CN101175747B - 作为选择性雄激素受体调节剂的取代的n-芳基吡咯烷化合物 - Google Patents

作为选择性雄激素受体调节剂的取代的n-芳基吡咯烷化合物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及式(I)化合物或其可药用盐；包含有效量的式(I)化合物与合适的载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物；治疗生理病症，特别是虚弱、骨质疏松、骨质稀少以及男性和女性性功能障碍的方法，所述方法包括给有此需要的患者施用有效量的式(I)化合物。

Description

作为选择性雄激素受体调节剂的取代的N-芳基吡咯烷化合物
发明领域
本发明涉及可用作治疗剂的取代的N-芳基吡咯烷化合物，包含所述化合物的药物组合物，使用所述化合物治疗患者中病症的方法，以及用于合成所述化合物的中间体和方法。
发明背景
核激素受体是一类在进化上保守的细胞内受体蛋白，它们被称为“配体依赖性转录因子”(Evans等人，SCIENCE，240：889(1988))。核激素受体基因超家族编码糖皮质激素(例如皮质醇、皮质酮、可的松)、雄激素、盐皮质激素(例如醛固酮)、孕酮、雌激素和甲状腺激素的结构相关受体蛋白。这种核受体超家族还包括维生素D、视黄酸、9-顺式视黄酸的受体蛋白，以及那些尚未鉴别出关联配体的受体(“孤儿受体”)(Ribeiro等人，Annual Rev.Med.，46：443-453(1995)；NatureRev.Drug Discovery，3：950-964(Nov.2004))。类固醇激素受体是核激素受体超家族的亚群。根据以天然状态与受体复合的关联配体命名，类固醇激素核受体包括糖皮质激素受体(GR)、雄激素受体(AR)、盐皮质激素受体(MR)、雌激素受体(ER)和孕酮受体(PR)(Tenbaum等人，Int.J.Biochem.Cell.Bio.，29(12)：1325-1341(1997))。
与结合膜的受体相反，核激素受体在各自的配体进入细胞后与之相遇。一旦发生配体结合，配体-受体复合物就调节细胞核内靶基因的转录。例如，大多数无配体的核受体与细胞质中的热休克蛋白(HSP)结合为复合物。在循环激素进入细胞后，与受体结合引起受体的构象改变，使受体与HSP分离。结合配体的受体转移到核中，在那里它们以单体以及异二聚体和同二聚体与靶基因启动子区中的特定激素应答元件(HRE)结合。HRE-受体复合物然后又调节邻近基因的转录(参见Ribeiro等，出处同上)。另一方面，甲状腺激素受体(TR)和其它非类固醇受体(例如维生素D受体(VDR)和视黄酸受体(RAR))在没有HSP和/或关联配体存在下与它们各自的HRE结合。从循环中释放的激素 进入细胞，在核中与这些受体结合，继而与其它核受体例如9-顺式视黄酸(RXR)异二聚化。如同类固醇激素核受体一样，在结合配体后，结合配体的受体复合物再次调节邻近基因的转录。
雄激素通过其在特别是男性性发育和功能，肌肉的保持以及在男性和女性中的强度，骨质的保持，红细胞生成，记忆和认知，以及性行为(例如性欲和性交能力)的保持中的不同作用而对多个生理功能有广泛影响。雄激素(睾酮和5α-二氢睾酮(DHT))的作用是通过AR调节的，而在与雄激素结合后，AR转移到细胞核中，在细胞核中AR与以特异性DNA序列为末端的雄激素反应元件(ARE)结合以引发或抑制靶基因的转录。雄激素作用的一般特征在于天然代谢或雄激素天然作用。雄激素的组成代谢(即组织构建)作用包括增加肌肉质量和强度以及骨质，而雄激素性(即雄性化)作用包括男性第二性征例如内部生殖组织(例如前列腺和精囊)、外部genetalia(阴茎和阴囊)、性欲以及毛发生长模式的发育。
随着年龄增大而发生的生物可利用血清雄激素水平的降低可在男性和女性中具有严重的生理影响。在男性中，例如，雄激素水平降低会带来性欲损失、勃起功能障碍、抑郁、认知能力降低、嗜睡、骨质疏松和肌肉质量与强度的损失。Rajfer(2003)，Rev.Urol.，5(Suppl.1)：S1-S2。此外，随着男性衰老和睾酮水平降低，骨衰弱、糖尿病和心血管疾病的比例增加，并且肌肉与脂肪的比例降低。Vastag，B.(2003)，JAMA；289：971-972。在女性中，低的循环睾酮血浆水平会带来性欲降低、无法解释的疲劳以及通常缺乏健康。Davis，S.R.(1999)，MedicalJ.Australia；170：545-549。在临床上，雄激素治疗的主要应用是治疗男性的性腺功能减退。已经表明，在性腺功能减退的男人中，雄激素治疗降低了骨再吸收和增加了骨质。Katznelon，L.，等人，J.Clin.Endocrinol Metab.；81：4358(1996)。在临床上使用雄激素来治疗的其他适应症包括治疗男孩青春期延迟、原发性骨质疏松和肌肉消耗病。此外，最近已经使用雄激素替代治疗来调节男性生育力。T.R.Brown，Endocrinology；145(12)：5417-5419(2004)。在女性中，雄激素治疗已经在临床上用于治疗性功能障碍或性欲降低。W.Arlt，Euro.J.Endocrinol.；154(1)1-11(2006)。
然而，在一些组织中AR的活化也会带来严重的有害后果。例如， 甾类雄激素治疗的不希望的副作用包括前列腺和精囊的生长刺激。Feldkorn等人，J.Steroid Bichem and Mol.Biol.；94(5)：481-487(2005)。前列腺癌s，for example，depend on AR for growth and development.Gegory，C.W.等人(2001)，Cancer Res.，June 1；61(11)：4315-4319；和Jenster，G.(1999)，Semin.Oncol.，August；26(4)：407-421。雄激素治疗还已经带来睡眠呼吸暂停、刺激前列腺肿瘤以及提高前列腺特异性抗原(PSA)，这是前列腺癌危险性增加的一个指。Vastag，B.(2003)，JAMA；289：971-972。此外，已经专门表明使用雄激素激动剂会带来肝脏损伤、对于男性性功能有不利影响、对心血管和红细胞生成功能有不利影响、前列腺增大、多毛症和男性化(参见公开的国际专利申请WO03/011824和WO03/034987)。此外，已经发现，未修饰和修饰的甾类雄激素制剂在肝脏中迅速降解，导致不佳的口服生物利用度以及胃肠外给药后短的活性持续时间，血浆水平变化，肝脏毒性或者与具有类似于AR的配体结合域的其他甾类技术受体(例如糖皮质激素受体(GR)、盐皮质激素受体(MR)和孕酮受体(PR)发生交叉反应(Yin等人，JPET；304(3)：1323-1333(2003))。此外，在女性中，使用甾类雄激素可导致多毛症或男性化。
因此，本领域需要传统甾类雄激素治疗的替代疗法，其具有甾类雄激素的有利药理特征，但是与甾类雄激素治疗有关的典型限制的可能性或发生率降低。最近有关鉴定甾类雄激素适当替代品的努力是集中在鉴定组织选择性雄激素受体调节剂(SARM)，其在雄激素性组织中表现出差别活性状况。特别是，这样的活性剂优选在组成代谢组织例如肌肉或骨骼中表现出雄激素激动剂活性，而在雄激素性组织例如前列腺或精囊中仅表现出部分激动剂活性或者甚至拮抗剂活性。
用于调节(即激动、部分激动、部分拮抗或拮抗)AR的转录活性的配体表现出雄激素或抗雄激素活性(或组成代谢或抗组成代谢活性)，并且在结构上可以是甾类或非甾类的。雄激素剂(AR激动剂或部分AR激动剂)在激活或阻抑AR的转录活性方面模拟天然雄激素的作用，而抗雄激素剂(AR拮抗剂或部分AR拮抗剂)阻断雄激素介导的AR的反式激活或反式阻抑。此外，还据报道，AR配体-AR复合物影响辅因子蛋白向增强子和/或启动子位点的汇集。Shang等人(March2002)，Mol.Cell.9(3)：601-610。除了他们对靶基因转录的影响之外， AR的配体还诱导“non-genotropic”作用。例如，可以结合AR的配体位于非核隔室例如内质网、外细胞膜或细胞质中，并且诱导生化变化，这些生化变化是由衔接子蛋白例如磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)、细胞外调控激酶(ERK)、促细胞分裂剂激活的蛋白激酶(MAPK)或p38/应力激活的蛋白激酶/c-Jun N-末端激酶(p38/SAP/JNK)介导的。这些“non-genotropic”作用包括生理变化的广泛阵列，所述生理变化包括引发抗细胞程序死亡和存活途径(参见Bowen，R.L.(2001)，JAMA 286(7)：790-1；Gouras，G.K.，H.Xu，等人(2000)，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 97(3)：1202-5；Kousteni，S.，T.Bellido，等人(2001)，Cell 104(5)：719-30；and Kousteni，S.，L.Han，等人(2003)[注释]Journal of ClinicalInvestigation 111(11)：1651-64.)。
因此，显然对于AR具有亲合力的配体可用于调节受体活性，并因此影响与雄激素水平和/或AR活性改变有关的多种生理作用。此外，这样的活性剂的作用可通过典型的常规HRE-介导的(例如“genotropic”)或non-genotropic机制来实现。这样的活性剂优选起选择性雄激素受体调节剂(SARM)的作用，其在组织例如肌肉和/或骨中表现出雄激素作用，而同时在组织例如前列腺、肝脏和对女性中男性化负责的组织中表现出抗雄激素作用。或者，SARM可在其雄激素作用方面表现出组织选择性，例如，在组成代谢组织例如肌肉或骨骼中表现出雄激素激动剂活性，而在雄激素性组织例如前列腺或精囊中仅表现出部分激动剂活性或者甚至拮抗剂活性。此外，这样的配体优选是非甾类的，由此避免了甾类配体的不希望的药理、生理化学和药动学特性，包括不佳的口服生物利用度、迅速的肝脏代谢以及其他甾类受体的交叉激活。He，Y，等人(2002)，Eur.J.Med.Chem.；37：619-634。
据信，几种生理病症易受AR调节，特别是通过SARM进行的调节的影响。虚弱代表一种这样的病症。虚弱是一种老年人病症，其导致个人储备能力降低到这样的程度，多个生理系统关闭，或经过症状性临床衰竭的阈值。后果是，虚弱的人的残废和死于小的外压力(例如疾病或生命事件)的危险性增加。Campbell，A.J.，等人(1997)，Age andAgeing；26(4)：315-318。虚弱代表一种复杂的综合征，其特征在于多个肌肉骨骼症状，包括肌肉质量和强度下降、运动范围降低、动作迟缓和极小、平衡和步伐异常、体重减轻和食欲降低，体虚和疲劳， 锻炼耐受性下降以及sarcopenia(瘦身体质减少)。Brown，M.，等人(2000)，J.of Gerontology；55(6)：M350-M355；and Fried，L.and Watson，J.(1999)，Principles of Geriatric Medicine and Gerontolgy，1387-1402，New York：McGraw Hill。这样，在组织例如肌肉和骨骼中具有雄激素作用的活性剂预计可用于治疗虚弱患者。
其他生理病症也适于AR调节。例如，现在众所周知性腺功能减退与男性中的骨质疏松有关。Kaufman，J.M.，等人，Ann.Rheum.Dis.；Oct；59(10)：765-772(2000)。此外，在前列腺癌患者中，雄激素剥夺治疗提高了骨矿物质密度损失的比例。Preston，D.M.，等人，前列腺癌Prostatic Dis.；5(4)：304-310(2002)。另外，在性腺功能减退的人中，雄激素替代治疗降低了骨再吸收和增加了骨质。Katznelon，L.，等人，J.Clin.Endocrinol Metab.；81：4358(1996)。这样，据信AR调节剂可用于治疗骨质疏松(作为单独治疗或者与骨再吸收的其他抑制剂，包括但不限于雌激素、双膦酸酯类和选择性雌激素受体调节剂联合使用)。实际上，小规模临床试验已经真实地表明，在老年人中，睾酮替代治疗可有助于延迟或逆转骨质疏松，可能防止臀和脊椎骨折。Vastag，B.，JAMA；289：971-972(2003)。
此外，AR调节剂可在男性和女性性功能障碍的治疗中用于提高效能(参见Morley，J.E.and Perry，H..M.，J.Steroid Biochem.Mol.Biol.；June；85(2-5)：367-373(2003)和Medical J.Australia；170：545-549(1999)，supra)。其他适应症或生理病症或其中据信AR调节剂对其具有用途的病症包括维持肌肉质量、强度和功能；作为骨组成代谢剂来治疗骨质疏松或骨质稀少；独立地或者在前列腺或胰腺癌治疗中作为雄激素剥夺治疗的辅助剂来恢复骨；作为活性剂来促进骨修复(例如骨折)；治疗少肌症(sarcopenia)或年龄相关的功能下降(Age RelatedFunctional Decline(ARFD))；作为活性剂来增加能量(例如减轻嗜睡)和性欲；或者作为性腺功能减退的治疗剂。此外，AR治疗剂可用于治疗前列腺癌。
因此，本发明的目的是提供具有雄激素受体调节活性的非甾类AR配体。特别是，本发明的目的是提供具有雄激素受体激动剂活性的非甾类AR配体。更特别地，本发明的一个优选的实施方案提供了非甾类雄激素激动剂，相对于其他甾类激素受体，所述激动剂以较大亲合力结合AR。甚至更特别地，本发明的一个优选的实施方案提供了组 织选择性雄激素受体调节剂(SARM)，其在肌肉或骨骼中表现出雄激素激动剂活性，而在其他雄激素性组织例如前列腺或精囊中仅表现出部分激动剂活性或者甚至拮抗剂活性。
下列参考文献介绍了涉及本发明的现有技术状态的实例。
He等人，Eur.J.Med.Chem.；37：619-634(2002)公开了作为非甾类雄激素受体配体的比卡鲁胺类似物。
出版的国际PCT申请WO03/011302 A1公开了作为雄激素受体调节剂的雄烯衍生化合物。
出版的国际PCT申请WO03/077919 A1公开了作为雄激素受体调节剂的氮杂甾体(azasteroid)衍生化合物。
出版的国际PCT申请WO02/16310 A1公开了作为非甾类雄激素受体配体的比卡鲁胺类似物。
出版的国际PCT申请WO03/034987 A2公开了作为雄激素受体调节剂的三环衍生物。
出版的国际PCT申请WO03/011824 A1公开了雄激素受体的二环调节剂。
出版的国际PCT申请WO04/041782公开了作为雄激素受体调节剂的吲哚衍生物分子。
出版的国际PCT申请WO03/0114420公开了作为雄激素受体调节剂的稠合杂环衍生物分子。
出版的国际PCT申请WO03/096980公开了作为雄激素受体调节剂的N-芳基乙内酰脲衍生物分子。
出版的国际PCT申请03/011824公开了作为雄激素受体调节剂的N-萘基乙内酰脲衍生物分子。
出版的国际PCT申请04/016576公开了作为雄激素受体调节剂的N-萘基吡咯烷衍生物分子。
出版的国际PCT申请05/000795公开了作为雄激素受体调节剂的苯胺衍生物分子。
发明概述
本发明涉及这样的发现，一些如下文所定义的取代的N-芳基吡咯烷衍生化合物是雄激素受体调节剂。因此，本发明提供了下式的化合 物：
Figure S2006800165544D00071
式I
其中
R1代表CN、NO2、SO2Me、C(O)Me、CH＝NOMe或杂环；
R2代表卤素、卤代(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷基；
R3代表H或(C1-C4)烷基；
R4代表芳基、杂环或苯并稠合的杂环，所述基团分别任选被1-2个独立地选自下列的取代基取代：
(a)卤素；
(b)(C1-C4)烷基；
(c)(C1-C4)烷氧基；
(d)卤代(C1-C4)烷基；
(e)卤代(C1-C4)烷氧基；
(f)SR7；
(g)SO2R8；
(h)氨基；
(i)NH-(C1-C4)烷基胺；
(j)N，N-(C1-C4)二烷基胺；
(k)NHCOR9；和
(l)NHSO2R10；
R4a代表氢或甲基；
R5代表H、OH、CH2OH、卤素或(C1-C4)烷基；
R6代表H、OH或(C1-C4)烷基，条件是当R5和R6分别代表OH时，他 们不结合于同一碳原子上；且
R7-R10在每次出现时分别独立地代表(C1-C4)烷基，或其可药用盐。
在另一个实施方案中，本发明提供了治疗对雄激素受体调节敏感的疾病或病症的方法，所述方法包括给有此需要的患者施用有效量的式I化合物或其可药用盐。更特别地，本发明提供了治疗下列病症的方法：肌肉质量或强度降低、虚弱、性腺功能减退、骨质疏松、骨质稀少、骨质或密度减少(单独发生或者作为雄激素剥夺治疗的结果而发生的)、骨折、少肌症、Age Related Functional Decline(ARFD)、性欲降低、女性或男性性功能障碍、勃起功能障碍、抑郁症、前列腺癌、认知能力降低或昏睡病，所述方法包括给有此需要的患者施用有效量的式I化合物或其可药用盐。作为更特别的方面，本发明提供了治疗虚弱、骨质疏松、骨质稀少、前列腺癌和女性或男性性功能障碍的方法，所述方法包括给有此需要的患者施用有效量的式I化合物或其可药用盐。
此外，本发明提供了式I化合物或其可药用盐作为用于治疗下列病症的活性剂的应用：肌肉质量或强度降低、虚弱、性腺功能减退、骨质疏松、骨质稀少、骨质或密度减少(单独发生或者作为雄激素剥夺治疗的结果而发生的)、骨折、少肌症、Age Related Functional Decline(ARFD)、性欲降低、女性或男性性功能障碍、勃起功能障碍、抑郁症、前列腺癌、认知能力降低或昏睡病。更特别地，本发明提供了式I化合物或其可药用盐作为治疗虚弱、骨质疏松、骨质稀少或女性或男性性功能障碍的活性剂的应用。
在另一个实施方案中，本发明提供了式I化合物或其可药用盐在制备用于治疗对雄激素受体调节敏感的疾病或病症的药物中的应用。特别是，本发明提供了式I化合物或其可药用盐在制备用于治疗下列病症的药物中的应用：肌肉质量或强度降低、虚弱、性腺功能减退、骨质疏松、骨质稀少、骨质或密度减少(单独发生或者作为雄激素剥夺治疗的结果而发生的)、骨折、少肌症、Age Related Functional Decline(ARFD)、性欲降低、女性或男性性功能障碍、勃起功能障碍、抑郁症、前列腺癌、认知能力降低或昏睡病。更特别地，本发明提供了式I化合物或其可药用盐在制备用于治疗虚弱、骨质疏松、骨质稀少或女性 或男性性功能障碍的药物中的应用。
此外，本发明提供了药物组合物，所述组合物包含式I化合物或其可药用盐和可药用载体、稀释剂或赋形剂。更特别地，本发明提供了用于治疗虚弱、骨质疏松、骨质稀少或女性或男性性功能障碍的药物组合物，所述组合物包含式I化合物或其可药用盐和可药用载体、稀释剂或赋形剂。
本发明还包括新的中间体、试剂以及用于合成式I化合物的方法，和式I化合物在治疗中的应用。
发明详述
本发明提供了对AR有亲合力的化合物，所述化合物可用于调节(即激动、部分激动、部分拮抗或拮抗)受体活性和基因表达，由此影响有关雄激素水平和/或AR活性的生理功能。特别是，式(I)化合物是有效的AR配体，其优选激动雄激素受体。此外，相对于其他甾类激素受体，特别优选定式(I)化合物以较大亲合力选择性地结合AR。更特别地，本发明化合物是选择性雄激素受体调节剂(SARM)。其既表现出雄激素性质，也表现出抗雄激素性质，在一些组织中起AR激动剂作用，而在其他组织中拮抗AR。或者，作为更特别的实施方案，本发明提供了SARM，其在组织例如肌肉或骨骼中表现出激动剂活性，而在组织例如前列腺或精囊中仅表现出部分激动剂活性。在这方面，据信这样的配体可用于治疗或预防对AR调节敏感的多种疾病和病症。因此，治疗或预防对AR调节敏感的多种疾病和病症的方法构成了本发明的重要实施方案。作为特别优选定方面，本发明提供了用作SARM的化合物。
还应当理解的是，本发明的很多化合物可以可药用盐形式存在，因此，可药用盐也包括在本发明范围内。本文所用的术语“可药用盐”是指对活的生物体基本无毒的本发明化合物的盐。典型的可药用盐包括通过本发明化合物与可药用无机酸、有机酸、有机碱或无机碱反应所制备的那些盐。这样的盐被称为酸加成盐和碱加成盐。为本领域技术人员所理解的是，一般使用药物化合物的盐形式，因为它们通常比游离碱更容易结晶或更容易纯化。在所有情况下，在本文的叙述中包括以盐形式使用本发明药物化合物。因此，应该理解的是，当式I化 合物能够形成盐时，则可药用盐及其异构重整物(isoform)也包括在本文所提供的名称或结构中。适于制备可药用盐的酸和碱以及制备可药用盐的方法是本领域技术人员众所周知的。参见例如Stahl等人，Handbook of Pharmaceutical Salts：Properties，Selection and Use，″VCHA/Wiley-VCH，(2002)；Gould，P.L.，“碱性药物的盐选择，”International Journal of Pharmaceutics，33：201-217(1986)；Berge等人，“药用盐，”Journal of Pharmaceutical Sciences，66，No.1，(January1977)；Bastin等人“药物新化学实体的盐选择和优化，”Organic ProcessResearch and Development，4：427-435(2000)。
本文所用的术语“立体异构体”是指由相同原子通过相同键连接构成，但具有不同的不可互换的三维结构的化合物。三维结构被称为构型。本文所用的术语“对映异构体”是指具有镜像结构关系但彼此不可重叠一致的两种立体异构体。术语“手性中心”是指连接四个不同基团的碳原子。本文所用的术语“非对映异构体”是指不是对映异构体的立体异构体。另外，仅在一个手性中心上具有不同构型的两种非对映异构体在本文中被称为“差向异构体”。术语“外消旋体”、“外消旋混合物”或“外消旋变体”是指两种对映异构体份数相等的混合物。
本发明化合物可能具有一个或多个手性中心，因此可能存在多种立体异构体构型。由于存在这些手性中心，所以本发明化合物可以外消旋体、对映异构体的混合物、各种对映异构体、非对映异构体以及非对映异构体的混合物形式存在。所有这样的外消旋体、对映异构体和非对映异构体都在本发明范围内。本发明化合物的对映异构体可以被拆分，例如由本领域普通技术人员采用标准技术拆分，例如J.Jacques等，“Enantiomers，Racemates，and Resolutions”，John Wiley and Sons，Inc.，1981介绍的技术。
本文所用的术语“R”和“S”具有有机化学通常使用的含义，是指手性中心的特定构型。术语“R”(右)是指当从手性碳沿着化学键向优先次序最低的基团观察时，手性中心上的基团次序(从最高到次低)呈顺时针关系的构型。术语“S”(左)是指当从手性碳沿着化学键向优先次序最低的基团观察时，手性中心上的基团次序(从最高到次低)呈逆时针关系的构型。基团的优先级基于它们的原子数(沿原子数降低方 向排序)。部分优先级列表和立体化学结构的阐述参见“Nomenclature ofOrganic Compounds：Principles and Practice”，(J.H.Fletcher等编辑，1974)103-120。
本领域普通技术人员可以采用公知的技术和方法制备式I化合物的特定立体异构体和对映异构体，参见例如Eliel和Wilen，“Stereochemistry of Organic Compounds”，John Wiley & Sons Inc.，1994，第七章；Separation of Stereoisomers，Resolution，Racemization；Collet和Wilen，“Enantiomers，Racemates，and Resolutions”，John Wiley& Sons，Inc.，1981。例如，特定立体异构体和对映异构体可以使用纯净的对映异构体和几何异构体或者对映异构体富集或几何异构体富集的原料进行立体有择合成来制备。另外，特定立体异构体和对映异构体可以借助一些技术加以拆分和回收，例如手性固定相色谱、酶拆分或加成盐(与用于此目的的试剂形成)的分级重结晶。
本文所用的术语“对映异构体富集”是指一种对映异构体相比另一种对映异构体的含量增多。一种表示达到对映异构体富集的简便方法是对映异构体过量或“ee”的概念，采用以下方程：
ee = E 1 - E 2 E 1 + E 2 × 100
其中E1是第一种对映异构体的含量，E2是第二种对映异构体的含量。由此，如果两种对映异构体的初始比率为50∶50，则以外消旋混合物形式存在，如果对映异构体富集足以产生50∶30的最终比率，则关于第一种对映异构体的ee为25％。然而，如果最终比率为90∶10，则关于第一种对映异构体的ee为80％。优选ee大于90％，更优选ee大于95％，最优选ee大于99％。本领域普通技术人员采用标准的技术和程序例如采用手性柱的气相或高效液相色谱很容易测定对映异构体富集。本领域普通技术人员能够选取有效分离对映异构体对所必须的适当手性柱、洗脱剂和条件。另外，本领域普通技术人员可以采用本领域公知的标准技术拆分式I化合物的对映异构体，参见例如J.Jacques等，“Enantiomers，Racemates，and Resolutions”，John Wiley and Sons，Inc.，1981。
当在本文中使用时，术语“Pg”是指合适的氧或氮保护基。本文所用的合适的氧保护基或氮保护基是指用于在合成过程中保护或封闭氧 基团或氮基团以避免不需要的反应的那些基团。本文所用术语“Pg”是代表氧保护基还是氮保护基，对于本领域技术人员来说是显而易见的。所用的氧保护基或氮保护基的适用性将取决于随后需要保护的反应步骤中所采用的条件，并且完全在本领域普通技术人员的知识范围内。常用的氮和氧保护基公开在Greene，“Protective Groups In OrganicSynthesis，3rd Edition”(John Wiley & Sons，New York(1999))中。
本文所用的下列术语具有所指出的含义：“i.v.”是指静脉内；“p.o.”是指口服；“i.p.”是指腹膜内；“s.c.”是指皮下；“eq”或“equiv.”是指当量；“g”是指克；“mg”是指毫克；“μg”是指微克；“L”是指升；“ml”是指毫升；“μl”是指微升；“mol”是指摩尔；“mmol”是指毫摩尔；“M”是指摩尔浓度；“mM”是指毫摩尔浓度；“nM”是指纳摩尔浓度；“μM”是指微摩尔浓度；“psi”是指磅每平方英寸；“mmHg”是指毫米汞柱；“min”是指分钟；“h”或“hr”是指小时；“℃”是指摄氏度；“δ”是指从四甲基硅烷位移的百万分之几；“MHz”是指兆赫兹；“CDCl3”是指氯仿-d；“THF”是指四氢呋喃；“DMF”是指N，N-二甲基甲酰胺；“DMSO”是指二甲亚砜；“EtOAc”是指乙酸乙酯；“MeOH”是指甲醇；“MgSO4”是指硫酸镁；“LDA”是指二异丙基氨基锂；“CH2Cl2”是指二氯甲烷；“NH4OH”是指氢氧化铵；“BEMP”是指  2-叔丁基亚氨基-2-二乙基氨基-1，3-二甲基-全氢-1，3，2-diazaphosphorine；“P-BEMP”是指以聚合物为载体的BEMP；和TBTU是指O-苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟硼酸盐。
本文所用的“Kd”是指配体-受体复合物的平衡解离常数；“Ki”是指药物-受体复合物的平衡解离常数，并且是在平衡时将结合一半结合位点的药物的浓度指示；“IC50”是指产生50％减少的所施用的治疗剂的剂量；“EC50”是指产生50％反应的所施用的治疗剂的剂量。
本文所用的术语“(C1-C4)烷基”是指1-4个碳原子的直链或支链的一价饱和脂族链，包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基等。
本文所用的术语“(C1-C6)烷基”是指1-6个碳原子的直链或支链的一价饱和脂族链，包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、正己基等。应该理解的是，术语“(C1-C6)烷基”的定义包括“(C1-C4)烷基”。
本文所用的术语“Me”、“Et”、“Pr”、“i-Pr”、“Bu”和“t-Bu”分别是指甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基和叔丁基。
本文所用的术语“(C1-C4)烷氧基”是指连接有1-4个碳原子的直链或支链的一价饱和脂族链的氧原子，包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基等。本文所用的术语“(C1-C6)烷氧基”是指连接1-6个碳原子的直链或支链的一价饱和脂族链的氧原子，包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、正戊氧基、正己氧基等。应该理解的是，术语“(C1-C6)烷氧基”的定义包括“(C1-C4)烷氧基”。
本文所用的术语“卤素”、“卤化物”、“Hal”或“hal”是指氯原子、溴原子、碘原子或氟原子，本文另有说明的除外。
本文所用的术语“卤代(C1-C4)烷基”是指1-4个碳原子的直链或支链的一价饱和脂族链，并且在一个或多个碳原子上连接有一个或多个卤素。本文所用的术语“卤代(C1-C6)烷基”是指1-6个碳原子的直链或支链的一价饱和脂族链，并且在一个或多个碳原子上连接有一个或多个卤素。应该理解的是，术语“卤代(C1-C6)烷基”的定义包括“卤代(C1-C4)烷基”。本文所用的术语“卤代(C1-C4)烷氧基”是指连接有1-4个碳原子的直链或支链的一价饱和脂族链的氧原子，并且在一个或多个碳原子上连接有一个或多个卤素。“卤代(C1-C4)烷基”或“卤代(C1-C6)烷基”的典型实例包括CF3、CHF2、CH2F等。本文所用的术语“卤代(C1-C4)烷氧基”是指连接有1-4个碳原子的直链或支链的一价饱和脂族链的氧原子，并且在一个或多个碳原子上连接有一个或多个卤素。本文所用的术语“卤代(C1-C6)烷氧基”是指连接有1-6个碳原子的直链或支链的一价饱和脂族链的氧原子，并且在一个或多个碳原子上连接有一个或多个卤素。应该理解的是，术语“卤代(C1-C6)烷氧基”的定义包括“卤代(C1-C4)烷氧基”。“卤代(C1-C4)烷氧基”或“卤代(C1-C6)烷氧基”的实例包括OCF3、OCHF2、OCH2F等。
本文所用的术语“芳基”是指一价芳族碳环基团，并且包括基团例如苯基、萘基等。
本文所用的术语“杂环的”或“杂环”是指含有1-4个分别独立地选自氧、硫和氮的杂原子的5-6元单价单环饱和、部分饱和或不饱和基团。应该理解的是，该基团的其余原子为碳原子，并且该基团 可以通过提供稳定结构的环系的任何原子连接到例如式I结构上。典型杂环基的实例包括噻吩基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、 
Figure 2006800165544_20
唑基、异
Figure 2006800165544_21
唑基、三唑基、噻二唑基、
Figure 2006800165544_22
二唑基、四唑基、吡啶基(pyridyl)、吡啶基团(pyridinyl)、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、噻唑烷基、异唑烷基、吡唑烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、吡喃基、硫代吗啉基等。
本文所用术语“苯并稠合的杂环基”或“苯并稠合的杂环”是指与苯基稠合的5-6元杂环。代表性的“苯并稠合的杂环”基团包括苯并
Figure 2006800165544_24
唑基、苯并咪唑基、苯并咪唑酮基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、氮杂吲哚基、吲哚基、苯并咪唑酮基或苯并[1，3]二氧杂环戊烯基等。应当理解，苯并稠合的杂环可以通过能够提供稳定结构的二环系的杂环部分或苯基部分而连接在例如式I结构上。
本文所用的术语“N，N-(C1-C4)二烷基胺”是指被两个1-4个碳原子的直链或支链的一价饱和脂族链取代的氮原子。术语“N，N-(C1-C6)二烷基胺”包括-N(CH3)2、-N(CH2CH3)2、-N(CH2CH2CH3)2、-N(CH2CH2CH2CH3)2。本文所用术语“NH-(C1-C4)烷基胺”是指被1-4个碳原子的直链或支链的一价饱和脂族链取代的氮原子。
本领域技术人员应当理解，式I化合物的某些杂环部分可以作为位置异构体以及作为互变异构体形式存在。例如，已知四唑作为互变异构结构存在：
Figure S2006800165544D00141
类似地，三唑以两种位置异构体形式存在，1，2，4-三唑和1，2，3-三唑。每一种形式可以作为互变异构结构存在。本发明涉及所有位置异构体、单独的互变异构体形式及其任何组合。
符号“ 
Figure S2006800165544D00142
”是指向前伸出纸平面的键。
符号“ 
Figure S2006800165544D00143
”是指向后伸出纸平面的键。
本文所用术语“雄激素受体”或“AR”是指较大类核激素受体的雄激素受体亚型，其与作为其同系配体的雄激素睾酮结合。本文所用术语 “雄激素受体调节剂”或“雄激素调节剂”或“AR调节剂”是指结合AR亚型并且调节(即激动、部分激动、部分拮抗或拮抗)该受体活性的核激素受体配体。作为特别的实施方案，本发明提供了选择性雄激素受体调节剂(SARM)，其在一些组织(例如肌肉和/或骨骼)中表现出雄激素特征，而在其他组织例如前列腺或肝脏中表现出抗雌激素作用。或者，本发明的SARM可在组成代谢组织例如肌肉或骨骼中表现出激动剂活性，而在组织例如前列腺或精囊中表现出拮抗剂活性。
本领域技术人员能够理解的是，生理疾病可以为“慢性”病症或“急性”发作。本文所用的术语“慢性”是指病症缓慢发展并长期持续。照此，慢性病症在诊断后治疗，并且治疗在整个病程中持续进行。相反，术语“急性”是指短时间内的恶化事件或发作，随后为缓解阶段。因而，生理疾病的治疗应考虑急性事件和慢性病症。在急性事件中，在症状开始时给予化合物，症状消失后就停止。如上所述，慢性病症的治疗贯穿整个病程。
本文所用术语“患者”是指哺乳动物，例如小鼠、沙鼠、豚鼠、大鼠、狗或人。不过，应当理解的是，优选的患者为人。本文所用的术语“治疗”是指临时或永久地减轻症状、消除症状的病因，以及预防指定疾病的症状、延缓其出现或者逆转其发展或严重程度。这样，本发明的方法包括治疗性给药和预防性给药。
本文所用的术语“有效量”是指在对患者单剂或多剂给药后，在诊断或治疗的患者上产生所需效果的化合物用量或剂量。作为本领域技术人员的主治医师利用已知技术并观测类似情况下获得的效果，很容易确定有效量。在确定所给予化合物的有效用量或剂量时，主治医师应考虑许多因素，包括但不限于哺乳动物的种类；他的体型大小、年龄和一般健康状况；受累程度或所涉及疾病的严重程度；各患者的反应；所给予的具体化合物；给药方式；所给予制剂的生物利用度特征；所选择的剂量方案；伴随使用的药物疗法；以及其它有关情况。
本发明活性化合物的典型日剂量为约0.001mg/kg至约100mg/kg。优选地，本发明化合物的日剂量为约0.05mg/kg至约50mg/kg。
无论是单独给药还是与其他治疗剂联合给药，口服给药是给予本发明化合物的优选途径。不过，口服给药并不是唯一途径，甚至也不是唯一的优选途径。其它优选的给药途径包括透皮、经皮、肺部、静 脉内、肌内、鼻内、腹膜内、颊、舌下或直肠内途径。当本发明AR调节剂联合其它化合物给药时，根据特定情况下的要求，一种化合物可以由一种途径(例如口服)给药，而另一种可以由透皮、经皮、肺部、静脉内、肌内、鼻内、腹膜内、颊、舌下或直肠内途径给药。给药途径可以是各不相同的，但受到化合物的物理性质以及对患者和护理人员的方便性的限制。
本发明使用的化合物可以药物组合物形式给药，因此掺入本发明化合物的药物组合物是本发明的重要实施方案。这样的组合物可以采取可药用任何实物形态，但是特别优选口服给药的药物组合物。这样的药物组合物含有效量的如上所述的式I化合物(包括其可药用盐和水合物)作为活性成分，所述有效量与所要给予的化合物的日剂量有关。每个剂量单位可以含有既定化合物的日剂量，或者可以含有日剂量的一部分，例如日剂量的一半或三分之一。各种化合物在每个剂量单位中的含量取决于治疗所选的特定化合物本身以及其它因素例如所针对的适应症。本发明药物组合物可采用公知的工艺配制为给予患者后提供快速、持续或延迟释放活性成分的制剂。
以下的阐述提供了制备掺入本发明化合物的药物组合物的典型程序。不过，以下的阐述决不是对本发明药物组合物范围的任何限制。
组合物优选配制为单位剂型，各种化合物分别配制为单位剂型或者一起配制为单一的单位剂型，各化合物的剂量为约1mg至约500mg，优选约5mg至约300mg(例如25mg)。术语“单位剂型”是指适合作为给予患者的单位剂量的物理分散单位，每个单位含有经过计算产生所需疗效的预定量的活性成分以及合适的药用载体、稀释剂或赋形剂。
药物组合物的惰性成分和配制方式是常规的。这里可以采用药物科学常用的配制方法。可以使用所有常用类型的组合物，包括片剂、咀嚼片剂、胶囊剂、溶液剂、胃肠外溶液剂、鼻内喷雾剂、鼻内粉剂、锭剂、栓剂、透皮贴剂和混悬剂。一般而言，组合物中化合物总共约0.5％至约50％，这取决于所需的剂量和所用组合物类型。不过，化合物用量最好定义为“有效量”，也就是各化合物对需要这种治疗的患者提供所需剂量的量。本发明所用化合物的活性不依赖于组合物的性质，因此，组合物的选择和配制仅仅需要考虑方便性和经济性。
胶囊剂通过将化合物与合适的稀释剂混合并将适量混合物填充在胶囊中而制备。常用的稀释剂包括惰性粉状物质例如淀粉，粉状纤维素，尤其是结晶纤维素和微晶纤维素，糖类例如果糖、甘露糖醇和蔗糖，谷物粉以及类似的食用粉末。
片剂通过直接压制、湿法造粒或干法造粒制备。它们的配制通常掺入稀释剂、粘合剂、润滑剂和崩解剂以及化合物。典型的稀释剂包括例如各类淀粉、乳糖、甘露糖醇、高岭土、磷酸钙、硫酸钙、无机盐例如氯化钠和粉状糖。还可使用粉状纤维素衍生物。典型的片剂粘合剂有例如淀粉、明胶和糖类例如乳糖、果糖、葡萄糖等。天然树胶和合成树胶也是合适的，包括阿拉伯胶、藻酸盐、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮等。聚乙二醇、乙基纤维素和蜡也可以用作粘合剂。
片剂常常用作为矫味剂和密封剂的糖包衣。通过在制剂中采用大量口感良好的物质例如甘露糖醇，本发明化合物也可以被配制为咀嚼片剂，这已是非常成熟的技术。速溶片样制剂也是目前常用的剂型，用于确保患者服药，并避免困扰一些患者的吞咽固体物质困难的问题。
片剂中常常需要润滑剂，以防止药片和冲头粘附在冲模上。润滑剂选自光滑的固体，例如滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸和氢化植物油。
片剂崩解剂是在湿润后溶胀从而使药片破碎并释放出化合物的物质。它们包括淀粉、粘土、纤维素、藻胶和树胶。具体地讲，可以使用例如玉米淀粉、马铃薯淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、木纤维素、粉状天然海绵、阳离子交换树脂、藻酸、瓜尔胶、柑橘果浆和羧甲基纤维素以及十二烷基硫酸钠。
肠溶性制剂常常用于避免活性成分受到胃中强酸性成分的影响。将固体剂型用在酸性环境不溶而在碱性环境中溶解的聚合物膜包衣，从而制备上述制剂。示例性膜为邻苯二甲酸乙酸纤维素、邻苯二甲酸聚醋酸乙烯酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯和醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯。
当需要以栓剂形式给予本发明化合物时，可以使用常用的基质。椰子油是传统的栓剂基质，可以通过加入蜡改性，从而略微提高它的熔点。可与水混溶的栓剂基质，尤其是各种分子量的聚乙二醇也是广 泛使用的。
透皮贴剂最近变得非常普遍。通常，它们包含树脂组合物，药物溶解或部分溶解于其中，并借助保护组合物的膜保持与皮肤接触。最近该领域中出现了很多专利。也可使用其它更复杂的贴剂组合物，特别是具有大量贯穿孔的膜的贴剂组合物，药物通过渗透作用经孔泵送。
本领域技术人员应当理解，上述方法还可以容易地应用于治疗对雄激素受体调节敏感的病症，特别是虚弱、骨质疏松、骨质稀少和女性或男性性功能障碍的方法。
当与本发明方法和应用联合使用时，本发明化合物和组合物可以单独使用或者与用于治疗特定疾病或病症的常规治疗剂联合使用。当本发明的化合物或组合物作为联合的一部分使用时，式I化合物或包含式I化合物的组合物可以与和其联合使用的治疗剂分开使用或者作为包含治疗剂的制剂的一部分。
用于骨质疏松的联合治疗：
用于治疗骨质疏松的常规治疗剂可以与式I化合物或包含式I化合物的组合物有利地联合使用。用于治疗骨质疏松的常规治疗剂包括激素替代治疗剂例如缀合马雌激素(Premarin
Figure 2006800165544_25
)、合成缀合雌激素(Cenestin
Figure 2006800165544_26
)、酯化雌激素(Estratab
Figure 2006800165544_27
或Menest
Figure 2006800165544_28
)、哌嗪雌酮(Ogen
Figure 2006800165544_29
或Ortho-est
Figure 2006800165544_30
)；以及经皮雌二醇制剂例如Alora、Climara、Estraderm
Figure 2006800165544_33
 和Vivelle
Figure 2006800165544_34
。复方雌激素-孕激素制剂也可用于治疗骨质疏松，包括Prempro(缀合马雌激素和乙酸甲羟孕酮)、Premphase(缀合马雌激素和norgestimate)、Ortho-Prefest
Figure 2006800165544_37
(雌二醇和norgestimate)、Femhrt
Figure 2006800165544_38
(乙炔雌二醇和乙酸炔诺酮)和Combipatch(透皮雌二醇和乙酸炔诺酮)。可以与本发明化合物或组合物联合使用的其他常规骨质疏松治疗包括双膦酸酯例如阿仑特罗(Fosamax
Figure 2006800165544_39
)、利塞膦酸钠(Actonel
Figure 2006800165544_40
)和氨羟二磷酸二钠(Aredia
Figure 2006800165544_41
)；选择性雌激素受体调节剂(SERMs)例如雷洛昔芬(Evista
Figure 2006800165544_42
)；降钙素(Calcimar
Figure 2006800165544_43
或Miacalcin
Figure 2006800165544_44
)；甲状旁腺激素(Forteo
Figure 2006800165544_45
)；钙；维生素D；利尿剂(或减少Ca2+分泌)；氟化物；和雄激素类(睾酮或5α-二氢睾酮)。
因此，用于治疗骨质疏松的联合治疗制剂包括：
组分(A1)：式I化合物；
组分(A2)：选自下列的一种或多种联用活性剂：Premarin
Figure 2006800165544_46
、Cenestin
Figure 2006800165544_47
、Estratab、Menest
Figure 2006800165544_49
、Ogen
Figure 2006800165544_50
、Ortho-est
Figure 2006800165544_51
、Alora
Figure 2006800165544_52
、Climara
Figure 2006800165544_53
、Estraderm、Vivelle
Figure 2006800165544_55
、Prempro
Figure 2006800165544_56
、Premphase
Figure 2006800165544_57
、Ortho-Prefest
Figure 2006800165544_58
、Femhrt
Figure 2006800165544_59
、Combipatch、Fosamax
Figure 2006800165544_61
)、Actonel
Figure 2006800165544_62
、Aredia
Figure 2006800165544_63
、Evista
Figure 2006800165544_64
；
Calcimar、Miacalcin
Figure 2006800165544_66
、Forteo
Figure 2006800165544_67
、钙、维生素D、利尿剂、氟化物和5α-二氢睾酮；
和任选
组分(A3)：可药用载体、稀释剂或赋形剂。
本发明的特定方面
下文列出了式I化合物的多组特定取代基和特定变量。应理解的是，具有这些特定取代基或变量的式I化合物和使用这些化合物的方法代表了本发明的特定方面。还应当理解的是，这些组特定取代基可以与其它组取代基组合，从而产生本发明化合物、方法和应用的其它特定方面。
因此，本发明特定方面是这样的，其中对于式I化合物，其中：
R1代表CN、NO2、SO2Me、C(O)Me或CH＝NOMe；
R1代表CN、NO2、SO2Me或C(O)Me；
R1代表CN，NO2或SO2Me；
R1代表CN或CH＝NOMe；或
R1代表CN。
本发明另外特定方面是这样的，其中对于式I化合物，其中：
R2代表氟、氯、溴、卤代(C1-C4)烷基或甲基；
R2代表氟、氯、溴或卤代(C1-C4)烷基；
R2代表氟、氯、溴、二氟甲基、三氟甲基或甲基；
R2代表氟、氯、溴、二氟甲基或三氟甲基；
R2代表氯、二氟甲基或三氟甲基；
R2代表氯或三氟甲基；
R2代表氯；或
R2代表三氟甲基。
本发明另外特定方面是这样的，其中对于式I化合物，其中
R3代表氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基或叔丁基；
R3代表氢、甲基、乙基、丙基、异丙基或叔丁基；
R3代表氢、甲基或乙基；
R3代表氢或甲基；
R3代表氢；或者
R3代表甲基。
本发明另外特定方面是这样的，其中对于式I化合物，其中(a)R4代表选自下列的芳基、杂环或苯并稠合的杂环：苯基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、
Figure 2006800165544_68
唑基、异
Figure 2006800165544_69
唑基、三唑基、噻二唑基、
Figure 2006800165544_70
二唑基、四唑基、吡啶基、吡啶基团、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、噻唑烷基、异
Figure 2006800165544_71
唑烷基、吡唑烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、吡喃基、硫代吗啉基、苯并
Figure 2006800165544_72
唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、氮杂吲哚基、吲哚基、苯并咪唑酮基或苯并[1，3]二氧杂环戊烯基，所述基团分别任选被1-2个独立地选自下列的取代基取代：卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、卤代(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷氧基、-SR7、-SO2R8、氨基、NH-(C1-C4)烷基胺、N，N-(C1-C4)二烷基胺、NHCOR9和NHSO2R10；
(b)R4代表选自下列的芳基、杂环或苯并稠合的杂环：苯基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、
Figure 2006800165544_73
唑基、异
Figure 2006800165544_74
唑基、三唑基、噻二唑基、二唑基、四唑基、吡啶基、吡啶基团、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、噻唑烷基、异唑烷基、吡唑烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、吡喃基、硫代吗啉基、苯并
Figure 2006800165544_77
唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、氮杂吲哚基、吲哚基、苯并咪唑酮基或苯并[1，3]二氧杂环戊烯基，所述基团分别任选被选自下列的取代基取代：卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、卤代(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷氧基、-SR7、-SO2R8、氨基、NH-(C1-C4)烷基胺、N，N-(C1-C4)二烷基胺、NHCOR9和NHSO2R10；
(c)R4代表选自下列的芳基、杂环或苯并稠合的杂环：苯基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、
Figure 2006800165544_78
唑基、异
Figure 2006800165544_79
唑基、三唑基、噻二唑基、
Figure 2006800165544_80
二唑基、四唑基、吡啶基、吡啶基团、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、噻唑烷基、异唑烷基、吡唑烷基、吡咯烷基、哌 啶基、哌嗪基、吗啉基、吡喃基、硫代吗啉基、苯并
Figure 2006800165544_82
唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、氮杂吲哚基、吲哚基、苯并咪唑酮基或苯并[1，3]二氧杂环戊烯基，所述基团分别任选被选自下列的取代基取代：卤素、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、CF3、CHF2、OCF3、-SR7和-SO2R8；
(d)R4代表选自下列的芳基、杂环或苯并稠合的杂环：苯基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、
Figure 2006800165544_83
唑基、异
Figure 2006800165544_84
唑基、三唑基、噻二唑基、
Figure 2006800165544_85
二唑基、四唑基、吡啶基、吡啶基团、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、噻唑烷基、异
Figure 2006800165544_86
唑烷基、吡唑烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、吡喃基、硫代吗啉基、苯并
Figure 2006800165544_87
唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、氮杂吲哚基、吲哚基、苯并咪唑酮基或苯并[1，3]二氧杂环戊烯基，所述基团分别任选被选自下列的取代基取代：氟、甲基、甲氧基、CHF2、CF3、OCF3、SMe、SO2Me、氨基、NHCOMe和NHSO2Me；
(e)R4代表选自下列的芳基、杂环或苯并稠合的杂环：苯基、吡啶基、嘧啶基或苯并[1，3]二氧杂环戊烯基，所述基团分别任选被选自下列的取代基取代：卤素、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、CF3、CHF2、OCF3、-SR7和-SO2R8；
(f)R4代表选自下列的芳基、杂环或苯并稠合的杂环：苯基、吡啶基、嘧啶基或苯并[1，3]二氧杂环戊烯基，所述基团分别任选被选自下列的取代基取代：氟、氯、甲氧基、CF3、SMe、SO2Me、氨基、N(Me)2、NHCOMe和NHSO2Me；
(g)R4代表选自下列的芳基、杂环或苯并稠合的杂环：苯基、吡啶基、嘧啶基或苯并[1，3]二氧杂环戊烯基，所述基团分别任选被选自下列的取代基取代：氟、氯、甲氧基、CF3、SMe和SO2Me；
(h)R4代表下式的基团：
Figure S2006800165544D00221
或 
Figure S2006800165544D00223
本发明另外特定方面是这样的，其中对于式I化合物，其中：
(a)R5代表氢、卤素、羟基、CH2OH或甲基；
(b)R5代表氢、卤素、羟基或(C1-C4)烷基；
(c)R5代表氢、羟基或甲基；
(d)R5代表氢、氟或氯；
(e)R5代表氢或羟基；
(f)R5代表氢、甲基或乙基；
(g)R5代表氢或甲基；
(h)R5代表氢；或者
(i)R5代表甲基。
本发明另外特定方面是这样的，其中对于式I化合物，其中：
R6代表氢、OH、甲基或乙基；
R6代表氢、OH、或甲基；
R6代表氢、甲基或乙基；
R6代表氢或甲基；
R6代表氢；或
R6代表甲基。
作为甚至更特定的方面，本发明提供了式I化合物，其中
R1代表CN或CH＝NOMe；
R2代表卤素、CF3或甲基；
R3代表H、甲基或乙基；
R4代表选自下列的芳基、杂环或苯并稠合的杂环：苯基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、
Figure 2006800165544_88
唑基、异
Figure 2006800165544_89
唑基、三唑基、噻二唑基、二唑基、四唑基、吡啶基、吡啶基团、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、噻唑烷基、异
Figure 2006800165544_91
唑烷基、吡唑烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、吡喃基、硫代吗啉基、苯并
Figure 2006800165544_92
唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、氮杂吲哚基、吲哚基、苯并咪唑酮基或苯并[1，3]二氧杂环戊烯基，所述基团分别任选被1-2个独立地选自下列的取代基取代：卤素、甲基、乙基、甲氧基、CHF2、CF3、OCF3、SMe、SO2Me、氨基、NHMe、N(Me)2、NHCOMe或NHSO2Me；
R4a代表氢或甲基；
R5代表H、OH、CH2OH或甲基；且
R6代表H、OH或甲基，条件是当R5和R6分别代表OH时，他们不结合于同一碳原子上，或其可药用盐。
作为甚至更特定的方面，本发明提供了式I化合物，其中
R1代表CN或CH＝NOMe；
R2代表卤素或CF3；
R3代表H、甲基或乙基；
R4代表选自下列的芳基、杂环或苯并稠合的杂环：苯基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、
Figure 2006800165544_93
唑基、异唑基、三唑基、噻二唑基、
Figure 2006800165544_95
二唑基、四唑基、吡啶基、吡啶基团、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、噻唑烷基、异
Figure 2006800165544_96
唑烷基、吡唑烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、吡喃基、硫代吗啉基、苯并
Figure 2006800165544_97
唑基、苯并咪 唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、氮杂吲哚基、吲哚基、苯并咪唑酮基或苯并[1，3]二氧杂环戊烯基，所述基团分别任选被选自下列的取代基取代：卤素、甲基、乙基、甲氧基、CHF2、CF3、OCF3、SMe、SO2Me、氨基、NHMe、N(Me)2、NHCOMe和NHSO2Me；
R4a代表氢或甲基；
R5代表H、OH、CH2OH或甲基；且
R6代表H、OH或甲基，条件是当R5和R6分别代表OH时，他们不结合于同一碳原子上，或其可药用盐。
本发明还提供了式I化合物或其可药用盐，其中R1代表CN；R2 代表Cl或CF3；R3代表H或甲基；R4代表苯基、吡啶基、嘧啶基或苯并[1，3]二氧杂环戊烯基，所述基团分别任选被选自下列的取代基取代：氟、氯、甲基、甲氧基、CHF2、CF3、OCF3、SMe、SO2Me、氨基、NHCOMe和NHSO2Me；R4a代表H或甲基；R5代表H、OH或甲基；且R6代表H或甲基。
作为最特定的方面，本发明提供了式I化合物或其可药用盐，其中R1代表CN；R2代表Cl；R3代表H或甲基；R4代表下式的基团
Figure S2006800165544D00251
或 
Figure S2006800165544D00253
R4a代表H或甲基；R5代表H或甲基；且R6代表H或甲基。
此外，应当理解，本发明的最特定方面是通过本文中举例说明的式I化合物来提供的。
所有本发明化合物可以按照例如以下反应方案和/或制备例和实施例中描述的合成路线以化学方法合成。不过，以下阐述并不是对本发明范围的任何限制。例如，此处描述的路线的具体合成步骤可以按照不同的方式组合或者与不同反应方案中的步骤组合，以制备另外式I化合物。
除非另有说明，否则所有的取代基如上文中的定义。本领域普通技术人员很容易获得各种试剂和原料。例如，一些2-芳基或2-杂环吡咯烷例如4，4-二甲基-2-苯基-吡咯烷，2-(4-氯苯基)-吡咯烷和3-(2-吡咯烷基)吡啶可以商购获得或者已经描述在文献中。此外，用于制备中间体的方法或实例提供于Giovannini，A.，Savoia，D.，Umani-Ronchi， A.J.Org.Chem.(1989)，54，228-234；Rho，T.，Abuh，Y.F.Synth.Commun.(1994)，24，253-256；Elslager，E.F.，Johnson，J.L.，Werbel，L.M.J.Med.Chem.(1981)，24，140-145；Anderson，A.G.，Willis，M.T.J.Org.Chem.(1967)，32，3241-3243中。
其它的必需试剂和原料可以利用选自有机化学和杂环化学的标准技术、与结构上相似的已知化合物的合成法类似的技术以及以下实施例中描述的方法(包括任何新方法)来制备。应当认识到，除了本文所描述的方法以外，文献中记载了这些方法的变型或替代方法。例如，5-芳基-3，4-二氢-2H-吡咯可以使用方法例如下列文献中描述的方法来获得：Dekimpe，N.，Tehrani，K.A.，Stevens，C.，Decooman，P.Tetrahedron(1997)，53，3693；Coindet，C.，Comel，A.，Kirsch，G.Tetrahedron Lett.(2001)，42，6101；Keppens，M.，De Kimpe，N.，Fonck，G.Synth.Comm.(1996)，26，3097；Fry，D.F.，Fowler，C.B.，Dieter，R.K.Synlett(Oct1994)，836。
反应方案I
Figure S2006800165544D00261
在反应方案I步骤A中，将其中R3＝H的式(1)所示取代的苯衍生物(例如当R1＝CN时，取代的苄腈)转化成其中R3＝烷基的式(1a)的3-烷基苯衍生物(例如3-烷基苄腈)。将式(1)化合物与二异丙基氨基锂在惰性溶剂例如四氢呋喃中于-100至-60℃温度下反应1-6小时。本领域技术人员应当认识到，二异丙基氨基锂可以商购获得，或者可以优选在惰性溶剂例如四氢呋喃中于约-5至0℃温度下使用正丁基锂和二异丙基氨基化物在原位制得。然后在约-100至-70℃温度下将制得的二异丙基氨基锂经由插管通入到式(1)化合物的溶液中，保持约2-6小时，然后加入烷基卤化物例如碘甲烷。经过约10-15小时后，让反应缓慢地温热至约-5到5℃，然后用氯化铵中止反应，并且使用 常规萃取技术分离。产物可使用标准技术例如硅胶色谱进行纯化。
反应方案II
Figure S2006800165544D00271
在反应方案II步骤A中，将其中R4是任选取代的芳基或杂环的式(2)的有机格式试剂或锂络合物与式(3)所示任选取代的吡咯烷酮反应，获得式(4)的4-氧代-丁基保护的胺。本领域技术人员应当认识到，式(3)的保护基可以是多种保护基例如氨基甲酸苄酯(cbz)、氨基甲酸烯丙酯或氨基甲酸叔丁酯(boc)，其中氨基甲酸叔丁酯是优选的保护基。式(2)的芳基或杂环基格式试剂是商购获得的，但是本领域技术人员应当认识到，格式试剂可以采用标准技术由芳基或杂环基卤化物形成。此外，合适的芳基或杂环基金属络合物可以由相应的芳基或杂环基卤化物与烷基锂试剂例如正丁基锂于约-100℃温度下在惰性溶剂例如四 氢呋喃中，按照Rho，T.，Abuh，Y.F，Syn.Comm.，(1994)，24，253-256中描述的方法形成。然后将其在原位与已经预先冷却至约-100到-70℃温度的式(3)的吡咯烷酮反应约30分钟到1小时，之后用氯化氢在惰性溶剂例如乙醚中的溶液中止反应。以类似方式，在约-70℃至-30℃温度下，将式(2)的格式试剂加到式(3)的吡咯烷酮在惰性溶剂例如乙醚或优选四氢呋喃内的溶液中。让该反应温热至约0℃，并且保持约30分钟-6小时，然后用盐酸中止反应。使用常规萃取技术分离出产物，并且可以使用标准技术例如硅胶色谱来纯化。
在反应方案II步骤B中，将式(4)所示4-氧代-丁基保护的胺脱保护，并且环合，生成式(5)的二氢吡咯。式(4)的胺保护基可使用多种方法除去，这取决于具体保护基的性质，使用本领域技术人员常用的手段。除去胺保护基地方法可参见Green，T.W.，Wuts，P.G.M.，“ProtectiveGroups in Organic Synthesis”，John Wiley & Sons，Inc(1991)，315-348。如上所述，优选的保护基是氨基甲酸叔丁酯(boc)。采用这样的boc保护基，式(4)化合物可以在酸性条件下，例如使用三氟乙酸、4N氯化氢/二氧杂环己烷或10％H2SO4在二氧杂环己烷中的溶液来脱保护。优选的方法是使用纯净的或者加入少量二氯甲烷的10-30当量的三氟乙酸在约0℃温度下脱保护约1-16小时。脱保护后，将所得胺在原位环合，生成式(5)的二氢吡咯。通过把反应混合物调节至碱性pH，并且用惰性有机溶剂提取来分离出产物，之后可以使用标准技术例如硅胶色谱来进行纯化。
在反应方案II步骤C中，将式(5)的二氢吡咯还原成式(6)的吡咯烷(其中R4a是氢)。本领域技术人员应当认识到，烯胺例如式(5)中的烯胺可以使用多种方法来还原。例如，该反应可以使用披钯碳通过氢化，使用硼氢化钠，氰基硼氢化钠或其他金属氢化物例如氢化锂铝或氢化二异丁基铝来完成。优选的方法在质子溶剂例如乙醇中使用1-5当量的氰基硼氢化钠和1-5当量的乙酸。将该反应在约0-60℃保持约1-48小时。通过加入无机碱水溶液，并且用惰性溶剂萃取来分离出产物。该产物可以使用本领域技术人员常用的标准技术例如硅胶色谱以及酸/碱萃取技术来纯化。
在反应方案II步骤D中，将式(5)的二氢吡咯与烷基锂试剂反应，获得式(6)的吡咯烷(其中R4a代表烷基例如甲基或乙基)。例如，于约- 80至-60℃，在惰性溶剂例如四氢呋喃中，将式(5)的二氢吡咯用路易斯酸例如三氟化硼乙醚合物处理约15-60分钟。加入烷基格式试剂或烷基锂，其中甲基锂是优选的。把温度在约-80至-60℃保持1-3小时，然后用1-24小时让其温热至室温。产物可通过本领域技术人员已知的常用萃取技术来分离，例如用无机碱如氢氧化钠水溶液处理，然后用惰性溶剂萃取。之后可通过标准技术例如硅胶色谱来纯化产物。
在反应方案II步骤E中，将式(1)或(1a)的任选取代的4-氟苄腈用式(6)的吡咯烷置换，以生成式(7)的N-芳基吡咯烷。完成芳族亲核取代的方法是本领域技术人员众所周知道，或者可参见教科书R.C.Larock，“Comprehensive Organic Transformations”，VCH Publishers，1989，p.397-398。优选的方法是在约100至180℃将式(1)或(1a)的苄腈与式(6)的吡咯烷混合，纯净的或者加入有机碱例如N-甲基吗啉或二异丙基乙基胺。优选的温度是约150℃，保持约4-48小时。通过硅胶色谱直接分离出产物。
反应方案IIa
反应方案IIa描绘了合成方法，其中在吡咯烷环上的另外取代基R5和R6可以在合成顺序中更早地引入。本领域技术人员应当认识到，式(3a)的各种取代的吡咯烷酮可以通过文献中描述的各种方法来描述。式(6a)的吡咯烷是使用基本上如前面关于反应方案II所述的步骤A、B和C制备的。然后在步骤E中将式(6a)化合物与式1或1a化合物反应(也如反应方案II中所述)，以制得式(7a)化合物。本领域技术人员应当认识到，可以采用各种不同的保护基组合和策略来引入R5和R6以获得式(7a)化合物。
反应方案III
Figure S2006800165544D00311
在反应方案III步骤A中，将烟酸转化成Weinreb酰胺，式(8)的吡啶酰胺。使用HOBT和EDCI将烟酸活化，在三乙胺存在下用N，O-二甲基羟基胺盐酸盐处理。该反应在惰性溶剂例如乙腈中于室温进行1-12小时。使用本领域已知的萃取技术来分离产物。
在反应方案III步骤B中，使用溴化2-甲基丙烯基镁将式(9)的吡啶酰胺转化成式(10)的丁烯酮。该反应在惰性溶剂例如THF中，于-90至-50℃温度下进行，并且1小时后，让其温热至室温。2-12小时后，用氯化铵溶液中止反应，并且用有机溶剂例如乙酸乙酯萃取。
在反应方案III步骤C中，通过在DBU存在下硝基甲烷的Michael加成将式(10)的丁烯酮转化成式(11)的硝基丁酮。30分钟-8小时后，使用有机溶剂例如乙醚，采用本领域技术人员已知的酸/碱萃取技术来分离产物。
在反应方案III步骤D中，于室温在甲醇中用1-18小时使用硼氢化钠将式(11)的酮还原成式(12)的醇。之后在步骤E中，将硝基还原，获得式(13)的氨基戊醇。该反应在合适的溶剂例如乙醇中于金属催化剂例如硫化铂碳(Pt-C(S))存在下，在室温于氢气氛下(5-8atm)进行12-48小时。
在反应方案III步骤F中，将式(13)的胺与芳基氟化物在亲核芳族取代反应中进行反应，生成式(14)的丁基氨基苄腈。将胺与芳基氟化物在惰性溶剂例如DMF或1-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)中合并，NMP是优选的，并且在微波反应器中于100-140℃加热1-12小时。使用离子交换色谱来分离和纯化产物。
在反应方案III步骤E，将式(14)的丁基氨基苄腈环合成式(15)的吡咯烷。在原位形成醇的甲苯磺酸酯，并且用于将胺烷基化。该反应使用甲苯磺酰氯在吡啶中进行，并且在90-110℃温度下加热12-72小时。真空除去吡啶，使用合适的有机溶剂通过萃取技术来分离产物。使用本领域已知的色谱技术例如硅胶色谱和HPLC来纯化产物。
测定生物学活性
为了证明本发明化合物对雄激素核受体具有亲合性，从而具有调节雄激素受体活性的能力，首先进核激素受体结合测定。结合测定中使用的所有配体、放射性配体、溶剂和试剂都很容易从商业来源获得，或者可以很容易由普通技术人员合成。
甾类激素核受体结合测定：
将过量表达人GR(糖皮质激素受体)、AR(雄激素受体)、MR(盐皮质激素受体)或PR(孕酮受体)的293细胞的溶胞产物用于竞争性结合测定，以确定试验化合物的Ki值。简而言之，竞争性结合测定在缓冲液中进行，其中缓冲液含有20mM Hepes(pH7.6)、0.2mM EDTA、75mM NaCl、1.5mM MgCl2、20％甘油、20mM钼酸钠、0.2mM DTT、20μg/ml抑蛋白酶肽和20μg/ml亮抑酶肽，GR结合用0.3nM3H-地塞米松，AR结合用0.36nM3H-甲雌三烯醇酮(methyltrienolone)，MR结合用0.25nM3H-醛固酮，或者PR结合用0.29nM3H-甲雌三烯醇酮，并且每孔加入20μg 293-GR溶胞产物、22μg 293-AR溶胞产物、20μg 293-MR溶胞产物或40μg 293-PR溶胞产物。以约0.01nM-10μM范围内的不同浓度加入竞争化合物。在下列试剂存在下测定非特异性结合：500nM地塞米松(用于GR结合)，500nM醛固酮(用于MR结合)，或者500nM甲雌三烯醇酮(用于AR结合和PR结合)。将结合反应物(140μl)在4℃下培养过夜，然后向各个反应物中加入70μl冷活性炭-葡聚糖缓冲液(每50ml测试缓冲液含有0.75g活性炭和0.25g葡聚糖)。在4℃下，将板在定轨振荡器上混合8分钟。然后在4℃下，将板以3,000rpm离心10分钟。将120μl等分试样的混合物转移至另一96孔板，向各孔中加入175μl Wallac Optiphase“Hisafe 3”闪烁液。将板密封，在定轨振荡器上剧烈振荡。培养2小时后，将板在Wallac Microbeta计数器上读数。数据用于计算IC50和10μM下的％抑制。通过饱和结合测定：GR结合中3H-地塞米松的Kd、AR结合中3H-甲雌三烯醇酮的Kd、MR结合中3H-醛固酮的Kd或者PR结合中3H-甲雌三烯醇酮的Kd。利用Cheng-Prusoff方程将化合物的IC50值换算成Ki，通过饱和结合测定确定Kd。
本领域技术人员能够很容易地设计出类似于上述测定方案的甾类激素核受体的结合测定方案。本发明代表性化合物在AR结合测定中的Ki≤5μM。更具体来说，本发明化合物在AR结合测定中的Ki≤1μM。甚至更具体来说，本发明示例性化合物在AR结合测定中的Ki≤500nM。还更具体来说，本发明示例性化合物在AR结合测定中的Ki≤100nM。表I(见下文)提供了有关本发明示例性化合物的代表性样本的AR结合数据。此外，相对于其他甾类激素受体(MR、GR和PR)，特别优选的本发明化合物以较大的亲合力选择性地结合雄激素受体。
为了证实本发明化合物调节雄激素受体活性的能力(即激动、部分激动、部分拮抗或拮抗)，进行了生物测定，检测在用核受体蛋白和激素应答元件-报道基因构建体瞬时转染的细胞中靶基因表达的调节作用。在功能测试中使用的溶剂、试剂和配体很容易从商业来源获得，或者可以由本领域普通技术人员合成。
甾类激素核受体调节的功能测定：
将人胚肾hEK293细胞用FuGENETM共转染。简而言之，使用病毒CMV启动子，将含有萤光素酶报道基因cDNA上游的ARE(雄激 素应答元件5’GGTTCTTGGAGTACT3’)(SEQ ID NO：1)和TK启动子的两个拷贝的报道质粒，用组成型表达人雄激素受体(AR)的质粒转染。使用病毒CMV启动子，将含有萤光素酶报道基因cDNA上游的GRE(糖皮质激素应答元件5’TGTACAGGATGTTCT3)(SEQ ID NO：2)和TK启动子的两个拷贝的报道质粒，用组成型表达人糖皮质激素受体(GR)、人盐皮质激素受体(MR)或人孕酮受体(PR)的质粒转染。在T150em2培养瓶中，将细胞在含5％活性炭处理的胎牛血清(FBS)的DMEM培养基中转染。培养过夜后，将转染的细胞用胰蛋白酶消化，接种到96孔培养皿中的含5％活性炭处理的FBS的DMEM培养基中，培养4小时，然后与约0.01nM-10μM范围内的不同浓度的试验化合物接触。在拮抗剂测定中，向培养基中加入各自受体的低浓度激动剂(对于GR为0.25nM地塞米松、对于AR为0.3nM甲雌三烯醇酮、对于PR为0.05nM孕酮和0.05nM醛固酮)。与化合物培养24小时后，使细胞裂解，测定萤光素酶活性。将数据用四参数拟合逻辑函数拟合，求出EC50 值。确定对最大刺激作用的％效力，对于AR测定用100nM甲雌三烯醇酮，对于PR测定用30nM孕酮，对于MR测定用30nM醛固酮，对于GR测定用100nM地塞米松获得最大刺激作用获得。在拮抗剂测定中。计算％抑制对单独激动剂的反应(对于GR，0.25nM地塞米松；对于AR，0.3nM甲雌三烯醇酮；对于PR，0.05nM孕酮；对于MR，0.05nM醛固酮)。
C2C12 AR/ARE受体测定：
作为肌肉组织中激动剂活性的指标，进行C2C12 AR/ARE受体测定。简而言之，将小鼠成肌细胞用FuGENETM共转染。使用病毒CMV启动子，将含有萤光素酶报道基因cDNA上游的GRE/ARE(糖皮质激素应答元件/雄激素应答元件5’TGTACAGGATGTTCT3)(SEQ ID NO：3)和TK启动子的报道质粒，用组成型表达人雄激素受体(AR)的质粒转染。在T150cm2培养瓶中，将细胞在含4％或10％胎牛血清(FBS)的DMEM培养基中转染。培养5小时后，将转染的细胞用胰蛋白酶消化，接种到96孔培养皿中的含10％活性炭处理的FBS的DMEM培养基中，培养2小时，然后与约0.01nM-10μM范围内的不同浓度的试验化合物接触。与化合物培养48小时后，使细胞裂解，使用标准数据 测定萤光素酶活性。将数据用四参数拟合逻辑函数拟合，求出EC50值。确定对最大刺激作用的％效力，最大刺激是用100nM甲雌三烯醇酮获得的。
本领域技术人员能够很容易地设计出类似于上述测定方案的激素核受体调节的功能测定。表I(见下文)提供了在基本上如上所述的C2C12 AR/ARE报道基因测定中，关于本发明示例性化合物的代表性样本的平均EC50和％效力。
效力和选择性的体内小鼠模型
根据批准的手续(Taconic，NY)把雄性ICR小鼠(8周龄)阉割，让其消耗8周。还准备年龄匹配的假手术小鼠(假手术小鼠是已经暴露于和阉割小鼠相同的手术操作，但是其睾丸没有被切除的小鼠)。把动物在温控室(24℃)中饲养，给予颠倒地12小时光照/黑暗周期(黑暗10∶00/22∶00)，让其自由获得水和食物。
为了证实体内效力，每日通过口服管饲法或者皮下注射给阉割的16周龄的小鼠(体重约48-50g)施用本发明化合物。使用常规载体给动物施用试验化合物。例如，对于口服给药，1％羧甲基纤维素钠(CMC)+0.25％Tween 80在无菌H2O中的混合物可以用于口服制剂，6％乙醇(EtOH)+94％环糊精(cyclodexitrane)(CDX)可用于皮下注射。将用庚酸(TE)(10mg/kg/d)治疗的阉割小鼠用作治疗阳性对照，而仅用载体治疗的阉割小鼠用作治疗阴性对照。此外，仅用载体治疗的假手术小鼠用作手术方法的对照。
经过两周时间框架，对试验动物口服或皮下给予例如0.3、1、3、10或30mg/kg/天的本发明化合物。两周治疗后，作为活性指标，确定试验组中Levator Ani肌肉的湿重，并且与阉割的仅载体治疗的对照组中的湿重进行比较。然后根据以下公式计算％效力：
(治疗组中的湿重/对照组中的湿重)×100
作为组织选择性活性的指标，将得自试验动物的精囊的湿重与得自阉割仅载体治疗的对照组的精囊的湿重进行类似地比较。此外，比较得自药物治疗组的前列腺湿重与得自阉割仅载体治疗组的前列腺湿 重，也可用作组织选择性活性的指标。
表II(见下文)提供了在基本上如上所述的动物模型中本发明示例性化合物的选择样本的％效力。本领域技术人员能够很容易地设计出类似于上述测定方案的效力和选择性动物模型，例如Eisenberg和Gilbert，J Pharmacol Exp Ther.1950，99(1)，38-44提供了可用于表明体内效力的另外的大鼠模型。
骨损失有关病症的体内模型：
为了证实本发明化合物具有治疗骨损失相关病症例如骨质疏松或骨质稀少的能力，可采用本领域技术人员众所周的动物模型。这样的模型的实例提供在Y.L.Ma等人，Japanese Journal of Bone and MineralMetabolism 23(Suppl.)：62-68(2005)；Y.L.Ma等人，Endocrinology 144：2008-2015(2003)；和K.Hanada等人，Biol.Pharm.Bull.26(11)：1563-1569(2003)中。正如本领域技术人员所理解的，可以很容易地改进在上述参考文献中描述的动物模型方案以与本发明化合物和方法联合使用。
以下的制备例和实施例进一步阐述本发明和式I化合物，包括任何新化合物的典型合成法，如上所述。试剂和原料很容易从供应商处获得，或者很容易由本领域普通技术人员合成。例如，一些2-芳基或2-杂环基吡咯烷可以从供应商例如Lancaster，Windham，NH.，USA；Array Biopharma，Boulder，Colorado，USA；或Beta Pharma，NewHaven，CT，USA获得。若某试剂或原料没有被详细说明，则提供描述所提供化合物合成方法的前面实施例或代表性反应方案以供参考。应当理解的是，制备例和实施例仅仅是示例性而非限制性的说明，本领域技术人员可以对其进行各种变化。
仪器分析：
质谱分析在如下仪器中之一上进行：1)使用电喷雾离子化(ESI)的ThermoFinnigen aQa；2)使用常压化学离子化(APCI)的AppliedBiosystems API 150EX质谱仪；3)装配有水s自动进样仪并且使用电喷雾离子化(ESI)的Micromass ZMD；或4)LCMS-APCI分析是在Hewlett Packard LC/MSD上使用Agilent Eclipse Zorbax SDB-C8，5.0μm 柱(4.6×150mm)进行的。流速为0.5mL/min。洗脱系统由等度80∶20甲醇/10mM乙酸铵缓冲液(pH5.5)组成，洗脱10分钟。质子核磁共振(1H NMR)光谱是在Bruker Avance 300MHz或Varian 400MHz光谱仪上进行的。化学位移值以百万分数(ppm)δ值报道，是相对于作为内标的TMS(bs，宽单峰；s，单峰；d，双峰；t，三重峰；q，四重峰)。熔点是在MelTemp II，型1001上获得的，并且是未校正的。除非另外指明，所有产物都是R和S立体异构体的外消旋混合物。
制备例和实施例
制备例1
2-氯-4-氟-3-甲基-苄腈
Figure S2006800165544D00371
使用冰水/MeOH浴将二异丙基胺(80.6mL，0.575mol)在THF(1L)中的溶液冷却至约-5℃。用1小时经由注射泵(4mL/min)滴加正丁基锂(2.5M在己烷中的溶液，212mL，0.530mol)，同时在加入期间保持反应温度在-5至0℃。将二异丙基氨基锂(LDA)溶液在0℃搅拌1小时，然后经由插管将其转移到2-氯-4-氟-苄腈(68.7g，0.442mol)在THF(1L)内的-78℃溶液中。让反应混合物的温度温热至约-65℃，期间开始加入LDA溶液；然而，在其余LDA加入期间，保持内温低于-70℃。把所得深红橙色反应混合物的温度在-70℃以下保持5小时，加入碘甲烷(251.2g，1.77mol，～3mL/min)，加入速度使得加入期间反应温度保持在-65℃以下。让反应混合物缓慢地温热过夜。搅拌14小时后，反应混合物的温度是-5℃。用饱和氯化铵水溶液(500mL)和水(750mL)中止反应，用乙醚(约2L)稀释。分离各层，用乙醚(约1L)萃取水层。用MgSO4将合并的有机层干燥(约5.5L)，过滤，并浓缩，获得了本标题化合物的粗产物，为红棕色油状固体(约86.7g)。给残余粗产物(干负载到硅胶二氯甲烷)施加快速色谱(硅胶(10×30cm)， 99∶1-93∶7己烷/EtOAc梯度)，获得了本标题化合物(56.7g，76％)，为白色固体.m.p.63-65℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.54(dd，J＝8.6，5.6Hz，1H)，7.08(dd，J＝8.6，8.6Hz，1H)，2.36(d，J＝2.4Hz，3H)。
制备例2
[4-(3-甲氧基-苯基)-4-氧代-丁基]-氨基甲酸叔丁酯
Figure S2006800165544D00381
在-40℃将3-甲氧基苯基溴化镁(1.0M在四氢呋喃中的溶液，91.0mL，91.0mmol)滴加到1-(叔丁氧基羰基)-2-吡咯烷酮(11.9mL，70.0mmol)在四氢呋喃(230mL)内的溶液中。在-40℃搅拌1小时后，温热至0℃并保持2小时，然后用2M盐酸(70mL)中止反应。用二氯甲烷(250mL)稀释，分离各层，并用二氯甲烷(2×200mL)萃取水层。将合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤，并减压浓缩，获得了本标题化合物(23.20g，＞100％)。MS(APCI+)：194[C16H23NO4-C5H8O2+H]+；1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ7.55-7.47(m，2H)，7.39-7.33(m，1H)，7.12-7.08(m，1H)，4.66(bs，1H)，3.85(s，3H)，3.29-3.18(m，2H)，3.01(t，J＝7.1Hz，2H)，1.93(五重峰，J＝7.0Hz，2H)，1.42(s，9H)。
制备例3
[4-(3-甲基硫基-苯基)-4-氧代-丁基]-氨基甲酸叔丁酯
将3-溴茴香硫醚(10.68g，52.6mmol)在四氢呋喃(250mL)中的溶液冷却至-78℃，用25分钟加入正丁基锂(2.5M在己烷中的溶液，25.9mL，64.8mmol)。在-78℃搅拌反应1.25小时，然后缓慢地加入1-(叔 丁氧基羰基)-2-吡咯烷酮(7.50g，40.5mmol)在四氢呋喃(100mL)中的溶液。在-78℃搅拌反应2小时，然后加入饱和氯化铵水溶液(100mL)。温热至室温后，加入水(200mL)，用二氯甲烷(3×300mL)萃取反应。将合并的有机萃取液用硫酸镁干燥，过滤，并且减压蒸发，获得了粗产物混合物(14.91g)。通过快速色谱纯化粗产物混合物(330g RediSep硅胶柱，0∶100-30∶70梯度的乙酸乙酯∶己烷)，获得了轻度不纯的产物(10.34g，83％)，其不用进一步纯化直接使用。MS(APCI+)：210[C16H23NO3S-C5H8O2+H]+；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.81-7.82(m，1H)，7.67-7.71(m，1H)，7.41-7.45(m，1H)，7.34-7.39(m，1H)，4.64(br s，1H)，3.17-3.26(m，2H)，3.00(t，J＝7.1Hz，2H)，2.52(s，3H)，1.93(五重峰，J＝7.0Hz，2H)，1.42(s，9H)。
制备例4
(4-氧代-4-嘧啶-5-基-丁基)-氨基甲酸叔丁酯
Figure S2006800165544D00391
将5-溴嘧啶(7.63g，48.0mmol)在四氢呋喃(375mL)中的溶液冷却至-100℃，并且缓慢地加入正丁基锂(2.5M在己烷中的溶液，17.8mL，44.5mmol)，保持温度低于-90℃。在-100℃搅拌反应30分钟。将1-(叔丁氧基羰基)-2-吡咯烷酮(8.08g，43.6mmol)在四氢呋喃(100mL)中的溶液冷却至-78℃，并用插管加入反应混合物。在-100℃搅拌反应30分钟，然后加入2M氯化氢在乙醚中的溶液(25mL，50mmol)。让反应温热至室温，并加入二氯甲烷(500mL)和水(500mL)。分离各层并用二氯甲烷(2×250mL)萃取水层。合并有机部分，用盐水(400mL)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，并减压蒸发，获得了粗产物混合物(10.98g)。通过快速色谱纯化(两份堆积的120g RediSep硅胶柱，0∶100-30∶70梯度的[90∶10∶1二氯甲烷∶甲醇∶浓氢氧化铵]∶二氯甲烷)，获得了含有产物的不纯混合物(5.35g，～35％)，其不用进一步纯化直接使用。MS(APCI+)：148[C13H19N3O3-C5H8O2-H2O+H]+；1H NMR(300MHz， CDCl3)：δ9.36(s，1H)，9.22(s，2H)，4.63(br s，1H)，3.19-3.29(m，2H)，3.04(t，J＝7.0Hz，2H)，1.97(五重峰，J＝6.8Hz，2H)，1.41(s，9H)。
通过基本上按照如制备例2中描述的方法，制得了下表中的中间体，制备例5-7。
Figure S2006800165544D00401
制备例8
5-(3-甲氧基-苯基)-3，4-二氢-2H-吡咯
Figure S2006800165544D00411
在冰/水冷却下，将三氟乙酸(49.8mL，670mmol)加到[4-(3-甲氧基-苯基)-4-氧代-丁基]-氨基甲酸叔丁酯(22.21g，67mmol)中。在0℃搅拌3.5小时后，用50％氢氧化钠调节反应至pH10。用乙醚(5×100mL)萃取反应混合物，将合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤，并减压浓缩，获得了粗产物(15.43g)。通过快速色谱纯化[硅胶，330g，0-30％梯度的(90∶10∶1二氯甲烷/甲醇/浓氢氧化铵)在二氯甲烷中的混合物]，获得了本标题化合物(10.76g，88％，对于两个步骤)。MS(APCI+)：176[C11H13NO+H]+；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.46-7.45(m，1H)，7.37-7.27(m，2H)，6.99-6.95(m，1H)，4.09-4.03(m，2H)，3.84(s，3H)，2.96-2.89(m，2H)，2.08-1.97(m，2H)。
通过基本上按照如制备例8中描述的方法，制得了下表中的中间体，制备例9-13。
Figure S2006800165544D00412
制备例14
2-(3-甲氧基-苯基)-吡咯烷
Figure S2006800165544D00422
在0℃向5-(3-甲氧基-苯基)-3，4-二氢-2H-吡咯(10.73g，61.2mmol)在乙醇(306mL)内的溶液中加入氰基硼氢化钠(5.77g，91.9mmol)，然后加入乙酸(5.26mL，91.9mmol)。在0℃搅拌30分钟后，温热至室温。16小时后，反应约50％完全。再加入氰基硼氢化钠(5.77g，91.9mmol)和乙酸(5.26mL，91.9mmol)，再搅拌5小时。加入饱和碳酸氢钠(500mL)，用二氯甲烷(3×500mL)萃取，将合并的有机层用硫酸镁干燥， 过滤，并减压浓缩，获得了粗产物混合物(11.50g)。通过快速色谱纯化[硅胶，330g，0-100％梯度的(90∶10∶1二氯甲烷/甲醇/浓氢氧化铵)在二氯甲烷中的混合物]，获得了7.06g。把该粗产物溶解在乙酸乙酯(300mL)中，用2M盐酸(2×150mL)萃取。分离各层，并用氢氧化钠水溶液调节水层至pH13，然后用乙酸乙酯萃取多次。将合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤，并减压浓缩，获得了6.03g。溶解在二氯甲烷(400mL)中，用2M盐酸(3×100mL)萃取。调节合并的水层至pH13，然后用二氯甲烷萃取(3×150mL)。分离各层，并将合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤，并减压浓缩，获得了本标题化合物(4.12g，38％)。MS(ESI+)：178[C11H15NO+H]+；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.26-7.20(m，1H)，6.95-6.93(m，2H)，6.79-6.75(m，1H)，3.80(s，3H)，4.09(t，J＝7.7Hz，1H)，3.24-3.16(m，1H)，3.04-2.96(m，1H)，2.19(s，1H)，2.23-2.12(m，1H)，1.98-1.76(m，2H)，1.72-1.60(m，1H)。
通过基本上按照如制备例14中描述的方法，制得了下表中的中间体，制备例15-19。
Figure S2006800165544D00431
Figure S2006800165544D00441
制备例20
2-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-吡咯烷
Figure S2006800165544D00442
用5分钟将三氟化硼乙醚合物(1.34g，9.42mmol)滴加到5-(3-甲氧基-苯基)-3，4-二氢-2H-吡咯(1.50g，8.56mmol)在四氢呋喃(60mL)内的-78℃溶液中。搅拌45分钟后，用10分钟滴加甲基锂(1.6M在乙 醚中的溶液，10.70mL，17.10mmol)。将该亮黄色反应混合物搅拌2.5小时后，把反应混合物缓慢地温热至0℃。1.5小时后，用冰浴代替干冰/丙酮冷却浴。15分钟后，使用水(50mL)和饱和氯化铵水溶液(50mL)中止反应，使用2M氢氧化钠水溶液调节pH至约11-12。用9∶1二氯甲烷/氯仿(3×200mL)萃取水层，将合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤，并减压浓缩，获得了橙色油状物。把该油状粗产物再次溶解在二氯甲烷(200mL)中，加入2M盐酸(200mL)。分离各层并用二氯甲烷(100mL)萃取水层，弃去合并的有机层。将所得水层用2M氢氧化钠水溶液(约250mL)调节至pH为14，用1∶1二氯甲烷/氯仿(2×250mL)萃取，将合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤，并减压浓缩，获得了橙色油状物(1.30g)。通过快速色谱纯化该油状物，用梯度的二氯甲烷/90∶10∶1二氯甲烷/甲醇/浓氢氧化铵(4∶1-1∶1)进行洗脱，获得了本标题化合物(650mg，40％)，为浅黄色油状物。MS(APCI+)：192[C12H17NO+H]+；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.24(对称的m，1H)，7.09-7.03(m，2H)，6.75(ddd，J＝8.1，2.6，0.9Hz，1H)，3.81(s，3H)，3.16-2.94(对称的m，2H)，2.14-2.01(m，1H)，1.94-1.67(m，4H)，1.42(s，3H)。
制备例21
2-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-2-甲基-吡咯烷
Figure S2006800165544D00451
向5-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-3，4-二氢-2H-吡咯(1.67g，8.83mmol)在THF(60mL)内的-78℃溶液中用5分钟滴加三氟化硼乙醚合物(1.22mL，9.71mmol)。把所得浑浊的反应混合物在该温度搅拌40分钟，然后用20分钟经由注射泵(约1.1mL/分钟)滴加甲基锂(1.6M在乙醚中的溶液，27.5mL，44.1mmol)。将反应温度在-78℃保持2.5小时，然后用1.5小时温热至0℃。通过加入水(50mL)和饱和氯化铵水溶液(50mL)中止反应，然后用2M NaOH水溶液调节混合物至pH 为约11-12，用9∶1二氯甲烷/氯仿(3×330mL)萃取。将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤并减压浓缩，获得了棕色油状粗产物(～2.6g)。给残余粗产物(干负载到硅胶，使用CH2Cl2)施加快速色谱(120g硅胶，80∶20-50∶50 CH2Cl2/[90∶10∶1 CH2Cl2/MeOH/NH4OH]梯度)，获得了纯的标题化合物(910mg，50％，＞95％纯度，通过1H NMR测定)和不纯的标题化合物(358mg，20％，～85％纯度，通过1H NMR测定)，为浅棕色油状物。MS(ESI+)：206(M+1)+；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.01(d，J＝1.8Hz，1H)，6.93(dd，J＝8.1，1.8Hz，1H)，6.75(d，J＝8.1Hz，1H)，5.92(s，2H)，3.12-3.05(m，1H)，3.00-2.92(m，1H)，2.06-2.00(m，1H)，1.88-1.69(m，4H)，1.40(s，3H)。
实施例1
2-氯-3-甲基-4-(2-苯基-吡咯烷-1-基)-苄腈
Figure S2006800165544D00461
将2-氯-4-氟-3-甲基-苄腈(144mg，0.85mmol)和2-苯基-吡咯烷(0.15g，1.02mmol，1.20当量)在N-甲基吗啉(0.11ml，1.02mmol，1.20当量)中于150℃加热过夜。让反应混合物冷却至室温，用二氯甲烷(1 ml)稀释，负载到硅胶上，通过色谱法纯化(12g硅胶，0-100％乙酸乙酯/己烷，20分钟)，获得了150mg油状残余物。从乙酸乙酯/己烷中重结晶，获得了本标题化合物(92mg，37％)。LCMS(APCI+)：297.0(M+1)+；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.25(s，2H)，7.19(m，2H)，6.65(d，1H)，4.70(m，1H)，4.06(m，1H)，3.18(m，1H)，2.44(m，1H)，2.43(s，3H)，2.12(m，1H)，1.94(m，2H)。
按照基本上如实施例1中描述的方法，制备了下表中的实施例2-20。如表所示，使用合适的吡咯烷和2-氯-4-氟-3-甲基-苄腈(制备例 1)、2-氯-4-氟苄腈或4-氟-2-(三氟甲基)苄腈。
Figure S2006800165544D00481
Figure S2006800165544D00491
Figure S2006800165544D00501
Figure S2006800165544D00511
Figure S2006800165544D00521
实施例21
2-氯-4-[2-(3-甲磺酰基-苯基)-吡咯烷-1-基]-3-甲基-苄腈
Figure S2006800165544D00531
在室温向2-氯-3-甲基-4-[2-(4-甲基硫基-苯基)-吡咯烷-1-基]-苄腈(167mg，0.49mmol)在甲醇(5mL)/四氢呋喃(5mL)内的溶液中加入oxone(1.50g，2.44mmol，5.00当量)在水(5mL)中的溶液，将该反应混合物在室温搅拌过夜。将混合物用乙酸乙酯稀释，用水洗涤(2×)，将有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，获得了黄色固体(200mg)。施加快速色谱纯化(12g硅胶，0-100％乙酸乙酯/己烷梯度，20分钟)，获得了纯的标题化合物(119mg，65％)。LCMS(APCI+)：375.0(M+1)+；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.84(s，1H)，7.76(d，1H)，7.53(d，1H)，7.46(t，1H)，7.13 7.20(d，1H)，6.63(d，1H)，4.81(m，1H)，4.03(m，1H)，3.15(m，1H)，2.99(s，3H)，2.51(m，1H)，2.42(s，3H)，2.14(m，1H)，1.83-2.01(m，2H)。
制备例22
1-苯基-己烷-1，4-二醇
Figure S2006800165544D00532
在已经用氮气吹扫的无水烧瓶中，将5-苯基-二氢呋喃-2-酮(10.38g，64mmol)溶解在THF(200mL)中。将该烧瓶冷却至-78℃，并缓慢地加入氢化二异丁基铝(64mL，64mmol，1.0M在庚烷中的溶液，1eq.)。1小时后，加入乙基溴化镁(64mL，192mmol，1.0M在THF中的溶液)，搅拌17小时，同时让反应温热至室温。将反应混合物冷却至0℃，用1.0N HCl中止反应，加入盐水，用Et2O萃取。分离并且将有机部分用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。使用硅胶色谱纯化，用20％ EtOAc/己烷洗脱，获得了9.2g(74％)本标题化合物，为无色油状物。MS(ESI-)：193(M-1)-。
制备例23
甲磺酸4-甲磺酰基氧基-1-苯基-己基酯
Figure S2006800165544D00541
在已经用氮气吹扫的烧瓶中。把甲磺酰氯(2.94g，25.7mmol)在二氯甲烷(40mL)中搅拌。将该混合物冷却至-20℃，并加入溶解在二氯甲烷(5mL)中的1-苯基-己烷-1，4-二醇(2.0g，10.3mmol)和三乙胺(3.13g，30.9mmol)。在-20℃搅拌2小时后，用饱和NH4Cl水溶液中止反应，并浓缩至体积的四分之一。用EtOAc稀释，用饱和NaHCO3 溶液、水和盐水洗涤。将有机部分用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，获得了3.0g(83％)本标题化合物。不用进一步纯化直接使用。1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.37-7.24(m，5H)，4.69-4.59(m，1H)，4.21-4.14(m，1H)，3.01(s，3H)，2.73(s，3H)，1.91-1.55(m，6H)，0.96-0.88(m，3H)。
实施例22
2-氯-4-(2-乙基-5-苯基-吡咯烷-1-基)-苄腈
在反应管内，把甲磺酸4-甲磺酰基氧基-1-苯基-己基酯(1.01g，2.88mmol)溶解在甲苯(20mL)中。加入4-氨基-2-氯苄腈(1.10g，7.2mmol)， 用氮气吹扫并且塞上。将该反应在120℃油浴中加热17小时。冷却，浓缩，并且通过硅胶色谱纯化，使用5-30％EtOAc/己烷洗脱，获得了0.22g(25％)本标题化合物，为澄清油状物。MS(ESI+)：311(M+1)+，309(M-1)-。
使用手性色谱分离异构体(Chiralpak AD-H，4.6×150mm柱，10/903A/C7 w/0.2％二甲基乙基胺(DMEA洗脱剂)，以80-99％EE获得了4种单独的异构体。
实施例22a(异构体1)：98％EE，LCMS(APCI+)：100％@6.15min，311(M+1)+。
实施例22b(异构体2)：99％EE，LCMS(APCI+)：100％@6.16min，311(M+1)+。
实施例22c(异构体3)：95％EE，LCMS(APCI+)：100％@6.06min，311(M+1)+。
实施例22d(异构体4)：80％EE，LCMS(APCI+)：100％@6.06min，311(M+1)+。
制备例24
N-(4-溴-3-氯-2-甲基-苯基)-乙酰胺
Figure S2006800165544D00551
将N-(3-氯-2-甲基-苯基)-乙酰胺(120.0g，0.653mol)溶解在乙酸中，并冷却至0℃。用30分钟经由另外的漏斗滴加溴(313.3g，1.96mol)。搅拌17小时，同时让反应温热至室温。将该反应倒入1L冰内，并且过滤。用4L水洗涤滤饼。以93.6％的产率分离到了本标题产物(160.6g)，为白色固体。MS：MS(ESI-)：262(M-1)-。MS(ESI+)：263(M+1)+。
制备例25
4-氨基-2-氯-3-甲基-苄腈
Figure S2006800165544D00561
将N-(4-溴-3-氯-2-甲基-苯基)-乙酰胺(10g，38mmol)溶解在N-甲基吡咯烷酮(60mL)中，用氮气吹扫。加入氰化铜(10.2g，114mol)和碘化铜(21.8g，114mol)，并且在130℃于氮气下搅拌72小时。将该反应冷却，并加入乙二胺(100mL)和水(300mL)。用EtOAc萃取反应混合物。分离并且将有机部分用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。将所得残余物溶解在1∶1 EtOH/浓HCl中。在回流温度搅拌30分钟，冷却并浓缩至一半体积。加入水(500mL)并过滤。用水洗涤滤饼，分离出5.0g(79％)本标题化合物，为白色固体。MS：MS(ESI-)：207(M-1)-.MS(ESI+)：209(M+1)+。
实施例23
2-氯-4-(2-乙基-5-苯基-吡咯烷-1-基)-3-甲基-苄腈
Figure S2006800165544D00562
在反应管中将甲磺酸4-甲磺酰基氧基-1-苯基-己基酯(381mg，1.09mmol)溶解在甲苯(10mL)中。加入4-氨基-2-氯-3-甲基苄腈(363mg，2.18mmol)，用氮气吹扫并塞上塞子。把反应在120℃油浴中加热17小时。冷却，浓缩，并且通过硅胶色谱纯化，使用5-30％EtOAc/己烷洗脱，获得了7mg(1％)本标题化合物(4种异构体的混合物)，为澄清油状物。MS(ESI+)：325(M+1)+。
仪器分析
对于下面的制备例26-34和实施例24-31，采用下面的分析程序。质谱分析是在Agilent 1100液相色谱系统上进行的，该色谱系统连接在Agilent G1946D Mass Selective Detector(MSD)上，使用Atmospheric Pressure Electrospray Ionisation(API-ES或ESI)。液相色谱使用Supelco Discovery 100mm×3mm×5um Reverse Phase LC柱，并且使用1.0ml/min的洗脱剂流速。洗脱剂是：溶剂(A)-95％乙腈：5％水-含有加入的0.04％(v/v)甲酸，或溶剂(B)-95％水：5％乙腈-含有加入的0.04％(v/v)甲酸。然后采用溶剂梯度-5％溶剂A-95％溶剂A，7分钟期间。质子核磁共振(1H NMR)光谱是在Bruker DPX 300MHz，Bruker DPX 400MHz或Bruker DRX 500MHz光谱仪上收集的。除非另外指明，所有产物都是R和S立体异构体的外消旋混合物。
制备例26
5-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-3，3-二甲基-5-氧代戊酸
Figure S2006800165544D00571
使用冰水浴将3，3-二甲基戊二酸酐(5.16g，36.3mmol)在四氢呋喃中的溶液冷却至约0℃。在氮气流下迅速加入3，4-(亚甲氧基)苯基溴化镁(1M在四氢呋喃中的溶液，40mL，40.0mmol)。搅拌30分钟，然后用1小时让其温热至室温。用饱和氯化铵溶液中止反应。用水和乙酸乙酯稀释，分离出水层(pH＝8-9)，然后使用1N HCl酸化(pH＝4-5)。用乙酸乙酯萃取，用硫酸镁干燥，过滤，并浓缩，获得了本标题化合物的粗产物，为橙色/黄色油状物(5.99g)。给残余粗产物施加快速色谱(RediSep硅胶柱(120g)，100∶0-75∶25梯度的环己烷/乙酸乙酯)，获得了1.80g(19％)本标题化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.58-7.61(m，1H)，7.45(s，1H)，6.82-6.87(m，1H)，6.05(s，2H)，3.00(s，2H)，2.52(s，2H)和1.15(s，6H)。
制备例27
5-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-3，3-二甲基-3，4-二氢-2H-吡咯
Figure S2006800165544D00581
向5-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-3，3-二甲基-5-氧代戊酸(444mg，1.68mmol)和N，N-二异丙基乙基胺(0.292mL，1.68mmol)在氯仿内的溶液中加入二苯基磷酰叠氮(0.364mL，1.68mmol)。在室温搅拌2天，然后用2N NaOH处理。1小时后，用氯仿和水稀释反应，然后分离出有机层，并且用硫酸镁干燥，过滤，并减压浓缩，获得了132mg(36％)本标题化合物。MS：218[M+H]+；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.40(s，1H)，7.20-7.24(m，1H)，6.78-6.81(m，1H)，6.00(s，2H)，3.75-3.74(m，2H)，2.72-2.71(m，2H)和1.16(s，6H)。
制备例28
2-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-4，4-二甲基吡咯烷
Figure S2006800165544D00582
向5-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-3，3-二甲基-3，4-二氢-2H-吡咯(363mg，1.673mmol)在乙腈(35mL)内的溶液中加入三乙酰氧基硼氢化钠(390mg，1.84mmol)，并且在室温搅拌2天。然后再加入三乙酰氧基硼氢化钠(390mg，1.84mmol)和乙酸，并且搅拌3小时。再加入三乙酰氧基硼氢化钠(390mg，1.84mmol)。0.5小时后，通过加入甲醇来溶解反应，并且负载到离子交换SCX-2(25g)上，用甲醇洗涤，然后用氨的甲醇溶液萃取。把该碱性溶液减压浓缩，获得了289mg(79％)本标题化合物。MS：220[M+H]+；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ 6.90(s，1H)，6.72-6.75(m，1H)，6.72-6.75(m，1H)，5.91(s，2H)，4.20-4.25(m，1H)，2.68-2.72(m，1H)，2.75-2.79(m，1H)，1.72-1.98(m，2H)，1.45-1.1.53(m，1 H)，1.10-1.18(m，6H)。
实施例24
4-[2-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-4，4-二甲基吡咯烷-1-基]-2-氯苄腈
Figure S2006800165544D00591
将2-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-4，4-二甲基吡咯烷(338mg，1.54mmol)与2-氯-4-氟苄腈(216mg，1.39mmol)和N-甲基吗啉(0.169mL，1.54mmol)合并，然后在微波中于100℃加热1小时。通过快速色谱纯化(12g RediSep硅胶柱，0∶100-90∶10梯度的[环己烷∶乙酸乙酯]，然后反复使用(12g RediSep硅胶柱，0∶100-97∶3梯度的[环己烷：乙酸乙酯]，获得了179mg(36％)本标题化合物。MS：355[M Cl35+H]+ 和377[M Cl35+Na]+；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ 7.28-7.30(m，1H)，6.72-6.76(m，1H)，6.61-6.67(m，1H)，6.58(s，1H)，6.51(s，1H)，6.28-6.31(m，1H)，5.92-5.95(m，2H)，4.68-4.72(m，1H)，3.48-3.50(m，1H)，3.30-3.35(m，1H)，2.20-2.30(1H，m)，1.75-1.81(1H，m)，1.18(s，3H)和1.09(s，3H)。
制备例29
1-(3-氯-4-氰基-2-甲基苯基)脯氨酸
Figure S2006800165544D00592
将2-氯-4-氟-3-甲基-苄腈(0.4g，2.36mmol)和L-脯氨酸(2.11g，18.8 mmol)在N-甲基吗啉(1.6mL)中的浆液在微波中于200℃加热30分钟。将反应在2N盐酸与乙酸乙酯之间分配。分离并且用2N氢氧化钠水溶液萃取有机部分。通过加入浓盐酸来把水萃取液酸化至pH1，并且反萃取到乙酸乙酯内。用盐水萃取合并的有机部分，用硫酸镁干燥，过滤，并减压浓缩，获得了本标题化合物(0.395g，63％)。质谱(m/e)：263(M-1)；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.66(bs，1H)，7.31(d，1H)，6.75(d，1H)，4.38(t，1H)，3.67(m，1H)，3.10(m，1H)，2.43(m，1H)，2.29(s，3H)，2.20-1.90(m，3H)。
制备例30
N’-乙酰基-2-[1-(3-氯-4-氰基-2-甲基苯基)吡咯烷-2-基]乙酰肼
Figure S2006800165544D00601
向1-(3-氯-4-氰基-2-甲基苯基)脯氨酸(0.600g，2.268mmol)、N，N-二异丙基乙基胺(0.876g，6.816mmol)和TBTU(1.092g，3.402mmol)在DMF内溶液中加入乙酰肼(0.252g，3.402mmols)在DMF中的溶液。静置30分钟，然后在乙酸乙酯与2N盐酸之间分配。用10％(w/w)碳酸钠水溶液萃取有机层，然后用盐水萃取。用硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩，获得了本标题化合物(0.598g，82％)。质谱(m/e)：321(M+H)； 1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.77(s，1H)7.60(bs，1H)7.40(d，1H)，6.88(d，1H)，4.35(t，1H)，3.86(m，1H)，3.04(m，1H)，2.51(m，1H)，2.44(s，3H)，2.00(s，3H)，2.22-1.85(m，3H)。
实施例25
2-氯-3-甲基-4-[2-(5-甲基-1，3，4-二唑-2-基)吡咯烷-1-基]苄腈
Figure S2006800165544D00611
将N′-乙酰基-2-[1-(3-氯-4-氰基-2-甲基苯基)吡咯烷-2-基]乙酰肼(0.400g，1.250mmol)、PS-BEMP(1.700g，3.750mmol)和对甲苯磺酰氯(0.285g，1.500mmol)在THF中的混合物加热回流1.5小时。将该反应过滤，并且将滤液减压浓缩。通过反相HPLC纯化残余物(PrincetonSPHER C-18柱，梯度的80∶20-5∶95[水∶乙腈]，含有0.1％乙酸调节剂)，获得了本标题化合物(0.084g，22％)。质谱(m/e)：325.1(M+Na)； 1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.38(d，1H)，6.99(d，1H)，5.10(t，1H)，3.86(m，1H)，3.14(m，1H)，2.51(m，1H)，2.43(s，3H)，2.38(s，3H)，2.35-1.93(m，3H)。
实施例26
2-氯-3-甲基-4-[2-(1，3，4-
Figure 2006800165544_99
二唑-2-基)-1-吡咯烷基]苄腈
Figure S2006800165544D00612
基本上按照实施例25中描述的方法制得了本标题化合物(0.008g，7.4％)。质谱(m/e)：289.0(M+H)；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.23(s，1H)，7.36(d，1H)，6.95(d，1H)，5.22(t，1H)，3.84(m，1H)，3.16(m，1H)，2.56(m，1H)，2.39(s，3H)，2.35-1.98(m，3H)。
实施例27
2-氯-3-甲基-4-[2-(3-甲基-1，2，4-二唑-5-基)吡咯烷-1-基]苄腈
Figure S2006800165544D00621
向1-(3-氯-4-氰基-2-甲基苯基)脯氨酸(0.200g，0.756mmol)、TBTU(0.364g，1.136mmol)、二异丙基乙基胺(0.458g，3.78mmol)和N-羟基苯并三唑(0.023g，0.150mmol)在DMF内的溶液中加入N-羟基乙脒(0.084g，1,136mmol)。将该溶液在21℃搅拌18小时。然后将该反应在微波中于100℃加热1小时。将该反应在乙酸乙酯与2N盐酸之间分配。用2N氢氧化钠水溶液和盐水萃取有机相，用硫酸镁干燥，过滤并减压除去溶剂。通过反相HPLC纯化使得残余物(Princeton SPHERC-18柱，80∶20-5∶95梯度的[水∶乙腈]，含有0.1％乙酸调节剂))，获得了本标题化合物(0.81g，35％)。质谱(m/e)：303.1(M+Na))；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 7.35(d，1H)，6.99(d，1H)，5.11(t，1H)，3.88(m，1 H)，3.16(m，1H)，2.56(m，1H)，2.39(s，3H)，2.31(s，3H)，2.30-2.15(m，3H)，2.06(m，1H)。
实施例28
2-氯-3-甲基-4-[2-(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)吡咯烷-1-基]苄腈
Figure S2006800165544D00622
将N′-乙酰基-2-[1-(3-氯-4-氰基-2-甲基苯基)吡咯烷-2-基]乙酰肼(0.200g，0.625mmol)和Lawesson’s试剂(0.505g 1.250mmol)在回流甲苯中的混合物加热3小时。将反应混合物施加到硅胶SPE柱(5g，Isolute硅胶)上。用环己烷、二氯甲烷、氯仿和乙酸乙酯洗脱该柱。将乙酸乙酯级份浓缩，通过快速色谱进一步纯化残余物(5g，Isolute硅胶柱，50∶1[二氯甲烷∶甲醇])。通过反相HPLC进一步纯化含有本标题化合物的残余物(Princeton SPHER C-18柱，80∶20-5∶95梯度的[水∶乙腈]，含有0.1％乙酸调节剂)，获得了本标题化合物(0.063g，32％)。质谱(m/e)：319.0(M+H)；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 7.33(d，1H)，6.49(d，1H)，5.24(t，1H)，3.94(m，1H)，3.05(m，1H)，2.58(m，1H)，2.56(s，3H)，2.42(s，3H)，2.25-2.08(m，3H)。
制备例30
2-{[1-(3-氯-4-氰基-2-甲基苯基)吡咯烷-2-基]乙酰基}肼甲酸叔丁酯
Figure S2006800165544D00631
向1-(3-氯-4-氰基-2-甲基苯基)脯氨酸(0.623g，2.350mmol)、N，N-二异丙基乙基胺(1.420g，11.750mmol)和TBTU(1.113g，3.530mmol)在DMF内的溶液中加入肼基甲酸叔丁酯(0.462g，3.530mmols)在DMF中的溶液。静置3小时，然后在乙酸乙酯与10％(w/w)柠檬酸水溶液之间分配。依次用2N氢氧化钠水溶液和盐水萃取有机相。用硫酸镁干燥，过滤，并减压浓缩，获得了本标题化合物(0.89g，100％)。质谱(m/e)：379(M+H)；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.80(s，1H)，7.42(d，1H)，6.38(d，1H)，6.22(bs，1H)4.33(t，1H)，3.88(m，1H)，3.04(m，1 H)，2.81(m，3H)，2.53(m，1H)，1.85-2.38(m，3H)，1.41(s，9H)。
制备例31
2-[1-(3-氯-4-氰基-2-甲基苯基)吡咯烷-2-基]乙酰肼
Figure S2006800165544D00641
将2-{[1-(3-氯-4-氰基-2-甲基苯基)吡咯烷-2-基]乙酰基}肼甲酸叔丁酯(0.897g，2.35mmol)在三氟乙酸中的溶液于室温混合30分钟。减压除去溶剂，把残余物溶解在甲醇内，并且施加到阳离子交换柱(10gIsolute SCX-2)上。用甲醇洗脱该柱，然后用2N氨的甲醇溶液洗脱。将氨的甲醇溶液级份减压浓缩，获得了本标题化合物(0.577g，88％)。质谱(m/e)：279.1(M+H)；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.41(d，1H)，6.82(d，1H)，7.30(bs，1H)，4.28(t，1H)，3.82(m，1H)3.73(s，2H)，3.00(m，1H)，2.54(m，1H)，2.56(s，3H)，2.40(s，3H)，1.80-2.10(m，3H)。
实施例29
2-氯-3-甲基-4-[2-(5-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)吡咯烷-1-基]苄腈
Figure S2006800165544D00642
将2-[1-(3-氯-4-氰基-2-甲基苯基)吡咯烷-2-基]乙酰肼(0.200g，0.719mmol)和乙亚胺酸乙酯盐酸盐(0.133g，1.078mmol)在三乙胺和异丙醇中的溶液于85℃加热3小时，然后回流2小时。再加入乙亚胺酸乙酯盐酸盐(0.133g，1.078mmol)，并回流2小时。将该反应减压 浓缩，并且把残余物在乙酸乙酯与水之间分配。用盐水萃取有机层，用硫酸镁干燥，并减压浓缩。通过反相HPLC纯化残余物(PrincetonSPHER C-18柱，80∶20-5∶95梯度的[水∶乙腈]，含有0.1％乙酸调节剂)，获得了本标题化合物(0.074g，34％)。质谱(m/e)：302.1(M+H)；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 7.28(d，1H)，6.90(d，1H)，4.95(t，1H)，3.94(m，1H)，3.12(m，1H)，2.50(m，1H)，2.34(s，3H)，2.31(s，3H)，1.88-2.28(m，3H)。
制备例32
N′-氨基甲酰基-2-[1-(3-氯-4-氰基-2-甲基苯基)吡咯烷-2-基]乙酰肼
Figure S2006800165544D00651
向2-[1-(3-氯-4-氰基-2-甲基苯基)吡咯烷-2-基]乙酰肼(0.288g，1.030mmol)在二氯甲烷和二异丙基乙基胺内的溶液中加入加入异氰酸三甲基甲硅烷基酯(0.238g，2.060mmol)，将反应在21℃搅拌2小时。将反应在乙酸乙酯与盐水之间分配。用硫酸镁干燥有机相，过滤，并减压除去溶剂，获得了本标题化合物(0.303g，91％)。质谱(m/e)：322.1(M+H)；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ 8.37(s，1H)7.38(d，1H)，7.30(s，1H)，6.34(d，1H)，5.04(s，2H)，4.34(t，1H)，3.86(m，1H)，3.08(m，1H)，2.46(m，1H)，2.42(s，3H)，2.03(s，3H)，2.20-1.85(m，3H)。
实施例30
4-[2-(5-氨基-1，3，4-
Figure 2006800165544_101
二唑-2-基)吡咯烷-1-基]-2-氯-3-甲基苄腈
Figure S2006800165544D00661
将N′-氨基甲酰基-2-[1-(3-氯-4-氰基-2-甲基苯基)吡咯烷-2-基]乙酰肼(0.300g，0.933mmol)、P-BEMP(1.27g，2.798mmol)、对甲苯磺酰氯(0.212g，1.119mmol)的混合物加热回流2小时。将该反应过滤，并将滤液减压浓缩。通过反相HPLC纯化残余物(Princeton SPHER C-18柱，80∶20-5∶95梯度的[水∶乙腈]，含有0.1％乙酸调节剂)，获得了本标题化合物(0.024g，8.4％)。质谱(m/e)：304.1(M+H)；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 7.37(d，1H)，6.95(d，1H)，4.98(t，1H)，4.85(bs，2H)，3.79(m，1H)，3.10(m，1H)，2.45(m，1H)，2.39(s，3H)，2.38-1.90(m，3H)。
制备例33
4-羟基-4-苯基-丁烯-1，2-氧化物
Figure S2006800165544D00662
将4-羟基-4-苯基-1-丁烯(ex Aldrich，3.5g，23mmol)和间氯过苯甲酸(60％w/w，7.0g，24mmol)在二氯甲烷中的溶液于室温搅拌18小时，用10％亚硫酸氢钠水溶液(100ml)洗涤，然后加入1.0M氢氧化钠水溶液(100ml)。用硫酸镁将有机层干燥，过滤并浓缩，获得了3.6g(95％产率，1∶1非对映立体异构体混合物)本标题化合物，为无色油状物。1H NMR(300MHz，CDCl3)：7.30(m，5H)，4.95(m，1H)，3.16and2.98(m，1H)，2.81 and 2.73(m，1H)，2.60and2.49(m，1H)，2.10(m，1H)，1.88(m，1H)。
制备例34
2，4-二羟基-4-苯基-1-丁基胺
Figure S2006800165544D00671
将7.0M氨的甲醇溶液(20ml)加到4-羟基-4-苯基-丁烯-1，2-氧化物(3.6g，22mmol)中，让该反应在室温静置24小时。将该混合物浓缩至干，溶解在10ml甲醇中，并且转移到50g SCX-2筒中。依次用甲醇(200ml)和2.0M氨的甲醇溶液(200ml)洗脱该筒。浓缩氨级份，获得了3.3g(83％)本标题化合物，为浅黄色固体。1H NMR(300MHz，MeOD)：δ 7.30(m，5H)，4.90(m，1H)，3.95and3.68(m，1H)，3.82-2.65(m，2H)，2.00-1.73(m，2H)。
实施例31
2-氯-3-甲基-4-(4-羟基-2-苯基-吡咯烷-1-基)-苄腈
将2，4-二羟基-4-苯基-1-丁基胺(1.8g，10mmol)和2-氯-4-氟-3-甲基-苄腈(1.0g 6mmol)、碳酸铯(4.0g，12mmol)和无水二甲亚砜(10ml)的混合物在100℃加热5小时。让该反应冷却，并且在乙酸乙酯(100ml)与水(3×50ml)之间分配。将有机层用1.0M盐酸洗涤，用硫酸镁干燥，并浓缩，获得了黄色油状物(1.0g)。将该油状物溶解在二氯甲烷(20ml)中，用三氟乙酸(5ml)处理。让反应混合物在室温静置过夜，然后用水(20ml)和2.0M氢氧化钠(20ml)洗涤。用硫酸镁干燥有机层并浓缩至干。通过硅胶色谱纯化残余物(用5-10％甲醇/二氯甲烷洗脱)，获 得了50mg(1.6％产率，为单一非对映异构体)本标题化合物，为白色固体。MS：313[M Cl35+H]+ and335[M Cl35+Na]+；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.28(m，5H)，7.20(d，1H)，6.72(d，1H)，5.09(m，1H)，4.60(br m，1H)，4.29(m，1H)，3.10(m，1H)，2.44(m，1H)，2.43(s，3H)，2.00(m，1H)。
制备例35
N-甲氧基-N-甲基烟酰胺
Figure S2006800165544D00681
在室温于氮气下将三乙胺(11.9mL，84.5mmol)滴加到烟酸(10g，81.2mmol)、N，O-二甲基羟基胺盐酸盐(8.3g，85.3mmol，1.05eq)、1-羟基苯并三唑(3.29g，24.36mmol，0.3eq)和1，3-二甲基氨基丙基-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(18.68g，97.44mmol，1.2eq)在乙腈(100mL)内的悬浮液中。2小时后形成了白色沉淀。加入水(100mL)和乙腈，并真空蒸发。用乙酸乙酯(3×100mL)萃取，将有机相用无水硫酸钠干燥并浓缩，获得了13.19g(98％)本标题化合物。
制备例36
3-甲基-1-吡啶-3-基-丁-2-烯-1-酮
Figure S2006800165544D00682
在-78℃于氮气下，向N-甲氧基-N-甲基烟酰胺(500mg，3.0mmol)在无水THF(3.5mL)内的溶液中滴加2-甲基丙烯基溴化镁(12mL，6.0mmol，0.5M在THF中的溶液)。在-78℃保持1小时后，让其达到室温。2小时后，加入饱和氯化铵水溶液(10mL)和水(2mL)。用乙酸乙酯萃取3次，将合并的有机相用无水硫酸钠干燥，并浓缩，获得了442mg(91％)本标题化合物，为黄色油状物。
制备例37
3，3-二甲基-4-硝基-1-吡啶-3-基-丁-1-酮
向3-甲基-1-吡啶-3-基-丁-2-烯-1-酮(440mg，2.73mmol)和硝基甲烷(0.74mL，13.65mmol)的用水浴冷却的混合物中滴加DBU(0.41mL，2.73mmol)。30分钟后，加入乙醚(15mL)和1N盐酸(15mL)。用1M NaOH中和，并且用乙醚萃取。用硫酸镁干燥并蒸发，获得了340mg(61％)本标题化合物，为黄色固体。
制备例38
4-甲基-5-硝基-2-吡啶-3-基-戊-2-醇
Figure S2006800165544D00692
在氮气下，向3，3-二甲基-4-硝基-1-吡啶-3-基-丁-1-酮(1g，4.5mmol)在甲醇(6mL)内的溶液中加入硼氢化钠(684mg，18mmol)。在室温搅拌2小时，把甲醇蒸发，溶解在乙酸乙酯中，并用水洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥，并浓缩，获得了860mg(85％)本标题化合物。
制备例39
5-氨基-4-甲基-2-吡啶-3-基-戊-2-醇
Figure S2006800165544D00693
将4-甲基-5-硝基-2-吡啶-3-基-戊-2-醇(860mg，3.84mmol)和Pt-C(S) (200mg)在EtOH(25mL)中的混合物在室温于氮气氛下(7atm)搅拌24小时。经由Celite垫过滤，并蒸发，获得了630mg(84％)本标题化合物。
制备例40
2-氯-4-(4-羟基-2，2-二甲基-4-吡啶-3-基-丁基氨基)-3-甲基-苄腈
Figure S2006800165544D00701
将5-氨基-4-甲基-2-吡啶-3-基-戊-2-醇(630mg，3.24mmol)和2-氯-4-氟-3-甲基-苄腈(493mg，2.92mmol)在NMP(2 mL)中的溶液在微波反应器中于120℃加热2小时。通过SCX纯化粗产物，获得了570mg(51％)本标题化合物。
实施例32
2-氯-4-(4，4-二甲基-2-吡啶-3-基-吡咯烷-1-基)-3-甲基-苄腈
Figure S2006800165544D00702
在室温向2-氯-4-(4-羟基-2，2-二甲基-4-吡啶-3-基-丁基氨基)-3-甲基-苄腈(570mg，1.66mmol)在吡啶(2.3mL)内的溶液中加入甲苯磺酰氯(950mg，4.98mmol)在吡啶(1.2mL)中的溶液。将该反应混合物在100℃加热24小时，再加入甲苯磺酰氯(950mg)，并且在100℃加热24小时。冷却至室温，并真空浓缩。把残余物溶解在乙酸乙酯中，并用水洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥，并浓缩，获得了棕色油状物。通过硅胶色谱和制备HPLC纯化该油状物，获得了本标题化合物。质 谱(m/e)：326(M+H)。
生物数据
表I
    Ex.     AR结合     Ki(nM)     C2C12    EC50(nM)     C2C12    ％效力    (n)
    1     1.4     1.2     67.6     3
    2     4.3     36.7     61.0     2
    3     2.7     5.1     51.1     3
    4     6.6     11.2     84.9     3
    5     1.1     0.9     1023     2
    6     7.0     177.0     81.7     2
    7     3.4     28.3     68.9     4
    8     72.9     nd     -38.5     2
    9     1.3     2.6     90.7     6
    10     4.7     40.8     79.8     4
    11     6.0     6.8     76.8     6
    12     2.2     12.4     95.6     2
    13     5.8     9.7     84.7     6
    14     13.4     21.2     73.1     6
    15     2.8     0.4     85.1     2
    16     17.4     108.9     42.6     2
    17     27.3     nd     13.2     2
    18     24.4     9.8     77.9     2
    19     17.6     nd     -12.4     4
    20     21.1     516.1     4.8     1
    21     3.0     103.4     58.1     4
    22     4.9     17.7     85.5     3
    22a     121.9     32.4     92.4     2
    22b     39.9     25.0     80.6     2
    22c     39.8     135.0     61.3     3
    22d     2.2     6.1     66.5     2
    23     27.1     130.9     70.1     1
    24     12.7     397.0     23.4     3
    25     3.7     0.9     80.5     5
    26     5.4     4.2     82.7     3
    27     1.9     0.5     87.6     4
    28     9.0     24.4     74.3     3
    29     58.9     377.8     83.9     4
    30     18.7     37.9     95.7     4
    31     8.3     20.7     91.6     4
“Ex”＝实施例序号
“nd”＝未测得
选择的实施例的体内数据
表II
实施例  剂量(mg/kg/d)，route  ％效力：(ANOVA，p＜0.05)
9  10，sc  186％
12  10，po  164％
使用实施例9和12的化合物，精囊和/或前列腺没有表现出任何重量增加。

Claims (20)

1.下式的化合物：
Figure FSB00000155230800011
式I
其中
R1代表CN；
R2代表卤素、卤代(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷基；
R3代表H或(C1-C4)烷基；
R4表示选自下列的芳基、杂环或苯并稠合的杂环：苯基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、三唑基、噻二唑基、噁二唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、噻唑烷基、异噁唑烷基、吡唑烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、吡喃基、硫代吗啉基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、氮杂吲哚基、吲哚基、苯并咪唑酮基或苯并[1，3]二氧杂环戊烯基，各基团任选被选自下列的取代基取代：卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、卤代(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷氧基、-SR7、-SO2R8、氨基、NH-(C1-C4)烷基胺、N，N-(C1-C4)二烷基胺、NHCOR9和NHSO2R10；
R4a代表氢或甲基；
R5代表H、OH、CH2OH、卤素或(C1-C4)烷基；
R6代表H、OH或(C1-C4)烷基，条件是当R5和R6分别代表OH时，他们不结合于同一碳原子上；且
R7-R10在每次出现时分别独立地代表(C1-C4)烷基，或其可药用盐。
2.权利要求1的化合物或盐，其中R2代表氟、氯、溴、卤代(C1-C4)烷基或甲基。
3.权利要求2的化合物或盐，其中R2代表氟、氯、溴或卤代(C1-C4)烷基。
4.权利要求3的化合物或盐，其中R2代表氯或三氟甲基。
5.权利要求1-4任一项的化合物或盐，其中R3代表氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基或叔丁基。
6.权利要求5的化合物或盐，其中R3代表氢、甲基或乙基。
7.权利要求6的化合物或盐，其中R3代表氢或甲基。
8.权利要求1-7任一项的化合物或盐，其中R4代表选自下列的芳基、杂环或苯并稠合的杂环：苯基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、三唑基、噻二唑基、噁二唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、噻唑烷基、异噁唑烷基、吡唑烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、吡喃基、硫代吗啉基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、氮杂吲哚基、吲哚基、苯并咪唑酮基或苯并[1，3]二氧杂环戊烯基，所述基团分别任选被选自下列的取代基取代：卤素、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、CF3、CHF2、OCF3、-SR7或-SO2R8。
9.权利要求8的化合物或盐，其中R4代表选自下列的芳基、杂环或苯并稠合的杂环：苯基、吡啶基、嘧啶基或苯并[1，3]二氧杂环戊烯基，所述基团分别任选被选自下列的取代基取代：卤素、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、CF3、CHF2、OCF3、-SR7或-SO2R8。
10.权利要求9的化合物或盐，其中R4代表选自下列的芳基、杂环或苯并稠合的杂环：苯基、吡啶基、嘧啶基或苯并[1，3]二氧杂环戊烯基，所述基团分别任选被选自下列的取代基取代：氟、氯、甲氧基、CF3、SMe或SO2Me。
11.权利要求10的化合物或盐，其中R4代表下式的基团：
Figure FSB00000155230800031
12.权利要求1-11任一项的化合物或盐，其中R5代表氢、卤素、羟基或(C1-C4)烷基。
13.权利要求12的化合物或盐，其中R5代表氢、羟基或甲基。
14.权利要求13的化合物或盐，其中R5代表氢或甲基。
15.权利要求1-14任一项的化合物或盐，其中R6代表氢或(C1-C4)烷基。
16.权利要求15的化合物或盐，其中R6代表氢或甲基。
17.权利要求1的化合物，其中所述化合物选自
Figure FSB00000155230800041
18.药物组合物，所述组合物包含作为活性组分的权利要求1-17任一项的化合物或盐与可药用载体、稀释剂或赋形剂。
19.权利要求1-17任一项的化合物或盐在制备用于治疗下列病症的药物中的应用：肌肉质量或强度降低、虚弱、性腺功能减退、骨质疏松、骨质稀少、单独发生或者作为雄激素剥夺治疗的结果而发生的骨质或密度减少、骨折、少肌症、年龄相关的功能下降、性欲降低、男性或女性性功能障碍、勃起功能障碍、抑郁症、前列腺癌、认知能力降低或昏睡病。
20.一种下式的化合物：
Figure FSB00000155230800042
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