JPH0558997A - チオカルバモイルアセトニトリル誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】 下記一般式（Ｉ） 【化１】 〔Ｒ¹ ：Ｈ，Ｃ₁ 〜Ｃ₆ のアルキル、Ｃ₃ 〜Ｃ₆ のシク
ロアルキル Ｒ² ：Ｃ₁ 〜Ｃ₁₀のアルキル Ａｒ：ベンゼン環 Ｘ：−（ＣＨ₂ ）_m −（ｍは０または１〜３の整数），
−ＣＯ− Ｙ：５〜６員環の複素環、９〜１０原子の縮合複素環 但しＹが無置換のイミダゾリル基を表す場合、ｍ≠０〕
で示されるチオカルバモイルアセトニトリル誘導体。 【効果】 優れた血圧降下作用を有するので抗高血圧剤
として有効である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、抗高血圧作用を有する
新規なチオカルバモイルアセトニトリル誘導体に関す
る。

【０００２】

【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】従来、
抗高血圧作用を有する化合物として種々のものが提案さ
れている。例えば、ピリジンやキノリン等の複素環基を
有するチオホルムアミド誘導体が自発的高血圧のラット
（ＳＨＲ）の動脈の圧力を低下し得ることが知られてい
る（特開昭５７−４２６８７号、同５８−３８２８１
号、同５９−７１８８号、同５９−２３２２８１号各公
報）。

【０００３】しかしながら、抗高血圧剤として実用に供
し得る化合物としては必ずしも十分とは云えず、更に有
効な活性を有する抗高血圧剤の開発が望まれている。

【０００４】

【課題を解決するための手段】そこで、本発明者らは、
良好な抗高血圧作用を有する新規な化合物を提供すべく
鋭意検討した結果、アセトニトリルのα位に特定のアリ
ール基が置換したチオカルバモイルアセトニトリル誘導
体により、所期の目的が達成されることを見出し、本発
明を完成するに至った。

【０００５】即ち、本発明の要旨は、下記一般式（Ｉ）

【０００６】

【化２】

【０００７】〔上記一般式（Ｉ）中、Ｒ¹ は水素原子、
Ｃ₁ 〜Ｃ₆ のアルキル基またはＣ₃ 〜Ｃ₆ のシクロアル
キル基を表し、Ｒ² はＣ₁ 〜Ｃ₁₀のアルキル基を表し、
Ａｒはハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、アミノ基お
よびトリフルオロメチル基から選ばれる１以上の置換基
を有していてもよいベンゼン環を表し、Ｘは−（Ｃ
Ｈ₂ ）_m −（ｍは０または１〜３の整数を表す。）また
は−ＣＯ−を表し、これらはＡｒに対して任意の位置で
置換され、Ｙは５乃至６員環の複素環残基または９乃至
１０の原子数で構成される縮合複素環残基を表し、これ
らはＣ₁ 〜Ｃ₆ のアルキル基、Ｃ₁ 〜Ｃ₆ のアルコキシ
基、アミノ基、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、ヒ
ドロキシル基、トリフルオロメチル基、フェニル基およ
びオキソ基から選ばれる１以上の置換基を有していても
よい。但しＹが無置換のイミダゾリル基を表す場合、Ｘ
は単結合（ｍ＝０）を表さないものとする。〕で示され
るチオカルバモイルアセトニトリル誘導体に存する。

【０００８】以下、本発明を説明するに、本発明のチオ
カルバモイルアセトニトリル誘導体は上記一般式（Ｉ）
で表わされる。上記一般式（Ｉ）中で、Ｒ¹ は、水素原
子；メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉｓｏ−プ
ロピル基、ｎ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペ
ンチル基、ｎ−ヘキシル基等のＣ₁ 〜Ｃ₆ のアルキル
基；またはシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロ
ペンチル基、シクロヘキシル基等のＣ₃ 〜Ｃ₆ のシクロ
アルキル基を表し、Ｒ² はメチル基、エチル基、ｎ−プ
ロピル基、ｉｓｏ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｔｅｒ
ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、ｎ−
ヘプチル基、ｎ−オクチル基、ｎ−ノニル基、ｎ−デシ
ル基等のＣ₁ 〜Ｃ₁₀のアルキル基を表し、Ａｒはフッ素
原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原
子；シアノ基；ニトロ基；アミノ基；およびトリフルオ
ロメチル基から選ばれる１以上の置換基を有していても
よいベンゼン環を表し、Ｘは−（ＣＨ ₂ ）_m −（ｍは０
または１〜３の整数を表す）または−ＣＯ−を表し、こ
れらはＡｒに対して任意の位置で置換され、Ｙはピロリ
ル基、イミダゾリル基、トリアゾリル基、ピラゾリル
基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリ
ダジニル基、チエニル基、チアゾリル基、イソチアゾリ
ル基、チアジアゾリル基、フリル基、オキサゾリル基、
イソオキサゾリル基、フラザニル基等の５乃至６員環の
複素環残基；またはインドリジニル基、インドリル基、
イソインドリル基、キノリル基、イソキノリル基、ベン
ゾイミダゾリル基、ベンゾトリアゾリル基、プリニル
基、ベンゾチエニル基、イソベンゾチエニル基、ベンゾ
チアゾリル基、イソベンゾチアゾリル基、ベンゾフラニ
ル基、イソベンゾフラニル基、ベンゾフラザニル基、ベ
ンゾオキサゾリル基、イソベンゾオキサゾリル基等の９
乃至１０の原子数で構成される縮合複素環残基を表し、
これらはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉｓｏ
−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉｓｏ−ブチル基、ｔｅ
ｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基等の
Ｃ₁ 〜Ｃ₆ のアルキル基；メトキシ基、エトキシ基、ｎ
−プロポキシ基、ｉｓｏ−プロポキシ基、ｎ−ブトキシ
基、ｉｓｏ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ｎ−
ペンチルオキシ基、ｎ−ヘキシルオキシ基等のＣ₁ 〜Ｃ
₆ のアルコキシ基；アミノ基；フッ素原子、塩素原子、
臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子；シアノ基；ニ
トロ基；ヒドロキシル基；トリフルオロメチル基；フェ
ニル基；およびオキソ基から選ばれる１以上の置換基を
有していてもよい。但し、Ｙが無置換のイミダゾリル基
を表すとき、Ｘは単結合（ｍ＝０）を表さないものとす
る。

【０００９】かかる本発明化合物の具体例としては、例
えば下記表¬１に示す化合物が挙げられる。

【００１０】

【表１】

【００１１】

【表２】

【００１２】

【表３】

【００１３】

【表４】

【００１４】

【表５】

【００１５】

【表６】

【００１６】

【表７】

【００１７】

【表８】

【００１８】

【表９】

【００１９】

【表１０】

【００２０】次に本発明の化合物の製造方法について説
明する。本発明の化合物（Ｉ）は、例えば経路（１）又
は（２）の方法で製造できる。

【００２１】

【化３】

【００２２】（上記式中、Ｒ¹ ・Ｒ² 、Ａｒ、Ｘおよび
Ｙは、既に定義した通りであり、Ｍｅはメチル基を表わ
す。） 経路（１）の反応では、上記式（II）で示される化合物
と上記式(III) で示されるイソチオシアナートとを、テ
トラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又は
ヘキサメチルホスホリルアミド等の無水の極性溶媒また
はこれらの混合物の中で、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシ
ド、リチウムジイソプロピルアミド、水素化ナトリウム
等の塩基の存在下、−８０℃〜５０℃で反応させること
により、上記式（Ｉ）で示される本発明の化合物が得ら
れる。

【００２３】経路（２）の反応では、上記式（II) で示
される化合物と二硫化炭素を、テトラヒドロフラン、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の極性溶媒中、カリウ
ムｔｅｒｔ−ブトキシドや水素化ナトリウム等の塩基の
存在下、−８０℃〜５０℃で数分間から数時間反応させ
た後、得られた反応溶液に、ヨウ化メチルを加え、−８
０℃〜５０℃で反応させることにより、上記式（IV）で
示される化合物を得る。この化合物（IV) とアンモニア
又は一般式Ｒ² −ＮＨ₂ （Ｖ）で示される化合物とを、
水、メタノール、エタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド、テトラヒドロフラン、エーテル等の極性溶媒あ
るいはそれらの混合溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレ
ン等の芳香族炭化水素または無溶媒中、０℃〜２００℃
で反応させることにより、上記式（Ｉ）で示される本発
明の化合物が得られる。

【００２４】一般式（II) の化合物の製造方法として
は、例えば、以下に示すような反応経路（３）〜（５）
の方法が挙げられる。

【００２５】

【化４】

【００２６】（式中、Ｒ¹ 、Ａｒ、ＸおよびＹは既に定
義した通りであり、Ｚは、ハロゲン原子、−ＯＳＯ₂ Ｃ
Ｈ₃ 等の脱離基、Ｍは金属イオン等の無機残基を表わ
す。） 反応経路（３）では、上記式（VI) で示される化合物
と、(VII)で示される化合物とを、メタノール、エタノ
ール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホ
キシド、テトラヒドロフラン等の極性溶媒中、水酸化ナ
トリウム、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−
ブトキシド、水素化ナトリウム、リチウムジイソプロピ
ルアミド等の塩基の存在下、−８０℃〜１００℃の温度
で反応させ、上記式(II)で示される化合物を得る。

【００２７】反応経路（４）では、上記式(VIII)で示さ
れる化合物とＭ−ＣＮで表わされる無機シアン化物と
を、水、メタノール、エタノール、アセトン、アセトニ
トリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスル
ホキシド、ヘキサメチルホスホリルアミド等の極性溶媒
あるいはそれらの混合物、エチレングリコールおよびそ
のエーテル、テトラヒドロフルフリルアルコールなどの
高沸点溶媒中または無溶媒中で、０℃〜２００℃で反応
させることにより、上記式(II)で示される化合物を得
る。

【００２８】反応経路（５）では、上記式(IX)で示され
る化合物と、ｐ−トルエンスルホニルメチルイソシアニ
ド（ＴｏｓＭｉｃ）から、文献［例えば、Ｏｌｄｅｎｚ
ｉｅｌ Ｏ．Ｈ．ａｎｄ ｖａｎ Ｌｅｕｓｅｎ Ａ．
Ｍ．ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔｅｒｓ Ｎｏ．１
６，１３５７（１９７３）］に記載された方法により、
上記式(II)で示される化合物を得る。

【００２９】さらに、本発明の化合物（Ｉ）の製造にお
いて、反応経路（３）および（１）の方法を用いる場
合、中間体である上記式(II)で示される化合物を取り出
すことなく、１工程で上記式(VI)で示される化合物から
本発明の化合物（Ｉ）を得ることもできる。かくして得
られた本発明の化合物（Ｉ）中に、不斉炭素が存在する
場合には、光学異性体が存在するが、本発明の化合物に
は、これらの異性体も含まれる。

【００３０】本発明のチオカルバモイルアセトニトリル
誘導体は、血管拡張作用及び血圧降下作用を有するので
高血圧の治療等に有用である。本発明に係わる化合物を
抗高血圧剤として用いる場合、常法によりヒトに経口ま
たは非経口で適応される。経口投与のための剤形として
は、顆粒剤、細粒剤、散剤、錠剤、硬カプセル剤、軟カ
プセル剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤または液剤等が挙
げられる。また、非経口投与のための剤形としては、注
射剤、座剤、経皮剤等が挙げられる。

【００３１】上記一般式（Ｉ）で示される化合物または
その薬学的に許容されうる塩は、上記剤形中において、
固体もしくは液体の医薬用担体または賦形剤、安定剤、
潤滑剤、甘味剤、保存剤、懸濁化剤等の通常用いられる
医薬用添加剤とともに含まれている。用いられている固
体担体の例としては、乳糖、白陶土、ショ糖、結晶セル
ロース、コーンスターチ、タルク、寒天、ペクチン、ア
カシア、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、レ
シチン、塩化ナトリウムなどが挙げられる。液状担体の
例としては、シロップ、グリセリン、落花生油、ポリビ
ニルピロリドン、オリーブ油、エタノール、ベンジルア
ルコール、プロピレングリコール、水などが挙げられ
る。

【００３２】本発明の化合物を経口的に用いる場合は、
成人に対する投与量は、１日０．０１mg〜１０００mg
（好ましくは０．１mg〜１００mg）であるが、年令、性
別、病態、症状、同時処理の有無等により、適宜増減す
ることが更に好ましい。また、投与回数は、１日１回ま
たは適当な間隔をおいて、１日数回に分けて投与しても
よい。

【００３３】固形製剤を製造する場合には、賦形剤とし
ては、例えば、乳糖、ショ糖、デンプン、タルク、セル
ロース、デキストリン、カオリン、炭酸カルシウム等が
用いられる。経口投与のための液体製剤即ちシロップ
剤、乳剤、懸濁剤または液剤等の場合には一般的に用い
られる上記液状担体を、適当な補助剤例えば湿潤剤、懸
濁補助剤、甘味剤、芳香剤、着色剤または保存剤等と共
に用いる。

【００３４】

【実施例】以下、実施例により本発明を更に具体的に説
明するが、本発明はその要旨を越えない限り、以下の実
施例に限定されるものではない。 実施例１ Ｎ−メチル−２−〔４−（１，２，４−トリアゾール−
１−イル）−フェニル〕−２−シアノチオプロピオンア
ミドの合成（表１中、化合物Ｎｏ．２）

【００３５】

【化５】

【００３６】（１）０．２０ｇ（２５ｍｍｏｌｅ）の水
素化リチウムのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０mlの
懸濁溶液に、１．７４ｇ（２５ｍｍｏｌｅ）の１，２，
４−トリアゾールのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５ml
の溶液を添加し、室温で１時間攪拌した後、２．８２ｇ
（２０ｍｍｏｌｅ）のＰ−フルオロアセトフェノンの
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５ml溶液を加え、１００
℃で５時間攪拌した。冷却後、反応液を水にあけ、酢酸
エチル２００mlで抽出し、シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーにて精製し、４−（１，２，４−トリアゾール
−１−イル）−アセトフェノン３．７４ｇ（定量的）を
得た。

【００３７】 ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）ppm ：２．６
６（ｓ，３Ｈ） ７．８３（ｄ，２Ｈ） ８．０２（ｓ，１Ｈ） ８．１２（ｄ，２Ｈ） ８．６８（ｓ，１Ｈ）

【００３８】（２）４−（１，２，４−トリアゾール−
１−イル）−アセトフェノン２．１０ｇ（１１ｍｍｏｌ
ｅ），エタノール１ml，Ｐ−トルエンスルホニルメチル
イソシアニド２．６３ｇ（１３ｍｍｏｌｅ）のエチレン
グリコールジメチルエーテル３０mlに、氷冷下、カリウ
ムｔｅｒｔ−ブトキシド１．５０ｇ（１３ｍｍｏｌｅ）
を添加した後、室温で０．５時間、さらに５０℃で１０
時間攪拌した。反応混合物を放冷後、減圧濾過した濾液
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、２
−〔４−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）−フ
ェニル〕−プロピオニトリル１．３０ｇ（収率５８％）
の白色固体を得た。

【００３９】ＩＲ（ＫＢｒ）：２２５０cm^{-1 1} Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）ppm ：１．６９（ｄ，３
Ｈ） ３．９８（ｇ：１Ｈ） ７．５２（ｄ：２Ｈ） ７．７３（ｄ：２Ｈ） ８．１２（ｓ：１Ｈ） ８．５８（ｓ：１Ｈ）

【００４０】（３）０．５５ｇ（４．９ｍｍｏｌｅ）の
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのテトラヒドロフラン１
０ml懸濁溶液に、氷冷下、０．８０ｇ（４．０ｍｍｏｌ
ｅ）の２−〔４−（１，２，４−トリアゾール−１−イ
ル）−フェニル〕−プロピオニトリルのテトラヒドロフ
ラン５ml溶液を添加し、そのまま０．５時間攪拌したの
ち、０．３６ｇ（４．９ｍｍｏｌｅ）のイソチオシアン
酸メチルのテトラヒドロフラン５ml溶液を添加し、室温
で一晩放置した。反応混合物に水を加え、酢酸エチル５
０mlで抽出し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに
て精製した後、トルエン６mlの懸濁溶液を０．５時間加
熱還流し、放冷後濾別して、Ｎ−メチル−２−〔４−
（１，２，４−トリアゾール−１−イル）−フェニル〕
−２−シアノチオプロピオンアミド０．７９ｇ（収率７
２％）の白色結晶を得た。

【００４１】ＩＲ（ＫＢｒ）：２２５０cm^{-1 1} Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）ppm ：２．１９（ｓ，３
Ｈ） ３．２０（ｄ，３Ｈ） ７．７３（ｓ，４Ｈ） ７．９ （ｂｒｓ，１Ｈ） ８．１２（ｓ，１Ｈ） ８．５６（ｓ，１Ｈ） 融点：１７５．５℃

【００４２】実施例２ Ｎ−メチル−２−〔４−（１，２，４−トリアゾール−
５−イル）−フェニル〕−２−シアノチオプロピオンア
ミドの合成（表１中、化合物Ｎｏ．６６）

【００４３】

【化６】

【００４４】（１）２−（４−アミノカルボニルフェニ
ル）−プロピオニトリル１．００ｇ（５．７ｍｍｏｌ
ｅ）のメタノール溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ドジメチルアセタール０．９１ml（６．８ｍｍｏｌｅ）
を添加した後、４０℃で０．５時間攪拌した。溶媒を、
減圧留去した残渣に、ヒドラジン１水和物の酢酸−ジオ
キサン溶液を添加し、９０℃で３時間攪拌した。放冷
後、反応混合物に水酸化ナトリウム水溶液を加え、pH８
とし、酢酸エチルで抽出した後、シリカゲルカラムクロ
マトグラフィーにて精製し、２−〔４−（１，２，４−
トリアゾール−５−イル）−フェニル〕−プロピオニト
リル０．７３ｇ（収率６８％）の結晶を得た。

【００４５】 ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）ppm ：１．７
（ｄ，３Ｈ） ４．０（ｄｄ，１Ｈ） ５．６−６．３（ｂｒｓ，１Ｈ） ７．５（ｄ，２Ｈ） ７．８（ｄ，２Ｈ） ８．３（ｓ，１Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ）：２２５０cm^-1

【００４６】（２）２−〔４−（１，２，４−トリアゾ
ール−５−イル）−フェニル〕−プロピオニトリル０．
４６ｇ（２．３ｍｍｏｌｅ）のテトラヒドロフラン溶液
に、氷冷下、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド０．５２ｇ
（４．６ｍｍｏｌｅ）のテトラヒドロフラン溶液を添加
した。０．５時間攪拌した後、さらにイソチオシアン酸
メチル０．１９ｇ（２．３ｍｍｏｌｅ）のテトラヒドロ
フラン溶液を添加し、そのまま２時間攪拌した。

【００４７】反応混合物に塩酸水を加えpH７とし、酢酸
エチルで抽出した後、シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーにて精製し、Ｎ−メチル−２−〔４−（１，２，４
−トリアゾール−５−イル）−フェニル〕−２−シアノ
チオプロピオンアミド０．３５ｇ（収率５６％）の結晶
を得た。 ¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）ppm ：２．２（ｓ，３Ｈ） ３．２（ｄ，３Ｈ） ７．８（ｄ，２Ｈ） ８．１（ｄ，２Ｈ） ７．６−８．０（ｂｒｓ，１Ｈ） ８．３（ｓ，１Ｈ） ＩＲ（ｎｅａｔ）：２２５０cm^-1 融点 ：１５０〜１５５℃

【００４８】実施例３ Ｎ−メチル−２−〔４−（３−チエニルカルボニル）−
フェニル〕−２−シアノチオプロピオンアミドの合成
（表１中、化合物Ｎｏ．９８）

【００４９】

【化７】

【００５０】（１）１．６３ｇ（１０ｍｍｏｌｅ）の３
−ブロモチオフェンのエーテル３０ml溶液を−７０℃に
冷却し、６ml（９．３ｍｍｏｌｅ）のｎ−ブチルリチウ
ムのヘキサン溶液を添加し、０．５時間攪拌した後、
１．０ｇ（５．３ｍｍｏｌｅ）の４−シアノアセトフェ
ノンエチレンケタールのエーテル溶液１０mlを滴下し、
攪拌しながら徐々に室温まであげた。さらに１時間攪拌
した後、反応混合物を氷水にあけ、ＩＮ塩酸３０mlを加
え１時間攪拌した後、酢酸エチルで抽出し、シリカゲル
クロマトグラフィーにて精製し、４−（３−チエニルカ
ルボニル）−アセトフェノン１．１０ｇ（収率９１％）
の白色固体を得た。 ¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）ppm ：２．６７（ｓ，３
Ｈ） ７．４２（ｍ，１Ｈ） ７．６０（ｍ，１Ｈ） ７．９２（ｍ，３Ｈ） ８．０６（ｄ，２Ｈ）

【００５１】（２）実施例１（２）と同様の方法によ
り、１．１０ｇ（４．８ｍｍｏｌｅ）の４−（３−チエ
ニルカルボニル）−アセトフェノンより、２−〔４−
（３−チエニルカルボニル）−フェニル〕−プロピオニ
トリル１．０３ｇ（収率８９％）の固体を得た。

【００５２】ＩＲ（ＫＢｒ）：２２５０cm^{-1 1} Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）ppm ：１．７０（ｄ，３
Ｈ） ４．１０（ｇ，１Ｈ） ７．４０（ｍ，１Ｈ） ７．５０（ｄ，２Ｈ） ７．６０（ｍ，１Ｈ） ７．８７（ｄ，２Ｈ） ７．９３（ｍ，１Ｈ）

【００５３】（３）実施例１（３）と同様の方法によ
り、１．０３ｇ（４．３ｍｍｏｌｅ）の２−〔４−（３
−チエニルカルボニル）−フェニル〕−プロピオニトリ
ルより、Ｎ−メチル−２−〔４−（３−チエニルカルボ
ニル）−フェニル〕−２−シアノチオプロピオンアミド
０．８５ｇ（収率６４％）の淡黄色結晶を得た。

【００５４】ＩＲ（ＫＢｒ）：２２５０cm^{-1 1} Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）ppm ：２．２０（ｓ，３
Ｈ） ３．２０（ｄ，３Ｈ） ７．４０（ｍ，１Ｈ） ７．５８（ｇ，１Ｈ） ７．７０（ｄ，２Ｈ） ７．８（Ｂｒｓ，１Ｈ） ７．８８（ｄ，２Ｈ） ７．９４（ｍ，１Ｈ） 融点：１５１℃

【００５５】実施例４ Ｎ−メチル−２−〔４−（１−メチルイミダゾール−２
−イル）−フェニル〕−２−シアノチオプロピオンアミ
ドの合成（表１中、化合物Ｎｏ．５５）

【００５６】

【化８】

【００５７】（１）１．５０ｇ（１８ｍｍｏｌｅ）の１
−メチルイミダゾールのテトラヒドロフラン２０ml溶液
を−７０℃に冷却後、１１ml（１８ｍｍｏｌｅ）のｎ−
ブチルリチウムのヘキサン溶液を加え、１時間攪拌した
後塩化亜鉛３ｇを加え、室温まで徐々に昇温し、０．５
時間攪拌した。さらに、２．１ｇ（１１ｍｍｏｌｅ）の
Ｐ−ブロモベンジルシアニドのテトラヒドロフラン５ml
溶液と、ジクロロビストリフェニルホスフィンパラジウ
ム０．１ｇ、塩化亜鉛６ｇを加え、３時間加熱還流下、
反応させた後、冷却し、水およびアンモニア水を加え、
ジクロロメタンで抽出し、シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーにて精製し、Ｐ−（１−メチルイミダゾール−
２−イル）−ベジルシアニド１．６０ｇ（収率７６％）
の白色固体を得た。

【００５８】 ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）ppm ：３．７
６（ｓ，３Ｈ） ３．８１（ｓ，２Ｈ） ６．９９（ｄ，１Ｈ） ７．１３（ｄ，１Ｈ） ７．４２（ｄ，２Ｈ） ７．６６（ｄ，２Ｈ）

【００５９】（２）０．４６ｇ（４．１ｍｍｏｌｅ）の
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのテトラヒドロフラン２
０ml懸濁溶液に、氷冷下、０．８０ｇ（４．１ｍｍｏｌ
ｅ）のＰ−（１−メチルイミダゾール−２−イル）−ベ
ンジルシアニドのテトラヒドロフラン５ml溶液を加えて
０．５時間攪拌し、さらに０．２５ml（４．１ｍｍｏｌ
ｅ）のヨウ化メチルのテトラヒドロフラン３ml溶液を加
え、１時間攪拌した。さらに０．５０ｇ（４．５ｍｍｏ
ｌｅ）のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのテトラヒドロ
フラン１０ml懸濁液を加え、０．５時間攪拌した後、
０．３３ｇ（４．５ｍｍｏｌｅ）のイソチオシアン酸メ
チルのテトラヒドロフラン５ml溶液を加え、室温で２時
間攪拌した。反応混合物に水を加えて、酢酸エチルで抽
出し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製
後、トルエン１２mlの懸濁液を１時間、加熱還流し、放
冷後濾別し、Ｎ−メチル−２−〔４−（１−メチルイミ
ダゾール−２−イル）−フェニル〕−２−シアノチオプ
ロピオンアミド０．５２ｇ（収率４５％）の白色結晶を
得た。

【００６０】ＩＲ（ＫＢｒ）：２２５０cm^{-1 1} Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）ppm ：２．１８（ｓ，３
Ｈ） ３．１６（ｄ，３Ｈ） ３．７７（ｓ，３Ｈ） ７．００（ｄ，１Ｈ） ７．１４（ｄ，１Ｈ） ７．６６（ｓ，４Ｈ） ７．９（Ｂｒｓ，１Ｈ） 融点：２０４〜２０５℃

【００６１】実施例５ 実施例１〜４と同様の方法に従い、表−２に揚げた化合
物を製造した。（化合物Ｎｏ．は表１と対応する）

【００６２】

【表１１】

【００６３】試験例 平均血圧が１５０mmＨｇ以上を示す高血圧自然発症ラッ
ト（ＯＫＡＭＯＴＯ−ＡＯＫＩ系統）に、本発明の化合
物１０mg/kg を経口投与し、Ｎａｋａｏ Ｋ．，Ｈ．ａ
ｎｄ Ｔａｋａｙａｎａｇｉ Ｋ．，Ｊａｐａｎｅｓｅ
Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，Ｖ
ｏｌ．２５，２５（１９７５）に記載された直接法によ
り、血圧および心拍数を測定した。

【００６４】投与２時間後の結果を下記表−３に示す。

【００６５】

【表１２】

【００６６】

【発明の効果】本発明の化合物は、良好な血圧降下作用
を有するので抗高血圧剤として有効に使用し得る。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 249/08 Ｚ 7180−4Ｃ 249/20 7180−4Ｃ 257/04 7019−4Ｃ 271/06 9283−4Ｃ 277/24 7019−4Ｃ 277/64 7019−4Ｃ 285/08 8314−4Ｃ 307/46 7729−4Ｃ 307/80 7729−4Ｃ 333/22 7729−4Ｃ 333/56 7729−4Ｃ 473/08 8415−4Ｃ 473/34 ３２１ 8415−4Ｃ // Ａ６１Ｋ 31/34 7252−4Ｃ 31/38 7252−4Ｃ 31/40 7252−4Ｃ 31/41 ＡＢＵ 7252−4Ｃ 31/415 7252−4Ｃ 31/425 7252−4Ｃ 31/44 7252−4Ｃ (72)発明者 林 順子 神奈川県横浜市緑区鴨志田町1000番地 三 菱化成株式会社総合研究所内

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記一般式（Ｉ） 【化１】 〔上記一般式（Ｉ）中、Ｒ¹ は水素原子、Ｃ₁ 〜Ｃ₆ の
   アルキル基またはＣ₃ 〜Ｃ₆ のシクロアルキル基を表
   し、Ｒ² はＣ₁ 〜Ｃ₁₀のアルキル基を表し、Ａｒはハロ
   ゲン原子、シアノ基、ニトロ基、アミノ基およびトリフ
   ルオロメチル基から選ばれる１以上の置換基を有してい
   てもよいベンゼン環を表し、Ｘは−（ＣＨ₂ ）_m −（ｍ
   は０または１〜３の整数を表す。）または−ＣＯ−を表
   し、これらはＡｒに対して任意の位置で置換され、Ｙは
   ５乃至６員環の複素環残基または９乃至１０の原子数で
   構成される縮合複素環残基を表し、これらはＣ₁ 〜Ｃ₆
   のアルキル基、Ｃ₁ 〜Ｃ₆ のアルコキシ基、アミノ基、
   ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、ヒドロキシル基、
   トリフルオロメチル基、フェニル基およびオキソ基から
   選ばれる１以上の置換基を有していてもよい。但しＹが
   無置換のイミダゾリル基を表す場合、Ｘは単結合（ｍ＝
   ０）を表さないものとする。〕で示されるチオカルバモ
   イルアセトニトリル誘導体。