KR101432427B1 - 요오드 촉매를 이용한 3-하이드록시-2-옥신돌 유도체의 효율적 합성방법 - Google Patents

요오드 촉매를 이용한 3-하이드록시-2-옥신돌 유도체의 효율적 합성방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 반응촉매로서 요오드 존재 하에서, 이사틴 유도체와 루티딘 또는 피콜린을 반응시켜 3-하이드록시-2-옥신돌 유도체를 제조하는 3-하이드록시-2-옥신돌 유도체의 원-팟 합성방법으로, 보다 상세하게는 각 반응의 용매로 다이옥세인을 사용하여 보다 높은 반응 수율로 3-하이드록시-2-옥신돌 유도체를 합성하는 방법을 제공한다.

Description

요오드 촉매를 이용한 3-하이드록시-2-옥신돌 유도체의 효율적 합성방법{Efficient Synthesis of 3-Hydroxy-2-Oxindol Derivatives by I₂ Catalyzed Reaction}
본 발명은 요오드 촉매를 이용하여 여러 가지 중요한 생리활성을 가지는 3-하이드록시-2-옥신돌 유도체를 간단하고 효율적으로 합성하는 방법에 관한 것이다.
비교적 반응성이 낮은 C-H 결합을 직접적으로 기능기로 변환하는 방법에 대한 연구는 주요한 연구주제였다. C-X (X=할로겐, OTf 등) 결합을 이용하여 기능기를 바꾸지 않고, 직접적으로 C-H를 C-C 또는 C-Z (Z=O, N, B, Si 등)로 기능기화 시키는 연구가 활발히 진행되었다. 이 중에서도 질소와 인접한 sp3 C-H 결합 활성으로 인한 아자아렌의 C-C 결합 형성은 생물학적 활성 화합물의 합성 및 디자인에 유용한 빌딩 블록에 대한 접근법을 제공할 수 있게 되었다.
3-치환 3-하이드록시-2-옥신돌을 가지는 분자는 자연계와 의약 소재에 걸쳐 발견된다. 이러한 화합물들은 항암, 항에이즈, 항산화 및 뇌세포 보호 작용과 같은 다양한 생물학적, 의약 활성을 가진다. 흥미롭게도, 이러한 생물학적 효과는 옥신돌의 C3 치환에 의해 달라진다고 알려져있고, 따라서 3-치환 3-하이드록시-2-옥신돌의 효율적인 합성법에 관한 연구가 촉진되었다. 3-아릴 또는 3-알킬 치환 3-하이드록시-2-옥신돌을 합성하는 경로는 이미 여러 집단에서 연구되었지만, 3-아자아렌-치환 3-하이드록시-2-옥신돌 유도체에 대한 합성방법은 거의 없다고 알려져 있다.
최근 트라이플루오로메탄설폰산을 촉매로 이용하여 sp3 C-H 결합을 기능기화시켜 아자아렌-치환 3-하이드록시-2-옥신돌 유도체를 합성하는 방법이 보고되었고, 요오드-매개 sp3 C-H 기능기화에 의한 새로운 알킬 아자아렌 피리디늄 양쪽성 이온 합성이 보고되었다. 그러나, 다양한 방법들이 보고되고 있을지라도, 온화한 조건에서 2-옥신돌의 3번자리에 다양한 아자아렌이 치환되는 보편적이고 간단한 방법이 필요한 실정이다.
관련 내용은 대한민국 공개특허 제10-2012-0068876호에 개시되어 있으며, 이는 알켄을 이용한 3번자리 치환 아자아렌 화합물만을 포함하고 있을 뿐, 3-하이드록시-2-옥신돌 유도체에 대하여는 개시하고 있지 않다.
따라서 본 발명의 발명자는 온화한 조건에서 2-옥신돌의 3번자리에 다양한 아자아렌을 치환하여 다양한 3-아자아렌-치환 3-하이드록시-2-옥신돌 유도체를 합성하는 방법을 제공하고자 한다.
상기 과제의 해결을 위해, 본 발명은 반응촉매로서 요오드 존재 하에서, 하기의 화학식 1로 표시되는 이사틴 유도체와 화학식 2로 표시되는 화합물을 반응시켜 화학식 3으로 표시되는 3-하이드록시-2-옥신돌 유도체를 제조하는, 3-하이드록시-2-옥신돌 유도체의 합성방법을 제공한다.
[화학식 1]
Figure 112013015251518-pat00001
[화학식 2]
Figure 112013015251518-pat00002
[화학식 3]
Figure 112013015251518-pat00003
상기 화학식 1 내지 3에서, R1은 수소, C1-C6 알킬 및 C6-C10 아릴 중에서 선택된 어느 하나의 치환기이며,
R2는 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C6-C10 아릴, C1-C6 알콕시, 할로겐, -CN, -NO2, -NH2, -OH 및 -C(O)Y [여기에서 Y는 할로겐, -OH, C1-C6 알킬 또는 C6-C10 아릴임]로 이루어진 군으로부터 선택되고,
R3, R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬이며,
Q는 각각 독립적으로 질소 또는 탄소 원자로서 적어도 어느 하나는 질소일 수 있다.
본 발명에 따르면, 화학식 2로 표시되는 화합물 2,6-루티딘, 2,3-루티딘, 2-피콜린 또는 4-피콜린과 이사틴 유도체의 요오드 촉매 반응을 통해 다양한 아자아렌-치환 3-하이드록시-2-옥신돌 유도체를 합성하는 방법을 제공하고자 한다.
이러한 아자아렌-치환 3-하이드록시2-옥신돌 유도체들은 항암, 항에이즈, 항산화 및 뇌세포 보호 작용과 같은 다양한 생물학적, 의약 활성을 가지므로, 제약분야에 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명은 반응촉매로서 요오드 존재 하에서, 하기의 화학식 1로 표시되는 이사틴 유도체와 화학식 2로 표시되는 화합물을 반응시켜 화학식 3으로 표시되는 3-하이드록시-2-옥신돌 유도체를 제조하는, 3-하이드록시-2-옥신돌 유도체의 합성방법을 제공한다.
[화학식 1]
Figure 112013015251518-pat00004
[화학식 2]
Figure 112013015251518-pat00005
[화학식 3]
Figure 112013015251518-pat00006
상기 화학식 1 내지 3에서, R1은 수소, C1-C6 알킬 및 C6-C10 아릴 중에서 선택된 어느 하나의 치환기이며,
R2는 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C6-C10 아릴, C1-C6 알콕시, 할로겐, -CN, -NO2, -NH2, -OH 및 -C(O)Y [여기에서 Y는 할로겐, -OH, C1-C6 알킬 또는 C6-C10 아릴임]로 이루어진 군으로부터 선택되고,
R3, R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬이며,
Q는 각각 독립적으로 질소 또는 탄소 원자로서 적어도 어느 하나는 질소일 수 있다.
본 발명의 발명자들은 간단하고 효율적인 3-하이드록시-2-옥신돌 유도체를 합성하는 방법을 찾던 중, 요오드를 촉매로 하여 보다 온화한 조건에서 이사틴 유도체와 화학식 2로 표시되는 화합물을 반응시켜 3-하이드록시-2-옥신돌 유도체를 우수한 효율로 합성할 수 있도록 하였으며, 최적화된 용매조건을 밝혀냄으로써 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 한 구체예에서, 상기 R1은 수소, 메틸 또는 페닐이고, R2는 각각 독립적으로 수소, 메틸, 할로겐 또는 -NO2 일 수 있으며, 보다 구체적으로 화학식 1의 화합물은 1-메틸이사틴, 1-페닐이사틴, 이사틴, 5-메틸이사틴, 5-할로이사틴, 5-나이트로이사틴 및 3-할로이사틴으로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나일 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, 상기 화학식 2의 화합물의 R3, R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸일 수 있으며, 보다 구체적으로 상기 화학식 2의 화합물은 2,6-루티딘, 2,3-루티딘, 2-피콜린 및 4-피콜린으로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나일 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, 상기 화학식 3으로 표시되는 3-하이드록시-2-옥신돌 유도체는3-하이드록시-1-메틸-3-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)인돌린-2-온, 3-하이드록시-1-메틸-3-((3-메틸피리딘-2-일)메틸)인돌린-2-온, 3-하이드록시-1-메틸-3-(피리딘-2-일메틸)인돌린-2-온, 3-하이드록시-1-메틸-3-(피리딘-5-일메틸)인돌린-2-온, 3-하이드록시-3-메틸-3-{(6-메틸피리딘-2-일)메틸}-1-페닐인돌린-2-온, 3-하이드록시-1-페닐-3-(피리딘-2-일메틸}인돌린-2-온, 3-하이드록시-3-((3-메틸피리딘-2-일)메틸)인돌린-2-온, 3-하이드록시-5-메틸-3-{(6-메틸피리딘-2-일)메틸}인돌린-2-온, 3-하이드록시-5-메틸-3-(피리딘-2-일메틸)인돌린-2-온, 5-브로모-3-하이드록시-3-{(6-메틸피리딘-2-일)메틸}인돌린-2-온, 5-브로모-3-하이드록시-3-{(3-메틸피리딘-2-일)메틸}인돌린-2-온, 5-브로모-3-하이드록시-3-(피리딘-2-일메틸)인돌린-2-온, 5-브로모-3-하이드록시-3-(피리딘-4-일메틸)인돌린-2-온, 7-브로모-3-하이드록시-3-{(6-메틸피리딘-2-일)메틸}인돌린-2-온, 5-클로로-3-하이드록시-3-{(6-메틸피리딘-2-일)메틸}인돌린-2-온, 7-클로로-3-하이드록시-3-{(6-메틸피리딘-2-일)메틸}인돌린-2-온, 3-하이드록시-3-{(6-메틸피리딘-2-일)메틸}-5-나이트로인돌린-2-온 및 3-하이드록시-5-나이트로-3-(피리딘-2-일메틸)인돌린-2-온으로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
또한, 본 반응시 용매는 다이옥세인을 사용할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 반응시 용매 다이옥세인(1mL)에 치환된 이사틴 유도체(1.0 mmol)와 화학식 2로 표시되는 화합물(2.5 mmol)을 첨가하는 경우, 요오드의 농도는 5 내지 25 몰퍼센트로 사용할 수 있으며, 보다 바람직하게는 17 내지 23 몰퍼센트로 할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
보다 상세하게는, 본 발명에 따른 3-하이드록시-2-옥신돌 유도체를 원-팟으로 합성하는 방법은 요오드를 촉매로 하여 보다 온화한 조건에서 이사틴 유도체와 화학식 2로 표시되는 화합물을 다이옥세인 용매상에서 반응시켜 환류시키는 방법을 통해 수행될 수 있으며, 상기 조건에서 sp3 C-H 결합 활성에 이은 C-C 결합 형성을 통한 커플링 반응으로 간단하고 효율적인 3-하이드록시-2-옥신돌 유도체를 합성할 수 있게 된다.
보다 구체적으로, 이하의 반응식 1은 이하 실시예 1-1의 3-하이드록시-1-메틸-3-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)인돌린-2-온(3a)의 제조방법에 관한 것이다.
[반응식 1]
Figure 112013015251518-pat00007
상기 반응식 1을 참조하면, 2,6-루티딘(2a)은 요오드 촉매 하에서 N-아이오도피리디늄 양이온(4)으로 활성화된다. 4의 C-H 결합의 절단은 또다른 중간체 5를 생성하고, 이는 1-메틸이사틴(1a)과 친핵성 첨가반응하여 생성물 3a를 합성한다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 실시예를 들어 상세하게 설명하기로 한다. 다만 하기의 실시예는 본 발명의 내용을 예시하는 것일 뿐 본 발명의 범위가 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 실시예는 당업계에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 보다 완전하게 설명하기 위해 제공되는 것이다.
하기의 실험예들은 본 발명에 따른 각각의 실시예에 공통적으로 적용되는 실험예를 제공하기 위한 것이다.
1. 일반 사항
모든 실험은 질소기체 하에서 수행되었다. Merck, 형광 표지제와 함께 미리 코팅된 실리카 겔 플레이트 (Art. 5554)가 TLC 분석에 사용되었다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피가 실리카 겔 9385 (Merck)를 사용하여 수행되었다. 모든 1H 및 13C NMR 스펙트럼은 각각 300 및 75 MHz에서 Bruker Model ARX 스펙트로미터에 CDCl3와 DMSO-d6 용매상에서 기록되었다. 모든 IR 스펙트럼은 Jasco FTIR 5300 스펙트로포토미터에 기록되었다. HRMS 데이터는 Korea Basic Science Institute에서 수행되었다.
2. 적정 용매 및 적정 촉매량 검토
이하의 반응식 2로 나타나는 1-메틸이사틴(1a)과 2,6-루티딘(2a)을 요오드 촉매 존재하에 각 용매상에서 반응시켜 상기 반응에 적절한 용매를 검토하였다.
[반응식 2]
Figure 112013015251518-pat00008
사용된 각 용매, 요오드영, 반응 시간 및 수율을 이하의 표 1에 나타내었다.
[표 1]
Figure 112013015251518-pat00009
상기 표 1을 참조하면, 1-메틸이사틴(1a, 1.0 mmol)과 2,6-루티딘(2a, 2.5 mmol)을 여러 용매에서 반응시켰고, 요오드 농도는 10 또는 20 몰퍼센트로 하여 반응을 수행하였다. 그 결과, 가장 좋은 수율(80%)은 20 몰퍼센트의 요오드 촉매와 다이옥세인 용매를 사용하여 8시간 동안 환류한 경우에 얻어졌다.
따라서 이하에서는 반응촉매로서 요오드 존재하에서, 다이옥세인을 용매로 하여 8시간 동안 환류시켜 각 반응을 수행하였다.
< 실시예 1> 아자아렌 -치환 3- 하이드록시 -2-옥신돌 유도체의 합성 및 그 합성물의 수율
이하의 표 2에서는 이사틴 유도체와 화학식 2로 표시되는 화합물인 2,6-루티딘, 2,3-루티딘, 2-피콜린 또는 4-피콜린을 최적 반응 조건에서 반응시켜 생성된 3-하이드록시-2-옥신돌 유도체의 구조 및 수율을 나타내었다.
[표 2]
Figure 112013015251518-pat00010
Figure 112013015251518-pat00011
상기 표 2를 참조하면, 20 몰퍼센트 요오드 존재하에 1-메틸이사틴(1a)을 2,3-루티딘(2b), 2-피콜린(2c) 또는 4-피콜린(2d)과 함께 다이옥세인에서 8시간 동안 환류시킨 경우, 생성물 3b-3d를 각각 80%, 70%, 64%의 비율로 수득할 수 있었다(entry 1-3 참조). 1-페닐이사틴(1b)을 2,6-루티딘(2a) 또는 2-피콜린(2c)과 함께 반응시킨 경우, 생성물 3e 및 3f를 각각 71%, 62%의 비율로 얻을 수 있었다(entry 4-5 참조). 메틸과 페닐기를 가지지 않은 질소원자를 가진 이사틴 유도체의 경우에도 성공적으로 반응하였다. 상기 표 2를 참조하면, 이사틴(1c)과 2,3-루티딘(2 b)을 반응시킨 경우, 생성물 3g를 50%의 수율로 얻을 수 있었다(entry 6 참조). 벤젠고리에 전자 주는 기(EDG)를 가지는 5-메틸이사틴(1d)과 2,6-루티딘(2a) 또는 2-피콜린(2c)을 다이옥세인에서 8시간 동안 환류시킨 경우, 생성물 3h-3i를 각각 48%, 44%로 수득할 수 있었다(entry 7-8 참조). 벤젠고리에 전자 당기는 기(EWG)를 가지는 이사틴 유도체 1e-1i을 같은 조건에서 환류시킨 경우, 생성물 3j-3r을 48%-81%의 수율로 얻을 수 있었다(entry 9-17 참조).
보다 자세하게는, 다이옥세인 용액(1 mL)에서 요오드(20 몰퍼센트) 촉매하에, 치환된 인돌린-2,3-다이온(1.0 mmol)과 화학식 2로 표시되는 화합물인 2,6-루티딘, 2,3-루티딘, 2-피콜린 또는 4-피콜린 (2.5 mmol)을 반응시켰다. 혼합된 용액은 8시간 동안 가열 환류하였다. 반응 종결 후 EtOAc를 넣고, 차갑게 만든 포화 Na2S2O3 용액(10 mL x 2)으로 씻어내었다. 유기층은 연속적으로 바닷물과 차가운 물로 씻어내었고, 무수 MgSO4 로 건조하였다. 유기 용매가 증발하면서 정제되지 않은 생성물이 얻어졌고, 이는 n-헥산/에틸 아세테이트(4:1-1:1)을 용리제로 하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 정제되었다.
상기 표 2에 기재된 각각의 반응수율 및 생성물의 특징을 아래에 보다 상세히 나타내었다.
< 실시예 1-1> 3- 하이드록시 -1- 메틸 -3-((6- 메틸피리딘 -2-일) 메틸 ) 인돌린 -2-온(3a)의 제조
수율 80%; 빨간색 고형; mp 124-127 ℃; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.01 (1H, br s), 7.52 (1H, t, J=7.5 Hz), 7.27-7.21 (1H, m), 7.12 (1H, d, J=7.5 Hz), 6.93-6.74 (4H, m), 3.29 (1H, d, J=15.0 Hz), 3.17 (3H, s), 3.00 (1H, d, J=14.7 Hz), 2.59 (3H, s); 13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ 176.5, 156.9, 156.7, 142.7, 137.1, 131.0, 129.0, 123.5, 122.4, 121.6, 121.3, 108.0, 75.9, 42.1, 25.9, 24.0; IR (KBr): 3290, 1696, 1613, 1461, 1085, 1009, 755, 664, 600 cm-1.
< 실시예 1-2> 3- 하이드록시 -1- 메틸 -3-((3- 메틸피리딘 -2-일) 메틸 ) 인돌린 -2-온(3b)의 제조
수율 80%; 빨간색 고형; mp 118-120 ℃; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.33 (1H, d, J=4.8 Hz), 7.41 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.19 (1H, td, J=7.8, 1.5 Hz), 7.14 (1H, dd, J=7.5, 4.8 Hz), 6.84-6.71 (3H, m), 3.26 (1H, d, J=15.6 Hz), 3.10 (3H, s), 2.97 (1H, d, J=15.6 Hz), 1.98 (3H, s); 13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ 176.6, 156.3, 145.1, 142.7, 138.3, 132.3, 131.4, 129.1, 123.6, 122.5, 122.0, 108.1, 75.9, 38.2, 26.0, 18.6; IR (KBr): 3463, 1713, 1619, 1467, 1374, 1241, 1118, 994, 758 cm-1.
< 실시예 1-3> 3- 하이드록시 -1- 메틸 -3-(피리딘-2-일메틸) 인돌린 -2-온(3c)의 제조
수율 70%; 노란색 고형; mp 136-138 ℃; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.53 (1H, d, J=4.8, 0.6 Hz), 7.63 (1H, td, J=7.8, 1.2 Hz), 7.24-7.17 (2H, m), 7.02 (1H, d, J=7.8 Hz), 6.89 (1H, t, ==7.5 Hz), 6.78-6.72 (2H, m), 3.29 (1H, d, J=15.0 Hz), 3.11 (3H, d, J=0.9 Hz), 3.08 (1H, d, J=14.7 Hz); 13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ 176.6, 157.5, 148.0, 142.8, 137.1, 130.9, 129.2, 124.5, 123.7, 122.6, 122.2, 108.1, 76.1, 42.5, 26.0; IR (KBr): 3317, 2935, 1695, 1608, 1470, 1372, 1237, 1095, 994, 745 cm-1.
< 실시예 1-4> 3- 하이드록시 -1- 메틸 -3-(피리딘-5-일메틸) 인돌린 -2-온(3d)의 제조
수율 64%; 흰색 고형; mp 199-200 ℃; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.38 (2H, d, J=2.4 Hz), 7.38 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.27 (1H, d, J=7.2 Hz), 7.16 (1H, t, J=7.5 Hz), 7.03 (2H, d, J=3.0 Hz), 6.77 (1H, d, J=7.2 Hz), 3.42 (1H, d, J=12.0 Hz), 3.24 (1H, d, J=12.6 Hz), 3.10 (3H, s); 13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ 176.8, 148.0, 143.6, 142.4, 129.1, 128.9, 125.0, 123.6, 122.0, 107.5, 75.8, 43.1, 25.2; IR (KBr): 3087, 1716, 1606, 1474, 1359, 1222, 1074, 1006, 755 cm-1.
< 실시예 1-5> 3- 하이드록시 -3- 메틸 -3-{(6- 메틸피리딘 -2-일) 메틸 }-1- 페닐인돌린 -2-온(3e)의 제조
수율 71%; 끈적한 시럽형; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.88 (1H, br s), 7.44-7.23 (6H, m), 7.09 (1H, td, J=7.2, 0.6 Hz), 7.01 (1H, d, J=7.8 Hz), 6.88-6.76 (3H, m), 6.71 (1H, d, J=7.8 Hz), 3.31 (1H, d, J=14.7 Hz), 3.10 (1H, d, J=14.7 Hz), 2.47 (3H, s); 13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ 176.0, 157.0, 156.4, 142.6, 137.2, 134.0, 130.7, 129.3, 129.0, 127.7, 126.1, 124.0, 122.9, 121.7, 121.4, 109.3, 76.1, 42.7, 24.1; IR (n-at): 3397, 2343, 1728, 1602, 1468, 1373, 1201, 1100, 755 cm-1.; HRMS (-I) C21H18N2O2: 330.1368, found: 330.1367.
< 실시예 1-6> 3- 하이드록시 -1- 페닐 -3-(피리딘-2-일메틸} 인돌린 -2-온(3f)의 제조
수율 62%; 노란색 고형; mp 138-140 ℃; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.48 (1H, d, J=4.2 Hz), 7.57 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.43-7.38 (2H, m), 7.32-7.26 (3H, m), 7.18-7.07 (2H, m), 7.01 (1H, d, J=7.8 Hz), 6.92-6.88 (2H, m), 6.71 (1H, d, J=7.8 Hz), 3.37 (1H, d, J=14.7 Hz), 3.22 (1H, d, J=14.7 Hz); 13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ 176.1, 157.2, 148.1, 142.8, 137.0, 134.1, 130.5, 129.4, 129.1, 127.8, 126.2, 124.6, 124.1, 123.1, 122.2, 109.4, 76.2, 43.2; IR (KBr): 3432, 2340,1727, 1606, 1490, 1374, 1201, 1102, 755 cm-1; HRMS (-I) C20H16N2O2: 316.1212, found: 316.1209.
< 실시예 1-7> 3- 하이드록시 -3-((3- 메틸피리딘 -2-일) 메틸 ) 인돌린 -2-온(3g)의 제조
수율 50%; 노란색 고형; mp 163-165 ℃; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.82 (1H, br s), 8.42 (1H, d, J=4.8 Hz), 7.48 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.18-7.13 (2H, m), 6.86-6.82 (2H, m), 6.78 (1H, d, J=7.5 Hz), 3.34 (1H, d, J=15.3 Hz), 3.09 (1H, d, J=15.3 Hz), 2.05 (3H, s); 13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ 179.4, 156.2, 145.2, 140.0, 138.5, 132.6, 131.9, 129.1, 124.0, 122.6, 122.2, 110.3, 38.4, 18.7; IR (KBr): 3378, 3206, 1724, 1620, 1460, 1191, 1116, 1032, 957, 755 cm-1; HRMS (-I) C15H14N2O2: 254.1055, found: 254.1054.
< 실시예 1-8> 3- 하이드록시 -5- 메틸 -3-{(6- 메틸피리딘 -2-일) 메틸 } 인돌린 -2-온(3h)의 제조
수율 48%; 노란색 고형; mp 200-203 ℃; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.03 (1H, s), 7.50 (1H, t, J=7.5 Hz), 7.01-6.89 (3H, m), 6.66 (1H, s), 6.57 (1H, d, J=7.8 Hz), 6.29 (1H, s), 3.23 (1H, d, J=13.2 Hz), 3.09 (1H, d, J=13.2 Hz), 2.29 (3H, s), 2.14 (3H, s); 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6): δ 178.6, 156.3, 155.5, 139.1, 136.1, 131.1, 129.5, 128.8, 125.4, 121.1, 120.7, 108.8, 75.6, 44.6, 23.7, 20.6; IR (KBr): 3342, 2966, 2803, 1708, 1595, 1475, 1297, 1147, 1090, 813, 647 cm-1; HRMS (EI) C16H16N2O2: 268.1212, found: 268.1213.
< 실시예 1-9> 3- 하이드록시 -5- 메틸 -3-(피리딘-2-일메틸) 인돌린 -2-온(3i)의 제조
수율 44%; 흰색 고형; mp 212-213 ℃; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.01 (1H, s), 8.31 (1H, dd, J=5.4, 1.8 Hz), 7.60 (1H, td, J=7.8, 1.2 Hz), 7.14-7.12 (2H, m), 6.90 (1H, dd, J=7.8, 0.9 Hz), 6.71 (1H, s), 6.55 (1H, d, J=7.8 Hz), 6.25 (1H, s), 3.29 (1H, d, J=13.2 Hz), 3.17 (1H, d, J=13.2 Hz), 2.15 (3H, s); 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6): δ 178.5, 156.1, 148.3, 139.1, 135.8, 131.0, 129.7, 128.9, 125.2, 124.3, 121.6, 108.9, 75.7, 45.1, 20.6; IR (KBr): 3320, 3016, 2814, 1709, 1488, 1205, 1114, 808, 752, 645 cm-1; FABHRMS m/z (M+H)+ C15H15N2O2: 255.1134, found: 255.1134.
< 실시예 1-10> 5- 브로모 -3- 하이드록시 -3-{(6- 메틸피리딘 -2-일) 메틸 } 인돌린 -2-온(3j)의 제조
수율 81%; 흰색 고형; 194-196 ℃; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.28 (1H, s), 7.52 (1H, t, J=7.5 Hz), 7.28 (1H, dd, J=8.1, 1.5 Hz), 7.01-6.96 (3H, m), 6.65 (1H, d, J=8.4 Hz), 6.39 (1H, s), 3.29 (1H, d, J=13.2 Hz), 3.13 (1H, d, J=13.2 Hz), 2.27 (3H, s); 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6): δ 178.2, 156.3, 155.0, 141.0, 136.2, 133.5, 131.2, 127.7, 121.2, 120.8, 112.8, 111.0, 75.6, 44.4, 23.6; IR (KBr): 3428, 3174, 2353, 1737, 1628, 1125, 815 cm-1; HRMS (EI) C15H13BrN2O2: 332.0160, found: 332.0159.
< 실시예 1-11> 5- 브로모 -3- 하이드록시 -3-{(3- 메틸피리딘 -2-일) 메틸 } 인돌린 -2-온(3k)의 제조
수율 65%; 노란색 고형; mp 208-210 ℃; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.29 (1H, s), 8.04 (1H, s), 7.46 (1H, d, J=6.9 Hz), 7.28 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.15 (1H, s), 7.03 (1H, s), 6.70 (1H, d, J=7.5 Hz), 6.35 (1H, s), 3.47 (1H, d, J=16.5 Hz), 3.25 (1H, d, J=15.0 Hz), 2.24 (3H, s); 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6): δ 178.2, 154.9, 145.3, 141.7, 137.2, 134.5, 131.6, 131.1, 126.7, 121.4, 112.4, 111.0, 75.2, 18.4; IR (KBr): 3380, 2937, 2349, 1732, 1616, 1464, 1290, 1204, 1100, 954, 756 cm-1; HRMS (EI) C15H13BrN2O2: 332.0160, found: 332.0158.
< 실시예 1-12> 5- 브로모 -3- 하이드록시 -3-(피리딘-2- 일메틸 ) 인돌린 -2-온(3l)의 제조
수율 50%; 노란색 고형; mp 215-216 ℃; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.30 (1H, d, J=3.9 Hz), 7.63 (1H, t, J=8.1 Hz), 7.27 (1H, d, J=7.2 Hz), 7.17-7.11 (2H, m), 7.05 (1H, s), 6.62 (1H, d, J=8.1 Hz), 6.39 (1H, s), 3.34 (1H, d, J=10.5 Hz), 3.21 (1H, d, J=13.2 Hz); 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6): δ 178.0, 155.7, 148.3, 140.9, 135.9, 133.4, 131.3, 127.5, 124.3, 121.7, 112.7, 111.2, 75.7, 44.8; IR (KBr): 3344, 2934, 1714, 1473, 1194, 1110, 898, 747 cm-1; HRMS (EI) C14H11BrN2O2: 318.0004, found: 318.0002.
< 실시예 1-13> 5- 브로모 -3- 하이드록시 -3-(피리딘-4- 일메틸 ) 인돌린 -2-온(3m)의 제조
수율 48%; 노란색 고형; mp 225-228 ℃; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.29 (1H, s), 8.33 (2H, s), 7.33 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.25 (1H, s), 6.95 (2H, d, J=4.8 Hz), 6.61 (1H, d, J=8.1 Hz), 6.39 (1H, s), 3.23 (1H, d, J=12.3 Hz), 3.01 (1H, d, J=12.3 Hz); 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6): δ 177.8, 148.7, 143.7, 140.7, 132.9, 131.7, 127.4, 127.3, 125.4, 113.1, 111.4, 76.0, 42.2; IR (KBr): 3352, 2978, 2813, 2708, 1709, 1609, 1465, 1209, 1004, 812, 624 cm-1; HRMS (EI) C14H11BrN2O2: 318.0004, found: 318.0002.
< 실시예 1-14> 7- 브로모 -3- 하이드록시 -3-{(6- 메틸피리딘 -2-일) 메틸 } 인돌린 -2-온(3n)의 제조
수율 80%; 흰색 고형; mp 158-160 ℃; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.08 (1H, br s), 7.80 (1H, s), 7.51 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.26 (1H, dd, J=8.1, 0.9 Hz), 7.08 (1H, d, J=8.1 Hz), 6.81 (1H, d, J=7.5 Hz), 6.75 (1H, t, J=7.5 Hz), 6.65-6.63 (1H, m), 3.25 (1H, d, J=15.0 Hz), 3.00 (1H, d, J=14.7 Hz), 2.53 (3H, s); 13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ 177.4, 157.2, 156.3, 139.3, 137.6, 133.0, 131.8, 123.9, 123.0, 122.1, 121.6, 103.1, 77.6, 42.2, 24.1; IR (KBr): 3445, 3154, 1731, 1613, 1464, 1323, 1220, 1119, 784, 729 cm-1; HRMS (EI) C15H13BrN2O2: 332.0160, found: 332.0159.
< 실시예 1-15> 5- 클로로 -3- 하이드록시 -3-{(6- 메틸피리딘 -2-일) 메틸 } 인돌린 -2-온(3o)의 제조
수율 69%; 흰색 고형; mp 191-193 ℃; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.24 (1H, s), 7.51 (1H, t, J=7.5 Hz), 7.15 (1H, dd, J=8.4, 2.4 Hz), 7.00 (2H, t, J=8.1 Hz), 6.90 (1H, d, J=2.1 Hz), 6.68 (1H, d, J=8.4 Hz), 6.38 (1H, s), 3.29 (1H, d, J=13.5 Hz), 3.14 (1H, d, J=13.5 Hz), 2.26 (3H, s); 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6): δ 178.2, 156.3, 155.0, 140.6, 136.2, 133.1, 128.3, 124.8, 121.1, 120.7, 110.4, 75.6, 44.4, 23.6; IR (KBr): 3295, 2965, 2804, 2686, 1711, 1481, 1291, 1166, 1012, 839, 647 cm-1; HRMS (EI) C15H13ClN2O2: 288.0666, found: 288.0667.
< 실시예 1-16> 7- 클로로 -3- 하이드록시 -3-{(6- 메틸피리딘 -2-일) 메틸 } 인돌린 -2-온(3p)의 제조
수율 71%; 흰색 고형; mp 167-169 ℃; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.31 (1H, br s), 8.10 (1H, br s), 7.55 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.16-7.09 (2H, m), 6.85-6.79 (2H, m), 6.64 (1H, d, J=7.2 Hz), 3.31 (1H, d, J=14.7 Hz), 3.03 (1H, d, J=14.7 Hz), 2.56 (3H, s); 13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ 177.9, 177.8, 157.2, 156.3, 137.7, 137.5, 133.0, 129.0, 123.4, 122.4, 122.0, 121.5, 115.2, 42.1, 24.1; IR (KBr): 3294, 2966, 2804, 2687, 1714, 1468, 1292, 1167, 1104, 846, 647 cm-1; HRMS (EI) C15H13ClN2O2: 288.0666, found: 288.0668.
< 실시예 1-17> 3- 하이드록시 -3-{(6- 메틸피리딘 -2-일) 메틸 }-5- 나이트로인돌린 -2-온(3q)의 제조
수율 71%; 노란색 고형; mp 206-208 ℃; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.88 (1H, s), 8.11 (1H, dd, J=8.7, 2.4 Hz), 7.82 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.51 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.00 (2H, t, J=6.0 Hz), 6.89 (1H, d, J=8.7 Hz), 6.53 (1H, s), 3.42 (1H, d, J=13.8 Hz), 3.24 (1H, d, J=13.8 Hz), 2.20 (3H, s); 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6): δ 179.0, 156.4, 154.7, 148.6, 141.5, 136.4, 132.2, 126.0, 121.2, 120.9, 120.4, 109.3, 75.1, 44.1, 23.5; IR (KBr): 3298, 2976, 1722, 1616, 1527, 1466, 1335, 1168, 1104, 637 cm-1; HRMS (EI) C15H13N3O4: 299.0906, found: 299.0906.
< 실시예 1-18> 3- 하이드록시 -5-나이트로-3-(피리딘-2- 일메틸 ) 인돌린 -2-온(3r)의 제조
수율 70%; 노란색 고형; mp 221-223 ℃; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.87 (1H, s), 8,25 (1H, d, J=3.9 Hz), 8.09 (1H, dd, J=8.4, 2.1 Hz), 7.84 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.62 (1H, td, J=7.5, 1.8 Hz), 7.19 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.14-7.10 (1H, m), 6.86 (1H, d, J=8.7 Hz), 6.57 (1H, s), 3.47 (1H, d, J=13.5 Hz), 3.30 (1H, d, J=13.2 Hz); 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6): δ 178.9, 155.3, 148.4, 141.6, 136.1, 132.0, 126.1, 124.4, 121.8, 120.3, 120.2, 109.4, 75.2, 44.6; IR (KBr): 3497, 3393, 1743, 1616, 1482, 1335, 1264, 1199, 1005, 834, 751 cm-1; HRMS (EI) C14H11N3O4: 285.0750, found: 285.0748.
이상으로 본 발명의 특정한 부분을 상세히 기술하였는 바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서, 이러한 구체적 기술은 단지 바람직한 실시예일 뿐이며, 이에 의해 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백할 것이다. 따라서, 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항들과 그것들의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.

Claims (6)

  1. 반응촉매로서 요오드 및 반응용매로서 다이옥세인 존재 하에서, 하기의 화학식 1로 표시되는 이사틴 유도체와 화학식 2로 표시되는 화합물을 반응시켜 화학식 3으로 표시되는 3-하이드록시-2-옥신돌 유도체를 제조하는, 3-하이드록시-2-옥신돌 유도체의 합성방법.
    [화학식 1]
    Figure 112014039317619-pat00012

    [화학식 2]
    Figure 112014039317619-pat00013

    [화학식 3]
    Figure 112014039317619-pat00014

    상기 화학식 1 내지 3에서, R1은 수소, C1-C6 알킬 및 C6-C10 아릴 중에서 선택된 어느 하나의 치환기이며,
    R2는 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C6-C10 아릴, C1-C6 알콕시, 할로겐, -CN, -NO2, -NH2, -OH 및 -C(O)Y [여기에서 Y는 할로겐, -OH, C1-C6 알킬 또는 C6-C10 아릴임]로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    R3, R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬이며,
    Q는 각각 독립적으로 질소 또는 탄소 원자로서 적어도 어느 하나는 질소임.
  2. 청구항 1에 있어서,
    상기 화학식 1로 표시되는 이사틴 유도체는 1-메틸이사틴, 1-페닐이사틴, 이사틴, 5-메틸이사틴, 5-할로이사틴, 5-나이트로이사틴 및 3-할로이사틴으로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나인 것인, 3-하이드록시-2-옥신돌 유도체의 합성방법.
  3. 청구항 1에 있어서,
    상기 화학식 2의 화합물은 2,6-루티딘, 2,3-루티딘, 2-피콜린 및 4-피콜린으로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나인 것인, 3-하이드록시-2-옥신돌 유도체의 합성방법.
  4. 청구항 1에 있어서,
    상기 화학식 3으로 표시되는 3-하이드록시-2-옥신돌 유도체는 3-하이드록시-1-메틸-3-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)인돌린-2-온, 3-하이드록시-1-메틸-3-((3-메틸피리딘-2-일)메틸)인돌린-2-온, 3-하이드록시-1-메틸-3-(피리딘-2-일메틸)인돌린-2-온, 3-하이드록시-1-메틸-3-(피리딘-5-일메틸)인돌린-2-온, 3-하이드록시-3-메틸-3-{(6-메틸피리딘-2-일)메틸}-1-페닐인돌린-2-온, 3-하이드록시-1-페닐-3-(피리딘-2-일메틸}인돌린-2-온, 3-하이드록시-3-((3-메틸피리딘-2-일)메틸)인돌린-2-온, 3-하이드록시-5-메틸-3-{(6-메틸피리딘-2-일)메틸}인돌린-2-온, 3-하이드록시-5-메틸-3-(피리딘-2-일메틸)인돌린-2-온, 5-브로모-3-하이드록시-3-{(6-메틸피리딘-2-일)메틸}인돌린-2-온, 5-브로모-3-하이드록시-3-{(3-메틸피리딘-2-일)메틸}인돌린-2-온, 5-브로모-3-하이드록시-3-(피리딘-2-일메틸)인돌린-2-온, 5-브로모-3-하이드록시-3-(피리딘-4-일메틸)인돌린-2-온, 7-브로모-3-하이드록시-3-{(6-메틸피리딘-2-일)메틸}인돌린-2-온, 5-클로로-3-하이드록시-3-{(6-메틸피리딘-2-일)메틸}인돌린-2-온, 7-클로로-3-하이드록시-3-{(6-메틸피리딘-2-일)메틸}인돌린-2-온, 3-하이드록시-3-{(6-메틸피리딘-2-일)메틸}-5-나이트로인돌린-2-온 및 3-하이드록시-5-나이트로-3-(피리딘-2-일메틸)인돌린-2-온으로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나인 것인, 3-하이드록시-2-옥신돌 유도체의 합성방법.
  5. 삭제
  6. 청구항 1에 있어서,
    상기 요오드는 5 내지 25 몰퍼센트로 사용되는 것인, 3-하이드록시-2-옥신돌 유도체의 합성방법.
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