WO2006030805A1 - トリアゾール誘導体またはその塩 - Google Patents

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lower alkyl
triazol
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Takeshi Murakami
Tomoaki Kawano
Ryota Shiraki
Hirofumi Ishii
Seiji Yoshimura
Takehiko Ohkawa
Mitsuru Hosaka
Hiroki Fukudome
Yutaka Inoki
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Astellas Pharma Inc.
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    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
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    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to a novel triazole derivative useful as a medicament, particularly as a therapeutic or prophylactic agent for a disease involving 11 ⁇ -hydroxysteroid dehydrogenase type 1, such as diabetes, insulin resistance, etc. Relates to a salt that is pharmaceutically acceptable.
  • Darcocorticoids are hormones that cause metabolic abnormalities such as hyperglycemia, insulin resistance, obesity, hyperlipidemia, and hypertension, and are not only produced by the adrenal gland but also inactive at the tissue level. It is converted to the active form and acts through its receptor.
  • 11 ⁇ -hydroxysteroid dehydrogenase (11 ⁇ -HSD) is an enzyme that catalyzes this conversion, and it is known that there are two subtypes.
  • 11 j8 -Hydroxysteroid dehydrogenase type 1 (11 -HSDl) is an enzyme that converts an inactive form into an active form and is highly expressed in the liver
  • 11 ⁇ -hydroxysteroid dehydrogenase type 2 (11 beta -HSD2) is an active form It is an enzyme that converts to an inactive form and is highly expressed in the kidney.
  • 11 iS -HSDl and metabolic disorders are known to be 11 ⁇ -HSD1 hyperactivity in adipose tissue of obese (Non-Patent Document 1), and 11 j8-HSD1 activity is an indicator of obesity.
  • HOMA-IR which is an index of insulin resistance, has been reported to be highly correlated with fasting blood glucose level (Non-patent Document 2).
  • Non-patent Documents 3 and 4 Transgenic mice overexpressed with 11 iS-HSDl selectively in adipose tissue show elevated darcocorticoids in adipose tissue, insulin resistance, visceral fat obesity, hyperlipidemia, and hypertension
  • 8 -HSD1 knockout mice have been reported to exhibit improved glucose tolerance, decreased blood triglycerides, and increased HDL-cholesterol (Non-patent Document 5).
  • 11-HSD1-selective inhibitors suppress the conversion of darcocorticoids into tissues by inhibiting the conversion to active darcocorticoids, resulting in hyperglycemia and insulin resistance induced by darcocorticoids. It is expected to correct metabolic abnormalities such as sex, obesity, hyperlipidemia, and hypertension.
  • non-selective 11 ⁇ -HSD inhibitor carbenoxolone has been reported to improve insulin secretion decrease by inactive glucocorticoid supplementation in mouse spleen ⁇ -cells (Non-patent document 6).
  • 11 -HSD1 inhibitors may correct hyperglycemia by promoting insulin secretion as well as improving insulin resistance.
  • HSD1 osteoporosis
  • glaucoma Non-patent document 8
  • cognitive decline Non-patent document 9
  • Patent Documents 1 to 8 are known as compounds having 11 ⁇ -HSD1 inhibitory activity.
  • Patent Document 1 reports a triazole derivative represented by the formula ( ⁇ ). However, it differs from the compound of the present invention in that there is no part corresponding to ⁇ and ⁇ of the compound of the present invention.
  • R 1 represents an optionally substituted adamantyl
  • X represents CH or a single bond
  • Z represents S.
  • Patent Document 2 reports a triazole derivative represented by the formula (B). However, it differs from the compound of the present invention in that the ring bonded to the triazole ring is bicyclo [2.2.2] octane.
  • Patent Documents 3 and 4 report triazole derivatives represented by the formula (C). Shi However, it is substituted !, but is different from the compound of the present invention in that the phenyl ring is bonded to the triazo ring via one carbon atom.
  • each R 3 is optionally substituted C alkyl.
  • A is a C, optionally substituted C alkyl, OC alkyl or phenyl
  • B is H, C, respectively.
  • Patent Document 5 reports a triazole derivative represented by the formula (D).
  • compounds having substituents in the portions corresponding to A and B of the compounds of the present invention are not disclosed as examples.
  • R 3 10 1 6 is heteroaryl C-C alkyl, etc.
  • R 3 is optionally substituted C-C
  • R 8 C-C alkyl
  • Other symbols are the gazette
  • R is C-C cycloalkyl, C-C heterocycloalkyl, aryl, hetero
  • Patent Document 7 published after the priority date of the present application, a triazole derivative represented by the formula (F) is reported.
  • Y corresponding to A and B of the compound of the present invention is limited to the ring structure.
  • Patent Document 8 published after the priority date of the present application, compounds represented by the formula (G) including a wide range of compounds are reported. However, in the compounds having substituents corresponding to A and B of the compound of the present invention, only the compounds in which the portion corresponding to R 1 of the compound of the present invention is aryl are disclosed as examples.
  • R 1 represents a hydrogen atom or an optionally substituted cyclic group
  • R 2 represents an optionally substituted cyclic group
  • Ar represents an optionally substituted 5- or 6-membered aromatic heterocyclic ring
  • L 1 and L 2 are The same or different (1) bond (2) substituted! May be a divalent hydrocarbon group or the like.
  • Non-Patent Document 1 Rask E. et al., “The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism” (USA), 2001, 86th, p.1418-1421
  • Non-Patent Document 2 Lindsay RS et al., “The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism” J, 2003, 88th, p.2738-2744
  • Non-Patent Document 3 Masuzaki H. et al., “Science” (USA), 2000, 294, pp.2166-2170
  • Non-Patent Document 4 Masaki H. et al., “The Journal of Clinical Investigation” (USA), 2003, 112th ⁇ , p.83-90
  • Non-Patent Document 5 Morton NM et al., "The Journal of Biological Chemistry” (USA), 2001, 27th , P.41293- 41300
  • Non-Patent Document 6 Davani B. et al., “The Journal of Biological Chemistry” (USA), 2000, 275th p. 3484 1-34844
  • Non-Patent Document 7 Cooper M.S., et al., “Bone” (USA), 2000, No. 27, p.375-381
  • Non-Patent Document 8 Rauz S. et al., “Investigative Opthalmology & Visual Science” (USA), 2001, 42nd , P.2037-2042
  • Non-Patent Document 9 Sandeep TC, et al., “Proceedings of the National Academy of Sciences” (USA) 2004, No. 101, p.6734-6739
  • Patent Document 1 International Publication No. 03/65983 Pamphlet Patent Document 2: US Patent Application Publication No. 2004/133011
  • Patent Document 3 International Publication No. 03/104207 Pamphlet
  • Patent Document 4 International Publication No. 03/104208 Pamphlet
  • Patent Document 5 Pamphlet of International Publication No. 04/089367
  • Patent Document 6 International Publication No. 04/089380 Pamphlet
  • Patent Document 7 International Publication No. 05/044192 Pamphlet
  • Patent Document 8 JP-A-2005-170939
  • the present inventors have conducted extensive research on a compound having an 11 jS-HSD1 inhibitory action that can be expected to improve diabetes and insulin resistance.
  • the novel triazole derivative of the present invention or its The present inventors have found that a salt has an excellent selective inhibitory action on 11 ⁇ -HSD1 and completed the present invention.
  • the present invention relates to a triazole derivative represented by the following formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof that is useful as an 11 18 -HSD1 inhibitor.
  • a cycloalkyl group or a heterocyclic group each of which may be substituted.
  • R 4 each substituted or unsubstituted aryl, cycloalkyl or heterocyclic group.
  • X -0-, -N (R 5 )-, -C (O)-, -S-, -S (O)-, -S (O)-, -C (0) N (R.)- ,-N (R °) C (0)-, -N (R °)
  • C (0)-, -N (R 5 ) -lower alkylene, lower alkylene-N (R 5 )-, or each substituted! May be lower alkylene, lower alkenylene or lower alkynylene.
  • R 5 -H, lower alkyl, lower alkylene-CO R °, lower alkylene-OR °, -C (0) R °, -C (
  • R 6 —H, lower alkyl, —C (0) R. Or-C (O) -Areel.
  • R ° same or different, -H or lower alkyl
  • R 3 - R 7, -OR 7, - NHR 7, - N (R 7) - C (0) R °, - N (R 7) S (0) - lower alkyl, - N (R 7) or -S
  • R 2 and R 3 may be substituted with a nitrogen atom and a carbon atom to which R 2 and R 3 are bonded to form a nitrogen-containing heterocycle.
  • the ring formed by the condensation of the nitrogen-containing heterocycle and the triazole ring formed by combining R 2 and R 3 together with a nitrogen atom and a carbon atom is a pyrazo mouth [ 5, 1-c
  • R 7 A lower alkyl, lower alkyl, lower alkyl, cycloalkyl, aryl or heterocyclic group which may be the same or different from each other and may be substituted.
  • a and B same or different, halogen, -R 7 , -OH, -OR 7 , -NH, -NHR 7 , -N
  • the present invention also relates to a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising a triazole derivative represented by the above general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a pharmaceutically acceptable carrier, particularly 11 18-
  • a pharmaceutical composition that is a droxysteroid dehydrogenase inhibitor, an insulin sensitizer, or a prophylactic or therapeutic agent for diabetes.
  • composition comprising a compound according to formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a pharmaceutically acceptable carrier;
  • composition according to (1) which is an 11 18 -hydroxysteroid dehydrogenase inhibitor
  • composition according to (1) which is a preventive or therapeutic agent for diabetes
  • It relates to a method for preventing or treating diabetes comprising administering to a patient a therapeutically effective amount of a compound according to formula (I) or a salt thereof.
  • the procedure for measuring 11 18 -HSD1 inhibitory activity is as follows. The enzyme reaction and measurement were performed using a 384 well plate. Reaction is 10 mM phosphate buffer (pH 6.6), 200 nM Add various concentrations of test compound to a reaction solution consisting of cortisone, 40 M reduced nicotinamide adenine dinucleotide phosphate (NADPH), and human recombinant 11 jS -HSDl, and then incubate at room temperature for 1 hour. (10 1 / well). The test compound was dissolved in dimethyl sulfoxide (DMSO) to prepare a DMSO concentration of 1% in the reaction solution.
  • DMSO dimethyl sulfoxide
  • the conoretizole was time-resolved: 3 ⁇ 4: The enzyme inhibitory activity was measured by detecting using photometric method (Homogeneous time-resolved fluorescence (HTRF)).
  • HTRF Homogeneous time-resolved fluorescence
  • XL-665 labeled cortisol containing 400 ⁇ carbenoxolone and Cryptate labeled cortisol antibody (Ci'i'S'Bio 'International) 5 1 / ulka After incubation for 2 hours at room temperature, the fluorescence intensity was measured using a fluorimeter (trade name: Discovery, PerkinElmer), and the fluorescence intensity ratio of two wavelengths (665 nm / 620 n) m) Force The enzyme inhibitory activity was calculated.
  • the 11-HSD2 inhibitory activity was measured in the same manner as the 11-HSD1 inhibitory activity, except for the enzyme reaction conditions. Enzymatic reactions can be performed in various reaction solutions consisting of 40 mM Tris-HCl buffer (Tris-HC1) (pH 8.0), 200 nM cortisol, 200 nicotinamide adenine dinucleotide (NAD), and human recombinant 11 i8 -HSD2. After incubating the test substance at a concentration of 37 ° C, incubation was performed at 37 ° C for 2 hours (10 1 / well).
  • Tris-HC1 pH 8.0
  • NAD nicotinamide adenine dinucleotide
  • the measurement results were calculated by averaging the values of 3 wells under the same conditions.
  • the ratio when DMSO is added instead of the test compound is 0%, the ratio when 11 ⁇ -HSD1 or 11 ⁇ -HSD2 is not added is 100%, and the concentration at which the test compound is inhibited by 50%.
  • IC for compound inhibitory activity is a ratio when DMSO is added instead of the test compound.
  • Example 68 having strong 11 jS-HSDl inhibitory activity showed a 32% blood glucose lowering action, and it was confirmed that the compound of the present invention has an excellent blood glucose lowering action.
  • alkyl means a carbon chain having 1 to 6 carbon atoms unless otherwise specified.
  • alkyl means a carbon chain having 1 to 6 carbon atoms unless otherwise specified.
  • alkyl means a carbon chain having 1 to 6 carbon atoms unless otherwise specified.
  • alkyl means a carbon chain having 1 to 6 carbon atoms unless otherwise specified.
  • alkyl means a carbon chain having 1 to 6 carbon atoms unless otherwise specified.
  • alkyl alkyl”, “alkyl”, “alkyl”, “alkylene”, “alkylene” and “alkylene” may each be linear or branched.
  • lower alkyl means alkyl of C, specifically, for example, methyl
  • “Lower alkenyl” means a C alkenyl having a plurality of double bonds.
  • “Lower alkynyl” means C alkynyl having a plurality of triple bonds.
  • ethynyl ethynyl, probule, butur, pentynyl, hexyl, etc., preferably C alkell, more preferably ethul, 1-prol.
  • Alkylene means a divalent group formed by removing one hydrogen from any position of alkyl.
  • Lower alkylene means C alkylene. Specifically, methylene,
  • Tylene methylmethylene, dimethylmethylene, propylene, butylene, pentylene, hexylene and the like.
  • Preferred is C alkylene, and more preferred is methylene, ethylene,
  • Tilmethylene dimethylmethylene, 1-propylene, 2-propylene.
  • “Lower alkene” refers to the removal of one hydrogen atom at any position of a C alkellene.
  • “Lower alkylene” is a compound obtained by removing one hydrogen atom at any position of C alkyl.
  • Means a divalent group include ethylene, propylene, petitylene, pentylene, hexylene and the like.
  • it is C alkylene, more preferably
  • Cycloalkyl means a non-aromatic hydrocarbon ring of C, and a bridged ring spiro ring.
  • the benzene ring which may have a partially unsaturated bond may be condensed.
  • the bond is on the non-aromatic ring.
  • Specific examples include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cyclooctyl, cyclohexenyl, cyclooctane genyl, adamantyl, norbornyl, and indanyl having a bond at the 1 to 3 position. Is Cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl or cyclohexyl.
  • Halogen means a halogen atom, and specific examples include fluoro, black mouth, bromine, iodine, etc., preferably fluoro and black mouth.
  • halogeno lower alkyl means one or more arbitrary hydrogen atom forces of the “lower alkyl” that are the same or different from each other and substituted with the “halogen”. Specific examples include trifluoromethyl, pentafluoroethyl and the like. Preferred is trifluoromethyl.
  • Aryl means a monocyclic to tricyclic C aromatic hydrocarbon ring, specifically
  • phenyl for example, phenyl, naphthyl and the like can be mentioned, and preferred is phenyl. Also, C
  • the chloroalkyl ring may be condensed. However, when the cycloalkyl ring is condensed, the bond is on the aromatic ring. For example, indanyl having a bond at positions 4 to 7 and tetrahydronaphthyl having a bond at positions 5 to 8 may be formed.
  • Aromatic heterocycle refers to a monocyclic aromatic heterocycle that is a monocyclic 3- to 8-membered unsaturated ring containing 1 to 4 heteroatoms selected from 0, S and N forces.
  • the ring atom S or N may be oxidized to form a dioxide.
  • Heterocycle is a general term obtained by adding "non-aromatic heterocycle” to "aromatic heterocycle", and "non-aromatic heterocycle” means 0, S and N force Monocyclic ring containing 1 to 4 selected heteroatoms 3-12 membered saturated or partially unsaturated monocyclic non-aromatic heterocycles, and non-aromatic heterocycles Or the non-aromatic heterocycle is a cycloalkyl ring, benzene Or a bicyclic or tricyclic heterocycle condensed with an aromatic or aromatic heterocycle.
  • the ring atom S or N may be oxidized to form an oxide or a dioxide, or a bridged ring or a spin ring may be formed.
  • Non-aromatic heterocycles include, for example, oxetanyl, dihydropyridyl, dihydropyrrolyl, dihydrooxazolyl, dihydrothiazolyl, dihydroimidazolyl, piperidyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, piperazil, virazolidyl, imidazolidinyl, Examples include pyrrolidinyl, oxazolidinyl, thiazolidinyl, azepanyl, homopiperazinyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydrobiranyl, tetrahydropyrimidinyl, chromanyl, dioxoral, homomorpholinyl and the like. Preferred are pyrrolidyl, piperidyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, piperazinyl, azepanyl, and homopiperazinyl.
  • the "nitrogen-containing heterocycle" formed by combining R 2 and R 3 together with a nitrogen atom and a carbon atom is the above-mentioned "heterocycle”
  • a heterocycle having one or more nitrogens for example, pyridyl, pyridazyl, pyrimidyl, pyrajur, pyrrolyl, oxazolyl, isoxazolyl, oxadiazolyl, thiazolyl, thiadiazolyl, imidazolyl, triazolyl, tetrazolyl, benzoxazolyl Heteroaryl, dihydropyridyl, dihydropyrrolyl, dihydroxazolyl, dihydrothiazolyl, dihydroimidazolyl, piperidyl, monoreforinole, thiomonoreforinore, thiomonorephoryl Pipette Examples include radizyl, virazolidyl, imidazo
  • R respectively may be substituted "cycloalkyl” and "heterocyclic group" of 1, each substituted in R 4, be O, "Ariru”, “cycloalkyl” and “heterocycloalkyl ring group", A and B or A a and B a , together with the carbon atom to which they are bonded, are each substituted !, but may be a “cycloalkyl ring” and “non-flavored” Group heterocycle ", R 2 and R 3 together with the nitrogen and carbon atoms to which they are bonded, are each substituted! , And R 7 , each of which may be substituted !, may! /, A substituent allowed in “aryl”, “cycloalkyl” and “heterocyclic group”, preferably from the following G 1 group: The groups to be selected are listed.
  • G 1 group lower alkyl, lower alkenyl, halogeno lower alkyl, halogen, -CN, -NO, oxo, -OR 0 , -0-halogeno lower alkyl, -OC (0) R °, -OC (O) -Ariel,-OC (O)
  • the two substituents are combined into 0-lower alkylene-0-.
  • the aryl and hetero ring groups in the G 1 group may each be substituted with a group selected from the G 2 group.
  • G 2 group Nono androgenic, lower alkyl, halogeno-lower alkyl, -OR 0, -0- halogeno-lower al Kill - N (R °), Okiso, and, two substituents together form - 0- lower alkylene -0-.
  • the substituent that is permissible in comparison with the permissible substituent in “—S-lower alkylene- (substituted, may be aryl)” in R 3 is preferably selected from Group G 2 above. Group to be mentioned.
  • R 7 may be each substituted, “lower alkyl”, “lower alkenyl” and “lower alkyl”, and each optionally substituted “lower alkylene”, “lower alkyl” in X 7
  • Substituents acceptable for “-len” and “lower alkylene” Preferably to include groups selected from the following Group G 3.
  • G 3 groups neurogen, -CN, -OR °, -O-halogeno lower alkyl, -0-lower alkylene-OR °, oxo, -SR °, -S (0) R °, -S (O) R °, -N (R °), -CO R °, -C (0) N (R °), -N (R °) C (0) R °, -N (
  • the alkyl, aryl and hetero ring groups may each be substituted with a group selected from the G 2 group power.
  • R 1 is preferably -N (R °)-(lower alkyl which may be substituted), an optionally substituted heterocyclic group, or a group represented by -X-R 4 , particularly Preferably, -N (lower alkyl), each of which is optionally substituted with halogen, lower alkyl, or -0-R °.
  • Ophene pyridine, benzothiophene or furan, or a group represented by -X-R 4 .
  • X is preferably -0-, -N (R °)-, -C (0) N (R °)-, -N (R °) C (0)-, -N (R °) S (0 -Or
  • R 4 is preferably an aryl or heterocyclic group that may be substituted, and particularly preferably a halogen, lower alkyl, or phenyl that may be substituted with ⁇ 0-R °.
  • a and B are preferably lower alkyl and lower alkenyl which may be the same or different and may be substituted, more preferably lower alkyl, and particularly preferably methyl.
  • the ring formed by combining A and B together with the carbon atom to which they are bonded is preferably a cycloalkyl ring, particularly preferably a cyclobutyl ring or a cyclopentyl ring.
  • R 2 is preferably lower alkyl or cycloalkyl, more preferably methyl or cyclopropyl.
  • R 3 is preferably an optionally substituted aryl, more preferably an optionally substituted phenyl, and particularly preferably a halogen, lower alkyl or -0- substituted. It ’s a fuel.
  • the nitrogen-containing heterocycle formed by combining R 2 and R 3 together with the nitrogen atom and carbon atom to which R 2 and R 3 are bonded is preferable.
  • Another preferred embodiment is C
  • a a and B a the same or different from each other, halogen, -R 7 , -OH, -OR 7 , -NH, -NHR 7 ,-
  • OR 1 is not an aromatic heterocyclic group
  • R 1 may be substituted aromatic heterocyclic group, -N (lower alkyl), -NH- (substituted
  • a a and B a become isomers, which are combined and substituted with the carbon atom!
  • the compound according to (3) which forms a cycloalkyl ring.
  • R 1 is —C (0) NH- (substituted !, may! /, Phenol) or —C (0) N (lower alkyl)-(substituted, may be (Finyl).
  • the compound according to (6) is —C (0) NH- (substituted !, may! /, Phenol) or —C (0) N (lower alkyl)-(substituted, may be (Finyl).
  • R 2 and R 3 are combined to form a nitrogen atom and a carbon atom, and are bonded to each other to form a nitrogen-containing heterocycle (1) The described compound.
  • R 2 and R 3 are substituted as a isomer !, may! /, Form C alkylene, these are
  • the triazole derivative represented by the formula (I) may form a salt, and is included in the compound of the present invention as long as the salt is a pharmaceutically acceptable salt.
  • inorganic salts such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, formic acid, acetic acid, propionic acid, oxalic acid, malonic acid, succinic acid, fumaric acid, Acid addition salts with organic acids such as maleic acid, lactic acid, malic acid, tartaric acid, citrate, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, aspartic acid, glutamic acid, sodium, potassium, calcium, Ma Examples thereof include inorganic bases containing metals such as gnesium, addition salts with organic bases such as methylamine, ethylamine, ethanolamine, lysine, and orthotin, and ammonium salts.
  • the compound of the present invention may contain an asymmetric carbon atom depending on the type of substituent, and optical isomers based on this may exist.
  • the present invention encompasses all of these optical isomer mixtures and isolated ones.
  • the compounds of the present invention may have tautomers, but the present invention includes a mixture of these isomers or a mixture thereof.
  • a label that is, a compound obtained by substituting one or more atoms of the compound of the present invention with a radioactive isotope or a non-radioactive isotope is also included in the present invention.
  • the present invention includes various hydrates and solvates of the compounds of the present invention and substances having crystal polymorphs.
  • the compounds of the present invention include all of the derivatives represented by the formula (I) and pharmaceutically acceptable salts thereof, which are not limited to the compounds described in the Examples below. Is.
  • the compound of the present invention includes all compounds that are metabolized in vivo and converted into the compound of the present invention, so-called prodrugs.
  • the group that forms a prodrug of the compound of the present invention is described in “Progress in Medicine”, Life Science, Medica, 1985, 5 ⁇ , P.2157-2161. And the groups described in Yodogawa Shoten 1999 “Pharmaceutical Development”, 7th Molecular Design, pages 163-198.
  • the compound of the present invention and a pharmaceutically acceptable salt thereof can be produced by applying various known synthetic methods using characteristics based on the basic skeleton or the type of substituent.
  • a typical production method is illustrated below.
  • it is effective in terms of production technology to replace the functional group with a suitable protecting group at the raw material or intermediate stage, that is, a group that can be easily converted to the functional group. There is a case. Thereafter, the protecting group can be removed as necessary to obtain the desired compound.
  • functional groups include a hydroxyl group, a carboxyl group, and an amino group.
  • protective groups for these functional groups include “Protective”, “Groups”, “In” and “Organic” by Greene and Wuts. 'Protective Groups in Organic Svnthesis' (USA), 3rd
  • the protecting groups described in the edition of John Wiley & Sons, 1999, can be mentioned, and these may be used as appropriate according to the reaction conditions.
  • L 1 represents a leaving group
  • This production method is a method for producing the compound (I) of the present invention by a cyclization reaction between the compound (II) and the compound (III).
  • the leaving group for L 1 include black mouth, promo, methoxy, methylsulfur and the like.
  • Reactions include ethers such as tetrahydrofuran (THF), 1,4-dioxane, diglyme, alcohols such as methanol, ethanol, propanol, butanol, or ⁇ , ⁇ -dimethylformamide (DMF), dimethylimidazolidinone, dimethylacetate.
  • the reaction can be performed in a solvent such as an aprotic polar solvent such as amide or DMSO at room temperature or under heating conditions.
  • an acid such as acetic acid, organic acids such as ⁇ -toluenesulfonic acid, and mineral acids such as sulfuric acid and hydrochloric acid.
  • This production method is a method for producing the compound (I) of the present invention by a compound (IV) force alkylation reaction.
  • a compound (IV) force alkylation reaction In the alkylation reaction in this step, sodium hydride, potassium hydride, butyllithium, lithium diisopropylamide or the like can be used as the base, and the corresponding alkyl halide, dihalogen-alkane or the like can be used as the electrophilic reagent.
  • the reaction may be carried out in a solvent such as ethers or aprotic polar solvents under cooling, at room temperature or under heating conditions. it can.
  • phase transfer catalyst such as tetra-n-butylammodium.
  • This production method is a method for producing the compound (I) of the present invention by cyclization reaction between the activated carboxylic acid derivative compound (V) and the compound (VI).
  • the leaving group for L 2 include black mouth, bromo, fluoro, and acyloxy.
  • the reaction can be carried out in a solvent such as ethers, alcohols or aprotic polar solvents at room temperature or under heating conditions.
  • an acid such as an organic acid such as acetic acid or P-toluenesulfonic acid, or a mineral acid such as sulfuric acid or hydrochloric acid.
  • This production method is a method for producing the compound (1-1) of the present invention in which R 3 is —S-lower alkylene- (which may be substituted or aryl).
  • This step is a step of producing compound (VIII) by addition reaction of compound (II) and compound (VII).
  • the reaction can be carried out in a solvent such as alcohols or ethers at room temperature or under heating conditions.
  • This step is a step for producing compound (IX) by cyclization reaction of compound (VIII).
  • the reaction can be carried out under heating conditions in an aqueous solution of sodium hydroxide, potassium hydroxide or the like.
  • This step is a step for producing the present compound (1-1) by a substitution reaction of the compound (IX).
  • the leaving group for L 3 include black mouth, bromo, iodine, methanesulfoloxy, p-toluenesulfonyloxy, and the like.
  • the reaction is carried out in the presence of a base such as sodium methoxide, sodium ethoxide, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, sodium hydride or potassium hydride in ethers or solvents such as aprotic polar solvents and alcohols.
  • the raw material used for the production of the compound of the present invention can be produced, for example, by applying a method described in Reference Examples described later, a known method, a method obvious to those skilled in the art, or a modification thereof.
  • the compound of the present invention produced as described above is isolated or purified as a salt by leaving it free or subjecting it to a salt formation treatment by a conventional method. Isolation 'purification, extraction, concentration, evaporation, crystallization
  • racemic mixtures are diastereoisomeric with common optically active acids such as tartaric acid.
  • a general racemic resolution method such as a method of leading to a mercer salt and optical resolution, it can be converted into an optically pure foreign substance.
  • the diastereomeric mixture can be separated by, for example, fractional crystallization or various types of chromatography.
  • An optically active compound can also be produced by using an appropriate optically active raw material.
  • a pharmaceutical composition containing the compound of the present invention or one or more of pharmaceutically acceptable salts thereof as an active ingredient comprises a carrier carrier, excipient, and other additives for commonly used formulations. It is prepared into tablets, powders, fine granules, granules, capsules, pills, solutions, injections, suppositories, ointments, patches, etc. and administered orally or parenterally.
  • the clinical dose of the compound of the present invention for humans is appropriately determined in consideration of the symptoms, body weight, age, sex, etc. of the patient to which it is applied.
  • the daily dose is usually about 0.0001 per body weight. ⁇ 50 mg / kg, preferably about 0.001 to 10 mg / kg, more preferably 0.01 to 1 mg / kg, which is administered once or divided into 2 to 4 times.
  • the daily dose is about 0.0001 to 1 mg / kg per body weight, preferably about 0.0001 to 0.1 mg / kg, and is administered once to several times a day. Since the dosage varies depending on various conditions, it may be less than the above dosage range!
  • Tablets, powders, granules and the like are used as the solid composition for oral administration according to the present invention.
  • one or more active substances are present in at least one inert diluent such as lactose, mannitol, glucose, hydroxypropyl cellulose, microcrystalline cellulose, starch, poly Mixed with bull pyrrolidone, magnesium metasilicate aluminate, etc.
  • the composition contains additives other than inert diluents, for example, lubricants such as magnesium stearate, disintegrating agents such as calcium calcium glycolate, stabilizers, solubilizing agents and the like according to conventional methods. It may be. If necessary, tablets or pills may be coated with sugar coating such as sucrose, gelatin, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose phthalate, or a gastric or enteric film.
  • Liquid compositions for oral administration include pharmaceutically acceptable emulsions, solutions, suspensions, syrups, elixirs and the like, commonly used inert diluents, For example, purified water and ethanol (EtOH) are included.
  • This composition contains a wetting agent, a suspension, as well as an inert diluent.
  • Adjuvants such as turbidity agents, sweetening agents, flavoring agents, fragrances, and preservatives may be contained.
  • Injections for parenteral administration include sterile aqueous or non-aqueous solutions, suspensions, and emulsions. Examples of aqueous solutions and suspensions include distilled water for injection and physiological saline.
  • non-aqueous solutions and suspensions examples include propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oils such as olive oil, alcohols such as EtOH, and polysorbate 80.
  • a composition may further contain auxiliary agents such as preservatives, wetting agents, emulsifiers, dispersants, stabilizers, and solubilizing agents. These are sterilized, for example, by filtration through a bacteria-retaining filter, blending with a bactericide, or irradiation. These can also be used by producing a sterile solid composition and dissolving it in sterile water or a sterile solvent for injection before use.
  • the raw material compound used in the examples includes a new substance, and a method for producing such raw material compound force will be described as a reference example.
  • the number in front of the substituent indicates the position of substitution, and for example, 2-Me-3-C ⁇ Ph represents 2-methyl-3-chlorophenol.
  • Syn made Production method (numbers indicate production using corresponding raw materials in the same manner as the example compound having the number as an example number), RSyn: production method (having the number as a reference example number) It shows that it was manufactured using the corresponding raw material in the same manner as the Reference Example Compound.)
  • 1,3-Dibu-Mole 2-propanol, dimethoxymethane, and boron trifluoride jetyl ether complex were reacted in methylene chloride at room temperature to obtain 1,3-dibromo-2- (methoxymethoxy) pronone.
  • Ethyl 2-propyl-2- (2-chenyl) pentanoate was obtained by reacting ethyl 2-phenylacetate with 1-propyl iodide in the presence of sodium hydride in DMF at room temperature.
  • Acetyl 2-amino-lino-2-methylpropanoate was obtained by reacting a phosphorus, ethyl bromoisobutyrate, and potassium carbonate in DMF at 90 ° C.
  • Ethyl 1 pyridine-4-ylcyclopentanecarboxylate and benzyl bromide were reacted in acetonitrile with superheating.
  • Ethyl 1 (1-benzylpiperidine mono-4-yl) cyclopentanecarboxylate was obtained by reacting the residue obtained by distilling off the reaction solution under reduced pressure with triethylamine and acid-platinum in ethanol under a hydrogen atmosphere. Obtained.
  • 1-aminocyclopentanecarbonitryl was obtained by reacting a phosphorus, cyclopentanone and trimethylsilaneacetonitrile in acetic acid.
  • N- (1-Cyanocyclopentyl) N-phenylformamide was obtained by heating 1 aminocyclopentane-powered L-po-tolyl to a solution obtained by heating and stirring acetic anhydride and formic acid.
  • N-methyl-2- (trifluoromethyl) benzamide was obtained by reacting 2- (trifluoromethyl) benzoyl chloride and methylamine (2M, THF solution) in chloroform at room temperature.
  • N-cyclopropyl-4-hydroxybenzamide was obtained by stirring 4-hydroxybenzenecarboxylic acid, WSC 'hydrochloride, HOBt' hydrate and cyclopropylamine in DMF at room temperature.
  • Reference Example 33 4-Methoxy-1- (phenylsulfonyl) -1,2,3 by dissolving 4- (phenylsulfol) -2-piperazinone in dichloromethane, adding tetramethyloxy-tetrafluoroborate and stirring. , 6-Tetrahydrovirazine was obtained.
  • N, 2-dimethylbenzamide, thiol chloride, and a catalytic amount of DMF were reacted in methylene chloride under caloric heat.
  • the residue obtained by evaporating the reaction solution under reduced pressure and tert butyl (2-hydra) Dino 1, 1 dimethyl-2-oxoethyl) carbamate is reacted in toluene under heating to produce tert butyl ⁇ 1 -methyl 1— [4 methyl 5— (2 methylphenol) —1, 2, 4 triazole Ill] Ye Chil ⁇ carbamates.
  • the organic layer was washed successively with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and a saturated aqueous sodium chloride solution, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered, and the solvent was removed under reduced pressure.
  • the organic layer was washed with a saturated aqueous sodium chloride solution, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered, and then the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • Xylene (15 ml) and p-toluenesulfonic acid monohydrate (118 mg) were added to the obtained residue, and the mixture was stirred at 130 ° C. for 14 hours. After adding the reaction solution and black mouth form to a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate, the organic layer was separated.
  • Benzyltriphenylphosphorobromide (1.15 g) was suspended in THF (30 ml), and n-butyllithium (1.60 M hexane solution, 1.50 ml) was added under ice-cooling and stirred at room temperature for 30 minutes. .
  • To the reaction solution add 2- (5- (2 black mouth)) — 4-methyl-1,2,4 triazol-3-yl] 2 methylpropanal (633 mg) in THF (20 ml) dropwise. The mixture was stirred for 20 hours while heating under reflux.
  • the reaction solution was entented with water (50 ml) and extracted with ethyl acetate (50 ml ⁇ 2).
  • Example 40 1-(1 benzylpiperidine mono 4-yl) cyclopentane mono carbohydrazide (1.04 g) and 8-methoxy mono 2, 3, 4, 5, 6, 7 hexahydroazocine (1.46 g) in toluene ( In 10 ml) under heating to produce 3- [1 (1 benzil 4-piberidyl) cyclopentyl] —5, 6,7,8,9, 10 hexahydro [1,2,4] triazolo [4 , 3-a] azosin (0.686 g) was obtained.
  • Methyl 4- [5- (1-Alino-1-methylethyl) -4-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl] benzoate 300 mg was suspended in methanol (1 ml) Methylamine (30% methanol solution, 886.3 mg) was added, and the mixture was stirred at room temperature overnight. The resulting precipitate was collected by filtration to give 4- [5- (1-anilino-1-methylethyl) -4-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl] -N-methylbenzamide ( 349 mg of white crystals were obtained.
  • Example 48 N- (1- ⁇ 5- [4- (Benzyloxy) -3-chlorophine]-4-methyl-4H- 1,2,4-triazole-3-yl 1-methylethyl) aryl (925 mg) in methanol (10 ml) was added with palladium hydroxide, and the mixture was vigorously stirred under an atmospheric hydrogen atmosphere for 2 hours. The mixture was filtered through Celite using dioxane (150 ml), methanol (150 ml), and black mouth form (150 ml), and the solvent was evaporated to give a white solid.
  • Cyclobutyl benzoate (487mg) was dissolved in 1-propanol (40ml), and [1,1,1bis (diphenylphosphino) pheucene] dichloropalladium ( ⁇ ) dichloromethane complex (82mg), potassium butyltrifluorovo The rate (402 mg) and triethylamine (0.14 ml) were added, and the mixture was heated to reflux for 15 hours under a nitrogen stream.
  • the residue was dissolved in acetic acid (8 ml), N-chlorosuccinimide (150 mg) was added, and the mixture was stirred at 80 ° C. for 5 hours.
  • the reaction solution was diluted with chloroform (40 ml) and washed with water (10 ml), 1M aqueous sodium hydroxide solution (10 ml) and saturated brine (10 ml).
  • Cis-3— (5, 6, 7, 8, 9, 10 hexahydro [1, 2, 4] triazolo [4,3 a] azosin 3 yl) 3— (5 bi-ru 2 chalc) cyclobutanol (112 mg) was dissolved in methanol (10 ml), 10% palladium-carbon powder (20 mg) was added, Stir at temperature for 1 hour. The catalyst was filtered off through celite filtration, washed with methanol, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (methanol: chloroform 2: 98), and the resulting solid was washed with jetyl ether to give cis-3- (5-ethinole-2-phenol. ) 3— (5, 6, 7, 8, 9, 10 Hexahydro [1,2,4] triazolo [4,3-a] azosin-3-yl) cyclobutanol (white solid) was obtained in an amount of 90 mg.
  • reaction solution was diluted with water (15 ml) and extracted with ethyl acetate (15 ml). The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • Tables 47 to 54 below show structures of other compounds of the present invention. These can be easily produced by using the production methods described above, the methods described in the examples, methods obvious to those skilled in the art, or variations thereof.
  • the compound of the present invention has an excellent 11 j8-HSD1 inhibitory action, hyperglycemia, insulin resistance, obesity, hyperlipidemia, hypertension, osteoporosis, glaucoma, and cognitive function related to 11-HSD1 are involved. It is useful as a prophylactic / therapeutic agent for diseases such as lowering, especially diabetes and insulin resistance.

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Abstract

【課題】11β-ヒドロキシステロイド デヒドロゲナーゼ タイプ１（１１β－ＨＳＤ１）が関与する疾患、特に糖尿病、インスリン抵抗性の治療に用いることができる化合物の提供。 【解決手段】 トリアゾール環の２位が３置換メチル基で置換されていることを特徴とするトリアゾール誘導体またはその製薬学的に許容される塩が強力な１１β－ＨＳＤ１阻害活性を有することを見出した。また、本発明のトリアゾール誘導体は優れた血糖低下作用を示したことから糖尿病、インスリン抵抗性の治療に用いることができる。

Description

明 細 書
トリァゾール誘導体またはその塩
技術分野
[0001] 本発明は、医薬、殊に糖尿病、インスリン抵抗性等、 11 β -ヒドロキシステロイドデヒ ドロゲナーゼタイプ 1の関与する疾患の治療または予防薬として有用な新規なトリア ゾール誘導体またはその製薬学的に許容される塩に関する。
背景技術
[0002] ダルココルチコイドは高血糖、インスリン抵抗性、肥満、高脂血症、高血圧などの代 謝異常を惹起するホルモンであり、副腎力ゝら産生されるのみならず組織レベルで不 活性型カゝら活性型に変換され、その受容体を介して作用する。
[0003] 11 β -ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ (11 β -HSD)はこの変換を触媒する酵素 であり、 2つのサブタイプが存在することが知られている。 11 j8 -ヒドロキシステロイドデ ヒドロゲナーゼタイプ 1(11 -HSDl)は不活性型を活性型に変換する酵素で肝臓で 発現が高ぐ 11 β -ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼタイプ 2 (11 β -HSD2)は活 性型を不活性型に変換する酵素で腎臓で発現が高い。 11 iS -HSDlと代謝疾患の関 係として、肥満者の脂肪組織における 11 β -HSD1の活性亢進が知られており（非特 許文献 1)、 11 j8 - HSD1活性が肥満度の指標である BMI、インスリン抵抗性の指標で ある HOMA-IR、空腹時血糖値と高い相関を示すことが報告されている（非特許文献 2)。また、脂肪組織選択的に 11 iS -HSDlを過剰発現させたトランスジヱニックマウス は、脂肪組織内のダルココルチコイドが上昇し、インスリン抵抗性、内臓脂肪型肥満、 高脂血症、高血圧を呈すこと (非特許文献 3及び 4)、 11 |8 -HSD1ノックアウトマウスは 、耐糖能改善、血中トリグリセリドの低下、 HDL-コレステロールの上昇を呈すこと (非 特許文献 5)が報告されて ヽる。
[0004] これらのこと力ら、 11 -HSD1選択的阻害薬は活性型ダルココルチコイドへの変換 を阻害することで組織内ダルココルチコイド作用を抑え、結果としてダルココルチコィ ドにより惹起される高血糖、インスリン抵抗性、肥満、高脂血症、高血圧などの代謝異 常を是正することが期待される。 [0005] さらに非選択的 11 β -HSD阻害薬カルべノキソロン力 マウス脾 β -細胞で不活性グ ルココルチコイド添カ卩によるインスリン分泌低下を改善することが報告されており（非 特許文献 6)、 11 -HSD1阻害薬はインスリン抵抗性を改善するだけでなぐインスリ ン分泌を促進して高血糖を是正する可能性がある。
[0006] 他に 11 |8 -HSD1が関与する疾患として、骨粗鬆症 (非特許文献 7)、緑内障 (非特 許文献 8)、認知機能の低下 (非特許文献 9)が知られており、 11 - HSD1阻害薬によ るその改善効果が期待される。
[0007] 11 β -HSD1阻害作用を有する化合物として、以下の特許文献 1〜8が知られている 特許文献 1では、式 (Α)で示されるトリァゾール誘導体が報告されている。しかしな がら、本発明化合物の Α及び Βに相当する部分がない点で本発明化合物とは異なる
[化 1]
Figure imgf000003_0001
(式中、 R1は置換されていてもよいァダマンチルを、 Xは CHまたは単結合を、 Zは Sま
2
たは単結合を示す。他の記号は当該公報参照）
[0008] 特許文献 2では、式 (B)で示されるトリァゾール誘導体が報告されて 、る。しかしな がら、トリァゾール環に結合している環がビシクロ [2. 2. 2]オクタンである点で本発明 化合物とは異なる。
[化 2]
Figure imgf000003_0002
(式中の記号は当該公報参照）
[0009] 特許文献 3及び 4では、式 (C)で示されるトリァゾール誘導体が報告されて 、る。し かしながら、置換されて!、てもよ 、フエニル環が炭素原子 1原子を介してトリァゾ 環と結合して 、る点で本発明化合物とは異なる。
[化 3]
Figure imgf000004_0001
(式中、 R2と R3が分離している場合、 R3はそれぞれ置換されていてもよい C アルキ
1-14 ル、 C アルケニル、 SC アルキル、 C ァリール、ヘテロサイクル及びへテロアリー
2-10 1-6 6-10
ルから選択される基を示す。 Aと Bが分離している場合、 Aはハ口、それぞれ置換され ていてもよい C アルキル、 OC アルキルまたはフエ二ルを、 Bは H、ハ口、それぞれ
1-6 1-6
置換されていてもよい C アルキル、 OC アルキル、 SC アルキル、 C ァルケ-ル
1-6 1-6 1-6 2-6
、フエ-ルまたはナフチルを示す。他の記号は公報参照）
[0010] 特許文献 5では、式 (D)で示されるトリァゾール誘導体が報告されて 、る。しかしな がら、本発明化合物の A及び Bに相当する部分に置換基を有する化合物は実施例と して開示されていない。
[化 4]
Figure imgf000004_0002
(式中、 Xは 0または Sを、 ITはそれぞれ置換されていてもよい C - C シクロアルキル、
3 10
C - C ヘテロシクロアルキル、ァリール、ヘテロァリール、ァリール C - Cアルキルまた
3 10 1 6 はへテロァリール C - Cアルキル等を R3はそれぞれ置換されていてもよい C - C シク
1 6 3 10 口アルキル、 C - C ヘテロシクロアルキル、ァリール、ヘテロァリール、ァリール C - C
3 10 1 6 アルキル、ヘテロァリール C - Cアルキル、ァリール R8C - Cアルキル、ヘテロァリール
1 6 1 6
R8C - Cアルキルを、 R8は NR1Q、 C(=0)R1Qまたは SO R1Qを示す。他の記号は当該公報
1 6 n
参照。）
[0011] 本願の優先日後に公開された特許文献 6では、式 (E)で示されるトリァゾール誘導 体が報告されている。しかしながら、 Rとして環が直接トリァゾール環に結合している 化合物しか実施例として開示されて 、な!/、。
[化 5]
Figure imgf000005_0001
(式中、 Rは C - C シクロアルキル、 C - C ヘテロシクロアルキル、ァリール、ヘテロァ
5 10 5 10
リール、ァリール C - Cアルキルまたはへテロアリール C - Cアルキル等を示す。他の
1 6 1 6
記号は当該公報参照。 )
[0012] 本願の優先日後に公開された特許文献 7では、式 (F)で示されるトリァゾール誘導 体が報告されている。しかしながら、本発明化合物の A及び Bに相当する Yが環構造 に限定されている。
[化 6]
Figure imgf000005_0002
(式中の記号は他の記号は当該公報参照）
[0013] 本願の優先日後に公開された特許文献 8では、広範な化合物を含む式 (G)で示さ れる化合物が報告されている。し力しながら、本発明化合物の A及び Bに相当する置 換基を有する化合物では、本発明化合物の R1に相当する部分がァリールである化合 物しか実施例として開示されて 、な 、。
[化 7]
Figure imgf000005_0003
(式中、 R1は水素原子または置換されていてもよい環状基を、 R2は置換されていても よい環状基を、 Arは置換されていてもよい 5または 6員芳香族複素環を、 L1及び L2は 同一または異なって（1)結合手 (2)置換されて!、てもよ 、2価の炭化水素基等を示す 。）
非特許文献 1 :ラスク'ィ—（Rask E.)ら、「ザ'ジャーナル'ォブ 'タリ-カル 'エンドクラ ィノロシ一'アンド'メタボリズム (The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism)」 、（米国）、 2001年、第 86卷、 p.1418-1421
非特許文献 2 :リンゼイ'アール'エス（Lindsay R.S.)ら、「ザ'ジャーナル'ォブ 'タリ- カル'エンドクライノロジ一'アンド'メタボリズム（The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism) J、 2003年、第 88卷、 p.2738-2744
非特許文献 3：マスザキ ·ェイチ（Masuzaki H.)ら、「サイエンス (Science)」、（米国）、 2 001年、第 294卷、 p.2166-2170
非特許文献 4 :マスザキ 'エイチ（Masuzaki H.)ら、「ザ'ジャーナル'ォブ 'タリ-カル' インべスティゲーシヨン（The Journal of Clinical Investigation)」、（米国）、 2003年、第 112卷、 p.83-90
非特許文献 5 :モートン'ェヌ 'ェム（Morton N. M.)ら、「ザ'ジャーナル'ォブ 'バイオ ロジカル 'ケミストリー（The Journal of Biological Chemistry)」、（米国）、 2001年、第 27 6卷、 P.41293- 41300
非特許文献 6：ダバニ ·ビー（Davani B.)ら、「ザ'ジャーナル ·ォブ ·バイオロジカル ·ケ ミストリー（The Journal of Biological Chemistry)」、（米国）、 2000年、第 275卷、 p.3484 1-34844
非特許文献 7 :ターパ一'ェム 'エス（Cooper M.S.)ら、「ボーン（Bone)」、（米国）、 200 0年、第 27卷、 p.375-381
非特許文献 8 :ラウズ'エス（Rauz S.)ら、「インべスティゲーティブ'オフサルモロジ一' アンド'ビジユアノレ'サイエンス (Investigative Opthalmology & Visual Science)」、（米 国）、 2001年、第 42卷、 p.2037-2042
非特許文献 9 :サンディープ 'ティ一'シー（Sandeep T. C.)ら、「プロシーデイング'ォ ブ ·ザ'ナショナノレ'アカデミー ·ォブ ·サイエンス（Proceedings of the National Academ y of Sciences)」、 (米国）、 2004年、第 101卷、 p.6734-6739
特許文献 1：国際公開第 03/65983号パンフレット 特許文献 2：米国特許出願公開第 2004/133011号明細書
特許文献 3：国際公開第 03/104207号パンフレット
特許文献 4:国際公開第 03/104208号パンフレット
特許文献 5：国際公開第 04/089367号パンフレット
特許文献 6：国際公開第 04/089380号パンフレット
特許文献 7 :国際公開第 05/044192号パンフレット
特許文献 8：特開 2005-170939号公報
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0015] し力しながら、上記文献に記載された 11 β - HSD1阻害剤は効力、選択性、安全性、 経済性のいずれかの点で満足できるものではなぐ優れた選択的 11 jS -HSDl阻害剤 の提供が切望されている。
課題を解決するための手段
[0016] このような状況下、本発明者らは、糖尿病、インスリン抵抗性の改善が期待できる 11 jS - HSD1阻害作用を有する化合物について、鋭意研究したところ、本発明の新規な トリァゾール誘導体またはその塩が 11 β -HSD1に優れた選択的阻害作用を有するこ とを見出し、本発明を完成させた。
即ち、本発明は、 11 18 - HSD1阻害剤として有用な、下記式 (I)で示されるトリァゾー ル誘導体またはその製薬学的に許容される塩に関する。
[化 8]
Figure imgf000007_0001
[式中の記号は、以下の意味を示す。
R^-NCR^SCO) -低級アルキル、 -N(R°)-置換されていてもよい低級アルキル、 - X-R4、
2
または、それぞれ置換されて 、てもよ 、シクロアルキル若しくはへテロ環基。
R4：それぞれ置換されて 、てもよ ヽァリール、シクロアルキルまたはへテロ環基。 X:- 0-、 -N(R5)-、 - C(O)-、 - S -、 - S(O)-、 - S(O) -、 -C(0)N(R。)-、 - N(R°)C(0)-、 -N(R°)
2
C(0)N(R°)-、 -N(R6)S(0) -、 -S(O) N(R6)-、 -C(O)-低級アルキレン、低級アルキレン-
2 2
C(0)-、 -N(R5)-低級アルキレン、低級アルキレン- N(R5)-、または、それぞれ置換され て!、てもよ 、低級アルキレン、低級アルケニレン若しくは低級アルキニレン。
R5:-H、低級アルキル、低級アルキレン- CO R°、低級アルキレン- OR°、 - C(0)R°、 - C(
2
0)-ァリール、 - S(O) R°、 -S(O) -ァリールまたはァリール。
2 2
R6:- H、低級アルキル、 - C(0)R。または- C(O)-ァリール。
R°:同一または互いに異なって、 -Hまたは低級アルキル
R2 :-R7 0
R3 :- R7、 -OR7, - NHR7、 - N(R7)- C(0)R°、 - N(R7)S(0) -低級アルキル、 - N(R7)または- S
2 2
-低級アルキレン- (置換されて 、てもよ 、ァリール)。
あるいは、 R2及び R3がー体となって、これらが結合している窒素原子及び炭素原子と ともに置換されて 、てもよ 、含窒素へテロ環を形成して 、てもよ 、。
ただし、 R2及び R3がー体となってこれらが結合して 、る窒素原子及び炭素原子ととも に形成している含窒素へテロ環とトリァゾール環が縮合してできる環はピラゾ口 [5, 1-c
][1,2,4]トリァゾールまたは [1,2,4]トリァゾロ [3,4-b][l,3,4]チアジアジンではない。
R7 :同一または互いに異なって、それぞれ置換されていてもよい低級アルキル、低級 ァルケ-ル、低級アルキ -ル、シクロアルキル、ァリールまたはへテロ環基。
A及び B :同一または互いに異なって、ハロゲン、 - R7、 - OH、 -OR7, - NH、 - NHR7、 - N
2
(R7)、 - SR7、 - S(0)R7または- S(O) R7。あるいは、 Aと Bがー体となって、これらが結合し
2 2
て 、る炭素原子とともにそれぞれ置換されて 、てもよ 、シクロアルキル環または非芳 香族へテロ環を形成して 、てもよ ヽ。
ただし、
1-(1- {5- [(4-クロ口ベンジル)スルファ-ル ]-4-メチル -4H- 1,2,4-トリァゾール- 3-ィル } -1-メチルェチル )-1Η-1,2,4-トリァゾール、
1-{1-メチル -1-[5-(4-メチルフエ-ル)- 4-フエ-ル -4H-1,2,4-トリァゾール -3-ィル]ェ チル }-1Η- 1,2,3-ベンゾトリァゾール、
N- [2- (4-クロ口フエ-ル)ェチル]- N-メチル -1- (5-メチル -4-フエ-ル- 4H- 1,2,4-トリア ゾール -3-ィル)シクロへキス- 2-ェン- 1-ァミン
3- (2,4-ジクロロフヱ-ル)- 4-メチル -5- [1- (2-チェ-ル)シクロプロピル]- 4H- 1,2,4-トリ ァゾール、
3-クロ口- 4- {4-メチル -5- [1- (2-チェ-ル)シクロプロピル]- 4H- 1,2,4-トリァゾール- 3- ィル }ベンズァミド、及び、
N- (3-クロ口- 4- {4-メチル -5- [1- (2-チェ-ル)シクロプロピル]- 4H- 1,2,4-トリァゾール- 3—ィル }フエニル)ァセトアミド
を除く。以下同様。 ]
また、本発明は、前記一般式 (I)で示されるトリァゾール誘導体またはその製薬学 的に許容される塩と、製薬的に許容される担体とからなる医薬組成物、殊に、 11 18 -ヒ ドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害剤、インスリン抵抗性改善薬または糖尿病の 予防若しくは治療薬である医薬組成物にも関する。
即ち、（1)式 (I)記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩と、製薬学的に 許容される担体とからなる医薬組成物；
(2) 11 18 -ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害剤である（1)記載の医薬組成物；
(3)インスリン抵抗性改善薬である（1)記載の医薬組成物；
(4)糖尿病の予防または治療薬である（1)記載の医薬組成物；
(5) 11 18 -ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害剤、インスリン抵抗性改善薬ある いは糖尿病の予防または治療薬の製造のための、式 (I)記載の化合物またはその製 薬学的に許容される塩の使用；
(6)式 (I)記載の化合物またはその塩の治療有効量を患者に投与することを含む、 糖尿病の予防または治療方法に関する。
発明の効果
本発明化合物の優れた 11 β - HSD1選択的阻害作用は、以下に示す試験方法によ り確認された c
(1)ヒト 11 β -HSD1 · 11 18 - HSD2阻害活性測定試験
11 18 - HSD1阻害活性測定の手順は、以下の通りである。なお酵素反応および測定 は 384ゥエルプレートを用いて行った。反応は 10 mMリン酸緩衝液（pH6.6)、 200 nM コルチゾン、 40 M還元型ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸 (NADPH)、ヒ ト組換え体 11 jS -HSDlからなる反応液に種々の濃度の被験化合物を加えた後、室 温で 1時間インキュベーションすることで行った（10 1/ゥエル)。被験化合物はジメチ ルスルホキシド (DMSO)に溶解し、反応液中 DMSO濃度が 1%になるよう調製した。酵 素反応後、コノレチゾノレを時間分解: ¾：光測定法 (Homogeneous time-resolved fluoresc ence (HTRF) )を用いて検出することで酵素阻害活性を測定した。 400 μ Μカルべノ キソロンを含む XL-665標識コルチゾルおよびクリプテート（Cryptate)標識コルチゾル 抗体（シ一'アイ'エス 'バイオ'インターナショナル（CIS bio international)社）をそれ ぞれ 5 1/ゥヱルカ卩ぇ、室温で 2時間インキュベーション後、蛍光光度計 (商品名：ディ スカバリー (Discovery)、パーキンエルマ一（PerkinElmer)社）を用いて蛍光強度を測 定し、 2波長の蛍光強度比 (665nm/620nm)力 酵素阻害活性を算出した。
11 - HSD2阻害活性測定は、酵素反応条件を除いて 11 - HSD1阻害活性測定と 同じ方法で行った。酵素反応は 40 mMトリス-塩酸緩衝液 (Tris- HC1) (pH8.0) , 200 nMコルチゾル、 200 ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（NAD)、ヒト組換え体 11 i8 -HSD2からなる反応液に種々の濃度の被験物質をカ卩えた後、 37°Cで 2時間イン キュベーシヨンすることで行った（10 1/ゥエル）。
測定結果は、同一条件である 3ゥエルの値を平均して算出した。被験化合物の代わ りに DMSOを添カロした時の比を 0%とし、 11 β - HSD1または 11 β - HSD2を添カ卩しない 場合の比を 100%とし、被験化合物が 50%抑制する濃度を化合物阻害活性の IC として
50 算出した。
本発明の代表的化合物の IC 値を下記表 1に示す。尚、 Exは実施例番号を、 NTは
50
未実施を示す。
[表 1]
Figure imgf000011_0001
[0019] 以上の結果より、本発明化合物が 11 β - HSD1を強力に阻害すること、また、本発明 化合物の 11 β - HSD1阻害活性が 11 β -HSD2に対して選択的であることが確認され た。
(2)ob/obマウス血糖低下試験
6% 2-ヒドロキシプロピル- β -シクロデキストリン（2- hydroxypropy卜 β -cyclodextrin) を溶媒に用いて化合物液を調製した。 8週齢雄性 ob/obマウス (血糖値 300mg/dL以 上)を用いて非絶食下で血糖値を測定後、血糖値が均等になるよう無作為に群分け した。被験化合物を一日二回 9日間反復経口投与 (30mg/kg,bid)し，最終投与 12時間 後の血糖値を測定した (n=6)。血糖値は採血した血液を除タンパク処理後、上清中の グルコース量 (mg/dL)を比色定量することで測定した。
その結果、強力な 11 jS -HSDl阻害活性を有する実施例 68が 32%の血糖低下作用 を示し、本発明化合物が優れた血糖低下作用を有することが確認された。
発明を実施するための最良の形態
[0020] 本発明をさらに詳細に説明すると以下の通りである。
本明細書中、「低級」なる語は、特に断らない限り炭素数 1乃至 6個の炭素鎖を意味 する。また、 「アルキル」、 「ァルケ-ル」、 「アルキ -ル」、 「アルキレン」、 「ァルケ-レン 」及び「アルキ-レン」はそれぞれ直鎖または分枝状であってもよ 、。
従って、「低級アルキル」とは、 C のアルキルを意味し、具体的には例えば、メチル
1-6
、ェチル、プロピル、ブチル、ペンチル若しくはへキシル、又はイソプロピル若しくは te rt-ブチル等のこれらの構造異性体であり、好ましくはじ アルキルであり、より好ましく はメチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、 3-ペンチルである。
[0021] 「低級アルケニル」とは、 C のァルケ-ルを意味し、二重結合は複数個有していて
2-6
もよい。具体的には例えば、ェテニル、プロぺニル、ブテュル、ペンテ-ル、へキセ- ル、ブタジェ-ル等が挙げられ、好ましくは C ァルケ-ルであり、より好ましくはェテ
2-3
-ル、 1 -プロべ-ル、 2 -プロべ-ル、 3-プロぺ-ルである。
[0022] 「低級アルキニル」とは、 C のアルキニルを意味し、三重結合は複数個有していて
2-6
もよい。具体的には例えば、ェチニル、プロビュル、ブチュル、ペンチニル、へキシュ ル、等が挙げられ、好ましくは C ァルケ-ルであり、より好ましくはェチュル、 1-プロ
2-3
ピニル、 2-プロピ-ルである。
[0023] 「アルキレン」とは、アルキルの任意の位置の水素を 1個除去してなる 2価基を意味 する。「低級アルキレン」とは、 C のアルキレンを意味する。具体的にはメチレン、ェ
1-6
チレン、メチルメチレン、ジメチルメチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレン、へキシ レン等である。好ましくは C のアルキレンであり、より好ましくはメチレン、エチレン、メ
1-3
チルメチレン、ジメチルメチレン、 1-プロピレン、 2-プロピレンである。
[0024] 「低級ァルケ-レン」とは、 C のァルケ-ルの任意の位置の水素を 1個除去してな
2-6
る 2価基を意味する。具体的にはビ-レン、プロべ-レン、ブテ-レン、ペンテ-レン、 へキセ-レン等である。好ましくは C のァルケ-レンであり、より好ましくはビ-レン、
2-3
1 -プロべ-レン、 2 -プロべ-レンである。
[0025] 「低級アルキ-レン」とは、 C のアルキ-ルの任意の位置の水素を 1個除去してな
2-6
る 2価基を意味する。具体的にはェチ-レン、プロピ-レン、プチ-レン、ペンチ-レ ン、へキシュレン等である。好ましくは、 C のアルキ-レンであり、より好ましくはェチ
2-3
二レン、 1-プロピ-レン、 2-プロピ-レンである。
[0026] 「シクロアルキル」とは、 C の非芳香族の炭化水素環を意味し、架橋環ゃスピロ環
3-10
を形成していてもよい。また部分的に不飽和結合を有していてもよぐベンゼン環が 縮合していてもよい。但し、ベンゼン環が縮合していている場合、結合手は非芳香族 環上にある。具体的には例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シク 口へキシル、シクロォクチル、シクロへキセニル、シクロオクタンジェニル、ァダマンチ ル、ノルボルニル、 1乃至 3位に結合手を有するインダニル等が挙げられ、好ましくは シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル若しくはシクロへキシルである。
[0027] 「ハロゲン」とは、ハロゲン原子を意味し、具体的には例えばフルォロ、クロ口、ブロ モ、ョード等が挙げられ、好ましくはフルォロ、クロ口である。
[0028] 「ハロゲノ低級アルキル」とは、前記「低級アルキル」の 1個以上の任意の水素原子 力 同一または互いに異なって前記「ハロゲン」で置換された基を意味する。具体的 には、トリフルォロメチル、ペンタフルォロェチル等が挙げられる。好ましくは、トリフル ォロメチルである。
[0029] 「ァリール」とは、単環乃至 3環の C の芳香族の炭化水素環を意味し、具体的には
6-14
例えば、フエニル、ナフチル等が挙げられ、好ましくはフエ-ルである。また、 C のシ
5-8 クロアルキル環が縮環していてもよい。但し、シクロアルキル環が縮合していている場 合、結合手は芳香族環上にある。例えば、 4乃至 7位に結合手を有するインダニル、 5乃至 8位に結合手を有するテトラヒドロナフチルを形成して 、てもよ 、。
[0030] 「芳香族へテロ環」とは、 0、 S及び N力 選択されるへテロ原子を 1〜4個含有する 単環 3〜8員の不飽和環である単環芳香族へテロ環、及び、該芳香族へテロ環同士 、又は該芳香族へテロ環がベンゼン環と縮環した二又は三環式へテロ環を意味する 。環原子である S又は Nが酸ィ匕されォキシドゃジォキシドを形成してもよい。例えば、 ピリジル、ピリダジ -ル、ピリミジ -ル、ピラジ -ル、フリル、チェ-ル、ピロリル、ォキサ ゾリル、イソキサゾリル、ォキサジァゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イミダゾリル、 トリァゾリル、テトラゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチェニル、ベンゾォキサゾリル、ベ ンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、キナゾリ-ル、キノキサリニル、シンノ リニル等が挙げられる。好ましくは、ピリジル、ピリダジ -ル、ピリミジニル、ピラジュル、 フリル、チェニル、ピロリル、ォキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ト リアゾリル、ベンゾフラ -ル、ベンゾチェ-ルである。特に好ましくは、ピリジル、チェ- ル、ベンゾチェニルである。
[0031] 「ヘテロ環」とは、前記「芳香族へテロ環」に「非芳香族へテロ環」を加えた総称であ り、「非芳香族へテロ環」とは、 0、 S及び N力 選択されるへテロ原子を 1〜4個含有す る単環 3〜 12員の飽和又は部分的に不飽和である単環非芳香族へテロ環、及び、 該非芳香族へテロ環同士、または該非芳香族へテロ環がシクロアルキル環、ベンゼ ン環若しくは芳香族へテロ環と縮環した二又は三環式へテロ環を意味する。環原子 である S又は Nが酸ィ匕されォキシドゃジォキシドを形成してもよぐまた、架橋環ゃスピ 口環を形成してもよい。非芳香族へテロ環としては例えば、ォキセタニル、ジヒドロピリ ジル、ジヒドロピロリル、ジヒドロォキサゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロイミダゾリル、 ピペリジル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピぺラジュル、ビラゾリジ -ル、イミダゾ リジニル、ピロリジニル、ォキサゾリジニル、チアゾリジニル、ァゼパニル、ホモピぺラジ ニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロビラニル、テトラヒドロピリミジニル、クロマニル、 ジォキソラ -ル、ホモモルホリニル、等が挙げられる。好ましくは、ピロリジ -ル、ピペリ ジル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ァゼパニル、ホモピペラジニ ルである。
[0032] R2及び R3とが一体となってこれらが結合して 、る窒素原子及び炭素原子とともに形 成している「含窒素へテロ環」とは、前記「ヘテロ環」のうち、窒素を 1つ以上有するへ テロ環を意味し、例えば、ピリジル、ピリダジ -ル、ピリミジ -ル、ピラジュル、ピロリル、 ォキサゾリル、イソキサゾリル、ォキサジァゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イミダゾ リル、トリァゾリル、テトラゾリル、ベンゾォキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチア ゾリル、キノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニル、ピロリジニル等のへテ ロアリール、ジヒドロピリジル、ジヒドロピロリル、ジヒドロォキサゾリル、ジヒドロチアゾリ ル、ジヒドロイミダゾリル、ピペリジル、モノレホリニノレ、チォモノレホリニノレ、ピペラジ-ル 、ビラゾリジ -ル、イミダゾリジ -ル、ピロリジ -ル、ォキサゾリジ -ル、チアゾリジ -ル、 ホモピペラジニル、テトラヒドロピリミジニル、ホモモルホリニル、ァゼパニル、ァゾカ二 ル、ァゾナ-ル等が挙げられる。好ましくは、ピペリジル、ァゼパニル、ァゾカニル、ァ ゾナニルである。
[0033] 「置換されていてもよい」とは、「置換されていない」、あるいは「同一又は異なる 1〜 5個の置換基で置換された」ことを意味する。
[0034] 本明細書にぉ 、て、「置換されて 、てもよ 、」の語の許容される置換基としては、そ れぞれの基の置換基として、当該技術分野で通常用いられる置換基であれば 、ず れでもよい。また、 -C(0)N(R°)のように、基が複数ある場合、それぞれの R°は同一ま
2
たは互!/、に異なって!/、てもよ!/、。 R1におけるそれぞれ置換されていてもよい「シクロアルキル」及び「ヘテロ環基」、 R4 におけるそれぞれ置換されて 、てもよ 、「ァリール」、「シクロアルキル」及び「ヘテロ 環基」、 A及び B、または、 Aa及び Ba、とが一体となってこれらが結合している炭素原子 とともに形成して 、るそれぞれ置換されて!、てもよ 、「シクロアルキル環」及び「非芳 香族へテロ環」、 R2及び R3とが一体となってこれらが結合している窒素原子及び炭素 原子とともに形成して 、るそれぞれ置換されて!、てもよ 、「含窒素へテロ環」、並びに 、 R7におけるそれぞれ置換されて!、てもよ!/、「ァリール」、「シクロアルキル」及び「へテ 口環基」において許容される置換基として好ましくは、下記 G1群より選択される基が挙 げられる。
G1群：低級アルキル、低級アルケ-ル、ハロゲノ低級アルキル、ハロゲン、 - CN、 -NO 、ォキソ、 -OR0, -0-ハロゲノ低級アルキル、 - OC(0)R°、 - OC(O)-ァリール、 - OC(O)
2
N(R°)、 -0-低級アルキレン-ァリール、 - N(R°)、 - C (0) R。、 -CO R。、 -CO -低級アル
2 2 2 2 キレン-ァリール、 -C(0)N(R°)、 - NR°C(0)R°、 - S(O) -低級アルキル、 - S(O) -ァリール
2 2 2
、 - N(R°)S(0) -低級アルキル、 -N(R°)S(0) -ァリール、低級アルキレン- OR°、低級ァ
2 2
ルキレン- N(R°)、低級アルキレン- CO R°、低級アルキレン- C(0)N(R°)、 -0-低級ァ
2 2 2 ルキレン- OR°、 - 0-低級アルキレン- N(R°)、 -0-低級アルキレン- CO R°、 - 0-低級ァ
2 2
ルキレン- C(0)N(R°)、シクロアルキル、ァリール、ヘテロ環基、低級アルキレン-ァリ
2
ール、及び、 2つの置換基が一体となって- 0-低級アルキレン- 0-。ただし、 G1群に おけるァリール及びへテロ環基はそれぞれ G2群より選択される基で置換されていても よい。
G2群：ノヽロゲン、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、 -OR0, -0-ハロゲノ低級アル キル- N(R°)、ォキソ、及び、 2つの置換基が一体となって- 0-低級アルキレン- 0-。
2
R3における「- S-低級アルキレン- (置換されて 、てもよ 、ァリール）」にお 、て許容さ れる置換基にぉ ヽて許容される置換基として好ましくは、上記 G2群より選択される基 が挙げられる。
R7におけるそれぞれ置換されて 、てもよ 、「低級アルキル」、「低級アルケニル」及 び「低級アルキ-ル」、並びに、 Xにおけるそれぞれ置換されていてもよい「低級アル キレン」、「低級ァルケ-レン」及び「低級アルキ-レン」にお ヽて許容される置換基と して好ましくは、下記 G3群より選択される基が挙げられる。
G3群：ノヽロゲン、 - CN、 -OR°, -O-ハロゲノ低級アルキル、 - 0-低級アルキレン- OR°、 ォキソ、 - SR°、 - S(0)R°、 - S(O) R°、 - N(R°) 、 -CO R°、 - C(0)N(R°) 、 - N(R°)C(0)R°、 - N(
2 2 2 2
R°)S(0) -低級アルキル、シクロアルキル、ァリール及びへテロ環基。ただし、シクロア
2
ルキル、ァリール及びへテロ環基は、それぞれ前記 G2群力 選択される基で置換さ れていてもよい。
[0035] R1における「- N(R°)-置換されて!、てもよ!/、低級アルキル」にお!/、て許容される置換 基として好ましくは、下記 G4群より選択される基が挙げられる。
G4群：ノヽロゲン、 - CN、 -OR°, -0-ハロゲノ低級アルキル、ォキソ、 - SR°、 - S(0)R°、 - S( O) R°、 -N(R°) 、 -CO R°、 - C(0)N(R°) 、 - N(R°)C(0)R。及び- N(R°)S(0) -低級アルキル
2 2 2 2 2
[0036] 一般式 (I)に示される本発明化合物における好ましい態様を以下に示す。
R1として好ましくは、 -N(R°)- (置換されていてもよい低級アルキル）、置換されていて もよいへテロ環基、または、 -X- R4で示される基であり、特に好ましくは、 -N (低級アル キル）、それぞれハロゲン、低級アルキル若しくは- 0-R°で置換されていてもよいチ
2
ォフェン、ピリジン、ベンゾチォフェン若しくはフラン、または、 -X- R4で示される基であ る。
Xとして、好ましくは- 0-、 - N(R°)-、 - C(0)N(R°)-、 - N(R°)C(0)-、 - N(R°)S(0) -または
2
-S(O) N(R°)-であり、特に好ましくは、 - 0-、 -N(R°)-、 *-N(R°)S(0) -または *-N(R°)C(
2 2
0)-である。ただし、 *は R4への結合を示す。
R4として、好ましくはそれぞれ置換されていてもよいァリールまたはへテロ環基であ り、特に好ましくは、ハロゲン、低級アルキルまたは- 0-R°で置換されていてもよいフ ェニルである。
A及び Bとして好ましくは、同一若しくは互 、に異なってそれぞれ置換されて ヽても よい低級アルキル、低級アルケニルであり、より好ましくは低級アルキルであり、特に 好ましくはメチルである。
Aと Bがー体となって、これらが結合する炭素原子とともに形成する環として好ましく は、シクロアルキル環であり、特に好ましくは、シクロブチル環、シクロペンチル環であ R2として好ましくは、低級アルキルまたはシクロアルキルであり、より好ましくはメチル またはシクロプロピルである。
R3として好ましくは、置換されていてもよいァリールであり、より好ましくは置換されて いてもよいフエ-ルであり、特に好ましくは、ハロゲン、低級アルキルまたは- 0- で 置換されて 、てもよ 、フエ-ルである。
R2と R3がー体となって、これらが結合している窒素原子及び炭素原子とともに形成 する形成される含窒素へテロ環として好ましくは、 R2と R3がー体となって C の低級ァ
5-10 ルキレンを構成して形成される含窒素へテロ環であり、より好ましくは C の低級アル
5-6
キレンを構成して形成される含窒素へテロ環であり、さらにより好ましくは Cの低級ァ
6 ルキレンを構成して形成される含窒素へテロ環である。別の好まし 、態様としては C
5- の低級アルキレンを構成して形成される含窒素へテロ環である。
10
更に上記の好ま 、基の組み合わせ力もなる化合物がより好ま 、。
また、一般式 (I)に示される本発明化合物における別の好ましいィ匕合物を以下に示
(1)式 (I-a)で示される化合物。
[化 9]
Figure imgf000017_0001
[式中の記号は、以下の意味を示す。
Aa及び Ba:同一または互いに異なって、ハロゲン、 - R7、 -OH, -OR7, - NH、 - NHR7、 -
2
N(R7) R7。
Figure imgf000017_0002
あるいは、
(OR1が芳香族へテロ環基以外の場合、または、
(ii)R2及び R3は一体となってこれらが結合している窒素原子及び炭素原子とともに置 換されて 、てもよ 、含窒素へテロ環を形成して 、る場合、 Aa及び Baがー体となって、これらが結合して ヽる炭素原子とともにそれぞれ置換され て!、てもよ ヽシクロアルキル環または非芳香族へテロ環を形成して 、てもよ 、。以下 同様]
(2) R2が低級アルキルまたはシクロアルキルである（1)記載の化合物。
(3) R3が置換されて 、てもよ 、フエニルである（2)記載の化合物。
(4) Aa及び Baが同一または互いに異なって置換されて!、てもよ!/、低級アルキルであ る（3)記載の化合物。
(5) R1が置換されていてもよい芳香族へテロ環基、 -N (低級アルキル）、 - NH- (置換さ
2
れて!/、てもよ!/、フエニル）、 -N (低級アルキル)- (置換されて!/、てもよ!/、フエニル）、 - N (- C(〇)-低級アルキル)- (置換されていてもよいフ 二ル）、 - NH-S(〇） -(置換されていて
2
もよ!/、フエニル）または- N (低級アルキル)- S(〇） -(置換されて!/、てもよ!/、フエニル）で
2
ある (4)記載の化合物。
(6) Aa及び Baがー体となってこれらが結合して 、る炭素原子とともに置換されて！、て もよ 、シクロアルキル環を形成して 、る (3)記載の化合物。
(7) R1が- C(0)NH- (置換されて!、てもよ!/、フエ-ル)または- C(0)N (低級アルキル) -（ 置換されて 、てもよ 、フ ニル)である（6)記載の化合物。
(8) R2及び R3がー体となってこれらがそれぞれ結合して 、る窒素原子及び炭素原子 とともに置換されて 、てもよ 、含窒素へテロ環を形成して 、る（1)記載の化合物。
(9) R2及び R3がー体となって置換されて!、てもよ!/、C アルキレンを形成し、これらが
6-10
それぞれ結合して!/ヽる窒素原子及び炭素原子とともに置換されて！ヽてもよ！ヽ 8員乃至 12員環を形成して 、る (8)記載の化合物。
(10) Aa及び Baがー体となってこれらが結合して 、る炭素原子とともに置換されて！、て もよ 、シクロアルキル環を形成して 、る (9)記載の化合物。
( 11) R1が置換されて 、てもよ 、芳香族へテロ環基である（10)記載の化合物。
(12) 3- [1- (5-クロ口- 2-チェ-ル)シクロペンチル]- 5,6,7,8,9,10-へキサヒドロ [1,2,4]ト リアゾロ [4,3- a]ァゾシン、
N-メチル - N-{1-メチル - 1-[4-メチル - 5-(2-メチルフエ-ル) -4H-1,2,4-トリァゾール -3 -ィル]ェチル }ベンゼンスルホンアミド、 N-メチル - N-{1-メチル - 1-[4-メチル - 5-(2-メチルフエ-ル) -4H-1,2,4-トリァゾール -3 -ィル]ェチル }ァ二リン、
N-{1-メチル - 1-[4-メチル - 5-(2-メチルフエ-ル) -4H-1,2,4-トリァゾール -3-ィル]ェ チル }-N-フエ-ルァセトアミド、
3- (2-クロ口フエ-ル)- 4-メチル -5- [1-メチル -1- (2-チェ-ル)ェチル ]-4H- 1,2,4-トリ ァゾール、
シス- 3- (5,6,7,8,9,10-へキサヒドロ [1,2,4]トリァゾロ [4,3- a]ァゾシン- 3-ィル) -3- (2-チ ェニル)シクロブタノール、
2-{1-[5-(2-クロ口フエ-ル) -4-メチル -4H-1,2,4-トリァゾール -3-ィル] -1-メチルェチ ノレ }ピリジン、
N- (4-クロ口フエ-ル)- 1- [5- (2-クロ口フエ-ル)- 4-メチル -4H- 1,2,4-トリァゾール- 3- ィル]シクロブタンカルボキサミド、
2-[5-(2-クロ口フエ-ル) -4-メチル -4H-1,2,4-トリァゾール -3-ィル] - N-イソプロピル- N-メチル -2-プロパナミン、
2-{1-[5-(2-ブロモフエ-ル) -4-メチル -4H-1,2,4-トリァゾール -3-ィル] -1-メチルェチ ノレ }ピリジン、
2-クロ口- 6- {1- [5- (2-クロ口フエ-ル)- 4-メチル -4H- 1,2,4-トリァゾール- 3-ィル] -1-メ チルェチル }ピリジン、
及び、
2-{1-[5-(2-ブロモフエ-ル) -4-メチル -4H-1,2,4-トリァゾール -3-ィル] -1-メチルェチ ル}- 6-クロ口ピリジン
カゝらなる群カゝら選択される化合物またはその製薬学的に許容される塩。
式 (I)で示されるトリァゾール誘導体は、塩を形成する場合もあり、カゝかる塩が製薬学 的に許容される塩である限りにおいて本発明化合物に包含される。具体的には、塩 酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機塩や、ギ酸、酢酸、プロ ピオン酸、シユウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒 石酸、クェン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、 p-トルエンスルホン酸、ァスパ ラギン酸、グルタミン酸等の有機酸との酸付加塩、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マ グネシゥム等の金属を含む無機塩基、メチルァミン、ェチルァミン、エタノールァミン、 リジン、オル-チン等の有機塩基との付加塩、アンモ-ゥム塩等が挙げられる。
[0039] また、本発明化合物には、置換基の種類によっては、不斉炭素原子を含む場合が あり、これに基づく光学異性体が存在しうる。本発明はこれらの光学異性体の混合物 や単離されたものをすベて包含する。また、本発明化合物は互変異性体が存在する 場合があるが、本発明にはこれらの異性体の分離したもの、あるいは混合物が含まれ る。また、ラベル体、即ち、本発明化合物の 1つ以上の原子を放射性同位元素若しく は非放射性同位元素で置換したィ匕合物も本発明に包含される。
[0040] さらに、本発明は本発明化合物の各種の水和物や溶媒和物及び結晶多形を有す る物質も包含される。なお、当然のことながら、本発明化合物は後記実施例に記載さ れた化合物に限定されるものではなぐ式 (I)で示される誘導体及びその製薬学的に 許容される塩のすべてを包含するものである。
[0041] なお、本発明化合物には、生体内において代謝されて本発明化合物に変換される 化合物、いわゆるプロドラッグもすベて包含される。本発明化合物のプロドラッグを形 成する基としては、「プログレス'イン'メデイシン（Progress in Medicine)」、ライフサイ エンス'メデイカ社、 1985年、 5卷、 P.2157-2161に記載されている基や、廣川書店 199 0年刊「医薬品の開発」第 7卷分子設計 163-198ページに記載されている基が挙げら れる。
[0042] (製造法）
本発明化合物及びその製薬学的に許容される塩は、その基本骨格あるいは置換 基の種類に基づく特徴を利用し、種々の公知の合成法を適用して製造することがで きる。以下に代表的な製造法を例示する。なお、官能基の種類によっては、当該官 能基を原料乃至中間体の段階で適当な保護基、即ち、容易に当該官能基に転化可 能な基に置き換えておくことが製造技術上効果的な場合がある。しかるのち、必要に 応じて保護基を除去し、所望の化合物を得ることができる。このような官能基としては 例えば水酸基やカルボキシル基、アミノ基等を挙げることができ、それらの保護基とし ては例えばグリーン（Greene)及びウッツ（Wuts)著、「プロテクティブ'グループス 'イン 'オーガニック 'シンセシス（Protective Groups in Organic Svnthesis)」、（米国）、第 3 版、ジョン'ウイレイ 'アンド'サンズ（John Wiley & Sons)社、 1999年に記載の保護基を 挙げることができ、これらを反応条件に応じて適宜用いればよい。
[0043] (第一製法）
[化 10]
Figure imgf000021_0001
(式中、 L1は脱離基を示す。 )
本製法は、化合物 (II)と化合物 (III)との環化反応により、本発明化合物 (I)を製造 する方法である。ここで、 L1の脱離基としては、例えば、クロ口、プロモ、メトキシ、メチ ルスルファ-ル等が挙げられる。反応はテトラヒドロフラン (THF)、 1,4—ジォキサン、 ダイグライム等のエーテル類、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール等の アルコール類または Ν,Ν—ジメチルホルムアミド（DMF)、ジメチルイミダゾリジノン、ジ メチルァセトアミド、 DMSO等の非プロトン性極性溶媒等の溶媒中、室温下または加 熱条件下に行うことが出来る。化合物によっては、酢酸、 Ρ-トルエンスルホン酸等の 有機酸、硫酸、塩酸等の鉱酸等の酸存在下反応を行うことが有利な場合がある。
[0044] (第二製法）
[化 11]
Figure imgf000021_0002
本製法は、化合物 (IV)力 アルキルィ匕反応により本発明化合物 (I)を製造する方 法である。本工程のアルキルィ匕反応は塩基として水素化ナトリウム、水素化カリウム、 ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド等を、求電子試薬として対応するアルキ ルハライド、ジハロゲンィ匕アルカン等を用いることができる。反応はエーテル類または 非プロトン性極性溶媒等の溶媒中、冷却下、室温下または加熱条件下に行うことが できる。
化合物によっては、テトラー n プチルアンモ-ゥムョージド等の相間移動触媒存在 下反応を行うことが有利な場合がある。
[0045] (第三製法）
[化 12]
Figure imgf000022_0001
(式中、 L2は脱離基を示す。 )
本製法は、活性化されたカルボン酸誘導体である化合物 (V)と化合物 (VI)との環 化反応により、本発明化合物 (I)を製造する方法である。ここで、 L2の脱離基としては 、例えば、クロ口、ブロモ、フルォロ、ァシルォキシ等が挙げられる。反応はエーテル 類、アルコール類または非プロトン性極性溶媒等の溶媒中、室温下または加熱条件 下に行うことが出来る。化合物によっては、酢酸、 P-トルエンスルホン酸等の有機酸、 硫酸、塩酸等の鉱酸等の酸存在下反応を行うことが有利な場合がある。
[0046] (第四製法）
[化 13]
Figure imgf000022_0002
(式中、 RWは低級アルキレン- (置換されていてもよいァリール)を、 L3は脱離基を表す 。） 本製法は、 R3が- S-低級アルキレン- (置換されて 、てもよ 、ァリール)である本発明化 合物 (1-1)を製造する方法である。
第一工程
本工程は、化合物 (II)と化合物 (VII)の付加反応により化合物 (VIII)を製造するェ 程である。反応は、アルコール類またはエーテル類等の溶媒中、室温下乃至加熱条 件下に反応を行うことができる。
第二工程
本工程は、化合物 (VIII)の環化反応により、化合物 (IX)を製造する工程である。反 応は水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水溶液中加熱条件下反応を行うことがで きる。
第三工程
本工程は、化合物 (IX)の置換反応により、本発明化合物 (1-1)を製造する工程で ある。ここで、 L3の脱離基としてはクロ口、ブロモ、ョード、メタンスルホ -ルォキシ、 p-ト ルエンスルホニルォキシ等が挙げられる。反応はエーテル類または非プロトン性極性 溶媒、アルコール類等の溶媒中、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、炭酸ナトリ ゥム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の塩基存在下
、冷却下、室温下または加熱条件化行うことができる。
[0047] さらに、式 (I)で示されるいくつかの化合物は以上のように得られた本発明化合物 から公知のアルキル化、ァシル化、置換反応、酸化、還元、加水分解等、当業者が 通常採用しうる工程を任意に組み合わせることにより製造することもできる。
本発明化合物の製造に使用する原料は、例えば、後述の参考例に記載の方法、 公知の方法または当業者にとって自明な方法、あるいはそれらの変法を適用すること によって製造することができる。
[0048] このようにして製造された本発明化合物は、遊離のまま、または常法による造塩処 理を施し、その塩として単離 '精製される。単離 '精製は、抽出、濃縮、留去、結晶化
、濾過、再結晶、各種クロマトグラフィー等の通常の化学操作を適用して行われる。 各種の異性体は異性体間の物理化学的性質の差を利用して常法により単離できる
。たとえばラセミ混合物は、例えば酒石酸等の一般的な光学活性酸とのジァステレオ マー塩に導き光学分割する方法等の一般的ラセミ分割法により、光学的に純粋な異 性体に導くことができる。また、ジァステレオ混合物は、例えば分別結晶化または各 種クロマトグラフィー等により分離できる。また、光学活性な化合物は適当な光学活性 な原料を用いることにより製造することもできる。
[0049] 本発明化合物や、それらの製薬学的に許容される塩の 1種以上を有効成分として 含有する医薬組成物は、通常用いられる製剤用の担体ゃ賦形剤、その他の添加剤 を用いて、錠剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、カプセル剤、丸剤、液剤、注射剤、坐剤、 軟膏、貼付剤等に調製され、経口的または非経口的に投与される。
本発明化合物のヒトに対する臨床投与量は適用される患者の症状、体重、年齢や 性別等を考慮して適宜決定されるが、通常経口投与の場合、 1日の投与量は、体重 あたり約 0.0001〜50 mg/kg、好ましくは約 0.001〜10 mg/kgが適当で、さらに好ましく は 0.01〜1 mg/kgが適当であり、これを 1回であるいは 2乃至 4回に分けて投与する。 静脈投与される場合は、 1日の投与量は体重あたり約 0.0001〜1 mg/kg、好ましくは 約 0.0001〜0.1 mg/kgが適当で、 1日 1回乃至複数回に分けて投与する。投与量は種 々の条件で変動するので、上記投与量範囲より少な!、量で十分な効果が得られる場 合もある。
[0050] 本発明による経口投与のための固体組成物としては、錠剤、散剤、顆粒剤等が用 いられる。このような固体組成物においては、 1種以上の活性物質が、少なくとも 1種 の不活性な希釈剤、例えば乳糖、マン-トール、ブドウ糖、ヒドロキシプロピルセル口 ース、微結晶セルロース、デンプン、ポリビュルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネ シゥム等と混合される。組成物は、常法に従って、不活性な希釈剤以外の添加剤、 例えばステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤、繊維素グリコール酸カルシウム等の崩 壊剤、安定化剤、溶解補助剤等を含有していてもよい。錠剤または丸剤は必要により ショ糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース フタレート等の糖衣または胃溶性若しくは腸溶性のフィルムで被覆してもよ 、。
[0051] 経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容される乳濁剤、溶液剤、懸濁剤、 シロップ剤、エリキシル剤等を含み、一般的に用いられる不活性な希釈剤、例えば精 製水、エタノール (EtOH)を含む。この組成物は不活性な希釈剤以外に湿潤剤、懸 濁剤のような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含有していてもよい。 非経口投与のための注射剤としては、無菌の水性または非水性の溶液剤、懸濁剤 、乳濁剤を含有する。水性の溶液剤、懸濁剤としては、例えば注射用蒸留水及び生 理食塩水が含まれる。非水性の溶液剤、懸濁剤としては、例えばプロピレングリコー ル、ポリエチレングリコール、ォリーブ油等の植物油、 EtOH等のアルコール類、ポリソ ルベート 80等がある。このような組成物は、さらに防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、 安定剤、溶解補助剤等の補助剤を含んでいてもよい。これらは例えばバクテリア保留 フィルターを通す濾過、殺菌剤の配合または照射によって無菌化される。これらはま た無菌の固体組成物を製造し、使用前に無菌水または無菌の注射用溶媒に溶解し て使用することもできる。
実施例
以下、実施例により本発明を具体的に説明する力 本発明はこれらの実施例により 何ら制限されるものではない。なお、実施例において使用される原料ィ匕合物には新 規な物質も含まれており、そのような原料ィ匕合物力 の製造法を参考例として説明す る。
なお、実施例中の記号は以下の意味を示す (以下同様)。
Rf:参考例番号、 Ex:実施例番号、 No:化合物番号、 Structure :構造式、 Data:物理学 的データ（EI:EI- MS; ESP: ESI- MS (Pos) ; FP : FAB- MS (Pos)； FN : FAB- MS (Neg) ; NMRl : DMSO-d中の1 HNMRにおける特徴的なピークの δ (ppm) ; NMR2 : CDC1中
6 3 の1 HNMRにおける特徴的なピークの δ (ppm) ; Sal :塩（無記載はフリー体であることを 示し、塩の前の数字は成分比を示す。例えば 2HC1が記載されている場合、その化合 物が二塩酸塩であることを示す。））、 Me:メチル、 Et:ェチル、 nPr:ノルマルプロピル 、 iPr:イソプロピル、 cBu:シクロブチル、 tBu:tert-ブチル、 cPen:シクロペンチル、 cHe x :シクロへキシル、 Ph:フエ-ル、 Bn:ベンジル、 Ac:ァセチル、 Bz :ベンゾィル、 Ms :メ タンスルホニル、 MOM :メトキシメチル、 Boc:tert-ブトキシカルボニル、 1ーヒドロキシ ベンゾトリァゾール： HOBt、 1—ェチル— 3— (3—ジメチルァミノプロピル）カルボジィ ミド: WSC、 NMO :N-メチルモルホリン- N-ォキシド。置換基の前の数字は置換位置を 示し、従って、例えば 2- Me- 3- C卜 Phは 2-メチル -3-クロ口フエ-ルを示す。）、 Syn:製 造方法 (数字は、その番号を実施例番号として有する実施例化合物と同様に、対応 する原料を用いて製造したことを示す。）、 RSyn:製造方法 (その番号を参考例番号と して有する参考例化合物と同様に、対応する原料を用いて製造したことを示す。 ) o
[0053] 参考例 1
メチル 3 クロ口一 4—メチルチオフェン一 2—カルボキシレート（3.40g)の THF (50 ml)溶液に水素化アルミニウムリチウム（1.35g)を 0°Cで加えた後、 0°Cで 20分攪拌し た。反応溶液に 1M塩酸水溶液を加え、室温で 1時間攪拌した。この溶液を濾過し、 酢酸ェチルを加えた後、有機層を分液した。更に、有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過後、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をカラ ムクロマトグラフィ一（へキサン:酢酸ェチル =4 : 1)にて精製し、（3 クロ口一 4—メチ ルー 2 チェニル)メタノール (淡黄色油状物）を 2.68g得た。
[0054] 参考例 2
(3 クロ口一 4 メチル - 2-チェ-ル）メタノール (2.34g)のクロ口ホルム（30ml)溶 液に塩ィ匕チォ-ル (2.1ml)を滴下した後、室温で 30分攪拌した。飽和炭酸水素ナトリ ゥム水溶液に反応溶液、クロ口ホルムを加えた後、有機層を分液した。更に、有機層 を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過後、溶媒を減圧留去し、 3 —クロ口一 2— (クロロメチノレ） 4—メチノレチォフェンを得た。 3 クロ口一 2— (クロ口 メチル） 4—メチルチオフェンのアセトン（9ml)溶液に、シアン化ナトリウム（1.06g)、 水（15ml)を加えた後、 60°Cで 1時間攪拌した。反応溶液に水、ェ—テルを加えた後 、有機層を分液した。更に、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾 燥、濾過後、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（へ キサン：酢酸ェチル = 9 : 1)にて精製し、（3 クロ口— 4 メチル - 2-チェ-ル）ァ セトニトリル (黄色油状物）を 1.33g得た。
[0055] 参考例 3
へキサンで洗浄した水素化ナトリウム（55%, 967mg)の DMF (20ml)溶液に（3 クロ ロー 4ーメチルー 2 チェ-ル）ァセトニトリル（1.52g)、 1, 4 ジブロモブタン（1.27ml )の DMF (10ml)溶液を 0°Cで滴下した後、室温で 19時間攪拌した。水に反応溶液、 クロ口ホルムを加えた後、有機層を分液した。更に、有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過後、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をカラ ムクロマトグラフィ一（へキサン:酢酸ェチル = 9 : 1)にて精製し、 1— (3—クロ口一 4— メチル 2 チェ-ル）シクロペンタンカルボ-トリル（無色油状物）を 1.83g得た。
[0056] 参考例 4
1— (3 クロ口一 4 メチル 2 チェ-ル）シクロペンタンカルボ-トリル（ 1.83g)の エチレングリコ—ル (20ml)溶液に水酸ィ匕カリウム（1.36g)をカ卩えた後、 190°Cで 2時間 攪拌した。水に反応溶液、エーテルを加えた後、水層を分液した。水層に 1M塩酸水 溶液を加え液性を酸性とし、エーテルを加えた後、有機層を分液した。無水硫酸ナト リウムで乾燥、濾過後、溶媒を減圧留去し、 1一（3 クロロー 4ーメチルー 2 チェ- ル）シクロペンタンカルボン酸 (淡褐色固体）を 1.59g得た。
[0057] 参考例 5
1— (3 クロ口一 4 メチル 2 チェ-ル）シクロペンタンカルボン酸 ( 1.59g)の塩 化チォニル（15ml)溶液に DMF (触媒量)を加えた後、 75°Cで 30分攪拌した。反応溶 液を減圧留去して、 1 （3 クロロー 4ーメチルー 2 チェ-ル）シクロペンタンカル ボ-ルクロライドを得た。ヒドラジン 1水和物（12.6ml)の THF(20ml)溶液に 1 （3 ク ロロ一 4 メチル 2 チェ-ル）シクロペンタンカルボ-ルクロライドの THF (20ml)溶 液を 0°Cで滴下した後、 0°Cで 3時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に反 応溶液、クロ口ホルムを加えた後、有機層を分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄し 、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過後、溶媒を減圧留去し、 1一（3 クロロー 4ーメチ ルー 2 チェ-ル）シクロペンタンカルボヒドラジド（淡黄色固体）を 1.65g得た。
[0058] 参考例 6
ェチル 2—メチルー 2—（2 チェ-ル）プロパノエート（530mg)のエタノール（10ml )溶液にヒドラジン 1水和物（2.6ml)を加えた後、 70°Cで 48時間攪拌した。水に反応 溶液、酢酸ェチルを加えた後、有機層を分液した。更に、有機層を飽和食塩水で洗 浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過後、溶媒を減圧留去し、 2—メチルー 2—（2— チェニル)プロパノヒドラジド (無色油状物）を 447mg得た。
[0059] 参考例 7
N, 2 ジメチルベンゼンカルボイミドチォ酸メチル (717mg)をエタノール（8ml)に溶解 し、室温にてヒドラジン 1水和物（3.9ml)をカ卩え、 70°Cにて 18時間撹拌した。さらに、ヒ ドラジン · 1水和物（2.0ml)を加え、 70°Cにて 7時間撹拌した。反応系を減圧濃縮後、 トルエンと共沸し、 N, 2 ジメチルベンゼンカルボヒドラゾンアミド 663mgを得た。
[0060] 参考例 8
1, 3-ジブ口モー 2 プロパノール、ジメトキシメタン、 3フッ化ホウ素ジェチルエーテ ル錯体を塩化メチレン中、室温で反応させることにより、 1, 3-ジブロモ— 2— (メトキ シメトキシ)プロノ ンを得た。
[0061] 参考例 9
へキサンで洗浄した水素化ナトリウムの DMF溶液にチォフェン— 2—ァセトニトリル 、 1,4ージクロロー 2 ブテンを加え、室温で反応させることにより、 1 （2 チェ-ル )シクロペンター 3 ェン一 1 カルボ-トリルを得た。
[0062] 参考例 10
シクロへキシ 1ーェン 1 ィルァセト-トリルと 1, 4 ジブロモブタンとを、水素 化ナトリウム存在下、 DMF中で室温にて反応させることにより、 1ーシクロへキシ 1 ェンー 1 ィルシクロペンタンカルボ二トリルを得た。
[0063] 参考例 11
1ーシクロへキシー 1 ェンー 1 ィルシクロペンタンカルボ-トリルをパラジウム力 一ボン存在下、メタノール中、水素雰囲気下、室温にて反応させることにより、 1ーシ クロへキシルシクロペンタンカルボ二トリルを得た。
[0064] 参考例 12
1 - (2 チェ-ル）シクロペンター 3 ェン— 1 カルボ-トリル、水酸化カリウムを エチレングリコール中、加熱下反応させることにより 1一（2—チェ-ル）シクロペンタ — 3 ェン— 1—カルボン酸を得た。
[0065] 参考例 13
1ーシクロへキシルシクロペンタンカルボ-トリルと水素化ジイソブチルアルミニウム とを、トルエン中で- 78°Cにて反応させた後、その残渣と亜塩素酸ナトリウムとを、 2- メチル—2—ブテン存在下、 tert—ブタノールと THF混合溶媒中、室温にて反応させ ることにより 1ーシクロへキシルシクロペンタンカルボン酸を得た。 [0066] 参考例 14
1一（2—チェ-ル）シクロブタンカルボン酸、ヨウ化メチル、炭酸水素カリウムを DMF 中、室温で反応させることによりメチル 1一（2—チェ-ル）シクロブタンカルボキシラ ートを得た。
[0067] 参考例 15
ェチル 2-チェ-ルアセテートと 1 ヨウ化プロピルを水素化ナトリウム存在下、 DM F中で室温にて反応させることにより、ェチル 2—プロピルー2—（2—チェニル）ぺ ンタノエートを得た。
[0068] 参考例 16
2- (4—メチル 1, 3 チアゾール—2—ィル）ァセトニトリルをメタノールの塩化水 素飽和溶液中で窒素気流、加熱還流条件下で反応させることにより、メチル （4ーメ チル—1, 3 チアゾール 2 ィル）アセテートを得た。
[0069] 参考例 17
ァ-リンと 2 ブロモイソ酪酸ェチル、炭酸カリウムを DMF中で 90°Cにて反応させる ことにより、ェチル 2—ァ-リノ 2—メチルプロパノエートを得た。
[0070] 参考例 18
ェチル 1 ピリジンー4 ィルシクロペンタンカルボキシラートと臭化べンジルをァ セトニトリル中、過熱下反応させた。反応溶液を減圧留去して得られた残渣と、トリエ チルァミン、酸ィ匕白金を水素雰囲気下エタノール中で反応させることよりェチル 1 (1—ベンジルピペリジン一 4—ィル）シクロペンタンカルボキシラートを得た。
[0071] 参考例 19
ェチル 1一 （1一ベンジルピペリジンー4一ィル）シクロペンタンカルボキシラートを 水酸ィ匕カリウムとエチレングリコール中、加熱下反応させることにより 1一（1一べンジ ルビペリジンー4 ィル）シクロペンタンカルボン酸を得た。
[0072] 参考例 20
4一（2 チェ-ル）テトラヒドロピラン 4一力ルボン酸を、塩化チォ -ル、触媒量の DMFと塩化メチレン中、加熱下反応させることにより、 4一（2 チェニル)テトラヒドロ ピランー4 カルボ-ルクロライドを得た。ヒドラジン 1水和物の THF溶液に 4一（2— チェ-ル）テトラヒドロピラン— 4—カルボ-ルクロライドの THF溶液を滴下し、 0°Cで 反応させることにより、 4一（2 チェ-ル)テトラヒドロピランー4 カルボヒドラジドを得 た。
[0073] 参考例 21
3, 3 ジメチルー 1一（2 チェ-ル）シクロブタンカルボン酸を、 HOBt' l水和物、 WSC ' l塩酸塩とァセトニトリル中、室温で反応させた。ヒドラジン 1水和物のァセトニト リル溶液に上記反応液を滴下し、 0°Cで反応させることにより、 3, 3 ジメチルー 1 (2—チェニル）シクロブタンカルボヒドラジドを得た。
[0074] 参考例 22
メチル l [ (tert ブトキシカルボ-ル）ァミノ]シクロペンタンカルボキシラート、ヒド ラジン 1水和物をメタノール中、加熱下反応させることにより l [ (tert ブトキシカル ボ -ル）ァミノ]シクロペンタンカルボヒドラジドを得た。
[0075] 参考例 23
ァ-リンとシクロペンタノンとトリメチルシランァセトニトリルを酢酸中で反応させることに より、 1 アミノシクロペンタンカルボ二トリルを得た。
[0076] 参考例 24
無水酢酸とギ酸を加熱攪拌することにより得られる溶液に 1 アミノシクロペンタン力 ルポ-トリルをカ卩ぇ加熱することにより、 N- (1—シァノシクロペンチル） N—フエ- ルホルムアミドを得た。
[0077] 参考例 25
N—（1ーシァノシクロペンチル） N フエ-ルホルムアミドを濃塩酸（10ml)に懸濁 し， 105°Cにて 3時間加熱攪拌する。析出した結晶をろ取、酢酸ェチルで洗浄し、 1-ァ 二リノシクロペンタンカルボン酸 塩酸塩を得た。
[0078] 参考例 26
1-ァ-リノシクロペンタンカルボン酸 塩酸塩と N- [3- (ジメチルァミノプロピル]- Ν'- ェチルカルボジイミド 塩酸塩、 1Η-1,2,3-ベンゾトリアゾール 1-オール水和物、 tert- ブチル ヒドラジンカルボキシレート、 N, N ジェチル イソプロピルアミンを DMF中、 室温で攪拌することにより、 tert-ブチル 2-[(1-ァ-リノシクロペンチル)カルボ-ル]ヒ ドラジン力ノレボキシレートを得た。
[0079] 参考例 27
tert-ブチル 2-[(1-ァニリノシクロペンチル)カルボニル]ヒドラジンカルボキシレート をジォキサンに溶解し、 4M塩ィ匕水素ジォキサン溶液をカ卩える。室温で 3. 5時間攪拌 することにより 1-ァ-リノシクロペンタンカルボヒドラジドを得た。
[0080] 参考例 28
塩化 2— (トリフルォロメチル）ベンゾィル、メチルァミン（2M、 THF溶液）を、クロロホ ルム中室温で反応させることにより、 N—メチルー 2—（トリフルォロメチル）ベンズアミ ドを得た。
[0081] 参考例 29
3- (メトキシカルボ-ル)ベンゼンカルボン酸と塩化チォ -ルと DMF (触媒量）のトル ェン溶液を加熱攪拌する。反応溶液を減圧留去後クロ口ホルムに溶解し、シクロプロ ピルァミン、トリェチルァミンをカロえ室温で攪拌することによりメチル 3- [(シクロプロピル ァミノ)カルボ-ル]ベンゾエートを得た。
[0082] 参考例 30
4-ヒドロキシベンゼンカルボン酸と WSC '塩酸塩、 HOBt'水和物、シクロプロピルァ ミンを DMF中、室温で攪拌することにより、 N-シクロプロピル- 4-ヒドロキシベンズアミド を得た。
[0083] 参考例 31
N-シクロプロピル- 4-ヒドロキシベンズアミドと臭化ベンジル、炭酸カリウムを DMF中 、室温で攪拌することにより 4- (ベンジルォキシ) -N-シクロプロピル ベンズアミドを得 た。
[0084] 参考例 32
2-ピペラジノンをジクロロメタンとジォキサンの混合溶媒に懸濁し、ピリジン、ベンゼ ンスルホニルクロリドを加える。室温で 16時間攪拌後、溶媒留去し得られた固体を 1 規定塩酸に懸濁、ろ過、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、 4- (フエ-ルスルホ -ル) - 2_ピペラジノンを得た。
[0085] 参考例 33 4- (フエ-ルスルホ-ル)- 2-ピペラジノンをジクロロメタンに溶解し、テトラメチルォキ ソニゥム テトラフルォロボレートを加え攪拌することにより 5-メトキシ -1- (フエ-ルスル ホニル )-1,2,3,6-テトラヒドロビラジンを得た。
参考例 34
メチルトリフ -ルフォスフォ-ゥムブ口ミドと n-ブチルリチウムとを、 THF中反応させ た後、 tert-ブチル 2,2-ジメチル- 3-ォキソ -3-フエ-ルプロパノアートの THF溶液を 加え、加熱下反応させることにより、 tert-ブチル 2,2-ジメチル- 3-フエ-ルブタ -3-ェ ノエートを得た。
[0086] 参考例 35
tert-ブチル 2,2-ジメチル- 3-フエ-ルブタ -3-エノエートとトリフルォロ酢酸とを、塩 化メチレン中、室温で反応させることにより、 2,2-ジメチル -3-フエ-ルブタ -3-エノイツ クアシッドを得た。
[0087] 参考例 36
tert-ブチル {2- [(2-クロ口べンゾィル)ァミノ]ェチル }力ルバメートをジォキサンに溶 解し、 4M塩ィ匕水素ジォキサン溶液をカ卩える。室温で攪拌することにより N-(2-アミノエ チル) -2-クロ口べンズアミド塩酸塩を得た。
[0088] 参考例 37
N-(2-アミノエチル) -2-クロ口べンズアミド塩酸塩をジクロロメタンに懸濁し、トリェチ ルァミン、メタンスルホ-ルクロリドと撹拌することにより 2-クロ口- N-{2- [(メチルスルホ -ル)ァミノ]ェチル }ベンズァミドを得た。
[0089] 参考例 38
ェチル 2— [5— (2 クロ口フエ-ル）一 4—メチル 1, 2, 4 トリァゾール一 3— ィル] 2 メチルプロパノエートを水素化ジイソブチルアルミニウムと、トルエン中 7 8°Cで反応させることにより、 2— [5—（2—クロロフェ-ル）ー4ーメチルー1, 2, 4ート リアゾールー 3 ィル] 2 メチルプロパナールを得た。
[0090] 参考例 39
N、 2—ジメチルベンズアミド、塩化チォ -ル、触媒量の DMFを塩化メチレン中、カロ 熱下反応させた。反応溶液を減圧留去して得られた残渣と tert ブチル （2—ヒドラ ジノー 1, 1 ジメチルー 2—ォキソェチル)カーバメートをトルエン中、加熱下反応さ せることにより tert ブチル { 1 -メチル 1— [4 メチル 5— ( 2 メチルフエ-ル） —1, 2, 4 トリァゾール一 3—ィル]ェチル }カーバメートを得た。
[0091] 参考例 40
tert ブチル {1ーメチルー 1 [4ーメチルー 5—（2—メチルフェ-ル）ー1, 2, 4ート リアゾールー 3—ィル]ェチル }カーバメートを、 4M塩酸 酢酸ェチル溶液とエタノー ル中、加熱下反応させることにより 2— [4ーメチルー 5—（2 メチルフエ-ル） 1, 2 , 4 -トリァゾール― 3 ィル]プロパン— 2 -ァミン · 2塩酸塩を得た。
[0092] 参考例 41
2—クロロー N—メチルベンズアミド、塩化チォ -ル、触媒量の DMFを塩化メチレン 中、加熱下反応させた。反応溶液を減圧留去して得られた残渣とェチル 1 （ヒドラ ジノカルボ-ル）シクロブタンカルボキシラートをトルエン中、加熱下反応させることに よりェチノレ 1— [5— (2 クロ口フエ-ノレ）一 4—メチノレ一 1, 2, 4 トリァゾーノレ 3 ィル]シクロブタンカルボキシラートを得た。
[0093] 参考例 42
ェチル 1— [5— (2 クロ口フエ-ル）一 4—メチル 1, 2, 4 トリァゾール一 3— ィル]シクロブタンカルボキシラートを水酸ィ匕カリウムと、含水エタノール中室温で反応 させることにより、 1— [5— (2 クロ口フエ-ノレ）一 4—メチノレ一 1, 2, 4 トリァゾーノレ 3—ィル]シクロブタンカルボン酸を得た。
[0094] 参考例 43
2— [5— (2 クロ口フエ-ル)一 4—メチル 4H— 1,2,4—トリァゾール一 3—ィル]—2 プロパンァミンの THF溶液に、ァセトアルデヒド、酢酸、そして水素化トリァセトキシ ホウ素ナトリウムをカ卩えて室温にて反応させ、 2— [5— (2 クロ口フエ-ル） 4—メチ ルー 4H— 1,2,4 トリァゾールー 3 ィル]—N—ェチルー 2 プロパンアミンを白色結 晶として得た。
[0095] 参考例 44
ェチル 3 ヒドロキシ一 2, 2 ジメチルー 3 フエ-ルプロパノエ一 Kl3.5g)の塩 化メチレン (270ml)溶液に氷冷下、ジイソプロピルェチルァミン (15.9 ml)とクロ口（メトキ シ)メタン (5.48 ml)を滴下し、室温にて 3日間攪拌した。反応物を減圧濃縮後、酢酸ェ チル、水にて希釈し、有機層を塩酸水溶液 (1M)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄した。有機層を減圧留去後、残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィーにて精製し、ェチル 3- (メトキシメトキシ） - 2, 2 ジメチル一 3 フエ-ルプロパノエー Kl3.1g)を得た。
[0096] 上記参考例 1〜44の方法と同様にして、後記表 2〜16に示す参考例 45〜158を それぞれ対応する原料を使用して製造した。表 2〜 16に参考例化合物の構造及び 物理化学的データを示す。
[0097] 実施例 1
1— (3 クロ口一 4 メチル 2 チェニル）シクロペンタンカルボヒドラジド（800mg )のジォキサン（20ml)、トルエン（15ml)溶液に 7—メトキシ 3, 4, 5, 6—テトラヒドロ — 2H ァゼピン (0.5ml)をカ卩えた後、 100°Cで 3日間攪拌した。応溶液を減圧留去 して、得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム:メタノール =40 : 1) にて精製した。得られた固体をへキサンで洗い、 3— [1— (3 クロ口一 4—メチルー 2 チェ-ル）シクロペンチル]— 6, 7, 8, 9—テトラヒドロー 5H— [1, 2, 4]トリァゾロ [4, 3— a]ァゼピン (無色固体）を 770mg得た。
[0098] 実施例 2
2- (フエ-ルスルホ -ル)ァセトヒドラジドから実施例 1と同様にして合成した 3 [(フ ェ-ルスルホ -ル)メチル ] 6, 7, 8, 9—テトラヒドロ 5H— [1, 2, 4]トリァゾロ [4, 3 — a]ァゼピン 150mgから、参考例 3と同様にして、 3— [1—(フエ-ルスルホ -ル）シク 口ペンチル ]ー6, 7, 8, 9ーテトラヒドロー 5H— [1, 2, 4]トリァゾロ [4, 3 a]ァゼピン llOmg (無色油状物）を得た。
[0099] 実施例 3
1一（2 チェ-ル）シクロペンタンカルボン酸 (393mg)をクロ口ホルム（6ml)に懸濁し 、室温にて塩化チォ -ル（0.73ml)および DMF (パスツールピペット 2滴）をカ卩え、加熱 還流下、 80分撹拌した。反応系を減圧濃縮後、トルエンと共沸した。得られた残渣を THF (7ml)に溶解し、氷冷下、トリェチルァミン（0.28ml)を加えた N,2 ジメチルベン ゼンカルボヒドラゾンアミド (322mg)の THF (7ml)溶液に滴下し、氷冷にて 80分間撹 拌した。反応系をジェチルエーテル (20ml)に希釈し、飽和重曹水（15ml)、飽和食塩 水（15ml)にて洗浄し、有機層を乾燥後減圧濃縮した。得られた残渣をトルエン (20ml )に溶解し、 100°Cにて 14時間撹拌した。反応系を減圧濃縮後、残渣をカラムクロマ トグラフィ—（メタノール:クロ口ホルム =3 : 97)にて精製し、得られた固体をへキサンに て洗浄し、 4一メチル 3—（2 メチルフエ-ル）一 5— [1一（2 チェ-ル）シクロペン チル] 4H— 1 , 2, 4 トリァゾール 486mgを得た。
実施例 4
1) 1— (3 クロ口一 4 メチル 2 チェ-ル）シクロペンタンカルボヒドラジド（200m g)のエタノール（10ml)溶液にメチルイソチオシァネート（62mg)を加えた後、 75°Cで 3 時間攪拌した。反応溶液を減圧留去し、得られた粗生成物をェ—テルで洗浄し、 2 — { [1— (3 クロ口— 4—メチル—2—チェ-ル）シクロペンチル]カルボ-ル} N— メチルヒドラジンカルボチォアミド (無色固体）を 167mg得た。
2) 2 - { [1— (3—クロロー 4ーメチルー 2 チェ-ル）シクロペンチル]カルボ-ル} N メチルヒドラジンカルボチォアミド（167mg)の 1M水酸化ナトリウム水溶液（10ml) を 20時間還流した。反応溶液に 1M塩酸水溶液を加え液性を酸性とし、析出した粗 結晶を濾取した後、水で洗浄して、 5— [1一（3 クロロー 4ーメチルー 2 チェ-ル） シクロペンチル]— 4—メチル 2, 4 ジヒドロ一 3H— 1, 2, 4 トリァゾール一 3 チ オン (淡褐色固体)を 154mg得た。
3) 5— [1— (3—クロ口一 4—メチル 2 チェ-ル）シクロペンチル] 4 メチル 2, 4 ジヒドロ一 3H— 1, 2, 4 トリァゾール一 3 チオン（154mg)の THF (lOml)溶 液に水素化ナトリウム（55%, 24mg)を 0°Cでカ卩ぇ 5分間攪拌した後、 2 クロ口べンジ ルブロマイド (0.07ml)を加え、 0°Cで 3時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 に反応溶液、クロ口ホルムを加えた後、有機層を分液した。更に、有機層を飽和食塩 水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過後、溶媒を減圧留去した。得られた粗 生成物をカラムクロマトグラフィー（へキサン:酢酸ェチル = 1： 1)にて精製し、 3— [ (2 —クロ口ベンジル）チォ] 5— [1— (3—クロ口一 4 メチル 2 チェ-ル）シクロべ ンチル ]ー4ーメチルー 4H—1, 2, 4ートリアゾール（淡黄色泡状物）を 200mg得た。こ れを酢酸ェチル (5ml)溶液とし、 4M塩化水素 酢酸ェチル（0.23ml)を加えた後、 溶媒を減圧留去した。得られた固体をエーテルで洗い、 3—[ (2—クロ口ベンジル)チ ォ]— 5— [1— (3—クロ口一 4—メチノレ一 2 チェ-ノレ）シクロペンチノレ]—4—メチノレ -4H- 1, 2, 4 トリァゾール塩酸塩（無色固体）を 185mg得た。
[0101] 実施例 5
1 - (1 ベンジルピペリジン一 4—ィル）シクロペンタン 1 カルボヒドラジド（573mg )および 8—メトキシ 2, 3, 4, 5, 6, 7 へキサヒドロアゾシン（671mg)をトルエン（10 ml)中、 110°Cで 21時間攪拌した。反応溶液を減圧留去して、得られた粗生成物を カラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム:メタノール = 97 : 3)にて精製した。得られた固 体をへキサンで洗い、 3— [1— (1—ベンジル— 4 ピベリジ-ル）シクロペンチル] 5、 6, 7, 8, 9, 10 へキサヒドロ [1, 2, 4]トリァゾロ [4, 3 a]ァゾシン（白色固体）を 255mg得た。
[0102] 実施例 6
1 シクロへキシルシクロペンタンカルボヒドラジド（762mg)のトルエン（20ml)溶液に (1E)— 8—メトキシ一 2, 3, 4, 5, 6, 7 へキサヒドロアゾシン（614mg)と p トルエン スルホン酸. 1水和物（207mg)を加えた後、 105°Cで 3日間攪拌した。飽和炭酸水素 ナトリウム水溶液に反応液、クロ口ホルムを加えた後、有機層を分液した。更に、有機 層を飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、溶 媒を減圧留去した。得られた粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（クロロホ ルム:メタノール = 97 : 3)にて精製した後、得られた固体をへキサンにて洗浄し、 3— (1—シクロへキシルシクロペンチル）— 5, 6, 7, 8, 9, 10 へキサヒドロ [1, 2, 4]ト リアゾロ [4, 3— a]ァゾシン (淡褐色固体)を 152mg得た。
[0103] 実施例 7
3— [7, 7 ジメチルー 2— (2 チェ-ル）— 6, 8 ジォキサスピロ [3. 5]ノン— 2 —ィル ]—5, 6, 7, 8, 9, 10 へキサヒドロ [1, 2, 4]トリァゾロ [4, 3— a]ァゾシン（2 270mg)の THF (lOml)溶液に、 1M塩酸をカ卩え、室温で 30分攪拌した。飽和炭酸水 素ナトリウム水溶液に反応液、クロ口ホルムを加えた後、有機層を分液した。更に、有 機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、 溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（クロ口 ホルム:メタノール = 9 : 1)にて精製した後、得られた固体を酢酸ェチルにて洗浄し、 [3- (5, 6, 7, 8, 9, 10 へキサヒドロ [1, 2, 4]トリァゾロ [4, 3— a]ァゾシンー3— ィル）ー3—（2 チェ-ル）シクロブタン— 1, 1ージィル]ジメタノール（無色固体）を 1 862mg得た。
[0104] 実施例 8
[3— (5, 6, 7, 8, 9, 10 へキサヒドロ [1, 2, 4]トリァゾロ [4, 3— a]ァゾシンー3 —ィル） 3— (2—チェ-ル）シクロブタン一 1, 1—ジィル]ジメタノール（700mg)の T HF (10ml)、 DMF (10ml)混合溶液に、水素化ナトリウム（55%, 193mg)をカ卩え、室温で 30分攪拌した後、ヨウ化メチル (0.28ml)を加え、室温で 1時間攪拌した。蒸留水に反 応液、クロ口ホルムを加えた後、有機層を分液した。更に、有機層を飽和塩化ナトリウ ム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、溶媒を減圧留去した。 得られた粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィ （クロ口ホルム：メタノール = 97 : 3)にて精製した。得られた生成物の酢酸ェチル（10ml)溶液に 4M塩ィ匕水素 酢酸 ェチル（lml)を加え、室温で 1時間攪拌した後、析出した固体をろ取し、 3—[3, 3— ビス（メトキシメチル） 1 （2 チェ-ル）シクロブチル ]ー 5, 6, 7, 8, 9, 10 へキ サヒドロ [1, 2, 4]トリァゾロ [4, 3— a]ァゾシン 塩酸酸（無色固体）を 164mg得た。
[0105] 実施例 9
3— [1— (2—チェ-ル）一 3 シクロペンテン一 1—ィル]—5, 6, 7, 8, 9, 10 へ キサヒドロ [1, 2, 4]トリァゾロ [4, 3— a]ァゾシン（l.OOg)をアセトン一水（5 : 2、 35ml)に 溶解し NMO (587mg)、四酸化オスミウム（0.08M、 tert—ブタノール溶液、 4.2ml)を加 え、室温にて 5. 5時間撹拌した。反応溶液に飽和亜硫酸ナトリウム水溶液 (40ml)を 加え室温にて 30分間撹拌した後、水（200ml)に希釈し、クロ口ホルム（200mlx2)にて 抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過後、溶媒を減圧留去した。得ら れた固体をエタノーノレー水力、ら再結晶し、 (1R,2S/1S,2R, 4r) 4一（5, 6, 7, 8, 9 , 10 へキサヒドロ [1, 2, 4]トリァゾロ [4, 3 a]ァゾシン一 3—ィル） 4— (2 チェ -ル） 1, 2 シクロペンタンジオール（白色固体）を 367mg得た。
[0106] 実施例 10
水素化ナトリウム（55%油性、 132mg)を DMF (5ml)に懸濁し、氷冷下、（1R,2S/1S, 2R, 4r) -4- (5, 6, 7, 8, 9, 10 へキサヒドロ [1, 2, 4]トリァゾロ [4, 3 a]ァゾシ ンー3 ィル）ー4一（2 チェ-ル）—1, 2 シクロペンタンジオール（459mg)および ヨウ化メチル (0.017ml)をカ卩え、室温にて 2. 5時間撹拌した。反応溶液を水（10ml)に 希釈し、酢酸ェチル（15mlx2)にて抽出した。有機層を水（15ml)にて洗浄し、無水硫 酸ナトリウムで乾燥、濾過後、溶媒を減圧留去した。得られた固体を酢酸ェチルから 再結晶し、 3— [(lr, 3R,4S/3S,4R)— 3, 4 ジメトキシ一 1— (2 チェ-ル）シクロ ペンチル]— 5, 6, 7, 8, 9, 10 へキサヒドロ [1, 2, 4]トリァゾロ [4, 3 a]ァゾシン（ 白色固体）を 252mg得た。
[0107] 実施例 11
3— [3— (メトキシメトキシ）— 1— (2—チェ-ル）シクロブチル]—5, 6, 7, 8, 9, 10 キサヒドロ [1, 2, 4]トリァゾロ [4, 3— a]ァゾシン（6.14g)を塩化メチレン（125ml) に溶解し、トリフルォロ酢酸 (25ml)を加え、室温にて 21時間撹拌した。反応溶液を減 圧留去し得られた残渣を 1M水酸ィ匕ナトリウム水溶液（100ml)に希釈し、クロ口ホルム（ 100mlx2)にて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過後、溶媒を減圧 留去した。得られた固体をジェチルエーテルにて洗浄し、 3- (5, 6, 7, 8, 9, 10— へキサヒドロ [1, 2, 4]トリァゾロ [4, 3 a]ァゾシン一 3—ィル） 3— (2 チェ-ル） シクロブタノール（白色固体）を 3.84g得た。
得た。
[0108] 実施例 12
3— (5, 6, 7, 8, 9, 10 へキサヒドロ [1, 2, 4]トリァゾロ [4, 3 a]ァゾシン一 3— ィル）—3— (2 チェ-ル）シクロブタノ—ル（2.73g)を塩化メチレン（330ml)に溶解し 、過ルテニウム (VII)酸テトラ— n—プロピルアンモ-ゥム（316mg)、 NMO (1.58g)をカロ え、室温にて 15時間撹拌した。反応溶液を減圧留去し得られた残渣をカラムクロマト グラフィ一（メタノール：クロ口ホルム = 3 : 97)にて精製し、 3— (5, 6, 7, 8, 9, 10— へキサヒドロ [1, 2, 4]トリァゾロ [4, 3 a]ァゾシン一 3—ィル） 3— (2 チェ-ル） シクロブタノン (淡黄色固体)を 2.16g得た。
[0109] 実施例 13
トランス一 3— (5, 6, 7, 8, 9, 10 へキサヒドロ [1, 2, 4]トリァゾロ [4, 3 a]ァゾシ ン一 3—ィル） 3— (2—チェ-ル）シクロブチル ベンゾエート（lOOmg)をメタノール (5ml)に溶解し、氷冷下、ナトリウムメトキシド (1.0Mメタノール溶液、 0.25ml)をカ卩え、室 温にて 1時間撹拌した。反応溶液を氷冷下、アンバーリスト（登録商標) A-26にて処 理した後、榭脂をろ別し、メタノールにて洗浄した。ろ液を減圧留去し、得られた固体 をジェチルエーテルにて洗浄し、トランス— 3— (5, 6, 7, 8, 9, 10 へキサヒドロ [1 , 2, 4]トリァゾロ [4, 3 a]ァゾシン— 3—ィル）—3— (2 チェ-ル）シクロブタノール (白色固体)を 65mg得た。
[0110] 実施例 14
N—シクロプロピル一 2—メチルベンズアミド（263mg)をクロ口ホルム（5ml)に溶解し、 室温にて塩化チォ -ル（0.55ml)および DMF (パスツールピペット 1滴）を加え、 60°C にて 30分撹拌した。反応溶液を減圧留去し、トルエンと共沸した。得られた残渣をト ルェン（10ml)に懸濁し、室温にて 1一（2 チェ-ル）シクロペンタンカルボヒドラジド (210mg)を加え、 60°Cにて 30分間撹拌した後、 110°Cにて 38時間撹拌した。反応 溶液を減圧留去し得られた残渣を酢酸ェチル (20ml)に希釈し、飽和重曹水（10ml) 、飽和食塩水（10ml)にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過後、溶 媒を減圧留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー (メタノール:クロ口ホルム = 3 : 97)にて精製し、得られた固体をへキサンにて洗浄し、 4—シクロプロピル— 3— (2 メチルフエ-ル）ー5— [1ー（2 チェ-ル）シクロペンチル ]—4Η—1, 2, 4ート リアゾール（白色固体）を 174mg得た。
[0111] 実施例 15
N— { 1— [5— (2 クロ口フエ-ノレ）一 4—メチノレ一 4H— 1, 2, 4 トリァゾーノレ一 3 ーィル ]ー1 メチルェチル }ァ-リン（200mg)の THF (7ml)溶液に、 36%ホルムアル デヒド液 (0.14ml)、 1.5M硫酸 (0.05ml)をカ卩え、室温で 10分攪拌した後、水素化ホウ 素ナトリウム (81mg)を加え、室温で 10分攪拌した。反応液に 1M水酸ィ匕ナトリウム水 溶液を加えた後、飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液に反応液、クロ口ホルムをカ卩え、有機層 を分液した。更に、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、溶媒を減圧留 去した。得られた粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム:メタノー ル = 99： 1)にて精製した後、得られた固体をへキサンにて洗浄し、 N— { 1— [5— (2 —クロ口フエ-ル）一 4—メチル 4H— 1, 2, 4 トリァゾール一 3—ィル]—1—メチ ルェチル} N—メチルァ-リン（無色固体）を 72mg得た。
[0112] 実施例 16
N— { 1—メチル 1— [4—メチル 5— (2—メチルフエ-ル）— 4H— 1, 2, 4 トリ ァゾールー 3 ィル]ェチル }ァ-リン（500mg)のピリジン（15ml)溶液に、ベンゾイルク 口ライド（0.21ml)、 N, N ジメチルァミノピリジン (40mg)を加え、 80°Cで 3日間攪拌し た。 1M塩酸に反応液、クロ口ホルムを後、飽和食塩水に反応液、クロ口ホルムを加え 、有機層を分液した。更に、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナト リウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、溶媒を減圧留 去した。得られた粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム:メタノー ル= 99 : 1〜98 : 2)にて精製した後、得られた固体をェ—テルにて洗浄し、 N— { 1 ーメチルー 1 [4ーメチルー 5—（2—メチルフェ-ル）ー411 1, 2, 4 トリァゾー ルー 3 ィル]ェチル }—N—フエ-ルペンズアミド（無色固体）を 523mg得た。
[0113] 実施例 17
N— { 1—メチル 1— [4—メチル 5— (2—メチルフエ-ル）— 4H— 1, 2, 4 トリ ァゾールー 3 ィル]ェチル }ァ-リン（500mg)のピリジン（10ml)溶液に、無水酢酸（0 .19ml) , N, N ジメチルァミノピリジン (40mg)をカロえ、 80°Cで 4日間攪拌した。 1M 塩酸に反応液、クロ口ホルムを後、飽和食塩水に反応液、クロ口ホルムをカ卩え、有機 層を分液した。更に、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム 水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、溶媒を減圧留去した 。得られた粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム:メタノール = 9 9 : 1〜96 :4)にて精製した後、得られた固体をェ—テルにて洗浄し、 N— { 1—メチ ルー 1 [4ーメチルー 5—（2—メチルフェ-ル）ー411 1, 2, 4 トリァゾールー 3— ィル]ェチル }—N—フエ-ルァセタミド（淡黄色固体）を 393mg得た。
[0114] 実施例 18
2 クロ口一 N—メチルベンザミド（418mg)のクロ口ホルム（10ml)溶液に、塩化チォ ニル (0.90ml)と DMF (触媒量)を加え、 60°Cで 30分で攪拌した。反応液を減圧留去 した後、トルエン（15ml)、 2— (2, 3 ジヒドロ一 1H—インドール一 1—ィル） 2—メ チルプロパンヒドラジド (450mg)をカ卩え、 60°Cで 1時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリ ゥム水溶液に反応液、クロ口ホルムをカ卩えた後、有機層を分液した。更に、有機層を 飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、溶媒を 減圧留去した。得られた残渣にキシレン（15ml)、 p トルエンスルホン酸 · 1水和物（1 18mg)を加え、 130°Cで 14時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に反応液、 クロ口ホルムを加えた後、有機層を分液した。更に、有機層を飽和塩ィ匕ナトリウム水溶 液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、溶媒を減圧留去し、得られた粗 生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム：メタノール = 100 : 3)にて 精製し、 1— { 1— [5— (2 クロ口フエ-ル）— 4—メチル 4H— 1, 2, 4 トリァゾー ルー 3 ィル] メチルェチル } 1H—インドール（淡黄色固アモルファス）を 45mg得 た。
[0115] 実施例 19
3— (2—クロ口一 4—メトキシフエ-ル） 4—メチル 5— [1— (2—チェ-ル）シク 口ペンチル]— 4H— 1, 2, 4 トリァゾール（300mg)の DMF (lOml)溶液に、ナトリウム エタンチォレ―トをカ卩えた後、 100°Cで 2時間攪拌した。蒸留水に反応液、クロ口ホル ムを加えた後、有機層を分液した。更に、有機層を飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液で洗浄 し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物 をフラッシュカラムクロマトグラフィ一（クロ口ホルム:メタノール = 97 : 3)にて精製した 後、得られた固体をイソプロパノールより再結晶を行い、 3—クロロー 4 {4 メチル — 5— [1— (2 チェ-ル）シクロペンチル]— 4H— 1, 2, 4 トリァゾールー 3—ィル }フエノール (無色固体）を 30mg得た。
[0116] 実施例 20
3— (1—ピぺリジン— 4—ィルシクロペンチル）— 5, 6, 7, 8, 9, 10 へキサヒドロ [ 1, 2, 4]トリァゾロ [4, 3— a]ァゾシン（302mg)を塩化メチレン（5ml)に溶解し、塩化メ タンスルホ-ル（0.09ml)、ピリジン（0.24ml)を加え室温にて 6時間撹拌した。さらに、 塩化メタンスルホ-ル（0.09ml)、ピリジン（0.57ml)を加え室温にて 16時間撹拌した。 反応溶液を飽和重曹水（30ml)に希釈し、クロ口ホルム（10mlx2)にて抽出した。有機 層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をカラ ムクロマトグラフィー (メタノール:クロ口ホルム = 1： 9)にて精製し、得られた固体を酢 酸ェチルにて洗浄し、 3— {1— [1— (メチルスルホ -ル）—4 ピベリジ-ル]シクロべ ンチル }ー5, 6, 7, 8, 9, 10 へキサヒドロ [1, 2, 4]トリァゾロ [4, 3 a]ァゾシン（白 色固体）を 117mg得た。
[0117] 実施例 21
水素化ナトリウム（55%油性、 13mg)を DMF (2ml)に懸濁し、氷冷下、 N—{1 メチル — 1— [4—メチル—5— (2—メチルフエ-ル）— 1, 2, 4 トリァゾール— 3—ィル]ェ チル }ベンゼンスルホンアミド（lOOmg)およびヨウ化メチル（0.017ml)を加え、室温にて 7時間撹拌した。反応溶液を水（30ml)に希釈し、クロ口ホルム（15mlx2)にて抽出した 。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過後、溶媒を減圧留去した。得られた固体 をジェチルェ テルにて洗浄し、 N メチル N { 1 メチル 1 [4 メチル 5 一（2 メチルフエ-ル） 1, 2, 4 トリァゾールー 3 ィル]ェチル }ベンゼンスルホン アミド（白色固体)を 81mg得た。
[0118] 実施例 22
1— [4—メチル 5— (2—メチルフエ-ル）一 1, 2, 4 トリァゾール一 3—ィル]シク 口ペンタンアミン（263mg)をクロ口ホルム（5ml)に溶解し、ジイソプロピルェチルアミン（ 1.7ml)、イソシアン酸フエニル (0.43ml)をカ卩え、室温にて 90分間撹拌した。反応溶液 を飽和重曹水（30ml)に希釈し、クロ口ホルム（10mlx2)にて抽出した。有機層を無水 硫酸ナトリウムで乾燥、濾過後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をカラムクロマト グラフィー (メタノール:クロ口ホルム = 1： 19)にて精製し、得られた固体を酢酸ェチル にて洗浄し、 1— — [4—メチル—5— (2—メチルフエ-ル）— 1, 2, 4 トリァゾール 3—ィル]シクロペンチル} 3—フエ-ルゥレア（白色固体）を 68mg得た。
[0119] 実施例 23
1— [4—メチル 5— (2—メチルフエ-ル）一 1, 2, 4 トリァゾール一 3—ィル]シク 口ペンタンアミン（270mg)をクロ口ホルム（5ml)に溶解し、ジイソプロピルェチルアミン（ 1.7ml)、塩ィ匕ベンゾィル (0.48ml)をカ卩え、室温にて 19時間撹拌した。反応溶液を飽 和重曹水（30ml)に希釈し、クロ口ホルム（10mlx2)にて抽出した。有機層を無水硫酸 ナトリウムで乾燥、濾過後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフ ィー（メタノール：クロ口ホルム = 1： 19)にて精製した。得られた固体をエタノール（lml )に溶解し、 1M水酸ィ匕ナトリウム水溶液 (2ml)を加え、室温にて 6日間撹拌した。生じ た固体をろ取し、水にて洗浄し、 N— {1— [4—メチル 5— (2—メチルフエ-ル）— 1 , 2, 4 トリァゾール一 3—ィル]シクロペンチル}ベンズアミド（白色固体）を 51mg得た
[0120] 実施例 24
N— { 1— [5— (2 クロ口フエ-ル）一 4—メチル 4H— 1, 2, 4 トリァゾールー 3 ーィル ]ー1 メチルェチル }ベンザミド（130mg)の DMF (lOml)溶液に、水素化ナトリ ゥム（60%, 16mg)をカ卩え、室温で 30分攪拌した後、ヨウィ匕メチル (0.027ml)をカ卩え、室 温で 1時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、クロ口ホルムを加え た後、有機層を分液した。更に、有機層を飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液で洗浄し、無水 硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をフラッ シュカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム：メタノール = 100： 3)にて精製し、 N— { 1
— [5— (2 クロ口フエ-ル）一 4—メチル 4H—1, 2, 4 トリァゾール一 3—ィル] 1 メチルェチル } N メチルベンザミド（無色固体）を 104mg得た。
[0121] 実施例 25
2— [4—メチル 5— (2 クロ口フエ-ル）一 1, 2, 4 トリァゾールー 3—ィル]プロ パンー2—ァミン（1.19§)ぉょび無水フタル酸（70½1§)を酢酸（5ml)に希釈し、加熱還 流下、 22時間撹拌した。反応溶液を減圧留去し得られた残渣を酢酸ェチル (50ml) に希釈し、飽和重曹水 (30mlx2)にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、 濾過後、溶媒を減圧留去した。得られた固体をエタノール—水力も再結晶し、 2— {1
— [5— (2 クロ口フエ-ル）一 4—メチル 1, 2, 4 トリァゾール一 3—ィル]—1—メ チルェチル } i イソインドールー； L, 3 (2H)ージオン（白色固体）を 1.47g得た。
[0122] 実施例 26
tert ブチル { 1— [5— (2 クロ口フエ-ル）— 4—メチル 4H— 1, 2, 4 トリァゾ 一ルー 3 ィル] 1 メチルェチル }カーバメート（500mg)のクロ口ホルム（4ml)溶液 に、トリフルォロ酢酸 (2ml)を加え、室温で 2時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム 水溶液に反応液、クロ口ホルムをカ卩えた後、有機層を分液した。更に、有機層を飽和 塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、溶媒を減圧 留去した。得られた残渣の DMF (lOml)溶液に炭酸カリウム（394mg)、 1, 2 ビス（ブ ロモメチル)ベンゼン (376mg)をカ卩え、 60°Cで 14時間攪拌した。反応液に蒸留水、ク ロロホルムを加えた後、有機層を分液した。更に、有機層を飽和塩ィ匕ナトリウム水溶 液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、溶媒を減圧留去した。得られた 粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム:メタノール = 25 : 1)にて 精製し、 2— { 1— [5— (2 クロ口フエ-ル）— 4—メチル 4H— 1, 2, 4 トリァゾー ルー 3 ィル] 1 メチルェチル }イソインドリン（無色固体）を 35mg得た。
[0123] 実施例 27
3— (1—ピぺリジン— 4—ィルシクロペンチル）— 5, 6, 7, 8, 9, 10 へキサヒドロ [ 1, 2, 4]トリァゾロ [4, 3— a]ァゾシン（263mg)および 1H-トリァゾール一 1—メタノー ル（86mg)をメタノール (4ml)に希釈し、 60°Cにて 1時間撹拌した。 1H-トリァゾール— 1—メタノール (93mg)をカ卩ぇ 1時間撹拌した後、さらに 1H-トリァゾール 1—メタノール（ 107mg)を加え 1時間撹拌した。反応溶液を室温まで冷却した後、水素化ホウ素ナトリ ゥム（91mg)を加え、室温にて 16時間撹拌した。反応溶液を減圧留去し得られた残 渣を 1M水酸ィ匕ナトリウム水溶液 (30ml)に希釈し、クロ口ホルム（15mlx2)にて抽出し た。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過後、溶媒を減圧留去した。得られた残 渣をカラムクロマトグラフィー (メタノール:クロ口ホルム = 1 : 6)にて精製し、得られた固 体をへキサンにて洗浄し、 3— [1— (1—メチル—4 ピベリジ-ル）シクロペンチル] —5, 6, 7, 8, 9, 10 へキサヒドロ [1, 2, 4]トリァゾロ [4, 3 a]ァゾシン（白色固体 )を 105mg得た。
[0124] 実施例 28
1— [5— (2 クロ口フエ-ル）一 4—メチル 1, 2, 4 トリァゾール一 3—ィル]シク ロブタンカルボン酸（150mg)をクロ口ホルム（5ml)に懸濁し、塩化チォ -ル（0.2ml)、 D MF (パスツールピペット 1滴）を加え、 60°Cにて 30分間撹拌した後、反応溶液を減圧 留去しトルエンと共沸した。得られた残渣をクロ口ホルム (5ml)に溶解し、氷冷下、ジィ ソプロピルェチルァミン（0.27ml)、（2 フルオロフェ -ル）ァミン（60 1)をカ卩え、室温 にて 3日間撹拌した。反応溶液を飽和重曹水（20ml)にて希釈し、クロ口ホルム（lOmlx 2)にて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過後、溶媒を減圧留去した 。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー (メタノール:クロ口ホルム = 2 : 98)にて精製 し、得られた固体をへキサン、ジェチルエーテルにて洗浄し、 1 -[5- (2 クロ口フエ -ル） 4ーメチルー 1, 2, 4 トリァゾールー 3—ィル]—N—( 2 フルオロフェ -ル） シクロブタンカルボキサミド（白色固体）を 28mg得た。
[0125] 実施例 29
1— [5— (2 クロ口フエ-ル）一 4—メチル 1, 2, 4 トリァゾール一 3—ィル]シク ロブタンカルボン酸（200mg)を塩化メチレン（7ml)に懸濁し、ジイソプロピルェチルァ ミン（0.72ml)、ブロモトリス（ピロリジノ）ホスホ-ゥムへキサフルォロリン酸塩（416mg) を加え、室温にて 30分間撹拌した。反応溶液に 1—ァダマンタンアミン（104mg)をカロ え、室温にて 15時間撹拌した。反応溶液を飽和重曹水（30ml)に希釈し、クロ口ホル ム（20mlx2)にて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過後、溶媒を減圧 留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー (メタノール：クロ口ホルム =2： 98) にて精製し、得られた固体をへキサン、ジェチルエーテルにて洗浄し、 N-1—ァダマ ンチル 1— [5— (2 クロ口フエ-ル）一 4—メチル 1, 2, 4 トリァゾールー 3—ィ ル]シクロブタンカルボキサミド（白色固体）を 212mg得た。
[0126] 実施例 30
水素化ナトリウム（55%油性、 13mg)を DMF (3ml)に懸濁し、氷冷下、 N— (4—クロ口 フエ-ル）一 1— [5— (2 クロ口フエ-ル）一 4—メチル 1, 2, 4 トリァゾールー 3 —ィル]シクロブタンカルボキサミドを加え、室温にて 30分間撹拌した。氷冷下、ヨウ ィ匕メチル（17 1)を加え、室温にて 3時間撹拌した。反応溶液を酢酸ェチル (30ml)に 希釈し、飽和重曹水（10mlx2)にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾 過後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（メタノール:クロ 口ホルム =2 : 98)にて精製し、 N— (4 クロ口フエ-ル）— 1— [5— (2 クロ口フエ-ル )ー4ーメチルー 1, 2, 4 トリァゾールー 3 ィル]—N—メチルシクロブタンカルボキ サミド（白色固体)を 83mg得た。
[0127] 実施例 31
メチル 3—{4 シクロプロピル 5— [1— (2 チェ-ル)シクロブチル] 4H— 1 ,2,4 —トリァゾ—ル— 3—ィル }ベンゾェ—ト (206mg)をジォキサン (4ml)に溶解し、室温で 1 M水酸化ナトリウム水溶液（1.1ml)を加え同温で 12時間攪拌した。溶媒留去しクェン 酸水溶液をカ卩ぇ PH4にしてクロ口ホルムで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥、 ろ過後、溶媒を減圧留去し、アモルファスを得た。さら〖こ、酢酸ェチルを加え加熱攪 拌することにより 3— {4 シクロプロピノレ 5— [1 (2 チェ-ル)シクロブチル] 4H — 1 , 2 ,4 トリァゾ—ル— 3 ィル }ベンゼンカルボン酸（白色結晶）を 155mg得た。
[0128] 実施例 32
3— [4 (ベンジルォキシ)フエ-ル] 4 シクロプロピノレ 5— [1— (2 チェ-ノレ)シ クロブチル ]— 4H— 1,2,4—トリァゾ一ルをメタノ一ル (4ml)、 1,4—ジォキサン (3ml)に溶 解し、水酸化パラジウム (236mg)を加え 1気圧水素雰囲気下、室温で 15時間攪拌す る。セライトろ過後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム：メタノール =99 : 1 〜95 : 5)で精製し、得られた結晶をジイソプロピルェ一テルで洗浄することにより 4一 { 4 -シクロプロピル 5— [1— (2 チェ-ル)シクロブチル] 4H— 1 ,2,4 トリァゾ一ル 3—ィル }フエノール（白色結晶）を 32mg得た。
[0129] 実施例 33
2— [5— (2 クロ口フエ-ル）一 4—メチル 4H—1, 2, 4 トリァゾ一ル一 3—ィ ル]プロパン一 2 ァミン（300mg)のトルエン（9ml)溶液に、シクロペンタノン (0.18ml) 、酢酸 (0.14ml)、トリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（380mg)をカ卩えた後、 100°Cで 16時間攪拌した。反応液にクロ口ホルム、 1M水酸化ナトリウム水溶液、蒸留水をカロ えた後、有機層を分液した。更に、有機層を飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液で洗浄し、無 水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をフラ ッシユカラムクロマトグラフィ一（クロ口ホルム:メタノ一ル = 100 : 1)にて精製した後、 得られた固体をへキサンにて洗浄し、 N— { 1— [5— (2—クロ口フエニル）—4—メチ ルー 4H— 1, 2, 4 トリァゾ—ルー 3—ィル]—1—メチルェチルトンクロペンタンアミ ン（無色固体）を 170mg得た。
[0130] 実施例 34
N— { 1— [5— (2 クロ口フエ-ル）一 4—メチル 4H— 1, 2, 4 トリァゾ一ノレ一 3 —ィル] - 1—メチルェチルトンクロペンタンアミン（120mg)のァセトニトリル（10ml)溶 液に、 36%ホルムアルデヒド液（92 1)、トリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（239mg )をカ卩えた後、室温で 6時間攪拌した。反応液にクロ口ホルム、 1M水酸ィ匕ナトリウム水 溶液、蒸留水を加えた後、有機層を分液した。更に、有機層を飽和塩化ナトリウム水 溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、溶媒を減圧留去した。得られ た粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム：メタノール = 25 : 1)に て精製した。得られた生成物の酢酸ェチル（15ml)溶液に 4M塩ィヒ水素 酢酸ェチ ル (0.38ml)をカ卩え、室温で 30分攪拌した後、析出した固体をろ取し、 N— { 1— [5— (2 クロ口フエ-ル）一 4—メチル 4H—1, 2, 4 トリァゾ一ル一 3—ィル]—1—メ チルェチル } N—メチルシクロペンタンアミン 2塩酸酸（無色固体）を 146mg得た。
[0131] 実施例 35
2— [5— (2 クロ口フエ-ル）一 4—メチル 1, 2, 4 トリァゾール一 3—ィル]—2 メチルプロパナール (200mg)を 1,2-ジクロロェタン (4ml)に溶解し、ァ-リン (73 μ 1)お よびトリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム (225mg)をカ卩え、室温にて 3日間攪拌した。 反応液を飽和重曹水 (30ml)にて希釈した後、クロ口ホルム (10mlx3)にて抽出した。有 機層を乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノ ール：クロ口ホルム =2 : 98)にて精製した。得られた固体をジェチルエーテルにて洗浄 し、 N- {2— [5— (2 クロ口フエ-ル） 4—メチル 1, 2, 4 トリァゾール一 3—ィル] 2 メチルプロピル }ァ-リン（白色固体）を 98mg得た。
[0132] 実施例 36
ベンジルトリフエ-ルホスホ-ゥムブロミド (1.15g)を THF(30ml)に懸濁し、氷冷下、 n- ブチルリチウム（1.60Mへキサン溶液、 1.50ml)をカ卩え、室温にて 30分間撹拌した。反 応液に 2— [5— (2 クロ口フエ-ル）— 4—メチル—1, 2, 4 トリァゾールー 3—ィル ] 2 メチルプロパナール (633mg)の THF(20ml)溶液を滴下し、加熱還流下、 20時間 撹拌した。反応液を水 (50ml)にてタエンチした後、酢酸ェチル (50mlx2)にて抽出した 。有機層を 1M塩酸水溶液 (30ml)、飽和重曹水 (30ml)、飽和食塩水 (30ml)にて洗浄し た。有機層を乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一 (メタノール：クロ口ホルム =2： 98)およびプレパラティブ薄層クロマトグラフィー（酢酸 ェチル：へキサン =3 : 1)にて精製し、 3— (2 クロ口フエ-ル） 5— [(2E)— 1, 1—ジ メチルー 3 フエニルプロプー 2 ェンー1ーィル ]ー4ーメチルー 1, 2, 4 トリァゾ ール（白色固体）を 86mg得た。
[0133] 実施例 37
3—[1 （2 チェ-ル）シクロブチル ]—5,6,7,8, 9, 10 へキサヒドロ [1,2,4]トリ ァゾロ [4, 3— a]ァゾシン (60mg)を酢酸 (3ml)に溶解し、ブロモコハク酸イミド (38mg)を 加え、遮光 ·室温にて 8時間撹拌した。反応液をクロ口ホルム (30ml)に希釈した後、水（ 10ml), 1M水酸ィ匕ナトリウム水溶液 (10ml)、飽和食塩水 (10ml)にて洗浄した。有機層 を乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール ：クロ口ホルム =2： 98)にて精製し、 3— [ 1— (5 ブロモ 2 チェ-ル）シクロブチル ]—5,6,7,8, 9, 10 へキサヒドロ [1,2,4]トリァゾロ [4,3 a]ァゾシン（白色固体）を 60 mg た o
[0134] 実施例 38
ベンジノレ 3— [1— (5 クロ口一 2 チェ-ル)シクロペンチル] 5,6,8,9 テトラヒドロ — 7H— [1,2,4]トリァゾロ [4,3— d][l,4]ジァゼピン一 7—カルボキシレ一ト（565mg)をメ タノ一ル (10ml)と 1,4—ジォキサン (5ml)の混合溶媒に溶解し、水酸ィ匕パラジウム (86mg )を加え 1気圧水素雰囲気下、室温で 48時間攪拌することにより 3— [1 (2 チェ-ル )シクロペンチル]— 6,7,8,9—テトラヒドロ一 5H— [1,2,4]トリァゾロ [4,3— d][l,4]ジァゼピ ン (190mg)を得た。
[0135] 実施例 39
3— [1— (2 チェ-ル)シクロペンチル]— 6,7,8,9—テトラヒドロ一 5H— [1,2,4]トリァゾ 口 [4,3— d][l,4]ジァゼピン（190mg)をジクロロメタン (15ml)に溶解し、室温でピリジン (1 06 μ 1)および無水酢酸 (62 μ 1)を加え同温で 15時間攪拌した。溶媒留去して得られた 残渣を酢酸ェチルで希釈し 0.3Μ塩酸、水、飽和食塩水で順次洗浄する。無水硫酸 マグネシウムで乾燥、ろ過後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィ一（クロ口ホルム：メタノール =99 : 1〜95： 5)で精製することにより 7 ァセチルー 3— [1— (2 チェ-ル)シクロペンチル]— 6,7,8,9—テトラヒドロ一 5Η— [1,2,4]トリァゾロ [4,3— d][l, 4]ジァゼピン（白色粉末)を llOmg得た。
[0136] 実施例 40 1 - (1 ベンジルピペリジン一 4—ィル）シクロペンタン一 1 カルボヒドラジド (1.04g )および 8—メトキシ一 2, 3, 4, 5, 6, 7 へキサヒドロアゾシン (1.46g)をトルエン (10ml )中、加熱下反応させ、 3— [1一（1一べンジルー 4ーピベリジ-ル）シクロペンチル] —5, 6,7,8,9, 10 へキサヒドロ [1,2,4]トリァゾロ [4,3— a]ァゾシン (0.686g)を得た。 得られたィ匕合物を 10%ノラジウム一活性炭 (0.14g)を触媒として水素雰囲気下ェタノ ール中で反応させ、セライトろ過後、濃縮することにより 3—（1ーピペリジンー4ーィル シクロペンチル）— 5, 6, 7, 8, 9, 10 へキサヒドロ [1, 2, 4]トリァゾロ [4, 3 a]ァ ゾシン (0.610g)を得た。
[0137] 実施例 41
1—ベンジノレ一 4— {1— [5— (2 クロ口フエ-ノレ）一 4—メチノレ一 1, 2, 4 トリァゾ 一ルー 3—ィル]シクロペンチル}ピペリジン (0.87g)、クロ口炭酸一 1—クロ口ェチル (0.2 4ml)を塩化メチレン (20ml)中、室温で 2.5時間反応させた。反応溶液を減圧留去して 得られた残渣をメタノール (20ml)中、加熱還流させた。濃縮後、希塩酸 (30ml)をカロえ、 ジェチルエーテルで洗浄し、中和後、クロ口ホルム (20ml x2)にて抽出し、濃縮残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール:クロ口ホルム =4:96)にて精製することに より、 4— {1— [5— (2 クロ口フエ-ル）一 4—メチル 1, 2, 4 トリァゾール一 3—ィ ル]シクロペンチル}ピペリジン (0.553g)を得た。
[0138] 実施例 42
3— (メトキシメトキシ）一 1— (2—チェ-ル）シクロブタンカルボヒドラジド (5.45g)を 8 —メトキシ一 2, 3, 4, 5, 6, 7 へキサヒドロアゾシン (4.51g)とトルエン (60ml)中、 110 °Cにて 19時間加熱し、濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール:クロロホ ルム =2:98)にて精製し、 3— [3— (メトキシメトキシ）— 1— (2 チェ-ル)シクロブチル ]— 5, 6, 7, 8, 9, 10 へキサヒドロ [1 , 2, 4]トリァゾロ [4, 3— a]ァゾシン (6.14g)を得 た。
[0139] 実施例 43、 44
3 - (5, 6, 7, 8, 9, 10 へキサヒドロ [1, 2, 4]トリァゾロ [4, 3 a]ァゾシンー3—ィ ル）ー3—（2 チェ-ル）シクロブタノール (303mg)、塩化ベンゾィル (0.12ml)、ピリジ ン (0.12ml)を塩化メチレン (20ml)中、 4時間加熱還流させた。飽和重曹水 (30ml)をカロえ て、クロ口ホルム (30ml)にて抽出し、濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メ タノール:クロ口ホルム =4:96)にて精製し、トランス一 3— (5, 6, 7, 8, 9, 10 へキサ ヒドロ [1, 2, 4]トリァゾロ [4, 3 a]ァゾシン一 3—ィル） 3— (2 チェ-ル）シクロブ チルベンゾエー Kl80mg,実施例 43)、シス 3— 5, 6, 7, 8, 9, 10 へキサヒドロ [1 , 2, 4]トリァゾロ [4, 3 a]ァゾシン— 3—ィル）—3— (2 チェ-ル）シクロブチルべ ンゾエート (95mg,実施例 44)を得た。
[0140] 実施例 45
メチル 4-[5-(1-ァ-リノ- 1-メチルェチル )-4-メチル -4H-1,2,4-トリァゾール -3-ィル ]ベンゾェート (300 mg)をメタノール (1 ml)に懸濁させ、メチルァミン（30% メタノール 溶液、 886.3 mg)を加えて室温で終夜攪拌した。生じた沈殿を濾取することで、 4-[5-( 1-ァニリノ- 1-メチルェチル )-4-メチル -4H-1,2,4-トリァゾール -3-ィル] - N-メチルベ ンズアミド（白色結晶）を 349 mg得た。
[0141] 実施例 46
4-[5-(1-ァ-リノ- 1-メチルェチル )-4-メチル -4H-1,2,4-トリァゾール -3-ィル]安息 香酸 (150 mg)の THF(1 ml)と DMF(1 ml)溶液に、室温で HOBt'水和物 (82 mg)、 WSC - 塩酸塩 (103 mg)、アンモニア水 (33 1)を加えて同温度で終夜攪拌した。減圧下大部 分の溶媒を留去した後、水を加えて酢酸ェチルで 4回抽出し、有機層を飽和食塩水 で洗浄して、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過、溶媒留去した。得られた白色結 晶に酢酸ェチルをカ卩えて、ろ過、酢酸ェチルで洗浄し、 4-[5-(1-ァ-リノ- 1-メチルェ チル) -4-メチル -4H-1, 2,4-トリァゾール -3-ィル]ベンズアミド（白色結晶）を 120 mg得 た。
[0142] 実施例 47
4-[5-(1-ァ-リノ- 1-メチルェチル )-4-メチル -4H-1,2,4-トリァゾール -3-ィル]フエノ ール (60 mg)のピリジン溶液 (1 ml)に、室温で無水酢酸 (37 1)を加えて 3時間攪拌した 。減圧下、無水酢酸、ピリジンの大部分を留去した後、薄層クロマトグラフィー (クロ口 ホルム:メタノール =9:1)で精製し、 4-[5-(1-ァ-リノ- 1-メチルェチル )-4-メチル -4H-1 ,2,4-トリァゾール -3-ィル]フエ-ルアセテート（白色結晶）を 40 mg得た。
[0143] 実施例 48 N- (1- {5- [4- (ベンジロキシ)- 3-クロ口フエ-ル]- 4-メチル -4H- 1,2,4-トリァゾール- 3- ィルト 1-メチルェチル)ァ-リン (925 mg)のメタノール (10 ml)懸濁溶液に、水酸化パラ ジゥムを加えて常圧水素雰囲気下、 2時間激しく攪拌した。ジォキサン (150 ml),メタノ ール (150 ml)、クロ口ホルム (150 ml)を用いてセライトろ過後、溶媒留去し、白色固体 を得た。得られた固体をクロ口ホルムで洗浄し、更に薄層クロマトグラフィーで精製 (ク ロロホルム:メタノール =9:1)して、 4-[5-(1-ァ-リノ- 1-メチルェチル )-4-メチル -4H-1,2 ,4-トリァゾール- 3-ィル] -3-クロ口フエノールを 81.4mg得た。
[0144] 実施例 49
4-[5-(1-ァ-リノ- 1-メチルェチル )-4-メチル -4H-1,2,4-トリァゾール -3-ィル]フエノ ール (20 mg)のクロ口ホルム溶液 (3 ml)〖こ、トリエチルァミン、ェチルイソシァネートをカロ え、 60°Cで 3時間加熱した。濃縮後、残渣に少量の酢酸ェチルを加え、得られた結晶 状粉末をろ過し、 4-[5-(1-ァ-リノ- 1-メチルェチル )-4-メチル -4H-1,2,4-トリァゾー ル -3-ィル]フエ-ルェチルカーバメートを得た。
[0145] 実施例 50
3— [3—(メトキシメトキシ） 1 （2 チェ-ル）シクロブチル ] 5, 6, 7, 8, 9, 10 —へキサヒドロ [1, 2, 4]トリァゾロ [4, 3— a]ァゾシン (343mg)を酢酸 (3ml)に溶解し、 N -プロモコハク酸イミド (193mg)を加え、遮光'室温にて 7時間攪拌した。反応液をクロ 口ホルム (40ml)にて希釈し、水 (10ml)、 1M水酸化ナトリウム水溶液 (10ml)、飽和食塩水 (10ml)にて洗浄した。有機層を乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー (メタノール：クロ口ホルム =2 : 98)にて精製し、 3— [1— (5—ブロ モー 2 チェ-ル） 3—(メトキシメトキシ）シクロブチル ] 5, 6, 7, 8, 9, 10 へキ サヒドロ [1, 2, 4]トリァゾロ [4, 3— a]ァゾシン（赤紫色シロップ）を 392mg得た。
[0146] 実施例 51
シス一 3— (5—ブロモ 2 チェ-ル）一 3— (5, 6, 7, 8, 9, 10 へキサヒドロ [1, 2, 4]トリァゾロ [4, 3— a]ァゾシンー3 ィル）シクロブチル ベンゾエート（487mg)を 1 -プロパノール（40ml)に溶解し、 [ 1 , 1， 一ビス（ジフエ-ルホスフイノ）フエ口セン]ジ クロ口パラジウム (Π)ジクロロメタン錯体（82mg)、カリウム ビュルトリフルォロボレート（4 02mg)、トリエチルァミン (0.14ml)をカ卩え、窒素気流下、 15時間加熱還流した。沈殿 物をろ別し、エタノールにて洗浄し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣を飽和食塩 水（30ml)に希釈し、クロ口ホルム (20mk3)にて抽出した。有機層を乾燥後、減圧濃 縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール：クロ口ホルム =2： 98)にて精製し、シス一 3— (5, 6, 7, 8, 9, 10 へキサヒドロ [1, 2, 4]トリァゾロ [4, 3 a]ァゾシン 3 ィル） 3— ( 5 ビュル 2 チェ-ル）シクロブチル ベンゾ エート (黄色固体)を 433mg得た。
[0147] 実施例 52
シスー3—（5, 6, 7, 8, 9, 10 へキサヒドロ [1, 2, 4]トリァゾロ [4, 3 a]ァゾシン 3 ィル） 3—（2 チェ-ル）シクロブチル ベンゾエート（408mg)を酢酸（8ml) に溶解し、 N-クロロコハク酸イミド（150mg)を加え、 80°Cにて 5時間撹拌した。反応液 をクロ口ホルム (40ml)にて希釈し、水 (10ml)、 1M水酸化ナトリウム水溶液 (10ml)、飽和 食塩水 (10ml)にて洗浄した。有機層を乾燥後、減圧濃縮し、得られた固体をジェチ ルエーテルにて洗浄し、シス— 3— (5 クロ口 2 チェ-ル）—3— (5, 6, 7, 8, 9, 10 へキサヒドロ [1, 2, 4]トリァゾロ [4, 3 a]ァゾシン一 3—ィル）シクロブチル ベンゾエート（白色固体）を 398mg得た。
[0148] 実施例 53
シスー3—（5, 6, 7, 8, 9, 10 へキサヒドロ [1, 2, 4]トリァゾロ [4, 3- a]ァゾシン —3—ィル）—3 (2—チェ-ル）シクロブチル ベンゾエート（204mg)を無水酢酸（3 ml)に懸濁し、 60%過塩素酸 (20mg)をカ卩え、室温にて 5時間撹拌した。反応液を飽 和重曹水（30ml)に希釈し、クロ口ホルム（10mk3)にて抽出した。有機層を乾燥後、 減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール：酢酸ェチ ル =2 : 98)にて精製し、シス— 3— (5 ァセチルー 2 チェ-ル）— 3— (5, 6, 7, 8, 9, 10 へキサヒドロ [1, 2, 4]トリァゾロ [4, 3 a]ァゾシン一 3—ィル）シクロブチル ベンゾエート（淡黄色シロップ）を 156mg得た。
[0149] 実施例 54
シスー3—（5, 6, 7, 8, 9, 10 へキサヒドロ [1, 2, 4]トリァゾロ [4, 3 a]ァゾシン 3 ィル） 3—（5 ビ-ルー 2 チェ-ル）シクロブタノール（112mg)をメタノール (10ml)に溶解し、 10%パラジウム—カーボン粉末 (20mg)を加え、水素雰囲気下、室 温にて 1時間撹拌した。触媒をセライトろ過にてろ別し、メタノールにて洗浄した後、ろ 液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール：ク ロロホルム =2 : 98)にて精製し、得られた固体をジェチルエーテルにて洗浄し、シス— 3- (5—ェチノレ一 2 チェ-ノレ） 3— (5, 6, 7, 8, 9, 10 へキサヒドロ [1, 2, 4]ト リアゾロ [4, 3— a]ァゾシン一 3 ィル）シクロブタノール（白色固体）を 90mg得た。
[0150] 実施例 55
2— { 1— [5— (2 ブロモフエ-ル）— 4—メチル 4H— 1, 2, 4 トリァゾールー 3 —ィル ]— 1—メチルェチル }ピリジン (360mg)、ナトリウム tert ブトキシド (136mg)、ビス (ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム (23. lmg)、 2, 2，一ビス（ジフエ-ルホスフイノ） 1, 1，ービナフチル (31.4mg)の混合物にピロリジン (0.100ml)のトルエン溶液 (3.0ml) を窒素条件下で加え、 100°Cで 18時間撹拌した。反応溶液を水 (15ml)で希釈し、酢 酸ェチル (15ml)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム で乾燥、濾過後、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をフラッシュカラムクロマト グラフィー（クロ口ホルム:メタノール = 90 : 10)で精製後、さらにプレパラティブ薄層ク 口マトグラフィー（へキサン:アセトン = 1： 1)で精製することによって 2— (1—メチル一 1— {4—メチル 5— [2— (1—ピロリジ -ル）フエ-ル]— 4H— 1, 2, 4 トリァゾー ル— 3—ィル]ヱチル }ピリジン (淡黄色結晶）を 81.4mg得た。
[0151] 実施例 56
4 {4ーメチルー 5— [1ー（2 チェ-ル）シクロペンチル ]—4Η—1, 2, 4ートリア ゾール 3—ィル }フエノール (40mg)、トリェチルァミン（103 1)、ェチルイソシァネー ト（57 μ 1)のクロ口ホルム溶液 (2.7ml)を 60°Cにて 5時間加熱した。溶媒を留去し、残渣 に少量の酢酸ェチルを加えて得られる白色固体をろ取、ジェチルエーテルで洗浄し 、 4— {4—メチル 5— [1— (2 チェ-ル）シクロペンチル]— 4H—1, 2, 4 トリア ゾール—3—ィル }フエ-ル ェチルカーバメート（30mg)を得た。
[0152] 実施例 57
3— (2 クロ口フエ-ル） 5— [2— (メトキシメトキシ）一 1, 1—ジメチル一 2 フエ -ルェチル ]ー4ーメチルー 4H—1, 2, 4ートリアゾール (173mg)の塩化メチレン (3ml) 溶液に、氷冷下トリフルォロ酢酸 (3ml)、水 (lml)をカ卩え、室温にて 19時間攪拌後、 40 °Cにて 3.5時間、 50°Cにて 2.5時間、 60°Cにて 65時間攪拌した。反応物を減圧濃縮後 、酢酸ェチル、飽和炭酸水素ナトリウムを加え、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾 燥後、減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロ口ホルム:メタノー ル = 40 : 1)にて精製し、 2— [5— (2 クロ口フエ-ル）— 4—メチル—4H— 1, 2, 4— トリァゾールー 3—ィル]—2—メチル—1—フエニルプロパン— 1—オール (llOmg)を 得た。
[0153] 実施例 58
2— [5— (2 クロ口フエ-ノレ）一 4—メチノレ一 4H—1, 2, 4 トリァゾーノレー3—ィノレ ]一 2—メチルー 1 フエ-ルプロパン 1 オール (191mg)の塩化メチレン (4.8ml)溶 液に、氷冷下二酸ィ匕マンガン (955mg)をゆっくりと加えた。反応物を室温にて 3時間攪 拌後、二酸ィ匕マンガン (955mg)を加え、さらに室温にて 18.5時間攪拌後、セライトろ過 を行った。ろ液を減圧留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロ口ホルム:メタノ ール = 50 : 1)にて精製し、 2— [5— (2 クロ口フエ-ル）— 4—メチル—4H— 1, 2, 4 —トリァゾールー 3 ィル] 2—メチル 1 フエニルプロパン— 1 オン (140mg)を 得た。
[0154] 実施例 59
2— [5— (2 クロ口フエ-ル）一 4—メチル 4—1, 2, 4 トリァゾール一 3—ィル] プロパン— 2 ァミン (150mg)のクロ口ホルム (10ml)溶液にジイソプロピルェチルアミン( 229 μ 1)、 4ーブロモブタノィル クロリド (76 μ 1)をカ卩え、室温で 18時間攪拌した。反応 液に、クロ口ホルムと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層を飽和塩化ナトリ ゥム水溶液で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去した。残渣をシリカゲルク 口マトグラフィー（クロ口ホルム:メタノール =100:3)にて精製し、 4 ブロモ Ν— { 1— [ 5— (2 クロ口フエ-ル） 4—メチル 4H— 1, 2, 4 トリァゾール一 3—ィル]—1—メ チルェチルブタンアミド (125mg)を得た。 4—メチル 4H— 1, 2, 4 トリァゾールー 3 ィル] 1 メチルェチルブタンアミド (125mg)の DMF(lOml)溶液に、水素化ナトリウ ム (16.5mg)を加え、室温で 4時間攪拌した。反応溶液にクロ口ホルム、水を加え、有機 層を飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去した 。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム:メタノール =25:1)にて精製 し油状の生成物を得た。この生成物を酢酸ェチル (10ml)に溶かし、 4M塩化水素 酢 酸ェチル溶液 (156 1)を加え、 30分攪拌した後、析出した固体をろ取し、淡褐色固体 の 1— { 1— [5— (2 クロ口フエ-ル）一 4—メチル 4H— 1, 2, 4 トリァゾールー 3 —ィル] - 1—メチルェチル}ピロリジン一 1—オン 塩酸塩 (20mg)を得た。
[0155] 上記実施例 1〜59の方法と同様にして、後記表 17〜46に示す実施例 60〜227を それぞれ対応する原料を使用して製造した。表 17〜46に実施例化合物の構造及び 物理化学的データを示す。
[0156] また、後記表 47〜54に本発明の別の化合物の構造を示す。これらは、上記の製造 法や実施例記載の方法若しくは当業者にとって自明である方法、またはこれらの変 法を用いることによって容易に製造することが出来る。
[0157] [表 2]
Figure imgf000056_0001
∞ΐο3
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9689T0/S00Zdf/X3d 99 S080C0/900Z OAV
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5]
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[9挲] [Ϊ9Ϊ0]
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9689T0/S00Zdf/X3d 89 S080C0/900Z OAV
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[表 10]
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：表 11]
〇 A
R3人 N H
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[0167] [表 12]
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[0168] [表 13]
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Figure imgf000063_0005
[0169] [表 14]
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[0170] [表 15]
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[表 17]
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9689T0/S00Zdf/X3d 89 S080C0/900Z OAV
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9689T0/S00Zdf/X3d 69 S080C0/900Z OAV
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25]
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26]
OAV
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9]
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OAV
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m [68ΐο]
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[εε挲] [88ΐο]
9689T0/S00Zdf/X3d LL S080C0/900Z OAV O/0iAV S080s90/:/£οοί1£ 9689ϊο
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[ S¾ [26 TO]
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9689T0/S00Zdf/X3d 08 S080C0/900Z OAV NMR2： 1.94 (6H, s), 2.88 (3H, s)， 7.13 - 7.22
157 14 o - (2H, m), 8.58 - 8.63 ( I H, m)： ESP： 3 13
NMR2： 1.89 (6H， s), 2.89 (3H, s), 3.21 (3H, s)，
158 14 N 7.35 - 7.52 (4H, m)； ESP： 315
Me
159 14 PhO- FP： 328： Sal： HC1
NMRl ： 1 .86 (6H,s), 3.51 (3H,s), 6.43-6.45
160 14 (2-Cl-Ph)-0- (lH,m), 7.04-7.06 (lH，m), 7.13-7.15 ( lH,m),
7.48-7.68 (5H,m)； FP： 362； Sal： HCl
NMR l： 1.72 (6H,s), 3.37 (3H,s), 6.05 (lH,s), 6.40
161 14 PhNH- (2H,d), 6.46-6.55 (lH,m), 6.95-6.99 (2H，m)，
7.49-7.63 (4H,m)； FP： 327
NMR1 ： 1 .82 (6H,s), 3.32 (3H,s), 5.23 (l H,s), 6.14-6.16 (lH,m), 6.61 -6.65 (lH,m), 6.92-6.96
162 14 (2-Cl-Ph)-NH- (lH,m), 7.30-7.32 ( l H,m), 7.48-7.63 (41 Lm)； FP： 361
NMR2： 1.90 (6H, s), 2.19 (3H, s)， 3.46 (3H, s), 3.70 (IH, s), 6.22 (IH, d, J = 2.5 Hz), 6.66 (IH,
163 14 (2-Me-Ph)-NH- dd, J = 2.5, 2,4 Hz), 6.92 (IH, dd, J = 2.7, 2.4
Hz), 7.07 (IH, d, J = 2.4 Hz), 7.33-7.53 (4H， m)； ESP： 341.40
NMR2： 1.84 (6H, s)， 2.20 (3H, s), 3.56 (3H, s),
164 14 (4-Me-Ph)-NH- 3.67 (1H， s)， 6.30 (2H, d, J = 2.9 Hz), 6.90 (2H， d,
J = 2.9 Hz), 7.34-7.53 (4H, m)； ESP： 341.34
NMR2： 1.91 (6H, s)， 2.27 (3H, s)， 3.43 (3H, s)，
165 14 (2-Me-3-Cl-Ph)-NH- 3.84 (1H， s)， 6.15 (I H, d， J = 2.7 Hz), 6.74-6.86
(2H, m), 7.34-7.52 (4H， m)
NMR2： 1.91 (6H, s)， 2.53 (3H, s), 2.90 (3H, s)，
166 14 6.93 (1H， d, J = 7.7 Hz), 7.02 (IH, d, J = 7.7 Hz),
Me' 、N' 、 7.34 - 7.55 (5H, m)； ESP： 327
CH2 NMRl： 1.64 (6H, s), 3.34 (3H, s), 5.30 (IH, br),
167 14 5.43 (IH, br), 6.88-7.02 (2H,
Ph人 m), 7.16-7.30 (3H, m), 7.46-7.72 (2H, m)； ESP： 338
NMR2： 1.71 (6H， s), 1.74 (3H, s), 2.43 (3H, s),
168 17 (4-Me-Ph)-N(Ac)- 3.64 (3H, s), 7.36-7.63 (8H， m)； ESP： 383
NMRl： 1.54 (6H, s), 3.45 (3H, s), 7.46 (1 H， dd),
169 20 PhS(0)2NH- 7.53-7.65 (5H, m), 7.68 (IH, dd), 7.73-7.76 (2H, m), 8.42 ( IH, s)； FP： 391
NMR l ： 1.54 (6H， s)， 2.66 (3H, s)， 3.50 (3H, s),
(2-Mc-3-Cl-Ph) 7.42 (I H, t), 7.48 (I H, dd), 7.55 ( I H, dt), 7.63
170 20
-S(0)2NH- (I H, dt), 7.69 (I H, dd), 7.72-7.77 (2H, m), 8.64
(I H, s)； FP： 439
NMRl ： 1.61 (6H, s)， 2.83 (3H, s)， 3.49 (3H, s), 171 21 PhS(0)2N(Me)- 7.53-7.58 (2H, m), 7.62-7.75 (5H， m), 7.86-7.90
(2H, m)； FP： 405 38]
[6ε挲] [ ο]
Figure imgf000083_0001
9689T0/S00Zdf/X3d 38 S080C0/900Z OAV
[ 挲] [9610]
Figure imgf000084_0003
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9689T0/S00Zdf/X3d 88 S080C0/900Z OAV
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Figure imgf000085_0002
2]
Figure imgf000086_0001
Figure imgf000086_0003
[0198] [表 43]
Figure imgf000086_0002
Figure imgf000086_0004
[0199] [表 44]
R
R
R
Figure imgf000087_0001
45]
Figure imgf000088_0001
[0201] [表 46]
Figure imgf000088_0002
[0202] [表 47]
Figure imgf000089_0001
Figure imgf000090_0001
0206
Figure imgf000091_0001
S §s50
[0207] [表 52]
Figure imgf000092_0001
Figure imgf000092_0003
[0208] [表 53]
Figure imgf000092_0002
Figure imgf000092_0004
[0209] [表 54]
Figure imgf000093_0001
産業上の利用可能性
本発明化合物は、優れた 11 j8 - HSD1の阻害作用を有することから、 11 - HSD1が関 与する高血糖、インスリン抵抗性、肥満、高脂血症、高血圧、骨粗鬆症、緑内障、認 知機能の低下等の疾患、特に糖尿病、インスリン抵抗性等の予防'治療薬として有用 である。

Claims

請求の範囲
式 (I)で示されるトリァゾール誘導体またはその製薬学的に許容される塩。
[化 14]
Figure imgf000094_0001
[式中の記号は、以下の意味を示す。
R^-NCR^SCO) -低級アルキル、 -N(R°)-置換されていてもよい低級アルキル、 - X-R4、
2
または、それぞれ置換されて 、てもよ 、シクロアルキル若しくはへテロ環基。
R4：それぞれ置換されて 、てもよ ヽァリール、シクロアルキルまたはへテロ環基。
X:- 0-、 -N(R5)-、 - C(O)-、 - S -、 - S(O)-、 - S(O) -、 -C(0)N(R。)-、 - N(R°)C(0)-、 -N(R°)
2
C(0)N(R°)-、 -N(R6)S(0) -、 -S(O) N(R6)-、 -C(O)-低級アルキレン、低級アルキレン-
2 2
C(0)-、 -N(R5)-低級アルキレン、低級アルキレン- N(R5)-、または、それぞれ置換され て!、てもよ 、低級アルキレン、低級アルケニレン若しくは低級アルキニレン。
R5:-H、低級アルキル、低級アルキレン- CO R°、低級アルキレン- OR°、 - C(0)R°、 - C(
2
0)-ァリール、 - S(O) R°、 -S(O) -ァリールまたはァリール。
2 2
R6:- H、低級アルキル、 - C(0)R。または- C(O)-ァリール。
R°:同一または互いに異なって、 -Hまたは低級アルキル
R2 :-R7 0
R3 :- R7、 -OR7, - NHR7、 - N(R7)- C(0)R°、 - N(R7)S(0) -低級アルキル、 - N(R7)または- S
2 2
-低級アルキレン- (置換されて 、てもよ 、ァリール)。
あるいは、 R2及び R3がー体となって、これらが結合している窒素原子及び炭素原子と ともに置換されて 、てもよ 、含窒素へテロ環を形成して 、てもよ 、。
ただし、 R2及び R3がー体となってこれらが結合して 、る窒素原子及び炭素原子ととも に形成している含窒素へテロ環とトリァゾール環が縮合してできる環はピラゾ口 [5, 1-c ][1,2,4]トリァゾールまたは [1,2,4]トリァゾロ [3,4-b][l,3,4]チアジアジンではない。
R7 :同一または互いに異なって、それぞれ置換されていてもよい低級アルキル、低級 ァルケ-ル、低級アルキ -ル、シクロアルキル、ァリールまたはへテロ環基。
A及び B :同一または互いに異なって、ハロゲン、 - R7、 - OH、 -OR7, - NH、 - NHR7、 - N
2
(R7)、 - SR7、 - S(0)R7または- S(0) R7。あるいは、 Aと Bがー体となって、これらが結合し
2 2
て 、る炭素原子とともにそれぞれ置換されて 、てもよ 、シクロアルキル環または非芳 香族へテロ環を形成して 、てもよ ヽ。
ただし、
1-(1- {5- [(4-クロ口ベンジル)スルファ-ル ]-4-メチル -4H- 1,2,4-トリァゾール- 3-ィル } -1-メチルェチル )-1Η-1,2,4-トリァゾール、
1-{1-メチル -1-[5-(4-メチルフエ-ル)- 4-フエ-ル -4H-1,2,4-トリァゾール -3-ィル]ェ チル }-1Η- 1,2,3-ベンゾトリァゾール、
N- [2- (4-クロ口フエ-ル)ェチル]- N-メチル -1- (5-メチル -4-フエ-ル- 4H- 1,2,4-トリア ゾール -3-ィル)シクロへキス- 2-ェン- 1-ァミン
3- (2,4-ジクロロフヱ-ル)- 4-メチル -5- [1- (2-チェ-ル)シクロプロピル]- 4H- 1,2,4-トリ ァゾール、
3-クロ口- 4- {4-メチル -5- [1- (2-チェ-ル)シクロプロピル]- 4H- 1,2,4-トリァゾール- 3- ィル }ベンズァミド、及び、
N- (3-クロ口- 4- {4-メチル -5- [1- (2-チェ-ル)シクロプロピル]- 4H- 1,2,4-トリァゾール- 3—ィル }フエニル)ァセトアミド
を除く。]
式 (I-a)で示される請求の範囲 1記載の化合物。
[化 15]
[
Figure imgf000095_0001
R7は請求の範囲 1記載の意味を示す。他の記号は、以下の意 味を示す。
Aa及び Ba:同一または互いに異なって、ハロゲン、 - R7、 -OH, - OR'、 - NH、 - NHR'、 - N(R7) R7。
Figure imgf000096_0001
あるいは、
(OR1が芳香族へテロ環基以外の場合、または、
(ii)R2及び R3は一体となってこれらが結合している窒素原子及び炭素原子とともに置 換されて 、てもよ 、含窒素へテロ環を形成して 、る場合、
Aa及び Baがー体となって、これらが結合して ヽる炭素原子とともにそれぞれ置換され て!、てもよ 、シクロアルキル環または非芳香族へテロ環を形成して 、てもよ 、。 ] [3] R2が低級アルキルまたはシクロアルキルである請求の範囲 2記載の化合物。
[4] R3が置換されて 、てもよ 、フエニルである請求の範囲 3記載の化合物。
[5] Aa及び Baが同一または互いに異なって置換されて 、てもよ 、低級アルキルである請 求の範囲 4記載の化合物。
[6] R1が置換されて 、てもよ 、芳香族へテロ環基、 -N (低級アルキル）、 -NH- (置換され
2
て！/、てもよ!/、フエニル）、 -N (低級アルキル)- (置換されて!/、てもよ!/、フエニル）、 - N(- C( 〇)-低級アルキル) - (置換されていてもよいフエ二ル）、 - NH-S(〇） - (置換されていても
2
よ!/、フエニル）または- N (低級アルキル)- S(〇） -(置換されて!/、てもよ!/、フエニル）であ
2
る請求の範囲 5記載の化合物。
[7] Aa及び Baがー体となってこれらが結合して 、る炭素原子とともに置換されて 、てもよ
Vヽシクロアルキル環を形成して 、る請求の範囲 4記載の化合物。
[8] R1が- C(0)NH- (置換されて!、てもよ!/、フエ-ル)または- C(0)N (低級アルキル) -(置換 されて 、てもよ 、フエ-ル)である請求の範囲 7記載の化合物。
[9] R2及び R3がー体となってこれらがそれぞれ結合している窒素原子及び炭素原子とと もに置換されて 、てもよ 、含窒素へテロ環を形成して 、る請求の範囲 2記載の化合 物。
[10] R2及び R3がー体となって置換されていてもよい C アルキレンを形成し、これらがそ
6-10
れぞれ結合して!/ヽる窒素原子及び炭素原子とともに置換されて!ヽてもよ!ヽ 8員乃至 12 員環を形成して!/、る請求の範囲 9記載の化合物。
[11] Aa及び Baがー体となってこれらが結合して 、る炭素原子とともに置換されて 、てもよ Vヽシクロアルキル環を形成して 、る請求の範囲 10記載の化合物。 R1が置換されて 、てもよ 、芳香族へテロ環基である請求の範囲 11記載の化合物。 3- [1- (5-クロ口- 2-チェ-ル)シクロペンチル]- 5,6,7,8,9,10-へキサヒドロ [1,2,4]トリァゾ 口 [4,3- a]ァゾシン、
N-メチル - N-{1-メチル - 1-[4-メチル - 5-(2-メチルフエ-ル) -4H-1,2,4-トリァゾール -3 -ィル]ェチル }ベンゼンスルホンアミド、
N-メチル - N-{1-メチル - 1-[4-メチル - 5-(2-メチルフエ-ル) -4H-1,2,4-トリァゾール -3 -ィル]ェチル }ァ二リン、
N-{1-メチル - 1-[4-メチル - 5-(2-メチルフエ-ル) -4H-1,2,4-トリァゾール -3-ィル]ェ チル }-N-フエ-ルァセトアミド、
3- (2-クロ口フエ-ル)- 4-メチル -5- [1-メチル -1- (2-チェ-ル)ェチル ]-4H- 1,2,4-トリ ァゾール、
シス- 3- (5,6,7,8,9,10-へキサヒドロ [1,2,4]トリァゾロ [4,3- a]ァゾシン- 3-ィル) -3- (2-チ ェニル)シクロブタノール、
2-{1-[5-(2-クロ口フエ-ル) -4-メチル -4H-1,2,4-トリァゾール -3-ィル] -1-メチルェチ ノレ }ピリジン、
N- (4-クロ口フエ-ル)- 1- [5- (2-クロ口フエ-ル)- 4-メチル -4H- 1,2,4-トリァゾール- 3- ィル]シクロブタンカルボキサミド、
2-[5-(2-クロ口フエ-ル) -4-メチル -4H-1,2,4-トリァゾール -3-ィル] - N-イソプロピル- N-メチル -2-プロパナミン、
2-{1-[5-(2-ブロモフエ-ル) -4-メチル -4H-1,2,4-トリァゾール -3-ィル] -1-メチルェチ ノレ }ピリジン、
2-クロ口- 6- {1- [5- (2-クロ口フエ-ル)- 4-メチル -4H- 1,2,4-トリァゾール- 3-ィル] -1-メ チルェチル }ピリジン、
及び、
2-{1-[5-(2-ブロモフエ-ル) -4-メチル -4H-1,2,4-トリァゾール -3-ィル] -1-メチルェチ ル}- 6-クロ口ピリジン
からなる群から選択される請求の範囲 1記載の誘導体またはその製薬学的に許容さ れる塩。 [14] 請求の範囲 1記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩と、製薬学的に許容 される担体とからなる医薬組成物。
[15] 11 β -ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害剤である請求の範囲 14記載の医薬 組成物。
[16] インスリン抵抗性改善薬である請求の範囲 14記載の医薬組成物。
[17] 糖尿病の予防または治療薬である請求の範囲 14記載の医薬組成物。
[18] 11 β -ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害剤、インスリン抵抗性改善薬ある 、は 糖尿病の予防または治療薬の製造のための、請求の範囲 1記載の化合物またはそ の製薬学的に許容される塩の使用。
[19] 請求の範囲 1記載の化合物またはその塩の治療有効量を患者に投与することを含む
、糖尿病の予防または治療方法。
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