CN107759477A - 一种对硝基苯乙胺盐酸盐的生产制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种对硝基苯乙胺盐酸盐的生产制备方法，属于药物合成技术领域。它解决了现有技术中合成对硝基苯乙胺盐酸盐转化率低，不适合大规模工业化生产等问题。该合成步骤包括：1)氨基保护：以β‑苯乙胺为原料，与酰基类保护剂在溶剂中反应，得到中间体1；2)硝化反应：在浓硫酸中滴入上述制得的中间体1，维持反应温度为室温，缓慢滴加浓硝酸，反应完全后，加入碎冰，加入碱性溶液调节pH值至碱性，过滤后得到中间体2；3)脱保护：中间体2在溶剂中滴入盐酸调节pH值至酸性，加热回流，冷却后析出产品对硝基苯乙胺盐酸盐。本发明对硝基苯乙胺盐酸盐的生产制备方法成本低，产品收率高，适合大规模工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及对硝基苯乙胺盐酸盐的生产方法，属于药物合成技术领域。
背景技术
米拉贝隆(Mirabegron)片剂由日本安斯泰来(Astellas)制药公司开发，美国食品药品管理局(FDA)于2012年6月28日批准并用于治疗成年人膀胱过度活动症(OAB)的药物。米拉贝隆属于芳乙醇胺类β3受体激动剂，作用于膀胱逼尿平滑肌β3肾上腺素受体，使膀胱舒张，促进膀胱充盈并增加储尿量，能有效减少排尿次数，改善膀胱活动过度引起的尿频、尿急和尿失禁等。米拉贝隆由于其具体良好的安全性、有效性和耐受性，在治疗膀胱过度活动症上具有广阔的应用前景。
现有的米拉贝隆合成技术主要有以下两种方法：
欧洲专利EP1440969，美国专利US7982049合成米拉贝隆的方法是以D-扁桃酸和对硝基苯乙胺盐酸盐为起始原料，经酰胺缩合、硼烷还原、再经催化氢化还原制，最后与2-(2-氨基噻唑-4-基)乙酸缩合制得米拉贝隆。
日本专利JP1997285778，美国专利US6346532合成米拉贝隆的方法是以对硝基苯乙胺盐酸盐为原料，与(R)-氧化苯乙烯缩合得氨基醇，再经氨基保护、硝基还原、与2-(2-氨基噻唑-4-基)乙酸缩合、脱保护基得米拉贝隆。
多非利特(Dofetilide)是由菲泽公司开发的抗心率失常药，是一个新型的第3类抗心律失常药物。具有疗效显著、不良反应相对较小等优点，是一种作用强、选择性好的抗心率失常药。
文献是以苯乙胺为原料经过硝化得到对硝基苯乙胺盐酸盐，对硝基苯酚溴乙基化得到对硝基苯基溴乙基醚，然后将这两种物质缩合得中间体，再经甲基化、氢还原、甲磺酰化得到产品多非利特。
对硝基苯乙胺盐酸盐是合成米拉贝隆及多非利特的不可缺少的重要中间体，目前已公开的制造对硝基苯乙胺盐酸盐的中国专利CN201310179528.5，其制作方法是在0℃下将苯乙胺盐酸盐缓慢加入到浓硝酸中和浓硫酸的混酸中，然后反应液在此温度下搅拌至1完全反应，升至室温，将其倒入1.5L水中，NaOH调节pH至10，用乙醚萃取后，用1M盐酸萃取乙醚相，旋干水相得到黄色固体，重结晶后得到淡黄色固体，即4-硝基苯乙胺盐酸盐。
该专利反应条件难控制，普通的酸环境条件下根本不能达到苯环的硝基化，另外，由于苯乙胺具有氨基，在酸性环境情况下，氨基的活性大，副产物多，另外由于苯乙胺的硝基化反应，容易产生邻位、间位硝基取代产物，CN201310179528.5专利中所述的反应方法，容易产生大量副产物导致产品不纯，不利于工业化生产。
与对硝基苯乙胺盐酸盐技术相类似的技术是对硝基苯乙胺氢溴酸盐的合成技术，目前已公开的制造对硝基苯乙胺氢溴酸盐的中国专利CN201410814732.4，其合成步骤如下：
(1)在500L搪瓷反应釜中加入120-128公斤β-苯乙胺和145-150公斤乙酸酐，在40-50℃下搅拌4-5h，备用；
(2)在1000L搪瓷反应釜中加入340-350公斤62-64％的硝酸搅拌，30-35℃下滴加490-500公斤70％硫酸，然后控温在25-35℃下滴加(1)中2-苯乙胺和醋酸酐的反应混合液，滴加完毕后，室温搅拌反应2-3h，结束反应；
(3)在反应液中缓慢加入30％NaOH碱液至PH为6-7之间，加入295-300公斤甲苯萃取，用无水硫酸钠干燥有机相，浓缩至粘稠；
(4)再加入40％氢溴酸275-280公斤，在102-106℃下回流反应2-3h，后在-2℃冷冻析晶4.8-5h，甩虑得晶体80-100公斤；
(5)在上述得到的晶体中，加入体积比水：乙醇：甲苯为1：6.8-7：2的三元混合溶剂体系100-120公斤，加热溶解，后在-2℃冷冻析晶4.8-5h，甩虑得晶体70-90公斤，HPLC检测含量99.8％以上，单个杂质小于0.1％，其中异构体2-硝基苯乙胺氢溴酸盐含量小于0.05％。
该发明认为用β-苯乙胺和醋酸酐混合液反滴到硝酸硫酸混合液体系内，缓和了常规硝化反应带来的剧烈升温反应，提高了该类型反应的工业生产可操作性。
但是在实际生产过程中，该发明使用了过量的醋酸酐导致成本增加，且过量的醋酸酐与β-苯乙胺未反应完全，剩余在反应体系内，直接滴入硝酸硫酸混合液体系内容易产生副产物，影响整体反应，使产品纯度降低。
所以提供一种转化率高、产品纯度高、生产成本低、对硝基苯乙胺盐酸盐的可工业化生产方法显得尤为重要。
发明内容
本发明为解决现有技术中对硝基苯乙胺制备过程中，反应不稳定、副产物多、产率低等一系列问题，需要在硝化反应之前，对苯乙胺的氨基进行酰基保护，硝基取代后脱保护，即保护了氨基，酰基的吸电子效应也为硝基取代提供了帮助，是一种可工业化生产医药中间体对硝基苯乙胺盐酸盐的方法。
本发明提供了一种对硝基苯乙胺盐酸盐的生产制备方法，以β-苯乙胺为原料，经过氨基保护、硝化、脱保护成盐生成了目标产品对硝基苯乙胺盐酸盐。合成路线如下：
该方法包括以下步骤：
A、氨基保护：以β-苯乙胺为原料，与酰基类保护剂在溶剂中反应，酰基类保护剂选自乙酰氯、丙酰氯、特戊酰氯、醋酸酐、丙酸酐保护剂中的一种，得到中间体1，即N-保护基-β-苯乙胺。
B、硝化反应：在浓硫酸中滴入上述制得的中间体1，维持反应温度为室温，缓慢滴加浓硝酸，反应完全后，加入碎冰，加入碱性溶液调节pH值至碱性，过滤后得到中间体2，即4-硝基-N-保护基-β-苯乙胺。
C、脱保护：中间体2在溶剂中滴入盐酸调节pH值至酸性，加热回流，冷却后析出产品对硝基苯乙胺盐酸盐。
本发明经过长期大量的实验研究发现，将廉价易得的β-苯乙胺为原料，现在溶剂中进行氨基保护，制得氨基保护中间体后再进行硝化反应，避免β-苯乙胺直接在酸性条件下进行硝化反应，氨基被破坏，从而导致收率降低。经过硝化反应后，直接加入碎冰，调节pH值即有大量固体析出，再通过在酸性条件下脱氨基保护，即脱除了氨基保护，也调节了产品酸碱性，直接获得对硝基苯乙胺盐酸盐，可以高收率的获得对硝基苯乙胺盐酸盐。
选用了工业应用中较为廉价的酰基类保护剂，乙酰氯、丙酰氯、特戊酰氯、醋酸酐、丙酸酐保护剂的反应条件温和，价廉易得。
在上述对硝基苯乙胺盐酸盐的生产制备方法中，作为优选，步骤A具体包括如下步骤：将β-苯乙胺为原料溶于溶剂中，并在该溶液中加入酰基保护剂形成反应液，保温情况下搅拌使反应完全，待反应完全后，加入水搅拌均匀后静置分层，得中间体1的有机溶液，浓缩后得到中间体1的浓缩液。
此优选方案中的主要技术特征与技术效果是，在酰基保护反应完成以后，加入了水洗的步骤，将酰基类保护剂通过水洗的方式去除，有机相中只有中间体1，通过浓缩后进入下一步反应，与现有技术中的酰基保护剂直接进入第二部反应体系不同，通过水洗除掉酰基类保护剂，既可以在第一步就得到中间体1的纯品直接用于工业应用，也可以为下一步硝化反应提供温和的反应环境。
进一步的优选，在步骤A中，所述的酰基类保护剂为醋酸酐。
此优选方案中的主要技术特征与技术效果是，选用醋酸酐作为酰基保护剂，用量少，反应速度快，反应条件温和，产品的收率高，且在此反应中副产物少。
作为优选，步骤A所述的溶剂为二氯乙烷、三氯甲烷中的一种。
此优选方案中的主要技术特征与技术效果是，选用二氯乙烷、三氯甲烷作为溶剂，中间体1在二氯乙烷或三氯甲烷中的溶解性高，且这两种溶剂在工业中应用广泛，价格便宜，沸点低利于回收与重复利用，有利于清洁生产。
作为优选，在步骤A中，所述的β-苯乙胺与酰基类保护剂的物质的量比为1:(1.0～1.5)，所述的反应温度为40～95℃，所述的反应时间为1～8h。
此优选方案中的主要技术特征与技术效果是，使用的酰基类保护剂的量较现有技术中的量少，酰基类保护剂超过β-苯乙胺物质的量比1.0，保证了β-苯乙胺中的氨基都被酰基保护，酰基类保护剂低于β-苯乙胺物质的量比1.5，可以节约酰基类保护剂的用量，达到降低成本的效果。
在上述对硝基苯乙胺盐酸盐的生产制备方法中，步骤B具体包括如下步骤：
a、在浓硫酸中滴入上述制得的中间体1时，保持室温条件下搅拌；
b、反应液在搅拌情况下滴入浓硝酸，反应完全后，加入碎冰；
c、反应液用碱性溶液调节pH值至7～8，过滤后得中间体2粗品，粗品重结晶后得到中间体2纯品。
此步骤与现有技术不同的是，现有技术是将中间体滴入浓硫酸与浓硝酸的混酸中，现有技术将中间体滴入混酸中，容易导致混酸量过大，中间体滴入后，产生多硝基取代，即苯环上多个氢被硝基取代。本发明采用的是先将中间体溶解在浓硫酸中，然后向反应体系滴加浓硝酸，在中间体大大过量的反应环境下，对硝基取代的产品多，有利于中间体2产品的纯度的提高。
作为优选，在步骤B中，中间体1与浓硫酸的物质的量比为1:(2.5～7)，所述的的硝酸浓度为50～85％，所述的中间体1与硝酸的物质的量比为1:(1.0～1.2)，所述的碱性溶液选自于氢氧化钾溶液、氨水、碳酸钠溶液，所述的重结晶溶剂选自于丙酮、甲基乙基酮、环己酮，重结晶母液重复套用。
此优选方案中的主要技术特征与技术效果是，中间体1与硝酸的物质的量比为1:(1.0～1.2)，与现有技术中使用大量硝酸相比，本发明使用的硝酸的物质的量较少，首先是为了保证对位硝基取代产物的纯度，使用过量的硝酸容易产生多取代产物，另外减少硝酸的用量有利用降低成本，废酸量也能大量减少，实现清洁生产。使用丙酮、甲基乙基酮、环己酮，将中间体2重结晶，通过重结晶的方式，除掉中间体2产物中的邻位、间位、多取代的副产物，此步骤能够得到高纯度的中间体2。
在上述对硝基苯乙胺盐酸盐的生产制备方法中，步骤C具体包括如下步骤：将中间体2和溶剂分别加入反应釜中，并搅拌使之溶解，加入盐酸调节pH值后加热回流，冷却后保温一段时间后有大量白色固体析出，过滤离心后得粗品，粗品重结晶得产品对硝基苯乙胺盐酸盐。
进一步的优选，在步骤C中，所述的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇中的一种，所述的调节的pH为1～5，所述的盐酸浓度为1～5mol/L，所述的回流温度为40～100℃，所述的反应时间为10～20h，重结晶后母液回收套用。
此优选方案中的主要技术特征与技术效果是，现有技术是用水、乙醇、甲苯的混合溶剂进行重结晶，本发明使用的是单种溶剂甲醇、乙醇、异丙醇重结晶，母液可以回收套用，单种溶剂重结晶有利于下一步母液回收套用时产品的纯度与晶体的析出。
综上所述，本发明具有以下优点：
1、本发明的生产制备方法以廉价易得的β-苯乙胺为原料，降低了生产对硝基苯乙胺盐酸盐的成本。
2、本发明采用氨基保护，避免直接硝化产生大量副产物，使得产品纯度大大提高，同时生产工序简介，便于大规模工业化生产。
3、由于本发明采用的反应溶剂与化合物，均为相对环境友好化合物，无毒无公害，实现了安全清洁生产，具有很强的市场竞争力。
附图说明
图1是本发明中对硝基苯乙胺盐酸盐的液相色谱谱图。
图2是本发明中对硝基苯乙胺盐酸盐的核磁谱图。
具体实施方式
下面通过具体实施例来进一步描述本发明的生产制备方法。本领域技术人员应该理解，所列举的实施例只是为了更好的理解和实现本发明，但本发明并不限于这些实施例。
实施实例1：
在反应釜中加入200Kg三氯甲烷并进行搅拌，然后向反应釜中加入100Kg的β-苯乙胺，升温至80℃，并分批加入110Kg丙酰氯，持续保温反应4h后，加入200kg水搅拌均匀后静置分层，收集有机层，有机层浓缩去除溶剂，得到含有中间体1的浓缩反应液。
在反应釜中加入450Kg浓硫酸，保证反应液温度为室温，并缓慢滴加上述含有中间体1的反应液，充分搅拌后，缓慢加入90Kg的65％硝酸，待搅拌反应完全后在反应液中加入800Kg碎冰并不断搅拌，最后用氨水溶液调节pH至7～8，过滤后得粗品，将粗品使用丙酮重结晶后得到148Kg中间体2，产率为80.7％。
在反应釜中将148Kg中间体2溶于175Kg甲醇中，并在不断搅拌下使之溶解，用1mol/L的盐酸调节pH至3，将反应液加热至75℃回流15h，待反应结束反应液冷却至室温后有固体析出，过滤离心后得粗品，将粗品用甲醇重结晶得112Kg成品对硝基苯乙胺盐酸盐，最终成品纯度为99.2％，此步骤产率为82.4％。实施实例2：
在反应釜中加入200Kg二氯乙烷并进行搅拌，然后向反应釜中加入100Kg的β-苯乙胺，升温至50℃，并分批加入87.5Kg醋酸酐，持续保温反应2h，加入200kg水搅拌均匀后静置分层，收集有机层，有机层浓缩去除溶剂，得到含有中间体1的反应液。
在反应釜中加入400Kg浓硫酸，保证反应液温度为室温，并缓慢滴加上述含有中间体1的反应液，充分搅拌后，缓慢加入75Kg的70％硝酸，待搅拌反应完全后在反应液中加入800Kg碎冰并不断搅拌，最后用氨水溶液调节pH至7～8，过滤后得粗品，将粗品使用甲基乙基酮重结晶后得到140Kg中间体2，产率为81.5％。
在反应釜中将140Kg中间体2溶于190Kg乙醇中，并在不断搅拌下使之溶解，用2mol/L的盐酸调节pH至1，将反应液加热至80℃回流20h，待反应结束反应液冷却至室温后有固体析出，过滤离心后得粗品，将粗品用甲醇重结晶得116Kg成品对硝基苯乙胺盐酸盐，最终成品纯度为99.6％，此步骤产率为84.7％。实施实例3:
在反应釜中加入200Kg二氯乙烷并进行搅拌，然后向反应釜中加入100Kg的β-苯乙胺，升温至95℃，并分批加入107Kg丙酰氯，持续保温反应4h，加入200kg水搅拌均匀后静置分层，收集有机层，有机层浓缩去除溶剂，得到含有中间体1的反应液。
在反应釜中加入350Kg浓硫酸，保证反应液温度为室温，并缓慢滴加上述含有中间体1的反应液，充分搅拌后，缓慢加入70Kg的75％硝酸，待搅拌反应完全后在反应液中加入800Kg碎冰并不断搅拌，最后用氨水溶液调节pH至7～8，过滤后得粗品，将粗品使用环己酮重结晶后得到136Kg中间体2，产率为79.3％。
在反应釜中将136Kg中间体2溶于200Kg异丙醇中，并在不断搅拌下使之溶解，用2.5mol/L的盐酸调节pH至2，将反应液加热至95℃回流18h，待反应结束反应液冷却至室温后有固体析出，过滤离心后得粗品，将粗品用甲醇重结晶得108Kg成品对硝基苯乙胺盐酸盐，最终成品纯度为99.0％，此步骤产率为80.7％。实施实例4:
在反应釜中加入200Kg二氯乙烷并进行搅拌，然后向反应釜中加入100Kg的β-苯乙胺，升温至80℃，并分批加入150Kg特戊酰氯，持续保温反应6h，加入200kg水搅拌均匀后静置分层，收集有机层，有机层浓缩去除溶剂，得到含有中间体1的反应液。
在反应釜中加入350Kg浓硫酸，保证反应液温度为室温，并缓慢滴加上述含有中间体1的反应液，充分搅拌后，缓慢加入75Kg的85％硝酸，待搅拌反应完全后在反应液中加入800Kg碎冰并不断搅拌，最后用氢氧化钾溶液调节pH至7～8，过滤后得粗品，将粗品使用丙酮重结晶后得到145Kg中间体2，产率为70.5％。
在反应釜中将145Kg中间体2溶于200Kg甲醇中，并在不断搅拌下使之溶解，用5mol/L的盐酸调节pH至1，将反应液加热至75℃回流5h，待反应结束反应液冷却至室温后有固体析出，过滤离心后得粗品，将粗品用甲醇重结晶得96Kg成品对硝基苯乙胺盐酸盐，最终成品纯度为99.1％，此步骤产率为81.2％。实施实例5:
在反应釜中加入200Kg二氯乙烷并进行搅拌，然后向反应釜中加入100Kg的β-苯乙胺，升温至80℃，并分批加入145Kg丙酸酐，持续保温反应8h，加入200kg水搅拌均匀后静置分层，收集有机层，有机层浓缩去除溶剂，得到含有中间体1的反应液。
在反应釜中加入350Kg浓硫酸，保证反应液温度为室温，并缓慢滴加上述含有中间体1的反应液，充分搅拌后，缓慢加入70Kg的80％硝酸，待搅拌反应完全后在反应液中加入800Kg碎冰并不断搅拌，最后用碳酸钠溶液调节pH至7～8，过滤后得粗品，将粗品使用丙酮重结晶后得到132Kg中间体2，产率为72.3％。在反应釜中将132Kg中间体2溶于200Kg甲醇中，并在不断搅拌下使之溶解，用4.5mol/L的盐酸调节pH至2，将反应液加热至75℃回流8h，待反应结束反应液冷却至室温后有固体析出，过滤离心后得粗品，将粗品用甲醇重结晶得99Kg成品对硝基苯乙胺盐酸盐，最终成品纯度为98.9％，此步骤产率为80.9％。
Claims (9)
1.一种对硝基苯乙胺盐酸盐的生产制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：
A、氨基保护：以β-苯乙胺为原料，与酰基类保护剂在溶剂中反应，酰基类保护剂选自乙酰氯、丙酰氯、特戊酰氯、醋酸酐、丙酸酐保护剂中的一种，得到中间体1，即N-保护基-β-苯乙胺，其结构式如式：
B、硝化反应：在浓硫酸中滴入上述制得的中间体1，维持反应温度为室温，缓慢滴加浓硝酸，反应完全后，加入碎冰，加入碱性溶液调节pH值至碱性，过滤后得到中间体2，即4-硝基-N-保护基-β-苯乙胺，其结构式如式：
C、脱保护：中间体2在溶剂中滴入盐酸调节pH值至酸性，加热回流，冷却后析出产品对硝基苯乙胺盐酸盐，其结构式如式：其中中间体1，2上的基团R为氨基保护基。
2.根据权利要求1所述的对硝基苯乙胺盐酸盐的生产制备方法，其特征在于，在步骤A中，具体包括如下步骤：将β-苯乙胺为原料溶于溶剂中，并在该溶液中加入酰基保护剂形成反应液，保温情况下搅拌使反应完全，待反应完全后，加入水搅拌均匀后静置分层，得中间体1的有机溶液，浓缩后得到中间体1的浓缩液。
3.根据权利要求3所述的对硝基苯乙胺盐酸盐的生产制备方法，其特征在于，在步骤A中，所述的酰基类保护剂为醋酸酐。
4.根据权利要求1或2所述的对硝基苯乙胺盐酸盐的生产制备方法，其特征在于，在步骤A中，所述的溶剂为二氯乙烷、三氯甲烷中的一种。
5.根据权利要求1或2所述的对硝基苯乙胺盐酸盐的生产制备方法，其特征在于，在步骤A中，所述的β-苯乙胺与酰基类保护基的物质的量比为1:(1.0～1.5)，所述的反应温度为40～95℃，所述的反应时间为1～8h。
6.根据权利要求1所述的对硝基苯乙胺盐酸盐的生产制备方法，其特征在于，在步骤B中，具体包括如下步骤：
a、在浓硫酸中滴入上述制得的中间体1，保持室温条件下搅拌；
b、反应液在搅拌情况下滴入浓硝酸，反应完全后，加入碎冰；
c、反应液用碱性溶液调节pH值至7～8，过滤后得中间体2粗品，粗品重结晶后得到中间体2纯品。
7.根据权利要求6所述的对硝基苯乙胺盐酸盐的生产制备方法，其特征在于，在步骤B中，中间体1与浓硫酸的物质的量比为1:(2.5～7)，所述的硝酸浓度为65～85％，所述的中间体1与硝酸的物质的量比为1:(1.0～1.2)，所述的碱性溶液选自于氢氧化钾溶液、氨水、碳酸钠溶液，所述的重结晶溶剂选自于丙酮、甲基乙基酮、环己酮。
8.根据权利要求1或2所述的对硝基苯乙胺盐酸盐的生产制备方法，其特征在于，在步骤C中，具体包括如下步骤：将中间体2和溶剂分别加入反应釜中，并搅拌使之溶解，加入盐酸调节pH值后加热回流，冷却后保温一段时间后有大量白色固体析出，过滤离心后得粗品，粗品重结晶得产品对硝基苯乙胺盐酸盐。
9.根据权利要求8所述的对硝基苯乙胺盐酸盐的生产制备方法，其特征在于，在步骤C中，所述的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇中的一种，所述的调节的pH为1～3，所述的盐酸浓度为1～5mol/L，所述的回流温度为40～100℃，所述的反应时间为10～20h。
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