WO2006080533A1 - ３－アミノ－１,２,４－トリアゾール誘導体 - Google Patents

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alkyl
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Manabu Itoh
Masahiko Ohta
Yutaka Miyazaki
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Mochida Pharmaceutical Co., Ltd.
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Definitions

  • the present invention relates to the use of substituted 3-amino-1,2,4-triazole derivatives in the medical field and the activity of 11- ⁇ -hydroxysteroid dehydrogenase 'type 1 enzyme (hereinafter referred to as 11 ⁇ - ⁇ SD1).
  • the present invention relates to a pharmaceutical composition characterized by comprising as an active ingredient the derivative used for the treatment of diseases by controlling the above, and a method for producing the derivative. Background art
  • Obesity is an important factor in syndrome X and most type 2 diabetes, and it is speculated that the network plays a central role.
  • Abdominal obesity is closely related to factors such as glucose sensitivity, hyperinsulinism, hyperglyceridemia, and other so-called syndrome X (e.g., increased blood pressure, decreased HDL levels, and increased VLDL levels).
  • syndrome X e.g., increased blood pressure, decreased HDL levels, and increased VLDL levels.
  • 11 ⁇ -HSD1 inhibition may have a positive effect on cognition and dementia, possibility of using immunoregulatory function, possibility of intraocular pressure regulation, application to osteoporosis (Patent Document 1). It is also suggested that 11 ⁇ -HSD1 inhibitory drugs can be applied to dyslipidemia, hypertension, cardiovascular disease, arteriosclerosis, atherosclerosis, myopathy, muscle atrophy, and neurodegenerative diseases (patents) Reference 2).
  • Equation (1) (see Patent Document 3)
  • IT represents an adamantyl group or an optionally substituted OCH 3, OCF 3, CH 2, CF,
  • R 2 is a hydrogen atom or an optionally substituted C
  • R 3 is a hydrogen atom or C alkyl, C alkyl, YC cycloalkyl, YC
  • Equation (2) (see Patent Documents 4 and 5)
  • R 1 is a group selected from a hydroxyl group, a halogen atom and the like
  • a and B are groups selected from a halogen atom and a C alkyl group
  • R 2 is an optionally substituted C alkyl
  • phenol group, etc. is a group selected, and R 3 may be substituted, C alkyl, C
  • Power is the group chosen.
  • Equation (3) (see Patent Documents 6, 7, and 8)
  • IT is an aryl reel, (CH) aryl, (CH) hetero reel (n is 0-2)
  • R 2 is a group selected from C alkyl group, C alkyl group, etc.
  • R 3 «C alkyl groups
  • R 4 is C alkyl
  • Force selected X is amide bond, sulfonamide bond, etc.
  • Arl, Ar2 represents an aryl group or a heteroaryl group
  • R 1 is a group selected by alkyl or cycloalkyl force, substituted with a halogen atom, an alkoxy group or the like
  • the ring containing Y is Substituted with a halogen atom, an alkyl group or the like, may be a cycloalkyl
  • R 2 and R 3 are groups in which a halogen atom or an alkyl group is also selected
  • Z is-(CH (R ") p,-(CH (R")) p -N (R 16 )-(CH (R 15 )) q- (where p and q are 0-3), a group selected from alicyclic hydrocarbons and heteroalicyclic hydrocarbons, wherein 4 , R 15 , and R 16 each represent a halogen atom, a haloalkyl group, or the
  • R 1 is a hydrogen atom or an optionally substituted cyclic group
  • R 2 is an optionally substituted cyclic group
  • Ar is further substituted, optionally 5 or 6 membered
  • L 1 and L 2 are the same or different and may be a bond or a divalent hydrocarbon group which may be substituted,-(C) -X- (C)-(where m, n Is 0 or 1, X is oxygen atom, sulfur atom, SO, SO
  • NR, SO NR, NRSO, R3 represents a hydrogen atom or an optionally substituted C alkyl.
  • R 1 is a methyl group or a methoxy group
  • R 2 is a phenol group, a benzyl group, or a butyl group
  • R 3 is an aryl group that may be substituted with a methoxy group, a nitro group, or the like.
  • Patent Document 2 International Publication No. 2004Z089367 Pamphlet
  • Patent Document 3 International Publication No. 2003Z065983 Pamphlet
  • Patent Document 4 International Publication No. 2003Z104207 Pamphlet
  • Patent Document 5 Pamphlet of International Publication No. 2003Z104208
  • Patent Document 6 International Publication No. 2004Z058730 Pamphlet
  • Patent Document 7 International Publication No. 2004Z058741 Pamphlet
  • Patent Document 8 International Publication No. 2004Z106294 Pamphlet
  • Patent Document 9 Pamphlet of International Publication No. 2005Z044192
  • Patent Document 10 Published Patent Publication No. 2005Z170939 Pamphlet
  • Non-Patent Literature l Jamieson et al., J. Endocrinol, 2000, 165: p.685-692
  • Non-Patent Document 2 Kotelevtsev, Y. et al., Proc. Natl. Acad. Sci "USA, 1997, 94: 14924-14
  • Non-Patent Document 3 Montague & O'Rahilly, Diabetes, 2000, 49: 883-888
  • Non-Patent Document 4 Bujalska, I.J., S. Kumar and P.M.Stewart, Lancet, 1997, 349: 1210
  • Non-patent document 5 Halleux, C.M. et al., J. Clin. Endocrinol. Metab., 1999, 84: 4097-4105
  • Non-patent document 6 Walker, B.R. et al., Hypertension, 1998, 31: 891-895
  • Non-Patent Document 7 Fraser, R. et al., Hypertension, 1999, 33: 1364-1368
  • Non-Patent Document 8 Woods, S.C., et al., Science, 1998, 280: 1378-1383
  • Non-Patent Document 9 Davani, B. et al., J. Biol. Chem., November 10, 2000; 275 (45): 34841-4
  • Non-Patent Document 10 Billaudel, B. and BCJ Sutter, Horm. Metab Res., 1979, 11:55
  • Non-Patent Document ll Jun-Ke Wang et al., Tetrahedron Letters, 2005, 46, 5139-5141 Disclosure of the Invention
  • a 3-amino 1,2,4 triazole derivative represented by the formula (I) or a salt thereof or a solvate thereof, or a derivative thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof A pharmaceutical composition containing a product as an active ingredient.
  • the present inventors have intensively studied paying attention to the compound represented by the formula (I), a 3-amino-1,2,4 triazole derivative, and the compound group has an excellent 11 jS-HSDl inhibitory action. I found out.
  • the inventors of the present invention show that the compound represented by the formula (la) has high metabolic stability in human serum or human liver microsomes, and has high potential as a medicine. I found it.
  • the present invention is a pharmaceutical composition shown in the following embodiment, or a novel compound or a pharmaceutical use thereof, and a novel method for producing the compound.
  • W is a single bond or R—W— as R—CO—, R—NR 4 CO—, R—SO —, R—C
  • Rb C linear or branched aliphatic hydrocarbon group
  • R 7 and R 8 are independently a hydrogen atom, a linear or branched aliphatic hydrocarbon represented by C
  • a group or a force that is Q 1 , R 7 R 8 N- may further contain 1 to 4 heteroatoms arbitrarily selected from nitrogen atom, oxygen atom, sulfur atom, saturated or partially unsaturated Represents a 3- to 10-membered heterocyclic group of
  • CO is a carbo group
  • n is an integer 0 or 1
  • X is a force that is a single bond Oxygen atom, sulfur atom, CO, CONR 4 , NR 4 CO, SO, NR 4 S
  • z is an integer 1 or 2
  • R 4 is a hydrogen atom or a C alkyl group
  • R 5 and R 6 are each independently
  • Q 1 may be further substituted with 1 to 4 groups optionally selected from Substituent Group A R 1 is
  • Substituent group D force is optionally substituted with 1 to 4 groups, C straight chain
  • R and R 1 are not hydrogen atoms at the same time.
  • R substituent group D force may be optionally substituted by 1 to 4 groups, C straight chain
  • R 2 b C linear or branched aliphatic hydrocarbon group substituted by Q 2
  • Q 2 may be further substituted with 1 to 4 groups arbitrarily selected from Substituent Group B.
  • R 3 is
  • R may be substituted with a group arbitrarily selected from the substituent group E, C linear or
  • the hydrocarbon group may be further substituted with a halogen atom or a hydroxyl group.
  • R 3 d a C linear or branched aliphatic hydrocarbon group substituted by T—
  • Nitrogen atom ⁇ Oxygen atom ⁇ Sulfur nuclear power Contains 1 to 4 arbitrarily selected heteroatoms, and the nitrogen atom does not directly bond to the triazole ring. 3 to 10-membered alicyclic heterohydrocarbon A cyclic group
  • the atom of Q 3 is directly bonded to the triazole ring, and the atom may be further substituted with 1 to 4 groups optionally selected from the substituent group C ′, and the triazole ring.
  • the directly bonded atom may be further substituted with a group arbitrarily selected from the substituent group C ′ (excluding the aryl group or heteroaryl group).
  • Y is a single bond force, oxygen atom, sulfur atom, CO, CONR 4 , NR 4 CO, SO, NR 4 S
  • z is an integer 1 or 2
  • R 4 is a hydrogen atom or a C alkyl group
  • T is CONR 9 R 10 , or CO R 11
  • R 9 and R 1C are each independently
  • aryl C Heteroalkyl optionally selected from alkyl, nitrogen, oxygen, and sulfur atoms
  • R 9 R 1C) N ⁇ may be further selected from nitrogen atoms, oxygen atoms, sulfur atoms and optionally selected from 1 to 4 atom atoms.
  • R 11 is hydrogen atom, C alkyl group, C aryl group, nitrogen atom 'oxygen atom' sulfur source
  • Substituent groups A, B and C are independently
  • the hydrogen atom on the nitrogen atom of the above group is a C alkyl group, aryl group, heteroaryl group.
  • Bonyloxy group and alicyclic heterohydrocarbon group may be substituted with a selected group, and may be a c alkylcarbolumino group, and the amino group may be separately substituted with a C alkyl group.
  • the alkyl group includes a hydroxyl group, a halogen atom, a C alkoxy group, a C alkyl carbo group, a c alkyl amino group, a carboxyl group, a C alkoxy carbo group.
  • Reel group aryloxy group, heteroaryloxy group, C alkylsulfur group
  • Alicyclic hydrocarbon group or alicyclic heterohydrocarbon group 1-5 may be substituted with any group selected
  • the alkoxy group is an aryl group, a hydroxyl group, a halogen atom, C alkoxy
  • arylaryl group heteroaryl group, heteroaryloxy group, heteroaryl group, heteroaryl group, alicyclic hydrocarbon group or alicyclic heterohydrocarbon group 1 to 5 groups may be substituted with any group selected from
  • Nilamino group C alkylsulfonylamino group, aryl group, halogenoaryl group,
  • Teloaryl group, halogenoheteroaryl group, hydrogen atom is replaced with alicyclic heterohydrocarbon group! /, May! /, Formyl group,
  • An amino group, an aminocarbol group (power rubamoyl group), an aminosulfol group, and any one of the above-mentioned groups can be selected from a C alkyl group, an aryl group, a C alkyl carbonyl group, and a C alkylsulfonyl group.
  • 1 to 3 groups may be substituted with a group selected from
  • Substituent groups D and E are independently Halogen atom, hydroxyl group, c alkoxy group, amino group, trifluoromethoxy group, force reporter
  • Xyl group cyano group, nitro group, aminocarbonyl group (force rubamoyl group), oxo group, C alkylsulfol group, aminosulfol group, c alkylcarbol group,
  • a pharmaceutical composition for administration to a patient in need is provided.
  • W is a single bond or R—W— as R—CO—R—SO R—CR 5 R 6
  • X is a force that is a single bond Oxygen atom, sulfur atom, CO 2 SO 4 NR 4 SO, or SO 2 NR
  • R 4 is a hydrogen atom or a C alkyl group
  • R 5 and R 6 are each independently
  • C cycloalkyl group represents C alicyclic hydrocarbon
  • Q 1 is the same as ( ⁇ l), Q J 2), Q J 3), Q J 4) of aspect 1.
  • R substituent group D force may be optionally substituted by 1 to 4 groups, C straight chain
  • LO member Represents a heterocyclic group, and the heterocyclic group may be substituted with 1 to 4 substituent groups A 'force arbitrarily selected group,
  • R 2 is R 2 a) of embodiment 1,
  • R 3 is R 3 a), R 3 b) or R 3 c) of embodiment 1,
  • Substituent group A ′ and C are independently the same as 1), 2), 3), 5), 6) and 7) of substituent group A or C of embodiment 1.
  • the alkoxy group is an aryl group, a hydroxyl group, a halogen atom, C alkoxy
  • the cyclic group is further substituted in the case of the R NI substituent group ⁇ ⁇ in embodiment 1 or the cyclic group in C 1 ), 2), and 3) may be substituted with 1 to 3 groups,
  • Substituent groups D and E are the same as substituent groups D and E in embodiment 1.
  • a pharmaceutical composition for administration to a patient in need is provided.
  • W is a single bond or R—W— as R—CO—, R—SO—, R—CR 5 R
  • R 5 and R 6 are each independently
  • a cyclic group that also has 1 to 4 heteroatoms arbitrarily selected from a nitrogen atom, an oxygen atom, and a sulfur atom and that also has a 3- to 10-membered alicyclic heterohydrocarbon group,
  • Q 1 is Yogu R 1 be 1-4 optionally substituted with a group selected arbitrarily from substituent group A 'is
  • R substituent group D force may be optionally substituted by 1 to 4 groups, C straight chain
  • LO member Represents a heterocyclic group, and the heterocyclic group may be substituted with 1 to 4 substituent groups A 'force arbitrarily selected group,
  • R may be substituted with 1 to 4 groups optionally selected from the substituent group D.
  • R may be substituted with 1 to 4 groups optionally selected from the substituent group E, C straight chain also
  • the hydrocarbon group may be further substituted with a halogen atom or a hydroxyl group.
  • Q 3 2) C alicyclic hydrocarbon group, Q 3 3) Oxygen atom 'Sulfur nuclear power 5 to 10 membered heteroaryl group containing 1 to 4 hetero atoms arbitrarily selected,
  • Nitrogen atom ⁇ Oxygen atom ⁇ Sulfur nuclear power Contains 1 to 4 arbitrarily selected heteroatoms, and the nitrogen atom does not directly bond to the triazole ring. 3 to 10-membered alicyclic heterohydrocarbon A cyclic group
  • the atom of Q 3 is directly bonded to the triazole ring, and the atom may be further substituted with 1 to 4 groups optionally selected from the substituent group C ′, and the triazole ring.
  • the directly bonded atom may be further substituted with a group arbitrarily selected from the substituent group C ′ (excluding the aryl group or heteroaryl group).
  • Y is a single bond or an oxygen atom
  • Substituent groups A ′ and C ′ are independently
  • the hydrogen atom on the nitrogen atom of the above group is a C alkyl group, aryl group, heteroaryl group.
  • Bonyloxy group and alicyclic heterohydrocarbon group may be substituted with a selected group, and may be a c alkylcarbolumino group, and the amino group may be separately substituted with a C alkyl group.
  • the alkyl group includes a hydroxyl group, a halogen atom, a C alkoxy group, a C alkyl group,
  • 1 to 5 groups arbitrarily selected from the group consisting of a carbon group, aryl hydrocarbon group, heteroaryl carbon group, heteroaryl sulfonyl group, alicyclic hydrocarbon group and alicyclic heterohydrocarbon group May be replaced
  • the alkoxy group is an aryl group, a hydroxyl group, a halogen atom, C alkoxy
  • aryl hydrocarbon group aryl hydrocarbon group, hetero aryl group, hetero aryl group, hetero aryl carbonate group, hetero aryl sulfo group, alicyclic hydrocarbon group or alicyclic hetero hydrocarbon group May be substituted with 1 to 5 groups arbitrarily selected from
  • the cyclic group when there is a cyclic group, the cyclic group further includes 1) a halogen atom, a hydroxyl group, a C alkoxy group, a trifluoromethyl group, a trifluoromethoate.
  • Nilamino group C alkylsulfonylamino group, aryl group, halogenoaryl group,
  • Teloaryl group, halogenoheteroaryl group, hydrogen atom is replaced by alicyclic heterohydrocarbon group! /, May! /, Formyl group, 2) Amino group, aminocarbol group (strong rubamoyl group), aminosulfol group, and in the nitrogen atom of the above group, C alkyl group 'aryl group' C alkylcarbol group
  • Carboxyl group 'C Alkoxycarbol group' C Alkyl group optionally substituted with 1 to 5 C alkyl group or C alkoxy 1 to 3 groups may be substituted with a group selected from
  • Halogen atom hydroxyl group, C alkoxy group, amino group, trifluoromethoxy group, carbo
  • R 1 when R 1 is a hydrogen atom, R is a 4-methoxyphenyl group or a 4-methylphenol group, R 2 is an n-butyl group, and R 3 is a phenol group, And not 4-methylphenyl or 4-nitrophenyl,
  • Q 3 is Q 3 1), Q 3 2), or Q 3 4),
  • R—W— is Q 3 —CO, Q 3 is Q 3 2), Q 3 3), or Q 3 4)) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or Solvate.
  • R 2 and R 3 are as defined for each of Embodiment 3;
  • W is a single bond
  • Q 1 may be further substituted with 1 to 4 groups arbitrarily selected from Substituent Group A ".
  • Substituent Group A
  • the hydrogen atom on the nitrogen atom of the above group is a C alkyl group, aryl group, heteroaryl group.
  • Bonyloxy group and alicyclic heterohydrocarbon group may be substituted with a selected group, and may be a c alkylcarbolumino group, and the amino group may be separately substituted with a C alkyl group.
  • the cyclic group is further i) c alkoxy group, aryl, halogenoaryl, heteroaryl, halogeno
  • a heteroaryl group a formyl group in which a hydrogen atom may be substituted with an alicyclic heterohydrocarbon group
  • 1 to 3 groups may be substituted with a group selected from
  • RW (R 1 ) N further contains 1 to 4 heteroatoms arbitrarily selected from nitrogen atom, oxygen atom and sulfur atom, and may be saturated or partially unsaturated 3 to:
  • LO member complex Represents a cyclic group, and the heterocyclic group may be substituted by 1 to 4 substituent groups A "
  • Halogen atom hydroxyl group, C alkoxy group, amino group, trifluoromethoxy group, carbo
  • Hydrogen atom methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group, 2-hydroxyethyl group, 2-methoxyethyl group, 2-(—, ⁇ dimethylamino) ethyl group, 2- ( ⁇ -acetylamino) ethyl group, carboxylmethyl Group, ethoxycarbonylmethyl group, cyanomethyl group Or a cyclopropyl group,
  • R is a phenyl group optionally substituted by 1 to 4 groups selected from the substituent group A ′′.
  • R 1 is a methylol group
  • R is a halogen atom, hydroxyl group, trifluoromethyl group, trifluoromethoxy group, C alkyl
  • R 1 is a methyl group
  • R, W and R 3 are the same as defined in embodiment 3,
  • R 2 is a C linear or branched aliphatic hydrocarbon group or C alicyclic hydrocarbon group which may be substituted with 1 to 4 groups arbitrarily selected from R substituent group D ′.
  • Halogen atom hydroxyl group, C alkoxy group, amino group, trifluoromethoxy group, carbo
  • ⁇ '6 1' 6 is composed of a kill sulfier group, c alkenyl group,
  • R 2 is a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a cyclopropyl group, a 2-hydroxycetyl group, or a 2-methoxyethyl group,
  • R, W and R 2 are the same as defined in embodiment 3,
  • the atom of Q 3 is directly bonded to the triazole ring, and the atom is further substituted with a group of substituents.
  • Q 3 may be further substituted with 1 to 4 groups arbitrarily selected from the substituent group C ′′ of embodiment 3.
  • R 3 is 2-methoxyphenyl group, tert-butyl group, 4-halogenophenol group, 2, 4-diha Logenophenol, 4-halogeno 2-methylphenol, 4-halogeno 3-methylphenol, 4--, oral phenoyl (2-trifluoromethyl), 2-hydroxyphenol, 2 —Methylfuran-3-yl group, naphthalene-1-yl group, 2,3 dihydro-2,3-dimethylbenzofuran 7-yl group, benzyl group, 2,4 dihalogenobenzyl group, 2,5-dimethoxybenzyl group, 1-methyl- 1-phenylethyl group, thiophene 2-ylmethyl group, cyclohexylmethyl group, phenoxymethyl group, 2,3 dihydrobenzofuran 2-yl group, 1-methylcyclohexyl group, tetrahydro-2H pyran-4-yl group, Cyclopentyl group, cycloheptyl group, isopropy
  • R 3 is a phenyl group substituted with 1 to 4 groups arbitrarily selected from the substituent group C ′′,
  • C alkyl group, C alkoxy group, hydroxy C alkyl group, C alkoxy C alkyl group or C alkoxy carbo May be mono- or di-substituted with a group arbitrarily selected from the group,
  • it is a 2-oxoxazolidine 3-yl group containing the nitrogen atom, or may be substituted with a group selected from a hydroxyl group and a alkoxy group.
  • a C alkylcarboamino group which is separately substituted with a C alkyl group.
  • Q 1 may be further substituted with 1 to 4 groups arbitrarily selected from the substituent group A ′′.
  • R 1 is
  • R 2 may be substituted with 1 to 4 groups optionally selected from R substituent group D ′, C A linear or branched aliphatic hydrocarbon group or c alicyclic hydrocarbon group,
  • the atom of Q 3 is directly bonded to the triazole ring, and the atom is further substituted with a group of substituents.
  • W is a single bond
  • Q 1 may be further substituted with 1 to 4 groups arbitrarily selected from the substituent group A ′′.
  • R 1 is
  • R 2 may be substituted with 1 to 4 groups optionally selected from the substituent group D ′.
  • Q 3 may be further substituted with 14 groups optionally selected from the substituent group C ′′.
  • substituent group C ′′ optionally selected from the substituent group C ′′.
  • Hydrogen atom methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group, 2-hydroxyethyl group, 2-methoxyethyl group, 2- ( ⁇ , ⁇ ⁇ ⁇ dimethylamino) ethyl group, 2- ( ⁇ -acetylamino) ethyl group, carboxyl A methyl group, an ethoxycarbonylmethyl group, a cyanomethyl group or a cyclopropyl group,
  • R 2 is a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a cyclopropyl group, a 2-hydroxycetyl group, or a 2-methoxyethyl group,
  • R 3 is 2-methoxyphenol, tert butyl, 4-halogenophenol, 2, 4-dihalogenophenol, 4 halogeno-2-methylphenol, 4-halogeno 3-methylphenol, 4- , Mouth geno (2 trifluoromethyl) phenyl group, 2 hydroxyphenyl group, pyridine-2-yl group, 2-methylfuran-1-yl group, naphthalene-1-yl group 2,3 dihydro-2,3 dimethylbenzofuran 7-yl group, benzyl group, 2,4 dino ⁇ Logenobenzyl group, 2,5 Dimethoxybenzyl group, 1-Methyl-1 phenethyl group, Thiophene-2-ylmethyl group, Cyclohexylmethyl group, Phenoxymethyl group, 2,3-Dihydrobenzofuran-2-yl group, 1-Methylcyclohex Xyl group, tetrahydro-2H pyran-4-yl group, cyclopentyl
  • Power is the group chosen
  • W is a single bond
  • R is a phenyl group optionally substituted by 1 to 4 groups selected from the substituent group A ".
  • R 2 is a methyl group
  • R 3 is a phenyl group optionally substituted by 1 to 4 groups arbitrarily selected from the substituent group C ′ ′;
  • the hydrogen atom on the nitrogen atom of the above group is a C alkyl group, aryl group, heteroaryl group.
  • Bonyloxy group and alicyclic heterohydrocarbon group may be substituted with a selected group, and may be a c alkylcarbolumino group, and the amino group may be separately substituted with a C alkyl group.
  • the cyclic group is further 1) C alkoxy group, aryl group, halogenoaryl group, heteroaryl group, halogeno group.
  • Heteroaryl group a hydrogen atom in which a hydrogen atom may be substituted with an alicyclic heterohydrocarbon group Mill group,
  • 1 to 3 groups may be substituted with a group selected from
  • Halogen atom hydroxyl group, C alkoxy group, amino group, trifluoromethoxy group, carbo
  • W is a single bond
  • R is a halogen atom, hydroxyl group, trifluoromethyl group, trifluoromethoxy group, C alkyl
  • R 1 is a methylol group
  • R 2 is a methylol group
  • R 3 is a phenyl group substituted with 1 to 4 groups arbitrarily selected from the substituent group C ′′,
  • hydroxyl group 'C alkoxy group strength may be substituted with a selected group
  • a C alkylcarboamino group which is separately substituted with a C alkyl group.
  • the force of the combination of RR ⁇ R ⁇ R 3 of the compound of formula (la) (hereinafter referred to as (RR ⁇ R 2 , R 3 )) consists of any one of the following: Certain such compounds;
  • ⁇ is used in a group of concepts different from other “,” in the power context that may be used to mean “,”.
  • aryl represents a 6-10 membered aryl group
  • heteroaryl represents a 5- to 10-membered heteroaryl containing 1 to 4 heteroatoms optionally selected from nitrogen atoms, oxygen atoms and sulfur nuclear power,
  • alicyclic hydrocarbon group represents a 3- to 10-membered alicyclic hydrocarbon group that has a partially unsaturated bond or benzene ring in the ring!
  • alicyclic heterohydrocarbon group contains 1 to 4 heteroatoms arbitrarily selected from a nitrogen atom, oxygen atom, and sulfur atom, and a partially unsaturated bond or aromatic ring is partially contained in the ring.
  • Have! / ⁇ ! / ⁇ Represents a 3 to 10-membered alicyclic heterohydrocarbon group.
  • the “C straight-chain or branched aliphatic hydrocarbon group” is a saturated group having 1 to 6 carbon atoms.
  • C Alkynyl group etc. are mentioned.
  • Examples of the “c alkyl group” include a methyl group
  • Tyl propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec butyl, tert butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, tert pentyl, 1 methylbutyl, 2-methylbutyl, 1,2— Dimethylpropyl group, hexyl group, isohexyl group, 1-methylpentyl group, 2-methylpentyl group, 3-methylpentyl group, 1,1-dimethylbutyl group, 1,2 dimethylbutyl group, 2,2 dimethylbutyl group, 1,3-dimethylbutyl group, 2,3 dimethylbutyl group, 3,3 dimethylbutyl group, 1-ethylbutyl group, 2-ethylbutyl group, 1,1,2-trimethylpropyl group, 1,2,2-trimethylpropyl pill Group, 1-ethyl-1-methylpropyl group, 1-ethyl-2-methylpropyl group and the like.
  • C alkenyl group examples include a butyl group, a allyl group, a propenyl group, and an isopropyl group.
  • -L group 2-methylaryl group, butenyl group, pentenyl group, hexyl group and the like.
  • C alkyl group examples include an ethur group, a 1 propyl group, and a 2-propyl group.
  • c aryl group represents a monocyclic or condensed aromatic ring group, such as a phenyl group,
  • Examples include ⁇ and ⁇ naphthyl groups.
  • halogenoaryl group examples include 4-fluorophenyl group.
  • Halogenoheteroaryl includes 2-chlorofuryl and the like.
  • C alicyclic hydrocarbon group includes saturated or partially unsaturated carbon atoms of 3 to 10 carbon atoms.
  • a saturated monocyclic, condensed cyclic or bridged cyclic alicyclic hydrocarbon group such as a cycloalkyl group.
  • a cyclopropyl group such as a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, a cyclohexenyl group, a bicyclooctyl group, a noradamantyl group, and an adamantyl group.
  • Examples of the “5- to 10-membered heteroaryl group containing 1 to 4 heteroatoms arbitrarily selected from a nitrogen atom, an oxygen atom, and a sulfur atom” include an oxadiazolyl group, a pyrrolyl group, a furyl group, and a phenyl group.
  • ⁇ is used in a group of concepts different from other “,” in the power context that may be used to mean “,”.
  • “3- to 10-membered alicyclic heterohydrocarbon group containing 1 to 4 heteroatoms arbitrarily selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom” includes a saturated or partially monocyclic or condensed ring
  • An unsaturated 3- to 10-membered heterocyclic group such as azetidinyl group, oxylar group, oxetanyl group, pyrrolidinyl group, tetrahydrofuryl group, thioral group, virazolyl group, virazolyl group, examples include a piperidyl group, a tetrahydrobiral group, a morpholinyl group, a piperazine group, a tetrahydroquinolyl group, a decahydroquinolyl group, a dihydrobenzofural group, and a tetrahydrobiral group.
  • Halogen atom includes fluorine atom, chlorine atom, bromine atom and iodine atom. It is.
  • Examples of “c alkoxy group” include methoxy group, ethoxy group, propoxy group, isopropyl group.
  • Poxy group butoxy group, sec butoxy group, tert butoxy group, pentyloxy group, 1,2 dimethylpropyloxy group, 1,1 dimethylpropyloxy group, 2,2-dimethylpropyloxy group, 2-ethylpropyloxy Xyl, Hexyloxy, 1,2-Dimethylbutoxy, 2,3 Dimethylbutoxy, 1,3 Dimethylbutoxy, 1-ethyl-2-methylpropyloxy, 1-methyl-2- And propylpropyloxy group.
  • the “C aryloxy group” includes a monocyclic or condensed aromatic oxy group
  • Examples thereof include a phenoxy group, an ⁇ or ⁇ naphthyloxy group, and the like.
  • C alkyl carboxy-oxy group examples include a methyl carbo-oxy group
  • Examples of the “c alkylsulfol group” include methanesulfol group, ethanesulfol group, and the like.
  • Examples of the “5- to 10-membered heteroaryloxy group containing 1 to 4 heteroatoms arbitrarily selected from a nitrogen atom, an oxygen atom, and a sulfur atom” include a pyrrolyloxy group, a furyloxy group, a phenyloxy group, Xazolyloxy, imidazolyloxy, isoxazolyloxy, thiazolyloxy, isothiazolyloxy, pyrazolyloxy, tetrazolyloxy, pyridyloxy, pyridazinyloxy, pyrimidyl -Luoxy group, pyradoxy group, thiadiazinyloxy group and the like.
  • Examples of the “5- to 10-membered heteroarylcarbon group containing 1 to 4 heteroatoms arbitrarily selected from nitrogen atom, oxygen atom and sulfur atom” include pyrrolylcarbol group, furylcarbonyl group, Nylcarbonyl group, oxazolylcarbonyl group, imidazolylcarbonyl group, isoxazolylcarbonyl group, thiazolylcarbonyl group, isothiazolylcarbonyl group, pyrazolylcarbonyl group, tetrazolylcarbonyl group, pyridylcarbonyl And a pyridazicarbyl group, a pyrimidylcarbol group, a pyradylcarbol group, a thiadiazinylcarbonyl group, and the like.
  • C alkyl carbonyl group examples include a acetyl group, a propiol group, a butyryl group, Group derived from an aliphatic saturated carboxylic acid having 2 to 6 carbon atoms, such as an alkyl group, valeryl group, isovaleryl group, bivaloyl group, force propyl group, etc., an allyloyl group, a propioroyl group, a metataloyl group, a crotonol group, an isocrotonol group, etc. And groups derived from aliphatic unsaturated carboxylic acids having 3 to 6 carbon atoms.
  • C alkoxy carbonyl group examples include a methoxy carbo yl group, an ethoxy carbo ol group, and the like.
  • Examples thereof include a ball group, a propoxycarbonyl group, an isopropoxycarbonyl group, a butoxycarbon group, a sec butoxycarbon group, a tert-butoxycarbonyl group, and a pentoxycarbonyl group.
  • C aryl C alkyl group examples include benzyl group, phenethyl group, ⁇
  • amino group examples include a dimethylamino group, an N phenyl N-methylamino group, and the like.
  • the aminoamino group may be, for example, a dimethylaminocarbo group,
  • Examples of the “5- to 10-membered heteroaryl C alkyl group containing 1 to 4 heteroatoms arbitrarily selected from nitrogen atom, oxygen atom and sulfur atom” include 2 pyridylmethyl group, 2
  • Examples of the “5- to 10-membered heteroaryl C alkyl group containing 1 to 4 heteroatoms arbitrarily selected from nitrogen atom, oxygen atom and sulfur atom” include 2 pyridylmethyl group, 2
  • Examples thereof include a methylaminosulfol group and ⁇ , ⁇ dimethylaminosulfol group.
  • Aminosulfol group optionally mono- or di-substituted with a C aryl group.
  • C-aryl group optionally substituted mono- or di-substituted by a aryl group
  • Examples thereof include a phenol aminosulfier group and an ⁇ -naphthylaminosulfur group.
  • Examples of the “5- to 10-membered heteroarylaminosulfonyl group containing 1 to 4 heteroatoms arbitrarily selected from nitrogen atom, oxygen atom and sulfur atom” include 2 pyridylaminosulfonyl group, 2— And furylaminosulfo group.
  • heteroarylaminosulfenyl group containing 1 to 4 heteroatoms arbitrarily selected from nitrogen atom, oxygen atom and sulfur atom '', for example, 2 pyridylaminosulfyl group, 2-furylamino And sulfiel groups.
  • Examples of the “5- to 10-membered heteroarylaminocarbonyl group containing 1 to 4 heteroatoms arbitrarily selected from a nitrogen atom, an oxygen atom, and a sulfur atom” include, for example, a 2-pyridylamino force group , 2-furylaminocarbo group and the like.
  • C aryl C alkoxy group examples include a phenylmethyloxy group, a phenyl group, and the like.
  • Examples include a rubutyloxy group.
  • Examples of the “c alkylcarbonyl group” include acetyl group and valeryl group.
  • Examples of the “c arylcarbonyl group” include a benzoyl group.
  • C aryl C alkylcarbonyl group examples include 2-oxo-2-phenol.
  • Examples thereof include a ruetyl group such as a 3-oxo-3-phenylpropyl group.
  • C alkyl carbolumino group examples include a methyl carbolumino group and a buty
  • C alkoxy carbonyl group examples include a methoxy carbo yl group and a butoxy carbo yl group.
  • c aryloxy group examples include, for example, a phenyl group
  • C alkylsulfo-lamino group examples include methanesulfo-lamino group and butane.
  • Examples include a sulfonylamino group.
  • C arylsulfo-lumino group examples include a phenylsulfo-lumino group, (X One naphthylsulfonylamino group and the like can be mentioned.
  • Examples of the “5- to 10-membered heteroarylsulfo-lumino group containing 1 to 4 heteroatoms arbitrarily selected from a nitrogen atom, an oxygen atom, and a sulfur atom” include, for example, a 2-pyridylsulfo-lamino group, 2- And furylsulfo-ramino group.
  • Examples of the “6- to L0 1-31 1-6 alkyl group” include, for example, a methyl group, a hydroxyethyl group, a 1 halogenoethyl group, a methoxychet group, a acetylmethyl group, an N-methylaminomethyl group, a carboxymethyl group, a methoxycarbo group.
  • Power is the group chosen
  • R 1 is a hydrogen atom, methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group, cyclopropyl group, 2-hydroxyethyl group, 2-methoxyethyl group, cyanomethyl group, ethoxycarbo- A group selected from the rumethyl group,
  • Nitrogen-containing heterocycles formed by RWO ⁇ N include 1-piperidyl group, 1-pyrrolidyl group, 4-morpholinyl group, 4-methyl-1-piperazyl group, 4-acetyl-1-piperadyl group, 1-1 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolyl group, 1-1,2,3,4-tetrahydroquinoline monoyl group, 1-2,3 dihydroindolyl group, 4-hydroxy 1-piperidyl group, 4,4 dihalogeno 1-piperidyl basic group
  • R 2 is a group selected from a methyl group, an ethyl group, a cyclopropyl group, a 3-hydroxypropyl group, and a 3-methoxypropyl group,
  • R 3 is a 2-methoxyphenyl group, a tert-butyl group, a 4-halogenophenol group, a 2, 4 dihalogenophenol group, a 4 halogeno-2-methylphenol group, a 4-halogeno-3-methylphenol group, 4--, Methyl- (2-trifluoromethyl) phenol group, 2-hydroxyphenol group, 2-pyridine group of pyridine, 2-ylfuran group, 3-yl group, 1-naphthylene group Group, 2, 3 dihydro-2,3 dimethylbenzofuran 7-yl group, benzyl group, 2,4 dinologenobenzyl group, 2,5 dimethoxybenzyl group, 1-methyl-1 ferroethyl group, thiophene 2-ylmethyl group, Cyclohexylmethyl, phenoxymethyl, 2, 3-dihydrobenzofuran-2-yl, 1-methylcyclohexyl, tetrahydro-2H pyran-4-yl, cyclopen
  • a pharmaceutical composition comprising the compound according to any one of embodiments 3 to 9, a pharmaceutically acceptable salt or a solvate thereof as an active ingredient.
  • a compound according to any one of the embodiments 3 to 9, a pharmaceutically acceptable salt or a solvate thereof is contained as an active ingredient,
  • a pharmaceutical composition for the preparation characterized by diabetes, fattening, glaucoma.
  • Side effects Examples include osteoporosis, aseptic osteonecrosis, Cushing-like facial appearance, psychiatric symptoms, insulin resistance, hypertension, myopathy
  • a compound as defined in any one of the embodiments (la) of Embodiments 3 to 9, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof is contained as an active ingredient.
  • composition for the combination therapy according to embodiment 13 or 14, wherein the darcocorticoid receptor agonist is also selected from the following group of drugs
  • a compound of Aspects 3 to 9 and carriers, excipients, and diluents that are acceptable for use in pharmaceuticals are collectively administered as a first dose, and the use of darcocorticoid receptor agonists and pharmaceuticals is permitted.
  • composition according to aspect 17, wherein the antihypertensive drug is selected from the following:
  • ACE angiotensin converting enzyme
  • antihypertensive drug is selected from the following: Alopreno nonore, Atenoro nore, Timolonore, Pindronore, Propranolo nore, Metopronore, Bispronolef Melato, Esmolonore, Asetello Nore, Asetro Nore, Betaxolone, Seripro Ronore, Nebiboronore, Tenoretatro Nore, Oxprenolol, Amsoralol, Carvedilol, Labetalol, Satenolol, OPC-1085, Quinapril, Ishinopril, Capripril, Capripril, Pripril , Trandolapril, fuocinopril, ramipril, cilazapril, delapril, imidapril, moexipril, spirapril and so on.
  • W is a single bond or R—W—as R—CO—R—SO R—O—CO—
  • R 7 R 8 N- (CO) is a linear or branched C aliphatic hydrocarbon group n 1 6 substituted with one, R 7 R 8 is independently a hydrogen atom or Q 1 Force, R 7 R 8 N— further containing 14 heteroatoms arbitrarily selected from nitrogen atom, oxygen atom and sulfur atom, which may be saturated or partially unsaturated 3 to: L0 Represents a membered heterocyclic group, R 7 and R 8 are not hydrogen atoms at the same time
  • CO is a carbo group
  • n is an integer 0 or 1
  • X is a force that is a single bond Oxygen atom, sulfur atom, CO CONR 4 NR 4 CO SO NR 4 S
  • R 4 is a hydrogen atom or a C alkyl group
  • z is an integer 1 or 2
  • Q 1 2) C alicyclic hydrocarbon group, ⁇ 3) 5- to 10-membered heteroaryl group containing 1 to 4 heteroatoms arbitrarily selected from nitrogen atom, oxygen atom and sulfur atom,
  • Q 1 is further substituted with 1 to 4 groups arbitrarily selected from Substituent Group A, and
  • R substituent group D force may be optionally substituted by 1 to 4 groups, C straight chain
  • Aminosulfol group C alkylcarbol group, C alkylsulfolamine
  • hetero atoms optionally selected from a nitrogen atom, an oxygen atom, and a sulfur atom as a group consisting of a C group, a C alkoxy carbo group, a C alkyl carboamino group, or I ⁇ R 1 'N- Represents a saturated or partially unsaturated 3- to LO-membered heterocyclic group, and the heterocyclic group is optionally substituted with 1 to 4 groups selected from the substituent group A ′.
  • R 1 and R 1 ' are not hydrogen atoms at the same time.
  • R substituent group D may be substituted with any group selected from D group, C straight chain or
  • a branched chain aliphatic hydrocarbon group or c alicyclic hydrocarbon group A branched chain aliphatic hydrocarbon group or c alicyclic hydrocarbon group
  • R may be substituted with a group arbitrarily selected from the substituent group E, C linear or
  • R 3 c C 3 linear or branched aliphatic hydrocarbon group substituted by Q 3 — Y—
  • C is an alicyclic hydrocarbon group which may be substituted with a halogen atom or a hydroxyl group
  • Y is a force that is a single bond, oxygen atom, sulfur atom, CO, CONR 4 , NR 4 CO, SO, NR 4 S
  • z is an integer 1 or 2
  • R 4 is a hydrogen atom or a C alkyl group
  • Nitrogen atom ⁇ Oxygen atom ⁇ Sulfur nuclear power Contains 1 to 4 hetero atoms selected arbitrarily, and the nitrogen atom is not directly bonded to the triazole ring. The basis of
  • the atom of Q 3 is directly bonded to the triazole ring, and the atom may be further substituted with 1 to 4 groups optionally selected from the substituent group C ′, and the triazole ring.
  • the directly bonded atom may be further substituted with a group arbitrarily selected from the substituent group C ′ (excluding the aryl group or heteroaryl group).
  • R 1 is a hydrogen atom
  • R is a 4-methoxyphenyl group or 4 methylphenyl group
  • R 2 is an n-butyl group
  • R 3 is a phenol group
  • 4 Not a methyl or 4-trophenol group
  • Q 3 is Q 3 1), Q 3 2), or Q 3 4),
  • R—W— is Q 3 —CO
  • Q 3 is Q 3 2), Q 3 3), or Q 3 4
  • the substituent groups A ′ and C ′ are independently
  • Halogen atom hydroxyl group, C alkoxy group, C aryloxy group, amino group, C
  • substituent groups A ′ and C ′ when there is a cyclic group, it may be mono- or di-substituted with a halogen atom, a hydroxyl group, a C alkoxy group, or a C alkyl group.
  • a compound substituted with 1 to 2 amino groups A compound substituted with 1 to 2 amino groups.
  • the scale is
  • Rd a linear or branched C aliphatic hydrocarbon group substituted with Q 1 —X—,
  • X is a force that is a single bond oxygen atom, CO, CONR 4 , NR 4 CO, or SO, z
  • 1 to 3 1 to 3 1 to 3 consisting of a C alkyl group optionally substituted with an alkylthio group
  • R 1 ′ is more preferably a group arbitrarily selected from the following substituent group.
  • R 1 is preferably
  • R may be substituted with a group arbitrarily selected from the substituent group D ′, C linear chain
  • R 1 is a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a cyclopropyl group, a 2-hydroxyethyl group, a 2-methoxyethyl group, or a 2- ( ⁇ , ⁇ dimethylamino) ethyl group. , 2-((acetylamino) ethyl group, carboxylmethyl group, ethoxymethyl group, cyanomethyl group,
  • R 2 may preferably be substituted with 14 groups optionally selected from the substituent group D ′.
  • V, c is a linear or branched alkyl group or a cycloaliphatic hydrocarbon group,
  • 1 to 3 1 to 3 consisting of a rucoxycarbonyl group, c alkylcarbonylamino group,
  • R 2 is a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a cyclohexyl group, a hydroxymethyl group, a 2-hydroxyethyl group, a methoxymethyl group, or a 2-methoxyethyl group.
  • R may be substituted with 1 to 4 groups optionally selected from the substituent group E.
  • Alicyclic hydrocarbon group is a group of choice
  • Nitrogen atom ⁇ Oxygen atom ⁇ Sulfur nuclear power Contains 1 to 4 arbitrarily selected heteroatoms, and the nitrogen atom does not directly bond to the triazole ring. 3 to 10-membered alicyclic heterohydrocarbon A cyclic group
  • the atom of Q 3 is directly bonded to the triazole ring, and the atom may be further substituted with 1 to 4 groups arbitrarily selected from the substituent group C ′′.
  • Aminosulfo group C alkyl carbo group, C alkyl sulpho-lumino

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Abstract

　ヒト血清中における安定性が顕著であり、医薬としての高い可能性が期待される、式（Ｉ）に示す３－アミノ－１,２,４－トリアゾール誘導体、それらの医薬用許容される塩、またはその溶媒和物を有効成分として含有する、１１β-ＨＳＤ１の阻害もしくは、１１β-ＨＳＤ１の活性の調節が必要な患者に投与される為の医薬組成物を提供する。

Description

明 細 書
3—ァミノ _ 1，2，4_トリァゾール誘導体
技術分野
[0001] 本発明は、置換された 3—ァミノ— 1 ,2,4—トリァゾール誘導体の医学分野における 使用および 11- β -ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ 'タイプ 1酵素（以下 11 β -Η SD1と記す)活性を制御することによる疾病の治療に用いられる当該誘導体を有効 成分とすることを特徴とする医薬組成物、および当該誘導体の製造方法に関する。 背景技術
[0002] 11 β - HSD1の重要な役割、つまり局部的なダルココルチコイドの効果を調節する ことによる肝グルコース生産を調節する役割は、今日既に立証されている (非特許文 献 1参照）。また 11 jS -HSDl遺伝子をノックアウトしたマウスの体内において、ダルコ 一スの血中濃度及び肝グルコース生産量が低下していた。このモデルにより得られ たデータからも、 I l j8 - HSD1を抑制しても、ホスホェノールピルビン酸（PEPCK)お よびグルコース一 6—フォスファターゼ（G6Pase)の基礎レベルがダルココルチコイド とは独立に調節されるので、予想通りそれが低血糖の原因にはならないことが確認さ れた (非特許文献 2参照)。
[0003] 肥満はシンドローム X並びに大部分のタイプ 2糖尿病における重要因子であり、網 脂が中心的な役割を果していると推測される。腹部の肥満は、糖過敏症、高インスリ ン症、高グリセリド血症、その他のいわゆるシンドローム X (例えば血圧の上昇、 HDL 濃度の低下、及び VLDL濃度の上昇)因子と密接な関係にある (非特許文献 3参照） 。前脂肪細胞 (ストローマ細胞）中の酵素を抑制すると、脂肪細胞中への分化速度が 低下することが明らかになった。その結果、大網脂肪組織の膨張度が低下 (恐らくは 減少)する、即ち中心肥満度が低下することが予想される (非特許文献 4参照)。
[0004] 成熟脂肪細胞中の 11 β -HSD1を抑制することにより、プラスミノーゲンァクチべ一 ターインヒビター 1 (ΡΑΙ- 1)—別個の心臓血管危険因子一の分泌を希薄化すること が予想される (非特許文献 5参照)。さらに、ダルココルチコイドの「活性」と心臓血管 危険因子の間には明確な相関関係が存在し、この事実はダルココルチコイドの効果 を低下させることが心血管イベントに対して有益であることを示唆して 、る（非特許文 献 6〜7参照)。
[0005] 副腎を摘出すると、食物摂取量及び視床下部神経ペプチド Ύ発現量の両方が断 食により増加する効果が抑えられる。この事実は、ダルココルチコイドが食物摂取量 を増加させる役割を支持するものであり、脳の中で 11 β -HSD1を抑制すると飽満度 が増し、従って食物摂取量が減少することを示唆するものである (非特許文献 8参照）
[0006] 単離したネズミの脾臓 β細胞の中で 11 β -HSD1を抑制すると、グルコース刺激に よるインスリン分泌が改善される（非特許文献 9参照)。ダルココルチコイドが生体内に ぉ ヽて脾臓のインスリン放出量を低下させることは、従来から知られて ヽる (非特許文 献 10参照)。従って、 11 |8 -HSD1の抑制効果により、糖尿病の治療において、肝臓 及び脂肪に対する効果の他にも好影響が現れることが予想される。
[0007] その他にも 11 β -HSD1活性を阻害することにより、認識及び痴呆に好影響を与え る可能性、免疫調節機能を利用し得る可能性、眼内圧調節の可能性、骨粗鬆症へ の適用などが指摘されている (特許文献 1)。また異常脂質血症、高血圧、心臓血管 疾患、動脈硬化、ァテローム性動脈硬化、筋障害、筋萎縮症、神経変性疾患への 11 β -HSD1阻害性薬物による適用可能性も示唆されている（特許文献 2)。
11 i8 -HSDl阻害活性を有するトリァゾールイ匕合物については、例えば、以下の化 合物が報告されている。
(1)式 (特許文献 3参照）
Figure imgf000003_0001
式中、 ITはァダマンチル基又は置換されていてもよい OCH ,OCF ,CH ,CF，フエ-
3 3 3 3 ル基を表し、 Xは CH又は単結合を表す。 R2は水素原子又は置換されていてもよい C
2 1 アルキル、 C アルケニル、 CH CO H、 CH CO C アルキル、 CH C〇NHアルキ
-10 2-10 2 2 2 2 1-6 2
ル、（CH ) C シクロアルキル、（CH ) C ビシクロアルキル、（CH ) ァダマンチル
2 0-2 3-9 2 0-2 5-12 2 0-2
、 (CH ) ァリールを表し、 Wは Nアルキル又は単結合を表す。 R3は水素原子又は置 換されていてもよい C アルキル、 C ァルケ-ル、 Y C シクロアルキル、 Y C ビ
1-10 2-10 3-9 5-12 シクロアルキル、 Yァダマンチル、 Yァリールを表し、 Yは (CH ) 又は- CH=CH-を表
2 0-2
す。
(2)式 (特許文献 4、 5参照）
[化 2]
Figure imgf000004_0001
式中、 R1は水酸基、ハロゲン原子等力 選ばれる基であり、 A及び Bはハロゲン原子 、C アルキル基等力 選ばれる基であり、 R2は置換されていてもよい C アルキル
1-6 1-14 基、フエ-ル基等力 選ばれる基であり、 R3は置換されて 、てもよ 、C アルキル、 C
1-14
アルケニル、 S C アルキル、 C ァリール、ヘテロアルキル、ヘテロァリール基
2-10 1-6 6-10
力 選ばれる基である。
(3)式 (特許文献 6、 7、 8参照）
[化 3]
Figure imgf000004_0002
式中、 ITはァリールカルボ-ル、（CH )ァリール、（CH )ヘテロァリール（nは 0-2)か
2 n 2 n
ら選ばれる基であり、 R2は C アルキル基、 C ァルケ-ル基等力 選ばれる基であり
1-8 2-6
、R3«C アルキル基、 C ァルケ-ル基等力 選ばれる基であり、 R4は C アルキ
1 - 10 2-10 1-3 ル基、 C アコキシ基等力 選ばれる基であり Xはアミド結合、スルホンアミド結合等
1-3
から選ばれる。
(4)式 (特許文献 9参照）
[化 4]
Figure imgf000004_0003
式中、 Arl,Ar2はァリール基、ヘテロァリール基を表し、 R1はハロゲン原子やアルコ キシ基等で置換されて 、てもよ 、アルキル又はシクロアルキル力 選ばれる基であり 、 Yを含む環はハロゲン原子やアルキル基等で置換されて 、てもよ 、シクロアルキル 基若しくはへテロシクロアルキル基を表し、 R2及び R3はハロゲン原子やアルキル基等 力も選ばれる基であり、 Zは- (CH(R"))p,- (CH(R"))p- N(R16)- (CH(R15))q- (ただし p,qは 0-3)、脂環式炭化水素及びへテロ脂環式炭化水素から選ばれる基を表し、ここで 4, R15,R16はハロゲン原子、ハロアルキル基等力も選ばれる基を表す。
(5)式 (特許文献 10参照）
[化 5]
R厂 Ar) ~ L2-F
式中、 R1は水素原子又は置換されていてもよい環状基であり、 R2は置換されていて もよ 、環状基であり、 Arは更に置換されて 、てもよ 、5または 6員芳香族複素環であ り、 L1および L2は同一又は異なって結合手、置換されていてもよい 2価の炭化水素基 、 - (C ) -X-(C ) -(ただし m,nは 0または 1であり、 Xは酸素原子、硫黄原子、 SO,SO
1-6 m 1-6 n 2
，NR，SO NR,NRSOを表し、 R3は水素原子又は置換されていてもよい C アルキルを
2 2 1-6
表す)を表す。
その他、 3—ァミノ一 1, 2, 4—トリァゾール誘導体としては以下の化合物が知られて Vヽるが、その有用性にっ ヽては如何なる開示もされて!/ヽな ヽ。
(6)式 (非特許文献 11)
[化 6]
Figure imgf000005_0001
式中、 R1はメチル基又はメトキシ基であり、 R2はフエ-ル基、ベンジル基又はブチ ル基であり、 R3はメトキシ基、ニトロ基等で置換されていてもよいァリール基を表す。 特許文献 1：国際公開第 2001Z090090号パンフレット
特許文献 2：国際公開第 2004Z089367号パンフレット
特許文献 3：国際公開第 2003Z065983号パンフレット
特許文献 4:国際公開第 2003Z104207号パンフレット
特許文献 5：国際公開第 2003Z104208号パンフレット
特許文献 6：国際公開第 2004Z058730号パンフレット 特許文献 7：国際公開第 2004Z058741号パンフレット
特許文献 8:国際公開第 2004Z106294号パンフレット
特許文献 9:国際公開第 2005Z044192号パンフレット
特許文献 10:公開特許公報第 2005Z170939号パンフレット
非特許文献 l:Jamiesonら， J. Endocrinol, 2000, 165:p.685- 692
非特許文献 2:Kotelevtsev, Y.ら, Proc. Natl. Acad. Sci" USA, 1997, 94: 14924-14
929
非特許文献 3: Montague & O'Rahilly, Diabetes, 2000, 49:883-888
非特許文献 4:Bujalska, I.J., S. Kumarおよび P.M. Stewart, Lancet, 1997, 349:1210
-1213
非特許文献 5:Halleux, C.M.ら， J. Clin. Endocrinol. Metab., 1999, 84:4097-4105 非特許文献 6: Walker, B.R.ら， Hypertension, 1998, 31:891-895
非特許文献 7:Fraser, R.ら， Hypertension, 1999, 33:1364-1368
非特許文献 8: Woods, S.C.ら， Science, 1998, 280:1378-1383
非特許文献 9:Davani, B.ら, J. Biol. Chem., 2000年 11月 10日号; 275 (45) :34841-4 非特許文献 10:Billaudel, B.および B.C.J. Sutter, Horm. Metab. Res., 1979, 11:55
5-560
非特許文献 ll:Jun- Ke Wangら、 Tetrahedron Letters, 2005, 46, 5139-5141 発明の開示
発明が解決しょうとする課題
糖尿病、肥満、緑内障、骨粗鬆症、認識障害、免疫障害、鬱病、異常脂質血症、 高血圧、心臓血管疾患、動脈硬化、ァテローム性動脈硬化、筋障害、筋萎縮症、神 経変性疾患、及びシンドローム Xに関しては、その治療薬を求めて、従来から非常に 多岐の化合物が探索されてきた力 いまもって十分な発症メカニズムが解明されてお らず、これら疾病の予防あるいは治療に役立つ新しい化合物が切望されている。そ の状況下、最近ではヒトの 11 jS-HSDlの活性を抑制する化合物を用いる上記疾患 の治療法が注目されているが、活性、物性、体内動態など医薬としての諸問題をタリ ァして 、る化合物は見出されて 、るとは言 、難く、未だ開発途上である。 課題を解決するための手段
[0009] 式 (I)で示される 3 ァミノ 1,2,4 トリァゾール誘導体またはそれらの塩またはそ れらの溶媒和物、または当該誘導体それらの医薬学的に許容される塩またはそれら の溶媒和物を有効成分として含有する医薬組成物の提供。
発明の効果
[0010] 本発明者らは式 (I)に示す化合物、 3 ァミノ— 1,2,4 トリァゾール誘導体に着目 して鋭意研究をし、該化合物群が優れた 11 jS -HSDl抑制作用を有していることを 見出した。本発明者らは、特に式 (la)で表される化合物は、ヒト血清中もしくはヒト肝ミ クロソームにお 、て高 、代謝安定性を有し、医薬としての高 、可能性を有することを 見出した。
発明を実施するための最良の形態
[0011] [本発明の態様]
本発明は以下の態様に示される医薬用組成物、或は、新規ィ匕合物もしくはこれらの 医薬用途、並びに当該化合物の新規製造方法である。
本発明を以下の態様により詳細に説明する。
[0012] <態様 1 >
式 (I)
[化 7]
Figure imgf000007_0001
(式中、
Wは単結合であるか、 R— W—として R— CO—、 R— NR4CO—、 R— SO —、 R— C
2
R5R6—、 R— O— CO のいずれかであり、
眠
Ra)水素原子、
Rb) C 直鎖もしくは分枝鎖の脂肪族炭化水素基、
1〜6
Rc)o\ RcD Q1— X—で置換された直鎖もしくは分枝鎖の C 脂肪族炭化水素基、
1〜6
Re)R7R8N- (CO) 一で置換された直鎖もしくは分枝鎖の C 脂肪族炭化水素基 n 1〜6 であり、
R7、 R8は、独立に、水素原子、 C で示される直鎖もしくは分枝鎖の脂肪族炭化水
1〜6
素基もしくは Q1である力、 R7R8N -として更に窒素原子 ·酸素原子 ·硫黄原子から任 意に選ばれるヘテロ原子 1〜4個を含んでいてもよい飽和もしくは部分的に不飽和の 3〜10員複素環基を表し、
COはカルボ-ル基であり、 nは整数 0もしくは 1であり、
Xは、単結合である力 酸素原子、硫黄原子、 CO、 CONR4, NR4CO、 SO 、 NR4S
2
O、もしくは SO NR4であり、
z z
zは整数 1または 2であり、
R4は、水素原子もしくは C アルキル基であり、
1〜3
R5および R6はそれぞれ独立して、
水素原子、水酸基 'C アルコキシ基 'C アルキル基でモノーもしくはジ—置換さ
1〜3 1〜3
れて 、ても良 ヽァミノ基で置換されて ヽても良 ヽ直鎖もしくは分枝鎖の C
1〜6アルキル 基、 C シクロアルキル基、カルボキシル基、シァノ基、 C アルキル基でモノーもし
3〜6 1〜3
くはジ—置換されていてもよいアミノカルボニル基、 C アルコキシカルボニル基、ま
1〜6
たは CR¾6として C 脂環式炭化水素を表し、
3〜6
Q1は、
Q'DC ァリール基、
6〜10
Q12) C 脂環式炭化水素基、
3〜10
<^3)窒素原子 ·酸素原子 ·硫黄原子から任意に選ばれるヘテロ原子 1〜4個を含ん でいる 5〜10員へテロアリール基、
窒素原子 ·酸素原子 ·硫黄原子から任意に選ばれるヘテロ原子 1〜4個を含ん でいる 3〜10員複素脂環式炭化水素基力もなる環状の基であり、
Q1は更に置換基群 Aから任意に選ばれる基で 1〜4個置換されていてもよぐ R1は、
I^a)水素原子、 R1!))置換基群 D力も任意に選ばれる基で 1〜4個置換されていてもよい、 C 直鎖
1〜6 もしくは分枝鎖の脂肪族炭化水素基もしくは C 脂環式炭化水素基、
3〜10
または RW (R1) N—として更に窒素原子 ·酸素原子 ·硫黄原子から任意に選ばれる ヘテロ原子 1〜4個を含んで 、てもよ 、飽和もしくは部分的に不飽和の 3〜： LO員複素 環基を表し、該複素環基は置換基群 Aから任意に選ばれる基で 1〜4個置換されて いてもよく、
但し、 Rおよび R1は同時に水素原子ではなぐ
R2は、
R 置換基群 D力も任意に選ばれる基で 1〜4個置換されていてもよい、 C 直鎖
1〜6 もしくは分枝鎖の脂肪族炭化水素基もしくは C 脂環式炭化水素基、
3〜10
R2b) Q2で置換された C 直鎖もしくは分枝鎖の脂肪族炭化水素基であり、
1〜6
Q2は、
Q21) C ァリール基、
6〜10
Q22) C 脂環式炭化水素基、
3〜10
Q23)窒素原子 ·酸素原子 ·硫黄原子力 任意に選ばれるヘテロ原子 1〜4個を含ん でいる 5〜10員へテロアリール基、
Q24)窒素原子 ·酸素原子 ·硫黄原子力 任意に選ばれるヘテロ原子 1〜4個を含ん でいる 3〜10員脂環式複素炭化水素基力もなる環状の基であり、
Q2は更に置換基群 Bから任意に選ばれる基で 1〜4個置換されていてもよぐ R3は、
R 置換基群 Eから任意に選ばれる基で置換されていてもよい、 C 直鎖もしくは
1〜6
分枝鎖の脂肪族炭化水素基、
R3b) Q3、
R3c) Q3— Y—で置換された、 C 直鎖もしくは分枝鎖の脂肪族炭化水素基であり、
1〜6
該炭化水素基はハロゲン原子または水酸基で更に置換されていてもよい、
R3d)T—で置換された、 C 直鎖もしくは分枝鎖の脂肪族炭化水素基であり、
1〜6
Q3は、
Q31) C ァリール基、 Q32) C 脂環式炭化水素基、
3〜10
Q33)窒素原子 ·酸素原子 ·硫黄原子力 任意に選ばれるヘテロ原子 1〜4個を含ん でいる 5〜10員へテロアリール基、
Q34)窒素原子 ·酸素原子 ·硫黄原子力 任意に選ばれるヘテロ原子 1〜4個を含ん でおり、該窒素原子がトリァゾール環に直接結合しない 3〜10員脂環式複素炭化水 素基力 なる環状の基であり、
Q3の構成原子にぉ 、て、トリァゾール環と直接結合して 、な 、原子は更に置換基群 C'から任意に選ばれる基で 1〜4個置換されていてもよぐまたトリァゾール環と直接 結合している原子は更に置換基群 C' (ただしァリール基若しくはヘテロァリール基を 除く）から任意に選ばれる基で置換されていてもよぐ
Yは、単結合である力、酸素原子、硫黄原子、 CO、 CONR4、 NR4CO、 SO 、 NR4S
2
O、もしくは SO NR4であり、
z z
zは整数 1または 2であり、
R4は、水素原子もしくは C アルキル基であり、
1〜3
Tは、 CONR9R10,または CO R11であり、
2
R9および R1C)はそれぞれ独立して
水素原子、 C アルキル基、 C ァリール基、窒素原子'酸素原子'硫黄原子から
1〜6 6—10
任意に選ばれるヘテロ原子 1〜4個を含んでいる 5〜10員へテロアリール基、 C
6〜10 ァリール C アルキル基、窒素原子 ·酸素原子 ·硫黄原子から任意に選ばれるへテ
1〜6
口原子 1〜4個を含んでいる 5〜10員へテロアリール C アルキル基であり、
1〜6
または R9R1C)N -として更に窒素原子 ·酸素原子 ·硫黄原子から任意に選ばれるへテ 口原子 1〜4個を含んでいてもよい飽和もしくは部分的に不飽和の 3〜： L0員複素環 基を表し、該複素環基は更に C アルキル基を置換基として有していてもよぐ
1〜6
R11は水素原子、 C アルキル基、 C ァリール基、窒素原子'酸素原子'硫黄原
1〜6 6〜： L0
子から任意に選ばれるヘテロ原子 1〜4個を含んでいる 5〜10員へテロアリール基で あり、
置換基群 A, B, Cは独立に、
1)ハロゲン原子、水酸基、トリフルォロメチル基、トリフルォロメトキシ基、カルボキシ ル基、シァノ基、ニトロ基、ォキソ基、 C アルキルスルホ-ル基、 c アルキルカル
1 ""^ '6 1 '6
ボ-ル基、 c アルコキシカルボ-ル基、 C ァルケ-ル基、 C アルキルスルフエ
1 6 2 "^· '6 1 "^·
-ル基、 C アルキルスルフィエル基、 C アルキルスルホ-ル C アルキル基、
2)アミノ基、ァミノカルボ-ル基 (力ルバモイル基）、アミノスルホ -ル基、アミノスルフ ィ-ル基、ウレイド基であり、
以上の基の該窒素原子上の水素原子は、 C アルキル基、ァリール基、ヘテロァリ
1〜6
ール基、 C アルキルカルボニル基、 C アルキルスルホニル基、ァリールカルボ
1 ""^ '6 1
-ル基、ァリールスルホ-ル基、ヘテロァリールスルホ-ル基、 c アルコキシ基、ヒ
1〜6
ドロキシ C アルキル基、 C アルコキシ C アルキル基、ァミノカルボ-ル C ァ
1 b 1 1 l "^· b ルキル基、 c アルコキシカルボニル基もしくはへテロァリールカルボニル基から任
1〜6
意に選ばれる基でモノもしくはジ 置換されて ヽても良く、
ある!/ヽは以上の基の該窒素原子を含んで 5— 6員脂環式複素炭化水素を形成し、 あるいは、ヒドロキシル基 'C アルコキシ基 'ァミノカルボ-ル基 'C アルキルカル
1 ""^ '6 1
ボニルォキシ基 ·脂環式複素炭化水素基力 選ばれる基で置換されて 、ても良 、c アルキルカルボ-ルァミノ基であり、該ァミノ基は別途 C アルキル基で置換され
'6 1 ""^ '6
ていてもよく、
3) C アルキル基であり、
1〜6
ここで、当該アルキル基は、水酸基、ハロゲン原子、 C アルコキシ基、 C アル キルカルボ-ル基、 c アルキルアミノ基、カルボキシル基、 C アルコキシカルボ
1 ""^ '6 1 "^· '6
-ル基、 c アルキルスルホ-ル基、トリハロゲノメチルスルホ -ル基、 c アルキル
1 1 スルフィエル基、ァリールスルホ-ル基、 C アルキルチオ基、ヘテロァリール基、ァ
1〜6
リール基、ァリールォキシ基、ヘテロァリールォキシ基、 C アルキルスルフエ-ル基
1〜6
、ァリールカルボ-ル基、ヘテロァリールカルボ-ル基、ヘテロァリールスルホ -ル基
、脂環式炭化水素基もしくは脂環式複素炭化水素基力 任意に選ばれる基で 1〜5 個置換されていてもよぐ
4) C アルコキシ基であり、
1〜6
ここで、当該アルコキシ基は、ァリール基、水酸基、ハロゲン原子、 C アルコキシ
1〜6
基、 C アルキルカルボニル基、 C アルキルアミノ基、カルボキシル基、 C アル コキシカルボ-ル基、 C アルキルスルホ-ル基、トリハロゲノメチルスルホ -ル基、
1〜6
C アルキルスルフヱ-ル基、 c アルキルスルフィエル基、ァリールォキシ基、ァリ
1 1 "^· '6
ールカルボ-ル基、ァリールスルホ-ル基、ヘテロァリール基、ヘテロァリールォキシ 基、ヘテロァリールカルボ-ル基、ヘテロァリールスルホ-ル基、脂環式炭化水素基 もしくは脂環式複素炭化水素基から任意に選ばれる基で 1〜5個置換されていてもよ ぐ
5)ァリール基、ァリールォキシ基、ァリールカルボ-ル基、ァリール C アルキル力
1〜6
ルポ-ル基、ァリールォキシカルボ-ル基、ァリール C アルキ-ル基であり、
2〜6
6)脂環式炭化水素基、脂環式複素炭化水素基であるか、
7)ヘテロァリール基、ヘテロァリールォキシ基、ヘテロァリールカルボ-ル基、ヘテロ ァリール C アルキルカルボ-ル基、ヘテロァリールォキシカルボ-ル基であり、
1〜6
以上の置換基群 A, B, Cにおいて環状の基がある場合には、当該環状の基は更に
1)ハロゲン原子、水酸基、 C アルコキシ基、トリフルォロメチル基、トリフルォロメト
1〜6
キシ基、カルボキシル基、シァノ基、ニトロ基、ォキソ基、 C アルキルスルホニル基
1〜6
、 C アルキルカルボニル基、 C アルコキシカルボニル基、 C アルキルカルボ
1 1 ""^" '6 1
ニルァミノ基、 C アルキルスルホニルァミノ基、ァリール基、ハロゲノアリール基、へ
1〜6
テロアリール基、ハロゲノヘテロァリール基、水素原子が脂環式複素炭化水素基で置 換されて!/、てもよ!/、ホルミル基、
2)アミノ基、ァミノカルボ-ル基 (力ルバモイル基）、アミノスルホ -ル基であり、以上の 基の該窒素原子において C アルキル基'ァリール基 'C アルキルカルボ-ル基 、 C アルキルスルホニル基から任意に選ばれる基でモノもしくはジー置換されて！/ヽ
1〜6
ても良ぐ
3)水酸基'ノヽロゲン原子 'C アルコキシ基 'C アルキルカルボニル基 'C アル
1 -^" '6 1 1 キルアミノ基 ·カルボキシル基 'C アルコキシカルボ-ル基 'C アルキルチオ基か
1 ""^ '6 1 "^· '6
ら選ばれる基で 1〜5個置換されてもよい C アルキル基もしくは C アルコキシ基
1 ""^ '6 1 b
から選ばれる基で、 1〜3個置換されていても良ぐ
置換基群 D, Eは独立に、 ハロゲン原子、水酸基、 c アルコキシ基、アミノ基、トリフルォロメトキシ基、力ルポ
1 6
キシル基、シァノ基、ニトロ基、ァミノカルボ-ル基 (力ルバモイル基）、ォキソ基、 C アルキルスルホ-ル基、アミノスルホ -ル基、 c アルキルカルボ-ル基、
1 ""^" b c アル
1 "^· '6 コキシカルボ-ル基、トリフルォロメチル基、 C アルキルスルフヱ-ル基、 c アル キルスルフィエル基、 c ァルケ-ル基、ここで、アミノ基、ァミノカルボ-ル基もしく
2 6
はアミノスルホ -ル基は、何れも該窒素原子において C アルキル基 ' C アルキ
1 ""^ '6 1 ルカルボニル基 ' C アルキルスルホニル基から任意に選ばれる基でモノもしくはジ
1 6
置換されていても良い、
で示される化合物もしくはそれらの医薬用許容される塩、又はその溶媒和物を有効 成分として含有することを特徴とし、
[0013] I) l l j8 - HSD1の阻害もしくは、
2) 11 β - HSD1の活性の調節が
必要な患者に投与される為の医薬組成物。
[0014] <態様 2 >
態様 Iの医薬組成物の有効成分の式 (I)化合物にお 、て、
式 (I)
[化 8]
Figure imgf000013_0001
(式（I)中、 Wは単結合であるか、 R— W—として R— CO— R— SO R— CR5R6
2
R—O— CO のいずれかであり、
眠
Rc) Q\
RcD Q1— X—で置換された直鎖もしくは分枝鎖の C 脂肪族炭化水素基、
1 6
であり、
Xは、単結合である力 酸素原子、硫黄原子、 CO SO NR4SO、もしくは SO NR
2 z z
4であり、 zは整数 1または 2であり、
R4は、水素原子もしくは C アルキル基であり、
1〜3
R5および R6はそれぞれ独立して、
水素原子、水酸基 'C アルコキシ基 'C アルキル基でモノーもしくはジ—置換さ
1〜3 1〜3
れて 、ても良 ヽァミノ基で置換されて ヽても良 ヽ直鎖もしくは分枝鎖の C アルキル
1〜6 基、 C シクロアルキル基、シァノ基、または CR 6として C 脂環式炭化水素を表
3〜6 3〜6
し、
Q1は、態様 1の (^l)、 QJ2)、 QJ3)、 QJ4)と同じであり、
R1は、
I^a)水素原子、
R 置換基群 D力も任意に選ばれる基で 1〜4個置換されていてもよい、 C 直鎖
1〜6 もしくは分枝鎖の脂肪族炭化水素基もしくは C 脂環式炭化水素基、
3〜10
または RW (R1) N—として更に窒素原子 ·酸素原子 ·硫黄原子から任意に選ばれる ヘテロ原子 1〜4個を含んで 、てもよ 、飽和もしくは部分的に不飽和の 3〜： LO員複素 環基を表し、該複素環基は置換基群 A'力 任意に選ばれる基で 1〜4個置換されて いてもよく、
R2は、態様 1の R2a)であり、
R3は、態様 1の R3a)、 R3b)もしくは R3c)であり、
置換基群 A' , Cは独立に、態様 1の置換基群 Aまたは Cの 1)、 2)、 3)、 5)、 6)、 7) と同じであるか、
或いは、
4) C アルコキシ基であり、
1〜6
ここで、当該アルコキシ基は、ァリール基、水酸基、ハロゲン原子、 C アルコキシ
1〜6 基、 C アルキルアミノ基、 C アルキルスルホ-ル基、トリハロゲノメチルスルホ-
1 1 "^· '6
ル基、 C アルキルスルフヱ-ル基、 c アルキルスルフィエル基、ァリールォキシ
1 ""^" 1 "^· '6
基、ァリールカルボ-ル基、ァリールスルホ-ル基、ヘテロァリール基、ヘテロァリー ルォキシ基、ヘテロァリールカルボ-ル基、ヘテロァリールスルホ-ル基、脂環式炭 化水素基もしくは脂環式複素炭化水素基から任意に選ばれる基で 1〜5個置換され ていてもよく、
以上の置換基群 A' , C'において環状の基がある場合には、当該環状の基は更に、 態様 1のR NI置換基群 Αまたは Cにおける環状の基の場合の更なる置換基 1)、 2)、 3)か ら選ばれる基で 1 3個置換されて 、てもよく、
置換基群 D, Eは、態様 1の置換基群 D、 Eと同じである、
化合物もしくはその医薬用許容される塩、又はその溶媒和物を有効成分として含有 することを特徴とし、
[0015] I) l l j8 - HSD1の阻害もしくは、
2) 11 β - HSD1の活性の調節が
必要な患者に投与される為の医薬組成物。
[0016] <態様 3 >
式 (la)
[化 9]
N-N
R N ( l a)
R1
(式（la)中、 Wは単結合であるか、 R— W—として R— CO—、 R— SO —、 R— CR5R
2
6—、 R—O— CO のいずれかであり、
眠
RcD Q1— X—で置換された直鎖もしくは分枝鎖の C 脂肪族炭化水素基、
1〜6
であり、
Xは、単結合であり、
R5および R6はそれぞれ独立して、
水素原子、水酸基 ' C アルコキシ基 ' C アルキル基でモノーもしくはジ—置換さ
1〜3 1〜3
れて 、ても良 、ァミノ基で置換されて 、ても良 、直鎖もしくは分枝鎖の C
1〜6アルキル 基、 C シクロアルキル基、シァノ基、または CR 6として C 脂環式炭化水素を表
3〜6 3〜6
し、 Q1は、
Q'D C ァリール基、
6〜10
Q12) C 脂環式炭化水素基、
3〜10
<^3)窒素原子 ·酸素原子 ·硫黄原子から任意に選ばれるヘテロ原子 1〜4個を含ん でいる 5〜10員へテロアリール基、
窒素原子 ·酸素原子 ·硫黄原子から任意に選ばれるヘテロ原子 1〜4個を含ん でいる 3〜10員脂環式複素炭化水素基力もなる環状の基であり、
Q1は更に置換基群 A'から任意に選ばれる基で 1〜4個置換されていてもよぐ R1は、
I^a)水素原子、
R 置換基群 D力も任意に選ばれる基で 1〜4個置換されていてもよい、 C 直鎖
1〜6 もしくは分枝鎖の脂肪族炭化水素基もしくは C 脂環式炭化水素基、
3〜10
または RW (R1) N—として更に窒素原子 ·酸素原子 ·硫黄原子から任意に選ばれる ヘテロ原子 1〜4個を含んで 、てもよ 、飽和もしくは部分的に不飽和の 3〜： LO員複素 環基を表し、該複素環基は置換基群 A'力 任意に選ばれる基で 1〜4個置換されて いてもよく、
R2は、
R 置換基群 Dから任意に選ばれる基で 1〜4個置換されていてもよい、 C 直鎖も
1〜6 しくは分枝鎖の脂肪族炭化水素基もしくは c 脂環式炭化水素基であり、
3〜10
R3は、
R 置換基群 Eから任意に選ばれる基で 1〜4個置換されていてもよい、 C 直鎖も
1〜6 しくは分枝鎖の脂肪族炭化水素基、
R3b) Q3、
R3c) Q3— Y—で置換された、 C 直鎖もしくは分枝鎖の脂肪族炭化水素基であり、
1〜6
該炭化水素基はハロゲン原子または水酸基で更に置換されていてもよぐ
Q3は、
Q31) C ァリール基、
6〜10
Q32) C 脂環式炭化水素基、 Q33)酸素原子'硫黄原子力 任意に選ばれるヘテロ原子 1〜4個を含んでいる 5〜 1 0員へテロァリール基、
Q34)窒素原子 ·酸素原子 ·硫黄原子力 任意に選ばれるヘテロ原子 1〜4個を含ん でおり、該窒素原子がトリァゾール環に直接結合しない 3〜10員脂環式複素炭化水 素基力 なる環状の基であり、
Q3の構成原子にぉ 、て、トリァゾール環と直接結合して 、な 、原子は更に置換基群 C'から任意に選ばれる基で 1〜4個置換されていてもよぐまたトリァゾール環と直接 結合している原子は更に置換基群 C' (ただしァリール基若しくはヘテロァリール基を 除く）から任意に選ばれる基で置換されていてもよぐ
Yは、単結合若しくは酸素原子であり、
置換基群 A' , C'は独立に、
1)ハロゲン原子、水酸基、トリフルォロメチル基、トリフルォロメトキシ基、カルボキシ ル基、シァノ基、ニトロ基、ォキソ基、 C アルキルスルホ-ル基、 C アルキルカル
1 ""^ '6 1 '6
ボ-ル基、 c アルコキシカルボ-ル基、 C ァルケ-ル基、 C アルキルスルフエ
1 6 2 "^· '6 1 "^·
-ル基、 C アルキルスルフィエル基、 C アルキルスルホ-ル C アルキル基、
2)アミノ基、ァミノカルボ-ル基 (力ルバモイル基）、アミノスルホ -ル基、アミノスルフ ィ-ル基、ウレイド基であり、
以上の基の該窒素原子上の水素原子は、 C アルキル基、ァリール基、ヘテロァリ
1〜6
ール基、 C アルキルカルボニル基、 C アルキルスルホニル基、ァリールカルボ
1 ""^ '6 1
-ル基、ァリールスルホ-ル基、ヘテロァリールスルホ-ル基、 c アルコキシ基、ヒ
1〜6
ドロキシ C アルキル基、 C アルコキシ C アルキル基、ァミノカルボ-ル C ァ
1 b 1 1 l "^· b ルキル基、 c アルコキシカルボニル基もしくはへテロァリールカルボニル基から任
1〜6
意に選ばれる基でモノもしくはジ 置換されて ヽても良く、
ある!/ヽは以上の基の該窒素原子を含んで 5— 6員脂環式複素炭化水素を形成し、 あるいは、ヒドロキシル基 'C アルコキシ基 'ァミノカルボ-ル基 'C アルキルカル
1 ""^ '6 1
ボニルォキシ基 ·脂環式複素炭化水素基力 選ばれる基で置換されて 、ても良 、c アルキルカルボ-ルァミノ基であり、該ァミノ基は別途 C アルキル基で置換され
'6 1 ""^ '6
ていてもよく、 3) C アルキル基であり、
1〜6
ここで、当該アルキル基は、水酸基、ハロゲン原子、 C アルコキシ基、 C アル
1 1 キルアミノ基、 c アルキルスルホ-ル基、トリハロゲノメチルスルホ -ル基、 c ァ ルキルスルフィ-ル基、ァリールスルホ-ル基、 c アルキルチオ基、ヘテロァリー
1〜6
ル基、ァリール基、ァリールォキシ基、ヘテロァリールォキシ基、 C アルキルスルフ
1〜6
ェ-ル基、ァリールカルボ-ル基、ヘテロァリールカルボ-ル基、ヘテロァリールスル ホニル基、脂環式炭化水素基もしくは脂環式複素炭化水素基から任意に選ばれる 基で 1〜5個置換されていてもよぐ
4) C アルコキシ基であり、
1〜6
ここで、当該アルコキシ基は、ァリール基、水酸基、ハロゲン原子、 C アルコキシ
1〜6 基、 C アルキルアミノ基、 C アルキルスルホ-ル基、トリハロゲノメチルスルホ-
1 1 "^· '6
ル基、 C アルキルスルフヱ-ル基、 c アルキルスルフィエル基、ァリールォキシ
1 ""^" 1 "^· '6
基、ァリールカルボ-ル基、ァリールスルホ-ル基、ヘテロァリール基、ヘテロァリー ルォキシ基、ヘテロァリールカルボ-ル基、ヘテロァリールスルホ-ル基、脂環式炭 化水素基もしくは脂環式複素炭化水素基から任意に選ばれる基で 1〜5個置換され ていてもよく、
5)ァリール基、ァリールォキシ基、ァリールカルボ-ル基、ァリール C アルキル力
1〜6
ルポ-ル基、ァリールォキシカルボ-ル基、ァリール C アルキ-ル基であり、
2〜6
6)脂環式炭化水素基、脂環式複素炭化水素基であるか、
7)ヘテロァリール基、ヘテロァリールォキシ基、ヘテロァリールカルボ-ル基、ヘテロ ァリール C アルキルカルボ-ル基、ヘテロァリールォキシカルボ-ル基であり、
1〜6
以上の置換基群 A' , C'において環状の基がある場合には、当該環状の基は更に、 1)ハロゲン原子、水酸基、 C アルコキシ基、トリフルォロメチル基、トリフルォロメト
1〜6
キシ基、カルボキシル基、シァノ基、ニトロ基、ォキソ基、 C アルキルスルホニル基
1〜6
、 C アルキルカルボニル基、 C アルコキシカルボニル基、 C アルキルカルボ
1 1 ""^" '6 1
ニルァミノ基、 C アルキルスルホニルァミノ基、ァリール基、ハロゲノアリール基、へ
1〜6
テロアリール基、ハロゲノヘテロァリール基、水素原子が脂環式複素炭化水素基で置 換されて!/、てもよ!/、ホルミル基、 2)アミノ基、ァミノカルボ-ル基 (力ルバモイル基）、アミノスルホ -ル基であり、以上の 基の該窒素原子において C アルキル基'ァリール基 'C アルキルカルボ-ル基
1 ""^ '6 1 "^· '6
、 C アルキルスルホニル基から任意に選ばれる基でモノもしくはジー置換されて！/ヽ
1〜6
ても良ぐ
3)水酸基'ノヽロゲン原子 'C アルコキシ基 'C アルキルカルボニル基 'C アル
1 1 ""^ '6 1 "^· '6 キルアミノ基 ·カルボキシル基 'C アルコキシカルボ-ル基 'C アルキルチオ基か ら選ばれる基で 1〜5個置換されてもよい C アルキル基もしくは C アルコキシ基 から選ばれる基で、 1〜3個置換されていても良ぐ
置換基群 D, Eは独立に、
ハロゲン原子、水酸基、 C アルコキシ基、アミノ基、トリフルォロメトキシ基、カルボ
1〜6
キシル基、シァノ基、ニトロ基、ァミノカルボ-ル基 (力ルバモイル基）、ォキソ基、 C
1〜6 アルキルスルホニル基、アミノスルホニル基、 C アルキルカルボニル基、 C アル
1 ""^ '6 1 コキシカルボ-ル基、トリフルォロメチル基、 C アルキルスルフヱ-ル基、 c アル
1 ""^ '6 1 '6 キルスルフィエル基、 c ァルケ-ル基、ここで、アミノ基、ァミノカルボ-ル基もしく
2〜6
はアミノスルホ -ル基は、何れも該窒素原子において C アルキル基 'C アルキ
1 1 "^· '6 ルカルボニル基 'C アルキルスルホニル基から任意に選ばれる基でモノもしくはジ
1〜6
置換されていても良ぐ
ただし式 (la)において R1が水素原子であるとき、 Rは 4ーメトキシフエニル基若しく は 4 メチルフエ-ル基、かつ R2は n-ブチル基、かつ R3はフエ-ル基、かつ 4ーメチ ルフエニル基若しくは 4—ニトロフエニル基ではなく、
R— W—が Q1— SO—）であるとき、 Q3は Q31)、 Q32)、もしくは Q34)であり、
2
R— W—が Q3— CO であるとき、 Q3は Q32)、 Q33)、もしくは Q34)である） で示される化合物もしくはそれらの医薬用許容される塩、又はその溶媒和物。
<態様 4>
態様 3の化合物 (la)にお 、て、
R2および R3が態様 3の各々の定義と同じであり、
Wは単結合であり、
眠 Rc) Q\
であり、
Q1は、
Q'D C ァリール基、
6〜10
であり、
Q1は更に置換基群 A"から任意に選ばれる基で 1〜4個置換されていてもよぐ 置換基群 A"は
1)ハロゲン原子、水酸基、トリフルォロメチル基、トリフルォロメトキシ基、カルボキシ ル基、シァノ基、ニトロ基、 C アルキルスルホ-ル C アルキル基、
2)アミノ基、ァミノカルボ-ル基 (力ルバモイル基）、アミノスルホ -ル基、アミノスルフ ィ-ル基、ウレイド基であり、
以上の基の該窒素原子上の水素原子は、 C アルキル基、ァリール基、ヘテロァリ
1〜6
ール基、 C アルキルカルボニル基、 C アルキルスルホニル基、ァリールカルボ
1 ""^ '6 1
-ル基、ァリールスルホ-ル基、ヘテロァリールスルホ-ル基、 c アルコキシ基、ヒ
1〜6
ドロキシ C アルキル基、 C アルコキシ C アルキル基、ァミノカルボ-ル C ァ
1 b 1 1 l "^· b ルキル基、 c アルコキシカルボニル基もしくはへテロァリールカルボニル基から任
1〜6
意に選ばれる基でモノもしくはジ 置換されて ヽても良く、
ある!/ヽは以上の基の該窒素原子を含んで 5— 6員脂環式複素炭化水素を形成し、 あるいは、ヒドロキシル基 'C アルコキシ基 'ァミノカルボ-ル基 'C アルキルカル
1 ""^ '6 1
ボニルォキシ基 ·脂環式複素炭化水素基力 選ばれる基で置換されて 、ても良 、c アルキルカルボ-ルァミノ基であり、該ァミノ基は別途 C アルキル基で置換され
'6 1 ""^ '6
ていてもよく、
3) C アルキル基であり、
1〜6
4) C アルコキシ基であり、
1〜6
5)ァリールカルボ-ル基、ァリール C アルキ-ル基であり、
2〜6
6)脂環式複素炭化水素基であり、
7)ヘテロァリール基、ヘテロァリールカルボ-ル基であり、
以上の置換基群 A"において環状の基がある場合には、当該環状の基は更に、 i) c アルコキシ基.ァリール基、ハロゲノアリール基、ヘテロァリール基、ハロゲノ
1〜6
ヘテロァリール基、水素原子が脂環式複素炭化水素基で置換されていてもよいホル ミル基、
から選ばれる基で、 1〜3個置換されていても良ぐ
R1は、
R1!))置換基群 D'から任意に選ばれる基で 1〜4個置換されていてもよい、 C 直鎖
1〜6 もしくは分枝鎖の脂肪族炭化水素基もしくは C 脂環式炭化水素基、
3〜10
であり、
または RW (R1) N として更に窒素原子 ·酸素原子 ·硫黄原子から任意に選ばれる ヘテロ原子 1〜4個を含んで 、てもよ 、飽和もしくは部分的に不飽和の 3〜： LO員複素 環基を表し、該複素環基は置換基群 A"で 1〜4個置換されていてもよぐ
置換基群 D'は、
ハロゲン原子、水酸基、 C アルコキシ基、アミノ基、トリフルォロメトキシ基、カルボ
1〜6
キシル基、シァノ基、ニトロ基、ァミノカルボ-ル基 (力ルバモイル基）、ォキソ基、 C
1〜6 アルキルスルホニル基、アミノスルホニル基、 C アルキルカルボニル基、 C アル
1 ""^" b 1 "^· '6 コキシカルボ-ル基、トリフルォロメチル基、 C アルキルスルフヱ-ル基、 c アル キルスルフィエル基、 c アルケニル基からなり、
2〜6
或いはまた、好ましくは、式 (la)において、
眠
2, 4ージハロゲノフエ-ル基、 3, 4 ジハロゲノフエ-ル基、 2 （トリフルォロメチル） フエ-ル基、 3—（トリフルォロメチル）フエ-ル基、 4 （トリフルォロメチル）フエ-ル基 、 2 シァノフエニル基、 3 シァノフエニル基、 4 シァノフエニル基、 2 二トロフエ -ル基、 3 -トロフエ-ル基、 4 -トロフエ-ル基、 2 ァミノフエ-ル基、 3 ァミノ フエ-ル基、 4 ァミノフエ-ル基、 2 ァセチルァミノフエ-ル基、 3 ァセチルァミノ フエ-ル基、 4 ァセチルァミノフエ-ル基、 2—ハロゲノフエ-ル基、 3—ハロゲノフエ -ル基、 2 ヒドロキシフエ-ル基、 3 ヒドロキシフエ-ル基、 4 ヒドロキシフエ-ル 基、 2 （ヒドロキシメチル）フエ-ル基、 3 （ヒドロキシメチル）フエ-ル基、 4 （ヒドロ キシメチル）フエ-ル基、 2—メトキシフエ-ル基、 3—メトキシフエ-ル基、 4ーメトキシ フエ-ル基、 2—メチルフヱ-ル基、 3—メチルフヱ-ル基、 4ーメチルフヱ-ル基、 4 —ハロゲノ一 3—メトキシフエ-ル基、 4—ハロゲノー 3—ヒドロキシフエ-ル基、 3—ハ 口ゲノ一 4—メトキシフエ-ル基、 3—ハロゲノー 4—ヒドロキシフエ-ル基、 3—メトキシ 4 メチルフエ-ル基、 3—ヒドロキシー4 メチルフエ-ル基、 4ーメトキシー3—メ チルフエ-ル基、 4ーヒドロキシー3—メチルフエ-ル基、 4 ロゲノフエ-ル基、 4 ロゲノベンジル基、 4 ログノフエネチル基、 2—（1ーピペリジル）ェチル基、 2 ーシクロへキシルェチル基、 2—（4 モルホリ -ル）ェチル基、 2—（4ーメチルー 1 ピペラジ -ル）ェチル基、 N— (4 ロゲノフエ-ル） N—メチルァミノカルボ-ルメ チル基、 N— (2—ピリジル） N—メチルァミノカルボ-ルメチル基、 N— (2—チェ- ル) N—メチルァミノカルボ-ルメチル基、 2—ォキソー2—（1ーピペリジル）ェチル 基、 2 ォキソ 2—（4 モルホリニル）ェチル基、 2 ォキソ一（4ーメチルー 1ーピ ペラジ -ル)ェチル基、 2 -ピリジル基、 3 -ピリジル基、 4 -ピリジル基、 2 -ピリジル メチル基、 3 ピリジルメチル基、 4 ピリジルメチル基、 2—（2 ピリジル)ェチル基、 2— (3 ピリジル)ェチル基、 2— (4 ピリジル)ェチル基、 2 ピリミジ -ル基、 4 ピリ ミジ-ルメチル基、 2 ピラジュルェチル基、 2 フリル基、 3 フリル基、 2 フリルメ チル基、 3 フリルメチル基、 2—（2 フリル)ェチル基、 2— (3 フリル)ェチル基、 2 チェ-ル基、 3 チェ-ル基、 2 チェ-ルメチル基、 3 チェ-ルメチル基、 2— (2 チェ-ル）ェチル基、 2—（3 チェ-ル）ェチル基、 4 ピラゾリル基、 2 イミダ ゾリル基、 4 イソォキサゾリル基、 2 チアゾリル基、 1,3, 4 チアジアゾールー 2— ィル基、 2 イミダゾリルメチル基、 2 チアゾリルメチル基、 1,3,4 チアジアゾール 2—ィルメチル基、 4 ロゲノベンゾィル基、 4 ロゲノフエ-ルァセチル基、 4 ロゲノベンゼンスノレホニノレ基、 4—ハロゲノベンジノレスノレホ -ノレ基、 4— ロゲノ —3—メチルフエ-ル基、 4—ハロゲノー 3—ヒドロキシフエ-ル基、 4—ハロゲノー 3— メトキシフエ-ル基、 3—（トリフルォロメチル）フエ-ル基であり、
R1は、
水素原子、メチル基、ェチル基、プロピル基、イソプロピル基、 2—ヒドロキシェチル基 2—メトキシェチル基、 2— (Ν,Ν ジメチルァミノ）ェチル基、 2— (Ν—ァセチルァ ミノ）ェチル基、カルボキシルメチル基、エトキシカルボ-ルメチル基、シァノメチル基 またはシクロプロピル基であり、
または RW (R1) N -が形成する含窒素複素環として、
1ーピペリジル基、 1 ピロリジ -ル基、 4 モルホリニル基、 4ーメチルー 1ーピペラジ -ル基、 4 ァセチルー 1ーピペラジ-ル基、 1,2,3,4—テトラヒドロイソキノリン 2— ィル基、 1,2,3,4—テトラヒドロキノリン一 1—ィル基、 1—インドリ-ル基、 4 ヒドロキ シ 1 ピペリジル基、 4,4 ジハロゲノ 1 ピペリジル基であり、
より好ましくは、
Rは、置換基群 A"から任意に選ばれる基で 1〜4個置換されていてもよいフエニル基 であり、
R1は、メチノレ基であり、
最も好ましくは、
Rは、ハロゲン原子、水酸基、トリフルォロメチル基、トリフルォロメトキシ基、 C アル
1〜6 キル基、 C アルコキシ基力 任意に選ばれる基で 1〜4個置換されていてもよいフ
1〜6
ニノレ基であり、
R1は、メチル基、
で示される化合物。
<態様 5 >
態様 3の化合物において、式 (la)中、
R、 Wおよび R3が態様 3の定義と同じであり、
R2は、 R 置換基群 D'から任意に選ばれる基で 1〜4個置換されていてもよい、 C 直鎖もしくは分枝鎖の脂肪族炭化水素基もしくは C 脂環式炭化水素基であり、
6 3〜10
置換基群 D'は、
ハロゲン原子、水酸基、 C アルコキシ基、アミノ基、トリフルォロメトキシ基、カルボ
1〜6
キシル基、シァノ基、ニトロ基、ァミノカルボ-ル基 (力ルバモイル基）、ォキソ基、 C
1〜6 アルキルスルホニル基、アミノスルホニル基、 C アルキルカルボニル基、 C アル
1 ""^ '6 1 コキシカルボ-ル基、トリフルォロメチル基、 C アルキルスルフヱ-ル基、 c アル
1 ""^ '6 1 '6 キルスルフィエル基、 c アルケニル基からなり、
2〜6
好ましくは R2は、メチル基、ェチル基、プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、 2—ヒドロ キシェチル基、 2—メトキシェチル基であり、
或いはまた、
好ましくは
R2は、メチル基である当該化合物。
<態様 6 >
態様 3の化合物において、式 (la)中、 R、
Figure imgf000024_0001
Wおよび R2が態様 3の定義と同じであ り、
R3は、
R3b) Q3、
であり、
Q3は、
Q31) C ァリール基、もしくは、
6〜10
Q32) C 脂環式炭化水素基、
3〜10
であり、
Q3の構成原子にぉ 、て、トリァゾール環と直接結合して 、な 、原子は更に置換基群
C"から任意に選ばれる基で 1〜4個置換されていてもよぐ
好ましくは、
R3は、
R3b) Q3、
であり、
Q3は、
Q31) C ァリール基、
6〜10
であり、
Q3は更に態様 3の置換基群 C"から任意に選ばれる基で 1〜4個置換されていてもよ ぐ
或いはまた、好ましくは、
R3は、 2—メトキシフエ-ル基、 tert—ブチル基、 4ーハロゲノフエ-ル基、 2、 4ージハ ロゲノフエ-ル基、 4 ハロゲノー 2 メチルフエ-ル基、 4 ハロゲノー 3—メチルフ ェ-ル基、 4—ノ、口ゲノ一（2 トリフルォロメチル）フエ-ル基、 2 ヒドロキシフエ-ル 基、 2—メチルフランー3—ィル基、ナフタレンー1ーィル基、 2, 3 ジヒドロー 2, 3— ジメチルベンゾフラン 7—ィル基、ベンジル基、 2, 4 ジハロゲノベンジル基、 2, 5 ージメトキシベンジル基、 1ーメチルー 1 フエ-ルェチル基、チォフェン 2—ィルメ チル基、シクロへキシルメチル基、フエノキシメチル基、 2, 3 ジヒドロべンゾフラン 2—ィル基、 1—メチルシクロへキシル基、テトラヒドロー 2H ピラン一 4—ィル基、シ クロペンチル基、シクロへプチル基、イソプロピル基、 2—メチルプロピル基、 2, 2- ジメチルプロピル基、 2 （ジメチルァミノ）フエ-ル基、 2 ヒドロキシベンジル基、 3— ヒドロキシベンジル基、 4ーァミノカルボ-ルビシクロ [2. 2. 2]オクタン 1ーィル基、 2 —メチルフエ-ル基、 2—ハロゲノフエ-ル基、 4 ヒドロキシシクロへキシル基、 1— ァダマンチル基、 3 ノルァダマンチル基、ビシクロ [2.2.2]オクタン 1ーィル基、シ クロへキシル基、 4ーハロゲノベンジル基、 N— (4—ハロゲノフエ-ル）アミノメチル基 、 3—ハロゲノアダマンタン一 1—ィル基、 3 ヒドロキシァダマンタン一 1—ィル基、 3 —アミノアダマンタン一 1—ィル基、 4—ハロゲノビシクロ [2.2.2]オクタン一 1—ィル 基、 4ーメトキシカルボ-ルビシクロ [2.2.2]オクタン 1ーィル基、 4 ペンチルビシ クロ [2.2.2]オクタンー1ーィル基、 4 （プロボキシ)メチルビシクロ [2.2.2]オクタン — 1—ィル基、 4— [2— (ェタンスルホ -ル）ェチル]ビシクロ [2.2.2]オクタン— 1—ィ ル基、 4—メチルシクロへキシル基、 4—メトキシシクロへキシル基、 4,4—ジハロゲノ シクロへキシル基、 4 アミノシクロへキシル基、 4 メチルベンジル基、 4ーヒドロキシ ベンジル基、 4—メトキシベンジル基、 4 ァミノべンジル基、 1—メチル 1— (4—ハ ロゲノフエ-ル）ェチル基、 4— [3— (4 フルオロフェ-ル）—1, 2, 4—ォキサジァゾ 一ルー 5—ィル]—シクロへキシル基、 1—ヒドロキシシクロへキシル基、テトラヒドロ一 4ーメチルー 2H—ピランー4ーィル基、 4 [3— (4 フルオロフェ-ル） 1, 2, 4 ォキサジァゾール 5—ィル]ビシクロ [2.2.2]オクタン 1—ィル基、 4 -ハロゲノ 2 —メトキシフエ-ル基、 4 ヒドロキシ一 2—メトキシフエ-ル基、 4 シァノ 2—メトキ シフエ-ル基、 4 カルボキシ 2—メトキシフエ-ル基、 4一力ルバモイルー 2—メト キシフエ-ル基、 2—メトキシ一 4 -トロフエ-ル基、 4 アミノー 2—メトキシフエ-ル 基、 N, N—ジメチルァミノ一 2—メトキシフエ-ル基、 2—メトキシ一 4—メトキシァセチ ルァミノフエ-ル基、 2—メトキシ一 4— [ (2—メトキシェチル）ァミノカルボ-ル]フエ- ル基、 4ーァセトキシァセチルアミノー 2—メトキシフエ-ル基、 4ーヒドロキシァセチル アミノー 2—メトキシフエ-ル基、 2—メトキシ— 4— (モルホリン— 4—ィルァセチル）ァ ミノフエ-ル基、 4— (2 ヒドロキシェチルァミノ）—2—メトキシフエ-ル基、 4 ェトキ シカルボ-ルァミノー 2—メトキシフエ-ル基、 2—メトキシー 4一（2 ォキソォキサゾリ ジン一 3—ィル）フエ-ル基、 4 ウレイド一 2—メトキシフエ-ル基、 2—メトキシ一 4— (3—メトキシウレイド）フエ-ル基、 2—メトキシ一 4— (モルホリン一 4—ィル）フエ-ル 基、 4— (4 ァセチルビペラジン— 1—ィル）—2—メトキシフエ-ル基、 4— (モルホリ ンー4ーィルカルボ-ル）ピぺリジン 1ーィル基、 2—メトキシー4 {2—[2—（ヒドロ キシメチル）フエ-ル]ェチュル }フエ-ル基、 4 [3—（4 フルオロフェ-ル）—1, 2 , 4—ォキサジァゾ一ルー 5—ィル]—2—メトキシフエ-ル基、 2 エトキシ— 4 -ト 口フエ-ル基、 4 アミノー 2 エトキシフエ-ル基、 2 エトキシー4 エトキシカルボ -ルァミノフエ-ル基、 2 エトキシ一 4— (3—メトキシウレイド）フエ-ル基、 2 クロ口 —4 エトキシカルボ-ルァミノフエ-ル基、 2 クロ口一 4— (3—メトキシウレイド）フ ェ-ル基、 4 アミノー 2 クロ口フエ-ル基、 4 -トロ一 2— (トリフルォロメチル）フエ -ル基、 4 アミノー 2— (トリフルォロメチル）フエ-ル基、 4 エトキシカルボ-ルアミ ノー 2 （トリフルォロメチル）フエ-ル基、 4一（3—メトキシゥレイド) 2 （トリフルォ ロメチル）フエ-ル基、 5 （フラン 2—ィルカルボ-ル）チォフェン 2 ィル基 力 選ばれる基であり、
より好ましくは
R3は、置換基群 C"，から任意に選ばれる基で 1〜4個置換されて 、てもよ 、フエニル 基であり、
置換基群 C" 'は
1)ハロゲン原子、水酸基、トリフルォロメチル基、トリフルォロメトキシ基、
2)アミノ基、ァミノカルボ-ル基 (力ルバモイル基）、ウレイド基であり、
以上の基の該窒素原子において、 C アルキル基、 C アルコキシ基、ヒドロキシ C アルキル基、 C アルコキシ C アルキル基若しくは C アルコキシカルボ-ル 基から任意に選ばれる基でモノもしくはジ 置換されて ヽても良く、
あるいは該窒素原子を含み 2 ォキソォキサゾリジン 3 ィル基であり、 あるいは、ヒドロキシル基 'C アルコキシ基力 選ばれる基で置換されていても良い
1〜6
C アルキルカルボ-ルァミノ基であり、該ァミノ基は別途 C アルキル基で置換さ
1 1
れていてもよぐ
3) C アルキル基であり、
1〜6
4) C アルコキシ基である、
1〜6
当該化合物。
<態様 7>
態様 3の式 (la)において、
式 (la)
[化 10]
Figure imgf000027_0001
(式中、 Wは単結合であり、
眠
Rc) Q\
であり、
Q1は、
Q'D C ァリール基、
6〜10
であり、
Q1は更に置換基群 A"から任意に選ばれる基で 1〜4個置換されていてもよぐ R1は、
R 置換基群 D'から任意に選ばれる基で 1〜4個置換されていてもよい、 C 直鎖
1〜6 もしくは分枝鎖の脂肪族炭化水素基もしくは C 脂環式炭化水素基、
3〜10
であり、
R2は、 R 置換基群 D'から任意に選ばれる基で 1〜4個置換されていてもよい、 C 直鎖もしくは分枝鎖の脂肪族炭化水素基もしくは c 脂環式炭化水素基であり、
〜6 3〜： LO
R3は、
R3b) Q3、
であり、
Q3は、
Q31) C ァリール基、
6〜10
Q32) C 脂環式炭化水素基、
3〜10
であり、
Q3の構成原子にぉ 、て、トリァゾール環と直接結合して 、な 、原子は更に置換基群
C"から任意に選ばれる基で 1〜4個置換されていてもよぐ
好ましくは、式（la)において、
Wは単結合であり、
眠
Rc) Q\
であり、
Q1は、
Q'D C ァリール基、
6〜10
であり、
Q1は更に置換基群 A"から任意に選ばれる基で 1〜4個置換されていてもよぐ R1は、
R1!))置換基群 D'から任意に選ばれる基で 1〜4個置換されていてもよい、 C 直鎖
1〜6 もしくは分枝鎖の脂肪族炭化水素基もしくは C 脂環式炭化水素基、
3〜10
であり、
R2は、置換基群 D'から任意に選ばれる基で 1〜4個置換されていてもよい、 C 直
1〜6 鎖もしくは分枝鎖の脂肪族炭化水素基もしくは c 脂環式炭化水素基であり、
3〜10
R3は、
R3b) Q3、
であり、 Q3は、
Q31) C ァリール基、
6 10
であり、
Q3は更に置換基群 C"から任意に選ばれる基で 1 4個置換されていてもよぐ 或いはまた、好ましくは、式 (la)において、
眠
2, 4ージハロゲノフエ-ル基、 3, 4 ジハロゲノフエ-ル基、 2 （トリフルォロメチル） フエ-ル基、 3—（トリフルォロメチル）フエ-ル基、 4 （トリフルォロメチル）フエ-ル基 2 シァノフエニル基、 3 シァノフエニル基、 4 シァノフエニル基、 2 二トロフエ -ル基、 3 -トロフエ-ル基、 4 -トロフエ-ル基、 2 ァミノフエ-ル基、 3 ァミノ フエ-ル基、 4 ァミノフエ-ル基、 2 ァセチルァミノフエ-ル基、 3 ァセチルァミノ フエ-ル基、 4 ァセチルァミノフエ-ル基、 2—ハロゲノフエ-ル基、 3—ハロゲノフエ -ル基、 2 ヒドロキシフエ-ル基、 3 ヒドロキシフエ-ル基、 4 ヒドロキシフエ-ル 基、 2 （ヒドロキシメチル）フエ-ル基、 3 （ヒドロキシメチル）フエ-ル基、 4 （ヒドロ キシメチル）フエ-ル基、 2—メトキシフエ-ル基、 3—メトキシフエ-ル基、 4ーメトキシ フエ-ル基、 2—メチルフヱ-ル基、 3—メチルフヱ-ル基、 4ーメチルフヱ-ル基、 4 —ハロゲノ一 3—メトキシフエ-ル基、 4—ハロゲノー 3—ヒドロキシフエ-ル基、 3—ハ 口ゲノ一 4—メトキシフエ-ル基、 3—ハロゲノー 4—ヒドロキシフエ-ル基、 3—メトキシ 4 メチルフエ-ル基、 3—ヒドロキシー4 メチルフエ-ル基、 4ーメトキシー3—メ チルフエ-ル基、 4ーヒドロキシー3—メチルフエ-ル基、 4 ロゲノフエ-ル基、 4 ーハロゲノベンジル基、 4ーハログノフエネチル基、 2—（1ーピペリジル）ェチル基、 2 ーシクロへキシルェチル基、 2—（4 モルホリ -ル）ェチル基、 2—（4ーメチルー 1 ピペラジ -ル）ェチル基、 N— (4 ロゲノフエ-ル） N—メチルァミノカルボ-ルメ チル基、 N— (2—ピリジル） N—メチルァミノカルボ-ルメチル基、 N— (2—チェ- ル) N—メチルァミノカルボ-ルメチル基、 2—ォキソー2—（1ーピペリジル）ェチル 基、 2 ォキソ 2—（4 モルホリニル）ェチル基、 2 ォキソ一（4ーメチルー 1ーピ ペラジ -ル)ェチル基、 2 -ピリジル基、 3 -ピリジル基、 4 -ピリジル基、 2 -ピリジル メチル基、 3 ピリジルメチル基、 4 ピリジルメチル基、 2—（2 ピリジル)ェチル基、 2— (3 ピリジル)ェチル基、 2— (4 ピリジル)ェチル基、 2 ピリミジ -ル基、 4 ピリ ミジ-ルメチル基、 2 ピラジュルェチル基、 2 フリル基、 3 フリル基、 2 フリルメ チル基、 3 フリルメチル基、 2—（2 フリル)ェチル基、 2— (3 フリル)ェチル基、 2 チェ-ル基、 3 チェ-ル基、 2 チェ-ルメチル基、 3 チェ-ルメチル基、 2— (2 チェ-ル）ェチル基、 2—（3 チェ-ル）ェチル基、 4 ピラゾリル基、 2 イミダ ゾリル基、 4 イソォキサゾリル基、 2 チアゾリル基、 1,3, 4 チアジアゾールー 2— ィル基、 2 イミダゾリルメチル基、 2 チアゾリルメチル基、 1,3,4 チアジアゾール 2—ィルメチル基、 4ーハロゲノベンゾィル基、 4ーハロゲノフエ-ルァセチル基、 4 —ハロゲノベンゼンスノレホニノレ基、 4—ハロゲノベンジノレスノレホ -ノレ基、 4—ノヽロゲノ —3—メチルフエ-ル基、 4—ハロゲノー 3—ヒドロキシフエ-ル基、 4—ハロゲノー 3— メトキシフエ-ル基、 3—（トリフルォロメチル）フエ-ル基であり、
R1は、
水素原子、メチル基、ェチル基、プロピル基、イソプロピル基、 2—ヒドロキシェチル基 、 2—メトキシェチル基、 2— (Ν,Ν ジメチルァミノ）ェチル基、 2— (Ν—ァセチルァ ミノ）ェチル基、カルボキシルメチル基、エトキシカルボ-ルメチル基、シァノメチル基 またはシクロプロピル基であり、
または RW (R1) Ν -が形成する含窒素複素環として、
1ーピペリジル基、 1 ピロリジ -ル基、 4 モルホリニル基、 4ーメチルー 1ーピペラジ -ル基、 4 ァセチルー 1ーピペラジ-ル基、 1,2,3,4—テトラヒドロイソキノリン 2— ィル基、 1,2,3,4—テトラヒドロキノリン一 1—ィル基、 1—インドリ-ル基、 4 ヒドロキ シ 1 ピペリジル基、 4,4 ジハロゲノ 1 ピペリジル基であり、
R2は、メチル基、ェチル基、プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、 2—ヒドロ キシェチル基、 2—メトキシェチル基であり、
R3は、 2—メトキシフエ-ル基、 tert ブチル基、 4ーハロゲノフエ-ル基、 2、 4ージハ ロゲノフエ-ル基、 4 ハロゲノー 2 メチルフエ-ル基、 4 ハロゲノー 3—メチルフ ェ-ル基、 4—ノ、口ゲノ一（2 トリフルォロメチル）フエ-ル基、 2 ヒドロキシフエ-ル 基、ピリジン一 2—ィル基、 2—メチルフラン一 3—ィル基、ナフタレン一 1—ィル基、 2 , 3 ジヒドロー 2, 3 ジメチルベンゾフラン 7—ィル基、ベンジル基、 2, 4 ジノヽ ロゲノベンジル基、 2, 5 ジメトキシベンジル基、 1ーメチルー 1 フエ-ルェチル基 、チォフェン 2—ィルメチル基、シクロへキシルメチル基、フエノキシメチル基、 2, 3 —ジヒドロべンゾフラン一 2—ィル基、 1—メチルシクロへキシル基、テトラヒドロー 2H ピランー4ーィル基、シクロペンチル基、シクロへプチル基、イソプロピル基、 2—メ チルプロピル基、 2, 2—ジメチルプロピル基、 2—（ジメチルァミノ）フエ-ル基、 1ーメ チルー 1H—インドールー 2—ィル基、 2 ヒドロキシベンジル基、 3 ヒドロキシベン ジル基、ピリジン 2—ィルメチル基、 4ーァミノカルボ-ルビシクロ [2. 2. 2]オクタン 1ーィル基、ピぺリジンー2—ィル基、 2 メチルフエ-ル基、 2—ハロゲノフエ-ル 基、 1ーメチルー 1一（4 フロォ口フエ-ル）ェチル基、 1一（4ーハロゲノフエ-ル）シ クロペンチル基、 4ーヒドロキシシクロへキシル基、 1ーァダマンチル基、 3 ノルァダ マンチル基、ビシクロ [2.2.2]オクタン一 1—ィル基、シクロへキシル基、 4—ノ、ロゲノ ベンジル基、 N— (4—ハロゲノフエ-ル）アミノメチル基、 3—ハロゲノアダマンタン 1ーィル基、 3 ヒドロキシァダマンタン一 1—ィル基、 3 アミノアダマンタン一 1—ィ ル基、 4 ハロゲノビシクロ [2.2.2]オクタン 1ーィル基、 4ーメトキシカルボ-ルビシ クロ [2.2.2]オクタン 1ーィル基、 4 ペンチルビシクロ [2.2.2]オクタン 1ーィル 基、 4— (プロボキシ)メチルビシクロ [2.2.2]オクタン一 1—ィル基、 4— [2— (ェタン スルホ -ル）ェチル]ビシクロ [2.2.2]オクタン一 1—ィル基、 4—メチルシクロへキシ ル基、 4—メトキシシクロへキシル基、 4,4—ジハロゲノシクロへキシル基、 4—アミノシ クロへキシル基、 4 メチルベンジル基、 4ーヒドロキシベンジル基、 4ーメトキシベン ジル基、 4 ァミノべンジル基、 1—メチル 1— (4—ハロゲノフエ-ル）ェチル基、 4 — [3— (4 フルオロフェ-ル）一1, 2, 4—ォキサジァゾ一ルー 5—ィル]—シクロへ キシル基、 1—ヒドロキシシクロへキシル基、テトラヒドロー 4—メチル 2H ピラン一 4ーィル基、 4 [3—（4 フルオロフェ-ル）—1, 2, 4 ォキサジァゾ一ルー 5—ィ ル]ビシクロ [2.2.2]オクタン一 1—ィル基、 4—ハロゲノ一 2—メトキシフエ-ル基、 4 —ヒドロキシ一 2—メトキシフエ-ル基、 4 シァノ 2—メトキシフエ-ル基、 4—カル ボキシ 2—メトキシフエ-ル基、 4一力ルバモイルー 2—メトキシフエ-ル基、 2—メト キシ— 4 -トロフエ-ル基、 4 ァミノ 2—メトキシフエ-ル基、 N, N ジメチルアミ ノー 2—メトキシフエ-ル基、 2—メトキシー 4ーメトキシァセチルァミノフエ-ル基、 2— メトキシー 4 [ (2—メトキシェチル）ァミノカルボ-ル]フエ-ル基、 4ーァセトキシァセ チルァミノ - 2 メトキシフエ-ル基、 4 -ヒドロキシァセチルァミノ 2 メトキシフエ- ル基、 2—メトキシ— 4— (モルホリン— 4—ィルァセチル）ァミノフエ-ル基、 4— (2— ヒドロキシェチルァミノ） 2—メトキシフエ二ル基、 4 エトキシカルボニルアミノー 2— メトキシフエ-ル基、 2—メトキシー 4一（2 ォキソォキサゾリジンー3 ィル）フエ-ル 基、 4 ウレイド 2—メトキシフエ-ノレ基、 2—メトキシー 4一（3—メトキシゥレイド）フ ェ-ル基、 2—メトキシ— 4— (モルホリン— 4—ィル）フエ-ル基、 4— (4 ァセチルビ ペラジン 1 ィル） 2—メトキシフエ-ル基、 4 （モルホリン— 4ーィルカルボ-ル )ピペリジン 1ーィル基、 2—メトキシー4 {2—[2—（ヒドロキシメチル）フエ-ル]ェ チュル }フエ-ル基、 4 [3—（4 フルオロフェ-ル）—1, 2, 4ーォキサジァゾール —5—ィル]—2—メトキシフエ-ル基、 2 エトキシ一 4 -トロフエ-ル基、 4 ァミノ 2 エトキシフエ-ル基、 2 エトキシー4 エトキシカルボ-ルァミノフエ-ル基、 2 —エトキシ一 4— (3—メトキシウレイド）フエ-ル基、 2 クロ口一 4 エトキシカルボ- ノレアミノフエ-ノレ基、 2 クロ口一 4— (3—メトキシウレイド）フエ-ノレ基、 4 アミノー 2 —クロ口フエ-ル基、 4 -トロ一 2— (トリフルォロメチル）フエ-ル基、 4 アミノー 2 （トリフルォロメチル）フエ-ル基、 4 エトキシカルボ-ルァミノー 2 （トリフルォロメ チル）フエ-ル基、 4一（3—メトキシゥレイド） 2 （トリフルォロメチル）フエ-ル基、 5 （フラン 2—ィルカルボ-ル）チォフェン 2—ィル基
力 選ばれる基であり、
より好ましくは、式（la)において、
Wは単結合であり、
Rは、置換基群 A"から任意に選ばれる基で 1〜4個置換されていてもよいフエニル基 であり、
R1は、
R1!))メチル基
であり、
R2は、メチル基 であり、
R3は、置換基群 C' 'から任意に選ばれる基で 1〜4個置換されていてもよいフエニル 基であり、
置換基群 A，，、 C，，は、
1)ハロゲン原子、水酸基、トリフルォロメチル基、トリフルォロメトキシ基、カルボキシ ル基、シァノ基、ニトロ基、 C アルキルスルホ-ル C アルキル基、
2)アミノ基、ァミノカルボ-ル基 (力ルバモイル基）、アミノスルホ -ル基、アミノスルフ ィ-ル基、ウレイド基であり、
以上の基の該窒素原子上の水素原子は、 C アルキル基、ァリール基、ヘテロァリ
1〜6
ール基、 C アルキルカルボニル基、 C アルキルスルホニル基、ァリールカルボ
1 ""^ '6 1
-ル基、ァリールスルホ-ル基、ヘテロァリールスルホ-ル基、 c アルコキシ基、ヒ
1〜6
ドロキシ C アルキル基、 C アルコキシ C アルキル基、ァミノカルボ-ル C ァ
1 b 1 1 l "^· b ルキル基、 c アルコキシカルボニル基もしくはへテロァリールカルボニル基から任
1〜6
意に選ばれる基でモノもしくはジ 置換されて ヽても良く、
ある!/ヽは以上の基の該窒素原子を含んで 5— 6員脂環式複素炭化水素を形成し、 あるいは、ヒドロキシル基 'C アルコキシ基 'ァミノカルボ-ル基 'C アルキルカル
1 ""^ '6 1
ボニルォキシ基 ·脂環式複素炭化水素基力 選ばれる基で置換されて 、ても良 、c アルキルカルボ-ルァミノ基であり、該ァミノ基は別途 C アルキル基で置換され
'6 1 ""^ '6
ていてもよく、
3) C アルキル基であり、
1〜6
4) C アルコキシ基であり、
1〜6
5)ァリールカルボ-ル基、ァリール C アルキ-ル基であり、
2〜6
6)脂環式複素炭化水素基であり、
7)ヘテロァリール基、ヘテロァリールカルボ-ル基であり、
以上の置換基群 A' ' ,C'，において環状の基がある場合には、当該環状の基は更に 1) C アルコキシ基.ァリール基、ハロゲノアリール基、ヘテロァリール基、ハロゲノ
1〜6
ヘテロァリール基、水素原子が脂環式複素炭化水素基で置換されていてもよいホル ミル基、
から選ばれる基で、 1〜3個置換されていても良ぐ
置換基群 D'は、
ハロゲン原子、水酸基、 C アルコキシ基、アミノ基、トリフルォロメトキシ基、カルボ
1〜6
キシル基、シァノ基、ニトロ基、ァミノカルボ-ル基 (力ルバモイル基）、ォキソ基、 C
1〜6 アルキルスルホニル基、アミノスルホニル基、 C アルキルカルボニル基、 C アル
1 1 "^· '6 コキシカルボ-ル基、トリフルォロメチル基、 C アルキルスルフヱ-ル基、 c アル キルスルフィエル基、 c アルケニル基からなり、
2〜6
最も好ましくは
Wは単結合であり、
Rは、ハロゲン原子、水酸基、トリフルォロメチル基、トリフルォロメトキシ基、 C アル
1〜6 キル基、 C アルコキシ基力 任意に選ばれる基で 1〜4個置換されていてもよいフ
1〜6
ニノレ基であり、
R1は、メチノレ基であり、
R2は、メチノレ基であり、
R3は、置換基群 C"，から任意に選ばれる基で 1〜4個置換されて 、てもよ 、フエニル 基であり、
置換基群 C" 'は
1)ハロゲン原子、水酸基、トリフルォロメチル基、トリフルォロメトキシ基、 2)アミノ基、 ァミノカルボ-ル基（力ルバモイル基）、ウレイド基であり、
以上の基の該窒素原子において、 C アルキル基、 C アルコキシ基、ヒドロキシ C アルキル基、 C アルコキシ C アルキル基若しくは C アルコキシカルボ-ル
1 1 1 1 ""^" '6
基から任意に選ばれる基でモノもしくはジ 置換されて ヽても良く、
あるいは該窒素原子を含み 2 ォキソォキサゾリジン 3 ィル基であり、
あるいは、ヒドロキシル基 'C アルコキシ基力 選ばれる基で置換されていても良い
1〜6
C アルキルカルボ-ルァミノ基であり、該ァミノ基は別途 C アルキル基で置換さ
1 1
れていてもよぐ
3) C アルキル基であり、 4) C ァノレコキシ基である）
1〜6
で示される化合物もしくはそれらの医薬用許容される塩、又はその溶媒和物。
[0021] <態様 8 >
態様 3の化合物にお!、て、式 (la)の化合物の R.R^R^R3の組合せ（以下 (R.R^R2, R3)と表す）力 以下の何れか 1つよりなるものである当該化合物；
Wが単結合であるとき、
(Rc, R'a, R2a, R"a) , (Rc, R'b, R2a, R3a) , (Rc, R'a, R2a, R3b) , (Rc, R'b, R 2a, R3b) , (Rc, R R2a, R3c) , (Rc, R'b, R2a, R3c) , (Rd, R R2a, R3a) , ( Rd, R'b, R2a, R3a) , (Rd, R'a, R2a, R3b) , (Rd, R'b, R2a, R3b) , (Rd, R'a, R2 a, R3c) , (Rd, R'b, R2a, R3c)、
[0022] R— W—として R— CO—であるとき、
(Rc, R'a, R2a, R3a) , (Rc, R'b, R2a, R3a) , (Rc, R'a, R2a, R3b) , (Rc, R'b, R 2a, R3b) , (Rc, R R2a, R3c) , (Rc, R'b, R2a, R3c) , (Rd, R R2a, R3a) , ( Rd, R'b, R2a, R3a) , (Rd, R'a, R2a, R3b) , (Rd, R'b, R2a, R3b) , (Rd, R'a, R2 a, R3c) , (Rd, R'b, R2a, R3c)、
[0023] R—W—として R—SO—であるとき、
2
(Rc, R'a, R2a, R3a) , (Rc, R'b, R2a, R3a) , (Rc, R'a, R2a, R3b) , (Rc, R'b, R 2a, R3b) , (Rc, R R2a, R3c) , (Rc, R'b, R2a, R3c) , (Rd, R R2a, R3a) , ( Rd, R'b, R2a, R3a) , (Rd, R'a, R2a, R3b) , (Rd, R'b, R2a, R3b) , (Rd, R'a, R2 a, R3c) , (Rd, R'b, R2a, R3c)、
[0024] R— W—として R—CR5R6—であるとき、
(Rc, R'a, R2a, R3a) , (Rc, R'b, R2a, R3a) , (Rc, R'a, R2a, R3b) , (Rc, R'b, R 2a, R3b) , (Rc, R'a, R2a, R3c) , (Rc, R'b, R2a, R3c) , (Rd, R'a, R2a, R3a) , ( Rd, R'b, R2a, R3a) , (Rd, R'a, R2a, R3b) , (Rd, R'b, R2a, R3b) , (Rd, R'a, R2 a, R3c) , (Rd, R'b, R2a, R3c)、
[0025] R—W—として R—O— CO—であるとき、
(Rc, R'a, R2a, R3a) , (Rc, R'b, R2a, R3a) , (Rc, R'a, R2a, R3b) , (Rc, R'b, R 2a, R3b) , (Rc, R R2a, R3c) , (Rc, R'b, R2a, R3c) , (Rd, R R2a, R3a) , ( Rd, R'b, R2a, R3a) , (Rd, R'a, R2a, R3b) , (Rd, R'b, R2a, R3b) , (Rd, R'a, R2 a, R3c) , (Rd, R'b, R2a, R3c)。
以上の態様 1〜7における各基について説明する。
なお、本明細書において「·」は、「、」の意味で使われることがある力 文脈中の他 の「、」とは別の概念のくくりの中で使われている。
以上の！^〜 、。1〜。4、 A、 A，、 A，，、C、C，、び，、 C，，，、 D、D，、Eにおける置換 基群の 、ずれかにお 、て特に断らない限り、
「ァリール」との表現は、 6〜10員環ァリール基を表し、
「ヘテロァリール」との表現は、窒素原子 ·酸素原子 ·硫黄原子力も任意に選ばれるへ テロ原子を 1〜4個含んでいる 5〜10員へテロアリールを表わし、
「脂環式炭化水素基」との表現は、環中に部分的に不飽和結合若しくはベンゼン環 を有して!/ヽてもよ ヽ 3〜 10員脂環式炭化水素基を表わし、
「脂環式複素炭化水素基」との表現は窒素原子 ·酸素原子 ·硫黄原子から任意に選 ばれるヘテロ原子を 1〜4個含んでおり、環中に部分的に不飽和結合若しくは芳香 環を有して!/ヽてもよ!/ヽ 3〜 10員脂環式複素炭化水基を表す。
「C 直鎖もしくは分枝鎖の脂肪族炭化水素基」としては、炭素数 1〜6を有する飽
1〜6
和もしくは不飽和の炭化水素基であり例えば C アルキル基、 C アルケニル基、
1〜6 2〜6
C アルキニル基等が挙げられる。「c アルキル基」としては、例えばメチル基、ェ
2〜6 1〜6
チル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、 sec ブチル基、 ter t ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、 tert ペンチル基、 1 メチルブチル基、 2—メチルブチル基、 1,2—ジメチルプロピル基、へキシル基、ィ ソへキシル基、 1ーメチルペンチル基、 2—メチルペンチル基、 3—メチルペンチル基 、 1,1ージメチルブチル基、 1,2 ジメチルブチル基、 2, 2 ジメチルブチル基、 1,3 ージメチルブチル基、 2,3 ジメチルブチル基、 3,3 ジメチルブチル基、 1 ェチル ブチル基、 2—ェチルブチル基、 1, 1,2—トリメチルプロピル基、 1,2,2—トリメチルプ 口ピル基、 1ーェチルー 1 メチルプロピル基、 1ーェチルー 2—メチルプロピル基等 が挙げられる。
「C ァルケ-ル基」としては、例えばビュル基、ァリル基、プロぺニル基、イソプロべ -ル基、 2—メチルァリル基、ブテニル基、ペンテニル基、へキセ -ル基等が挙げら れる。
「C アルキ-ル基」としては、例えばェチュル基、 1 プロピ-ル基、 2—プロピ-ル
2〜6
基、ブチュル基、ペンチ-ル基、へキシュル基等が挙げられる。
「c ァリ—ル基」としては単環もしくは縮合の芳香環基を表し、例えばフエニル基、
6〜10
αもしくは βナフチル基等が挙げられる。
「ハロゲノアリール基」としては 4—フルオロフェニル基等が挙げられる。
「ハロゲノヘテロァリール基」としては 2—クロ口フリル基等が挙げられる。
「C 脂環式炭化水素基」としては、飽和もしくは部分的に不飽和の炭素数 3〜10
3〜10
の飽和の単環式、縮合環式もしくは架橋環式脂環式炭化水素基を含み、例えばシク 口アルキル基等が挙げられる。具体的には例えばシクロプロピル基、シクロブチル基 、シクロペンチル基、シクロへキシル基、シクロへキセニル基、ビシクロォクチル基、ノ ルァダマンチル基、ァダマンチル基等が挙げられる。
「窒素原子 ·酸素原子 ·硫黄原子から任意に選ばれるヘテロ原子 1〜4個を含んでい る 5〜10員へテロァリ—ル基」としては、例えばォキサジァゾリル基、ピロリル基、フリ ル基、チェニル基、ォキサゾリル基、イミダゾリル基、イソォキサゾリル基、チアゾリル 基、イソチアゾリル基、ピラゾリル基、テトラゾリル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリ ミジ-ル基、ピラジュル基、チアジアジニル基、キノリル基、インドリル基等が挙げられ る。なお、本明細書において「·」は、「、」の意味で使われることがある力 文脈中の他 の「、」とは別の概念のくくりの中で使われている。
「窒素原子 ·酸素原子 ·硫黄原子から任意に選ばれるヘテロ原子 1〜4個を含んでい る 3〜10員脂環式複素炭化水素基」としては、単環もしくは縮環の飽和もしくは部分 的に不飽和の 3〜10員の複素環基であり、例えば、ァゼチジニル基、ォキシラ-ル 基、ォキセタニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフリル基、チオラ-ル基、ビラゾリ- ル基、ビラゾリジ-ル基、ピペリジル基、テトラヒドロビラ-ル基、モルホリニル基、ピぺ ラジュル基、テトラヒドロキノリル基、デカヒドロキノリル基、ジヒドロべンゾフラ-ル基、 テトラヒドロビラ-ル基等が挙げられる。
「ハロゲン原子」としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子が挙げら れる。
「c アルコキシ基」としては、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロ
1〜6
ポキシ基、ブトキシ基、 sec ブトキシ基、 tert ブトキシ基、ペンチルォキシ基、 1,2 ジメチルプロピルォキシ基、 1 , 1 ジメチルプロピルォキシ基、 2, 2—ジメチルプロ ピルォキシ基、 2—ェチルプロピルォキシ基、へキシルォキシ基、 1,2—ジメチルブチ ルォキシ基、 2,3 ジメチルブチルォキシ基、 1,3 ジメチルブチルォキシ基、 1ーェ チルー 2—メチルプロピルォキシ基、 1ーメチルー 2—ェチルプロピルォキシ基等が 挙げられる。
「C ァリ—ルォキシ基」としては、単環式もしくは縮環の芳香族ォキシ基を含み、
6〜10
例えばフエノキシ基、 αもしくは βナフチルォキシ基等が挙げられる。
「C アルキルカルボ-ルォキシ基」としては、例えばメチルカルボ-ルォキシ基、ェ
1〜6
チルカルボニルォキシ基等が挙げられる。
「c アルキルスルホ-ル基」としては、例えばメタンスルホ-ル基、エタンスルホ-
1〜3
ル基、プロパンスルホ -ル基等が挙げられる。
「窒素原子 ·酸素原子 ·硫黄原子から任意に選ばれるヘテロ原子 1〜4個を含んでい る 5〜10員へテロアリールォキシ基」としては、ピロリルォキシ基、フリルォキシ基、チ ェニルォキシ基、ォキサゾリルォキシ基、イミダゾリルォキシ基、イソォキサゾリルォキ シ基、チアゾリルォキシ基、イソチアゾリルォキシ基、ピラゾリルォキシ基、テトラゾリル ォキシ基、ピリジルォキシ基、ピリダジニルォキシ基、ピリミジ -ルォキシ基、ピラジュ ルォキシ基、チアジアジニルォキシ基等が挙げられる。
「窒素原子 ·酸素原子 ·硫黄原子から任意に選ばれるヘテロ原子 1〜4個を含んでい る 5〜10員へテロアリールカルボ-ル基」としては、ピロリルカルボ-ル基、フリルカル ボニル基、チェニルカルボニル基、ォキサゾリルカルボニル基、イミダゾリルカルボ二 ル基、イソォキサゾリルカルボニル基、チアゾリルカルボニル基、イソチアゾリルカル ボニル基、ピラゾリルカルボニル基、テトラゾリルカルボニル基、ピリジルカルボニル基 、ピリダジ -ルカルボ-ル基、ピリミジ -ルカルボ-ル基、ピラジュルカルボ-ル基、 チアジアジニルカルボニル基等が挙げられる。
「C アルキルカルボ-ル基」としては、例えばァセチル基、プロピオ-ル基、ブチリ ル基、バレリル基、イソバレリル基、ビバロイル基、力プロィル基などの炭素数 2〜6の 脂肪族飽和カルボン酸から誘導される基、アタリロイル基、プロピオロイル基、メタタリ ロイル基、クロトノィル基、イソクロトノィル基などの炭素数 3〜6の脂肪族不飽和カル ボン酸から誘導される基等が挙げられる。
「C アルコキシカルボ-ル基」としては、例えばメトキシカルボ-ル基、エトキシカル
1〜6
ボ-ル基、プロポキシカルボ-ル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボ- ル基、 sec ブトキシカルボ-ル基、 tert ブトキシカルボ-ル基、ペントキシカルボ ニル基等が挙げられる。
「C ァリール C アルキル基」としては、例えばべンジル基、フエネチル基、 αもし
6〜： LO 1〜6
くは 13 ナフチルメチル基等が挙げられる。
「C アルキル基もしくは C ァリール基より選ばれる基でモノ—もしくはジ—置換さ
1〜6 6〜： LO
れたァミノ基」としては、例えばジメチルァミノ基、 N フエ二ルー N—メチルアミノ基等 が挙げられる。
「C ァリール基もしくは C アルキル基力 選ばれる基でモノーもしくはジ—置換
6〜： LO 1〜6
されて 、てもよ 、ァミノカルボ-ル基」としては、例えばジメチルァミノカルボ-ル基、
N フエ-ル N メチルァミノカルボ-ル基等が挙げられる。
「窒素原子 ·酸素原子 ·硫黄原子から任意に選ばれるヘテロ原子 1〜4個を含んでい る 5〜10員へテロアリール C アルキル基」としては、例えば 2 ピリジルメチル基、 2
1〜6
フリルメチル基等が挙げられる。
「窒素原子 ·酸素原子 ·硫黄原子から任意に選ばれるヘテロ原子 1〜4個を含んでい る 5〜10員へテロアリール C アルキル基」としては、例えば 2 ピリジルメチル基、 2
1〜6
フリルメチル基等が挙げられる。
「c アルキル基でモノ—もしくはジ—置換されていてもよいアミノスルホ -ル基」とし
1〜6
ては、例えばメチルアミノスルホ -ル基、 Ν,Ν ジメチルアミノスルホ -ル基等が挙げ られる。
「C ァリール基でモノ—もしくはジ—置換されていてもよいアミノスルホ -ル基」とし
6〜10
ては、例えばフエ-ルアミノスルホ -ル基、 ひ ナフチルアミノスルホ -ル基等が挙げ られる。 「c ァリール基でモノ—もしくはジ—置換されていてもよいアミノスルフィエル基」と
6〜10
しては、例えばフエ-ルアミノスルフィエル基、 α ナフチルアミノスルフィエル基等が 挙げられる。
「窒素原子 ·酸素原子 ·硫黄原子から任意に選ばれるヘテロ原子 1〜4個を含んでい る 5〜10員へテロアリールアミノスルホ -ル基」としては、例えば 2 ピリジルアミノスル ホニル基、 2—フリルアミノスルホ -ル基等が挙げられる。
「窒素原子 ·酸素原子 ·硫黄原子から任意に選ばれるヘテロ原子 1〜4個を含んでい る 5〜10員へテロアリールアミノスルフィエル基」例えば 2 ピリジルアミノスルフィ二 ル基、 2—フリルアミノスルフィエル基等が挙げられる。
「窒素原子 ·酸素原子 ·硫黄原子から任意に選ばれるヘテロ原子 1〜4個を含んでい る 5〜10員へテロアリールァミノカルボ-ル基」としては、例えば 2 ピリジルァミノ力 ルポ二ル基、 2—フリルァミノカルボ-ル基等が挙げられる。
「C ァリール C アルコキシ基」としては、例えばフエ-ルメチルォキシ基、フエ-
6〜： LO 1〜6
ルブチルォキシ基等が挙げられる。
「c アルキルカルボニル基」としては、例えばァセチル基、バレリル基等が挙げられ
1〜6
る。
「c ァリールカルボ-ル基」としては、例えばベンゾィル基等が挙げられる。
6〜10
「C ァリール C アルキルカルボニル基」としては、例えば 2—ォキソー2—フエ二
6〜： L0 1〜6
ルェチル基、例えば 3—ォキソー3—フエ-ルプロピル基等が挙げられる。
「C アルキルカルボ-ルァミノ基」としては、例えばメチルカルボ-ルァミノ基、ブチ
1〜3
ルカルボニルァミノ基等が挙げられる。
「C アルコキシカルボ-ル基」としては、例えばメトキシカルボ-ル基、ブトキシカル
1〜6
ボニル基等が挙げられる。
「c ァリールォキシカルボ-ル基」としては、例えばフエ-ルォキシカルボ-ル基、
6〜10
a ナフチルォキシカルボ-ル基等が挙げられる。
「C アルキルスルホ -ルァミノ基」としては、例えばメタンスルホ -ルァミノ基、ブタン
1〜3
スルホニルァミノ基等が挙げられる。
「C ァリールスルホ -ルァミノ基」としては、例えばフエ-ルスルホ -ルァミノ基、 (X 一ナフチルスルホニルァミノ基等が挙げられる。
「窒素原子 ·酸素原子 ·硫黄原子から任意に選ばれるヘテロ原子 1〜4個を含んでい る 5〜10員へテロアリールスルホ -ルァミノ基」としては、例えば 2 ピリジルスルホ- ルァミノ基、 2—フリルスルホ -ルァミノ基等が挙げられる。
「水酸基'ノヽロゲン原子 'C アルコキシ基 'C アルキルカルボニル基 'C アルキ
1〜3 1〜3 1〜3 ルァミノ基 ·カルボキシル基 アルコキシカルボ-ル基 ·カルボキシ C ァリール
1〜3 6〜： L0
• C アルキルスルホニル基 ·トリハロゲノメチルスルホニル基 · C アルキルスルフィ
1〜3 1〜3
-ル基 'C ァリールスルホ -ル基 'C アルキルチオ基で置換されてもよい C
6〜： L0 1〜3 1〜6 アルキル基」としては、例えばメチル基、ヒドロキエチル基、 1 ハロゲノエチル基、メト キシェチル基、ァセチルメチル基、 N—メチルァミノメチル基、カルボキシルメチル基 、メトキシカルボ-ルメチル基、ベンゾィルメチル基、メタンスルホ-ルメチル基、トリフ ルォロメタンスルホ-ルメチル基、メタンスルフィエルメチル基、フエ-ルスルホ -ルメ チル基、メチルチオェチル基等が挙げられる。
<態様 9 >
式 (la)
[化 11]
Figure imgf000041_0001
(式中、尺が、
2, 4ージハロゲノフエ-ル基、 3, 4 ジハロゲノフエ-ル基、 2 （トリフルォロメチル） フエ-ル基、 3—（トリフルォロメチル）フエ-ル基、 4 （トリフルォロメチル）フエ-ル基 、 2 シァノフエニル基、 3 シァノフエニル基、 4 シァノフエニル基、 2 二トロフエ -ル基、 3 -トロフエ-ル基、 4 -トロフエ-ル基、 2 ァミノフエ-ル基、 3 ァミノ フエ-ル基、 4 ァミノフエ-ル基、 2 ァセチルァミノフエ-ル基、 3 ァセチルァミノ フエ-ル基、 4 ァセチルァミノフエ-ル基、 2—ハロゲノフエ-ル基、 3—ハロゲノフエ -ル基、 2 ヒドロキシフエ-ル基、 3 ヒドロキシフエ-ル基、 4 ヒドロキシフエ-ル 基、 2 （ヒドロキシメチル）フエ-ル基、 3 （ヒドロキシメチル）フエ-ル基、 4 （ヒドロ キシメチル）フエ-ル基、 2—メトキシフエ-ル基、 3—メトキシフエ-ル基、 4ーメトキシ フエ-ル基、 2—メチルフヱ-ル基、 3—メチルフヱ-ル基、 4ーメチルフヱ-ル基、 4 —ハロゲノ一 3—メトキシフエ-ル基、 4—ハロゲノー 3—ヒドロキシフエ-ル基、 3—ハ 口ゲノ一 4—メトキシフエ-ル基、 3—ハロゲノー 4—ヒドロキシフエ-ル基、 3—メトキシ 4 メチルフエ-ル基、 3—ヒドロキシー4 メチルフエ-ル基、 4ーメトキシー3—メ チルフエ-ル基、 4ーヒドロキシー3—メチルフエ-ル基、 4 ロゲノフエ-ル基、 4 ロゲノベンジル基、 4 ログノフエネチル基、 2—（1ーピペリジル）ェチル基、 2 ーシクロへキシルェチル基、 2—（4 モルホリ -ル）ェチル基、 2—（4ーメチルー 1 ピペラジ -ル）ェチル基、 N— (4 ロゲノフエ-ル） N—メチルァミノカルボ-ルメ チル基、 N— (2—ピリジル） N—メチルァミノカルボ-ルメチル基、 N— (2—チェ- ル) N—メチルァミノカルボ-ルメチル基、 2—ォキソー2—（1ーピペリジル）ェチル 基、 2 ォキソ 2—（4 モルホリニル）ェチル基、 2 ォキソ一（4ーメチルー 1ーピ ペラジ -ル)ェチル基、 2 -ピリジル基、 3 -ピリジル基、 4 -ピリジル基、 2 -ピリジル メチル基、 3 ピリジルメチル基、 4 ピリジルメチル基、 2—（2 ピリジル)ェチル基、 2— (3 ピリジル)ェチル基、 2— (4 ピリジル)ェチル基、 2 ピリミジ -ル基、 2 ピリ ミジ-ルメチル基、 2 ピラジュルェチル基、 2 フリル基、 3 フリル基、 2 フリルメ チル基、 3 フリルメチル基、 2—（2 フリル)ェチル基、 2— (3 フリル)ェチル基、 2 チェ-ル基、 3 チェ-ル基、 2 チェ-ルメチル基、 3 チェ-ルメチル基、 2— (2 チェ-ル）ェチル基、 2—（3 チェ-ル）ェチル基、 4 ピラゾリル基、 2 イミダ ゾリル基、 4 イソォキサゾリル基、 2 チアゾリル基、 1,3, 4 チアジアゾールー 2— ィル基、 2 イミダゾリルメチル基、 2 チアゾリルメチル基、 1,3,4 チアジアゾール 2—ィルメチル基、 4 ロゲノベンゾィル基、 4 ロゲノフエ-ルァセチル基、 4 ロゲノベンゼンスノレホニノレ基、 4—ハロゲノベンジノレスノレホ -ノレ基、 4— ロゲノ —3—メチルフエ-ル基、 4—ハロゲノー 3—ヒドロキシフエ-ル基、 4—ハロゲノー 3— メトキシフエ-ル基、 3—（トリフルォロメチル）フエ-ル基
力 選ばれる基であり、
R1が、水素原子、メチル基、ェチル基、プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル 基、 2—ヒドロキシェチル基、 2—メトキシェチル基、シァノメチル基、エトキシカルボ- ルメチル基カゝら選ばれる基であり、
RWO^ N が形成する含窒素複素環として 1—ピペリジル基、 1—ピロリジル基、 4 —モルホリニル基、 4—メチル—1—ピペラジ-ル基、 4 ァセチルー 1—ピぺラジュ ル基、 1— 1,2,3,4—テトラヒドロイソキノリル基、 1— 1,2,3,4—テトラヒドロキノリン一 1 ーィル基、 1— 2,3 ジヒドロインドリル基、 4ーヒドロキシ 1ーピペリジル基、 4, 4 ジハロゲノー 1ーピペリジル基力 選ばれる基であり、
R2が、メチル基、ェチル基、シクロプロピル基、 3 ヒドロキシプロピル基および 3—メ トキシプロピル基力 選ばれる基であり、
R3が、 2—メトキシフエ-ル基、 tert—ブチル基、 4—ハロゲノフエ-ル基、 2、 4 ジハ ロゲノフエ-ル基、 4 ハロゲノー 2 メチルフエ-ル基、 4 ハロゲノー 3—メチルフ ェ-ル基、 4—ノ、口ゲノ一（2 トリフルォロメチル）フエ-ル基、 2 ヒドロキシフエ-ル 基、ピリジン一 2—ィル基、 2—メチルフラン一 3—ィル基、ナフタレン一 1—ィル基、 2 , 3 ジヒドロー 2, 3 ジメチルベンゾフラン 7—ィル基、ベンジル基、 2, 4 ジノヽ ロゲノベンジル基、 2, 5 ジメトキシベンジル基、 1ーメチルー 1 フエ-ルェチル基 、チォフェン 2—ィルメチル基、シクロへキシルメチル基、フエノキシメチル基、 2, 3 —ジヒドロべンゾフラン一 2—ィル基、 1—メチルシクロへキシル基、テトラヒドロー 2H ピランー4ーィル基、シクロペンチル基、シクロへプチル基、イソプロピル基、 2—メ チルプロピル基、 2, 2—ジメチルプロピル基、 2—（ジメチルァミノ）フエ-ル基、 1ーメ チルー 1H—インドールー 2—ィル基、 2 ヒドロキシベンジル基、 3 ヒドロキシベン ジル基、ピリジン 2—ィルメチル基、 4ーァミノカルボ-ルビシクロ [2. 2. 2]オクタン 1ーィル基、ピぺリジンー2—ィル基、 2—メチルフエ-ル基、 2—ハロゲノフエ-ル 基、 1ーメチルー 1一（4 フロォ口フエ-ル）ェチル基、 1一（4ーハロゲノフエ-ル）シ クロペンチル基、 4ーヒドロキシシクロへキシル基、 1ーァダマンチル基、 3 ノルァダ マンチル基、ビシクロ [2.2.2]オクタン一 1—ィル基、シクロへキシル基、 4—ノ、ロゲノ ベンジル基、 N— (4—ハロゲノフエ-ル）アミノメチル基、 3—ハロゲノアダマンタン 1ーィル基、 3 ヒドロキシァダマンタン一 1—ィル基、 3 アミノアダマンタン一 1—ィ ル基、 4 ハロゲノビシクロ [2.2.2]オクタン 1ーィル基、 4ーメトキシカルボ-ルビシ クロ [2.2.2]オクタン 1ーィル基、 4 ペンチルビシクロ [2.2.2]オクタン 1ーィル 基、 4— (プロボキシ)メチルビシクロ [2.2.2]オクタン一 1—ィル基、 4— [2- (ェタン スルホ -ル）ェチル]ビシクロ [2.2.2]オクタン一 1—ィル基、 4—メチルシクロへキシ ル基、 4—メトキシシクロへキシル基、 4,4—ジハロゲノシクロへキシル基、 4—アミノシ クロへキシル基、 4 メチルベンジル基、 4ーヒドロキシベンジル基、 4ーメトキシベン ジル基、 4 ァミノべンジル基、 1—メチル 1— (4—ハロゲノフエ-ル）ェチル基、 4 — [3— (4 フルオロフェ-ル）一1, 2, 4—ォキサジァゾ一ルー 5—ィル]—シクロへ キシル基、 1—ヒドロキシシクロへキシル基、テトラヒドロー 4—メチル 2H ピラン一 4ーィル基、 4 [3—（4 フルオロフェ-ル）—1, 2, 4 ォキサジァゾ一ルー 5—ィ ル]ビシクロ [2.2.2]オクタン一 1—ィル基、 4—ハロゲノ一 2—メトキシフエ-ル基、 4 —ヒドロキシ一 2—メトキシフエ-ル基、 4 シァノ 2—メトキシフエ-ル基、 4—カル ボキシ 2—メトキシフエ-ル基、 4一力ルバモイルー 2—メトキシフエ-ル基、 2—メト キシ— 4 -トロフエ-ル基、 4 ァミノ 2—メトキシフエ-ル基、 N, N ジメチルアミ ノー 2—メトキシフエ-ル基、 2—メトキシー 4ーメトキシァセチルァミノフエ-ル基、 2— メトキシー 4 [ (2—メトキシェチル）ァミノカルボ-ル]フエ-ル基、 4ーァセトキシァセ チルァミノ - 2 メトキシフエ-ル基、 4 -ヒドロキシァセチルァミノ 2 メトキシフエ- ル基、 2—メトキシ— 4— (モルホリン— 4—ィルァセチル）ァミノフエ-ル基、 4— (2— ヒドロキシェチルァミノ） 2—メトキシフエ二ル基、 4 エトキシカルボニルアミノー 2— メトキシフエ-ル基、 2—メトキシー 4一（2 ォキソォキサゾリジンー3 ィル）フエ-ル 基、 4一ウレイド一 2—メトキシフエ-ノレ基、 2—メトキシー 4一（3—メトキシゥレイド）フ ェ-ル基、 2—メトキシ— 4— (モルホリン— 4—ィル）フエ-ル基、 4— (4 ァセチルビ ペラジン 1 ィル） 2—メトキシフエ-ル基、 4 （モルホリン— 4ーィルカルボ-ル )ピペリジン 1ーィル基、 2—メトキシー4 {2—[2—（ヒドロキシメチル）フエ-ル]ェ チュル }フエ-ル基、 4 [3—（4 フルオロフェ-ル）—1, 2, 4ーォキサジァゾール —5—ィル]—2—メトキシフエ-ル基、 2 エトキシ一 4 -トロフエ-ル基、 4 ァミノ 2 エトキシフエ-ル基、 2 エトキシー4 エトキシカルボ-ルァミノフエ-ル基、 2 —エトキシ一 4— (3—メトキシウレイド）フエ-ル基、 2 クロ口一 4 エトキシカルボ- ノレアミノフエ-ノレ基、 2 クロ口一 4— (3—メトキシウレイド）フエ-ノレ基、 4 アミノー 2 —クロ口フエ-ル基、 4 -トロ一 2— (トリフルォロメチル）フエ-ル基、 4 アミノー 2 （トリフルォロメチル）フエ-ル基、 4 エトキシカルボ-ルァミノー 2 （トリフルォロメ チル）フエ-ル基、 4一（3—メトキシゥレイド） 2 （トリフルォロメチル）フエ-ル基、 5 —(フラン— 2—ィルカルボ-ル）チォフェン— 2—ィル基力も選ばれる基である） の化合物、その医薬学的に許容される塩もしくはそれらの溶媒和物。
[0031] <態様 10 >
態様 3〜9いずれかの態様の化合物、医薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒 和物を有効成分として含有する医薬組成物。
[0032] <態様 11 >
態様 3〜9いずれかの態様の化合物、医薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒 和物を有効成分として含有することを特徴とし、
1) l l j8 - HSD1の阻害もしくは、
2) 11 β -HSD1の活性の調節が必要な患者に投与される為の医薬組成物。
[0033] <態様 12 >
態様 3〜9の何れかの式 (la)において定義される化合物、その医薬学的に許容され る塩またはそれらの溶媒和物を有効成分として含有することを特徴とし、糖尿病、肥 満、緑内障、骨粗鬆症、認識障害、免疫障害、鬱病、異常脂質血症、高血圧、心臓 血管疾患、動脈硬化、ァテローム性動脈硬化、筋障害、筋萎縮症、あるいは神経変 性疾患の少なくとも 1つを治療又は予防するための医薬用組成物。
[0034] <態様 13 >
態様 3〜9の何れかの式 (la)において定義される化合物、その医薬学的に許容され る塩またはそれらの溶媒和物を有効成分として含有することを特徴とし、以下の疾病 の治療もしくは処置においてダルココルチコイドレセプター作動薬と併用されることに より、ダルココルチコイドレセプター作動薬治療による副作用を予防もしくは軽減する ことを目的とする医薬組成物であって、当該疾患が、クッシング病'クッシング症候群' アレルギー性免疫疾患，呼吸器系疾患;感染性内臓疾患;免疫、結合組織や関節疾 患；内分泌疾患；血液病；癌、化学療法による嘔吐；筋肉及び神経筋細胞疾患；手術 や移植の術前術後治療;脳腫瘍、嘔吐、感染、高カルシウム症、副腎皮質過形成、 自己免疫肝臓炎、延髄疾患もしくは嚢状動脈瘤のいずれかであるもの。当該副作用 として例えば、骨粗鬆症、無菌性骨壊死、クッシング様顔貌、精神症状、インスリン抵 抗性、高血圧、筋障害、白内障あるいは緑内障が挙げられる。
[0035] <態様 14 >
態様 3〜9の何れかの式 (la)において定義される化合物、その医薬学的に許容され る塩またはそれらの溶媒和物を有効成分として含有することを特徴とし、以下の疾病 の予防もしくは治療を目的としてダルココルチコイドレセプター作動薬と併用されるこ とを目的とする医薬糸且成物であって、当該疾患が、クッシング病、クッシング症候群、 喘息、アトピー性皮膚炎、嚢胞性繊維症、肺気腫、気管支炎、過敏症、肺炎、好酸 球性肺炎、肺線維症、クローン病、潰瘍性大腸炎、反応性関節炎、慢性関節リウマ チ、シエーダレン症候群、全身エリテマトーデス、ループス腎炎、ヘーンホーシエーン ライン紫斑病、ゥ ゲナー肉芽腫症、側頭動脈炎、全身性硬化症、脈管炎、サーコィ ドーシス、皮膚筋炎一多発性筋炎、尋常性天疱瘡、甲状腺機能亢進症、低アルドス テロン症、下垂体機能低下症、溶血性貧血、血小板減少症、発作性夜間血色素尿 症、脊髄腫瘍性圧縮、脳腫瘍、急性リンパ芽球性白血病、ホジキン病、化学療法に よる吐き気、重症筋無力症、 heriditary筋疾患、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、外傷 、術後ストレス、手術ストレス、腎臓移植、肝移植、肺移植、脾臓の小島移植、血液幹 細胞移植、骨髄移植、心臓移植、副腎移植、気管移植 (腸の移植)、角膜移植、皮膚 移植、角膜移植術、水晶体転移、吐き気、伝染病、高カルシウム血症、副腎過形成、 自己免疫の肝炎力 選ばれる疾病であるもの。
[0036] <態様 15 >
ダルココルチコイドレセプター作動薬が以下の薬物群力も選ばれる、態様 13または 1 4に記載の併用療法のための医薬組成物
ベタメタゾン、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン 、プレドニゾン、ベクロメタゾン、ブチキコート、クロべタゾール、フル-ゾリド、フルカチ ゾン（及びそのアナログ）、モメタゾン、トリアムシノロンァセトニド、トリアムシノロンへキ サセト-ド GW— 685698、 NXC— 1015、 NXC— 1020、 NXC— 1021、 NS— 12 6、 P— 4112、 P— 4114、 RU— 24858、及び T— 25。
[0037] <態様 16 > 態様 3〜9の化合物と、医薬品にその使用が許容される担体、賦形剤、及び希釈剤 をまとめて第一回投与とし、ダルココルチコイドレセプター作動薬と、医薬品にその使 用が許容される担体、賦形剤、及び希釈剤をまとめて第二回投与とする、同一の入 れ物に包含されるキット。
[0038] <態様 17 >
態様 1〜2の何れかの式 (I)において定義される化合物、その医薬学的に許容される 塩またはそれらの溶媒和物を有効成分として含有することを特徴とし、以下の疾病の 予防もしくは治療を目的として抗高血圧薬と併用されることを目的とする組み合わせ 医薬組成物であって、当該疾患が、メタボリックシンドローム、インスリン抵抗性、異常 脂質血症、肥満または高血圧の!/、ずれかであるもの。
[0039] <態様 18 >
抗高血圧薬が次の中から選ばれる、態様 17記載の組み合わせ医薬組成物
ベータブロッカー、ベータ 2ブロッカー、 ACE (アンギオテンシン転換酵素)抑制剤、 カルシウム 'チャンネル 'ブロッカー、 αブロッカー、利尿薬、ループ利尿薬、カリウム 保持性利尿薬、エンドセリン ΕΤ-Αアンタゴ-スト、エンドセリンアンタゴ-スト、レニン 抑制剤、バソプレツシン VIアンタゴ-スト、バソプレツシン V2アンタゴ-スト、 Βタイプ ナトリウム排泄ペプチドァゴ-スト、アンギオテンシン 11アンタゴ-スト、 5-ΗΤ2ァゴ- スト、アデノシン A1アンタゴニスト、トロンボキサン Α2アンタゴ-スト、エンドべプチダ ーゼ阻害剤、一酸化窒素ァゴ-スト、ドーパミン D1アンタゴ-スト、ドーパミン D2ァゴ 二スト、 η- 3脂肪酸、プロスタシクリンァゴ-スト、 PGE1ァゴ-スト、 Na+/K+ATPァ ーゼモジュレーター、カリウム 'チャンネル活性剤、ワクチン。
[0040] <態様 19 >
抗高血圧薬が次の中から選ばれる、態様 17記載の組み合わせ医薬組成物 ァロプレノノロ一ノレ、ァテノロ一ノレ、チモローノレ、ピンドローノレ、プロプラノロ一ノレ、メト プロローノレ、ビスプロローノレフメラート、エスモローノレ、ァセッテロ一ノレ、ァセットロー ノレ、ベタキソローノレ、セリプロローノレ、ネビボローノレ、テノレタトロ一ノレ、オクスプレノロ一 ル、アムソラロール、カルヴェジロール、ラベタロール、 Sァテノロール、 OPC—1085 、キナプリル、イシノプリル、ェナラプリル、カプトプリル、ベンゼプリル、ぺリンドプリル 、トランドラプリル、フオシノプリル、ラミプリル、シラザプリル、デラプリル、イミダプリル、 モエキシプリル、スピラプリルなど。
<態様 20 >
式 (lb)で表される化合物、その医薬学的に許容される塩もしくはそれらの溶媒和物
[化 12]
Figure imgf000048_0001
(式中、 R1 'は、 R— W—で表され、
Wは、単結合であるか、 R— W—として R— CO— R-SO R— O— CO—のい
2
ずれかであり、
眠
Rc) Q\
RcD Q1— X—で置換された直鎖もしくは分枝鎖の C 脂肪族炭化水素基、
1 6
Re)R7R8N- (CO) 一で置換された直鎖もしくは分枝鎖の C 脂肪族炭化水素基 n 1 6 であり、 R7 R8は、独立に水素原子もしくは Q1である力、 R7R8N—として更に窒素原 子 ·酸素原子 ·硫黄原子から任意に選ばれるヘテロ原子を 1 4個を含んで 、てもよ い飽和もしくは部分的に不飽和の 3〜： L0員複素環基を表し、 R7および R8は同時に 水素原子ではなぐ
COはカルボ-ル基であり、 nは整数 0もしくは 1であり、
Xは、単結合である力 酸素原子、硫黄原子、 CO CONR4 NR4CO SO NR4S
2
O、もしくは SO NR4であり、
2 2
R4は、水素原子もしくは C アルキル基であり、
1 3
zは、整数 1または 2であり、
Q1は、
Q'D C ァリール基、
6 10
Q12) C 脂環式炭化水素基、 <^3)窒素原子 ·酸素原子 ·硫黄原子から任意に選ばれるヘテロ原子 1〜4個を含ん でいる 5〜10員へテロアリール基、
窒素原子 ·酸素原子 ·硫黄原子から任意に選ばれるヘテロ原子 1〜4個を含ん でいる 3〜10員脂環式炭化水素基
からなる環状の基であり、 Q1は更に置換基群 A，から任意に選ばれる基で 1〜4個置 換されてちょく、
R1は、
I^a)水素原子、
R 置換基群 D力も任意に選ばれる基で 1〜4個置換されていてもよい、 C 直鎖
1〜6 もしくは分枝鎖の脂肪族炭化水素基もしくは C 脂環式炭化水素基であり、
3〜10
置換基群 Dは、
ハロゲン原子、水酸基、 C アルコキシ基、 C アルキル基でモノーもしくはジー置
1 ""^ '6 1 "^· '6
換されてもよいアミノ基、トリフルォロメトキシ基、カルボキシル基、シァノ基、ニトロ基、 C アルキル基でモノーもしくはジ—置換されていてもよいアミノカルボ-ル基、ォキ
1〜6
ソ基、 C アルキルスルホニル基、 C アルキル基でモノーもしくはジ—置換されて
1 ""^" 1 "^· '6
もよいアミノスルホ -ル基、 C アルキルカルボ-ル基、 C アルキルスルホ-ルアミ
1 ""^ '6 1 "^·
ノ基、 C アルコキシカルボ-ル基、 C アルキルカルボ-ルァミノ基からなり、また は I^R1 ' N—として更に窒素原子 ·酸素原子 ·硫黄原子から任意に選ばれるヘテロ原 子 1〜4個を含んでいてもよい飽和もしくは部分的に不飽和の 3〜： LO員複素環基を 表し、該複素環基は置換基群 A'から任意に選ばれる基で 1〜4個置換されていても よぐ
但し、 R1および R1 'は同時に水素原子ではなぐ
R2は、
R 置換基群 Dカゝら任意に選ばれる基で置換されていてもよい、 C 直鎖もしくは
1〜6
分枝鎖の脂肪族炭化水素基もしくは c 脂環式炭化水素基であり、
3〜10
R3は、
R 置換基群 Eから任意に選ばれる基で置換されていてもよい、 C 直鎖もしくは
1〜6
分枝鎖の脂肪族炭化水素基、 R3b) Q3、
R3c) Q3— Y—で置換された、 C 直鎖もしくは分枝鎖の脂肪族炭化水素基もしくは
1〜6
ハロゲン原子または水酸基で置換されていてもよい c 脂環式炭化水素基であり、
3〜10
Yは、単結合である力、酸素原子、硫黄原子、 CO、 CONR4、 NR4CO、 SO、 NR4S
2
O、もしくは SO NR4であり、
2 2
zは整数 1または 2であり、
R4は、水素原子もしくは C アルキル基であり、
1〜3
Q3は、
Q31) C ァリール基、
6〜10
Q32) C 脂環式炭化水素基、
3〜10
Q33)酸素原子'硫黄原子力 任意に選ばれるヘテロ原子 1〜4個を含んでいる 5〜 1 0員へテロァリール基、
Q34)窒素原子 ·酸素原子 ·硫黄原子力 任意に選ばれるヘテロ原子 1〜4個を含ん でおり、該窒素原子がトリァゾール環に直接結合しない 3〜10員脂環式炭化水素基 力 なる環状の基であり、
Q3の構成原子にぉ 、て、トリァゾール環と直接結合して 、な 、原子は更に置換基群 C'から任意に選ばれる基で 1〜4個置換されていてもよぐまたトリァゾール環と直接 結合している原子は更に置換基群 C' (ただしァリール基若しくはヘテロァリール基を 除く）から任意に選ばれる基で置換されていてもよぐ
但し、
ただし式 (lb)において R1が水素原子であるとき、 Rは 4ーメトキシフエニル基若しくは 4 メチルフエ-ル基、かつ R2は n-ブチル基、かつ R3はフエ-ル基、かつ 4 メチル フエ-ル基若しくは 4 -トロフエ-ル基ではなく、
R— W—が Q1— SO—）であるとき、 Q3は Q31)、 Q32)、もしくは Q34)であり、
2
R— W—が Q3— CO であるとき、 Q3は Q32)、 Q33)、もしくは Q34)であり、 置換基群 A'、C 'は独立に、
ハロゲン原子、水酸基、 C アルコキシ基、 C ァリールォキシ基、アミノ基、 C
1 6 6 ""^ 10 1 "^· '6 アルキル基もしくは c ァリール基より選ばれる基でモノ もしくはジー置換された アミノ基、トリフルォロメチル基、トリフルォロメトキシ基、カルボキシル基、シァノ基、二 トロ基、 C ァリール基もしくは C アルキル基力も選ばれる基でモノ—もしくはジ
6〜： LO 1〜6
—置換されていてもよいァミノカルボ-ル基、ォキソ基、 C ァリール基、窒素原子'
6〜10
酸素原子'硫黄原子から任意に選ばれるヘテロ原子 1〜4個を含んでいる 5〜10員 ヘテロァリール基、 C アルキルスルホ-ル基、 C アルキル基でモノーもしくはジ 置換されて 、てもよ 、アミノスルホ -ル基、 C アルキルカルボ-ル基、 C ァリ
1〜6 6〜： LO ールカルボニル基、 C ァリール C アルキルカルボニル基、 C アルコキシカル
10 1 1
ボ-ル基、 c アルキルカルボ-ルァミノ基、 C ァリールォキシカルボ-ル基、 C
1〜6 6—10 1 アルキルスルホ -ルァミノ基、 C ァリールスルホ -ルァミノ基、水酸基'ハロゲン
〜3 6〜： L0
原子 'C アルコキシ基 'C アルキルカルボニル基、 C アルキルアミノ基 'カルボ
1 '6 1 1 "^· '6
キシル基 アルコキシカルボ-ル基 'C ァリールカルボ-ルァミノ基 'C ァ
1 ""^ 10 1 "^· '6 ルキルチオ基で置換されてもよい C アルキル基からなり、
1〜6
以上の置換基群 A'、 C'において環状の基がある場合には、更に、ハロゲン原子、 水酸基、 C アルコキシ基、 C アルキル基でモノーもしくはジー置換されていても
1〜3 1〜6
よ 、ァミノ基で 1〜2個置換されて 、てもよ 、化合物。
ここで、 R1，における R— W—として R— CO 、R— SO —、 R— O— CO—のいず
2 2 れかであり、
尺が、
Rc) Q\
Rd) Q1—X—で置換された直鎖もしくは分枝鎖の C 脂肪族炭化水素基であり、
1〜6
Xは、単結合である力 酸素原子、 CO、 CONR4、 NR4CO、もしくは SOであり、 z
Q1は、
Q'D C ァリール基、
6〜10
Q12) C 脂環式炭化水素基、
3〜10
<^3)窒素原子 ·酸素原子 ·硫黄原子から任意に選ばれるヘテロ原子 1〜4個を含ん でいる 5〜10員へテロアリール基、
窒素原子 ·酸素原子 ·硫黄原子から任意に選ばれるヘテロ原子 1〜4個を含ん でいる 3〜10員脂環式炭化水素基力もなる環状の基であり、 Q1は更に置換基群 A"から任意に選ばれる基で 1〜4個置換されていてもよぐ 置換基群 A"は、
ハロゲン原子、水酸基、 C アルコキシ基、アミノ基、 C アルキル基でモノーもしく
1〜3 1〜3
はジ一置換されたァミノ基、トリフルォロメチル基、トリフルォロメトキシ基、カルボキシ ル基、シァノ基、ニトロ基、 C アルキル基でモノーもしくはジ—置換されていてもよ
1〜3
ぃァミノカルボ-ル基、ォキソ基、 C アルキルスルホ-ル基、 C アルキル基でモ
1〜3 1〜3
ノーもしくはジ—置換されていてもよいアミノスルホ -ル基、 C アルキルカルボ-ル
1〜3
基、 C アルコキシカルボ-ル基、 C アルキルカルボ-ルァミノ基、 C アルキル
1〜3 1〜3 1〜3 スルホ -ルァミノ基、水酸基 ·ノヽロゲン原子 .C アルコキシ基 'C アルキルカルボ
1〜3 1〜3
-ル基 'C アルキルアミノ基 ·カルボキシル基 'C アルコキシカルボ-ル基 -C
1〜3 1〜3 1〜3 アルキルチオ基で置換されてもよい C アルキル基からなり、
1〜3
R1'としてより好ましくは次の置換基群から任意に選ばれる基である。
2, 4ージハロゲノフエ-ル基、 3, 4 ジハロゲノフエ-ル基、 2 （トリフルォロメチル） フエ-ル基、 3—（トリフルォロメチル）フエ-ル基、 4 （トリフルォロメチル）フエ-ル基 、 2 シァノフエニル基、 3 シァノフエニル基、 4 シァノフエニル基、 2 二トロフエ -ル基、 3 -トロフエ-ル基、 4 -トロフエ-ル基、 2 ァミノフエ-ル基、 3 ァミノ フエ-ル基、 4 ァミノフエ-ル基、 2 ァセチルァミノフエ-ル基、 3 ァセチルァミノ フエ-ル基、 4 ァセチルァミノフエ-ル基、 2—ハロゲノフエ-ル基、 3—ハロゲノフエ -ル基、 2 ヒドロキシフエ-ル基、 3 ヒドロキシフエ-ル基、 4 ヒドロキシフエ-ル 基、 2 （ヒドロキシメチル）フエ-ル基、 3 （ヒドロキシメチル）フエ-ル基、 4 （ヒドロ キシメチル）フエ-ル基、 2—メトキシフエ-ル基、 3—メトキシフエ-ル基、 4ーメトキシ フエ-ル基、 2—メチルフヱ-ル基、 3—メチルフヱ-ル基、 4ーメチルフヱ-ル基、 4 —ハロゲノ一 3—メトキシフエ-ル基、 4—ハロゲノー 3—ヒドロキシフエ-ル基、 3—ハ 口ゲノ一 4—メトキシフエ-ル基、 3—ハロゲノー 4—ヒドロキシフエ-ル基、 3—メトキシ 4 メチルフエ-ル基、 3—ヒドロキシー4 メチルフエ-ル基、 4ーメトキシー3—メ チルフエ-ル基、 4ーヒドロキシー3—メチルフエ-ル基、 4ーハロゲノフエ-ル基、 4 ーハロゲノベンジル基、 4ーハログノフエネチル基、 2—（1ーピペリジル）ェチル基、 2 ーシクロへキシルェチル基、 2—（4 モルホリ -ル）ェチル基、 2—（4ーメチルー 1 ピペラジ -ル）ェチル基、 N— (4—ハロゲノフエ-ル） N—メチルァミノカルボ-ルメ チル基、 N— (2—ピリジル） N—メチルァミノカルボ-ルメチル基、 N— (2—チェ- ル) N—メチルァミノカルボ-ルメチル基、 2—ォキソー2—（1ーピペリジル）ェチル 基、 2 ォキソ 2—（4 モルホリニル）ェチル基、 2 ォキソ一（4ーメチルー 1ーピ ペラジ -ル)ェチル基、 2 -ピリジル基、 3 -ピリジル基、 4 -ピリジル基、 2 -ピリジル メチル基、 3 ピリジルメチル基、 4 ピリジルメチル基、 2—（2 ピリジル)ェチル基、 2— (3 ピリジル)ェチル基、 2— (4 ピリジル)ェチル基、 2 ピリミジ -ル基、 4 ピリ ミジ-ルメチル基、 2 ピラジュルェチル基、 2 フリル基、 3 フリル基、 2 フリルメ チル基、 3 フリルメチル基、 2—（2 フリル)ェチル基、 2— (3 フリル)ェチル基、 2 チェ-ル基、 3 チェ-ル基、 2 チェ-ルメチル基、 3 チェ-ルメチル基、 2— (2 チェ-ル）ェチル基、 2—（3 チェ-ル）ェチル基、 4 ピラゾリル基、 2 イミダ ゾリル基、 4 イソォキサゾリル基、 2 チアゾリル基、 1,3, 4 チアジアゾールー 2— ィル基、 2 イミダゾリルメチル基、 2 チアゾリルメチル基、 1,3,4 チアジアゾール 2—ィルメチル基、 4 ロゲノベンゾィル基、 4 ロゲノフエ-ルァセチル基、 4 ロゲノベンゼンスルホ-ル基、 4 ロゲノベンジルスルホ-ル基、
R1として好ましくは、
I^a)水素原子、
R 置換基群 D'から任意に選ばれる基で 1 4個置換されていてもよい、 C 直鎖
1 3 もしくは分枝鎖の脂肪族炭化水素基もしくは C 脂環式炭化水素基であり、
3 6
より好ましくは、 R1が、水素原子、メチル基、ェチル基、プロピル基、イソプロピル基、 シクロプロピル基、 2—ヒドロキシェチル基、 2—メトキシェチル基、 2—（Ν,Ν ジメチ ルァミノ）ェチル基、 2—（Ν ァセチルァミノ）ェチル基、カルボキシルメチル基、エト キシカルボ-ルメチル基、シァノメチル基であり、
または Ι^Ι^' Ν として、 1—ピペリジル基、 1—ピロリジ -ル基、 4 モルホリニル基、 4ーメチルー 1ーピペラジ-ル基、 4 ァセチルー 1ーピペラジ-ル基、 1,2,3,4—テト ラヒドロイソキノリン一 2—ィル基、 1,2,3,4—テトラヒドロキノリン一 1—ィル基、 1—イン ドリニル基である。
R2として好ましくは置換基群 D'から任意に選ばれる基で 1 4個置換されていてもよ V、c 直鎖もしくは分枝鎖アルキル基もしくはじ 脂環式炭化水素基であり、
1〜3 3〜6
置換基群 D'は、
ハロゲン原子、水酸基、 C アルコキシ基、 C アルキル基でモノーもしくはジー置
1〜3 1〜3
換されてもよいアミノ基、カルボキシル基、シァノ基、 C アルキル基でモノ—もしくは
1〜3
ジ—置換されてもよいアミノカルボ-ル基、 c アルキルスルホ -ルァミノ基、 C ァ
1〜3 1〜3 ルコキシカルボニル基、 c アルキルカルボニルァミノ基からなり、
1〜3
より好ましくは R2が、メチル基、ェチル基、プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピ ル基、ヒドロキシメチル基、 2—ヒドロキシェチル基、メトキシメチル基、 2—メトキシェチ ル基である。
R3として好ましくは
R 置換基群 Eから任意に選ばれる基で 1〜4個で置換されていてもよい、 C 直
1〜6 鎖もしくは分枝鎖の脂肪族炭化水素基、
R3b) Q3、
R3c) Q3— Y—で置換された C 直鎖もしくは分枝鎖の脂肪族炭化水素基もしくは C
1〜6
脂環式炭化水素基力 選ばれる基であり、
3〜10
Q3として好ましくは、
Q31) C ァリール基、
6〜10
Q32) C 脂環式炭化水素基、
3〜10
Q34)窒素原子 ·酸素原子 ·硫黄原子力 任意に選ばれるヘテロ原子 1〜4個を含ん でおり、該窒素原子がトリァゾール環に直接結合しない 3〜10員脂環式複素炭化水 素基力 なる環状の基であり、
Q3の構成原子にぉ 、て、トリァゾール環と直接結合して 、な 、原子は更に置換基群 C"から任意に選ばれる基で 1〜4個置換されていてもよぐ
Yは単結合であり、
置換基群 Eは、
ハロゲン原子、水酸基、 C アルコキシ基、 C アルキル基でモノーもしくはジー置
1 ""^ '6 1 "^· '6
換されてもよいアミノ基、トリフルォロメトキシ基、カルボキシル基、シァノ基、ニトロ基、 C アルキル基でモノーもしくはジ—置換されてもよいアミノカルボ-ル基、ォキソ基 、 c アルキルスルホ-ル基、 c アルキル基でモノーもしくはジ—置換されてもよ
1〜3 1〜6
いアミノスルホ -ル基、 C アルキルカルボ-ル基、 C アルキルスルホ -ルァミノ
1〜6 1〜3
基、 C アルコキシカルボ-ル基、 C アルキルカルボ-ルァミノ基からなり、
1〜6 1〜3
置換基群 C"は、
ハロゲン原子、水酸基、 C アルコキシ基、アミノ基、 C アルキル基でモノーもしく
1 ""^ '6 1 "^· '6
はジ一置換されたァミノ基、トリフルォロメチル基、トリフルォロメトキシ基、カルボキシ ル基、シァノ基、ニトロ基、 C アルキル基で選ばれる基でモノーもしくはジ—置換さ
1〜6
れていてもよいアミノカルボニル基、ォキソ基、 C アルキルスルホニル基、
1〜3
C アルキル基でモノーもしくはジ—置換されていてもよいアミノスルホニル基、 C
1 1 アルキルカルボ-ル基、 C アルコキシカルボ-ル基、 c アルキルカルボ-ルアミ
1〜6 1〜3
ノ基、 C アルキルスルホニルァミノ基、水酸基'ノヽロゲン原子 'C アルコキシ基 'C
1〜3 1〜3
アルキルカルボニル基 'C アルキルアミノ基 ·カルボキシル基 'C アルコキシ
1〜3 1〜3 1〜3
カルボ-ル基 'C アルキルチオ基で置換されてもよい C アルキル基から選ばれ
1〜3 1〜6
る基であり、
より好ましくは R3が、
2—メトキシフエ-ル基、 tert ブチル基、 4ーハロゲノフエ-ル基、 2、 4ージハロゲノ フエ-ル基、 4—ハロゲノー 2—メチルフエ-ル基、 4—ハロゲノー 3—メチルフエ-ル 基、 4ーノ、ロゲノー（2 トリフルォロメチル）フエ-ル基、 2 ヒドロキシフエ-ル基、ピ リジンー2—ィル基、 2—メチルフランー3—ィル基、ナフタレンー1ーィル基、 2, 3— ジヒドロー 2, 3 ジメチルベンゾフランー7—ィル基、ベンジル基、 2, 4 ジハロゲノ ベンジル基、 2, 5 ジメトキシベンジル基、 1ーメチルー 1 フエ-ルェチル基、チォ フェンー2—ィルメチル基、シクロへキシルメチル基、フエノキシメチル基、 2, 3 ジヒ ドロべンゾフラン一 2—ィル基、 1—メチルシクロへキシル基、テトラヒドロー 2H—ピラ ンー 4ーィル基、シクロペンチル基、シクロへプチル基、イソプロピル基、 2—メチルプ 口ピル基、 2, 2—ジメチルプロピル基、 2—（ジメチルァミノ）フエ-ル基、 1ーメチルー 1H—インドール一 2—ィル基、 2 ヒドロキシベンジル基、 3 ヒドロキシベンジル基、 ピリジン一 2—ィルメチル基、 4 ァミノカルボ-ルビシクロ [2. 2. 2]オクタン一 1—ィ ル基、ピぺリジン 2—ィル基、 2—メチルフエ-ル基、 2—ハロゲノフエ-ル基、 1ーメ チル— 1— (4 フロォ口フエ-ル）ェチル基、 1— (4—ハロゲノフエ-ル）シクロペン チル基、 4ーヒドロキシシクロへキシル基、 1ーァダマンチル基、 3 ノルァダマンチル 基、ビシクロ [2.2.2]オクタン 1ーィル基、シクロへキシル基、 4 ロゲノベンジル 基、 N— (4 ロゲノフエ-ル）アミノメチル基、 3 ハロゲノアダマンタン 1ーィル 基、 3 ヒドロキシァダマンタン 1ーィル基、 3 アミノアダマンタン 1ーィル基、 4 ハロゲノビシクロ [2.2.2]オクタン 1ーィル基、 4ーメトキシカルボ-ルビシクロ [2. 2.2]オクタン 1ーィル基、 4 ペンチルビシクロ [2.2.2]オクタン 1ーィル基、 4 (プロボキシ）メチルビシクロ [2.2.2]オクタン一 1—ィル基、 4— [2— (エタンスルホ- ル）ェチル]ビシクロ [2.2.2]オクタン一 1—ィル基、 4—メチルシクロへキシル基、 4— メトキシシクロへキシル基、 4,4 ジハロゲノシクロへキシル基、 4 アミノシクロへキシ ル基、 4 メチルベンジル基、 4ーヒドロキシベンジル基、 4ーメトキシベンジル基、 4 —ァミノべンジル基、 1—メチル 1— (4—ハロゲノフエ-ル）ェチル基、 1— (4—メト キシフエ-ル）シクロプロピル基、 1一（4ーハロゲノフエ-ル）シクロブチル基および 1 一（4ーハログノフヱ-ル）シクロペンチル基力 選ばれる基である。
更に好ましくは R3力 1—ァダマンチル基、 3 ノルァダマンチル基力も選ばれる基で ある。
なお、本態様 20は、特願 2005— 112861に記載の態様 7に対応する概念であり、 特願 2005— 112861に記載の態様 8 9 10は共に本態様の下位概念として含むも のである。
<態様 21 >
本発明の態様 21はまた、式 (ΠΓ )の化合物（式中、 L'はハロゲン原子、 C の直
1 6 鎖もしくは分枝鎖のアルキルスルホニル基（例えばメタンスルホニル基)もしくは C
7 10 のァラルキルスルホ -ル基（例えばべンジルスルホ -ル基）等の脱離基またはチォー ル基であり、 R2と R3とは態様 1 (好ましくは態様 3)に記載の基を表す）と式 (XVII)の 化合物（式中、 Eはヒドロキシ基、または、 C 直鎖もしくは分枝鎖のアルキルスルホ
1 6
ニルォキシ基（例えばメタンスルホニルォキシ基）、 C のァラルキルスルホニルォ
7 10
キシ基 (例えばべンジルスルホ -ルォキシ基)もしくはハロゲン原子等の脱離基であり R1および Rは態様 1 (好ましくは態様 3)に記載の基であり、 Wは単結合もしくは CR 5R6 (R5, R6は態様 1 (好ましくは態様 3)に記載の基を表す)を表わす)を有機もしくは 無機塩基存在下に反応させることを特徴とする式 (Γ )の 3—ァミノ一 1,2,4—トリァゾ ール誘導体 (RW'、 R R2および R3は前述の通り）の製造方法である。但し、式 (ΠΓ )と式 (XVII)との組合せにおいて、（a) L，が脱離基のとき Eがヒドロキシ基であり、 (b) L'がチオール基のとき Eは脱離基であるものをそれぞれ組み合わせる。
[0043] [化 13]
Figure imgf000057_0001
N-N (XVII) N-N
R NXじ ズ N W: R
R2 1
(ΙΠ') (Ι')
[0044] 本反応の特徴としては、後述の反応式 6の如ぐ途中、式 (xvm)の中間体ィ匕合物 [0045] [化 14]
Figure imgf000057_0002
(XVIII)
(式中、 RW'、
Figure imgf000057_0003
R2および R3は前述の基であり、 Mは酸素原子もしくは硫黄原子で ある）の生成とその後の転移反応を介して式 (Γ )の生成が進行すると理解される。 ここで、式 (ΠΓ)と式 (XVII)との組合せにより、式 (XVIII)の中間体ィ匕合物の単離精 製を行うことも可能であるが、式 (Γ)の化合物の生成の為には実質的に省略され得 る。
[0046] 本反応条件は、適当な溶媒 (芳香族炭化水素溶媒、極性溶媒、塩基性溶媒、ハロ ゲン系溶媒、エーテル系溶媒もしくはこれらの混合溶媒、 )中で、適当な塩基存在下 、 一 78°Cから反応混合物が還流する温度までの適当な温度で進行させ得るが、 (a) の場合は、室温以下の緩和な温度条件で進行するのに対し、（b)の場合は一般に反 応混合物が還流する温度条件が必要である。また、必要に応じ、触媒量〜 3当量ま での銅触媒 (例えば Cuもしくは Cul)を添加することができる。 塩基としては、溶媒の種類およびそれぞれの反応性に応じて、炭酸カリウム、炭酸 セシウム、水酸化ナトリウム、水酸ィ匕カリウム、水素化ナトリウムなどの無機塩基、ある いはトリェチルァミン、ピリジン、 Ν,Ν—ジアルキルァ-リン、リチウムジイソプロピルァ ミドなどの有機塩基を凡そ 1〜5当量用いることができる。
[0047] また、本反応を妨げない限りにおいて、上述の式 (Γ)、（ΙΠ' )、（XVII)、（XVIII)の 各化合物の R R2、 R3、 RW，の定義について、それぞれ任意の有機基にまでその 定義を一般ィ匕できることは、当業者に容易に理解できる。殊に、 R2は水素原子である 場合も許容される。従って本件態様は、 3- (モノもしくはジ置換アミノ）— 1,2,4—トリ ァゾール誘導体の一般的な製造方法として有用である。特に、（a)の反応条件が好 ましい。
[0048] 本発明の態様 1〜17における医薬組成物の態様は、また、換言すれば、
(1)各態様において定義されている式 (I)の化合物等を用いて当該目的の医薬組成 物を製造するための式 (I)の化合物等の使用であり、
(2)各態様にぉ 、て定義されて 、る式 (I)の化合物等を用いることを特徴とする、当該 目的の疾病や症状の予防もしくは治療方法または併用療法であり、あるいは、当該 ダルココルチコイドレセプター作動薬療法における副作用軽減もしくは予防方法であ る。
[0049] 本発明化合物 (I)は、酸付加塩を形成する場合がある。また、置換基の種類によつ ては塩基との塩を形成する場合もある。カゝかる塩としては、製薬学的に許容しうる塩 であれば特に限定されないが、具体的には、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カル シゥム、アルミニウム等のアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属等の塩基との塩;塩 酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の鉱酸類、酢酸、プロピオン酸 、シユウ酸、マロン酸、コハク酸、フマール酸、マレイン酸、乳酸、ギ酸、リンゴ酸、酒石 酸、クェン酸、マンデル酸等の有機カルボン酸類、メタンスルホン酸、エタンスルホン 酸、 p—トルエンスルホン酸、 2—ヒドロキシエタンスルホン酸等の有機スルホン酸類、 ァスパラギン酸、グルタミン酸等の酸性アミノ酸類等との酸付加塩;メチルァミン、ェチ ルァミン、トリエチルァミン、エタノールァミン、ピリジン、リジン、アルギニン、オルニチ ン等の有機塩基との塩や、アンモ-ゥム塩等が挙げられる。 [0050] また、本発明化合物の塩には、モノ塩、ジ塩もしくはトリ塩が含まれうる。或いは本発 明化合物は側鎖の置換基によっては、酸付加塩と塩基との塩との両方を同時に形成 しうる。本発明化合物は不斉炭素を有する場合があり、本発明化合物には、幾何異 性体、互変異性体、光学異性体などの各種の異性体の混合物や単離されたものが 含まれる。かかる光学異性体の単離、精製は、優先晶出ゃカラムクロマトグラフィーを 用いた分割あるいは不斉合成等を通じて当業者が通常の技術により成し得ることが できる。
更に本発明は、化合物 (I)の製薬学的に許容可能な各種溶媒和物や結晶多形の もの等も含まれる。なお、当然ながら本発明は、後述実施例に記載された化合物に 限定されるものではなく、式 (I)で示される 3 アミノー 1,2,4 トリァゾール化合物ま たは製薬学的に許容される塩の全てを包含するものである。また薬理学的に許容さ れる溶媒和物を包含するものである。溶媒和物としては特に限定されないが、具体的 には水和物、アルコール和物（例えばメタノール和物、エタノール和物、プロパノール 和物など）、エーテル和物（ェチルエーテル和物、 THF和物等）、エステル和物（酢 酸ェチル和物等）、酢酸和物等である。
[0051] [本発明化合物の製造方法]
以下に、本発明の 3 アミノー 1,2,4 トリアゾール誘導体 (I)の製造方法について 説明する力 本発明はこの方法に何ら限定されるものではない。
[0052] [製造法 1]
式 (I)の Wが CR 6または単結合を表すィ匕合物を式 ( )で表し、この化合物、その 塩またはそれらの溶媒和物は、例えば下記 (反応式 1)の方法で製造することができ る。
[0053] [化 15]
Figure imgf000059_0001
(反 )
[0054] (式中、 R、
Figure imgf000059_0002
R3は前記と同じ意味を表し、 Mは酸素原子または硫黄原子を表 し、 Lはハロゲン原子、アルキルスルホ -ル基もしくはァラルキルスルホ-ル基に代表 される脱離基を表し、 W'は単結合もしくは CR5R6 (R5、 R6は前記の通り）を表す。） すなわち、式 ( )で表される化合物は、式 (II)で表される化合物を式 (III)で表され る化合物へと変換した後に、式 (IV)で表される化合物と反応させることにより製造す ることがでさる。
式 (II)で表される化合物力 式 (III)で表される化合物への変換は、 Mおよび Lの種 類により、それぞれ以下の方法により行うことができる。
[0055] [Mが酸素原子で Lがハロゲン原子の場合]
式 (II)で表される化合物を反応に関与しない溶媒中、塩ィ匕チォニル、臭化チォ- ル、ォキシ塩化リン、五塩化リンなどに代表されるハロゲン化剤と— 20°C力も反応混 合物が還流する温度の範囲で、反応が十分に進行する時間反応させることにより式（ III)で表される化合物を製造することができる。反応に関与しない溶媒としては、トル ェン、ベンゼンなどの芳香族炭化水素溶媒、クロ口ホルム、塩化メチレン、 1,2—ジク ロロエタンに代表されるハロゲン系溶媒が好ましぐ反応温度としては、室温から反応 混合物が還流する温度が好ま ヽ。
[0056] [Mが硫黄原子で Lがハロゲン原子の場合]
式 (II)で表される化合物を反応に関与しない溶媒中、塩素、臭素、塩化スルフリル 、臭化スルフリルなどに代表されるハロゲン化剤と— 20°C力 反応混合物が還流す る温度の範囲で、反応が十分に進行する時間反応させることにより式 (III)で表される 化合物を製造することができる。反応に関与しない溶媒としては、水、メタノールなど の極性溶媒、トルエン、ベンゼンなどの芳香族炭化水素溶媒、クロ口ホルム、塩化メ チレン、 1,2—ジクロロェタンに代表されるハロゲン系溶媒が好ましぐ反応温度として は、 0°Cから 50°Cが好ましい。ハロゲン化スルフリルを用いる場合、硝酸カリウムに代 表される硝酸塩共存下に反応を行うこともでき、この場合には、溶媒としてはトルエン 又はァセトニトリルが好ま U、。
[0057] [Mが硫黄原子で Lがアルキルスルホ -ル基またはァラルキルスルホ-ル基の場合] 式 (II)で表される化合物を反応に関与しない溶媒、好ましくは、 N, N—ジメチルホル ムアミド、 1,3—ジメチルー 2—イミダゾリジノンなどの極性溶媒中、炭酸カリウム、炭酸 セシウム、水酸化ナトリウム、水酸ィ匕カリウム、水素化ナトリウムなどの無機塩基、ある いはトリェチルァミン、ピリジン、 Ν,Ν ジアルキルァ-リン、リチウムジイソプロピルァ ミドなどの有機塩基存在下にハロゲンィ匕アルキル、硫酸アルキルエステルなどに代 表されるアルキル化剤と 20°Cから反応混合物が還流する温度の範囲で反応が十 分に進行する時間反応させた後、生成するアルキルチオ体を反応に関与しな!、溶媒 、好ましくは、水、アルコールなどの極性溶媒、クロ口ホルム、塩化メチレン、 1,2—ジ クロ口エタンに代表されるハロゲン系溶媒中、過酸化水素、過酢酸、 3—クロ口過安息 香酸などに代表される過酸ィ匕物などで酸ィ匕することにより式 (III)で表される化合物を 製造することができる。
[0058] 式 ( )で表される化合物の製造は、式 (III)で表される化合物を反応に関与しな！ヽ 溶媒中あるいは無溶媒で、式 (IV)で表される化合物と反応させることにより行うことが できる。塩基あるいは金属触媒存在下に行うこともできる。反応に関与しない溶媒とし ては、例えばトルエン、ベンゼンなどの芳香族炭化水素溶媒、水、メタノール、ェタノ ール、 Ν,Ν ジメチルホルムアミド、 1,3 ジメチル— 2—イミダゾリジノン、ジメチルス ルホキシドなどの極性溶媒、トリェチルァミン、ピリジンなどの塩基性溶媒、クロ口ホル ム、塩化メチレン、 1,2—ジクロロェタンに代表されるハロゲン系溶媒、ジェチルエー テル、テトラヒドロフラン、 1,4ージォキサンなどのエーテル系溶媒、もしくはこれらの混 合溶媒を用いることができ、塩基としては、溶媒の種類およびそれぞれの反応性に応 じて、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸ィ匕カリウム、水素化ナトリウ ムなどの無機塩基、あるいはトリェチルァミン、ピリジン、 Ν,Ν ジアルキルァ-リン、 リチウムジイソプロピルアミドなどの有機塩基を用いることができる。金属触媒としては 、銅、ヨウ化銅などの銅触媒、酢酸パラジウム、テトラキストリフ -ルホスフィンパラジ ゥムなどのパラジウム触媒などを用いることができる。反応は、 78°Cから反応混合 物が還流する温度の範囲で行うことができるが、反応が進行しにくい場合には、封管 中で沸点以上の温度で行うことも可能である。無溶媒で、反応温度が 100度から 200 度が好ましい。反応時間としては、反応が十分進行する時間である。
[0059] (反応式 1)の原料となる式 (II)で表される化合物は、文献公知の方法またはそれに 準じて、たとえば、下記 (反応式 2)に従って製造することができる。 [0060] [化 16]
R2-N=C=
Figure imgf000062_0001
(VIII) (VIII)
,3
Figure imgf000062_0002
(反 i£¾2 )
[0061] (式中、 R2、 R3および Mは前記と同じ意味を表す。 )
式 (V)で表されるヒドラジンまたはその水和物と式 (VI)で表される化合物を反応さ せて得られる式 (VII)で表される化合物を、式 (VII ΗΝI)で表されるカルボン酸またはその 活性化物と反応させて式 (IX)で表される化合物とし、これを塩基性条件下で環化さ せることにより式 (II)で表される化合物を製造することができる。
式 (IX)で表される化合物は、式 (V)で表されるヒドラジンまたはその水和物を式 (VI II)で表されるカルボン酸またはその活性ィ匕物と反応させて式 (X)で表される化合物 とした後に、式 (VI)で表される化合物と反応させることにより製造することもできる。
[0062] 式 (VII)で表される化合物のうち Mが硫黄原子である化合物 (νΐΓ)は、文献公知の 方法またはそれに準じて、たとえば下記 (反応式 3)に従って製造することもできる。
[0063] [化 17]
Figure imgf000062_0003
(反 3 )
[0064] (式中、 R2は前記と同じ意味を表す。 )
すなわち、式 (XI)で表される化合物を二硫ィ匕炭素と反応させた後によう化メチルで アルキルィ匕して式 (XII)で表される化合物とし、次いで、式 (V)で表されるヒドラジンま たはその水和物と反応させることにより式 (νπ')で表される化合物を製造することがで きる。 [0065] [製造法 2]
式 ( )で表される化合物、その塩またはそれらの溶媒和物は、下記 (反応式 4)の方 法でち製造することがでさる。
[0066] [化 18]
Η
Figure imgf000063_0001
o ■■ w N-N
H2N NYN R1 R3AN NY N R1 义 Λ
N R2
(XHi) (Xiv
(反/ ΐ¾4 )
[0067] (式中、 R、 R\ R2、 R3、 Wは前記と同じ意味を表す。 )
式 ( )で表される化合物は、式 (XIII)で表される化合物を反応に関与しな 、溶媒中 、塩基あるいは酸存在下あるいは非存在下に式 (VIII)で表されるカルボン酸または その活性ィ匕物と反応させることにより製造することができる。反応に関与しない溶媒と しては、例えばトルエン、ベンゼンなどの芳香族炭化水素溶媒、水、メタノール、エタ ノール、 N, N ジメチルホルムアミド、 1,3 ジメチルー 2—イミ iR ε-ダ2 ゾリジノン、ジメチル スルホキシドなどの極性溶媒、トリェチルァミン、ピリジンなどの塩基性溶媒、ギ酸、酢 酸などの酸性溶媒、クロ口ホルム、塩化メチレン、 1,2—ジクロロェタンに代表されるハ ロゲン系溶媒、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、 1,4 ジォキサンなどのエーテ ル系溶媒、もしくはこれらの混合溶媒を用いることができ、塩基としては、溶媒の種類 およびそれぞれの反応性に応じて、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸ィ匕ナトリウム、 水酸ィ匕カリウム、水素化ナトリウム、酢酸ナトリウムなどの無機塩基、あるいはトリェチ ルァミン、ピリジン、 Ν,Ν ジアルキルァ-リン、リチウムジイソプロピルアミドなどの有 機塩基、酸としては、塩酸、硫酸、硝酸などの鉱酸、あるいはギ酸、酢酸などの有機 酸を用いることができる。反応は、—78°C力も反応混合物が還流する温度の範囲で 行うことができるが、反応が進行しにくい場合には、封管中で沸点以上の温度で行う ことも可能である。反応時間としては、反応が十分進行する時間である。
また、式 ( )で表される化合物の製造は、式 (XIII)で表される化合物力も式 (XIV) で表される化合物を単離した後に環化することによって行うこともできる。
[0068] (反応式 4)の原料となる式 (XIII)で表される化合物は、文献公知の方法またはそれ に準じて、たとえば、下記 (反応式 5)に従って製造することができる。
[化 19]
(IV)
Figure imgf000064_0001
(XVI) (xm)
(反応 )
[0070] (式中、 R、
Figure imgf000064_0002
Wは前記と同じ意味を表す。 )
式 (XII)で表される化合物と式 (V)で表されるヒドラジンまたはその水和物を反応さ せた後にょう化メチルでアルキル化して得られる式 (XV)で表される化合物を、式 (IV
)で表される化合物と反応させることにより式 (xm)で表される化合物を製造すること ができる。
また、式 (XIII)で表される化合物は、式 (XII)で表される化合物と式 (IV)で表される 化合物を反応させた後にょう化メチルでアルキル化して得られる式 (XVI)で表される 化合物を、式 (V)で表されるヒドラジンまたはその水和物と反応させることにより製造 することちでさる。
さらに、中間体である式 (XIV)で表される化合物は、式 (XVI)で表される化合物を 式 (X)で表される化合物と反応させることによって、製造することもできる。
[0071] [製造法 3]
式 ( )で表される化合物、その塩またはそれらの溶媒和物は、下記 (反応式 6)の方 法で製造することもできる。
[0072] [化 20]
Figure imgf000065_0001
C反 J&¾6 )
[0073] (式中、 R、 R\ R2、 R3、 M、 Wは前記と同じ意味を表し、 Eは水酸基、もしくはハロ ゲン原子、アルキルスルホ-ルォキシ基、ァラルキルスルホ -ルォキシ基等の脱離基 を表し、 L'はハロゲン原子、アルキルスルホ -ル基もしくはァラルキルスルホ -ル基 等の脱離基またはチオール基を表す。 )
式 ( )で表される化合物の製造は、式 (ΠΓ)で表される化合物を反応に関与しな！、 溶媒中、塩基存在下に式 (XVII)で表される化合物と反応させることにより行うことが できる。反応に関与しない溶媒としては、例えばトルエン、ベンゼンなどの芳香族炭 化水素溶媒、水、メタノール、エタノール、 N, N ジメチルホルムアミド、 1,3 ジメチ ルー 2—イミダゾリジノン、ジメチルスルホキシドなどの極性溶媒、トリェチルァミン、ピ リジンなどの塩基性溶媒、クロ口ホルム、塩化メチレン、 1,2—ジクロロェタンに代表さ れるハロゲン系溶媒、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、 1,4 ジォキサンなどの エーテル系溶媒、もしくはこれらの混合溶媒を用いることができ、塩基としては、溶媒 の種類およびそれぞれの反応性に応じて、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナト リウム、水酸ィ匕カリウム、水素化ナトリウムなどの無機塩基、あるいはトリェチルァミン、 ピリジン、 Ν,Ν ジアルキルァ-リン、リチウムジイソプロピルアミドなどの有機塩基を 用いることができる。反応は、—78°Cから反応混合物が還流する温度の範囲で行うこ とができるが、反応が進行しにくい場合には、封管中で沸点以上の温度で行うことも 可能である。反応時間としては、反応が十分進行する時間である。この反応は、銅、 ヨウ化銅などの銅触媒、酢酸パラジウム、テトラキストリフ -ルホスフィンパラジウムな どのパラジウム触媒などを用いて行うこともできる。
[0074] この反応において、 Mが酸素原子の場合は、 Eが水酸基で L，がハロゲン原子また はアルキルスルホニル基の組合せが好ましぐ Mが硫黄原子の場合は、 Eがハロゲン 原子で L'がチオール基の組合せが好ましい。 Mが酸素原子の場合には、反応は室 温でも進行する。 Mが硫黄原子の場合は、室温で反応を行うと中間体である式 (XVII I)で表される化合物が得られ、これを単離した後に、上記の条件下で反応させること により式 (1')で表される化合物を製造することができる。
[0075] 式 (XVIII)で表される化合物は、下記 (反応式 7)に従って製造することもできる。
[0076] [化 21]
Figure imgf000066_0001
(ΠΓ> (XX) (χνΐΙΙ)
(反 Jt&¾7 )
[0077] (式中、 R、
Figure imgf000066_0002
R2、 R3、 E、 L，、 M、 W，は前記と同じ意味を表し、 R12は水素原子、 C アルキル基を表す。 )
1〜6
すなわち、式 (XVIII)で表される化合物は、式 (ΠΓ)で表される化合物と式 (XIX)で 表される化合物を用いて上記と同様の方法で式 (XX)で表される化合物へと変換し た後に、式 (IV)で表される化合物と反応させることにより製造することもできる。
[0078] 式 (XX)で表される化合物の R12が水素原子の場合には、式 (XX)で表される化合 物と式 (IV)で表される化合物を反応に関与しない溶媒中、縮合剤を用いて反応させ ることにより式 (XVIII)で表される化合物を製造することができる。反応に関与しない 溶媒としては、例えばトルエン、ベンゼンなどの芳香族炭化水素溶媒、 Ν,Ν ジメチ ルホルムアミド、 1,3 ジメチルー 2—イミダゾリジノン、ジメチルスルホキシドなどの非 プロトン性極性溶媒、トリェチルァミン、ピリジンなどの塩基性溶媒、クロ口ホルム、塩 化メチレン、 1,2—ジクロロェタンに代表されるハロゲン系溶媒、ジェチルエーテル、 テトラヒドロフラン、 1,4 ジォキサンなどのエーテル系溶媒、もしくはこれらの混合溶 媒を用いることができ、縮合剤としては、 1—ェチル 3— (3 ジメチルァミノプロピル )カルボジイミド塩酸塩 (WSC . HC1)、ジシクロへキシルカルボジイミド (DCC)などを 用いることができる。反応は、 0°Cから反応混合物が還流する温度の範囲で行うことが できる。反応時間としては、反応が十分進行する時間である。
[0079] また、式 (XVIII)で表される化合物は、式 (XX)で表される化合物を塩ィ匕チォニルな どを用いて酸クロリドとした後、式 (IV)で表される化合物と反応させるか、ォキシ塩ィ匕 リンなどの脱水剤などを用いることによつても製造することができる。
式 (XX)で表される化合物の R12が C アルキル基の場合は、加水分解後に上記
1〜6
縮合反応を行うことができる。加水分解は、公知の方法、例えば、メタノール、ェタノ ールなどのアルコール系溶媒などの溶媒中、水酸化リチウム、水酸ィ匕ナトリウムなど の水溶液存在下に室温から反応混合物が還流する温度で行うことができる。
また、（反応式 6)および (反応式 7)にお 、て、式 (XVIII)および式 (XX)で表される 化合物の Mが硫黄原子の場合には、過酸化水素、過酢酸、 3—クロ口過安息香酸な どの過酸ィ匕物などにより酸ィ匕することによって、式 (XVIII)および式 (XX)で表される 化合物の Mがスルホニル基である化合物に変換した後に、式 ( )で表される化合物 を製造することちできる。
[0080] [製造法 4]
式（I)の Wが R— W—として R— CO—、 R— O— CO—、 R— SO —、 R— NHCO
2
を表す場合の化合物を式 (Γ)で表し、この化合物、その塩またはそれらの溶媒和 物は、例えば下記 (反応式 8)の方法で製造することができる。
[0081] [化 22]
R-COOH (ΧΧΠ)
or
R-OCOCI (XXIII)
or
R - S02CI (XXIV)
or
N-N
R-N=C=0 (XX )
Rズ , R 3ズ
R2 R1
(XXI) (I")
(反応 )
(式中、 R、 R R2、 R3は前記と同じ意味を表し、 W"は— CO—、 -0 -CO - S O 一、 NHCO を表す。 )
2
式（Γ，）の W"が一 CO 、 一 O— CO—、 - SO—、あるいは一 NHCO で表され
2
る化合物は、式 (XXI)で表される化合物を、それぞれ、式 (XXII)、式 (XXIII)、式 (X XIV)、ある 、は式 (XXV)で表される化合物と反応させることにより製造することがで きる。
[R-W" が R— CO の場合 Ί 式 (XXI)で表される化合物と式 (ΧΧΠ)で表される化合物を、式 (XX)で表される化 合物から式 (XVIII)で表される化合物への製造と同様の方法で反応させることにより 、式 (Γ)の W"が— CO である化合物を製造することができる。
[R— W" が R— O— CO の場合]
式 (XXI)で表される化合物と式 (XXIII)で表される化合物を、反応に関与しな 、溶 媒中、塩基存在下で反応させることにより、式 (Γ)の W"がー O— CO である化合物 を製造することができる。反応に関与しない溶媒としては、例えばトルエン、ベンゼン などの芳香族炭化水素溶媒、水、 Ν,Ν—ジメチルホルムアミド、 1,3 ジメチルー 2— イミダゾリジノン、ジメチルスルホキシドなどの極性溶媒、トリェチルァミン、ピリジンな どの塩基性溶媒、クロ口ホルム、塩化メチレン、 1,2—ジクロロェタンに代表されるハロ ゲン系溶媒、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、 1,4 ジォキサンなどのエーテル 系溶媒、もしくはこれらの混合溶媒を用いることができ、塩基としては、溶媒の種類お よびそれぞれの反応性に応じて、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、 水酸化ナトリウム、水酸ィ匕カリウム、水素化ナトリウムなどの無機塩基、あるいはトリエ チノレアミン、ピリジン、 Ν,Ν ジァノレキノレア-リン、リチウムジイソプロピルアミドなどの 有機塩基を用いることができる。反応は、 78°C力も反応混合物が還流する温度の 範囲で行うことができる。
[R—W" が R—SO—の場合]
2
式 (XXI)で表される化合物と式 (XXIV)で表される化合物を、反応に関与しな!ヽ溶 媒中、塩基存在下で反応させることにより、式 (Γ)の R— W"が R— SO—である化合
2
物を製造することができる。反応に関与しない溶媒としては、例えばトルエン、ベンゼ ンなどの芳香族炭化水素溶媒、トリェチルァミン、ピリジンなどの塩基性溶媒、クロ口 ホルム、塩化メチレン、 1,2—ジクロロェタンに代表されるハロゲン系溶媒、ジェチル エーテル、テトラヒドロフラン、 1,4 ジォキサンなどのエーテル系溶媒、もしくはこれら の混合溶媒を用いることができ、塩基としては、溶媒の種類およびそれぞれの反応性 に応じて、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸ィ匕カリウム、水素化ナ トリウムなどの無機塩基、あるいはトリェチルァミン、ピリジン、 Ν,Ν ジアルキルァ-リ ン、リチウムジイソプロピルアミドなどの有機塩基を用いることができる。反応は、—78 °cから反応混合物が還流する温度の範囲で行うことができる。
[0083] ー^ーが1^ ?《« 0—の場合]
式 (XXI)で表される化合物と式 (XXV)で表される化合物を、反応に関与しな!ヽ溶 媒中、あるいは無溶媒で反応させることにより、式 (Γ)の R— W"が R— NHCO で ある化合物を製造することができる。反応に関与しない溶媒としては、例えばトルエン 、ベンゼンなどの芳香族炭化水素溶媒、水、メタノール、 Ν,Ν ジメチルホルムアミド 、 1,3 ジメチルー 2 イミダゾリジノン、ジメチルスルホキシドなどの極性溶媒、クロ口 ホルム、塩化メチレン、 1,2—ジクロロェタンに代表されるハロゲン系溶媒、ジェチル エーテル、テトラヒドロフラン、 1,4 ジォキサンなどのエーテル系溶媒、もしくはこれら の混合溶媒を用いることができ、 78°Cから反応混合物が還流する温度の範囲で行 うことができるが、反応が進行しにくい場合には、封管中で沸点以上の温度で行うこと も可能である。反応時間としては、反応が十分進行する時間である。
[0084] (反応式 8)の原料となる式 (XXI)で表される化合物は、製造法 1、製造法 2および 製造法 3にお 、て、式 (IV)で表される化合物の代わりに式 (IV')
[0085] [化 23]
^ (ιν')
[0086] で表される化合物（式中、 R1は前記と同じ意味を表し、 Pは水素原子、ベンジル基 で代表されるァミノ基に用いられるアルキル保護基を表す。）、あるいは式 (XVII)で 表される化合物の代わりに式 (χνπ')
[0087] [化 24]
Figure imgf000069_0001
[0088] (式中、
Figure imgf000069_0002
P、 Eは前記と同じ意味を表す。）で表される化合物を用いることによって 製造することができる。 Pが保護基の場合は、脱保護することによって式 (XXI)で表さ れる化合物を製造することができる。保護基としてベンジル基を用いた場合の脱保護 は、公知の方法、たとえばパラジウム—炭素、パラジウム黒などを触媒として、水素雰 囲気下あるいはぎ酸アンモニゥムの存在下、 0°Cから反応混合物が還流する温度で 行うことができる。
[0089] 以上の反応にお!、て、 R、 R3が反応性置換基 (例えば水酸基、アミノ基、力 ルポキシル基など）を有する場合には、これらの基を適宜保護して反応を行った後に 当該保護基を除去することもできる。こうした保護基の導入 ·除去の方法は、保護され る基あるいは保護基のタイプにより適宜行われる力 例えば [プロテクティブ グルー プス イン オーガニック シンセシス (Protective Groups in Organic Synthesis)第 3 版， 1999年，ジョン ウィリー アンド サンズ]の総説に記載の方法などにより行うこと ができる。
[0090] また、式 (I)で表される化合物に存在する官能基については、公知の方法またはこ れに準じて他の官能基へと変換することも可能である。
たとえば、官能基として 1級あるいは 2級アミノ基を有する場合には、ハロゲンィ匕アル キルによるアルキル化、アルデヒドによる還元的アルキル化、カルボン酸誘導体によ るァシル化、スルホユルクロリドによるスルホンアミド化、カルバモイルクロリドによる尿 素化などを行うことができる。
また、官能基として低級アルコキシカルボ-ル基を有する場合には、
1)還元反応によるヒドロキシメチル基への変換
'ヒドロキシメチル基のアルキル化によるアルキルォキシメチル基への変換 'ヒドロキシメチル基の酸化によるホルミル基への変換
2)還元反応によるホルミル基への変換
•ホルミル基のウィティッヒ（Wittig)反応によるァルケ-ル基への
変換および、生成したァルケ-ル基の水素添加によるアルキル基への変換 •ホルミル基の還元的ァミノ化反応によるアルキルアミノメチル基への変換
3)加水分解によるカルボキシル基への変換
•カルボキシル基のアルキル化によるアルコキシカルボ-ル基への変換 •カルボキシル基のアルキルアミノィ匕によるアルキルアミド基への変換
などにより、種々の官能基へと変換することが可能である。
[0091] 上記の (反応式 1)、（反応式 2)、（反応式 3)、（反応式 4)、（反応式 6) (反応式 7) および（反応式 8)の式（IV)、式（VI)、式（VIII)、式（XI)、式 (XVII)、式（XIX)、式（X XII)、式 (XXIII)、式 (XXIV)、式 (XXV)で表される化合物は市販品である力、また は市販化合物力 公知の方法で製造することができる。
[0092] たとえば、式 (VIII)で表される化合物のうち R3が置換されていても良いビシクロ [2.2 .2]オクタン一 1—ィル基である化合物は、ジエイ ディー ロバーツ (J.D.Roberts)ら のジャーナノレ ォブ ザ アメリカン ケミカノレ ソサエティ一（Journal of The American Chemical Society) 75 : 637-640、 1953年、ェヌ ビー チャプマン（N.B.Chapman)ら のザ ジャーナノレ ォブ オーガニック ケミストリー（The Journal of Organic Chemistr y) 35 : 917-923, 1970年、ェイチ ディー ホルツ（H.D.Holtz)らのジャーナル ォブ ザ アメリカン ケミカル ソサエティ一（Journal of The American Chemical Society) 8 6 : 5183-5188, 1964年などに記載されている方法またはこれらに準じて合成すること ができる。
[0093] (試験例 D l l iS -HSDl阻害活性試験
本発明化合物の優れた 11 β -HSD1阻害活性は以下に示す試験例により確認さ れる。 l l jS -HSDlに対する阻害活性の測定は、 384穴 (well)プレートを用い、以下 の方法で行った。
すなわち、予め 11 jS -HSDl酵素液を入れておいた wellに、被験薬物（検体、本発 明の化合物）、コルチゾン（cortisone)および NADPHの混合液を添カ卩することにより 反応を開始した。酵素は、哺乳類細胞用のベクターを使用して、ヒト 11 j8 - HSD1を 強制過剰発現させた Cos-1細胞のホモジネートを用いた。反応液の組成（終濃度）は 、 0.01〜0.03mgZmlの酵素、 150nMのコルチゾン、 2mMの NADPH、 2%の D MSO、 1〜： L0,000nMの検体、 0.15mMの EDTA、 20mMのリン酸ナトリウムバッ ファー、 pH = 7.4、とした。これらの wellのうち、検体を含まない wellを対照群として用 V、、検体も酵素も含まな!/ヽ wellを酵素ブランクとして用いた。
[0094] 室温で 1時間のインキュベート後、各 wellの反応液を、反応停止液により 30倍希釈 し、その希釈液中コルチゾール濃度を Cisbio社の HTRF法によるキットを用い測定し た。反応停止液は、 10 iu Mカルべノキソロン（Carbenoxolone)含有、 20mMリン酸ナ トリウムバッファー、 pH = 7.4、を用いた。阻害活性（％)は、対照群のコルチゾール 濃度を 0%阻害とし、酵素ブランク群のコルチゾール濃度を 100%阻害として、各 well のコルチゾール濃度を、直線回帰させることにより算出した。 IC 値は、阻害活性が 5
50
0%付近の値を示す、 2もしくは 3点のデータを用い、検体濃度の対数値と阻害活性 値を一次回帰させることにより算出した。
本発明の化合物の 11 j8 - HSD1に対する IC 値は、通常、 1
50 〜10,000ηΜの間に 存在する。本発明を説明するために、下記の本発明化合物のヒト 11 jS -HSDlに対 する IC 値を測定した。
50
[0095] [表 1]
Figure imgf000072_0001
[0096] (試験例 2)培養ヒト肝細胞を用いたコルチゾール産生抑制試験
24穴細胞培養プレートに、ヒト肝癌由来細胞株 HepG2細胞を 1.5 X 104cellsZwell 播種、 24hr後に、哺乳類細胞用の発現ベクターを使用し、ヒト 11 β— HSD1を強制 過剰発現させ、さらにその 2日後に、 150ηΜコルチゾンおよび被験検体もしくは DM SOを培地に添カ卩した。添加 4時間後に、培地を一部採取し、 10 Mカルべノキソロ ン含有 20mMリン酸ナトリウムバッファーで希釈後、 HTRF法により培地中コルチゾ 一ル量を測定した。コルチゾン非添加群をブランクとし、コルチゾール産生に対する 阻害活性 (%)を測定した (表 2)。
[0097] [表 2]
表 2
Figure imgf000072_0002
[0098] (試験例 3)ヒト脂肪細胞を用いたコルチゾール産生抑制試験 24穴もしくは 96穴細胞培養プレートに、正常ヒト前駆脂肪細胞 HPRAD— SQを播 種、コンフルェント後、培地を分化培地に替え、さらに 1週間培養した。その後、培養 ヒト肝細胞と同様に、コルチゾール産生に対する阻害活性 (％)を阻害した (表 3)。
[表 3]
Figure imgf000073_0001
Figure imgf000073_0002
[0100] 表 1に示すように、本発明の化合物群は、酵素阻害試験により、低濃度領域から、 1 1 β—HSD1を阻害し、コルチゾール産生を抑制することは明らかである。
また、一般的に低分子化合物の臨床応用の可能性を考える時、血清中での安定 性、細胞膜透過性および標的臓器での有効性が問題となる場合がある。この点に関 しても、表 2および表 3に示すように、本発明の化合物群は、 10%の血清を含む培地 中で、肝細胞および脂肪細胞へ作用させた場合でも、そのコルチゾール産生抑制効 果が低濃度領域力 認められることから、その有用性は高いと思われる。
表 2, 3の試験により、本ィ匕合物群は標的臓器である肝や脂肪において、 I l j8 -H SD1を阻害して、糖、脂質代謝を改善することが期待される。
[0101] In vivoでの試験
(1)哺乳類における、本発明の 11 β—HSD1の in vivoにおける阻害試験は、公知 の報告、例えば WO2004/058741の ASSAY: MEASUREMENT OF IN VIVO IN HIBITION (p.29-30)に記載されて 、る以下の方法を参考に実施することができる。 概して、試験化合物 (本発明の化合物）は哺乳類に対して経口で、 1〜24時間のう ちの所定の時間にて投与される。トリチウムラベルしたコルチゾンを静脈注射により投 与し、数分後採血する。ステロイドは、分離された血清から抽出され、 HPLCにて測 定される。 3H—コルチゾンおよびその代謝物である3 H—コルチゾールカ 薬物を投 与された動物もしくはビークルを投与されたコントロール動物において測定される。こ れらの値力 変化の阻害率を求める。
[0102] より具体的には、試験化合物は、賦形剤（5%ヒドロキシプロピル一 βシクロデキスト リン vZvH O)に溶かして経口投与用とし、望まれる濃度で、典型的には
2 lOmgZkg の用量が投与される。動物をー晚絶食した後、 ICRマウス（チャールズリバ一）に経口 で、一匹あたり、一用量を 0.5mLとして一群 3匹で試験を行う。
所望の時間経過後、 4〜16時間の間において、 3 μ Μの3 Η—コルチゾンを dPBS に添加し 0.2mLとしたものを尾静脈より注射する。動物を CO室で 2分拘束した後、
2
蘇生させつつ、採血する。血液は室温にて 30分以内に分離チューブにて血清分離 される。インキュベーションの終了後、血清が 3000 X g、 4°Cにて 10分間遠心分離さ れる。
[0103] ステロイド類の分析は、まず有機溶媒にて抽出される。 0.2mLの血清を清浄な微小 遠心チューブに移し、酢酸ェチル l.OmLを加え、 1分間激しく振とうさせる。急速遠 心して水相を沈殿させ、有機層の上澄みを得る。 0.85mLの有機層を新鮮な微小遠 心チューブに移し、乾燥させる。乾燥した試料を、 HPLCでの特定用のコルチゾンお よびコルチゾールを高濃度含む DMSO0.250mLに懸濁する。
0.200mLの試験液を 30%メタノールで平衡化した、 Metachem Inertsil C- 18クロ マトカラムもしくはこれに相当する逆相クロマトカラムにかけ、 50%メタノールまでの直 線的濃度勾配で目的のステロイド類を溶出する。同時に UV254nmで、非標識の内 部標準物質を計測する。トリチウムシグナルをラジオクロマトグラフィー検出器を用い て収集し、データ解析する。 3H—コルチゾンの3 H—コルチゾールへの転換を、コル チゾンとコルチゾールとの複合 AUCに対するコルチゾールの AUCの比として計算 する。
[0104] (2)或はまた、試験薬物を、病態モデルに 3日〜28日間連日経口投与後、採血を行 い、血糖、血清脂質および血清インスリン等を測定、または一晩絶食後、経口ダルコ ース負荷を行った後、経時的に採血を行って血糖を測定することにより耐糖能を測 定、または連日体重を測定し体重増加量を測定、または連投終了後剖検し全身の脂 肪組織重量や肝臓中の脂質含量を測定、などの実験を行い、抗糖尿病、抗高血圧 作用、抗高脂血症作用、抗肥満作用、体脂肪低下に対する作用を調べることができ る。病態モデルとは、例えば、自然発症の糖尿病、肥満もしくは高血圧のマウスおよ びラット、例えば、自然発症 2型肥満糖尿病モデルマウスである db/dbマウス、 obZo bマウスもしくは KK-Ayマウス薬物誘発の糖尿病、肥満もしくは高血圧のマウスおよ びラット、特殊飼料 (高脂肪食、高ショ糖食など)誘発の糖尿病、肥満もしくは高血圧 のマウスおよびラットなどを、意味する。かかる試験は、例えば、 Endocrinology 144 (1 1) :4755-4762、 2003年記載の方法、殊に 4756〜4758頁を参考に実施することができ る。
[0105] (試験例 4)自然発症肥満 II型糖尿病 db/dbマウスに対する治療効果
12週齢の雄性 db/dbマウスに対し、実施例 59の化合物を、粉末 CE-2食 (通常食飼 料；日本クレア）に終濃度 0.1%の割合で混合して 7日間与えた (摂餌量から換算して 128mg/kg/dayに相当）。 8日目に採血を行い、グルコース C-テストヮコー（和光純 薬）にて血清中グルコース濃度を、トリグリセリド E-2テストヮコー（和光純薬）にて血清 トリグリセリドを測定した。
その結果、本発明の代表的な化合物である実施例 59の化合物は肥満 II型糖尿病 モデルに対し、顕著な血糖低下作用、血清脂質低下作用及び肥満抑制作用を示し た。また本試験において、毒性など医薬品として問題となりうる所見は観察されなかつ た。
[0106] ヒト肝ミクロソームにおける代謝安定性試験は、例えば以下のように試験され得る。
即ち、化合物（終濃度 1 μ Μ)および肝ミクロソーム（終蛋白濃度 0.5mgZmL)を含 むりん酸緩衝溶液 (PH7.4)を 37°Cにて 5分間プレインキュペートし、 NADPH生成 系の添加後 20分間反応させた後、ァセトニトリル添カ卩にて反応を停止し、遠心上清 中の未変化体濃度を測定する。なお、代謝分解率は未反応の検体と 20分間反応さ せた検体との未変化体濃度を比較し、未変化体の減少率として算出する。
[0107] 次に本発明の医薬組成物を以下に説明する。経口投与のための固体組成物とし ては、カプセル剤、丸剤、錠剤、散剤、顆粒剤等が用いられる。このような固体組成 物においては、一つ又はそれ以上の活性物質力 少なくとも一つの不活性な担体と 組み合わせてつくられる。より詳細には、賦形剤（例えば乳糖、白糖、マン-トール、 ブドウ糖、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶セルロース、メタケイ酸）、結合剤（例 えば結晶セルロース、糖類、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプ 口ピルメチルセルロース、ポリビュルピロリドン、マクロゴール）、滑沢剤（例えば、ステ アリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク）、崩壊剤（例えばトウモロコシ デンプン、カルボキシメチルセルロース、繊維素グリコール酸カルシウム）、安定化剤 (例えばラタトース等の糖アルコールや糖)、可溶ィ匕ないしは溶解補助剤（例えばコレ ステロール、トリエタノールァミン、グルタミン酸、ァスパラギン酸）、着色剤、香味剤、 防腐剤、等張化剤、分散剤、酸ィ匕防止剤 (例えばァスコルビン酸、プチルヒドロキシ ァ-ソール）、緩衝剤、保存剤（例えばパラベン、ベンジルアルコール)を含みうる。 なお、錠剤、丸剤、顆粒剤等は、必要によりショ糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルメ チルセルロースフタレートなどの胃溶性ある 、は腸溶性のフィルムコーティングを施し てもよい。
[0108] 非経口投与のための注射剤としては、無菌の水性又は非水性の溶解剤、懸濁剤、 乳濁剤を包含する。水性の溶液剤、懸濁剤の担体としては、例えば注射用蒸留水、 生理食塩水が含まれる。非水溶性の溶液剤、懸濁剤の担体としては、プロピレンダリ コール、ポリエチレングリコール、ォリーブ油のような植物油、エチルアルコールのよう なアルコール類、ポリソルベート 80 (TM)等がある。
こうした組成物は、更に上述の等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定 ィ匕剤、可溶化剤もしくは溶解補助剤等の添加剤を含みうる。これらは例えばメンブラ ンフィルターによる濾過、殺菌剤の配合又は紫外線照射等によって無菌化される。 これらはまた無菌の固体組成物を製造し、用時溶解、乳濁または懸濁して用いる注 射剤とすることもできる。本発明化合物の溶解性が低い場合には、可溶化処理を施 してちよい。
[0109] 当該処理としては、医薬製剤に適用できる公知の方法、例えば界面活性剤（ポリオ キシエチレン硬化ヒマシ油類、ポリオキシエチレンソルビタン高級脂肪酸エステル類、 ショ糖脂肪酸エステル類等)を添加する方法、薬物と可溶化剤例えば高分子 (ポリエ チレングリコール（PEG)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（HPMC)、ポリビュル ピロリドン（PVP)等の水溶性高分子、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ HPMCP)、メタアクリル酸メチル—メタアクリル酸共重合体 (オイドラギット L,S (TM)； ローム ·アンド ·ハース社製)等の腸溶性高分子)との固体分散体を形成する方法が 挙げられる。さらに必要により、 α—、 β—或いは γ —シクロデキストリン、ヒドロキシ プロビルシクロデキストリン等を用いて包接ィ匕合物を形成させる方法も挙げられる。ま た、「薬学モノグラフ No.l,生物化学利用能」永井恒司等、ソフトサイエンス社、 78-82 ( 1988)或いは「最近の製剤技術とその応用」、内海勇等、医薬ジャーナル 157-159 (19 83)などを参考に、目的とする薬物に応じて、可溶化の手法を適宜変更することも可 能である。これらのうち、好ましくは薬物と可溶化剤との固体分散体を形成させ溶解 性を改善する方法が採用され得る（特開昭 56— 49314号、 FR2460667号)。
[0110] 望ましい用量は、好都合には単一用量において、または適切な間隔で (例えば、 1 日当たり 2、 3、 4以上の準用量で)投与される分割した用量として表され得る。この準 用量自体は、（例えば、大まかに間隔を空けた別々の多くの投与に；例えば、注入器 力もの複数の吸入、または眼への複数の滴の適用によって）さらに分割され得る。 本発明化合物のヒトに対する臨床投与量は適用される患者の症状、体重、年齢や 性別等を考慮して適宜決定されるが、通常成人一日当たり経口で 0.001〜50mgZ kg、好ましくは 0.01〜25mgZkg、より好ましくは 0.05〜5mgZkgである。
実施例
[0111] <製剤の実施例 >
以下に、本発明の医薬組成物の例を挙げる。
(a)錠剤 (lmg)
実施例 16の化合物 l.Og
乳糖 90.0g
カルボキシメチルセルロースナトリウム 7.0g
コーンスターチペースト（5%WZVペースト） l.Og
ステアリン酸マグネシウム l.Og
上記の成分を秤量し、常法により打錠し、 lOOmgの錠剤となす。
(b)錠剤 (lOmg)
実施例 11の化合物 10g
乳糖 140g
クロスカルメロースナトリウム 7.0g
コーンスターチ 37.5g ポリビニノレピロリドン 2.5g
ステアリン酸マグネシウム 3g
上記の成分を秤量し、常法により打錠して 200mgの錠剤としたのち、酢酸フタル酸 セルロースで被覆し腸溶剤となす。
[0112] (c)錠剤 (lOOmg)
実施例 27の化合物 lOOg
乳糖 180g
クロスカルメロースナトリウム 13g
コーンスターチ（5%WZVペースト） 4g
ステアリン酸マグネシウム 3g
上記の成分を秤量し、常法により 300mgの錠剤に打錠する。
(d)カプセル剤 (50mg)
実施例 6の化合物 lOOg
ラタ卜ース 395.5g
ステアリン酸マグネシウム 4.5g
上記成分をそれぞれ秤量したのち均一に混合し、混合粉体を局方 No.lのハード力 プセルに 250mgずつ封入する。
[0113] [合成実施例]
次に、本発明をさらに詳細に説明するために合成実施例をあげるが、本発明はこ れに限定されるものではな 、。
(実施例 1)
3- (ァダマンタン— 1—ィル） - 5 - (4 フルオロフエネチルァミノ）—4—メチル—4 H— 1 , 2,4 トリァゾーノレの合成
く工程 1 > 3— (ァダマンタン一 1—ィノレ）一 5 クロ口一 4—メチノレ一 4H— 1,2,4 ト リアゾールの合成
3— (ァダマンタン一 1—ィル） 4—メチル 5—メルカプト一 4H— 1,2,4 トリァゾ ール（l.Og)をァセトニトリル (4.0ml)に溶解し、硝酸カリウム（1.2g)を加えた後、氷 水冷下、塩化スルフリル（1.6ml)をカ卩え、室温で一夜攪拌した。氷水冷下、反応液に 飽和重曹水を加えてアルカリ性にし、酢酸ェチルで抽出した。有機層を、水、飽和食 塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、濾液を減圧濃縮す ることにより、標記化合物（l.Og)が得られた。
く工程 2> 3— (ァダマンタン— 1—ィル）—5— (4 フルオロフエネチルァミノ）—4— メチノレー 4H— 1,2,4 トリァゾーノレの合成
工程 1で得られた化合物（0.10g)および 4 フルオロフエネチルァミン（0.26ml)を 170から 180度で 4時間加熱した。反応液をカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒;メタ ノール：塩化メチレン = 1： 99〜 1： 19)で精製することにより、標記化合物（0.14g)が 得られた。
(実施例 2)
3- (ァダマンタン一 1—ィル） - 5 - (ベンジルァミノ） 4—メチル 4H— 1,2,4 ト リアゾールの合成
く工程 1 > 3 (ァダマンタン— 1—ィル）—4—メチル—5—メチルスルホ-ルー 4H 1 , 2,4 トリァゾーノレの合成
3- (ァダマンタン一 1—ィル） 4—メチル 5—メチルチオ一 4H— 1,2,4 トリア ゾール（1.9g)を塩化メチレン（95ml)に溶解し、氷水冷下、 m—クロ口過安息香酸（3 5%含水; 4.2g)をゆっくり加え、室温で一夜攪拌した。反応液に飽和重曹水を加え、 塩化メチレンで抽出した。有機層を、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウム で乾燥した。乾燥剤を濾去し、濾液を減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ 溶出溶媒；酢酸ェチル：へキサン = 1： 4〜 1： 1)で精製することにより、標記化合物（ 1 .7g)が得られた。
く工程 2> 3— (ァダマンタン— 1—ィル）—5 (ベンジルァミノ） 4—メチル 4H 1 , 2,4 トリァゾーノレの合成
N -ベンジル - 2-ヒドロキシァセトアミド（56mg)を Ν,Ν -ジメチルホルムアミド（0. 50ml)に溶解し、氷水冷下、水素化ナトリウム（60%含有油性物； 30mg)をカ卩え、室 温で 30分間攪拌した。氷水冷下、工程 1で得られたィ匕合物（50mg)を加えて、室温 で 1時間攪拌した。氷水冷下反応液に水を加え、析出した結晶を濾過することにより 、標記化合物（13mg)が得られた。 [0115] (実施例 3)
3- (ァダマンタン— 1—ィル） - 5 - (4 フルオロフェ-ルァミノ） 4—メチル 4H 1 , 2,4 トリァゾーノレの合成
実施例 2の工程 1で得られたィ匕合物（O.lg)および N— (4 フルオロフェ -ル） 2 —ヒドロキシァセトアミド (O.l lg)を用い、実施例 2の工程 2と同様にして、標記化合物 (42mg)が得られた。
[0116] (実施例 4)
3- (ァダマンタン— 1—ィル）—4 ェチル—5— (4 フルオロフエネチルァミノ）—4 H— 1 , 2,4 トリァゾーノレの合成
[製法 A]
く工程 1 > 3—(ァダマンタン一 1—ィノレ）一 5 クロ口一 4 ェチノレ一 4H— 1,2,4 ト リアゾールの合成
3- (ァダマンタン— 1—ィル）—4 ェチル—5— (メチルチオ）—4H— 1,2,4 トリ ァゾール（l.Og)、硝酸カリウム（1.2g)および塩化スルフリル（1.5ml)を用い、実施例 1の工程 1と同様にして、標記化合物（l.Og)が得られた。
<工程 2 > 3 (ァダマンタン 1 ィル） 4 ェチル 5— (4 フルオロフエネチ ノレアミノ） 4H— 1,2,4 トリァゾーノレの合成
工程 1で得られた化合物（0.15g)および 4 フルオロフエネチルァミン（0.39g)を 用い、実施例 1の工程 2と同様にして、標記化合物（0.13g)が得られた。
[製法
く工程 1 > 3 (ァダマンタン一 1—ィル） 4 ェチル 5— [ [2— (4 フルオロフェ ネチルァミノ） 2 ォキソェチル]チォ] 4H— 1 , 2,4 トリァゾールの合成
3— (ァダマンタン一 1—ィル） 4 ェチル 5—メルカプト一 4H— 1,2,4 トリァゾ ール（0.5g)および 2 クロロー N—(4 フルオロフエネチル）ァセトアミド（0.61g)を メタノール（5.7ml)に懸濁させ、室温で、 5時間攪拌した。反応液を濃縮後、残渣に 水を加え、不溶物を濾取し、エーテルで洗浄することにより、標記化合物（0.77g)が 得られた。
<工程 2 > 3 (ァダマンタン 1 ィル） 4 ェチル 5— (4 フルオロフエネチ ノレアミノ） 4H— 1,2,4 トリァゾーノレの合成
工程 1で得られた化合物（50mg)をエタノール（1.1ml)に懸濁させ、水酸化ナトリウ ム (4.5mg)を加え、 15時間加熱還流した。反応液を濃縮し、残渣に水をカ卩え、酢酸 ェチルで抽出した。有機層を、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥 した。乾燥剤を濾去し、濾液を減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (溶出溶 媒；メタノール：塩化メチレン = 1： 100〜 1： 20)で精製することにより、標記化合物（ 1 9mg)が得られた。得られたィ匕合物の機器分析データ (物性データ）は、製法 Aのェ 程 2で得られたィ匕合物の機器分析データに一致した。
[製法 C]
く工程 1 > 3 (ァダマンタン一 1—ィル） 4 ェチル 5— [ [2— (4 フルオロフェ ネチルァミノ）—2—ォキソェチル]スルホ -ル]—4H— 1,2,4 トリァゾールの合成 実施例 4製法 Bの工程 1で得られた化合物（0.38g)および m クロ口過安息香酸（ 35%含水； 0.46g)を用い、実施例 1の工程 2と同様にして、標記化合物（0.35g)が 得られた。
<工程 2 > 3 (ァダマンタン 1 ィル） 4 ェチル 5— (4 フルオロフエネチ ノレアミノ） 4H— 1,2,4 トリァゾーノレの合成
工程 1で得られた化合物（50mg)を用い、実施例 4製法 Bの工程 2と同様にして、標 記化合物（25mg)が得られた。得られた化合物の機器分析データ (物性データ）は、 製法 Aの工程 2で得られたィ匕合物の機器分析データに一致した。
(実施例 5)
3- (ァダマンタン一 1—ィル） - 5 - (ベンジルァミノ） 4 ェチル 4H— 1,2,4 ト リアゾールの合成
く工程 1 > 3— (ァダマンタン— 1—ィル）—4 ェチル—5—メチルスルホ-ルー 4 H— 1 , 2,4 トリァゾーノレの合成
3— (ァダマンタン一 1—ィル） 4 ェチル 5—メルカプト一 4H— 1,2,4 トリァゾ ール (6.7g)および m クロ口過安息香酸（35%含水； 14g)を用い、実施例 2の工程 1と同様にして、標記化合物 (4.5g)が得られた。
く工程 2> 3— (ァダマンタン— 1—ィル）—5 (ベンジルァミノ） 4 ェチル 4H 1 , 2,4 トリァゾーノレの合成
工程 1で得られた化合物（0.53g)、 Ν べンジルー 2 ヒドロキシァセトアミド（ 1.Og )および水素化ナトリウム（60%含有油性物； 0.39g)を用い、実施例 2の工程 2と同様 にして、標記化合物（0.60g)が得られた。
[0118] (実施例 6)
3- (ァダマンタン一 1—ィル） 4 ェチル 5— (4 フルォロベンジルァミノ） -4H 1 , 2,4 トリァゾーノレの合成
実施例 4製法 Aの工程 1で得られたィ匕合物（0.15g)および 4 フルォロベンジルァ ミン (0.35g)を用い、実施例 1の工程 2と同様にして、標記化合物（0.14g)が得られ た。
[0119] (実施例 7)
3- (ァダマンタン— 1—ィル）—4 ェチル—5— (4 フルオロフェ-ルァミノ） -4H 1 , 2,4 トリァゾーノレの合成
実施例 4製法 Aの工程 1で得られたィ匕合物（0.15g)および 4 フルォロア-リン (0. 31g)を用い、実施例 1の工程 2と同様にして、標記化合物（70mg)が得られた。
[0120] (実施例 8)
3— (ァダマンタン一 1—ィル） 4 ェチル 5— [N— (4 フルオロフェ -ル） N ーメチノレアミノ） ] 4H— 1,2,4 トリァゾーノレの合成
実施例 4製法 Aの工程 1で得られたィ匕合物（50mg)および N— (4 フルオロフェ- ル） N—メチルァミン (0.12g)を用い、実施例 1の工程 2と同様にして、標記化合物 (12mg)が得られた。
[0121] (実施例 9)
3— (ァダマンタン— 1—ィル）—4 ェチル—5— [2— (ピペリジン— 1—ィル）ェチル ァミノ] 4H— 1 , 2,4 トリァゾーノレの合成
実施例 4製法 Aの工程 1で得られたィ匕合物（0.15g)および 2 （ピペリジン 1ーィ ル)ェチルァミン (0.36g)を用い、実施例 1の工程 2と同様にして、標記化合物（0.11 g)が得られた。
[0122] (実施例 10) 3- (ァダマンタン一 1—ィル） 4 ェチル 5— (ピペリジン一 1—ィル） 4H— 1,2 ,4 トリァゾールの合成
実施例 4製法 A工程 1で得られたィ匕合物（50mg)およびピぺリジン（93 1)を用い 、実施例 1の工程 2と同様にして、標記化合物（12mg)が得られた。
[0123] (実施例 11)
3- (ァダマンタン一 1—ィル） 4 シクロプロピル一 5— (4 フルオロフエネチルァ ミノ） 4H— 1,2,4 トリァゾーノレの合成
く工程 1 > 3— (ァダマンタン一 1—ィル） 4 シクロプロピル一 5—メルカプト一 4H 1 , 2,4 トリァゾーノレの合成
ァダマンタン一 1—ィルカルボ-ルクロリド（0.2g)を塩化メチレン（2.0ml)に溶解し、 氷水冷下、 4ーシクロプロピルチオセミカルバジド（0.13g)およびピリジン（0.16ml) をゆっくり加え、室温で 3時間攪拌した。反応液に水を加え、不溶物を濾取した。ここ に 2規定水酸化ナトリウム水溶液を加え、室温で 2時間 30分攪拌した。不溶物を濾取 しエーテルで洗浄して、標記化合物（0.23g)が得られた。
<工程 2 > 3 (ァダマンタン 1―ィル） 5 クロ口一 4 シクロプロピル 4H— 1 , 2,4 トリァゾールの合成
工程 1で得られた化合物（0.21g)、硝酸カリウム (0.23g)および塩化スルフリル (0. 29ml)を用い、実施例 1の工程 1と同様にして、標記化合物（0.14g)が得られた。 く工程 3 > 3— (ァダマンタン一 1—ィル） 4 シクロプロピル一 5— (4 フルオロフ エネチルァミノ）—4H— 1,2,4 トリァゾールの合成
工程 2で得られた化合物（60mg)および 4 フルオロフエネチルァミン（0.14ml)を 用い、実施例 1の工程 2と同様にして、標記化合物（l lmg)が得られた。
[0124] (実施例 12)
3— (ァダマンタン一 1—ィル） 4 シクロプロピル一 5— (4 フルオロフェ-ルァミノ )一 4H— 1,2,4 トリァゾーノレの合成
実施例 11の工程 2で得られた化合物（80mg)および 4 フルォロア-リン（0.14ml) を用い、実施例 1の工程 2と同様にして、標記化合物（28mg)が得られた。
[0125] (実施例 13) 3 シクロへキシル 5— (4 フルオロフェ-ルァミノ） 4—メチル 4H— 1,2,4— トリァゾールの合成
く工程 1 > 3 シクロへキシル 4—メチル 5—メチルチオ一 4H— 1,2,4 トリァゾ ールの合成
3 -シクロへキシル - 5 メルカプト一 4 メチル 4H— 1 , 2,4 トリァゾール（4.0g) を Ν,Ν ジメチルホルムアミド (44ml)に溶解し、氷水冷下、水素化ナトリウム（60% 含有油性物； l.Og)を加え、同温で 15分間攪拌した。ここに、ョードメタン（1.4ml)を 加え、室温で 1時間攪拌した。氷水冷下反応液に水を加え、酢酸ェチルで抽出した 。有機層を、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾 去し、濾液を減圧濃縮した。残渣にエーテルを加え、濾過することにより、標記化合 物（3.6g)が得られた。
<工程 2 > 3 シクロへキシル 4 メチル 5 メチルスルホ -ル 4H— 1 , 2,4— トリァゾールの合成
工程 1で得られた化合物（3.5g)および m クロ口過安息香酸（35%含水； 6.3g)を 用い、実施例 2の工程 1と同様にして、標記化合物（2.3g)が得られた。
く工程 3 > 3—シクロへキシル—5— (4—フルオロフェ-ルァミノ）— 4—メチル— 4H 1 , 2,4 トリァゾーノレの合成
工程 2で得られた化合物（0.10g)および N—（4 フルオロフェ -ル） 2 ヒドロキ シァセトアミド (0.14g)を用い、実施例 2の工程 2と同様にして、標記化合物（58mg) が得られた。
(実施例 14)
3 シクロへキシル—4 ェチル—5— (4 フルオロフエネチルァミノ）—4H— 1,2,4 トリァゾールの合成
く工程 1 > 3 クロ口 5 シクロへキシル—4 ェチル—4H— 1,2,4 トリァゾール の合成
3 シクロへキシルー 4ーェチルー 5 メルカプト—4H— 1,2,4 トリアゾール（0.2 lg)、硝酸カリウム（0.23g)および塩化スルフリル (0.29ml)を用い、実施例 1の工程 1と同様にして、標記化合物（0.14g)が得られた。 く工程 2 > 3—シクロへキシル—4 ェチル—5— (4 フルオロフエネチルァミノ） - 4H— 1,2,4 トリァゾーノレの合成
工程 1で得られた化合物（O.lg)および 4 フルオロフエネチルァミン（0.31ml)を 用い、実施例 1の工程 2と同様にして、標記化合物（0.13g)が得られた。
[0127] (実施例 15)
3 シクロへキシル—4 ェチル—5— (4 フルオロフェ-ルァミノ）—4H— 1,2,4— トリァゾールの合成
実施例 14の工程 1で得られたィ匕合物（O.lg)および 4 フルォロア-リン (0.23ml) を用い、実施例 1の工程 2と同様にして、標記化合物（0.10g)が得られた。
[0128] (実施例 16)
3— (ビシクロ [2.2.2]オクタン一 1—ィル） 4 ェチル 5— (4 フルオロフエネチ ノレアミノ） 4H— 1,2,4 トリァゾーノレの合成
く工程 1 > 3— (ビシクロ [2.2.2]オクタン一 1—ィル） 4 ェチル 5—メルカプト一 4H— 1,2,4 トリァゾーノレの合成
ビジクロ [2.2.2]オクタン 1 カルボ-ルクロリド（0.39g)および 4 ェチルチオセミ カルバジド (0.23g)を用い、実施例 11の工程 1と同様にして、標記化合物（0.32g) が得られた。
く工程 2> 3— (ビシクロ [2.2.2]オクタン一 1—ィル） 5 クロ口一 4 ェチル 4H 1 , 2,4 トリァゾーノレの合成
工程 1で得られた化合物（0.32g)、硝酸カリウム (0.41g)および塩化スルフリル (0. 33ml)を用い、実施例 1の工程 1と同様にして、標記化合物（0.1 lg)が得られた。 く工程 3 > 3 (ビシクロ [2.2.2]オクタン一 1—ィル） 4 ェチル 5— (4 フルォ ロフエネチノレアミノ） 4H— 1,2,4 トリァゾーノレの合成
工程 2で得られた化合物（40mg)および 4 フルオロフエネチルァミン（0.11ml)を 用い、実施例 1の工程 2と同様にして、標記化合物（22mg)が得られた。
[0129] (実施例 17)
3— (ビシクロ [2.2.2]オクタン一 1—ィル） 4 ェチル 5— (4 フルオロフェ-ル ァミノ） 4H— 1,2,4 トリァゾーノレの合成 実施例 16の工程 2で得られた化合物（60mg)および 4 フルォロア-リン（0.12ml )を用い、実施例 1の工程 2と同様にして、標記化合物 (46mg)が得られた。
[0130] (実施例 18)
3— (4—フルオロフエネチルァミノ）—5— (4—フルオロフェ -ル）— 4—メチル— 4H 1 , 2,4 トリァゾーノレの合成
く工程 1 > 3—クロ口 5— (4 フルオロフェ-ル）—4—メチル—4H— 1,2,4 トリ ァゾールの合成
3—（4 フルオロフェ -ル）ー5 メルカプトー4ーメチルー 4H— 1,2,4 トリァゾー ル（0.40g)、硝酸カリウム（0.58g)および塩化スルフリル（0.74ml)を用い、実施例 1 の工程 1と同様にして、標記化合物（0.38g)が得られた。
く工程 2> 3—（4 フルオロフエネチルァミノ）ー5—（4 フルオロフェ -ル）ー4ーメ チノレー 4H— 1,2,4 トリァゾーノレの合成
工程 1で得られた化合物（0.10g)および 4 フルオロフエネチルァミン（0.31ml)を 用い、実施例 1の工程 2と同様にして、標記化合物（32mg)が得られた。
[0131] (実施例 19)
3— (4—フルオロフェ -ル）—5— (4—フルオロフェ-ルァミノ）— 4—メチル— 4H— 1 , 2,4 トリァゾーノレの合成
実施例 18の工程 1で得られた化合物（0.10g)および 4 フルォロア-リン（0.22ml )を用い、実施例 1の工程 2と同様にして、標記化合物（54mg)が得られた。
[0132] (実施例 20)
4ーェチルー 3—（4 フルォロベンジル） 5—（4 フルオロフエネチルァミノ） 4 H— 1 , 2,4 トリァゾーノレの合成
<工程 1 > 4 ェチル 3—（4 フルォロベンジル） 5 メルカプト 4H— 1 , 2,4 トリァゾールの合成
4 フルオロフェナシルクロリド（10g)および 4ーェチルチオセミカルバジド（7.0g)を 用い、実施例 11の工程 1と同様にして、標記化合物（12g)が得られた。
く工程 2 > 3—クロ口— 4 ェチル—5— (4 フルォロベンジル）—4H— 1,2,4 トリ ァゾールの合成 工程 1で得られた化合物（2.5g)、硝酸カリウム（3.2g)および塩化スルフリル（2.5m 1)を用い、実施例 1の工程 1と同様にして、標記化合物（1.2g)が得られた。
<工程 3 >4—ェチルー 3—（4 フルォロベンジル） 5—（4 フルオロフエネチル ァミノ） 4H— 1,2,4 トリァゾーノレの合成
工程 2で得られた化合物（O.lg)および 4 フルオロフエネチルァミン（0.27ml)を 用い、実施例 1の工程 2と同様にして、標記化合物（O.l lg)が得られた。
[0133] (実施例 21)
4ーェチルー 3—（4 フルォロベンジル） 5—（4 フルオロフェ-ルァミノ） -4H 1 , 2,4 トリァゾーノレの合成
実施例 20の工程 2で得られた化合物（0.10g)および 4 フルォロア-リン（0.20ml )を用い、実施例 1の工程 2と同様にして、標記化合物（51mg)が得られた。
[0134] (実施例 22)
3— (ァダマンタン— 1—ィル）—4 ェチル—5— (4 フルォ口べンゾィルァミノ）—4 H— 1 , 2,4 トリァゾーノレの合成
く工程 1 > 3—(ァダマンタン一 1—ィノレ）一 5 アミノー 4 ェチノレ一 4H— 1,2,4 ト リアゾールの合成
実施例 5の工程 2で得られたィ匕合物（0.28g)を 10%塩酸一メタノール (8.0ml)に 溶解し、パラジウム黒 (30mg)を加え、水素雰囲気下、 50度で 30時間攪拌した。反 応液をセライト濾過し、濾液を濃縮した。残渣にを飽和重曹を加え、塩化メチレンで 抽出した。有機層を、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾 燥剤を濾去し、濾液を減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒;塩 ィ匕メチレン〜メタノール:塩化メチレン = 3 : 17)で精製することにより、標記化合物（0. 34g)が得られた。
く工程 2> 3— (ァダマンタン一 1—ィル） 4 ェチル 5— (4 フルォ口べンゾィ ノレアミノ） 4H— 1,2,4 トリァゾーノレの合成
工程 1で得られたィ匕合物（25mg)を塩化メチレン (0.7ml)に溶解し、トリェチルァミン (17 μ 1)を加え、次いで氷水冷下 4 フルォロベンゾイルクロリド（16mg)の塩化メチ レン (0.3ml)溶液を加えた。室温で一夜攪拌した。反応液に飽和重曹水を加え、塩 ィ匕メチレンで抽出した。有機層を、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで 乾燥した。乾燥剤を濾去し、濾液を減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (溶 出溶媒;メタノール:塩化メチレン = 1： 19〜 1： 1 )で精製することにより、標記化合物（ lOmg)が得られた。
[0135] (実施例 23)
3- (ァダマンタン— 1—ィル）—4 ェチル—5— (4 フルオロフェ-ルァセチル）ァ ミノ— 4H— 1,2,4 トリァゾールの合成
実施例 22の工程 1で得られたィ匕合物（25mg)をテトラヒドロフラン（1.0ml)に溶解し、 重曹（25mg)および水（1.0ml)を加え、次いで氷水冷下 4 フルオロフェ-ルァセ チルクロリド（17mg)のテトラヒドロフラン (0.5ml)溶液を加えた。室温で一夜攪拌した 。反応液に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を、水、飽和食塩水で洗浄後 、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、濾液を減圧濃縮した。残渣をカラ ムクロマトグラフィー (溶出溶媒；塩化メチレン〜メタノール：塩化メチレン = 1： 19)で 精製することにより、標記化合物（20mg)が得られた。
[0136] (実施例 24)
3- (ァダマンタン— 1—ィル）—4 ェチル—5— (4 フルォロベンゼンスルホ -ル） ァミノ 4H— 1 , 2,4 トリァゾーノレの合成
実施例 22の工程 1で得られた化合物（25mg)および 4 フルォロベンゼンスルホ- ルクロリド（20mg)を用い、実施例 23と同様にして、標記化合物（30mg)が得られた
[0137] (実施例 25)
3- (ァダマンタン一 1—ィル） - 5 - (3 クロ口一 2—メチルベンゼンスルホ -ル）アミ ノー 4ーェチルー 4H— 1,2,4 トリァゾールの合成
実施例 22の工程 1で得られた化合物（15mg)および 3 クロロー 2 メチルベンゼン スルホニルクロリド（15mg)を用い、実施例 23と同様にして、標記化合物（16mg)が 得られた。
[0138] (実施例 26)
3- (ァダマンタン一 1—ィル） - 5 - (6 クロロナフタレン一 2—ィルスルホ -ル）アミ ノー 4ーェチルー 4H— 1,2,4 トリァゾールの合成
実施例 22の工程 1で得られた化合物（15mg)および 6 クロロナフタレン 2—ィル スルホニルクロリド（12mg)を用い、実施例 23と同様にして、標記化合物（6.0mg)が 得られた。
[0139] (実施例 27)
3- (ァダマンタン一 1—ィル） 5 ベンジルスルホ -ルァミノ一 4 ェチル 4H—1 , 2,4 トリァゾールの合成
実施例 22の工程 1で得られた化合物（25mg)およびべンジルスルホユルクロリド（19 mg)を用い、実施例 24と同様にして、標記化合物（lOmg)が得られた。
[0140] (実施例 28)
3- (ァダマンタン一 1—ィル） 5 ベンジルォキシカルボ-ルァミノ一 4 ェチルー 4H— 1,2,4 トリァゾーノレの合成
実施例 22の工程 1で得られた化合物（25mg)およびべンジルォキシカルボ-ルクロ リド（18mg)を用い、実施例 23と同様にして、標記化合物（23mg)が得られた。
[0141] 実施例 1の工程 1で得られたィ匕合物および対応するァミンを用い、実施例 1の工程
2と同様にして下記化合物を合成した。
[0142] (実施例 29)
3— (ァダマンタン一 1—ィル） 5— [N- (4 フルオロフェ -ル） N—メチルァミノ]
—4—メチル—4H— 1,2,4 トリァゾール
[0143] (実施例 30)
3— (ァダマンタン一 1—ィル） 4—メチノレ一 5— (ピペリジン一 1—ィル） 4H— 1,2,
4ートリアゾール
[0144] (実施例 31)
3— (ァダマンタン一 1—ィル） 5— (4 ヒドロキシピペリジン一 1—ィル） 4—メチ ルー 4H— 1,2,4 トリアゾール
[0145] (実施例 32)
3 シクロへキシル 5— (4 ヒドロキシフエネチルァミノ） 4—メチル 4H— 1,2,4 トリァゾールの合成 く工程 1 > 3 クロ口一 5 シクロへキシル 4—メチル 4H— 1,2,4 トリァゾール の合成
3 -シクロへキシル 5 メルカプト 4 メチル 4H— 1 , 2,4 トリァゾール ( 17g )、硝酸カリウム（26g)および塩化スルフリル（33ml)を用い、実施例 1の工程 1と同様 にして、標記化合物（12g)が得られた。
く工程 2 > 3 シクロへキシル 5— (4 ヒドロキシフエネチルァミノ） 4—メチルー
4H— 1,2,4 トリァゾーノレの合成
工程 1で得られた化合物（0.10g)および 4 ヒドロキシフエネチルァミン (0.34g)を 用い、実施例 1の工程 2と同様にして、標記化合物（71mg)が得られた。
[0146] 実施例 32の工程 1で得られたィ匕合物および対応するァミンを用い、実施例 1のェ 程 2と同様にして下記化合物を合成した。
[0147] (実施例 33)
3 -シクロへキシル 4 メチル 5— [ 2 (ピリジン一 2 ィル）ェチルァミノ] 4H 1,2,4 トリアゾール
[0148] (実施例 34)
3 -シクロへキシル 4 メチル 5— [ 2 (フエノキシ）ェチルァミノ] 4H— 1 , 2,4 ートリアゾール
[0149] (実施例 35)
3 -シクロへキシル 5— [ (4—メトキシフエ-ル）ァミノ] 4 メチル 4H— 1 , 2,4 ートリアゾール
[0150] (実施例 36)
3—シクロへキシル 5— [N- (4—フルオロフェ -ル） N—メチルァミノ]—4—メチ ルー 4H— 1,2,4 トリアゾール
[0151] (実施例 37)
3 シクロへキシル 5— (N-ェチル N フエ-ルァミノ） 4—メチル 4H— 1,2, 4ートリアゾール
[0152] (実施例 38)
3 シクロへキシル 4—メチル 5— (ピペリジン一 1—ィル） 4H— 1,2,4 トリア ゾーノレ
[0153] (実施例 39)
3 シクロへキシル 4—メチル 5— (1,2,3,4—テトラヒドロキノリン一 1—ィル） 4
H— 1,2,4 トリァゾーノレ
[0154] (実施例 40)
3 -シクロへキシル 4 メチル 5— ( 1 , 2, 3 ,4 テトラヒドロイソキノリン 2 ィル）
—4H— 1,2,4 トリァゾール
[0155] (実施例 41)
3 シクロへキシル 5— (2,3 ジヒドロ一 1H—インドール一 1—ィル） 4—メチル —4H— 1,2,4 トリァゾール
[0156] (実施例 42)
3 シクロへキシル 4—メチル 5— (モルホリン一 4—ィル） 4H— 1,2,4 トリア ゾーノレ
[0157] (実施例 43)
3 シクロへキシル 5— (4 ヒドロキシピペリジン一 1—ィル） 4—メチノレ一 4H— 1
,2,4 トリァゾーノレ
[0158] (実施例 44)
実施例 14の工程 1で得られたィ匕合物および対応するァミンを用い、実施例 1のェ 程 2と同様にして下記化合物を合成した。
[0159] 3 シクロへキシル 4 ェチル 5— [N- (4 フルオロフェ -ル） N—メチルアミ ノ ] 4H— 1,2,4 トリアゾール
[0160] (実施例 45)
3 シクロへキシル—4 ェチル—5— (ピペリジン— 1—ィル）—4H— 1,2,4 トリア ゾーノレ
[0161] (実施例 46)
3- (4—フルォロベンジル）— 5— [N- (4—フルオロフェ -ル）—N—メチルァミノ] -
4ーメチノレー 4H— 1,2,4 トリァゾーノレの合成
<工程 1 > 3— (4 フルォロベンジル） - 5—メルカプト一 4 メチル 4H— 1 , 2,4 トリァゾールの合成
4 フルオロフェニルァセチルクロリド（ 1 lg)および 4ーメチルチオセミカルバジド（6 .5g)を用い、実施例 11の工程 1と同様にして、標記化合物（9.7g)が得られた。 く工程 2> 3—クロ口一 5— (4 フルォロベンジル） 4—メチル 4H— 1,2,4 トリ ァゾールの合成
工程 1で得られた化合物（9.7g)、硝酸カリウム（13g)および塩化スルフリル（17ml )を用い、実施例 1の工程 1と同様にして、標記化合物（6.1g)が得られた。
く工程 3 > 3— (4—フルォロベンジル） 5— [N- (4—フルオロフェ -ル） N—メチ ノレアミノ] 4ーメチノレー 4H— 1,2,4 トリァゾーノレの合成
工程 2で得られた化合物（0.20g)および 4 フルォロ N—メチルァ-リン（0.55g )を用い、実施例 1の工程 2と同様にして、標記化合物（0.14g)が得られた。
[0162] 実施例 46の工程 2で得られたィ匕合物および対応するァミンを用い、実施例 1のェ 程 2と同様にして下記化合物を合成した。
[0163] (実施例 47)
3- (4 フルォロベンジル） 4—メチル 5— (ピペリジン一 1—ィル） 4H— 1,2,4 ートリアゾール
[0164] 実施例 20の工程 2で得られたィ匕合物および対応するァミンを用い、実施例 1のェ 程 2と同様にして下記化合物を合成した。
(実施例 48)
4—ェチル 3— (4—フルォロベンジル） 5— [N- (4—フルオロフェ -ル） N—メ チノレアミノ] 4H— 1,2,4 トリァゾーノレ
[0165] (実施例 49)
3- (2—メトキシフエ-ル） 4—メチル 5— (ピペリジン一 1—ィル） 4H— 1,2,4 トリァゾールの合成
く工程 1 > 3 クロ口一 5— (2—メトキシフエ-ノレ）一 4—メチノレ一 4H— 1,2,4— トリ ァゾールの合成
3— (2—メトキシフエニル） 5—メルカプト一 4—メチル 4H— 1,2,4 トリァゾー ル (4.3g)、硝酸カリウム（5.9g)および塩化スルフリル (4.7ml)を用い、実施例 1のェ 程 1と同様にして、標記化合物 (0.9g)が得られた。
く工程 2> 3— (2—メトキシフエ-ル） 4—メチル 5— (ピペリジン一 1—ィル） 4 H— 1 , 2,4 トリァゾーノレの合成
工程 1で得られた化合物（0.10g)およびピぺリジン (0.14ml)を用い、実施例 1の 工程 2と同様にして、標記化合物（63mg)が得られた。
[0166] 実施例 49の工程 1で得られたィ匕合物および対応するァミンを用い、実施例 1のェ 程 2と同様にして下記化合物を合成した。
(実施例 50)
3— (4,4 ジフルォロピペリジン一 1—ィル） 5— (2—メトキシフエ-ル） 4—メチ ルー 4H— 1,2,4 トリアゾール
[0167] (実施例 51)
3— (ァダマンタン— 1—ィル）—5— (4 フルオロフェ-ルァミノ） 4—メチル 4H - 1,2,4-トリァゾール塩酸塩の合成
実施例 3で得られた化合物 (40mg)をメタノール (0.5ml)に溶解し、 4規定塩化水 素—酢酸ェチル溶液（l.Oml)を加えた。減圧濃縮して得た残渣にエーテルを加え、 濾過することにより、標記化合物 (42mg)が得られた。
[0168] (実施例 52)
3- (ァダマンタン一 1—ィル） 5— [N- (4 フルオロフエネチル） N—メチルァミノ
] 4ーメチルー 4H— 1,2,4 トリアゾール塩酸塩の合成
実施例 1の工程 1で得られたィ匕合物（0.10g)および N- (4 フルオロフエネチル）
— N—メチルァミン (0.30g)を用い、実施例 1の工程 2、引き続き実施例 51と同様に して、標記化合物（89mg)が得られた。
[0169] 実施例 1の工程 1で得られたィ匕合物および対応するァミンを用い、実施例 52と同様 にして下記化合物を合成した。
[0170] (実施例 53)
3— (ァダマンタン一 1 ィル） 5—[ (4—メトキシフエ-ル）ァミノ]— 4—メチル 4H 1 , 2,4 トリァゾーノレ塩酸塩
[0171] (実施例 54) 3- (ァダマンタン— 1—ィル） 5— [N- (4—フルオロフェ -ル）—N—メチルァミノ] 4ーメチルー 4H— 1,2,4 トリアゾール塩酸塩
[0172] 実施例 32の工程 1で得られたィ匕合物および対応するァミンを用い、実施例 52と同 様にして下記化合物を合成した。
[0173] (実施例 55)
3 シクロへキシル 4—メチル 5— (N—メチル N—フエ-ルァミノ） 4H— 1,2 ,4—トリァゾール塩酸塩
[0174] (実施例 56)
3 -シクロへキシル 4 メチル 5— [ ( 2 メチルフエ-ル）ァミノ] 4H— 1,2,4— トリァゾール塩酸塩
[0175] (実施例 57)
3 -シクロへキシル— 4—メチル— 5— [N メチル N- ( 3—メチルフエ-ル）ァミノ] 4H— 1,2,4 トリァゾーノレ塩酸塩
[0176] (実施例 58)
3 -シクロへキシル— 4—メチル— 5— [N メチル N- (4—メチルフエ-ル）ァミノ] 4H— 1,2,4 トリァゾーノレ塩酸塩
[0177] (実施例 59)
3—シクロへキシル 5— [N- (4—フルオロフェ -ル） N—メチルァミノ]—4—メチ ノレ 4H— 1,2,4 トリァゾーノレ塩酸塩
[0178] (実施例 60)
3—シクロへキシル—5— [N- (2,4—ジフルオロフェ -ル）—N—メチルァミノ]—4— メチノレー 4H— 1,2,4 トリァゾーノレ塩酸塩
[0179] (実施例 61)
3 -シクロへキシル 5— [N- (3—クロ口フエ-ル） N メチルァミノ] - 4—メチル 4H— 1,2,4 トリァゾーノレ塩酸塩
[0180] (実施例 62)
3—シクロへキシル 5— [N- (3,4—ジクロロフエ-ル）一 N—メチルァミノ]— 4—メ チノレー 4H— 1,2,4 トリァゾーノレ塩酸塩 [0181] (実施例 63)
3 -シクロへキシル 5— [ ( 2—メトキシフエ-ル）ァミノ] 4 メチル 4H— 1 , 2,4 ートリアゾール塩酸塩
[0182] (実施例 64)
3—シクロへキシル 5— [N- ( 3—メトキシフエ-ル） N—メチルァミノ]—4—メチル 4H— 1,2,4 トリァゾーノレ塩酸塩
[0183] (実施例 65)
3—シクロへキシル 5— [N- (4—メトキシフエ-ル） N—メチルァミノ]—4—メチル 4H— 1,2,4 トリァゾーノレ塩酸塩
[0184] (実施例 66)
3 シクロへキシル 4—メチル 5— (ピペリジン一 1—ィル） 4H— 1,2,4 トリア ゾール塩酸塩
[0185] 実施例 46の工程 2で得られたィ匕合物および対応するァミンを用い、実施例 52と同 様にして下記化合物を合成した。
[0186] (実施例 67)
3— (4—フルォロベンジル）— 5— [N- (4—フルオロフェ -ル）—N—メチルァミノ] -
4ーメチルー 4H— 1,2,4 トリアゾール塩酸塩
[0187] (実施例 68)
3- (4 フルォロベンジル） 4—メチル 5— (ピペリジン一 1—ィル） 4H— 1,2,4 ートリアゾール塩酸塩
[0188] (実施例 69)
3- (4 フルォロベンジル） 4—メチル 5— (1,2,3,4—テトラヒドロイソキノリン一 2
—ィル） 4H— 1,2,4 トリァゾーノレ塩酸塩
[0189] 実施例 20の工程 2で得られたィ匕合物および対応するァミンを用い、実施例 52と同 様にして下記化合物を合成した。
[0190] (実施例 70)
4 ェチル 3— (4 フルォロベンジル） - 5- (ピペリジン一 1—ィル） 4H— 1,2, 4ートリアゾール塩酸塩 [0191] (実施例 71)
3- (2 クロ口フエ-ル） 5— [N- (4 フルオロフェ -ル） N—メチルァミノ]—4 ーメチノレー 4H— 1,2,4 トリァゾーノレ塩酸塩の合成
く工程 1 > 3 クロ口一 5— (2 クロ口フエ-ル）一 4—メチル 4H— 1,2,4 トリァゾ ールの合成
3— (2 クロ口フエニル） 5—メルカプト一 4—メチル 4H— 1,2,4 トリァゾール (5.0g)、硝酸カリウム（6.7g)および塩化スルフリル（8.5ml)を用い、実施例 1の工程 1と同様にして、標記化合物（0.8g)が得られた。
く工程 2> 3— (2 クロ口フエ-ル） 5 [N- (4 フルオロフェ -ル） N—メチル ァミノ]ー4ーメチルー 4H— 1,2,4 トリアゾール塩酸塩の合成
工程 1で得られた化合物（50mg)および 4 フルオロー N—メチルァ-リン（79 μ 1) を用い、実施例 52と同様にして、標記化合物（22mg)が得られた。
[0192] 実施例 49の工程 1で得られたィ匕合物および対応するァミンを用い、実施例 52と同 様にして下記化合物を合成した。
[0193] (実施例 72)
3— (2—メトキシフエ-ル） 5— [N— (4—メトキシフエ-ル） N—メチルァミノ]—4 ーメチルー 4H— 1,2,4 トリアゾール塩酸塩
[0194] (実施例 73)
3— (2—メトキシフエ-ル） 5— [N— (3—メトキシフエ-ル） N—メチルァミノ]—4 ーメチルー 4H— 1,2,4 トリアゾール塩酸塩
[0195] (実施例 74)
3— (4—シス一メトキシシクロへキシノレ） 4—メチノレ一 5— [N—メチノレ一 N— (4—メ チルフエ-ル）ァミノ] 4H— 1 , 2,4 トリァゾール塩酸塩の合成
く工程 1 > 3—メルカプト一 5— (4 シス一メトキシシクロへキシル） 4—メチル 4 H— 1,2,4 トリァゾールおよび 3—メルカプト一 5— (4 トランス一メトキシシクロへキ シノレ） 4ーメチノレー 4H— 1,2,4 トリァゾーノレの合成
4ーメトキシシクロへキサンカルボン酸（シス トランス混合物、 3.0g)および 4ーメチ ルチオセミカルバジド（2.0g)を塩化メチレン (40.0ml)溶解し、氷水冷下、 1ーェチ ルー 3—（3 ジメチルァミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩 (4.4g)を加えて室温で 1. 5時間攪拌をした。反応液を減圧濃縮後、得られた残渣に 2規定水酸化ナトリウム水 溶液を加え、加熱還流した。氷水冷下、反応液に濃塩酸を加えて pHを約 5に調製し 、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸 ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、濾液を減圧濃縮して得た残渣をカラムクロマ トグラフィー (溶出溶媒；へキサン：酢酸ェチル = 1： 1〜2： 3)で分離精製することによ り、 3—メルカプト一 5— (4 シス一メトキシシクロへキシル） 4—メチル 4H— 1,2, 4—トリァゾール（l.lg)および 3—メルカプト一 5— (4—トランス一メトキシシクロへキ シノレ）ー4ーメチノレー 4H—1,2,4 トリァゾーノレ（l.Og)が得られた。
く工程 2> 3 クロ口一 5— (4 シス一メトキシシクロへキシル） 4—メチノレ一 4H— 1 , 2,4 トリァゾーノレの合成
工程 1で得られた 3—メルカプト一 5— (4 シス一メトキシシクロへキシル） 4—メ チル— 4H— 1,2,4 トリァゾール（l.Og)、硝酸カリウム（1.3g)および塩化スルフリル (1.1ml)を用い、実施例 1の工程 1と同様にして、標記化合物（0.2g)が得られた。 く工程 3 > 3— (4—シス一メトキシシクロへキシル） 4—メチル 5— [N—メチルー N - (4 メチルフエ-ル）ァミノ] 4H— 1 , 2,4 トリァゾール塩酸塩の合成
工程 2で得られた化合物（40mg)および 4ーメチルー N—メチルァ-リン（66 1)を 用い、実施例 52と同様にして、標記化合物（l lmg)が得られた。
[0196] 実施例 74の工程 2で得られたィ匕合物および対応するァミンを用い、実施例 52と同 様にして下記化合物を合成した。
[0197] (実施例 75)
3— (4—シス一メトキシシクロへキシル） 5— [N— (3—メトキシフエ-ル） N—メチ ルァミノ ]ー4ーメチルー 4H— 1,2,4 トリアゾール塩酸塩
[0198] (実施例 76)
3— (4—シス一メトキシシクロへキシル） 5— [N— (4—メトキシフエ-ル） N—メチ ルァミノ ]ー4ーメチルー 4H— 1,2,4 トリアゾール塩酸塩
[0199] (実施例 77)
3— (4—トランス一メトキシシクロへキシル） 4—メチル 5— [N—メチル N— (4 —メチルフエ-ル）ァミノ] 4H— 1 , 2,4 トリァゾール塩酸塩の合成
<工程 1 > 3 クロ 5— (4 トランス一メトキシシクロへキシル） - 4 メチル - 4H 1 , 2,4 トリァゾーノレの合成
実施例 74の工程 1で得られた 3 メルカプト一 5— (4 トランス一メトキシシクロへキ シル） 4—メチル 4H— 1,2,4 トリァゾール（l.Og)、硝酸カリウム（1.3g)および 塩化スルフリル（1.1ml)を用い、実施例 1の工程 1と同様にして、標記化合物（0.2g) が得られた。
く工程 2> 3— (4 トランス一メトキシシクロへキシル） 4—メチ 5— [N—メチ ル— N— (4 メチルフエ-ル）ァミノ] 4H— 1,2,4 トリァゾール塩酸塩の合成 工程 1で得られた化合物（50mg)および 4ーメチルー N—メチルァ-リン（83 1)を 用い、実施例 52と同様にして、標記化合物（12mg)が得られた。
[0200] 実施例 77の工程 1で得られたィ匕合物および対応するァミンを用い、実施例 52と同 様にして下記化合物を合成した。
(実施例 78)
3— (4—トランス一メトキシシクロへキシル） 5— [N— (3—メトキシフエ-ル） N— メチルァミノ ]ー4ーメチルー 4H— 1,2,4 トリアゾール塩酸塩
[0201] (実施例 79)
3— (4—トランス一メトキシシクロへキシル） 5— [N— (4—メトキシフエ-ル） N— メチルァミノ ]ー4ーメチルー 4H— 1,2,4 トリアゾール塩酸塩
[0202] (実施例 80)
3— t ブチル— 5— [N— (3—メトキシフエ-ル）—N—メチルァミノ]—4—メチルー 4H— 1 , 2,4 トリァゾーノレ塩酸塩の合成
く工程 l > 3—t—ブチル—5 クロ 4—メチル—4H— 1,2,4 トリァゾールの合 成
3—t—ブチルー 5 メルカプトー4ーメチルー 4H—1,2,4 トリアゾール（5.0g)、 硝酸カリウム（8.9g)および塩化スルフリル（7.0ml)を用い、実施例 1の工程 1と同様 にして、標記化合物（0.9g)が得られた。
<工程 2 > 3— t ブチル 5— [N— ( 3—メトキシフエ-ル） N メチルァミノ] - 4 ーメチノレー 4H— 1,2,4 トリァゾーノレ塩酸塩の合成
工程 1で得られた化合物（50mg)および 3—メトキシー N—メチルァ-リン（O.l lml )を用い、実施例 52と同様にして、標記化合物（25mg)が得られた。
[0203] 実施例 80の工程 1で得られたィ匕合物および対応するァミンを用い、実施例 52と同 様にして下記化合物を合成した。
(実施例 81)
3— t ブチル— 5— [N— (4—メトキシフエ-ル）—N—メチルァミノ]— 4—メチルー 4H— 1 , 2,4 トリァゾーノレ塩酸塩
[0204] (実施例 82)
3 シクロへキシル—5— [N— (4 フルオロフェ -ル）—N—メチルァミノ]— 4— (2 —メトキシェチル） 4H— 1 , 2,4 トリァゾール塩酸塩の合成
く工程 1 > 3 シクロへキシル 5—メルカプト一 4— (2—メトキシェチル）一 4H—1, 2,4 トリァゾールの合成
イソチォシアン酸 2—メトキシェチル（2.0g)をメタノール（34ml)に溶解し、氷水冷 下シクロへキサンカルボン酸ヒドラジド（2.4g)を加え、室温で 2時間攪拌した。水酸ィ匕 カリウム（1.4g、粉末)を加え室温で 1時間攪拌した後、 2時間加熱還流した。減圧濃 縮し、 1規定塩酸を加え pHを約 3に調整した。析出した固体を濾取し、メタノール— 水混合溶媒で洗浄し、標記化合物（2.9g)が得られた。
<工程 2 > 3—クロ口一 5 シクロへキシノレ 4— ( 2—メトキシェチノレ） 4H— 1 , 2,4 トリァゾールの合成
工程 1で得られた化合物（1.9g)、硝酸カリウム（3.7g)および塩化スルフリル (4.7m 1)を用い、実施例 1の工程 1と同様にして、標記化合物（1.9g)が得られた。
く工程 3 > 3—シクロへキシル 5— [N— (4—フルオロフェ -ル） N—メチルァミノ ] 4一（2—メトキシェチノレ）一4H— 1,2,4 トリァゾーノレの合成
工程 2で得られた化合物（80mg)および 4 フルォロ N メチルァ-リン（0.2 lm 1)を用い、実施例 52と同様にして、標記化合物 (42mg)が得られた。
[0205] (実施例 83)
3 -シクロへキシル 4 メチル 5— [N メチル N (ピリジン— 2 ィル）ァミノ] 4H— 1,2,4 トリァゾーノレ塩酸塩の合成
実施例 32の工程 1で得られたィ匕合物（O.lg)をトルエン（2ml)に溶解し、 2— (メチ ルァミノ）ピリジン（0.12ml)、 2- (ジシクロへキシルフォスフイノ）ビフエ-ル (27.8mg )および t—ブトキシカリウム（0.13g)を加え、ここにトリス（ジベンジリデンアセトン)ジ パラジウム（0) (36.4mg)を加え、アルゴン雰囲気下 5時間加熱還流した。反応液に 酢酸ェチルを加え、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥 した。乾燥剤を濾去し、濾液を減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (溶出溶 媒；塩化メチレン〜メタノール：塩化メチレン = 1： 9)で精製し、弓 Iき続き実施例 51と同 様にして、標記化合物（5.0mg)が得られた。
[0206] (実施例 84)
3 シクロへキシル 5— [N— (2—メトキシフエ-ル） N—メチルァミノ]—4—メチ ノレ 4H— 1,2,4 トリァゾーノレ塩酸塩の合成
水素化ナトリウム（60%含有油性物； 80mg)をへキサンで洗浄し、テトラヒドロフラン (1.0ml)に懸濁した。ここに実施例 1の工程 2と同様にして、実施例 32の工程 1で得 られたィ匕合物（0.10g)および 2—メトキシァ-リン (0.3 lg)を用いて得られたィ匕合物 を加えた。室温で 30分間攪拌後、氷水冷下、反応液にヨウ化メチル (42 1)を滴下 した。氷水冷下で 1時間攪拌後、室温まで昇温し、さらに 2時間攪拌をした。反応液 に酢酸ェチルを加え、有機層を飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、濾液を減圧濃縮して得た残渣をカラムクロマトダラ フィー (溶出溶媒；塩化メチレン：メタノール = 98： 2〜96： 4)で精製し、弓 Iき続き実施 例 51と同様にして、標記化合物 (40.7mg)が得られた。
[0207] 実施例 32の工程 1で得られたィ匕合物および対応するァミンを用い、実施例 84と同 様にして下記化合物を合成した。
[0208] (実施例 85)
3 -シクロへキシル 4 メチル 5— [N メチル N— ( 2 メチルフエ-ル）ァミノ] 4H— 1,2,4 トリァゾーノレ塩酸塩
[0209] (実施例 86)
3—シクロへキシル 4—メチル 5— [N—メチル N— [3— (トリフルォロメチル）フ ェニノレ]ァミノ] 4H— 1 , 2,4 トリァゾーノレ塩酸塩
[0210] (実施例 87)
3— [N— (3—シァノフエ-ル） N—メチルァミノ]— 5—シクロへキシル 4—メチル 4H— 1,2,4 トリァゾーノレ塩酸塩
[0211] (実施例 88)
3 -シクロへキシル— 4—メチル— 5— [N メチル N— ( 3— -トロフエ-ル）ァミノ] 4H— 1,2,4 トリァゾーノレ塩酸塩
[0212] (実施例 89)
3—シクロへキシル 5— [N— (3—メタンスルホユルフェ-ル） N—メチルァミノ] 4ーメチルー 4H— 1,2,4 トリアゾール塩酸塩
[0213] (実施例 90)
3— [ (N シァノメチル N— (4—フルオロフェ -ル）ァミノ]— 5—シクロへキシル -
4ーメチルー 4H— 1,2,4 トリアゾール塩酸塩の合成
水素化ナトリウム（60%含有油性物； 20mg)をへキサンで洗浄し、氷冷下、テトラヒ ドロフラン (0. 75ml)および実施例 13で得られた化合物（80mg)をカ卩ぇ 20分攪拌し た。ここにプロモアセトニトリル（35mg)をカ卩えた後、室温に昇温して一時間攪拌した 。反応液を飽和重曹水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで 乾燥した。乾燥剤を濾去した後、濾液を減圧濃縮して得た残渣をカラムクロマトグラフ ィー (溶出溶媒；塩化メチレン：メタノール = 96 :4)で精製した。弓 Iき続き実施例 51と 同様にして、標記化合物（59mg)が得られた。
[0214] (実施例 92)
3—シクロへキシル 5— [N— (4—ヒドロキシフエ-ル） N—メチルァミノ]—4—メ チノレー 4H— 1,2,4 トリァゾーノレ塩酸塩の合成
実施例 32の工程 1で得られたィ匕合物（0.15g)および 4 ベンジルォキシァ-リン（ 0.67g)を用い、実施例 84と同様にして得られたィ匕合物をメタノール（5.0ml)および テトラヒドロフラン（2.5ml)の混合溶媒に溶解し、 10%パラジウム炭素（10mg)を加え た後、水素雰囲気下、室温にて一夜攪拌した。反応液をセライトを用いパラジウム炭 素を濾去後、濾液を減圧濃縮し、引き続き実施例 51と同様にして、標記化合物 (42 mg)が得られた。
[0215] 実施例 32の工程 1で得られたィ匕合物および対応するァミンを用い、実施例 92と同 様にして下記化合物を合成した。
[0216] (実施例 93)
3 シクロへキシル 5— [N— (2 ヒドロキシフエ-ル） N—メチルァミノ]—4—メ チノレー 4H— 1,2,4 トリァゾーノレ塩酸塩
[0217] 実施例 49の工程 1で得られたィ匕合物および対応するァミンを用い、実施例 92と同 様にして下記化合物を合成した。
[0218] (実施例 94)
3— [N— (4 ヒドロキシフエ-ル） N—メチルァミノ]— 5— (2—メトキシフエ-ル） 4ーメチルー 4H— 1,2,4 トリアゾール塩酸塩
[0219] (実施例 95)
3—シクロへキシル 5— [N— (3—ヒドロキシフエ-ル） N—メチルァミノ]— 4—メ チノレー 4H— 1,2,4 トリァゾーノレ塩酸塩
実施例 64の工程で得られた 3 シクロへキシルー 5 [N— (3—メトキシフエ-ル） — N メチルァミノ] 4 メチル 4H— 1 , 2,4 トリァゾール (50mg)を塩化メチレ ン（10ml)に溶解し、氷水冷下、ボロントリプロミド (0.6ml)を滴下した。 4時間室温で 攪拌後、反応液に飽和重曹水を加えて、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和食 塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を濾去し、濾液を減圧濃縮した 。残渣をカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；塩化メチレン：メタノール = 19 : 1〜 15 : 1 )で精製し、引き続き実施例 51と同様にして、標記化合物 (8.3mg)が得られた。
[0220] (実施例 96)
3— [N— (3—カルボキシフエ-ル） N—メチルァミノ]— 5—シクロへキシル 4—メ チノレー 4H— 1,2,4 トリァゾーノレの合成
実施例 87の工程で得られた 3— [N—（3 シァノフエ-ル）—N—メチルァミノ ]ー5 ーシクロへキシノレ 4ーメチノレー 4H— 1,2,4 トリァゾーノレ（0.25g)に水酸化力リウ ム（95mg、粉末）、エチレングリコール（lml)および水を数滴加え、 150から 160度 で 2時間加熱した。 1規定塩酸を用いて pHを約 6に調整し、析出した固体を濾取、減 圧下乾燥することにより標記化合物 (0.13g)が得られた。
[0221] (実施例 97)
3— [N— [3— (ァミノカルボ-ル）フエ-ル]—N—メチルァミノ]— 5—シクロへキシル 4ーメチルー 4H— 1,2,4 トリアゾール塩酸塩
実施例 87の工程で得られた 3— [N—（3 シァノフエ-ル）—N—メチルァミノ ]ー5 -シクロへキシル 4 メチル 4H— 1 , 2,4 トリァゾール（ 1 OOmg)をメタノール ( 1 ml)に溶解し、 10%水酸ィ匕ナトリウム水溶液（lml)および 30%過酸ィ匕水素水（lml) を加え、室温で 2時間攪拌した。飽和重曹水を加え、酢酸ェチルおよび塩化メチレン で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、濾液を減圧濃 縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー [クロマトレックス NHTM;Chromatorex NH™] (溶出溶媒;メタノール:塩化メチレン = 2 : 98〜5： 95)で精製し、引き続き実施例 51 と同様にして、標記化合物（88mg)が得られた。
[0222] (実施例 98)
3—シクロへキシル—5— [N— [3- (ヒドロキシメチル）フエ-ル]—N—メチルァミノ] 4ーメチルー 4H— 1,2,4 トリアゾール塩酸塩の合成
実施例 96で得られた化合物（85mg)をテトラヒドロフラン（2ml)に懸濁させ、ボラン —テトラヒドロフラン錯体（l.OM ; 2.7ml)をゆっくり加え、室温で 10分間攪拌した。 10 分間加熱還流した後、氷水冷下、 10%塩ィ匕水素メタノール溶液（1.5ml)をカ卩えた。 90分加熱還流した後、反応液に 1規定水酸化ナトリウム水溶液を加えアルカリ性にし 、酢酸ェチルで抽出した。有機層を、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウム で乾燥した。乾燥剤を濾去し、濾液を減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ 溶出溶媒；メタノール：塩化メチレン = 1： 99〜 12： 88)で精製し、弓 Iき続き実施例 51 と同様にして、標記化合物 (48mg)が得られた。
[0223] (実施例 99)
3— [N— (3—ァミノフエ-ル） N—メチルァミノ]— 5—シクロへキシル 4—メチル 4H— 1,2,4 トリァゾーノレ二塩酸塩の合成
実施例 88の工程で得られた 3—シクロへキシル 4 メチル 5— [N メチル N - (3 二トロフエ-ル）ァミノ] 4H— 1 , 2,4 トリァゾール (45mg)をメタノール (3m 1)に溶解し、 10%—パラジウム炭素（7.5mg)を加え、水素雰囲気下、室温で一夜攪 拌した。反応液をセライト濾過後、濾液を濃縮し、引き続き実施例 51と同様にして、 標記化合物（23mg)が得られた。
[0224] (実施例 100)
3— [N— (3—ァセチルァミノフエ-ル）—N—メチルァミノ]— 5—シクロへキシル—4 ーメチノレー 4H— 1,2,4 トリァゾーノレ塩酸塩の合成
実施例 99の工程で得られた 3— [N—（3—ァミノフエ-ル）—N—メチルァミノ ]ー5 -シクロへキシル 4 メチル 4H— 1 , 2,4 トリァゾール (50mg)を塩化メチレン（ 2.5ml)に溶解し、ピリジン（14 μ 1)および塩ィ匕ァセチル（13 1)を加えた。室温で 3 時間攪拌した後、水を加え、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄 後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、濾液を減圧濃縮した。残渣を カラムクロマトグラフィー (溶出溶媒；塩化メチレン〜メタノール：塩化メチレン = 1： 9) で精製し、引き続き実施例 51と同様にして、標記化合物（25mg)が得られた。
[0225] (実施例 101)
3—（4 フルオロフェ -ル）ー5— [N— (4—フルオロフェ -ル） N—メチルァミノ] 4ーメチルー 4H— 1,2,4 トリアゾール塩酸塩の合成
く工程 1 >N,N，一ジメチルー N— (4 フルオロフェ -ル）チォゥレアの合成
4 フルオロー N—メチルァ-リン（6.0g)を塩化メチレン（60ml)に溶解し、氷水冷 下、イソチォシアン酸メチル（3.5g)の塩化メチレン（10ml)溶液を滴下した。 4時間 加熱還流後、有機層を、 1規定塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸 ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、濾液を減圧濃縮して得た残渣をカラムクロマ トグラフィー (溶出溶媒;塩化メチレン:メタノール = 1 : 0〜： L00 : 1)で精製することによ り、標記化合物（5.7g)が得られた。
<工程 2 > N— (4 フルオロフェ -ル） Ν,Ν，，S トリメチル—イソチォゥレアヨウ化 水素酸塩の合成
工程 1で得られた化合物（5.7g)をァセトニトリル (60.0ml)に溶解し、ヨウ化メチル（ 2.0ml)を加え、室温で一夜攪拌した。反応液を減圧濃縮することにより、標記化合 物（lO.Og)が得られた。 <工程 3 > 1 ァミノ 2, 3 ジメチル 2— (4 フルオロフェ -ル）グァ-ジンヨウィ匕 水素酸塩の合成
工程 2で得られた化合物（5.9g)をエタノール（30ml)に溶解し、ヒドラジン一水和物 (0.8ml)を加え、 1時間加熱還流をした。反応液を減圧濃縮することにより、標記化 合物（5.6g)が得られた。
く工程 4> 3— (4—フノレオ口フエ-ノレ） 5— [N— (4—フノレオ口フエ-ノレ） N—メ チルァミノ] 4 メチル 4H— 1 , 2,4 トリァゾール塩酸塩の合成
工程 3で得られた化合物（O.lg)をピリジン（1.0ml)に溶解し、 4 フルォロ安息香 酸クロリド（54mg)を加えた。室温で 1時間攪拌後、 2時間加熱還流をした。反応液に 塩化メチレンをカ卩え、有機層を飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウ ムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、濾液を減圧濃縮して得た残渣をカラムクロマトグラフ ィー（[クロマトレックス NHTM;Chromatorex NH™] (溶出溶媒；塩化メチレン：へキサ ン= 1 : 1〜1 : 0)で精製し、引き続き実施例 51と同様にして、標記化合物 (40.4mg) が得られた。
[0226] 実施例 101の工程 3で得られたィ匕合物および対応する酸クロリドを用い、実施例 10
1の工程 4と同様にして下記化合物を合成した。
[0227] (実施例 102)
3— (2 クロ口一 4 フノレ才ロフエ二ノレ） 5— [N— (4 フノレオ口フエ-ノレ） N—メ チルァミノ ]ー4ーメチルー 4H— 1,2,4 トリアゾール塩酸塩
[0228] (実施例 103)
3— (4—フルオロー 2—メチルフエ-ル） 5— [N— (4—フルオロフェ -ル） N—メ チルァミノ ]ー4ーメチルー 4H— 1,2,4 トリアゾール塩酸塩
[0229] (実施例 104)
3— (4—フルオロー 3—メチルフエ-ル） 5— [N— (4—フルオロフェ -ル） N—メ チルァミノ ]ー4ーメチルー 4H— 1,2,4 トリアゾール塩酸塩
[0230] (実施例 105)
3— [N— (4 フルオロフェ -ル）—N—メチルァミノ]— 5— [4 フルオロー（2 トリ フルォロメチル）フエ-ル] 4 メチル 4H— 1 , 2,4 トリァゾール塩酸塩 [0231] (実施例 106)
3— [N— (4 フルオロフェ -ル）—N—メチルァミノ]— 5— (2—メトキシフエ-ル）
4ーメチルー 4H— 1,2,4 トリアゾール塩酸塩
[0232] (実施例 107)
3— [N— (4 フルオロフェ -ル）—N—メチルァミノ]— 5— (2 ヒドロキシフエ-ル） 4ーメチルー 4H— 1,2,4 トリアゾール塩酸塩
[0233] (実施例 108)
3— [N— (4—フルオロフェ -ル）—N—メチルァミノ]—4—メチル—5— (ピリジン—
2 ィノレ） 4H— 1,2,4 トリァゾーノレ二塩酸塩
[0234] (実施例 109)
3— [N— (4 フルオロフェ -ル）—N—メチルァミノ]—4—メチル—5— (2—メチル フランー3—ィル）—4H— 1,2,4 トリアゾール塩酸塩
[0235] (実施例 110)
3— [N— (4—フルオロフェ -ル） N—メチルァミノ]—4—メチル 5— (ナフタレン — 1—ィル） 4H— 1,2,4 トリァゾーノレ塩酸塩
[0236] (実施例 111)
3— [N— (4 フルオロフェ -ル） N メチルァミノ] 5— ( 2, 3 ジヒドロ一 2, 3— ジメチルベンゾフラン 7 ィル） 4 メチル 4H— 1 , 2,4 トリァゾール塩酸塩 [0237] (実施例 112)
3—ベンジル— 5— [N— (4—フルオロフェ -ル）—N—メチルァミノ]— 4—メチルー
4H— 1 , 2,4 トリァゾーノレ塩酸塩
[0238] (実施例 113)
3— (4—クロ口ベンジル）— 5— [N— (4—フルオロフェ -ル）—N—メチルァミノ]—4 ーメチルー 4H— 1,2,4 トリアゾール塩酸塩
[0239] (実施例 114)
3— (2,4 ジクロロベンジル）— 5— [N— (4 フルオロフェ -ル）—N—メチルァミノ] 4ーメチルー 4H— 1,2,4 トリアゾール塩酸塩
[0240] (実施例 115) 3— [N— (4—フルオロフェ -ル）—N—メチルァミノ]—4—メチル—5— (4—メチル ベンジノレ） 4H— 1,2,4 トリァゾーノレ塩酸塩
[0241] (実施例 116)
3— [N— (4—フルオロフェ -ル） N—メチルァミノ]— 5— (4—メトキシベンジル） -
4ーメチルー 4H— 1,2,4 トリアゾール塩酸塩
[0242] (実施例 117)
3— [N— (4—フルオロフェ -ル）—N—メチルァミノ]— 5— (2,5—ジメトキシベンジ ル）ー4ーメチルー 4H— 1,2,4 トリアゾール塩酸塩
[0243] (実施例 118)
3— [N— (4 フルオロフェ -ル）—N—メチルァミノ]—4—メチル—5— (1—メチル
- 1 フエ-ルェチル）—4H— 1,2,4 トリァゾール塩酸塩
[0244] (実施例 120)
3— [N— (4—フルオロフェ -ル）—N—メチルァミノ]—4—メチル—5— (チォフェン 2 ィル)メチルー 4H— 1,2,4 トリアゾール塩酸塩
[0245] (実施例 121)
3— (シクロへキシルメチル） 5— [N— (4—フルオロフェ -ル） N—メチルァミノ] 4ーメチルー 4H— 1,2,4 トリアゾール塩酸塩
[0246] (実施例 122)
3— [N— (4—フルオロフェ -ル） N—メチルァミノ]—4—メチル 5—フエノキシメ チノレー 4H— 1,2,4 トリァゾーノレ塩酸塩
[0247] (実施例 123)
3— (2,3 ジヒドロべンゾフラン一 2—ィル） 5— [N— (4 フルオロフェ -ル） N ーメチルァミノ ]ー4ーメチルー 4H— 1,2,4 トリアゾール塩酸塩
[0248] (実施例 124)
3— [N— (4 フルオロフェ -ル）—N—メチルァミノ]—4—メチル—5— (1—メチル シクロへキシル） 4H— 1,2,4 トリァゾール塩酸塩
[0249] (実施例 125)
3— [N— (4—フルオロフェ -ル）—N—メチルァミノ]— 5— (4—メトキシシクロへキシ ル）ー4ーメチルー 4H— 1,2,4 トリアゾール塩酸塩
[0250] (実施例 126)
3— [N— (4—フルオロフェ -ル） N—メチルァミノ]—4—メチル 5— (テトラヒドロ
— 2H ピラン一 4 ィル） 4H— 1 , 2,4 トリァゾール塩酸塩
[0251] (実施例 127)
3- (1—ァセチルビペリジン— 4—ィル） 5— [N— (4 フルオロフェ -ル） N—メ チルァミノ ]ー4ーメチルー 4H— 1,2,4 トリアゾール塩酸塩
[0252] (実施例 128)
3—シクロペンチル一 5— [N— (4—フルオロフェ -ル） N—メチルァミノ]—4—メチ ノレ 4H— 1,2,4 トリァゾーノレ塩酸塩
[0253] (実施例 129)
3—シクロへプチルー 5— [N— (4—フルオロフェ -ル）—N—メチルァミノ]— 4—メ チノレー 4H— 1,2,4 トリァゾーノレ塩酸塩
[0254] (実施例 130)
3- (ビシクロ [2.2.2]オクタン一 1—ィル） 5— [N— (4 フルオロフェ -ル） N— メチルァミノ ]ー4ーメチルー 4H— 1,2,4 トリアゾール塩酸塩
[0255] (実施例 131)
3— [N— (4—フルオロフェ -ル）—N—メチルァミノ]— 5—イソプロピル— 4—メチル 4H— 1,2,4 トリァゾーノレ塩酸塩
[0256] (実施例 132)
3— t ブチル— 5— [N— (4—フルオロフェ -ル）—N—メチルァミノ]— 4—メチル 4H— 1,2,4 トリァゾーノレ塩酸塩
[0257] (実施例 133)
3— [N— (4 フルオロフェ -ル）—N—メチルァミノ]—4—メチル—5— (2—メチル プロピル） 4H— 1,2, 4 トリァゾーノレ塩酸塩
[0258] (実施例 134)
3— [N— (4 フルオロフェ -ル）—N—メチルァミノ]—4—メチル—5— (2,2 ジメ チルプロピル）—4H— 1,2,4 トリァゾール塩酸塩 [0259] (実施例 135)
3 -イソプロピル 4—メチル 5— [N メチル N— (4—メチルフエ-ル）ァミノ]— 4H— 1 , 2,4 トリァゾーノレ塩酸塩の合成
<工程 1 >N,N，一ジメチルー N— (4 メチルフエ-ル）チォゥレアの合成
4 メチル N メチルァ-リン (4. Og)およびイソチォシアン酸メチル（ 2.4g)を用 い、実施例 101の工程 1と同様にして、標記化合物（5.3g)が得られた。
く工程 2>N,N，，S トリメチル—N— (4—メチルフエ-ル)イソチォゥレアヨウ化水 素酸塩の合成
工程 1で得られた化合物（5.3g)およびヨウ化メチル（2.0ml)を用い、実施例 101の 工程 2と同様にして、標記化合物（9.0g)が得られた。
<工程 3 > 1 ァミノ 2, 3 ジメチル 2— (4 メチルフエ-ル）グァ-ジンヨウ化水 素酸塩の合成
工程 2で得られた化合物（9.0g)およびヒドラジン一水和物（1.3ml)を用い、実施例 101の工程 3と同様にして、標記化合物（8.2g)が得られた。
<工程 4 > 3—イソプロピル 4—メチル 5— [N メチル N— (4—メチルフエ- ル）ァミノ] 4H— 1,2,4 トリアゾール塩酸塩の合成
工程 3で得られた化合物（0.12g)およびイソブタン酸クロリド (44 1)を用い、実施 例 101の工程 4と同様にして、標記化合物 (40mg)が得られた。
[0260] 実施例 135の工程 3で得られたィ匕合物および対応する酸クロリドを用い、実施例 10
1の工程 4と同様にして下記化合物を合成した。
[0261] (実施例 136)
4—メチル—3— [N—メチル—N— (4—メチルフエ-ル）ァミノ]— 5— (2—メチルプ 口ピル） 4H— 1,2,4 トリァゾーノレ塩酸塩
[0262] (実施例 137)
3—イソプロピル一 5— [N— (3—メトキシルフェ -ル） N—メチルァミノ]—4—メチ ノレ 4H— 1,2,4 トリァゾーノレ塩酸塩の合成
く工程 1 >N,N，—ジメチル— N— (3—メトキシフエ-ル）チォゥレアの合成
3—メトキシ一 N—メチルァ-リン（3.0g)およびイソチォシアン酸メチル（1.6g)を用 い、実施例 101の工程 1と同様にして、標記化合物（2.0g)が得られた。 く工程 2>N— (3—メトキシフエ-ル） N,N，，S トリメチルイソチォゥレアヨウ化水 素酸塩の合成
工程 1で得られた化合物（1.9g)およびヨウ化メチル (0.70ml)を用い、実施例 101 の工程 2と同様にして、標記化合物（3.2g)が得られた。
<工程 3 > 1 ァミノ 2, 3 ジメチル 2— (3 メトキシフエ-ル）グァ-ジンヨウ化 水素酸塩の合成
工程 2で得られた化合物（3.1g)およびヒドラジン一水和物（0.4ml)を用い、実施例 101の工程 3と同様にして、標記化合物（2.9g)が得られた。
く工程 4> 3—イソプロピル— 5— [N— (3—メトキシルフェ -ル）—N—メチルァミノ] 4ーメチルー 4H— 1,2,4 トリアゾール塩酸塩の合成
工程 3で得られた化合物（0.12g)およびイソブタン酸クロリド (42 1)を用い、実施 例 101の工程 4と同様にして、標記化合物（35mg)が得られた。
[0263] 実施例 137の工程 3で得られたィ匕合物および対応する酸クロリドを用い、実施例 10
1の工程 4と同様にして下記化合物を合成した。
[0264] (実施例 138)
3— [N— (3—メトキシフエ-ル）—N—メチルァミノ]— 4—メチル—5— (2—メチルプ 口ピル） 4H— 1,2,4 トリァゾーノレ塩酸塩
[0265] (実施例 139)
3— [N— (4—フルオロフェ -ル） N—メチルァミノ]— 5— (4—ヒドロキシベンジル） 4ーメチルー 4H— 1,2,4 トリアゾール塩酸塩の合成
実施例 101の工程 3で得られた化合物（0.10g)および 4一べンジルォキシフエ-ル ァセチルクロリド（77mg)を用い、実施例 101の工程 4と同様にして得られた化合物 を酢酸ェチル（2.0ml)に溶解し、 10%パラジウム炭素（lOmg)を加えた後、水素雰 囲気下、室温にて一夜攪拌した。反応液をセライトを用いパラジウム炭素を濾去後、 濾液を減圧下濃縮し、引き続き実施例 51と同様にして、標記化合物（28.9mg)が得 られた。
[0266] (実施例 140) 4- {5 - [N- (4 フルオロフェ -ル）—N—メチルァミノ]—4—メチル—4H— 1,2, 4 トリァゾールー 3—ィル }—ビシクロ [2.2.2]オクタン— 1—カルボン酸リチウム塩 の合成
実施例 101の工程 3で得られたィ匕合物（0.30g)および 4—メトキシカルボ-ル一ビ シクロ [2.2.2]オクタン一 1—カルボ-ルクロリド（0.3g)を用い、実施例 101の工程 4 と同様にして得られたィ匕合物をメタノール（1.0ml)に溶解し、水酸化リチウム一水和 物（8.4mg)の水（0.1ml)溶液を加えた。室温にて一夜攪拌後、反応液を減圧濃縮 して得た残渣にエーテルを加え、濾過することにより、標記化合物（74mg)が得られ た。
[0267] (実施例 141)
3— [2 （ジメチルァミノ）フエ-ル ] 5— [N—（4 フルオロフヱ-ル） N メチル ァミノ]ー4ーメチルー 4H— 1,2,4 トリァゾールニ塩酸塩の合成
実施例 101の工程 3で得られたィ匕合物（0.12g)を塩化メチレン（ 1.0ml)に溶解し、 2- (Ν,Ν—ジメチルァミノ）安息香酸（87mg)と 1—ェチル 3— (3 ジメチルァミノ プロピル)カルポジイミド塩酸塩 (0.10g)を加えて室温で終夜攪拌をした。反応液に 塩化メチレンをカ卩え、有機層を飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウ ムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、濾液を減圧濃縮して得た残渣にピリジン（1.0ml)を 加え、 3時間加熱還流をした。反応液に塩化メチレンを加え、有機層を飽和重曹水、 飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、濾液を減圧 濃縮して得た残渣をカラムクロマトグラフィー [クロマトレックス NH™； Chromatorex N H™] (溶出溶媒;塩化メチレン：へキサン = 1： 1〜 1： 0)で精製し、 Iき続き実施例 5 1と同様にして、標記化合物（9.2mg)が得られた。
[0268] 実施例 101の工程 3で得られたィ匕合物および対応するカルボン酸を用い、実施例 141と同様にして下記化合物を合成した。
[0269] (実施例 142)
3— [N— (4 フルオロフェ -ル）—N—メチルァミノ]—4—メチル—5— (1—メチル - 1H—インドール 2 ィル） 4H— 1 , 2,4 トリァゾールニ塩酸塩
[0270] (実施例 143) 3— [N— (4 フルオロフェ -ル） N—メチルァミノ]— 5— (2 ヒドロキシベンジル） 4ーメチルー 4H— 1,2,4 トリアゾール塩酸塩
[0271] (実施例 144)
3— [N— (4—フルオロフェ -ル） N—メチルァミノ]— 5— (3—ヒドロキシベンジル） 4ーメチルー 4H— 1,2,4 トリアゾール塩酸塩
[0272] (実施例 145)
3— [N— (4—フルオロフェ -ル）—N—メチルァミノ]—4—メチル—5— (ピリジン—
2 ィルメチル） 4H— 1 , 2,4 トリァゾールニ塩酸塩
[0273] (実施例 146)
3— [N— (4 フルオロフェ -ル） N—メチルァミノ]— 5— (2 トランス一ヒドロキシ シクロへキシル） 4 メチル 4H— 1 , 2,4 トリァゾール塩酸塩
[0274] (実施例 147)
3— [N— (4 フルオロフェ -ル） N—メチルァミノ]— 5— (2 シス一ヒドロキシシク 口へキシル） 4 メチル 4H— 1 , 2,4 トリァゾール塩酸塩
[0275] (実施例 148)
3— [N— (4—フルオロフェ -ル） N—メチルァミノ]— 5— (4—ヒドロキシシクロへキ シル） 4 メチル 4H— 1 , 2,4 トリァゾール塩酸塩
[0276] (実施例 149)
3- (4 ァミノカルボ-ルビシクロ [2.2.2]オクタン一 1—ィル） 5— [N— (4 フル オロフェ -ル） N メチルァミノ] 4 メチル 4H— 1 , 2,4 トリァゾール塩酸塩
[0277] (実施例 150)
3— (2 ヒドロキシベンジル） 4—メチル 5— [N—メチル N— (4—メチルフエ- ノレ）ァミノ] 4H— 1,2,4 トリァゾーノレ塩酸塩
[0278] (実施例 151)
3— (4—ヒドロキシシクロへキシル） 4—メチル 5— [N—メチル N— (4—メチル フエ-ル）ァミノ] 4H— 1 , 2,4 トリァゾール塩酸塩
[0279] (実施例 152)
3— (2 ヒドロキシベンジル） 5— [N— (3—メトキシフエ-ル） N—メチルァミノ] 4ーメチルー 4H— 1,2,4 トリアゾール塩酸塩
[0280] (実施例 153)
3- (4—ヒドロキシシクロへキシル） 5— [N— (3—メトキシフエ-ル） N—メチルァ ミノ] 4 メチル 4H— 1 , 2,4 トリァゾール塩酸塩
[0281] (実施例 154)
3— (3—ァミノベンジル）— 5— [N— (4—フルオロフェ -ル）—N—メチルァミノ]— 4 ーメチルー 4H— 1,2,4 トリァゾールニ塩酸塩の合成
実施例 101の工程 3で得られた化合物（0.12g)および 3—（t ブトキシカルボ-ル ァミノ)フエニル酢酸（ 97.7mg)を用い、実施例 141の工程 4と同様にして得られたィ匕 合物を酢酸ェチル（l.Oml)に溶解し、 4規定塩ィ匕水素—酢酸ェチル溶液（1.0ml)を 加えて攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣に酢酸ェチルを加え、濾過す ることにより、標記化合物（64.8mg)が得られた。
[0282] 実施例 101の工程 3で得られたィ匕合物および対応するカルボン酸を用い、実施例 1
54と同様にして下記化合物を合成した。
[0283] (実施例 155)
3— (4—ァミノベンジル） 5— [N— (4—フルオロフェ -ル） N—メチルァミノ]—4 ーメチルー 4H— 1,2,4 トリァゾールニ塩酸塩
[0284] (実施例 156)
3— (2 アミノシクロへキシル） 5 [N— (4 フルオロフェ -ル） N—メチルァミノ
] 4ーメチルー 4H— 1,2,4 トリァゾールニ塩酸塩
[0285] (実施例 157)
3— [N— (4—フルオロフェ -ル）—N—メチルァミノ]—4—メチル—5— (ピペリジン
—2—ィル）—4H— 1,2,4 トリァゾールニ塩酸塩
[0286] (実施例 158)
3— (1—ァセチルビペリジン— 2—ィル） 5— [N— (4 フルオロフェ -ル） N—メ チルァミノ] 4 メチル 4H— 1 , 2,4 トリァゾール塩酸塩の合成
実施例 157で得られた化合物（20mg)に塩化メチレン（lml)中、トリェチルアミン（
23 1)存在下、酢酸クロリド (4.0 1)と処理し、薄層クロマトグラフィー (溶出溶媒;塩 ィ匕メチレン:メタノール = 9 : 1)にて精製し得られた化合物を引き続き実施例 51と同様 にして、標記化合物（12mg)が得られた。
[0287] (実施例 159)
3—シクロへキシル 5— [N エトキシカルボ-ルメチル一 N— (4—フルオロフェニ ル）ァミノ] 4 メチル 4H— 1 , 2,4 トリァゾール塩酸塩の合成
水素化ナトリウム（60%含有油性物； 12mg)をへキサンで洗浄し、氷冷下、テトラヒ ドロフラン (0.5ml)および実施例 13で得られた化合物（50mg)をカ卩ぇ 15分攪拌した 。ここにブロモ酢酸ェチル（31mg)を加えて室温に昇温した。一夜攪拌した後、反応 液を飽和塩化アンモ-ゥム水溶液に注 、だ。飽和重曹水を力卩ぇ弱アルカリ性とした 後、酢酸ェチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去 し、濾液を減圧濃縮して得た残渣を薄層クロマトグラフィー (溶出溶媒;塩化メチレン： メタノール = 97 : 3)で精製し、引き続き実施例 51と同様にして、標記化合物（30mg) が得られた。
[0288] (実施例 160)
3 シクロへキシル 5 [N— (4 フルオロフェ -ル） N (2 ヒドロキシェチル） ァミノ]ー4ーメチルー 4H— 1,2,4 トリアゾール塩酸塩の合成
実施例 13で得られた化合物（50mg)および酢酸 2 ブロモェチル（3 lmg)を用い 実施例 159と同様にして得た 3 シクロへキシルー 5— [N— (4—フルオロフェ -ル） — N— ( 2 ァセトキシェチル）ァミノ] 4 メチル 4H— 1 , 2,4 トリァゾールにェ タノール (2ml)および 1規定水酸ィ匕ナトリウム水溶液 (2ml)を加え、室温で 30分攪拌 した。飽和重曹水を加え弱アルカリ性とした後、酢酸ヱチルで抽出した。有機層を飽 和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、濾液を減圧濃 縮した。残渣にメタノール（1ml)を加え、 10%塩酸メタノール溶液（1ml)を加え減圧 濃縮した。ジェチルエーテルを加えて攪拌した後、減圧濃縮して標記化合物（24mg )が得られた。
[0289] 実施例 101の工程 3で得られたィ匕合物および対応するカルボン酸を用い、実施例
141と同様にして下記化合物を合成した。
[0290] (実施例 161) 3— [N— (4—フルオロフェ -ル） N—メチルァミノ]— 5— (4—トランス一ヒドロキシ シクロへキシル） 4 メチル 4H— 1 , 2,4 トリァゾール塩酸塩
[0291] (実施例 162)
3— [N— (4—フルオロフェ -ル） N—メチルァミノ]— 5— (4—トランス一メトキシシ クロへキシル）—4—メチル—4H— 1,2,4 トリァゾール塩酸塩
[0292] (実施例 163)
3— [N— (4—フルオロフェ -ル） N—メチルァミノ]— 5— (4—シス一メトキシシクロ へキシル） 4 メチル 4H— 1 , 2,4 トリァゾール塩酸塩
[0293] (実施例 164)
3- (4—フルォロ一 2—メトキシフエ-ル） 5— [N— (4—フルオロフェ -ル） N— メチルァミノ ]ー4ーメチルー 4H— 1,2,4 トリアゾール塩酸塩
[0294] (実施例 165)
3— [N— (4—フルオロフェ -ル） N—メチルァミノ]— 5— (4—ヒドロキシ一 2—メト キシフエ-ル） 4 メチル 4H— 1 , 2,4 トリァゾール塩酸塩
[0295] (実施例 166)
3— (1—t—ブトキシカルボ-ルァミノ— 1—メチルェチル） 5— [N— (4 フルォロ フエ-ル） N メチルァミノ] 4 メチル 4H— 1 , 2,4 トリァゾールの合成 実施例 101の工程 3で得られたィ匕合物（1. Og)を塩化メチレン（9.0ml)に溶解し、 N—t—ブトキシカルボ-ルー 2—メチルァラニン（0. 69g)、 1—ヒドロキシベンゾトリ ァゾール（0. 50g)および 1—ェチル 3— (3 ジメチルァミノプロピル）カルボジイミ ド塩酸塩 (0.71g)を加えて室温で終夜攪拌をした。反応液を減圧濃縮して得た残渣 にジォキサン（9.0ml)、水（18ml)および酢酸ナトリウム（0. 30g)をカロえ、 3時間加 熱還流をした。反応液を減圧濃縮して得られた残渣に飽和重曹水を加え、塩化メチ レンで抽出した。有機層を飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで 乾燥した。乾燥剤を濾去し、濾液を減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (溶 出溶媒;メタノール:塩化メチレン = 1： 19〜： L： 10)で精製することにより、標記化合物 (0. 49g)が得られた。
[0296] (実施例 167) 3- (1—アミノー 1—メチルェチル） 5— [N— (4 フルオロフェ -ル） N—メチル ァミノ]ー4ーメチノレー 4H— 1,2,4 トリァゾーノレの合成
実施例 166で得られた化合物（0. 40g)を酢酸ェチル（10ml)に溶解し、氷水冷下 、 4規定塩ィ匕水素-酢酸ェチル溶液（7.0ml)を加え、室温で 4時間攪拌した。反応 液を減圧濃縮して得られた残渣に飽和重曹水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機 層を、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、 濾液を減圧濃縮した。残渣にエーテルを加え、得られた固体を濾過することにより、 標記化合物 (0. 23g)が得られた。
[0297] (実施例 168)
3— [N— (4 フルオロフェ -ル）—N—メチルァミノ] 4—メチル—5— [1—メチル — 1— ( 2 ォキソピロリジン— 1 ィル）ェチル] 4H— 1 , 2 , 4 トリァゾールの合成 実施例 167で得られた化合物（0. 10g)を塩化メチレン（2. 0ml)に溶解し、ピリジ ン（37 1)、次いで、氷水冷下 4 クロロブチリルクロリド（51 1)を加え、室温で 1時 間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加え、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和 重曹水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、濾 液を減圧濃縮して得た残渣を N, N—ジメチルホルムアミド（2. 0ml)に溶解し、水素 化ナトリウム（60%含有油性物； 23mg)を加え、室温で 5時間攪拌した。反応液に飽 和重曹水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和重曹水、飽和食塩水で洗 浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、濾液を減圧濃縮した。残渣を カラムクロマトグラフィー [クロマトレックス NHTM;Chromatorex NH™] (溶出溶媒；酢 酸ェチル〜メタノール:酢酸ェチル = 1： 97)で精製することにより、標記化合物（50 mg)が得られた。
[0298] (実施例 169)
3— [N— (4 フルオロフェ -ル）—N—メチルァミノ] 4—メチル—5— [1—メチル — 1— ( 2 ォキソォキサゾリジン一 3 ィル）ェチル] 4H— 1 , 2,4 トリァゾールの 合成
実施例 167で得られた化合物（0. 10g)およびクロ口ぎ酸 2 クロ口ェチル (47 1) を用い、実施例 168と同様にして、標記化合物（62mg)が得られた。 [0299] 実施例 101の工程 3で得られたィ匕合物および対応するカルボン酸を用い、実施例
166と同様にして下記化合物を合成した。
[0300] (実施例 170)
3— [N— (4—フルオロフェ -ル） N—メチルァミノ]—4—メチル 5— (テトラヒドロ 4ーメチノレー 2H ピラン 4ーィノレ） 4H— 1,2，4 トリァゾーノレ
[0301] (実施例 171)
3— [N— (4 フルオロフェニル） N—メチルァミノ]—4—メチル 5— [2— (2—ォ キソ 3 (2H)-ベンゾォキサゾールー 3 ィル）ェチル] 4H— 1,2,4 トリアゾール [0302] (実施例 172)
3- (4—ブロモ 2—メトキシフエ-ノレ） 5— [N— (4—フノレオ口フエ-ノレ） N—メ チルァミノ ]ー4ーメチルー 4H— 1,2,4 トリアゾール
[0303] (実施例 173)
3— (4—シァノ 2—メトキシフエ-ノレ） 5— [N— (4—フノレオロフェニノレ） N—メ チルァミノ]— 4—メチル—4H— 1,2,4 トリァゾール
[0304] (実施例 174)
3— [N— (4 フルオロフェ -ル）—N—メチルァミノ]— 5— (2—メトキシー4一二トロ フエ二ル）— 4—メチルー 4H— 1，2，4 トリァゾール
[0305] (実施例 175)
3— (2 クロ口一 4 ヒドロキシフエ-ノレ） 5— [N （4 フノレオ口フエ-ノレ） N—メ チルァミノ ]ー4ーメチルー 4H— 1,2,4 トリアゾール
[0306] (実施例 176)
3— [N— (4—フルオロフェニル）—N—メチルァミノ]—4—メチル—5— [4—ニトロ
—2— (トリフノレオロメチル）フエ二ル]— 4H—1, 2,4 トリァゾール
[0307] (実施例 177)
3— [N— (4—フルオロフェ -ル）—N—メチルァミノ]— 5— [5— (フラン— 2—ィルカ ルポ-ル）チォフェン 2 ィル] 4 メチル 4H— 1 , 2,4 トリァゾール
[0308] (実施例 178)
3— [N— (4—フルオロフェニル） N—メチルァミノ]— 5— [5— (4—メトキシフエ二 ルカルボ-ル）ピロール 2 ィル] 4 メチル 4H— 1 , 2,4 トリァゾール (実施例 179)
3— [N— (4—フルオロフェ -ル）—N—メチルァミノ ]ー5— {4 [3—（4 フルォロ フエ-ル）— 1, 2, 4—ォキサジァゾ一ルー 5—ィル]シクロへキシル }— 4—メチルー 4H— 1,2,4 トリァゾーノレの合成
<ェ程1 >4 [3—（4ーフノレォロフェニノレ）ー1, 2, 4 ォキサジァゾ一ノレ 5—ィ ル]シクロへキサンカルボン酸メチルの合成
4ーメトキシカルボ-ルシクロへキサンカルボン酸（1. Og)をトルエン（54ml)に溶解 し、塩化チォ -ル（1. 2ml)、 N, N ジメチルホルムアミド（1滴）をカ卩え、 3時間加熱 還流した。反応液を減圧濃縮し、残渣に塩化メチレン（25ml)を加え、氷水冷下トリエ チルァミン（1. 5ml)、 4 フルォロベンズアミドォキシム（1. 2g)を加え、室温で、 5時 間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣にトルエン（25ml)を加え、 2時間加熱還流 した。反応液に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を、水、飽和食塩水で洗 浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、濾液を減圧濃縮した。残渣 をカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒；へキサン〜酢酸ェチル：へキサン = 1： 5)で精 製することにより、標記化合物（1. 2g)が得られた。
く工程 2 >4— [3— (4 フノレオロフェニノレ） 1, 2, 4 ォキサジァゾ一ノレ 5—ィ ル]シクロへキサンカルボン酸の合成
工程 1で得られた化合物（1. Og)をメタノール（14ml)および水（0. 75ml)に溶解し 、水酸化カリウム (粉末; 0. 44g)を加え、 60度で 2時間加熱した。反応液に水を加え 、酢酸ェチルで洗浄した。水層に 1規定塩酸を加え酸性にして、析出物を濾取し、乾 燥することにより、標記化合物（0. 78g)が得られた。
く工程 3 > 3— [N— (4—フルオロフェ -ル）—N—メチルァミノ]— 5— {4— [3— (4 —フルオロフェ-ル）—1, 2, 4—ォキサジァゾ一ルー 5—ィル]シクロへキシル }— 4 ーメチノレー 4H— 1,2,4 トリァゾーノレの合成
工程 2で得られた化合物（0. 45g)をトルエン (4. 5ml)に溶解し、塩ィ匕チォ-ル (0 . 34ml)を加え、 2時間加熱還流した。反応液を濃縮して得た残渣を、実施例 101の 工程 3で得られたィ匕合物（0.53g)のピリジン（1.0ml)溶液に、氷水冷下、加え、 1. 5 時間加熱還流をした。反応液に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を、水、飽 和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、濾液を減圧濃 縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒；酢酸ェチル〜メタノール：酢酸ェ チル = 1 ; 19〜メタノール:塩化メチレン = 1 :49)で精製することにより、標記化合物（ 0. 13g)が得られた。
[0310] 実施例 101の工程 3で得られたィ匕合物および対応するカルボン酸を用い、実施例
179の工程 3と同様にして下記化合物を合成した。
[0311] (実施例 180)
3— [N— (4—フルオロフェ -ル）—N—メチルァミノ ]ー5— {4 [3—（4 フルォロ フエ-ル）一 1, 2, 4—ォキサジァゾ一ルー 5—ィル]ビシクロ [2.2.2]オクタン一 1—ィ ル} 4ーメチルー 4H— 1,2,4 トリアゾール
[0312] 実施例 135の工程 3で得られたィ匕合物および対応するカルボン酸を用い、実施例
141と同様にして下記化合物を合成した。
[0313] (実施例 181)
3- (4—トランス一ヒドロキシシクロへキシル） 4—メチル 5— [N—メチル N— (
4 メチルフエ-ル）ァミノ]—4H— 1,2,4 トリアゾール塩酸塩
[0314] (実施例 182)
3— (4—トランス一ヒドロキシシクロへキシル） 5— [N— (4—メトキシフエ-ル） N -メチルァミノ] 4 メチル 4H— 1 , 2,4 トリァゾール塩酸塩の合成
く工程 1 >N,N，—ジメチル— N— (4—メトキシフエ-ル）チォゥレアの合成
4ーメトキシー N—メチルァ-リン (4.0g)およびイソチォシアン酸メチル（2. lg)を用 い、実施例 101の工程 1と同様にして、標記化合物（5. Og)が得られた。
く工程 2>N— (4—メトキシフエ-ル） N,N，，S トリメチルイソチォゥレアヨウ化水 素酸塩の合成
工程 1で得られた化合物（5.0g)およびヨウ化メチル（1. 9ml)を用い、実施例 101 の工程 2と同様にして、標記化合物（8. 7g)が得られた。
<工程 3 > 1 ァミノ 2, 3 ジメチル 2— (4 メトキシフエ-ル）グァ-ジンヨウ化 水素酸塩の合成 工程 2で得られた化合物（8. 6g)およびヒドラジン一水和物（1.2ml)を用い、実施 例 101の工程 3と同様にして、標記化合物（8.1g)が得られた。
く工程 4> 3— (4—トランス一ヒドロキシシクロへキシル） 5— [N— (4—メトキシフエ -ル）—N—メチルァミノ]ー4ーメチルー 4H— 1,2,4 トリアゾール塩酸塩の合成 工程 3で得られた化合物（0.15g)および 4 トランス一ヒドロキシシクロへキサン力 ルボン酸（71mg)を用い、実施例 141と同様にして、標記化合物（31mg)が得られ た。
[0315] 実施例 182の工程 3で得られたィ匕合物および対応するカルボン酸を用い、実施例
141と同様にして下記化合物を合成した。
[0316] (実施例 183)
3— [N— (4—メトキシフエ-ル） N—メチルァミノ]—4—メチル 5— (テトラヒドロ
— 2H ピラン一 4 ィル） 4H— 1 , 2,4 トリァゾール塩酸塩
[0317] (実施例 184)
3— (4—ヒドロキシベンジル） 5— [N- (4—メトキシフエ-ル） N—メチルァミノ] -
4ーメチルー 4H— 1,2,4 トリアゾール塩酸塩
[0318] (実施例 185)
3- (4 ヒドロキシ一 2—メトキシフエ-ル） 5— [N— (4—メトキシフエ-ル） N— メチルァミノ ]ー4ーメチルー 4H— 1,2,4 トリアゾール塩酸塩
[0319] 実施例 182の工程 3で得られたィ匕合物および対応するカルボン酸を用い、実施例
166と同様にして下記化合物を合成した。
[0320] (実施例 186)
3— [N— (4—メトキシフエ-ル） N—メチルァミノ]—4—メチル 5— (テトラヒドロ 4ーメチノレー211—ピランー4ーィノレ）ー411 1,2,4—トリァゾーノレ
[0321] 実施例 137の工程 3で得られたィ匕合物および対応するカルボン酸を用い、実施例
141と同様にして下記化合物を合成した。
[0322] (実施例 187)
3— [N— (3—メトキシフエ-ル） N—メチルァミノ]—4—メチル 5— (テトラヒドロ
— 2H ピラン一 4 ィル） 4H— 1 , 2,4 トリァゾール塩酸塩 [0323] (実施例 188)
3— [N— (4—フルオロー 3—メチルフエ-ル）—N—メチルァミノ]— 5— (4—トランス —ヒドロキシシクロへキシル）—4—メチル—4H— 1,2,4 トリァゾール塩酸塩の合成 く工程 1 >N,N，一ジメチルー N— (4 フルオロー 3 メチルフエ-ル）チォゥレアの 合成
4 フルォロ 3—メチル N メチルァニリン（4.5g)およびイソチォシアン酸メチ ル（2.3g)を用い、実施例 101の工程 1と同様にして、標記化合物（5. 6g)が得られ た。
く工程 2>N— (4—フルォロ一 3—メチルフエ-ル） N,N，，S トリメチルイソチォゥ レアヨウ化水素酸塩の合成
工程 1で得られた化合物（5.6g)およびヨウ化メチル（1. 9ml)を用い、実施例 101 の工程 2と同様にして、標記化合物（9. 5g)が得られた。
<工程 3 > 1—アミノー 2,3 ジメチル 2— (4 フルォロ 3 メチルフエ-ル）グァ 二ジンヨウ化水素酸塩の合成
工程 2で得られた化合物（9. 2g)およびヒドラジン一水和物（1.3ml)を用い、実施 例 101の工程 3と同様にして、標記化合物（8.8g)が得られた。
く工程 4> 3— [N— (4—フルオロー 3—メチルフエ-ル）—N—メチルァミノ]— 5— ( 4 -トランス -ヒドロキシシクロへキシル） - 4 メチノレ 4H— 1 , 2,4 トリァゾーノレ塩 酸塩の合成
工程 3で得られた化合物（0.13g)および 4 トランス一ヒドロキシシクロへキサン力 ルボン酸 (61mg)を用い、実施例 141と同様にして、標記化合物（38mg)が得られ た。
[0324] 実施例 188の工程 3で得られたィ匕合物および対応するカルボン酸を用い、実施例 141と同様にして下記化合物を合成した。
[0325] (実施例 189)
3— [N— (4—フルォロ— 3—メチルフエ-ル） N メチルァミノ]— 4—メチル— 5— (テトラヒドロ 2H ピラン 4ーィノレ） 4H— 1 , 2,4 トリァゾール塩酸塩
[0326] (実施例 190) 3 - [N- (4 -フルォロ 3—メチルフエ-ル） N メチルァミノ]— 5— (4—ヒドロキ シベンジル） 4 メチル 4H— 1 , 2,4 トリァゾール塩酸塩
[0327] (実施例 191)
3— [N— (4—フルオロー 3—メチルフエ-ル） N—メチルァミノ]— 5— (4—ヒドロキ シ 2 メトキシフエ-ル） 4 メチル 4H— 1 , 2,4 トリァゾール塩酸塩
[0328] 実施例 188の工程 3で得られたィ匕合物および対応するカルボン酸を用い、実施例 166と同様にして下記化合物を合成した。
[0329] (実施例 192)
3— [N— (4—フルォロ— 3—メチルフエ-ル） N メチルァミノ]— 4—メチル— 5— (テトラヒドロ 4 メチル 2H ピラン一 4 ィル） 4H— 1 , 2,4 トリァゾール
[0330] (実施例 193)
3— [N— (4 フルオロー 3—メチルフエ-ル）—N—メチルァミノ]— 5— (2—メトキシ —4 ニトロフエ二ノレ）一 4—メチノレ一 4H— 1,2,4 トリァゾーノレ
[0331] (実施例 194)
3— [N— (4—フルォロ 3—メトキシフエ-ル） N メチルァミノ]— 5— (4—トラン ス ヒドロキシシクロへキシル） - 4—メチル 4H— 1 , 2,4 トリァゾール塩酸塩の合 成
く工程 1 >N,N，一ジメチル一 N— (4 フルオロー 3—メトキシフエ-ル）チォゥレア の合成
4—フルオロー 3—メトキシ一 N—メチルァ-リン（3. 2g)およびイソチォシアン酸メ チル（1. 5g)を用い、実施例 101の工程 1と同様にして、標記化合物（3. 9g)が得ら れた。
<工程 2 > N— (4 フルォロ 3—メトキシフエ-ル） Ν,Ν，， S トリメチルイソチォ ゥレアヨウ化水素酸塩の合成
工程 1で得られた化合物（3. 9g)およびヨウ化メチル（1. 3ml)を用い、実施例 101 の工程 2と同様にして、標記化合物（6. lg)が得られた。
<工程 3 > 1 ァミノ 2, 3 ジメチル 2— (4 フルォロ 3 メトキシフエ-ル）グ ァ-ジンヨウ化水素酸塩の合成 工程 2で得られた化合物（6. Og)およびヒドラジン一水和物（0. 79ml)を用い、実 施例 101の工程 3と同様にして、標記化合物（5. 8g)が得られた。
<工程 4 > 3— [N— (4—フルォロ― 3—メトキシフエ-ル） N メチルァミノ]— 5— (4 -トランス -ヒドロキシシクロへキシル） - 4 メチノレ 4H— 1 , 2,4 トリァゾーノレ塩 酸塩の合成
工程 3で得られた化合物（0.15g)および 4 トランス一ヒドロキシシクロへキサン力 ルボン酸 (67mg)を用い、実施例 141と同様にして、標記化合物（12mg)が得られ た。
[0332] 実施例 194の工程 3で得られたィ匕合物および対応するカルボン酸を用い、実施例 141と同様にして下記化合物を合成した。
[0333] (実施例 195)
3— [N— (4—フルオロー 3—メトキシフエ-ル）—N—メチルァミノ]—4—メチル—5 - (テトラヒドロ一 2H ピラン一 4—ィル） 4H— 1,2,4 トリァゾール塩酸塩
[0334] (実施例 196)
3 - [N- (4 -フルォロ 3—メトキシフエ-ル） N メチルァミノ]— 5— (4—ヒドロキ シベンジル） 4 メチル 4H— 1 , 2,4 トリァゾール塩酸塩
[0335] (実施例 197)
3— [N— (4—フルォロ一 3—メトキシフエ-ル） N—メチルァミノ]— 5— (4—ヒドロ キシ— 2—メトキシフエ-ル）— 4—メチル—4H— 1,2,4 トリァゾール塩酸塩
[0336] 実施例 194の工程 3で得られたィ匕合物および対応するカルボン酸を用い、実施例 166と同様にして下記化合物を合成した。
[0337] (実施例 198)
3— [N— (4—フルオロー 3—メトキシフエ-ル）—N—メチルァミノ]—4—メチル—5 - (テトラヒドロ一 4—メチル 2H ピラン一 4—ィル） 4H— 1,2,4 トリァゾール
[0338] (実施例 199)
3— [N— (4 フルオロフェ -ル） N—メチルァミノ]— 5— (1—ヒドロキシシクロへキ シル）ー4ーメチルー 4H— 1,2,4 トリアゾール塩酸塩の合成
<工程 1 > 3— [N— (4 フルオロフェ -ル) - N メチルァミノ] - 5 メルカプト 4 —メチルー 4H— 1, 2, 4 トリァゾールの合成
実施例 101の工程 3で得られたィ匕合物（3. Og)をピリジン（30ml)に溶解し、 Ν,Ν' —チォカルボニルジイミダゾール（2. Og)をカ卩ぇ室温で 1時間攪拌をした。 1時間加 熱還流後、反応液を減圧濃縮して得られた残渣に水を加えて酢酸ェチルで抽出し た。有機層を水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後乾燥剤を濾 去し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣にエーテルを加え、固体を吸引ろ過するこ とにより標記化合物（1. 7g)が得られた。
<工程 2 > 3 クロ口一 5— [N— (4 フルオロフェ -ル) - N メチルァミノ] 4 メ チルー 4H— 1, 2, 4 トリァゾールの合成
工程 1で得られた化合物（0. 80g)を塩化チォ -ル（5. Oml)に溶解し、 N, N ジ メチルホルムアミドを 1滴加え、 2時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、残渣に飽 和重曹水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水 硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、濾液を減圧濃縮して得た残渣をカラム クロマトグラフィー (溶出溶媒；酢酸ェチル：へキサン = 3： 7〜 1： 1)で精製することに より、標記化合物（0. 50g)が得られた。
く工程 3 > 3— [N— (4 フルオロフェ -ル） N—メチルァミノ]— 5— (1—ヒドロキ シシクロへキシル）—4—メチル—4H— 1,2,4 トリァゾール塩酸塩の合成
工程 2で得られた化合物（0. 10g)を無水テトラヒドロフラン（1. 5ml)に溶解し、ァ セトン—ドライアイスで冷却下、 n—ブチルリチウム（1. 58Mへキサン溶液； 0. 32ml) をゆっくり加えた。 15分間攪拌後、同温で、シクロへキサノン（52 1)の無水テトラヒド 口フラン（1. 0ml)溶液をゆっくり加えた。 15分間攪拌後、徐々に室温まで昇温した。 反応液に飽和塩化アンモニア水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水、 飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、濾液を減圧 濃縮して得た残渣をカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒;塩化メチレン〜メタノール： 塩化メチレン = 1 : 9)で精製し、引き続き実施例 51と同様にして、標記化合物（26mg )が得られた。
(実施例 200)
3- (4—ヒドロキシベンジル） 5— [N- (4—ヒドロキシフエ-ル） N—メチルァミノ] 4ーメチルー 4H— 1,2,4 トリアゾール塩酸塩の合成
く工程 1 >N,N，—ジメチル— N— (4 ヒドロキシフエ-ル）チォゥレアの合成
4 ヒドロキシ一 N—メチルァ-リン（0. 60g)およびイソチォシアン酸メチル（0. 36 g)を用い、実施例 101の工程 1と同様にして、標記化合物（0. 79g)が得られた。 く工程 2>N— (4 ヒドロキシフエ-ル） N,N，，S トリメチルイソチォゥレアヨウ化 水素酸塩の合成
工程 1で得られた化合物（0. 79g)およびヨウ化メチル (0. 26ml)を用い、実施例 1 01の工程 2と同様にして、標記化合物（1. 3g)が得られた。
<工程 3 > 1—アミノー 2,3 ジメチル 2— (4—ヒドロキシフエ-ル）グァ-ジンョゥ 化水素酸塩の合成
工程 2で得られた化合物（1. 3g)およびヒドラジン一水和物（0. 19ml)を用い、実 施例 101の工程 3と同様にして、標記化合物（1. 3g)が得られた。
く工程 4> 3— (4—ヒドロキシベンジル） 5— [N- (4—ヒドロキシフエ-ル） N—メ チルァミノ] 4 メチル 4H— 1 , 2,4 トリァゾール塩酸塩の合成
工程 3で得られた化合物（0.15g)および 4ーヒドロキシフエ-ル酢酸（78mg)を用 い、実施例 141と同様にして、標記化合物（8. 8mg)が得られた。
[0340] 実施例 200の工程 3で得られたィ匕合物および対応するカルボン酸を用い、実施例 141と同様にして下記化合物を合成した。
[0341] (実施例 201)
3— (4—フルォロ一 2—メトキシフエ-ル） 5— [N— (4—ヒドロキシフエ-ル） N— メチルァミノ ]ー4ーメチルー 4H— 1,2,4 トリアゾール塩酸塩
[0342] (実施例 202)
3— (4—ヒドロキシ一 2—メトキシフエ-ル） 5— [N— (4—ヒドロキシフエ-ル） N ーメチルァミノ ]ー4ーメチルー 4H— 1,2,4 トリアゾール塩酸塩
[0343] (実施例 203)
3— (2 クロ口一 4 ヒドロキシフエ-ノレ） 5— [N— (4 ヒドロキシフエ-ノレ） N— メチルァミノ ]ー4ーメチルー 4H— 1,2,4 トリアゾール塩酸塩
[0344] 実施例 200の工程 3で得られたィ匕合物および対応するカルボン酸を用い、実施例 179の工程 3と同様にして下記化合物を合成した。
[0345] (実施例 204)
3- (2 クロ口一 4 フノレオ口フエ-ノレ） 5— [N— (4 ヒドロキシフエ-ノレ） N—メ チルァミノ ]ー4ーメチルー 4H— 1,2,4 トリアゾール
[0346] (実施例 205)
3 - [N- (4 -フルォロ 3—ヒドロキシフエ-ル） N メチルァミノ]— 5— (4—ヒドロ キシベンジル） 4 メチル 4H— 1 , 2,4 トリァゾール塩酸塩の合成
く工程 1 >N,N，一ジメチル一 N— (4 フルオロー 3 ヒドロキシフエ-ル）チォウレ ァの合成
4 -フルォロ 3 ヒドロキシ - N メチルァ-リン（2. 2g)およびイソチォシアン酸 メチル（1. lg)を用い、実施例 101の工程 1と同様にして、標記化合物（2. 7g)が得 られた。
く工程 2>N— (4 フルォロ一 3 ヒドロキシフエ-ル） N,N，，S トリメチルイソチ ォゥレアヨウ化水素酸塩の合成
工程 1で得られた化合物（2. 7g)およびヨウ化メチル (0. 93ml)を用い、実施例 10 1の工程 2と同様にして、標記化合物 (4. 5g)が得られた。
<工程 3 > 1—アミノー 2,3 ジメチル 2— (4—フルォロ 3 ヒドロキシフエ-ル） グァ-ジンヨウ化水素酸塩の合成
工程 2で得られた化合物 (4. 3g)およびヒドラジン一水和物（0. 59ml)を用い、実 施例 101の工程 3と同様にして、標記化合物 (4. 4g)が得られた。
<工程 4 > 3— [N- (4—フルォロ— 3—ヒドロキシフエ-ル） N メチルァミノ] - 5 一（4ーヒドロキシベンジル）ー4ーメチルー 4H— 1,2,4 トリアゾール塩酸塩の合成 工程 3で得られた化合物（0.20g)および 4ーヒドロキシフエ-ル酢酸（98mg)を用 い、実施例 141と同様にして、標記化合物（35mg)が得られた。
[0347] 実施例 205の工程 3で得られたィ匕合物および対応するカルボン酸を用い、実施例 141と同様にして下記化合物を合成した。
[0348] (実施例 206)
3— [N— (4—フルォロ 3—ヒドロキシフエ-ル） N メチルァミノ]— 5— (4—フル ォロ 2—メトキシフエ-ル）— 4—メチル—4H— 1,2,4 トリァゾール塩酸塩
[0349] (実施例 207)
3— [N— (4—フルォロ 3—ヒドロキシフエ-ル） N メチルァミノ]— 5— (4—ヒド 口キシ— 2 メトキシフエ-ル）— 4 メチル 4H— 1 , 2,4 トリァゾール塩酸塩
[0350] 実施例 205の工程 3で得られたィ匕合物および対応するカルボン酸を用い、実施例 179の工程 3と同様にして下記化合物を合成した。
[0351] (実施例 208)
3— (2 クロ口一 4 フノレオ口フエ-ノレ） 5— [N— (4 フノレオ口 3 ヒドロキシフ ェ -ル） N メチルァミノ] 4 メチル 4H— 1 , 2,4 トリァゾール
[0352] (実施例 209)
3— (4—カルボキシル 2—メトキシフエ-ル） 5— [N— (4 フルオロフェ -ル） N メチルァミノ] - 4 メチル 4H— 1 , 2,4 トリァゾールの合成
実施例 173で得られた化合物（0. 20g)をエタノール（ 1. Oml)および水（ 1. Oml) に溶解し、水酸ィ匕ナトリウム（95mg)を加え、 2時間加熱還流した。反応液に 1規定塩 酸を加えて pHを約 7に調製し、析出物を濾取し、水洗、乾燥することにより、標記化 合物 (0. 2g)が得られた。
[0353] (実施例 210)
3- (4—ァミノカルボ-ル一 2—メトキシフエ-ル） 5— [N— (4—フルオロフェニル )—N—メチルァミノ]— 4—メチル—4H— 1,2,4 トリァゾールの合成
実施例 173で得られた化合物（0. 20g)および 30%過酸ィ匕水素水（2. Oml)を用 い、実施例 97と同様にして、標記化合物（0. 17g)が得られた。
[0354] (実施例 211)
3— [N— (4 フルオロフェ -ル）—N—メチルァミノ]— 5— {2—メトキシ— 4— [ (2— メトキシェチル）ァミノカルボ-ル]フエニル } 4 メチル 4H— 1 , 2,4 トリァゾール の合成
実施例 209で得られた化合物（0. 17g)を塩化メチレン（1. 7ml)に懸濁し、 2—メト キシェチルァミン（46 μ 1)、 1 ヒドロキシベンゾトリアゾール（71mg)および 1 ェチ ルー 3—（3 ジメチルァミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（0.10g)を加えて室温で 1時間攪拌をした。反応液を減圧濃縮し、残渣に飽和重曹水を加え、酢酸ェチルで 抽出した。有機層を、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾 燥剤を濾去し、濾液を減圧濃縮した。残渣にエーテルを加え、得られた固体を濾過 することにより、標記化合物（0. 17g)が得られた。
[0355] (実施例 212)
3- (4—ァミノ一 2—メトキシフエ-ル） 5— [N— (4—フルオロフェ -ル） N—メチ ノレアミノ] 4ーメチノレー 4H— 1,2,4 トリァゾーノレの合成
実施例 174で得られた化合物 (4. 6g)をメタノール (46ml)に溶解し、 10%パラジ ゥム炭素 (0. 46g)を加えた後、水素雰囲気下、室温にて一夜攪拌した。反応液をセ ライトを用いパラジウム炭素を濾去後、濾液を減圧濃縮した。残渣にエーテルを加え 、得られた固体を濾過することにより、標記化合物（3. 9g)が得られた。
[0356] (実施例 213)
3— (4—ジメチルァミノ一 2—メトキシフエ-ル） 5— [N— (4—フルオロフェ -ル） N メチルァミノ] - 4 メチル 4H— 1 , 2,4 トリァゾールの合成
36%ホルムアルデヒド水溶液 (47 μ 1)をテトラヒドロフラン（5ml)に溶解し、 20%硫 酸 (0. 15ml)をカ卩え、ここに、氷水冷下、実施例 212で得られたィ匕合物（50mg)およ び水素化ホウ素ナトリウム（17mg)のテトラヒドロフラン（3ml)懸濁液をゆっくりとカロえ た。氷水冷下、 1時間攪拌した。反応液に 1規定水酸化ナトリウム水溶液を加えてァ ルカリ性とし、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸 ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、濾液を減圧濃縮して得た残渣をカラムクロマ トグラフィー (溶出溶媒；塩化メチレン〜メタノール：塩化メチレン = 1 : 19)で精製する ことにより、標記化合物（33mg)が得られた。
[0357] 実施例 212で得られた化合物および対応する酸クロリドを用い、実施例 100と同様 にして下記化合物を合成した。
[0358] (実施例 214)
3- (4—ァセチルァミノ一 2—メトキシフエ-ル） 5— [N— (4—フルオロフェ -ル） — N メチルァミノ] 4 メチル 4H— 1 , 2,4 トリァゾール塩酸塩
[0359] (実施例 215) 3— [N— (4 フルオロフェ -ル）—N—メチルァミノ]— 5— [2—メトキシ— 4— (メトキ シァセチルァミノ）フエ-ル] 4 メチル 4H— 1 , 2,4 トリァゾール塩酸塩
[0360] (実施例 216)
3— (4—ァセトキシァセチルァミノ一 2—メトキシフエ-ル） 5— [N— (4—フルォロ フエ-ル） N メチルァミノ] 4 メチル 4H— 1 , 2,4 トリァゾールの合成 実施例 212で得られた化合物（0. 15g)を塩化メチレン（1.5ml)に溶解し、ピリジン (45 1)次いで、氷水冷下、ァセトキシァセチルクロリド（59 1)を加えた。室温で 1 時間攪拌した後、飽和重曹水を加え、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和食塩 水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、濾液を減圧濃縮した 。残渣にエーテルを加え、得られた固体を濾過することにより、標記化合物（0. 16g) が得られた。
[0361] (実施例 217)
3— [N— (4—フルオロフェ -ル）—N—メチルァミノ]— 5— (4—ヒドロキシァセチル ァミノ 2 メトキシフエ-ル） 4 メチル 4H— 1 , 2,4 トリァゾールの合成 実施例 216で得られた化合物（0. 14g)をメタノール (0. 64ml)およびテトラヒドロフ ラン (0. 64ml)に溶解し、 1規定水酸ィ匕ナトリウム水溶液 (0. 32ml)をカ卩え、室温で 1 時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、飽和重曹水を加え、塩化メチレンで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、濾 液を減圧濃縮した。残渣にエーテルを加え、得られた固体を濾過することにより、標 記化合物 (0. l lg)が得られた。
[0362] (実施例 218)
3— [N— (4 フルオロフェ -ル）—N—メチルァミノ]— 5— [2—メトキシ— 4— (モル ホリン— 4—ィルァセチル）ァミノフエ-ル]— 4—メチル—4H— 1,2,4 トリァゾール 塩酸塩
実施例 212で得られた化合物（0. 18g)およびモルホリンー4ーィル酢酸塩酸塩 (0 . 12g)を用い、実施例 211と同様にし、引き続き実施例 51と同様にして、標記化合 物（0. 13g)が得られた。
[0363] (実施例 219) 3— [N— (4 フルオロフェ -ル）—N—メチルァミノ]— 5— [4— (2 ヒドロキシェチ ル）ァミノ 2 メトキシフエ-ル]― 4 メチル 4H— 1 , 2,4 トリァゾールの合成 実施例 216で得られた化合物（0. 24g)をテトラヒドロフラン（3. 4ml)に懸濁させ、 ボランーメチルスルフイド錯体（10M ;0. 34ml)をゆっくり加え、 2時間加熱還流した 。氷水冷下、 10%塩ィ匕水素メタノール溶液を加え、 1時間加熱還流した。反応液を減 圧濃縮して、残渣に飽和重曹水を加えアルカリ性にし、酢酸ェチルで抽出した。有 機層を、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し 、濾液を減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー [クロマトレックス NH™;Chro matorex NH™] (溶出溶媒；酢酸ェチル〜メタノール：酢酸ェチル = 1： 50)で精製 することにより、標記化合物（0. 15g)が得られた。
[0364] (実施例 220)
3— (4—エトキシカルボ-ルァミノ一 2—メトキシフエ-ル） 5— [N— (4—フルォロ フエ-ル）—N—メチルァミノ]—4—メチル—4H— 1,2,4 トリァゾール塩酸塩の合 成
実施例 212で得られた化合物（0. 10g)およびクロ口ぎ酸ェチル（30 1)を用い、 実施例 100と同様にして、標記化合物（97mg)が得られた。
[0365] (実施例 221)
3— [N— (4 フルオロフェ -ル）—N—メチルァミノ]— 5— [2—メトキシ— 4— (2— ォキソォキサゾリジン一 3 ィル）フエ-ル] 4 メチル 4H— 1 , 2 ,4 トリァゾール 塩酸塩
実施例 212で得られた化合物（0. 10g)およびクロ口ぎ酸 2 クロ口ェチル（32 1) を用い、実施例 168と同様にし、引き続き実施例 51と同様にして、標記化合物 (43m g)が得られた。
[0366] (実施例 222)
3— [N— (4 フルオロフェ -ル） N—メチルァミノ]— 5— (2—メトキシ一 4 ゥレイ ドフエ-ル） 4 メチル 4H— 1 , 2,4 トリァゾールの合成
実施例 212で得られた化合物（0. 50g)を酢酸（2. 5ml)および水（5ml)に懸濁さ せ、シアン酸ナトリウム (0. 20g)水溶液（5ml)を加え、室温で 2時間攪拌した。シァ ン酸ナトリウム (0. 20g)水溶液（5ml)を加え、さらに 2時間室温で攪拌した。シアン 酸ナトリウム (0. 20g)水溶液（5ml)を加え、さらに 2時間室温で攪拌した。シアン酸 ナトリウム (0. 20g)水溶液（5ml)を加え、室温で一夜攪拌した。反応液に飽和重曹 水をカ卩ぇアルカリ性とした後、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄 し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、濾液を減圧濃縮した。残渣をカ ラムクロマトグラフィー [クロマトレックス NHTM;Chromatorex NH™] (溶出溶媒;メタノ ール:塩化メチレン = 1： 20〜1： 10)で精製することにより、標記化合物（0. 26g)が 得られた。
[0367] (実施例 223)
3— [N— (4—フルオロフェ -ル）—N—メチルァミノ]— 5— [2—メトキシ— 4— (3— メトキシウレイド）フエ-ル ]ー4ーメチルー 4H— 1,2,4—トリアゾール塩酸塩の合成 実施例 212で得られた化合物（0. 30g)を N, N—ジメチルァセトアミド（3. Oml)に 溶解し、ピリジン（89 μ 1)を加え、次いで、氷水冷下、クロ口ぎ酸フエ-ル（0. 14ml) を加え、室温で 2時間攪拌した。反応液に、 O—メチルヒドロキシアンモ -ゥムクロリド ( 84mg)、トリエチルァミン (0. 42ml)を加え、 50度で 3時間加熱した。反応液に飽和 重曹水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を、水、飽和食塩水で洗浄後、無水 硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、濾液を減圧濃縮した。残渣に塩化メチ レンを加え、濾取した。引き続き実施例 51と同様にして、標記化合物（0. 20g)が得 られた。
[0368] 実施例 172で得られた化合物および対応するァミンを用い、実施例 83と同様にし て下記化合物を合成した。
[0369] (実施例 224)
3— [N— (4—フルオロフェ -ル）—N—メチルァミノ]— 5— [2—メトキシ— 4— (モル ホリン— 4—ィル）フエ-ル]— 4—メチル—4H— 1,2,4—トリァゾール
実施例 172で得られた化合物（0. lg)をトルエン（2ml)に溶解し、モルホリン (67 1)、 2— (ジシクロへキシルフォスフイノ）ビフエ-ル（18g)および t—ブトキシカリウム (86mg)を加え、ここにトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（0) (23mg)をカロ え、アルゴン雰囲気下 2時間加熱還流した。反応液をカラムクロマトグラフィー (溶出 溶媒;塩化メチレン〜メタノール:塩化メチレン = 1 : 19)で精製することにより、標記化 合物（52mg)が得られた。
[0370] 実施例 172で得られた化合物および対応するァミンを用い、実施例 224と同様にし て下記化合物を合成した。
[0371] (実施例 225)
3— [4— (4 ァセチルビペラジン一 1—ィル） 2—メトキシフエ-ル]— 5— [N— (4
-フルオロフェ -ル） -N-メチルァミノ] 4 メチル 4H— 1 , 2,4 トリァゾール [0372] (実施例 226)
3— [N— (4 フルオロフェ -ル） N—メチルァミノ]— 5— {2—メトキシ一 4— [4— ( モルホリン 4 ィルカルボ-ル）ピぺリジン 1 ィル]フエニル } 4 メチル 4H 1,2,4 トリアゾール
[0373] (実施例 227)
3— [N— (4 フルオロフェ -ル）—N—メチルァミノ]— 5— (2—メトキシ— 4— {2— [
2- (ヒドロキシメチル）フエ-ル]ェチュル }フエ-ル） 4—メチル—4H— 1,2,4 トリ ァゾールの合成
実施例 172で得られたィ匕合物（0. 10g)をトリエチルァミン（1. Oml)に溶解し、テ トラキス（トリフエ-ルホスフィン）パラジウム（0) (3. Omg)、ヨウ化銅（I) (0. 98mg)お よび 2 ェチュルべンジルアルコール（41mg)を加え、窒素雰囲気下 60度で 1時間 加熱した。反応液に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄 し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、濾液を減圧濃縮した。残渣を薄 層クロマトグラフィー（展開溶媒;メタノール:酢酸ェチル = 1： 9)で精製することにより 、標記化合物（57mg)が得られた。
[0374] (実施例 228)
3— [N— (4—フルオロフェ -ル）—N—メチルァミノ ]ー5— {4 [3—（4 フルォロ フエ二ル）一 1, 2, 4—ォキサジァゾール一 5—ィル]—2—メトキシフエ-ル}— 4—メ チノレー 4H— 1,2,4 トリァゾーノレの合成
実施例 209で得られた化合物（0. 10g)および 4 フルォロベンズアミドォキシム（0 . 14g)を用い、実施例 179の工程 1と同様にして、標記化合物（86mg)が得られた。 [0375] (実施例 229)
3- (4—ァミノ一 2—メトキシフエ-ル） 5— [N— (4—フルォロ一 3—メチルフエ- ル）— N メチルァミノ] 4 メチル 4H— 1 , 2,4 トリァゾールの合成
実施例 193で得られた化合物（2. 3g)を用い、実施例 212と同様にして、標記化合 物（2. Og)が得られた。
[0376] (実施例 230)
3— [N— (4—フルオロー 3—メチルフエ-ル） N—メチルァミノ]— 5 (4—ヒドロキ シァセチルァミノ 2 メトキシフエ-ル） 4 メチル 4H— 1 , 2,4 トリァゾールの 合成
実施例 229で得られた化合物（0. 30g)およびァセトキシァセチルクロリド（0. 1 lm 1)を用い、実施例 216と同様にし、引き続き実施例 217と同様にして、標記化合物（0 . 29g)が得られた。
[0377] (実施例 231)
3— [N— (4 フルオロー 3—メチルフエ-ル）—N—メチルァミノ]— 5— [4— (2 ヒ ドロキシェチルァミノ）—2—メトキシフエニル]—4—メチル—4H— 1,2,4 トリァゾー ルの合成
実施例 230で得られたィ匕合物（0. 21g)を用い、実施例 219と同様にして、標記 化合物（0. 15g)が得られた。
[0378] (実施例 232)
3— [N— (4 フルオロー 3—メチルフエ-ル）—N—メチルァミノ]— 5— (2—メトキシ 4 ウレイドフエ-ル）ー4ーメチルー 4H— 1,2,4 トリァゾールの合成 実施例 229で得られたィ匕合物（0. 30g)を用い、実施例 219と同様にして、標記 化合物（95mg)が得られた。
[0379] (実施例 233)
3— [N— (4—フルオロー 3—メチルフエ-ル）—N—メチルァミノ]— 5— [2—メトキシ
—4— (3—メトキシウレイド）フエ-ル]— 4—メチル—4H— 1,2,4 トリァゾールの合 成
実施例 229で得られた化合物（0. 20g)を N, N ジメチルァセトアミド（2. Oml)に 溶解し、ピリジン（59 1)を加え、次いで、氷水冷下、クロ口ぎ酸フエ-ル（93 1)を 加え、室温で 2時間攪拌した。反応液に、 O—メチルヒドロキシアンモ -ゥムクロリド（5 6mg)、トリェチルァミン (0. 42ml)を加え、 50度で 3時間加熱した。反応液に飽和重 曹水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫 酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、濾液を減圧濃縮した。残渣に塩化メチレン を加え、濾取することにより、標記化合物（0. 16g)が得られた。
[0380] (実施例 234)
3— [N— (4 フルオロフェ -ル）ァミノ]— 5— (2—メトキシフエ-ル） 4—メチル一 4H— 1 , 2,4 トリァゾーノレ塩酸塩
実施例 49の工程 1で得られた化合物（77mg)および 4 フルォロア-リン（0. 16m 1)を用い、実施例 52と同様にして、標記化合物（18mg)が得られた。
[0381] (実施例 235)
3— [N— (3 ヒドロキシフエ-ル） N—メチルァミノ]— 5— (2—メトキシフエ-ル） 4ーメチルー 4H— 1,2,4 トリァゾールの合成
実施例 49の工程 1で得られた化合物（0. 20g)および 3 ヒドロキシー N—メチルァ 二リン (0. 17g)を用い、実施例 1の工程 2と同様にして、標記化合物（81mg)が得ら れた。
[0382] (実施例 236)
3— (2 クロ口フエ-ル） 5— [N— (4 ヒドロキシフエ-ル） N—メチルァミノ]—4 ーメチノレー 4H— 1,2,4 トリァゾーノレの合成
実施例 71の工程 1で得られたィ匕合物（50mg)に、 4 ヒドロキシ一 N—メチルァ-リ ン 1Z2硫酸塩（0. l lg)および N ェチルジイソプロピルアミン（57 1)をカ卩え、 150 度で 2時間加熱した。反応液にメタノールおよび塩化メチレンをカ卩え、不溶物を濾去 した。濾液を減圧濃縮し、残渣を薄層クロマトグラフィー (展開溶媒;メタノール:酢酸 ェチル = 1： 9)で精製することにより、標記化合物（20mg)が得られた。
[0383] (実施例 237)
3— (2 エトキシ一 4 -トロフエ-ル） 5— [N— (4 フルオロフェ -ル） N—メ チルァミノ ]ー4ーメチルー 4H— 1,2,4 トリアゾール く工程 1 > 3— (2—エトキシ— 4 -トロフエ-ル）— 5—メルカプト— 4—メチル—4 H— 1 , 2,4 トリァゾーノレの合成
2 エトキシー4 -トロ安息香酸（5. 4g)および 4ーメチルチオセミカルバジド（2. 4g)を用い、実施例 74の工程 1と同様にして、標記化合物 (4. 6g)が得られた。
く工程 2> 3 クロ口一 5— (2 エトキシ一 4 -トロフエ-ル） 4—メチル 4H— 1 , 2,4 トリァゾールの合成
工程 1で得られた化合物（2. 5g)、硝酸カリウム（2. 7g)および塩化スルフリル（2. 2ml)を用い、実施例 1の工程 1と同様にして、標記化合物（2. 2g)が得られた。
く工程 3 > 3— (2 エトキシ一 4 -トロフエ-ル） 5— [N— (4 フルオロフェ-ル )—N—メチルァミノ]— 4—メチル—4H— 1,2,4 トリァゾールの合成
工程 2で得られた化合物（2. 2g)に 4 フルオロー N—メチルァ-リン（1. 1ml)を カロえ、 110度で 1時間 30分加熱した。 4 フルォロ— N—メチルァ-リン（0. 26ml) を加え、さらに 110度で 2時間加熱した。 4 フルォロ一 N—メチルァ-リン（0. 18ml )を加え、さらに 110度で 30分間加熱した。反応混合物をカラムクロマトグラフィー [ク 口マトレックス NHTM;Chromatorex NH™] (溶出溶媒；酢酸ェチル：へキサン = 1： 1 〜9 : 1)で精製することにより、標記化合物（1. 7g)が得られた。
[0384] (実施例 238)
3— (4 ァミノ一 2 エトキシフエ-ル） 5 [N— (4 フルオロフェ -ル） N—メ チルァミノ ]ー4ーメチルー 4H— 1,2,4 トリァゾールの合成
実施例 237で得られた化合物（1. 0g)をメタノール（20ml)に懸濁し、酢酸（1. lml )、鉄 (粉末; 0. 53g)を加え、 45分間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、残渣に 酢酸ェチル、水を加え、 15分間室温で攪拌した。不溶物を濾去し、濾液に飽和重曹 水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、濾液を減圧濃縮して得た残渣をカラムクロマトダラ フィー [クロマトレックス NHTM;Chromatorex NH™] (溶出溶媒；酢酸ェチル〜メタノ ール:酢酸ェチル = 1 : 19)で精製することにより、標記化合物（0. 78g)が得られた。
[0385] (実施例 239)
3— (2 エトキシ— 4 エトキシカルボ-ルァミノフエ-ル） 5— [N— (4 フルォロ フエ-ル） N メチルァミノ] 4 メチル 4H— 1 , 2,4 トリァゾールの合成 実施例 238で得られた化合物（0. 10g)およびクロ口ぎ酸ェチル (34 μ 1)を用い、 実施例 216と同様にして、標記化合物（0. 10g)が得られた。
[0386] (実施例 240)
3— [2 エトキシ一 4— (3—メトキシウレイド）フエ-ル]— 5— [N— (4 フルオロフェ
-ル） N メチルァミノ] 4 メチル 4H— 1 , 2,4 トリァゾール
実施例 238で得られた化合物（0. 10g)を用い、実施例 233と同様にして、標記化 合物（0. 10g)が得られた。
[0387] (実施例 241)
3— (2 クロ口一 4 -トロフエ-ノレ） 5— [N— (4 フノレオ口フエ-ノレ） N—メチ ノレアミノ] 4ーメチノレー 4H— 1,2,4 トリァゾーノレの合成
く工程 1 > 3— (2—クロ口一 4 -トロフエ-ル）一 5—メルカプト一 4—メチル 4H 1 , 2,4 トリァゾーノレの合成
2 クロロー 4 -トロ安息香酸（ 13g)および 4ーメチルチオセミカルバジド（7. 4g) を用い、実施例 74の工程 1と同様にして、標記化合物（8. 7g)が得られた。
く工程 2> 3 クロ口一 5— (2 クロ口一 4 -トロフエ-ル）一 4—メチル 4H— 1,2 ,4 トリァゾールの合成
工程 1で得られた化合物（7. 5g)、硝酸カリウム（8. 4g)および塩化スルフリル (6. 7ml)を用い、実施例 1の工程 1と同様にして、標記化合物（2. 9g)が得られた。 く工程 3 > 3— (2 クロ口一 4 -トロフエ-ノレ） 5— [N— (4 フノレオ口フエ-ノレ） —N—メチルァミノ]— 4—メチル—4H— 1,2,4 トリァゾールの合成
工程 2で得られた化合物（3. Og)および 4 フルオロー N—メチルァ-リン（1. 87m 1)を用い、実施例 1の工程 2と同様にして、標記化合物（0. 34g)が得られた。
[0388] 実施例 241の工程 2で得られたィ匕合物および対応するァミンを用い、実施例 1のェ 程 2と同様にして下記化合物を合成した。
[0389] (実施例 242)
3— (2 クロ口一 4 -トロフエ-ノレ） 5— [N— (4 クロ口フエ-ノレ） N—メチノレア ミノ ]ー4ーメチルー 4H— 1,2,4 トリアゾール [0390] (実施例 243)
3- (2 クロ口一 4 二トロフエ-ノレ） 5— [N— (3 クロ口フエ-ノレ） N—メチノレア ミノ ]ー4ーメチルー 4H— 1,2,4 トリアゾール
[0391] (実施例 244)
3— (2 クロ口一 4 -トロフエ-ル） 4—メチル 5— [N— (4 トリフルォロメチル フエ-ル） - N メチルァミノ] 4H— 1 , 2,4 トリァゾール
[0392] (実施例 245)
3- (2—クロ口一 4—二トロフエ-ル） 4—メチル 5— {N— [3— (トリフルォロメチ ル）フエニル] N メチルァミノ } 4H— 1 , 2,4 トリァゾール
[0393] (実施例 246)
3— (4 アミノー 2 クロ口フエ-ノレ） 5 [N— (4 フノレオ口フエ-ノレ） N—メチ ノレアミノ] 4ーメチノレー 4H— 1,2,4 トリァゾーノレの合成
実施例 241で得られた化合物（0. 33g)を用い、実施例 238と同様にして、標記化 合物 (0. 23g)が得られた。
[0394] (実施例 247)
3— (2 クロ口一 4 ジメチルァミノフエ-ル） 5— [N— (4 フルオロフェ -ル） N
—メチルァミノ]— 4—メチル—4H— 1,2,4 トリァゾールの合成
実施例 246で得られた化合物 (45mg)を用い、実施例 213と同様にして、標記化 合物（27mg)が得られた。
[0395] (実施例 248)
3— (4—ァセチノレアミノ一 2 クロ口フエ-ノレ） 5— [N— (4—フノレオ口フエ-ノレ） -
N メチルァミノ] - 4 メチル 4H— 1 , 2,4 トリァゾールの合成
実施例 246で得られた化合物（0. lOg)および塩ィ匕ァセチル (26 μ 1)を用い、実施 例 216と同様にして、標記化合物（92mg)が得られた。
[0396] (実施例 249)
3— [2 クロ口一 4 (ヒドロキシァセチル）ァミノフエ-ル]— 5— [N— (4 フルォロ フエ-ル） N メチルァミノ] 4 メチル 4H— 1 , 2,4 トリァゾールの合成 実施例 246で得られた化合物（0. 30g)およびァセトキシァセチルクロリド（0. 12m 1)を用い、実施例 230と同様にして、標記化合物（0. 28g)が得られた。
[0397] (実施例 250)
3— [2 クロ口一 4— (2 ヒドロキシェチル）ァミノフエ-ル]— 5— [N— (4 フルォ 口フエ-ル）—N—メチルァミノ ]ー4ーメチルー 4H— 1,2,4 トリァゾールの合成 実施例 249で得られた化合物（0. 18g)を用い、実施例 219と同様にして、標記化 合物（0. 14g)が得られた。
[0398] (実施例 251)
3— (2 クロ口一 4 エトキシカルボ-ルァミノフエ-ル） 5— [N— (4 フルオロフ ェ -ル） N メチルァミノ] 4 メチル 4H— 1 , 2,4 トリァゾールの合成
実施例 246で得られた化合物（0. 10g)およびクロ口ぎ酸ェチル (35 μ 1)を用い、 実施例 216と同様にして、標記化合物（77mg)が得られた。
[0399] (実施例 252)
3— [2 クロ口一 4— (2—ォキソォキサゾリジン一 3—ィル）フエ-ル]— 5— [N— (4
-フルオロフェ -ル） -N-メチルァミノ] 4 メチル 4H— 1 , 2,4 トリァゾールの 合成
実施例 246で得られた化合物（0. 20g)およびクロ口ぎ酸 2 クロ口ェチル（78 μ 1) を用い、実施例 168と同様にして、標記化合物（0. 17g)が得られた。
[0400] (実施例 253)
3- (2 クロ口一 4 ウレイドフエ-ノレ） 5— [N— (4 フノレオ口フエ-ノレ） N—メ チルァミノ ]ー4ーメチルー 4H— 1,2,4 トリァゾールの合成
実施例 246で得られた化合物（0. 20g)を用い、実施例 222と同様にして、標記化 合物 (42mg)が得られた。
[0401] (実施例 254)
3— [2 クロ口一 4— (3—メトキシウレイド）フエ-ノレ]— 5— [N— (4 フノレオ口フエ- ル）— N メチルァミノ] 4 メチル 4H— 1 , 2,4 トリァゾールの合成
実施例 246で得られた化合物（0. 15g)を用い、実施例 233と同様にして、標記化 合物（0. 14g)が得られた。
[0402] (実施例 255) 3- (4—アミノー 2 クロ口フエ-ノレ） 5— [N— (4—クロ口フエ-ノレ） N—メチノレア ミノ ]ー4ーメチルー 4H— 1,2,4 トリァゾールの合成
実施例 242で得られた化合物（50mg)を用い、実施例 238と同様にして、標記化 合物（36mg)が得られた。
[0403] (実施例 256)
3— (2 クロ口一 4 エトキシカルボ-ルァミノフエ-ル） 5— [N— (4 クロ口フエ- ル）— N メチルァミノ] 4 メチル 4H— 1 , 2,4 トリァゾールの合成
実施例 255で得られた化合物（50mg)およびクロ口ぎ酸ェチル（14 μ 1)を用い、実 施例 216と同様にして、標記化合物 (47mg)が得られた。
[0404] (実施例 257)
3— [2 クロ口一 4— (3—メトキシウレイド）フエ-ノレ]— 5— [N— (4 クロ口フエ-ノレ) —N—メチルァミノ]— 4—メチル—4H— 1,2,4 トリァゾールの合成
実施例 255で得られた化合物（50mg)を用い、実施例 233と同様にして、標記化 合物 (46mg)が得られた。
[0405] (実施例 258)
3— (4 アミノー 2 クロ口フエ-ノレ） 5— [N— (3 クロ口フエ-ノレ） N—メチノレア ミノ ]ー4ーメチルー 4H— 1,2,4 トリァゾールの合成
実施例 243で得られた化合物（0. 20g)を用い、実施例 238と同様にして、標記化 合物 (0. 13g)が得られた。
[0406] (実施例 259)
3— (2 クロ口一 4 エトキシカルボ-ルァミノフエ-ル） 5— [N— (3 クロ口フエ- ル）— N メチルァミノ] 4 メチル 4H— 1 , 2,4 トリァゾールの合成
実施例 258で得られた化合物（35mg)およびクロ口ぎ酸ェチル（11 μ 1)を用い、実 施例 216と同様にして、標記化合物（35mg)が得られた。
[0407] (実施例 260)
3— [2 クロ口一 4— (3—メトキシウレイド）フエ-ノレ]— 5— [N— (3 クロ口フエ-ノレ) —N—メチルァミノ]— 4—メチル—4H— 1,2,4 トリァゾールの合成
実施例 258で得られた化合物 (43mg)を用い、実施例 233と同様にして、標記化 合物 (44mg)が得られた。
[0408] (実施例 261)
3 - (4 ァミノ一 2 クロ口フエ-ル） 4—メチル 5— {N— [4— (トリフルォロメチ ル）フエ-ル] N メチルァミノ } 4H— 1 , 2,4 トリァゾールの合成
実施例 244で得られた化合物（0. lOg)を用い、実施例 238と同様にして、標記化 合物（54mg)が得られた。
[0409] (実施例 262)
3— (2 クロ口一 4—エトキシカルボ-ルァミノフエ-ル） 4 メチル 5— {N— [4 （トリフルォロメチル）フエ-ル] N メチルァミノ } 4H— 1 , 2 ,4 トリァゾールの 合成
実施例 261で得られた化合物（20mg)およびクロ口ぎ酸ェチル（5. 2 μ \)を用い、 実施例 216と同様にして、標記化合物（16mg)が得られた。
[0410] (実施例 263)
3— [2 クロ口一 4— (3—メトキシウレイド）フエ-ル]—4—メチル 5— {N— [4— (ト リフルォロメチル）フエ-ル] N メチルァミノ } 4H— 1 , 2,4 トリァゾール
実施例 261で得られた化合物（20mg)を用い、実施例 233と同様にして、標記化 合物（16mg)が得られた。
[0411] (実施例 264)
3— (4 ァミノ一 2 クロ口フエ-ル） 4—メチル 5— {N— [3— (トリフルォロメチ ル）フエ-ル] N メチルァミノ } 4H— 1 , 2,4 トリァゾールの合成
実施例 245で得られた化合物（0. 94g)を用い、実施例 238と同様にして、標記化 合物 (0. 37g)が得られた。
[0412] (実施例 265)
3— (2—クロ口一 4—エトキシカルボ-ルァミノフエ-ル）一 4—メチル 5— {N— [3
—(トリフルォロメチル）フエ-ル]— N—メチルアミ }—4Η— 1 ,2,4 トリァゾールの 合成
実施例 264で得られた化合物（0. 10g)およびクロ口ぎ酸ェチル (26 μ 1)を用い、 実施例 216と同様にして、標記化合物（90mg)が得られた。 [0413] (実施例 266)
3— [2 クロ口一 4— (3—メトキシウレイド）フエ-ル]—4—メチル 5— {N— [3— (ト リフルォロメチル）フエ-ル] N—メチルァミノ } 4H— 1 , 2,4 トリァゾールの合成 実施例 264で得られた化合物（0. lOg)を用い、実施例 233と同様にして、標記化 合物（89mg)が得られた。
[0414] (実施例 267)
3— [4—ァミノ一 2— (トリフルォロメチル）フエ-ル]— 5— [N— (4—フルオロフェ- ル）— N メチルァミノ] 4 メチル 4H— 1 , 2,4 トリァゾールの合成
実施例 176で得られた化合物（0. 25g)を用い、実施例 212と同様にして、標記化 合物（0. 15g)が得られた。
[0415] (実施例 268)
3— [4 エトキシカルボ-ルァミノー 2 （トリフルォロメチル）フエ-ル ] 5— [N— (
4 -フルオロフェ -ル） -N-メチルァミノ] 4 メチル 4H— 1 , 2,4 トリァゾール の合成
実施例 267で得られた化合物（45mg)およびクロ口ぎ酸ェチル（12 1)を用い、実 施例 216と同様にして、標記化合物（38mg)が得られた。
[0416] (実施例 269)
3— [N— (4—フルオロフェ -ル） N—メチルァミノ]— 5— [4— (3—メトキシウレイド )一 2 （トリフルォロメチル）フエ-ル ]ー4ーメチルー 4H— 1,2,4 トリァゾールの合 成
実施例 267で得られた化合物 (47mg)を用い、実施例 233と同様にして、標記化 合物 (40mg)が得られた。
[0417] (実施例 270)
3— [N— (4 クロ口フエ-ル）—N—メチルァミノ]—4—メチル—5— [4 -トロ 2 - (トリフルォロメチル）フエ-ル]—4H— 1,2,4 トリァゾールの合成
く工程 1 > 3—メルカプト— 4—メチル—5— (4 -トロ 2 トリフルォロメチルフエ -ル）—4H— 1,2,4 トリァゾールの合成
4 -トロー 2 トリフルォロメチル安息香酸（ 15g)および 4ーメチルチオセミカルバ ジド（6. 6g)を塩化メチレン（300ml)に懸濁し、氷水冷下、 1ーェチルー 3—（3 ジ メチルァミノプロピル)カルポジイミド塩酸塩（13g)をカ卩えて室温で 2時間攪拌をした。 反応液を半量程度まで減圧濃縮後、濾取した。これに 10%炭酸カリウム水溶液をカロ え、 80〜： LOO度で 3時間加熱した。氷水冷下、反応液に 1規定塩酸をカ卩えて pHを約 3に調製し、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、濾液を減圧濃縮して得た残渣をカ ラムクロマトグラフィー (溶出溶媒；酢酸ェチル：へキサン = 1： 2)で精製することにより 、標記化合物（l lg)が得られた。
<工程 2 > 3 クロ口一 4 メチル 5— (4 -トロ一 2 トリフルォロメチルフエ-ル） 4H— 1,2,4 トリァゾーノレの合成
工程 1で得られた化合物（l lg)、硝酸カリウム（l lg)および塩化スルフリル (8. 3ml
)を用い、実施例 1の工程 1と同様にして、標記化合物（5. 7g)が得られた。
<工程 3 > 3— [N— (4—クロ口フエ-ル） N メチルァミノ]— 4—メチル 5— [4 -トロー 2 （トリフルォロメチル）フエ-ル] 4H— 1 , 2,4 トリァゾールの合成 工程 2で得られた化合物（1. 5g)および 4 クロロー N—メチルァ-リン（0. 72ml) を用い、実施例 1の工程 2と同様にして、標記化合物（1. 41g)が得られた。
[0418] 実施例 270の工程 2で得られたィ匕合物および対応するァミンを用い、実施例 1のェ 程 2と同様にして下記化合物を合成した。
[0419] (実施例 271)
3— [N— (3 クロ口フエ-ル） N—メチルァミノ]—4—メチル 5— [4 -トロ一 2 （トリフルォロメチル）フエ-ル]—4H— 1,2,4 トリアゾール
[0420] (実施例 272)
4—メチル—3— (4 -トロ 2 トリフルォロメチルフエ-ル） 5— [N— (3 トリフ ルォロメチルフエ-ル）—N—メチルァミノ]—4H— 1,2,4 トリァゾール
[0421] (実施例 273)
3— [4—ァミノ一 2— (トリフルォロメチル）フエ-ル]— 5— [N— (4—クロ口フエ-ル） —N—メチルァミノ]— 4—メチル—4H— 1,2,4 トリァゾールの合成
実施例 270で得られた化合物（1. 4g)を用い、実施例 238と同様にして、標記化合 物（0. 74g)が得られた。
[0422] (実施例 274)
3— [N— (4—クロ口フエ-ル）—N—メチルァミノ]— 5— [4—エトキシカルボ-ルアミ ノー 2 （トリフルォロメチル）フエ-ル] 4 メチル 4H— 1 , 2,4 トリァゾールの合 成
実施例 273で得られた化合物（0. 12g)およびクロ口ぎ酸ェチル（31 μ 1)を用い、 実施例 216と同様にして、標記化合物（0. 13g)が得られた。
[0423] (実施例 275)
3— [N— (4—クロ口フエ-ル） N—メチルァミノ]— 5— [4— (3—メトキシウレイド） 2 （トリフルォロメチル）フエ-ル ] 4ーメチルー 4H— 1 , 2,4 トリアゾール 実施例 273で得られた化合物（0. 20g)を用い、実施例 233と同様にして、標記化 合物（0. 16g)が得られた。
[0424] (実施例 276)
3— [4—ァミノ一 2— (トリフルォロメチル）フエ-ル]— 5— [N— (3—クロ口フエ-ル）
—N—メチルァミノ]— 4—メチル—4H— 1,2,4 トリァゾールの合成
実施例 271で得られた化合物（1. lg)を用い、実施例 238と同様にして、標記化合 物（0. 60g)が得られた。
[0425] (実施例 277)
3— [N— (3—クロ口フエ-ル）—N—メチルァミノ]— 5— [4—エトキシカルボ-ルアミ ノー 2 （トリフルォロメチル）フエ-ル] 4 メチル 4H— 1 , 2,4 トリァゾールの合 成
実施例 276で得られた化合物（0. 12g)およびクロ口ぎ酸ェチル（31 μ 1)を用い、 実施例 216と同様にして、標記化合物（0. l lg)が得られた。
[0426] (実施例 278)
3— [N— (3—クロ口フエ-ル） N—メチルァミノ]— 5— [4— (3—メトキシウレイド） 2 （トリフルォロメチル）フエ-ル ] 4ーメチルー 4H— 1 , 2,4 トリァゾールの合 成
実施例 276で得られた化合物（0. 2g)を用い、実施例 233と同様にして、標記化合 物（0. 16g)が得られた。
[0427] (実施例 279)
3— [4 ァミノ一 2— (トリフルォロメチル）フエ-ル] 4—メチル 5— {N— [3 (ト リフルォロメチル）フエ-ル] N—メチルァミノ } 4H— 1 , 2,4 トリァゾールの合成 実施例 272で得られた化合物（0. 5g)を用い、実施例 212と同様にして、標記化合 物（0. 40g)が得られた。
[0428] (実施例 280)
3— [4 エトキシカルボ-ルァミノ一 2— (トリフルォロメチル）フエ-ル]—4—メチル
— 3— {N— [3— (トリフルォロメチル）フエ-ル] N—メチルアミノ}—4H— 1,2,4— トリァゾールの合成
実施例 279で得られた化合物（0. 12g)およびクロ口ぎ酸ェチル（29 μ 1)を用い、 実施例 216と同様にして、標記化合物（0. l lg)が得られた。
[0429] (実施例 281)
3— [4— (3 メトキシウレイド） 2 トリフルォロメチルフエ-ル] 4 メチル 5 - { N— [3— (トリフルォロメチル）フエ-ル]— N—メチルアミノ}—4H— 1,2,4 トリァゾ ールの合成
実施例 279で得られた化合物（0. 12g)を用い、実施例 233と同様にして、標記化 合物 (0. l lg)が得られた。
上記の実施例で得られた本発明化合物の構造を表 4に示す。また、実施例化合物 およびその中間体の物性データを表 5に示す。なお、表 5において、「実施例番号 1 —1」とあるのは、「実施例 1の工程 1」により得られた化合物を意味する。各実施例に おいて、例えば工程 1、工程 2とあるものにおいては、工程 1の産物は工程 2の中間体 であり、式 (I)の化合物には含まれな 、ことを注記しておく。
核磁気共鳴スペクトル（NMR)の測定には、 JEOL JNM— EX270 (日本電子（株 )製)また ¾JEOL JNM— LA300 (日本電子 (株)製)を用い、 TMS (テトラメチルシ ラン）を内部標準として δ (ppm)で表示した。 NMRスペクトルデータ中に *印がつ いているものは、 JEOL JNM— EX270 (日本電子 (株)製)で測定したデータであり 、無 、ものは、 JEOL JNM— LA300 (日本電子 (株)製)で測定したデータである。 液体クロマトグラフィー Z質量分析スペクトル（LCZMS)の測定には FractionLynx— MSシステム（Waters製）を用い、カラム： SunFire— C18 (4.6 X 50mm; Waters製）、 温度：室温、流速： 3.0mlZ分、溶出溶媒：（A) 0.05%酢酸水溶液、（B)ァセトニトリ ル、データ中に #印がついているものは、勾配： 0分 90%AZB→5分 10%AZB→7 分 10%AZB、無いものは、勾配： 0分 90%AZB→6分 50%AZB→9分 10%AZ Bの条件で測定した。
物性データは、最終ィ匕合物については主に質量分析スペクトルデータを記載し、 紙面の関係で一部の NMRデータは省略した。尚、省略した部分には「一」を付した
[表 4]
表 4
Figure imgf000146_0001
[¾5]
Figure imgf000147_0001
[表 6] 43 実 MM 44 WlM 45
Figure imgf000148_0001
[表 7]
Figure imgf000149_0001
7D m 7i 72
Figure imgf000149_0002
73 74 75
Figure imgf000149_0003
[表 8] [6¾
Figure imgf000150_0001
«6 w ^
l)H '
ヽ DH- DH-
,麗\ 人
S、
Ν-Β H-N N-M
06 68 mm 88 w
Figure imgf000150_0002
ST0C/900Zdf/X3d 6 CCS080/900Z OAV
Figure imgf000151_0001
[表 10]
Figure imgf000152_0001
[表 11]
Figure imgf000153_0001
[表 12] [ει挲]
Figure imgf000154_0001
Sl0m00Zd£/13d £ 1 €€S080/900C OAV
Figure imgf000155_0001
[表 14]
Figure imgf000156_0001
[表 15] 234 実 ftfl 235 236
Figure imgf000157_0001
[表 16]
Figure imgf000158_0001
17]
Figure imgf000159_0001
[0431] [表 18]
〔
Figure imgf000160_0001
¾〔S2
Figure imgf000161_0001
重〔
Figure imgf000162_0001
zzm
Figure imgf000163_0001
8ST0C/900Zdf/X3d 391- CCS080/900Z OAV &
Figure imgf000164_0001
墜〔
Figure imgf000165_0001
Figure imgf000166_0001
//:/ O 980ε900ί1£ εε¾80900ίAV 99 _■
Figure imgf000167_0001
161 一 305 3.5
162 一 319 4.5
163 一 319 4.8
164 一 331 6.8
165 一 329 4.9
166 一 364 5.6
167 一 264 0.6#
168 一 332 2.8#
169 一 334 3.9#
170 一 305 4.4
171 一 368 3.5#
172 一 391 6.8
173 一 338 5.9
174 一 358 6.3
175 一 333 5.5
176 一 396 4.3#
177 一 383 6.4#
178 一 406 6.4
179-1 一 305 5.2#
179-2 一 291 4.3#
179-3 一 451 4.6#
180 一 477 4.9#
181 一 301 3.9
182 一 317 2.4#
183 一 303 3.5
184 一 325 4.1
185 一 341 4.5
186 一 317 4.1
187 一 303 2.8#
188 一 319 2.9#
189 一 305 4.6
190 一 327 3.4#
191 一 343 5.5
192 一 319 5.1
193 一 372 6.8
194 一 335 2.7#
195 一 321 4.1
196 一 343 3.1#
197 一 359 3.3#
198 一 335 4.6
199 一 305 5.1
200 一 311 3
[表 27]
201 一 329 4.4
202 一 327 3.2
203 一 331 3.9
204 一 333 3.3#
205 一 329 3.7
206 一 347 5.2
207 一 345 4
208 一 351 3.6#
209 一 357 5.8
210 一 356 4.4
21 1 一 41 4 4.9
212 一 328 4.5
213 一 356 3.8#
214 一 370 4.9
215 一 400 5.2
216 一 428 5.3
21 7 一 386 4.5
218 一 455 3.6
219 一 372 4.4
220 一 400 6.1
221 一 398 5.3
222 一 371 4.3
223 一 401 4.9
224 一 398 5.6
225 一 439 3.3#
226 一 509 5.4
227 一 443 7.2
228 一 475 5.1 #
229 一 342 5.1
230 一 400 5.1
231 一 386 4.9
232 一 385 4.9
233 一 41 5 3.5#
234 一 299 4.3
235 一 31 1 4.7
236 一 31 5 4.5
237-1 一 281 3.5#
237-2 一 283 3.5#
237-3 一 372 4.2#
238 一 342 3.4#
239 一 41 4 4.1 #
240 一 41 5 3.5#
[表 28]
241 -1 一 271 3.5#
241 -2 一 273 3.2#
241 -3 一 362 4.1 #
242 一 378 4.4#
243 一 378 4.5#
244 一 41 2 4.6#
245 一 41 2 4.6#
246 一 332 5.4
247 一 360 4.3#
248 一 374 5.4
249 一 390 4.9
250 一 376 5.2
251 一 404 6.6
252 一 402 5.7
253 一 375 4.9
254 一 405 5.4
255 一 348 3.8#
256 一 420 4.4#
257 一 421 3.7#
258 一 348 3.9#
259 一 420 4.5#
260 一 421 3.8#
261 一 382 4.1 #
262 一 454 4.5#
263 一 455 3.9#
264 一 382 4.0#
265 一 454 4.4#
266 一 455 3.9#
267 一 366 3.8#
268 一 438 4.2#
269 一 439 3.7#
270-1 一 305 3
270-2 一 307 3.4#
270-3 一 41 2 4.5#
271 一 41 2 4.5#
272 一 446 4.6#
273 一 382 4.0#
274 一 454 4.5#
275 一 455 3.9#
276 一 382 4.0#
277 一 454 4.5#
278 一 455 3.9#
279 一 41 6 4.1 #
280 一 488 4.6#
281 一 489 4.0#
[0432] また、以下に示す化合物も、前記実施例同様にして合成される。化合物は下記の R ^！^， ， 等の各々力 選ばれる基で任意に組み合わされて合成されうる力 特に 表 6中に示される組合せが好まし 、。ここで以下の表記にぉ 、て例えば R1'として表 記の U1は 4—フルオロフェ-ル基を、 R1として表記の V4、 R2として表記の G3はシク 口プロピル基を、 R3として表記の Z4はシクロへキシル基を表す。
[0433] なお、実施 f列 184と 1244、実施 f列 196と 1303、実施 f列 200と 1270、実施 f列 205と 1315、実施 f列 235と 1283、実施 ί列 236と 1272はそれぞれ同一のィ匕合物である。
[化 25]
Figure imgf000171_0001
U44 U45 U46 U47 U48 U49
[化 26] 〇
Figure imgf000172_0001
Figure imgf000172_0002
〔s〔043
ミ 2
U67 U69 U70
33ェCHCH V ,
γ：。ェO。ェ „ bH dcH
。ェ， /
〇
§〔〕〕04378
Figure imgf000173_0001
Figure imgf000174_0001
Z27 Z28 Z29 Z30 Z31
Figure imgf000174_0002
Z32 Z33 Z34
[化 29]
H.
Figure imgf000175_0001
Z38 Z40
H3CO 〇 〇
■■■■ ト NH〇C2H5 CH3 -NH - NHつ - NH
Z41 Z42 Z43
〇 〇 0
OCH-, H3C2H5
- NH
Z44 Z45 Z46
CI 〇 CI. 〇 F3C
-NHOCH NH〇C2H,
-NH -NH ■ -NH, Z47 Σ48 Z49
〇 〇
K;2H5 〇CH3
— -NH
Z50 Z51 Z52
〇 F3C O F3C O
KDC2H5 、 NHOCH3 )=、、. ^NHOC2H5 -NH -NH - ^NH
Z53 Z54 Z55
H3CO :3C
Z56 Z57
[表 29]
表 6
実施例番号 WR R1 R2 Rs
282 Ul VI Gl Z2
283 Ul VI Gl Z3
284 Ul VI Gl Z5
285 Ul VI Gl Z6
286 Ul VI G2 Z2
287 Ul VI G2 Z6
288 Ul VI G3 Z2
289 Ul VI G3 Z6
290 Ul VI G4 Z2
291 Ul VI G4 Z6
292 Ul VI G5 Z2
293 Ul VI G5 Z6
294 Ul V2 Gl Z2
295 Ul V2 Gl Z6
296 Ul V2 G2 Z2
297 Ul V2 G2 Z6
298 Ul V2 G3 Z2
299 Ul V2 G3 Z6
300 Ul V2 G4 Z2
301 Ul V2 G4 Z6
302 Ul V2 G5 Z2
303 Ul V2 G5 Z6
304 U2 VI Gl Zl
305 U2 VI Gl Z2
306 U2 VI Gl Z3
307 U2 VI Gl Z4
308 U2 VI Gl Z5
309 U2 VI Gl Z6
310 U2 VI G2 Z2
311 U2 VI G2 Z3
312 U2 VI G2 Z4
313 U2 VI G2 Z5
314 U2 VI G2 Z6
315 U2 VI G3 Zl
316 U2 VI G3 Z2
317 U2 VI G3 Z3
318 U2 VI G3 Z4
319 U2 VI G3 Z5
320 U2 VI G3 Z6
[表 30]
Figure imgf000177_0001
[表 31]
Figure imgf000178_0001
[表 32]
Figure imgf000179_0001
[表 33]
Figure imgf000180_0001
[表 34]
Figure imgf000181_0001
[表 35]
Figure imgf000182_0001
[表 36]
Figure imgf000183_0001
[表 37]
[8ε挲]
Figure imgf000184_0001
98ST0C/900Zdf/X3d 881- CCS080/900Z OAV
Figure imgf000185_0001
[表 39]
Figure imgf000186_0001
[表 40]
Figure imgf000187_0001
[表 41]
Figure imgf000188_0001
[表 42]
Figure imgf000189_0001
[表 43]
Figure imgf000190_0001
[表 44]
Figure imgf000191_0001
[表 45]
Figure imgf000192_0001
[表 46]
Figure imgf000193_0001
[表 47]
m
Figure imgf000194_0001
Figure imgf000194_0002
98ST0C/900Zdf/X3d 861- CCS080/900Z OAV
[6權]
Figure imgf000195_0001
Figure imgf000195_0002
98ST0C/900Zdf/X3d CCS080/900Z OAV
[OS挲]
Figure imgf000196_0001
Figure imgf000196_0002
98ST0C/900Zdf/X3d 961- CCS080/900Z OAV
Figure imgf000197_0001
[表 51]
Figure imgf000198_0001
98ST0C/900Zdf/X3d 161 CCS080/900Z OAV
Figure imgf000199_0001
[表 53]
Figure imgf000200_0001
[表 54]
Figure imgf000201_0001
[表 55]
Figure imgf000202_0001
[表 56]
Figure imgf000203_0001
[表 57]
[8S挲]
Figure imgf000204_0001
Figure imgf000204_0002
98ST0C/900Zdf/X3d SOS CCS080/900Z OAV
Figure imgf000205_0001
[表 59]
[09挲]
Figure imgf000206_0001
Figure imgf000206_0002
98ST0C/900Zdf/X3d 903 CCS080/900Z OAV
Figure imgf000207_0001
ST0C/900Zdf/X3d 903 CCS080/900Z OAV

Claims

請求の範囲
式 (la)
1]
Figure imgf000208_0001
(式（la)中、 Wは単結合であるか、 R— W—として R— CO—、 R— SO —、 R— CR5R
2
6—、 R—O— CO—のいずれかであり、
眠
Rc) Q\
RcD Q1— X—で置換された直鎖もしくは分枝鎖の C 脂肪族炭化水素基、
1〜6
であり、
Xは、単結合であり、
zは整数 1または 2であり、
R5および R6はそれぞれ独立して、
水素原子、水酸基 'C アルコキシ基 'C アルキル基でモノーもしくはジ—置換さ
1〜3 1〜3
れて 、ても良 、ァミノ基で置換されて 、ても良 、直鎖もしくは分枝鎖の C
1〜6アルキル 基、 C シクロアルキル基、シァノ基、または CR 6として C 脂環式炭化水素を表
3〜6 3〜6
し、
Q1は、
Q'D C ァリール基、
6〜10
Q12) C 脂環式炭化水素基、
3〜10
<^3)窒素原子 ·酸素原子 ·硫黄原子から任意に選ばれるヘテロ原子 1〜4個を含ん でいる 5〜10員へテロアリール基、
窒素原子 ·酸素原子 ·硫黄原子から任意に選ばれるヘテロ原子 1〜4個を含ん でいる 3〜10員脂環式複素炭化水素基力もなる環状の基であり、
Q1は更に置換基群 A'から任意に選ばれる基で 1〜4個置換されていてもよぐ R1は、 I^a)水素原子、
R1!))置換基群 D力も任意に選ばれる基で 1〜4個置換されていてもよい、 C 直鎖
1〜6 もしくは分枝鎖の脂肪族炭化水素基もしくは C 脂環式炭化水素基、
3〜10
または RW (R1) N—として更に窒素原子 ·酸素原子 ·硫黄原子から任意に選ばれる ヘテロ原子 1〜4個を含んで 、てもよ 、飽和もしくは部分的に不飽和の 3〜： LO員複素 環基を表し、該複素環基は置換基群 A'力 任意に選ばれる基で 1〜4個置換されて いてもよく、
R2は、
R 置換基群 D力も任意に選ばれる基で 1〜4個置換されていてもよい、 C 直鎖
1〜6 もしくは分枝鎖の脂肪族炭化水素基もしくは C 脂環式炭化水素基であり、
3〜10
R3は、
R3a)置換基群 Eから任意に選ばれる基で 1〜4個置換されていてもよい、 C 直鎖も
1〜6 しくは分枝鎖の脂肪族炭化水素基、
R3b) Q3、
R3c) Q3— Y—で置換された、 C
1〜6直鎖もしくは分枝鎖の脂肪族炭化水素基であり、 該炭化水素基はハロゲン原子または水酸基で更に置換されていてもよぐ
Q3は、
Q31) C ァリール基、
6〜10
Q32) C 脂環式炭化水素基、
3〜10
Q33)酸素原子'硫黄原子力 任意に選ばれるヘテロ原子 1〜4個を含んでいる 5〜 1 0員へテロァリール基、
Q34)窒素原子 ·酸素原子 ·硫黄原子力 任意に選ばれるヘテロ原子 1〜4個を含ん でおり、該窒素原子がトリァゾール環に直接結合しない 3〜10員脂環式複素炭化水 素基力 なる環状の基であり、
Q3の構成原子にぉ 、て、トリァゾール環と直接結合して 、な 、原子は更に置換基群 C'から任意に選ばれる基で 1〜4個置換されていてもよぐまたトリァゾール環と直接 結合している原子は更に置換基群 C' (ただしァリール基若しくはヘテロァリール基を 除く）から任意に選ばれる基で置換されていてもよぐ Yは、単結合若しくは酸素原子であり、
置換基群 A' , C'は独立に、
1)ハロゲン原子、水酸基、トリフルォロメチル基、トリフルォロメトキシ基、カルボキシ ル基、シァノ基、ニトロ基、ォキソ基、 C アルキルスルホ-ル基、 C アルキルカル
1 ""^ '6 1 '6
ボ-ル基、 c アルコキシカルボ-ル基、 C ァルケ-ル基、 C アルキルスルフエ
1 6 2 "^· '6 1 "^·
-ル基、 C アルキルスルフィエル基、 C アルキルスルホ-ル C アルキル基、
2)アミノ基、ァミノカルボ-ル基 (力ルバモイル基）、アミノスルホ -ル基、アミノスルフ ィ-ル基、ウレイド基であり、
以上の基の該窒素原子上の水素原子は、 C アルキル基、ァリール基、ヘテロァリ
1〜6
ール基、 C アルキルカルボニル基、 C アルキルスルホニル基、ァリールカルボ
1 ""^ '6 1
-ル基、ァリールスルホ-ル基、ヘテロァリールスルホ-ル基、 c アルコキシ基、ヒ
1〜6
ドロキシ C アルキル基、 C アルコキシ C アルキル基、ァミノカルボ-ル C ァ
1 b 1 1 l "^· b ルキル基、 c アルコキシカルボニル基もしくはへテロァリールカルボニル基から任
1〜6
意に選ばれる基でモノもしくはジ 置換されて ヽても良く、
ある!/ヽは以上の基の該窒素原子を含んで 5— 6員脂環式複素炭化水素を形成し、 あるいは、ヒドロキシル基 'C アルコキシ基 'ァミノカルボ-ル基 'C アルキルカル
1 ""^ '6 1
ボニルォキシ基 ·脂環式複素炭化水素基力 選ばれる基で置換されて 、ても良 、c アルキルカルボ-ルァミノ基であり、該ァミノ基は別途 C アルキル基で置換され
'6 1 ""^ '6
ていてもよく、
3) C アルキル基であり、
1〜6
ここで、当該アルキル基は、水酸基、ハロゲン原子、 C アルコキシ基、 C アル
1 1 キルアミノ基、 c アルキルスルホ-ル基、トリハロゲノメチルスルホ -ル基、 c ァ ルキルスルフィ-ル基、ァリールスルホ-ル基、 c アルキルチオ基、ヘテロァリー
1〜6
ル基、ァリール基、ァリールォキシ基、ヘテロァリールォキシ基、 C アルキルスルフ
1〜6
ェ-ル基、ァリールカルボ-ル基、ヘテロァリールカルボ-ル基、ヘテロァリールスル ホニル基、脂環式炭化水素基もしくは脂環式複素炭化水素基から任意に選ばれる 基で 1〜5個置換されていてもよぐ
4) C アルコキシ基であり、 ここで、当該アルコキシ基は、ァリール基、水酸基、ハロゲン原子、 C アルコキシ
1〜6 基、 C アルキルアミノ基、 C アルキルスルホ-ル基、トリハロゲノメチルスルホ-
1 1 "^· '6
ル基、 C アルキルスルフヱ-ル基、 c アルキルスルフィエル基、ァリールォキシ
1 ""^" 1 "^· '6
基、ァリールカルボ-ル基、ァリールスルホ-ル基、ヘテロァリール基、ヘテロァリー ルォキシ基、ヘテロァリールカルボ-ル基、ヘテロァリールスルホ-ル基、脂環式炭 化水素基もしくは脂環式複素炭化水素基から任意に選ばれる基で 1〜5個置換され ていてもよく、
5)ァリール基、ァリールォキシ基、ァリールカルボ-ル基、ァリール C アルキル力
1〜6
ルポ-ル基、ァリールォキシカルボ-ル基、ァリール C アルキ-ル基であり、
2〜6
6)脂環式炭化水素基、脂環式複素炭化水素基であるか、
7)ヘテロァリール基、ヘテロァリールォキシ基、ヘテロァリールカルボ-ル基、ヘテロ ァリール C アルキルカルボ-ル基、ヘテロァリールォキシカルボ-ル基であり、
1〜6
以上の置換基群 A' , C'において環状の基がある場合には、当該環状の基は更に、
1)ハロゲン原子、水酸基、 C アルコキシ基、トリフルォロメチル基、トリフルォロメト
1〜6
キシ基、カルボキシル基、シァノ基、ニトロ基、ォキソ基、 C アルキルスルホニル基
1〜6
、 C アルキルカルボニル基、 C アルコキシカルボニル基、 C アルキルカルボ
1 1 ""^" '6 1
ニルァミノ基、 C アルキルスルホニルァミノ基、ァリール基、ハロゲノアリール基、へ
1〜6
テロアリール基、ハロゲノヘテロァリール基、水素原子が脂環式複素炭化水素基で置 換されて!/、てもよ!/、ホルミル基、
2)アミノ基、ァミノカルボ-ル基 (力ルバモイル基）、アミノスルホ -ル基であり、以上の 基の該窒素原子において C アルキル基'ァリール基 'C アルキルカルボ-ル基 、 C アルキルスルホニル基から任意に選ばれる基でモノもしくはジー置換されて！/ヽ
1〜6
ても良ぐ
3)水酸基'ノヽロゲン原子 'C アルコキシ基 'C アルキルカルボニル基 'C アル
1 -^" '6 1 1 キルアミノ基 ·カルボキシル基 'C アルコキシカルボ-ル基 'C アルキルチオ基か
1 ""^ '6 1 "^· '6
ら選ばれる基で 1〜5個置換されてもよい C アルキル基もしくは C アルコキシ基
1 ""^ '6 1 b
から選ばれる基で、 1〜3個置換されていても良ぐ
置換基群 D, Eは独立に、 ハロゲン原子、水酸基、 c アルコキシ基、アミノ基、トリフルォロメトキシ基、カルボ
1〜6
キシル基、シァノ基、ニトロ基、ァミノカルボ-ル基 (力ルバモイル基）、ォキソ基、 C
1〜6 アルキルスルホニル基、アミノスルホニル基、 C アルキルカルボニル基、 C アル
1 ""^" b 1 "^· '6 コキシカルボ-ル基、トリフルォロメチル基、 C アルキルスルフヱ-ル基、 c アル キルスルフィエル基、 c ァルケ-ル基、ここで、アミノ基、ァミノカルボ-ル基もしく
2〜6
はアミノスルホ -ル基は、何れも該窒素原子において C アルキル基 'C アルキ
1 ""^ '6 1 ルカルボニル基 'C アルキルスルホニル基から任意に選ばれる基でモノもしくはジ
1〜6
置換されていても良ぐ
ただし式 (la)において R1が水素原子であるとき、 Rは 4—メトキシフエニル基若しくは 4 メチルフエ-ル基、かつ R2は n-ブチル基、かつ R3はフエ-ル基、かつ 4 メチル フエ-ル基若しくは 4 -トロフエ-ル基ではなく、
R— W—が Q1— SO—）であるとき、 Q3は Q31)、 Q32)、もしくは Q34)であり、
2
R— W—が Q3— CO であるとき、 Q3は Q32)、 Q33)、もしくは Q34)であり、 以上の 〜 、 Q'.Q3, A' ,C' ,D,Eにおける置換基群のいずれかにおいて特に断 らない限り、
「ァリール」との表現は、 6〜10員環ァリール基を表し、
「ヘテロァリール」との表現は、窒素原子 ·酸素原子 ·硫黄原子力も任意に選ばれるへ テロ原子を 1〜4個含んでいる 5〜10員へテロアリールを表わし、
「脂環式炭化水素基」との表現は、環中に部分的に不飽和結合若しくはベンゼン環 を有して!/ヽてもよ ヽ 3〜 10員脂環式炭化水素基を表わし、
「脂環式複素炭化水素基」との表現は窒素原子 ·酸素原子 ·硫黄原子から任意に選 ばれるヘテロ原子を 1〜4個含んでおり、環中に部分的に不飽和結合若しくは芳香 環を有して!/ヽてもよ!/ヽ 3〜 10員脂環式複素炭化水基を表す）
で示される化合物もしくはそれらの医薬用許容される塩、又はその溶媒和物。
請求項 1記載の化合物若しくはその製薬学上許容される塩、又はそれらの溶媒和物 を有効成分として含有することを特徴とする、医薬組成物。
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