JPH11511487A

JPH11511487A - インドリルマレイミドの合成

Info

Publication number: JPH11511487A
Application number: JP9533669A
Authority: JP
Inventors: フォール、マーガレット・エム; ジローセック、マイケル・アール; マクドナルド、ジョン・ハンプトン・サード; ニール、デイビッド
Original assignee: エリ・リリー・アンド・カンパニー
Priority date: 1996-03-20
Filing date: 1997-03-20
Publication date: 1999-10-05
Anticipated expiration: 2017-03-20
Also published as: CA2249205A1; BR9710648A; KR20000064764A; CN1225634A; US5919946A; WO1997034890A1; JP3258334B2; EP0888339A1; US6037475A; IL126272A0; AU2217797A; EP0888339A4

Abstract

(57)【要約】本発明は、活性化されたマレイミドを、遷移金属触媒の存在下で、好ましくは任意に置換された有機金属−３−インドールと反応することによりインドリルマレイミドを合成する方法を提供する。

Description

【発明の詳細な説明】インドリルマレイミドの合成発明の背景１．発明の分野本発明は、広くは、インドリルマレイミド、特にビスインドリルマレイミド、とりわけ非対称なビスインドリルマレイミドを合成するための改善された方法に向けられる。更に特別な側面では、本発明は有機金属化学を用いたこれらのインドリルマレイミドを製造する改善された方法に関する。更に他の側面では、本発明はビスインドリルマレイミドを製造するのに有用な新規な中間体、及びビスインドリルマレイミドの合成における新規な中間ステップに向けられる。２．関連技術の説明プロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）、特にその種々のイソ酵素は、癌、中枢神経系の疾患、アルツハイマー、心血管疾患、皮膚疾患、炎症、慢性関節リュウマチのような自己免疫疾患、及び糖尿病合併症を含めた種々の疾患状態に関連する。結果として、これらの種々の症状を治療する方法として、ＰＫＣ活性を阻害する治療医薬、特にイソ酵素選択的であるＰＫＣ阻害剤を同定することを意図した高レベルの研究が存在する。置換されたインドリルマレイミド、特に置換されたビスインドリルマレイミドは、選択的なＰＫＣ阻害剤であることが見いだされた化合物の主要な群の１つである。(Ｓteglichら、Ａngew.Ｃhem.Ｉnt.Ｅd.Ｅngl.(1 980),19,459)。種々の置換されたビスインドリルマレイミドが当分野で知られている。このようなビスインドリルマレイミドであって、インドリル窒素が種々の部分を介してお互いに結合されたものに基づく化合物も、選択的なＰＫＣ阻害剤として有望であることが示された。結果として、従来技術で、広範囲のこのような化合物が開示され、主要な研究がこれらの物質に向けられている。このようなインドリルマレイミドを合成するため多くのアプローチが文献で報告されている（Ｂitら、Ｊ.Ｍed.Ｃhem.,36:21-29(1993);Ｂitら、Ｔetrahedron Ｌett,34:5623(1993);Ｂergmanら、Ｔetrahedron Ｌett.,28:4441-4444(1987); Ｄavisら、Ｔetrahedron Ｌett.,31:2353(1990);Ｄavisら、Ｔetrahedron Ｌett.,31:5201- 5204(1990);及びＢrennerら、Ｔetrahedron Ｌett.,44:2887-2892(1988)）。しかしながら、高収率で、より容易な（例えばより穏和な）反応条件で、より複雑でない工程で、広い範囲の可能な置換基等を可能にする更なるアプローチを探索することが当分野で続けられている。この文献に一般に開示されているビスインドリルマレイミドを製造するのに、より一般的に使用されるアプローチの１つには、インドール−１−グリニヤール試薬をジハロマレイミドと、以下のように縮合することが含まれる。一般にこの反応は、ベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン又はエーテルのような溶媒中、室温と反応混合物の還流温度の間の温度で行われる。インドールグリニヤール試薬は、インドールと、臭化エチルマグネシウムまたはヨウ化エチルマグネシウムのようなハロゲン化アルキルマグネシウムから、当分野で公知の方法で、in situで調製されることが好ましい。上述の反応は、溶媒の条件に依存することが見いだされている。トルエン：ＴＨＦ：エーテル溶媒系で行う場合、この反応は、８０％以上の収率及び９５％以上の純度でビスインドリルマレイミドを与える。可能性として非対称のビスインドリルマレイミドの最終合成が可能なモノ置換マレイミドもこのアプローチで製造することができる。しかし、この一般的なアプローチの主要な問題は、種々の置換されたビスインドリルマレイミドを合成するための適用性が制限されていることである。特に、このアプローチでは、１−置換インドールを出発物質に使用することができない。従って、Ｎ−置換されたインドリルマレイミドの調製には容易に適合しえない。本発明は、パラジウム触媒を使用した、任意に置換されたインドリルマレイミド、特に対称、並びに非対称、Ｎ−置換されたビスインドリルマレイミドを合成するための特に簡単なアプローチを見いだしたことに基づく。好ましい条件下では、所望の化合物が受け入れられる程度の高収率で製造されうる。本発明の説明第一の側面では、本発明はインドリルマレイミドを製造する方法であって、パラジウム遷移金属触媒の存在下で、活性化されたマレイミドと、有機金属−３− インドールとを反応することを具備する方法に向けられる。他の側面では、本発明はＮ−置換されたインドリルマレイミド、特に式（I）の化合物を有機金属試薬、好ましくは以下に説明する任意にＮ−置換された有機金属−３−インドールを用いて合成する改善された方法に関する。出発物質、従って得られるインドリルマレイミド生成物の種々の置換基は、該置換基が有機金属をベースとした本発明の反応を妨害しないならば、従来技術で開示された広範囲の何れの置換基からも選択されうる。好ましくは、Ｒ²は、脱離基及び任意に置換されたインドール−３−イルから選択される。Ｒ³は、水素及び保護基である。Ｒ⁷は、水素、又は、例えばハロ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルキル、ニトロ、−ＮＨＣＯ（アルキル）、又は−ＮＲ⁹Ｒ¹⁰（但し、Ｒ⁹ 及びＲ¹⁰は独立に水素又はメチルである。）から独立に選択される４つまでの任意の置換基である。Ｒ⁸は、水素、又は、例えばアルキル、ハロアルキル、アルケニル、アリールアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アシルアミノアルキル、アシルオキシアルキル、シアノアルキル、アミジノアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノカルボニルアルキル、アリール、アルキルアリール、アミノアルキル、ヘテロアリール、カルボニルアルキル、アミジノチオアルキル、ニトログアニジノアルキル、保護基；アルキルグリコース残基、下式の基：但し、Ｈｅｔは、ヘテロサイクリル基（hetelocyclyl group）を表す。Ｗは、ＮＨ又はＳを表す。ＴはＮＨ又はＳを表す。Ｖは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、又はＮＣＮを表す。Ａは、アルキルチオ、アミノ、モノアルキルアミノ又はジアルキルアミノを表す。及びＡｒは、アリールを表す。Ｒ¹⁶は、水素、アルキル、ハロアルキル、アセチル、アリール、−ＣＨ（アリール）₂、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、グアニジノ、 −Ｃ（＝Ｎ（アルコキシ−カルボニル））−ＮＨ−（アルコキシカルボニル）、アミジノ、ヒドロキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル又はヘテロサイクリルである。から独立に選択される任意の置換基である。Ｒ¹⁴は、水素又は任意に置換されたアルキルである。又はＲ⁸及びＲ¹⁴は下式の基を介してお互いに結合される。［−ＣＨ₂）_r−Ｘ−（ＣＨ₂）−］但し、Ｘは、以下の通りである。但し、Ｒ¹⁷及びＲ¹⁸は、独立に、ヒドロキシ、カルボキシ、アシルオキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリアルキルアミノ、アジド、アシルアミノ、アルコキシカルボニル、シアノ、アミジノ又はアミノカルボニルである。及びｎは１、２、３、４、５、又は６であり、ｐ及びｑは独立に１、２、３、又は４であり、ｒは１、２、又は３であり、ｓは０、１、２、又は３であり、ｔは１又は２であり、ｕは０又は１である。更に他の側面では、本発明は、特に、任意にＮ−モノ置換及びＮ，Ｎ−二置換されたビスインドリルマレイミド、特に下式の化合物を、有機金属試薬、好ましくは以下に説明する任意にＮ−置換された有機金属−３− インドールを用いて合成する方法に向けられる。上述のように、出発物質、従って得られるビスインドリルマレイミド生成物の種々の置換基は、該置換基が有機金属をベースとする本発明の反応を妨害しないならば、当分野で開示された広範囲の何れの置換基からも選択されうる。好ましくは、Ｒ³は、水素及び保護基である。Ｒ⁴及びＲ⁷は、水素、又は、例えばハロ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルキル、ニトロ、−ＮＨＣＯ（アルキル）、又は−ＮＲ⁹Ｒ¹⁰（但し、Ｒ⁹及びＲ¹⁰は独立に水素又はメチルである。）から独立に選択される４つまでの任意の置換基である。Ｒ⁶及びＲ⁸は、独立に、水素、又は、例えばアルキル、ハロアルキル、アルケニル、アリールアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アシルアミノアルキル、アシルオキシアルキル、シアノアルキル、アミジノアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノカルボニルアルキル、アリール、アルキルアリール、アミノアルキル、ヘテロアリール、カルボニルアルキル、アミジノチオアルキル、ニトログアニジノアルキル、保護基；アルキルグリコース残基、下式の基：但し、Ｈｅｔは、ヘテロサイクリル基を表す。Ｗは、ＮＨ、Ｓ又は結合を表す。Ｔは、ＮＨ又はＳを表す。Ｖは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、又はＮＣＮを表す。Ａは、アルキルチオ、アミノ、モノアルキルアミノ又はジアルキルアミノを表す。Ａｒは、アリールを表す。Ｒ¹⁶は、水素、アルキル、ハロアルキル、アセチル、アリール、−ＣＨ（アリール）₂、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、グアニジノ、 −Ｃ（＝Ｎ（アルコキシ−カルボニル））−ＮＨ−（アルコキシカルボニル）、アミジノ、ヒドロキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル又はヘテロサイクリルである。から独立に選択される任意の置換基である。又はＲ⁶及びＲ⁸は、内部にエーテル（−Ｏ−）、アミノ（−ＮＨ−）又はアミド（−ＣＯＮＨ−）結合を任意に有する任意に置換されたアルキレン部分を介してお互いに結合される。Ｒ¹⁴及びＲ¹⁵は、独立に、水素又は任意に置換されたアルキルである。又はＲ⁸及びＲ¹⁴は、下式の基を介してお互いに結合される。［−（ＣＨ₂）_r−Ｘ−（ＣＨ₂）−］但し、Ｘは下式の通りである。但し、Ｒ¹⁷及びＲ¹⁸は、独立に、ヒドロキシ、カルボキシ、アシルオキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリアルキルアミノ、アジド、アシルアミノ、アルコキシカルボニル、シアノ、アミジノ又はアミノカルボニルである。及びｎは１、２、３、４、５、又は６であり、ｐ及びｑは１、２、３、又は４であり、ｒは１、２又は３であり、ｓは０、１、２、３であり、ｔは１又は２であり、ｕは０又は１である。本発明の更なる側面では、本発明に関連して有用なインドリルマレイミド中間体の特別な群を製造する方法が提供される。該方法は、任意に置換されたＮ−保護インドール−３−アセトアミドを、ジメチルホルムアミドのような非プロトン性極性溶媒中、シュウ酸ジメチルのようなシュウ酸アルキル及びカリウムtert− ブトキシドのような強塩基と反応することを具備する。本発明の一側面に従えば、インドリルマレイミド、特に式Ｉ及びIIの化合物は、（I）下式（III）の活性化されたまれイミドを、但し、Ｒ¹は、脱離基及び任意に置換されたインドール−３−イルである。Ｒ²は、脱離基である。及びＲ³は、−Ｈ又は保護基である。下式（IV）の、任意に置換された有機金属−３−インドール試薬と反応することにより合成されうる。但し、Ｒ⁴は、水素、又は、例えばハロ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルキル、ニトロ、−ＮＨＣＯ（アルキル）、又は−ＮＲ⁹Ｒ¹⁰（但し、Ｒ⁹ 及びＲ¹⁰は独立に、水素又はメチルである。）から独立に選択される４つまでの任意の置換基である。Ｒ⁵は、−Ｂ（ＯＨ）₂、−ＺｎＣｌ₂及び−Ｓｎ（Ｒ¹³）₃（但し、Ｒ¹³はアルキル及びアリールから選択される。）から選択される。Ｒ⁶は、水素、又は、例えばアルキル、ハロアルキル、アルケニル、アリールアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アシルアミノアルキル、アシルオキシアルキル、シアノアルキル、アミジノアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノカルボニルアルキル、アリール、アルキルアリール、アミノアルキル、ヘテロアリール、カルボニルアルキル、アミジノチオアルキル、ニトログアニジノアルキル、保護基；アルキルグリコース残基、下式の基：但し、Ｈｅｔは、ヘテロサイクリル基を表す。Ｗは、ＮＨ、Ｓ又は結合を表す。Ｔは、ＮＨ又はＳを表す。Ｖは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、又はＮＣＮを表す。Ａは、アルキルチオ、アミノ、モノアルキルアミノ又はジアルキルアミノを表す。及びＡｒは、アリールを表す。Ｒ¹⁶は、水素、アルキル、ハロアルキル、アセチル、アリール、−ＣＨ（アリール）₂、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、グアニジノ、 −Ｃ（＝Ｎ（アルコキシ−カルボニル））−ＮＨ−（アルコキシカルボニル）、アミジノ、ヒドロキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル又はヘテロサイクリルである。から独立に選択される任意の置換基である。Ｒ¹⁴は、水素又は任意に置換されたアルキルである。又は、Ｒ⁶及びＲ¹⁴は、下式の基を介してお互いに結合される。［−（ＣＨ₂）_r−Ｘ−（ＣＨ₂）−］但し、Ｘは下記の基である。但し、Ｒ¹⁷及びＲ¹⁸は、独立に、ヒドロキシ、カルボキシ、アシルオキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリアルキルアミノ、アジド、アシルアミノ、アルコキシカルボニル、シアノ、アミジノ又はアミノカルボニルである。及びｎは１、２、３、４、５又は６であり、ｐ及びｑは独立に１、２、３又は４であり、ｒは１、２又は３であり、ｓは０、１、２又は３であり、ｔは１又は２であり、ｕは０又は１である。置換基を同定するために本明細書で使用される「ハロ」及び「ハロゲン」の語は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素、好ましくは塩素又は臭素を表す。単独で又は組み合わせての「アルキル」の語は、環状、直鎖又は分岐鎖の飽和炭化水素基を表す。ここで、直鎖及び分岐鎖の場合、これは、好ましくは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル等のような１から４の炭素原子（Ｃ₁−Ｃ₄ アルキル）を有し、環状炭化水素の場合、これは、好ましくは、シクロプロピル及びシクロヘキシルのような３から７の炭素原子を有する。「置換されたアルキル」の語は、所望の合成ステップを妨害又はじゃまをしない置換基で置換されたアルキル基を含むことを意図する。「ハロアルキル」の語は、１以上のハロゲン原子で置換されたこのような置換されたアルキルの１つ、好ましくは１から３のハロ原子で置換されたＣ₁からＣ₄ アルキルである。単独で又は組み合わせて使用される「アルコキシ」の語は、−Ｏ−結合を、単独で又は組み合わせて介すことにより親分子に共有結合されたアルキル、好ましくはＣ₁からＣ₄アルキルである。アルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ及びｔ−ブトキシである。アルコキシアルキルは、例えばＣＨ₃（ＣＨ₂）−Ｏ−Ｏ（ＣＨ₂）_m−（但し、ｍは１から７、又は好ましくは１から４である。）である。アルコキシカルボニルの語は、例えばｔ−ブトキシカルボニル、即ちＢＯＣである。単独又は組み合わせて使用される「アリール」の語は、置換又は無置換のフェニル又はナフチルを表す。アリールは、所望の合成ステップを妨害又はじゃまをしない何れかの置換基で任意に置換され得、一般には、ヒドロキシ、カルボキシ、アルコキシ、好ましくはＣ₁からＣ₄アルコキシ、アルキル、好ましくはＣ₁− Ｃ₄アルキル、ハロアルキル、ニトロ、−ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、−（ＮＨＣＯ（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）、−ＮＨＣＯ（ベンジル）、−ＮＨＣＯ（フェニル）、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）、−ＯＣＯ（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）、−ＳＯ₂（ＮＲ⁹Ｒ¹⁰）、 −ＳＯ₂（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）、−ＳＯ₂（フェニル）、又はハロ（但しＲ⁹及びＲ¹⁰は先に定義したとおりである。）から独立に選択される４つまで、通常１又は２の基での置換が含まれる。アリールオキシの語は、−Ｏ−結合を介して共有結合されたこのようアリール基の１つである。アリールアルキルの語は、置換されたアルキルと考えることができ、−（ＣＨ₂）_mアリール（但し、ｍは一般に、１から３の整数である。）を表し、好ましくはベンジルである。対照的に、アルキルアリールの語は、置換アルールと考えることができ、例えば−アリール（ＣＨ₂）_m−ＣＨ₃（但し、ｍは一般に０から２の整数である。）のような部分を表す。「アルケニル」の語は、１以上の二重結合、好ましくは１又は２の二重結合を含有する２から７の炭素原子の直鎖又は分岐した炭化水素を意味する。アルケニルの例には、エチレン、プロピレン、１，３，ブタジエニル、及び１，３，５− ヘキサトリエニルが含まれる。アシルアミノ又はアシルアミノアルキル基のアシル部分は、最大７、好ましくは最大４の炭素原子を含有するアルカノイックアシッド（例えば、アセチル、プロピオニル又はブチリル）又は芳香族カルボン酸（例えばベンゾイル）から誘導される。アシルオキシは、−Ｏ−結合によって結合されたこのようなアシル、例えばアセチルオキシ、ＣＨ₃Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−の１つであろ。アシルアミノは、例えばＣＨ₃（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−（アセチルアミノ）である。同様に、アシルアミノアルキルはＣＨ₃（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ₂）_m−である。「Ｈｅｔ」又は「ヘテロサイクリル」で表されるヘテロ環基は、安定な、飽和、分的に不飽和、又は芳香族の５−又は６−員のヘテロ環基でありうる。ヘテロ環は、炭素原子、及び、窒素、酸素、及び硫黄から独立に選択される１から３のヘテロ原子よりなる。ヘテロ環基は、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルキル、ニトロ、アミノ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル及びアルキルスルホニルから独立に選択される１から３の置換基で任意に置換されうるか、又はヘテロ環基が窒素を含有する芳香族ヘテロ環基である場合は、窒素原子はオキシド基を有しうる。このようなヘテロ環基の例は、イミダゾリル、イミダゾリニル、チアゾリニル、ピリジル、インドリル、フリル、及びピリミジニルである。明細書中及び請求の範囲で使用される「脱離基」（ＬＧ）の語は、当業者に容易に理解される。一般に、脱離基は、置換を容易にするための、これが結合されている原子の求電子性を高める基又は原子である。好ましい脱離基は、トリフレート（−ＯＳＯ₂ＣＦ₃）、メシレート、トシレート、イミデート、クロライド、ブロマイド、及びアイオダイドである。トリフレートが特に好ましい。「アルキルグリコース残基」の語は、Ｃ₂−Ｃ₄アルキルを介してインドリルにＣ−１位で結合されたグリコース部分を表す。アルキルグリコース残基に含まれるグリコースは、天然又は非天然の５又は６糖であり、好ましくはアロシル、アルトロシル、グルコシル、マンノシル、グロシル、イドシル、ガラクトシル、タロシル、アラビノシル、キシロシル、リキソシル、ラムノシル、リボシル、デオキシフラナノシル、デオキシピラノシル、及びデオキシリボシルから選択される。グリコースは、アジド置換、Ｏ−アセチル化、Ｏ−メチル化、アミノ、モノ、及びジ−アルキルアミノ置換、又はアシルアミノ置換されうる。例えば、アルキルグリコース残基には、以下のものが含まれる。ある状況下では、式（I）及び（II）の化合物の合成の間に中間体の窒素（Ｎ）を公知の適切な「保護基」で保護することが、少なくとも望まれ、しばしば、必要とされる。このような窒素保護基の導入及び除去は、当業者に周知である。この点について、同様の状況で使用される場合、及び本明細書及び請求の範囲で使用される「−ＮＨ保護基」及び「保護基」の語は、化合物の他の官能基を反応すろときに−ＮＨ官能基をブロック又は保護するのに通常使用されるアミノ保護基のサブクラスをいう。本発明の方法を実施する際に使用されろ保護基の種類は、誘導体化された−ＮＨ基が、引き続きの反応条件で安定であり、分子の残りの基を破壊することなく適切な時点で除去することができる限り、重要ではない。Ｔ.Ｗ.Ｇreen及びＰ．Ｗuts、有機合成における保護基（Ｐrotecting Ｇroups in Ｏrganic Ｓynthesis）、７章、３８５〜３９４頁及び３９７〜４０３頁には、インドール及びマレイミドに対して通常使用される保護基が列記されている。好ましいインドールの保護基は、トリメチルシリルエトキシメチル、ベンジル、トシル、カルバメート、アミド、アルキル又はアリールスルホネートであり、一方マレイミド保護基には、アルコキシ、ベンジル、ジアルコキシベンジル、ベンジルオキシアルキル又はアリルが含まれる。関連した「保護された−ＮＨ」の語は、定義したような−ＮＨ保護基で置換された基と定義される。ある状況下では、本発明の合成方法の間にヒドロキシ基及びアミノ基を保護する必要もありうる。当業者は、このような「ヒドロキシ保護基」及びこのような「アミノ保護基」に通じている。「ヒドロキシ保護基」の語は、化合物の他の官能基で反応が行われる間、ヒドロキシ基をブロック又は保護するのに一般に使用されるヒドロキシ基のエーテル又はエステル誘導体の１つをいう。使用されるヒドロキシ保護基の種類は、誘導体化されたヒドロキシ基が、引き続きの反応の条件に対して安定であり、分子の残りの基を破壊することなく適切な時点で除去することができる限り、重要ではない。好ましいヒドロキシ保護基は、tert−ブチルジフェニルシリルオキシ（ＴＢＤＰＳ）、tert−ブチルジメチルシリルオキシ（ＴＢＤＭＳ）、トリフェニルメチル（トリチル）、モノ−又はジ−メトキシトリチル、又はアルキル若しくはアリールエステルである。「アミノ保護基」の語は、化合物の他の官能基を反応する間、アミノ官能基をブロック又は保護するのに一般に使用されるアミノ基の置換基をいう。本発明の方法を行う際に使用されるアミノ保護基の種類は、誘導体化されたアミノ基が引き続きの反応の条件に対して安定であり、分子の残りの基を破壊することなく適当な時点で除去することができる限り、重要ではない。好ましいアミノ保護基は、ｔ−ブトキシカルボニル、フタルイミド、環状アルキル、及びベンジルオキシカルボニルである。明細書中で使用される「活性化されたマレイミド」の語は、有機金属試薬、特に任意にＮ−置換された有機金属−３−インドールとの反応を促進する少なくとも１つの脱離基で置換された式（III）の基幹構造により表される３，４−二置換マレイミド（ピロリル−２，５−ジオン）をいう。「インドリルマレイミド」の語は、これらの基幹構造として３−（インドール −３−イル）−ピロリル−２，５−ジオンを有する化合物の属を包含し、これらの基幹構造として３，４−（インドール−３−イル）−ピロリル−２，５−ジオンを有する「ビスインドリルマレイミド」の亜属を包含する。ここで、１又は複数のインドール−３−イル部分が任意にＮ−置換され、インドリル部分の縮合された芳香族６員環が任意に置換され得、１又は複数のインドール−３−イル部分の２位が任意に置換されうる。インドリルのＮ−置換基が以下に説明するような架橋部分を介してお互いに結合される、これらのビスインドリルマレイミドも包含される。従来技術には、広範囲の、このような任意に置換されたインドリルマレイミドが開示され、本発明が、当業者によって理解されるように、このような化合物を製造するのに有利に使用されうる。インドリルマレイミドのこの定義に含まれる化合物が、特に米国特許第５，４９１，２４２（ＰＣＴ公開ＷＯ９５／３５２９４）、ＰＣＴ公開ＷＯ９５／１７１８２、及び公開された欧州特許出願ＥＰ０６５７４５８（これらは全て、参照文献として本明細書に取り込まれる。）に開示されている。本明細書中で使用される「有機金属−３−インドール試薬」の語及び同様の句には、これらの基幹構造として、−Ｂ（ＯＨ）₂、−ＺｎＣｌ₂及び−Ｓｎ（Ｒ¹³ ）₃（但し、Ｒ¹³はアルキル及びアリールから選択される。）から選択される部分で３位が置換されたインドールを有する化合物が含まれる。活性化された式（III）のマレイミドと任意に置換された式（IV）の有機金属 −３ −インドールとの反応は、１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、ジオキサン、ジクロロメタン及びアセトニトリル又は一般にはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）のような不活性溶媒中、０℃と反応混合物の還流温度の間の温度、好ましくは１０°から２５℃の範囲の温度で都合よく行われる。反応は、パラジウム遷移金属触媒（Ｐｄ（０）及びＰｄ（II）触媒）の存在下で行われる。Ｐｄ（０）触媒には、Ｐｄ（Ｐｈ₃）₄、Ｐｄ₂（ジベンジリデンアセトン）（Ｐｄ₂ｄｂａ₃）、Ｐｄ／Ｃ、Ｐｄ（ＡｓＰｈ₃）₄、Ｐｄ（Ｐ（２−フリル）₃）₄、Ｐｄ（Ｐ（Ｒ¹⁵）₃）₄（但し、Ｒ¹⁵はアルキル又はアリールである。）が含まれる。Ｐｄ（II）触媒には、Ｐｄ（ＯＡｃ）₂、ＰｄＣｌ₂（ジフェニルホスフィノフェロセン）（ＰｄＣｌ₂（ｄｐｐｆ））及びＰｄＣｌ₂（ＣＨ₃ＣＮ）₂が含まれる。反応は、一般に、炭酸ナトリウムのような塩基、及び必要に応じて塩化リチウムのようなハロゲンイオン源の存在下で行われる。好ましくは、反応は、フッ素イオン（フッ化セシウムが好ましい供給源である。）の存在下で行われる。最初の反応に続いて、何れかの保護基が公知の手順を用いて所望の置換基に置き換えられうる。式（III）の範囲に含まれる多くの活性化されたまれイミド化合物は、公知であり、公知の化合物と同様の方法で調製されうる公知の化合物の類似体である。従って、式（III）の化合物、特にＲ¹及びＲ²の一方又は両方がハロ、特に臭素であるものを調製する手順は周知である。Ｅdge,Ｓ.ら、Ｃhemistry＆Ｉndustry (1991),Ｐ.130参照。式（IV）の有機金属試薬も公知であるか、又は公知化合物と同様の方法で調製されうる。これに関しては、Ｃonwayら、Ｈeterocycles，30 (1):627-633(1990);Ｚhengら、Ｈeterocycles,37(3):1761-1772(1994);Ｚhengら、Ｔetrahedron Ｌetters，34(14):2235-2238(1993);Ｇiusppeら、Ｔetrahedron Ｌetters，35(15):2405-2408(1994);Ｂrennerら、Ｔetrahedron Ｌetters，44: 2887-2892(1988);及びＡmatら、Ｔetrahedron Ｌetters，35(5):793-796(1994) （これらは全て、参照文献として本命差書に取り込まれる。）を参照。式（I）及び（II）の化合物は、これら自身ＰＫＣ阻害剤として有用であるか、又はＰＫＣ阻害活性を示す化合物を調製するのに有用な中間体である。上述のように、ＰＫＣ阻害剤は、癌、中枢神経系の疾患、アルツハイマー、心血管系の疾患、皮膚疾患、炎症、慢性関節リュウマチのような自己免疫疾患、及び糖尿病合併症を含めた種々の症状を治療するのに有用である。本発明の好ましい側面では、式（I）又は（II）の化合物は、（I）下式（Ｖ）の任意に置換されたＮ−置換されたマレイミド（これは、Ｒ¹が任意に置換されたインドール−３−イル基である式（III）の活性化されたマレイミドに対応する。）を、但し、Ｒ¹¹置換基は水素であるか、又は４つまでが、ハロ、Ｃ₁からＣ₄アルキル、ヒドロキシ、Ｃ₁からＣ₄アルコキシ、ハロ、Ｃ₁からＣ₄−アルキル、ニトロ、−ＮＨＣＯ（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）又は−ＮＲ⁹Ｒ¹⁰（但し、Ｒ⁹及びＲ¹⁰は独立に水素又はメチルである。）から任意に及び独立に選択され、Ｒ¹²は−ＮＨ保護基であり、Ｒ²は脱離基、好ましくはハロ又はトリフレート、最も好ましくはトリフレートであり、Ｒ¹⁴は水素又は任意に置換されたアルキルであり、Ｒ³ は−Ｈ、又は−ＮＨ保護基である。（ii）式（IV）の化合物であって、Ｒ⁴置換基が水素であるか、又は、例えばハロ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルキル、ニトロ、−ＮＨＣＯ（アルキル）、又は−ＮＲ⁹Ｒ¹⁰（但し、Ｒ⁹及びＲ¹⁰は独立に水素又はメチルである。）から独立に選択される４つまでの置換基であり、Ｒ⁵が−Ｂ（ＯＨ）₂、 −ＺｎＣｌ₂及び−Ｓｎ（Ｒ¹³）₃（但し、Ｒ¹³は任意に置換されたアルキル及び任意に置換されたアリールから選択される。）から選択され、Ｒ⁶が−ＮＨ保護基又は水素であるものと反応することによって調製される。反応は、先に示した条件下で行われる。この好ましい側面では、何れかの保護基を、公知の技術及び手順を用いて引き続き脱保護し、例えば水素、アルキル、アリール、置換アリール、アルキルアリール、アミノアルキル、ヘテロアリール、カルボニルアルキル、アミジノチオアルキル、ニトログアニジノアルキル又は他の所望の部分を導入する。本発明のこの側面の特に好ましい特徴は、有機金属試薬と反応することにより、式（I）又は（II）の化合物を調製するために、下式（VI）のインドリルマレイミドを使用することである。但し、Ｒ³、Ｒ¹¹、Ｒ¹⁴及びＲ¹²は式（Ｖ）に関連して先に定義した意味を有する。式（VI）の化合物は、ＰＫＣ阻害活性を有する式（I）又は（II）の化合物を調製するため、又はＰＫＣ阻害剤の中間体を調製するために有用である。本発明の他の好ましい側面では、Ｒ¹及びＲ²がハロであり、Ｒ³が−Ｈ又は− ＮＨ保護基である式（III）の活性化されたマレイミドは、式（IV）のＮ−置換された有機金属−３−インドール試薬であって、Ｒ⁴置換基が水素であるが、又は４つまでが、例えばハロ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルキル、ニトロ、−ＮＨＣＯ（アルキル）、又は−ＮＲ⁹Ｒ¹⁰（但し、Ｒ⁹及びＲ¹⁰は独立に水素又はメチルである。）から任意に及び独立に選択され、Ｒ⁵が−Ｂ（ＯＨ）₂であり、Ｒ⁶が−ＮＨ保護基又は水素であるものと直接に反応される。所望であれば、反応は、ハロゲン原子１つずつに対してマレイミド置換基を導入する２段階で行われうる。この方法で、非対称なビスインドリルマレイミドが合成される。この特別な側面では、保護基は、公知の技術及び手順を用いて引き続き脱保護され、例えば水素、アルキル、アリール、置換アリール、アルキルアリール、アミノアルキル、ヘテロアリール、カルボニルアルキル、アミジノチオアルキル、ニトログアニジノアルキル又は他の所望の部分を導入する。Ｒ¹及びＲ²が両方とも脱離基、特にハロゲン原子を表す式（III）の化合物は、当分野で周知である。Ｒ¹がインドール−３−イルであり、Ｒ²が脱離基である好ましい式（III）の化合物、即ち式（V）の化合物は、公知の手法を用いて調製されるが、又は本発明の方法を用いて製造されうる。後者の場合、ジハロマレイミドを、モノ置換生成物に導く条件下で幾つかの任意に置換された有機金属−３ −インドールと反応する。本発明の第一の好ましい態様には、商業的に利用可能な物質から出発して、特に非対称のビスインドリルマレイミドを含めたビスインドリルマレイミドを製造するのに適した方法が含まれる。特に好ましいアプローチでは、Ｎ−メチルインドール−３−アセトアミドのような任意にＮ−置換されたインドリル−３−アセトアミドが、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中で任意に置換されたインドール −３−アセトアミドを水素化ナトリウム（ＮａＨ）／ヨードメタン（ＣＨ₃Ｉ）でアルキル化することにより、又は、アセトン中でヨードメタン及び水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物を用いてインドールアセトニトリルをアルキル化し、引き続いてジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中で過酸化水素及び炭酸ナトリウム、及び従来技術で利用しうる手順を用いてアミドに変換することにより製造されうる。この後、Ｎ−メチルインドール−３−アセトアミドを、以下のスキームＡに従って、シュウ酸ジメチル又はシュウ酸ジエチルのようなシュウ酸アルキル、続いてカリウムｔ−ブトキシドのような強塩基と反応する新規な方法で環化し、任意に置換された４−（インドール−３−イル）ヒドロキシピロール −２，５−ジオンを得る。この反応は、ＤＭＦのような非プロトン性極性溶媒中で行われる。アルキル化条件下で処理（ＤＭＦ中水素化ナトリウム／ヨードメタン）するような−ＮＨ保護基でのマレイミド窒素の保護の後、マレイミドのヒドロキシ置換基を公知のトリフレート化条件を用いて（トリフルオロメチル）スルホニルオキシ（トリフレート）のような脱離基に置換する。式（VI）の化合物は、任意に置換された４−（インドール−３−イル）−３−ヒドロキシピロール−２，５−ジオンを、塩基（トリエチルアミン）の存在下、塩化メチレン中でトリフルオロメチルスルホン酸無水物と反応することにより調製されうる。他のアプローチとして、マレイミドのヒドロキシ置換基を、任意に置換された４−（インドール−３−イル）−３−ヒドロキシピロール−２，５−ジオンをＤＭＦの存在下、臭化オキサリルと反応することにより、臭素のような別の脱離基に置換しうる。次に、得られた化合物を、パラジウム遷移金属触媒の存在下で本発明に従った有機金属試薬と反応し、次いで保護された窒素を望むように脱保護し、式（I）又は（II）の化合物を製造することができる。スキームＢインドリルマレイミド−トリフレートと適切にＮ−保護された有機金属−３− インドールとの反応は、以下のスキームＢのように表され、例えばジオキサン中、好ましくは０°から２０℃の温度（約１５℃の温度が適切である。）で、Ｎ− トシル保護された−３−インドールボロン酸をインドリルマレイミドに加えることによって行われる。より高い温度を使用することができるが、低い収率となりうる。実際に、全収率は、反応混合物の初期温度（１５℃で反応を行うことが好ましい。）に強く影響されることが、予想に反して観測された。既述のように、反応はパラジウム遷移金属触媒の存在下で行われることが好ましい。Ｐｄ₂ｄｂａ₃−クロロホルム錯体が適切であることが見いだされた。反応が、フッ化テトラブチルアンモニウム、フッ化カリウム及びフッ化セシウムによって提供されるようなフッ化物イオンの存在下（フッ化セシウムが好ましい供給源である。）で行われる場合に、より高い収率が得られる。引き続き、トシル基を公知の方法、メタノール及び水の、容積で３：１の混合物中炭酸カリウムで脱保護することができる。上述のように、出発物質である活性なマレイミドの種々の置換基及び任意にＮ −置換された有機金属−３−インドール試薬を適切に選択することにより、本発明の方法は広範囲のインドリルマレイミド、特にビスインドリルマレイミドを合成するのに応用されうる。インドリルマレイミド、特にビスインドリルマレイミドの特に有用な群の１つは、２つのインドリルのインドリル窒素が架橋部分を介してお互いに結合されているものである。式（II）に関連して先に述べたように、インドリル窒素は、内部にエーテル（−Ｏ−）、アミノ（−ＮＨ−）又はアミド（−ＣＯＮＨ−）結合を任意に有する任意に置換されたアルキレン部分を介してお互いに結合されうる。この群の化合物は、以下の一般式（VII）で表される。但し、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁷、Ｒ¹⁴及びＲ¹⁵は先に定義したとおりである。波線で表した結合は、共有結合である場合、及びマレイミド及びインドリルが、代わりに独立してこれらの位置で置換基を有する場合の両方を表すことを意図している。この種の化合物は、以下のスキームＣに示されるように、式（III）に関連して先に説明したような活性化されたマレイミドを下式（VIII）のＮ−置換された有機金属−３−インドール試薬と反応することによって調製されうる。但し、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁷、Ｒ¹⁴及びＲ¹⁵は先に定義したとおりであり、Ｒ¹⁶ はＲ⁵とじでありうるが、又はマレイミドと引き続き反応させるためにＲ⁵に変換しうる部分であり、架橋部分は概略的に以下のように表される。但し、架橋部分は、内部にエーテル（−Ｏ−）、アミノ（−ＮＨ−）又はアミド（−ＣＯＮＨ−）結合を任意に有する任意に置換されたアルキレン部分を表す。スキームＣ特に好ましいのは、架橋部分が４から１４の炭素原子のアルキレンである化合物である。従来技術では、アルキル、アルコキシ、アルカリール、アミノ等を含めた任意の置換基に対して、広範なバリエーションが開示されており、本発明はこれらの変更を包含することを意図している。上記式（VIII）のビスインドールアルカン（任意に置換されており、内部に任意のヘテロ原子結合を有するもの。）は、刊行物に開示された手順を用いて調製されうる。例えば、このような化合物は、任意に置換されたジブロモアルカンを、水素化ナトリウムのようなアルカリ金属塩の存在下、乾燥ジメチルホルムアミドのような非プロトン性極性溶媒中で、又は、他のアルキル化条件下、即ち継続中の米国特許出願０８／４１３，３１１（この開示は、参照文献として本明細書に取り込まれる。）に開示された手順と同様の方法で任意に置換されたインドールを含有する先に調製した反応混合物にゆっくり加えることにより合成されうる。他のアプローチとして、任意に置換されたジブロモアルカンを、公開された欧州特許出願ＥＰ０６５７４５８（この開示は、参照文献として本明細書に取り込まれる。）に開示されたように、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン又はアセトニトリルのような非プロトン性極性溶媒中、Ｃｓ₂ＣＯ₃の存在下でほぼ等モル量のインドールに加えることができる。この出願はまた、末端が保護されたカルボキシ、保護されたヒドロキシ、又は保護されたアミンを有する結合性アルカン分子及び末端脱離基で開始する、内部にエーテル（−Ｏ−）、アミノ（−ＮＨ−）又はアミド（−ＣＯＮＨ−）結合を含有する架橋部分を形成する方法を開示する。活性化されたマレイミドの種類に依存して、一般に式（I）又は（II）／（VII ）の化合物が製造される。本発明の実施で予期される種々の反応の生成物は、沈殿、抽出、蒸留、クロマトグラフィー等を含めた従来の手順を用いて単離することができる。先に述べたように、本方法は、式（I）又は（II）の化合物を合成するのに有用である。これらの化合物は、ＰＫＣ阻害剤であり、ＰＫＣに関係する疾患を治療するのに有用である。治療目的で投与されるＰＫＣ阻害化合物の量は、哺乳動物でＰＫＣ活性を阻害することができる量である。もちろん、投与される化合物の個々の投与量は、投与する化合物、投与の経路、治療される個々の症状、及び同様の考慮すべき事項を含めた事例を取り巻く個々の環境により決定されるであろう。これらの化合物は、経口、直腸、経皮、皮下、局所、静脈内、筋肉内又は鼻腔内経路を含めた種々の経路で投与されうる。例以下の調製例及び例は、本発明を例示し、及び説明するために提供される。特に断らない限り、部及びパーセンテージの表記は重量に基づき、全ての温度は摂氏を表す。本発明の範囲は、単に以下の例より構成されない。以下の例及び調製例において、融点、核磁気共鳴スペクトル、質量スペクトル、シリカゲルでの高速液体クロマトグラフィー、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、パラジウム−炭(pa lladium on charcoal)、テトラヒドロフラン、及び酢酸エチルは、それぞれ、Ｍ．Ｐｔ．、ＮＭＲ、ＭＳ、ＨＰＬＣ、ＤＭＦ、Ｐｄ／Ｃ、ＴＨＦ、及びＥｔＯＡｃと略記した。「ＮＭＲ」及び「ＭＳ」の語は、スペクトルが所望の構造と一致することを示す。調製例１：Ｎ−メチルインドール−３−アセトアミドペンタンで洗浄した水素化ナトリウム（２．７３ｇ、６８．２mmol、１．２ｅｑ）の無水ＤＭＦ（１２５mＬ）懸濁液へ、窒素下５℃でインドール−３−アセトアミド（９．８９ｇ、５６．８mmol）を加えた。１５分後、氷浴を除き、３０分攪拌を続けた。反応物を５℃に冷却し、次いでＤＭＦ（１５mＬ）中のヨードメタン（４．３mＬ、６８．２mmol、１．２ｅｑ）を滴下した。添加が完了した後、反応物を３０分間５℃に維持し、次いで３時間かけて室温に暖めた。ＴＬＣ（９ＣＨ₂Ｃｌ₂／１ＣＨ₃ＣＮ×３）で出発物質は示されなかった。反応物を水( ２００mＬ)及びＥｔＯＡｃ（６００mＬ）にあけ、二相混合物を分離した。水相部分をＥｔＯＡｃ（５×２００mＬ）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ部分を食塩水（２×２５０mＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、減圧下に蒸発させた。蒸発の工程で、白色固体が溶液から生じた。これを濾過し、乾燥して６．７８ｇ（６３％）の固体を得た。 ¹H NMR(d₆-DMSO)：δ3.41(2H，s)；3.69(3H, s); 6.80(1H，bs); 6.97(1H，m); 7.09(1H，m); 7.12(1H，s); 7.29(1H，bs); 7.34(1H，d， J=8Hz)，7.51(1H，d，J=8Hz) MS: MW=188.23; 観測(FD，MeOH)，188 IR: KBr) 1625，3438 EA: 元素分析; C₁₁H₁₂N₂Oに対する計算値: C，70.19; H，6.43; N， 14.88．測定値: C，70.39; H，6.60; N，14.91. 調製例２：４−（１−メチルインドール−３−イル）−３−ヒドロキシ−１Ｈ −ピロール−２，５−ジオンＮ−メチルインドール−３−アセトアミド（６．０６ｇ、３２．２mmol）の無水ＤＭＦ（１００mＬ）へ、窒素下でシュウ酸ジメチル（４．１８ｇ、３５．４m mol、１．１ｅｑ）を加えた。この溶液を５℃に冷却し、次いでカリウムｔ−ブトキシド（３．９８ｇ、３４．５mmol、１．１ｅｑ）を加えた。この溶液は迅速に暗橙色になった。１５分後、更にカリウムｔ−ブトキシド（３．９８ｇ、３５．４mmol、１．１ｅｑ）を加えた。更に１５分後、氷浴を除去し、１時間後、ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）で出発物質が残っていないことが示された。時間をかけると、反応混合物に大量の沈殿が生じる。反応混合物を、水／ＥｔＯＡｃの助けにより１ＮＨＣｌ（２５０mＬ）／ＥｔＯＡｃ（５００mＬ）の二相混合物で洗浄した。これらの相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（３×２００mＬ）で洗浄した。次に、合わせたＥｔＯＡｃ部分を食塩水（２×２００mＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、濾過し、減圧下に濃縮して１３．５ｇの暗黄色の固体を得た。この物質を、冷ＣＨ₂Ｃｌ₂中で粉末化し、濾過し、６．７３ｇ（８６％）のオレンジ色の粉末を得た。 ¹H NMR(d₆-DMSO)：δ3.79(3H，s); 7.04(1H，m); 7.16(1H，m); 7.40(1H，d，J=8Hz); 7.80(1H，s); 8.09(1H，d，J=8Hz); 10.48(1H， s); 11.71(1H，bs) ¹³C NMR(d₆-DMSO，500MHz)：δ32.56，103.33，106.18，109.68， 119.25，121.64，122.29，125.78，130.23，136.35，147.09，168.68， 172.42 MS: MW=242.23，観測(FD，MeOH)，242 IR: KBr; 1529，1692，1773，3203 EA: 元素分析; C₁₃H₁₀N₂O₃に対する計算値: C，64.46; H，4.16; N， 11.56．測定値: C，64.24; H，4.18; N，11.70. 調製例３：４−（１−メチルインドール−３イル）−３−ヒドロキシ−１−メチル−ピロール−２，５−ジオン４−（１−メチルインドール−３−イル）−３−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロール −２，５−ジオン（４．８４ｇ、２０mmol）の無水ＤＭＦ（１５０mＬ）溶液へ、窒素下５℃でＮａＨ（１．７６ｇ、４４mmol、２．２ｅｑ）を加えた。３０分後、氷浴を除去し、攪拌を１．５時間続けた。反応混合物を５℃に冷却し、ヨードメタン（１．３７ｇ、２２mmol、１，１ｅｑ）を加えた。この後、反応混合物をゆっくり室温まで暖め、３時間後、反応の完結をＴＬＣ（２ＥｔＯＡｃ／１ヘキサン）で確かめた。ＤＭＦの一部を減圧下に除去し、残りをＥｔＯＡｃ（８００mＬ）にあけた。有機相を１ＮＨＣｌ（２００mＬ）で洗浄し、ＥｔＯＡｃ（２ ×２００mＬ）で再洗した。次にＥｔＯＡｃ部分を食塩水（２×２００mＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、濾過し、減圧下に濃縮して赤色の固体を得た。この固体をＣＨ₂Ｃｌ₂から再結晶し、３．１３ｇの生成物を得た。二回及び三回生成物を回収し、更に１．０６ｇの生成物を得た。これに対する全収率は８２％である。 ¹H NMR(d₆-DMSO)：δ2.89(3H，s); 3.80(3H，s); 7.04(1H，m); 7.16(1H，m); 7.41(1H，d，J=8Hz); 7.80(1H，s); 8.09(1H，d，J=8Hz); 11.90(1H，bs) MS: MW=256.26，観測(FD，MeOH)，256 IR: (CHCl₃)1704，2978，3482 EA: 元素分析; C₁₄H₁₂N₂O₃に対する計算値: C，65.61; H; 4.72; N， 10.93．測定値: C，65.70; H，4.76; N，10.66. 調製例４：４−（１−メチルインドール−３−イル）−３−トリフレート−１ −メチル−ピロール−２，５−ジオン（トリフレート）エノール４−（１−メチルインドール−３−イル）−３−ヒドロキシ−１− メチル−ピロール−２，５−ジオン（１．５４ｇ、６mmol）のＣＨ₂Ｃｌ₂（１２０mＬ）懸濁液へ、窒素下、−７８℃でトリエチルアミン（２．０９ｇ、１５mmo l、２．５ｅｑ）を加え、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１．５１mＬ．９mmol、１，５ｅｑ）をゆっくり加えた。反応混合物を、−７８℃で１時間攪拌した。固体物質は、徐々に溶解した。ＣＨ₂Ｃｌ₂を減圧下に除去し、得られた残渣をＥｔＯＡｃ（２００mＬ）に溶解した。ＥｔＯＡｃを水（４×１００mＬ）、０．１ＮＮａＯＨ（１００mＬ）、次いで食塩水（２×１００mＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、減圧下に蒸発させて２．３５ｇのオレンジ色の固体を得た。分析的に純粋な物質を、エーテル／ヘキサン中でこの物質を粉末化し、次いで濾過することにより得、１．８５ｇ（７９％）の黄色の固体を得た。（小スケールでも、分析的に純粋な物質が粉末化することなく、９６％の収率で得られる。） ¹H NMR(d₆-DMSO)：δ2.97(3H，s); 3.91(3H，s); 7.22-7.34(2H， m); 7.58(1H，d，J=8Hz); 7.68(1H，d，J=8Hz); 8.25(1H，s) MS: MW=388.2，観測(FD，MeOH)，測定値，388 EA: 元素分析; C₁₅H₁₁F₃N₂O₅Sに対する計算値: C，46.40; H，2.86; N，7.21．測定値: C，46.59; H，3.12; N，7.33. 調製例５：Ｎ−メチル-１Ｈ−インドール−３−アセトアミドインドール−３−酢酸（１７．５ｇ、１００mmol）のＭｅＯＨ（２００mＬ）溶液へ濃硫酸（２mＬ）を加え、反応混合物を５時間還流した。後処理及び減圧下での濃縮後、物質をＣhem.Ｐharm.Ｂull.(1990)38,2632に従って、ＭｅＯＨ（６０mＬ）に溶解し、４０％メチルアミン（３０mＬ）で処理した。後処理後、物質をシリカパッドをＥｔＯＡｃを用いて通し１７．２ｇ（９１％）の油状物を得た。この油状物を更に生成することなく、次の調製例６の反応に使用した。調製例６：Ｎ−メチル−１−（２−（トリメチルシリル）エトキシ）−インドール−３−アセトアミドＮ−メチル-１Ｈ−インドール−３−アセトアミド（１７．２ｇ、９１．５mmo l）の無水ＴＨＦ（３００mＬ）溶液へ、窒素下５℃で水素化ナトリウム（４．４ｇ、１１０mmol、１．２ｅｑ）を加えた。３０分後、氷浴を除去し、反応混合物を更に３０分かけて室温間で暖めた。次に、２−（トリメチルシリル）エトキシ −メチルクロライド（１９．３ｇ、１１０mmol、１．２ｅｑ）のＴＨＦ（５０m Ｌ）溶液を３０分かけて滴下した。添加が完了した後、反応混合物を１時間攪拌した。このとき、ＴＬＣ（４vol.ＥｔＯＡｃ／１vol.ヘキサン）で、残留出発物質の存在は示されなかった。ＴＨＦを減圧下に除去し、得られた残渣をＥｔＯＡｃ（２５０mＬ）及び水（２５０mＬ）の間に分配した。合わせたＥｔＯＡｃ部分を食塩水（２×２００mＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、濾過し、減圧下に蒸発させて３３．１ｇの黄色の油状物を得た。この物質を、ウォータス２０００ＬＣ分取ＨＰＬＣを用いて精製し、１３．３ｇの白色固体を得た。この物質をエーテル／ヘキサンから再結晶して１１．２３ｇ（３９％）の白色の薄片（ｍｐ．９２〜９３℃）を得た。 ¹H NMR(d₆-DMSO)：δ-0.10(9H，s); 0.80(2H，t，J=8Hz); 2.55(3H，d，J=4.5Hz); 3.43(2H，t，J=8Hz); 3.46(2H，s); 5.47(2H， s); 7.03(1H，m); 7.13(1H，m); 7.27(1H，s); 7.47(1H，d，J=8Hz)， 7.54(1H，d，J=8Hz); 7.83(NH，bm) MS: MW=318.49，観測(FD，MeOH)，318 IR: (CHCl₃) 1531，1660，2957，3432 EA: 元素分析; C₁₇H₂₆N₂O₂Siに対する計算値: C，64.11; H，8.23; N，8.80．測定値: C，63.85; H，7.98; N，9.04. 調製例７：Ｎ−（Ｐ−メトキシベンジル）−１−（メチル）−インドール−３ −アセトアミド出発物質であるＮ−メチルインドール−３−酢酸を、エチル３−インドールアセテートをヨードメタンでアルキル化し（Ｓynthesis,(1981)461）、次いで塩基加水分解することによって調製した。５℃に冷却したＮ−メチルインドール−３−酢酸（１．８９ｇ、１０mmol）の無水ＣＨ₂Ｃｌ₂（３０mＬ）溶液へ、窒素下で塩化オキサリル（２．２mＬ、２５ mmol、２．５ｅｑ）及び４滴のＤＭＦを加えた。１時間後、氷浴を除き、３時間後、全ての塩化オキサリルを除去するため、一夜反応混合物を減圧下に蒸発させた。得られた茶色の油状物を、無水ＣＨ₂Ｃｌ₂（４０mＬ）に溶解し、窒素下で５℃に冷却した。４−メトキシベンジルアミン（２．７４ｇ、２０mmol）のＣＨ₂ Ｃｌ₂（２０mＬ）溶液を滴下し、反応混合物を１８時間かけて室温まで暖めた。ＣＨ₂Ｃｌ₂を減圧下に蒸発させ、得られた残渣をＥｔＯＡｃ／水の間に分配した。水層と有機層を分離し、ＥｔＯＡｃを再度水で洗浄し、次いで水をＥｔＯＡｃで再抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ部分を、重炭酸ナトリウム、食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、濾過し、減圧下に蒸発させて２．８ｇの茶色の油状物を得た。この物質を１vol.ヘキサン／１vol.ＥｔＯＡｃを用いてフラッシュカラムに通し、２．１０ｇの固体を得た。この物質を、エーテル／ＣＨ₂Ｃｌ₂から再結晶し、１．７３ｇ（４９％）の白色結晶を得た。 ¹H NMR(d₆-DMSO)：δ3.51(2H，s); 3.69(3H，s); 3.71(3H，s); 4.16(2 H，d，J=6Hz); 6.82(2H，m); 7.00(1H，m); 7.12(4H，m); 7.35(1H， d，J=8Hz); 7.52(1H，d，J=6Hz); 8.31(1H，t，J=6Hz) MS: MW=308.38; 観測(FD，MeOH)，308 EA: 元素分析; C₁₉H₂₀N₂O₂に対する計算値: C，74.03; H，6.54; N，9. 08．測定値: C，74.06; H，6.53; N，9.21. 調製例８：Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−１−（メチル）−インドール−３−アセトアミド３−インドール酢酸（８．７６ｇ、５０mmol）及びＮ−ヒドロキシスクシンイミド（５．７５ｇ、５０mmol）のジメトキシエタン（１００mＬ）溶液へ、窒素下５℃でジシクロヘキシルカルボジイミド（１０．３２ｇ、５０mmol）を加えた。反応混合物を２０分攪拌し、次いで冷蔵庫に１６時間放置した。次に、反応混合物を濾過し、濾液を減圧下に蒸発させてゴム状の残渣を得た。この物質をイソプロパノールから再結晶して７．３３ｇ（５４％）の白色固体を得た。 MS: MW=272.26; 観測(FD，MeOH)，272. 上記のようにして得られたスクシンイミドエステル（７．００ｇ、２５．７mm ol）のＣＨ₂Ｃｌ₂（１３０mＬ）溶液へ、窒素下で２，４−ジメトキシベンジルアミン（５．１５ｇ）３０．８mmol、１．２ｅｑ）のＣＨ₂Ｃｌ₂（２０mＬ）溶液を加えた。反応混合物を室温で１６時間攪拌した。ＣＨ₂Ｃｌ₂を減圧下に除去し、得られた残渣をＥｔＯＡｃに溶解した。このＥｔＯＡｃを水（２×）、１ＮＮａＯＨ（１×）、１ＮＨＣｌ（１×）、及び食塩水（２×）で洗浄し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、濾過し、減圧下に蒸発させて８．３３ｇ（定量的収量）の固体を得た。このインドールマレイミド（８．３３ｇ、２５．７mmol）の無水ＤＭＦ（２００mＬ）溶液を、上記調製例１と同様な方法でヨードメタン（１．７０mＬ、２７ mmol）と処理した。引き続き後処理し、ＣＨ₂Ｃｌ₂／ヘキサンから再結晶して６．６５ｇ（７７％）の白色固体を得た。 ¹H NMR(CDCl₃)：δ3.38(3H，s); 3.72(2H，s); 3.76(3H，s); 3.77(3H，s); 4.28(2H，d，J=6Hz); 6.23(NH，bt); 6.28(1H，d，J=2Hz); 6.36(1H，dd，J=2Hz，J=8Hz); 6.96(1H，s); 7.10(2H，m); 7.24(1H, m); 7.32(1H，d，J=8Hz); 7.47(1H，d，J=8Hz) MS: MW=338.41，観測(FD，MeOH)，338 EA: 元素分析; C₂₀H₂₂N₂O₃・0.2M CH₂Cl₂に対する計算値: C，68.27; H; 6.35; N，7.88．測定値: C，68.51; H，6.45; N，8.08. 調製例９〜１１：４−（１−置換インドリル−３−イル）−３−ヒドロキシ− １−置換−ピロール−２，５−ジオン調製例１に記載した手順、並びに、調製例６、７、及び８の生成物をそれそれ出発物質として使用し、対応する親化合物（ＮＭＲ、ＭＳ、ＥＡで確認した。）を、それぞれ６２％、３７％及び７１％の収率で製造した。調製例４の手順を用いて、調製例９、１０及び１１の化合物を対応するトリフレートに変換することができる。調製例１２：ジクロロ−Ｎ−メチルマレイミド磁気攪拌機、デジタル熱電対／温度計、窒素パージ及び固体添加用漏斗を備えた３Ｌ−三口フラスコに４５０ｇ（２６９．５ｍol）のジクロロマレイン酸無水物、１９１ｇ（２８２．８ｍol）のメチルアミン塩酸塩及び１．６Ｌの酢酸を充填した。次に、反応混合物を１０℃に冷却し、１６０ｇのＮａＯＭｅを、１０〜１２℃の間の温度を維持しながら１時間かけて固体添加用漏斗から加えた。反応混合物を４２時間（２４時間で十分である。）室温で攪拌し、次いで１００℃で３時間加熱した。この時点でのＨＰＬＣ分析で、出発物質が全て消失していることが示された。反応物を室温に冷却し、２Ｌの水を加えた。次に混合物を３〜１０で１時間冷却し、４℃で濾過した。次に、固体を２Ｌの冷脱イオン化水で洗浄した。淡黄色の固体を一夜空気Ｏ−文中で乾燥し、３６０ｇ（７５％）の表題化合物を得た。調製例１３：４−（１−メチルインドール−３−イル）−３−ブロモ−１−（４−メトキシベンジル）−ピロール−２，５−ジオンエノール４−（１−メチルインドール−３−イル）−３−ヒドロキシ−１− (４−メトキシベンジル)−ピロール−２，５−ジオン(２６ｍｇ、０．０７２mmo l) のＣＨ₂Ｃｌ₂(０．５mＬ)懸濁液へ、窒素下でＤＭＦ（１０ｕＬ、０．０９４mmo l、１．３ｅｑ）を加えた。この懸濁液を５℃に冷却し、臭化オキサリル（８ｕＬ．０．０８６mmol、１．２ｅｑ）で処理した。この懸濁液を室温で１時間攪拌した。この時点で、ＴＬＣ（１ヘキサン／１ＥｔＯＡｃ）は反応していないことを示した。この反応物を、更にＤＭＦ（１０ｕＬ、０．０９４mmol）及び臭化オキサリル（８ｕＬ、０．０８６mmol）で処理し、１６時間還流した。ＣＨ₂Ｃｌ₂ を減圧下に除去し、得られた残渣をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ₃溶液との間に分配した。層を分離し、水層を更にＥｔＯＡｃで洗浄した。合わせたＥｔＯＡｃ部分を食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、減圧下に蒸発させて２９mgの赤色のゴム状物を得た。この物質を、４ヘキサン／１ＥｔＯＡｃで溶出することによってフラッシュカラムで精製し、１２mg（３９％）の生成物を得た。 ¹H NMR(d₆-DMSO)：δ3.70(3H，s); 3.88(3H，s); 4.63(2H，s); 6.87(1H，d，J=8Hz); 7.16-7.30(2H，m); 7.54(1H; d，J=8Hz); 7.89(1H; d，J=8Hz); 8.10(1H; s) MS: MW=425.28，観測(FD，MeOH)，測定値，425，427(Brアイソトープ）例１：４−（１−メチル−３−インドリル）−３−（１−トシル−３−インドリル）−１−（メチル）−ピロール-２，５−ジオントリフレート（７７７mg、２．０mmol）の無水ジオキサン（１５mＬ）溶液を窒素下で１５℃の水浴に置いた。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム−クロロホルム錯体（８０mg、４モルパーセント）、Ｎ−トシル−３−インドリルボロン酸（６９３mg、２．２mmol、１．１ｅｑ）、フッ化セシウム（１．００ｇ、６．６mmol、ボロン酸に対して３ｅｑ）及び臭化セシウム（１．４ｇ、６．６mmol）を加え、１０分後水浴を除去し、反応混合物を周囲温度まで暖めた。５時間後、ＴＬＣ（３ppvヘキサン／１ppvＥｔＯＡｃ）で約１０〜２０％のトリフレートが残存していることが示され、従って、反応を１８時間続けた。この後、ジオキサンを減圧下に除去し、得られた残渣をＥｔＯＡｃ（７５mＬ）及び水（５０mＬ）の間に分配した。層を分離し、水層部分をＥｔＯＡｃ（２×５０mＬ）で洗浄した。合わせたＥｔＯＡｃ部分を０．１ＮＮａＯＨ（２×５０mＬ）（ＮａＯＨをＥｔＯＡｃで再洗浄した。）、及び食塩水（２×５０mＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、濾過し、減圧下に蒸発させて、１．２１ｇの粗製の茶色い固体を得た。この物質を、９ppvヘキサン／１ppvＥｔＯＡｃ、５／１、３／１、２／１及び１ppvヘキサン／１ppvＥｔＯＡｃで連続して溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製し、５５９ｍg（５５％）の黄色の固体を得た。 ¹H-NMR(d₆-DMSO)：δ2.34(3H，s); 3.02(3H; s); 3.84(3H，s); 6.08(1H，m); 6.28(1H; d，J=8Hz); 6.84(2H，m); 6.92(1H，t，J=8Hz); 7.15(1H，m); 7.37(3H，m); 7.85(3H; m); 7.96(1H，s); 8.02(1H，s) MS: MW=509.58，観測(FD，MeOH)，509 IR: (CHCl₃) 1543，1700 EA: 元素分析; C₂₉H₂₃N₃O₄Sに対する計算値: C，68.35; H，4.55; N，8.25．測定値: C，68.51; H，4.60; N，8.17. 例２：４−（１−メチル−３−インドリル）−３−（１Ｈ−３−インドリル） −１−（メチル）−ピロール−２，５−ジオントシル置換基の除去による例１のインドリルの脱保護を以下のように進めた。４ −（１−メチル−３−インドリル）−３−（１−トシル−３−インドリル）−１ −（メチル）−ピロール−２，５−ジオン（１０２mg、０．２mmol）のＭｅＯＨ／水（３mＬ／１mＬ）懸濁液へ、炭酸カリウム（１３８mg、１．０mmol、５ｅｑ）を加え、反応混合物を８時間還流し、次いで６０℃で１６時間加熱した。反応混合物は１〜２時間後に赤色の溶液になった。ＭｅＯＨを減圧下に除去し、得られた残渣をＥｔＯＡｃ／１ＮＨＣｌ（１０mＬ／１０mL）の間に分配した。水相を分離し、更にＥｔＯＡｃ（１０mＬ）で洗浄した。合わせたＥｔＯＡｃ部分を食塩水（２×２０mＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、濾過し、減圧下に蒸発させて７４mgの赤色のゴム状物を得た。この物質をフラッシュカラムにかけ、９８ppvＣＨ₂Ｃｌ₂／１ppvイソプロパノール／１ppvアセトニトリルで溶出し、６７mg（８４％）の赤色固体を得た。これには０．５モルのＣＨ₂Ｃｌ₂が含まれる。 ¹H NMR(d₆-DMSO)：δ3.01(3H，s); 3.82(3H，s); 6.60(2H，m); 6.69(1H; d，J=8Hz); 6.80(1H，d，J=8Hz); 6.97(2H，m); 7.34(1H，d， J=8Hz); 7.38(1H，d，J=8Hz); 7.70(1H，d，J=3Hz); 7.79(1H，s); 11.64(NH，m) MS: MW=355.40，観測(FD，MeOH)，356 EA: 元素分析; C₂₂H₁₇N₃O_2・0.5M CH₂Cl₂に対する計算値: C，67.93; H; 4.56; N，10.56．測定値: C，68.46; H; 4.65; N，10.54. 本発明の原理、好ましい態様及び操作の方法をこれまでの明細書中で開示した。しかし、ここで保護されることを意図した本発明は、これらが限定よりもむしろ例示と考えられるので、開示された個々の形態に制限されると解釈するべきではない。当業者は、先に説明した方法の変更を理解し、式（I）及び（II）の化合物を製造するための先の開示に基づいて、反応条件の適切な修飾を理解するであろう。また、本発明の方法で使用する式（I）及び（II）の化合物を合成するのに使用することができる他の出発物質は公知であるか、又は公知の方法で調製することができる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者マクドナルド、ジョン・ハンプトン・サードアメリカ合衆国、インディアナ州 46285、カーメル、ポーツマス・コート 433 (72)発明者ニール、デイビッドアメリカ合衆国、インディアナ州 46073、ザイアンスビル、サウス・ナインハンドレッド・イースト 1893

Claims

【特許請求の範囲】１．インドリルマレイミドを製造する方法であって、活性化されたマレイミドをパラジウム遷移金属触媒の存在下で有機金属−３−インドールと反応することを具備した方法。２．請求の範囲第１項に記載の方法であって、前記インドリルマレイミドが下式を有する方法。但し、Ｒ²は任意に置換されたインドール−３−イルである。Ｒ³は水素及び保護基から選択される。Ｒ⁷は水素、又は、ハロ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルキル、ニトロ、−ＮＨＣＯ（アルキル）、及び−ＮＲ⁹Ｒ¹⁰（但し、Ｒ⁹及びＲ¹⁰ は独立に水素又はメチルである。）から独立に選択される４つまでの任意の置換基である。Ｒ⁸は水素、又は、例えばアルキル、ハロアルキル、アルケニル、アリールアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アシルアミノアルキル、アシルオキシアルキル、シアノアルキル、アミジノアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノカルボニルアルキル、アリール、アルキルアリール、アミノアルキル、ヘテロアリール、カルボニルアルキル、アミジノチオアルキル、ニトログアニジノアルキル、保護基；アルキルグリコース残基；下式の基：但し、Ｈｅｔはヘテロサイクリル基を表す。ＷはＮＨ、Ｓ又は結合を表す。ＴはＮＨ又はＳを表す。ＶはＯ、Ｓ、ＮＨ、又はＮＣＮを表す。Ａはアルキルチオ、アミノ、モノアルキルアミノ又はジアルキルアミノを表す。及びＡｒはアリールを表す。Ｒ¹⁶は水素、アルキル、ハロアルキル、アセチル、アリール、−ＣＨ（アリール）₂、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、グアニジノ、− Ｃ＝Ｎ（アルコキシ−カルボニル））−ＮＨ−アルコキシカルボニル）、アミジノ、ヒドロキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル又はヘテロサイクリルである。から独立に選択される任意の置換基である。Ｒ¹⁴は水素又は任意に置換されたアルキルである。又は、Ｒ⁸及びＲ¹⁴は下式の基を介してお互いに結合される。［−（ＣＨ₂）_r−Ｘ−（ＣＨ₂）−］但し、Ｘは下記の通りである。但し、Ｒ¹⁷及びＲ¹⁸は独立に、ヒドロキシ、カルボキシ、アシルオキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリアルキルアミノ、アジド、アシルアミノ、アルコキシカルボニル、シアノ、アミジノ又はアミノカルボニルである。及びｎは１、２、３、４、５、又は６であり、ｐ及びｑは独立に１、２、３、又は４であり、ｒは１、２、又は３であり、ｓは０、１、２、又は３であり、ｔは１又は２であり、ｕは０又は１である。３．請求の範囲第１項に記載の方法であって、前記インドリルマレイミドが下式を有する方法。但し、Ｒ³は水素及び保護基から選択される。Ｒ⁴及びＲ⁷は水素、又は、ハロ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルキル、ニトロ、−ＮＨＣＯ（アルキル）、及び−ＮＲ⁹Ｒ¹⁰（但し、Ｒ⁹及びＲ¹⁰は独立に水素又はメチルである。）から独立に選択される４つまでの任意の置換基である。Ｒ⁶及びＲ⁸は独立に、水素、又は、例えばアルキル、ハロアルキル、アルケニル、アリールアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アシルアミノアルキル、アシルオキシアルキル、シアノアルキル、アミジノアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノカルボニルアルキル、アリール、アルキルアリール、アミノアルキル、ヘテロアリール、カルボニルアルキル、アミジノチオアルキル、ニトログアニジノアルキル、保護基；アルキルグリコース残基、下式の基：但し、Ｈｅｔはヘテロサイクリル基を表す。ＷはＮＨ、Ｓ又は結合を表す。ＴはＮＨ又はＳを表す。ＶはＯ、Ｓ、ＮＨ、又はＮＣＮを表す。Ａはアルキルチオ、アミノ、モノアルキルアミノ又はジアルキルアミノを表す。及びＡｒはアリールを表す。Ｒ¹⁶は水素、アルキル、ハロアルキル、アセチル、アリール、−ＣＨ（アリール）₂、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、グアニジノ、− Ｃ（＝Ｎ（アルコキシ−カルボニル））−ＮＨ−（アルコキシカルボニル）、アミジノ、ヒドロキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル又はヘテロサイクリルである。から独立に選択される任意の置換基である。又は、Ｒ⁶及びＲ⁸は、内部にエーテル（−Ｏ−）、アミノ（−ＮＨ−）又はアミド（−ＣＯＮＨ−）結合を任意に有する任意に置換されたアルキレン部分を介してお互いに結合される。Ｒ¹⁴及びＲ¹⁵は独立に、水素又は任意に置換されたアルキルである。又はＲ⁸及びＲ¹⁴は下式の基を介してお互いに結合される。［（ＣＨ₂）_r−Ｘ−（ＣＨ₂）−］但し、Ｘは下記の通りである。但し、Ｒ¹⁷及びＲ¹⁸は独立に、ヒドロキシ、カルボキシ、アシルオキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリアルキルアミノ、アジド、アシルアミノ、アルコキシカルボニル、シアノ、アミジノ又はアミノカルボニルである。及びｎは１、２、３、４、５、又は６であり、ｐ及びｑは独立に１、２、３、又は４であり、ｒは１、２、又は３であり、ｓは０、１、２又は３であり、ｔは１又は２であり、ｕは０又は１である。４．インドリルマレイミドを製造する方法であって、下式の活性化されたマレイミドを、但し、Ｒ¹は脱離基及び任意に置換されたインドール−３−イルから選択される。Ｒ²は脱離基である。Ｒ³は−Ｈ又は保護基である。パラジウム遷移金属触媒の存在下で下式の有機金属−３−インドール試薬と反応することを具備した方法。但し、Ｒ⁴は水素、又は、水素、ハロ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルキル、ニトロ、−ＮＨＣＯ（アルキル）、及び−ＮＲ⁹Ｒ¹⁰（但し、Ｒ⁹及びＲ¹⁰は独立に水素又はメチルである。）から独立に選択される４つまでの任意の置換基である。Ｒ⁵は−Ｂ（ＯＨ）₂、−ＺｎＣｌ₂及び−Ｓｎ（Ｒ¹³）₃（但し、Ｒ¹³はアルキル又はアリールから選択される。）から選択される。Ｒ⁶は水素、又は、例えばアルキル、ハロアルキル、アルケニル、アリールアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アシルアミノアルキル、アシルオキシアルキル、シアノアルキル、アミジノアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノカルボニルアルキル、アリール、アルキルアリール、アミノアルキル、ヘテロアリール、カルボニルアルキル、アミジノチオアルキル、ニトログアニジノアルキル、保護基；アルキルグリコース残基、下式の基：但し、Ｈｅｔは、ヘテロサイクリル基を表す。Ｗは、ＮＨ、Ｓ又は結合を表す。Ｔは、ＮＨ又はＳを表す。Ｖは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、又はＮＣＮを表す。Ａは、アルキルチオ、アミノ、モノアルキルアミノ又はジアルキルアミノを表す。及びＡｒは、アリールを表す。Ｒ¹⁶は、水素、アルキル、ハロアルキル、アセチル、アリール、−ＣＨ（アリール）₂、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、グアニジノ、 −Ｃ（＝Ｎ（アルコキシ−カルボニル））−ＮＨ−（アルコキシカルボニル）、アミジノ、ヒドロキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル又はヘテロサイクリルである。から独立に選択される任意の置換基である。Ｒ¹⁴は、水素又は任意に置換されたアルキルである。又は、Ｒ⁶及びＲ¹⁴は、下式の基を介してお互いに結合される。［−（ＣＨ₂）_r−Ｘ−（ＣＨ₂）−］但し、Ｘは下記の基である。但し、Ｒ¹⁷及びＲ¹⁸は、独立に、ヒドロキシ、カルボキシ、アシルオキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリアルキルアミノ、アジド、アシルアミノ、アルコキシカルボニル、シアノ、アミジノ又はアミノカルボニルである。及びｎは１、２、３、４、５、又は６であり、ｐ及びｑは独立に１、２、３、又は４であり、ｒは１、２、又は３であり、ｓは０、１、２、又は３であり、ｔは１又は２であり、ｕは０又は１である。５．請求の範囲第４項に記載の方法であって、Ｒ²がトリフレートであり、前記反応がフッ素イオンの存在下で行われる方法。６．請求の範囲第５項に記載の方法であって、Ｒ⁵が−Ｂ（ＯＨ）₂である方法。７．下式のインドリルマレイミド。但し、Ｒ³は−Ｈ又は保護基であり、Ｒ¹¹は水素、又は、ハロ、Ｃ₁からＣ₄ アルキル、ヒドロキシ、Ｃ₁からＣ₄アルコキシ、ハロ、Ｃ₁からＣ₄−アルキル、ニトロ、−ＮＨＣＯ（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）及び−ＮＲ⁹Ｒ¹⁰（但し、Ｒ⁹及びＲ¹⁰ は独立に水素又はメチルである。）から独立に選択される４つまでの置換基であり、Ｒ¹²は−ＮＨ保護基であり、Ｒ¹⁴は水素又は任意に置換されたアルキルである。８．インドリルマレイミドを製造する方法であって、活性化されたマレイミドをパラジウム遷移金属触媒の存在下で有機金属試薬と反応することを具備し、前記活性化されたマレイミドが下式を有し、但し、Ｒ¹は脱離基及び任意に置換されたインドリルから選択される。Ｒ²は脱離基である。Ｒ³は−Ｈ又は保護基である。前記有機金属試薬が下式を有し、但し、Ｒ⁴は水素、又は、ハロ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルキル、ニトロ、−ＮＨＣＯ（アルキル）、及び−ＮＲ⁹Ｒ¹⁰（但し、Ｒ⁹及びＲ¹⁰ は独立に水素又はメチルである。）から独立に選択される４つまでの任意の置換基である。Ｒ⁵は−Ｂ（ＯＨ）₂、−ＺｎＣｌ₂及び−Ｓｎ（Ｒ¹³）₃（但し、Ｒ¹³はアルキル及びアリールから選択される。）から選択される。Ｒ⁶は水素、又は、例えばアルキル、ハロアルキル、アルケニル、アリールアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アシルアミノアルキル、アシルオキシアルキル、シアノアルキル、アミジノアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノカルボニルアルキル、アリール、アルキルアリール、アミノアルキル、ヘテロアリール、カルボニルアルキル、アミジノチオアルキル、ニトログアニジノアルキル、保護基；アルキルグリコース残基、下式の基：但し、Ｈｅｔはヘテロサイクリル基を表す。ＷはＮＨ、Ｓ又は結合を表す。ＴはＮＨ又はＳを表す。ＶはＯ、Ｓ、ＮＨ、又はＮＣＮを表す。Ａはアルキルチオ、アミノ、モノアルキルアミノ又はジアルキルアミノを表す。及びＡｒはアリールを表す。Ｒ¹⁶は水素、アルキル、ハロアルキル、アセチル、アリール、−ＣＨ（アリール）₂、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、グアニジノ、− Ｃ（＝Ｎ（アルコキシ−カルボニル）））−ＮＨ−（アルコキシカルボニル）、アミジノ、ヒドロキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル又はヘテロサイクリルである。から選択される任意の置換基である。Ｒ¹⁴は水素及び任意に置換されたアルキルから選択される。又はＲ⁶及びＲ¹⁴は下式の基を介してお互いに結合される。［−（ＣＨ₂）_r−Ｘ−（ＣＨ₂）−］但し、Ｘは下記の通りである。但し、Ｒ¹⁷及びＲ¹⁸は、独立に、ヒドロキシ、カルボキシ、アシルオキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリアルキルアミノ、アジド、アシルアミノ、アルコキシカルボニル、シアノ、アミジノ又はアミノカルボニルである。及びｎは１、２、３、４、５、又は６であり、ｐ及びｑは独立に１、２、３、又は４であり、ｒは１、２、又は３であり、ｓは０、１、２、又は３であり、ｔは１又は２であり、ｕは０又は１である。９．請求の範囲第８項に記載の方法であって、前記インドリルマレイミドが下式を有する方法。但し、Ｒ³は水素及び保護基から選択される。Ｒ⁴及びＲ⁷は水素、又は、ハロ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルキル、ニトロ、−ＮＨＣＯ（アルキル）、及び−ＮＲ⁹Ｒ¹⁰（但し、Ｒ⁹及びＲ¹⁰は独立に水素又はメチルである。）から独立に選択される４つまでの任意の置換基である。Ｒ⁶及びＲ⁸は独立に、水素、又は、例えばアルキル、ハロアルキル、アルケニル、アリールアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アシルアミノアルキル、アシルオキシアルキル、シアノアルキル、アミジノアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノカルボニルアルキル、アリール、アルキルアリール、アミノアルキル、ヘテロアリール、カルボニルアルキル、アミジノチオアルキル、ニトログアニジノアルキル、保護基；アルキルグリコース残基、下式の基：但し、Ｈｅｔはヘテロサイクリル基を表す。ＷはＮＨ、Ｓ又は結合を表す。ＴはＮＨ又はＳを表す。ＶはＯ、Ｓ、ＮＨ、又はＮＣＮを表す。Ａはアルキルチオ、アミノ、モノアルキルアミノ又はジアルキルアミノを表す。及びＡｒはアリールを表す。Ｒ¹⁶は水素、アルキル、ハロアルキル、アセチル、アリール、−ＣＨ（アリール）₂、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、グアニジノ、− Ｃ（＝Ｎ（アルコキシ−カルボニル））−ＮＨ−（アルコキシカルボニル）、アミジノ、ヒドロキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル又はヘテロサイクリルである。から独立に選択される任意の置換基である。又は、Ｒ⁶及びＲ⁸は、内部にエーテル（−Ｏ−）、アミノ（−ＮＨ−）又はアミド（−ＣＯＮＨ−）結合を任意に有する任意に置換されたアルキレン部分を介してお互いに結合される。Ｒ¹⁴及びＲ¹⁵は独立に、水素又は任意に置換されたアルキルである。又はＲ⁸及びＲ¹⁴は下式の基を介してお互いに結合される。［（ＣＨ₂）_r−Ｘ−（ＣＨ₂）−］但し、Ｘは下記の通りである。但し、Ｒ¹⁷及びＲ¹⁸は独立に、ヒドロキシ、カルボキシ、アシルオキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリアルキルアミノ、アジド、アシルアミノ、アルコキシカルボニル、シアノ、アミジノ又はアミノカルボニルである。及びｎは１、２、３、４、５、又は６であり、ｐ及びｑは独立に１、２、３、又は４であり、ｒは１、２、又は３であり、ｓは０、１、２又は３であり、ｔは１又は２であり、ｕは０又は１である。１０．請求の範囲第８項に記載の方法であって、Ｒ²がトリフレートであり、前記反応がフッ素イオンの存在下で行われる方法。１１．請求の範囲第１０項に記載の方法であって、Ｒ⁵が−Ｂ（ＯＨ）₂である方法。１２．請求の範囲第１０項に記載の方法であって、フッ素イオンが、フッ化テトラブチルアンモニウム、フッ化カリウム又はフッ化セシウムによって提供される方法。１３．下式のビスインドリルマレイミドを製造する方法であって、但し、Ｒ³は水素及び保護基から選択される。Ｒ⁴及びＲ⁷は水素、又は、ハロ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルキル、ニトロ、−ＮＨＣＯ（アルキル）、及び−ＮＲ⁹Ｒ¹⁰（但し、Ｒ⁹及びＲ¹⁰は独立に水素又はメチルである。）から独立に選択される４つまでの任意の置換基である。Ｒ⁶及びＲ⁸は独立に、水素、又は、例えばアルキル、ハロアルキル、アルケニル、アリールアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アシルアミノアルキル、アシルオキシアルキル、シアノアルキル、アミジノアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノカルボニルアルキル、アリール、アルキルアリール、アミノアルキル、ヘテロアリール、カルボニルアルキル、アミジノチオアルキル、ニトログアニジノアルキル、保護基；アルキルグリコース残基、下式の基：但し、Ｈｅｔはヘテロサイクリル基を表す。ＷはＮＨ、Ｓ又は結合を表す。ＴはＮＨ又はＳを表す。ＶはＯ、Ｓ、ＮＨ、又はＮＣＮを表す。Ａはアルキルチオ、アミノ、モノアルキルアミノ又はジアルキルアミノを表す。及びＡｒはアリールを表す。Ｒ¹⁶は水素、アルキル、ハロアルキル、アセチル、アリール、−ＣＨ（アリール）₂、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、グアニジノ、− Ｃ（＝Ｎ（アルコキシ−カルボニル））−ＮＨ−（アルコキシカルボニル）、アミジノ、ヒドロキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル又はヘテロサイクリルである。から独立に選択される任意の置換基である。又は、Ｒ⁶及びＲ⁸は、内部にエーテル（−Ｏ−）、アミノ（−ＮＨ−）又はアミド（−ＣＯＮＨ−）結合を任意に有する任意に置換されたアルキレン部分を介してお互いに結合される。Ｒ¹⁴及びＲ¹⁵は独立に、水素又は任意に置換されたアルキルである。又はＲ⁸及びＲ¹⁴は下式の基を介してお互いに結合される。［（ＣＨ₂）_r−Ｘ−（ＣＨ₂）−］但し、Ｘは下記の通りである。但し、Ｒ¹⁷及びＲ¹⁸は独立に、ヒドロキシ、カルボキシ、アシルオキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリアルキルアミノ、アジド、アシルアミノ、アルコキシカルボニル、シアノ、アミジノ又はアミノカルボニルである。及びｎは１、２、３、４、５、又は６であり、ｐ及びｑは独立に１、２、３、又は４であり、ｒは１、２、又は３であり、ｓは０、１、２又は３であり、ｔは１又は２であり、ｕは０又は１である。活性化されたマレイミドをパラジウム遷移金属触媒の存在下で有機金属−３−インドール試薬と反応することを具備し、前記活性化されたマレイミドが下式を有し、但し、Ｒ¹はインドール−３−イルから選択される。Ｒ²は脱離基である。Ｒ³は水素及び保護基から選択される。前記有機金属−３−インドールが下式を有する方法。但し、Ｒ⁵は−Ｂ（ＯＨ）₂、−ＺｎＣｌ₂及び−Ｓｎ（Ｒ¹³）₃（但し、Ｒ¹³ はアルキル及びアリールから選択される。）から選択される。１４．請求の範囲第１３項に記載の方法であって、前記活性化されたマレイミドが下式を有する方法。但し、Ｒ²は脱離基である。Ｒ³は水素及び保護基から選択される。Ｒ⁷は水素、又は、ハロ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルキル、ニトロ、−ＮＨＣＯ（アルキル）、及び−ＮＲ⁹Ｒ¹⁰（但し、Ｒ⁹及びＲ¹⁰ は独立に水素又はメチルである。）から独立に選択される４つまでの任意の置換基である。Ｒ⁸は水素、又は、例えばアルキル、ハロアルキル、アルケニル、アリールアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アシルアミノアルキル、アシルオキシアルキル、シアノアルキル、アミジノアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノカルボニルアルキル、アリール、アルキルアリール、アミノアルキル、ヘテロアリール、カルボニルアルキル、アミジノチオアルキル、ニトログアニジノアルキル、保護基；アルキルグリコース残基；下式の基：但し、Ｈｅｔはヘテロサイクリル基を表す。ＷはＮＨ、Ｓ又は結合を表す。ＴはＮＨ又はＳを表す。ＶはＯ、Ｓ、ＮＨ、又はＮＣＮを表す。Ａはアルキルチオ、アミノ、モノアルキルアミノ又はジアルキルアミノを表す。及びＡｒはアリールを表す。Ｒ¹⁶は水素、アルキル、ハロアルキル、アセチル、アリール、−ＣＨ（アリール）₂、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、グアニジノ、− Ｃ＝Ｎ（アルコキシ−カルボニル））−ＮＨ−アルコキシカルボニル）、アミジノ、ヒドロキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル又はヘテロサイクリルである。から独立に選択される任意の置換基である。Ｒ¹⁴は水素又は任意に置換されたアルキルである。又は、Ｒ⁸及びＲ¹⁴は下式の基を介してお互いに結合される。［−（ＣＨ₂）_r−Ｘ−（ＣＨ₂）−］但し、Ｘは下記の通りである。Ｒ¹⁷及びＲ¹⁸は独立に、ヒドロキシ、カルボキシ、アシルオキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリアルキルアミノ、アジド、アシルアミノ、アルコキシカルボニル、シアノ、アミジノ又はアミノカルボニルである。及びｎは１、２、３、４、５、又は６であり、ｐ及びｑは独立に１、２、３、又は４であり、ｒは１、２、又は３であり、ｓは０、１、２、又は３であり、ｔは１又は２であり、ｕは０又は１である。１５．請求の範囲第１４項に記載の方法であって、前記活性化されたマレイミド下式を有し、但し、Ｒ³は−Ｈ、メチル（ＣＨ₃）又は保護基であり、Ｒ¹¹は水素、又は、ハロ、Ｃ₁からＣ₄アルキル、ヒドロキシ、Ｃ₁からＣ₄アルコキシ、ハロ、Ｃ₁ からＣ₄−アルキル、ニトロ、−ＮＨＣＯ（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）及び−ＮＲ⁹Ｒ¹⁰ （但し、Ｒ⁹及びＲ¹⁰は独立に水素又はメチルである。）から独立に選択される４つまでの置換基であり、Ｒ¹²は水素、又は、例えばアルキル、ハロアルキル、アルケニル、アリールアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アシルアミノアルキル、アシルオキシアルキル、シアノアルキル、アミジノアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノカルボニルアルキル、アリール、アルキルアリール、アミノアルキル、ヘテロアリール、カルボニルアルキル、アミジノチオアルキル、ニトログアニジノアルキル、保護基、アルキルグリコース残基、下式の基：但し、Ｈｅｔはヘテロサイクリル基を表す。ＷはＮＨ、Ｓ又は結合を表す。ＴはＮＨ又はＳを表す。ＶはＯ、Ｓ、ＮＨ、又はＮＣＮを表す。Ａはアルキルチオ、アミノ、モノアルキルアミノ又はジアルキルアミノを表す。及びＡｒはアリールを表す。Ｒ¹⁶は水素、アルキル、ハロアルキル、アセチル、アリール、−ＣＨ（アリール）₂、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、グアニジノ、− Ｃ（＝Ｎ（アルコキシ−カルボニル））−ＮＨ−（アルコキシカルボニル）、アミジノ、ヒドロキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル又はヘテロサイクリルである。から独立に選択される任意の置換基である。Ｒ¹⁴は水素又は任意に置換されたアルキルである。又は、Ｒ⁸及びＲ¹⁴は下式の基を介してお互いに結合される。［−（ＣＨ₂）_r−Ｘ−（ＣＨ₂）−］但し、Ｘは下記の通りである。Ｒ¹⁷及びＲ¹⁸は独立に、ヒドロキシ、カルボキシ、アシルオキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリアルキルアミノ、アジド、アシルアミノ、アルコキシカルボニル、シアノ、アミジノ又はアミノカルボニルである。及びｎは１、２、３、４、５、又は６であり、ｐ及びｑは独立に１、２、３、又は４であり、ｒは１、２、又は３であり、ｓは０、１、２、又は３であり、ｔは１又は２であり、ｕは０又は１である。１６．請求の範囲第１４項に記載の方法であって、Ｒ⁵が−Ｂ（ＯＨ）₂である方法。１７．請求の範囲第１５項に記載の方法であって、Ｒ⁵が−Ｂ（ＯＨ）₂である方法。１８．請求の範囲第１６項に記載の方法であって、前記反応がフッ素イオンの存在下で行われる方法。１９．請求の範囲第１７項に記載の方法であって、前記反応がフッ素イオンの存在下で行われる方法。２０．請求の範囲第３項に記載の方法であって、前記インドリルマレイミドが下式を有する方法。結合又は内部アミド結合を任意に有する、任意に置換されたアルキレンである。２１．請求の範囲第１０項に記載の方法であって、前記インドリルマレイミドが下式を有する方法。結合又は内部アミド結合を任意に有する、任意に置換されたアルキレンである。２２．請求の範囲第１４項に記載のビスインドリルマレイミドを製造する方法であって、前記ビスインドリルマレイミドが下式を有し、前記有機金属−３−インドールが下式を有する方法。結合又は内部アミド結合を任意に有する、任意に置換されたアルキレンである。２３．任意に置換された４−（インドール−３−イル）−３−ヒドロキシピロール−２，５−ジオンを製造する方法であって、任意に置換されたＮ−保護インドール−３−イル−アセトアミドを、非プロトン性極性溶媒中、シュウ酸アルキル及び有機強塩基と反応することを具備した方法。２４．請求の範囲第２３項に記載の方法であって、前記任意に置換されたＮ −保護インドール−３−イルアセトアミドが下式を有する方法。但し、Ｒ³は水素及び保護基から選択される。Ｒ⁷は水素、又は、ハロ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルキル、ニトロ、−ＮＨＣＯ（アルキル）、及び−ＮＲ⁹Ｒ¹⁰（但し、Ｒ⁹及びＲ¹⁰ は独立に水素又はメチルである。）から独立に選択される４つまでの任意の置換基である。及びＲ⁸は水素、又は、例えばアルキル、ハロアルキル、アルケニル、アリールアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アシルアミノアルキル、アシルオキシアルキル、シアノアルキル、アミジノアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノカルボニルアルキル、アリール、アルキルアリール、アミノアルキル、ヘテロアリール、カルボニルアルキル、アミジノチオアルキル、ニトログアニジノアルキル、保護基;アルキルグリコース残基；下式の基：但し、Ｈｅｔはヘテロサイクリル基を表す。ＷはＮＨ、Ｓ又は結合を表す。ＴはＮＨ又はＳを表す。ＶはＯ、Ｓ、ＮＨ、又はＮＣＮを表す。Ａはアルキルチオ、アミノ、モノアルキルアミノ又はジアルキルアミノを表す。Ａｒはアリールを表す。Ｒ¹⁶は水素、アルキル、ハロアルキル、アセチル、アリール、−ＣＨ（アリール）₂、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、グアニジノ、− Ｃ（＝Ｎ（アルコキシカルボニル））−ＮＨ−アルコキシカルボニル）、アミジノ、ヒドロキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル又はヘテロサイクリルである。から選択される任意の置換基である。Ｒ¹⁴は水素又は任意に置換されたアルキルである。又は、Ｒ⁸及びＲ¹⁴は下式の基を介してお互いに結合される。［−（ＣＨ₂）_r−Ｘ−（ＣＨ₂）−］但し、Ｘは下記の通りである。Ｒ¹⁷及びＲ¹⁸は独立に、ヒドロキシ、カルボキシ、アシルオキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリアルキルアミノ、アジド、アシルアミノ、アルコキシカルボニル、シアノ、アミジノ又はアミノカルボニルである。及びｎは１、２、３、４、５、又は６であり、ｐ及びｑは独立に１、２、３、又は４であり、ｒは１、２、又は３であり、ｓは０、１、２、又は３であり、ｔは１又は２であり、ｕは０又は１である。２５．任意に置換された４−（インドール−３−イル）−３−ヒドロキシピロール−２，５−ジオンから活性化されたマレイミドを調製する方法であって、不活性溶媒中の前記任意に置換された４−（インドール−３−イル）−３−ヒドロキシピロール-２，５−ジオンを、トリフルオロメタンスルホン酸無水物及びハロゲン化オキサリルから選択される化合物と反応することを具備する方法。