BRPI0708782A2 - derivado de triazol ou um sal deste - Google Patents

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BRPI0708782A2
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Seiji Yoshimura
Tomoaki Kawano
Mitsuru Hosaka
Kazuo Kurosawa
Takanori Koike
Ryota Shiraki
Daisuke Sasuga
Hiroki Fukudome
Hirofumi Ishii
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Astellas Pharma Inc
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Abstract

DERIVADO DE TRIAZOL OU UM SAL DESTE. Fornecer um composto que pode ser usado no tratamento de doenças em que 11 <225>-hidroxiesteróide desidrogenase tipo 1 (11<225>-HSD1) está relacionada, especialmente diabetes e resistência à insulina. Foi descoberto que um derivado de triazol ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que a posição 3 do anel triazol é substituida com um grupo metila trissubstituído e a posição 5 é substituida com um alquila inferior, cicloalquila ou semelhantes, tem uma forte atividade de 11<225>-HSD1 inibitória. Além disso, visto que o derivado de triazol da presente invenção mostra excelente ação de diminuição da glicose no sangue, ele pode ser usado no tratamento de diabetes e resistência à insulina.

Description

"DERIVADO DE TRIAZOL OUUM SAL DESTE"
CAMPO TÉCNICO
A presente invenção diz respeito a um produto farmacêutico, particularmente umnovo derivado de triazol ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, que é útil como umagente para tratar ou prevenir doenças em que 11β-hidroxiesteróide desidrogenase tipo 1está relacionada, tais como diabetes, resistência à insulina, e semelhantes.
FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO
Glucocorticóide é um hormônio que causa o distúrbio metabólico, tal comohiperglicemia, resistência à insulina, obesidade, hiperlipidemia, hipertensão e semelhantes,e não é apenas produzido a partir das glândulas supra-renais mas também convertido daforma inativa na forma ativa no nível do tecido e age por intermédio de seu receptor.
Ιΐβ-Hidroxiesteróide desidrogenase (11P-HSD) é uma enzima que catalisa estaconversão, e a presença de dois subtipos é conhecida. 11β-Hidroxiesteróide desidrogenasetipo 1 (11p-HSD1) é uma enzima que converte a forma inativa na forma ativa e suaexpressão é alta no fígado, e 11 β-hidroxiesteróide desidrogenase tipo 2 (11P-HSD2) é umaenzima que converte a forma ativa na forma inativa e sua expressão é alta no rim. Como arelação de 11P-HSD1 com doenças metabólicas, a atividade aumentada de 11P-HSD1 notecido adiposo de pessoas obesas é conhecida (Referência da Não patente 1), e foi relatadoque a atividade de 11P-HSD1 mostra alta correlação com IMC como um índice do grau deobesidade, com HOMA-IR como um índice de resistência à insulina, e com nível de glicoseno sangue no período de jejum (Referência da Não patente 2). Além disso, foi relatado queum camundongo transgênico, em que 11P-HSD1 foi seletivamente tecido adipososuperexpressado, mostra resistência à insulina, gordura visceral tipo obesidade,hiperlipidemia e hipertensão, junto com o aumento de glucocorticóide no tecido adiposo(Referências da Não patente 3 e 4) e que uma 11P-HSD1 que derruba o camundongo
mostra melhora de tolerância à glicose, diminuição de triglicerídeo no sangue e aumento de
HDL-colesterol (Referência da Não patente 5).
Conseqüentemente, espera-se que um inibidor de 11P-HSD1 seletivo suprimirá aação de glucocorticóide nos tecidos inibindo-se a conversão na forma ativa deglucocorticóide, e, como um resultado, corrigindo-se os distúrbio metabólicos tais comohiperglicemia, resistência à insulina, obesidade, hiperlipidemia, hipertensão e semelhantescausados por glucocorticóide.
Além disso, visto que foi relatado que uma carbenoxolona inibidora de Hp-HSDnão seletiva melhora a diminuição de secreção de insulina na p-célula pancreática docamundongo causada pela adição de glucocorticóide inativo (Referência da Não patente 6),existe uma possibilidade de que um inibidor de 11P-HSD1 não apenas melhora a resistênciaà insulina mas também corrige hiperglicemia acelerando-se a secreção de insulina.Como outras doenças em que 11β-HSDI está relacionada, osteoporose(Referência da Não patente 7), glaucoma (Referência da Não patente 8) e diminuição dafunção cognitiva (Referência da Não patente 9) são conhecidas, de modo que a melhora doefeito para tais, por um inibidor de 11 β-HSD1 é esperada.
Como derivados de triazol tendo atividade de Ιΐβ-HSDI inibitória, as Referênciasde Patente 1 a 9 seguintes são conhecidas.
Na Referência da Patente 1, um derivado de triazol representado pela fórmula (A) érelatado. Entretanto, este é diferente do composto da presente invenção em termos daausência das porções que correspondem a A e B do composto da presente invenção.
<formula>formula see original document page 3</formula>
(Na fórmula, R1 representa adamantila que pode ser substituído, X representa CH2ou uma ligação única, e Z representa S ou uma ligação única. Ver o dito jornal oficial paraoutros símbolos.)
Na Referência da Patente 2, um derivado de triazol representado pela fórmula (B) érelatado. Entretanto, este é diferente do composto da presente invenção em termos daausência das estruturas que correspondem a A e B do composto da presente invenção.
<formula>formula see original document page 3</formula>
(Na fórmula, R1 representa um grupo selecionado de arilcarbonila, -(CH2)n-arila e -(CH2)n-heteroarila. Vero dito jornal oficial para outros símbolos.)
Nas Referências da Patente 3 e 4, um derivado de triazol representado pela fórmula(C) é relatado. Entretanto, este é diferente do composto da presente invenção em termosque o anel fenila que pode ser substituído é ligado ao anel triazol por intermédio de umátomo do átomo de carbono.<formula>formula see original document page 4</formula>
(Na fórmula, quando R2 e R3 são separados, R3 representa um grupo selecionadode alquila C1-I4, alquenila C2-i0, alquila SC1^1 arila C6-I0, heterociclo e heteroarila, que podemser respectivamente substituídos. Quando AeB são separados, A representa halo, oualquila C1^, alquila OC1^ ou fenila, que podem ser respectivamente substituídos, e Brepresenta H, halo, ou alquila C1^1 alquila OC1^1 alquila SC1^, alquenila C2-6, fenila ou naftila,que podem ser respectivamente substituídos. Vero dito jornal oficial para outros símbolos.)
Na Referência da Patente 5, um derivado de triazol representado pela fórmula (D) érelatado. Entretanto, este é diferente nos termos da posição 3 ou posição 5 do anel triazolque é ligado com átomo de oxigênio ou átomo de enxofre.
<formula>formula see original document page 4</formula>
(Na fórmula, X representa O ou S. Ver o dito jornal oficial para outros símbolos.)Na Referência da Patente 6, um derivado de triazol representado pela fórmula (E) érelatado. Entretanto, este é diferente do composto da presente invenção em termos que oanel triazol é anel condensado.
<formula>formula see original document page 4</formula>
(Ver o dito jornal oficial para símbolos na fórmula.)
Na Referência da Patente 7, um derivado de triazol representado pela fórmula (F) érelatado. Entretanto, quando o Ar1 que corresponde ao R1 do composto da presenteinvenção é heteroarila, apenas um composto em que Z-Ar2 é fenila é divulgado comoExemplo.<formula>formula see original document page 5</formula>
(Ver ο dito jornal oficial para símbolos na fórmula.)
Na Referência da Patente 8, um composto representado pela fórmula (G) que incluiuma ampla faixa de compostos é relatado. Entretanto, no caso de compostos tendosubstituintes que correspondem ao A e B do composto da presente invenção, apenas ocomposto em que a porção que corresponde ao R1 do composto da presente invenção éarila é divulgado como Exemplo.
(Na fórmula, R1 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo cíclico que podeser substituído, e R2 um grupo cíclico que pode ser substituído, Ar um anel heteroaromáticode 5 ou 6 membros que pode ser substituído, e L1 e L2 podem ser os mesmos ou diferentese representam (1) um membro de ligação, (2) um grupo hidrocarboneto divalente que podeser substituído ou semelhantes.)
Na Referência da Patente 9 que foi depositada pelo presente requerente epublicada depois dos dados de prioridade do presente pedido, um derivado de triazolrepresentado pela fórmula (H) é relatado. Entretanto, um composto ilustrativo em que o R3da fórmula (H) é o grupo descrito no R3 do composto da presente invenção não é divulgado.
(Ver o dito jornal oficial para símbolos na fórmula.)
Além disso, a Referência da Patente 10 relata que um derivado de triazolrepresentado pela fórmula (J) é útil como psicoléptico e analgésico, e N-[2-(4-clorofenil)etil]-N-metil-1-(5-metil-4-fenil-4H-1,2,4-triazol-3-il)cicloex-2-eno-1-amina é descrito dessamaneira como Exemplo. Entretanto, não há descrições sobre a atividade de Ιΐβ-HSDIinibitória e a efetividade para o tratamento de diabetes.
<formula>formula see original document page 5</formula><formula>formula see original document page 6</formula>
(Ver o dito jornal oficial para símbolos na fórmula.)
A Referência da Patente 11 relata que um derivado de triazol representado pelafórmula (K) é útil como analgésico, psicoléptico e ataráxico, e (5-cloro-2-{3-[1 -(dimetilamino)ciclopropil]-5-metil-4H-1,2,4-triazol-4-il}fenil)(2-clorofenil)metanona é descritodessa maneira como Exemplo. Entretanto, não há descrição sobre a atividade de Ιΐβ-HSDIinibitória e a efetividade para o tratamento de diabetes.
(Ver o dito jornal oficial para símbolos na fórmula.)
Referência da Não patente 1: Rask E. et ai, "The Journal of Clinicai Endocrinology& Metabolism", (USA), 2001, vol. 86, p. 1418 -1421
Referência da Não patente 2: Lindsay R.S. et ai, "The Journal of ClinicaiEndocrinology & Metabolism", 2003, vol. 88, p. 2738 - 2744
Referência da Não patente 3: Masuzaki H. et ai, "Science", (USA), 2001, vol. 294,p. 2166-2170
Referência da Não patente 4: Masuzaki H. et ai, "The Journal of ClinicaiInvestigation", (USA), 2003, vol. 112, p. 83 - 90
Referência da Não patente 5: Morton N.M. et ai, "The Journal of BiologicalChemistry", (USA), 2001, vol. 276, p. 41293 - 41300
Referência da Não patente 6: Davani B. et ai, "The Journal of BiologicalChemistry"(USA), 2000, vol. 275, p. 34841 - 34844
Referência da Não patente 7: Cooper M.S. et ai, "Bone", (USA), 2000, vol. 27, p.375 - 381
Referência da Não patente 8: Rauz S. et ai, "Investigative Ophthalmology & VisualScience", (USA), 2001, vol. 42, p. 2037 - 2042
Referência da Não patente 9: Sandeep T.C. et al., "Proceedings of the NationalAcademy of Sciences", (USA), 2004, vol. 101, p. 6734 - 6739
Referência da Patente 1: Publicação Internacional Nq 03/65983Referência da Patente 2: Publicação do Pedido de Patente US N- 2004/133011
Referência da Patente 3: Publicação Internacional N2 03/104207Referência da Patente 4: Publicação Internacional Ns 03/104208Referência da Patente 5: Publicação Internacional N2 04/089367Referência da Patente 6: Publicação Internacional N2 04/089380Referência da Patente 7: Publicação Internacional N2 05/044192
Referência da Patente 8: JP-A-2005-170939Referência da Patente 9: Publicação Internacional N2 06/030805Referência da Patente 10: Patente US N2 4577020Referência da Patente 11: Patente US N2 3907821
DIVULGAÇÃO DA INVENÇÃO
PROBLEMAS QUE A INVENÇÃO TEM PARA RESOLVER
Visto que os inibidores de 11P-HSD1 descritos nas referências acima mencionadasnão podem ser satisfeitos em termos de qualquer uma da eficácia, seletividade, segurança eeconomia, grande preocupação foi dirigida para a provisão do inibidor de 11 β- HSD12excelente e seletivo.
MEIOS PARA RESOLVER OS PROBLEMAS
Sob uma tal situação, os presentes inventores conduziram estudos extensivos noscompostos que têm uma atividade de 11P-HSD1 inibitória pela qual a melhora de diabetes eresistência à insulina pode ser esperada, e descobriram que os novos derivados de triazolou sais destes, de acordo com a presente invenção têm uma atividade inibitória excelente eseletiva para 11P-HSD1, deste modo realizando a presente invenção. Além disso, estescompostos são úteis porque eles são superiores aos inibidores de 11P-HSD1 conhecidosem termos de qualquer uma da eficácia, seletividade, segurança e economia, tais comoefeitos de medicamento in vivo (ação de diminuição da glicose no sangue e/ou ação dediminuição do triglicerídeo e semelhantes), farmacocinética tal como capacidade deabsorção oral, estabilidade metabólica, ou semelhantes, ou seletividade a partir da inibiçãode citocromo p450 (CYP) que tem uma possibilidade de causar interação medicamentosa, esemelhantes.
Isto é, a presente invenção diz respeito a um derivado de triazol representado pelafórmula (I) seguinte ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, que é útil como uminibidor de 11p-HSD1.<formula>formula see original document page 8</formula>
[Símbolos na fórmula representam os significados seguintes;
R1 : um grupo heterocíclico ou -N(R0)-R41em que o grupo heterocíclico de R1 pode ser substituído,
R0: -H ou alquila inferior,
R4: alquila C1-7, halogênio-alquila inferior, alquila inferior substituído comcicloalquila, cicloalquila, arila, alquileno inferior-arila, alquileno inferior-grupo heterocíclicoaromático, -S(0)2-alquila inferior, S(0)2-arila ou S(O)2- grupo heterocíclico aromático,
em que o grupo cicloalquila, arila e heterocíclico aromático de R4 podem sersubstituídos respectivamente,
em combinação, e juntos, com o átomo de carbono para que estes sejam ligados, podemformar um anel cicloalquila que pode ser substituído,
R2: alquila inferior, halogênio-alquila inferior, cicloalquila, arila, alquileno inferior-CO2R01 alquileno inferior-cicloalquila, alquileno inferior-arila ou alquileno inferior-grupoheterocíclico aromático, em que o cicloalquila, arila e grupo heterocíclico aromático de R2podem ser substituídos respectivamente,
R3: -H, halogênio, alquila inferior, halogênio-alquila inferior, -OR0, -CO2R0,cicloalquila, alquileno inferior-cicloalquila ou um grupo heterocíclico saturado,
A e B: os mesmos ou diferentes um do outro e cada um é alquila inferior, ou A e Bem que o cicloalquila e um grupo heterocíclico saturado de R3 podem sersubstituídos respectivamente,
com a condição que
N-[2-(4-clorofenil)etil]-N-metil-1-(5-metil-4-fenil-4H-1,2,4-triazol-3-il)cicloex-2-eno-l-amina, e
(5-cloro-2-{3-[1 -(dimetilamino)ciclopropil]-5-metil-4H-1,2,4-triazol-4-il}fenil)(2-clorofenil)metanona sejam excluídos. O mesmo deve aplicar-se em seguida.]
Além disso, o presente pedido também diz respeito a uma composiçãofarmacêutica que compreende um derivado de triazol representado pela fórmula geral (I) ouum sal farmaceuticamente aceitável deste e um carregador farmaceuticamente aceitável,particularmente uma composição farmacêutica que é um inibidor de 11 β-hidroxiesteróidedesidrogenase tipo 1, um agente que melhora resistência à insulina ou um agente paraprevenir ou tratar diabetes.
Além disso, o presente pedido também diz respeito ao uso de um compostorepresentado pela fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, para afabricação de um inibidor de 11β-hidroxiesteróide desidrogenase tipo 1, um agente quemelhora resistência à insulina ou um agente para prevenir ou tratar diabetes, e um métodopara prevenir ou tratar diabetes, que compreende administrar uma quantidade eficaz de umcomposto representado pela fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste a umpaciente.
Isto é, (1) uma composição farmacêutica que compreende um composto descrito nafórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste e um carregadorfarmaceuticamente aceitável.
(2) A composição farmacêutica descrita em (1), que é um -inibidor de 11β-hidroxiesteróide desidrogenase tipo 1;
(3) A composição farmacêutica descrita em (1), que é um agente que melhoraresistência à insulina.
(4) A composição farmacêutica descrita em (1), que é um agente para prevenir outratar diabetes.
(5) Uso do composto descrito na fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitáveldeste, para a fabricação de um inibidor de 11β-hidroxiesteróide desidrogenase tipo 1, umagente que melhora resistência à insulina ou um agente para prevenir ou tratar diabetes.
(6) Um método para prevenir ou tratar diabetes, que compreende administrar umaquantidade eficaz do composto descrito na fórmula (I) ou um sal deste a um paciente.
EFEITO DA INVENÇÃO
A excelente atividade inibitória de 11P-HSD1 seletiva do composto da presenteinvenção foi confirmada pelos métodos de teste mostrados a seguir,
(1) Teste de medição das atividades inibitórias de 11P-HSD1 e 11P-HSD2humanas.
O procedimento para medir a atividade inibitória de 11P-HSD1 é como segue. Emrelação a isto, a reação de enzima e medição foram realizadas usando uma placa de 384reservatórios. A enzima foi preparada de acordo com uma referência (Walker E.A. et ai,Journal of Biological Chemistry, 2001, vol. 276, p. 21343 - 21350). A reação foi realizadaadicionando-se o composto a ser testado tendo concentração variada a um líquido dereação que consiste de tampão fosfato 10 mM (pH 6,6), cortisona 20 nM, nicotinamidaadenina dinucleotídeo fosfato reduzido 40 μΜ (NADPH) e 11PHSD1 recombinante humana,e depois incubando-se na temperatura ambiente durante 1 hora (μΙ/reservatório). Ocomposto a ser testado foi preparado dissolvendo-se em sulfóxido de dimetila (DMSO) auma concentração de DMSO de 1 % no líquido de reação. Depois da reação de enzima, aatividade inibitória da enzima foi medida detectando-se cortisol usando um método defluorescência resolvida no tempo homogênea (HTRF). Cada cortisol marcado XL-665contendo carbenoxolona 400 μΜ e o anticorpo cortisol codificado e marcado (CIS biointernational) foram adicionados em porções de 5 μΙ/reservatório e incubados natemperatura ambiente durante 2 horas, e depois a intensidade da fluorescência foi medidausando um fluorofotômetro (nome comercial: Discovery, Perkin Elmer), e a atividadeinibitória da enzima foi calculada a partir da razão de intensidade da fluorescência em doiscomprimentos de onda (665 nm/620 nm).
A medição da atividade de 11P-HSD2 foi realizada pelo mesmo método da mediçãoda atividade de 11P-HSD1, exceto para as condições de reação de enzima. A reação deenzima foi realizada adicionando-se o composto a ser testado tendo concentração variada aum líquido de reação que consiste de tampão Tris-HCI 40 mM (pH 8,0), cortisol 200 nM,nicotinamida adenina dinucleotídeo (NAD) 200μΜ e 11P-HSD2 recombinante humana, edepois incubando-se a 37 °C durante 2 horas (10 μ l/reservatório).
O resultado medido foi calculado medindo-se os valores de 3 reservatórios namesma condição. A razão quando DMSO foi adicionado ao invés do composto a ser testadofoi considerada como 0 % e a razão quando 11P-HSD1 ou 11P-HSD2 não foi adicionada foiconsiderada como 100 %, desse modo calculando 50 % da concentração de inibição docomposto a ser testado como a IC50 da atividade inibitória do composto.
Os valores de IC50 de compostos típicos da presente invenção são mostrados naTabela 1 seguinte. Em relação a isto, Ex representa número do Exemplo.
Tabela 1
<table>table see original document page 10</column></row><table>A partir dos resultados acima, foi confirmado que os compostos da presenteinvenção fortemente inibem 11P-HSD1 e que a atividade de 11P-HSD1 iníbitória doscompostos da presente invenção é seletiva contra 11P-HSD2.
(2) Teste de diminuição de glicose no sangue em camundongo ob/ob
Usando 6 % de 2-hidroxipropil-p-ciclodextrina como o solvente, um compostolíquido foi preparado. Valores de glicose no sangue foram medidos sob período de nãojejum usando camundongos machos ob/ob de 9 semanas de idade (valor de glicose nosangue, 300 mg/dl ou mais), e depois o arranjo em grupos foi realizado ao acaso em uma talmaneira que seus valores de glicose no sangue tornaram-se uniformes. O composto a sertestado foi repetida e oralmente administrado (10 mg/kg, bid) duas vezes ao dia durante 9dias, e valores de glicose no sangue depois de 12 horas do final da administração forammedidos (n = 6). O valor de glicose no sangue foi medido realizando-se determinaçãocolorimétrica da quantidade de glicose (mg/dl) no plasma sangüíneo em heparina obtidacoletando-se sangue em um tubo capilar de vidro revestido com heparina esubseqüentemente centrifugando-o.
Como um resultado, o composto do Exemplo 3 mostrou uma ação de diminuição deglicose no sangue de 27 %, e o composto do Exemplo 154 de 21 %, o composto doExemplo 167 de 24 %, o composto do Exemplo 172 de 27 % e o composto do Exemplo 280de 35 %, de modo que foi confirmado que os compostos da presente invenção têm ação dediminuição de glicose no sangue superior.
(3) Teste de diminuição do triglicerídeo em camundongo ob/ob
Usando 6 % de 2-hidroxipropil-p-ciclodextrina como o solvente, um compostolíquido foi preparado. Valores de triglicerídeo foram medidos sob período de não jejumusando camundongos machos ob/ob de 9 semanas de idade, e depois o arranjo em gruposfoi realizado ao acaso em uma tal maneira que seus valores de triglicerídeo tornaram-seuniformes. O composto a ser testado foi repetida e oralmente administrado (10 mg/kg, bid)duas vezes ao dia durante 9 dias, e valores de triglicerídeo depois de 12 horas do final daadministração foram medidos (n = 6). Triglicerídeo foi medido realizando-se determinaçãocolorimétrica da quantidade de triglicerídeo (mg/dl) no plasma sangüíneo em heparina obtidacoletando-se sangue em um tubo capilar de vidro revestido com heparina esubseqüentemente centrifugando-o.
Como um resultado, o composto do Exemplo 3 mostrou uma ação de diminuição dotriglicerídeo de 50 %, e o composto do Exemplo 280 de 42 %, de modo que foi confirmadoque os compostos da presente invenção têm ação de diminuição do triglicerídeo superior.
Como um resultado dos testes respectivos acima mencionados, foi confirmado queos compostos da presente invenção têm a atividade de 11P-HSD1 inibitória. Com base nisto,é evidente que estes são úteis como agentes terapêuticos para doenças, tais como agentespreventivos ou terapêuticos para as doenças em que 11p-HSD1 está relacionada, tais comohiperglicemia, resistência à insulina, obesidade, hiperlipidemia, hipertensão, osteoporose,glaucoma, diminuição de função da cognição e semelhantes, particularmente hiperglicemia,resistência à insulina e semelhantes.
MELHOR MODO PARA REALIZAR A INVENÇÃO
A presente invenção é descrita ainda em detalhe.
Nesta descrição, os termos "alquila inferior", "alquenila inferior", "alquilideno inferior"e "alquileno inferior" significam respectivamente cadeias de hidrocarboneto tendo de 1 a 6átomos de carbono que podem ser cadeias retas ou ramificadas a menos que de outromodo observado.
Conseqüentemente, o "alquila inferior" significa um alquila C^ e exemplosilustrativos incluem metila, etila, propila, butila, pentila ou hexila, ou o isômero estruturaldestes, tais como isopropila ou terc-butila, preferivelmente um alquila C1-S, maispreferivelmente metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila ou terc-butila.
O "alquenila inferior" significa um alquenila C2-6, que pode conter duas ou maisligações duplas. Exemplos ilustrativos deste incluem etenila, propenila, butenila, pentenila,hexenila, butadienila e semelhantes, dos quais um alquenila C2.3 é preferível, e etenila, 1-propenila, 2-propenila ou 3-propenila é mais preferível.
O "alquilideno inferior" significa um grupo em que uma valência livre como umresultado da remoção de um hidrogênio a partir de um átomo de carbono que possuimembro de ligação de um alquila inferior torna-se ligação dupla. Ilustrativamente, ele émetilideno, etilideno, propilideno, butilideno, pentilideno, hexilideno ou semelhantes.Preferido é um alquilideno Ci_3, mais preferido é metilideno.
O "alquileno" significa um grupo divalente como um resultado da remoção de umhidrogênio em uma posição opcional de alquila. O "alquileno inferior" significa um alquilenoC1-6. Ilustrativamente, ele é metileno, etileno, metilmetileno, dimetilmetileno, propileno,butileno, pentileno, hexileno ou semelhantes. Preferido é um alquileno C1.3, mais preferido émetileno, etileno, metilmetileno, dimetilmetileno ou propileno.
O "cicloalquila" significa um anel hidrocarboneto não aromático C3.10 que podeformar um anel ligado em ponte ou anel spiro. Além disso, ele também pode ter uma ligaçãoparcialmente insaturada. Exemplos ilustrativos deste incluem ciclopropila, ciclobutila,ciclopentila, cicloexila, cíclooctila, cicloexenila, ciclobutenila, adamantila, norbornila esemelhantes, dos quais um cicloalquila C3^ é preferível, e ciclopropila, ciclobutila,ciclobutenila, ciclopentila ou cicloexila é mais preferível.
O "anel cicloalquila" que é formado a partir de A e B em combinação, junto com oátomo de carbono a que estes são ligados significa um grupo divalente de um anelhidrocarboneto não aromático C3.10 que pode formar um anel ligado em ponte ou anel spiro.Além disso, ele também pode ter uma ligação parcialmente insaturada. Exemplos ilustrativosdeste incluem anel ciclopropila (ciclopropano-1,1-diil), anel ciclobutila (ciclobutano-1,1-diil),anel ciclopentila (ciclopentano-1,1-diil), anel cicloexano (cicloexano-1,1-diil), anelciclobutenila (ciclobut-2-eno-1,1-diil) e semelhantes, dos quais um anel cicloalquila C3.5 épreferível, e anel ciclopropila, anel ciclobutila ou anel ciclobutenila é mais preferível.
O "halogênio" significa um átomo de halogênio, e exemplos ilustrativos desteincluem flúor, cloro, bromo, iodo e semelhantes, dos quais flúor e cloro são preferíveis.
O "halogênio-alquila inferior" significa um grupo em que pelo menos um átomo dehidrogênio opcional do "alquila inferior" anteriormente mencionado é substituído com o"halogênio" anteriormente mencionado que pode ser o mesmo ou diferente um do outro.Exemplos ilustrativos deste incluem trifluorometila, pentafluorometila e semelhantes, dosquais trifluorometila é preferível.
O "arila" significa um anel hidrocarboneto aromático Οβ-Μ monocíclico a tricíclico, eexemplos ilustrativos deste incluem fenila, naftila e semelhantes, dos quais fenila épreferível.
O grupo "heterocíclico" significa um grupo cíclico que consiste de i) anel heteromonocíclico de 3 a 8 membros (preferivelmente 5 a 7 membros) tendo de 1 a 4heteroátomos selecionados de O, S e N, e ii) um anel hetero bicíclico de 8 a 14 membros(preferivelmente 9 a 11 membros) ou anel hetero tricíclico de 11 a 20 membros(preferivelmente 12 a 15 membros) tendo de 1 a 5 heteroátomos selecionados de O, S e N,que é formado pela condensação do anel do dito anel hetero monocíclico com um ou doisanéis selecionados do grupo que consiste de um anel hetero monocíclico, anel benzeno eum cicloalquila C5^. Um óxido ou dióxido pode ser formado através da oxidação de S ou Ncomo o átomo de anel. Preferido como o grupo "heterocíclico" é aziridinila, azetidinila,pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, homopiperazinila, oxiranila, oxetanila, tetraidrofuranila,tetraidropiranila, morfolinila, homomorfolinila, tetraidrotiopiranila, pirrolinila, imidazolila,triazolila, tetrazolila, piridila, pirimidinila, pirazinila, furila, tienila, oxazolila, oxadiazolila,tiazolila, tiadiazolila, indolila, diidroisoindolila, indolizinila, benzimidazolila, imidazo[1,2-a]piridinila, quinoxalinila, quinolila, isiquinolila, quinazolila, cinolinila, ftalazila, benzofuranila,benzotienila, benzoxazolila, benzotiazolila, carbazolila ou quinuclidinila, e mais preferido épiperidinila, tetraidrofuranila ou diidroisoindolila.
O grupo "heterocíclico saturado" é o grupo heterocíclico saturado entre os grupos"heterocíclicos" acima mencionados tais como aziridinila, azetidinila, pirrolidinila, piperidinila,piperazinila, homopiperazinila, oxiranila, oxetanila, tetraidrofuranila, tetraidropiranila,morfolinila, homomorfolinila, tetraidrotiopiranila e semelhantes. Pirrolidinila, piperidinila,piperazinila, tetraidrofuranila, tetraidropiranila e tetraidrotiopiranila são preferíveis, epiperidinila e tetraidropiranila são mais preferíveis.O "anel heteroaromático" significa, entre os grupos "heterocíclicos" acimamencionados, um anel heteroaromático monocíclico de 3 a 8 membros, preferivelmentemonocíclico de 5 a 7 membros, tendo de 1 a 4 heteroátomos selecionados de O, S e N, eum anel hetero bicíclico ou tricíclico que é formado pela condensação do anel dos ditosanéis heteroaromáticos ou do dito anel heteroaromático com anel benzeno. Um óxido podeser formado através da oxidação de S ou N como o átomo de anel. Por exemplo, piridila,piridazinila, pirimidinila, pirazinila, furila, tienila, pirrolila, oxazolila, isoxazolila, oxadiazolila,tiazolila, tiadiazolila, imidazolila, triazolila, tetrazolila, benzofuranila, benzotienila,benzoxazolila, benzimidazolila, benzotiazolila, quinolinila, quinazolinila, quinoxalinila,cinolinila e semelhantes podem ser citados. Piridila, pirimidinila, pirazinila, tienila, pirrolila,tiazolila e quinolila são preferíveis, e piridila e tienila são mais preferíveis.
O "pode ser substituído" significa "não substituído" ou "substituído com os mesmosou diferentes substituintes 1 a 5".
De acordo com esta descrição, como o substituinte aceitável com respeito ao termo"pode ser substituído", pode ser qualquer substituinte contanto que ele seja um substituintegeralmente usado no dito campo técnico como o substituinte para o grupo respectivo.
Como o substituinte aceitável para o "grupo heterocíclico" que pode ser substituídocom respeito a R1, preferivelmente um grupo selecionado do grupo G1 seguinte pode sercitado, mais preferivelmente um grupo selecionado do grupo que consiste de halogênio,alquila inferior, halogênio-alquila inferior, ciano, -O-alquila inferior e -O-halogênio-alquilainferior pode ser citado, ainda preferivelmente um grupo selecionado do grupo que consistede halogênio, alquila inferior e halogênio-alquila inferior pode ser citado, e ainda maispreferivelmente um grupo selecionado do grupo que consiste de halogênio e halogênio-alquila inferior pode ser citado. Grupo G1: halogênio, alquila inferior, alquenila inferior,halogênio-alquila inferior, ciano, -OR0, -O-halogênio-alquila inferior, alquileno infeior-OR°,alquileno inferior-O-alquileno inferior-cicloalquila, -C(O)R01 -CO2R0 e oxo.
Como o substituinte aceitável para o "cicloalquila", "arila" e "grupo heterocíclicoaromático" que pode ser respectivamente substituído com respeito a R4, um gruposelecionado do grupo que consiste de halogênio e alquila inferior pode ser preferivelmentecitado e, mais preferivelmente, halogênio pode ser citado.
Como o substituinte aceitável para o "anel cicloalquila" que pode ser substituído e éformado a partir de A e B em combinação, junto com o átomo de carbono a que estes sãoligados, um grupo selecionado do grupo que consiste de halogênio e -OH pode serpreferivelmente citado.
Como o substituinte aceitável para o "arila" e "grupo heterocíclico aromático" quepode ser substituído com respeito a R2, um grupo selecionado do grupo que consiste dehalogênio, alquila inferior, -OR0 e -O-halogênio-alquila inferior pode ser preferivelmentecitado e, mais preferivelmente, halogênio pode ser citado.
Como o substituinte aceitável para o "cicloalquila" que pode ser substituído comrespeito a R21 um grupo selecionado do grupo que consiste de halogênio, alquila inferior earila pode ser preferivelmente citado, e halogênio pode ser citado mais preferivelmente.
Como o substituinte aceitável para o "cicloalquila" e "grupo heterocíclico saturado"que pode ser substituído com respeito a R21 um grupo selecionado do grupo que consiste dehalogênio, alquila inferior, -OR01 -O-halogênio-alquila inferior, -CO2R01 alquilideno inferior eoxo pode ser preferivelmente citado e, mais preferivelmente, alquila inferior pode ser citado.
A forma de realização preferida com respeito ao composto da presente invençãorepresentado pela fórmula geral (I) é mostrada a seguir.
Preferido como R1 é o grupo heterocíclico aromático que pode ser substituído, maispreferido é piridila, tienila, pirrolila, quinolila; tiazolila, pirimidila ou pirazila que pode serrespectivamente substituído, ainda mais preferido é piridila ou tienila que pode serrespectivamente substituído com um grupo selecionado do grupo que consiste de alquilainferior, halogênio e halogênio-alquila inferior, e particularmente preferido é tienila que podeser substituído com um grupo selecionado do grupo que consiste de alquila inferior,halogênio e halogênio-alquila inferior.
Preferido como A e B é metila.
Alternativamente, preferido como o anel formado por A e B em combinação, juntocom o átomo de carbono a que estes são ligados é anel ciclobutila ou anel ciclobutenila quepode ser respectivamente substituído, mais preferido é anel ciclobutila ou anel ciclobutenilaque pode ser respectivamente substituído com halogênio ou -OH1 e ainda preferido é anelciclobutila que pode ser substituído com halogênio ou -OH.
Preferido como R2 é alquila inferior, cicloalquila, alquileno inferior-(arila que podeser substituído) ou alquileno inferior-grupo heterocíclico aromático, mais preferido é alquilainferior, cicloalquila ou alquileno inferior-(arila que pode ser substituído), ainda maispreferido é metila, ciclopropila, -(CH2)2-(fenila que pode ser substituído com halogênio) ou -(CH2)2-PiridiIa, ainda preferido é ciclopropila ou -(CH2)2-(fenila que pode ser substituído comhalogênio), e ainda mais preferido é ciclopropila.
Preferido como R3 é alquila inferior ou cicloalquila que pode ser substituído, maispreferido é cicloalquila que pode ser substituído com alquila inferior, ainda preferido éciclopropila ou ciclobutila que pode ser substituído com um alquila inferior, ainda maispreferido é ciclopropila ou ciclobutila que pode ser substituído com metila, e particularmentepreferido é ciclopropila.
Além disso, um composto que consiste de uma combinação dos grupos preferidosacima descritos é mais desejável.
Além disso, outros compostos preferidos entre os compostos da presente invençãorepresentados pela fórmula geral (I) são mostrados abaixo.
(1) O composto descrito na fórmula (I), em que R3 é alquila inferior, ou cicloalquilaque pode ser substituído.
(2) O composto descrito em (1), em que AeB são ambos metila; ou o anel formadopor A e B em combinação, junto com o átomo de carbono a que estes são ligados é anel
ciclobutila ou anel ciclobutenila que pode ser respectivamente substituído.
(3) O composto descrito em (2), em que R1 é anel heterocíclico aromático que podeser substituído.
(4) O composto descrito em (3), em que R2 é alquila inferior, cicloalquila oualquileno inferior-(arila que pode ser substituído).
(5) O composto descrito em (4), em que R3 é ciclopropila ou ciclobutila que podeser respectivamente substituído com alquila inferior.
(6) O composto descrito em (5), em que AeB são ambos metila.
(7) O composto descrito em (6), em que R1 é piridila ou tienila que pode serrespectivamente substituído com um grupo selecionado do grupo que consiste de halogênio,
alquila inferior e halogênio-alquila inferior.
(8) O composto descrito em (7), em que R2 é ciclopropila ou -(CH2)2-(fenila quepode ser substituído com halogênio).
(9) O composto descrito na fórmula (I) selecionado do grupo que consiste de 3-[1-(5-bromo-2-tienil)-1-metiletil]-4,5-diciclopropil-4H-1,2,4-triazol,
2-(1-{5-ciclopropil-4-[2-(2,6-difluorofenil)etil]-4H-1,2,4-triazol-3-il}-1-metiletil)piridina,
3,4'-diciclopropil-5-{1-metil-1-[5-(trifluorometil)-2-tienil]etil}-4H-1,2,4-triazol, e
3,4-diciclopropil-5-{1 -[3-flúor-5-(trifluorometil)-2-tienil]-1 -metiletil}-4H-1,2,4-triazol,ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
Existe um caso em que os derivados de triazol representados pela fórmula (I)formam sais, e tais sais são incluídos nos compostos da presente invenção contanto queeles sejam sais farmaceuticamente aceitáveis. Ilustrativamente, sais de adição de ácido comácidos inorgânicos (por exemplo, ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido iodídrico, ácidosulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico e semelhantes), ou ácidos orgânicos (por exemplo,ácido fórmico, ácido acético, ácido propiônico, ácido oxálico, ácido malônico, ácidosuccínico, ácido fumárico, ácido maléico, ácido láctico, ácido málico, ácido tartárico, ácidocítrico, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácidoaspártico, ácido glutâmico e semelhantes), sais com bases inorgânicas incluindo metais taiscomo sódio, potássio, cálcio, magnésio e semelhantes ou com bases orgânicas (porexemplo, metilamina, etilamina, etanolamina, lisina, ornitina e semelhantes), sais de amônioe semelhantes podem ser exemplificados.
Também, o composto da presente invenção pode ter um átomo de carbonoassimétrico em alguns casos dependendo do tipo de substituintes, e isômeros ópticos combase em podem estar presentes. A presente invenção inclui todas as misturas e formasseparadas destes isômeros ópticos. Também, tautômeros estão presentes nos compostosda presente invenção em alguns casos, e a presente invenção também inclui misturas eformas separadas destes isômeros. Além disso, uma substância marcada, isto é, umcomposto em que pelo menos um átomo do composto da presente invenção é substituídopor um radioisótopo ou isótopo não radioativo, também é incluída na presente invenção.
Além disso, a presente invenção também inclui vários tipos de hidrato e solvato epolimorfismo dos compostos da presente invenção. Em relação a isto, como uma matériacertamente, os compostos da presente invenção não são limitados aos compostos descritosnos Exemplos que são descritos mais tarde, e todos os derivados representados pelafórmula (I) e sais farmaceuticamente aceitáveis destes são incluídos nisto.
Em relação a isto, todos os compostos que são metabolizados no organismo vivo edesse modo convertidos nos compostos da presente invenção, assim chamados prómedicamentos, também são incluídos nos compostos da presente invenção. Como osgrupos que podem formar pró medicamentos dos compostos da presente invenção, osgrupos descritos em "Progress in Medicines", Life Science Medica, 1985, vol. 5, páginas2157 -2161, e em "lyakuhin no Kaihatsu (Development of Medicines)" publicados porHirokawa Shoten em 1990, vol. 7 Bunshi Sekkei (Molecular Design), páginas 163 - 198,podem ser exemplificados.
(Métodos de Produção)
O composto da presente invenção e um sal farmaceuticamente aceitável destepodem ser produzidos utilizando-se vários métodos de síntese conhecidos fazendo uso dascaracterísticas com base em sua estrutura básica ou tipo dos substituintes. Em relação aisto, dependendo do tipo de grupo funcional, existe um caso eficaz do ponto de vista datecnologia de produção em substituir o dito grupo funcional com um grupo de proteçãoapropriado, isto é, um grupo que pode ser facilmente convertido no dito grupo funcional, noestágio do material de partida para o intermediário. Em seguida, o composto desejado podeser obtido removendo-se o grupo de proteção conforme demanda a ocasião. Como um talgrupo funcional, grupo hidroxila, grupo carboxila, grupo amino e semelhantes, por exemplo,podem ser citados, e como seus grupos de proteção, os grupos de proteção descritos porexemplo em "Protective Groups in Organic Synthesis" editado por Greene e Wuts, (USA), 3-edição, John Willey & Sons, 1999, podem ser citados, os quais podem ser opcionalmenteusados em resposta às condições de reação.
(Primeiro método de produção)<formula>formula see original document page 18</formula>
(Na fórmula, L1 representa um grupo de partida.)
Este método de produção é um método em que o composto (I) da presenteinvenção é produzido por uma reação de ciclização de um composto (II) e um composto (III).Neste caso, por exemplo, cloro, bromo, metóxi, metilsulfanila e semelhantes podem sercitados como o grupo de partida de L1. A reação pode ser realizada na temperaturaambiente ou sob uma condição de aquecimento em um solvente tais como éteres (porexemplo, tetraidrofurano (THF)1 1,4-dioxano, diglima e semelhantes), álcoois (por exemplo,metanol, etanol, propanol, butanol e semelhantes) ou solventes polares apróticos (porexemplo, Ν,Ν-dimetilformamida (DMF), dimetilimidazolidinona, dimetilacetamida, DMSO esemelhantes), e semelhantes. Dependendo dos compostos, é vantajoso em alguns casosrealizar a reação na presença de um ácido tal como um ácido orgânico tais como ácidoacético, ácido p-toluenossulfônico ou semelhantes ou um ácido mineral tais como ácidosulfúrico, ácido clorídrico ou semelhantes.
(Segundo método de produção)
<formula>formula see original document page 18</formula>
Este método de produção é um método em que o composto (I) da presenteinvenção é produzido a partir de um composto (IV) por uma reação de alquilação. A reaçãode alquilação deste processo pode usar hidreto de sódio, hidreto de potássio, butil lítio,diisopropilamida de lítio ou semelhantes como a base, e haleto de alquila correspondente,alcano dihalogenado ou semelhantes como o reagente eletrofílico. A reação pode serrealizada sob esfriamento, sob temperatura ambiente ou sob uma condição de aquecimentoem um solvente tais como éteres ou solventes polares apróticos.
Dependendo dos compostos, é vantajoso em alguns casos realizar a reação napresença de um catalisador de transferência de fase tal como iodeto de tetra-n-butilamônioou semelhantes.
(Terceiro método de produção)<formula>formula see original document page 19</formula>
(Na fórmula, L2 representa um grupo de partida. 0 mesmo deve aplicar-se emseguida.)
Este método de produção é um método em que o composto (I) da presenteinvenção é produzido por uma reação de ciclização de um composto (V) como um derivadode ácido carboxílico ativado e um composto (VI). Neste caso, exemplos do grupo de partidade L2 incluem cloro, bromo, flúor, acilóxi e semelhantes. A reação pode ser realizada sobtemperatura ambiente ou sob uma condição de aquecimento em um solvente tais comoéteres, álcoois ou solventes polares apróticos. Dependendo dos compostos, é vantajoso emalguns casos realizar a reação na presença de um ácido tal como ácido orgânico (porexemplo, ácido acético, ácido p-toluenossulfônico ou semelhantes) ou ácido mineral (porexemplo, ácido sulfúrico, ácido clorídrico ou semelhantes).
(Quarto método de produção)
<formula>formula see original document page 19</formula>
Este método de produção é um método em que o composto (I) da presenteinvenção é obtido permitindo-se que um composto (VII) e um composto (VIII) sofram a reação.
A reação pode ser realizada usando o composto (VII) e o composto (VIII) emquantidade equivalente, ou um deles em um excesso de quantidade, sob temperaturaambiente ou sob aquecimento, preferivelmente sob aquecimento, em um solvente inerte àreação tais como álcoois, hidrocarbonetos aromáticos (por exemplo, benzeno, tolueno,xileno e semelhantes), ácido acético ou semelhantes, ou sob nenhum solvente. Dependendodos compostos, é vantajoso em alguns casos realizar a reação na presença de um ácido talcomo ácido orgânico (por exemplo, ácido acético; ácido p-toluenossulfônico ousemelhantes) ou ácido mineral (por exemplo, ácido sulfúrico, ácido clorídrico ousemelhantes). Também, é vantajoso em alguns casos realizar a reação usando ummicroondas.
(Quinto método de produção)
<formula>formula see original document page 20</formula>
(Na fórmula, R40 representa alquila C1./, halogênio-alquila inferior, alquila inferiorsubstituído com cicloalquila, cicloalquila, arila, alquileno inferior-arila ou alquileno inferior-grupo heterocíclico aromático. O mesmo deve aplicar-se em seguida.)
Este método de produção é um método em que o composto (l-a) da presenteinvenção é obtido submetendo-se um composto (IX) à alquilação redutiva.
A reação de alquilação redutiva pode ser realizada usando o composto (IX) e umaldeído ou cetona que correspondem a R401 em quantidades equivalentes ou um deles emum excesso de quantidade, na presença de um agente redutor sob esfriamento ou sobrefluxo com aquecimento em um solvente inerte à reação tais como álcoois, éteres ousemelhantes. Como o agente redutor, cianoboroidreto de sódio, triacetoxiboroidreto desódio, boroidreto de sódio e semelhantes podem ser citados. É desejável em alguns casosrealizar a reação na presença de um agente desidratante tais como peneiras moleculares ousemelhantes ou um ácido tais como ácido acético, ácido clorídrico, complexo deisopropóxido de titânio(IV) ou semelhantes. Dependendo da reação, quando um compostoimina formado como um intermediário no sistema de reação pode ser estavelmente isolado,uma reação redutora pode ser separadamente realizada depois da obtenção do ditocomposto imina.
(Sexto método de produção)
<formula>formula see original document page 20</formula>
(Na fórmula, L3 representa um grupo de partida, e R41 representa um alquila inferior,arila ou grupo heterocíclico aromático. O mesmo deve aplicar-se em seguida.)
Este método de produção é um método em que o composto (l-b) da presenteinvenção é obtido permitindo-se que o composto (IX) e um composto (X) sofram a reação.Neste caso, exemplos do grupo de partida de L3 incluem cloro, bromo, flúor e semelhantes.A reação pode ser realizada usando o composto (IX) e o composto (X) emquantidades equivalentes, ou um deles em um excesso de quantidade, sob esfriamento ousob aquecimento, em um solvente inerte à reação tais como éteres, hidrocarbonetoshalogenados (por exemplo, diclorometano, 1,2-dicloroetano, clorofórmio ou semelhantes), umsolvente polar aprótico ou semelhantes. Dependendo dos compostos, para efetuarprogresso excelente da reação, é vantajoso em alguns casos realizar a reação na presençade uma base orgânica (por exemplo, trietilamina, Ν,Ν-diisopropiletilamina, N-metilmorfolinaou semelhantes) ou uma base inorgânica (por exemplo, carbonato de potássio, carbonatode sódio ou semelhantes).
Além disso, alguns compostos representados pela fórmula (I) também podem serproduzidos a partir dos compostos da presente invenção obtidos da maneira acima,opcionalmente combinando-se etapas conhecidas que geralmente podem ser utilizadas poraqueles habilitados na técnica, tais como alquilação, acilação, reação de substituição,oxidação, redução, hidrólise e semelhantes.
Os materiais de partida a serem usados na produção dos compostos da presenteinvenção podem ser produzidos, por exemplo, utilizando-se os métodos seguintes, osmétodos descritos nos Exemplos de Referência que são descritos mais tarde, métodosconhecidos ou métodos óbvios àqueles habilitados na técnica ou métodos modificadosdestes.
(Síntese do material de partida 1)
<formula>formula see original document page 21</formula>
(Na fórmula, L4 representa um grupo de partida. O mesmo deve aplicar-se emseguida.)
O composto (VII) pode ser produzido por uma reação de ciclização do composto (II)e do composto (XI). Neste caso, exemplos do grupo de partida de L4 incluem cloro, bromo,flúor, hidróxi e semelhantes.
Ele pode ser produzido por uma reação em que os (II) e (XI) são deixados sofrercondensação sob temperatura ambiente ou sob uma condição de aquecimento em umsolvente tal como um solvente polar aprótico (por exemplo, hidrocarbonetos halogenados ousemelhantes), ou semelhantes, e permitir que um agente desidratante (por exemplo,oxicloreto de fósforo, anidrido do ácido trifluorometanossulfônico, ou semelhantes) aja nocomposto diacila resultante. Dependendo dos compostos, para efetuar progresso excelenteda reação, é vantajoso em alguns casos realizar a reação na presença de uma baseorgânica (por exemplo, trietilamina, Ν,Ν-diisopropiletilamina, piridina ou semelhantes) ouuma base inorgânica (por exemplo, carbonato de potássio, carbonato de sódio ousemelhantes).
(Síntese do material de partida 2)
<formula>formula see original document page 22</formula>
(Na fórmula, Boc representa grupo terc-butoxicarbonila. O mesmo deve aplicar-seem seguida.)
O composto (IX) pode ser produzido desprotegendo-se um composto (XIII). Adesproteção de Boc pode ser realizada por um método geralmente usado por aquelehabilitado na técnica. Por exemplo, ela pode ser realizada pelo método descrito nos "GruposProtetores em Síntese Orgânica" anteriormente mencionados.
O composto (XIII) pode ser produzido a partir de um composto (XII) e o composto(III) da mesma maneira como no primeiro método de produção.
O composto da presente invenção produzido desta maneira é isolado e purificadodiretamente como tal ou como um sal deste aplicando-se um tratamento na formação de salda maneira usual. O isolamento e purificação são realizados utilizando-se operaçõesquímicas gerais tais como extração, concentração, evaporação, destilação, cristalização,filtração, recristalização, vários tipos de cromatografia e semelhantes.
Vários tipos de isômeros podem ser isolados da maneira usual fazendo uso dadiferença nas propriedades fisicoquímicas entre isômeros. Por exemplo, uma misturaracêmica pode ser convertida em um isômero opticamente puro por uma resolução racêmicageral tal como, por exemplo, um método em que estes são convertidos em saisdiastereômeros com um ácido orgânico opticamente ativo (por exemplo, ácido tartárico ousemelhantes) e depois submetidos à resolução óptica. Também, uma mistura dediastereômero pode ser separada, por exemplo, por uma recristalização parcial ou váriostipos de cromatografia. Além disso, um composto opticamente ativo também pode serproduzido usando um composto opticamente ativo apropriado como o material de partida.
A composição farmacêutica que contém um ou mais dos compostos da presenteinvenção ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes como o ingrediente ativo é preparadaem tabletes, pós, pó muito fino, grânulos, cápsulas, pílulas, soluções, injeções, supositórios,ungüentos, preparações aderentes e semelhantes usando carregadores farmacêuticosgeralmente usados, enchedores e outro uso de preparação farmacêutica de aditivos e oralou parenteralmente administrado.
A dose clínica do composto da presente invenção no ser humano opcionalmente édecidida levando-se em consideração sintomas, peso, idade, sexo e semelhantes dopaciente a ser tratado, mas a dose diária usualmente é de cerca de 0,0001 a 50 mg/kg,preferivelmente de cerca de 0,001 a 10 mg/kg por peso corpóreo, mais de cerca de 0,01 a 1mg/kg, no caso de administração oral, e esta é administrada em uma porção ou dividindo-seem 2 a 4 porções. No caso de administração intravenosa, a dose diária é de cerca de0,0001 a 1 mg/kg por peso corpóreo, preferivelmente de cerca de 0,0001 a 0,1 mg/kg, e estaé administrada uma vez ao dia ou dividindo-a em duas ou mais vezes. Visto que a dosevaria sob várias condições, existe um caso em que um efeito suficiente é obtido por umadose menor do que a faixa de administração acima mencionada.
Como a composição sólida para o uso na administração oral de acordo com apresente invenção, tabletes, pós, grânulos e semelhantes são usados. Em uma talcomposição sólida, uma ou mais substâncias ativas são misturadas com pelo menos umdiluente inerte tais como lactose, manitol, glicose, hidroxipropilcelulose, celulosemicrocristalina, amido, polivinil pirrolidona, aluminossilicato de magnésio ou semelhantes.Na maneira usual, a composição pode conter outros aditivos do que o diluente inerte, taiscomo um lubrificante (por exemplo, estearato de magnésio ou semelhantes), um agentedesintegrante (celulose glicolato de cálcio ou semelhantes), um agente estabilizante, agentesolubilizante e semelhantes. Quando necessário, tabletes ou pílulas podem ser revestidoscom um revestimento ou película de açúcar de uma substância gástrica ou entérica, talcomo de sacarose, gelatina, hidroxipropilcelulose, ftalato de hidroxipropilmetilcelulose ousemelhantes.
A composição líquida para administração oral inclui emulsões, soluções,suspensões, xaropes, elixires farmaceuticamente aceitáveis e semelhantes e contém umdiluente inerte geralmente usado tal como água purificada ou etanol EtOH). Além do diluenteinerte, esta composição pode conter agentes auxiliares tais como um agente umidificante,um agente de suspensão e semelhantes, assim como adoçantes, flavores, aromáticos eanti-sépticos.
Como as injeções para administração parenteral, soluções, suspensões e emulsõesaquosas ou não aquosas assépticas são incluídas. Como as soluções e suspensõesaquosas, por exemplo, água destilada para injeção e solução salina fisiológica são incluídas.Como as soluções e suspensões não aquosas, por exemplo, existem propileno gilcol,polietileno glicol, óleo vegetal (por exemplo, óleo de oliva ou semelhantes), álcoois (porexemplo, EtOH ou semelhantes), Polisorbato 80 e semelhantes. Uma tal composição podeainda conter agentes auxiliares tais como um anti-séptico, um agente umidificante, umagente emulsificador, um agente dispersante, um agente estabilizante, um agentesolubilizante ou semelhantes. Estes são esterilizados por filtração através de um filtro queretém bactérias e por combinação de um germicida ou irradiação. Estes também podem serusados produzindo-se composições sólidas estéreis e dissolvendo-os em água estéril ou umsolvente estéril para injeção antes de seu uso.
EXEMPLOS
A presente invenção é ilustrativamente descrita pelos Exemplos seguintes, mas apresente invenção não é restrita por estes Exemplos. Em relação a isto, visto que novassubstâncias são incluídas nos compostos de partida a serem usados nos Exemplos,métodos de produção de tais compostos de partida são descritos como métodos deprodução.
Em relação a isto, símbolos nos Exemplos representam os significados seguintes (omesmo deve aplicar-se em seguida).
Rf: número do Exemplo de Produção, Ex: número do Exemplo, N2: número docomposto, Estrutura: fórmula estrutural, Dados: dados físicos (El: EI-MS (Pos); ESP: ESI-MS (Pos); ESN: ESI-MS (Neg); FP: FAB-MS (Pos); FN: FAB-MS (Neg); Cl: CI-MS (Pos);RMN1: δ (ppm) de pico característico de 1H-RMN em DMSO-d6; RMN2: δ (ppm) de picocaracterístico de 1H-RMN em CDCI3; Sal: sal (A descrição não significa forma livre, e onumerai antes do sal mostra a razão da composição. Por exemplo, quando 2HCI é descrito,mostra-se que o composto é diidrocloreto.)), Me: metila; Et: etila; iPr: isopropila; cPr:ciclopropila; íBu: isobutila; tBu: terc-butila; cBu: ciclobutila; iPen: isopentila; cPen:ciclopentila; cHex: cicloexila; Ph: fenila; Bn: benzila; Bz: benzoila; MOM: metoximetila; Boc:terc-butoxicarbonila; HOBt: 1-hidroxibenzotriazol; WSC: 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida. O numerai antes do substituinte mostra a posição desubstituição, e portanto, por exemplo, 4-CI-5-F significa 4-cloro-5-flúor.), Syn: método deprodução (O numerai mostra que, similar ao composto do Exemplo tendo o número comoseu número do Exemplo, foi produzido usando o material de partida correspondente.), RSyn:método de produção (O numerai mostra que, similar ao composto do exemplo de produçãotendo o número como seu número do exemplo de produção, foi produzido usando o materialde partida correspondente.).
Exemplo de Produção 1
Ácido 3-cloro-2-tiofeno-carboxílico e 1,1'-carbonilbis-1H-imidazol foram deixadossofrer reação em THF sob resfriamento em gelo, e depois boroidreto de sódio e água foramadicionados a este líquido misto, seguido por reação na temperatura ambiente para obter (3-cloro-2-tienil)metanol.
Exemplo de Produção 2Adicionando-se uma quantidade cataliticamente eficaz de piridina, (3-cloro-2-tienil)metanol e cloreto de tionila foram deixados sofrer reação na temperatura ambiente emdiclorometano para obter 3-cloro-2-(clorometil)-tiofeno. Permitindo-se que 3-cloro-2-(clorometil)-tiofeno reaja com cianeto de sódio em DMSO, obteve-se (3-cloro-2-tienil)acetonitrila.
Exemplo de Produção 3
Uma solução de DMF de (3-cloro-2-tienil)acetonitrila e iodeto de metila foiadicionada a uma solução de DMF de hidreto de sódio, que foi deixada sofrer reação natemperatura ambiente para obter 2-(3-cloro-2-tienil)-2-metil-propanonitrila.
Exemplo de Produção 4
Permitindo-se que 2-(3-cloro-2-tienil)-2-metilpropanonitrila e hidróxido de potássioem etileno glicol sofram a reação sob aquecimento, obteve-se ácido 2-(3-cloro-2-tienil)-2-metilpropanocarboxílico.
Exemplo de Produção 5
Permitindo-se que ácido 2-(3-cloro-2-tienil)-2-metilpropanocarboxílico reaja comhidrazina monoidratada, HOBt monoidratado e monoidrocloreto de WSC em diclorometanona temperatura ambiente, obteve-se 2-(3-cloro-2-tienil)-2-metilpropanoidrazida.
Exemplo de Produção 6
Permitindo-se que 2-metil-2-(2-tienil)propanoato de etila e hidrazina monoidratadaem etanol sofram a reação sob aquecimento, obteve-se 2-metil-2-(2-tienil)propanoidrazida.
Exemplo de Produção 7
Piridin-4-ilacetato de etila e ácido metacloroperbenzóico em diclorometano e emuma solução aquosa de bicabornato de sódio saturada foram deixados sofrer a reação natemperatura ambiente para obter (1-oxidopiridino-4-il)acetato de etila.
Exemplo de Produção 8
1,3-Dibromo-2-propanol, dimetoximetano e complexo de éter dietílico de trifluoretode boro em diclorometano foram deixados sofrer a reação na temperatura ambiente paraobter 1,3-dibromo-2-(metoximetóxi)propano.
Exemplo de Produção 9
Tiofeno-2-acetonitrila e 1,3-dibromo-2-(metoximetóxi)propano foram adicionados auma solução de DMF de hidreto de sódio, que foi deixada sofrer a reação na temperaturaambiente para obter 3-(metoximetóxi)-1-(2-tienil)ciclobutanocarbonitrila.
Exemplo de Produção 10
Uma solução de DMF de (1-oxidopiridin-4-il)acetato de etila e iodeto de metila foiadicionada a uma solução de DMF de hidreto de sódio, que foi deixada sofrer a reação sobresfriamento em gelo para obter 2-metil-2-(1-oxidopiridin-4-il)propanoato de etila.
Exemplo de Produção 11Permitindo-se que 2-metil-2-(1-oxidopiridin-4-il)propanoato de etila e 10 % depaládio carbono sofram a reação em uma solução de ácido acético-acetato de etila sobpressão atmosférica 3 de hidrogênio para obter 2-metil-2-piridin-4-ilpropanoato de etila.
Exemplo de Produção 12
Permitindo-se que 3-(metoximetóxi)-1-(2-tienil)ciclobutanocarbonitrila e hidróxido depotássio sofram a reação sob aquecimento em etileno glicol, obteve-se ácido 3-(metoximetóxi)-1-(2-tienil)ciclobutanocarboxílico.
Exemplo de Produção 13, 14
Depois de aquecer uma mistura de N-ciclopropilciclopropanocarboxamida e ácidometil trifluorometanossulfônico a 60 °C, tolueno, trietilamina e 3-(metoximetóxi)-1-(2-tienil)ciclobutanocarboidrazida foram adicionados a esta, seguido por reação, aquecendo-sea 60 °C e depois a 110 °C. Em seguida, a purificação foi realizada por cromatografia emcoluna em gel de sílica para obter 3,4-diciclopropil-5-[cis-3-(metoximetóxi)-1-(2-tienil)ciclobutil]-4H-1,2,4-triazol (Exemplo de Produção 13) e 3,4-diciclopropil-5-[trans-3-(metoximetóxi)-1-(2-tienil)ciclobutil]-4H-1,2,4-triazol (Exemplo de Produção 14)
Exemplo de Produção 15
Permitindo-se que 3,4-diciclopropil-5-[cis-3-(metoximetóxi)-1 -(2-tienil)ciclobutil]-4H-1,2,4-triazol e N-clorossuccinimida sofram reação em ácido acético a 80 °C, obteve-se 3-[cis-1-(5-cloro-2-tienil)-3-(metoximetóxi)ciclobutil]-4,5-diciclopropil-4H-1,2,4-W^
Exemplo de Produção 16
Permitindo-se que 3,4-diciclopropil-5-[cis-3-(metoximetóxi)-1 -(2-tienil)ciclobutil]-4H-1,2,4-triazol e N-bromossuccinimida sofram reação em ácido acético na temperaturaambiente, obteve-se 3-[cis-1-(5-bromo-2-tienil)-3-(metoximetóxi)ciclobutil]-4,5-diciclopropil-4H-1,2,4-triazol.
Exemplo de Produção 17
Aquecendo-se N-(2-metil-2-piridin-2-ilpropanoil)ciclopropanocarboidrazida e cloretode fosforila, obteve-se 2-[1-(5-ciclopropil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-1-metiletil]piridina.
Exemplo de Produção 18
Na presença de Ν,Ν-diisopropiletilamina, cloreto de pivaloila e ciclopropanaminaforam deixados sofrer reação em diclorometano na temperatura ambiente para obter N-ciclopropil-2,2-dimetilpropanamida.
Exemplo de Produção 19
Depois de aquecer uma mistura de N-ciclopropil-2,2-dimetilpropanamida etrifluorometanossulfonato de metila a 60 °C, tolueno, trietilamina e 3-(metoximetóxi)-1-(2-tienil)ciclobutanocarboidrazida foram adicionados a esta, seguido por reação, aquecendo-sea 60 0C e depois a 110 °C, desse modo obtendo 3-terc-butil-4-ciclopropil-5-[3-(metoximetóxi)-l -(2-tienil)ciclobutil]-4H-1,2,4-triazol.Exemplo de Produção 20
Permitindo-se que 3-terc-butil-4-ciclopropil-5-[3-(metoximetóxi)-1 -(2-tienil)ciclobutil]-4H-1,2,4-triazol reaja com a solução aquosa de ácido clorídrico 6 M em THF na temperaturaambiente, obteve-se 3-(5-terc-butil-4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(2-tienil)ciclobutanol.
Permitindo-se que 3-(5-terc-butil-4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(2-tienil)ciclobutanol reaja com piridina e cloreto de benzoila na temperatura ambiente emdiclorometano, obteve-se benzoato de trans-3-(5-terc-butil-4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(2-tienil)ciclobutila.
Exemplo de Produção 21
Depois de aquecer uma mistura de N,2-dimetilpropanamida e sulfonato de metiltrifluorometano a 60 °C, tolueno e 2-metil-2-piridin-2-ilpropanoidrazida foram adicionados aesta, seguido por aquecimento a 60 °C. Trietilamina foi ainda adicionada a esta, seguido poraquecimento a 60 0C para efetuar a reação, desse modo obtendo 2-[1-(5-isopropil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-1-metiletil]piridina.
Exemplo de Produção 22
Permitindo-se que anilina, 2-bromoisobutirato de etila e carbonato de potássiosofram a reação em DMF a 90 °C, obteve-se 2-anilino-2-metilpropanoato de etila.
Exemplo de Produção 23
Permitindo-se que ácido 1-[(terc-butoxicarbonil)amino]ciclobutanocarboxílico reajacom carbonato de potássio e iodometano em DMF na temperatura ambiente, obteve-se 1-[(terc-butoxicarbonil)amino]ciclobutanocarboxilato de metila.
Exemplo de Produção 24
Permitindo-se que 1-[(terc-butoxicarbonil)amino]ciclobutanocarboxilato de metila ehidrazina monoidratada sofram a reação em metanol sob aquecimento, obteve-se 1-[(terc-butoxicarbonil)amino]ciclobutanocarboidrazida.
Exemplo de Produção 25
Depois de aquecer uma mistura de N-ciclopropilciclopropanocarboxamida etrifluorometanossulfonato de metila a 60 0C, tolueno, trietilamina e 1-[(terc-butoxicarbonil)amino]ciclobutanocarboidrazida foram adicionados a esta, seguido porreação, aquecendo-se a 60 0C e depois a 100 0C para obter [1-(4,5-diciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)ciclobutil]carbamato de terc-butila.
Exemplo de Produção 26
Aquecendo-se [1-(4,5-diciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)ciclobutil]carbamato de terc-butila em uma solução de cloreto de hidrogênio-acetato de etila 4 M e etanol, obteve-se 1-(4,5-diciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)ciclobutanamina.
Exemplo de Produção 27
Permitindo-se que (6-cloropiridin-2-il)acetonitrila sofra a reação em uma soluçãosaturada de cloreto de hidrogênio em metanol em uma corrente de nitrogênio sob umacondição de aquecimento a refluxo, obteve-se (6-cloropiridin-2-il)acetato de metila.
Exemplo de Produção 28
Permitindo-se que (6-cloropiridin-2-il)acetato de metila reaja com hidreto de sódio eiodometano em DMF na temperatura ambiente, obteve-se (6-cloropiridin-2-il)-2-metilpropanoato de metila.
Exemplo de Produção 29
Permitindo-se que 2-metil-2-piridin-2-ilpropanoato de metila e hidrazinamonoidratada sofram a reação em etanol sob aquecimento, obteve-se 2-metil-2-piridin-2-ilpropanoidrazida.
Exemplo de Produção 30
Permitindo-se que 2-metil-2-piridin-2-ilpropanoidrazida e cloreto de ciclopropanoilasofram a reação em diclorometano na temperatura ambiente na presença de trietilamina,obteve-se N-(2-metil-2-piridin-2-ilpropanoil)ciclopropanocarboidrazida.
Exemplo de Produção 31
Permitindo-se que 2-metil-2-(2-tienil)propanoidrazida reaja com cloreto deciclopropanoila e trietilamina em diclorometano na temperatura ambiente, obteve-se N'-[2-metil-2-(2-tienil)propanoil]ciclopropanocarboidrazida.
Exemplo de Produção 32
Permitindo-se que N'-[2-metil-2-(2-tienil)propanoil]ciclopropanocarboidrazida reaja
com piridina e anidrido trifluorometanossulfônico em diclorometano na temperaturaambiente, obteve-se 2-ciclopropil-5-[1-metil-1-(2-tienil)etil]-1,3,4-oxadíazol.
Exemplo de Produção 33
Permitindo-se que ácido 5-fluorotiofeno-2-carboxílico reaja com hidreto de lítio ealumínio em THF sob aquecimento a refluxo, obteve-se (5-fluoro-2-tienil)metanol.
Exemplo de Produção 34
Permitindo-se que 3-tienilacetonitrila reaja com hidreto de sódio e 1,3-dibromo-2-(metoximetóxi)propano em DMF, obteve-se 3-(metoximetóxi)-1-(3-tienil)ciclobutanocarbonitrila.
Permitindo-se que 3-(metoximetóxi)-1-(2-tienil)ciclobutanocarbonitrila resultantereaja com hidróxido de potássio em etileno glicol a 190 °C, obteve-se ácido 3-(metoximetóxi)-1-(3-tienil)ciclobutanocarboxílico.
Exemplo de Produção 35
Permitindo-se que 3,4-diciclopropil-5-[cis-3-(metoximetóxi)-1-(3-tienil)ciclobutil]-4H-1,2,4-triazol reaja com uma solução aquosa de ácido clorídrico 6 M em THF na temperaturaambiente, obteve-se cis-3-(4,5-diciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(3-tienil)ciclobutanol.
Exemplo de Produção 36Permitindo-se que uma mistura de uma amida de lítio obtida de uma solução deTHF de dicicloexilamina e uma solução de n-butil lítio/hexano 1,6 M, uma solução de toluenode ciclobutanocarboxilato de etila, bis(dibenzilidenoacetona)paládio, 2-bromopiridina e umasolução de 10 % de terc-butilfosfino/hexano sofram reação na temperatura ambiente,obteve-se 1-piridin-2-il-ciclobutanocarboxilato de etila.
Exemplo de Produção 37
Permitindo-se que 2-metil-(2-tienil)propanoato de etila reaja com N-iodossuccinimida em uma solução mista de ácido acético-clorofórmio na temperaturaambiente, obteve-se 2-(5-iodo-2-tienil)-2-metilpropanoato de etila.
Exemplo de Produção 38
2-(5-lodo-2-tienil)-2-metilpropanoato de etila foi agitado comdifluoro(fluorossulfonil)acetato de metila e iodeto de cobre em DMF enquanto aquecendo a95 °C, desse modo obtendo 2-metil-2-[5-(trifluorometil)-2-tienil]propanoato de etila.
Exemplo de Produção 39
Uma solução aquosa de hidróxido de sódio 1 M foi adicionada a uma solução deetanol de 2-metil-2-[5-(trifluorometil)-2-tienil]propanoato de etila, seguido por reação natemperatura ambiente para obter ácido 2-metil-2-[5-(trifluorometil)-2-tieniljpropanocarboxílico.
Exemplo de Produção 40
Uma solução de n-hexano de n-butil lítio foi adicionada a uma solução de THF deácido 2-metil-2-[5-(trifluorometil)-2-tienil]propanocarboxílico, seguido por reação com N-fluorobenzenossulfonimida para obter ácido 2-[3-fluoro-5-(trifluorometil)-2-tienil]-2-metilpropanocarboxílico.
Exemplo de Produção 41
Permitindo-se que ácido 2-[3-fluoro-5-(frifluorometil)-2-tienil]-2-metil-propanocarboxílico reaja com carbonato de potássio e iodeto de metila em DMF natemperatura ambiente, obteve-se 2-[3-fluoro-5-(trifluorometil)-2-tienil]-2-metilpropanoato demetila.
Exemplo de Produção 42
Permitindo-se que ácido ciclopropilacético reaja com ciclopropilamina, HOBtmonoidratado e monoidrocloreto de WSC em diclorometano na temperatura ambiente,obteve-se N,2-diciclopropilacetamida.
Exemplo de Produção 43
Permitindo-se que 3-ciclobutil-4-ciclopropil-5-[trans-(metoximetóxi)-1 -(2-tienil)ciclobutil]-4H-1,2,4-triazol reaja com N-iodossuccinimida em ácido acético natemperatura ambiente, obteve-se 3-ciclobutil-4-ciclopropil-5-[trans-1-(5-iodo-2-tienil)-3-(metoximetóxi)ciclobutil]-4H-1,2,4-triazol.Permitindo-se que 3-ciclobutil-4-ciclopropil-5-[trans-1 -(5-iodo-2-tienil)-3-(metoximetóxi)ciclobutil]-4H-1,2,4-triazol resultante reaja com cianeto de cobre em piridinasob aquecimento com refluxo, obteve-se 5-[trans-1-(5-ciclobutil-4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(metoximetóxi)ciclobutil]-tiofeno-2-carbonitrila.
Da mesma maneira como nos Exemplos de Produção 1 a 43 acima mencionados,os Exemplos de Referência 44 a 163 que são mostrados mais tarde nas Tabelas 2 a 21foram.produzidos usando materiais de partida respectivamente correspondentes. Estruturase dados fisicoquímicos dos compostos do exemplo de produção são mostrados nas Tabelas2 a 21.
Exemplo 1
Trifluorometanossulfonato de metila (1,61 ml) foi adicionado a N-ciclopropilciclopropanocarboxamida (1,67 g), seguido por aquecimento a 60 °C durante 30minutos. Tolueno (25 ml), trietilamina (3,97 ml) e 2-metil-2-(2-tienil)propanoidrazida (1,64 g)foram adicionados à mistura resultante, seguido por agitação a 60 °C durante 10 horas e a100 °C durante 12 horas. A solução de reação foi diluída com clorofórmio (100 ml) e lavadacom uma solução aquosa de bicabornato de sódio saturada (100 ml) e salmoura saturada(50 ml) nesta ordem. A camada orgânica foi seca e depois concentrada sob uma pressãoreduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica(clorofórmio:metanol). Lavando-se o sólido resultante com éter dietílico, obteve-se 813 mgde 3,4-diciclopropil-5-[1 -metil-1 -(2-tienil)etil]-4H-1,2,4-triazol (sólido incolor).
Exemplo 2
3,4-Diciclopropil-5-[1-metil-1-(2-tienil)etil]-4H-1,2,4-triazol (1,0 g) foi dissolvido emácido acético (25 ml), e N-clorossuccinimida (513 mg) foi adicionado, seguido por agitação a80 °C durante 2 horas. O líquido de reação foi evaporado sob uma pressão reduzida, diluídocom clorofórmio, e lavado com uma solução aquosa de bicabornato de sódio saturada esalmoura saturada nesta ordem. A camada orgânica foi seca e depois concentrada sob umapressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica edepois o sólido resultante foi lavado com éter diisopropílico para obter 968 mg de 3-[1-(5-cloro-2-tienil)-1-metiletil]-4,5-diciclopropil-4H-1,2,4-triazol (sólido branco).
Exemplo 3
3,4-Diciclopropil-5-[1-metil-1-(2-tienil)etil]-4H-1,2,4-triazol (1,0 g) foi dissolvido emácido acético (25 ml), e N-bromossuccinimida (684 mg) foi adicionado, seguido por agitaçãoa 80 °C durante 2 horas. O líquido de reação foi evaporado sob uma pressão reduzida,diluído com clorofórmio, e lavado com uma solução aquosa de bicabornato de sódiosaturada e salmoura saturada. A camada orgânica foi seca e depois concentrada sob umapressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica edepois o sólido resultante foi lavado com éter diisopropílico para obter 1,13 g de 3-[1-(5-bromo-2-tienil)-1-metiletil]-4,5-diciclopropil-4H-1,2,4-triazol (sólido branco).
Exemplo 4
3,4-Diciclopropil-5-[1-metil-1-(2-tienil)etil]-4H-1,2,4-triazol (331 mg) foi dissolvido emácido acético (5 ml), N-iodossuccinimida (286 mg) foi adicionado, seguido por agitação natemperatura ambiente durante a noite. O líquido de reação foi evaporado sob uma pressãoreduzida, diluído com clorofórmio, e lavado com uma solução aquosa de bicabornato desódio saturada e salmoura saturada nesta ordem. A camada orgânica foi seca e depoisconcentrada sob uma pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia emcoluna em gel de sílica para obter 437 mg de 3-[1-(5-iodo-2-tienil)-1-metiletil]-4,5-diciclopropil-4H-1,2,4-triazol (sólido branco). 3-[1-(5-lodo-2-tienil)-1-metiletil]-4,5-diciclopropil-4H-1,2,4-triazol (437 mg) foi dissolvido em piridina (10 ml), e cianeto de cobre (196 mg) foiadicionado, seguido por agitação a 115 °C. O líquido de reação foi concentrado sob umapressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica, e osólido resultante foi lavado com éter dietílico e recristalizado a partir de tolueno para obter170 mg de 5-[1-(4,5-diciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metiletil]tiofeno-2-carbonitrila(cristais amarelos claros).
Exemplo 5
2-[1-(5-Ciclopropil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-1-metiletil]piridina (300 mg) foi dissolvido emácido acético (3 ml), e ciclopropilamina (0,9 ml) foi adicionado lentamente a esta a 0 °C.Depois de 40 minutos de reação por um microondas a 175 cC e neutralização subseqüentecom uma solução aquosa de hidróxido de sódio 1 M e extração com clorofórmio, a camadaorgânica foi lavada com salmoura saturada e seca em sulfato de magnésio anidro, e osolvente foi evaporado sob uma pressão reduzida. Purificando-se o resíduo porcromatografia em coluna em gel de sílica (metanol/acetato de etila =10 %, e depoismetanol/clorofórmio = 10 %), 2-[1-(4,5-diciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metiletil]piridina foiobtido como uma substância oleosa amarela clara. Cloreto de hidrogênio-dioxano 4 M (0,24ml) foi adicionado a 0 0C a uma solução de acetato de etila (2,7 ml) de 2-[1-(4,5-diciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metiletil]piridina, seguido por agitação na temperatura ambientedurante 1 hora. Os cristais precipitados foram coletados por filtração, lavados com acetatode etila (2 ml) e depois secos sob uma pressão reduzida para obter 224 mg demonoidrocloreto de 2-[1-(4,5-diciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metiletil]piridina comocristais brancos.
Exemplo 6
Metóxido de sódio (240 mg) foi adicionado a uma solução de metanol (2,7 ml) de 2-cloro-6-[1-(4,5-diciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metiletil]piridina (135 mg), seguido porreação a 120 °C durante 7 horas usando um dispositivo de reação de microondas (fabricadopela Biotage). Depois da extração com clorofórmio, adicionando-se uma solução aquosa debicabornato de sódio saturada, a camada orgânica foi lavada com salmoura saturada eseca, e depois o solvente foi evaporado sob uma pressão reduzida. Cloreto de hidrogênio-dioxano 4 M (0,074 ml) foi adicionado a 0 0C a uma solução de acetato de etila (0,88 ml) doresíduo (88 mg), seguido por agitação na temperatura ambiente durante 1 hora. Os cristaisprecipitados foram coletados por filtração e lavados com acetato de etila para obter 99 mgde monoidrocloreto de 2-[1-(4,5-diciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metiletil]-6-metoxipiridinacomo cristais brancos.
Exemplo 7
Depois de agitar uma mistura de 2-(4,5-diciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)propano-2-amina (1,02 g), 2,5-dimetoxitetraidrofurano (0,78 g), clorofórmio (5 ml) e ácido acético (5 ml)a 100 cC durante 2 horas usando um dispositivo de reação de microondas (fabricado pelaBiotage), clorofórmio, uma solução aquosa de hidróxido de sódio 1 M e água foramadicionados, seguido por operação de separação de camada. A camada orgânica foi lavadacom uma solução aquosa de cloreto de sódio saturada, seca em sulfato de magnésio anidroe depois evaporada sob uma pressão reduzida. Purificando-se o resíduo por cromatografiaem coluna em gel de sílica e lavando-se o sólido resultante com hexano, obteve-se 1,08 gde 3,4-diciclopropil-5-[1 -meti 1-1 -(1 H-pirrol-1 -il)etil]-4H-1,2,4-triazol.
Exemplo 8
N-bromossuccinimida (139 mg) foi adicionado a 0 0C a uma mistura de 3,4-diciclopropil-5-[1 -metil-1 -(1 H-pirrol-1 -il)etil]-4H-1,2,4-triazol (200 mg) e THF (10 ml), seguidopor agitação a 0 0C durante 3 horas. Depois, sulfito de sódio (200 mg) foi adicionado aolíquido de reação, seguido por evaporação sob uma pressão reduzida. O resíduo foipurificado por cromatografia em coluna em gel de sílica e recristalizado a partir de hexanopara obter 21 mg de 3-[1-(3-bromo-1 H-pirrol-1-il)-1-metiletil]-4,5-diciclopropil-4H-1,2,4-triazolcomo um sólido incolor.
Exemplo 9
N-clorossuccinimida (473 mg) foi adicionado na temperatura ambiente a umamistura de 3,4-diciclopropil-5-[1 -metil-1 -(1 H-pirrol-1 -il)etil]-4H-1,2,4-triazol (864 mg) e THF(40 ml), seguido por agitação a 60 0C durante 1 hora e depois concentração sob umapressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica, e osólido resultante foi lavado com hexano para obter 398 mg de 3-[1-(2-cloro-1 H-pirrol-1-il)-1-metiletil]-4,5-diciclopropil-4H-1,2,4-triazol como um sólido incolor.
Exemplo 10
Triacetoxiboroidreto de sódio (1,54 g) foi adicionado a uma solução mista de 2-(4,5-diciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)propano-2-amina (300 mg), 37 % de formalina (0,59 ml) eacetonitrila (20 ml), seguido por agitação na temperatura ambiente durante 6 horas.Clorofórmio, uma solução aquosa de hidróxido de sódio 1 M e água foram adicionados àsolução de reação e as camadas foram separadas. A camada orgânica foi lavada com umasolução aquosa de cloreto de sódio saturada, seca em sulfato de magnésio anidro eevaporada sob uma pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em colunaem gel de sílica. Cloreto de hidrogênio-acetato de etila 4 M foi adicionado a uma solução deéter deste produto, seguido por agitação durante 30 minutos. O sólido formado foi coletadopor filtração para obter 316 mg de cloridreto de 2-(4,5-diciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-N,N-dimetilpropano-2-amina como um sólido incolor.
Exemplo 11
Uma mistura de 2-(4,5-diciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)propano-2-amina (600 mg),clorofórmio (20 ml), acetona (2,14 ml) e triacetoxiboroidreto de sódio (0,92 g) foi agitada a 50°C durante 16 horas. Clorofórmio, uma solução aquosa de bicarbonato de sódio saturada eágua foram adicionados, e as camadas foram separadas. A camada orgânica foi lavada comuma solução aquosa de cloreto de sódio saturada, seca em sulfato de magnésio anidro, eevaporada sob uma pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em colunaem gel de sílica (clorofórmio:metanol = 50:1) para obter um produto (360 mg). Cloreto dehidrogênio-acetato de etila 4 M foi adicionado a uma solução de éter (24 ml) deste produto,seguido por agitação durante 30 minutos. O sólido formado foi coletado por filtração paraobter 331 mg de cloridreto de 2-(4,5-diciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-N-isopropilpropano-2-amina como um sólido incolor.
Exemplo 12
Depois de converter cloridreto de 2-(4,5-diciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-N-isopropilpropano-2-amina em amina livre por uma operação de separação de camada, 37 %de formalina (0,26 ml), acetonitrila (15 ml) e triacetoxiboroidreto de sódio (0,67 g) foramadicionados, seguido por agitação na temperatura ambiente durante 7 horas. Clorofórmio,uma solução aquosa de hidróxido de sódio saturada e água foram adicionados à solução dereação, e camadas foram separadas. A camada orgânica foi lavada com uma soluçãoaquosa de cloreto de sódio saturada, seca em sulfato de magnésio anidro, e depoisevaporada sob uma pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em colunaem gel de sílica (clorofórmio:metanol = 50:1). Cloreto de hidrogênio-acetato de etila 4 M(0,24 ml) foi adicionado a uma solução de éter (17 ml) deste produto, seguido por agitaçãodurante 30 minutos. O sólido formado foi coletado por filtração para obter 248 mg decloridreto de 2-(4,5-diciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-N-isopropil-N-metilpropano-2-aminacomo um sólido incolor.
Exemplo 13
Piridina (0,59 ml) e 2-tiofenossulfonilcloreto (398 mg) foram adicionados a umasolução de diclorometano (6 ml) de 2-(4,5-diciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)propano-2-amina(300 mg), seguido por agitação na temperatura ambiente durante 3 dias. Depois, N,N-dimetilpropanodiamina (0,14 ml) foi adicionado a esta a 0 °C. Depois da agitação natemperatura ambiente durante 30 minutos, esta foi diluída com acetato de etila e lavada comuma solução aquosa de ácido clorídrico 0,1 M, uma solução aquosa de bicabornato de sódiosaturada e salmoura saturada nesta ordem. A camada orgânica foi seca e concentrada, e oresíduo foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica para obter 275 mg de N-[1-(4,5-diciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metiletil]tiofeno-2-sulfonamida como um sólido.
Exemplo 14
Hidreto de sódio (31 mg) lavado com hexano foi colocado em suspensão em DMF(5,5 ml), e uma solução de DMF (22 ml) de N-[1-(4,5-diciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metiletil]tiofeno-2-sulfonamida (275 mg) e iodometano (0,049 ml) foram adicionados a esta.Depois de 2 dias de agitação na temperatura ambiente, acetato de etila e uma soluçãoaquosa de ácido clorídrico 0,5 M foram adicionados a esta. A camada orgânica foi lavadacom uma solução aquosa de bicabornato de sódio saturada e salmoura saturada nestaordem, seca e depois concentrada sob uma pressão reduzida. Purificando-se o resíduo porcromatografia em coluna em gel de sílica, obteve-se 104 mg de N-[1-(4,5-diciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metiletil]-N-metiltiofeno-2-sulfonamida como um sólido branco.
Exemplo 15
3-[Cis-1-(5-cloro-2-tienil)-3-(metoximetóxi)ciclobutil]-5-ciclobutil-4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol (348 mg) foi dissolvido em THF (4 ml), e uma solução aquosa de ácidoclorídrico 6 M (2 ml) foi adicionada a este, seguido por agitação na temperatura ambientedurante 15 horas. O líquido de reação foi diluído com uma solução aquosa de hidróxido desódio 1 M (12 ml), seguido por extração com clorofórmio (10 ml χ 3). A camada orgânica foiseca em sulfato de sódio anidro e depois concentrada sob uma pressão reduzida. O sólidoresultante foi lavado com hexano-acetato de etila (1:1) para obter 242 mg de cis-3-(5-cloro-2-tienil)-3-(5-ciclobutil-4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)ciclobutanol como um sólido branco.
Exemplo 16, 17
Trans-3-(5-cloro-2-tienil)-3-(4,5-diciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)ciclobutanol (700mg) foi dissolvido em diclorometano (20 ml), e sob resfriamento em gelo, piridina (0,51 ml) eanidrido trifluorometanossulfônico (420 ml) foram adicionados a este, seguido por agitaçãosob resfriamento em gelo durante 1 hora. O líquido de reação foi diluído com diclorometano(30 ml) e lavado com uma solução aquosa de sulfato de cobre saturada (30 ml χ 2) esalmoura saturada (30 ml) nesta ordem. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódioanidro e depois concentrada sob uma pressão reduzida. O resíduo foi purificado porcromatografia em coluna em gel de sílica. O resíduo resultante foi dissolvido emdiclorometano (20 ml), e (trimetilsilil)difluoreto de tris(dimetilamino)enxofre (861 mg) foiadicionado a este, seguido por agitação na temperatura ambiente durante 15 horas. Olíquido de reação foi diluído com uma solução aquosa de bicabornato de sódio saturada,seguido por extração com clorofórmio (20 ml χ 2). A camada orgânica foi seca em sulfato desódio anidro e depois concentrada sob uma pressão reduzida, e o resíduo foi purificado porcromatografia em coluna em gel de sílica. Lavando-se respectivamente os sólidosresultantes com éter dietílico, 423 mg de 3-[cis-1-(5-cloro-2-tienil)-3-fluorociclobutil]-4,5-diciclopropil-4H-1,2,4-triazol (Exemplo 16) e 80 mg de 3-[1-(5-cloro-2-tienil)ciclobut-2-eno-1-il]-4,5-diciclopropil-4H-1,2,4-triazol foram obtidos (Exemplo 17) como sólido brancos.
Exemplo 18
Benzoato de trans-3-(5-terc-butil-4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-cloro-2-tienil)ciclobutila (785 mg) foi dissolvido em metanol (20 ml), e uma solução de metóxido desódio-metanol 1,0 M (0,86 ml) foi adicionada a este, seguido por agitação a 40°C durante15 horas. AMBERLYST (nome comercial registrado) A-26 foi adicionado ao líquido dereação e a resina foi separada por filtração, seguido por lavagem com metanol.
Concentrando-se o filtrado sob uma pressão reduzida e purificando-se o resíduo porcromatografia em coluna em gel de sílica (clorofórmio-metanol = 50:1), obteve-se 440 mg detrans-3-(5-terc-butil-4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-cloro-2-tienil)ciclobutanol comoum sólido branco.
Exemplo 19
Uma mistura de 3-[1-(4-bromo-2-tienil)-1-metiletil]-4,5-diciclopropil-4H-1,2,4-triazol(300 mg), cianeto de zinco (100 mg), pó de zinco (33 mg), 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno(94 mg), tris(díbenzilidenoacetona)dipaládio(0) (82 mg) e N,N-dimetilacetamida (3 ml) foiagitada a 80°C durante 80 horas e depois esfriada até a temperatura ambiente. Clorofórmioe uma solução aquosa de amônia foram adicionados a esta para realizar a operação deseparação de camada. A camada orgânica foi seca e depois concentrada. O resíduo foipurificado por cromatografia em coluna em gel de sílica (acetato de etila-clorofórmio = 30:70a 70:30), e o sólido resultante foi lavado com éter, desse modo obtendo 40 mg de 5-[1-(4,5-diciclopropil-4H-1,2,4-tríazol-3-il)-1-metiletil]tiofeno-3-carbonitrila como um sólido branco.
Exemplo 20
N-Clorossuccinimida (230 mg) foi adicionado na temperatura ambiente a umamistura de 3,4-diciclopropil-5-[1 -metil-1 -(1H-pirrol-1 -il)etil]-4H-1,2,4-triazol (210 mg ) e THF(20 ml), seguido por agitação a 60°C durante 3 horas e concentração sob uma pressãoreduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica (clorofórmio-metanol = 200:1), e cloreto de hidrogênio-dioxano 4 M foi adicionado a uma solução de éterdo resíduo resultante, seguido por agitação durante 30 minutos. O sólido precipitado foicoletado por filtração para obter 47 mg de cloridreto de 3,4-diciclopropil-5-[1-(2,5-dicloro-1H-pirrol-1-il)-1-metiletil]-4H-1,2,4-triazol como um sólido incolor.
Exemplo 21
N-Clorossuccinimida (820 mg) foi adicionado na temperatura ambiente a umamistura de 3,4-diciclopropil-5-[1-metil-1-(1H-pirrol-1-il)etil]-4H-1,2,4-triazol (500 mg ) e THF(20 ml), seguido por agitação a 60 0C durante 3 horas e concentração sob uma pressãoreduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica (clorofórmio-metanol 200:1), e um cloreto de hidrogênio-dioxano 4 M foi adicionado a uma solução deéter do resíduo resultante, seguido por agitação durante 20 minutos. O sólido precipitado foicoletado porfiltração para obter 18 mg de cloridreto de 3,4-diciclopropil-5-[1-(2,5-dicloro-1H-pirrol-1 -il)-1 -metiletil]-4H-1,2,4-triazol como um sólido incolor.
Exemplo 22
Em uma atmosfera de nitrogênio, trietilamina (0,59 ml), trifluoro(vinil) borato depotássio (456 mg) e complexo de [1,1-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(ll)diclorometano (116 mg) foram adicionados a uma solução de n-propanol (20 ml) de 3-[1-(5-bromo-2-tienil)-1-metiletil]-4,5-diciclopropil-4H-1,2,4-triazol (1,0 g), seguido por agitação a110 0C durante 15 horas. Depois de confirmar a conclusão da reação, o solvente foievaporado sob uma pressão reduzida, e água foi adicionada, seguido por extração comclorofórmio. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa de cloreto de sódiosaturada e depois seca em sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob umapressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica(clorofórmio-metanol = 100:0 a 95:5) e lavado com éter diisopropílico para obter 3,4-diciclopropil-5-[1-metil-1-(5-vinil-2-tieniletil]-4H-1,2,4-triazol (591 mg) como um sólidoamarelo claro.
Exemplo 23
Em uma atmosfera de nitrogênio, Ν,Ν,Ν',Ν'-tetrametiletilenodiamina (2,4 ml) foiadicionado a uma solução de THF (30 ml) de 3,4-diciclopropil-5H-metil-1-(2-tienil)etil]-4H-1,2,4-triazol (2,82 g), e solução de n-butil lítio-n-hexano (1,6 M, 7,5 ml) foi adicionada àsgotas a este a -78 °C, seguido por agitação, como tal, durante 1 hora. Uma solução de THFde DMF (1,86 ml) foi adicionada às gotas à solução de reação, seguido por agitação durante1 hora nestas circunstâncias. A solução de reação foi vertida em água, seguido por extraçãocom clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa de cloreto desódio saturada e seca em sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob umapressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica(clorofórmio-metanol = 100:0 a 95:5) e lavado com éter diisopropílico para obter 5-[1-(4,5-diciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metiletilitiofeno-2-carbaldeído (1,61 g) como um sólidoincolor.
Exemplo 24
3-[1 -(5-Bromo-2-tienil)-1-metiletil]-4-ciclopropil-5-(3-metilenociclobutil)-4H-1,2,4-triazol (101 mg) foi dissolvido em diclorometano (20 ml), e ozônio foi moldado por soproneste a -78 cC durante 5 minutos usando um ozonizador. Quando a solução de reaçãomudou para azul claro, oxigênio foi moldado por sopro nesta durante 5 minutos, e nitrogêniodurante 10 minutos, e sulfóxido de dimetila (60 μΙ) foi adicionado a esta, seguido poragitação na temperatura ambiente durante 30 minutos. A solução de reação foi lavada comsalmoura saturada. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e depoisconcentrada sob uma pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia emcoluna em gel de sílica (metanol-clorofórmio = 2:98). O sólido resultante foi lavado com éterdiisopropílico para obter 3-{5-[1-(5-bromo-2-tienil)-1-metiletil]-4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-iljciclobutanona (43,4 mg) como um sólido amarelo claro.
Exemplo 25
Um complexo de dimetoxietilamino de trifluoreto de enxofre (175 μΙ) foi dissolvidoem diclorometano (10 ml), e sob resfriamento em gelo, 3-{5-[1-(5-bromo-2-tienil)-1-metiletil]-4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il}ciclobutanona (150,5 mg) foi adicionado a este, seguido poragitação na temperatura ambiente durante 3 dias. A solução de reação foi diluída com umasolução aquosa de bicabornato de sódio saturada, seguido por extração com clorofórmio. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e depois concentrada sob uma pressãoreduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica (clorofórmio-metanol = 99:1). O sólido resultante foi dissolvido em acetato de etila (3 ml), e um cloreto dehidrogênio-acetato de etila 4 M (0,1 ml) foi adicionado a este, seguido por agitação natemperatura ambiente durante 30 minutos. A solução de reação foi concentrada sob umapressão reduzida, e o sólido resultante foi lavado com acetato de etila para obter 3-[1-(5-bromo-2-tienil)-1 -metiletil]-4-ciclopropil-5-(3,3-difluorociclobutil)-4H-1,2,4-triazol (43,5 mg)como um sólido branco.
Exemplo 26
10 % de pó de paládio-carbono (30 mg) foi adicionado a uma solução de etanol (5ml) de 3,4-diciclopropil-5-[1-metil-1-(5-vinil-2-tienil)etil]-4H-1,2,4-triazol (278 mg) em umaatmosfera de nitrogênio, seguido por agitação vigorosa durante 4 horas em uma atmosferade hidrogênio. Depois da conclusão da reação, o líquido de reação foi filtrado através decelite, e o solvente foi evaporado sob uma pressão reduzida. Recristalizando-se o resíduocom éter isopropílico, obteve-se 3,4-diciclopropil-5-[1-(5-etil-2-tienil)-1-metiletíl]-4H-1,2,4-triazol (207 mg) como cristais amarelos claros.
Exemplo 27
Cloreto de tionila (0,125 ml) foi adicionado a 0 0C a uma solução de dicloroetano(10 ml) de DMF (0,13 ml), seguido por agitação na temperatura ambiente durante 15minutos. Depois, uma solução de dicloroetano (5 ml) de 3,4-diciclopropil-5-[1-metil-1-(1H-pirrol-1-il)etil]-4H-1,2,4-triazol (400 mg) foi adicionada a esta a 0 °C, seguido por agitação a70 °C durante 3 horas. Clorofórmio, uma solução aquosa de hidróxido de sódio 1 M e águaforam adicionados ao líquido de reação para realizar a operação de separação de camada.A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa de cloreto de sódio saturada, secaem sulfato de magnésio anidro, e depois concentrada sob uma pressão reduzida. O resíduofoi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica (clorofórmio-metanol = 100:1) efabricado em pó em éter dietílico, desse modo obtendo 1-[1-(4,5-diciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metiletil]-1H-pirrol-2-carbaldeído (225 mg) como um sólido incolor.
Exemplo 28
Trietilsilano (0,37 ml) foi adicionado a uma solução de ácido trifluoroacético (4 ml)de 1 -[1 -(4,5-diciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1 -metiletil]-1 H-pirrol-2-carbaldeído (220 mg),seguido por agitação na temperatura ambiente durante 16 horas. O líquido de reação foivertido em uma mistura de clorofórmio, uma solução aquosa de hidróxido de sódio 1 M eágua para realizar uma operação de separação de camada. A camada orgânica foi lavadacom uma solução aquosa de cloreto de sódio saturada, seca em sulfato de magnésio anidro,e depois concentrada sob uma pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografiaem coluna em gel de sílica (clorofórmio-metanol = 100:1) e fabricado em pó em éter dietílico,desse modo obtendo {1-[1-(4,5-diciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metiletil]-1H-pirrol-2-il}metanol (38 mg) como um sólido incolor.
Exemplo 29
Uma mistura de 1-[1-(4,5-diciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metiletil]-1H-pirrol-2-carbaldeído (200 mg), dietileno glicol (10 ml) e hidrazina monoidratada (0,1 ml) foi agitada a130 °C durante 1 hora e 30 minutos, e depois hidróxido de potássio (118 mg) foi adicionadoa esta, seguido por agitação a 170 °C durante 2 horas. A solução de reação foi adicionadaao clorofórmio e água para realizar a operação de separação de camada. A camadaorgânica foi lavada com uma solução aquosa de cloreto de sódio saturada, seca em sulfatode magnésio anidro, e depois concentrada sob uma pressão reduzida. O resíduo foipurificado por cromatografia em coluna em gel de sílica (clorofórmio-metanol = 100:1) efabricado em pó e lavado com n-hexano, desse modo obtendo 3,4-diciclopropil-5-[1 -metil-1 -(2-metil-1 H-pirrol-1 -il)etil]-4H-1,2,4-triazol (80 mg) como um sólido incolor.
Exemplo 30
Uma mistura de 1-[1-(4,5-diciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metiletil]-1H-pirrol-2-carbaldeído (900 mg), cloridreto de hidroxilamina (242 mg), carbonato de potássio (481 mg)e DMF (20 ml) foi agitada a 120 °C durante 20 horas, e depois anidrido acético (1,31 ml) foiadicionado a esta, seguido por agitação a 120 °C durante 5 horas. O líquido de reação foivertido em uma mistura de clorofórmio, uma solução aquosa de hidróxido de sódio 1 M eágua para realizar a operação de separação de camada. A camada orgânica foi lavada comuma solução aquosa de cloreto de sódio saturada, seca em sulfato de magnésio anidro, edepois concentrada sob uma pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografiaem coluna em gel de sílica (clorofórmio-metanol = 100:1), e fabricado em pó e lavado com n-hexano, desse modo obtendo 1-[1-(4,5-diciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metiletil]-1H-pirrol-2-carbonitrila (476 mg) como um sólido amarelo claro.
Exemplo 31 e 32
2-Metóxi-N-(2-metoxietil)-N-(trifluoro^4-sulfanil)etanamina foi adicionado sobresfriamento em gelo a uma solução de diclorometano de 5-[1-(4,5-diciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metiletil]tiofeno-2-carbaldeído (250 mg), seguido por agitação na temperaturaambiente durante 25 horas. Dicloroetano (5 ml) foi adicionado a esta, seguido por agitação a80 °C durante 15 horas. Uma solução aquosa de bicabornato de sódio saturada foiadicionada à solução de reação, seguido por extração com clorofórmio. A camada orgânicafoi lavada com uma solução aquosa de cloreto de sódio saturada, seca em sulfato demagnésio anidro, e depois o solvente foi evaporado sob uma pressão reduzida. O resíduofoi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica (clorofórmio-metanol = 100:0 a95:5) e lavado com éter diisopropílico. O sólido resultante (189 mg) foi dissolvido emmetanol (5 ml), e boroidreto de sódio (20 mg) foi adicionado este sob resfriamento em gelo,seguido por agitação a 0 0C durante 45 minutos. Depois da confirmação da conclusão dareação, uma solução aquosa de ácido clorídrico 1 M (5 ml) foi adicionada a esta, e osolvente foi evaporado sob uma pressão reduzida. Uma solução aquosa de hidróxido desódio 1 M (5 ml) foi adicionada ao resíduo, seguido por extração com clorofórmio. A camadaorgânica foi lavada com uma solução aquosa de cloreto de sódio saturada, seca em sulfatode magnésio anidro, e depois o solvente foi evaporado sob uma pressão reduzida. Oresíduo foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica (clorofórmio-metanol =100:0 a 95:5) para obter produtos de polaridade baixa e polaridade alta. Lavando-se osprodutos respectivos com éter diisopropílico, obteve-se 3,4-diciclopropil-5-{1-[5-(difluorometil)-2-tienil]-1 -metiletil}-4H-1,2,4-triazol (87 mg) (Exemplo 31) do produto depolaridade baixa, e {5-[1-(4,5-diciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metiletil]-2-tienil}metanol(23 mg) (Exemplo 32) do produto de polaridade alta.
Exemplo 33
Boroidreto de sódio (45 mg) foi adicionado a uma solução mista de 1-[1-(5-cicloeptil-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metiletil]-1H-pirrol-3-carbaldeído (370 mg) e metanol(5 ml), seguido por agitação na temperatura ambiente durante 1 hora. Uma solução aquosade ácido clorídrico 1 M (2 ml) foi adicionada à solução de reação, seguido por agitaçãodurante 10 minutos. Uma solução aquosa de hidróxido de sódio 1 M (2 ml), clorofórmio eágua foram adicionados a esta para realizar a operação de separação de camada. Acamada orgânica foi lavada com uma solução aquosa de cloreto de sódio saturada, seca emsulfato de magnésio anidro, e depois o solvente foi evaporado sob uma pressão reduzida. Oresíduo foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica (clorofórmio-metanol =50:1) para obter um produto oleoso. Um cloreto de hidrogênio-acetato de etila 4 M foiadicionado a uma solução de acetato de etila deste produto, seguido por agitação durante30 minutos. O sólido formado foi coletado por filtração para obter cloridreto de 1-{1-[5-cicloeptil-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metiletil]-1H-pirrol-3-il)metanol (301 mg) como umsólido incolor.
Exemplo 34
Iodometano (16 μΙ) foi adicionado a uma mistura de cloridreto de {1-[1-(5-cicloeptil-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metiletil]-1H-pirrol-3-il}metanol (100 mg), hidreto de sódio (27mg) e DMF (6,7 ml), seguido por agitação na temperatura ambiente durante 5 horas. Asolução de reação foi vertida em uma mistura de clorofórmio e água para realizar aoperação de separação de camada. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosade cloreto de sódio saturada, seca em sulfato de magnésio anidro, e depois concentradasob uma pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em gel desílica (clorofórmio-metanol = 50:1) para obter um produto oleoso (60 mg). Um cloreto dehidrogênio-acetato de etila 4 M foi adicionado a uma solução de acetato de etila desteproduto, seguido por agitação durante 30 minutos. O sólido formado foi coletado por filtraçãopara obter cloridreto de 3-cicloeptil-5-{1-[3-(metoximetil)-1H-pirrol-1-il]-1-metiletil}-4-metil-4H-1,2,4-triazol (37 mg) como um sólido incolor.
Exemplo 35
3-[1 -(5-Bromo-2-tienil)-1-metiletil]-5-ciclopropil-4-(2-feniletil)-4H-1,2,4-triazol (88 mg)e cianeto de cobre(l) (95 mg) foram colocados em suspensão em N-metilpirrolidona (0,5 ml),seguido por agitação a 200 0C durante 60 minutos usando um dispositivo de reação demicroondas (fabricado pela Biotage). O líquido de reação foi esfriado até a temperaturaambiente, e água e uma solução aquosa de hidróxido de sódio 1 M foram adicionados,seguido por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi seca em sulfato demagnésio anidro, e o solvente foi evaporado sob uma pressão reduzida. O resíduo foipurificado por cromatografia em coluna em gel de sílica (clorofórmio-metanol = 98:2), e asubstância oleosa resultante foi novamente purificada por cromatografia em coluna em gelde sílica (acetato de etila) para obter uma substância oleosa. A substância oleosa resultantefoi dissolvida em acetato de etila, um cloreto de hidrogênio-acetato de etila 4 M (1 ml) foiadicionado a esta, e o solvente foi evaporado sob uma pressão reduzida. Lavando-se osólido resultante com éter diisopropílico, obteve-se cloridreto de 5-{1-[ciclopropil-4-(2-feniletil)-4H-1,2,4-triazol-3-il-1-metiletil}tiofeno-2-carbonitrila (15 mg) como um sólido branco.
Exemplo 36
Uma mistura de 2-(4,5-diciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)propano-2-amina (300 mg),anidrido 3-bromoftálico (363 mg), clorofórmio (3 ml) e ácido acético (3 ml) foi agitada a 100°C durante 2 horas usando um dispositivo de reação de microondas (fabricado pelaBiotage). Clorofórmio, uma solução aquosa de hidróxido de sódio 1 M e água foramadicionados à solução de reação para realizar a operação de separação de camada. Acamada orgânica foi lavada com uma solução aquosa de cloreto de sódio saturada, seca emsulfato de magnésio anidro, e depois concentrada sob uma pressão reduzida. O resíduo foipurificado por cromatografia em coluna em gel de sílica (clorofórmio-metanol 100:1) paraobter um produto. Lavando-se este produto com hexano, obteve-se 5-bromo-2-[1-(4,5-diciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metiletil]-1H-isoindol-1,3(2H)diona (362 mg) como umsólido incolor.
Exemplo 37
3,4-Diciclopropil-5-{1-metil-1-[5-(trifluorometil)-2-tienil]etil}-4H-1,2,4-triazol (231 mg)foi dissolvido em THF (5 ml), e solução de terc-butil lítio-n-pentano 1,42 M (0,57 ml) foiadicionada a este -78 °C, seguido por agitação a -78 °C durante 30 minutos. DMF (80 μΙ) foiadicionado à solução de reação, seguido por agitação durante 15 horas com elevação demaneira espontânea até a temperatura ambiente. A solução de reação foi diluída com água,seguido por extração com acetato de etila. O resíduo foi purificado por uma HPLCpreparativa (nome da coluna: Mightysil RP-18 GP 250-20 (5 mm); eluente: 0,08 % de ácidofórmico-acetonitrila-água = 0,08:50:50), e depois diluído com uma solução aquosa debicabornato de sódio saturada, seguido por extração com acetato de etila. A camadaorgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e depois concentrada sob uma pressãoreduzida para obter 5-[1-(4,5-diciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metiletil]-2-(trifluorometil)tiofeno-3-carbaldeído (40,9 mg) como um xarope incolor.
5-[1 -(4,5-Diciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1 -metiletil]-2-(trifluorometil)tiofeno-3-carbaldeído (40,9 mg) foi dissolvido em etanol (3 ml), e cloridreto de hidroxilamina (31:5 mg)e trietilamina (62 μΙ) foram adicionados, seguido por aquecimento sob refluxo durante 15horas enquanto da agitação. A solução de reação foi concentrada sob uma pressãoreduzida, diluída com uma solução aquosa de bicabornato de sódio saturada, seguido porextrações três vezes com clorofórmio. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódioanidro e depois concentrada sob uma pressão reduzida. O resíduo resultante foi dissolvidoem diclorometano (3 ml), e trietilamina (62 μΙ) e anidrido trifluorometanossulfônico (36 μΙ)foram adicionados a -78 0C, elevando-se espontaneamente até a temperatura ambiente,seguido por agitação durante 5 horas. A solução de reação foi diluída com uma soluçãoaquosa de bicabornato de sódio saturada, seguido por extração com clorofórmio. A camadaorgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e depois concentrada sob uma pressãoreduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica (clorofórmio-metanol = 98:2). O sólido resultante foi diluído com acetato de etila, e cloreto de hidrogênio-acetato de etila 4 M (0,2 ml) foi adicionado, seguido por concentração sob uma pressãoreduzida. Lavando-se o sólido resultante com éter diisopropílico, obteve-se cloridreto de 5-[1 -(4,5-diciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1 -metiletil]-2-(trifluorometil)tiofeno-3-carbonitrila(35,4 mg) como um sólido branco.
Exemplo 38
2-(5-Cloro-2-tienil)-N-ciclopropil-2-metilpropanamida (1,33 g) foi dissolvido emclorofórmio (20 ml), e cloreto de tionila (2,00 ml) e DMF (50 μΙ) foram adicionados, seguidopor agitação a 60 0C durante 1 hora, e depois submetidos à azeotropia de tolueno. Oresíduo foi dissolvido em tolueno (20 ml), 1-hidroxiciclopropanocarboidrazida (575 mg) foiadicionado, seguido por agitação durante a noite a 80 °C. Depois, DMF (3 ml) foi adicionado,seguido por agitação a 110 0C durante 3 horas. O líquido de reação foi esfriado até atemperatura ambiente, diluído com acetato de etila, lavado com água, uma solução aquosade hidróxido de sódio 1 M, uma solução aquosa de ácido cítrico e salmoura saturada nestaordem, e depois seco em sulfato de magnésio anidro. O solvente foi concentrado sob umapressão reduzida, e o resíduo resultante foi lavado com éter diisopropílico para obter 1 -{5-[1 -(5-cloro-2-tienil)-1-metiletil]-4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il}ciclopropanol (532 mg) comoum sólido branco.
Exemplo 39
1 -{5-[1 -(5-Cloro-2-tienil)-1 -metiletil]-4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il}ciclopropanol(495 mg) foi dissolvido em dicloroetano (10 ml), e 2-metóxi-N-(2-metoxietil)-N-(trifluoro^4-sulfanil)etanamina (0,845 ml) foi adicionado sob resfriamento em gelo, seguido por agitaçãona temperatura ambiente durante 3 dias. Uma solução aquosa de hidróxido de sódio 1 M foiadicionada à solução de reação, seguido por extração com clorofórmio. A camada orgânicafoi seca em sulfato de magnésio anidro, o solvente foi concentrado sob uma pressãoreduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica (n-hexano-acetato de etila = 2:1). Lavando-se o sólido resultante com hexano, obteve-se 3-[1-(5-cloro-2-tienil)-1-metiletil]-4-ciclopropil-5-(1-fluorociclopropil)-4H-1,2,4-triazol (42 mg) como umsólido branco.
Exemplo 40
3-[1-(4-Bromo-2-tienil)-1-metiletil]-4,5-diciclopropil-4H-1,2,4-triazol (1,00 g),trifluoroacetato de sódio (3,86 g) e iodeto de cobre(l) (2,70 g) foram dissolvidos em 1-metil-2-pirrolidona (40 ml), seguido por agitação a 180 0C durante 2 horas em uma atmosfera denitrogênio. O líquido de reação foi esfriado até a temperatura ambiente, e água foiadicionada, seguido por extração com acetato de etila. A substância oleosa resultante foipurificada por cromatografia em coluna em gel de sílica, e o sólido resultante foi lavado comhexano e ainda recristalizado a partir de hexano-acetato de etila para obter 3,4-diciclopropil-5-{l-metil-1-[4-(trifluorometil)-2-tienil]etil]-4H-1,2,4-triazol (130 mg) como um sólido branco.
Exemplo 41
Cloreto de tionila (3,5 ml) e DMF (74 μΙ) foram adicionados na temperaturaambiente a uma solução de clorofórmio (30 ml) de N-ciclopropil-2-metil-2-(2-tienil)propanamida (2 g), seguido por agitação a 60 0C durante 1 hora. O líquido de reaçãofoi evaporado sob uma pressão reduzida, e depois tolueno (40 ml) e hidrazida fórmica (630mg) foram adicionados ao resíduo. Depois da agitação do líquido de reação a 70 cC durante20 horas, clorofórmio e solução aquosa de hidróxido de sódio 1 M foram adicionados a estepara realizar a operação de separação de camada. A camada orgânica foi lavada com umasolução aquosa de cloreto de sódio saturada, seca em sulfato de magnésio anidro, e depoisevaporada sob uma pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em colunaem gel de sílica (clorofórmio-metanol = 100:1) para obter o produto. Lavando-se esteproduto com hexano, 565 mg de 4-ciclopropil-3-[1 -metil-1 -(2-tienil)etil]-4H-1,2,4-triazol foiobtido como um sólido incolor.
Exemplo 42
Uma solução de terc-butil lítio-n-pentano 1,42 M (0,31 ml) foi adicionada às gotas a-70 °C a uma solução de THF de 3,4-diciclopropil-5-[1-metil-1-(3-tienil)etil]-4H-1,2,4-triazol(100 mg), seguido por agitação na mesma temperatura durante 30 minutos. Depois, DMF(42 μΙ) foi adicionado, seguido por temperatura gradual, elevando-se até a temperaturaambiente. O líquido de reação foi esfriado usando um banho de gelo, a reação foi concluídaadicionando-se água, e éter dietílico foi adicionado, seguido por operação de separação decamada. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, seca em sulfato demagnésio anidro, e depois concentrada sob uma pressão reduzida. Purificando-se o resíduopor uma cromatografia em camada fina, 5-[1-(4,5-diciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metiletil]-tiofeno-2-carbaldeído (33 mg) foi obtido.
2-Metóxi-N-(2-metoxietil)-N-(trifluoro^4-sulfanil)etanamina (0,1 ml) foi adicionado auma solução de dicloroetano de 5-[1-(4,5-diciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metiletil]-tiofeno-2-carbaldeído (33 mg), seguido por agitação a 60 0C durante 18 horas. A solução dereação foi adicionada a uma solução aquosa de bicabornato de sódio saturada esfriada emgelo, seguido por extração com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com uma soluçãoaquosa de bicabornato de sódio saturada e uma solução aquosa de cloreto de sódiosaturada e seca em sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob uma pressãoreduzida. O resíduo foi purificado por uma cromatografia em camada fina (clorofórmio-metanol = 95:5). O sólido resultante (11 mg) foi dissolvido em acetato de etila (0,2 ml),cloreto de hidrogênio-acetato de etila 4 M (10 μΙ) e éter diisopropílico foi adicionado a este, eos cristais precipitados foram coletados por filtração e lavados com éter diisopropílico paraobter 4,9 mg de cloridreto de 3,4-diciclopropil-5-{1-[5-(difluorometil)-3-tienil]-1-metiletil}-4H-1,2,4-triazol como um sólido incolor.
Exemplo 43
3-Bromo-5-[1-(5-bromo-2-tienil)-1-metiletil]-4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol (60 mg) eetóxido de sódio (52 mg) foram dissolvidos em etanol (2 ml), seguido por agitação a 150 0Cdurante 30 minutos (pressão interna de 7 bar) usando um dispositivo de reação demicroondas (fabricado pela Biotage). A solução de reação foi diluída com etanol (10 ml), eneutralizada com AMBERLYST (nome comercial registrado) A-26, seguido por separaçãopor filtração. O filtrado foi concentrado sob uma pressão reduzida, e o resíduo foi diluídocom clorofórmio e lavado com salmoura saturada. A camada orgânica foi seca em sulfato desódio anidro e depois concentrada sob uma pressão reduzida, e o resíduo foi purificado poruma cromatografia em camada fina preparativa(clorofórmio-metanol = 19:1) para obter 3-[1-(5-bromo-2-tienil)-1-metiletil]-4-ciclopropil-5-etóxi-4H-1,2,4-triazol (30,6 mg) como um sólidobranco.
Exemplo 44
Uma mistura de 3,4-diciclopropil-5-[1-metil-1-(1H-pirrol-1-il)etil]-4H-1,2,4-triazol (600mg), DMF (10 ml), carbonato de potássio (1,21 g) e 1,2-bis(bromometil)benzeno (768 mg) foiagitada a 60°C durante 2 horas e a 100°C durante 16 horas. Clorofórmio e água foramadicionados ao líquido de reação, seguido por uma operação de separação de camada. Acamada orgânica foi lavada com uma solução aquosa de cloreto de sódio saturada. Acamada orgânica foi seca em sulfato de magnésio anidro e depois concentrada sob umapressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica(clorofórmio-metanol = 100:1) para obter o produto. Lavando-se o produto resultante comhexano, obteve-se 2-[1 -(4,5-diciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1 -metiletil]isoindolin-1 -ona(205 mg).
Exemplo 45
Cloridreto de 3-{3-[1-(5-bromo-2-tienil)-1-metiletil]-5-ciclopropil-4H-1,2,4- triazol-4-iljpropanoato de etila (150 mg) foi colocado em suspensão em etanol (3 ml), um hidróxido desódio 1 M (0,84 ml) foi adicionado, seguido por agitação na temperatura ambiente durante 1hora. O líquido de reação foi concentrado sob uma pressão reduzida e neutralizado comuma solução aquosa de ácido clorídrico 1 M, seguido por extração com clorofórmio. Acamada orgânica foi seca em sulfato de magnésio anidro, e o solvente foi evaporado sobuma pressão reduzida. O sólido resultante foi lavado com éter diisopropílico, colocado emsuspensão em acetato de etila, e um cloreto de hidrogênio-acetato de etila 4 M (2 ml) foiadicionado, seguido por concentração sob uma pressão reduzida. Lavando-se o sólidoresultante com acetato de etila e éter dietílico nesta ordem, obteve-se cloridreto do ácido 3-{3-[1-(5-bromo-2-tienil)-1-metiletil]-5-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-4-il}propanóico (60 mg) comoum sólido branco.
Exemplo 46
2-Metil-2-buteno (282 μl), diidrogenofosfato de sódio, (103 mg) e clorito de sódio(98 mg) foram adicionados nesta ordem a uma solução mista de terc-butanol-água (2:1, 7,5ml) de 5-[1-(4,5-diciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metiletil]tiofeno-2-carbaldeído (200 mg),seguido por agitação na temperatura ambiente durante 2 dias. Depois, 2-metil-2-buteno (141μΙ), diidrogenofosfato de sódio (56 mg) e clorito de sódio (60 mg) foram ainda adicionados aesta, seguido por agitação na temperatura ambiente durante 1 dia. O solvente foi evaporadosob uma pressão reduzida, uma solução aquosa de bicabornato de sódio saturada foiadicionada, seguido por lavagem com éter dietílico. Uma solução aquosa de ácido clorídrico1 M e cloreto de sódio foram adicionados à camada aquosa, o pH foi ajustado ao pH = 5,seguido por extração com clorofórmio. A extração foi realizada 4 vezes até o ácidocarboxílico extinguir-se da camada de água. A camada orgânica foi lavada com uma soluçãoaquosa de cloreto de sódio saturada e seca em sulfato de magnésio anidro. Depois, osolvente foi evaporado sob uma pressão reduzida. O sólido resultante foi lavado com éterdiisopropílico, e acetato de etila (5 ml) e um cloreto de hidrogênio-acetato de etila 4 M (250μΙ) foram adicionados. Os cristais precipitados foram coletados por filtração e lavados comacetato de etila para obter cloridreto do ácido 5-[1-(4,5-diciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metiletil]tiofeno-2-carboxílico (186 mg) como cristais incolores.
Exemplo 47
4-(4-Metil-5-{1 -metil-1 -[5-(trifluorometil)-2-tienil]etil}-4H-1,2,4-triazol-3-il)piperidino-1 -carboxilato de terc-butila (402 mg) foi dissolvido em etanol (10 ml), uma solução de cloretode hidrogênio-acetato de etila 4 M (1,0 ml) foi adicionada, seguido por agitação natemperatura ambiente durante 15 horas. A agitação foi ainda realizada a 60 0C durante 4horas. O líquido de reação foi concentrado sob uma pressão reduzida, e o sólido resultantefoi lavado com acetato de etila para obter diidrocloreto de 4-(4-metil-5-{1 -metil-1 -[5-(trifluorometil)-2-tienil]etil}-4H-1,2,4-triazol-3-il)piperidina (377,5 mg) como um sólido branco.
Da mesma maneira como nos Exemplos 1 a 47 acima mencionados, os Exemplos48 a 284 que são mostrados mais tarde nas Tabelas 22 a 59 foram produzidos usandomateriais de partida correspondentes. Estruturas e dados fisicoquímicos dos compostos doExemplo são mostrados nas Tabelas 22 a 74.
Além disso, estruturas de outros compostos da presente invenção são mostradasnas Tabelas 75 a 82 que são descritas mais tarde. Estas podem ser facilmente produzidaspelo uso dos métodos de produção acima mencionados e os métodos descritos nosExemplos, ou os métodos óbvios àqueles habilitados na técnica, ou métodos modificadosdestes.Tabela 2
<table>table see original document page 46</column></row><table>Tabela 3
<table>table see original document page 47</column></row><table>
Tabela 4
<table>table see original document page 47</column></row><table>
Tabela 5
<table>table see original document page 47</column></row><table><table>table see original document page 48</column></row><table>
Tabela 6
<formula>formula see original document page 48</formula>
<table>table see original document page 48</column></row><table>
Tabela 7
<formula>formula see original document page 48</formula>
<table>table see original document page 48</column></row><table><table>table see original document page 49</column></row><table><table>table see original document page 50</column></row><table>
Tabela 9
<table>table see original document page 50</column></row><table>
Tabela 10
<table>table see original document page 50</column></row><table><table>table see original document page 51</column></row><table>
Tabela 11
<table>table see original document page 51</column></row><table>Tabela 12
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<table>table see original document page 52</column></row><table>
Tabela 13
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<table>table see original document page 52</column></row><table>
Tabela 14
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<table>table see original document page 52</column></row><table>
Tabela 15
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<table>table see original document page 52</column></row><table>Tabela 16
<table>table see original document page 53</column></row><table>
Tabela 17
<table>table see original document page 53</column></row><table><table>table see original document page 54</column></row><table> Tabela 18
<table>table see original document page 54</column></row><table><table>table see original document page 55</column></row><table>
Tabela 19
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<table>table see original document page 55</column></row><table>
Tabela 20
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<table>table see original document page 55</column></row><table>Tabela 21
<table>table see original document page 56</column></row><table>
Tabela 22
<table>table see original document page 56</column></row><table><table>table see original document page 57</column></row><table>
Tabela 23
<table>table see original document page 57</column></row><table><table>table see original document page 58</column></row><table><table>table see original document page 59</column></row><table>
Tabela 25
<table>table see original document page 59</column></row><table><table>table see original document page 60</column></row><table><table>table see original document page 61</column></row><table> Tabela 27
<table>table see original document page 61</column></row><table><table>table see original document page 62</column></row><table>Tabela 29
<table>table see original document page 63</column></row><table>Tabela 30
<table>table see original document page 64</column></row><table>Tabela 31
<table>table see original document page 65</column></row><table>Tabela 32
<table>table see original document page 66</column></row><table><table>table see original document page 67</column></row><table>
Tabela 33
<table>table see original document page 67</column></row><table>Tabela 34
<table>table see original document page 68</column></row><table>Tabela 35
<table>table see original document page 69</column></row><table>Tabela 36
<table>table see original document page 70</column></row><table>Tabela 37
<table>table see original document page 71</column></row><table><table>table see original document page 72</column></row><table>
Tabela 38
<table>table see original document page 72</column></row><table>Tabela 39
<table>table see original document page 73</column></row><table>Tabela 40
<table>table see original document page 74</column></row><table>Tabela 41
<table>table see original document page 75</column></row><table><table>table see original document page 76</column></row><table>
Tabela 42
<table>table see original document page 76</column></row><table>Tabela 43
<table>table see original document page 77</column></row><table>Tabela 44
<table>table see original document page 78</column></row><table>Tabela 45
<table>table see original document page 79</column></row><table><table>table see original document page 80</column></row><table>
Tabela 46
<table>table see original document page 80</column></row><table>Tabela 47
<table>table see original document page 81</column></row><table>Tabela 48
<table>table see original document page 82</column></row><table>Tabela 49
<table>table see original document page 83</column></row><table>Tabela 50
<table>table see original document page 84</column></row><table>Tabela 51
<table>table see original document page 85</column></row><table><table>table see original document page 86</column></row><table>
Tabela 52
<table>table see original document page 86</column></row><table>Tabela 53
<table>table see original document page 87</column></row><table>Tabela 54
<table>table see original document page 88</column></row><table>Tabela 55
<table>table see original document page 89</column></row><table>Tabela 56
<table>table see original document page 90</column></row><table>Tabela 57
<table>table see original document page 91</column></row><table>Tabela 58
<table>table see original document page 92</column></row><table>Tabela 59
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Tabela 60
<table>table see original document page 93</column></row><table><table>table see original document page 94</column></row><table>
Tabela 61
<table>table see original document page 94</column></row><table><table>table see original document page 95</column></row><table><table>table see original document page 96</column></row><table><table>table see original document page 97</column></row><table><table>table see original document page 98</column></row><table>
Tabela 65
<table>table see original document page 98</column></row><table><table>table see original document page 99</column></row><table><table>table see original document page 100</column></row><table>
Tabela 67
<table>table see original document page 100</column></row><table><table>table see original document page 101</column></row><table><table>table see original document page 102</column></row><table>
Tabela 69
<table>table see original document page 102</column></row><table><table>table see original document page 103</column></row><table><table>table see original document page 104</column></row><table><table>table see original document page 105</column></row><table><table>table see original document page 106</column></row><table><table>table see original document page 107</column></row><table>
Tabela 74
<table>table see original document page 107</column></row><table>
Tabela 75
<table>table see original document page 107</column></row><table><formula>formula see original document page 108</formula>
Tabela 76
<table>table see original document page 108</column></row><table>
Tabela 77
<table>table see original document page 108</column></row><table><table>table see original document page 109</column></row><table>
Tabela 78
<table>table see original document page 109</column></row><table><table>table see original document page 110</column></row><table> Tabela 79
<formula>formula see original document page 110</formula> <table>table see original document page 110</column></row><table>
Tabela 80
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<table>table see original document page 110</column></row><table><table>table see original document page 111</column></row><table>
Tabela 81
<table>table see original document page 111</column></row><table>Tabela 82
<table>table see original document page 111</column></row><table>
APLICABILIDADE INDUSTRIAL
Visto que os compostos da presente invenção têm excelente atividade de 11 β-HSD1 inibitória, eles são úteis como agentes preventivos e terapêuticos para as doenças emque 11P-HSD1 está relacionada, tais como hiperglicemia, resistência à insulina, obesidade,hiperlipidemia, hipertensão, osteoporose, glaucoma, diminuição de função da cognição esemelhantes, particularmente hiperglicemia, resistência à insulina e semelhantes.

Claims (16)

1. Derivado de triazol, CARACTERIZADO pelo fato de que é representado pelafórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste:<formula>formula see original document page 113</formula>[símbolos na fórmula representam os significados seguintes;R1: um grupo heterocíclico ou -N(R0)-R41em que o grupo heterocíclico de R1 pode ser substituído,R0: -H ou alquila inferior,R4: alquila Ci_7, halogênio-alquila inferior, alquila inferior substituído comcicloalquila, cicloalquila, arila, alquileno inferior-arila, alquileno inferior-grupo heterocíclicoaromático, -S(0)2-alquila inferior, -S(0)2-arila, ou -S(0)2-grupo heterocíclico aromático,A e B: os mesmos ou diferentes um do outro e cada um é alquila inferior, ou A e Bem combinação, e junto com o átomo de carbono a que estes são ligados, podem formar umanel cicloalquila que pode ser substituído,R2: alquila inferior, halogênio-alquila inferior, cicloalquila, arila, alquileno inferior-CO2R0, alquileno inferior-cicloalquila, alquileno inferior-arila ou alquileno inferior-grupoheterocíclico aromático, em que o cicloalquila, arila e grupo heterocíclico aromático de R2podem ser substituídos respectivamente,R3: -H1 halogênio, alquila inferior, halogênio-alquila inferior, -OR0, -CO2R01cicloalquila, alquileno inferior-cicloalquila ou um grupo heterocíclico saturado,em que o cicloalquila e um grupo heterocíclico saturado de R3 podem sersubstituídos respectivamente,com a condição queN-[2-(4-clorofenil)etil]-N-metil-1-(5-metil-4-fenil-4H-1,2,4-triazol-3-il)cicloex-2-eno-1 -(5-cloro-2-{3-[1-(dimetilamino)ciclopropil]-5-metil-4H-1,2,4-triazol-4-il}fenil)(2-clorofenil)metanona são excluídos].
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de queR3 é alquila inferior, ou cicloalquila que pode ser substituído.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 2, CARACTERIZADO pelo fato de queAeB são ambos metila; ou o anel formado por A e B em combinação, junto com o átomo decarbono a que estes são ligados é anel ciclobutila ou anel ciclobutenila que pode serrespectivamente substituído.em que o cicloalquila, arila e grupo heterocíclico aromático de R4 podem sersubstituídos respectivamente,amina, e
4. Composto, de acordo com a reivindicação 3, CARACTERIZADO pelo fato de queR1 é um anel heterocíclico aromático que pode ser substituído.
5. Composto, de acordo com a reivindicação 4, CARACTERIZADO pelo fato de queR2 é alquila inferior, cicloalquila ou alquileno inferior-(arila que pode ser substituído).
6. Composto, de acordo com a reivindicação 5, CARACTERIZADO pelo fato de queR3 é ciclopropila ou ciclobutila que pode ser respectivamente substituído com alquila inferior.
7. Composto, de acordo com a reivindicação 6, CARACTERIZADO pelo fato de queAeB são ambos metila.
8. Composto, de acordo com a reivindicação 7, CARACTERIZADO pelo fato de queR1 é piridila ou tienila que pode ser respectivamente substituído com um grupo selecionadodo grupo que consiste de halogênio, alquila inferior e halogênio-alquila inferior.
9. Composto, descrito de acordo com a reivindicação 8, CARACTERIZADO pelofato de que R2 é ciclopropila ou -(CH2MfeniIa que pode ser substituído com halogênio).
10. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato deque é selecionado do grupo que consiste de- 3-[1 -(5-bromo-2-tienil)-1 -metiletil]-4,5-diciclopropil-4H-1,2,4-triazol,- 2-(1-{5-ciclopropil-4-[2-(2,6-difluorofenil)etil]-4H-1,2,4-triazol-3-il}-1-metiletil)piridina,- 3,4-diciclopropil-5-{1 -metil-1 -[5-(trifluorometil)-2-tienil]etil}-4H-1,2,4-triazol, e- 3,4-diciclopropil-5-{1 -[3-fluoro-5-(trifluorometil)-2-tienil]-1 -metiletil}-4H-1,2,4-triazol,ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
11. Composição farmacêutica, CARACTERIZADA pelo fato de que compreende ocomposto descrito de acordo com a reivindicação 1 ou um sal farmaceuticamente aceitáveldeste e um carregador farmaceuticamente aceitável.
12. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 11,CARACTERIZADA pelo fato de que é um inibidor de 11 β-hidroxiesteróide desidrogenasetipo 1.
13. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 11,CARACTERIZADA pelo fato de que é um agente que melhora a resistência à insulina.
14. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 11,CARACTERIZADA pelo fato de que é um agente para prevenir ou tratar diabetes.
15. Uso do composto, de acordo com a reivindicação 1 ou um salfarmaceuticamente aceitável deste, CARACTERIZADO pelo fato de que é para a fabricaçãode um inibidor de 11 β-hidroxiesteróide desidrogenase tipo 1, um agente que melhora aresistência à insulina ou um agente para prevenir ou tratar diabetes.
16. Método para prevenir ou tratar diabetes, CARACTERIZADO pelo fato de quecompreende administrar uma quantidade eficaz do composto descrito de acordo com areivindicação 1 ou um sal deste a um paciente.
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