CN101044138A - 吲唑化合物的制备方法 - Google Patents

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CN101044138A CNA2005800361530A CN200580036153A CN101044138A CN 101044138 A CN101044138 A CN 101044138A CN A2005800361530 A CNA2005800361530 A CN A2005800361530A CN 200580036153 A CN200580036153 A CN 200580036153A CN 101044138 A CN101044138 A CN 101044138A
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Abstract

本发明涉及具有式(I)的吲唑化合物或其药学可接受的盐或溶剂化物的制备方法。式(I)化合物可用作抗血管生成药物，及用作调节和/或抑制蛋白激酶活性的药物，从而为癌症或与蛋白激酶介导的细胞增生相关的其他疾病提供治疗方法。

Description

吲唑化合物的制备方法
技术领域
本发明涉及制备吲唑化合物及其中间体的方法，这些化合物可用作蛋白激酶的调节剂和/或抑制剂。
背景技术
在此对发明背景技术的讨论是为了解释本发明的内容。不能被认为是承认所提到的任何资料在任何权利要求的优先权日时已被公开或公知，或是构成任何国家公知常识的一部分。
美国专利第6,531,491和6,534,524号，每一篇都在此完全引入作为参考，它们涉及调节和/或抑制某些蛋白激酶活性的吲唑化合物，所述蛋白激酶包括例如VEGF-R(血管内皮细胞生长因子受体)、FGF-R(成纤维细胞生长因子受体)、CDK(周期素依赖性激酶)复合体、CHK1、LCK(也称为淋巴细胞特异性酪氨酸激酶)、TEK(也称为Tie-2)、FAK(粘着斑激酶)、和/或磷酸化酶激酶。这些化合物可用于治疗癌症和与蛋白激酶介导的血管生成或细胞增殖有关的其他疾病。
在上述参考的美国专利中讨论一组吲唑化合物及其药学可接受的前药、药物可接受的代谢产物和药学可接受的盐，所述吲唑化合物表示为如下所示的结构式：
Figure A20058003615300071
其中：
R1是取代或未取代的芳基或杂芳基、或式CH＝CHR3或CH＝NR3的基团，其中R3是取代或未取代的烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、或杂芳基；
Y是O、S、C＝CH2、C＝O、S＝O、SO2、CH2、CHCH3、-NH-、或-N(C1至C8烷基)；
R9是取代或未取代的烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、芳氧基、环烷氧基、-NH(C1至C8烷基)、-NH(芳基)、-NH(杂芳基)、-N＝CH(烷基)、-NH(C＝O)R11、或-NH2，其中R11独立地选自氢、取代或未取代的烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基；且
R10独立地选自氢、卤素、和低级烷基。
尽管以前提到了制备这些化合物的方法，本领域仍然需要有效和经济的新合成途径。
发明内容
在一个方面，本发明涉及制备式I化合物：
或其药学可接受的盐或溶剂化物的方法，其中：
R1是式-CH＝CHR4或-CH＝NR4的基团，且R1被0至4个R5基团取代；
R2是(C1至C12)烷基、(C3至C12)环烷基、(5至12元)杂环烷基、(C6至C12)芳基、(5至12元)杂芳基、(C1至C12)烷氧基、(C6至C12)芳氧基、(C3至C12)环烷氧基、-NH(C1至C8烷基)、-NH(C6至C12芳基)、-NH(5至12元杂芳基)、-N＝CH(C1至C12烷基)、-NH(C＝O)H、-NH(C＝O)R5、或-NH2，且R2被0至4个R5基团取代；
每个R3独立地为氢、卤素、或(C1至C8)烷基，且(C1至C8)烷基被0至4个R5基团取代；
R4是(C1至C12)烷基、(C3至C12)环烷基、(5至12元)杂环烷基、(C6至C12)芳基、或(5至12元)杂芳基，且R4被0至4个R5基团取代；
每个R5独立地为卤素、(C1至C8)烷基、(C2至C8)烯基、(C2至C8)炔基、-OH、-NO2、-CN、-CO2H、-O(C1至C8烷基)、(C6至C12)芳基、(C6至C12)芳基(C1至C8)烷基、-CO2CH3、-CONH2、-OCH2CONH2、-NH2、-SO2NH2、卤代的(C1至C12)烷基、或-O(卤代的(C1至C12)烷基)；
所述方法包括：
a)将式II化合物与式III化合物反应以提供式IV化合物：
其中该反应在催化剂和碱的存在进行；W是保护基团；X是活化取代基；且R1、R2和R3如上所述；以及
b)将式IV化合物去保护以提供式I化合物。
在另一个方面，本发明涉及制备式I化合物的方法，其中所述的催化剂是钯催化剂。
在另一个方面，本发明涉及制备式I化合物的方法，其中所述的催化剂是Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2。
在另一个方面，本发明涉及制备式I化合物的方法，其中所述的碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、叔丁醇钠、叔丁醇钾、三乙胺及其混合物。
在另一个方面，本发明涉及制备式I化合物的方法，其中所述的碱是碳酸铯。
在另一个方面，本发明涉及制备式I化合物的方法，其进一步包括式II化合物和式III化合物之间的反应中使用的溶剂。
在另一个方面，本发明涉及制备式I化合物的方法，其中所述的溶剂是N，N-二甲基甲酰胺。
在另一个方面，本发明涉及制备式I化合物的方法，其中所述的反应在大约80℃下进行。
在另一个方面，本发明涉及制备式I化合物的方法，其中W是四氢吡喃保护基团或三甲硅烷基乙氧甲基保护基团。
在另一个方面，本发明涉及制备式I化合物的方法，其中所述的活化取代基X是氯、溴、或碘。
在另一个方面，本发明涉及制备式I化合物的方法，其中所述的活化取代基是碘。
在另一个方面，本发明涉及制备式I化合物的方法，其中所述的保护基团W是四氢吡喃，其去保护过程包括将式IV化合物与酸在醇类溶剂中反应。
在另一个方面，本发明涉及制备式I化合物的方法，其中所述的酸是甲磺酸或对甲苯磺酸，且所述的醇类溶剂是甲醇、乙醇、正丙醇或异丙醇。
在另一个方面，本发明涉及制备式I化合物的方法，其中所述的式II化合物具有式V，且所述的式III化合物具有式VI：
Figure A20058003615300101
在另一个方面，本发明涉及制备式I化合物的方法，其中所述的式IV化合物具有式VII：
Figure A20058003615300102
在另一个方面，本发明涉及制备式I化合物的方法，其中所述的式I化合物具有式VIII：
Figure A20058003615300103
在另一个方面，本发明涉及制备式II化合物：
Figure A20058003615300104
或其药学可接受的盐或溶剂化物的方法，其中：
R1是式-CH＝CHR4或-CH＝NR4的基团，且R1被0至4个R5基团取代；
R4是(C1至C12)烷基、(C3至C12)环烷基、(5至12元)杂环烷基、(C6至C12)芳基、或(5至12元)杂芳基，且R4被0至4个R5基团取代；
每个R5独立地为卤素、(C1至C8)烷基、(C2至C8)烯基、(C2至C8)炔基、-OH、-NO2、-CN、-CO2H、-O(C1至C8烷基)、(C6至C12)芳基、(C6至C12)芳基(C1至C8)烷基、-CO2CH3、-CONH2、-OCH2CONH2、-NH2、-SO2NH2、卤代的(C1至C12)烷基、或-O(卤代的(C1至C12)烷基)；
W是保护基团；且
X是活化取代基；
所述方法包括：
a)将式IX化合物与重氮化剂反应形成重氮盐；以及
b)用金属卤化物处理重氮盐，
Figure A20058003615300111
其中R1、W和X如上所述。
在另一个方面，本发明涉及制备式II化合物的方法，其中所述的活化取代基X是氯、溴或碘。
在另一个方面，本发明涉及制备式II化合物的方法，其中所述的活化取代基X是碘。
在另一个方面，本发明涉及制备式II化合物的方法，其中所述的重氮化剂是亚硝酸钠或亚硝酸叔丁酯。
在另一个方面，本发明涉及制备式II化合物的方法，其中所述的重氮化剂是亚硝酸钠，且所述的金属卤化物是碘化钾。
在另一个方面，本发明涉及制备式II化合物的方法，其进一步包括催化量的碘。
在另一个方面，本发明涉及制备式II化合物的方法，其中所述的式IX化合物具有式X，且所述的式II化合物具有式V：
Figure A20058003615300121
根据本领域中的使用惯例，在本文的结构式中使用 描绘的键是部分或取代基与核心或骨架结构连接的点。当在此使用短语“任选地被一个或多个取代基取代”时，其含义是指讨论的基团可任选地被提供的一个或多个取代基取代。在本发明化合物中取代基的数目可依赖于可以进行取代的部位的数目。例如，本发明化合物中的芳环根据环上存在的取代程度，可含有1至5个其他的取代基。本发明化合物中的基团可具有的取代基的最大数目，能够很容易被确定。
在此使用的术语“反应(react，reacted，reacting)”是指使两种或多种反应物相互接触以产生化学变化或转化的一个或多个化学过程。例如，当使反应物A和反应物B相互接触以得到一种或多种新的化合物C时，A被称为与B“反应”产生C。
在此使用的术语“保护(protect，protected，protecting)”是指如下过程：化学化合物中的官能团选择性地被非反应性的官能团遮蔽，从而使选择性反应发生在所述的化学化合物上其他地方。在此这种非反应性官能团称为“保护基团”。例如，在此使用的术语“氮保护基团”是指能够选择性地遮蔽氮(N)基团的反应性的那些基团。在此使用的术语“合适的保护基团”是指在制备本发明的化合物中可使用的那些保护基团。这些基团通常能够使用缓和的反应条件选择性地引入和去除，所述的缓和条件不会干扰目标化合物的其他部分。适用于本发明的过程和方法的保护基团是公知的。这些保护基团的化学性质、其引入和去除方法可见，例如，T.Greene和P.Wuts，Protective Groups in OrganicSynthesis(第3版)，John Wiley & Sons，NY(1999)，该文在此完全引入作为参考。在此使用的术语“去保护(deprotect，deprotected，deprotecting)”是指从化合物上去除保护基团的过程。
在此使用的术语“离去基团”是指如下化学官能团，在其附着的原子上通常允许发生亲核取代反应。例如，在式Cl-C(O)R的酰基氯中，其中R是烷基、芳基、或杂环基，-Cl基通常被称为离去基团，因为它能使羰基碳原子上发生亲核取代反应。合适的离去基团是公知的，可包括卤化物、芳香杂环、氰基、氨基(通常在酸性条件下)、铵基、醇盐基团、碳酸酯基团、甲酸酯、和通过与例如碳二亚胺之类的化合物反应已被活化的羟基。例如，合适的离去基团包括但不限于，氯、溴、碘、氰基、咪唑、和已经与碳二亚胺，例如二环己基碳二亚胺(任选地存在例如羟基苯并三唑的添加剂)或碳二亚胺衍生物反应的羟基。
在此使用的术语“活化的取代基”是指如下化学官能团，在其附着的原子通常允许发生取代反应。例如，在芳基碘化物中，-I基团通常称为活化的取代基，因为它能使芳基碳原子上发生取代反应。合适的活化取代基是公知的，可包括卤化物(氯化物、溴化物、碘化物)、活化的羟基(例如三氟甲基磺酸盐、甲磺酸盐和甲苯磺酸盐)、和重氮盐。
在此使用的术语“烷基”代表直链或支链的饱和烃，含有1至10个碳原子，它可以是未取代的或被一个或多个下面所述的取代基取代。烷基取代基的实例包括但不限于甲基(Me)、乙基(Et)、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基和类似基团。
术语“烯基”代表直链或支链烃，含有一个或多个碳-碳双键，并具有2至10个碳原子，它可以是未取代的或被下面所述的一个或多个取代基取代。烯基取代基的实例包括但不限于乙烯基、丙烯基、丁烯基、烯丙基、戊烯基和类似基团。
在此使用的术语“苯基”是指全部不饱和的6元碳环基团。在此“苯基”也可指苯衍生物。
在此使用的术语“杂芳基”是指包括芳族单价单环、二环或三环基团的基团，含有5至18个环原子，包括1至5个选自氮、氧和硫的杂原子，它可以是未取代的或被下面所述的一个或多个取代基取代。在此所使用的术语“杂芳基”也要包括在此所述的含氮杂芳基的N-氧化物衍生物(或多个N-氧化物衍生物，如果杂芳基含有一个以上的氮，这样可形成一个以上的N-氧化物衍生物)。杂芳基的说明性实例包括但不限于，噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、呋喃基、异噻唑基、呋咱基、异噁唑基、噻唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基、苯并[b]噻吩基、萘并[2，3-b]噻蒽基、异苯并呋喃基、色烯基(chromenyl)、占吨基、吩氧硫杂环己烯基(phenoxathienyl)、吲嗪基、异吲哚基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、异喹啉基、喹啉基、2，3-二氮杂萘基、萘啶基、喹喔啉基(quinoxyalinyl)、喹唑啉基(quinzolinyl)、苯并噻唑基、苯并咪唑基、四氢喹啉基、噌啉基、蝶啶基(pteridinyl)、咔唑基、β-咔啉基、啡啶基、吖啶基、萘嵌间二氮杂苯基、菲咯啉基、吩嗪基、异噻唑基、吩噻嗪基和吩噁嗪基。杂芳基N-氧化物衍生物的说明性实例包括但不限于，吡啶基N-氧化物、吡嗪基N-氧化物、嘧啶基N-氧化物、哒嗪基N-氧化物、三嗪基N-氧化物、异喹啉基N-氧化物和喹啉基N-氧化物。杂芳基的进一步实例包括下列的部分：
Figure A20058003615300141
其中R是H、烷基、羟基或是合适的氮保护基团。
术语“卤化物”、“卤素”和“卤”代表氟、氯、溴或碘取代基。
如果本发明中的发明化合物或中间体是碱，可通过本领域中公知的任何合适方法制备所需的盐，包括用无机酸(如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸和类似物)或用有机酸(如乙酸、马来酸、琥珀酸、扁桃酸、富马酸、丙二酸、丙酮酸、草酸、羟基乙酸、水杨酸、吡喃糖酸(pyranosidyl acid)如葡萄糖醛酸或半乳糖醛酸、α-羟酸如柠檬酸或酒石酸、氨基酸如天冬氨酸或谷氨酸、芳香酸如苯甲酸或肉桂酸、磺酸如对甲苯磺酸或乙磺酸、或类似物)处理游离碱。
如果本发明的发明化合物或中间体是酸，可通过本领域公知的任何合适的方法制备所需的盐，包括用无机或有机碱，如胺(伯胺、仲胺或叔胺)；碱金属或碱土金属氢氧化物；或类似物处理游离酸。合适的盐类的说明性实例包括来自氨基酸，如甘氨酸和精氨酸；氨水；伯胺、仲胺和叔胺；和环胺类，如哌啶、吗啉和哌嗪的有机盐类；以及来自钠、钙、钾、镁、锰、铁、铜、锌、铝和锂的无机盐类。
本发明的化合物可含有至少一个手性中心，且可作为单一的立体异构体(例如，单一对映体或单一非对映体)、其立体异构体的任何混合物(例如，对映体或非对映体的任何混合物)或外消旋混合物而存在。特别要指出的是，除非另外说明，本发明化合物的所有立体异构体、混合物和消旋体都包括在本发明的范围内。
在此鉴定为单一立体异构体的化合物是指如下形式的化合物，对于化合物中存在的每个手性中心的单一立体异构体，其含量占至少大约90％至至少大约99％。特别要指出的是，当并不规定在此所阐述的化学结构中存在的手性碳原子的立体化学时，在此包括所有可能的立体异构体。本发明的化合物可以以立体异构纯的形式或基本上立体异构纯的形式制备和使用。
在此使用的术语“立体异构的”纯度是指化合物“对映体的”纯度和/或“非对映体的”纯度。在此使用的术语“立体异构纯的形式”是指包括含有至少大约95％至至少大约99％以及之间所有数值的单一立体异构体的那些化合物。
在此使用的术语“基本上对映体纯的”是指包括含有至少大约90％至至少大约95％以及之间所有数值的单一立体异构体的那些化合物。
在此使用的术语“非对映体纯的”是指包括含有至少大约95％至至少大约99％以及之间所有数值的单一非对映异构体的那些化合物。
在此使用的术语“基本上非对映体纯的”是指包括含有至少大约90％至至少大约95％以及之间所有数值的单一非对映异构体的那些化合物。
在此使用的术语“外消旋的”或“外消旋混合物”是指含有等量相反构型的立体异构化合物的混合物。例如，含有一个立体异构中心的化合物的外消旋混合物，将包括等量的其中立体异构中心是(S)-和(R)-构型的化合物。
在此使用的术语“富含对映体的”是指其中化合物的一种立体异构体存在的量大于相反的立体异构体的那些组合物。
同样，在此使用的术语“富含非对映体的”是指其中化合物的一种非对映体存在的量大于相反的非对映体的那些组合物。
本发明的化合物可以以立体异构纯的(即，对映体纯的和/或非对映体纯的)形式、或基本上立体异构纯的(即，基本上对映体纯的和/或非对映体纯的)形式获得。这些化合物可根据在此所述的步骤，使用立体异构纯的或基本上立体异构纯的原料合成获得。或者，这些化合物可使用已知的步骤，通过解析/分离立体异构体的混合物，包括外消旋和非对映体混合物而获得。可用于解析/分离立体异构体混合物的方法实例包括，用立体化学纯的试剂衍化以形成非对映体混合物，色谱分离非对映体混合物，使用手性固定相色谱分离对映体混合物，酶解析共价衍生物，和结晶/重结晶。其他可用的方法可见， Enantiomers， Racemates，and Resolutions，J.Jacques等人，1981，John Wiley and Sons，New York，NY，其公开内容在此引入作为参考。本发明的优选立体异构体在此进行描述。
具体实施方式
式I化合物可从6-硝基吲唑进行制备。如在此所述，可使用公知的试剂和反应，在C-3位置用R1基团取代吲唑环。例如，在如碳酸钾(K2CO3)之类的碱存在下，将6-硝基吲唑与碘(I2)在例如DMF的溶剂中反应，使吲唑环的C-3位官能化，得到3-碘-6-硝基-吲唑。
Figure A20058003615300161
然后使用已知的反应，如Suzuki反应或Heck反应，将吲唑环的C-3位制成所需的R1基团。
但在C-3R1基团形成之前，用于制备式I化合物的中间体可能需要使用保护基团。例如，亲核吲唑环氮(N-1)可能需要通过使用合适的保护基团进行遮蔽。而且，如果这些中间体上的取代基是本身不能与本发明的合成方法相容的，则取代基可用合适的、对这些方法中使用的反应条件稳定的保护基团保护。保护基团可在这些方法的反应次序中合适的点被去除，以得到所需的中间体或目标化合物。合适的保护基团、和使用这些合适的保护基团对不同取代基进行保护和去保护的方法是公知的，其实例可参见T.Greene和P.Wuts，见前。
合适的氮保护基团W是一种对反应条件稳定的基团，在该反应条件下，式II化合物能与式III化合物反应以提供式IV化合物。而且，应该选择一种保护基团，使得它随后能被去除以提供式I化合物。
如上所示，合适的氮保护基团是公知的，可使用任何可用于本发明的化合物的制备方法、或可用于本发明的蛋白激酶抑制性化合物的氮保护基团。示例性的氮保护基团包括甲硅烷基、取代的甲硅烷基、烷基醚、取代的烷基醚、环烷基醚、取代的环烷基醚、烷基、取代的烷基、氨基甲酸酯、尿素、酰胺、酰亚胺、烯胺、亚磺酰基、磺酰基、硝基、亚硝基、氧化物、氧膦基、磷酰基、甲硅烷基、有机金属、二烃基硼酸(borinic acid)和硼酸基团。每种这些基团的实例、使用这些基团保护氮部分的方法、和从氮部分上去除这些基团的方法，公开在T.Greene和P.Wuts的著作中，见前。
因此，可用作W的合适氮保护基团包括但不限于，甲硅烷基保护基团(例如，SEM：三甲基硅烷基乙氧基甲基、TBDMS：叔丁基二甲基硅烷基)；烷基醚保护基团，如环烷基醚(例如，THP：四氢吡喃)；氨基甲酸酯保护基团，如烷氧基羰基(例如，Boc：叔丁氧羰基)、芳氧基羰基(例如，Cbz：苄氧羰基和FMOC：芴-9-甲氧基羰基)、烷氧基羰基(例如，甲氧基羰基)、烷基羰基或芳基羰基、取代的烷基，尤其是芳烷基(例如，三苯甲基(trityl)、苄基和取代的苄基)和类似基团。
如果W是甲硅烷基保护基团(例如，SEM：三甲基硅烷基乙氧基甲基、TBDMS：叔丁基二甲基硅烷基)，则这些基团可在已知的条件下使用，并随后被去除。例如，这种甲硅烷基保护基团可经其甲硅烷氯化物(例如，SEMCl：三甲基硅烷乙氧基甲基氯化物、TBDMSCl：叔丁基二甲基硅烷氯化物)在合适的碱(例如碳酸钾)、催化剂(例如4-二甲氨基吡啶(DMAP))和溶剂(例如N，N-二甲基甲酰胺)的存在下，连接到氮部分和羟基上。这种甲硅烷基保护基团可通过将目标化合物与氟离子源接触而被裂解，如使用如四烷基氟化铵盐之类的有机氟盐、或无机氟盐。合适的氟离子源包括但不限于，四甲基氟化铵、四乙基氟化铵、四丙基氟化铵、四丁基氟化铵、氟化钠和氟化钾。或者，在酸性条件下，使用或不使用缓冲剂，使用有机或矿物酸可将这种硅烷保护基团裂解。例如，合适的酸包括但不限于，氢氟酸、盐酸、硫酸、硝酸、乙酸、柠檬酸、和甲磺酸。这种硅烷保护基团也可使用合适的Lewis酸裂解。例如，合适的Lewis酸包括但不限于，二甲基溴代硼烷、三苯甲基四氟代硼酸盐、和某些Pd(II)盐。这种硅烷保护基团也可在碱性条件下采用合适的有机或无机碱性化合物裂解。例如，这种碱性化合物包括但不限于，碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠和氢氧化钾。硅烷保护基团的裂解可在合适的溶剂中进行，所述溶剂与所选择的特定反应条件相容，且不会干扰所需的转化反应。其中合适的溶剂的实例是，例如烷基酯、烷基芳基酯、芳基酯、烷基醚、芳基醚、烷基芳基酯、环醚、烃、醇、卤化溶剂、烷基腈、芳基腈、烷基酮、芳基酮、烷基芳基酮、或非质子杂环化合物。例如，合适的溶剂包括但不限于，乙酸乙酯、乙酸异丁酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯、甲基异丁基酮、二甲氧基乙烷、二异丙醚、氯苯、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、丙腈、丁腈、叔戊醇、乙酸、二乙醚、甲基叔丁醚、二苯醚、甲基苯基醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1，4-二噁烷、戊烷、己烷、庚烷、甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、叔丁醇、正丁醇、2-丁醇、二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、乙腈、苄腈、丙酮、2-丁酮、苯、甲苯、苯甲醚、二甲苯、和吡啶、或上述溶剂的任何混合物。另外，如果需要，在此转化中可使用水作为共溶剂。最后，根据所使用的特定反应物，这些反应可在-20℃至100℃的合适温度下进行。进一步合适的反应条件可见T.Greene和P.Wuts，见前。
如果W是环醚保护基团(例如，四氢吡喃(THP)基团)，可在已知的条件下使用这些基团并随后除去。例如，这些环醚可通过其烯醇醚(例如二氢吡喃(DHP))在合适的酸(例如对甲苯磺酸或甲磺酸)和溶剂(例如二氯甲烷)的存在下，连接到氮部分和羟基上。这些环醚基团可通过用有机酸或无机酸或Lewis酸处理目标化合物而被裂解。特定试剂的选择将取决于存在的醚的类型以及其他反应条件。合适的试剂的实例包括但不限于，盐酸、硫酸、硝酸、对甲苯磺酸、甲磺酸或Lewis酸，如三氟化硼醚化物。
这些反应可在与所选择的特定反应条件相容且不干扰所需的转化反应的溶剂中进行。其中合适的溶剂的实例是，例如烷基酯、烷基芳基酯、芳基酯、烷基醚、芳基醚、烷基芳基酯、环醚、烃、醇、卤化溶剂、烷基腈、芳基腈、烷基酮、芳基酮、烷基芳基酮、或非质子杂环化合物。例如，合适的溶剂包括但不限于，乙酸乙酯、乙酸异丁酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯、甲基异丁基酮、二甲氧基乙烷、二异丙醚、氯苯、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、丙腈、丁腈、叔戊醇、乙酸、二乙醚、甲基叔丁醚、二苯醚、甲基苯基醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1，4-二噁烷、戊烷、己烷、庚烷、甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、叔丁醇、正丁醇、2-丁醇、二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、乙腈、苄腈、丙酮、2-丁酮、苯、甲苯、苯甲醚、二甲苯、和吡啶、或上述溶剂的任何混合物。另外，如果需要，在此转化中可使用水作为共溶剂。最后，根据所使用的特定反应物，这些反应可在-20℃至100℃的合适温度下进行。进一步合适的反应条件可见T.Greene和P.Wuts，见前。
N-1吲唑环氮的保护，通过将3-碘-6-硝基吲唑与3，4-二氢-2H-吡喃和甲磺酸在溶剂(如DMF、四氢呋喃(THF)和二氯甲烷(CH2Cl2))中反应以形成3-碘-6-硝基-1-(四氢吡喃-2-基)-1H-吲唑而完成。
Figure A20058003615300191
对于式I化合物及其中间体可考虑多种取代基，如当R1是C1-C8烷基、-OH、-NO2、-CN、-CO2H、-O(C1-C8烷基)、-芳基、-芳基(C1-C8烷基)、-CO2CH3、-CONH2、-OCH2CONH2、-NH2、-SO2NH2、卤代烷基或-O(卤代烷基)时，可能需要使用合适的保护基团。合适的氮保护基团(如上所述)、羟基保护基团、羧酸保护基团、酰胺保护基团或磺酰胺保护基团的选择、其应用及其随后的去除，公开于T.Greene和P.Wuts的著作中，见前。
可用于本发明的合适的羟基保护基团包括但不限于，烷基或芳基酯、烷基硅烷、芳基硅烷或烷基芳基硅烷、烷基或芳基碳酸酯、苄基、取代的苄基、醚、或取代的醚。各种羟基保护基团可采用许多已知的反应条件进行应用和适当地裂解。使用的特定条件取决于特定的保护基团、以及在目标化合物中包含的其他官能团。而且，合适的条件包括使用合适的溶剂，其与所使用的反应条件相容，且不干扰所需的转化反应。在各种保护基团的应用及其随后被去除的过程中可使用的合适溶剂可包括烷基酯、烷基芳基酯、芳基酯、烷基醚、芳基醚、烷基芳基酯、环醚、烃、醇、卤化溶剂、烷基腈、芳基腈、烷基酮、芳基酮、烷基芳基酮、和非质子杂环化合物。例如，合适的溶剂包括但不限于，乙酸乙酯、乙酸异丁酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯、甲基异丁基酮、二甲氧基乙烷、二异丙醚、氯苯、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、丙腈、丁腈、叔戊醇、乙酸、二乙醚、甲基叔丁醚、二苯基醚、甲基苯基醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1，4-二噁烷、戊烷、己烷、庚烷、甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、叔丁醇、正丁醇、2-丁醇、二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、乙腈、苄腈、丙酮、2-丁酮、苯、甲苯、苯甲醚、二甲苯、和吡啶、或上述溶剂的任何混合物。另外，如果需要，在此转化中可使用水作为共溶剂。最后，根据所使用的特定反应物，这些反应可在-20℃至100℃的合适温度下进行。进一步合适的反应条件可见T.Greene和P.Wuts，见前。
在用碘将C-3位官能化，及用合适的氮保护基团W保护吲唑环氮(N-1)后，吲唑环的C-3位可通过Suzuki或Heck反应，使用合适的催化剂、配位体、芳基、杂芳基和/或烯属物种形成所需的R1基团。
Suzuki反应是一种钯催化的偶联反应，其中，任选取代的芳基硼酸或任选取代的杂芳基硼酸与取代的芳基或取代的杂芳基发生偶联反应，其中芳基或杂芳基上的取代基是卤化物、三氟甲基磺酸盐或重氮盐，其可产生二芳基物种。
Figure A20058003615300201
Suzuki反应中可使用的钯催化剂包括但不限于Pd(C17H14O)x、Pd(PPh3)4和[Pd(OAc)2]3、和类似物。也需要碱，如无机碱或有机碱(例如有机胺)来中和所释放的酸。通常，Suzuki偶联反应需要的条件比Heck反应要缓和一些。
当R1是取代的或未取代的芳基、或取代的或未取代的杂芳基时，式I化合物可通过任选取代的芳基或杂芳基硼酸与取代的芳基或杂芳基之间的Suzuki反应制备，其中芳基或杂芳基上的取代基是卤化物、三氟甲基磺酸盐或重氮盐。
Heck反应涉及C-C键的催化偶联，其中乙烯氢被乙烯基、芳基或苄基替代，后者作为卤化物、重氮盐、芳基三氟甲基磺酸盐或高价碘化合物而引入。
        R＝乙烯基、芳基、或苄基X＝阴离子离去基团
Pd(II)盐或络合物和Pd(0)形式的钯，浓度为1-5％摩尔，是这些类型的反应最广泛使用的金属催化剂。也需要碱，如无机碱或有机碱(例如有机胺)来中和释放的酸。在Heck反应中使用的典型催化剂包括但不限于Pd(dppf)Cl2/CH2Cl2、[Pd(OAc)2]3、反式-PdCl2(CH3CN)2、Pd(C17H14O)x和Pd(0)-磷化氢络合物，如Pd(PPh3)4和反式-PdCl2(PPh3)2、或原位催化剂如Pd(OAc)2/PPh3、和类似物。具有较大咬角(bite angle)的螯合磷化氢，如Cp2Fe(PPh2)2和Ph2P(CH2)2-4PPh2，可使用如Pd(OAc)2、(pi-稀丙基)Pd络合物、Pd2(dba)3、Pd(dba)2和PdCl2、和类似的催化剂。磷化氢的存在能“稳定”这些催化剂。通常，这些类型的反应是在极性质子惰性介质(sigma施滞型(donor type)溶剂，如乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜或二甲基乙酰胺)中进行的。反应时间和温度取决于待活化的有机卤化物的性质。碘代衍生物反应性更强，因此可以不需要辅助配位体(磷化氢)。在这些情况下，例如N，N-二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺和N-甲基吡咯烷的极性溶剂，结合乙酸钠作为碱是特别有益的。
当R1是式CH＝CHR4或CH＝NR4(其中R4如本文所述)的基团时，式I化合物可通过含有乙烯氢的化合物与含有乙烯基、芳基或用卤化物取代的苄基、卤化物、重氮盐、芳基三氟甲基磺酸盐或高价碘化合物的化合物之间的Heck反应进行制备。
3-碘-6-硝基-1-(四氢吡喃-2-基)-1H-吲唑和2-乙烯基吡啶之间的Heck反应，可通过将这些反应物在如乙酸钯(II)(Pd(OAc)2)的催化剂、如三-邻甲苯基膦的配位体、如N，N-二异丙基乙胺的合适碱、和如DMF的溶剂的存在下加热来完成，以提供6-硝基-3-((E)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-1-(四氢吡喃-2-基)-1H-吲唑。
式I化合物含有吲唑环和苯环，其通过硫醚基桥接。这种硫醚连接环结构，通过将用活化取代基X取代的吲唑衍生物(式II化合物)与苯硫酚衍生物(式III化合物)偶联而获得。合适的活化取代基X包括但不限于卤化物(例如，氯化物、溴化物、碘化物)、羟基衍生物(例如，三氟甲基磺酸盐、甲磺酸盐和甲苯磺酸盐基团)和重氮盐。
用活化的取代基X基团衍化上述的6-硝基吲唑环化合物，可通过如下步骤完成：将6-硝基还原为6-氨基吲唑化合物，然后通过重氮化作用，并任选地用亲核试剂如卤化物、水或碱的水溶液替代N2。
6-硝基吲唑环化合物可通过还原作用转变为6-氨基吲唑化合物。硝基还原为氨基是公知的。如Fe(铁)、Zn(锌)、Sn(锡)和In(铟)的金属与H+源一起使用，通过单电子转移(SET)/质子化反应的顺序将硝基还原为氨基。
6-硝基-3-(E)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-1-(四氢吡喃-2-基)-1H-吲唑，通过用铁金属在氯化铵水溶液的存在下处理，还原为6-氨基化合物，得到6-氨基-3-(E)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-1-(四氢吡喃-2-基)-1H-吲唑。
Figure A20058003615300222
用于将氨基转变为重氮盐的重氮化试剂包括但不限于，亚硝酸钠和亚硝酸叔丁酯。这些重氮化反应需要有强酸如盐酸的存在，以将氨基转变为重氮盐。碱金属卤化物，如卤化锂、卤化钠和卤化钾是亲核卤化物阴离子的便利来源。使用标准的方法，羟基很容易转变为三氟甲基磺酸盐、甲磺酸盐和甲苯磺酸盐基团。
用例如亚硝酸钠的重氮化试剂在盐酸中处理6-氨基-3-(E)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-1-(四氢吡喃-2-基)-1H-吲唑，得到中间体C-6重氮盐。加入金属卤化物，如碘化钾(KI)和碘(I2)(I2用做催化剂加速碘化过程)得到6-碘-3-(E)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-1-(四氢吡喃-2-基)-1H-吲唑。
式II化合物和式III化合物之间偶联得到式IV化合物的反应，可在催化剂、碱和任选的一种或多种溶剂的存在下完成。催化剂可以是钯或铜催化剂。使用钯或铜催化剂将芳硫醚与含有活化取代基X的芳基化合物偶联的方法是公知的。例如，用于上述偶联反应中的钯催化剂包括但不限于，Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2、[Pd(Pt-Bu3)(μ-Br)]2、Pd(PCy3)2Cl2、Pd(P(邻甲苯基)3)2Cl2、[Pd(P(OPh-2，4-t-Bu))2Cl]2、FibreCat1007(PCy2-fibre/Pd(OAc)2)、FibreCat1026(PCy2-fibre/PdCl2/CH3CN)、FibreCat1001(PPh2-fibre/Pd(OAc)2)、Pd(dppf)Cl2、Pd(dppb)Cl2、Pd(dppe)Cl2、Pd(PPh3)4、Pd(PPh3)Cl2和类似物。用于上述转化作用中的其他可用催化剂包括以下催化剂，其中一个或多个配位体，尤其是磷化氢配位体，另外与钯催化剂络合，例如：与例如2-(叔丁基2-膦基)联苯基的磷化氢配位体络合的Pd2(dba)3；与P(t-Bu)3络合的Pd(dba)2；与(o-联苯基)P(t-Bu)2络合的Pd(OAc)2；和与(o-联苯基)P(t-Cy)2络合的Pd2(dba)3。用于上述偶联反应中的铜催化剂包括如下催化剂，其中铜与一个或多个配位体络合，所述配位体包括但不限于CuI/乙二醇络合物；CuBr/DBU络合物、Cu(PPh3)Br；和另外与1，10-菲咯啉或新亚铜试剂络合的Cu(PPh3)Br(例如，分别为Cu(phen)(PPh3)Br和Cu(neocup)(PPh3)Br)、和类似物。
用于上面偶联反应中的碱包括但不限于，碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、叔丁醇钠、叔丁醇钾、苯酚钾、三乙胺、和类似物、或其混合物。用于这种偶联反应中的溶剂包括但不限于，甲苯、二甲苯、二甘醇二甲醚、四氢呋喃、二甲基乙二醇、和类似物、或其混合物。
通常，式III化合物中的活化取代基X应该能提供足够的反应性，以与式II化合物反应得到式IV化合物。可制备、分离和/或纯化含有这种活化取代基的式III化合物，并随后与式II化合物反应。
或者，可制备具有合适的活化取代基的式III化合物，不分离或进一步纯化就进一步与式II化合物反应以得到式IV化合物。其中X的合适的活化取代基是卤素(例如，Cl、Br和I)；衍生的羟基(例如，三氟甲基磺酸盐、甲磺酸盐和甲苯磺酸盐)；和重氮盐。其他合适的活化取代基是已知的，可见，例如美国专利第5,576,460号和Humphrey，J.M.；Chamberlin，A.R.Chem.Rev.1997， 97，2243； Comprehensive Organic Synthesis；Trost，B.M.，Ed.；Pergamon：New York，(1991)；Vol.6，301-434页；和 Comprehensive Organic Transformations；Larock，R.C；VCH：NewYork，(1989)，第9章。
6-碘-3-((E)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-1-(四氢吡喃-2-基)-1H-吲唑与催化量的Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2、碳酸铯和2-巯基-N-甲基苯甲酰胺在DMF中，在80℃下反应，得到6-(2-巯基-N-甲基苯甲酰胺)-3-((E)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-1-(四氢吡喃-2-基)-1H-吲唑。
Figure A20058003615300241
期望被X基团，尤其是碘化物基团取代的其他合适的官能化吲唑化合物，与苯硫酚化合物相似地反应以形成偶联产物。
将N-1吲唑环氮基团W去保护的合适试剂和反应条件的选择是公知的。例如，当W是四氢吡喃保护基团时，合适的试剂包括但不限于盐酸、硫酸、硝酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、或Lewis酸，如三氟化硼醚化物。这些反应可在与所选择的特定反应条件相容且不干扰所需的转化反应的溶剂中进行。
使用对甲苯磺酸(p-TsOH)在甲醇/水中将6-(2-巯基-N-甲基苯甲酰胺)-3-((E)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-1-(四氢吡喃-2-基)-1H-吲唑去保护，得到6-(2-巯基-N-甲基苯甲酰胺)-3-((E)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-1-H-吲唑。
Figure A20058003615300251
当钯催化剂用于上面任何一个反应步骤时，一个重要的目标是去除残余的钯。如于2004年11月1日提交的美国临时专利申请，题目为去除重金属的方法(Methods for the Removal of Heavy Metals)，代理人卷号PC032215中所述，使用10％半胱氨酸-硅石可完成这种钯清除，该申请在此完全引入作为参考。钯的清除也可结合一些条件，这些条件允许合成的化合物以各种多晶型结晶。例如，当制备式I化合物时，其中R1是2-乙烯基吡啶，R2是甲基，每个R3都是氢，标注为IV型的多晶型物可如下产生：在四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺和甲醇中回流，然后加入乙酸和二甲苯。IV型以及其他多晶型物的形成和特性，详细地在于2004年11月1日提交的美国临时专利申请，题目为6-[2-(甲基氨基甲酰基)苯基硫烷基]-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]-吲唑的多晶型(Polymorphic Forms of 6-[2-(methylcarboamoyl)phenylsulfanyl]-3-E-[2-(pyridine-2-yl)ethenyl]-indazole)，代理人卷号PC019171中讨论，此申请在此完全引入作为参考。该钯清除过程和多晶型体控制步骤也在下面提供的实施例中详细地描述。
2-巯基-N-甲基苯甲酰胺可如下制备。2，2′-二硫代水杨酸用例如亚硫酰氯或草酰氯的试剂在合适的碱的存在下处理，得到2，2′-二硫代水杨酸二氯化物，所述的合适的碱是，例如碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、三烷基胺，例如三乙胺、或杂芳基碱，例如吡啶。用2M甲胺/THF处理二氯化物得到2，2′-二硫代-N-甲基苯甲酰胺。用硼氢化钠/乙醇还原二硫键得到2当量的2-巯基-N-甲基苯甲酰胺。
Figure A20058003615300252
                    R＝H
                    R＝Cl
                    R＝NHCH3
选择的特定反应条件取决于特定的目标化合物和所选择的试剂。使用适当官能化的二硫化物作为起始原料，可产生其他适当官能化的苯硫酚化合物。得到的硫化物(式III化合物)应该避光以防止形成二硫化物。这些硫化物可分离，并进一步与式II化合物反应，或者它们不分离或进一步纯化就与式II化合物反应。
在下面的实施例章节中提供式I化合物的另一个合成途径。
                       实施例
下面的方法说明了式I的吲唑化合物的制备过程，该化合物可用作蛋白激酶的调节剂和/或抑制剂。通过本发明的方法制备的这些化合物可用作抗血管生成药物和调节和/或抑制蛋白激酶活性的药物，从而为癌症或与蛋白激酶介导的细胞增殖相关的其他疾病提供治疗方法。
除非另外说明，根据下面方法的变化如上所述。起始原料可以是市售的或可采用公知的方法进行制备，其合成在此不具体描述或提供已发表文献进行参考。根据本领域普通技术人员所熟悉的方法可对合成进行一些改变。
在下面所述的实施例中，除非另外说明，下述的所有温度均以摄氏度(℃)表示，除非另外说明，所有部分和百分比为重量百分比。
各种起始原料和其他试剂都是从商业渠道的供应商处购买的，如Aldrich Chemical Company或Lancaster Synthesis Ltd.，除非另外说明，不需要进一步纯化就可使用。
在氮气、氩气正压的条件下，或使用干燥管在室温下(除非另外说明)，在无水溶剂中实施下面所示的反应。在玻璃衬底的硅胶60254板(Analtech(0.25mm))上进行分析薄层色谱，并用适当的溶剂比例(v/v)进行洗脱。通过高压液相色谱(HPLC)或薄层色谱(TLC)对反应进行测定，通过起始原料消耗量的判断中止反应。通过UV、磷钼酸染料或碘染料对TLC板进行显影。
在以300MHz工作的Bruker装置上记录1H-NMR光谱，以75MHz记录13C-NMR光谱。使用氯仿(7.25ppm和77.00ppm)或DMSO-d6(2.50ppm和39.52ppm)作为参照标准，获得DMSO-d6或CDCl3溶液的NMR光谱。如需要可使用其他的NMR溶剂。当报告峰的多重性时，使用下面的缩写：s＝单峰，d＝双峰，t＝三重峰，m＝多重峰，br＝宽峰，dd＝双组双重峰，dt＝双组三重峰。当给出偶合常数时，以Hertz报告。
当以波数(cm-1)报告时，在Perkin-Elmer FT-IR光谱仪上记录纯油、KBr压片或CDCl3溶液的红外光谱。使用LC/MS或APCl获得质谱。所有熔点都未校正。所有的终产物的纯度都大于95％(通过HPLC在波长220nm和254nm处)。
在下面的实施例和制剂中，“DMF”是指N，N-二甲基甲酰胺、“THF”是指四氢呋喃、“Et”是指乙基、“Ac”是指乙酰基、“Me”是指甲基、“Ph”是指苯基、“HCl”是指盐酸、“EtOAc”是指乙酸乙酯、“Na2CO3”是指碳酸钠、“NaHCO3”是指碳酸氢钠、“NaOH”是指氢氧化钠、“Na2S2O3”是指硫代硫酸钠、“NaCl”是指氯化钠、“Et3N”是指三乙胺、“H2O”是指水、“KOH”是指氢氧化钾、“K2CO3”是指碳酸钾、“MeOH”是指甲醇、“i-PrOAc”是指乙酸异丙酯、“MgSO4”是指硫酸镁、“DMSO”是指二甲亚砜、“AcCl”是指乙酰氯、“CH2C12”是指二氯甲烷、“MTBE”是指甲基叔丁醚、“SOCl2”是指亚硫酰氯、“H3PO4”是指磷酸、“CH3SO3H”是指甲磺酸、“Ac2O”是指醋酸酐、“CH3CN”是指乙腈、“DHP”是指3，4-二氢-2H-吡喃。
实施例1：制备3-碘-6-硝基吲唑
Figure A20058003615300271
6-硝基吲唑(45.08Kg)溶解在DMF(228Kg)中，加入碳酸钾粉末(77Kg)，同时将溶液温度保持在≤30℃。溶解在DMF(100Kg)中的碘(123Kg)溶液在5至6个小时内加入，同时反应温度保持在≤35℃。(注意：反应是放热的)。反应混合物在22℃下搅拌1至5小时(直至通过HPLC显示反应结束)。然后混合物加入至硫代硫酸钠(68Kg)和碳酸钾(0.46Kg)溶解在水(455Kg)中的溶液中，同时溶液温度保持在≤30℃。混合物在22℃下搅拌1.5小时。加入水(683Kg)，沉淀固体，浆料在22℃下搅拌1至2小时。过滤固体，用水冲洗(2×46Kg)，并在真空干燥箱中干燥24至48小时(50℃和25mmHg)，得到74.7Kg黄色固体状的3-碘-6-硝基吲唑(93.6％产率，通过HPLC测定纯度为86％；KF为0.2％)。
实施例2：制备3-碘-6-硝基-1-(四氢吡喃-2-基)-1H-吲唑
Figure A20058003615300281
3-碘-6-硝基吲唑(74.6Kg)溶解在二氯甲烷(306Kg)和THF(211L)中，小心地加入甲磺酸(3.0Kg)。(注意：残余的碳酸氢钠可能引起CO2的释放。监测反应器中的压力)。在5至6个小时内加入DHP(55Kg)/二氯甲烷(97Kg)溶液，同时将反应温度保持在≤22℃。混合物在22℃搅拌2至6小时(直至通过HPLC显示反应结束)。然后小心地将混合物加入至10％NaHCO3水溶液中(37Kg NaHCO3溶解在370Kg水中)，同时溶液温度保持在22℃。(注意：CO2释放。监测反应器中的压力)。混合物在22°搅拌1小时，分层。有机层用10％NaCl(407Kg)水溶液冲洗，分层。有机层在55℃和大气压下浓缩，将体积减半(大约500L)，然后减压去除剩余的溶剂。浓缩液(大约138L)与乙腈(1×224Kg、1×75Kg、1×60Kg)在55℃减压共蒸发直至最终体积为大约80L。得到的浆料用乙腈(60Kg)稀释，在-5℃搅拌8小时。过滤浆料，固体用冷乙腈(15Kg)冲洗。固体在室温下减压干燥得到77.6Kg的3-碘-6-硝基-1-(四氢吡喃-2-基)-1H-吲唑(80.5％产率，通过HPLC测定纯度为95％)。
实施例3：制备6-硝基-3-((E)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-1-(四氢吡喃-2-基)-1H-吲唑
3-碘-6-硝基-1-(四氢吡喃-2-基)-1H-吲唑(77Kg)加入至2-乙烯吡啶(31Kg)、N，N-二异丙基乙胺(51Kg)和三邻甲苯基膦(5.414Kg)在DMF(163Kg)中的溶液中。加入Pd(OAc)2(1.503Kg)，混合物在100℃下搅拌12至18小时(直至通过HPLC显示反应结束)。然后混合物冷却至45℃，加入异丙醇(248Kg)。混合物在45℃搅拌30分钟，用水(1238L)稀释，混合物在22℃搅拌1至2小时。得到的浆料过滤，用水(77L)冲洗，固体与异丙醇(388Kg)合并。混合物在55℃搅拌30至90分钟，然后在10℃搅拌30至90分钟，过滤，固体用冷(大约10℃)异丙醇(2×30L)冲洗。固体在真空干燥箱中干燥24至48小时(50℃和25mmHg)得到61.8Kg 6-硝基-3-((E)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-1-(四氢吡喃-2-基)-1H-吲唑(85％产率，通过HPLC测定纯度为88％)。
实施例4：制备6-氨基-3-(E)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-1-(四氢吡喃-2-基)-1H-吲唑
Figure A20058003615300291
6-硝基-3-(E)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-1-(四氢吡喃-2-基)-1H-吲唑(61.4Kg)溶解在氯化铵水溶液(71.4Kg NH4Cl/257Kg水)中，并加入乙醇(244Kg)。加入铁粉(39Kg)，混合物在50℃搅拌2至8小时(直至通过HPLC显示反应结束)。(如果8小时后反应没有结束则加入更多的铁粉(大约9.8Kg))。然后混合物冷却至22℃，加入THF(1,086Kg)。混合物在22℃搅拌1小时，通过硅藻土(大约5Kg)过滤。滤饼用THF(214Kg)冲洗，滤液在50℃减压浓缩至大约305L的体积。浓缩液冷却至22℃，用水(603Kg)稀释，在22℃搅拌1小时。混合物过滤，用庚烷(62Kg)冲洗，在真空干燥箱中干燥24至48小时(50℃和25mmHg)得到51.5Kg 6-氨基-3-((E)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-1-(四氢吡喃-2-基)-1H-吲唑(91.8％产率，通过HPLC测定纯度为95％)。
实施例5：制备6-碘-3-((E)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-1-(四氢吡喃-2-基)-1H-吲唑
Figure A20058003615300301
溶解在乙酸(6.5L)中的6-氨基-3-((E)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-1-(四氢吡喃-2-基)-1H-吲唑(1Kg)，在1.5小时内，在0℃，加入至溶解在水(3.0L)中的亚硝酸钠(350g)溶液中。混合物在0℃搅拌1小时，在15分钟内加入0℃的盐酸溶液(560mL盐酸稀释在1L水中)。混合物在0℃搅拌1小时。通过HPLC监测重氮盐的形成。0℃的二氯甲烷(4L)在10分钟内加入至0℃的重氮盐溶液中，在1.5小时内，加入碘化钾(1.062Kg)和碘(396g)溶解在0℃水(3L)中的溶液。反应混合物在0℃搅拌3小时(直至通过HPLC显示反应结束)。然后混合物倒入0℃的20％亚硫酸氢钠水溶液(2Kg硫代硫酸钠/10L水中)和二氯甲烷(4L)中，搅拌，并分层。水层用0℃的二氯甲烷萃取(2×4L)，并合并。在40分钟内，向合并的有机层中加入0℃的3M氢氧化钠水溶液(17L)直至水相呈碱性(pH＝9至12)。由于形成了乳液，分离相不太澄清。加入28％的氢氧化铵水溶液(1L)和水(2L)，混合物在10℃搅拌30分钟，使其沉降24小时得到清亮的分离相。分离各层，用二氯甲烷(2×6L)萃取水层。合并的有机层(大约35L)装载在含有硅胶(4Kg)的玻璃粉柱(glass fritted column)(内径为7in.，长度为20in.)，并在氮气压下用二氯甲烷(8L)洗脱。在三只瓶中收集滤液，并分别标记为馏分1、2和3。然后用5％乙酸乙酯/二氯甲烷(32L)将柱洗脱，将滤液收集在三只瓶中，并分别标记为馏分4、5和6。进一步用10％乙酸乙酯/二氯甲烷(24L)将柱洗脱，将滤液收集在三只瓶中，并分别标记为馏分7和8。合并馏分1至6，减压浓缩，在真空干燥箱中干燥24至48小时(40℃和25mmHg)得到1,110g 6-碘-3-((E)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-1-(四氢吡喃-2-基)-1H-吲唑(75％产率，纯度为97％)。
实施例6：制备6-(2-巯基-N-甲基苯甲酰胺)-3-((E)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-1-(四氢吡喃-2-基)-1H-吲唑
Figure A20058003615300311
溶解在DMF(162Kg)中的6-碘-3-((E)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-1-(四氢吡喃-2-基)-1H-吲唑(34.3Kg)加入至[1，1′-双(联苯基-膦基)二茂络铁]二氯-钯(II)与二氯甲烷的络合物(Pd(dppf)2Cl2-CH2Cl2)(2.9Kg)和碳酸铯(38.8Kg)中。加入2-巯基-N-甲基苯甲酰胺(17.2Kg)，混合物在80℃搅拌4至16小时(直至通过HPLC显示反应结束)。然后混合物冷却至22℃，加入乙酸乙酯(412Kg)，在22℃搅拌混合物1小时。加入水(686Kg)，混合物在22℃搅拌2小时。过滤混合物，固体用乙酸乙酯(62Kg)、水(137Kg)和乙酸乙酯(62Kg)冲洗。固体溶解在THF(93.3Kg)和二氯甲烷(686Kg)中，溶液通过含沙(25Kg，在柱的底部)、硅酸镁载体Florisil(453Kg，在柱的中部)和沙(97.8Kg，在柱的顶部)的柱，用35℃THF(15.4Kg)和二氯甲烷(113Kg)的溶液洗脱，然后用5部分35℃THF(31Kg)和二氯甲烷(226Kg)的溶液洗脱。收集含产物的馏分，减压浓缩至大约103L的体积。加入乙酸乙酯(206Kg)，溶液减压浓缩至大约172L的体积。加入水(69g)，溶液在22℃搅拌2小时。过滤固体，用乙酸乙酯(62Kg)冲洗，在真空干燥箱中干燥24至48小时(55℃和25mmHg)，得到20.2Kg浅褐色固体状的6-(2-巯基-N-甲基苯甲酰胺)-3-((E)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-1-(四氢吡喃-2-基)-1H-吲唑(54％产率，纯度为98％)。金属含量为：钯17.3ppm，铁42.5ppm。产物为光敏性的，应储存在0℃暗处。
实施例7：制备6-(2-巯基-N-甲基苯甲酰胺)-3-((E)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-1-H-吲唑
Figure A20058003615300321
6-(2-巯基-N-甲基苯甲酰胺)-3-((E)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-1-(四氢吡喃-2-基)-1H-吲唑(20.2Kg)、对甲苯磺酸一水合物(40Kg)、甲醇(111Kg)和水(20Kg)合并在一起，在64℃下搅拌1至5小时(直至通过HPLC显示去保护结束)。然后混合物冷却至22℃，减压浓缩至大约90L的体积。加入甲醇(111Kg)，混合物在64℃下搅拌1小时。加入水(71Kg)，混合物冷却至22℃，减压浓缩至大约100L的体积。重复该过程，通过与水一起蒸发副产物(DHP)驱使反应结束。加入甲醇(111Kg)，混合物在64℃下搅拌1小时，用水(71Kg)稀释，混合物在0℃搅拌1小时。过滤混合物，固体用冷甲醇(61Kg)冲洗。固体转移至反应器中，加入乙酸乙酯(61Kg)。混合物在65℃搅拌30分钟，冷却至3℃，过滤固体，用冷乙酸乙酯(61Kg)冲洗。这种次序去除了任何残余的甲醇，因为痕量的甲醇在中和步骤中可阻止所需的多晶型III的形成。固体转移至反应器中，用乙酸乙酯(82Kg)稀释，在0℃搅拌3分钟，加入5％碳酸氢钠溶液(175Kg)(水相pH≥7)中和。注意：有二氧化碳释放出来。浆料在22℃搅拌2小时，取出样品(60mL)检测pH，并检测多晶型。如果DSC指示多晶型VI向多晶型III(～1/2乙酸乙酯溶剂化物)的转变不完全，继续在22℃搅拌，每4个小时检查一次DSC直至确认多晶型III形成。为完成多晶型的转变可能需要长时间的搅拌(大约16小时)。一旦DSC指示III型的形成，过滤固体，用乙酸乙酯(61Kg)、水(61Kg)和乙酸乙酯(61Kg)冲洗，在真空干燥箱中干燥24至48小时(40℃和25mmHg)，得到17.8Kg的6-(2-巯基-N-甲基苯甲酰胺)-3-((E)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-1-H-吲唑(98％产率，通过HPLC测定纯度为98.8％)。该产物是光敏的，应该保存在0℃暗处。
实施例8：6-(2-巯基-N-甲基苯甲酰胺)-3-((E)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-1-H-吲唑的多晶型控制
如果得自实施例7的6-(2-巯基-N-甲基苯甲酰胺)-3-((E)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-1-H-吲唑是米白色固体(多晶型III)，则进行实施例8a。
如果得自实施例7的6-(2-巯基-N-甲基苯甲酰胺)-3-((E)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-1-H-吲唑是粉红色固体(多晶型？？)，则进行实施例8b。
a.多晶型III转变为多晶型IV
6-(2-巯基-N-甲基苯甲酰胺)-3-((E)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-1-H-吲唑(多晶型III，17.6Kg)加入至乙酸(115Kg)和甲醇(189.4Kg)中，混合物在68℃搅拌1小时以溶解固体。过滤溶液，用二甲苯(193Kg)稀释，在68℃减压浓缩至大约81L。加入二甲苯，随后重复进行浓缩直至过程中(in-process)的DSC检查确认所需的多晶型IV。在一些情况下，为将多晶型III完全转变为多晶型IV，需要另外进行搅拌(大约16小时)。在多晶型III转变为多晶型IV后，溶液冷却至50℃，过滤固体，用庚烷(44Kg)冲洗，在真空干燥箱中75℃下干燥24小时，得到13.4Kg米白色固体状的6-(2-巯基-N-甲基苯甲酰胺)-3-((E)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-1-H-吲唑多晶型IV(84％产率，通过HPLC测定纯度为99％)。该产物是光敏的，应该保存在0℃暗处。
b.去除颜色和多晶型控制
6-(2-巯基-N-甲基苯甲酰胺)-3-((E)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-1-H-吲唑(粉红色，2.423Kg)加入至甲醇(75L)中，混合物在15至25℃下搅拌1.5小时。过滤浆料，固体用甲醇(12.5L)冲洗，并在室温下在真空干燥箱中干燥24小时。干燥的固体加入至大约35℃的乙酸溶液(100L)中，混合物在大约35℃搅拌45分钟直至获得清亮的溶液。溶液冷却至室温，加入活性炭(Darco G-60，2.5Kg)。混合物在室温下搅拌2至3小时，通过Celite(3.0Kg)过滤，滤液在70℃下减压浓缩至25L的体积。溶液冷却至25℃，加入二甲苯(25L)。溶液加热至70℃，在70℃减压浓缩至25L的体积。重复该步骤4次直至固体出现。浆料冷却至室温，过滤，用二甲苯(25L)和庚烷(25L)冲洗，固体在真空干燥箱中干燥24小时(40℃和25mmHg)，得到1.988Kg米白色固体状的6-(2-巯基-N-甲基苯甲酰胺)-3-((E)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-1-H-吲唑(79.5％产率，通过HPLC测定纯度＞99％)。
实施例9：制备2，2′-二硫代水杨酸二氯化物
Figure A20058003615300341
2，2′-二硫代水杨酸(421g)溶解在甲苯(1.7L)中，加入亚硫酰氯(212mL)和DMF(7mL)，混合物在82℃下搅拌20小时。然后混合物冷却至70℃，加入己烷(2L)。进一步冷却至10℃得到固体沉淀物。过滤固体，用己烷冲洗(2×250mL)，在真空干燥箱中干燥24小时(55℃和25mm Hg)得到390g 2.2′-二硫代水杨酸二氯化物(97％产率，通过1H NMR/DMSO测定纯度为80％)。
实施例10：制备2，2′-二硫代-N-甲基苯甲酰胺
Figure A20058003615300342
溶解在THF(500mL)中的2，2′-二硫代水杨酸二氯化物(90g)，在0℃下，在40分钟内加入至2M甲胺/THF(655mL)溶液中，在室温下搅拌16小时。然后混合物用水(200mL)稀释，过滤所得到的浆料。固体用水(2×50mL)冲洗，在真空干燥箱中干燥16小时(55℃和25mmHg)得到50g 2，2′-二硫代-N-甲基苯甲酰胺(65％产率，通过HPLC测定纯度为86％)。
实施例11：制备2-巯基-N-甲基苯甲酰胺
2，2′-二硫代-N-甲基苯甲酰胺(967.2g)悬浮在乙醇(9.0L)中，并冷却至0℃。在4小时内逐份加入硼氢化钠(253g)，混合物在0℃下搅拌5小时。然后在15分钟内向混合物中加入3M盐酸(3.15L)，将pH调整至1.73。混合物45℃减压浓缩去除乙醇。浓缩液用乙酸乙酯(8L)和水(4L)稀释，搅拌20分钟。使其分层(30分钟)，去掉水层。固体和乳液仍然保留在有机层中。向有机层中加入水(1L)，混合物搅拌20分钟。去掉水层，向有机层加入饱和氯化钠水溶液(3L)。搅拌混合物，分层。有机层在硫酸钠上干燥、过滤，在开始形成固体之前蒸发至～4L的体积。向浓缩液中加入庚烷(2L)，蒸发混合物得到701.3g 2-巯基-N-甲基苯甲酰胺(72％产率，通过HPLC测定纯度为95％)。该物质的HPLC显示仅有1％的二硫化物存在。避免暴露于空气中，因为该物质很容易形成二硫化物。
实施例12：制备6-[2-(甲基氨基甲酰基)苯基硫烷基]-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]吲唑
Figure A20058003615300351
2-(3-碘-1H-吲唑-6-基硫烷基)-N-甲基-苯甲酰胺(239.19g)、2-乙烯吡啶(75.7mL，702Mmol)、Pd(OAc)2(6.56g)、P(o-Tol)3(23.12g)、质子海绵(Proton Sponge)(187.82g)、LiBr(314.59g)和DMA(3.1L，3.5mL/g)加入至5L装有机械搅拌和温度传感器的3-颈瓶中。交替与中央真空机和氮气连接，将混合物脱气三次。然后混合物在1小时内加热至110℃，温度在110℃保持24小时，在此期间，所有的2-(3-碘-1H-吲唑-6-基硫烷基)-N-甲基-苯甲酰胺都被消耗(HPLC)。冷却后，混合物转移至22L提取器中，然后加入5.5L CH2Cl2、5.5L水和275mL37％的HCl水溶液。搅拌和分层后，用2.0L水和100mL 37％HCl萃取有机相两次。在此阶段，有机相(HPLC)不含有任何显著量的终产物(HPLC)，将其弃去。合并的水层用2.2L甲苯处理，然后在45分钟的时间内加入1.05L 28％NH4OH(通过另外的漏斗)。在此阶段形成了稠厚的沉淀物。得到的混合物搅拌大约48小时。然后过滤混合物，并抽干。滤饼用3.5L甲苯研磨，搅拌过夜，过滤并抽干。然后滤饼转移至玻璃皿中，并在50℃在中央真空下干燥过夜，得到160.20g终产物。
实施例13：制备2-(3-碘-1H-吲唑-6-基硫烷基)-N-甲基-苯甲酰胺
Figure A20058003615300352
3，6-二碘代吲唑(250.00g)、2-巯基-N-甲基苯甲酰胺(118.48g)、Pd2(dba)3(9.28g)、Xantphos(11.73g)、DMF(2.5L，10mL/g)按顺序加入装有机械搅拌和温度传感器的5L四颈瓶中，然后加入CsOH。然后搅拌反应混合物。与中央真空和之后的氮气交替连接，将黑色混合物脱气三次。混合物在30分钟的时间内加热至70℃，在此温度上保持4小时，在此时间等份试样的HPLC指示3，6-二碘代吲唑少于3％。冷却后，混合物倒入22L提取器中的7.5L水、1.25L甲苯和1.25LCH2Cl2的混合物中。混合物室温下搅拌过夜。过夜形成稠厚的沉淀物。过滤混合物，抽干滤饼。滤饼进一步在中央真空下，于35℃干燥6小时，得到216g的终产物。然后用1.5L EtOAc提取母液。分层后，弃去水层。有机层每次用2L水冲洗两次，并浓缩。残渣用250mL CH2Cl2处理，并保存过夜。过夜形成稠厚的沉淀物。混合物过滤，抽干滤饼。滤饼在35℃中央真空下干燥过夜得到24.71g终产物。综合产量为241g终产物。这些物质显示具有令人满意的纯度，不需进一步纯化就可用于下一步。1H NMR 300MHz，DMSO ppm：13.53(s，1H)，8.35(q，J＝4.7Hz，1H)，7.56(s，1H)，7.51-7.40(m，2H)，7.36-7.23(m，3H)，7.13(dd，J＝8.5，1.3Hz，1H)，7.06-7.01(m，1H)，2.76(d，J＝4.7Hz，3H)。
实施例14：制备3，6-二碘代吲唑
Figure A20058003615300361
将13.6g固体NaHSO3加入至250mL DI水中并强力搅拌制备NaHSO3的水溶液。6-碘代吲唑(30.0g)加入至装有机械搅拌、温度传感器和100mL滴液漏斗的500mL三颈瓶中，然后加入DMF(60mL)。开始搅拌后，烧瓶浸入至冰/水浴中。30分钟后，一次性加入KOH，得到的混合物另外搅拌30分钟。将54.3g I2/55mL DMF(总体积为71mL)的溶液加入至滴液漏斗中，开始滴入。30分钟后，向反应混合物中已经加入了42mL溶液。停止加入，取出一份样品，用HPLC分析(TFASH法)，表明仍然存在6-碘代吲唑。另外加入10mL碘/DMF溶液后，第二份样品显示所有起始的6-碘代吲唑都被消耗了。缓慢地向反应混合物中加入13.6g NaHSO3在DI水中的溶液。在此阶段，黑色溶液变成了黄色悬液。搅拌1小时后，混合物过滤，滤饼用200mL水和200mL己烷冲洗。抽干滤饼，进一步在真空干燥箱中(25英寸真空/60℃)干燥18小时得到38.60g棕褐色固体终产物。1H NMR300MHz，DMSO ppm：7.96(s，1H)，7.46(d，J＝8.4Hz，1H)，7.24(d，J＝8.4Hz，1H)，3.33(s，1H)。
实施例15：最后的去保护步骤产生6-[2-(甲基氨基甲酰基)苯基硫烷基]-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]吲唑
Figure A20058003615300371
N-1 THP 6-[2-(甲基氨基甲酰基)苯基硫烷基]-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]吲唑(355g)悬浮在2,485mL甲醇中，此后加入对甲苯磺酸一水化物(718g)。然后将混合物在氩气中加热至65℃(硬回流(hardreflux))4小时，同时通过HPLC监测反应(葡糖法)。持续加热直至N-1 THP保护的起始原料的存在少于1％。然后移除热源，反应冷却至室温。固体过滤，湿滤饼用甲醇(2体积，710mL)冲洗，然后固体用乙酸乙酯(2体积，710mL)冲洗。湿滤饼转移至含有碳酸氢钠(126.84g)、去离子水(1800mL)和乙酸乙酯(975mL)的反应器中，然后在20℃搅拌2小时。过滤固体，用5体积的去离子水(1800mL)冲洗，然后用2体积的乙酸乙酯(760mL)冲洗，然后在真空干燥箱中在40℃干燥16小时。反应的分离产率为92.5％(274g)。分离的物质鉴定为晶体III型游离碱(0.5乙酸乙酯溶剂化物)。1H NMR，300MHz，(DMSO-D6)，ppm；13.35(1H，s)，8.60(1H，d，J＝3.8Hz)，8.39(1H，m)，8.23(1H，d，J＝8.5Hz)，7.95(1H，d，J＝16.4Hz)，7.82(1H，ddd，J＝7.7，7.6，1.8Hz)，7.67(1H，d，J＝7.8Hz)，7.60(aH，s)，7.57(1H，d，J＝16.4Hz)，7.49(1H，dd，J＝7.1，1.6Hz)，7.35-7.26(3H，m)，7.19(1H，d，J＝8.4Hz)，7.04(1H，d，J＝7.8Hz)，2.77(3H，d，J＝4.6Hz).13C NMR，75MHz，(DMSO-D6)ppm：168.23，155.18，149.81，142.35，142.22，137.31，136.00，132.89，130.64，130.36，129.51，128.14，126.50，125.93，124.08，123.01，122.85，122.12，120.642，115.08，26.45。
实施例16：使用四氢吡喃保护基团制备6-[2-(甲基氧基甲酰基)苯基硫烷基]-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]吲唑
Figure A20058003615300381
N-1 THP 2-(3-碘-1H-吲唑-6-基硫烷基)-N-甲基-苯甲酰胺(21.77g)、2-乙烯吡啶(5.92mL，54.9Mmol)、Pd(OAc)2(0.96g)、P(o-Tol)3(3.42g)、(i-Pr)2NEt(11.3mL，64.9Mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(550mL)加入至1L装有机械搅拌和温度传感器的3颈瓶中。然后交替与中央真空和氮气连接，将混合物脱气三次。混合物加热至100℃，温度保持在100℃过夜，在此期间所有起始原料都被消耗(HPLC)。冷却后，混合物倒入800mL饱和NaHCO3中，加入400mL EtOAc。混合物搅拌半小时，此时形成了稠厚的沉淀物。将固体滤出，使滤液分层。分层后，水层用300mL EtOAc萃取两次。合并的有机层用水冲洗两次，用MgSO4干燥并浓缩。在室温下静置，残渣结晶。固体用20mL EtOAc处理并过滤。使滤饼空气干燥过夜，得到17.66g终产物。
实施例17：制备N-1 THP-保护的2-(3-碘-1H-吲唑-6-基硫烷基)-N-甲基-苯甲酰胺
Figure A20058003615300382
2-(3-碘-1H-吲唑-6-基硫烷基)-N-甲基-苯甲酰胺(24.65g)、二氢吡喃(5.50mL，60.3Mmol)和TsOH·H2O(1.146g)在600mL EtOAc中的混合物在60℃加热过夜。冷却后，混合物用500mL EtOAc稀释，用NaHCO3(200mL)冲洗，用MgSO4干燥，然后真空浓缩。残渣在硅胶上预吸收，并使用己烷/EtOAc(2∶1、1∶1、1∶2、1∶3)进行快速色谱得到21.77g终产物。
实施例18：使用叔丁氧羰基保护基团制备6-[2-(甲基氨基甲酰基)苯基硫烷基]-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]吲唑
Figure A20058003615300391
N-1 Boc 2-(3-碘-1H-吲唑-6-基硫烷基)-N-甲基-苯甲酰胺(510mg)和2-乙烯吡啶(0.14mL，1.3Mmol)加入至装有搅拌子和温度传感器的100mL 3颈瓶中。然后交替与中央真空和氮气连接，将混合物脱气三次。使混合物搅拌2小时，此后一份样品指示仅存在起始原料(HPLC)。起初，Pd[P(t-Bu)3]2用作催化剂(9.28g)，与20mL DMF和124mL Cy2NMe(711Mmol)在室温下放在一起2小时，但反应并没有进行。随后，发现当Pd(OAc)2用作催化剂时，与P(o-Tol)3一起使反应进行。然而，不能排除Pd[P(t-Bu)3]2催化剂在整个反应中的作用。因此，随后将22mg Pd(OAc)2和91mg P(o-Tol)3加入至烧瓶中，交替与中央真空和氮气连接，再次将混合物脱气三次。混合物加热至100℃，温度保持在100℃过夜，在此期间所有的起始原料都被消耗(HPLC)。加入TFA(1.0mL，13.0Mmol)以去除Boc保护基团。冷却后，混合物倒入100mL水和100mL EtOAc的混合物中。分层后，水层用50mLEtOAc萃取两次。合并的有机层用水冲洗两次，用MgSO4干燥并浓缩。残渣在硅石上预吸收，进行梯度快速色谱(己烷/EtOAc，1∶3、1∶4、EtOAc、EtOAc/MeOH，100∶1、50/1)，得到155mg终产物。
实施例19：制备N-1 Boc 2-(3-碘-1H-吲唑-6-基硫烷基)-N-甲基-苯甲酰胺
Figure A20058003615300392
将(Boc)2O(1.18g)以小部分逐步加到浸入至冰-水浴中的2-(3-碘-1H-吲唑-6-基硫烷基)-N-甲基-苯甲酰胺(2.20g)、二甲氨基吡啶(66mg)和N，N-二甲基甲酰胺(22mL)的溶液中。加入结束后，一份样品的HPLC指示所有的2-(3-碘-1H-吲唑-6-基硫烷基)-N-甲基-苯甲酰胺都被消耗。反应混合物倒入至100mL EtOAc和100mL水的混合物中。分层后，水层用50mL EtOAc再萃取两次。合并的有机层用水冲洗两次，用MgSO4干燥，并浓缩。残渣使用己烷/EtOAc(1∶1、1∶2、1∶4、0∶1)进行色谱得到1.35g终产物。
实施例20：制备6-[2-(甲基氨基甲酰基)苯基硫烷基]-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙炔基]吲唑
Figure A20058003615300401
2-(3-碘-1H-吲唑-6-基硫烷基)-N-甲基-苯甲酰胺(2.30g)、2-乙炔吡啶(0.25mL)、Pd(PPh3)2Cl2(128mg)、CuI(64mg)、(i-Pr)2NEt(0.50mL)和N，N-二甲基甲酰胺(15mL)加入至装有搅拌子和温度传感器的50mL 3颈瓶中。交替与中央真空和氮气连接，将混合物脱气三次，并在66℃加热1小时。为了加热混合物，加入0.16mL 2-乙炔吡啶和0.30mL(i-Pr)2NEt。使得到的混合物在66℃搅拌过夜，此时HPLC指示所有起始原料都被消耗。冷却后，混合物用100mL二氯甲烷稀释，用水冲洗。向有机层中加入10g二氧化硅，并剧烈搅拌。然后过滤混合物，弃去滤液。然后用四氢呋喃/二氯甲烷(弃去)冲洗二氧化硅，然后用纯四氢呋喃冲洗。四氢呋喃溶液在真空浓缩得到0.95g终产物。
实施例21：制备6-[2-(甲基氨基甲酰基)苯基硫烷基]-3-Z-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]吲唑
Figure A20058003615300402
向含有0.95g 6-[2-(甲基氨基甲酰基)苯基硫烷基]-3-[2-(吡啶-2-基)乙炔基]吲唑溶液的100mL 3颈瓶中，加入2.5g碘代苯二乙酸酯，然后加入1.0mL H2NNH2·H2O。气泡消失后，以小部分加入更多的碘代苯二乙酸酯和H2NNH2·H2O，直至LC/MS指示6-[2-(甲基氨基甲酰基)苯基硫烷基]-3-[2-(吡啶-2-基)乙炔基]吲唑消失，且6-[2-(甲基氨基甲酰基)苯基硫烷基]-3-Z-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]吲唑形成。
实施例22：去除钯和6-[2-(甲基氨基甲酰基)苯基硫烷基]-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]吲唑的多晶型控制
Figure A20058003615300411
向12L装有机械搅拌的3颈瓶中加入160.20g 6-[2-(甲基氨基甲酰基)苯基硫烷基]-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]吲唑和1.6L DMA和1.6LTHF。搅拌20分钟后，混合物成为均质。向清亮的溶液中加入800.99g 10％半胱氨酸-二氧化硅，使所得到的混合物在室温下搅拌过夜。
混合物通过介质烧结的(medium sintered)玻璃粉漏斗进行过滤，滤饼用500mL DMA和500mL THF的溶液冲洗。滤饼进一步用2.0LTHF冲洗，滤液收集在独立地的烧瓶中。真空去除后面滤液中的挥发部分，残渣与主滤液合并。合并的滤液重新投入进12L烧瓶中，然后加入800g 10％半胱氨酸-二氧化硅。将烧瓶装上机械搅拌器，并在周末于室温下进行搅拌。
然后混合物通过介质烧结的玻璃粉漏斗进行过滤，二氧化硅用500mL DMA和500mL THF的溶剂混合物冲洗，然后用3.0L THF冲洗。真空去除滤液中的挥发部分，剩余的溶液转移至22L 3-颈瓶中，并用12L水处理(在20分钟的时间内加入)，在此阶段形成稠厚的沉淀物。搅拌过夜后，过滤混合物，滤饼用2.0L水冲洗并抽干。
滤饼投入至5L 3颈瓶中，然后加入1.6L THF和160mL DMF。烧瓶装上机械搅拌器、回流冷凝器，混合物加热回流8小时。冷却过夜后，混合物通过鲨皮呢滤纸过滤，并抽干。
滤饼投入至5L 3颈瓶中，然后加入1.6L MeOH。烧瓶装上机械搅拌器、回流冷凝器，内容物加热回流6小时。冷却过夜后，混合物通过鲨皮呢滤纸过滤，并抽干。
在旋转蒸发器的水浴中辅以轻度的加热，将滤饼溶解在1.6LHOAc中。溶液通过#3滤纸过滤，在旋转蒸发器上以60℃/60mmHg将滤液的总体积减少至～500mL的体积。在此阶段，大量的混合物保留在黄色溶液中，形成小量的沉淀物。向烧瓶中投入500mL二甲苯(形成沉淀)，在旋转蒸发器上以60℃/60mmHg将总体积减少至～500mL的体积。再重复该过程两次。冷却后，过滤混合物，滤饼用500mL二甲苯冲洗并抽干。滤饼转移至玻璃皿中，并进一步在80℃/27英寸真空中干燥过夜。
滤饼是米白色的，重量为108.38g。X-线粉末衍射分析指示有晶型存在，其特征为IV型，粉末X-线衍射图谱包括下列近似衍射角上的峰(2θ)：8.9、12.0、14.6、15.2、15.7、17.8、19.2、20.5、21.6、23.2、24.2、24.8、26.2和27.5。
本发明已经根据具体和优选的实施方式进行了说明，本领域的技术人员将认识到，通过常规的试验和本发明的实践可进行一些变化和修改。因此，本发明不是要受前面的描述所限制，而是由所附的权利要求及与其等价的范围来限定。

Claims (23)

1.制备式I化合物：
Figure A2005800361530002C1
或其药学可接受的盐或溶剂化物的方法，其中：
R1是式-CH＝CHR4或-CH＝NR4的基团，且R1被0至4个R5基团取代；
R2是(C1至C12)烷基、(C3至C12)环烷基、(5至12元)杂环烷基、(C6至C12)芳基、(5至12元)杂芳基、(C1至C12)烷氧基、(C6至C12)芳氧基、(C3至C12)环烷氧基、-NH(C1至C8烷基)、-NH(C6至C12芳基)、-NH(5至12元杂芳基)、-N＝CH(C1至C12烷基)、-NH(C＝O)H、-NH(C＝O)R5、或-NH2，且R2被0至4个R5基团取代；
每个R3独立地为氢、卤素、或(C1至C8)烷基，且(C1至C8)烷基被0至4个R5基团取代；
R4是(C1至C12)烷基、(C3至C12)环烷基、(5至12元)杂环烷基、(C6至C12)芳基、或(5至12元)杂芳基，且R4被0至4个R5基团取代；
每个R5独立地为卤素、(C1至C8)烷基、(C2至C8)烯基、(C2至C8)炔基、-OH、-NO2、-CN、-CO2H、-O(C1至C8烷基)、(C6至C12)芳基、(C6至C12)芳基(C1至C8)烷基、-CO2CH3、-CONH2、-OCH2CONH2、-NH2、-SO2NH2、卤代的(C1至C12)烷基、或-O(卤代的(C1至C12)烷基)；所述方法包括：
a)将式II化合物与式III化合物反应以提供式IV化合物：
Figure A2005800361530002C2
其中所述的反应在催化剂和碱的存在下进行；W是保护基团；X是活化取代基；且R1、R2和R3如上所述；以及
b)将式IV化合物去保护以提供式I化合物。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述的催化剂是钯催化剂。
3.根据权利要求2所述的方法，其中所述的催化剂是Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2。
4.根据权利要求1所述的方法，其中所述的碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、叔丁醇钠、叔丁醇钾、三乙胺、及其混合物。
5.根据权利要求4所述的方法，其中所述的碱是碳酸铯。
6.根据权利要求1所述的方法，进一步包括在式II化合物与式III化合物之间的反应中使用的溶剂。
7.根据权利要求6所述的方法，其中所述的溶剂是N，N-二甲基甲酰胺。
8.根据权利要求1所述的方法，其中所述的反应在大约80℃进行。
9.根据权利要求1所述的方法，其中W是四氢吡喃保护基团或三甲硅烷基乙氧甲基保护基团。
10.根据权利要求1所述的方法，其中所述的活化取代基X是氯、溴、或碘。
11.根据权利要求10所述的方法，其中所述的活化取代基是碘。
12.根据权利要求1所述的方法，其中所述的保护基团W是四氢吡喃，去保护过程包括将式IV化合物与酸在醇类溶剂中反应。
13.根据权利要求12所述的方法，其中所述的酸是甲磺酸或对甲苯磺酸，所述的醇类溶剂是甲醇、乙醇、正丙醇或异丙醇。
14.根据权利要求1所述的方法，其中所述的式II化合物具有式V，所述的式III化合物具有式VI：
Figure A2005800361530004C1
15.根据权利要求1所述的方法，其中所述的式IV化合物具有式VII：
Figure A2005800361530004C2
16.根据权利要求1所述的方法，其中所述的式I化合物具有式VIII：
Figure A2005800361530004C3
17.制备式II化合物：
Figure A2005800361530004C4
或其药学可接受的盐或溶剂化物的方法，其中：
R1是式-CH＝CHR4或-CH＝NR4的基团，且R1被0至4个R5基团取代；
R4是(C1至C12)烷基、(C3至C12)环烷基、(5至12元)杂环烷基、(C6至C12)芳基、或(5至12元)杂芳基，且R4被0至4个R5基团取代；
每个R5独立地为卤素、(C1至C8)烷基、(C2至C8)烯基、(C2至C8)炔基、-OH、-NO2、-CN、-CO2H、-O(C1至C8烷基)、(C6至C12)芳基、(C6至C12)芳基(C1至C8)烷基、-CO2CH3、-CONH2、-OCH2CONH2、-NH2、-SO2NH2、卤代的(C1至C12)烷基、或-O(卤代的(C1至C12)烷基)；
W是保护基团；且
X是活化取代基；
所述方法包括：
a)将式IX化合物与重氮化剂反应以形成重氮盐；以及
b)用金属卤化物处理重氮盐，
Figure A2005800361530005C1
其中R1、W和X如上所述。
18.根据权利要求17所述的方法，其中所述的活化取代基X是氯、溴或碘。
19.根据权利要求18所述的方法，其中所述的活化取代基X是碘。
20.根据权利要求17所述的方法，其中所述的重氮化剂是亚硝酸钠或亚硝酸叔丁酯。
21.根据权利要求20所述的方法，其中所述的重氮化剂是亚硝酸钠，所述的金属卤化物是碘化钾。
22.根据权利要求21所述的方法，进一步包括催化量的碘。
23.根据权利要求17所述的方法，其中所述的式IX化合物具有式X，所述的式II化合物具有式V：
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