MX2011000179A - Derivado de triazol o su sal. - Google Patents

Derivado de triazol o su sal.

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MX2011000179A
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Tomoaki Kawano
Seiji Yoshimura
Hiroki Fukudome
Nobuyuki Shiraishi
Hiroaki Hoshii
Takanori Koike
Ryosuke Munakata
Daisuke Sasuga
Noriyuki Kawano
Hideyuki Watanabe
Kayoko Mihara
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Astellas Pharma Inc
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Abstract

Se describe un compuesto que puede utilizarse para la prevención o tratamiento de una enfermedad asociada con la 11ß-hidroxiesteroide deshidrogenasa de tipo 1 (11ß-HSD1), particularmente la diabetes, resistencia a la insulina, demencia, esquizofrenia o depresión. Específicamente se describe un derivado de triazol que se caracteriza por tener un (di)alquilmetilo o cicloalquilo sustituido por un grupo-O-(un grupo arilo o heterocíclico que puede ser sustituido o un alquileno-cicloalquilo inferior que puede estar sustituido) en una posición seleccionada de la posición-3 y posición-5 en el anillo de triazol y un grupo arilo o heterocíclico que puede ser sustituido o un cicloalquilo que puede ser sustituido en la otra posición en el anillo de triazol, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. Se encuentra que el derivado de triazol o sal farmacéuticamente aceptable del mismo tiene una actividad inhibidora potente en 11ß-HSDI. Por lo tanto, el derivado de triazol puede utilizarse para la prevención o tratamiento de la diabetes, resistencia a la insulina, demencia, esquizofrenia o depresión.

Description

DERIVADO DE TRIAZOL O SU SAL Campo de la invención La presente invención se refiere a un nuevo derivado de triazol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que es útil como un farmacéutico, en particular, un agente para prevenir o tratar enfermedades, tal como diabetes, resistencia a la insulina, demencia, esquizofrenia o depresión, en donde se hace referencia a la 11 ß-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 1.
Antecedentes de la Invención Glucocorticoide es una hormona que causa el trastorno metabólico, tal como hiperglucemia, resistencia a la insulina, obesidad, hiperlipidemia , hipertensión y similares, y no sólo se produce de las glándulas suprarrenales sino también se convierte de la forma inactiva en la forma activa en el nivel de tejido y actúa vía su receptor.
La 11 ß-hidroxiesteroide deshidrogenasa (??ß-HSD) es una enzima que cataliza esta conversión, y se conoce la presencia de dos subtipos. La 11 ß-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 1 ( 11 ß -HSD1) es una enzima que convierte la forma inactiva en la forma activa y su expresión es alta en el hígado, y la 11 ß-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 2 (1ip-HSD2) es una enzima que convierte la forma activa en la forma inactiva y su expresión es alta en el riñon. Al igual que la relación de ??ß-HSDI con enfermedades metabólicas, se conoce la actividad creciente de ??ß-HSDI en el tejido graso de la gente obesa (Documento de No Patente 1 >, y se ha reportado que la actividad de ??ß-HSDI muestra alta correlación con BMI como un índice del grado de obesidad, con HOMA-IR como un índice de resistencia a la insulina, y con el nivel de glucosa en sangre de ayuno (Documento de No Patente 2). Además, se ha reportado que un ratón transgénico en el cual ??ß-HSDI fue sobreexpresado selectivamente en, el tejido graso, mostró resistencia a la insulina, obesidad tipo grasa visceral, hiperlipidemia e hipertensión, junto con el aumento de giucocorticoide en el tejido graso (Documentos de No Patente 3 y 4) y que un ratón transgénico 11p-HSD1 muestra mejora de la tolerancia de glucosa, reducción del triglicérido en sangre y aumento de colesterol HDL (Documento de No Patente 5).
Por consiguiente, se espera que un inhibidor selectivo de 11ß-HSD1 suprimirá la acción de giucocorticoide en los tejidos inhibiendo la conversión en el forma activa del giucocorticoide, y, en consecuencia, corrigiendo los trastornos metabólicos tal como hiperglucemia, resistencia a la insulina, obesidad, hiperlipidemia, hipertensión y similares causados por el giucocorticoide.
Además, puesto que se ha reportado que una carbenoxolona, inhibidor de ??ß-HSD no selectivo, mejora la disminución de la secreción de insulina en la célula ß pancreática del ratón causada por la adición de giucocorticoide inactivo (Documento de No Patente 6), hay una posibilidad que el inhibidor de ??ß-HSDI no sólo mejore la resistencia a la insulina sino también corrija la hiperglucemia acelerando la secreción de insulina.
También se conoce que 11p-HSD1 se expresa altamente en el cerebro, mientras que 1ip-HSD2 se expresa raramente en el cerebro (Documento de No Patente 7).
Al igual que la correlación de glucocorticoides y demencia entre los pacientes, en los pacientes que sufren de enfermedad de Alzheimer, se confirmaron un aumento en la concentración de una forma activa de glucocorticoide (cortisol) en la saliva o sangre (Documentos de No Patente 8 y 9), trastorno del eje HPA (Documento de No Patente 10), correlación entre la concentración de cortisol y valor de atrofia cerebral (Documento de No Patente 8) y similares. Además, el trastorno de lenguaje o memoria puede confirmarse administrando cortisol o formulaciones del fármaco de glucocorticoides a personas normales o pacientes con enfermedad de Alzheimer (Documentos de No Patente 11 y 12). También, al igual que la correlación entre ??ß-HSDI y cognición, se reportaron una acción de mejoramiento en memoria con lenguaje por la administración del inhibidor de ??ß-HSD no selectivo a pacientes con diabetes tipo II (Documento de No Patente 7), y acción de mejora para trastornos de cognición en ratones transgénicos de ??ß-HSDI envejecidos (Documento de No Patente 13) y similares.
De acuerdo con estos puntos, se espera que el inhibidor de ??ß-HSDI suprima la acción de glucocorticoide en el cerebro a través de la inhibición de la conversión en un glucocorticoide de forma activa, y como resultado, los trastornos de la cognición de remedios inducidos por glucocorticoide.
Además de la demencia, las enfermedades del sistema nervioso central, tal como esquizofrenia (Documento de No Patente 14), depresión (Documento de No Patente 15), ansiedad (Documento de No Patente 16), trastorno de estrés post-traumático (PTSD) (Documento de No Patente 17), trastorno de déficit de atención/hiperactividad (AD/HD) (Documento de No Patente 18), trastorno de pánico (Documento de No Patente 19), somnipatía (Documento de No Patente 20), que se relacionan ampliamente con el estrés y en los cuáles un trastorno del eje HPA, se reconoce un aumento en cortisol en el plasma en sangre o similares, también se espera sean remediados por el inhibidor de ??ß-HSDI.
Al igual que otras enfermedades en las cuales ??ß-HSDI se involucra, se conocen la osteoporosis (Documento de No Patente 21) y glaucoma (Documento de No Patente 22), y se esperan mejorar los efectos del inhibidor ??ß-HSDI en estas enfermedades.
Los siguientes Documentos de Patente 1 a 14 se conocen como derivados de triazol que tienen una acción inhibidora contra 11 ß-HSD1.
Un derivado de triazol representado por la fórmula (A) se reporta en el Documento de Patente 1. Sin embargo, este derivado de triazol tiene una estructura imprescindible en la cual un grupo adamantilo se enlaza a un anillo de triazol directamente o a través de metileno.
[Fórmula Química 1] (En la fórmula, R indica que el adamantiio puede ser sustituido y X indica CH2 o un solo enlace. Con referencia a esta publicación para otros símbolos.) Un derivado del triazol representado por la fórmula (B) se reporta en el Documento de Patente 2.
[Fórmula Química 2] (Con referencia a esta publicación para los símbolos en la fórmula.) Un derivado de triazol representado por la fórmula (C) se reporta en los Documentos de Patente 3 y 4.
[Fórmula Química 3] (Con referencia a estas publicaciones para los símbolos en la fórmula) Un derivado de triazol representado por la fórmula (D) se reporta en el Documento de Patente 5.
[Fórmula Química 4] (En la fórmula, X indica que O o S. Con referencia a esta publicación para otros símbolos.) Un derivado dé triazol condensado representado por la fórmula (E) se reporta en el Documento de Patente 6.
[Fórmula Química 5] (Con referencia a esta publicación para los símbolos en la fórmula.) Un derivado de triazol representado por la fórmula (F) se reporta en el Documento de Patente 7.
[Fórmula Química 6] (Z en la fórmula indica -(CH(R14))p, -(CH(R 4))p-N(R16)-(CH(R15))q- o el compuesto representado por la siguiente fórmula. [Fórmula Química 7] Con referencia a esta publicación para otros símbolos).
Un compuesto representado por la fórmula (G) que incluye un amplio intervalo del compuesto se reporta en el Documento de Patente 8. Sin embargo, el compuesto de la presente invención no se reporta específicamente en la presente.
[Fórmula Química 8] (Con referencia a esta publicación para los símbolos en la fórmula.) Un derivado de triazol representado por la fórmula (H) se reporta en el Documento de Patente 9.
[Fórmula Química 9] (Con referencia a esta publicación para los símbolos en la fórmula.) Un derivado de triazol representado por la fórmula (J) se reporta en el Documento de Patente 10.
[Fórmula Química 10] N-N A B ^2 (En la fórmula, R representa un grupo heterocíclico o -N(R0)- R4, y A y B representan un alquilo inferior o un anillo cicloalquilo junto con el átomo de carbono al cual se enlazan. Con referencia a esta publicación para otros símbolos.) Un derivado de triazol representado por la fórmula (K) se reporta en el Documento de Patente 11.
[Fórmula Química 11] (Con referencia a esta publicación para los símbolos en la fórmula.) Un derivado de triazol representado por la fórmula (L) se reporta en el Documento de Patente 12.
[Fórmula Química 12] (Con referencia a esta publicación para los símbolos en el fórmula.) Un derivado de triazol representado por la fórmula (M) se reporta en el Documento de Patente 13.
[Fórmula Química 13] (Con referencia a esta publicación para los símbolos en la fórmula.) Un derivado de triazol representado por la fórmula (N) se reporta en el Documento de Patente 14.
[Fórmula Química 14] (En la fórmula, R1 representa arilo o heteroarilo. Con referencia a esta publicación para los otros símbolos.) Lista de los documentos Documentos de Patente [Documento de Patente 1] Folleto de Publicación Internacional WO 03/65983 [Documento de Patente 2] Especificación de la Publicación de Solicitud de Patente Norteamericana No.2004/133011 [Documento de Patente 3] Folleto de Publicación Internacional WO 03/104207 [Documento de Patente 4] Folleto de Publicación Internacional -WO 03/104208 [Documento de Patente 5] Folleto de Publicación Internacional WO 04/089367 [Documento de Patente 6] Folleto de Publicación Internacional WO 04/089380 [Documento de Patente 7] Folleto de Publicación Internacional [Documento de Patente 8] JP-A-2005-170939 [Documento de Patente 9] Folleto de Publicación Internacional WO 06/030805 [Documento de Patente 10] Folleto de Publicación Internacional WO 07/105753 [Documento de Patente 11] Folleto de Publicación Internacional WO 06/68199 [Documento de Patente 12] Folleto de Publicación Internacional WO 06/080533 [Documento de Patente 13] Folleto de Publicación Internacional WO 07/007688 [Documento de Patente 14] Folleto de Publicación Internacional WO 05/097759 Documentos de No Patente [Documento de No Patente 1] Rask E. y colaboradores, "The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism", (USA), 2001, vol. 86, p. 1418 - 1421 [Documento de No Patente 2] Lindsay R.S. y colaboradores, "The Journal of Clinical Endocrinology ·& Metabolism", 2003, vol. 88, p.2738 - 2744 [Documento ;de No Patente 3] Masuzaki H. y colaboradores, "Science", (USA), 2001, vol.294, p.2166 - 2170 [Documento de No Patente 4] Masuzaki H., y colaboradores, "The Journal of Clinical Investigaron", (USA), 2003, Vol. 112, p. 83- 90 [Documento de No Patente 5] Morton N. M., y colaboradores, "The Journal of Biological Chemistry" (USA), 2001, Vol. 276, p. 41293-41300 , [Documento de No Patente 6] Davani B., y colaboradores, "The Journal of Biological Chemistry", (USA), 2000, Vol. 275, p. 34841-34844 [Documento de No Patente 7], Thekkepat C. Sandeep, y colaboradores, "Proceeding of the National Academy of Science", (USA), 2004, Vol. 101, p.6734-6739 [Documento de No Patente 8] Giubilei F., y colaboradores, "Journal of neuroscience research", (USA), 2001, Vol.66, p.262-265 [Documento de No Patente 9] Zeynel A Erkut, y colaboradores, "Neuropsychopharmacology", (USA), 2004, Vol.29, p. 152-157 [Documento de No Patente 10] John G. Csernansky, y colaboradores, "The American journal of Psychiatry", (USA), 2006, Vol. 163, p.2164-2169 [Documento de No Patente 11] A. H. Young, y colaboradores, "Psychopharmacology", (Germany), 1999, Vol. 145, p.260-266 [Documento de No Patente 12] P. S. Aisen, y colaboradores, "Neurology", (USA), 2000, Vol.54, p.588-593 [Documento de No Patente 13] Joyce L. W. Yau, y colaboradores, "Proceeding of the National Academy of Science", (USA), 2001, Vol.98, p.4716-4721 [Documento de No Patente 14] X. Y. Zhang, y colaboradores, "Neuropsychopharmacology", (USA), 2005, Vol.30, p. 1532-1538 [Documento de No Patente 15] Bernard J. Carroll, y colaboradores, "Archives of General Psychiatry", (USA), 1981, Vol. 38, p. 15-22 [Documento de No Patente 16] Veen G., y colaboradores, "Metabolism", (USA), 2009, Vol.58, p.821-827 [Documento de No Patente 17] Charney D. S., y colaboradores, "Archives of General Psychiatry", (USA), 1993, Vol.50, p.295-305 [Documento de No Patente 18] Hong H. J., y colaboradores, "Yonsei Medical Journal", (Korea), 2003, Vol.44, p.608-614 [Documento de No Patente 19] Angelika E., y colaboradores, "Neuropsychopharmacology", (USA), 2006, Vol.31, p.2515-2522 [Documento de No Patente 20] Andersen M. L., y colaboradores, "Journal of sleep research", (Great Britain), 2005, Vol. 14, p83-90 [Documento de No Patente 21] Cooper M.S. y colaboradores, "Bone", (USA), 2000, vol.27, p. 375-381 [Documento de No Patente 22] Rauz S. y colaboradores, "Investigative Ophthalmology & Visual Science", (USA), 2001, vol. 42, p.2037-2042 Breve Descripción de la Invención Problemas que la Invención Solucionará Se proporciona un compuesto nuevo que es útil como un farmacéutico, en particular, un agente para prevenir o tratar enfermedades, tal como diabetes, resistencia a la insulina, demencia, esquizofrenia o depresión, en las cuales es referida la 11 ß-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 1.
Medios para Solucionar los Problemas Los presentes inventores han conducido estudios extensos en compuestos que exhiben la acción inhibidora contra ??ß-HSDI, que puede esperarse que mejore la diabetes, resistencia a la insulina, demencia, esquizofrenia y depresión. Como resultado, los presentes inventores descubrieron que un derivado de triazol o una sal del mismo, en donde una de las posiciones 3 y 5 del anillo de triazol tiene (di)alquilmetilo o cicloalquilo, cada uno de los cuales se sustituye con -0-(arilo o un grupo heterocíclico que puede sustituirse, o un aíquileno-cicloalquilo inferior), y el otro del mismo tiene arilo, un grupo heterocíclico o cicloalquilo cada uno de los cuales que pueden sustituirse, exhibe acción inhibidora selectiva de ?? -HSDI superior; y así completa la presente invención. Además, estos compuestos son útiles debido a que son superiores a los inhibidores de ??ß-HSDI conocidos en términos de cualquiera de una de eficacia, selectividad, seguridad y eficacia económica: tal como efectos de fármaco in vivo (acción que disminuye la glucosa en sangre y/o acción que disminuye el triglicérido, acciones en modelos de demencia (prueba de deterioro inducido por escopolamina del comportamiento de alteración espontánea)); farmacinética tal como absorbencia oral, estabilidad metabólica, o similares; o selectividad comparada a la acción de inhibición del citocromo p450 (CYP) y acción inducida por enzima de CYP cada una de las cuales tiene una posibilidad de causar la interacción de fármaco.
Es decir, la presente invención se relaciona con el derivado de triazol representado por la siguiente fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que es útil como inhibidor de 1 1 ß-HS D 1 .
[Fórmula Q u ímica 1 5] [Los símbolos en la fórmula tienen los siguientes significados : R1 : arilo o un grupo heterocíclico, q ue pueden sustituirse, o alquileno-cicloalq uilo inferior; R2: alquilo inferior; R3: -H o alquilo inferior; o R2 y R3 se combinan para formar alquileno de 2 a 6 átomos de carbono; R4: alquilo inferior, halógeno-alquilo inferior, alq uileno inferior-O-alquilo inferior, cicloalquilo, alquileno inferior-S-alquilo inferior, alquileno inferior-S(0)-alquilo inferior, alquileno inferior-S(0)2-alqu ilo inferior o alquileno inferior-cicloalquilo ; y Anillo A: arilo, un g rupo heterocíclico o cicloalquilo , cada uno de los cuales puede sustituirse; a condición de q ue se excluyan: 4-ciclopropil-3-(1 -metil-1 -fenoxietil)-5-(2-metilfenil)-4H-1 ,2 ,4-triazol, 4-metil-3-( 1 -metil-1 -fenoxietil)-5-(2-mefilfenil)-4H-1 ,2 ,4-triazol , 3-(2-clorofenil)-4-ciclopropil-5-(1 - métil-1 -fenoxietil)-4H-1 ,2,4-triazol, 3-(2-clorofenil)-4-metil-5-(1-metil-1-fenoxietil)-4H-1 ,2,4-triazol, 3-[1-(2-clorofenoxi)-1-metilet¡l]-4-met¡l-5-(2-metilfenil)-4H-1 ,2,4-triazol, y 3-[1-(2-clorofenox¡)-1-metiletil]-5-(2-clorofenil)-4-metil-4H-1,2,4-triazol].
A este respecto, cuando un símbolo en una fórmula química se utiliza en la otra fórmula química en la presente especificación, el mismo símbolo tiene el mismo significado, a menos que se mencione de otra manera.
Además, la presente invención se relaciona con una composición farmacéutica que contiene el compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo, es decir, un inhibidor de 11 ß-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 1 que contiene el compuesto de fórmula (I) y una sal del mismo o un agente para prevenir o tratar la diabetes (preferiblemente diabetes tipo II), resistencia a la insulina, demencia, esquizofrenia o depresión.
Además, la presente invención se relaciona con el uso del compuesto de la fórmula (I) o una sal del mismo para la fabricación de un inhibidor de 11 ß-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 1, o una composición farmacéutica para prevenir o tratar la diabetes, resistencia a la insulina, demencia, esquizofrenia o depresión, y un método para prevenir o tratar la diabetes, resistencia a la insulina, demencia, esquizofrenia o depresión, que comprende administrar una cantidad efectiva del compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo a un paciente.
Es decir, la presente invención se relaciona con: (1) una composición farmacéutica que comprende el compuesto representado por la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un portador farmacéuticamente aceptable. (2) la composición farmacéutica descrita en (1), que es un inhibidor de 11 -hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 1; (3) la composición farmacéutica descrita en (1), que es un agente que mejora la resistencia a la insulina. (4) la composición farmacéutica descrita en (1), que es un agente para prevenir o tratar la diabetes. (5) la composición farmacéutica descrita en (1), que es un agente para prevenir o tratar la demencia, esquizofrenia o depresión. (6) uso del compuesto representado por la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un inhibidor de 11 ß-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 1, un agente que mejora la resistencia a la insulina o un agente para prevenir o tratar la diabetes, demencia, esquizofrenia o depresión. (7) un método para prevenir o tratar la diabetes, demencia, esquizofrenia o depresión, que comprende administrar una cantidad efectiva del compuesto representado por la fórmula (I) o una sal del mismo a un paciente.
Efectos de la Invención El compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo exhibe la acción inhibidora de ??ß-HSDI y puede utilizarse como un agente para prevenir o tratar la diabetes, resistencia a la insulina, demencia, esquizofrenia, depresión o similares.
Modos para Realizar la Invención La presente invención será descrita más detalladamente.
Preferiblemente, el término "alquilo inferior" se refiere a alquilo lineal o ramificado que^tiene un número de carbono de 1 a 6 (más adelante, abreviado "C1-6"), específicamente, los ejemplos del mismo incluye-'el grupo metilo, etilo, n-propilo, ¡sopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, n-pentilo, n-hexilo similares. Más preferido es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, particularmente preferidos son metilo, etilo, n-propilo e isopropilo.
Preferiblemente, el término un "alquileno inferior" se refiere a alquileno lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono, específicamente, ejemplos del mismo incluye el grupo metileno, etileno, trimetileno, tetrametileno, pentametileno, hexametileno, propileno, metilmetileno, etiletileno, 1 ,2-dimetiletileno, 1,1,2,2-tetrametiletileno y similares. Más preferido es alquileno de 1 a 4 átomos de carbono, particularmente preferidos son metileno, etileno y trimetileno.
El término "halógeno" significa F, Cl, Br e I.
El término "halógeno-alquilo inferior" se refiere a un alquilo inferior sustituido con uno o más halógenos. Preferido es un alquilo inferior sustituido con 1 a 7 halógenos, más preferido es un alquilo inferior sustituido pon 1 a 5 halógenos , aún más preferidos son fluorometilo, difluorometilo y trifluorometilo.
El término "halógeno-alq uileno inferior" se refiere a u n alquileno inferior sustituido con uno o más halógenos. Preferido es un alquileno inferior sustituido con 1 a 7 halógenos , más preferidos son fluorometileno, difluorometileno, trifluorometilmetileno y bistrifluorometilmetileno.
El término "cicloalquilo" se refiere al grupo cíclico de h idrocarburo saturado de 3 a 1 0 átomos de ca rbon o que puede tener en laces. Específicamente, los ejemplos del mismo incluyen el grupo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, adamantilo y similares. Preferido es cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono. Más preferido son ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.
El término "cicloalq uenilo" se refiere a cicloalquenilo de 3 a 1 5 átomos de ca rbono que puede tener enlaces e incluye un g rupo cíclico condensado con un anillo benceno en la posición de enlace doble . Específicamente, los ejemplos del mismo incluyen el grupo ciclopenten ilo, ciclopentadienilo , ciclohexenilo, ciclohexadienilo , 1 -tetrahid ronaftilo , 1 -indenilo, 9-fluoren ilo y similares. Más preferido es cicloalquenilo d e 5 a 1 0 átomos de ca rbo no , particu larmente preferido son ciclopentenilo y ciclohexenilo.
El término "arilo" se refiere a u n grupo hidrocarbocíclico aromático de 6 a 1 4 átomos de carbo no monocíclico o tricíclico, preferido es fenilo o naftilo, más preferido es fenilo.
El término grupo "heterocíclico" se refiere a un grupo cíclico de i) heterociclo monocíclico de 3 a 8 miembros (preferiblemente 5 a 7 miembros) que tiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados de O, S y N, o ¡i) heterociclo de 8 a 14 miembros (preferiblemente 9 a 11 miembros) bicíclico o heterociclo de 11 a 20 miembros (preferiblemente 12 a 15 miembros) tricíclico que tiene 1 a 5 heteroátomos seleccionados de O, S y N, que es formado por la condensación del anillo del heterociclo monocíclico con uno o dos anillos seleccionados del grupo que consiste de un heterociclo monocíclico, un anillo de benceno, cicloalcano de 5 a 8 átomos de carbono y cicloalqueno de 5 a 8 átomos de carbono. El átomo del anillo, S o N, puede oxidarse para formar un óxido o un dióxido. Preferido como el grupo "heterocíclico" es aziridinilo, azetidilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, homopiperazinilo, oxiranilo, oxetanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, morfolinilo, homomorfolinilo, tetrahidrotiopiranilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, furilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, indolilo, isoindolilo, indazolilo, indolizinilo, bencimidazolilo, imidazo[1 ,2-a]piridinilo, quinoxalinilo, quinolilo, isoquinolilo, quinazolilo, cinnonilo, ftalazilo, benzofuranilo, benzotienilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo, 4,5,6,7-tetrahidroindazolilo, 4,5,6,7-tetrahidropirazolo[4,3-c]piridinilo, 4,5,6, 7-tetrahidrobencirmidazolilo, carbazolilo o quinuclidinilo. Más preferido es un grupo heterocíclico monocíclico, más preferido son pirrolidinilo, piperidiriilo, piperadinilo, morfolinilo, piridilo, pirimidinilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo and tiazolilo.
El término "heteroarilo" significa un anillo heterocíclico aromático entre el grupo "heterocíclico" anterior. Específicamente, ejemplos del mismo incluyen pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, furilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, indolilo, indazolilo, bencimidazolilo, imidazofl ,2-a]p¡ridinilo, quinoxalinilo, quinolilo, isoquinolilo, quinazolilo, cinnonilo, ftalazilo, benzofuranilo, benzotienilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo y carbazolilo. Preferido es el heteroarilo monocíclico, más preferido son piridilo, furilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, isotiazolilo and tiadiazolilo.
El término "que puede sustituirse" significa "insustituido" o "que tienen 1 a 5 sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes entre sí". El término "sustituido" significa "que tiene 1 a 5 sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes entre sí". Además, en el caso donde está presente una pluralidad de sustituyentes, los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes entre sí.
Preferiblemente, el sustituyente para "arilo" y "grupo heterocíclico" en R1 cada uno de los cuales puede sustituirse y "arilo" y "grupo heterocíclico" en R a cada uno de los cuales puede sustituirse es un grupo seleccionado del siguiente grupo G1 (en donde R° significa -H o un alquilo inferior; iguales se aplicarán más adelante). Más preferido es halógeno, alquilo inferior, halógeno- alquilo inferior, -O-alquilo inferior, -O-halógeno-alquilo inferior, -C(0)NH2 o heteroarilo. Más preferido es halógeno, halógeno-alquilo inferior o C(0)NH2.
Grupo G1: halógeno, ciano, alquilo inferior, halógeno-alquilo inferior, alquileno inferior-OR°, alquileno inferior-N(R°)2, alquileno inferior-N(R0)C(O)R°, alquileno inferior-N(R0)S(O)2-alquilo inferior, -OR°, -O-halógeno-alquilo inferior, -O-cicloalquilo, -O-arilo, grupo -O-heterocíclico, -C(0)R°, -C02R°, -C(0)NH2, -C(O)N(R0)-(alqu¡lo inferior que puede sustituirse con -OR° o -CO2R0), -C(O)N(R0)-alquileno inferior-OR°, -C(O)N(R0)-alquileno inferior-N(R°)2l -C(O)N(R0)-alquileno inferior-S-alquilo inferior, -C(0)N(R0)-alquileno inferior-S(0)-alquilo inferior, -C(O)N(R0)-alquileno inferior-S(0)2-alquilo inferior, -C(O)N(R0)-alquileno inferior-C(0)N(R°)2, -C(O)N(R0)-alquileno infer¡or-C(O)N(R0)-cicloalquilo, grupo -C(O)N(R0)-alquileno inferior-heterocíclico, grupo -C(O)N(R0)-cicloalquilo, -C(O)N(R0)-heterocíclico, -C(0)N(R°)N(R°)2, -C(O)N(R0)N(R°)C(O)R°1 -C(O)N(R0)S(O)2-alquilo inferior, grupo -C(0)-heterocíclico, -C(=NOR°)-N(R°)2, -S-alquilo inferior, -S(0)-alquilo inferior, -S(0)2-alquilo inferior, oxo, y un grupo heterocíclico.
Aquí, el grupo arilo y heterocíclico en el grupo G puede ser sustituido con un grupo seleccionado del siguiente grupo G2.
Grupo G2: halógeno, ciano, alquilo inferior, halógeno-alquilo inferior, -OR°, -O-halógeno-alquilo inferior, -CO2R0, -C(O)N(R0)2, -C(O)N(R0)S(O)2-alquilo inferior, -C(O)N(R°)S(O)2N(R0)2, cicloalquilo y un grupo heterocíclico.
Preferiblemente, el sustituyente para "arilo", "un grupo heterocíclico" y "cicloalquilo" en el anillo A cada uno de los cuales puede sustituirse; y el sustituyente para "arilo" y "un grupo heterocíclico" en el anillo Aa cada uno de los cuales puede sustituirse; es un grupo seleccionado del siguiente grupo G3. Más preferido es halógeno, alquilo inferior, halógeno-alquilo inferior, -O-alquilo inferior, -O-halógeno-alquilo inferior y -C(0)NH2, más preferido es halógeno, halógeno-alquilo inferior y C(0)NH2.
Grupo G3: halógeno, ciano, alquilo inferior, halógeno-alquilo inferior, alquileno inferior-OR°, halógeno-alquileno inferior-OR°, alquileno inferior-N(R0)2, alquileno inferior-arilo, -OR°, -O-halógeno-alquilo inferior, -O-alquileno inferior-OR0, -O-alquileno inferior-N(R°)2, -O-alquileno inferior-CO2R0, -O-alquileno inferior-C(O)N(R0)2, -O-alquileno inferior-arilo, -O-arilo, -C(O)R0, -CO2R0, -CON(R°)2, -CON(R°)-alquileno inferior-OR0, -N(R°)2, -N(R0)C(O)R°, -S-alquilo inferior, -S(0)-alquilo inferior, -S(0)2-alquilo inferior, -S(0)2-arilo, oxo, cicloalquilo, arilo, y un grupo heterocíclico.
Aquí, el grupo arilo y heterocíclico en el grupo G3 puede ser sustituido con halógeno, alquilo inferior, halógeno-alquilo inferior, -OR°, -O-halógeno-alquilo inferior, -CO2R0 o -CON(R°)2.
Las modalidades preferidas del compuesto de la presente invención representado por la fórmula (I) se describirán más adelante. (a) como R , preferido es fenilo o heteroarilo monocíclico de 6-miembros, cada uno de los cuales puede sustituirse con grupos seleccionados de halógeno, alquilo inferior, halógeno-alquilo inferior y -C(0)NH2, más preferida es la fórmula (H).
[Fórmula Química 16] [Los símbolos en la fórmula tienen los siguientes significados: X1 y X2: el mismo o diferente entre sí, C(H), C(halógeno) o N; y R11: -H, halógeno, alquilo inferior, halógeno-alquilo inferior o C(0)NH2. Lo mismo se aplicará en lo sucesivo.] (b) R1 es un grupo representado por la fórmula (II), y X1 y X2 son los mismos o diferentes entre sí y son C(H) o C(halógeno). (c) R1 es un grupo representado por la fórmula (II), R1 es H, halógeno, alquilo inferior o halógeno-alquilo inferior, y más preferiblemente, es halógeno, alquilo inferior o halógeno-alquilo inferior. (d) Como R2, preferido es metilo. (e) Como R3, preferido es -H o metilo, y más preferido es metilo. (f) Como alquileno inferior formado combinando R2 y R3 juntos, preferido es -CH2CH2 o -(CH2)3-. (f) Como R4, preferido es alquilo de 1 a 3 átomos de carbono o ciclopropilo, y más preferido es metilo, etilo, isopropilo o ciclopropilo. (h) Como el anillo A, preferido es un fenilo o un grupo heterocíclico, el cual puede sustituirse con grupos seleccionados de halógeno, alquilo inferior, halógeno-alquilo inferior, -NH2, -C(0)NH2, oxo, -O-alquileno inferior-OH y -O-alquileno inferior-C(0)NH2.
En otra modalidad preferida, preferido es fenilo sustituido con grupos seleccionados de -CONH2, -O-alquileno inferior-OH y -O-alquileno inferior-C(0)NH2, y además puede sustituirse con grupos seleccionados de halógeno y halógeno-alquilo inferior. Más preferido es fenilo en el cual la posición 4 pueden sustituirse con un grupo seleccionado de -CONH2, -O-alquileno inferior-OH y -O-alquileno inferior-C(0)NH2 y la posición puede sustituirse con un grupo seleccionado de halógeno y halógeno-alquilo inferior. Más preferido es fenilo en el cuál se sustituye la posición 4 con -CONH2 y la posición 2 pueden sustituirse con un grupo seleccionado de halógeno y halógeno-alquilo inferior.
En otra modalidad preferida, preferido es fenilo sustituido con un halógeno-alquilo inferior y puede sustituirse además con halógeno. Más preferido es fenilo en el cuál se sustituye la posición 2 con trifluorometilo y la posición 4 puede sustituirse además con halógeno.
En otra modalidad preferida, preferido es fenilo sustituido con dos o más halógenos. Más preferido es fenilo en el cuál la posición 2 y 4 se sustituye con halógeno.
En otra modalidad preferida, preferido es un grupo heterocíclico que puede sustituirse con grupos seleccionados de halógeno, alquilo inferior, halógeno-alquilo inferior, -NH2, -CONH2 y oxo. Más preferido es piridilo, tienilo, tiazolilo, isoindolinilo, indazolilo, bencimidazolilo, benzotriazolilo, pirazolilo, piperidinilo, 4,5,6,7-tetrahidroindazolilo, 4,5,6,7-tetrahidropirazolo[4,3-c]piridinilo o 4,5,6,7-tetrahidrobencimidazolilo, que pueden sustituirse con grupos seleccionados de halógeno, alquilo inferior, halógeno-alquilo inferior, -NH2, -CONH2 y oxo. Más preferido es piridilo, tiazolilo, isoindolinilo, indazolilo o pirazolilo, que pueden sustituirse con grupos seleccionados de halógeno, alquilo inferior, halógeno-alquilo inferior, -NH2 y oxo.
Además, más preferido es un compuesto obtenido combinando dos o más de (a) a (h) anteriormente mencionados.
Otras modalidades preferidas del compuesto de la presente invención representado por la fórmula general (I) se describirán más adelante. (1) El compuesto representado por la fórmula (I) en la cual R2 es metilo y R3 es -H o metilo. (2) El compuesto descrito en (1) en el cual R4 es alquilo de 1 a 3 átomos de carbono o ciclopropilo. (3) El compuesto descrito en (2) en el cual el anillo A es fenilo o un grupo heterocíclico, que pueden sustituirse con grupos seleccionaron de halógeno, alquilo inferior, halógeno-alquilo inferior, -NH2, -C(0)NH2, oxo, -O-alquileno inferior-OH y -O-alquileno inferior-C(0)NH2. (4) El compuesto descrito en (3) en el cual R1 es fenilo o heteroarilo de 6 miembros monocíclico, que puede sustituirse con grupos seleccionó de halógeno, alquilo inferior, halógeno-alquilo inferior y -C(0)NH2, (5) El compuesto descrito en (4) en el cual el anillo A es fenilo el cual se sustituye con grupos seleccionados de -CONH¿, -O-alquileno inferior-OH y -O-alquileno inferior-C(0)NH2 y puede además sustituirse con grupos seleccionados de halógeno y halógeno-alquilo inferior; fenilo que se sustituye con halógeno-alquilo inferior y puede sustituirse además con halógeno; fenilo sustituido con dos o más halógenos; o un grupo heterocíclico que puede sustituirse con grupos seleccionó de halógeno, alquilo inferior, halógeno-alquilo inferior, -NH2, -CONH2 y oxo. (6) El compuesto descrito en (5) en el cual R es: [Fórmula Química 17] (7) El compuesto descrito en (6) en el cual el anillo A es fenilo en cuál la posición 4 se sustituye con un grupo seleccionado de -CONH2, -O-alquileno inferior-OH y -O-alquileno inferior-C(0)NH2 y la posición 2 puede sustituirse con un grupo seleccionado de halógeno y halógeno-alquilo inferior; fenilo en el cual las posiciones 2 y 4 se sustituyen con halógeno; o piridilo, tienilo, tiazolilo, isoindolinilo, indazolilo, bencimidazolilo, benzotriazolilo, pirazolilo, piperidinilo, 4,5,6,7-tetrahidroindazolilo, 4,5,6,7-tetra idropirazolo[4,3-c]piridinilo o 4,5,6,7-tetrahidrobencimidazolilo, que pueden sustituirse con grupos seleccionados de halógeno, alquilo inferior, halógeno-alquilo inferior, -NH2, -CONH2 y oxo. (8) El compuesto descrito en (7) en el cual R3 es metilo. (9) El compuesto descrito en (8) en el cual X1 y X2 son iguales que o diferentes entre sí, y son C(H) o C(halógeno). (10) El compuesto descrito en (9) en el cual R11 es -H, halógeno, alquilo inferior o halógeno-alquilo inferior. (11) El compuesto descrito en (10) en el cual el anillo A es fenilo en el cual la posición 4 se sustituye con -CONH2 y la posición 2 pueden sustituirse con un grupo seleccionado de halógeno y halógeno-alquilo inferior. (12) El compuesto descrito en (10) en el cual el anillo A es fenilo en el cual las posiciones 2 y 4 se sustituyen con halógeno. (13) El compuesto descrito en (10) en el cual el anillo A es piridilo, tiazolilo, isoindolinilo, indazolilo o pirazolilo cada uno de los cuales pueden sustituirse con grupos seleccionados de halógeno, alquilo inferior, halógeno-alquilo inferior, -NH2 y oxo. (14) El compuesto descrito en (6) en el cual el anillo A es fenilo en el cual la posición 2 se sustituye con trifluorometilo y la posición 4 puede sustituirse con halógeno. (15) El compuesto descrito en (14) en el cual R11 es halógeno, alquilo inferior o halógeno-alquilo inferior. (16) El compuesto descrito por la fórmula (I), que se selecciona del grupo que consiste de: 3-[1-(4-clorofenoxi)-1 -metiletil]-4-metil-5-[2-(trifluorometil)fenil]-4H-1 ,2,4-triazol, 5-bromo-2-(1-metil-1-{4-metil-5-[2-(trifluorometil)fenil]-4H- 1 ,2,4-triazol-3-'il}etox'i)piridina, 4-{4-metil-5-[1-metil-1-(2,4,6-trifluorofenoxi)etil]-4H-1 ,2,4-triazol-3-il}-3-(trifluoromet¡l)p¡r¡dina, 4- {5-[1-(4-cloro-2,6-difluorofenoxi)-1-metilet¡l]-4-metil-4H-1 ,2,4 triazol-3-il}-3-(trifluorometil)piridina, 5- {5-[1-(4-cloro-2,6-difluorofenoxi)-1-metiletil1-4-metil-4H-1 ,2,4-triazol-3-il}-4-(trifluoromet¡l)-1 ,3-tiazol-2-amina, 3-(2-bromo-4-fluorofenil)-5-[1-(4-clorofenoxi)-1-met¡letil]-4-metil-4H-1 ,2,4-triazol, 3-(2-cloro-4-fluorofenil)-4-met¡l-5-[1 -metí 1-1 -(2,4,6-trifluorofenoxi)etil]-4H-1 ,2,4-triazol, 3- (3-cloro-1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-4-cicloprop¡l-5-[1 -met¡l-1 -(2, 4, 6-tr¡fluorofenox¡)etil]-4H-1 ,2,4-triazol, 4- {5-[1-(4-cloro-2,6-difluorofenoxi)-1-metiletil]-4-etil-4H-1 ,2,4-triazol-3-il}benzamiida, 4-{4-isopropil-5-[1-metil-1-(2,4,6-trifluorofenoxi)etil]-4H-1 ,2,4-triazol-3-il}benzamida, 4-{5-[1 -(4-cloro-2,6-difluorofenoxi)-1 -metiletil]-4-isopropil-4H-1 ,2,4-triazol-3-il}benzamida, 4-{5-[1-(4-cloro-2,6-difluorofenoxi)-1-metiletil]-4-metil-4H-1 ,2,4 triazol-3-il}-3-fluorobenzamida, 4-{5-[1-(2,6-difluoro-4-metilfenoxi)-1-metiletil]-4-metil-4H-1 ,2,4 triazol-3-il}-3-fluorobenzamida, 4-{5-[1-(2,4-difluorofenoxi)-1-metiletil]-4-etil-4H-1 ,2,4-triazol-3-il}-3-fluorobenzamida, 4-{4-etil-5-[1-metil-1-(2,4,6-trifluorofenoxi)etíl]-4H-1 ,2,4-triazol-3-il-3-fluorobenzamida, 4- {4-cíclopropil-5-[1-(2,4-difluorofenoxi)-1 -met¡letil]-4H-1 ,2,4-triazol-3-íl}-3-fluorobenzamida, 5- {4-et¡l-5-[1-metil-1-(2,4,6-trifluorofenoxi)etil]-4H-1 ,2,4-triazol- 3-il}isoindol¡n-1-ona, 5-{5-[1-(4-cloro-2,6-d¡fluorofenoxi)-1-metiletil]-4-metil-4H-1 ,2,4-triazol-3-il}-6-fluoro¡soindol¡n-1 -ona, 5-{5-[1 - (4-cloro-2,6-d¡fluorofenoxi)-1 -metiletil]-4-isopropíl-4H-1 ,2,4-triazol-3-il}-6-fluoro¡soindol¡n-1-ona, y 5-{5-[1-(4-cloro-2,6-difluorofenoxi)-1-metiletil]-4-etil-4H-1 ,2,4-triazol-3-il}-1 H-indazol; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. (17) Un derivado de triazol representado por la fórmula (1-1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo [Fórmula Química 18] [Los símbolos en la fórmula tienen los siguientes significados: R1a: arilo o un grupo heterocíclico cada uno de los cuales puede sustituirse, o alquileno-cicloalquilo inferior; R2a: alquilo inferior R -H o alquilo inferior; o R2a y R3a se combinan para formar alquileno de 2 a 6 átomos de carbono; R4a: alquilo inferior, halógeno-alquilo inferior, alquileno inferior-O-alquilo inferior o cicloalquilo; y Anillo Aa: arilo o un grupo heterocíclico cada uno de los cuales pueden sustituirse; a condición de que se excluyan: 4-ciclopropil-3-(1 -metil-1 -fenoxietil)-5-(2-metilfenil)-4H-1 ,2,4-triazol, 4-metil-3-(1 -metil-1 -fenoxietil)-5-(2-metilfenil)-4H-1 ,2,4-triazol, 3-(2-clorofenil)-4-ciclopropil-5-(1 -metil-1 -fenoxietil)-4H-1 ,2,4-triazol, 3-(2-clorofenil)-4-metil-5-(1 -metil-1 -fenoxietil)-4H- ,2,4-triazol, 3-[1-(2-clorofenoxi)-1-metiletil]-4-metil-5-(2-metilfenil)-4H-1 ,2,4-triazol, y, 3-[1-(2-clorof tenoxi)-1 -metiletil]-5-(2-clorofenil)-4-metil-4H- 1 ,2,4-triazol]. (18) El compuesto descrito en la fórmula (1-1), representado por la siguiente fórmula (I-2).
[Fórmula Química 19] [Los símbolos en la fórmula tienen los siguientes significados: R a: halógeno, halógeno-alquilo inferior o heteroarilo; R 2a: halógeno, halógeno-alquilo inferior o -C(0)NH2; Xa: C(H), C(halógeno) o N; R31a: -H o metilo; R5 a: halógeno o halógeno-alquilo inferior; y R52a: -H, halógeno o -C(0)NH2 ] (19) El compuesto descrito en la fórmula (1-1), representado por la siguiente fórmula (I-3) a continuación.
[Fórmula Química 20] [Los símbolos en la fórmula tienen los siguientes significados: Ri3a y pifa. |os mjsmos o diferentes entre sí, -H o halógeno; R15a: halógeno o halógeno-alquilo inferior; y R53a: halógeno o halógeno-alquilo inferior]. (20) El compuesto descrito en la fórmula (1-1), representado por la siguiente fórmula (I-4).
[Fórmula Química 21] [Los símbolos en la fórmula tienen los siguientes significados: Ri6a y pi7a. jos mjsmos o diferentes entre sí, -H o halógeno; R18a: halógeno; R54a: halógeno o halógeno-alquilo inferior; y R55a: -H o halógeno.] El compuesto de fórmula (I) puede existir en algu nos casos en la forma de tautómeros o isómeros geométricos, dependiendo de las clases de sustituyentes. En la presente especificación , el compuesto de fórmula (I) puede describirse en solamente u na forma de los isómeros , pero la presente invención incluye otros isómeros, formas aisladas de los isómeros, o u na mezcla de los mismos.
Además, el compuesto de fórmula (I ) puede tener átomos de carbono asimétricos o asimetrías axiales en algunos casos, y correspondientemente, puede existir en la forma de isómeros ópticos. La presente invención incluye una forma aislada de los isómeros ópticos del compuesto de fórmula (I) o de una mezcla de la misma.
Ad iciona lmente , los profármacos farmacéuticamente aceptables del compuesto representado por la fórmula ( I) también se incluyen en la presente invención . El profármaco farmacéuticamente aceptable se refiere a un compuesto que tiene u n g rupo que pueda convertirse en un grupo amino , u n grupo h idroxilo, un gru po carboxilo, o similares, mediante solubilización o bajo u na condición fisiológica . Los ejemplos del grupo para formar un profármaco incluyen los descritos en Prog . Med. , 5, 21 57-21 61 (1 985) o "Pharmaceutical Resea rch and Development" (Hirokawa Publishing Company, 1 990) , vol. 7, Drug Design, 163- 1 98.
Además, la sal del compuesto de fórmula (I) es una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de fórmula (I), y puede formar una sal de adición de ácido o una sal con una base, dependiendo de las clases de los sustituyentes. Específicamente, los ejemplos de lo:^ mismos incluyen sales de adición de ácido con ácidos inorgánicos tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido hidroyódico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, y similares, y con ácidos orgánicos tal como ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido oxálico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido láctico, ácido málico, ácido mandélico, ácido tartárico, ácido dibenzoiltartárico, ácido ditoluoiltartárico, ácido cítrico, ácido metansulfónico, ácido etansulfónico, ácido bencensulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido aspártico, ácido glutámico, y similares, y sales con bases inorgánicas tal como sodio, potasio, magnesio, calcio, aluminio, y similares, y con bases orgánicas tal como metilamina, etilamina, etanolamina, lisina, ornitina, y similares, sales con varios aminoácidos tal como acetilleucina y similares o derivados de aminoácidos, sales de amonio, y otras.
Adicionalmente, la presente invención también incluye varios hidratos o solvatos, y el polimorfismo del compuesto de fórmula (I) y una sal del mismo. Además, la presente invención también incluye compuestos marcados con los varios isótopos radiactivos o no radiactivos.
(Procesos de Producción) El compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo puede prepararse aplicando varios métodos sintéticos conocidos, utilizando las características basadas en sus estructuras básicas o las clases de los sustituyentes. En este tiempo, dependiendo de los tipos de los grupos funcionales, es en algunos casos eficaz del punto de vista de las técnicas de preparación proteger al grupo funcional con un grupo protector apropiado (un grupo que es capaz fácilmente de ser convertido en el grupo funcional), durante las etapas de materias primas a intermedios. Los ejemplos del grupo protector incluyen los grupos protectores como se describe en "Greene's Protective Groups in Organic Synthesis (4a edición, 2006)", editado por P. G. M. Wuts y T. W. Greene, y similares, que pueden seleccionarse y utilizarse apropiadamente dependiendo de las condiciones de reacción. En estos métodos, un compuesto deseado puede obtenerse introduciendo al grupo protector para realizar la reacción, y entonces, si se desea, eliminar al grupo protector.
Adicionalmente, el profármaco del compuesto de fórmula (I) puede prepararse introduciendo un grupo específico durante las etapas de las materias primas a intermedios, de la misma manera como para los grupos de protección anteriores, o además realizando la reacción utilizando el compuesto obtenido de fórmula (I). · La reacción puede realizarse aplicando un método conocido por un experto en la técnica, tal como esterificación general, amidación, deshidratación, y similares.
A continuación, se describirán los procesos de producción normales del compuesto de fórmula (I). Cada uno de los procesos de producción puede también realizarse con referencia a los documentos anexos a la descripción en la presente. A este respecto, el proceso de producción del compuesto de fórmula (I) no se limita a ? los ejemplos como se muestra a continuación.
(Proceso de producción 1) [Fórmula Química 22] (1) (2) (0 (En la fórmula, L1 representa un grupo saliente. Lo mismo se aplicará en lo sucesivo.) Este proceso de producción es un método para preparar el compuesto (I) de la presente invención ciclizando un compuesto (1) con un compuesto (2). Los ejemplos del grupo saliente de L incluyen cloro, bromo, metoxi, metilsulfanilo o similares. La reacción puede realizarse en un solvente: por ejemplo éteres tal como tetrahidrofurano (THF), 1,4díoxano, diglima; alcoholes tal como metanol, etanol, propanol o butanol; solventes polares apróticos tal como ?,?-dimetilformamida (DMF), N-metilpirrolidin-2-ona (NMP), dimetilimidazolidinpna, dimetilacetamida (DMA) o dimetilsulfóxido (DMSO); hidrocarburos aromáticos tal como benceno, tolueno o xileno; hidrocarburos halogenados tal como diclorometano, cloroformo o 1 ,2-dicloroetano¡ a temperatura ambiente o bajo condiciones de calentamiento. Dependiendo del compuesto, puede ser a veces ventajoso realizar la reacción en presencia de un ácido, por ejemplo , un ácido orgánico (tal como ácido acético o ácido p-toluensulfónico) , o un ácido mineral (tal como ácido sulfú rico, ácido clorh ídrico o similares) , o en presencia de una base orgánica (tal como trietilami na , ? , ?-diisopropiletilamina) , o u na base inorgánica (tal como carbonato de hidrógeno sódico o carbonato de potasio) . Dependiendo del compuesto, puede ser a veces ventajoso realizar la reacción en presencia de un catalizador de transferencia de fase tal como yodu ro de tetra-n-butilamonio.
(Proceso de prod ucción 2) [Fórmula Q u ímica 23] Este proceso de producción es un método para obtener el compuesto (I) de la presente invención haciendo reaccionar un compuesto (3) con un compuesto (4) .
Preferiblemente, la reacción puede realizarse utilizando el compuesto (3) y el compuesto (4) en una cantidad equivalente o uno de ellos en una ca ntidad excesiva en un solvente de reacción inerte tal como alcoholes, hid rocarbu ros aromáticos tal como benceno, tolueno o xileno , ácido acético, o similares, o en ausencia de u n solvente, a temperatu ra ambiente a calentamiento inferior, preferiblemente bajo calentamiento. Dependiendo del compuesto, puede ser a veces ventajoso realizar la reacción en presencia de un ácido, por ejemplo, un ácido orgánico (tal como ácido acético o ácido p-toluensulfónico), o un ácido mineral (tal como ácido sulfúrico, ácido clorhídrico o similares). También, es ventajoso en algunos casos realizar la reacción utilizando. un horno de microondas.
(Proceso de producción 3) [Fórmula Química 24] (En la fórmula, R1a es arilo o heteroarilo cada uno de los cuales puede sustituirse y L2 representa un grupo saliente. Lo mismo se aplicará en lo sucesivo.) Este proceso de producción es un método para obtener el compuesto (l-a) de la presente invención mediante la O-arilación de un compuesto (5). Los ejemplos del grupo saliente de L2 incluyen halógeno tal como fluoro, cloro, bromo y similares.
La reacción de arilación puede realizarse utilizando un compuesto (5) y un compuesto (6) en una cantidad equivalente, o uno de ellos en una cantidad excesiva, de bajo enfriamiento a calentamiento inferior a reflujo, en presencia de una base, en un solvente de reacción inerte tal como un solvente polar aprótico tal como DMF y DMSO, éteres, o similares. Los ejemplos de la base incluyen hidruro de sodio, hidruro de potasio, butillitio, carbonato dé potasio y similares .
(Proceso de producción 4) [Fórmu la Qu ímica 25] (7) (S) (0 Este proceso de producción es un método para prepa rar el compuesto (I ) de la presente invención ciclizando un compuesto (7) con un compuesto (8).
La reacción ' de ciclización puede realizarse de la misma manera como en el proceso de producción 1 .
(Proceso de producción 4) [Fórmula Q u ímica 26] Este proceso de producción es un método para obtener el compuesto (I) de la presente invención ciclizando u n compuesto (9) .
La reacción de ciclización puede realizarse en un solvente tal como éteres , hidrocarburos aromáticas o hidrocarburos halogenados, a temperatu ra ambiente o bajo calentamiento. Dependiendo del compuesto , puede ser a veces ventajoso para el progreso de la reacción q ue la reacción se realice en presencia de un ácido tal como un ácido orgánico tal como ácido acético, ácido p-toluensulfónico o similares, o un ácido mineral tal como ácido sulfúrico, ácido clorh ídrico o similares.
Además, varios compuestos representados por la fórmula (I ) pueden también prepararse de los compuestos de la presente invención obtenidos como antes combinando opcionalmente los procesos comúnmente adoptables por los expertos en la técnica , tal como se conocen alquilación , acilación , reacción de sustitución , oxidación , reducción e hid rólisis .
Las materias primas para el uso en la preparación de los compuestos de la presente invención pueden producirse aplica ndo los métodos descritos más adelante, los métodos descritos en los Ejemplos de Preparación q ue se mencionarán más adelante, métodos conocidos o métodos obvios a los expertos en la técnica, o métodos mod ificados de los mismos, (Síntesis de materia prima 1 ) [Fórmula Q u ímica 27] (1 ) (1 1 ) (3) (En la fórmula, L3 representa un grupo saliente. Lo mismo se aplicará en lo sucesivo.) El compuesto (3) puede prepararse ciclizando un compuesto (11) obtenido por la amidación del compuesto (1) y un compuesto (10). En este caso, los ejemplos del grupo saliente de L3 incluyen cloro, bromo, hidroxi y similares.
La reacción de amidación puede realizarse utilizando el compuesto (1) y el compuesto (10) en una cantidad equivalente o uno de los mismos en un cantidad excesiva en un solvente tal como hidrocarburos ha!ogenados o solventes polares apróticos a temperatura ambiente o bajo calentamiento. Dependiendo de los compuestos, es ventajoso para el progreso de Iisis de la reacción en algunos casos realizar la reacción en presencia de una base orgánica tal como trietilamina, N.N-diisopropiletilamina, piridina o similares, o una base inorgánica tal como carbonato de potasio, carbonato sódico o similares.
En el caso donde el grupo saliente de L3 es hidroxi, es preferible que la reacción se realice en presencia de un agente de condensación tal como -(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (WSC), diciclohexilcarbodiimida (DCC), 1 , 1 '-carbonildiimidazol (CDI), o 0-(benzotriazol-1 -il)-N,N,N',N'-tetrametiluroniohexafluorofosfato (HBTU). Además, es preferible en algunos casos que un aditivo (por ejemplo, se utilice 1 -hidroxibenzotriazol (HOBO, 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (HOAt) y similares).
La reacción de ciclización puede realizarse haciendo reaccionar el compuesto (11) con un agente deshidratante tal como oxicloruro de fósforo, anhídrido trifluorometansulfónico, un reactivo preparado de trifetilfosfina y tetrabromuro de carbono en un solvente tal como un solvente polar aprótico tal como hidrocarburos halogenados. Dependiendo del compuesto, es ventajoso que el progreso de lisis de la reacción en algunos casos realice la reacción en presencia de una base orgánica tal como trietilamina, N,N-diisopropiletilamina, piridina o similares, o una base inorgánica tal como carbonato de potasio, carbonato sódico o similares.
(Síntesis de materia prima 2) [Fórmula Química 28] El compuesto (5) puede prepararse de un compuesto (12) y el compuesto (2) de la misma manera como en el proceso de producción 1.
(Síntesis de materia prima 3) [Fórmula Química 29] (1) (13) O) (En la fórmula, R representa alquilo inferior y L4 representa un grupo saliente. Lo mismo se aplicará en lo sucesivo.) Además, el compuesto (3) puede también prepararse ciclizando el compuesto (1) con un compuesto (13). En este caso, los ejemplos del grupo saliente de L4 incluyen cloro, bromo y similares.
La reacción puede realizarse de la misma manera como en el proceso de producción 1.
(Síntesis de materia prima 4) [Fórmula Química 30] El compuesto (9) puede prepararse mediante amidación de un compuesto (14) y un compuesto (15).
La reacción de amidación puede realizarse en la misma condición como en la amidación de la primera etapa de la síntesis de la materia prima 1.
El compuesto de fórmula (I) se aisla y purifica como un compuesto libre o una sal, hidrato, solvato o polimorfo cristalino del mismo. La sal del compuesto de fórmula (I) puede prepararse utilizando una reacción de formación de sal convencional.
El aislamiento y purificación se realizan aplicando operaciones químicas comunes tal como extracción, cristalización fraccionaria y varias cromatografías fraccionarias. i;..
Una variedad de isómeros pueden prepararse seleccionando compuestos de inicio adecuados o separados utilizando diferencias en propiedades fisicoquímicas entre los isómeros. Por ejemplo, pueden obtenerse isómeros ópticos por un método de resolución óptica general de formas racémicas (por ejemplo, cristalización fraccionaria en la cual la forma racémica se convierte en las sales diastereoméricas con una base o ácido óptico activo, o cromatografía utilizando una columna quiral), o preparados de compuestos de inicio activos ópticos adecuados.
La actividad farmacológica del compuesto de fórmula (I) se confirmó por las siguientes pruebas.
Método de Prueba 1: Prueba de medición para actividades inhibidoras de ??ß-HSDI y 113-HSD2 humanas.
El procedimiento para medir la acción inhibidora de ??ß-HSDI fue como sigue. En este sentido, la reacción enzimática y medida se realizaron utilizando una placa 384 pozos. Se preparó la enzima de cuerdo con un documento (Walker E.A. y colaboradores, Journal of Biological Chemisíry, 200,1, vol.276, p. 21343- 21350). Se realizó la reacción agregando el compuesto a probarse con varias concentraciones de un líquido de reacción que consiste de 10 mM de amortiguador de fosfato (pH 6.6), 200 nM de cortisonas, 40 µ? de fosfato del dinucleótido de adenina de niconamida (NADPH) reducido y 11P-HSD1 recombinante humano, y después incubando el mismo a temperatura ambiente durante una hora (10 µ?/????). El compuesto a probarse se preparó disolviendo en sulfóxido de dimetilo (DMSO) a una concentración de DMSO del 1% en el líquido de reacción. Después de que la reacción enzimática se completó, se midió la acción inhibidora de enzima detectando el cortisol utilizando un método de fluorescencia resuelta en tiempo homogéneo (HTRF). Cada uno del cortisol etiquetado con XL-665 que contiene 400 µ? de carbenoxolona y anticuerpo de cortisol etiquetado con criptato (CIS bio international Co., Ltd.) se agregó en 5 µ?/???? de porciones e incubó a temperatura ambiente durante 2 horas, y después se midió la intensidad de fluorescencia utilizando un fluorofotómetro (nombre comercial: Discovery, Perkin Elmer Inc.), y se calculó la acción inhibidora de enzima de la relación de intensidad de fluorescencia en dos longitudes de onda (665 nm/620 nM).
Se realizó la medición de la actividad inhibidora 11 -HSD2 de la misma manera como en la medida inhibidora de actividad de 11ß-HSD1, a excepción de las condiciones de reacción enzimática. Se realizó la reacción enzimática agregando el compuesto a probarse con varias concentraciones a un líquido de reacción que consiste de 40 mM de amortiguador de Tris-HCI (pH 8.0), 200 nM de cortisol, 200 µ? de dinucleótido de adenina de niconamida (NAD) y 11 -HSD2 recombinante humano, y después incubando el mismo a 37¿C durante 2 horas (10 µ?/????).
Se calculó el resultado medido promediando los valores de 3 pozos de la misma condición. La relación cuando DMSO se agregó en vez del compuesto a probarse se consideró como el 0% y la relación cuando ??ß-HSDI o 1i -HSD2 no se agregó se consideró como el 100%, de tal modo calculando 50% de concentración de inhibición del compuesto a probarse como Cl50 de la acción inhibidora de compuesto.
Los valores Cl50 de los compuestos representativos de la presente invención se muestran en la Tabla 1 a continuación. Además, Ej representa número del Ejemplo.
[Tabla 1] Ej ??ß-HSDI humano 11 -HSD2 humano (C o/µ ) (C o/µ?) 535 0.054 >10 544 0.015 >10 545 0.073 >10 580 0.010 >3 587 0.013 >3 616 0.020 >10 De los resultados anteriores, se confirmó que varios compuestos de la presente invención inhibieron fuertemente 11 ß-HSD1, y la acción inhibidora de ??ß-HSDI fue selectiva contra 11 ß-HSD2.
Método de prueba 2: Prueba de disminución de glucosa en sangre del ratón Ob/ob Se preparó un líquido de compuesto utilizando 6% de 2-hidroxipropil^-ciclodextrina como un solvente. Utilizando ratones macho de 7 semanas de edad ob/ob (nivel de glucosa en sangre de 300 mg/dL o más), se midieron los niveles de glucosa en sangre bajo condiciones sin ayuno y después los ratones se dividieron en grupos de modo que los niveles de glucosa en sangre llegaron a ser uniformes entre los grupos. El compuesto a probarse se administró oralmente dos veces por día en repetidamente durante 14 días (3 ó 10 mg/kg, dos veces al día) y se midió un nivel de glucosa en sangre básico 12 horas después de la administración final (n=6 a 10). Similarmente, se administró el compuesto a probarse oralmente dos veces por d ía repetidamente d u ra nte 1 6 días (3 o 1 0 mg/kg , dos veces al d ía) y se midió u na glucosa en sangre en ayuno bajo condiciones de ayu no 1 2 horas después de la administración fi nal . Se midió el nivel de glucosa en sang re mediante la realización de la determinación colorimétrica de la cantidad de glucosa (mg/dl) en plasma en sang re de heparina obtenida recolectando sangre en u n capilar de vid rio recubierto con heparina y posteriormente centrifugando la misma .
Los resu ltados de los compuestos representativos de la presente invención se muestran en la Tabla 2. Como un resultado, se confirmó que varios compuestos de la presente invención exhibieron actividad disminuida de glucosa en sangre superior.
[Tabla 2] Método de prueba 3: Prueba de disminución de triglicérido en ratones Ob/ob Se preparó u na solución de compuesto utilizando 6% de 2-hidroxipropil-O-ciclodextrina como un solvente . Se midió el nivel de glucosa en sangre sin ayuno utilizando ratones machos de 7 semanas de edad ob/ob, y después se realizó el arreglo en grupos al azar de tal manera que sus niveles de glucosa en sangre llegaron a ser uniformes. El compuesto a probarse se administró oralmente dos veces por día repetidamente d ura nte 14 d ías (3 ó 1 0 mg/kg , dos veces al día) , y se midió el nivel de triglicérido 1 2 horas después de la administración final (n=6 a 1 0) . Similarmente, el compuesto a probarse se administró oral dos veces por día repetidamente d u rante 1 6 d ías (3 ó 1 0 mg/kg , dos veces al d ía) y se midió u n n ivel de triglicérido en ayurío bajo condiciones de ayuno 1 2 horas después de la administración final. Se midió el triglicérido mediante la realización de la determinación colorimétrica de la cantidad de triglicérido (mg/d l) en plasma en sangre de heparina obten ida recolectando sangre en un capilar de vid rio recubierto con hepa rina y posteriormente centrifugando la misma.
Se confirmó de esta prueba que varios compuestos de la presente invención tienen acción de disminución de triglicérido.
En este sentido, el agrupado de esta prueba puede realizarse para los valores de triglicérido, en vez de los niveles de glucosa en sangre.
Método de prueba 4: Prueba de disminución de colesterol de ratones Ob/ob Se preparó u na solución de compuesto utilizando 6% de 2-hidroxipropil^-ciclodextrina como un solvente . Se midió el nivel de g lucosa en sang re sin ayuno utilizando ratones machos de 7 semanas de edad ob/ob, y después se realizó el arreglo en g rupos al azar de manera que sus niveles de glucosa en sang re llegaron a ser uniformes. El compuesto a probarse se administró oralmente dos veces por día repetidamente durante 14 días (3 ó 10 mg/kg, dos veces al día), y se midió el nivel de colesterol 12 horas después de la administración final (n=6 a 10). Similarmente, se administró el compuesto a probarse oralmente dos veces por día repetidamente durante 16 días (3 ó 10 mg/kg, dos veces al día) y se midió el nivel de colesterol en ayuno bajo condiciones de ayuno 12 horas después de la administración final. Se midió el colesterol total en plasma en sangre por la determinación colorimétrica utilizando E-test Wako de colesterol (Wako Puré Chemical Industries, Ltd.).
Se confirmó de esta prueba que varios compuestos de la presente invención tienen acción de disminución de colesterol.
En este sentido, el agrupado de esta prueba puede realizarse por los niveles de colesterol, en vez de los niveles de glucosa en sangre.
Método de prueba 5: Deterioro inducido por escopolamina de la V prueba de comportamiento alternación espontanea Se administró el compuesto a probarse oralmente a ratones ddY machos de 5 a 7 semanas de edad y se administró la escopolamina intraperitonealmente en 0.5 mg/kg después de 10 minutos. Después de más de 20 minutos, se colocaron los animales en un laberinto Y que tiene brazos de longitudes equivalentes en tres direcciones y se les permitió buscar libremente durante 8 minutos. En este tiempo, el comportamiento espontáneo de alternación al brazo (proceso consecutivo tres veces a diferentes brazos) se contó y se calculó una velocidad de alternación espontánea (comportamiento de alternación espontánea ± (proceso número-2) x1 00) para evaluar eficacia farmacéutica .
Los resultados de los compuestos representativos de la presente invención se muestran en la Tabla 3 a continuación.
[Tabla 3] Método de prueba 6: Prueba de ind ucibilidad enzimática de CYP3A humano Las l íneas celulares derivadas de hepatoma humano 3E + 6 (n) , HepG2 , se sembraron en un plato cubierto con colágeno de 10 cm . Los vectores de expresión de PXR humanos , vector reportero de luciferasa en los cuales se inserta u na región h umana de promotor del gen de CYP3A, y el vector de expresión de renilla como un control se introd ujo transitoriamente 6 horas después del sembrado celular. Se sembraron las células enteras además en placas de 384 pozos 1 6 horas después de la introd ucción , y se agregó un fármaco disuelto en D IVISO a las mismas 6 horas después del sembrado . La actividad de luciferasa del gen reportero y el gen control se midieron 16 horas después de la adición del fármaco, un valor corregido por un control se consideró como un valor activo, y el valor obtenido dividido por un valor de actividad en el cual no se agregó ningún fármaco se calculó como la inducción de aumento.
Como un resultado, se confirmó que, en el Ejemplo 175 en 3 µ?, la inducción de doblez fue 1.24 y fue baja la inducibilidad enzimática de CYP3A.
De los resultados de las pruebas respectivas mencionadas anteriormente, se confirmó que el compuesto de la presente invención tiene la acción inhibidora de 113-HSD1. Es evidente de lo anterior que es útil como un agente para la prevención o tratamiento de enfermedades en las cuales ??ß-HSDI se refiere, tal como hiperglucemia, resistencia a la insulina, obesidad, hiperlipidemia, hipertensión, ostéoporosis, glaucoma, demencia, esquizofrenia y depresión, particularmente, diabetes, resistencia a la insulina, demencia, esquizofrenia, depresión y similares.
Una composición farmacéutica que contiene una o más clases del compuesto de fórmula (I) o una sal de la misma como un ingrediente activo puede prepararse de acuerdo con un método generalmente usado, utilizando un excipiente usado generalmente en la técnica, es decir, un excipiente farmacéutico, un portador farmacéutico, o similares.
La administración puede realizarse en cualquier forma de administración oral vía tabletas, pildoras, cápsulas, gránulos, polvos, preparaciones líquidas, o similares; o administración parenteral vía inyecciones tal como inyecciones intramusculares, intraarticulares , intravenosas, o, supositorios , gotas para los ojos , u ngüentos par los ojo, preparaciones l íquidas percutáneas, ungüentos, parches percutá neos , preparaciones líquidas transmucosales, parches transmucosales, inhalaciones, y similares .
Como la composición sólida para la administración oral , tabletas, polvos, gránulos y similares se utilizan. En tal composición sólida, se mezclan una o más sustancias activas con por lo menos un relleno i nerte tal como lactosa , manítol, glucosa , hidroxipropilcelulosa , celulosa microcristalina, almidón, polivlnilpirrolidona y/o alminometasilicato de magnesio o similares. De acuerdo con la manera común , la composición puede contener aditivos inertes tal como lubricantes (por ejemplo, estearato de magnesio y similares), desintegrantes (por ejemplo , sodio de carboximetilalmidón y similares), estabilizadores, y agentes solubilizantes . Como la ocasión lo exige, las tabletas o pildoras pueden cubrirse con un revestimiento de azúcar o una película de una sustancia gástrica o entérica.
La composición líqu ida para administración oral incluye emulsiones farmacéuticamente aceptables, soluciones, suspensiones, jarabes, elíxires, o similares , y contiene un diluyente inerte generalmente usado tal como ag ua purificada o etanol .
? Además del diluyente inerte, esta composición l íquida puede contener u n agente auxiliar tal como u n agente solubilizante, un agente humectante, y un agente de suspensión, un dulcificante, un sabor, un aroma, y un antiséptico.
Como las inyecciones para administración parenteral, se incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones acuosas o no acuosas estériles. Como el solvente acuoso, por ejemplo, se incluyen agua destilada para inyección y salina fisiológica. Los ejemplos del solvente no acuoso incluyen propilenglicol, polietilengücol, aceite vegetal (por ejemplo, aceite de oliva o similares), alcoholes (por ejemplo, etanol o similares), polisorbato 80 (el nombre en la Farmacopea) y similares. Tal composición puede además contener agentes de tonicidad, antisépticos, agentes humectantes, agentes emulsionantes, agentes de dispersión, agentes estabilizadores o agentes solubilizantes. Éstos se esterilizan mediante, por ejemplo, filtración a través de un filtro retenedor de bacterias, formulación de bactericidas o irradiación. Además, éstos pueden también utilizarse para producir composiciones sólidas estériles y disolviéndolas o suspendiéndolas en agua estéril o un solvente estéril para inyección antes de uso.
El agente para el uso externo incluye ungüentos, emplastes, cremas, jaleas, cataplasmas, aerosoles, lociones, gotas para los ojos, ungüentos para los ojos, y similares. Los agentes generalmente usados contienen bases de ungüento, bases de loción, preparaciones líquidas acuosas o no acuosas, suspensiones, emulsiones, y similares. Los ejemplos de las bases de ungüento o las bases de loción incluyen polietilengücol, propilenglicol, vaselina blanca, cera de abejas blanqueada, aceite de ricino hidrogenado de polioxietileno, monoestearato de glicerilo, alcohol de estearilo, alcohol cetílico, lauromacrogol, sesquioleato de sorbitán, y similares.
Con respecto a los agentes transmucosales tal como una inhalación, un agente transnasal, y similares, se utilizan éstos en la forma de estado sólido, líquido, o semisólido, y pueden prepararse de acuerdo con un método convencionalmente conocido. Por ejemplo, un excipiente conocido, y también un agente ajustador de pH, un antiséptico, un tensioactivo, un lubricante, un agente estabilizador, un agente espesante, o similares pueden agregar apropiadamente al mismo. Para la su administración, puede utilizarse un dispositivo apropiado para inhalación o soplado. Por ejemplo, puede administrarse un compuesto solo o como un polvo de la mezcla formulada, o como una solución o suspensión conjuntamente con un portador farmacéuticamente aceptable, utilizando un dispositivo o rociador convencionalmente conocido, tal como un dispositivo de inhalación de administración medida, y similares. El inhalador de polvo seco o similares puede ser para uso de administración sola o múltiple, y puede utilizarse un polvo seco o una cápsula que contiene polvo. Alternativamente, esto puede estar en una forma tal como un espray en aerosol presurizado que utilice un propulsor apropiado, por ejemplo, un gas adecuado tal como clorofluoroalcano, hidrofluoroalcano, dióxido de carbono, y similares, u otras formas.
Generalmente, en el caso de la administración oral, la dosis diaria es de aproximadamente 0.001 a 100 mg/kg, preferiblemente de 0.1 a 30 mg/kg, y más preferiblemente 0.1 a 10 mg/kg, por peso corporal, administrada en una porción o en 2 a 4 porciones divididas. En el caso de la administración intravenosa, la dosis diaria se administra adecuadamente de aproximadamente 0.0001 a 10 mg/kg por peso corporal, una vez al día o dos o más veces un día. Además, se administra un agente transmucosal en una dosis de aproximadamente 0.001 a 100 mg/kg por peso corporal, una vez al día o dos o más veces un día. La dosis es decidida apropiadamente en respuesta al caso individual tomando los síntomas, edad, género, y similares en consideración.
Puede utilizarse el compuesto de fórmula (I) conjuntamente con varios agentes p(ara tratamiento o agentes para prevenir las enfermedades anteriormente descritas para las cuales el compuesto de fórmula (I) se considera ser eficaz. Puede administrarse la preparación combinada simultánea, o separada y continuamente o en un intervalo de tiempo deseado. Las preparaciones a coadministrarse pueden prepararse por separado.
[Ejemplos] Más adelante, los procesos de producción del compuesto de fórmula (I) serán descritos más detalladamente, basados en los ejemplos. La presente invención no está restringida por los compuestos descritos en los siguientes ejemplos. Además, se describen los procesos de producción de los compuestos de inicio en los Ejemplos de Preparación. Los procesos de producción del compuesto de fórmula (I) no se limitan a los procesos de producción de los siguientes ejemplos específicos, pero el compuesto de fórmula (I) puede prepararse combinando estos procesos o métodos de producción obvios a los expertos en la técnica.
Además, las siguientes abreviaturas pueden utilizarse en los Ejemplos, Ejemplos de Preparación y Tablas más adelante: PEj: Número del Ejemplo de Preparación, Ej: Número de Ejemplo, Estructura: fórmula estructural (en el caso donde esté presente una pluralidad de fórmulas estructurales, una mezcla de estos compuestos se significa), Datos: datos físicos (EI:EI-MS; ESP:ESI-MS (Pos); ESN:ESI-MS (Neg); FP: FAB-MS (Pos); FN:FAB-MS (Neg); APP.APCI (Pos); APN:APCI (Neg); APP/ESP: significa media simultánea de APCI (Pos) y ESI(Pos); RMN1: d (ppm) del pico característico de H1-RMN en DMSO-d6; RMN2: 6 (ppm) del pico característico de H -RMN en CDCI3; Sal: sal (HCI: clorhidrato, MBr: hídrobromuro, ninguna descripción representa una forma libre, y el número antes de la sal representa un relación compositiva; por ejemplo, el caso que 2HCI se describa muestra que el compuesto es un diclorhidrato); DIBAL: hidruro de diisobutilaluminio, DBU: 1,8-diazabiciclo[5,4,0]-undec-7-eno; Syn: proceso de producción (El número muestra que, similar al compuesto del Ejemplo que tiene el número como su número de Ejemplo, se produjo utilizando la materia prima correspondiente), PSyn: proceso de producción (El número muestra que, similar al compuesto del Ejemplo de Preparación que tiene el número como su número del Ejemplo de Preparación, se produjo utilizando la materia prima correspondiente).
Además, el siguiente símbolo significa una mezcla de los compuestos cis y trans.
[Fórmula Química 31] Ejemplo de Preparación 1 Se disolvió 4-fluorofenol (5.0 g) en DMF (50 mi), 2-bromo-2-metilpropanoato de etilo (13.3 mi) y se agregó carbonato de potasio (9.25 g) al mismo, seguido por agitación a 100CC durante 2 horas. Se enfrió la solución de reacción a temperatura ambiente y se agregó agua a la misma, seguido por extracción con acetato de etilo. Se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro y concentró. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía de columna en gel de sílice (n-hexano:acetato de etilo = 19:1) para obtener 2-(4-fluorofenoxi)-2-metilpropanoato de etilo (5.13 g) como un producto oleoso incoloro.
Ejemplo de Preparación 2 Se disolvió 2-(4-fluorofenoxi)-2-metilpropanoato de etilo (5.13 g) en metanol (50 mi), se agregaron monohidrato de hidracina (11 mi) y carbonato de potasio (3.14 g) al mismo, seguido por agitación a 70°C durante 3 horas. Se enfrió la solución de reacción a temperatura ambiente y concentró bajo presión reducida. Se agregaron agua y bicarbonato de sodio acuoso saturado al residuo, seguido por extracción con cloroformo. Se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro y concentró bajo presión reducida, y se purificó el residuo resultante mediante cromatografía de columna en gel de sílice (cloroformo.metanol = 99:1) para obtener 2-(4-fluorc,fenoxi)-2-metilpropanohidraz¡da (1.98 g) como un producto oleoso incoloro.
Ejemplo de Preparación 3 Se agregó una solución de hidróxido de sodio acuosa (22.4 mi) a una solución de 2-(2,4-difluorofenoxi)-2-metilpropanoato de etilo (2.74 g) en metanol (27.4 mi) bajo enfriamiento con hielo, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. Se concentró la solución de reacción bajo presión reducida, se agregó 1 M de ácido clorhídrico a la misma seguido por extracción con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con salmuera saturada y secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se evaporó el solvente bajo presión reducida para obtener ácido 2-(2 ,4-difluorofenoxi)-2-metilpropanóico (2.38 g) como un producto oleoso incoloro.
Ejemplo de Preparación 4 Se agregaron HOBt (1.76 g) y WSOmonoclorhidrato (2.49 g) a una solución de ácido 2-(2,4-difluorofenoxi)-2-metilpropanóico (2.34 g) en acetonitrilo (27 mi), seguido por agitación a temperatura ambiente durante una hora. Se agregó esta solución gota a gota a una solución de rionohidrato de hidracina (3.25 g) y trietilamina (3.0 mi) en acetonitrilo (20 mi) bajo enfriamiento con hielo, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 2 horas, se concentró la solución de reacción bajo presión reducida, y se agregó bicarbonato de sodio acuoso saturado a la misma, seguido por extracción con cloroformo. Se lavó la capa orgánica con salmuera saturada, secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se evaporó el solvente bajo presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía de columna en gel de sílice (cloroformo:metanol = 98:2) para obtener 2-(2,4-difluorofenoxi)-2-metilpropanohidrazida (1.74 g).
Ejemplo de Preparación 5 Se disolvió 2,4,6-trifluorofenol (5.00 g) en DMF (100 mi), se agregaron 2-bromo-2-metilpropanoato de etilo (15 mi) y carbonato v de potasio (7.00 g) al mismo, seguido por agitación a 80°C durante la noche. Se enfrió la solución de reacción a temperatura ambiente, se agregó agua a la misma, seguido por extracción con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con una solución 1 M de hidróxido de sodio acuoso y después 1 de ácido clorhídrico en este orden, secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se evaporó el solvente bajo presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía de columna en gel de sílice (n-hexano:acetato de etilo = 19:1) para obtener un producto oleoso incoloro. Se disolvió el producto aceitoso así obtenido en etanol (150 mi), se agregó una solución 1M de hidróxido de sodio acuoso (70 mi) al mismo, seguido por agitación a temperatura ambiente durante una hora. Se concentró la solución de reacción bajo presión reducida y se agregó agua al residuo resultante, seguido por lavado con acetato de etilo. Se agregó 1M de ácido clorhídrico a la capa acuosa, seguido por extracción con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con salmuera saturada y secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se evaporó el solvente bajo presión reducida para obtener ácido 2-metil-2-(2,4,6-trifluorofenoxi)propanoico (7.83 g) como un producto oleoso incoloro.
Ejemplo de Preparación 6 Se disolvió 4-cloro-2,6-difluorofenol (5.11 g) en DMF (100 mi), se agregaron 2-bromo-2-metilpropanoato de etilo (14 mi) y carbonato de potasio (6.44 g) al mismo, seguido por agitación a 80°C durante 3 horas. Se enfrió la solución de reacción a temperatura ambiente, se agregó agua a la misma, seguido por extracción con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con un solución 1M de hidróxido de sodio acuoso y después 1 M de ácido clorhídrico en este orden y secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se evaporó el solvente bajo presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía de columna en gel de sílice (n-hexano:acetato de etilo = 19:1) para obtener un producto oleoso incoloro. El producto aceitoso así obtenido se disolvió en etanol (150 mi), se agregó una solución 1 M de hidróxido de sodio acuoso (65 mi) al mismo, seguido por agitación a temperatura ambiente durante :,una hora. Se concentró la solución de reacción bajo presión reducida y se agregó agua al residuo resultante, seguido por lavado con acetato de etilo. Se agregó M de ácido clorhídrico a la capa acuosa, seguido por extracción con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con salmuera saturada y secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Se evaporó el solvente bajo presión reducida para obtener un producto oleoso incoloro. Se agregaron acetonitrilo (75 mi), WSOmonoclorhidrato (7.18 g) y HOBt (5.04 g) al producto aceitoso así obtenido, seguido por agitación a temperatura ambiente durante una hora. Se agregó la solución de reacción resultante a una solución mezclada de monohidrato de hidracina (7.55 mi) y acetonitrilo (75 mi), seguido por agitación a temperatura ambiente durante la noche. Se concentró la solución de reacción bajo presión reducida, se agregó agua a la misma, seguido por extracción con cloroformo. Se lavó la capa orgánica con bicarbonato de sodio acuoso saturado y salmuera saturada. Después de secar>sobre sulfato de magnesio anhidro y filtración, se evaporó el solvente bajo presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía de columna en gel de sílice (acetato de etilo). Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía de columna en gel de sílice (cloroformo:metanol = 100:1) para obtener 2-(4-cloro-2,6-difluorofenoxi)-2-metilpropanohidrazida (5.69 g) como un producto aceitoso de color rosa.
Ejemplo de Preparación 7 Se agregaron dicarbonato de di-terc-butilo (15 g) y 4-dimetilaminopiridina (1.8 g) a una mezcla de ácido 4-fluoro-2-(trifluorometil)benzoico (10 g), THE (100 mi) y t-butanol (50 mi), seguido por agitación a temperatura ambiente durante la noche. Se concentró la solución de reacción bajo presión reducida, se agregó agua a la misma, seguido por extracción con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y salmuera saturada, secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se evaporó el solvente bajo presión reducida para obtener 4-fluoro-2-(trifluorometil)benzoato de terc-butilo (9.21 g) como un producto oleoso incoloro.
Ejemplo de Preparación 8 Se agregó cianuro de potasio (185 mg) a una solución de 4-fluoro-2-trifluorometil)benzoato de terc-butilo (300 mg) en DMSO (3 mi), seguido por agitación a 100°C durante 9 horas. Se detuvo la solución de reacción para enfriarse a temperatura ambiente, se agregó bicarbonato de sodio acuoso saturado a la misma, seguido por extracción con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con salmuera saturada y secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se evaporó el solvente bajo presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía de columna en gel de sílice (n-hexano:acetato de etilo = 9:1 a 5:5) para obtener 4-ciano-2-(trifluorometil)benzoato de terc-butilo (194 mg) como un producto oleoso incoloro.
Ejemplo de Preparación 9 Se agregó ácido trifluoroacético (0.55 mi) a una solución de 4-ciano-2-(trifluorometil)benzoato de terc-butilo (194 mg) en diclorometano (2 mi) bajo enfriamiento con hielo, seguido por agitación a la temperatura durante una hora. Se entibió a temperatura ambiente y agitó durante 17 horas. Se concentró la solución de reacción bajo presión reducida, se agregó una solución 1 M de hidróxido de sodio acuoso (2 mi) a la misma, seguido por lavado con dietiléter. Se agregó 1 M de ácido clorhídrico (2 mi) a la capa acuosa, seguido por extracción con solución mezclada de acetato de etilo-metanol (4:1). Se lavó la capa orgánica con salmuera saturada y secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se evaporó el solvente bajo presión reducida para obtener ácido 4-ciano-2-(trifluorometil)benzoico (136 mg) como un sólido incoloro.
Ejemplo de Preparación 10 Se agregó una solución de hidróxido de sodio acuosa (2 mi) a una solución de 4-(trifluorometil)-1 ,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (301 mg) en etar;>ol (3 mi), seguido por agitación a temperatura ambiente durante 4 horas. Se concentró la solución de reacción bajo presión reducida y se agregó agua a la misma, seguido por lavado con dietiléter. Se agregó 1M de ácido clorhídrico (2 mi) a la capa acuosa, seguido por extracción con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con salmuera saturada y secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se evaporó el solvente bajo presión reducida para obtener ácido 4-(trífluorometil)-1 ,3-tiazol-5-carboxílico (261 mg) como un sólido de color marrón claro.
Ejemplo de Preparación 11 Se agregaron DMF (3 gotas) y cloruro de oxalilo (2.55 mi) a una mezcla de ácido 4-fluoro-2-(trifluorometil)benzoico (5.50 g) y diclorometano (50 mi), seguido por agitación a temperatura ambiente durante 3 horas. Se agregó la solución de reacción gota a gota a una solución 2M de metilamina-THF (17.3 mi) y una solución de trietilamina (5.55 mi) en diclorometano (50 mi) bajo enfriamiento con hielo, seguido por agitación durante 30 minutos y concentración bajo presión reducida, adición de agua y extracción con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con agua, solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y después salmuera saturada en este orden, y secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se evaporó el solvente bajo presión reducida. Se lavó el residuo con diisopropiléter para obtener 4-fluoro-N-metil-2-(trifluorometil)benzamida (4.37 g) como un sólido de color blanco.
Ejemplo de Preparación 12 Se mezclaron ácido 4-ciano-2-fluorobenzoico (1.20 g), HOBt (1.47 g), WSOmonoclorhidrato (2.10 g) y DMF (20 mi) entre sí y agitaron durante 30 minutos. Se agregó solución 2M en metilamina-THF (11 mi) a la misma, seguido por agitación durante 30 minutos. Se agregó agua a la solución de reacción, seguido por extracción con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con agua y después salmuera saturada en este orden, y secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se evaporó el solvente bajo presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía de columna en gel de sílice (cloroformo:metanol = 100:1). Se lavó el sólido resultante con n-hexano, para obtener 4-ciano-2-fluoro-N-metilbenzamida (1.03 g) como un sólido de color blanco.
Ejemplo de Preparación 13 Se agregó solución 2M en metilamina-THF (20 mi) a una solución de trietilamina (7 mi) en diclorometano (70 mi), se agregó una solución de cloruro de 3-(trifluorometil)benzoilo (5.0 g) en diclorometano (30 mi) gota a gota a la misma bajo enfriamiento con hielo, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 72 horas. Se vertió la solución de reacción en agua, seguido por extracción con cloroformo. Se lavó la capa orgánica con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y después salmuera saturada en este orden y secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se evaporó el solvente a continuación bajo presión reducida. Se disolvió el residuo de nuevo en acetato de etilo, lavó con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y después salmuera saturada en este orden, y secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se evaporó el solvente bajo presión reducida. El sólido resultante se lavó con diisopropiléter, para obtener, como un sólido incoloro, N-metil-3-(trifluorometil)benzamida (1.34 g).
Ejemplo de Preparación 14 Se agregaron cloruro de tionilo (4.2 mi) y DMF (74 W) a una solución de N-metil-2-(trifluorometil)benzamida (2.54 g) en cloroformo (8 mi), seguido por agitación a 60°C durante una hora. Se evaporó la solución de reacción bajo presión reducida, y se agregaron una solución de tolueno (10 mi) y 2-hidroxipropanohidrazida (1.0 g) en dioxano (10 mi) al residuo. Se agitó la solución de reacción a 60°C durante 3 horas, se agregaron cloroformo y bicarbonato de sodio acuoso saturado para realizar la operación de separación, y se lavó la capa orgánica con salmuera saturada y secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y después se concentró bajo presión reducida. Se agregaron tolueno (10 mi) y r i dioxano ( 10 mi) al residuo, seguido por agitación a 1 00°C durante 15 horas y se regresó a temperatura ambiente, y después se concentró bajo presión reducida . Se purificó el residuo mediante cromatografía de columna en gel de sílice (cloroformo. metanol = 100: 3) , y se lavó el producto resultante con n-hexano para obtener 1 -{4-metíl-5-[2-(trífluorometil)fenil]-4H-1 ,2,4-triazol-3-il}etanol (71 6 mg) como un sólido incoloro.
Ejemplo de Preparación 1 5 Se agregaron cloruro de oxalilo ( 1 80 mi) y DM F (una gota) a una suspensión de ácido 3-cloroisonicotínico (320 mg) en diclorometano (5 mi) bajo enfriamiento con h ielo , seg uido por agitación a temperatura ambiente. Después se confirmó la eliminación del ácido carboxílico, se agregaron trietilami na (0.6 mi) y 2-metil-2-[4-(trifl uorometil)fenoxi]propanohid razida (500 mg) al mismo bajo enfriamiento con hielo, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 3 horas. Se agregó bicarbonato de sodio acuoso satu rado a la solución de reacción, seguido por extracción con cloroformo . Se lavó la capa orgánica con salmuera satu rada y secó sobre sulfato de mag nesio an hid ro, y se evaporó el solvente a continuación bajo presión reducida . El sólido resultante se lavó con diisopropiléter para obtener como un sólido incoloro 3-cloro-N'-{2-metil-2-[4-trífluorometil)fenoxi]propanoil}isonicotinohid razida (282 mg).
Ejemplo de Preparación 1 6 Se disolvió 3-cloro-N'-{2-metil-2-[4- (trifluoromet¡l)fenoxi]propanoil}ison¡coti nohid razida (282 mg) en diclorometano (5 mi) y se agregó piridina ( 1 30 µ?) al mismo. Sé enfrió la solución de reacción a - 1 0°C , se agregó anh íd rido trifluorometansulfónico (230 µ?) a la misma , seg uido manteniendo para entibiar a temperatura ambiente y después agitación durante la noche. Se diluyó la solución de reacción con bicarbonato de sodio acuoso satu rado , se separó la capa orgánica y se extrajo la capa acuosa con cloroformo. Se secó la capa orgánica sobre sulfato de sodio anhidro y concentró bajo presión reducida. Se purificó el resid uo resultante mediante cromatografía de columna en gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 9 : 1 ) para obtener 3-cloro-4-(5-{1 -metil-1 -[4-(trifluorometil)fenoxi]etil}-1 , 3, 4-oxadiazol-2-il) piridina (231 mg) como u n sólido de color amarillo.
Ejemplo de Preparación 1 7 Se mezcló ácido 1 -metil-1 H-indazol-3-carboxílico (2.64 g) con metanol (20 mi) y cloru ro de 4-(4,6-dimetoxi-1 , 3,5-triazin-2-il)-4-metilmorfolin-4-io (4.57 g) y se agregó metilamina (40% de solución de metanol, 2.0 mi) al mismo a temperatura ambiente. Después de agitación a temperatura ambiente d u rante 14 horas, se concentró la solución de reacción bajo presión reducida. Se diluyó el residuo con acetato de etilo , y lavó la capa orgánica con salmuera satu rada-agua ( 1 : 1 ) y adicionalmente salmuera saturada en este orden . Se secó la capa orgán ica sobre sulfato de sodio anhidro y después se concentró bajo presión reducida . Se purificó el residuo mediante cromatog rafía de columna en gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 80:20-50:50) para obtener N, 1 -di metí 1-1 H-¡ndazol-3-carboxamida (1.84 g) como un sólido incoloro.
Ejemplo de Preparación 18 Se disolvió 4-(trifluoro)fenol (2.5 g) en DMIF (25 mi), se agregaron 1 -bromobutancarboxilato de etilo (10 g) y carbonato de potasio (3.2 g) al mismo, seguido por agitación a 80°C durante 3 días. Se enfrió la solución de reacción a temperatura ambiente, y se agregó agua a la misma, seguido por extracción con acetato de etilo. Se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro y concentró. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía de columna en gel de sílice (n-hexano:acetato de etilo = 19:1) para obtener un producto oleoso incoloro. El producto aceitoso así obtenido se disolvió en metanol (100 mi), y se agregó una solución 1 M de hidróxido de sodio acuoso (30 mi) al mismo, seguido por agitación a 40°C durante la noche. Se concentró la solución de reacción bajo presión reducida, acidificó con agua y 1 M de ácido clorhídrico y después se extrajo con acetato de etilo. Se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró bajo presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía de columna en gel de sílice (cloroformo.metanol = 100:1) para obtener un producto oleoso incoloro (2.43 g). Se disolvieron este producto aceitoso (2.43 g), WSOmonoclorhidrato (2.69 g) y HOBt (1.89 g) en acetonitrilo (25 mi), seguido por agitación durante una hora.
Se enfrió con hielo una solución de monohidrato de hidracina (2.7 mi) en acetonitrilo (25 mi), se agregó la solución reacción mencionada anteriormente gota a gota a la misma, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 3 días. Se concentró la solución de reacción bajo presión reducida, se agregó bicarbonato de sodio acuoso saturado a la misma, seguido por extracción con cloroformo. Se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro y concentró bajo presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía de columna en gel de sílice (cloroformo.metanol = 100:0-98:1) para obtener, como un producto aceitoso, 1 -[4-(trifluorometil)fenoxi]ciclobutancarbohidrazida (920 mg).
Ejemplo de Preparación 19 Se agregaron WSOmonoclorhidrato (18.1 g), carbazato de tere-butilo (10.5 g) y 4-(dimetilamino)piridina (461 mg) secuencialmente a una solución de ácido 2-(4-cloro-2-fluorofenoxi)-2-metilpropanoico (17.6 g) en acetonitrilo (170 mi), seguido por agitación a temperatura ambiente durante 14 horas. Se concentró la solución de reacción bajo presión reducida y se agregó acetato de etilo después a la misma. Se lavó la capa orgánica con agua, ácido clorhídrico0.5M, solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio-agua (1:1) y después salmuera saturada en este orden y se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó el solvente bajo presión reducida. Se disolvió el aceite resultante (21.8 g) en acetato de etilo, se agregó cloruro hidrógeno 4M-acetato de etilo al mismo, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 5 horas y se concentró después bajo presión reducida. Se agregó acetato de etilo al mismo, seguido por agitación y el sólido así se separó mediante filtración. Se agregó bicarbonato de sodio acuoso saturado al sólido así obtenido, seguido por extracción con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con salmuera saturada-agua (1:1) y después salmuera saturada en este orden y se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se evaporó el solvente bajo presión reducida para obtener, como un aceite incoloro, 2-(4-cloro-2-fluorofenoxi)-2-metilpropanohidrazida (12.8 g) Ejemplo de Preparación 20 Se agregaron WSOmonoclorhidrato (7.84 g) y HOBt (4.25 g) a una solución de ácido 2-(3,4-difluorofenoxi)-2-metilpropanoico (6.80 g) en diclorometano (60 mi), seguido por agitación a temperatura ambiente durante una hora, se agregó carbazato de tere-butilo (4.57 g) al mismo, seguido por agitación a temperatura ambiente durante, .14 horas. Se concentró la solución de reacción bajo presión reducida y se agregó acetato de etilo después al mismo, se lavó la capa orgánica con agua, ácido clorhídrico 0.5M, solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio-agua (1:1) y después salmuera saturada en este orden, y después se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se evaporó el solvente bajo presión reducida. Se disolvió el aceite resultante (10.2 g) en acetato de etilo, 4M se agregó cloruro de hidrógeno-acetato de etilo al mismo, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 5 horas, y después se concentró bajo presión reducida. Se agregó acetato de etilo al mismo, seguido por agitación y recolectó mediante filtración, para obtener, como un sólido incoloro, monoclorhidrato de 2-(3,4-difluorofenoxi)-2-metilpropanohidrazida (8.11 g).
Ejemplo de Preparación 21 Se disolvieron ácido 2-[(4-cloro-1 -naftil)oxi]-2-metilpropanóico (6.66 g), WSOmonoclorhidrato (6.0 g) y ?,?-dimetilaminopiridina (200 mg) en acetoavitrilo (70 mi), se agregó carbazato de tere-butilo (4.0 g) al mismo, seguido por agitación a temperatura ambiente durante la noche. Se concentró el solvente bajo presión reducida, se agregó agua al mismo, seguido por extracción en porciones con cloroformo, y se lavó la capa orgánica con salmuera saturada. Después se secar sobre sulfato de magnesio anhidro, se evaporó el solvente bajo presión reducida, y se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice (cloroformo:metanol) para obtener 2-{2-[(4-cloro-1 -naftil)oxi]-2-metilp ropa noil)hidrazin acá rboxi lato de tere-butilo (6.10 g).
Ejemplo de preparación 22 Se disolvió 2-{2-[(4-cloro-1 -naftil)ox¡]-2-metilpropanoil}hidraz¡nacarboxilato de tere-butilo (6.11 g) en acetato de etilo (40 mi), se agregó cloruro de hidrógeno 4 -acetato de etilo (20 mi) al mismo, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 8 horas. Se evaporó el solvente bajo presión reducida y se lavó el residuo con diisopropiléter para obtener, como un sólido de color blanco, monoclorhidrato de 2-[(4-cloro-1 -naftil)oxi]-2-metilpropanohidrazida (4.23 g).
Ejemplo de preparación 23 Se agregó una suspensión acuosa de níquel de Raney (2 g) a una suspensión de 5-cloro-N-methil-2-(metilsulfanil)pirimidina-2-carboxamida (1.00 g) en etanol (15 mi), seguido por calentamiento a reflujo durante 16 horas. Se eliminó una sustancia insoluble de la solución de reacción mediante filtración y después se concentró el filtrado. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía de columna en gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 100:0 a 20:80) para obtener 5-cloro-N-metilpirimidin-4-carboxamida (128 mg) como un sólido incoloro.
Ejemplo de preparación 24 Se agregó ?,?'-carbonildiimidazol (600 mg) a una solución de ácido 3,5-difluoropiridina-2-carboxílico (500 mg) en THE (10 mi), seguido por agitación a 50°C durante una hora. Se regresó la solución de reacción a temperatura ambiente, se agregaron 40% de solución de metilamina/metanol (1 mi) a la misma, seguido por sus siglas en inglés agitación a temperatura ambiente durante una hora. Se concentró la solución de reacción y se purificó el residuo mediante cromatografía de columna en gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 100:0 a 0:100 gradiente lineal) para obtener 3,5-difluoro-N-metilpiridina-2-carboxamida (293 mg) como un sólido incoloro.
Ejemplo de preparación 25 Se disolvió hidrobromuro de 2-amino-4-ciclopropil- ,3-tiazol-5-carboxilato de metilo (1.78 g) en metanol (4.0 mi), se agregó monohidrato de hidracina (2.0 mi) al mismo, seguido por agitación a 55°C durante 3 días. Después de enfriar a temperatura ambiente, se filtró una sustancia insoiuble, se mezcló la solución madre con gel de sílice básico y se evaporó el solvente bajo presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía básica en gel de sílice (cloroformo:metanol) para obtener, como un sólido de color marrón oscuro, :2-amino-4-ciclopropil-1 ,3-tiazol-5-carbohidrazida (224 mg).
Ejemplo de Preparación 26 Se agregaron formiato de amonio (500 mg) y 10% de carbono de paladio (270 mg) a una solución de ácido 2-cloro-5-(trifluorometil)isonicotínico (1.04 g) en metanol (10 mi), seguido por agitación a temperatura ambiente durante 13 horas. Se eliminó una sustancia insoiuble mediante filtración de celite y se concentró el filtrado. Se agregó cloruro de tionilo (5 mi) a una solución del residuo resultante en metanol (30 mi), seguido por calentamiento a reflujo durante 15 horas. Se concentró la solución de reacción, se agregó una solución saturada acuosa de carbonato de hidrógeno de sodio al mismo, seguido por extracción con acetato de etilo, se lavó la capa orgánica con salmuera saturada y después secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se evaporó el solvente para obtener 3-(trifluorometil)isonicotinato de metilo (463 mg) como un sólido de color anaranjado.
Ejemplo de Preparación 27 Se agregó cloruro de trifluorometansulfonilo (1.0 mi) gota a gota a una mezcla de 6-hidroxi-3,4-dihidroisoquinolin-1 (2H)-ona (1:52 g), trietilamina (1.3 ml) y diclorometano (5 ml), seguido por agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. Se agregó agua a la solución de reacción, seguido por extracción con cloroformo, se lavó la capa orgánica con salmuera saturada y después se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se evaporó el solvente bajo presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía de columna en gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 100:0 a 50:50), y se evaporó el solvente bajo presión reducida para obtener, como un sólido pulverizado incoloro, 1 -oxo-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-ilo trifluorometansulfonato (1.56 g).
Ejemplo de Preparación 28 Se agregaron cianuro de zinc (744 mg), hidróxido de potasio (470 mg) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio (O) (1.82 g) secuencialmente a una solución de trifluorometansulfonato de 1-oxo-1 ,2,3,4-tetrahídroisoquinolin-6-ilo (1.55 g) en NMP (15 ml), seguido por agitación a 120°C durante 3 horas. Se agregó cloroformo a la solución de reacción, se separó el sólido precipitado mediante filtración, y se evaporó el solvente del filtrado. Se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 100:0 a 0:100), y se evaporó el solvente bajo presión reducida. Posteriormente, se agregaron etilenglicol: (10 ml) y solución 3M de hidróxido dé sodio acuoso (30 ml) al residuo resultante, seguido por agitación a 100°C durante 3 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, se agregó agua al mismo, seguido por extracción con dietiléter. Se agregó ácido clorhídrico concentrado a la capa acuosa, se ajustó el pH de 2 a 3, se agregó acetato de etilo mediante re-extracción, se lavó la capa orgánica con salmuera saturada, y se evaporó el solvente bajo presión reducida. Se agregó acetato de etilo, y se precipitó el sólido, filtró y secó bajo vacio para obtener, como un sólido incoloro, ácido 1 -oxo-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-6-carboxílico (324 mg).
Ejemplo de Preparación 29 Se agregaron 2-metil-2-(2,4,6-trifluorofenoxi)propanohidracina (332 mg) y DMF (5 mi) al ácido 1 -oxo-1 ,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina-6-carboxílico (255 mg), seguido por enfriamiento a 0°C, y se agregaron trietilamina (0.3 mi) y hexafluorofosfato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (770 mg) al mismo, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 4 horas. Se agregó agua a la solución de reacción, seguido por extracción con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con agua y después salmuera saturada, y se evaporó el solvente bajo presión reducida, seguido por purificación mediante cromatografía de columna en gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 100:0 a 0:100), y se evaporó el solvente bajo presión reducida. Posteriormente, se agregaron trifenilfosfina (350 mg), tetrabromuro de carbono (442 mg) y trietilamina (0.2 mi) a una solución del residuo resultante (274 mg) en diclorometano (5 mi), seguido por agitación durante 2 horas. Se agregó agua a la solución de reacción, seguido por extracción con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica adicionalmente con agua, solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y después salmuera saturada y se secó después sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó el solvente bajo presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía de columna en gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 100:0:0:100) para obtener, como un sólido incoloro, 6-{5-[1 -metil-1 -(2,4,6-trifluorofenoxi)etil]-1 ,3,4-oxadiazol-2-il}-3,4-dihidroisoquinolin-1 (2H)-ona (200 mg).
Ejemplo de Preparación 30 Se disolvieron 3-ciclopropil-3-oxopropanoato de metilo (2.0 g) y perclorato de magnesio (940 mg) en acetato de etilo (20 mi), seguido por agitación a temperatura ambiente durante 5 minutos, y se agregó N-bromosuccinimida (2.76 g) al mismo, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 4 horas. Se agregó agua al mismo, seguido por extracción con acetato de etilo, se lavó la capa orgánica con agua y salmuera saturada y secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se evaporó el solvente bajo presión reducida para obtener, como un producto oleoso incoloro, 2-bromo-3-ciclopropil-3-oxopropanoato de metilo (3.32 g).
Ejemplo de Preparación 31 Se disolvieron 2-bromo-3-ciclopropil-3-oxopropanoato de metilo (3.3 g) y tiourea (900 mg) en etanol (20 mi) seguido por agitación a 80°C durante la noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, se evaporó el solvente bajo presión reducida, y se lavó el residuo con isopropanol para obtener, como un sólido de color blanco grisáceo, monohidrobromuro de 2-amino- 4-ciclopropil-1 ,3-tiazól-5-carboxiiato de metilo (2.82 g).
Ejemplo de Preparación 32 Se agregaron carbazato de tere-butilo (225 mg), WSOmonoclorhidrato (390 mg) y 4-dimetilaminopiridina (20 mg) a una solución de ácido 1 -oxoindolin-5-carboxílico (280 mg) en acetonitrilo (7 mi), seguido por agitación a temperatura ambiente durante 15 horas. Se agregó agua a la solución de reacción, seguido por extracción con acetato de etilo, se lavó la capa orgánica con 0.5 de ácido clorhídrico y después una solución saturada acuosa de carbonato de hidrógeno de sodio en este orden y después secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se evaporó el solvente. Después, se agregó una solución 4M de cloruro de hidrógeno-acetato de etilo (2 mi) a una mezcla del residuo resultante (263 mg) y acetato de etilo (2 mi), seguido por agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. Se disolvió el reactivo en metanol, se evaporó la solución de reacción bajo presión reducida, y se agregó acetato de etilo al sólido precipitado, seguido por lavado con calentamiento y secado bajo presión reducida. Separadamente de este proceso, se mezclaron N,2-dimetil-2-(2,4,6-trifluorofenoxi)propanamida (194 mg) y cloroformo (6 mi), y se agregaron cloruro de tionilo (0.4 mi) y D F (0.05 mi) al mismo, seguido por agitación a 75°C durante 3 horas. Se enfrió la solución de reacción a temperatura ambiente, y se evaporó la solución de reacción bajo presión reducida y después se convirtió en azeótropo con tolueno tres veces. Se agregaron el sólido mencionado anteriormente (220 mg) y tolueno (6 mi) al residuo, seguido por agitación a 120°C durante 15 horas. Después se mantuvo para enfriarse, se concentró la solución de reacción bajo presión reducida, y después purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice (hexano:acetato de etilo:metanol = 100:0:0 a 0:100:0 a 0:95:5) para obtener, como un sólido incoloro, 5-{5-[1 -metil-1 -(2,4,6-trifluorofenoxi)etil]-1 ,3,4-oxadiazol-2-il}isoindolin-1-ona (51 mg).
Ejemplo de Preparación 33 Se agregó una solución 1 M de hidróxido de sodio acuoso (4.5 mi) a una solución de 3-(trifluorometil)isonicotinato de metilo (460 mg) en metanol (10 mi), seguido por agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. Se neutralizó la solución de reacción con 4.5 mi de 1M de ácido clorhídrico y después se concentró, secó y solidificó. Se suspendió el residuo resultante en acetonitrilo (10 mi), se agregaron WSOmonoclorhidrato (650 mg) y HOBt (303 mg) al mismo, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 30 minutos, se agregaron 40% de solución de metilamina-metanol (0.70 mi) al mismo, seguido por agitación a temperatura ambiente durante una hora. Después se concentró la solución de reacción, se purificó el residuo mediante cromatografía de columna en gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 100:0 a 50:50 a 20:80) para obtener N-metil-3-(trifluorometil)isonicotinamida (345 mg) como un sólido de color a beige.
Ejemplo de Preparación 34 Se disolvió 2-metiltereftalato de dimetilo (1.025 g) en tetracloruro de carbono (20 mi), N-bromosuccinimida (940 mg) y se agregó 2,2'-azobis(isobutironitrilo) (40.5 mg) al mismo bajo calentamiento a refuljo, seguido por agitación durante 5 horas, y se separó el sólido formado mediante filtración. Posteriormente, se agregó 4-metoxibencilamina (1.5 mi) al filtrado, seguido por agitación a temperatura ambiente durante la noche, y se filtró el sólido precipitado bajo presión reducida y secó bajo vacio para obtener, como un sólido incoloro, 2-(4-metoxibenzyl)-1 -oxoisoindoline-5-carboxilato de metilo (1.573 g).
Ejemplo de Preparación 35 Se agregaron 1 -(clorometil)-4-metoxibenceno (900 mg) y carbonato de potasio (2.00 g) a una solución de 1 H-indazol-5-carboxilato de metilo (1.00 g) en DMF (20 mi), seguido por agitación a temperatura ambiente durante la noche. Se agregó agua a la solución de reacción, seguido por extracción con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con agua y salmuera saturada. Después de secar sobre sulfato de magnesio anhidro, se evaporó el solvente bajo presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 100:0 a 90:10) para obtener, como un producto oleoso incoloro, una mezcla de 1 -(4-metoxibencil)-1 H-indazol-5-carboxilato de metilo y 2-(4-metox¡benzyl)-2H-indazol-5-carboxilato de metilo (1.75 g).
Ejemplo de Preparación 36 Se disolvió 2-fluoro-5-metiltereftalonitrilo (600 mg) en 90% de ácido sulfúrico (3.26 mi), seguido por agitación a 50°C durante la noche. Se agregó agua (0.6 mi) adicionalmente al mismo para formar 70% de ácido sulfúrico, seguido por agitación a 100°C durante 2 días. Después se completó la reacción, se diluyó la solución de reacción con agua (30 mi), y se filtró el solide-precipitado bajo presión reducida y se secó después bajo vacio para obtener, como un sólido amorfo incoloro, ácido 2-fluoro-5-metiltereftálico (755 mg).
Ejemplo de Preparación 37 Se agregaron carbonato de potasio (1.2 g) e yodometano (0.7 mi) a una solución de ácido 2-fluoro-5-metiltereftálico (755 mg) en DMF (5 mi), seguido por agitación a temperatura ambiente durante ? la noche. Se agregó agua a la solución de reacción, seguido por extracción con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica adicionalmente con agua y después salmuera saturada, se evaporó el solvente bajo presión reducida, se purificó el residuo mediante cromatografía de columna en gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 100:0 a 90:10), y se evaporó el solvente bajo presión reducida para obtener, como un sólido incoloro, 2-fluoro-5-metiltereftalato de dimetilo (708 mg).
Ejemplo de Preparación 38 Se disolvió 3,6-dibromo-2-fluorobenzaldehído (9.12 g) en diclorometano (45 mi), y se agregó 1 -(4-metoxifenil)metanam¡na (4.6 mi) al mismo, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 4 horas. Se evaporó el solvente bajo presión reducida, se agregó tolueno adicionalmente al mismo, seguido por evaporación repetida dos veces bajo presión reducida y secado azeotrópico. El residuo se disolvió/en THE (25 mi), se agregó borohidruro de sodio (2.0 g) al mismo, se agregó metanol (15 mi) cuidadosamente gota a gota al mismo, seguido por agitación a temperatura ambiente durante la noche. Se agregó agua al mismo, el solvente se concentró bajo presión reducida, se agregó una solución 1M de hidróxido de sodio acuoso al mismo para ajustar el pH a 8 o mayor, seguido por extracción con acetato de etilo, se lavó la capa orgánica con agua y salmuera saturada y se secó después sobre sulfato de sodio anhidro, y se evaporó el solvente bajo presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice (hexano:acetato de etilo) para obtener, como un producto aceitoso de color amarillo claro, 1 -(3,6-dibromo-2-fluorofenil)-N-(4-metoxibencil)metanamina (8.03 g).
Ejemplo de Preparación 39 Se disolvieron 1 -(3,6-dibromo-2-fluorofenil)-N-(4-metoxibencil)metanamina (8.0 g), acetato de paladio (1.2 g) y ferroceno de 1 ,1 '-bis(difenilfosfino) (3.0 g) en una solvente mezclado de NMP (80 mi) y metanol (160 mi), se agregó trietilamina (12 mi) al mismo', seguido por agitación bajo una atmósfera de argón a temperatura ambiente durante 30 minutos, adicionalmente agitación a temperatura ambiente durante una hora, mientras se sopla monóxido de carbono en el sistema, y agitación adicional además bajo una atmósfera de monóxido de carbono a 80°C durante 8 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, se desplazó el sistema con una atmósfera de argón y agitó a 80°C durante la noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, se agregó agua al mismo, y se eliminó una sustancia insoluble mediante filtración de celite, seguido por concentración bajo presión reducida y extracción con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con salmuera saturada y secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se evaporó el solvente bajo presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice (hexano:acetato de etilo) para obtener, como un sólido de color amarillo, 4-fluoro-2-(4-metoxibencil)-1 -oxoisoindoline-5-carboxilato de metilo (2.17 g). i Ejemplo de Preparación 40 Se agregó isotiocianato de etilo (0.60 mi) a una solución de piperidin-4-carboxilato de etilo (1.02 g) en THE (20 mi), seguido por agitación a temperatura ambiente durante una hora. Se concentró la solución de reacción y el producto oleoso resultante incoloro se hizo en una solución de etanol (20 mi), se agregó yodometano (2.0 mi) al mismo, seguido por agitación a 60°C durante 3 horas. Se concentró la solución de reacción, se agregó una solución saturada acuosa de carbonato de hidrógeno de sodio a la misma, seguido por extracción con cloroformo, se lavó la capa orgánica con salmuera saturada y secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se evaporó el solvente para obtener 1 -[(etiliminó)(metilsulfanil)metil]piperidina-4-carboxilato de etilo (1.84 g) como un producto aceitoso de color amarillo claro.
Ejemplo de P reparación 41 Se ag regaron .ácido clorh ídrico concentrado (30 mi) y un polvo ? estaño (3.2 g) a una suspensión de ácido 2-(4-metoxibencil)- 1 , 3-dioxoisoindolin-5-carboxílico (3.13 g) en ácido acético (30 mi) , seguido por agitación a temperatura ambiente durante 12 horas, y se ag regó un estaño polvo (1 .2 g) adicionalmente al mismo, seguido por agitación a temperatura ambiente d u rante un día . Se filtró u na sustancia insoluble con celite, se agregó agua al filtrado, seguido por extracción con acetato de etilo, se lavó la capa orgánica con agua y salmuera saturada y secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se evaporó el solvente. Se hizo el residuo resultante en una solución de D M F (50 mi) , se agregaron carbonato de potasio (7.0 g) e yodometano (6.3 mi) al mismo, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 4.5 d ías. Se concentró la solución de reacción y se agregó acetato de etilo al residuo, seguido por lavado con ag ua y salmuera saturada . Después de secar sobre sulfato de magnesio anhidro, se evaporó el solvente. Se purificó el residuo resultante mediante cromatog rafía de columna . en gel de sílice (cloroformo : metanol = 1 00:0 a 95: 5) para obtener 2-(4-metoxibencil)-3-oxoisoindoline-5-carboxilato de metilo (91 0 mg) 'i I como un sólido incoloro.
Ejemplo de Preparación 42 Se agregaron 1 , 1 -dimetoxi-N , N-dimetilmetanamina (3.3 mi) y trietilamina (3.3 mi) a 4-oxociclohexanocarbonato de etilo (3.0 g) , seguido por agitación a u na temperatura elevada de 140°C du rante 30 minutos y el líquido evaporado y enfriamiento se mantuvo en un recipiente separado. El residuo adicionalmente se sometió a la misma operación dos veces. Se evaporó el solvente bajo presión reducida, se disolvió el residuo en etanol (7.5 mi), se agregó monohidrato de hidracina (1.2 mi) al mismo, seguido por agitación a temperatura ambiente durante la noche. Se agregó bicarbonato de sodio acuoso saturado al mismo, seguido por extracción con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con salmuera saturada y secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se evaporó el solvente después bajo presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía de columna en gel de sílice (hexano.acetato de etilo = 0:100 a 0:100) para obtener, como un sólido incoloro, 4,5,6,7-tetrah¡dro-1 H-indazol-5-carboxilato de etilo (2.237 g).
Ejemplo de Preparación 43 Se agregaron carbonato de potasio (2.00 g) y [2-(clorometoxi)etil](trimetil)silano (1.20 mi) a una solución de 1H-indazol-6-carboxilato de metilo (1.00 g) en DMF (25 mi), seguido por agitación a temperatura ambiente durante la noche. Se agregó agua a la solución de reacción, seguido por extracción con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con agua y salmuera saturada, y secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se evaporó el solvente después bajo presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice (hexano.acetato de etilo = 100:0 a 90.10) para obtener, como un amorfo sólido de color amarillo anaranjado, una mezcla (820 mg) de 1 -{[2-(trimetilsilil)etox¡]met¡!}- 1 H-indazol-6-carboxilato de metilo y 2-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-2H-indazol-6-carboxilato de metilo.
Ejemplo de Preparación 44 Se disolvieron 2-(4-bromo-2,6-difluorofenoxi)-2-metilpropanoato de etilo (200 mg), paladio de tetrakis-trifenilfosfina (36 mg) y carbonato de sodio (200 mg) en un solvente mezclado de dioxano (4.0 mi) y agua (1.0 mi), se agregó trimetilboroxina (0.26 mi) al mismo, seguido por agitación bajo una atmósfera de argón a 100°C durante la noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, se eliminó una sustancia insoluble mediante filtración de celite y se evaporó el solvente bajo presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice para obtener, como un producto oleoso incoloro, 2-(2,6-difluoro-4-metilfenoxi)-2-metilpropanoato de etilo (115 mg).
Ejemplo de Preparación 45 Se agregó metanol (10 mi) y una solución 1M de hidróxido de sodio acuoso (8 mi) a una solución de 4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-5-carboxilato de etilo (1.108 g) en THE (10 mi), seguido por agitación a temperatura ambiente durante la noche. Se evaporó el solvente bajo presión reducida, seguido por extracción con dietiléter. Se neutralizó la capa acuosa con 1 de ácido clorhídrico (20 mi) y se evaporó el agua bajo presión reducida. Se agregaron diclorometano (20 mi), HOBt (1.16 g) y WSOmonoclorhidrato (1.64 g) al residuo, se agregó una solución de etilamina al 70% acuosa (5 mi) adicionalmente al mismo, seguido por agitación durante 3 días.
Después de la extracción con cloroformo, se lavó la capa orgánica con salmuera saturada y secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se evaporó el solvente bajo presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía de columna en gel de sílice (cloroformo:acetato de etilo = 100:0 a 0:100) y se evaporó el solvente bajo presión reducida. Posteriormente, una solución del residuo resultante (1.1 g) en THE (10 mi) se enfrió a 0°C, se agregó terc-butóxido de potasio (639 mg) a la misma, seguido por agitación durante 30 minutos. Posteriormente, se agregó lentamente cloruro de p-toluensulfoni'o (1.085 g) al mismo, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 3 horas. Después se completó la reacción, se evaporó el solvente bajo presión reducida, se agregó agua al mismo, seguido por extracción con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se evaporó el solvente bajo presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice (hexano.acetato de etilo = 100:0 a 50:50) para obtener, como un sólido incoloro, un mezcla (500 mg) de N-etil-1 -[(4-metilfenil)sulfonil]-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-5-carboxamida y N-etil-2-[(4-metilfeníl)sulfonil]-4,5,6,7-tetrahidro-2H-indazol-5-carboxamida.
Ejemplo de Preparación 46 Se enfrió una solución de 1 ,4,6,7-tetrahidro-5H-p¡razolo[4,3-c]piridina-5-carboxílato de terc-butilo (1.3 g) en THE (25 mi) a 0°C, se agregó terc-butóxido de potasio (654 mg) a la misma, seguido por agitación a 0°C durante 15 minutos. Posteriormente, se agregó cloruro de p-toluensulfonilo (1.12 g) lentamente a la misma, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 3 horas. Después se completó la reacción, se agregó agua a la misma, se evaporó el THE bajo presión reducida, seguido por extracción con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con salmuera saturada y secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se evaporó el solvente bajo presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en gel de sílice (hexano.acetato de etilo = 9:1) para obtener, como un sólido incoloro, una mezcla (2.02 g) de 1-[(4-metilfenil)sulfonil]-1 ,4,6,7-tetrahidro-5H_ipirazolo[4,3-c]piridina-5-carboxilato de tere-butilo y 2-[(4-metilfenil)sulfonil]-2,4,6,7-tetrahidro-5H-pirazolo[4,3-c]piridina-5-carboxilato de tere-butilo.
Ejemplo de Preparación 47 Se agregó etanol (40 mi) a una mezcla (1.79 g) de N-etil-1-[(4- metilfenil)sulfonil]-1 ,4,6,7-tetrahidro-5H-pirazolo[4,3-c]piridina-5-carboimidotioato de metilo y N-etil-2-[(4-metilfenil)sulfonil]-2,4,6,7-tetrahidro-5H-pirazolo[4,3-c]piridina-5-carboimidotioato de metilo, monohidrato de hidracina (0.3 mi) y se agregó una solución de cloruro 4M de hidrógeno-acetato de etilo (1.3 mi) adicionalmente a la misma, seguido por calentamiento a reflujo durante 5 horas. Después se regresó la solución de reacción a temperatura ambiente, se evaporó el solvente bajo presión reducida, se agregó bicarbonato de sodio acuoso saturado a la misma, seguido por extracción con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con salmuera saturada y después se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se evaporó el solvente bajo presión reducida para obtener, como un sólido amorfo incoloro, una mezcla (974 mg) de N"_etil-1-[(4-metilfen¡l)sulfonil]-1 ,4,6,7-tetrahidro-5H-pirazolo[4,3-c]piridina-5-carboxiimidohidrazida y N"-etil-2-[(4-metilfenil)sulfonil]-2,4,6,7-tetrahidro-5H-pirazolo[4,3-c]piridina-5-carboxiimidohidrazida.
Ejemplo de Preparación 48 Se agregó cianuro de zinc (900 mg), bifenil-2-il(di-terc- I butil)fosfina (610 mg) y zinc (67 mg) a una solución de 5-bromo-14[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina (1.917 g) en DMA (25 mi), seguido por agitación durante 5 minutos mientras se desgasificó bajo enfriamiento con hielo, se agregó y trifluoroacetato de paladio (II) (338 mg) a la misma, seguido por agitación a 80°C durante la noche después de realizarlo bajo una atmósfera de argón. Se agregó acetato de etilo a la misma, se separó una sustancia insoluble mediante filtración de celite, y se agregó agua al filtrado, seguido por extracción. Se lavó la capa orgánica con una solución 3M de amoníaco acuosa y después salmuera saturada en este orden y se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se evaporó el solvente a continuación bajo presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía de columna en gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 0:100 a 0:100) para obtener, como un sólido amorfo incoloro, 1 -{[2-(trimet¡lsilil)etoxi]metil1 -1 H-pirrolo[2,3-b]piridina-5-carbonitrilo (377 mg).
Ejemplo de Preparación 49 Se agregaron trietilamina (4.7 mi) y clorotrifenilmetano (9.37 g) a una mezcla de 4,5,6,7-tetrahidro-1 H-bencimidazol-5-carboxilato de metilo (6.73 g) y diclorometano (70 mi), seguido por agitación a temperatura ambiente durante la noche. Se agregó agua a la solución de reacción, seguido por extracción con diclorometano, la capa orgánica se concentró, y se purificó el residuo resultante mediante cromatografía de columna en gel de sílice (cloroformo) para obtener una mezcla (10.13 g) de 1 -tritil-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-bencimidazol-5-carboxilato de metilo y 1 -tritil-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-bencimidazol-6-carboxilato de metilo. Se agregaron metanol (50 mi), agua (20 mi) y hidróxido de sodio (4.78 g) a la mezcla obtenida, seguido por calentamiento a reflujo durante la noche. Se concentró la solución de reacción, se agregaron agua y ácido clorhídrico concentró (8 mi) al residuo, y se recolectó el sólido precipitado mediante filtración, lavó con agua y acetona y secó bajo presión reducida para obtener una mezcla (7.07 g) de ácido 1-tritil-4,5,6,7-tetrahidro-,1 H-bencimidazol-5-carboxilico y ácido 1-tritil-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-bencimidazol-6-carboxílico, como un sólido incoloro.
Ejemplo de Preparación 50 Se agregó cloruro de tionilo (0.53 mi) y DMF (0.025 mi) a una solución de N,2-dimetil-2-(2,4,6-trifluorofenoxi)propanamida (300 mg) en cloroformo (9.0 mi), seguido por agitación a 75°C durante 2 horas. Se enfrió la solución de reacción a temperatura ambiente y se evaporó el solvente bajo presión reducida. Después de la adición de tolueno y destilación azeotrópica tres veces, se mezclaron el residuo resultante y tolueno (10 mi), y se agregaron monoclorhidrato de N-[4-(hidrazina-carbonil)fenil]acetamida (279 mg) y 2,6-lutidina (0.43 mi) a los mismos, seguido por calentamiento a reflujo durante la noche. Se detuvo la solución de reacción para enfriarse y después se concentró bajo presión reducida, se purificó el residuo resultante mediante cromatografía de columna en gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 100:0 a 0:100), y se precipitó el sólido con diisopropiléter, y recolectó mediante filtración para obtener N-(4-{5-[1 -metil- -(2,4,6-trifluorofenoxi)etil]-1 ,3,4-oxadiazol-2-il}fenil)acetamida (304 mg), como un sólido incoloro.
Ejemplo de Preparación 51 Se mezclaron 2-(4-cloro-2,6-difluorofenoxi)-N-isopropil-2-metilpropanamida (400 mg) y 1 ,2-dicloroetano (3.0 mi), y se agregaron cloruro de tionilo (1.0 mi) y DMF (0.050 mi) al mismo, seguido por agitación a 70°C durante una hora. Se enfrió la solución de reacción a temperatura ambiente y se evaporó el solvente bajo presión reducida. Después de la adición de tolueno y destilación azeotrópica dos veces, se suspendió el residuo resultante en DMF (3.0 mi), y se agregaron 2-aminoisonicotinohidrazida (200 mg) y trietilamina (0.60 mi) al mismo, seguido por agitación a temperatura ambiente durante la noche. Se agregaron agua y bicarbonato de sodio acuoso saturado a la solución de reacción , seguido por extracción con acetato de etilo, se lavó la capa orgánica con agua y salmuera saturada y secó sobre sulfato de sodio anhidro , y se evaporó el solvente bajo presión reducida. Se suspendió el residuo resultante en tolueno (1 0 mi) , se ag regó ácido p-toluensulfónico (300 mg) al mismo , seguido por agitación a 1 20°C durante la noche. Se enfrió la solución de reacción a temperatu ra ambiente, se agregaron agua y bicarbonato de sodio acuoso saturado a la misma, seguido por extracción con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con agua y salmuera saturada y secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se evaporó el solvente bajo presión reducida . Se purificó el residuo mediante cromatografía de columna en gel de sílice (cloroformo.metanol) para obtener, como un sólido de color ma rrón claro, 4-{5-[1 -(4-cloro-2 ,6-difluorofenoxi)- 1 -metiletil]-1 , 3,4-oxadiazol-2-illpiridin-2-amina (200 mg) .
Ejemplo de Preparación 52 Se agregaron clorhidrato de etilamina (2.2 g) , WSC»monoclorhidrato (4.6 g), HOBt (2.5 g) y trietilamina (7.2 mi) a una mezcla de ácido 1 H-benzotriazol-5-carboxílico (3.0 g) y acetonitrilo (50 mi) , seguido por agitación a temperatura ambiente durante 14 horas. Después se concentró la solución de reacción , se ag regaron diclorometano (40 mi) , dicarbonato de di-terc-butilo (6.5 g) , trietilamina (2.8 mi) y 4-dimetilaminopiridina (1 00 mg) al residuo resulta nte , seguido por agitación a temperatura ambiente durante 1 2 horas . Se concentró la solución de reacción , se ag regó agua al mismo , seg uido por extracción con acetato de etilo, se lavó la capa orgánica con salmuera satu rada y secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se evaporó el solvente . Se purificó el resid uo resultante mediante cromatog rafía de colu mna en gel de sílice (cloroformo : metanol = 100:0 a 95:5) para obtener una mezcla (5.08 g) de 5-(etilcarbamoil)-1 H-bencimidazol-1 -carboxilato de terc-butilo y 6-(etilcarbamoil)-1 H-bencimidazol-1 -carboxilato de terc-butilo como un sólido de color amarillo . ' Ejemplo de Preparación 53 Se agregó metilamina*monoclorhid rato ( 1 .23 g) y trietilamina (2.5 ml) a una solución de N-etil-3-fluoro-4-nitrobenzamida ( 1 .92 g) en acetonitrilo (40 ml), seguido por agitación a 50°C durante 1 5 horas. Se concentró la solución de reacción bajo presión reducida y se agregó agua al residuo, seguido por extracción con acetato de etilo. Se secó la capa orgánica sobre sulfato de sodio anhid ro y se evaporó el solvente bajo presión reducida para obtener N-etil-3-(metilamino)-4-nitrobenzamida (1 .99 g) como un sólido de color amarillo anaranjado.
Ejemplo de P reparación 54 Se ag regó 1 0% de paladio-carbono (que contiene 50% de agua , 500 mg) a una solución de N-etil-3-(metilamino)-4-nitrobenzamida ( 1 .99 g) en etanol (50 ml) , seg uido por agitación a presión ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno durante 1 5 horas. La solución de reacción se filtró con celite y se evaporó el solvente bajo presión reducida para obtener 4-amino-N-etil-3- (metilamino)benzamida (1.93 g) como un producto aceitoso rojo-púrpura claro.
Ejemplo de Preparación 55 Se agregaron ortoformiato de trietilo (4 ml) y ácido p-toluensulfónico (200 mg) a una solución de 4-amino-N-etil-3-(metilamino)benzamida (1.92 g) en tetrahidrofurano (40 ml), seguido por calentamiento a reflujo durante una hora. Se evaporó el solvente bajo presión reducida y se agregó agua al mismo, seguido por extracción con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con salmuera saturada y secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se evaporó el solvente bajo presión reducida. Se lavó el residuo resultante con diisopropiléter para obtener N-etil- -metil-1 H-bencimidazol-6-carboxamida (1.16 g), como un sólido incoloro.
Ejemplo de Preparación 56 Una solución de N-etil-1 -metil-1 H-bencimidazol-6-carboxamida (1.16 g) en acético ácido (120 ml) se hizo reaccionar utilizando 10% de paladio-carbono bajo una atmósfera de hidrógeno a 70 atm a 100°C durante 12 horas. Se evaporó el solvente bajo presión reducida, se disolvió el residuo resultante en etanol, solución 4 de cloruro de hidrógeno-acetato de etilo (3 ml) se agregó al mismo, y se evaporó el solvente bajo presión reducida para obtener monoclorhidrato de N-etil-1 -metil-4, 5,6, 7-tetrahidro-1 H-bencimidazol-6-carboxamida (1.35 g) como un sólido amorfo incoloro.
Los compuestos de los Ejemplos de Preparación 57 a 278 en las siguientes Tablas se prepararon de la misma manera que en los Ejemplos de Preparación 1 a 56. La estructura, datos fisicoquímicos y procesos de producción de los compuestos de los Ejemplos de Preparación se muestran en las Tablas 4 a 39.
Ejemplo 1 Se agregó hidruro de sodio (53 mg) a una mezcla de 1-{4-metil-5-[2-(trifluorometil)fenil]-4H-1 ,2,4-triazol-3-il}etanol (300 mg) y DMF (10 mi) a temperatura ambiente, seguido por agitación durante 10 minutos, y se agregó 2-cloro-3-cianopiridina (153 mg) a la misma, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 13 horas. Se agregaron agua y cloroformo a la solución de reacción, seguido por operación de separación, y se lavó la capa orgánica con salmuera saturada, secó sobre sulfato de magnesio anhidro y después se concentró bajo presión reducida Se purificó el residuo mediante cromatografía de columna en gel de sílice (cloroformo:metanol = 100:1) para obtener, como un producto amorfo de color amarillo claro, 2-(1 -{4-metil-5-[2-(trifluorometil)fenil]- H-1 ,2,4-triazol-3-il}etoxi)nicotinonitrilo (306 mg).
Ejemplo 2 Se disolvió 2-(1 -{4-metil-512-(trifluorometil)fenil]-4H-1 ,2,4-triazol-3-il}etoxi)nicotinonitrilo (270 mg) en etanol (10 mi), se agregó una solución de hidróxido de sodio acuoso 1M (3.7 mi) al mismo, seguido por agitación a 70°C durante 5 horas. Se enfrió la solución de reacción a temperatura ambiente, y se agregó agua a la misma, seguido por extracción con cloroformo. Se lavó la capa orgánica con salmuera saturada, secó sobre sulfato de magnesio anhidro y después se concentró bajo presión reducida. El sólido resultante se lavó con acetato de etilo, para obtener, como un sólido incoloro, 2-(1 -{4-metil-5-[2-(trifluorometil)fenil]-4H-1 ,2,4-triazol-3-il}etox¡)nicotinamida (120 mg).
Ejemplo 3 Se agregaron una solución de hidróxido de sodio acuoso 1 M (0.74 mi) y 30% de solución de peróxido de hidrógeno acuosa (0.56 mi) a una solución de 3-cloro-4-[(1 S)-1 -{4-metil-5-[2-(trifluorometil)fenil]-4H-1 ,2,4-triazol-3-il}etoxilbenzonitri.lo (200 mg) en etanol (6 mi) a 0°C, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 3 horas. La solución de reacción se agregó a una mezcla de agua y cloroformo, seguido por operación de separación, y se lavó la capa orgánica con salmuera saturada, secó sobre sulfato de magnesio anhidro y después se concentró bajo presión reducida. Se lavó el residuo con diisopropiléter, para obtener, como un sólido incoloro, 3-cloro-4-[(1 S)-1 -{4-metil-5-[2-(trifluorometil)fenill -4H-1 ,2,4-triazol-3-il)etoxi}benzamida (135 mg).
Ejemplo 4 Se agregó cloruro de amonio (217 mg) a una mezcla de 5-cloro-2-[(1 S)-1-{4-metil-5-[2-(trifluorometíl)fenil]-4H-1 ,2,4-triazol-3-il}etoxilbenzonitrilo (330 mg), azida de sodio (264 mg) y DMF (10 mi), seguido por agitación a 100°C durante 16 horas. Se agregó la solución de reacción a una mezcla de cloroformo y agua, seguido por operación de separación, y se lavó la capa orgánica con salmuera saturada y secó sobre sulfato de magnesio anhidro y después se concentró bajo presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía de columna en gel de sílice (cloroformo:metanol = 20:1) y el producto resultante se lavó con diisopropiléter para obtener, como un sólido de color marrón claro, 5-{5-cloro-2-[(1S)-1-{4-metil-5-[2-(trifluorometil)fenil]-4H-1 ,2,4-triazol-3-il}etoxi-fenil}-1 H-tetrazol (127 mg).
Ejemplo 5 Se enfrió una mezcla de 5-cloro-2-[(1 S)-1 -{4-metil-5-[2-(trifluorometil)fenil]-4H-1 ,2,4-triazol-3-il}etoxi}benzonitrilo (300 mg) y tolueno (5 mi) a -78°C bajo una atmósfera de nitrógeno y se agregó una solución de DIBAL 1 M/tolueno (0.9 mi) gota a gota a la misma. Después de que la adición gota a gota se completó, se agitó a temperatura por una hora y después adicionalmente se agitó a 0°C durante una hora. Se agregó una solución de sal de Rochelle saturada acuosa a la misma a 0°C, se agregó acetato de etilo adicionalmente a la misma, seguido por agitación durante 30 minutos, y se mantuvo después durante la noche. Se extrajo la solución de reacción con acetato de etilo, se lavó la capa orgánica con salmuera saturada y secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se evaporó el solvente bajo presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía de columna en gel de sílice (cloroformo:metanól = 100:0 a 95:5). Se sometió el precipitado formado resultante a la misma reacción y se purificó el residuo mediante cromatografía de columna en gel de sílice. Se disolvió el residuo resultante en acetato de etilo (1 mi), se agregó una solución 4M de cloruro de hidrógeno-acetato de etilo (100 µ?) al mismo, seguido por agitación a temperatura ambiente, y se recolectó el sólido precipitado mediante filtración y después se secó bajo presión reducida para obtener monoclorhidrato de 5-cloro-2-[(1 S)-1 -{4-metil-5-[2-(trifluorometil)fenil]-4H-1 ,2,4-triazol-3-¡l}etoxi]benzaldehído (31 mg).
Ejemplo 6 Una solución de azodicarboxilato de diisopropilo (82 mg) y trifenilfosfina (106 mg) en THE (10 mi) se enfrió con hielo, y 4-clorofenol (52 mg) y después se agregaron (1 R)-1 -{4-metil-5-[2-(trifluorometil)fenil]-4H-1 ,2,4-triazol-3-il}etanol (100 mg) a la misma, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 14 horas. Se agregaron dietiléter y 0.1 de ácido clorhídrico a la solución de reacción para realizar la operación de separación, y se lavó la capa orgánica con 0.1M de ácido clorhídrico, solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, agua y después salmuera saturada en este orden, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y después concentraron bajo presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía de columna en gel de sílice, se disolvió una forma libre (aceite) de la sustancia objeto resultante en una pequeña cantidad de acetato de etilo y se agregó 4M de cloruro de hidrógeno-acetato de etilo (46 µ?) a la solución, seguido por concentración bajo presión reducida. Se agregó isopropiléter al residuo para convertirse en un polvo, seguido por recolectó mediante filtración y lavado con jsopropiléter para obtener monoclorhidrato de 3-[(1 S)-1 -(4-clorofenoxi)etil]-{4-metil-5-[2-(trifluorometil)fenil]-4H-1 ,2,4-triazol (56 mg) como un polvo de color blanco.
Ejemplo 7 Se agregaron una solución 1M de hidróxido de sodio acuoso (0.73 mi) y 30% de solución de peróxido de hidrógeno (0.1 mi) a una solución de 4-(5-{(1 S)-1-[(5-bromopiridin-2-il)oxi]etil1-4-metil-4H-1 ,2,4-triazol-3-il)-3-(trifluorometil)benzonitrilo (50 mg) en etanol (3 mi) en un baño de hielo, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 3 horas, y se agregó una solución 1 M de hidróxido de sodio acuoso (0.42 mi) al mismo, seguido por agitación durante la noche. Se agregó agua a la solución de reacción, seguido por extracción con acetato de etilo dos veces. Se lavó la capa orgánica con salmuera saturada y secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se evaporó el solvente bajo presión reducida. Se agregó acetato de etilo (1 mi) al residuo y se lavó el sólido precipitado con acetato de etilo y después dietiléter para obtener, como un sólido de color blanco 4-(5-{(1 S)-1 -[(5-bromopiridin-2-il)oxi]etil}-4-metil-4H-1 ,2,4-triazol-3-il)-3- (trifluorometil)benzamida (29.2 mg).
Ejemplo 8 ¦¦ Se agregó monohidrato de hidracina (1.1 mi) a una solución de 5-cloro-2-[(1S)-1-{4-metil-5-[2-(trifluorometil)fenil]-4H- ,2,4- triazol-3-il}-etoxi] benzoato de metilo (1.0 g) en metanol (5 mi), seguido por agitación a 70°C durante 17 horas. Se concentró la solución de reacción bajo presión reducida y se agregó agua a la misma, seguido por extracción con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con salmuera saturada y después secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se evaporó el solvente bajo presión reducida. Se disolvió el residuo (974 mg) en THE (10 mi), se agregó trietilamina (800 µ?) al mismo, y se agregó cloro(oxo)acetato de etilo (300 µ?) al mismo bajo enfriamiento con hielo, seguido por agitación a temperatura ambiente durante la noche. Se agregó agua a la solución de reacción, seguido por extracción con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con salmuera saturada y secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se evaporó el solvente después bajo presión reducida, y se purificó el residuo mediante cromatografía de columna en gel de sílice. Se disolvió el precipitado resultante (388 mg) en diclorometano (8 mi), se agregó piridina (0.24 mi) al mismo, seguido por enfriamiento a -30°C bajo una atmósfera de nitrógeno, y se agregó anhídrido trifluorometansulfonico (0.24 mi) al mismo, seguido por agitación a temperatura durante 40 minutos. Se agregó bicarbonato de sodio acuoso saturado a la solución de reacción para suspender la reacción, seguido por extracción con cloroformo. Se lavó la capa orgánica con bicarbonato de sodio acuoso saturado y salmuera saturada, y secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se evaporó el solvente bajo presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía de columna en gel de sílice (acetato de etiloimetanol = 100:0 a 90:10), para obtener, como un amorfo de color amarillo claro, 5-{5-cloro-2-[(1S)-1-{4-metil-5-[2-(trifluorometil)fenil]-4H- 1 ,2,4-triazol-3-il}etoxi]fenil}-1 ,3,4-oxadiazol-2-carboxilato de etilo 'A (181 mg).
Ejemplo 9 Se agregaron 29% de una solución de amoníaco acuosa (0.3 mi) a una solución de 5-{5-cloro-2-[(1 S)-1 -{4-metil-5-[2-(trifluorometil)fenil]-4H-1 ,2,4-triazol-3-il}etoxi]fenil}-1 ,3,4-oxadiazol-2-carboxilato de etilo (120 mg) en etanol (1 mi), seguido por agitación a temperatura ambiente durante una hora. Se agregó agua a la solución de reacción, seguido por extracción con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y después salmuera saturada en este orden, y secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se evaporó el solvente a continuación bajo presión reducida. El residuo se pulverizó con diisopropiléter para obtener, como un sólido de color amarillo, 5-{5-cloro-2-[(ÍS)-1-{4-metil-5-[2-(trifluorometil)fenil]-4H-1 ,2,4-triazol-3-il}etoxi]fenil}-1 ,3,4-oxadiazol-2-carboxamida (86 mg).
Ejemplo 10 Se enfrió una solución de azodicarboxilato diisopropilo (112 mg) y trifenilfosfina (146 mg) en THE (4.5 mi) con hielo, y se agregó 2,4,6-trifluorofenol (82 mg) y después 4-{5-[(1 R)-1 -hidroxietil]-4-metil-4H- ,2,4-triazol-3-il}-3-(trifluorometil)benzonitrilo (150 mg) al mismo, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 14 horas. Se agregó dietiléter y 0.1 M de ácido clorhídrico a la solución de reacción , seguido por operación de separación . Se lavó la capa orgánica con 0.1 M de ácido clorh ídrico, solución acuosa satu rada de bicarbonato de sodio , agua y después salmuera saturada en este orden , se secó sobre sulfato de mag nesio anhidro y después se concentró bajo presión reducida . Se purificó el resid uo mediante cromatografía de columna en gel de sílice. Se disolvió u na forma libre (aceite) del producto objeto resultante en una peq ueña cantidad de acetato de etilo, se ag regó 4M de cloruro de hidrógeno-acetato de etilo a la misma , seg uido por concentración bajo presión reducida . Se agregó isopropiléter al reside para convertirse en un polvo, seguido por recolectó med ia nte filtración y lavado con isopropilo éter para obtener u n polvo de color blanco ( 1 80 mg) . Se suspendió el polvo de color blanco así obtenido en etanol , solución 1 M de h idróxido de sodio acuoso (3 mi), 30% de solución peróxido hidrógeno acuosa (0.43 mi) se agregaron secuencialmente al mismo en un baño de hielo , seguido por agitación a temperatu ra ambiente durante 3 horas. La solución de reacción se enfrió con hielo, y agua y se agregó acetato de etilo a la misma, seg uido por operación de separación . Se lavó la capa orgánica con ag ua y salmuera saturada en este orden y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de la concentración bajo presión reducida , se purificó el resid uo resultante mediante cromatografía en gel de s ílice. El sólido resu ltante se pulverizó en diisopropiléter y recolectó mediante filtración para obtener 4-{4-metil-5-[(1 S)-1 -(2,4,6-trifluorofenoxi)etil]-4H-1 ,2,4-triazol-3-il}-3-(trifluorometil)benzamida (92.7 mg) como un polvo de color blanco.
Ejemplo 11 ' Se mezclaron 4-ciano-N-metil-2-(trifluorometil)benzamida (131 mg) y cloroformo (5 mi), y se agregó cloruro de tionilo (0.26 mi) y DMF (0.010 mi) a los mismos, seguido por agitación a 70°C durante una hora. Se enfrió la solución de reacción a temperatura ambiente y se evaporó el solvente bajo presión reducida. Se agregó tolueno al mismo, seguido por destilación azeotrópica dos veces. Se mezclaron el residuo resultante y DMF (5 mi), y se agregó 2-metil-2-(2,4,6-trifluorofenoxi)propanohidrazida (160 mg) a la misma, seguido por agitación a 70°C durante la noche. Se enfrió la solución de reacción a temperatura ambiente y se agregó agua a la misma, seguido por extracción con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con agua y después salmuera saturada en este orden, y se evaporó el solvente después bajo presión reducida. Se mezcló el residuo resultante con tolueno (10 mi), seguido por calentamiento a reflujo durante 5 horas. Se enfrió la solución de reacción a temperatura ambiente y se evaporó el solvente bajo presión reducida. Se diluyó el residuo con acetato de etilo y lavó con 1M r de ácido clorhídrico, agua y después salmuera saturada en este orden. Después de secar sobre sulfato de magnesio anhidro, se evaporó el solvente bajo presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía de columna en gel de sílice (cloroformo:metanol = 100:1) y adicionalmente purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice (n-hexano:acetato de etilo = 2:1 a 1:2). Se diluyó el residuo con acetato de etilo, 4M de cloruro de hidrógeno-acetato de etilo (1 mi) se agregó al mismo, y se evaporó el solvente bajo presión reducida. Se lavó el sólido resultante con hexano para obtener monoclorhidrato de 4-{4-metil-5-[1-metil-1-(2,4,6-trifluorofenoxi)etil]-4H-1 ,2,4-triazol-3-il}-3-(trifluorometil)benzonitrilo (70 mg) como un sólido de color blanco.
Ejemplo 12 Se agregó una solución 5M de hidróxido de sodio acuoso (3.5 mi) a una mezcla de monoclorhidrato de 3-cloro-4-{4-met¡l-5-[1 -metil-1-(2,4,6-triflu,orofenoxi)etil]-4H-1 ,2,4-triazol-3-il}benzonitrilo (760 mg) y etilenglicol (10 mi), seguido por agitación a 130°C durante una hora. Se enfrió la solución de reacción a temperatura ambiente y se agregó agua a la misma, seguido por lavado con acetato de etilo. Se agregó 1M de ácido clorhídrico a la capa orgánica, seguido por extracción con un solvente mezclado de cloroformo e isopropanol (4:1). Se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro y se evaporó el solvente bajo presión reducida. Se lavó el sólido resultante con acetato de etilo para obtener ácido 3-cloro-4-{4-metil-5-[1 -metil-1 -(2,4,6-trifluorofenoxi)etil]-4H-1 ,2,4-triazol-3-il}benzoico (445 mg), como un sólido de color blanco.
Ejemplo 13 Se mezclaron ácido 3-cloro-4-{4-metil-5-[1-metil-1-(2,4,6- trifluorofenox¡)etil]-4H-1 ,2,4-triazol-3-illbenzoico (204 mg), WSOmonoclorhidrato (138 mg), HOBt (98 mg) y DMF (4 mi) y agitaron durante 30 minutos. Se agregó una solución 2M de metilamina-THF (0.72 mi) a los mismos, seguido por agitación durante 30 minutos. Se agregó agua a la solución de reacción, seguido por extracción con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con agua, una solución 1M de hidróxido de sodio acuoso y después salmuera saturada en este orden, y secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Se evaporó el solvente bajo presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía de columna en gel de sílice (cloroformo:metanol = 100:1 a 30:1). El residuo se disolvió en acetato de etilo, se agregó 4M de cloruro de hidrógeno-acetato de etilo (1 mi) al mismo, y se evaporó el solvente bajo presión reducida. Se lavó el sólido resultante con hexano para obtener monoclorhidrato de 3-cloro-N-metil-4-{4-metil-5-[1 -metil-1 -(2,4,6-trifluorofenoxi)etil]-4H-1 ,2,4-triazol-3-illbenzamida (126 mg), como un sólido de color blanco.
Ejemplo 14 Se mezclaron ácido 3-cloro-4-{4-metil-5-[1 -metil-1 -(2 ,4,6-trifluorofenoxi)etil]-4H-1 ,2,4-triazol-3-il}benzoico (204 mg), WSOmonoclorhidrato (138 mg), HOBt (98 mg) y DMF (4 mi) y agitaron durante 30 minutos. Se agregaron 2-oxiiminooxalato de etilo (190 mg) y trietilamina (0.2 mi) a los mismos, seguido por agitación durante 2 horas. Se agregó agua a la solución de reacción, seguido por extracción con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con agua, solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y después salmuera saturada en este orden, y secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Se evaporó el solvente bajo presión reducida. Se disolvió el residuo resultante en dimetilacetamida (6 mi), seguido por agitación a 130°C durante 2 horas. Se enfrió la solución de reacción a temperatura ambiente y se agregó agua a la misma, seguido por extracción con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con agua, 1M de ácido clorhídrico, una solución 1M de hidróxido de sodio acuoso y después salmuera saturada en este orden, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y evaporó el solvente bajo presión reducida. Se purificó el residuo mediante ' i'-cromatografía en gel de sílice (cloroformo:metanol-100:1). Se mezcló el residuo resultante con etanol (5 mi) y se agregó una solución de amoníaco acuosa (1 mi) al mismo, seguido por agitación durante 15 minutos. Se agregó THE (2 mi) al mismo, seguido por agitación durante 15 minutos. La solución de reacción se calentó hasta que se disolvió el sólido, y se enfrió después a temperatura ambiente, y se agregó una solución de amoníaco acuosa (1 mi) a la misma, seguido por agitación durante 15 minutos. Se agregaron agua y una solución 1 de hidróxido de sodio acuoso a la solución de reacción, seguido por extracción con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con salmuera saturada y secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y evaporó el solvente bajo presión reducida. El residuo se disolvió en acetato de etilo, se agregó 4 de cloruro de hidrógeno-acetato de etilo (1 mi) al mismo y se evaporó el solvente bajo presión reducida. Se lavó el sólido resultante con hexano para obtener monoclorbidrato de 5-(3- cloro-4-{4-metil-5-[1 -metil-1 -(2,4,6-trifluorofenoxi)etil]-4H-1 ,2,4-triazol-3-il}fenil}-1 ,2,4-oxadiazol-3-carboxamida (140 mg) como un sólido de color blanco.
Ejemplo 15 Se disolvió 4-ciano-N-metil-2-(trifluorometil)benzamida (400 mg) en cloroformo (12 mi), se agregaron cloruro de tionilo (0.765 mi) y DMF (0.030 mi) al mismo, seguido por agitación a 70°C durante una hora. Se concentró la solución de reacción bajo presión reducida, y se agregó tolueno al mismo, seguido por destilación azeotrópica dos veces. Se mezclaron el residuo resultante y DMF (12 mi), y se agregó 2-(4-clorofenox¡)-2-metilpropanohidrazida (400 mg) a los mismos, seguido por agitación a 70°C durante 2 horas y agitación adicional a 100°C. Se enfrió la solución de reacción a temperatura ambiente, y se agregó agua a la misma, seguido por extracción con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con agua, 1 de ácido clorhídrico y después salmuera saturada en este orden, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Se evaporó el solvente bajo presión reducida. Se purificó el residuo mecjíante cromatografía en gel de sílice (n-hexano:acetato de etilo '= 1:1, cloroformo:metanol = 100:1) y se disolvió el residuo resultante en acetato de etilo. Se agregó 4M de cloruro de hidrógeno-acetato de etilo (1 mi) al mismo y se evaporó el solvente bajo presión reducida. Se lavó el sólido resultante con acetato de etilo para obtener un sólido de color blanco. El sólido resultante se mezcló con etanol (12 mi), una solución 1 M de hidróxido de sodio acuoso (8.75 mi) y se agregó una solución de peróxido de hidrógeno acuosa (2 mi) al mismo, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. Se agregó agua a la solución de reacción, seguido por extracción con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con agua, 1M de ácido clorhídrico, una solución 1M de hidróxido de sodio acuoso y salmuera saturada en este orden, y después secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Se evaporó el solvente bajo presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía de columna en gel de sílice (cloroformo:metanol = 30:1) y se disolvió el residuo resultante en acetato de etilo. Se agregó 4M de cloruro de hidrógeno-acetato de etilo (1 mi) al mismo y se evaporó el solvente bajo presión reducida. Se lavó el sólido resultante con dietiléter para obtener monoclorhidrato 4-{5-[1 -(4-clorofenoxi)-1 -metiletil]-4-metil-4H-1 ,2,4-triazol-3-il}-3-(trifluorometil)benzamida (127 mg), como un sólido de color blanco.
Ejemplo 16 Se agregó borohidruro de sodio (245 mg) a una mezcla de 3-cloro-4-{4-metil-5-[1-metil-1-(2,4,6-trifluorofenoxi)etil]-4H-1 ,2,4-triazol-3-il}benzonitrilo (438 mg), hexahidrato de cloruro de cobalto (II) (515 mg) y metanol (10 mi), seguido por agitación a temperatura ambiente durante una hora, se agregaron agua, una solución 1 M de hidróxido de sodio acuoso y acetato de etilo a la solución de reacción, seguido por filtración de celite. Se extrajo el filtrado con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con salmuera saturada, secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y después se concentró bajo presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía de columna en gel de sílice(cloroformo.metano! = 100:1 a 10:1). Se disolvió el residuo resultante en acetato de etilo, se agregó 4M de cloruro de hidrógeno-acetato de etilo (2 mi) al mismo y se evaporó el solvente bajo presión reducida. Se lavó el residuo con acetato de etilo para obtener diclorhidrato de 1-(3-cloro-4-{4-metil-5-[1-metil-1-(2,4,6-trifluorofenoxi)etil]-4H-1 ,2,4-triazol-3-il}fenil}metanamina (141 mg) como un sólido de color blanco.
Ejemplo 17 Se agregaron DMF (5 gotas) y cloruro de tionilo (1.2 mi) a una solución de 2-cloro-4-ciano-N-metilbenzamida (770 mg) en cloroformo, seguido por agitación a 70°C durante 1.5 horas. La solución de reacción se detuvo para enfriarse a temperatura ambiente y concentró bajo presión reducida. Se sometió el residuo a destilación azeotrópica con tolueno dos veces, y DMF (20 mi) y se agregó 5-cloro-2-(2-hidrazina-1 , 1 -d i met i l-2-oxoetoxi) benzoato de tere-butilo (1 g) al mismo bajo enfriamiento con hielo, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 15 minutos y a 60°C durante 2 horas. La solución de reacción se detuvo para enfriarse a temperatura ambiente y se agregó bicarbonato de sodio acuoso saturado a la misma, seguido por extracción con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con salmuera saturada y secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se evaporó el solvente a continuación bajo presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía de columna en gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 40:60 a 0:100) para obtener un amorfo incoloro (621 mg). Se disolvió el amorfo en diclorometano (10 mi), se agregó ácido trifluoroacético (1 mi) al mismo bajo enfriamiento con hielo, seguido por agitación a temperatura ambiente durante la noche, y se agregó adicionalmente ácido trifluoroacético (0.3 mi) al mismo, seguido por agitación a temperatura ambiente. Después de que se confirmó la conclusión de la reacción, se concentró bajo presión reducida, se agregó bicarbonato de sodio acuoso saturado a la misma, seguido por lavado con dietiléter. Se agregó 1M de ácido clorhídrico en porciones a la capa acuosa para ajusfar el pH a 6. Se saturó la capa acuosa con cloruro de sodio, seguido por extracción con una mezcla de acetato de etilo-metanol (4:1) dos veces y extracción con una mezcla de acetato de etilo-metanol (2:1) dos veces. Se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro y se evaporó el solvente bajo presión reducida para obtener un amorfo de color amarillo claro (608 mg). Se disolvió el amorfo (300 mg) en DMF (6 mi), y se agregaron WSOmonoclorhidrato (130 mg), HOBt (112 mg) e hidrazida fórmica (70 mg) al mismo, seguido por agitación a temperatura ambiente durante la noche. Se agregó bicarbonato de sodio acuoso saturado a la solución de reacción, seguido por extracción con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con salmuera saturada y secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se evaporó el solvente bajo presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía de columna en gel de sílice (acetato de etilo:metanol = 100:0 a 90:10) para obtener un sólido incoloro. Se disolvió el sólido (167 mg) en diclorometano (4 mi) y enfrió a -10°C bajo una atmósfera de nitrógeno, se agregaron piridina (0.12 mi) y anhídrido trifluorometansulfónico (0.12 mi) al mismo, seguido por agitación a temperatura durante una hora, se agregaron piridina (60 p1) y anhídrido trifluorometansulfónico (60 µ?) al mismo, seguido por agitación a temperatura durante una hora. Se agregó bicarbonato de sodio acuoso saturado a la solución de reacción, seguido por extracción con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con salmuera saturada y secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se evaporó el solvente bajo presión reducida para obtener, como un amorfo de color amarillo claro, 3-cloro-4-(5-{1 -[4-cloro-2-(1 ,3,4-oxadiazol-2-il)fenoxi)-1-metiletil]-4-metil-4H-1 ,2,4-triazol-3-il}benzonitrilo (159 mg).
Ejemplo 18 Se agregó hidruro de sodio (17 mg) a una solución de 3-cloro-4-[5-[1 - hidrox¡-1 -metiletil]-4-metil-4H-1 ,2 ,4-triazol-3-il}benzonitrilo (100 mg) en DMF (1 mi) bajo enfriamiento con hielo, seguido por agitación a la misma temperatura durante 10 minutos, y se agregó 3,4,5-trifluorobencentrifluoruro (87 mg) a la misma, seguido por agitación en un baño de hielo durante 3 horas. Se agregó agua a la mezcla de reacción para suspender la reacción seguido por extracción con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con agua dos veces, después se lavó con salmuera saturada, secó sobre sulfato de magnesio anhidro y después se concentró bajo presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía de columna en gel de sílice (metanol.cloroformo = 100:0 a 100:2). El residuo se pulverizó en dietiléter, recolectó mediante filtración y lavó con dietiléter. Se suspendió el polvo resultante en etanol, se agregaron una solución de peróxido de hidrógeno acuosa (86 1.11) y una solución 1 M de hidróxido de sodio acuoso (0.4 mi) secuencialmente al mismo bajo enfriamiento con hielo, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. Se agregó agua y acetato de etilo al mismo con enfriamiento con hielo para realizar la operación de separación. Se lavó la capa orgánica con salmuera saturada y secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentró el solvente bajo presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía de columna en gel de sílice, y después mediante cromatografía en capa fina, pulverizó en dietiléter y después recolectó mediante filtración para obtener 3-cloro-4-(5-{1 -[2 ,6-difluoro-4-(trifluorometil)fenoxi]-1-metiletil}-4-metil-4H-1 ,2,4-triazol-3-il}benzamida (45.7 mg), como un polvo de color blanco.
Ejemplo 19 Se agregaron cloruro de tionilo (6.0 mi) y DMF (una gota) a una solución de N-metil-2-(trifluorometil)benzamida (4.17 g) en cloroformo (60 mi) a temperatura ambiente, seguido por agitación a 60°C durante una hora. Se concentró la solución de reacción bajo presión reducida y tolueno (60 mi) y se agregó una solución de 2- (4-cianofenox¡)-2-metilpropanohidraz¡da (3.00 g) en tolueno (10 mi) al residuo. La solución de reacción se agitó a 60°C durante 2 horas y se agregó DMF (10 mi) al mismo, seguido por agitación durante una hora. Se enfrió la solución de reacción a temperatura ambiente. Se recolectó el sólido mediante filtración y se lavó con acetato de etilo. Se agregaron agua y bicarbonato de sodio acuoso saturado al sólido resultante, seguido por extracción con cloroformo. Se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro y después se concentró. Se disolvió el producto aceitoso resultante en tolueno (60 mi), seguido por agitación a 130°C durante 3 horas y agitación adicional a 110°C durante la noche. Se enfrió la solución de reacción a temperatura ambiente y concentró bajo presión reducida. Se purificó el producto aceitoso resultante mediante cromatografía de columna en gel de sílice (cloroformo:metanol = 100:1). Se lavó el sólido resultante con diisopropiléter para obtener 4-(1 -metil-1 -{4-metil-5-[2-(trifluorometil)fenil]-4H-1 ,2,4-triazol-3-il}etoxi]benzonitrilo (3.69 g) como un sólido de color blanco.
Ejemplo 20 Se disolvió 4-(1 -metil-1 -{4-meti l-5-[2-(trifluorometil)fenil]-4H-1 ,2,4-triazol-3-il}etoxi]benzonitrilo (1.00 g) en etanol (30 mi), se agregó hidroxilamina (1 mi) al mismo, seguido por agitación a 80°C durante 3 horas. Se enfrió la solución de reacción a temperatura ambiente y después se concentró bajo presión reducida. Se agregó agua al mismo, seguido por extracción con cloroformo. Se lavó la capa orgánica con salmuera saturada, secó sobre sulfato de magnesio anhidro y después se concentró bajo presión reducida. Se lavó el sólido resultante con diisopropiléter para obtener N'-hidroxi-4-(1-metil-1-{4-metil-5-[2-(trifluorometil)fenil]-4H-1 ,2,4-triazol-3-¡l}etoxi)bencencarboxiimidamida (1.08 g) como un sólido de color blanco.
Ejemplo 21 Se disolvió N'-hidroxi-4-(1 -metil- -{4-metil-5-[2- (trifluorometil)fenil]-4H-1,2,4-triazol-3-il}etoxi)bencencarboxiimidamida (300 mg) en diclorometano (10 mi), se agregó trietilamina (0.30 mi) al mismo, y se agregó cloruro de ciclopropancarbonilo (0.072 mi) al mismo bajo enfriamiento con hielo, seguido por agitación durante 2 horas. Se agregó agua a la solución de reacción, seguido por extracción con cloroformo. Se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro y concentró bajo presión reducida. El sólido resultante se disolvió en una mezcla de tolueno (10 mi) y DMF (1 mi), seguido por agitación a 110°C durante la noche. Se enfrió la solución de reacción a temperatura ambiente y concentró bajo presión reducida. Se purificó el producto aceitoso resultante mediante cromatografía de columna en gel de sílice (cloroformo:metanol = 99:1). Se disolvió el producto aceitoso resultante en acetato de etilo, 4M de cloruro de hidrógeno-acetato de etilo (1 mi) se agregó al mismo y se evaporó el solvente. Se lavó el sólido resultante con acetato de etilo para obtener monoclorhidrato de 5-ciclopropil-3-[4-(1 -metil-1 -{4-metil-5- [2-(trifluoromet¡l)fenil]-4H-1 ,2 ,4-triazol-3-íl}etoxi)fenil]-1 ,2,4-oxadiazol (170 mg) como un sólido de color blanco.
Ejemplo 22 Se agregó una solución 1 M de DIBAL-tolueno (2 mi) a una solución de 4-(1 -metil-1 -{4-metil-5-[2-(trifluorometil)fenil]-4H-1 ,2,4-triazol-3-il}etoxi]benzonitrilo (750 mg) en tolueno (20 mi) a -78°C, seguido por agitación durante 2 horas, y se agregó una solución 1 de DIBAL-tolueno (2 mi) adicionalmente, seguido por agitación durante una hora. Se agregó una solución cloruro de amonio acuoso saturado y 1 M de ácido clorhídrico a la solución de reacción seguido por entibiado a temperatura ambiente y extracción con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con bicarbonato de sodio acuoso saturado y después una solución de cloruro de amonio saturado en este orden, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de la concentración bajo presión reducida, se purificó el producto aceitoso resultante mediante cromatografía de columna en gel de sílice (cloroformo:metanol = 99:1) para obtener un producto oleoso incoloro (621 mg). Se suspendió el precipitado formado (292 mg) en metanol (6 mi) y se agregó borohidruro de sodio (30 mg) al mismo, seguido por agitación durante 30 minutos. Se agregó una solución de cloruro de amonio acuoso saturado a la solución de reacción, seguido por extracción con acetato de etilo Se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro y concentró bajo presión reducida. Se purificó el producto aceitoso resultante mediante cromatografía de columna en gel de sílice (cloroformo.metanol = 100:1) para obtener un producto aceitoso. Se disolvió el producto aceitoso resultante en acetato de etilo, y se agregó 4M de cloruro de hidrógeno-acetato de etilo (1 mi) al mismo, seguido por concentración bajo presión reducida. Se lavó el sólido resultante con diisopropiléter para obtener monoclorhidrato [4-(1-metil-1-{4-metil-5-[2-(trifluorometil)fenil]-4H-1,2,4-triazol-3-il}etoxi)fenil]metanol (168 mg) como un sólido de color blanco.
Ejemplo 23 Se disolvió ácido 4-(1 -metil-1-{4-metil-5-[2- (trifluorometil)fenil]-4H-1 ,2,4-tr¡azol-3-il}etoxi)benzoico (400 mg) en metanol (12 mi), se agregó ácido sulfúrico concentrado (0.160 mi) al mismo, seguido por calentamiento a reflujo durante 2 días. Se enfrió la solución de reacción a temperatura ambiente, diluyó con acetato de etilo y lavó con una solución 1 de hidróxido de sodio acuoso, agua y salmuera saturada en este orden. Se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro y después se concentró. Se lavó el sólido resultante con diisopropiléter para obtener 4-(1 -metil-1 -{4-metil-5-[2-(trifluorometil)fenil]-4H- ,2,4-triazol-3-il}etoxi)benzoato de metilo (249 mg), como un sólido de color blanco.
Ejemplo 24 Se disolvió N'-hidroxi-4-(1 -metil-1 -{4-metil-5-[2- (trifluorometil)fenil]-4H-1 ,2,4-triazol-3-il}etoxi)bencencarboxiimidamida (300 mg) en 1,1',1"-[metantriiltris(oxi)Jtrietano (10 mi), y se agregó ácido p- toluensulfónico (14 mg) al mismo, seguido por agitación a 130°C durante 2 horas. Se enfrió la solución de reacción a temperatura ambiente y se agregó agua a la misma, seguido por extracción con acetato de etilo. Se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro y después se concentró bajo presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía de columna en gel de sílice (cloroformo:metanol = 100:1) y se lavó el sólido resultante con diisopropiléter, para obtener 3-[4-(1 -metil-1-{4-metil-5-[2-(trifluorometil)fenil]-4H-1 ,2,4-triazol-3-il}etoxi)fen¡l]-1 ,2,4-oxadiazol (218 mg) como un sólido de color blanco.
Ejemplo 25 Se disolvió N'-hidroxi-4-(1-metil-1-{4-metil-5-[2- (trifluorometil)fenil]-4H-1,2,4-triazol-3-il}etox¡)bencencarboxiimidamida (300 mg) en DMF (6 mi), se agregó hidruro de sodio (32 mg) al mismo, seguido por agitación durante 10 minutos. Se agregó yodometano (114 mg) al mismo, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. Se agregó agua a la solución de reacción, seguido por extracción con acetato de etilo. Se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro, filtró y concentró bajo presión reducida. Se purificó el producto aceitoso resultante mediante cromatografía de columna en gel de sílice (cloroformo:metanol = 100:1), y se lavó el sólido resultante con diisopropiléter para obtener N'-metoxi-4-(1 -metil-1 -{4-metil-5-[2-(trifluorometil)fenil]-4H-1 ,2,4-triazol-3-il}etoxi)bencencarboxiimidamida (103 mg), como un sólido de color blanco.
Ejemplo 26 Se disolvió ácido [4-(1 -metil-1-{4-metil-5-[2- (trifluorometil)fenil]-4H-1 ,2,4-triazol-3-il}etoxi)benzoico (400 mg) en DMF (12 mi), y se agregaron WSC*monoclorhidrato (285 mg), HOAt (200 mg), 2-oxiiminooxalate de etilo (170 mg) y trietilamina (0.415 mi) al mismo, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. Se agregó agua a la solución de reacción, seguido por extracción con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con agua y después salmuera saturada en este orden, secó sobre sulfato de magnesio anhidro y después se concentró. El sólido resultante se disolvió en dimetilacetamida (10 mi), seguido por agitación a 150°C durante 5 horas. Se enfrió la solución de reacción a temperatura ambiente y se agregó agua al mismo, seguido por extracción con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con agua y después salmuera saturada en este orden, secó sobre sulfato de magnesio anhidro y después se concentró. Se purificó el producto aceitoso resultante mediante cromatografía de columna en gel de sílice (cloroformo:metanol = 100:1). Se lavó el sólido resultante con diisopropiléter para obtener 5-[4-(1 -metil-1 -{4-metil-5-[2-(trifluorometil)fenil]-4H-1 ,2,4-triazol-3-illetoxi)fenil]-1 ,2,4-oxadiazol-3-carboxilato de etilo (287 mg) como un sólido de color blanco.
Ejemplo 27 Se suspendió 5-[4-(1 -metil-1 -{4-metil-5-[2-(trifluorometil)fenil]-4H-1 ,2,4-triazol-3-il}etoxi)fenil]-1 ,2,4-oxadiazol-3-carboxilato de etilo (251 mg) en etanol (5 mi) y se agregó una solución 1 M de hidróxido de sodio acuoso (1 mi) a la misma, seguido por agitación durante 5 minutos. Se agregó agua y 1 M de ácido clorhídrico a la solución de reacción, seguido por extracción con acetato de etilo. Se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro y concentró bajo presión reducida. Se lavó el sólido resultante con acetato de etilo para obtener ácido 5-[4-(1 -metil-1 -{4-metil-5-[2-(trifluorometil)fenil]-4H-1 ,2,4-triazol-3-il}etoxi)fenil]-1 ,2,4-oxadiazol-3-carboxílico (207 mg), como un sólido de color blanco.
Ejemplo 28 Se disolvió ácido 5-[4-(1 -metil-1 -{4-metil-5-[2- (trifluorometil)fenil]-4H-1 ,2,4-triazol-3-il}etoxi)fenil]-1 ,2,4-oxadiazol-3-carboxílico (172 mg) en DMSO (1 mi), seguido por agitación a 60°C durante 2 horas. Se enfrió la solución de reacción a temperatura ambiente y se agregó agua a la misma, seguido por agitación durante 15 minutos. Se recolectó el sólido formado mediante filtración y lavó con agua. Se disolvió el sólido resultante en acetato de etilo y lavó con agua y después salmuera saturada en este orden. Se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro y después se concentró bajo presión reducida. Se lavó el sólido resultante con acetato de etilo para obtener 5-[4-(1 -metil-l-4-metil-5-[2-(trifluorometil)fenil]-4H-1 ,2,4-triazol-3-il}etoxi)fenil]-1 ,2,4-oxadiazol (103 mg), como un sólido de color blanco.
Ejemplo 29 Se disolvió 4-(1-metil-1-{4-metil-5-[2-(trifiuorometil)fenil]-4H- 1 ,2,4-triazol-3-il}etoxi)benzoato de metilo (165 mg) en THE (5 mi), se enfrió la solución con hielo bajo una atmósfera de nitrógeno, y se agregó una solución 1.13M de metillitio-dietiléter de o (1.5 mi) gota a gota, seguido por agitación durante 5 minutos. Se agregó agua a la solución de reacción, seguido por extracción con acetato de etilo. Se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro y concentró bajo presión reducida. El producto aceitoso resultante se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (cloroformo.metanol = 100:1). Se lavó el sólido resultante con diisopropiléter para obtener 2-[4-(1 -metil- -{4-metil-5-[2-(trifluorometil)fenil]-4H-1,2,4-triazol-3-il}etoxi)fenil]propan-2-ol (100 mg), como un sólido de color blanco.
Ejemplo 30 Se agregó hidróxido de potasio (87 mg) a una mezcla de 3-bromo-4-[(1-{4-metil-5-[2-(trifluorometil)fenil]-4H-1 ,2,4-triazol-3-il}ciclopropil)oxi]benzamida (250 mg) y etilenglicol (6 mi), seguido por agitación a 130°C durante 3 horas. Se enfrió la solución de reacción a temperatura ambiente, y se agregó agua a la misma, seguido por lavado con acetato de etilo. Se acidificó la capa acuosa con 1 M de ácido clorhídrico y después se extrajo con acetato de etilo. Se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro y concentró bajo presión reducida. Se solidificó el producto resultante con diisopropiléter y lavó para obtener, como un sólido incoloro, ácido 3-bromo-4-[(1 -{4-metil-5-[2-(trifluorometil)fenil]-4H-1 , 2, 4-triazol-3-il}cicloprop i l)oxi] benzoico (71 mg).
Ejemplo 31 Se agregó metóxido de sodio (20 mg) a una solución de 3-[4-f luoro-2-(trifl uorometil)fenil]-4-metil-5-{1 -metil-1 -[4-(trifluorometil)fenoxi]etil}-4H- ,2,4-triazol (100 mg) en DMF (2 mi), seguido por agitación a temperatura ambiente durante 6 horas. Se agregó metóxido de sodio (10 mg) a la solución de reacción, seguido por agitación adicional a temperatura ambiente durante una hora. Se agregó agua a la solución de reacción, seguido por extracción con cloroformo. Se lavó la capa orgánica con salmuera saturada y secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se evaporó el solvente bajo presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía de columna en gel de sílice (acetato de etilo:metanol = 100:0 a 95:5), se disolvió el sólido resultante en acetato de etilo (3 mi), se agregó y 4M de cloruro de hidrógeno-acetato de etilo (50 µ?) al mismo, seguido por agitación durante 5 minutos. Se evaporó el solvente bajo presión reducida y se lavó el sólido obtenido con acetato de etilo para obtener, un sólido incoloro, monoclorhidrato de 3-[4-metoxi-2-(trifluorometil)íenil]-4-metil-5-{1 -metil-1 -[4- (trifluorometil)fenoxi]etil}-4H-1 ,2,4-triazol (40 mg).
Ejemplo 32 Se agregó tiometóxido de sodio (30 mg) a una solución de monoclorhidrato de 3-[4-metoxi-2-(trifluorometil)fenil]-4-metil-5-{1 -metil-1 -[4-(trifluorometil)fenoxi]etil}-4H-1 ,2,4-triazol (87 mg) en DMF (3 mi) bajo una atmósfera de nitrógeno, seguido por agitación a 100°C durante 17 horas. Se detuvo la solución de reacción para enfriarse a temperatura ambiente, y se agregó agua a la misma, seguido por extracción con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con agua y después salmuera saturada en este orden y secó sobre sulfato-de magnesio anhidro y se evaporó el solvente bajo presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en capa fina (acetato de etilo). Se pulverizó el residuo resultante con diisopropiléter, se disolvió el sólido resultante en acetato de etilo (1 mi), y se agregó 4M de cloruro de hidrógeno-acetato de etilo al mismo. Se recolectó el sólido precipitado mediante filtración y secó bajo presión reducida para obtener, como un sólido incoloro, monoclorhidrato de 4-(4-metil-5-{1-metil-1-[4-(trifluorometil)fenoxi]etil}-4H-1 ,2,4-triazol-3-il)-3-(trifluorometil)fenol (36 mg).
Ejemplo 33 Se disolvió 5-[4-fluoro-2-(trifluorometil)fenil]-4-metil-4H-1 ,2,4-triazol (300 mg) en DMF (6 mi), y se agregó tiometóxido de sodio (210 mg) al mismo, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se agregó agua a la solución de reacción, seguido por extracción con acetato de etilo. Se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro y concentró bajo presión reducida. Se lavó el sólido resultante con acetato de etilo para obtener, como un sólido de color blanco, 3-bromo-4-(1-metil-1-{4-metil-5-[4-(metilsulfanil)-2-(trifluorometil)fenil]-4H-1 ,2,4-triazol-3-il}etoxi}benzamida (163 mg).
Ejemplo 34 Se disolvió 3-bromo-4-(1 -metí 1-1 -{4-metil-5-[4-(metilsulfanil)-2-(trifluorometil)fenil]-4H-1 ,2,4-triazol-3-il}etoxi}benzamida (145 mg) en ácido acético (3 mi), y dihidrato de tungstato sódico (27 mg) y se agregó 30% de una solución de peróxido de hidrógeno acuosa (0.14 mi) al mismo, seguido por agitación a temperatura ambiente durante una hora. Se agregó agua a la solución de reacción, seguido por extracción con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con agua, una solución 1M de hidróxido de sodio acuoso y después salmuera saturada en este orden, secó sobre sulfato de magnesio anhidro y después se concentró bajo presión reducida. Se lavó el sólido resultante con acetato de etilo para obtener, como un sólido de color blanco, 3-bromo-4-(1 -metil-1 -{4-metil-5-[4-(metilsulfonil)-2-(trifluorometil)fenilJ-4H-1 ,2,4-triazol-3-il}etoxi}benzamida (122 mg).
Ejemplo 35 Se suspendió 2-{1-[5-(2-bromo-4-fluorofenil)-4-metil-4H-1 ,2,4-triazol-3-il]-1 -metiletoxi}-5-cloro-benzonitr¡lo (1.93 g) en etiiengiicoi (20 mi), y se agregó una solución 5M de hidróxido de sodio acuoso (4.3 mi) a la misma, seguido por agitación a 130°C durante 24 horas. Se enfrió la solución de reacción a temperatura ambiente, y se agregó agua a la misma, seguido por lavado con acetato de etilo. Se acidificó la capa acuosa con 1 M de ácido clorhídrico y se extrajo con acetato de etilo. Se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro y se evaporó el solvente bajo presión reducida. Se lavó el sólido resultante con acetato de etilo para obtener ácido 2-(1-{5-[2-bromo-4-(2-hidroxietoxi)fen¡l]-4-metil-4H-1 ,2,4-triazol-3-il}-1-metiletox¡)-5-clorobenzoico (1.77 g) como un sólido de color beige.
Ejemplo 36 ¿ " Se suspendió monoclorhidrato de 4-{4-metil-5-[1 -metil-1 -(2,4,6-trifluorofenoxi)etil]-4H-1 ,2,4-triazol-3-il}-3-(trifluoromet¡l)fenol (123 mg) en DMF (3 mi), y carbonato de potasio (182 mg) y se agregó bromoacetato de etilo (0.060 mi) al mismo, seguido por agitación a 60°C durante una hora. Se enfrió la solución de reacción a temperatura ambiente y se agregó agua a la misma seguido por extracción con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica secuencialmente con agua y salmuera saturada en este orden y secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Se evaporó el solvente bajo presión reducida. Se disolvió el residuo resultante en acetato de etilo, se agregó 4M de cloruro de hidrógeno-acetato de etilo (1 mi) al mismo y se evaporó el solvente bajo presión reducida. Se lavó el residuo con diisopropiléter para obtener, como un sólido de color blanco, monoclorhidrato de [4-{4-metil-5-[ -metil- -(2,4,6-trifluorofenoxi)etil]-4H-1 ,2,4-triazol-3-il}-3-(trifluorometil)fenoxilacetato de etilo (68 mg).
Ejemplo 37 Una mezcla de 4-{4-metil-5-[1 -metil-1 -(2,4, 6-trifluorofenoxi)etil]-4H-1 ,2,4-triazol-3-il}-3-(trifluorometil)fenol (200 mg), bromo(difluoro)acetato de etilo (0.072 mi), carbonato de cesio (182 mg) y se agitó DMF (3 mi) a temperatura ambiente durante una hora y después agitó a 100°C durante 6 horas. Se enfrió la solución de reacción a temperatura ambiente, agua y se agregó una solución 1M de hidróxido de sodio acuoso a la misma, seguido por extracción con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con salmuera saturada y después secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Se evaporó el solvente bajo presión reducida y se purificó el residuo mediante cromatografía de columna en gel de sílice (cloroformo:metanol = 200:1). Se disolvió el residuo resultante en acetato de etilo, se agregó 4M de cloruro de hidrógeno-acetato de etilo (1 mi) al mismo y se evaporó el solvente bajo presión reducida. Se lavó el sólido resultante con acetato de etilo para obtener, como un sólido de color blanco, monoclorhidrato de 3[4-(dífluorometoxi)-2-(tr¡fluorometil)feml]-4-metil-5-[1 -metil-1 -(2,4,6-trifluorofenoxi)etil]-4H-1 ,2,4-triazol (52 mg).
Ejemplo 38 Se suspendió monoclorhidrato de 3-cloro-4-{4-metil-5-[1 -metil-1-(2,4,6-trifluorofenoxi)etil]-4H-1 ,2,4-triazol-3-il}fenol (40 mg) en DMF (2 mi), se agregaron carbonato de potasio (64 mg) y 2-bromoacetamida (26 mg) al mismo, seguido por agitación a 60°C durante 30 minutos. Se enfrió la solución de reacción a temperatura ambiente, se agregó agua a la misma, seguido por extracción con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con agua y salmuera saturada en este orden y secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se evaporó el solvente bajo presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía de columna en gel de sílice (cloroformo.metanol = 100:1 a 100:5). Se disolvió el residuo resultante en acetato de etilo, se agregó 4M de cloruro de hidrógeno-acetato de etilo (1 mi) al mismo y se evaporó el solvente bajo presión reducida. Se lavó el residuo con acetato de etilo para obtener monoclorhidrato de 2-(3-cloro-4-{4-metil-5-[1 -metil-1 -(2,4,6-trifluorofenoxi)etil]-4H-1 ,2,4-triazol-3-il}fenoxilacetamida (17 mg), como un sólido de color blanco.
Ejemplo 39 Se agregaron WSOmonoclorhidrato (130 mg), HOBt (110 mg) e hidrazida fórmico (60 mg) secuencialmente a una solución de ácido 5-cloro-2-(1 -metil-1 -{4-metil-5-[2-(trifluorometil)fe ni l]-4H- 1 ,2,4-triazol-3-il}etoxi)benzoico (300 mg) en DMF (6 mi), seguido por agitación a temperatura ambiente durante 4 horas. Se agregó agua a la solución de reacción, seguido por extracción con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica secuencialmente con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, agua y después salmuera saturada en este orden, y secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se evaporó el solvente después bajo presión reducida para obtener 5-cloro-N'-formil-2-(1 -metil-1-{4-metil-5-[2- (trifluorometil)fenil]-4H-1 ,2,4-triazol-3-il}etoxi)benzohidrazida (230 mg).
Ejemplo 40 Se suspendió ácido 5-cloro-2-(1 -metil-1 -{4-metil-5-[2-(trifluorometil)fenil]-4H-1 ,2,4-triazol-3-il}etoxi)benzoico (1.00 g) en acetonitrilo (10 mi), y se agregaron WSOmonoclorhidrato (654 mg) y HOBt (461 mg) a la misma, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se enfrió una mezcla de monohidrato de hidracina (1.1 mi) y acetonitrilo (10 mi) con hielo y se agregó la reacción solución anterior a la misma, seguido por agitación durante 2 horas. Se concentró la solución de reacción bajo presión reducida y agua y se agregó la solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio a la misma, seguido por extracción con acetato de etilo. Se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro y después se concentró bajo presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en gel de sílice (cloroformo:metanol = 100:1 a 99:5). Se lavó el sólido resultante con diisopropiléter para obtener, como un sólido de color blanco, 5-cloro-2-(1 -metí 1-1 -{4-metil-5-[2-(trifluorometil)fenil]-4H-1 ,2,4-triazol-3-il}etoxi)benzohidraz¡da (817 mg).
Ejemplo 41 Se suspendió 5-cloro-N-[(2,2-dimetil-1 ,3-dioxolan-4-il)metil]-2-(1-metil-1-{4-metil-5-[2-(trifluorometil)fenil]-4H-1 ,2,4-triazol-3-il}etoxi)benzamida (362 mg) en THE (10 mi), se agregó 1M de ácido clorhídrico (10 mi) al mismo, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 2 horas, entibiado a 50°C y agitación durante 30 minutos. Se enfrió la solución de reacción a temperatura ambiente, y se agregaron agua y 1M de ácido clorhídrico a la misma, seguido por extracción con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con salmuera saturada y concentró bajo presión reducida. Se lavó el sólido resultante con diisopropiléter para obtener, como un sólido de color blanco, 5-cloro-N-(2,3-dih¡droxiprop¡l)-2-(1-metil-1-{4-metil-5-[2-(trifluorometil)fenil]-4H-1 ,2,4-triazol-3-¡l}etox¡)benzamida (293 mg).
Ejemplo 42 Se disolvió ácido 5-cloro-2-(1 -metil-1-{4-metil-5-[2-(trifluorometil)fenil]-4H-1 ,2,4-tr¡azol-3-il}etoxi)benzoico (500 mg) en DMF (10 mi), y se agregaron WSC»monoclorhidrato (437 mg), HOAt (310 mg), N, N-diisopropiletilamina (0.595 mi) y 2-(etiltio)etilamina (360 mg) al mismo, seguido por agitación a temperatura ambiente durante la noche. Se agregó agua al mismo, seguido por extracción con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con agua, solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y después salmuera saturada en este orden, secó sobre sulfato de magnesio anhidro y concentró bajo presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en gel de sílice (cloroformo.metanol = 100:1). Se suspendió el residuo resultante en ácido acético (5 mi), dihidrato de tungstato sódico (115 mg) y se agregó 30% de una solución de peróxido de hidrógeno acuosa (0.585 mi) al mismo, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. Se agregó agua a la solución de reacción, seguido por extracción con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con agua, una solución 1 M de hidróxido de sodio acuoso y después salmuera saturada en este orden, secó sobre sulfato de magnesio anhidro y concentró bajo presión reducida. Se disolvió el producto aceitoso resultante en acetato de etilo, se agregó 4M de cloruro de hidrógeno-acetato de etilo (1 mi) al mismo, seguido por concentración bajo presión reducida. Se lavó el sólido resultante con diisopropiléter para obtener, como un sólido de color blanco, monoclorhidrato de 5-cloro-N-[2-(etilsulfonil)etil]-2-(1-metil-1-{4-metil-5-[2-(trifluorometil)fenil]-4H-1 ,2,4-triazol-3-il}etoxi)benzamida (476 mg).
Ejemplo 43 Se agregó CDI (180 mg) a una solución de ácido 5-cloro-2-(1 -metil-1-{4-metil-5-[2-(trifluorometil)fenil]-4H-1,2,4-triazol-3-il}etoxi)benzoico (300 mg) en DMF, seguido por agitación a 5Ó°C durante una hora. Se agregaron DBU (325 mg) y metansulfonamida (200 mg) a la solución de reacción, seguido por agitación a 50°C durante 1.5 horas. Se agregó agua a la solución de reacción, seguido por extracción con acetato de etilo tres veces, con cloroformo una vez y después con solución mezclada de cloroformo-metanol (4:1) dos veces. Se lavó la capa orgánica combinada con salmuera saturada y secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se evaporó el solvente a continuación bajo presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía de columna en gel de sílice (acetato de etilo.metanol = 9:1), se agregaron acetato de etilo (3 mi) y metanol (1.5 mi) al amorfo resultante, y se agregó una solución 4M de cloruro de hidrógeno-acetato de etilo (150 µ?) al mismo. Se evaporó el solvente bajo presión reducida y se pulverizó con diisopropiléter para obtener, como un sólido incoloro, monoclorhidrato de 5-cloro-2-(1 -metil-1 -{4-metil-5-[2- (trifluorometil)fen¡l]-4H-1 ,2,4-triazol-3-il}etoxi)-N- (metilsulfonil)benzamida (143.8 mg).
Ejemplo 44 Se agregó CDI (144 mg) a una solución de ácido 5-cloro-2-(1 -metil-1-{4-metil-5-[2-(trifluorometil)fenil]-4H-1 ,2,4-triazol-3-il}etoxi)benzoico (300 mg) en THF (3 mi), seguido por agitación a temperatura ambiente durante 1.5 horas. Se agregó la solución de reacción gota a gota a 0°C a una solución mezclada de borohidruro de sodio en THF/agua (6 mi, 1:1) bajo una atmósfera de nitrógeno, seguido por agitación a temperatura ambiente durante una hora. Se agregó 1M de ácido clorhídrico a la solución de reacción para suspender la reacción y después se neutralizó con bicarbonato de sodio acuoso saturado. Después de la extracción con acetato de etilo, se lavó la capa orgánica con salmuera saturada y secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se evaporó el solvente bajo presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía de columna en gel de sílice (cloroformo metanol = 95:5), se disolvió el sólido resultante (190 mg) en acetato de etilo, y se agregó 4M de cloruro de hidrógeno-acetato de etilo al mismo, seguido por agitación durante 30 minutos. Se concentró la solución bajo presión reducida y pulverizó con diisopropiléter para obtener monoclorhidrato de [5-cloro-2-(1 -metil-1 -{4-metil-5-[2- (trifluorometil)fenil]-4H-1 ,2,4-triazol-3-il}etoxi)fenil]metanol (183 mg) como un polvo de color blanco.
Ejemplo 45 Se agregó una solución 1.13M de metillitio-dietiléter (4 mi) a una solución de cloruro de cerio (1.12 g) en THF (12 mi) a -50°C, seguido por agitación durante una hora, y se agregó una solución de 5-cloro-2-(1-metil-1-{4-metil-5-[2-(trifluorometil)fenil]-4H-1 ,2,4-triazol-3-il}etoxi)benzonitrilo (300 mg) en THF (3 mi) gota a gota a la misma, seguido por agitación a la misma temperatura durante una hora. Se agregó una solución de cloruro de amonio acuoso saturado (10 mi) a la misma para suspender la reacción, seguido por extracción con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con salmuera saturada y secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se evaporó el solvente después bajo presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía de columna en gel de sílice (n-hexano:acetato de etilo = 50:50 a 70:30), se disolvió el sólido resultante en acetato de etilo, y se agregó 4M de cloruro de hidrógeno-acetato de etilo al mismo, seguido por agitación durante 30 minutos. Se concentró la solución de reacción bajo presión reducida y pulverizó con diisopropiléter para obtener monoclorhidrato de 1 -[5-cloro-2-(1 -metil-1 -{4-metil-5-[2- (trifluorometil)fenil]-4H-1 ,2,4-triazol-3-il}etoxi)fenil]etanona (205 mg) como un polvo de color blanco.
Ejemplo 46 Se agregó ácido sulfúrico concentró (0.3 mi) a una solución de ácido 5-cloro-2-(1 -metil-1 -{4-metil-5-[2-(trif luorometil)fen il]-4H-1 ,2,4-triazol-3-il)etoxi)benzoico (500 mg) en metanol (15 mi), seguido por calentamiento a reflujo durante 18 horas. Se concentró la solución de reacción bajo presión reducida, y acetato de etilo y se agregó bicarbonato de sodio acuoso saturado a la misma para formar la operación de separado. Se lavó la capa orgánica con agua y después salmuera saturada en este orden y secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se evaporó el solvente bajo presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía de columna en gel de sílice (cloroformo:metanol = 100:0 a 95:5). Se agregó una solución 1.13M de metillitio-dietiléter (0.82 mi) a una solución del precipitado resultante en THF (4.2 mi) bajo una atmósfera de nitrógeno bajo enfriamiento con hielo. Se agregó agua (5 mi) a la solución de reacción para suspender la reacción, seguido por extracción con cloroformo. Se lavó la capa orgánica con agua y salmuera saturada en este orden y secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se evaporó el solvente bajo presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en capa fina (cloroformo:metanol = 97:3) y disolvió en acetato de etilo, y se agregó 4M de cloruro de hidrógeno-acetato de etilo al mismo, seguido por agitación a temperatura ambiente durante una hora. Se concentró la solución de reacción bajo presión reducida y se lavó el sólido resultante con diisopropiléter para obtener monoclorhidrato de 2-[5-cloro-2-(1 -metil-1-{4-metil-5-[2-(trifluorometil)fenil]-4H-1 ,2 ,4-triazol-3-il}etoxi)fenil]propan-2-ol (77 mg), como un sólido de color blanco.
Ejemplo 47 Se agregó una solución de cloruro de mesilo (44 pl) en diclorometano (1 mi) lentamente a una solución de 1 -[5-cloro-2-(1 -metil-1-(4-metn-5-[2-(tr¡fluorometil)fenil]-4H-1,2,4-triazol-3- il}etoxi)fenil]metanam¡na (200 mg) y trietilamina (98 p.1) en diclorometano (4 mi), seguido por agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. Se agregó bicarbonato de sodio acuoso saturado a la solución de reacción para suspender la reacción, seguido por extracción con cloroformo. Se lavó la capa orgánica con salmuera saturada y secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se evaporó el solvente bajo presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía de columna en gel de sílice (cloroformo:metanol = 97:3) y disolvió en acetato de etilo, y se agregó 4M de cloruro de hidrógeno-acetato de etilo al mismo, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se concentró la solución de reacción bajo presión reducida y se lavó el residuo con diisopropiléter para obtener monoclorhidrato de N-[5-cloro-2-(1-metil-1-{4-metil-5-[2-(trifluorometil)fenil]-4H-1,2,4-triazol-3-il}etoxi)bencil]metansulfonamida (148 mg), como un amorfo.
Ejemplo 48 Se agregó una solución de acetilo cloruro (67 vil) en diclorometano (1 mi) lentamente a una solución de 1 -[5-cloro-2-(1 -metil-1-{4-metil-5-[2-(tr¡fluorometil)fenil]-4H-1,2,4-triazol-3-il}etoxi)fenil]metanamína (200 mg) y trietilamina (0.2 mi) en diclorometano (4 mi), seguido por agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. Se agregó bicarbonato de sodio acuoso saturado a la solución de reacción para suspender la reacción, seguido por extracción con cloroformo. Se lavó la capa orgánica con salmuera saturada y secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se evaporó el solvente bajo presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía de columna en gel de sílice (cloroformo:metanol = 97:3) y disolvió en acetato de etilo, y se agregó 4M de cloruro de hidrógeno-acetato de etilo al mismo, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se concentró la solución de reacción bajo presión reducida y se lavó el residuo con diisopropiléter para obtener monoclorhidrato de N-[5-cloro-2-(1-metil-1-{4-metil-5-[2-(trifluorometil)fenil]-4H-1 ,2,4-triazol-3-il}etoxi)bencil]acetamida (166 mg) como un amorfo.
Ejemplo 49 Se agregaron ácido piridin-4-ilborónico (26 mg), tetrakis trifenilfosfina paladio (10 mg) y carbonato de sodio (156 mg) a una solución mezclada de 3-[1 -(2-bromo-4-clorofenoxi)-1 -metiletil]-4-metil-5-[2-(trifluorometil)fenil]-4H-1 ,2,4-triazol (100 mg) en tolueno-etanol-agua (2 mi, 3:2:1), seguido por agitación a 110°C durante 2 días. Se concentró la solución de reacción bajo presión reducida y diluyó con cloroformo. Se lavó la capa orgánica con agua y salmuera saturada en este orden y secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se evaporó el solvente bajo presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en capa fina (acetato de etilo:metanol = 98:2). Se disolvió el sólido resultante en acetato de etilo y se agregó 4M de cloruro de hidrógeno-acetato de etilo al mismo, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. Se recolectó el cristal precipitado mediante filtración y lavó con acetato de etilo para obtener diclorhidrato de 4-[5-cloro-2-( 1 -metil-1 -{4-metil-5-[2-(trifluorometil)fenil]-4H-1 ,2 ,4-triazol-3-il}etoxi)fenil]piridina (19 mg) como u n cristal de color blanco.
Ejemplo 50 Se disolvieron una mezcla de 3-[1 -(2-bromo-4-clorofenoxi)- 1 -metiletil]-4-metil-512-(trifluorometil)fenil]-4H-1 ,2 ,4-triazol (200 mg) , metansulfinato de sod io (21 5 mg) y yodo de cobre (400 mg) en DMSO , seguido por agitación bajo u na atmósfera de nitrógeno a 1 10°C du rante 4 horas y a 140°C durante la noche . La solución de reacción se regresó a temperatura ambiente y ag ua y se ag regó acetato de etilo a la misma, seguido por filtración de celite. La capa orgánica se separó del filtrado, lavó con salmuera saturada y secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se evaporó el solventé después bajo presión red ucida . Se pu rificó el residuo media nte cromatografía de columna en gel de sílice (acetato de etilo:metanol = 97: 3) y adicionalmente purificó mediante cromatografía en capa fina (cloroformo . metanol = 97 :3) . Se disolvió el residuo resultante en acetato de etilo y se agregó 4M de cloru ro de hidrógeno-acetato de etilo al mismo, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 30 minutos . Se concentró la solución de reacción bajo presión red ucida . Se cristalizó el residuo resultante agregando diisopropiléter y se recolectó mediante filtración para obtener monoclorhid rato de 3-{1 -[4-cloro-2-(metilsulfonil)fenoxi]-1 -metiletil}-4-metil-5-[2-(trifluorometil)fenil]-4H-1 ,2 ,4-triazol ( 1 8 mg) como un cristal de color blanco.
Ejemplo 51 Se mezcló N-[5-cloro-2-(1 -metíl-1 -{4-metil-5-[2- (trifluorometil)fenil]-4H-1 ,2,4-triazol-3-il}etoxi)benzoil]-L-serinato de metilo (1.41 g) con diclorometano (45 mi), seguido por enfriamiento a -78°C bajo una atmósfera de nitrógeno. Se agregó 2-metoxi-N-(2-metoxietil)-N-(trifluoro^4-sulfanil)etanoamina (0.580 mi) al mismo, seguido por agitación durante 2 horas, y se agregaron bromo(tricloro)metano (0.920 mi) y DBU (1.40 mi) secuencialmente al mismo a 0°C, seguido por agitación durante 3 horas. La solución de reacción se diluyó con acetato de etilo, lavó con agua, solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y después salmuera saturada en este orden, y secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se evaporó el solvente a continuación bajo presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía de columna en gel de sílice (cloroformo:metanol = 100:1). Se lavó el sólido resultante con diisopropiléter para obtener, como un sólido de color blanco, 2-[5-cloro-2-(1 -metil-.1-{4-metil-5-[2-(trifluorometil)fenil]-4H- 1,2,4-triazol-3-il}etoxi)fenil]-1 ,3 Oxazol-4-carboxilato de metilo (1.05 g).
Ejemplo 52 Se mezclaron 2-[5-cloro-2-(1 -metil-1 -{4-metil-5-[2- (trifluorometil)fenil]-4H-1 ,2,4-triazol-3-il}etoxi)fenil]-1 ,3-oxazol-4-carboxilato de metilo (100 mg) y N-clorosuccinimida (150 mg) con acetonitrilo (4 mi), seguido por calentamiento a reflujo durante 48 horas. Se enfrió la solución de reacción a temperatura ambiente y se agregó agua a la misma, seguido por extracción con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con agua , solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y después salmuera saturada en este orden , y secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Se filtró el producto resultante y evaporó el solvente bajo presión reducida. Se purificó el resid uo mediante cromatografía en gel de sílice (n-hexano:acetato de etilo = 2 : 1 a 1 : 1 0) . Se disolvió el resid uo resultante en acetato de etilo , se agregó 4M de cloru ro de hid rógeno-acetato de etilo (1 mi) al mismo y se evaporó el solvente bajo presión reducida. Se lavó el sólido resu ltante con acetato de etilo para obtener un sólido de color blanco . Se disolvió el sólido resultante en metanol (3 mi) y se agregó una solución 1 M de hidróxido de sodio acuoso ( 1 mi) al mismo, seg uido por agitación durante 30 minutos . Se agregaron agua y salmuera satu rada a la solución de reacción , seguido por lavado con acetato de etilo. Se agregó 1 M de ácido clorh íd rico a la ,capa acuosa , seguido por extracción con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con salmuera satu rada y secó sobre sulfato de magnesio anh idro , y se evaporó el solvente bajo presión reducida . Se lavó el sólido resultante con acetato de etilo para obtener, como un sólido de color blanco, ácido 5-cloro-2-[5-cloro-2-(1 -metil-1 -{4-metil-5-[2-(trifluorometil)fenil]-4H-1 ,2,4-triazol-3-il}etoxi)fenil]-1 ,3-oxazol-4-carboxílico (8.2 mg) .
Ejemplo 53 Se mezcló ácido 2-[5-cloro-2-( 1 -metil-1 -{4-metil-5-[2-(trifluorometil)fenil]-4H-1 ,2 ,4-triazol-3-il}etoxi)fenil]-1 ,3-oxazol-4- carboxíl'ico (375 mg) con diclorometano (10 mi), y se agregó trietilamina (0.52 mi), seguido por enfriamiento con hielo y adición de anhídrido trifluorometansulfónico (0.316 mi). Después de la agitación a temperatura ambiente durante la noche, se agitó adicionalmente a 40°C durante 3 horas. Se agregó DBU (0.222 mi) a la solución de reacción, seguido por agitación durante una hora. Se agregó anhídrido trifluoroacético a la solución de reacción, seguido por agitación a 40°C durante 3 horas, y se agregaron anhídrido trifluoroacético (0.158 mi) y trietilamina (0.52 mi) a la misma, seguido por agitación a 40°C durante una hora. Se enfrió la solución de reacción a temperatura ambiente y se agregó bicarbonato de sodio acuoso saturado a la misma, seguido por extracción con cloroformo. Se lavó la capa orgánica con agua y después salmuera saturada en este orden, secó sobre sulfato de magnesio anhidro y concentró bajo presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía de columna en gel de sílice (cloroformo:metanol = 200:1), y se lavó el residuo resultante con diisopropiléter para obtener, como un sólido de color beige, 2-[5-cloro-2-(1-metil-1-{4-metil-5-[2-(trifluorometil)fenil]-4H-1 ,2,4-triazol-3-il}etoxi)fenil]-1 ,3-oxazol-4-carbonitrilo (190 mg).
Ejemplo 54 Se agitó una mezcla de 5-cloro-2-(1 -metil-1 -{4-metil-5-[2-(trifluorometol)fenil]-4H-1 ,2,4-triazol-3-il}etoxi)benzonitrilo (1.00 g), hidrosulfuro de sodio (952 mg), metanol (20 mi) y agua (2 mi) a 60°C durante 3 días. Se agregó hidrosulfuro de sodio (952 mg) a la solución de reacción, seguido por agitación a 70°C. La solución de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con agua y salmuera saturada y secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se evaporó el solvente bajo presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía de columna en gel de sílice (cloroformo.metanol = 100:1 a 95:5) para obtener un sólido de color amarillo.
Se agregó 3-bromo-2-oxopropanoato de etilo (465 mg) a una mezcla del sólido resultante con etanol (20 mi) a temperatura ambiente, seguido por agitación a 70°C durante la noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, se evaporó el solvente bajo presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía de columna en gel de sílice (cloroformo:metanol = 100:1). Se disolvió el producto aceitoso resultante en acetato de etilo, se agregó 4M de cloruro de hidrógeno-acetato de etilo (1 mi) al mismo y se evaporó el solvente a continuación bajo presión reducida. Se lavó el sólido resultante con acetato de etilo para obtener, como un sólido de color blanco, monoclorhidrato de 2-[5-cloro-2-(1 -metil-1 -{4-metil-5-[2-(trifluorometil)fenil]-4H-1,2,4-triazol-3-il}etoxi)fenil]-1 ,3-tiazol-4-carboxilato de etilo (82 mg).
Ejemplo 55 (1) Se suspendió 5-ciano-2-(1-metil-1-{4-metil-5-[2-(trifluorometil)fenil]-4H-1 ,2,4-triazol-3-il}etoxi)benzoato de metilo (501 mg) en metanol (10 mi), y se agregó una solución 1 M de hidróxido de sodio. acuoso (2.3 mi) al mismo, seguido por agitación durante 3 días. Se agregó una solución 5M de hidróxido de sodio acuoso (0.45 mi) al mismo, seguido por calentamiento a reflujo durante un día. Se enfrió la solución de reacción a temperatura ambiente, y agua y se agregó 1M de ácido clorhídrico a la misma, seguido por extracción con una solución mezclada de cloroformo-isopropanol (4:1). Se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro y concentró bajo presión reducida. Se lavó el sólido resultante con diisopropiléter. Se suspendió el sólido mencionado anteriormente en DMF (10 mi), y WSOmonoclorhidrato (432 mg), HOBt (307 mg) y se agregó N,N-diisopropiletilamina (0.785 mi) al mismo, seguido por agitación a temperatura ambiente durante una hora. Se dividió la solución de reacción resultante en dos fracciones, es decir, la solución de reacción A (2 mi) y la solución de reacción B (restante). (2) Se agregó una solución de amoníaco acuosa (0.5 mi) a la solución de reacción A (2 mi), seguido por agitación durante una hora. Se agregó agua y solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio a la solución de reacción, seguido por extracción con acetato de etilo. Se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro y concentró bajo presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía de columna en gel de sílice (cloroformo:metanol = 95:5). Se lavó el sólido resultante con diisopropiléter para obtener, como un sólido de color blanco, 4-(1-metil-1-{4-metil-5-[2-(trifluorometil)fenil]-4H-1,2,4-triazol-3-il}etoxi)isoftalamida (6 mg).
Ejemplo 56 Se agregó 2-oxiiminooxalato de etilo (298 mg) a la solución de reacción B obtenida en el Ejemplo 55 (1), seguido por agitación durante la noche. Se agregaron agua y bicarbonato de sodio acuoso saturado a la solución de reacción, seguido por extracción con acetato de etilo. Se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro y concentró bajo presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía de columna en gel de sílice (después del lavado con acetato de etilo, cloroformo-metanol = 95:1) para obtener un sólido de color blanco. Se disolvió el sólido resultante en dimetilacetamida (10 mi), seguido por agitación a 150°C durante 8 horas. Se enfrió la solución de reacción a temperatura ambiente y se agregó agua a la misma, seguido por extracción con acetato de etilo. Se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro y concentró bajo presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía de columna en gel de sílice (cloroformo:metanol = 100:1 a 100:3) para obtener un sólido de color blanco. Se disolvió el sólido resultante en etanol (5 mi) y se agregó una solución de amoníaco acuosa (1 mi) al mismo, seguido por agitación durante 30 minutos. Se agregó agua al mismo, seguido por extracción con acetato de etilo. Se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro y concentró bajo presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en gel de sílice (cloroformo.metanol = 10:1). Se lavó el sólido resultante con diisopropiléter para obtener, como un sólido de color blanco, 5-[5;-carbamoil-2-(1 -metil-1 -{4-met¡l-5-[2-(trifluorometil)fenil]-4H-1 ,2,4-tr¡azol-3-il}etoxi)fenil-1 ,2,4-oxadiazol-3-carboxamida (36 mg).
Ejemplo 57 Se agregó ácido trifluoroacético (1.1 mi) a una solución 2M de metilamina/THF (7.5 mi) bajo enfriamiento con hielo, seguido por agitación durante 30 minutos y concentración bajo presión reducida. Se disolvió el residuo resultante en metanol (2 mi) y agregó a 3-cloro 4-[5-{1-metil-1-[4-(trifluorometil)fenoxi]etil}-1,3,4-oxadiazol-2-il)piridina (231 mg) y 40%de una solución de metilamina/metanol (1 mi), seguido por agitación en un reactor de microondas a 150°C durante una hora. Se enfrió la solución de reacción a temperatura ambiente y acetato de etilo y se agregó agua a la misma para formar la operación de separado. Se lavó la capa orgánica con salmuera saturada y secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Se eliminó una sustancia insoluble mediante filtración y concentró bajo presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía de columna en gel de sílice (acetato de etilo:metanol = 100/0 a 95/5). Se disolvió el sólido resultante en acetato de etilo (5 mi) y se agregó 4M de ácido clorhídrico-acetato de etilo (300 µ?) al mismo. Se recolectó el sólido precipitado mediante filtración y secó bajo presión reducida para obtener, como un sólido incoloro, diclorhidrato de 3-cloro-4-(4-metil-5-{1 -metil-1 -[4- (tr¡fluorometil)fenoxi]etil}-4H-1 ,2,4-triazol-3-il)piridina (144 mg).
Ejemplo 58 Se disolvió ácido 5-cloro-2-(1 -metil-1 -{4-metil-5-[2-(trifluorometil)fenil]-4H-1 ,2,4-triazol-3-il}etoxi)benzoico (300 mg) en DMF (9 mi), y se agregaron WSC«monoclorhidrato (200 mg), HOAt (140 mg) y ciclopropilamina (0.235 mi) al mismo, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. Se agregó agua al mismo, seguido por extracción con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con agua y después salmuera saturada en este orden, secó sobre sulfato de magnesio anhidro y después se concentró bajo presión reducida. El producto aceitoso resultante se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice (cloroformo:metanol = 100:1). Se disolvió el producto aceitoso resultante en acetato de etilo y se agregó 4M de cloruro de hidrógeno-acetato de etilo (1 mi) al mismo, seguido por concentración bajo presión reducida. Se lavó el sólido resultante con acetato de etilo para obtener, como un sólido de color blanco, monoclorhidrato de 5-cloro-N-ciclopropil-2-(1 -metil-1 -{4-metil-5-[2 -(trifluorometil)fenil]-4H-1 ,2,4-triazol-3-il}etoxi)benzamida (218 mg).
Ejemplo 59 Se disolvió N-[5-cloro-2-(1-metil-1-{4-metil-5-[2- (trifluorometil)fenil]-4H-1 ,2,4-triazol-3-il}etoxi)benzoil]glicinato de etilo (300 mg) en etanol (6 mi), y se agregó ciclopropilamina (0.395 mi) al mismo, seguido por agitación a temperatura ambiente durante una hora. Se agregó carbonato de potasio (240 mg) a la solución de reacción, seguido por agitación a 60°C durante 3 horas. Se agregó agua y una solución 1 M de hidróxido de sodio acuoso a la solución de reacción, seguido por agitación durante 30 minutos, se agregó 1 M de ácido clorhídrico a la misma, seguido por extracción con acetato de etilo. Se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro y después se concentró. Se disolvió el residuo resultante en DMF (6 mi), se agregaron WSOmonoclorhidrato (220 mg), HOAt (156 mg) y ciclopropilamina (0.395 mi) al mismo, seguido por agitación a temperatura ambiente durante una hora, y se agregó diisopropilamina (0.500 mi) al mismo, seguido por agitación durante una hora. Se agregó agua a la solución de reacción, seguido por extracción con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con agua, solución 1M de hidróxido de sodio acuoso y después salmuera saturada en este orden, y concentró bajo presión reducida. Se lavó el sólido resultante con diisopropiléter para obtener, como un sólido de color blanco, 5-cloro-N-[2-(ciclopropilamino)-2-oxoetil]-2-(1 -metil-1-{4-metil-5-[2-(trifluorometil)fenil]-4H-1 ,2,4-triazol-3-il}etoxi)benzamida (142 mg).
Ejemplo 60 Se disolvió N-[5-cloro-2-(1-metil-1-{4-metil-5-[2- (trifluorometil)fenil]-4H-1 ,2,4-triazol-3-il}etoxi)benzoil]glicinato de etilo (300 mg) en etanol (6 mi), y se agregó metilamina (2.86 mi) al mismo, seguido por agitación a temperatura ambiente durante una hora. Se agregó carbonato de potasio (240 mg) al mismo, seguido por agitación a 60°C durante una hora. Se agregó metilamina (2.86 mi) al mismo, seguido por agitación a 60°C durante 2 horas. Se enfrió la solución de reacción a temperatura ambiente y agua y se agregó una solución 1 M de hidróxido de sodio acuoso a la misma , seguido por extracción con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con salmuera satu rada, secó sobre sulfato de magnesio anhid ro y concentró bajo presión reducida. Se lavó el sólido resultante con diisopropiléter para obtener, como un sólido de color blanco, 5-cloro-N-[2-(metilamino)-2-oxoetil]-2-(1 -metil-1 -{4-metil-5-[2-(trifluorometil)fenil]-4H-1 ,2 ,4-triazol-3-il}etoxi)benzamida (1 31 mg) .
Ejemplo 61 Se mezcló 3-cloro-4-{4-etil-5-[1 -metil-1 -(2 ,4 ,6-trifluorofenoxi)etil]-4H-1 ,2 ,4-triazol-3-il}benzamida (270 mg) con 1 , 1 -dimetoxi-N ,N-dimetilmetanamina ( 1 mi) , seguido por agitación a 120°C durante 30 minutos . Se concentró la mezcla de reacción, y se ag regaron ácido acético (3 mi) e hidrato de hidracina (0.060 mi) al residuo resultante, seguido por ag itación a 90°C d urante 30 minutos. Se concentró la mezcla de reacción , y se ag regó bicarbonato de sodio acuoso saturado al residuo resultante, seguido por extracción con cloroformo. Se lavó la capa orgánica con salmuera saturada y secó sobre sulfato de magnesio anh idro, y se evaporó el solvente después . Se pu rificó el residuo resultante mediante cromatografía de columna en gel de sílice (cloroformo:metanol = 1 00:0 a 90: 1 0) y se solidificó el resid uo resultante con acetato de etilo. Se recolectó el sólido resultante mediante filtración , lavó con acetato de etilo y secó bajo presión reducida para obtener 5-(3-cloro-4-{4-etil-5-[1 -metil- 1 -(2,4 ,6- trifluorofenoxi)etil]-4H-1 ,2,4-triazol-3-il}fenil)-1 H-1 ,2,4-triazol (241 mg) como un sólido incoloro.
Ejemplo 62 Se mezcló 2-cloro-4-ciano-N-metilbenzamida (1.00 g) con cloroformo (30 mi) y cloruro de tionilo (2.25 mi) y se agregó DMF (0.080 mi) al mismo, seguido por agitación a 70°C durante una hora. Se enfrió la solución de reacción a temperatura ambiente y se evaporó el solvente bajo presión reducida. Después de la adición de tolueno y destilación azeotrópica dos veces, se mezcló el residuo resultante con DMF (20 mi) y se agregó 2-metil-2-(2,4,6-trifluorofenoxi)propanohidrazida (1.28 g) al mismo, seguido por agitación a 70°C durante una hora. Se agregó 2-metil-2-(2,4,6-trifluorofenoxi)propanohidraz¡da (300 mg) adicionalmente a la solución de reacción, seguido por agitación a 100°C durante la noche. Se enfrió la solución de reacción a temperatura ambiente y se agregó agua al mismo, seguido por extracción con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con agua, 1M de ácido clorhídrico y después salmuera saturada en este orden y secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se evaporó el solvente bajo presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía de columna en gel de sílice (n-hexano:acetato de etilo = 1:1) y se disolvió el residuo resultante en acetato de etilo. Se agregó 4M de cloruro de hidrógeno-acetato de etilo (2 mi) al mismo y se recolectó el sólido formado mediante filtración, para obtener, como un sólido de color blanco, monoclorhidrato de 3-cloro-4-{4-metil-5-[1-metil-1-(2,4,6- trifluorofenoxi)etil]-4H-1 ,2,4-triazol-3-M}benzonitrilo (990 mg).
Ejemplo 63 Se mezcló 4-ciano-N-metilbenzamida (250 mg) con cloroformo (8 mi), y se agregó cloruro de tionilo (0.685 mi) y DMF (40 11.1) a la misma, seguido por agitación a 70°C durante una hora. Se enfrió la solución de reacción a temperatura ambiente y se evaporó el solvente bajo presión reducida. Después de la adición de tolueno y destilación azeotrópica dos veces, se mezcló el residuo resultante con DMF (10 mi) y se agregó 2-metil-2-(2,4,6-trifluorofenoxi)propanohidrazida (390 mg) al mismo, seguido por agitación a 70°C durante una hora y agitación a 100°C durante 4 horas. Se agregó trietilamina adicionalmente a la solución de reacción, seguido por agitación a 100°C durante una hora. Se enfrió la solución de reacción a temperatura ambiente y se agregó agua a la misma, seguido por extracción con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con agua, 0.1M de ácido clorhídrico, 1 M de ácido clorhídrico (dos veces), agua, bicarbonato de sodio acuoso saturado, agua y después salmuera saturada en este orden, y secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se evaporó el solvente bajó presión reducida. Se agregó acetato de etilo al residuo, el sólido precipitado se eliminó mediante filtración, y se agregó 4M de cloruro de hidrógeno-acetato de etilo al filtrado, seguido por agitación a temperatura ambiente durante una hora. Se recolectó el sólido precipitado mediante filtración, lavó con acetato de etilo, y secó bajo presión reducida para obtener, como un sólido de color blanco, monoclorhidrato de 4-{4-metil-5-[1 -metil-1 -(2,4,6-trifluorofenoxi)etil]-4H-1 ,2,4-triazol-3-il}benzonitr¡lo (470 mg).
Ejemplo 64 Se agregaron cloruro de tionilo (0.64 mi) y DMF (una gota) a una solución de N-metil-2-(trifluorometil)benzamida (356 mg) en cloroformo (10 mi) a temperatura ambiente, seguido por agitación a 60°C durante una hora. Se concentró la solución de reacción bajo presión reducida y tolueno (10 mi) y se agregó una solución de 2-(4-clorofenoxi)-2-metilpropanohidrazida (400 mg) en tolueno (5 mi) al residuo. Se agitó la solución de reacción a 60°C durante 2 horas y enfrió a temperatura ambiente, y se recolectó el sólido mediante filtración. Se suspendió el sólido resultante en acetato de etilo y se agregó bicarbonato de sodio acuoso saturado al mismo para realizar la operación de separación. Se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro y se evaporó el solvente bajo presión reducida. Se agregó tolueno (20 mi) al residuo resultante, seguido por agitación a 110°C durante la noche y agitó a 120°C durante 3 horas. Se enfrió la solución de reacción a temperatura ambiente y se evaporó el solvente bajo presión reducida. Se lavó el sólido resultante con diisopropiléter para obtener un sólido de color blanco. Se suspendió el sólido resultante en acetato de etilo, se agregó 4M de cloruro de hidrógeno-acetato de etilo (1 mi) al mismo, y se evaporó el solvente bajo presión reducida. Se lavó el sólido resultante con acetato de etilo para obtener, como un sólido de color blanco, monoclorhidrato de 3-[1 -(4-clorofenoxi)-1 -metiletil]- 4-metil-5-[2-(trifluorometil)fenil]-4H-1,2,4-triazol (202 mg).
Ejemplo 65 Se mezcló 2-cloro-4-fluoro-N-metilbenzamida (985 mg) con cloroformo (30 mi), y cloruro de tionilo (1.77 mi) y se agregó DMF (0.050 mi), seguido por agitación a 70°C durante una hora. Se enfrió la solución de reacción a temperatura ambiente y se evaporó el solvente bajo presión reducida. Después de la adición de tolueno y destilación azeotrópica dos veces, se suspendió el residuo resultante en DMF (30 mi), y se agregó 2-metil-2-(2,4,6-trifluorofenoxi)propanohidrazida (1.00 g) al mismo, seguido por agitación a 70°C durante 2 horas. Se enfrió la solución de reacción a temperatura ambiente, y se agregaron agua y bicarbonato de sodio acuoso saturado a la misma, seguido por extracción con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con agua y salmuera saturada y secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se evaporó el 'p' solvente bajo presión reducida. Se mezcló el residuo resultante con tolueno (50 mi), seguido por calentamiento a reflujo durante una hora, y se agregó ácido p-toluensulfónico (30 mg) al mismo, seguido por calentamiento a reflujo durante una hora. Se enfrió la solución de reacción a temperatura ambiente y se evaporó el solvente bajo presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía de columna en gel de sílice (cloroformo:metanol = 100:1). Se lavó el residuo con düsopropiléter para obtener un sólido de color blanco. Se disolvió el sólido resultante en acetato de etilo y se agregó 4M de cloruro de hidrógeno-acetato de etilo (5 mi) al mismo. El sólido formado se recolectó mediante filtración y lavó con acetato de etilo para obtener, como un sólido de color blanco, monoclor idrato de 3-(2-cloro-4-fluorofenil)-4-metil-5-[1 -metil-1-(2,4,6-trifluorofenoxi)etil]-4H-1 ,2,4-triazol (872 mg).
Ejemplo 66 Se mezcló 2-c.loro-4-ciano-N-isopropilbenzamida (500 mg) con cloroformo (15 mi), y cloruro de tionilo (1.0 mi) y se agregó DMF (0.050 mi) al mismo, seguido por agitación a 70°C durante una hora. Se enfrió la solución de reacción a temperatura ambiente y se evaporó el solvente bajo presión reducida. Después de la adición de tolueno y destilación azeotrópica dos veces, se agregaron DMF (10 mi) y 2-metil-2-(2,4,6-trifluorofenoxi)propanohidrazida (500 mg) al residuo resultante, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 15 minutos. Se agregó trietilamina (0.6 mi) al mismo, seguido por agitación a temperatura ambiente durante una hora. Se concentró la solución de reacción bajo presión reducida, se agregó tolueno (15 mi) a la misma, seguido por calentamiento a reflujo a 120°C durante la noche. Se enfrió la solución de reacción a temperatura ambiente, y se agregó una mezcla de salmuera saturada/agua (1:1) a la misma, seguido por extracción con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con agua y salmuera saturada y secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se evaporó el solvente bajo presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice (cloroformo.metanol = 100:1), se lavó el sólido resultante con düsopropiléter para obtener 3-cloro-4-{4-isopropil-5-[1 -metil-1 -(2,4,6-trifluorofenoxi)etil]-4H-1 ,2,4-triazol-3-il}-benzonitrilo (309 mg), como un sólido de color blanco.
Ejemplo 67 Se mezcló 4-ciano-N-etil-2-(trifluorometil)benzamida (752 mg) con cloroformo (15 mi), y cloruro de tionilo (1.4 mi) y se agregó DMF (0.070 mi), seguido por agitación a 70°C durante una hora. Se enfrió la solución de reacción a temperatura ambiente y se evaporó el solvente bajo presión reducida. Después de la adición de tolueno y destilación azeotrópica tres veces, se mezcló el residuo resultante con tolueno (20 mi), y se agregaron 2-metil-2-(2,4,6-trifluorofenoxi)propanohidrazida (759 mg) y 2,6-lutidina (0.67 mi) al mismo, seguido por calentamiento a reflujo durante la noche. Se concentró la solución de reacción bajo presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice (hexano.acetato de etilo = 50:50 a 0:100), y se secó el sólido resultante bajo vacio para obtener 4-{4-etil-5-[1 -metil-1 -(2,4,6-trifluorofenoxi)etil]-4H-1 ,2,4-triazol-3-il}-3-(trifluorometil)benzonitrilo (1.26 g) como un sólido de color amarillo.
Ejemplo 68 Se agregaron WSOmonoclorhidrato (81 mg), HOBt (57 mg) e hidrazida fórmica (30 mg) secuencialmente a una solución de ácido 5-ciano-241 -metil- -{4-metil-5-[2-(trifluorometil)fenil]-4H-1 ,2,4-triazol-3-il}etoxi)benzoico (140 mg) en DMF (2 mi), seguido por agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. Se agregó agua a la solución de reacción, seguido por extracción con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con bicarbonato de sodio acuoso saturado, agua y salmuera saturada, secó sobre sulfato de magnesio anhidro y después se concentró bajo presión reducida. Se disolvió el sólido resultante (130 mg) en diclorometano (2 mi) y se agregó piridina (6.090 mi) al mismo, seguido por enfriamiento a -78°C. Se agregó ácido trifluorometansulfónico (0.090 mi) a la solución de reacción y se elevó a temperatura ambiente, seguido por agitación durante 30 minutos. Se agregó bicarbonato de sodio acuoso saturado a la solución de reacción, seguido por extracción con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con salmuera saturada y secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se evaporó el solvente bajo presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía de columna en gel de sílice (cloroformo:metanol = 100:1). Se lavó el sólido resultante con diisopropiléter para obtener, como un sólido de color blanco, 4-(1-metil-1-{4-metil-5-[2-(trifluorometil)feníl]-4H- ,2,4-triazol-3-il}etoxi)-3-(1 ,3,4-oxadiazol-2-il)benzonitrilo (65 mg).
Ejemplo 69 Se disolvió 5-cloro-N'-formil-2-(1-metil-1-{4-metil-5-[2- (trifluorometil)fenil]-4H-1 ,2,4-triazol-3-il}etoxi)benzohidrazida (200 mg) en diclorometano (3 mi), se agregó piridina (800) al mismo, seguido por enfriamiento a -10°C. Se agregó anhídrido ? · trifluorometansulfónico (140 µ?) a la solución de reacción, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 20 horas. Se concentró la solución de reacción bajo presión reducida y se agregó agua a la misma, seguido por extracción con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con bicarbonato de sodio acuoso saturado y salmuera saturada en este orden, y secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se evaporó el solvente bajo presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía de columna en gel de sílice (acetato de etilo:metanol = 98:2 a 90:10), se disolvió el sólido de color amarillo claro resultante en acetato de etilo (3 mi), y se agregó 4M de cloruro de hidrógeno-acetato de etilo (100 III) al mismo. Se recolectó el sólido precipitado mediante filtración, seguido por secado y después se secó bajo presión reducida. Se suspendió el clorhidrato resultante en cloroformo y se neutralizó la suspensión con bicarbonato de sodio acuoso saturado. Se lavó la capa orgánica con salmuera saturada y secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se evaporó el solvente bajo presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en capa fina (acetato de etilo) y se pulverizó el producto aceitoso resultante con diisopropiléter para obtener, como un sólido incoloro, 2-[5-cloro-2-(1-metil-1-{4-metil-5-[2-(trifluoromet¡l)fenil]-4H- ,2,4-triazol-3-il}etoxi)fenil]-1 ,3,4-oxadiazol (25 mg).
Ejemplo 70 Se disolvió 5-cloro-2-(1 -metil-1 -{4-metil-5-[2- (trifluorometil)fenil]-4H-1 ,2,4-triazol-3-il}etoxi)benzohidrazida (782 mg) en THE (10 mi), y se agregó trietilamina (0.510 mi) al mismo, seguido por enfriamiento con hielo. Se agregó cloro(oxo)acetato de etilo (0.200 mi) al mismo, seguido por agitación a temperatura ambiente durante la noche. Se agregó agua a la solución de reacción, seguido por extracción con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con sulfato de magnesio anhidro, y se evaporó el solvente bajo presión reducida. Se lavó el residuo con diisopropiléter. Se disolvió el sólido resultante (650 mg) en diclorometano (10 mi), y se agregó piridina (0.385 mi) al mismo, seguido por enfriamiento a -78°C. Se agregó trifluorometansulfónico anhídrido (0.385 mi) a la solución de reacción y se elevó a temperatura ambiente, seguido por agitación durante 30 minutos. Se agregó bicarbonato de sodio acuoso saturado a la solución de reacción, seguido por extracción con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con salmuera saturada y secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se evaporó el solvente después bajo presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía de columna en gel de sílice (cloroformo:metanol = 100:1). Se lavó el sólido resultante con diisopropiléter, para obtener, como un sólido de color blanco amarillento, 5-[5-cloro-2-(1 -metil- -{4-metil-5-[2- (trifluorometil)fenil]-4H-1 ,2,4-triazol-3-il}etoxi)fenil]-1 ,3,4-oxadiazol-2-carboxilato de etilo (240 mg).
Ejemplo 71 Se agregó DMF (0.01 mi) a una mezcla de 3-cloro-N-metilisonicotinamida (220 mg) y cloruro de tionilo (5 mi), seguido por agitación a 70°C durante 30 minutos. Se concentró la solución de reacción, se agregó tolueno a la misma, seguido por concentración adicional, y se eliminó el exceso de cloruro de tionilo. Se agregaron 2-metil-2-(2,4,6-trifluorofenoxi)propanohidrazida (300 mg) y 2,6-lutidina (0.422 ml) a una mezcla del residuo resultante y tolueno (5 ml), seguido por agitación a temperatura ambiente durante 15 minutos y agitación adicional a 110°C durante 16 horas. Se concentró la solución de reacción, se purificó el residuo mediante cromatografía de columna en gel de sílice (cloroformo:metanol = 100:0 a 95:5) y se purificó adicionalmente mediante cromatografía de columna en gel de sílice (utilizando sílice básico: hexano:acetato de etilo = 100:0 a 30:70) para obtener un sólido incoloro (110 mg). Se disolvió el sólido resultante en 5 ml of acetato de etilo, se agregó una solución 4M de cloruro de hidrógeno/acetato de etilo (0.3 ml) al mismo par ser clorhidrato y se evaporó el solvente. De solidificó el residuo del etanol-acetato de etilo, y se recolectó el sólido mediante filtración, lavó con acetato de etilo y después se secó bajo presión reducida para obtener monoclorhidrato de 3-cloro-4-{4-metil-5-[1 -metil- -(2,4,6-trifluorofenoxi)etil]-4H- ,2,4-triazol-3-il]piridina (120 mg), como un sólido incoloro.
Ejemplo 72 Se agregó una solución 1.4M de bromuro de metilmagnesio /tolueno (0.5 ml) a una solución de 3-fluoro-4-{4-metil-5-[1 -metil-1 -(2,4,6-trifluorofenoxi)etil]-4H-1 ,2,4-triazol-3-il}benzaldehído (90 mg) en THE (1 ml) bajo enfriamiento con hielo, seguido por agitación durante u na hora bajo enfriamiento con hielo. Se ag regó u na solución de cloruro de amonio acuoso satu rado a la solución de reacción , seg uido por extracción con acetato de etilo, se lavó la capa orgánica con salmuera satu rada y secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se evaporó el solvente a continuación . Se purificó el resid uo mediante cromatografía de columna en gel de sílice (cloroformo: metanol = 1 00:0 a 90: 1 0) para obtener 87 mg . de un amorfo de color amarillo claro. Se disolvió el amorfo resultante en acetato de etilo, se agregó una solución 4M de cloruro de hidrógeno/1 ,4-dioxano (0.2 mi) al mismo para ser clorhidrato. Se agregó acetato de etilo al sólido obtenido mediante concentración y secado, seguido por recolección mediante filtración , lavado con acetato de etilo y secado bajo presión red ucida para obtener mo n ocio rh id rato 1 -(3-fluoro-4-{4-metil-5-[1 -metí 1-1 -(2 ,4,6-trifluorofenoxi)etil]-4H-1 ,2,4-triazol-3-il}fenil)etanol (83 mg) como u n sólido de color beige.
Ejemplo 73 Se ag regó metanol (0.060 mi) a una solución de terc-butóxido de potasio ( 1 30 mg) en THE (6 mi) bajo enfriamiento con hielo, seguido por agitación du rante 1 5 minutos bajo enfriamiento con hielo. Se agregó 2-fluoro-4-{4-metil-5-[1 -metil-1 -(2 ,4,6-trifluorofenoxi)etil]-4H- ,2 ,4-triazol-3-il}benzonitrilo (300 mg) a la mezcla de reacción , seguido por agitación durante una hora , mientras se elevó lentamente a temperatura ambiente. Se ag regó agua a la solución de reacción , seg uido por extracción con acetato de etilo, se lavó la capa orgánica con salmuera saturada y secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se evaporó el solvente a continuación. Se purificó el residuo mediante cromatografía de columna en gel de sílice (hexano.acetato de etilo = 100:0 a 30:70 gradiente lineal) para obtener 2-metoxi-4-{4-metil-5-[1 -metil-1 -(2,4,6-trifluorofenoxi)etil]-4H-1 ,2,4-triazol-3-il}benzonitrilo (192 mg), como un sólido incoloro.
Ejemplo 74 Se agregaron cianuro de zinc (118 mg), hidróxido de potasio (75 mg) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (290 mg) secuencialmente a una solución de 3-(3-bromofenil)-4-metil-5-[1 -metil-1-(2,4,6-trifluorofenoxi)etil]-4H-1 ,2,4-triazol (356 mg) en NMP (5 mi) bajo una atmósfera de argón, seguido por agitación a 100°C durante 3 horas. Se agregaron cloroformo y agua a la solución de reacción, se separó el sólido precipitado mediante filtración de celite, seguido por extracción. Se lavó la capa orgánica con una solución 1 M de hidróxido de sodio acuoso y salmuera saturada, y secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se evaporó el solvente bajo presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 100:0 a 0:100), y se evaporó el solvente bajo presión reducida. Se solidificó el residuo con diisopropiléter y lavó bajo calentamiento para obtener, como un sólido incoloro pulverizado, 3-{4-metil-5-[1 -metil-1 -(2,4,6-trifluorofenoxi)etil]-4H-1 ,2,4-triazol-3-il}benzonitrilo (238 mg).
Ejemplo 75 Se agregó etanol (4.0 mi) a una solución de 3-[2-cloro-4-(4,5-dihidro-1 H-imidazol-2-il)fen¡l]-4-metil-5-[1-metil-1 -(2,4,6-trifluorofenoxi)etil]-4H-1 ,2,4-triazol (400 mg) en cloroformo (4.0 mi), y se agregó cloruro de acetilo (3.5 mi) gota a gota bajo enfriamiento con hielo durante 15 minutos, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. Se evaporó el solvente bajo presión reducida, se agregaron THE (10 mi) y etanol (2.0 mi) al residuo, y se agregó al mismo adicionalmente etilendiamina (0.1 mi), seguido por agitación a 80°C durante la noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, se agregó bicarbonato de sodio acuoso saturado al mismo, seguido por extracción con acetato de etilo, se lavó la capa orgánica con agua y salmuera saturada y secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se evaporó el solvente bajo presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía básica en gel de sílice (cloroformo:metanol) y se lavó el sólido resultante con diisopropiléter para obtener, como un sólido de color blanco, 3-[2-cloro-4-(4,5-dihidro-1 H-ímidazol-2-¡l)fenil]-4-metil-5-[1 -metí 1-1 -(2, 4, 6-trifluorofenoxi)etil]-4H-1 ,2,4-triazol (75 mg).
Ejemplo 76 Se agregaron acetonitrilo (25 mi) y agua (8.3 mi) a 5-{5-[1-(2,4-difluorofenoxi)-í1-metiletil]-4-metil-4H-1 ,2,4-triazol-3-il}-2-(4-metoxibencil)isoindolin-1 -ona (629 mg), y se agregó cerio (IV) de nitrato de amonio (1.71 g) al mismo, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. Se agregó agua a la solución de reacción, seguido por extracción con acetato de etilo, se lavó la capa orgánica con salmuera saturada y después se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se evaporó el solvente bajo presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía de columna en gel de sílice (acetato de etilo:20% de solución de metanol-cloroformo = 100.0 a 0:100), se evaporó el solvente bajo presión reducida, y solidificó el residuo con 2-propanol.diisopropiléter (1:1) para obtener, como un sólido incoloro pulverizado, 5-{5-[1 -(2,4-difluorofenoxi)-1 -metiletil]-4-metil-4H- 1 ,2,4-triazol-3-il}isoindolin-1 -ona (247 mg).
Ejemplo 77 Se agregó cloruro de tionilo (0.80 mi) y DMF (0.018 mi) a una •j ' mezcla de N-etil-2-"(4-metoxibencil)-3-oxoisoindoline-5-carboxamida (540 mg) y cloroformo (10 mi), seguido por agitación a 65°G durante una hora. Se concentró la solución de reacción, se agregó tolueno a la misma, seguido por concentración de nuevo, y se eliminó el exceso de cloruro de tionilo. Se disolvió el residuo resultante en cloroformo, y se agregaron 2-metil-2-(2,4,6-trifluorofenoxi)propanohidrazida (400 mg) y trietilamina (0.48 mi) al mismo, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se agregó una solución saturada acuosa de carbonato de hidrógeno de sodio a la solución de reacción, seguido por extracción con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con salmuera saturada y secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se evaporó el solvente para obtener un producto aceitoso de color marrón oscuro. Se disolvió el producto aceitoso resultante en tolueno (20 mi), y se agregó monohidrato del ácido p-toluensulfónico (60,;mg) al mismo, seguido por calentamiento a reflujo durante la noche. Se agregó una solución saturada acuosa de carbonato de hidrógeno de sodio a la solución de reacción, seguido por extracción con acetato de etilo, se lavó la capa orgánica con salmuera saturada y secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se evaporó el solvente. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía de columna en gel de sílice (cloroformo:acetato de etilo = 100:0 a 0:100 gradiente lineal) para obtener 244 mg de un producto aceitoso de color amarillo claro. Se disolvió el producto aceitoso resultante en acetonitrilo (9 mi), y se agregaron agua (3 mi) y cerio (IV) de nitrato de amonio (550 mg) al mismo, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 15 horas. Se agregó agua a la solución de reacción, seguido por extracción con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con salmuera saturada y secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se evaporó el solvente. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía de columna en gel de sílice (cloroformo:metanol = 100:0 a 90:10), el sólido resultante se recolectó mediante filtración agregando acetato de etilo-diisopropiléter, lavó con diisopropiléter y secó bajo presión reducida, para obtener 6-{4-etil-5-[1 -metil- -(2,4,6-trifluorofenoxi)etil]-4H-1 ,2,4-triazol-3-il}isoindolin-1 -o na (103 mg), como un sólido incoloro.
Ejemplo 78 Se agregó cloruro de tionilo (1 mi) y DMF (0.01 mi) a una solución de N-ciclopropil-2-(4-metoxibencil)-1 -oxoisoindolina-5-carboxamida en cloroformo (5 mi), seguido por agitación a 75°C durante 2 horas. Se enfrió la solución de reacción a temperatura ambiente y se evaporó el solvente bajo presión reducida. Después de la adición de tolueno y destilación azeotrópica tres veces, se mezcló el residuo resultante con tolueno (10 mi), 2-metil-2-(2,4,6-trifluorofenoxi)propanohidrazida (172 mg) y se agregó 2,6-lutidina (0.250 mi) al mismo, seguido por calentamiento a reflujo durante la noche, y se concentró la solución de reacción bajo presión reducida. La solución de reacción se detuvo para enfriarse, se concentró bajo presión reducida, y después purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice (acetato de etilo:cloroformo:metanol = 100:0:0 a 0:90:10) y se precipitó un sólido con diisopropiléter para obtener un sólido amorfo incoloro (217 mg). Después, se agregaron acetonitrilo (9 mi) y agua (3 mi) a este sólido y se agregó cerio (IV) nitrato de amonio (542 mg) adicionalmente al mismo, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 3 horas. Se agregó agua a la solución de reacción, seguido por extracción con acetato de etilo, se lavó la capa orgánica con salmuera saturada y secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se evaporó el solvente bajo presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía de columna en gel de sílice (cloroformo:metanol = 100:0 a 80:20), se evaporó el solvente bajo presión reducida, y se lavó el residuo bajo calentamiento con acetato de etilo para obtener, como un sólido pulverizado incoloro, 5-{4-ciclopropil-5-[1-rnetil-1-(2,4,6-trifluorofenoxi)etil]-4H-1 ,2,4-triazol-3-il}isoindolin:1 -ona (65 mg).
Ejemplo 79 Se agregó hidruro de sodio (55% aceite mineral , 30 mg) a una mezcla de 5-{5-[1 -(4-cloro-2,6-difluorofenoxi)- -metiletil]-4-isopropil-4H-1 ,2,4-triazol-3-il}isoindolin-1 -ona (200 mg) y DMF (5 mi) bajo enfriamiento con hielo, seguido por agitación durante una hora, se agregó yodometano (0.084 mi) al mismo, seguido por agitación durante una hora, mientras se elevó lentamente a temperatura ambiente. Se concentró la solución de reacción, se agregó agua al residuo, seguido por extracción con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con salmuera saturada y secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se evaporó el solvente a continuación. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía de columna en gel de sílice (cloroformo:metanol = 100:0 a 90:10) y después se solidificó de acetato de etilo-diisopropiléter, y se recolectó el sólido mediante filtración, lavó con diisopropiléter y después se secó bajo presión reducida para obtener 5-{5-[1 -(4rcloro-2,6-difluorofenoxi)-1 -metiletil]-4-isopropil-4H- ,2,4-triazol-3-il}-2-metilísoindolin-1 -ona (111 mg) como un sólido de color amarillo.
Ejemplo 80 Se agregaron 2-metil-2-(2,4,6-trifluorofenoxi)propanohidrazida (500 mg) y ácido trifluoroacético (0.08 mi) a una solución de 1-[(etilimino)(metilsulfanil)metil]piperidina-4-carboxilato de etilo (600 mg) en tolueno (10 mi), seguido por agitación a 120°C durante 8 horas. Se agregó una solución saturada acuosa de carbonato de hidrógeno de sodio a la solución de reacción, seguido por extracción con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con salmuera saturada, y secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se evaporó el solvente a continuación. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía de columna en gel de sílice (utilizando sílice bás¡co:hexano:acetato de etilo = 100:0 a 50:50 a 0:100) para obtener 1-{4-etil-5-[1-metil-1-(2,4,6-trifluorofenoxi)etil]-4H-1 ,2,4-triazol-3-ii}piperidin-4-carboxilato de etilo (254 mg), como un sólido incoloro.
Ejemplo 81 Se agregó una solución 1 M de hidróxido de sodio acuoso (1.2 mi) a una solución de 1-{4-etil-5-[1-metil-1-(2,4,6-trifluorofenoxi)etil]-4H-1 ,2,4-triazol-3-il}piperídin-4-carbox¡lato de etilo (250 mg) en etanol (5 mi), seguido por agitación a temperatura ambiente durante 16 horas. Se agregaron 1.2 mi 1 M de ácido clorhídrico a la solución de reacción, se evaporó el solvente, y se agregó etanol al residuo, seguido por concentración adicional. Se agregó D F (5 mi) al residuo resultante, y se agregaron WSOmonoclorhidrato (170 mg), HOBt (77 mg) y carbonato de amonio (200 mg) secuencialmente al mismo, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 14 horas. Se concentró la solución de reacción, se agregó agua al residuo, seguido por extracción con acetato de etilo, se lavó la capa orgánica con una solución saturada acuosa de carbonato de hidrógeno de sodio y después salmuera saturada en este orden y secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se evaporó el solvente a continuación. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía de columna en gel de sílice (cloroformo:metanol = 100:0 a 90:10), y solidificó del diisopropiléter, y se recolectó el sólido mediante filtración, lavó con diisopropiléter y secó bajo presión reducida para obtener 1 -{4-etíl-5-[1-metil-1 -(2,4,6-trifluorofenoxi)etil]-4H-1 ,2,4-triazol-3-il}piperidin-4-carboxamida (146 mg), como un sólido incoloro.
Ejemplo 82 Se disolvió 2-(4-cloro-2,6-difluorofenoxi)-N-isopropil-2-metilpropanamida (360 mg) en 1 ,2-dicloroetano (2.0 mi), y cloruro de tionilo (1.0 mi) y se agregó DMF (40 µ?) al mismo, seguido por agitación a 75°C durante 2 horas. Se enfrió la solución de reacción a temperatura ambiente, se evaporó el solvente bajo presión reducida, y se agregó tolueno al residuo y se evaporó el solvente bajo presión reducida dos veces, seguido por secado azeotrópico. Se disolvió el residuo mediante la adición de DMF (4.0 mi), e isonicotinohidrazida (140 mg) y se agregó trietilamina (0.45 mi) al mismo, seguido por agitación a temperatura ambiente durante la noche. Se agregó una solución de carbonato de sodio saturada acuosa al mismo, seguido por extracción con acetato de etilo, se lavó la capa orgánica con salmuera (salmuera saturada:agua = 1:1) y secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se evaporó el solvente bajo presión reducida. Se agregó una solución de carbonato de sodio saturada acuosa (10 mi) al residuo, seguido por agitación a 100°C durante la noche. Se enfrió la solución de reacción a temperatura ambiente y se agregó agua a la misma, seguido por extracción con acetato de etilo, lavó con agua y después salmuera saturada en este orden y secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se evaporó el solvente bajo presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice (cloroformo:metanol). Se agregó 4M de cloruro de hidrógeno-acetato de etilo (50 µ?) al producto aceitoso de claro marrón resultante, seguido por agitación durante un ? tiempo, y se evaporó el solvente bajo presión reducida. Se lavó el residuo con acetato de etilo, para obtener, como un sólido de color ocre, clorhidrato de 4-{5-[1 -(4-cloro-2,6-difluorofenox¡)-1 -metiletil]-4-isopropil-4H-1 ,2,4-triazol-3-il}piridina (4.0 mg).
Ejemplo 83 Se agregaron cloroformo (10 mi), cloruro de tionilo (2.0 mi) y DMF (001 mi) a una mezcla (847 mg) de N-etil-1 -{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1 H-indazol-6-carboxamida y N-etil-2-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-2H-indazol-6-carboxamida, seguido por agitación a 65°C durante 1.5 horas. Se enfrió la solución de reacción a temperatura ambiente y se evaporó el solvente bajo presión reducida. Después de la adición de tolueno y destilación azeotrópica dos veces, se disolvió el residuo resultante en cloroformo (10 mi), se agregaron 2-(4-cloro-2,6-difluorofenoxi)-2-metilpropanohidrazida (632 mg) y trietilamina (0.65 mi) al mismo, seguido por agitación a temperatura ambiente durante una hora. Se 'i.. agregó una solución saturada acuosa de carbonato de hidrógeno de sodio a la solución de reacción, seguido por extracción con acetato de etilo, se lavó la capa orgánica con salmuera saturada y secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se evaporó el solventé. El residuo se disolvió en tolueno (20 mi) y se agregó ácido p-toluensulfónico (51 mg) al mismo, seguido por calentamiento a reflujo durante 1.5 horas. Se regresó la solución de reacción a temperatura ambiente, se agregó una solución saturada acuosa de carbonato de hidrógeno de sodio a la misma, seguido por extracción con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con salmuera saturada y secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se evaporó el solvente a continuación. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía de columna en gel de sílice (cloroformo:acetato de etilo = 100:0 a 0:100), y se evaporó el solvente bajo presión reducida. Se agregó ácido clorhídrico concentrado (25 mi) a una solución del residuo resultante (772 mg) en etanol (15 mi), seguido por agitación a 50°C durante 6 horas. La solución de reacción se neutralizó con carbonato de potasio y bicarbonato de sodio acuoso saturado, seguido por extracción con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con salmuera saturada y secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se evaporó el solvente bajo presión reducida, y se purificó el residuo resultante mediante cromatografía de columna en gel de sílice (cloroformo:metanol = 100:0 a 90:10). Se evaporó el solvente bajo presión reducida, se lavó el residuo con 2-propanol:diisopropiléter (1:5) bajo calentamiento, para obtener, como un sólido pulverizado de color amarillo claro, 6-{5-[1-(4-cloro-2,6-difluorofenoxi)-1-metiletíl]-4-etil-4H-1,2,4-triazol-3-il}-1H-indazol (158 mg).
Ejemplo 84 Se agregaron cloroformo (10 mi), cloruro de tionilo (0.85 mi) y DINH (0.01 mi) a una mezcla (495 mg) de N-etil-1 -{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1 H-indazol-6-carboxamida y N-etil-2-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-2H-indazol-6-carboxamida, seguido por agitación a 65°C durante 1.5 horas. Se enfrió la solución de reacción a temperatura ambiente y se evaporó el solvente bajo presión reducida. Después de la adición de tolueno y destilación azeotrópica dos veces, se disolvió el residuo resultante en cloroformo (10 mi), se agregaron 2-(4-cloro-2,6-dif|uorofenoxi)-2-metilpropanohidrazida (376 mg) y trietilamina (0.30 mi) al mismo, seguido por agitación a temperatura ambiente durante una hora. Se agregó una solución saturada acuosa de carbonato de hidrógeno de sodio a la solución de reacción, seguido por extracción con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con salmuera saturada y secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se evaporó el solvente. El residuo se disolvió en tolueno (15 mi) y se agregó ácido p-toluensulfónico (30 mg) al mismo, seguido por calentamiento a reflujo durante 1.5 horas. La solución de reacción se regresó a temperatura ambiente, se agregó una solución saturada acuosa de carbonato de hidrógeno de sodio a la misma/seguido por extracción con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con salmuera saturada y secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se evaporó el solvente. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía de columna en gel de sílice (cloroformo:acetato de etilo = 100:0 a 0:100) y se, evaporó el solvente bajo presión reducida. Posteriormente, se agregó una solución 1M de hidróxido de sodio acuoso (0.5 mi) a una solución de este residuo (83 mg) en etanol (3 mi), seguido por agitación a temperatura ambiente durante 3 horas. Posteriormente, se extrajo la solución de reacción con acetato de etilo, se lavó la capa orgánica con salmuera saturada y después secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se evaporó el solvente bajo presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía de columna en gel de sílice (cloroformo:metanol .= 100:0 a 90:10), se evaporó el solvente bajo presión reducida, se precipitó el sólido con dietiléter-hexano del residuo y después se recolectó mediante filtración para obtener, como un sólido amorfo incoloro, 5-{5-[1 -(4-cloro-2,6-difluorofenoxi)-1 -metiletil]-4-etil-4H-1 ,2,4-triazol-3-il}-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol (8.3 mg).
Ejemplo 85 ,( Se agregó metanol a una mezcla de 4-{5-[1 -(4-cloro-2,6-difluorofenoxi)-1 - metiletil]-1 ,3,4-oxadiazol-2-il}piridin-2-amina (258 mg) y clorhidrato de etilamina (1.0 g), seguido por homogenización. Se evaporó el solvente bajo presión reducida, seguido por fusión a 150°C durante 7 horas. Se enfrió la solución de reacción a temperatura ambiente, se agregaron cantidades equivalentes de agua y salmuera saturada a la misma, seguido por extracción con acetato de etilo, se lavó la capa orgánica con salmuera saturada y después se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se evaporó el solvente bajo presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice (cloroformo:metanol), y se lavó el sólido resultante con diisopropiléter, para obtener, como un sólido de color ocre, 4-{5-[1 -(4-cloro-2,6-difluorofenox¡)-1 -metiletil]-4-etil-4H-1 ,2,4-triazol-3-il}piridin-2-amina (8.0 mg).
Ejemplo 86 Se agregaron ácido 2-metil-2-(2,4,6-trifluorofenoxi)propanóico (355 mg), WSOmonoclorhidrato (344 mg) y HOBt (190 mg) a una solución de una mezcla (500 mg) de N"-etil-1-[(4-metilfenil)sulfonil]-1 ,4,6,7-tetrahidro-5H-pirazolo[4,3-c]piridina-5-carboxiimidohidrazida y N"-etil-2-[(4-metilfenil)sulfonil]-2,4,6,7-tetrahidro-5H-pirazolo[4,3-c]piridina-5-carboxiimidohidrazida en cloroformo (15 mi), seguido por agitación a temperatura ambiente durante la noche. Se agregó agua a la solución de reacción, seguido por extracción con cloroformo. La capa orgánica se neutralizó con bicarbonato de sodio acuoso saturado, lavó con salmuera saturada y secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se evaporó el solvente bajo presión reducida. Después, se agregaron tolueno (10 mi) y ácido p-toluensulfónico (28 mg) al residuo resultante (858 mg), seguido por calentamiento a reflujo durante 1.5 horas. Se regresó la solución de reacción a temperatura ambiente, se agregó una solución saturada acuosa de carbonato de hidrógeno de sodio a la misma, seguido por extracción con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con salmuera saturada y secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se evaporó el solvente bajo presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía de columna en gel de sílice (cloroformo:metanol = 100:0 a 90:10) para obtener, como un sólido amorfo incoloro, una mezcla (309 mg) de 5-{4-etil-5-[ -metil-1-(2,4,6-trifluorofenoxi)etil]-4H-1,2,4-triazol-3-il}-1-[(4-metilfenil)sulfonil]-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-pirazolo[4,3-c]piridina y 5-[4-etil-5-[1-metil-1-(2,4,6-trifluorofenoxi)etil]-4H-1,2,4-triazol-3-il}-2-[(4-metilfenil)sulfonil]-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridina.
Ejemplo 87 Se agregó una solución 1 M de hidróxido de sodio acuoso (1 mi) a una solución de una mezcla (303 mg) de 5-{4-etil-5-[1 -metil- -(2,4,6-trifluorofenoxi)etil]-4H-1,2,4-triazol-3-il}-1-[(4-metilfenil)sulfonil]-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-pirazolo[4,3-c]piridina y 5-{4-etil-5-[1-metil-1-(2,4,6-trifluorofenoxi)etil]-4H-1 ,2,4-triazol-3-il}-2-[(4-metilfenil)sulfonil]-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridina en etanol (10 mi), seguido por agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. Se extrajo la solución de reacción con acetato de etilo, se lavó la capa orgánica con salmuera saturada, y secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se evaporó el solvente bajo presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía de columna en gel de sílice (cloroformo:metanol = -100:0 a 90:10), se evaporó el solvente bajo presión reducida, y el residuo se disolvió en metanol. Se agregó una solución 4M de cloruro de hidrógeno-acetato de etilo a la solución, seguido por agitación. Se evaporó el solvente bajo presión reducida, y se lavó el residuo con metanol.acetato de etilo (1:5) bajo calentamiento, para obtener, como un sólido pulverizado incoloro, diclorhidrato de 5-{4-etil-5-[1 -metil-1-(2,4,6-trifluorofenoxi)etil]-4H-1 ,2,4-triazol-3-il}-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-pirazolo[4,3-c]piridina (85 mg).
Ejemplo 88 Se agregaron cloroformo (10 ml), cloruro de tionilo (1 ml) y DMF (0.01 ml) a una mezcla (450 mg) de N-etil-1 -tritil-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-bencimidazol-5-carboxamida y N-etil-1 -tr i ti 1-4,5, 6, 7-tetrahidro-1 H-bencimidazol-6-carboxamida, seguido por agitación a 65°C durante 1.5 horas. Se evaporó la solución de reacción bajo presión reducida, se agregó tolueno al residuo, y se realizó la destilación azeotrópica dos veces. El residuo se disolvió en cloroformo (10 ml), y se agregaron 2-metil-2-(2,4,6-trifluorofenoxi)propanohidrazida (257 mg) y trietilamina (0.3 ml) al mismo, seguido por agitación a temperatura ambiente durante una hora, se agregó una solución saturada acuosa de carbonato de hidrógeno de sodio a la solución de reacción, seguido por extracción con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con salmuera saturada y secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se evaporó el solvente bajo presión reducida. Se disolvió el residuo en tolueno (15 ml), se agregó ácido p-toluensulfónico (20 mg) al mismo, seguido por calentamiento a reflujo durante 1.5 horas. Se regresó la solución de reacción a temperatura ambiente, se agregó una solución saturada acuosa de carbonato de hidrógeno de sodio a la misma, seguido por extracción con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con salmuera saturada y secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se evaporó el solvente bajo presión reducida. Posteriormente, se disolvió el residuo resultante en etanol (5 mi), y se agregó 6M de ácido clorhídrico (1 mi) al mismo, seguido por agitación a 50°C durante 7 horas. Se neutralizó la solución de reacción en un baño de hielo a un pH de 9-10 con una solución 6M de hidróxido de sodio acuoso y bicarbonato de sodio acuoso saturado y se extrajo con acetato de etilo, y se lavó la capa orgánica con salmuera saturada y secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se evaporó el solvente bajo presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía de columna en gel de sílice (cloroformo:metanol = 100:0 a 90:10) y se evaporó el solvente bajo presión reducida. Se disolvió el residuo en etanol (10 mi), se agregó una solución 4M de cloruro de hidrógeno-acetato de etilo (0.5 mi) al mismo y se evaporó el solvente bajo presión reducida. Se lavó el residuo bajo calentamiento cón acetato de etilo-alcohol isopropílico (4:1), se recolectó el sólido mediante filtración y después se secó bajo vacio para obtener, como un sólido pulverizado incoloro, diclorhidrato de 5-{4-etil-5-[1 -metil-1 -(2,4,6-trifluorofenoxi)etil]-4H- ,2,4-triazol-3-il}-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-bencimidazole (88 mg).
Ejemplo 89 Se agregó cloruro de tionilo (7 mi) a una mezcla (360 mg) de 5-(etilcarbamoil)-l H-bencimidazol-1 -carboxilato de tere-butilo y 6-(etilcarbamoil)-l H-bencimidazol-1 -carboxilato de tere-butilo, seguido por agitación a 70°C durante 2 horas. Después se concentró la solución de reacción , se agregaron cloroformo (5 mi), 2-metil-2-(2,4,6-trifluorofenoxi)propanohidrazida (300 mg) y trietilamina (0.52 mi) al residuo, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se evaporó el solvente, y se agregó tolueno (1 0 mi) al mismo, seguido por agitación a 1 10°C durante 16 horas. Se ag regó una solución saturada acuosa de carbonato de hidrógeno de sodio a la solución de reacción , seguido por extracción con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con salmuera saturada y secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se evaporó el solvente. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía de columna en gel de sílice (utilizando gel de sílice básico, cloroformo: metanol - 100: 0 a 95:5) para obtener un amorfo de color amarillo claro ( 170 mg) . Se disolvió el amorfo resultante en metanol (5 mi), se agregó una solución 4M de cloruro de hidrógeno-acetato de etilo (0.5 mi) al mismo para ser clorhidrato, y se evaporó el solvente. Se solidificó el residuo de etanol-acetato de etilo, se recolectó el sólido mediante filtración, lavó con acetato de etilo y secó bajo presión reducida para obtener diclorhidrato de 5-{4-etil-5-[1 -metil-1 -(2,4,6-trifluorofenoxi)etil]-4H- ,2,4-triazol-3-il}- 1 H-bencimidazole ( 100 mg), como un sólido incoloro.
Se prepararon los compuestos de los Ejemplos 90 a 660 en las Tablas a continuación de la misma manera que en los Ejemplos 1 a 89. Se muestran las estructuras de los compuestos de los Ejemplos en las Tablas 41 a 123, y ,¡ós datos físico-químicos y procesos de producción de los mismos se muestran en las Tablas 124 a 141 .
[Tabla 4] ? ? ?-ahla flm [Tabla 123] 656 2HCI 657 2HCI 658 659 660 [Tabla 124] [Tabla 125] [Tabla 126] 159 1 ESP : 388 160 1 ESP : 39 161 1 ESP : 363 162 1 ESP : 399 163 1 ESP : 431 164 1 ESP : 388 165 2 ESP : 406 166 1 ESP : 388 167 2 ESP : 406 168 1 ESP : 422 169 3 ESP : 440 170 1 ESP : 388 171 2 ESP : 406 172 1 ESP : 388 173 2 ESP : 406 11 1 1 ESP : 441 ESP : 459 ; RMN1 : 1.79 (6H, s), 3.65 (3H, s), 7.25-7.32 (2H, m), 7.75- 174 7 7.81 (2H, m), 8.32-8.44 (3H, m) 62 62 ESP : 407 ESP : 425 ; RMN1 : 1.79 (6H, s), 3.70 (3H, s), 7.23-7.33 (2H, m), 7.66 175 7 (1 H, d), 7.72 (1 H, br), 8.02 (1 H, dd), 8.16 (1 H, d), 8.27 (1 H, amplio) 12 12 ESP : 426 13 13 ESP : 439 14 14 ESP : 493 176 62 ESP : 391 ESP : 409 ; RMN1 : 1.80 (6H, s), 3.78-3.82 (3H, m), 7.24-7.34 (2H, m), 177 7 7.69-7.76 (2H, m), 7.89-7.95 (2H, m), 8.25 (1 H, amplio) 63 63 ESP : 373 ESP : 391 ; RMN1 : 1.81 (6H, s), 3.97 (3H, s), 7.24-7.35 (2H, m), 7.55 178 7 (1 H, amplio), 7.80-7.85 (2H, m), 8.05-8.10 (2H, m), 8.17 (1 H, amplio) 179 64 ESP : 423 180 7 ESP : 441 15 15 ESP : 439 181 15 ESP : 475 ESP : 473 : RMN1 : 1.90 (6H, s), 3.38 (3H, s), 6.86 (2H, d), 7.59 (2H, d), 182 15 7.79-7.81 (2H, m), 8.30-8.40 (3H, m) 183 1 ESP : 492 184 7 ESP : 528 FP : 441 ; RMN1 : 1.80 (6H, s), 3.70 (3H, s), 7.40-7.50 (2H, m), 7.66 185 15 (1 H, d), 7.71 (1 H, amplio), 8.02 (1 H, dd), 8.16 (1 H, d), 8.26 (1 H, amplio) FP : 425 ; RMN1 : 1.81 (6H, s), 3.75-3.84 (3H, m), 7.40-7.50 (2H, m), 186 15 7.65-7.77 (2H, m), 7.87-7.97 (2H, m), 8.26 (1 H, amplio) 16 16 FP : 411 [Tabla 127] 187 16 FP : 395 188 1 1 ESP : 451 189 7 ESP : 467 RMN1 : 1.87 (6H, s), 3.48 (3H, s), 6.48 (1 H, d), 7.55 (1 H, dd), 7.86 (1 H, 17 17 d), 7.91 (1 H, d), 8.06 (1 H, dd), 8.33 (1 H, d), 9.42 (1 H, s) 190 7 ESP : 473 191 15 FP : 439 18 18 ESP : 475 ESP : 396 ; RMN1 : 1.83 (6H, s), 3.43 (3H, s), 6.65-6.72 (2H, m), 7.24- 64 64 7.30 (2H, m), 7.68 (1 H, d), 7.80-7.91 (2H, m), 7.94-7.99 (1 H, m) 192 64 ESP : 380 193 64 ESP : 430 194 64 ESP : 392 195 64 ESP : 446 196 64 ESP : 428 197 64 ESP : 396 198 64 ESP : 392 199 64 ESP : 398 200 64 ESP : 414 201 64 ESP : 410 202 64 ESP : 410 203 64 ESP : 442 204 64 ESP : 464 205 64 ESP : 430 206 64 ESP : 392 207 64 ESP : 392 208 64 ESP : 476 209 64 ESP : 380 210 64 ESP : 396 211 64 ESP : 387 212 64 ESP : 396 213 64 ESP : 396 214 64 ESP : 406 ESP : 424 ; RMN1 : 1.81 (6H, s), 3.48 (3H, s), 6.68-6.74 (2H, m), 7.27- 215 64 7.33 (2H, m), 7.45-7.53 (1 H, m), 7.63-7.69 (1 H, m), 7.85 (1 H, dd) 216 64 ESP : 442 217 64 ESP : 414 218 64 ESP : 426 ESP : 444 ; RMN1 : 1.78 (6H, s), 3.67 (3H, s), 7.23-7.33 (2H, m), 7.47- 219 64 7.54 (1 H, m), 7.57-7.63 (1 H, m), 7.89 (1 H, m) 220 64 ESP : 380 221 64 ESP : 450 222 64 ESP : 434 [Tabla 128] [Tabla 129] [Tabla 130] Tabla 131] ¡i [Tabla 132] 345 27 ESP : 523 346 23 ESP : 454 347 1 ESP : 445 348 27 ESP : 431 55 55 ESP : 548 56 56 ESP : 516 349 4 ESP : 464 57 57 ESP : 397 350 57 ESP : 431 351 57 ESP : 363 352 57 ESP : 409 353 64 ESP : 403 354 64 ESP : 403 ESP : 417 ; RMN1 : 0.74-0.80 (2H, m), 0.90-0.97 (2H, m), 189 (6H, s), 355 7 3.49-3.57 (1H, m), 6.65-6.73 (1H, m), 6.92-7.00 (1H, m), 7.25-7.34 (1H, m), 7.66 (1H, amplio), 7.75 (1H, t), 7.84-7.92 (2H, m), 8.20 (1H, amplio). 356 62 ESP : 399 ESP : 405 ; RMN1 : 1.02 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.80 (6H, s), 4.29 (2H, q, J 357 7 = 7.1 Hz), 6.81 (1H, dt, J = 5.7, 9.2 Hz), 6.99 (1H, m), 7.34 (1H, m), 7.68 (1H, s amplio), 7.76 (1H, m), 7.89-7.92 (2H, m), 8.21 (1H, s amplio) 358 11 ESP : 387 ESP : 421, 423 ; RMN1 : 1.02 (3H, t), 1.80 (6H, s), 4.20 (2H, q,), 6.77 359 7 (1H, m), 6.99 (1H, m), 7.34 (1H, m), 7.68 (1H, amplio), 7.76 (1H, d), 8.00 (1H, m), 8.14 (1H, m), 8.23 (1H, amplio) 360 11 ESP : 403, 405 ESP : 455 ; RMN1 : 0.97 (3H, t), 1.80 (6H, s), 4.20 (2H, q), 6.76-6.83 361 7 (1H, m), 6.94-7.00 (1H, m), 7.30-7.38 (1H, m), 7.76 (1H, amplio), 7.92 (1H, d), 8.30-8.34 (1H, m), 8.39 (1H, amplio), 8.42 (1H, amplio) 362 62 ESP : 437 ESP : 473 ; RMN1 : 1.04 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.79 (6H, s), 4.24 (2H, q, J 363 7 = 7.2 Hz), 7.30 (2H, m), 7.77 (1H, s amplio), 7.84 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.33 (1H, m), 8.39 (1H, s amplio), 8.43 (1H, m) 67 67 ESP : 455 ESP : 439, 441 ; RMN1 : 1.07 (3H, t), 1.79 (6H, s), 4.23 (2H, q), 724- 364 7 7.34 (2H, m), 7.62-7.74 (2H, m), 8.01 (1H, dd), 8.15 (1H, d), 8.24 (1H, amplio). 365 66 ESP : 421,423 ESP : 423 ; RMN1 : 1.08 (3H, t), 1.80 (6H, s), 4.31 (2H, q), 7.23-7.34 366 7 (2H, m), 7.64-7.75 (2H, m), 7.88-7.95 (2H, m), 8.22 (1H, amplio) 367 67 ESP : 405 368 7 ESP : 453, 455 66 66 ESP : 435 ESP : 451, 453 ; RMN1 : 0.83 (2H, m), 0.90 (2H, m), 1.92 (6H, s), 3.57 369 7 (1H, q), 7.22 (2H, m), 7.67 (2H, m), 8.00 (1H, m), 8.13 (1H, m), 8.23 (1H, amplio) ¡Tabla 133] 370 66 ESP : 433, 435 61 61 ESP : 463, 465 371 67 ESP : 424 372 67 ESP : 402 373 67 ESP : 416 374 66 ESP : 416, 418,. 420 375 66 ESP : 384 376 66 ESP : 384 377 66 ESP : 396 378 67 ESP : 434 379 67 ESP : 410 68 68 ESP : 455 380 6 ESP : 433 381 66 ESP : 368 382 66 ESP : 388, 390 383 66 ESP : 404 384 67 ESP : 390 385 67 ESP : 424 386 67 ESP : 444 387 67 ESP : 374 388 66 ESP : 402 389 66 ESP : 418, 420 390 66 ESP : 402 391 67 ESP : 450, 452 392 57 ESP : 405 393 66 ESP : 412, 414 394 67 ESP : 450, 452 395 67 ESP : 396, 398 396 67 ESP : 416, 418 397 67 ESP : 390 398 67 ESP : 412, 414 399 67 ESP : 406 400 67 ESP : 401 401 67 ESP : 391 402 66 ESP : 354 403 66 ESP : 368 404 66 ESP : 388, 390 405 66 ESP : 438, 440 72 72 ESP : 410 73 73 ESP : 403 406 7 ESP : 421 407 67 ESP : 400, 402 Tabla 135] [Tabla 141] Aplicabilidad industrial El compuesto de la presente invención exhibe la acción inhibidora superior de ??ß-HSDI y así es útil como un agente para prevenir o ¦t tratar enfermedades, tal como hiperglucemia, resistencia a la insulina, obesidad, hiperlipidemia, hipertensión, osteoporosis, glaucoma, clemencia, esquizofrenia o depresión, particularmente, la diabetes, resistencia a la insulina, demencia, esquizofrenia o depresión, en las cuales está implicada 11 ß-HSDI .

Claims (24)

REIVINDICACIONES
1. Un derivado de triazo! representado por la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: [Fórmula Química 32] en donde los símbolos tienen los siguientes significados. R1: arilo o un grupo heterocíclico, cada uno de los cuales pueden sustituirse, o ser alquileno-cicloalquilo inferior; R2: alquilo inferior; R3: -H o alquilo inferior; o R2 y R3 se combinan para formar alquileno de 2 a 6 átomos de carbono; R4: alquilo inferior, halógeno-alquilo inferior, alquileno inferior-O-alquilo inferior, cicloalquilo, alquileno inferior-S-alquilo inferior, alquileno inferior-S(0)-alquilo inferior, alquileno inferior-S(0)2-alquilo inferior o alquileno inferior-cicloalquilo; y Anillo A: arilo, un grupo heterocíclico o cicloalquilo, cada uno de los cuales puede sustituirse; a condición de que se excluyan: 4-ciclopropil-3-(1 -metil-1 -fenoxietil)-5-(2-metilfenil)^-4H-1 ,2,4-triazol, '·¾ 4-metil-3-(1-metil-1-fenoxietil)-5-(2-metilfenil)-4H-1 ,2,4-triazol, 3-(2-clorofenil)-4-ciclopropil-5-(1-metil-1 -fenoxietil)-4H-1 ,2,4- triazol, 3-(2-clorofenil)-4-metil-5-(1-metil-1-fenoxietil)-4H-1 ,2,4-triazol, 3-[1-(2-clorofenoxi)-1-metiletil]-4-metil-5-(2-metilfenil)-4H-1 ,2,4-triazol, y 3-[1-(2-clorofenoxi)-1-metiletil]-5-(2-clorofenil)-4-metil-4H-1 ,2,4-triazol.
2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R2 es metilo y R3 es -H o metilo.
3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en donde R4,es alquilo o ciclopropilo de 1 a 3 átomos de carbono.
4. . El compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, en donde el anillo A es fenilo o un grupo heterocíclico, que puede sustituirse con los grupos seleccionados de halógeno, alquilo ? inferior, halógeno-alquilo inferior, -NH2, -C(0)NH2, oxo, '-O-alquileno inferior-OH y -O-alquileno inferior-C(0)NH2.
5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, en donde R es fenilo o heteroarilo de 6 miembros monocíclico, que puede sustituirse con los grupos seleccionados de halógeno, alquilo inferior, halógeno-alquilo inferior y -C(0)NH2.
6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 5, en donde el anillo A es fenilo el cual puede sustituirse con los grupos seleccionados de -CONH2, -O-alquileno inferior-OH y -O-alquileno inferior-C(0)NH2, y puede además sustituirse con los grupos seleccionados de halógeno y halógeno-alquilo inferior; fenilo que es sustituido con halógeno-alquilo inferior y puede sustituirse adicionalmente con halógeno; fenilo sustituido con dos o más halógeno; o un grupo heterocíclico que puede sustituirse con los grupos seleccionados de halógeno, alquilo inferior, halógeno-alquilo inferior, -NH2, -CO H2 y oxo.
7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 6, en donde R es: [Fórmula Química 33] en donde los símbolos tienen los siguientes significados: X1 y X2: los mismos o diferente entre sí, C(H), C(halógeno) o N; y R11. -H, halógeno, alquilo inferior, halógeno-alquilo inferior o C(0)NH2.
8. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 7, en donde el anillo A es fenilo en el cuál se sustituye la posición 4 con un grupo seleccionado de -CONH2, -O-alquileno inferior-OH y -O-alquileno inferior-C(0)NH2, y la posición 2 puede sustituirse con un grupo seleccionado de halógeno y halógeno-alquilo inferior; fenilo en el cual las posiciones 2 y 4 se sustituyen con halógeno; o piridilo, tienilo, tíazolilcí; isoindolinilo, indazolilo, bencimidazolilo, benzotriazolilo, pirazolilo, piperid inilo , 4,5,6,7-tetrahidroindazolilo, 4,5,6,7-tetrahidropirazolo[4,3-c]piridinilo o 4,5,6,7-tetrahidrobencimidazolilo, cada uno de los cuales puede sustituirse con los grupos seleccionados de halógeno, alquilo inferior, halógeno-alquilo inferior, -NH2, -CONH2 y oxo.
9. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 8, en donde R3 es metilo.
10. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 9, en donde X1 y X2 son iguales o diferentes entre sí, y cada uno es C(H) o C(halógeno).
11. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 10, en donde R1 es -H, halógeno, alquilo inferior o halógeno-alquilo inferior.
12. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 11, en donde el anillo A es fenilo en el cuál se sustituye la posición 4 con -CONH2 y la posición 2 puede sustituirse con un grupo seleccionado de halógeno y halógeno-alquilo inferior.
13. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 11, en donde el anillo A es fenilo en el cuál las posiciones 2 y 4 se sustituyen con halógeno.
14. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 11, en donde el anillo A es piridilo, tiazolilo, isoindolinilo, indazolilo o pirazolilo, cada uno de los cuales puede sustituirse con los grupos seleccionado de halógeno, alquilo inferior, halógeno-alquilo inferior, -NH2 y oxo.
15. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 7, en donde el anillo A es fenilo en el cuál se sustituye la posición 2 con trifluorometilo y la posición 4 puede sustituirse con halógeno.
16. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 15, en donde R11 es halógeno, alquilo inferior o halógeno-alquilo inferior.
17. El com.puesto de acuerdo con la reivindicación 1, que se selecciona del grupo que consiste de: 3- [1-(4-clorofenox¡)-1 -metiletil]-4-metil-5-[2-(trifluorometil)fenili-4H-1 ,2,4-triazol, 5-bromo-2-(1-metil-1-4-metil-5-[2-(trifluorometil)fenil]-4H- ,2,4-triazol-3-il}etoxi)piridina, 4- {4-metil-5-[1-metil-1-(2,4,6-trifluorofenoxi)etil]-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(trifluorometil)piridina, 4- {5-[1-(4-cloro-2,6-difluorofenoxi)-1-metiletil]-4-metil-4H-1 ,2,4-triazol-3-il}-3-(trifluorometil)piridina, 5- {5-[1-(4-cloro-2,6-difluorofenoxi)-1-metiletil]-4-metil-4H-1 ,2,4-triazol-3-il}-4-(trifluorometil)-1 ,3-tiazol-2-amina, 3-(2-bromo-4-fluorofenil)-5-[1-(4-clorofenoxi)-1 -metiletil]-4-metil-4H-1 ,2,4-triazol, 3-(2-cloro-4-fluorofenil)-4-metil-5-[1-metil-1-(2,4,6-trifluorofenoxi)etil]-4H-1 ,2,4-triazol, 3- (3-cloro-1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-4-ciclopropil-5-[1 -metil- -(2,4,6-trifluorofenoxi)etil]-4H-1 ,2,4-triazol, 4- {5-[1-(4-clJoro-2,6-difluorofenoxi)-1-metiletil]-4-etil-4H-1 ,2,4-triazol-3-illbenzamida, 4-{4-isopropil-5-[1-metil-1-(2,4,6-trifluorofenoxi)etil]-4H-1 ,2,4-triazol-3-il}benzamida, 4-{5-[1 - (4-cloro-2,6-difluorofenoxi)-1 -metiletil]-4-isopropil-4H-1 ,2,4-triazol-3-il}benzamida, 4-{5-[1-(4-cloro-2,6-difluorofenoxi)-1-metiletil]-4-metil-4H-1 ,2,4-triazol-3-il}-3-fluorobenzamida, 4-{5-[1-(2,6-difluoro-4-metilfenoxi)-1-metiletii]-4-metil-4H-1 ,2,4-triazol-3-il}-3-fluorobenzamida, 4-{5-[1-(2,4-difluorofenoxi)-1-metiletil]-4-etil-4H-1 ,2,4-triazol-3-il}-3-fluorobenzamida, 4-{4-etil-5-[1-metil-1-(2,4,6-trifluorofenoxi)etil]-4H-1 ,2,4-triazol-3-il}-3-fluorobenzamida, 4- {4-ciclopropil-5-[1-(2l4-difluorofenoxi)-1-metiletil]-4H-1 ,2,4-triazol-3-il}-3-fluorobenzamida, 5- {4-etil-5-[1-metil-1-(2,4,6-trifluorofenoxi)etil]-4H-1 ,2,4-triazol-3-il}isoindolin-1 -ona, 5-{5-[1-(4-cloro-2,6-difluorofenoxi)-1-metiletil]-4-metil-4H-1 ,2,4-triazol-'S-i -e-fluoroisoindolin-l -ona, 5-{5-[1 - (4-cloro-2,6-difluorofenox¡)-1 -metiletil]-4-isopropil-4H-1 ,2,4-triazol-3-il}-6-fluoroisoindolin-1 -ona, y 5-{5-[1-(4-cloro-2,6-difluorofenoxi)-1-metiletil]-4-etil-4H-1 ,2,4-triazol-^S-ilJ-l H-indazol; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
18. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un portador farmacéuticamente aceptable.
19. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 18, que es un inhibidor de la 11 ß-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 1.
20. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 18, que es un agente mejorador de la resistencia a la insulina.
21. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 18, que es un agente para prevenir o tratar la diabetes.
22. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 18, que es un agente para prevenir o tratar la demencia, esquizofrenia o depresión.
23. Uso del compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la fabricación de un inhibidor del tipo 1 de la 11 ß-hidroxiesteroide deshidrogenasa, un agente mejorado de la resistencia a la insulina o un agente para prevenir o tratar la diabetes, demencia, esquizofrenia o depresión.
24. Un método para prevenir o tratar la diabetes, demencia, esquizofrenia o depresión, que comprende administrar una cantidad efectiva del compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal del mismo a un paciente.
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