JP5089578B2 - 選択的なアンドロゲン受容体調節物質としての置換型n−アリールピロリジン - Google Patents
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Description
(式中、R1はCN、NO2、SO2Me、C(O)Me、CH=NOMe又はヘテロ環を表し、
R2はハロ、ハロ(C1−C4)アルキル又は(C1−C4)アルキル基を表し、
R3は水素原子又は(C1−C4)アルキル基を表し、
R4はアリール、ヘテロ環又はベンゼン融合ヘテロ環を表し、各々任意に以下からなる群から選択される1から2つの置換基:
(a) ハロ、
(b) (C1−C4)アルキル、
(c) (C1−C4)アルコキシ、
(d) ハロ(C1−C4)アルキル、
(e) ハロ(C1−C4)アルコキシ、
(f) SR7、
(g) SO2R8、
(h) アミノ、
(i) NH−(C1−C4)アルキルアミン、
(j) N,N−(C1−C4)ジアルキルアミン、
(k) NHCOR9及び
(l) NHSO2R10で置換されてもよく、
R4aは水素原子又はメチル基を表し、
R5は水素原子、OH、CH2OH、ハロ又は(C1−C4)アルキル基を表し、
R6は水素原子、OH又は(C1−C4)アルキルを表し、
但しR5及びR6が各々OHを表すとき、それらは同じ炭素原子と結合せず、
R7からR10は各々独立に(C1−C4)アルキル基を表す。)
骨粗鬆症の治療用の従来の治療薬を、式Iの化合物又は式Iの化合物を含む組成物と組み合わせることも好適である。従来の骨粗鬆症治療用の薬品としては、ホルモン補充療法(例えばコンジュゲート型ウマのエストロゲン(プレマリン(登録商標))、合成コンジュゲート型卵胞ホルモン(セネスチン(登録商標))、エステル化エストロゲン(エストラタブ(登録商標))又はマネスト(登録商標)、エストロピエート(オゲン(登録商標)又はオルト−エスト(登録商標))、並びに経真皮エストラジオール調製物(例えばアローラ(登録商標)、クリマーラ(登録商標)、エストラダーム(登録商標)及びヴィヴェニール(登録商標))が挙げられる。骨粗鬆症の治療には、エストロゲン−プロゲスチン混合製剤とし、プレンプロ(登録商標)(コンジュゲート型ウマエストロゲン及びメドロキシプロゲステロンアセテート)、プレムフェーズ(登録商標)(コンジュゲート型ウマエストロゲン及びノルゲスチメート)、オルト−プレフェスト(登録商標)(エストラジオール及びノルゲスチメート)、Femhrt(登録商標)(エチニルエストラジオール及び酢酸ノルエチンドロン)及びコンビパッチ(経真皮エストラジオール及び酢酸ノルエチンドロン)などが利用できる。本発明の化合物又は組成物と組み合わせることができる他の公知の骨粗鬆症治療とし、ビスホスホネート(例えばアレンドロネート、フォサマックス(登録商標)、リセドロン酸(アクトネル(登録商標))及びパミドロン酸(アレディア(登録商標))、選択的エストロゲン受容体調節物質(SERMs)(例えばラロキシフェン、エヴィスタ(登録商標)、カルシトニン(カルシマー(登録商標))又はミアカルシン(登録商標))、副甲状腺ホルモン(フォルテオ(登録商標))、カルシウム、ビタミンD、利尿剤(Ca2+排泄の減少)、フッ化物及びアンドロゲン(テストステロン又は5α−ジヒドロテストステロン)が挙げられる。
以下のリストにおいて、式Iの化合物に関する幾つかの具体的な置換基群、及び具体的な変数を示す。なお、かかる特定の置換基又は変数を有する式Iの化合物、並びにかかる化合物の用途は、本発明のある特定の態様のみを示すものと理解すべきである。更に、特定の置換基群及び特定の変数群の各々を、その他の群と組み合わせることにより、本発明の化合物、方法及び用途に付加的な特定の態様を付与できると理解すべきである。
(a) R4はフェニル、チオフェニル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリジニル、ピリミジル、ピラジニル、ピリジアジニル、トリアジニル、チアゾリジニル、イソキサゾリジニル、ピラゾリジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピラニル、チオモルホリニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、アザインドリル及びインドリル、ベンゾイミダゾロニル又はベンゾ[1,3]ジオキソリルからなる群から選択され、各々任意に、ハロ、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシ、ハロ(C1−C4)アルキル、ハロ(C1−C4)アルコキシ、−SR7、−SO2R8、アミノ、NH−(C1−C4)アルキルアミン、N,N−(C1−C4)ジアルキルアミン、NHCOR9及びNHSO2R10からなる群から独立に選択した1〜2つの置換基により置換されてもよいアリール、ヘテロ環又はベンゼン融合ヘテロ環を表すか、
(b) R4はフェニル、チオフェニル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリジニル、ピリミジル、ピラジニル、ピリジアジニル、トリアジニル、チアゾリジニル、イソキサゾリジニル、ピラゾリジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピラニル、チオモルホリニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、アザインドリル及びインドリル、ベンゾイミダゾロニル又はベンゾ[1,3]ジオキソリル基からなる群から選択され、各々任意にハロ、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシ、ハロ(C1−C4)アルキル、アルコキシ・ハロ(C1−C4)−SR7、−SO2R8、アミノ、NH−(C1−C4)アルキルアミン、N,N−(C1−C4)ジアルキルアミン、NHCOR9及びNHSO2R10からなる群から選択される置換基により置換されてもよいアリール、ヘテロ環又はベンゼン融合へテロ環を表すか、
(c) R4はフェニル、チオフェニル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリジニル、ピリミジル、ピラジニル、ピリジアジニル、トリアジニル、チアゾリジニル、イソキサゾリジニル、ピラゾリジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピラニル、チオモルホリニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、アザインドリル及びインドリルからなる群、ベンゾイミダゾロニル又はベンゾ[1,3]ジオキソリル基から選択され、任意に、ハロ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、CF3、CHF2、OCF3、−SR7及び−SO2R8からなる群から選択される置換基により置換されてもよいアリール、ヘテロ環又はベンゼン融合へテロ環を表すか、
(d) R4はフェニル、チオフェニル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリジニル、ピリミジル、ピラジニル、ピリジアジニル、トリアジニル、チアゾリジニル、イソキサゾリジニル、ピラゾリジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピラニル、チオモルホリニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、アザインドリル及びインドリル、ベンゾイミダゾロニル又はベンゾ[1,3]ジオキソリル基からなる群から選択され、各々任意にフルオロ、メチル、メトキシ、CHF2、CF3、OCF3、SMe、SO2Me、アミノ、NHCOMe及びNHSO2Meからなる群から選択される置換基によって置換されてもよいアリール、ヘテロ環又はベンゼン融合へテロ環を表すか、
(e) R4はフェニル、ピリジニル、ピリミジニル又はベンゾ[1,3]ジオキソリル基からなる群から選択され、任意にハロ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、CF3、CHF2、OCF3、−SR7、そし、−SO2R8からなる群から選択される置換基により置換されてもよいアリール、ヘテロ環又はベンゼン融合へテロ環を表すか、
(f) R4はフェニル、ピリジニル、ピリミジニル又はベンゾ[1,3]ジオキソリル基からなる群から選択され、任意にフルオロ、クロロ、メトキシ、CF3、SMe、SO2Me、アミノ、N(Me)2、NHCOMe及びNHSO2Meからなる群から選択される置換基によって置換されてもよいアリール、ヘテロ環又はベンゼン融合へテロ環を表すか、
(g) R4はフェニル、ピリジニル、ピリミジニル又はベンゾ[1,3]ジオキソリル基からなる群から選択され、フルオロ、クロロ、メトキシ、CF3、SMe及びSO2Meからなる群から選択される置換基によって任意に置換されてもよいアリール、ヘテロ環又はベンゼン融合へテロ環を表すか、又は
(h) R4は次式の群を表す。
(a) R5は水素、ハロ、ヒドロキシ、CH2OH又はメチル基を表すか、
(b) R5は水素、ハロ、ヒドロキシ又は(C1−C4)アルキル基を表すか、
(c) R5は水素、ヒドロキシ又はメチル基を表すか、
(d) R5は水素、フルオロ又はクロロを表すか、
(e) R5は水素又はヒドロキシ基を表すか、
(f) R5は水素、メチル又はエチル基を表すか、
(g) R5は水素又はメチル基を表すか、
(h) R5は水素を表すか、又は
(i) R5はメチル基を表す。
(a) R6は水素、OH、メチル又はエチル基を表すか、
(b) R6は水素、OH又はメチル基を表すか、
(c) R6は水素、メチル又はエチルを表すか
(d) R6は水素又はメチルを表すか、
(e) R6は水素を表すか、又は
(f) R6はメチル基を表す。
式中、R1はCN又はCH=NOMeを表し、
R2はハロ、CF3又はメチル基を表し、
R3は水素原子、メチル又はエチル基を表し、
R4はフェニル、チオフェニル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリジニル、ピリミジル、ピラジニル、ピリジアジニル、トリアジニル、チアゾリジニル、イソキサゾリジニル、ピラゾリジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピラニル、チオモルホリニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、アザインドリル及びインドリル、ベンゾイミダゾロニル又はベンゾ[1,3]ジオキソリルからなる群から選択され、
各々任意にハロ、メチル、エチル、メトキシ、CHF2、CF3、OCF3、SMe、SO2Me、アミノ、NHMe、N(Me)2、NHCOMe又はNHSO2Meからなる群から独立に選択される1〜2つの置換基によって置換されてもよいアリール、ヘテロ環又はベンゼン融合へテロ環を表し、
R4aは水素又はメチル基を表し、
R5は水素原子、OH、CH2OH又はメチル基を表し、
並びにR6は水素原子、OH又はメチルを表し、
但しR5及びR6が各々OHを表すとき、それらは同じ炭素原子と結合しない。
式中、R1はCN又はCH=NOMeを表し、
R2はハロ又はCF3を表し、
R3は水素原子、メチル又はエチル基を表し、
R4はフェニル、チオフェニル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリジニル、ピリミジル、ピラジニル、ピリジアジニル、トリアジニル、チアゾリジニル、イソキサゾリジニル、ピラゾリジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピラニル、チオモルホリニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、アザインドリル及びインドリル、ベンゾイミダゾロニル又はベンゾ[1,3]ジオキソリルからなる群から選択され、
各々任意にハロ、メチル、エチル、メトキシ、CHF2、CF3、OCF3、SMe、SO2Me、アミノ、NHMe、N(Me)2、NHCOMe及びNHSO2Meからなる群から選択される置換基によって置換されてもよいアリール、ヘテロ環又はベンゼン融合へテロ環を表し、
R4aは水素又はメチル基を表し、
R5は水素原子、OH、CH2OH又はメチル基を表し、
並びにR6は水素原子、OH又はメチルを表し、
但しR5及びR6が各々OHを表すとき、それらは同じ炭素原子と結合しない。
式中、R1はCNを表し、
R2はCl又はCF3を表し、
R3は水素原子又はメチル基を表し、
R4はフェニル、ピリジニル、ピリミジニル又は、ベンゾ[1,3]ジオキソリルを表し、各々任意にフルオロ、クロロ、メチル、メトキシ、CHF2、CF3、OCF3、SMe、SO2Me、アミノ、NHCOMe及びNHSO2Meからなる群から選択される置換基で置換されてもよく、
R4aは水素原子又はメチル基を表し、
R5は水素原子、OH又はメチル基を表し、
並びにR6は水素原子又はメチル基を表す。
本発明の化合物はアンドロゲン受容体との親和性を有するため、アンドロゲン受容体活性を調節する能力を有することを証明する目的で、核ホルモン受容体結合実験を最初に実施する。結合実験において、使用する全てのリガンド、ラジオリガンド、溶媒及び試薬は市販品を購入して得てもよく、又は当業者が通常の知識を用いて簡便に合成してもよい。
ヒトGR(糖質コルチコイド受容体)、AR(アンドロゲン受容体)、MR(無機質コルチコイド受容体)又はPR(プロゲステロン受容体)を過剰発現する293細胞から調製した細胞可溶化物を用い、競合的結合試験を行い、試験化合物のKi値を測定する。簡潔には、競合的結合試験は、ウェルあたり、20mmのHepes(pH7.6)、0.2mmのEDTA、75mmのNaCl、1.5mmのMgCl2、20%のグリセロール、20mmのモリブデン酸ナトリウム、0.2mmのDTT、20μg/mLのアプロチニン及び20μg/mLのロイペプチン、並びに、GR結合では0.3nm3H−デキサメサゾン、AR結合では0.36nm3H−メチルトリエノロン、MR結合では0.25nm3H−アルドステロン又はPR結合では0.29nm3H−メチルトリエノロン、並びに20μg 293−GR可溶化液、22μg 293−AR可溶化液、20μg 293−mR可溶化液又は40μg 293−PR可溶化液を含んでなるバッファー中で実施する。競合化合物を、約0.01nMから10μMにわたる様々な濃度で添加する。非特異的結合は、GR結合では500nMデキサメサゾン、MR結合では500nMアルドステロン、又はAR及びPR結合では500nMメチルトリエノロンの存在下で測定する。結合反応液(140μL)を4℃で一晩インキュベートし、更に冷却したチャコールデキストランバッファー(50mLのアッセイバッファー、0.75gのチャコール及び0.25gのデキストランを含む)を70μLずつ各反応液に添加する。プレートを4℃でオービタルシェーカーで8分混合する。プレートを更に4℃で10分間、3,000rpmで遠心分離する。混合物の120μLアリコートを他の96穴プレートへ移し、175μLのWallac Optiphase「Hisafe3」シンチレーション液を各ウェルに添加する。プレートを密閉し、オービタルシェーカーで激しく撹拌する。2時間インキュベーションした後、プレートをWallac Microbetaカウンタで測定する。データを使用して解析し、10μMにおけるIC50及び阻害%を算出する。3H−デキサメサゾンのGRへの結合、3H−メチルトリエノロンのARへの結合、3H−アルドステロンのMRへの結合又は3H−メチルトリエノロンのPRへの結合におけるKdを飽和結合により測定する。試験化合物のIC50値は、Cheng−Prusoff方程式、及び飽和結合実験により測定されたKi値を使用してKdに返還して算出する。
ヒト胚腎臓hEK293細胞をFuGENE(登録商標)を使用してコトランスフェクションする。簡潔には、ルシフェラーゼリポータcDNAの上流に2コピーのプロバシンARE(アンドロゲン応答因子5’GGTTCTTGGAGTACT3’)(配列番号1)及びTKプロモータを含んでなるレポータープラスミドを、ウィルスCMVプロモータを使用してヒトアンドロゲン受容体(AR)を構成的に発現するプラスミドとコトランスフェクションする。ルシフェラーゼレポーターcDNAの上流に2コピーのGRE(糖質コルチコイド応答因子5’TGTACAGGATGTTCT3)(配列番号2)及びTkプロモータを含んでなるレポータープラスミドを、ウィルスCMVプロモータを使用してヒト糖質コルチコイド受容体(GR)、ヒト無機質コルチコイド受容体(MR)又はヒトプロゲステロン受容体(PR)を構成的に発現するプラスミドとコトランスフェクションする。チャコールを除去したウシ胎児血清(FBS)を5%含有するDMEM培地中で、T150cm2フラスコにおいて細胞をトランスフェクションする。一晩インキュベート後、トランスフェクション細胞をチャコールを除去したウシ胎児血清(FBS)を5%含有するDMEM培地を含む96穴プレートに播き、4時間インキュベートし、更に約0.01nM〜10μMにわたる様々な濃度の試験化合物に曝露する。アンタゴニストアッセイにおいて、各受容体に低濃度のアゴニストを培地に添加する(GRでは0.25nM デキサメトゾン、ARでは0.3nM メチルトリエノロン、PRでは0.05nM プロゲステロン及びMRでは0.05nM アルドステロン)。化合物との24時間のインキュベーションの後、細胞を溶解させ、ルシフェラーゼ活性を測定する。データから4パラメータ回帰ロジスティック曲線を算出し、EC50値を測定する。有効性(%)は、ARアッセイでは100nM メチルトリエノロンによって、PRアッセイでは30nM プロゲステロンによって、MRアッセイでは30nM アルドステロンによって、並びにGRアッセイでは100nM デキサメタゾンによって得られた最大刺激に対する割合として算出する。アンタゴニストアッセイにおいて、抑制%は、アゴニストに対する反応のみから算出する(GRでは0.25nM デキサメトゾン、ARでは0.3nM メチルトリエノロン、PRでは0.05nM プロゲステロン及びMRでは0.05nM アルドステロン)。
筋組織におけるアゴニスト活性の指標とし、C2C12 AR/AREレポーターアッセイを実施する。簡潔には、マウス筋芽細胞C2C12細胞をFuGENE(登録商標)を使用してコトランスフェクションする。ルシフェラーゼレポーターcDNAの上流にGRE/ARE(糖質コルチコイド応答因子/アンドロゲン応答因子5’TGTACAGGATGTTCT3)(配列番号3)及びTKプロモータを有するレポータープラスミドを、ウィルスCMVプロモータを使用してヒトアンドロゲン受容体(AR)を構成的に発現するプラスミドとコトランスフェクションする。チャコールを除去したウシ胎児血清(FBS)を4〜10%含有するDMEM培地中で、T150cm2フラスコにおいて細胞をトランスフェクションする。5時間インキュベーションの後、トランスフェクション細胞をトリプシン処理し、チャコールを除去したウシ胎児血清(FBS)を10%含有するDMEM培地を含む96穴プレートに播き、2時間インキュベートし、更に約0.01nM〜10μMにわたる様々な濃度の試験化合物に曝露する。化合物との24時間のインキュベーションの後、細胞を溶解させ、常法によりルシフェラーゼ活性を測定する。データから4パラメータ回帰ロジスティック曲線を算出し、EC50値を測定する。有効性(%)は、10nMメチルトリエノロンによって得られた最大刺激に対する割合として算出する。
雄のICRマウス(8週間目)を、承認された方法(Taconic、NY)に従って去勢し、8週間生存させる。年齢とマッチするように偽手術を施したマウスを作製した。(偽手術をしたマウスは、それらの精巣を切除しなかった以外は、去勢された動物と同じ外科的手技を施した動物である。)動物を温度制御(24℃)された室内で、明/暗の逆転する12時間サイクル(暗10:00/22:00)に置き、水及び食物を自由に採らせた。
本発明の化合物が骨損失(例えば骨粗鬆症又はオステオペニア)と関連する疾病を治療する能力を有することを証明するため、従来技術において公知の動物モデル実験を実施してもよい。この種のモデル実験の例は、Y.L.Maら、Japanese Journal of Bone and Mineral Metabolism 23(Suppl.):62−68(2005)、Y.L.Maら、Endocrinology 144:2008−2015(2003)及びK.Hanadaら、Biol.Pharm.Bull.26(11):1563−1569(2003)に開示されている。当業者にとり自明なように、上の参考文献に記載されている動物モデル実験のプロトコルは、本発明の化合物及び方法に照らして適宜変更してもよい。
MS分析は、以下のうちの1つを用いて実施する。1)電子スプレーイオン化電離(ESI)を使用するThermoFinnigen aQa、2)大気圧化学イオン化(APCI)を使用するApplied BiosystemsAPI150EX質量分析機、3)電子スプレーイオン化電離(ESI)を使用する、Micromass ZMDを備えたWatersオートサンプラー、又は4)Agilent Eclipse Zorbax SDB−C8、5.0μmカラム(4.6×150mm)を使用する、ヒューレットパッカードLC/MSDで実施するLCMS−APCI分析(流速:0.5mL/分)。溶出システムでは、メタノール/10mM 酢酸アンモニウム=80:20バッファー(pH5.5)のアイソクラチック条件で10分間行う。陽子核磁気共鳴(1H NMR)スペクトルは、300MHz Bruker Avance又はVarian 400MHzスペクトロメーターで収集する。化学シフト値は、内部標準(bs:広い一重項、s:一重項、d:二重項、t:三重項、q:四重項)としてのTMSと比較した、百万分率(ppm)δ値として出力する。融点は、MelTempII(モデル1001)により測定し、補正は行わない。全ての生成物は、特に明記しない限りR及びS体の立体異性体のラセミ混合物である。
<調製1>
2−クロロ−4−フルオロ−3−メチル−ベンゾニトリル
[4−(3−メトキシ−フェニル)−4−オキソ−ブチル]−カルバミド酸tert−ブチルエステル
[4−(3−メチルスルファニル−フェニル)−4−オキソ−ブチル]−カルバミド酸tert−ブチルエステル
(4−オキソ−4−ピリミジン−5−イル−ブチル)−カルバミド酸tert−ブチルエステル
5−(3−メトキシ−フェニル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピロール
2−(3−メトキシ−フェニル)−ピロリジン
2−(3−メトキシ−フェニル)−2−メチルピロリジン
2−ベンズ[1,3]ジオキソル−5−イル−2−メチルピロリジン
2−クロロ−3−メチル−4−(2−フェニル−ピロリジン−1−イル)−ベンゾニトリル
2−クロロ−4−[2−(3−メタンスルフォニル−フェニル)−ピロリジン−1−イル]−3−メチル−ベンゾニトリル
1−フェニル−ヘキサン−1,4−ジオール
メタンスルホン酸4−メタンスルフォニルオキシ−1−フェニルヘキシルエステル
2−クロロ−4−(2−エチル−5−フェニル−ピロリジン−1−イル)−ベンゾニトリル:
N−(4−ブロモ−3−クロロ−2−メチルフェニル)−アセトアミド
4−アミノ−2−クロロ−3−メチル−ベンゾニトリル
2−クロロ−4−(2−エチル−5−フェニル−ピロリジン−1−イル)−3−メチル−ベンゾニトリル:
以下の調製26〜34及び実施例24〜31において、以下の解析手順を使用した。MS分析は、大気圧電子スプレーイオン化法(API−ES又はESI)を使用するAgilent G1946D Mass Selective Detector(MSD)を取り付けたAgilent 1100液体クロマトグラフィシステムで実施した。液体クロマトグラフィでは、Supelco Discovery100mm×3mm×5μm 逆相LCカラムを使用し、1.0mL/分の溶出流速を使用した。溶離液:溶媒(A) 95%のアセトニトリル:5%の水:0.04%(v/v)蟻酸を添加、又は溶媒(B) 95%の水:5%のアセトニトリル:0.04%(v/v)蟻酸を添加。溶媒の濃度勾配(7分間、5%溶媒A〜95%溶媒A)を使用した。陽子核磁気共鳴(1H NMR)スペクトルは、300MHz Bruker DPX、400MHz Bruker DPX又はBruker DRX 500 MHzスペクトロメーターで収集した。全ての生成物は、特に明記しない限りR及びS体の立体異性体のラセミ混合物である。
5−(1,3−ベンゾジオキソル−5−イル)−3,3−ジメチル−5−オキソペンタン酸
5−(1,3−ベンゾジオキソル−5−イル)−3,3−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピロール
2−(1,3−ベンゾジオキソル−5−イル)−4,4−ジメチルピロリジン
4−[2−(1,3−ベンゾジオキソル−5−イル)−4,4−ジメチルピロリジン−1−イル]−2−クロロベンゾニトリル
1−(3−クロロ−4−シアノ−2−メチルフェニル)プロリン
N’−アセチル−2−[1−(3−クロロ−4−シアノ−2−メチルフェニル)ピロリジン−2−イル]アセトヒドラジド
2−クロロ−3−メチル−4−[2−(5−メチル−1,3,4−オキサゾル−2−イル)ピロリジン−1−イル]ベンゾニトリル
2−クロロ−3−メチル−4−[2−(1,3,4−オキサジアゾル−2−イル)−1−ピロリジニル]ベンゾニトリル
2−クロロ−3−メチル−4−[2−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾル−5−イル)ピロリジン−1−イル]ベンゾニトリル
2−クロロ−3−メチル−4−[2−(5−メチル−1,3,4−チアゾル−2−イル)ピロリジン−1−イル]ベンゾニトリル
tert−ブチル2−{[1−(3−クロロ−4−シアノ−2−メチルフェニル)ピロリジン−2イル]アセチル}ヒドラジンカルボキシレート
2−[1−(3−クロロ−4−シアノ−2−メチルフェニル)ピロリジン−2−イル]アセトヒドラジド
2−クロロ−3−メチル−4−[2−(5−メチル−4H−1,2,4−トリアゾル−3−イル)ピロリジン−1−イル]ベンゾニトリル
N’−カルバモイル−2−[1−(3−クロロ−4−シアノ−2−メチルフェニル)ピロリジン−2−イル]アセトヒドラジド
4−[2−(5−アミノ−1,3,4−オキサジアゾル−2−イル)ピロリジン−1−イル]−2−クロロ−3−メチルベンゾニトリル
4−ヒドロキシ−4−フェニル−ブテン−1,2−オキシド
2,4−ジヒドロキシ−4−フェニル−1−ブチルアミン
2−クロロ−3−メチル−4−(4−ハイドロキシ−2−フェニル−ピロリジン−1−イル)−ベンゾニトリル
N−メトキシ−N−メチルニコチンアミド
3−メチル−1−ピリジン−3−イル−ブト−2−エン−1−オン
3,3−ジメチル−4−ニトロ−1−ピリジン−3−イル−ブタン−1−オン
4−メチル−5−ニトロ−2−ピリジン−3−イル−ペンタン−2−オール
5−アミノ−4−メチル−2−ピリジン−3−イル−ペンタン−2−オール
2−クロロ−4−(4−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−4−ピリジン−3−イル−ブチルアミノ)−3−メチル−ベンゾニトリル
2−クロロ−4−(4,4−ジメチル−2−ピリジン−3−イル−ピロリジン−1−イル)−3−メチル−ベンゾニトリル
Claims (5)
- 次式で表される化合物、又はその薬理学的に許容できる塩。
(式中、
R 1 はCNを表し、
R2はハロ、ハロ(C1−C4)アルキル又は(C1−C4)アルキル基を表し、
R3は水素原子又は(C1−C4)アルキル基を表し、
R4はアリール、ヘテロ環又はベンゼン融合ヘテロ環を表し、各々任意に以下からなる群から選択される1から2つの置換基:
(a) ハロ、
(b) (C1−C4)アルキル、
(c) (C1−C4)アルコキシ、
(d) ハロ(C1−C4)アルキル、
(e) ハロ(C1−C4)アルコキシ、
(f) SR7、
(g) SO2R8、
(h) アミノ、
(i) NH−(C1−C4)アルキルアミン、
(j) N,N−(C1−C4)ジアルキルアミン、
(k) NHCOR9及び
(l) NHSO2R10で置換されてもよく、
R4aは水素又はメチル基を表し、
R5は水素原子、OH、CH2OH、ハロ又は(C1−C4)アルキル基を表し、
R6は水素原子、OH又は(C1−C4)アルキル基を表し、
但しR5及びR6が各々OHを表すとき、それらは同じ炭素原子と結合せず、
R7からR10は各々独立に(C1−C4)アルキル基を表す。) - 薬理学的に許容できる担体、希釈剤又は賦形剤との組み合わせで、請求項1から3のいずれか1項記載の化合物を有効成分として含んでなる医薬組成物。
- 筋肉質量又は強さの減少、虚弱、性腺機能不全、骨粗鬆症、オステオペニア、骨質量又は密度(独立に、又はアンドロゲン剥奪療法の結果として発生する)の減少、骨折、骨格筋減少症、加齢に関連する機能低下(ARFD)、性衝動の減少、男性又は女性の性的機能不全、勃起障害、うつ病、前立腺癌、減少した認識能力又は嗜眠の治療用の薬物の製造のための、請求項1から3のいずれか1項記載の化合物又はその薬理学的に許容できる塩の使用。
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