JP5494482B2 - トリアゾール誘導体またはその塩 - Google Patents

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Description

本発明は、医薬、殊に糖尿病、インスリン抵抗性、認知症、統合失調症、うつ等、11β-ヒドロキシステロイド デヒドロゲナーゼ タイプ１の関与する疾患の予防又は治療薬として有用な新規なトリアゾール誘導体またはその製薬学的に許容される塩に関する。
グルココルチコイドは高血糖、インスリン抵抗性、肥満、高脂血症、高血圧などの代謝異常を惹起するホルモンであり、副腎から産生されるのみならず組織レベルで不活性型から活性型に変換され、その受容体を介して作用する。
11β-ヒドロキシステロイド デヒドロゲナーゼ(11β-HSD)はこの変換を触媒する酵素であり、2つのサブタイプが存在することが知られている。11β-ヒドロキシステロイド デヒドロゲナーゼ タイプ１(11β-HSD1)は不活性型を活性型に変換する酵素で肝臓で発現が高く、11β-ヒドロキシステロイド デヒドロゲナーゼ タイプ２（11β-HSD2）は活性型を不活性型に変換する酵素で腎臓で発現が高い。11β-HSD1と代謝疾患の関係として、肥満者の脂肪組織における11β-HSD1の活性亢進が知られており（非特許文献１）、11β-HSD1活性が肥満度の指標であるBMI、インスリン抵抗性の指標であるHOMA-IR、空腹時血糖値と高い相関を示すことが報告されている（非特許文献２）。また、脂肪組織選択的に11β-HSD1を過剰発現させたトランスジェニックマウスは、脂肪組織内のグルココルチコイドが上昇し、インスリン抵抗性、内臓脂肪型肥満、高脂血症、高血圧を呈すこと（非特許文献３及び４）、11β-HSD1ノックアウトマウスは、耐糖能改善、血中トリグリセリドの低下、HDL-コレステロールの上昇を呈すこと（非特許文献５）が報告されている。
これらのことから、11β-HSD1選択的阻害薬は活性型グルココルチコイドへの変換を阻害することで組織内グルココルチコイド作用を抑え、結果としてグルココルチコイドにより惹起される高血糖、インスリン抵抗性、肥満、高脂血症、高血圧などの代謝異常を是正することが期待される。
さらに非選択的11β-HSD阻害薬カルベノキソロンが、マウス膵β-細胞で不活性グルココルチコイド添加によるインスリン分泌低下を改善することが報告されており（非特許文献６）、11β-HSD1阻害薬はインスリン抵抗性を改善するだけでなく、インスリン分泌を促進して高血糖を是正する可能性がある。
11β-HSD1は脳においても高発現していることが知られているが、11β-HSD2は脳に殆ど発現していない（非特許文献７）。
グルココルチコイドと認知症患者との関係としては、アルツハイマー病患者における唾液中または血中の活性型グルココルチコイド（コルチゾール）濃度上昇（非特許文献８及び９）、HPA axis 障害（非特許文献１０）およびコルチゾール濃度と脳萎縮インデックス値との相関関係などが認められている（非特許文献８）。また、健常人またはアルツハイマー病患者へコルチゾールまたはグルココルチコイド製剤を投与することにより、言語または記憶障害が認められている（非特許文献１１及び１２）。さらに11β−HSD1と認知との関係として、II型糖尿病患者への非選択的11β−HSD阻害薬投与による言語記憶改善作用（非特許文献７）、老齢11β−HSD1ノックアウトマウスにおける認知障害改善作用（非特許文献１３）などが報告されている。
これらのことから、11β-HSD1 阻害薬は活性型グルココルチコイドへの変換を阻害することで脳内グルココルチコイド作用を抑制し、結果としてグルココルチコイドにより惹起される認知障害を是正することが期待される。
認知症の他に、ストレスと関連が深く、HPA axis 障害や血漿中コルチゾール増加などが認められる統合失調症（非特許文献１４）、うつ病（非特許文献１５）、不安（非特許文献１６）、心的外傷後ストレス障害（PTSD）（非特許文献１７）、注意欠陥／多動性障害（AD/HD）（非特許文献１８）、パニック障害（非特許文献１９）、睡眠障害（非特許文献２０）などの中枢性疾患に関しても、11β-HSD1阻害薬による改善効果が期待される。
他に11β-HSD1が関与する疾患として、骨粗鬆症（非特許文献２１）、緑内障（非特許文献２２）、が知られており、11β-HSD1阻害薬によるその改善効果が期待される。
11β-HSD1阻害作用を有するトリアゾール誘導体として、以下の特許文献１〜１４が知られている。
特許文献１では、式（Ａ）で示されるトリアゾール誘導体が報告されている。しかしながら、直接又はメチレンを介して、アダマンチル基がトリアゾール環に結合していることを必須の構造としている。
Figure 0005494482
 （式中、R1は置換されていてもよいアダマンチルを、XはCH2または単結合を示す。他の記号は当該公報参照。）
特許文献２では、式（Ｂ）で示されるトリアゾール誘導体が報告されている。
Figure 0005494482
 （式中の記号は当該公報参照。）
特許文献３及び４では、式（Ｃ）で示されるトリアゾール誘導体が報告されている。
Figure 0005494482
 （式中の記号は公報参照）
特許文献５では、式（Ｄ）で示されるトリアゾール誘導体が報告されている。
Figure 0005494482
 （式中、XはOまたはSを示す。他の記号は当該公報参照。）
特許文献６では、式（Ｅ）で示される縮環したトリアゾール誘導体が報告されている。
Figure 0005494482
 （式中の記号は当該公報参照。）
特許文献７では、式（Ｆ）で示されるトリアゾール誘導体が報告されている。
Figure 0005494482
 （式中のZは、-(CH(R14))p-、-(CH(R14))p-N(R16)-(CH(R15))q-又は
Figure 0005494482
 を示す。他の記号は当該公報参照。）
特許文献８では、広範な化合物を含む式（Ｇ）で示される化合物が報告されている。しかしながら、本発明化合物は具体的には開示されていない。
Figure 0005494482
 （式中の記号は当該公報参照。）
特許文献９では、式（Ｈ）で示されるトリアゾール誘導体が報告されている。
Figure 0005494482
 （式中の記号は当該公報参照。）
特許文献１０では、式（Ｊ）で示されるトリアゾール誘導体が報告されている。
Figure 0005494482
 （式中、R1はヘテロ環基又は-N(R0)-R4を、A及びBは低級アルキル、又はこれらが結合している炭素原子とともにシクロアルキル環を示す。他の記号は、当該公報参照）
特許文献１１では、式（Ｋ）で示されるトリアゾール誘導体が報告されている。
Figure 0005494482
 （式中の記号は当該公報参照。）
特許文献１２では、式（Ｌ）で示されるトリアゾール誘導体が報告されている。
Figure 0005494482
 （式中の記号は当該公報参照。）
特許文献１３では、式（Ｍ）で示されるトリアゾール誘導体が報告されている。
Figure 0005494482
 （式中の記号は当該公報参照。）
特許文献１４では、式（Ｎ）で示されるトリアゾール誘導体が報告されている。
Figure 0005494482
 （式中のR1はアリール又はヘテロアリールを示す。他の記号は当該公報参照。）
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医薬、殊に糖尿病、インスリン抵抗性、認知症、統合失調症、うつ等、11β-ヒドロキシステロイド デヒドロゲナーゼ タイプ１の関与する疾患の予防又は治療薬として有用な新規な化合物を提供する。
本発明者らは、糖尿病、インスリン抵抗性、認知症、統合失調症、うつの改善が期待できる11β-HSD1阻害作用を有する化合物について、鋭意研究した。その結果、トリアゾール環の３位及び５位の一方に-O-（それぞれ置換されていてもよいアリール若しくはヘテロ環基、又は、低級アルキレン-シクロアルキル）でそれぞれ置換された（ジ）アルキルメチル又はシクロアルキル、他方にそれぞれ置換されていてもよいアリール、ヘテロ環基又はシクロアルキルを有することを特徴とするトリアゾール誘導体またはその塩が11β-HSD1に優れた選択的阻害作用を有することを見出し、本発明を完成した。また、これらの化合物は、従来知られている11β-HSD1阻害剤と比較して、例えばin vivoでの薬効（血糖低下作用及び／又はトリグリセリド低下作用、認知症モデル（スコポラミン誘発自発交替行動障害試験）での作用等）、経口吸収性若しくは代謝安定性等の体内動態、または、薬物相互作用を起こす懸念のあるシトクローム p450 (Cytochrome p450；CYP)阻害作用及びCYP酵素誘導作用との選択性等、効力、選択性、安全性、経済性のいずれかの点で優れていることから有用である。
即ち、本発明は、11β-HSD1阻害剤として有用な、下記式（Ｉ）で示されるトリアゾール誘導体またはその製薬学的に許容される塩に関する。
Figure 0005494482
 ［式中の記号は、以下の意味を示す。
R1：それぞれ置換されていてもよいアリール若しくはヘテロ環基、又は、低級アルキレン-シクロアルキル。
R2：低級アルキル。
R3：-H又は低級アルキル。
或いは、R2及びR3が一体となって、C2-6アルキレン。
R4：低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、低級アルキレン-O-低級アルキル、シクロアルキル、低級アルキレン-S-低級アルキル、低級アルキレン-S(O)-低級アルキル、低級アルキレン-S(O)2-低級アルキル、又は、低級アルキレン-シクロアルキル。
A環：それぞれ置換されていてもよいアリール、ヘテロ環基、又は、シクロアルキル。
ただし、
4-シクロプロピル-3-(1-メチル-1-フェノキシエチル)-5-(2-メチルフェニル)-4H-1,2,4-トリアゾール、
4-メチル-3-(1-メチル-1-フェノキシエチル)-5-(2-メチルフェニル)-4H-1,2,4-トリアゾール、
3-(2-クロロフェニル)-4-シクロプロピル-5-(1-メチル-1-フェノキシエチル)-4H-1,2,4-トリアゾール、
3-(2-クロロフェニル)-4-メチル-5-(1-メチル-1-フェノキシエチル)-4H-1,2,4-トリアゾール、
3-[1-(2-クロロフェノキシ)-1-メチルエチル]-4-メチル-5-(2-メチルフェニル)-4H-1,2,4-トリアゾール、及び、
3-[1-(2-クロロフェノキシ)-1-メチルエチル]-5-(2-クロロフェニル)-4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール
を除く。]
なお、特に記載がない限り、本明細書中のある化学式中の記号が他の化学式においても用いられる場合、同一の記号は同一の意味を示す。
また、本発明は、式（Ｉ）の化合物又はその塩を含有する医薬組成物、即ち、式（Ｉ）の化合物又はその塩を含有する11β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ・タイプ１阻害剤、或いは、糖尿病（好ましくは２型糖尿病）、インスリン抵抗性、認知症、統合失調症又はうつの予防又は治療剤に関する。
また、本発明は、11β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ・タイプ１阻害剤、或いは、糖尿病、インスリン抵抗性、認知症、統合失調症又はうつの予防又は治療用医薬組成物の製造のための式（Ｉ）の化合物又はその塩の使用、並びに、式（Ｉ）の化合物又はその塩の有効量を患者に投与することからなる糖尿病、インスリン抵抗性、認知症、統合失調症又はうつの予防又は治療方法に関する。
即ち、
（１）式（Ｉ）記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩と、製薬学的に許容される担体とからなる医薬組成物。
（２）11β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ・タイプ１阻害剤である（１）記載の医薬組成物。
（３）インスリン抵抗性改善薬である（１）記載の医薬組成物。
（４）糖尿病の予防又は治療薬である（１）記載の医薬組成物。
（５）認知症、統合失調症又はうつの予防又は治療薬である請求の範囲（１）記載の医薬組成物。
（６）11β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ・タイプ１阻害剤、或いは、インスリン抵抗性改善薬、糖尿病、認知症、統合失調症又はうつの予防又は治療薬の製造のための、式（Ｉ）記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩の使用。
（７）式（Ｉ）記載の化合物又はその塩の有効量を患者に投与することを含む、糖尿病、認知症、統合失調症又はうつの予防又は治療方法。
にも関する。
式（Ｉ）の化合物又はその塩は、11β-HSD1阻害作用を有し、糖尿病、インスリン抵抗性、認知症、統合失調症又はうつ等の予防又は治療剤として使用できる。
本発明をさらに詳細に説明する。
「低級アルキル」として好ましくは直鎖又は分枝状の、炭素数が１から６（以後、C1-6と略す）のアルキル、具体的には、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、n-ヘキシル基等である。より好ましくはC1-4アルキルであり、特に好ましくは、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピルである。
「低級アルキレン」として好ましくは直鎖又は分枝状の、C1-6アルキレン、具体的には、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、プロピレン、メチルメチレン、エチルエチレン、1,2-ジメチルエチレン、1,1,2,2-テトラメチルエチレン基等である。より好ましくはC1-4アルキレンであり、特に好ましくは、メチレン、エチレン、トリメチレンである。
「ハロゲン」は、F、Cl、Br、Iを意味する。
「ハロゲノ低級アルキル」とは、１個以上のハロゲンで置換された、低級アルキルである。好ましくは１〜７個のハロゲンで置換された低級アルキルであり、より好ましくは、１〜５個のハロゲンで置換された低級アルキルであり、さらにより好ましくは、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルである。
「ハロゲノ低級アルキレン」とは、１個以上のハロゲンで置換された、低級アルキレンである。好ましくは１〜７個のハロゲンで置換された低級アルキレンであり、より好ましくは、フルオロメチレン、ジフルオロメチレン、トリフルオロメチルメチレン、ビストリフルオロメチルメチレンである。
「シクロアルキル」とは、C3-10の飽和炭化水素環基であり、架橋を有していてもよい。具体的には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、アダマンチル基等である。好ましくはC3-8シクロアルキルであり、より好ましくはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルである。
「シクロアルケニル」はC3-15シクロアルケニルであり、架橋を有していてもよく、二重結合部位でベンゼン環と縮合した環基を包含する。具体的には、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、1-テトラヒドロナフチル、1-インデニル、9-フルオレニル基等である。より好ましくは、C5-10シクロアルケニルであり、特に好ましくは、シクロペンテニル、シクロヘキセニルである。
「アリール」とは、C6-14の単環乃至三環式芳香族炭化水素環基であり、好ましくは、フェニル又はナフチルであり、より好ましくは、フェニルである。
「ヘテロ環」基とは、i）O、S及びNから選択されるヘテロ原子を１〜４個含有する単環３〜８員（好ましくは５〜７員）ヘテロ環、ii）当該単環ヘテロ環と、単環へテロ環、ベンゼン環、C5-8シクロアルカン及びC5-8シクロアルケンからなる群より選択される１又は２個の環とが縮環し形成される、O、S及びNから選択されるヘテロ原子を１〜５個含有する二環式8〜１４員（好ましくは９〜１１員）ヘテロ環及び三環式１１〜２０員（好ましくは１２〜１５員）ヘテロ環、からなる環基を意味する。環原子であるS又はNが酸化されオキシドやジオキシドを形成してもよい。「ヘテロ環」基として好ましくは、アジリジニル、アゼチジル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、ホモモルホリニル、テトラヒドロチオピラニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、フリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、インドリル、イソインドリニル、インダゾリル、インドリジニル、ベンゾイミダゾリル、イミダゾ[1,2-a]ピリジニル、キノキサリニル、キノリル、イソキノリル、キナゾリル、シンノニル、フタラジル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、4,5,6,7-テトラヒドロインダゾリル、4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[4,3-c]ピリジニル、4,5,6,7-テトラヒドロベンズイミダゾリル、カルバゾリル、キヌクリジニルであり、より好ましくは、単環のヘテロ環基であり、より好ましくは、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピリジル、ピリミジニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリルである。
「ヘテロアリール」とは、前記「ヘテロ環」基のうち、芳香族性を有するものを意味する。具体的には、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、フリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、インドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、イミダゾ[1,2-a]ピリジニル、キノキサリニル、キノリル、イソキノリル、キナゾリル、シンノニル、フタラジル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、カルバゾリルである。好ましくは、単環のヘテロアリールであり、より好ましくは、ピリジル、フリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリルである。
「置換されていてもよい」とは、「無置換」あるいは「同一又は異なる置換基を１〜５個有していること」を示す。「置換されている」とは、「同一又は異なる置換基を１〜５個有していること」を示す。なお、複数個の置換基を有する場合、それらの置換基は同一でも互いに異なっていてもよい。
R1におけるそれぞれ置換されていてもよい「アリール」及び「ヘテロ環基」；並びに、R1aにおけるそれぞれ置換されていてもよい「アリール」及び「ヘテロ環基」における置換基として、好ましくは、下記G1群から選択される基（ただし、R0は-H又は低級アルキルを意味する。以下同様。）であり、より好ましくはハロゲン、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、-O-低級アルキル、-O-ハロゲノ低級アルキル、-C(O)NH2又はヘテロアリールであり、さらに好ましくはハロゲン、ハロゲノ低級アルキル又はC(O)NH2である。
G1群：ハロゲン、シアノ、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、低級アルキレン-OR0、低級アルキレン-N(R0)2、低級アルキレン-N(R0)C(O)R0、低級アルキレン-N(R0)S(O)2-低級アルキル、-OR0、-O-ハロゲノ低級アルキル、-O-シクロアルキル、-O-アリール、-O-へテロ環基、-C(O)R0、-CO2R0、-C(O)NH2、-C(O)N(R0)-(-OR0又は-CO2R0で置換されていてもよい低級アルキル)、-C(O)N(R0)-低級アルキレン-OR0、-C(O)N(R0)-低級アルキレン-N(R0)2、-C(O)N(R0)-低級アルキレン-S-低級アルキル、-C(O)N(R0)-低級アルキレン-S(O)-低級アルキル、-C(O)N(R0)-低級アルキレン-S(O)2-低級アルキル、-C(O)N(R0)-低級アルキレン-C(O)N(R0)2、-C(O)N(R0)-低級アルキレン-C(O)N(R0)-シクロアルキル、-C(O)N(R0)-低級アルキレン-ヘテロ環基、-C(O)N(R0)-シクロアルキル、-C(O)N(R0)-へテロ環基、-C(O)N(R0)N(R0)2、-C(O)N(R0)N(R0)C(O)R0、-C(O)N(R0)S(O)2-低級アルキル、-C(O)-へテロ環基、-C(=NOR0)-N(R0)2、-S-低級アルキル、-S(O)-低級アルキル、-S(O)2-低級アルキル、オキソ、及び、ヘテロ環基。
ただし、G1群におけるアリール及びヘテロ環基は下記G2群より選択される基で置換されていてもよい。

G2群：ハロゲン、シアノ、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、-OR0、-O-ハロゲノ低級アルキル、-CO2R0、-C(O)N(R0)2、-C(O)N(R0)S(O)2-低級アルキル、-C(O)N(R0)S(O)2N(R0)2、シクロアルキル、及び、ヘテロ環基。
A環におけるそれぞれ置換されていてもよい「アリール」、「ヘテロ環基」及び「シクロアルキル」における置換基；並びに、Aa環におけるそれぞれ置換されていてもよい「アリール」及び「ヘテロ環基」における置換基として、好ましくは、下記G3群から選択される基であり、より好ましくはハロゲン、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、-O-低級アルキル、-O-ハロゲノ低級アルキル及び-C(O)NH2であり、さらに好ましくはハロゲン、ハロゲノ低級アルキル又はC(O)NH2である。
G3群：ハロゲン、シアノ、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、低級アルキレン-OR0、ハロゲノ低級アルキレン-OR0、低級アルキレン-N(R0)2、低級アルキレン-アリール、-OR0、-O-ハロゲノ低級アルキル、-O-低級アルキレン-OR0、-O-低級アルキレン-N(R0)2、-O-低級アルキレン-CO2R0、-O-低級アルキレン-C(O)N(R0)2、-O-低級アルキレン-アリール、-O-アリール、-C(O)R0、-CO2R0、-CON(R0)2、-CON(R0)-低級アルキレン-OR0、-N(R0)2、-N(R0)C(O)R0、-S-低級アルキル、-S(O)-低級アルキル、-S(O)2-低級アルキル、-S(O)2-アリール、オキソ、シクロアルキル、アリール、及び、ヘテロ環基。
ただし、G3群におけるアリール、及び、ヘテロ環基は、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、-OR0、-O-ハロゲノ低級アルキル、-CO2R0又は-CON(R0)2で置換されていてもよい。
式（Ｉ）で示される本発明化合物の好ましい態様を以下に示す。
（ａ）R1として、好ましくはハロゲン、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル及び-C(O)NH2から選択される基でそれぞれ置換されていてもよい、フェニル又は単環6員へテロアリールであり、より好ましくは、式（II）
Figure 0005494482
 である。
[式中の記号は以下の意味を示す。
X1及びX2：それぞれ同一又は互いに異なって、C(H)、C(ハロゲン)又はN。
R11：-H、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル又はC(O)NH2。以下同様。]
（ｂ）R1が式（II）で示される基であり、X1及びX2が、それぞれ同一又は互いに異なって、C(H)又はC(ハロゲン)である。
（ｃ）R1が式（II）で示される基であり、R11が、H、ハロゲン、低級アルキル又はハロゲノ低級アルキルであり、より好ましくはハロゲン、低級アルキル又はハロゲノ低級アルキルである。
（ｄ）R2として、好ましくはメチルである。
（ｅ）R3として、好ましくは、-Hまたはメチルであり、より好ましくはメチルである。
（ｆ）R2及びR3が、一体となって形成される低級アルキレンとして好ましくは、-CH2CH2-または-(CH2)3-である。
（ｇ）R4として、好ましくはC1-3アルキルまたはシクロプロピルであり、より好ましくはメチル、エチル、イソプロピルまたはシクロプロピルである。
（ｈ）A環として、好ましくはハロゲン、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、-NH2、-C(O)NH2、オキソ、-O-低級アルキレン-OH及び-O-低級アルキレン-C(O)NH2から選択される基で、それぞれ置換されていてもよいフェニル又はヘテロ環基である。
別の好ましい態様としては、-CONH2、-O-低級アルキレン-OH及び-O-低級アルキレン-C(O)NH2から選択される基で置換され、さらにハロゲン及びハロゲノ低級アルキルから選択される基で置換されていてもよいフェニルであり、より好ましくは、4位が-CONH2、-O-低級アルキレン-OH及び-O-低級アルキレン-C(O)NH2から選択される基で置換され、さらに2位がハロゲン及びハロゲノ低級アルキルから選択される基で置換されていてもよいフェニルであり、さらにより好ましくは、4位が-CONH2で置換され、さらに2位がハロゲン及びハロゲノ低級アルキルから選択される基で置換されていてもよいフェニルである。
別の好ましい態様としては、ハロゲノ低級アルキルで置換され、さらにハロゲンで置換されていてもよいフェニルであり、より好ましくは2位がトリフルオロメチルで置換され、さらに4位がハロゲンで置換されていてもよいフェニルである。
別の好ましい態様としては、2個以上のハロゲンで置換されているフェニルであり、より好ましくは2位及び4位がハロゲンで置換されているフェニルである。
別の好ましい態様としては、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、-NH2、-CONH2及びオキソから選択される基で置換されていてもよいヘテロ環基であり、より好ましくは、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、-NH2、-CONH2及びオキソから選択される基で、それぞれ置換されていてもよい、ピリジル、チエニル、チアゾリル、イソインドリニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ピラゾリル、ピペリジニル、4,5,6,7-テトラヒドロインダゾリル、4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[4,3-c]ピリジニル若しくは4,5,6,7-テトラヒドロベンズイミダゾリルであり、さらに好ましくは、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、-NH2及びオキソから選択される基で、それぞれ置換されていてもよい、ピリジル、チアゾリル、イソインドリニル、インダゾリル又はピラゾリルである。
更に、上記（ａ）〜（ｈ）のうち二以上の組み合わせである化合物がより好ましい。
また、一般式（Ｉ）に示される本発明化合物における別の好ましい態様を以下に示す。
（１）R2がメチルであり、R3が-H又はメチルである式（Ｉ）記載の化合物。
（２）R4がC1-3アルキル又はシクロプロピルである（１）記載の化合物。
（３）A環がハロゲン、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、-NH2、-C(O)NH2、オキソ、-O-低級アルキレン-OH及び-O-低級アルキレン-C(O)NH2から選択される基で、それぞれ置換されていてもよいフェニル又はヘテロ環基である（２）記載の化合物。
（４）R1がハロゲン、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル及び-C(O)NH2から選択される基で、それぞれ置換されていてもよいフェニル又は単環6員へテロアリールである（３）記載の化合物。
（５）A環が、-CONH2、-O-低級アルキレン-OH及び-O-低級アルキレン-C(O)NH2から選択される基で置換され、さらにハロゲン及びハロゲノ低級アルキルから選択される基で置換されていてもよいフェニル；ハロゲノ低級アルキルで置換され、さらにハロゲンで置換されていてもよいフェニル；2個以上のハロゲンで置換されているフェニル；又は、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、-NH2、-CONH2及びオキソから選択される基で置換されていてもよいヘテロ環基である（４）記載の化合物。
（６）R1が
Figure 0005494482
 である（５）記載の化合物。
（７）A環が、4位が-CONH2、-O-低級アルキレン-OH及び-O-低級アルキレン-C(O)NH2から選択される基で置換され、さらに2位がハロゲン及びハロゲノ低級アルキルから選択される基で置換されていてもよいフェニル；2位及び4位がハロゲンで置換されているフェニル；又は、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、-NH2、-CONH2及びオキソから選択される基で、それぞれ置換されていてもよい、ピリジル、チエニル、チアゾリル、イソインドリニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ピラゾリル、ピペリジニル、4,5,6,7-テトラヒドロインダゾリル、4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[4,3-c]ピリジニル若しくは4,5,6,7-テトラヒドロベンズイミダゾリルである（６）記載の化合物。
（８）R3が、メチルである（７）記載の化合物。
（９）X1及びX2が、それぞれ同一又は互いに異なって、C(H)又はC(ハロゲン)である（８）記載の化合物。
（１０）R11が、-H、ハロゲン、低級アルキル又はハロゲノ低級アルキルである（９）記載の化合物。
（１１）A環が、4位が-CONH2で置換され、さらに2位がハロゲン及びハロゲノ低級アルキルから選択される基で置換されていてもよいフェニルである（１０）記載の化合物。
（１２）A環が、2位及び4位がハロゲンで置換されているフェニルである（１０）記載の化合物。
（１３）A環が、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、-NH2及びオキソから選択される基で、それぞれ置換されていてもよい、ピリジル、チアゾリル、イソインドリニル、インダゾリル又はピラゾリルである（１０）記載の化合物。
（１４）A環が、2位がトリフルオロメチルで置換され、さらに4位がハロゲンで置換されていてもよいフェニルである（６）記載の化合物。
（１５）R11が、ハロゲン、低級アルキル又はハロゲノ低級アルキルである（１４）記載の化合物。
（１６）3-[1-(4-クロロフェノキシ)-1-メチルエチル]-4-メチル-5-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-4H-1,2,4-トリアゾール、
5-ブロモ-2-(1-メチル-1-{4-メチル-5-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル}エトキシ)ピリジン、
4-{4-メチル-5-[1-メチル-1-(2,4,6-トリフルオロフェノキシ)エチル]-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル}-3-(トリフルオロメチル)ピリジン、
4-{5-[1-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェノキシ)-1-メチルエチル]-4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル}-3-(トリフルオロメチル)ピリジン、
5-{5-[1-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェノキシ)-1-メチルエチル]-4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル}-4-(トリフルオロメチル)-1,3-チアゾール-2-アミン、
3-(2-ブロモ-4-フルオロフェニル)-5-[1-(4-クロロフェノキシ)-1-メチルエチル]-4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール、
3-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-4-メチル-5-[1-メチル-1-(2,4,6-トリフルオロフェノキシ)エチル]-4H-1,2,4-トリアゾール、
3-(3-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-シクロプロピル-5-[1-メチル-1-(2,4,6-トリフルオロフェノキシ)エチル]-4H-1,2,4-トリアゾール、
4-{5-[1-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェノキシ)-1-メチルエチル]-4-エチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル}ベンズアミド、
4-{4-イソプロピル-5-[1-メチル-1-(2,4,6-トリフルオロフェノキシ)エチル]-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル}ベンズアミド、
4-{5-[1-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェノキシ)-1-メチルエチル]-4-イソプロピル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル}ベンズアミド、
4-{5-[1-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェノキシ)-1-メチルエチル]-4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル}-3-フルオロベンズアミド、
4-{5-[1-(2,6-ジフルオロ-4-メチルフェノキシ)-1-メチルエチル]-4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル}-3-フルオロベンズアミド、
4-{5-[1-(2,4-ジフルオロフェノキシ)-1-メチルエチル]-4-エチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル}-3-フルオロベンズアミド、
4-{4-エチル-5-[1-メチル-1-(2,4,6-トリフルオロフェノキシ)エチル]-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル}-3-フルオロベンズアミド、
4-{4-シクロプロピル-5-[1-(2,4-ジフルオロフェノキシ)-1-メチルエチル]-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル}-3-フルオロベンズアミド、
5-{4-エチル-5-[1-メチル-1-(2,4,6-トリフルオロフェノキシ)エチル]-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル}イソインドリン-1-オン、
5-{5-[1-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェノキシ)-1-メチルエチル]-4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル}-6-フルオロイソインドリン-1-オン、
5-{5-[1-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェノキシ)-1-メチルエチル]-4-イソプロピル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル}-6-フルオロイソインドリン-1-オン、及び、
5-{5-[1-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェノキシ)-1-メチルエチル]-4-エチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル}-1H-インダゾール
からなる群より選択される式（Ｉ）記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
（１７）式（Ｉ−１）で示されるトリアゾール誘導体またはその製薬学的に許容される塩。
Figure 0005494482
 ［式中の記号は、以下の意味を示す。
R1a：それぞれ置換されていてもよいアリール若しくはヘテロ環基、又は、低級アルキレン-シクロアルキル。
R2a：低級アルキル。
R3a：-H又は低級アルキル。
或いは、R2a及びR3aが一体となって、C2-6アルキレン。
R4a：低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、低級アルキレン-O-低級アルキル又はシクロアルキル。
Aa環：それぞれ置換されていてもよいアリール又はヘテロ環基。
ただし、
4-シクロプロピル-3-(1-メチル-1-フェノキシエチル)-5-(2-メチルフェニル)-4H-1,2,4-トリアゾール、
4-メチル-3-(1-メチル-1-フェノキシエチル)-5-(2-メチルフェニル)-4H-1,2,4-トリアゾール、
3-(2-クロロフェニル)-4-シクロプロピル-5-(1-メチル-1-フェノキシエチル)-4H-1,2,4-トリアゾール
3-(2-クロロフェニルl)-4-メチル-5-(1-メチル-1-フェノキシエチル)-4H-1,2,4-トリアゾール、
3-[1-(2-クロロフェノキシ)-1-メチルエチル]-4-メチル-5-(2-メチルフェニル)-4H-1,2,4-トリアゾール、及び、
3-[1-(2-クロロフェノキシ)-1-メチルエチル]-5-(2-クロロフェニル)-4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール
を除く。]
（１８）下記式（Ｉ−２）で示される式（Ｉ−１）記載の化合物。
Figure 0005494482
 ［式中の記号は以下の意味を示す。
R11a：-H、ハロゲン、ハロゲノ低級アルキルまたはへテロアリール。
R12a：ハロゲン、ハロゲノ低級アルキルまたは-C(O)NH2。
Xa：C(H)、C(ハロゲン)またはN。
R31a：-Hまたはメチル。
R51a：ハロゲン又はハロゲノ低級アルキル。
R52a：-H、ハロゲン又は-C(O)NH2。]
（１９）下記式（Ｉ−３）で示される式（Ｉ−１）記載の化合物。
Figure 0005494482
 ［式中の記号は以下の意味を示す。
R13a及びR14a：それぞれ同一又は互いに異なって、-H又はハロゲン。
R15a：ハロゲンまたはハロゲノ低級アルキル。
R53a：ハロゲンまたはハロゲノ低級アルキル。]
（２０）下記式（Ｉ−４）で示される式（Ｉ−１）記載の化合物。
Figure 0005494482
 ［式中の記号は以下の意味を示す。
R16a及びR17a：それぞれ同一又は互いに異なって、-H又はハロゲン。
R18a：ハロゲン。
R54a：ハロゲンまたはハロゲノ低級アルキル。
R55a：-H又はハロゲン。]
式（Ｉ）の化合物には、置換基の種類によって、互変異性体や幾何異性体が存在しうる。本明細書中、式（Ｉ）の化合物が異性体の一形態のみで記載されることがあるが、本発明は、それ以外の異性体も包含し、異性体の分離されたもの、あるいはそれらの混合物も包含する。
また、式（Ｉ）の化合物には、不斉炭素原子や軸不斉を有する場合があり、これに基づく光学異性体が存在しうる。本発明は、式（Ｉ）の化合物の光学異性体の分離されたもの、あるいはそれらの混合物も包含する。
さらに、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物の製薬学的に許容されるプロドラッグも包含する。製薬学的に許容されるプロドラッグとは、加溶媒分解により又は生理学的条件下で、アミノ基、水酸基、カルボキシル基等に変換されうる基を有する化合物である。プロドラッグを形成する基としては、例えば、Prog. Med., 5, 2157-2161(1985)や、「医薬品の開発」（廣川書店、1990年）第7巻 分子設計163-198に記載の基が挙げられる。
また、式（Ｉ）の化合物の塩とは、式（Ｉ）の化合物の製薬学的に許容される塩であり、置換基の種類によって、酸付加塩又は塩基との塩を形成する場合がある。具体的には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸や、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、マンデル酸、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸等の有機酸との酸付加塩、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アルミニウム等の無機塩基、メチルアミン、エチルアミン、エタノールアミン、リシン、オルニチン等の有機塩基との塩、アセチルロイシン等の各種アミノ酸及びアミノ酸誘導体との塩やアンモニウム塩等が挙げられる。
さらに、本発明は、式（Ｉ）の化合物及びその塩の各種の水和物や溶媒和物、及び結晶多形の物質も包含する。また、本発明は、種々の放射性又は非放射性同位体でラベルされた化合物も包含する。
（製造法）
式（Ｉ）の化合物及びその塩は、その基本構造あるいは置換基の種類に基づく特徴を利用し、種々の公知の合成法を適用して製造することができる。その際、官能基の種類によっては、当該官能基を原料から中間体へ至る段階で適当な保護基（容易に当該官能基に転化可能な基）に置き換えておくことが製造技術上効果的な場合がある。このような保護基としては、例えば、ウッツ(P. G. M. Wuts)及びグリーン(T. W. Greene)著、「Greene's Protective Groups in Organic Synthesis(第4版、2006年)」に記載の保護基等を挙げることができ、これらの反応条件に応じて適宜選択して用いればよい。このような方法では、当該保護基を導入して反応を行なったあと、必要に応じて保護基を除去することにより、所望の化合物を得ることができる。
また、式（Ｉ）の化合物のプロドラッグは、上記保護基と同様、原料から中間体へ至る段階で特定の基を導入、あるいは得られた式（Ｉ）の化合物を用いてさらに反応を行なうことで製造できる。反応は通常のエステル化、アミド化、脱水等、当業者に公知の方法を適用することにより行うことができる。
以下、式（Ｉ）の化合物の代表的な製造法を説明する。各製法は、当該説明に付した参考文献を参照して行うこともできる。なお、本発明の製造法は以下に示した例には限定されない。
（第一製法）
Figure 0005494482
 （式中、L1は脱離基を示す。以下同様。）
本製法は、化合物（１）と化合物（２）との環化反応により、本発明化合物（Ｉ）を製造する方法である。ここで、L1の脱離基としては、例えば、クロロ、ブロモ、メトキシ、メチルスルファニル等が挙げられる。反応はテトラヒドロフラン（THF）、１,４−ジオキサン、ダイグライム等のエーテル類、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール等のアルコール類、N,N−ジメチルホルムアミド（DMF）、N-メチルピロリジン-2-オン（NMP）、ジメチルイミダゾリジノン、ジメチルアセトアミド（DMA）、ジメチルスルホキシド（DMSO）等の非プロトン性極性溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2-ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類等の溶媒中、室温下または加熱条件下に行うことが出来る。化合物によっては、酢酸、p-トルエンスルホン酸等の有機酸、硫酸、塩酸等の鉱酸等の酸存在下、もしくはトリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウムなどの無機塩基存在下、反応を行うことが有利な場合がある。化合物によっては、テトラ−n−ブチルアンモニウムヨージド等の相間移動触媒存在下反応を行うことが有利な場合がある。
（第二製法）
Figure 0005494482
 本製法は、化合物（３）と化合物（４）を反応させ、本発明化合物（Ｉ）を得る方法である。
反応は、化合物（３）と化合物（４）とを等量若しくは一方を過剰量用い、アルコール類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、酢酸等、反応に不活性な溶媒中、又は無溶媒下、室温下乃至加熱下、好ましくは加熱下で行うことができる。化合物によっては酢酸、p-トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸、硫酸、塩酸等の鉱酸等の酸存在下反応を行うことが有利な場合がある。また、マイクロ波を用いて反応を行うことが有利な場合がある。
（第三製法）
Figure 0005494482
 （式中、R1aはそれぞれ置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールを、L2は脱離基を示す。以下同様。）
本製法は、化合物（５）をO-アリール化して、本発明化合物（Ｉ-a）を得る方法である。ここで、L2の脱離基としては、例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ等のハロゲンが挙げられる。
アリール化反応は、化合物（５）と化合物（６）とを等量若しくは一方を過剰量用い、塩基存在下、DMF、DMSOなどの非プロトン性極性溶媒、エーテル類等、反応に不活性な溶媒中、冷却化から加熱還流下行うことができる。塩基としては、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ブチルリチウム、炭酸カリウム等が挙げられる。
（第四製法）
Figure 0005494482
 本製法は、化合物（７）と化合物（８）との環化反応により、本発明化合物（Ｉ）を製造する方法である。
環化反応は、第一製法と同様にして行なうことができる。
（第四製法）
Figure 0005494482
 本製法は、化合物（９）を環化して、本発明化合物（Ｉ）を得る方法である。
環化反応は、エーテル類、芳香族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類等の溶媒中、室温下または加熱条件下に行うことが出来る。化合物によっては、酢酸、p-トルエンスルホン酸等の有機酸、硫酸、塩酸等の鉱酸等の酸存在下反応を行うことが、反応の進行に有利な場合がある。
さらに、式（Ｉ）で示されるいくつかの化合物は以上のように得られた本発明化合物から公知のアルキル化、アシル化、置換反応、酸化、還元、加水分解等、当業者が通常採用しうる工程を任意に組み合わせることにより製造することもできる。
本発明化合物の製造に使用する原料は、例えば、下記の方法、後述の製造例に記載の方法、公知の方法または当業者にとって自明な方法、あるいはそれらの変法を適用することによって製造することができる。
（原料合成１）
Figure 0005494482
 （式中、L3は脱離基を示す。以下同様。）
化合物（３）は、化合物（１）と化合物（１０）とのアミド化反応により得られた化合物（１１）を環化させることにより製造することができる。ここで、L3の脱離基としては、例えば、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ等が挙げられる。
アミド化反応はハロゲン化炭化水素類、非プロトン性極性溶媒等の溶媒中、化合物（１）と化合物（１０）を等量又は一方を過剰量用い室温下乃至加熱条件下で行うことが出来る。化合物によっては、トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン若しくはピリジン等の有機塩基、又は炭酸カリウム若しくは炭酸ナトリウム等の無機塩基の存在下に反応させるのが、反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。
L3の脱離基がヒドロキシの場合、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド（WSC）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（DCC）、1,1’-カルボニルジイミダゾール（CDI）、O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（HBTU）等の縮合剤の存在下、反応を行うことが好ましい。また、さらに添加剤（例えば1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（HOBt）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（HOAt）等）を用いることが好ましい場合がある。
環化反応は、ハロゲン化炭化水素類などの非プロトン性極性溶媒等の溶媒中、化合物（１１）をオキシ塩化リン、トリフルオロメタンスルホン酸無水物、トリフェニルホスフィンと四臭化炭素より調整される試薬などの脱水剤と反応させることにより行うことが出来る。化合物によっては、トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン若しくはピリジン等の有機塩基、又は炭酸カリウム若しくは炭酸ナトリウム等の無機塩基の存在下に反応させるのが、反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。
（原料合成２）
Figure 0005494482
 化合物（５）は、化合物（１２）と化合物（２）より、第一製法と同様にして製造することができる。
（原料合成３）
Figure 0005494482
 （式中、Rは低級アルキルを、L4は脱離基を意味する。以下、同様。）
また、化合物（３）は、化合物（１）と化合物（１３）との環化によっても製造することができる。ここで、L4の脱離基としては、例えば、クロロ、ブロモ等が挙げられる。
反応は、第一製法と同様にして行なうことができる。
（原料合成４）
Figure 0005494482
 化合物（９）は、化合物（１４）と化合物（１５）とのアミド化反応により製造することができる。
アミド化反応は、原料合成１の第一工程のアミド化と同様の条件により行なうことができる。
式（Ｉ）の化合物は、遊離化合物、その塩、水和物、溶媒和物、あるいは結晶多形の物質として単離され、精製される。式（Ｉ）の化合物の塩は、常法の造塩反応に付すことにより製造することもできる。
単離、精製は、抽出、分別結晶化、各種分画クロマトグラフィー等、通常の化学操作を適用して行なわれる。
各種の異性体は、適当な原料化合物を選択することにより製造でき、あるいは異性体間の物理化学的性質の差を利用して分離することができる。例えば、光学異性体は、ラセミ体の一般的な光学分割法（例えば、光学活性な塩基又は酸とのジアステレオマー塩に導く分別結晶化や、キラルカラム等を用いたクロマトグラフィー等）により得られ、また、適当な光学活性な原料化合物から製造することもできる。
式（Ｉ）の化合物の薬理活性は、以下の試験により確認した。
試験方法１：ヒト11β-HSD1・11β-HSD2阻害活性測定試験
11β-HSD1阻害活性測定の手順は、以下の通りである。なお酵素反応および測定は384ウェルプレートを用いて行った。酵素は文献（Walker E.A.ら、Journal of Biological Chemistry、2001年、第276巻、p.21343-21350）に従って調製した。反応は10 mM リン酸緩衝液（pH6.6）、200 nM コルチゾン、40 μM 還元型ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸(NADPH)、ヒト組換え体11β-HSD1からなる反応液に種々の濃度の被験化合物を加えた後、室温で1時間インキュベーションすることで行った（10 μｌ/ウェル）。被験化合物はジメチルスルホキシド（DMSO）に溶解し、反応液中DMSO濃度が1%になるよう調製した。酵素反応後、コルチゾルを時間分解蛍光測定法（Homogeneous time-resolved fluorescence（HTRF））を用いて検出することで酵素阻害活性を測定した。400 μM カルベノキソロンを含むXL-665標識コルチゾルおよびクリプテート（Cryptate）標識コルチゾル抗体（シー・アイ・エス・バイオ・インターナショナル（CIS bio international）社）をそれぞれ5μｌ/ウェル加え、室温で2時間インキュベーション後、蛍光光度計（商品名：ディスカバリー（Discovery）、パーキンエルマー（PerkinElmer）社）を用いて蛍光強度を測定し、２波長の蛍光強度比(665nm/620nm)から酵素阻害活性を算出した。
11β-HSD2阻害活性測定は、酵素反応条件を除いて11β-HSD1阻害活性測定と同じ方法で行った。酵素反応は40 mM トリス-塩酸緩衝液（Tris-HCl）（pH8.0）、200 nM コルチゾル、200 μM ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（NAD）、ヒト組換え体11β-HSD2からなる反応液に種々の濃度の被験物質を加えた後、37℃で2時間インキュベーションすることで行った（10 μｌ/ウェル）。
測定結果は、同一条件である3ウェルの値を平均して算出した。被験化合物の代わりにDMSOを添加した時の比を0%とし、11β-HSD1または11β-HSD２を添加しない場合の比を100%とし、被験化合物が50%抑制する濃度を化合物阻害活性のIC50として算出した。
本発明の代表的化合物のIC50値を下記表１に示す。尚、Exは実施例番号を示す。
Figure 0005494482
以上の結果より、いくつかの本発明化合物が11β-HSD1を強力に阻害すること、また、11β-HSD1阻害活性が11β-HSD２に対して選択的であることが確認された。
試験方法２：ob/obマウス血糖低下試験
6% 2-ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン（2-hydroxypropyl-β-cyclodextrin）を溶媒に用いて化合物液を調製した。７週齢雄性ob/obマウス（血糖値300mg/dL以上）を用いて非絶食下で血糖値を測定後、血糖値が均等になるよう無作為に群分けした。被験化合物を一日二回１４日間反復経口投与(３または１０mg/kg,bid)し、最終投与12時間後、随時血糖値を測定した(n=6〜10)。同様に、被験化合物を一日二回１６日間反復経口投与(３または１０mg/kg,bid)し、最終投与後12時間絶食し、空腹時血糖を測定した。血糖値は、ヘパリンコートしたガラスキャピラリーに採血し、遠心分離して得られるヘパリン血漿中のグルコース量（mg/dL）を比色定量することで測定した。
代表的な本発明化合物の結果を表２に示す。その結果、いくつかの本発明化合物が優れた血糖低下作用を有することが確認された。
Figure 0005494482
試験方法３：ob/obマウストリグリセリド低下試験
6% 2-ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンを溶媒に用いて化合物液を調製した。７週齢雄性ob/obマウスを用いて非絶食下で血糖値を測定後、血糖値が均等になるよう無作為に群分けした。被験化合物を一日二回１４日間反復経口投与(３または１０mg/kg,bid)し，最終投与12時間後のトリグリセリド値を測定した(n=6〜10)。同様に、被験化合物を一日二回１６日間反復経口投与(３または１０mg/kg,bid)し、最終投与後12時間絶食し、空腹時トリグリセリド値を測定した。トリグリセリドは、ヘパリンコートしたガラスキャピラリーに採血し、遠心分離して得られるヘパリン血漿中のトリグリセリド量（mg/dL）を比色定量することで測定した。
本試験により、いくつかの本発明化合物のトリグリセリド低下作用を確認した。
尚、本試験は、血糖値の代わりにトリグリセリド値で群分けすることも出来る。
試験方法４：ob/obマウスコレステロール低下試験
6% 2-ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンを溶媒に用いて化合物液を調製した。７週齢雄性ob/obマウスを用いて非絶食下で血糖値を測定後、血糖値が均等になるよう無作為に群分けした。被験化合物を一日二回１４日間反復経口投与(３または１０mg/kg,bid)し，最終投与12時間後のコレステロール値を測定した(n=6〜10)。同様に、被験化合物を一日二回１６日間反復経口投与(３または１０mg/kg,bid)し、最終投与後12時間絶食し、空腹時コレステロール値を測定した。血漿総コレステロールはコレステロールE-テストワコー(和光純薬工業株式会社)を用いて比色定量することで測定した。
本試験により、いくつかの本発明化合物のコレステロール低下作用を確認することができた。
尚、本試験は、血糖値の代わりにコレステロール値で群分けすることも出来る。
試験方法５：スコポラミン誘発自発交替行動障害試験
5-7週齢雄性 ddY マウスに被検薬物を経口投与し、その10分後にスコポラミンを0.5 mg/kgにて腹腔内投与した。さらに20分後に3方向に同じ長さのアームをもつY-maze に動物を入れ、8分間自由に探索させた。この間のアームへの自発交替行動（3回連続で異なるアームに進入すること）をカウントし、自発交替率（自発交替行動÷（進入回数−2）×100）を算出することで薬効を判定した。
代表的な本発明化合物の結果を、表３に示す。
Figure 0005494482
試験方法６：ヒトCYP3A酵素誘導能試験
ヒト肝癌由来細胞株HepG2、３E+６個を１０cmコラーゲンコートディッシュに撒いた。細胞播種6時間後にヒトPXR発現ベクター、ヒトCYP3A遺伝子プロモーター領域を挿入したルシフェラーゼレポーターベクター、及びコントロールとしてレニーラ発現ベクターを一過性に導入した。導入１６時間後に、全細胞を３８４ウェルプレートに撒きなおし、その６時間後にDMSO溶解薬物を添加した。薬物添加１６時間後に、レポーター遺伝子及びコントロール遺伝子のルシフェラーゼ活性の測定を行い、コントロールで補正した値を活性値とし、薬物無添加時の活性値で割った値をfold inductionとして算出した。
その結果、実施例１７５の3μMにおけるfold inductionが1.24であり、CYP3A酵素誘導能が低いことが確認できた。
上記の各試験の結果、本発明化合物は11β-HSD1阻害作用を有することが確認された。このことから、11β-HSD1が関与する高血糖、インスリン抵抗性、肥満、高脂血症、高血圧、骨粗鬆症、緑内障、認知症、統合失調症、うつ等の疾患、特に糖尿病、インスリン抵抗性、認知症、統合失調症、うつ等の疾患の予防・治療剤として有用であることは明らかである。
式（Ｉ）の化合物又はその塩の１種又は２種以上を有効成分として含有する医薬組成物は、当分野において通常用いられている賦形剤、即ち、薬剤用賦形剤や薬剤用担体等を用いて、通常使用されている方法によって調製することができる。
投与は錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、液剤等による経口投与、又は、関節内、静脈内、筋肉内等の注射剤、坐剤、点眼剤、眼軟膏、経皮用液剤、軟膏剤、経皮用貼付剤、経粘膜液剤、経粘膜貼付剤、吸入剤等による非経口投与のいずれの形態であってもよい。
経口投与のための固体組成物としては、錠剤、散剤、顆粒剤等が用いられる。このような固体組成物においては、1種又は2種以上の有効成分を、少なくとも1種の不活性な賦形剤、例えば乳糖、マンニトール、ブドウ糖、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶セルロース、デンプン、ポリビニルピロリドン、及び／又はメタケイ酸アルミン酸マグネシウム等と混合される。組成物は、常法に従って、不活性な添加剤、例えばステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤やカルボキシメチルスターチナトリウム等のような崩壊剤、安定化剤、溶解補助剤を含有していてもよい。錠剤又は丸剤は必要により糖衣又は胃溶性若しくは腸溶性物質のフィルムで被膜してもよい。
経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容される乳濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤又はエリキシル剤等を含み、一般的に用いられる不活性な希釈剤、例えば精製水又はエタノールを含む。当該液体組成物は不活性な希釈剤以外に可溶化剤、湿潤剤、懸濁剤のような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含有していてもよい。
非経口投与のための注射剤は、無菌の水性又は非水性の溶液剤、懸濁剤又は乳濁剤を含有する。水性の溶剤としては、例えば注射用蒸留水又は生理食塩液が含まれる。非水性の溶剤としては、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール又はオリーブ油のような植物油、エタノールのようなアルコール類、又はポリソルベート８０（局方名）等がある。このような組成物は、さらに等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、又は溶解補助剤を含んでもよい。これらは例えばバクテリア保留フィルターを通す濾過、殺菌剤の配合又は照射によって無菌化される。また、これらは無菌の固体組成物を製造し、使用前に無菌水又は無菌の注射用溶媒に溶解又は懸濁して使用することもできる。
外用剤としては、軟膏剤、硬膏剤、クリーム剤、ゼリー剤、パップ剤、噴霧剤、ローション剤、点眼剤、眼軟膏等を包含する。一般に用いられる軟膏基剤、ローション基剤、水性又は非水性の液剤、懸濁剤、乳剤等を含有する。例えば、軟膏又はローション基剤としては、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、白色ワセリン、サラシミツロウ、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、モノステアリン酸グリセリン、ステアリルアルコール、セチルアルコール、ラウロマクロゴール、セスキオレイン酸ソルビタン等が挙げられる。
吸入剤や経鼻剤等の経粘膜剤は固体、液体又は半固体状のものが用いられ、従来公知の方法に従って製造することができる。例えば公知の賦形剤や、更に、pH調整剤、防腐剤、界面活性剤、滑沢剤、安定剤や増粘剤等が適宜添加されていてもよい。投与は、適当な吸入又は吹送のためのデバイスを使用することができる。例えば、計量投与吸入デバイス等の公知のデバイスや噴霧器を使用して、化合物を単独で又は処方された混合物の粉末として、もしくは医薬的に許容し得る担体と組み合わせて溶液又は懸濁液として投与することができる。乾燥粉末吸入器等は、単回又は多数回の投与用のものであってもよく、乾燥粉末又は粉末含有カプセルを利用することができる。あるいは、適当な駆出剤、例えば、クロロフルオロアルカン、ヒドロフルオロアルカン又は二酸化炭素等の好適な気体を使用した加圧エアゾールスプレー等の形態であってもよい。
通常経口投与の場合、1日の投与量は、体重当たり約0.001〜100 mg/kg、好ましくは0.1〜30 mg/kg、更に好ましくは0.1〜10 mg/kgが適当であり、これを1回であるいは2回〜4回に分けて投与する。静脈内投与される場合は、1日の投与量は、体重当たり約0.0001〜10 mg/kgが適当で、1日1回〜複数回に分けて投与する。また、経粘膜剤としては、体重当たり約0.001〜100 mg/kgを1日1回〜複数回に分けて投与する。投与量は症状、年令、性別等を考慮して個々の場合に応じて適宜決定される。
式（Ｉ）の化合物は、前述の式（Ｉ）の化合物が有効性を示すと考えられる疾患の種々の治療剤又は予防剤と併用することができる。当該併用は、同時投与、或いは別個に連続して、若しくは所望の時間間隔をおいて投与してもよい。同時投与製剤は、配合剤であっても別個に製剤化されていてもよい。
以下、実施例に基づき、式（Ｉ）の化合物の製造法をさらに詳細に説明する。なお、本発明は、下記実施例に記載の化合物に限定されるものではない。また、原料化合物の製法を製造例にそれぞれ示す。また、式（Ｉ）の化合物の製造法は、以下に示される具体的実施例の製造法のみに限定されるものではなく、式（Ｉ）の化合物はこれらの製造法の組み合わせ、あるいは当業者に自明である方法によっても製造されうる。
また、実施例、製造例及び後記表中において、以下の略号を用いることがある。
PEx：製造例番号、Ex：実施例番号、Structure：構造式（構造式が複数ある場合、それらの化合物の混合物であることを意味する。）、Data：物理学的データ（EI:EI-MS； ESP：ESI-MS（Pos）； ESN：ESI-MS（Neg）； FP：FAB-MS（Pos）； FN：FAB-MS（Neg）；APP：APCI（Pos）；APN：APCI（Neg）；APP/ESP:APCI(Pos)及びESI(Pos)の同時測定を意味する；NMR1：DMSO-d6中の1H-NMRにおける特徴的なピークのδ(ppm)； NMR2：CDCl3中の1H-NMRにおける特徴的なピークのδ(ppm)； Sal：塩（HCl：塩酸塩、HBr：臭化水素酸塩。無記載はフリー体であることを示し、塩の前の数字は成分比を示す。例えば２HClが記載されている場合、その化合物が二塩酸塩であることを示す。））DIBAL：ジイソブチルアルミナムヒドリド、DBU：１，８−ジアザビシクロ[５，４，０]−ウンデク−７−エン。Syn：製造方法（数字は、その番号を実施例番号として有する実施例化合物と同様に、対応する原料を用いて製造したことを示す。）、PSyn：製造方法(その番号を製造例番号として有する製造例化合物と同様に、対応する原料を用いて製造したことを示す。）。
また、
Figure 0005494482
 は、シス、トランスの混合物であることを意味する。
製造例１
４−フルオロフェノール(5.0g)をDMF(50ml)に溶解し、エチル 2−ブロモ−2−メチルプロパノエート(13.3ml)及び炭酸カリウム(9.25g)を加え、100℃で2時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン:酢酸エチル=19:1)で精製し、無色油状物としてエチル ２−(4−フルオロフェノキシ)−２−メチルプロパノエート(5.13g)を得た。
製造例２
エチル ２−(4−フルオロフェノキシ)−２−メチルプロパノエート(5.13g)をメタノール(50 ml)に溶解し、ヒドラジン１水和物(11 ml)及び炭酸カリウム(3.14g)を加え、70℃で3時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、減圧濃縮した後、残渣に水及び飽和重曹水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=99:1)で精製し、無色油状物として２−(4−フルオロフェノキシ)−２−メチルプロパノヒドラジド(1.98g)を得た。
製造例３
エチル ２−(2，4−ジフルオロフェノキシ)−２−メチルプロパノエート(2.74g)のメタノール(27.4ml)溶液に水酸化ナトリウム水溶液(22.4ml)を氷冷下で加え、室温で２時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、１M塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去することで、２−(2，4−ジフルオロフェノキシ)−２−メチルプロパン酸(2.38g)を無色油状物質として得た。
製造例４
２−(2，4−ジフルオロフェノキシ)−２−メチルプロパン酸(2.34g)のアセトニトリル(27ml)溶液にHOBt(1.76g)及びWSC・１塩酸塩(2.49g)を加えて室温で１時間撹拌した。この溶液を、ヒドラジン１水和物(3.25g)及びトリエチルアミン(3.0ml)のアセトニトリル (20ml)溶液に氷冷下で滴下し、室温で２時間撹拌し、反応溶液を減圧濃縮し、飽和重曹水を加えた。クロロホルムで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=98:2)で精製することで、２−(2，4−ジフルオロフェノキシ)−２−メチルプロパノヒドラジド(1.74g)を得た。
製造例５
２,４,６−トリフルオロフェノール(5.00g)をDMF(100ml)に溶解し、エチル 2−ブロモ−2−メチルプロパノエート(15ml)及び炭酸カリウム (7.00g)を加え、80℃で一晩撹拌した。反応液を室温に冷却し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を1M水酸化ナトリウム水溶液、1M塩酸の順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン:酢酸エチル=19:1)で精製し、無色油状物を得た。得られた油状物をエタノール(150ml)に溶解し、1M水酸化ナトリウム水溶液(70ml)を加え、室温で1時間撹拌した。反応液を減圧下、濃縮し、得られた残渣に水を加え、酢酸エチルで洗浄した。水層に1M塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下、溶媒を留去し、無色油状物として２−メチル−２−(２,４,６−トリフルオロフェノキシ)プロパン酸(7.83g)を得た。
製造例６
４−クロロ−２,６−ジフルオロフェノール(5.11g)をDMF(100ml)に溶解し、エチル 2−ブロモ−2−メチルプロパノエート(14ml)及び炭酸カリウム(6.44g)を加え、80℃で3時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を1M水酸化ナトリウム水溶液、1M塩酸の順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン:酢酸エチル=19:1)で精製し、無色油状物を得た。得られた油状物をエタノール(150ml)に溶解し、1M水酸化ナトリウム水溶液(65ml)を加え、室温で1時間撹拌した。反応液を減圧下、濃縮し、得られた残渣に水を加え、酢酸エチルで洗浄した。水層に1M塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、無色油状物を得た。得られた油状物にアセトニトリル(75ml)、WSC・1塩酸塩(7.18g)、HOBt(5.04g)を加え、室温で1時間攪拌した。得られた反応液をヒドラジン一水和物(7.55ml)とアセトニトリル（75ml）の混合液に加え、室温で一晩撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、水を加えクロロホルムで抽出した。有機層を飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=100:1)で精製し、ピンク色油状物として２−(４−クロロ−2，６−ジフルオロフェノキシ)−２−メチルプロパノヒドラジド(5.69g)を得た。
製造例７
4-フルオロ−2−(トリフルオロメチル)安息香酸(10g)及びTHF(100ml)及びt-ブタノール(50ml)の混合物に二炭酸ジtert-ブチル(15g)及び４−ジメチルアミノピリジン(1.8g)を加え、室温で終夜攪拌した。反応溶液を減圧下濃縮し、水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重曹水、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去することで、無色油状物として、tret-ブチル 4-フルオロ−2−(トリフルオロメチル)ベンゾエート(9.21g)を得た。
製造例８
tert-ブチル 4-フルオロ−2−(トリフルオロメチル)ベンゾエート(300mg)のDMSO(3ml)溶液に、シアン化カリウム(185mg)を加え、100℃で9時間攪拌した。反応溶液を室温まで放冷し、飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（n-ヘキサン:酢酸エチル=9:1〜5:5）し、無色油状物としてtert-ブチル 4−シアノ−2−(トリフルオロメチル)ベンゾエート(194mg)を得た。
製造例９
tert-ブチル 4−シアノ−2−(トリフルオロメチル)ベンゾエート(194mg)のジクロロメタン(2ml)溶液に、氷冷下、トリフルオロ酢酸(0.55ml)を加え、その温度で1時間攪拌した。その後室温まで昇温し17時間攪拌した。反応溶液を減圧下濃縮し、1M水酸化ナトリウム水溶液（2ml）を加え、ジエチルエーテルで洗浄した。水層に1M塩酸（2ml）を加え、酢酸エチル−メタノール混合液(4:1)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去することで、無色固体として4−シアノ−2−(トリフルオロメチル)安息香酸(136mg)を得た。
製造例１０
４−(トリフルオロメチル)−１,３−チアゾール−５−カルボン酸エチル(301mg)のエタノール(3ml)溶液に、水酸化ナトリウム水溶液(2ml)を加え、室温で4時間攪拌した。反応溶液を減圧下濃縮し、水を加えジエチルエーテルで洗浄した。水層に1M塩酸（2ml）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下溶媒を留去することで、淡褐色固体の４−(トリフルオロメチル)−1，3−チアゾール−5−カルボン酸(261mg)を得た。
製造例１１
４−フルオロ−２−(トリフルオロメチル)安息香酸(5.50g)とジクロロメタン(50ml)を混合し、DMF(3滴)及び塩化オキザリル(2.55ml)を加え、室温で3時間攪拌した。反応溶液を氷冷下、２Mメチルアミン−THF溶液(17.3ml)及びトリエチルアミン(5.55ml)のジクロロメタン溶液(50ml)に滴下し、30分攪拌し、減圧下濃縮し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和重曹水、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄し、白色固体として、４−フルオロ−N−メチル−２−(トリフルオロメチル)ベンズアミド(4.37g)を得た。
製造例１２
４−シアノ−２−フルオロ安息香酸(1.20g)、HOBt(1.47g)、WSC・１塩酸塩(2.10g)及びDMF(20ml)を混合し、30分撹拌した。２Mメチルアミン−THF溶液(11ml)を加え、30分撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=100:1)で精製した。得られた固体をn-ヘキサンで洗浄し、白色固体として４−シアノ−２−フルオロ−N−メチルベンズアミド(1.03g)を得た。
製造例１３
トリエチルアミン(7ml)のジクロロメタン (70ml)溶液に、２Mメチルアミン−THF溶液(20ml)を加え、氷冷下、３−(トリフルオロメチル)安息香酸クロリド(5.0g)のジクロロメタン (30ml)溶液を滴下し、そのまま室温で72時間攪拌した。反応溶液を水にあけ、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和重曹水、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣を再度酢酸エチルに溶解し、飽和重曹水、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた固体をジイソプロピルエーテルで洗浄し、無色固体としてN−メチル−３−(トリフルオロメチル)ベンズアミド(1.34g)を得た。
製造例１４
N−メチル−２−(トリフルオロメチル)ベンズアミド(2.54g)のクロロホルム(8ml)溶液に、塩化チオニル(4.2ml)及びDMF(74μl)を加え、60℃で1時間攪拌した。反応液を減圧留去した後、残渣にトルエン(10ml)及び２−ヒドロキシプロパノヒドラジド(1.0g)のジオキサン（10ml）溶液を加えた。反応液を60℃で3時間攪拌した後、クロロホルムと飽和重曹水を加えて分液操作を行い、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣にトルエン(10ml)及びジオキサン(10ml)を加え、100℃で15時間攪拌した後、室温に戻し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム:メタノール=100:3）にて精製し、得られた生成物をn-ヘキサンで洗浄し、無色固体として、１−｛４−メチル−５−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]−４H−1,2,4−トリアゾール−３−イル｝エタノール(716mg)を得た。
製造例１５
３−クロロイソニコチン酸(320mg)のジクロロメタン(5ml)懸濁液に、氷冷下、塩化オキザリル(180μl)及びDMF（1滴）を加え、室温で攪拌した。カルボン酸の消失を確認後、氷冷下、トリエチルアミン(0.6ml)及び２−メチル−２−[４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]プロパノヒドラジド(500mg)を加え、室温で3時間攪拌した。反応溶液に飽和重曹水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた固体をジイソプロピルエーテルで洗浄することで、無色固体の３−クロロ−N’−{２−メチル−２−[４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]プロパノイル}イソニコチノヒドラジド(282mg)を得た。
製造例１６
３−クロロ−N’−{２−メチル−２−[４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]プロパノイル}イソニコチノヒドラジド(282mg)をジクロロメタン(5ml)に溶解し、ピリジン(130μl)を加えた。反応液を-10℃に冷却した後、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(230μl)を加え、自然に室温まで昇温し、終夜撹拌した。反応液を飽和重曹水にて希釈した後、有機層を分離し、水層をクロロホルムで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル＝９:１)にて精製し、淡黄色固体として、３−クロロ−４−(５−{１−メチル−１−[４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]エチル}−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル)ピリジン(231mg)を得た。
製造例１７
１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（2.64g）とメタノール（20ml）を混合し、室温にて塩化４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリン−４−イウム（4.57g）及びメチルアミン（４０％メタノール溶液、2.0ml）を加えた。室温にて14時間撹拌後、反応液を減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルにて希釈した後、有機層を水-飽和食塩水（1:1）、飽和食塩水にて順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル=80:20-50:50）にて精製し、Ｎ，１−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（1.84g）を無色固体として得た。
製造例１８
４−(トリフルオロ)フェノール(2.5g)をDMF(25ml)に溶解し、１−ブロモブタンカルボン酸エチル(10g)及び炭酸カリウム(3.2g)を加え、80℃で3日間撹拌した。反応液を室温に冷却し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン:酢酸エチル=19:1)で精製し、無色油状物を得た。得られた油状物をメタノール(100ml)に溶解し、1M水酸化ナトリウム水溶液(30ml)を加え、40℃で一晩撹拌した。反応液を減圧濃縮し、水及び1M塩酸を加え酸性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=100:1)で精製し、無色油状物 (2.43g)を得た。この油状物(2.43g)、WSC・１塩酸塩(2.69g)及びHOBt(1.89g)をアセトニトリル(25ml)に溶解し、1時間撹拌した。
ヒドラジン一水和物(2.7ml)のアセトニトリル(25ml)溶液を氷冷し、上述の反応液を滴下し、室温で3日間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、飽和重曹水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム：メタノール=100：0-98：1) で精製し、油状物として、１−[４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]シクロブタンカルボヒドラジド(920mg)を得た。
製造例１９
２−(４−クロロ−２−フルオロフェノキシ)−２−メチルプロパン酸(17.6g)のアセトニトリル(170ml)溶液にWSC・１塩酸塩(18.1g)、カルバジン酸tert-ブチル(10.5g)、4-（ジメチルアミノ）ピリジン(461mg)を順次加え、室温で１4時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮後、酢酸エチルを加え、有機層を水、0.5 M塩酸、飽和重曹水-水 (1:1)、飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られたオイル(21.8g)を酢酸エチルに溶解し、4M塩化水素−酢酸エチルを加えて室温にて5時間撹拌した後、減圧濃縮した。酢酸エチルを加えて攪拌後、固体をろ取した。得られた固体に飽和重曹水を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水-水(1:1)、飽和食塩水にて順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去後、無色オイルとして、２−(４−クロロ−２−フルオロフェノキシ)−２−メチルプロパノヒドラジド(12.8g)を得た。
製造例２０
２−(３,４−ジフルオロフェノキシ)−２−メチルプロパン酸(6.80g)のジクロロメタン (60ml)溶液にWSC・１塩酸塩(7.84g)、HOBt(4.25g)を加え、室温にて1時間攪拌した後、カルバジン酸tert-ブチル(4.57g)を加え、室温で１4時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮後、酢酸エチルを加え、有機層を水、0.5 M塩酸、飽和重曹水-水 (1:1)、飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られたオイル(10.2g)を酢酸エチルに溶解し、4M塩化水素−酢酸エチルを加えて室温にて5時間後、減圧濃縮した。酢酸エチルを加えて攪拌後にろ取し、無色固体として、２−(３,４−ジフルオロフェノキシ)−２−メチルプロパノヒドラジド 1塩酸塩(8.11g)を得た。
製造例２１
2-[(4-クロロ-1-ナフチル)オキシ]-2-メチルプロパン酸（6.66g）、WSC・1塩酸塩（6.0g）およびN,N-ジメチルアミノピリジン（200mg）をアセトニトリル（70ml）に溶解させ、カルバジン酸 tert-ブチル（4.0g）を加えて室温で終夜攪拌した。溶媒を減圧濃縮し水を加えてクロロホルムで分液抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥して溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール）で精製することで、tert-ブチル 2-{2-[(4-クロロ-1-ナフチル)オキシ]-2-メチルプロパノイル}ヒドラジンカルボキシレート（6.10g）を得た。
製造例２２
tert-ブチル 2-{2-[(4-クロロ-1-ナフチル)オキシ]-2-メチルプロパノイル}ヒドラジンカルボキシレート（6.11g）を酢酸エチル（40ml）に溶解し、4M 塩化水素−酢酸エチル（20ml）を加え室温で8時間攪拌した。溶媒を減圧留去したのち残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄し、白色固体として、2-[(4-クロロ-1-ナフチル)オキシ]-2-メチルプロパノヒドラジド1塩酸塩（4.23g）を得た。
製造例２３
５−クロロ−Ｎ−メチル−２−(メチルスルファニル)ピリミジン−２−カルボキサミド(1.00g)のエタノール(15ml)懸濁液に、ラネーニッケル(2g)の水懸濁液を加え、16時間加熱還流した。反応液から不溶物を濾過で除き、濾液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル=100：0-20：80)で精製し、５−クロロ−Ｎ−メチルピリミジン−４−カルボキサミド(128mg)を無色固体として得た。
製造例２４
３，５−ジフルオロピリジン−２−カルボン酸(500mg)のTHF(10ml)溶液に、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール(600mg)を加え、50℃で１時間攪拌した。反応液を室温に戻し、40% メチルアミン/メタノール溶液(1ml)を加えて室温で1時間攪拌した。反応液を濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル=100:0-0:100 直線グラディエント)で精製し、３，５−ジフルオロ−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド(293mg)を無色固体として得た。
製造例２５
メチル 2-アミノ-4-シクロプロピル-1,3-チアゾール-5-カルボキシレート臭化水素酸塩（1.78g）をメタノール（4.0ml）に溶解し、ヒドラジン・１水和物（2.0ml）を加え55℃で3日間攪拌した。室温まで冷却して不溶物を濾過し、母液に塩基性シリカゲルを混ぜて溶媒を減圧留去した。残渣を塩基性シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール）で精製して赤褐色固体として 2-アミノ-4-シクロプロピル-1,3-チアゾール-5-カルボヒドラジド（224mg）を得た。
製造例２６
２−クロロ−５−(トリフルオロメチル)イソニコチン酸(1.04g)のメタノール(10ml)溶液に、ギ酸アンモニウム(500mg)及び10%パラジウム炭素(270mg)を加えて室温で13時間攪拌した。セライト濾過で不溶物を除き、濾液を濃縮した。得られた残渣のメタノール(30ml)溶液に塩化チオニル(5ml)を加え、15時間加熱還流した。反応液を濃縮後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去してメチル ３−(トリフルオロメチル)イソニコチナート(463mg)を橙色固体として得た。
製造例２７
6-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロイソキノリン-1(2H)-オン(1.52g)とトリエチルアミン(1.3ml)およびジクロロメタン(5ml)との混合物にトリフルオロメタンスルホン酸クロリド(1.0ml)を滴下しながら加え、室温で2時間撹拌した。反応液に水を加えた後、クロロホルムで抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル=100:0-50:50)で精製し、溶媒を減圧留去し、無色粉末状固体として1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル トリフルオロメタンスルホネート(1.56g)を得た。
製造例２８
1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル トリフルオロメタンスルホネート(1.55g)のNMP(15ml)溶液にシアン化亜鉛(744mg)、水酸化カルシウム(470mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(1.82g)を順次加え、120℃で3時間撹拌した。反応液にクロロホルムを加え、析出した固体を濾別し、濾液の溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル＝１00:0-0:100）にて精製し、溶媒を減圧留去した。続いて、得られた残渣に対し、エチレングリコール(10ml)および3M 水酸化ナトリウム水溶液(30ml)を加えた後、100℃で3時間撹拌した。室温まで戻し、水を加た後ジエチルエーテルで抽出した。水層に濃塩酸を加えpHを2〜3にした後、酢酸エチルを加えて再抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄後、溶媒を減圧留去した。酢酸エチルを加えて固体を析出させ、濾過後真空乾燥させることにより無色固体として1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-カルボン酸(324mg)を得た。
製造例２９
1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-カルボン酸(255mg)に2-メチル-2-(2,4,6-トリフルオロフェノキシ)プロパノヒドラジン(332mg)およびDMF(5ml)を加えて0℃に冷却後、トリエチルアミン(0.3ml)及びO-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート(770mg)を加えて室温で4時間撹拌した。反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を更に水、飽和食塩水でそれぞれ洗浄した後、溶媒を減圧留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル=100:0-0:100）にて精製し、溶媒を減圧留去した。続いて、得られた残渣(274mg)のジクロロメタン (5ml)溶液にトリフェニルホスフィン(350mg)、四臭化炭素(442mg)およびトリエチルアミン(0.2ml)を加えて2時間撹拌した。反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を更に水、飽和重曹水、飽和食塩水でそれぞれ洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル= 100:0:0:100）にて精製することで、無色固体として6-{5-[1-メチル-1-(2,4,6-トリフルオロフェノキシ)エチル]-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル}-3,4-ジヒドロイソキノリン-1(2H)-オン(200mg)を得た。
製造例３０
メチル-3-シクロプロピル-3-オキソプロパノエート（2.0g）と過塩素酸マグネシウム（940mg）を酢酸エチル（20ml）に溶解し室温で5分間攪拌してからN-ブロモスクシンイミド（2.76g）を加えて室温で4時間攪拌した。水を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を水および飽和食塩水で洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去したことで無色油状物としてメチル 2-ブロモ-3-シクロプロピル-3-オキソプロパノエート（3.32g）を得た。
製造例３１
メチル 2-ブロモ-3-シクロプロピル-3-オキソプロパノエート（3.3g）とチオウレア（900mg）をエタノール（20ml）に溶解し80℃で終夜攪拌した。室温まで冷却して溶媒を減圧留去し、残渣をイソプロパノールで洗浄することで灰白色固体としてメチル 2-アミノ-4-シクロプロピル-1,3-チアゾール-5-カルボキシレート 1臭化水素酸塩（2.82g）を得た。
製造例３２
1-オキソインドリン-5-カルボン酸(280mg)のアセトニトリル(7ml)溶液に、カルバジン酸 tert-ブチル (225mg)、WSC・1塩酸塩(390mg)及び4-ジメチルアミノピリジン(20mg)を加え室温で15時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を0.5M 塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。次に、得られた残渣(263mg)と酢酸エチル(2ml)との混合物に4M 塩化水素-酢酸エチル溶液(2ml)を加え、室温で2時間攪拌した。反応物を、メタノールに溶解した後、反応液を減圧留去し、析出した固体に酢酸エチルを加え、加熱洗浄した後、減圧乾燥を行なった。これとは別に、N,2-ジメチル-2-(2,4,6-トリフルオロフェノキシ)プロパンアミド(194mg)とクロロホルム(6ml)を混合し、塩化チオニル(0.4ml)及びDMF(0,05ml)を加えて75℃で3時間撹拌した。反応溶液を室温に冷却し、反応液を減圧留去後、トルエンにて３回共沸した。この残渣に先の固体(220mg)およびトルエン(6ml)を加えて、120℃にて15時間撹拌した。放冷後、反応液を減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル：メタノール= 100:0:0-0:100:0-0:95:5）にて精製し、無色固体として5-{5-[1-メチル-1-(2,4,6-トリフルオロフェノキシ)エチル]-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル}イソインドリン-1-オン(51mg)を得た。
製造例３３
メチル ３−(トリフルオロメチル)イソニコチナート(460mg)のメタノール(10ml)溶液に、1M 水酸化ナトリウム水溶液(4.5ml)を加えて、室温で2時間攪拌した。反応液に1M 塩酸を4.5ml加えて中和し、濃縮乾固させた。得られた残渣をアセトニトリル(10ml)に懸濁させ、WSC・１塩酸塩(650mg)及びHOBt(303mg)を加えて室温で30分間攪拌した後、40% メチルアミン−メタノール溶液(0.70ml)を加えて室温で1時間攪拌した。反応液を濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル=100：0-50：50-20：80)で精製し、Ｎ−メチル−３−(トリフルオロメチル)イソニコチナミド(345mg)をベージュ色固体として得た。
製造例３４
ジメチル 2-メチルテレフタレート(1.025g)を四塩化炭素(20ml)に溶解させ、N-ブロモスクシンイミド(940mg)及び2,2'-アゾビス(イソブチロニトリル) (40.5mg)を加えた後、加熱還流下、5時間攪拌し、生じた固体をろ別した。続いて、濾液に、4-メトキシベンジルアミン(1.5ml)を加えて室温で終夜撹拌し、析出した固体を減圧濾過し、真空乾燥させることにより無色固体としてメチル 2-(4-メトキシベンジル)-1-オキソイソインドリン-5-カルボキシレート(1.573g)を得た。
製造例３５
メチル 1H-インダゾール-5-カルボキシレート(1.00g)のDMF(20ml)溶液に1-(クロロメチル)-4-メトキシベンゼン(900mg)及び炭酸カリウム(2.00g)を加えた後、室温にて終夜攪拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水および飽和食塩水にて洗浄した。無水硫酸マグネシウムを加えて乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝100：0-90：10）にて精製し、無色油状物としてメチル 1-(4-メトキシベンジル)-1H-インダゾール-5-カルボキシレートおよびメチル 2-(4-メトキシベンジル)-2H-インダゾール-5-カルボキシレートの混合物(1.75g)を得た。
製造例３６
2-フルオロ-5-メチルテレフタロニトリル(600mg)を90%硫酸(3.26ml)に溶解し、50℃で終夜撹拌した。更に、水(0.6ml)を加えて70%硫酸とした後に100℃で2日間撹拌した。反応終了後、水(30ml)加えて希釈した後、析出した固体を減圧濾過し、真空乾燥することにより無色アモルファス状固体として2-フルオロ-5-メチルテレフタル酸(755mg)を得た。
製造例３７
2-フルオロ-5-メチルテレフタル酸(755mg)のDMF(5ml)溶液に、炭酸カリウム(1.2g)及びヨードメタン(0.7ml))を加えて室温で終夜撹拌した。反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を更に水および飽和食塩水でそれぞれ洗浄した後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=100:0-90:10)で精製し、溶媒を減圧留去することで無色固体としてジメチル 2-フルオロ-5-メチルテレフタレート(708mg)を得た。
製造例３８
3,6-ジブロモ-2-フルオロベンズアルデヒド（9.12g）をジクロロメタン（45ml）に溶解し、1-(4-メトキシフェニル)メタンアミン（4.6ml）を加えて室温で4時間攪拌したのち、溶媒を減圧留去し、さらにトルエンを加えて減圧留去を2回繰り返し共沸乾燥させた。残渣をTHF（25ml）に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（2.0g）を加え、メタノール（15ml）を注意深く滴下し、そのまま室温で終夜攪拌した。水を加えて溶媒を減圧濃縮し、１M 水酸化ナトリウム水溶液を加えてpHを8以上に調整して酢酸エチルで抽出、有機層を水および飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル）で精製し、淡黄色油状物として1-(3,6-ジブロモ-2-フルオロフェニル)-N-(4-メトキシベンジル)メタンアミン（8.03g）を得た。
製造例３９
1-(3,6-ジブロモ-2-フルオロフェニル)-N-(4-メトキシベンジル)メタンアミン（8.0g）、酢酸パラジウム（1.2g）および1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン（3.0g）をNMP（80ml）とメタノール（160ml）の混合溶媒に溶解させ、トリエチルアミン（12ml）を加えてアルゴン雰囲気下室温で30分間攪拌したのち、一酸化炭素を系内に吹き込みながら室温で1時間攪拌し、さらに一酸化炭素雰囲気下80℃で8時間攪拌した。室温まで冷却して系内をアルゴン雰囲気下に置換し80℃で終夜攪拌した。室温まで冷却し水を加えてセライト濾過により不溶物を除去して減圧濃縮し酢酸エチルで抽出、有機層を飽和食塩水で洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル）で精製して黄色固体としてメチル 4-フルオロ-2-(4-メトキシベンジル)-1-オキソイソインドリン-5-カルボキシレート（2.17g）を得た。
製造例４０
エチル ピペジリン−４−カルボキシラート(1.02g)のTHF(20ml)溶液にエチル イソチオシアナート(0.60ml)を加え室温で1時間攪拌した。反応液を濃縮して得られた無色油状物をエタノール(20ml)溶液とし、ヨードメタン (2.0ml)を加えて60℃で3時間攪拌した。反応液を濃縮後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてクロロホルムで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を留去してエチル １−[(エチルイミノ)(メチルスルファニル)メチル]ピペリジン−４−カルボキシラート(1.84g)を微黄色油状物として得た。
製造例４１
２−(４−メトキシベンジル)−１，３−ジオキソイソインドリン−５−カルボン酸(3.13g)の酢酸(30ml)懸濁液に、濃塩酸(30ml)及びスズ末(3.2g)を加え、室温で12時間攪拌した後、スズ末(1.2g)を更に加え、室温で1日間攪拌した。不溶物をセライトでろ過し、濾液に水を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をDMF(50ml)溶液とし、炭酸カリウム(7.0g)及びヨードメタン (6.3ml)を加えて、室温で4.5日間攪拌した。反応液を濃縮後、残渣に酢酸エチルを加え、水及び飽和食塩水で洗浄し、無髄硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム：メタノール=100：0-95：5)で精製して、メチル ２−(４−メトキシベンジル)−３−オキソイソインドリン−５−カルボキシラート(910mg)を無色固体として得た。
製造例４２
エチル 4-オキソシクロヘキサンカルボネート(3.0g)に1,1-ジメトキシ-N,N-ジメチルメタンアミン(3.3ml)及びトリエチルアミン(3.3ml)を加え、140℃に加温して30分間撹拌し、蒸発して冷えた液体は別の容器に受けるようにした。残渣に対し、同様な操作をさらに2回行った。溶媒を減圧留去し、エタノール(7.5ml)に溶解させた後、ヒドラジン・1水和物(1.2ml)を加えて、室温で終夜撹拌した。飽和重曹水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル=0:100-0:100 )で精製し、無色固体としてエチル 4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-5-カルボキシレート(2.237g)を得た。
製造例４３
メチル 1H-インダゾール-6-カルボキシレート(1.00g)のDMF(25ml)溶液に炭酸カリウム(2.00g)及び[2-(クロロメトキシ)エチル](トリメチル)シラン(1.20ml)を加えた後、室温にて終夜攪拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル＝100:0-90:10）にて精製し、黄橙色アモルファス状固体としてメチル 1-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-1H-インダゾール-6-カルボキシレートおよびメチル 2-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-2H-インダゾール-6-カルボキシレートの混合物(820mg)を得た。
製造例４４
エチル 2-(4-ブロモ-2,6-ジフルオロフェノキシ)-2-メチルプロパノエート（200mg）、テトラキス-トリフェニルホスフィンパラジウム（36mg）および炭酸ナトリウム（200mg）をジオキサン（4.0ml）と水（1.0ml）の混合溶媒に溶解させて、トリメチルボロキシン（0.26ml）を加えアルゴン雰囲気下100℃で終夜攪拌した。室温まで冷却してセライト濾過により不溶物を除去して溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、無色油状物として エチル 2-(2,6-ジフルオロ-4-メチルフェノキシ)-2-メチルプロパノエート（115mg）を得た。
製造例４５
エチル 4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-5-カルボキシレート(1.108g)のTHF(10ml)溶液にメタノール(10ml)及び1M 水酸化ナトリウム水溶液(8ml)を加えて室温で終夜撹拌した。溶媒をを減圧留去した後、ジエチルエーテルで抽出した。水層を1M塩酸(20ml)で中和し、水を減圧留去した。残渣に対し、ジクロロメタン(20ml)、HOBt(1.16g）及びWSC・1塩酸塩(1.64g)を加え、更に70%エチルアミン水溶液(5ml)を加え3日間撹拌した。クロロホルムで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム：酢酸エチル=100:0-0:100)で精製し、溶媒を減圧留去した。続いて、得られた残渣(1.1g)のTHF(10ml)溶液を0℃に冷却した後、tert-ブトキシカリウム(639mg)を加えて30分間撹拌した。続いて、p-トルエンスルホニルクロリド(1.085g)をゆっくり加え、室温で3時間撹拌した。反応終了後、溶媒を減圧留去し、水を加えた後酢酸エチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル＝100:0-50:50）にて精製し、無色固体としてN-エチル-1-[(4-メチルフェニル)スルホニル]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-5-カルボキサミドおよびN-エチル-2-[(4-メチルフェニル)スルホニル]-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インダゾール-5-カルボキサミドの混合物(500mg)を得た。
製造例４６
tert-ブチル 1,4,6,7-テトラヒドロ-5H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-カルボキシレート(1.3g)のTHF(25ml)溶液を0℃に冷却した後、tert-ブトキシカリウム(654mg)を加えて0℃で15分間撹拌した。続いて、p-トルエンスルホン酸クロリド(1.12g)をゆっくり加え、室温で3時間撹拌した。反応終了後、水を加えた後、THFを減圧留去し、酢酸エチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル＝9:1）にて精製し、無色固体としてtert-ブチル 1-[(4-メチルフェニル)スルホニル]-1,4,6,7-テトラヒドロ-5H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-カルボキシレートおよびtert-ブチル 2-[(4-メチルフェニル)スルホニル]-2,4,6,7-テトラヒドロ-5H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-カルボキシレートの混合物(2.02g)を得た。
製造例４７
メチル N-エチル-1-[(4-メチルフェニル)スルホニル]-1,4,6,7-テトラヒドロ-5H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-カルボイミドチオエートおよびメチル N-エチル-2-[(4-メチルフェニル)スルホニル]-2,4,6,7-テトラヒドロ-5H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-カルボイミドチオエートの混合物(1.79g)にエタノール(40ml)を加え、更にヒドラジン1水和物(0.3ml)および4M 塩化水素-酢酸エチル溶液(1.3ml)を加えて5時間加熱還流した。反応液を室温に戻した後に溶媒を減圧留去し、飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去することで無色アモルファス状固体としてN''-エチル-1-[(4-メチルフェニル)スルホニル]-1,4,6,7-テトラヒドロ-5H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-カルボキシイミドヒドラジドおよびN''-エチル-2-[(4-メチルフェニル)スルホニル]-2,4,6,7-テトラヒドロ-5H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-カルボキシイミドヒドラジドの混合物(974mg)を得た。
製造例４８
5-ブロモ-1-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(1.917g)のDMA (25ml)溶液にシアン化亜鉛(900mg)、ビフェニル-2-イル(ジ-tert-ブチル)ホスフィン(610mg)及び亜鉛(67mg)を加え、氷冷下脱気させながら5分間撹拌後、トリフルオロ酢酸パラジウム(II)(338mg)を加え、アルゴン雰囲気下にした後に、80℃で終夜撹拌した。酢酸エチルを加え、セライト濾過で不溶物を濾別した後、濾液に水を加えて抽出した。有機層を、3M アンモニア水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン=0:100-0:100）にて精製し、無色アモルファス状固体として1-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-カルボニトリル(377mg)を得た。
製造例４９
メチル 4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-5-カルボキシレート(6.73g)とジクロロメタン(70ml)の混合物に、トリエチルアミン(4.7ml)及びクロロトリフェニルメタン(9.37g)を加えて室温で一晩攪拌した。反応液に水を加えてジクロロメタンで抽出し、有機層を濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム)で精製してメチル 1-トリチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-5-カルボキシレートと、メチル 1-トリチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-6-カルボキシレートの混合物（10.13g）を得た。得られた混合物にメタノール(50ml)、水(20ml)及び水酸化ナトリウム(4.78g)を加えて一晩加熱還流した。反応液を濃縮後残渣に水と濃塩酸(8ml)を加えて析出した固体を濾取し、水とアセトンで洗浄し、減圧乾燥を行って1-トリチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-5-カルボン酸と、1-トリチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-6-カルボン酸の混合物(7.07g)を無色固体として得た。
製造例５０
N,2-ジメチル-2-(2,4,6-トリフルオロフェノキシ)プロパンアミド(300mg)のクロロホルム(9.0ml)溶液に、塩化チオニル(0.53ml)及びDMF(0.025ml)を加えて75℃で2時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、減圧下溶媒を留去した。トルエンを加えて３回共沸を行い、得られた残渣とトルエン(10ml)を混合し、N-[4-(ヒドラジノカルボニル)フェニル]アセトアミド １塩酸塩(279mg)及び2,6-ルチジン（0.43ml）を加えて終夜加熱還流した。反応液を放冷した後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル=100:0-0:100）にて精製し、ジイソプロピルエーテルで固体を析出させ、固体を濾取することによりN-(4-{5-[1-メチル-1-(2,4,6-トリフルオロフェノキシ)エチル]-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル}フェニル)アセトアミド(304mg)を無色固体として得た。
製造例５１
2-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェノキシ)-N-イソプロピル-2-メチルプロパンアミド（400mg）と1,2-ジクロロエタン（3.0ml）を混合し、塩化チオニル（1.0ml）及びDMF（0.050ml）を加えて70℃で1時間攪拌した。反応溶液を室温に冷却し、減圧下溶媒を留去した。トルエンを加えて2回共沸を行い、得られた残渣をDMF(3.0ml)に懸濁し、2-アミノイソニコチノヒドラジド（200mg）及びトリエチルアミン（0.60ml）を加えて室温で終夜攪拌した。反応溶液に水及び飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をトルエン（10ml）に懸濁させ、p-トルエンスルホン酸（300mg）を加えて120℃で終夜攪拌した。反応溶液を室温に冷却し、水及び飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール）で精製することで、淡褐色固体として、4-{5-[1-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェノキシ)-1-メチルエチル]-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル}ピリジン-2-アミン（200mg）を得た。
製造例５２
1H-ベンゾトリアゾール-5-カルボン酸(3.0g)とアセトニトリル(50ml)の混合物に、エチルアミン塩酸塩(2.2g)、WSC・1塩酸塩(4.6g)、HOBt(2.5g)及びトリエチルアミン(7.2ml)を加えて室温で14時間攪拌した。反応液を濃縮後、得られた残渣にジクロロメタン(40ml)、二炭酸 ジtert-ブチル(6.5g)、トリエチルアミン(2.8ml)及び4-ジメチルアミノピリジン(100mg)を加えて室温で12時間攪拌した。反応液を濃縮後、水を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム：メタノール=100：0-95：5)で精製し、tert-ブチル 5-(エチルカルバモイル)-1H-ベンズイミダゾール-1-カルボキシラートとtert-ブチル 6-(エチルカルバモイル)-1H-ベンズイミダゾール-1-カルボキシラートの混合物(5.08g)を微黄色固体として得た。
製造例５３
N-エチル-3-フルオロ-4-ニトロベンズアミド(1.92g)のアセトニトリル(40ml)溶液にメチルアミン・1塩酸塩(1.23g)及びトリエチルアミン(2.5ml)を加え、50℃にて15時間加熱攪拌した。反応液を減圧濃縮した後、残渣に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去することによりN-エチル-3-(メチルアミノ)-4-ニトロベンズアミド(1.99g)を黄橙色固体として得た。
製造例５４
N-エチル-3-(メチルアミノ)-4-ニトロベンズアミド(1.99g)のエタノール(50ml)溶液に10%パラジウム-炭素(50%含水、500mg)を加え、常圧の水素雰囲気下15時間攪拌した。反応液をセライトにてろ過し、溶媒を減圧留去することにより4-アミノ-N-エチル-3-(メチルアミノ)ベンズアミド(1.93g)を淡赤紫色油状物として得た。
製造例５５
4-アミノ-N-エチル-3-(メチルアミノ)ベンズアミド(1.92g)のテトラヒドロフラン(40ml)溶液にオルトギ酸トリエチル(4ml)、p-トルエンスルホン酸(200mg)を加え1時間加熱還流した。溶媒を減圧留去後、水を加え酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をジイソプロピルエーテルにて洗浄することにより、N-エチル-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-6-カルボキサミド(1.16g)を無色固体として得た。
製造例５６
N-エチル-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-6-カルボキサミド(1.16g)の酢酸(120ml)溶液を10% パラジウム-炭素を用いて、70気圧の水素雰囲気下、100℃にて12時間反応させた。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をエタノールに溶解した後、4M塩化水素-酢酸エチル溶液(3ml)を加え、溶媒を減圧留去することで、N-エチル-1-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-6-カルボキサミド1塩酸塩(1.35g)を無色アモルファス状固体として得た。
製造例1から５６の方法と同様にして、後記表に示す製造例５７〜２７８の化合物を製造した。製造例化合物の構造、物理化学的データ及び製造法を表４〜３９にそれぞれ示す。
実施例１
１−｛４−メチル−５−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]−４H−1,2,4−トリアゾール−３−イル｝エタノール(300mg)及びDMF（10ml）の混合物に室温で水素化ナトリウム(53mg)を加え、10分攪拌した後、２−クロロ−３−シアノピリジン(153mg)を加え、室温で13時間攪拌した。反応液を水及びクロロホルムに加えて分液操作を行い、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム:メタノール=100:1）にて精製し、淡黄色アモルファスの２−(１−｛４−メチル−５−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]−４H−1,2,4−トリアゾール−３−イル｝エトキシ)ニコチノニトリル(306mg)を得た。
実施例２
２−(１−｛４−メチル−５−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]−４H−1,2,4−トリアゾール−３−イル｝エトキシ)ニコチノニトリル(270mg)をエタノール(10ml)に溶解し、1M 水酸化ナトリウム水溶液(3.7ml)を加え、70℃で5時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた固体を酢酸エチルで洗浄し、無色固体の２−(１−｛４−メチル−５−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]−４H−1,2,4−トリアゾール−３−イル｝エトキシ)ニコチンアミド(120mg)を得た。
実施例３
３−クロロ−４−[(１S)−１−{４−メチル−５−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]−４H−1,2,4−トリアゾール−３−イル｝エトキシ}ベンゾニトリル(200mg)のエタノール(6ml)溶液に、0℃で1M 水酸化ナトリウム水溶液(0.74ml)及び30% 過酸化水素水(0.56ml)を加え、室温で3時間攪拌した。反応液を水及びクロロホルムの混合物に加えて分液操作を行い、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄して、無色固体の３−クロロ−４−[(１S)−１−{４−メチル−５−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]−４H−1,2,4−トリアゾール−３−イル｝エトキシ}ベンズアミド(135mg)を得た。
実施例４
５−クロロ−２−[(１S)−１−{４−メチル−５−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]−４H−1,2,4−トリアゾール−３−イル｝エトキシ}ベンゾニトリル(330mg)、アジ化ナトリウム(264mg)及びDMF(10ml)の混合物に塩化アンモニウム(217mg)を加え、100℃で16時間撹拌した。クロロホルム及び水の混合物に反応液を加えて分液操作を行い、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム:メタノール=20:1）にて精製した後、生成物をジイソプロピルエーテルで洗浄して、淡褐色固体の５−{５−クロロ−２−[(１S)−１−{４−メチル−５−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]−４H−1,2,4−トリアゾール−３−イル｝エトキシフェニル}−１H−テトラゾール（127mg）を得た。
実施例５
５−クロロ−２−[(１S)−１−{４−メチル−５−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]−４H−1,2,4−トリアゾール−３−イル｝エトキシ}ベンゾニトリル(300mg)とトルエン(5ml)の混合物を窒素雰囲気下、-78℃に冷却し1M DIBAL/トルエン溶液(0.9ml)を滴下した。滴下終了後その温度で1時間攪拌し、0℃で1時間攪拌した。0℃で飽和ロッシェル塩水溶液を加え、さらに酢酸エチルを加え30分攪拌し、そのまま一晩放置した。反応液を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール=100:0-95:5）で精製した。得られた成績体を再度同様の反応に付し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。得られた残渣を酢酸エチル(1ml)に溶解し、4M 塩化水素−酢酸エチル溶液(100μl)を加え、室温で攪拌後析出した固体をろ取し、減圧下乾燥することで、５−クロロ−２−[(１S)−１−{４−メチル−５−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]−４H−1,2,4−トリアゾール−３−イル}エトキシ]ベンズアルデヒド1塩酸塩(31mg)を得た。
実施例６
ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(82mg)及びトリフェニルホスフィン(106mg)のTHF(10ml)溶液を氷冷し、４−クロロフェノール(52mg)、次いで(１R)−１−｛４−メチル−５−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]−４H−1,2,4−トリアゾール−３−イル｝エタノール(100mg)を加え、室温にて14時間攪拌した。反応液にジエチルエーテル及び0.1M塩酸を加えて分液操作を行い、有機層を0.1M塩酸、飽和重曹水、水、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、得られた目的物のフリー体(オイル)を少量の酢酸エチルに溶解し、4M塩化水素−酢酸エチル(46μl)を加え、減圧濃縮した。残渣にイソプロピルエーテルを加えて粉末化し、ろ取し、イソプロピルエーテルで洗浄することにより、３−[(１S)−１−(４−クロロフェノキシ)エチル]−｛４−メチル−５−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]−４H−1,2,4−トリアゾール 1塩酸塩(56mg)を白色粉末として得た。
実施例７
４−(５−{(１S)−１−[(５−ブロモピリジン−２−イル)オキシ]エチル}−４−メチル−４H−1,2,4−トリアゾール−３−イル)−３−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル50mg)のエタノール(3ml)溶液に、氷浴下、1M 水酸化ナトリウム水溶液(0.73ml)及び30% 過酸化水素水(0.1ml)を加え、室温にて3時間撹拌した後、1M水酸化ナトリウム水溶液(0.42ml)を加え、一晩攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下、溶媒を留去した。残渣に酢酸エチル(1ml)を加え、析出した固体を酢酸エチル、次いでジエチルエーテルで洗浄し、白色固体として４−(５−{(１S)−１−[(５−ブロモピリジン−２−イル)オキシ]エチル}−４−メチル−４H−1,2,4−トリアゾール−３−イル)−３−(トリフルオロメチル)ベンズアミド(29.2mg)を得た。
実施例８
メチル ５−クロロ−２−[(１S)−１−｛４−メチル−５−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]−４H−1,2,4−トリアゾール−３−イル｝エトキシ]ベンゾエート (1.0g)のメタノール(5ml)溶液に、ヒドラジン1水和物(1.1ml)を加え、70℃で17時間攪拌した。反応溶液を減圧下濃縮し、水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下溶媒を留去した。残渣(974mg)をTHF(10ml)に溶解し、トリエチルアミン(800μl)を加え、氷冷下クロロ(オキソ)酢酸エチル(300μl)を加え、室温で終夜攪拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。この成績体(388mg)をジクロロメタン(8ml)に溶解し、ピリジン(0.24ml)を加え、窒素雰囲気下-30℃に冷却し、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(0.24ml)を加え、その温度で40分攪拌した。反応液に飽和重曹水を加えて反応を停止させ、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（酢酸エチル:メタノール=100:0-90:10）、淡黄色アモルファスの５−{５−クロロ−２−[(１S)−１−｛４−メチル−５−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]−４H−1,2,4−トリアゾール−３−イル｝エトキシ]フェニル}−1,3,4−オキサジアゾール−２−カルボン酸エチル(181mg)を得た。
実施例９
５−{５−クロロ−２−[(１S)−１−｛４−メチル−５−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]−４H−1,2,4−トリアゾール−３−イル｝エトキシ]フェニル}−1,3,4−オキサジアゾール−２−カルボン酸エチル(120mg)のエタノール(1ml)溶液に29％アンモニア水(0.3ml)を加え、室温で1時間攪拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重曹水、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をジイソプロピルエーテルで粉末化させることで、淡黄色固体の５−{５−クロロ−２−[(１S)−１−｛４−メチル−５−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]−４H−1,2,4−トリアゾール−３−イル｝エトキシ]フェニル}−1,3,4−オキサジアゾール−２−カルボキサミド(86mg)を得た。
実施例１０
ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(112mg)及びトリフェニルホスフィン(146mg)のTHF(4.5ml)溶液を氷冷し、２，４，６−トリフルオロフェノール(82mg)、次いで４−{５−[(１R)−１−ヒドロキシエチル]−４−メチル−４H−1,2,4−トリアゾール−３−イル｝−３−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(150mg)を加え、室温にて14時間攪拌した。反応液にジエチルエーテル及び0.1M塩酸を加えて分液操作を行った。有機層を0.1M塩酸、飽和重曹水、水、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製した。得られた目的物のフリー体(オイル)を少量の酢酸エチルに溶解し、4M塩化水素−酢酸エチルを加え、減圧濃縮した。残渣にイソプロピルエーテルを加えて粉末化し、ろ取し、イソプロピルエーテルで洗浄し、180mgの白色粉末を得た。得られた白色粉末をエタノールに懸濁し、氷浴下、1M 水酸化ナトリウム水溶液(3ml)、30％過酸化水素水(0.43ml)の順に加え、室温にて3時間攪拌した。反応液を氷冷して水及び酢酸エチルを加えて分液操作を行った。有機層を水、飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製した。得られた固体をジイソプロピルエーテル中で粉末化し、ろ取することにより、４−{４−メチル−５−[(１S)−１−(2,4,6-トリフルオロフェノキシ)エチル]−４H−1,2,4−トリアゾール−３−イル｝−３−(トリフルオロメチル)ベンズアミド（92.7mg）を白色粉末として得た。
実施例１１
４−シアノ−N−メチル−２−(トリフルオロメチル)ベンズアミド(131mg)とクロロホルム(5ml)を混合し、塩化チオニル(0.26ml)及びDMF(0.010ml)を加えて70℃で1時間撹拌した。反応溶液を室温に冷却し、減圧下、溶媒を留去した。トルエンを加えて２回共沸を行い、得られた残渣とDMF(5ml)を混合し、２−メチル−２−(２,４,６−トリフルオロフェノキシ)プロパノヒドラジド(160mg)を加えて70℃で一晩撹拌した。反応液を室温に冷却し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水の順に洗浄し、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣とトルエン(10ml)を混合し、5時間加熱還流した。反応溶液を室温に冷却し、減圧下、溶媒を留去した。酢酸エチルで希釈し、1M塩酸、水、飽和食塩水の順に洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=100:1)で精製し、更に再度シリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン:酢酸エチル=2:1-1:2)で精製した。残渣を酢酸エチルで希釈し、4M塩化水素−酢酸エチル(1ml)を加え、減圧下、溶媒を留去した。得られた固体をヘキサンで洗浄し、４−{４−メチル−５−[１−メチル−１−(2,4,6-トリフルオロフェノキシ)エチル]−４H−1,2,4−トリアゾール−３−イル｝−３−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル1塩酸塩(70mg)を白色固体として得た。
実施例１２
３−クロロ−４−{４−メチル−５−[１−メチル−１−(2,4,6-トリフルオロフェノキシ)エチル]−４H−1,2,4−トリアゾール−３−イル｝ベンゾニトリル1塩酸塩(760mg)とエチレングリコール(10ml)の混合物に、5M 水酸化ナトリウム水溶液(3.5ml)を加え、130℃で1時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、水を加え、酢酸エチルで洗浄した。有機層に1M塩酸を加え、クロロホルム−イソプロパノール混合液(4:1)で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下、溶媒を留去した。得られた固体を酢酸エチルで洗浄し、３−クロロ−４−{４−メチル−５−[１−メチル−１−(2,4,6-トリフルオロフェノキシ)エチル]−４H−1,2,4−トリアゾール−３−イル｝安息香酸(445mg)を白色固体として得た。
実施例１３
３−クロロ−４−{４−メチル−５−[１−メチル−１−(2,4,6-トリフルオロフェノキシ)エチル]−４H−1,2,4−トリアゾール−３−イル｝安息香酸 (204mg)、WSC・１塩酸塩(138mg)、HOBt(98mg)とDMF(4ml)を混合し、30分撹拌した。2M メチルアミン−THF溶液(0.72ml)を加え、30分撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、1M水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=100:1-30:1)で精製した。残渣を酢酸エチルに溶解し、4M塩化水素−酢酸エチル(1ml)を加え、減圧下、溶媒を留去した。得られた固体をヘキサンで洗浄し、３−クロロ−N−メチル−４−{４−メチル−５−[１−メチル−１−(2,4,6-トリフルオロフェノキシ)エチル]−４H−1,2,4−トリアゾール−３−イル｝ベンズアミド1塩酸塩(126mg)を白色固体として得た。
実施例１４
３−クロロ−４−{４−メチル−５−[１−メチル−１−(2,4,6-トリフルオロフェノキシ)エチル]−４H−1,2,4−トリアゾール−３−イル｝安息香酸(204mg)、WSC・１塩酸塩(138mg)、HOBt(98mg)とDMF(4ml)を混合し、30分撹拌した。２−オキシイミノシュウ酸エチル(190mg)及びトリエチルアミン(0.2ml)を加え、2時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和重曹水、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をジメチルアセトアミド(6ml)に溶解し、130℃で2時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、1M塩酸、1M水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=100:1)で精製した。得られた残渣をエタノール(5ml)と混合し、アンモニア水(1ml)を加え、15分撹拌後、THF(2ml)を加え、15分撹拌した。反応液を固体が溶解するまで過熱した後、室温に冷却し、アンモニア水(1ml)を加え、15分撹拌した。反応液に水、1M水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下、溶媒を留去した。残渣を酢酸エチルに溶解し、4M塩化水素−酢酸エチル(1ml)を加え、減圧下、溶媒を留去した。得られた固体をヘキサンで洗浄し、５−(３−クロロ−４−{４−メチル−５−[１−メチル−１−(2,4,6-トリフルオロフェノキシ)エチル]−４H−1,2,4−トリアゾール−３−イル｝フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−３−カルボキサミド1塩酸塩(140mg)を白色固体として得た。
実施例１５
４−シアノ−N−メチル−２−(トリフルオロメチル)ベンズアミド (400mg)をクロロホルム(12ml)に溶解し、塩化チオニル(0.765ml)及びDMF(0.030ml)を加えて70℃で1時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、トルエンを加えて２回共沸を行った。得られた残渣とDMF(12ml)を混合し、２−(４−クロロフェノキシ)−２−メチルプロパノヒドラジド(400mg)を加えて70℃で2時間撹拌し、100℃で撹拌した。反応液を室温に冷却し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、1M塩酸、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(n-ヘキサン:酢酸エチル=1:1、クロロホルム:メタノール=100:1)で精製し、得られた残渣を酢酸エチルに溶解した。4M塩化水素−酢酸エチル(1ml)を加え、減圧下、溶媒を留去した。得られた固体を酢酸エチルで洗浄し、白色固体を得た。得られた固体をエタノール(12ml)と混合し、1M水酸化ナトリウム水溶液(8.75ml)及び過酸化水素水(2ml)を加え、室温で2時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、1M塩酸、1M水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=30:1)で精製し、得られた残渣を酢酸エチルに溶解した。4M塩化水素−酢酸エチル(1ml)を加え、減圧下、溶媒を留去した。得られた固体をジエチルエーテルで洗浄し、４−{５−[１−(４−クロロフェノキシ)−１−メチルエチル]−４−メチル−４H−1,2,4−トリアゾール−３−イル｝−３−(トリフルオロメチル)ベンズアミド1塩酸塩(127mg)を白色固体として得た。
実施例１６
３−クロロ−４−{４−メチル−５−[１−メチル−１−(2,4,6-トリフルオロフェノキシ)エチル]−４H−1,2,4−トリアゾール−３−イル｝ベンゾニトリル (438mg)、塩化コバルト(II)６水和物(515mg)とメタノール(10ml)の混合物に水素化ホウ素ナトリウム(245mg)を加え、室温で１時間撹拌した。反応液に水、1M水酸化ナトリウム水溶液及び酢酸エチルを加え、セライトろ過した。ろ液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=100:1-10:1)で精製した。得られた残渣を酢酸エチルに溶解し、4M塩化水素−酢酸エチル(2ml)を加え、減圧下、溶媒を留去した。残渣を酢酸エチルで洗浄し、１−(３−クロロ−４−{４−メチル−５−[１−メチル−１−(2,4,6-トリフルオロフェノキシ)エチル]−４H−1,2,4−トリアゾール−３−イル｝フェニル}メタンアミン２塩酸塩(141mg)を白色固体として得た。
実施例１７
２−クロロ−４−シアノ−N−メチルベンズアミド(770mg)のクロロホルム溶液にDMF（5滴）及び塩化チオニル(1.2ml)を加え、70℃で1.5時間攪拌した。反応溶液を室温まで放冷し、減圧下濃縮した。残渣をトルエンで2回共沸した後、DMF(20ml)及びtert-ブチル ５−クロロ−２−(２−ヒドラジノ−１,１−ジメチル−２−オキソエトキシ)ベンゾエート(1g)を氷冷下加え、室温で15分、60℃で2時間攪拌した。反応溶液を室温まで放冷し、飽和重曹水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（ヘキサン：酢酸エチル=40：60-0：100）、無色アモルファス(621mg)を得た。このアモルファスをジクロロメタン(10ml)に溶解し、氷冷下トリフルオロ酢酸(1ml)を加え、室温で終夜攪拌し、さらにトリフルオロ酢酸(0.3ml)を加え、室温で攪拌した。反応終了を確認後、減圧下濃縮し、飽和重曹水を加え、ジエチルエーテルで洗浄した。水層に1M塩酸を少しずつ加えpH=6にした。水層に塩化ナトリウムを加え飽和させ、酢酸エチル−メタノール混合液（4：1）で2回、酢酸エチル−メタノール混合液（2：1）で2回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、淡黄色アモルファス (608mg)を得た。このアモルファス(300mg)をDMF(6ml)に溶解し、WSC・１塩酸塩(130mg)、HOBt(112mg)及びギ酸ヒドラジド(70mg)を加え、室温で終夜攪拌した。反応溶液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル:メタノール=100:0-90:10）で精製し、無色固体を得た。この固体(167mg)をジクロロメタン(4ml)に溶解し、窒素雰囲気下-10℃に冷却し、ピリジン(0.12ml)及びトリフルオロメタンスルホン酸無水物(0.12ml)を加え、その温度で1時間攪拌し、さらにピリジン(60μl)及びトリフルオロメタンスルホン酸無水物(60μl)を加え、その温度で1時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去することで、淡黄色アモルファスの３−クロロ−４−(５−{１−[４−クロロ−２−(1,3,4−オキサジアゾール−２−イル)フェノキシ)−１−メチルエチル]−４−メチル−４H−1,2,4−トリアゾール−３−イル｝ベンゾニトリル(159mg)を得た。
実施例１８
３−クロロ−４−[５−[１−ヒドロキシ−１−メチルエチル]−４−メチル−４H−1,2,4−トリアゾール−３−イル｝ベンゾニトリル(100mg)のDMF(1ml)溶液に、氷冷下、水素化ナトリウム(17mg)を加え、同温で10分攪拌した後、3,4,5-トリフルオロベンゼノトリフルオライド(87mg)を加え、氷浴下3時間攪拌した。反応混合物に水を加えて反応を停止し、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水で2回、次いで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール:クロロホルム＝100:0-100:2)にて精製した。残渣をジエチルエーテル中で粉末化し、ろ取し、ジエチルエーテルで洗浄した。得られた粉末をエタノールに懸濁し、氷冷下、過酸化水素水(86μl)、1M 水酸化ナトリウム水溶液(0.4ml)の順に加え、室温にて2時間攪拌した。氷冷しながら水及び酢酸エチルを加えた後、分液操作を行った。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー、次いで薄層クロマトグラフィーにて精製し、ジエチルエーテル中で粉末化し、ろ取することにより、３−クロロ−４−(５−{１−[2,6−ジフルオロ−４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−１−メチルエチル}−４−メチル−４H−1,2,4−トリアゾール−３−イル｝ベンズアミド（45.7mg）を白色粉末として得た。
実施例１９
N-メチル-2-(トリフルオロメチル)ベンズアミド (4.17g)のクロロホルム(60ml)溶液に、室温で塩化チオニル(6.0ml)及びDMF(1滴)を加え、60℃で1時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、残渣にトルエン（60ml）及び２−(４−シアノフェノキシ)−２−メチルプロパノヒドラジド (3.00g)のトルエン(10ml)溶液を加えた。反応液を60℃で2時間攪拌した後、DMF(10ml)を加え、1時間撹拌した。反応液を室温に冷却した。固体をろ取し、酢酸エチルで洗浄した。得られた固体に水、飽和重曹水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮した。得られた油状物をトルエン(60ml)に溶解し、130℃で3時間撹拌した後、110℃で一晩撹拌した。反応液を室温に冷却し、減圧濃縮した。得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=100:1)で精製した。得られた固体をジイソプロピルエーテルで洗浄し、４−(１−メチル−１−｛４−メチル−５−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]−４H−1,2,4−トリアゾール−３−イル｝エトキシ]ベンゾニトリル(3.69g)を白色固体として得た。
実施例２０
４−(１−メチル−１−｛４−メチル−５−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]−４H−1,2,4−トリアゾール−３−イル｝エトキシ]ベンゾニトリル(1.00g)をエタノール(30ml)に溶解し、ヒドロキシルアミン(1ml)を加え、80℃で3時間攪拌した。反応液を室温に冷却し、減圧濃縮した。水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた固体をジイソプロピルエーテルで洗浄し、N'-ヒドロキシ−４−(１−メチル−１−｛４−メチル−５−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]−４H−1,2,4−トリアゾール−３−イル｝エトキシ)ベンゼンカルボキシイミダミド(1.08g)を白色固体として得た。
実施例２１
N'-ヒドロキシ−４−(１−メチル−１−｛４−メチル−５−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]−４H−1,2,4−トリアゾール−３−イル｝エトキシ)ベンゼンカルボキシイミダミド(300mg)をジクロロメタン(10ml)に溶解し、トリエチルアミン(0.30ml)を加え、氷冷下、シクロプロパンカルボン酸クロリド(0.072ml)を加え、2時間撹拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた固体をトルエン(10ml)及びDMF(1ml)の混合物に溶解し、110℃で一晩撹拌した。反応液を室温に冷却し、減圧濃縮した。得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=99:1)で精製した。得られた油状物を酢酸エチルに溶解し、4M塩化水素−酢酸エチル (1ml)を加え、溶媒を留去した。得られた固体を酢酸エチルで洗浄し、５−シクロプロピル−３−[４−(１−メチル−１−｛４−メチル−５−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]−４H−1,2,4−トリアゾール−３−イル｝エトキシ)フェニル]−1,2,4−オキサジアゾール１塩酸塩(170mg)を白色固体として得た。
実施例２２
４−(１−メチル−１−｛４−メチル−５−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]−４H−1,2,4−トリアゾール−３−イル｝エトキシ]ベンゾニトリル (750mg)のトルエン(20ml)溶液に-78℃で1M DIBAL−トルエン溶液(2ml)を加え、2時間撹拌後、更に1M DIBAL−トルエン溶液(2ml)を加え、1時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水及び1M塩酸を加え、室温に昇温し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重曹水、飽和塩化アンモニウム水溶液の順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し、得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=99:1)で精製し、無色油状物 (621mg)を得た。この成績体(292mg)をメタノール(6ml)に懸濁し、水素化ホウ素ナトリウム(30mg)を加え、30分撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた油状物をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=100:1)で精製し、油状物を得た。得られた油状物を酢酸エチルに溶解し、4M塩化水素−酢酸エチル(1ml)を加え、減圧濃縮した。得られた固体をジイソプロピルエーテルで洗浄し、[４−(１−メチル−１−｛４−メチル−５−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]−４H−1,2,4−トリアゾール−３−イル｝エトキシ)フェニル]メタノール1塩酸塩(168mg)を白色固体として得た。
実施例２３
４−(１−メチル−１−｛４−メチル−５−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]−４H−1,2,4−トリアゾール−３−イル｝エトキシ)安息香酸 (400mg)をメタノール(12ml)に溶解し、濃硫酸(0.160ml)を加え、2日間加熱還流した。反応液を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、1M水酸化ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水の順に洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。得られた固体をジイソプロピルエーテルで洗浄し、メチル ４−(１−メチル−１−｛４−メチル−５−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]−４H−1,2,4−トリアゾール−３−イル｝エトキシ)ベンゾエート(249mg)を白色固体として得た。
実施例２４
N'-ヒドロキシ−４−(１−メチル−１−｛４−メチル−５−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]−４H−1,2,4−トリアゾール−３−イル｝エトキシ)ベンゼンカルボキシイミダミド(300mg)を1,1',1''-[メタントリイルトリス(オキシ)]トリエタン(10ml)に溶解し、p-トルエンスルホン酸(14mg)を加え、130℃で2時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム:メタノール=100:1）で精製し、得られた固体をジイソプロピルエーテルで洗浄し、３−[４−(１−メチル−１−｛４−メチル−５−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]−４H−1,2,4−トリアゾール−３−イル｝エトキシ)フェニル]−1,2,4−オキサジアゾール(218mg)を白色固体として得た。
実施例２５
N'-ヒドロキシ−４−(１−メチル−１−｛４−メチル−５−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]−４H−1,2,4−トリアゾール−３−イル｝エトキシ)ベンゼンカルボキシイミダミド(300mg)をDMF(6ml)に溶解し、水素化ナトリウム(32mg)を加え、10分撹拌した。ヨードメタン(114mg)を加え、室温で2時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=100:1)で精製し、得られた固体をジイソプロピルエーテルで洗浄し、N'-メトキシ−４−(１−メチル−１−｛４−メチル−５−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]−４H−1,2,4−トリアゾール−３−イル｝エトキシ)ベンゼンカルボキシイミダミド(103mg)を白色固体として得た。
実施例２６
[４−(１−メチル−１−｛４−メチル−５−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]−４H−1,2,4−トリアゾール−３−イル｝エトキシ)安息香酸 (400mg)をDMF(12ml)に溶解し、WSC・1塩酸塩(285mg)、HOAt(200mg)、2−オキシイミノシュウ酸エチル(170mg)及びトリエチルアミン(0.415ml)を加え、室温で2時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮した。得られた固体をジメチルアセトアミド(10ml)に溶解し、150℃で5時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、水を加え、酢酸エチル抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=100:1)で精製した。得られた固体をジイソプロピルエーテルで洗浄し、５−[４−(１−メチル−１−｛４−メチル−５−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]−４H−1,2,4−トリアゾール−３−イル｝エトキシ)フェニル]−1,2,4−オキサジアゾール−３−カルボン酸エチル(287mg)を白色固体として得た。
実施例２７
５−[４−(１−メチル−１−｛４−メチル−５−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]−４H−1,2,4−トリアゾール−３−イル｝エトキシ)フェニル]−1,2,4−オキサジアゾール−３−カルボン酸エチル(251mg)をエタノール(5ml)に懸濁し、1M水酸化ナトリウム水溶液(1ml)を加え、5分撹拌した。反応液に水及び1M塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた固体を酢酸エチルで洗浄し、５−[４−(１−メチル−１−｛４−メチル−５−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]−４H−1,2,4−トリアゾール−３−イル｝エトキシ)フェニル]−1,2,4−オキサジアゾール−３−カルボン酸(207mg)を白色固体として得た。
実施例２８
５−[４−(１−メチル−１−｛４−メチル−５−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]−４H−1,2,4−トリアゾール−３−イル｝エトキシ)フェニル]−1,2,4−オキサジアゾール−３−カルボン酸(172mg)をDMSO(1ml)に溶解し、60℃で2時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、水を加え15分撹拌した。生じた固体をろ取し、水で洗浄した。得られた固体を酢酸エチルに溶解し、水、飽和食塩水の順に洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた固体を酢酸エチルで洗浄し、５−[４−(１−メチル−１−｛４−メチル−５−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]−４H−1,2,4−トリアゾール−３−イル｝エトキシ)フェニル]−1,2,4−オキサジアゾール(103mg)を白色固体として得た。
実施例２９
メチル ４−(１−メチル−１−｛４−メチル−５−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]−４H−1,2,4−トリアゾール−３−イル｝エトキシ)ベンゾエート(165mg)をTHF(5ml)に溶解し、窒素雰囲気下、氷冷し、1.13Mメチルリチウム−ジエチルエーテル溶液(1.5ml)を滴下し、5分撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた油状物をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=100:1)で精製した。得られた固体をジイソプロピルエーテルで洗浄し、２−[４−(１−メチル−１−｛４−メチル−５−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]−４H−1,2,4−トリアゾール−３−イル｝エトキシ)フェニル]プロパン−２−オール(100mg)を白色固体として得た。
実施例３０
３−ブロモ−４−[(１−｛４−メチル−５−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]−４H−1,2,4−トリアゾール−３−イル｝シクロプロピル)オキシ]ベンズアミド (250mg)とエチレングリコール(6ml)の混合物に、水酸化カリウム(87mg)を加え、130℃で3時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、水を加え、酢酸エチルで洗浄した。水層に1M塩酸を加えて酸性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた生成物をジイソプロピルエーテルで固化し、洗浄し、無色固体の３−ブロモ−４−[(１−｛４−メチル−５−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]−４H−1,2,4−トリアゾール−３−イル｝シクロプロピル)オキシ]安息香酸（71mg）を得た。
実施例３１
３−[4−フルオロ−２−(トリフルオロメチル)フェニル]−４−メチル−５−{１−メチル−１−[４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]エチル}−４H−1,2,4−トリアゾール(100mg)のDMF(2ml)溶液にナトリウムメトキシド(20mg)を加え、室温で６時間攪拌した。反応溶液にナトリウムメトキシド(10mg)を加え、室温で更に1時間攪拌した。反応溶液に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（酢酸エチル:メタノール=100:0-95:5）、得られた固体を酢酸エチル(3ml)に溶解し、4M塩化水素−酢酸エチル(50μl)を加え、5分攪拌した。溶媒を減圧下留去し得られた固体を酢酸エチルで洗浄することで、無色固体の３−[4−メトキシ−２−(トリフルオロメチル)フェニル]−４−メチル−５−{１−メチル−１−[４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]エチル}−４H−1,2,4−トリアゾール1塩酸塩(40mg)を得た。
実施例３２
３−[4−メトキシ−２−(トリフルオロメチル)フェニル]−４−メチル−５−{１−メチル−１−[４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]エチル}−４H−1,2,4−トリアゾール1塩酸塩(87mg)のDMF(3ml)溶液に窒素雰囲気下、ナトリウムチオメトキシド(30mg)を加え100℃で１７時間攪拌した。反応溶液を室温まで放冷し、水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣を薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製した。得られた残渣をジイソプロピルエーテルで粉末化させ、得られた固体を酢酸エチル(1ml)に溶解し、4M塩化水素−酢酸エチルを加えた。析出した固体をろ取し、減圧下乾燥することで、無色固体の４−(４−メチル−５−{１−メチル−１−[４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]エチル}−４H−1,2,4−トリアゾール−３−イル)−３−(トリフルオロメチル)フェノール1塩酸塩(36mg)を得た。
実施例３３
３−ブロモ−４−(１−{５−[4−フルオロ−２−(トリフルオロメチル)フェニル]−４−メチル−４H−1,2,4−トリアゾール−３−イル｝−１−メチルエトキシ}ベンズアミド (300mg)をDMF(6ml)に溶解し、ナトリウムチオメトキシド210mg)を加え、室温で30分撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた固体を酢酸エチルで洗浄し、白色固体として３−ブロモ−４−(１−メチル−１−{４−メチル−５−[4−(メチルスルファニル)−２−(トリフルオロメチル)フェニル]−４H−1,2,4−トリアゾール−３−イル｝エトキシ}ベンズアミド(163mg)を得た。
実施例３４
３−ブロモ−４−(１−メチル−１−{４−メチル−５−[4−(メチルスルファニル)−２−(トリフルオロメチル)フェニル]−４H−1,2,4−トリアゾール−３−イル｝エトキシ}ベンズアミド(145mg)を酢酸(3ml)に溶解し、タングステン酸ナトリウム二水和物(27mg)及び３０％過酸化水素水(0.14ml)を加え、室温で1時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、1M水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた固体を酢酸エチルで洗浄し、白色固体として３−ブロモ−４−(１−メチル−１−{４−メチル−５−[4−(メチルスルホニル)−２−(トリフルオロメチル)フェニル]−４H−1,2,4−トリアゾール−３−イル｝エトキシ}ベンズアミド(122mg)を得た。
実施例３５
２−{１−[５−(２−ブロモ−４−フルオロフェニル)−４−メチル−４H−1,2,4−トリアゾール−３−イル]−１−メチルエトキシ｝−５−クロロ−ベンゾニトリル(1.93g)をエチレングリコール(20ml)に懸濁し、5M水酸化ナトリウム水溶液(4.3ml)を加え、130℃で24時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、水を加え、酢酸エチルで洗浄した。水層に1M塩酸を加えて酸性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下、溶媒を留去した。得られた固体を酢酸エチルで洗浄し、２−(１−{５−[２−ブロモ−４−(2−ヒドロキシエトキシ)フェニル]−４−メチル−４H−1,2,4−トリアゾール−３−イル}−１−メチルエトキシ)−５−クロロ安息香酸(1.77g)をベージュ色固体として得た。
実施例３６
４−{４−メチル−５−[１−メチル−１−(2,4,6-トリフルオロフェノキシ)エチル]−４H−1,2,4−トリアゾール−３−イル｝−３−(トリフルオロメチル)フェノール1塩酸塩(123mg)をDMF(3ml)に懸濁し、炭酸カリウム(182mg)及びブロモ酢酸エチル(0.060ml)を加え、60℃で1時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣を酢酸エチルに溶解し、4M塩化水素−酢酸エチル(1ml)を加え、減圧下、溶媒を留去した。残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄し、白色固体として[４−{４−メチル−５−[１−メチル−１−(2,4,6-トリフルオロフェノキシ)エチル]−４H−1,2,4−トリアゾール−３−イル｝−３−(トリフルオロメチル)フェノキシ}酢酸エチル1塩酸塩(68mg)を得た。
実施例３７
４−{４−メチル−５−[１−メチル−１−(2,4,6-トリフルオロフェノキシ)エチル]−４H−1,2,4−トリアゾール−３−イル｝−３−(トリフルオロメチル)フェノール (200mg)、ブロモ(ジフルオロ)酢酸エチル(0.072ml)、炭酸セシウム(182mg)及びDMF(3ml)の混合物を室温で1時間攪拌し、100℃で6時間攪拌した。反応溶液を室温に冷却し、水及び1M水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=200:1)で精製した。得られた残渣を酢酸エチルに溶解し、4M塩化水素−酢酸エチル(1ml)を加え、減圧下、溶媒を留去した。得られた固体を酢酸エチルで洗浄し、白色固体として３−[4−(ジフルオロメトキシ)−２−(トリフルオロメチル)フェニル]−４−メチル−５−[１−メチル−１−(2,4,6-トリフルオロフェノキシ)エチル]−４H−1,2,4−トリアゾール1塩酸塩(52mg)を得た。
実施例３８
３−クロロ−４−{４−メチル−５−[１−メチル−１−(2,4,6-トリフルオロフェノキシ)エチル]−４H−1,2,4−トリアゾール−３−イル｝フェノール1塩酸塩(40mg)をDMF(2ml)に懸濁し、炭酸カリウム(64mg)及び2-ブロモアセトアミド(26mg)を加え、60℃で30分撹拌した。反応液を室温に冷却し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=100:1-100:5)で精製した。得られた残渣を酢酸エチルに溶解し、4M塩化水素−酢酸エチル(1ml)を加え、減圧下、溶媒を留去した。残渣を酢酸エチルで洗浄し、２−(３−クロロ−４−{４−メチル−５−[１−メチル−１−(2,4,6-トリフルオロフェノキシ)エチル]−４H−1,2,4−トリアゾール−３−イル｝フェノキシ}アセトアミド1塩酸塩(17mg)を白色固体として得た。
実施例３９
５−クロロ−２−（１−メチル−１−{４−メチル−５−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]−４H−1,2,4−トリアゾール−３−イル｝エトキシ）安息香酸 (300mg)のDMF(6ml)溶液にWSC・1塩酸塩(130mg)、HOBt(110mg)、ギ酸ヒドラジド(60mg)を順次加え、室温で4時間攪拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重曹水、水、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、５−クロロ−N'−ホルミル−２−（１−メチル−１−{４−メチル−５−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]−４H−1,2,4−トリアゾール−３−イル｝エトキシ）ベンゾヒドラジド(230mg)を得た。
実施例４０
５−クロロ−２−（１−メチル−１−{４−メチル−５−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]−４H−1,2,4−トリアゾール−３−イル｝エトキシ）安息香酸(1.00g)をアセトニトリル(10ml)に懸濁し、WSC・1塩酸塩(654mg)及びHOBt(461mg)を加え、室温で30分撹拌した。ヒドラジン１水和物(1.1ml)とアセトニトリル(10ml)の混合物を氷冷し、上述の反応液を加え、2時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、水、飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=100:1-99:5)で精製した。得られた固体をジイソプロピルエーテルで洗浄し、白色固体として５−クロロ−２−（１−メチル−１−{４−メチル−５−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]−４H−1,2,4−トリアゾール−３−イル｝エトキシ）ベンゾヒドラジド(817mg)を得た。
実施例４１
５−クロロ−N−[(2，2−ジメチル−1，3−ジオキソラン−４−イル)メチル]−２−（１−メチル−１−{４−メチル−５−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]−４H−1,2,4−トリアゾール−３−イル}エトキシ）ベンズアミド(362mg)をTHF(10ml)に懸濁し、1M塩酸 (10ml)を加え、室温で2時間撹拌後、50℃に昇温し、30分撹拌した。反応液を室温に冷却し、水及び１M塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、減圧濃縮した。得られた固体をジイソプロピルエーテルで洗浄し、白色固体として５−クロロ−N−(2，3−ジヒドロキシプロピル)−２−（１−メチル−１−{４−メチル−５−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]−４H−1,2,4−トリアゾール−３−イル}エトキシ）ベンズアミド(293mg)を得た。
実施例４２
５−クロロ−２−（１−メチル−１−{４−メチル−５−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]−４H−1,2,4−トリアゾール−３−イル}エトキシ）安息香酸(500mg)をDMF(10ml)に溶解し、WSC・1塩酸塩(437mg)、HOAt(310mg)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン (0.595ml)及び２−(エチルチオ)エチルアミン(360mg)を加え、室温で一晩撹拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和重曹水、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=100:1)で精製した。得られた残渣を酢酸(5ml)に懸濁し、タングステン酸ナトリウム二水和物 (115mg)及び３０％過酸化水素水 (0.585ml)を加え、室温で2時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、1M水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた油状物を酢酸エチルに溶解し、4M塩化水素−酢酸エチル(1ml)を加え、減圧濃縮した。得られた固体をジイソプロピルエーテルで洗浄し、白色固体として５−クロロ−N−[２−(エチルスルホニル)エチル]−２−（１−メチル−１−{４−メチル−５−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]−４H−1,2,4−トリアゾール−３−イル}エトキシ）ベンズアミド１塩酸塩(476mg)を得た。
実施例４３
５−クロロ−２−（１−メチル−１−{４−メチル−５−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]−４H−1,2,4−トリアゾール−３−イル}エトキシ）安息香酸(300mg)のDMF溶液にCDI(180mg)を加え、50℃で1時間攪拌した。反応溶液にDBU(325mg)及びメタンスルフォンアミド(200mg)を加え、50℃で1.5時間攪拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで3回、クロロホルムで1回、クロロホルム−メタノール混合液（4:1）で2回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し（酢酸エチル:メタノール=9:1）、得られたアモルファスに酢酸エチル(3ml)及びメタノール(1.5ml)を加え、4M塩化水素−酢酸エチル溶液(150μl)を加えた。溶媒を減圧下留去し、ジイソプロピルエーテルで粉末化することで、無色固体の５−クロロ−２−（１−メチル−１−{４−メチル−５−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]−４H−1,2,4−トリアゾール−３−イル}エトキシ）−N−(メチルスルホニル)ベンズアミド1塩酸塩(143.8mg)を得た。
実施例４４
５−クロロ−２−（１−メチル−１−{４−メチル−５−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]−４H−1,2,4−トリアゾール−３−イル}エトキシ）安息香酸(300mg)のTHF(3ml)溶液にCDI(144mg)を加えて室温で１．５時間撹拌した。この溶液を窒素雰囲気下、水素化ホウ素ナトリウムのTHF/水 (6ml, 1:1)混合溶液に０℃で滴下し、室温で１時間撹拌した。反応溶液に1M塩酸を加えて反応を停止させ、飽和重曹水で中和した。酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=95:5)で精製することにより得られた固体(190mg)を酢酸エチルに溶解し、4M塩化水素−酢酸エチルを加えて30分撹拌した。溶液を減圧濃縮し、ジイソプロピルエーテルで粉末化することにより、[５−クロロ−２−（１−メチル−１−{４−メチル−５−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]−４H−1,2,4−トリアゾール−３−イル}エトキシ）フェニル]メタノール1塩酸塩(183mg)を白色粉末として得た。
実施例４５
塩化セリウム(1.12g)のTHF溶液(12ml)に1.13M メチルリチウム−ジエチルエーテル溶液(4ml)を-50℃で加えて１時間撹拌し、５−クロロ−２−（１−メチル−１−{４−メチル−５−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]−４H−1,2,4−トリアゾール−３−イル}エトキシ）ベンゾニトリル(300mg)のTHF溶液(3ml)を滴下して、同温度でさらに１時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液(10ml)を加えて反応を停止させ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン:酢酸エチル=50:50-70:30)で精製し、得られた固体を酢酸エチルに溶解し、4M塩化水素−酢酸エチルを加えて３０分撹拌した。溶液を減圧濃縮し、ジイソプロピルエーテルで粉末化することにより１−[５−クロロ−２−（１−メチル−１−{４−メチル−５−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]−４H−1,2,4−トリアゾール−３−イル}エトキシ）フェニル]エタノン1塩酸塩(205mg)を白色粉末として得た。
実施例４６
５−クロロ−２−（１−メチル−１−{４−メチル−５−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]−４H−1,2,4−トリアゾール−３−イル}エトキシ）安息香酸(500mg)のメタノール(15ml)溶液に濃硫酸(0.3ml)を加えて18時間加熱還流した。反応溶液を減圧濃縮し、酢酸エチル及び飽和重曹水を加えて分液操作を行った。有機層を水、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=100:0-95:5)で精製した。得られた成績体のTHF(4.2ml)溶液に、窒素雰囲気下、1.13M メチルリチウム−ジエチルエーテル溶液(0.82ml)を氷冷下で加えた。反応溶液に水(5ml)を加えて反応を停止させ、クロロホルムで抽出し、有機層を水、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣を薄層クロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=97:3)で精製後、酢酸エチルに溶解し、4M塩化水素−酢酸エチルを加えて室温で１時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、得られた固体をジイソプロピルエーテルで洗浄することで、２−[５−クロロ−２−（１−メチル−１−{４−メチル−５−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]−４H−1,2,4−トリアゾール−３−イル}エトキシ）フェニル]プロパン−２−オール1塩酸塩(77mg)を白色固体として得た。
実施例４７
１−[５−クロロ−２−（１−メチル−１−{４−メチル−５−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]−４H−1,2,4−トリアゾール−３−イル}エトキシ）フェニル]メタンアミン(200mg)とトリエチルアミン(98μl)のジクロロメタン溶液(4ml)にメシルクロリド(44μl)のジクロロメタン溶液(1ml)をゆっくり加えて室温で2時間撹拌した。反応溶液に飽和重曹水を加えて反応を停止させ、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=97:3)で精製し、酢酸エチルに溶解させ、4M塩化水素−酢酸エチルを加えて室温で30分撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄することにより、N−[５−クロロ−２−（１−メチル−１−{４−メチル−５−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]−４H−1,2,4−トリアゾール−３−イル}エトキシ）ベンジル]メタンスルホンアミド1塩酸塩(148mg)をアモルファスとして得た。
実施例４８
１−[５−クロロ−２−（１−メチル−１−{４−メチル−５−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]−４H−1,2,4−トリアゾール−３−イル}エトキシ）フェニル]メタンアミン(200mg)とトリエチルアミン(0.2ml)のジクロロメタン溶液(4ml)にアセチルクロリド(67μl)のジクロロメタン溶液(1ml)をゆっくり加えて室温で2時間撹拌した。反応溶液に飽和重曹水を加えて反応を停止させ、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=97:3)で精製し、酢酸エチルに溶解させ、4M塩化水素−酢酸エチルを加えて室温で30分撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄することによりN−[５−クロロ−２−（１−メチル−１−{４−メチル−５−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]−４H−1,2,4−トリアゾール−３−イル}エトキシ）ベンジル]アセトアミド1塩酸塩(166mg)をアモルファスとして得た。
実施例４９
３−[１−(２−ブロモ−４−クロロフェノキシ)−１−メチルエチル]−４−メチル−５−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]−４H−1,2,4−トリアゾール(100mg)のトルエン−エタノール−水 (2ml, 3:2:1)混合液にピリジン−４−イルボロン酸(26mg)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム (10mg)及び炭酸ナトリウム(156mg)を加えて１１０℃で２日間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、クロロホルムで希釈した。有機層を水、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣を薄層クロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール=98:2)で精製した。得られた固体を酢酸エチルに溶解し、4M塩化水素−酢酸エチルを加えて室温で２時間撹拌した。析出した結晶を濾取し、酢酸エチルで洗浄することにより、４−[５−クロロ−２−（１−メチル−１−{４−メチル−５−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]−４H−1,2,4−トリアゾール−３−イル}エトキシ）フェニル]ピリジン２塩酸塩(19mg)を白色結晶として得た。
実施例５０
３−[１−(２−ブロモ−４−クロロフェノキシ)−１−メチルエチル]−４−メチル−５−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]−４H−1,2,4−トリアゾール(200mg)、メタンスルフィン酸ナトリウム (215mg)及びヨウ化銅(400mg)の混合物をDMSOに溶解し、窒素雰囲気下110℃で4時間、140℃で終夜撹拌した。室温に戻した反応溶液に水及び酢酸エチルを加え、セライトろ過を行った。濾液から有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール=97:3)にて精製し、さらに薄層クロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=97:3)で精製した。得られた残渣を酢酸エチルに溶解し、4M塩化水素−酢酸エチルを加えて室温で30分撹拌した。反応溶液を減圧濃縮した。得られた残渣にジイソプロピルエーテルを加えて結晶化し、ろ取することにより３−{１−[４−クロロ−２−(メチルスルホニル)フェノキシ]−１−メチルエチル}−４−メチル−５−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]−４H−1,2,4−トリアゾール1塩酸塩(18mg)を白色結晶として得た。
実施例５１
メチル N−[５−クロロ−２−（１−メチル−１−{４−メチル−５−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]−４H−1,2,4−トリアゾール−３−イル}エトキシ）ベンゾイル]−L−セリネート（1.41g）とジクロロメタン(45ml)を混合し、窒素雰囲気下、-78℃に冷却した。２−メトキシ−N−(２−メトキシエチル)−N−(トリフルオロ−λ4−スルファニル)エタンアミン(0.580ml)を加え2時間攪拌した後、0℃でブロモ(トリクロロ)メタン(0.920ml)、DBU(1.40ml)を順次加え、3時間攪拌した。反応液を、酢酸エチルで希釈し、水、飽和重曹水、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム:メタノール=100:1）にて精製した。得られた固体をジイソプロピルエーテルで洗浄し、白色固体として２−[５−クロロ−２−（１−メチル−１−{４−メチル−５−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]−４H−1,2,4−トリアゾール−３−イル}エトキシ）フェニル]−1,3−オキサゾール−４−カルボン酸メチル(1.05g)を得た。
実施例５２
２−[５−クロロ−２−（１−メチル−１−{４−メチル−５−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]−４H−1,2,4−トリアゾール−３−イル}エトキシ）フェニル]−1,3−オキサゾール−４−カルボン酸メチル(100mg)及びN−クロロコハク酸イミド(150mg)をアセトニトリル(4ml)と混合し、48時間加熱還流した。反応液を室温に冷却し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和重曹水、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過し、減圧下、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(n-ヘキサン:酢酸エチル=2:1〜1:10)で精製した。得られた残渣を酢酸エチルに溶解し、4M塩化水素−酢酸エチル(1ml)を加え、減圧下、溶媒を留去した。得られた固体を酢酸エチルで洗浄し、白色固体を得た。得られた固体をメタノール(3ml)に溶解し、1M水酸化ナトリウム水溶液(1ml)を加え、30分撹拌した。反応液に水及び飽和食塩水を加え、酢酸エチルで洗浄した。水層に1M塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下、溶媒を留去した。得られた固体を酢酸エチルで洗浄し、白色固体として５−クロロ−２−[５−クロロ−２−（１−メチル−１−{４−メチル−５−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]−４H−1,2,4−トリアゾール−３−イル}エトキシ）フェニル]−1,3−オキサゾール−４−カルボン酸(8.2mg)を得た。
実施例５３
２−[５−クロロ−２−（１−メチル−１−{４−メチル−５−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]−４H−1,2,4−トリアゾール−３−イル}エトキシ）フェニル]−1,3−オキサゾール−４−カルボン酸(375mg)とジクロロメタン(10ml)を混合し、トリエチルアミン(0.52ml)を加え、氷冷し、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(0.316ml)を加えた。室温で一晩撹拌後、40℃で3時間撹拌した。反応液にDBU(0.222ml)を加え1時間撹拌した。反応液に無水トリフルオロ酢酸を加え、40℃で3時間撹拌後、無水トリフルオロ酢酸 (0.158ml)及びトリエチルアミン(0.52ml)を加え、40℃で1時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、飽和重曹水を加え、クロロホルムで抽出し、有機層を水、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム:メタノール=200:1）で精製し、得られた残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄し、ベージュ色固体として２−[５−クロロ−２−（１−メチル−１−{４−メチル−５−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]−４H−1,2,4−トリアゾール−３−イル}エトキシ）フェニル]−1,3−オキサゾール−４−カルボニトリル(190mg)を得た。
実施例５４
５−クロロ−２−（１−メチル−１−{４−メチル−５−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]−４H−1,2,4−トリアゾール−３−イル}エトキシ）ベンゾニトリル(1.00g）、水硫化ナトリウム(952mg)、メタノール(20ml)及び水(2ml)の混合物を60℃で3日間攪拌した。反応液に水硫化ナトリウム(952mg)を加え、70℃で撹拌した。反応液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=100:1-95:5)で精製し、黄色固体を得た。
得られた固体、エタノール(20ml)の混合物に、室温でエチル ３−ブロモ−２−オキソプロパノエート(465mg)を加え、70℃で一晩攪拌した。室温に冷却し、減圧下、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム:メタノール=100:1）にて精製した。得られた油状物を酢酸エチルに溶解し、4M塩化水素−酢酸エチル(1ml)を加え、減圧下、溶媒を留去した。得られた固体を酢酸エチルで洗浄し、白色固体として２−[５−クロロ−２−（１−メチル−１−{４−メチル−５−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]−４H−1,2,4−トリアゾール−３−イル}エトキシ）フェニル]−1,3−チアゾール−４−カルボン酸エチル1塩酸塩（82mg）を得た。
実施例５５
（１）メチル ５−シアノ−２−（１−メチル−１−{４−メチル−５−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]−４H−1,2,4−トリアゾール−３−イル}エトキシ）ベンゾエート(501mg)をメタノール(10ml)に懸濁し、1M水酸化ナトリウム水溶液(2.3ml)を加え、3日間撹拌した。5 M水酸化ナトリウム水溶液(0.45ml)を加え、1日間加熱還流した。反応液を室温に冷却し、水及び1M塩酸を加え、クロロホルム−イソプロパノール (4:1)混合液で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた固体をジイソプロピルエーテルで洗浄した。上述の固体をDMF(10ml)に懸濁し、WSC・1塩酸塩(432mg)、HOBt(307mg)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.785ml)を加え、室温で1時間撹拌した。得られた反応液を反応液A(2ml)及び反応液B（残り）の２つに分割した。
（２）反応液A(2ml)にアンモニア水(0.5ml)を加え、1時間撹拌した。反応液に水及び飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=95:5)で精製した。得られた固体をジイソプロピルエーテルで洗浄し、白色固体として４−（１−メチル−１−{４−メチル−５−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]−４H−1,2,4−トリアゾール−３−イル}エトキシ）イソフタルアミド(6mg)を得た。
実施例５６
実施例５５（１）で得られた反応液Bに２−オキシイミノシュウ酸エチル(298mg)を加え、一晩撹拌した。反応液に水及び飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチルで洗浄した後、クロロホルム−メタノール=95:1)で精製し、白色固体を得た。得られた固体をジメチルアセトアミド(10ml)に溶解し、150℃で8時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=100:1-100:3)で精製し、白色固体を得た。得られた固体をエタノール(5ml)に溶解し、アンモニア水(1ml)を加え、30分撹拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=10:1)で精製した。得られた固体をジイソプロピルエーテルで洗浄し、白色固体として５−[５−カルバモイル−２−（１−メチル−１−{４−メチル−５−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]−４H−1,2,4−トリアゾール−３−イル}エトキシ）フェニル−1,2,4−オキサジアゾール−３−カルボキサミド(36mg)を得た。
実施例５７
氷冷下、2MメチルアミンのTHF溶液(7.5ml)に、トリフルオロ酢酸(1.1ml)を加えて、30分撹拌した後、減圧濃縮した。得られた残渣をメタノール(2ml)に溶解し、３−クロロ−４−(５−{１−メチル−１−[４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]エチル}−1,3,4−オキサジアゾール−２−イル)ピリジン(231mg)及び40%メチルアミン/メタノール溶液(1ml)に加え、マイクロ波反応装置にて150℃で1時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、酢酸エチル及び水を加えて分液操作を行った。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。不溶物をろ別し、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール=100/0-95/5)にて精製した。得られた固体を酢酸エチル(5ml)に溶解し、4M塩酸−酢酸エチル(300μl)を加えた。析出した固体をろ取し、減圧下乾燥することで、無色固体の３−クロロ−４−(４−メチル−５−{１−メチル−１−[４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]エチル}−４H−1,2,4−トリアゾール−３−イル)ピリジン2塩酸塩(144mg)を得た。
実施例５８
５−クロロ−２−（１−メチル−１−{４−メチル−５−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]−４H−1,2,4−トリアゾール−３−イル}エトキシ）安息香酸(300mg)をDMF(9ml)に溶解し、WSC・１塩酸塩(200mg)、HOAt(140mg)及びシクロプピルアミン(0.235ml)を加え、室温で2時間撹拌した。水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=100:1)で精製した。得られた油状物を酢酸エチルに溶解し、4M塩化水素−酢酸エチル(1ml)を加え、減圧濃縮した。得られた固体を酢酸エチルで洗浄し、白色固体として５−クロロ−N−シクロプロピル−２−（１−メチル−１−{４−メチル−５−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]−４H−1,2,4−トリアゾール−３−イル}エトキシ）ベンズアミド１塩酸塩(218mg)を得た。
実施例５９
エチル N−[５−クロロ−２−（１−メチル−１−{４−メチル−５−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]−４H−1,2,4−トリアゾール−３−イル}エトキシ）ベンゾイル]グリシネート(300mg)をエタノール(6ml)に溶解し、シクロプロピルアミン(0.395ml)を加え、室温で1時間撹拌した。反応液に炭酸カリウム(240mg)を加え、60℃で3時間撹拌した。反応液に水及び1M水酸化ナトリウム水溶液を加え、30分撹拌し、1M塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をDMF(6ml)に溶解し、WSC・１塩酸塩(220mg)、HOAt(156mg)及びシクロプロピルアミン(0.395ml)を加え、室温で1時間撹拌し、ジイソプロピルアミン(0.500ml)を加え、1時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、1M水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順に洗浄し、減圧濃縮した。得られた固体をジイソプロピルエーテルで洗浄し、白色固体として５−クロロ−N−[２−(シクロプロピルアミノ)−２−オキソエチル]−２−（１−メチル−１−{４−メチル−５−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]−４H−1,2,4−トリアゾール−３−イル}エトキシ）ベンズアミド(142mg)を得た。
実施例６０
エチル N−[５−クロロ−２−（１−メチル−１−{４−メチル−５−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]−４H−1,2,4−トリアゾール−３−イル}エトキシ）ベンゾイル]グリシネート(300mg)をエタノール(6ml)に溶解し、メチルアミン(2.86ml)を加え、室温で1時間撹拌した。炭酸カリウム(240mg)を加え、60℃で1時間撹拌した。メチルアミン(2.86ml)を加え、60℃で2時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、水及び1M水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた固体をジイソプロピルエーテルで洗浄し、白色固体５−クロロ−N−[２−(メチルアミノ)−２−オキソエチル]−２−（１−メチル−１−{４−メチル−５−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]−４H−1,2,4−トリアゾール−３−イル}エトキシ）ベンズアミド(131mg)を得た。
実施例６１
３−クロロ−４−｛４−エチル−5−[１−メチル−１−(２，４，６−トリフルオロフェノキシ)エチル]−４H−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝ベンズアミド(270mg)と１，１−ジメトキシ−N，N−ジメチルメタナミン(1ml)を混合し、120℃で30分間攪拌した。反応混合物を濃縮後、得られた残渣に酢酸(3ml)及びヒドラジン水和物(0.060ml)を加えて、90℃で30分間攪拌した。反応混合物を濃縮し、得られた残渣に飽和重曹水を加えてクロロホルムで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=100:0-90:10)で精製し、得られた残渣に酢酸エチルを加えて固体化させた。得られた固体を濾取し、酢酸エチルで洗浄し、減圧乾燥を行なって、５−(３−クロロ−４−｛４−エチル−５−[１−メチル−１−(２，４，６−トリフルオロフェノキシ)エチル]−４H−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝フェニル)−１H−１，２，４−トリアゾール(241mg)を無色固体として得た。
実施例６２
２−クロロ−４−シアノ−N−メチルベンズアミド(1.00g)とクロロホルム(30ml)を混合し、塩化チオニル(2.25ml)及びDMF(0.080ml)を加えて70℃で1時間撹拌した。反応溶液を室温に冷却し、減圧下、溶媒を留去した。トルエンを加えて２回共沸を行い、得られた残渣とDMF(20ml)を混合し、２−メチル−２−(２,４,６−トリフルオロフェノキシ)プロパノヒドラジド(1.28g)を加えて70℃で1時間撹拌した。反応液に更に２−メチル−２−(２,４,６−トリフルオロフェノキシ)プロパノヒドラジド (300mg)を加えて100℃で一晩撹拌した。反応液を室温に冷却し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、1M塩酸、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン:酢酸エチル=1:1)で精製し、得られた残渣を酢酸エチルに溶解した。4M塩化水素−酢酸エチル(2ml)を加え、生じた固体をろ取し、白色固体として３−クロロ−４−{４−メチル−５−[１−メチル−１−(2,4,6-トリフルオロフェノキシ)エチル]−４H−1,2,4−トリアゾール−３−イル｝ベンゾニトリル1塩酸塩(990mg)を得た。
実施例６３
４−シアノ−N−メチルベンズアミド(250mg)とクロロホルム(8ml)を混合し、塩化チオニル(0.685ml)及びDMF(40μl)を加えて70℃で1時間撹拌した。反応溶液を室温に冷却し、減圧下、溶媒を留去した。トルエンを加えて２回共沸を行い、得られた残渣とDMF(10ml)を混合し、２−メチル−２−(２,４,６−トリフルオロフェノキシ)プロパノヒドラジド(390mg)を加えて70℃で1時間撹拌し、100℃で4時間撹拌した。反応液にトリエチルアミンを加えて更に100℃にて1時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、0.1M塩酸、1M塩酸(2回)、水、飽和重曹水、水、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下、溶媒を留去した。残渣に酢酸エチルを加えて析出した固体をろ去し、ろ液に4M塩化水素−酢酸エチルを加え、室温にて1時間攪拌した。析出した固体をろ取し、酢酸エチルで洗浄し、減圧下乾燥することにより、白色固体として４−{４−メチル−５−[１−メチル−１−(2,4,6-トリフルオロフェノキシ)エチル]−４H−1,2,4−トリアゾール−３−イル｝ベンゾニトリル1塩酸塩(470mg)を得た。
実施例６４
N−メチル−２−(トリフルオロメチル)ベンズアミド(356mg)のクロロホルム(10ml)溶液に、室温で塩化チオニル(0.64ml)及びDMF(1滴)を加え、60℃で1時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した後、残渣にトルエン（10ml）及び２−(４−クロロフェノキシ)−２−メチルプロパノヒドラジド(400mg)のトルエン(5ml)溶液を加えた。反応液を60℃で2時間攪拌した後、室温に冷却し、固体をろ取した。得られた固体を酢酸エチルに懸濁し、飽和重曹水を加え、分液操作を行った。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣にトルエン（20ml）を加え、110℃で一晩撹拌し、120℃で3時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、溶媒を減圧留去した。得られた固体をジイソプロピルエーテルで洗浄し、白色固体を得た。得られた固体を酢酸エチルに懸濁し、4M塩化水素−酢酸エチル(1ml)を加え、溶媒を減圧留去した。得られた固体を酢酸エチルで洗浄し、白色固体として３−[１−(４−クロロフェノキシ)−１−メチルエチル]−４−メチル−５−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]−４H−1,2,4−トリアゾール1塩酸塩(202mg)を得た。
実施例６５
２−クロロ−４−フルオロ−N−メチルベンズアミド(985mg)とクロロホルム(30ml)を混合し、塩化チオニル(1.77ml)及びDMF(0.050ml)を加えて70℃で1時間撹拌した。反応溶液を室温に冷却し、減圧下、溶媒を留去した。トルエンを加えて２回共沸を行い、得られた残渣をDMF(30ml)に懸濁し、２−メチル−２−(２,４,６−トリフルオロフェノキシ)プロパノヒドラジド(1.00g)を加えて70℃で2時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、水及び飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣とトルエン(50ml)を混合し、1時間加熱還流し、p-トルエンスルホン酸(30mg)を加え、更に1時間加熱還流した。反応溶液を室温に冷却し、減圧下、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=100:1)で精製した。残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄し、白色固体を得た。得られた固体を酢酸エチルに溶解し、4M塩化水素−酢酸エチル(5ml)を加えた。生じた固体をろ取し、酢酸エチルで洗浄し、白色固体として３−(２−クロロ−４−フルオロフェニル)−４−メチル−５−[１−メチル−１−(2,4,6-トリフルオロフェノキシ)エチル]−４H−1,2,4−トリアゾール1塩酸塩(872mg)を得た。
実施例６６
２−クロロ−４−シアノ−N−イソプロピルベンズアミド(500mg)とクロロホルム(15ml)を混合し、塩化チオニル(1.0ml)及びDMF(0.050ml)を加えて70℃で1時間撹拌した。反応溶液を室温に冷却し、減圧下で溶媒を留去した。トルエンを加えて２回共沸を行い、得られた残渣にDMF(10ml)及び２−メチル−２−(２,４,６−トリフルオロフェノキシ)プロパノヒドラジド(500mg)を加えて室温で15分撹拌したのちトリエチルアミン（0.6ml）を加えて更に室温で1時間攪拌した。反応溶液を減圧下で濃縮し、トルエン（15ml）を加えて120℃で一晩加熱還流した。反応溶液を室温に冷却し、飽和食塩水と水の混合物(1:1)を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=100:1)で精製して、得られた固体をジイソプロピルエーテルで洗浄し、３−クロロ−４−{４−イソプロピル−５−[１−メチル−１−(2,4,6-トリフルオロフェノキシ)エチル]−４H−1,2,4−トリアゾール−３−イル｝−ベンゾニトリル(309mg)を白色固体として得た。
実施例６７
４−シアノ−N−エチル−２−(トリフルオロメチル)ベンズアミド(752mg)とクロロホルム(15ml)を混合し、塩化チオニル(1.4ml)及びＤＭＦ(0.070ml)を加えて70℃で1時間撹拌した。反応溶液を室温に冷却し、減圧下、溶媒を留去した。トルエンを加えて３回共沸を行い、得られた残渣とトルエン(20ml)を混合し、２−メチル−２−(２，４，６−トリフルオロフェノキシ)プロパノヒドラジド(759mg)及び２，６−ルチジン（0.67ml）を加えて一晩加熱還流した。反応液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=50:50-0:100)で精製し、得られた固体を真空乾燥して、４−｛４−エチル−５−[１−メチル−１−(２，４，６−トリフルオロフェノキシ)エチル]−４H−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝−３−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(1.26g)を淡黄色固体として得た。
実施例６８
５−シアノ−２−（１−メチル−１−｛４−メチル−５−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]−４H−１，２，４−トリアゾール−3−イル｝エトキシ）安息香酸 (140mg)のDMF(2ml)溶液にWSC・1塩酸塩(81mg)、HOBt(57mg)、ギ酸ヒドラジド (30mg)を順次加え、室温で2時間攪拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重曹水、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた固体 (130mg)をジクロロメタン(2ml)に溶解し、ピリジン(0.090ml)を加え-78℃に冷却した。反応液にトリフルオロメタンスルホン酸(0.090ml)を加え、室温に昇温し、30分攪拌した。反応溶液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=100:1)で精製した。得られた固体をジイソプロピルエーテルで洗浄し、白色固体として４−（１−メチル−１−｛４−メチル−５−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]−４H−１，２，４−トリアゾール−3−イル｝エトキシ）−３−(１，３，４−オキサジアゾール−２−イル)ベンゾニトリル (65mg)を得た。
実施例６９
５−クロロ−N'−ホルミル−２−（１−メチル−１−{４−メチル−５−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]−４H−1,2,4−トリアゾール−３−イル｝エトキシ）ベンゾヒドラジド(200mg)をジクロロメタン(3ml)に溶解し、ピリジン(80μl)を加え-10℃に冷却した。反応液にトリフルオロメタンスルホン酸無水物(140μl)を加え、室温で20時間攪拌した。反応溶液を減圧下濃縮し、水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重曹水、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル:メタノール=98:2-90:10）で精製し、得られた淡黄色固体を酢酸エチル3mlに溶解し、4M塩化水素−酢酸エチル（100μl）を加えた。析出した固体をろ取し、乾燥後減圧下乾燥した。得られた塩酸塩をクロロホルムに懸濁させ、飽和重曹水を加え中和した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下溶媒を留去した。残渣を薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル）にて精製し、得られた油状物をジイソプロピルエーテルで粉末化させることで、無色固体の２−[５−クロロ−２−（１−メチル−１−{４−メチル−５−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]−４H−1,2,4−トリアゾール−３−イル}エトキシ）フェニル]−1,3,4−オキサジアゾール(25mg)を得た。
実施例７０
５−クロロ−２−（１−メチル−１−{４−メチル−５−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]−４H−1,2,4−トリアゾール−３−イル｝エトキシ）ベンゾヒドラジド(782mg)をTHF(10ml)に溶解し、トリエチルアミン(0.510ml)を加えて氷冷し、クロロ(オキソ)酢酸エチル(0.200ml)を加え、室温で一晩撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで洗浄し、溶媒を減圧留去した。残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄した。得られた固体(650mg)をジクロロメタン(10ml)に溶解し、ピリジン(0.385ml)を加え-78℃に冷却した。反応液にトリフルオロメタンスルホン酸無水物(0.385ml)を加え、室温に昇温し、30分攪拌した。反応溶液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=100:1)で精製した。得られた固体をジイソプロピルエーテルで洗浄し、黄白色固体として５−[５−クロロ−２−（１−メチル−１−{４−メチル−５−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]−４H−1,2,4−トリアゾール−３−イル}エトキシ）フェニル]−1,3,4−オキサジアゾール−２−カルボン酸エチル(240mg)を得た。
実施例７１
３−クロロ−Ｎ−メチルイソニコチンアミド(220mg)と塩化チオニル(5ml)の混合物にDMF(0.01ml)を加え、70℃で30分攪拌した。反応液を濃縮後、トルエンを加えて再度濃縮し、過剰の塩化チオニルを除いた。得られた残渣とトルエン(5ml)の混合物に、２−メチル−２−(２，４，６−トリフルオロフェノキシ)プロパノヒドラジド(300mg)、２，６−ルチジン(0.422ml)を加えて、室温で15分攪拌した後、110℃で16時間攪拌した。反応液を濃縮後残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム：メタノール=100：0-95：5)で精製し、再度シリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩基性シリカ使用：ヘキサン：酢酸エチル=100：0-30：70)で精製して110mgの無色固体を得た。得られた固体を5mlの酢酸エチルに溶解し、4M 塩化水素/酢酸エチル溶液(0.3ml)を加えて塩酸塩とし、溶媒を留去した。残渣をエタノール-酢酸エチルから固体化させ、固体を濾取し、酢酸エチルで洗浄し、減圧乾燥を行なって３−クロロ−４−{４−メチル−５−[１−メチル−１−(２，４，６−トリフルオロフェノキシ)エチル]−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル]ピリジン １塩酸塩(120mg)を無色固体として得た。
実施例７２
3-フルオロ-4-{4-メチル-5-[1-メチル-1-(2,4,6-トリフルオロフェノキシ)エチル]-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル}ベンズアルデヒド(90mg)のTHF(1ml)溶液に、氷冷下1.4M 臭化メチルマグネシウム/トルエン溶液(0.5ml)を加え、氷冷下に1時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム：メタノール=100：0-90：10)で精製し、87mgの微黄色アモルファスを得た。得られたアモルファスを酢酸エチルに溶解し、4M 塩化水素/1,4-ジオキサン溶液0.2mlを加えて塩酸塩とした。濃縮乾固させて得られた固体に酢酸エチルを加えて濾取し、酢酸エチルで洗浄し、減圧乾燥を行なって、1-(3-フルオロ-4-{4-メチル-5-[1-メチル-1-(2,4,6-トリフルオロフェノキシ)エチル]-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル}フェニル)エタノール 1塩酸塩(83mg)をベージュ色固体として得た。
実施例７３
カリウム tert−ブトキシド(130mg)のTHF(6ml)溶液に、氷冷下メタノール(0.060ml)を加え、氷冷下で15分間攪拌した。反応混合物に2-フルオロ-4-{4-メチル-5-[1-メチル-1-(2,4,6-トリフルオロフェノキシ)エチル]-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル}ベンゾニトリル(300mg)を加えて徐々に室温に昇温しながら1時間攪拌した。反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル=100：0-30：70 直線グラディエント)で精製し、2-メトキシ-4-{4-メチル-5-[1-メチル-1-(2,4,6-トリフルオロフェノキシ)エチル]-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル}ベンゾニトリル (192mg)を無色固体として得た。
実施例７４
アルゴン雰囲気下、3-(3-ブロモフェニル)-4-メチル-5-[1-メチル-1-(2,4,6-トリフルオロフェノキシ)エチル]-4H-1,2,4-トリアゾール(356mg)のNMP(5ml)溶液にシアン化亜鉛(118mg)、水酸化カルシウム(75mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(290mg)を順次加え、100℃で3時間撹拌した。反応液にクロロホルムおよび水を加え、析出した固体をセライト濾過により濾別した後抽出した。有機層を1M 水酸化ナトリウム水溶液および飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥した後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル＝１00:0-0:100）にて精製し、溶媒を減圧留去した。残渣を、ジイソプロピルエーテルで固体化させ、加熱洗浄することで無色粉末状固体として3-{4-メチル-5-[1-メチル-1-(2,4,6-トリフルオロフェノキシ)エチル]-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル}ベンゾニトリル(238mg)を得た。
実施例７５
3-[2-クロロ-4-(4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-イル)フェニル]-4-メチル-5-[1-メチル-1-(2,4,6-トリフルオロフェノキシ)エチル]-4H-1,2,4-トリアゾール（400mg）のクロロホルム（4.0ml）溶液にエタノール（4.0ml）を加えて氷冷下で塩化アセチル（3.5ml）を15分かけて滴下したのち室温で2時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去したのち残渣にTHF（10ml）とエタノール（2.0ml）を加え、さらにエチレンジアミン（0.1ml）を加えて80℃で終夜攪拌した。室温まで冷却してから飽和重曹水を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を水および飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒を減圧留去した。残渣を塩基性シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール）で精製して得られた固体をジイソプロピルエーテルで洗浄し、白色固体として3-[2-クロロ-4-(4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-イル)フェニル]-4-メチル-5-[1-メチル-1-(2,4,6-トリフルオロフェノキシ)エチル]-4H-1,2,4-トリアゾール（75mg）を得た。
実施例７６
5-{5-[1-(2,4-ジフルオロフェノキシ)-1-メチルエチル]-4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル}-2-(4-メトキシベンジル)イソインドリン-1-オン(629mg)にアセトニトリル(25ml)及び水(8.3ml)を加え、さらに硝酸セリウム(IV)アンモニウム (1.71g)を加えて室温にて2時間撹拌した。反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出した、有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：20%メタノール-クロロホルム溶液 = 100:0- 0:100）にて精製し、溶媒を減圧留去したのち、2-プロパノール:ジイソプロピルエーテル(1:1)で固体化させることで無色粉末状固体として5-{5-[1-(2,4-ジフルオロフェノキシ)-1-メチルエチル]-4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル}イソインドリン-1-オン(247mg)を得た。
実施例７７
N-エチル-2-(4-メトキシベンジル)-3-オキソイソインドリン-5-カルボキサミド(540mg)とクロロホルム(10ml)の混合物に塩化チオニル(0.80ml)とDMF(0.018ml)を加え65℃で1時間攪拌した。反応液を濃縮後、トルエンを加えて再度濃縮し、過剰の塩化チオニルを除いた。得られた残渣をクロロホルムに溶解し、2-メチル-2-(2,4,6-トリフルオロフェノキシ)プロパノヒドラジド(400mg)及びトリエチルアミン(0.48ml)を加えて室温で30分間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を留去して茶褐色油状物を得た。得られた油状物をトルエン(20ml)に溶解し、p-トルエンスルホン酸1水和物(60mg)を加えて一晩加熱還流した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム：酢酸エチル=100：0-0：100 直線グラディエント)で精製し、244mgの微黄色油状物を得た。得られた油状物をアセトニトリル(9ml)に溶解し、水(3ml)及び硝酸セリウム(IV)アンモニウム(550mg)を加えて室温で15時間攪拌した。反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム：メタノール=100：0-90：10)で精製し、得られた固体を酢酸エチル-ジイソプロピルエーテルを加えて濾取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、減圧乾燥を行って、6-{4-エチル-5-[1-メチル-1-(2,4,6-トリフルオロフェノキシ)エチル]-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル}イソインドリン-1-オン(103mg)を無色固体として得た。
実施例７８
N-シクロプロピル-2-(4-メトキシベンジル)-1-オキソイソインドリン-5-カルボキサミドのクロロホルム(5ml)溶液に塩化チオニル(1ml)及びDMF(0.01ml)を加えて75℃で2時間撹拌した。反応溶液を室温に冷却し、減圧下溶媒を留去した。トルエンを加えて３回共沸を行い、得られた残渣とトルエン(10ml)を混合し、2-メチル-2-(2,4,6-トリフルオロフェノキシ)プロパノヒドラジド(172mg)及び2,6-ルチジン（0.250ml）を加えて終夜加熱還流し、反応液を減圧濃縮した。放冷後、反応液を減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル:クロロホルム:メタノール=100:0:0-0:90:10）にて精製し、ジイソプロピルエーテルで固体を析出させることにより無色アモルファス状固体(217mg)を得た。次にこの固体にアセトニトリル(9ml)及び水(3ml)を加え、さらに硝酸セリウム(IV)アンモニウム(542mg)を加えて室温で3時間撹拌した。反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム:メタノール = 100:0-80:20）で精製し、溶媒を減圧留去した後、酢酸エチルで加熱洗浄することで無色粉末状固体として5-{4-シクロプロピル-5-[1-メチル-1-(2,4,6-トリフルオロフェノキシ)エチル]-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル}イソインドリン-1-オン(65mg)を得た。
実施例７９
5-{5-[1-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェノキシ)-1-メチルエチル]-4-イソプロピル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル}イソインドリン-1-オン(200mg)と、DMF(5ml)の混合物に氷冷下、水素化ナトリウム(55%ミネラルオイル、30mg)を加えて1時間攪拌した後、ヨードメタン (0.084ml)を加えて徐々に室温に昇温しながら1時間攪拌した。反応液を濃縮後、残渣に水を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム：メタノール=100：0-90：10)で精製し、酢酸エチル-ジイソプロピルエーテルから固体化させて固体を濾取し、固体をジイソプロピルエーテルで洗浄し、減圧乾燥を行なって5-{5-[1-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェノキシ)-1-メチルエチル]-4-イソプロピル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル}-2-メチルイソインドリン-1-オン(111mg)を微黄色固体として得た。
実施例８０
エチル １−[(エチルイミノ)(メチルスルファニル)メチル]ピペリジン−４−カルボキシラート(600mg)のトルエン(10ml)溶液に、２−メチル−２−(２，４，６−トリフルオロフェノキシ)プロパノヒドラジド(500mg)及びトリフルオロ酢酸(0.08ml)を加えて120℃で8時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩基性シリカ使用：ヘキサン：酢酸エチル=100：0-50：50-0：100)で精製し、エチル １−{４−エチル−５−[１−メチル−１−(２，４，６−トリフルオロフェノキシ)エチル]−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル}ピペリジン−４−カルボキシラート(254mg)を無色固体として得た。
実施例８１
エチル １−{４−エチル−５−[１−メチル−１−(２，４，６−トリフルオロフェノキシ)エチル]−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル}ピペリジン−４−カルボキシラート(250mg)のエタノール(5ml)溶液に1M 水酸化ナトリウム水溶液(1.2ml)を加えて室温で16時間攪拌した。反応液に1M 塩酸を1.2ml加えて溶媒を留去し、残渣にエタノールを加えて再度濃縮して得られた残渣にDMF(5ml)を加え、WSC・1塩酸塩(170mg)、HOBt(77mg)、炭酸アンモニウム(200mg)を順次加えて室温で14時間攪拌した。反応液を濃縮後残渣に水を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム：メタノール=100：0-90：10)で精製し、ジイソプロピルエーテルから固体化させて固体を濾取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄、減圧乾燥を行って１−{４−エチル−５−[１−メチル−１−(２，４，６−トリフルオロフェノキシ)エチル]−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル}ピペリジン−４−カルボキサミド(146mg)を無色固体として得た。
実施例８２
2-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェノキシ)-N-イソプロピル-2-メチルプロパンアミド（360mg）を1,2-ジクロロエタン（2.0ml）に溶解し、塩化チオニル（1.0ml）とDMF（40μl）を加えて75℃で2時間攪拌した。室温まで冷却して溶媒を減圧留去し、残渣にトルエンを加えて減圧留去することを2回繰り返して共沸乾燥した。残渣にDMF（4.0ml）を加えて溶解させ、イソニコチノヒドラジド（140mg）とトリエチルアミン（0.45ml）を加えて室温で終夜攪拌した。飽和炭酸ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を食塩水（飽和食塩水：水＝１：１）で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。残渣に飽和炭酸ナトリウム水溶液（10ml）を加えて100℃で終夜攪拌した。室温まで冷却して水を加え酢酸エチルで抽出し、水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール）で精製した。得られた淡褐色油状物に4M 塩化水素−酢酸エチル（50μl）を加え、しばらく攪拌して溶媒を減圧留去した。残渣を酢酸エチルで洗浄し、黄土色固体として4-{5-[1-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェノキシ)-1-メチルエチル]-4-イソプロピル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル}ピリジン 塩酸塩（4.0mg）を得た。
実施例８３
N-エチル-1-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-1H-インダゾール-6-カルボキサミドおよびN-エチル-2-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-2H-インダゾール-6-カルボキサミドの混合物(847mg)にクロロホルム(10ml)、塩化チオニル(2.0ml)及びDMF(0.01ml)を加え、65℃で1.5時間攪拌した。反応液を室温に冷却し、溶媒を減圧留去した。トルエンを加えて2回共沸を行い、得られた残渣をクロロホルム(10ml)に溶解した後、2-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェノキシ)-2-メチルプロパノヒドラジド(632mg) 及びトリエチルアミン(0.65ml)を加えて室温で1時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をトルエン(20ml)に溶かしてp-トルエンスルホン酸(51mg)を加えて1.5時間加熱還流した。反応液を室温に戻し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:酢酸エチル=100:0-0:100)で精製し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣(772mg)のエタノール(15ml)溶液に濃塩酸(25ml)を加えて50℃にて6時間撹拌した。反応液に、炭酸カリウムおよび飽和重曹水を加えて中和した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=100:0-90:10)で精製した。溶媒を減圧留去後、残渣を2-プロパノール:ジイソプロピルエーテル(1:5)にて加熱洗浄することにより、淡黄色粉末状固体として6-{5-[1-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェノキシ)-1-メチルエチル]-4-エチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル}-1H-インダゾール(158mg)を得た。
実施例８４
N-エチル-1-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-1H-インダゾール-6-カルボキサミドおよびN-エチル-2-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-2H-インダゾール-6-カルボキサミドの混合物(495mg)にクロロホルム(10ml)、塩化チオニル(0.85ml)及びDMF(0.01ml)を加え、65℃で1.5時間攪拌した。反応液を室温に冷却し、溶媒を減圧留去した。トルエンを加えて2回共沸を行い、得られた残渣をクロロホルム(10ml)に溶解した後、2-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェノキシ)-2-メチルプロパノヒドラジド(376mg) 及びトリエチルアミン(0.30ml)を加えて室温で1時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をトルエン(15ml)に溶かしてp-トルエンスルホン酸(30mg)を加えて1.5時間加熱還流した。反応液を室温に戻し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:酢酸エチル=100:0-0:100)で精製し、溶媒を減圧留去した。続いて、この残渣(83mg)のエタノール(3ml)溶液に1M水酸化ナトリウム水溶液(0.5ml)を加えて室温で3時間撹拌した。続いて、反応液を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム:メタノール = 100:0-90:10）にて精製し、溶媒を減圧留去した後、残渣をジエチルエーテル-ヘキサンにて固体を析出させ濾取することにより、無色アモルファス状固体として5-{5-[1-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェノキシ)-1-メチルエチル]-4-エチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル}-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール(8.3mg)を得た。
実施例８５
4-{5-[1-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェノキシ)-1-メチルエチル]-1,3,4-オキザジアゾール-2-イル}ピリジン-2-アミン（258mg）とエチルアミン塩酸塩（1.0g）の混合物にメタノールを加え馴染ませたのち溶媒を減圧留去し、150℃で7時間溶融させた。室温まで冷却して水および飽和食塩水を同量加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール）で精製して得られた固体をジイソプロピルエーテルで洗浄して、黄土色固体として 4-{5-[1-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェノキシ)-1-メチルエチル]-4-エチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル}ピリジン-2-アミン（8.0mg）を得た。
実施例８６
N''-エチル-1-[(4-メチルフェニル)スルホニル]-1,4,6,7-テトラヒドロ-5H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-カルボキシイミドヒドラジドおよびN''-エチル-2-[(4-メチルフェニル)スルホニル]-2,4,6,7-テトラヒドロ-5H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-カルボキシイミドヒドラジドの混合物(500mg)のクロロホルム(15ml)溶液に2-メチル-2-(2,4,6-トリフルオロフェノキシ)プロパン酸(355mg)、WSC・1塩酸塩(344mg)、HOBt(190mg)をそれぞれ加えて室温で終夜撹拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和重曹水で中和し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。次に、得られた残渣(858mg)にトルエン(10ml)およびp-トルエンスルホン酸(28mg)を加え1.5時間加熱還流した。反応液を室温に戻し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=100:0-90:10)で精製し、無色アモルファス状固体として5-{4-エチル-5-[1-メチル-1-(2,4,6-トリフルオロフェノキシ)エチル]-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル}-1-[(4-メチルフェニル)スルホニル]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジンおよび5-{4-エチル-5-[1-メチル-1-(2,4,6-トリフルオロフェノキシ)エチル]-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル}-2-[(4-メチルフェニル)スルホニル]-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジンの混合物(309mg)を得た。
実施例８７
5-{4-エチル-5-[1-メチル-1-(2,4,6-トリフルオロフェノキシ)エチル]-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル}-1-[(4-メチルフェニル)スルホニル]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジンおよび5-{4-エチル-5-[1-メチル-1-(2,4,6-トリフルオロフェノキシ)エチル]-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル}-2-[(4-メチルフェニル)スルホニル]-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジンの混合物(303mg)のエタノール(10ml)溶液に1M 水酸化ナトリウム水溶液(1ml)を加え室温にて2時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄した後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム:メタノール = 100:0-90:10）にて精製し、溶媒を減圧留去した後、残渣をメタノールに溶解した。4M 塩化水素-酢酸エチル溶液を加えて撹拌した後に溶媒を減圧留去し、残渣をメタノール：酢酸エチル(1:5)にて加熱洗浄することにより、無色粉末状固体として5-{4-エチル-5-[1-メチル-1-(2,4,6-トリフルオロフェノキシ)エチル]-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル}-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン 2塩酸塩(85mg)を得た。
実施例８８
N-エチル-1-トリチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-5-カルボキサミドおよびN-エチル-1-トリチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-6-カルボキサミドの混合物(450mg)に、クロロホルム(10ml)、塩化チオニル(1ml)及びDMF(0.01ml)を加え、65℃で1.5時間攪拌した。反応液を減圧留去後、残渣にトルエンを加えて２回共沸を行った。残渣をクロロホルム(10ml)に溶解し、2-メチル-2-(2,4,6-トリフルオロフェノキシ)プロパノヒドラジド(257mg) 及びトリエチルアミン(0.3ml)を加えて室温で1時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をトルエン(15ml)に溶解し、p-トルエンスルホン酸(20mg)を加えて1.5時間加熱還流した。反応液を室温に戻し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。続いて、得られた残渣をエタノール(5ml)に溶解し、6M塩酸(1ml)を加えて50℃で7時間撹拌した。氷浴下、6M水酸化ナトリウム水溶液および飽和重曹水でpHを9-10まで中和した後、酢酸エチルを加えて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=100:0-90:10)で精製し、溶媒を減圧留去した。残渣をエタノール(10ml)に溶解した後、4M 塩化水素−酢酸エチル溶液(0.5ml)を加え、溶媒を減圧留去した。残渣を、酢酸エチル-イソプロピルアルコール(4:1)にて加熱洗浄し、固体を濾取して真空乾燥することにより、無色粉末状固体として5-{4-エチル-5-[1-メチル-1-(2,4,6-トリフルオロフェノキシ)エチル]-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル}-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ベンズイミダゾール 2塩酸塩(88mg)を得た。
実施例８９
tert-ブチル 5-(エチルカルバモイル)-1H-ベンズイミダゾール-1-カルボキシラート及びtert-ブチル 6-(エチルカルバモイル)-1H-ベンズイミダゾール-1-カルボキシラートの混合物(360mg)に、塩化チオニル(7ml)を加え、70℃で2時間攪拌した。反応液を濃縮後、残渣にクロロホルム(5ml)、2-メチル-2-(2,4,6-トリフルオロフェノキシ)プロパノヒドラジド(300mg)及びトリエチルアミン(0.52ml)を加えて室温で30分攪拌した後、溶媒を留去し、トルエン(10ml)を加えて110℃で16時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩基性シリカゲル使用、クロロホルム：メタノール=100：0-95：5)で精製して、微黄色アモルファス(170mg)を得た。得られたアモルファスを、メタノール(5ml)に溶解し、4M 塩化水素−酢酸エチル溶液(0.5ml)を加えて塩酸塩とし、溶媒を留去した。残渣をエタノール-酢酸エチルから固体化させて固体を濾取し、酢酸エチルで洗浄し、減圧乾燥を行って5-{4-エチル-5-[1-メチル-1-(2,4,6-トリフルオロフェノキシ)エチル]-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル}-1H-ベンズイミダゾール 2塩酸塩(100mg)を無色固体として得た。
実施例１〜８９の方法と同様にして、後記表に示す実施例９０〜６６０の化合物を製造した。実施例化合物の構造を表４１〜１２３に、物理化学的データ及び製造法を表１２４〜１４１にそれぞれ示す。

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本発明化合物は、優れた11β-HSD1の阻害作用を有することから、11β-HSD1が関与する高血糖、インスリン抵抗性、肥満、高脂血症、高血圧、骨粗鬆症、緑内障、認知症、統合失調症、うつ等の疾患、特に糖尿病、インスリン抵抗性、認知症、統合失調症、うつの予防・治療薬として有用である。

Claims (13)

  1. 式(I)で示されるトリアゾール誘導体又はその製薬学的に許容される塩。
    Figure 0005494482
    ［式中の記号は、以下の意味を示す。
    R 1 ：
    Figure 0005494482
    X 1 及びX 2 ：それぞれ同一又は互いに異なって、C(H)、C(ハロゲン)又はN。
    R11：ハロゲン。
    R2：メチル。
    R3：メチル。
    R4：C 1-3 アルキル又はシクロプロピル。
    A環：4位が-CONH 2 で置換され、さらに2位がハロゲン及びハロゲノ低級アルキルから選択される基で置換されていてもよいフェニル；2位及び4位がハロゲンで置換されているフェニル；又は、2位がトリフルオロメチルで置換され、さらに4位がハロゲンで置換されていてもよいフェニルである。]
  2. X1及びX2が、それぞれ同一又は互いに異なって、C(H)又はC(ハロゲン)である請求の範囲１記載の化合物。
  3. A環が、4位が-CONH2で置換され、さらに2位がハロゲン及びハロゲノ低級アルキルから選択される基で置換されていてもよいフェニルである請求の範囲２記載の化合物。
  4. A環が、2位及び4位がハロゲンで置換されているフェニルである請求の範囲２記載の化合物。
  5. A環が、2位がトリフルオロメチルで置換され、さらに4位がハロゲンで置換されていてもよいフェニルである請求の範囲２記載の化合物。
  6. 式(I-3)で示される請求項1に記載された化合物またはその製薬学的に許容な塩。
    Figure 0005494482
    ここで、
    R 13a 及び R 14a :それぞれ同一または異なって-H またはハロゲン、
    R 15a : ハロゲン、
    R 53a : ハロゲン又はハロゲノ低級アルキル。
  7. 式(I-4)で示されるトリアゾール誘導体またはその製薬学的に許容な塩。
    Figure 0005494482
    ここで、
    R 16a 及び R 17a : それぞれ同一または異なって-H またはハロゲン、
    R 18a : ハロゲン、
    R 54a : ハロゲン又はハロゲノ低級アルキル、
    R 55a : -H又はハロゲン。
  8. 3-[1-(4-クロロフェノキシ)-1-メチルエチル]-4-メチル-5-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-4H-1,2,4-トリアゾール、
    5-ブロモ-2-(1-メチル-1-{4-メチル-5-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル}エトキシ)ピリジン、
    3-(2-ブロモ-4-フルオロフェニル)-5-[1-(4-クロロフェノキシ)-1-メチルエチル]-4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール、
    3-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-4-メチル-5-[1-メチル-1-(2,4,6-トリフルオロフェノキシ)エチル]-4H-1,2,4-トリアゾール、
    4-{5-[1-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェノキシ)-1-メチルエチル]-4-エチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル}ベンズアミド、
    4-{4-イソプロピル-5-[1-メチル-1-(2,4,6-トリフルオロフェノキシ)エチル]-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル}ベンズアミド、
    4-{5-[1-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェノキシ)-1-メチルエチル]-4-イソプロピル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル}ベンズアミド、
    4-{5-[1-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェノキシ)-1-メチルエチル]-4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル}-3-フルオロベンズアミド、
    4-{5-[1-(2,6-ジフルオロ-4-メチルフェノキシ)-1-メチルエチル]-4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル}-3-フルオロベンズアミド、
    4-{5-[1-(2,4-ジフルオロフェノキシ)-1-メチルエチル]-4-エチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル}-3-フルオロベンズアミド、
    4-{4-エチル-5-[1-メチル-1-(2,4,6-トリフルオロフェノキシ)エチル]-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル}-3-フルオロベンズアミド、及び
    4-{4-シクロプロピル-5-[1-(2,4-ジフルオロフェノキシ)-1-メチルエチル]-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル}-3-フルオロベンズアミド、
    からなる群より選択される請求の範囲１記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
  9. 3-[1-(4-クロロフェノキシ)-1-メチルエチル]-4-メチル-5-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-4H-1,2,4-トリアゾールである請求の範囲８記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
  10. 4-{5-[1-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェノキシ)-1-メチルエチル]-4-イソプロピル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル}ベンズアミドである請求の範囲８記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
  11. 4-{5-[1-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェノキシ)-1-メチルエチル]-4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル}-3-フルオロベンズアミドである請求の範囲８記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
  12. 請求の範囲８記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩と、製薬学的に許容される担体とからなる医薬組成物。
  13. 認知症の治療薬である請求の範囲１２記載の医薬組成物。
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