CN101400660A - 三唑衍生物或其盐 - Google Patents

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Abstract

本发明提供可用于与11β－羟基类固醇脱氢酶1型(11β－HSD1)有关的疾病，特别是糖尿病、胰岛素抗性的治疗的化合物。发现三唑环的3位被3取代的甲基取代、5位被低级烷基、环烷基等取代的三唑衍生物或其制药学所允许的盐具有强力的11β－HSD1抑制活性。此外，本发明的三唑衍生物显现出优良的降血糖作用，因此可用于糖尿病、胰岛素抗性的治疗。

Description

三唑衍生物或其盐
技术领域
本发明涉及作为药物，特别是糖尿病、胰岛素抗性等与11β-羟基类固醇脱氢酶1型相关的疾病的治疗或预防药物有用的新的三唑衍生物或其制药学所容许的盐。
背景技术
糖皮质激素是引起高血糖、胰岛素抗性、肥胖、高脂血症、高血压等代谢异常的激素，不仅从肾上腺产生，而且以组织水平从非活性型转变成活性型，通过其受体产生作用。
11β-羟基类固醇脱氢酶(11β-HSD)是催化该转变的酶，已知存在两类。11β-羟基类固醇脱氢酶1型(11β-HSD1)是将非活性型转变成活性型的酶，在肝脏中高度表达；11β-羟基类固醇脱氢酶2型(11β-HSD2)是将活性型转变成非活性型的酶，在肾脏中高度表达。作为11β-HSD1和代谢疾病的关系，已知肥胖者的脂肪组织中的11β-HSD1的活性亢进(非专利文献1)，有报告称11β-HSD1活性与作为肥胖度的指标的BMI、作为胰岛素抗性的指标的HOMA-IR、空腹时血糖值显现出高相关性(非专利文献2)。此外，还有报告称在脂肪组织选择性地使11β-HSD1过度表达的转基因鼠(Transgenic Mouse)的脂肪组织内的糖皮质激素上升，呈现胰岛素抗性、内脏脂肪型肥胖、高脂血症、高血压(非专利文献3及4)；11β-HSD1灭活鼠(knockout mouse)呈现出耐糖能力改善、血中甘油三酸酯减少、HDL-胆固醇上升(非专利文献5)。
由上述可知，11β-HSD1选择性抑制药物通过抑制向活性型糖皮质激素的转变来抑制组织内糖皮质激素作用，从而有望纠正由糖皮质激素引起的高血糖、胰岛素抗性、肥胖、高脂血症、高血压等代谢异常。
还有报告显示非选择性11β-HSD抑制药物生胃酮(carbenoxolone)可改善由在鼠胰β-细胞添加非活性糖皮质激素所引起的胰岛素分泌低下(非专利文献6)，11β-HSD1抑制药物不仅可以改善胰岛素抗性，还有可能促进胰岛素分泌，改善高血糖。
除此之外，作为11β-HSD1所相关的疾病，已知的还有骨质疏松症(非专利文献7)、青光眼(非专利文献8)、认知机能下降(非专利文献9)，期待11β-HSD1抑制药物对这些疾病有改善效果。
作为具有11β-HSD1抑制作用的化合物，已知有以下专利文献1～9所述的化合物。
在专利文献1中揭示了式(A)所示的三唑衍生物。但是，与本发明化合物的不同之处是没有相当于本发明化合物的A和B的部分。
Figure A200780009136D00051
(式中，R1表示可被取代的金刚烷基，X表示CH2或单键，Z表示S或单键。其它符号参见该公报。)
在专利文献2中揭示了式(B)所示的三唑衍生物。但是，与本发明化合物的不同之处是不具有相当于本发明化合物的A和B的结构。
Figure A200780009136D00052
(式中，R1表示选自芳基羰基、-(CH2)n-芳基及-(CH2)n-杂芳基的基团。其它符号参见该公报。)
在专利文献3和专利文献4中揭示了式(C)所示的三唑衍生物。但是，与本发明化合物的不同之处是可被取代的苯环通过1个碳原子与三唑环结合。
Figure A200780009136D00053
(式中，R2和R3分离时，R3表示选自C1-14烷基、C2-10链烯基、SC1-6烷基、C6-10芳基、杂环及杂芳基的基团，这些基团均可被取代。A和B分离时，A表示卤素，均可被取代的C1-6烷基、OC1-6烷基或苯基，B表示H，卤素，均可被取代的C1-6烷基、OC1-6烷基、SC1-6烷基、C2-6链烯基、苯基或萘基。其它符号参见公报。)
在专利文献5中揭示了式(D)所示的三唑衍生物。但是，与本发明化合物的不同之处是三唑环的3位或5位以氧原子或硫原子结合。
Figure A200780009136D00061
(式中，X表示O或S。其它符号参见该公报。)
在专利文献6中揭示了式(E)所示的三唑衍生物。但是，与本发明化合物的不同之处是三唑环进行了缩环。
Figure A200780009136D00062
(式中符号参见该公报。)
在专利文献7中揭示了式(F)所示的三唑衍生物。但是，相当于本发明化合物的R1的Ar1为杂芳基时，仅Z-Ar2为苯基的化合物作为实施例被公开。
(式中符号参见该公报。)
在专利文献8中揭示了含有较广范围的化合物的式(G)所示的化合物。但是，关于具有相当于本发明化合物的A和B的取代基的化合物，仅相当于本发明化合物的R1的部分为芳基的化合物作为实施例被公开。
Figure A200780009136D00064
(式中，R1表示氢原子或可被取代的环状基，R2表示可被取代的环状基，Ar表示可被取代的5或6元芳杂环，L1和L2可相同或不同，表示(1)化合键(2)可被取代的2价烃基等。)
在本申请的优先权日后公开的专利文献9中揭示了式(H)所示的三唑衍生物。但是，未揭示式(H)的R3为本发明化合物的R3中记载的基团的具体化合物。
Figure A200780009136D00071
(式中符号参见该公报。)
此外，专利文献10中报道了式(J)所示的三唑衍生物作为抗精神病药、镇痛药有用，N-[2-(4-氯苯基)乙基]-N-甲基-1-(5-甲基-4-苯基-4H-1，2，4-三唑-3-基)环己-2-烯-1-胺作为实施例被记载。但是，对于11β-HSD1抑制作用和对糖尿病治疗的有效性无记载。
Figure A200780009136D00072
(式中符号参见该公报。)
专利文献11中报道了式(K)所示的三唑衍生物作为镇静药、安定药、抗焦虑药有用，(5-氯-2-{3-[1-(二甲基氨基)环丙基]-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-4-基}苯基)(2-氯苯基)甲酮作为实施例被记载。但是，对于11β-HSD1抑制作用和对糖尿病治疗的有效性无记载。
Figure A200780009136D00073
(式中符号参见该公报。)
非专利文献1：Rask E.等、《The Journal of Clinical Endocrinology&Metabolism》(《临床内分泌学与新陈代谢杂志》)、(美国)、2001年、第86卷、p.1418-1421
非专利文献2：Lindsay R.S.等、《The Journal of Clinical Endocrinology &Metabolism》(《临床内分泌学与新陈代谢杂志》)、2003年、第88卷、p.2738-2744
非专利文献3：Masuzaki H.等、《Science》(《科学》)、(美国)、2001年、第294卷、p.2166-2170
非专利文献4：Masuzaki H.等、《The Journal of Clinical Investigation》(《临床调查杂志》)、(美国)、2003年、第112卷、p.83-90
非专利文献5：Morton N.M.等、《The Journal of Biological Chemistry》(《生物化学杂志》)、(美国)、2001年、第276卷、p.41293-41300
非专利文献6：Davani.B.等、《The Journal of Biological Chemistry》(《生物化学杂志》)、(美国)、2000年、第275卷、p.34841-34844
非专利文献7：Cooper M.S.等、《Bone》(《骨科》)、(美国)、2000年、第27卷、p.375-381
非专利文献8：Rauz S.等、《Investigative Opthalmology & Visual Science》(《眼科学研究与视力学》)、(美国)、2001年、第42卷、p.2037-2042
非专利文献9：Sandeep T.C.等、《Proceedings of the National Academy ofSciences》(《美国国家科学院院刊》)、(美国)、2004年、第101卷、p.6734-6739
专利文献1：国际公开第03/65983号文本
专利文献2：美国专利申请公开第2004/133011号说明书
专利文献3：国际公开第03/104207号文本
专利文献4：国际公开第03/104208号文本
专利文献5：国际公开第04/089367号文本
专利文献6：国际公开第04/089380号文本
专利文献7：国际公开第05/044192号文本
专利文献8：日本专利特开2005-170939号公报
专利文献9：国际公开第06/030805号文本
专利文献10：美国专利第4577020号说明书
专利文献11：美国专利第3907821号说明书
发明的揭示
上述文献所记载的11β-HSD1抑制剂在效力、选择性、安全性、成本方面均不能令人满意，亟待提供优良的选择性11β-HSD1抑制剂。
在这样的状况下，本发明者对有望改善糖尿病、胰岛素抗性的具有11β-HSD1抑制作用的化合物进行了深入的研究，结果发现本发明的新的三唑衍生物或其盐对11β-HSD1具有优良的选择性抑制作用，并据此完成了本发明。此外，这些化合物与以往已知的11β-HSD1抑制剂相比，例如在体内药效(降血糖作用及/或降甘油三酯作用等)、口服吸收性或代谢稳定性等体内动态或对可能会引起药物互相作用的细胞色素p450(CYP)的抑制作用的选择性等效力、选择性、安全性、成本方面均更好，因此有用。
即，本发明涉及作为11β-HSD1抑制剂有用的下式(I)所示的三唑衍生物或其制药学所容许的盐，
Figure A200780009136D00091
式中符号的含义如下所述，
R1：杂环基或-N(R0)-R4，R1的杂环基可被取代，
R0：-H或低级烷基，
R4：C1-7烷基、卤代低级烷基、被环烷基取代的低级烷基、环烷基、芳基、低级亚烷基-芳基、低级亚烷基-芳杂环基、-S(O)2-低级烷基、-S(O)2-芳基或-S(O)2-芳杂环基，R4的环烷基、芳基及芳杂环基可分别被取代，
A和B：相同或互不相同，低级烷基，或者A和B形成为一体，可与它们所结合的碳原子一起形成可被取代的环烷基环，
R2：低级烷基、卤代低级烷基、环烷基、芳基、低级亚烷基-CO2R0、低级亚烷基-环烷基、低级亚烷基-芳基或低级亚烷基-芳杂环基，R2的环烷基、芳基及芳杂环基可分别被取代，
R3：-H、卤素、低级烷基、卤代低级烷基、-OR0、-CO2R0、环烷基、低级亚烷基-环烷基或饱和杂环基，R3的环烷基及饱和杂环基可分别被取代，
但是，N-[2-(4-氯苯基)乙基]-N-甲基-1-(5-甲基-4-苯基-4H-1，2，4-三唑-3-基)环己-2-烯-1-胺及(5-氯-2-{3-[1-(二甲基氨基)环丙基]-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-4-基}苯基)(2-氯苯基)甲酮除外。以下相同。
另外，本申请还涉及由通式(I)所示的三唑衍生物或其制药学所容许的盐和制药学所容许的载体形成的医药组合物，特别涉及作为11β-羟基类固醇脱氢酶1型抑制剂、胰岛素抗性改善药物或糖尿病的预防或治疗药物的医药组合物。
本申请还涉及式(I)所示的化合物或其制药学所容许的盐在11β-羟基类固醇脱氢酶1型抑制剂、胰岛素抗性改善药物或糖尿病的预防或治疗药物的制备中的应用，以及给予患者以有效量的式(I)所示的化合物或其制药学所容许的盐的糖尿病的预防或治疗方法。
即，(1)由式(I)所示的化合物或其制药学所容许的盐和制药学所容许的载体形成的医药组合物。
(2)如(1)记载的医药组合物，它是11β-羟基类固醇脱氢酶1型抑制剂。
(3)如(1)记载的医药组合物，它是胰岛素抗性改善药物。
(4)如(1)记载的医药组合物，它是糖尿病的预防或治疗药物。
(5)式(I)所示化合物或其制药学所容许的盐在11β-羟基类固醇脱氢酶1型抑制剂、胰岛素抗性改善药物或糖尿病的预防或治疗药物的制备中的应用。
(6)糖尿病的预防或治疗方法，包括给予患者以有效量的式(I)所示的化合物或其盐。
本发明化合物的优良的11β-HSD1选择性抑制作用通过以下所示的试验方法得到了确认。
(1)人11β-HSD1·11β-HSD2抑制活性测定试验
11β-HSD1抑制活性测定的顺序如下所述。酶反应及测定使用384孔板进行。酶按照文献(Walker E.A等，Journal of Biological Chemistry(生物化学杂志)，2001年，第276卷，p.21343-21350)调制。向由10mM磷酸缓冲液(pH6.6)、200nM可的松、40μM还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)、人重组体11β-HSD1形成的反应液中加入各种浓度的被测化合物后，于室温培育1小时，藉此进行反应(10μl/孔)。被测化合物溶于二甲亚砜(DMSO)，按反应液中DMSO浓度达到1％来调制。酶反应后，通过使用均相时间分辨荧光测定法(Homogeneous Time-Resolved Fluorescence(HTRF))检测氢化可的松，藉此测得酶抑制活性。分别加入5μl/孔的含400μM生胃酮的XL-665标记氢化可的松及穴状化合物(Cryptate)标记氢化可的松抗体(CIS生物国际(bio international)公司)，于室温培育2小时后，使用荧光光度计(商品名：Discovery，珀金埃尔默(PerkinElmer)公司)测定荧光强度，由2波长的荧光强度比(665nm/620nm)算出酶抑制活性。
11β-HSD2抑制活性测定除了酶反应条件外按与11β-HSD1抑制活性测定相同的方法进行。向由40mM Tris-HCl缓冲液(pH8.0)、200nM氢化可的松、200μM烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)、人重组体11β-HSD2形成的反应液中加入各种浓度的被测物质后，于37℃培育2小时，藉此进行酶反应(10μl/孔)。
测定结果为相同条件的3孔的值的平均值。将不添加被测化合物而添加DMSO时的比值设为0％，将不添加11β-HSD1或11β-HSD2时的比值设为100％，算出被测化合物50％抑制的浓度，将该值作为化合物抑制活性的IC50。
本发明的代表性化合物的IC50值示于下述表1。Ex表示实施例编号。
[表1]
 
Ex 人11β-HSD1(IC50/μM) 人11β-HSD2(IC50/μM)
3 0.0079 >3
9 0.062 >30
57 0.070 >30
77 0.012 >10
85 0.034 >10
154 0.038 >30
167 0.070 >30
169 0.024 >10
172 0.019 >10
173 0.012 >10
198 0.025 >10
213 0.041 >10
280 0.0047 >3
281 0.0052 >3
283 0.0024 >3
由以上结果确认本发明化合物可强力地抑制11β-HSD1，并且本发明化合物的11β-HSD1抑制活性对11β-HSD2具有选择性。
(2)ob/ob小鼠降血糖试验
使用6％2-羟丙基-β-环糊精为溶剂，调制化合物液。使用9周龄雄性ob/ob小鼠(血糖值300mg/dL以上)，在非绝食状态下测定血糖值后，随机地分组使血糖值为均等。1天2次口服被测化合物(10mg/kg，bid)，共9天，测定最后给药12小时后的血糖值(n＝6)。用肝素涂层的玻璃毛细管采血并进行离心分离，通过比色定量肝素血浆中的葡萄糖量(mg/dL)，测定血糖值。
其结果是，实施例化合物3、实施例化合物154、实施例化合物167、实施例化合物172、实施例化合物280分别使血糖值下降27％、21％、24％、27％、35％，确认本发明化合物具有优良的降血糖作用。
(3)ob/ob小鼠降甘油三酯试验
使用6％2-羟丙基-β-环糊精为溶剂，调制化合物液。使用9周龄雄性ob/ob小鼠在非绝食状态下测定甘油三酯值后，随机地分组使甘油三酯值为均等。1天2次口服被测化合物(10mg/kg，bid)，共9天，测定最后给药12小时后的甘油三酯值(n＝6)。用肝素涂层的玻璃毛细管采血并进行离心分离，通过比色定量肝素血浆中的甘油三酯量(mg/dL)，测定甘油三酯值。
其结果是，实施例化合物3、实施例化合物280分别使甘油三酯值下降50％和42％，确认本发明化合物具有优良的降甘油三酯作用。
从上述各试验的结果可确认，本发明化合物具有11β-HSD1抑制作用。因此，确认作为与11β-HSD1有关的高血糖、胰岛素抗性、肥胖、高脂血症、高血压、骨质疏松症、青光眼、认知机能下降等疾病，特别是糖尿病、胰岛素抗性等的预防·治疗药等疾病的治疗剂有用。
实施发明的最佳方式
本说明书中，“低级烷基”、“低级链烯基”、“低级1，1-亚烷基(alkylidene)”及“低级亚烷基(alkylene)”一词只要无特别说明，分别是指碳数1至6个的直链或支链状的烃链
因此，“低级烷基”是指C1-6的烷基，具体例如是甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基，或异丙基或叔丁基等它们的异构体，优选C1-5烷基，更好为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基。
“低级链烯基”是指C2-6的链烯基，可以有多个双键。具体可例举乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、丁二烯基等，优选C2-3的链烯基，更好为乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、3-丙烯基。
“低级1，1-亚烷基”是指从低级烷基的具有化学键的碳原子除去了1个氢而形成的自由原子价变为双键的基团。具体为亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚戊基、亚己基等。较好为C1-3的亚烷基，更好为亚甲基。
“亚烷基”是指除去了烷基的任意位置的1个氢而形成的2价基团。“低级亚烷基”是指C1-6的亚烷基。具体为亚甲基、亚乙基、甲基亚甲基、二甲基亚甲基、亚丙基、亚丁基、亚戊基、亚己基等。较好为C1-3的亚烷基，更好为亚甲基、亚乙基、甲基亚甲基、二甲基亚甲基、亚丙基。
“环烷基”是指C3-10的非芳香族烃环基，也可形成为桥环或螺环基。此外，可部分具有不饱和键，具体可例举例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环辛基、环己烯基、环丁烯基、金刚烷基、降冰片烷基等，较好是C3-6环烷基，更好是环丙基、环丁基、环丁烯基、环戊基或环己基。
A和B形成为一体，可与它们所结合的碳原子一起形成的“环烷基环”是指A和B与同一碳原子结合的C3-10的非芳香族烃环的2价基团，可形成为桥环或螺环，此外，可部分具有不饱和键。具体可例举例如环丙基环(环丙烷-1，1-二基)、环丁基环(环丁烷-1，1-二基)、环戊基环(环戊烷-1，1-二基)、环己基环(环己烷-1，1-二基)、环丁烯基环(环丁-2-烯-1，1-二基)等，较好为C3-5环烷基环，更好为环丙基环、环丁基环、环丁烯基环。
“卤素”是指卤素原子，具体可例举例如氟、氯、溴、碘等，优选氟、氯。
“卤代低级烷基”是指上述“低级烷基”的1个以上的任意的氢原子被相同或不同的上述“卤素”取代而形成的基团。具体可例举三氟甲基、五氟乙基等。优选三氟甲基。
“芳基”是指单环至3环的C6-14的芳烃环，具体可例举苯基、萘基等，优选苯基。
“杂环”基是指选自i)含有1～4个选自O、S及N的杂原子的单环3～8元(优选5～7元)杂环，ii)该单杂环和选自单杂环、苯环、C5-8环烷基的1或2个环缩环而形成的含有1～5个选自O、S及N的杂原子的二环式8～14元(优选9～11元)杂环及三环式11～20元(优选12～15元)杂环的环基。作为杂原子的S或N可以被氧化形成氧化物或二氧化物。作为“杂环”基较好为氮杂环丙烷基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、环氧乙烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吗啉基、高吗啉基、四氢噻喃基、吡咯基、咪唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、噁二唑基、噻唑基、噻二唑基、吲哚基、二氢异吲哚基、吲哚嗪基、苯并咪唑基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、喹喔啉基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、噌啉基、苯并哒嗪基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、咔唑基、奎宁环基，更好的是哌啶基、四氢呋喃基、二氢异吲哚基
“饱和杂环”基是指上述“杂环”基中的饱和杂环基，可例举例如氮杂环丙烷基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、环氧乙烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吗啉基、高吗啉基、四氢噻喃基等。较好的是吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢噻喃基，更好的是哌啶基、四氢吡喃基。
“芳杂环”是指上述“杂环”基中含有1～4个选自O、S及N的杂原子的单环3～8元、优选5～7元的单环芳杂环及该芳杂环之间或该芳杂环与苯环缩环而得的二或三环式杂环。作为杂原子的S或N可以被氧化形成氧化物或二氧化物。可例举吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、噻二唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基等。优选吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基、吡咯基、噻唑基、喹啉基，更好为吡啶基、噻吩基。
“可被取代”是指“不取代”或“被相同或不同的1～5个取代基取代”。
本说明书中，关于“可被取代”一词所容许的取代基，作为各个基团的取代基，只要是在该技术领域中常用的取代基均可以。
R1的可被取代的“杂环基”所允许的取代基较好为选自下述G1组的基团，更好为选自卤素、低级烷基、卤代低级烷基、氰基、-O-低级烷基及-O-卤代低级烷基的基团，进一步更好为选自卤素、低级烷基及卤代低级烷基的基团，再进一步更好为选自卤素及卤代低级烷基的基团。
G1组：卤素、低级烷基、低级链烯基、卤代低级烷基、氰基、-OR0、-O-卤代低级烷基、低级亚烷基-OR0、低级亚烷基-O-低级亚烷基-环烷基、-C(O)R0、-CO2R0及氧代基。
R4中的可分别被取代的“环烷基”、“芳基”及“芳杂环基”所允许的取代基较好为选自卤素及低级烷基的基团，更好为卤素。
A和B形成为一体，可与它们所结合的碳原子一起形成的可被取代的“环烷基环”所允许的取代基较好为选自卤素及-OH的基团。
R2中的可被取代的“芳基”及“芳杂环基”所允许的取代基较好为选自卤素、低级烷基、-OR0-及-O-卤代低级烷基的基团，更好为卤素。
R2中的可被取代的“环烷基”所允许的取代基较好为选自卤素、低级烷基及芳基的基团，更好为卤素。
R3中的可分别被取代的“环烷基”及“饱和杂环基”所允许的取代基较好为选自卤素、低级烷基、、-OR0-、-O-卤代低级烷基、-CO2R0、低级亚烷基及氧代基的基团，更好为低级烷基。
通式(I)表示的本发明化合物的优选基团如下所述。
R1较好为可被取代的芳杂环基，更好为可分别被取代的吡啶基、噻吩基、吡咯基、喹啉基、噻唑基、嘧啶基或吡嗪基，进一步更好为可分别被选自低级烷基、卤素及卤代低级烷基的基团取代的吡啶基或噻吩基，特好为可被选自低级烷基、卤素及卤代低级烷基的基团取代的噻吩基。
A和B较好为甲基，或者作为A和B形成为一体、与它们所结合的碳原子一起形成的环，较好为可分别被取代的环丁基环或环丁烯基环，更好为可分别被卤素或-OH取代的环丁基环或环丁烯基环，进一步更好为可被卤素或-OH取代的环丁基环。
R2较好为低级烷基、环烷基、低级亚烷基-(可被取代的芳基)或低级亚烷基-芳杂环基，更好为低级烷基、环烷基或低级亚烷基-(可被取代的芳基)，进一步更好为甲基、环丙基、-(CH2)2-(可被卤素取代的苯基)或-(CH2)2-吡啶基，再进一步更好为环丙基或-(CH2)2-(可被卤素取代的苯基)，特好为环丙基。
R3较好为低级烷基或可被取代的环烷基，更好为可被低级烷基取代的环烷基，进一步更好为可被低级烷基取代的环丙基或环丁基，再进一步更好为可被甲基取代的环丙基或环丁基，特好为环丙基。
由上述优选基团组合而成的化合物更为理想。
此外，通式(I)所示的本发明化合物中的其它优选化合物如下所示。
(1)R3为低级烷基或可被取代的环烷基的式(I)记载的化合物。
(2)A及B都为甲基或A及B形成为一体、与它们所结合的碳原子形成的环为分别可被取代的环丁基环或环丁烯基环的上述(1)记载的化合物。
(3)R1为可被取代的芳杂环基的上述(2)记载的化合物。
(4)R2为低级烷基、环烷基或低级亚烷基-(可被取代的芳基)的上述(3)记载的化合物。
(5)R3为可被低级烷基分别取代的环丙基或环丁基的上述(4)记载的化合物。
(6)A及B都为甲基的上述(5)记载的化合物。
(7)R1为可被选自卤素、低级烷基及卤代低级烷基的基团分别取代的吡啶基或噻吩基的上述(6)记载的化合物。
(8)R2为环丙基或-(CH2)2-(可被卤素取代的苯基)的上述(7)记载的化合物。
(9)选自3-[1-(5-溴-2-噻吩基)-1-甲基乙基]-4，5-二环丙基-4H-1，2，4-三唑、2-(1-{5-环丙基-4-[2-(2，6-二氟苯基)乙基]-4H-1，2，4-三唑-3-基}-1-甲基乙基)吡啶、3，4-二环丙基-5-{1-甲基-1-[5-(三氟甲基)2-噻吩基]乙基}-4H-1，2，4-三唑及3，4-二环丙基-5-{1-[3-氟-5-(三氟甲基)-2-噻吩基]-1-甲基乙基}-4H-1，2，4-三唑的式(I)记载的化合物或其制药学所允许的盐。
式(I)所示的三唑衍生物形成盐时，该盐只要是制药学所容许的盐即包含于本发明化合物的范围内。具体可例举与盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机盐，与甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、天冬氨酸、谷氨酸等有机酸形成的酸加成盐，与含钠、钾、钙、镁等金属的无机碱，与甲胺、乙胺、乙醇胺、赖氨酸、鸟氨酸等有机碱形成的加成盐及铵盐等。
此外，本发明化合物根据取代基的种类有时含有不对称碳原子，基于此会存在光学异构体。本发明包括所有这些光学异构体的混合物及分离体。另外，本发明化合物有时存在互变异构体，本发明包括这些异构体的分离体或者混合物。此外，标记体，即，将本发明化合物的1个以上的原子用放射性同位素或非放射性同位素取代后所形成的化合物也包含在本发明中。
本发明还包含本发明化合物的各种水合物或溶剂合物及具有多晶形的物质。此外，本发明化合物当然不限于后述实施例中的化合物，包括所有式(I)所示的衍生物及其制药学所容许的盐。
本发明化合物也包括在生物体内代谢后转变成本发明化合物的化合物，即所谓的前体药物。作为形成本发明化合物的前体药物的基团，可例举《医学进展(Progress in Medicine)》、生命科学·麦迪克(LIFE SCIENCE·MEDICA)公司、1985年、5卷、p.2157-2161中记载的基团，或广川书店1990年刊《医药品的开发》第7卷分子设计163-198页中记载的基团。
(制造方法)
本发明化合物及其制药学所容许的盐可以利用基于其基本骨架或取代基的种类的特征，通过各种公知的合成法制得。以下例示具有代表性的制造方法。另外，根据官能团的种类，在原料至中间体的阶段先将该官能团置换成适当的保护基、即易转化为该官能团的基团的做法在制造技术上是有效的。然后，根据需要除去保护基，可以得到所需的化合物。作为这样的官能团可例举在Greene和Wuts著《有机合成中的保护基(Protective Groups in OrganicSynthesis)》(美国)、第3版、约翰·威利父子公司(John Wiley & Sons)、1999年中记载的保护基，可以根据反应条件适当地选用。
制法1
Figure A200780009136D00171
(式中，L1表示离去基团。)
该制法是利用化合物(II)和化合物(III)的环化反应制造本发明化合物(I)的方法。这里，L1表示的离去基团可例举例如氯、溴、甲氧基、甲硫基等。反应可以在四氢呋喃(THF)、1，4-二噁烷、二甘醇二甲醚等醚类，甲醇、乙醇、丙醇、丁醇等醇类或N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基咪唑啉酮、二甲基乙酰胺、DMSO等非质子性极性溶剂等溶剂中，于室温或加热条件下进行。根据不同的化合物，有时在乙酸、对甲苯磺酸等有机酸，硫酸、盐酸等无机酸等酸存在下进行反应较为有利。
制法2
Figure A200780009136D00181
该制法是由化合物(IV)通过烷基化反应制造本发明化合物(I)的方法。该工序的烷基化反应中，作为碱可以使用氢化钠、氢化钾、丁基锂、二异丙基胺基锂等，作为亲电子试剂可以使用与之对应的烷基卤化物、二卤代烷烃等。反应可以在醚类或非质子性极性溶剂等溶剂中，于冷却下、室温下或加热条件下进行。
根据不同的化合物，有时在四正丁基碘化铵等相转移催化剂存在下进行反应较为有利。
制法3
Figure A200780009136D00182
(式中，L2表示离去基团。下同。)
该制法是利用已被活化的作为羧酸衍生物的化合物(V)和化合物(VI)的环化反应制造本发明化合物(I)的方法。这里，L2表示的离去基团可例举氯、溴、氟、酰氧基等。反应可以在醚类、醇类或非质子性极性溶剂等溶剂中，于室温下或加热条件下进行。根据不同的化合物，有时在乙酸、对甲苯磺酸等有机酸，硫酸、盐酸等无机酸等酸存在下进行反应较为有利。
制法4
Figure A200780009136D00183
该制法是使化合物(VII)和化合物(VIII)反应而制得本发明化合物(I)的方法。
反应可使用等量或一方过量的化合物(VII)和化合物(VIII)，在醇类，苯、甲苯、二甲苯等芳烃类，乙酸等对反应无活性的溶剂中或不存在溶剂的条件下，于室温下或加热下，优选加热下进行。根据不同的化合物，有时在乙酸、对甲苯磺酸等有机酸，硫酸、盐酸等无机酸等酸存在下进行反应较为有利。此外，有时利用微波进行反应较为有利。
制法5
(式中，R40表示C1-7烷基、卤代低级烷基、被环烷基取代的低级烷基、环烷基、芳基、低级亚烷基-芳基或低级亚烷基-芳杂环基。下同。)
该制法是将化合物(IX)还原烷基化而制得本发明化合物(I-a)的方法。
还原烷基化反应可使用等量或一方过量的化合物(IX)及与R40对应的醛或酮，在还原剂存在下，在醇类、醚类等对反应无活性的溶剂中，于冷却下至加热回流下进行。作为还原剂，可例举氰化硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、硼氢化钠等。优选在分子筛等脱水剂或乙酸、盐酸、异丙醇钛(IV)络合物等酸存在下进行反应。通过反应可将作为中间体在反应系统内生成的亚胺体稳定地分离时，也可在获得该亚胺体后另外进行还原反应。
制法6
Figure A200780009136D00192
(式中，L3表示离去基团，R41表示低级烷基、芳基或芳杂环基。下同。)
该制法是使化合物(IX)和化合物(X)反应，获得本发明化合物(I-b)的方法。这里，作为L3的离去基团，可例举例如氯、溴、氟等。
反应可使用等量或一方过量的化合物(IX)和化合物(X)，在醚类、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷或氯仿等卤代烃类，非质子性极性溶剂等对反应无活性的溶剂中，于冷却下至加热下进行。根据不同的化合物，有时在三乙胺、N，N-二异丙基乙胺或N-甲基吗啉等有机碱或碳酸钾或碳酸钠等无机碱的存在下可使反应顺利进行，较为有利。
此外，式(I)所示的若干化合物也可以由以上得到的本发明化合物通过任意组合公知的烷基化、酰基化、取代反应、氧化、还原、水解等本领域普通技术人员常用的工序来制备。
本发明化合物的制备中所使用的原料可以采用例如下述方法、后述参考例记载的方法、公知的方法或者本领域普通技术人员所掌握的方法或者基于这些方法进行变化所形成的方法制得。
(原料合成1)
Figure A200780009136D00201
(式中，L4表示离去基团。下同。)
化合物(VII)可通过化合物(II)和化合物(XI)的环化反应制得。这里，作为离去基团L4，可例举例如氯、溴、氟、羟基等。
通过在卤代烃类等非质子性极性溶剂等溶剂中，于室温下或加热条件下使(II)和(XI)缩合，再使磷酰氯、三氟甲磺酸酐等脱水剂与所得二酰基体反应，可制得化合物(VII)。根据不同的化合物，有时在三乙胺、N，N-二异丙基乙胺或吡啶等有机碱或碳酸钾或碳酸钠等无机碱的存在下可使反应顺利进行，较为有利。
(原料合成2)
Figure A200780009136D00202
(式中，Boc表示叔丁氧基羰基。下同。)
化合物(IX)可通过将化合物(XIII)脱保护而制得。
Boc基的脱保护可采用本领域普通技术人员常用的方法完成。例如，可按照上述《有机合成中的保护基》中记载的方法进行。
化合物(XIII)可由化合物(XII)和化合物(III)，与制法1同样制得。
这样制得的本发明化合物直接以游离的状态或者实施常规的成盐处理后以其盐的状态进行分离·精制。分离·精制采用萃取、浓缩、蒸馏、结晶化、过滤、重结晶、各种色谱法等常用的化学操作来进行。
各种异构体可以利用异构体间的物理化学性质的差异通过常规方法分离。例如，外消旋混合物可以利用一般的外消旋拆分法导出光学纯的异构体，所述外消旋拆分法例如有与酒石酸等常用的光学活性酸形成非对映异构体盐后进行光学拆分的方法等。另外，非对映异构体的混合物例如可通过分步结晶化或各种色谱法等实施分离。另外，具有光学活性的化合物也可通过采用合适的光学活性原料来制得。
含有1种以上的本发明化合物或其制药学所容许的盐作为有效成分的医药组合物使用常用的制剂用载体或赋形剂及其它添加剂，调制成片剂、散剂、细粒剂、颗粒剂、胶囊剂、丸剂、溶液剂、注射剂、栓剂、软膏、贴剂等，口服给药或非口服给药。
本发明化合物对人的临床给药量应根据用药患者的症状、体重、年龄及性别等确定适宜的量，通常口服时，1天的服用量按体重较好约为0.0001～50mg/kg，优选约为0.001～10mg/kg，更好为0.01～0.1mg/kg，可以1次服用或分2～4次服用。静脉输入时，1天的给药量按体重较好约为0.0001～1mg/kg，优选约为0.0001～0.1mg/kg，1天1次或分数次给药。给药量根据各种条件而变化，因此有时即使是少于上述给药量范围也能够获得充分的效果。
本发明的口服固体组合物采用片剂、散剂、颗粒剂等。在该固体组合物中，1种以上的活性物质与至少1种非活性稀释剂，例如乳糖、甘露糖醇、葡萄糖、羟丙基纤维素、微晶纤维素、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、偏硅酸铝酸镁等混合。组合物可以按照常法含有非活性稀释剂以外的添加剂，如硬脂酸镁等润滑剂、纤维素乙醇酸钙等崩解剂、稳定化剂、溶解助剂等。片剂或丸剂可以根据需要用糖衣或者胃溶性或肠溶性的薄膜包覆，所述糖衣例如有蔗糖、明胶、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯等。
口服液体组合物包括药剂学所容许的乳浊剂、溶液剂、悬浮剂、糖浆剂、酏剂等，含有常用的非活性稀释剂，例如精制水、乙醇(EtOH)。该组合物除了非活性稀释剂以外还可以含有润湿剂、悬浮剂等助剂、甜味剂、风味剂、芳香剂、防腐剂。
非口服注射剂包括无菌的水性或非水性的溶液剂、悬浮剂、乳浊剂。作为水性的溶液剂、悬浮剂例如包含注射用蒸馏水和生理食盐水。作为非水性的溶液剂、悬浮剂例如包含丙二醇、聚乙二醇、橄榄油等植物油、EtOH等醇类、聚山梨醇酯80等。该组合物还可以含有防腐剂、润湿剂、乳化剂、分散剂、稳定剂、溶解助剂等助剂。上述注射剂例如用细菌保留过滤器进行过滤，通过掺入杀菌剂或者进行照射被无菌化。也可以被制成无菌的固体组合物，在使用前溶解于无菌水或无菌的注射用溶剂后使用。
实施例
以下，通过实施例对本发明进行更具体的说明，但本发明完全不受这些实施例限制。此外，在实施例所使用的原料化合物中也包含新的物质，将该原料化合物的制造方法作为参考例进行说明。
实施例中的符号的含义如下(下同)。
Rf：制造例编号；Ex：实施例编号；No：化合物编号；Structure：结构式；Data：物理参数(EI：EI-MS(Pos)；ESP：ESI-MS(Pos)；ESN:ESI-MS(Neg)；FP：FAB-MS(Pos)；FN：FAB-MS(Neg)；CI：CI-MS(Pos)；NMR1：DMSO-d6中的1H-NMR的特征峰的δ(ppm)；NMR2：CDCl3中的1HNMR的特征峰的δ(ppm)；Sal：盐(未记载表示是游离形态，盐前面的数字表示成分比。例如记载着2HCl时，表示该化合物是二盐酸盐。))；Me：甲基；Et：乙基；iPr：异丙基；cPr：环丙基；iBu：异丁基；tBu：叔丁基；cBu：环丁基；iPen：异戊基；cPen：环戊基；cHex：环己基；Ph：苯基；Bn：苄基；Bz：苯甲酰基；MOM：甲氧基甲基；Boc：叔丁氧基羰基；HOBt：1-羟基苯并三唑；WSC：1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺。取代基前的数字表示取代位置，因此，例如4-Cl-5-F表示4-氯-5-氟。Syn：制造方法(这里的数字表示与实施例编号为该数字的实施例化合物同样，使用对应的原料进行制备。)；RSyn：制造方法(表示与制造例编号为该数字的制造例化合物同样，使用对应的原料进行制备。)。
制造例1
在THF中，于冰冷下使3-氯-2-噻吩-羧酸和1，1’-羰基双-1H-咪唑反应后，在该混合液中加入硼氢化钠和水，于室温下反应，藉此获得(3-氯-2-噻吩基)甲醇。
制造例2
室温下，在二氯甲烷中加入催化剂量的吡啶，使(3-氯-2-噻吩基)甲醇和亚硫酰氯反应，获得3-氯-2-(氯甲基)-噻吩。在DMSO中使3-氯-2-(氯甲基)-噻吩与氰化钠反应，获得(3-氯-2-噻吩基)乙腈。
制造例3
在氢化钠的DMF溶液中加入(3-氯-2-噻吩基)乙腈及碘甲烷的DMF溶液，室温下使反应进行，获得2-(3-氯-2-噻吩基)-2-甲基丙腈。
制造例4
加热下使2-(3-氯-2-噻吩基)-2-甲基丙腈及氢氧化钾在乙二醇中反应，获得2-(3-氯-2-噻吩基)-2-甲基丙酸。
制造例5
室温下，使2-(3-氯-2-噻吩基)-2-甲基丙酸在肼1水合物、HOBt·1水合物及WSC·1盐酸盐和二氯甲烷中反应，获得2-(3-氯-2-噻吩基)-2-甲基丙酰肼。
制造例6
加热下，使2-甲基-2-(2-噻吩基)丙酸乙酯和肼1水合物在乙醇中反应，获得2-甲基-2-(2-噻吩基)丙酰肼。
制造例7
室温下，使吡啶-4-基乙酸乙酯和对氯过苯甲酸在二氯甲烷、饱和碳酸氢钠水溶液中反应，获得(1-氧化吡啶-4-基)乙酸乙酯。
制造例8
室温下，使1，3-二溴-2-丙醇、二甲氧基甲烷及三氟化硼乙醚络合物在二氯甲烷中反应，获得1，3-二溴-2-(甲氧基甲氧基)丙烷。
制造例9
在氢化钠的DMF溶液中加入噻吩-2-乙腈及1，3-二溴-2-(甲氧基甲氧基)丙烷，室温下进行反应，获得3-(甲氧基甲氧基)-1-(2-噻吩基)环丁腈。
制造例10
在氢化钠的DMF溶液中加入(1-氧化吡啶-4-基)乙酸乙酯、碘甲烷的DMF溶液，冰冷下使反应进行，获得2-甲基-2-(1-氧化吡啶-4-基)丙酸乙酯。
制造例11
在乙酸-乙酸乙酯溶液中，在3气压的氢加压下使2-甲基-2-(1-氧化吡啶-4-基)丙酸乙酯及10％披钯碳反应，获得2-甲基-2-吡啶-4-基丙酸乙酯。
制造例12
加热下，使3-(甲氧基甲氧基)-1-(2-噻吩基)环丁腈及氢氧化钾在乙二醇中反应，获得3-(甲氧基甲氧基)-1-(2-噻吩基)环丁酸。
制造例13、14
于60℃对N-环丙基环丙酰胺及三氟甲磺酸甲酯的混合物加热后，加入甲苯、三乙胺及3-(甲氧基甲氧基)-1-(2-噻吩基)环丁烷碳酰肼，加热至60℃，进一步加热至110℃，使反应进行，用硅胶柱色谱法精制，获得3，4-二环丙基-5-[顺-3-(甲氧基甲氧基)-1-(2-噻吩基)环丁基]-4H-1，2，4-三唑(制造例13)及3，4-二环丙基-5-[反-3-(甲氧基甲氧基)-1-(2-噻吩基)环丁基]-4H-1，2，4-三唑(制造例14)。
制造例15
在乙酸中于80℃使3，4-二环丙基-5-[顺-3-(甲氧基甲氧基)-1-(2-噻吩基)环丁基]-4H-1，2，4-三唑和N-氯琥珀酰亚胺反应，获得3-[顺-1-(5-氯-2-噻吩基)-3-(甲氧基甲氧基)环丁基]-4，5-二环丙基-4H-1，2，4-三唑。
制造例16
在乙酸中于室温使3，4-二环丙基-5-[顺-3-(甲氧基甲氧基)-1-(2-噻吩基)环丁基]-4H-1，2，4-三唑和N-溴琥珀酰亚胺反应，获得3-[顺-1-(5-溴-2-噻吩基)-3-(甲氧基甲氧基)环丁基]-4，5-二环丙基-4H-1，2，4-三唑。
制造例17
对N-(2-甲基-2-吡啶-2-基丙酰基)环丙烷碳酰肼和磷酰氯加热，获得2-[1-(5-环丙基-1，3，4-噁二唑-2-基)-1-甲基乙基]吡啶。
制造例18
室温下，在N，N-二异丙基乙胺的存在下，使三甲基乙酰氯和环丙胺在二氯甲烷中反应，获得N-环丙基-2，2-二甲基丙酰胺。
制造例19
于60℃加热N-环丙基-2，2-二甲基丙酰胺和三氟甲磺酸甲酯的混合物后，加入甲苯、三乙胺及3-(甲氧基甲氧基)-1-(2-噻吩基)环丁烷甲酰肼，加热至60℃，进一步加热至110℃，使反应进行，获得3-叔丁基-4-环丙基-5-[3-(甲氧基甲氧基)-1-(2-噻吩基)环丁基]-4H-1，2，4-三唑。
制造例20
室温下在THF中使3-叔丁基-4-环丙基-5-[3-(甲氧基甲氧基)-1-(2-噻吩基)环丁基]-4H-1，2，4-三唑与6M盐酸水溶液反应，获得3-(5-叔丁基-4-环丙基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(2-噻吩基)环丁醇。
室温下，使3-(5-叔丁基-4-环丙基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(2-噻吩基)环丁醇与吡啶、苯甲酰氯在二氯甲烷中反应，获得反-3-(5-叔丁基-4-环丙基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(2-噻吩基)苯甲酸环丁酯。
制造例21
于60℃加热N，2-二甲基丙酰胺及三氟甲磺酸甲酯的混合物后，加入甲苯及2-甲基-2-吡啶-2-基丙酰肼，于60℃加热，再加入三乙胺，加热至60℃，使反应进行，获得2-[1-(5-异丙基-1，3，4-噁二唑-2-基)-1-甲基乙基]吡啶。
制造例22
于90℃在DMF中使苯胺和2-溴异丁酸乙酯及碳酸钾反应，获得2-苯胺基-2-甲基丙酸乙酯。
制造例23
室温下，在DMF中使1-[(叔丁氧基羰基)氨基]环丁烷羧酸与碳酸钾及碘甲烷反应，获得1-[(叔丁氧基羰基)氨基]环丁烷羧酸甲酯。
制造例24
在甲醇中于加热下使1-[(叔丁氧基羰基)氨基]环丁烷羧酸甲酯及肼1水合物反应，获得1-[(叔丁氧基羰基)氨基]环丁烷丙酰肼。
制造例25
于60℃加热N-环丙基环丙酰胺和三氟甲磺酸甲酯的混合物后，加入甲苯、三乙胺及1-[(叔丁氧基羰基)氨基]环丁烷丙酰肼，加热至60℃，进一步加热至100℃，使反应进行，获得[1-(4，5-二环丙基-4H-1，2，4-三唑-3-基)环丁基]氨基甲酸叔丁酯。
制造例26
在4M氯化氢-乙酸乙酯溶液和乙醇中加热[1-(4，5-二环丙基-4H-1，2，4-三唑-3-基)环丁基]氨基甲酸叔丁酯，获得1-(4，5-二环丙基-4H-1，2，4-三唑-3-基)环丁胺。
制造例27
在甲醇的氯化氢饱和溶液中，于氮气流、加热回流条件下使(6-氯吡啶-2-基)乙腈反应，获得(6-氯吡啶-2-基)乙酸甲酯。
制造例28
室温下，在DMF中使(6-氯吡啶-2-基)乙酸甲酯和氢化钠及碘甲烷反应，获得(6-氯吡啶-2-基)-2-甲基丙酸甲酯。
制造例29
在乙醇中于加热下使2-甲基-2-吡啶-2-基丙酸甲酯和肼1水合物反应，获得2-甲基-2-吡啶-2-基丙酰肼。
制造例30
在三乙胺存在下，于室温下在二氯甲烷中使2-甲基-2-吡啶-2-基丙酰肼与环丙酰氯反应，获得N-(2-甲基-2-吡啶-2-基丙酰基)环丙烷甲酰肼。
制造例31
室温下，在二氯甲烷中使2-甲基-2-(2-噻吩基)丙酰肼与环丙酰氯和三乙胺反应，获得N’-[2-甲基-2-(2-噻吩基)丙酰基]环丙烷碳酰肼。
制造例32
室温下，在二氯甲烷中使N’-[2-甲基-2-(2-噻吩基)丙酰基]环丙烷碳酰肼与吡啶及三氟甲磺酸酐反应，获得2-环丙基-5-[1-甲基-1-(2-噻吩基)乙基]1，3，4-噁二唑。
制造例33
在THF中，于加热回流下使5-氟噻吩-2-羧酸与氢化铝锂反应，获得(5-氟-2-噻吩基)甲醇。
制造例34
在DMF中使3-噻吩基乙腈和氢化钠及1，3-二溴-2-(甲氧基甲氧基)丙烷反应，获得3-(甲氧基甲氧基)-1-(3-噻吩基)环丁烷甲腈。在乙二醇中，于190℃使所得3-(甲氧基甲氧基)-1-(3-噻吩基)环丁烷甲腈与氢氧化钾反应，获得3-(甲氧基甲氧基)-1-(3-噻吩基)环丁烷羧酸。
制造例35
室温下，在THF中使3，4-二环丙基-5-[顺-3-(甲氧基甲氧基)-1-(3-噻吩基)环丁基]-4H，1，2，4-三唑和6M盐酸水溶液反应，获得顺-3-(4，5-二环丙基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(3-噻吩基)环丁醇。
制造例36
室温下，使由二环己胺的THF溶液和1.6M正丁基锂/己烷溶液获得的胺基锂与环丁烷羧酸乙酯的甲苯溶液、双(二亚卞基丙酮)钯、2-溴吡啶及10％叔丁基膦/己烷溶液的混合物反应，获得1-吡啶-2-基-环丁烷羧酸乙酯。
制造例37
室温下，在乙酸-氯仿混合溶液中使2-甲基-(2-噻吩基)丙酸乙酯和N-碘琥珀酰亚胺反应，获得2-(5-碘-2-噻吩基)-2-甲基丙酸乙酯。
制造例38
于95℃，在DMF中加热搅拌2-(5-碘-2-噻吩基)-2-甲基丙酸乙酯、二氟(氟磺酰基)乙酸甲酯和碘化铜，获得2-甲基-2-[5-(三氟甲基)-2-噻吩基]丙酸乙酯。
制造例39
在2-甲基-2-[5-(三氟甲基)-2-噻吩基]丙酸乙酯的乙醇溶液中加入1M氢氧化钠水溶液，室温下进行反应，获得2-甲基-2-[5-(三氟甲基)-2-噻吩基]丙酸。
制造例40
在2-甲基-2-[5-(三氟甲基)-2-噻吩基]丙酸的THF溶液中加入正丁基锂的正己烷溶液，使其与N-氟苯磺酰亚胺反应，获得2-[3-氟-5-(三氟甲基)-2-噻吩基]-2-甲基丙酸。
制造例41
室温下，在DMF中使2-[3-氟-5-(三氟甲基)-2-噻吩基]-2-甲基丙酸、碳酸钾和碘甲烷反应，获得2-[3-氟-5-(三氟甲基)-2-噻吩基]-2-甲基丙酸甲酯。
制造例42
室温下，在二氯甲烷中使环丙基乙酸与环丙胺、HOBt·1水合物及WSC·1盐酸盐反应，获得N，2-二环丙基乙酰胺。
制造例43
室温下，使3-环丁基-4-环丙基-5-[反-(甲氧基甲氧基)-1-(2-噻吩基)环丁基]-4H-1，2，4-三唑与N-碘琥珀酰亚胺反应，获得3-环丁基-4-环丙基-5-[反-1-(5-碘-2-噻吩基)-3-(甲氧基甲氧基)环丁基]-4H-1，2，4-三唑。在吡啶中，使所得3-环丁基-4-环丙基-5-[反-1-(5-碘-2-噻吩基)-3-(甲氧基甲氧基)环丁基]-4H-1，2，4-三唑与氰化铜在加热回流下进行反应，获得5-[反-1-(5-环丁基-4-环丙基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(甲氧基甲氧基)环丁基]-噻吩-2-甲腈。
与上述制造例1～43的方法同样，使用分别对应的原料制备后述的表2～21所示的参考例44～163。表2～21示出了制造例化合物的结构及物理化学数据。
实施例1
在N-环丙基环丙酰胺(1.67g)中加入三氟甲磺酸甲酯(1.61ml)，于60℃加热30分钟。在所得混合物中加入甲苯(25ml)、三乙胺(3.97ml)及2-甲基-2-(2-噻吩基)丙酰肼(1.64g)，于60℃搅拌10小时，再于100℃搅拌12小时。反应溶液用氯仿(100ml)稀释，再依次用饱和碳酸氢钠水溶液(100ml)、饱和食盐水(50ml)洗涤，干燥有机层后减压浓缩。用硅胶柱色谱法(氯仿：甲醇)精制所得残渣。用乙醚洗涤所得固体，获得813mg的3，4-二环丙基-5-[1-甲基-1-(2-噻吩基)乙基]-4H-1，2，4-三唑(无色固体)。
实施例2
将3，4-二环丙基-5-[1-甲基-1-(2-噻吩基)乙基]-4H-1，2，4-三唑(1.0g)溶于乙酸(25ml)，加入N-氯琥珀酰亚胺(513mg)，于80℃搅拌2小时。减压蒸除反应液后用氯仿稀释，再依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤。干燥有机层后减压浓缩，残渣用硅胶柱色谱法精制后，用二异丙醇洗涤所得固体，获得968mg的3-[1-(5-氯-2-噻吩基)-1-甲基乙基]-4，5-二环丙基-4H，-1，2，4-三唑(白色固体)。
实施例3
将3，4-二环丙基-5-[1-甲基-1-(2-噻吩基)乙基]-4H-1，2，4-三唑(1.0g)溶于乙酸(25ml)，加入N-溴琥珀酰亚胺(684mg)，于80℃搅拌2小时。减压蒸除反应液后用氯仿稀释，再依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤。干燥有机层后减压浓缩，残渣用硅胶柱色谱法精制后，用二异丙醇洗涤所得固体，获得1.13g的3-[1-(5-溴-2-噻吩基)-1-甲基乙基]-4，5-二环丙基-4H，-1，2，4-三唑(白色固体)。
实施例4
将3，4-二环丙基-5-[1-甲基-1-(2-噻吩基)乙基]-4H-1，2，4-三唑(331mg)溶于乙酸(5ml)，加入N-碘琥珀酰亚胺(286mg)，室温下彻夜搅拌。减压蒸除反应液后用氯仿稀释，再依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤。干燥有机层后减压浓缩，残渣用硅胶柱色谱法精制后，获得437mg的3-[1-(5-碘-2-噻吩基)-1-甲基乙基]-4，5-二环丙基-4H，-1，2，4-三唑(白色固体)。将3-[1-(5-碘-2-噻吩基)-1-甲基乙基]-4，5-二环丙基-4H，-1，2，4-三唑(437mg)溶于吡啶(10ml)，加入氰化铜(196mg)，于115℃搅拌。减压浓缩反应液，残渣用硅胶柱色谱法精制。用乙醚洗涤所得固体，用甲苯重结晶，获得170mg的5-[1-(4，5-二环丙基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-1-甲基乙基]噻吩-2-甲腈(淡黄色结晶)。
实施例5
使2-[1-(5-环丙基-1，3，4-噁二唑-2-基)-1-甲基乙基]吡啶(300mg)溶于乙酸(3ml)，于0℃慢慢地加入环丙胺(0.9ml)。通过微波于175℃使其反应40分钟后用1M氢氧化钠水溶液中和，再用氯仿萃取，有机层用饱和食盐水洗涤后用无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂。残渣通过硅胶柱色谱法(甲醇/乙酸乙酯＝10％，之后是甲醇/氯仿＝10％)精制，获得呈淡黄色油状物的2-[1-(4，5-二环丙基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-1-甲基乙基]吡啶。于0℃在2-[1-(4，5-二环丙基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-1-甲基乙基]吡啶的乙酸乙酯(2.7ml)溶液中加入4M氯化氢-二噁烷(0.24ml)，再于室温下搅拌1小时，然后滤取析出的结晶，用乙酸乙酯(2ml)洗涤，减压干燥，获得224mg呈白色结晶的2-[1-(4，5-二环丙基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-1-甲基乙基]吡啶一盐酸盐。
实施例6
在2-氯-6-[1-(4，5-二环丙基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-1-甲基乙基]吡啶(135mg)的甲醇(2.7ml)溶液中加入甲醇钠(240mg)，用微波反应装置(宝泰技(Biotage)公司)于120℃使其反应7小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取，有机层用饱和食盐水洗涤，干燥后减压蒸除溶剂。于0℃在残渣(88mg)的乙酸乙酯(0.88ml)溶液中加入4M氯化氢-二噁烷(0.074ml)，再于室温下搅拌1小时，然后滤取析出的结晶，用乙酸乙酯洗涤，获得99mg呈白色结晶的2-[1-(4，5-二环丙基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-1-甲基乙基]-6-甲氧基吡啶一盐酸盐。
实施例7
用微波反应装置(宝太技(Biotage)公司)于100℃对2-(4，5-二环丙基-4H-1，2，4-三唑-3-基)丙烷-2-胺(1.02g)、2，5-二甲氧基四氢呋喃(0.78g)、氯仿(5ml)及乙酸(5ml)的混合物搅拌2小时后，加入氯仿、1M氢氧化钠水溶液和水进行分液操作，有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，再用无水硫酸镁干燥后减压蒸除。残渣用硅胶柱色谱法精制，所得固体用己烷洗涤，获得1.08g的3，4-二环丙基-5-[1-甲基-1-(1H-吡咯-1-基)乙基]-4H-1，2，4-三唑。
实施例8
于0℃在3，4-二环丙基-5-[1-甲基-1-(1H-吡咯-1-基)乙基]-4H-1，2，4-三唑(200mg)及THF(10ml)的混合物中加入N-溴琥珀酰亚胺(139mg)，于0℃搅拌3小时后，在反应液中加入亚硫酸钠(200mg)，减压蒸除。残渣用硅胶柱色谱法精制，用己烷重结晶，获得21mg呈无色固体的3-[1-(3-溴-1H-吡咯-1-基)-1-甲基乙基]-4，5-二环丙基-4H-1，2，4-三唑。
实施例9
室温下，在3，4-二环丙基-5-[1-甲基-1-(1H-吡咯-1-基)乙基]-4H-1，2，4-三唑(864mg)及THF(40ml)的混合物中加入N-氯琥珀酰亚胺(473mg)，于60℃搅拌1小时后减压浓缩。残渣用硅胶柱色谱法精制，所得固形物用己烷洗涤，获得398mg呈无色固体的3-[1-(2-氯-1H-吡咯-1-基)-1-甲基乙基]-4，5-二环丙基-4H-1，2，4-三唑。
实施例10
室温下，在2-(4，5-二环丙基-4H-1，2，4-三唑-3-基)丙烷-2-胺(300mg)、37％福尔马林(0.59ml)、乙腈(20ml)的混合溶液中加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.54g)，室温下搅拌6小时。在反应溶液中加入氯仿和1M氢氧化钠水溶液、水进行分液操作。有机层用饱和氯化钠水溶液进行洗涤后用无水硫酸镁干燥，减压蒸除。残渣用硅胶柱色谱法精制。在该生成物的乙醚溶液中加入4M氯化氢-乙酸乙酯，搅拌30分钟后滤取析出的固体，获得316mg呈无色固体的2-(4，5-二环丙基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-N，N-二甲基丙烷-2-胺盐酸盐。
实施例11
于50℃，对2-(4，5-二环丙基-4H-1，2，4-三唑-3-基)丙烷-2-胺(600mg)、氯仿(20ml)、丙酮(2.14ml)及三乙酰氧基硼氢化钠(0.92g)的混合物搅拌16小时后，加入氯仿、饱和碳酸氢钠水溶液及水进行分液操作。有机层用饱和氯化钠水溶液进行洗涤，用无水硫酸镁干燥后减压蒸除。残渣用硅胶柱色谱法(氯仿：甲醇＝50：1)精制，获得生成物(360mg)。在该生成物的乙醚(24ml)溶液中加入4M氯化氢-乙酸乙酯(0.36ml)，搅拌30分钟后滤取析出的固体，获得331mg呈无色固体的2-(4，5-二环丙基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-N-异丙基丙烷-2-胺盐酸盐。
实施例12
通过分液操作使2-(4，5-二环丙基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-N-异丙基丙烷-2-胺盐酸盐形成为游离的胺后，加入37％福尔马林(0.26ml)、乙腈(15ml)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.67g)，室温下搅拌7小时。在反应溶液中加入氯仿和1M氢氧化钠水溶液及水进行分液操作。有机层用饱和氯化钠水溶液进行洗涤后用无水硫酸镁干燥，减压蒸除。残渣用硅胶柱色谱法(氯仿：甲醇＝50；1)精制。在该生成物的醚(17ml)溶液中加入4M氯化氢-乙酸乙酯(0.24ml)，搅拌30分钟后滤取析出的固体，获得248mg呈无色固体的2-(4，5-二环丙基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-N-异丙基-N-甲基丙烷-2-胺盐酸盐。
实施例13
在2-(4，5-二环丙基-4H-1，2，4-三唑-3-基)丙烷-2-胺(300mg)的二氯甲烷(6ml)溶液中加入吡啶(0.59ml)和2-噻吩磺酰氯(398mg)，室温下搅拌3天后，于0℃加入N，N-二甲基丙烷二胺(0.14ml)。室温下搅拌30分钟后用乙酸乙酯稀释，再依次用0.1M盐酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤。干燥浓缩有机层，残渣用硅胶柱色谱法精制，获得275mg呈固体的N-[1-(4，5-二环丙基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-1-甲基乙基]噻吩-2-磺酰胺。
实施例14
将经过己烷洗涤的氢化钠(31mg)悬浮于DMF(5.5ml)，加入N-[1-(4，5-二环丙基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-1-甲基乙基]噻吩-2-磺酰胺(275mg)的DMF溶液(22ml)及碘甲烷(0.049ml)。室温下搅拌2天后加入乙酸乙酯和0.5M盐酸水溶液，有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤，干燥后减压浓缩。残渣用硅胶柱色谱法精制，获得104mg呈白色固体的N-[1-(4，5-二环丙基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-1-甲基乙基]-N-甲基噻吩-2-磺酰胺。
实施例15
将3-[顺-1-(5-氯-2-噻吩基)-3-(甲氧基甲氧基)环丁基]-5-环丁基-4-环丙基-4H-1，2，4-三唑(348mg)溶于THF(4ml)，加入6M盐酸水溶液(2ml)，室温下搅拌15小时。用1M氢氧化钠水溶液(12ml)稀释反应液，用氯仿(10ml×3)萃取。有机层用无水硫酸钠干燥后减压浓缩，所得固体用己烷-乙酸乙酯(1:1)溶液洗涤，获得242mg呈白色固体的顺-3-(5-氯-2-噻吩基)-3-(5-环丁基-4-环丙基-4H-1，2，4-三唑-3-基)环丁醇。
实施例16、17
将反-3-(5-氯-2-噻吩基)-3-(4，5-二环丙基-4H-1，2，4-三唑-3-基)环丁醇(700mg)溶于二氯甲烷(20ml)，冰冷下加入吡啶(0.51ml)及三氟甲磺酸酐(420μl)，冰冷下搅拌1小时。用二氯甲烷(30ml)稀释反应液，依次用饱和硫酸铜水溶液(30ml×2)、饱和食盐水(30ml)洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥后减压浓缩，残渣用硅胶柱色谱法精制。将所得残渣溶于二氯甲烷(20ml)，加入三(二甲基氨基)(三甲基甲硅烷基)二氟化硫(861mg)，室温下搅拌15小时。用饱和碳酸氢钠水溶液(40ml)稀释反应液，用氯仿(20ml×2)萃取。有机层用无水硫酸钠干燥后减压浓缩，残渣用硅胶柱色谱法精制。分别用乙醚洗涤所得固体，获得423mg呈白色固体的3-[顺-1-(5-氯-2-噻吩基)-3-氟环丁基]-4，5-二环丙基-4H-1，2，4-三唑(实施例16)及80mg3-[1-(5-氯-2-噻吩基)环丁基-2-烯-1-基]-4，5-二环丙基-4H-1，2，4-三唑(实施例17)。
实施例18
将苯甲酸反-3-(5-叔丁基-4-环丙基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(5-氯-2-噻吩基)环丁酯(785mg)溶于甲醇(20ml)，加入1.0M甲醇钠-甲醇溶液(0.86ml)，于40℃搅拌15小时。在反应液中加入ァンバ—リスト(注册商标)A-26，过滤树脂，用甲醇洗涤。减压浓缩滤液，残渣用硅胶柱色谱法(氯仿-甲醇＝50：1)精制，获得440mg呈白色固体的反-3-(5-叔丁基-4-环丙基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(5-氯-2-噻吩基)环丁醇。
实施例19
于80℃对3-[1-(4-溴-2-噻吩基)-1-甲基乙基]-4，5-二环丙基-4H-1，2，4-三唑(300mg)、氰化锌(100mg)、锌粉(33mg)、1，1’-双(二苯膦基)二茂铁(94mg)、三(二亚卞基丙酮)二钯(0)(82mg)及N，N-二甲基乙酰胺(3ml)的混合物搅拌80小时后，冷却至室温，加入氯仿及氨水溶液进行分液操作。干燥有机层后浓缩，残渣用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-氯仿＝30:70～70:30)精制，所得固体用乙醚洗涤，获得40mg呈白色固体的5-[1-(4，5-二环丙基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-1-甲基乙基]噻吩-3-甲腈。
实施例20
室温下，在3，4-二环丙基-5-[1-甲基-1-(1H-吡咯-1-基)乙基]-4H-1，2，4-三唑(210mg)及THF(20ml)的混合物中加入N-氯琥珀酰亚胺(230mg)，于60℃搅拌3小时后减压浓缩。残渣用硅胶柱色谱法(氯仿-甲醇＝200:1)精制，在所得残渣的乙醚溶液中加入4M氯化氢-二噁烷，搅拌30分钟后，滤取析出的固体，获得47mg呈无色固体的3，4-二环丙基-5-[1-(2，5-二氯-1H-吡咯-1-基)-1-甲基乙基]-4H-1，2，4-三唑。
实施例21
室温下，在3，4-二环丙基-5-[1-甲基-1-(1H-吡咯-1-基)乙基]-4H-1，2，4-三唑(500mg)及THF(20ml)的混合物中加入N-氯琥珀酰亚胺(820mg)，于60℃搅拌3小时后减压浓缩。残渣用硅胶柱色谱法(氯仿-甲醇＝200:1)精制，在所得残渣的乙醚溶液中加入4M氯化氢-二噁烷，搅拌20分钟后滤取析出的固体，获得18mg呈无色固体的3，4-二环丙基-5-[1-甲基-1-(2，3，5-三氯-1H-吡咯-1-基)乙基]-4H-1，2，4-三唑盐酸盐。
实施例22
氮气氛下，在3-[1-(5-溴-2-噻吩基)-1-甲基乙基]-4，5-二环丙基-4H-1，2，4-三唑(1.0g)的正丙醇溶液(20ml)中加入三乙胺(0.59ml)、三氟(乙烯基)硼酸钾(456mg)及[1，1’-双(二苯膦基)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(116mg)，于110℃搅拌15小时。确认反应结束后减压下蒸除溶剂，加水用氯仿萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后用无水硫酸镁干燥，减压下蒸除溶剂。残渣用硅胶柱色谱法精制(氯仿-甲醇＝100:0～95:5)，用二异丙醚洗涤，获得呈淡黄色固体的3，4-二环丙基-5-[1-甲基-1-(5-乙烯基-2-噻吩基)乙基]-4H-1，2，4-三唑(591mg)。
实施例23
氮气氛下，在3，4-二环丙基-5-[1-甲基-1-(2-噻吩基)乙基]-4H-1，2，4-三唑(2.82g)的THF溶液(30ml)中加入N，N，N’，N’-四甲基乙二胺(2.4ml)，于—78℃滴加正丁基锂—正己烷溶液(1.6M，7.5ml)，随即搅拌1小时。在反应溶液中滴加DMF(1.86ml)的THF溶液，随即搅拌1小时。将反应溶液倾入水中，用氯仿萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥后减压下蒸除溶剂。残渣用硅胶柱色谱法精制(氯仿-甲醇＝100:0～95:5)，用二异丙醚洗涤，获得呈无色固体的5-[1-(4，5-二环丙基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-1-甲基乙基]噻吩-2-甲腈(1.61g)。
实施例24
将3-[1-(5-溴-2-噻吩基)-1-甲基乙基]-4-环丙基-5-(3-亚甲基环丁基)-4H-1，2，4-三唑(101mg)溶于二氯甲烷(20ml)，于—78℃用臭氧发生器吹入臭氧5分钟。反应溶液变为淡蓝色后吹入氧气5分钟，吹入氮气10分钟，再加入二甲硫(60μl)，室温下搅拌30分钟。用饱和食盐水洗涤反应溶液，有机层用无水硫酸钠干燥后减压浓缩，残渣用硅胶柱色谱法(甲醇-氯仿＝2:98)精制。所得固体用二异丙醚洗涤，获得呈淡黄色固体的3-{5-[1-(5-溴-2-噻吩基)-1-甲基乙基]-4-环丙基-4H-1，2，4-三唑-3-基}环丁酮(43.4mg)。
实施例25
将二甲氧基乙基氨基三氟化硫络合物(175μl)溶于二氯甲烷(10ml)，冰冷下加入3-{5-[1-(5-溴-2-噻吩基)-1-甲基乙基]-4-环丙基-4H-1，2，4-三唑-3-基}环丁酮(150.5mg)，于室温搅拌3天。用饱和碳酸氢钠水溶液稀释反应溶液，用氯仿萃取。有机层用无水硫酸钠干燥后减压浓缩，残渣用硅胶柱色谱法(氯仿-甲醇＝99:1)精制。将所得固体溶于乙酸乙酯(3ml)，加入4M氯化氢-乙酸乙酯(0.1ml)，室温下搅拌30分钟。减压浓缩反应液，所得固体用乙酸乙酯洗净，获得呈白色固体的3-[1-(5-溴-2-噻吩基)-1-甲基乙基]-4-环丙基-5-(3，3-二氟环丁基)-4H-1，2，4-三唑(43.5mg)。
实施例26
氮气氛下，在3，4-二环丙基-5-[1-甲基-1-(5-乙烯基-2-噻吩基)乙基]-4H-1，2，4-三唑(278mg)的乙醇溶液(5ml)中加入10％钯-碳粉末(30mg)，氢气氛下剧烈搅拌4小时。反应结束后，用硅藻土过滤反应液，减压下蒸除溶剂。用异丙醚对残渣重结晶，获得呈淡黄色结晶的3，4-二环丙基-5-[1-(5-乙基-2-噻吩基)-1-甲基乙基]-4H-1，2，4-三唑(207mg)。
实施例27
于0℃，在DMF(0.13ml)的二氯乙烷溶液(10ml)中加入亚硫酰氯(0.125ml)，室温下搅拌15分钟后于0℃加入3，4-二环丙基-5-[1-甲基-1-(1H-吡咯-1-基)乙基]-4H-1，2，4-三唑(400mg)的二氯乙烷溶液(5ml)，于70℃搅拌3小时。加入氯仿、1M氢氧化钠水溶液及水进行分液操作。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥后减压浓缩。残渣用硅胶柱色谱法(氯仿-甲醇＝100:1)精制，在乙醚中将其粉末化，获得呈无色固体的1-[1-(4，5-二环丙基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-1-甲基乙基]-1H-吡咯-2-甲醛(225mg)。
实施例28
在1-[1-(4，5-二环丙基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-1-甲基乙基]-1H-吡咯-2-甲醛(220mg)的三氟乙酸(4ml)溶液中加入三乙基硅烷(0.37ml)，室温下搅拌16小时。在氯仿、1M氢氧化钠水溶液及水的混合物中注入反应液进行分液操作。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥后减压浓缩。残渣用硅胶柱色谱法(氯仿-甲醇＝100:1)精制，在乙醚中将其粉末化，获得呈无色固体的{1-[1-(4，5-二环丙基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-1-甲基乙基]-1H-吡咯-2-基}甲醇(38mg)。
实施例29
于130℃对1-[1-(4，5-二环丙基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-1-甲基乙基]-1H-吡咯-2-甲醛(200mg)、二甘醇(10ml)及肼一水合物(0.1ml)的混合物搅拌1小时30分钟后加入氢氧化钾(118mg)，于170℃搅拌2小时。在氯仿、水中加入反应溶液进行分液操作，有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥后减压浓缩。残渣用硅胶柱色谱法(氯仿-甲醇＝100:1)精制，在正己烷中将其粉末化，洗涤，获得呈无色固体的3，4-二环丙基-5-[1-甲基-1-(2-甲基-1H-吡咯-1-基)乙基]-4H-1，2，4-三唑(80mg)。
实施例30
于120℃对1-[1-(4，5-二环丙基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-1-甲基乙基]-1H-吡咯-2-甲醛(900mg)、羟胺盐酸盐(242mg)、碳酸钾(481mg)及DMF(20ml)的混合物搅拌20小时后加入乙酸酐(1.31ml)，于120℃搅拌5小时。在氯仿、1M氢氧化钠水溶液及水的混合物中注入反应液进行分液操作，有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥后减压浓缩。残渣用硅胶柱色谱法(氯仿-甲醇＝100:1)精制，在正己烷中将其粉末化，洗涤，获得呈淡黄色固体的1-[1-(4，5-二环丙基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-1-甲基乙基]-1H-吡咯-2-甲腈(476mg)。
实施例31及32
冰冷下，在5-[1-(4，5-二环丙基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-1-甲基乙基]噻吩-2-甲醛(250mg)的二氯甲烷溶液中加入2-甲氧基-N-(2-甲氧基乙基)-N-(三氟-λ4-磺酰基)乙胺，随即于室温搅拌25小时，加入二氯乙烷(5ml)，于80℃搅拌15小时。在反应溶液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥后减压下蒸除溶剂。残渣用硅胶柱色谱法(氯仿-甲醇＝100：0～95：5)精制，再用二异丙醚洗涤。将所得固体(189mg)溶于甲醇(5ml)，冰冷下加入硼氢化钠(20mg)，于0℃搅拌45分钟。确认反应结束后加入1M盐酸水溶液(5ml)减压下蒸除溶剂。在残渣中加入1M氢氧化钠水溶液(5ml)，用氯仿萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥后减压下蒸除溶剂。用硅胶柱色谱法(氯仿-甲醇＝100：0～95：5)精制残渣，获得低极性和高极性的生成物。用二异丙醚洗涤各生成物，由低极性的生成物获得3，4-二环丙基-5-{1-[5-(二氟甲基)-2-噻吩基]-1-甲基乙基}-4H-1，2，4-三唑(87mg)(实施例31)，由高极性的生成物获得{5-[1-(4，5-二环丙基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-1-甲基乙基]-2-噻吩基}甲醇(23mg)(实施例32)。
实施例33
在1-[1-(5-环庚基-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-1-甲基乙基]-1H-吡咯-3-甲醛(370mg)和甲醇(5ml)的混合溶液中加入硼氢化钠(45mg)，室温下搅拌1小时。在反应溶液中加入1M盐酸水溶液(2ml)，搅拌10分钟后加入1M氢氧化钠水溶液(2ml)和氯仿、水进行分液操作。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥后减压浓缩。残渣用硅胶柱色谱法(氯仿-甲醇＝50:1)精制，获得油状的生成物。在该生成物的乙酸乙酯溶液中加入4M氯化氢—乙酸乙酯，搅拌30分钟后滤取析出的固体，获得呈无色固体的{1-[1-(5-环庚基-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-1-甲基乙基]-1H-吡咯-3-基}甲醇盐酸盐(301mg)
实施例34
在{1-[1-(5-环庚基-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-1-甲基乙基]-1H-吡咯-3-基}甲醇盐酸盐(100mg)、氢化钠(27mg)及DMF(6.7ml)的混合物中加入碘甲烷(16μl)，室温下搅拌5小时。将反应溶液注入氯仿和水的混合物中进行分液操作。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥后减压浓缩。残渣用硅胶柱色谱法(氯仿-甲醇＝50:1)精制，获得油状生成物(60mg)。在该生成物的乙酸乙酯溶液中加入4M氯化氢—乙酸乙酯，搅拌30分钟后滤取析出的固体，获得呈无色固体的3-环庚基-5-{1-[3-(甲氧基甲基)-1H-吡咯-1-基]-1-甲基乙基}-4-甲基-4H-1，2，4-三唑盐酸盐(37mg)。
实施例35
将3-[1-(5-溴-2-噻吩基)-1-甲基乙基]-5-环丙基-4-(2-苯基乙基)-4H-1，2，4-三唑(88mg)和氰化铜(I)(95mg)悬浮于N-甲基吡咯烷酮(0.5ml)，用微波反应装置(宝泰技)于200℃搅拌60分钟。将反应液冷却至室温，加入水及1M氢氧化钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。有机层用无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂。残渣用硅胶柱色谱法(氯仿-甲醇＝98:2)精制，所得油状物再次用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯)精制，获得油状物。将所得油状物溶于乙酸乙酯，加入4M氯化氢—乙酸乙酯(1ml)，减压蒸除溶剂。用二异丙醚洗涤所得固体，获得呈白色固体的5-{1-[环丙基-4-(2-苯基乙基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]-1-甲基乙基}噻吩-2-甲腈盐酸盐(15mg)。
实施例36
于100℃在微波反应装置(宝泰技)中搅拌2-(4，5-二环丙基-4H-1，2，4-三唑-3-基)丙烷-2-胺(300mg)、3-溴邻苯二甲酸酐(363mg)、氯仿(3ml)和乙酸(3ml)的混合物2小时。在反应液中加入氯仿、1M氢氧化钠水溶液和水进行分液操作。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥后减压浓缩。残渣用硅胶柱色谱法(氯仿-甲醇＝100:1)精制，获得生成物。用己烷洗涤该生成物，获得呈无色固体的5-溴-2-[1-(4，5-二环丙基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-1-甲基乙基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(362mg)。
实施例37
将3，4-二环丙基-5-{1-甲基-1-[5-(三氟甲基)-2-噻吩基]乙基}-4H-1，2，4-三唑(231mg)溶于THF(5ml)，于—78℃加入1.42M叔丁基锂—正戊烷溶液(0.57ml)，于—78℃搅拌30分钟。在反应溶液中加入DMF(80μl)，自然升温至室温，搅拌15小时。用水稀释反应溶液，用乙酸乙酯萃取。残渣用制备HPLC(柱名：Mightysil RP-18GP250-20(5mm)；洗脱液：0.08％甲酸-乙腈-水＝0.08:50:50)精制后用饱和碳酸氢钠水溶液稀释，再用乙酸乙酯萃取。有机层用无水硫酸钠干燥后减压浓缩，获得呈无色糖浆状的5-[1-(4，5-二环丙基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-1-甲基乙基]-2-(三氟甲基)噻吩-3-甲醛(40.9mg)。
将5-[1-(4，5-二环丙基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-1-甲基乙基]-2-(三氟甲基)噻吩-3-甲醛(40.9mg)溶于乙醇(3ml)，加入羟胺盐酸盐(31.5mg)和三乙胺(62μl)，加热回流下搅拌15小时。减压浓缩反应溶液，用饱和碳酸氢钠水溶液稀释，再用氯仿萃取3次。有机层用无水硫酸钠干燥后减压浓缩。所得残渣溶于二氯甲烷(3ml)，于—78℃加入三乙胺(62μl)和三氟甲磺酸酐(36μl)，自然升温至室温，搅拌5小时。用饱和碳酸氢钠水溶液稀释反应溶液，用氯仿萃取。有机层用无水硫酸钠干燥后减压浓缩，残渣用硅胶柱色谱法(氯仿—甲醇＝98:2)精制。用乙酸乙酯稀释所得固体，加入4M氯化氢—乙酸乙酯(0.2ml)，减压浓缩。用二异丙醚洗涤所得固体，获得呈白色固体的5-[1-(4，5-二环丙基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-1-甲基乙基]-2-(三氟甲基)噻吩-3-甲腈盐酸盐(35.4mg)。
实施例38
将2-(5-氯-2-噻吩基)-N-环丙基-2-甲基丙酰胺(1.33g)溶于氯仿(20ml)，加入亚硫酰氯(2.00ml)及DMF(50μl)，于60℃搅拌1小时后与甲苯共沸。将残渣溶于甲苯(20ml)，加入1-羟基环丙烷甲酰肼(575mg)，于80℃搅拌一晚，加入DMF(3ml)，于110℃搅拌3小时。将反应液冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，依次用水、1M氢氧化钠水溶液、柠檬树水溶液、饱和食盐水洗涤后用无水硫酸镁干燥。减压浓缩溶剂，用二异丙醚洗涤所得残渣，获得呈白色固体的1-{5-[1-(5-氯-2-噻吩基)-1-甲基乙基]-4-环丙基-4H-1，2，4-三唑-3-基}环丙醇(532mg)。
实施例39
将1-{5-[1-(5-氯-2-噻吩基)-1-甲基乙基]-4-环丙基-4H-1，2，4-三唑-3-基}环丙醇(495mg)溶于二氯乙烷(10ml)，冰冷下，加入2-甲氧基-N-(2-甲氧基乙基)-N-(三氟-λ4-磺酰基)乙胺(0.845ml)，室温下搅拌3天。在反应溶液中加入1M氢氧化钠水溶液，用氯仿萃取。有机层用无水硫酸镁干燥，减压浓缩溶液，残渣用硅胶柱色谱法(正己烷—乙酸乙酯＝2:1)精制。所得固体用己烷洗涤，获得呈白色固体的3-[1-(5-氯-2-噻吩基)-1-甲基乙基]-4-环丙基-5-(1-氟环丙基)-4H-1，2，4-三唑(42mg)。
实施例40
将3-[1-(4-溴-2-噻吩基)-1-甲基乙基]-4，5-二环丙基-4H-1，2，4-三唑(1.00g)、三氟乙酸钠盐(3.86g)和碘化铜(I)(2.70g)溶于1-甲基-2-吡咯烷酮(40ml)，氮气氛下于180℃搅拌2小时。将反应液冷却至室温，加水，用乙酸乙酯萃取。所得油状物用硅胶柱色谱法精制，所得固体用己烷洗涤，再用己烷—乙酸乙酯重结晶，获得呈白色固体的3，4-二环丙基-5-{1-甲基-1-[4-(三氟甲基)-2-噻吩基]乙基}-4H-1，2，4-三唑(130mg)。
实施例41
室温下，在N-环丙基-2-甲基-2-(2-噻吩基)丙酰胺(2g)的氯仿溶液(30ml)中加入亚硫酰氯(3.5ml)和DMF(74μl)，于60℃搅拌1小时。减压蒸除反应液后，在残渣中加入甲苯(40ml)和甲酰肼(630mg)。于70℃对反应液搅拌20小时后加入氯仿和1M氢氧化钠水溶液进行分液操作，有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥后减压蒸除。残渣用硅胶柱色谱法(氯仿—甲醇＝100:1)精制，获得生成物。用己烷洗涤该生成物，获得565mg呈无色固体的4-环丙基-3-[1-甲基-1-(2-噻吩基)乙基]-4H-1，2，4-三唑。
实施例42
于—70℃在3，4-二环丙基-5-[1-甲基-1-(3-噻吩基)乙基]-4H-1，2，4-三唑(100mg)的THF溶液中滴加1.42M叔丁基锂—正戊烷溶液(0.31ml)，相同温度下搅拌30分钟后加入DMF(42μl)，慢慢升温至室温。用冰浴冷却反应液，加水使反应停止，加入乙醚进行分液操作。有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后减压浓缩。残渣用薄层色谱法精制，获得5-[1-(4，5-二环丙基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-1-甲基乙基]-噻吩-2-甲醛(33mg)。
在5-[1-(4，5-二环丙基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-1-甲基乙基]-噻吩-2-甲醛(33mg)的二氯乙烷溶液中加入2-甲氧基-N-(2-甲氧基乙基)-N-(三氟-λ4-磺酰基)乙胺(0.1ml)，于60℃搅拌18小时。将反应溶液加入冰冷的饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取。有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥后减压下蒸除溶剂。残渣用薄层色谱法精制(氯仿—甲醇＝95:5)，将所得固体(11mg)溶于乙酸乙酯(0.2ml)，加入4M氯化氢—乙酸乙酯(10μl)和二异丙醚，滤取析出的结晶，用二异丙醚洗涤，获得4.9mg呈无色固体的3，4-二环丙基-5-{1-[5-(二氟甲基)-3-噻吩基]-1-甲基乙基}-4H-1，2，4-三唑盐酸盐。
实施例43
将3-溴-5-[1-(5-溴-2-噻吩基)-1-甲基乙基]-4-环丙基-4H-1，2，4-三唑(60mg)及乙醇钠(52mg)溶于乙醇(2ml)，于150℃在微波反应装置(宝泰技公司制)反应30分钟(内压7巴)。用乙醇(10ml)稀释反应溶液，用ァンバ—リスト(注册商标)A-26进行中和，过滤。减压浓缩滤液，用氯仿稀释残渣，再用饱和食盐水洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥后减压浓缩，残渣用制备薄层色谱法(氯仿—甲醇＝19:1)精制，获得呈白色固体的3-[1-(5-溴-2-噻吩基)-1-甲基乙基]-4-环丙基-5-乙氧基-4H-1，2，4-三唑(30.6mg)。
实施例44
于60℃对3，4-二环丙基-5-[1-甲基-1-(1H-吡咯-1-基)乙基]-4H-1，2，4-三唑(600mg)、DMF(10ml)、碳酸钾(1.21g)及1，2-双(溴甲基)苯(768mg)的混合物搅拌2小时，再于100℃搅拌16小时。在反应液中加入氯仿和水进行分液操作，有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤。有机层用无水硫酸镁干燥后减压浓缩。残渣用硅胶柱色谱法(氯仿—甲醇＝100:1)精制，获得生成物。用己烷洗涤所得生成物，获得2-[1-(4，5-二环丙基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-1-甲基乙基]异吲哚满-1-酮(205mg)。
实施例45
将3-{3-[1-(5-溴-2-噻吩基)-1-甲基乙基]-5-环丙基-4H-1，2，4-三唑-4-基}丙酸乙酯盐酸盐(150mg)悬浮于乙醇(3ml)，加入1M氢氧化钠(0.84ml)，室温下搅拌1小时。减压浓缩反应液，用1M盐酸水溶液中和，用氯仿萃取。有机层用无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂。所得固体用二异丙醚洗涤，悬浮于乙酸乙酯，加入4M氯化氢—乙酸乙酯(2ml)，减压浓缩。所得固体依次用乙酸乙酯、乙醚洗涤，获得呈白色固体的3-{3-[1-(5-溴-2-噻吩基)-1-甲基乙基]-5-环丙基-4H-1，2，4-三唑-4-基}丙酸盐酸盐(60mg)。
实施例46
在5-[1-(4，5-二环丙基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-1-甲基乙基]噻吩-2-甲醛(200mg)的叔丁醇—水(2:1，7.5ml)混合溶液中依次加入2-甲基-2-丁烯(282μl)、磷酸二氢钠(103mg)、亚氯酸钠(98mg)，室温下搅拌2天。然后，加入2-甲基-2-丁烯(141μl)、磷酸二氢钠(56mg)、亚氯酸钠(60mg)，室温下搅拌1天。减压下蒸除溶剂，加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙醚洗涤。在水层中加入1M盐酸水溶液及氯化钠使pH＝5，用氯仿萃取。从水层萃取4次直至羧酸消失。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥后减压下蒸除溶剂。所得固体用二异丙醚洗涤后加入乙酸乙酯(5ml)，再加入4M氯化氢—乙酸乙酯(250μl)，滤取析出的结晶，用乙酸乙酯洗涤，获得呈无色结晶的5-[1-(4，5-二环丙基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-1-甲基乙基]噻吩-2-羧酸盐酸盐(186mg)。
实施例47
将4-(4-甲基-5-{1-甲基-1-[5-(三氟甲基)-2-噻吩基]乙基}-4H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(402mg)溶于乙醇(10ml)，加入4M氯化氢—乙酸乙酯溶液(1.0ml)，室温下搅拌15小时。再于60℃搅拌4小时。减压浓缩反应液，所得固体用乙酸乙酯洗涤，获得呈白色固体的4-(4-甲基-5-{1-甲基-1-[5-(三氟甲基)-2-噻吩基]乙基}-4H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶二盐酸盐(377.5mg)。
与上述实施例1～47的方法同样，使用与之分别对应的原料制备后述的表22～59所示的实施例48～284。表22～74所示为实施例化合物的结构及物理化学数据。
此外，后述的表75～82所示为本发明的其它的化合物的结构。这些化合物可常用上述制造方法或实施例记载的方法或本领域的普通技术人员公知的方法或这些方法的变形例容易地制得。
[表2]
Figure A200780009136D00421
[表3]
Figure A200780009136D00431
[表4]
Figure A200780009136D00432
[表5]
Figure A200780009136D00441
Figure A200780009136D00442
[表6]
Figure A200780009136D00443
Figure A200780009136D00444
[表7]
Figure A200780009136D00451
Figure A200780009136D00452
[表8]
Figure A200780009136D00461
[表9]
Figure A200780009136D00471
[表10]
Figure A200780009136D00481
Figure A200780009136D00482
[表11]
Figure A200780009136D00491
Figure A200780009136D00492
[表12]
Figure A200780009136D00493
Figure A200780009136D00494
[表13]
Figure A200780009136D00495
Figure A200780009136D00496
[表14]
Figure A200780009136D00501
Figure A200780009136D00502
[表15]
 
Rf RSyn R1 Data
25 25 BocHN- ESP：319
26 26 H2N- ESP：219
[表16]
Figure A200780009136D00504
[表17]
Figure A200780009136D00511
Figure A200780009136D00512
[表18]
Figure A200780009136D00521
Figure A200780009136D00522
[表19]
Figure A200780009136D00531
 
Rf RSyn  R  Data     
20 20 H  ESP:422
153     15 Cl    ESP:456  
[表20]
Figure A200780009136D00532
Figure A200780009136D00533
[表21]
Figure A200780009136D00541
Figure A200780009136D00542
[表22]
Figure A200780009136D00551
[表23]
Figure A200780009136D00561
[表24]
Figure A200780009136D00571
[表25]
Figure A200780009136D00581
[表26]
Figure A200780009136D00591
[表27]
Figure A200780009136D00601
[表28]
[表29]
Figure A200780009136D00621
[表30]
Figure A200780009136D00631
[表31]
Figure A200780009136D00641
[表32]
Figure A200780009136D00651
[表33]
[表34]
Figure A200780009136D00671
[表35]
Figure A200780009136D00681
[表36]
Figure A200780009136D00691
[表37]
[表38]
Figure A200780009136D00711
[表39]
[表40]
Figure A200780009136D00731
[表41]
Figure A200780009136D00741
[表42]
Figure A200780009136D00751
[表43]
Figure A200780009136D00761
[表44]
Figure A200780009136D00771
[表45]
Figure A200780009136D00781
[表46]
Figure A200780009136D00791
[表47]
Figure A200780009136D00801
[表48]
Figure A200780009136D00811
[表49]
Figure A200780009136D00821
[表50]
[表51]
Figure A200780009136D00841
[表52]
Figure A200780009136D00851
[表53]
Figure A200780009136D00861
[表54]
Figure A200780009136D00871
[表55]
Figure A200780009136D00881
[表56]
Figure A200780009136D00891
[表57]
Figure A200780009136D00901
[表58]
Figure A200780009136D00911
[表59]
Figure A200780009136D00921
[表60]
 
Ex Syn Data
48 5 ESP：243
49 5 ESP：257
50 11 FP：223
51 12 FP：237
52 5 ESP：269
53 5 ESP：319
7 7 FP：257：NMR1：0.39-0.43(2H，m)，0.88-0.93(2H，m)，1.21-1.35(4H，m)，1.99(6H，s)，2.24-2.31(1H，m)，3.07-3.13(1H，m)，6.08(2H，t)，6.75(2H，t)                                                    
8 8 FP：336；NMR1：0.28-0.32(2H，m)，0.86-1.02(6H，m)，1.95(6H，s)，2.01-2.08(1H，m)，2.98-3.03(1H，m)，6.12(1H，dd)，6.61(1H，t)，6.81(1H，t)                                                         
9 9 FP：291：NMR1：0.66-0.80(4H，m)，0.88-1.00(4H，m)，1.98(6H，s)，1.98-2.06(1H，m)，2.50-2.57(1H，m)，6.11(2H，d)，7.12(1H，t)    
20 20 FP：325；NMR1：0.92-099(4H，m)，1.20-1.28(4H，m)，2.18(6H，s)，2.27-2.34(1H，m)，2.80-2.86(1H，m)，6.29(2H，s)                
21 21  FP：359；NMR2：1.03-1.09(2H，m)，1.23-1.34(4H，m)，1.67-1.76(2H，m)，2.12-2.24(1H，m)，2.31(6H，s)，2.73-2.84(1H，m)，6.20(1H，s)                                                                  
10 10 FP：235
11 11 FP：249
12 12 FP：263；NMR1：0.80-2.10(14H，m)，1.08(6H，d)，2.10-2.16(1H，m)，2.68(3H，s)，3.28-3.69(2H，m)                               
54 11 ESN：261
55 12 FP：277
56 11 FP：261
57 12 FP：275；NMR1：0.98-1.15(4H，m)，1.21-1.36(4H，m)，1.50-1.66(2H，m)，1.74-2.03(2H，m)，1.86(6H，s)，2.11-2.18(1H，m)，2.22-2.43(2H，m)，2.59(3H，s)，3.58-3.66(1H，m)，3.89-4.02(1H，m)           
58 1 ESP：283
59 11 FP：297
60 12 FP：311
61 11 FP：298
62 12 FP：312
13 13 ESP：353
63 13 ESP：285
64 13 ESP：347
65 14 ESP：361
14 14 ESP：367
66 1 ESP：289
[表61]
 
67 1 ESP：270
68 5 ESP：333
5 5 ESP：269：NMR1：0.40-0.47(2H，m)，0.74-0.82(2H，m)，1.24-1.28(4H，m)，1.85(6H，s)，2.31(1H，tt)，3.09(1H，tt)，7.37(1H，dd)，7.52(1H，d)，7.89(1H，dt)，8.49(1H，dd)
69 5 ESP：271
70 5 ESP：283；NMR1：0.54-0.58(2H，m)，0.74-0.81(2H，m)，0.98-1.02(2H，dd)，1.36-1.40(2H，dd)，1.48(3H，s)，1.86(6H，s)，3.08(1H，tt)，7.37(1H，dd)，7.52(1H，d)，7.90(1H，dt)，8.49(1H，dd)
71 5 ESP：283：NMR1：0.27-0.33(2H，m)，0.68-0.75(2H，m)，1.86(6Hs)，1.87-1.94(1H，m)，2.05-2.15(1H，m)，2.35-2.55(4H，m)，2.99(1H，tt)，3.97(1H，quint)，7.37(1H，dd)，7.52(1H，d)，7.89(1H，dt)，8.47(1H，dd)
72 5 ESP：297；NMR1：0.36-0.42(2H，m)，0.75-0.82(2H，m)，1.66-1.99(6H，m)，1.88(6H，s)，2.13-2.18(2H，m)，3.10(1H，tt)，3.53(1H，quint)，7.39(1H，dd)，7.56(1H，d)，7.92(1H，dt)，8.48(1H，dd)
73 5 ESP：311：NMR1：0.37-0.40(2H，m)，0.74-0.82(2H，m)，1.24-1.86(8H，m)，1.87(6H，s)，2.04-2.09(2H，m)，3.10-3.19(2H，m)，7.37(1Hdd)，7.54(1H，d)，7.90(1H，dt)，8.47(1H，dd)
74 5 ESP：303；NMR2：0.74-0.80(2H，m)，0.90-0.96(2H，m)，1.36-1.41(2H，m)，1.78-1.88(2H，m)，1.95(6H，s)，2.16-2.24(1H，m)，2.96-3.00(1H，m)，7.10-7.20(2H，m)，7.70(1H，t)
75 5 ESP：317：NMR2：0.67-0.71(2H，m)，0.80-0.87(2H，m)，1.95(6H，s)，2.10-2.18(2H，m)，2.50-2.55(2H，m)，2.80-2.93(3H，m)，3.95(1H，quint)，7.26(1H，d)，7.31(1H，d)，7.70(1H，t)
6 6 ESP：299；NMR2：0.69-0.75(2H，m)，0.87-0.95(2H，m)，1.36(2H，dt)，1.78-1.82(2H，m)，1.94(6H，s)，2.18(1H，tt)，2.92(1H，dt)，3.75(3H，s)，6.66(1H，d)，6.87(1H，d)，7.60(1H，dd)
1 1 FP：274；NMR1：0.44-0.48(2H，m)，0.82-0.99(6H，m)，1.85(6H，s)，1.99-2.05(1H，m)，2.94-3.00(1H，m)，6.80(1H，d)，6.95(1H，dd)，7.38(1H，d)
2 FP：308；NMR1：0.56-0.61(2H，m)，0.90-1.00(6H，m)，1.82(6H，s)，2.00-2.06(1H，m)，3.01-3.06(1H，m)，6.70(1H，d)，6.96(1H，d)
3 3 FP：354；NMR1：0.55-0.59(2H，m)，0.90-1.00(6H，m)，1.83(6H，s)，1.99-2.06(1H，m)，3.00-3.06(1H，m)，6.67(1H，d)，7.06(1H，d)
4 4 FP：299；NMR1：0.49-0.53(2H，m)，0.89-1.01(6H，m)，1.89(6H，s)，2.00-2.06(1H，m)，3.01-3.07(1H，m)，7.02(1H，d)，7.84(1H，d)
76 1 ESP：288；NMRI：0.56-0.63(2H，m)，0.74-0.79(2H，m)，0.82-0.90(2H，m)，1.08-1.13(2H，m)，1.40(3H，s)，1.85(6H，s)，2.94-3.02(2H，m)，6.80(1H，d)，6.94(1H，dd)，7.38(1H，d)
77 1 ESP：352；NMR1：0.45-0.56(2H，m)，0.85-1.05(6H，m)，1.83(6H，s)，1.94-2.10(1H，m)，2.95-3.10(1H，m)，6.88(1H，d)，7.54(1H，d)
[表62]
 
78 4 ESP：377；NMR1：0.50-0.64(2H，m)，0.86-1.08(6H，m)，1.88(6H，s)，1.98-2.10(1H，m)，3.00-3.14(1H，m)，7.28(1H，s)          
19 19 ESP：299；NMR1：0.46-0.54(2H，m)，0.85-1.05(6H，m)，1.87(6H，s)，1.98-2.07(1H，m)，2.98-3.06(1H，m)，7.29(1H，s)，8.43(1H，s)
79 1 ESP：308；NMR1：0.75-0.95(4H，m)，0.96-1.05(2H，m)，1.12-1.20(2H，m)，1.85-1.97(1H，m)，1.93(6H，s)，2.49-2.58(1H，m)，6.85(1H，d)，7.16(1H，d)                                                    
80 2 ESP：342；NMR1：0.82-1.04(6H，m)，1.11-1，20(2H，m)，1.77-1.97(1H，m)，1.89(6H，s)，2.55-2.67(1H，m)，6.70(1H，s)           
81 3 ESP：388；NMR1：0.88-1.11(6H，m)，1.12-1.30(2H，m)，1.88-2.03(1H，m)，1.90(6H，s)，2.56-2.70(1H，m)，6.84(1H，s)          
82 1 ESP：292；NMR2：0.78-1.08(6H，m)，1.14-1.24(2H，m)，1.86-1.99(1H，m)，1.93(6H，s)，2.68-2.80(1H，m)，6.72(1H，d)，7.03(1H，dd)
83 5 ESP：339
84 5 ESP：353
85 5 ESP：367；NMR2：1.00-1.07(2H，m)，1.17-1.23(2H，m)，1.60-1.70(1H，m)，1.87(6H，s)，2.47-2.53(2H，m)，3.76-3.82(2H，m)，6.94(2H，brd)，7.08(1H，d)，7.21-7.32(4H，m)，7.59(1H，dd)                  
86 5 ESP：319
87 5 ESP：345
88 5 ESP：317
89 5 ESP：305
90 5 ESP：401；NMR2：1.00-1.08(2H，m)，1.18-1.24(2H，m)，1.72-1.83(1H，m)，1.88(6H，s)，2.70-2.77(2H，m)，3.77-3.84(2H，m)，6.82-6.85(1H，m)，7.06(1H，dd)，7.17-7.35(4H，m)，7.60(1H，dd)              
91 5 ESP：333
92 5 ESP：401；NMR2：1.00-1.07(2H，m)，1.14-1.25(2H，m)，1.60-1.65(1H，m)，1.87(6H，s)，2.43-2.50(2H，m)，3.74-3.80(2H，m)，6.88(2H，d)，7.09(1H，d)，7.22-7.28(3H，m)，7.59(1H，dd)                    
93 5 ESP：347
94 5 ESP：368
95 5 ESP：333；NMR2：1.00-1.07(2H，m)，1.18-1.23(2H，m)，1.61-1.71(1H，m)，1.89(6H，s)，2.40-2.47(2H，m)，3.72-3.79(2H，m)，6.84-6.91(2H，m)，7.18-7.29(5H，m)，7.65(1H，ddd)，8.65(1H.brd)             
96 5 ESP：385；NMR2：1.02-1.09(2H，m)，1.17-1.23(2H，m)，1.67-1.80(1H，m)，1.87(6H，s)，2.54-2.60(2H，m)，3.76-3.83(2H，m)，6.86(1H，t)，6.97-7.10(3H，m)，7.19-7.27(2H，m)，7.60(1H，t)                
97 5 ESP：385；NMR2：1.00-1.07(2H，m)，1.17-1.23(2H，m)，1.57-1.69(1H，m)，1.87(6H，s)，2.44-2.50(2H，m)，3.74-3.80(2H，m)，6.88-7.10(4H，m)，7.19(1H，d)，7.24(1H，d)，7.60(1H，t)                     
98 5 ESP：351；NMR2：1.01-1.08(2H，m)，1.18-1.23(2H，m)，1.65-1.78(1H，m)，1.88(6H，s)，2.47-2.54(2H，m)，3.72-3.78(2H，m)，6.76(1H，ddd)，6.95-7.05(2H，m)，7.16-7.27(3H，m)，7.66(1H，ddd)，8.64(1H，ddd)                                                               
[表63]
 
99 5 ESP：351
100 5 ESP：367
101 5 ESP：351；NMR2：1.00-1.08(2H，m)，1.18-1.24(2H，m)，1.59-1.68(1H，m)，1.88(6H，s)，2.36-2.44(2H，m)，3.71-3.80(2H，m)，6.55(1H，ddd)，6.65(1H，ddd)，6.91(1H，ddd)，7.17-7.27(3H，m)，7.66(1H，ddd)，8.64(1H，ddd)                                                
102 5 ESP：385；NMR2：1.01-1.09(2H，m)，1.17-1.24(2H，m)，1.59-1.69(1H，m)，1.87(6H，s)，2.44-2.53(2H，m)，3.76-3.85(2H，m)，6.64(1H，ddd)，6.72(1H，brd)，6.93(1H，ddd)，7.10(1H，dd)，7.22-7.30(2H，m)，7.60(1H，dd)                                                   
103 15 FP：336；NMR1：0.63-0.72(2H，m)，0.81-1.03(6H，m)，1.98-2.09(1H，m)，2.38-2.47(2H，m)，2.86-2.95(1H，m)，3.34-3.41(2H，m)，3.95-4.07(1H，m)，5.34(1H，d)，6.66(1H，d)，6.96(1H，d)        
104 15 FP：382；NMR1：0.63-0.70(2H，m)，0.81-0.89(2H，m)，0.90-1.03(4H，m)，1.99-2.08(1H，m)，2.38-2.47(2H，m)，2.85-2.93(1H，m)，3.34-3.41(2H，m)，3.95-4.07(1H，m)，5.33(1H，d)，6.63(1H，d)，7.06(1H，d)                                                           
105 15 FP：302；NMR1：0.57-0.65(2H，m)，0.76-0.83(2H，m)，0.89-1.03(4H，m)，1.98-2.08(1H，m)，2.39-2.48(2H，m)，2.78-2.87(1H，m)，3.34-3.46(2H，m)，3.95-4.08(1H，m)，5.31(1H，d)，6.72(1H，dd)，6.95(1H，dd)，7.38(1H，dd)                                     
106 15 FP：316；NMR1：0.69-0.84(6H，m)，1.06-1.13(2H，m)，1.40(3H，s)，2.40-2.48(2H，m)，2.76-2.85(1H，m)，3.34-3.45(2H，m)，3.97-4.09(1H，m)，5.30(1H，d)，6.73(1H，dd)，6.95(1H，dd)，7.38(1H，dd)  
107 15 FP：316；NMR1：0.44-0.51(2H，m)，0.68-0.76(2H，m)，1.82-1.94(1H，m)，1.96-2.10(1H，m)，2.25-2.48(6H，m)，2.64-2.72(1H，m)，3.34-3.45(2H，m)，3.62-3.74(1H，m)，3.96-4.07(1H，m)，5.30(1H，d)，6.70(1H，dd)，6.93(1H，dd)，7.37(1H，dd)                            
15 15 ESP：350；NMR1：0.52-0.56(2H，m)，0.75-0.81(2H，m)，1.83-1.92(1H，m)，1.97-2.09(1H，m)，2.27-2.45(6H，m)，2.73-2.79(1H，m)，3.34-3.39(2H，m)，3.65-3.74(1H，m)，3.97-4.06(1H，m)，5.36(1H，d)，6.64(1H，d)，6.96(1H，d)                                           
108 15 ESP：396；NMR1：0.51-0.55(2H，m)，0.75-0.80(2H，m)，1.84-1.92(1H，m)，1.97-2.09(1H，m)，2.27-2.45(6H，m)，2.73-2.79(1H，m)，3.34-3.39(2H，m)，3.65-3.74(1H，m)，3.97-4.06(1H，m)，5.35(1H，d)，6.60(1H，d)，7.05(1H，d)                                           
109 15 ESP：341；NMR1：0.47-0.51(2H，m)，0.73-0.78(2H，m)，1.83-1.93(1H，m)，1.97-2.09(1H，m)，2.27-2.42(4H，m)，2.46·2.50(2H，m)，2.70-2.76(1H，m)，3.39-3.44(2H，m)，3.64-3.73(1H，m)，4.03-4.13(1H，m)，5.43(1H，d)，7.00(1H，d)，7.84(1H，d)                  
110 15 FP：302
111 15 ESP：336
112 15 ESP：380
113 15 FP：350
[表64]
 
114 15 FP：396
115 15 FP：350
116 15 FP：394
18 18 FP：352
117 16 FP：304；NMR1：0.59-0.68(2H，m)，0.78-0.86(2H，m)，0.90-1.04(4H，m)，1.98-2.09(1H，m)，2.73-2.88(3H，m)，3.52-3.65(2H，m)，4.95-5.18(1H，m)，6.91(1H，dd)，6.99(1H，dd)，7.44(1H，dd)     
16 16 FP：338；NMR1：0.66-0.74(2H，m)，0.85-1.05(6H，m)，2.00-2.09(1H，m)，2.74-2.93(3H，m)，3.49-3.61(2H，m)，4.95-5.18(1H，m)，6.88(1H，d)，7.01(1H，d)                                       
118 16 FP：382；NMR1：0.65-0.73(2H，m)，0.84-1.04(6H，m)，1.99-2.09(1H，m)，2.74-2.91(3H，m)，3.49-3.62(2H，m)，4.95-5.18(1H，m)，6.84(1H，d)，7.11(1H，d)                                       
119 16 FP：352；NMR1：0.76-0.84(4H，m)，0.85-0.93(2H，m)，1.09-1.14(2H，m)，1.41(3H，s)，2.75-2.94(3H，m)，3.49-3.62(2H，m)，4.98-5.20(1H，m)，6.89(1H，d)，7.01(1H，d)                                  
120 16 FP：398；NMR1：0.74-0.83(4H，m)，0.84-0.92(2H，m)，1.08-1.12(2H，m)，1.40(3H，s)，2.74-2.92(3H，m)，3.50-3.63(2H，m)，4.97-5.20(1H，m)，6.84(1H，d)，7.11(1H，d)                                  
121 16 FP：352；NMR1：0.52-0.60(2H，m)，0.77-0.85(2H，m)，1.82-1.94(1H，m)，1.96-2.10(1H，m)，2.26-2.43(4H，m)，2.71-2.89(3H，m)，3.49-3.62(2H，m)，3.64-3.76(1H，m)，4.96-5.19(1H，m)，6.85(1H，d)，7.00(1H，d)                                                        
122 16 ESP：398；NMR1：0.51-0.59(2H，m)，0.76-0.84(2H，m)，1.82-1.94(1H，m)，1.96-2.10(1H，m)，2.26-2.43(4H，m)，2.70-2.89(3H，m)，3.50-3.62(2H，m)，3.64-3.75(1H，m)，4.96-5.19(1H，m)，6.81(1H，d)，7.10(1H，d)                                                        
123 16 ESP：354；NMR1：0.72-0.79(2H，m)，0.88-0.97(2H，m)，1.45(9H，s)，2.75-2.93(2H，m)，3.02-3.13(1H，m)，3.53-3.68(2H，m)，4.93-5.22(1H，m)，6.81(1H，d)，7.01(1H，d)                                  
17 17 FP：318；NMR1：0.58-0.67(1H，m)，0.83-1.07(7H，m)，2.01-2.11(1H，m)，2.99(1H，d)，3.01-3.08(1H，m)，3.60(1H，d)，6.49(1H，d)，6.57(1H，d)，6.72(1H，d)，6.95(1H，d)                             
124 17 FP：362；NMR1：0.56-0.66(1H，m)，0.82-1.05(7H，m)，2.01-2.10(1H，m)，2.99(1H，d)，2.99-3.07(1H，m)，3.60(1H，d)，6.48(1H，，d)，6.54(1H，d)，6.72(1H，d)，7.05(1H，d)                              
125 17 ESP：332；NMR1：0.72-0.83(1H，m)，0.86-0.92(2H，m)，0.99-1.10(3H，m)，1.12-1.20(1H，m)，1.30-1.39(1H，m)，1.46(3H，s)，3.06(1H，d)，3.13-3.24(1H，m)，3.60(1H，d)，6.53(1H，d)，6.67(1H，d)，6.73(1H，d)，6.99(1H，d)                                               
126 17 ESP：378；NMR1：0.61-0.71(1H，m)，0.74-0.79(2H，m)，0.91-1.06(4H，m)，1.19-1.27(1H，m)，1.42(3H，s)，2.98(1H，d)，3.02-3.12(1H，m)，3.61(1H，d)，6.49(1H，d)，6.53(1H，d)，6.73(1H，d)，7.05(1H，d)
[表65]
 
127 17 ESP：332；NMR1：0.45-0.58(1H，m)，0.69-0.79(1H，m)，0.85-0.99(2H，m)，1.81-1.96(1H，m)，1.97-2.12(1H，m)，2.27-2.44(4H，m)，2.85-2.95(1H，m)，3.00(1H，d)，3.60(1H，d)，3.64-3.78(1H，m)，6.49(1H，d)，6.54(1H，d)，6.71(1H，d)，6.94(1H，d)                    
128 17 ESP：378；NMR1：0.43-0.55(1H，m)，0.68-0.79(1H，m)，0.82-0.99(2H，m)，1.81-1.96(1H，m)，1.97-2.12(1H，m)，2.26-2.44(4H，m)，2.85-2.95(1H，m)，3.00(lH，d)，3.61(1H，d)，3.64-3.77(1H，m)，6.49(1H，d)，6.51(1H，d)，6.71(1H，d)，7.04(1H，d)                   
129 17 ESP：334；NMR1：0.72-0.81(1H，m)，0.84-0.93(1H，m)，0.99-1.07(2H，m)，1.45(9H，s)，3.05(1H，d)，3.14-3.23(1H，m)，3.56(1H，d)，6.46(1H，d)，6.50(1H，d)，6.69(1H，d)，6.94(1H，d)                
130 15 FP：302
131 1 FP：272
132 2 ESP：306
133 5 ESP：295；NMR1：0.47-0.57(2H，m)，0.76-0.88(2H，m)，1.21-1.32(4H，m)，1.72-1.86(4H，m)，2.23-2.36(1H，m)，2.92-3.04(1H，m)，7.32-7.45(2H，m)，7.85(1H，ddd)，8.53(1H，ddd)                 
134 7 FP：269；NMR1：0.64-0.68(2H，m)，0.89-0.94(2H，m)，1.21-1.33(4H，m)，1.86-1.96(1H，m)，2.01-2.12(1H，m)，2.22-2.29(1H，m)，2.76-2.84(3H，m)，3.05-3.12(2H，m)，6.12(2H，t)，6.86(2H，t)   
135 5 ESP：417
136 2 ESP：326；NMR2：0.87-0.96(2H，m)，0.97-1.07(4H，m)，1.14-1.24(2H，m)，1.85-1.99(1H，m)，1.91(6H，s)，2.77-2.88(1H，m)，6.61(1H，s)                                                                 
137 1 FP：288；NMR1：0.28-0.32(2H，m)，0.75-0.80(2H，m)，1.85-2.05(8H，m)，2.29-2.37(2H，m)，2.50-2.51(2H，m)，2.81-2.86(1H，m)3.66-3.70(1H，m)6.78(1H，d)，6.94(1H，dd)，7.37(1H，d)                    
138 21 FP：395
28 28 ESP：287
139 1 FP：352；NMR1：0.72-0.84(4H，m)，0.86-1.00(4H，m)，1.83(6H，s)，1.97-2.05(1H，m)，2.52-2.59(1H，m)，7.02(1H，d)，7.57(1H，d)    
140 15 FP：341
141 16 FP：343；NMR1：0.47-0.55(2H，m)，0.74-0.82(2H，m)，1.83-1.94(1H，m)，1.96-2.10(1H，m)，2.26-2.44(4H，m)，2.66-2.75(1H，m)，2.83-2.98(2H，m)，3.55-3.74(3H，m)，5.01-5.23(1H，m)，7.21(1H，d)，7.88(1H，d)                                                        
142 17 FP：323；NMR1：0.37-0.46(1H，m)，0.66-0.75(1H，m)，0.82-0.97(2H，m)，1.82-1.95(1H，m)，1.97-2.11(1H，m)，2.27-2.45(4H，m)，2.85-2.93(1H，m)，3.06(1H，d)，3.68(1H，d)，3.68-3.76(1H，m)，6.55(1H，d)，6.76(1H，d)，6.88(1H，d)，7.82(1H，d)                    
143 4 ESP：333；NMR2：0.85-0.96(4H，m)，0.99-1.08(2H，m)，1.14-1.23(2H，m)，1.88-2.03(1H，m)，1.96(6H，s)，2.49-2.60(1H，m)，7.40(1H，s)                                                                   
[表66]
 
144 4 FP：313；NMR1：0.62-0.65(2H，m)，0.76-0.78(2H，m)，0.90-0.92(2H，m)，1.12-1.14(2H，m)，1.41(3H，s)，1.90(6H，s)，3.05-3.09(1H，m)，7.02(1H，d)，7.84(1H，d)                                          
145 4 FP：313；NMR1：0.34-0.38(2H，m)，0.82-0.87(2H，m)，1.82-1.89(8H，m)，1.99-2.06(2H，m)，2.30-2.39(2H，m)，2.88-2.94(1H，m)，3.66-3.72(1H，m)，7.00(1H，d)，7.84(1H，d)                       
146 5 ESP：367；NMR2：1.01·1.08(2H，m)，1.18-1.24(2H，m)，1.60-1.66(1H，m)，1.86(6H，s)，2.51-2.60(2H，m)，3.71-3.78(2H，m)，6.89-6.94(2H，m)，7.12(1H，dd)，7.20-7.31(3H，m)，7.60(1H，dd)，8.54(1H，dd)                                                                
147 5 ESP：303；NMR2：0.37-0.43(2H，m)，0.72-0.80(2H，m)，0.97-1.40(2H，m)，1.15-1.21(2H，m)，1.88(6H，s)，1.89-1.95(1H，m)，2.72(1H，dt)，7.08(1H，dd)，7.55(1H，dd)，8.53(1H，dd)                      
148 2 ESP：333；NMR1：0.62-0.68(2H，m)，0.91-1.06(6H，m)，1.87(6H，s)，2.00-2.09(1H，m)，3.04-3.12(1H，m)，7.32(1H，s)                  
30 30 FP：282
149 3 ESP：377；NMR1：0.59-0.69(2H，m)，0.90-1.06(6H，m)，1.86(6H，s)，1.99-2.11(1H，m)，3.01-3.12(1H，m)，7.29(1H，s)                  
150 19 FP：299；NMR1：0.62-0.69(2H，m)，0.82-1.02(6H，m)，1.92(6H，s)，1.98-2.09(1H，m)，2.80-2.88(1H，m)，7.37(1H，d)，7.67(1H，d)    
29 29 FP：271；NMR1：0.40-0.45(2H，m)，0.75-0.80(2H，m)，0.90-1.01(4H，m)，1.56(3H，s)，1.94(6H，s)，2.01-2.08(1H，m)，2.67-2.73(1H，m)，5.77-5.79(1H，m)，5.92(1H，t)，6.93-6.94(1H，m)                
151 2 ESP：333；NMR1：0.74-0.80(2H，m)，0.88-1.04(6H，m)，1.95(6H，s)，2.00-2.10(1H，m)，2.81-2.90(1H，m)，8.38(1H，s)                  
152 29 FP：271；NMR1：0.25-0.29(2H，m)，0.82-0.87(2H，m)，0.91-1.01(4H，m)，1.92(6H，s)，1.96(3H，s)，2.00-2.07(1H，m)，2.93-2.97(1H，m)，5.84-5.85(1H，m)，6.34-6.36(1H，m)，6.51(1H，t)                
153 5 ESP：369；NMR2：1.01-1.09(2H，m)，1.18-1.23(2H，m)，1.66-1.74(1H，m)，1.88(6H，s)，2.48-2.54(2H，m)，3.73-3.79(2H，m)，6.48-6.54(1H，m)，6.92-7.04(2H，m)，7.18-7.24(2H，m)，7.65(1H，dt)，8.62(1H，ddd)                                                         
154 5 ESP：369；NMR2：1.01-1.08(2H，m)，1.18-1.24(2H，m)，1.75(1H，tt)，1.89(6H，s)，2.70-2.78(2H，m)，3.66-3.72(2H，m)，6.83(2H，t)，7.10-7.21(3H，m)，7.61(1H，dt)，8.58(1H，ddd)                      
155 5 ESP：385；NMR2：1.10(2H，dt)，1.28-1.34(2H，m)，1.75(1H，tt)，1.87(6H，s)，2.61-2.66(2H，m)，3.75-3.80(2H，m)，6.83(1H，dt)，7.01(1H，t)，7.07(1H，dt)，7.15(1H，d)，7.21-7.25(1H，m)，7.63(1H，dd)，8.53(1H，d)                                                         
156 5 ESP：345；NMR2：1.01(2H，dt)，1.21(2H，dt)，1.56(1H，tt)，2.08(2Hquint)，2.24-2.29(2H，m)，3.00(4H，t)，3.84-3.89(2H，m)，6.98(2H，d)，7.17-7.30(5H，m)，7.64(1H，dt)，8.65(1H，ddd)                 
40 40 FP：342；NMR2：0.63-0.69(2H，m)，0.85-0.93(2H，m)，0.99-1.06(2H，m)，1.16-1.22(2H，m)，1.89-1.98(7H，m)，2.75-2.81(1H，m)，6.95(1H，d)，7.56-7.58(1H，m)                                  
[表67]
 
157 5 FP：416：NMR2：1.03-1.009(2H，m)，1.19-1.24(2H，m)，1.67-1.73(1H，m)，1.84(6H，s)，2.63-2.69(2H，m)，3、88-3.94(2H，m)，6.64(1H，d)，6.95(1H，d)，6.96-7.00(2H，m)，7.22-7.34(3H，m)                 
158 5 ESP：281
159 5 ESP：337
160 5 ESP：401；NMR2：1.11(2H，dt)，1.32-1.38(2H，m)，1.64(1H，tt)，1.93(6H，s)，2.57-2.62(2H，m)，3.79-3.84(2H，m)，6.89(1H，d)，7.20-7.30(3H，m)，7.40(1H，d)，7.60(1H，d)，7.83(1H，t)          
161 7 FP：271；NMR1：0.04-0.08(2H，m)，0.72-0.77(2H，m)，1.82-2.08(2H，m)，1.96(6H，s)，2.27-2.41(4H，m)，2.79-2.85(1H，m)，3.65-3.74(1H，m)，6.02(2H，t)，6.61(2H，t)                                  
162 7 FP：271：NMR1：0.35-0.39(2H，m)，0.76-0.78(2H，m)，0.80-0.85(2H，m)，1.10-1.13(2H，m)，1.40(3H，s)，1.97(6H，s)，2.90-2.96(1H，m)，6.02(2H，t)，6.62(2H，t)                                       
163 7 FP：287；NMR1：1.43-1.91(12H，m)，1.87(6H，s)，2.82-2.91(1H，m)，2.84(3H，s)，6.09(2H，t)，6.72(2H，t)                            
164 11 FP：279；NMR1：0.72(6H，d)，1.42-1.89(13H，m)，1.46(6H，s)，2.74-2.80(1H，m)，2.87-2.94(1H，m)，3.79(3H，s)             
165 5 FP：368；NMR2：0.17-0.22(2H，m)，0.51-0.59(2H，m)，0.77-0.87(1H，m)，0.96-1.03(2H，m)，1.14-1.20(2H，m)，1.71-1.791(1H，m)，1.86(6H，s)，3.61(2H，d)，6.55(1H，d)，6.88(1H，d)              
166 5 FP：430；NMR2：0.91-0.97(2H，m)，1.10-1.16(2H，m)，1.49-1.57(1H，m)，1.71-1.81(8H，m)，2.51(2H，t)，3.62-3.70(2H，m)，6.41(1H，d)，6.85(1H，d)，7.06-7.20(2H，m)，7.21-7.34(3H，m)                
167 5 FP：454；NMR2：1.04-1.11(2H，m)，1.18-1.24(2H，m)，1.74-1.83(1H，m)，1.90(6H，s)，2.92-2.99(2H，m)，3.82-3.90(2H，m)，6.59(1H，d)，6.85-6.93(3H，m)，7.19-7.28(1H，m)                             
168 5 ESP：381；NMR2：1.09(2H，dt)，1.32-1.38(2H，m)，1.68(1H，tt)，2.12(2H，quint)，2.60-2.64(2H，m)，2.97-3.01(4H，m)，3.90-3.94(2H，m)，6.87(2H，t)，7.18-7.25(3H，m)，7.66(1H，dt)，8.62(1H，d)         
169 1 ESP：342；NMR1：0.48-0.52(2H，m)，0.89-1.01(6H，m)，1.89(6H，s)，2.02-2.06(1H，m)，3.04-3.08(1H，m)，6.94(1H，m)，7.58(1H，m)
170 5 FP：404
171 5 FP：356；NMR2：1.41-1.48(8H，m)，1.87(6H，s)，1.96-2.08(3H，m)，4.53-4.61(1H，m)，6.62(1H，d)，6.97(1H，d)                      
172 1 FP：274；NMR1：0.38-0.42(2H，m)，0.77-0.82(2H，m)，0.88-0.98(4H，m)，1.76(6H，s)，1.96-2.03(1H，m)，2.84-2.90(1H，m)，6.70(1H，dd)，7.21(1H，dd)，7.46(1H，dd)                                         
173 1 FP：288；NMR1：0.23-0.27(2H，m)，0.69-0.74(2H，m)，1.76(6H，s)，1.82-1.92(1H，m)，1.95-2.06(1H，m)，2.25-2.40(4H，m)2.71-2.77(1H，m)，3.62-3.70，(1H，m)，6.69(1H，dd)，7.19(1H，dd)，7.45(1H，dd)                                                      
[表68]
 
174 3 FP：366；NMR1：0.39-0.43(2H，m)，0.82-0.87(2H，m)，1.83-1.91(7H，m)，1.96-2.07(1H，m)，2.30-2.40(4H，m)，2.87-2.92(1H，m)，3.65-3.73(1H，m)，6.65(1H，d)，7.05(1H，d)                     
175 8 ESP：349；NMR1：00.13-0.17(2H，m)，0.78-0.83(2H，m)，1.83-2.06(2H，m)，1.96(6H，s)，2.27-2.39(4H，m)，2.85-2.91(1H，m)，3.66-3.75(1H，m)，6.10-6.12(1H，m)，6.59(1H，t)，6.78-6.80(1H，m)           
176 8 FP：365；NMR1：1.44-1.89(12H，m)，1.87(6H，s)，2.86-2.96(1H，m)，2.94(3H，s)，6.17-6.18(1H，m)，6.70(1H，t)，6.93-6.94(1H，m)     
177 5 FP：356；NMR2：0.97(3H，t)，1.37-1.54(4H，m)，1.84-1.99(9H，m)，3.86-3.93(2H，m)，6.70(1H，d)，6.98(1H，d)                      
178 4 FP：398
179 1 FP：288；NMR2：0.22-0.29(2H，m)，0.47-0.60(4H，m)，0.79-0.87(2H，m)，1.15-1.23(1H，m)，1.96(6H，s)，2.70-2.79(3H，m)，6.73(1H，dd)，6.87-6.92(1H，m)，7.13-7.18(1H，d)                           
180 3 FP：368；NMR2：0.23-0.29(2H，m)，0.54-0.65(4H，m)，0.87-0.95(2H，m)，1.14-1.24(1H，m)，1.93(6H，m)，2.74-2.84(3H，m)，6.50(1H，d)，6.86(1H，d)                                          
181 8 FP：351；NMR1：0.39-0.47(2H，m)，0.73-0.93(4H，m)，1.10-1.17(2H，m)，1.41(3H，s)，1.96(6H，s)，2.98-3.06(1H，m)，6.12(1H，dd)，6.60(1H，dd)，6.83(1H，dd)                                            
182 5 ESP：381；NMR2：1.00(2H，dt)，1.13-1.18(2H，m)，1.63(1H，tt)，2.08(2H，quint)，2.24-2.32(2H，m)，2.99(4H，t)，3.77-3.85(2H，m)，6.72-6.90(3H，m)，7.17-7.23(2H，m)，7.64(1H，dt)，8.64(1H，dt)    
22 22 ESP：300；NMR1：0.54-0.58(2H，m)，0.87-1.00(6H，m)，1.83(6H，s)，1.99-2.05(1H，m)，2.99-3.03(1H，m)，5.08(1H，d)，5.39(1H，d)，6.72(1H，d)，6.79(1H，dd)，6.93(1H，d)                           
183 3 ESP：354；NMR1：0.50-0.54(2H，m)，0.84-0.99(6H，m)，1.73(6H，s).1.98-2.05(1H，m)，2.91-2.96(1H，m)，6.84(1H，d)，7.20(1H，d)    
184 3 ESP：354；NMR1：0.71-0.73(4H，m)，0.86-0.99(4H，m)，1.77(6H，s)，1.96-2.04(1H，m)，2.49-2.55(1H，m)，7.12(1H，d)，7.60(1H，d)     
185 1 ESP：316；NMR2：0.50-0.56(2H，m)，0.83-0.91(2H，m)，1.27-1.43(3H，m)，1.71-2.01(7H，m)，1.96(6H，s)，2.68-2.75(1H，m)，2.81-2.92(1H，m)，6.73(1H，dd)，6.90(1H，dd)，7.16(1H，dd)                  
41 41 E1：233
186 3 FP：392
187 1 ESP：300；NMR1：0.29-0.37(2H，m)，0.74-0.83(2H，m)，1.86(6H，s)，2.83-2.93(1H，m)，3.02-3.11(4H，m)，3.63-3.76(1H，m)，4.81-4.86(2H，m)，6.78(1H，dd)，6.94(1H，dd)，7.38(1H，dd)                
188 3 ESP：394
189 1 ESP：290；NMR1：0.44-0.51(2H，m)，0.86-0.94(2H，m)，1.45(9H，s)，1.85(6H，s)，3.09-3.19(1H，m)，6.75(1H，dd)，6.95(1H，dd)，7.37(1H，dd)                                                         
190 3 ESP：368；NMR1：0.55-0.62(2H，m)，0.93-1.01(2H，m)，1.45(9H，s)，1.83(6H，s)，3.14-3.22(1H，m)，6.63(1H，d)，7.07(1H，d)          
[表69]
 
191 1 FP：276；NMR2：0.71-0.78(2H，m)，1.00-1.12(5H，m)，1.87-2.02(8H，m)，2.94-3.02(1H，m)，3.10-3.18(2H，m)，6.80(1H，dd)，6.97(1H，dd)，7.23-7.28(1H，m)                                      
192 3 ESP：380；NMR1：0.40-0.48(2H，m)，0.82-0.90(2H，m)，1.84(6H，s)，2.90-2.98(1H，m)，3.03-3.13(4H，m)，3.64-3.77(1H，m)，4.81-4.86(2H，m)，6.66(1H，d)，7.06(1H，d)                                
193 1 ESP：302；NMR2：0.49-0.60(2H，m)，0.82-0.92(2H，m)，1.57-1.73(2H，m)，1.81-2.16(6H，m)，1.96(6H，s)，2.69-2.81(1H，m)，3.20-3.33(1H，m)，6.74(1H，dd)，6.91(1H，dd)，7.17(1H，dd)                  
23 23 ESP：302；NMR1：0.48-0.52(2H，m)，0.87-1.00(6H，m)，1.89(6H，s)，2.01-2.05(1H，m)，3.02-3.05(1H，m)，7.03(1H，d)，7.89(1H，d)，9.85(1H，s)                                                           
194 7 FP：321；NMR1：0.91-1.02(4H，m)，1.87-1.97(1H，m)，1.90(6H，s)，2.34-2.39(2H，m)，3.65-3.70(2H，m)，6.14(2H，t)，6.88(2H，t)，7.08-7.10(2H，m)，7.19-7.29(3H，m)                              
24 24 ESP：382；NMR1：0.46-0.54(2H，m)，0.85-0.93(2H，m)，1.85(6H，s)，2.96-3.05(1H，m)，3.32(1H，s)，3.50(2H，d)，3.51(1H，s)，3.79-3.91(1H，m)，6.67(1H，s)，7.07(1H，s)                                 
195 3 ESP：366；NMR2：0.78-0.98(6H，m)，1.24-1.30(2H，m)，1.48(3H，s)，1.92(6H，s)，2.78·2.85(1H，m)，6.51(1H，d)，6.87(1H，d)         
196 3 ESP：380；NMR2：0.55-0.72(2H，m)，0.87-1.00(2H，m)，1.57-2.22(8H，m)，1.94(6H，s)，2.71-2.86(1H，m)，3.16-3.34(1H，m)，6.51(1H，d)，6.87(1H，d)                                          
197 3 FP：356；NMR2：0.57-0.64(2H，m)，0.87-0.94(2H，m)，1.03(3H，t)，1.80-1.95(8H，m)，2.72-2.81(3H，m)，6.49(1H，d)，6.85(1H，d)
198 5 ESP：363；NMR2：1.03(2H，dt)，1.24(2H，dt)，1.56(1H，tt)，2.08(2H，quint)，2.22-2.27(2H，m)，3.00(4H，t)，3.84-3.89(2H，m)，6.92-7.00(4H，m)，7.21(1H，ddd)，7.24(1H，d)7.65(1H，dt)，8.64(1H，ddd)                                                     
199 5 ESP：399；NMR2：1.07(2H，dt)，1.27-1.32(2H，m)，1.67(1H，tt)，2.04-2.16(2H，m)，2.54-2.58(2H，m)，2.95-3.06(4H，m)，3.84-3.88(2H，m)，6.64(2H，t)，7.18(1H，ddd)，7.22(1H，d)，7.64(1H，dt)，8.61(1H，d)                                                             
25 25 ESP：404；NMR1：0.50-0.57(2H，m)，0.88-0.96(2H，m)，1.86(6H，s)，3.01-3.18(5H，m)，3.58-3.78(1H，m)，6.71(1H，d)，7.10(1H，d)     
200 11 FP：325
201 11 FP：313
202 29 ESP：288；NMR1：0.53-0.57(2H，m)，0.86-1.00(6H，m)，1.80(6H，s)，2.00-2.04(1H，s)，2.96-3.00(1H，m)，6.55-6.60(2H，m)             
26 26 FP：302；NMR1：0.51-0.55(2H，m)，0.85-0.99(6H，m)，1.18(3H，t)，1.81(6H，s)，1.99-2.05(1H，m)，2.72(2H，q)，2.95-3.00(1H，m)，6.58(1H，d)，6.64(1H，d)                                              
203 1 ESP：338；NMR1：1.20-1.41(4H，m)，1.77(6H，s)，2.22-2.35(1H，m)，2.46(2H，dd)，4.02(1H，dd)，6.98-7.14(3H，m)，7.21-7.34(3H，m)，7.60-7.72(2H，m)                                            
[表70]
 
204 1 ESP：430；NM4R1：0.25-0.31(2H，m)，0.57-0.64(2H，m)，1.10-1.13(1H，m)，1.84(6H，s)，2.47(2H，dd)，2.79(2H，d)，7.02(1H，d)，7.04-7.08(2H，m)，7.22(1H，d)，7.24-7.34(3H，m)               
205 1 FP：288；NMR1：0.35-0.40(2H，m)，0.50-0.56(2H，m)，0.60-0.66(2H，m)，0.82-0.88(2H，m)，1.19-1.29(1H，m)，1.84(6H，s)，2.93(2H，d)、3.09-3.16(1H，m)，6.88(1H，dd)，7.34(1H，dd)，7.56(1H，dd)        
206 1 FP：380
207 1 FP：302
208 1 FP：276；NMR1：0.66(3H，t)，1.14-1.32(6H，m)，1.76(6H，s)，2.21-2.30(1H，m)，3.75-3.81(2H，m)，6.99(1H，dd)，7.58(1H，dd)，7.61(1H，dd)                                                    
209 5 ESP：315；NMR2：0.58-0.64(2H，m)，0.75-0.82(2H，m)，0.97-1.04(2H，m)，1.14-1.20(2H，m)，1.90(1H，tt)，1.98-2.23(2H，m)，2.44(1H，tt)，2.83-2.93(2H，m)，2.96-3.07(2H，m)，7.02(1H，dd)，7.56(1H，dd)，8.57(1H，dd)                                                         
210 1 ESP：288；NMR1：0.09-0.15(2H，m)，0.35-0.42(2H，m)，0.59-0.70(2H，m)，1.20-1.39(4H，m)，1.77(6H，s)，2.25-2.35(1H，m)，3.82(2H，d)，6.99(1H，dd)，7.57(1H，ABX)，7.61(1H，ABX)                     
211 1 ESP：370；NMR1：0.34-0.35(2H，m)，0.59-0.64(2H，m)，0.73(3H，m)，1.17-1.23(3H，m)，1.83(6H，s)，2.86-2.89(2H，m)，3.75-3.79(2H，m)，6.99-7.00(1H，m)，7.18-7.19(1H，m)                                 
31 31 ESP：324；NMR1：0.46-0.51(2H，m)，0.87-1.01(6H，m)，1.87(6H，s)，2.00-2.06(1H，m)，3.00-3.06(1H，m)，6.83-6.84(1H，m)，7.23(1H，t)，7.30-7.32(1H，m)                                                   
32 32 ESP：304
212 1 FP：392；NMR2：1.93(6H，s)，2.46-2.53(2H，m)，2.56(3H，s)，4.13(2H，t)，6.78(1H，d)，6.88-6.94(2H，m)，7.03(1H，d)，7.24-7.35(3H，m)                                                                 
213 8 FP：349；NMR1：0.52-0.56(2H，m)，0.85-1.03(6H，m)，1.77-1.88(1H，m)，1.97-2.07(2H，m)，2.72-2.79(3H，m)，3.04-3.11(2H，m)，6.14-6.16(1H，m)，6.73(1H，t)，6.92-6.93(1H，m)                
214 8 FP：349
215 1 FP：286；NMR1：0.60-0.64(2H，m)，0.79-0.84(2H，m)，0.89-0.98(4H，m)，1.85-2.01(2H，m)，2.06-2.17(1H，m)，2.49-2.55(2H，m)，2.59-2.65(1H，m)，2.91-2.99(2H，m)，6.79(1H，dd)，7.38(1H，dd)，7.49(1H，dd)                                                    
216 1 FP：312；NMR2：1.89(6H，s)，2.30(2H，t)，2.52(3H，s)，4.01(2H，t)，6.82-6.88(2H，m)，6.93-6.98(1H，m)，7.25-7.32(4H，m)，7.45(1H，dd)                                                                
217 1 FP：288；NMR1：0.68-0.73(2H，m)，0.87-0.93(2H，m)，0.96-1.00(2H，m)，1.37-1.42(2H，m)，1.48(3H，s)，1.82(6H，s)，3.08-3.15(1H，m)，6.91(1H，dd)，7.36(1H，dd)，7.55(1H，dd                           
218 1 ESP：430
[表71]
 
43 43 ESP：358：NMR1：0.51-0.58(2H，m)，0.74-0.82(2H，m)，1.35(3H，t)，1.79(6H，s)，2.68-2.77(1H，m)，4.35(2H，q)，6.71(1H，d)，7.06(1H，d)                                                               
219 1 FP：352
220 1 FP：352；NMR1：1.78(6H，s)，1.90-1.99(1H，m)，2.04-2.16(1H，m)，2.27-2.41(4H，m)，2.49-2.59(2H，m)，3.84-3.93(3H，m)，7.01-7.03(2H，m)，7.07-7.08(1H，m)，7.22-7.32(3H，m)，7.65-7.67(2H，m)   
44 44 FP：323
221 5 FP：372：NMR1：0.75(3H，t)，1.20-1.33(2H，m)，1.47(9H，s)，1.85(6H，s)，3.83-3.90(2H，m)，6.98(1H，d)，7.18(1H，d)            
222 5 ESP：347
223 5 ESP：335
224 5 ESP：307
225 5 ESP：335；NMR2：1.03(3H，t)，1.89(2H，sext)，1.90(6H，s)，2.26-2.31(2H，m)，2.61(2H，t)，3.65-3.71(2H，m)，6.85(2H，d)，7.20-7.29(5H，m)，7.67(1H，dt)，8.63(1H，ddd)                 
226 1 FP：412
227 5 ESP：347
45 45 ESP：384
228 1 FP：356：NMR1：0.68-0.74(2H，m)，0.89-1.00(4H，m)，1.26-1.30(2H，m)，1.46(3H，s)，1.93(6H，s)，3.19-3.26(1H，m)，7.00(1H，dd)，7.61(1H，dd)                                                          
229 7 ESP：315
33 33 FP：317
34 34 FP：331
230 34 FP：371
231 1 FP：406
35 35 FP：363
232 5 ESP：371；NMR2：1.05(3H，t)，1.91(6H，s)，1.92(2H，sext)，2.57-2.62(2H，m)，2.74(2H，t)，3.60-3.65(2H，m)，6.85(2H，t)，7.16-7.23(3H，m)，7.64(1H，dt)，8.57(1H，dd)                 
233 1 ESP：248
234 1 ESP：262
235 1 ESP：250
236 1 ESP：306
237 3 ESP：386；NMR1：0.38-0.44(2H，m)，0.86-0.92(2H，m)，1.33(3H，t)，1.90(6H，s)，3.18-3.25(1H，m)，4.38(2H，q)，6.72(1H，d)，7.09(1H，d)                                                                
238 1 FP：356
[表72]
 
239 1 FP：396：NMR1：0.53-0.57(2H，m)，0.91-0.96(2H，m)，1.86(6H，s)，3.00-3.05(1H，m)，4.02(2H，dd)，6.68(1H，d)，7.08(1H，d)        
240 1 FP：408：NMR1：0.63-0.67(2H，m)，0.95-1.00(2H，m)，1.88(6H，s).2.85-2.98(2H，m)，3，17-3.21(3H，m)，6.74(1H，d)，7.12(1H，d)  
241 1 ESP：394
242 5 ESP：321
243 5 ESP：349；NMR2：0.95(3H，t)，1.43(2H，sext)，1.82(2H，quint)，1.90(6H，s)，2.23-2.29(2H，m)，2.59(2H，t)，3.61-3.67(2H，m)，6.85(2H，dd)，7.16-7.28(5H，m)，7.64(IH，dt)，8.61-8.65(1H，m)              
244 1 ESP：326
245 1 ESP：458
46 46 ESP318
246 1 FP：410
247 5 ESP：359
248 2 ESP：322：NMR1：0.30-0.39(2H，m)，0.56-0.70(4H，m)，0.93-1.04(2H，m)，1.12-1.24(1H，m)，1.89(6H，s)，2.89(2H，d)，3.13-3.26(1H，m)，6.78(1H，d)，7.03(1H，d)                                       
249 1 ESP：420
250 1 ESP：404
251 5 ESP：353
252 5 ESP：369；NMR2：1.06-1.11(2H，m)，1.25-1.29(2H，m)，1.73(1H，tt)，1.88(6H，s)，2.43-2.48(2H，m)，3.74-3.79(2H，m)，6.42(1H，ddd)，6.87-6.99(2H，m)，7.22-7.27(2H，m)，7.69(1H，dt)，8.64(1H，ddd)      
253 5 ESP：347
254 46 ESP：344；NMR1：0.50-0.55(2H，m)，0.75-0.81(2H，m)，1.80(6H，s)，2.70-2.77(1H，m)，3.97(3H，s)，6.71(1H，d)，7.06(1H，d)          
255 5 ESP：363
256 5 ESP：403：NMR2：1.17(2H，dt)，1.38·1.44(2H，m)，1.82(1H，tt)，1.88(6H，s)，2.80-2.85(2H，m)，3.74-3.79(2H，m)，6.87(2H，t)，7.15(1H，d)，7.22(1H，tt)，7.63(1H，dd)，8.51(1H，d)                  
257 5 ESP：347；NMR2：0.70-0.76(1H，m)，0.84-0.91(1H，m)，0.95(3H，d)，0.96-1.03(1H，m)，1.04-1.15(1H，m)，1.80(3H，s)，1.95(3H，s)，2.39(1H，sext)，3.64(1H，dd)，3.76(1H，dd)，6.87(2H，dd)，7.18-7.28(5H，m)，7.67(1H，dt)，8.63(1H，ddd)                               
258 5 ESP：347
259 11 FP：317
260 7 FP：313；NMR1：0.07-0.11(2H，m)，0.79-0.84(2H，m)，1.45-1.66(6H，m)，1.70-1.80(4H，m)，1.91-1.99(2H，m)，1.96(6H，s)，2.90-2.96(1H，m)，3.08-3.15(1H，m)，6.02(2H，t)，6.60(2H，t)                
261 1 ESP：324
[表73]
 
262 16 FP：304；NMR1：0.74-0.80(2H，m)，0.85-0.92(2H，m)，1.22-1.36(4H，m)，2.23-2.32(1H，m)，2.81-2.98(3H，m)，3.44-3.56(2H，m)，7.01(1H，dd)，7.44(1H，dd)，7.60(1H，dd)                             
36 36 FP：415
263 36 FP：337
264 1 ESP：372
265 1 ESP：398
266 7 FP：333；NMR1：0.57-0.62(1H，m)，0.84-1.06(4H，m)，1.22-1.27(1H，m)，1.86(3H，s)，1.89-1.95(1H，m)，2.01(3H，s)，2.07-2.13(1H，m)，3.29-3.34(1H，m)，6.07(2H，t)，6.59(2H，t)，7.04(2H，d)，7.17-7.29(3H，m)                                                   
267 1 FP：459；NMR1：1.41(9H，s)，1.50-1.63(2H，m)，1.81(6H，s)，1.82-1.86(2H，m)，2.80-2.99(3H，m)，3.22(3H，s)，3.93-4.02(2H，m)，7.00(1H，d)，7.60(1H，d)                                           
268 1 FP：316：NMR1：1.17-1.24(4H，m)，1.85(6H，s)，2.13-2.22(1H，m)，3.43(3H，s)，7.14(1H，d)，7.67(1H，d)                           
269 1 FP：386；NMR1：0.53-0.59(2H，m)，0.94-1.01(2H，m)，1.74-1.86(2H，m)，1.91-1.98(2H，m)，1.94(6H，s)，3.16-3.25(1H，m)，3.28-3.38(1H，m)，3.46(2H，dt)，3.95(2H，dd)，6.99(1H，d)，7.61(1H，d)           
270 35 FP：393
271 35 FP：351
272 1 ESP：340；NMR2：1.20(3H，t)，1.39-1.46(2H，m)，1.85-1.95(3H，m)，1.89(6H，s)，4.02(2H，q)，6.67(1H，d)，6.98(1H，d)               
273 1 ESP：324
47 47 FP：359；NMR1：1.84(6H，s)，1.91-2.10(4H，m)，2.93-3.05(2H，m)，3.20-3.40(3H，m)，3.32(3H，s)，7.08(1H，d)，7.64(1H，d)         
274 1 ESP：342；NMR1：1.44(9H，s)，1.80(6H，s)，3.52(3H，s)，6.88(1H，d)，7.17(1H，d)                                                
275 1 FP：372；NMR1：1.05(6H，s)，1.26(6H，s)，1.61(1H，s)，1.87(6H，s)，3.27(3H，s)，7.12(1H，d)，7.67(1H，d)                              
276 10 ESIP：401；NMR1：1.30(6H，d)，1.86(6H，s)，2.04-2.19(2H，m)，2.21-2.35(2H，m)，3.02-3.14(2H，m)，3.26-3.39(1H，m)，3.36(3H，s)，3.40-3.50(3H，m)，7.11(1H，d)，7.65(1H，d)                         
277 1 FP：296；NMR2：1.20(3H，t)，1.38-1.46(2H，m)，1.83-1.96(9H，m)，4.04(2H，q)，6.69(1H，d)，6.83(1H，d)                           
42 42 ESP：324
278 1 FP：282；NMR2：1.29-1.37(2H，m)，1.65-1.75(2H，m)，1.90(6H，s)，2.03-2.13(1H，m)，3.59(3H，s)，6.72(1H，d)，6.83(1H，d) 
279 1 FP：332；NMR1：1.43(9H，s)，1.86(6H，s)，3.47(3H，s)，7.10-7.12(1H，m)，7.65-7.68(1H，m)                                      
280 1 FP：360；NMR1：0.78-0.84(2H，m)，0.98-1.05(2H，m)，1.14-1.21(4H，m)，1.91(6H，s)，2.18-2.28(1H，m)，3.15-3.23(1H，m)，7.80(1H，d) 
[表74]
 
37 37 FP：367：NMR1：0.71-0.77(2H，m)，0.97-1.07(2H，m)，1.20-1.26(4H，m)，1.94(6H，s)，2.22-2.30(1H，m)，3.17-3.27(1H，m)，7.63(1H，d) 
281 2 ESP：298；NMR1：1.44(9H，s)，1.80(6H，s)，3.52(3H，s)，6.91(1H，d)，7.07(1H，d)                                                 
38 38 FP：324；NMR1：0.75-0.91(4H，m)，0.96-1.13(4H，m)，1.84(6H，s)，2.95-3.04(1H，m)，6.22(1H，brs)，6.72(1H，d)，6.97(1H，d)
39 39 FP：326；NMR2：0.85-0.98(4H，m)，1.34-1.56(4H，m)，1.94(6H，s)，2.85-2.93(1H，m)，6.54(1H，d)，6.74(1H，d)           
282 1 FP：314：NMR1：1.10-1.18(4H，m)，1.79(6H，s)，2.10-2.19(1H，m)，4.24-4.54(4H，m)，6.91(1H，d)，7.05(1H，d)                     
283 1 FP：296：NMR2：1.04-1.09(2H，m)，1.43-1.54(5H，m)，1.90(6H，s)，3.52(3H，m)，6.68(1H，d)，6.82(1H，d)                   
284 1 FP：292；NMR1：0.76-0.79(2H，m)，1.01-1.06(2H，m)，1.16-1.30(4H，m)，1.85(6H，s)，2.24-2.31(1H，m)，3.22-3.26(1H，m)，6.60-6.62(2H，m)                                                      
27 27 ESP：285
[表75]
Figure A200780009136D01071
 
No R No R No R
1 4-Me 12 4-F 23 3-F-4-Cl
2 4-Me-5-Br 13 4-CN-5-F 24 4-Br-5-Cl
3 4-F-5-CN 14 4-Me-5-F 25 4-Me-5-Cl
4 4-CF3-5-Br 15 4-Me-5-CN 26 4，5-diF
5 3-Br-5-Cl 16 4-CF3-5-F 27 4-CF3-5-Cl
6 3，5-diCN 17 3-Cl-5-F 28 4-CF3-5-CN
7 3-F-5-Br 18 3，5-diBr 29 3-CN-5-F
8 3-CF3 19 3-CN-5-Br 30 3-F-5-CN
9 3-CF3-5-F 20 3，5-diF 31 3-CF3-5-Br
10 3-Cl-5-CF3 21 3-CF3-5-Cl 32 3，5-diCF3
11 4，5-diBr 22 3-CF3-5-CN
[表76]
Figure A200780009136D01081
 
No R No R No R
33 5-F 52 5-CF3 70 5-CN
34 4-Cl 53 4-Cl-5-F 71 4-Cl-5-CN
35 4.5-diCl 54 4-Cl-5-Br 72 4-Br
36 4-Br-5-Cl 55 4，5-diBr 73 4-CN
37 4-CN-5-F 56 4-CN-5-Cl 74 4-CN-5-Br
38 4-Me 57 4-Me-5-F 75 4-Me-5-Cl
39 4-Me-5-Br 58 4-Me-5-CN 76 4-F
40 4，5-diF 59 4-F-5-Cl 77 4-F-5-Br
41 4-F-5-CN 60 4-CF3 78 4-CF3-5-Cl
42 4-CF3-5-Br 61 4-CF3-5-F 79 4-CF3-5-CN
43 3-Cl 62 3-Cl-5-F 80 3-Cl-5-CN
44 3，5-diCl 63 3-Cl-5-Br 81 3-Br
45 3-Br-5-Cl 64 3，5-diBr 82 3-CN
46 3-CN-5-Cl 65 3-CN-5-Br 83 3-CN-5-F
47 3，5-diCN 66 3-F 84 3-F-5-Cl
48 3-F-5-Br 67 3，5-diF 85 3-F-5-CN
49 3-CF3 68 3-CF3-5-Cl 86 3-CF3-5-Br
50 3-CF3-5-F 69 3-CF3-5-CN 87 3.5-diCF3
51 3-Cl-5-CF3
[表77]
Figure A200780009136D01091
Figure A200780009136D01092
[表78]
Figure A200780009136D01101
[表79]
Figure A200780009136D01111
[表80]
Figure A200780009136D01113
Figure A200780009136D01114
[表81]
Figure A200780009136D01121
Figure A200780009136D01122
[表82]
Figure A200780009136D01123
Figure A200780009136D01124
产业上利用的可能性
本发明化合物由于具有优良的11β-HSD1抑制作用，因此作为与11β-HSD1有关的高血糖、胰岛素抗性、肥胖、高脂血症、高血压、骨质疏松症、青光眼、认知机能低下等疾病，特别是糖尿病、胰岛素抗性等的预防·治疗药有用。

Claims (16)

1.式(I)所示的三唑衍生物或其制药学所容许的盐，
式中符号的含义如下所述，
R1：杂环基或-N(R0)-R4，R1的杂环基可被取代，
R0：-H或低级烷基，
R4：C1-7烷基、卤代低级烷基、被环烷基取代的低级烷基、环烷基、芳基、低级亚烷基-芳基、低级亚烷基-芳杂环基、-S(O)2-低级烷基、-S(O)2-芳基或-S(O)2-芳杂环基，R4的环烷基、芳基及芳杂环基可分别被取代，
A和B：相同或互不相同，低级烷基，或者A和B形成为一体，可与它们所结合的碳原子一起形成可被取代的环烷基环，
R2：低级烷基、卤代低级烷基、环烷基、芳基、低级亚烷基-CO2R0、低级亚烷基-环烷基、低级亚烷基-芳基或低级亚烷基-芳杂环基，R2的环烷基、芳基及芳杂环基可分别被取代，
R3：-H、卤素、低级烷基、卤代低级烷基、-OR0、-CO2R0、环烷基、低级亚烷基-环烷基或饱和杂环基，R3的环烷基及饱和杂环基可分别被取代，
但是，N-[2-(4-氯苯基)乙基]-N-甲基-1-(5-甲基-4-苯基-4H-1，2，4-三唑-3-基)环己-2-烯-1-胺及(5-氯-2-{3-[1-(二甲基氨基)环丙基]-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-4-基}苯基)(2-氯苯基)甲酮除外。
2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R3为低级烷基或可被取代的环烷基。
3.如权利要求2所述的化合物，其特征在于，A和B都为甲基，或A和B形成为一体、与它们所结合的碳原子形成的环为分别可被取代的环丁基环或环丁烯基环。
4.如权利要求3所述的化合物，其特征在于，R1为可被取代的芳杂环基。
5.如权利要求4所述的化合物，其特征在于，R2为低级烷基、环烷基或低级亚烷基-(可被取代的芳基)。
6.如权利要求5所述的化合物，其特征在于，R3为可被低级烷基分别取代的环丙基或环丁基。
7.如权利要求6所述的化合物，其特征在于，A和B都为甲基。
8.如权利要求7所述的化合物，其特征在于，R1为可被选自卤素、低级烷基及卤代低级烷基的基团分别取代的吡啶基或噻吩基。
9.如权利要求8所述的化合物，其特征在于，R2为环丙基或-(CH2)2-(可被卤素取代的苯基)。
10.如权利要求1所述的化合物或其制药学所允许的盐，其特征在于，选自3-[1-(5-溴-2-噻吩基)-1-甲基乙基]-4，5-二环丙基-4H-1，2，4-三唑、2-(1-{5-环丙基-4-[2-(2，6-二氟苯基)乙基]-4H-1，2，4-三唑-3-基}-1-甲基乙基)吡啶、3，4-二环丙基-5-{1-甲基-1-[5-(三氟甲基)2-噻吩基]乙基}-4H-1，2，4-三唑及3，4-二环丙基-5-{1-[3-氟-5-(三氟甲基)-2-噻吩基]-1-甲基乙基}-4H-1，2，4-三唑。
11.医药组合物，其特征在于，由权利要求1所述的化合物或其制药学所容许的盐和制药学所容许的载体形成。
12.如权利要求11所述的医药组合物，其特征在于，所述组合物为11β-羟基类固醇脱氢酶1型抑制剂。
13.如权利要求11所述的医药组合物，其特征在于，所述组合物为胰岛素抗性改善药物。
14.如权利要求11所述的医药组合物，其特征在于，所述组合物为糖尿病的预防或治疗药物。
15.权利要求1所述的化合物或其制药学所容许的盐在11β-羟基类固醇脱氢酶1型抑制剂、胰岛素抗性改善药物、糖尿病的预防或治疗药物的制备中的应用。
16.糖尿病的预防或治疗方法，其特征在于，包括给予患者以有效量的权利要求1所述的化合物或其盐。
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