BRPI0610183A2 - Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, composição farmacêutica, e, uso de um composto ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo - Google Patents

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Abstract

COMPOSTO OU UM SAL FARMACEUTICAMENTE ACEITáVEL DO MESMO, COMPOSIçãO FARMACêUTICA, E, USO DE UM COMPOSTO OU DE UM SAL FARMACEUTICAMENTE ACEITáVEL DO MESMO. A presente invenção fornece um composto da fórmula: fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; composições farmacêuticas compreendendo uma quantidade eficaz de um composto de fórmula I em combinação com um carreador, diluente ou excipiente adequados; e métodos para tratar de distúrbios fisiológicos, particularmente fraqueza, osteoporose, osteopenia e disfunção sexual masculina e feminina, compreendendo administrar a um paciente em necessidade uma quantidade eficaz de um composto de fórmula I.

Description

"COMPOSTO OU UM SAL FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEL DO MESMO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, E, USO DE UM COMPOSTO OU DE UM SAL FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEL DO MESMO" CAMPO TÉCNICO DA INVENÇÃO
A presente invenção diz respeito a compostos de N- arilpirrolidina que são úteis como agentes terapêuticos, a composições farmacêuticas compreendendo os compostos, a métodos de usar os compostos para tratar de distúrbios em pacientes, e a intermediários e processos úteis na síntese dos compostos. FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO
Os receptores de hormônios nucleares são uma classe evolucionariamente conservada de proteínas do receptor intracelular que foram denominadas "fatores de transcrição dependente do ligando". Evans et al, SCIENCE, 240: 889 (1988). A superfamília dos genes receptores do hormônio nuclear codifica as proteínas do receptor estruturalmente relacionadas para glicocorticóides (por exemplo, cortisol, corticosterona, cortisona), androgênios, mineralocorticóides (por exemplo, a aldosterona), progestinas, estrogênios e hormônio da tireóide. Igualmente incluídas dentro desta superfamília de receptores nucleares acham-se as proteínas do receptor para a vitamina D, o ácido retinóico, o ácido 9-cis retinóico, bem como aqueles receptores para os quais nenhum ligando cognato tenha sido identificado ("receptores órfãos") Ribeiro et al., Annual Rev. Med., 46: 443-453 (1995); Nature Rev. Drug Discovery, 3: 950-964 (novembro de 2004). Os receptores de hormônios esteróides representam um subconjunto da superfamília dos receptores de hormônios nucleares. Assim denominados de acordo com o ligando cognato que se mistura com o receptor em seu estado nativo, os receptores nucleares do hormônio esteróide incluem o receptor glicocorticóide (GR), o receptor androgênio (AR), o receptor mineralocorticóide (MR), o receptor de estrogênio (ER), e o receptor de progesterona (PR). Tenbaum et al., Int. J. Biochem. Cell Bio., 29(12): 1325-1341 (1997).
Ao contrário dos receptores ligados à membrana, os receptores do hormônio nuclear encontram seus respectivos ligandos em seguida à entrada do ligando na célula. Uma vez ocorra a ligação do ligando, o complexo de ligando-receptor modula a transcrição dos genes alvo dentro dos núcleos celulares. Por exemplo, a maioria dos receptores nucleares livres do ligando é ligada em um complexo com proteínas de choque térmico (hsps) no citoplasma. Em seguida à entrada dos hormônio circulante na célula, a ligação elicia uma mudança de conformação no receptor, dissociando o receptor da hsp. Os receptores ligados ao ligando se deslocam para o núcleo, onde eles atuam como monômeros, bem como hetero- e homodímeros em ligação com os elementos particulares de resposta hormonal (HREs) nas regiões promotoras dos genes alvo. O complexo de HRE-receptor então, por sua vez, regula a transcrição dos genes localizados de forma proximal (ver Ribeiro et al., supra). Por outro lado, os receptores dos hormônios tireóideos (TRs) e outros receptores não esteróides, tais como o receptor da vitamina D (VDR) e os receptores do ácido retinóico (RAR), são ligados a seu respectivo HRE na ausência das hsps e/ou ligando cognato. Os hormônios liberados da circulação entram na célula, ligando-se no núcleo a estes receptores que, por sua vez, heterodimerizam-se a outros receptores nucleares tais como o ácido 9-cis retinóico (RXR). Como foi o caso com os receptores nucleares do hormônio esteróide, em seguida à ligação do ligando, o complexo de ligando-receptor ligado novamente regula a transcrição dos genes da vizinhança.
Os androgênios exercem profundas influências sobre uma multiplicidade de funções fisiológicas em virtude de seus múltiplos papéis, inter alia, no desenvolvimento e na função sexual masculinos, na manutenção da massa muscular e na resistência tanto nos homens quanto nas mulheres, na manutenção da massa óssea, na eritropoiese, na memória e na cognição, e na manutenção do comportamento sexual (por exemplo, na libido e na potência). As ações dos androgênios [testosterona e 5a-diidrotestosterona (DHT)] são mediadas pelo AR que, após a ligação do androgênio, de desloca para o núcleo celular em que ele se liga às seqüências específicas de DNA denominadas de elementos de resposta de androgênios (AREs) para iniciar ou reprimir a transcrição dos genes alvo. Os efeitos dos androgênios podem ser geralmente caracterizados como anabólicos ou androgênicos por natureza. Efeitos de androgênios anabólicos (isto é, construção de tecidos) incluem aumentar a massa muscular e a resistência e amassa óssea, enquanto os efeitos androgênicos (isto é, masculinizantes) incluem o desenvolvimento das características masculinas sexuais secundárias tais como os tecidos reprodutivos internos (isto é, a próstata e a vesícula seminal), a genitália externa (pênis e escroto), a libido e os padrões de crescimento de pelos.
As reduções nos níveis de androgênios séricos biodisponíveis que ocorrem com o envelhecimento podem ter sérios efeitos fisiológicos tanto nos homens quanto nas mulheres. Nos homens, por exemplo, os decréscimos nos níveis de androgênios se acham associados com a perda da libido, com a disfunção erétil, depressão, capacidade cognitiva reduzida, letargia, osteoporose e perda da massa muscular e resistência Rajfer (2003), Rev. Urol., 5 (Supl. 1): S1-S2. Além disso, quando os homens envelhecem e os níveis de testosterona declinam, os ossos enfraquecidos, o diabete e os índices de doenças cardiovasculares aumentam, e a relação da massa muscular para gordura decresce. Vastag, B. (2003), JAMA; 289: 971-972. Nas mulheres, os baixos níveis de plasma da testosterona circulante são associados com a libido reduzida, fadiga inexplicável e ausência geral de bem estar. Davis, S. R. (1999), Medicai J. Australia; 170: 545-549. Clinicamente, a aplicação principal da terapia androgênica tem sido no tratamento do hipogonadismo nos homens. Significativamente, a terapia de substituição androgênica em homens hipogonádicos também tem sido apresentada como reduzindo a reabsorção óssea e aumentando a massa óssea. Katznelon, L. et al., J. Clin. Endocrinol Metab.; 81: 4358 (1996). Outras indicações para as quais os androgênios têm sido clinicamente usados incluem o tratamento da puberdade retardada nos rapazes, anemia, osteoporose primária, e doenças de desgaste muscular. Além disso, a terapia de substituição androgênica foi usada recentemente em homens em envelhecimento e para a regulação da fertilidade masculina. T. R. Brown, Endocrinology; 145(12): 5417-5419 (2004). Nas mulheres, a terapia androgênica tem sido usada clinicamente para o tratamento da disfunção sexual ou libido reduzida. W. Arlt, Euro. J. Endoerinol.', 154(1) 1-11 (2006).
Entretanto, a ativação do AR em certos tecidos também está associada com sérias conseqüências deletérias. Por exemplo, os efeitos colaterais indesejáveis da terapia androgênica esteróide incluem a estimulação do crescimento da próstata e das vesículas seminais. Feldkorn et al., J. Steroid Bichem and Mol Biol.; 94(5): 481-487 (2005). Os cânceres da próstata, por exemplo, dependem do AR para crescimento e desenvolvimento. Gegory, C. W. et al. (2001), Câncer Res., 1 de junho; 61(11): 4315-4319; e Jenster, G. (1999), Semin. Oncol, agosto; 26(4): 407-421. A terapia androgênica tem sido também associada com a apnéia de sono, estimulação dos tumores prostáticos e elevações no antígeno prostático específico (PSA), uma indicação de risco de câncer prostático aumentado. Vastag, B. (2003), JAMA; 289: 971-972. Além disso, o uso de agonistas androgênios tem sido especificamente associado com danos do fígado, efeitos adversos sobre a função sexual masculina, efeitos adversos associados com a função cardiovascular e eritropoiética, aumento da próstata, hirsutismo e virilização (ver Os Pedidos de Patente Internacionais Publicados WO 03/011824 e WO 03/034987). Além disso, as preparações de androgênios esteróides não modificados e modificados têm sido observadas sofrerem de rápida degradação no fígado, levando à biodisponibilidade oral deficiente e curta duração da atividade em seguida à administração parenteral, variações nos níveis plasmáticos, hepatotoxicidade, ou reatividade cruzada com outros receptores do hormônio esteróide (por exemplo, o receptor glicocorticóide (GR), o receptor mineralocorticóide (MR) e o receptor da progesterona (PR) que tem domínios de ligação ao ligando homólogos ao AR) Yin et al., JPET; 304(3): 1323-1333 (2003). Além disso, nas mulheres, o uso de androgênios esteróides pode levar a hirsutismo ou virilização.
Assim, permanece a necessidade na técnica de alternativas para a terapia clássica de androgênios esteróides que possuam as propriedades farmacológicas benéficas dos androgênios esteróides, porém com uma probabilidade ou incidência reduzidas das limitações típicas associadas com a terapia androgênica esteróide. Recentes esforços para identificar substituições adequadas para os androgênios esteróides têm-se focalizado em identificar moduladores do receptor androgênio seletivo (SARMs) tecidual que apresentem um perfil de atividade diferenciado nos tecidos androgênicos. Em particular, tais agentes preferivelmente apresentam atividade agonista androgênica em tecidos anabólicos tais como o músculo ou os ossos, ainda são apenas agonistas parciais e mesmo agonistas em tecidos androgênicos tais como a próstata e as vesículas seminais.
Os ligandos usados para modular (isto é, agonizar, agonizar parcialmente, antagonizar parcialmente, ou antagonizar) a atividade transcricional do AR, apresentam atividade androgênica ou anti-androgênica (ou atividade anabólica ou anti-anabólica) e, além disso, podem ser esteróides ou não esteróides na estrutura. Os agentes androgênicos (agonistas de AR ou agonistas de AR parciais) imitam os efeitos dos androgênios naturais ou na ativação ou na repressão da atividade transcricional do AR, enquanto os agentes anti-androgênicos (antagonistas de AR ou antagonistas de AR parciais) bloqueiam a transativação mediada pelo androgênio ou a trans- repressão do AR. Além disso, o complexo de ligando do AR-AR também foi relatado influenciar o recrutamento das proteínas cofatoras para os sítios reforçadores e/ou promotores. Shang et ai. (Março de 2002), Mol Cell. 9(3): 601-610. Além dos seus efeitos sobre a transcrição dos genes alvo, os ligandos para AR podem também induzir efeitos "não genotrópicos". Por exemplo, os ligandos podem ligar-se ao AR localizado em compartimentos não nucleares tais como o retículo endoplasmático, a membrana celular externa, ou o citoplasma, e induzir mudanças bioquímicas que sejam mediadas por proteínas adaptadoras tais como a fosfatidilinositol-3-cinase (PI3K), as cinases reguladas extracelulares (ERKs), as proteína cinases ativadas pelo mitógeno (MAPKs), ou a proteína cinase ativada porp38/estresse/c-Jun cinases N-terminais (p38/SAP/JNK). Estes efeitos "não genotrópicos" incluem uma ampla série de mudanças fisiológicas, incluindo a deflagração das vias anti-apoptóticas e de sobrevivência, (ver Bowen, R. L. (2001), JAMA 286(7): 790-791; Gouras, G. Κ, H. Xu et ai. (2000), Proc. Natl. Acad. Sei. USA 97(3): 1202-1205; Kousteni, S., T. Bellido et ai. (2001), Cell 104(5): 719-730; e Kousteni, S., L. Han et ai. (2003) [comentário] Journal of Clinicai Investigation 111(11): 1651-1664).
Assim, fica claro que um ligando que tenha afinidade para AR pode ser usado para modular a atividade do receptor e por esse meio influenciar uma multiplicidade de efeitos fisiológicos relacionados a alterações nos níveis de androgênios e/ou na atividade do AR. Além disso, os efeitos de tais agentes podem ser realizados tanto por mecanismos clássicos convencionais mediados por HRE (por exemplo, "genotrópicos") quanto não genotrópicos. Preferivelmente tais agentes funcionam como moduladores seletivos do receptor androgênio (SARMs) apresentando efeitos androgênicos em tecidos tais como o músculo e/ou os ossos, enquanto concomitantemente apresente propriedades anti-androgênicas em tecidos tais como a próstata, o fígado e aqueles responsáveis pela virilização nas mulheres. Alternativamente, os SARMs podem apresentar seletividade tecidual com respeito a seus efeitos androgênicos funcionando como, por exemplo, agonistas no tecido anabólico tal como o músculo ou o osso, mas apenas agonistas ou antagonistas parciais em tecidos tais como a próstata ou as vesículas seminais. Além disso, tais ligandos são de preferência não esteróides por natureza, assim evitando muitas das propriedades farmacológicas, fisioquímicas e farmacocinéticas indesejáveis de suas contrapartes esteróides, incluindo a insuficiente biodisponibilidade oral, o rápido metabolismo hepático e a ativação cruzada de outros receptores esteróides. He, Y. et al. (2002), Eur. J. Med. Chem.; 37: 619-634.
Acredita-se que vários distúrbios fisiológicos sejam suscetíveis à modulação do AR e, em particular, à modulação pelos SARMs. A fraqueza é uma condição geriátrica que resulta em uma redução na capacidade de reserva de uma pessoa até o ponto em que os sistemas fisiológicos múltiplos estejam nas proximidades, ou tenham passado do limite, da insuficiência clínica sintomática. Como uma conseqüência, a pessoa frágil se situa em um risco aumentado de incapacidade e morte proveniente de estresses externos secundários (por exemplo, a doença ou eventos vitais). Campbell, A. J. et al. (1997), Age and Ageing; 26(4): 315-318. A fraqueza representa uma síndrome complexa caracterizada por numerosos sintomas musculoesqueléticos, incluindo os declínios na massa muscular e na resistência, faixa reduzida de movimento, lentidão e insuficiência de movimento, equilíbrio e anormalidades no caminhar, perda de peso e ingestão alimentar reduzida, fraqueza e fadiga, tolerância reduzida aos exercícios, e sarcopenia (perda da massa corporal magra). Brown, M. et al. (2000), J. of Gerontology, 55(6): M350-M355; e Fried, L. e Watson, J. (1999), Principies of Geriatric Medicine and Gerontolgy, 1387-1402, Nova Iorque: McGraw Hill. Como tal, deve-se esperar que um agente com propriedades androgênicas em tecidos tais como o músculo e os ossos tenha utilidade no tratamento do paciente débil.
Outros distúrbios fisiológicos são também adequados para a modulação do AR. Por exemplo, é agora bem conhecido o fato de que o hipogonadismo é associado com a osteoporose nos homens. Kaufman, J. M. et al., Ann. Rheum. Dis.; outubro; 59(10): 765-772 (2000). Além disso, nos homens com câncer prostático, a terapia de privação androgênica aumentou a taxa de perda da densidade mineral óssea. Preston, D. M. et al., Prostate Câncer Prostatic Dis.; 5(4): 304-310 (2002). Além disso, a terapia de substituição androgênica nos homens hipogonádicos reduz a reabsorção óssea e aumenta a massa óssea. Katznelon, L. et al., J. Clin. Endocrinol Metab.; 81: 4358 (1996). Como tal, acredita-se que os moduladores de AR sejam úteis no tratamento da osteoporose (ou como uma monoterapia ou em combinação com outros inibidores da reabsorção óssea, incluindo, mas sem limitar, estrogênios, bisfosfonatos e moduladores seletivos do receptor de estrogênio). De fato, pequenos testes clínicos têm realmente mostrado que a terapia de substituição da testosterona em homens mais idosos pode ajudar a retardar ou a reverter a osteoporose, possivelmente prevenindo as fraturas dos quadris e vertebrais. Vastag, B., JAMA; 289: 971-972 (2003).
Além disso, os moduladores de AR podem ser usados para intensificar o desempenho no tratamento da disfunção sexual masculina e feminina (ver Morley, J. E. e Perry, H. M., J. Steroid Biochem. Mol. Biol; junho; 85(2-5): 367-373 (2003) e Medicai J. Australia; 170: 545-549 (1999), acima). Outras indicações ou distúrbios fisiológicos para os quais acredita-se que um modulador de AR tenha utilidade incluem a manutenção da massa, da resistência e da função dos músculos; como agentes anabólicos ósseos no tratamento da osteoporose ou da osteopenia; na restauração dos ossos ou independentemente ou como um adjunto à terapia de privação de androgênio no tratamento do câncer prostático ou pancreático; como um agente para acelerar a reparação óssea (por exemplo, fraturas dos ossos); como um tratamento para a sarcopenia ou Declínio Funcional Relacionado à Idade (ARFD); como um agente para aumentar a energia (por exemplo, reduzir a letargia) e a libido; ou como um tratamento para o hipogonadismo. Além disso, os moduladores do AR podem ser usados para o tratamento do câncer da próstata.
Assim sendo, é um objeto da presente invenção prover ligandos não esteróides de AR os quais possuam atividade de modulação do receptor androgênio. Em particular, é um objeto da presente invenção prover ligandos não esteróides de AR que possuam atividade agonista do receptor androgênio. Mais particularmente, é uma forma de realização preferida da presente invenção prover agonistas androgênios não esteróides que se liguem ao AR com afinidade mais elevada em relação aos outros receptores de hormônios esteróides. Ainda mais particularmente, é uma forma de realização preferida da presente invenção prover moduladores seletivos do receptor androgênio (SARMs) que apresentem atividade agonista androgênica no músculo ou nos ossos, mas agonista apenas parcial, antagonista parcial ou atividade antagonista em outros tecidos androgênicos tais como a próstata ou a vesícula seminal.
As seguintes referências descrevem exemplos do estado da técnica quando ela diz respeito à presente invenção.
He et al., Eur. J. Med. Chem.\ 37: 619-634 (2002) apresenta análogos de bicalutamida como ligando do receptor androgênio não esteróide.
O Pedido PCT Internacional Publicado WO 03/011302 Al apresenta compostos derivados do androsteno como moduladores do receptor androgênio.
O Pedido PCT Internacional Publicado WO 03/077919 Al apresenta compostos derivados do azaesteróide como moduladores do receptor androgênio.
O Pedido PCT Internacional Publicado WO 02/16310 Al apresenta análogos da bicalutamida como ligandos não esteróides do receptor androgênio.
O Pedido PCT Internacional Publicado WO 03/034987 A2 apresenta derivados tricíclicos como moduladores do receptor androgênio.
O Pedido PCT Internacional Publicado WO 03/011824 Al apresenta moduladores bicíclicos do receptor androgênio.
O Pedido PCT Internacional Publicado WO 04/041782 apresenta moléculas derivadas do indol como moduladores do receptor androgênio.
O Pedido PCT Internacional Publicado WO 03/0114420 apresenta moléculas derivadas heterocíclicas fundidas como moduladores do receptor androgênio.
O Pedido PCT Internacional Publicado WO 03/096980 apresenta moléculas derivadas da N-aril hidantoína como moduladores do receptor androgênio.
O Pedido PCT Internacional Publicado 03/011824 apresenta moléculas derivadas da N-naftil hidantoína como moduladores do receptor androgênio.
O Pedido PCT Internacional Publicado 04/016576 apresenta moléculas derivadas de N-naftil pirrolidina como moduladores do receptor androgênio.
O Pedido PCT Internacional Publicado 05/000795 apresenta moléculas derivadas de anilina como moduladores do receptor androgênio. SUMÁRIO DA INVENÇÃO
A presente invenção é direcionada à verificação de que certos
compostos derivados da N-arilpirrolidina substituída, como definidos abaixo,
são moduladores do receptor androgênio. Conseqüentemente, a presente
invenção fornece um composto da fórmula:
<formula>formula see original document page 11</formula> Fórmula I
em que
R1 representa CN5 NO2, SO2Me, C(O)Me, CH=NOMe, ou um
heterociclo;
R representa halo, haloalquila C1-C4 ou alquila C1-C4;
•5
R representa H ou alquila C1-C4;
R4
representa uma arila, heterociclo ou heterociclo benzofundido, cada um opcionalmente substituído com 1 a 2 substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em: (a) halo;
(b) alquila C1-C4;
(c) alcóxi C1-C4;
(d) haloalquila C1-C4;
(e) haloalcóxi C1-C4;
(f) SR7;
(g) SO2R8;
(h) amino;
(i) NH-alquila Ci-C4-amina; (j) Ν,Ν-dialquil Ci-C4-amina; (k) NHCOR9; e
(1) NHSO2R10;
R4a representa hidrogênio ou metila; R5 representa Η, OH, CH2OH, halo ou alquila CrC4; R6 representa H, OH ou alquila Ci-C4, contanto que, quando cada um de R5 e R6 representar OH, eles não estejam ligados ao mesmo átomo de carbono; e
7 1Π
cada um de R a R independentemente representa, em cada ocorrência, alquila C1-C4, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Em outra forma de realização, a presente invenção fornece um método para tratar de um distúrbio ou condição suscetíveis à modulação do receptor androgênio, compreendendo administrar a um paciente em sua necessidade uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Mais particularmente, a presente invenção fornece um método de tratar a massa muscular reduzida ou a resistência, a fraqueza, o hipogonadismo, a osteoporose, a osteopenia, a massa ou densidade óssea reduzidas (quando ocorre independentemente ou como um resultado da terapia de privação androgênica), fraturas ósseas, sarcopenia, Declínio Funcional Relacionado à Idade (ARFD), libido reduzida, disfunção sexual masculina ou feminina, disfunção erétil, depressão, câncer prostático, capacidade cognitiva reduzida, ou letargia, compreendendo administrar a um paciente em sua necessidade uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula I, ou um sal deste farmaceuticamente aceitável. Como um aspecto mais particular, a presente invenção fornece um método para tratar da fraqueza, osteoporose, osteopenia, câncer da próstata, e disfunção sexual masculina ou feminina, compreendendo administrar a um paciente em sua necessidade uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Além disso, a presente invenção proporciona o uso de um composto de Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como um agente para o tratamento da massa ou resistência muscular reduzidas, fraqueza, hipogonadismo, osteoporose, osteopenia, massa ou densidade ósseas reduzidas (quando ocorre independentemente ou como um resultado da terapia de privação androgênica), fraturas ósseas, sarcopenia, Declínio Funcional Relacionado à Idade (ARFD), libido reduzida, disfunção sexual masculina ou feminina, disfunção erétil, depressão, câncer prostático, capacidade cognitiva reduzida, ou letargia. Mais particularmente, a invenção proporciona o uso de um composto de Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como um agente para o tratamento da fraqueza, osteoporose, osteopenia, ou disfunção sexual masculina ou feminina.
Em outra forma de realização, a presente invenção proporciona o uso de um composto de Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para a fabricação de um medicamento para o tratamento de um distúrbio ou condição suscetível à modulação do receptor androgênio. Em particular, a presente invenção proporciona o uso de um composto de Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para a fabricação de um medicamento para o tratamento da massa ou resistência muscular reduzidas,fraqueza, hipogonadismo, osteoporose, osteopenia, massa ou densidade óssea reduzida (quando ocorre independentemente ou como um resultado da terapia de privação de androgênios), fraturas dos ossos, sarcopenia, Declíneo Funcional Relacionado à Idade (ARFD), libido reduzida, disfunção sexual masculina ou feminina, disfunção erétil, depressão, câncer da próstata, capacidade cognitiva reduzida, ou letargia. Mais particularmente, a presente invenção proporciona o uso de um composto de Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para a fabricação de um medicamento para o tratamento da fraqueza, da osteoporose, da osteopenia, ou da disfunção sexual masculina ou feminina.
Além disso, a presente invenção fornece composições farmacêuticas contendo um composto de Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em combinação com um carreador, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitáveis. Mais particularmente, a presente invenção fornece composições farmacêuticas para o tratamento da fraqueza, osteoporose, osteopenia ou disfunção sexual masculina ou feminina, compreendendo um composto de Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em combinação com um carreador, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitáveis.
A presente invenção também inclui novos intermediários, reagentes e processos úteis para a síntese dos compostos de Fórmula I, bem como um composto de Fórmula I para uso em terapia. DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
A presente invenção fornece compostos com afinidade para AR, os quais podem ser usados para modular (isto é, agonizar, parcialmente agonizar, parcialmente antagonizar, ou antagonizar) a atividade do receptor e a expressão dos genes, dessa forma influenciando as funções fisiológicas relacionadas aos níveis de hormônio androgênio e/ou à atividade do AR. Em particular, os compostos de Fórmula (I) são ligandos de AR potentes, os quais preferivelmente agonizam o receptor androgênio. Além disso, os compostos particularmente preferidos de Fórmula (I) seletivamente se ligam a AR com maior afinidade em relação aos outros receptores de hormônios esteróides. Mais particularmente, os compostos da presente invenção são moduladores seletivos do receptor androgênio (SARMs) que apresentam propriedades tanto androgênicas quanto anti-androgênicas, atuando como agonistas do AR em alguns tecidos, enquanto antagonizando AR em ainda outros tecidos. Alternativamente, a presente invenção fornece, como uma forma de realização mais particular, SARMs que apresentam atividade agonista em tecidos tais como os músculos ou os ossos, ainda atividade agonista apenas parcial em tecidos tais como a próstata ou as vesículas seminais. A este respeito, acredita-se que tais ligandos sejam úteis no tratamento ou na prevenção de uma multiplicidade de distúrbios e condições suscetíveis à modulação do AR. Assim, os métodos para o tratamento ou prevenção de distúrbios ou condições suscetíveis à modulação do AR constituem uma forma de realização importante da presente invenção. Como um aspecto particularmente preferido, a presente invenção fornece compostos úteis como SARMs.
Fica também entendido que muitos dos compostos da presente invenção podem existir como sais farmaceuticamente aceitáveis e, assim, sais farmaceuticamente aceitáveis acham-se, portanto, incluídos dentro do escopo da presente invenção. A expressão "sais farmaceuticamente aceitáveis", como aqui usada, refere-se a sais dos compostos da presente invenção, que sejam substancialmente não tóxicos para os organismos vivos. Sais farmaceuticamente aceitáveis típicos incluem aqueles sais preparados pela reação dos compostos da presente invenção com um ácido mineral ou orgânico ou uma base orgânica ou inorgânica farmaceuticamente aceitáveis. Esses sais são conhecidos como sais de adição de ácido e sais de adição de base. Fica ainda entendido pelo leitor habilitado que as formas de sais dos compostos farmacêuticos são comumente usadas porque elas freqüentemente são mais facilmente cristalizadas, ou mais facilmente purificadas, do que o são as bases livres. Em todos os casos, o uso dos compostos farmacêuticos da presente invenção como sais é considerado no presente relatório descritivo. Em conseqüência, fica entendido que, quando os compostos da presente invenção são capazes de formar sais, os sais farmaceuticamente aceitáveis e seus isoformas são incluídos nos nomes ou estruturas aqui fornecidas. Ácidos e bases adequadas para a preparação dos sais farmaceuticamente aceitáveis, bem como os procedimentos para preparar tais sais, acham-se bem dentro do conhecimento daqueles habilitados na técnica. Ver, por exemplo, Stahl et al., uHandbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Seleetion and Use," VCHA/Wiley-VCH, (2002); Gould, P. L., iiSalt seleetion for basie drugs," International Journal of Pharmaeeuties, 33: 201-217 (1986); Berge et al., iiPharmaceutieal Salts," Journal of Pharmaceutieal Sciences, 66, η2 1, (janeiro de 1977); Bastin et al. iiSalt Seleetion and Optimization Procedures for Pharmaceutieal New Chemical Entities," Organic Process Research and Development, 4: 427-435 (2000).
Como aqui usado, O termo "estereoisômero" refere-se a um composto preparado dos mesmos átomos ligados pelas mesmas ligações, mas tendo diferentes estruturas tridimensionais que são não intercambiáveis. As estruturas tridimensionais são denominadas configurações. Como aqui usado, o termo "enantiômero" refere-se a um dos dois estereoisômeros cujas moléculas são imagens de espelho não sobreponíveis uma com a outra. A expressão "centro quiral" refere-se a um átomo de carbono ao qual quatro diferentes grupos são ligados. Como aqui usado, o termo "diastereômeros" refere-se a estereoisômeros que não são enantiômeros. Além disso, dois diastereômeros que tenham uma configuração diferente em apenas um centro quiral são aqui referidos como "epímeros". Os termos "racemato", "mistura racêmica" ou "modificação racêmica" referem-se a uma mistura de partes iguais de enantiômeros.
Os compostos da presente invenção podem ter um ou mais centros quirais e podem, portanto, existir em uma variedade de configurações estereoisoméricas. Como conseqüência destes centros quirais, os compostos da presente invenção podem ocorrer como racematos, misturas de enantiômeros, e como enantiômeros individuais, bem como diastereômeros e misturas de diastereômeros. Todos esses racematos, enantiômeros e diastereômeros acham-se dentro do escopo da presente invenção. Os enantiômeros dos compostos fornecidos pela presente invenção podem ser resolvidos, por exemplo, por uma pessoa de experiência comum na técnica, com o uso de técnicas padrão tais como aquelas descritas por J. Jacques et ai., iiEnantiomers, Racemates, and Resolutions^, John Wiley and Sons, Inc., 1981. Os termos "R" e "S" são aqui usados como comumente usados na química orgânica para denotar a configuração específica de um centro quiral. O termo "R" (reto) refere-se àquela configuração de um centro quiral com um relacionamento no sentido horário das prioridades de grupo (mais elevado para o segundo mais baixo) quando observado ao longo da ligação do carbono quiral em direção ao grupo de prioridade mais baixa. O termo "S" (sinistro) refere-se àquela configuração de um centro quiral com um relacionamento anti-horário das prioridades de grupo (mais elevado para o segundo mais baixo) quando observado ao longo da ligação do carbono quiral em direção ao grupo de prioridades mais baixo. A prioridade dos grupos baseia-se no seu número atômico (na ordem do número atômico decrescente). Uma lista parcial das prioridades e um exame da estereoquímica acha-se contido em uNomenclature of Organic Compounds: Principies and Practice", (J. H. Fletcher et ai., eds., 1974) às páginas 103 a 120.
Os estereoisômeros e enantiômeros específicos dos compostos da presente invenção podem ser preparados por uma pessoa de experiência normal na prática, utilizando técnicas e processos bem conhecidos, tais como aqueles apresentados por Eliel e Wilen, iiStereochemistry of Organic Compounds", John Wiley & Sons, Inc., 1994, Capítulo 7; Separation of Stereoisomers, Resolution, Racemization\ e por Collet e Wilen, iiEnantiomers, Raeemates, and Resolutions", John Wiley & Sons, Inc., 1981. Por exemplo, os estereoisômeros e enantiômeros específicos podem ser preparados por sínteses estereoespecíficas usando-se materiais de partida enantiomérica e geometricamente puros, ou enantiomérica ou geometricamente enriquecidos. Além disso, os estereoisômeros e enantiômeros específicos podem ser resolvidos e recuperados por técnicas tais como a cromatografia sobre as fases estacionárias quirais, resolução enzimática ou recristalização fracionária dos sais de adição formados pelos reagentes usados para esse fim.
A expressão "enriquecimento enantiomérico", como aqui usada, refere-se ao aumento na quantidade de um enantiômero em comparação com o outro. Um método conveniente de expressar o enriquecimento enantiomérico obtido é o conceito do excesso enantiomérico, ou "ee", o qual é encontrado usando-se a seguinte equação:
<formula>formula see original document page 18</formula>
em que E é a quantidade do primeiro enantiômero e E é a quantidade do segundo enantiômero. Assim, se a relação inicial dos dois enantiômeros for de 50:50, tal como se acha presente em uma mistura racêmica, e um enriquecimento enantiomérico suficiente para produzir uma relação final de 50:30 seja obtido, o ee em relação ao primeiro enantiômero é de 25%. Entretanto, se a relação final for de 90:10, o ee em relação ao primeiro enantiômero será de 80%. Um ee de mais do que 90% é preferido, um ee maior do que 95% é o mais referido, e um ee de mais do que 99% é o mais especialmente preferido. O enriquecimento enantiomérico é facilmente determinado por uma pessoa de experiência normal na prática com o uso de técnicas e procedimentos padrão, tais como a cromatografia gasosa ou líquida de alto desempenho com uma coluna quiral. A escolha da coluna quiral apropriada, do eluente e das condições necessárias para efetuar a separação do par enantiomérico acha-se bem dentro do conhecimento de uma pessoa de experiência normal na técnica. Além disso, os enantiômeros dos compostos de Fórmula I podem ser resolvidos por uma pessoa de experiência normal na prática com o uso de procedimentos padrão bem conhecidos na técnica, tais como aqueles descritos por J. Jacques et al., iiEnantiomers, Racemates, and Resolutions'", John Wiley and Sons, Inc., 1981.
Quando usado neste relatório, o termo "Pg" refere-se a um grupo de proteção de oxigênio ou de nitrogênio. Grupos de proteção de oxigênio ou de nitrogênio adequados, como aqui usados, referem-se àqueles grupos destinados a proteger ou bloquear o grupo de oxigênio ou de nitrogênio contra reações indesejáveis durante procedimentos sintéticos. Se o termo "Pg", como aqui usado, representar um grupo de proteção de oxigênio ou um grupo de proteção de nitrogênio, isso será facilmente evidente ao técnica normalmente habilitado. A adequabilidade do grupo de proteção de oxigênio ou de nitrogênio usado dependerá das condições que sejam empregadas nas etapas de reação subseqüentes em que a proteção seja requerida, e situa-se bem dentro do conhecimento de uma pessoa de experiência normal na técnica. Grupos de proteção de nitrogênio e de oxigênio comumente usados são apresentados em Greene, iiProtective Groups In Organic Synthesis, 3â Edição" [John Wiley & Sons, Nova Iorque (1999)].
Como usados neste relatório, os seguintes termos têm os significados indicados: "i.v." refere-se a via intravenosa; "p.o." refere-se a oralmente", "i.p." refere-se a intraperitonealmente; "s.c." refere-se a subcutaneamente; "eq" ou "equiv." refere-se a equivalentes; "g" refere-se a gramas; "kg" refere-se a quilogramas; "mg" refere-se a miligramas; '^g" refere-se a microgramas; "1" refere-se a litro; "ml" refere-se a mililitros; "μΐ" refere-se a microlitros; "mol" refere-se a moles; "mmol" refere-se a milimoles; "M" refere-se a molar; "mM" refere-se a milimolar; "nM" refere- se a nanomolar; "μΜ" refere-se a micromolar; "psi" refere-se a libras por polegada quadrada; "mm Hg" refere-se a milímetros de mercúrio; "min" refere-se a minutos; "h" refere-se a horas; "0C" refere-se a graus Celsius; "δ" refere-se a parte por milhão a jusante do tetrametilsilano; "MHz" refere-se a mega-hertz; "CDCl3" refere-se a clorofórmio-d; "THF" refere-se a tetraidrofurano; "DMF" refere-se a Ν,Ν-dimetilformamida; "DMSO" refere- se a sulfóxido de dimetila; "EtOAc" refere-se a acetato de etila; "MeOH" refere-se a metanol; "MgSCV' refere-se a sulfato de magnésio; "LDA" refere- se a diisopropilamida lítica; "CH2Cl2" refere-se a diclorometano; "NH4OH" refere-se a hidróxido de amônio; "BEMP" refere-se a 2-terc-butilimino-2- dietilamino-l,3-dimetil-peridro-l,3,2-diazafosforina; "P-BEMP" refere-se a BEMP suportado por polímero; e TBTU refere-se a (O-benzotriazol-l-il)- Ν,Ν,Ν',Ν'-tetrafluoroborato de tetrametilurônio.
Igualmente como aqui usado, "Kd" refere-se à constante de dissociação do equilíbrio para um complexo do receptor do ligando; "Ki" refere-se à constante de dissociação do equilíbrio para o complexo do receptor do medicamento, e é uma indicação da concentração de medicamento que se ligará à metade dos sítios de ligação em equilíbrio; "IC5o" refere-se à dose de um agente terapêutico administrado que produz uma redução de 50%; e "EC50" refere-se à dose de um agente terapêutico administrado que produz uma resposta de 50%.
Como aqui usado, "alquila CrC4" refere-se a uma cadeia alifática saturada reta ou ramificada, monovalente, de 1 a 4 átomos de carbono e inclui, sem limitar, metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila e outros.
Como aqui usado, "alquila CrC6" refere-se a uma cadeia alifática saturada reta ou ramificada, monovalente, de 1 a 6 átomos de carbono e inclui, porém sem limitar, metila, etila, n-propila, isopropila, n- butila, isobutila, t-butila, n-pentila, n-hexila, e outros. Fica entendido que "alquila C1-C4" acha-se incluído na definição de "alquila CrC6".
Como aqui usado, os termos "Me", "Et", "Pr", "i-Pr", "Bu" e "t-Bu" refere-se a metila, etila, propila, isopropila, butila e terc-butila respectivamente.
Como aqui usado, "alcóxi CrC4" refere-se a um átomo de oxigênio transportando uma cadeia alifática saturada, monovalente, reta ou ramificada de 1 a 4 átomos de carbono, e inclui, sem limitar, metóxi, etóxi, n- propóxi, isopropóxi, n-butóxi, e outros. Como aqui usado, "alcóxi CrC6" refere-se a um átomo de oxigênio transportando uma cadeia alifática saturada monovalente, reta ou ramificada, de 1 a 6 átomos de carbono e inclui, porém sem limitar, metóxi, etóxi, n-propóxi, isopropóxi, n-butóxi, n-pentóxi, n- hexóxi, e outros. Fica entendido que "alcóxi CrC4" se acha incluído dentro da definição de "alcóxi Ci-Cô".
Como aqui usados, os termos "halo", "haleto" ou "hal" ou "Hal" referem-se a um átomo de cloro, bromo, iodo ou flúor, a menos que de outra forma especificado neste relatório.
Como aqui usado, "haloalquila CrC4" refere-se a uma cadeia alifática saturada monovalente, reta ou ramificada, de 1 a 4 átomos de carbono, transportando um ou mais grupos halo ligados a um ou mais dos átomos de carbono. Como usado aqui, "haloalquila Ci-Cô" refere-se a uma cadeia alifática saturada monovalente, reta ou ramificada, de 1 a 6 átomos de carbono, transportando um ou mais grupos halo ligados a um ou mais átomos de carbono. Entende-se que "haloalquila C1-C4" se acha incluído dentro da definição de "haloalquila CrC6". Exemplos típicos de "haloalquila CrC4" ou "haloalquila CrC6" incluem CF3, CHF2, CH2F e outros. Como aqui usado, "haloalcóxi C1-C4" refere-se a um átomo de oxigênio transportando uma cadeia alifática saturada monovalente, reta ou ramificada, de 1 a 4 átomos de carbono, ainda transportando um ou mais grupos halo ligados a um ou mais dos átomos de carbono. Como aqui usado, "haloalcóxi Q-C6" refere-se a um átomo de oxigênio transportando uma cadeia alifática saturada monovalente, reta ou ramificada, de 1 a 6 átomos de carbono, ainda transportando um ou mais grupos halo ligados a um ou mais dos átomos de carbono. Fica entendido que "haloalcóxi CrC4" fica incluído dentro da definição de "haloalcóxi Ci-C6". Exemplos típicos de "haloalcóxi CrC4" ou "haloalcóxi CrC6" incluem OCF3, OCHF2, OCH2F, e outros.
Como aqui usado, o termo "arila" refere-se a um radical carbocíclico aromático monovalente e inclui grupos tais como fenila, naftila e outros.
Como aqui usado, os termos "heterocíclico" ou "heterociclo" refere-se a um radical saturado, parcialmente saturado ou insaturado, monocíclico monovalente, de 5 a 6 membros, contendo um a quatro heteroátomos, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo de oxigênio, enxofre e nitrogênio. E entendido que os átomos remanescentes do radical são carbono e que o radical pode ser ligado, por exemplo, à 25 estrutura de Fórmula I, através de qualquer átomo do sistema cíclico que leve conta uma estrutura estável. Exemplos de grupos heterocíclicos típicos incluem a tiofenila, imidazolila, pirrazolila, tiazolila, isotiazolila, oxazolila, isoxazolila, triazolila, tiadiazolila, oxadiazolila, tetrazolila, piridila, piridinila, pirimidila, pirazinila, piridiazinila, triazinila, tiazolidinila, isoxazolidinila, pirazolidinila, pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, morfolinila, piranila, tiomorfolinila, e outros.
Como aqui usada, a expressão "heterocíclico benzofundido" ou "heterociclo benzofundido" refere-se a um anel heterocíclico de 5 a 6 membros fundido a um grupo fenila. Grupos "heterocíclicos benzofundidos" representativos incluem benzooxazolila, benzoimidazolila, benzimidazolonila, benzofuranila, benzotiofenila, benzotiazolila, benzoisotiazolila, azaindolila, indolila, benzoimidazolonila ou benzo[l,3]dioxolila, e outros. Fica entendido que o heterociclo benzofundido pode ser ligado, por exemplo, à estrutura da Fórmula I, através de qualquer átomo ou da porção heterocíclica ou da porção fenila do sistema de anel bicíclico que leva em conta uma estrutura estável.
Como aqui usado, o termo "Ν,Ν-dialquil Ci-C4-amina" refere- se a um átomo de nitrogênio substituído com duas cadeias alifáticas saturadas monovalentes, retas ou ramificadas, de 1 a 4 átomos de carbono. Incluídos dentro do termo "Ν,Ν-dialquil Ci-C6-amina" acham-se -N(CH3)2, - N(CH2CH3)2, -N(CH2CH2CH3)2, -N(CH2CH2CH2CH3)2, e outros. "NH-alquil Ci-C4-amina" refere-se a um átomo de nitrogênio substituído com uma cadeia alifática saturada monovalente única reta ou ramificada de 1 a 4 átomos de carbono.
Como será observado por uma pessoa de experiência normal na técnica, alguns dos componentes heterocíclicos dos compostos de Fórmula I podem existir como isômeros relativos à posição e como formas tautoméricas. Por exemplo, sabe-se que o tetrazol é existe como estruturas tautoméricas:
De forma semelhante, os triazóis existem em duas formas isoméricas de posição, o 1,2,4-triazol e o 1,2,3-triazol. Cada forma destes podendo existir como estruturas tautoméricas. A presente invenção considera todos os isômeros de posição, as formas tautoméricas individuais, bem como qualquer combinação destas.
A designação " — " refere-se a uma ligação que se projeta para fora do plano da página.
A designação .............. refere-se a uma ligação que se projeta de volta do plano da página.
Como aqui usada, a expressão "receptor androgênio" ou "AR" refere-se ao subtipo de receptor androgênio, ou à maior classe de receptores de hormônios nucleares, o qual se liga à testosterona do hormônio androgênio, como seu ligando cognato. As expressões "modulador do receptor androgênio" ou "modulador androgênio" ou "modulador do AR", como aqui usadas, referem-se àqueles ligandos do receptor de hormônios nucleares que se ligam ao subtipo de AR e modulam (isto é, agonizam, agonizam parcialmente, antagonizam parcialmente, antagonizam) a atividade do receptor. Como uma forma de realização particular, a presente invenção fornece moduladores do receptor androgênio seletivo (SARMs) que apresentam propriedades androgênicas em certos tecidos (por exemplo o músculo e/ou ossos) enquanto concomitantemente apresentam efeitos anti- androgênicos em outros tecidos tais como a próstata ou o fígado. Alternativamente, os SARMs da presente invenção podem apresentar atividade agonista nos tecidos anabólicos tais como o músculo e os ossos, ainda apresenta atividade agonista apenas parcial ou atividade antagonista em tecidos tais como a próstata ou as vesículas seminais.
Como observado por uma pessoa habilitada na técnica, os distúrbios fisiológicos podem apresentar-se como uma condição "crônica" ou um episódio "agudo". O termo "crônico", como aqui usado, significa uma condição de lento progresso e longa duração. Como tal, uma condição crônica é tratada quanto ela é diagnosticada e o tratamento é continuado no decurso total da doença. Ao contrário, o termo "agudo" significa um evento exacerbado ou um ataque de curta duração, seguidos por um período de remissão. Assim, o tratamento dos distúrbios patológicos leva em conta tanto os eventos agudos quanto as condições crônicas. Em um evento agudo, o composto é administrado no começo dos sintomas e descontinuado quando os sintomas desaparecem. Como descrito acima, uma condição crônica é tratada no decurso total da doença.
Como aqui usado, o termo "paciente" refere-se a um mamífero, tal como um camundongo, gerbo, porquinho-da-índia, rato, cão ou ser humano. Fica entendido, porém, que o paciente preferido é um ser humano. Como aqui usados, cada um dos termos "tratando", "tratamento" ou "tratar" significa aliviar os sintomas, eliminar a causa dos sintomas resultantes, ou em uma base temporário ou permanente, e para prevenir, tornar mais lento o aparecimento, ou reverter o progresso ou a gravidade dos sintomas resultantes, do distúrbio ou condição apresentados. Como tais, os métodos de tratamento fornecidos por esta invenção inclui a administração tanto terapêutica quanto profilática.
Como aqui usada, a expressão "quantidade eficaz" refere-se à quantidade ou dose do composto, quando da administração de dose única ou múltipla ao paciente, a qual proporcione o efeito desejado no paciente que esteja sendo submetido ao diagnóstico ou tratamento. Uma quantidade eficaz pode ser facilmente determinada pelo diagnosticista atendente, como uma pessoa habilitada na técnica, mediante o uso de técnicas conhecidas e pela observação dos resultados obtidos sob circunstâncias análogas. Na determinação da quantidade ou dose eficaz do composto administrado, vários fatores são considerados pelo diagnosticista atendente, incluindo, porém sem limitar: a espécie de mamífero; seu tamanho, idade e saúde geral; o grau de envolvimento ou a severidade da doença envolvida; a resposta do paciente individual; o composto particular administrado; o modo de administração, as características de biodisponibilidade da preparação administrada; o regime de dose selecionado; o uso da medicação concomitante; e outras circunstâncias relevantes.
Uma dose diária típica conterá como uma quantidade eficaz cerca de 0,001 mg/kg a cerca de 100 mg/kg de um composto ativo da presente invenção. Preferivelmente, a dose diária conterá como uma quantidade eficaz cerca de 0,05 mg/kg a cerca de 50 kg/kg do composto da presente invenção.
A administração oral é uma via preferida de administrar os compostos empregados na presente invenção, quer administrados isoladamente quer em combinação com- outros agentes terapêuticos. A administração oral, entretanto, não a única via, nem mesmo a única via preferida. Outras vias preferidas de administração incluem as vias transdérmica, percutânea, pulmonar, intravenosa, intramuscular, intranasal, intraperitoneal, bucal, sublingual ou intrarretal. Quando o modulador do AR é administrado em combinação com outros compostos, um dos compostos pode ser administrado por uma via, tal como a oral, e o outro pode ser administrado pela via transdérmica, percutânea, pulmonar, intravenosa, intramuscular, intranasal, intraperitoneal, bucal, sublingual ou intrarretal, quando circunstâncias particulares o requeiram. A via de administração pode ser variada de qualquer forma, limitada pelas propriedades físicas dos compostos e pela conveniência do paciente e do dispensador de cuidados.
Os compostos empregados na presente invenção podem ser administrados como composições farmacêuticas e, portanto, as composições farmacêuticas que incorporem os compostos da presente invenção são formas de realização importantes da presente invenção. Tais composições podem assumir qualquer forma física que seja farmaceuticamente aceitável, porém as composições farmacêuticas oralmente administradas são particularmente preferidas. Tais composições farmacêuticas contêm, como um ingrediente ativo, uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula I, incluindo os sais farmaceuticamente aceitáveis e os seus hidratos, quantidade eficaz essa que se relaciona à dose diária do composto a ser administrado. Cada unidade de dosagem pode conter a dose diária de um dado composto, ou pode conter uma fração da dose diária, tal como a metade ou um terço da dose. A quantidade de cada composto a ser contido em cada unidade de dosagem depende da identidade do composto particular escolhido para a terapia, e de outros fatores tais como a indicação para a qual ele é administrado. As composições farmacêuticas da presente invenção podem ser formuladas de modo a proporcionar liberação rápida, prolongada ou retardada do ingrediente ativo após a administração ao paciente, mediante o emprego de procedimentos bem conhecidos.
O seguinte exame fornece procedimentos típicos para preparar composições farmacêuticas que incorporem os compostos da presente invenção. Entretanto, o seguinte não intenta, sob qualquer hipótese, limitar o escopo das composições farmacêuticas fornecidas pela presente invenção.
As composições são de preferência formuladas em uma forma de dosagem unitária, cada dosagem contendo de cerca de 1 a cerca de 500 mg de cada composto individualmente ou em uma forma de dosagem unitária única, mais preferível de cerca de 5 a cerca de 300 mg (por exemplo, 25 mg). A expressão "forma de dosagem única" refere-se a uma unidade fisicamente discreta adequada como dosagens unitárias para um paciente, cada unidade contendo uma quantidade predeterminada do material ativo calculada para produzir o efeito terapêutico desejado, em associação com um carreador, diluente ou excipiente farmacêuticos adequados.
Os ingredientes inertes e a maneira da formulação das composições farmacêuticas são convencionais. Os métodos usuais da formulação usada na ciência farmacêutica podem ser aqui usados. Todos os tipos usuais de composições podem ser usados, incluindo tabletes, tabletes mastigáveis, cápsulas, soluções, soluções parenterais, borrifos ou pós intranasais, trociscos, supositórios, emplastros transdérmicos e suspensões. Em geral, as composições contêm de cerca de 0,5% a cerca de 50% do composto no total, dependendo das doses desejadas e do tipo de composição a ser usado. A quantidade do composto, entretanto, é mais bem definida como a "quantidade eficaz, isto é, a quantidade ou dose de cada composto que proporcione o efeito desejado ao paciente em necessidade de tal tratamento. A atividade dos compostos empregados na presente invenção não depende da natureza da composição, daí as composições serem escolhidas e formuladas unicamente por conveniência e economia.
As cápsulas são preparadas pela mistura do composto com um diluente adequado e enchendo-se as cápsulas com a quantidade apropriada da mistura. Os diluentes usuais incluem substâncias em pó inertes tais como amidos, celulose em pó, especialmente a celulose cristalina e a microcristalina, açúcares tais como a fratose, o manitol e a sacarose, farinhas granuladas e pós comestíveis semelhantes.
Os tabletes são preparados por compressão direta, por granulação úmida, ou por granulação seca. Suas formulações usualmente incorporam diluentes, aglutinantes, lubrificantes e desintegrantes, bem como o composto. Diluentes típicos incluem, por exemplo, vários tipos de amido, lactose, manitol, caulim, fosfato ou sulfato de cálcio, sais inorgânicos tais como o cloreto de sódio e açúcar em pó. Os derivados de celulose em pó são também úteis. Aglutinantes de tabletes típicos são substâncias tais como amido, gelatina e açúcares tais como lactose, frutose, glicose e outros. Gomas naturais e sintéticas são também convenientes, incluindo a acácia, alginatos, metilcelulose, polivinilpirrolidina e outros. O polietileno glicol, a etilcelulose e as ceras também podem servir como aglutinantes.
Os tabletes freqüentemente são revestidos com açúcar como um sabor e selante. Os compostos podem também ser formulados como tabletes mastigáveis, mediante o uso de grandes quantidades de substâncias de gosto agradável, tais como o manitol, na formulação, como é agora uma prática bem estabelecida. As formulações semelhantes a tablete de dissolução imediata são também, agora, freqüentemente usadas para garantir que o paciente consuma a forma de dosagem, e para evitar a dificuldade em engolir objetos sólidos que incomodam alguns pacientes.
Um lubrificante é freqüentemente necessário em uma formulação de tablete para impedir que o tablete e os perfuradores sejam aderidos à matriz. O lubrificante é escolhido de sólidos escorregadios tais como o talco, o magnésio e o estearato de cálcio, ácido esteárico e óleos vegetais hidrogenados.
Desintegradores de tabletes são substâncias que se intumescem quando umedecidas para romper o tablete e liberar o composto. Eles incluem amidos, argilas, celuloses, alginas e gomas. Mais particularmente, os amidos de milho e de batata, metilcelulose, ágar, bentonita, celulose de madeira, esponja natural em pó, resinas de troca de cátions, ácido algínico, goma guar, polpa de cítricas e carboximetilcelulose, por exemplo, podem ser usados, assim como o lauril sulfato de sódio.
As formulações entéricas são freqüentemente usadas para proteger um ingrediente ativo dos teores fortemente ácidos do estômago. Tais formulações são criadas pelo revestimento de uma forma de dosagem sólida com uma película de um polímero que seja insolúvel em ambientes ácidos, e solúveis em ambientes básicos. Películas exemplares são o ftalato acetato de celulose, o ftalato acetato de polivinila, o ftalato de hidroxipropil metilcelulose e o succinato acetato de hidroxipropil metilcelulose.
Quando seja desejável administrar o composto como um supositório, as bases usuais podem ser usadas. A manteiga de cacau é uma base de supositório tradicional, a qual pode ser modificada pela adição de ceras para elevar levemente seu ponto de fusão. As bases de supositório miscíveis em água, compreendendo, em particular, polietileno glicóis de vários pesos moleculares, acham-se em amplo uso, também. Os emplastros transdérmicos se tornaram recentemente populares. Tipicamente eles compreendem uma composição resinosa em que os medicamentos de dissolverão, ou parcialmente se dissolverão, a qual é mantida em contato com a pele por uma película que protege a composição. Muitas patentes têm aparecido no campo, recentemente. Outras composições de emplastros mais complicadas acham-se também em uso, particularmente aquelas tendo uma membrana perfurada com inumeráveis poros através dos quais os medicamentos são bombeados por ação osmótica.
É entendido por uma pessoa de experiência normal na técnica que os procedimentos como descritos acima podem também ser facilmente aplicados a um método de tratar distúrbios suscetíveis à modulação do receptor androgênio e,particularmente, à fraqueza, osteoporose, osteopenia e disfunção sexual masculina e feminina.
Quando usados em combinação com os métodos e usos da presente invenção, os compostos e composições da presente invenção podem ser administrados ou sozinhos, ou em combinação com agentes terapêuticos convencionais usados para tratar o distúrbio ou condição particulares. Quando os compostos ou composições da presente invenção forem usados como parte de uma combinação, o composto ou composição compreendendo a Fórmula I podem ser administrados separadamente ou como parte de uma formulação contendo o agente terapêutico com o qual ela deva ser combinada. Terapia de Combinação para a Osteoporose
Os agentes terapêuticos convencionais para o tratamento da osteoporose podem vantajosamente ser combinados com os compostos da Fórmula I, ou com as composições compreendendo um composto de Fórmula I. Os agentes convencionais para o tratamento da osteoporose incluem as terapias de substituição hormonal tais como o estrogênio eqüino conjugado (Premarin®), estrogênio conjugado sintético (Cenestin®), estrogênio esterificado (Estratab® ou Menest®), estropiato (Ogen® ou Ortho-est®); bem como preparações transdérmicas de estradiol tais como Alora®, Climara®, Estraderm® e Vivelle®. As formulações de combinação de estrogênio-progestina acham-se também disponíveis para o tratamento da osteoporose, incluindo o Prempro® (estrogênio eqüino conjugado e acetato de medroxiprogesterona), Premphase® (norgestimato estrogenado eqüino conjugado), Ortho-Prefest® (estradiol e norgestimato), Femhrt® (etinil estradiol e acetato de noretindrona) e Combipatch (estradiol transdérmico e acetato de noretindrona). Outros tratamentos convencionais da osteoporose que podem ser combinados com os compostos ou composições da presente invenção incluem os bisfosfonatos tais como o alendronato (Fosamax®), risedronato (Actonel®) e pamidronato (Aredia®); moduladores do receptor de estrogênio seletivo (SERMs) tais como o raloxifeno (Evista®); calcitonina (Calcimar® ou Miacalcin®); hormônio paratireóideo (Forteo®); cálcio; Vitamina D; diuréticos (para reduzir a excreção de Ca2+); fluoreto; e androgênios (testosterona ou 5a- diidrotestosterona).
Assim, uma formulação para a terapia de combinação no tratamento da osteoporose compreende:
Ingrediente (Al): um composto de Fórmula I Ingrediente (A2): um ou mais coagentes que são
convencionais para o tratamento da osteoporose selecionados do grupo consistindo de Premarin®, Cenestin®, Estratab®, Menest®, Ogen®, Ortho-est®, Alora®, Climara®, Estraderm®, Vivelle®, Prempro®, Premphase®, Ortho- Prefest®, Femhrt®, Combipatch®, Fosamax®, Actonel®, Aredia®; Evista®; Calcimar®, Miacalcin®, Forteo®, cálcio; Vitamina D; diuréticos, fluoreto, testosterona e 5a-diidrotestosterona;
e opcionalmente
Ingrediente (A3): um carreador, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável. Aspectos particulares da invenção
A lista a seguir especifica vários agrupamentos de substituintes particulares e variáveis particulares para os compostos de Fórmula I. Será entendido que os compostos de Fórmula I que tenham tais substituintes ou variáveis particulares, bem como métodos e usos empregando tais compostos, representam aspectos particulares da presente invenção. Será ainda entendido que cada um destes agrupamento de substituintes particulares e variáveis particulares pode ser combinado com outros agrupamentos providos, para criar ainda aspectos particulares adicionais dos compostos, métodos e usos da presente invenção.
Assim, um aspecto particular da presente invenção é aquele em que o composto de Fórmula I é aquele em que:
(a) R1 representa CN, NO2, SO2Me, C(O)Me ou CH=NOMe;
(b) R1 representa CN, NO2, SO2Me ou C(O)Me;
(c) R1 representa CN, NO2 ou SO2Me;
(d) R1 representa CN ou CH=NOMe; ou
(e) R1 representa CN.
Aspectos particulares adicionais da presente invenção são aqueles em que o composto de Fórmula I é aquele em que:
(a) R representa flúor, cloro, bromo, haloalquila C1-C4 ou metila;
(b) R representa flúor, cloro, bromo ou haloalquila C1-C4;
(c) R representa flúor, cloro, bromo, difluorometila, trifluorometila ou metila;
(d) R representa flúor, cloro, bromo, difluorometila ou trifluoro-metila;
(e) R representa cloro, difluorometila ou trifluorometila;
(f) R representa cloro ou trifluorometila;
(g) R representa cloro; ou 32
(h) R representa trifluorometila.
Aspectos particulares adicionais da presente invenção são aqueles em que o composto de Fórmula I e aquele em que:
(a) R3 representa hidrogênio, metila, etila, propila, isopropila, isobutila ou terc-butila;
(b) R3 representa hidrogênio, metila, etila, propila, isopropila ou íerc-butila;
(c) R representa hidrogênio, metila ou etila;
(d) R3 representa hidrogênio ou metila;
(e) R3 representa hidrogênio; ou
(f) R representa metila.
Aspectos particulares adicionais da presente invenção são aqueles em que o composto de Fórmula I é aquele em que:
(a) R4 representa uma arila, heterociclo ou heterociclo benzofundido selecionado do grupo consistindo em fenila, tiofenila, imidazolila, pirazolila, tiazolila, isotiazolila, oxazolila, isoxazolila, triazolila, tiadiazolila, oxadiazolila, tetrazolila, piridila, piridinila, pirimidila, pirazinila, piridiazinila, triazinila, tiazolidinila, iosoxazolidinila, pirazolidinila, pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, morfolinila, piranila, tiomorfolinila, benzooxazolila, benzoimidazolila, benzofuranila, benzotiofenila, benzotiazolila, benzoisotiazolila, azaindolila e indolila, benzoimidazolonila ou benzo[l,3]dioxolila, cada um opcionalmente substituído com 1 a 2 substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo de halo,
alquila C1-C4, alcóxi C1-C4, haloalquila Ci-C4, haloalcóxi C1-C4, -SR , - SO2R8, amino, NH-alquil CrC4-amina, Ν,Ν-dialquil CrC4-amina, NHCO R9 e NHSO2R10;
(b) R4 representa uma arila, heterociclo ou heterociclo benzofundido selecionado do grupo consistindo de fenila, tiofenila, imidazolila, pirrazolila, tiazolila, isotiazolila, oxazolila, isoxazolila, triazolila, tiadiazolila, oxadiazolila, tetrazolila, piridila, piridinila, pirimidila, pirazinila, piridiazinila, triazinila, tiazolidinila, isoxazolidinila, pirazolidinila, pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, morfolinila, piranila, tiomorfolinila, benzooxazolila, benzoimidazolila, benzofuranila, benzotiofenila, benzotiazolila, benzoisotiazolila, azaindolila e indolila, benzoimidazolonila ou benzo [1,3 ]dioxolila, cada um opcionalmente substituído com um substituinte selecionado do grupo consistindo de halo, alquila CrC4, alcóxi C1-C4, haloalquila C1-C4, haloalcóxi C1-C4, -SR75 -SO2R8, amino, NH-alquil CrC4-amina, Ν,Ν-dialquil CrC4-amina, NHCO R9 e NHSO2R10;
(c) R4 representa uma arila, heterociclo ou heterociclo benzofundido selecionado do grupo consistindo de fenila, tiofenila, imidazolila, pirrazolila, tiazolila, isotiazolila, oxazolila, isoxazolila, triazolila, tiadiazolila, oxadiazolila, tetrazolila, piridila, piridinila, pirimidila, pirazinila, piridiazinila, triazinila, tiazolidinila, isoxazolidinila, pirazolidinila, pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, morfolinila, piranila, tiomorfolinila, benzooxazolila, benzoimidazolila, benzofuranila, benzotiofenila, benzotiazolila, benzoisotiazolila, azaindolila e indolila, benzoimidazolonila ou benzo[l,3]dioxolila, opcionalmente substituída com um substituinte selecionado do grupo consistindo de halo, metila, etila, metóxi, etóxi, CF3, CHF2, OCF3, -SR7 e -SO2R8;
(d) R4 representa uma arila, heterociclo ou heterociclo benzofundido selecionado do grupo consistindo em fenila, tiofenila, imidazolila, pirrazolila, tiazolila, isotiazolila, oxazolila, isoxazolila, triazolila, tiadiazolila, oxadiazolila, tetrazolila, piridila, piridinila, pirimidila, pirazinila, piridiazinila, triazinila, tiazolidinila, iosoxazolidinila, pirazolidinila, pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, morfolinila, piranila, tiomorfolinila, benzooxazolila, benzoimidazolila, benzofuranila, benzotiofenila, benzotiazolila, benzoisotiazolila, azaindolila e indolila, benzoimidazolonila ou benzo [1,3 ]dioxolila, cada um opcionalmente substituído com um substituinte selecionado do grupo consistindo em fluoro, metila, metóxi, CHF2j CF3j OCF3j SMej SO2Mej amino, NHCOMe e NHSO2Me;
(e) R4 representa uma arila, heterociclo ou heterociclo benzofundido selecionado do grupo consistindo em fenila, piridinila, pirimidinila ou benzo[l,3]dioxolila, opcionalmente substituído com um substituinte selecionado do grupo consistindo em halo, metila, etila, metóxi, etóxi, CF3j CHF2j OCF3j -SR7 e -SO2R8;
(f) R4 representa uma arila, heterociclo ou heterociclo benzofundido selecionado do grupo consistindo em fenila, piridinila, pirimidinila ou benzo[l,3]dioxolila, opcionalmente substituído com um substituinte selecionado do grupo consistindo em flúor, cloro, metóxi, CF3, SMe, SO2Me, amino, N(Me)2j NHCOMe e NHSO2Me;
(g) R4 representa uma arila, heterociclo ou heterociclo benzofundido selecionado do grupo consistindo em fenila, piridinila, pirimidinila ou benzo[l,3]dioxolila, opcionalmente substituído com um substituinte selecionado do grupo consistindo em flúor, cloro, metóxi, CF3, SMe e SO2Me;
(h) R4 representa um grupo da fórmula: Outros aspectos particulares adicionais da presente invenção são aqueles em que o composto de Fórmula I é aquele em que:
(a) R5 representa hidrogênio, halo, hidróxi, CH2OH ou metila;
(b) R5 representa hidrogênio, halo, hidróxi ou alquila CrC4;
(c) R5 representa hidrogênio, hidróxi ou metila;
(d) R5 representa hidrogênio, flúor ou cloro;
(e) R5 representa hidrogênio ou hidróxi;
(f) R5 representa hidrogênio, metila ou etila;
(g) R5 representa hidrogênio ou metila;
(h) R5 representa hidrogênio; ou
(i) R5 representa metila.
Aspectos particulares ainda adicionais da presente invenção são aqueles em que o composto de Fórmula I é aquele em que:
(a) R6 representa hidrogênio, OH, metila ou etila;
(b) R6 representa hidrogênio, OH ou metila;
(c) R6 representa hidrogênio, metila ou etila;
(d) R6 representa hidrogênio ou metila;
(e) R6 representa hidrogênio; ou
(f) R6 representa metila.
Como um aspecto ainda mais particular, a presente invenção fornece um composto de Fórmula I, em que:
Rl representa CN ou CH=NoMe;
R2 representa halo, CF3 ou metila;
R3 representa H, metila ou etila;
R4 representa uma arila, heterociclo ou heterociclo benzofundido selecionado do grupo consistindo em fenila, tiofenila, imidazolila, pirrazolila, tiazolila, isotiazolila, oxazolila, isoxazolila, triazolila, tiadiazolila, oxadiazolila, tetrazolila, piridila, piridinila, pirimidila, pirazinila, piridiazinila, triazinila, tiazolidinila, isoxazolidinila, pirazolidinila, pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, morfolinila, piranila, tiomorfolinila, benzoxazolila, benzoimidazolila, benzofuranila, benzotiofenila, benzotiazolila, benzoisotiazolila, azaindolila e indolila, benzoimidazolonila ou benzo[l,3]dioxolila, cada um opcionalmente substituído com 1 a 2 substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo de halo, metila, etila, metóxi, CHF2, CF3, OCF3, SMe, SO2Me, amino, NHMe, N(Me)2, NHCOMe ou NHSO2Me;
R4a representa hidrogênio ou metila;
R5 representa H, OH, CH2OH ou metila; e
R6 representa H, OH ou metila, contanto que, quando R5 e R6 representem, cada um, OH, eles não sejam ligados ao mesmo átomo de carbono,
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Como ainda outro aspecto particular, a presente invenção fornece um composto de Fórmula I, em que:
Rl representa CN ou CH=NOMe;
R2 representa halo ou CF3;
R3 representa H, metila ou etila;
R4 representa uma arila, heterociclo ou heterociclo benzofundido selecionado do grupo consistindo em fenila, tiofenila, imidazolila, pirrazolila, tiazolila, isotiazolila, oxazolila, isoxazolila, triazolila, tiadiazolila, oxadiazolila, tetrazolila, piridila, piridinila, pirimidila, pirazinila, piridiazinila, triazinila, tiazolidinila, isoxazolidinila, pirazolidinila, pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, morfolinila, piranila, tiomorfolinila, benzoxazolila, benzoimidazolila, benzofuranila, benzotiofenila, benzotiazolila, benzoisotiazolila, azaindolila e indolila, benzoimidazolonila ou benzo[l,3]dioxolila, cada um opcionalmente substituído com um substituinte selecionado do grupo consistindo em halo, metila, etila, metóxi, CHF2, CF3, OCF3, SMe, SO2Me, amino, NHMe, N(Me)2, NHCOMe e NHSO2Me; R4a representa hidrogênio ou metila;
R5 representa H, OH5 CH2OH ou metila; e
R6 representa H, OH ou metila, contanto que, quando R5 e R6 representarem, cada um, OH, eles não estejam ligados ao mesmo átomo de carbono,
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Além disso ainda, a presente invenção fornece um composto de Fórmula I, em que Rj representa CN; R2 representa Cl ou CF3; R3 representa H ou metila, R4 representa fenila, piridinila, pirimidinila ou benzo[l,3]dioxolila cada um opcionalmente substituído com um substituinte selecionado do grupo consistindo em flúor, cloro, metila, metóxi, CHF2? CF3, OCF3, SMe, SO2Me, amino, NHCOMe e NHSO2Me; R4a representa H ou metila; R5 representa H, OH ou metila; e R6 representa H ou metila, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Como um aspecto mais particular, a presente invenção fornece um composto de Fórmula I, em que Rl representa CN; R2 representa Cl; R3 representa H ou metila; R4 representa um grupo da fórmula: R4a representa H ou metila; R5 representa H ou metila; e R6 representa H ou metila, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Além disso, entender-se-á que um aspecto mais particular da presente invenção é fornecido por aqueles compostos de Fórmula I aqui exemplificados.
Todos os compostos da presente invenção podem ser quimicamente preparados, por exemplo, pelas seguintes vias sintéticas apresentadas nos Esquemas e/ou nas Preparações e Exemplos abaixo. No entanto, o seguinte exame não intenta limitar o escopo da presente invenção, sob qualquer hipótese. Por exemplo, as etapas sintéticas específicas para cada uma das vias descritas podem ser combinadas de diferentes maneiras, ou em combinação com as etapas de diferentes esquemas, para preparar compostos adicionais de Fórmula I.
Todos os substituintes, a menos que de outra forma indicado, são como anteriormente definidos. Os reagentes e os materiais de partida acham-se facilmente disponíveis para uma pessoa de experiência normal na técnica. Por exemplo, certas 2-arila ou pirrolidinas 2-heterocíclicas, tais como as 4,4-dimetil-2-fenil-pirrolidina, 2-(4-clorofenil)-pirrolidina e 3-(2- pirrolidinil)piridina acham-se comercialmente disponíveis ou têm sido descritas na literatura. Além disso, os procedimentos para produzir intermediários ou exemplos são fornecidos em Giovannini, A., Savoia, D., Umani-Ronchi, A. J. Org Chem. (1989), 54, 228-234; Rho, T., Abuh, Y. F. Synth. Commun. (1994), 24, 253-256; Elslager, E. F., Johnson, J. L., Werbel, L. M. J. Med. Chem. (1981), 24, 140-145; Anderson, A. G., Willis, Μ. T. J. Org Chem. (1967), 32, 3241-3243.
Outros reagentes necessários e materiais de partida podem ser produzidos por procedimentos que são selecionados das técnicas padrão da química orgânica e heterocíclica, técnicas que são análogas às sínteses de compostos semelhantes estruturalmente conhecidos, e os procedimentos descritos nos Exemplos abaixo, incluindo quaisquer novos procedimentos. Reconhecer-se-á que, além dos métodos descritos neste relatório, a literatura contém variações destes métodos ou métodos alternados. Por exemplo, 5-aril- 3,4-diidro-2H-pirróis podem ser obtidos com o uso de procedimentos tais como aqueles descritos por: Dekimpe, N., Tehrani, Κ. A., Stevens, C., Decooman, P. Tetrahedron (1997), 53, 3693; Coindet, C, Comei, A., Kirsch, G. Tetrahedron Lett. (2001), 42, 6101; Keppens, M., De Kimpe, N., Fonck, G. Synth. Comm. (1996), 26, 3097; Fry, D. F., Fowler, C. B., Dieter, R. K. Synlett (outubro de 1994), 836. Esquema I
<formula>formula see original document page 40</formula>
No Esquema I, Etapa A, um derivado de benzeno substituído de fórmula (1), em que R=H (por exemplo uma benzonitrila substituída quando R1 = CN), é transformada em um derivado de 3-alquilbenzeno de fórmula Ia em que R3 = alquila (por exemplo uma 3-alquilbenzonitrila). O composto de fórmula (1) é tratado com diisopropilamida lítica em uma temperatura de -100 a -60°C, por cerca de 1 a 6 horas, em um solvente inerte tal como o tetraidrofurano. E reconhecido por uma pessoa versada na técnica que a diisopropilamida lítica pode ser obtida comercialmente, ou, de preferência, pode ser gerada in situ com o uso do w-butil lítio e diisopropilamida em cerca de -5 a 0°C por 1 a 3 horas, em um solvente inerte tal como o tetraidrofurano. A diisopropilamida lítica preparada é então canulada em uma solução do composto de fórmula (1) em uma temperatura de cerca de -100 a -IQ0C e mantida por cerca de 2 a 6 horas antes da adição de um haleto de alquila, tal como o iodometano. Através de um período de cerca de 10 a 15 horas, a reação é deixada aquecer lentamente até cerca de -5 a 5°C e depois extinta com cloreto de amônio e isolada com o uso de técnicas extrativas comuns. O produto pode então ser purificado com o uso de técnicas padrão tais como a cromatografia em gel de sílica. Esquema II
(<formula>formula see original document page 41</formula>
No Esquema II, Etapa A, um complexo orgânico de Grignard ou de lítio de fórmula (2), em que R4 é uma arila opcionalmente substituída ou anel heterocíclico, é reagido com uma pirrolidinona opcionalmente substituída de fórmula (3) para se obter uma amina 4-oxo-butila protegida de fórmula (4). E reconhecido por uma pessoa versada na técnica que o grupo de proteção de fórmula (3) pode ser uma variedade de grupos de proteção tais como o carbamato de benzila (cbz), o carbamato de alila, ou o carbamato de fórobutila (boc) com o carbamato de ferc-butila sendo o grupo de proteção preferido. Os reagentes de arila ou de Grignard heterocíclico de fórmula (2) acham-se comercialmente disponíveis, porém é reconhecido por uma pessoa habilitada na técnica que os reagentes de Grignard podem ser formados da arila ou do haleto heterocíclico com o uso de técnicas padrão. Além disso, um complexo de arila ou de metal heterocíclico apropriado pode ser formado da arila ou do haleto heterocíclico correspondente e um reagente de alquil lítio, tal como o n-butil lítio, em uma temperatura de cerca de -IOO0C em um solvente inerte, tal como o tetraidrofurano, como descrito por Rho, T., Abuh, Y. F., Syn. Comm., (1994), 24, 253-256. Ele é então tratado in situ com uma pirrolidinona de fórmula (3), que é pré-esfriada a uma temperatura de cerca de -100 a -70°C, por cerca de 30 minutos a 1 hora, e depois extinto com uma solução de cloreto de hidrogênio em um solvente inerte, tal como o éter dietílico. De uma forma semelhante, o reagente de Grignard de fórmula (2) é adicionado a uma pirrolidinona de fórmula (3) em um solvente inerte tal como o éter dietílico ou, preferivelmente, tetraidrofurano, em uma temperatura de cerca de -70°C a -3 0°C. A reação é deixada aquecer-se até cerca de 0°C por cerca de 30 minutos a 6 horas, e depois extinta com ácido clorídrico. O produto é isolado com o uso de técnicas extrativas comuns e pode ser purificado com o uso de técnicas padrão, tais como a cromatografia em gel de sílica.
No Esquema II, Etapa B, uma amina 4-oxo-butila protegida de fórmula (4) é desprotegida e ciclizada para dar um diidropirrol de fórmula (5). O grupo de proteção amina de fórmula (4) pode ser removido com o uso de uma variedade de métodos, dependendo da natureza do grupo de proteção particular, com o uso de meios que são comuns àqueles habilitados na técnica. Métodos para remoção dos grupos de proteção amina podem ser encontrados em Green, T. W., Wuts, P. G. M., iiProtective Groups in Organic Synthesis", John Wiley & Sons, Inc. (1991), 315-348. Como observado acima, o grupo de proteção preferido é o carbamato de terc-butila (boc). Com um tal grupo de proteção boc, o composto de fórmula (4) pode ser desprotegido sob condições ácidas tal como com o ácido trifluoroacético, cloreto de hidrogênio 4N/dioxano, ou H2SO4 a 10% em dioxano. O método preferido usa de 10 a 30 equivalentes de ácido trifluoroacético, ou puro ou com uma pequena quantidade de diclorometano, em uma temperatura de cerca de O0C por cerca de 1 a 16 horas. Após a desproteção, a amina resultante cicliza in situ para dar um diidropirrol de fórmula (5). O produto é isolado pelo ajuste da mistura de reação a um pH básico e extração com um solvente orgânico inerte, e depois pode ser purificado com o uso de técnicas padrão tais como a cromatografia em gel de sílica.
No Esquema II, Etapa C, um diidropirrol de fórmula (5) é reduzido a uma pirrolidina de fórmula (6) (em que R4a é hidrogênio). Será reconhecido por uma pessoa de habilidade normal na técnica, que uma enamina tal como aquela encontrada na fórmula (5) pode ser reduzida usando- se uma variedade de métodos. Por exemplo, a redução pode ser realizada por hidrogenação através de Pd em carbono, boroidreto de sódio, cianoboroidreto de sódio, ou outros hidretos de metal, tais como o hidreto aluminado de lítio ou o hidreto de diisobutilalumínio. O método preferido usa de 1 a 5 equivalentes de cianoboroidreto de sódio com a 1 5 equivalentes de ácido acético em um solvente prótico tal como etanol. A reação é mantida em cerca de O a 60°C por cerca de 1 a 48 horas. O produto é isolado pela adição de uma base inorgânica aquosa, e extração com um solvente inerte. O produto pode então ser purificado com o uso de técnicas padrão tais como a cromatografia em gel de sílica e técnicas extrativas de ácido/base comuns a uma pessoa habilitada na técnica.
No Esquema II, Etapa D, um diidropirrol de fórmula (5) é tratado com um reagente de alquil lítio para prover uma pirrolidina de fórmula (6) (em que R4a representa uma alquila, tal como metila ou etila). Por exemplo, um diidropirrol de fórmula (5) é tratado em cerca de -80 a -60°C em um solvente inerte, tal como o tetraidrofurano, com um ácido de Lewis, tal como o eterato dietílico de trifluoreto de boro por um período de cerca de 15 a 60 minutos. Um reagente alquílico de Grignard ou alquil lítio é adicionado, com o metil lítio sendo preferido. A temperatura é mantida em cerca de -80 a -60°C por 1 a 3 horas e depois deixada aquecer até temperatura ambiente durante 1 a 24 horas. O produto pode ser isolado por técnicas extrativas comuns conhecidas de uma pessoa habilidade na técnica, tais como a extinção com solução de cloreto de amônio, tratamento com uma base inorgânica aquosa, tal como o hidróxido de sódio, seguidos pela extração com um solvente inerte. O produto pode então ser purificado por técnicas padrão tais como a cromatografia em gel de sílica.
No Esquema Π, Etapa E, uma 4-fluorobenzonitrila opcionalmente substituída de fórmula (1) ou (la), é deslocada com uma pirrolidina de fórmula (6) para dar uma N-aril pirrolidina de fórmula (7). Os métodos para realizar uma substituição nucleofílica aromática são bem conhecidos daqueles habilitados na técnica, ou o leitor pode consultar o texto de R. C. Larock em iiComprehensive Organic Transformations", YCH Publishers, 1989, pp. 397-398. O método preferido é misturar a benzonitrila de fórmula (1) ou (la), e a pirrolidina de fórmula (6), pura com uma base orgânica, tal como a N-metilmorfolina ou a diisopropiletilamina em uma temperatura de cerca de 100 a 180°C. A temperatura preferida é de cerca de 150°C por cerca de 4 a 48 horas. O produto é isolado diretamente por cromatografia em gel de sílica. Esquema IIA
<formula>formula see original document page 44</formula> O Esquema IIa apresenta a metodologia sintética em que a substituição adicional no anel pirrolidina, grupos R5 e R65 pode ser introduzida mais cedo na seqüência. Será reconhecido por uma pessoa habilitada na técnica que várias pirrolidinonas substituídas de fórmula (3 a) podem ser obtidas por vários métodos, como descrito na literatura. O pirrolidina de fórmula (6a) é preparada com o uso das Etapas A, B e C essencialmente como descrito anteriormente quanto ao Esquema II. O composto da estrutura (6a) é então tratado com um composto de fórmula 1 ou la na Etapa E (também como descrito no Esquema II) para produzir o composto da estrutura (7a). Será reconhecido por uma pessoa habilitada na técnica, que várias combinações de grupos de proteção e estratégias podem ser utilizadas para acomodar R5 e R6 de modo a se obter os produtos de fórmula (7a). Esquema III No Esquema III, Etapa A, o ácido nicotínico é transformado em uma amida de Weinreb, a piridina amida de fórmula (8). O ácido nicotínico é ativado com o uso de HOBT e EDCI e tratado com cloridreto de Ν,Ο-dimetilidroxilamina na presença de trietilamina. A reação é realizada em um solvente inerte, tal como a acetonitrila, por 1 a 12 horas na temperatura ambiente. O produto é isolado com o uso de práticas extrativas conhecidas na técnica.
No Esquema III, Etapa B, a piridina amida de fórmula 9 é convertida na butenona de fórmula (10) com o uso de brometo de magnésio 2- metil propenílico. A reação é realizada em um solvente inerte, tal como o THF, em uma temperatura de -90 a -50°C, e deixada aquecer até temperatura ambiente após uma hora. Após 2 a 12 h, a reação é extinta com solução de cloreto de amônio e extraída com um solvente orgânico, tal como o acetato de etila.
No Esquema III, Etapa C, a butanona de fórmula (10) é convertida na nitro butanona de fórmula (11) pela adição de Michael de nitro metano na presença de DBU. Após um período de 30 min a 8 h, o produto é isolado usando-se um solvente orgânico, tal como o éter dietílico com técnicas de extração de ácido/base conhecidas daqueles habilitados na técnica.
No Esquema III, Etapa D, a cetona de fórmula (11) é reduzida ao álcool de fórmula (12) com o uso de boroidreto de sódio em metanol na temperatura ambiente por 1 a 8 horas. Isto é seguido, na Etapa E, pela redução do grupo nitro no amino pentanol de fórmula (13). A reação é realizada em um solvente adequado, tal como etanol, na presença de um catalisador de metal, tal como a platina sulfetada em carbono (Pt-C(S)) na temperatura ambiente sob uma atmosfera de hidrogênio (5-8 atm) por 12 a 48 h.
No Esquema III, Etapa F, a amina de fórmula (13) reage com um fluoreto de arila em uma reação de substituição aromática nucleofílica para prover uma butilamino benzonitrila de fórmula (14). A amina e o fluoreto de arila são combinados em um solvente inerte tal como DMF ou 1- metil-2-pirrolidinona (NMP), com o NMP sendo preferido, e aquecidos em um reator de microondas por 1 a 12 h em uma temperatura de 100 a 140°C. O produto é isolado e purificado usando-se uma resina de troca de íons.
No Esquema III, Etapa E, a butilamino benzonitrila de fórmula (14) é ciclizada à pirrolidina de fórmula (15). O tosilato do álcool é formado in situ e usado para alquilar a amina. A reação é realizada com o uso de cloreto de tosila em piridina e aquecida em uma temperatura de 90 a IlO0C por um período de 12 a 72 horas. A piridina é removida in vácuo e o produto é isolado por técnicas extrativas usando um solvente orgânico apropriado. O produto é purificado com o uso de práticas cromatográficas conhecidas na técnica, tais como a cromatografia em gel de sílica e HPLC. Determinação da atividade biológica
Para demonstrar que os compostos da presente invenção têm afinidade quanto ao receptor androgênio, e assim têm a capacidade de modular a atividade do receptor androgênio, os ensaios de ligação do receptor do hormônio nuclear são primeiro realizados. Todos os ligandos, radioligandos, solventes e reagentes empregados nos ensaios de ligação são facilmente disponíveis de fontes comerciais, ou podem ser facilmente sintetizados pelo técnico normalmente habilitado. Ensaio de Ligação do Receptor Nuclear do Hormônio Esteróide:
Lisados celulares de 293 células sobrexpressando GR (receptor glicocorticóide), AR (receptor androgênio), MR (receptor mineralo- corticóide) ou PR (receptor de progesterona) humanos são usados para os ensaios de ligação de competição para determinar os valores de Ki para os compostos de teste. Resumidamente, os ensaios de ligação de competição são desenvolvidos em um tampão contendo Hepes 20 mM, pH 7,6, EDTA 0,2 mM, NaCl 75 mM, MgCl2 1,5 mM, 20% de glicerol, molibdato de sódio 20 mM, DTT 0,2 mM, 20 ug/ml de aprotinina e 20 ug/ml de leupeptina, usando ou H-dexametansona 0,3 ηΜ para ligação de GR, H-metiltrienolona 0,36 nM para ligação de AR, H-aldoesterona 0,25 nM para ligação de MR, ou H- metiltrienolona 0,29 nM para ligação de PR, e ou 20 ug de lisado de 293-GR, 22 ug de lisado de 293-AR, 20 ug de lisado de 293-MR ou 40 ug de lisado de 293-PR por reservatório. Os compostos de competição são adicionados em várias concentrações variando de cerca de 0,01 nM a 10 μΜ. A ligação não específica é determinada na presença de dexametasona 500 nM para ligação de GR, aldoesterona 500 nM para ligação de MR, ou metiltrienolona 500 nM para ligação de AR e PR. A reação de ligação (140 μΐ) é incubada durante a noite em 4°C, depois 60 μΐ de tampão frio de carvão vegetal-dextrano (contendo por 50 ml de tampão de ensaio, 0,75 g de carvão vegetal e 0,25 g de dextrano) são adicionados a cada reação. As placas são misturadas por 8 minutos em um agitador orbital a 4°C. As placas são então centrifugadas em 3,000 rpm a 4°C por 10 minutos. Uma alíquota de 120 μΐ da mistura é transferida para outra placa de 96 reservatórios e 175 μΐ de fluido de cintilação Wallac Optiphase "Hisafe 3" são adicionados a cada reservatório. As placas são seladas e sacudidas vigorosamente em um misturador orbital. Após uma incubação de 2 h, as placas são lidas em um contador Wallac Microbeta. Os dados são usados para calcular uma IC5o e o% de Inibição em 10 μΜ. O Kd para a H-dexametasona para ligação de GR, H-metiltrienolona para ligação de AR, H-aldoesterona para ligação de MR, ou H- metiltrienolona para ligação de PR, é determinado por ligação de saturação. Os valores de IC50 para os compostos de teste são convertidos no Ki com o uso da equação de Cheng-Prusoff e o Kd é determinado pelo ensaio de ligação de saturação.
Os protocolos do ensaio de ligação para os receptores nucleares do hormônio esteróide semelhantes àqueles descritos acima, podem ser facilmente planejados pelo técnico normalmente habilitado. Os compostos representativos da presente invenção têm um Ki no ensaio de ligação de AR < 5 μΜ. Mais particularmente, os compostos exemplificados da presente invenção têm um Ki no ensaio de ligação de AR < 1 μΜ. Ainda mais particularmente, os compostos exemplificados da presente invenção têm um Ki no ensaio de ligação de AR < 500 nM. Mais particular ainda, os compostos exemplificados da presente invenção têm um Ki no ensaio de ligação de AR < 100 nM. A Tabela I (ver abaixo) fornece dados de ligação de AR para uma amostra representativa dos compostos exemplificados da presente invenção. Além disso, os compostos particularmente preferidos da presente invenção seletivamente se ligam ao receptor androgênio com maior afinidade em relação a outros receptores de hormônios esteróides (MR, GR e PR).
Para demonstrar a capacidade dos compostos da presente invenção para modularem a atividade do receptor androgênio (isto é, ou agonizar, parcialmente agonizar, parcialmente antagonizar ou antagonizar), são realizados bioensaios que detectam a modulação da expressão dos genes alvos nas células transientemente transfectadas com uma proteína do receptor nuclear e uma construção de gene repórter do elemento de resposta hormonal. Os solventes, reagentes e ligandos empregados no ensaio funcional são facilmente disponíveis de fontes comerciais, ou podem ser sintetizados por uma pessoa de experiência normal na técnica.
Ensaio Funcional da Modulação do Receptor Nuclear de Hormônios Esteróides
Células hEK293 de rins embriônicos humanos são co- transfectadas com o uso de FuGENE®. Resumidamente, o plasmídeo repórter contendo duas cópias de probasin ARE (elemento de resposta androgênica 5 GGTTCTTGGAGTACT3') (SEQ ID NO: 1) e promotor TK a montante do cDNA repórter de luciferase, é transfectado com um plasmídeo constitutivamente expressando o receptor androgênio (AR) humano usando o promotor de CMV viral. O plasmídeo repórter contendo duas cópias de GRE (elemento de resposta glicocorticóide 5TGTACAGGATGTTCT3) (SEQ ID NO: 2) e promotor TK a montante do cDNA repórter da luciferase, é transfectado com um plasmídeo constitutivamente expressando o repórter androgênio (AR) humano usando o promotor de CMV viral. As células são transfectadas em frascos Tl 50 cm em meio de DMEM com 4% ou 10% de Soro Bovino Fetal (FBS). Após uma incubação de 5 horas, as células transfectadas são tripsinizadas, plaqueadas em pratos de 96 reservatórios em meio DMEM contendo 10% de carvão vegetal-FBS extraído, incubado por 2 h e depois exposto a várias concentrações de compostos de teste variando de cerca de 0,01 nM a 10 μΜ. Após 48 horas de incubação com os compostos, as células foram lisadas e a atividade da luciferase foi determinada com o uso de técnicas padrão. Os dados foram ajustados a um ajuste de 4 parâmetros logísticos para determinar os valores de EC50. 0% de eficácia é determinado em relação ao estímulo máximo obtido com a metiltrienolona 10 nM.
Ensaios funcionais da modulação do receptor de hormônios nucleares, semelhantes àqueles descritos acima, podem ser facilmente planejados pelo técnico normalmente habilitado. A Tabela 1 (ver abaixo) fornece a EC50 média e o% dos dados de Eficácia em um ensaio repórter de AR/ARE C2C12 essencialmente como descrito acima quanto a uma amostra representativa dos compostos exemplificados da presente invenção. Modelo de Camundongos In vivo da Eficácia e da Seletividade:
Camundongos ICR machos (8 semanas de idade) são castrados de acordo com procedimentos aprovados (Taconic, NY) e deixados definhar por oito semanas. (Camundongos de operação fictícia de mesma idade são também preparados (camundongos de operação fictícia são animais que foram expostos aos mesmos procedimentos cirúrgicos dos animais castrados, com exceção de que seus testículos não foram removidos). Os animais são alojados em um ambiente de temperatura controlada (24°C) com um ciclo de inversão de luz/escuro de 12 horas (escuro de 10:00/22:00) e água e alimento ficam disponíveis ad libitum (à vontade). De modo a demonstrar a eficácia in vivo, os compostos da presente invenção são administrados diariamente por gavagem oral ou injeção subcutânea aos camundongos castrados de dezesseis semanas de idade (peso corporal de cerca de 48 a 50 g). Os compostos de teste são administrados aos animais com o uso de veículos convencionais. Por exemplo, para dosagem oral 1% de Carboximetilcelulose (CMC) sódica + 0,25% de Tween 80 em H2O estéril podem ser usados para a formulação oral e 6% de álcool etílico (EtOH) + 94% de ciclodextrano (CDX) podem ser usados para injeções subcutâneas. Os camundongos castrados tratados com Enantato de Testosterona (TE) (10 mg/kg/d) são usados como um controle positivo de tratamento, enquanto os camundongos castrados tratados apenas com o veículo, são usados como controle negativo de tratamento. Além disso, os camundongos de operação fictícia tratados com veículo apenas, são usados como controle quanto ao método cirúrgico.
Os animais de teste são dosados durante uma estrutura de tempo de duas semanas, oral ou subcutaneamente, com, por exemplo, 0,3, 1, 3, 10 ou 30 mg/kg/dia de um composto da presente invenção. Após o tratamento de duas semanas, como um indicador da atividade, o peso úmido do músculo Elevador do Anus no grupo de teste é determinado e comparado com o peso no grupo castrado de controle de apenas veículo. O percentual de eficácia é então calculado como segue: (Peso úmido no grupo de tratamento/Peso úmido no grupo de controle) χ 100
Como um indicador da atividade seletiva tecidual, o peso úmido da vesícula seminal dos animais de teste é de forma semelhante comparado com o peso das vesículas seminais do grupo castrado de apenas veículo. Além disso, uma comparação do peso úmido das glândulas prostáticas do grupo tratado com o medicamento, com o peso úmido das glândulas prostáticas removidas do grupo castrado de apenas veículo, pode também ser usada como um indicador da atividade seletiva do tecido. A Tabela II (ver abaixo) fornece o% dos dados de eficácia quanto a uma amostra selecionada dos compostos exemplificados da presente invenção em um modelo de animal essencialmente como descrito acima. Os modelos de animais da eficácia e da seletividade similar àqueles descritos acima, podem ser facilmente planejados e realizados pelo técnico normalmente habilitado; por exemplo, Eisenberg e Gilbert, J Pharmacol Exp Ther. 1950, 99(1), 38-44, fornecem um modelo de rato alternativo que pode ser empregado para mostrar a eficácia in vivo). Modelos in vivo dos distúrbios associados com a perda óssea
Para demonstrar que os compostos da presente invenção têm a capacidade de tratar de distúrbios associados com a perda óssea, tais como a osteoporose ou a osteopenia, modelos de animais bem conhecidos daqueles da técnica podem ser empregados. Exemplos de tais modelos são fornecidos em Y. L. Ma et al., Japanese Journal of Bone and Mineral Metabolism 23 (Supl.): 62-68 (2005); Y. L. Ma et al., Endocrinology 144: 2008-2015 (2003); e K. Hanada et al., Biol. Pharm. Buli. 26(11): 1563-1569 (2003). Como será observado por uma pessoa de experiência normal na técnica, os protocolos dos modelos de animais descritos nas referências acima podem ser facilmente adaptados para uso em combinação com os compostos e métodos da presente invenção.
As seguintes preparações e exemplos ainda ilustram a invenção e representam a síntese típica dos compostos de Fórmula I, incluindo quaisquer novos compostos, como descrito em geral acima. Os reagentes e os materiais de partida acham-se facilmente disponíveis, ou podem ser prontamente sintetizados, por uma pessoa de habilidade normal na técnica. Por exemplo, certas 2-arila ou pirrolidinas 2-heterocíclicas podem ser obtidas de fontes comerciais tais como Lancaster, Windham, NH., USA; Array Biopharma, Boulder, Colorado, USA; ou Beta Pharma, New Haven, CT, USA. Quando a síntese do composto não é explicitamente estabelecida, uma referência a um Exemplo anterior ou Esquema representativo descrevendo procedimentos para a síntese do composto, é fornecido. Deve ficar entendido que as Preparações e Exemplos são apresentados como ilustração e não como limitação, e que várias modificações podem ser feitas por uma pessoa de habilidade normal na técnica. Análise instrumental
As análises espectrais de massa são conduzidas em um dos seguintes: 1) ThermoFinnigen aQa usando a ionização de eletropulverização (ESI); 2) Espectrômetro de Massa API15OEX Applied Biosystems usando a ionização química atmosférica (APCI); 3) Micromass ZMD equipado com um autoamostrador Waters e usando a ionização de eletropulverização (ESI); ou 4) A análise de LCMS-APCI é realizada em uma LC/MSD Hewlett Packard usando uma coluna de 5,0 μιη (4,6 χ 150 mm) Agilent Eclipse Zorbax SDB- C8. A taxa de fluxo é de 0,5 ml/minuto. O sistema de eluição consiste em um tampão isocrático de metanol/acetato de amônio 10 mM a 80:20 (pH 5,5) por 10 minutos. Os espectros da ressonância magnética nuclear protônica (1H RMN) são coletados em um espectrômetro Bruker Avance 300 MHz ou em um Varian 400 MHz. Os valores do deslocamento químico são relatados em valores δ de partes por milhão (ppm), em relação a TMS como o padrão interno (bs, singleto amplo; s, singleto; d, dubleto; t, tripleto; q, quarteto). Os pontos de fusão são determinados em uma MelTemp [pi], modelo 1001, e não são corrigidos. Todos os produtos são uma mistura racêmica de estereoisômeros R e S, a menos que de outra forma indicado. PREPARAÇÕES E EXEMPLOS PREPARAÇÃO 1
2-cloro-4-fluoro-3-metil-benzonitrila
<formula>formula see original document page 53</formula> Esfriar uma solução de diisopropilamina (80,6 ml,. 0,575 mol) em THF (1 litro) a cerca de -5°C usando um banho de água gelada/MeOH. Adicionar lítio ra-butílico (2,5 M em hexanos, 212 ml, 0,530 mol) em gotas durante 1 hora através de uma bomba de seringa (4 ml/min) enquanto se mantém a temperatura de reação entre -5 e 0°C durante a adição. Agitar a solução de diisopropilamida lítica (LDA) por 1 hora a 0°C e depois transferi-la através de cânula, durante 1 hora, para uma solução a -78°C de 2-cloro-4-fluoro-benzonitrila (68,7 g, 0,442 mol) em THF (1 litro). Deixar a temperatura da mistura de reação aquecer até cerca de -650C durante a adição inicial da solução de LDA; entretanto, manter a temperatura interna abaixo de -70°C durante o remanescente da adição de LDA. Manter a temperatura da mistura de reação laranja avermelhada escura resultante abaixo dos -IQ0C por 5 h e acrescentar iodometano (251,2 g, 1,77 mol, ~3 ml/min) em uma velocidade tal que a temperatura de reação seja mantida abaixo dos -65°C durante a adição. Deixar que a mistura de reação aqueça lentamente durante a noite. Após agitação por 14 horas, a temperatura da mistura de reação fica em -5°C. Extinguir a reação com cloreto de amônio aquoso saturado (500 ml) e água (750 ml) e diluir com éter dietílico (cerca de 2 litros). Separar as camadas e extrair a camada aquosa com éter dietílico (cerca de 1 litro). Secar a camada orgânica combinada (cerca de 5,5 1) através de MgS04, filtrar e concentrar para produzir o composto do título bruto como um sólido oleoso marrom avermelhado (cerca de 86,7 g). Submeter o resíduo bruto (secar carregado sobre gel de sílica usando cloreto de metileno) à cromatografia cintilante [gel de sílica (10 χ 30 cm), gradiente de hexano/EtOAc em 99:1 a 93:7] para obter o composto do título (56,7 g, 76%) como um sólido branco, ponto de fusão 63 a 65°C. 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 7,54 (dd, J = 8,6, 5,6 Hz, 1H), 7,08 (dd, J = 8,6, 8,6 Hz, 1H), 2,36 (d, J= 2,4 Hz, 3H). PREPARAÇÃO 2
ÉSTER TERC-BUTÍLICO DE ÁCIDO Γ4-(3-METÓXI-FENIL V4-OXO- BUTILI-C ARBÂMICO
Adicionar brometo de 3-metoxifenilmagnésio (1,0 M em tetraidrofurano, 91,0 ml, 91,0 mmoles) em gotas a l-(terc-butoxicarbonil)-2- pirrolidinona (11,9 ml, 70,0 mmoles) em tetraidrofurano (230 ml) em -40°C. Após agitar em -40°C por uma hora, aquecer até 0°C por 2 h antes de extinguir com ácido clorídrico 2 M (70 ml). Diluir com cloreto de metileno (250 ml), separar as camadas, e extrair a camada aquosa com cloreto de metileno (2 χ 200 ml). Secar as camadas orgânicas combinadas através de sulfato de magnésio, filtrar e concentrar sob pressão reduzida para se obter o composto do título (23,20 g, > 100%). MS (APCI+): 194 [Ci6H23NO4 - C5H8O2 + H]+; 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 7,55-7,47 (m, 2H), 7,39-7,33 (m, 1H), 7,12-7,08 (m, 1H), 4,66 (bs, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,29-3,18 (m, 2H), 3,01 (t, J= 7,1 Hz, 2H), 1,93 (quinteto, J= 7,0 Hz, 2H), 1,42 (s, 9H). PREPARAÇÃO 3
ÉSTER r£RC-BUTÍLICO DE ÁCIDO r4-(3-METILSULFANIL-FENIL)-4- OXO-BUTIL1-C ARBÂMICO
Esfriar uma solução de 3-bromotioanisol (10,68 g, 52,6 mmoles) em tetraidrofurano (250 ml) a -78°C, e adicionar lítio «-butílico (2,5 M em hexano, 25,9 ml, 64,8 mmoles) durante 25 min. Agitar a reação em - 78°C por 1,25 h, depois lentamente adicionar a solução de 1 -{terc- butoxicarbonil)-2-pirrolidinona (7,50 g, 40,5 mmoles) em tetraidrofurano (100 ml). Agitar a reação por 2 h em -78°C, depois adicionar cloreto de amônio aquoso saturado (100 ml). Após aquecer até temperatura ambiente, adicionar água (200 ml), e extrair a reação com diclorometano (3 χ 300 ml). Combinar os extratos orgânicos e secar através de sulfato de magnésio, filtrar e evaporar sob pressão reduzida para produzir uma mistura bruta (14,91 g).
Purificar a mistura bruta por cromatografia cintilante (330 g coluna de gel de sílica RediSep, gradiente de 0:100 a 30:70 de acetato de etila:hexano) para prover o produto levemente impuro (10,34 g, 83%), que é usado sem
purificação adicional. MS (APCI+): 210 [Ci6H23NO3S - C5H8O2 + H]+; 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 7,81-7,82 (m, 1H), 7,67-7,71 (m, 1H), 7,41-7,45 (m, 1H), 7,34-7,39 (m, 1H), 4,64 (br s, 1H), 3,17-3,26 (m, 2H), 3,00 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 2,52 (s, 3H), 1,93 (quinteto, J = 7,0 Hz, 2H), 1,42 (s, 9H). PREPARAÇÃO 4
ÉSTER TERC-BUTÍLICO DE ÁCIDO Í4-OXO-4-PIRIMIDIN-5-IL- BUTILVCARBÂMICO
<formula>formula see original document page 56</formula>
Esfriar uma solução de 5-bromopirimidina (7,63 g, 48,0 mmoles) em tetraidrofurano (375 ml) a -IOO0C, e adicionar lentamente lítio n- butílico (2,5 M em hexano, 17,8 ml, 44,5 mmoles), mantendo a temperatura abaixo de -90°C. Agitar a reação por 30 min em -100°C. Esfriar uma solução de l-(ferc-butoxicarbonil)-2-pirrolidinona (8,08 g, 43,6 mmoles) em tetraidrofurano (100 ml) s -78°C e adicionar à mistura de reação com uma cânula. Agitar a reação em -IOO0C por 30 min, depois adicionar uma solução a 2 M de cloreto de hidrogênio em éter dietílico (25 ml, 50 mmoles). Deixar a reação esquentar até temperatura ambiente e adicionar diclorometano (500 ml) e água (500 ml). Separar as camadas e extrair a camada aquosa com diclorometano (2 χ 250 ml). Combinar as porções orgânicas e lavar com salmoura (400 ml), secar através de sulfato de magnésio, filtrar e evaporar sob pressão reduzida para produzir uma mistura bruta (10,98 g). Purificar por cromatografia cintilante [duas colunas empilhadas de 120 g de gel de sílica RediSep, gradiente de 0:100 a 30:70 de (diclorometano:metanol:hidróxido de amônio concentrado): diclorometano] para prover uma mistura impura contendo o produto (5,35 g, -35%) que é usada sem purificação adicional. MS (APCI+): 148 [Ci3Hi9N3O3 - C5H8O2 - H2O +H]+; 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 9,36 (s, 1H), 9,22 (s, 2H), 4,63 (br s, 1H), 3,19-3,29 (m, 2H), 3,04 (t, J= 7,0 Hz, 2H), 1,97 (quinteto, J= 6,8 Hz, 2H), 1,41 (s, 9H).
Preparar os intermediários na tabela abaixo, Preparações 5 a 7, seguindo essencialmente os procedimentos descritos na Preparação 2.
<table>table see original document page 57</column></row><table>
PREPARAÇÃO 8
5-(3-METÓXI-FENIL)-3,4-DIIDRO-2H-PIRROL
<formula>formula see original document page 57</formula> Adicionar ácido trifluoroacético (49,8 ml, 670 mmoles) a éster ferc-butílico de ácido [4-(3-metóxi-fenil)-4-oxo-butil]-carbâmico (22,21 g, 67 mmoles) resfriamento de água gelada. Após agitação em 0°C por 3,5 h, ajustar a reação a pH 10 com hidróxido de sódio a 50%. Extrair a mistura de reação com éter (5 χ 100 ml), secar as camadas orgânicas combinadas através de sulfato de magnésio, filtrar e concentrar sob pressão reduzida para se obter o produto bruto (15,43 g). Purificar por cromatografia cintilante [silica gel, 330 g, gradiente de 0 a 30% de (cloreto de metileno/metanol/hidróxido de amônio concentrado a 90:10:1) em cloreto de metileno] para se obter o composto do título (10,76 g, 88% por duas etapas). MS (APCI+): 176 [CiiHi3NO + H]+; 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 7,46-7,45 (m, 1H), 7,37-7,27 (m, 2H), 6,99-6,95 (m, 1H), 4,09-4,03 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 2,96-2,89 (m, 2H), 2,08-1,97 (m, 2H).
Preparar os intermediários na tabela abaixo, Preparações 9 a 13, seguindo essencialmente os procedimentos descritos na Preparação 8.
<table>table see original document page 58</column></row><table> PREPARAÇÃO 14
2-(3 -METÓXI-FENIL VPIRROLIDINA
A uma solução de 5-(3-metóxi-fenil)-3,4-diidro-2//-pirrol (10,73 g, 61,2 mmoles) em etanol (306 ml) em 0°C, adicionar cianoboroidreto de sódio (5,77 g, 91,9 mmoles), seguido por ácido acético (5,26 ml, 91,9 mmoles). Após agitação em 0°C por 30 min, aquecer até temperatura ambiente. Após 16 horas a reação se acha aproximadamente 50% completa. Adicionar mais cianoboroidreto de sódio (5,77 g, 91,9 mmoles) e ácido acético (5,26 ml, 91,9 mmoles) e agitar por um adicional de 5 horas. Adicionar bicarbonato de sódio aquoso saturado (500 ml), extrair com cloreto de metileno (3 X 500 ml), secar as camadas orgânicas combinadas através de sulfato de magnésio, filtrar e concentrar sob pressão reduzida para se obter uma mistura bruta (11,50 g). Purificar o material por cromatografia cintilante [gel de sílica, 330 g, gradiente de 0 a 100% de (cloreto de metileno/metanol/hidróxido de amônio concentrado a 90:10:1) em cloreto de metileno] para se obter 7,06 g. Dissolver este material bruto em acetato de etila (300 ml) e extrair com ácido clorídrico 2 M (2 χ 150 ml). Separar as camadas, e ajustar a camada aquosa a pH 13 com hidróxido de sódio aquoso, depois extrair com acetato de etila por múltiplas vezes. Secar as camadas orgânicas combinadas através de sulfato de magnésio, filtrar e concentrar sob pressão reduzida para se obter 6,03 g. Dissolver em cloreto de metileno (400 ml) e extrair com ácido clorídrico 2 M (3 χ 100 ml). Ajustar as camadas aquosas combinadas a pH 13, depois extrair com cloreto de metileno (3 χ 150 ml). Separar as camadas, e secar as camadas orgânicas combinadas através de sulfato de magnésio, filtrar e concentrar sob pressão reduzida para se obter o composto do título (4,12 g, 38%). MS (ESI+): 178 [CiiH15NO + H]+; 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 7,26-7,20 (m, 1Η), 6,95-6,93 (m, 2Η), 6,79-6,75 (m, 1Η), 3,80 (s, 3Η), 4,09 (t, J = 7,7 Hz, 1Η), 3,24-3,16 (m, 1Η), 3,04-2,96 (m, 1Η), 2,19 (s, 1Η), 2,23-2,12 (m, 1Η), 1,98-1,76 (m, 2Η), 1,72-1,60 (m, 1Η).
Preparar os intermediários na tabela abaixo, Preparações 15a 19, seguindo essencialmente os procedimentos descritos na Preparação 14.
<table>table see original document page 60</column></row><table>
PREPARAÇÃO 20
2-('3-METÓXI-FENIL)-2-METIL-PIRROLIDINA Adicionar eterato de dietila de trifluoreto de boro (1,34 g, 9,42 mmoles) em gotas durante 5 minutos a uma solução a -78°C de 5-(3- metóxi-fenil)3,4-diidro-2H-pirrol (1,50 g, 8,56 mmoles) em tetraidrofurano (60 ml). Após agitação por 45 min, adicionar lítio metílico (1,6 M em éter dietílico, 10,70 ml, 17,10 mmoles) em gotas durante 10 min. Após agitar a mistura de reação amarela brilhosa por 2,5 h, aquecer a mistura de reação lentamente a 0°C. Após 1,5 h substituir o banho gelado de gelo seco/acetona por um banho de gelo. Após 15 min, extinguir a reação com o uso de água (50 ml) e cloreto de amônio aquoso saturado (50 ml) e ajustar o pH a cerca de 11 a 12 com o uso de hidróxido de sódio 2 M aquoso. Extrair a camada aquosa com cloreto de metileno/clorofórmio a 9:1 (3 χ 200 ml) e secar as camadas orgânicas combinadas através de sulfato de magnésio, filtrar e concentrar sob pressão reduzida para se obter um óleo cor de laranja. Redissolver o óleo bruto em cloreto de metileno (200 ml) e adicionar ácido clorídrico 2 M aquoso (200 ml). Separar as camadas e extrair a camada aquosa com cloreto de metileno adicional (100 ml) e descartar as camadas orgânicas combinadas. Ajustar a camada aquosa resultante a um pH de 14 com o uso de hidróxido de sódio 2 M aquoso (cerca de 250 ml), extrair com cloreto de metileno/clorofórmio 1:1 (2 χ 250 ml), secar as camadas orgânicas combinadas através de sulfato de magnésio, filtrar e concentrar sob pressão reduzida para se obter um óleo cor de laranja (1,30 g). Purificar o óleo por cromatografia cintilante eluindo com um gradiente de cloreto de metileno/cloreto de metileno/metanol/hidróxido de amônio concentrado 90:10:1 (4:1 a 1:1) para se obter o composto do título (650 mg, 40%) como um óleo amarelo claro. MS (APCI+): 192 [Ci2H17NO + H]+; 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 7,24 (m simétrico, 1H), 7,09-7,03 (m, 2H), 6,75 (ddd, J = 8,1, 2,6, 0,9 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,16-2,94 (m simétrico, 2H), 2,14-2,01 (m, 1H), 1,94-1,67 (m, 4H), 1,42 (s, 3H). PREPARAÇÃO 21
<formula>formula see original document page 62</formula>
A uma solução a -78°C de 5-benzo[l,3]dioxol-5-il-3,4- diidro-2//-pirrol (1,67 g, 8,83 mmoles) em THF (60 ml), adicionar eterato de dietila de trifluoreto de boro (1,22 ml, 9,71 mmoles) em gotas durante 5 minutos. Agitar a mistura de reação turva resultante nesta temperatura por 40 min, e depois adicionar lítio metílico (1,6 M em éter dietílico, 27,5 ml, 44,1 mmoles) em gotas através de uma bomba de seringa (cerca de 1,1 ml/minuto) durante 20 min. Manter a temperatura de reação em -78°C por 2,5 h e depois aquecer até O0C durante 1,5 h. Extinguir a reação pela adição de água (50 ml) e cloreto de amônio aquoso saturado (50 ml), depois ajustar a mistura a um pH de cerca de 11 a 12 com o uso de NaOH 2 M aquoso, e extrair com cloreto de metileno/clorofórmio 9:1 (3 χ 330 ml). Secar a camada orgânica combinada (MgSO4), filtrar e concentrar sob pressão reduzida para se obter um óleo marrom bruto (-2,6 g). Submeter o resíduo bruto (seco carregado sobre gel de sílica usando CH2Cl2) a cromatografia cintilante (120 g de gel de sílica, gradiente de 80:20 a 50:50 de CH2C12/[90:10:1 CH2Cl2/MeOH/NH4OH]) para produzir o composto do título puro (910 mg, 50%, > 95% de pureza por 1H RMN) e o composto do título impuro (358 mg, 20%, -85% de pureza por 1H RMN) como óleos marrons claros. MS (ESI+): 206 (M+l)+; 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 7,01 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,93 (dd, J = 8,1, 1,8 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,92 (s, 2H), 3,12-3,05 (m, 1H), 3,00-2,92 (m, 1H), 2,06-2,00 (m, 1H), 1,88-1,69 (m, 4H), 1,40 (s, 3H). EXEMPLO 1
2-CLORO-3 -METIL-4-(2-FENIL-PIRROLIDIN-1 -ILVBENZONITRIL A
<formula>formula see original document page 63</formula>
Aquecer 2-cloro-4-fluoro-3-metil-benzonitrila (144 mg, 0,85 mmol) e 2-fenil-pirrolidina (0,15 g, 1,02 mmol, 1,20 equivalente) em N-metilmorfolina (0,11 ml, 1,02 mmol, 1,20 equivalente) em 150°C durante a noite. Deixar a mistura de reação esfriar até temperatura ambiente, diluir com diclorometano (1 ml), carregar sobre silica, e purificar por cromatografia (12 g de gel de sílica, 0 a 100% de acetato de etila/hexano durante 20 minutos) para se obter 150 mg de um resíduo oleoso. Recristalizar do acetato de etila/hexano para se obter o composto do título (92 mg, 37%). LCMS (APCI+): 297,0 (M+l)+; 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 7,25 (s, 2H), 7,19 (m, 2H), 6,65 (d, 1H), 4,70 (m, 1H), 4,06 (m, 1H), 3,18 (m, 1H), 2,44 (m, 1H), 2,43 (s, 3H), 2,12 (m, 1H), 1,94 (m, 2H).
Preparar os Exemplos 2 a 20, na tabela abaixo, seguindo essencialmente os procedimentos descritos no Exemplo 1 acima. Usar a pirrolidina apropriada como indicado e 2-cloro~4-fluoro-3-metil-benzonitrila (Preparação 1), 2-cloro-4-fluorobenzonitrila, ou 4-fluoro-2- (trifluorometil)benzonitrila._
Ex. Fonte de 2-aril ou 2- pirrolidina heterocíclica Estrutura do produto Dados físicos 2 Elslager, E., F., Johnson, J., L, Werbel, L., M., J., Méd, Chem,. (1981), 24(2), 140-5, N LCMS (APCI+): 331,0 (M+l)+; 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 7,18-7,22 (m, 5H), 6,63 (d, 1H), 4,68 (m, 1H), 4,06 (m, 1H), 3,18 (m, 1H), 2,46 (m, 1H), 2,42 (s, 3H), 2,12 (m, 1H), 1,94 (m, 2H), <table>table see original document page 64</column></row><table> <formula>formula see original document page 65</formula> <formula>formula see original document page 66</formula>
EXEMPLO 21
2-CLORO-4-r2-Q-METANOSSULFONIL-FENIL)-PIRROLIDIN-1-IL1-3- METIL-BENZONITRILA
<formula>formula see original document page 66</formula>
A uma solução de 2-cloro-3-metil-4-[2-(4-metilsulfanil-fenil)- pirrolidin-l-il]-benzonitrila (167 mg, 0,49 mmol) em metanol (5 ml)/tetraidrofurano (5 ml) na temperatura ambiente, adicionar oxona (1,50 g, 2,44 mmoles, 5,00 equivalentes) em água (5 ml) e agitar a mistura de reação na temperatura ambiente durante a noite. Diluir a mistura com acetato de etila, lavar com água (2x), secar a fase orgânica através de sulfato de sódio anidro, filtrar e concentrar sob pressão reduzida para se obter um sólido amarelo (200 mg). Submeter a cromatografia cintilante (12 g de gel de sílica, gradiente de 0 a 100% de acetato de etila/hexano durante 20 minutos) para se obter o composto do título puro (119 mg, 65%). LCMS (APCI+): 375,0 (M+l)+; 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 7,84 (s, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,46 (t, 1H), 7,13-7,20 (d, 1H), 6,63 (d, 1H), 4,81 (m, 1H), 4,03 (m, 1H), 3,15 (m, 1H), 2,99 (s, 3H), 2,51 (m, 1H), 2,42 (s, 3H), 2,14 (m, 1H), 1,83-2,01 (m, 2H).
PREPARAÇÃO 22 1 -FENIL-HEXANO-1,4-DIOL
<formula>formula see original document page 67</formula>
Dissolver 5-fenil-diidro-furan-2-ona (10,38 g, 64 mmoles) em THF (200 ml) em um frasco seco que tenha sido purgado com nitrogênio. Esfriar o frasco a -78°C e adicionar hidreto de diisobutilalumínio (64 ml, 64 mmoles, 1,0 M em heptano, 1 eq.) lentamente. Após uma hora, adicionar brometo de etilmagnésio (64 ml, 192 mmoles, 1,0 M em THF) e agitar por 17 h enquanto se deixa a reação aquecer até temperatura ambiente. Esfriar a mistura de reação a 0°C e extinguir com HCl 1,0 N. Adicionar salmoura, e
extrair com Et2O. Separar e secar a porção orgânica através de Na2SO4, filtrar e concentrar. Purificar com o uso de cromatografia em gel de sílica, usando 20% de EtOAc/hexano para se obter 9,2 g (74%) do composto do título como um óleo incolor. MS (ESI-): 193 (M-I)". PREPARAÇÃO 23
ÉSTER 4-METANOSSULFONILÓXI-1 -FENIL-HEXÍLICO DE ÁCIDO METANOSSULFÔNICO
<formula>formula see original document page 68</formula>
Agitar cloreto de metanossulfonila (2,94 g, 25,7 mmoles) em diclorometano (40 ml) em um frasco que tenha sido purgado com nitrogênio. Esfriar a mistura a -20°C e adicionar l-fenil-hexano-l,4-diol (2,0 g, 10,3 mmoles) dissolvido em diclorometano (5 ml) e trietilamina (3,13 g, 30,9 mmoles). Após 2 h de agitação em -20°C, extinguir com solução aquosa saturada de NH4Cl e concentrar até um quarto do volume. Diluir com EtOAc e lavar com solução saturada de NaHCO3, água e salmoura. Secar a porção orgânica através de Na2SO4, filtrar e concentrar para se obter 3,0 g (83%) do composto do título. Usar sem nenhuma outra purificação. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 7,37-7,24 (m, 5H), 4,69-4,59 (m, 1H), 4,21-4,14 (m, 1H), 3,01 (s, 3H), 2,73 (s, 3H), 1,91-1,55 (m, 6H), 0,96-0,88 (m, 3H).
EXEMPLO 22
2-CLORO-4-(2-ETIL-5-FENIL-PIRROLIDIN-l-IL)-BENZONITRILA
<formula>formula see original document page 68</formula>
Dissolver o éster 4-metanossulfonilóxi-l-fenil-hexílico de ácido metanossulfônico (1,01 g, 2,88 mmoles) em tolueno (20 ml) em um tubo de reação. Acrescentar 4-amino-2-clorobenzonitrila (1,10 g, 7,2 mmoles), purgar com nitrogênio e tampar. Aquecer a reação em um banho de óleo a 120°C por 17 h. Esfriar, concentrar e purificar por cromatografia em gel de sílica usando 5 a 30% EtOAc/hexano para se obter 0,22 g (25% co composto do título como um óleo transparente. MS(ESI+): 311(M+1)+, 309(M-1)\
Separar os isômeros usando coluna de cromatografia quiral (Chiralpak AD-H5 4,6 χ 150 mm, 10/90 3A/C7 w/0,2% dimetiletilamina (eluente de DMEA) para se obter os 4 isômeros separados em 80 a 99% de EE).Exemplo 22a (Isômero 1): 98% EE, LCMS(APCI+): 100% @ 6,15 min, 311 (M+l)+.
Exemplo 22b (Isômero 2): 99% EE, LCMS(APCI+): 100% @ 6,16 min, 311 (M+l)+.
Exemplo 22c (Isômero 3): 95% EE, LCMS(APCI+): 100% @ 6,06 min, 311 (M+l)+.
Exemplo 22d (Isômero 4): 80% EE, LCMS(APCR): 100% @ 6,06 min, 311 (M+l)+.
PREPARAÇÃO 24
N-C4-BROMO-3-CLORO-2-METIL-FENIL)-ACET AMIDA
<formula>formula see original document page 69</formula>
Dissolver N-(3-cloro-2-metil-fenil)-acetamida (120,0 g, 0,653 mol) em ácido acético e esfriar a 0°C. Adicionar bromo (313,3 g, 1,96 mol) em gotas durante 30 min através de um funil de adição. Agitar por 17 h enquanto se deixa a reação aquecer até temperatura ambiente. Escoar a reação em 1 litro de gelo, e filtrar. Lavar o bolo de filtragem com 4 litros de água. O produto do título é isolado com 93,6% de rendimento (160,6 g) como um sólido branco. MS: MS (ESI-): 262 (M-I)". MS (ESI+): 263 (M+l)+. PREPARAÇÃO 25
4-AMINO-2-CLORO-3 -METIL-BENZONITRIL A
<formula>formula see original document page 69</formula> Dissolver N-(4-bromo-3-cloro-2-metil-fenil)-acetamida (10 g, 38 mmoles) em N-metilpirrolidinona (60 ml) e espargir com nitrogênio. Adicionar cianeto de cobre (10,2 g, 114 moles) e iodeto de cobre (21,8 g, 114 moles) e agitar sob nitrogênio em 13 0°C por 72 h. Esfriar a reação e adicionar etileno diamina (100 ml), junto com água (300 ml). Extrair a mistura de reação com EtOAc. Separar e secar a porção orgânica através de Na2SC>4, filtrar e concentrar. Dissolver o resíduo resultante em EtOH/HCl concentrado a 1:1. Agitar na temperatura de refluxo por 30 minutos, esfriar e concentrar até metade do volume. Adicionar água (500 ml) e filtrar. Lavar o bolo de filtragem com água e isolar 5,0 g (79%) do composto do título como um sólido branco. MS: MS (ESI-): 207 (M-I)-. MS (ESI+): 209 (M+l)+. EXEMPLO 23
2-CLORO-4-(2-ETIL-5-FENIL-PIRROLIDIN-1-IL V3-METIL- BENZONITRILA
<formula>formula see original document page 70</formula>
Dissolver o éster 4-metanossulfonilóxi-l-fenil-hexílico de ácido metanossulfônico (381 mg, 1,09 mmol) em tolueno (10 ml) em um tubo de reação. Adicionar 4-amino-2-cloro-3-metilbenzonitrila (363 mg, 2,18 mmoles), purgar com nitrogênio e tampar. Aquecer a reação em um banho de óleo a 120°C por 17 h. Esfriar, concentrar e purificar por cromatografia em gel de sílica usando 5 a 30% de EtOAc/hexano para se obter 7 mg (1%) do composto do título (uma mistura de 4 isômeros) como um óleo transparente. MS (ESI+): 325 (M+l)+. ANÁLISE INSTRUMENTAL
Para as Preparações 26 a 34 e os Exemplos 24 a 31 abaixo, os seguintes procedimentos analíticos são empregados. A análise espectrométrica de massa é realizada em um sistema de cromatografia líquida Agilent 1100 ligado a um Detector Seletivo de Massa (MSD) Agilent G1946D com o uso de Ionização de Eletropulverização em Pressão Atmosférica (API-ES ou ESI). A Cromatografia Líquida emprega uma coluna LC de Fase Reversa de 100 mm χ 3 mm χ 5 mm Supelco Discovery e usa uma taxa de fluxo de eluente de 1,0 ml/min. Os eluentes são: Solvente (A) - 95% de Acetonitrila: 5% de Água - com 0,04% (v/v) de Acido Fórmico adicionado, ou Solvente (B) - 95% de Água: 5% de Acetonitrila - com 0,04% (v/v) Ácido Fórmico adicionado. Um gradiente de solvente é então empregado - 5% de solvente A a 95% de solvente A durante um período de 7 minutos. Os espectros da ressonância magnética nuclear protônica (1H RMN) são coletados em um espectrômetro Bruker DPX 300 MHz, Bruker DPX 400 MHz ou Bruker DRX 500 MHz. Todos os produtos são uma mistura racêmica de estereoisômeros R e S, a menos que de outra forma indicado.
PREPARAÇÃO 26 ÁCIDO_ 5 -(1,3 -BENZODIOXOL-5 -IL V3,3 -DIMETIL-5 - OXOPENTANÓICO
<formula>formula see original document page 71</formula>
Esfriar uma solução de anidrido 3,3-dimetilglutárico (5,16 g, 36,3 mmoles) em tetraidrofurano a cerca de O0C usando um banho de água gelada. Adicionar brometo de 3,4-(metilenóxi)fenilmagnésio (solução de IM em tetraidrofurano, 40 ml, 40,0 mmoles) rapidamente sob um fluxo de nitrogênio gasoso. Agitar por 30 min, depois deixar aquecer até a temperatura ambiente num período de 1 h. Extinguir com solução de cloreto de amônio saturada. Diluir com água e acetato de etila, separar a camada aquosa (pH = 8 a 9) e depois acidificar usando HCl IN (pH = 4 a 5). Extrair usando acetato de etila, secar com sulfato de magnésio, filtrar e concentrar para produzir o composto do título bruto como um óleo cor de laranja/amarelo (5,99 g). Submeter o resíduo bruto a cromatografia cintilante (colunas em gel de sílica RediSep (120 g), gradiente de 100:0 a 75:25 de ciclo-hexano/acetato de etila) para se obter 1,80 g (19%) do composto do título. 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 7,58-7,61 (m, 1H), 7,45 (s, 1H), 6,82-6,87 (m, 1H), 6,05 (s, 2H), 3,00 (s, 2H), 2,52 (s, 2H) e 1,15 (s, 6H). PREPARAÇÃO 27
5-ri,3-BENZODIOXOL-5-IL)-3,3-DIMETIL-3,4-DIIDRO-2H-PIRROL
<formula>formula see original document page 72</formula>
A uma solução de ácido 5-(l,3-benzodioxol-5-il)-3,3-dimetil- 5-oxopentanóico (444 mg, 1,68 mmol) e N,N-diisopropiletilamina (0,292 ml, 1,68 mmol) em clorofórmio, adicionar difenilfosforilazida (0,364 ml, 1,68 mmol). Agitar na temperatura ambiente por 2 dias, depois tratar com NaOH 2N. Após 1 h, diluir a reação com clorofórmio e água, depois separar a camada orgânica e secar com sulfato de magnésio, filtrar e concentrar sob pressão reduzida para se obter 132 mg (36%) do composto do título. MS: 218 [M+H]+; 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 7,40 (s, 1H), 7,20-7,24 (m, 1H), 6,78-6,81 (m, 1H), 6,00 (s, 2H), 3,75-3,74 (m, 2H), 2,72-2,71 (m, 2H) e 1,16 (s, 6H).
PREPARAÇÃO 28
2-q.3-BENZODIOXOL-5-IL)-4,4-DIMETILPIRROLIDINA
<formula>formula see original document page 72</formula>
A uma solução de 5-(l,3-benzodioxol-5-il)-3,3-dimetil-3,4- diidro-2H-pirrol (363 mg, 1,673 mmol) em acetonitrila (35 ml), adicionar triacetoxiboroidreto de sódio (390 mg, 1,84 mmol) e agitar na temperatura ambiente por dois dias. Depois adicionar mais triacetoxiboroidreto de sódio (390 mg, 1,84 mmol) e ácido acético e agitar por 3 h. Adicionar mais adicionar triacetoxiboroidreto de sódio (390 mg, 1,84 mmol). Após 0,5 h dissolver a reação pela adição de metanol e carregar em um SCX-2 de troca de íons (25 g), lavar com metanol e depois extrair com amônia em metanol. Concentrar sob pressão reduzida a solução básica, para produzir 289 mg (79%) do composto do título. MS: 220 [M+H]+; 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 6,90 (s, 1H), 6,72-6,75 (m, 1H), 6,72-6,75 (m, 1H), 5,91 (s, 2H), 4,20-4,25 (m, 1H), 2,68-2,72 (m, 1H), 2,75-2,79 (m, 1H), 1,72-1,98 (m, 2H), 1,45-1,53 (m, 1H), 1,10-1,18 (m, 6H). EXEMPLO 24
4-r2-rL3-BENZODIOXOL-5-IL)-4,4-DIMETILPIRROLIDIN-l-ILl-2- CLOROBENZONITRILA
<formula>formula see original document page 73</formula>
Combinar 2-(l,3-benzodioxol-5-il)-4,4-dimetilpirrolidina (338 mg, 1,54 mmol) com 2-cloro-4-fluorobenzonitrila (216 mg, 1,39 mmol) e N-metilmorfolina (0,169 ml, 1,54 mmol) e depois aquecer a 100 0C em um microondas por 1 h. Purificar por cromatografia cintilante (colunas de gel de sílica RediSep de 12 g, gradiente de 0:100 a 90:10 de [ciclo-hexano: etilacetato] depois repetir usando (colunas de gel de sílica RediSep de 12 g, gradiente de 0:100 a 97:3 de [ciclo-hexano: etilacetato] para prover 179 mg (36%) do composto do título. MS: 355 [M Cl35+H]+ e 377 [M Cl35+Na]+; 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 7,28-7,30 (m, 1H), 6,72-6,76 (m, 1H), 6,61-6,67 (m, 1H), 6,58 (s, 1H), 6,51 (s, 1H), 6,28- 6,31 (m, 1H), 5,92-5,95 (m, 2H), 4,68-4,72 (m, 1H), 3,48-3,50 (m, 1H), 3,30-3,35 (m, 1H), 2,20-2,30 (1H, m), 1,75-1,81 (1H, m), 1,18 (s, 3H) e 1,09 (s, 3H). PREPARAÇÃO 29
l-(3-CLORO-4-CIANO-2-METILFENIL)PROLINA
<formula>formula see original document page 74</formula>
Aquecer uma pasta de 2-cloro-4-fluoro-3~metil-benzonitrila (0,4 g, 2,36 mmoles) e L-prolina (2,11 g, 18,8 mmoles) em N-metilmorfolina (1,6 ml) em 200°C em um microondas por 30 min. Dividir a reação entre ácido clorídrico aquoso 2N e acetato de etila. Separar e extrair a porção orgânica com hidróxido de sódio aquoso 2N. Acidificar o extrato aquoso a pH 1 pela adição de ácido clorídrico concentrado e extrair novamente em acetato de etila. Extrair as porções orgânicas combinadas com salmoura, secar através de sulfato de magnésio, filtrar e concentrar sob pressão reduzida para dar o composto do título (0,395 g, 63%) espectro de massa (m/e): 263(M-1); 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 8,66 (bs, 1H), 7,31 (d, 1H), 6,75 (d, 1H), 4,38 (t, 1H), 3,67 (m, 1H), 3,10 (m, 1H), 2,43 (m, 1H), 2,29 (s, 3H), 2,20-1,90 (m, 3H).
PREPARAÇÃO 30
A^-ACETIL-2-ri-n-CLORO-4-CIANO-2-METILFENIL')PIRROLIDIN-2- IL1ACETOIDRAZIDA
<formula>formula see original document page 74</formula>
A uma solução de l-(3-cloro-4-ciano-2-metilfenil)prolina (0,600 g, 2,268 mmoles), N,N-diisopropiletilamina (0,876 g, 6,816 mmoles) e TBTU (1,092 g, 3,402 mmoles) em DMF, adicionar a solução de hidrazida acética (0,252g, 3,402 mmoles) em DMF. Deixar descansar por 30 minutos, depois dividir entre acetato de etila e ácido clorídrico aquoso 2N. Extrair o orgânico com 10% (p/p) de solução de carbonato de sódio aquoso, depois salmoura. Secar através de sulfato de magnésio, filtrar e concentrar sob pressão reduzida, o que dá o composto do título (0,598 g, 82%) espectro de massa (m/e): 321 (M+H); 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 8,77 (s, 1H) 7,60 (bs, 1H) 7,40 (d, 1H), 6,88 (d, 1H), 4,35 (t, 1H), 3,86 (m, 1H), 3,04 (m, 1H), 2,51 (m, 1H), 2,44 (s, 3H), 2,00 (s, 3H), 2,22-1,85 (m, 3H).
EXEMPLO 25
2-CLORO-3-METIL-4-r2-(5-METIL-1,3,4-OXADIAZOL-2-IL)PIRROLI- DIN-L-IL1BENZONITRILA
<formula>formula see original document page 75</formula>
Uma mistura de TV-acetil-2-[ 1 -(3-cloro-4-ciano-2-metilfenil)- pirrolidin-2-il]acetoidrazida (0,400 g, 1,250 mmol), PS-BEMP (1,700 g, 3,750 mmoles) e cloreto p-tolueno de sulfonila (0,285 g, 1,500 mmol) em THF, é aquecida em refluxo por 1,5 hora. A reação é filtrada, e o filtrado é concentrado sob pressão reduzida. O resíduo é purificado poro HPLC de fase reversa (coluna C-18 (Princeton SPHER, gradiente de 80:20 a 5:95 [água: acetonitrila], com 0,1% de modificador de ácido acético) para produzir o composto do título (0,084 g, 22%) espectro de massa (m/e): 325,1 (M+Na); 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 7,38 (d, 1H), 6,99 (d, 1H), 5,10 (t, 1H), 3,86 (m, 1H), 3,14 (m, 1H), 2,51 (m, 1H), 2,43 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 2,35-1,93 (m, 3H). EXEMPLO 26
2-CLORO-3 -METIL-4- Γ2-(1,3,4-OXADIAZOL-2-IL)-L-PIRROLIDINIL1 - BENZONITRILA
<formula>formula see original document page 76</formula>
Preparar o composto do título essencialmente como descrito no Exemplo 25. (0,008 g, 7,4%) espectro de massa (m/e): 289,0 (M+H); 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 8,23 (s, 1H), 7,36 (d, 1H), 6,95 (d, 1H), 5,22 (t, 1H), 3,84 (m, 1H), 3,16 (m, 1H), 2,56 (m, 1H), 2,39 (s, 3H), 2,35-1,98 (m, 3H).
EXEMPLO 27
2-CLORO-3-METIL-4-r2-D-METIL-L2,4-OXADIAZOL-5-IL)PIRROLI- DIN-1-IL1BENZONITRILA
<formula>formula see original document page 76</formula>
A uma solução de l-(3-cloro-4-ciano-2-metilfenil)prolina (0,200 g, 0,756 mmol), TBTU (0,364 g, 1,136 mmol), diisopropiletilamina (0,458 g, 3,78 mmoles) e N-hidroxibenzotriazol (0,023 g, 0,150 mmol) em DMF, adicionar N-hidroxiacetamidina (0,084 g, 1,136 mmol). Agitar a solução em 21°C por 18 h, depois aquecer a reação em IOO0C em um microondas por 1 h. Dividir a reação entre acetato de etila e ácido clorídrico aquoso 2N. Extrair a fase orgânica com hidróxido de sódio aquoso 2N e salmoura, secar através de sulfato de magnésio, filtrar e remover o solvente sob pressão reduzida. Purificar o resíduo resultante por HPLC de fase reversa (coluna C-18 Princeton SPHER, gradiente de 80:20 a 5:95 [água: acetonitrila], com 0,1% de modificador de ácido acético) para produzir o composto do título (0,81 g, 35%) espectro de massa (m/e): 303,1 (M+Na); 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 7,35 (d, 1H), 6,99 (d, 1H), 5,11 (t, 1H), 3,88 (m, 1H), 3,16 (m, 1H), 2,56 (m, 1H), 2,39 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 2,30-2,15 (m, 3H), 2,06 (m, 1H). EXEMPLO 28
2-CLORO-3 -METIL-4 r2(5-METIL-1,3,4-TIADIAZOL-2-IDPIRROLIDIN - 1-IL1BENZONITRILA
<formula>formula see original document page 77</formula>
Aquecer uma mistura iV-acetil-2-[l-(3-cloro-4-ciano-2-metil- fenil)-pirrolidin-2-il]acetoidrazida (0,200 g, 0,625 mmol) e reagente de Lawesson (0,505g 1,250 mmol) em tolueno em refluxo por 3 horas. Aplicar a mistura de reação a uma coluna de SPE de sílica (5 g, gel de sílica Isolute). Eluir a coluna com ciclo-hexano, diclorometano, clorofórmio e acetato de etila. Concentrar a fração de acetato de etila e ainda purificar o resíduo por cromatografia cintilante (5 g, coluna de gel de sílica Isolute, 50:1 [diclorometano:metanol]). Purificar ainda o resíduo contendo o composto do título por HPLC de fase reversa (coluna C-18 Princeton SPHER, gradiente de 80:20 a 5:95 [água: acetonitrila], com 0,1% modificador de ácido acético) para produzir o composto do título (0,063 g, 32%) espectro de massa (m/e): 319,0 (M+H); 1H RMN (400 MHz, CDCl3: δ 7,33 (d, 1H), 6,49 (d, 1H), 5,24 (t, 1H), 3,94 (m, 1H), 3,05 (m, 1H), 2,58 (m, 1H), 2,56 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 2,25-2,08 (m, 3H). PREPARAÇÃO 30
2 (Γ1 -(3-CLORO-4-CIANO-2-METILFENIL)PIRROLIDIN-2IL1 ACETIL } HIRAZINACARBOXILATO DE T^C-BUTILA
<formula>formula see original document page 78</formula>
A uma solução de l-(3-cloro-4-ciano-2-metilfenil)prolina (0,623 g, 2,350 mmoles), N,N-diisopropiletilamina (1,420 g, 11,750 mmoles) e TBTU (1,113 g, 3,530 mmoles) em DMF, adicionar uma solução de t- butilcarbazato (0,462 g, 3,530 mmoles) em DMF. Deixar descansar por 3 horas, depois dividir entre acetato de etila e 10% (p/p) de ácido cítrico aquoso. Extrair o orgânico com solução aquosa de hidróxido de sódio 2N, depois salmoura. Secar através de sulfato de magnésio, filtrar e concentrar sob pressão reduzida para se obter o composto do título. (0,89 g, 100%) espectro de massa (m/e): 379 (M+H); 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 7,80 (s, 1H), 7,42 (d, 1H), 6,38 (d, 1H), 6,22 (bs, 1H) 4,33 (t, 1H), 3,88 (m, 1H), 3,04 (m, 1H), 2,81 (m, 3H), 2,53 (m, 1H), 1,85-2,38 (m, 3H), 1,41 (s, 9H). PREPARAÇÃO 31
2- Γ1-Γ3 -CLORO-4-CIANO-2-METILFENIL')PIRROLIDIN-2-IL1 ACETO- IDRAZIDA
<formula>formula see original document page 78</formula>
Misturar uma solução de 2-{[l-(3-cloro-4-ciano-2- metilfenil)pirrolidin-2-il]acetil}hidrazinacarboxilato de tórc-butila (0,897 g, 2,35 mmoles) em ácido trifluoroacético na temperatura ambiente por 30 minutos. Remover o solvente sob pressão reduzida, dissolver o resíduo em metanol e aplicar a uma coluna de troca catiônica (10 g de SCX-2 Isolute). Eluir a coluna com metanol, depois amônia metanólica 2N. Concentrar as frações de amônia metanólica sob pressão reduzida para se obter o composto do título (0,577 g, 88%). Espectro de massa (m/e): 279,1 (M+H); 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 7,41 (d, 1H), 6,82 (d, 1H), 7,30 (bs, 1H), 4,28 (t, 1H), 3,82 (m, 1H) 3,73 (s, 2H), 3,00 (m, 1H), 2,54 (m, 1H), 2,56 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 1,80-2,10 (m, 3H). EXEMPLO 29
2-CLORO-3-METIL-4r2-(5-METIL-4//-L,2,4-TRIAZOL-3-IL)PIRROLI- DIN-1-IL1BENZONITRILA
<formula>formula see original document page 79</formula>
Aquecer a solução de 2-[l-(3-cloro-4-ciano-2-metilfenil)- pirrolidin-2-il]acetoidrazida (0,200 g, 0,719 mmol) e cloridreto de acetimidato de etila (0,133 g, 1,078 mmol) em trietilamina e álcool isopropílico em 85°C por 3 h, depois em refluxo por 2 horas. Adicionar mais cloridreto de acetimidato de etila (0,133 g, 1,078 mmol) e submeter a refluxo por 2 h. Concentrar a reação sob pressão reduzida e dividir o resíduo entre acetato de etila e água. Extrair a camada orgânica com salmoura, secar com sulfato de magnésio, e concentrar sob pressão reduzida. Purificar o resíduo por HPLC de fase reversa (coluna C-18 Princeton SPHER, gradiente de 80:20 a 5:95 [água: acetonitrila], com 0,1% de modificador de ácido acético) para produzir o composto do título (0,074 g, 34%). espectro de massa (m/e): 302,1 (M+H); 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 7,28 (d, 1H), 6,90 (d, 1H), 4,95 (t, 1H), 3,94 (m, 1H), 3,12 (m, 1H), 2,50 (m, 1H), 2,34 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 1,88-2,28 (m, 3H).
PREPARAÇÃO 32
N^-CARB AMOIL-2-rL-(3-CLORO-4-CIANO-2-METILFENIL)PIRROLI- DIN-2-IL1ACETOIDRAZIDA
<formula>formula see original document page 80</formula>
A uma solução de 2-[l-(3-cloro-4-ciano-2-metilfenil)pirrolidin -2-il]acetoidrazida (0,288 g, 1,030 mmol) em diclorometano e diisopropil- etilamina, adicionar isocianato de trimetilsilila (0,238 g, 2,060 mmoles) e agitar a reação em 21°C por 2 h. Dividir a reação entre acetato de etila e salmoura. Secar a fase orgânica através de sulfato de magnésio, filtrar e remover o solvente sob pressão reduzida para produzir o composto do título (0,303 g, 91%) espectro de massa (m/e): 322,1 (M+H); 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 8,37 (s, 1H) 7,38 (d, 1H), 7,30 (s, 1H), 6,34 (d, 1H), 5,04 (s, 2H), 4,34 (t, 1H), 3,86 (m, 1H), 3,08 (m, 1Η), 2,46 (m, 1H), 2,42 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 2,20-1,85 (m,3H). EXEMPLO 30
4-Γ2-Γ5-AMINO-1,3,4-OXADIAZOL-2-IL)PIRROLIDIN-1-IL1-2-CLORO - 3-METILBENZONITRILA
<formula>formula see original document page 80</formula>
Aquecer a mistura de W -carbamoil-2- [ 1 -(3 -cloro-4-ciano-2- metilfenil)pirrolidin-2-il]acetoidrazida (0,300 g, 0,933 mmol), P-BEMP (1,27 g, 2,798 mmoles), cloreto de p-toluenossulfonila (0,212 g, 1,119 mmol) em refluxo por 2 h. Filtrar a reação e concentrar o filtrado sob pressão reduzida. Purificar o resíduo por HPLC de fase reversa (coluna C-18 Princeton SPHER, gradiente de 80:20 a 5:95 [água: acetonitrila], com 0,1% de modificador de ácido acético) para produzir o composto do título (0,024 g, 8,4%) espectro de massa (m/e): 304,1 (M+H); 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 7,37 (d, 1H), 6,95 (d, 1H), 4,98 (t, 1H), 4,85 (bs, 2H), 3,79 (m, 1H), 3,10 (m, 1H), 2,45 (m, 1H), 2,39 (s, 3H), 2,38-1,90 (m, 3H).
PREPARAÇÃO 33
4-HIDRÓXI-4-FENIL-BUTENO-1,2-ÓXIDO
<formula>formula see original document page 81</formula>
Agitar a solução de 4-hidróxi-4-fenil-l-buteno (da Aldrich, 3,5 g, 23 mmoles) e ácido meta-cloro-peroxibenzóico (60% p/p, 7,0 g, 24 mmoles) em diclorometano 18 h na temperatura ambiente, e lavar com 10% de sulfito hidrogenado de sódio aquoso (100 ml) seguidos por hidróxido de sódio aquoso 1,0 M (100 ml). Secar a camada orgânica com sulfato de magnésio, filtrar e concentrar para se obter 3,6 g (95% de rendimento de uma mistura a 1:1 de diastereoisômeros) do composto do título como um óleo incolor. 1H RMN (300 MHz, CDCl3): 7,30 (m, 5H), 4,95 (m, 1H), 3,16 e 2,98 (m, 1H), 2,81 e 2,73 (m, 1H), 2,60 e 2,49 (m, 1H), 2,10 (m, 1H), 1,88 (m, 1H).
PREPARAÇÃO 34
2,4-DIIDRÓXI-4-FENIL-1 -BUTILAMINA
<formula>formula see original document page 81</formula>
Adicionar uma solução a 7,0 M de amônia em metanol (20 ml) a 4-hidróxi-4-fenil-buteno-l,2-óxido (3,6 g, 22 mmoles) e deixar a reação repousar na temperatura ambiente por 24 h. Concentrar a mistura até a secura, dissolver em 10 ml de metanol e transferir para um cartucho SCX-2 de 50 g. Eluir o cartucho com metanol (200 ml) e depois com amônia 2,0 M em metanol (200 ml). Concentrar a fração de amônia para se obter 3,3 g (83%) do composto do título como um sólido amarelo pálido. 1H RMN (300 MHz, MeOD): δ 7,30 (m, 5H), 4,90 (m, 1H), 3,95 e 3,68 (m, 1H), 3,82-2,65 (m, 2H), 2,00-1,73 (m, 2H). EXEMPLO 31
2-CLORO-3-METIL-4-(4-fflDRÓXI-2-FEML-PIRROLIDIN-1-ID-BEN- ZONITRILA
<formula>formula see original document page 82</formula>
Aquecer a mistura de 2,4-diidróxi-4-fenil-l-butilamina (1,8 g, 10 mmoles) com 2-cloro-4-fluoro-3-metil-benzonitrila (1,0 g, 6 mmoles), carbonato de césio (4,0 g, 12 mmoles) e sulfóxido de dimetila anidro (10 ml) a IOO0C por 5 h. Deixar a reação esfriar e dividir entre acetato de etila (100 ml) e água (3 χ 50 ml). Lavar a camada orgânica com ácido clorídrico 1,0 M, secar através de sulfato de magnésio e concentrar para dar um óleo amarelo (1,0 g). Dissolver este material em diclorometano (20 ml) e tratar com ácido trifluoroacético (5 ml). Deixar a mistura de reação repousar na temperatura ambiente durante a noite e depois lavar com água (20 ml) e hidróxido de sódio 2,0 M (20 ml). Secar a camada orgânica através de sulfato de magnésio e concentrar até a secura. Purificar o resíduo por cromatografia em gel de sílica (eluir com 5 a 10% de metanol/diclorometano) para dar 50 mg (1,6% de rendimento como um diastereoisômero único) do composto do título como um sólido branco. MS: 313 [M Cl35+H]+ e 335 [M Cl35+Na]+; 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 7,28 (m, 5Η), 7,20 (d, 1Η), 6,72 (d, 1H), 5,09 (m, 1H), 4,60 (br m, 1H), 4,29 (m, 1H), 3,10 (m, 1H), 2,44 (m, 1H), 2,43 (s, 3H), 2,00 (m, 1H).
PREPARAÇÃO 35 N-METÓXI-N-METILNICOTINAMIDA
<formula>formula see original document page 83</formula>
Adicionar trietilamina (11,9 ml, 84,5 mmoles) em gotas a uma suspensão de ácido nicotínico (10 g, 81,2 mmoles), cloridreto de Ν,Ο- dimetilidroxilamina (8,3 g, 85,3 mmoles, 1,05 eq), 1-hidroxibenzotriazol (3,29 g, 24,36 mmoles, 0,3 eq) e cloridreto propil-3-etilcarbodiimida de 1,3-dimetilamino (18,68 g, 97,44 mmoles, 1,2 eq) em acetonitrila (100 ml) na temperatura ambiente sob nitrogênio. Após 2 h, forma-se um precipitado branco. Adicionar água (100 ml) e acetonitrila e evaporar sob vácuo. Extrair com acetato de etila (3 χ 100 ml), secar a fase orgânica através de sulfato de sódio anidro e concentrar para produzir 13,19 g (98%) do composto do título. PREPARAÇÃO 36
3 -METIL-1 -PIRIDIN-3 -IL-BUT-2-EN-1-ONA
<formula>formula see original document page 83</formula>
A uma solução de N-metóxi-N-metilnicotinamida (500 mg, 3,0 mmoles) em THF anidro (3,5 ml) sob nitrogênio a -78°C adicionar brometo de 2-metilpropenil magnésio (12 ml, 6,0 mmoles, 0,5 M em THF) em gotas. Após uma hora a -78°C, deixar alcançar a temperatura ambiente. Após 2 h, adicionar cloreto de amônio aquoso saturado (10 ml) e água (2 ml). Extrair com acetato de etila por três vezes, secar as fases orgânicas combinadas com sulfato de sódio anidro e concentrar para se obter 442 mg (91%) do composto do título como um óleo amarelo. PREPARAÇÃO 37
3,3 -DIMETIL-4-NITRO-1 -PIRIDIN-3 -IL-BUTAN-1-ONA
<formula>formula see original document page 84</formula>
A uma mistura of 3-metil-l-piridin-3-il-but-2-en-l-ona (440 mg, 2,73 mmoles) e nitrometano (0,74 ml, 13,65 mmoles), que é esfriada com um banho de água, adicionar DBU (0,41 ml, 2,73 mmoles) em gotas. Após 30 min, adicionar éter (15 ml) e ácido clorídrico IN (15 ml). Neutralizar com NaOH IMe extrair com éter. Secar através de sulfato de magnésio e evaporar para se obter 340 mg (61%) do composto do título como um sólido amarelo. PREPARAÇÃO 38 4-METIL-5-NITRO-2-PIRIDIN-3-IL-PENTAN-2-OL
<formula>formula see original document page 84</formula>
A uma solução de 3,3-dimetil-4-nitro-l-piridin-3-il-butan-l- ona (1 g, 4,5 mmoles) em metanol (6 ml) sob nitrogênio, adicionar boroidreto de sódio (684 mg, 18 mmoles). Agitar na temperatura ambiente por 2 h, evaporar o metanol, dissolver em acetato de etila e lavar com água. Secar a camada orgânica através de sulfato de sódio anidro e concentrar para se obter 860 mg (85%) do composto do título. PREPARAÇÃO 39
5-AMINO-4-METIL-2-PIRIDIN-3-IL-PENTAN-2-OL
<formula>formula see original document page 84</formula>
Agitar a mistura de 4-metil-5-nitro-2-piridin-3-il-pentan-2-ol (860 mg, 3,84 mmoles) com Pt-C(S) (200 mg) em EtOH (25 ml) na temperatura ambiente sob atmosfera de hidrogênio (7 atm) por 24 h. Filtrar através de uma almofada de Celite® e evaporar para se obter 630 mg (84%) do composto do título. PREPARAÇÃO 40
2-CLORO-4(4-HIDRÓXI-2,2-DIMETIL-4-PIRIDIN-3-IL-BUTILAMINO) -
3-METIL-BENZONITRILA
<formula>formula see original document page 85</formula>
Aquecer uma solução de 5-amino-4-metil-2-piridin-3-il-pentan -2-ol (630 mg, 3,24 mmoles) e 2-cloro-4-fluoro-3-metil-benzonitrila (493 mg, 2,92 mmoles) em NMP (2 ml) a 120°C por 2 h em um reator de microondas. Purificar o produto bruto por SCX para se obter 570 mg (51%) do composto do título. EXEMPLO 32
2-CLORO-4-(4,4-DIMETIL-2-PIRIDIN-3-IL-PIRROLIDIN-1-ILV3-METIL- BENZONITRILA
A uma solução de 2-cloro-4-(4-hidróxi-2,2-dimetil-4-piridin-3- il-butilamino)-3-metil-benzonitrila (570 mg, 1,66 mmol) em piridina (2,3 ml), adicionar cloreto de tosila (950 mg, 4,98 mmoles) em piridina (1,2 ml) na temperatura ambiente. Aquecer a mistura de reação a 100°C por 24 h, acrescentar cloreto de tosila adicional (950 mg), e aquecer por 24 h a 100°C. Esfriar até temperatura ambiente e concentrar sob vácuo. Dissolver o resíduo em acetato de etila e lavar com água. Secar a camada orgânica através de sulfato de sódio anidro e concentrar para obter um óleo marrom. Purificar o óleo mediante cromatografia em gel de sílica e HPLC preparativa para se obter o composto do título. Espectro de massa (m/e): 326(M+H). DADOS BIOLÓGICOS
<table>table see original document page 86</column></row><table>
"Ex" = Número do Exemplo "nd" = não determinado
DADOS IN VIVO DOS EXEMPLOS SELECIONADOS:
TABELA II
<table>table see original document page 86</column></row><table>
A vesícula seminal e/ou a próstata não apresentaram nenhum ganho de peso com os Exemplos 9 e 12. ioy
LISTAGEM DAS SEQÜÊNCIAS
<110> Eli Lilly and Company
<120> n-ARILPIRROLIDINAS SUBSTITUÍDAS COMO MODULADORES DO RECEPTOR
ANDROGÊNIO SELETIVO
<130> X-17014
<160> 3
<170> PatentIn versÃO 3.3
<210> 1
<211> 15
<212> DNA
<213> Artificial
<220>
<223> Construção sintética
<400> 1
ggttcttgga gtact 15
<210> 2
<211> 15
<212> DNA
<213> Artificial <220>
<223> Construção sintética
<4 00> 2
tgtacaggat gttct 15
<210> 3
<211> 15
<212> DNA
<213> Artificial <220>
<223> Construção sintética
<400> 3
tgtacaggat gttct

Claims (20)

1. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de ter a fórmula: <formula>formula see original document page 88</formula> em que: R1 representa CN5 NO2, SO2Me, C(O)Me, CH=NOMe, ou um heterociclo; R2 representa halo, haloalquila CrC4 ou alquila C1-C4; R3 representa H ou alquila CrC4; R4 representa uma arila, heterociclo ou heterociclo benzofundido, cada um opcionalmente substituído com 1 a 2 substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em: (a) halo; (b) alquila CrC4; (c) alcóxi CrC4; (d) haloalquila CrC4; (e) haloalcóxi CrC4; (f) SR7; (g) SO2R8; (h) amino; (i) NH-alquila Ci-C4-amina; (j) Ν,Ν-dialquil Ci-C4-amina; (k) NHCOR9; ou (1) NHSO2R10; R4a representa hidrogênio ou metila; R5 representa H, OH5 CH2OH, halo ou alquila C1-C4; R6 representa H, OH ou alquila C1-C4, contanto que, quando cada um de R5 e R6 representar OH, eles não estejam ligados ao mesmo átomo de carbono; e cada um de R a R independentemente representa, em cada ocorrência, alquila C1-C4.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que Rz representa flúor, cloro, bromo, haloalquila C1-C4 ou metila.
3. Composto de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que R representa flúor, cloro, bromo ou haloalquila C1-C4.
4. Composto de acordo a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que R2 representa cloro ou trifluorometila.
5. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações .1 a 4, caracterizado pelo fato de que R representa hidrogênio, metila, etila, propila, isopropila, isobutila ou terc-butila.
6. Composto de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que R representa hidrogênio, metila ou etila.
7. Composto de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que R3 representa hidrogênio ou metila.
8. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações .1 a 7, caracterizado pelo fato de que R4 representa uma arila, heterociclo ou heterociclo benzofundido selecionados do grupo consistindo em fenila, tiofenila, imidazolila, pirrazolila, tiazolila, isotiazolila, oxazolila, isoxazolila, triazolila, tiadiazolila, oxadiazolila, tetrazolila, piridila, piridinila, pirimidila, pirazinila, piridiazinila, triazinila, tiazolidinila, isoxazolidinila, pirazolidinila, pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, morfolinila, piranila, tiomorfolinila, benzooxazolila, benzoimidazolila, benzofuranila, benzotiofenila, benzotiazolila, benzoisotiazolila, azaindolila e indolila, benzoimidazolonila ou benzo[l,3]dioxolila, opcionalmente substituídos com um substituinte selecionado do grupo consistindo de halo, metila, etila, metóxi, etóxi, CF3, CHF2, OCF3, -SR7 ou -SO2R8.
9. Composto de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que R4 representa uma arila, heterociclo ou heterociclo benzofundido selecionados do grupo consistindo em fenila, piridinila, pirimidinila ou benzo[l,3]dioxolila, opcionalmente substituído com um substituinte selecionado do grupo consistindo em halo, metila, etila, metóxi, etóxi, CF3, CHF2, OCF3, -SR7, ou SO2 R8.
10. Composto de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que R4 representa uma arila, heterociclo ou heterociclo benzofundido selecionados do grupo consistindo em fenila, piridinila, pirimidinila ou benzo[l,3]dioxolila, opcionalmente substituído com um substituinte selecionado do grupo consistindo em flúor, cloro, metóxi, CF3, SMe ou SO2Me.
11. Composto de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que R4 representa um grupo das fórmulas: <formula>formula see original document page 90</formula>
12. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado pelo fato de que R5 representa hidrogênio, halo, hidróxi ou alquila C1-C4.
13. Composto de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que R5 representa hidrogênio, hidróxi ou metila.
14. Composto de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que R5 representa hidrogênio ou metila.
15. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizado pelo fato de que R6 representa hidrogênio ou alquila Cr C4.
16. Composto de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que R6 representa hidrogênio ou metila.
17. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser selecionado do grupo consistindo de:
18. Composto ou sal de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 17, caracterizado pelo fato de ser para uso em terapia.
19. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende, como um ingrediente ativo, um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 17 em combinação com um carreador, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitáveis.
20. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 17 ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de ser para a fabricação de um medicamento para o tratamento da massa muscular ou resistência reduzidas, fraqueza, hipogonadismo, osteoporose, osteopenia, massa ou densidade óssea reduzidas (quando ocorre independentemente ou como um resultado da terapia de privação androgênica), fraturas ósseas, sarcopenia, Declínio Funcional Relacionado à Idade (ARFD), libido reduzida, disfunção sexual masculina ou feminina, disfunção erétil, depressão, câncer prostático, capacidade cognitiva reduzida, ou letargia.
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