CN101094836A - 制备吲唑化合物的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及制备式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物的方法。式(I)化合物适用作抗血管生成药剂和调节和/或抑制蛋白质激酶活性的药剂，从而提供用于癌症或其它与由蛋白质激酶介导的细胞增殖有关的疾病的治疗。

Description

制备吲唑化合物的方法
发明领域
本发明涉及制备吲唑化合物的方法及其中间体，该化合物适用作蛋白激酶的调节剂和/或抑制剂。
发明背景
包括本文的本发明背景的讨论，以解释本发明的上下文。不应将其理解为承认任何所参考的资料到任一权利要求的优先权日期为止已经在任何国家出版、已知或为公知常识的一部分。
美国专利Nos.6,531,491和6,534,524(本文引入其全部作为参考)涉及调节和/或抑制某些蛋白激酶活性的吲唑化合物，该蛋白激酶例如VEGF-R(血管内皮细胞生长因子受体)、FGF-R(成纤维细胞生长因子受体)、CDK(依赖于细胞周期蛋白的激酶)复合物、CHK1、LCK(又名淋巴细胞特异性酪氨酸激酶)、TEK(又名Tie-2)、FAK(粘着斑激酶)和/或磷酸化酶激酶。这类化合物适用于治疗癌症及其它与通过蛋白激酶介导的血管生成或细胞增殖相关的疾病。
上述参考的美国专利中讨论的一类吲唑化合物由下式代表：
Figure A20058004533200081
其中：
R1是取代或未取代的芳基或杂芳基，或式CH＝CHR3或CH＝NR3的基团，其中R3是取代或未取代的烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
Y是O，S，C＝CH2，C＝O，S＝O，SO2，CH2，CHCH3、-NH-，或-N(C1-C8烷基)；
R8是取代或未取代的烷基，烯基，环烷基，杂环烷基，芳基，杂芳基，烷氧基，或芳氧基；
R10独立地选自氢，卤素，和低级烷基；和其药学上可接受的前体药物、药学上可接受的代谢物和药学上可接受的盐。
尽管先前提到了制备这类化合物的方法，但本领域中对有效率和成本有效的新的合成路线仍然存在需求。
发明概述
本发明涉及制备式I化合物，
Figure A20058004533200091
或其药学上可接受的盐或溶剂合物的方法，其中：
R1是式-CH＝CHR4或-CH＝NR4的基团，并且R1被0至4个R5基团取代；
R2是(C1至C12)烷基、(C2至C12)烯基、(C3至C12)环烷基、(5至12-元)杂环烷基、(C6至C12)芳基、(5至12-元)杂芳基、(C1至C12)烷氧基、(C6至C12)芳氧基，并且R2被0至4个R5基团取代；
每个R3独立地是氢、卤素或(C1至C8)烷基，并且(C1至C8)烷基被0至4个R5基团取代；
R4是(C1至C12)烷基、(C3至C12)环烷基、(5至12-元)杂环烷基、(C6至C12)芳基或(5至12-元)杂芳基，并且R4被0至4个R5基团取代；
每个R5独立地是卤素、(C1至C8)烷基、(C2至C8)烯基、(C2至C8)炔基、-OH、-NO2、-CN、-CO2H、-O(C1至C8烷基)、(C6至C12)芳基、(C6至C12)芳基(C1至C8)烷基、-CO2CH3、-CONH2、-OCH2CONH2、-NH2、-SO2NH2、卤素取代的(C1至C12)烷基或-O(卤素取代的(C1至C12)烷基)；
该方法包括：
a)使式II化合物与式III化合物反应，提供式IV的化合物：
Figure A20058004533200101
其中反应在催化剂和碱的存在下发生；W是保护基；X是活化的取代基；R1、R2、R3、R4和R5如上所述；和
b)将式IV的化合物去保护，提供式I的化合物。
在另一个方面，本发明涉及制备式I化合物的方法，其中催化剂是钯催化剂。
在另一个方面，本发明涉及制备式I化合物的方法，其中催化剂是Pd2(dba)3，并且反应进一步包括与Pd2(dba)3催化剂络合的配体。
在另一个方面，本发明涉及制备式I化合物的方法，其中配体是磷杂环戊二烯配体。
在另一个方面，本发明涉及制备式I化合物的方法，其中配体是2-(二-叔丁基膦基)联苯。
在另一个方面，本发明涉及制备式I化合物的方法，其中碱是碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、叔丁醇钠、叔丁醇钾、三乙胺或其混合物。
在另一个方面，本发明涉及制备式I化合物的方法，其中碱是叔丁醇钠。
在另一个方面，本发明涉及制备式I化合物的方法，在式II化合物与式III化合物之间的反应中，进一步包括溶剂。
在另一个方面，本发明涉及制备式I化合物的方法，进一步包括溶剂。
在另一个方面，本发明涉及制备式I化合物的方法，其中反应在大约100℃下进行。
在另一个方面，本发明涉及制备式I化合物的方法，其中W是四氢吡喃保护基或是三甲基甲硅烷基乙氧基甲基保护基。
在另一个方面，本发明涉及制备式I化合物的方法，其中活化的取代基X是氯化物、溴化物或碘化物。
在另一个方面，本发明涉及制备式I化合物的方法，其中活化的取代基X是溴化物。
在另一个方面，本发明涉及制备式I化合物的方法，其中W是四氢吡喃保护基，并且去保护的过程包括使式IV化合物与酸在醇溶剂中反应。
在另一个方面，本发明涉及制备式I化合物的方法，其中酸是甲磺酸，醇溶剂是甲醇、乙醇、正丙醇或异丙醇。
在另一个方面，本发明涉及制备式I化合物的方法，其中式II的化合物具有式V，并且式III的化合物具有式VI：
Figure A20058004533200111
在另一个方面，本发明涉及制备式I化合物的方法，其中式IV的化合物具有式VII：
Figure A20058004533200112
在另一个方面，本发明涉及制备式I化合物的方法，其中式I的化合物具有式VIII：
在另一个方面，本发明涉及制备式II的化合物，
Figure A20058004533200122
或其药学上可接受的盐或溶剂合物的方法，其中：
R1是式-CH＝CHR4或-CH＝NR4的基团，并且R1被0至4个R5基团取代；
R4是(C1至C12)烷基、(C3至C12)环烷基、(5至12-元)杂环烷基、(C6至C12)芳基或(5至12-元)杂芳基，并且R4被0至4个R5基团取代；
每个R5独立地是卤素、(C1至C8)烷基、(C2至C8)烯基、(C2至C8)炔基、-OH、-NO2、-CN、-CO2H、-O(C1至C8烷基)、(C6至C12)芳基、(C6至C12)芳基(C1至C8)烷基、-CO2CH3、-CONH2、-OCH2CONH2、-NH2、-SO2NH2、卤素取代的(C1至C12)烷基或-O(卤素取代的(C1至C12)烷基)；
W是保护基；
该方法包括：
a)用氮保护基W保护6-硝基吲唑；
b)用R1基团将吲唑环的C-3位置官能化；和
c)将6-硝基还原为6-氨基。
在另一个方面，本发明涉及制备式II化合物的方法，其中保护基W是四氢吡喃保护基或是三甲基甲硅烷基乙氧基甲基保护基。
在另一个方面，本发明涉及制备式II化合物的方法，其中吲唑环的C-3位置是通过下列方式官能化的：
a)用金属卤化物碘化，提供N-1保护的(W)3-碘代-6-硝基-吲唑化合物，和
b)通过钯催化反应，将N-1保护的(W)3-碘代-6-硝基-吲唑化合物与R1偶合。
在另一个方面，本发明涉及制备式II化合物的方法，其中金属卤化物是碘化钾，并且钯催化反应是郝克(Heck)反应。
在另一个方面，本发明涉及制备式II化合物的方法，其中R1是2-乙烯基吡啶。
在另一个方面，本发明涉及制备式II化合物的方法，其中式II的化合物具有式IX：
Figure A20058004533200131
其中W是四氢吡喃保护基或是三甲基甲硅烷基乙氧基甲基保护基。
在另一个方面，本发明涉及制备式II化合物的方法，其中式II的化合物具有式X：
在另一个方面，本发明涉及制备式III化合物的方法：
其中：
R2是(C1至C12)烷基、(C2至C12)烯基、(C3至C12)环烷基、(5至12-元)杂环烷基、(C6至C12)芳基、(5至12-元)杂芳基、(C1至C12)烷氧基、(C6至C12)芳氧基，并且R2被0至4个R5基团取代；
每个R3独立地是氢、卤素或(C1至C8)烷基，并且(C1至C8)烷基被0至4个R5基团取代；
每个R5独立地是卤素、(C1至C8)烷基、(C2至C8)烯基、(C2至C8)炔基、-OH、-NO2、-CN、-CO2H、-O(C1至C8烷基)、(C6至C12)芳基、(C6至C12)芳基(C1至C8)烷基、-CO2CH3、-CONH2、-OCH2CONH2、-NH2、-SO2NH2、卤素取代的(C1至C12)烷基或-O(卤素取代的(C1至C12)烷基)；和
X是活化的取代基；
该方法包括，
使式XI的化合物与式XII的化合物反应：
Figure A20058004533200142
其中Y是离去基团，并且X、R2和R3如上所述。
在另一个方面，本发明涉及制备式III化合物的方法，其中离去基团Y是氯化物。
在另一个方面，本发明涉及制备式III化合物的方法，其中式XI的化合物具有式XIII，式XII的化合物具有式XIV，并且式III的化合物具有式XV：
Figure A20058004533200151
在另一个方面，本发明涉及制备式III化合物，
Figure A20058004533200152
或其药学上可接受的盐或溶剂合物的方法，其中：
R2是(C1至C12)烷基、(C2至C12)烯基、(C3至C12)环烷基、(5至12-元)杂环烷基、(C6至C12)芳基、(5至12-元)杂芳基、(C1至C12)烷氧基、(C6至C12)芳氧基，并且R2被0至4个R5基团取代；
每个R3独立地是氢、卤素或(C1至C8)烷基，并且(C1至C8)烷基被0至4个R5基团取代；
每个R5独立地是卤素、(C1至C8)烷基、(C2至C8)烯基、(C2至C8)炔基、-OH、-NO2、-CN、-CO2H、-O(C1至C8烷基)、(C6至C12)芳基、(C6至C12)芳基(C1至C8)烷基、-CO2CH3、-CONH2、-OCH2CONH2、-NH2、-SO2NH2、卤素取代的(C1至C12)烷基或-O(卤素取代的(C1至C12)烷基)；和
X是活化的取代基。
在另一个方面，本发明涉及制备式III化合物的方法，其中式III的化合物具有式XV：
Figure A20058004533200161
或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
按照本领域的使用惯例，在本文的结构通式中
Figure A20058004533200162
用于描述键，即部分或取代基与核心或主链结构的连结点。当本文中使用“任选被一个或多个取代基取代”时，其意思是表示所讨论的基团可以任选被一个或多个所提供的取代基取代。本发明化合物中基团可具有的取代基的数目取决于可用于取代的位置的数目。本发明化合物中的芳基环可以含有从1至5个其它的取代基，这取决于环上所存在的的取代度。可以很容易地确定本发明化合物中基团可以具有的取代基的最大数。
本文中使用的术语“反应(react)”、“反应(reacted)”和“反应(reacting)”是指一或多个化学过程，其中允许两种或更多种反应物相互接触，实现化学变化或转化。当允许反应物A和反应物B相互接触，得到新的化合物C时，可以说使A与B“反应”产生C。
本文中使用的术语“保护(protect)”、“保护(protected)”和“保护(protecting)”，是指一个过程，其中化合物中的官能团通过非反应性官能团进行选择性地屏蔽，以便在所述化合物的其它地方发生选择性反应。本文将这类非反应性官能团称为“保护基”。本文中使用的术语“氮保护基”是指能够选择性屏蔽氮(N)基团反应性的那些基团。本文中使用的术语“合适的保护基”是指适用于本发明化合物制备中的那些保护基。通常能够选择性的引入并使用温和的反应条件来除去这类基团，该反应条件不妨碍目标化合物的其它部分。适合用于本发明的工艺和方法中的保护基为大家所熟知。这类保护基的化学性质、引入它们的方法和除去它们的方法可以在下列文献中发现：T.Greene和P.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis(3rd ed.)，John Wiley& Sons，NY(1999)，本文引入其全部作为参考。本文中使用的术语“去保护(deprotect)”、“去保护(deprotected)”和“去保护(deprotecting)”意思是指从化合物中除去保护基的过程。
本文中使用的术语“离去基团”是指通常允许在与其相连接的原子处进行亲核取代反应的化学官能团。在式Cl-C(O)R的酰基氯中，其中R是烷基、芳基或杂环，-Cl基团通常称为离去基团，因为它允许在羰基碳处进行亲核取代反应。合适的离去基团为大家所熟知，例如卤化物，芳香杂环，氰基，氨基(通常在酸性条件下)，铵基团，醇盐基团，碳酸酯基团，甲酸酯，和通过与化合物例如碳二亚胺类反应而被激活的羟基。合适的离去基团包括但不局限于氯化物、溴化物、碘化物、氰基、咪唑和可以与碳二亚胺类例如二环己基碳二亚胺(任选在添加剂例如羟基苯并三唑的存在下)或碳二亚胺衍生物反应的羟基。
本文中使用的术语“活化的取代基”是指通常允许在与其相连接的原子处进行取代反应的化学官能团。在芳基碘中，-I基团通常称为活化的取代基，因为它允许在芳基碳处进行取代反应。合适的活化的取代基为大家所熟知，并且可以包括卤化物(氯化物，溴化物，碘化物)，活化的羟基(例如三氟甲磺酸酯，甲磺酸酯和甲苯磺酸酯)，和重氮盐。
本文中使用的术语“烷基”表示含有1至10个碳原子的直链或支链饱和烃，其可以是未取代的或被一个或多个如下所述取代基取代。示范性的烷基取代基包括，但不局限于甲基(Me)，乙基(Et)，丙基，异丙基，丁基，异丁基，叔丁基，等等。
术语“烯基”表示含有一个或多个碳-碳双键且具有2至10个碳原子的直链或支链烃，其可以是未取代的或被一个或多个如下所述取代基取代。示范性的烯基取代基包括但不局限于乙烯基，丙烯基，丁烯基，烯丙基，戊烯基等等。
本文中使用的术语“苯基”是指完全不饱和的6元碳环基团。本文中“苯基”也可以被称为苯衍生物。
本文中使用的术语“杂芳基”是指包含芳香单价单环、双环或三环基团、含有5至18个环原子、包括1至5个选自氮、氧和硫的杂原子的基团，其可以是未取代的或被一个或多个如下所述取代基取代。本文中使用的术语“杂芳基”也想包括本文中描述的含氮杂芳基的N-氧化物衍生物(或多个N-氧化物衍生物，如果杂芳基含有一个以上氮，这样可以形成一个以上的N-氧化物衍生物)。杂芳基的说明性例子包括但不局限于，噻吩基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，呋喃基，异噻唑基，呋咱基，异唑基，噻唑基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，哒嗪基，三嗪基，苯并[b]噻吩基，萘并[2，3-b]噻蒽基，异苯并呋喃基，色烯基，呫吨基，吩噻吩基，吲嗪基，异吲哚基，吲哚基，吲唑基，嘌呤基，异喹啉基，喹啉基，酞嗪基，萘啶基，喹喔啉基，喹唑啉基，苯并噻唑基，苯并咪唑基，四氢喹啉基，噌啉基，蝶啶基，咔唑基，β-咔啉基，菲啶基，吖啶基，萘嵌二氮苯基，菲咯啉基，吩嗪基，异噻唑基，吩噻嗪基，和吩嗪基。杂芳基的N-氧化物衍生物的说明性例子包括但不局限于吡啶基N-氧化物，吡嗪基N-氧化物，嘧啶基N-氧化物，哒嗪基N-氧化物，三嗪基N-氧化物，异喹啉基N-氧化物，和喹啉基N-氧化物。
杂芳基的进一步例子包括下列部分：
Figure A20058004533200181
其中R是H，烷基，羟基，或是合适的氮保护基。
术语“卤化物”、“卤素”和“卤代”表示氟、氯、溴或碘取代基。
术语“包括”和“包含”是以开方式的、非限制性意义使用的。
术语“多晶型物”是指与相同化合物的其它晶型相比较，具有独特空间晶格排列的化合物的晶型。
术语“非晶形”是指化合物的非晶型。
“药学上可接受的盐”是指保持所述化合物的游离酸和碱的生物有效性并且不是生物学不合需要的或其它方面不合需要的盐。本发明的化合物可以具备足够酸性、足够碱性的基团，或这两种官能团，并相应地与许多无机或有机碱、无机和有机酸的任一种反应，形成药学上可接受的盐。示范性的药学上可接受的盐包括由本发明的化合物与无机或有机酸或无机碱反应制备的那些盐，例如盐包括，硫酸盐，焦硫酸盐，硫酸氢盐，亚硫酸盐，亚硫酸氢盐，磷酸盐，磷酸一氢盐，磷酸二氢盐，偏磷酸盐，焦磷酸盐，氯化物，溴化物，碘化物，醋酸盐，丙酸盐，癸酸盐，辛酸盐，丙烯酸盐，甲酸盐，异丁酸盐，己酸盐，庚酸盐，丙炔酸盐，草酸盐，丙二酸盐，琥珀酸盐，辛二酸盐，癸二酸盐，富马酸盐，马来酸盐，丁炔-1，4-二酸盐，己炔-1，6-二酸盐，苯甲酸盐，氯苯甲酸盐，甲基苯甲酸盐，二硝基苯甲酸盐，羟基苯甲酸盐，甲氧基苯甲酸盐，邻苯二甲酸盐，磺酸盐，二甲苯磺酸盐，苯乙酸盐，苯丙酸盐，苯丁酸盐，柠檬酸盐，乳酸盐，y-羟基丁酸盐，乙醇酸盐，酒石酸盐，甲烷-磺酸盐，丙磺酸盐，萘-1-磺酸盐，萘-2-磺酸盐，和扁桃酸盐。
如果本发明的发明化合物或中间体是碱，所需要的盐可以通过本领域已知的任何合适方法制备，包括用无机酸处理游离碱，无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等等，或用有机酸处理，有机酸例如乙酸、马来酸、琥珀酸、扁桃酸、富马酸、丙二酸、丙酮酸、草酸、羟基乙酸、水杨酸、吡喃糖苷酸例如葡糖醛酸或半乳糖醛酸、α-羟基酸例如柠檬酸或酒石酸、氨基酸例如天冬氨酸或谷氨酸、芳香酸例如苯甲酸或肉桂酸、磺酸例如对甲苯磺酸或乙磺酸，等等。
如果本发明的发明化合物或中间体是酸，所需要的盐可以通过本领域已知的任何合适方法制备，包括用无机或有机碱处理游离酸，无机或有机碱例如胺(伯、仲或叔胺)；碱金属或碱土金属氢氧化物；等等。合适的盐的说明性例子包括：衍生自下列的有机盐：氨基酸例如甘氨酸和精氨酸；氨；伯、仲和叔胺；和环胺，例如哌啶、吗啉和哌嗪；以及衍生自下列的无机盐：钠、钙、钾、镁、锰、铁、铜、锌、铝和锂。
本发明的化合物可以含有至少一个手性中心，并且可以以单一立体异构体(例如单一对映体或单一非对映体)、立体异构体的任何混合物(例如对映体或非对映体的任何混合物)或其外消旋混合物的形式存在。特别考虑了，除非另有陈述，本发明化合物的所有立体异构体、混合物和外消旋体包括在本发明范围内。本文中确定为单一立体异构体的化合物，是描述化合物，这种化合物以含有存在于化合物中的每个手性中心的至少从约90％到至少约99％的单一立体异构体形式存在。如果没有说明存在于本文举例说明的化学结构之中的手性碳的立体化学，则特别考虑到所有可能的立体异构体包括其中。本发明的化合物可以以立体异构体纯形式或基本上立体异构体纯形式制备和使用。
本文中使用术语“立体异构”纯度是指化合物的“对映体”纯度和/或“非对映体”纯度。本文中使用的术语“立体异构纯形式”意思是指包括含有从至少约95％到至少约99％以及在两者之间所有值的单一立体异构体的那些化合物。
本文中使用的术语“基本上对映体纯的”是指包括含有从至少约90％到至少约95％以及在两者之间所有值的单一立体异构体的那些化合物
本文中使用的术语“非对映体纯的”是指包括含有从至少约95％到至少约99％以及在两者之间所有值的单一非对映异构体的那些化合物。
本文中使用的术语“基本上非对映体纯的”是指包括含有从至少约90％到至少约95％以及在两者之间所有值的单一非对映异构体的那些化合物。
本文中使用的术语“外消旋的”或“外消旋混合物”指的是含有相等数量的相反构型的立体异构化合物的混合物。含有一个立体异构中心的化合物的外消旋混合物包括相等数量的其中立体异构中心具有(S)-和(R)-构型的化合物。
本文中使用的术语“对映体富集的”是指其中化合物的一个立体异构体比相反立体异构体以更大数量存在的那些组合物。
同样地，本文中使用的术语“非对映体富集的”是指其中化合物的一个非对映体以大于相反非对映体的数量存在的那些组合物。本发明的化合物可以以立体异构体纯形式(即对映体和/或非对映体纯形式)或基本上立体异构体纯形式(即基本上对映体和/或非对映体纯形式)获得。这类化合物可以按照本文中描述的方法，使用立体异构体纯或基本上立体异构体纯原料合成获得。或者，可以使用众所周知的方法、通过拆分/分离立体异构体混合物包括外消旋混合物和非对映体混合物来获得。可用于拆分/分离立体异构混合物的示范性方法包括：用立体化学纯试剂进行衍生，形成非对映体混合物，使用手性固定相色谱分离非对映体混合物、色谱分离对映体混合物，将共价衍生物进行酶催化拆分，以及结晶/重结晶。其它有效方法可以在下列文献中发现：Enantiomers，Racemates，and Resolutions，J.Jacques，等人1981，John Wiley and Sons，New York，NY，本文引入其全部公开内容作为参考。本文中描述了本发明化合物的优选立体异构体。
附图的简要说明
前面用一般术语描述了本发明，现在参考附图对其进行描述，其中：
图1A是本发明多晶型I的X射线粉末衍射图；
图1B是本发明多晶型I的差示扫描量热法(DSC)热分析图；
图1C是本发明多晶型I的拉曼光谱图；
图2A是本发明多晶型II的X射线粉末衍射图；
图2B是本发明多晶型II的DSC热分析图；
图2C是本发明多晶型II的拉曼光谱图；
图3A是本发明多晶型III的X射线粉末衍射图；
图3B是本发明多晶型III的DSC热分析图；
图3C是本发明多晶型III的拉曼光谱图；
图4A是本发明多晶型IV的X射线粉末衍射图；
图4B是本发明多晶型IV的DSC热分析图；
图4C是本发明多晶型IV的拉曼光谱图；
图SA是本发明多晶型V的X射线粉末衍射图；
图5B是本发明多晶型V的DSC热分析图；
图SC是本发明多晶型V的拉曼光谱图；
图6A是本发明多晶型Ia的X射线粉末衍射图；
图6B是本发明多晶型Ia的DSC热分析图；
图7A是本发明多晶型Ib的X射线粉末衍射图；
图7B是本发明多晶型Ib的DSC热分析图；
图7C是本发明多晶型Ib的拉曼光谱图；
图8A是本发明多晶型IIa的X射线粉末衍射图；
图8B是本发明多晶型IIa的DSC热分析图；
图9A是本发明多晶型IIb的X射线粉末衍射图；
图9B是本发明多晶型IIb的DSC热分析图；
图9C是本发明多晶型IIb的拉曼光谱图；
图10A是本发明多晶型IIIa的X射线粉末衍射图；
图11A是本发明多晶型IIIb的X射线粉末衍射图；
图11B是本发明多晶型IIIb的DSC热分析图；
图11C是本发明多晶型IIIb的拉曼光谱图；
图12A是本发明多晶型IVa的X射线粉末衍射图；
图12B是本发明多晶型IVa的DSC热分析图；
图13A是本发明多晶型Va的X射线粉末衍射图；
图13B是本发明多晶型Va的DSC热分析图；
图13C是本发明多晶型Va的拉曼光谱图；
图14A是本发明多晶型VI的X射线粉末衍射图；
图14B是本发明多晶型VI的DSC热分析图；
图14C是本发明多晶型VI的拉曼光谱图；
图15A是本发明非晶型的X射线粉末衍射图；
图15B是本发明非晶型的拉曼光谱图；和
图16是本发明多晶型Ibm-2的X射线粉末衍射图。
本发明的详细说明
式I的吲唑化合物可以由6-硝基吲唑制备。使用已知的试剂和反应，用本文描述的R1基团，可以在C-3位置取代吲唑环。例如，可以在碱例如碳酸钾(K2CO3)的存在下，在溶剂例如DMF中，通过6-硝基吲唑与碘(I2)反应，将吲唑环的C-3位置官能化，提供3-碘代-6-硝基-吲唑。
然后使用已知的反应，例如苏楚基(Suzuki)反应或郝克反应，将吲唑环的C-3位置加工为所需要的R1基团。
然而，在将C-3加工为R1基团之前，适用于制备式I化合物的中间体可能需要使用保护基。可能需要通过使用合适的保护基，屏蔽吲唑环中的氮(N-1)。而且，如果这些中间体上的取代基本身与本发明的合成方法不兼容，可以用对于这些方法中所使用的反应条件稳定的合适保护基来保护取代基。可以在方法的反应顺序中的合适点来除去保护基，提供所需要的中间体或目标化合物。合适的保护基和使用这种合适保护基来保护与去保护不同取代基的方法为大家所熟知，其例子可以在T.Greene和P.Wuts，上文中得到。
合适的氮保护基W是对于允许式II化合物与式III化合物反应来提供式IV化合物的反应条件稳定的保护基。而且，应该选择这种保护基，以便随后可以将其除去，提供式I的化合物。
如上所指出，合适的氮保护基为大家所熟知，并且可以使用适用于制备本发明化合物方法中或可以用于本发明的蛋白激酶抑制性化合物中的任何氮保护基。示范性的氮保护基包括甲硅烷基，取代的甲硅烷基，烷基醚，取代的烷基醚，环烷基醚，取代的环烷基醚，烷基，取代的烷基，氨基甲酸酯，脲，酰胺，二酰亚胺，烯胺，次磺酰基，磺酰基，硝基，亚硝基，氧化物，氧膦基，磷酰基，甲硅烷基，有机金属，二烃基代硼酸和烃基代硼酸基团。这些基团的每个的例子、使用这些基团保护氮部分的方法、和从氮部分中除去这些基团的方法公开在T.Greene and P.Wuts，上文中。
因此，适用作W的合适氮保护基包括但不局限于：甲硅烷基保护基(例如，SEM：三甲基甲硅烷基乙氧基甲基，TBDMS：叔丁基二甲基甲硅烷基)；烷基醚保护基例如环烷基醚(例如，THP：四氢吡喃)；氨基甲酸酯保护基例如烷氧羰基(例如，Boc：叔丁氧羰基)，芳氧羰基(例如，Cbz：苄氧羰基，和FMOC：芴-9-甲氧基羰基)，烷氧羰基(例如，甲氧羰基)，烷基羰基或芳基羰基，取代的烷基，特别是芳烷基(例如，三苯甲基(三苯甲基)，苄基和取代的苄基)，等等。
如果W是甲硅烷基保护基(例如SEM：三甲基甲硅烷基乙氧基甲基，TBDMS：叔丁基二甲基甲硅烷基)，可以在已知条件下应用这类基团，并且随后除去。这类甲硅烷基保护基可以在合适的碱(例如碳酸钾)、催化剂(例如，4-二甲基氨基吡啶(DMAP))和溶剂(例如，DMF或N，N-二甲基甲酰胺)的存在下，通过它们的甲硅烷基氯(例如，SEMCl：三甲基甲硅烷基乙氧基甲基氯，TBDMSCl：叔丁基二甲基甲硅烷基氯)与氮和部分和羟基连接。这类甲硅烷基保护基可以通过将目标化合物与氟离子源接触而裂解，例如使用有机氟化物盐，例如氟化四烷基铵盐，或无机氟化物盐。合适的氟离子源包括但不局限于氟化四甲铵，氟化四乙铵，氟化四丙铵，氟化四丁铵、氟化钠和氟化钾。或者，这类硅烷保护基可以在酸性条件下、使用有机或无机酸、在使用或者没有使用缓冲剂的条件下裂解。合适的酸包括但不局限于氢氟酸，盐酸，硫酸，硝酸，乙酸，柠檬酸和甲磺酸。这类硅烷保护基也可以使用合适的路易斯酸来裂解。合适的路易斯酸包括但不局限于二甲基溴硼烷，三苯甲基四氟硼酸盐，和某些Pd(II)盐。这类硅烷保护基还可以在使用合适有机或无机碱性化合物的碱性条件下裂解。这类碱性化合物包括但不局限于碳酸钠，碳酸钾，碳酸氢钠，碳酸氢钾，氢氧化钠，和氢氧化钾。硅烷保护基的裂解可以在合适的溶剂中进行，这种溶剂与所选择的具体反应条件相适合，并且不会妨碍所需要的转化。这类合适的溶剂包括烷基酯，烷基芳基酯，芳基酯，烷基醚，芳基醚，烷基芳基酯，环醚，烃，醇，卤化溶剂，烷基腈，芳基腈，烷基酮，芳基酮，烷基芳基酮，或非质子杂环化合物。合适的溶剂包括但不局限于乙酸乙酯，乙酸异丁酯，乙酸异丙酯，乙酸正丁酯，甲基异丁基酮，二甲氧基乙烷，二异丙醚，氯苯，N，N-二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺，丙腈，丁腈，叔戊醇，乙酸，乙醚，甲基-叔丁基醚，二苯醚，茴香醚，四氢呋喃，2-甲基四氢呋喃，1，4-二烷，戊烷，己烷，庚烷，甲醇，乙醇，1-丙醇，异丙醇，叔丁醇，正丁醇，2-丁醇，二氯甲烷，氯仿，1，2-二氯乙烷，乙腈，苄腈，丙酮，2-丁酮，苯，甲苯，苯甲醚，二甲苯，和吡啶，或上述溶剂的任何混合物。另外，如果需要的话，在这种转化中，水可以用作共溶剂。最后，根据所使用的具体反应物，这类反应可以在从-20℃至100℃的合适温度下进行。进一步合适的反应条件可以在T.Greene and P.Wuts，上文找得到。
如果W是环醚保护基(例如，四氢吡喃(THP)基团)，可以在已知条件下应用这类基团并随后除去。这类环醚可以在合适酸(例如对甲苯磺酸或甲磺酸)和溶剂(例如二氯甲烷)的存在下，通过它们的烯醇醚(例如二氢吡喃(DHP))与氮部分和羟基连接。这类环醚基团可以通过用有机或无机酸或路易斯酸处理目标化合物来裂解。具体试剂的选择将取决于所存在的醚的类型以及其它反应条件。裂解这种环醚的合适试剂的选择为大家所熟知。合适试剂的例子包括但不局限于盐酸，硫酸，硝酸，对甲苯磺酸，甲磺酸，或路易斯酸例如醚合三氟化硼。
这些反应可以在溶剂中进行，这类溶剂与所选择的具体反应条件相适合，并且不会妨碍所需要的转化。这种合适的溶剂包括烷基酯，烷基芳基酯，芳基酯，烷基醚，芳基醚，烷基芳基酯，环醚，烃，醇，卤化溶剂，烷基腈，芳基腈，烷基酮，芳基酮，烷基芳基酮，或非质子杂环化合物。合适的溶剂包括但不局限于乙酸乙酯，乙酸异丁酯，乙酸异丙酯，乙酸正丁酯，甲基异丁基酮，二甲氧基乙烷，二异丙醚，氯苯，N，N-二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺，丙腈，丁腈，叔戊醇，乙酸，乙醚，甲基-叔丁基醚，二苯醚，茴香醚，四氢呋喃，2-甲基四氢呋喃，1，4-二烷，戊烷，己烷，庚烷，甲醇，乙醇，1-丙醇，异丙醇，叔丁醇，正丁醇，2-丁醇，二氯甲烷，氯仿，1，2-二氯乙烷，乙腈，苄腈，丙酮，2-丁酮，苯，甲苯，苯甲醚，二甲苯，和吡啶，或上述溶剂的任何混合物。另外，如果需要的话，在这种转化中，水可以用作共溶剂。最后，根据所使用的具体反应物，这种反应可以在从-20℃至100℃的合适温度下进行。进一步合适的反应条件可以在T.Greeneand P.Wuts，上文中找到。
N-1吲唑环氮的保护是通过使3-碘代-6-硝基吲唑与3，4-二氢-2H-吡喃和甲磺酸在溶剂例如DMF、四氢呋喃(THF)和二氯甲烷(CH2Cl2)中反应，提供3-碘代-6-硝基-1-(四氢吡喃-2-基)-1H-吲唑实现的。
Figure A20058004533200261
式I化合物和它们的中间体所包括的各种取代基可能需要使用合适的保护基。合适的氮保护基(如上所述)、羟基保护基、羧酸保护基、酰胺保护基或磺酰胺保护基的选择、它们的应用和其随后的脱保护为大家所熟知，并且公开在T.Greene and P.Wuts，上文中。
适用于本发明中的合适羟基保护基包括但不局限于烷基或芳基酯，烷基硅烷，芳基硅烷或烷基芳基硅烷，烷基或芳基碳酸酯，苄基，取代的苄基，醚或取代的醚。可以应用各种羟基保护基，并且可以使用许多已知的反应条件进行适当地裂解。所使用的具体条件取决于具体保护基以及包含在目标化合物中的其它官能团。而且，适宜条件包括使用与所使用的反应条件相适合并且不会妨碍所需要转化的合适溶剂。在应用各种保护基和其随后的除去中有效的合适溶剂可以包括烷基酯，烷基芳基酯，芳基酯，烷基醚，芳基醚，烷基芳基酯，环醚，烃，醇，卤化溶剂，烷基腈，芳基腈，烷基酮，芳基酮，烷基芳基酮，和非质子杂环化合物。合适的溶剂包括但不局限于乙酸乙酯，乙酸异丁酯，乙酸异丙酯，乙酸正丁酯，甲基异丁基酮，二甲氧基乙烷，二异丙醚，氯苯，N，N-二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺，丙腈，丁腈，叔戊醇，乙酸，乙醚，甲基-叔丁基醚，二苯醚，茴香醚，四氢呋喃，2-甲基四氢呋喃，1，4-二烷，戊烷，己烷，庚烷，甲醇，乙醇，1-丙醇，异丙醇，叔丁醇，正丁醇，2-丁醇，二氯甲烷，氯仿，1，2-二氯乙烷，乙腈，苄腈，丙酮，2-丁酮，苯，甲苯，苯甲醚，二甲苯，和吡啶，或上述溶剂的任何混合物。另外，如果需要的话，在这些转化中，水可以用作共溶剂。最后，根据所使用的具体反应物，这类反应可以在从-20℃至100℃的合适温度下进行。进一步合适的反应条件可以在T.Greene and P.Wuts，上文中找到。
用碘将C-3位置官能化并且用合适的氮保护基W保护吲唑环氮(N-1)之后，可以通过苏楚基或郝克反应，使用合适的催化剂、配体、芳基、杂芳基和/或烯烃族物质，将吲唑环的C-3位置加工为所需要的R1基团。
苏楚基反应是钯催化的偶合反应，其中任选取代的芳基代硼酸或任选取代的杂芳基代硼酸与取代的芳基或取代的杂芳基进行偶合反应，其中芳基或杂芳基上的取代基是卤化物、三氟甲磺酸酯或重氮盐，其产生二-芳基物质。
Figure A20058004533200271
用于苏楚基反应的有效钯催化剂包括但不局限于Pd(C17H14O)x，Pd(PPh3)4，和[Pd(OAc)2]3，等等。也需要碱例如无机碱或有机碱(例如有机胺)，以中和释放出的酸。通常，苏楚基偶合反应需要的条件比郝克反应更温和。
当R1是取代或未取代的芳基、或是取代或未取代的杂芳基时，式I化合物可以通过任选取代的芳基或杂芳基代硼酸和取代的芳基或杂芳基之间的苏楚基反应制备，其中芳基或杂芳基上的取代基是卤化物、三氟甲磺酸酯或重氮盐。
郝克反应包括C-C键的催化偶合，其中乙烯的氢被乙烯基、芳基或苄基替代，同时后者以卤化物、重氮盐、芳基三氟甲磺酸酯或高价碘代化合物的形式引入。
具有1-5％摩尔浓度的Pd(II)盐或复合物和Pd(0)形式的钯，是这些反应中最广泛使用的金属催化剂。也需要碱例如无机碱或有机碱(例如有机胺)，以中和释放出的酸。用于郝克反应的典型催化剂包括但不局限用于Pd(dppf)Cl2/CH2Cl2，[Pd(OAc)2]3，反式-PdCl2(CH3CN)2，Pd(C17H14O)x，和Pd(0)-膦复合物例如Pd(PPh3)4和反式-PdCl2(PPh3)2或原位催化剂例如Pd(OAc)2/PPh3，等等。具有较大啮合角度的螯合膦例如Cp2Fe(PPh2)2和Ph2P(CH2)2-4PPh2与催化剂，例如Pd(OAc)2，(pi-烯丙基)Pd复合物，Pd2(dba)3，Pd(dba)2和PdCl2，等等一起是有用的。膦的存在使这些催化剂“稳定”。通常，这些类型的反应在极性质子惰性介质(σ供体类型溶剂例如乙腈，N，N-二甲基甲酰胺，二甲亚砜或二甲基乙酰胺)中进行。反应时间和温度取决于被活化的有机卤化物的性质，碘代衍生物具有较大反应性，并由此可以不需要助剂配体(膦)。在这些情况下，极性溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺和N-甲基吡咯烷与作为碱的乙酸钠组合是特别有益的。
当R1是式CH＝CHR4或CH＝NR4的基团时，其中R4如本文所描述，式I化合物可以通过含有乙烯氢的化合物与含有被卤化物、重氮盐、芳基三氟甲磺酸酯或高价碘代化合物取代的乙烯基、芳基或苄基的化合物之间的郝克反应来制备。
3-碘代-6-硝基-1-(四氢吡喃-2-基)-1H-吲唑和2-乙烯基吡啶之间的郝克反应是通过下列方式实现的：在催化剂例如醋酸钯(II)(Pd(OAc)2)、配体例如三邻甲苯基膦、合适的碱例如N，N-二异丙基乙基-胺和溶剂例如DMF的存在下，加热这些反应物，提供6-硝基-3-((E)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-1-(四氢吡喃-2-基)-1H-吲唑。
Figure A20058004533200291
式I化合物含有通过氨基桥接的吲唑环和苯基环。这类氨基连接的环状结构是通过将6-氨基吲唑(式II的化合物)与被活化的取代基X取代的芳基衍生物(式III的化合物)偶合获得的。X的合适的活化的取代基包括但不局限于卤化物(例如，氯化物，溴化物，碘化物)，羟基衍生物(例如，三氟甲磺酸酯，甲磺酸酯，和甲苯磺酸酯基团)，和重氮盐。
通过还原，6-硝基吲唑环化合物可以转变为6-氨基吲唑化合物。将硝基还原为氨基为大家所熟知。金属，例如Fe(铁)、Zn(锌)、Sn(锡)和In(铟)可以和H+源一起使用，以通过一系列单电子转移(SET)/质子化反应将硝基还原为氨基。
在氯化铵水溶液的存在下，通过用铁金属处理，可以将6-硝基-3-(E)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-1-(四氢吡喃-2-基)-1H-吲唑还原成6-氨基化合物，提供6-氨基-3-(E)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-1-(四氢吡喃-2-基)-1H-吲唑。
Figure A20058004533200292
通过式XI的芳基氨基化合物与式XII的羧酸衍生物偶合，制备式III的化合物：
Figure A20058004533200301
其中Y是离去基团，并且R2、R3、R4、R5和X如本文中所述。
通常，离去基团Y应该是充分地反应性的，以便被芳基氨基化合物替换，提供式III的酰氨基化合物。可以制备、分离和/或纯化含有这类合适离去基团的化合物，或不用分离或进一步纯化就可以反应。作为Y的合适离去基团是卤化物、芳香杂环、磺酸酯、磷酸酯、酸酐、或衍生自羧酸(其中Y是羟基)与试剂例如碳二亚胺或碳二亚胺类反应的基团。合适的离去基团的例子包括但不局限于氯化物，溴化物，碘化物，咪唑，-OC(O)烷基，-OC(O)芳基，-OC(O)O烷基，-OC(O)O芳基，-OS(O2)烷基，-OS(O2)芳基，-OPO(O芳基)2，OPO(O烷基)2，和衍生自羧酸(其中Y是-OH)与碳二亚胺反应的那些基团。其它合适的离去基团是已知的，并且可以在下列文献中找到：Humphrey，J.M.；Chamberlin，A.R.Chem.Rev.1997， 97，2243； Comprehensive Organic Synthesis；Trost，B.M.，Ed.；Pergamon：New York，(1991)；Vol.6，pp 301-434；和 Comprehensive Organic Transformations：Larock，R.C；VCH：New York，(1989)，第9章。
式XII的化合物，其中Y是卤素，可以在碱的存在下，通过羧酸(Y是羟基)与合适的试剂例如亚硫酰氯或草酰氯反应产生酰基氯来制备。随后中间体酰基氯与芳基氨基化合物反应，提供式III的酰氨基化合物。
在乙酸乙酯和DMF中，使用吡啶作为碱，通过用亚硫酰氯处理，1，3-二甲基-5-吡唑羧酸转变为酰基氯。5-溴-2-氟-苯胺与中间体酰基氯加成，提供3-溴-6-氟-1，3-二甲基吡唑-5-甲酰胺。
Figure A20058004533200311
式XII的化合物是羧酸衍生物，其既可以商业购买、也可以使用已知的反应和试剂容易地制备。例如，通过相应酯的水解，可以产生羧酸。
1，3-二甲基-5-吡唑羧酸是通过如下反应制备的：在碱(甲醇钠/甲醇)的存在下，使草酸二乙酯(diethyl oxylate)与丙酮反应产生羟醛产物，乙基-2，4-二氧代戊酸酯。酸化和并用肼处理这种羟醛产物，提供中间体3-甲基-吡唑-5-羧酸甲基酯。用硫酸二甲酯将这种中间体N-甲基化，接着将甲酯进行碱水解，提供1，3-二甲基-5-吡唑羧酸。
Figure A20058004533200312
或者，在乙醇中使可商业购买的乙基-2，4-二氧代戊酸酯与甲基肼反应，提供中间体乙酯，将其进行碱水解，提供1，3-二甲基-5-吡唑羧酸。
Figure A20058004533200313
式XI的化合物是芳基胺类，其既可以商业购买，也可以使用已知的方法和试剂，由可商业购买的芳基前体容易地制备。使用容易获得的原料，通过亲电芳族取代反应，可以容易地制备各种取代的芳基胺类。如下所示，将苯硝化/溴化(溴化/硝化)为间或邻和对位溴硝基苯是示范性的。在苯基环上的取代基的相对位置(邻、间和对位)可以通过引入各种取代基的顺序来控制。在溴硝基苯的制备中，硝化而后进行溴化，提供间位取代的溴硝基苯，而溴化后接着进行硝化，提供邻位和对位取代的溴硝基苯。可以使用已知的技术(例如色谱法，蒸馏，重结晶)，将邻位和对位溴硝基苯异构体分离。
Figure A20058004533200321
随后，芳基硝基的还原，提供所需要的芳基胺类化合物。正如本文中描述的，将硝基还原为氨基在本领域为大家所熟知。金属，例如Fe(铁)、Zn(锌)、Sn(锡)和In(铟)可以和H+源一起使用，以将硝基还原为氨基。
在氯化铵水溶液的存在下，通过用铁金属处理，可以将5-溴-2-氟-硝基苯还原成氨基化合物，提供5-溴-2-氟-苯胺。
Figure A20058004533200322
提供式IV的化合物的式II化合物与式III化合物之间的偶合反应，是在催化剂、碱和任选一或多种溶剂的存在下完成的。催化剂既可以是钯，也可以是铜催化剂。使用钯或铜催化剂将芳基胺与含有活化取代基X的芳基化合物偶合的方法为大家所熟知。Buchwald-Hartwig反应是在芳基卤化物(例如，氯化物，溴化物和碘化物)和胺(例如烷基、芳基和杂芳基胺)之间的钯催化偶合反应，形成芳基胺。
Figure A20058004533200323
多种均质Pd(0)催化剂可以用于上述反应。完全形成的Pd(0)化合物例如Pd(PPh3)4或由前体例如[Pd(OAc)2]3制备的催化剂、和Pd(dba)x可以和合适的膦例如三苯基膦(PPh3)一起使用。也有Pd前体是PdCl2的情况。PPh3不是可以使用的唯一的膦。也可以使用双配位基螯合膦例如Ph2P(CH2)nPPh2，其中n＝2、3或4，和1，1-二(二苯基膦基)-二茂铁。
适用于上述偶合反应的其它钯催化剂包括但不局限于：Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2，[Pd(Pt-Bu3)(μ-Br)]2，Pd(PCy3)2Cl2，Pd(P(邻甲苯基)3)2Cl2，[Pd(P(OPh-2，4-t-Bu))2Cl]2，FibreCat1007(PCy2-纤维/Pd(OAc)2)，FibreCat1026(PCy2-纤维/PdCl2/CH3CN)，FibreCat1001(PPh2-纤维/Pd(OAc)2)，Pd(dppf)Cl2，Pd(dppb)Cl2，Pd(dppe)Cl2，Pd(PPh3)4，Pd(PPh3)Cl2，等等。用于上述转化的其它有用的催化剂包括其中一个或多个配体(特别是膦配体)与钯催化剂另外复合的那些催化剂，包括但不局限于：与膦配体例如2-(二-叔丁基膦基)联苯复合的Pd2(dba)3；与P(t-Bu)3复合的Pd(dba)2；与(邻联苯)P(t-Bu)2复合的Pd(OAc)2；和与(邻联苯)P(t-Cy)2复合的Pd2(dba)3。适用于上述偶合反应的铜催化剂包括其中铜与一个或多个配体复合的那些催化剂，包括但不局限于：CuI/乙二醇复合物；CuBr/DBU复合物，Cu(PPh3)Br；和另外与1，10-菲咯啉或新亚铜试剂(例如分别是Cu(phen)(PPh3)Br和Cu(neocup)(PPh3)Br)复合的Cu(PPh3)Br。
可用于上述偶合反应的碱包括但不局限于碳酸钾，碳酸钠，碳酸铯，叔丁醇钠，叔丁醇钾，苯酚钾，三乙胺，等等，或其混合物。可以用于这种偶合反应的溶剂包括但不局限于甲苯，二甲苯，二甘醇二甲醚，四氢呋喃，二甲基乙二醇，等等，或其混合物。
通常，式III化合物中的活化取代基X应该是这样的，它提供足够的反应性，以与式II化合物反应，提供式IV的化合物。可以制备、分离和/或纯化含有这种活化取代基的式III化合物，并随后与式II的化合物反应。或者，可以制备带有合适活化取代基的式III化合物，并不用分离或进一步纯化就可以与式II化合物进一步反应，得到式IV的化合物。X的合适的活化取代基是卤素(例如，Cl，Br和I)；衍生的羟基(例如三氟甲磺酸酯，甲磺酸酯和甲苯磺酸酯)；和重氮盐。其它合适的活化的取代基为大家所熟知，并且可以在下列文献中找到：美国专利No.5,576,460和Humphrey，J.M.；Chamberlin，A.R.Chem.Rev.1997， 97，2243； Comprehensive Organic Synthesis：Trost，B.M.，Ed.；Pergamon：New York，(1991)；Vol.6，pp301-434；和Comprehensive Organic Transformations：Larock，R.C；VCH：NewYork，(1989)，第9章。
在2-(二-叔丁基膦基)联苯、叔丁醇钠和3-溴-6-氟-1，3-二甲基吡唑-5-甲酰胺的存在下，在甲苯中，在102℃，使6-氨基-3-((E)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-1-(四氢吡喃-2-基)-1H-吲唑与催化量的三(二亚苄基丙酮)二钯反应，提供6-(2-氟-1，3-二甲基吡唑-5-甲酰胺)-3-((E)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-1-(四氢吡喃-2-基)-1H-吲唑
Figure A20058004533200341
预期被X基团，特别是溴化物基团取代的其它适当官能化的芳基甲酰胺化合物，与6-氨基-吲唑化合物类似地反应，提供偶合产物。
选择适合的将N-1吲唑环氮基团W去保护的试剂和反应条件是众所周知的。例如，当W是四氢吡喃保护基时，合适的试剂包括但不局限于盐酸，硫酸，硝酸，对甲苯磺酸，甲磺酸，或路易斯酸例如醚合三氟化硼。这些反应可以在溶剂中进行，这种溶剂应该与所选择的具体反应条件相适合，并且不会妨碍所需要的转化。
使用对甲苯磺酸(p-TsOH)，在甲醇/水中，将6-(2-氟-1，3-二甲基吡唑-5-甲酰胺)-3-((E)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-1-(四氢吡喃-2-基)-1H-吲唑脱保护，提供6-(3-溴-6-氟-1，3-二甲基吡唑-5-甲酰胺)-3-((E)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-1H-吲唑。
Figure A20058004533200351
式I的化合物可以以非晶形状态或以几种多晶型中的一种、或其混合物的形式存在。例如，式VII的化合物(2，5-二甲基-2H-吡唑-3-羧酸{2-氟-5-[3-((E)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-1H-吲唑-6-基氨基]苯基}酰胺)：
以非晶形状态存在以及具有几种多晶型结构。
这种化合物的各种晶型或非晶型可以通过下列的一或多种进行表征：X射线粉末衍射图(即，在不同衍射角(2θ)的X射线衍射峰)，如差示扫描量热法(DSC)热分析图的吸热谱线说明的熔点起始(和水合形式的脱水起始)，拉曼光谱图，水溶性，国际协调会(InternationalConference on Harmonization)(ICH)高强度灯光条件下的光稳定性，以及物理和化学贮藏稳定性。
本发明的多晶型或非晶型优选是基本上纯的，其意思是指式I化合物的各个多晶型或非晶型包括小于10％，优选小于5％，优选小于3％，优选小于1％重量的杂质(包括该化合物的其它多晶型或非晶型)。
本发明的固体形式也可以一起存在于混合物中。本发明的多晶型物和/或非晶型的混合物具有X射线衍射峰，其特征为每个多晶型物和/或非晶型存在于混合物之中。例如，两种多晶型物的混合物具有粉末X射线衍射图，其为相当于基本上纯的多晶型物的X射线衍射图的卷积(convolution)。
尤其是，提供了式VIII化合物的十四种多晶型和一种非晶型。I型是基本上纯的多晶型，并且具有在5.5和28.4的衍射角(2θ)处包含峰值的粉末X射线衍射(PXRD)图。更尤其是，多晶型I具有在5.5、9.5、10.7和28.4的衍射角(2θ)处包含峰的PXRD图。甚至更尤其是，多晶型I具有在与图1A中所示基本上相同的衍射角(2θ)处包含峰的PXRD图。还更尤其是，多晶型I的特征为与图1C中所示基本上相同的拉曼光谱。
式VIII化合物的II型是基本上纯的多晶型，并且具有在12.1和16.7的衍射角(2θ)处包含峰的PXRD图。更尤其是，多晶型II具有在12.1、13.0、16.7和18.3的衍射角(2θ)处包含峰的PXRD图。甚至更尤其是，多晶型II具有在与图2A中所示基本上相同的衍射角(2θ)处包含峰的PXRD图。还更特别地，多晶型II的特征为与图2C中所示基本上相同的拉曼光谱。
式VIII化合物的III型是基本上纯的多晶型，并且具有在6.4和23.4的衍射角(2θ)处包含峰的PXRD图。更尤其是，多晶型III具有在6.4、23.4、25.0和27.3的衍射角(2θ)处包含峰的PXRD图。甚至更尤其是，多晶型III具有在与图3A中所示基本上相同的衍射角(2θ)处包含峰的PXRD图。还更加尤其是，多晶型III的特征为与图3C中所示基本上相同的拉曼光谱。
式VIII化合物的IV型是基本上纯的多晶型，并且具有在24.5和34.1的衍射角(2θ)处包含峰的PXRD图。更尤其是，多晶型IV具有在12.8、15.8、24.5和34.1的衍射角(2θ)处包含峰的PXRD图。甚至更尤其是，多晶型IV具有在与图4A中所示基本上相同的衍射角(2θ)处包含峰的PXRD图。还更加尤其是，多晶型IV的特征为与图4C中所示基本上相同的拉曼光谱。甚至更尤其是，多晶型IV可具有下列特征：以每分钟10℃的扫描速率，在大约118℃开始出现结晶熔化吸热谱线。还更特别地，多晶型IV具有与图4B中所示基本上相同的DSC热分析图。
式VIII化合物的V型是基本上纯的多晶型，并且具有在8.4和26.0的衍射角(2θ)处包含峰的PXRD图。更尤其是，多晶型V具有在8.4、14.2、22.2和26.0的衍射角(2θ)处包含峰的PXRD图。甚至更尤其是，多晶型V具有在与图5A中所示基本上相同的衍射角(2θ)处包含峰的PXRD图。还更加尤其是，多晶型IV的特征为与图5C中所示基本上相同的拉曼光谱。
式VIII化合物的Ia型是基本上纯的多晶型，并且具有在5.5和25.2的衍射角(2θ)处包含峰的PXRD图。更尤其是，多晶型Ia具有在5.5、10.6、18.9和25.2的衍射角(2θ)处包含峰的PXRD图。甚至更尤其是，多晶型Ia具有在与图6A中所示基本上相同的衍射角(2θ)处包含峰的PXRD图。
式VIII化合物的Ib型是基本上纯的多晶型，并且具有在10.2和13.8的衍射角(2θ)处包含峰的PXRD图。更尤其是，多晶型Ib具有在10.2、13.8、20.1和26.2的衍射角(2θ)处包含峰的PXRD图。甚至更尤其是，多晶型Ib具有在与图7A中所示基本上相同的衍射角(2θ)处包含峰的PXRD图。还更加尤其是，多晶型Ib的特征为与图7C中所示基本上相同的拉曼光谱。
式VIII化合物的IIa型是基本上纯的多晶型，并且具有在12.8和22.9的衍射角(2θ)处包含峰的PXRD图。更尤其是，多晶型IIa具有在12.8、16.0、22.9和31.2的衍射角(2θ)处包含峰的PXRD图。甚至更尤其是，多晶型IIa具有在与图8A中所示基本上相同的衍射角(2θ)处包含峰的PXRD图。
式VIII化合物的IIb型是基本上纯的多晶型，并且具有在14.3和19.0的衍射角(2θ)处包含峰的PXRD图。更尤其是，多晶型IIb具有在7.9、14.3、19.0和27.0的衍射角(2θ)处包含峰的PXRD图。甚至更尤其是，多晶型IIb具有在与图9A中所示基本上相同的衍射角(2θ)处包含峰的PXRD图。还更加尤其是，多晶型IV的特征为与图9C中所示基本上相同的拉曼光谱。
式VIII化合物的IIIa型是基本上纯的多晶型，并且具有在24.9和36.2的衍射角(2θ)处包含峰的PXRD图。更尤其是，多晶型IIIa具有在14.7、21.0、24.9和36.2的衍射角(2θ)处包含峰的PXRD图。甚至更尤其是，多晶型IIIa具有在与图10A中所示基本上相同的衍射角(2θ)处包含峰的PXRD图。
式VIII化合物的IIIb型是基本上纯的多晶型，并且具有在6.8和14.5的衍射角(2θ)处包含峰的PXRD图。更尤其是，多晶型IIIb具有在6.8、14.5、20.8和24.8的衍射角(2θ)处包含峰的PXRD图。甚至更尤其是，多晶型IIIb具有在与图11A中所示基本上相同的衍射角(2θ)处包含峰的PXRD图。还更加尤其是，多晶型IIIb的特征为与图11C中所示基本上相同的拉曼光谱。
式VIII化合物的IVa型是基本上纯的多晶型，并且具有在13.5和32.5的衍射角(2θ)处包含峰的PXRD图。更尤其是，多晶型IVa具有在13.5、15.8、27.0和32.5的衍射角(2θ)处包含峰的PXRD图。甚至更尤其是，多晶型IVa具有在与图12A中所示基本上相同的衍射角(2θ)处包含峰的PXRD图。还更加尤其是，以每分钟10℃的扫描速率，多晶型IVa具有在大约63℃起始的脱水吸热谱线和在大约123℃起始的晶体熔化吸热谱线。更进一步，多晶型IVa具有与图12B中所示基本上相同的DSC热分析图。
式VIII化合物的Va型是基本上纯的多晶型，并且具有在19.2和33.9的衍射角(2θ)处包含峰的PXRD图。更尤其是，多晶型Va具有在11.5、19.2、24.4和33.9的衍射角(2θ)处包含峰的PXRD图。甚至更尤其是，多晶型Va具有在与图13A中所示基本上相同的衍射角(2θ)处包含峰的PXRD图。还更加尤其是，多晶型Va的特征为与图13C中所示基本上相同的拉曼光谱。
式VIII化合物的VI型是基本上纯的多晶型，并且具有在7.7和26.8的衍射角(2θ)处包含峰的PXRD图。更尤其是，多晶型VI具有在7.7、12.9、18.5和26.8的衍射角(2θ)处包含峰的PXRD图。更尤其是，多晶型VI具有在与图1 4A中所示基本上相同的衍射角(2θ)处包含峰的PXRD图。还更加尤其是，多晶型VI的特征为与图14C中所示基本上相同的拉曼光谱。
式VIII化合物的非晶型具有一种PXRD图，其在从4至40度的衍射角(2θ)处显示宽峰，没有作为晶型特征的任何锐锋。更尤其是，非晶型的特征为其PXRD图与图15A中所示的基本上相同。甚至更尤其是，非晶型的特征为包含位移峰(cm-1)的拉曼光谱与图15B中所示基本上相同。
式VIII化合物的固体形式以混合物形式存在，该混合物包含下列固体形式中的至少两种：多晶型I、II、III、IV、V、Ia、Ib、IIa、IIb、IIIa、IIIb、IVa、Va、VI和非晶型。
式VIII化合物的Ibm-2型是式VIII化合物的基本上纯的多晶型，其是Ib型和VI型的混合物，并且具有在12.9和13.8的衍射角(2θ)处包含峰的PXRD图。更尤其是，多晶型Ibm具有在12.9、13.8、20.1和26.8的衍射角(2θ)处包含峰的PXRD图。甚至更尤其是，多晶型Ibm-2具有在与图16中所示基本上相同的衍射角(2θ)处包含峰的PXRD图。
下列方法举例说明了适用作蛋白激酶调节剂和/或抑制剂的式I吲唑化合物的制备。通过本发明方法制备的这些化合物适用作抗血管生成药剂和调节和/或抑制蛋白激酶活性的药剂，由此提供了对于肿瘤或与蛋白激酶所介导的细胞增殖相关的其它疾病的治疗。
除非另有陈述，按照下列方法的变量如上所述。原料(本文中没有具体地描述其合成或提供对公开参考文献参考)是可商业购买的、或可以使用本领域普通技术人员已知的那些方法来制备。按照本领域普通技术人员所熟知的方法，可以进行某些合成改进。
实施例
在如下所述的实施例中，除非另有陈述，下面说明中的所有温度是摄氏温度(℃)，而所有份数和百分数是用重量表示的，除非另外表明。
各种原料及其它试剂是从商业供应商处购买的，例如AldrichChemical Company或Lancaster Synthesis Ltd.，并且不用进一步纯化就可以使用，除非另有陈述。
下面列出的反应是在氮气、氩气正压下、或用干燥管、在室温(除非另有说明)、在无水溶剂中进行的。分析性薄层色谱法在玻璃支持的硅胶60 254板(Analtech(0.25mm))上进行，并用合适的溶剂比例(v/v)洗脱。通过高压液相色谱法(HPLC)或薄层色谱法(TLC)测定反应，并根据通过物料的消耗判断来终止反应。通过UV、磷钼酸染色或碘染色将TLC板显像。
在以300MHz运行的Bruker仪器上记录1H-NMR光谱，在75MHz记录13C-NMR光谱。NMR光谱以DMSO-d6或CDCl3溶液(以ppm报告)得到，使用氯仿作为参照标准(7.25ppm和77.00ppm)或DMSO-d6(2.50ppm和39.52ppm)。按照需要使用其它NMR溶剂。当报道了峰多重性时，使用下列缩写：s＝单峰，d＝双峰，t＝三重峰，m＝多重峰，br＝宽峰，dd＝双二重峰，dt＝双三重峰。当给出偶合常数时，以赫兹报道。
在Perkin-Elmer FT-IR光谱仪上以纯油类、KBr颗粒或CDCl3溶液的形式记录红外光谱，并以波数(cm-1)报道。使用LC/MS或APCI获得质谱。所有的熔点未校正。所有的最终产物具有大于95％的纯度(利用HPLC，在220nm和254nm的波长处)。
在配备有Cu X射线源的Shimadzu XRD-6000 X射线衍射仪上测定本发明的每种多晶型物或非晶型的X射线粉末衍射图，在40kV和50mA下运行。将样品放置在持样器中，而后用玻璃载玻片压紧并弄平。在分析期间，将样品在60rpm下旋转，并从4至40°(θ-2θ)进行分析，5°/分钟，步级0.04°，或2°/分钟，步级0.02°。如果可获得的材料有限，将样品放置在硅薄板上(零背景)，不用旋转就可以分析。本领域技术人员将会理解，峰位置(2θ)会显示一些装置间的变异性，典型地差不多0.1°。相应地，如果本发明固体形式被描述为具有与给定图所示基本上相同的粉末X射线衍射图，术语“基本上相同”意欲包括衍射峰位置中的这种装置间变异性。
使用Mettler Toledo DSC821e仪器、以10℃/分钟的扫描速率、在30-250℃的温度范围获得DSC热图象。将样品称到被密封和刺有单孔的40μl铝坩埚中。计算外推的熔化温度的起始，并如果合适的话，计算脱水温度的起始。
根据若干因素，本发明化合物显示的吸热谱线可以变化(对于晶体多晶型物熔化，约0.01-5℃，对于多晶型物脱水，约0.01-20℃)，其超过或低于附图中所描述的吸热谱线。造成这种变异的因素包括进行DSC分析的加热速度(即扫描速率)、限定和测定DSC起始温度的方式、所使用的校准标准、仪器校准、相对湿度和样品的化学纯度。对于任何给定的样品，仪器与仪器之间所观测的吸热谱线也可以不同；然而，其通常在本文定义的范围之内，前提是仪器经相似地校准。
使用傅里叶转换拉曼分光光度计Kaiser Optical Instruments，Ramen RXN1-785获得拉曼散射光谱。激发光源是Invictus NIR激光，在785nm波长处运行。检测器是Andor CCD。分辨率是34cm-1。
在下面实施例和制备例中，“DMF”是指N，N-二甲基甲酰胺，“THF”是指四氢呋喃，“Et”是指乙基，“Ac”是指乙酰基，“Me”是指甲基，“Ph”是指苯基，“HCl”是指盐酸，“EtOAc”是指乙酸乙酯，“Na2CO3”是指碳酸钠，“NaHCO3”是指碳酸氢钠(碳酸氢钠)，“NaOH”是指氢氧化钠，“Na2S2O3”是指硫代硫酸钠，“NaCl”是指氯化钠，“Et3N”是指三乙胺，“H2O”是指水，“KOH”是指氢氧化钾，“K2CO3”是指碳酸钾，“MeOH”是指甲醇，“i-PrOAc”是指乙酸异丙酯，“MgSO4”是指硫酸镁，“DMSO”是指二甲亚砜，“AcCl”是指乙酰氯，“CH2Cl2”是指二氯甲烷，“MTBE”是指甲基叔丁基醚，“SOCl2”是指亚硫酰氯，“H3PO4”是指磷酸，“CH3SO3H”是指甲磺酸，“Ac2O”是指乙酸酐，“CH3CN”是指乙腈，“DHP”是指3，4-二氢-2H-吡喃。
实施例1：3-碘代-6-硝基吲唑的制备
Figure A20058004533200411
将6-硝基吲唑(45.08千克)溶于N，N-二甲基甲酰胺(228千克)中，加入粉末碳酸钾(77千克)，同时将溶液温度维持在≤30℃。用5至6小时加入溶于N，N-二甲基甲酰胺(100千克)中的碘(123千克)溶液，同时保持反应温度≤35℃。(小心：反应是放热的)。将反应混合物在22℃搅拌1至5小时(直至通过HPLC显示反应完成)。然后将混合物加入到溶于水(455千克)中的硫代硫酸钠(68千克)和碳酸钾(0.46千克)溶液中，同时保持溶液温度≤30℃。在22℃下将混合物搅拌1.5小时。加入水(683千克)，沉淀出固体，并将浆液在22℃搅拌1至2小时。将固体滤出，用水(2×46千克)洗涤，在真空烘箱中干燥24至48小时(50℃和25mm Hg)，提供74.7千克3-碘代-6-硝基吲唑黄白色固体(93.6％产率，HPLC纯度86％；KF是0.2％)。
实施例2：3-碘代-6-硝基-1-(四氢吡喃-2-基)-1H-吲唑的制备
Figure A20058004533200421
将3-碘代-6-硝基吲唑(74.6千克)溶于二氯甲烷(306千克)和四氢呋喃(211L)中，并小心地加入甲磺酸(3.0千克)。(小心：残余的碳酸氢钠可以产生二氧化碳逸出。监测反应器中的压力)。用5至6小时加入DHP(55千克)的二氯甲烷(97千克)溶液，同时反应温度维持在≤22℃。将混合物在22℃搅拌2至6小时(直至HPLC显示反应完成)。然后将混合物小心地加入到10％NaHCO3水溶液(37千克NaHCO3溶于370千克水中)中，同时将溶液温度维持在22℃。(小心：二氧化碳逸出。监测反应器中的压力)。将混合物在22℃搅拌1小时，并分离各层。将有机层用10％NaCI(407千克)水溶液洗涤，分离各层。在55℃和常压下浓缩有机层，将体积减至一半(大约500L)，然后减压除去残留溶剂。在55℃，在减压下，将浓缩物(大约138L)与乙腈(1×224千克，1×75千克，1×60千克)共同蒸发，直至最终体积大约是80L。将得到的浆液用乙腈(60千克)稀释，并在-5℃搅拌8小时。过滤浆液，并用冷乙腈(15千克)冲洗固体。在室温下减压干燥固体，提供77.6千克3-碘代-6-硝基-1-(四氢吡喃-2-基)-1H-吲唑(80.5％产率，HPLC纯度95％)。
实施例3：6-硝基-3-((E)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-1- (四氢吡喃-2-基)-1H-吲唑的制备
Figure A20058004533200431
将3-碘代-6-硝基-1-(四氢吡喃-2-基)-1H-吲唑(77千克)加入到2-乙烯基吡啶(31千克)、N，N-二异丙基乙胺(51千克)和三邻甲苯基膦(5.414千克)的N，N-二甲基甲酰胺(163千克)溶液中。加入Pd(OAc)2(1.503千克)，并在100℃搅拌该混合物12至18小时(直至HPLC显示反应完成)。然后将混合物冷却至45℃，并加入异丙醇(248千克)。在45℃搅拌混合物30分钟，用水(1,238L)稀释，并在22℃搅拌该混合物1至2小时。将得到的浆液过滤，用水(77L)冲洗，并将固体与异丙醇(388千克)混合。在55℃搅拌该混合物30至90分钟，然后在10℃搅拌30至90分钟，并将固体用冷(大约10℃)异丙醇(2×30L)洗涤。将固体在真空烘箱中干燥24至48小时(50℃和25mm Hg)，提供61.8千克6-硝基-3-((E)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-1-(四氢吡喃-2-基)-1H-吲唑(85％产率，HPLC纯度88％)。
实施例4：6-氨基-3-(E)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-1- (四氢吡喃-2-基)-1H-吲唑的制备
Figure A20058004533200432
将6-硝基-3-((E)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-1-(四氢吡喃-2-基)-1H-吲唑(61.4千克)溶于氯化铵水溶液(71.4千克NH4Cl，在257千克水中)，并加入乙醇(244千克)。加入铁粉(39千克)，并在50℃搅拌该混合物2至8小时(直至HPLC显示反应完成)。(8小时之后，如果反应没有完成，加入更多铁粉(大约9.8千克))。然后将混合物冷却至22℃，并加入四氢呋喃(1,086千克)。在22℃搅拌混合物1小时，通过硅藻土(大约5千克)过滤。用四氢呋喃(214千克)冲洗滤饼，在50℃减压浓缩滤液至大约305L体积。将浓缩物冷却到22℃，用水(603千克)稀释，并在22℃搅拌1小时。过滤混合物，用庚烷(62千克)冲洗，在真空烘箱中干燥24至48小时(50℃和25mm Hg)，提供51.5千克6-氨基-3-((E)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-1-(四氢吡喃-2-基)-1H-吲唑(91.8％产率，HPLC纯度95％)。
实施例5：5-溴-2-氟-苯胺的制备
Figure A20058004533200441
将5-溴-2-氟-硝基苯(698克)溶于95％乙醇(0.90L)中，并加入到铁粉(711克)的饱和氯化铵水溶液(2.0L)的混合物中。将反应混合物在70℃搅拌24小时(直至通过HPLC显示反应完成)。然后将反应混合物冷却至室温，通过硅藻土过滤，减压蒸发滤液。将残余物用乙酸乙酯(2L)和水(2L)提取，并分离各层。用乙酸乙酯(1L)提取水层。将合并的有机提取物用水(1L)洗涤，用MgSO4干燥，过滤，减压浓缩溶液。在高真空条件下将残余乙酸乙酯除去5小时，提供545.76克5-溴-2-氟-苯胺(91％产率)。1HNMR 300MHz，CDCl3 ppm：6.85-6.65(m，3H)，3.78(br s，2H)。
实施例6：1，3-二甲基吡唑-5-羧酸的制备
a.3-甲基-吡唑-5-羧酸甲酯的合成
Figure A20058004533200452
将草酸二乙酯(3.4L)溶于丙酮(1.84L)中，并将该溶液在0℃、用7小时滴加到溶于无水甲醇(8L)的甲醇(5.72L)中的25％甲醇钠溶液中。该过程期间，内部温度应该不超过20℃。滴加是绝对必要的，快速加入对反应不利。在0℃搅拌该反应混合物1 4小时。在0℃，用3小时将浓HCl(2.1L)滴加到反应混合物中。该过程期间，内部温度应该不超过20℃。在0℃，用5小时将肼一水合物(1.21L)滴加到反应混合物中。通过控制加入速率，内部温度保持在大约室温下。该过程期间，内部温度应该不超过24℃。加入完成后，将得到的混合物在22℃下搅拌18小时。过滤混合物，并将滤液减压浓缩至7L。用乙酸乙酯(16L)和水(12L)稀释浓缩物，提取该混合物，并分离各层。用MgSO4干燥有机层，过滤，减压除去溶剂，提供2.61千克3-甲基-吡唑-5-羧酸甲酯(75％产率，95％纯度)。1HNMR 300MHz，CDCl3 ppm；6.57(1H，s)，3.89(3H，s)，2.37(3H，s)。
b.1，3-二甲基-吡唑-5-羧酸甲酯的合成
Figure A20058004533200453
将3-甲基-吡唑-5-羧酸甲酯(6.8千克)溶于DMF(8L)中，并用三小时逐滴加入硫酸二甲酯(6.0L)。反应放热，必须控制硫酸二甲酯的加入，以便内部温度不超过90℃。加入完成后，将混合物在80℃加热18小时。然后冷却混合物至室温，用冰(3.4千克)稀释，并在冰浴中冷却。用3小时将28％氢氧化铵水溶液(8.6L)加入到反应混合物中。将得到的混合物搅拌18小时，用乙酸乙酯(12L)和水(16L)稀释，提取，分离各层。用水(4L)洗涤有机层，用MgSO4干燥，过滤，减压浓缩，提供5.14千克1，3-二甲基-吡唑-5-羧酸甲酯(69％产率，HPLC纯度＞90％)。粗品可以在下一步中直接使用。1HNMR 300MHz，CDCl3ppm；6.59(1H，s)，4.17(3H，s)，3.86(3H，s)，2.26(3H，s)。
c.1，3-二甲基-吡唑-5-羧酸的合成
Figure A20058004533200461
在0℃，将3，5-二甲基-吡唑-5-羧酸甲酯(5.14千克)加入到20％氢氧化钠水溶液(10L)中。在室温下搅拌反应混合物18小时，并冷却至0℃。然后用7小时将浓盐酸(4.2L)加入到反应混合物中。将得到的浓浆液在室温下搅拌18小时。过滤混合物，用水(500毫升)洗涤固体，在真空烘箱中干燥18小时(70℃和26mm Hg)，提供3.8千克1，3-二甲基-吡唑-5-羧酸(81％产率，HPLC纯度＞97％)。1HNMR 300MHz，CDCl3 ppm；6.63(1H，s)，4.98(宽峰s，甲醇)，4.06(3H，s)，2.23(3H，s)。
d.1，3-二甲基吡唑-5-羧酸的另一种合成法
Figure A20058004533200462
将乙基-2，4-二氧代戊酸酯(千克)加入到甲基肼(L)的乙醇(L)溶液中，并加热到60℃，保持18小时，提供中间体3，5-二甲基-吡唑-5-羧酸乙基酯。
实施例7：3-溴-6-氟-1，3-二甲基吡唑-5-甲酰胺的制备
Figure A20058004533200471
将1，3-二甲基-5-吡唑羧酸(50.0克)溶于乙酸乙酯(1,150毫升)、吡啶(29.0毫升)和DMF(0.5毫升)中，并将该溶液温热至35℃。用15分钟加入亚硫酰氯(50毫升)，并在35℃搅拌该混合物1小时。用1小时滴加入溶于乙酸乙酯(150毫升)中的5-溴-2-氟-苯胺溶液。在35℃搅拌反应混合物18小时，冷却至室温，用乙酸乙酯(500毫升)和水(750毫升)稀释，提取，并分离各层。用乙酸乙酯(500毫升)提取水层，并将合并的有机层用MgSO4干燥，过滤，减压浓缩。将残余物在10％乙酸乙酯的庚烷(250毫升)溶液中搅拌，过滤固体，用10％乙酸乙酯的庚烷溶液(250毫升)洗涤，在真空烘箱中干燥18小时(40℃和25mmHg)，提供84.60克3-溴-6-氟-1，3-二甲基吡唑-5-甲酰胺(78％)。(注释：如果后处理之后，还有残余的原料，可以用饱和碳酸氢钠洗涤来将其除去)。1HNMR 300MHz，d6-DMSO ppm：10.10(s，1H)，7.83(dd，1H，j＝2.45，6.78)，7.50-7.46(s，1H)，7.31(dd，1H，j＝8.85，10.55)，6.85(s，1H)，3.99(s，3H)，2.09(s，3H)。
实施例8：6-(2-氟-1，3-二甲基吡唑-5-甲酰胺)-3-((E)-2-吡啶-2-基 -乙烯基-1-(四氢吡喃-2-基)-1H-吲唑的制备
Figure A20058004533200472
将6-氨基-3-((E)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-1-(四氢吡喃-2-基)-1H-吲唑(50.0克)、3-溴-6-氟-1，3-二甲基吡唑-5-甲酰胺(48.8克)、2-(二-叔丁基膦基)联苯(2.42克)、叔丁醇钠(19.30克)、三(二亚苄基丙酮)二钯(2.85克)和甲苯(500毫升)混合，并在102℃搅拌18小时。然后将反应混合物冷却至40℃，并加入THF(500毫升)和硅胶(250克)上的10％半胱氨酸。将得到的混合物搅拌24小时，通过硅藻土垫(100克)过滤。用THF(500毫升)洗涤垫，并将合并的滤液减压浓缩至1L体积。将浓缩物与硅胶(250克)上的10％半胱氨酸一起搅拌48小时，通过硅藻土垫(100克)过滤。用THF(500毫升)洗涤垫，并减压浓缩合并的滤液，提供75.67克6-(2-氟-1，3-二甲基吡唑-5-甲酰胺)-3-((E)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-1-(四氢吡喃-2-基)-1H-吲唑(88％产率)。
实施例9：6-(3-溴-6-氟-1，3-二甲基吡唑-5-甲酰胺)-3-((E)- 2-吡啶-2-基-乙烯基)-1H-吲唑的制备
Figure A20058004533200481
在68℃，将6-(2-氟-1，3-二甲基吡唑-5-甲酰胺)-3-((E)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-1-(四氢吡喃-2-基)-1H-吲唑(77.67克)和对甲苯磺酸一水合物(78.76克)溶于甲醇(500毫升)中，并搅拌18小时。将得到的橙色浆液用异丙醇(500毫升)稀释，并在室温下搅拌2小时。
过滤混合物，将固体用异丙醇(500毫升)洗涤。将固体悬浮在异丙醇(500毫升)中，并加入K2CO3(97.8克)水(700毫升)溶液。在室温下搅拌混合物3小时，过滤，用水(700毫升)洗涤，在40℃减压干燥96小时，提供31.32克6-(2-氟-1，3-二甲基吡唑-5-甲酰胺)-3-((E)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-1H-吲唑(47.6％产率)。1HNMR 300MHz，d6-DMSO ppm：8.61-8.57(m，1H)，8.39(s，1H)，8.01(d，1H，j＝8.67Hz)，7.83(d，1H，j＝16.39)，7.83-7.77(m，1H)，7.64(d，1H，j＝7.91Hz)，7.49(d，1H，j＝1 6.20Hz)，7.46-7.41(m，1H)，7.29-7.17(m，2H)，7.11(bs，1H)，7.06-6.93(m，2H)，6.88(s，1H)，4.00(s，3H)，2.19(s，3H)。
实施例10：6-(3-溴-6-氟-1，3-二甲基吡唑-5-甲酰胺)-3-((E)- 2-吡啶-2-基-乙烯基)-1H-吲唑的多晶型I
多晶型I，即式VIII化合物的无水形式，是通过将式VIII化合物(155毫克)在乙醇(5毫升)中成浆并加热至回流30分钟来制备的。将样品慢慢地冷却至23℃，提供固体沉淀。过滤收集固体，并在85℃高真空下干燥。通过X射线衍射确认I型，HPLC纯度＞98％。I型具有约39μg/mL(pH值2)和约0.4μg/μL(pH值7.4)的水溶性。在ICH高强度灯光条件下，I型是光稳定的，在80℃和40℃/75％RH下化学稳定至少14天。
I型特征为：X射线粉末衍射图在下列大约衍射角(2θ)处具有峰：4.80、5.49、7.06、7.90、9.52、10.67、12.33、14.10、15.08 15.80、18.12、18.80、19.72、20.40、21.09、21.95、23.00、23.48、24.52、25.52、26.16、27.92、28.36、29.08、29.88、30.32、30.96、31.68、33.59、34.32、34.72、35.20、36.64和38.00。图1A提供了I型的X射线粉末衍射图。
图1B中所示的I型的DSC热分析图，表明以10℃/分钟的扫描速率，晶体熔化吸热谱线的起始在大约183℃。
图1C中所示的I型的拉曼光谱图，在大约993、1265、1323、1377、1394、1432、1465、1482、1563、1589和1640处包括拉曼位移峰(cm-1)。
实施例11：6-(3-溴-6-氟-1.3-二甲基吡唑-5-甲酰胺)-3-((E)- 2-吡啶-2-基-乙烯基)-1H-吲唑的多晶型II
多晶型II，即式VIII化合物的无水形式，是通过在60℃将式VIII化合物(实施例10，I型)溶解在THF中、并逐渐加入己烷进行重结晶来制备的。通过X射线衍射确认II型(HPLC纯度＞98％)。II型具有约19μg/mL(pH值2)和约0.7μg/mL(pH值7.4)的水溶性。II型在ICH高强度灯光条件下是光稳定的。
II型特征为：X射线粉末衍射图在下列大约衍射角(2θ)处具有峰：4.65，6.9200，7.36，7.76，9.81，11.41，12.08，12.60，13.03，13.72，14.24，14.72，16.06，16.66，17.80，18.32，18.80，19.68，20.32，21.05，21.89，22.64，23.00，23.60，25.45，26.30，27.18，28.34，29.04，30.21，31.14，32.24，34.14，34.91，36.97，39.21，和39.92。图2A提供了II型的X射线粉末衍射图。
图2B中所示的II型的DSC热分析图，表明以10℃/分钟的扫描速率，晶体熔化吸热谱线的起始在大约195℃。
图2C中所示的II型的拉曼光谱图，在大约下列处包括拉曼位移峰(cm-1)：993，1265，1323，1377，1394，1432，1465，1482，1563，1589，和1640。
实施例12：6-(3-溴-6-氟-1，3-二甲基吡唑-5-甲酰胺)-3-((E)- 2-吡啶-2-基-乙烯基)-1H-吲唑的多晶型III
多晶型III，即式VIII化合物的无水形式，是通过在192℃将式VIII化合物(实施例10，I型)在轻质矿物油中成浆约1.5小时来制备的。将混合物冷却至室温，用己烷洗涤固体，过滤，并在50℃真空中干燥。通过X射线衍射确认III型(HPLC纯度＞97％)。III型具有约10μg/mL(pH值2)和约0.6μg/mL(pH值7.4)的水溶性。III型在ICH高强度灯光条件下是光稳定的。
III型特征为：X射线粉末衍射图在下列大约衍射角(2θ)处具有峰：6.40，6.87，7.36，9.73，10.43，13.20，13.72，14.04，14.65，15.20，15.80，17.60，18.56，19.56，20.16，20.56，21.49，21.96，22.92，23.40，24.08，24.98，25.64，27.32，27.72，28.35，29.08，29.56，30.12，30.58，31.53，33.58，35.01，36.84，37.24，37.60，和39.51。图3A提供了III型的X射线粉末衍射图。
图3B中所示的III型的DSC热分析图，表明以10℃/分钟的扫描速率，晶体熔化吸热谱线的起始在大约210℃。
图3C中所示的III型拉曼光谱图，在大约下列处包括拉曼位移峰(cm-1)：991，1261，1379，1431，1589和1634。
实施例13：6-(3-溴-6-氟-1，3-二甲基吡唑-5-甲酰胺)-3-((E)- 2-吡啶-2-基-乙烯基)-1H-吲唑的多晶型IV
多晶型IV，即式VIII化合物的无水形式，是通过将式VIII化合物(得自于合成的粗品)溶解在乙酸乙酯和乙醇中，并加入1∶1NaHCO3∶水进行再结晶来制备的。通过X射线衍射确认IV型(HPLC纯度＞99％)。IV型具有约7μg/mL(pH值2)的水溶性。IV型在ICH高强度灯光条件下是光稳定的。
IV型特征为：X射线粉末衍射图在下列大约衍射角(2θ)处具有峰：4.85，7.95，9.85，11.51，12.80，13.53，14.56，14.92，15.80，16.32，17.43，18.08，18.44，19.31，20.08，21.08，21.61，22.64，23.24，23.84，24.48，25.08，26.24，27.02，27.92，28.76，30.12，30.72，31.40，32.52，34.07，37.48，和38.20。图4A提供了IV型的X射线粉末衍射图。
图4B中所示的IV型的DSC热分析图，表明以10℃/分钟的扫描速率，晶体熔化吸热谱线的起始在大约118℃。
图4C中所示的IV型的拉曼光谱图，在大约下列处包括拉曼位移峰(cm-1)：998，1269，1314，1340，1371，1436，1463，1483，1562，1592和1644。
实施例14：6-(3-溴-6-氟-1，3-二甲基吡唑-5-甲酰胺)-3-((E)- 2-吡啶-2-基-乙烯基)-1H-吲唑的多晶型V
V型，即式VIII化合物的无水形式，是通过下列方法制备的：在130℃，使IV型固体在重矿物油中形成浆液，然后在180℃保持约1.5小时，而后用己烷洗涤并过滤。过滤收集固体，用己烷洗涤，并在真空中干燥。通过X射线衍射确认V型(HPLC纯度＞99％)。V型具有约8μg/mL(pH值2)和约0.2μg/mL(pH值7.4)的水溶性。V型在ICH高强度灯光条件下是光稳定的。
V型特征为：X射线粉末衍射图在下列大约衍射角(2θ)处具有峰：4.23，8.38，11.74，12.00，12.47，12.95，13.58，14.17，15.15，16.76，16.96，17.44，17.92，18.28，18.70，19.37，20.26，21.16，21.62，21.84，22.16，22.54，23.28，23.64，24.17，24.84，25.12，25.58，25.98，26.48，27.02，28.16，28.54，29.14，29.89，31.40，32.23，32.66，和39.68。图5A提供了V型的X射线粉末衍射图。
图5B中所示的V型的DSC热分析图，表明以10℃/分钟的扫描速率，晶体熔化吸热谱线的起始在大约210℃。
图5C中所示的V型的拉曼光谱图，在大约下列处包括拉曼位移峰(cm-1)：989，1230，1298，1374，1433，1466，1481，1562，1586和1642。
实施例15：6-(3-溴-6-氟-1.3-二甲基吡唑-5-甲酰胺)-3-((E)- 2-吡啶-2-基-乙烯基)-1H-吲唑的多晶型Ia
Ia型，即式VIII化合物的水合形式，是通过在室温下将I型在水中成浆(大约20-40毫克/毫升)七天来制备的。通过X射线衍射确认Ia型(HPLC纯度＞99％)。Ia型在ICH高强度灯光条件下是光稳定的。
Ia型特征为：X射线粉末衍射图在下列大约衍射角(2θ)处具有峰：4.84，5.49，7.07，7.90，9.55，10.60，10.96，11.48，12.20，12.72，13.48，14.10，14.56，15.78，17.54，18.08，18.52，18.88，19.44，21.11，21.93，22.48，23.06，23.72，24.20，24.48，25.20，25.56，26.12，26.72，27.12，27.78，28.75，30.36，30.68，31.20，31.64，32.04，34.64，34.97，36.16，36.60，36.92，37.24，37.68，38.12，38.48，和39.80。图6A提供了Ia型的X射线粉末衍射图。
图6B中所示的Ia型的DSC热分析图，表明以10℃/分钟的扫描速率，脱水吸热谱线的起始在大约60℃，晶体熔化吸热谱线的起始在大约185℃。
实施例16：6-(3-溴-6-氟-1，3-二甲基吡唑-5-甲酰胺)-3-((E)- 2-吡啶-2-基-乙烯基)-1H-吲唑的多晶型Ib
Ib型，即式VIII化合物的一水合物，是通过在90℃将I型在水中成浆(大约20-40毫克/毫升)三天，或通过在大于65℃下从乙醇：水中结晶来制备的。Ib型也可以通过在65℃下从乙醇：水中结晶来获得。通过X射线衍射确认Ib型(HPLC纯度＞99％)。在60℃和40℃/75％RH条件下，Ib型物理和化学稳定至少三个月，并且在ICH高强度灯光条件下也是光稳定的。
Ib型特征为：X射线粉末衍射图在下列大约衍射角(2θ)处具有峰：7.93，10.23，11.04，13.12，13.79，14.88，15.24，15.81，16.81，17.40，17.89，18.64，19.00，20.11，20.96，21.53，22.14，22.87，23.80，24.16，25.20，26.20，26.64，27.76，28.38，28.84，29.52，29.92，30.28，30.92，31.87，32.80，33.24，34.07，34.68，35.74，36.54，和37.96。图7A提供了Ib型的X射线粉末衍射图。
图7B中所示的Ib型的DSC热分析图，表明以10℃/分钟的扫描速率，脱水吸热谱线的起始在大约67℃，晶体熔化吸热谱线的起始在大约179℃。
图7C中所示的Ib型拉曼光谱图，在大约下列处包括拉曼位移峰(cm-1)：964，1002，1239，1266，1372，1470，1558和1641。
实施例17：6-(3-溴-6-氟-1，3-二甲基吡唑-5-甲酰胺)-3-((E)- 2-吡啶-2-基-乙烯基)-1H-吲唑的多晶型IIa
IIa型，即式VIII化合物的一水合物，是通过在室温下将II型在水成浆(大约20-40毫克/毫升)七天来制备的。通过X射线衍射确认IIa型(HPLC纯度＞99％)。IIa型在ICH高强度灯光条件下是光稳定的。
IIa型特征为：X射线粉末衍射图在下列大约衍射角(2θ)处具有峰：4.77，7.64，8.80，9.82，11.41，12.75，13.48，14.23，15.96，16.64，17.68，18.76，21.67，22.85，25.38，27.16，28.24，30.12，31.23，32.16，34.02，34.80，35.92，36.92，38.32，和39.25。图8A提供了IIa型的X射线粉末衍射图。
图8B中所示的IIa型的DSC热分析图，表明以10℃/分钟的扫描速率，脱水吸热谱线的起始在大约51℃，晶体熔化吸热谱线的起始在大约194℃。
实施例18：6-(3-溴-6-氟-1，3-二甲基吡唑-5-甲酰胺)-3-((E)- 2-吡啶-2-基-乙烯基)-1H-吲唑的多晶型IIb
IIb型，即式VIII化合物的二水合物，是通过在90℃下将II型在水成浆(大约20-40毫克/毫升)三天，而后在室温下成浆17天来制备的。通过X射线衍射确认IIb型。IIb型在ICH高强度灯光条件下是光稳定的。
IIb型特征为：X射线粉末衍射图在下列大约衍射角(2θ)处具有峰：4.80，7.86，8.73，11.44，12.70，13.41，14.33，15.71，16.60，17.43，18.32，19.03，20.08，21.56，21.88，22.56，23.10，23.76，24.40，25.04，25.56，26.20，26.64，27.02，27.80，28.64，30.63，31.36，31.80，32.28，33.88，35.95，37.03，37.80，38.16，和39.88。图9A提供了IIb型的X射线粉末衍射图。
图9B中所示的IIb型的DSC热分析图，表明以10℃/分钟的扫描速率，脱水吸热谱线的起始在大约64℃，晶体熔化吸热谱线的起始在大约197℃。
图9C中所示的IIb型的拉曼光谱图，在大约下列处包括拉曼位移峰(cm-1)：993，1265，1362，1431，1464，1561，1589和1639。
实施例19：6-(3-溴-6-氟-1，3-二甲基吡唑-5-甲酰胺)-3-((E)- 2-吡啶-2-基-乙烯基)-1H-吲唑的多晶型IIIa
IIIa型，即式VIII化合物的二水合物，是通过在室温下将III型在水成浆(大约20-40毫克/毫升)七天，或通过将III型在室温下在93％相对湿度放置十天来制备的。通过X射线衍射确认IIIa型。
IIIa型特征为：X射线粉末衍射图在下列大约衍射角(2θ)处具有峰：6.81，7.36，8.71，9.37，9.80，10.51，13.31，13.72，14.72，15.28，17.60，18.20，19.09，19.92，20.48，21.03，22.27，22.68，23.84，24.36，24.86，25.60，26.16，26.66，27.33，28.22，29.41，30.29，31.48，32.27，33.60，35.35，36.22，和38.21。图10A提供了IIIa型的X射线粉末衍射图。
实施例20：6-(3-溴-6-氟-1，3-二甲基吡唑-5-甲酰胺)-3-((E)- 2-吡啶-2-基-乙烯基)-1H-吲唑的多晶型IIIb
IIIb型，即式VIII化合物的无水形式，是通过将IIIa型(实施例10)在50℃真空条件下干燥来制备的。通过X射线衍射确认IIIb型。
IIIb型特征为：X射线粉末衍射图在下列大约衍射角(2θ)处具有峰：6.28，6.84，7.36，8.66，9.66，13.13，13.80，14.4718，15.40，17.21，18.39，19.46，20.78，21.56，22.70，24.81，25.52，26.79，27.60，28.80，29.45，30.32，31.22，33.47，34.69，37.16，37.88，和39.45。图11A提供了IIIb型的X射线粉末衍射图。
图11B中所示的IIIb型的DSC热分析图，表明以10℃/分钟的扫描速率，晶体熔化吸热谱线的起始在大约210℃。
图11C中所示的IIIb型的拉曼光谱图，在大约下列处包括拉曼位移峰(cm-1)：993，1267，1311，1326，1378，1436，1466，1481，1563，1592和1636。
实施例21：6-(3-溴-6-氟-1，3-二甲基吡唑-5-甲酰胺)-3-((E)- 2-吡啶-2-基-乙烯基)-1H-吲唑的多晶型IVa
IVa型，即式VIII化合物的二水合物，是通过在室温下将IV型在水中成浆(大约20-40毫克/毫升)七天来制备的。IVa型在ICH高强度灯光条件下是光稳定的。通过X射线衍射和DSC确认IVa型。
IVa型特征为：X射线粉末衍射图在下列大约衍射角(2θ)处具有峰：4.85，7.95，9.85，11.51，12.80，13.53，14.56，14.92，15.80，16.32，17.43，18.08，18.44，19.31，20.08，21.08，21.61，22.64，23.24，23.84，24.48，25.08，26.24，27.02，27.92，28.76，30.12，30.72，31.40，32.52，34.07，37.48，和38.20。图12A提供了IIb型的X射线粉末衍射图。
图12B中所示的IVa型的DSC热分析图，表明以10℃/分钟的扫描速率，脱水吸热谱线的起始在大约63℃，晶体熔化吸热谱线的起始在大约123℃。
实施例22：6-(3-溴-6-氟-1，3-二甲基吡唑-5-甲酰胺)-3-((E)- 2-吡啶-2-基-乙烯基)-1H-吲唑的多晶型Va
Va型，即式VIII化合物的二水合物形式，是通过在室温下将V型在水成浆(大约20-40毫克/毫升)七天来制备的。Va型在ICH高强度灯光条件下是光稳定的。通过X射线衍射确认Va型。
Va型特征为：X射线粉末衍射图在下列大约衍射角(2θ)处具有峰：4.26，4.82，7.92，8.42，8.96，11.45，12.70，13.40，14.21，15.21，15.70，16.64，16.96，17.30，18.28，19.16，20.24，21.14，21.60，22.56，23.20，23.80，24.44，24.96，26.60，27.08，27.96，28.56，29.04，30.62，31.34，32.27，32.84，33.92，34.83，35.90，36.99，和37.44。图13A提供了Va型的X射线粉末衍射图。
图13B中所示的Va型的DSC热分析图，表明以10℃/分钟的扫描速率，脱水吸热谱线的起始在大约74℃，晶体熔化吸热谱线的起始在大约211℃。
图13C中所示的Va型的拉曼光谱图，在大约下列处包括拉曼位移峰(cm-1)：989，1228，1298，1372，1430，1465，1561，1584和1641。
实施例23：6-(3-溴-6-氟-1，3-二甲基吡唑-5-甲酰胺)-3-((E)- 2-吡啶-2-基-乙烯基)-1H-吲唑的多晶型VI
VI型，即式VIII化合物的无水形式，是通过将Ib型进行脱水，例如在140℃将Ib型加热10分钟来制备的。通过X射线衍射确认VI型。VI型非常吸湿，并且在环境湿度下可以容易地转回为Ib型。
VI型特征为：X射线粉末衍射图在下列大约衍射角(2θ)处具有峰：7.74，10.00，11.56，12.85，15.56，16.04，17.80，18.47，19.20，20.43，21.72，22.16，23.28，24.00，25.83，26.79，28.23，29.88，30.36，31.36，和39.69。图14A提供了VI型的X射线粉末衍射图。
图14B中所示的VI型的DSC热分析图，表明以10℃/分钟的扫描速率，晶体熔化吸热谱线的起始在大约179℃。
图14C中所示的VI型的拉曼光谱图，在大约下列处包括拉曼位移峰(cm-1)：965，993，1201，1230，1267，1320，1368，1412，1426，1469，1557，1587，和1647。
实施例24：6-(3-溴-6-氟-1，3-二甲基吡唑-5-甲酰胺)-3-((E)- 2-吡啶-2-基-乙烯基)-1H-吲唑的多晶型Ibm-2
Ibm-2型，其是式VIII化合物的多晶型Ib和VI型的混合物，是通过在50℃真空条件下加热Ib型(实施例7)来制备的。通过X射线衍射确认Ibm-2型是多晶型Ib和VI型的混合物。
实施例25：6-(3-溴-6-氟-1，3-二甲基吡唑-5-甲酰胺)-3-((E)- 2-吡啶-2-基-乙烯基)-1H-吲唑的非晶型
通过如下步骤制备式VII化合物的非晶型：将式VIII化合物的水稀释溶液(大约1∶10比例)滴加到聚乙二醇400溶液中，或将式VIII化合物的甲醇或THF溶液旋转蒸发，或将式VIII化合物的叔丁醇溶液冷冻干燥。
该非晶型的X射线粉末衍射图特征为：从4至40°具有典型的非晶形的宽隆起峰，没有作为晶型特征的任何锐锋。图15A提供了非晶型的X射线粉末衍射图。
图15B中所示的非晶型的拉曼光谱图，在大约下列处包括拉曼位移峰(cm-1)：995，1265，1366，1435，1468，1562，1589和1640。
实施例26：6-(3-溴-6-氟-1，3-二甲基吡唑-5-甲酰胺)-3-((E)- 2-吡啶-2-基-乙烯基)-1H-吲唑的混合物
上文讨论的晶型和非晶型也可以以混合物存在，其中固体形式以包含至少两种上面所讨论的固体形式的混合物形式存在。例如，Ibm-2型是亚稳定形式，其是Ib型和VI型的混合物。这种亚稳定形式可以通过在真空中，在约45℃或更高温度下将Ib型脱水来制备。VI型的部分水合也会产生亚稳定的Ibm-2型。在环境湿度下，当完全水合时，Ibm-2型会转变成Ib型。Ibm-2型特征为：X射线粉末衍射图具有如图16中所示的峰。这个衍射图与由Ib型和VI型衍射图的加合所产生的图相符。Ibm-2型的DSC热分析图，表明以10℃/分钟的扫描速率，脱水吸热谱线的起始在大约73℃，晶体熔化吸热谱线的起始在大约177℃。
尽管已经通过具体和优选的实施方案举例说明了本发明，但是本领域的技术人员将会认识到，通过常规实验和本发明的实践，可以进行改变和修饰。因此，不打算用上述说明书来限制本发明，而用附加的权利要求和它们的同等物限定本发明。

Claims (15)

1.制备式I的化合物：
Figure A2005800453320002C1
或其药学上可接受的盐或溶剂合物的方法，其中：
R1是式-CH＝CHR4或-CH＝NR4的基团，并且R1被0至4个R5基团取代；
R2是(C1至C12)烷基、(C2至C12)烯基、(C3至C12)环烷基、(5至12-元)杂环烷基、(C6至C12)芳基、(5至12-元)杂芳基、(C1至C12)烷氧基、(C6至C12)芳氧基，并且R2被0至4个R5基团取代；
每个R3独立地是氢、卤素或(C1至C8)烷基，并且(C1至C8)烷基被0至4个R5基团取代；
R4是(C1至C12)烷基、(C3至C12)环烷基、(5至12-元)杂环烷基、(C6至C12)芳基或(5至12-元)杂芳基，并且R4被0至4个R5基团取代；
每个R5独立地是卤素、(C1至C8)烷基、(C2至C8)烯基、(C2至C8)炔基、-OH、-NO2、-CN、-CO2H、-O(C1至C8烷基)、(C6至C12)芳基、(C6至C12)芳基(C1至C8)烷基、-CO2CH3、-CONH2、-OCH2CONH2、-NH2、-SO2NH2、卤素取代的(C1至C12)烷基或-O(卤素取代的(C1至C12)烷基)；
该方法包括：
a)使式II化合物与式III化合物反应，提供式IV的化合物：
Figure A2005800453320002C2
其中反应是在钯催化剂例如Pd2(dba)3和与Pd2(dba)3催化剂络合的磷杂环戊二烯配体例如2-(二-叔丁基膦基)联苯；以及碱例如碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、叔丁醇钠、叔丁醇钾、三乙胺或其混合物的存在下发生的；W是保护基；X是活化的取代基；R1、R2、R3、R4和R5如上所述；和
b)将式IV的化合物去保护，提供式I的化合物。
2.权利要求1的方法，在式II化合物与式III化合物之间的反应中还包括溶剂，其中反应是在大约100℃进行的；W是四氢吡喃保护基或是三甲基甲硅烷基乙氧基甲基保护基；活化的取代基X是氯化物、溴化物或碘化物。
3.权利要求1的方法，其中W是四氢吡喃保护基，并且去保护的过程包括使式IV化合物与酸例如甲磺酸在醇溶剂例如甲醇、乙醇、正丙醇或异丙醇中反应。
4.权利要求1的方法，其中式II化合物具有式V，式III化合物具有式VI，并且式IV化合物具有式VII：
Figure A2005800453320003C1
5.制备式II的化合物：
或其药学上可接受的盐或溶剂合物的方法，其中：
R1是式-CH＝CHR4或-CH＝NR4的基团，并且R1被0至4个R5基团取代；
R4是(C1至C12)烷基、(C3至C12)环烷基、(5至12-元)杂环烷基、(C6至C12)芳基或(5至12-元)杂芳基，并且R4被0至4个R5基团取代；
每个R5独立地是卤素、(C1至C8)烷基、(C2至C8)烯基、(C2至C8)炔基、-OH、-NO2、-CN、-CO2H、-O(C1至C8烷基)、(C6至C12)芳基、(C6至C12)芳基(C1至C8)烷基、-CO2CH3、-CONH2、-OCH2CONH2、-NH2、-SO2NH2、卤素取代的(C1至C12)烷基或-O(卤素取代的(C1至C12)烷基)；
W是保护基；
该方法包括：
a)用氮保护基W保护6-硝基吲唑；
b)用R1基团将吲唑环的C-3位置官能化；和
c)将6-硝基还原为6-氨基。
6.权利要求5的方法，其中保护基W是四氢吡喃保护基或是三甲基甲硅烷基乙氧基甲基保护基。
7.权利要求5的方法，其中吲唑环的C-3位置是通过下列步骤官能化的：
a)用金属卤化物碘化，以提供N-1保护的(W)3-碘代-6-硝基-吲唑化合物，和
b)通过钯催化反应，将N-1保护的(W)3-碘代-6-硝基-吲唑化合物与R1偶合。
8.权利要求5的方法，其中金属卤化物是碘化钾，并且钯催化反应是郝克反应。
9.权利要求5的方法，其中R1是2-乙烯基吡啶。
10.权利要求5的方法，其中式II的化合物具有式IX：
Figure A2005800453320005C1
其中W是四氢吡喃保护基或是三甲基甲硅烷基乙氧基甲基保护基。
11.权利要求5的方法，其中式II的化合物具有式X：
Figure A2005800453320005C2
12.制备式III化合物的方法，
Figure A2005800453320005C3
其中：
R2是(C1至C12)烷基、(C2至C12)烯基、(C3至C12)环烷基、(5至12-元)杂环烷基、(C6至C12)芳基、(5至12-元)杂芳基、(C1至C12)烷氧基、(C6至C12)芳氧基，并且R2被0至4个R5基团取代；
每个R3独立地是氢、卤素或(C1至C8)烷基，并且(C1至C8)烷基被0至4个R5基团取代；
每个R5独立地是卤素、(C1至C8)烷基、(C2至C8)烯基、(C2至C8)炔基、-OH、-NO2、-CN、-CO2H、-O(C1至C8烷基)、(C6至C12)芳基、(C6至C12)芳基(C1至C8)烷基、-CO2CH3、-CONH2、-OCH2CONH2、-NH2、-SO2NH2、卤素取代的(C1至C12)烷基或-O(卤素取代的(C1至C12)烷基)；和
X是活化的取代基；
该方法包括，使式XI的化合物与式XII的化合物反应：
Figure A2005800453320006C1
其中Y是离去基团，并且X、R2和R3如上所述。
13.权利要求1 2的方法，其中式XI的化合物具有式XIII，式XII的化合物具有式XIV，并且式III的化合物具有式XV：
Figure A2005800453320006C2
14.式III的化合物，
或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中：
R2是(C1至C12)烷基、(C2至C12)烯基、(C3至C12)环烷基、(5至12-元)杂环烷基、(C6至C12)芳基、(5至12-元)杂芳基、(C1至C12)烷氧基、(C6至C12)芳氧基，并且R2被0至4个R5基团取代；
每个R3独立地是氢、卤素或(C1至C8)烷基，并且(C1至C8)烷基被0至4个R5基团取代；
每个R5独立地是卤素、(C1至C8)烷基、(C2至C8)烯基、(C2至C8)炔基、-OH、-NO2、-CN、-CO2H、-O(C1至C8烷基)、(C6至C12)芳基、(C6至C12)芳基(C1至C8)烷基、-CO2CH3、-CONH2、-OCH2CONH2、-NH2、-SO2NH2、卤素取代的(C1至C12)烷基或-O(卤素取代的(C1至C12)烷基)；和
X是活化的取代基。
15.具有式XV的权利要求14的化合物，
或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
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