WO2007105753A1 - トリアゾール誘導体またはその塩 - Google Patents

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WO2007105753A1
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triazole
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methyl
cycloalkyl
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Seiji Yoshimura
Ryota Shiraki
Tomoaki Kawano
Daisuke Sasuga
Mitsuru Hosaka
Hiroki Fukudome
Kazuo Kurosawa
Hirofumi Ishii
Takanori Koike
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Astellas Pharma Inc.
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Definitions

  • the present invention relates to a novel triazole derivative useful as a medicament, particularly as a therapeutic or prophylactic agent for a disease involving 11 ⁇ -hydroxysteroid dehydrogenase type 1, such as diabetes, insulin resistance, etc. Relates to a salt that is pharmaceutically acceptable.
  • Darcocorticoids are hormones that cause metabolic abnormalities such as hyperglycemia, insulin resistance, obesity, hyperlipidemia, and hypertension, and are not only produced by the adrenal gland but also inactive at the tissue level. It is converted to the active form and acts through its receptor.
  • 11 ⁇ -hydroxysteroid dehydrogenase (11 ⁇ -HSD) is an enzyme that catalyzes this conversion, and it is known that there are two subtypes.
  • 11 j8 -Hydroxysteroid dehydrogenase type 1 (11 -HSDl) is an enzyme that converts an inactive form into an active form and is highly expressed in the liver
  • 11 ⁇ -hydroxysteroid dehydrogenase type 2 (11 beta -HSD2) is an active form It is an enzyme that converts to an inactive form and is highly expressed in the kidney.
  • Non-patent Documents 3 and 4 Transgenic mice overexpressed with 11 iS-HSDl selectively in adipose tissue show elevated darcocorticoids in adipose tissue, insulin resistance, visceral fat obesity, hyperlipidemia, and hypertension
  • 8 -HSD1 knockout mice have been reported to exhibit improved glucose tolerance, decreased blood triglycerides, and increased HDL-cholesterol (Non-patent Document 5).
  • 11-HSD1-selective inhibitors suppress the conversion of darcocorticoids into tissues by inhibiting the conversion to active darcocorticoids, resulting in hyperglycemia and insulin resistance induced by darcocorticoids. It is expected to correct metabolic abnormalities such as sex, obesity, hyperlipidemia, and hypertension.
  • non-selective 11 ⁇ -HSD inhibitor carbenoxolone has been reported to improve insulin secretion decrease by inactive glucocorticoid supplementation in mouse spleen ⁇ -cells (Non-patent document 6).
  • 11 -HSD1 inhibitors may correct hyperglycemia by promoting insulin secretion as well as improving insulin resistance.
  • HSD1 osteoporosis
  • glaucoma Non-patent document 8
  • cognitive decline Non-patent document 9
  • Patent Documents 1 to 9 are known as triazole derivatives having 11 ⁇ -HSD1 inhibitory action.
  • Patent Document 1 reports a triazole derivative represented by the formula ( ⁇ ). However, it differs from the compound of the present invention in that there is no part corresponding to ⁇ and ⁇ of the compound of the present invention.
  • R 1 represents an optionally substituted adamantyl
  • X represents CH or a single bond
  • Z represents S.
  • Patent Document 2 reports a triazole derivative represented by the formula (B). However, it differs in that there is no structure corresponding to A and B of the compound of the present invention.
  • R 1 is an aryl reel,-(CH) -aryl and-(CH) -hetero reel
  • Patent Documents 3 and 4 report triazole derivatives represented by the formula (C). Shi However, it is substituted !, but is different from the compound of the present invention in that the phenyl ring is bonded to the triazo ring via one carbon atom.
  • each R 3 is optionally substituted C alkyl.
  • A is a C, optionally substituted C alkyl, OC alkyl or phenyl
  • B is H, C, respectively.
  • Patent Document 5 a triazole derivative represented by the formula (D) is reported. However, the difference is that the 3- or 5-position of the triazole ring is bonded by an oxygen atom or a sulfur atom.
  • Patent Document 6 reports a triazole derivative represented by the formula (E). However, it differs from the compound of the present invention in that the triazole ring is condensed.
  • Patent Document 7 reports a triazole derivative represented by the formula (F).
  • Ar 1 corresponding to R 1 of the compound of the present invention is heteroaryl, only compounds in which Z-Ar 2 is a phenol are disclosed as examples.
  • Patent Document 8 reports a compound represented by the formula (G) including a wide range of compounds!
  • R 1 represents a hydrogen atom or an optionally substituted cyclic group
  • R 2 represents an optionally substituted cyclic group
  • Ar represents an optionally substituted 5- or 6-membered aromatic heterocyclic ring
  • L 1 and L 2 may be the same or different (1) a bond (2) substituted !, which may be a divalent hydrocarbon group o
  • Patent Document 9 filed by the present applicant and published after the priority date of the present application, a triazole derivative represented by the formula (H) is reported. Specific compounds which are groups are disclosed, it, according to R 3 in R 3 is the invention onset Akira compound of formula (H) with and force.
  • Patent Document 10 reports that a triazole derivative represented by the formula ⁇ is useful as an antipsychotic drug and an analgesic drug.
  • ⁇ - [2- (4-Chroosteal) ethyl]- ⁇ - Methyl-1- (5-methyl-4-phenol-4 ⁇ -1,2,4-triazol-3-yl) cyclohex-2-en-1-amine is described as an example Yes.
  • Ij8-HSD1 inhibitory action and effectiveness for diabetes treatment is not mention of Ij8-HSD1 inhibitory action and effectiveness for diabetes treatment.
  • Patent Document 11 reports that the triazole derivative represented by the formula (K) is useful as a sedative, a tranquilizer, and an anxiolytic, (Dimethylamino) cyclopropyl] -5-methyl-4H-1,2,4-triazol-4-yl ⁇ phenyl) (2-chlorophenyl) methanone is described as an example. However, I lj8-HSD1 inhibitory action and effectiveness for diabetes treatment are not described.
  • Non-Patent Document 1 Rask E. et al., “The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism” (USA), 2001, 86th, p.1418-1421
  • Non-Patent Document 2 Lindsay RS et al., “The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism” J, 2003, 88th, p.2738-2744
  • Non-Patent Document 3 Masuzaki H. et al., “Science” (USA), 2000, 294, pp.2166-2170
  • Non-Patent Document 4 Masaki H. et al., “The Journal of Clinical Investigation” (USA), 2003, 112th ⁇ , p.83-90
  • Non-Patent Document 5 Morton NM et al., "The Journal of Biological Chemistry” (USA), 2001, 27th , P.41293- 41300
  • Non-Patent Document 6 Davani B. et al., “The Journal of Biological Chemistry” (USA), 2000, 275th p. 3484 1-34844
  • Non-Patent Document 7 Cooper M.S., et al., “Bone” (USA), 2000, No. 27, p.375-381
  • Non-Patent Document 8 Rauz S. et al., “Investigative Opthalmology & Visual Science” (USA), 2001, No. 42 , P.2037-2042
  • Non-Patent Document 9 Sandeep TC, et al., “Proceedings of the National Academy of Sciences” (USA) 2004, No. 101, p.6734-6739
  • Patent Document 1 International Publication No. 03/65983 Pamphlet
  • Patent Document 2 US Patent Application Publication No. 2004/133011
  • Patent Document 3 International Publication No. 03/104207 Pamphlet
  • Patent Document 4 International Publication No. 03/104208 Pamphlet
  • Patent Document 5 Pamphlet of International Publication No. 04/089367
  • Patent Document 6 International Publication No. 04/089380 Pamphlet
  • Patent Document 7 International Publication No. 05/044192 Pamphlet
  • Patent Document 8 JP-A-2005-170939
  • Patent Document 9 Pamphlet of International Publication No. 06/030805
  • Patent Document 10 US Patent No. 4577020
  • Patent Document 11 US Pat. No. 3,090,781 specification
  • the 11 ⁇ -HSD1 inhibitor described in the above document is not satisfactory in terms of efficacy, selectivity, safety, and economy, and provides an excellent selective 11 j8-HSD1 inhibitor Is anxious.
  • the present inventors have conducted extensive research on a compound having 11 jS-HSD1 inhibitory activity that can be expected to improve diabetes and insulin resistance.
  • the novel triazole derivative of the present invention or its The present inventors have found that a salt has an excellent selective inhibitory action on 11 ⁇ -HSD1 and completed the present invention.
  • these compounds have, for example, in vivo drug efficacy (such as hypoglycemic action and / or tridallylide lowering action), oral absorbability or metabolic stability compared to the conventionally known 11 j8-HSD1 inhibitors. It is excellent in any of efficacy, selectivity, safety, and economy, such as selectivity with cytochrome p450 (Cytochrome p450; CYP) inhibitory action that may cause drug interaction. This is useful.
  • the present invention relates to a triazole derivative represented by the following formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof that is useful as an 11 ⁇ -HSD1 inhibitor.
  • R 1 heterocyclic group, or —N (R °) -R 4 .
  • the heterocyclic group in R 1 may be substituted!
  • R ° -H or lower alkyl.
  • R 4 C alkyl, halogeno lower alkyl, lower alkyl substituted with cycloalkyl
  • a and B the same or different from each other, lower alkyl.
  • a and B may be combined to form a cycloalkyl ring, which may be bonded together and substituted with a carbon atom.
  • R 2 lower alkyl, halogeno lower alkyl, cycloalkyl, aryl, lower alkylene-CO R °, lower alkylene-cycloalkyl, lower alkylene-aryl or lower alkyl
  • cycloalkyl, aryl and aromatic heterocyclic group in R 2 may be substituted respectively.
  • R 3 -H, halogen, lower alkyl, halogeno lower alkyl, -OR 0 , -CO R °, cycloal
  • cycloalkyl and saturated heterocyclic group in R 3 may be substituted.
  • the present application also relates to a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising a triazole derivative represented by the general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier, in particular, 11 18 -hydroxy steroid dehydrogenase. It also relates to a pharmaceutical composition that is a type 1 inhibitor, an insulin sensitizer, or a preventive or therapeutic agent for diabetes. Further, the present application relates to a compound represented by formula (I) or a pharmaceutical product thereof for the manufacture of 11 j8 -hydroxysteroid dehydrogenase 'type 1 inhibitor, insulin resistance ameliorating agent, diabetes preventive or therapeutic agent. And a method for preventing or treating diabetes, comprising administering to a patient an effective amount of a compound represented by formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof. .
  • a pharmaceutical composition comprising a compound according to formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • composition according to (1) which is a preventive or therapeutic agent for diabetes.
  • a method for the prophylaxis or treatment of diabetes comprising administering an effective amount of the compound according to formula (I) or a salt thereof to a patient.
  • the procedure for measuring 11 18 -HSD1 inhibitory activity is as follows. The enzyme reaction and measurement were performed using a 384 well plate. The enzyme was prepared according to the literature (Walker EA et al., Journal of Biologi cal Chemistry, 2001, 276, p. 21343-21350). Reactions consisted of 10 mM phosphate buffer (PH6.6), 200 nM cortisone, 40 M reduced nicotinamide adenine dinucleotide phosphate (NADPH), and human recombinant 11 j8-HSD1 in various concentrations. The test compound was added and then incubated at room temperature for 1 hour (10 ⁇ l / well).
  • the test compound was dissolved in dimethyl sulfoxide (DMSO) to prepare a DMS 0 concentration of 1% in the reaction solution.
  • DMSO dimethyl sulfoxide
  • cortisol is analyzed by time-resolved fluorescence (Ho).
  • HTRF time-resolved fluorescence
  • XL-665 labeled cortisol containing 400 ⁇ - carbenoxolone and Cryptate labeled cortisol antibody (CIS bio international) 5 ⁇ 1 / Welka ⁇ e After incubating at room temperature for 2 hours, measure the fluorescence intensity using a fluorometer (trade name: Discovery, PerkinElmer). From the fluorescence intensity ratio of two wavelengths (665nm / 620nm) Enzyme inhibitory activity was calculated.
  • the 11 ⁇ -HSD2 inhibitory activity was measured in the same manner as the 11 ⁇ -HSD1 inhibitory activity except for the enzyme reaction conditions.
  • Enzymatic reactions can be performed in various reaction solutions consisting of 40 mM Tris-HCl buffer (Tris-HC1) (pH 8.0), 200 nM cortisol, 200 nicotinamide adenine dinucleotide (NAD), and human recombinant 11 i8 -HSD2. After incubating the test substance at a concentration of 37 ° C, incubation was performed at 37 ° C for 2 hours (10 1 / well).
  • the measurement results were calculated by averaging the values of 3 wells under the same conditions.
  • the ratio when DMSO is added instead of the test compound is 0%, the ratio when 11 ⁇ -HSD1 or 11 ⁇ -HSD2 is not added is 100%, and the concentration at which the test compound is inhibited by 50%.
  • IC for compound inhibitory activity is a ratio when DMSO is added instead of the test compound.
  • Example Compound 3 As a result, 27% of Example Compound 3, 21% of Example Compound 154, 24% of Example Compound 167, 27% of Example Compound 172, and 35% of Example Compound 280 showed a blood glucose lowering effect, It was confirmed that the compound of the present invention has an excellent hypoglycemic effect.
  • Example Compound 3 showed a triglyceride lowering action of 50% and Example Compound 280 of 42%, confirming that the compound of the present invention has an excellent triglyceride lowering action.
  • the compound of the present invention has an 11 ⁇ -HSD1 inhibitory action. Therefore, prevention / treatment of hyperglycemia, insulin resistance, obesity, hyperlipidemia, hypertension, osteoporosis, glaucoma, cognitive decline, etc., particularly diabetes, insulin resistance, etc. involving 11 j8-HSD1 It is clear that it is useful as a therapeutic agent for diseases such as drugs.
  • lower alkyl lower alkenyl
  • lower alkylidene lower alkylene
  • “Lower alkenyl” refers to a C alkaryl having a plurality of double bonds.
  • “Lower alkylidene” means a group in which a free valence formed by removing one carbon nuclear hydrogen having a lower alkyl bond is a double bond. Specific examples include methylidene, ethylidene, propylidene, butylidene, pentylidene, and hexylidene. Preferably C 1 alkylidene, more preferably methylidene.
  • Alkylene means a divalent group formed by removing one hydrogen at any position of alkyl.
  • Lower alkylene means C alkylene. Specifically, methylene,
  • Tylene methylmethylene, dimethylmethylene, propylene, butylene, pentylene, hexylene and the like.
  • Preferred is C alkylene, and more preferred is methylene, ethylene,
  • Tinolemethylene dimethylmethylene and propylene.
  • Cycloalkyl means a non-aromatic hydrocarbon ring of C 1, and the bridged ring is a spiro ring.
  • cyclopropyl cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cyclohexyl, cyclohexyl, cyclobutyr, adamantyl, norbornyl, etc., preferably C cycloalkyl, more preferably.
  • Cycloalkyl ring formed by combining A and B together with the carbon atom to which they are bonded is a non-aromatic group of C that is bonded to A and B at the same carbon atom.
  • carbonized water Of carbonized water
  • a bridged ring may form a spiro ring. Moreover, it may have a partially unsaturated bond.
  • cyclopropyl ring cyclopropane-1,1-diyl
  • cyclobutyl ring cyclobutane-1,1-diyl
  • cyclopentyl ring cyclopentane-1,1-diyl
  • cyclohexane ring Cyclohexane-1,1-diyl
  • cyclobutyr ring cyclobut-2-ene-1,1-diyl
  • a cyclopropyl ring, a cyclobutyl ring or a cyclobutenyl ring More preferably a cyclopropyl ring, a cyclobutyl ring or a cyclobutenyl ring.
  • Halogen means a halogen atom, and specific examples include fluoro, black mouth, bromine and iodine, and preferred are fluoro and black mouth.
  • halogeno lower alkyl means one or more arbitrary hydrogen atom forces of the “lower alkyl” which are the same or different from each other and substituted with the “halogen”. Specific examples include trifluoromethyl, pentafluoroethyl and the like. Preferred is trifluoromethyl.
  • aryl means a monocyclic to tricyclic C aromatic hydrocarbon ring, specifically
  • a "heterocyclic” group is i) a monocyclic 3 to 8 membered (preferably 5 to 7 membered) heterocyclic ring containing 1 to 4 selected heteroatoms, 0, S and N forces, ii )
  • the monocyclic heterocycle is condensed with one or two rings selected from the group consisting of a monocyclic heterocycle, a benzene ring, and a C cycloalkyl group.
  • Bicyclic 8- to 14-membered (preferably 9-: L 1-membered) heterocycles and tricyclic 11- to 20-membered (containing 1 to 5 heteroatoms also selected for 0, S and N forces) (Preferably 12 to 15 membered) means a heterocyclic group or a cyclic group composed of the heterocyclic group.
  • the ring atom S or N may be oxidized to form an oxide or dioxide.
  • heterocyclic Preferred as the “heterocyclic” group are aziridyl-, azetidyl, pyrrolidyl-, piberidinyl, piperazinyl, homopiperazinyl, oxylanyl, oxetanyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydrobiranyl, morpholinyl, homomorpholinyl, tetrahydrothiobilanyl, pyrrolyl, imidazolyl, triazolyl, Tetrazolyl, pyridyl, pyrimidyl, pyrajyl, furyl, chenyl, oxazolyl, oxadiazolyl, thiazolyl, thiadiazolyl, indolyl, dihydroisoindolyl, indolizyl, benzimidazolyl, imidazo [1,2-a] pyridyl, quinoxalinyl , Quino
  • the "saturated heterocycle” group is a saturated heterocycle group among the above-mentioned “heterocycle” groups, for example, aziridinyl, azetidyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, homopiperazinyl, oxylanyl, Examples include oxetanyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydrobilanyl, morpholinyl, homomorpholinyl, and tetrahydrothiobilal.
  • Aromatic heterocycle means a monocyclic 3 to 8 member, preferably 1 to 4 heteroatoms selected from 0, S and N forces among the above “heterocyclic” groups, preferably Means a 5- to 7-membered monocyclic aromatic hetero ring and a bi- or tri-cyclic hetero ring in which the aromatic hetero rings or the aromatic hetero rings are condensed with a benzene ring.
  • the ring atom S or N may be oxidized to form an oxide.
  • Pyridyl, pyrimidyl, pyradyl, chenyl, pyrrolyl, thiazolyl and quinolyl are preferable, and pyridyl and chelyl are more preferable.
  • Substituted in R 1 may preferably be a group selected from the following G 1 group, more preferably as a substituent allowed in the "heterocyclic group". , Halogen, lower alkyl, halogeno lower alkyl, cyan-containing -0-lower alkyl and -0-halogeno lower alkyl, more preferably, halogen, lower alkyl and halogeno lower alkyl. Groups selected from the group consisting of strong groups, and even more preferably groups selected from the group consisting of halogen and halogeno lower alkyl groups.
  • G Group 1 neurogen, lower alkyl, lower alkyl, halogeno-lower alkyl, siaoyl -0 R °, -0-norgeno lower alkyl, lower alkylene-OR °, lower alkylene-0-lower alkylene-cyclo Alkyl, -C (0) R °, -CO R. And oxo.
  • R 4 is preferably substituted !, may! /, “Cycloalkyl”, “aryl”, and “aromatic heterocyclic group”, preferably as halogenated and lower alkyl. And a group selected from the group consisting of a strong group, and a halogen is more preferable.
  • a and B are converted into a single body, and the carbon atoms to which they are bonded are replaced with each other! /, May! /
  • Preferred examples of the permissible substituent include a group selected from the group consisting of a group consisting of no, a rogen, and an -OH force.
  • aryl and aromatic heterocyclic group which may be substituted in R 2
  • substituents include groups selected from the group consisting of halogen, lower alkyl, —OR Q, and —0-norogeno lower alkyl force, and more preferably halogen.
  • Cycloalkyl is preferably a group selected from the group consisting of halogen, lower alkyl, and arylalkyl. And more preferably halogen.
  • R 1 is preferably an optionally substituted aromatic heterocyclic group, more preferably each optionally substituted pyridyl, chael, pyrrolyl, quinolyl, thiazolyl, pyrimidyl or bilazyl, Even more preferably, they are each substituted with a group selected from the group consisting of lower alkyl, halogen and neurogen lower alkyl, and may be pyridyl or chenyl, particularly preferably lower alkyl, halogen and neurogen. Substituted with a group selected from the group consisting of lower alkyl !, may! /, Chaels.
  • a and B are preferably methyl.
  • the ring formed by combining A and B together with the carbon atom to which they are bonded is preferably a cyclobutyl ring or a cyclobutyl ring, and more preferably a nonogen.
  • it may be substituted with —OH, but is a cyclobutyl ring or a cyclobutyr ring, and more preferably substituted with halogen or —OH! It may be a cyclobutynole ring.
  • R 2 is preferably lower alkyl, cycloalkyl, lower alkylene- (optionally substituted or aryl) or lower alkylene-aromatic heterocyclic group, more preferably lower alkyl, cycloalkyl or lower alkylene. -(Substituted, optionally, aryl) and even more preferably methyl, cyclopropyl,-(CH)-(no, substituted with rogen)
  • (CH 3) 2 -pyridyl more preferably cyclopropyl or-( CH 2)-(no, a phenyl optionally substituted with a rogen), and even more preferably cyclo
  • R 3 is preferably lower alkyl or substituted or cycloalkyl, more preferably cycloalkyl optionally substituted with lower alkyl, and more preferably substituted with lower alkyl. It may be cyclopropyl or cyclobutyl, even more preferably cyclopropyl or cyclobutyl optionally substituted with methyl, particularly preferably cyclopropyl.
  • a and B forces are both methyl; or A and B are isomers, and the ring formed together with the carbon atom to which they are bonded may be substituted with a cyclobutyl ring or a cyclobutenyl ring, respectively.
  • R 2 is cyclopropyl or — (CH 2) ⁇ (a phenyl optionally substituted with halogen)
  • the triazole derivative represented by the formula (I) may form a salt, and is included in the compound of the present invention as long as the salt to be obtained is a pharmaceutically acceptable salt.
  • inorganic salts such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, formic acid, acetic acid, propionic acid, oxalic acid, malonic acid, succinic acid, fumaric acid, Acid addition salts with organic acids such as maleic acid, lactic acid, malic acid, tartaric acid, citrate, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, asnoginic acid, glutamic acid, sodium, potassium, calcium, Examples thereof include inorganic bases containing metals such as magnesium, addition salts with organic bases such as methylamine, ethylamine, ethanolamine, lysine and ortho, ammonium salt
  • the compound of the present invention may contain an asymmetric carbon atom depending on the type of substituent, and optical isomers based on this may exist.
  • the present invention encompasses all of these optical isomer mixtures and isolated ones.
  • the compounds of the present invention may have tautomers, but the present invention includes a mixture of these isomers or a mixture thereof.
  • a label that is, a compound obtained by substituting one or more atoms of the compound of the present invention with a radioactive isotope or a non-radioactive isotope is also included in the present invention.
  • the present invention includes various hydrates and solvates of the compounds of the present invention and substances having crystal polymorphs.
  • the compounds of the present invention include all of the derivatives represented by the formula (I) and pharmaceutically acceptable salts thereof, which are not limited to the compounds described in the Examples below. Is.
  • the compounds of the present invention include all compounds that are metabolized in vivo and converted into the compounds of the present invention, so-called prodrugs.
  • Groups that form prodrugs of the compounds of the present invention include “Progress in Medicine”, Lifecycle The group described in Ens' Medica, 1985, May 5, p.2157-2161, and the group described in Yodogawa Shoten 1999, “Development of Drugs”, 7th Molecular Design, pages 163-198 Are listed.
  • the compound of the present invention and a pharmaceutically acceptable salt thereof can be produced by applying various known synthetic methods using characteristics based on the basic skeleton or the type of substituent.
  • a typical production method is illustrated below.
  • it is effective in terms of production technology to replace the functional group with a suitable protecting group at the raw material or intermediate stage, that is, a group that can be easily converted to the functional group. There are cases. Thereafter, the protecting group can be removed as necessary to obtain the desired compound.
  • functional groups include a hydroxyl group, a carboxyl group, and an amino group.
  • protective groups for these functional groups include “Protective”, “Groups”, “In” and “Organic” by Greene and Wuts.
  • L 1 represents a leaving group
  • This production method is a method for producing the compound (I) of the present invention by a cyclization reaction between the compound (II) and the compound (III).
  • the leaving group for L 1 include black mouth, promo, methoxy, methylsulfur and the like.
  • Reactions include ethers such as tetrahydrofuran (THF), 1,4 dioxane, diglyme, alcohols such as methanol, ethanol, propanol, butanol or ⁇ , ⁇ dimethylformamide (DMF), dimethylimidazolidinone, di
  • THF tetrahydrofuran
  • 1,4 dioxane diglyme
  • alcohols such as methanol, ethanol, propanol, butanol or ⁇ , ⁇ dimethylformamide (DMF), dimethylimidazolidinone, di
  • the reaction can be carried out in a solvent such as methylacetamide or DMSO or an aprotic polar solvent at room temperature or under heating conditions.
  • This production method is a method for producing the compound (I) of the present invention by a compound (IV) force alkylation reaction.
  • a compound (IV) force alkylation reaction In the alkylation reaction in this step, sodium hydride, potassium hydride, butyllithium, lithium diisopropylamide or the like can be used as the base, and the corresponding alkyl halide, dihalogen-alkane or the like can be used as the electrophilic reagent.
  • the reaction can be carried out in a solvent such as an ether or an aprotic polar solvent under cooling, at room temperature or under heating conditions.
  • phase transfer catalyst such as tetra-n-butylammodium.
  • This production method is a method for producing the compound (I) of the present invention by cyclization reaction between the activated carboxylic acid derivative compound (V) and the compound (VI).
  • the leaving group for L 2 include black mouth, bromo, fluoro, and acyloxy.
  • Reaction is ether Can be carried out in a solvent such as alcohols, alcohols or aprotic polar solvents at room temperature or under heating conditions.
  • an acid such as an organic acid such as acetic acid or P-toluenesulfonic acid, or a mineral acid such as sulfuric acid or hydrochloric acid.
  • This production method is a method for obtaining the compound (I) of the present invention by reacting the compound ( ⁇ ) with the compound (vm).
  • the reaction is carried out using an equivalent amount of compound ( ⁇ ) and compound (vm), or an excess of one of them, in an alcohol, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, acetic acid, etc. in a solvent inert to the reaction.
  • the reaction can be performed without solvent, at room temperature or under heating, preferably under heating.
  • an acid such as acetic acid, organic acids such as P-toluenesulfonic acid, and mineral acids such as sulfuric acid and hydrochloric acid. It may also be advantageous to perform the reaction using microwaves.
  • R 4 ° is C alkyl, halogeno lower alkyl, lower substituted with cycloalkyl.
  • Alkyl, cycloalkyl, aryl, lower alkylene-aryl or lower alkylene-aromatic heterocyclic group is shown. The same applies below. )
  • This production method is a method for obtaining the compound (Ia) of the present invention by reductive alkylation of the compound (IX).
  • an equivalent amount of compound (IX) and aldehyde or ketone corresponding to R 4Q is used in an excess amount of H or one, and inactive in the reaction with alcohols, ethers, etc. in the presence of a reducing agent.
  • the cooling power can be carried out with heating under reflux.
  • 3 examples are sodium cyanide sodium borohydride, sodium triacetoxyborohydride, sodium borohydride and the like. It may be preferable to carry out the reaction in the presence of a dehydrating agent such as molecular sieves, or an acid such as acetic acid, hydrochloric acid, titanium (IV) isopropoxide complex. Depending on the reaction, when an imine formed in the reaction system as an intermediate can be stably isolated, a separate reduction reaction may be performed after obtaining the imine.
  • a dehydrating agent such as molecular sieves
  • an acid such as acetic acid, hydrochloric acid, titanium (IV) isopropoxide complex.
  • L 3 represents a leaving group
  • R 41 represents a lower alkyl, aryl or aromatic heterocyclic group. The same shall apply hereinafter.
  • This production method is a method in which the compound (IX) and the compound (X) are reacted to obtain the compound (Ib) of the present invention.
  • examples of the leaving group for L 3 include black mouth, bromo, and fluoro.
  • compound (IX) and compound (X) are used in the same amount or in an excess amount, and ethers, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, 1,2-dichloroethane or chloroform, and aprotic polar solvents.
  • the reaction can be carried out under cooling to heating in a solvent inert to the reaction.
  • the reaction proceeds smoothly in the presence of an organic base such as triethylamine, ⁇ , ⁇ -diisopropylethylamine or ⁇ ⁇ ⁇ -methylmorpholine, or an inorganic base such as potassium carbonate or sodium carbonate.
  • the raw materials used in the production of the compound of the present invention are, for example, by applying the following method, the method described in Reference Examples described later, a known method, a method obvious to those skilled in the art, or a modification thereof. Can be manufactured.
  • Compound (VII) can be produced by a cyclization reaction between compound (II) and compound (XI).
  • examples of the leaving group for L 4 include black mouth, bromo, fluoro, and hydroxy.
  • the reaction is carried out by condensing (II) and (XI) at room temperature or under heating conditions in a solvent such as an aprotic polar solvent such as a halogenated hydrocarbon, and the resulting diacyl is converted to phosphorus oxychloride or trifluoromethanesulfone. It can be produced by the action of a dehydrating agent such as an acid anhydride.
  • a dehydrating agent such as an acid anhydride.
  • reacting in the presence of an organic base such as triethylamine, ⁇ , ⁇ -diisopropylethylamine or pyridine, or an inorganic base such as potassium carbonate or sodium carbonate may facilitate the reaction. May be advantageous.
  • Boc means a tert-ptoxycarbon group. The same applies hereinafter.
  • Compound (IX) can be produced by deprotecting compound (XIII).
  • Deprotection of the Boc group can be carried out by a method commonly used by those skilled in the art. For example, it can be carried out by the method described in “Protective ⁇ Groups ⁇ Organic ⁇ Synthesis”.
  • Compound (XIII) can be produced from compound (XII) and compound (III) in the same manner as in the first production process.
  • the compound of the present invention produced as described above is isolated or purified as a salt by leaving it as it is or subjecting it to a conventional salt formation treatment. Isolation and purification are performed by applying ordinary chemical operations such as extraction, concentration, distillation, distillation, crystallization, filtration, recrystallization, and various chromatography.
  • Various isomers can be isolated by conventional methods utilizing the difference in physicochemical properties between isomers.
  • a racemic mixture can be converted to an optically pure heteroisomer by a general racemic resolution method, such as a method of optical resolution by diastereomeric salt with a general optically active acid such as tartaric acid.
  • the diastereomeric mixture can be separated by, for example, fractional crystallization or various types of chromatography.
  • An optically active compound can also be produced by using an appropriate optically active raw material.
  • a pharmaceutical composition containing the compound of the present invention or one or more of pharmaceutically acceptable salts thereof as an active ingredient comprises a carrier carrier, excipient, and other additives for commonly used formulations. It is prepared into tablets, powders, fine granules, granules, capsules, pills, solutions, injections, suppositories, ointments, patches, etc. and administered orally or parenterally.
  • the clinical dose of the compound of the present invention for humans is appropriately determined in consideration of the symptoms, body weight, age, sex, etc. of the patient to which it is applied.
  • the daily dose is usually about 0.0001 per body weight. ⁇ 50 mg / kg, preferably about 0.001 to 10 mg / kg, more preferably 0.01 to 1 mg / kg, which is administered once or divided into 2 to 4 times.
  • the daily dose is about 0.0001 to 1 mg / kg, preferably about 0.0001 to 0.1 mg / kg per body weight, and is administered once to several times a day. Since the dose varies depending on various conditions, a sufficient effect may be obtained if the dose is less than the above dose range.
  • the solid composition for oral administration tablets, powders, granules and the like are used.
  • one or more active substances are present in at least one inert diluent such as lactose, mannitol, glucose, hydroxypropyl cellulose, microcrystalline cellulose, starch, poly Mixed with bull pyrrolidone, magnesium metasilicate aluminate, etc.
  • the composition contains additives other than inert diluents, for example, lubricants such as magnesium stearate, disintegrating agents such as calcium calcium glycolate, stabilizers, solubilizing agents and the like according to conventional methods. It may be. If necessary, tablets or pills may be coated with sugar coating such as sucrose, gelatin, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose phthalate, or a gastric or enteric film.
  • Liquid compositions for oral administration include pharmaceutically acceptable emulsions, solutions, suspensions, syrups, elixirs, and the like, commonly used inert diluents, For example, purified water and ethanol (EtOH) are included.
  • the composition may contain adjuvants such as wetting agents and suspending agents, sweeteners, flavors, fragrances and preservatives.
  • Injections for parenteral administration include sterile aqueous or non-aqueous solutions, suspensions, and emulsions.
  • aqueous solutions and suspensions include distilled water for injection and physiological saline.
  • non-aqueous solutions and suspensions include propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oils such as olive oil, alcohols such as EtOH, and polysorbate 80.
  • Such a composition may further contain auxiliary agents such as preservatives, wetting agents, emulsifiers, dispersants, stabilizers, and solubilizing agents. These are sterilized, for example, by filtration through a bacteria-retaining filter, blending with a bactericide, or irradiation. These can also be used by producing a sterile solid composition and dissolving it in sterile water or a sterile solvent for injection before use.
  • the number in front of the substituent indicates the substitution position, and thus 4-C ⁇ 5-F, for example, indicates 4-chloro-5-fluoro.
  • Syn production method (number indicates production using the corresponding raw material in the same manner as the example compound having the number as an example number), RSyn: production method (the number is the production example number) This indicates that the product was produced using the corresponding raw material in the same manner as in the production example compound.
  • Production Example 4 2- (3 Chloro-2 chalcone) 2-methylpropanecarboxylic acid is obtained by reacting 2-methylpropane-tolyl and potassium hydroxide in ethylene glycol under heating. It was.
  • Ethyl (1-oxide pyridine-4-inole) acetate was obtained by reacting ethyl pyridine-4-yl acetate and methacro-benzoic acid peracid benzoate in di-cyclo methan and saturated aqueous sodium bicarbonate at room temperature.
  • Acetyl 2-anilino 2-methylpropanoate was obtained by reacting a phosphorus, 2-ethyl bromoisobutyrate and potassium carbonate in DMF at 90 ° C.
  • Lithium amide obtained from THF solution of dicyclohexylamine and 1.6M n-butyllithium / hexane solution, toluene solution of cyclobutanecarboxylate ethyl, bis (dibenzylideneacetone) palladium, 2-bromopyridine and 10% tert- Ethyl 1-pyridine-2-yl-cyclobutanecarboxylate was obtained by reacting a mixture of butylphosphine / hexane solution at room temperature.
  • Ethyl 2- (5-iodo-2-cell) -2-methylpropanoate was heated and stirred at 95 ° C with methyl difluoro (fluorosulfol) acetate and copper iodide in DMF.
  • Ethyl 2-methyl-2- [5- (trifluoromethyl) -2-chel] propanoate was obtained.
  • N 2-dicyclopropylacetamide was obtained by reacting cyclopropylacetic acid with cyclopropylamine, HOBt 'monohydrate and WSC' 1 hydrochloride in dichloromethane at room temperature.
  • Methyl trifluoromethanesulfonate (1.61 ml) was added to N-cyclopropylcyclopropanecarboxamide (1.67 g) and heated at 60 ° C. for 30 minutes.
  • Toluene 25 ml
  • triethylamine (3.97 ml)
  • 2-methyl 2- (2 chalc) propanohydrazide (1.64 g) were added to the resulting mixture, and the mixture was stirred at 60 ° C for 10 hours and at 100 ° C for 12 hours. did.
  • the reaction solution is black mouth form (100m
  • the mixture was diluted with 1), washed successively with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate (100 ml) and saturated brine (50 ml), the organic layer was dried and concentrated under reduced pressure.
  • the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (black mouth form: methanol).
  • the resulting solid was washed with jetyl ether, and 3, 4-dicyclopropyl-5- [1-methyl-1- (2-chel) ethyl] -4H- 1, 2, 4-triazole (colorless solid) 813 mg was obtained.
  • the mixture was stirred at ° C for 2 hours. After distilling off the reaction solution under reduced pressure, it was diluted with chloroform and saturated sodium bicarbonate water.
  • the obtained residue was dissolved in dichloromethane (20 ml), tris (dimethylamino) sulfur (trimethylsilyl) difluoride (861 mg) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 15 hours.
  • the reaction mixture was diluted with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate (40 ml) and extracted with black mouth form (20 mk2).
  • the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography. The obtained solids were washed with jetyl ether, respectively.
  • Sulfur trifluoride dimethoxyethylamino complex (175 ⁇ 1) is dissolved in dichloromethane (10 ml) and cooled under ice-cooling.
  • the reaction solution was diluted with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, and extracted with chloroform.
  • Example 33 4-dicyclopropyl-5— ⁇ 1 [5— (difluoromethyl) -2-ethyl] -1-methylethyl ⁇ - 4H— 1, 2, 4-triazole (87 mg) (Example 31) was obtained from the highly polar product ⁇ 5— [1 (4,5-dicyclopropyl-4H— 1, 2, 4 triazole -3- L) -1-methylethyl] -2-chel ⁇ methanol (23 mg) (Example 32) was obtained. [0141] Example 33
  • the obtained residue was dissolved in dichloromethane (3 ml), triethylamine (62 ⁇ 1) and trifluoromethanesulfonic anhydride (361) were added at -78 ° C, and the mixture was naturally warmed to room temperature. Stir for hours.
  • the reaction solution was diluted in saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and extracted with black mouth form.
  • the obtained solid was diluted with ethyl acetate, tetraethyl acetate hydrogen acetate (0.2 ml) was added, and the mixture was concentrated under reduced pressure.
  • reaction solution was cooled to room temperature, diluted with ethyl acetate, washed successively with water, 1M aqueous sodium hydroxide solution, aqueous citrate solution and saturated brine, and then dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • the solvent was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was washed with diisopropyl ether to give 1- ⁇ 5- [1- (5-chloro-2-chloro) -1-methylethyl] -4-cyclopropyl-4H. — 1, 2, 4-Triazol-3-yl ⁇ cyclopropanol (532 mg) was obtained as a white solid.
  • Examples 48 to 284 shown in Tables 22 to 59 described later were produced using the corresponding raw materials.
  • Tables 22 to 74 show the structures and physicochemical data of the example compounds.
  • Tables 75 to 82 below show structures of other compounds of the present invention. These can be easily produced by using the production methods described above, the methods described in the examples, methods obvious to those skilled in the art, or variations thereof.
  • the compound of the present invention has an excellent 11-HSD1 inhibitory action, hyperglycemia, insulin resistance, obesity, hyperlipidemia, hypertension, osteoporosis, glaucoma, and glaucoma associated with 11 ⁇ -HSD1 are recognized. It is useful as a prophylactic / therapeutic agent for diseases such as decreased intellectual function, especially diabetes and insulin resistance.

Abstract

【課題】11β-ヒドロキシステロイド デヒドロゲナーゼ タイプ１（１１β－ＨＳＤ１）が関与する疾患、特に糖尿病、インスリン抵抗性の治療に用いることができる化合物の提供。 【解決手段】トリアゾール環の３位が３置換メチル基で置換されており、５位が低級アルキル、シクロアルキル等で置換されているトリアゾール誘導体またはその製薬学的に許容される塩が強力な１１β－ＨＳＤ１阻害活性を有することを見出した。また、本発明のトリアゾール誘導体は優れた血糖低下作用を示したことから糖尿病、インスリン抵抗性の治療に用いることができる。

Description

明 細 書
トリァゾール誘導体またはその塩
技術分野
[0001] 本発明は、医薬、殊に糖尿病、インスリン抵抗性等、 11 β -ヒドロキシステロイドデヒ ドロゲナーゼタイプ 1の関与する疾患の治療または予防薬として有用な新規なトリア ゾール誘導体またはその製薬学的に許容される塩に関する。
背景技術
[0002] ダルココルチコイドは高血糖、インスリン抵抗性、肥満、高脂血症、高血圧などの代 謝異常を惹起するホルモンであり、副腎力ゝら産生されるのみならず組織レベルで不 活性型カゝら活性型に変換され、その受容体を介して作用する。
[0003] 11 β -ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ (11 β -HSD)はこの変換を触媒する酵素 であり、 2つのサブタイプが存在することが知られている。 11 j8 -ヒドロキシステロイドデ ヒドロゲナーゼタイプ 1(11 -HSDl)は不活性型を活性型に変換する酵素で肝臓で 発現が高ぐ 11 β -ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼタイプ 2 (11 β -HSD2)は活 性型を不活性型に変換する酵素で腎臓で発現が高い。 11 iS -HSDlと代謝疾患の関 係として、肥満者の脂肪組織における 11 β -HSD1の活性亢進が知られており（非特 許文献 1)、 11 j8 - HSD1活性が肥満度の指標である BMI、インスリン抵抗性の指標で ある HOMA-IR、空腹時血糖値と高い相関を示すことが報告されている（非特許文献 2)。また、脂肪組織選択的に 11 iS -HSDlを過剰発現させたトランスジヱニックマウス は、脂肪組織内のダルココルチコイドが上昇し、インスリン抵抗性、内臓脂肪型肥満、 高脂血症、高血圧を呈すこと (非特許文献 3及び 4)、 11 |8 -HSD1ノックアウトマウスは 、耐糖能改善、血中トリグリセリドの低下、 HDL-コレステロールの上昇を呈すこと (非 特許文献 5)が報告されて ヽる。
[0004] これらのこと力ら、 11 -HSD1選択的阻害薬は活性型ダルココルチコイドへの変換 を阻害することで組織内ダルココルチコイド作用を抑え、結果としてダルココルチコィ ドにより惹起される高血糖、インスリン抵抗性、肥満、高脂血症、高血圧などの代謝異 常を是正することが期待される。 [0005] さらに非選択的 11 β -HSD阻害薬カルべノキソロン力 マウス脾 β -細胞で不活性グ ルココルチコイド添カ卩によるインスリン分泌低下を改善することが報告されており（非 特許文献 6)、 11 -HSD1阻害薬はインスリン抵抗性を改善するだけでなぐインスリ ン分泌を促進して高血糖を是正する可能性がある。
[0006] 他に 11 |8 -HSD1が関与する疾患として、骨粗鬆症 (非特許文献 7)、緑内障 (非特 許文献 8)、認知機能の低下 (非特許文献 9)が知られており、 11 - HSD1阻害薬によ るその改善効果が期待される。
[0007] 11 β -HSD1阻害作用を有するトリァゾール誘導体として、以下の特許文献 1〜9が 知られている。
特許文献 1では、式 (Α)で示されるトリァゾール誘導体が報告されている。しかしな がら、本発明化合物の Α及び Βに相当する部分がない点で本発明化合物とは異なる
[化 1]
Figure imgf000004_0001
(式中、 R1は置換されていてもよいァダマンチルを、 Xは CHまたは単結合を、 Zは Sま
2
たは単結合を示す。他の記号は当該公報参照。 )
特許文献 2では、式 (B)で示されるトリァゾール誘導体が報告されている。しかしな がら、本発明化合物の A及び Bに相当する構造がない点で異なる。
[化 2]
Figure imgf000004_0002
(式中、 R1はァリールカルボ-ル、 - (CH ) -ァリール及び- (CH ) -ヘテロァリールから
2 n 2 n
選択される基を意味する。他の記号は当該公報参照。 )
特許文献 3及び 4では、式 (C)で示されるトリァゾール誘導体が報告されている。し かしながら、置換されて!、てもよ 、フエニル環が炭素原子 1原子を介してトリァゾ 環と結合して 、る点で本発明化合物とは異なる。
[化 3]
Figure imgf000005_0001
(式中、 R2と R3が分離している場合、 R3はそれぞれ置換されていてもよい C アルキ
1-14 ル、 C アルケニル、 SC アルキル、 C ァリール、ヘテロサイクル及びへテロアリー
2-10 1-6 6-10
ルから選択される基を示す。 Aと Bが分離している場合、 Aはハ口、それぞれ置換され ていてもよい C アルキル、 OC アルキルまたはフエ二ルを、 Bは H、ハ口、それぞれ
1-6 1-6
置換されていてもよい C アルキル、 OC アルキル、 SC アルキル、 C ァルケ-ル
1-6 1-6 1-6 2-6
、フエ-ルまたはナフチルを示す。他の記号は公報参照）
特許文献 5では、式 (D)で示されるトリァゾール誘導体が報告されて 、る。しかしな がら、トリァゾール環の 3位又は 5位が酸素原子、又は硫黄原子で結合している点で 異なる。
[化 4]
Figure imgf000005_0002
(式中、 Xは 0または Sを示す。他の記号は当該公報参照。 )
特許文献 6では、式 (E)で示されるトリァゾール誘導体が報告されている。し力しな がら、トリァゾール環が縮環している点で本発明化合物とは異なる。
Figure imgf000005_0003
(式中の記号は当該公報参照。 )
特許文献 7では、式 (F)で示されるトリァゾール誘導体が報告されている。しかしな がら、本発明化合物の R1に相当する Ar1がへテロァリールの場合、 Z-Ar2がフエ-ルで ある化合物しか実施例として開示されて 、な 、。
[化 6]
Figure imgf000006_0001
(式中の記号は当該公報参照。 )
[0013] 特許文献 8では、広範な化合物を含む式 (G)で示される化合物が報告されて!ヽる。
しかしながら、本発明化合物の A及び Bに相当する置換基を有する化合物では、本 発明化合物の R1に相当する部分がァリールである化合物しか実施例として開示され ていない。
[化 7] ( G )
Figure imgf000006_0002
(式中、 R1は水素原子または置換されていてもよい環状基を、 R2は置換されていても よい環状基を、 Arは置換されていてもよい 5または 6員芳香族複素環を、 L1及び L2は 同一または異なって（1)結合手 (2)置換されて!、てもよ 、2価の炭化水素基等を示す o )
[0014] 本出願人により出願され本願の優先日後に公開された特許文献 9では、式 (H)で 示されるトリァゾール誘導体が報告されている。し力しながら、式 (H)の R3が本発明発 明化合物の R3に記載の基である具体的化合物は開示されて 、な 、。
[化 8]
Figure imgf000006_0003
(式中の記号は当該公報参照。 )
また、特許文献 10では式 ωで示されるトリァゾール誘導体が抗精神病薬、鎮痛薬 として有用であることが報告されており、 Ν-[2-(4-クロ口フエ-ル)ェチル]- Ν-メチル -1 -(5-メチル -4-フエ-ル -4Η-1,2,4-トリァゾール -3-ィル)シクロへキス- 2-ェン- 1-アミ ンが実施例として記載されている。し力しながら、 I l j8 - HSD1阻害作用や糖尿病治療 に対する有効性にっ 、ての記載はな 、。
Figure imgf000007_0001
(式中の記号は当該公報参照。 )
特許文献 11では、式 (K)で示されるトリァゾール誘導体が鎮静薬、精神安定薬、抗 不安薬として有用であることが報告されており、（5-クロ口- 2-{3-[1- (ジメチルァミノ)シ クロプロピル] -5-メチル -4H-1,2,4-トリァゾール -4-ィル }フエニル) (2-クロ口フエニル)メ タノンが実施例として記載されている。し力しながら、 I l j8 - HSD1阻害作用や糖尿病 治療に対する有効性にっ 、ての記載はな 、。
[化 10]
Figure imgf000007_0002
(式中の記号は当該公報参照。 )
非特許文献 1 :ラスク'ィ—（Rask E.)ら、「ザ'ジャーナル'ォブ 'タリ-カル 'エンドクラ ィノロシ一'アンド'メタボリズム (The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism)」 、（米国）、 2001年、第 86卷、 p.1418-1421 非特許文献 2 :リンゼイ'アール'エス（Lindsay R.S.)ら、「ザ'ジャーナル'ォブ 'タリ- カル'エンドクライノロジ一'アンド'メタボリズム（The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism) J、 2003年、第 88卷、 p.2738-2744
非特許文献 3：マスザキ ·ェイチ（Masuzaki H.)ら、「サイエンス (Science)」、（米国）、 2 001年、第 294卷、 p.2166-2170
非特許文献 4 :マスザキ 'エイチ（Masuzaki H.)ら、「ザ'ジャーナル'ォブ 'タリ-カル' インべスティゲーシヨン（The Journal of Clinical Investigation)」、（米国）、 2003年、第 112卷、 p.83-90
非特許文献 5 :モートン'ェヌ 'ェム（Morton N. M.)ら、「ザ'ジャーナル'ォブ 'バイオ ロジカル 'ケミストリー（The Journal of Biological Chemistry)」、（米国）、 2001年、第 27 6卷、 P.41293- 41300
非特許文献 6：ダバニ ·ビー（Davani B.)ら、「ザ'ジャーナル ·ォブ ·バイオロジカル ·ケ ミストリー（The Journal of Biological Chemistry)」、（米国）、 2000年、第 275卷、 p.3484 1-34844
非特許文献 7 :ターパ一'ェム 'エス（Cooper M.S.)ら、「ボーン（Bone)」、（米国）、 200 0年、第 27卷、 p.375-381
非特許文献 8 :ラウズ'エス（Rauz S.)ら、「インべスティゲーティブ'オフサルモロジ一' アンド'ビジユアノレ'サイエンス (Investigative Opthalmology & Visual Science)」、（米 国）、 2001年、第 42卷、 p.2037-2042
非特許文献 9 :サンディープ 'ティ一'シー（Sandeep T. C.)ら、「プロシーデイング'ォ ブ ·ザ'ナショナノレ'アカデミー ·ォブ ·サイエンス（Proceedings of the National Academ y of Sciences)」、 (米国）、 2004年、第 101卷、 p.6734-6739
特許文献 1：国際公開第 03/65983号パンフレット
特許文献 2：米国特許出願公開第 2004/133011号明細書
特許文献 3：国際公開第 03/104207号パンフレット
特許文献 4 :国際公開第 03/104208号パンフレット
特許文献 5：国際公開第 04/089367号パンフレット
特許文献 6：国際公開第 04/089380号パンフレット 特許文献 7 :国際公開第 05/044192号パンフレット
特許文献 8：特開 2005-170939号公報
特許文献 9：国際公開第 06/030805号パンフレット
特許文献 10：米国特許第 4577020号明細書
特許文献 11：米国特許第 3907821号明細書
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0018] 上記文献に記載された 11 β - HSD1阻害剤は効力、選択性、安全性、経済性のい ずれかの点で満足できるものではなぐ優れた選択的 11 j8 - HSD1阻害剤の提供が切 望されている。
課題を解決するための手段
[0019] このような状況下、本発明者らは、糖尿病、インスリン抵抗性の改善が期待できる 11 jS - HSD1阻害作用を有する化合物について、鋭意研究したところ、本発明の新規な トリァゾール誘導体またはその塩が 11 β -HSD1に優れた選択的阻害作用を有するこ とを見出し、本発明を完成させた。また、これらの化合物は、従来知られている 11 j8 - HSD1阻害剤と比較して、例えば in vivoでの薬効 (血糖低下作用及び/又はトリダリ セリド低下作用等)、経口吸収性若しくは代謝安定性等の体内動態、または、薬物相 互作用を起こす懸念のあるシトクローム p450 (Cytochrome p450 ;CYP)阻害作用との 選択性等、効力、選択性、安全性、経済性のいずれかの点で優れていることから有 用である。
[0020] 即ち、本発明は、 11 β - HSD1阻害剤として有用な、下記式 (I)で示されるトリァゾー ル誘導体またはその製薬学的に許容される塩に関する。
[化 11]
Figure imgf000009_0001
[式中の記号は、以下の意味を示す。
R1 :ヘテロ環基、または、 -N(R°)- R4。 ただし、 R1におけるヘテロ環基は置換されて 、てもよ!/、。
R°： -Hまたは低級アルキル。
R4： C アルキル、ハロゲノ低級アルキル、シクロアルキルで置換された低級アルキル
1-7
、シクロアルキル、ァリール、低級アルキレン-ァリール、低級アルキレン-芳香族へテ 口環基、 -s(o) -低級アルキル、 -s(o) -ァリールまたは- s(o) -芳香族へテロ環基。
2 2 2
ただし、 R4におけるシクロアルキル、ァリール及び芳香族へテロ環基はそれぞれ置換 されていてもよい。
A及び B :同一若しくは互いに異なって、低級アルキル。あるいは、 Aと Bがー体となつ て、これらが結合して 、る炭素原子とともに置換されて 、てもよ 、シクロアルキル環を 形成していてもよい。
R2 :低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、シクロアルキル、ァリール、低級アルキレ ン- CO R°、低級アルキレン-シクロアルキル、低級アルキレン-ァリールまたは低級ァ
2
ルキレン-芳香族へテロ環基。
ただし、 R2におけるシクロアルキル、ァリール及び芳香族へテロ環基はそれぞれ置換 されていてもよい。
R3 :- H、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、 -OR0, -CO R°、シクロアル
2
キル、低級アルキレン-シクロアルキルまたは飽和へテロ環基。
ただし、 R3におけるシクロアルキル及び飽和へテロ環基はそれぞれ置換されて ヽても よい。
ただし、
N- [2- (4-クロ口フエ-ル)ェチル]- N-メチル -1- (5-メチル -4-フエ-ル- 4H- 1,2,4-トリア ゾール -3-ィル)シクロへキス- 2-ェン- 1-ァミン、及び
(5-クロ口- 2-{3-[1- (ジメチルァミノ)シクロプロピル] -5-メチル -4H-1,2,4-トリァゾール- 4-ィル }フエ-ル )(2-クロ口フエ-ル)メタノンを除く。以下同様。 ]
また、本願は、一般式 (I)で示されるトリァゾール誘導体またはその製薬学的に許容 される塩と、製薬的に許容される担体とからなる医薬組成物、殊に、 11 18 -ヒドロキシ ステロイドデヒドロゲナーゼ.タイプ 1阻害剤、インスリン抵抗性改善薬または糖尿病の 予防若しくは治療薬である医薬組成物にも関する。 更に、本願は、 11 j8 -ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ 'タイプ 1阻害剤、インスリ ン抵抗性改善薬、糖尿病の予防又は治療薬の製造のための、式 (I)で示される化合 物又はその製薬学的に許容される塩の使用、並びに、式 (I)で示される化合物又は その製薬学的に許容される塩の有効量を患者に投与することからなる、糖尿病の予 防又は治療方法にも関する。
即ち、（1)式 (I)記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩と、製薬学的に 許容される担体とからなる医薬組成物。
(2) 11 18 -ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ 'タイプ 1阻害剤である（1)記載の医薬 組成物；
(3)インスリン抵抗性改善薬である（1)記載の医薬組成物。
(4)糖尿病の予防又は治療薬である（1)記載の医薬組成物。
(5) 11 18 -ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ 'タイプ 1阻害剤、インスリン抵抗性改 善薬あるいは糖尿病の予防又は治療薬の製造のための、式 (I)記載の化合物または その製薬学的に許容される塩の使用。
(6)式 (I)記載の化合物またはその塩の有効量を患者に投与することを含む、糖尿 病の予防または治療方法。
発明の効果
本発明化合物の優れた 11 β - HSD1選択的阻害作用は、以下に示す試験方法によ り確認された c
(1)ヒト 11 β -HSD1 · 11 18 - HSD2阻害活性測定試験
11 18 - HSD1阻害活性測定の手順は、以下の通りである。なお酵素反応および測定 は 384ゥエルプレートを用いて行った。酵素は文献（Walker E.A.ら、 Journal of Biologi cal Chemistry, 2001年、第 276卷、 p.21343-21350)に従って調製した。反応は 10 mM リン酸緩衝液（PH6.6)、 200 nMコルチゾン、 40 M還元型ニコチンアミドアデニン ジヌクレオチドリン酸 (NADPH)、ヒト組換え体 11 j8 - HSD1からなる反応液に種々の濃 度の被験化合物を加えた後、室温で 1時間インキュベーションすることで行った（10 μ 1/ゥエル)。被験化合物はジメチルスルホキシド（DMSO)に溶解し、反応液中 DMS 0濃度が 1%になるよう調製した。酵素反応後、コルチゾルを時間分解蛍光測定法 (Ho mogeneous time-resolved fluorescence (HTRF) )を用いて検出することで酵素阻害活 性を測定した。 400 μ Μカルべノキソロンを含む XL-665標識コルチゾルおよびクリプ テート（Cryptate)標識コルチゾル抗体（シ一'アイ'エス'バイオ ·インターナショナル ( CIS bio international)社）をそれぞれ 5 μ 1/ゥェルカ卩ぇ、室温で 2時間インキュベーショ ン後、蛍光光度計（商品名：ディスカバリー（Discovery)、パーキンエルマ一（PerkinEl mer)社)を用いて蛍光強度を測定し、 2波長の蛍光強度比 (665nm/620nm)から酵素 阻害活性を算出した。
11 β - HSD2阻害活性測定は、酵素反応条件を除いて 11 β - HSD1阻害活性測定と 同じ方法で行った。酵素反応は 40 mMトリス-塩酸緩衝液 (Tris- HC1) (pH8.0) , 200 nMコルチゾル、 200 ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（NAD)、ヒト組換え体 11 i8 -HSD2からなる反応液に種々の濃度の被験物質をカ卩えた後、 37°Cで 2時間イン キュベーシヨンすることで行った（10 1/ゥエル）。
測定結果は、同一条件である 3ゥエルの値を平均して算出した。被験化合物の代わ りに DMSOを添カロした時の比を 0%とし、 11 β - HSD1または 11 β - HSD2を添カ卩しない 場合の比を 100%とし、被験化合物が 50%抑制する濃度を化合物阻害活性の IC として
50 算出した。
本発明の代表的化合物の IC 値を下記表 1に示す。尚、 Exは実施例番号を示す。
50
[表 1]
ヒ ト 11 /3 ヒ ト 11 /3
Ex
-HSDl (IC50/ ,u M) -HSD2 (IC50/ \1)
3 0.0079 >3
9 0.062 >30
57 0.070 >30
77 0.012 >10
85 0.034 >10
154 0.038 >30
167 0.070 >30
169 0.024 >10
172 0.019 >10
173 0.012 >10
198 0.025 >10
213 0.041 >10
280 0.0047 >3
281 0.0052 >3
283 0.0024 >3 以上の結果より、本発明化合物が 11 18 - HSD1を強力に阻害すること、また、本発明 化合物の 11 β - HSD1阻害活性が 11 β -HSD2に対して選択的であることが確認され た。
(2)ob/obマウス血糖低下試験
6% 2-ヒドロキシプロピル- β -シクロデキストリン（2- hydroxypropy卜 β -cyclodextrin) を溶媒に用いて化合物液を調製した。 9週齢雄性 ob/obマウス (血糖値 300mg/dL以 上)を用いて非絶食下で血糖値を測定後、血糖値が均等になるよう無作為に群分け した。被験化合物を一日二回 9日間反復経口投与 (10mg/kg,bid)し，最終投与 12時間 後の血糖値を測定した (n=6)。血糖値は、へノリンコートしたガラスキヤビラリ一に採血 し、遠心分離して得られるへパリン血漿中のグルコース量 (mg/dL)を比色定量するこ とで測定した。
その結果、実施例化合物 3が 27%、実施例化合物 154が 21%、実施例化合物 167が 24%、実施例化合物 172が 27%、、実施例化合物 280が 35%の血糖低下作用を示し、本 発明化合物が優れた血糖低下作用を有することが確認された。
(3)ob/obマウストリグリセリド低下試験 6% 2-ヒドロキシプロピル- β -シクロデキストリンを溶媒に用いて化合物液を調製した 。 9週齢雄性 ob/obマウスを用いて非絶食下でトリグリセリド値を測定後、トリグリセリド 値が均等になるよう無作為に群分けした。被験化合物を一日二回 9日間反復経口投 与 (10mg/kg,bid)し，最終投与 12時間後のトリグリセリド値を測定した (n=6)。トリダリセリ ドは、へパリンコートしたガラスキヤビラリ一に採血し、遠心分離して得られるへパリン 血漿中のトリグリセリド量 (mg/dL)を比色定量することで測定した。
その結果、実施例化合物 3が 50%、実施例化合物 280が 42%のトリグリセリド低下作用 を示し、本発明化合物が優れたトリグリセリド低下作用を有することが確認された。
[0025] 上記の各試験の結果、本発明化合物は 11 β -HSD1阻害作用を有することが確認さ れた。このことから、 11 j8 - HSD1が関与する高血糖、インスリン抵抗性、肥満、高脂血 症、高血圧、骨粗鬆症、緑内障、認知機能の低下等の疾患、特に糖尿病、インスリン 抵抗性等の予防 ·治療薬などの疾患の治療剤として有用であることは明らかである。 発明を実施するための最良の形態
[0026] 本発明をさらに詳細に説明する。
本明細書中、「低級アルキル」、「低級アルケニル」、「低級アルキリデン」及び「低級 アルキレン」なる語は、特に断らない限りそれぞれ炭素数 1乃至 6個の直鎖または分 枝状であってもよ!/、炭化水素鎖を意味する。
従って、「低級アルキル」とは、 C のアルキルを意味し、具体的には例えば、メチル
1-6
、ェチル、プロピル、ブチル、ペンチル若しくはへキシル、又はイソプロピル若しくは te rt-ブチル等のこれらの構造異性体であり、好ましくはじ アルキルであり、より好ましく
1-5
はメチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、 tert-ブチルである。
[0027] 「低級アルケニル」とは、 C のァルケ-ルを意味し、二重結合は複数個有していて
2-6
もよい。具体的には例えば、ェテニル、プロぺニル、ブテュル、ペンテ-ル、へキセ- ル、ブタジェ-ル等が挙げられ、好ましくは C ァルケ-ルであり、より好ましくはェテ
2-3
-ル、 1 -プロべ-ル、 2 -プロべ-ル、 3-プロぺ-ルである。
[0028] 「低級アルキリデン」とは、低級アルキルの結合手を有する炭素原子力 水素を 1個 除去してなる遊離原子価が二重結合となる基を意味する。具体的にはメチリデン、ェ チリデン、プロピリデン、ブチリデン、ペンチリデン、へキシリデン等である。好ましくは C のアルキリデンであり、より好ましくはメチリデンである。
1-3
[0029] 「アルキレン」とは、アルキルの任意の位置の水素を 1個除去してなる 2価基を意味 する。「低級アルキレン」とは、 C のアルキレンを意味する。具体的にはメチレン、ェ
1-6
チレン、メチルメチレン、ジメチルメチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレン、へキシ レン等である。好ましくは C のアルキレンであり、より好ましくはメチレン、エチレン、メ
1-3
チノレメチレン、ジメチルメチレン、プロピレンである。
[0030] 「シクロアルキル」とは、 C の非芳香族の炭化水素環を意味し、架橋環ゃスピロ環
3-10
を形成していてもよい。また部分的に不飽和結合を有していてもよい。具体的には例 えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、シクロォクチ ル、シクロへキセ -ル、シクロブテュル、ァダマンチル、ノルボル-ル等が挙げられ、 好ましくは C のシクロアルキルであり、より好ましくはシクロプロピル、シクロブチル、
3-6
シクロブテュル、シクロペンチル若しくはシクロへキシルである。
[0031] Aと Bとが一体となって、これらが結合している炭素原子とともに形成する「シクロア ルキル環」とは同一炭素原子で A及び Bと結合して 、る、 C の非芳香族の炭化水
3-10
素環の 2価基を意味し、架橋環ゃスピロ環を形成していてもよい。また部分的に不飽 和結合を有していてもよい。具体的には例えば、シクロプロピル環（シクロプロパン- 1, 1-ジィル）、シクロブチル環（シクロブタン- 1,1-ジィル）、シクロペンチル環（シクロペン タン- 1,1-ジィル）、シクロへキサン環（シクロへキサン- 1,1-ジィル）、シクロブテュル環 (シクロブタ- 2-ェン- 1,1-ジィル）等が挙げられ、好ましくはじ のシクロアルキル環で
3-5
あり、より好ましくはシクロプロピル環、シクロブチル環、シクロブテニル環である。
[0032] 「ハロゲン」とは、ハロゲン原子を意味し、具体的には例えばフルォロ、クロ口、ブロ モ、ョード等が挙げられ、好ましくはフルォロ、クロ口である。
[0033] 「ハロゲノ低級アルキル」とは、前記「低級アルキル」の 1個以上の任意の水素原子 力 同一または互いに異なって前記「ハロゲン」で置換された基を意味する。具体的 には、トリフルォロメチル、ペンタフルォロェチル等が挙げられる。好ましくは、トリフル ォロメチルである。
[0034] 「ァリール」とは、単環乃至 3環の C の芳香族の炭化水素環を意味し、具体的には
6-14
、フエ-ル、ナフチル等が挙げられ、好ましくはフエ-ルである。 [0035] 「ヘテロ環」基とは、 i) 0、 S及び N力 選択されるへテロ原子を 1〜4個含有する単環 3〜8員（好ましくは 5〜7員）ヘテロ環、 ii)当該単環へテロ環と、単環へテロ環、ベン ゼン環、 C シクロアルキル力 なる群より選択される 1又は 2個の環とが縮環し形成さ
5-8
れる、 0、 S及び N力も選択されるへテロ原子を 1〜5個含有する二環式 8〜14員（好ま しくは 9〜： L 1員）ヘテロ環及び三環式 11〜20員（好ましくは 12〜15員）ヘテロ環、か らなる環基を意味する。環原子である S又は Nが酸化されォキシドゃジォキシドを形成 してもよい。「ヘテロ環」基として好ましくは、アジリジ -ル、ァゼチジル、ピロリジ -ル、 ピベリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ォキシラニル、ォキセタニル、テトラヒ ドロフラニル、テトラヒドロビラニル、モルホリニル、ホモモルホリニル、テトラヒドロチォ ビラニル、ピロリル、イミダゾリル、トリァゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジ -ル、ピ ラジュル、フリル、チェニル、ォキサゾリル、ォキサジァゾリル、チアゾリル、チアジアゾ リル、インドリル、ジヒドロイソインドリル、インドリジ -ル、ベンゾイミダゾリル、イミダゾ [1, 2-a]ピリジ-ル、キノキサリニル、キノリル、イソキノリル、キナゾリル、シンノエル、フタラ ジル、ベンゾフラニル、ベンゾチェニル、ベンゾォキサゾリル、ベンゾチアゾリル、カル バゾリル、キヌタリジ-ルであり、より好ましくは、ピベリジ-ル、テトラヒドロフラニル、ジ ヒドロイソインドリルである。
[0036] 「飽和へテロ環」基とは、上記「ヘテロ環」基のうち、飽和のへテロ環基であり、例え ば、アジリジニル、ァゼチジル、ピロリジニル、ピベリジニル、ピペラジニル、ホモピぺ ラジニル、ォキシラニル、ォキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロビラニル、モ ルホリニル、ホモモルホリニル、テトラヒドロチォビラ-ル等が挙げられる。好ましくは、 ピロリジニル、ピベリジニル、ピぺラジュル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロビラニル、 テトラヒドロチォピラニルであり、より好ましくは、ピベリジニル、テトラヒドロビラ-ルであ る。
[0037] 「芳香族へテロ環」とは、上記「ヘテロ環」基のうち、 0、 S及び N力 選択されるへテ 口原子を 1〜4個含有する単環 3〜8員、好ましくは 5乃至 7員の単環芳香族へテロ環 、及び、該芳香族へテロ環同士、又は該芳香族へテロ環がベンゼン環と縮環した二 又は三環式へテロ環を意味する。環原子である S又は Nが酸ィ匕されォキシドを形成し てもよい。例えば、ピリジル、ピリダジ -ル、ピリミジ -ル、ピラジ -ル、フリル、チェ-ル 、ピロリル、ォキサゾリル、イソキサゾリル、ォキサジァゾリル、チアゾリル、チアジアゾリ ル、イミダゾリル、トリァゾリル、テトラゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチェニル、ベンゾ ォキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、キナゾリ-ル、キノキ サリ -ル、シンノリ-ル等が挙げられる。好ましくは、ピリジル、ピリミジ -ル、ピラジュ ル、チェニル、ピロリル、チアゾリル、キノリルであり、より好ましくは、ピリジル、チェ- ルである。
[0038] 「置換されていてもよい」とは、「置換されていない」、あるいは「同一又は異なる 1〜
5個の置換基で置換された」ことを意味する。
[0039] 本明細書にぉ 、て、「置換されて 、てもよ 、」の語の許容される置換基としては、そ れぞれの基の置換基として、当該技術分野で通常用いられる置換基であれば 、ず れでもよい。
[0040] R1における置換されて 、てもよ 、「ヘテロ環基」にお 、て許容される置換基として好 ましくは、下記 G1群より選択される基が挙げられ、より好ましくは、ハロゲン、低級アル キル、ハロゲノ低級アルキル、シァ入 -0-低級アルキル及び- 0-ハロゲノ低級アルキ ルカ なる群より選択される基が挙げられ、さらに好ましくは、ハロゲン、低級アルキ ル及びハロゲノ低級アルキル力 なる群より選択される基が挙げられ、さらにより好ま しくは、ハロゲン及びハロゲノ低級アルキルカゝらなる群より選択される基が挙げられる
G1群：ノヽロゲン、低級アルキル、低級アルケ-ル、ハロゲノ低級アルキル、シァ入 -0 R°、 -0-ノヽロゲノ低級アルキル、低級アルキレン- OR°、低級アルキレン- 0-低級アル キレン-シクロアルキル、 - C(0)R°、 -CO R。及びォキソ。
2
[0041] R4におけるそれぞれ置換されて!、てもよ!/、「シクロアルキル」、「ァリール」及び「芳香 族へテロ環基」において許容される置換基として好ましくは、ハロゲン及び低級アル キル力 なる群より選択される基が挙げられ、より好ましくはハロゲンが挙げられる。
[0042] A及び Bがー体となって、これらが結合している炭素原子と一体となって形成する置 換されて!/、てもよ!/、「シクロアルキル環」にお!/、て許容される置換基として好ましくは、 ノ、ロゲン及び- OH力らなる群より選択される基が挙げられる。
[0043] R2における置換されていてもよい「ァリール」及び「芳香族へテロ環基」において許 容される置換基として好ましくは、ハロゲン、低級アルキル、 - ORQ及び- 0-ノヽロゲノ低 級アルキル力 なる群より選択される基が挙げられ、より好ましくはハロゲンが挙げら れる。
[0044] R2における置換されて!、てもよ!/、「シクロアルキル」にお 、て許容される置換基とし て好ましくは、ハロゲン、低級アルキル及びァリールカゝらなる群より選択される基が挙 げられ、より好ましくはハロゲンが挙げられる。
[0045] R3におけるそれぞれ置換されて!、てもよ!/、「シクロアルキル」及び「飽和へテロ環基」 において許容される置換基として好ましくは、ハロゲン、低級アルキル、 -OR0, - 0-ノヽ ロゲノ低級アルキル、 -CO R°、低級アルキリデン及びォキソ力もなる群より選択される
2
基が挙げられ、より好ましくは低級アルキルが挙げられる。
[0046] 一般式 (I)に示される本発明化合物における好ましい態様を以下に示す。
R1として好ましくは、置換されていてもよい芳香族へテロ環基であり、より好ましくは それぞれ置換されていてもよいピリジル、チェ-ル、ピロリル、キノリル、チアゾリル、ピ リミジルまたはビラジルであり、さらにより好ましくは、低級アルキル、ハロゲン及びノヽロ ゲノ低級アルキル力 なる群より選択される基でそれぞれ置換されて 、てもよ 、ピリジ ルまたはチェニルであり、特に好ましくは低級アルキル、ハロゲン及びノヽロゲノ低級 アルキルからなる群より選択される基で置換されて!、てもよ!/、チェ-ルである。
A及び Bとして好ましくは、メチルである。
あるいは、 Aと Bがー体となって、これらが結合する炭素原子とともに形成する環とし て好ましくは、それぞれ置換されて ヽてもよ ヽシクロブチル環又はシクロブテュル環 であり、より好ましくはそれぞれノヽロゲン若しくは- OHで置換されて 、てもよ 、シクロブ チル環又はシクロブテュル環であり、さらに好ましくはハロゲン又は- OHで置換され て！、てもよ 、シクロブチノレ環である。
R2として好ましくは、低級アルキル、シクロアルキル、低級アルキレン- (置換されてい てもよ 、ァリール)または低級アルキレン-芳香族へテロ環基であり、より好ましくは低 級アルキル、シクロアルキル又は低級アルキレン- (置換されて 、てもよ 、ァリール)で あり、さらにより好ましくはメチル、シクロプロピル、 - (CH ) -(ノ、ロゲンで置換されてい
2 2
てもよいフエ-ル）又は- (CH ) -ピリジルであり、さらに好ましくはシクロプロピル又は- ( CH ) -(ノ、ロゲンで置換されていてもよいフエ-ル）であり、さらにより好ましくはシクロ
2 2
プロピルである。
R3として好ましくは、低級アルキル又は置換されて 、てもよ 、シクロアルキルであり、 より好ましくは、低級アルキルで置換されていてもよいシクロアルキルであり、さらに好 ましくは、低級アルキルで置換されて ヽてもよ ヽシクロプロピルまたはシクロブチルで あり、さらにより好ましくは、メチルで置換されていてもよいシクロプロピルまたはシクロ ブチルであり、特に好ましくはシクロプロピルである。
更に上記の好ま 、基の組み合わせ力もなる化合物がより好ま 、。
また、一般式 (I)に示される本発明化合物における別の好ましいィ匕合物を以下に示 す。
(1) R3が、低級アルキル、又は、置換されていてもよいシクロアルキルである式 (I)記 載の化合物。
(2) A及び B力 ともにメチル；あるいは A及び Bがー体となって、これらが結合している 炭素原子とともに形成する環が、それぞれ置換されて 、てもよ 、シクロブチル環又は シクロブテニル環である（1)記載の化合物。
(3) R1が、置換されて!、てもよ 、芳香族へテロ環基である（2)記載の化合物。
(4) R2が、低級アルキル、シクロアルキル又は低級アルキレン- (置換されていてもよ V、ァリール)である（3)記載の化合物。
(5) R3が、低級アルキルでそれぞれ置換されて 、てもよ 、シクロプロピル又はシクロ ブチルである（4)記載の化合物。
(6) A及び Bが、ともにメチルである（5)記載の化合物。
(7) が、ハロゲン、低級アルキル及びノヽロゲノ低級アルキル力もなる群より選択され る基でそれぞれ置換されて!ヽてもよ ヽピリジル又はチェニルである（6)記載の化合物
(8) R2が、シクロプロピル又は- (CH ) - (ハロゲンで置換されていてもよいフエ-ル）で
2 2
ある（7)記載の化合物。
(9) 3-[1-(5-ブロモ - 2-チェ-ル) -1-メチルェチル ]- 4,5-ジシクロプロピル- 4H-1,2,4- トリァゾーノレ 2- (1- {5-シクロプロピル- 4- [2- (2,6-ジフルオロフヱ-ル)ェチル ]-4H- 1,2,4-トリァゾー ル -3-ィル }-1-メチルェチル)ピリジン、
3,4-ジシクロプロピル- 5-{1-メチル -1-[5- (トリフルォロメチル) - 2-チェ-ル]ェチル }-4 H-1, 2,4-トリァゾール、及び
3,4-ジシクロプロピル- 5-{1-[3-フルォロ -5- (トリフルォロメチル) -2-チェ-ル] -1-メチ ルェチル}-41"[-1,2,4-トリァゾール
力 なる群より選択される式 (I)記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
[0048] 式 (I)で示されるトリァゾール誘導体は、塩を形成する場合もあり、カゝかる塩が製薬 学的に許容される塩である限りにおいて本発明化合物に包含される。具体的には、 塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機塩や、ギ酸、酢酸、 プロピオン酸、シユウ酸、マロン酸、コノヽク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、 酒石酸、クェン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、 p-トルエンスルホン酸、ァス ノ ギン酸、グルタミン酸等の有機酸との酸付加塩、ナトリウム、カリウム、カルシウム、 マグネシウム等の金属を含む無機塩基、メチルァミン、ェチルァミン、エタノールアミ ン、リジン、オル-チン等の有機塩基との付加塩、アンモ-ゥム塩等が挙げられる。
[0049] また、本発明化合物には、置換基の種類によっては、不斉炭素原子を含む場合が あり、これに基づく光学異性体が存在しうる。本発明はこれらの光学異性体の混合物 や単離されたものをすベて包含する。また、本発明化合物は互変異性体が存在する 場合があるが、本発明にはこれらの異性体の分離したもの、あるいは混合物が含まれ る。また、ラベル体、即ち、本発明化合物の 1つ以上の原子を放射性同位元素若しく は非放射性同位元素で置換したィ匕合物も本発明に包含される。
[0050] さらに、本発明は本発明化合物の各種の水和物や溶媒和物及び結晶多形を有す る物質も包含される。なお、当然のことながら、本発明化合物は後記実施例に記載さ れた化合物に限定されるものではなぐ式 (I)で示される誘導体及びその製薬学的に 許容される塩のすべてを包含するものである。
[0051] なお、本発明化合物には、生体内において代謝されて本発明化合物に変換される 化合物、いわゆるプロドラッグもすベて包含される。本発明化合物のプロドラッグを形 成する基としては、 「プログレス'イン'メデイシン（Progress in Medicine)」、ライフサイ エンス'メデイカ社、 1985年、 5卷、 p.2157-2161に記載されている基や、廣川書店 199 0年刊「医薬品の開発」第 7卷分子設計 163-198ページに記載されている基が挙げら れる。
[0052] (製造法）
本発明化合物及びその製薬学的に許容される塩は、その基本骨格あるいは置換 基の種類に基づく特徴を利用し、種々の公知の合成法を適用して製造することがで きる。以下に代表的な製造法を例示する。なお、官能基の種類によっては、当該官 能基を原料乃至中間体の段階で適当な保護基、即ち、容易に当該官能基に転化可 能な基に置き換えておくことが製造技術上効果的な場合がある。しかるのち、必要に 応じて保護基を除去し、所望の化合物を得ることができる。このような官能基としては 例えば水酸基やカルボキシル基、アミノ基等を挙げることができ、それらの保護基とし ては例えばグリーン（Greene)及びウッツ（Wuts)著、「プロテクティブ'グループス 'イン 'オーガニック 'シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis)」、（米国）、第 3 版、ジョン'ウイレイ 'アンド'サンズ (John Wiley & Sons)社、 1999年に記載の保護基を 挙げることができ、これらを反応条件に応じて適宜用いればよい。
[0053] (第一製法）
[化 12]
R
Figure imgf000021_0001
(ID (HO (I)
(式中、 L1は脱離基を示す。 )
本製法は、化合物 (II)と化合物 (III)との環化反応により、本発明化合物 (I)を製造 する方法である。ここで、 L1の脱離基としては、例えば、クロ口、プロモ、メトキシ、メチ ルスルファ-ル等が挙げられる。反応はテトラヒドロフラン (THF)、 1,4 ジォキサン、 ダイグライム等のエーテル類、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール等の アルコール類または Ν,Ν ジメチルホルムアミド（DMF)、ジメチルイミダゾリジノン、ジ メチルァセトアミド、 DMSO等の非プロトン性極性溶媒等の溶媒中、室温下または加 熱条件下に行うことが出来る。化合物によっては、酢酸、 P-トルエンスルホン酸等の 有機酸、硫酸、塩酸等の鉱酸等の酸存在下反応を行うことが有利な場合がある。
[0054] (第二製法）
[化 13]
Figure imgf000022_0001
本製法は、化合物 (IV)力 アルキルィ匕反応により本発明化合物 (I)を製造する方 法である。本工程のアルキルィ匕反応は塩基として水素化ナトリウム、水素化カリウム、 ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド等を、求電子試薬として対応するアルキ ルハライド、ジハロゲンィ匕アルカン等を用いることができる。反応はエーテル類または 非プロトン性極性溶媒等の溶媒中、冷却下、室温下または加熱条件下に行うことが できる。
化合物によっては、テトラー n—プチルアンモ-ゥムョージド等の相間移動触媒存在 下反応を行うことが有利な場合がある。
[0055] (第三製法）
[化 14]
Figure imgf000022_0002
(式中、 L2は脱離基を示す。以下同様。 )
本製法は、活性化されたカルボン酸誘導体である化合物 (V)と化合物 (VI)との環 化反応により、本発明化合物 (I)を製造する方法である。ここで、 L2の脱離基としては 、例えば、クロ口、ブロモ、フルォロ、ァシルォキシ等が挙げられる。反応はエーテル 類、アルコール類または非プロトン性極性溶媒等の溶媒中、室温下または加熱条件 下に行うことが出来る。化合物によっては、酢酸、 P-トルエンスルホン酸等の有機酸、 硫酸、塩酸等の鉱酸等の酸存在下反応を行うことが有利な場合がある。
[0056] (第四製法）
[化 15]
Figure imgf000023_0001
(VII)
ϊα
本製法は、化合物 (νπ)と化合物 (vm)を反応させ、本発明化合物 (I)を得る方法 である。
反応は、化合物 (νπ)と化合物 (vm)とを等量若しくは一方を過剰量用い、アルコー ル類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、酢酸等、反応に不活性 な溶媒中、又は無溶媒下、室温下乃至加熱下、好ましくは加熱下で行うことができる 。化合物によっては酢酸、 P-トルエンスルホン酸等の有機酸、硫酸、塩酸等の鉱酸等 の酸存在下反応を行うことが有利な場合がある。また、マイクロ波を用いて反応を行う ことが有利な場合がある。
[0057] (第五製法）
[化 16]
Figure imgf000023_0002
(I
(式中、 R4°は C アルキル、ハロゲノ低級アルキル、シクロアルキルで置換された低級
1-7
アルキル、シクロアルキル、ァリール、低級アルキレン-ァリール又は低級アルキレン- 芳香族へテロ環基を示す。以下同様。 )
本製法は、化合物 (IX)を還元的アルキルィ匕して、本発明化合物 (I-a)を得る方法 である。 還元的アルキル化反応は、化合物 (IX)と R4Qに対応するアルデヒド又はケトンとを等 量 H若しくは一方を過剰量用い、還元剤の存在下、アルコール類、エーテル類類等、 反応に不活性な溶媒中、冷却化力 加熱還流下行うことができる。還元剤としては、 〃/ N
シアンィ匕水素化ホウ素ナトリウム、トリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ 素ナトリウム等が 3挙げられる。モレキュラーシーブス等の脱水剤、又は酢酸、塩酸、チ タ -ゥム (IV)イソプロポキシド錯体等の酸存在下に反応を行うことが好ましい場合が ある。反応によっては、中間体として反応系内に生成するイミン体を安定に単離でき る場合には、当該イミン体を得た後、別途還元反応を行ってもよい。
[0058] (第六製法）
[化 17]
A B 2
Figure imgf000024_0001
(IX) (I-b)
(式中、 L3は脱離基を、 R41は低級アルキル、ァリール又は芳香族へテロ環基を示す。 以下同様。 )
本製法は、化合物 (IX)と化合物 (X)とを反応させ、本発明化合物 (I-b)を得る方法 である。ここで、 L3の脱離基としては、例えば、クロ口、ブロモ、フルォロ等が挙げられ る。
反応は、化合物（IX)と化合物 (X)とを等量若しくは一方を過剰量用い、エーテル 類、ジクロロメタン、 1,2-ジクロロェタン若しくはクロ口ホルム等のハロゲン化炭化水素 類、非プロトン性極性溶媒等の反応に不活性な溶媒中、冷却下から加熱下で反応を 行うことができる。化合物によっては、トリェチルァミン、 Ν,Ν-ジイソプロピルェチルアミ ン若しくは Ν-メチルモルホリン等の有機塩基、又は炭酸カリウム若しくは炭酸ナトリウ ム等の無機塩基の存在下に反応させるのが、反応を円滑に進行させる上で有利な 場合がある。
[0059] さらに、式 (I)で示されるいくつかの化合物は以上のように得られた本発明化合物 から公知のアルキル化、ァシル化、置換反応、酸化、還元、加水分解等、当業者が 通常採用しうる工程を任意に組み合わせることにより製造することもできる。
[0060] 本発明化合物の製造に使用する原料は、例えば、下記の方法、後述の参考例に 記載の方法、公知の方法または当業者にとって自明な方法、あるいはそれらの変法 を適用することによって製造することができる。
[0061] (原料合成 1)
[化 18]
0 R3C 0—し4 N-N
R1、人, （XI) R 3
R
A B H A B
(VII)
(式中、 L4は脱離基を示す。以下同様。 )
化合物 (VII)は、化合物 (II)と化合物 (XI)との環化反応により製造することができる 。ここで、 L4の脱離基としては、例えば、クロ口、ブロモ、フルォロ、ヒドロキシ等が挙げ られる。
反応はハロゲンィ匕炭化水素類などの非プロトン性極性溶媒等の溶媒中、（II)と (XI) を室温下または加熱条件下縮合させ、得られたジァシル体をォキシ塩化リン、トリフ ルォロメタンスルホン酸無水物などの脱水剤を作用することにより、製造することが出 来る。化合物によっては、トリエチルァミン、 Ν,Ν-ジイソプロピルェチルァミン若しくは ピリジン等の有機塩基、又は炭酸カリウム若しくは炭酸ナトリウム等の無機塩基の存 在下に反応させるのが、反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。
[0062] (原料合成 2)
[化 19]
BocN
Figure imgf000025_0001
(式中、 Bocは tert-プトキシカルポ-ル基を意味する。以下同様。 )
化合物 (IX)は、化合物 (XIII)を、脱保護することにより製造することができる。 Boc基の脱保護は、当業者が通常用いる方法により行なうことができる。例えば前記 「プロテクティブ ·グループス ·イン ·オーガニック ·シンセシス」に記載の方法により行う ことが出来る。
化合物 (XIII)は、化合物 (XII)と化合物 (III)より、第一製法と同様にして製造するこ とがでさる。
[0063] このようにして製造された本発明化合物は、遊離のまま、または常法による造塩処 理を施し、その塩として単離'精製される。単離'精製は、抽出、濃縮、留去、蒸留、 結晶化、濾過、再結晶、各種クロマトグラフィー等の通常の化学操作を適用して行わ れる。
各種の異性体は異性体間の物理化学的性質の差を利用して常法により単離できる 。たとえばラセミ混合物は、例えば酒石酸等の一般的な光学活性酸とのジァステレオ マー塩に導き光学分割する方法等の一般的ラセミ分割法により、光学的に純粋な異 性体に導くことができる。また、ジァステレオ混合物は、例えば分別結晶化または各 種クロマトグラフィー等により分離できる。また、光学活性な化合物は適当な光学活性 な原料を用いることにより製造することもできる。
[0064] 本発明化合物や、それらの製薬学的に許容される塩の 1種以上を有効成分として 含有する医薬組成物は、通常用いられる製剤用の担体ゃ賦形剤、その他の添加剤 を用いて、錠剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、カプセル剤、丸剤、液剤、注射剤、坐剤、 軟膏、貼付剤等に調製され、経口的または非経口的に投与される。
本発明化合物のヒトに対する臨床投与量は適用される患者の症状、体重、年齢や 性別等を考慮して適宜決定されるが、通常経口投与の場合、 1日の投与量は、体重 あたり約 0.0001〜50 mg/kg、好ましくは約 0.001〜10 mg/kgが適当で、さらに好ましく は 0.01〜1 mg/kgが適当であり、これを 1回であるいは 2乃至 4回に分けて投与する。 静脈内投与される場合は、 1日の投与量は体重あたり約 0.0001〜1 mg/kg、好ましく は約 0.0001〜0.1 mg/kgが適当で、 1日 1回乃至複数回に分けて投与する。投与量は 種々の条件で変動するので、上記投与量範囲より少な 、量で十分な効果が得られる 場合もある。
[0065] 本発明による経口投与のための固体組成物としては、錠剤、散剤、顆粒剤等が用 いられる。このような固体組成物においては、 1種以上の活性物質が、少なくとも 1種 の不活性な希釈剤、例えば乳糖、マン-トール、ブドウ糖、ヒドロキシプロピルセル口 ース、微結晶セルロース、デンプン、ポリビュルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネ シゥム等と混合される。組成物は、常法に従って、不活性な希釈剤以外の添加剤、 例えばステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤、繊維素グリコール酸カルシウム等の崩 壊剤、安定化剤、溶解補助剤等を含有していてもよい。錠剤または丸剤は必要により ショ糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース フタレート等の糖衣または胃溶性若しくは腸溶性のフィルムで被覆してもよ 、。
[0066] 経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容される乳濁剤、溶液剤、懸濁剤、 シロップ剤、エリキシル剤等を含み、一般的に用いられる不活性な希釈剤、例えば精 製水、エタノール (EtOH)を含む。この組成物は不活性な希釈剤以外に湿潤剤、懸 濁剤のような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含有していてもよい。
非経口投与のための注射剤としては、無菌の水性または非水性の溶液剤、懸濁剤 、乳濁剤を含有する。水性の溶液剤、懸濁剤としては、例えば注射用蒸留水及び生 理食塩水が含まれる。非水性の溶液剤、懸濁剤としては、例えばプロピレングリコー ル、ポリエチレングリコール、ォリーブ油等の植物油、 EtOH等のアルコール類、ポリソ ルベート 80等がある。このような組成物は、さらに防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、 安定剤、溶解補助剤等の補助剤を含んでいてもよい。これらは例えばバクテリア保留 フィルターを通す濾過、殺菌剤の配合または照射によって無菌化される。これらはま た無菌の固体組成物を製造し、使用前に無菌水または無菌の注射用溶媒に溶解し て使用することもできる。
実施例
[0067] 以下、実施例により本発明を具体的に説明する力 本発明はこれらの実施例により 何ら制限されるものではない。なお、実施例において使用される原料ィ匕合物には新 規な物質も含まれており、そのような原料ィ匕合物の製造法を参考例として説明する。 なお、実施例中の記号は以下の意味を示す (以下同様)。
Rf:製造例番号、 Ex:実施例番号、 No:化合物番号、 Structure :構造式、 Data:物理学 的データ（EI:m— MS (Pos)； ESP： ESI-MS (Pos)； ESN： ESI-MS (Neg)； FP： FAB-MS (P os)； FN: FAB-MS (Neg)； CI:CI— MS (Pos) ; NMR1 : DMSO— d中の1 H— NMRにおける
6
特徴的なピークの δ (ppm) ; NMR2 : CDC1中の1!" I- NMRにおける特徴的なピークの δ
3
(ppm) ; Sal:塩 (無記載はフリー体であることを示し、塩の前の数字は成分比を示す。 例えば 2HC1が記載されている場合、その化合物が二塩酸塩であることを示す。））、 Me :メチル、 Et :ェチル、 iPr:イソプロピル、 cPr:シクロプロピル、 iBu:イソブチル、 tBu: tert-ブチノレ、 cBu:シクロブチノレ、 iPen:イソペンチノレ、 cPen:シクロペンチノレ、 cHex:シ クロへキシル、 Ph:フエ-ル、 Bn:ベンジル、 Bz:ベンゾィル、 MOM :メトキシメチル、 Bo c:tert-ブトキシカルボニル、 HOBt: 1—ヒドロキシベンゾトリァゾール、 WSC : 1—ェチ ルー 3—（3—ジメチルァミノプロピル)カルボジイミド。置換基の前の数字は置換位置 を示し、従って、例えば 4-C卜 5-Fは 4-クロ口- 5-フルォロを示す。）、 Syn:製造方法（ 数字は、その番号を実施例番号として有する実施例化合物と同様に、対応する原料 を用いて製造したことを示す。）、 RSyn:製造方法 (その番号を製造例番号として有す る製造例化合物と同様に、対応する原料を用いて製造したことを示す。 ) o
[0068] 製造例 1
3—クロ口一 2—チォフェン一カルボン酸と 1 , 1， -カルボニルビス - 1H—イミダゾー ルを THF中、氷冷下で反応させた後、更にこの混合液に水素化ホウ素ナトリウムと水 を加えて、室温で反応させることにより、（3—クロロー 2—チェニル)メタノールを得た
[0069] 製造例 2
(3—クロロー 2—チェニル)メタノールと塩化チォ-ルをジクロロメタン中、触媒量の ピリジンをカ卩えて室温で反応させ、 3—クロ口一 2— (クロロメチル）一チォフェンを得た 。 3—クロ口一 2— (クロロメチル）一チォフェンを DMSO中で、シアン化ナトリウムと反 応させ、（3—クロ口— 2—チェ-ル)ァセトニトリルを得た。
[0070] 製造例 3
水素化ナトリウムの DMF溶液に（3—クロ口— 2—チェ-ル）ァセトニトリル及びヨウ化 メチルの DMF溶液をカ卩え、室温で反応させることにより 2—（3—クロロー 2—チェ-ル )—2—メチル—プロパン-トリルを得た。
[0071] 製造例 4 2- (3 クロ口 2 チェニル）—2—メチルプロパン-トリル及び水酸化カリウムを エチレングリコール中、加熱下反応させることにより、 2- (3 クロロー 2 チェ-ル） 2—メチルプロパンカルボン酸を得た。
[0072] 製造例 5
2—（3 クロロー 2 チェニル） 2 メチルプロパンカルボン酸をヒドラジン 1水和 物、 HOBt' l水和物及び WSC ' l塩酸塩とジクロロメタン中、室温で反応させることに より、 2—（3 クロ口一 2 チェ-ル） 2—メチルプロパノヒドラジドを得た。
[0073] 製造例 6
ェチル 2—メチルー 2—（2—チェ-ル）プロパノエート及びヒドラジン 1水和物をェ タノール中、加熱下反応させることにより、 2—メチルー 2—（2—チェニル）プロパノヒ ドラジドを得た。
[0074] 製造例 7
ェチル ピリジンー4ーィルアセテート及びメタクロ口安息香酸過酸ィ匕物をジクロ口メタ ン、飽和重曹水中、室温で反応させることにより、ェチル （1ーォキシドピリジンー4 ィノレ)アセテートを得た。
[0075] 製造例 8
1, 3-ジブ口モー 2 プロパノール、ジメトキシメタン及び 3フッ化ホウ素ジェチルェ 一テル錯体をジクロロメタン中、室温で反応させることにより、 1, 3-ジブロモ— 2— (メ トキシメトキシ)プロパンを得た。
[0076] 製造例 9
水素化ナトリウムの DMF溶液にチォフェン— 2 ァセトニトリル及び 1, 3-ジブロモ - 2- (メトキシメトキシ)プロパンをカ卩え、室温で反応させることにより、 3— (メトキシメト キシ)— 1 - (2—チェニル）シクロブタンカルボ-トリルを得た。
[0077] 製造例 10
水素化ナトリウムの DMF溶液に、ェチル （1—ォキシドピリジン— 4—ィル)ァセテ一 ト、ョードメタンの DMF溶液をカ卩え、氷冷で反応させることにより、ェチル 2—メチル 2一（1ーォキシドピリジン 4 ィル)プロパノエートを得た。
[0078] 製造例 11 ェチル 2—メチルー 2—（1ーォキシドピリジンー4 ィル)プロパノエート及び 10%パ ラジウム炭素を酢酸 酢酸ェチル溶液中、 3気圧の水素加圧下で反応させることに より、ェチル 2—メチルー 2 ピリジンー4ーィルプロパノエートを得た。
[0079] 製造例 12
3 (メトキシメトキシ ) 1一（2 チェ-ル）シクロブタンカルボ-トリル及び水酸化力 リウムをエチレングリコール中、加熱下反応させることにより 3 (メトキシメトキシ)一 1— (2—チェニル）シクロブタン力ノレボン酸を得た。
[0080] 製造例 13、 14
N-シクロプロビルシクロプロパンカルボキサミド及びメチル トリフルォロメタンスルホ ン酸の混合物を 60°Cで加熱後、トルエン、トリェチルァミン及び 3 (メトキシメトキシ） 1ー(2 チェ-ル)シクロブタンカルボヒドラジドをカ卩え、 60°C、更に 110°Cに加熱し て反応させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、 3,4—ジシクロ プロピル 5 [シス 3 (メトキシメトキシ) 1— (2 チェ-ル)シクロブチル] 4H— 1 ,2,4—トリァゾール（製造例 13)及び 3, 4—ジシクロプロピル— 5 - [トランス 3 (メト キシメトキシ)一 1— (2 チェ-ル)シクロブチル] 4H— 1 ,2,4 トリァゾール (製造例 1 4)を得た。
[0081] 製造例 15
3,4 ジシクロプロピノレ 5 [シス 3 (メトキシメトキシ) 1— (2 チェ-ノレ)シクロ ブチル ]—4H— 1,2,4—トリァゾールと N-クロロコハク酸イミドを、酢酸中 80°Cで反応さ せることにより、 3 [シス一 1— (5 クロ口一 2 チェ-ル)一 3 (メトキシメトキシ)シクロ ブチル] 4,5 ジシクロプロピノレ 4H— 1 ,2,4 トリァゾーノレを得た。
[0082] 製造例 16
3,4 ジシクロプロピノレ 5 [シス 3 (メトキシメトキシ) 1— (2 チェ-ノレ)シクロ ブチル ]—4H— 1,2,4 トリァゾールと N-ブロモコハク酸イミドを、酢酸中室温にて反 応させることにより、 3 シス 1 (5 ブロモ 2 チェ-ル) 3 (メトキシメトキシ） シクロプチノレ] 4,5 ジシクロプロピノレ 4H— 1 ,2,4 トリァゾーノレを得た。
[0083] 製造例 17
N- (2—メチルー 2—ピリジン 2—ィルプロパノィル)シクロプロパンカルボヒドラジドと 塩化ホスホリルを加熱することにより、 2— [1 (5 シクロプロピル - 1,3,4-ォキサジ ァゾールー 2—ィル )ー 1ーメチルェチル]ピリジンを得た。
[0084] 製造例 18
塩化ビバロイルとシクロプロパンアミンを Ν,Ν-ジイソプロピルェチルァミンの存在下、 ジクロロメタン中で室温にて反応させ、 Ν—シクロプロピル 2,2—ジメチルプロパンァ ミドを得た。
[0085] 製造例 19
Ν シクロプロピル -2,2-ジメチルプロパンアミド及びメチル トリフルォロメタンス ルホン酸の混合物を 60°Cで加熱後、トルエン、トリェチルァミン及び 3 (メトキシメトキ シ )ー1ー(2 チェ-ル)シクロブタンカルボヒドラジドをカ卩え、 60°C、更に 110°Cに加熱 して反応させ、 3— tert ブチル 4 シクロプロピル 5— [3 (メトキシメトキシ) - 1 — (2 チェ-ル)シクロブチル] 4H— 1 ,2,4 トリァゾールを得た。
[0086] 製造例 20
3—tert ブチノレ 4 シクロプロピノレ 5— [3 (メトキシメトキシ) 1— (2 チェ- ル)シクロブチル ]—4H— 1,2,4 トリァゾールを THF中、 6M塩酸水と室温にて反応さ せることにより、 3— (5— tert—ブチル 4—シクロプロピル一 4H— 1,2,4—トリァゾール - 3 ィル) 3— (2 チェ-ル)シクロブタノールを得た。
3— (5—tert ブチル 4 シクロプロピル 4H— 1 ,2,4 トリァゾール 3 ィル) - 3 (2—チェ-ル)シクロブタノールをジクロロメタン中、ピリジン、塩化ベンゾィルと室温 にて反応させることにより、トランス一 3— (5— tert ブチル 4—シクロプロピル 4H 1,2, 4 トリァゾールー 3—ィル )ー3— (2 チェ-ル)シクロブチル ベンゾエートを 得た。
[0087] 製造例 21
N,2 ジメチルプロパンアミド及びメチル トリフルォロメタンスルホン酸の混合物を 6 0°Cで加熱後、トルエン及び 2—メチル 2—ピリジン 2—ィルプロパノヒドラジドを加 えて 60°Cで加熱し、更にトリェチルァミンを加えて 60°Cに加熱して反応させ、 2— [1一 ( 5 イソプロピル 1,3,4 ォキサジァゾ一ルー 2—ィル )ー 1ーメチルェチル]ピリジン を得た。 [0088] 製造例 22
ァ-リン、 2 ブロモイソ酪酸ェチル及び炭酸カリウムを DMF中で 90°Cにて反応さ せることにより、ェチル 2—ァニリノ 2—メチルプロパノエートを得た。
[0089] 製造例 23
1 [(tert ブトキシカルボ-ル)ァミノ]シクロブタンカルボン酸を DMF中、炭酸力リウ ム及びョードメタンと室温で反応させることにより、メチル 1 [(tert ブトキシカルボ -ル)ァミノ]シクロブタンカルボキシラートを得た。
[0090] 製造例 24
メチル 1 [ (tert ブトキシカルボ-ル）ァミノ]シクロブタンカルボキシラート及びヒ ドラジン 1水和物をメタノール中、加熱下反応させることにより、 1— [(tert—ブトキシカ ルポ-ル）ァミノ]シクロブタンカルボヒドラジドを得た。
[0091] 製造例 25
N-シクロプロビルシクロプロパンカルボキサミド及びメチル トリフルォロメタンスルホ ン酸の混合物を 60°Cで加熱後、トルエン、トリェチルァミン及び 1— [(tert ブトキシカ ルポ-ル）ァミノ]シクロブタンカルボヒドラジドをカ卩え、 60°C、更に 100°Cに加熱して反 応させ、 tert—ブチル [1— (4,5 ジシクロプロピル一 4H— 1,2,4—トリァゾール一 3—ィ ノレ）シクロプチノレ]カーバメートを得た。
[0092] 製造例 26
tert -ブチノレ [1— (4,5 ジシクロプロピノレ 4H— 1 ,2,4 トリァゾーノレ - 3 ィル）シ クロブチル]カーバメートを、 4M塩化水素 酢酸ェチル溶液とエタノール中加熱する ことにより、 1— (4,5 ジシクロプロピル一 4H— 1,2,4—トリァゾール一 3—ィル）シクロ ブタンアミンを得た。
[0093] 製造例 27
(6—クロ口ピリジン— 2—ィル)ァセトニトリルをメタノールの塩化水素飽和溶液中で窒 素気流、加熱還流条件下で反応させることにより、メチル （6 クロ口ピリジン 2—ィ ノレ)アセテートを得た。
[0094] 製造例 28
メチル （6 クロ口ピリジンー2 ィル)アセテートを、 DMF中、水素化ナトリウム及び ョードメタンと、室温にて反応させることにより、メチル 2— (6 クロ口ピリジンー2—ィ ル) 2—メチルプロパノエートを得た。
[0095] 製造例 29
メチル 2—メチルー 2—ピリジン 2—ィルプロパノエート及びヒドラジン 1水和物を 、エタノール中、加熱下反応させることにより、 2—メチルー 2—ピリジン 2—ィルプロ ノ ノヒドラジドを得た。
[0096] 製造例 30
2—メチル 2—ピリジン 2—ィルプロパノヒドラジドと塩化シクロプロパノィルを、トリ ェチルァミン存在下、ジクロロメタン中、室温で反応させることにより、 N-(2—メチルー 2 ピリジン 2—ィルプロパノィル)シクロプロパンカルボヒドラジドを得た。
[0097] 製造例 31
2-メチル -2-(2-チェ-ル)プロパノヒドラジドをジクロロメタン中、塩化シクロプロパノ ィル及びトリェチルァミンと、室温で反応させることにより、 N，- [2-メチル -2- (2-チェ-
[0098] 製造例 32
N， -[2-メチル -2-(2-チェ-ル)プロパノィル]シクロプロパンカルボヒドラジドをジクロ ロメタン中、ピリジン及び無水トリフルォロメタンスルホン酸と室温で反応させることに より、 2_シクロプロピル- 5_[1_メチル -1_(2_チェ-ル)ェチル ]- 1, 3, 4_ォキサジァゾ ールを得た。
[0099] 製造例 33
5-フルォロチォフェン- 2-カルボン酸を THF中、水素化リチウムアルミニウムと、加熱 還流下、反応させることにより、（5-フルォロ- 2-チェニル)メタノールを得た。
[0100] 製造例 34
3-チェ-ルァセトニトリルを DMF中、水素化ナトリウム及び 1, 3-ジブロモ— 2— (メト キシメトキシ)プロパン反応させることにより、 3- (メトキシメトキシ)- 1-(3-チェニル)シク ロブタンカルボ-トリルを得た。。
得られた 3- (メトキシメトキシ) -1-(2-チェ-ル)シクロブタンカルボ-トリルをエチレング リコール中、水酸ィ匕カリウムと 190°Cにて反応させることにより、 3- (メトキシメトキシ) -1-( 3-チェ-ル)シクロブタンカルボン酸を得た。
[0101] 製造例 35
3, 4-ジシクロプロピル- 5- [シス- 3- (メトキシメトキシ) -1-(3-チェ-ル)シクロブチル] - 4H-1, 2, 4-トリァゾールを THF中、 6M塩酸水溶液と、室温にて反応させることにより 、シス- 3- (4, 5-ジシクロプロピル- 4H- 1, 2, 4-トリァゾール- 3-ィル) -3- (3-チェ-ル） シクロブタノールを得た。
[0102] 製造例 36
ジシクロへキシルァミンの THF溶液と 1.6M n-ブチルリチウム/へキサン溶液より得ら れるリチウムアミドと、シクロブタンカルボン酸ェチルのトルエン溶液、ビス（ジベンジリ デンアセトン）パラジウム、 2-ブロモピリジン及び 10% tert-ブチルホスフィン/へキサン 溶液の混合物を室温にて反応させることにより、ェチル 1-ピリジン- 2ィル-シクロブタ ンカルボキシレートを得た。
[0103] 製造例 37
ェチル 2-メチル -(2-チェ-ル)プロパノエートを酢酸-クロ口ホルム混合溶液中、 N- ョードコハク酸イミドと室温にて反応させることにより、ェチル 2-(5-ョード— 2-チェ- ル)- 2-メチルプロパノエートを得た。
[0104] 製造例 38
ェチル 2- (5-ョード -2-チェ-ル)- 2-メチルプロパノエートを、 DMF中、メチル ジフ ルォロ (フルォロスルフォ -ル)アセテートおよびヨウ化銅と 95°Cにて加熱撹拌すること により、ェチル 2-メチル -2-[5- (トリフルォロメチル) -2-チェ-ル]プロパノエートを得 た。
[0105] 製造例 39
ェチル 2-メチル -2- [5- (トリフルォロメチル) -2-チェ-ル]プロパノエートのェタノ ール溶液に、 1M水酸ィ匕ナトリウム水溶液をカ卩え、室温にて反応させることにより、 2-メ チル- 2- [5- (トリフルォロメチル) -2-チェ-ル]プロパンカルボン酸を得た。
[0106] 製造例 40
2-メチル -2- [5- (トリフルォロメチル) -2-チェ-ル]プロパンカルボン酸の THF溶液 に n-ブチルリチウムの n-へキサン溶液をカ卩え、 N-フルォロベンゼンスルフォンイミドと 反応させることにより、 2-[3-フルォロ -5- (トリフルォロメチル) -2-チェ-ル] -2-メチル プロパンカルボン酸を得た。
[0107] 製造例 41
2- [3-フルォロ- 5- (トリフルォロメチル) -2-チェ-ル]- 2-メチル -プロパンカルボン 酸を DMF中、炭酸カリウム、ヨウ化メチルと室温にて反応させることにより、メチル 2-[ 3-フルォロ- 5- (トリフルォロメチル) -2-チェ-ル]- 2-メチルプロパノエートを得た。
[0108] 製造例 42
シクロプロピル酢酸をシクロプロピルァミン、 HOBt' 1水和物及び WSC ' 1塩酸塩とジ クロロメタン中、室温で反応させることにより、 N,2-ジシクロプロピルァセトアミドを得た
[0109] 製造例 43
3-シクロブチル- 4-シクロプロピル- 5- [トランス- (メトキシメトキシ)- 1- (2-チェ-ル） シクロブチル] -4H-1, 2,4-トリァゾールを酢酸中、 N-ョードコハク酸イミドと、室温にて 反応させることにより、 3-シクロブチル -4-シクロプロピル- 5- [トランス- 1-(5-ョード -2 -チェ-ル)- 3- (メトキシメトキシ)シクロブチル] -4H-1,2,4-トリァゾールを得た。
得られた 3-シクロブチル- 4-シクロプロピル- 5- [トランス- 1- (5-ョード -2-チェ-ル)- 3 -(メトキシメトキシ)シクロブチル] -4H-1, 2,4-トリァゾールをピリジン中、シアン化銅と加 熱還流下、反応させることにより、 5- [トランス- 1-(5-シクロブチル -4-シクロプロピル- 4H-1,2,4-トリァゾール -3-ィル) -3- (メトキシメトキシ)シクロブチル] -チォフェン- 2-力 ルポ-トリルを得た。
[0110] 上記製造例 1〜43の方法と同様にして、後記表 2〜21に示す参考例 44〜163を それぞれ対応する原料を使用して製造した。表 2〜21に製造例化合物の構造及び 物理化学的データを示す。
[0111] 実施例 1
N-シクロプロビルシクロプロパンカルボキサミド (1.67g)にトリフルォロメタンスルホン 酸メチル (1.61ml)をカ卩え、 60°Cにて 30分加熱した。得られた混合物にトルエン (25ml)、 トリェチルァミン (3.97ml)及び 2 メチル 2—（2 チェ-ル）プロパノヒドラジド（ 1.64 g)を加え、 60°Cで 10時間、 100°Cで 12時間攪拌した。反応溶液をクロ口ホルム（100m 1)に希釈し、飽和重曹水（100ml)、飽和食塩水（50ml)にて順次洗浄し、有機層を乾 燥後減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ—（クロ口ホルム: メタノール）にて精製した。得られた固体をジェチルエーテルで洗い、 3, 4—ジシクロ プロピル— 5— [1-メチル - 1- (2-チェ-ル)ェチル ]— 4H— 1, 2, 4—トリァゾール（無色 固体)を 813mg得た。
[0112] 実施例 2
3, 4ージシクロプロピルー5— [1-メチル - 1- (2-チェ-ル)ェチル ]—4Η— 1, 2, 4ート リアゾール（l.Og)を酢酸（25ml)に溶解し、 N-クロロコハク酸イミド（513mg)をカ卩え、 80
°Cにて 2時間撹拌した。反応液を減圧留去後、クロ口ホルムにて希釈し、飽和重曹水
、飽和食塩水にて順次洗浄した。有機層を乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィーにて精製後、得られた固体をジイソプロピルエーテルにて洗浄 し、 3— [1- (5—クロ口一 2-チェ-ル)- 1-メチルェチル ]—4, 5—ジシクロプロピル一 4H —1, 2, 4ートリアゾール（白色固体）を 968mg得た。
[0113] 実施例 3
3, 4ージシクロプロピルー5— [1-メチル - 1- (2-チェ-ル)ェチル ]—4Η— 1, 2, 4ート リアゾール（l.Og)を酢酸（25ml)に溶解し、 N-ブロモコハク酸イミド（684mg)をカ卩え、 80 °Cにて 2時間撹拌した。反応液を減圧留去後、クロ口ホルムにて希釈し、飽和重曹水 、飽和食塩水にて洗浄した。有機層を乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィーにて精製後、得られた固体をジイソプロピルエーテルにて洗浄し、 3 — [1- (5—ブロモ—2-チェ-ル） -1-メチルェチル ]—4, 5—ジシクロプロピル— 4H— 1 , 2, 4—トリァゾール（白色固体）を 1.13g得た。
[0114] 実施例 4
3, 4ージシクロプロピルー5— [1-メチル - 1- (2-チェ-ル)ェチル ]—4Η— 1, 2, 4ート リアゾール (331mg)を酢酸（5ml)に溶解し、 N-ョードコハク酸イミド（286mg)を加え、 室温にて終夜撹拌した。反応液を減圧留去後、クロ口ホルムにて希釈し、飽和重曹 水、飽和食塩水にて順次洗浄した。有機層を乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲ ルクロマトグラフィーにて精製し、 3— [1- (5—ョード— 2-チェ-ル) -1-メチルェチル] - 4, 5—ジシクロプロピル一 4H— 1, 2, 4—トリァゾール（白色固体）を 437mg得た。 3— [ 1- (5 ョードー 2-チェ-ル)- 1-メチルェチル ]ー4, 5 ジシクロプロピル—4H— 1, 2, 4—トリァゾール (437mg)をピリジン (10ml)に溶解し、シアン化銅 (196mg)をカ卩え、 115°C で撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製 した。得られた固体をジェチルエーテルで洗浄し、トルエンで再結晶することで、 5— [ 1- (4, 5 ジシクロプロピル— 4H— 1, 2, 4—トリァゾール— 3—ィル) -1-メチルェチル] チォフェン— 2 カルボ-トリル (淡黄色結晶）を 170mg得た。
[0115] 実施例 5
2— [1— (5 シクロプロピル 1,3,4—ォキサジァゾール 2 ィル) - 1 -メチルェチ ル]ピリジン (300mg)を酢酸 (3ml)に溶解させ、シクロプロピルアミン（0.9ml)を 0°Cでゆつ くりとカロえた。マイクロ波（microwave)で 175°C、 40分間反応させた後に 1M水酸化ナ トリウム水溶液で中和、クロ口ホルムで抽出、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸 マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一 (メタノール/酢酸ェチル =10%その後メタノール/クロ口ホルム =10%)で精製すること で 2— [1— (4, 5 ジシクロプロピル 4H— 1 ,2 ,4 トリァゾール 3 ィル) - 1 -メチル ェチル]ピリジンを淡黄色油状物質として得た。 2— [1 (4,5 ジシクロプロピル 4H 1,2,4 トリァゾールー 3—ィル )ー 1ーメチルェチル]ピリジンの酢酸ェチル（2.7ml) 溶液に 4M塩化水素 ジォキサン（0.24ml)を 0°Cでカ卩えて室温で 1時間撹拌した後 に析出した結晶を濾取、酢酸ェチル（2ml)で洗浄、減圧乾燥させることにより 2— [1 (4,5 -ジシクロプロピル 4H— 1 ,2,4 トリァゾール - 3 ィル) - 1—メチルェチル]ピ リジン 一塩酸塩を白色結晶として 224mg得た。
[0116] 実施例 6
2 クロ口一 6— [1— (4,5 ジシクロプロピル 4H— 1 ,2,4 トリァゾール 3 ィル） - 1—メチルェチル]ピリジン (135mg)のメタノール (2.7ml)溶液にナトリウムメトキシド (24 Omg)をカ卩えて、マイクロ波（microwave)反応装置 (Biotage社)にて 120°C7時間反応さ せた。飽和重曹水をカ卩えてクロ口ホルムで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、乾 燥後、溶媒を減圧留去した。残渣 (88mg)の酢酸ェチル (0.88ml)溶液に 4M塩ィ匕水素 —ジォキサン（0.074ml)を 0°Cでカ卩えて室温で 1時間撹拌し、析出してきた結晶を濾 取、酢酸ェチルで洗浄することにより、 2— [1ー(4,5—ジシクロプロピルー41"[ 1,2,4— トリァゾールー 3 ィル) - 1—メチルェチル] - 6 メトキシピリジン 一塩酸塩を白色 結晶として 99mg得た。
[0117] 実施例 7
2— (4,5 ジシクロプロピル一 4H— 1,2,4—トリァゾール一 3—ィル)プロパン一 2 ァ ミン（1.02g)、 2, 5 ジメトキシテトラヒドロフラン (0.78g)、クロ口ホルム (5ml)及び酢酸 (5 ml)の混合物をマイクロ波（microwave)反応装置 (Biotage社)にて 100°Cで 2時間攪拌し た後、クロ口ホルム、 1M水酸化ナトリウム水溶液及び水を加え分液操作を行い、有機 層を飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去 した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、得られた固体をへキサン で洗浄して、 3,4—ジシクロプロピル一 5— [1—メチルー 1— (1H ピロール一 1—ィル） ェチル ]— 4H— 1,2,4—トリァゾールを 1.08g得た。
[0118] 実施例 8
3,4-ジシクロプロピル 5— [1 メチル 1— (1 H ピロール - 1 -ィル)ェチル] - 4 H— 1,2,4—トリァゾール (200mg)及び THF(lOml)の混合物に、 0°Cで N—ブロモコハク 酸イミド (139mg)を加え、 0°Cで 3時間攪拌した後、反応液に亜硫酸ナトリウム (200mg) を加え、減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、へキサ ンより再結晶を行い、 3— [1— (3 ブロモ 1H ピロール一 1—ィル) 1—メチルェ チル] -4,5-ジシクロプロピル 4H— 1 ,2 ,4 トリァゾールを無色固体として 2 lmg得 た。
[0119] 実施例 9
3,4-ジシクロプロピル 5— [1 メチル 1— (1 H ピロール - 1 -ィル)ェチル] - 4 H— 1,2,4—トリァゾール (864mg)及び THF(40ml)の混合物に、室温で N-クロロコハク 酸イミド (473mg)を加え、 60°Cで 1時間攪拌した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィーにて精製し、得られた固形物をへキサンで洗浄し、 3— [1— (2 クロロー 1H ピロ一ノレ 1 ィル) 1ーメチノレエチノレ] -4,5-ジシクロプロピノレ 4 H— 1,2,4—トリァゾールを無色固体として 398mg得た。
[0120] 実施例 10
2— (4,5 ジシクロプロピル一 4H— 1,2,4—トリァゾール一 3—ィル)プロパン一 2 ァ ミン (300mg)、 37%ホルマリン (0.59ml)、ァセトニトリル (20ml)の混合溶液に、トリァセトキ シ水素化ホウ素ナトリウム (1.54g)を加え、室温で 6時間攪拌した。反応溶液にクロロホ ルムと 1M水酸ィ匕ナトリウム水溶液、水を加え、分液操作を行った。有機層を飽和塩化 ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧留去した。残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製した。この生成物のエーテル溶液に 4M塩 化水素 酢酸ェチルを加え、 30分攪拌した後、出てきた固体をろ取し、 2— (4,5 ジ シクロプロピル 4H— 1 ,2,4 トリァゾール 3 ィル) - Ν,Ν -ジメチルプロパン一 2 ーァミン 塩酸塩を無色固体として 316mg得た。
[0121] 実施例 11
2— (4,5 ジシクロプロピル一 4H— 1,2,4—トリァゾール一 3—ィル)プロパン一 2 ァ ミン (600mg)、クロ口ホルム (20ml)、アセトン (2.14ml)及びトリァセトキシ水素化ホウ素ナト リウム (0.92g)の混合物を 50°Cで 16時間攪拌した後、クロ口ホルム、飽和炭酸水素ナト リウム水溶液及び水を加え分液操作を行 ヽ、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で 洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー（クロ口ホルム:メタノール =50:1)にて精製し、生成物（360mg)を得た。こ の生成物のエーテル (24ml)溶液に 4M塩化水素 酢酸ェチル (0.36ml)をカ卩え、 30分 攪拌した後、出てきた固体をろ取し、 2— (4,5 ジシクロプロピル 4H— 1,2,4—トリア ゾール 3 ィル) N イソプロピルプロパン 2 ァミン 塩酸塩を無色固体として 331mg得 7こ。
[0122] 実施例 12
2 -(4,5-ジシクロプロピノレ 4H— 1 ,2,4 トリァゾーノレ - 3 ィル) - N イソプロピル プロパン— 2 ァミン 塩酸塩を分液操作によって遊離のァミンとした後に、 37%ホル マリン (0.26ml)、ァセトニトリル (15ml)及びトリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム (0.67g) を加え、室温で 7時間攪拌した。反応溶液にクロ口ホルムと 1M水酸ィ匕ナトリウム水溶 液及び水を加え、分液操作を行った。有機層を飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液で洗浄後 、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー（クロ口ホルム:メタノール =50:1)にて精製した。この生成物のエーテル (17ml) 溶液に 4M塩ィ匕水素一酢酸ェチル (0.24ml)をカ卩え、 30分攪拌した後、出てきた固体を ろ取し、 2— (4,5 ジシクロプロピル一 4H— 1,2,4—トリァゾール一 3—ィル) N—イソ プロピル -N-メチルプロパン 2 ァミン 塩酸塩を無色固体として 248mg得た。
[0123] 実施例 13
2— (4,5 ジシクロプロピル一 4H— 1,2,4—トリァゾール一 3—ィル)プロパン一 2 ァ ミン (300mg)のジクロロメタン (6ml)溶液にピリジン (0.59ml)、 2 チオフェンスルホユルク ロリド (398mg)をカ卩え、室温にて 3日間攪拌後、 0°Cにて Ν,Ν-ジメチルプロパンジァミン ( 0.14ml)をカ卩えた。室温にて 30分攪拌後、酢酸ェチルに希釈し、 0.1M塩酸水、飽和 重曹水、飽和食塩水にて順次洗浄した。有機層を乾燥、濃縮し、残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィーにて精製し、 N— [1— (4,5 ジシクロプロピル 4H— 1 ,2,4 トリ ァゾールー 3—ィル )ー1ーメチルェチル]チォフェンー2—スルホンアミドを固体として 275mg得た。
[0124] 実施例 14
へキサンで洗浄した水素化ナトリウム (31mg)を DMF (5.5 ml)に懸濁し、 N— [1— (4,5 —ジシクロプロピル一 4H— 1,2,4—トリァゾール一 3—ィル) 1—メチルェチル]チオフ ェン一 2—スルホンアミド (275mg)の DMF溶液 (22 ml)及びョードメタン (0.049ml)をカロえ た。室温にて 2日間攪拌後、酢酸ェチル及び 0.5M塩酸水を加え、有機層を飽和重 曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィ一にて精製し、 N— [1— (4,5 ジシクロプロピル 4H— 1 ,2,4 トリァゾ ール 3 ィル) - 1 -メチルェチル] -N-メチルチオフェン一 2 -スルホンアミドを白 色固体として 104mg得た。
[0125] 実施例 15
3 - [シス 1— (5 クロ口一 2 チェニル) 3 (メトキシメトキシ)シクロブチル] 5— シクロブチル 4 シクロプロピル 4H— 1 ,2 ,4 トリァゾール (348mg)を THF (4ml)に 溶解し、 6M塩酸水溶液 (2ml)をカ卩え、室温にて 15時間撹拌した。反応液を 1M水酸ィ匕 ナトリウム水溶液（12ml)に希釈し、クロ口ホルム (10mk3)にて抽出した。有機層を無水 硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた固体をへキサン 酢酸ェチル (1:1)溶 液にて洗浄し、シス一 3— (5 クロ口一 2 チェ二ノレ)一 3— (5 シクロブチノレー 4—シ クロプロピル一 4H— 1,2,4—トリァゾールー 3—ィル)シクロブタノールを白色固体とし て 242mg得た。
[0126] 実施例 16、 17
トランス一 3— (5 クロ口一 2 チェ-ル)一 3— (4,5 ジシクロプロピル一 4H— 1,2,4— トリァゾール一 3—ィル)シクロブタノール (700mg)をジクロロメタン（20ml)に溶解し、氷 冷下、ピリジン (0.51ml)及び無水トリフルォロメタンスルホン酸 (420 1)をカ卩え、氷冷に て 1時間撹拌した。反応液をジクロロメタン（30ml)で希釈し、飽和硫酸銅水溶液 (30mx 2)、飽和食塩水 (30ml)にて順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、 減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製した。得られた残渣 をジクロロメタン（20ml)に溶解し、トリス (ジメチルァミノ)硫黄 （トリメチルシリル)ジフ ルオリド (861mg)を加え、室温にて 15時間撹拌した。反応液を飽和重曹水 (40ml)に希 釈し、クロ口ホルム (20mk2)にて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、 減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製した。得られた固体 をそれぞれジェチルエーテルにて洗浄し、白色固体として 3 [シス 1 (5 クロ口 -2-チェニル) 3 フルォロシクロブチル] 4,5 ジシクロプロピル 4H— 1 ,2,4— トリァゾールを 423mg (実施例 16)及び 3— [1 (5 クロロー 2 チェ-ル)シクロプチ —2 ェン一 1—ィル]—4,5 ジシクロプロピル一 4H— 1,2,4—トリァゾールを 80mg (実 施例 17)得た。
[0127] 実施例 18
トランス一 3— (5— tert ブチル 4—シクロプロピル一 4H— 1,2,4—トリァゾール一 3 —ィル) 3— (5 クロ口一 2 チェ-ル)シクロブチル ベンゾエート (785mg)をメタノー ル (20ml)に溶解し、 1.0Mナトリウムメトキシド—メタノール溶液 (0.86ml)をカ卩え、 40°Cに て 15時間攪拌した。反応液にアンバーリスト (登録商標) A-26を加え、榭脂をろ別し、 メタノールにて洗浄した。ろ液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一 (クロロホノレム一メタノーノレ = 50: 1)で精製すること〖こより、トランス一 3— (5-tert -ブ チル一 4—シクロプロピル一 4H— 1,2,4—トリァゾール一 3—ィル) 3— (5 クロ口一 2 チェ-ル)シクロブタノールを白色固体として 440mg得た。
[0128] 実施例 19
3— [1— (4—ブロモ 2 チェ-ノレ) - 1 -メチノレエチノレ] -4,5-ジシクロプロピノレ - 4H— 1,2,4—トリァゾール (300mg)、シアン化亜鉛 (100mg)、亜鉛粉末 (33mg)、 1,1，-ビ ス (ジフエ-ルホスフイノ)フエ口セン (94mg)、トリス (ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム (0)(82mg)及び Ν,Ν-ジメチルァセトアミド (3ml)の混合物を 80°Cにて 80時間攪拌後、室 温に冷却し、クロ口ホルム及びアンモニア水溶液をカ卩えて分液操作を行った。有機層 を乾燥後、濃縮、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸ェチルークロロホル ム =30 : 70〜70:30)にて精製し、得られた固体をエーテルにて洗浄することにより、 5 — [1— (4, 5 ジシクロプロピル 4H— 1 ,2 ,4 トリァゾール 3 ィル) - 1 -メチルェ チル]チォフェン 3 カルボ-トリルを白色固体として 40mg得た。
[0129] 実施例 20
3,4-ジシクロプロピル 5— [1 メチル 1— (1 H ピロール - 1 -ィル)ェチル] - 4 H— 1,2,4—トリァゾール (210mg)及び THF(20ml)の混合物に、室温で N-クロロコハク 酸イミド (230mg)を加え、 60°Cで 3時間攪拌した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム一メタノール =200:1)にて精製し、得られた残渣 のエーテル溶液に 4M塩ィ匕水素一ジォキサンをカロえ、 30分攪拌した後、析出した固 体をろ取し、 3,4—ジシクロプロピル一 5— [1— (2,5 ジクロロ一 1H ピロール一 1—ィ ル)— 1—メチルェチル]— 4H— 1,2,4—トリァゾール 塩酸塩を無色固体として 47mg得 た。
[0130] 実施例 21
3,4-ジシクロプロピル 5— [1 メチル 1— (1 H ピロール - 1 -ィル)ェチル] - 4 H— 1,2,4—トリァゾール (500mg)及び THF(20ml)の混合物に、室温で N-クロロコハク 酸イミド (820mg)を加え、 60°Cで 3時間攪拌した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム一メタノール =200:1)にて精製し、得られた残渣 のエーテル溶液に 4M塩ィ匕水素一ジォキサンをカロえ、 20分攪拌した後、析出した固 体をろ取し、 3,4—ジシクロプロピル一 5— [1—メチル 1— (2,3,5 トリクロ口一 1H ピ ロール 1 ィル)ェチル ]—4H— 1,2,4—トリアゾール 塩酸塩を無色固体として 18mg 得た。
[0131] 実施例 22
窒素雰囲気下、 3— [1ー(5—ブロモー2—チェニル)ー1ーメチルェチル]ー4, 5 ジ シクロプロピル一 4H— 1, 2, 4—トリァゾール (l.Og)の n-プロパノール溶液 (20ml)にトリ ェチルァミン (0.59ml)、カリウム トリフルォロ (ビュル)ボレート (456mg)及び [1, 1 '—ビ ス (ジフエ-ルフォスフイノ)フエ口セン]ジクロロパラジウム (II) ジクロロメタン錯体 (116m g)を加え、 110°Cで 15時間攪拌した。反応終了を確認後、減圧下溶媒を留去し、水を 加えてクロ口ホルムで抽出した。有機層を飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液で洗浄後、無水 硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィ一で精製（クロ口ホルム-メタノール = 100:0〜95:5)し、ジイソプロピルエーテ ルで洗浄することで淡黄色固体の 3, 4—ジシクロプロピル— 5— [1—メチルー 1— (5— ビュル— 2 チェ-ル)ェチル ]— 4H— 1, 2, 4—トリァゾール (591mg)を得た。
[0132] 実施例 23
窒素雰囲気下、 3, 4ージシクロプロピル 5— [1-メチルー 1 (2 チェ-ル)ェチル] -4H- 1, 2, 4—トリァゾール (2.82g)の THF溶液 (30ml)に Ν,Ν,Ν',Ν'-テトラメチルェチ レンジァミン (2.4ml)をカ卩え、 - 78°Cで n-ブチルリチウム—n-へキサン溶液 (1.6M, 7.5ml )を滴下し、そのまま 1時間攪拌した。反応溶液に DMF(1.86ml)の THF溶液を滴下し、 そのまま 1時間攪拌した。反応溶液を水にあけ、クロ口ホルムで抽出した。有機層を飽 和塩ィ匕ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下溶媒を留 去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し (クロ口ホルム-メタノール = 100:0〜95:5)、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、無色固体の 5— [1— (4, 5-ジシクロ プロピル一 4H— 1, 2, 4—トリァゾール一 3—ィル) 1—メチルェチル]チォフェン一 2 一力ルバアルデヒド (1.61g)を得た。
[0133] 実施例 24
3— [1— (5 ブロモー 2—チェ-ル) - 1 -メチノレエチノレ] -4-シクロプロピノレ 5— (3 —メチレンシクロブチル )一 4H— 1, 2, 4—トリァゾール (lOlmg)をジクロロメタン (20 ml) に溶解し、 -78°Cにてオゾン発生装置を用いてオゾンを 5分間吹き込んだ。反応溶液 が淡青色に変化した後、酸素を 5分間、窒素を 10分間吹き込み、ジメチルスルフイド (6 0 1)を加え、室温にて 30分間撹拌した。反応溶液を飽和食塩水にて洗浄し、有機層 を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一（メタノールークロロホルム = 2 : 98)にて精製した。得られた固体をジイソプロピル エーテルにて洗浄し、淡黄色固体として 3—{5 - [1-(5 -ブロモ 2 チェ-ル) - 1 - メチルェチル ] 4ーシクロプロピル 4H— 1, 2, 4 トリァゾールー 3—ィルトンクロブ タノン (43.4 mg)を得た。
[0134] 実施例 25
サルファートリフルオリド ジメトキシェチルアミノ錯体 (175 μ 1)をジクロロメタン (10 ml) に溶解し、氷冷下、 3— {5— [1— (5 ブロモ 2 チェ-ル)一 1—メチルェチル ]—4 —シクロプロピル一 4H— 1, 2, 4—トリァゾール一 3—ィルトンクロブタノン (150.5 mg)を 加え、室温にて 3日間撹拌した。反応溶液を飽和重曹水に希釈し、クロ口ホルムにて 抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー（クロ口ホルム一メタノール、 99 : 1)にて精製した。得られた固体を 酢酸ェチル (3 ml)にて溶解し、 4M塩化水素—酢酸ェチル (0.1 ml)を加え、室温にて 3 0分間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、得られた固体を酢酸ェチルにて洗浄し、白 色固体として 3— [1— (5 ブロモ 2 チェ-ル) - 1—メチルェチル] -4-シクロプロ ピル— 5— (3, 3 ジフルォロシクロブチル )— 4H— 1, 2, 4—トリァゾール (43.5 mg)を 得た。
[0135] 実施例 26
3, 4—ジシクロプロピル 5— [1 メチル 1— (5 ビュル 2 チェ-ル)ェチル] -4H- 1, 2, 4ートリアゾール (278mg)のエタノール溶液（5ml)に窒素雰囲気下 10%パ ラジウム—炭素粉末 (30mg)を加え、水素雰囲気下で激しく 4時間攪拌した。反応終了 後、反応液をセライトろ過し、減圧下溶媒を留去した。残渣をイソプロピルエーテルで 再結晶し、淡黄色結晶の 3, 4—ジシクロプロピルー5— [1ー(5—ェチルー2—チェニ ル)一 1—メチルェチル ]— 4H— 1, 2, 4—トリァゾール (207mg)を得た。
[0136] 実施例 27
DMF(0.13ml)のジクロロェタン溶液 (10ml)に、 0°Cで塩化チォ -ル (0.125ml)をカロえ、 室温で 15分攪拌した後、 0°Cで 3,4—ジシクロプロピルー5— [1ーメチルー 1— (1H ピ ロール一 1—ィル)ェチル ]—4H— 1,2,4—トリァゾール (400mg)のジクロロェタン溶液 (5 ml)をカ卩え、 70°Cで 3時間で攪拌した。クロロホノレム、 1M水酸化ナトリウム水溶液及び 水を反応液を加え分液操作を行った。有機層を飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液で洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトダラ フィー（クロ口ホルム メタノール = 100:1)にて精製し、ジェチルエーテル中で粉末化 することにより、無色固体の 1 [1ー(4, 5-ジシクロプロピル 4H— 1, 2, 4 トリァゾ ール -3-ィル) -1-メチルェチル] - 1H-ピロール- 2-力ルバアルデヒド（225mg)を得た
[0137] 実施例 28
1 -[1 -(4, 5-ジシクロプロピル— 4H— 1, 2, 4—トリァゾール- 3-ィル) -1-メチルェ チル] 1H ピロール— 2—力ルバアルデヒド (220mg)のトリフルォロ酢酸 (4ml)溶液に トリェチルシラン (0.37ml)をカ卩え、室温で 16時間攪拌した。クロ口ホルム、 1M水酸化 ナトリウム水溶液及び水の混合物に反応液を注ぎ込んで分液操作を行った。有機層 を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した 。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム メタノール = 100:1)にて精 製し、ジェチルエーテル中で粉末ィ匕することにより、無色固体の {1— [1— (4, 5-ジシク 口プロピル—4H— 1, 2, 4 トリァゾール- 3-ィル) -1-メチルェチル]—1H ピロール- 2-ィル }メタノール (38mg)を得た。
[0138] 実施例 29
1 -[1 -(4, 5-ジシクロプロピル— 4H— 1, 2, 4—トリァゾール- 3-ィル) -1-メチルェ チル] 1H ピロール- 2-力ルバアルデヒド (200mg)、ジエチレングリコール (10ml)及び ヒドラジン一水和物 (0.1ml)の混合物を 130°Cで 1時間 30分攪拌した後、水酸ィ匕カリウ ム (118mg)を加え、 170°Cで 2時間攪拌した。クロ口ホルム、水に反応溶液を加え分液 操作を行い、有機層を飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液で洗浄、無水硫酸マグネシウムで 乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム一メタ ノール = 100:1)にて精製し、 n-へキサンで粉末化、洗浄することにより、無色固体の 3 ,4-ジシクロプロピル 5— [1 メチル 1— (2 メチル 1 H ピロール 1 ィル)ェ チル] 4H— 1 , 2 ,4 トリァゾール (80mg)を得た。
[0139] 実施例 30
1 -[1 -(4, 5-ジシクロプロピル一 4H— 1, 2, 4—トリァゾール一 3—ィル) 1—メチ ルェチル] 1H—ピロ一ルー 2—力ルバアルデヒド (900mg)、ヒドロキシァミン塩酸塩 (2 42mg)、炭酸カリウム (481mg)及び DMF(20ml)の混合物を 120°Cで 20時間攪拌した後、 無水酢酸 (1.31ml)をカ卩え、 120°Cで 5時間攪拌した。クロ口ホルム、 1M水酸化ナトリウム 水溶液及び水の混合物に反応液を注ぎ込んで分液操作を行!ヽ、有機層を飽和塩化 ナトリウム水溶液で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム一メタノール = 100:1)にて精製し、 n-へ キサンで粉末化、洗浄することにより、淡黄色固体の 1 [1ー(4, 5-ジシクロプロピル -4H- 1, 2, 4 トリァゾールー 3 ィル) -1-メチルェチル]—1H ピロール- 2-カル ボ-トリル (476mg)を得た。
実施例 31及び 32
5-[1 -(4, 5-ジシクロプロピル一 4H— 1, 2, 4—トリァゾール一 3—ィル) 1—メチ ルェチル]チォフェンー2—力ルバアルデヒド (250mg)のジクロロメタン溶液に氷冷下 2 —メトキシ一 N— (2—メトキシェチル)一 N— (トリフルォロ- λ 4-スルファ -ル)ェタンアミ ンを加え、そのまま室温で 25時間攪拌し、ジクロロェタン (5ml)をカ卩ぇ 80°Cで 15時間攪 拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロ口ホルムで抽出した。 有機層を飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減 圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製 (クロ口ホルム- メタノール = 100 : 0〜95:5)し、ジイソプロピルエーテルで洗浄した。得られた固体 (189 mg)をメタノール (5ml)に溶解し、氷冷下水素化ホウ素ナトリウム (20mg)をカ卩え、 0°Cで 4 5分攪拌した。反応終了を確認後、 1M塩酸水 (5ml)を加え、減圧下溶媒を留去した。 残渣に 1M水酸ィ匕ナトリウム水溶液 (5ml)をカ卩え、クロ口ホルムで抽出した。有機層を飽 和塩ィ匕ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を 留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製 (クロ口ホルム-メタノール = 100 : 0〜95:5)し、低極性と高極性の生成物を得た。それぞれの生成物をジイソプロ ピルエーテルで洗浄し、低極性の生成物より 3, 4-ジシクロプロピルー5—{1 [5— (ジ フルォロメチル) - 2-チェ-ル]- 1-メチルェチル }- 4H— 1, 2, 4ートリアゾール（87mg) ( 実施例 31)を、高極性の生成物より {5— [1 (4, 5-ジシクロプロピル—4H— 1, 2, 4 トリァゾール -3-ィル) -1-メチルェチル ]-2-チェ-ル}メタノール（23mg) (実施例 32) を得た。 [0141] 実施例 33
1— [1— (5 シクロへプチルー 4—メチル 4H— 1, 2, 4—トリァゾールー 3—ィル)一 1—メチルェチル]— 1H ピロール— 3—力ルバアルデヒド (370mg)及びメタノール (5ml )の混合溶液に、水素化ホウ素ナトリウム (45mg)を加え、室温で 1時間攪拌した。反応 溶液に 1M塩酸水 (2ml)を加え 10分間攪拌した後、 1M水酸ィ匕ナトリウム水溶液 (2ml)と クロロホノレム、水を加え、分液操作を行った。有機層を飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液で 洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー（クロ口ホルム-メタノール =50:1)にて精製し油状の生成物を得た。この 生成物の酢酸ェチル溶液に 4M塩ィ匕水素 酢酸ェチルをカ卩え、 30分攪拌した後、 出てきた固体をろ取し、無色固体の 1 [1ー(5 シクロへプチルー 4ーメチルー 4H— 1, 2, 4—トリァゾールー 3—ィル)—1—メチルェチル]— 1H ピロール— 3—ィル }メタ ノール 塩酸塩 (301mg)を得た。
[0142] 実施例 34
{ 1 [1ー(5-シクロへプチル- 4-メチルー 4H— 1, 2, 4 トリァゾールー 3—ィル )ー1 メチルェチル ]-1Η-ピロール- 3-ィル }メタノール 塩酸塩（100mg)、水素化ナトリウ ム (27mg)及び DMF(6.7ml)の混合物に、ョードメタン (16 1)を加え、室温で 5時間攪拌 した。反応溶液をクロ口ホルムと水の混合物中に注ぎ込み、分液操作を行った。有機 層を飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃 縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム-メタノール =50:1)に て精製し油状の生成物（60mg)を得た。この生成物の酢酸ェチル溶液に 4M塩ィ匕水 素—酢酸ェチルを加え、 30分攪拌した後、出てきた固体をろ取し、無色固体の 3 シ クロへプチルー 5— { 1 [3 (メトキシメチル) - 1H-ピロ一ルー 1 ィル] 1 メチル ェチル }— 4—メチル 4H- 1, 2, 4—トリァゾール塩酸塩 (37mg)を得た。
[0143] 実施例 35
3— [1— (5 ブロモ 2 チェ-ノレ) - 1 -メチノレエチノレ 5 シクロプロピノレ 4— ( 2 フエ-ルェチル） -4H- 1, 2, 4—トリァゾール (88mg)及びシアン化銅 (I)(95mg)を N-メチルピロリドン (0.5ml)に懸濁し、マイクロウエーブ反応装置 (Biotage)で 200°C、 60 分撹拌した。反応液を室温に冷却し、水及び 1M水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢 酸ェチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロ口ホルム-メタノール =98:2)で精製 し、得られた油状物を再度シリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸ェチル)で精製し、 油状物を得た。得られた油状物を酢酸ェチルに溶解し、 4M塩化水素 酢酸ェチル (lml)を加え、溶媒を減圧留去した。得られた固体をジイソプロピルエーテルで洗浄し 、白色固体 5— {1— [シクロプロピル一 4— (2 フエ-ルェチル)一 4H— 1, 2, 4ートリア ゾールー 3—ィルー 1 メチルェチル }チォフェン 2 カルボ-トリル 塩酸塩（15mg )を白色固体として得た。
[0144] 実施例 36
2— (4,5 ジシクロプロピル一 4H— 1,2,4—トリァゾール一 3—ィル)プロパン一 2 ァ ミン（300mg)、 3-ブロモ無水フタル酸（363mg)、クロ口ホルム (3ml)、酢酸 (3ml)の混合 物をマイクロウエーブ反応装置 (Biotage)にて 100°Cで 2時間攪拌した。反応液にクロ口 ホルム、 1M水酸化ナトリウム水溶液及び水を加え分液操作を行った。有機層を飽和 塩化ナトリウム水溶液で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム-メタノール = 100:1)にて精製し生 成物を得た。この生成物をへキサンで洗浄し、無色固体の 5 ブロモー 2— [1 (4,5 -ジシクロプロピル 4H— 1 ,2 ,4 トリァゾール 3 ィル) - 1 -メチルェチル] - 1 H —イソインドール一 1, 3(2H)—ジオン（362mg)を得た。
[0145] 実施例 37
3, 4-ジシクロプロピル 5—{1-メチル - 1- [5 (トリフルォロメチル) 2-チェ-ル]ェ チル] 4H— 1, 2, 4—トリァゾール (231mg)を THF(5ml)に溶解し、- 78°Cにて 1.42M t ert-ブチルリチウム— n-ペンタン溶液 (0.57ml)を加え、 - 78°Cにて 30分間撹拌した。反 応溶液に、 DMF^O /z l)を加え、自然に室温まで昇温し 15時間撹拌した。反応溶液を 水にて希釈し、酢酸ェチルにて抽出した。残渣を分取 HPLC (カラム名： Mightysil RP -18 GP 250-20(5mm) ;溶出液： 0.08%ギ酸-ァセトニトリル一水 = 0.08:50:50)にて精製 した後、飽和重曹水に希釈し、酢酸ェチルにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウ ムで乾燥後、減圧濃縮し、無色シロップとして 5-[1- (4,5 ジシクロプロピル—4H— 1, 2,4—トリァゾール— 3—ィル) -1-メチルェチル ]-2- (トリフルォロメチル)チォフェン- 3- 力ルバアルデヒド (40.9 mg)を得た。
5- [1- (4,5 ジシクロプロピル一 4H— 1,2,4—トリァゾール一 3—ィル) -1-メチルェチ ル]- 2- (トリフルォロメチル)チォフェン- 3-力ルバアルデヒド (40.9 mg)をエタノール（3 ml)に溶解し、ヒドロキシァミン塩酸塩 (31.5 mg)及びトリェチルァミン (62 μ 1)をカ卩え、加 熱還流下、 15時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、飽和重曹水に希釈し、クロロホ ルムにて 3回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られ た残渣をジクロロメタン (3 ml)に溶解し、 -78°Cにてトリェチルァミン (62 μ 1)及び無水ト リフルォロメタンスルホン酸 (36 1)を加え、 自然に室温まで昇温し、 5時間撹拌した。 反応溶液を飽和重曹水に希釈し、クロ口ホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸ナト リウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロ口ホルム —メタノール = 98 : 2)にて精製した。得られた固体を酢酸ェチルに希釈し、 4Μ塩ィ匕 水素 酢酸ェチル (0.2 ml)を加え減圧濃縮した。得られた固体をジイソプロピルエー テルにて洗浄し、白色固体として 5-[1-(4,5 ジシクロプロピル一 4H— 1,2,4—トリァゾ 一ルー 3 ィル) -1-メチルェチル ]-2- (トリフルォロメチル)チォフェン- 3-カルボ二トリ ル 塩酸塩（35.4 mg)を得た。
[0146] 実施例 38
2- (5-クロ口- 2-チェ-ル)- N-シクロプロピル- 2-メチルプロパンアミド (1.33 g)をクロ口 ホルム (20 ml)に溶解し、塩化チォ -ル (2.00 ml)及び DMF(50 μ 1)を加え、 60°Cにて 1 時間撹拌した後、トルエン共沸した。残渣をトルエン (20ml)に溶解し、 1—ヒドロキシシ クロプロパンカルボヒドラジド（575 mg)を加え、 80°Cでー晚撹拌し、 DMF(3ml)をカロえ、 110°Cで 3時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、酢酸ェチルで希釈し、水、 1M水酸 化ナトリウム水溶液、クェン酸水、飽和食塩水にて順次洗浄した後、無水硫酸マグネ シゥムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮し、得られた残渣をジイソプロピルエーテルにて 洗浄し、 1-{5-[1-(5-クロ口- 2-チェ-ル) -1-メチルェチル ]- 4-シクロプロピル- 4H— 1 , 2, 4—トリァゾール -3-ィル }シクロプロパノール (532mg)を白色固体として得た。
[0147] 実施例 39
1- {5- [1- (5-クロ口- 2-チェ-ル)- 1-メチルェチル ]-4-シクロプロピル- 4H— 1, 2, 4 -トリァゾール -3-ィル }シクロプロパノール（495mg)をジクロロェタン (10ml)に溶解し、 氷冷下、 2—メトキシ- N- (2-メトキシェチル)- N- (トリフルォロ- λ 4-スルファ -ル)ェタン ァミン (0.845ml)を加え、室温にて 3日間撹拌した。反応溶液に 1M水酸化ナトリウム水 溶液を加え、クロ口ホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶 媒を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (n-へキサン 酢酸ェチ ル =2:1)にて精製した。得られた固体をへキサンで洗浄し、白色固体として 3-[1- (5- クロ口- 2-チェ-ル) -1-メチルェチル ]-4-シクロプロピル- 5— (1 フルォロシクロプロ ピル)- 4H— 1, 2, 4—トリァゾール（42mg)を得た。
[0148] 実施例 40
3— [1- (4—ブロモ—2-チェ-ル)- 1-メチルェチル ]—4, 5 ジシクロプロピル— 4H —1, 2, 4ートリアゾール（1.00g)、トリフルォロ酢酸ナトリウム塩（3.86g)及びヨウ化銅 (I) (2.70g)を 1-メチル -2-ピロリドン (40ml)に溶解し、窒素雰囲気下、 180°Cで 2時間撹拌 した。反応液を室温に冷却し、水を加え、酢酸ェチルで抽出した。得られた油状物を シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、得られた固体をへキサンで洗浄し、更に へキサン 酢酸ェチルで再結晶して、白色固体として 3, 4—ジシクロプロピルー5— { 1-メチル - 1- [4 (トリフルォロメチル )ー2-チェ-ル]ェチル ]—4Η— 1, 2, 4 トリァゾ ール（130mg)を得た。
[0149] 実施例 41
N-シクロプロピル- 2-メチル -2- (2-チェ-ル)プロパンアミド (2g)のクロ口ホルム溶液（ 30ml)〖こ、室温で塩化チォニル (3.5ml)、 DMF(74 1)を加え、 60°Cで 1時間攪拌した。 反応液を減圧留去した後、残渣にトルエン (40ml)及びギ酸ヒドラジド (630mg)をカ卩えた 。反応液を 70°Cで 20時間攪拌した後、クロ口ホルムと 1M水酸化ナトリウム水溶液を加 えて分液操作を行い、有機層を飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液で洗浄、無水硫酸マグネ シゥムで乾燥後、減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホ ルム一メタノール = 100:1)にて精製し生成物を得た。この生成物をへキサンで洗浄し 、無色固体の 4—シクロプロピル— 3— [1-メチル -1-(2-チェ-ル)ェチル ]— 4H— 1, 2 , 4—トリァゾールを 565mg得た。
[0150] 実施例 42
3, 4ージシクロプロピルー5— [1-メチル - 1- (3-チェ-ル)ェチル ]—4Η— 1, 2, 4ート リアゾール (lOOmg)の THF溶液に 1.42M tert-ブチルリチウム n-ペンタン溶液 (0.31 ml)を—70°Cにて滴下し、同温で 30分攪拌した後、 DMF(42 /z 1)をカ卩え、徐々に室温ま で昇温した。反応液を氷浴にて冷却し、水を加えて反応を停止し、ジェチルエーテ ルを加えて分液操作を行った。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣を薄層クロマトグラフィーにて精製し、 5-[1-(4,5 -ジシクロプロピル 4H— 1 ,2,4 トリァゾール― 3 ィル) -1-メチルェチル]-チオフ ェン- 2-力ルバアルデヒド (33mg)を得た。
5- [1- (4,5 ジシクロプロピル一 4H— 1,2,4—トリァゾール一 3—ィル) -1-メチルェチ ル]-チォフェン- 2-力ルバアルデヒド (33mg)のジクロロェタン溶液に 2—メトキシ- N-(2- メトキシェチル)- N- (トリフルォロ- λ 4-スルファ -ル)エタンァミン（0.1ml)をカ卩え、 60°C で 18時間攪拌した。反応溶液を氷冷した飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に加えて、ク ロロホルムで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム 水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下溶媒を留去した。残渣 を薄層クロマトグラフィーにて精製 (クロ口ホルム一メタノール =95:5)し、得られた固体 ( llmg)を酢酸ェチル (0.2ml)に溶解し、 4M塩化水素 酢酸ェチル (10 1)及びジイソ プロピルエーテルをカ卩え、析出した結晶をろ取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄す ることで、無色固体の 3, 4—ジシクロプロピルー5—{1 [5— (ジフルォロメチル)-3-チ ェ-ル ]ー1-メチルェチル }—4Η— 1, 2, 4ートリアゾール 塩酸塩を 4.9mg得た。
実施例 43
3 ブロモ 5— [1 (5 ブロモー 2 チェ-ノレ) 1ーメチノレエチノレ 4 シクロプ 口ピル一 4H— 1, 2, 4—トリァゾール (60mg)及びナトリウムエトキシド (52 mg)をエタノー ル (2 ml)に溶解し、マイクロウェーブ反応装置 (Biotage社製）にて 150°C、 30分間（内圧 7bar)反応した。反応溶液をエタノール (10ml)に希釈し、アンバーリスト（登録商標) A- 26にて中和し、ろ別した。ろ液を減圧濃縮し、残渣をクロ口ホルムにて希釈し、飽和食 塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣を分取 薄層クロマトグラフィー（クロ口ホルム一メタノール = 19 : 1)にて精製し、白色固体として 4H- 1, 2, 4 トリァゾール， 3— [1— (5 ブロモ 2 チェ-ル)一 1—メチルェチル] — 4 シクロプロピル - 5—エトキシ (30.6mg)を得た。 [0152] 実施例 44
3,4-ジシクロプロピル 5— [1 メチル 1— (1 H ピロール - 1 -ィル)ェチル] - 4 H— 1,2,4—トリァゾール（600mg)、 DMF(10ml)、炭酸カリウム (1.21g)及び 1,2-ビス (ブロ モメチル)ベンゼン（768mg)の混合物を 60°Cで 2時間、 100°Cで 16時間攪拌した。反応 液にクロ口ホルムと水を力卩ぇ分液操作を行 、、有機層を飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液で 洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム一メタノール = 100:1)にて精製し生成物 を得た。得られた生成物をへキサンで洗浄し、 2— [1— (4,5 ジシクロプロピル— 4H — 1,2,4—トリァゾール一 3—ィル) 1—メチルェチル]イソインドリン一 1—オン（205mg )を得た。
[0153] 実施例 45
3—{3— [1— (5 ブロモ 2 チェ-ノレ) - 1—メチノレエチノレ 5 シクロプロピノレー 4H- 1, 2, 4 トリァゾールー 4ーィル }プロパン酸ェチル 塩酸塩（150mg)をエタノー ル (3ml)に懸濁し、 1M水酸ィ匕ナトリウム (0.84ml)を加え、室温で 1時間撹拌した。反応 液を減圧濃縮し、 1M塩酸水で中和し、クロ口ホルムで抽出した。有機層を無水硫酸 マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた固体をジイソプロピルエーテ ルで洗浄し、酢酸ェチルに懸濁し、 4M塩ィ匕水素—酢酸ェチル (2ml)をカ卩え、減圧濃 縮した。得られた固体を酢酸ェチル、ジェチルエーテルで順次洗浄し、白色固体 3— {3— [1— (5 ブロモ 2 チェ-ノレ) - 1 -メチノレエチノレ 5 シクロプロピノレ -4H- 1, 2, 4—トリァゾール— 4—ィル }プロパン酸 塩酸塩（60mg)を得た。
[0154] 実施例 46
5-[1 -(4, 5-ジシクロプロピル— 4H— 1, 2, 4—トリァゾール- 3-ィル) -1-メチルェ チル]チォフェン- 2-力ルバアルデヒド (200mg)の tert-ブタノール-水 (2: 1,7.5ml)混合溶 液に 2-メチル -2-ブテン (282 1)、リン酸二水素ナトリウム (103mg)、亜塩素酸ナトリウム
(98mg)を順次加え、室温で 2日間攪拌した。さらに 2-メチル -2-ブテン (141 μ 1)、リン 酸二水素ナトリウム (56mg)、亜塩素酸ナトリウム (60mg)をカ卩え、 1日室温で攪拌した。 減圧下溶媒を留去し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジェチルエーテルで 洗浄した。水層に 1M塩酸水及び塩化ナトリウムを加え pH = 5とし、クロ口ホルムで抽 出した。水層からカルボン酸がなくなるまで 4回抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウ ム水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下溶媒を留去した。得られた固 体をジイソプロピルエーテルで洗浄後、酢酸ェチル (5ml)を加え、 4M塩化水素 酢 酸ェチル (250 1)をカ卩え、析出した結晶をろ取、酢酸ェチルで洗浄することで、無色 結晶の 5— [1— (4, 5-ジシクロプロピル一 4H— 1, 2, 4 トリァゾーノレ- 3-ィノレ)- 1-メチ ルェチル]チォフェン- 2-カルボン酸 塩酸塩 (186mg)を得た。
[0155] 実施例 47
tert-ブチル 4- (4-メチル 5— {1-メチル 1— [5 (トリフルォロメチル) 2 チェ -ル]ェチル } 4H— 1 , 2 , 4 トリァゾール— 3 ィル)ピぺリジン— 1 カルボン酸 (402 mg)をエタノール (10 ml)に溶解し、 4M塩化水素 酢酸ェチル溶液 (1.0 ml)を加え、室 温にて 15時間撹拌した。さらに 60°Cにて 4時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得ら れた固体を酢酸ェチルにて洗浄し、白色固体として 4-(4-メチル 5— {1-メチル 1 — [5 (トリフルォロメチル) -2-チェ-ル]ェチル }— 4H - 1,2,4-トリァゾール 3— ィル)ピぺリジン 二塩酸塩 (377.5 mg)を得た。
[0156] 上記実施例 1〜47の方法と同様にして、後記表 22〜59に示す実施例 48〜284を それぞれ対応する原料を使用して製造した。表 22〜74に実施例化合物の構造及び 物理化学的データを示す。
[0157] また、後記表 75〜82に本発明の別の化合物の構造を示す。これらは、上記の製造 法や実施例記載の方法若しくは当業者にとって自明である方法、またはこれらの変 法を用いることによって容易に製造することが出来る。
[0158] [表 2]
[ε挲] [63 TO]
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l70SS0/Z,00Zdf/X3d 39 cs.soi/.ooz: OAV
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l70SS0/Z,00Zdf/X3d 89 cs.soi/.ooz: OAV 〔〕0162
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/ O/-ooiAV £s/-sotvuzfcld 8さ sso-oo
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[6910]
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S£0/.00Idf/X3d 69 CSZ.S0T/.00Z OAV [0170] [表 14]
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[0171] [表 15]
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[0172] [表 16]
N-N
Me Me R2
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"0SS0/.00Zdf/X3d 1-9 CS.S01/.00Z OAV [61挲] [S IO]
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Zdf/X3d 39 CS.S0T/.00Z OAV
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[0176] [表 20]
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[0177] [表 21]
Figure imgf000065_0003
[0178] [表 22]
Figure imgf000066_0001
[0179] [表 23]
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7]
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9]
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30]
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1] [88ΐο]
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l70SS0/.00Zdf/X3d εζ CS.S0l/.00Z OAV [εε挲] [68ΐο]
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l70SS0/.00Zdf/X3d 17 CS.S0l/.00Z OAV [ο6ΐο]
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6]
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37] i 6
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9]
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l70SS0/.00Zdf/X3d 1-8 CS.S0l/.00Z OAV
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41]
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l70SS0/.00Zdf/X3d S8 CS.S0l/.00Z OAV [£ [6610]
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4]
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6]
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7]
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8]
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9]
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[0206] [表 50]
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51]
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2]
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3]
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54]
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5]
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Figure imgf000099_0002
l70SS0/.00Zdf/X3d Z6 CS.SOl/.OOZ OAV
Figure imgf000100_0001
7]
Figure imgf000101_0001
58]
Figure imgf000102_0001
9]
[09挲] [9 ISO]
Figure imgf000103_0001
l70SS0/.00Zdf/X3d Ι·(Η CS.S0l/.00Z OAV [19挲] [ Ϊ20]
Figure imgf000104_0001
0SS0/Z.00idf/X3d sen CS.S01/Z.00J OAV
Figure imgf000105_0001
Figure imgf000105_0002
8l70SS0/.00Zdf/X3d εοΐ· CS.SOl/.OOZ OAV 9挲] [6 ISO]
Figure imgf000106_0001
OSSO/.OOZdf/X3d fSZ,SOT/Z,OOZ OAV OsAV-ss-o/u-osdrld 8さ sso
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¾〕 s0 〔〕〔〕
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sffi〕〔^
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/vu/ O 8さ ssoz-osfcld csz-ssz-osAV 80 _■
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u s§S
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s¾s〔2^02
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[9220]
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l70SS0/.00Zdf/X3d CS.S0l/.00Z OAV
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l70SS0/.00Zdf/X3d s CS.S0l/.00Z OAV
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Figure imgf000115_0002
1OSS0/.00Zdf/X3d ε CS.S01/.00Z OAV
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l70SS0//,00Zdf/X3d cs.soi/.oor OAV
/ O £s/-ss/-ooiAV/v38さ sso/-ooifcld
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〔 ¾u〔〕寸0§ O-ss-osAVo/vld 98さ ssoz-oozfc
〔ΐε20^
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¾§-9s 〔〕0233
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78]
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Figure imgf000121_0002
Figure imgf000122_0001
[0237] [表 81]
Figure imgf000123_0001
[0238] [表 82]
Figure imgf000123_0002
Figure imgf000123_0003
産業上の利用可能性
[0239] 本発明化合物は、優れた 11 -HSD1の阻害作用を有することから、 11 β - HSD1が関 与する高血糖、インスリン抵抗性、肥満、高脂血症、高血圧、骨粗鬆症、緑内障、認 知機能の低下等の疾患、特に糖尿病、インスリン抵抗性等の予防'治療薬として有用 である。

Claims

請求の範囲
式 (I)で示されるトリァゾール誘導体またはその製薬学的に許容される塩。
[化 20]
Figure imgf000125_0001
[式中の記号は、以下の意味を示す。
R1 :ヘテロ環基、または、 -N(R°)- R4。
ただし、 R1におけるヘテロ環基は置換されて 、てもよ!/、。
R°： -Hまたは低級アルキル。
R4： C アルキル、ハロゲノ低級アルキル、シクロアルキルで置換された低級アルキル
1-7
、シクロアルキル、ァリール、低級アルキレン-ァリール、低級アルキレン-芳香族へテ 口環基、 -s(o) -低級アルキル、 -s(o) -ァリールまたは- s(o) -芳香族へテロ環基。
2 2 2
ただし、 R4におけるシクロアルキル、ァリール及び芳香族へテロ環基はそれぞれ置換 されていてもよい。
A及び B :同一若しくは互いに異なって、低級アルキル。あるいは、 Aと Bがー体となつ て、これらが結合して 、る炭素原子とともに置換されて 、てもよ 、シクロアルキル環を 形成していてもよい。
R2 :低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、シクロアルキル、ァリール、低級アルキレ ン- CO R°、低級アルキレン-シクロアルキル、低級アルキレン-ァリールまたは低級ァ
2
ルキレン-芳香族へテロ環基。
ただし、 R2におけるシクロアルキル、ァリール及び芳香族へテロ環基はそれぞれ置換 されていてもよい。
R3 :- H、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、 -OR0, -CO R°、シクロアル
2
キル、低級アルキレン-シクロアルキルまたは飽和へテロ環基。
ただし、 R3におけるシクロアルキル及び飽和へテロ環基はそれぞれ置換されて ヽても よい。 ただし、
N- [2- (4-クロ口フエ-ル)ェチル]- N-メチル -1- (5-メチル -4-フエ-ル- 4H- 1,2,4-トリア ゾール -3-ィル)シクロへキス- 2-ェン- 1-ァミン、及び
(5-クロ口- 2-{3-[1- (ジメチルァミノ)シクロプロピル] -5-メチル -4H-1,2,4-トリァゾール- 4-ィル }フエ-ル )(2-クロ口フエ-ル)メタノンを除く。 ]
[2] R3が、低級アルキル、又は、置換されて!、てもよ 、シクロアルキルである請求の範囲 1 記載の化合物。
[3] A及び Bが、ともにメチル;あるいは A及び Bがー体となって、これらが結合している炭 素原子とともに形成する環が、それぞれ置換されて 、てもよ ヽシクロブチル環又はシ クロブテニル環である請求の範囲 2記載の化合物。
[4] R1が、置換されて!、てもよ 、芳香族へテロ環基である請求の範囲 3記載の化合物。
[5] R2が、低級アルキル、シクロアルキル又は低級アルキレン-（置換されて 、てもよ！/ヽァ リール)である請求の範囲 4記載の化合物。
[6] R3が、低級アルキルでそれぞれ置換されて 、てもよ 、シクロプロピル又はシクロプチ ルである請求の範囲 5記載の化合物。
[7] A及び Bが、ともにメチルである請求の範囲 6記載の化合物。
[8] R1が、ハロゲン、低級アルキル及びノヽロゲノ低級アルキル力 なる群より選択される基 でそれぞれ置換されて ヽてもよ 、ピリジル又はチェ-ルである請求の範囲 7記載の 化合物。
[9] R2が、シクロプロピル又は- (CH ) - (ノヽロゲンで置換されて!、てもよ!/、フエ-ル）である
2 2
請求の範囲 8記載の化合物。
[10] 3- [1- (5-ブロモ -2-チェ-ル)- 1-メチルェチル ]-4,5-ジシクロプロピル- 4H- 1,2,4-トリ ァゾール、
2- (1- {5-シクロプロピル- 4- [2- (2,6-ジフルオロフヱ-ル)ェチル ]-4H- 1,2,4-トリァゾー ル -3-ィル }-1-メチルェチル)ピリジン、
3,4-ジシクロプロピル- 5-{1-メチル -1-[5- (トリフルォロメチル) - 2-チェ-ル]ェチル }-4 H-1, 2,4-トリァゾール、及び
3,4-ジシクロプロピル- 5-{1-[3-フルォロ -5- (トリフルォロメチル) -2-チェ-ル] -1-メチ ルェチル}-41"[-1,2,4-トリァゾール
力 なる群より選択される請求の範囲 1記載の化合物又はその製薬学的に許容され る塩。
[11] 請求の範囲 1記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩と、製薬学的に許容 される担体とからなる医薬組成物。
[12] 11 β -ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ 'タイプ 1阻害剤である請求の範囲 11記載 の医薬組成物。
[13] インスリン抵抗性改善薬である請求の範囲 11記載の医薬組成物。
[14] 糖尿病の予防又は治療薬である請求の範囲 11記載の医薬組成物。
[15] 11 β -ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ 'タイプ 1阻害剤、インスリン抵抗性改善薬
、糖尿病の予防又は治療薬の製造のための、請求の範囲 1記載の化合物またはその 製薬学的に許容される塩の使用。
[16] 請求の範囲 1記載の化合物またはその塩の有効量を患者に投与することを含む、糖 尿病の予防又は治療方法。
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