KR101589775B1 - 트리아졸 유도체 또는 그의 염 - Google Patents
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Abstract
본 발명은, 11β-히드록시스테로이드 데히드로게나아제 타입 1(11β-HSD1)이 관여하는 질환, 특히 당뇨병, 인슐린 저항성, 인지증, 통합 실조증, 우울증의 예방 또는 치료에 사용할 수 있는 화합물을 제공한다.
본 발명자들은, 트리아졸환의 3 위치 및 5 위치의 한쪽에 -O-(각각 치환되어 있을 수도 있는 아릴 또는 헤테로환기, 또는 저급 알킬렌-시클로알킬)로 각각 치환된 (디)알킬메틸 또는 시클로알킬, 다른쪽에 각각 치환되어 있을 수도 있는 아릴, 헤테로환기 또는 시클로알킬을 갖는 것을 특징으로 하는 트리아졸 유도체 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염이 강력한 11β-HSD1 저해 활성을 갖는다는 것을 발견하였다. 이로부터, 본 발명의 트리아졸 유도체는 당뇨병, 인슐린 저항성, 인지증, 통합 실조증, 우울증의 예방 또는 치료에 사용할 수 있다.
본 발명자들은, 트리아졸환의 3 위치 및 5 위치의 한쪽에 -O-(각각 치환되어 있을 수도 있는 아릴 또는 헤테로환기, 또는 저급 알킬렌-시클로알킬)로 각각 치환된 (디)알킬메틸 또는 시클로알킬, 다른쪽에 각각 치환되어 있을 수도 있는 아릴, 헤테로환기 또는 시클로알킬을 갖는 것을 특징으로 하는 트리아졸 유도체 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염이 강력한 11β-HSD1 저해 활성을 갖는다는 것을 발견하였다. 이로부터, 본 발명의 트리아졸 유도체는 당뇨병, 인슐린 저항성, 인지증, 통합 실조증, 우울증의 예방 또는 치료에 사용할 수 있다.
Description
본 발명은 의약, 특히 당뇨병, 인슐린 저항성, 인지증, 통합 실조증, 우울증 등, 11β-히드록시스테로이드 데히드로게나아제 타입 1이 관여하는 질환의 예방 또는 치료약으로서 유용한 신규 트리아졸 유도체 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
글루코코르티코이드는 고혈당, 인슐린 저항성, 비만, 고지혈증, 고혈압 등의 대사 이상을 야기하는 호르몬이며, 부신으로부터 생산될 뿐만 아니라 조직 레벨에서 불활성형으로부터 활성형으로 변환되고, 그 수용체를 통해 작용한다.
11β-히드록시스테로이드 데히드로게나아제(11β-HSD)는 이 변환을 촉매하는 효소이며, 2개의 서브 타입이 존재한다는 것이 알려져 있다. 11β-히드록시스테로이드 데히드로게나아제 타입 1(11β-HSD1)은 불활성형을 활성형으로 변환하는 효소이며, 간장에서 발현이 높고, 11β-히드록시스테로이드 데히드로게나아제 타입 2(11β-HSD2)는 활성형을 불활성형으로 변환하는 효소이며, 신장에서 발현이 높다. 11β-HSD1과 대사 질환의 관계로서, 비만자의 지방 조직에서의 11β-HSD1의 활성 항진이 알려져 있으며(비특허문헌 1), 11β-HSD1 활성이 비만도의 지표인 BMI, 인슐린 저항성의 지표인 HOMA-IR, 공복시 혈당치와 높은 상관을 나타낸다는 것이 보고되어 있다(비특허문헌 2). 또한, 지방 조직 선택적으로 11β-HSD1을 과잉 발현시킨 트랜스제닉 마우스는 지방 조직 내의 글루코코르티코이드가 상승하여 인슐린 저항성, 내장 지방형 비만, 고지혈증, 고혈압을 나타낸다는 것(비특허문헌 3 및 4), 11β-HSD1 녹아웃 마우스는 내당능 개선, 혈중 트리글리세리드의 저하, HDL-콜레스테롤의 상승을 나타낸다는 것(비특허문헌 5)이 보고되어 있다.
이로부터 11β-HSD1 선택적 저해약은 활성형 글루코코르티코이드로의 변환을 저해함으로써 조직 내 글루코코르티코이드 작용을 억제하고, 결과로서 글루코코르티코이드에 의해 야기되는 고혈당, 인슐린 저항성, 비만, 고지혈증, 고혈압 등의 대사 이상을 시정하는 것이 기대된다.
또한, 비선택적 11β-HSD 저해약 카르베녹소론이 마우스 췌장 β-세포에서 불활성 글루코코르티코이드 첨가에 의한 인슐린 분비 저하를 개선한다는 것이 보고되어 있으며(비특허문헌 6), 11β-HSD1 저해약은 인슐린 저항성을 개선할 뿐만 아니라, 인슐린 분비를 촉진시켜 고혈당을 시정할 가능성이 있다.
11β-HSD1은 뇌에서도 발현이 높다고 알려져 있지만, 11β-HSD2는 뇌에서 거의 발현하지 않는다(비특허문헌 7).
글루코코르티코이드와 인지증 환자의 관계로서는, 알츠하이머병 환자의 타액 중 또는 혈중의 활성형 글루코코르티코이드(코르티솔) 농도 상승(비특허문헌 8 및 9), HPA axis 장해(비특허문헌 10) 및 코르티솔 농도와 뇌 위축 인덱스치의 상관 관계 등이 관찰되고 있다(비특허문헌 8). 또한, 정상인 또는 알츠하이머병 환자에게 코르티솔 또는 글루코코르티코이드 제제를 투여하면 언어 또는 기억 장해가 관찰된다(비특허문헌 11 및 12). 또한, 11β-HSD1과 인지의 관계로서, II형 당뇨병 환자에 대한 비선택적 11β-HSD 저해약 투여에 의한 언어 기억 개선 작용(비특허문헌 7), 노령 11β-HSD1 녹아웃 마우스에서의 인지 장해 개선 작용(비특허문헌 13) 등이 보고되어 있다.
이로부터, 11β-HSD1 저해약은 활성형 글루코코르티코이드로의 변환을 저해함으로써 뇌내 글루코코르티코이드 작용을 억제하고, 결과로서 글루코코르티코이드에 의해 야기되는 인지 장해를 시정하는 것이 기대된다.
인지증 이외에 스트레스와 관련이 깊고, HPA axis 장해나 혈장 중 코르티솔 증가 등이 관찰되는 통합 실조증(비특허문헌 14), 우울병(비특허문헌 15), 불안(비특허문헌 16), 심적 외상 후 스트레스 장해(PTSD)(비특허문헌 17), 주의 결함/다동성 장해(AD/HD)(비특허문헌 18), 패닉 장해(비특허문헌 19), 수면 장해(비특허문헌 20) 등의 중추성 질환에 대해서도 11β-HSD1 저해약에 의한 개선 효과가 기대된다.
그 이외에 11β-HSD1이 관여하는 질환으로서 골다공증(비특허문헌 21), 녹내장(비특허문헌 22)이 알려져 있으며, 11β-HSD1 저해약에 의한 그의 개선 효과가 기대된다.
11β-HSD1 저해 작용을 갖는 트리아졸 유도체로서, 이하의 특허문헌 1 내지 14가 알려져 있다.
특허문헌 1에서는, 하기 화학식 A로 표시되는 트리아졸 유도체가 보고되어 있다. 그러나, 직접 또는 메틸렌을 통해 아다만틸기가 트리아졸환에 결합하고 있는 것을 필수적인 구조로 하고 있다.
<화학식 A>
(식 중, R1은 치환되어 있을 수도 있는 아다만틸을 나타내고, X는 CH2 또는 단결합을 나타내고, 다른 기호는 해당 공보 참조)
특허문헌 2에서는, 하기 화학식 B로 표시되는 트리아졸 유도체가 보고되어 있다.
<화학식 B>
(식 중의 기호는 해당 공보 참조)
특허문헌 3 및 4에서는, 하기 화학식 C로 표시되는 트리아졸 유도체가 보고되어 있다.
<화학식 C>
(식 중의 기호는 공보 참조)
특허문헌 5에서는, 하기 화학식 D로 표시되는 트리아졸 유도체가 보고되어 있다.
<화학식 D>
(식 중, X는 O 또는 S를 나타내고, 다른 기호는 해당 공보 참조)
특허문헌 6에서는, 하기 화학식 E로 표시되는 축환된 트리아졸 유도체가 보고되어 있다.
<화학식 E>
(식 중의 기호는 해당 공보 참조)
특허문헌 7에서는, 하기 화학식 F로 표시되는 트리아졸 유도체가 보고되어 있다.
<화학식 F>
(식 중의 Z는 -(CH(R14))p-, -(CH(R14))p-N(R16)-(CH(R15))q- 또는 
을 나타내고, 다른 기호는 해당 공보 참조)
특허문헌 8에서는, 광범위한 화합물을 포함하는 하기 화학식 G로 표시되는 화합물이 보고되어 있다. 그러나, 본 발명 화합물은 구체적으로 개시되어 있지 않다.
<화학식 G>
(식 중의 기호는 해당 공보 참조)
특허문헌 9에서는, 하기 화학식 H로 표시되는 트리아졸 유도체가 보고되어 있다.
<화학식 H>
(식 중의 기호는 해당 공보 참조)
특허문헌 10에서는, 하기 화학식 J로 표시되는 트리아졸 유도체가 보고되어 있다.
<화학식 J>
(식 중, R1은 헤테로환기 또는 -N(R0)-R4를 나타내고, A 및 B는 저급 알킬, 또는 이들이 결합하고 있는 탄소 원자와 함께 시클로알킬환을 나타내고, 다른 기호는 해당 공보 참조)
특허문헌 11에서는, 하기 화학식 K로 표시되는 트리아졸 유도체가 보고되어 있다.
<화학식 K>
(식 중의 기호는 해당 공보 참조)
특허문헌 12에서는, 하기 화학식 L로 표시되는 트리아졸 유도체가 보고되어 있다.
<화학식 L>
(식 중의 기호는 해당 공보 참조)
특허문헌 13에서는, 하기 화학식 M으로 표시되는 트리아졸 유도체가 보고되어 있다.
(식 중의 기호는 해당 공보 참조)
특허문헌 14에서는, 하기 화학식 N으로 표시되는 트리아졸 유도체가 보고되어 있다.
<화학식 N>
(식 중의 R1은 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내고, 다른 기호는 해당 공보 참조)
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Rauz S. 외, "Investigative Opthalmology & Visual Science", (미국), 2001년, 제42권, p.2037-2042
본 발명은 의약, 특히 당뇨병, 인슐린 저항성, 인지증, 통합 실조증, 우울증 등, 11β-히드록시스테로이드 데히드로게나아제 타입 1이 관여하는 질환의 예방 또는 치료약으로서 유용한 신규 화합물을 제공한다.
본 발명자들은, 당뇨병, 인슐린 저항성, 인지증, 통합 실조증, 우울증의 개선을 기대할 수 있는 11β-HSD1 저해 작용을 갖는 화합물에 대하여 예의 연구하였다. 그 결과, 트리아졸환의 3 위치 및 5 위치의 한쪽에 -O-(각각 치환되어 있을 수도 있는 아릴 또는 헤테로환기, 또는 저급 알킬렌-시클로알킬)로 각각 치환된 (디)알킬메틸 또는 시클로알킬, 다른쪽에 각각 치환되어 있을 수도 있는 아릴, 헤테로환기 또는 시클로알킬을 갖는 것을 특징으로 하는 트리아졸 유도체 또는 그의 염이 11β-HSD1에 우수한 선택적 저해 작용을 갖는다는 것을 발견하여, 본 발명을 완성하였다. 또한, 이들 화합물은 종래 알려져 있는 11β-HSD1 저해제에 비해, 예를 들면 생체 내(in vivo)에서의 약효(혈당 저하 작용 및/또는 트리글리세리드 저하 작용, 인지증 모델(스코폴라민 유발 자발 교체 행동 장해 시험)에서의 작용 등), 경구 흡수성 또는 대사 안정성 등의 체내 동태, 또는 약물 상호 작용을 일으킬 염려가 있는 시토크롬 p450(Cytochrome p450; CYP) 저해 작용 및 CYP 효소 유도 작용과의 선택성 등, 효력, 선택성, 안전성, 경제성 중 어느 하나의 관점에서 우수하기 때문에 유용하다.
즉, 본 발명은, 11β-HSD1 저해제로서 유용한 하기 화학식 I로 표시되는 트리아졸 유도체 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
<화학식 I>
[식 중,
R1은 각각 치환되어 있을 수도 있는 아릴 또는 헤테로환기, 또는 저급 알킬렌-시클로알킬을 나타내고,
R2는 저급 알킬을 나타내고,
R3은 -H 또는 저급 알킬을 나타내거나,
또는 R2 및 R3이 일체가 되어 C2 - 6알킬렌을 나타내고,
R4는 저급 알킬, 할로게노 저급 알킬, 저급 알킬렌-O-저급 알킬, 시클로알킬, 저급 알킬렌-S-저급 알킬, 저급 알킬렌-S(O)-저급 알킬, 저급 알킬렌-S(O)2-저급 알킬 또는 저급 알킬렌-시클로알킬을 나타내고,
A환은 각각 치환되어 있을 수도 있는 아릴, 헤테로환기 또는 시클로알킬을 나타내되,
단,
4-시클로프로필-3-(1-메틸-1-페녹시에틸)-5-(2-메틸페닐)-4H-1,2,4-트리아졸,
4-메틸-3-(1-메틸-1-페녹시에틸)-5-(2-메틸페닐)-4H-1,2,4-트리아졸,
3-(2-클로로페닐)-4-시클로프로필-5-(1-메틸-1-페녹시에틸)-4H-1,2,4-트리아졸,
3-(2-클로로페닐)-4-메틸-5-(1-메틸-1-페녹시에틸)-4H-1,2,4-트리아졸,
3-[1-(2-클로로페녹시)-1-메틸에틸]-4-메틸-5-(2-메틸페닐)-4H-1,2,4-트리아졸 및
3-[1-(2-클로로페녹시)-1-메틸에틸]-5-(2-클로로페닐)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸을 제외함]
또한, 특별히 기재가 없는 한, 본 명세서 중의 어떠한 화학식 중의 기호가 다른 화학식에서도 사용되는 경우, 동일한 기호는 동일한 의미를 나타낸다.
또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 함유하는 의약 조성물, 즉 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 함유하는 11β-히드록시스테로이드 데히드로게나아제ㆍ타입 1 저해제, 또는 당뇨병(바람직하게는 2형 당뇨병), 인슐린 저항성, 인지증, 통합 실조증 또는 우울증의 예방 또는 치료제에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 11β-히드록시스테로이드 데히드로게나아제ㆍ타입 1 저해제, 또는 당뇨병, 인슐린 저항성, 인지증, 통합 실조증 또는 우울증의 예방 또는 치료용 의약 조성물의 제조를 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 염의 사용, 및 화학식 I의 화합물 또는 그의 염의 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 당뇨병, 인슐린 저항성, 인지증, 통합 실조증 또는 우울증의 예방 또는 치료 방법에 관한 것이다.
즉,
(1) 화학식 I에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염과 제약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 의약 조성물.
(2) 상기 (1)에 있어서, 11β-히드록시스테로이드 데히드로게나아제ㆍ타입 1 저해제인 의약 조성물.
(3) 상기 (1)에 있어서, 인슐린 저항성 개선약인 의약 조성물.
(4) 상기 (1)에 있어서, 당뇨병의 예방 또는 치료약인 의약 조성물.
(5) 상기 (1)에 있어서, 인지증, 통합 실조증 또는 우울증의 예방 또는 치료약인 의약 조성물.
(6) 11β-히드록시스테로이드 데히드로게나아제ㆍ타입 1 저해제, 또는 인슐린 저항성 개선약, 당뇨병, 인지증, 통합 실조증 또는 우울증의 예방 또는 치료약의 제조를 위한 화학식 I에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 사용.
(7) 화학식 I에 기재된 화합물 또는 그의 염의 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 당뇨병, 인지증, 통합 실조증 또는 우울증의 예방 또는 치료 방법
에도 관한 것이다.
화학식 I의 화합물 또는 그의 염은 11β-HSD1 저해 작용을 갖고, 당뇨병, 인슐린 저항성, 인지증, 통합 실조증 또는 우울증 등의 예방 또는 치료제로서 사용할 수 있다.
본 발명을 더욱 상세히 설명한다.
"저급 알킬"로서 바람직하게는 직쇄 또는 분지상의 탄소수 1 내지 6(이후, C1-6으로 생략함)의 알킬, 구체적으로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, n-헥실기 등이다. 보다 바람직하게는 C1 - 4알킬이고, 특히 바람직하게는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필이다.
"저급 알킬렌"으로서 바람직하게는 직쇄 또는 분지상의 C1 - 6알킬렌, 구체적으로는 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌, 펜타메틸렌, 헥사메틸렌, 프로필렌, 메틸메틸렌, 에틸에틸렌, 1,2-디메틸에틸렌, 1,1,2,2-테트라메틸에틸렌기 등이다. 보다 바람직하게는 C1 - 4알킬렌이고, 특히 바람직하게는 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌이다.
"할로겐"은 F, Cl, Br, I를 의미한다.
"할로게노 저급 알킬"이란, 1개 이상의 할로겐으로 치환된 저급 알킬이다. 바람직하게는 1 내지 7개의 할로겐으로 치환된 저급 알킬이고, 보다 바람직하게는 1 내지 5개의 할로겐으로 치환된 저급 알킬이고, 더욱 바람직하게는 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸이다.
"할로게노 저급 알킬렌"이란, 1개 이상의 할로겐으로 치환된 저급 알킬렌이다. 바람직하게는 1 내지 7개의 할로겐으로 치환된 저급 알킬렌이고, 보다 바람직하게는, 플루오로메틸렌, 디플루오로메틸렌, 트리플루오로메틸메틸렌, 비스트리플루오로메틸메틸렌이다.
"시클로알킬"이란 C3 -10의 포화 탄화수소환기를 말하며, 가교를 가질 수도 있다. 구체적으로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 아다만틸기 등이다. 바람직하게는 C3 - 8시클로알킬이고, 보다 바람직하게는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실이다.
"시클로알케닐"은 C3 - 15시클로알케닐이고, 가교를 가질 수도 있고, 이중 결합 부위에서 벤젠환과 축합된 환기를 포함한다. 구체적으로는 시클로펜테닐, 시클로 펜타디에닐, 시클로헥세닐, 시클로헥사디에닐, 1-테트라히드로나프틸, 1-인데닐, 9-플루오레닐기 등이다. 보다 바람직하게는 C5 - 10시클로알케닐이고, 특히 바람직하게는 시클로펜테닐, 시클로헥세닐이다.
"아릴"이란, C6 -14의 단환 내지 삼환식 방향족 탄화수소환기이고, 바람직하게는 페닐 또는 나프틸이고, 보다 바람직하게는 페닐이다.
"헤테로환"기란, i) O, S 및 N으로부터 선택되는 헤테로 원자를 1 내지 4개 함유하는 단환 3 내지 8원(바람직하게는 5 내지 7원) 헤테로환, ii) 해당 단환 헤테로환과, 단환 헤테로환, 벤젠환, C5 - 8시클로알칸 및 C5 - 8시클로알켄으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 환이 축환되어 형성되는 O, S 및 N으로부터 선택되는 헤테로 원자를 1 내지 5개 함유하는 이환식 8 내지 14원(바람직하게는 9 내지 11원) 헤테로환 및 삼환식 11 내지 20원(바람직하게는 12 내지 15원) 헤테로환을 포함하는 환기를 의미한다. 환 원자인 S 또는 N이 산화되어 옥시드나 디옥시드를 형성할 수도 있다. "헤테로환"기로서 바람직하게는 아지리디닐, 아제티딜, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 호모피페라지닐, 옥시라닐, 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 모르폴리닐, 호모모르폴리닐, 테트라히드로티오피라닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 푸릴, 티에닐, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 인돌릴, 이소인돌리닐, 인다졸릴, 인돌리디닐, 벤조이미다졸릴, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 퀴녹살리닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 퀴나졸릴, 신노닐, 프탈라질, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤조옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조트리아졸릴, 4,5,6,7-테트라히드로인다졸릴, 4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[4,3-c]피리디닐, 4,5,6,7-테트라히드로벤즈이미다졸릴, 카르바졸릴, 퀴누클리디닐이고, 보다 바람직하게는 단환의 헤테로환기이고, 더욱 바람직하게는 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 피리딜, 피리미디닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴이다.
"헤테로아릴"이란, 상기 "헤테로환"기 중 방향족성을 갖는 것을 의미한다. 구체적으로는 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 푸릴, 티에닐, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 인돌릴, 인다졸릴, 벤조이미다졸릴, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 퀴녹살리닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 퀴나졸릴, 신노닐, 프탈라질, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤조옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조트리아졸릴, 카르바졸릴이다. 바람직하게는 단환의 헤테로아릴이고, 보다 바람직하게는 피리딜, 푸릴, 티에닐, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴이다.
"치환되어 있을 수도 있다"는 것은, "비치환" 또는 "동일하거나 상이한 치환기를 1 내지 5개 갖고 있는 것"을 나타낸다. "치환되어 있다"는 것은, "동일하거나 상이한 치환기를 1 내지 5개 갖고 있는 것"을 나타낸다. 또한, 복수개의 치환기를 갖는 경우, 이들의 치환기는 동일하거나 서로 상이할 수 있다.
R1에서의 각각 치환되어 있을 수도 있는 "아릴" 및 "헤테로환기"; 및 R1a에서의 각각 치환되어 있을 수도 있는 "아릴" 및 "헤테로환기"에서의 치환기로서, 바람직하게는 하기 G1군으로부터 선택되는 기(단, R0은 -H 또는 저급 알킬을 의미하고, 이하 동일함)이고, 보다 바람직하게는 할로겐, 저급 알킬, 할로게노 저급 알킬, -O-저급 알킬, -O-할로게노 저급 알킬, -C(O)NH2 또는 헤테로아릴이고, 더욱 바람직하게는 할로겐, 할로게노 저급 알킬 또는 C(O)NH2이다.
G1군: 할로겐, 시아노, 저급 알킬, 할로게노 저급 알킬, 저급 알킬렌-OR0, 저급 알킬렌-N(R0)2, 저급 알킬렌-N(R0)C(O)R0, 저급 알킬렌-N(R0)S(O)2-저급 알킬, -OR0, -O-할로게노 저급 알킬, -O-시클로알킬, -O-아릴, -O-헤테로환기, -C(O)R0, -CO2R0, -C(O)NH2, -C(O)N(R0)-(-OR0 또는 -CO2R0으로 치환되어 있을 수도 있는 저급 알킬), -C(O)N(R0)-저급 알킬렌-OR0, -C(O)N(R0)-저급 알킬렌-N(R0)2, -C(O)N(R0)-저급 알킬렌-S-저급 알킬, -C(O)N(R0)-저급 알킬렌-S(O)-저급 알킬, -C(O)N(R0)-저급 알킬렌-S(O)2-저급 알킬, -C(O)N(R0)-저급 알킬렌-C(O)N(R0)2, -C(O)N(R0)-저급 알킬렌-C(O)N(R0)-시클로알킬, -C(O)N(R0)-저급 알킬렌-헤테로환기, -C(O)N(R0)-시클로알킬, -C(O)N(R0)-헤테로환기, -C(O)N(R0)N(R0)2, -C(O)N(R0)N(R0)C(O)R0, -C(O)N(R0)S(O)2-저급 알킬, -C(O)-헤테로환기, -C(=NOR0)-N(R0)2, -S-저급 알킬, -S(O)-저급 알킬, -S(O)2-저급 알킬, 옥소 및 헤테로환기.
단, G1군에서의 아릴 및 헤테로환기는 하기 G2군으로부터 선택되는 기로 치환되어 있을 수도 있다.
G2군: 할로겐, 시아노, 저급 알킬, 할로게노 저급 알킬, -OR0, -O-할로게노 저급 알킬, -CO2R0, -C(O)N(R0)2, -C(O)N(R0)S(O)2-저급 알킬, -C(O)N(R0)S(O)2N(R0)2, 시클로알킬 및 헤테로환기.
A환에서의 각각 치환되어 있을 수도 있는 "아릴", "헤테로환기" 및 "시클로알킬"에서의 치환기; 및, Aa환에서의 각각 치환되어 있을 수도 있는 "아릴" 및 "헤테로환기"에서의 치환기로서, 바람직하게는 하기 G3군으로부터 선택되는 기이고, 보다 바람직하게는 할로겐, 저급 알킬, 할로게노 저급 알킬, -O-저급 알킬, -O-할로게노 저급 알킬 및 -C(O)NH2이고, 더욱 바람직하게는 할로겐, 할로게노 저급 알킬 또는 C(O)NH2이다.
G3군: 할로겐, 시아노, 저급 알킬, 할로게노 저급 알킬, 저급 알킬렌-OR0, 할로게노 저급 알킬렌-OR0, 저급 알킬렌-N(R0)2, 저급 알킬렌-아릴, -OR0, -O-할로게노 저급 알킬, -O-저급 알킬렌-OR0, -O-저급 알킬렌-N(R0)2, -O-저급 알킬렌-CO2R0, -O-저급 알킬렌-C(O)N(R0)2, -O-저급 알킬렌-아릴, -O-아릴, -C(O)R0, -CO2R0, -CON(R0)2, -CON(R0)-저급 알킬렌-OR0, -N(R0)2, -N(R0)C(O)R0, -S-저급 알킬, -S(O)-저급 알킬, -S(O)2-저급 알킬, -S(O)2-아릴, 옥소, 시클로알킬, 아릴 및 헤테로환기.
단, G3군에서의 아릴 및 헤테로환기는, 할로겐, 저급 알킬, 할로게노 저급 알킬, -OR0, -O-할로게노 저급 알킬, -CO2R0 또는 -CON(R0)2로 치환되어 있을 수도 있다.
화학식 I로 표시되는 본 발명 화합물의 바람직한 양태를 이하에 나타낸다.
(a) R1로서, 바람직하게는 할로겐, 저급 알킬, 할로게노 저급 알킬 및 -C(O)NH2로부터 선택되는 기로 각각 치환되어 있을 수도 있는 페닐 또는 단환 6원 헤테로아릴이고, 보다 바람직하게는 하기 화학식 II이다.
<화학식 II>
[식 중,
X1 및 X2는 각각 동일하거나 서로 상이하고, C(H), C(할로겐) 또는 N을 나타내고,
R11은 -H, 할로겐, 저급 알킬, 할로게노 저급 알킬 또는 C(O)NH2를 나타내고, 이하 동일함]
(b) R1이 화학식 II로 표시되는 기이고, X1 및 X2가 각각 동일하거나 서로 상이하고, C(H) 또는 C(할로겐)이다.
(c) R1이 화학식 II로 표시되는 기이고, R11이 H, 할로겐, 저급 알킬 또는 할로게노 저급 알킬이고, 보다 바람직하게는 할로겐, 저급 알킬 또는 할로게노 저급 알킬이다.
(d) R2로서 바람직하게는 메틸이다.
(e) R3으로서 바람직하게는 -H 또는 메틸이고, 보다 바람직하게는 메틸이다.
(f) R2 및 R3이 일체가 되어 형성되는 저급 알킬렌으로서, 바람직하게는 -CH2CH2- 또는 -(CH2)3-이다.
(g) R4로서 바람직하게는 C1 - 3알킬 또는 시클로프로필이고, 보다 바람직하게는 메틸, 에틸, 이소프로필 또는 시클로프로필이다.
(h) A환으로서 바람직하게는 할로겐, 저급 알킬, 할로게노 저급 알킬, -NH2, -C(O)NH2, 옥소, -O-저급 알킬렌-OH 및 -O-저급 알킬렌-C(O)NH2로부터 선택되는 기로 각각 치환되어 있을 수도 있는 페닐 또는 헤테로환기이다.
별도의 바람직한 양태로서는, -CONH2, -O-저급 알킬렌-OH 및 -O-저급 알킬렌-C(O)NH2로부터 선택되는 기로 더 치환되어 있고, 할로겐 및 할로게노 저급 알킬로부터 선택되는 기로 더 치환되어 있을 수도 있는 페닐이고, 보다 바람직하게는 4 위치가 -CONH2, -O-저급 알킬렌-OH 및 -O-저급 알킬렌-C(O)NH2로부터 선택되는 기로 치환되어 있고, 2 위치가 할로겐 및 할로게노 저급 알킬로부터 선택되는 기로 더 치환되어 있을 수도 있는 페닐이고, 보다 바람직하게는 4 위치가 -CONH2로 치환되어 있고, 2 위치가 할로겐 및 할로게노 저급 알킬로부터 선택되는 기로 더 치환되어 있을 수도 있는 페닐이다.
별도의 바람직한 양태로서는 할로게노 저급 알킬로 치환되어 있고, 할로겐으로 더 치환되어 있을 수도 있는 페닐이며, 보다 바람직하게는 2 위치가 트리플루오로메틸로 치환되어 있고, 4 위치가 할로겐으로 더 치환되어 있을 수도 있는 페닐이다.
별도의 바람직한 양태로서는 2개 이상의 할로겐으로 치환되어 있는 페닐이고, 보다 바람직하게는 2 위치 및 4 위치가 할로겐으로 더 치환되어 있는 페닐이다.
별도의 바람직한 양태로서는 할로겐, 저급 알킬, 할로게노 저급 알킬, -NH2, -CONH2 및 옥소로부터 선택되는 기로 치환되어 있을 수도 있는 헤테로환기이고, 보다 바람직하게는 할로겐, 저급 알킬, 할로게노 저급 알킬, -NH2, -CONH2 및 옥소로부터 선택되는 기로 각각 치환되어 있을 수도 있는 피리딜, 티에닐, 티아졸릴, 이소인돌리닐, 인다졸릴, 벤조이미다졸릴, 벤조트리아졸릴, 피라졸릴, 피페리디닐, 4,5,6,7-테트라히드로인다졸릴, 4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[4,3-c]피리디닐 또는 4,5,6,7-테트라히드로벤즈이미다졸릴이고, 더욱 바람직하게는 할로겐, 저급 알킬, 할로게노 저급 알킬, -NH2 및 옥소로부터 선택되는 기로 각각 치환되어 있을 수도 있는 피리딜, 티아졸릴, 이소인돌리닐, 인다졸릴 또는 피라졸릴이다.
또한, 상기 (a) 내지 (h) 중 2 이상의 조합인 화합물이 보다 바람직하다.
또한, 화학식 I로 표시되는 본 발명 화합물에서의 별도의 바람직한 양태를 이하에 나타낸다.
(1) R2가 메틸이고, R3이 -H 또는 메틸인 화학식 I에 기재된 화합물.
(2) 상기 (1)에 있어서, R4가 C1 - 3알킬 또는 시클로프로필인 화합물.
(3) 상기 (2)에 있어서, A환이 할로겐, 저급 알킬, 할로게노 저급 알킬, -NH2, -C(O)NH2, 옥소, -O-저급 알킬렌-OH 및 -O-저급 알킬렌-C(O)NH2로부터 선택되는 기로 각각 치환되어 있을 수도 있는 페닐 또는 헤테로환기인 화합물.
(4) 상기 (3)에 있어서, R1이 할로겐, 저급 알킬, 할로게노 저급 알킬 및 - C(O)NH2로부터 선택되는 기로 각각 치환되어 있을 수도 있는 페닐 또는 단환 6원 헤테로아릴인 화합물.
(5) 상기 (4)에 있어서, A환이 -CONH2, -O-저급 알킬렌-OH 및 -O-저급 알킬렌-C(O)NH2로부터 선택되는 기로 치환되어 있고, 할로겐 및 할로게노 저급 알킬로부터 선택되는 기로 더 치환되어 있을 수도 있는 페닐; 할로게노 저급 알킬로 치환되어 있고, 할로겐으로 더 치환되어 있을 수도 있는 페닐; 2개 이상의 할로겐으로 치환되어 있는 페닐; 또는 할로겐, 저급 알킬, 할로게노 저급 알킬, -NH2, -CONH2 및 옥소로부터 선택되는 기로 치환되어 있을 수도 있는 헤테로환기인 화합물.
(6) 상기 (5)에 있어서, R1이 
인 화합물.
(7) 상기 (6)에 있어서, A환이 4 위치가 -CONH2, -O-저급 알킬렌-OH 및 -O-저급 알킬렌-C(O)NH2로부터 선택되는 기로 치환되어 있고, 2 위치가 할로겐 및 할로게노 저급 알킬로부터 선택되는 기로 더 치환되어 있을 수도 있는 페닐; 2 위치 및 4 위치가 할로겐으로 치환되어 있는 페닐; 또는 할로겐, 저급 알킬, 할로게노 저급 알킬, -NH2, -CONH2 및 옥소로부터 선택되는 기로 각각 치환되어 있을 수도 있는 피리딜, 티에닐, 티아졸릴, 이소인돌리닐, 인다졸릴, 벤조이미다졸릴, 벤조트리아졸릴, 피라졸릴, 피페리디닐, 4,5,6,7-테트라히드로인다졸릴, 4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[4,3-c]피리디닐 또는 4,5,6,7-테트라히드로벤즈이미다졸릴인 화합물.
(8) 상기 (7)에 있어서, R3이 메틸인 화합물.
(9) 상기 (8)에 있어서, X1 및 X2가 각각 동일하거나 서로 상이하고, C(H) 또는 C(할로겐)인 화합물.
(10) 상기 (9)에 있어서, R11이 -H, 할로겐, 저급 알킬 또는 할로게노 저급 알킬인 화합물.
(11) 상기 (10)에 있어서, A환이 4 위치가 -CONH2로 치환되어 있고, 2 위치가 할로겐 및 할로게노 저급 알킬로부터 선택되는 기로 치환되어 있을 수도 있는 페닐인 화합물.
(12) 상기 (10)에 있어서, A환이 2 위치 및 4 위치가 할로겐으로 치환되어 있는 페닐인 화합물.
(13) 상기 (10)에 있어서, A환이 할로겐, 저급 알킬, 할로게노 저급 알킬, -NH2 및 옥소로부터 선택되는 기로 각각 치환되어 있을 수도 있는 피리딜, 티아졸릴, 이소인돌리닐, 인다졸릴 또는 피라졸릴인 화합물.
(14) 상기 (6)에 있어서, A환이 2 위치가 트리플루오로메틸로 치환되고, 4 위치가 할로겐으로 치환되어 있을 수도 있는 페닐인 화합물.
(15) 상기 (14)에 있어서, R11이 할로겐, 저급 알킬 또는 할로게노 저급 알킬인 화합물.
(16) 3-[1-(4-클로로페녹시)-1-메틸에틸]-4-메틸-5-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-4H-1,2,4-트리아졸,
5-브로모-2-(1-메틸-1-{4-메틸-5-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}에톡시)피리딘,
4-{4-메틸-5-[1-메틸-1-(2,4,6-트리플루오로페녹시)에틸]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}-3-(트리플루오로메틸)피리딘,
4-{5-[1-(4-클로로-2,6-디플루오로페녹시)-1-메틸에틸]-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}-3-(트리플루오로메틸)피리딘,
5-{5-[1-(4-클로로-2,6-디플루오로페녹시)-1-메틸에틸]-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}-4-(트리플루오로메틸)-1,3-티아졸-2-아민,
3-(2-브로모-4-플루오로페닐)-5-[1-(4-클로로페녹시)-1-메틸에틸]-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸,
3-(2-클로로-4-플루오로페닐)-4-메틸-5-[1-메틸-1-(2,4,6-트리플루오로페녹시)에틸]-4H-1,2,4-트리아졸,
3-(3-클로로-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-시클로프로필-5-[1-메틸-1-(2,4,6-트리플루오로페녹시)에틸]-4H-1,2,4-트리아졸,
4-{5-[1-(4-클로로-2,6-디플루오로페녹시)-1-메틸에틸]-4-에틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}벤즈아미드,
4-{4-이소프로필-5-[1-메틸-1-(2,4,6-트리플루오로페녹시)에틸]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}벤즈아미드,
4-{5-[1-(4-클로로-2,6-디플루오로페녹시)-1-메틸에틸]-4-이소프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}벤즈아미드,
4-{5-[1-(4-클로로-2,6-디플루오로페녹시)-1-메틸에틸]-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}-3-플루오로벤즈아미드,
4-{5-[1-(2,6-디플루오로-4-메틸페녹시)-1-메틸에틸]-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}-3-플루오로벤즈아미드,
4-{5-[1-(2,4-디플루오로페녹시)-1-메틸에틸]-4-에틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}-3-플루오로벤즈아미드,
4-{4-에틸-5-[1-메틸-1-(2,4,6-트리플루오로페녹시)에틸]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}-3-플루오로벤즈아미드,
4-{4-시클로프로필-5-[1-(2,4-디플루오로페녹시)-1-메틸에틸]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}-3-플루오로벤즈아미드,
5-{4-에틸-5-[1-메틸-1-(2,4,6-트리플루오로페녹시)에틸]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}이소인돌린-1-온,
5-{5-[1-(4-클로로-2,6-디플루오로페녹시)-1-메틸에틸]-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}-6-플루오로이소인돌린-1-온,
5-{5-[1-(4-클로로-2,6-디플루오로페녹시)-1-메틸에틸]-4-이소프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}-6-플루오로이소인돌린-1-온 및
5-{5-[1-(4-클로로-2,6-디플루오로페녹시)-1-메틸에틸]-4-에틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}-1H-인다졸
로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화학식 I에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
(17) 하기 화학식 I-1로 표시되는 트리아졸 유도체 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
<화학식 I-1>
[식 중,
R1a는 각각 치환되어 있을 수도 있는 아릴 또는 헤테로환기, 또는 저급 알킬렌-시클로알킬을 나타내고,
R2a는 저급 알킬을 나타내고,
R3a는 -H 또는 저급 알킬을 나타내거나,
또는 R2a 및 R3a가 일체가 되어 C2 - 6알킬렌을 나타내고,
R4a는 저급 알킬, 할로게노 저급 알킬, 저급 알킬렌-O-저급 알킬 또는 시클로알킬을 나타내고,
Aa환은 각각 치환되어 있을 수도 있는 아릴 또는 헤테로환기를 나타내되,
단,
4-시클로프로필-3-(1-메틸-1-페녹시에틸)-5-(2-메틸페닐)-4H-1,2,4-트리아졸,
4-메틸-3-(1-메틸-1-페녹시에틸)-5-(2-메틸페닐)-4H-1,2,4-트리아졸,
3-(2-클로로페닐)-4-시클로프로필-5-(1-메틸-1-페녹시에틸)-4H-1,2,4-트리아졸,
3-(2-클로로페닐)-4-메틸-5-(1-메틸-1-페녹시에틸)-4H-1,2,4-트리아졸,
3-[1-(2-클로로페녹시)-1-메틸에틸]-4-메틸-5-(2-메틸페닐)-4H-1,2,4-트리아졸 및
3-[1-(2-클로로페녹시)-1-메틸에틸]-5-(2-클로로페닐)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸을 제외함]
(18) 하기 화학식 I-2로 표시되는 화학식 I-1에 기재된 화합물.
<화학식 I-2>
[식 중,
R11a는 -H, 할로겐, 할로게노 저급 알킬 또는 헤테로아릴을 나타내고,
R12a는 할로겐, 할로게노 저급 알킬 또는 -C(O)NH2를 나타내고,
Xa는 C(H), C(할로겐) 또는 N을 나타내고,
R31a는 -H 또는 메틸을 나타내고,
R51a는 할로겐 또는 할로게노 저급 알킬을 나타내고,
R52a는 -H, 할로겐 또는 -C(O)NH2를 나타냄]
(19) 하기 화학식 I-3으로 표시되는 화학식 I-1에 기재된 화합물.
<화학식 I-3>
[식 중,
R13a 및 R14a는 각각 동일하거나 서로 상이하며, -H 또는 할로겐을 나타내고,
R15a는 할로겐 또는 할로게노 저급 알킬을 나타내고,
R53a는 할로겐 또는 할로게노 저급 알킬을 나타냄]
(20) 하기 화학식 I-4로 표시되는 화학식 I-1에 기재된 화합물.
<화학식 I-4>
[식 중,
R16a 및 R17a는 각각 동일하거나 서로 상이하며, -H 또는 할로겐을 나타내고,
R18a는 할로겐을 나타내고,
R54a는 할로겐 또는 할로게노 저급 알킬을 나타내고,
R55a는 -H 또는 할로겐을 나타냄]
화학식 I의 화합물에는, 치환기의 종류에 따라 호변 이성체나 기하 이성체가 존재할 수 있다. 본 명세서 중 화학식 I의 화합물이 이성체의 한 형태만으로 기재되는 경우가 있지만, 본 발명은 그 이외의 이성체도 포함하고, 이성체가 분리된 것 또는 이들의 혼합물도 포함한다.
또한, 화학식 I의 화합물은 비대칭 탄소 원자나 축비대칭을 갖는 경우가 있으며, 이에 기초하는 광학 이성체가 존재할 수 있다. 본 발명은 화학식 I의 화합물의 광학 이성체가 분리된 것 또는 이들의 혼합물도 포함한다.
또한, 본 발명은 화학식 I로 표시되는 화합물의 제약학적으로 허용되는 프로드러그도 포함한다. 제약학적으로 허용되는 프로드러그란, 가용매 분해에 의해 또는 생리학적 조건하에 아미노기, 수산기, 카르복실기 등으로 변환될 수 있는 기를 갖는 화합물이다. 프로드러그를 형성하는 기로서는, 예를 들면 문헌 [Prog. Med., 5, 2157-2161(1985)이나, "의약품의 개발"(히로가와 서점, 1990년) 제7권 분자 설계 163-198]에 기재된 기를 들 수 있다.
또한, 화학식 I의 화합물의 염이란 화학식 I의 화합물의 제약학적으로 허용되는 염이며, 치환기의 종류에 따라 산 부가염 또는 염기와의 염을 형성하는 경우가 있다. 구체적으로는 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 질산, 인산 등의 무기산이나, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 옥살산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 말레산, 락트산, 말산, 만델산, 타르타르산, 디벤조일타르타르산, 디톨루오일타르타르산, 시트르산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 아스파라긴산, 글루탐산 등의 유기산과의 산 부가염, 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘, 알루미늄 등의 무기 염기, 메틸아민, 에틸아민, 에탄올아민, 리신, 오르니틴 등의 유기 염기와의 염, 아세틸류신 등의 각종 아미노산 및 아미노산 유도체와의 염이나 암모늄염 등을 들 수 있다.
또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 그의 염의 각종 수화물이나 용매화물, 및 결정다형의 물질도 포함한다. 또한, 본 발명은 다양한 방사성 또는 비방사성 동위체로 라벨된 화합물도 포함한다.
(제조법)
화학식 I의 화합물 및 그의 염은, 그의 기본 구조 또는 치환기의 종류에 기초한 특징을 이용하여 다양한 공지된 합성법을 적용하여 제조할 수 있다. 이 때, 관능기의 종류에 따라서는 해당 관능기를 원료로부터 중간체에 이르는 단계에서 적당한 보호기(용이하게 해당 관능기로 전화 가능한 기)로 치환하는 것이 제조 기술상 효과적인 경우가 있다. 이러한 보호기로서는, 예를 들면 문헌 [P.G.M.Wuts 및 T.W.Greene 저, "Greene's Protective Groups in Organic Synthesis(제4판, 2006년)"]에 기재된 보호기 등을 들 수 있으며, 이들의 반응 조건에 따라 적절하게 선택하여 사용할 수 있다. 이러한 방법에서는 해당 보호기를 도입하여 반응을 행한 후, 필요에 따라 보호기를 제거함으로써 원하는 화합물을 얻을 수 있다.
또한, 화학식 I의 화합물의 프로드러그는 상기 보호기와 마찬가지로 원료로부터 중간체에 이르는 단계에서 특정한 기를 도입하거나, 또는 얻어진 화학식 I의 화합물을 사용하여 반응을 행함으로써 제조할 수 있다. 반응은 통상적인 에스테르화, 아미드화, 탈수 등 당업자에게 공지된 방법을 적용함으로써 행할 수 있다.
이하, 화학식 I의 화합물의 대표적인 제조법을 설명한다. 각 제조 방법은 해당 설명에 기재한 참고 문헌을 참조하여 행할 수도 있다. 또한, 본 발명의 제조법은 이하에 나타낸 예로는 한정되지 않다.
(제1 제조 방법)
(식 중, L1은 이탈기를 나타내고, 이하 동일함)
본 제조 방법은, 화합물 (1)과 화합물 (2)의 환화 반응에 의해 본 발명 화합물 (I)을 제조하는 방법이다. 여기서 L1의 이탈기로서는, 예를 들면 클로로, 브로모, 메톡시, 메틸술파닐 등을 들 수 있다. 반응은 테트라히드로푸란(THF), 1,4-디옥산, 디글라임 등의 에테르류, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올 등의 알코올류, N,N-디메틸포름아미드(DMF), N-메틸피롤리딘-2-온(NMP), 디메틸이미다졸리디논, 디메틸아세트아미드(DMA), 디메틸술폭시드(DMSO) 등의 비양성자성 극성 용매, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소류, 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄 등의 할로겐화 탄화수소류 등의 용매 중, 실온하 또는 가열 조건하에 행할 수 있다. 화합물에 따라서는 아세트산, p-톨루엔술폰산 등의 유기산, 황산, 염산 등의 무기산 등의 산 존재하, 또는 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민 등의 유기 염기, 탄산수소나트륨, 탄산칼륨 등의 무기 염기 존재하에 반응을 행하는 것이 유리한 경우가 있다. 화합물에 따라서는, 테트라-n-부틸암모늄요오다이드 등의 상간 이동 촉매 존재하에 반응을 행하는 것이 유리한 경우가 있다.
(제2 제조 방법)
본 제조 방법은, 화합물 (3)과 화합물 (4)를 반응시켜 본 발명 화합물 (I)을 얻는 방법이다.
반응은, 화합물 (3)과 화합물 (4)를 등량 또는 한쪽을 과잉량 사용하고, 알코올류, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소류, 아세트산 등, 반응에 불활성인 용매 중 또는 무용매하에 실온하 내지 가열하, 바람직하게는 가열하에 행할 수 있다. 화합물에 따라서는 아세트산, p-톨루엔술폰산, 트리플루오로아세트산 등의 유기산, 황산, 염산 등의 무기산 등의 산 존재하에 반응을 행하는 것이 유리한 경우가 있다. 또한, 마이크로파를 사용하여 반응을 행하는 것이 유리한 경우가 있다.
(제3 제조 방법)
(식 중, R1a는 각각 치환되어 있을 수도 있는 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내고, L2는 이탈기를 나타내고, 이하 동일함)
본 제조 방법은, 화합물 (5)를 O-아릴화하여 본 발명 화합물 (I-a)를 얻는 방법이다. 여기서, L2의 이탈기로서는, 예를 들면 플루오로, 클로로, 브로모 등의 할로겐을 들 수 있다.
아릴화 반응은, 화합물 (5)와 화합물 (6)을 등량 또는 한쪽을 과잉량 사용하고, 염기 존재하에 DMF, DMSO 등의 비양성자성 극성 용매, 에테르류 등, 반응에 불활성인 용매 중 냉각화하여 가열 환류하에 행할 수 있다. 염기로서는, 수소화나트륨, 수소화칼륨, 부틸리튬, 탄산칼륨 등을 들 수 있다.
(제4 제조 방법)
본 제조 방법은, 화합물 (7)과 화합물 (8)의 환화 반응에 의해 본 발명 화합물 (I)을 제조하는 방법이다.
환화 반응은 제1 제조 방법과 동일하게 하여 행할 수 있다.
(제5 제조 방법)
본 제조 방법은, 화합물 (9)를 환화하여 본 발명 화합물 (I)을 얻는 방법이다.
환화 반응은 에테르류, 방향족 탄화수소류, 할로겐화 탄화수소류 등의 용매 중, 실온하 또는 가열 조건하에 행할 수 있다. 화합물에 따라서는 아세트산, p-톨루엔술폰산 등의 유기산, 황산, 염산 등의 무기산 등의 산 존재하에 반응을 행하는 것이 반응의 진행에 유리한 경우가 있다.
또한, 화학식 I로 표시되는 몇 개의 화합물은 이상과 같이 얻어진 본 발명 화합물로부터 공지된 알킬화, 아실화, 치환 반응, 산화, 환원, 가수분해 등, 당업자가 통상적으로 이용할 수 있는 공정을 임의로 조합함으로써 제조할 수도 있다.
본 발명 화합물의 제조에 사용하는 원료는, 예를 들면 하기의 방법, 후술하는 제조예에 기재된 방법, 공지된 방법 또는 당업자에게 자명한 방법, 또는 이들의 변법을 적용함으로써 제조할 수 있다.
(원료 합성 1)
(식 중, L3은 이탈기를 나타내고, 이하 동일함)
화합물 (3)은, 화합물 (1)과 화합물 (10)의 아미드화 반응에 의해 얻어진 화합물 (11)을 환화시킴으로써 제조할 수 있다. 여기서, L3의 이탈기로서는, 예를 들면 클로로, 브로모, 히드록시 등을 들 수 있다.
아미드화 반응은 할로겐화 탄화수소류, 비양성자성 극성 용매 등의 용매 중, 화합물 (1)과 화합물 (10)을 등량 또는 한쪽을 과잉량 사용하여 실온하 내지 가열조건하에 행할 수 있다. 화합물에 따라서는 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민 또는 피리딘 등의 유기 염기, 또는 탄산칼륨 또는 탄산나트륨 등의 무기 염기의 존재하에 반응시키는 것이 반응을 원활히 진행시킨다는 점에서 유리한 경우가 있다.
L3의 이탈기가 히드록시인 경우, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드(WSC), 디시클로헥실카르보디이미드(DCC), 1,1'-카르보닐디이미다졸(CDI), O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄헥사플루오로포스페이트(HBTU) 등의 축합제의 존재하에 반응을 행하는 것이 바람직하다. 또한, 추가로 첨가제(예를 들면 1-히드록시벤조트리아졸(HOBt), 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸(HOAt) 등)를 사용하는 것이 바람직한 경우가 있다.
환화 반응은, 할로겐화 탄화수소류 등의 비양성자성 극성 용매 등의 용매 중, 화합물 (11)을 옥시염화인, 트리플루오로메탄술폰산 무수물, 트리페닐포스핀과 사브롬화탄소로부터 조정되는 시약 등의 탈수제와 반응시킴으로써 행할 수 있다. 화합물에 따라서는 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민 또는 피리딘 등의 유기 염기, 또는 탄산칼륨 또는 탄산나트륨 등의 무기 염기의 존재하에 반응시키는 것이 반응을 원활히 진행시킨다는 점에서 유리한 경우가 있다.
(원료 합성 2)
화합물 (5)는 화합물 (12)와 화합물 (2)로부터 제1 제조 방법과 동일하게 하여 제조할 수 있다.
(원료 합성 3)
(식 중, R은 저급 알킬을 나타내고, L4는 이탈기를 의미하고, 이하 동일함)
또한, 화합물 (3)은 화합물 (1)과 화합물 (13)의 환화에 의해서도 제조할 수 있다. 여기서 L4의 이탈기로서는, 예를 들면 클로로, 브로모 등을 들 수 있다.
반응은 제1 제조 방법과 동일하게 하여 행할 수 있다.
(원료 합성 4)
화합물 (9)는 화합물 (14)와 화합물 (15)의 아미드화 반응에 의해 제조할 수 있다.
아미드화 반응은, 원료 합성 1의 제1 공정의 아미드화와 동일한 조건에 의해 행할 수 있다.
화학식 I의 화합물은, 유리 화합물, 그의 염, 수화물, 용매화물 또는 결정다형의 물질로서 단리되어 정제된다. 화학식 I의 화합물의 염은, 통상법인 조염 반응에 첨가함으로써 제조할 수도 있다.
단리, 정제는 추출, 분별 결정화, 각종 분획 크로마토그래피 등 통상적인 화학 조작을 적용하여 행해진다.
각종 이성체는 적당한 원료 화합물을 선택함으로써 제조할 수 있고, 또는 이성체간의 물리 화학적 성질의 차를 이용하여 분리할 수 있다. 예를 들면, 광학 이성체는 라세미체의 일반적인 광학 분할법(예를 들면, 광학 활성인 염기 또는 산과의 디아스테레오머염으로 유도하는 분별 결정화나, 키랄 칼럼 등을 사용한 크로마토그래피 등)에 의해 얻어지며, 적당한 광학 활성인 원료 화합물로부터 제조할 수도 있다.
화학식 I의 화합물의 약리 활성은 이하의 시험에 의해 확인하였다.
시험 방법 1: 인간 11β-HSD1ㆍ11β-HSD2 저해 활성 측정 시험
11β-HSD1 저해 활성 측정의 절차는 이하와 같다. 또한, 효소 반응 및 측정은 384 웰 플레이트를 사용하여 행하였다. 효소는 문헌 [Walker E.A. 외, Journal of Biological Chemistry, 2001년, 제276권, p.21343-21350]에 따라 제조하였다. 반응은 10 mM 인산 완충액(pH 6.6), 200 nM 코르티손, 40 μM 환원형 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드 인산(NADPH), 인간 재조합체 11β-HSD1을 포함하는 반응액에 다양한 농도의 피검 화합물을 첨가한 후, 실온에서 1 시간 동안 인큐베이션함으로써 행하였다(10 μl/웰). 피검 화합물은 디메틸술폭시드(DMSO)에 용해하고, 반응액 중 DMSO 농도가 1 ％가 되도록 제조하였다. 효소 반응 후, 코르티솔을 시간 분해 형광 측정법(Homogeneous time-resolved fluorescence(HTRF))을 이용하여 검출함으로써 효소 저해 활성을 측정하였다. 400 μM 카르베녹소론을 포함하는 XL-665 표지 코르티솔 및 크립테이트(Cryptate) 표지 코르티솔 항체(씨아이에스 바이오 인터내셔날(CIS bio international)사)를 각각 5 μl/웰 첨가하고, 실온에서 2 시간 동안 인큐베이션한 후, 형광 광도계(상품명: 디스커버리(Discovery), 퍼킨 엘머(PerkinElmer)사)를 사용하여 형광 강도를 측정하고, 2 파장의 형광 강도비(665 nm/620 nm)로부터 효소 저해 활성을 산출하였다.
11β-HSD2 저해 활성 측정은, 효소 반응 조건을 제외하고 11β-HSD1 저해 활성 측정과 동일한 방법으로 행하였다. 효소 반응은 40 mM 트리스-염산 완충액(Tris-HCl)(pH 8.0), 200 nM 코르티솔, 200 μM 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드(NAD), 인간 재조합체 11β-HSD2를 포함하는 반응액에 다양한 농도의 피검 물질을 첨가한 후, 37 ℃에서 2 시간 동안 인큐베이션함으로써 행하였다(10 μl/웰).
측정 결과는 동일한 조건인 3 웰의 값을 평균하여 산출하였다. 피검 화합물 대신에 DMSO를 첨가했을 때의 비를 0 ％로 하고, 11β-HSD1 또는 11β-HSD2를 첨가하지 않는 경우의 비를 100 ％로 하고, 피검 화합물이 50 ％ 억제된 농도를 화합물 저해 활성의 IC50으로서 산출하였다.
본 발명의 대표적 화합물의 IC50값을 하기 표 1에 나타낸다. 또한, Ex는 실시예 번호를 나타낸다.
이상의 결과로부터, 몇 개의 본 발명 화합물이 11β-HSD1을 강력히 저해하고, 11β-HSD1 저해 활성이 11β-HSD2에 대하여 선택적이라는 것이 확인되었다.
시험 방법 2: ob/ob 마우스 혈당 저하 시험
6 ％ 2-히드록시프로필-β-시클로덱스트린(2-hydroxypropyl-β-cyclodextrin)을 용매로 사용하여 화합물액을 제조하였다. 7주령 웅성 ob/ob 마우스(혈당치 300 mg/dL 이상)를 사용하여 비절식하에 혈당치를 측정한 후, 혈당치가 균등해지도록 무작위로 군을 나누었다. 피검 화합물을 1일 2회 14일간 반복 경구 투여(3 또는 10 mg/kg, bid)하고, 최종 투여 12 시간 후 수시 혈당치를 측정하였다(n=6 내지 10). 마찬가지로, 피검 화합물을 1일 2회 16일간 반복 경구 투여(3 또는 10 mg/kg, bid)하고, 최종 투여 후 12 시간 동안 절식하여 공복시 혈당을 측정하였다. 혈당치는 헤파린 코팅한 유리 모세관에 채혈하고, 원심 분리하여 얻어지는 헤파린 혈장 중의 글루코오스량(mg/dL)을 비색정량함으로써 측정하였다.
대표적인 본 발명 화합물의 결과를 표 2에 나타낸다. 그 결과, 몇 개의 본 발명 화합물이 우수한 혈당 저하 작용을 갖는다는 것이 확인되었다.
시험 방법 3: ob/ob 마우스 트리글리세리드 저하 시험
6 ％ 2-히드록시프로필-β-시클로덱스트린을 용매로 사용하여 화합물액을 제조하였다. 7주령 웅성 ob/ob 마우스를 사용하여 비절식하에 혈당치를 측정한 후, 혈당치가 균등해지도록 무작위로 군을 나누었다. 피검 화합물을 1일 2회 14일간 반복 경구 투여(3 또는 10 mg/kg, bid)하고, 최종 투여 12 시간 후의 트리글리세리드치를 측정하였다(n=6 내지 10). 마찬가지로 피검 화합물을 1일 2회 16일간 반복 경구 투여(3 또는 10 mg/kg, bid)하고, 최종 투여 후 12 시간 동안 절식하여 공복시 트리글리세리드치를 측정하였다. 트리글리세리드는 헤파린 코팅한 유리 모세관에 채혈하고, 원심 분리하여 얻어지는 헤파린 혈장 중의 트리글리세리드량(mg/dL)을 비색정량함으로써 측정하였다.
본 시험에 의해 몇 개의 본 발명 화합물의 트리글리세리드 저하 작용을 확인하였다.
또한, 본 시험은 혈당치 대신에 트리글리세리드치로 군을 나눌 수도 있다.
시험 방법 4: ob/ob 마우스 콜레스테롤 저하 시험
6 ％ 2-히드록시프로필-β-시클로덱스트린을 용매로 사용하여 화합물액을 제조하였다. 7주령 웅성 ob/ob 마우스를 사용하여 비절식하에 혈당치를 측정한 후, 혈당치가 균등해지도록 무작위로 군을 나누었다. 피검 화합물을 1일 2회 14일간 반복 경구 투여(3 또는 10 mg/kg, bid)하고, 최종 투여 12 시간 후의 콜레스테롤치를 측정하였다(n=6 내지 10). 마찬가지로, 피검 화합물을 1일 2회 16일간 반복 경구 투여(3 또는 10 mg/kg, bid)하고, 최종 투여 후 12 시간 동안 절식하여 공복시 콜레스테롤치를 측정하였다. 혈장 총 콜레스테롤은 콜레스테롤 E-테스트 와코(와코 준야꾸 고교 가부시끼가이샤)를 사용하여 비색정량함으로써 측정하였다.
본 시험에 의해 몇 개의 본 발명 화합물의 콜레스테롤 저하 작용을 확인할 수 있었다.
또한, 본 시험은 혈당치 대신에 콜레스테롤치로 군을 나눌 수도 있다.
시험 방법 5: 스코폴라민 유발 자발 교체 행동 장해 시험
5-7주령 웅성 ddY 마우스에 피검 약물을 경구 투여하고, 10분 후에 스코폴라민을 0.5 mg/kg으로 복강 내 투여하였다. 또한, 20분 후에 3 방향으로 동일한 길이의 암(arm)을 갖는 Y-미로에 동물을 넣고, 8분간 자유롭게 탐색시켰다. 이 때의 암으로의 자발 교체 행동(3회 연속으로 다른 암에 진입하는 것)을 계산하고, 자발 교체율(자발 교체 행동÷(진입 횟수-2)×100)을 산출함으로써 약효를 판정하였다.
대표적인 본 발명 화합물의 결과를 표 3에 나타낸다.
시험 방법 6: 인간 CYP3A 효소 유도능 시험
인간 간암 유래 세포주 HepG2, 3E+6개를 10 cm 콜라겐 코팅 접시에 뿌렸다. 세포 파종 6 시간 후에 인간 PXR 발현 벡터, 인간 CYP3A 유전자 프로모터 영역을 삽입한 루시페라아제 리포터 벡터 및 대조군으로서 레닐라 발현 벡터를 일과성 도입하였다. 도입 16 시간 후에 전체 세포를 384 웰 플레이트에 다시 뿌리고, 6 시간 후에 DMSO 용해 약물을 첨가하였다. 약물 첨가 16 시간 후에 리포터 유전자 및 대조군 유전자의 루시페라아제 활성의 측정을 행하여, 대조군으로 보정한 값을 활성치로 하고, 약물 무첨가시의 활성치로 나눈 값을 폴드 인덕션(fold induction)으로서 산출하였다.
그 결과, 실시예 175의 3 μM에서의 폴드 인덕션이 1.24이고, CYP3A 효소유도능이 낮다는 것을 확인할 수 있었다.
상기한 각 시험의 결과, 본 발명 화합물은 11β-HSD1 저해 작용을 갖는다는 것이 확인되었다. 이로부터, 11β-HSD1이 관여하는 고혈당, 인슐린 저항성, 비만, 고지혈증, 고혈압, 골다공증, 녹내장, 인지증, 통합 실조증, 우울증 등의 질환, 특히 당뇨병, 인슐린 저항성, 인지증, 통합 실조증, 우울증 등의 질환의 예방ㆍ치료제로서 유용하다는 것이 분명하다.
화학식 I의 화합물 또는 그의 염 중 1종 또는 2종 이상을 유효 성분으로서 함유하는 의약 조성물은, 해당 분야에서 통상적으로 사용되고 있는 부형제, 즉 약제용 부형제나 약제용 담체 등을 사용하여 통상적으로 사용되고 있는 방법에 의해 제조할 수 있다.
투여는 정제, 환제, 캡슐제, 과립제, 산제, 액제 등에 의한 경구 투여, 또는 관절 내, 정맥 내, 근육 내 등의 주사제, 좌제, 점안제, 안연고, 경피용 액제, 연고제, 경피용 첩부제, 경점막 액제, 경점막 첩부제, 흡입제 등에 의한 비경구 투여 중 어떠한 형태여도 상관없다.
경구 투여를 위한 고체 조성물로서는, 정제, 산제, 과립제 등이 사용된다. 이러한 고체 조성물에서는 1종 또는 2종 이상의 유효 성분을 적어도 1종의 불활성인 부형제, 예를 들면 젖당, 만니톨, 포도당, 히드록시프로필셀룰로오스, 미결정 셀룰로오스, 전분, 폴리비닐피롤리돈 및/또는 메타규산알루민산마그네슘 등과 혼합한다. 조성물은 통상법에 따라 불활성인 첨가제, 예를 들면 스테아르산마그네슘과 같은 활택제나 카르복시메틸스타치나트륨 등과 같은 붕괴제, 안정화제, 용해 보조제를 함유하고 있을 수도 있다. 정제 또는 환제는 필요에 따라 당의 또는 위용성 또는 장용성 물질의 필름으로 피막할 수도 있다.
경구 투여를 위한 액체 조성물은 약제적으로 허용되는 유탁제, 용액제, 현탁제, 시럽제 또는 엘릭시르제 등을 포함하고, 일반적으로 사용되는 불활성인 희석제, 예를 들면 정제수 또는 에탄올을 포함한다. 해당 액체 조성물은 불활성인 희석제 이외에 가용화제, 습윤제, 현탁제와 같은 보조제, 감미제, 풍미제, 방향제, 방부제를 함유하고 있을 수도 있다.
비경구 투여를 위한 주사제는, 무균의 수성 또는 비수성의 용액제, 현탁제 또는 유탁제를 함유한다. 수성의 용제로서는, 예를 들면 주사용 증류수 또는 생리 식염액이 포함된다. 비수성의 용제로서는, 예를 들면 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜 또는 올리브유와 같은 식물유, 에탄올과 같은 알코올류, 또는 폴리소르베이트 80(일본 약국방명) 등이 있다. 이러한 조성물은, 추가로 등장화제, 방부제, 습윤제, 유화제, 분산제, 안정화제 또는 용해 보조제를 포함할 수도 있다. 이들은 예를 들면 박테리아 보류 필터를 통과시키는 여과, 살균제의 배합 또는 조사에 의해 무균화된다. 또한, 이들은 무균의 고체 조성물을 제조하고, 사용 전에 무균수 또는 무균의 주사용 용매에 용해 또는 현탁하여 사용할 수도 있다.
외용제는 연고제, 경고제, 크림제, 젤리제, 파프제, 분무제, 로션제, 점안제, 안연고 등을 포함한다. 일반적으로 사용되는 연고 기제, 로션 기제, 수성 또는 비수성의 액제, 현탁제, 유제 등을 함유한다. 예를 들면, 연고 또는 로션 기제로서는 폴리에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 백색 바셀린, 표백 밀랍(white beeswax), 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유, 모노스테아르산글리세린, 스테아릴 알코올, 세틸 알코올, 라우로 마크로골, 세스퀴올레산 소르비탄 등을 들 수 있다.
흡입제나 경비제 등의 경점막제는 고체, 액체 또는 반고체상인 것이 사용되며, 종래 공지된 방법에 따라 제조할 수 있다. 예를 들면 공지된 부형제나, 추가로 pH 조정제, 방부제, 계면활성제, 활택제, 안정제나 증점제 등이 적절하게 첨가되어 있을 수도 있다. 투여는 적당한 흡입 또는 취송을 위한 디바이스를 사용할 수 있다. 예를 들면, 계량 투여 흡입 디바이스 등의 공지된 디바이스나 분무기를 사용하여 화합물을 단독으로 또는 처방된 혼합물의 분말로서, 또는 의약적으로 허용할 수 있는 담체와 조합하여 용액 또는 현탁액으로서 투여할 수 있다. 건조 분말 흡입기 등은 단회 또는 다수회의 투여용일 수도 있고, 건조 분말 또는 분말 함유 캡슐을 이용할 수 있다. 또는 적당한 구출제, 예를 들면 클로로플루오로알칸, 히드로플루오로알칸 또는 이산화탄소 등의 바람직한 기체를 사용한 가압 에어졸 스프레이 등의 형태일 수도 있다.
통상적으로 경구 투여의 경우, 1일의 투여량은 체중당 약 0.001 내지 100 mg/kg, 바람직하게는 0.1 내지 30 mg/kg, 더욱 바람직하게는 0.1 내지 10 mg/kg이 적당하고, 이것을 1회 또는 2회 내지 4회로 나누어 투여한다. 정맥 내 투여되는 경우, 1일의 투여량은 체중당 약 0.0001 내지 10 mg/kg이 적당하고, 1일 1회 내지 복수회로 나누어 투여한다. 또한, 경점막제로서는 체중당 약 0.001 내지 100 mg/kg을 1일 1회 내지 복수회로 나누어 투여한다. 투여량은 증상, 연령, 성별 등을 고려하여 각각의 경우에 따라 적절하게 결정된다.
화학식 I의 화합물은, 상술한 화학식 I의 화합물이 유효성을 나타낸다고 생각되는 질환의 다양한 치료제 또는 예방제와 병용할 수 있다. 해당 병용은 동시 투여하거나, 개별적으로 연속하여, 또는 원하는 시간 간격을 두고 투여할 수도 있다. 동시 투여 제제는 배합제일 수도 있고, 개별적으로 제제화되어 있을 수도 있다.
[실시예]
이하, 실시예에 기초하여 화학식 I의 화합물의 제조법을 더욱 상세히 설명한다. 또한, 본 발명은 하기 실시예에 기재된 화합물로 한정되지 않는다. 또한, 원료 화합물의 제조 방법을 제조예에 각각 나타낸다. 또한, 화학식 I의 화합물의 제조법은 이하에 나타내는 구체적 실시예의 제조법만으로 한정되지 않으며, 화학식 I의 화합물은 이들 제조법의 조합 또는 당업자에게 자명한 방법에 의해서도 제조될 수 있다.
또한, 실시예, 제조예 및 후술하는 표 중에서 이하의 약호를 사용하는 경우가 있다.
PEx: 제조예 번호, Ex: 실시예 번호, Structure: 구조식(구조식이 복수개 있는 경우, 이들의 화합물의 혼합물인 것을 의미함), Data: 물리학적 데이터(EI: EI-MS; ESP: ESI-MS(Pos); ESN: ESI-MS(Neg); FP: FAB-MS(Pos); FN: FAB-MS(Neg); APP: APCI(Pos); APN: APCI(Neg); APP/ESP: APCI(Pos) 및 ESI(Pos)의 동시 측정을 의미하고; NMR1: DMSO-d6 중의 1H-NMR에서의 특징적인 피크의 δ(ppm); NMR2: CDCl3 중의 1H-NMR에서의 특징적인 피크의 δ(ppm); Sal: 염(HCl: 염산염, HBr: 브롬화수소산염을 나타내고, 기재하지 않은 것은 프리체인 것을 나타내고, 염 앞의 숫자는 성분비를 나타내며, 예를 들면 2HCl이 기재되어 있는 경우, 그 화합물이 이염산염인 것을 나타냄)), DIBAL: 디이소부틸알루미늄하이드라이드, DBU: 1,8-디아자비시클로[5,4,0]-운데크-7-엔, Syn: 제조 방법(숫자는, 그 번호를 실시예 번호로서 갖는 실시예 화합물과 마찬가지로 대응하는 원료를 사용하여 제조한 것을 나타냄), PSyn: 제조 방법(그 번호를 제조예 번호로서 갖는 제조예 화합물과 마찬가지로 대응하는 원료를 사용하여 제조한 것을 나타냄).
또한, 
는 시스, 트랜스의 혼합물인 것을 의미한다.
제조예 1
4-플루오로페놀(5.0 g)을 DMF(50 ml)에 용해하고, 에틸 2-브로모-2-메틸프로파노에이트(13.3 ml) 및 탄산칼륨(9.25 g)을 첨가하여 100 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각하고, 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=19:1)로 정제하여, 무색 유상물로서 에틸 2-(4-플루오로페녹시)-2-메틸프로파노에이트(5.13 g)를 얻었다.
제조예 2
에틸 2-(4-플루오로페녹시)-2-메틸프로파노에이트(5.13 g)를 메탄올(50 ml)에 용해하고, 히드라진 1수화물(11 ml) 및 탄산칼륨(3.14 g)을 첨가하여 70 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각하고, 감압 농축한 후, 잔사에 물 및 포화 중조수를 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=99:1)로 정제하여 무색 유상물로서 2-(4-플루오로페녹시)-2-메틸프로파노히드라지드(1.98 g)를 얻었다.
제조예 3
에틸 2-(2,4-디플루오로페녹시)-2-메틸프로파노에이트(2.74 g)의 메탄올(27.4 ml) 용액에 수산화나트륨 수용액(22.4 ml)을 빙냉하에 첨가하고, 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압 농축하고, 1 M 염산을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압 증류 제거함으로써 2-(2,4-디플루오로페녹시)-2-메틸프로판산(2.38 g)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
제조예 4
2-(2,4-디플루오로페녹시)-2-메틸프로판산(2.34 g)의 아세토니트릴(27 ml) 용액에 HOBt(1.76 g) 및 WSCㆍ1염산염(2.49 g)을 첨가하여 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 이 용액을 히드라진 1수화물(3.25 g) 및 트리에틸아민(3.0 ml)의 아세토니트릴(20 ml) 용액에 빙냉하에 적하하고, 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 반응 용액을 감압 농축하고, 포화 중조수를 첨가하였다. 클로로포름으로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=98:2)로 정제함으로써, 2-(2,4-디플루오로페녹시)-2-메틸프로파노히드라지드(1.74 g)를 얻었다.
제조예 5
2,4,6-트리플루오로페놀(5.00 g)을 DMF(100 ml)에 용해하고, 에틸 2-브로모-2-메틸프로파노에이트(15 ml) 및 탄산칼륨(7.00 g)을 첨가하여 80 ℃에서 밤새 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각하고, 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 1 M 수산화나트륨 수용액, 1 M 염산의 순서로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=19:1)로 정제하여, 무색 유상물을 얻었다. 얻어진 유상물을 에탄올(150 ml)에 용해하고, 1 M 수산화나트륨 수용액(70 ml)을 첨가하여 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압하에 농축하고, 얻어진 잔사에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 세정하였다. 수층에 1 M 염산을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압하에 용매를 증류 제거하여 무색 유상물로서 2-메틸-2-(2,4,6-트리플루오로페녹시)프로판산(7.83 g)을 얻었다.
제조예 6
4-클로로-2,6-디플루오로페놀(5.11 g)을 DMF(100 ml)에 용해하고, 에틸 2-브로모-2-메틸프로파노에이트(14 ml) 및 탄산칼륨(6.44 g)을 첨가하여 80 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각하고, 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 1 M 수산화나트륨 수용액, 1 M 염산의 순서로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=19:1)로 정제하여, 무색 유상물을 얻었다. 얻어진 유상물을 에탄올(150 ml)에 용해하고, 1 M 수산화나트륨 수용액(65 ml)을 첨가하여 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압하에 농축하고, 얻어진 잔사에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 세정하였다. 수층에 1 M 염산을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여, 무색 유상물을 얻었다. 얻어진 유상물에 아세토니트릴(75 ml), WSCㆍ1염산염(7.18 g), HOBt(5.04 g)를 첨가하고, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 얻어진 반응액을 히드라진 일수화물(7.55 ml)과 아세토니트릴(75 ml)의 혼합액에 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액을 감압하에 농축하고, 물을 첨가하여 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화 중조수, 포화 식염수로 세정하였다. 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하고, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(아세트산에틸)로 정제하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=100:1)로 정제하여, 핑크색 유상물로서 2-(4-클로로-2,6-디플루오로페녹시)-2-메틸프로파노히드라지드(5.69 g)를 얻었다.
제조예 7
4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤조산(10 g), THF(100 ml) 및 t-부탄올(50 ml)의 혼합물에 이탄산디 tert-부틸(15 g) 및 4-디메틸아미노피리딘(1.8 g)을 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 용액을 감압하에 농축하고, 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 중조수, 포화 식염수의 순서로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하에 용매를 증류 제거함으로써 무색 유상물로서 tret-부틸 4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤조에이트(9.21 g)를 얻었다.
제조예 8
tert-부틸 4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤조에이트(300 mg)의 DMSO(3 ml) 용액에 시안화칼륨(185 mg)을 첨가하고, 100 ℃에서 9 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 실온까지 방냉하고, 포화 중조수를 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제(n-헥산:아세트산에틸=9:1 내지 5:5)하여, 무색 유상물로서 tert-부틸 4-시아노-2-(트리플루오로메틸)벤조에이트(194 mg)를 얻었다.
제조예 9
tert-부틸 4-시아노-2-(트리플루오로메틸)벤조에이트(194 mg)의 디클로로메탄(2 ml) 용액에 빙냉하에 트리플루오로아세트산(0.55 ml)을 첨가하고, 이 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 그 후 실온까지 승온시켜 17 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압하에 농축하고, 1 M 수산화나트륨 수용액(2 ml)을 첨가하고, 디에틸에테르로 세정하였다. 수층에 1 M 염산(2 ml)을 첨가하고, 아세트산에틸-메탄올 혼합액(4:1)으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하에 용매를 증류 제거함으로써 무색 고체로서 4-시아노-2-(트리플루오로메틸)벤조산(136 mg)을 얻었다.
제조예 10
4-(트리플루오로메틸)-1,3-티아졸-5-카르복실산에틸(301 mg)의 에탄올(3 ml) 용액에 수산화나트륨 수용액(2 ml)을 첨가하고, 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압하에 농축하고, 물을 첨가하여 디에틸에테르로 세정하였다. 수층에 1 M 염산(2 ml)을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하에 용매를 증류 제거함으로써 담갈색 고체의 4-(트리플루오로메틸)-1,3-티아졸-5-카르복실산(261 mg)을 얻었다.
제조예 11
4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤조산(5.50 g)과 디클로로메탄(50 ml)을 혼합하고, DMF(3 방울) 및 염화옥살릴(2.55 ml)을 첨가하여 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 빙냉하에 2 M 메틸아민-THF 용액(17.3 ml) 및 트리에틸아민(5.55 ml)의 디클로로메탄 용액(50 ml)에 적하하고, 30분간 교반하여 감압하에 농축하고, 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 중조수, 포화 식염수의 순서로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 디이소프로필에테르로 세정하여, 백색 고체로서 4-플루오로-N-메틸-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드(4.37 g)를 얻었다.
제조예 12
4-시아노-2-플루오로벤조산(1.20 g), HOBt(1.47 g), WSCㆍ1염산염(2.10 g) 및 DMF(20 ml)를 혼합하고, 30분간 교반하였다. 2 M 메틸아민-THF 용액(11 ml)을 첨가하고, 30분간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수의 순서로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=100:1)로 정제하였다. 얻어진 고체를 n-헥산으로 세정하여, 백색 고체로서 4-시아노-2-플루오로-N-메틸벤즈아미드(1.03 g)를 얻었다.
제조예 13
트리에틸아민(7 ml)의 디클로로메탄(70 ml) 용액에 2 M 메틸아민-THF 용액(20 ml)을 첨가하고, 빙냉하에 3-(트리플루오로메틸)벤조산클로라이드(5.0 g)의 디클로로메탄(30 ml) 용액을 적하하고, 그대로 실온에서 72 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 물에 넣고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화 중조수, 포화 식염수의 순서로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 재차 아세트산에틸에 용해하고, 포화 중조수, 포화 식염수의 순서로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 고체를 디이소프로필에테르로 세정하여, 무색 고체로서 N-메틸-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드(1.34 g)를 얻었다.
제조예 14
N-메틸-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드(2.54 g)의 클로로포름(8 ml) 용액에 염화티오닐(4.2 ml) 및 DMF(74 μl)를 첨가하고, 60 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압 증류 제거한 후, 잔사에 톨루엔(10 ml) 및 2-히드록시프로파노히드라지드(1.0 g)의 디옥산(10 ml) 용액을 첨가하였다. 반응액을 60 ℃에서 3 시간 동안 교반한 후, 클로로포름과 포화 중조수를 첨가하여 분액 조작을 행하고, 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압 농축하였다. 잔사에 톨루엔(10 ml) 및 디옥산(10 ml)을 첨가하고, 100 ℃에서 15 시간 동안 교반한 후, 실온으로 되돌려 감압 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=100:3)로 정제하고, 얻어진 생성물을 n-헥산으로 세정하여 무색 고체로서 1-{4-메틸-5-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}에탄올(716 mg)을 얻었다.
제조예 15
3-클로로이소니코틴산(320 mg)의 디클로로메탄(5 ml) 현탁액에 빙냉하에 염화옥살릴(180 μl) 및 DMF(1 방울)를 첨가하고, 실온에서 교반하였다. 카르복실산의 소실을 확인한 후, 빙냉하에 트리에틸아민(0.6 ml) 및 2-메틸-2-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]프로파노히드라지드(500 mg)를 첨가하고, 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 포화 중조수를 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 고체를 디이소프로필에테르로 세정함으로써, 무색 고체의 3-클로로-N'-{2-메틸-2-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]프로파노일}이소니코티노히드라지드(282 mg)를 얻었다.
제조예 16
3-클로로-N'-{2-메틸-2-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]프로파노일}이소니코티노히드라지드(282 mg)를 디클로로메탄(5 ml)에 용해하고, 피리딘(130 μl)을 첨가하였다. 반응액을 -10 ℃로 냉각한 후, 트리플루오로메탄술폰산 무수물(230 μl)을 첨가하고, 저절로 실온까지 승온시켜 밤새 교반하였다. 반응액을 포화 중조수로 희석한 후, 유기층을 분리하고, 수층을 클로로포름으로 추출하였다. 결합한 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=9:1)로 정제하여, 담황색 고체로서 3-클로로-4-(5-{1-메틸-1-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]에틸}-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리딘(231 mg)을 얻었다.
제조예 17
1-메틸-1H-인다졸-3-카르복실산(2.64 g)과 메탄올(20 ml)을 혼합하고, 실온에서 염화 4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸모르폴린-4-이움(4.57 g) 및 메틸아민(40 ％ 메탄올 용액, 2.0 ml)을 첨가하였다. 실온에서 14 시간 동안 교반한 후, 반응액을 감압 농축하였다. 잔사를 아세트산에틸로 희석한 후, 유기층을 물-포화 식염수(1:1), 포화 식염수로 순차적으로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 감압 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=80:20-50:50)로 정제하여, N,1-디메틸-1H-인다졸-3-카르복사미드(1.84 g)를 무색 고체로서 얻었다.
제조예 18
4-(트리플루오로)페놀(2.5 g)을 DMF(25 ml)에 용해하고, 1-브로모부탄카르복실산에틸(10 g) 및 탄산칼륨(3.2 g)을 첨가하여 80 ℃에서 3일간 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각하고, 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=19:1)로 정제하여, 무색 유상물을 얻었다. 얻어진 유상물을 메탄올(100 ml)에 용해하고, 1 M 수산화나트륨 수용액(30 ml)을 첨가하여 40 ℃에서 밤새 교반하였다. 반응액을 감압 농축하고, 물 및 1 M 염산을 첨가하여 산성으로 하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=100:1)로 정제하여, 무색 유상물(2.43 g)을 얻었다. 이 유상물(2.43 g), WSCㆍ1염산염(2.69 g) 및 HOBt(1.89 g)를 아세토니트릴(25 ml)에 용해하고, 1 시간 동안 교반하였다.
히드라진 일수화물(2.7 ml)의 아세토니트릴(25 ml) 용액을 빙냉하고, 상술한 반응액을 적하하여 실온에서 3일간 교반하였다. 반응액을 감압 농축한 후, 포화 중조수를 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=100:0-98:1)로 정제하여, 유상물로서 1-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]시클로부탄카르보히드라지드(920 mg)를 얻었다.
제조예 19
2-(4-클로로-2-플루오로페녹시)-2-메틸프로판산(17.6 g)의 아세토니트릴(170 ml) 용액에 WSCㆍ1염산염(18.1 g), 카르바진산 tert-부틸(10.5 g), 4-(디메틸아미노)피리딘(461 mg)을 순차적으로 첨가하고, 실온에서 14 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압 농축한 후, 아세트산에틸을 첨가하고, 유기층을 물, 0.5 M 염산, 포화 중조수-물(1:1), 포화 식염수로 순차적으로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 오일(21.8 g)을 아세트산에틸에 용해하고, 4 M 염화수소-아세트산에틸을 첨가하여 실온에서 5 시간 동안 교반한 후, 감압 농축하였다. 아세트산에틸을 첨가하여 교반한 후, 고체를 여과 취출하였다. 얻어진 고체에 포화 중조수를 첨가한 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수-물(1:1), 포화 식염수로 순차적으로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압 증류 제거한 후, 무색 오일로서 2-(4-클로로-2-플루오로페녹시)-2-메틸프로파노히드라지드(12.8 g)를 얻었다.
제조예 20
2-(3,4-디플루오로페녹시)-2-메틸프로판산(6.80 g)의 디클로로메탄(60 ml) 용액에 WSCㆍ1염산염(7.84 g), HOBt(4.25 g)를 첨가하고, 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 카르바진산 tert-부틸(4.57 g)을 첨가하고, 실온에서 14 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압 농축한 후, 아세트산에틸을 첨가하고, 유기층을 물, 0.5 M 염산, 포화 중조수-물(1:1), 포화 식염수로 순차적으로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 오일(10.2 g)을 아세트산에틸에 용해하고, 4 M 염화수소-아세트산에틸을 첨가하여 실온에서 5 시간 후 감압 농축하였다. 아세트산에틸을 첨가하여 교반한 후 여과 취출함으로써, 무색 고체로서 2-(3,4-디플루오로페녹시)-2-메틸프로파노히드라지드 1염산염(8.11 g)을 얻었다.
제조예 21
2-[(4-클로로-1-나프틸)옥시]-2-메틸프로판산(6.66 g), WSCㆍ1염산염(6.0 g) 및 N,N-디메틸아미노피리딘(200 mg)을 아세토니트릴(70 ml)에 용해시키고, 카르바진산 tert-부틸(4.0 g)을 첨가하여 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 농축하고, 물을 첨가하여 클로로포름으로 분액 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정하였다. 무수 황산마그네슘으로 건조하여 용매를 감압 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(클로로포름:메탄올)로 정제함으로써, tert-부틸 2-{2-[(4-클로로-1-나프틸)옥시]-2-메틸프로파노일}히드라진카르복실레이트(6.10 g)를 얻었다.
제조예 22
tert-부틸 2-{2-[(4-클로로-1-나프틸)옥시]-2-메틸프로파노일}히드라진카르복실레이트(6.11 g)를 아세트산에틸(40 ml)에 용해하고, 4 M 염화수소-아세트산에틸(20 ml)을 첨가하여 실온에서 8 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 증류 제거한 후 잔사를 디이소프로필에테르로 세정하여, 백색 고체로서 2-[(4-클로로-1-나프틸)옥시]-2-메틸프로파노히드라지드 1염산염(4.23 g)을 얻었다.
제조예 23
5-클로로-N-메틸-2-(메틸술파닐)피리미딘-2-카르복사미드(1.00 g)의 에탄올(15 ml) 현탁액에 라니-니켈(2 g)의 수현탁액을 첨가하고, 16 시간 동안 가열 환류하였다. 반응액으로부터 불용물을 여과로 제거하고, 여과액을 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=100:0-20:80)로 정제하여, 5-클로로-N-메틸피리미딘-4-카르복사미드(128 mg)를 무색 고체로서 얻었다.
제조예 24
3,5-디플루오로피리딘-2-카르복실산(500 mg)의 THF(10 ml) 용액에 N,N'-카르보닐디이미다졸(600 mg)을 첨가하고, 50 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응액을 실온으로 되돌리고, 40 ％ 메틸아민/메탄올 용액(1 ml)을 첨가하여 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응액을 농축한 후, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=100:0-0:100 직선 기울기(gradient))로 정제하여, 3,5-디플루오로-N-메틸피리딘-2-카르복사미드(293 mg)를 무색 고체로서 얻었다.
제조예 25
메틸 2-아미노-4-시클로프로필-1,3-티아졸-5-카르복실레이트브롬화수소산염(1.78 g)을 메탄올(4.0 ml)에 용해하고, 히드라진ㆍ1수화물(2.0 ml)을 첨가하여 55 ℃에서 3일간 교반하였다. 실온까지 냉각하여 불용물을 여과하고, 모액에 염기성 실리카 겔을 혼합하여 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 염기성 실리카 겔 크로마토그래피(클로로포름:메탄올)로 정제하여, 적갈색 고체로서 2-아미노-4-시클로프로필-1,3-티아졸-5-카르보히드라지드(224 mg)를 얻었다.
제조예 26
2-클로로-5-(트리플루오로메틸)이소니코틴산(1.04 g)의 메탄올(10 ml) 용액에 포름산암모늄(500 mg) 및 10 ％ 팔라듐탄소(270 mg)를 첨가하여 실온에서 13 시간 동안 교반하였다. 셀라이트 여과로 불용물을 제거하고, 여과액을 농축하였다. 얻어진 잔사의 메탄올(30 ml) 용액에 염화티오닐(5 ml)을 첨가하고, 15 시간 동안 가열 환류하였다. 반응액을 농축한 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정하여 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 증류 제거하여 메틸 3-(트리플루오로메틸)이소니코티네이트(463 mg)을 주황색 고체로서 얻었다.
제조예 27
6-히드록시-3,4-디히드로이소퀴놀린-1(2H)-온(1.52 g)과 트리에틸아민(1.3 ml) 및 디클로로메탄(5 ml)의 혼합물에 트리플루오로메탄술폰산클로라이드(1.0 ml)를 적하하면서 첨가하고, 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응액에 물을 첨가한 후, 클로로포름으로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=100:0-50:50)로 정제하고, 용매를 감압 증류 제거하여, 무색 분말상 고체로서 1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일트리플루오로메탄술포네이트(1.56 g)를 얻었다.
제조예 28
1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일트리플루오로메탄술포네이트(1.55 g)의 NMP(15 ml) 용액에 시안화아연(744 mg), 수산화칼슘(470 mg), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(1.82 g)을 순차적으로 첨가하고, 120 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응액에 클로로포름을 첨가하고, 석출된 고체를 여과 분별하고, 여과액의 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=100:0-0:100)로 정제하여, 용매를 감압 증류 제거하였다. 이어서, 얻어진 잔사에 대하여 에틸렌글리콜(10 ml) 및 3 M 수산화나트륨 수용액(30 ml)을 첨가한 후, 100 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 실온까지 되돌리고, 물을 첨가한 후 디에틸에테르로 추출하였다. 수층에 농염산을 첨가하여 pH를 2 내지 3으로 한 후, 아세트산에틸을 첨가하여 재추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 아세트산에틸을 첨가하여 고체를 석출시키고, 여과한 후 진공 건조시킴으로써 무색 고체로서 1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-카르복실산(324 mg)을 얻었다.
제조예 29
1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-카르복실산(255 mg)에 2-메틸-2-(2,4,6-트리플루오로페녹시)프로파노히드라진(332 mg) 및 DMF(5 ml)를 첨가하여 0 ℃로 냉각한 후, 트리에틸아민(0.3 ml) 및 O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄헥사플루오로포스페이트(770 mg)를 첨가하여 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 각각 세정한 후, 용매를 감압 증류 제거하고, 실리카 겔 칼럼 크로마 토그래피(헥산:아세트산에틸=100:0-0:100)로 정제하고, 용매를 감압 증류 제거하였다. 이어서, 얻어진 잔사(274 mg)의 디클로로메탄(5 ml) 용액에 트리페닐포스핀(350 mg), 사브롬화탄소(442 mg) 및 트리에틸아민(0.2 ml)을 첨가하여 2 시간 동안 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 중조수, 포화 식염수로 각각 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=100:0:0:100)로 정제함으로써, 무색 고체로서 6-{5-[1-메틸-1-(2,4,6-트리플루오로페녹시)에틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}-3,4-디히드로이소퀴놀린-1(2H)-온(200 mg)을 얻었다.
제조예 30
메틸-3-시클로프로필-3-옥소프로파노에이트(2.0 g)와 과염소산마그네슘(940 mg)을 아세트산에틸(20 ml)에 용해하여 실온에서 5분간 교반힌 후, N-브로모숙신이미드(2.76 g)를 첨가하여 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정하여 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압 증류 제거함으로써 무색 유상물로서 메틸 2-브로모-3-시클로프로필-3-옥소프로파노에이트(3.32 g)를 얻었다.
제조예 31
메틸 2-브로모-3-시클로프로필-3-옥소프로파노에이트(3.3 g)와 티오우레아(900 mg)를 에탄올(20 ml)에 용해하여 80 ℃에서 밤새 교반하였다. 실온까지 냉각하여 용매를 감압 증류 제거하고, 잔사를 이소프로판올로 세정함으로써 회백색 고체로서 메틸 2-아미노-4-시클로프로필-1,3-티아졸-5-카르복실레이트 1브롬화수소산염(2.82 g)을 얻었다.
제조예 32
1-옥소인돌린-5-카르복실산(280 mg)의 아세토니트릴(7 ml) 용액에 카르바진산 tert-부틸(225 mg), WSCㆍ1염산염(390 mg) 및 4-디메틸아미노피리딘(20 mg)을 첨가하여 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 0.5 M 염산, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 순차적으로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 증류 제거하였다. 이어서, 얻어진 잔사(263 mg)와 아세트산에틸(2 ml)의 혼합물에 4 M 염화수소-아세트산에틸 용액(2 ml)을 첨가하고, 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응물을 메탄올에 용해한 후, 반응액을 감압 증류 제거하고, 석출된 고체에 아세트산에틸을 첨가하고, 가열 세정한 후, 감압 건조를 행하였다. 이것과는 별도로 N,2-디메틸-2-(2,4,6-트리플루오로페녹시)프로판아미드(194 mg)와 클로로포름(6 ml)을 혼합하고, 염화티오닐(0.4 ml) 및 DMF(0.05 ml)를 첨가하여 75 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각하고, 반응액을 감압 증류 제거한 후, 톨루엔으로 3회 공비하였다. 이 잔사에 상기 고체(220 mg) 및 톨루엔(6 ml)을 첨가하고, 120 ℃에서 시간 동안 교반하였다. 방냉한 후, 반응액을 감압 농축하고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸:메탄올=100:0:0-0:100:0-0:95:5)로 정제하여, 무색 고체로서 5-{5-[1-메틸-1-(2,4,6-트리플루오로페녹시)에틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}이소인돌린-1-온(51 mg)을 얻었다.
제조예 33
메틸 3-(트리플루오로메틸)이소니코티네이트(460 mg)의 메탄올(10 ml) 용액에 1 M 수산화나트륨 수용액(4.5 ml)을 첨가하고, 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응액에 1 M 염산을 4.5 ml 첨가하여 중화하고, 농축 건고시켰다. 얻어진 잔사를 아세토니트릴(10 ml)에 현탁시키고, WSCㆍ1염산염(650 mg) 및 HOBt(303 mg)를 첨가하여 실온에서 30분간 교반한 후, 40 ％ 메틸아민-메탄올 용액(0.70 ml)을 첨가하여 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응액을 농축한 후, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=100:0-50:50-20:80)로 정제하여, N-메틸-3-(트리플루오로메틸)이소니코틴아미드(345 mg)를 베이지색 고체로서 얻었다.
제조예 34
디메틸 2-메틸테레프탈레이트(1.025 g)를 사염화탄소(20 ml)에 용해시키고, N-브로모숙신이미드(940 mg) 및 2,2'-아조비스(이소부티로니트릴)(40.5 mg)을 첨가한 후, 가열 환류하에 5 시간 동안 교반하고, 생성된 고체를 여과 분별하였다. 이어서, 여과액에 4-메톡시벤질아민(1.5 ml)을 첨가하여 실온에서 밤새 교반하고, 석출된 고체를 감압 여과하고, 진공 건조시킴으로써 무색 고체로서 메틸 2-(4-메톡시벤질)-1-옥소이소인돌린-5-카르복실레이트(1.573 g)를 얻었다.
제조예 35
메틸 1H-인다졸-5-카르복실레이트(1.00 g)의 DMF(20 ml) 용액에 1-(클로로메틸)-4-메톡시벤젠(900 mg) 및 탄산칼륨(2.00 g)을 첨가한 후, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액에 물을 첨가한 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정하였다. 무수 황산마그네슘을 첨가하여 건조한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=100:0-90:10)로 정제하여, 무색 유상물로서 메틸 1-(4-메톡시벤질)-1H-인다졸-5-카르복실레이트 및 메틸 2-(4-메톡시벤질)-2H-인다졸-5-카르복실레이트의 혼합물(1.75 g)을 얻었다.
제조예 36
2-플루오로-5-메틸테레프탈로니트릴(600 mg)을 90 ％ 황산(3.26 ml)에 용해하고, 50 ℃에서 밤새 교반하였다. 또한, 물(0.6 ml)을 첨가하여 70 ％ 황산으로 한 후, 100 ℃에서 2일간 교반하였다. 반응 종료 후, 물(30 ml)을 첨가하여 희석한 후, 석출된 고체를 감압 여과하고, 진공 건조함으로써 무색 비정질상 고체로서 2-플루오로-5-메틸테레프탈산(755 mg)을 얻었다.
제조예 37
2-플루오로-5-메틸테레프탈산(755 mg)의 DMF(5 ml) 용액에 탄산칼륨(1.2 g) 및 요오도메탄(0.7 ml)을 첨가하여 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 각각 세정한 후, 용매를 감압 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=100:0-90:10)로 정제하고, 용매를 감압 증류 제거함으로써 무색 고체로서 디메틸 2-플루오로-5-메틸테레프탈레이트(708 mg)를 얻었다.
제조예 38
3,6-디브로모-2-플루오로벤즈알데히드(9.12 g)를 디클로로메탄(45 ml)에 용해하고, 1-(4-메톡시페닐)메탄아민(4.6 ml)을 첨가하여 실온에서 4 시간 동안 교반한 후, 용매를 감압 증류 제거하고, 톨루엔을 첨가하여 감압 증류 제거를 2회 반복하여 공비 건조시켰다. 잔사를 THF(25 ml)에 용해하고, 수소화붕소나트륨(2.0 g)을 첨가하고, 메탄올(15 ml)을 주의 깊게 적하하여 그대로 실온에서 밤새 교반하였다. 물을 첨가하여 용매를 감압 농축하고, 1 M 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 pH를 8 이상으로 조정하고, 아세트산에틸로 추출, 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하여 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸)로 정제하여, 담황색 유상물로서 1-(3,6-디브로모-2-플루오로페닐)-N-(4-메톡시벤질)메탄아민(8.03 g)을 얻었다.
제조예 39
1-(3,6-디브로모-2-플루오로페닐)-N-(4-메톡시벤질)메탄아민(8.0 g), 아세트산팔라듐(1.2 g) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센(3.0 g)을 NMP(80 ml)와 메탄올(160 ml)의 혼합 용매에 용해시키고, 트리에틸아민(12 ml)을 첨가하여 아르곤 분위기하에 실온에서 30분간 교반한 후, 일산화탄소를 계 내에 취입하면서 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 일산화탄소 분위기하에 80 ℃에서 8 시간 동안 교반하였다. 실온까지 냉각하여 계 내를 아르곤 분위기하에 치환하고, 80 ℃에서 밤새 교반하였다. 실온까지 냉각하고, 물을 첨가하여 셀라이트 여과에 의해 불용물을 제거하고, 감압 농축하여 아세트산에틸로 추출, 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하여 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸)로 정제하여, 황색 고체로서 메틸 4-플루오로-2-(4-메톡시벤질)-1-옥소이소인돌린-5-카르복실레이트(2.17 g)를 얻었다.
제조예 40
에틸피페리딘-4-카르복실레이트(1.02 g)의 THF(20 ml) 용액에 에틸이소티오시아네이트(0.60 ml)를 첨가하고, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응액을 농축하여 얻어진 무색 유상물을 에탄올(20 ml) 용액으로 하고, 요오도메탄(2.0 ml)을 첨가하여 60 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응액을 농축한 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 클로로포름으로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후 용매를 증류 제거하여 에틸 1-[(에틸이미노)(메틸술파닐)메틸]피페리딘-4-카르복실레이트(1.84 g)를 미황색 유상물로서 얻었다.
제조예 41
2-(4-메톡시벤질)-1,3-디옥소이소인돌린-5-카르복실산(3.13 g)의 아세트산(30 ml) 현탁액에 농염산(30 ml) 및 주석 분말(3.2 g)을 첨가하고, 실온에서 12 시간 동안 교반한 후, 주석 분말(1.2 g)을 첨가하여 실온에서 1일간 교반하였다. 불용물을 셀라이트로 여과하고, 여과액에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 DMF(50 ml) 용액으로 하고, 탄산칼륨(7.0 g) 및 요오도메탄(6.3 ml)을 첨가하여 실온에서 4.5일간 교반하였다. 반응액을 농축한 후, 잔사에 아세트산에틸을 첨가하고, 물 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=100:0-95:5)로 정제하여, 메틸 2-(4-메톡시벤질)-3-옥소이소인돌린-5-카르복실레이트(910 mg)를 무색 고체로서 얻었다.
제조예 42
에틸 4-옥소시클로헥산카르보네이트(3.0 g)에 1,1-디메톡시-N,N-디메틸메탄아민(3.3 ml) 및 트리에틸아민(3.3 ml)을 첨가하고, 140 ℃로 가온하여 30분간 교반하고, 증발하여 차가워진 액체는 별도의 용기에 받도록 하였다. 잔사에 대하여 동일한 조작을 2회 추가로 행하였다. 용매를 감압 증류 제거하고, 에탄올(7.5 ml)에 용해시킨 후, 히드라진ㆍ1수화물(1.2 ml)을 첨가하여 실온에서 밤새 교반하였다. 포화 중조수를 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=0:100-0:100)로 정제하여, 무색 고체로서 에틸 4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-5-카르복실레이트(2.237 g)를 얻었다.
제조예 43
메틸 1H-인다졸-6-카르복실레이트(1.00 g)의 DMF(25 ml) 용액에 탄산칼륨(2.00 g) 및 [2-(클로로메톡시)에틸](트리메틸)실란(1.20 ml)을 첨가한 후, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액에 물을 첨가한 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=100:0-90:10)로 정제하여, 황등색 비정질상 고체로서 메틸 1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-인다졸-6-카르복실레이트 및 메틸 2-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-2H-인다졸-6-카르복실레이트의 혼합물(820 mg)을 얻었다.
제조예 44
에틸 2-(4-브로모-2,6-디플루오로페녹시)-2-메틸프로파노에이트(200 mg), 테트라키스-트리페닐포스핀팔라듐(36 mg) 및 탄산나트륨(200 mg)을 디옥산(4.0 ml)과 물(1.0 ml)의 혼합 용매에 용해시키고, 트리메틸보록신(0.26 ml)을 첨가하여 아르곤 분위기하에 100 ℃에서 밤새 교반하였다. 실온까지 냉각하여 셀라이트 여과에 의해 불용물을 제거하고, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 무색 유상물로서 에틸 2-(2,6-디플루오로-4-메틸페녹시)-2-메틸프로파노에이트(115 mg)를 얻었다.
제조예 45
에틸 4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-5-카르복실레이트(1.108 g)의 THF(10 ml) 용액에 메탄올(10 ml) 및 1 M 수산화나트륨 수용액(8 ml)을 첨가하여 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 증류 제거한 후, 디에틸에테르로 추출하였다. 수층을 1 M 염산(20 ml)으로 중화하고, 물을 감압 증류 제거하였다. 잔사에 대하여 디클로로메탄(20 ml), HOBt(1.16 g) 및 WSCㆍ1염산염(1.64 g)을 첨가하고, 추가로 70 ％ 에틸아민 수용액(5 ml)을 첨가하여 3일간 교반하였다. 클로로포름으로 추출한 후, 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:아세트산에틸=100:0-0:100)로 정제하고, 용매를 감압 증류 제거하였다. 이어서, 얻어진 잔사(1.1 g)의 THF(10 ml) 용액을 0 ℃로 냉각한 후, tert-부톡시칼륨(639 mg)을 첨가하여 30분간 교반하였다. 이어서, p-톨루엔술포닐클로라이드(1.085 g)를 천천히 첨가하고, 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 용매를 감압 증류 제거하고, 물을 첨가한 후 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=100:0-50:50)로 정제하여, 무색 고체로서 N-에틸-1-[(4-메틸페닐)술포닐]-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-5-카르복사미드 및 N-에틸-2-[(4-메틸페닐)술포닐]-4,5,6,7-테트라히드로-2H-인다졸-5-카르복사미드의 혼합물(500 mg)을 얻었다.
제조예 46
tert-부틸 1,4,6,7-테트라히드로-5H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르복실레이트(1.3 g)의 THF(25 ml) 용액을 0 ℃로 냉각한 후, tert-부톡시칼륨(654 mg)을 첨가하여 0 ℃에서 15분간 교반하였다. 이어서, p-톨루엔술폰산클로라이드(1.12 g)를 천천히 첨가하고, 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 물을 첨가하고, THF를 감압 증류 제거하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=9:1)로 정제하여, 무색 고체로서 tert-부틸 1-[(4-메틸페닐)술포닐]-1,4,6,7-테트라히드로-5H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르복실레이트 및 tert-부틸 2-[(4-메틸페닐)술포닐]-2,4,6,7-테트라히드로-5H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르복실레이트의 혼합물(2.02 g)을 얻었다.
제조예 47
메틸 N-에틸-1-[(4-메틸페닐)술포닐]-1,4,6,7-테트라히드로-5H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르보이미드티오에이트 및 메틸 N-에틸-2-[(4-메틸페닐)술포닐]-2,4,6,7-테트라히드로-5H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르보이미드티오에이트의 혼합물(1.79 g)에 에탄올(40 ml)을 첨가하고, 히드라진 1수화물(0.3 ml) 및 4 M 염화수소-아세트산에틸 용액(1.3 ml)을 첨가하여 5 시간 동안 가열 환류하였다. 반응액을 실온으로 되돌린 후 용매를 감압 증류 제거하고, 포화 중조수를 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압 증류 제거함으로써 무색 비정질상 고체로서 N''-에틸-1-[(4-메틸페닐)술포닐]-1,4,6,7-테트라히드로-5H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르복시이미드히드라지드 및 N''-에틸-2-[(4-메틸페닐)술포닐]-2,4,6,7-테트라히드로-5H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르복시이미드히드라지드의 혼합물(974 mg)을 얻었다.
제조예 48
5-브로모-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(1.917 g)의 DMA(25 ml) 용액에 시안화아연(900 mg), 비페닐-2-일(디-tert-부틸)포스핀(610 mg) 및 아연(67 mg)을 첨가하고, 빙냉하에 탈기시키면서 5분간 교반한 후, 트리플루오로아세트산팔라듐(II)(338 mg)을 첨가하고, 아르곤 분위기하로 한 후 80 ℃에서 밤새 교반하였다. 아세트산에틸을 첨가하고, 셀라이트 여과로 불용물을 여과 분별한 후, 여과액에 물을 첨가하여 추출하였다. 유기층을 3 M 암모니아 수용액, 포화 식염수로 순차적으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 용매를 감압 증류 제거하고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(아세트산에틸:헥산=0:100-0:100)로 정제하여, 무색 비정질상 고체로서 1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴(377 mg)을 얻었다.
제조예 49
메틸 4,5,6,7-테트라히드로-1H-벤즈이미다졸-5-카르복실레이트(6.73 g)와 디클로로메탄(70 ml)의 혼합물에 트리에틸아민(4.7 ml) 및 클로로트리페닐메탄(9.37 g)을 첨가하여 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여 디클로로메탄으로 추출하고, 유기층을 농축하여 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름)로 정제하여, 메틸 1-트리틸-4,5,6,7-테트라히드로-1H-벤즈이미다졸-5-카르복실레이트와, 메틸 1-트리틸-4,5,6,7-테트라히드로-1H-벤즈이미다졸-6-카르복실레이트의 혼합물(10.13 g)을 얻었다. 얻어진 혼합물에 메탄올(50 ml), 물(20 ml) 및 수산화나트륨(4.78 g)을 첨가하여 밤새 가열 환류하였다. 반응액을 농축한 후 잔사에 물과 농염산(8 ml)을 첨가하여 석출된 고체를 여과 취출하고, 물과 아세톤으로 세정하고, 감압 건조를 행하여 1-트리틸-4,5,6,7-테트라히드로-1H-벤즈이미다졸-5-카르복실산과, 1-트리틸-4,5,6,7-테트라히드로-1H-벤즈이미다졸-6-카르복실산의 혼합물(7.07 g)을 무색 고체로서 얻었다.
제조예 50
N,2-디메틸-2-(2,4,6-트리플루오로페녹시)프로판아미드(300 mg)의 클로로포름(9.0 ml) 용액에 염화티오닐(0.53 ml) 및 DMF(0.025 ml)를 첨가하여 75 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각하고, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 톨루엔을 첨가하여 3회 공비를 행하고, 얻어진 잔사와 톨루엔(10 ml)을 혼합하고, N-[4-(히드라지노카르보닐)페닐]아세트아미드 1염산염(279 mg) 및 2,6-루티딘(0.43 ml)을 첨가하여 밤새 가열 환류하였다. 반응액을 방냉한 후, 감압 농축하여 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=100:0-0:100)로 정제하고, 디이소프로필에테르로 고체를 석출시키고, 고체를 여과 취출함으로써 N-(4-{5-[1-메틸-1-(2,4,6-트리플루오로페녹시)에틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}페닐)아세트아미드(304 mg)를 무색 고체로서 얻었다.
제조예 51
2-(4-클로로-2,6-디플루오로페녹시)-N-이소프로필-2-메틸프로판아미드(400 mg)와 1,2-디클로로에탄(3.0 ml)을 혼합하고, 염화티오닐(1.0 ml) 및 DMF(0.050 ml)를 첨가하여 70 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각하고, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 톨루엔을 첨가하여 2회 공비를 행하고, 얻어진 잔사를 DMF(3.0 ml)에 현탁하고, 2-아미노이소니코티노히드라지드(200 mg) 및 트리에틸아민(0.60 ml)을 첨가하여 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 용액에 물 및 포화 중조수를 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 톨루엔(10 ml)에 현탁시키고, p-톨루엔술폰산(300 mg)을 첨가하여 120 ℃에서 밤새 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각하고, 물 및 포화 중조수를 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올)로 정제함으로써, 담갈색 고체로서 4-{5-[1-(4-클로로-2,6-디플루오로페녹시)-1-메틸에틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}피리딘-2-아민(200 mg)을 얻었다.
제조예 52
1H-벤조트리아졸-5-카르복실산(3.0 g)과 아세토니트릴(50 ml)의 혼합물에 에틸아민염산염(2.2 g), WSCㆍ1염산염(4.6 g), HOBt(2.5 g) 및 트리에틸아민(7.2 ml)을 첨가하여 실온에서 14 시간 동안 교반하였다. 반응액을 농축한 후, 얻어진 잔사에 디클로로메탄(40 ml), 이탄산디 tert-부틸(6.5 g), 트리에틸아민(2.8 ml) 및 4-디메틸아미노피리딘(100 mg)을 첨가하여 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응액을 농축한 후, 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=100:0-95:5)로 정제하여, tert-부틸 5-(에틸카르바모일)-1H-벤즈이미다졸-1-카르복실레이트와 tert-부틸 6-(에틸카르바모일)-1H-벤즈이미다졸-1-카르복실레이트의 혼합물(5.08 g)을 미황색 고체로서 얻었다.
제조예 53
N-에틸-3-플루오로-4-니트로벤즈아미드(1.92 g)의 아세토니트릴(40 ml) 용액에 메틸아민ㆍ1염산염(1.23 g) 및 트리에틸아민(2.5 ml)을 첨가하고, 50 ℃에서 15 시간 동안 가열 교반하였다. 반응액을 감압 농축한 후, 잔사에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 용매를 감압 증류 제거함으로써 N-에틸-3-(메틸아미노)-4-니트로벤즈아미드(1.99 g)를 황등색 고체로서 얻었다.
제조예 54
N-에틸-3-(메틸아미노)-4-니트로벤즈아미드(1.99 g)의 에탄올(50 ml) 용액에 10 ％ 팔라듐-탄소(50 ％ 함수, 500 mg)를 첨가하고, 상압의 수소 분위기하에 15 시간 동안 교반하였다. 반응액을 셀라이트로 여과하고, 용매를 감압 증류 제거함으로써 4-아미노-N-에틸-3-(메틸아미노)벤즈아미드(1.93 g)를 담적자색 유상물로서 얻었다.
제조예 55
4-아미노-N-에틸-3-(메틸아미노)벤즈아미드(1.92 g)의 테트라히드로푸란(40 ml) 용액에 오르토포름산트리에틸(4 ml), p-톨루엔술폰산(200 mg)을 첨가하여 1 시간 동안 가열 환류하였다. 용매를 감압 증류 제거한 후, 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 디이소프로필에테르로 세정함으로써, N-에틸-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-6-카르복사미드(1.16 g)를 무색 고체로서 얻었다.
제조예 56
N-에틸-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-6-카르복사미드(1.16 g)의 아세트산(120 ml) 용액을 10 ％ 팔라듐-탄소를 사용하여 70 기압의 수소 분위기하에 100 ℃에서 12 시간 동안 반응시켰다. 용매를 감압 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 에탄올에 용해한 후, 4 M 염화수소-아세트산에틸 용액(3 ml)을 첨가하고, 용매를 감압 증류 제거함으로써 N-에틸-1-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-1H-벤즈이미다졸-6-카르복사미드 1염산염(1.35 g)을 무색 비정질상 고체로서 얻었다.
제조예 1 내지 56의 방법과 동일하게 하여, 후술하는 표에 나타내는 제조예 57 내지 278의 화합물을 제조하였다. 제조예 화합물의 구조, 물리 화학적 데이터 및 제조법을 표 4 내지 39에 각각 나타낸다.
실시예 1
1-{4-메틸-5-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}에탄올(300 mg) 및 DMF(10 ml)의 혼합물에 실온에서 수소화나트륨(53 mg)을 첨가하고, 10분간 교반한 후, 2-클로로-3-시아노피리딘(153 mg)을 첨가하고, 실온에서 13 시간 동안 교반하였다. 반응액을 물 및 클로로포름에 첨가하여 분액 조작을 행하고, 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=100:1)로 정제하여, 담황색 비정질의 2-(1-{4-메틸-5-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}에톡시)니코티노니트릴(306 mg)을 얻었다.
실시예 2
2-(1-{4-메틸-5-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}에톡시)니코티노니트릴(270 mg)을 에탄올(10 ml)에 용해하고, 1 M 수산화나트륨 수용액(3.7 ml)을 첨가하여 70 ℃에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각하고, 물을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압 농축하였다. 얻어진 고체를 아세트산에틸로 세정하여, 무색 고체의 2-(1-{4-메틸-5-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}에톡시)니코틴아미드(120 mg)를 얻었다.
실시예 3
3-클로로-4-[(1S)-1-{4-메틸-5-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}에톡시}벤조니트릴(200 mg)의 에탄올(6 ml) 용액에 0 ℃에서 1 M 수산화나트륨 수용액(0.74 ml) 및 30 ％ 과산화수소수(0.56 ml)를 첨가하고, 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응액을 물 및 클로로포름의 혼합물에 첨가하여 분액 조작을 행하고, 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압 농축하였다. 잔사를 디이소프로필에테르로 세정하여, 무색 고체의 3-클로로-4-[(1S)-1-{4-메틸-5-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}에톡시}벤즈아미드(135 mg)를 얻었다.
실시예 4
5-클로로-2-[(1S)-1-{4-메틸-5-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}에톡시}벤조니트릴(330 mg), 아지드화나트륨(264 mg) 및 DMF(10 ml)의 혼합물에 염화암모늄(217 mg)을 첨가하고, 100 ℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 클로로포름 및 물의 혼합물에 반응액을 첨가하여 분액 조작을 행하고, 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=20:1)로 정제한 후, 생성물을 디이소프로필에테르로 세정하여, 담갈색 고체의 5-{5-클로로-2-[(1S)-1-{4-메틸-5-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}에톡시페닐}-1H-테트라졸(127 mg)을 얻었다.
실시예 5
5-클로로-2-[(1S)-1-{4-메틸-5-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}에톡시}벤조니트릴(300 mg)과 톨루엔(5 ml)의 혼합물을 질소 분위기하에 -78 ℃로 냉각하고, 1 M DIBAL/톨루엔 용액(0.9 ml)을 적하하였다. 적하 종료 후 이 온도에서 1 시간 동안 교반하고, 0 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 0 ℃에서 포화 로셸염 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸을 첨가하여 30분간 교반하고, 그대로 밤새 방치하였다. 반응액을 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=100:0-95:5)로 정제하였다. 얻어진 성적체를 재차 동일한 반응에 첨가하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 얻어진 잔사를 아세트산에틸(1 ml)에 용해하고, 4 M 염화수소-아세트산에틸 용액(100 μl)을 첨가하고, 실온에서 교반한 후 석출된 고체를 여과 취출하고, 감압하에 건조함으로써 5-클로로-2-[(1S)-1-{4-메틸-5-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}에톡시]벤즈알데히드 1염산염(31 mg)을 얻었다.
실시예 6
디이소프로필아조디카르복실레이트(82 mg) 및 트리페닐포스핀(106 mg)의 THF(10 ml) 용액을 빙냉하고, 4-클로로페놀(52 mg), 이어서 (1R)-1-{4-메틸-5-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}에탄올(100 mg)을 첨가하고, 실온에서 14 시간 동안 교반하였다. 반응액에 디에틸에테르 및 0.1 M 염산을 첨가하여 분액 조작을 행하고, 유기층을 0.1 M 염산, 포화 중조수, 물, 포화 식염수의 순서로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, 얻어진 목적물의 프리체(오일)를 소량의 아세트산에틸에 용해하고, 4 M 염화수소-아세트산에틸(46 μl)을 첨가하여 감압 농축하였다. 잔사에 이소프로필에테르를 첨가하여 분말화하고, 여과 취출하고, 이소프로필에테르로 세정함으로써 3-[(1S)-1-(4-클로로페녹시)에틸]-{4-메틸-5-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-4H-1,2,4-트리아졸 1염산염(56 mg)을 백색 분말로서 얻었다.
실시예 7
4-(5-{(1S)-1-[(5-브로모피리딘-2-일)옥시]에틸}-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-3-(트리플루오로메틸)벤조니트릴50 mg)의 에탄올(3 ml) 용액에 빙욕하에 1 M 수산화나트륨 수용액(0.73 ml) 및 30 ％ 과산화수소수(0.1 ml)를 첨가하고, 실온에서 3 시간 동안 교반한 후, 1 M 수산화나트륨 수용액(0.42 ml)을 첨가하여 밤새 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 2회 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사에 아세트산에틸(1 ml)을 첨가하고, 석출된 고체를 아세트산에틸, 이어서 디에틸에테르로 세정하여, 백색 고체로서 4-(5-{(1S)-1-[(5-브로모피리딘-2-일)옥시]에틸}-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드(29.2 mg)를 얻었다.
실시예 8
메틸 5-클로로-2-[(1S)-1-{4-메틸-5-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}에톡시]벤조에이트 (1.0 g)의 메탄올(5 ml) 용액에 히드라진 1수화물(1.1 ml)을 첨가하고, 70 ℃에서 17 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압하에 농축하고, 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사(974 mg)를 THF(10 ml)에 용해하고, 트리에틸아민(800 μl)을 첨가하고, 빙냉하에 클로로(옥소)아세트산에틸(300 μl)을 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 용액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 이 성적체(388 mg)를 디클로로메탄(8 ml)에 용해하고, 피리딘(0.24 ml)을 첨가하고, 질소 분위기하에 -30 ℃로 냉각하고, 트리플루오로메탄술폰산 무수물(0.24 ml)을 첨가하고, 이 온도에서 40분간 교반하였다. 반응액에 포화 중조수를 첨가하여 반응을 정지시키고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화 중조수, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, (아세트산에틸:메탄올=100:0-90:10), 담황색 비정질의 5-{5-클로로-2-[(1S)-1-{4-메틸-5-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}에톡시]페닐}-1,3,4-옥사디아졸-2-카르복실산에틸(181 mg)을 얻었다.
실시예 9
5-{5-클로로-2-[(1S)-1-{4-메틸-5-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}에톡시]페닐}-1,3,4-옥사디아졸-2-카르복실산에틸(120 mg)의 에탄올(1 ml) 용액에 29 ％ 암모니아수(0.3 ml)를 첨가하고, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 중조수, 포화 식염수의 순서로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 디이소프로필에테르로 분말화시킴으로써, 담황색 고체의 5-{5-클로로-2-[(1S)-1-{4-메틸-5-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}에톡시]페닐}-1,3,4-옥사디아졸-2-카르복사미드(86 mg)를 얻었다.
실시예 10
디이소프로필아조디카르복실레이트(112 mg) 및 트리페닐포스핀(146 mg)의 THF(4.5 ml) 용액을 빙냉하고, 2,4,6-트리플루오로페놀(82 mg), 이어서 4-{5-[(1 R)-1-히드록시에틸]-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}-3-(트리플루오로메틸)벤조니트릴(150 mg)을 첨가하여 실온에서 14 시간 동안 교반하였다. 반응액에 디에틸에테르 및 0.1 M 염산을 첨가하여 분액 조작을 행하였다. 유기층을 0.1 M 염산, 포화 중조수, 물, 포화 식염수의 순서로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 얻어진 목적물의 프리체(오일)를 소량의 아세트산에틸에 용해하고, 4 M 염화수소-아세트산에틸을 첨가하고, 감압 농축하였다. 잔사에 이소프로필에테르를 첨가하여 분말화하고, 여과 취출하고, 이소프로필에테르로 세정하여 180 mg의 백색 분말을 얻었다. 얻어진 백색 분말을 에탄올에 현탁하고, 빙욕하에 1 M 수산화나트륨 수용액(3 ml), 30 ％ 과산화수소수(0.43 ml)의 순서로 첨가하여 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응액을 빙냉하고, 물 및 아세트산에틸을 첨가하여 분액 조작을 행하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 순차적으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다. 얻어진 고체를 디이소프로필에테르 중에서 분말화하고, 여과 취출함으로써 4-{4-메틸-5-[(1S)-1-(2,4,6-트리플루오로페녹시)에틸]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드(92.7 mg)를 백색 분말로서 얻었다.
실시예 11
4-시아노-N-메틸-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드(131 mg)와 클로로포름(5 ml)을 혼합하고, 염화티오닐(0.26 ml) 및 DMF(0.010 ml)를 첨가하여 70 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각하고, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 톨루엔을 첨가하여 2회 공비를 행하고, 얻어진 잔사와 DMF(5 ml)를 혼합하고, 2-메틸-2-(2,4,6-트리플루오로페녹시)프로파노히드라지드(160 mg)를 첨가하여 70 ℃에서 밤새 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각하고, 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수의 순서로 세정하고, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사와 톨루엔(10 ml)을 혼합하고, 5 시간 동안 가열 환류하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각하고, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 아세트산에틸로 희석하고, 1 M 염산, 물, 포화 식염수의 순서로 세정하였다. 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=100:1)로 정제하고, 재차 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=2:1-1:2)로 정제하였다. 잔사를 아세트산에틸로 희석하고, 4 M 염화수소-아세트산에틸(1 ml)을 첨가하고, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 고체를 헥산으로 세정하여, 4-{4-메틸-5-[1-메틸-1-(2,4,6-트리플루오로페녹시)에틸]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}-3-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 1염산염(70 mg)을 백색 고체로서 얻었다.
실시예 12
3-클로로-4-{4-메틸-5-[1-메틸-1-(2,4,6-트리플루오로페녹시)에틸]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}벤조니트릴 1염산염(760 mg)과 에틸렌글리콜(10 ml)의 혼합물에 5 M 수산화나트륨 수용액(3.5 ml)을 첨가하고, 130 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각하고, 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 세정하였다. 유기층에 1 M 염산을 첨가하고, 클로로포름-이소프로판올 혼합액(4:1)으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 고체를 아세트산에틸로 세정하여, 3-클로로-4-{4-메틸-5-[1-메틸-1-(2,4,6-트리플루오로페녹시)에틸]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}벤조산(445 mg)을 백색 고체로서 얻었다.
실시예 13
3-클로로-4-{4-메틸-5-[1-메틸-1-(2,4,6-트리플루오로페녹시)에틸]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}벤조산(204 mg), WSCㆍ1염산염(138 mg), HOBt(98 mg)와 DMF(4 ml)를 혼합하고, 30분간 교반하였다. 2 M 메틸아민-THF 용액(0.72 ml)을 첨가하고, 30분간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 1 M 수산화나트륨 수용액, 포화 식염수의 순서로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=100:1-30:1)로 정제하였다. 잔사를 아세트산에틸에 용해하고, 4 M 염화수소-아세트산에틸(1 ml)을 첨가하고, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 고체를 헥산으로 세정하여, 3-클로로-N-메틸-4-{4-메틸-5-[1-메틸-1-(2,4,6-트리플루오로페녹시)에틸]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}벤즈아미드 1염산염(126 mg)을 백색 고체로서 얻었다.
실시예 14
3-클로로-4-{4-메틸-5-[1-메틸-1-(2,4,6-트리플루오로페녹시)에틸]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}벤조산(204 mg), WSCㆍ1염산염(138 mg), HOBt(98 mg)와 DMF(4 ml)를 혼합하고, 30분간 교반하였다. 2-옥시이미노옥살산에틸(190 mg) 및 트리에틸아민(0.2 ml)을 첨가하고, 2 시간 동안 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 중조수, 포화 식염수의 순서로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 디메틸아세트아미드(6 ml)에 용해하고, 130 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각하고, 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 1 M염산, 1 M 수산화나트륨 수용액, 포화 식염수의 순서로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=100:1)로 정제하였다. 얻어진 잔사를 에탄올(5 ml)과 혼합하고, 암모니아수(1 ml)를 첨가하여 15분간 교반한 후, THF(2 ml)를 첨가하여 15분간 교반하였다. 반응액을 고체가 용해될 때까지 과열한 후, 실온으로 냉각하고, 암모니아수(1 ml)를 첨가하여 15분간 교반하였다. 반응액에 물, 1 M 수산화나트륨 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 아세트산에틸에 용해하고, 4 M 염화수소-아세트산에틸(1 ml)을 첨가하고, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 고체를 헥산으로 세정하여, 5-(3-클로로-4-{4-메틸-5-[1-메틸-1-(2,4,6-트리플루오로페녹시)에틸]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}페닐}-1,2,4-옥사디아졸-3-카르복사미드 1염산염(140 mg)을 백색 고체로서 얻었다.
실시예 15
4-시아노-N-메틸-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드(400 mg)를 클로로포름(12 ml)에 용해하고, 염화티오닐(0.765 ml) 및 DMF(0.030 ml)를 첨가하여 70 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압 농축하고, 톨루엔을 첨가하여 2회 공비를 행하였다. 얻어진 잔사와 DMF(12 ml)를 혼합하고, 2-(4-클로로페녹시)-2-메틸프로파노히드라지드(400 mg)를 첨가하여 70 ℃에서 2 시간 동안 교반하고, 100 ℃에서 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각하고, 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 1 M 염산, 포화 식염수의 순서로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=1:1, 클로로포름:메탄올=100:1)로 정제하고, 얻어진 잔사를 아세트산에틸에 용해하였다. 4 M 염화수소-아세트산에틸(1 ml)을 첨가하고, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 고체를 아세트산에틸로 세정하여 백색 고체를 얻었다. 얻어진 고체를 에탄올(12 ml)과 혼합하고, 1 M 수산화나트륨 수용액(8.75 ml) 및 과산화수소수(2 ml)를 첨가하여 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 1 M 염산, 1 M 수산화나트륨 수용액, 포화 식염수의 순서로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=30:1)로 정제하고, 얻어진 잔사를 아세트산에틸에 용해하였다. 4 M 염화수소-아세트산에틸(1 ml)을 첨가하고, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 고체를 디에틸에테르로 세정하여, 4-{5-[1-(4-클로로페녹시)-1-메틸에틸]-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 1염산염(127 mg)을 백색 고체로서 얻었다.
실시예 16
3-클로로-4-{4-메틸-5-[1-메틸-1-(2,4,6-트리플루오로페녹시)에틸]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}벤조니트릴(438 mg), 염화코발트(II) 6수화물(515 mg)과 메탄올(10 ml)의 혼합물에 수소화붕소나트륨(245 mg)을 첨가하고, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응액에 물, 1 M 수산화나트륨 수용액 및 아세트산에틸을 첨가하고, 셀라이트 여과하였다. 여과액을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=100:1-10:1)로 정제하였다. 얻어진 잔사를 아세트산에틸에 용해하고, 4 M 염화수소-아세트산에틸(2 ml)을 첨가하고, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 아세트산에틸로 세정하여, 1-(3-클로로-4-{4-메틸-5-[1-메틸-1-(2,4,6-트리플루오로페녹시)에틸]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}페닐}메탄아민 2염산염(141 mg)을 백색 고체로서 얻었다.
실시예 17
2-클로로-4-시아노-N-메틸벤즈아미드(770 mg)의 클로로포름 용액에 DMF(5 방울) 및 염화티오닐(1.2 ml)을 첨가하고, 70 ℃에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 실온까지 방냉하고, 감압하에 농축하였다. 잔사를 톨루엔으로 2회 공비한 후, DMF(20 ml) 및 tert-부틸 5-클로로-2-(2-히드라지노-1,1-디메틸-2-옥소에톡시)벤조에이트(1 g)를 빙냉하에 첨가하여 실온에서 15분, 60 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 실온까지 방냉하고, 포화 중조수를 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여(헥산:아세트산에틸=40:60-0:100), 무색 비정질(621 mg)을 얻었다. 이 비정질을 디클로로메탄(10 ml)에 용해하고, 빙냉하에 트리플루오로아세트산(1 ml)을 첨가하여 실온에서 밤새 교반하고, 트리플루오로아세트산(0.3 ml)을 첨가하여 실온에서 교반하였다. 반응 종료를 확인한 후, 감압하에 농축하고, 포화 중조수를 첨가하고, 디에틸에테르로 세정하였다. 수층에 1 M 염산을 조금씩 첨가하여 pH=6으로 하였다. 수층에 염화나트륨을 첨가하여 포화시키고, 아세트산에틸-메탄올 혼합액(4:1)으로 2회, 아세트산에틸-메탄올 혼합액(2:1)으로 2회 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하고, 담황색 비정질(608 mg)을 얻었다. 이 비정질(300 mg)을 DMF(6 ml)에 용해하고, WSCㆍ1염산염(130 mg), HOBt(112 mg) 및 포름산히드라지드(70 mg)를 첨가하여 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 용액에 포화 중조수를 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(아세트산에틸:메탄올=100:0-90:10)로 정제하여, 무색 고체를 얻었다. 이 고체(167 mg)를 디클로로메탄(4 ml)에 용해하고, 질소 분위기하에 -10 ℃로 냉각하고, 피리딘(0.12 ml) 및 트리플루오로메탄술폰산 무수물(0.12 ml)을 첨가하여 이 온도에서 1 시간 동안 교반하고, 피리딘(60 μl) 및 트리플루오로메탄술폰산 무수물(60 μl)을 첨가하여 이 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응액에 포화 중조수를 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하에 용매를 증류 제거함으로써 담황색 비정질의 3-클로로-4-(5-{1-[4-클로로-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)페녹시)-1-메틸에틸]-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}벤조니트릴(159 mg)을 얻었다.
실시예 18
3-클로로-4-[5-[1-히드록시-1-메틸에틸]-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}벤조니트릴(100 mg)의 DMF(1 ml) 용액에 빙냉하에 수소화나트륨(17 mg)을 첨가하고, 동일한 온도에서 10분간 교반한 후, 3,4,5-트리플루오로벤제노트리플루오라이드(87 mg)를 첨가하고, 빙욕하에 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하여 반응을 정지하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물로 2회, 이어서 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(메탄올:클로로포름=100:0-100:2)로 정제하였다. 잔사를 디에틸에테르 중에서 분말화하고, 여과 취출하여 디에틸에테르로 세정하였다. 얻어진 분말을 에탄올에 현탁하고, 빙냉하에 과산화수소수(86 μl), 1 M 수산화나트륨 수용액(0.4 ml)의 순서로 첨가하여 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 빙냉하면서 물 및 아세트산에틸을 첨가한 후, 분액 조작을 행하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 감압 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피, 이어서 박층 크로마토그래피로 정제하고, 디에틸에테르 중에서 분말화하고, 여과 취출함으로써 3-클로로-4-(5-{1-[2,6-디플루오로-4-(트리플루오로메틸)페녹시]-1-메틸에틸}-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}벤즈아미드(45.7 mg)를 백색 분말로서 얻었다.
실시예 19
N-메틸-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드(4.17 g)의 클로로포름(60 ml) 용액에 실온에서 염화티오닐(6.0 ml) 및 DMF(1 방울)를 첨가하고, 60 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압 농축한 후, 잔사에 톨루엔(60 ml) 및 2-(4-시아노페녹시)-2-메틸프로파노히드라지드(3.00 g)의 톨루엔(10 ml) 용액을 첨가하였다. 반응액을 60 ℃에서 2 시간 동안 교반한 후, DMF(10 ml)를 첨가하여 1 시간 동안 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각하였다. 고체를 여과 취출하고, 아세트산에틸로 세정하였다. 얻어진 고체에 물, 포화 중조수를 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 농축하였다. 얻어진 유상물을 톨루엔(60 ml)에 용해하고, 130 ℃에서 3 시간 동안 교반한 후, 110 ℃에서 밤새 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각하고, 감압 농축하였다. 얻어진 유상물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=100:1)로 정제하였다. 얻어진 고체를 디이소프로필에테르로 세정하고, 4-(1-메틸-1-{4-메틸-5-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}에톡시]벤조니트릴(3.69 g)을 백색 고체로서 얻었다.
실시예 20
4-(1-메틸-1-{4-메틸-5-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}에톡시]벤조니트릴(1.00 g)을 에탄올(30 ml)에 용해하고, 히드록실아민(1 ml)을 첨가하여 80 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각하고, 감압 농축하였다. 물을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압 농축하였다. 얻어진 고체를 디이소프로필에테르로 세정하여, N'-히드록시-4-(1-메틸-1-{4-메틸-5-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}에톡시)벤젠카르복시이미다미드(1.08 g)를 백색 고체로서 얻었다.
실시예 21
N'-히드록시-4-(1-메틸-1-{4-메틸-5-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}에톡시)벤젠카르복시이미다미드(300 mg)를 디클로로메탄(10 ml)에 용해하고, 트리에틸아민(0.30 ml)을 첨가하고, 빙냉하에 시클로프로판카르복실산클로라이드(0.072 ml)를 첨가하여 2 시간 동안 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 농축하였다. 얻어진 고체를 톨루엔(10 ml) 및 DMF(1 ml)의 혼합물에 용해하고, 110 ℃에서 밤새 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각하고, 감압 농축하였다. 얻어진 유상물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=99:1)로 정제하였다. 얻어진 유상물을 아세트산에틸에 용해하고, 4 M 염화수소-아세트산에틸(1 ml)을 첨가하고, 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 고체를 아세트산에틸로 세정하여, 5-시클로프로필-3-[4-(1-메틸-1-{4-메틸-5-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}에톡시)페닐]-1,2,4-옥사디아졸 1염산염(170 mg)을 백색 고체로서 얻었다.
실시예 22
4-(1-메틸-1-{4-메틸-5-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}에톡시]벤조니트릴(750 mg)의 톨루엔(20 ml) 용액에 -78 ℃에서 1 M DIBAL-톨루엔 용액(2 ml)을 첨가하고, 2 시간 동안 교반한 후, 1 M DIBAL-톨루엔 용액(2 ml)을 첨가하여 1 시간 동안 교반하였다. 반응액에 포화 염화암모늄수 및 1 M 염산을 첨가하고, 실온으로 승온시켜 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 중조수, 포화 염화암모늄 수용액의 순서로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 감압 농축하고, 얻어진 유상물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=99:1)로 정제하여 무색 유상물(621 mg)을 얻었다. 이 성적체(292 mg)를 메탄올(6 ml)에 현탁하고, 수소화붕소나트륨(30 mg)을 첨가하여 30분간 교반하였다. 반응액에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 농축하였다. 얻어진 유상물을 실리카 겔 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=100:1)로 정제하여, 유상물을 얻었다. 얻어진 유상물을 아세트산에틸에 용해하고, 4 M 염화수소-아세트산에틸(1 ml)을 첨가하여 감압 농축하였다. 얻어진 고체를 디이소프로필에테르로 세정하여, [4-(1-메틸-1-{4-메틸-5-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}에톡시)페닐]메탄올 1염산염(168 mg)을 백색 고체로서 얻었다.
실시예 23
4-(1-메틸-1-{4-메틸-5-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}에톡시)벤조산(400 mg)을 메탄올(12 ml)에 용해하고, 농황산(0.160 ml)을 첨가하여 2일간 가열 환류하였다. 반응액을 실온으로 냉각하고, 아세트산에틸로 희석하고, 1 M 수산화나트륨 수용액, 물, 포화 식염수의 순서로 세정하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 농축하였다. 얻어진 고체를 디이소프로필에테르로 세정하여, 메틸 4-(1-메틸-1-{4-메틸-5-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}에톡시)벤조에이트(249 mg)를 백색 고체로서 얻었다.
실시예 24
N'-히드록시-4-(1-메틸-1-{4-메틸-5-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}에톡시)벤젠카르복시이미다미드(300 mg)를 1,1',1''-[메탄트리일트리스(옥시)]트리에탄(10 ml)에 용해하고, p-톨루엔술폰산(14 mg)을 첨가하여 130 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각하고, 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=100:1)로 정제하고, 얻어진 고체를 디이소프로필에테르로 세정하여, 3-[4-(1-메틸-1-{4-메틸-5-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}에톡시)페닐]-1,2,4-옥사디아졸(218 mg)을 백색 고체로서 얻었다.
실시예 25
N'-히드록시-4-(1-메틸-1-{4-메틸-5-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}에톡시)벤젠카르복시이미다미드(300 mg)를 DMF(6 ml)에 용해하고, 수소화나트륨(32 mg)을 첨가하여 10분간 교반하였다. 요오도메탄(114 mg)을 첨가하고, 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하고, 감압 농축하였다. 얻어진 유상물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=100:1)로 정제하고, 얻어진 고체를 디이소프로필에테르로 세정하여, N'-메톡시-4-(1-메틸-1-{4-메틸-5-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}에톡시)벤젠카르복시이미다미드(103 mg)를 백색 고체로서 얻었다.
실시예 26
[4-(1-메틸-1-{4-메틸-5-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}에톡시)벤조산(400 mg)을 DMF(12 ml)에 용해하고, WSCㆍ1염산염(285 mg), HOAt(200 mg), 2-옥시이미노옥살산에틸(170 mg) 및 트리에틸아민(0.415 ml)을 첨가하여 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수의 순서로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후 농축하였다. 얻어진 고체를 디메틸아세트아미드(10 ml)에 용해하고, 150 ℃에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각하고, 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 순차적으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하여 농축하였다. 얻어진 유상물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=100:1)로 정제하였다. 얻어진 고체를 디이소프로필에테르로 세정하고, 5-[4-(1-메틸-1-{4-메틸-5-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}에톡시)페닐]-1,2,4-옥사디아졸-3-카르복실산에틸(287 mg)을 백색 고체로서 얻었다.
실시예 27
5-[4-(1-메틸-1-{4-메틸-5-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}에톡시)페닐]-1,2,4-옥사디아졸-3-카르복실산에틸(251 mg)을 에탄올(5 ml)에 현탁하고, 1 M 수산화나트륨 수용액(1 ml)을 첨가하여 5분간 교반하였다. 반응액에 물 및 1 M 염산을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 농축하였다. 얻어진 고체를 아세트산에틸로 세정하여, 5-[4-(1-메틸-1-{4-메틸-5-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}에톡시)페닐]-1,2,4-옥사디아졸-3-카르복실산(207 mg)을 백색 고체로서 얻었다.
실시예 28
5-[4-(1-메틸-1-{4-메틸-5-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}에톡시)페닐]-1,2,4-옥사디아졸-3-카르복실산(172 mg)을 DMSO(1 ml)에 용해하고, 60 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각하고, 물을 첨가하여 15분간 교반하였다. 생성된 고체를 여과 취출하고, 물로 세정하였다. 얻어진 고체를 아세트산에틸에 용해하고, 물, 포화 식염수의 순서로 세정하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 농축하였다. 얻어진 고체를 아세트산에틸로 세정하여, 5-[4-(1-메틸-1-{4-메틸-5-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}에톡시)페닐]-1,2,4-옥사디아졸(103 mg)을 백색 고체로서 얻었다.
실시예 29
메틸 4-(1-메틸-1-{4-메틸-5-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}에톡시)벤조에이트(165 mg)를 THF(5 ml)에 용해하고, 질소 분위기하에 빙냉하고, 1.13 M 메틸리튬-디에틸에테르 용액(1.5 ml)을 적하하여 5분간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 농축하였다. 얻어진 유상물을 실리카 겔 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=100:1)로 정제하였다. 얻어진 고체를 디이소프로필에테르로 세정하여, 2-[4-(1-메틸-1-{4-메틸-5-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}에톡시)페닐]프로판-2-올(100 mg)을 백색 고체로서 얻었다.
실시예 30
3-브로모-4-[(1-{4-메틸-5-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}시클로프로필)옥시]벤즈아미드(250 mg)와 에틸렌글리콜(6 ml)의 혼합물에 수산화칼륨(87 mg)을 첨가하고, 130 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각하고, 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 세정하였다. 수층에 1 M 염산을 첨가하여 산성으로 하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 농축하였다. 얻어진 생성물을 디이소프로필에테르로 고화하고, 세정하여 무색 고체의 3-브로모-4-[(1-{4-메틸-5-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}시클로프로필)옥시]벤조산(71 mg)을 얻었다.
실시예 31
3-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-5-{1-메틸-1-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]에틸}-4H-1,2,4-트리아졸(100 mg)의 DMF(2 ml) 용액에 나트륨메톡시드(20 mg)를 첨가하고, 실온에서 6 시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 나트륨메톡시드(10 mg)를 첨가하고, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 물을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고(아세트산에틸:메탄올=100:0-95:5), 얻어진 고체를 아세트산에틸(3 ml)에 용해하고, 4 M 염화수소-아세트산에틸(50 μl)을 첨가하여 5분간 교반하였다. 용매를 감압하에 증류 제거하여 얻어진 고체를 아세트산에틸로 세정함으로써, 무색 고체의 3-[4-메톡시-2-(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-5-{1-메틸-1-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]에틸}-4H-1,2,4-트리아졸 1염산염(40 mg)을 얻었다.
실시예 32
3-[4-메톡시-2-(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-5-{1-메틸-1-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]에틸}-4H-1,2,4-트리아졸 1염산염(87 mg)의 DMF(3 ml) 용액에 질소 분위기하에 나트륨티오메톡시드(30 mg)를 첨가하여 100 ℃에서 17 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 실온까지 방냉하고, 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 순차적으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 박층 크로마토그래피(아세트산에틸)로 정제하였다. 얻어진 잔사를 디이소프로필에테르로 분말화시키고, 얻어진 고체를 아세트산에틸(1 ml)에 용해하고, 4 M 염화수소-아세트산에틸을 첨가하였다. 석출된 고체를 여과 취출하고, 감압하에 건조함으로써 무색 고체의 4-(4-메틸-5-{1-메틸-1-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]에틸}-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-3-(트리플루오로메틸)페놀 1염산염(36 mg)을 얻었다.
실시예 33
3-브로모-4-(1-{5-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}-1-메틸에톡시}벤즈아미드(300 mg)를 DMF(6 ml)에 용해하고, 나트륨티오메톡시드(210 mg)를 첨가하여 실온에서 30분간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 농축하였다. 얻어진 고체를 아세트산에틸로 세정하여, 백색 고체로서 3-브로모-4-(1-메틸-1-{4-메틸-5-[4-(메틸술파닐)-2-(트리플루오로메틸)페닐]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}에톡시}벤즈아미드(163 mg)를 얻었다.
실시예 34
3-브로모-4-(1-메틸-1-{4-메틸-5-[4-(메틸술파닐)-2-(트리플루오로메틸)페닐]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}에톡시}벤즈아미드(145 mg)를 아세트산(3 ml)에 용해하고, 텅스텐산나트륨 2수화물(27 mg) 및 30 ％ 과산화수소수(0.14 ml)를 첨가하여 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 1 M 수산화나트륨 수용액, 포화 식염수의 순서로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하여 감압 농축하였다. 얻어진 고체를 아세트산에틸로 세정하여, 백색 고체로서 3-브로모-4-(1-메틸-1-{4-메틸-5-[4-(메틸술포닐)-2-(트리플루오로메틸)페닐]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}에톡시}벤즈아미드(122 mg)를 얻었다.
실시예 35
2-{1-[5-(2-브로모-4-플루오로페닐)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-1-메틸에톡시}-5-클로로-벤조니트릴(1.93 g)을 에틸렌글리콜(20 ml)에 현탁하고, 5 M 수산화나트륨 수용액(4.3 ml)을 첨가하여 130 ℃에서 24 시간 동안 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각하고, 물을 첨가하여 아세트산에틸로 세정하였다. 수층에 1 M 염산을 첨가하여 산성으로 하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 고체를 아세트산에틸로 세정하여, 2-(1-{5-[2-브로모-4-(2-히드록시에톡시)페닐]-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}-1-메틸에톡시)-5-클로로벤조산(1.77 g)을 베이지색 고체로서 얻었다.
실시예 36
4-{4-메틸-5-[1-메틸-1-(2,4,6-트리플루오로페녹시)에틸]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}-3-(트리플루오로메틸)페놀 1염산염(123 mg)을 DMF(3 ml)에 현탁하고, 탄산칼륨(182 mg) 및 브로모아세트산에틸(0.060 ml)을 첨가하여 60 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각하고, 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 순차적으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 아세트산에틸에 용해하고, 4 M 염화수소-아세트산에틸(1 ml)을 첨가하고, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 디이소프로필에테르로 세정하여, 백색 고체로서 [4-{4-메틸-5-[1-메틸-1-(2,4,6-트리플루오로페녹시)에틸]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}-3-(트리플루오로메틸)페녹시}아세트산에틸 1염산염(68 mg)을 얻었다.
실시예 37
4-{4-메틸-5-[1-메틸-1-(2,4,6-트리플루오로페녹시)에틸]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}-3-(트리플루오로메틸)페놀(200 mg), 브로모(디플루오로)아세트산에틸(0.072 ml), 탄산세슘(182 mg) 및 DMF(3 ml)의 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 100 ℃에서 6 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각하고, 물 및 1 M 수산화나트륨 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=200:1)로 정제하였다. 얻어진 잔사를 아세트산에틸에 용해하고, 4 M 염화수소-아세트산에틸(1 ml)을 첨가하고, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 고체를 아세트산에틸로 세정하여, 백색 고체로서 3-[4-(디플루오로메톡시)-2-(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-5-[1-메틸-1-(2,4,6-트리플루오로페녹시)에틸]-4H-1,2,4-트리아졸 1염산염(52 mg)을 얻었다.
실시예 38
3-클로로-4-{4-메틸-5-[1-메틸-1-(2,4,6-트리플루오로페녹시)에틸]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}페놀 1염산염(40 mg)을 DMF(2 ml)에 현탁하고, 탄산칼륨(64 mg) 및 2-브로모아세트아미드(26 mg)를 첨가하여 60 ℃에서 30분간 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각하고, 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수의 순서로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=100:1-100:5)로 정제하였다. 얻어진 잔사를 아세트산에틸에 용해하고, 4 M 염화수소-아세트산에틸(1 ml)을 첨가하고, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 아세트산에틸로 세정하여, 2-(3-클로로-4-{4-메틸-5-[1-메틸-1-(2,4,6-트리플루오로페녹시)에틸]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}페녹시}아세트아미드 1염산염(17 mg)을 백색 고체로서 얻었다.
실시예 39
5-클로로-2-(1-메틸-1-{4-메틸-5-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}에톡시)벤조산(300 mg)의 DMF(6 ml) 용액에 WSCㆍ1염산염(130 mg), HOBt(110 mg), 포름산히드라지드(60 mg)를 순차적으로 첨가하고, 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 중조수, 물, 포화 식염수의 순서로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하여 5-클로로-N'-포르밀-2-(1-메틸-1-{4-메틸-5-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}에톡시)벤조히드라지드(230 mg)를 얻었다.
실시예 40
5-클로로-2-(1-메틸-1-{4-메틸-5-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}에톡시)벤조산(1.00 g)을 아세토니트릴(10 ml)에 현탁하고, WSCㆍ1염산염(654 mg) 및 HOBt(461 mg)를 첨가하여 실온에서 30분간 교반하였다. 히드라진 1수화물(1.1 ml)과 아세토니트릴(10 ml)의 혼합물을 빙냉하고, 상술한 반응액을 첨가하여 2 시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압 농축하고, 물, 포화 중조수를 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=100:1-99:5)로 정제하였다. 얻어진 고체를 디이소프로필에테르로 세정하여, 백색 고체로서 5-클로로-2-(1-메틸-1-{4-메틸-5-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}에톡시)벤조히드라지드(817 mg)를 얻었다.
실시예 41
5-클로로-N-[(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸]-2-(1-메틸-1-{4-메틸-5-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}에톡시)벤즈아미드(362 mg)를 THF(10 ml)에 현탁하고, 1 M 염산(10 ml)을 첨가하여 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 50 ℃로 승온시켜 30분간 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각하고, 물 및 1 M 염산을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 감압 농축하였다. 얻어진 고체를 디이소프로필에테르로 세정하여, 백색 고체로서 5-클로로-N-(2,3-디히드록시프로필)-2-(1-메틸-1-{4-메틸-5-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}에톡시)벤즈아미드(293 mg)를 얻었다.
실시예 42
5-클로로-2-(1-메틸-1-{4-메틸-5-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}에톡시)벤조산(500 mg)을 DMF(10 ml)에 용해하고, WSCㆍ1염산염(437 mg), HOAt(310 mg), N,N-디이소프로필에틸아민(0.595 ml) 및 2-(에틸티오)에틸아민(360 mg)을 첨가하여 실온에서 밤새 교반하였다. 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 중조수, 포화 식염수의 순서로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하여 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=100:1)로 정제하였다. 얻어진 잔사를 아세트산(5 ml)에 현탁하고, 텅스텐산나트륨 2수화물(115 mg) 및 30 ％ 과산화수소수(0.585 ml)를 첨가하여 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 1 M 수산화나트륨 수용액, 포화 식염수의 순서로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하여 감압 농축하였다. 얻어진 유상물을 아세트산에틸에 용해하고, 4 M 염화수소-아세트산에틸(1 ml)을 첨가하여 감압 농축하였다. 얻어진 고체를 디이소프로필에테르로 세정하여, 백색 고체로서 5-클로로-N-[2-(에틸술포닐)에틸]-2-(1-메틸-1-{4-메틸-5-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}에톡시)벤즈아미드 1염산염(476 mg)을 얻었다.
실시예 43
5-클로로-2-(1-메틸-1-{4-메틸-5-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}에톡시)벤조산(300 mg)의 DMF 용액에 CDI(180 mg)를 첨가하고, 50 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 DBU(325 mg) 및 메탄술폰아미드(200 mg)를 첨가하고, 50 ℃에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 3회, 클로로포름으로 1회, 클로로포름-메탄올 혼합액(4:1)으로 2회 추출하였다. 결합한 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고(아세트산에틸:메탄올=9:1), 얻어진 비정질에 아세트산에틸(3 ml) 및 메탄올(1.5 ml)을 첨가하고, 4 M 염화수소-아세트산에틸 용액(150 μl)을 첨가하였다. 용매를 감압하에 증류 제거하고, 디이소프로필에테르로 분말화함으로써 무색 고체의 5-클로로-2-(1-메틸-1-{4-메틸-5-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}에톡시)-N-(메틸술포닐)벤즈아미드 1염산염(143.8 mg)을 얻었다.
실시예 44
5-클로로-2-(1-메틸-1-{4-메틸-5-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}에톡시)벤조산(300 mg)의 THF(3 ml) 용액에 CDI(144 mg)를 첨가하여 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 이 용액을 질소 분위기하에 수소화붕소나트륨의 THF/물(6 ml, 1:1) 혼합 용액에 0 ℃에서 적하하고, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 1 M 염산을 첨가하여 반응을 정지시키고, 포화 중조수로 중화하였다. 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=95:5)로 정제함으로써 얻어진 고체(190 mg)를 아세트산에틸에 용해시키고, 4 M 염화수소-아세트산에틸을 첨가하여 30분간 교반하였다. 용액을 감압 농축하고, 디이소프로필에테르로 분말화함으로써 [5-클로로-2-(1-메틸-1-{4-메틸-5-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}에톡시)페닐]메탄올 1염산염(183 mg)을 백색 분말로서 얻었다.
실시예 45
염화세륨(1.12 g)의 THF 용액(12 ml)에 1.13 M 메틸리튬-디에틸에테르 용액(4 ml)을 -50 ℃에서 첨가하여 1 시간 동안 교반하고, 5-클로로-2-(1-메틸-1-{4-메틸-5-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}에톡시)벤조니트릴(300 mg)의 THF 용액(3 ml)을 적하하여 동일한 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 포화 염화암모늄 수용액(10 ml)을 첨가하여 반응을 정지시키고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=50:50-70:30)로 정제하고, 얻어진 고체를 아세트산에틸에 용해하고, 4 M 염화수소-아세트산에틸을 첨가하여 30분간 교반하였다. 용액을 감압 농축하고, 디이소프로필에테르로 분말화함으로써 1-[5-클로로-2-(1-메틸-1-{4-메틸-5-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}에톡시)페닐]에타논 1염산염(205 mg)을 백색 분말로서 얻었다.
실시예 46
5-클로로-2-(1-메틸-1-{4-메틸-5-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}에톡시)벤조산(500 mg)의 메탄올(15 ml) 용액에 농황산(0.3 ml)을 첨가하여 18 시간 동안 가열 환류하였다. 반응 용액을 감압 농축하고, 아세트산에틸 및 포화 중조수를 첨가하여 분액 조작을 행하였다. 유기층을 물, 포화 식염수의 순서로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=100:0-95:5)로 정제하였다. 얻어진 성적체의 THF(4.2 ml) 용액에 질소 분위기하에 1.13 M 메틸리튬-디에틸에테르 용액(0.82 ml)을 빙냉하에 첨가하였다. 반응 용액에 물(5 ml)을 첨가하여 반응을 정지시키고, 클로로포름으로 추출하고, 유기층을 물, 포화 식염수의 순서로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 박층 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=97:3)로 정제한 후, 아세트산에틸에 용해하고, 4 M 염화수소-아세트산에틸을 첨가하여 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압 농축하고, 얻어진 고체를 디이소프로필에테르로 세정함으로써, 2-[5-클로로-2-(1-메틸-1-{4-메틸-5-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}에톡시)페닐]프로판-2-올 1염산염(77 mg)을 백색 고체로서 얻었다.
실시예 47
1-[5-클로로-2-(1-메틸-1-{4-메틸-5-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}에톡시)페닐]메탄아민(200 mg)과 트리에틸아민(98 μl)의 디클로로메탄 용액(4 ml)에 메실클로라이드(44 μl)의 디클로로메탄 용액(1 ml)을 천천히 첨가하여 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 포화 중조수를 첨가하여 반응을 정지시키고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=97:3)로 정제하고, 아세트산에틸에 용해시키고, 4 M 염화수소-아세트산에틸을 첨가하여 실온에서 30분간 교반하였다. 반응 용액을 감압 농축하고, 잔사를 디이소프로필에테르로 세정함으로써, N-[5-클로로-2-(1-메틸-1-{4-메틸-5-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}에톡시)벤질]메탄술폰아미드 1염산염(148 mg)을 비정질로서 얻었다.
실시예 48
1-[5-클로로-2-(1-메틸-1-{4-메틸-5-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}에톡시)페닐]메탄아민(200 mg)과 트리에틸아민(0.2 ml)의 디클로로메탄 용액(4 ml)에 아세틸클로라이드(67 μl)의 디클로로메탄 용액(1 ml)을 천천히 첨가하여 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 포화 중조수를 첨가하여 반응을 정지시키고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=97:3)로 정제하고, 아세트산에틸에 용해시키고, 4 M 염화수소-아세트산에틸을 첨가하여 실온에서 30분간 교반하였다. 반응 용액을 감압 농축하고, 잔사를 디이소프로필에테르로 세정함으로써 N-[5-클로로-2-(1-메틸-1-{4-메틸-5-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}에톡시)벤질]아세트아미드 1염산염(166 mg)을 비정질로서 얻었다.
실시예 49
3-[1-(2-브로모-4-클로로페녹시)-1-메틸에틸]-4-메틸-5-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-4H-1,2,4-트리아졸(100 mg)의 톨루엔-에탄올-물(2 ml, 3:2:1) 혼합액에 피리딘-4-일보론산(26 mg), 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐(10 mg) 및 탄산나트륨(156 mg)을 첨가하여 110 ℃에서 2일간 교반하였다. 반응 용액을 감압 농축하고, 클로로포름으로 희석하였다. 유기층을 물, 포화 식염수의 순서로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 박층 크로마토그래피(아세트산에틸:메탄올=98:2)로 정제하였다. 얻어진 고체를 아세트산에틸에 용해하고, 4 M 염화수소-아세트산에틸을 첨가하여 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 석출된 결정을 여과 취출하고, 아세트산에틸로 세정함으로써 4-[5-클로로-2-(1-메틸-1-{4-메틸-5-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}에톡시)페닐]피리딘 2염산염(19 mg)을 백색 결정으로서 얻었다.
실시예 50
3-[1-(2-브로모-4-클로로페녹시)-1-메틸에틸]-4-메틸-5-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-4H-1,2,4-트리아졸(200 mg), 메탄술핀산나트륨(215 mg) 및 요오드화구리(400 mg)의 혼합물을 DMSO에 용해하고, 질소 분위기하에 110 ℃에서 4 시간, 140 ℃에서 밤새 교반하였다. 실온으로 되돌린 반응 용액에 물 및 아세트산에틸을 첨가하고, 셀라이트 여과를 행하였다. 여과액으로부터 유기층을 분리하고, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(아세트산에틸:메탄올=97:3)로 정제하고, 박층 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=97:3)로 정제하였다. 얻어진 잔사를 아세트산에틸에 용해하고, 4 M 염화수소-아세트산에틸을 첨가하여 실온에서 30분간 교반하였다. 반응 용액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사에 디이소프로필에테르를 첨가하여 결정화하고, 여과 취출함으로써 3-{1-[4-클로로-2-(메틸술포닐)페녹시]-1-메틸에틸}-4-메틸-5-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-4H-1,2,4-트리아졸 1염산염(18 mg)을 백색 결정으로서 얻었다.
실시예 51
메틸 N-[5-클로로-2-(1-메틸-1-{4-메틸-5-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}에톡시)벤조일]-L-세리네이트(1.41 g)와 디클로로메탄(45 ml)을 혼합하고, 질소 분위기하에 -78 ℃로 냉각하였다. 2-메톡시-N-(2-메톡시에틸)-N-(트리플루오로-λ4-술파닐)에탄아민(0.580 ml)을 첨가하여 2 시간 동안 교반한 후, 0 ℃에서 브로모(트리클로로)메탄(0.920 ml), DBU(1.40 ml)를 순차적으로 첨가하여 3 시간 동안 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸로 희석하고, 물, 포화 중조수, 포화 식염수의 순서로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=100:1)로 정제하였다. 얻어진 고체를 디이소프로필에테르로 세정하여, 백색 고체로서 2-[5-클로로-2-(1-메틸-1-{4-메틸-5-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}에톡시)페닐]-1,3-옥사졸-4-카르복실산메틸(1.05 g)을 얻었다.
실시예 52
2-[5-클로로-2-(1-메틸-1-{4-메틸-5-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}에톡시)페닐]-1,3-옥사졸-4-카르복실산메틸(100 mg) 및 N-클로로숙신산이미드(150 mg)를 아세토니트릴(4 ml)과 혼합하고, 48 시간 동안 가열 환류하였다. 반응액을 실온으로 냉각하고, 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 중조수, 포화 식염수의 순서로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 여과하고, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=2:1 내지 1:10)로 정제하였다. 얻어진 잔사를 아세트산에틸에 용해하고, 4 M 염화수소-아세트산에틸(1 ml)을 첨가하고, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 고체를 아세트산에틸로 세정하여 백색 고체를 얻었다. 얻어진 고체를 메탄올(3 ml)에 용해하고, 1 M 수산화나트륨 수용액(1 ml)을 첨가하여 30분간 교반하였다. 반응액에 물 및 포화 식염수를 첨가하고, 아세트산에틸로 세정하였다. 수층에 1 M 염산을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 고체를 아세트산에틸로 세정하여, 백색 고체로서 5-클로로-2-[5-클로로-2-(1-메틸-1-{4-메틸-5-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}에톡시)페닐]-1,3-옥사졸-4-카르복실산(8.2 mg)을 얻었다.
실시예 53
2-[5-클로로-2-(1-메틸-1-{4-메틸-5-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}에톡시)페닐]-1,3-옥사졸-4-카르복실산(375 mg)과 디클로로메탄(10 ml)을 혼합하고, 트리에틸아민(0.52 ml)을 첨가하여 빙냉하고, 트리플루오로메탄술폰산 무수물(0.316 ml)을 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 40 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응액에 DBU(0.222 ml)를 첨가하여 1 시간 동안 교반하였다. 반응액에 무수 트리플루오로아세트산을 첨가하고, 40 ℃에서 3 시간 동안 교반한 후, 무수 트리플루오로아세트산(0.158 ml) 및 트리에틸아민(0.52 ml)을 첨가하여 40 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각하고, 포화 중조수를 첨가하고, 클로로포름으로 추출하고, 유기층을 물, 포화 식염수의 순서로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하여 감압 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=200:1)로 정제하고, 얻어진 잔사를 디이소프로필에테르로 세정하여, 베이지색 고체로서 2-[5-클로로-2-(1-메틸-1-{4-메틸-5-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}에톡시)페닐]-1,3-옥사졸-4-카르보니트릴(190 mg)을 얻었다.
실시예 54
5-클로로-2-(1-메틸-1-{4-메틸-5-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}에톡시)벤조니트릴(1.00 g), 수황화나트륨(952 mg), 메탄올(20 ml) 및 물(2 ml)의 혼합물을 60 ℃에서 3일간 교반하였다. 반응액에 수황화나트륨(952 mg)을 첨가하고, 70 ℃에서 교반하였다. 반응액을 물로 희석하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=100:1-95:5)로 정제하여, 황색 고체를 얻었다.
얻어진 고체, 에탄올(20 ml)의 혼합물에 실온에서 에틸 3-브로모-2-옥소프로파노에이트(465 mg)를 첨가하고, 70 ℃에서 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각하고, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=100:1)로 정제하였다. 얻어진 유상물을 아세트산에틸에 용해하고, 4 M 염화수소-아세트산에틸(1 ml)을 첨가하고, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 고체를 아세트산에틸로 세정하여, 백색 고체로서 2-[5-클로로-2-(1-메틸-1-{4-메틸-5-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}에톡시)페닐]-1,3-티아졸-4-카르복실산에틸 1염산염(82 mg)을 얻었다.
실시예 55
(1) 메틸 5-시아노-2-(1-메틸-1-{4-메틸-5-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}에톡시)벤조에이트(501 mg)를 메탄올(10 ml)에 현탁하고, 1 M 수산화나트륨 수용액(2.3 ml)을 첨가하여 3일간 교반하였다. 5 M 수산화나트륨 수용액(0.45 ml)을 첨가하고, 1일간 가열 환류하였다. 반응액을 실온으로 냉각하고, 물 및 1 M 염산을 첨가하여 클로로포름-이소프로판올(4:1) 혼합액으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 농축하였다. 얻어진 고체를 디이소프로필에테르로 세정하였다. 상술한 고체를 DMF(10 ml)에 현탁하고, WSCㆍ1염산염(432 mg), HOBt(307 mg) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.785 ml)을 첨가하여 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 얻어진 반응액을 반응액 A(2 ml) 및 반응액 B(나머지)의 2개로 분할하였다.
(2) 반응액 A(2 ml)에 암모니아수(0.5 ml)를 첨가하고, 1 시간 동안 교반하였다. 반응액에 물 및 포화 중조수를 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=95:5)로 정제하였다. 얻어진 고체를 디이소프로필에테르로 세정하여, 백색 고체로서 4-(1-메틸-1-{4-메틸-5-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}에톡시)이소프탈아미드(6 mg)를 얻었다.
실시예 56
실시예 55의 (1)에서 얻어진 반응액 B에 2-옥시이미노옥살산에틸(298 mg)을 첨가하고, 밤새 교반하였다. 반응액에 물 및 포화 중조수를 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(아세트산에틸로 세정한 후, 클로로포름-메탄올=95:1)로 정제하여, 백색 고체를 얻었다. 얻어진 고체를 디메틸아세트아미드(10 ml)에 용해하고, 150 ℃에서 8 시간 동안 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각하고, 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=100:1-100:3)로 정제하여, 백색 고체를 얻었다. 얻어진 고체를 에탄올(5 ml)에 용해하고, 암모니아수(1 ml)를 첨가하여 30분간 교반하였다. 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=10:1)로 정제하였다. 얻어진 고체를 디이소프로필에테르로 세정하여, 백색 고체로서 5-[5-카르바모일-2-(1-메틸-1-{4-메틸-5-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}에톡시)페닐-1,2,4-옥사디아졸-3-카르복사미드(36 mg)를 얻었다.
실시예 57
빙냉하에 2 M 메틸아민의 THF 용액(7.5 ml)에 트리플루오로아세트산(1.1 ml)을 첨가하고, 30분간 교반한 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 메탄올(2 ml)에 용해하고, 3-클로로-4-(5-{1-메틸-1-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]에틸}-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리딘(231 mg) 및 40 ％ 메틸아민/메탄올 용액(1 ml)에 첨가하고, 마이크로파 반응 장치로 150 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각하고, 아세트산에틸 및 물을 첨가하여 분액 조작을 행하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 불용물을 여과 분별하고, 감압 농축하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(아세트산에틸:메탄올=100/0-95/5)로 정제하였다. 얻어진 고체를 아세트산에틸(5 ml)에 용해하고, 4 M 염산-아세트산에틸(300 μl)을 첨가하였다. 석출된 고체를 여과 취출하고, 감압하에 건조함으로써 무색 고체의 3-클로로-4-(4-메틸-5-{1-메틸-1-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]에틸}-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘 2염산염(144 mg)을 얻었다.
실시예 58
5-클로로-2-(1-메틸-1-{4-메틸-5-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}에톡시)벤조산(300 mg)을 DMF(9 ml)에 용해하고, WSCㆍ1염산염(200 mg), HOAt(140 mg) 및 시클로프로필아민(0.235 ml)을 첨가하여 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수의 순서로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하여 감압 농축하였다. 얻어진 유상물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=100:1)로 정제하였다. 얻어진 유상물을 아세트산에틸에 용해하고, 4 M 염화수소-아세트산에틸(1 ml)을 첨가하여 감압 농축하였다. 얻어진 고체를 아세트산에틸로 세정하여, 백색 고체로서 5-클로로-N-시클로프로필-2-(1-메틸-1-{4-메틸-5-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}에톡시)벤즈아미드 1염산염(218 mg)을 얻었다.
실시예 59
에틸 N-[5-클로로-2-(1-메틸-1-{4-메틸-5-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}에톡시)벤조일]글리시네이트(300 mg)를 에탄올(6 ml)에 용해하고, 시클로프로필아민(0.395 ml)을 첨가하여 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응액에 탄산칼륨(240 mg)을 첨가하고, 60 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응액에 물 및 1 M 수산화나트륨 수용액을 첨가하고, 30분간 교반하여 1 M 염산을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 농축하였다. 얻어진 잔사를 DMF(6 ml)에 용해하고, WSCㆍ1염산염(220 mg), HOAt(156 mg) 및 시클로프로필아민(0.395 ml)을 첨가하여 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 디이소프로필아민(0.500 ml)을 첨가하여 1 시간 동안 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 1 M 수산화나트륨 수용액, 포화 식염수의 순서로 세정하고, 감압 농축하였다. 얻어진 고체를 디이소프로필에테르로 세정하여, 백색 고체로서 5-클로로-N-[2-(시클로프로필아미노)-2-옥소에틸]-2-(1-메틸-1-{4-메틸-5-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}에톡시)벤즈아미드(142 mg)를 얻었다.
실시예 60
에틸 N-[5-클로로-2-(1-메틸-1-{4-메틸-5-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}에톡시)벤조일]글리시네이트(300 mg)를 에탄올(6 ml)에 용해하고, 메틸아민(2.86 ml)을 첨가하여 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 탄산칼륨(240 mg)을 첨가하고, 60 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 메틸아민(2.86 ml)을 첨가하고, 60 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각하고, 물 및 1 M 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하여 감압 농축하였다. 얻어진 고체를 디이소프로필에테르로 세정하여, 백색 고체 5-클로로-N-[2-(메틸아미노)-2-옥소에틸]-2-(1-메틸-1-{4-메틸-5-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}에톡시)벤즈아미드(131 mg)를 얻었다.
실시예 61
3-클로로-4-{4-에틸-5-[1-메틸-1-(2,4,6-트리플루오로페녹시)에틸]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}벤즈아미드(270 mg)와 1,1-디메톡시-N,N-디메틸메탄아민(1 ml)을 혼합하고, 120 ℃에서 30분간 교반하였다. 반응 혼합물을 농축한 후, 얻어진 잔사에 아세트산(3 ml) 및 히드라진 수화물(0.060 ml)을 첨가하여 90 ℃에서 30분간 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 얻어진 잔사에 포화 중조수를 첨가하여 클로로포름으로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=100:0-90:10)로 정제하고, 얻어진 잔사에 아세트산에틸을 첨가하여 고체화시켰다. 얻어진 고체를 여과 취출하고, 아세트산에틸로 세정하고, 감압 건조를 행하여 5-(3-클로로-4-{4-에틸-5-[1-메틸-1-(2,4,6-트리플루오로페녹시)에틸]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}페닐)-1H-1,2,4-트리아졸(241 mg)을 무색 고체로서 얻었다.
실시예 62
2-클로로-4-시아노-N-메틸벤즈아미드(1.00 g)와 클로로포름(30 ml)을 혼합하고, 염화티오닐(2.25 ml) 및 DMF(0.080 ml)를 첨가하여 70 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각하고, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 톨루엔을 첨가하여 2회 공비를 행하고, 얻어진 잔사와 DMF(20 ml)를 혼합하고, 2-메틸-2-(2,4,6-트리플루오로페녹시)프로파노히드라지드(1.28 g)를 첨가하여 70 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응액에 2-메틸-2-(2,4,6-트리플루오로페녹시)프로파노히드라지드(300 mg)를 첨가하여 100 ℃에서 밤새 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각하고, 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 1 M염산, 포화 식염수의 순서로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=1:1)로 정제하고, 얻어진 잔사를 아세트산에틸에 용해하였다. 4 M 염화수소-아세트산에틸(2 ml)을 첨가하고, 생성된 고체를 여과 취출하여 백색 고체로서 3-클로로-4-{4-메틸-5-[1-메틸-1-(2,4,6-트리플루오로페녹시)에틸]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}벤조니트릴 1염산염(990 mg)을 얻었다.
실시예 63
4-시아노-N-메틸벤즈아미드(250 mg)와 클로로포름(8 ml)을 혼합하고, 염화티오닐(0.685 ml) 및 DMF(40 μl)를 첨가하여 70 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각하고, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 톨루엔을 첨가하여 2회 공비를 행하고, 얻어진 잔사와 DMF(10 ml)를 혼합하고, 2-메틸-2-(2,4,6-트리플루오로페녹시)프로파노히드라지드(390 mg)를 첨가하여 70 ℃에서 1 시간 동안 교반하고, 100 ℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응액에 트리에틸아민을 첨가하여 100 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각하고, 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 0.1 M 염산, 1 M 염산(2회), 물, 포화 중조수, 물, 포화 식염수의 순서로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사에 아세트산에틸을 첨가하여 석출된 고체를 여과 제거하고, 여과액에 4 M 염화수소-아세트산에틸을 첨가하여 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 석출된 고체를 여과 취출하고, 아세트산에틸로 세정하고, 감압하에 건조함으로써 백색 고체로서 4-{4-메틸-5-[1-메틸-1-(2,4,6-트리플루오로페녹시)에틸]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}벤조니트릴 1염산염(470 mg)을 얻었다.
실시예 64
N-메틸-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드(356 mg)의 클로로포름(10 ml) 용액에 실온에서 염화티오닐(0.64 ml) 및 DMF(1 방울)를 첨가하고, 60 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압 농축한 후, 잔사에 톨루엔(10 ml) 및 2-(4-클로로페녹시)-2-메틸프로파노히드라지드(400 mg)의 톨루엔(5 ml) 용액을 첨가하였다. 반응액을 60 ℃에서 2 시간 동안 교반한 후, 실온으로 냉각하고, 고체를 여과 취출하였다. 얻어진 고체를 아세트산에틸에 현탁하고, 포화중수소를 첨가하여 분액 조작을 행하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔사에 톨루엔(20 ml)을 첨가하고, 110 ℃에서 밤새 교반하고, 120 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각하고, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 고체를 디이소프로필에테르로 세정하여 백색 고체를 얻었다. 얻어진 고체를 아세트산에틸에 현탁하고, 4 M 염화수소-아세트산에틸(1 ml)을 첨가하여 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 고체를 아세트산에틸로 세정하여, 백색 고체로서 3-[1-(4-클로로페녹시)-1-메틸에틸]-4-메틸-5-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-4H-1,2,4-트리아졸 1염산염(202 mg)을 얻었다.
실시예 65
2-클로로-4-플루오로-N-메틸벤즈아미드(985 mg)와 클로로포름(30 ml)을 혼합하고, 염화티오닐(1.77 ml) 및 DMF(0.050 ml)를 첨가하여 70 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각하고, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 톨루엔을 첨가하여 2회 공비를 행하고, 얻어진 잔사를 DMF(30 ml)에 현탁하고, 2-메틸-2-(2,4,6-트리플루오로페녹시)프로파노히드라지드(1.00 g)를 첨가하여 70 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각하고, 물 및 포화 중조수를 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사와 톨루엔(50 ml)을 혼합하고, 1 시간 동안 가열 환류하고, p-톨루엔술폰산(30 mg)을 첨가하여 1 시간 동안 가열 환류하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각하고, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=100:1)로 정제하였다. 잔사를 디이소프로필에테르로 세정하여 백색 고체를 얻었다. 얻어진 고체를 아세트산에틸에 용해하고, 4 M 염화수소-아세트산에틸(5 ml)을 첨가하였다. 생성된 고체를 여과 취출하고, 아세트산에틸로 세정하여 백색 고체로서 3-(2-클로로-4-플루오로페닐)-4-메틸-5-[1-메틸-1-(2,4,6-트리플루오로페녹시)에틸]-4H-1,2,4-트리아졸 1염산염(872 mg)을 얻었다.
실시예 66
2-클로로-4-시아노-N-이소프로필벤즈아미드(500 mg)와 클로로포름(15 ml)을 혼합하고, 염화티오닐(1.0 ml) 및 DMF(0.050 ml)를 첨가하여 70 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각하고, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 톨루엔을 첨가하여 2회 공비를 행하고, 얻어진 잔사에 DMF(10 ml) 및 2-메틸-2-(2,4,6-트리플루오로페녹시)프로파노히드라지드(500 mg)를 첨가하여 실온에서 15분간 교반한 후, 트리에틸아민(0.6 ml)을 첨가하여 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압하에 농축하고, 톨루엔(15 ml)을 첨가하여 120 ℃에서 밤새 가열 환류하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각하고, 포화 식염수와 물의 혼합물(1:1)을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=100:1)로 정제하고, 얻어진 고체를 디이소프로필에테르로 세정하여, 3-클로로-4-{4-이소프로필-5-[1-메틸-1-(2,4,6-트리플루오로페녹시)에틸]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}-벤조니트릴(309 mg)을 백색 고체로서 얻었다.
실시예 67
4-시아노-N-에틸-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드(752 mg)와 클로로포름(15 ml)을 혼합하고, 염화티오닐(1.4 ml) 및 DMF(0.070 ml)를 첨가하여 70 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각하고, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 톨루엔을 첨가하여 3회 공비를 행하고, 얻어진 잔사와 톨루엔(20 ml)을 혼합하고, 2-메틸-2-(2,4,6-트리플루오로페녹시)프로파노히드라지드(759 mg) 및 2,6-루티딘(0.67 ml)을 첨가하여 밤새 가열 환류하였다. 반응액을 감압 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=50:50-0:100)로 정제하고, 얻어진 고체를 진공 건조하여, 4-{4-에틸-5-[1-메틸-1-(2,4,6-트리플루오로페녹시)에틸]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}-3-(트리플루오로메틸)벤조니트릴(1.26 g)을 담황색 고체로서 얻었다.
실시예 68
5-시아노-2-(1-메틸-1-{4-메틸-5-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}에톡시)벤조산(140 mg)의 DMF(2 ml) 용액에 WSCㆍ1염산염(81 mg), HOBt(57 mg), 포름산히드라지드(30 mg)를 순차적으로 첨가하고, 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 중조수, 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압 농축하였다. 얻어진 고체(130 mg)를 디클로로메탄(2 ml)에 용해하고, 피리딘(0.090 ml)을 첨가하여 -78 ℃로 냉각하였다. 반응액에 트리플루오로메탄술폰산(0.090 ml)을 첨가하고, 실온으로 승온시켜 30분간 교반하였다. 반응 용액에 포화 중조수를 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=100:1)로 정제하였다. 얻어진 고체를 디이소프로필에테르로 세정하여, 백색 고체로서 4-(1-메틸-1-{4-메틸-5-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}에톡시)-3-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)벤조니트릴(65 mg)을 얻었다.
실시예 69
5-클로로-N'-포르밀-2-(1-메틸-1-{4-메틸-5-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}에톡시)벤조히드라지드(200 mg)를 디클로로메탄(3 ml)에 용해하고, 피리딘(80 μl)을 첨가하여 -10 ℃로 냉각하였다. 반응액에 트리플루오로메탄술폰산 무수물(140 μl)을 첨가하고, 실온에서 20 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압하에 농축하고, 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 중조수, 포화 식염수의 순서로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(아세트산에틸:메탄올=98:2-90:10)로 정제하고, 얻어진 담황색 고체를 아세트산에틸 3 ml에 용해하고, 4 M 염화수소-아세트산에틸(100 μl)을 첨가하였다. 석출된 고체를 여과 취출하고, 건조한 후, 감압하에 건조하였다. 얻어진 염산염을 클로로포름에 현탁시키고, 포화 중조수를 첨가하여 중화하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 박층 크로마토그래피(아세트산에틸)로 정제하고, 얻어진 유상물을 디이소프로필에테르로 분말화시킴으로써, 무색 고체의 2-[5-클로로-2-(1-메틸-1-{4-메틸-5-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}에톡시)페닐]-1,3,4-옥사디아졸(25 mg)을 얻었다.
실시예 70
5-클로로-2-(1-메틸-1-{4-메틸-5-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}에톡시)벤조히드라지드(782 mg)를 THF(10 ml)에 용해하고, 트리에틸아민(0.510 ml)을 첨가하여 빙냉하고, 클로로(옥소)아세트산에틸(0.200 ml)을 첨가하여 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 세정하고, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 디이소프로필에테르로 세정하였다. 얻어진 고체(650 mg)를 디클로로메탄(10 ml)에 용해하고, 피리딘(0.385 ml)을 첨가하여 -78 ℃로 냉각하였다. 반응액에 트리플루오로메탄술폰산 무수물(0.385 ml)을 첨가하고, 실온으로 승온시켜 30분간 교반하였다. 반응 용액에 포화 중조수를 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=100:1)로 정제하였다. 얻어진 고체를 디이소프로필에테르로 세정하여, 황백색 고체로서 5-[5-클로로-2-(1-메틸-1-{4-메틸-5-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}에톡시)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2-카르복실산에틸(240 mg)을 얻었다.
실시예 71
3-클로로-N-메틸이소니코틴아미드(220 mg)와 염화티오닐(5 ml)의 혼합물에 DMF(0.01 ml)를 첨가하고, 70 ℃에서 30분간 교반하였다. 반응액을 농축한 후, 톨루엔을 첨가하여 재차 농축함으로써 과잉의 염화티오닐을 제거하였다. 얻어진 잔사와 톨루엔(5 ml)의 혼합물에 2-메틸-2-(2,4,6-트리플루오로페녹시)프로파노히드라지드(300 mg), 2,6-루티딘(0.422 ml)을 첨가하고, 실온에서 15분간 교반한 후, 110 ℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응액을 농축한 후 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=100:0-95:5)로 정제하고, 재차 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(염기성 실리카 사용:헥산:아세트산에틸=100:0-30:70)로 정제하여 110 mg의 무색 고체를 얻었다. 얻어진 고체를 5 ml의 아세트산에틸에 용해하고, 4 M 염화수소/아세트산에틸 용액(0.3 ml)을 첨가하여 염산염으로 하고, 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 에탄올-아세트산에틸로부터 고체화시키고, 고체를 여과 취출하고, 아세트산에틸로 세정하고, 감압 건조를 행하여 3-클로로-4-{4-메틸-5-[1-메틸-1-(2,4,6-트리플루오로페녹시)에틸]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피리딘 1염산염(120 mg)을 무색 고체로서 얻었다.
실시예 72
3-플루오로-4-{4-메틸-5-[1-메틸-1-(2,4,6-트리플루오로페녹시)에틸]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}벤즈알데히드(90 mg)의 THF(1 ml) 용액에 빙냉하에 1.4 M 브롬화메틸마그네슘/톨루엔 용액(0.5 ml)을 첨가하고, 빙냉하에 1 시간 동안 교반하였다. 반응액에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=100:0-90:10)로 정제하여, 87 mg의 미황색 비정질을 얻었다. 얻어진 비정질을 아세트산에틸에 용해하고, 4 M 염화수소/1,4-디옥산 용액 0.2 ml를 첨가하여 염산염으로 하였다. 농축 건고시켜 얻어진 고체에 아세트산에틸을 첨가하여 여과 취출하고, 아세트산에틸로 세정하고, 감압 건조를 행하여 1-(3-플루오로-4-{4-메틸-5-[1-메틸-1-(2,4,6-트리플루오로페녹시)에틸]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}페닐)에탄올 1염산염(83 mg)을 베이지색 고체로서 얻었다.
실시예 73
칼륨 tert-부톡시드(130 mg)의 THF(6 ml) 용액에 빙냉하에 메탄올(0.060 ml)을 첨가하고, 빙냉하에 15분간 교반하였다. 반응 혼합물에 2-플루오로-4-{4-메틸-5-[1-메틸-1-(2,4,6-트리플루오로페녹시)에틸]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}벤조니트릴(300 mg)을 첨가하여 서서히 실온으로 승온시키면서 1 시간 동안 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=100:0-30:70 직선 기울기)로 정제하여, 2-메톡시-4-{4-메틸-5-[1-메틸-1-(2,4,6-트리플루오로페녹시)에틸]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}벤조니트릴(192 mg)을 무색 고체로서 얻었다.
실시예 74
아르곤 분위기하에 3-(3-브로모페닐)-4-메틸-5-[1-메틸-1-(2,4,6-트리플루오로페녹시)에틸]-4H-1,2,4-트리아졸(356 mg)의 NMP(5 ml) 용액에 시안화아연(118 mg), 수산화칼슘(75 mg), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(290 mg)을 순차적으로 첨가하고, 100 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응액에 클로로포름 및 물을 첨가하고, 석출된 고체를 셀라이트 여과에 의해 여과 분별한 후 추출하였다. 유기층을 1 M 수산화나트륨 수용액 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨에 의해 건조한 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=100:0-0:100)로 정제하고, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 디이소프로필에테르로 고체화시키고, 가열 세정함으로써 무색 분말상 고체로서 3-{4-메틸-5-[1-메틸-1-(2,4,6-트리플루오로페녹시)에틸]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}벤조니트릴(238 mg)을 얻었다.
실시예 75
3-[2-클로로-4-(4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)페닐]-4-메틸-5-[1-메틸-1-(2,4,6-트리플루오로페녹시)에틸]-4H-1,2,4-트리아졸(400 mg)의 클로로포름(4.0 ml) 용액에 에탄올(4.0 ml)을 첨가하여 빙냉하에 염화아세틸(3.5 ml)을 15분에 걸쳐서 적하한 후, 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 감압하에 용매를 증류 제거한 후 잔사에 THF(10 ml)와 에탄올(2.0 ml)을 첨가하고, 에틸렌디아민(0.1 ml)을 첨가하여 80 ℃에서 밤새 교반하였다. 실온까지 냉각한 후 포화 중조수를 첨가하여 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정, 무수 황산나트륨으로 건조하여 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 염기성 실리카 겔 크로마토그래피(클로로포름:메탄올)로 정제하고, 얻어진 고체를 디이소프로필에테르로 세정하여, 백색 고체로서 3-[2-클로로-4-(4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)페닐]-4-메틸-5-[1-메틸-1-(2,4,6-트리플루오로페녹시)에틸]-4H-1,2,4-트리아졸(75 mg)을 얻었다.
실시예 76
5-{5-[1-(2,4-디플루오로페녹시)-1-메틸에틸]-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}-2-(4-메톡시벤질)이소인돌린-1-온(629 mg)에 아세토니트릴(25 ml) 및 물(8.3 ml)을 첨가하고, 질산세륨(IV)암모늄(1.71 g)을 첨가하여 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출한 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(아세트산에틸: 20 ％ 메탄올-클로로포름 용액=100:0-0:100)로 정제하고, 용매를 감압 증류 제거한 후, 2-프로판올:디이소프로필에테르(1:1)로 고체화시킴으로써 무색 분말상 고체로서 5-{5-[1-(2,4-디플루오로페녹시)-1-메틸에틸]-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}이소인돌린-1-온(247 mg)을 얻었다.
실시예 77
N-에틸-2-(4-메톡시벤질)-3-옥소이소인돌린-5-카르복사미드(540 mg)와 클로로포름(10 ml)의 혼합물에 염화티오닐(0.80 ml)과 DMF(0.018 ml)를 첨가하여 65 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응액을 농축한 후, 톨루엔을 첨가하여 재차 농축함으로써 과잉의 염화티오닐을 제거하였다. 얻어진 잔사를 클로로포름에 용해하고, 2-메틸-2-(2,4,6-트리플루오로페녹시)프로파노히드라지드(400 mg) 및 트리에틸아민(0.48 ml)을 첨가하여 실온에서 30분간 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후 용매를 증류 제거하여 다갈색 유상물을 얻었다. 얻어진 유상물을 톨루엔(20 ml)에 용해하고, p-톨루엔술폰산 1수화물(60 mg)을 첨가하여 밤새 가열 환류하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:아세트산에틸=100:0-0:100 직선 기울기)로 정제하여, 244 mg의 미황색 유상물을 얻었다. 얻어진 유상물을 아세토니트릴(9 ml)에 용해하고, 물(3 ml) 및 질산세륨(IV)암모늄(550 mg)을 첨가하여 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=100:0-90:10)로 정제하고, 얻어진 고체를 아세트산에틸-디이소프로필에테르를 첨가하여 여과 취출하고, 디이소프로필에테르로 세정하고, 감압 건조를 행하여 6-{4-에틸-5-[1-메틸-1-(2,4,6-트리플루오로페녹시)에틸]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}이소인돌린-1-온(103 mg)을 무색 고체로서 얻었다.
실시예 78
N-시클로프로필-2-(4-메톡시벤질)-1-옥소이소인돌린-5-카르복사미드의 클로로포름(5 ml) 용액에 염화티오닐(1 ml) 및 DMF(0.01 ml)를 첨가하여 75 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각하고, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 톨루엔을 첨가하여 3회 공비를 행하고, 얻어진 잔사와 톨루엔(10 ml)을 혼합하고, 2-메틸-2-(2,4,6-트리플루오로페녹시)프로파노히드라지드(172 mg) 및 2,6-루티딘(0.250 ml)을 첨가하여 밤새 가열 환류하고, 반응액을 감압 농축하였다. 방냉한 후, 반응액을 감압 농축하고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(아세트산에틸:클로로포름:메탄올=100:0:0-0:90:10)로 정제하고, 디이소프로필에테르로 고체를 석출시킴으로써 무색 비정질상 고체(217 mg)를 얻었다. 이어서, 이 고체에 아세토니트릴(9 ml) 및 물(3 ml)을 첨가하고, 질산세륨(IV)암모늄(542 mg)을 첨가하여 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올 =100:0-80:20)로 정제하고, 용매를 감압 증류 제거한 후, 아세트산에틸로 가열 세정함으로써 무색 분말상 고체로서 5-{4-시클로프로필-5-[1-메틸-1-(2,4,6-트리플루오로페녹시)에틸]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}이소인돌린-1-온(65 mg)을 얻었다.
실시예 79
5-{5-[1-(4-클로로-2,6-디플루오로페녹시)-1-메틸에틸]-4-이소프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}이소인돌린-1-온(200 mg)과, DMF(5 ml)의 혼합물에 빙냉하에 수소화나트륨(55 ％ 미네랄 오일, 30 mg)을 첨가하여 1 시간 동안 교반한 후, 요오도메탄(0.084 ml)을 첨가하여 서서히 실온으로 승온시키면서 1 시간 동안 교반하였다. 반응액을 농축한 후, 잔사에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=100:0-90:10)로 정제하고, 아세트산에틸-디이소프로필에테르로부터 고체화시켜 고체를 여과 취출하고, 고체를 디이소프로필에테르로 세정하고, 감압 건조를 행하여 5-{5-[1-(4-클로로-2,6-디플루오로페녹시)-1-메틸에틸]-4-이소프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}-2-메틸이소인돌린-1-온(111 mg)을 미황색 고체로서 얻었다.
실시예 80
에틸 1-[(에틸이미노)(메틸술파닐)메틸]피페리딘-4-카르복실레이트(600 mg)의 톨루엔(10 ml) 용액에 2-메틸-2-(2,4,6-트리플루오로페녹시)프로파노히드라지드(500 mg) 및 트리플루오로아세트산(0.08 ml)을 첨가하여 120 ℃에서 8 시간 동안 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(염기성 실리카 사용:헥산:아세트산에틸=100:0-50:50-0:100)로 정제하여, 에틸 1-{4-에틸-5-[1-메틸-1-(2,4,6-트리플루오로페녹시)에틸]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}피페리딘-4-카르복실레이트(254 mg)를 무색 고체로서 얻었다.
실시예 81
에틸 1-{4-에틸-5-[1-메틸-1-(2,4,6-트리플루오로페녹시)에틸]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}피페리딘-4-카르복실레이트(250 mg)의 에탄올(5 ml) 용액에 1 M 수산화나트륨 수용액(1.2 ml)을 첨가하여 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응액에 1 M 염산을 1.2 ml 첨가하여 용매를 증류 제거하고, 잔사에 에탄올을 첨가하여 재차 농축하여 얻어진 잔사에 DMF(5 ml)를 첨가하고, WSCㆍ1염산염(170 mg), HOBt(77 mg), 탄산암모늄(200 mg)을 순차적으로 첨가하여 실온에서 14 시간 동안 교반하였다. 반응액을 농축한 후 잔사에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 순차적으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=100:0-90:10)로 정제하고, 디이소프로필에테르로부터 고체화시켜 고체를 여과 취출하고, 디이소프로필에테르로 세정, 감압 건조를 행하여 1-{4-에틸-5-[1-메틸-1-(2,4,6-트리플루오로페녹시)에틸]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}피페리딘-4-카르복사미드(146 mg)를 무색 고체로서 얻었다.
실시예 82
2-(4-클로로-2,6-디플루오로페녹시)-N-이소프로필-2-메틸프로판아미드(360 mg)를 1,2-디클로로에탄(2.0 ml)에 용해하고, 염화티오닐(1.0 ml)과 DMF(40 μl)를 첨가하여 75 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 실온까지 냉각하여 용매를 감압 증류 제거하고, 잔사에 톨루엔을 첨가하여 감압 증류 제거하는 것을 2회 반복하여 공비 건조하였다. 잔사에 DMF(4.0 ml)를 첨가하여 용해시키고, 이소니코티노히드라지드(140 mg)와 트리에틸아민(0.45 ml)을 첨가하여 실온에서 밤새 교반하였다. 포화 탄산나트륨 수용액을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 식염수(포화 식염수:물=1:1)로 세정하여 무수 황산나트륨으로 건조, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사에 포화 탄산나트륨 수용액(10 ml)을 첨가하여 100 ℃에서 밤새 교반하였다. 실온까지 냉각하여 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하고, 물 및 포화 식염수로 순차적으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하여 용매를 감압 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(클로로포름:메탄올)로 정제하였다. 얻어진 담갈색 유상물에 4 M 염화수소-아세트산에틸(50 μl)을 첨가하고, 잠시 동안 교반하여 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 아세트산에틸로 세정하여, 황토색 고체로서 4-{5-[1-(4-클로로-2,6-디플루오로페녹시)-1-메틸에틸]-4-이소프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}피리딘염산염(4.0 mg)을 얻었다.
실시예 83
N-에틸-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-인다졸-6-카르복사미드 및 N-에틸-2-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-2H-인다졸-6-카르복사미드의 혼합물(847 mg)에 클로로포름(10 ml), 염화티오닐(2.0 ml) 및 DMF(0.01 ml)를 첨가하고, 65 ℃에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각하고, 용매를 감압 증류 제거하였다. 톨루엔을 첨가하여 2회 공비를 행하고, 얻어진 잔사를 클로로포름(10 ml)에 용해한 후, 2-(4-클로로-2,6-디플루오로페녹시)-2-메틸프로파노히드라지드(632 mg) 및 트리에틸아민(0.65 ml)을 첨가하여 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 톨루엔(20 ml)에 용해하고, p-톨루엔술폰산(51 mg)을 첨가하여 1.5 시간 동안 가열 환류하였다. 반응액을 실온으로 되돌리고, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:아세트산에틸=100:0-0:100)로 정제하고, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔사(772 mg)의 에탄올(15 ml) 용액에 농염산(25 ml)을 첨가하여 50 ℃에서 6 시간 동안 교반하였다. 반응액에 탄산칼륨 및 포화 중조수를 첨가하여 중화한 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 감압 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=100:0-90:10)로 정제하였다. 용매를 감압 증류 제거한 후, 잔사를 2-프로판올:디이소프로필에테르(1:5)로 가열 세정함으로써, 담황색 분말상 고체로서 6-{5-[1-(4-클로로-2,6-디플루오로페녹시)-1-메틸에틸]-4-에틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}-1H-인다졸(158 mg)을 얻었다.
실시예 84
N-에틸-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-인다졸-6-카르복사미드 및 N-에틸-2-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-2H-인다졸-6-카르복사미드의 혼합물(495 mg)에 클로로포름(10 ml), 염화티오닐(0.85 ml) 및 DMF(0.01 ml)를 첨가하고, 65 ℃에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각하고, 용매를 감압 증류 제거하였다. 톨루엔을 첨가하여 2회 공비를 행하고, 얻어진 잔사를 클로로포름(10 ml)에 용해한 후, 2-(4-클로로-2,6-디플루오로페녹시)-2-메틸프로파노히드라지드(376 mg) 및 트리에틸아민(0.30 ml)을 첨가하여 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 톨루엔(15 ml)에 용해하고, p-톨루엔술폰산(30 mg)을 첨가하여 1.5 시간 동안 가열 환류하였다. 반응액을 실온으로 되돌리고, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:아세트산에틸=100:0-0:100)로 정제하고, 용매를 감압 증류 제거하였다. 이어서, 이 잔사(83 mg)의 에탄올(3 ml) 용액에 1 M 수산화나트륨 수용액(0.5 ml)을 첨가하여 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응액을 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=100:0-90:10)로 정제하고, 용매를 감압 증류 제거한 후, 잔사를 디에틸에테르-헥산으로 고체를 석출시켜 여과 취출함으로써, 무색 비정질상 고체로서 5-{5-[1-(4-클로로-2,6-디플루오로페녹시)-1-메틸에틸]-4-에틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸(8.3 mg)을 얻었다.
실시예 85
4-{5-[1-(4-클로로-2,6-디플루오로페녹시)-1-메틸에틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}피리딘-2-아민(258 mg)과 에틸아민염산염(1.0 g)의 혼합물에 메탄올을 첨가하여 적응시킨 후, 용매를 감압 증류 제거하고, 150 ℃에서 7 시간 동안 용융시켰다. 실온까지 냉각하고, 물 및 포화 식염수를 동량 첨가하여 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정하여 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(클로로포름:메탄올)로 정제하고, 얻어진 고체를 디이소프로필에테르로 세정하여, 황토색 고체로서 4-{5-[1-(4-클로로-2,6-디플루오로페녹시)-1-메틸에틸]-4-에틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}피리딘-2-아민(8.0 mg)을 얻었다.
실시예 86
N''-에틸-1-[(4-메틸페닐)술포닐]-1,4,6,7-테트라히드로-5H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르복시이미드히드라지드 및 N''-에틸-2-[(4-메틸페닐)술포닐]-2,4,6,7-테트라히드로-5H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르복시이미드히드라지드의 혼합물(500 mg)의 클로로포름(15 ml) 용액에 2-메틸-2-(2,4,6-트리플루오로페녹시)프로판산(355 mg), WSCㆍ1염산염(344 mg), HOBt(190 mg)를 각각 첨가하여 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화 중조수로 중화하고, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압 증류 제거하였다. 이어서, 얻어진 잔사(858 mg)에 톨루엔(10 ml) 및 p-톨루엔술폰산(28 mg)을 첨가하고, 1.5 시간 동안 가열 환류하였다. 반응액을 실온으로 되돌리고, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=100:0-90:10)로 정제하여, 무색 비정질상 고체로서 5-{4-에틸-5-[1-메틸-1-(2,4,6-트리플루오로페녹시)에틸]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}-1-[(4-메틸페닐)술포닐]-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘 및 5-{4-에틸-5-[1-메틸-1-(2,4,6-트리플루오로페녹시)에틸]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}-2-[(4-메틸페닐)술포닐]-4,5,6,7-테트라히드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘의 혼합물(309 mg)을 얻었다.
실시예 87
5-{4-에틸-5-[1-메틸-1-(2,4,6-트리플루오로페녹시)에틸]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}-1-[(4-메틸페닐)술포닐]-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘 및 5-{4-에틸-5-[1-메틸-1-(2,4,6-트리플루오로페녹시)에틸]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}-2-[(4-메틸페닐)술포닐]-4,5,6,7-테트라히드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘의 혼합물(303 mg)의 에탄올(10 ml) 용액에 1 M 수산화나트륨 수용액(1 ml)을 첨가하여 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=100:0-90:10)로 정제하고, 용매를 감압 증류 제거한 후, 잔사를 메탄올에 용해하였다. 4 M 염화수소-아세트산에틸 용액을 첨가하여 교반한 후에 용매를 감압 증류 제거하고, 잔사를 메탄올:아세트산에틸(1:5)로 가열 세정함으로써, 무색 분말상 고체로서 5-{4-에틸-5-[1-메틸-1-(2,4,6-트리플루오로페녹시)에틸]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘 2염산염(85 mg)을 얻었다.
실시예 88
N-에틸-1-트리틸-4,5,6,7-테트라히드로-1H-벤즈이미다졸-5-카르복사미드 및 N-에틸-1-트리틸-4,5,6,7-테트라히드로-1H-벤즈이미다졸-6-카르복사미드의 혼합물(450 mg)에 클로로포름(10 ml), 염화티오닐(1 ml) 및 DMF(0.01 ml)를 첨가하고, 65 ℃에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압 증류 제거한 후, 잔사에 톨루엔을 첨가하여 2회 공비를 행하였다. 잔사를 클로로포름(10 ml)에 용해하고, 2-메틸-2-(2,4,6-트리플루오로페녹시)프로파노히드라지드(257 mg) 및 트리에틸아민(0.3 ml)을 첨가하여 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 톨루엔(15 ml)에 용해하고, p-톨루엔술폰산(20 mg)을 첨가하여 1.5 시간 동안 가열 환류하였다. 반응액을 실온으로 되돌리고, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압 증류 제거하였다. 이어서, 얻어진 잔사를 에탄올(5 ml)에 용해하고, 6 M 염산(1 ml)을 첨가하여 50 ℃에서 7 시간 동안 교반하였다. 빙욕하에 6 M 수산화나트륨 수용액 및 포화 중조수로 pH를 9-10까지 중화한 후, 아세트산에틸을 첨가하여 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=100:0-90:10)로 정제하고, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 에탄올(10 ml)에 용해한 후, 4 M 염화수소-아세트산에틸 용액(0.5 ml)을 첨가하고, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 아세트산에틸-이소프로필 알코올(4:1)로 가열 세정하고, 고체를 여과 취출하여 진공 건조함으로써, 무색 분말상 고체로서 5-{4-에틸-5-[1-메틸-1-(2,4,6-트리플루오로페녹시)에틸]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}-4,5,6,7-테트라히드로-1H-벤즈이미다졸 2염산염(88 mg)을 얻었다.
실시예 89
tert-부틸 5-(에틸카르바모일)-1H-벤즈이미다졸-1-카르복실레이트 및 tert-부틸 6-(에틸카르바모일)-1H-벤즈이미다졸-1-카르복실레이트의 혼합물(360 mg)에 염화티오닐(7 ml)을 첨가하고, 70 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응액을 농축한 후, 잔사에 클로로포름(5 ml), 2-메틸-2-(2,4,6-트리플루오로페녹시)프로파노히드라지드(300 mg) 및 트리에틸아민(0.52 ml)을 첨가하여 실온에서 30분간 교반한 후, 용매를 증류 제거하고, 톨루엔(10 ml)을 첨가하여 110 ℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(염기성 실리카 겔 사용, 클로로포름:메탄올=100:0-95:5)로 정제하여, 미황색 비정질(170 mg)을 얻었다. 얻어진 비정질을 메탄올(5 ml)에 용해하고, 4 M 염화수소-아세트산에틸 용액(0.5 ml)을 첨가하여 염산염으로 하고, 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 에탄올-아세트산에틸로부터 고체화시켜 고체를 여과 취출하고, 아세트산에틸로 세정하고, 감압 건조를 행하여 5-{4-에틸-5-[1-메틸-1-(2,4,6-트리플루오로페녹시)에틸]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}-1H-벤즈이미다졸 2염산염(100 mg)을 무색 고체로서 얻었다.
실시예 1 내지 89의 방법과 동일하게 하여, 후술하는 표에 나타내는 실시예 90 내지 660의 화합물을 제조하였다. 실시예 화합물의 구조를 표 41 내지 123에, 물리 화학적 데이터 및 제조법을 표 124 내지 141에 각각 나타낸다.
본 발명 화합물은 우수한 11β-HSD1의 저해 작용을 갖기 때문에, 11β-HSD1이 관여하는 고혈당, 인슐린 저항성, 비만, 고지혈증, 고혈압, 골다공증, 녹내장, 인지증, 통합 실조증, 우울증 등의 질환, 특히 당뇨병, 인슐린 저항성, 인지증, 통합 실조증, 우울증의 예방ㆍ치료약으로서 유용하다.
Claims (24)
- 하기 화학식 I로 표시되는 트리아졸 유도체 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
<화학식 I>
[식 중,
R1은을 나타내고,
X1 및 X2는 각각 동일하거나 서로 상이하고, C(H), C(할로겐) 또는 N을 나타내고,
R11은 할로겐을 나타내고;
R2는 메틸을 나타내고;
R3은 메틸을 나타내고;
R4는 C1-3 알킬을 나타내고;
A환은, 4 위치가 -CONH2로 치환되어 있고, 2 위치가 할로겐 및 할로게노 C1-6알킬로부터 선택되는 기로 치환되어 있을 수도 있는 페닐; 2 위치 및 4 위치가 할로겐으로 치환되어 있는 페닐; 또는 2 위치가 트리플루오로메틸로 치환되어 있고, 4 위치가 할로겐으로 더 치환되어 있을 수도 있는 페닐을 나타냄] - 제1항에 있어서, X1 및 X2가 각각 동일하거나 서로 상이하고, C(H) 또는 C(할로겐)인 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
- 제1항에 있어서, A환이 4 위치가 -CONH2로 치환되어 있고, 2 위치가 할로겐 및 할로게노 C1-6알킬로부터 선택되는 기로 치환되어 있을 수도 있는 페닐인 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
- 제1항에 있어서, A환이 2 위치 및 4 위치가 할로겐으로 치환되어 있는 페닐인 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
- 제1항에 있어서, A환이 2 위치가 트리플루오로메틸로 치환되어 있고, 4 위치가 할로겐으로 치환되어 있을 수도 있는 페닐인 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
- 제1항에 있어서, 3-[1-(4-클로로페녹시)-1-메틸에틸]-4-메틸-5-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-4H-1,2,4-트리아졸,
5-브로모-2-(1-메틸-1-{4-메틸-5-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}에톡시)피리딘,
3-(2-브로모-4-플루오로페닐)-5-[1-(4-클로로페녹시)-1-메틸에틸]-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸,
3-(2-클로로-4-플루오로페닐)-4-메틸-5-[1-메틸-1-(2,4,6-트리플루오로페녹시)에틸]-4H-1,2,4-트리아졸,
4-{5-[1-(4-클로로-2,6-디플루오로페녹시)-1-메틸에틸]-4-에틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}벤즈아미드,
4-{4-이소프로필-5-[1-메틸-1-(2,4,6-트리플루오로페녹시)에틸]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}벤즈아미드,
4-{5-[1-(4-클로로-2,6-디플루오로페녹시)-1-메틸에틸]-4-이소프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}벤즈아미드,
4-{5-[1-(4-클로로-2,6-디플루오로페녹시)-1-메틸에틸]-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}-3-플루오로벤즈아미드,
4-{5-[1-(2,4-디플루오로페녹시)-1-메틸에틸]-4-에틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}-3-플루오로벤즈아미드, 및
4-{4-에틸-5-[1-메틸-1-(2,4,6-트리플루오로페녹시)에틸]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}-3-플루오로벤즈아미드
로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염. - 제1항에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염과 제약학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 인지증(dementia)의 치료약인 의약 조성물.
- 제1항에 있어서, 하기 화학식 I-3으로 표시되는 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
<화학식 I-3>
[식 중,
R13a 및 R14a는 각각 동일하거나 서로 상이하며, -H 또는 할로겐을 나타내고,
R15a는 할로겐을 나타내고,
R53a는 할로겐 또는 할로게노 C1-6알킬을 나타냄] - 하기 화학식 I-4로 표시되는 트리아졸 유도체 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
<화학식 I-4>
[식 중,
R16a 및 R17a는 각각 동일하거나 서로 상이하며, -H 또는 할로겐을 나타내고,
R18a는 할로겐을 나타내고,
R54a는 할로겐 또는 할로게노 C1-6알킬을 나타내고,
R55a는 -H 또는 할로겐을 나타냄] - 제9항에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염과 제약학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 인지증의 치료약인 의약 조성물.
- 제1항에 있어서, 3-[1-(4-클로로페녹시)-1-메틸에틸]-4-메틸-5-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-4H-1,2,4-트리아졸인 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
- 제1항에 있어서, 4-{5-[1-(4-클로로-2,6-디플루오로페녹시)-1-메틸에틸]-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}-3-플루오로벤즈아미드인 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
- 제1항에 있어서, 4-{5-[1-(4-클로로-2,6-디플루오로페녹시)-1-메틸에틸]-4-이소프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}벤즈아미드인 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
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