EA045482B1

EA045482B1 - Новые модуляторы lxr с бициклическим центральным фрагментом

Info

Publication number: EA045482B1
Application number: EA202092821
Authority: EA
Inventors: Кристиан Геге; Олаф КИНЦЕЛЬ; Ева Хамбрух; Манфред Биркель; Клаус Кремозер; Ульрих Дойшле
Original assignee: Зе Ливер Компани, Инк.
Priority date: 2018-06-28
Filing date: 2019-06-28
Publication date: 2023-11-28

Description

Уровень техники

Печеночные рецепторы X, LXRa (NR1H3) и LXRe (NR1H2), являются членами суперсемейства белков ядерных рецепторов. Оба рецептора образуют гетеродимерные комплексы с ретиноидным рецептором X (RXRa, β или γ) и связываются с элементами отклика LXR (например, с элементами типа DR4), расположенными в промоторных областях LXR-чувствительных генов. Оба рецептора являются факторами транскрипции, которые физиологически регулируются связывающими лигандами, такими как оксистеролы или промежуточные соединения в каскадах биосинтеза холестерина, такие как десмостерол. В отсутствие лиганда гетеродимер LXR-RXR предположительно остается связанным с элементом типа DR4 в комплексе с корепрессорами, такими как NCOR1, что приводит к подавлению соответствующих генов-мишеней. При связывании лиганда агониста, как эндогенного, такого как оксистеролы или промежуточные стероиды, упомянутые выше, так и синтетического фармакологического лиганда, происходит изменение конформации гетеродимерного комплекса, приводящее к высвобождению белков корепрессоров и к рекрутингу белков коактиватора, таких как NCOA1 (SRC1), что приводит к транскрипционной стимуляции соответствующих генов-мишеней. В то время как LXRe экспрессируется в большинстве тканей, LXRa экспрессируется более селективно в клетках печени, кишечника, жировой ткани и макрофагах. Относительная экспрессия LXRa и LXRe на уровне мРНК или белка может варьироваться для разных тканей в пределах одного биологического вида или для разных биологических видов в данной ткани. LXR регулируют обратный транспорт холестерина, т.е. мобилизацию связанного с тканью периферического холестерина в HDL, и оттуда в желчь и экскременты, посредством транскрипционного контроля генов-мишеней, таких как АВСА1 и ABCG1 в макрофагах и ABCG5 и ABCG8 в печени и кишечнике. Это объясняет антиатерогенную активность агонистов LXR в мышиных моделях диетического LDLR-KO. Однако LXR также регулируют транскрипцию генов, участвующих в липогенезе (например, Srebp1c, Scd1, Fasn), которые являются основной причиной стеатоза печени, наблюдаемого после продолжительного лечения агонистами LXR.

Склонность вызывать стеатоз печени является основным препятствием для разработки неселективных агонистов LXR для лечения атеросклероза.

Неалкогольную жировую болезнь печени (NAFLD) считают проявлением метаболического синдрома в печени, и заболеваемость NAFLD распространяется во всем мире со скоростью эпидемии (Estes et al., Hepatology 2018;67:123; Estes et al., J. Hepatol. 2018;69:896). Патологии NAFLD варьируются от доброкачественного и обратимого стеатоза до стеатогепатита (неалкогольного стеатогепатита, NASH), который может развиваться до фиброза, цирроза и потенциально еще дальше, до гепатоцеллюлярного карциногенеза. Классически используют двухстадийную модель для описания прогрессирования NAFLD в NASH, в которой стеатоз печени рассматривают как начальную, первую стадию сенсибилизации к вторичным сигналам (экзогенным или эндогенным), которая приводит к воспалению и повреждению печени (Day et al., Gastroenterology 1998; 114:842). В настоящее время переход от доброкачественной NAFLD в более агрессивное состояние NASH считают многофакторным, причем в различных индивидуальных обстоятельствах разные роли играют генетические факторы, условия окружающей среды, образа жизни и питания. Независимо от этиологии заболевания существует существенная неудовлетворенная медицинская потребность в остановке прогрессирования NAFLD, которая обусловлена губительными последствиями, такими как цирроз печени, гепатоцеллюлярная карцинома или другие формы поражения печени.

Уровни экспрессии LXR тесно связаны со статусом NAFLD. В частности, было показано, что экспрессия LXR коррелирует со степенью отложения жира, а также с воспалением и фиброзом печени у пациентов с NAFLD (Ahn et al., Dig. Dis. Sci. 2014;59:2975). Кроме того, уровни десмостерола в сыворотке и печени увеличены пациентов с NASH, но не у людей с простым стеатозом печени. Десмостерол описан как эффективный эндогенный агонист LXR (Yang et al., J. Biol. Chem. 2006;281:27816). С учетом известного участия LXR как главных регуляторов печеночного липидогенеза и метаболизма жиров, в целом, и вышеупомянутой связи уровней экспрессии LXR со стадией жировой болезни печени, пациенты с NAFLD/NASH должны получать облегчение от блокирования повышенной активности LXR в печени с помощью низкомолекулярных антагонистов или обратных агонистов, которые блокируют активность LXR. При осуществлении этого необходимо соблюдать осторожность, чтобы такие антагонисты или обратные агонисты LXR не взаимодействовали с LXR в периферических тканях или макрофагах во избежание нарушения антиатеросклеротического обратного транспорта холестерина, управляемого LXR в указанных тканях или клетках.

В некоторых публикациях (например, Peet et al., Cell 1998;93:693 and Schultz et al., Genes Dev. 2000; 14:2831) выделена роль LXRa, в частности, в отношении стимуляции липидогенеза и, следовательно, становления NAFLD в печени. В них указано, что за стеатоз печени отвечает, главным образом, LXRa , следовательно, LXRa-специфический антагонист или обратный агонист может быть пригодным или необходимым для индивидуального лечения стеатоза печени. Однако указанные данные получены лишь при сравнении LXRa , LXRe или двойного нокаута у мышей дикого типа в отношении их восприимчивости к развитию стеатоза при питании с высоким содержанием жиров. Они не учитывают существенное различие в относительных уровнях экспрессии LXRa и LXRe в печени людей, в отличие от мышиной

- 1 045482 печени. Тогда как LXRa является преобладающим подтипом LXR в печени грызунов, в печени людей LXRe экспрессируется примерно в такой же, если не в большей степени, чем LXRa (данные из Unigene или других баз данных экспрессии). Это продемонстрировано испытанием селективного агониста LXRe на I фазе клинических испытаний среди людей (Kirchgessner et al., Cell Metab. 2016;24:223), которое привело в началу тяжелого стеатоза печени, несмотря на то, что было показано, что он не активирует человеческий LXRa.

Таким образом, можно предположить, что необходимо исключить существенное предпочтение модулятора LXR, предназначенного для лечения NAFLD или NASH, к конкретному подтипу LXR. Определенная степень селективности к какому-либо подтипу LXR может быть допустима, если фармакокинетический профиль такого соединения в явном виде обеспечивает достаточное воздействие на печень и время пребывания для охвата обоих LXR при клиническом использовании.

Таким образом, для лечения таких заболеваний, как NAFLD или NASH, необходимы модуляторы LXR, которые блокируют LXR гепатоселективным образом, и это может быть достигнуто с помощью гепатотропной фармакокинетики и свойств распределения в ткани, которыми должны обладать такие модуляторы LXR.

Во всех основных типах клеток, изученных до настоящего времени, главным регулятором липидогенеза являются LXR. Раковые клетки также существенно зависят от de novo липидогенеза, и поэтому авторами Flaveny et al. проведены испытания обратного агониста, фармакологически активного соединения SR9243 в раковых клетках и в животных моделях рака (Cancer Cell 2015;28:42). В испытаниях показано, что SR9243 ингибирует липогенез вместе с эффектом гликолиза Варбурга, в целом, и что указанный молекулярный эффект приводит к апоптозу и снижению роста опухоли in vivo.

Уровень техники

В публикации Zuercher et al. впервые описан структурно неродственный третичный сульфонамид GSK2033 как эффективный клеточно-активный антагонист LXR (J. Med. Chem. 2010; 53:3412). Позже описано, что указанное соединение демонстрирует существенную степень неразборчивости, воздействуя на ряд других ядерных рецепторов (Griffett & Burns, Biochem. Biophys. Res. Commun. 2016; 479:424). Указано, что GSK2033 имеет быстрый клиренс (Cl_int>1,0 мл/мин/мг белка) в анализах на микросомах печени крыс и людей, и что такой быстрый печеночный метаболизм GSK2033 исключает его применение in vivo. Следовательно, GSK2033 является ценным химическим зондом только для клеточных исследований LXR.

GSK2033

В WO 2014/085453 описано получение структурно неродственных низкомолекулярных обратных агонистов LXR формулы (А), в дополнение к структуре GSK2033, представленной выше:

SRS238

Пример 9

SR10388

SR9243

В некоторых публикациях, главным образом, той же группы исследователей/авторов изобретения, дополнительно описаны, в частности, следующие соединения из указанной заявки: SR9238 описан как селективный для печени обратный агонист LXR, который подавляет стеатоз печени при парентеральном введении (Griffett et al., ACS Chem. Biol. 2013; 8:559). После омыления сложного эфира SR9238 образуется LXR-неактивное кислотное производное SR10389. Затем указанное соединение оказывает системный эффект. Кроме того, описано, что SR9238 подавляет фиброз в модели NASH, также после парентерального введения (Griffett et al., Mol. Metab. 2015; 4:35). Для родственного SR9243 описано действие на аэробный гликолиз (эффект Варбурга) и липогенез (Flaveny et al., Cancer Cell 2015; 28:42), а данные о подавлении NASH, полученные для SR9238, подтверждены учеными Huang et al. (BioMed Res. Int. 2018; 8071093) с использованием SR9243.

В WO 2003/082802 описаны структурно неродственные агонисты LXR общей формулы (В)

- 2 045482

Во всех примерах кислотосодержащий (гетеро)арильный фрагмент связан с остальной частью молекулы через атом кислорода. Наиболее интересными примерами являются GW3965 (Collins et al. J. Med.

Chem. 2002;45:1963) и клинический кандидат RGX-104 из Rgenix.

В публикации Yu et al. (J. Org. Chem. 2018;83:323) описан синтез 2,3-дизамещенных индолов по

в 3-положении индола следующей схеме реакции. Единственным примером с орто-замещенным арилом является структура С1.

В WO 2016/207217 описаны бициклические производные формулы (D), которые не входят в объем настоящего изобретения, поскольку невозможно наличие -SO₂-связанного остатка для А, который может представлять собой бициклическую структуру, включая индол. Однако описано промежуточное соединение D1 (пример 69, стадия Е), которое является единственным примером с ортозамещенным арилом в 3-положении индола.

где R представляет собой необязательно замещенную гетероциклическую или гетеробициклическую группу, R⁸ выбран из широкого списка заместителей, включая -SO2R⁹. Остаток R⁹ может быть выбран из широкого списка заместителей, включая С₃-С₈-циклоалкил и гетероциклоалкил. Единственными примерами, в которых оба положения, 2- и 3-положение азаиндола, замещены циклическим фрагментом, являются структуры Е1 и Е2.

В WO 2013/111150 описаны производные адамантана формулы (F) в качестве ингибиторов 17βгидроксистероид-дегидрогеназы типа 1

где Ar представляет собой необязательно замещенную C₁-C₁₈-гетероарильную группу, А может представлять собой -SO2- и В может отсутствовать. Не приведены примеры, которые входят в объем настоящего изобретения.

В WO 2013/028999 описаны структуры формулы (G) в качестве потенциальных терапевтических средств для лечения нейропсихиатрических расстройств

- 3 045482 где Z может отсутствовать и А представляет собой кольцевую структуру, например 3-замещенный индол формулы (G1). Здесь R¹⁵ и R¹⁷ могут быть выбраны из необязательно замещенного арильного и гетероарильного фрагмента. Однако для данного случая не представлены примеры.

В WO 2013/012649 описаны азаиндолы формулы (Н) для лечения ВИЧ

1^r5т (^н)

L.-_r7 где линкерный элемент L может представлять собой -SO₂-, R⁵ и R⁶ могут быть независимо выбраны из широкого списка заместителей, включая необязательно замещенный циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил. В большинстве случаев R² представляет собой карбоновую кислоту или ее биоизостер. Не приведены примеры, которые входят в объем настоящего изобретения.

В WO 2010/124793 и WO 2008/132434 описаны азаиндолы формулы (J) в качестве фунгицидов

где R⁴ может быть выбран из широкого списка заместителей, включая необязательно замещенный циклил, гетероциклил, арил и гетероарил. R³ может быть выбран из широкого списка заместителей, включая -SO2R¹², где R¹² также может быть выбран из широкого списка заместителей, включая необязательно замещенный циклил, гетероциклил, арил и гетероарил. Единственным примером, в котором оба положения, 2-и 3-положение азаиндола, замещены циклическим фрагментом, является структура J1.

В WO 2010/010186 описаны ингибиторы киназы JAK формулы (K)

R^3b (CR^4b _R4C)_n

О» ^(к> где кольцо Су выбрано из арила и гетероарила. Если L¹ представляет собой SO₂, n равен 0, R^3a представляет собой, например, незамещенный циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил, и R^3b выбран из необязательно замещенного циклоалкила, гетероциклоалкила, арила или гетероарила, то могут быть сконструированы производные, входящие в объем настоящего изобретения, однако примеры не представлены.

В WO 2009/032116 описаны индолы формулы (L) для лечения вирусных инфекций

где R¹ может быть выбран из широкого списка заместителей, включая -SO2-. Для R² возможны циклические фрагменты (L1-L3), и для R³ возможны циклические фрагменты (L4-L5). В родственных заявках WO 2009/032125 и WO 2009/064848 возможны дополнительные циклические фрагменты для R³. R¹⁰может быть выбран из необязательно замещенного циклоалкила, циклоалкенила, гетероциклоалкила, гетероциклоалкенила, арила и гетероарила. В WO 2009/064852 возможен циклический фрагмент структуры L6 для R³. Во всех заявках отсутствуют примеры, которые входят в объем настоящего изобретения.

В WO 2008/116833 описаны азетидиновые соединения формулы (М) для лечения расстройств, которые восприимчивы к модулированию серотонинового рецептора 5-гидрокситриптамин-6 (5-НТ6)

где X¹ и X² независимо представляют собой N или CR^x. Остаток R^x может быть выбран из широкого списка заместителей, включая необязательно замещенный фенил или С₃-₆-циклоалкил. Остаток А может быть выбран из необязательно замещенного С₃-₆-циклоалкила, арила или гетероарила. Не описаны примеры, в которых оба положения, 2- и 3-положение индола, непосредственно замещены циклическим фрагментом.

В WO 2008/003736 описаны азаиндолы формулы (N)

- 4 045482 где R² и R³ могут независимо содержать насыщенный азотсодержащий гетероциклический фрагмент (например, пиперидин), и m может быть равен 0. В соответствии с пунктом формулы изобретения 8

Q может представлять собой защитную группу -SO₂-Ph. He описаны примеры, в которых оба положения,

2- и 3- положение индола, непосредственно замещены циклическим фрагментом.

В WO 2007/075555 описаны антагонисты CB1 формулы (Р)

где R¹ может быть выбран из широкого списка заместителей, включая замещенный индол, и X может представлять собой связь. Единственным примером, в котором циклический фрагмент связан с 3положением индола, является структура Р1. Более конкретно, индольные производные формулы (Р) описаны в WO 2004/000831 в качестве антагонистов гистамина Н3, и примером также является структура Р1.

В WO 2007/134169 и WO 2006/050236 описаны индольные производные формулы (Q) в качестве ингибиторов выработки TNF-α

где X может представлять собой SO₂, Y может быть выбран из широкого списка заместителей, включая циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероцикл, и Z может быть выбран из -B(OR)₂, -CONROR и -N(OR)COR (где R = Н или алкил). R³ и R⁸ могут быть независимо выбраны из широкого списка заместителей, включая циклоалкил и 5- или 6-членное органическое кольцо. Не описаны примеры, в которых оба положения, 2- и 3-положение индола, замещены циклическим фрагментом.

В WO 2005/034941 описаны бициклические структуры формулы (R) в качестве ингибиторов полимеразы вируса гепатита С

где Ar¹ и Ar представляют собой 5-10-членные ароматические кольца, А¹ может представлять собой циклоалкил (необязательно замещенный алкокси-группой) и n может быть равен 0. Ближайшими к настоящему изобретению примерами являются структуры R1 и R2.

В WO 2005/14000 описаны индолы формулы (S) для лечения заболеваний, связанных с рецептором 5-НТ6, таких как ожирения и расстройства ЦНС

где R¹ представляет собой присоединенную через атом азота насыщенную или ненасыщенную гетероциклическую кольцевую систему, R² может быть выбран из широкого списка заместителей, включая насыщенный или ненасыщенный циклоалкил, n выбран от 0 до 4, и остатки А и В образуют насыщенное или ненасыщенное циклоалкильное кольцо. Не описаны примеры, в которых оба положения, 2- и 3положение индола, непосредственно замещены (т.е. n=0) циклическим фрагментом.

В WO 2002/51837 и WO 2002/36562 описаны бициклические структуры формул (Т) и (Т1), соответственно, для лечения заболеваний, связанных с рецептором 5-НТ6

- 5 045482 где X и Y могут независимо представлять собой атом углерода, который необязательно замещен арильным или гетероарильным фрагментом, R⁸ также может представлять собой необязательно замещенный арильный или гетероарильный фрагмент. Циклический фрагмент в левой части формулы (Т1) обычно представляет собой пиперазин. Не описаны примеры, в которых оба положения, 2- и 3положение (аза)индола, замещены циклическим фрагментом (например, арилом или гетероарилом).

Ближайшим примером является структура Т1.

В WO 2002/32863 описаны индолы формулы (U) для лечения заболеваний, связанных с рецептором 5-НТ6

где Ar может быть выбран из необязательно замещенного фенила, нафтила или 5-10-членных моноили бициклических гетероциклических фрагментов, R² может представлять собой незамещенный фенил, и R³ выбран из водорода или 3-(1-азабицикло[2.2.2]окт-2-ен)ила. Однако отсутствуют примеры с подходящим замещением в 2- и 3- положении индола, ближайшими примерами являются структуры U1 и U2.

В WO 9921851 описаны структуры формулы (V) сельскохозяйственных или садоводческих фунги цидов

где А может быть выбран из очень широкого списка циклических систем, включая необязательно замещенный индол. Однако отсутствуют примеры с подходящим замещением в 2- и 3- положении индола; ближайшим примером является структура V1.

В WO 9857931 и WO 9822452 описаны бициклические структуры формул (W) и (W1), соответственно, в качестве противомикробных агентов

где R² может быть выбран из очень широкого списка остатков, включая арил и гетероарил; и Y может представлять собой NR, где R выбран из очень широкого списка остатков, включая арилсульфонильный фрагмент. Отсутствуют примеры с замещением в 2- и 3-положении индола; ближайшим примером является структура W1.

В WO 9822457 описаны бициклические структуры формулы (X) в качестве противовоспалительных агентов,

где R¹⁰ может быть выбран из очень широкого списка заместителей, включая SO2R³⁰; и при этом R¹¹, R¹², R³⁰ могут быть выбраны из необязательно замещенного арила и гетероарила. Однако не показаны примеры, где R¹⁰ действительно содержит SO₂-связанный фрагмент.

- 6 045482

В WO 2001/30343, WO 2000/46199, WO 2000/46197, WO 2000/46195, JP 06145150, ЕР 0535926, ЕР

0535925 описаны индольные производные, в которых в 2-положении индольного фрагмента может быть присоединен 1H- или 2H-тетразол-5-ильный фрагмент в качестве единственного возможного циклического фрагмента, который действует как биоизостер карбоновой кислоты. Единственный пример с таким напрямую связанным тетразольным фрагментом описан в JP 06145150 (структура Y1).

В WO 2008/119657 описаны производные имидазолидинона формулы (Z), связывающиеся с LXR, в качестве иллюстративного примера приведена структура (Z1)

Установлено, что следующие четыре структуры слабо связываются с другой мишенью ядерного рецептора, и поэтому они упомянуты в качестве первоначальных попаданий при конфиденциальном сотрудничестве с другой фармацевтической компанией:

Сущность изобретения

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I)

к их глициновым конъюгатам, тауроконъюгатам, энантиомерам, диастереомерам, таутомерам, Nоксидам, сольватам, пролекарствам и фармацевтически приемлемым солям, где циклы А, В, С, D и остатки L и R¹ имеют значение, определенное в пункте формулы изобретения 1.

Соединения согласно настоящему изобретению имеют такую же или более высокую активность обратных агонистов LXR, как известные обратные агонисты LXR. Кроме того, соединения согласно настоящему изобретению демонстрируют преимущественное соотношение содержания в печени/крови после перорального введения, поэтому может быть исключено нарушение антиатеросклеротического обратного транспорта холестерина, контролируемое LXR в периферических макрофагах. Внедрение кислотного фрагмента (или его биоизостера) может улучшать дополнительные параметры, например микросомальную стабильность, растворимость и липофильность.

Таким образом, настоящее изобретение дополнительно относится к фармацевтической композиции, содержащей соединений формулы (I) и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель или вспомогательное вещество.

Настоящее изобретение дополнительно относится к соединениям формулы (I) для применения для профилактики и/или лечения заболеваний, опосредованных LXR.

Соответственно, настоящее изобретение относится к профилактике и/или лечению неалкогольной жировой болезни печени, неалкогольного стеатогепатита, воспаления печени, фиброза печени, ожирения, инсулинорезистентности, диабета II типа, семейной гиперхолестеринемии, гиперхолестеринемии при нефротическом синдроме, метаболического синдрома, стеатоза сердца, рака, вирусного миокардита и инфекции вируса гепатита С.

Подробное описание изобретения

Требуемые свойства модулятора LXR в сочетании с гепатоселективностью могут быть достигнуты

- 7 045482 с помощью соединений, которые имеют структурное строение, представленное формулой (I)

их глициновых конъюгатов, тауроконъюгатов, энантиомеров, диастереомеров, таутомеров, Nоксидов, сольватов, пролекарств и фармацевтически приемлемых солей, представляет собой аннелированный 5-6-членный цикл, образующий 6-членный арил или 5-6членный гетероарил, содержащий от 1 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из N, О и S, причем указанный цикл является незамещенным или замещенным 1-4 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, CN, SF₅, NO2, C₁.₆алкила, оксо, Сo.₆алкилен-OR¹¹, С₀-₆алкилен-(3-6членного циклоалкила), С₀-₆алкилен-(3-6-членного гетероциклоалкила), С₀.₆αлкилен-S(O)_nR¹¹,

С₀.₆алкилен-NR¹¹S(O)2R¹¹, С0.₆алкилен-S(O)₂NR¹¹R¹², С0.6алкилен-NR¹¹S(O)2NR¹¹R¹², С0.6алкилен-Co2R¹¹, О-С1.₆алкилен-CO₂R¹¹, С0.6алкилен-O-COR¹¹, С0.₆алкилен-CONR¹¹R¹², С₀.₆алкилен-NR¹¹-COR¹¹,

С₀.₆алкилен-NR^Π-CONR^ΠR¹², С0.6алкилен-O-CONR¹¹R¹², С0.₆алкилен-NR¹¹-CO2R¹¹ и С0.₆алкилен-NR¹¹R¹², где алкил, алкилен, циклоалкил и гетероциклоалкил является незамещенным или замещенным 1-6 заместителями, независимо выбранными из галогена, CN, оксо, гидрокси, СО2Н, СО₂-С1.₄алкила, CONHCH2CO2H, CONH(CH2)2SO₃H, C₁.₄aлкила, галоген-С1_₄алкила, O-C₁.₄aлкила и О-галоген-С1_₄алкила;

и при этом необязательно два соседних заместителя у арильного или гетероарильного фрагмента образуют 5-8-членный частично ненасыщенный цикл, необязательно содержащий от 1 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из О, S или N, и при этом вновь образованный цикл является незамещенным или замещенным 1-3 заместителями, независимо выбранными из галогена, CN, C₁.₄алкила, галоген-С1_₄алкила, 3-6-членного циклоалкила, галоген-(3-6-членного циклоалкила), 3-6-членного гетероциклоалкила, галоген-(3-6-членного гетероциклоалкила), ОН, оксо, СО2Н, СО₂-С1.₄алкила, CONHCH₂Co₂H, CONH(CH2)2SO₃H, O-C₁.₄αлкила и О-галогенС1_₄алкила;

® выбран из группы, состоящей из 3-10-членного циклоалкила, 3-10-членного гетероциклоалкила, содержащего от 1 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из N, О и S, 6-14-членного арила и 5-14членного гетероарила, содержащего от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из N, О и S, причем циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил являются незамещенными или замещенными 1-6 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, CN, SF₅, NO2, оксо, C₁.₄αлкила, С₀.₆алкилен-OR²¹, С0_6алкилен-(3-6-членного циклоалкила), С0_6алкилен-(3-6-членного гетероциклоалкила), С0.6алкилен-S(O)nR²¹, С0.₆алкилен-NR²¹S(O)2R²¹, С0.₆алкилен-S(O)₂NR²¹R²², С0-6алкиленNR²¹S(O)2NR²¹R²², С0.6αлкилен-CO2R²¹, O-C1.₆алкилен-Co₂R²¹, С0.6αлкилен-O-COR²¹, С0-₆алкиленCONR²¹R²², Сo.6алкилен-NR²¹-COR²¹, Сo.6алкилен-NR²¹-CONR²¹R²², Сo.6αлкилен-O-CONR²¹R²², Смалкилен-NR²¹-CO2R²¹ и С0.₆aлкилен-NR²¹R²², где алкил, алкилен, циклоалкил и гетероциклоалкил является незамещенным или замещенным 1-6 заместителями, независимо выбранными из галогена, CN, оксо, гидрокси, СО2Н, СО₂-С1_₄алкила, CONHCH2CO2H, CONH(CH2)2SO₃H, C₁.₄алкила, галоген-С1_₄алкила, O-C₁.₄алкила и О-галоген-С1_₄алкила;

и при этом необязательно два соседних заместителя у арильного или гетероарильного фрагмента образуют 5-8-членный частично ненасыщенный цикл, необязательно содержащий от 1 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из О, S или N, и при этом указанный дополнительный цикл является незамещенным или замещенным 1-4 заместителями, независимо выбранными из галогена, CN, оксо, ОН, СО2Н, СО₂-С1.₄алкила, CONHCH2CO2H, CONH(CH2)2SO₃H, C₁.₄αлкила, галоген-С1_₄алкила, O-C₁.₄αлкила и О-галоген-С1_₄алкила;

и при этом необязательно два соседних заместителя у циклоалкильного или гетероциклоалкильного фрагмента образуют 5-6-членный ненасыщенный цикл, необязательно содержащий от 1 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из О, S или N, при этом указанный дополнительный цикл является незамещенным или замещенным 1-4 заместителями, независимо выбранными из галогена, CN, оксо, ОН, СО2Н, СО₂-С1.₄алкила, CONHCH2CO2H, CONH(CH2)2SO₃H, C₁.₄αлкила, галоген-С1_₄алкила, O-C₁.₄αлкила и О-галоген-С1_₄алкила;

® выбран из группы, состоящей из 6- или 10-членного арила и 5-10-членного гетероарила, содержащего от 1 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из N, О и S, причем циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил являются незамещенными или замещенными 1-4 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, CN, SF₅, NO2, оксо, C₁.₄αлкила, С₀.₆алкилен-OR³¹, С₀-₆алкилен-(3-6-членного циклоалкила), С₀-₆алкилен-(3-6-членного гетероциклоалкила), С₀_₆алкилен-(6-членного арила), С₀_₆алкилен-(5-6-членного гетероарила), С₀_₆алкилен- 8 045482

S(O)nR³¹, Сo-6алкилен-NR³¹S(O)2R³¹, Сo-6алкилен-S(O)2NR³¹R³², Сo-6алкилен-NR³¹S(O)2NR³¹R³², С0-6алкилен-CO2R³¹, O-C1-балкилен-CO₂R³¹, С0-балкилен-O-CoR³¹, С0-балкилен-CONR³¹R³², С0.6алкилен-NR³¹COR³¹, С0-балкилен-NR³¹-CONR³¹R³², С0-балкилен-O-CONR³¹R³², С0-балкилен-NR³¹-CO2R³¹ и С0-₆алкиленNR³¹R³², где алкил, алкилен, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил является незамещенным или замещенным 1-6 заместителями, независимо выбранными из галогена, CN, оксо, гидрокси, СО2Н, СО₂С_1-4алкила, CONHCH2CO2H, CONH(CH2)2SO₃H, C_1-4алкила, галоген-С_1-4алкила, O-C_1-4алкила и Огалоген-C_1-4αлкила;

и при этом необязательно два соседних заместителя у арильного или гетероарильного фрагмента образуют 5-8-членный частично ненасыщенный цикл, необязательно содержащий от 1 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из О, S или N, и при этом указанный дополнительный цикл является незамещенным или замещенным 1-4 заместителями, независимо выбранными из галогена, CN, оксо, ОН, СО2Н, СО₂-С₁-₄алкила, CONHCH2CO2H, CONH(CH2)2SO₃H, C₁.₄αлкила, галоген-С₁-₄алкила, O-C₁.₄αлкила и О-галоген-С₁-₄алкила;

® выбран из группы, состоящей из 3-10-членного циклоалкила, 3-10-членного гетероциклоалкила, содержащего от 1 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из N, О и S, 6-14-членного арила и 5-14членного гетероарила, содержащего от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из N, О и S, причем циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил являются незамещенными или замещенными 1-6 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, CN, SF₅, NO2, оксо, C₁.₄αлкила, С₀.₆алкилен-OR²¹, С0-6алкилен-(3-6-членного циклоалкила), С0-6алкилен-(3-6-членного гетероциклоалкила), С0.6алкилен-S(O)nR²¹, С0.₆алкилен-NR²¹S(O)2R²¹, С0.₆алкилен-S(O)₂NR²¹R²², С0-6алкиленNR²¹S(O)2NR²¹R²², С0.6αлкилен-CR⁴¹(=N-OR⁴¹), С0.₆алкилен-CO₂R²¹, O-C1.6алкилен-CO2R²¹, С0-₆алкиленO-COR²¹, Со-6алкилен-CONR²¹R²², Со_6алкилен-NR²¹-COR²¹, Со_6αлкилен-NR²¹-CONR²¹R²², С0-6алкилен-ОCONR²¹R²², Со_6алкилен-NR²¹-CO2R²¹ и Со_6αлкилен-NR²¹R²², где алкил, алкилен, циклоалкил и гетероциклоалкил является незамещенным или замещенным 1-6 заместителями, независимо выбранными из галогена, CN, оксо, гидрокси, СО2Н, СО₂-С₁-₄алкила, CONHCH2CO2H, CONH(CH2)2SO₃H, СО-ОС₁-₄алкила, C₁.₄алкила, галоген-С₁-₄алкила, O-C₁.₄алкила и Огалоген-С₁-₄алкила;

и при этом необязательно два соседних заместителя у циклоалкильного или гетероциклоалкильного фрагмента образуют 5-6-членный ненасыщенный цикл, необязательно содержащий от 1 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из О, S или N, при этом указанный дополнительный цикл является незамещенным или замещенным 1-4 заместителями, независимо выбранными из галогена, CN, оксо, ОН, СО2Н, СО₂-С₁-₄алкила, CONHCH2CO2H, CONH(CH2)2SO₃H, C₁_₄αлкила, галоген-С₁-₄алкила, O-C₁.₄αлкила и О-галоген-С₁-₄алкила;

™ ® 1 п причем о имеет заместитель из вышеуказанных в 1,2-ориентации относительно связи с ν или имеет аннелированный дополнительный цикл в 1,2-ориентации;

L выбран из группы, состоящей из связи, C₁.₆αлкилена, С₂-₆алкенилена, С₂-₆алкинилена, 3-10членного циклоалкилена, 3-10-членного гетероциклоалкилена, содержащего от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из N, О и S, 6- или 10-членного арилена и 5-10-членного гетероарилена, содержащего от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из N, О и S, причем алкилен, алкенилен, алкинилен, циклоалкилен, гетероциклоалкилен, арилен и гетероарилен являются незамещенными или замещенными 1-6 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, CN, SF₅, NO2, оксо, C₁.₄αлкила, С₀.₆αлкилен-OR⁴¹, С0-6алкилен-(3-6-членного циклоалкила), С0-6алкилен-(3-6-членного гетероциклоалкила), С0.6aлкилен-S(O)nR⁴¹, С0-₆алкиленNR⁴¹S(O)2R⁴¹, Со_6aлкилен-S(O)2NR⁴¹R⁴², Со_6алкилен-NR⁴¹S(O)2NR⁴¹R⁴², Со_6алкилен-CO2R⁴¹, O-C^килен-cO2R⁴¹, С0_₆алкилен-O-COR⁴¹, С0_6алкилен-CONR⁴¹R⁴², С0_₆алкилен-NR⁴¹-COR⁴¹, С₀_₆алкилен-NR⁴¹CONR⁴¹R⁴², Со_6алкилен-O-CONR⁴¹R⁴², Со_6алкилен-NR⁴¹-CO2R⁴¹ и Со_6αлкилен-NR⁴¹R⁴², где алкил, алкилен, циклоалкил и гетероциклоалкил является незамещенным или замещенным 1-6 заместителями, независимо выбранными из галогена, CN, оксо, гидрокси, СО₂Н, СО₂-С₁-₄алкила, CONHCH2CO2H, CONH(CH₂)₂SO₃H, C₁.₄алкила, галоген-С₁-₄алкила, O-C₁.₄алкила и О-галоген-С₁-₄алкила;

и при этом необязательно два соседних заместителя у ариленового и гетероариленового фрагмента образуют 5-8-членный частично ненасыщенный цикл, необязательно содержащий от 1 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из О, S или N, и при этом указанный дополнительный цикл является незамещенным или замещенным 1-4 заместителями, независимо выбранными из галогена, CN, оксо, ОН, СО₂Н, СО₂-С₁-₄алкила, C₁.₄алкила, галоген- 9 045482

С1-₄алкила, O-C₁_₄алкила и О-галоген-С_1-4алкила;

R¹ выбран из группы, состоящей из Н, галогена, CN, SF5, NO2, оксо, С1-4алкила, С0-6алкилен-OR⁴¹, Y-С0_₆алkилен-(3-6-членного циклоалкила), Y-С₀_₆алкилен-(3-6-членного гетероциклоалкила), Y-C0₆алкилен-(6-членного арила), Y-С₀_₆алкилен-(5-6-членного гетероарила), С₀_₆алкилен-S(=O)(-R⁴¹)=N-R⁷⁵, X-C1_6алkилен-S(=O)(-R⁴¹)=N-R⁷⁵, С0-6алкилен-S(O)_nR⁴¹, X-C1-6алкилен-S(O)nR⁴¹, С0-6алкилен-S(=NR⁷¹)R⁴¹, X-C1_6алkилен-S(=NR⁷¹)R⁴¹, С0-6алкилен-S(O)(=NR⁷¹)R⁴¹, X-C1-6алкилен-S(O)(=NR⁷¹)R⁴¹, С0-₆алкиленS(=NR⁷¹)2R⁴¹, X-C1_₆алkилен-S(=NR⁷¹)2R⁴¹, С0-6алкилен-NR⁴¹S(O)2R⁴¹, X-C1-6алкилен-NR⁴¹S(O)2R⁴¹, С0-6алкилен-S(O)₂NR⁴¹R⁴², X-C1-6алкилен-S(O)2NR⁴¹R⁴², С0-6алкилен-NR⁴¹S(O)2NR⁴¹R⁴², X-C1_₆алкиленNR⁴¹S(O)2NR⁴¹R⁴², С0-6алкилен-SO₃R⁴¹, X-C1-6алкилен-SO3R⁴¹, С0-6алкилен-CO₂R⁴¹, X-C1-6алкилен-CO2R⁴¹, С0-6алкилен-O-COR⁴¹, X-C1-6алкилен-O-COR⁴¹, С0-6алкилен-CONR⁴¹R⁴², X-C1-6алкилен-CONR⁴¹R⁴², С0-6алкилен-CONR⁴¹OR⁴¹, X-C1-6алкилен-CONR⁴¹OR⁴¹, С0-6алкилен-CONR⁴¹SO2R⁴¹, X-C1_₆αлкиленCONR⁴¹SO2R⁴¹, С0_₆алkилен-NR⁴¹-COR⁴¹, X-C1-6С0-6алкилен-NR⁴¹-COR⁴¹, С0-6алкилен-NR⁴¹-CONR⁴¹R⁴², XC1_6алкилен-NR⁴¹-CONR⁴¹R⁴², С0-6алкилен-O-CONR⁴¹R⁴², X-C1-6алкилен-O-CONR⁴¹R⁴², С0_₆алкилен-NR⁴¹CO2R⁴¹, X-C1-6алкилен-NR⁴¹-CO2R⁴¹, С0-6алкилен-NR⁴¹R⁴², X-C1-6алкилен-NR⁴¹R⁴², где алкил, алкилен, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил является незамещенным или замещенным 1-6 заместителями, независимо выбранными из галогена, CN, оксо, гидрокси, СО2Н, СО₂С_1-4алкила, CONHCH2CO2H, CONH(CH2)2SO₃H, C₁_₄алкила, галоген-С_1-4алкила, O-C₁_₄алкила и Огалоген-С_1-4алкила;

и при этом необязательно два соседних заместителя у арильного и гетероарильного фрагмента образуют 5-8-членный частично ненасыщенный цикл, необязательно содержащий от 1 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из О, S или N, и при этом указанный дополнительный цикл является незамещенным или замещенным 1-4 заместителями, независимо выбранными из галогена, CN, оксо, ОН, СО2Н, СО₂-С1-₄алкила, CONHCH2CO2H, CONH(CH2)2SO₃H, C₁_₄алkила, галоген-С1-₄алкила, O-C₁_₄алкила и О-галоген-С1-₄алкила;

R¹¹, R¹², R²¹, R²², R³¹, R³², R⁴¹, R⁴², R⁵¹ независимо выбраны из Н и C₁_₄алкила, при этом алкил является незамещенным или замещенным 1-3 заместителями, независимо выбранными из галогена, CN, C₁_₄алkила, галоген-С1-₄алкила, 3-6-членного циклоалкила, галоген-(3-6-членного циклоалкила), 3-6-членного гетероциклоалкила, галоген-(3-6-членного гетероциклоалкила), ОН, оксо, СО₂Н, СО₂-С1_₄алкила, CONHCH2CO2H, CONH(CH₂)₂SO₃H, SO3H, O-C₁_₄алкила и О-галоген-С1-₄алкила;

или R¹¹ и R¹², R²¹ и R²², R³¹ и R³², R⁴¹ и R⁴², соответственно, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, завершают 3-6-членное кольцо, содержащее атомы углерода и необязательно содержащее 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из О, S или N; и при этом вновь образованный цикл является незамещенным или замещенным 1-3 заместителями, независимо выбранными из галогена, CN, C₁_₄алкила, галоген-С1-₄алкила, 3-6-членного циклоалкила, галоген-(3-6-членного циклоалкила), 3-6-членного гетероциклоалкила, галоген-(3-6-членного гетероциклоалкила), ОН, оксо, СО₂Н, СО₂-С1-₄алкила, CONHCH2CO2H, CONH(CH₂)₂SO₃H, SO3H, O-C₁_₄алkила и Огалоген-С1-₄алкила;

R⁷¹ независимо выбран из Н, CN; NO2, C₁_₄алкила и С(О)-ОС1-₄алкила, при этом алкил является незамещенным или замещенным 1-3 заместителями, независимо выбранными из галогена, CN, C₁_₄алкила, галоген-С1-₄алкила, 3-6-членного циклоалкила, галоген-(3-6-членного циклоалкила), 3-6-членного гетероциклоалкила, галоген-(3-6-членного гетероциклоалкила), ОН, оксо, СО₂Н, СО₂-С1-₄алкила, CONHCH2CO2H, CONH(CH₂)₂SO₃H, SO3H, O-C₁_₄алкила и О-галоген-С1-₄алкила;

R⁷⁵ независимо выбран из C₁_₄алкила, 3-6-членного циклоалкила, 3-6-членного гетероциклоалкила, 6-членного арила и 5-6-членного гетероарила.

причем алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил является незамещенным или замещенным 1-3 заместителями, независимо выбранными из галогена, CN, Me, Et, CHF2, CF₃, ОН, оксо, CO2H, CONHCH2CO2H, CONH(CH2)2SO3H, SO3H, OMe, OEt, OCHF2 и OCF3;

X независимо выбран из О, NR⁵¹, S(O)n S(=NR⁷¹), S(O)(=NR⁷¹) и S(=NR⁷¹)2;

Y независимо выбран из связи, О, NR⁵¹, S(O)n, S(=NR⁷¹), S(O)(=NR⁷¹) и S(=NR⁷¹)2;

n независимо выбран от 0 до 2;

и при условии, что исключены следующие структуры:

В предпочтительном варианте реализации, в комбинации с любым из представленных выше или ниже вариантов реализации Q представляет собой аннелированный 5-6-членный цикл, образующий 6членный арил или 5-6-членный гетероарил, содержащий от 1 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из N, О и S, причем указанный цикл является незамещенным или замещенным 1-4 заместителями, неза

- 10 045482 висимо выбранными из группы, состоящей из галогена, CN, SF₅, NO2, С1-6алкила, оксо, С_0-6алкилен-OR¹¹, С0-6алкилен-(3-6-членного циклоалкила), С0-6алкилен-(3-6-членного гетероциклоалкила), С0-6алкиленS(O)nR11, Сo-6алкилен-NR¹¹S(O)2R¹¹, Сo-6алкилен-S(O)2NR¹¹R¹², Сo-6алкилен-NR¹¹S(O)2NR¹¹R¹², С06алкилен-CO₂R¹¹, O-C1-6алкилен-CO2R¹¹, С0-6алкилен-O-COR¹¹, С0-6алкилен-CONR¹¹R¹², С0-6алкилен-NR¹¹COR¹¹, С0-6алкилен-NR¹¹-CONR¹¹R¹², С0-6алкилен-O-CONR¹¹R¹², С0-6алкилен-NR¹¹-CO2R¹¹ и С_0-6алкиленNR¹¹R¹², где алкил, алкилен, циклоалкил и гетероциклоалкил является незамещенным или замещенным 1-6 заместителями, независимо выбранными из галогена, CN, оксо, гидрокси, СО2Н, СО₂-С_1-4алкила, CONHCH2CO2H, CONH(CH2)2SO₃H, С_1-4алкила, галоген-С_1-4алкила, О-С_1-4алкила и О-галоген-С_1-4алкила; и при этом необязательно два соседних заместителя у арильного или гетероарильного фрагмента образуют 5-8-членный частично ненасыщенный цикл, необязательно содержащий от 1 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из О, S или N, и при этом вновь образованный цикл является незамещенным или замещенным 1-3 заместителями, независимо выбранными из галогена, CN, С_1-4алкила, галоген-С_1-4алкила, 3-6-членного циклоалкила, галоген-(3-6-членного циклоалкила), 3-6-членного гетероциклоалкила, галоген-(3-6-членного гетероциклоалкила), ОН, оксо, СО2Н, СО₂-С_1-4алкила, CONHCH2CO2H, CONH(CH2)2SO₃H, О-С_1-4алкила и О-галогенС_1-4алкила.

В более предпочтительном варианте реализации, в комбинации с любым из представленных выше или ниже вариантов реализации ® представляет собой аннелированный фенил, тиофенил, тиазолил, пиридил, пиримидинил, пиридазинил и пиразинил, причем указанный цикл является незамещенным или замещенным 1-4 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, CN, SF5, NO2, С_1-6алкила, оксо, С_0-6алкилен-OR¹¹, С0-6алкилен-(3-6-членного циклоалкила), С0-6алкилен-(3-6членного гетероциклоалкила), С0-6алкилен-S(O)nR¹¹, С0-6алкилен-NR¹¹S(O)2R¹¹, С0-6алкилен-S(O)₂NR¹¹R¹², С0-6алкилен-NR¹¹S(O)2NR¹¹R¹², С_0-6алкилен-CO₂R¹¹, O-C1-6алкилен-CO2R¹¹, С0-6алкилен-O-COR¹¹, С0-6алкилен-CONR¹¹R¹², С0-6алкилен-NR¹¹-COR¹¹, С_0-6алкилен-NR¹¹-CONR^11R12, С_0-6алкилен-O-CONR¹¹R¹², С0-6алкилен-NR¹¹-CO2R¹¹ и С_0-6алкилен-NR¹¹R¹², где алкил, алкилен, циклоалкил и гетероциклоалкил является незамещенным или замещенным 1-6 заместителями, независимо выбранными из галогена, CN, оксо, гидрокси, СО2Н, СО₂-С_1-4алкила, CONHCH2CO2H, CONH(CH2)2SO₃H, С_1-4алкила, галоген-С_1-4алкила, О-С_1-4алкила и О-галоген-С_1-4алкила.

В еще более предпочтительном варианте реализации, в комбинации с любым из представленных выше или ниже вариантов реализации

выбран из

Я 17 _ где является незамещенным или замещенным 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из F, Cl, Br, CN, ОН, оксо, С_1-4алкила, галоген-С_1-4алкила, О-С_1-4алкила, О-галоген-С_1-4алкила, NH2, NHC_1-4алкила, N(С_1-4алкил)₂, SO₂-C_1-4алкила и SO₂-галоген-С_1-4алкила.

В наиболее предпочтительном варианте реализации, в комбинации с любым из представленных выше или ниже вариантов реализации,

представляет собой где ® является незамещенным или замещенным 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из F, Cl, Br, CN, Me, Et, CF₃, CHF2, ОН, ОМе, OCF₃ и OCHF3.

В предпочтительном варианте реализации, в комбинации с любым из представленных выше или ниже вариантов реализации, ® выбран из группы, состоящей из 3-10-членного циклоалкила, 3-10-членного гетероциклоалкила, содержащего от 1 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из N, О и S, 6-14-членного арила и 5-14членного гетероарила, содержащего от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из N, О и S, причем циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил являются незамещенными или замещенными 1-6 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, CN, SF₅, NO₂, оксо, С_1-4алкила, С_0-6алкилен-OR²¹, С0-6алкилен-(3-6-членного циклоалкила), С0-6алкилен-(3-6-членного гетероциклоалкила), С0-6алкилен-S(O)n²¹, С0-6алкилен-NR²¹S(O)2R²¹, С0-6алкилен-S(O)₂NR²¹R²², С0-6алкиленNR²¹S(O)2NR²¹R²², С0-6алкилен-CO2R²¹, O-C1-6алкилен-CO₂R²¹, С0-6алкилен-O-COR²¹, С0-6алкиленCONR²¹R²², С0-6алкилен-NR²¹-COR²¹, С0-6алкилен-NR²¹-CONR²¹R²², С0-6алкилен-O-CONR²¹R²², С0-6алкилен-NR²¹-CO2R²¹ и С0-6алкилен-NR²¹R²², где алкил, алкилен, циклоалкил и гетероциклоалкил является незамещенным или замещенным 1-6 заместителями, независимо выбранными из галогена, CN, оксо, гидрокси, СО2Н, СО₂-С_1-4алкила,

- 11 045482

CONHCH2CO2H, CONH(CH2)2SO₃H, C_1-4алкила, галоген-С_1-4алкила, O-C_1-4алкила и О-галоген-С_1-4алкила;

и при этом необязательно два соседних заместителя у арильного или гетероарильного фрагмента образуют 5-8-членный частично ненасыщенный цикл, необязательно содержащий от 1 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из О, S или N, и при этом указанный дополнительный цикл является незамещенным или замещенным 1-4 заместителями, независимо выбранными из галогена, CN, оксо, ОН, СО2Н, СО₂-С_1-4алкила, CONHCH2CO2H, CONH(CH2)2SO₃H, C_1-4αлкила, галоген-С_1-4алкила, O-C_1-4αлкила и О-галоген-С_1-4алкила;

и при этом необязательно два соседних заместителя у циклоалкильного или гетероциклоалкильного фрагмента образуют 5-6-членный ненасыщенный цикл, необязательно содержащий от 1 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из О, S или N, при этом указанный дополнительный цикл является незамещенным или замещенным 1-4 заместителями, независимо выбранными из галогена, CN, оксо, ОН, СО2Н, CO₂-C_1-4алкила, CONHCH2CO2H, CONH(CH2)2SO₃H, C_1-4αлкила, галоген-С_1-4алкила, O-C_1-4αлкила и О-галоген-С_1-4алкила.

В более предпочтительном варианте реализации, в комбинации с любым из представленных выше или ниже вариантов реализации, ® выбран из группы, состоящей из фенила, пиридила и тиофенила, причем фенил, пиридил и тиофенил являются замещенными 1-4 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, CN, SF₅, NO2, оксо, C_1-4алкила, С_0-балкилен-OR²¹, С0-6алкилен-(3-6-членного циклоалкила), С0-6алкилен-(3-6-членного гетероциклоалкила), С0-6алкилен-S(O)nR²¹, С0-6αлкилен-NR²¹S(O)2R²¹, С0-6алкилен-S(O)₂NR²¹R²², С0-6αлкилен-NR²¹S(O)2NR²¹R²², С0-6алкилен-CO2R²¹, O-C1-6αлкилен-CO₂R²¹, С0-6алкилен-O-cOR²¹, С0-6αлкилен-CONR²¹R²², С0-6алкилен-NR²¹-COR²¹, С0-6алkилен-NR²¹-CONR²¹R²², Со-6αлкилен-O-CONR²¹R²², Со-6алкилен-NR²¹-CO2R²¹ и Со-6алкилен-NR²¹R²², где алкил, алкилен, циклоалкил и гетероциклоалкил является незамещенным или замещенным 1-6 заместителями, независимо выбранными из галогена, CN, оксо, гидрокси, СО2Н, СО₂-С_1-4алкила, CONHCH2CO2H, CONH(CH2)2SO₃H, C_1-4алкила, галоген-С_1-4алкила, O-C_1-4алкила и О-галоген-С_1-4алкила;

и при этом необязательно два соседних заместителя у фенильного и пиридильного фрагмента образуют 5-8-членный частично ненасыщенный цикл, необязательно содержащий от 1 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из О, S или N, и при этом указанный дополнительный цикл является незамещенным или замещенным 1-4 заместителями, независимо выбранными из галогена, CN, оксо, ОН, СО2Н, СО₂-С_1-4алкила, CONHCH2CO2H, CONH(CH2)2SO₃H, C_1-4αлкила, галоген-С_1-4алкила, O-C_1-4αлкила и О-галоген-С_1-4алкила.

В подобном более предпочтительном варианте реализации, в комбинации с любым из представленных выше или ниже вариантов реализации, ® выбран из группы, состоящей из фенила, нафтила, пиридила, пиримидинила, тиофенила, тиазолила, циклопентила, циклогексила, бицикло[1.1.1]пентила, бицикло[2.2.2]октила, бицикло[2.2.1]гептила, пентацикло[4.2.0.0^2,5.0^3,8.0^4,7]октила и пиперидинила, где указанный цикл является незамещенным или замещенным 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из F, Cl, Br, CN, ОН, оксо, C_1-4алкила, галоген-С_1-4алкила, O-C_1-4αлкила, О-галоген-С_1-4алкила, C_1-4алкил-ОН и галоген-С_1-4алкил-ОН; и при этом необязательно два соседних заместителя у фенильного кольца вместе образуют группу -(СН2)3-, -(СН2)4-, -OCF2O- и -ОСН2О-.

В еще более предпочтительном варианте реализации, в комбинации с любым из представленных выше или ниже вариантов реализации, ® выбран из группы, состоящей из фенила и пиридила, причем фенил и пиридил замещен 1-2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из F, Cl, CN, CF3, CH2F и CHF2.

В наиболее предпочтительном варианте реализации, в комбинации с любым из представленных выше или ниже вариантов реализации, ® представляет собой 4-дифторметилфенил.

В предпочтительном варианте реализации, в комбинации с любым из представленных выше или ниже вариантов реализации, © выбран из группы, состоящей из 6- или 10-членного арила и 5-10-членного гетероарила, содержащего от 1 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из N, О и S, причем циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил являются незамещенными или замещенными 1-4 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, CN, SF₅, NO2, оксо, C_1-4αлкила, С_0-6αлкилен-OR³¹, С_0-6алкилен-(3-6-членного циклоалкила), С_0-6алкилен-(3-6-членного гетероциклоалкила), С_0-6алкилен-(6-членного арила), С_0-6алкилен-(5-6-членного гетероарила),

С_0-балкилен-S(O)_nR³¹, NR³¹S(O)2NR³¹R³²,

С_0-6алкилен-NR³ 1S(O)2R³¹,

С_0-6αлкилен-S(O)₂NR³¹R³²,

С_0-6aлкилен-CO₂R³¹, O-C1-6алкилен-CO2R³¹, С0-6aлкилен-O-COR³¹,

С_0-6алкиленС_0-6алкиленCONR³¹R³², Со-балкилен-NR³¹-COR³¹, Со-балкилен-NR³¹-CONR³¹R³², Со-балкилен-O-CONR³¹R³², С0-6алкилен-NR³¹-CO2R³¹ и С0-балкилен-NR³¹R³², где алкил, алкилен, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил является незамещенным или

- 12 045482 замещенным 1-6 заместителями, независимо выбранными из галогена, CN, оксо, гидрокси, СО2Н, CO2С_1-4алкила, CONHCH2CO2H, CONH(CH₂)₂SO₃H, С_1-4алкила, галоген-С1-₄алкила, O-C_1-4алкила и Огалоген-С₁_₄алкила;

и при этом необязательно два соседних заместителя у арильного или гетероарильного фрагмента образуют 5-8-членный частично ненасыщенный цикл, необязательно содержащий от 1 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из О, S или N, и при этом указанный дополнительный цикл является незамещенным или замещенным 1-4 заместителями, независимо выбранными из галогена, CN, оксо, ОН, СО2Н, CO₂-C₁.₄алкила, CONHCH2CO2H, CONH(CH2)2SO₃H, С_1-4алкила, галоген-С1-₄алкила, O-C₁.₄αлкила и О-галоген-С1.₄алкила.

В более предпочтительном варианте реализации, в комбинации с любым из представленных выше или ниже вариантов реализации, © выбран из группы, состоящей из фенила, пиридила и тиофенила, причем фенил, пиридил и тиофенил являются незамещенными или замещенными 1-4 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, CN, SF₅, NO2, оксо, С1_₄алкила, С₀. ₆αлкилен-OR³¹, С0_6алкилен-(3-6-членного циклоалкила), С0-6алкилен-(3-6-членного гетероциклоалкила), С0-6алкилен-(6-членного арила), С0-6алкилен-(5-6-членного гетероарила), С0.6aлкилен-S(O)nR³¹, С0-₆алкилен-NR³¹S(O)2R³¹, Сo.6aлкилен-S(O)2NR³¹R³², Сo.6алкилен-NR³¹S(O)2NR³¹R³², Сo.6алкилен-CO2R³¹, О-С16αлкилен-CO2R³¹, С0.₆алкилен-O-COR³¹, С0.6алкилен-CONR³¹R³², С0.₆алкилен-NR³¹-COR³¹, С₀-₆алкиленNR³¹-CONR³¹R³², Сo.6алкилен-О-CONR³¹R³², Сo.6алкилен-NR³¹-CO2R³¹ и Сo.6алкилен-NR³¹R³², где алкил, алкилен, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил является незамещенным или замещенным 1-6 заместителями, независимо выбранными из галогена, CN, оксо, гидрокси, СО₂Н, CO₂С1_₄алкила, CONHCH2CO2H, CONH(CH2)2SO₃H, С1_₄алкила, галоген-С1_₄алкила, O-C₁.₄αлкила и О-галоген-С1_₄алкила;

и при этом остаток -L-R¹ связан в 1,3-ориентации относительно связи с ©О и L не является связью.

В еще более предпочтительном варианте реализации, в комбинации с любым из представленных выше или ниже вариантов реализации, © выбран из фенила, пиридила и тиофенила; причем фенил, пиридил и тиофенил является незамещенным или замещенным 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из F, Cl, CN, ОН, оксо, C₁.₄αлкила, галоген-С1_₄алкила, O-C₁.₄αлкила и О-галоген-С1_₄алкила; и при этом остаток -L-R¹ связан в 1,3-ориентации относительно связи с θ^, и L не является связью.

В наиболее предпочтительном варианте реализации, в комбинации с любым из представленных выше или ниже вариантов реализации, © представляет собой фенил, причем фенил является незамещенным или замещенным F, Cl и Me;

и при этом остаток -L-R¹ связан в 1,3-ориентации относительно связи с и L не является связью.

В предпочтительном варианте реализации, в комбинации с любым из представленных выше или ниже вариантов реализации,

L выбран из группы, состоящей из связи, C₁.₆αлкилена, С₂-₆алкенилена, С₂-₆алкинилена, 3-10членного циклоалкилена, 3-10-членного гетероциклоалкилена, содержащего от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из N, О и S, 6- или 10-членного арилена и 5-10-членного гетероарилена, содержащего от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из N, О и S, причем алкилен, алкенилен, алкинилен, циклоалкилен, гетероциклоалкилен, арилен и гетероарилен являются незамещенными или замещенными 1-6 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, CN, SF₅, NO2, оксо, C₁.₄αлкила, С₀.₆αлкилен-OR⁴¹, С0_6алкилен-(3-6-членного циклоалкила), С0_6алкилен-(3-6-членного гетероциклоалкила), С0.6aлкилен-S(O)nR⁴¹, С0_₆алкиленNR⁴¹S(O)2R⁴¹, Сo.6aлкилен-S(O)2NR⁴¹R⁴², Сo.6алкилен-NR⁴¹S(O)2NR⁴¹R⁴², Сo.6алкилен-CO2R⁴¹, O-C^килен-cO2R⁴¹, С0.₆алкилен-O-COR⁴¹, С0.6алкилен-CONR⁴¹R⁴², С0.₆алкилен-NR⁴¹-COR⁴¹, С0.6алкилен-NR⁴¹CONR⁴¹R⁴², С0.₆алкилен-O-CONR⁴¹R⁴², С0.6алкилен-NR⁴¹-CO2R⁴¹ и С₀.₆αлкилен-NR⁴¹R⁴², где алкил, алкилен, циклоалкил и гетероциклоалкил является незамещенным или замещенным 1-6 заместителями, независимо выбранными из галогена, CN, оксо, гидрокси, СО2Н, СО₂-С1.₄алкила, CONHCH2CO2H, CONH(CH₂)₂SO₃H, С_1-4алкила, галоген-С1-₄алкила, O-C₁.₄алкила и О-галоген-С1.₄алкила;

и при этом необязательно два соседних заместителя у ариленового и гетероариленового фрагмента образуют 5-8-членный частично ненасыщенный цикл, необязательно содержащий от 1 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из О, S или N, и при этом указанный дополнительный цикл является незамещенным или замещенным 1-4 заместителями, независимо выбранными из галогена, CN, оксо, ОН, СО2Н, СО₂-С1_₄алкила, С1_₄алкила, галогенС1_₄алкила, O-C₁.₄алкила и О-галоген-С1_₄алкила.

В более предпочтительном варианте реализации, в комбинации с любым из представленных выше или ниже вариантов реализации,

- 13 045482

L выбран из группы, состоящей из группы, состоящей из 3-10-членного циклоалкилена, 3-10членного гетероциклоалкилена, содержащего от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из N, О и S,

6-членного арилена и 5-6-членного гетероарилена, содержащего от 1 до 2 гетероатомов, независимо выбранных из N, О и S, причем циклоалкилен, гетероциклоалкилен, арилен и гетероарилен являются незамещенными или замещенными 1-6 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, CN, SF₅, NO2, оксо, C_1-4алкила, С_0-6алкилен-OR⁴¹, С0-6алкилен-(3-6-членного циклоалкила), С0-6алкилен-(3-6членного гетероциклоалкила), С0-6алкилен-S(O)nR⁴¹, С0-6алкилен-NR⁴¹S(O)2R⁴¹, С0-6алкилен-S(O)₂NR⁴¹R⁴², Сo-6алкилен-NR⁴¹S(O)2NR⁴¹R⁴², Сo-6алкилен-CO2R⁴¹, O^^kh^^R⁴¹, Сo-6алкилен-O-COR⁴¹, С0-6алкилен-CONR⁴¹R⁴², С0-6алкилен-NR⁴¹-COR⁴¹, C0-6алкилен-NR⁴¹-CONR⁴¹R⁴², С0-6алкилен-O-CONR⁴¹R⁴², С0-6алкилен-NR⁴¹-CO2R⁴¹ и С0-6алкилен-NR⁴¹R⁴², где алкил, алкилен, циклоалкил и гетероциклоалкил является незамещенным или замещенным 1-6 заместителями, независимо выбранными из галогена, CN, оксо, гидрокси, СО2Н, СО₂-С_1-4алкила, CONHCH2CO2H, CONH(CH₂)₂SO₃H, C_1-4алкила, галоген-С_1-4алкила, O-C_1-4алкила и О-галоген-С_1-4алкила;

и при этом необязательно два соседних заместителя у ариленового и гетероариленового фрагмента образуют 5-8-членный частично ненасыщенный цикл, необязательно содержащий от 1 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из О, S или N, и при этом указанный дополнительный цикл является незамещенным или замещенным 1-4 заместителями, независимо выбранными из галогена, CN, оксо, ОН, СО2Н, СО₂-С_1-4алкила, C_1-4алкила, галогенС_1-4алкила, O-C_1-4алкила и О-галоген-С_1-4алкила.

В еще более предпочтительном варианте реализации, в комбинации с любым из представленных выше или ниже вариантов реализации -L-R¹ выбран из

где указанный цикл является незамещенным или замещенным 1-4 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из F, Cl, Br, CN, ОН, оксо, C_1-4алкила, галоген-С_1-4алкила, O-C_1-4алкила, О-галоген-С_1-4алкила, C_1-4алкил-ОН, галоген-С_1-4алкил-ОН, SO₂-C_1-4алкила и SO₂-галоген-C_1-4алкила; и при этом необязательно два соседних заместителя у фенильного кольца вместе образуют группу -(СН₂)3-, -(СН2)4-, -OCF2O- и -ОСН2О-.

В наиболее предпочтительном варианте реализации, в комбинации с любым из представленных выше или ниже вариантов реализации -L-R¹ выбран из

причем фенил является незамещенным или замещенным 1-4 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из F, Cl, CN, ОН, Me и ОМе.

В предпочтительном варианте реализации, в комбинации с любым из представленных выше или ниже вариантов реализации

R¹ выбран из группы, состоящей из Н, галогена, CN, SF5, NO2, оксо, C1-4алкила, С0-6алкилен-OR⁴¹, Y-С0-6алкилен-(3-6-членного циклоалкила), Y-С_0-6алкилен-(3-6-членного гетероциклоалкила), Y-C₀₆алкилен-(6-членного арила), Y-C_0-6алкилен-(5-6-членного гетероарила), C_0-6алкилен-S(=O)(-R⁴¹)=N-R⁷⁵, X-C1-6алкилен-S(=O)(-R⁴¹)=N-R⁷⁵, Co-6алкилен-S(O)nR⁴¹, X-C1-6алкилен-S(O)nR⁴¹, Co-6алкилен-S(=NR⁷¹)R⁴¹, X-C1-6алкилен-S(=NR⁷¹)R⁴¹, Co-6алкилен-S(O)(=NR⁷¹)R⁴¹, X-C1-6алкилен-S(O)(=NR⁷¹)R⁴¹, С0-6алкиленS(=NR⁷¹)2R⁴¹, X-C1-6алкилен-S(=NR⁷¹)2R⁴¹, Co-6алкилен-NR⁴¹S(O)2R⁴¹, X-C1-6алкилен-NR⁴¹S(O)2R⁴¹, С06алкилен-S(O)2NR⁴¹R⁴², X-C1-6алкилен-S(O)2NR⁴¹R⁴², Co-6алкилен-NR⁴¹S(O)2NR⁴¹R⁴², Х^^алкиленNR⁴¹S(O)2NR⁴¹R⁴², Co-6алкилен-SOзR⁴¹, X-C1-6алкилен-SOзR⁴¹, Co-6алкилен-CO2R⁴¹, X-C1-6алкилен-CO2R⁴¹, C0-6алкилен-O-COR⁴¹, X-C1-6алкилен-O-COR⁴¹, C0-6алкилен-CONR⁴¹R⁴², X-C1-6алкилен-CONR⁴¹R⁴², С06алкилен-CONR⁴¹OR⁴¹, X-C1-6алкилен-CONR⁴¹OR⁴¹, C0-6алкилен-CONR⁴¹SO2R⁴¹, X-C1-6алкиленCONR⁴¹SO2R⁴¹, C0-6алкилен-NR⁴¹-COR⁴¹, X-C1-6C_0-6алкилен-NR⁴¹-COR⁴¹, C0-6алкилен-NR⁴¹-CONR⁴¹R⁴², XC1-6алкилен-NR⁴¹-CONR⁴¹R⁴², C0-6алкилен-O-CONR⁴¹R⁴², X-C1-6алкилен-O-CONR⁴¹R⁴², C_0-6алкилен-NR⁴¹CO2R⁴¹, X-C1-6алкилен-NR⁴¹-CO2R⁴¹, C_0-6алкилен-NR⁴¹R⁴², X-C_1-6алкилен-NR⁴¹R⁴², где алкил, алкилен, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил является незамещенным или замещенным 1-6 заместителями, независимо выбранными из галогена, CN, оксо, гидрокси, СО₂Н, СО₂С_1-4алкила, CONHCH2CO2H, CONH(CH₂)₂SO₃H, C_1-4алкила, галоген-С_1-4алкила, O-C_1-4алкила и О-галоген-С_1-4алкила;

- 14 045482 и при этом необязательно два соседних заместителя у арильного и гетероарильного фрагмента образуют 5-8-членный частично ненасыщенный цикл, необязательно содержащий от 1 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из О, S или N, и при этом указанный дополнительный цикл является незамещенным или замещенным 1-4 заместителями, независимо выбранными из галогена, CN, оксо, ОН, СО2Н, CO₂-C₁.₄алкила, CONHCH2CO2H, CONH(CH2)2SO₃H, C₁.₄алкила, галоген-С₁.₄алкила, O-C₁.₄алкила и О-галоген-С₁_₄алкила.

В более предпочтительном варианте реализации, в комбинации с любым из представленных выше или ниже вариантов реализации

R¹ выбран из СО2Н, тетразола, СН2СО2Н, ОСН2СО2Н, SO2CH2CO2H, CHMeCO₂H, СМе₂СО₂Н, С(ОН)МеСО₂Н, CONHSO2Me и CONH(OH); и необязательно их глициновых и тауроконъюгатов.

В наиболее предпочтительном варианте реализации, в комбинации с любым из представленных выше или ниже вариантов реализации

R¹ выбран из СО2Н и C(OH)MeCO2H; и необязательно их глициновых и тауроконъюгатов.

В предпочтительном варианте реализации, в комбинации с любым из представленных выше или ниже вариантов реализации -L-R¹ выбран из

и необязательно их глициновых и тауроконъюгатов.

В более предпочтительном варианте реализации, в комбинации с любым из представленных выше или ниже вариантов реализации -L-R¹ выбран из

- 15 045482 и необязательно их глициновых и тауроконъюгатов.

В предпочтительном варианте реализации, в комбинации с любым из представленных выше или ниже вариантов реализации © выбран из группы, состоящей из 3-10-членного циклоалкила, 3-10-членного гетероциклоалкила, содержащего от 1 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из N, О и S, 6-14-членного арила и 5-14членного гетероарила, содержащего от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из N, О и S, причем циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил являются незамещенными или замещенными 1-6 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, CN, SF₅, NO2, оксо, C₁_₄алкила, С₀_₆алкилен-OR²¹, С0-6алкилен-(3-6-членного циклоалкила), С0-6алкилен-(3-6-членного гетероциклоалкила), С0_6алкилен-S(O)nR²¹, С0_₆алкилен-NR²¹S(O)2R²¹, С0_₆алкилен-S(O)₂NR²¹R²², С0-6алкиленNR²¹S(O)2NR²¹R²², С0_6алкилен-CR⁴¹(=N-OR⁴¹), С0_₆алкилен-CO₂R²¹, О-С1_6алкилен-CO2R²¹, С0-₆алкиленO-COR²¹, С0_6алкилен-CONR²¹R²², С0_₆алкилен-NR²¹-COR²¹, С0_6алкилен-NR²¹-CONR²¹R²², С0-₆алкилен-ОCONR²¹R²², С0_6алкилен-NR²¹-CO2R²¹ и С₀_₆алкилен-NR²¹R²², где алкил, алкилен, циклоалкил и гетероциклоалкил является незамещенным или замещенным 1-6 заместителями, независимо выбранными из галогена, CN, оксо, гидрокси, СО2Н, СО₂-С1-₄алкила, CONHCH2CO2H, CONH(CH₂)₂SO₃H, СО-ОС1-₄алкила, C₁_₄алкила, галоген-С1-₄алкила, O-C₁_₄алkила и Огалоген-С1-₄алкила;

и при этом необязательно два соседних заместителя у арильного или гетероарильного фрагмента образуют 5-8-членный частично ненасыщенный цикл, необязательно содержащий от 1 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из О, S или N, и при этом указанный дополнительный цикл является незамещенным или замещенным 1-4 заместителями, независимо выбранными из галогена, CN, оксо, ОН, СО2Н, СО₂-С1-₄алкила, CONHCH2CO2H, CONH(CH2)2SO₃H, C₁_₄алkила, галоген-С1-₄алкила, O-C₁_₄алкuла и О-галоген-С1-₄алкила;

и при этом необязательно два соседних заместителя у циклоалкильного или гетероциклоалкильного фрагмента образуют 5-6-членный ненасыщенный цикл, необязательно содержащий от 1 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из О, S или N, при этом указанный дополнительный цикл является незамещенным или замещенным 1-4 заместителями, независимо выбранными из галогена, CN, оксо, ОН, СО2Н, СО₂-С1-₄алкила, CONHCH2CO2H, CONH(CH2)2SO₃H, C₁_₄алkила, галоген-С1-₄алкила, O-C₁_₄алкила и О-галоген-С1-₄алкила;

причем © имеет заместитель из вышеуказанных в 1,2-ориентации относительно связи с или имеет аннелированный дополнительный цикл в 1,2-ориентации.

В более предпочтительном варианте реализации, в комбинации с любым из представленных выше или ниже вариантов реализации © выбран из группы, состоящей из 6- или 10-членного арила и 5-10-членного гетероарила, содержащего от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из N, О и S, причем арил и гетероарил являются незамещенными или замещенными 1-6 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, CN, SF₅, NO2, оксо, C₁_₄алkила, С₀_₆алкилен-OR²¹, С0-6алкилен-(3-6-членного циклоалкила), С06алкилен-(3-6-членного гетероциклоалкила), С0_6алкилен-S(O)nR²¹, С0_₆алкилен-NR²¹S(O)2R²¹, С0₆алkилен-S(O)₂NR²¹R²², С0_6алкилен-NR²¹S(O)2NR²¹R²², С0_6алкилен-CR⁴¹(=N-OR⁴¹), С0_₆алкилен-CO₂R²¹, O-C1_6алkилен-CO2R²¹, С0_₆алкилен-O-COR²¹, С0_6алкилен-CONR²¹R²², С0_₆алkилен-NR²¹-COR²¹, С0-6алкилен-NR²¹-CONR²¹R²², С0_₆алкилен-O-CONR²¹R²², С0_6алκилен-NR²¹-CO2R²¹ и С₀_₆алкилен-NR²¹R²², где алкил, алкилен, циклоалкил и гетероциклоалкил является незамещенным или замещенным 1-6 заместителями, независимо выбранными из галогена, CN, оксо, гидрокси, СО₂Н, СО₂-С1-₄алкила, CONHCH2CO2H, CONH(CH₂)₂SO₃H, СО-ОС1-₄алкила, C₁_₄алкила, галоген-С1-₄алкила, O-C₁_₄алkила и Огалоген-С1-₄алкила;

и при этом необязательно два соседних заместителя у арильного или гетероарильного фрагмента образуют 5-8-членный частично ненасыщенный цикл, необязательно содержащий от 1 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из О, S или N, и при этом указанный дополнительный цикл является незамещенным или замещенным 1-4 заместителями, независимо выбранными из галогена, CN, оксо, ОН, СО₂Н, СО₂-С1-₄алкила, CONHCH2CO2H, CONH(CH₂)₂SO₃H, C₁_₄алkила, галоген-С1-₄алкила, O-C₁_₄алкила и О-галоген-С1-₄алкила;

„ „ (?) _ „„ _ „ „ „ _1П__„ „ ~___ ΘΟ причем о имеет заместитель из вышеуказанных в 1,2-ориентации относительно связи с или имеет аннелированный дополнительный цикл в 1,2-ориентации.

СО ) /-___________________________χ выбран из группы, состоящей из

- 16 045482 где

R² выбран из Me, F, Cl, CN, Me, CHO, CHF₂, CF3, SO₂Me, при этом ® не является дополнительно замещенным или является дополнительно замещенным 1-2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из F, Cl, CN, Me, ОМе, CHO, CHF₂ и CF3.

В наиболее предпочтительном варианте реализации, в комбинации с любым из представленных

выше или ниже вариантов реализации, ® выбран из группы, состоящей из

В предпочтительном варианте реализации, в комбинации с любым из представленных выше или ниже вариантов реализации формула (I) содержит заместитель, выбранный из группы, состоящей из СО₂Н, тетразола, CONHSO₂Me и CONH(OH); и необязательно их глициновых и тауроконъюгатов.

В более предпочтительном варианте реализации, в комбинации с любым из представленных выше или ниже вариантов реализации формула (I) содержит фрагмент карбоновой кислоты и необязательно его глициновый или тауроконъюгат.

В наиболее предпочтительном варианте реализации предложенное соединение выбрано из

- 17 045482

или их глициновых конъюгатов или тауроконъюгатов; и их энантиомеров, диастереомеров, таутомеров, N-оксидов, сольватов, пролекарств и фармацевтически приемлемых солей.

В самом предпочтительном варианте реализации предложенное соединение представляет собой 2хлор-3'-(3-(2-цианотиофен-3-ил)-1-((4-(дифторметил)фенил)сульфонил)-5-фтор-1H-индол-2-ил)-[1,1'-бифенил]-4-карбоновую кислоту или ее глициновый конъюгат или тауроконъюгат, и необязательно их фармацевтически приемлемую соль. Еще более предпочтительной является 2-хлор-3'-(3-(2-цианотиофен3-ил)-1 -((4-(дифторметил)фенил)сульфонил)-5-фтор-1 Н-индол-2-ил)-[ 1,1 '-бифенил]-4-карбоновая кислота и необязательно ее фармацевтически приемлемая соль.

В подобном наиболее предпочтительном варианте реализации предложенное соединение представляет собой 2-хлор-3'-(3-(3-цианоnиразин-2-ил)-1-((4-(дифторметил)фенил)сульфонил)-5-фтор-1H-индол2-ил)-[1,1'-бифенил]-4-карбоновую кислоту или ее глициновый конъюгат или тауроконъюгат, и необязательно их фармацевтически приемлемую соль. Еще более предпочтительной является 2-хлор-3'-(3-(3цианопиразин-2-ил)-1-((4-(дифторметил)фенил)сульфонил)-5-фтор-1H-индол-2-ил)-[1,1'-бифенил]-4-карбоновая кислота и необязательно ее фармацевтически приемлемая соль.

В подобном наиболее предпочтительном варианте реализации предложенное соединение представляет собой 2-хлор-3'-(3-(2-цианофенил)-1-((4-(дифторметил)фенил)сульфонил)-5-фтор-1H-индол-2-ил)[1,1'-бифенил]-4-карбоновую кислоту или ее глициновый конъюгат или тауроконъюгат, и необязательно их фармацевтически приемлемую соль. Еще более предпочтительной является 2-хлор-3'-(3-(2цианофенил)-1 -((4-(дифторметил)фенил)сульфонил)-5-фтор-1 Н-индол-2-ил)-[ 1,1 '-бифенил] -4-карбоновая кислота и необязательно ее фармацевтически приемлемая соль.

В подобном наиболее предпочтительном варианте реализации предложенное соединение представляет собой 2-хлор-3'-(3-(2,6-дицианофенил)-1-((4-(дифторметил)фенил)сульфонил)-5-фтор-1H-индол-2ил)-[1,1'-бифенил]-4-карбоновую кислоту или ее глициновый конъюгат или тауроконъюгат, и необязательно их фармацевтически приемлемую соль. Еще более предпочтительной является 2-хлор-3'-(3-(2,6дицианофенил)-1 -((4-(дифторметил)фенил)сульфонил)-5-фтор-1 Н-индол-2-ил)-[ 1,1 '-бифенил] -4-карбоновая кислота и необязательно ее фармацевтически приемлемая соль.

В подобном наиболее предпочтительном варианте реализации предложенное соединение представляет собой 3'-(3-(2,6-дицианофенил)-1-((4-(дифторметил)фенил)сульфонил)-5-фтор-1H-индол-2-ил)-2,6дифтор-[1,1'-бифенил]-4-карбоновую кислоту или ее глициновый конъюгат или тауроконъюгат, и необязательно их фармацевтически приемлемую соль. Еще более предпочтительной является 3'-(3-(2,6- 18 045482 дицианофенил)-1-((4-(дифторметил)фенил)сульфонил)-5-фтор-Ш-индол-2-ил)-2,6-дифтор-[1,1 '-бифенил]-4-карбоновая кислота и необязательно ее фармацевтически приемлемая соль.

В подобном наиболее предпочтительном варианте реализации предложенное соединение представляет собой 2-хлор-3'-(3-(2,6-дицианофенил)-1-((4-(дифторметил)фенил)сульфонил)-5-фтор-1H-индол-2ил)-5-фтор-[1,1'-бифенил]-4-карбоновую кислоту или ее глициновый конъюгат или тауроконъюгат, и необязательно их фармацевтически приемлемую соль. Еще более предпочтительной является 2-хлор-3'(3-(2,6-дицианофенил)-1-((4-(дифторметил)фенил)сульфонил)-5-фтор-1H-индол-2-ил)-5-фтор-[1,1'-бифенил]-4-карбоновая кислота и необязательно ее фармацевтически приемлемая соль.

В настоящем изобретении также предложено соединение согласно настоящему изобретению для применения в качестве лекарственного средства.

Также предложено соединение согласно настоящему изобретению для применения для профилактики и/или лечения заболеваний, которые можно лечить модуляторами LXR.

Также предложено соединение согласно настоящему изобретению для применения для лечения LXR-опосредованного заболевания, выбранного из неалкогольной жировой болезни печени, неалкогольного стеатогепатита, воспаления печени, фиброза печени, ожирения, инсулинорезистентности, диабета II типа, семейной гиперхолестеринемии, гиперхолестеринемии при нефротическом синдроме, метаболического синдрома, стеатоза сердца, рака, вирусного миокардита, инфекции вируса гепатита С или ее осложнений и нежелательных побочных эффектов длительного лечения глюкокортикоидами таких заболеваний, как ревматоидный артрит, воспалительная болезнь кишечника и астма.

В предпочтительном варианте реализации заболевание выбрано из неалкогольной жировой болезни печени, неалкогольного стеатогепатита, воспаления печени, фиброза печени, ожирения, инсулинорезистентности, диабета II типа, семейной гиперхолестеринемии, гиперхолестеринемии при нефротическом синдроме, метаболического синдрома или стеатоза сердца.

В подобном предпочтительном варианте реализации заболеванием является рак.

В подобном предпочтительном варианте реализации заболевание выбрано из вирусного миокардита, инфекции вируса гепатита С или ее осложнений.

Настоящее изобретение дополнительно относится к способу предупреждения и/или лечения заболеваний, опосредованных LXR, включающему введение субъекту, нуждающемуся в этом, соединения согласно настоящему изобретению в эффективном количестве.

Более конкретно, настоящее изобретение относится к способу предупреждения и лечения заболеваний, выбранных из неалкогольной жировой болезни печени, неалкогольного стеатогепатита, воспаления печени, фиброза печени, ожирения, инсулинорезистентности, диабета II типа, семейной гиперхолестеринемии, гиперхолестеринемии при нефротическом синдроме, метаболического синдрома, стеатоза сердца, рака, вирусного миокардита, инфекции вируса гепатита С или ее осложнений и нежелательных побочных эффектов длительного лечения глюкокортикоидами таких заболеваний, как ревматоидный артрит, воспалительная болезнь кишечника и астма.

Кроме того, настоящее изобретение относится также к применению соединения согласно настоящему изобретению для получения лекарственного средства для профилактики и/или лечения LXRопосредованного заболевания.

Более конкретно, настоящее изобретение относится к применению соединения согласно настоящему изобретению для получения лекарственного средства для профилактики и/или лечения LXRопосредованного заболевания, причем указанное заболевание выбрано из неалкогольной жировой болезни печени, неалкогольного стеатогепатита, воспаления печени, фиброза печени, ожирения, инсулинорезистентности, диабета II типа, семейной гиперхолестеринемии, гиперхолестеринемии при нефротическом синдроме, метаболического синдрома, стеатоза сердца, рака, вирусного миокардита, инфекции вируса гепатита С или ее осложнений и нежелательных побочных эффектов длительного лечения глюкокортикоидами таких заболеваний, как ревматоидный артрит, воспалительная болезнь кишечника и астма.

Также предложена фармацевтическая композиция, содержащая соединение согласно настоящему изобретению и фармацевтически приемлемый носитель или вспомогательное вещество.

В контексте настоящего изобретения C₁.₆αлkил означает насыщенную алкильную цепь, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, которая может быть неразветвленной или разветвленной. Примеры включают метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, н-гексил и изогексил. Аналогично, C₁.₄aлкил означает насыщенную алкильную цепь, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, которая может быть неразветвленной или разветвленной. Примеры включают метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, изобутил и трет-бутил.

Термин галоген-С1_₄алкил означает, что один или более атомов водорода в алкильной цепи заменены на галоген. Предпочтительными примерами являются CH₂F, CHF2 и CF3.

С₀-₆алкилен означает, что соответствующая группа является двухвалентной и соединяет присоединенный остаток с остальной частью молекулы. Кроме того, в контексте настоящего изобретения С₀алкилен представляет собой связь, а C₁-алкилен означает метиленовый линкер, С₂-алкилен означает этиленовый линкер или метилзамещенный метиленовый линкер и т.д. В контексте настоящего изобретения С₀_₆алкилен предпочтительно представляет собой связь, метиленовую, этиленовую или пропилено- 19 045482 вую группу.

Аналогично, С_2-6алкенилен и С_2-6алкинилен означает двухвалентную алкенильную или алкинильную группу, соединяющую две части молекулы.

3-10-членная циклоалкильная группа означает насыщенную или частично ненасыщенную моно-, би-, спиро- или полициклическую кольцевую систему, содержащую от 3 до 10 атомов углерода. Примеры включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогексенил, бицикло[2.2.2]октил, бицикло[3.2.1]октанил, спиро[3.3]гептил, бицикло[2.2.1]гептил, адамантил и пентацикло[4.2.0.0^2,5.0^3,8.0^4,7]октил. Следовательно, 3-6-членная циклоалкильная группа означает насыщенную или частично ненасыщенную моно-, би- или спироциклическую кольцевую систему, содержащую от 3 до 6 атомов углерода, а 5-8-членная циклоалкильная группа означает насыщенную или частично ненасыщенную моно-, би- или спироциклическую кольцевую систему, содержащую от 5 до 8 атомов углерода.

3-10-членная гетероциклоалкильная группа означает насыщенное или частично ненасыщенное 310-членное углеродное моно-, би-, спиро- или полициклическое кольцо, в котором 1, 2, 3 или 4 атома углерода заменены на 1, 2, 3 или 4 гетероатома, соответственно, причем гетероатомы независимо выбраны из N, О, S, SO и SO2. Примеры включают эпоксидил, оксетанил, пирролидинил, тетрагидрофуранил, пиперидинил, пиперазинил, тетрагидропиранил, 1,4-диоксанил, морфолинил, 4-хинуклидинил, 1,4дигидропиридинил и 6-азабицикло[3.2.1]октанил. Гетероциклоалкильная группа может быть связана с остальной частью молекулы через атом углерода, азота (например, в формолине или пиперидине) или серы. Примером S-связанного гетероциклоалкила является циклический сульфонимидамид

5-14-членная моно-, би- или трициклическая гетероароматическая кольцевая система (также упоминаемая в настоящей заявке как гетероарил) означает ароматическую кольцевую систему, содержащую до 6 гетероатомов, независимо выбранных из N, О, S, SO и SO2. Примеры моноциклических гетероароматических колец включают пирролил, имидазолил, фуранил, тиофенил (тиенил), пиридинил, пиримидинил, пиразинил, пиразолил, оксазолил, изоксазолил, триазолил, оксадиазолил и тиадиазолил. Указанный термин дополнительно означает бициклическую кольцевую систему, в которой гетероатом(ы) может присутствовать в одном или в обоих кольцах, включая атомы в голове мостика. Примеры включают хинолинил, изохинолинил, хиноксалинил, бензимидазолил, бензизоксазолил, бензофуранил, бензоксазолил, индолил, индолизинил, 1,5-нафтиридинил, 1,7-нафтиридинил и пиразоло[1,5-а]пиримидинил. Примеры трициклических гетероароматических колец включают акридинил, бензо[b][1,5]нафтиридинил и пиридо[3,2-b] [ 1,5]нафтиридинил.

Атом азота или серы в гетероарильной системе также может быть необязательно окислен до соответствующего N-оксида, S-оксида или S,S-диоксида.

Если не указано иное, гетероарильная система может быть связана через атом углерода или азота. Примерами N-связанных гетероциклов являются

6-14-членная моно-, би- или трициклическая ароматическая кольцевая система (в настоящей заявке также упоминаемая как арил) означает ароматический углеродный цикл, такой как фенил, нафтил, антраценил или фенантренил.

Термин N-оксид означает соединения, в которых атом азота в гетероароматической системе (предпочтительно в пиридиниле) является окисленным. Такие соединения могут быть получены известным способом посредством взаимодействия соединения согласно настоящему изобретению (например, в пиридинильной группе) с Н2О2 или перкислотой в инертном растворителе.

Галоген выбран из фтора, хлора, брома и йода, более предпочтительно фтор или хлор и наиболее предпочтительно фтор.

Любая формула или структура, представленная в настоящем документе, предназначена также для обозначения форм без метки и меченых изотопами форм указанных соединений. Соединения с изотопной меткой имеют структуры, изображенные представленными в настоящем документе формулами, за исключением того, что один или более атомов заменены атомом, имеющим выбранную атомную массу или массовое число. Примеры изотопов, которые могут быть внедрены в соединения согласно настоящему изобретению, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, фтора и хлора, такие как, но не ограничиваясь ими, ²Н (дейтерий, D), ³Н (тритий), ^ПС, ¹³С, ¹⁴С, ¹⁵N, ¹⁸F, ³¹P, ³²P, ³⁵S, ³⁶Cl и ¹²⁵I. Предусмотрены различные соединения согласно настоящему изобретению с изотопной меткой, например, соединения, в которые внедрены радиоактивные изотопы, такие как ³Н, ¹³С и ¹⁴С. Такие соединения с изотопной меткой могут быть пригодны для метаболических исследований, исследований кинетики реакций, технологий обнаружения или визуализации, таких как позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) или однофотонная эмиссионная компьютерная томография (SPECT), включая анализы распределения лекарственного соединения или субстрата в тканях, или для радиоактивного лечения пациен- 20 045482 тов. Соединения с изотопной меткой согласно настоящему изобретению и их пролекарства могут быть, в общем, получены способами, описанными на схемах или в примерах и способах получения, приведенных ниже, посредством замены реагента без изотопной метки на доступный реагент с изотопной меткой.

Настоящее изобретение также включает дейтерированные аналоги соединений формулы (I), в которых от 1 до n атомов водорода, присоединенных к атому углерода заменены на дейтерий, при этом п представляет собой количество атомов водорода в молекуле. Такие соединения могут демонстрировать повышенную устойчивость к метаболизму и, следовательно, быть пригодными для увеличения периода полувыведения любого соединения формулы (I) при введении млекопитающему, например, человеку. См., например, публикацию Foster в Trends Pharmacol. Sci. 1984:5; 524. Такие соединения синтезируют способами, известными в данной области техники, например, используя исходные материалы, в которых один или более атомов водорода заменены на дейтерий.

Меченные или замещенные дейтерием терапевтические соединения согласно настоящему изобретению могут обладать улучшенными свойствами DMPK (метаболизма и фармакокинетики лекарственного соединения) в отношении распределения, метаболизма и экскреции (ADME). Замещение более тяжелыми изотопами, такими как дейтерий, может обеспечивать определенное терапевтическое преимущество вследствие более высокой метаболической стабильности, например, увеличение периода полувыведения in vivo, снижение необходимых доз и/или улучшение терапевтического индекса. Соединение с меткой ¹⁸F может быть пригодным для исследований ПЭТ или ОФЭКТ.

Концентрация такого более тяжелого изотопа, в частности, дейтерия, может быть определена фактором изотопного обогащения. В соединениях согласно настоящему изобретения любой атом, специально не обозначенный как конкретный изотоп, представляет собой любой стабильный изотоп данного атома. Если не указано иное, если некоторое положение специально обозначено как Н или водород, данное положение следует понимать как содержащее атом водорода и его изотопный состав, встречающийся в природе. Соответственно, в соединениях согласно настоящему изобретению любой атом, специально обозначенный как дейтерий (D), представляет собой дейтерий.

Кроме того, соединения согласно настоящему изобретению отчасти подвержены таутомерии. Например, если гетероароматическая группа, содержащая атом азота в кольце, замещена гидрокси-группой у атома углерода, смежного с указанным атомом азота, то может возникать следующая таутомерия:

о ОН ό — О.

Циклоалкильная или гетероциклоалкильная группа может быть соединена через прямую связь или спироциклическим образом, например, если циклогексан замещен оксетановой гетероциклоалкильной группой, то возможны следующие структуры:

И .

Термин 1,3-ориентация означает, что заместители в кольце имеют по меньшей мере одну возможность, когда 3 атома находятся между двумя заместителями, присоединенными к кольцевой системе, например,

Термин 1,2-ориентация (орто) означает, что заместители в кольце имеют одну возможность, когда 2 атома находятся между двумя заместителями, присоединенными к кольцевой системе, например

альтернативно, остаток R может быть внедрен в аннелированный дополнительный цикл, например

Специалистам в данной области техники понятно, что если список альтернативных заместителей включает члены, которые вследствие требований их валентности или по иным причинам не могут быть использованы для замещения определенной группы, то указанный список следует понимать с учетом знаний специалиста как включающий только те члены списка, которые подходят для замещения данной конкретной группы.

- 21 045482

Соединения согласно настоящему изобретению могут быть в форме соединения-пролекарства. Соединение-пролекарство означает производное, которое превращается в соединение согласно настоящему изобретению в результате реакции с ферментом, желудочной кислотой или подобным веществом в физиологических условиях в живом организме, например, в результате окисления, восстановления, гидролиза или т.п., каждый из которых протекает ферментативно. Примеры пролекарств представляют собой соединения, в которых аминогруппа в соединении согласно настоящему изобретению является ацилированной, алкилированной или фосфорилированной, например, до эйкозаноиламино, аланиламино, пивалоилоксиметиламино, или в которых гидроксильная группа является ацилированной, алкилированной, фосфорилированной или превращенной в борат, например, ацетилокси, пальмитоилокси, пивалоилокси, сукцинилокси, фумарилокси, аланилокси, или в которых карбоксильная группа эстерифицирована или амидирована. Такие соединения могут быть получены из соединений согласно настоящему изобретению общеизвестными способами. Другие примеры пролекарств представляют собой соединения (упоминаемые в данной заявке как сложноэфирные пролекарства), в которых карбоксилат в соединении согласно настоящему изобретению, например, превращен в сложный алкиловый, ариловый, арилалкиленовый, амино-, холиновый, ацилоксиалкиловый, 1-((алкоксикарбонил)окси)-2-алкиловый или линоленоиловый эфир. Иллюстративные структуры пролекарств карбоновых кислот представляют собой:

пролекарства . ,

Сложноэфирное пролекарство также может быть получено, если карбоновая кислота образует лактон с гидрокси-группой молекулы. Иллюстративным примером является

НО.

i| j п пролекарство: fj j

Термин -СО₂Н или ее сложный эфир означает, что предусмотрены карбоновая кислота и ее алкиловые сложные эфиры, например,

Термин глициновый конъюгат или тауроконъюгат означает, что фрагмент карбоновой кислоты в молекуле связан с глицином или таурином, соответственно, с образованием конъюгата (и потенциально его пролекарства, сольвата или фармацевтически приемлемой соли).

Метаболиты соединений согласно настоящему изобретению также входят в объем настоящего изобретения.

Если может возникать таутомерия, такая как, например, кето-енольная таутомерия соединений согласно настоящему изобретению или их пролекарств, то в объем настоящего изобретения входят отдельные формы, такие как, например, кето- и енольная форма, а также их смеси в любом соотношении. То же относится к стереоизомерам, таким как, например, энантиомеры, цис/транс-изомеры, атропизомеры, конформеры и т.п.

При необходимости изомеры могут быть разделены способами, известными в данной области техники, например, жидкостной хроматографией. То же относится к энантиомерам, с применением, например, хиральных неподвижных фаз. Кроме того, энантиомеры могут быть выделены посредством их превращения в диастереомеры, т.е. связывания с энантиомерно чистым вспомогательным соединением, с последующим разделением полученных диастереомеров и отщеплением вспомогательного остатка. Альтернативно, любой энантиомер соединения согласно настоящему изобретению может быть получен в процессе стереоселективного синтеза с использованием оптически чистых исходных материалов. В другом способе получения чистых энантиомеров из рацемических смесей используют энантиоселективную кристаллизацию с хиральными противоионами.

Соединения согласно настоящему изобретению могут быть в форме фармацевтически приемлемой соли или сольвата. Термин фармацевтически приемлемые соли относится к солям, полученным из фармацевтически приемлемых нетоксичных оснований или кислот, включая неорганические основания или кислоты и органические основания или кислоты. Если соединения согласно настоящему изобретению содержат одну или более кислотных или основных групп, то настоящее изобретение также включает их соответствующие фармацевтически или токсикологически приемлемые соли, в частности, их фармацевтически применимые соли. Таким образом, соединения согласно настоящему изобретению, которые содержат кислотные группы, могут присутствовать в указанных группах и могут быть использованы согласно настоящему изобретению, например, как соли щелочных металлов, соли щелочно-земельных металлов или соли аммония. Более точные примеры таких солей включают соли натрия, соли калия, соли кальция, соли магния или соли с аммиаком или органическими аминами, такими как, например, этиламин, этаноламин, триэтаноламин или аминокислоты. Соединения согласно настоящему изобретению,

- 22 045482 которые содержат одну или более основных групп, т.е. групп, которые могут быть протонированы, могут быть представлены и использованы согласно настоящему изобретению в форме их солей присоединения с неорганическими или органическими кислотами. Примеры подходящих кислот включают хлороводород, бромоводород, фосфорную кислоту, серную кислоту, азотную кислоту, метансульфоновую кислоту, п-толуолсульфоновую кислоту, нафталиндисульфоновые кислоты, янтарную кислоту кислоту, уксусную кислоту, винную кислоту, молочную кислоту, салициловую кислоту, бензойную кислоту, муравьиную кислоты, пропионовую кислоту, пивалиновую кислоту, диэтилуксусную кислоту, малоновую кислоту, янтарную кислоту, пимелиновую кислоту, фумаровую кислоту, малеиновую кислоту, яблочную кислоту, сульфаминовую кислоту, фенилпропионовую кислоту, глюконовую кислоту, аскорбиновую кислоту, изоникотиновую кислоту, лимонную кислоту, адипиновую кислоту и другие кислоты, известные специалистам в данной области техники. Если соединения согласно настоящему изобретению одновременно содержат в молекуле кислотные и основные группы, то настоящее изобретение также включает, помимо упомянутых солевых форм, внутренние соли или бетаины (цвиттер-ионы). Соответствующие соли могут быть получены обычными способами, известными специалистам в данной области техники, например, посредством приведения их в контакт с органической или неорганической кислотой или основанием в растворителе или диспергаторе, или посредством анионного обмена или катионного обмена с другими солями. Настоящее изобретение также включает все соли соединений согласно настоящему изобретению, которые вследствие низкой физиологической совместимости напрямую не пригодны для применения в фармацевтических препаратах, но которые можно использовать, например, в качестве промежуточных соединений для химических реакций или для получения фармацевтически приемлемых солей.

Кроме того, соединения согласно настоящему изобретению могут быть представлены в форме сольватов, например, содержащих в качестве сольвата воду, или фармацевтически приемлемых сольватов, например, со спиртами, в частности, с этанолом.

Кроме того, в настоящем изобретении предложены фармацевтические композиции, содержащие по меньшей мере одно соединение согласно настоящему изобретению или его соединение-пролекарство, или их фармацевтически приемлемые соли или сольваты в качестве активного ингредиента вместе с фармацевтически приемлемым носителем.

Фармацевтическая композиция означает один или более активных ингредиентов и один или более инертных ингредиентов, которые образуют носитель, а также любой продукт, который прямо или косвенно образуется в результате объединения, комплексообразования или агрегации любых двух или более из указанных ингредиентов, или в результате диссоциации одного или более из указанных ингредиентов, или в результате других типов реакций или взаимодействий одного или более из указанных ингредиентов. Соответственно, фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению включают любые композиции, полученные смешиванием по меньшей мере одного соединения согласно настоящему изобретению и фармацевтически приемлемого носителя.

Фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению может дополнительно содержать одно или более других соединений в качестве активных ингредиентов, таких как соединениепролекарство или другие модуляторы ядерного рецептора.

Предложенные композиции подходят для перорального, ректального, местного, парентерального (в том числе подкожного, внутримышечного и внутривенного), окулярного (офтальмологического), пульмонального (назальной или буккальной ингаляции) или назального введения, хотя наиболее предпочтительный способ в любом конкретном случае зависит от природы и тяжести патологического состояния, подлежащего лечению, и от природы активного ингредиента. Они могут быть удобно представлены в единичных лекарственных формах и могут быть получены способами, известными в области фармации.

Соединения согласно настоящему изобретению действуют как модуляторы LXR.

Лиганды к ядерным рецепторам, включая лиганды LXR, могут действовать как агонисты, антагонисты или обратные агонисты. Агонист в данном контексте означает низкомолекулярный лиганд, который связывается с рецептором и стимулирует его транскрипционную активность, по результатам определения, например, по увеличению мРНК или белков, транскрибированных под управлением LXRчувствительного элемента. Транскрипционная активность также может быть определена в биохимических или клеточных in vitro анализах, в которых применяют только лиганд-связывающий домен LXRa или LXRe, но используют взаимодействие с кофактором (т.е. корепрессором или коактиватором), потенциально в сочетании с общим ДНК-связывающим элементом, таким как домен Gal4, для отслеживания агонистической, антагонистической или обратной агонистической активности.

Если агонист по такому определению симулирует LXR- или LXR-Саl4-уnравляемую транскрипционную активность, то антагонист определяют как низкомолекулярное соединение, которое связывается с LXR и тем самым ингибирует транскрипционную активность, которая в ином случае возникает благодаря эндогенному лиганду LXR.

Обратный агонист отличается антагониста тем, что он не только связывается с LXR и ингибирует транскрипционную активность, но и активно прекращает транскрипцию, направляемую LXR, даже в отсутствие эндогенного агониста. Несмотря на то, что трудно отличить in vivo антагонистическую и обрат

- 23 045482 ную агонистическую активность LXR с учетом того, что всегда присутствует определенное количество эндогенного агониста LXR, биохимические или клеточные репортерные анализы обеспечивают возможность более явного разделения указанных двух видов активности. На молекулярном уровне обратный агонист не допускает рекрутинг белка коактиватора или его активных частиц, при этом он должен обеспечивать активный рекрутинг белков корепрессора и его активных частиц. Антагонист LXR в таком контексте следует определять как лиганд LXR, который не приводит ни к рекрутингу коактиватора, ни к рекрутингу корепрессора, но действует только путем вытеснения агонистов LXR. Таким образом, использование анализов, таких как анализ двугибридного Gal4 млекопитающих, является обязательным для разделения соединений, рекрутирующих коактиваторы или корепрессоры LXR (Kremoser et al., Drug Discov. Today 2007; 12:860; Gronemeyer et al., Nat. Rev. Drug Discov. 2004;3:950).

Поскольку границы между агонистами LXR, антагонистами LXR и обратными агонистами LXR являются не резкими, а размытыми, то термин модулятор LXR охватывает все соединения, которые не являются чистыми агонистами LXR, но демонстрируют определенную степень рекрутинга корепрессора в сочетании со сниженной транскрипционной активностью LXR. Таким образом, модуляторы LXR включают антагонисты LXR и обратные агонисты LXR, и следует отметить, что даже слабый агонист LXR может действовать как антагонист LXR, если он препятствует полной транскрипционной активации полного агониста.

На чертеже показано различие между агонистами, антагонистами и обратынми агонистами LXR на примере их различных способностей к рекрутингу коактиваторов или корепрессоров.

Предложенные соединения пригодны для профилактики и/или лечения заболеваний, опосредованных LXR. Предпочтительными заболеваниями являются все расстройства, связанные со стеатозом, т.е. накоплением жира в ткани. Такие заболевания включают полный спектр неалкогольной жировой болезни печени, включая неалкогольный стеатогепатит, воспаление печени и фиброз печени, кроме того, инсулинорезистентность, метаболический синдром и стеатоз сердца. Лечение на основе модуляторов LXR также должно быть подходящим для лечения инфекции вируса гепатита С или ее осложнений, а также для предупреждения нежелательных побочных эффектов длительного лечения глюкокортикоидами таких заболеваний, как ревматоидный артрит, воспалительная болезнь кишечника и астма.

При лечении рака может быть другой набор применений модуляторов LXR. Антагонисты или обратные агонисты LXR могут быть подходящими для противодействия так называемому эффекту Варбурга, который связан с переходом от нормальных дифференцированных клеток к раковым клеткам (см. Liberti et al., Trends Biochem. Sci. 2016;41:211; Ward & Thompson, Cancer Cell 2012;21:297-308). Кроме того, известно, что LXR модулирует различные компоненты врожденной и адаптивной иммунной системы. Оксистеролы, которые известны как эндогенные агонисты LXR, идентифицированы как медиаторы LXR-зависимого иммуносупрессивного действия, встречающегося в микроокружении опухоли (Traversari et al., Eur. J. Immunol. 2014;44:1896). Таким образом, разумно предположить, что антагонисты или обратные агонисты LXR могут быть способным стимулировать иммунную систему и антигенпрезентирующие клетки, в частности, для возбуждения противоопухолевого иммунного ответа. Последний эффект антагонистов или обратных агонистов LXR можно использовать для лечения рака на поздней стадии, в целом, и тех типов раковых солидных опухолей, которые демонстрируют слабый иммунный ответ и существенно повышенные признаки метаболизма Варбурга, в частности.

Более конкретно, показано, что противораковая активность обратного агониста LXR SR9243 опосредована вмешательством в эффект Варбурга и липогенез в различных опухолевых клетках in vitro и в клетках опухоли толстой кишки SW620 у бестимусных мышей in vivo (см. Flaveny et al. Cancer Cell. 2015;28:42; Steffensen, Cancer Cell 2015;28:3).

Таким образом, модуляторы LXR (предпочтительно обратные агонисты LXR) могут быть пригодны для лечения Варбург-зависимых типов рака.

Модуляторы LXR (предпочтительно обратные агонисты LXR) могут противодействовать диабетогенному эффекту глюкокортикоидов, не ослабляя противовоспалительное действие глюкокортикоидов, и, следовательно, их можно использовать для предупреждения нежелательных побочных эффектов длительного лечения глюкокортикоидами таких заболеваний, как ревматоидный артрит, воспалительная болезнь кишечника и астма (Patel et al. Endocrinology 2017:158:1034).

Модуляторы LXR (предпочтительно обратные агонисты LXR) могут быть подходящими для лечения стеатоза печени, опосредованного вирусом гепатита С (см. Garcia-Mediavilla et al. Lab. Invest. 2012; 92:1191).

Модуляторы LXR (предпочтительно обратные агонисты LXR) могут быть подходящими для лечения вирусного миокардита (см. Papageorgiou et al. Cardiovasc. Res. 2015;107:78).

Модуляторы LXR (предпочтительно обратные агонисты LXR) могут быть подходящими для лечения инсулинорезистентности (см. Zheng et al. PLoS One 2014;9:e101269).

Модуляторы LXR (предпочтительно обратные агонисты LXR) могут быть подходящими для лечения семейной гиперхолестеринемии (см. et al. J. Biol. Chem. 2008; 283:2129).

Модуляторы LXR (предпочтительно обратные агонисты LXR) могут быть подходящими для лечения гиперхолестеринемии при нефротическом синдроме (см. Liu & Vazizi в Nephrol. Dial. Transplant.

- 24 045482

2014; 29:538).

Экспериментальный раздел

Соединения согласно настоящему изобретению могут быть получены комбинированием способов, известных из уровня техники, включая способы, описанные ниже на схемах I-V.

Синтетический путь, представленный на схеме I, начинается с получения алкинов I-c по реакции связывания Соногашира. Затем свободную аминогруппу I-c приводят во взаимодействие с сульфонилхлоридами I-d в присутствии соответствующего основания и соответствующего растворителя с получением алкинсульфонамидов I-е. Соединение I-c подвергают циклизации и одновременной реакции с ароматическими галогенидами I-f в присутствии соответствующего катализатора (например, Pd катализатора), соответствующего растворителя и при подходящей температуре с получением соединений согласно настоящему изобретению (I). Дальнейшие манипуляции с функциональными группами, находящимися в R¹, с использованием стандартных способов, известных специалистам в данной области техники (например, гидролиз сложного эфира, образование амидной связи) могут приводить к получению дополнительных соединений согласно настоящему изобретению. Альтернативно, алкинамин I-c может быть превращен в алкинтрифторацетамид I-g, который также может быть подвергнут вышеуказанной циклизации и одновременной реакции с ароматическими галогенидами I-f с получением промежуточных соединений Ih с незамещенным NH. Реакция с сульфонилхлоридами I-d в присутствии соответствующего основания и соответствующего растворителя также приводит к образованию соединений формулы (I).

Схема I: Синтез соединений согласно настоящему изобретению

Альтернатива способов, представленных на схеме I, показана на схеме II. Алкинсульфонамид I-c приводят во взаимодействие в присутствии NIS с получением йодидрованных промежуточных соединений II-b, которые могут быть реагентами для сочетания Сузуки для образования соединений (I). Альтернативно, циклизация алкинсульфонамида I-c в присутствии соответствующего катализатора (например, Pd катализаторов), соответствующего растворителя и при подходящей температуре, но без галогенидов I-f, приводит к образованию 3-незамещенных промежуточных соединений II-d. Реакции с NBS приводят к получению бромированных промежуточных соединений II-е, которые также являются реагентами для реакций сочетания Сузуки с образованием соединений формулы (I).

Схема II: Способ синтеза соединений согласно настоящему изобретению, с внедрением фрагмента D по реакции сочетания Сузуки

Дополнительная альтернатива синтетического способа, изображенного на схемах I и II, представлена на схеме III. В присутствии B₂Pin₂, соответствующего катализатора (например, Pd катализаторов), соответствующего растворителя, добавок и при подходящей температуре промежуточные соединения I-c могут подвергаться циклизации и одновременному образованию 3-пинаколилбороновых сложных эфиров III-b. Они могут быть реагентами для реакций сочетания Сузуки с образованием соединений согласно настоящему изобретению формулы (I).

Схема III: Альтернативный способ синтеза соединений согласно настоящему изобретению, с вне- 25 045482 дрением фрагмента D по реакции сочетания Сузуки

На схеме IV представлен способ синтеза с внедрением в соединения согласно настоящему изобретению фрагментов -L-R¹, изображенных с правой стороны, на поздней стадии. Связывание Соногашира соединения I-a с бром-йод-ароматическими соединениями IV-a приводит к образованию бромалкинаминов IV-b, которые могут быть превращены в сульфонамиды IV-c. Они могут подвергаться циклизации и одновременному взаимодействию с ароматическими бромидами IV-d в присутствии соответствующих катализаторов (например, Pd катализаторов), соответствующего растворителя и при подходящей температуре с образованием более сложных промежуточных соединений IV-e с бром-заместителем в кольце С. Наконец, промежуточные соединения IV-e можно использовать в качестве реагентов для сочетания Сузуки с получением соединений формулы (I).

Схема IV: Способ синтеза соединений согласно настоящему изобретению, с внедрением фрагмента -L-R¹ по реакции сочетания Сузуки на последней стадии

На схеме V обобщены способы синтеза для получения соединений согласно настоящему изобретению, начиная с предварительно полученного бициклического ароматического соединения с аннелированным пирролом в центре. N-Защищенные 2-пинаколилбороновые сложные эфиры V-a можно подвергать сочетанию Сузуки с галогенидами V-b с получением промежуточных соединений V-c. После бромирования с помощью NBS получают 3-бромсодержащие промежуточные соединения V-d, которые после второго сочетания Сузуки превращают в N-защищенные более сложные промежуточные соединения V-e. Если начинать с N-защищенных 3-пинаколилбороновых сложных эфиров V-a, то после первого сочетания Сузуки и последующего бромирования 2-положения с дальнейшим вторым сочетанием Сузуки также получают промежуточные соединения V-e. После снятия защиты и взаимодействия свободного NH с сульфонилхлоридами I-d в присутствии соответствующего основания и растворителя получают соединения (I).

hal = Cl, Вг или I R . hal-¹ _v,_b

Bq ’ V-a Suzcki coding

PG - защитная группа например, Вос-группа

PG

- L^P NBS с 1

V-c

V-d PG

NBa г'

Сочетание Сузуки

,. _t ^Сочетание С_;зци

PG = защитная группа например, Вас-группа

PG

V-h

R*

Z-yL (ноун-цс; V4

---------------_w

Сочетание Сузуки i’G ^v-e

D) ,

ГА

X' l-d основание

Г _

I ή [| — - Т н Vi

Схема V: Синтез соединений согласно настоящему изобретению, начиная с предварительно полу ченного соединения с ароматическим ядром.

- 26 045482

Сокращения

Ас	ацетил
ACN	ацетонитрил
AIBN	азобисизобутиронитрил
водн.	водный
BINAP	(2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил)
B₂Pin₂	4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би-1,3,2-диоксаборолан
Вос	трет-бутилоксикарбонил
ВРО	дибензоилпероксид
т-СРВА	мета-хлорпербензойная кислота
Су	циклогексил
DAST	трифторид диэтиламиносеры
dba	дибензилиденацетон
DBU	1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен
ДХМ	дихлорметан
ДЭА	диэтаноламин
DEAD	диэтилазодикарбоксилат
DIEA или DIPEA	диизопропилэтиламин
DMAP	4-А/,/\/-диметиламинопиридин
ДМФА	Л/,Л/-диметилформамид
dppf	1,1 -бис(дифенилфосфино)ферроцен
ЕА	этилацетат
EDCI	1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид
FCC	колоночная флэш-хроматография на силикагеле
ч	час(ы)
HATU	О-(7-азабензотриазол-1 -ил)-Л/, Ν, Ν’, Ν -тетраметилурония
	гексафторфосфат
HOBt	гидроксибензотриазол
IBX	2-йодибензойная кислота
LDA	диизопропиламид лития
LiHMDS	бс/с(триметилсилил)амид лития
NBS	Л/-бромсукцинимид
NIS	Л/-ЙОД сукцинимид
Pin	пинаколато (ОСМе₂СМе₂О)
PE	петролейный эфир
npen.	препаративный
насыщ.	насыщенный (водный)
Sphos	2-дициклогексилфосфино-2',6'-диметоксибифенил
TBAF	фторид тетра-н-бутиламмония
ТЭА	триэтиламин
ТФК	трифторуксусная кислота
АТФК	ангидрид трифторуксусной кислоты
ТГФ	тетрагидрофуран
тех	тонкослойная хроматография
Tr	Тритил
Xantphos	4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен
XPhos	2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенил

Подготовительный пример Р1.

Метил-2-(4-бром-3-хлорфенил)-2-(диметиламино)ацетат (Р1)

К раствору метил-2-амино-2-(4-бром-3-хлорфенил)ацетата (300 мг, 1,08 ммоль) в МеОН (6 мл) добавляли СН2О (37 мас.% в Н₂О; 0,5 мл) и НСООН (2,0 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут, затем добавляли NaBH(ОАс)₃ (572 мг, 2,7 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, разбавляли ЕА (150 мл) и промывали водой (15 мл), насыщенным раствором NaHCO₃ (15 мл) и насыщенным солевым раствором (10 мл). Органический слой сушили над

- 27 045482

Na₂SO₄, фильтровали, концентрировали и очищали препаративной ТСХ (ЕА:РЕ=1:4) с получением соединения Р1 в виде бесцветного маслянистого вещества.

Подготовительный пример Р2.

Стадия 1: 2-((триметилсилил)этинил)пиридин-3-амин (Р2а)

Pd(PPh₃)₄ (993 мг, 0,86 ммоль), CuI (164 мг, 0,86 ммоль) и PPh₃ (225 мг, 0,86 ммоль) объединяли в круглодонной колбе, затем три раза дегазировали и снова N2. К полученной смеси добавляли ТЭА (43 мл), 2-бромпиридин-3-амин (1,49 г, 8,59 ммоль) и этинилтриметилсилан (2,43 мл, 18,0 ммоль). Смесь перемешивали при 60°С в течение 6 ч, охлаждали до комнатной температуры, фильтровали через целит и промывали ЕА (40 мл). Фильтрат концентрировали с получением соединения Р2а в виде черного твердого вещества, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

Стадия 2: 2-Этинилпиридин-3-амин (Р2)

К раствору соединения Р2а (2,16 ,г 8,59 ммоль) в ТГФ (26 мл) добавляли TBAF (26 мл, 1 М в ТГФ, 26 ммоль) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 3 ч, концентрировали и очищали с помощью FCC (EA/PE = 1:19 - 1:0) с получением соединения Р2 в виде белого твердого вещества.

Подготовительные примеры Р2/1-Р2/9

Следующие подготовительные примеры получали таким же образом, как описано для подготовительного примера Р2, используя соответствующие строительные блоки.

структура

Р2/1

Р2/2

Р2/3

Р2/4 строительный блок

F^Br	о
nh₂
fU
^N=\	^N=\
nh₂	N
/_V ^Br
ex	ex
nh₂

Ίμη₂

СГ nh₂

СГ XX nh₂ ciР2/5 νη₂

CI

NC.

Р2/6 nh₂

NC

Me.

P2/7 'NH₂

P2/8

P2/9

Br nh₂

Me

nh₂

Подготовительный пример Р3.

Стадия 1: (4-Бром-2-меркаптофенил)метанол (Р3а)

К раствору 4-бром-2-меркаптобензойной кислоты (1,5 г, 6,5 ммоль) в ТГФ (30 мл) добавляли ВН₃(13 мл, 1M в ТГФ). Полученную смесь перемешивали в течение ночи и гасили водой (30 мл) и разбавля

- 28 045482 ли ЕА (20 мл). Органический слой отделяли, а водный слой промывали ЕА (3x20 мл). Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором (30 мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Полученное желтое твердое вещество использовали на следующей стадии без очистки.

Стадия 2: Этил-2-((5-бром-2-(гидроксиметил)фенил)тио)ацетат (Р3Ь)

Вг

К смеси соединения Р3а (436 мг, 2,0 ммоль) и этил-2-бромацетата (306 мг, 2,0 ммоль) в ДМФА (10 мл) добавляли CS₂CO₃ (2,0 г, 6,0 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали ЕА (3x30 мл). Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором (30 мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали, концентрировали и очищали с помощью FCC (РЕ:ЕА=5:1) с получением соединения РЗЬ в виде белого твердого вещества.

Стадия 3: этил-2-((5-бром-2-(гидроксиметил)фенил)сульфонил)ацетат (Р3)

К перемешанному раствору соединения РЗЬ (290 мг, 1,0 ммоль) в ДХМ (5 мл) при 0°С добавляли mСРВА (610 мг, 3,0 ммоль, 85%) и перемешивали полученную смесь при комнатной температуре в течение 16 часов, разбавляли насыщенным водным раствором NaHCO₃ и экстрагировали ЕА (3x20 мл). Объединенный органический слой сушили над Na₂SO₄, фильтровали, концентрировали и очищали с помощью FCC (РЕ:ЕА=5:1) с получением соединения Р3 в виде белого твердого вещества.

Подготовительный пример Р3-1.

Стадия 1: 4-Бром-2-((2-этокси-2-оксоэтил)тио)-6-фторбензойная кислота (Р3-1а)

К смеси 4-бром-2,6-дифторбензойной кислоты (10,0 г, 42,4 ммоль) и этил-2-меркаптоацетата (5,10 г, 42,4 ммоль) в ДМФА (100 мл) добавляли Cs₂CO₃ (41,5 г, 127 ммоль) и перемешивали смесь при 80°С в течение ночи, разбавляли водой (1 л) и доводили до рН = 3 с помощью 2 М HCl, и экстрагировали ЕА (3x300 мл). Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором (300 мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали, концентрировали и очищали с помощью FCC (РЕ:ЕА=1:1) с получением соединения Р3-1а в виде желтого маслянистого вещества.

Стадия 2: Этил-2-((5-бром-3-фтор-2-(гидроксиметил)фенил)тио)ацетат (РЗ-1Ь)

К раствору соединения Р3-1а (4,10 г, 12,2 ммоль) в ТГФ (40 мл) добавляли В₂Н₆ (24,4 мл, 1M в ТГФ). Полученную смесь перемешивали при 70°С в течение ночи, гасили водой (100 мл) и экстрагировали ЕА (4x40 мл). Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали, концентрировали и очищали с помощью FCC (РЕ:ЕА=5:1) с получением соединения Р3-1Ь в виде белого твердого вещества.

Стадия 3: Этил-2-((5-бром-3-фтор-2-(гидроксиметил)фенил)сульфонил)ацетат (Р3-1)

К перемешанному раствору соединения Р3-1Ь (1,00 г, 3,40 ммоль) в ДХМ (30 мл) при 0°С добавляли m-СРВА (1,80 г, 10,2 ммоль, 85%) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 16 часов, разбавляли насыщенным водным раствором NaHCO₃ и экстрагировали ЕА (3x20 мл). Объединенный органический слой сушили над Na₂SO₄, концентрировали и очищали с помощью FCC (РЕ:ЕА=5:1) с получением соединения Р3-1 в виде белого твердого вещества.

Подготовительный пример Р4.

Метил-2-(3-бромфенил)-2-метилциклопропан-1-карбоксилат(Р4):

К раствору соединения Р16 (1,00 г, 3,92 ммоль) в ДМФА (15 мл) добавляли MeI (1,11 г, 7,84 ммоль) и K2CO3 (1,35 г, 9,80 ммоль). Смесь перемешивали в течение 2 ч при 50°С, охлаждали, разбавляли ЕА (100 мл) и промывали водой (3x20 мл) и насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили над Na₂SO₄,

- 29 045482 фильтровали, концентрировали и очищали препаративной ТСХ (ЕА:РЕ=1:6) с получением соединения Р4 в виде желтого маслянистого вещества.

Подготовительный пример Р5.

Метил-3'-бром-2-хлор-[1,1 '-бифенил]-4-карбоксилат (Р5):

К раствору метил-3-хлор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензоата (47,7 г, 161 ммоль) в диоксане (300 мл) добавляли 1-бром-3-йодбензол (50,0 г, 177 ммоль), Na₂CO₃ (35,7 г, 337 ммоль) и Pd(PPh₃)₄ (11,7 г, 10,1 ммоль) в атмосфере N₂. Смесь перемешивали при 90°С в течение ночи в атмосфере N2, охлаждали, фильтровали, концентрировали и очищали с помощью FCC (ЕА:РЕ=1:50) с получением соединения Р5 в виде белого твердого вещества.

Подготовительные примеры Р5/1-Р5/3

Следующие подготовительные примеры получали таким же образом, как описано для подготовительного примера Р5, используя соответствующие строительные блоки.

Подготовительный пример Р6.

4-(метил-б3)бензолсульфонилхлорид-2,3,5,6-б4 (Р6):

К раствору толуола-б8 (1,00 г, 10,0 ммоль) в ДХМ (10 мл) добавляли CISO3H (5 мл) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 2 ч, выливали в воду (100 мл) и экстрагировали ДХМ (100 мл). Органический слой концентрировали с получением соединения Р6 в виде белого твердого ве щества.

Подготовительный пример Р7.

трет-бутил-2-(3-бром-4-цианофенокси)ацетат (Р7)

Смесь 2-(3-бром-4-цианофенокси)уксусной кислоты (200 мг, 0,78 ммоль), Вос₂О (204 мг, 0,94 ммоль), DMAP (10 мг, 80 мкмоль) и пиридина (0,4 мл) в трет-BuOH (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, концентрировали и очищали с помощью FCC (РЕ:ЕА=50:1) с получением соединения Р7 в виде желтого маслянистого вещества.

Подготовительный пример Р7/1.

Следующий подготовительный пример получали таким же образом, как описано для подготовительного примера Р7, используя соответствующий строительный блок.

№ строительный блок структура

Вг Вг

- 30 045482

Подготовительный пример Р8.

Метил-5-хлор-2-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензоат (Р8):

К раствору метил-4-бром-5-хлор-2-фторбензоата (2,66 г, 10,0 ммоль) в диоксане (30 мл) добавляли B₂Pin₂ (2,79 г, 11,0 ммоль), KOAc (2,45 г, 25,0 ммоль) и Pd(dppf)Cl₂ (260 мг) в атмосфере N₂. Смесь перемешивали при 80°С в течение ночи в атмосфере N2, разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали ЕА (3x50 мл). Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Na₂SO₄, фильтровали, концентрировали и очищали с помощью FCC (ЕА:РЕ=1:40) с получением соединения Р8 в виде белого твердого вещества.

Подготовительный пример Р9.

Метил-4-(3 -бромфенил)бутаноат(Р9):

К раствору 4-(3-бромфенил)бутановой кислоты (500 мг, 2,06 ммоль) в ДМФА (50 мл) добавляли K2CO3 (569 мг, 4,11 ммоль) и CH3I (438 мг, 3,09 ммоль). Смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Нерастворимые соли отфильтровывали и промывали ЕА. Объединенный органический слой промывали водой (3x50 мл), насыщенным солевым раствором (2x50 мл), сушили над Na₂SO₄ и фильтровали. Растворители удаляли при пониженном давлении с получением соединения Р9 в виде желтого твердого вещества, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

Подготовительный пример Р10.

о

Вг\ JL X XX

РЮ

Метил-2-(3-бромфенокси)ацетат (Р10):

К раствору 3-бромфенола (1,72 г, 10,0 ммоль) и метилбромацетата (1,01 мл, 11,0 ммоль) в ACN (60 мл) добавляли K2CO3 (2,07 г, 15,0 ммоль) и перемешивали смесь при 50°С в течение ночи. Нерастворимые соли отфильтровывали и промывали ACN, затем удаляли растворитель при пониженном давлении, а остаток растворяли в ЕА и последовательно промывали водой и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали с получением соединения Р10 в виде бесцветного полутвердого вещества.

Подготовительный пример Р10/1.

Следующий пример получали таким же образом, как описано для подготовительного примера Р10, используя соответствующие строительные блоки.

Подготовительный пример Р11.

ΙΒγχ. ,Ν___о. ,Ο. Ύ Υ

Р11 о

Метил-3-((6-бромпиридин-2-ил)окси)пропаноат (Р11)

К раствору 6-бромпиридин-2(1H)-она (800 мг, 4,59 ммоль) и PPh₃ (2,39 г, 9,19 ммоль) в сухом ТГФ (30 мл) в атмосфере N2 добавляли DEAD (1,20 г, 6,89 ммоль) и метил-3-гидроксипропаноат (479 мг, 4,59 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, гасили насыщенным раствором NH4Cl (60 мл) и экстрагировали ЕА (2x30 мл). Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором (2x30 мл), сушили над Na₂SO₄, концентрировали и очищали препаративной ТСХ (ЕА:РЕ=1:4) с получением соединения Р11 в виде белого твердого вещества.

Подготовительный пример Р12.

Метил-1-(3-бромфенил)азетидин-3-карбоксилат (Р12):

К раствору 1-бром-3-йодбензола (500 мг, 1,77 ммоль) в диоксане (8 мл) добавляли гидрохлорид метилазетидин-3-карбоксилата (295 мг, 1,94 моль), Pd₂(dba)₃ (35 мг, 40 мкмоль), XPhos (17 мг, 40 мкмоль) и

- 31 045482

Na2CO3 (375 мг, 3,53 ммоль). Смесь перемешивали при 100°С в течение ночи, охлаждали до комнатной температуры, фильтровали, концентрировали и очищали препаративной ТСХ (РЕ:ЕА=2:1) с получением соединения Р12 в виде желтого маслянистого вещества.

Подготовительный пример Р12/1.

Следующий подготовительный пример получали таким же образом, как описано для подготовительного примера Р12, используя соответствующий строительный блок.

Подготовительный пример Р13.

Метил-1-(3-бромфенил)-3-метилазетидин-3-карбоксилат (Р13):

К раствору 1-бром-3-йодбензола (500 мг, 1,77 ммоль) в диоксане (15 мл) добавляли гидрохлорид метил-3-метилазетидин-3-карбоксилата (293 мг, 1,77 ммоль), Pd₂(dba)₃ (32 мг, 35 мкмоль), Xantphos (20 мг, 35 мкмоль) и Cs₂CO₃ (1,35 г, 3,54 ммоль). Смесь перемешивали при 100°С в течение ночи в атмосфере N2, охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой (150 мл) и экстрагировали ЕА (3x200 мл). Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором (2x50 мл), сушили над Na₂SO₄, концентрировали и очищали с помощью FCC (ЕА:РЕ=1:5) с получением соединения Р13 в виде желтого маслянистого вещества.

Подготовительные примеры Р13/1-Р13/4

Следующие подготовительные примеры получали таким же образом, как описано для подготовительного примера Р13, используя соответствующие строительные блоки.

строительные блоки

структура

Подготовительный пример Р14.

Метил-1 -(6-бромпиридин-2-ил)азетидин-3 -карбоксилат (Р14):

К раствору 2,6-дибромпиридина (500 мг, 2,11 ммоль) в ДМФА (20 мл) добавляли гидрохлорид метилазетидин-3-карбоксилата (384 мг, 2,53 ммоль) и K2CO3 (729 мг, 5,28 ммоль) и перемешивали смесь в течение ночи при 80°С. После охлаждения до комнатной температуры отфильтровывали нерастворимые соли и промывали ЕА. Объединенные органические растворители промывали водой (3x50 мл), насыщенным солевым раствором (2x50 мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали препаративной ТСХ (РЕ:ЕА=4:1) с получением соединения Р14 в виде желтого маслянистого вещества.

- 32 045482

Подготовительный пример Р15.

Стадия 1: 3-(3-бромфенил)-3-гидроксициклобутан-1-карбоновая кислота (Р15а)

К раствору 1-бром-3-йодбензола (2,82 г, 10,0 ммоль) и 3-оксоциклобутан-1-карбоновой кислоты (1,14 г, 10,0 ммоль) в ТГФ (30 мл) при -78°С добавляли n-BuLi (8 мл, 20 ммоль, 2,5 М в ТГФ) и перемешивали смесь при -78°С в течение 4 ч, гасили NH₄Cl (50 мл), нейтрализовали 1 н. водным раствором HCl и экстрагировали ЕА (3х). Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Na₂SO₄, фильтровали, концентрировали и очищали с помощью FCC (ЕА:РЕ=1:1) с получением соединения Р15а в виде бесцветного маслянистого вещества.

Стадия 2: Метил-3-(3-бромфенил)-3-гидроксициклобутан-1-карбоксилат (Р15Ь)

К раствору соединения Р15а (1,35 г, 5,00 ммоль) в ДМФА (20 мл) добавляли K₂CO₃ (1,38 г, 10,0 ммоль) и CH₃I (710 мг, 5,00 ммоль) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 2 ч. Добавляли воду (200 мл) и экстрагировали полученную смесь ЕА. Объединенные ЕА экстракты промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Na₂SO₄ и фильтровали. Растворитель удаляли при пониженном давлении и очищали остаток с помощью FCC (ЕА:РЕ=1:10) с получением соединения Р15Ь в виде бесцветного маслянистого вещества.

Стадия 3: Метил-3-(3-бромфенил)циклобутан-1-карбоксилат (Р15)

К раствору соединения Р15Ь (1,10 г, 3,90 ммоль) в ТФК (20 мл) при 0°С добавляли триэтилсилан (680 мг, 5,85 ммоль) и перемешивали смесь в течение 2 ч. К полученной смеси добавляли воду (200 мл) и экстрагировали смесь ЕА. Растворитель удаляли при пониженном давлении и очищали остаток с помощью FCC (ЕА:РЕ=1:10) с получением соединения Р15 в виде бесцветного маслянистого вещества.

Подготовительный пример Р16.

Стадия 1: Метил-(E)-3-(3-бромфенил)акрилат (Р16а)

(E)-3-(3-бромфенил)акриловую кислоту (3,00 г, 13,2 ммоль) растворяли в ДМФА (50 мл), добавляли MeI (3,75 г, 26,4 ммоль) и K₂CO₃ (2,74 г, 19,8 ммоль) were added и перемешивали смесь в течение 2 часов при комнатной температуре. Отфильтровывали нерастворимые соли и промывали ЕА, затем промывали растворитель водой (3х50 мл), насыщенным солевым раствором (2х50 мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали с получением соединения Р16а в виде желтого твердого вещества, которое использовали на следующей стадии без какой-либо очистки.

Стадия 2: рац-метил-(1R,2R)-2-(3-бромфенил)циклопропан-1-карбоксилат (Р16)

В атмосфере аргона сначала загружали NaH (60%, 680 мг, 17,0 ммоль) в ДМСО (30 мл) и одной порцией добавляли йодид триметилсульфоксония (3,74 г, 17,0 ммоль) при комнатной температуре. После прекращения выделения газа медленно, по каплям добавляли соединение Р16а (3,15 г, 13,1 ммоль), растворенное в ДМСО (10 мл). После перемешивания в течение ночи при 50°С полученную смесь разделяли между ЕА и водой. Водный слой экстрагировали ЕА. Объединенный органический слой сушили над Na₂SO₄, фильтровали, концентрировали и очищали с помощью FCC (ЕА:РЕ=1:20) с получением соединения Р16 в виде бесцветного маслянистого вещества.

Подготовительные примеры Р16/1-Р16/2

Следующие подготовительные примеры получали таким же образом, как описано для подготовительного примера Р16, используя соответствующие строительные блоки.

- 33 045482 химическое название рац-метил-(1Я,2Я)-2-(5-бромтиофен-2ил)циклопропан-1-карбоксилат

строительный № структура блок

Р16/1

Подготовительный пример Р17.

рац-метил-(1Я,2Я)-2-(3-бром-5хлорфенил)циклопропан-1-карбоксилат

Метил-3 '-бром-[1,1 '-бифенил] -3 -карбоксилат (Р17):

К раствору (3-бромфенил)бороновой кислоты (1,50 г, 7,47 ммоль) в диоксане (30 мл) добавляли метил-3-бромбензоат (1,93 г, 8,96 ммоль), Pd(PPh₃)₄ (173 мг, 0,15 ммоль) и Na₂CO₃ (1,58 г, 14,9 ммоль). Смесь перемешивали при 100°С в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь фильтровали, концентрировали и очищали с помощью FCC с получением соединения Р17 в виде желтого маслянистого вещества.

Подготовительные примеры Р17/1-Р17/4

Следующие примеры получали таким же образом, как описано для подготовительного примера Р17, используя соответствующие строительные блоки.

Подготовительный пример Р18.

Стадия 1: метил-3'-((триметилсилил)этинил)-[1,1'-бифенил]-4-карбоксилат (Р18а)

Pd(PPh₃)₄ (1,98 г, 1,72 ммоль), CuI (327 мг, 1,72 ммоль) и PPh₃ (450 мг, 1,72 ммоль) объединяли в круглодонной колбе и три раза дегазировали и наполняли колбу N2. Добавляли ТЭА (86 мл), метил-3'бром-[1,1'-бифенил]-4-карбоксилат (Р5/2, 5,00 г, 17,2 ммоль) и этинилтриметилсилан (4,86 мл, 36,1 ммоль) и перемешивали смесь при 60°С в течение 6 ч. После фильтрования через кизельгур концентрировали фильтрат при пониженном давлении с получением соединения Р18а в виде черного твердого вещества, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

Стадия 2: Метил-3'-этинил-[1,1'-бифенил]-4-карбоксилат (Р18)

К раствору соединения Р18а (6,21 г, 17,2 ммоль) в ТГФ (25 мл) добавляли TBAF (25 мл, 1 М в ТГФ) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 3 ч. После концентрирования при пониженном давлении очищали остаток с помощью FCC (ЕА:РЕ=1:20) с получением соединения Р18 в виде белого твердого вещества.

- 34 045482

Подготовительный пример Р19.

Стадия 1: 3-Бромфуран-2-карбоксамид (Р19а)

К раствору 3-бромфуран-2-карбоновой кислоты (1,00 г, 5,24 ммоль) в ДМФА (10 мл) добавляли HATU (2,98 г, 7,85 ммоль) и DIPEA (1,69 г, 13,1 ммоль) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 1 ч. Добавляли NH₄Cl (333 мг, 6,29 ммоль) и продолжали перемешивание в течение ночи. Добавляли воду (30 мл) и экстрагировали смесь ЕА (3x30 мл). Объединенный органический слой сушили над Na₂SO₄, концентрировали и очищали с помощью FCC с получением соединения Р19а в виде желтого твердого вещества.

Стадия 2: 3-Бромфуран-2-карбонитрил (Р19)

К раствору соединения 19а (906 мг, 4,77 ммоль) в ДХМ (10 мл) при 0°С добавляли АТФК (2,50 г, 11,9 ммоль) и перемешивали смесь в течение 2 ч, разбавляли водой (30 мл) и экстрагировали ДХМ (3x30 мл). Объединенный органический слой сушили над Na₂SO₄, концентрировали и очищали с помощью FCC (ЕА:РЕ=1:20) с получением соединения Р19 в виде белого твердого вещества.

Подготовительный пример Р20.

2-Бром-4-фтор-6-метоксианилин (Р20):

NBS (12,4 г, 69,4 ммоль) добавляли к раствору 4-фтор-2-метоксианилина (8,90 г, 63,1 ммоль) в сухом ДХМ (217 мл) при -78°С и перемешивали смесь при -78°С в течение 2 ч, затем оставляли нагреваться до 0°С и перемешивали в течение 2 ч. Растворитель удаляли в вакууме, а полученный остаток очищали с помощью FCC (ЕА:РЕ=1:10) с получением соединения Р20 в виде желтого маслянистого вещества.

Подготовительный пример Р21.

Стадия 1: 2-(4-Бромфенил)-2-((триметилсилил)окси)пропаннитрил (Р21а)

Триметилсилилцианид (4,96 г, 50,0 ммоль) и йодид цинка (50 мг) добавляли к 1-(4-бромфенил)этан1-ону (5,00 г, 50,0 ммоль) в ДХМ (200 мл). Полученную смесь перемешивали в течение 5 ч при комнатной температуре. Смесь промывали водой (2 x20 мл) и насыщенным солевым раствором (20 мл). Органический слой сушили над Na₂SO₄ и концентрировали с получением неочищенного соединения Р21а, которое использовали на следующей стадии без какой-либо очистки.

Стадия 2: 2-(4-Бромфенил)-2-гидроксипропановая кислота (Р21Ь)

К раствору соединения Р21а (12,2 г, 40,9 ммоль) в АсОН (50 мл) добавляли конц. HCl (50 мл). Смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре и нагревали при 100°С в течение 2 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Добавляли Н2О и экстрагировали смесь ЕА (3x200 мл). Органический слой сушили над Na₂SO₄ и концентрировали с получением неочищенного соединения Р21Ь в виде желтого маслянистого вещества, которое использовали на следующей стадии без какой-либо очистки.

Стадия 3: Метил-2-(4-бромфенил)-2-гидроксипропаноат (Р21с)

К раствору соединения Р21Ь (6,50 г, 26,5 ммоль) в МеОН (60 мл) добавляли конц. H₂SO₄ (3 мл). Смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Удаляли растворитель при пониженном давлении, растворяли в ЕА (300 мл) и промывали Н2О (30 мл) и насыщенным раствором NaHCO₃ (30 мл). Органический слой сушили над Na₂SO₄, концентрировали и очищали с помощью FCC (ЕА:РЕ=1:2) с

- 35 045482 получением соединения Р21с в виде бесцветного маслянистого вещества.

Стадия 4: Метил-2-гидрокси-2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)пропаноат (Р21)

К раствору соединения Р21с (200 мг, 0,77 ммоль) в диоксане (10 мл) добавляли B₂Pin₂ (209 мг, 0,93 ммоль), KOAc (151 мг, 1,54 ммоль) и Pd(dppf)Cl₂ (56 мг, 0,08 ммоль). Смесь перемешивали при 100°С в течение ночи в атмосфере N2. После охлаждения до комнатной температуры смесь фильтровали и удаляли растворитель при пониженном давлении. Остаток очищали препаративной ТСХ (ЕА:РЕ=1:1) с получением соединения Р21 в виде белого твердого вещества.

Подготовительный пример Р21/1.

Следующий пример получали таким же образом, как описано для подготовительного примера Р21, используя соответствующий строительный блок.

строительный № структура блок

Подготовительный пример Р22 (смесь 1- и 2-тритильных изомеров).

Стадия 1: 5-(4-Бром-3-хлорфенuл)-1H-тетразол (Р22а)

К раствору 4-бром-3-хлорбензонитрила (500 мг, 2,33 ммоль) в ДМФА (10 мл) добавляли NaN₃ (1,50 г, 23,3 ммоль) и NH₄Cl (1,20 г, 23,3 ммоль). Смесь перемешивали при 100°С в атмосфере N2 в течение ночи. Затем добавляли ДХМ (100 мл) и промывали смесь насыщенным солевым раствором (30 мл). Органический слой сушили над Na₂SO₄, концентрировали и очищали с помощью FCC (ЕА:РЕ=1:3) с получением соединения Р22а в виде белого твердого вещества.

Стадия 2: 5-(4-Бром-3-хлорфенил)-1-тритил-1H-тетразол (Р22), (смесь 1- и 2-тритильных изомеров)

К раствору соединения Р22а (350 мг, 1,36 ммоль) в ДХМ (50 мл) добавляли трифенилметилхлорид (556 мг, 2,00 ммоль) и ТЭА (202 мг, 2,00 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Затем добавляли ДХМ (50 мл) и промывали смесь насыщенным солевым раствором (30 мл). Органический слой сушили над Na₂SO₄, концентрировали и очищали с помощью FCC (ЕА:РЕ=1:7) с получением соединения Р22 в виде белого твердого вещества.

Подготовительный пример Р23 (смесь 1- и 2-тритильных изомеров).

Тг_ч м N-N Br L ,^N ^^s=o ^{N P23}

Стадия 1: N-((3-бромфенил)(метил)(оксо)-λ⁶-сульфанилиден)-2,2,2-трифторацетамид (Р23а)

К раствору 1-бром-3-(метилсульфинил)бензола (950 мг, 4,38 ммоль) в ДХМ (10 мл) добавляли MgO (697 мг, 17,4 ммоль), 2,2,2-трифторацетамид (742 мг, 6,57 ммоль), Rh²(OAc)₄ (100 мг) и (диацетокси)йодбензол (2,82 г, 8,76 ммоль). Смесь перемешивали при 40°С в течение ночи и фильтровали через слой целита. Удаляли растворитель при пониженном давлении и очищали неочищенный продукт с помощью FCC (РЕ:ЕА=1:2) с получением соединения Р23а в виде белого твердого вещества.

Стадия 2: (3-Бромфенuл)(имuно)(метuл)-λ⁶-сульфанон (Р23Ь) θ' -ΝΗ

СР ^P23b

Br

К перемешанному раствору соединения Р23а (680 мг, 2,07 ммоль) в МеОН (5 мл) добавляли K2CO3

- 36 045482 (713 мг, 5,17 ммоль) и продолжали перемешивание при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем добавляли воду и экстрагировали смесь ЕА (3x20 мл). Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили над Na₂SO₄ и концентрировали с получением соединения

Р23Ь в виде белого твердого вещества.

Стадия 3: N-((3-бромфенил)(метил)(оксо)-λ⁶-сульфанилиден)цианамид (Р23с) CN

М Q' Вг ^р23с

К раствору соединения Р23Ь (430 мг, 1,86 ммоль) в ДХМ (5 мл) добавляли бромциан (235 мг, 2,24 ммоль) и ТЭА (376 мг, 3,72 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч, разбавляли водой и экстрагировали ЕА (3x20 мл). Объединенный органический слой промывали насыщенным водным раствором NaHCO₃ (20 мл), сушили над Na₂SO₄ и концентрировали с получением соединения Р23с в виде желтого твердого вещества.

Стадия 4: ((1H-тетразол-5-ил)имино)(3-бромфенил)(метил)-λ⁶-сульфанон (P23d)

N=N

HNyN

V ex P23d

Br

К перемешанному раствору соединения Р23с (420 мг, 1,63 ммоль) в ДМФА (5 мл) добавляли NaN₃(1,06 г, 16,3 ммоль) и NH₄Cl (864 мг, 16,3 ммоль). Смесь перемешивали и нагревали до 100°С в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры добавляли воду и экстрагировали смесь ЕА (3x20 мл). Объединенный органический слой сушили над Na₂SO₄, фильтровали, концентрировали и очищали препаративной ТСХ (РЕ:ЕА=1:1) с получением соединения P23d в виде белого твердого вещества.

Стадия 5: (3-бромфенил)(метил)((1-тритил-1H-тетразол-5-ил)имино)-λ⁶-сульфанон (Р23) (смесь 1- и 2- тритильных изомеров)

К перемешанному раствору соединения P23d (350 мг, 1,16 ммоль) в ДХМ (20 мл) добавляли тритилхлорид (388 мг, 1,39 ммоль) и ТЭА (0,3 мл, 2,3 ммоль). Перемешивание продолжали при комнатной температуре в течение ночи. Затем добавляли воду и экстрагировали смесь ДХМ (3x50 мл). Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили над Na2SO4, концентрировали и очищали с помощью FCC (ЕА:РЕ=1:3) с получением соединения Р23 в виде белого твер дого вещества.

Подготовительный пример Р24.

rel-метил-(1R,3r,5S)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-карбоксилата гидрохлорид (Р24) rel-(1R,3r,5S)-8-(трет-Бутоксикарбонил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-карбоновую кислоту (500 мг, 1,96 ммоль) растворяли в HCl в МеОН (20 мл). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. Удаляли растворитель при пониженном давлении с получением соединения Р24 в виде белого твердого вещества.

Подготовительный пример Р25.

Стадия 1: (4-Бром-2-(метилсульфонил)фенил)метанол (Р25а)

К раствору метил-4-бром-2-(метилсульфонил)бензоата (3,00 г, 10,2 ммоль) в МеОН (20 мл) медленно добавляли LiBH₄ (4,00 г, 100 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивали при 80°С в течение ночи. Медленно добавляли воду (40 мл) при охлаждении на ледяной бане и экстрагировали смесь ЕА (3x30 мл). Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором (30 мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением соединения Р25а в виде бледно-желтого твердого вещества, которое напрямую использовали на следующей стадии.

Стадия 2: 2-(4-Бром-2-(метилсульфонил)фенил)ацетонитрил (Р25Ь)

- 37 045482

К раствору бромциана (712 мг, 6,70 ммоль) и PPh₃ (1,76 г, 6,70 ммоль) в ДХМ (30 мл) добавляли раствор соединения Р25а (1,50 г, 5,60 ммоль) в ДХМ (50 мл). Смесь перемешивали при 15°С в течение 1 часа, затем добавляли DBU (1,10 г, 6,70 ммоль) при 0°С. Полученную смесь перемешивали при 0~15°С еще 16 ч. Концентрировали растворитель в вакууме. Остаток очищали с помощью FCC (РЕ:ЕА=4:1) с получением соединения Р25Ь в виде желтого твердого вещества.

Стадия 3: 2-(4-Бром-2-(метилсульфонил)фенил)-2-метилпропаннитрил (Р25с)

Т Р25с

К раствору соединения Р25Ь (200 мг, 1,10 ммоль) в ТГФ (20 мл) добавляли трет-бутоксид калия (502 мг, 4,40 ммоль) и йодметан (624 мг, 4,40 ммоль) при -78°С. Смесь нагревали до -20°С и перемешивали в течение ночи, разбавляли водным раствором NH₄Cl (30 мл) и экстрагировали ЕА (3x30 мл). Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором (100 мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали, концентрировали и очищали с помощью FCC (РЕ:ЕА=100:8) с получением соединения Р25с в виде желтого твердого вещества.

Стадия 4: 2-(4-бром-2-(метилсульфонил)фенил)-2-метилпропановая кислота (Р25)

К раствору соединения Р25с (850 мг, 2,80 ммоль) в EtOH (5 мл) и Н₂О (5 мл) добавляли KOH (1,20 г, 22,4 ммоль). Смесь перемешивали при 80°С в течение 2 дней. рН доводили до примерно 5, добавляя 1 н. водный раствор HCl, и экстрагировали смесь ДХМ/МеОН (10/1, 3x40 мл). Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором (100 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением соединения Р25 в виде желтого твердого вещества.

Подготовительный пример Р26.

F₃C ^ΒΓ~νίι ^Р26 'Тг

4-бром-3-(трифторметил)-1-тритил-1H-пиразол (Р26)

К перемешанному раствору 4-бром-5-(трифторметил)-Ш-пиразола (428 мг, 2,00 ммоль) в ДХМ (10 мл) добавляли ТЭА (606 мг, 6,00 ммоль) и (хлорметантриил)трибензол (1,11 г, 4,00 ммоль) и продолжали перемешивание при комнатной температуре в течение ночи. Затем удаляли растворитель и добавляли Н2О (50 мл), и экстрагировали смесь ЕА (3x50 мл). Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Na₂SO₄, фильтровали, концентрировали и очищали с помощью FCC (РЕ:ЕА =5:1) с получением соединения Р26 в виде белого твердого вещества.

Подготовительный пример Р27.

Стадия 1: трет-бутил-3-(2-бромфенил)-3-гидроксиазетидин-1-карбоксилат (Р27а) kA_Br Р27а

К раствору 1-бром-2-йодбензола (8,43 г, 30,0 ммоль) в ТГФ (50 мл) при -78°С медленно добавляли i-PrMgBr в ТГФ (0,90 М, 33 мл, 30,0 ммоль). После перемешивания в течение 2 часов к полученной смеси по каплям добавляли раствор трет-бутил-3-оксоазетидин-1-карбоксилата (3,20 г, 19,0 ммоль) в ТГФ (20 мл) при -78°С. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч, разбавляли насыщенным водным раствором NH4Cl и экстрагировали ЕА. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4, концентрировали и очищали с помощью FCC (РЕ:ДХМ=2:1) с получением соединения Р27а в виде белого твердого вещества.

Стадия 2: трет-Бутил-3-(2-бромфенил)-3-фторазетидин-1-карбоксилат (Р27)

К перемешанному раствору соединения Р27а (4,30 г, 13,1 ммоль) в ДХМ (50 мл) при 0°С медленно добавляли DAST (4,20 г, 26,2 ммоль). После перемешивания в течение 4 ч смесь выливали в воду и экстрагировали ЕА. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Na₂SO₄, концентрировали и очищали с помощью FCC (РЕ:ДХМ = 3:1) с получением соединения Р27 в виде бес цветного маслянистого вещества.

Подготовительный пример Р28.

- 38 045482

Стадия 1: 3-(3-Бромтиофен-2-ил)оксетан-3-ол (Р28а) но ₀СП

К суспензии 3-бромтиофена (13,0 г, 80,2 ммоль) в ТГФ (20 мл) добавляли LDA (48,0 мл, 2,0 М в ТГФ, 96,0 ммоль) в атмосфере N₂ при -60°С. Смесь перемешивали при -60°С в течение 45 мин. Затем добавляли оксетан-3-он (8,70 г, 121 ммоль) и продолжали перемешивание в течение 30 мин при -60°С. Медленно добавляли воду и экстрагировали смесь ЕА (3х). Объединенный органический слой сушили над Na₂SO₄, фильтровали, концентрировали и очищали с помощью FCC (РЕ:ЕА=10:1 - 5:1) с получением соединения Р28а в виде коричневого маслянистого вещества.

Стадия 2: 3-(3-Бромтиофен-2-ил)оксетан (Р28)

К смеси соединения Р28а (17,0 г, 72,6 ммоль) в ДХМ (120 мл) добавляли BF₃-Et₂O (18,5 мл, 146 ммоль) при 0°С в атмосфере N2. Смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин. Затем добавляли триэтилсилан (35,0 мл, 220 ммоль) и перемешивали смесь при 0°С в течение 30 мин. Добавляли дополнительное количество триэтилсилана (35,0 мл, 220 ммоль) и перемешивали смесь при 0°С в течение 30 мин. Добавляли третью порцию триэтилсилана (35,0 мл, 220 ммоль) и продолжали перемешивание при 0°С в течение 30 мин. Полученную смесь добавляли к водному раствору NaOH (10%, 200 г) при охлаждении на ледяной бане и экстрагировали ЕА (3х). Объединенный органический слой сушили над Na₂SO₄, фильтровали, концентрировали и очищали с помощью FCC (РЕ/ДХМ=10:1-3:1) с получением соединения Р28 в виде желтого маслянистого вещества. 1Н-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) δ: 7,23 (д, J=5,2 Гц, 1Н), 6,94 (д, J=5,2 Гц, 1Н), 5,08-5,04 (м, 2Н), 4,80-4,77 (м, 2Н), 4,67-4,59 (м, 1Н).

Подготовительный пример Р29.

CN

ГТ Р29

Стадия 1: 2-Бромциклогекс-1-ен-1-карбоксамид (Р29а)

О^МНг

ГТ Р29а

К раствору 2-бромциклогекс-1-ен-1-карбоновой кислоты (1,20 г, 5,88 ммоль) в ДХМ (20 мл) добавляли HATU (3,35 г, 8,82 ммоль), DIPEA (2,16 г, 16,7 ммоль) и NH₄Cl (3,20 г, 58,9 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч, фильтровали, концентрировали и очищали с помощью FCC (РЕ:ЕА=1:1) с получением соединения Р29а в виде бесцветного маслянистого вещества.

Стадия 2: 2-Бромциклогекс-1-ен-1-карбонитрил (Р29)

К раствору соединения Р29а (510 мг, 2,51 ммоль) в ДХМ (20 мл) добавляли АТФК (1,05 г, 5,02 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч, выливали в воду (50 мл) и экстрагировали ДХМ (3х20 мл). Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором (30 мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали, концентрировали и очищали с помощью FCC (РЕ:ЕА=2:1) с получением соединения Р29 в виде белого твердого вещества.

Подготовительный пример Р30.

Стадия 1: Метил-2-хлор-3'-((триметилсилил)этинил)-[1,1'-бифенил]-4-карбоксилат (Р30а)

Pd(PPh₃)₄ (553 мг, 0,48 ммоль), CuI (93 мг, 0,48 ммоль) и PPh₃ (126 мг, 0,48 ммоль) объединяли в круглодонной колбе, затем три раза дегазировали и наполняли N2. К полученной смеси добавляли ТЭА (45 мл), соединение Р5 (2.00 г, 6,10 ммоль), этинилтриметилсилан (786 мг, 10,2 ммоль) и затем перемешивали смесь при 60°С в течение 6 ч, охлаждали, фильтровали через кизельгур и промывали ЕА (40 мл). Фильтрат концентрировали и очищали с помощью FCC (РЕ:ЕА=20:1) с получением соединения Р30а в виде желтого твердого вещества.

Стадия 2: Метил-2-хлор-3'-этинил-[1,1'-бифенил]-4-карбоксилат (Р30)

К раствору соединения Р30а (2,05 г, 5,89 ммоль) в МеОН (5 мл) добавляли K2CO3 (778 мг, 7,07 ммоль) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 30 мин, выливали в ледяную воду

- 39 045482 (50 мл) и экстрагировали ДХМ (2x50 мл). Объединенный органический слой сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали с получением соединения Р30 в виде желтого твердого вещества.

Подготовительный пример Р31.

1-(2-Хлорпиридин-3-ил)азетидин-3-ол (Р31)

К раствору 2-хлор-3-йодпиридина (1,20 г, 5,00 ммоль) в толуоле (20 мл) добавляли гидрохлорид азетидин-3-ола (1,09 г, 10,0 ммоль), Cs₂CO₃ (6,52 г, 20,0 ммоль), BINAP (311 мг, 0,50 ммоль) и Pd₂(dba)₃(200 мг) в атмосфере N2. Смесь перемешивали при 110°С в течение ночи в атмосфере N2. После охлаждения до комнатной температуры смесь фильтровали и удаляли растворитель при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью FCC (ЕА:РЕ=1:3) с получением соединения Р31 в виде желтого твердого вещества.

Подготовительный пример Р32.

Этил-2 -(4-бромфенил) -2-гидроксипропаноат (Р32)

К раствору этил-2-(4-бромфенил)-2-оксоацетата (512 мг, 2,00 ммоль) в ТГФ (30 мл) добавляли MeMgBr (2 мл, 1M в ТГФ) при 0°С. Смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч, разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали ЕА (3x50 мл). Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Na₂SO₄, фильтровали, концентрировали и очищали с помощью FCC (РЕ:ЕА=5:1) с получением соединения Р32 в виде белого твердого вещества.

Подготовительный пример Р32/1.

Следующий подготовительный пример получали таким же образом, как описано для подготовительного примера Р32, используя соответствующий строительный блок.

строительный № структура блок о он

Подготовительный пример Р33.

4-Бром-3-хлорбензолсульфоновая кислота (Р31).

Раствор 4-бром-3-хлорбензолсульфонилхлорида (576 мг, 2,00 ммоль) в Н₂О (30 мл) перемешивали при 100°С в течение 16 ч и концентрировали с получением соединения Р33 в виде белого твердого вещества.

Подготовительный пример Р34.

Стадия 1: N-((4-Бром-3-хлорфенил)сульфонил)ацетамид (Р34а)

4-Бром-3-хлорбензолсульфонамид (1,5 г, 5,5 ммоль) растворяли в пиридине (5 мл). Затем добавляли DMAP (22 мг, 0,18 ммоль) и Ас₂О (1,1 мл, 12 ммоль) и перемешивали смесь в течение 3 ч при комнатной температуре, разбавляли ЕА и промывали водным раствором NH₄Cl (3x) и водой. Органический слой сушили над Na₂SO₄ и концентрировали. Полученное маслянистое вещество растирали с РЕ и собирали осадок фильтрованием с получением соединения Р34а в виде белого твердого вещества.

Стадия 2: N-((3-Хлор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)сульфонил)ацетамид (Р34)

К раствору соединения Р34а (310 мг, 1,00 ммоль) в диоксане (5 мл) добавляли B₂Pin₂ (381 мг, 1,50

- 40 045482 ммоль), KOAc (276 мг, 2,00 ммоль) и Pd(dppf)Cl₂ (120 мг). Смесь перемешивали в атмосфере N2 при 90°С в течение 8 ч, охлаждали, фильтровали, концентрировали и очищали с помощью FCC (РЕ:ЕА=5:1) с получением соединения Р34 в виде желтого твердого вещества.

Подготовительный пример Р35.

CN

LX ^рм

Стадия 1: 4-Бромпиридин-3,5-дикарбоновая кислота (Р35а) соон ^у^Вг Р35а ⁿ'^^xcooh

К раствору 4-бром-3,5-диметилпиридина (1,24 г, 6,72 ммоль) в воде (15 мл) добавляли KMnO₄ (1,59 г, 10,1 ммоль) и перемешивали смесь при 100°С в течение 1 ч. Затем добавляли дополнительное количество KMnO₄ (1,59 г, 10,1 ммоль) в воде (15 мл) и продолжали перемешивание при 100°С в течение 2 ч. Затем смесь фильтровали и концентрировали растворитель до объема примерно 5 мл, доводили до рН=2 с помощью конц. HCl и концентрировали с получением соединения Р35а в виде белого твердого вещества.

Стадия 2: 4-Хлорпиридин-3,5-дикарбоксамид (Р35Ь) conh₂

Ιι η P35b conh₂

К раствору соединения Р35а (1,30 г, 5,30 ммоль) в ДХМ (15 мл) добавляли SOCl₂ (1,5 мл) и ДМФА (3 капли). Смесь перемешивали при 45°С в течение 2 ч, концентрировали и снова растворяли в диоксане (5 мл). К раствору по каплям добавляли ΝΗ₃·Η₂Ο (20 мл) при 0°С и затем концентрировали с получением соединения Р35Ь в виде желтого твердого вещества.

Стадия 3: 4-Хлорпиридин-3,5-дикарбонитрил (Р35)

К раствору соединения Р35Ь (188 мг, 0,94 ммоль) в ДМФА (5 мл) добавляли POCl₃ (1 мл) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение ночи, разбавляли водой (30 мл) и экстрагировали ЕА (3x50 мл). Объединенный органический слой промывали водным раствором NaHCO₃ (30 мл), концентрировали и очищали с помощью FCC (РЕ:ЕА=5:1) с получением соединения Р35 в виде белого твердого вещества.

Общие примечания: Обозначение С перед номером примера означает, что указанный пример является сравнительным примером, а Р перед номером примера означает, что указанный пример содержит защитную группу. Такие примеры не входят в объем формулы изобретения.

Пример 1.

Стадия 1: 2-((3-Бромфенил)этинил)-4-фторанилин (1а)

К раствору 1-бром-3-йодбензола (5,00 г, 17,7 ммоль) в Et₃N (50 мл) добавляли Pd(PPh₃)₄ (1,22 г, 1,06 ммоль), CuI (269 мг, 1,41 ммоль), PPh₃ (278 мг, 1,06 ммоль) и 2-этинил-4-фторанилин (2,86 г, 21,2 ммоль). Смесь перемешивали при 60°С в атмосфере N₂ в течение 4 ч, охлаждали, фильтровали, концентрировали и очищали с помощью FCC (РЕ:ЕА=8:1) с получением соединения 1а в виде желтого твердого вещества.

Стадия 2: N-(2-((3-Бромфенил)этинил)-4-фторфенил)-4-метилбензолсульфонамид (1b)

К раствору соединения 1а (3,50 г, 12,1 ммоль) в ДХМ (50 мл) добавляли пиридин (3,5 мл), 4метилбензол-1-сульфонилхлорид (4,58 г, 24,1 ммоль) и DMAP (350 мг). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, разбавляли CH₂Cl₂ (300 мл) и последовательно промывали 2 н. HCl

- 41 045482 (3x0 мл) и насыщенным солевым раствором (30 мл). Органический слой сушили над Na₂SO₄, фильтровали, концентрировали и очищали с помощью FCC (РЕ:ЕА=5:1) с получением соединения 1b в виде белого твердого вещества.

Стадия 3: 3-(2-(3-Бромфенил)-5-фтор-1-тозил-1H-индол-3-ил)тиофен-2-карбонитрил (1)

К раствору соединения 1b (4,20 г, 9,48 ммоль) в CH3CN (60 мл) добавляли 3-бромтиофен-2карбонитрил (3,67 г, 14,2 ммоль), K₂CO₃ (2,62 г, 10,0 ммоль) и Pd(PPh₃)₄ (1,09 г, 0,95 ммоль) в атмосфере N2. Смесь перемешивали при 100°С в течение 2 ч, охлаждали, выливали в ЕА (400 мл) и промывали водой (50 мл) и насыщенным солевым раствором (50 мл). Органический слой сушили над Na₂SO₄, фильтровали, концентрировали и очищали с помощью FCC (ЕА:РЕ=1:3) с получением соединения 1 в виде белого твердого вещества.

Примеры 1/1-1/149.

Следующие примеры получали таким же образом, как описано для примера 1, используя соответст-

вующие строительные блоки. № строительный блок(и) °\ / V ⁰1/1 ^b4j о , 1/2 0 ^F' ^В|—0/ Р5/2 - у ' ^Br~W о , ^1/4 0 ^F' Бг—ζ Д Ί 1/5 о /=(/^{0 Вг}-Ч. / Р4 1/6 'οψ W _р 1/7 [J ^F' _Br /К ^{P12 Br} vy

структура аналитические данные о , ,s> 0° NC —ά J ГП οίο s?° 0'° 0 / /~° ^ncA3 \ / у у $ _w4° A? 0 / Ko z-Z nc—Cj \ / Оа-<у p _о Выделение обоих изомеров ^с yJ при следующих условиях: прибор: SFC-80 (Thar, Waters) .-/А Колонка: OJ 20x250 мм, 10 ), ne_FE»fi :-ΓΚ! рсвзнньй МКМ (DaiCel) ЦALT- - Температура колонки: 35 °C Подвижная фаза: СОг/МеОН (0,2% NhVOMe-) = 70/30 _г г ‘ Скорость потока: 80 г/мин. А А Д Обратное давление: 100 бар Т| 1';, Длина волны обнаружения: 'Д / ' 214 нм У У Время цикла: 2 мин. V ' χχχ* Раствор образца: 180 мг, «·>. растворенного в 30 мл МеОН Объем ввода пробы: 1 мл А А wA у/

- 42 045482

- 43 045482

- 44 045482

- 45 045482

- 46 045482

- 47 045482

- 48 045482

- 49 045482

- 50 045482

- 51 045482

- 52 045482

- 53 045482

1/76 Μ Вгх^. Ύ J 1/77 I /^Ν> < βίνχτ J C1/78 ^NC^i t 1/79 Μ F₃C^X Вг^. Ύ J 1/80 ί4 1/81 a,.,., Μ Br^^^ 1/82 ХД Г Вгх^^. 1/83 ХД χ F₃C^ ^BrWV 1/84 XJT X FjHC'^ Вг^^-. 1/85 (0

ϊ_ К ,Л° _H0 $ PI 2 F\^vJ /=( wX О w^^s° Br Ϊ - Οί рЛУ Лр P ^Γ χΧχ И <л / \ '° Э ^Вг XX и ^N% Vo r/V Л Η ⁴ | Ρ12 с Γ W \ /^s?° 0° Br <3 A JH ,ГГ° ^F’^c0 Ρ Γ ^Ρ12 /=< WVX0 О Br U V⁰ ^vXV Г\ ⁴ nJ 00)^⁷ N^J I Р12 /=< q IV' ^Br χχ 8η Ji o ^NC0 p •N^⁰ PI 2 W ⁰/X л. -Φ V P12 ^FWwX U. / А # ^cx Y% /Y ^<o о o^/\ *5% ^P12 WW\ ci„ IA./U V° J w^<0 χχ FgC⁷ ° /^s-i '-У -J A ^P12 YMuX a IXHJ Ύ w*° w f₂hc^ V? χΧχΙ⁰ ^р12 тЧА/\ a LX/vX л° v° J 0

- 54 045482

- 55 045482

- 56 045482

- 57 045482

- 58 045482

- 59 045482

- 60 045482

- 61 045482

Пример 2.

/

-Ν

Стадия 1: 3 -(5-Фтор-2-(3 -(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)-1 -тозил-1 Н-индол-3 ил)тиофен-2-карбонитрил (2а)

- 62 045482

К раствору соединения 1 (2,61 г, 4,73 ммоль) в диоксане (40 мл) добавляли B₂Pin (1,44 г, 5,68 ммоль), KOAc (928 мг, 9,46 ммоль) и Pd(dppf)Cl₂ (344 мг, 0,47 ммоль). Смесь перемешивали при 80°С в течение ночи в атмосфере N₂, охлаждали, фильтровали, концентрировали и очищали с помощью FCC (ЕА:РЕ=1:3) с получением соединения 2а в виде белого твердого вещества.

Стадия 2: 3 -(2-(2'-Хлор-4'-((диметиламино)метил)-[1,1 '-бифенил]-3 -ил)-5 -фтор-1 -тозил-1 Н-индол-3 ил)тиофен-2-карбонитрил (2)

К раствору соединения 2а (150 мг, 0,25 ммоль) в диоксане (8 мл) добавляли 1-(4-бром-3хлорфенил)-N,N-диметилметанамин (65 мг, 0,26 ммоль), Cs₂CO₃ (163 мг, 0,50 ммоль) и Pd(PPh₃)₄ (30 мг, 25 мкмоль). Смесь перемешивали при 100°С в течение ночи в атмосфере N2, охлаждали, фильтровали, концентрировали и очищали препаративной ВЭЖХ с получением соединения 2 в виде белого твердого вещества. 1Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО^) δ: 8,29 (дд, J=9,5, 4,5 Гц, 1Н), 8,02 (д, J=5,0 Гц, 1Н), 7,51-7,32 (м, 8Н), 7,26-7,17 (м, 4Н), 7,02-6,99 (м, 2Н), 3,42 (с, 2Н), 2,21 (с, 3Н), 2,18 (с, 6Н); МС: 639,9 (М+1)+.

Примеры 2/1-2/34.

Следующие примеры получали таким же образом, как описано для примера 2 (и необязательно для примера 1), используя соответствующие строительные блоки.

_ы строительный № блок(и) структура аналитические данные

- 63 045482

- 64 045482

- 65 045482

- 66 045482

- 67 045482

Пример 3.

2-(2-Хлор-3'-(3-(2-цианотиофен-3-ил)-5-фтор-1-тозил-1H-индол-2-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-2(диметиламино)уксусная кислота (3)

К раствору соединения 2/3 (80 мг, 0,11 ммоль) в ТГФ (8 мл), МеОН (3 мл) и Н₂О (3 мл) добавляли

- 68 045482

LiOH-H₂O (24 мг, 0,57 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, концентрировали, разбавляли Н2О (6 мл), доводили до рН = 3 с помощью 2 н. HCl и экстрагировали ЕА (2x50 мл). Объединенный органический слой сушили над Na₂SO₄, фильтровали, концентрировали и очищали препаративной ВЭЖХ с получением соединения 3 в виде белого твердого вещества.

1Н-ЯМР (500 МГц, ДМСОЧ) δ: 8,41 (дд, J=9,3, 4,3 Гц, 1Н), 7,82 (д, J=5,0 Гц, 1Н), 7,74 (д, J=2,0 Гц,

1Н), 7,57 (дд, J=7,8, 1,7 Гц, 1Н), 7,50-7,41 (м, 4Н), 7,30-7,25 (м, 3Н), 7,18-7,15 (м, 2Н), 7,07-7,05 (м, 2Н), 6,95 (д, J=5,0 Гц, 1Н), 4,53 (с, 1Н), 2,84 (с, 6Н), 2,27 (с, 3Н); МС: 683,8 (М+1)⁺.

Примеры 3/1-3/73.

Следующие примеры омыляли таким же образом, как описано для примера 3, используя соответствующее исходное вещество (сложный эфир).

№ исходное вещество структура

аналитические данные ¹Н-ЯМР (500 МГц, CD₃OD) б: 8,42 (дд, J = 4,5, 9,0 Гц, 1Н), 7,80 (д, J = 5,0 Гц, 1Н), 7,40 (д, J = 8,0 Гц, 1Н), 7,32-7,17 (м, 7Н), 7,04 (дд, J = 2,8, 8,8 Гц, 1Н), 6,99 (с, 1Н), 6,88 (д, J = 5,5 Гц, 1Н), 2,36 (с, ЗН), 1,83-1,80 (м, 1Н), 1,43 (с, ЗН), 1,31-1,29 (м, 1Н), 1,22-1,19 (м, 1Н);МС: 568,8 (М-1)-.

¹Н-ЯМР (500 МГц, CD₃OD) б: 8,43 (дд, J = 4,3, 8,8 Гц, 1Н), 7,74 (д, J = 5,0 Гц, 1Н), 7,36-7,21 (м, 8Н), 7,137,04 (м, 2Н), 6,75 (д, J = 5,0 Гц, 1Н), 2,35 (с, ЗН), 1,94-1,92 (м, 1Н), 1,631,62 (м, 1Н), 1,38 (с, ЗН), 1,20-1,17 (м, 1Н); МС: 568,8 (М-1)-.

¹Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО-de) б: 8,21 (дд, J = 4,5, 9,0 Гц, 1Н), 6,68 (д, J = 9,0 Гц, 2Н), 7,31-7,26 (м, ЗН), 7,17 (т, J = 8,0 Гц, 1Н), 6,97 (дд, J = 2,5, 9,0 Гц, 1Н), 6,75 (д, J = 6,0 Гц, 1Н), 6,64 (д, J = 8,0 Гц, 1Н), 6,48 (дд, J = 2,0, 8,0 Гц, 1Н), 6,39 (д, J = 6,0 Гц, 1Н), 6,26 (с, 1Н), 3,93 (т, J = 8,0 Гц, 2Н), 3,79 (т, J = 6,5 Гц, 2Н), 3,60 (с, ЗН), 3,54-3,47 (м, 1Н), 2,32 (с, ЗН); МС: 577,1 (М+1)⁺.

¹Н-ЯМР (500 МГц, CD₃OD) б: 8,36 (дд, J = 4,3, 8,8 Гц, 1Н), 7,60 (д, J = 5,5 Гц, 1Н), 7,30 (д, J = 8,5 Гц, 2Н), 7,25-7,17 (м, 4Н), 6,84 (дд, J = 2,5, 8,5 Гц, 1Н), 6,75-6,70 (м, 2Н), 6,55 (дд, J = 1,8, 8,3 Гц, 1Н), 6,19 (т, J = 55,0 Гц, 1Н), 6,16 (с, 1Н), 3,99-3,82 (м, 4Н), 3,58-3,52 (м, 1Н), 2,38 (с, ЗН); МС: 597,1 (М+1)⁺.

¹Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО-de) б: 12,64 (шс, 1Н), 9,31 (д, J = 1,0 Гц, 1Н), 8,26 (дд, J = 4,0, 9,0 Гц, 1Н), 8,10 (дд, J = 1,3, 4,8 Гц, 1Н), 7,407,32 (м, 5Н), 7,14-7,06 (м, ЗН), 6,60 (шс, 1Н), 6,46 (дд, J = 1,8, 8,3 Гц, 1Н), 6,20 (шс, 1Н), 3,87 (т, J = 8,0 Гц, 2Н), 3,74 (т, J = 6,5 Гц, 2Н), 3,54-3,48 (м, 1Н), 2,33 (с, ЗН); МС:

- 69 045482

¹Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО-de) б: 8,23 (дд, J = 4,5, 9,0 Гц, 1Н), 7,46 (д, J = 5,0 Гц, 1Н), 7,33-7,27 (м, 5Н), 7,14 (т, 0 = 7,8Гц, 1Н), 6,87 (дд, J=2,5, 8,5 Гц, 1Н), 6,63-6,60 (м, 2Н), 6,45 (дд, J = 2,0, 8,0 Гц, 1Н), 6,18 (с, 1Н), 4,14-4,09 (м, 1Н), 3,89-3,73 (м, 5Н), 3,54-3,48 (м, 1Н), 2,99 (с, ЗН), 2,31 (с, ЗН); МС: 591,1 (М+1)⁺.

¹Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО-de) б: 12,69 (шс, 1Н), 11,24 (с, 1Н), 8,25 (дд, J = 4,3, 9,3 Гц, 1Н), 7,49 (д, J = 5,0 Гц, 1Н), 7,38-7,29 (м, 6Н), 7,13 (д, J = 7,8 Гц, 1Н), 6,83 (дд, J = 2,5, 8,5 Гц, 1Н), 6,72 (д, J = 5,5 Гц, 1Н), 6,60-6,57 (м, 1Н), 6,45 (дд, J =2,0, 8,0 Гц, 1Н), 6,19 (с, 1Н), 3,91-3,87 (м, 2Н), 3,79-3,75 (м, 2Н), 3,54-3,50 (м, 1Н),2,32 (м, ЗН); МС: 590,0 (М+1)⁺.

¹Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО-de) б: 8,28 (дд, J = 4,8, 9,3 Гц, 1Н), 8,24 (д, J = 5,0 Гц, 1Н), 7,49 (д, J = 7,5 Гц, 1Н), 7,42-7,33 (м, ЗН), 7,23 (с, 1Н), 7,157,11 (м, 2Н), 6,94 (д, J = 5,0 Гц, 1Н), 6,52 (д, J = 7,5 Гц, 1Н), 6,47 (дд, J = 1,3, 8,3 Гц, 1Н), 6,17 (с, 1Н), 3,86 (т, J = 8,0 Гц, 2Н), 3,75 (т, J = 6,5 Гц, 2Н), 3,45-3,40 (м, 1Н), 2,28 (с, ЗН); МС: 569,8 (М-1)-.

¹Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО-de) б: 8,28 (дд, J = 4,5, 9,5 Гц, 1Н), 7,98 (д, J = 4,5 Гц, 1Н), 7,71-7,67 (м, 1Н), 7,547,50 (м, 4Н), 7,37-7,33 (м, 1Н), 7,147,11 (м, 2Н), 6,93 (д, J = 5,0 Гц, 1Н), 6,53 (д, J = 7,5 Гц, 1Н), 6,45 (дд, J = 1,8, 8,3 Гц, 1Н), 6,18 (с, 1Н), 3,83 (т, J = 7,8 Гц, 2Н), 3,74 (т, J = 6,3 Гц, 2Н), 3,34-3,30 (м, 1Н); МС: 557,9 (М+1)⁺.

¹Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО-de) б: 8,28 (дд, J = 4,0, 9,0 Гц, 1Н), 7,98 (д, J = 5,0 Гц, 1Н), 7,44 (д, J = 8,0 Гц, 2Н), 7,37-7,33 (м, ЗН), 7,16-7,11 (м, 2Н), 6,94 (д, J = 5,0 Гц, 1Н), 6,55 (д, J = 7,5 Гц, 1Н), 6,48 (дд, J = 1,5, 8,0 Гц, 1Н), 6,21 (с, 1Н), 3,89 (т, J = 7,5 Гц, 2Н), 3,77 (т, J = 6,3 Гц, 2Н), 3,493,44 (м, 1Н), 2,63 (к, J = 7,5 Гц, 2Н), 1,12 (т, J = 7,5 Гц, ЗН); МС: 586,8 (М+1)⁺.

- 70 045482

¹Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО-de) б: 8,28 (дд, J = 4,3, 9,3 Гц, 1Н), 7,99 (д, J = 5,0 Гц, 1Н), 7,58 (д, J = 9,0 Гц, 2Н), 7,52-7,23 (м, 4Н), 7,15-7,12 (м, 2Н), 6,95 (д, J = 5,0 Гц, 1Н), 6,53 (д, J = 7,5 Гц, 1Н), 6,49-6,48 (м, 1Н), 6,27 (с, 1Н), 3,90 (т, J = 8,0 Гц, 2Н), 3,79 (т, J = 6,5 Гц, 2Н), 3,46-3,41 (м, 1Н); МС: 623,7 (М+1)⁺.

¹Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО-de) б: 8,28 (дд, J = 4,5, 9,0 Гц, 1Н), 7,97 (д, J = 5,0 Гц, 1Н), 7,37-7,30 (м, ЗН), 7,27 (с, 1Н), 7,15-7,10 (м, 2Н), 6,94 (д, J = 5,5 Гц, 1Н), 6,54 (д, J = 7,5 Гц, 1Н),6,46 (дд, J = 1,8, 8,3 Гц, 1Н), 6,14 (с, 1Н), 3,84 (т, J = 8,0 Гц, 2Н), 3,74 (т, J = 6,5 Гц, 2Н), 3,41-3,35 (м, 1Н), 2,88-2,80 (м, 4Н), 2,02-1,97 (м, 2Н); МС: 598,2 (М+1)⁺.

¹Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО-de) б: 8,38 (дд, J = 4,0, 9,5 Гц, 1Н), 8,18 (с, 1Н), 8,06-7,96 (м, 4Н), 7,76-7,68 (м, 2Н), 7,46 (д, J = 9,0 Гц, 1Н), 7,39-7,36 (м, 1Н), 7,15-7,12 (м, 2Н), 6,95 (д, J = 5,0 Гц, 1Н), 6,59 (д, J = 7,0 Гц, 1Н), 6,45 (д, J = 7,5 Гц, 1Н), 6,08 (с, 1Н), 3,69-3,59 (м, 4Н), 3,42-3,32 (м, 1Н); МС: 608,2 (М+1)⁺.

¹Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО-de) б: 8,16 (дд, J = 4,5, 9,0 Гц, 1Н), 7,98 (д, J = 5,5 Гц, 1Н), 7,36-7,17 (м, 4Н), 7,05 (т, J = 7,5 Гц, 2Н), 6,99 (д, J = 5,0 Гц, 1Н), 6,45-6,40 (м, 2Н), 5,97 (с, 1Н), 3,79 (т, J = 8,0 Гц, 2Н), 3,68 (т, J = 6,3 Гц, 2Н), 3,45-3,40 (м, 1Н), 2,36 (с, ЗН); МС: 589,9 (М+1)⁺.

¹Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО-de) б: 8,42 (д, J = 8,5 Гц, 1Н), 8,03-8,01 (м, 1Н), 7,83 (д, J = 5,0 Гц, 1Н),7,79 (с, 1Н), 7,67-7,62 (м, 2Н), 7,56-7,53 (м, 1Н), 7,42-7,39 (м, 2Н), 7,34 (д, J = 8,0 Гц, 2Н), 7,24 (д, J = 8,5 Гц, 2Н), 6,97 (д, J = 5,0 Гц, 1Н), 4,26 (с, 2Н), 2,35 (с, ЗН); МС: 576,7 (М+1)⁺, ¹Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО-de) б: 12,07 (шс, 1Н), 8,28 (д, J = 8,0 Гц, 1Н), 8,02 (д, J = 5,0 Гц, 1Н), 7,537,50 (м, 1Н), 7,44 (д, J = 8,0 Гц, 2Н), 7,38 (д, J = 4,0 Гц, 2Н), 7,31 (д, J = 8,5 Гц, 2Н), 7,05 (д, J = 3,5 Гц, 1Н), 6,99 (д, J = 5,5 Гц, 1Н), 6,83 (д, J = 4,0 Гц, 1Н), 2,97 (с, 2Н), 2,31 (с, ЗН), 1,09 (с, 6Н); МС: 559,0 (М-1)-.

- 71 045482

¹Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО-de) б: 8,26 (д, J = 11,0 Гц, 1Н), 8,05 (д, J = 6,0 Гц, 1Н), 7,54-7,32 (м, 8Н), 7,04 (д, J = 6,0 Гц, 1Н), 6,91 (д, J = 2,0 Гц, 1Н), 2,39-2,34 (м, 1Н), 2,32 (с, ЗН), 1,75-1,70 (м, 1Н), 1,39-1,35 (м, 1Н), 1,20-1,15 (м, 1Н); МС: 562,1 (М+18)⁺.

¹Н-ЯМР (500 МГц, CD₃OD) б: 8,41 (д, J = 10,0 Гц, 1Н), 7,80 (д,Д = 6,5 Гц, 1Н), 7,65-7,49 (м, ЗН), 7,43-7,21 (м, 9Н), 6,96 (д, J = 6,5 Гц, 1Н), 6,35 (д, J = 20,0 Гц, 1Н),2,36 (с, ЗН); МС: 524,6 (М+1)⁺.

Ή-ЯМР (500 МГц, ДМСО-de) б: 12,47 (шс, 1Н), 8,25 (д, J = 10,5 Гц, 1Н), 8,07 (д, J = 6,5 Гц, 1Н), 7,70 (д, J = 20,0 Гц, 1Н), 7,56-7,51 (м, 4Н), 7,42-7,32 (м, 4Н), 7,23 (д, J = 4,5 Гц, 1Н), 7,09 (д, J = 6,5 Гц, 1Н), 6,18 (д, J = 20,0 Гц, 1Н), 2,31 (с, ЗН); МС: 530,7 (М+1)⁺.

¹Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО-de) б: 12,39 (шс, 1Н), 8,29 (д, J = 8,5 Гц, 1Н), 7,98 (д, J = 5,0 Гц, 1Н), 7,51 (т, J = 7,5 Гц, 1Н), 7,40-7,28 (м, 9Н), 7,06 (с, 1Н), 6,92 (д, J = 4,0 Гц, 1Н), 2,30 (с, ЗН), 1,36 (с, 6Н); МС: 563,1 (M+Na)⁺.

¹Н-ЯМР (500 МГц, CD₃OD) б: 8,26 (дд, J = 4,5, 9,0 Гц, 1Н), 8,10 (д, J = 1,0 Гц, 1Н), 7,99 (дд, J = 1,8, 7,8 Гц, 1Н), 7,86 (д, J = 5,5 Гц, 1Н), 7,567,51 (м, ЗН), 7,44 (с, 1Н), 7,40 (д, J = 8,0 Гц, 1Н), 7,25-7,21 (м, 1Н), 7,15 (дд, J = 2,8, 8,8 Гц, 1Н), 6,98 (д, J = 4,5 Гц, 1Н), 3,48 (д, J = 12,5 Гц, 2Н), 2,53-2,48 (м, 2Н), 1,47 (д, J = 12,5 Гц, 2Н), 1,33-1,28 (м, 1Н), 0,86-0,77 (м, 5Н); МС: 633,9 (М+1)⁺.

¹Н-ЯМР (500 МГц, CD₃OD) б: 8,44 (дд, J = 4,5, 9,0 Гц, 1Н), 8,09 (д, J = 2,0 Гц, 1Н), 8,00 (дд, J = 1,5, 7,5 Гц, 1Н), 7,82 (д, J = 5,0 Гц, 1Н), 7,527,44 (м, ЗН), 7,39 (д, J = 8,0 Гц, 1Н), 7,29-6,95 (м, 4Н); МС: 632,0 (М-1)-.

- 72 045482

- 73 045482

- 74 045482

F₃C

он

¹Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО-de) б: 8,31-8,28 (м, 1Н), 7,99 (д, J = 5,1 Гц, 1Н), 7,92 (д, J = 8,4 Гц, 2Н), 7,70 (д, J = 8,3 Гц, 2Н), 7,39 (тд, J = 9,1, 2,5 Гц, 1Н), 7,15-7,11 (м, 2Н), 6,94 (д, J = 5,1 Гц, 1Н), 6,54-6,47 (м, 2Н), 6,24 (с, 1Н), 3,89 (т, J = 7,9 Гц, 2Н), 3,78 (т, J = 6,4 Гц, 2Н), 3,44-3,47 (м, 1Н); МС: 625,8 (М+1)⁺.

¹Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО-de) б: 8,30-8,27 (м, 1Н), 7,99 (д, J = 5,1 Гц, 1Н), 7,73 (д, J = 8,3 Гц, 2Н), 7,65 (д, J = 8,3 Гц, 2Н), 7,40-7,35 (м, 1Н), 7,15-7,12 (м, 2Н), 7,09 (т, J = 55,5 Гц, 1Н), 6,96 (д, J = 5,1 Гц, 1Н), 6,55 (д, J = 7,5 Гц, 1Н), 6,48 (д, J = 8,0 Гц, 1Н), 6,24 (с, 1Н), 3,88 (т, J = 7,9 Гц, 2Н), 3,77 (т, J = 6,5 Гц, 2Н), 3,42-3,48 (м, 1Н); МС: 607,8 (М+1)⁺.

¹Н-ЯМР (500 МГц, CD₃OD) б: 8,248,21 (м, 1Н), 7,79 (д, J = 5,1 Гц, 1Н), 7,23-7,15 (м, 2Н), 7,11 (дд, J = 8,7, 2,5 Гц, 1Н), 6,86 (д, J = 5,1 Гц, 1Н), 6,77 (д, J = 7,6 Гц, 1Н), 6,56-6,53 (м, 2Н), 4,05-4,01 (м, 2Н), 3,94-3,90 (м, 2Н), 3,50-3,56 (м, 1Н), 3,47 (д, J = 12,9 Гц, 2Н), 2,48 (т, J = 11,7 Гц, 2Н), 1,49 (дд, J = 13,0, 2,1 Гц, 2Н), 1,39-1,26 (м, 1Н), 0,90-0,76 (м, 5Н); МС: 579,0 (М+1)⁺.

¹Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО-de) б: 12,77 (с, 1Н), 8,27 (дд, J = 9,2, 4,4 Гц, 1Н),7,99 (д, J = 5,1 Гц, 1Н), 7,45-7,28 (м, 5Н), 7,19-7,08 (м, 2Н), 6,95 (д, J = 5,1 Гц, 1Н), 6,59-6,57 (м, 1Н), 6,51-6,47 (м, 1Н), 6,21 (с, 1Н), 3,92 (д, J = 7,2 Гц, 2Н), 3,54 (д, J = 7,2 Гц, 2Н), 2,33 (с, ЗН), 1,52 (с, ЗН); МС: 586,2 (М+1)⁺.

¹Н-ЯМР (400 МГц, CD₃OD) б: 8,40 (дд, J = 9,2, 4,4 Гц, 1Н), 7,88 (д, J = 5,1 Гц, 1Н), 7,41-7,57 (м, ЗН), 7,357,20 (м, 5Н), 7,10-6,98 (м, ЗН), 3,733,69 (м, 2Н), 3,47-3,41 (м, 2Н), 2,802,67 (м, 1Н), 2,36 (с, ЗН), 2,26 (д, J = 14,1 Гц, 2Н), 2,13-1,98 (м, 2Н); МС: 600,2 (М+1)⁺.

- 75 045482

¹Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО-de) б: 12,14 (с, 1Н), 8,30 (дд, J = 9,2, 4,4 Гц, 1Н), 8,00-7,97 (м, 1Н), 7,43-7,20 (м, 7Н), 7,17-7,08 (м, 2Н), 7,06-6,91 (м, 2Н), 3,62-3,29 (м, 1Н), 3,10-2,92 (м, 1Н), 2,50-2,39 (м, 2Н), 2,32 (с, ЗН), 2,24-2,02 (м, 2Н); МС: 568,7 (М-1)-.

Voh ¹Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО-de) б: <4 12,68 (^с·^{1 н})’ ⁸’²⁸ (ДД·^{J = 9}’²’⁴·⁴ ^NC уЛ О Гц, 1Н),7,98(д, J = 5,1 Гц, 1Н),7,59 /=< (д, J = ⁸’^{4 Г}Д’ ^2Н)’ 7,44-7,32 (м, ЗН),

Т ТуЧ } 7,28-7,17 (м, 2Н), 6,94 (д, J = 5,1 Гц, о / 1Н),6,54(дд, J = 8,7, 2,8Гц, 1Н), ~Х_П ^С| 6,40 (д, J =2,3 Гц, 1Н), 4,02-3,93 (м, fl 2Н), 3,90-3,77 (м, 2Н), 3,59-3,48 (м,

У=/ 1Н), 2,36 (с, ЗН); МС: 606,1 (М+1)⁺.

Voh ¹Н-ЯМР (500 МГц, CDCI₃) б: 8,30 мгТТ № (ДД’ ^{J = 9}’²’⁴’^{4 Г}Д’^{1 н})’ ⁷’⁴⁹ (Д’ ^J = ^NC уЛ Р ⁵’¹ Гц- ¹ И)’ ⁷’⁴² (Д’ ^J = ⁸’³ Гц- ^2Н)’ /=< 7,20-7,12 (м, ЗН), 7,05 (дд, J = 8,4,

Т ТуЧ } 2,4 Гц, 1Н), 6,90 (т, J = 8,9 Гц, 1Н), о/ 6,83 (д, J = 5,1 Гц, 1Н), 6,56-6,49 (м, ^F 1Н), 6,39-6,35 (м, 1Н), 4,12-3,98 (м,

ЛЧ ° 4Н), 3,63-3,55 (м, 1Н), 2,35 (с, ЗН);

У=/ МС: 590,1 (М+1)⁺.

¹Н-ЯМР (500 МГц, CD₃OD) б: 8,348,29 (м, 1Н), 7,78 (д, J = 5,0 Гц, 1Н), 7,34-7,15 (м, 6Н), 6,87 (д, J = 5,0 Гц, 1Н), 6,62 (д, J = 7,5 Гц, 1Н), 6,57 (дд, J = 1,5 Гц, 1,0 Гц, 1Н), 6,18 (с, 1Н), 4,00 (т, J = 8,0 Гц, 2Н), 3,89 (т, J = 7,5 Гц, 2Н), 3,58-3,54 (м, 1Н), 2,38 (с, ЗН); МС: 589,7 (М+1)⁺.

¹Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО-de) б: 12,69 (шс, 1Н), 8,40 (д, J = 8,0 Гц, 1Н), 7,99 (д, J = 6,5 Гц, 1Н), 7,457,32 (м, 5Н), 7,14 (т, J = 9,5 Гц, 1Н), 6,95 (д, J = 6,0 Гц, 1Н), 6,55-6,48 (м, 2Н), 6,15 (с, 1Н), 3,89 (т, J = 9,5 Гц, 2Н), 3,74 (т, J = 8,5 Гц, 2Н), 3,543,49 (м, 1Н), 2,34 (с, ЗН); МС: 606,1 (М+1)⁺.

- 76 045482

- 77 045482

- 78 045482

- 79 045482

- 80 045482

- 81 045482

¹Н-ЯМР (500 МГц, CD₃OD) б: 8,38 (дд, J = 9,3, 4,3 Гц, 1Н), 8,07 (д, J = 1,5 Гц, 1Н), 7,97 (дд, J = 8,0, 1,5 Гц, 1Н), 7,55-7,47 (м, 8Н), 7,39 (т, J = 8,0 Гц, 1Н), 7,33 (д, J = 8,0 Гц, 1Н), 7,27 (дд, J = 2,5, 9,2 Гц, 1Н), 7,26 (шс, 1Н), 7,10-6,59 (м, 4Н); МС: 670,9 (М-1)-.

¹Н-ЯМР (500 МГц, CD₃OD) б: 8,57 (с, 1Н), 8,09-8,07 (м, ЗН), 8,00 (дд, J = 8,3, 1,8 Гц, 1Н), 7,74 (т, J = 7,8 Гц, 1Н), 7,61-7,43 (м, 7Н), 7,36 (д, J = 8,0 Гц, 1Н), 7,02 (с, 1Н), 6,70 (т, J = 55,5 Гц, 1Н), 6,14 (д, J = 1,0 Гц, 1Н); МС: 681,1 (М+1)⁺.

¹Н-ЯМР (500 МГц, CD₃OD) б: 8,44 (дд, J = 4,3, 9,3 Гц, 1Н), 8,07-7,97 (м, 2Н), 7,70 (т, J = 8,0 Гц, 1Н), 7,53-7,44 (м, 7Н), 7,34 (дт, J = 2,5, 9,0 Гц, 1Н), 6,94-6,91 (м, 2Н), 6,706,65 (м, 2Н), 6,68 (т, J = 55,5 Гц, 1Н), 4,71 (с, 2Н); МС: 712,0 (М-Н)-.

¹Н-ЯМР (500 МГц, CD₃OD) б: 8,45 (дд, J = 9,0, 4,5 Гц, 1Н), 8,17-7,92 (м, 2Н), 7,71 (т, J = 8,0 Гц, 1Н), 7,57-7,48 (м, 7Н), 7,36-7,29 (м, ЗН), 6,95-6,92 (м, 2Н), 6,65 (т, J = 55,8 Гц, 1Н), 1,75 (с, ЗН); МС: 726,0 (МΉ-ЯМР (500 МГц, CD₃OD) б: 8,45 (дд, J = 4,3, 9,3 Гц, 1Н), 8,07-8,02 (м, 2Н), 7,71 (т, J = 8,0 Гц, 1Н), 7,56-7,48 (м, 7Н), 7,34 (дт, J = 2,5, 9,5 Гц, 1Н), 7,02 (д, J = 8,5 Гц, 2Н), 7,01-6,93 (м, 2Н), 6,66 (т, J = 55,5 Гц, 1Н), 3,68 (с, 2Н); МС: 652,0 (МСОгН)-.

Пример 4.

транс-2-(3-(3-(2-Цианотиофен-3-ил)-1-тозил-1H-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-ил)фенил)циклопропан1-карбоновая кислота (4)

Смесь соединения 2/4 (178 мг, 0,32 ммоль) и LiOH·Н₂О (67 мг, 1,62 ммоль) в ТГФ (4,1 мл), МеОН (4,1 мл) и воде (0,81 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч, доводили до рН=3 с помощью 1 н. HCl, концентрировали, разбавляли ЕА (50 мл) и промывали водой (3x5 мл) и насыщенным солевым раствором (5 мл). Органический слой концентрировали при пониженном давлении, остаток растворяли в ДМФА (2,5 мл), фильтровали и очищали фильтрат препаративной ВЭЖХ с получением соединения 4 в виде белого твердого вещества. 1Н-ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ: 8,90 (дд, J=8,5, 1,5 Гц, 1Н), 8,60 (дд, J=4,8, 0,8 Гц, 1Н), 7,79 (д, J=5,0 Гц, 1Н), 7,62 (дд, J=8,5, 4,5 Гц, 1Н), 7,32-7,25 (м, 6Н), 7,15-7,13 (м, 1Н), 6,95 (д, J=5,0 Гц, 1Н), 6,76 (с, 1Н), 2,39-2,38 (м, 4Н), 1,77-1,73 (м, 1Н), 1,55-1,51 (м, 1Н), 1,25 (шс, 1Н); МС: 540,1 (М+1)⁺.

Примеры 4/1-4/3.

Следующие примеры получали таким же образом, как описано для примера 4, используя соответст вующее исходное вещество.

- 82 045482 № исходное вещество

структура

аналитические данные

Ή-ЯМР (500 МГц, CD3OD) б: 9,84 (с, 1Н), 8,65 (д, J = 6,0 Гц, 1Н), 8,03 (д, J = 6,0 Гц, 1Н), 7,87 (д, J = 5,0 Гц, 1Н), 7,34-7,28 (м, 6Н), 7,12 (д, J = 6,0 Гц, 1Н), 6,99 (д, J = 5,0 Гц, 1Н), 6,71 (с, 1Н), 2,42-2,36 (м, 4Н), 1,761,73 (м, 1Н), 1,54-1,51 (м, 1Н), 1,23 (шс, 1Н); МС: 540,1 (М+1)⁺.

¹Н-ЯМР (500 МГц, CD3OD) б: 8,51 (дд, J = 1,5, 5,0 Гц, 1Н), 7,87 (дд, J = 1,5, 8,0 Гц, 1Н), 7,79 (д, J = 8,5 Гц, 1Н), 7,68 (д, J = 8,5 Гц, 2Н), 7,41 (дд, J = 5,3, 7,7 Гц, 1Н), 7,347,26 (м, 4Н), 7,21 (дд, J = 7,5, 1,5 Гц 1Н), 7,00 (с, 1Н), 6,89 (д, J = 5,0 Гц, 1Н), 2,472,44 (м, 1Н), 2,40 (с, ЗН), 1,80-1,78 (м, 1Н), 1,56-1,52 (м, 1Н), 1,30-1,29 (м, 1Н); МС: 540,0 (М+1)⁺.

¹Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО-de) б: 7,91 (д, J = 5,5 Гц, 1Н), 7,68 (д, J = 5,5 Гц, 1Н), 7,617,60 (м, 1Н), 7,38-7,32 (м, 4Н), 7,15 (т, J = 7,8 Гц, 1Н), 6,81 (д, J = 4,5 Гц, 1Н), 6,536,50 (м, 2Н), 6,13 (д, J = 1,5 Гц, 1Н), 3,90 (т, J = 7,8 Гц, 2Н), 3,76 (т, J = 6,3 Гц, 2Н), 3,533,49 (м, 1Н), 2,35 (с, ЗН); МС: 560,0 (М+1)⁺.

Пример 5.

2-((5-(3-(3-(2-Цианотиофен-3-ил)-1-тозил-1Н-индол-2-ил)фенил)пиридин-3-ил)сульфонил)уксусная кислота (5)

К смеси соединения 2/8 (110 мг, 0,17 ммоль) в МеОН (2 мл) и ТГФ (1 мл) добавляли LiOH (2 М, 0,3 мл) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь нейтрализовали 1 н. раствором HCl и экстрагировали ЕА (3х). Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Na₂SO₄, фильтровали, концентрировали и очищали препаративной ВЭЖХ с получением соединения 5 в виде белого твердого вещества. 1Н-ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ: 9,09 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 9,03 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 8,44-8,42 (м, 2Н), 7,85-7,80 (м, 2Н), 7,57-7,39 (м, 6Н), 7,33 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 7,20 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 7,06 (д, J=4,5 Гц, 1Н), 4,54 (с, 2Н), 2,29 (с, 3Н); МС: 554,1 (М+1)⁺.

Примеры 5/1-5/10.

Следующие примеры получали таким же образом, как описано для примера 5, используя соответствующее исходное вещество.

№ исходное вещество

структура

аналитические данные ¹Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО-de) б: 13,30 (шс, 1Н), 8,30 (д, J = 8,5 Гц, 1Н), 8,05-8,00 (м, 2Н), 7,92-7,86 (м, 2Н), 7,77 (д, J = 8,0 Гц, 1Н), 7,55-7,51 (м, ЗН), 7,42-7,28 (м, 7Н), 7,08 (д, J = 5,5 Гц, 1Н), 4,96 (с, 2Н),4,61 (с, 2Н), 2,26 (с, ЗН); МС: 699,8 (М+18)⁺.

- 83 045482

5/2

5/3

5/4

5/5

5/6

5/7

5/

Ή-ЯМР (500 МГц, ДМСО-de) δ: 12,43 (с, 1Н), 8,27 (д, J = 8,5 Гц, 1Н), 8,01 (д, J = 5,0 Гц, 1Н), 7,53-7,49 (м, 1Н), 7,38-7,22 (м, 9Н), 6,98-6,95 (м, 2Н), 2,32 (с, ЗН), 2,14 (с, 6Н); МС: 562,8 (М-1)-.

¹Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО-de) δ: 13,05 (с, 1Н), 8,31 (дд, J = 9,2, 4,4 Гц, 1Н), 8,04-8,02 (м, ЗН), 7,80 (д, J = 7,7 Гц, 1Н), 7,68 (д, и = 8,ЗГц, 2Н), 7,567,47 (м, 2Н), 7,44-7,33 (м, ЗН), 7,307,26 (м, ЗН), 7,19 (дд, J = 8,6, 2,5 Гц, 1Н), 7,07 (д, J = 5,1 Гц, 1Н), 2,25 (с, ЗН); МС: m/z 590,6 (М-1)-.

¹Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО-de) δ: 12,91 (шс, 1Н), 8,27 (дд, J = 9,3, 4,8 Гц, 1Н), 8,00 (д, J = 5,0 Гц, 1Н), 7,457,33 (м, 7Н), 7,22-7,17 (м, ЗН), 6,97 (д, J = 5,0 Гц, 1Н), 2,33 (с, ЗН), 1,48 (с, 6Н); МС: 583,1 (М+1)⁺.

¹Н-ЯМР (500 МГц, CD3OD) б: 8,41 (дд, J = 9,0, 4,5 Гц, 1Н), 7,85 (д, J = 5,0 Гц, 1Н), 7,64 (д, J = 7,5 Гц, 1Н), 7,57-7,50 (м, 2Н), 7,39 (д, J = 8,0 Гц, 2Н), 7,32-7,23 (м, 6Н), 7,07 (дд, J = 8,5, 2,5 Гц, 1Н), 7,02 (д, J = 5,0 Гц, 1Н), 6,90 (дд, J = 7,3, 1,8 Гц, 1Н), 2,33 (с, ЗН); МС: 609,9 (М+1)⁺.

¹Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО-de) б: 8,73 (д, J = 5,5 Гц, 1Н), 8,30 (дд, J = 9,3, 4,3 Гц, 1Н), 8,08-8,04 (м, 5Н), 7,92 (с, 1Н), 7,48-7,40 (м, ЗН), 7,33-7,30 (м, ЗН), 7,23 (дд, J = 8,5, 2,0 Гц, 1Н), 7,12 (д, J =5,0 Гц, 1Н), 2,29 (с, ЗН); МС: 594,1 (М+1)⁺.

Ή-ЯМР (500 МГц, ДМСО-de) б: 8,28 (дд, J = 9,0, 4,5 Гц, 1Н), 7,99 (д, J = 4,5 Гц, 1Н), 7,61 (дд, J = 6,8,2,3 Гц, 2Н), 7,50 (дд, J =6,8, 1,8 Гц, 2Н), 7,39-7,35 (м, 1Н), 7,16-7,12 (м, 2Н), 6,95 (Д, J =5,0 Гц, 1Н), 6,54 (д, J = 7,5 Гц, 1Н), 6,48 (дд, J = 8,3, 1,8 Гц, 1Н), 6,23 (с, 1Н), 3,89 (т, J = 7,8 Гц, 2Н), 3,79 (т, J = 6,3 Гц, 2Н), 3,48-3,43 (м, 1Н); МС: 589,6 (М-1)-.

¹Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО-de) б: 8,328,27 (м, 2Н), 7,99 (д, J = 5,0 Гц, 1Н), 7,68 (дд, J = 8,8, 2,8 Гц, 1Н), 7,397,35 (м, 1Н), 7,17-7,13 (м, 2Н), 6,966,91 (м, 2Н), 6,55 (д, J = 7,5 Гц, 1Н), 6,48 (дд, J = 8,0, 2,0 Гц, 1Н), 6,23 (с, 1Н), 3,90-3,87 (м, 5Н), 3,79 (т, J = 6,5 Гц, 2Н), 3,46-3,43 (м, 1Н); МС: 586,7 (М-1)-.

Ή-ЯМР (500 МГц, CD3OD) б: 8,418,38 (м, 1Н), 7,80 (д, J = 5,0 Гц, 1Н) 7,34-7,21 (м, 7Н), 7,09 (д, J = 7,0 Гц, 1Н), 7,04-7,02 (м, 1Н), 6,97 (с, 1Н), 6,90 (д, J = 5,0 Гц, 1Н), 3,11-3,07 (м, 1Н), 2,96-2,94 (м, 1Н), 2,79-2,74 (м, 1Н), 2,50-2,44 (м, 1Н), 2,36 (с, ЗН), 2,08-1,98 (м, 2Н), 1,87-1,82 (м, 1Н), 1,59-1,51 (м, 1Н), 0,86 (д, J = 6,0 Гц, ЗН); МС: 614,0 (М+1)⁺.

¹Н-ЯМР (500 МГц, CD3OD) б: 8,53 (дд, J = 9,2, 4,3 Гц, 1Н), 8,12 (с, 1Н), 8,06-8,04 (м, 1Н), 7,99-7,97 (м, 1Н), 7,70-7,14 (м, 13Н), 6,77 (т, J = 55,5 Гц, 1Н), 4,37-4,27 (м, 1Н), 3,78-3,36 (м, ЗН), 3,24-3,20 (м, 1Н); МС: 704,1 (М+1)⁺.

- 84 045482

Пример 6.

3'-(3-(2-Цианотиофен-3-ил)-5-фтор-1-тозил-1H-индол-2-ил)-N-гидрокси-[1,1'-бифенил]-4-карбоксамид (6)

К смеси соединения 5/3 (120 мг, 0,20 ммоль) в ДМФА (5 мл) добавляли гидрохлорид гидроксиламина (27 мг, 0,40 ммоль), HATU (114 мг, 0,30 ммоль) и DIPEA (103 мг, 0,80 ммоль) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение ночи, разбавляли ЕА (40 мл) и промывали Н₂О (30 мл), 1 н. HCl (20 мл) и насыщенным солевым раствором (30 мл). Органический слой сушили над Na₂SO₄, фильтровали, концентрировали и очищали препаративной ВЭЖХ с получением соединения 6 в виде белого твердого вещества. 1Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ: 10,69 (шс, 1Н), 9,15 (шс, 1Н), 8,31 (дд, J=9,3, 4,3 Гц, 1Н), 8,02 (д, J=5,0 Гц, 1Н), 7,86 (д, J=8,5 Гц, 2Н), 7,78 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 7,62 (д, J=8,5 Гц, 2Н), 7,50-7,47 (м, 2Н), 7,41-7,25 (м, 6Н), 7,19 (дд, J=8,5, 2,5 Гц, 1Н), 7,07 (д, J=5,0 Гц, 1Н), 2,25 (с, 3Н); МС: 605,8 (М-1)^-.

Примеры 6/1-6/3.

Следующие примеры получали таким же образом, как описано для примера 6, используя соответствующее исходное вещество.

аналитические данные

Пример 7.

исходное вещество структура

6/1

6/2

6/3

¹Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО-de) δ: 8,39 (д, J = 8,5 Гц, 1Н), 7,82 (д, J = 5,5 Гц, 1Н), 7,53-7,23 (м, 9Н), 7,04-7,01 (м, 2Н), 6,94 (д, J = 5,0 Гц, 1Н), 2,432,38 (м, 1Н), 1,76-1,72 (м, 1Н), 1,541,50 (м, 1Н), 1,25-1,20 (м, 1Н); МС: 574,1 (М+1)⁺.

¹Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО-de) δ: 8,29 (дд, J = 9,0, 4,0 Гц, 1Н), 8,04-7,96 (м, 4Н), 7,78 (д, J = 8,5 Гц, 1Н), 7,61 (д, J = 8,5 Гц, 2Н), 7,50-7,36 (м, 6Н), 7,26 (д, J = 8,0 Гц, 2Н), 7,17 (дд, J = 8,0,2,5 Гц, 1Н), 7,06 (д, J = 5,0 Гц, 1Н), 2,25 (с, 3 Н); МС: 589,8 (М-1)-.

¹Н-ЯМР (400 МГц, CDsOD) б: 8,43 (дд, J = 4,4, 9,2 Гц, 1Н), 8,05 (д, J = 7,6 Гц, 2Н), 7,96 (д, J = 1,2 Гц, 1Н), 7,84 (дд, J = 1,8, 7,8 Гц, 1Н), 7,71 (т, J = 8,0 Гц, 1Н), 7,54-7,30 (м, 9Н), 7,09 (с, 1Н), 6,94 (дд, J = 2,4, 8,4 Гц, 1Н), 6,67 (т, J = 55,4 Гц, 1Н), 4,03 (с, 2Н), 1,51 (с, 9Н); МС: 793,1 (М-1)-.

Метил 4-(3 -(3 -(2-цианотиофен-3 -ил)-5 -фтор-1 -тозил-1 H-индол-2-ил)фенил)-2,2-диметилбут-3 -иноат (7)

К раствору соединения 1 (234 мг, 0,52 ммоль) в Et₃N (1,5 мл) добавляли Pd(PPh₃)₄ (47 мг), CuI (80 мг), PPh₃ (11 мг) и метил-2,2-диметилбут-3-иноат (78 мг, 0,62 ммоль). Смесь перемешивали при 60°С в атмосфере N₂ в течение 4 ч, охлаждали, фильтровали, концентрировали и очищали с помощью FCC (РЕ:ЕА=8:1) с получением соединения 7 в виде желтого твердого вещества.

Пример 8.

- 85 045482

-(5-Фтор-2-(4'-((4-метилпиперазин-1 -ил)метил)- [1,1 '-бифенил] -3 -ил)-1 -тозил-1 Н-индол-3 ил)тиофен-2-карбонитрил (8)

К раствору соединения 1 (250 мг, 0,45 ммоль) в диоксане (20 мл) добавляли (3-((4-метилпиперазин1-ил)метил)фенил)бороновую кислоту (116 мг, 0,50 ммоль), Cs₂CO₃ (293 мг, 0,90 ммоль) и Pd(PPh₃)₄ (52 мг, 50 мкмоль). Смесь перемешивали при 100°С в течение ночи в атмосфере N₂, охлаждали, фильтровали, концентрировали и очищали препаративной ВЭЖХ с получением соединения 8 в виде белого твердого вещества. 1Н-ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ: 8,43 (дд, J=4,5, 9,5 Гц, 1Н), 7,82 (д, J=5,0 Гц, 1Н), 7,67 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 7,47-7,41 (м, 5Н), 7,31-7,15 (м, 7Н), 7,06 (дд, J=2,5, 8,5 Гц, 1Н), 6,96 (д, J=5,0 Гц, 1Н), 3,61 (с, 2Н), 2,61-2,48 (м, 8Н), 2,31 (с, 3Н), 2,27 (с, 3Н); МС: 661,0 (М+1)+.

Примеры 8/1-8/8.

Следующие примеры получали таким же образом, как описано для примера 8, используя соответст вующие исходные вещества.

№ исходное вещество(а)

аналитические данные ¹Н-ЯМР (500 МГц, ДМСОde) б: 8,31 (дд, J = 4,5, 9,0 Гц, 1Н), 8,02 (д, J = 5,0 Гц, 1Н), 7,72 (д, J = 8,0 Гц, 1Н), 7,49-7,35 (м, 9Н), 7,27-7,17 (м, 4Н), 7,06 (д, J = 5,0 Гц, 1Н), 3,43 (с, 2Н), 2,25 (с, ЗН), 2,17 (с, 6Н); МС: 606,0 (М+1)⁺.

¹Н-ЯМР (500 МГц, CD₃OD) б: 8,60 (д, J = 5,9 Гц, 1Н), 8,43 (д, J = 6,0 Гц, 1Н), 8,37 (с, 1Н), 8,06 (с, 1Н), 7,99-7,97 (м, 1Н), 7,76-7,08 (м, 13Н), 6,74 (T,J = 55,5 Гц, 1Н), 4,65-4,56 (м, 1Н), 4,53-4,49 (м, 1Н), 4,41-4,37 (м, 1Н), 4,30-4,26 (м, 1Н), 3,90-3,78 (м, 1Н); МС: 671,1 (М+1)⁺.

- 86 045482

8/7

8/8

¹Н-ЯМР (500 МГц, CD3OD) 6:8,81 (дд, J = 8,5, 1,5 Гц, 1Н), 8,56 (дд, J =4,8, 1,3 Гц, 1Н), 8,06 (д, J = 1,5 Гц, 1Н), 7,98 (д, J = 8,0 Гц, 1Н), 7,77 (д, J = 7,5 Гц, 1Н), 7,65-7,04 (м, 13Н), 6,70 (т, J = 55,5 Гц, 1Н); МС: 640,2 (М+1)⁺.

¹Н-ЯМР (400 МГц, CD3OD) 6: 8,42 (дд, J = 9,4, 4,2 Гц, 1Н), 8,05-8,03 (м, ЗН), 7,96 (дд, J = 8,2, 1,8 Гц, 1Н), 7,70 (дд, J = 8,4, 7,6 Гц, 1Н), 7,51-7,44 (м, 8Н), 7,32 (тд, J = 9,2, 2,4 Гц, 1Н), 6,97 (с, 1Н), 6,94 (дд, J = 8,4,2,4 Гц, 1Н), 6,62 (т, J = 55,4 Гц, 1Н), 2,00 (с, ЗН); МС: 757,0 (М-1)-.

Пример 9.

Метил-3 '-(3 -(2,6-бис(дифторметил)фенил)-1 -((4-(дифторметил)фенил)сульфонил)-5-фтор-1 H-индол2-ил)-2-хлор-[1,1 '-бифенил]-4-карбоксилат (9)

К раствору соединения 1/55 (180 мг, 0,26 ммоль) в ДХМ (10,0 мл) добавляли DAST (209 мг, 1,30 ммоль) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение ночи, выливали в ЕА (200 мл) и промывали Н₂О (2x20 мл) и насыщенным солевым раствором (20 мл). Органический слой сушили над Na₂SO₄, концентрировали и очищали препаративной ТСХ (ЕА:РЕ=1:3) с получением соединения 9 в виде бесцветного маслянистого вещества.

Пример 9/1.

Следующий пример получали таким же образом, как описано для примера 9, используя соответст вующее исходное вещество.

Пример 10.

2-(2-Хлор-3 '-(3 -(2-цианотиофен-3 -ил)-5 -фтор-1 -тозил-1 Н-индол-2-ил)-[1,1 '-бифенил] -4карбоксамидо)этан-1-сульфоновая кислота (10)

К раствору соединения 3/48 (100 мг, 0,20 ммоль) в ДМФА (10 мл) добавляли EDCI (100 мг, 0,50 ммоль), DMAP (60 мг, 0,50 ммоль) и 2-аминоэтан-1-сульфоновую кислоту (22 мг, 0,20 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч, разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали ЕА (3x100 мл). Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором (50 мл), концентрировали и очищали с помощью FCC (РЕ:ЕА=1:4) с получением соединения 10 в виде белого твердого вещества. 1Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО^) δ: 8,68 (т, J=5,3 Гц, 1Н), 8,29 (дд, J=4,5, 9,0 Гц, 1Н), 8,03 (д, J=5,0 Гц, 1Н), 7,92 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,81 (дд, J=1,8, 8,3 Гц, 1Н), 7,54-7,17 (м, 10Н), 7,03-7,01 (м, 2Н), 3,56-3,52 (м, 2Н), 2,70-2,67 (м, 2Н), 2,21 (с, 3Н); МС: 731,9 (М-1)^-.

Примеры 10/1-10/4.

Следующие примеры получали таким же образом, как описано для примера 10, используя соответствующее исходное вещество.

- 87 045482

аналитические данные ¹Н-ЯМР (500 МГц, CD3OD) б: 8,458,43 (м, 1Н), 8,07 (шс, 2Н), 7,94 (д, J = 2,0 Гц, 1Н), 7,82 (дд, J = 8,0, 1,5 Гц, 1Н), 7,78 (т, J = 7,8 Гц, 1Н), 7,557,43 (м, 7Н), 7,36-7,28 (м, 2Н), 7,04 (с, 1Н), 6,95 (дд, J = 8,5, 2,5 Гц, 1Н), 6,68 (т, J = 55,5 Гц, 1Н), 3,84 (т, J = 6,5 Гц, 2Н), 3,13 (т, J = 6,5 Гц, 2Н); МС: 786,9 (М-1)-.

¹Н-ЯМР (500 МГц, CD3OD) б: 8,44 (дд, J = 9,3, 4,3 Гц, 1Н), 8,06 (шс, 2Н), 7,72 (т, J = 7,8 Гц, 1Н), 7,597,47 (м, 9Н), 7,35-7,32 (м, 2Н), 7,026,58 (м, ЗН), 3,97-3,77 (м, 2Н), 3,243,10 (м, 5Н); МС: 801,0 (М-1)-.

¹Н-ЯМР (500 МГц, CD3OD) б: 8,42 (дд, J = 9,0, 4,5 Гц, 1Н), 7,97 (д, J = 1,5 Гц, 1Н), 7,85-7,81 (м, 2Н), 7,567,49 (м, 6Н), 7,44 (д, J = 7,0 Гц, 1Н), 7,39 (д, J = 8,0 Гц, 1Н), 7,31 (тд, J = 9,0, 2,5 Гц, 1Н), 7,09-7,06 (м, 2Н), 6,98 (д, J = 5,0 Гц, 1Н), 6,71 (т, J = 55,5 Гц, 1Н), 3,84 (т, J = 6,8 Гц, 2Н), 3,13 (т, J = 6,8 Гц, 2Н); МС: 768,0 (М-1)-.

Ή-ЯМР (400 МГц, CD3OD) б: 8,37 (дд, J = 9,2, 4,4 Гц, 1Н), 7,59 (д, J = 8,0 Гц, 2Н), 7,47 (д, J = 8,0 Гц, 2Н), 7,40-7,35 (м, ЗН), 7,26-7,14 (м, 4Н), 6,95-6,64 (м, ЗН), 3,69-3,61 (м, 2Н), 3,00 (т, J = 6,6 Гц, 2Н), 2,33-2,28 (м, 1Н), 1,64 (шс, 1Н), 1,47-1,42 (м, 1Н), 1,06 (шс, 1Н); МС: 735,0 и 737,0 (М1)-.

Пример 11.

2-Хлор-3'-(3-(2-цианофенил)-5-фтор-1-тозил-1Н-индол-2-ил)-[1,1'-бифенил]-4-карбоновая кислота (11)

К раствору соединения 1/32 (165 мг, 0,26 ммоль) в смеси HCl/диоксан (4 н., 5 мл) добавляли Н₂О (0,5 мл). Смесь перемешивали при 90°С в течение ночи, охлаждали, концентрировали, разбавляли водой и экстрагировали ЕА (3х). Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Na₂SO₄, фильтровали, концентрировали и очищали препаративной ВЭЖХ с получением соединения 11 в виде белого твердого вещества. 1Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ: 13,36 (шс, 1Н), 8,28 (дд, J=4,5, 9,5 Гц, 1Н), 7,97-7,94 (м, 2Н), 7,86 (д, J=7,5 Гц, 1Н), 7,66 (т, J=7,5 Гц, 1Н), 7,55-7,31 (м, 9Н), 7,24 (д, J=8,5 Гц, 2Н), 7,02-7,00 (м, 2Н), 2,21 (с, 3Н); МС: 619,0 (М-1)^-.

Примеры 11/1-11/69.

Следующие примеры получали таким же образом, как описано для примера 11, используя соответ ствующее исходное вещество.

- 88 045482

11/1 исходное вещество структура

11/2

11/3

11/4

11/5

11/6

11/7

11/8

11/9

аналитические данные ¹Н-ЯМР (500 МГц, CD3OD) б: 8,41 (дд, J = 9,3,4,3 Гц, 1Н), 8,08 (д, J = 1,0 Гц, 1Н), 8,02 (дд, J = 1,8, 8,3 Гц, 1Н), 7,69-7,64 (м, 1Н), 7,49-7,26 (м, 8Н), 7,18-1,15 (м, ЗН), 7,02 (с, 1Н), 6,97 (дд, J = 2,5, 8,5 Гц, 1Н), 2,25 (с, ЗН); МС: 637,0 (М-1)-.

¹Н-ЯМР (500 МГц, CD3OD) б: 8,39 (дд, J = 9,3,4,3 Гц, 1Н),8,05(д, J = 1,5 Гц, 1Н), 7,98 (дд, J = 8,0, 1,5 Гц, 1Н), 7,51-7,43 (м, 4Н), 7,39 (д, J = 8,0 Гц, 1Н), 7,31 (д, J = 8,0 Гц, 1Н), 7,28-6,98 (м, 7Н), 6,88 (дд, J = 8,5, 2,5 Гц, 1Н), 2,51 (с, ЗН), 2,24 (с, ЗН); МС: 633,0 (М-1)-.

¹Н-ЯМР (500 МГц, CD3OD) б: 8,38 (дд, J = 9,0, 4,5 Гц, 1Н), 8,07 (д, J = 1,5 Гц, 1Н), 8,00 (дд, J = 8,0, 1,5 Гц, 1Н), 7,57-7,54 (м, 1Н), 7,48-7,44 (м, ЗН), 7,37 (д, J = 7,5 Гц, 1Н), 7,277,14 (м, 6Н), 7,03 (с, 1Н), 6,88 (дд, J = 8,3,2,8 Гц, 1Н), 6,83 (шс, 1Н), 3,95 (с, ЗН), 2,24 (с, ЗН); МС: 649,0 (М-1)-.

Ч-ЯМР (500 МГц, CD3OD) б: 8,38 (дд, J = 9,3,4,3 Гц, 1Н),8,07(д, J = 1,5 Гц, 1Н), 7,99 (дд, J = 8,0, 1,5 Гц, 1Н), 7,63-7,54 (м, 1Н), 7,45-7,42 (м, 4Н), 7,36 (д, J = 8,0 Гц, 1Н), 7,307,14 (м, 6Н), 7,02 (с, 1Н), 6,88 (дд, J = 8,5, 2,5 Гц, 1Н), 2,39 (с, ЗН), 2,24 (с, ЗН); МС: 633,0 (М-1)-.

¹Н-ЯМР (500 МГц, CD3OD) б: 8,39 (дд, J = 9,0, 4,5 Гц, 1Н), 8,07 (д, J = 2,0 Гц, 1Н), 8,00 (дд, J = 8,0, 1,5 Гц, 1Н), 7,62 (д, J = 8,0 Гц, 1Н), 7,467,44 (м, ЗН), 7,36 (д, J = 8,5 Гц, 1Н), 7,33-7,14 (м, 7Н), 7,03 (с, 1Н), 6,89 (дд, J = 8,3, 2,8 Гц, 1Н),2,35 (с, ЗН), 2,24 (с, ЗН); МС: 633,0 (М-1)-.

¹Н-ЯМР (500 МГц, CD3OD) б: 8,40 (дд, J = 9,3, 4,3 Гц, 1Н), 8,08 (с, 1Н), 8,00 (дд, J = 8,0, 1,5 Гц, 1Н), 7,587,15 (м, 13Н), 6,71 (дд, J = 8,0, 2,5 Гц, 1Н), 2,25 (с, ЗН), 1,90 (с, ЗН); МС: 633,0 (М-1)-.

¹Н-ЯМР (500 МГц, CD3OD) б: 8,43 (дд, J = 9,0, 4,5 Гц, 1Н),8,03(д, J = 7,0 Гц, 1Н), 7,85 (д, J = 5,5 Гц, 1Н), 7,57-7,44 (м, 5Н), 7,38 (д, J = 8,5 Гц, 2Н), 7,30 (дт, J = 2,7, 9,2 Гц, 1Н), 7,21 (д, J = 10,5 Гц, 1Н), 7,15 (с, 1Н), 7,07 (дд, J = 8,5, 2,5 Гц, 1Н), 6,99 (д, J = 5,5 Гц, 1Н), 5,35 (д, J = 47,0 Гц, 2Н); МС: 660,9 (М-1)-.

¹Н-ЯМР (500 МГц, CD3OD) б: 8,43 (дд, J = 9,3, 4,3 Гц, 1Н),8,03(д, J = 6,5 Гц, 1Н), 7,86 (д, J = 5,0 Гц, 1Н), 7,58-7,49 (м, 6Н), 7,43 (д, J = 7,5 Гц, 1Н), 7,31 (тд, J = 9,0, 2,5 Гц, 1Н), 7,22 (д, J = 10,5 Гц, 1Н), 7,16 (с, 1Н), 7,09 (дд, J = 2,5, 8,5 Гц, 1Н), 7,01 (д, J = 5,0 Гц, 1Н), 6,73 (т, J = 55,5 Гц, 1Н); МС: 678,9 (М-1)-.

¹Н-ЯМР (500 МГц, CD3OD) б: 9,33 (с, 1Н), 8,46 (дд, J = 9,3, 4,3 Гц, 1Н), 8,04 (д, J =6,5 Гц, 1Н), 7,61-7,50 (м, 6Н), 7,41 (д, J = 8,0 Гц, 1Н), 7,33 (д, J =2,5 Гц, 1Н), 7,27 (д, J = 11,0 Гц, 1Н), 7,21-7,18 (м, 2Н), 6,73 (т, J = 55,5 Гц, 1Н); МС: 679,9 (М-1)-.

- 89 045482

- 90 045482

- 91 045482

- 92 045482

- 93 045482

- 94 045482

- 95 045482

- 96 045482

- 97 045482 ¹Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО-de) б: 8,36 (дд, J = 9,5, 4,0 Гц, 1Н), 8,25 (д, J = 8,0 Гц, 2Н), 8,03 (д, J = 8,5 Гц, 2Н), 7,79 (т, J = 7,8 Гц, 2Н), 7,68 (д, J = 8,0 Гц, 2Н), 7,60-7,56 (м, 4Н), 7,507,40 (м, ЗН), 7,26 (дд, J = 2,5, 8,5 Гц, 1Н), 7,19 (д, J = 7,5 Гц, 1Н), 7,04 (т, J = 55,3 Гц, 1Н); МС: 646,0 (М—о но

11/ 51

11/

¹Н-ЯМР (500 МГц, CD3OD) б; 8,45 (дд, J = 9,5,4,0 Гц, 1Н), 8,06 (шс, 2Н), 7,89 (дд, J = 8,0, 1,5 Гц, 1Н), 7,78-7,63 (м, ЗН), 7,56-7,29 (м, 9Н), 6,95 (дд, J = 8,5, 2,5 Гц, 1Н), 6,69 (т, J = 55,8 Гц, 1Н); МС: 664,0 (М-1)-.

Ή-ЯМР (500 МГц, CD3OD) б: 8,45 (дд, J = 9,0,4,5 Гц, 1Н), 8,07 (шс, 2Н), 7,77-7,64 (м, ЗН), 7,57-7,48 (м, 5Н), 7,41-7,29 (м, ЗН), 7,21-7,18 (м, 1Н), 6,96 (дд, J = 8,5, 2,5 Гц, 1Н), 6,71 (т, J = 55,8 Гц, 1Н); МС: 682,0 ¹Н-ЯМР (500 МГц, CD3OD) б: 8,44 (дд, J = 9,0,4,0 Гц, 1Н), 8,07-8,03 (м, 2Н), 7,72 (т, J = 8,3 Гц, 1Н), 7,667,50 (м, 9Н), 7,33 (тд, J = 9,0, 2,5 Гц, 1Н), 7,00 (с, 1Н), 6,95 (дд, J = 8,0, 2,5 Гц, 1Н), 6,68 (т, J = 55,5 Гц, 1Н); МС: 682,0 (М-1)-.

¹Н-ЯМР (500 МГц, CD₃OD) б: 8,44 (дд, J = 9,3,4,8 Гц, 1Н), 8,12-8,02 (м, 2Н), 7,77-7,72 (м, 1Н), 7,62-7,51 (м, 7Н), 7,35 (тд, J = 9,3, 2,8 Гц, 1Н), 7,06 (с, 1Н), 6,97 (дд, J = 8,0, 2,5 Гц, 1Н), 6,71 (т, J = 55,5 Гц, 1Н); МС: 737,1 (М+18)⁺.

- 98 045482

11/

¹Н-ЯМР (500 МГц, CD₃OD) б: 8,42 (дд, J = 9,5, 4,0 Гц, 1Н), 8,09-8,04 (м, ЗН), 8,00 (дд, J = 1,5, 8,0 Гц, 1Н), 7,73 (т, J = 7,8 Гц, 1Н), 7,497,44 (м, ЗН), 7,38-7,29 (м, 6Н), 7,05 (д, J = 1,0 Гц, 1Н),6,95(дд, J = 8,5, 2,5 Гц, 1Н); МС: 663,9/666,0 (М-1)-.

¹Н-ЯМР (500 МГц, CD₃OD) б: 8,43 (д, J = 8,5 Гц, 1Н), 8,09-8,04 (м, ЗН), 7,98 (дд, J = 7,5, 1,5 Гц, 1Н), 7,72 (т, J = 8,0 Гц, 1Н), 7,58-7,47 (м, 8Н), 7,42 (т, J = 7,8 Гц, 1Н), 7,34 (д, J = 8,0 Гц, 1Н), 7,19 (д, J = 7,5 Гц, 1Н), 7,07 (с, 1Н), 6,66 (т, J = 55,5 Гц, 1Н); МС: 661,9 (М-1)-.

¹Н-ЯМР (400 МГц, CD₃OD) б: 8,60 (д, J = 2,0 Гц, 1Н), 8,44 (дд, J = 4,4, 9,2 Гц, 1Н), 8,10 (с, 1Н), 8,03-7,31 (м, 9Н), 7,21 (с, 1Н),7,09(дд, J = 2,8,8,4 Гц, 1Н), 7,00 (д, J = 4,8 Гц, 1Н), 6,65 (t,J = 54,6 Гц, 1Н); МС: 663,8 (М+1)⁺.

Ή-ЯМР (500 МГц, CD₃OD) б: 8,45 (дд, J = 9,3,4,3 Гц, 1Н), 8,07-7,98 (м, 2Н), 7,69 (т, J = 8,0 Гц, 1Н), 7,58 (д, 0 = 8,5Гц, 2Н), 7,43 (д, J = 8,0 Гц, 2Н), 7,37-7,31 (м, 2Н), 7,24 (т, J = 7,8 Гц, 1Н), 7,11 (д, J = 8,0 Гц, 1Н), 6,97-6,93 (м, 2Н), 6,79 (т, J = 55,8 Гц, 1Н), 1,90-1,87 (м, 6Н), 1,701,67 (м, 6Н); МС: 678,0 (М-1)-.

¹Н-ЯМР (500 МГц, CD₃OD) б: 8,46 (дд, J = 9,2, 4,3 Гц, 1Н),8,05(д, J = 7,9 Гц, 2Н), 7,75-7,62 (м, 4Н), 7,52 (к, J = 8,6 Гц, 4Н), 7,47-7,28 (м, 5Н), 7,21 (д, J = 7,8 Гц, 1Н), 6,96 (дд, J = 8,3, 2,5 Гц, 1Н), 6,67 (т, J = 55,6 Гц, 1Н), 1,79 (с, ЗН); МС: 690,0 (М-1)-.

- 99 045482

- 100 045482

Пример 12.

Стадия 1: Метил-2-хлор-3'-(3-(2-цианотиофен-3-ил)-5-фтор-1 -тозил-1 Н-индол-2-ил)-5-метил-[ 1,1'бифенил]-4-карбоксилат (12а)

К раствору соединения 2а (200 мг, 0,33 ммоль) в диоксане (2 мл) и воде (0,4 мл) добавляли метил-4бром-5-хлор-2-метилбензоат (105 мг, 0,40 ммоль), Cs₂CO₃ (215 мг, 0,66 ммоль) и Pd(dppf)Cl₂ (20 мг). Смесь перемешивали в атмосфере N₂ при 100°С в течение 8 ч, охлаждали до комнатной температуры, выливали в ЕА (40 мл) и промывали Н₂О (40 мл) и насыщенным солевым раствором (40 мл). Органический слой сушили над Na₂SO₄, фильтровали, концентрировали и очищали с помощью FCC (ЕА:РЕ=1:8) с получением соединения 12а в виде белого твердого вещества.

Стадия 2: 2-Хлор-3 '-(3 -(2-цианотиофен-3 -ил)-5-фтор-1 -тозил-1 Н-индол-2-ил)-5 -метил-[ 1,1 '-бифенил]-4-карбоновая кислота (12)

К раствору соединения 12а (150 мг, 0,23 ммоль) в смеси HCl/диоксан (4 н., 5 мл) добавляли Н₂О (0,5 мл) и перемешивали смесь при 90°С в течение ночи, концентрировали, разбавляли водой и экстрагировали ЕА (3х). Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Na₂SO₄, фильтровали, концентрировали и очищали препаративной ВЭЖХ с получением соединения 12 в виде белого твердого вещества. 1Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ: 8,29 (дд, J=9,0, 4,5 Гц, 1Н), 8,03 (д, J=5,0

- 101 045482

Гц, 1Н), 7,82 (с, 1Н), 7,54-7,46 (м, 3Н), 7,40-7,32 (м, 3Н), 7,24 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 7,18 (дд, J=8,0, 3,0 Гц, 2Н),

7,04-7,00 (м, 2Н), 2,53 (с, 3Н), 2,21 (с, 3Н); МС: 638,9 (М-1)^-.

Примеры 12/1-12/10.

Следующие примеры получали таким же образом, как описано для примера 12, используя соответствующий строительный блок.

строительный блок аналитические данные

12/1

12/2

12/3

12/4

12/5

12/6 структура но

Ή-ЯМР (500 МГц, ДМСО-de) б: 8,29 (дд, J = 9,3, 4,3 Гц, 1Н), 8,03 (д, J = 5,0 Гц, 1Н), 7,68 (д, J = 8,0 Гц, 1Н), 7,53-7,15 (м, ЮН), 7,03 (д, J = 5,0 Гц, 1Н), 6,98 (с, 1Н), 2,55 (с, ЗН), 2,23 (с, ЗН); МС: 639,0 (М-1)-.

Ή-ЯМР (500 МГц, ДМСО-de) б: 8,42 (дд, J = 9,0, 4,5 Гц, 1Н), 7,92 (д, J = 7,5 Гц, 1Н), 7,84 (д, J = 5,0 Гц, 1Н), 7,53-7,46 (м, ЗН), 7,30-7,26 (м, ЗН), 7,19-6,97 (м, 6Н), 2,28 (с, ЗН); МС: 643,0 (М-1)-.

¹Н-ЯМР (500 МГц, CD₃OD) б: 8,42 (дд, J = 9,3, 4,3 Гц, 1Н), 7,85-7,80 (м, 2Н), 7,537,47 (м, ЗН), 7,30-7,25 (м, ЗН), 7,17 (д, J = 8,0 Гц, ЗН), 7,07 (дд, J = 7,8, 2,8 Гц, 1Н), 7,04-6,96 (м, 2Н), 2,27 (с, ЗН); МС: 642,9 (М-1)-.

¹Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО-de) б: 8,29 (дд, J = 9,3, 4,3 Гц, 1Н), 8,03 (д, J = 5,0 Гц, 1Н), 7,59-7,50 (м, ЗН), 7,43 (д, J = 7,5 Гц, 1Н), 7,40-7,34 (м, ЗН), 7,24 (д, J = 8,5 Гц, 2Н), 7,17 (дд, J = 8,5, 2,5 Гц, 1Н), 7,10 (с, 1Н), 7,06 (д, J = 5,5 Гц, 1Н), 6,94 (с, 1Н), 3,82 (с, ЗН), 2,22 (с, ЗН); МС: 655,0 (М-1)-.

Ή-ЯМР (500 МГц, CD₃OD) б: 8,42 (дд, J = 9,3, 4,3 Гц, 1Н), 7,84 (д, J = 5,0 Гц, 1Н), 7,69 (д, J = 7,5 Гц, 1Н), 7,51-7,45 (м, ЗН), 7,29-7,24 (м, ЗН), 7,16 (д, J = 8,0 Гц, 2Н), 7,09-7,05 (м, 2Н), 6,97-6,95 (м, 2Н), 3,95 (с, ЗН), 2,27 (с, ЗН); МС: 655,0 (М-1)-.

Ή-ЯМР (500 МГц, ДМСО-de) б: 8,30 (дд, J = 9,2,4,4 Гц, 1Н), 7,98 (д, J = 5,1 Гц, 1Н), 7,88 (д, J = 7,8 Гц, 1Н), 7,61 (с, 1Н), 7,487,33 (м, 4Н), 7,29 (д, J = 8,3 Гц, 2Н), 7,257,13 (м, 2Н), 6,99 (д, J = 5,0 Гц, 1Н), 6,93 (шс, 1Н), 2,28 (с, ЗН); МС: 581,0 (М-1)-.

- 102 045482

12/7

12/8

12/9

12/

Пример 13.

¹Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО-de) б: 8,30 (дд, J = 9,2,4,4 Гц, 1Н), 7,98 (д, J = 5,1 Гц, 1Н), 7,61 (шс, 1Н), 7,52 (шс, 1Н), 7,48-7,28 (м, 7Н), 7,20-7,17 (м, 1Н), 7,06 (д, J = 4,5 Гц, 1Н), 6,64 (шс, 1Н), 3,76 (шс, ЗН), 2,28 (с, ЗН); МС: 597,2 (М+Н)⁺.

Ή-ЯМР (500 МГц, ДМСО-de) б: 8,29 (дд, J = 9,2, 4,4 Гц, 1Н), 8,07 (д, J = 5,1 Гц, 1Н), 7,59-7,49 (м, 2Н), 7,45-7,31 (м, 4Н), 7,28 (д, J = 8,3 Гц, 2Н), 7,20 (дд, J = 8,6, 2,6 Гц, 1Н), 7,10-7,00 (м, 2Н), 6,61 (с, 1Н), 4,254,22 (м, 1Н), 2,26 (с, ЗН), 1,30 (д, J = 6,5 Гц, 6Н); МС: 623,0 (М-1)-.

¹Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО-de) б: 8,31 (дд, J = 9,2,4,4 Гц, 1Н), 8,17 (д, J = 8,2 Гц, 1Н), 8,04 (д, J = 5,1 Гц, 1Н), 7,80 (д, J = 7,6 Гц, 1Н), 7,68 (с, 1Н), 7,55-7,44 (м, 2Н), 7,407,36 (м, 4Н), 7,28-7,24 (м, ЗН), 7,19 (дд, J = 8,5, 2,5 Гц, 1Н), 7,09 (д, J = 5,1 Гц, 1Н), 2,22 (с, ЗН); МС: 631,0 (М-1)-.

Ή-ЯМР (500 МГц, CD₃OD) б: 8,44 (дд, J = 9,5, 4,5 Гц, 1Н), 8,06 (шс, 2Н), 7,89 (д, J = 1,5 Гц, 1Н), 7,80 (дд, J = 1,3, 7,8 Гц, 1Н), 7,72 (т, J = 8,0 Гц, 1Н), 7,55-7,48 (м, 7Н), 7,36-7,31 (м, 2Н), 7,02 (с, 1Н), 6,95 (дд, J = 2,3, 8,3 Гц, 1Н), 6,68 (т, J = 55,8 Гц, 1Н); МС: 715,9 (М-1)-.

3-(1 -((4-Хлорфенил)сульфонил)-5 -гидрокси-2-(тиофен-2-ил)-1 Н-индол-3 -ил)тиофен-2-карбонитрил (13)

К раствору соединения 1/39 (775 мг, 1,52 ммоль) в ДХМ (10 мл) добавляли BBr₃ (2 мл, 3 н. в ДХМ) при 0°С и перемешивали смесь в течение 2 ч, выливали в воду (50 мл) и экстрагировали ЕА (3x20 мл). Объединенный органический слой промывали водным раствором K₂CO₃ (30 мл) и насыщенным солевым раствором (2x30 мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали, концентрировали и очищали препаративной ВЭЖХ с получением соединения 13 в виде желтого твердого вещества. 1Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ: 9,63 (с, 1Н), 8,05-8,03 (м, 2Н), 7,73 (д, J=5,0 Гц, 1Н), 7,59 (д, J=8,5 Гц, 2Н), 7,47 (д, J=8,5 Гц, 2Н), 7,19 (д, J=3,0 Гц, 1Н), 7,12-7,10 (м, 1Н), 7,01-6,96 (м, 2Н), 6,58 (с, 1Н); МС: 496,9 (М+1)+.

Пример 13/1.

Следующий пример получали таким же образом, как описано для примера 13, используя соответствующее исходное вещество.

структура

аналитические данные ¹Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО-de) б: 9,99 (с, 1Н), 8,01 (д, J = 5,0 Гц, 1Н), 7,70-7,68 (м, 2Н), 7,63 (д, J = 9,0 Гц, 2Н), 7,50 (д, J = 8,5 Гц, 2Н), 7,16-7,15 (м, 2Н), 7,097,08 (м, 1Н), 7,00 (д, J = 5,0 Гц, 1Н), 6,87 (дд, J = 2,0, 8,5 Гц, 1Н); МС: 496,7 (М+1)⁺.

Пример 14.

Метил-2-(( 1 -((4-хлорфенил)сульфонил)-3 -(2-цианотиофен-3 -ил)-2-(тиофен-2-ил)-1 Н-индол-5 -ил)окси)ацетат (14)

К раствору соединения 13 (120 мг, 0,25 ммоль) в ДМФА (5 мл) добавляли K₂CO₃ (69 мг, 0,50 ммоль)

- 103 045482 и метил-2-бромацетат (46 мг, 0,30 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, разбавляли водой и экстрагировали ЕА (3x20 мл). Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали, концентрировали и очищали с помощью FCC с получением соединения 14 в виде коричневого твердого вещества.

Пример 15.

2-(( 1 -((4-Хлорфенил)сульфонил)-3 -(2-цианотиофен-3 -ил)-2-(тиофен-2-ил)-1 Н-индол-5-ил)окси)уксусная кислота (15)

К раствору соединения 14 (74 мг, 0,13 ммоль) в МеОН (3 мл) добавляли LiOH (1 мл, 2 н.) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение ночи, выпаривали, доводили до рН < 2 с помощью 2 н. HCl и экстрагировали ЕА (3x20 мл). Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали, концентрировали и очищали препаративной ВЭЖХ с получением соединения 15 в виде белого твердого вещества. ¹Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО-66) δ: 13,02 (шс, 1Н), 8,16 (д, J=9,0 Гц, 1Н), 8,05 (д, J=5,0 Гц, 1Н), 7,74 (д, J=5,0 Гц, 1Н), 7,60 (д, J=8,5 Гц, 2Н), 7,49 (д, J=8,5 Гц, 2Н), 7,21-7,11 (м, 3Н), 7,03 (д, J=5,0 Гц, 1Н), 6,77 (д, J=2,5 Гц, 1Н), 4,67 (с, 2Н); МС: 554,6 (М+1)+.

Примеры 15/1-15/6.

Следующие примеры получали таким же образом, как описано для примера 14 (необязательно) и для примера 15, используя соответствующие строительные блоки.

структура аналитические данные ’Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО-de) б: 8,02 (д, J =

5,0 Гц, 1Н), 7,74 д, J =2,0 Гц, 1Н), 7,71 д, J = 5,5 Гц, 1Н , 7,61 д, J = 8,5 Гц, 2Н , 7,54 д,

J = 8,0 Гц, 2Н , 7,25 д, J = 9,0 Гц, 1Н , 7,18 д, J = 3,0 Гц, 1Н , 7,11-7,00 м, ЗН , 4,13 т, J = 6,5 Гц, 2Н), 2,38 т, J = 7,3 Гц, 2Н), 2,031,97 (м, 2Н); МС: 583,0 (М+1)⁺.

Ή-ЯМР 500 МГц, ДМСО-de б: 13,20 с, 1Н).

8,03 д, J = 5,0 Гц, 1Н , 7,72 (д, J = 5,0 Гц,

2Н , 7,60 д, J = 8,5 Гц, 2Н , 7,54 д, J = 8,5

Гц, 2Н , 7,26 д, J = 9,0 Гц, 1Н , 7,19 д, J =

3,5 Гц, 1Н), 7,12-7,10 м, 1Н), 7,05 дд, J =

2,0, 9,0 Гц, 1Н), 7,01 (д, J = 5,0 Гц, 1Н), 4,86 с, 2Н); МС: 554,6 (М+1)⁺.

строительный олок(и ’Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО-de) б: 8,03 (д, J =

5,0 Гц, 1Н), 7,74 д, J = 1,5 Гц, 1Н), 7,71 д, J = 5,5 Гц, 1Н), 7,61 д, J = 8,5 Гц, 2Н), 7,54 д.

J = 8,5 Гц, 2Н , 7,25 д, J = 9,0 Гц, 1Н , 7,18 д, J = 4,0 Гц, 1Н , 7,10 т, J = 4,3 Гц, 1Н ,

7,05-7,03 м, 1Н), 7,01 д, J = 5,0 Гц, 1Н), 4,12 т, J = 6,0 Гц, 2Н), 2,31 т, J = 7,3 Гц, 2Н).

1,83-1,78 м, 2Н), 1,73-1,68 м, 2Н); МС: 597,0

М+1)⁺.

'Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО-de) б: 12,20 (шс,

1Н), 8,26 д, J = 8,5 Гц, 1Н), 7,98 д, J = 5,0

Гц, 1Н), 7,50-7,47 м, 1Н), 7,40-7,32 м, 4Н),

7,22 (д, J = 8,5 Гц, 2Н), 7,16 (д, J = 8,5 Гц,

2Н), 6,99 д, J = 9,0 Гц, 2Н), 6,93 д, J = 5,0

Гц, 1Н), 3,78 с, ЗН), 2,87 т, J = 7,5 Гц, 2Н),

2,59 т, J = 7,5 Гц, 2Н); МС: 542,9 М+1 ⁺.

’Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО-de) б: 12,12 (с, 1Н),

8,14 (д, J = 9,0 Гц, 1Н), 8,03 (д, J = 5,0 Гц,

1Н), 7,73 (д, J = 4,5 Гц, 1Н), 7,59 (д, J = 9,0

Гц, 2Н), 7,48 (д, J = 9,0 Гц, 2Н), 7,20 (д, J =

2,5 Гц, 1Н), 7,15-7,11 (м, 2Н), 7,02 д, J = 5,0

Гц, 1Н), 6,77 (д, J = 3,0 Гц, 1Н), 3,97 (т, J =

5,5 Гц, 2Н), 2,37 (т, J = 7,3 Гц, 2Н), 1,93 (т, J = 6,8 Гц, 2Н); МС: 582,7 (М+1Г.

’Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО-de) б: 12,03 (шс.

1Н), 8,14 (д, J = 9,5 Гц, 1Н), 8,04 (д, J = 5,0

Гц, 1Н), 7,74 (д, J = 5,0 Гц, 1Н), 7,59 (д, J =

8,0 Гц, 2Н), 7,48 (д, J = 9,0 Гц, 2Н), 7,21-7,20 м, 1Н), 7,15-7,11 (м, 2Н), 7,02 (д, J = 4,5 Гц,

1Н), 6,77 (д, J = 2,5 Гц, 1Н), 3,96 (т, J = 6,0

Гц, 2Н), 2,27 (т, J = 7,3 Гц, 2Н), 1,75-1,62 м,

4Н); МС: 596,9 (М+1)⁺.

- 104 045482

Пример 16.

трет-Бутил-3-(1-((4-хлорфенил)сульфонил)-3-(2-цианотиофен-3-ил)-5-гидрокси-2-(тиофен-2-ил)1 H-индол-6-ил)пропаноат (16)

К раствору соединения 13 (120 мг, 0,25 ммоль) в ДМФА (3 мл) добавляли K2CO3 (69 мг, 0,50 ммоль) и метил-2-бромацетат (38 мг, 0,30 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, разбавляли водой и экстрагировали ЕА (3x20 мл). Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали, концентрировали и очищали с помощью FCC с получением соединения 16 в виде коричневого твердого вещества; МС: 624,7 (М+1)+.

Пример 17.

3-(1-((4-Хлорфенил)сульфонил)-3-(2-цианотиофен-3-ил)-5-гидрокси-2-(тиофен-2-ил)-1H-индол-6ил)пропановая кислота (17)

К раствору соединения 16 (32 мг, 50 мкмоль) в МеОН (2 мл) добавляли NaOH (0,5 мл, 2 н.) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение ночи, концентрировали, доводили до рН < 2 с помощью 2 н. HCl и экстрагировали ЕА (3x20 мл). Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали, концентрировали и очищали препаративной ВЭЖХ с получением соединения 17 в виде белого твердого вещества. 1Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ: 12,46 (с, 1Н), 10,42 (с, 1Н), 7,95 (д, J=9,0 Гц, 1Н), 7,77 (д, J=5,0 Гц, 1Н), 7,70 (д, J=5,0 Гц, 1Н), 7,64 (д, J=8,5 Гц, 2Н), 7,57 (д, J=9,0 Гц, 2Н), 7,18 (д, J=3,0 Гц, 1Н), 7,13-7,11 (м, 1Н), 7,06 (д, J=5,0 Гц, 1Н), 6,89 (д, J=9,0 Гц, 1Н), 4,43-4,37 (м, 2Н), 2,61 (т, J=7,8 Гц, 2Н); МС: 568,7 (М+1)⁺.

Пример 18.

Стадия 1: Метил-3-амино-4-(тиофен-2-илэтинил)бензоат (18а)

Метил-3-амино-4-йодбензоат (1,0 г, 3,6 ммоль) растворяли в дегазированном ТГФ (10 мл) и дегазировали смесь, пропуская через раствор умеренный поток N2. Через ~5 мин добавляли DIPEA (5,0 мл, 29 ммоль) и продували барботирование еще несколько минут, затем добавляли 2-этинилтиофен (0,41 мл, 4,3 ммоль). Затем напрямую добавляли CuI (28 мг, 0,15 ммоль), затем PdCl₂(PPh₃)₂ (49 мг, 70 мкмоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2,5 ч, фильтровали через целит и промывали ТГФ. Добавляли ЕА (200 мл) и промывали смесь водой (50 мл) и насыщенным солевым раствором (50 мл). Органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали, концентрировали и очищали с помощью FCC с получением соединения 18а. 1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 3,90 (с, 3Н), 4,36 (шс, 2Н), 7,02-7,04 (м, 1Н), 7,30-7,34 (м, 2Н), 7,35-7,41 (м, 3Н).

Стадия 2: Метил 4-(тиофен-2-илэтинил)-3-(2,2,2-трифторацетамидо)бензоат (18b)

Соединение 18а (450 мг, 1,68 ммоль) растворяли в сухом ТГФ (1 мл) и охлаждали смесь до 0°С. Затем по каплям добавляли 2,2,2-трифторуксусный ангидрид (0,47 мл, 3,4 ммоль) и перемешивали смесь в течение 15 минут, разбавляли ЕА (100 мл) и промывали смесью NaHCO₃-вода (1:1, 50 мл) и насыщенным солевым раствором (50 мл). Органический слой сушили над Na₂SO₄, фильтровали, концентрировали и очищали с помощью FCC с получением соединения 18b в виде желтого твердого вещества. 1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 3,95 (с, 3Н), 7,08-7,10 (м, 1Н), 7,37-7,38 (м, 1Н), 7,43-7,44 (м, 1Н), 7,60-7,63 (м, 1Н), 7,90- 105 045482

7,92 (м, 1Н), 8,75 (шс, 1Н), 8,97 (д, 1Н).

Стадия 3: Метил-3-(2-цианотиофен-3-ил)-2-(тиофен-2-ил)-1H-индол-6-карбоксилат (18с)

В высушенную пробирку для микроволнового реактора загружали соединение 18b (187 мг, 0,53 ммоль), Cs₂CO₃ (259 мг, 0,79 ммоль), Pd(PPh₃)₄ (31 мг, 0,03 ммоль) и 3-бромтиофен-2-карбонитрил (149 мг, 0,79 ммоль). Добавляли дегазированный CH3CN (2,5 мл) и продували пробирку N2. Смесь перемешивали при 100°С в течение 1 ч, охлаждали, разбавляли ЕА (80 мл) и промывали смесью NaHCO₃:вода (1:1, 40 мл), водой (20 мл) и насыщенным солевым раствором (15 мл). Органический слой сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали с получением соединения 18с в виде желтого твердого вещества. ¹НЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): 3,88 (с, 3Н), 7,17-7,19 (м, 1Н), 7,33-7,46 (м, 3Н), 7,64-7,71 (м, 2Н), 8,10 (с, 1Н), 8,19-8,21 (м, 1Н), 12,32 (с, 1Н).

Стадия 4: Метил-1-((4-хлорфенил)сульфонил)-3-(2-цианотиофен-3-ил)-2-(тиофен-2-ил)-1H-индол-6карбоксилат (18)

Соединение 18с (180 мг, 0,49 ммоль) растворяли в ТГФ (15 мл) и добавляли NaH (3,9 ммоль, диспергированный в минеральном масле), затем 4-хлорбензолсульфонилхлорид (188 мг, 0,89 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, гасили, осторожно добавляя воду, разбавляли ЕА (250 мл) и промывали водой (100 мл) и насыщенным солевым раствором (100 мл). Органический слой сушили над Na₂SO₄, фильтровали, концентрировали и очищали с помощью FCC и затем препаративной

ВЭЖХ (55-60% ацетонитрила в 15 мМ буфере NH4HCO3, рН 10) с получением соединения 18 в виде белого твердого вещества.

Пример 19.

1-((4-Хлорфенил)сульфонил)-3-(2-цианотиофен-3-ил)-2-(тиофен-2-uл)-1H-индол-6-карбоновая кислота (19)

Соединение 18 (77 мг, 0,14 ммоль) растворяли в ТГФ (4 мл) и охлаждали до 0°С. В отдельной колбе объемом 4 мл растворяли LiOH (48 мг, 2,0 ммоль) в воде (4 мл) и охлаждали до 0°С. Щелочной раствор по каплям добавляли к раствору соединения 18 и энергично перемешивали полученную смесь в течение ночи (реакционную смесь медленно доводили до комнатной температуры). Реакционную смесь снова охлаждали до 0°С, гасили 2 н. раствором HCl (1,4 мл) и экстрагировали ЕА (3x20 мл). Объединенный органический слой сушили над MgSO₄, фильтровали, концентрировали и очищали препаративной ВЭЖХ (Xbridge, 30-60% ацетонитрила в 0,1% буфере ТФК) с получением соединения 19 в виде белого твердого вещества. 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): 7,07 (д, 1Н), 7,12-7,15 (дд, 1Н), 7,24-7,25 (дд, 1Н), 7,40-7,50 (м, 3Н), 7,55-7,63 (м, 2Н), 7,76-7,77 (дд, 1Н), 7,97-8,00 (дд, 1Н), 8,06 (д, 1Н), 8,89 (м, 1н), 13,29 (шс, 1Н); МС: 542 (M+NH₃+1)+.

Пример 20.

Стадия 1: 2-(Тиофен-2-илэтинил)анилин (20а)

К смеси 2-йоданилина (40,0 г, 183 ммоль), CuI (700 мг, 3,70 ммоль), Pd(PPh₃)₂Cl₂ (1,30 г, 1,83 ммоль) и ТЭА (120 мл) в ACN (1 л) через шприц добавляли 2-этинилтиофен (24,0 г, 219 ммоль) в атмосфере N2. Смесь перемешивали при 50°С в течение ночи, охлаждали, фильтровали, концентрировали и очищали с помощью FCC (РЕ:ЕА=50:1) с получением соединения 20а в виде желтого твердого вещества.

Стадия 2: 4-Хлор-N-(2-(тиофен-2-илэтинил)фенил)бензолсульфонамид (20b)

- 106 045482

К раствору соединения 20а (10,0 г, 50,3 ммоль), 4-хлорбензолсульфонилхлорида (13,1 г, 62,3 ммоль) и пиридина (4,17 г, 52,8 ммоль) в ДХМ (150 мл) добавляли DMAP (306 мг, 2,5 ммоль) при комнатной температуре. Смесь нагревали до кипения с обратным холодильником в течение ночи, охлаждали, промывали 2 н. раствором HCl и экстрагировали ДХМ. Органический слой сушили над Na₂SO₄, фильтровали, концентрировали и затем промывали остаток РЕ с получением соединения 20b в виде желтого твер дого вещества.

Стадия 3: 1-((4-Хлорфенил)сульфонил)-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2-(тиофен2-ил)-1Н-индол (20с)

Смесь соединения 20b (11,0 г, 29,4 ммоль), Cs₂CO₃ (19 г, 59 ммоль), AsPh₃ (1,36 г, 4,40 ммоль), Pd₂(dba)₃ (1,34 г, 1,48 ммоль) и B₂Pin₂ (15 г, 59 ммоль) в диоксане (175 мл) перемешивали в атмосфере N2 при 60°С в течение 2 ч, охлаждали, фильтровали, концентрировали и очищали с помощью FCC (РЕ:ЕА=20:1 - 5:1) с получением соединения 20с в виде белого твердого вещества.

Стадия 4: 1-((4-Хлорфенил)сульфонил)-3-(2-хлортиофен-3-ил)-2-(тиофен-2-ил)-1H-индол (20)

Раствор соединения 20с (200 мг, 0,40 ммоль), 3-бром-2-хлортиофена (79 мг, 0,40 ммоль), Pd(PPh₃)₄(46 мг, 40 мкмоль) и K3PO4 (404 мг, 1,6 ммоль) в смеси диоксан/Н₂О (10:1, 22 мл) перемешивали в атмосфере N2 при 100°С в течение ночи, охлаждали, фильтровали и промывали ДХМ. Затем фильтрат концентрировали и очищали препаративной ВЭЖХ с получением соединения 20 в виде белого твердого вещества. 1Н-ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) δ: 8,35 (д, J=6,6 Гц, 1Н), 7,40-7,25 (м, 8Н), 7,13 (д, J=0,6 Гц, 1Н), 7,057,03 (м, 2Н), 6,61 (д, J=4,2 Гц, 1Н); МС: 589,0 (М+1)+.

Примеры 20/1-20/25.

Следующие примеры получали таким же образом, как описано для примера 20, используя соответствующие строительные блоки.

- 107 045482 аналитические данные

¹Н-ЯМР (CDCb, 300 МГц) б: 1,02 (с, 9Н), 6,67 (с, 1Н), 6,98-7,01 (м, 1Н), 7,08 (с, 1Н), 7,19 (с, 1Н), 7,287,30 (м, ЗН), 7,35-7,43 (м, ЗН), 7,47-7,50 (м, 2Н), 8,32 (с, 1Н).

¹Н-ЯМР (CDCb, 300 МГц) б: 7,047,01 (м, 1Н), 7,42-7,19 (м, 8Н), 7,48-7,57 (м, 2Н), 8,41 (д, J = 8,4 Гц, 1Н), 8,55 (с, 1Н), 8,70 (д, J = 4,5 Гц, 1Н); МС: 476,0 (М+1)⁺.

Ή-ЯМР (CDCb, 300 МГц) б: 6,29 (т, J = 54,9 Гц, 1Н), 6,72-6,73 (м, 1Н), 7,03 (дд, J = 3,8, 5,0 Гц, 1Н), 7,10 (д, J = 2,7 Гц, 1Н), 7,25-7,46 (м, 9Н), 8,37 (д, J = 8,4 Гц, 1Н); МС: 505,9 (М+1)⁺.

Ή-ЯМР (CDCb, 300 МГц) б: 7,04 (дд, J = 3,8, 5,3 Гц, 1Н),7,15(д, J = 3,3 Гц, 1Н), 7,20 (дд, J = 0,9, 3,6 Гц, 1Н), 7,26-7,47 (м, 8Н), 7,94 (д, J = 3,3 Гц, 1Н), 8,36 (д, J = 8,4 Гц, 1Н); МС: 498,0 (М+18)⁺.

Ή-ЯМР (CDCb, 300 МГц) б: 2,54 (с, ЗН),6,97 (дд, J = 3,8, 8,6 Гц, 1Н),7,02 (с, 1Н), 7,07-7,10 (м, 1Н), 7,23-7,57 (м, ЮН), 8,14-8,17 (м, 1Н), 8,32 (д, J = 8,4 Гц, 1Н); МС: 545,0 (М+18)⁺.

Ή-ЯМР (CDCb, 300 МГц) б: 6,997,02 (м, 1Н), 7,16-7,42 (м, 11Н), 7,47 (т, J = 8,4 Гц, 1Н), 8,36 (д, J = 8,4 Гц, 1Н); МС: 493,0 (М+1)⁺.

- 108 045482

Ή-ЯМР (CDCb, 300 МГц) б: 7,09 (дд, J = 3,9, 5,1 Гц, 1Н), 7,26-7,28 (м, 2Н), 7,36-7,41 (м, 6Н), 7,487,52 (м, 1Н), 8,43 (д, J = 8,4 Гц, 1Н), 8,60 (д, J = 2,4 Гц, 1Н), 8,79 (д, J = 2,4 Гц, 1Н); МС: 477,0 (М+1)⁺.

¹Н-ЯМР (CDCb, 300 МГц) б: 6,80 (д, J = 5,1 Гц, 1Н), 6,98-7,08 (м, ЗН), 7,20-7,22 (м, 1Н), 7,33-7,53 (м, 7Н), 8,39 (д, J = 8,4 Гц, 1Н); МС: 482,0 (М+18)⁺.

Ή-ЯМР (CDCb, 300 МГц) б: 6,746,84 (м, 2Н), 6,89 (д, J = 5,1 Гц, 1Н), 7,00-7,03 (м, 1Н), 7,20 (д, J = 2,7 Гц, 1Н), 7,32-7,51 (м, 6Н), 8,30 (д, J = 9,0 Гц, 1Н); МС: 483,0 (М+1)⁺.

Ή-ЯМР (CDCb, 300 МГц) б: 6,81 (д, J = 4,8 Гц, 1Н), 7,06 (дд, J = 3,2,5,0 Гц, 1Н), 7,21 (д, J = 2,7 Гц, 1Н), 7,29-7,49 (м, 9Н), 8,38 (д, J = 8,7 Гц, 1Н).

- 109 045482

¹Н-ЯМР (CDCb, 300 МГц) б: 3,79 (с, ЗН), 6,77-6,79 (м, ЗН), 7,05 (дд, J = 3,8, 5,0 Гц, 1Н), 7,19 (дд, J = 0,9, 3,6 Гц, 1Н), 7,31-7,49 (м, 7Н), 8,41 (д, J = 8,4 Гц, 1Н); МС: 477,0 (М+1)⁺.

¹Н-ЯМР (CDCb, 300 МГц) б: 2,552,60 (м, 2Н), 2,93 (т, J = 7,5 Гц, 2Н), 3,63 (с, ЗН), 6,79 (д, J = 5,1 Гц, 1Н),7,04(дд, J = 3,9, 5,1 Гц, 1Н), 7,15-7,18 (м, ЗН), 7,33-7,50 (м, 7Н), 8,40 (д, J = 8,4 Гц, 1Н); МС: 550,0 (М+18)⁺.

¹Н-ЯМР (ДМСО-сЬ, 400 МГц) б: 8,17 (д, J = 8,4 Гц, 1Н), 7,48-7,33 (м, ЮН), 6,98-6,94 (м, 2Н), 3,75 (с, ЗН), 2,29-2,08 (м, ЗН), 1,77-1,36 (м, 5Н); МС: 486,2 (М+18)⁺.

¹Н-ЯМР (ДМСО-сЬ, 400 МГц) б: 8,61 (с, 1Н), 8,30 (д, J = 8,4 Гц, 1Н), 8,12 (д, J = 8,4 Гц, 1Н), 8,04 (д, J = 8,0 Гц, 1Н), 7,96-7,92 (м, 1Н), 7,83-7,79 (м, 1Н), 7,55-7,48 (м, ЗН), 7,37-7,29 (м, 7Н), 7,057,03 (м, 2Н), 3,79 (с, ЗН); МС: 516,1 (М+1)⁺.

¹Н-ЯМР (ДМСО-сЬ, 300 МГц) б: 8,31 (д, J = 8,4 Гц, 1Н), 8,16 (д, J = 8,4 Гц, 1Н), 7,61-7,50 (м, 2Н), 7,437,01 (м, 13Н), 3,79 (с, ЗН); МС: 538,1 (М+18)⁺.

¹Н-ЯМР (ДМСО-de, 400 МГц) б: 8,23 (д, J = 8,4 Гц, 1Н), 7,51-7,21 (м, 14Н),7,00 (д, J = 8,8 Гц, 2Н), 3,77 (с, ЗН), 2,86-2,80 (м, 1Н), 2,60-2,49 (м, 2Н), 2,15-2,09 (м, 1Н); МС: 534,1 (М+18)⁺.

¹Н-ЯМР (ДМСО-de, 400 МГц) б: 9,07 (дд, J = 1,2, 4,0 Гц, 1Н), 8,44 (д, J = 8,0 Гц, 1Н),8,29(д, J = 8,4 Гц, 1Н),8,24(д, J = 8,8 Гц, 1Н), 7,79 (дд, J = 4,2, 8,6 Гц, 1Н), 7,60 (д, J = 8,8 Гц, 1Н), 7,53-7,45 (м, ЗН), 7,36-7,27 (м, 7Н), 7,03 (д, J = 9,2 Гц, 2Н), 3,79 (с, ЗН); МС: 516,1 (М+1)⁺.

20/

¹Н-ЯМР (ДМСО-de, 400 МГц) б: 8,21 (д, J = 8,4 Гц, 1Н), 7,47-7,25 (м, ЮН), 7,14 (д, J = 8,0 Гц, 1Н), 7,01-6,97 (м, 2Н), 6,65 (д, J = 4,8 Гц, 1Н), 3,76 (с, ЗН), 1,85 (с, ЗН); МС: 460,1 (М+1)⁺.

¹Н-ЯМР (ДМСО-de, 400 МГц) б: 8,20 (д, J = 8,4 Гц, 1Н), 7,44-7,29 (м, ЮН), 7,02-6,98 (м, 2Н), 6,75 (д, ΰ = 6,0Γμ, 1Н), 6,41 (д, J = 5,6 Гц, 1Н), 3,77 (с, ЗН), 3,54 (с, ЗН); МС: 476,1 (М+1)⁺.

¹Н-ЯМР (ДМСО-de, 400 МГц) б: 8,26 (д, J = 8,0 Гц, 1Н), 7,52-7,28 (м, ЮН), 7,01 (д, J = 9,2 Гц, 2Н), 6,77 (с, 1Н), 3,77 (с, ЗН), 2,43 (с, ЗН); МС: 502,1 (М+18)⁺.

- 110 045482

Пример 21.

3-(1 -((4-Хлорфенил)сульфонил)-2-(тиофен-2-ил)-1 Н-индол-3 -ил)тиофен-2-карбоновая кислота (21)

Раствор соединения 20/1 (95 мг, 0,24 ммоль) и ТФК (0,5 мл) в ДХМ (2,5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч, концентрировали и затем растирали остаток с РЕ, содержащим небольшое количество ЕА, с получением соединения 21 в виде белого твердого вещества. 1Н-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) δ: 6,79 (д, J=3,9 Гц, 1Н), 7,02-7,04 (м, 1Н), 7,11 (дд, J=1,1, 2,6 Гц, 1Н), 7,21 (д, J=5,7 Гц, 1Н), 7,26-7,40 (м, 6Н), 7,45-7,49 (м, 1Н), 7,55 (д, J=3,9 Гц, 1Н), 8,35 (д, J=6,3 Гц, 1Н); МС: 497,9 (М-1)^-.

Примеры 21/1-21/3.

Следующие примеры получали таким же образом, как описано для примера 20, используя соответствующее исходное вещество.

аналитические данные исходное вещество структура

21/1

21/2

21/3

¹Н-ЯМР (ДМСО-de, 300 МГц) б: 8,21 (д, J = 8,1 Гц, 1Н), 7,65 (д, J = 4,8 Гц, 1Н), 7,58-7,48 (м, 6Н), 7,377,32 (м, 1Н), 7,16-7,04 (м, 4Н), 6,87 (д, J = 7,8 Гц, 1Н), 4,83 (с, 2Н); МС: 546,9 (М-1)-.

Ή-ЯМР (CD₃OD, 400 МГц) б: 8,43 (дд, J = 9,4, 4,2 Гц, 1Н), 8,05 (д, J = 8,0 Гц, 2Н), 7,98 (д, J = 2,0 Гц, 1Н), 7,86 (дд, J = 8,0, 2,0 Гц, 1Н), 7,71 (т, J = 8,0 Гц, 1Н), 7,54-7,30 (м, 9Н), 7,09 (с, 1Н), 6,94 (дд, J = 8,4, 2,8 Гц, 1Н), 6,67 (т, J = 55,6 Гц, 1Н), 4,12 (с, 2Н); МС: 737,0 (М-1)-.

¹Н-ЯМР (CDCh, 400 МГц) б: 8,34 (д, J = 6,3 Гц, 1Н), 7,58-7,13 (м, ЮН), 6,97-6,87 (м, 2Н), 6,66 (с, 1Н), 4,49 (шс, 2Н); МС: 547,0 (МПример 22.

3-(1 -((4-Хлорфенил)сульфонил)-2-(тиофен-2-ил)-1 Н-индол-3 -ил)тиофен-2-карбоксамид (22)

К раствору соединения 21 (90 мг, 0,18 ммоль) и HATU (137 мг, 0,36 ммоль) в ДМФА (5 мл) добав ляли DIEA (116 мг, 0,90 ммоль) при комнатной температуре. Раствор перемешивали в течение 20 минут, затем добавляли NH4Cl (19 мг, 0,36 ммоль) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 2 ч, охлаждали, разбавляли водой и перемешивали 10 мин. Смесь фильтровали с получением соединения 22 в виде желтого твердого вещества. 1Н-ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) δ: 5,16 (шс, 2Н), 6,68 (д, J=5,1 Гц, 1Н), 7,03 (дд, J=3,6, 5,1 Гц, 1Н), 7,14 (дд, J=1,2, 3,6 Гц, 1Н), 7,23-7,49 (м, 9Н), 8,39 (д, J=8,4 Гц, 1Н); МС: 499,0 (М+1)+.

Пример 23.

1-((4-Хлорфенил)сульфонил)-3-(2-цианотиофен-3-ил)-2-(тиофен-2-ил)-1Н-индол-5-карбоновая кислота (23)

- 111 045482

Раствор соединения 20/10 (49 мг, 90 мкмоль) и LiOH-H₂Q (12 мг, 0,27 ммоль) в ТГФ/Н2О (3:1, 8 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, концентрировали, доводили до рН 5-6 с помощью 1 н. HCl и очищали препаративной ВЭЖХ с получением соединения 23 в виде желтого твердого вещества. ¹Н-ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) δ: 8,48 (д, J=8,7 Гц, 1Н), 8,22-8,18 (м, 2Н), 7,53 (д, J=5,1 Гц, 1Н),

7,44-7,26 (м, 6Н), 7,10-7,07 (м, 1Н), 6,88 (д, J=4,8 Гц, 1Н); МС: 522,8 (М-1)^-.

Примеры 23/1-23/3.

Следующие примеры получали таким же образом, как описано для примера 23, используя соответствующее исходное вещество.

Пример 24.

исходное вещество структура

23/1

23/2

23/3

аналитические данные ¹Н-ЯМР (CDCb, 400 МГц) б: 8,37 (д, 0 = 8,7Гц, 1Н), 7,77 (д, J = 5,1, 1Н), 7,52-7,45 (м, 2Н), 7,39-7,25 (м, 6Н), 7,15 (д, J = 3,6 Гц, 1Н), 7,07-7,04 (м, 1Н), 6,91 (д, J = 5,4 Гц, 1Н), 2,922,86 (м, 2Н), 2,56 (т, J = 7,4 Гц, 2Н); МС: 519,0 (М+1)⁺, 536,1 (М+18)⁺.

Стадия 1: Метил-3-((2-йодфенил)амино)пропаноат (24а)

Смесь 2-йоданилина (50 г, 288 ммоль) и метилакрилата (103 мл, 1,14 моль) в АсОН (60 мл) перемешивали при 90°С в закрытой пробирке в течение 48 ч, охлаждали и фильтровали. Фильтрат концентрировали, разбавляли водным раствором Na₂CO₃ и экстрагировали ЕА (2x100 мл). Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Na₂SO₄ и концентрировали с получением соединения 24а в виде желтого маслянистого вещества.

Стадия 2: Метил-3-((2-йодфенил)(метил)амино)пропаноат (24b)

Смесь соединения 24а (17,7 г, 58,1 ммоль), CH₃I (29 мл, 46 ммоль) и K₂CO₃ (16,3 г, 118 ммоль) в ACN (120 мл) перемешивали при 80°С в закрытой пробирке в течение 48 ч, охлаждали и фильтровали. Фильтрат концентрировали, разбавляли Н₂О и экстрагировали ЕА (2x100 мл). Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Na₂SO₄ и концентрировали с получением неочищенного соединения 24b в виде желтого маслянистого вещества.

Стадия 3: Метил-3-(метил(2-(тиофен-2-илэтинил)фенил)амино)пропаноат (24с)

Смесь соединения 24b (24,8 г, 77,7 ммоль), 2-этинилтиофена (15,6 мл, 154 ммоль), CuI (296 мг, 1,56 ммоль), Pd(PPh₃)₂Cl₂ (546 мг, 0,778 ммоль) и ТЭА (39,3 г, 389 ммоль) в ACN (90 мл) перемешивали при 80°С в закрытой пробирке в течение ночи, охлаждали и фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали с помощью FCC (РЕ:ЕА=20:1) с получением соединения 24с в виде коричневого маслянистого вещества.

- 112 045482

Стадия 4: Метил-3-(3-(2-цианотиофен-3-ил)-2-(тиофен-2-ил)-Ш-индол-1-ил)пропаноат (24d)

Смесь соединения 24с (23,2 г, 77,6 ммоль), 3-бромтиофен-2-карбонитрила (16,1 г, 85,6 ммоль), nBu₄NI (2,90 г, 7,76 ммоль) и PdCl₂(dppf) (1,70 г, 2,33 ммоль) в ACN (150 мл) перемешивали при 90°С в атмосфере N2 в течение ночи, охлаждали, гасили Н₂О и экстрагировали ЕА (2x150 мл). Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Na₂SO₄, концентрировали и очищали с помощью FCC (РЕ:ЕА=5:1) с получением соединения 24d в виде коричневого маслянистого вещества; МС: 393,0 (М+1)+.

Стадия 5: 3-(2-(Тиофен-2-ил)-1H-индол-3-ил)тиофен-2-карбонитрил (24е) ^NC

CYWl 24e

H

Смесь соединения 24d (12,6 г, 32,1 ммоль) и DBU (10,1 мл, 64,2 ммоль) в ДМФА (100 мл) перемешивали при 120°С в течение ночи, охлаждали, разбавляли Н₂О и экстрагировали ЕА (2x100 мл). Объединенный органический слой промывали Н₂О (2x100 мл) и насыщенным солевым раствором, сушили над Na₂SO₄, концентрировали и очищали с помощью FCC (PE:EA = 5:1) с получением соединения 24е в виде желтого твердого вещества; МС: 307,0 (М+1)⁺.

Стадия 6: 3-(1-(Циклогексилсульфонил)-2-(тиофен-2-ил)-1H-индол-3-ил)тиофен-2-карбонитрил(24)

К раствору соединения 24е (200 мг, 0,65 ммоль) в ТГФ (20 мл) при -78°С в атмосфере N2 по каплям добавляли LiHMDS (1,0 М в ТГФ, 0,8 мл, 0,8 ммоль). Смесь перемешивали при -78°С в течение 30 мин, затем добавляли циклогексансульфонилхлорид (144 мг, 0,80 ммоль). Смесь перемешивали при -78°С в течение 2 ч, разбавляли водным раствором NH₄Cl и экстрагировали ДХМ (3x). Объединенный органический слой сушили над Na₂SO₄, фильтровали, концентрировали и очищали препаративной ВЭЖХ с получением соединения 24 в виде желтого твердого вещества. ¹Н-ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) δ: 1,08-1,12 (м, 3Н), 1,46-1,60 (м, 3Н), 1,73-1,77 (м, 4Н), 3,06-3,16 (м, 1Н), 6,86 (д, J=5,4 Гц, 1Н), 7,05 (дд, J=3,6, 4,8 Гц, 1Н), 7,27-7,51 (м, 6Н), 8,19 (д, J=8,4 Гц, 1Н); МС: 467,7 (M+Na)⁺.

Пример 25.

Стадия 1: трет-Бутил-2-(тиазол-5-ил)-1H-индол-1-карбоксuлат (25а)

Vn 25а

Вос

Смесь трет-бутил-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-индол-1-карбоксилата (4,20 г, 12,2 ммоль), 5-бромтиазола (2,00 г, 12,2 ммоль), Pd(dppf)Cl₂ (877 мг, 1,20 ммоль) и K₂CO₃ (5,10 г, 36,6 ммоль) в смеси диоксан/Н₂О (50 мл/5 мл) перемешивали при 100°С в атмосфере N2 в течение ночи, охлаждали, разбавляли ЕА (300 мл) и промывали насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над Na₂SO₄, фильтровали, концентрировали и очищали с помощью FCC (РЕ:ЕА=5:1) с получением соединения 25а в виде бесцветного маслянистого вещества.

Стадия 2: трет-Бутил-3-бром-2-(тиазол-5-ил)-1H-индол-1-карбоксилат (25b) Вг

Οζ/*^-Ό 25b

Вос

Смесь соединения 25а (2,6 г, 8,7 ммоль) и NBS (1,85 г, 10,4 ммоль) в ДМФА (50 мл) перемешивали при комнатной температуре в атмосфере N₂ в течение ночи, разбавляли водой и экстрагировали ЕА (3x50 мл). Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Na₂SO₄, фильтровали, концентрировали и очищали с помощью FCC (РЕ:ЕА=10:1) с получением соединения 25b в виде желтого твердого вещества.

Стадия 3: трет-Бутил-3-(2-цианотиофен-3-ил)-2-(тиазол-5-ил)-1H-индол-1-карбоксилат (25с)

- 113 045482

Смесь соединения 25b (620 мг, 1,60 ммоль), 3-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2ил)тиофен-2-карбонитрила (376 мг, 1,60 ммоль), Pd(dppf)Cl₂ (117 мг, 160 мкмоль) и K₂CO₃ (662 мг, 4,80 ммоль) в смеси диоксан/Н₂О (20 мл/2 мл) перемешивали при 100°С в атмосфере N₂ в течение ночи, охлаждали, разбавляли ЕА (200 мл) и промывали насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над Na₂SO₄, фильтровали, концентрировали и очищали с помощью FCC (РЕ:ЕА=5:1) с получением соединения 25с в виде желтого маслянистого вещества.

Стадия 4: 3-(2-(Тиазол-5-ил)-1H-индол-3-ил)тиофен-2-карбонитрил (25d)

Смесь соединения 25с (320 мг, 0,79 ммоль) и ТФК (4 мл) в ДХМ (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, концентрировали, нейтрализовали насыщенным водным раствором NaHCO₃ и экстрагировали ЕА (3x30 мл). Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали с получением соединения 25d, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

Стадия 5: 3-(1-((4-Хлорфенил)сульфонил)-2-(тиазол-5-ил)-1H-индол-3-ил)тиофен-2-карбонитрил (25)

К раствору соединения 25d (200 мг, 0,65 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавляли NaH (39 мг, 0,98 ммоль) в атмосфере N₂ при 0°С. Смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин, затем добавляли 4хлорбензолсульфонилхлорид (165 мг, 0,78 ммоль). Смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин, выливали в насыщенный водный раствор NH₄Cl (50 мл) и экстрагировали ЕА (3x50 мл). Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Na₂SO₄, фильтровали, концентрировали и очищали препаративной ВЭЖХ (CH3CN/H2O = 20-95%, 5 ммоль NH4HCO3) с получением соединения 25 в виде желтого твердого вещества. ¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц) δ: 9,28 (д, J=0,8 Гц, 1Н), 8,27 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 8,08 (д, J=5,2 Гц, 1Н), 7,91 (д, J=0,8 Гц, 1Н), 7,66-7,56 (м, 5Н), 7,43-7,39 (м, 2Н), 7,11 (д, J=5,2 Гц, 1Н); МС: 481,8 (М+1)+.

Пример 26.

Стадия 1: трет-Бутил-3-(2-цианотиофен-3-ил)-1H-индол-1-карбоксилат (26а)

К раствору трет-бутил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-Ш-индол-1-карбоксилата (2,0 г, 5,8 ммоль), 3-бромтиофен-2-карбонитрила (1,1 г, 5,8 ммоль) и K₂CO₃ (2,40 г, 17,4 ммоль) в смеси диоксан/Н₂О (20 мл/2 мл) добавляли Pd(dppf)Cl₂ (413 мг, 0,58 ммоль) в атмосфере N₂. Смесь перемешивали при 90°С в течение 4 ч, выпаривали и очищали с помощью FCC (РЕ:ЕА=20:1-10:1) с получением соединения 26а в виде желтого маслянистого вещества.

Стадия 2: трет-Бутил-2-бром-3-(2-цианотиофен-3-ил)-1H-индол-1-карбоксилат (26b)

К раствору соединения 26а (1,30 г, 4,01 ммоль) в CCl₄ (20 мл) добавляли NBS (1,40 г, 8,02 ммоль) и AIBN (65,4 мг, 401 мкмоль). Смесь перемешивали при 100°С в течение 48 ч, выпаривали и очищали с помощью FCC (РЕ:ЕА=10:1) с получением соединения 26b в виде желтого маслянистого вещества.

Стадия 3: трет-Бутил-3-(2-цианотиофен-3-ил)-2-фенил-1H-индол-1-карбоксилат (26с)

- 114 045482

К раствору соединения 26b (500 мг, 1,24 ммоль), PhB(OH)₂ (302 мг, 2,48 ммоль) и K2CO3 (513 мг, 3,72 ммоль) в диоксане (15 мл) добавляли Pd(dppf)Cl₂ (88,4 мг, 124 мкмоль) в атмосфере N2. Смесь перемешивали при 90°С в течение ночи, концентрировали и очищали с помощью FCC (РЕ:ЕА=10:1) с получением соединения 26с в виде желтого маслянистого вещества.

Стадия 4: 3-(2-Фенил-1Н-индол-3-ил)тиофен-2-карбонитрил (26d)

К раствору соединения 26с (616 мг, 1,54 ммоль) в ДХМ (4 мл) добавляли ТФК (2 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, концентрировали и очищали с получением соединения 26d в виде белого твердого вещества.

Стадия 5: 3-(1-((4-хлорфенил)сульфонил)-2-фенил-1H-индол-3-ил)тиофен-2-карбонитрил (26)

К раствору соединения 26d (147 мг, 488 мкмоль) в ДМФА (5 мл) добавляли NaH (78 мг, 2,0 ммоль) в атмосфере N₂ при 0°С. Смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин, затем добавляли 4хлорбензолсульфонилхлорид (310 мг, 1,46 ммоль). Смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин, гасили насыщенным водным раствором NH4C1 и экстрагировали ДХМ (3x20 мл). Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Na₂SO₄, фильтровали, концентрировали и очищали с помощью FCC (РЕ:ЕА=20:1) с получением соединения 26 в виде белого твердого вещества. 1Н-ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц) δ: 8,25 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 7,99 (д, J=5,2 Гц, 1Н), 7,59 (дд, J=2,0, 6,8 Гц, 2Н), 7,53-7,27 (м, 10Н), 6,96 (д, J=4,8 Гц, 1Н); МС: 491,7 (М+18)+.

Пример 26/1.

Следующий пример получали таким же образом, как описано для примера 26, используя соответст вующее исходное вещество.

_Νθ исходное вещество структура аналитические данные

¹Н-ЯМР (ДМСО-de, 400 МГц) б: 8,25 (д, J = 8,4 Гц, 1Н), 8,03 (д, J = 5,6 Гц, 1Н), 7,617,58 (м, 2Н), 7,55-7,48 (м, ЗН), 7,43-7,32 (м, 4Н), 7,25-7,21 (м, 2Н), 7,00 (д, J = 4,8 Гц, 1Н);МС: 509,6 (М+18)⁺.

Пример 27.

2-(4-((3-(2-цианотиофен-3-ил)-2-фенил-1Н-индол-1-ил)сульфонил)фенокси)уксусная кислота (27)

К раствору соединения 1/43 (70 мг, 130 мкмоль) в МеОН (5 мл) добавляли NaOH (2 н., 0,5 мл) и перемешивали смесь в течение ночи. Затем удаляли МеОН и доводили раствор до рН < 2 с помощью 2 н. HCl, экстрагировали ЕА (10 мл) и промывали насыщенным солевым раствором (10 мл). Органический слой сушили над Na₂SO₄, фильтровали, концентрировали и очищали препаративной ВЭЖХ с получением соединения 27 в виде белого твердого вещества. 1Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО-66) δ: 13,21 (шс, 1Н), 8,26 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 7,99 (д, J=5,0 Гц, 1Н), 7,52-7,34 (м, 8Н), 7,27 (д, J=7,0 Гц, 2Н), 7,01-6,99 (м, 3Н), 4,75 (с, 2Н); МС: 515,1 (М+1)⁺.

Примеры 27/1-27/3.

Следующие примеры получали таким же образом, как описано для примера 27, используя соответ ствующее исходное вещество.

- 115 045482 аналитические данные

27/1

27/2

27/3

¹Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО-de) б: 12,55 (шс, 1Н), 8,26 (д, J = 9,0 Гц, 1Н), 8,00 (д, J = 5,0 Гц, 1Н), 7,55-7,34 (м, ЮН), 7,28 (д, J = 7,0 Гц, 2Н), 6,98 (д, J = 5,0 Гц, 1Н), 3,61 (с, 2Н); МС: 499,1 (М+1)⁺.

¹Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО-de) б: 13,18 (шс, 1Н), 8,32 (д, J = 8,5 Гц, 1Н), 8,17 (с, 1Н), 8,00 (д, J = 5,0 Гц, 2Н), 7,93 (д, J = 8,0 Гц, 1Н), 7,86 (д, J = 8,5 Гц, 2Н), 7,63-7,52 (м, 4Н), 7,45-7,32 (м, 7Н), 6,97 (д, J = 5,0 Гц, 1Н); МС:561,2 (М+1)⁺.

¹Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО-de) б: 12,85 (шс, 1Н), 8,21 (д, J = 8,0 Гц, 1Н), 8,01 (д, J = 5,5 Гц, 1Н), 7,54-7,51 (м, 1Н), 7,44-7,32 (м, 8Н), 7,00 (д, J = 5,0 Гц, 1Н), 6,95 (д, J = 3,5 Гц, 1Н), 3,91 (с, 2Н); МС: 505,0 (М+1)⁺.

Пример 28.

3-(4-(3-(2-Цианотиофен-3-ил)-1-((4-метоксифенил)сульфонил)-1Н-индол-2-ил)фенил)пропанамид (28)

К раствору соединения 15/6 (200 мг, 0,40 ммоль) в ДМФА (10 мл) добавляли EDCI (100 мг, 0,50 ммоль), DMAP (60 мг, 0,50 ммоль) и NH4C1 (70 мг, 0,50 ммоль) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 12 ч, разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали ЕА (3x100 мл). Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали, концентрировали и очищали препаративной ВЭЖХ с получением соединения 28 в виде белого твердого вещества. 1Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО-66) δ: 8,26 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 7,98 (д, J=5,5 Гц, 1Н), 7,50-7,47 (м, 1Н), 7,40-7,33 (м, 5Н), 7,20 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 7,15 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 7,00 (д, J=9,0 Гц, 2Н), 6,93 (д, J=5,0 Гц, 1Н), 6,84 (с, 1Н), 3,78 (с, 3Н), 2,85 (т, J=8,0 Гц, 2Н), 2,41 (т, J=8,0 Гц, 2Н); МС: 542,1 (М+1)⁺.

Пример 29.

Стадия 1: Метил-2-хлор-3’-((2-((4-(дифторметил)фенил)сульфонамидо)-5-фторфенил)этинил)-[1,1’бифенил]-4-карбоксилат (29а)

Соединение 29а синтезировали таким же образом, как описано в примере 1 на стадиях 1 и 2, используя соответствующие строительные блоки.

Стадия 2: Метил-2-хлор-3'-(1 -((4-(дифторметил)фенил)сульфонил)-5 -фтор-1 Н-индол-2-ил)-[ 1,1’бифенил]-4-карбоксилат(29b)

- 116 045482

К раствору соединения 29а (400 мг, 0,70 ммоль) в MeCN (12,0 мл) добавляли K₂CO₃ (193 мг, 1,40 ммоль) и Pd(PPh₃)₄ (81 мг, 70 мкмоль) в атмосфере N2. Смесь перемешивали при 100°С в течение 2 ч, охлаждали до комнатной температуры, выливали в ЕА (200 мл) и промывали Н₂О (2x20 мл) и насыщенным солевым раствором (20 мл). Органический слой сушили над Na₂SO₄, концентрировали и очищали с помощью FCC (ЕА:РЕ=1:4) с получением соединения 29b в виде бесцветного маслянистого вещества.

Стадия 3: Метил-3'-(3-бром-1-((4-(дифторметил)фенил)сульфонил)-5-фтор-1H-индол-2-ил)-2-хлор[1,1 '-бифенил] -4-карбоксилат (29с)

К раствору соединения 29b (150 мг, 0,26 ммоль) в ТГФ (15 мл) добавляли NBS (56 мг, 0,31 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, выливали в ЕА (200 мл) и промывали Н₂О (2x20 мл) и насыщенным солевым раствором (20 мл). Органический слой сушили над Na₂SO₄, концентрировали и очищали препаративной ТСХ (ЕА:РЕ=1:4) с получением соединения 29с в виде белого твердого вещества.

Стадия 4: Метил-2-хлор-3'-(1-((4-(дифторметил)фенил)сульфонил)-3-(2,6-диметилфенил)-5-фтор1 Н-индол-2-ил)-[ 1,1 '-бифенил]-4-карбоксилат (29)

К раствору соединения 29с (150 мг, 0,23 ммоль) в диоксане (8 мл) добавляли 2,6диметилфенилбороновую кислоту (45 мг, 0,30 ммоль), Cs₂CO₃ (176 мг, 0,46 ммоль) и Pd(dppf)Cl₂ (17 мг, 23 мкмоль) в атмосфере N₂. Смесь перемешивали при 90°С в течение ночи, охлаждали до комнатной температуры, выливали в ЕА (200 мл) и промывали Н₂О (2 x20 мл) и насыщенным солевым раствором (20 мл). Органический слой сушили над Na₂SO₄, концентрировали и очищали препаративной ТСХ (ЕА:РЕ=1:4) с получением соединения 29 в виде бесцветного маслянистого вещества.

Примеры 29/1-29/3.

Следующие примеры получали ствующее исходное вещество(а).

№ таким же образом, как описано для примера 29, используя соответисходное вещество(а) структура

29/1

29/2

29/3

о о

Пример 30

- 117 045482

рац-( 1 R,2R)-2-(3-(3 -(2-Цианотиофен-3-ил)-1 -тозил-1 Н-индол-2-ил)фенил)циклопропан-1 карбоновая кислота (30)

К раствору соединения 1/56 (130 мг, 0,23 ммоль) в МеОН (10 мл) добавляли LiOH·Н₂О (49 мг, 1,18 ммоль) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 1 ч.

Затем смесь концентрировали, доводили до рН < 4 с помощью 2н. водного раствора HCl и экстра гировали ЕА (3x30 мл). Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором (10 мл), сушили над Na₂SO₄, концентрировали и очищали препаративной ВЭЖХ с получением соединения 30 в виде белого твердого вещества. 1Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО-66) δ: 12,36 (с, 1Н), 8,27 (д, J=10,0 Гц, 2Н), 8,01 (д, J=5,5 Гц, 1Н), 7,52-7,48 (м, 1Н), 7,41-7,26 (м, 8Н), 7,10-7,08 (м, 1Н), 7,02-6,98 (м, 1Н), 6,88 (с, 1Н), 2,38-2,33 (м, 1Н), 2,31 (с, 3Н), 1,73-1,68 (м, 1Н), 1,44-1,39 (м, 1Н), 1,25-1,18 (м, 1Н), МС: 521 (М18+Н)+.

Примеры 30/1-30/16.

Следующие примеры получали таким же образом, как описано для примера 30, используя соответствующие исходные вещества.

№ исходное вещество

структура

аналитические данные ¹Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО-de) б: 13,12 (с, 1Н), 8,31 (д, J = 8,5 Гц, 1Н), 8,07 (с, 1Н), 8,01 (д, J = 5,0 Гц, 1Н), 7,96 (д, J = 8,0 Гц, 1Н), 7,81 (д, J = 7,5 Гц, 1Н), 7,76 (д, J = 8,0 Гц, 1Н), 7,63-7,60 (м, 1Н), 7,55-7,47 (м, 2Н), 7,42-7,37 (м, 4Н), 7,31-7,25 (м, ЗН), 7,07 (д, J = 5,0 Гц, 1Н), 2,24 (с, ЗН); МС: 574,8 (М+1)⁺.

¹Н-ЯМР (500 МГц, CD3OD) б: 8,43 (д, J = 8,5 Гц, 1Н), 7,83 (д, J = 5,0 Гц, 1Н), 7,65 (д, J = 8,0 Гц, 1Н), 7,51-7,32 (м, 9Н), 7,27 (д, J = 8,5 Гц, 2Н), 7,22 (с, 1Н), 7,12 (д, J = 8,5 Гц, 2Н), 6,98 (д, J = 5,0 Гц, 1Н) , 2,22 (с, ЗН), 1,62 (с, 6Н); МС: 615,0 (М+1)⁺.

¹Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО-de) б: 12,75 (с, 1Н), 8,75 (с, 1Н), 8,66 (д, J = 2,0 Гц, 1Н), 8,28 (д, J = 8,5 Гц, 1Н), 8,05-8,02 (м, 2Н), 7,84 (д, J = 7,5 Гц, 1Н), 7,62 (с, 1Н), 7,547,25 (м, 9Н), 7,11 (д, J = 5,0 Гц, 1Н), 2,23 (с, ЗН), 1,61 (с, 6Н); МС: 618,1 (М+1)⁺.

¹Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО-de) б: 12,35 (с, 1Н), 8,26 (д, J = 9,0 Гц, 1Н), 8,02 (д, J = 5,0 Гц, 1Н), 7,61-7,44 (м, 5Н), 7,42-7,08 (м, 4Н), 7,07-7,06 (м, 1Н), 7,00-6,94 (м, 2Н), 2,39-2,34 (м, 1Н), 1,72 (с, 1Н), 1,441,40 (м, 1Н), 1,25-1,23 (м, 1Н); МС: 540,8 (М+1)⁺.

- 118 045482

¹Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО-de) б: 12,05 (с, 1Н), 8,27 (д, J = 8,5 Гц, 1Н), 7,98 (д, J = 5,0 Гц, 1Н), 7,60-7,46 (м, 5Н), 7,40-7,23 (м, 4Н), 7,13 (д, J = 7,5 Гц, 1Н), 7,03 (с, 1Н), 6,96 (д, J = 5,0 Гц, 1Н), 2,56 (т, J = 8,0 Гц, 2Н), 2,15 (т, J = 7,0 Гц, 2Н), 1,741,70 (м, 2Н); МС: 560,8 (М+1)⁺.

¹Н-ЯМР (500 МГц, CD3OD) б: 8,34 (д, J = 8,5 Гц, 1Н), 7,96 (д, J = 5,0 Гц, 1Н), 7,837,79 (м, 1Н), 7,73 (д, J = 9,0 Гц, 2Н), 7,62-7,58 (м, 1Н), 7,53-7,42 (м, 4Н), 7,23 (д, J = 5,0 Гц, 1Н), 6,87 (д, J = 8,5 Гц, 1Н), 6,77 (д, J = 7,0 Гц, 1Н), 4,54-4,43 (м, 4Н), 3,77-3,73 (м, 1Н); МС: 574,7 (М+1)⁺.

¹Н-ЯМР (500 МГц, CD3OD) б: 8,38 (д, J = 8,0 Гц, 1Н), 7,77 (д, J = 5,0 Гц, 1Н), 7,517,34 (м, 7Н), 7,16 (т, J = 7,5 Гц, 1Н), 6,88 (д, J = 5,0 Гц, 1Н), 6,65 (д, J = 7,5 Гц, 1Н), 6,55-6,53 (м, 1Н), 6,23 (с, 1Н), 4,013,97 (м, 2Н), 3,91-3,88 (м, 2Н), 3,54-3,50 (м, 1Н); МС: 574,1 (М+1)⁺.

¹Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) б: 8,26 (д, J = 8,8 Гц, 1Н), 8,06 (д, J=5,5 Гц, 1Н), 7,64-7,51 (м, 5Н), 7,42-7,36 (м, 2Н), 7,05 (д, J = 5,0 Гц, 1Н), 7,02 (д, J = 5,0 Гц, 1Н), 6,88 (д, J = 3,5 Гц, 1Н), 2,52-2,45 (м, 1Н), 1,78-1,75 (м, 1Н), 1,48-1,42 (м, 1Н), 1,24-1,18 (м, 1Н); МС: 582,1 (М+18)⁺.

¹Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО-de) б: 8,25 (д, J = 8,5 Гц, 1Н), 8,05 (д, J = 5,0 Гц, 1Н), 7,60 (д, J = 8,5 Гц, 2Н), 7,55-7,47 (м, ЗН), 7,42-7,36 (м, ЗН), 7,10 (с, 1Н), 7,05 (д, J = 5,0 Гц, 1Н), 6,90 (с, 1Н), 2,39-2,35 (м, 1 Н),1,79-1,72 (м, 1Н), 1,43-1,38 (м, 1Н), 1,25-1,20 (м, 1Н); МС: 610,0 (М+18)⁺.

¹Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО-de) б: 12,29 (с, 1Н), 8,14 (д, J = 8,5 Гц, 1Н), 8,00 (д, J = 5,5 Гц, 1Н), 7,89 (с, 1Н), 7,82 (с, 1Н), 7,46-7,34 (м, ЗН), 7,25-7,19 (м, 2Н), 7,147,10 (м, 2Н), 6,99 (д, J = 5,0 Гц, 1Н), 3,65 (с, ЗН), 2,37-2,35 (м, 1Н), 1,82-1,75 (м, 1Н), 1,45-1,38 (м, 1 Н),1,28-1,22 (м, 1Н); МС: 529,2 (М+1)⁺.

- 119 045482

30/ зо/ зо/ 11 зо/

30/

¹Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) б: 8,328,28 (м, 1Н), 7,94-7,88 (м, ЗН), 7,65-7,24 (м, 12Н), 7,04-6,85 (м, 2Н), 5,19 (шс, 1Н), 1,23 (с, 6Н); МС: 663,0 (М-1)Ή-ЯМР (500 МГц, ДМСО-de) б: 12,49 (с, 1Н), 8,26 (д, J = 8,5 Гц, 1Н), 7,99 (д, J = 5,0 Гц, 1Н), 7,58-7,40 (м, 5Н), 7,40-7,32 (м, 2Н), 7,16-7,13 (м, 1Н), 6,98 (д, J = 5,0 Гц, 1Н), 6,57 (д, J = 8,0 Гц, 1Н), 6,52 (д, J = 7,5 Гц, 1Н), 6,27 (с, 1Н), 3,33-3,28 (м, 2Н), 3,21-3,14 (м, ЗН), 2,21-2,13 (м, 2Н); МС: 587,8 (М+1)⁺.

Ή-ЯМР (500 МГц, ДМСО-de) б: 12,35 (шс, 1Н), 8,13 (д, J = 8,0 Гц, 1Н), 8,04 (с, 1Н), 7,52-7,39 (м, ЗН), 7,27-7,13 (м, 4Н), 7,04 (д, J = 5,0 Гц, 1Н), 2,88-2,83 (м, 1Н), 2,41 -2,36 (м, 1Н), 1,75-1,72 (м, 1Н), 1,431,39 (м, 1Н), 1,28-1,25 (м, 1Н), 0,99-0,94 (м, 4Н); МС: 471,0 (М-18+Н)⁺.

Ή-ЯМР (500 МГц, CD₃OD) б: 8,37 (д, J = 8,0 Гц, 1Н), 7,46-7,42 (м, 1Н), 7,33-7,30 (м, 1Н), 7,27-7,17 (м, 9Н), 6,74 (с, 1Н), 6,60 (д, J = 5,5 Гц, 1Н), 2,40-2,36 (м, 1Н), 2,35 (с, ЗН), 1,76-1,72 (м, 1Н), 1,51 -1,48 (м, 1Н), 1,17-1,13 (м, 1Н); МС: 548,0 (М+1)⁺.

¹Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО-de) б: 12,38 (с, 1Н), 8,25 (д, J = 8,0 Гц, 1Н), 7,49-7,45 (м, 1Н), 7,36-7,13 (м, 8Н), 7,15 (д, J = 7,0 Гц, 1Н), 6,96-6,92 (м, 2Н), 6,48-6,46 (м, 1Н), 2,39-2,34 (м, 1Н), 2,31 (с, ЗН), 1,73-1,69 (м, 1Н), 1,45-1,40 (м, 1Н), 1,27-1,23 (м, 1Н); МС: 530,0 (М-1)-.

¹Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО-de) б: 12,35 (шс, 1Н), 8,25 (д, J = 8,5 Гц, 1Н), 7,887,85 (м, 1Н), 7,57-7,34 (м, 8Н), 7,32-7,18 (м, ЗН), 7,06 (с, 1Н), 6,84 (с, 1Н), 2,322,29 (м, 4Н), 1,64-1,61 (м, 1Н), 1,43-1,39 (м, 1Н), 1,19-1,16 (м, 1Н); МС: 549,0 (МПример 31.

3-((6-(1-((4-Хлорфенил)сульфонил)-3-(2-цианотиофен-3-ил)-1H-индол-2-ил)пиридин-2-ил)окси)пропановая кислота (31)

Раствор соединения 1/62 (110 мг, 0,19 ммоль) в 4 н. HCl в диоксане (30 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Удаляли растворитель, добавляли ЕА (20 мл) и промывали смесь водой (10 мл) и насыщенным солевым раствором (10 мл). Органический слой сушили над Na₂SO₄, концентрировали и очищали препаративной ВЭЖХ с получением соединения 31 в виде белого твердого вещества. 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО^) δ: 12,38 (с, 1Н), 8,13 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 8,02 (д, J=5,0 Гц, 1Н), 7,947,91 (м, 2Н), 7,77-7,65 (м, 3Н), 7,54-7,42 (м, 1Н), 7,41-7,37 (м, 2Н), 7,13 (д, J=6,8 Гц, 1Н), 7,00 (д, J=4,8 Гц, 1Н), 6,86 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 4,32 (т, J=6,4 Гц, 2Н), 2,67 (т, J=6,4 Гц, 2Н); МС: 563,8 (М+1)⁺.

Пример 32.

3'-(3-(2-Цианотиофен-3-ил)-1-тозил-1H-индол-2-ил)-N-(метилсульфонил)-[1,1'-бифенил]-3-карбоксамид (32)

Мутный раствор соединения 30/1 (100 мг, 0,17 ммоль), метансульфонамида (17 мг, 0,17 ммоль),

- 120 045482

DMAP (21 мг, 0,17 ммоль) и EDCI (50 мг, 0,26 ммоль) в ДМФА (4 мл) перемешивали в течение 14 ч при комнатной температуре. Продукт выделяли из смеси с помощью препаративной ВЭЖХ с получением соединения 32 в виде белого твердого вещества. 1Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ: 12,30 (с, 1Н), 8,31-7,92 (м, 4Н), 7,83 (т, J=7,5 Гц, 2Н), 7,65-7,62 (м, 2Н), 7,55-7,49 (м, 2Н), 7,42-7,39 (м, 4Н), 7,30-7,26 (м, 3Н), 7,07 (д, J=2,5 Гц, 1Н), 3,42 (с, 3Н), 2,25 (с, 3Н); МС: 652,1 (М+1)+.

Примеры 32/1-32/5.

Следующие примеры получали таким же образом, как описано для примера 32, используя соответствующие исходные вещества.

аналитические данные ¹Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО-de) б: 12,09 (с, 1Н), 8,25 (д, J = 8,5 Гц, 1Н), 8,01 (д, 3 = 5,0Гц, 1Н), 7,627,59 (м, 2Н), 7,54-7,23 (м, 7Н), 7,10-6,96 (м, ЗН), 3,28 (с, 1Н), 2,46-2,42 (м, 1Н), 2,09-2,06 (м, 1Н), 1,51-1,46 (м, 1Н), 1,35-1,32 (м, 1Н); МС: 658,0 (M+Na)⁺.

¹Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО-de) б: 8,27 (дд, J = 9,1,4,4 Гц, 1Н), 7,98 (д, J = 5,1 Гц, 1Н), 7,46-7,28 (м, 5Н), 7,20-7,07 (м, 2Н), 6,94 (д, J = 5,1 Гц, 1Н), 6,57-6,48 (м, 2Н), 6,24 (с, 1Н),3,95(т, J = 7,5 Гц, 2Н), 3,89-3,80 (м, 1Н), 3,72 (т, J = 6,2 Гц, 2Н), 3,52 (с, ЗН), 2,87 (с, ЗН), 2,33 (с, ЗН), 1,34 (с, 6Н); МС: 685,0 (М+1)⁺.

исходное вещество структура

Пример 33.

¹Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО-de) б: 12,32 (с, 1Н), 8,31-8,28 (м, 1Н), 8,11 (д, J = 1,5 Гц, 1Н), 8,03 (д, J = 5,0 Гц, 1Н), 7,99-7,97 (м, 2Н), 7,557,35 (м, 4Н), 7,41-7,33 (м, ЗН), 7,26-7,18 (м, ЗН), 7,07-7,03 (м, 2Н), 3,38 (с, ЗН), 2,22 (с, ЗН); МС: 701,9 (М-1)-.

¹Н-ЯМР (500 МГц, CD₃OD) б: 8,44 (дд, J = 9,0,4,0 Гц, 1Н), 8,08-8,04 (м, ЗН), 7,93 (дд, J = 8,5, 1,5 Гц, 1Н), 7,73 (т, J = 8,3 Гц, 1Н), 7,557,32 (м, 9Н), 7,12 (с, 1Н), 6,95 (дд, J = 8,0,2,5 Гц, 1Н),6,69 (т, J = 55,5 Гц, 1Н), 3,36 (с, ЗН); МС: 756,8 (М-1)-.

Метил-3 '-(3-(2-цианотиофен-3-ил)-5-фтор-7-гидрокси-1 -тозил-1 Н-индол-2-ил)-[ 1,1 '-бифенил]-4карбоксилат (33)

К раствору соединения 1/101 (120 мг, 0,19 ммоль) в ДХМ (6 мл) при -78°С медленно добавляли ВВг₃ (10 мл, 1 М в ДХМ). Смесь перемешивали при указанной температуре в течение 40 минут и при комнатной температуре в течение 1 ч, гасили Н₂О (20 мл) и экстрагировали ЕА (2x100 мл). Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили над Na₂SO₄ и концентрировали. Остаток очищали препаративной ТСХ (ЕА:РЕ=1:1) с получением соединения 33 в виде желтого маслянистого вещества.

- 121 045482

Пример 34.

Стадия 1: Этил-2-((3'-(3 -(2-цианотиофен-3 -ил)-1 -тозил-1 Н-индол-2-ил)-5 -фтор-4-(гидроксиметил)[1,1 '-бифенил] -3 -ил)сульфонил)ацетат (34а)

К раствору соединения 1 (290 мг, 0,54 ммоль) в диоксане (15 мл) добавляли соединение Р3-1 (193 мг, 0,54 ммоль), B₂Pin₂ (166 мг, 0,65 ммоль), Pd(dppf)Cl₂ (39 мг, 0,05 ммоль) и KOAc (107 мг, 1,09 ммоль). Смесь перемешивали при 100°С в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры фильтровали смесь, концентрировали фильтрат при пониженном давлении и очищали остаток препаративной ТСХ (ЕА:РЕ=1:1) с получением соединения 34а в виде желтого маслянистого вещества.

Стадия 2: 2-((3'-(3-(2-Цианотиофен-3-ил)-1-тозил-1Н-индол-2-ил)-5-фтор-4-(гидроксиметил)-[1,1'бифенил]-3-ил)сульфонил)уксусная кислота (34)

К раствору соединения 34а (90 мг, 0,12 ммоль) в EtOH (10 мл) добавляли LiOH·Н₂О (26 мг, 0,62 ммоль) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Затем удаляли EtOH, добавляли воду и доводили рН до < 4, добавляя 2 н. HCl. Экстрагировали смесь ЕА (3x40 мл) и промывали объединенный органический слой насыщенным солевым раствором (10 мл), сушили над Na₂SO₄, концентрировали и очищали препаративной ВЭЖХ с получением соединения 34 в виде белого твердого вещества. 1Н-ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ: 8,42 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 7,99 (с, 1Н), 7,84 (д, J=4,5 Гц, 1Н), 7,75 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 7,64-7,30 (м, 9Н), 7,20 (д, J=8,5 Гц, 2Н), 7,03 (д, J=5,0 Гц, 1Н), 5,11 (с, 2Н), 4,50 (с, 2Н), 2,29 (с, 3Н); МС: 718,1 (М+18)+.

Пример 35.

Стадия 1: Метил-3'-((2-амино-5-фторфенил)этинил)-2-хлор-[1,1'-бифенил]-4-карбоксилат (35а)

К раствору соединения Р5 (5,00 г, 15,4 ммоль) в ТЭА (60 мл) добавляли Pd(PPh₃)₄ (710 мг, 0,61 ммоль), CuI (175 мг, 0,92 ммоль), PPh₃ (241 мг, 0,92 ммоль) и 2-этинил-4-фторанилин (2,70 г, 20,0 ммоль). Смесь перемешивали при 60°С в атмосфере N2 в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры фильтровали смесь, концентрировали фильтрат и очищали остаток с помощью FCC (РЕ:ЕА=2:1) с получением соединения 35а в виде светло-желтого твердого вещества.

Стадия 2: Метил-2-хлор-3'-((5-фтор-2-(2,2,2-трифторацетамидо)фенил)этинил)-[1,1 '-бифенил]-4карбоксилат(35b)

К раствору соединения 35а (300 мг, 0,79 ммоль) в ДХМ (15 мл) добавляли АТФК (199 мг, 0,95 ммоль) и ТЭА (120 мг, 1,19 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин, затем добавляли ДХМ (20 мл) и промывали смесь Н₂О (2x10 мл) и насыщенным солевым раствором (20 мл). Органический слой сушили над Na₂SO₄ и концентрировали досуха с получением неочищенного соединения 35b в виде желтого твердого вещества.

Стадия 3: Метил-2-хлор-3'-(3-(2-цианотиофен-3-ил)-5-фтор-1Н-индол-2-ил)-[1,1'-бифенил]-4

- 122 045482 карбоксилат(35с)

К раствору соединения 35b (320 мг, 0,67 ммоль) в ACN (20 мл) добавляли 3-бромтиофен-2карбонитрил (190 мг, 1,01 ммоль), K₂CO₃ (185 мг, 1,34 ммоль) и Pd(PPh₃)₄ (77 мг, 67 мкмоль) в атмосфере N₂ и перемешивали смесь при 100°С в течение 2 ч, охлаждали до комнатной температуры, выливали в ЕА (20 мл) и промывали Н₂О (2x20 мл) и насыщенным солевым раствором (20 мл). Органический слой сушили над Na₂SO₄, концентрировали и очищали с помощью FCC (ЕА:РЕ=1:3) с получением соединения 35с в виде желтого твердого вещества.

Стадия 4: Метил-2-хлор-3'-(3-(2-цианотиофен-3-ил)-5-фтор-1-((6-(трифторметил)пиридин-3ил)сульфонил)-1H-индол-2-ил)-[1,1'-бифенил]-4-кαрбоксилат (35)

К раствору соединения 35с (200 мг, 0,41 ммоль) в ТГФ (8 мл) при 0°С добавляли NaH (60% в минеральном масле, 50 мг, 1,23 ммоль) и 6-(трифторметил)пиридин-3-сульфонилхлорид (201 мг, 0,82 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и выливали в холодный насыщенный водный раствор NH4Cl (50 мл). Смесь экстрагировали ЕА (2x50 мл) и промывали насыщенным солевым раствором (20 мл). Объединенный органический слой сушили над Na₂SO₄, концентрировали и очищали препаративной ТСХ (ЕА:РЕ=1:3) с получением соединения 35 в виде желтого твердого вещества.

Примеры 35/1-35/2.

Следующие примеры получали таким же образом, как описано для примера 35, используя соответ ствующие исходные вещества.

Пример 36.

-(3 -(3 -(2-Цианотиофен-3 -ил)-5 -фтор-1 -тозил-1 H-индол-2-ил)фенил)-4-метилпиколиновая кислота (36)

К перемешанному раствору соединения 2/13 (150 мг, 0,24 ммоль) в ТГФ (10 мл) при комнатной температуре добавляли 1 н. LiOH (1 мл) и продолжали перемешивание при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь экстрагировали ЕА (100 мл), промывали органический слой насыщенным солевым раствором, сушили над Na₂SO₄, фильтровали, концентрировали и очищали препаративной ВЭЖХ с получением соединения 36 в виде белого твердого вещества. 1Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ: 8,39 (с, 1Н), 8,28 (дд, J=10,0, 4,5 Гц, 1Н), 8,05 (д, J=5,0 Гц, 1Н), 8,01 (с, 1Н), 7,57-7,51 (м, 2Н), 7,42-7,36 (м, 4Н), 7,27 (д, J=8,5 Гц, 2Н), 7,20-7,18 (м, 1Н), 7,13 (с, 1Н), 7,06 (д, J=5,0 Гц, 1Н), 2,24 (с, 3Н), 2,19 (с, 3Н); МС: 606,0 (М-1)^-.

Пример 36/1.

Следующий пример получали таким же образом, как описано для примера 36, используя соответст вующее исходное вещество.

- 123 045482

Пример 37.

3-(2-(2'-Хлор-4'-(1H-тетразол-5-ил)-[1,Γ-бифенил]-3-ил)-5-фтор-1-тозил-1H-индол-3-ил)тиофен-2карбонитрил (37)

К перемешанному раствору соединения Р2/15 (150 мг, 0,17 ммоль) в ацетоне (10 мл) при комнатной температуре добавляли 1 н. HCl (1 мл) и продолжали перемешивание в течение 2 ч. Добавляли воду и экстрагировали смесь ЕА (100 мл). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Na₂SO₄, фильтровали, концентрировали и очищали препаративной ВЭЖХ с получением соединения 37 в виде белого твердого вещества. ¹Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ: 8,31-8,28 (м, 1Н), 8,19 (с, 1Н), 8,11-8,09 (м, 1Н), 8,03 (д, J=5,0 Гц, 1Н), 7,59-7,56 (м, 3Н), 7,47-7,20 (м, 7Н), 7,11 (с, 1Н), 7,04 (д, J=5,0 Гц, 1Н), 2,21 (с, 3Н); МС: 649,0 (М-1)-.

Пример 37/1.

Следующий пример получали таким же образом, как описано для примера 37, используя соответст вующее исходное вещество.

Пример 38.

rel-метил-(2R,4R)-1-(3-(3-(2-цианотиофен-3-ил)-5-фтор-1-тозил-1H-индол-2-ил)фенил)-2метилпиперидин-4-карбоксилат (38)

К раствору соединения 1 (500 мг, 0,91 ммоль) в толуоле (15 мл) добавляли rel-метил-(2R,4R)-2метилпиперидин-4-карбоксилат (215 мг, 1,36 ммоль), Cs₂CO₃ (869 мг, 2,27 ммоль), Pd₂(dba)₃ (83 мг, 90 мкмоль) и BINAP (113 мг, 0,18 ммоль) в атмосфере N2. Смесь перемешивали при 100°С в течение ночи, охлаждали до комнатной температуры, выливали в ЕА (200 мл) и промывали Н₂О (30 мл) и насыщенным солевым раствором (30 мл). Органический слой сушили над Na₂SO₄, концентрировали и очищали препаративной ТСХ (ЕА:РЕ=1:1) с получением соединения 38 в виде желтого маслянистого вещества.

Пример 38/1.

Следующий пример получали таким же образом, как описано для примера 38, используя соответст вующие исходные вещества.

- 124 045482

Пример 39.

Метил-2-хлор-3'-(1-((4-(дифторметил)фенил)сульфонил)-5-фтор-3-(2-(3-фторазетидин-3-ил)фенил)1 Н-индол-2-ил)-[ 1,1 '-бифенил] -4-карбоксилат (3 9)

К раствору соединения 1/114 (30 мг, 40 мкмоль) в ДХМ (2 мл) добавляли ТФК (0,2 мл) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 4 ч. Смесь выливали в воду и доводили до рН 8 насыщенным водным раствором NaHCO₃. Затем смесь экстрагировали ЕА и промывали органический слой насыщенным солевым раствором, сушили над Na₂SO₄ и концентрировали досуха с получением соединения 39 в виде желтого твердого вещества.

Пример 40.

Метил-2-хлор-3'-(1-((4-(дифторметил)фенил)сульфонил)-5-фтор-3-(2-(3-фтор-1-метил-азетидин-3ил)фенил)-1 Н-индол-2-ил)-[1,1 '-бифенил] -4-карбоксилат (40)

К раствору соединения 39 (27 мг, 40 мкмоль) в МеОН (2 мл) добавляли формальдегид (0,2 мл) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем добавляли NaBH(ОАс)₃ (82 мг, 0,37 ммоль) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли воду (40 мл) и экстрагировали смесь ДХМ (3x20 мл). Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором (30 мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали, концентрировали и очищали с помощью FCC (РЕ:ЕА=1:1) с получением соединения 40 в виде желтого твердого вещества.

Пример 41/1 и пример 41/2.

Выделенные атропизомеры 2-хлор-3'-(3-(2-циано-6-метилфенил)-1-((4-(дифтор-метил)фенил)сульфонил)-5-фтор-1Н-индол-2-ил)-[1,1'-бифенил]-4-карбоновой кислоты (41/1 и 41/2)

Соединение 11/36 (300 мг) разделяли с помощью хиральной ВЭЖХ (прибор: Gilson-281; колонка: IE 20*250, 10 мкм; подвижная фаза: н-гексан (0,1% ДЭА):EtOH (0,1% DEA) = 55:45; время записи на один ввод пробы: 14 мин; объем ввода пробы: 0,4 мл; раствор образца: 75 мг в 3 мл МеОН) с получением в качестве первого элюированного изомера (время удерживания: 10,28 мин) соединения 41/1 и в качестве второго элюированного изомера (время удерживания: 14,35 мин) соединения 41/2. ЯМР соответствует примеру 11/36; МС: 669,0 (М-1)^-.

Пример 42.

Стадия 1: Метил 4-(N-(4-фтор-2-йодфенил)сульфамоил)бензоат (42а)

- 125 045482

К раствору 4-фтор-2-йоданилина (2,00 г, 8,43 ммоль) в пиридине (10 мл) добавляли метил-4(хлорсульфонил)бензоат (2,20 г, 9,40 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли насыщенный солевой раствор (40 мл) и отфильтровывали образовавшееся твердое вещество, промывали ЕА (30 мл) и водой (30 мл). Неочищенный продукт лиофилизировали с получением соединения 42а в виде белого твердого вещества.

Стадия 2: N-(4-фтор-2-йодфенил)-4-(2-гидроксипропан-2-ил)бензолсульфонамид (42b)

К раствору соединения 42а (3,50 г, 8,04 ммоль) в ТГФ (30 мл) медленно, в течение 20 мин добавля ли раствор MeMgBr (2,0 М в ТГФ, 20 мл, 40,0 ммоль) при -78°С. Смесь перемешивали при -78°С в течение 6 ч, затем оставляли смесь нагреваться до комнатной температуры. Добавляли насыщенный водный раствор NH4Cl (50 мл) и экстрагировали полученную смесь ЕА (3x50 мл). Объединенный органический слой сушили над Na₂SO₄ и концентрировали in vacuo с получением соединения 42b в виде белого твердо го вещества.

Стадия 3: Метил-2-хлор-3'-((5-фтор-2-((4-(2-гидроксипропан-2-ил)фенил)сульфонамидо)фенил)эти нил)-[1,1 '-бифенил]-4-карбоксилат (42с)

К раствору соединения 42b (1,30 г, 2,98 ммоль) и соединения Р30 (740 мг, 2,74 ммоль) в сухом ТГФ (20 мл) добавляли CuI (23 мг, 0,12 ммоль), Pd(PPh₃)₂Cl₂ (130 мг) и ТЭА (830 мг, 8,22 ммоль). Смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин в атмосфере аргона и затем перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, разбавляли водой (30 мл) и экстрагировали ЕА (3x40 мл). Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором (2x50 мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали, концентрировали и очищали с помощью FCC (РЕ: ЕА=5: 1) с получением соединения 42с в виде бледно желтого твердого вещества.

Стадия 4: Метил-2-хлор-3'-(5-фтор-1-((4-(2-гидроксипропан-2-ил)фенил)сульфонил)-3-йод-1Hиндол-2-ил)-[1, 1'-бифенил]-4-карбоксилат (42d)

К раствору соединения 42с (500 мг, 0,86 ммоль) и K2CO3 (368 мг, 2,67 ммоль) в ACN (30 мл) добавляли NIS (608 мг, 2,67 ммоль) при -10°С в атмосфере аргона. Смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры на 30 мин и перемешивали в течение ночи. Смесь промывали насыщенным водным раствором Na₂S₂O₃ (3x20 мл) и экстрагировали ДХМ (2x20 мл). Объединенный органический слой сушили над Na₂SO₄, фильтровали, концентрировали и очищали препаративной ВЭЖХ с получением соединения 42d в виде белого твердого вещества.

Стадия 5: Метил-2-хлор-3'-(3-(2-цианофенил)-5-фтор-1-((4-(2-гидроксипропан-2-ил)фенил)сульфонил)-1 Н-индол-2-ил)-[ 1,1 '-бифенил]-4-карбоксилат (42)

К раствору соединения 42d (350 мг, 0,49 ммоль), (2-цианофенил)бороновой кислоты (217 мг, 1,47 ммоль) и K2CO3 (210 мг, 1,47 ммоль) в смеси диоксана и Н₂О (15 мл, 10:1) добавляли Pd(dppf)Cl₂ (45 мг) в атмосфере аргона. Смесь перемешивали при 60°С в течение 4 ч, охлаждали, гасили водой (20 мл) и экс- 126 045482 трагировали ЕА (3x20 мл). Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали, концентрировали и очищали препаративной ТСХ (РЕ:ЕА=8:5) с получением соединения 42 в виде желтого твердого вещества.

Пример 43/1 и пример 43/2.

Выделенные изомеры метил-(1s,4s)-4-(3-(3-(2,6-дицианофенил)-1-((4-(дифтор-метил)фенил)сульфонил)-5-фтор-1Н-индол-2-ил)фенил)циклогексан-1-карбоксилат (43/1) и метил-(1r,4r)-4-(3-(3-(2,6-дицианофенил)-1 -((4-(дифторметил)фенил)сульфонил)-5-фтор-1 Н-индол-2-ил)фенил)циклогексан-1 -карбоксилат (43/2)

К раствору соединения 8/4 (665 мг, 1,00 ммоль) в МеОН (10 мл) добавляли Pd/C (100 мг). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч в атмосфере Н₂. Катализатор отфильтровывали и промывали МеОН (15 мл). Объединенные фильтраты концентрировали. Остаток очищали препаративной ТСХ (ЕА:РЕ=1:3) с получением двух выделенных соединений 43/1 и 43/2 в виде белых твердых веществ, соответственно.

Пример 44.

Стадия 1: Метил-3'-((2-амино-4-фтор-5-метоксифенил)этинил)-2-хлор-[1,1'-бифенил]-4-карбоксилат (44а)

К раствору соединения Р30 (1,39 г, 5,10 ммоль) в ТЭА (20 мл) добавляли Pd(PPh₃)₄ (237 мг, 205 мкмоль), CuI (78 мг, 0,41 ммоль), PPh₃ (108 мг, 0,41 ммоль) и 2-бром-5-фтор-4-метоксианилин (1,34 г, 6,12 ммоль). Смесь перемешивали при 60°С в атмосфере N₂ в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали, фильтровали, концентрировали и очищали с помощью FCC (РЕ:ЕА=1:1) с получением соединения 44а в виде светло-желтого твердого вещества.

Стадия 2: Метил-2-хлор-3'-((2-((4-(дифторметил)фенил)сульфонамидо)-4-фтор-5-метоксифенил)этинил)-[ 1,1 '-бифенил]-4-карбоксилат (44b)

К раствору соединения 44а (818 мг, 2,00 ммоль) в ДХМ (10 мл) добавляли 4-(дифторметил)бензол1-сульфонилхлорид (542 мг, 2,40 ммоль), пиридин (316 мг, 4,00 ммоль) и DMAP (89 мг). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, затем добавляли ДХМ (20 мл) и промывали смесь 2 н. водным раствором HCl (2x20 мл) и насыщенным солевым раствором (40 мл). Органический слой сушили над Na₂SO₄, концентрировали и очищали с помощью FCC (РЕ:ДХМ=1:1) с получением соединения 44b в виде белого твердого вещества.

Стадия 3: Метил-2-хлор-3'-(3-(2,6-дицианофенил)-1-((4-(дифторметил)фенил)сульфонил)-6-фтор-5метокси-1 Н-индол-2-ил)-[1,1 '-бифенил] -4-карбоксилат (44с)

- 127 045482

К раствору соединения 44b (599 мг, 1,00 ммоль) в диоксане (5 мл) добавляли 2-бромизофталонитрил (310 мг, 1,50 ммоль), K₂CO₃ (276 мг, 2,00 ммоль) и Pd(PPh₃)₄ (47 мг, 40 мкмоль) в атмосфере N₂. Смесь перемешивали при 90°С в течение 4 ч в атмосфере N2. После завершения смесь охлаждали до комнатной температуры, выливали в ЕА (20 мл) и промывали Н₂О (2x20 мл) и насыщенным солевым раствором (20 мл). Органический слой сушили над Na₂SO₄, концентрировали и очищали с помощью FCC (ЕА:РЕ=1:1) с получением соединения 44с в виде желтого твердого вещества.

Стадия 4: 2-Хлор-3'-(3-(2,6-дицианофенил)-1-((4-(дифторметил)фенил)сульфонил)-6-фтор-5-гидрокси-Ш-индол-2-ил)-[1 ,1'-бифенил]-4-карбоновая кислота (44)

К раствору соединения 44с (390 мг, 0,53 ммоль) в CCl₄ (10 мл) добавляли йодтриметилсилан (5 мл) и Nal (159 мг, 1,06 ммоль) и перемешивали смесь при 85°С в течение ночи. Удаляли растворитель и разделяли остаток между насыщенным водным раствором NaS₂O₃ и ЕА. Водную фазу снова экстрагировали ЕА (3x20 мл). Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Na₂SO₄, фильтровали, концентрировали и очищали препаративной ВЭЖХ с получением соединения 44 в виде белого твердого вещества. 1Н-ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ: 8,12 (д, J=11,7 Гц, 1Н), 8,10-7,93 (м, 4Н), 7,70 (т, J=7,9 Гц, 1Н), 7,58-7,29 (м, 8Н), 7,00 (с, 1Н), 6,83-6,48 (м, 2Н), МС: 696,0 (М-1)-.

Пример 45.

2-хлор-3'-(3-(2,6-дицианофенил)-1-((4-(дифторметил)фенил)сульфонил)-5-гидрокси-1H-пирроло[2,3-с]пиридин-2-ил)-[1,1'-бифенил]-4-карбоновая кислота (45)

Обработка раствора соединения 29/3 в ACN (10 мл) хлортриметилсиланом и йодидом натрия при кипячении с обратным холодильником приводит к получению соединения 45.

Способами, описанными выше, с использованием соответствующих строительных блоков могут быть получены следующие соединения:

- 128 045482

- 129 045482

- 130 045482

Исходные растворы соединений

Экспериментальные соединения обычно растворяли, испытывали и хранили в виде 20 мМ исходных растворов в ДМСО. Поскольку производные сульфонилуксусной кислоты подвергаются декарбоксилированию в указанных условиях, их исходные растворы получали, испытывали и хранили в виде 20 мМ исходных растворов в ДМСО, содержащих 100 мМ трифторуксусной кислоты (5 экв.). Производные сульфонилуксусной кислоты стабильны при хранении в форме твердого вещества при комнатной температуре в течение длительного времени, как описано в публикации Griesbrecht et al. (Synlett 2010:374) или Faucher et al. (J. Med. Chem. 2004;47:18).

Анализ активности TR-FRETe

Экспрессировали рекомбинантный лиганд-связывающий домен GST-LXRp (LBD; аминокислоты 156-461; NP009052; SEQ ID NO:4) в Е. coli и очищали аффинной хроматографией на глутатион-сефарозе. Пептид-коактиватор NCoA3, биотинилированный на N-конце (SEQ ID NO:7), синтезировали химически (Eurogentec). Анализы проводили в 384-луночном формате (конечный аналитический объем 25 мкл/лунка) в буфере Tris/HCl (pH 6,8), содержащем KCl, альбумин бычьей сыворотки, Triton-X-100 и 1 мкМ 24(S)-25-эпоксихолестерина в качестве LXR-предстимулирующего агониста. Получали аналитический буфер и титровали экспериментальные соединения (потенциальные обратные агонисты LXR) с получением конечных аналитических концентраций 50 мкМ, 16,7 мкМ, 5,6 мкМ, 1,9 мкМ, 0,6 мкМ, 0,2 мкМ, 0,07 мкМ, 0,02 мкМ, 0,007 мкМ, 0,002 мкМ с одним контрольным образцом с носителем. В конце добавляли смесь для обнаружения, содержащую анти-GST-Tb криптат (CisBio; 610SAXLB) и стрептавидин-XL665 (CisBio; 610SAXLB) в качестве флуоресцентного донора и акцептора, соответственно, а также пептид-коактиватор и белок LXRp-LBD (SEQ ID NO:4). Реакционную смесь тщательно перемешивали, уравновешивали в течение 1 ч при 4°С и обнаруживали близость LXRP и пептида-коактиватора, измеряя флуоресценцию в мультипланшет-ридере (PerkinElmer Life Science) при длине волны возбуждения 340 нм и длине волны испускания 615 и 665 нм. Анализы проводили в трех экземплярах.

Конечные аналитические концентрации компонентов:

240 мМ KCl, 1 мкг/мкл BSA, 0,002% Triton-X-100, 125 пг/мкл анти-GST-Tb криптата, 2,5 нг/мкл стрептавидин-XL665, пептид-коактиватор (400 нМ), белок LXRP (530 мкг/мл, т.е. 76 нМ).

Анализ временной трансфекции репортера LXR Gal4

Состояние активности LXRa и LXRP определяли посредством обнаружения взаимодействия с белком-коактиватором и белком-корепрессором в двугибридных экспериментах у млекопитающих (М2Н). Для этого экспрессировали методом транзиентной трансфекции полноразмерные (FL) белки LXRa (аминокислоты 1-447; NP005684; SEQ ID NO:1) или LXRp (аминокислоты 1-461; NP009052; SEQ ID NO:2) или лиганд-связывающие домены (LBD) LXRa (аминокислоты 155-447 SEQ ID NO:3) или LXRp (аминокислоты 156-461; SEQ ID NO:4) из pCMV-AD (Stratagene) в форме гибридов с доменом транскрипционной активации NFkB. В качестве кофакторов экспрессировали домены коактиватора 1 стероидного рецептора (SRC1; аминокислоты 552-887; SEQ ID NO:5) или корепрессора NCoR (аминокислоты 19062312; NP006302; SEQ ID NO:6) в форме гибридов с ДНК-связывающим доменом фактора транскрипции дрожжей GAL4 (из pCMV-BD; Stratagene). Взаимодействие определяли по активации коэкспрессированного репортерного гена люциферазы светляков под управлением промотора, содержащего повторяющиеся GAL4-чувствительные элементы (вектор pFRLuc; Stratagene). Эффективность трансфекции регулировали совместной трансфекцией конститутивно активного репаторера люциферазы Renilla reniformis pRLCMV (Promega). Клетки HEK293 выращивали в минимальной поддерживающей среде (MEM) с 2 мМ Lглутамина и в сбалансированном солевом растворе Эрла с добавлением 8,3% эмбриональной бычьей сыворотки, 0,1 мМ заменимых аминокислот, 1 мМ пирувата натрия, при 37°С в 5% СО₂. 3,5х10⁴ клеток на лунку помещали в 96-луночные планшеты для клеточных культур в питательной среде с добавлением 8,3% эмбриональной бычьей сыворотки на 16-20 ч до конфлюентности ~90%. Для трансфекции убирали среду и добавляли плазмиды, экспрессирующие LXR и кофактор, а также репортерные плазмиды в 30 мкл среды OPTIMEM на лунку, содержащей в качестве носителя полиэтиленимин (PEI). Типичное количество трансфицированных плазмид на лунку: pCMV-AD-LXR (5 нг), pCMV-BD-кофактор (5 нг), pFRLuc (100 нг), pRL-CMV (0,5 нг). Исходные растворы соединений получали в ДМСО, предварительно разбавляли в MEM до общего объема 120 мкл и добавляли через 4 ч после добавления трансфекционной смеси (конечная концентрация носителя не превышает 0,2%). Клетки инкубировали еще 16 ч, лизировали в течение 10 мин в 1 х буфере для пассивного лизиса (Promega) и последовательно измеряли активность люциферазы светляков и Renilla в том же клеточном экстракте, используя буферы, содержащие Dлюциферин и целентеразин, соответственно. Измерения люминесценции проводили в BMGлюминометре.

- 131 045482

Материалы	Компания	Кат. №
Клетки НЕК293	DSMZ	ACC305
MEM	Sigma-Aldrich	M2279
OPTIMEM	LifeTechnologies	11058-021
FCS	Sigma-Aldrich	F7542
Glutamax	Invitrogen	35050038
Пенициллин/страптавидин Sigma Aldrich	P4333
Пируват натрия	Sigma Aldrich	S8636
Заменимые аминокислоты Sigma Aldrich	M7145
Трипсин	Sigma-Aldrich	T3924
PBS	Sigma Aldrich	D8537
PEI	Sigma Aldrich	40.872-7
Буфер для пассивного лизиса (5х) Promega	E1941
D-Люциферин	PJK	260150
Целентеразин	PJK	26035

Таблица 1. Данные активности LXR

Диапазоны (EC50): -: отсутствие измеримой активности; А: <10 мкМ, В: 1 мкМ - <10 мкМ, С: 100 нМ - <1 мкМ, D: <100 нМ; курсивные обозначения означают, что эффективность (по сравнению с

GW2033) составляет менее 40%.

№ примера 1/23 1/26 1/27 1/28 1/39 1/40 1/41 1/42

1/122 1/139

2/1 2/2

2/16 2/18

3/1 3/2 3/3 3/4 3/5 3/6 3/7 3/8 3/9

3/10 3/11

3/12 3/13

3/14 3/15 3/16 3/17 3/18 3/19 3/20 3/21 3/22 3/23 3/24 3/25

3/26 3/27 3/28 3/29 3/30 3/31 3/32 3/33 3/34 3/35 3/36 3/37

3/38 3/39

FRETp LBD-M2H Gal4a LBD-M2H Gal4p FL-M2H Gal4a FL-M2H Gal4p

С В В В А В В В С С С С С D С D С В В С С В В В В С В С В В В В В В в в с D С

В В В А В С С С

В С С в с с с

D D D D

В С с D

D D

D С С D С

D С С С С С С

D D D С С D D D С D С D С С D

С С D

D С

С С С С с

С D D

С D

D D D D С С С

D D D D D D С В

D С

С С

С D

D С

D С D D D D С

D D D

- 132 045482

3/40 3/41 3/42 3/43 3/44 3/45 3/46 3/47 3/48 3/49 3/50 3/51 3/52 3/53 3/54 3/55 3/56 3/57 3/58 3/59 3/60 3/61 3/62 3/63 3/64 3/65 3/66 3/67 3/68 3/69 3/70 3/71 3/72 3/73

4/1 4/2 4/3

5/1 5/2 5/3 5/4 5/5 5/6 5/7 5/8 5/9

5/10 6

6/1 6/2 6/3

8/1 8/3 8/7 8/8

10/1

В В В В В В С С С С С В С D С С D С В D С С С D С С В С С С С D D D В В В В С С С С В С С С С С В С С с D С С С С D С D

С С

D

D С

D

С С D С D D D

D D

D D D С D D D D D

С D D D D D D D D С С D D D С С D С С D D D D С С D В В С

С С D С С С С D D D D С D С С D D D

С D D D D D D D D С D D D D С С D С С D D D С D С D В С С D D С D D С D С D D D D D D D D D С D

- 133 045482

10/2	D	D	D
10/3	D	D	D
10/4	D	C	D
11	D	D	D
11/1	D	D	D
11/2	D	D	D
11/3	D	D	D
11/4	C	D	D
11/5	D	D	D
11/6	D	D	D
11/7	D	D	D
11/8	D	D	D
11/9	D	D	D
11/10	D	D	D
11/11	D	D	D
11/12	D	D	D
11/13	D	D	D
11/14	D	D	D
11/15	D	D	D
11/16	C	D	D
11/17	D	D	D
11/18	C	D	D
11/19	C	D	D
11/20	C	D	D
11/21	D	D	D
11/22	D	D	D
11/23	D	D	D
11/24	C	C	C
11/25	C	C	D
11/26	D	D	D
11/27	D	D	D
11/28	D	D	D
11/29	D	D	D
11/30	D	D	D
11/31	D	D	D
11/32	D	D	D
11/33	D	D	D
11/34	D	D	D
11/35	D	D	D
11/36	D	D	D
11/37	D	D	D
11/38	D	D	D
C11/39	C	D	D
11/40	C	D	D
11/41	D	D	D
11/42	A	C	C
11/43	C	C	C
11/44	D	D	D
11/45	D	D	D
11/46	D	D	D
11/47	C	C	C
C11/48	D	D	D
11/49	D	D	D
11/50	D	D	D
11/51	D	D	D
11/52	D	D	D
11/53	D	D	D
11/54	D	D	D
11/55	D	D	D
11/56	D	D	D

- 134 045482

11/57	D
11/58	D
11/59	D
11/60
11/61	C
11/62	C
11/63	C
11/64	C
11/65	D
11/66	C
11/67	C
11/68	D
11/69	D
12	C
12/1	C
12/2	C
12/3	C
12/4	C
12/5	D
12/6	В
12/7	C
12/8	В
12/9	C
12/10	D
13	C	D	D
13/1	В	D	D
15	A	В	А
15/1	В	С	С
15/2	A	С	С
15/3	A	—	—
15/4	В	с	D
15/5	В	D	D
15/6	В	—	С
17	A	—	В
19	A	—	—
20	C	D	D
20/2	В	С	D
20/3	C	D	D
20/4	В	D	D
20/5	В	С	С
20/6	С	С	D
20/7	В	С	D
20/11	С	D	D
20/12	В	D	D
20/13	С	D	D
20/14	С	D	D
20/15	С	—	С
20/16	В	С	С
20/17	—		С
20/18	—	С	D
20/19	А	с	С
20/20	В	в	С
20/21	В	с	D
20/22	С	с	С
20/23	В	с	С
21	А	—	В
21/1	В	в	В
21/2	В	в	В
21/3	D
22	В	с	С

D D D D D D D D D D D D D D D D D D D C C C C D

D D D D D D D D D D D D D D D D D D D В C C C D

- 135 045482

23/1 23/2 23/3

25

26/1

27/1 27/2 27/3

30/1 30/2 30/3 30/4 30/5 30/6 30/7 30/8 30/9

30/10 30/11 30/12 30/13 30/14 30/15 30/16

32/1 32/2 32/4 32/5

36/1

37/1 41/1 41/2

A В С С В В С В в в в А В С С В

В В В с в в А С В С В в в в с с с D D В С С С D D С

В D С С С С С С D С С

С В С С С

С С С

С

D

D D

С

С D D С С D D С D С D

D С D С С

С

С С D

С D D С D D С D D D

С D D

С D D D

Фармакокинетика

Фармакокинетику соединений оценивали у мышей после однократного введения дозы и перорального введения. Содержание в крови/плазме и печени измеряли с помощью ЖХ-МС.

Ниже представлен план исследования:

Животные: Самцы C57/bl6/J (Janvier)

Корм: стандартный корм для грызунов

Доза: 20 мг/кг

Содержание животных: животных оставляли без корма по меньшей мере за 12 ч до введения

Дизайн: пероральное введение однократной дозы, n=3 животных на группу

Усыпление: в указанное время (4, 12 или 24 ч) после введения

Биоаналитические методы: ЖХ-МС образцов печени и крови/плазмы

Таблица 2. Результаты исследования

Диапазоны:

содержание в крови/плазме: А: >1 мкМ, В: 300 нМ -< <1 мкМ, С: 100 нМ - <300 нМ, D: <100 нМ;

содержание в печени: А: <300 нМ, В: 300 нМ - <1 мкМ, С: 1 мкМ - <3 мкМ, D: >3 мкМ; отношение

содержания в печени/плазме: А: <3, В:	: 3 -<10,	С: 10 -<30,	D: >30;
№ примера	момент	содержание в	содержание в	отношение
времени	крови/плазме	печени	содержания в

	(ч.)		печени/плазме
GSK2033	Я	ниже НПКО	ниже НПКО
(сравнительный пример)	4	(14,4 нг/мл)	(9,6 нг/мл)
SR9238 (сравнительный пример)	4	ниже НПКО	ниже НПКО	-
3/24	4	D	С	D
3/48	12	ниже НПКО (1,2 нг/мл)	А	-
5/3	4	С	С	С
8	4	В	D	В
23/2	4	в	D	С
30/4	4	с	С	с
30/7	4	D	В	D

Авторами изобретения подтверждено, что структурно неродственные обратные агонисты LXR GSK2033 и SR9238 не являются перорально биодоступными. Установлено, что соединения согласно настоящему изобретению являются перорально биодоступными, и указанные соединения эффективно достигают печеночной ткани-мишени, что может обеспечивать минимизацию системного воздействия, ко торое является нежелательным.

- 136 045482

Мышиная модель краткосрочного HFD

Оценивали транскрипционную регуляцию некоторых генов-мишеней LXR in vivo под действием модуляторов LXR у мышей.

Для этого приобретали мышей C57BL/6J возрастом 8 недель у компании Elevage Janvier (Ренн, Франция). После акклиматизации на протяжении двух недель животным предварительно давали корм с высоким содержанием жиров (HFD) (Ssniff Spezialdiaten GmbH, Германия, Surwit EF D12330 mod, кат. № E15771-34), в котором 60% ккал обусловлено жирами, с дополнительным содержанием холестерина 1% (мас./мас.) (Sigma-Aldrich, Сент-Луис, штат Миссури) в течение 5 дней. Животных выдерживали на указанном рационе на протяжении лечения модуляторами LXR. Экспериментальные соединения составляли в композицию в 0,5% гидроксипропилметилцеллюлозе (ГПМЦ) и вводили тремя дозами (от 1,5 до 20 мг/кг каждого) через желудочный зонд в соответствии со следующей схемой: в первый день животные получали препарат утром и вечером (около 17:00), во второй день животные получали последнюю дозу препарата утром через 4 ч отсутствия доступа к корму, и спустя 4 ч их усыпляли. Работы с животными проводили в соответствии с национальными правилами содержания и использования животных в Герма нии.

По окончании собирали печень, погружали в ледяной PBS на 30 с и нарезали на подходящие кусочки. Полученные кусочки быстро замораживали в жидком азоте и хранили при -80°С. Для клинического химического анализа проводили определение аланинаминотрансферазы (ALT, МЕ/мл), холестерина (CHOL, мг/дл) и триглицеридов (TG, мг/дл) в плазме, используя полностью автоматизированный настольный анализатор (Respons®910, DiaSys Greiner GmbH, Флахт, Германия) с системными наборами, предоставленными производителями.

Анализ генной экспрессии в ткани печени. Для получения общей РНК из замороженной ткани печени сначала гомогенизировали образцы (25 мг ткани печени) с буфером RLA (4 М гуанидинтиоцианата, 10 мМ Tris, 0,97% мас.:об. β-меркаптоэтанола). РНК получали с помощью системы для выделения общей РНК SV 96 (Promega, Мэдисон, штат Висконсин, США) по инструкциям производителя. кДНК синтезировали из 0,8-1 мкг общей РНК, используя обратную транскриптазу кДНК All-in-One Supermix (Absource Diagnostics, Мюнхен, Германия). Проводили количественную ПЦР и анализ с помощью мастер-микса для генной экспрессии Prime time (Integrated DNA Technologies, Коралвилл, штат Айова, США) и 384луночной системы для обнаружения последовательностей ABI 7900НТ (Applied Biosystems, ФостерСити, США). Анализировали экспрессию следующих генов: Стеароил-СоА-десатураза 1 (Scd1), синтетаза жирных кислот (Fas) и белок 1, связывающий стеролрегулирующие элементы (Srebp1). Конкретные последовательности праймеров и зондов (доступные в продаже) перечислены в табл. 3. кПЦР проводили при 95°С в течение 3 мин, с последующими 40 циклами при 95°С в течение 15 с и при 60°С в течение 30 с. Все образцы, полученные в одной ОТ-реакции, испытывали в двух экземплярах. Генную экспрессию выражали в условных единицах и нормализовали относительно мРНК связывающего белка ТАТА-бокса домашнего гена (Tbp), используя метод сравнительного Ct.

Таблица 3. Праймеры, использованные для количественной ПЦР

Ген	Прямой праймер	Обратный праймер	Последовательность зонда
	CCCCTCTGTTAATTGGC	TTGTGGAAGTGCAGGTT	CAGGCTCAGGGTGTCCC
Fasn	ТСС (SEQ ID NO:8)	AGG (SEQ ID NO:9)	ATGTT (SEQ ID NO: 10)
	CTGACCTGAAAG CCGAG	AGAAGGTGCTAACGAA	TGTTTACAAAAGTCTCGC
Scd1	AAG	CAGG	CCCAGCA
	(SEQ ID NO:11)	(SEQ ID NO: 12)	(SEQ ID NO: 13)
Srebplc	CCATCGACTACATCCGC	GCCCTCCATAGACACAT	TCTCCTGCTTGAGCTTCT
TTC (SEQ ID NO: 14)	CTG (SEQ ID NO: 15)	GGTTGC (SEQ ID NO: 16)
	CACCAATGACTCCTATG	CAAGTTTACAGCCAAGA	ACTCCTGCCACACCAGC
Tbp	ACCC	TTCACG	CTC
	(SEQ ID NO: 17)	(SEQ ID NO: 18)	(SEQ ID NO: 19)

Таблица 4. Результаты исследования Диапазоны:

содержание в плазме: А: >1 мкМ, В: 300 нМ - <1 мкМ, С: 100 нМ - <300 нМ, D: <100 нМ; содержание в печени: А: <300 нМ, В: 300 нМ -<1 мкМ, С: 1 мкМ-<10 мкМ, D: >10 мкМ; отношение содержания в печени/плазме: А: <5, В: 5 -<30, С: 30 -<100, D: >100;

супрессия гена: А: >0,9, В: 0,6-<0,9, С: 0,3-<0,6, D: <0,3;

№ примера	доза [мг/кг]	содержание в плазме 4 ч.	содержание в печени 4 ч.	отношение содержания в печени/плазме 4 ч.
3/48	20	D	С	С
3/59	20	С	С	В
3/64	20	С	D	D

- 137 045482

3/73	10	D	В	C
5/3	20	D	C	В
8/8	10	С	В	В
10/1	10	D	В	С
10/2	10	D	D	В
11/11	20	D	D	D
11/12	20	D	C	С
11/13	20	A	C	А
11/16	20	C	C	В
11/17	20	C	D	С
11/23	20	C	C	В
11/26	10	C	C	С
11/27	20	D	C	С
11/33	20	C	C	С
11/37	10	D	C	С
11/49	20	D	C	D
11/51	10	D	C	С
11/53	10	D	C	С
11/62	10	C	C	В
11/63	10	D	C	В
11/65	10	D	C	С
21/3	10	D	C	D
23/2	20	C	A	А
32/5	10	D	В	В
№ примера			Супрессия Fasn no сравнению c носителем	Супрессия Srebplc по сравнению c носителем	Супрессия Scd1 по сравнению с носителем
3/48		20	D	D	D
3/59		20	C	D	С
3/64		20	В	В	D
3/73		10	A	D	D
5/3		20	D	C	С
8/8		10	D	D	D
10/1		10	D	D	D
10/2		10	C	C	С
11/11		20	C	D	D
11/12		20	C	D	D
11/13	20	C	D	D
11/16	20	A	В	С
11/17	20	C	D	D
11/23	20	C	D	D
11/26	10	D	D	С
11/27	20	C	A	D
11/33	20	В	D	D
11/37	10	D	D	D
11/49	20	C	C	D
11/51	10	D	D	D
11/53	10	D	D	D
11/62	10	D	D	D
11/63	10	C	D	С
11/65	10	D	D	D
21/3	10	C	D	D
23/2	20	C	D	D
32/5	10	C	C	С

Трехкратное пероральное введение мышам доз на протяжении двух дней (утром и вечером первого дня, утром второго дня) соединений согласно настоящему изобретению приводит к высокому воздействию на печень с благоприятным соотношением содержания в печени/плазме. Печеночные гены-мишени LXR были эффективно угнетены. Указанные гены участвуют в транскрипционной регуляции печеночного липогенеза de-novo (Wang et al., Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2015; 16:678). Подавление указанных генов приводит к снижению содержания жира в печени (триглицеридов в печени).

- 138 -

Claims

Сравнительные примеры

Пример 302 Сравнительный пример С3'29

-RET 1 551 нН (-98%) ^RETS 4228 нМ (-102%)

LBD-M2H Gal4« Ш нН (W'3%) -ЫМ2Н Gal4r. неактивный

LBD-M2F За14|1 13 нН (81 %) -L-M2H G?l4;i неактивный

Пример 1103 ^CRET,I 19 нМ (-99%)

Ч.-М2Н Gal4u 13нМИ64%)

Ч -М2Н GahlH 1 7 НМ (130% )

Сравнительный пример С11’48

FRET0 49 нН (-96%)

FL-M24 Ga!4u 62 ΗМ (118%)

П-М7Ч GaK|i 37 нН (173%)

Сравнительный пример С1109

FRETh ОКнМ (-91%)

FL-M2HGdl4u 14 нМ (117%)

FL-M2H Gal4|l 14 нН ., 140% I

Сравнительные примеры иллюстрируют, что преимущество может быть обеспечено в том случае, если циклический фрагмент в 3-положении индола (или аналога) имеет по меньшей мере один заместитель в 1,2-ориентации (ортозаместитель).

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Соединение, представленное формулой (I)

его конъюгат с глицином, тауроконъюгат, энантиомер, диастереомер, таутомер и фармацевтически приемлемая соль, где представляет собой аннелированный 5-6-членный цикл, образующий 6-членный арил или 5-6членный гетероарил, содержащий от 1 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из N, О и S, причем указанный цикл является незамещенным или замещенным 1-4 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, CN, SF5, NO₂, C₁_₆алкила, оксо, С₀_₆алкилен-OR¹¹, С₀-₆алкилен-(3-6членного циклоалкила), С₀-₆алкилен-(3-6-членного гетероциклоалкила), С₀-₆алкилен-S(О)_nR¹¹,

С₀_₆αлкилен-NR¹¹S(O)2R¹¹, C0-6алкилен-S(O)₂NR¹¹R¹², C0_6алкилен-NR¹¹S(O)2NR¹¹R¹², С0_6алкилен-CO2R¹¹, O-C1_₆алкилен-CO₂R¹¹, С0_6αлкилен-O-COR¹¹, С0_₆алкилен-CONR¹¹R¹², С₀_₆алкилен-NR¹¹-COR¹¹,

С₀_₆αлкилен-NR¹¹-CONR¹¹R¹², С0_6алкилен-O-CONR¹¹R¹², С0_₆αлкилен-NR¹¹-CO2R¹¹ и С0_₆алкилен-NR¹¹R¹², где алкил, алкилен, циклоалкил и гетероциклоалкил является незамещенным или замещенным 1-6 заместителями, независимо выбранными из галогена, CN, оксо, гидрокси, СО₂Н, СО₂-С1-₄алкила, CONHCH₂CO₂H, CONH(CH₂)₂SO₃H, C₁_₄αлкила, галоген-С1_₄алкила, О-С1-₄алкила и O-галоген-С₁_₄алкила;

при этом необязательно два соседних заместителя у арильного или гетероарильного фрагмента образуют 5-8-членный частично ненасыщенный цикл, необязательно содержащий от 1 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из О, S или N, и при этом вновь образованный цикл является незамещенным или замещенным 1-3 заместителями, независимо выбранными из галогена, CN, C₁_₄алкила, г^алоген-С1-₄алкила, 3-6-членного циклоалкила, галоген-(3-6-членного циклоалкила), 3-6-членного гетероциклоалкила, галоген-(3-6-членного гетероциклоалкила), ОН, оксо, СО₂Н, СО₂-С1-₄алкила, CONHCH₂CO₂H, CONH(CH₂)₂SO₃H, О-С1-₄алкила и О-галогенС1-₄алкила;

® выбран из группы, состоящей из 3-10-членного циклоалкила, 3-10-членного гетероциклоалкила, содержащего от 1 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из N, О и S, 6-14-членного арила и 5-14членного гетероарила, содержащего от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из N, О и S, причем циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил являются незамещенными или замещенными 1-6 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, CN, SF5, NO₂, оксо, C₁_₄αлкила, С₀_₆алкилен-OR²¹, С0-6алкилен-(3-6-членного циклоалкила), С0-6алкилен-(3-6-членного гетероциклоалкила), С0_6αлкилен-S(O)R²¹, С0_₆алкилен-NR²¹S(О)2R²¹, C0-₆алкилен-S(O)₂NR²¹R²², C₀-₆алкилен- 139 045482

NR²¹S(O)2NR²¹R²², С0.₆алкилен-СО2R²¹, О-С1.6алкилен-СО2R²¹, С0-6алкилен-O-COR²¹, С₀_₆алкиленCONR²¹R²², Со-балкилен-NR²¹-COR²¹, Cо-балкилен-NR²¹-CONR²¹R²², Со-балкилен-О-CONR²¹R²²,

С_0-балкилен-NR²¹-CO2R²¹ и С0-балкилен-NR²¹R²², где алкил, алкилен, циклоалкил и гетероциклоалкил является незамещенным или замещенным 1-б заместителями, независимо выбранными из галогена, CN, оксо, гидрокси, СО₂Н, СО₂-С_1-4алкила, CONHCH₂CO₂H, CONH(CH₂)₂SO₃H, C_1-4алкила, галоген-С_1-4алкила, O-C_1-4алкила и O-галоген-С_1-4αлкила, и при этом необязательно два соседних заместителя у арильного или гетероарильного фрагмента образуют 5-8-членный частично ненасыщенный цикл, необязательно содержащий от 1 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из О, S или N, и при этом указанный дополнительный цикл является незамещенным или замещенным 1-4 заместителями, независимо выбранными из галогена, CN, оксо, ОН, СО₂Н, СО₂-С_1-4алкила, CONHCH₂CO₂H, CONH(CH₂)₂SO₃H, C₁.₄αлкила, галоген-C₁.₄алкила, O-C₁.₄αлкила и O-галоген-С₁.₄алкила, и при этом необязательно два соседних заместителя у циклоалкильного или гетероциклоалкильного фрагмента образуют 5-б-членный ненасыщенный цикл, необязательно содержащий от 1 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из О, S или N, при этом указанный дополнительный цикл является незамещенным или замещенным 1-4 заместителями, независимо выбранными из галогена, CN, оксо, ОН, СО₂Н, СО₂-С_1-4алкила, CONHCH₂CO₂H, CONH(CH₂)₂SO₃H, C₁_₄αлкила, галоген-C₁_₄алкила, O-C₁.₄αлкила и O-галоген-С₁_₄алкила;

выбран из группы, состоящей из 6- или 10-членного арила и 5-10-членного гетероарила, содержащего от 1 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из N, О и S, причем арил и гетероарил являются незамещенными или замещенными 1-4 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, CN, SF₅, NO₂, оксо, C₁.₄алкила, С₀._бαлкилен-OR³¹, С0-6алкилен-(3-6-членного циклоалкила), С0-6алкилен-(3-6-членного гетероциклоалкила), С0_6алкилен-(6членного арила), С0-6алкилен-(5-6-членного гетероарила), С0.6алкилен-S(О)nR³¹, С0-₆алкиленNR³¹S(O)2R³¹, С0_₆αлкилен-S(О)₂NR³¹R³², С0_6алкилен-NR³¹S(O)2NR³¹R³², С0_6алкилен-CO2R³¹, О-С1-₆алкилен-cO₂R³¹, С0_6алкилен-О-COR³¹, С0_₆алкилен-CONR³¹R³², C0_6алкилен-NR³¹-COR³¹, С0_₆алкилен-NR³¹CONR³¹R³², С0_6алкилен-О-CONR³¹R³², C0_₆алкилен-NR³¹-CO2R³¹ и С0_₆αлкилен-NR³¹R³², где алкил, алкилен, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил является незамещенным или замещенным 1-6 заместителями, независимо выбранными из галогена, CN, оксо, гидрокси, СО2Н, СО2С_1-4алкила, CONHCH₂CO₂H, CONH(CH₂)₂SO₃H, C₁.₄aлкилa, галоген-С1_₄алкила, O-C₁.₄aлкилa и Oгалоген-С1-4алкила;

и при этом необязательно два соседних заместителя у арильного или гетероарильного фрагмента образуют 5-8-членный частично ненасыщенный цикл, необязательно содержащий от 1 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из О, S или N, и при этом указанный дополнительный цикл является незамещенным или замещенным 1-4 заместителями, независимо выбранными из галогена, CN, оксо, ОН, СО₂Н, СО₂-С_1-4алкила, CONHCH₂CO₂H, CONH(CH₂)₂SO₃H, C₁_₄αлкила, галоген-C₁_₄алкила, O-C₁.₄αлкила и O-галоген-С₁_₄алкила;

® выбран из группы, состоящей из 3-10-членного циклоалкила, 3-10-членного гетероциклоалкила, содержащего от 1 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из N, О и S, 6-14-членного арила и 5-14членного гетероарила, содержащего от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из N, О и S, причем циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил являются незамещенными или замещенными 1-6 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, CN, SF₅, NO₂, оксо, C₁.₄αлкила, С₀.₆алкилен-OR²¹, С0-6алкилен-(3-6-членного циклоалкила), С0-6алкилен-(3-6-членного гетероциклоалкила), С0.6алкилен-S(О)nR²¹, С0.₆алкилен-NR²¹S(O)2R²¹, С0.₆алкилен-S(O)₂NR²¹R²², C0.6алкиленNR²¹S(O)2NR²¹R²², C0-6αлкилен-CR⁴¹(=N-OR⁴¹), С0.₆алкилен-CO₂R²¹, О-С1.6αлкилен-CO2R²¹, С0-₆алкиленO-COR²¹, С0_6алкилен-CONR²¹R²², C0_₆алкилен-NR²¹-COR²¹, С0_6αлкилен-NR²¹-CONR²¹R²², С0-₆алкилен-ОCONR²¹R²², С0_6алкилен-NR²¹-CO2R²¹ и C0-₆αлкилен-NR²¹R²², где алкил, алкилен, циклоалкил и гетероциклоалкил является незамещенным или замещенным 1-6 заместителями, независимо выбранными из галогена, CN, оксо, гидрокси, СО₂Н, СО₂-С_1-4алкила, CONHCH₂CO₂H, CONH(CH₂)₂SO₃H, CO-OC₁_₄aлкила, C₁.₄алкила, галоген-C₁_₄алкила, О-С_1-4алкила и Oгалоген-С_1-4алкила;

и при этом необязательно два соседних заместителя у арильного или гетероарильного фрагмента образуют 5-8-членный частично ненасыщенный цикл, необязательно содержащий от 1 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из О, S или N, и при этом указанный дополнительный цикл является незамещенным или замещенным 1-4 заместителями, независимо выбранными из галогена, CN, оксо, ОН, СО₂Н, СО₂-С_1-4алкила, CONHCH₂CO₂H, CONH(CH₂)₂SO₃H, C₁.₄αлкила, галоген-С_1-4алкила, O-C₁.₄αлкила и O-галоген-С₁.₄алкила;

и при этом необязательно два соседних заместителя у циклоалкильного или гетероциклоалкильного фрагмента образуют 5-6-членный ненасыщенный цикл, необязательно содержащий от 1 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из О, S или N,

- 140 045482 при этом указанный дополнительный цикл является незамещенным или замещенным 1-4 заместителями, независимо выбранными из галогена, CN, оксо, ОН, СО2Н, СО₂-С1.₄алкила, CONHCH2CO2H,

CONH(CH₂)₂SO₃H, C₁.₄αлкила, галоген-C₁.₄алкила, O-C₁.₄αлкила и O-галоген-С₁.₄алкила;

1(d) 1 т ОО _х О имеет заместитель из вышеуказанных в положении 1,2 относительно связи с n или имеет аннелированный дополнительный цикл в положении 1, 2;

L выбран из группы, состоящей из связи, C₁.₆αлкилена, С₂.балкенилена, С₂.балкинилена, 3-10членного циклоалкилена, 3-10-членного гетероциклоалкилена, содержащего от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из N, О и S, 6- или 10-членного арилена и 5-10-членного гетероарилена, содержащего от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из N, О и S, причем алкилен, алкенилен, алкинилен, циклоалкилен, гетероциклоалкилен, арилен и гетероарилен являются незамещенными или замещенными 1-6 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, CN, SF₅, NO2, оксо, C₁.₄αлкила, С₀.₆αлкилен-OR⁴¹, С0_6алкилен-(3-6-членного циклоалкила), С0_6алкилен-(3-6-членного гетероциклоалкила), С0.6aлкилен-S(O)nR⁴¹, С0_₆алкиленNR⁴¹S(O)2R⁴¹, Co-6алкилен-S(O)2NR⁴¹R⁴², Co-6aлкилен-NR⁴¹S(O)2NR⁴¹R⁴², Сo.6алкилен-CO2R⁴¹, О-С^алкилен-cO2R⁴¹, С0.₆aлкилен-O-COR⁴¹, С0.6алкилен-CONR⁴¹R⁴², С0.₆aлкилен-NR⁴¹-COR⁴¹, C₀-₆алкилен-NR⁴¹CONR41R⁴², Сo.6алкилен-О-CONR⁴¹R⁴², Co-6алкилен-NR⁴¹-CO2R⁴¹ и Сo.6алкилен-NR⁴¹R⁴², где алкил, алкилен, циклоалкил и гетероциклоалкил является незамещенным или замещенным 1-6 заместителями, независимо выбранными из галогена, CN, оксо, гидрокси, СО₂Н, СО₂-С1_₄алкила, CONHCH2CO2H, CONH(CH₂)₂SO₃H, C₁.₄алкила, галоген-С1_₄алкила, O-C₁.₄алкила и O-галоген-С₁.₄αлкила;

и при этом необязательно два соседних заместителя у ариленового и гетероариленового фрагмента образуют 5-8-членный частично ненасыщенный цикл, необязательно содержащий от 1 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из О, S или N, и при этом указанный дополнительный цикл является незамещенным или замещенным 1-4 заместителями, независимо выбранными из галогена, CN, оксо, ОН, СО₂Н, СО₂-С1_₄алкила, C₁.₄алкила, галогенС1_₄алкила, O-C₁.₄алкила и O-галоген-С₁.₄αлкила;

R¹ выбран из группы, состоящей из Н, галогена, CN, SF5, NO2, оксо, С1_4алкила, С0.6αлкилен-OR⁴¹, Y-С0.₆алкилен-(3-6-членного циклоалкила), Y-С₀.₆алкилен-(3-6-членного гетероциклоалкила), Y-С₀.₆алкилен-(6-членного арила), Y-С₀.₆αлкилен-(5-6-членного гетероарила), С₀.₆aлкилен-S(=О)(-R⁴¹)=N-R⁷⁵, XC1.6алкилен-S(=O)(-R⁴¹)=N-R⁷⁵, С0.₆алкилен-S(О)_nR⁴¹, Х-С1.6алкилен-S(О)nR⁴¹, С0.₆алкилен-S(=NR⁷¹)R⁴¹, X-C1.6алкилен-S(=NR⁷¹)R⁴¹, С0.₆алкилен-S(O)(=NR⁷¹)R⁴¹, Х-С1.6алкилен-S(О)(=NR⁷¹)R⁴¹, С0_₆алкиленS(=NR⁷¹)2R⁴¹, Х-С1.6αлкилен-S(=NR⁷¹)2R⁴¹, Сo.6алкилен-NR⁴¹S(О)2R⁴¹, X-C1.6αлкилен-NR⁴¹S(O)2R⁴¹, Co.6алкилен-S(o)2NR⁴¹R⁴², X-C1.₆алкилен-S(O)₂NR⁴¹R⁴², С0.6алкилен-NR⁴¹S(O)2NR⁴¹R⁴², X-C1.6алкиленNR⁴¹S(O)2Nr⁴¹R⁴², С0.6αлкилен-SO3R⁴¹, X-C1.₆алкилен-SO₃R⁴¹, Сo.6алкилен-CO2R⁴¹, X-C1.₆алкилен-CO₂R⁴¹, С0.6αлкилен-O-COR⁴¹, Х-С1.₆алкилен-O-COR⁴¹, С0.6алкилен-CONR⁴¹R⁴², X-C1.₆алкилен-CONR⁴¹R⁴², С0.6алкилен-CONR⁴¹OR⁴¹, X-C1.₆алкилен-CONR⁴¹OR⁴¹, С0.6алкилен-CONR⁴¹SO2R⁴¹, X-C1.6алкиленCONR41SO2R⁴¹, Сo.6αлкилен-NR⁴¹-COR⁴¹, Х-С1.6Сo.6алкилен-NR⁴¹-COR⁴¹, Сo.6алкилен-NR⁴¹-CONR⁴¹R⁴², XC1.₆алкилен-NR⁴¹-CONR⁴¹R⁴², С0.6алкилен-O-CONR⁴¹R⁴², X-C1.₆алкилен-O-CONR⁴¹R⁴², С0.6алкилен-NR⁴¹CO2R⁴¹, X-C1.₆алкилен-NR⁴¹-CO2R⁴¹, С0.₆алкилен-NR⁴¹R⁴², X-C₁.₆алкилен-NR⁴¹R⁴², где алкил, алкилен, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил является незамещенным или замещенным 1-6 заместителями, независимо выбранными из галогена, CN, оксо, гидрокси, СО2Н, СО2С1.₄алкила, CONHCH2CO2H, CONH(CH₂)₂SO₃H, C₁.₄алкила, галоген-С1_₄алкила, O-C₁.₄алкила и Oгалоген-С1_₄алкила;

и при этом необязательно два соседних заместителя у арильного и гетероарильного фрагмента образуют 5-8-членный частично ненасыщенный цикл, необязательно содержащий от 1 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из О, S или N, и при этом указанный дополнительный цикл является незамещенным или замещенным 1-4 заместителями, независимо выбранными из галогена, CN, оксо, ОН, СО₂Н, СО₂-С1_₄алкила, CONHCH2CO2H, CONH(CH₂)₂SO₃H, C₁.₄αлкила, галоген-С1_₄алкила, O-C₁.₄αлкила и O-галоген-С₁.₄алкила;

R¹¹, R¹², R²¹, R²², R³¹, R³², R⁴¹, R⁴², R⁵¹ независимо выбраны из Н и C₁.₄алкила, при этом алкил является незамещенным или замещенным 1-3 заместителями, независимо выбранными из галогена, CN, C₁.₄алкила, галоген-С1_₄алкила, 3-6-членного циклоалкила, галоген-(3-6-членного циклоалкила), 3-6-членного гетероциклоалкила, галоген-(3-6-членного гетероциклоалкила), ОН, оксо, СО₂Н, СО₂-С1.₄алкила, CONHCH2CO2H, CONH(CH₂)₂SO₃H, SO₃H, O-C₁.₄алкила и О-галоген-С1_₄алкила;

или R¹¹ и R¹², R²¹ и R²², R³¹ и R³², R⁴¹ и R⁴², соответственно, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, завершают 3-6-членное кольцо, содержащее атомы углерода и необязательно содержащее 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из О, S или N; и при этом вновь образованный цикл является незамещенным или замещенным 1-3 заместителями, независимо выбранными из галогена, CN, C₁.₄алкила, галоген-С1_₄алкила, 3-6-членного циклоалкила, галоген-(3-6-членного циклоалкила), 3-6-членного гетероциклоалкила, галоген-(3-6-членного гетероциклоалкила), ОН, оксо, СО₂Н, СО₂-С1.₄алкила, CONHCH2CO2H, CONH(CH₂)₂SO₃H, SO₃H, O-C₁.₄алкила и Огалоген-С1_₄алкила;

- 141 045482

R⁷¹ независимо выбран из Н, CN; NO2, С_1-4алкила и С(О)-ОС_1-4алкила, при этом алкил являются незамещенным или замещенным 1-3 заместителями, независимо выбранными из галогена, CN, C₁.₄алкила, галоген-С1.₄алкила, 3-6-членного циклоалкила, галоген-(3-6-членного циклоалкила), 3-6-членного гетероциклоалкила, галоген-(3-6-членного гетероциклоалкила), ОН, оксо,

СО2Н, СО2-С_малкила, CONHCH2CO2H, СОХЩСШ^ОзН, SO3H, O-Смалкила и О-галоген-С_малкила;

R⁷⁵ независимо выбран из С1_₄алкила, 3-6-членного циклоалкила, 3-6-членного гетероциклоалкила, 6-членного арила и 5-6-членного гетероарила, причем алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил является незамещенным или замещенным 1-3 заместителями, независимо выбранными из галогена, CN, Me, Et, CHF2, CF3, ОН, оксо, СО₂Н, CONHCH2CO2H, CONH(CH₂)₂SO₃H, SO3H, ОМе, OEt, OCHF2 и OCF3;

X независимо выбран из О, NR⁵¹, S(O)_n, S(=NR⁷¹), S(O)(=NR⁷¹) и S(=NR⁷¹)2;

Y независимо выбран из связи, О, NR⁵¹, S(O)n, S(=NR⁷¹), S(O)(=NR⁷¹) и S(=NR⁷¹)2;

n независимо выбран от 0 до 2;

и при условии, что исключены следующие структуры:
2. Соединение по п.1, в котором выбран из где является незамещенным или замещенным 1 -3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из F, Cl, Br, CN, ОН, оксо, С1.₄алкила, галоген-С1.₄алкила, O-C₁.₄алкила, O-галоген-С₁.₄алкила, NH2, NHC₁_₄алkила, N(С₁.₄алкил)₂, SO₂-C₁.₄алкила и SO₂-галоген-С₁_₄алкила.
3. Соединение по п.1 или 2, в котором ® выбран из группы, состоящей из фенила, нафтила, пиридила, пиримидинила, тиофенила, тиазолила, циклопентила, циклогексила, бицикло[1.1.1]пентила, бицикло[2.2.2]октила, бицикло[2.2.1]гептила, пентацикло[4.2.0.0^2,5.0^3,8.0^4,7]октила и пиперидинила, где указанный цикл является незамещенным или замещенным 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из F, Cl, Br, CN, ОН, оксо, С_1-4алкила, галоген-С1.₄алкила, O-C₁.₄алкила, O-галоген-С₁_₄алкила, С1.₄алкил-ОН и галоген-С1_₄алкил-ОН; и при этом необязательно два соседних заместителя у фенильного кольца вместе образуют группу-(СН₂)₃-, -(СН₂)₄-, -OCF2O- и -ОСН2О-.
4. Соединение по любому из пп.1-3, в котором © выбран из фенила, пиридила и тиофенила; причем фенил, пиридил и тиофенил является незамещенным или замещенным 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из F, Cl, CN, ОН, оксо, С1.₄алкила, галоген-С1.₄алкила, O-C₁.₄алкила и O-галоген-С₁.₄алкила; и при этом остаток т π 1 „ _ „ 1 о _ _ „ ЯО

-L-R связан в положении 1,3 относительно связи с ν , и

L не является связью.
5. Соединение по любому из пп.1-4, в котором

-L-R¹ выбран из

где указанный цикл является незамещенным или дополнительно замещенным 1-4 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из F, Cl, Br, CN, ОН, оксо, С1.₄алкила, галоген-С1.₄алкила, О-С1_₄алкила, О-галоген-С1_₄алкила, С1_₄алкил-ОН, галоген-С1_₄алкил-ОН, SO₂-С₁_₄алкила и SO₂-галогенС1.₄алкила; и при этом необязательно два соседних заместителя у фенильного кольца вместе образуют группу -(СН2)з-, -(СН2)4-, -OCF2O- и -ОСН2О-.

- 142 045482
6. Соединение по любому из пп.1-5, в котором

R¹ выбран из СО₂Н, тетразола, СН₂СО₂Н, ОСН₂СО₂Н, SO₂CH₂CO₂H, CHMeCO₂H, СМе₂СО₂Н,

С(ОН)МеСО₂Н, CONHSO₂Me и CONH(OH); и необязательно его глициновый и тауроконъюгат.

и необязательно его глициновый и тауроконъюгат. 8. Соединение по любому из пп.1-7, в котором ® выбран из группы, состоящей из

где R² выбран из Me, F, Cl, CN, Me, CHO, CHF₂, CF3, SO₂Me,

и при этом является необязательно дополнительно замещенным 1-2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из F, Cl, CN, Me, OMe, CHO, CHF2 и CF3.
9. Соединение по любому из пп.1-8, в котором выбран из группы, состоящей из
10. Соединение по любому из пп.1-9, в котором формула (I) содержит заместитель, выбранный из группы, состоящей из СО₂Н, тетразола, CONHSO₂Me и CONH(OH); и необязательно его глициновый и тауроконъюгат.
11. Соединение по любому из пп.1-10, в котором

R¹

L-R¹ представляет собой > где указанный цикл является незамещенным или дополнительно за- 143 045482 мещенным 1-4 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из F, Cl, Br, CN, ОН, оксо,

С_1-4алкила, галоген-С1-₄алкила, O-C₁_₄алкила, О-галоген-С1_₄алкила, C₁_₄алкил-ОН, галоген-С1_₄алкил-ОН,

SO₂-C₁_₄алкила и SO₂-галоген-C₁_₄алкила; и при этом необязательно два соседних заместителя у фенильного кольца вместе образуют группу-(СН₂)3-, -(СН₂)₄-, -OCF2O- и -ОСН2О-.
12. Соединение по любому из пп.1-11, в котором

R¹ представляет собой С0_6алкилен-CO2R⁴¹ или С0_₆алкилен-CONR⁴¹R⁴², или его глициновый и тауроконъюгат.
13. Соединение по любому из пп.1-12, в котором R¹ представляет собой СООН, или его глициновый и тауроконъюгат.
14. Соединение по любому из пп.1-12, в котором R¹ представляет собой С₀_₆алкилен-CONR⁴¹R⁴².
15. Соединение по п.14, в котором R⁴¹ и R⁴² независимо выбраны из Н и С1-₄алкила, в котором С1-₄алкил является незамещённым или замещённым СО₂Н.
16. Соединение по любому из пп.1-11, в котором о Уон fl /=/ Cl

L-R¹ представляет собой или его глициновый и тауроконъюгат.
17. Соединение по любому из пп.1-16, в котором указанное соединение представляет собой глициновый конъюгат.
18. Соединение по любому из пп.1-17, которое представляет собой
19. Соединение по любому из пп.1-17, которое представляет собой

или его глициновый конъюгат.
20. Соединение по любому из пп.1-17, выбранное из

- 144 045482

или его глициновый или тауроконъюгат; и его энантиомер, диастереомер, таутомер и фармацевтически приемлемая соль.
21. Применение соединения по любому из пп.1-20 в качестве лекарственного средства.

- 145 -