CN1980906A - 作为ppar调节剂的化合物和组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了化合物、包含这类化合物的药物组合物和使用这类化合物来治疗或预防与过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)家族活性、特别是PPAR活性有关的疾病或疾患的方法。
Description
相关申请的交叉参考
本申请要求2004年5月24日提交的美国临时专利申请No.60/574,137和2005年1月31日提交的美国临时专利申请No.60/648,985的优先权。这些申请的全部公开内容完整地引入本文作为参考并用于所有目的。
发明背景
发明领域
本发明提供了化合物、包含这类化合物的药物组合物和使用这类化合物治疗或预防与过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)家族活性、特别是PPARδ活性有关的疾病或疾患的方法。
背景
过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)是核激素受体超家族的成员，该家族是调节基因表达的配体-活化转录因子。某些PPAR与大量疾病状态有关，包括血脂异常症、高脂血症、高胆固醇血症、动脉粥样硬化、动脉粥样化形成、高甘油三酯血症、心力衰竭、心肌梗塞、血管疾病、心血管疾病、高血压、肥胖、炎症、关节炎、癌症、阿尔茨海默氏病、皮肤疾患、呼吸系统疾病、眼部疾患、IBD(易激性肠病)、溃疡性结肠炎和节段性回肠炎。因此，调节PPAR、特别是PPARδ的活性的分子可用作这类疾病治疗中的治疗剂。
发明概述
在一方面，本发明提供了式I化合物及其N-氧化物衍生物、前药衍生物、被保护的衍生物、单一异构体和异构体混合物；和这类化合物的可药用盐和溶剂化物(例如水合物)：
其中
p是选自0至3的整数；
L2选自-XOX-、-XS(O)0-2X-和-XS(O)0-2XO-；其中X独立地选自价键和C1-4亚烷基；其中L2的任意亚烷基可任选被1至3个选自如下的基团取代：卤代基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代-C1-6烷基和卤代-C1-6烷氧基；
R13选自卤代基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基-C1-6烷基、卤代-C1-6烷基、卤代-C1-6烷氧基、C6-10芳基、C5-10杂芳基、C3-12环烷基和C3-8杂环烷基；其中R13的任意芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基任选被1至3个独立选自如下的基团取代：卤代基、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基-C1-6烷基、卤代-C1-6烷基和卤代-C1-6烷氧基；
R14选自-XOXC(O)OR17和-XC(O)OR17；其中X是价键或C1-4亚烷基；R17选自氢和C1-6烷基；
R15和R16独立地选自-R18和-YR18；其中Y选自C1-6亚烷基、C2-6亚烯基、C2-6亚炔基、-C(O)NR17-和-OX-；X是价键或C1-4亚烷基；R17选自氢和C1-6烷基；R18选自C3-12环烷基、C3-8杂环烷基、C6-10芳基和C5-13杂芳基；或者R15和R16与R15和R16所连接的原子一起构成稠合的二环或三环C5-14杂芳基；
其中R18的任意芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基或者R15与R16的组合任选被1至3个独立选自如下的基团取代：卤代基、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、羟基-C1-6烷基、卤代-C1-6烷基、卤代-C1-6烷氧基、C3-12环烷基、C3-8杂环烷基、C6-10芳基、C5-13杂芳基、-XS(O)0-2R17、-XS(O)0-2XR19、-XNR17R17、-XNR17S(O)0-2R17、-XNR17C(O)R17、-XC(O)NR17R17、-XNR17C(O)R19、-XC(O)NR17R19、-XC(O)R19、-XNR17XR19和-XOXR19；其中任意芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基取代基进一步任选被1至3个独立选自如下的基团取代：卤代基、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、羟基-C1-6烷基、卤代-C1-6烷基和卤代-C1-6烷氧基；其中X是价键或C1-4亚烷基；R17选自氢和C1-6烷基；R19选自C3-12环烷基、C3-8杂环烷基、C6-10芳基和C5-10杂芳基；其中R19的任意芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基任选被1至3个独立选自如下的基团取代：卤代基、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代-C1-6烷基和卤代-C1-6烷氧基。
第二方面，本发明提供了药物组合物，它含有式I化合物或其N-氧化物衍生物、单一异构体和异构体混合物；或其可药用盐，与一种或多种适宜的赋形剂混合。
第三方面，本发明提供了治疗动物疾病的方法，其中PPAR活性、特别是PPARδ的调节能够预防、抑制或改善该疾病的病理学和/或症状学，该方法包含对该动物给予治疗有效量的式I化合物或其N-氧化物衍生物、单一异构体和异构体混合物，或其可药用盐。
第四方面，本发明提供了式I化合物在制备用于治疗动物疾病的药物中的用途，其中PPAR活性、特别是PPARδ活性对该疾病的病理学和/或症状学有作用。
第五方面，本发明提供了制备式I化合物及其N-氧化物衍生物、前药衍生物、被保护的衍生物、单一异构体和异构体混合物及其可药用盐的方法。
发明详述
定义
“烷基”作为基团及作为其它基团(例如卤代-烷基和烷氧基)的结构要素，可以是直链或支链的。C1-6烷氧基包括甲氧基、乙氧基等。卤代-烷基包括三氟甲基、五氟乙基等。
“芳基”表示含有6至10个环碳原子的单环或稠合的二环芳族环系。例如，芳基可以是苯基或萘基，优选苯基。“亚芳基”表示从芳基衍生的二价基团。“杂芳基”如芳基所定义，其中一个或多个环成员是杂原子。例如，杂芳基包括吡啶基、吲哚基、吲唑基、喹喔啉基、喹啉基、苯并呋喃基、苯并吡喃基、苯并噻喃基、苯并[1，3]二氧杂环戊烯、咪唑基、苯并咪唑基、嘧啶基、呋喃基、唑基、异唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、噻吩基等。“C6-10芳基C0-4烷基”表示经由亚烷基连接的上述芳基。例如，C6-10芳基C0-4烷基包括苯乙基、苄基等。
“环烷基”表示饱和或部分不饱和的单环、稠合二环或桥连多环环系，含有所示数目的环原子。例如，C3-10环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。“杂环烷基”表示如本申请所定义的环烷基，其条件是所示一个或多个环碳被选自如下的部分所代替：-O-、-N＝、-NR-、-C(O)-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-，其中R是氢、C1-4烷基或氮保护基团。例如，在本申请中用于描述本发明化合物的C3-8杂环烷基包括吗啉代基、吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、哌啶酮基、1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸-8-基等。
“卤素”(或卤代基)优选代表氯或氟，但是还可以是溴或碘。
“治疗”表示缓和或减轻疾病和/或其伴随症状的方法。
优选实施方案的说明
本发明提供了化合物、组合物和治疗疾病的方法，其中PPARδ活性的调节能够预防、抑制或改善该疾病的病理学和/或症状学，该方法包含对动物给予治疗有效量的式I化合物。
在一种实施方案中，关于式I化合物，p是选自0至3的整数；L2选自-XOX-、-XS(O)0-2X-和-XS(O)0-2XO-；其中X独立地选自价键和C1-4亚烷基；其中L2的任意亚烷基可任选被1至3个选自如下的基团取代：卤代基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代-C1-6烷基和卤代-C1-6烷氧基；R13是C1-6烷基、C1-6烷氧基和卤代基。
在进一步的实施方案中，R14选自-XOXC(O)OR17和-XC(O)OR17；其中X是价键或C1-4亚烷基；R17选自氢和C1-6烷基；R15和R16独立地选自-R18和-YR18；其中Y选自C1-6亚烷基、C2-6亚烯基、-C(O)NR17-和-OX-；X是价键或C1-4亚烷基；R17选自氢和C1-6烷基；R18选自C6-10芳基、C3-12环烷基和C5-13杂芳基；或者R15和R16与R15和R16所连接的原子一起构成稠合的二环或三环C5-14杂芳基；其中R18的任意芳基、杂芳基和环烷基或者R15与R16的组合任选被1至3个独立选自如下的基团取代：卤代基、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、羟基-C1-6烷基、卤代-C1-6烷基、卤代-C1-6烷氧基、C3-12环烷基、C3-8杂环烷基、任选被C1-6烷氧基取代的C6-10芳基、C5-13杂芳基、-XS(O)0-2R17、-XS(O)0-2XR19、-XNR17R17、-XNR17S(O)0-2R17、-XNR17C(O)R17、-XC(O)NR17R17、-XNR17C(O)R19、-XC(O)NR17R19、-XC(O)R19、-XNR17XR19和-XOXR19；其中X是价键或C1-4亚烷基；R17选自氢和C1-6烷基；R19选自C6-10芳基、C5-10杂芳基、C3-8杂环烷基和C3-12环烷基；其中R19的任意芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基任选被1至3个独立选自如下的基团取代：卤代基、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代-C1-6烷基和卤代-C1-6烷氧基。
在进一步的实施方案中，本发明提供了式Ia化合物：
其中
L2选自-S(O)0-2(CH2)1-4O-、-O(CH2)1-4S(O)0-2-、-CH2S(O)0-2-、-S(O)0-2CH2-、-S(O)0-2-、-CH2O-和-OCH2-；
R13选自C1-6烷基、C1-6烷氧基和卤代基；
R14选自-OCH2C(O)OH和-CH2C(O)OH；
R15和R16独立地选自-R18和-YR18；其中Y选自C1-6亚烷基、C2-6亚烯基、-C(O)NH-和-O(CH2)1-3-；R18选自苯基、联苯基、环己基、萘基、苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基、苯并[b]呋喃基、吡啶基、嘧啶基、二苯并呋喃-2-基、呋喃基、苯并[b]噻吩、噻吩基、氧硫杂蒽基-4-基(phenoxathiin-4-yl)、苯并唑基、3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基、2-氧代-2，3-二氢-苯并唑-6-基、2，3-二氢-苯并[1，4]二烯-6-基、苯并唑基、3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂环庚烯-7-基和喹啉基；或者R15和R16与R15和R16所连接的原子一起构成4，5-二氢-萘并[1，2-d]噻唑-2-基、4H-色烯并[4，3-d]噻唑-2-基、5，6-二氢-4H-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]薁-2-基、苯并噻唑基、苯并唑基和1-氧杂-3-氮杂-环戊二烯并[a]萘-2-基；
其中R15、R16的任意芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基或者R15与R16的组合任选被1至3个独立选自如下的基团取代：卤代基、氰基、硝基、甲基、异丙基、异丙硫基、异丙氧基、羟甲基、甲硫基、甲氧基、乙氧基、五氟乙氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲磺酰基、吗啉代基、苯氧基、苄氧基、乙磺酰基、二甲氨基、甲磺酰氨基、乙磺酰基、丙基、乙烯基、丙氧基、仲丁氧基、三氟甲硫基、二甲氨基羰基、二乙氨基羰基、甲基碳酰氨基、甲基羰基、环戊基氧基、异丙基甲基氨基羰基、环丙基氨基羰基、环己基、吗啉代基、哌啶基、吲哚基、吡咯烷基、吡咯烷基羰基、2，3-二氢-苯并呋喃-5-基、哌啶基羰基、吗啉代基羰基、异丙基甲基氨基、异丙基甲基氨基羰基、二乙氨基和任选被甲氧基取代的苯基。
在进一步实施方案中，提供了式Ib化合物：
其中：p1和p2独立地选自0、1和2；Y选自N和CH；R13选自C1-6烷基、C1-6烷氧基和卤代基；R20选自三氟甲基和三氟甲氧基；R21选自异丙氧基和甲氧基。
优选的式I化合物在后面的实施例中有详细描述。更优选的本发明化合物选自：{4-[4-(4-异丙氧基-苯基)-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-噻唑-2-基甲氧基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸；{4-[4-(4-异丙氧基-苯基)-5-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基甲氧基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸；和{4-[4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-噻唑-2-基甲氧基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸。
药理学和效用
本发明化合物调节PPAR的活性，因此可用于治疗疾病或疾患，其中PPAR对该疾病的病理学和/或症状学有作用。本发明进一步提供了用在治疗疾病或疾患的药物制备中的本发明化合物，其中PPAR、特别是PPARδ对该疾病的病理学和/或症状学有作用。
这类化合物因此可以用于治疗或预防血脂异常症、高脂血症、高胆固醇血症、动脉粥样硬化、动脉粥样化形成、高甘油三酯血症、心力衰竭、高胆固醇血症、心肌梗塞、血管疾病、心血管疾病、高血压、肥胖、恶病质、HIV消瘦综合征、炎症、关节炎、癌症、阿尔茨海默氏病、食欲缺乏、神经性食欲缺乏、食欲过盛、皮肤疾患、呼吸系统疾病、眼部疾患、IBD(易激性肠病)、溃疡性结肠炎和节段性回肠炎。优选治疗或预防血脂异常症、高脂血症、高胆固醇血症、动脉粥样硬化、动脉粥样化形成、高甘油三酯血症、心血管疾病、高血压、肥胖、炎症、癌症、皮肤疾患、IBD(易激性肠病)、溃疡性结肠炎和节段性回肠炎。
本发明化合物还可以用于治疗长期危象，增加肌肉质量和/或肌肉强度，增加瘦体重，维持老年人的肌肉强度和功能，增强肌肉耐力和肌肉功能，和逆转或预防老年人的衰弱。
进而，本发明化合物可以用作哺乳动物降血糖剂，用于治疗和预防其中牵涉有葡萄糖耐量降低、高血糖和抗胰岛素性的病症，例如1型与2型糖尿病、葡萄糖代谢降低(IGM)、葡萄糖耐量降低(IGT)、禁食葡萄糖降低(IFG)和X综合征。优选1型与2型糖尿病、葡萄糖代谢降低(IGM)、葡萄糖耐量降低(IGT)和禁食葡萄糖降低(IFG)。
按照上述，本发明进一步提供了在需要这类治疗的受治疗者中预防或治疗任意上述疾病或疾患的方法，该方法包含对所述受治疗者给予治疗有效量(见下文“给药和药物组合物”)的本发明化合物或其可药用盐。就任意上述用途而言，所需剂量将因给药方式、所治疗的特定病症和所需效果而异。本发明还涉及：i)用作药物的本发明化合物或其可药用盐；和ii)本发明化合物或其可药用盐在制备药物的用途，该药物用于预防或治疗任意上述疾病或疾患。
给药和药物组合物
一般而言，本发明化合物将以治疗有效量经由本领域已知的任意常用的和可接受的方式单独或者与一种或多种治疗剂组合给药。治疗有效量可以因疾病严重性、受治疗者的年龄与相对健康、所用化合物的效力及其它因素而异。一般而言，以日剂量约0.03至2.5mg/kg体重全身给药被指示获得令人满意的结果。大型哺乳动物、例如人类的指示日剂量为约0.5mg至约100mg，方便地以例如多达每天四次的分开剂量或者以延迟形式给予。适于口服给药的单元剂型包含约1至50mg活性成分。
本发明化合物可以作为药物组合物经任意常规途径、特别是肠内方式(例如口服，例如以片剂或胶囊形式)或者胃肠道外方式(例如注射溶液或混悬液形式)、局部方式(例如以洗剂、凝胶、软膏或霜剂，或者鼻用或栓剂形式)施用。通过混合、造粒或包衣方法，可以按照常规方式制备包含游离或可药用盐形式的本发明化合物以及至少一种可药用载体或稀释剂的药物组合物。例如，口服组合物可以是片剂或明胶胶囊，包含活性成分以及a)稀释剂，例如乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露糖醇、山梨糖醇、纤维素和/或甘氨酸；b)润滑剂，例如二氧化硅、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁或硬脂酸钙和/或聚乙二醇；就片剂而言，还有c)粘合剂，例如硅酸铝镁、淀粉糊、明胶、西黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮；如果需要的话还有d)崩解剂，例如淀粉、琼脂、海藻酸或其钠盐或泡腾混合物；和/或e)吸收剂、着色剂、矫味剂和甜味剂。可注射组合物可以是含水等张溶液或混悬液，栓剂可以由脂肪乳液或混悬液制备。组合物可以被灭菌和/或含有助剂，例如防腐剂、稳定剂、润湿剂或乳化剂、溶解促进剂、调节渗透压的盐和/或缓冲剂。另外，它们还可以含有其它治疗用物质。适于透皮应用的制剂包括有效量的本发明化合物和载体。载体可以包括可吸收的药理学可接受的溶剂，以帮助穿过宿主的皮肤。例如，透皮装置是绷带剂的形式，包含背膜、含有化合物和任选的载体的储库、任选的速率控制屏障(历经延长了的时间以受控和预定的速率递送化合物至宿主皮肤)和固定该装置于皮肤的手段。还可以使用基质透皮制剂。适于局部应用、例如用于皮肤和眼睛的制剂优选是本领域熟知的水溶液、软膏、霜剂或凝胶。这类制剂可以含有增溶剂、稳定剂、张力增强剂、缓冲剂和防腐剂。
本发明还涉及药物组合物，包含治疗有效量的本文所述化合物与一种或多种可药用载体的组合。
本发明化合物可以以治疗有效量与一种或多种治疗剂联合给药(药物组合)。
因而，本发明还涉及药物组合，例如联合制剂或药物组合物(固定组合)，包含：1)如上所定义的本发明化合物或其可药用盐；和2)至少一种选自如下的活性成分或其各自的可药用盐，和任选的可药用载体：
a)抗糖尿病剂，例如胰岛素、胰岛素衍生物和模拟物；胰岛素促分泌剂，例如磺脲类，例如格列吡嗪、格列本脲和亚莫利阿玛尔；促胰岛素磺脲受体配体，例如格列奈类，例如那格列奈和瑞格列奈；胰岛素敏化剂，例如蛋白酪氨酸磷酸酶-1B(PTP-1B)抑制剂，例如PTP-112；GSK3(糖原合成酶激酶-3)抑制剂，例如SB-517955、SB-4195052、SB-216763、NN-57-05441和NN-57-05445；RXR配体，例如GW-0791和AGN-194204；钠依赖性葡萄糖协同转运蛋白抑制剂，例如T-1095；糖原磷酸化酶A抑制剂，例如BAY R3401；双胍类，例如甲福明；α-糖苷酶抑制剂，例如阿卡波糖；GLP-1(高血糖素样肽-1)、GLP-1类似物(例如Exendin-4)和GLP-1模拟物；DPPIV(二肽基肽酶IV)抑制剂，例如DPP728、LAF237(vildagliptin-WO 00/34241的实施例1)、MK-0431、saxagliptin、GSK23A；AGE断裂剂(breaker)；噻唑烷酮衍生物(格列酮)，例如吡格列酮、罗格列酮或(R)-1-{4-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-唑-4-基甲氧基]-苯磺酰基}-2，3-二氢-1H-吲哚-2-甲酸(在专利申请WO 03/043985中被描述为实施例4的化合物19)，非格列酮型PPARγ激动剂，例如GI-262570；
b)降血脂剂，例如3-羟基-3-甲基-戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，例如洛伐他汀、匹伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、西立伐他汀、美伐他汀、维洛他汀(velostatin)、氟伐他汀、达伐他汀、阿托伐他汀、罗苏伐他汀和利伐他汀(rivastatin)；角鲨烯合成酶抑制剂；FXR(法呢醇X受体)和LXR(肝X受体)配体；考来烯胺；贝特类；烟酸和阿司匹林；
c)抗肥胖剂或食欲调节剂，例如芬特明、来普汀(leptin)、溴隐亭、右旋苯丙胺、苯丙胺、氟苯丙胺、右旋氟苯丙胺、西布曲明、奥利司他、右芬氟拉明、吗吲哚、芬特明、苯甲曲秦、安非拉酮、氟西汀、安非他酮、托吡酯、安非拉酮、苄非他明、苯丙醇胺或依考匹泮、麻黄碱、伪麻黄碱或大麻素受体拮抗剂；
d)抗高血压剂，例如髓袢利尿剂，例如依他尼酸、呋塞米和托塞米；利尿剂，例如噻嗪衍生物、氯噻嗪、氢氯噻嗪、阿米洛利；血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂，例如贝那普利、卡托普利、依那普利、福辛普利、赖诺普利、莫昔普利、培哚普利、喹那普利、雷米普利和群多普利；Na-K-ATP酶膜泵抑制剂，例如地高辛；中性内肽酶(NEP)抑制剂，例如thiorphan、terteo-thiorphan、SQ29072；ECE抑制剂，例如SLV306；ACE/NEP抑制剂，例如奥马曲拉、山帕曲拉和法西多曲；血管紧张素II拮抗剂，例如坎地沙坦、依普罗沙坦、厄贝沙坦、氯沙坦、替米沙坦和缬沙坦，特别是缬沙坦；肾素抑制剂，例如阿利吉仑、特拉吉仑、地替吉仑、RO 66-1132、RO-66-1168；β-肾上腺素能受体阻滞剂，例如醋丁洛尔、阿替洛尔、倍他洛尔、比索洛尔、美托洛尔、纳多洛尔、普萘洛尔、索他洛尔和噻吗洛尔；影响收缩力的物质，例如地高辛、多巴酚丁胺和米力农；钙通道阻滞剂，例如氨氯地平、苄普地尔、地尔硫、非洛地平、尼卡地平、尼莫地平、硝苯地平、尼索地平和维拉帕米；醛甾酮受体拮抗剂；和醛甾酮合成酶抑制剂；
e)增加HDL的化合物；
f)胆固醇吸收调节剂，例如Zetia和KT6-971；
g)Apo-A1类似物和模拟物；
h)凝血酶抑制剂，例如希美加群(Ximelagatran)；
i)醛甾酮抑制剂，例如阿那曲唑、法倔唑、依普利酮；
j)血小板聚集抑制剂，例如阿司匹林、氯吡格雷硫酸氢盐；
k)雌激素、睾酮、选择性雌激素受体调节剂、选择性雄激素受体调节剂；
l)化学治疗剂，例如芳香酶抑制剂，例如弗隆，抗雌激素剂，拓扑异构酶I抑制剂，拓扑异构酶II抑制剂，微管活化剂，烷化剂，抗肿瘤抗代谢物，铂配合物，降低蛋白激酶活性的化合物，例如PDGF受体酪氨酸激酶抑制剂，优选伊马替尼(N-{5-[4-(4-甲基-哌嗪子基-甲基)-苯甲酰氨基]-2-甲基苯基}-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺)，其在欧洲专利申请EP-A-0 564409中被描述为实施例21，或者4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺，其在专利申请WO04/005281中被描述为实施例92；和
m)与5-HT3受体相互作用的物质和/或与5-HT4受体相互作用的物质，例如替加色罗(在美国专利No.5510353中被描述为实施例13)、替加色罗马来酸氢盐、西沙必利、西兰司琼。
最优选的组合伴侣是替加色罗、伊马替尼、vildagliptin、甲福明、噻唑烷酮衍生物(格列酮)(例如吡格列酮、罗格列酮或(R)-1-{4-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-唑-4-基甲氧基]-苯磺酰基}-2，3-二氢-1H-吲哚-2-甲酸)、磺脲受体配体、阿利吉仑、缬沙坦、奥利司他或他汀类(例如匹伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀或普伐他汀)。
优选药物组合含有治疗有效量的如上所定义的本发明化合物与治疗有效量的上述其它治疗剂的组合，例如各自采用如本领域所报道的有效治疗剂量。组合伴侣(1)和(2)可以一个组合单元剂型中或在两个分开的单元剂型中一起、依次或分别给药。单元剂型还可以是固定组合。
由通用名或商品名所确定的活性成分的结构可从标准著作“默克索引”或“医师案头参考”(Physician′s Desk Reference)的现行版本或者从数据库(例如Patents International(例如IMS World Publications)或Current Drugs)中获知。其相应内容引入本文作为参考。任何本领域技术人员完全能够确定这些活性成分，并且基于这些参考文献，同样能够制备并在体外和体内标准测试模型中测试药物的适应症和性质。
在另一优选的方面，本发明涉及药物组合物(固定组合)，包含治疗有效量的本文所述化合物与治疗有效量的至少一种选自上述a)至m)的活性成分或各自的可药用盐的组合。
本文所述的药物组合物或组合用于制备治疗下列疾病的药物：血脂异常症、高脂血症、高胆固醇血症、动脉粥样硬化、高甘油三酯血症、心力衰竭、心肌梗塞、血管疾病、心血管疾病、高血压、肥胖、炎症、关节炎、癌症、阿尔茨海默氏病、皮肤疾患、呼吸系统疾病、眼部疾患、炎性肠病、IBD(易激性肠病)、溃疡性结肠炎、节段性回肠炎，以及其中牵涉有葡萄糖耐量降低、高血糖和抗胰岛素性的病症，例如1型与2型糖尿病、葡萄糖代谢降低(IGM)、葡萄糖耐量降低(IGT)、禁食葡萄糖降低(IFG)和X综合征。
这类治疗剂包括雌激素、睾酮、选择性雌激素受体调节剂、选择性雄激素受体调节剂、胰岛素、胰岛素衍生物和模拟物；胰岛素促分泌剂，例如磺脲类，例如格列吡嗪和亚莫利阿玛尔；促胰岛素磺脲受体配体，例如格列奈类，例如那格列奈和瑞格列奈；胰岛素敏化剂，例如蛋白酪氨酸磷酸酶-1B(PTP-1B)抑制剂；GSK3(糖原合成酶激酶-3)抑制剂或RXR配体；双胍类，例如甲福明；α-糖苷酶抑制剂，例如阿卡波糖；GLP-1(高血糖素样肽-1)、GLP-1类似物(例如Exendin-4)和GLP-1模拟物；DPPIV(二肽基肽酶IV)抑制剂，例如异亮氨酸-噻唑烷(isoleucin-thiazolidide)；DPP728和LAF237；降血脂剂，例如3-羟基-3-甲基-戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，例如洛伐他汀、匹伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、西立伐他汀、美伐他汀、维洛他汀、氟伐他汀、达伐他汀、阿托伐他汀、罗苏伐他汀、fluindostatin和利伐他汀；角鲨烯合成酶抑制剂；FXR(法呢醇X受体)和LXR(肝X受体)配体；考来烯胺；贝特类；烟酸和阿司匹林。本发明化合物可以与其它活性成分同时、之前或之后通过相同或不同的给药途径单独给药或者在同一药物制剂中一起给药。
本发明还提供了药物组合，例如药盒，包含：a)第一药物，它是本文公开的游离或可药用盐形式的本发明化合物，和b)至少一种共同药物。药盒可以包含其用药指导。
用于本文的术语“共同给药”或“联合给药”等意欲涵盖对单一患者施用所选择的治疗剂，并且还意欲包括其中各药物不必借助相同给药途径或者同时给药的治疗方案。本文所用的术语“药物组合”表示混合或组合一种以上活性成分所得的产品，包括活性成分的固定与非固定组合。术语“固定组合”意味着活性成分、例如式I化合物和共同药物以单一实体或剂型同时对患者给药。术语“非固定组合”意味着活性成分、例如式I化合物和共同药物作为单独的实体同时、共同或依次对患者给药，没有具体的时间限制，其中这类给药在患者机体中提供了两种化合物的治疗有效水平。后者还适用于鸡尾酒疗法，例如三种或三种以上活性成分的给药。
制备本发明化合物的方法
本发明还包括本发明化合物的制备方法。在所述反应中，可能有必要保护反应活性官能团，例如羟基、氨基、亚氨基、硫羟基或羧基(其中它们在终产物中是需要的)以避免它们不被希望地参与反应。按照标准实践可以使用常规保护基团，例如参见T.W.Greene和P.G.M.Wuts的″Protective Groups in Organic Chemistry″，John Wiley and Sons，1991。
其中R15为环状(例如环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基)的式I化合物可以如反应流程1a制备：
反应流程1a
其中p、R13、R14、R16和L2如发明概述中式I中所定义；Q是卤素，优选Cl或Br；R30独立地选自氢、C1-6烷基，或者R30基团可以被环化。在适宜的催化剂(例如Pd(PPh3)4等)、适宜的碱(例如Na2CO3等)和适宜的溶剂(例如水、乙醇、DME等)的存在下，使式2化合物与式3化合物反应，制备式I化合物。该反应在约120至约200℃(微波)的温度范围内进行，历时约20分钟完成。
其中R16为环状(例如环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基)的式I化合物可以如反应流程1b制备：
反应流程1b
其中p、R13、R14、R16和L2如发明概述中式I中所定义；Q是卤素，优选Cl或Br；R30独立地选自氢、C1-6烷基，或者R30基团可以被环化。在适宜的催化剂(例如Pd(PPh3)4等)、适宜的碱(例如Na2CO3等)和适宜的溶剂(例如水、乙醇、DME等)的存在下，使式4化合物与式5化合物反应，制备式I化合物。该反应在约120至约200℃(微波)的温度范围内进行，历时约20分钟完成。
其中R14被定义为-Y-COOR31的式I化合物可以如反应流程2制备：
反应流程2
其中p、R13、R15、R16和L2如发明概述中式I中所定义；Y是-XOX-或-X-(其中X独立地选自价键或C1-4亚烷基，如发明概述中所定义)，R31是烷基，例如甲基。在适宜的碱(例如氢氧化锂等)和适宜的溶剂(例如THF、水等)的存在下，使式4化合物反应，制备式I化合物。该反应在约0至约50℃的温度范围内进行，历时约30小时完成。
其中R3是-CH3、-SH、-C(O)OC2H5、-CH2OC(O)C(CH3)3或者被定义为如下基团的式9化合物可以如反应流程3制备：
其中Y是-XOX-或-X-；p、R13、L2、X和R17如发明概述中式I中所定义，
反应流程3
其中p、R13、R17和L2如发明概述中式I所定义；R15和R16独立地选自氢、烷基或任意环状基团(环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，如发明概述中所定义)。任选在溶剂(例如乙醇等)的存在下，使式7化合物与式8化合物反应，制备式9化合物。该反应在约10至约200℃的温度范围内进行，历时约30小时完成。
式I化合物可以如反应流程4a和4b制备：
反应流程4a
反应流程4b
其中p、R13、R14、R15和R16如发明概述中式I中所定义；X2是S或O；X3是价键或C1-4亚烷基；Q是卤代基，优选Br或Cl。在适宜的溶剂(例如乙腈、乙醇等)的存在下，使式10化合物与式11化合物或者使式12化合物与式13化合物反应，制备式I化合物。该反应在约10至约80℃的温度范围内进行，历时约24小时完成。
式I化合物可以如反应流程5制备：
反应流程5
其中p、R13、R14、R15和R16如发明概述中式I中所定义；X2是S或O；X3是价键或C1-4亚烷基。在适宜的溶剂(例如DCM、THF等)和适宜的活化剂(例如三苯膦、偶氮二甲酸二乙酯等)的存在下，使式14化合物与式11化合物反应，制备式I化合物。该反应在约0至约50℃的温度范围内进行，历时约24小时完成。
详细的反应条件如下文实施例所述。
其它制备本发明化合物的方法
使游离碱形式的化合物与可药用无机或有机酸反应，可以制备本发明化合物的可药用酸加成盐。或者，使游离酸形式的化合物与可药用无机或有机碱反应，可以制备本发明化合物的可药用碱加成盐。或者，使用原料或中间体的盐可以制备本发明化合物的盐形式。
从相应的碱加成盐或酸加成盐形式可以分别制备本发明化合物的游离酸或游离碱形式。例如，用适宜的碱(例如氢氧化铵溶液、氢氧化钠等)处理，可以将本发明化合物的酸加成盐形式转化为相应的游离碱。用适宜的酸(例如盐酸等)处理，可以将本发明化合物的碱加成盐形式转化为相应的游离酸。
在适宜的惰性有机溶剂(例如乙腈、乙醇、含水二烷等)中，在0至80℃下，用还原剂(例如硫、二氧化硫、三苯膦、硼氢化锂、硼氢化钠、三氯化磷、三溴化磷等)处理，可以从本发明化合物的N-氧化物制备本发明化合物的未氧化形式。
借助本领域普通技术人员已知的方法可以制备本发明化合物的前药衍生物(例如，关于进一步细节参见Saulnier等人，(1994)，Bioorganic andMedicinal Chemistry Letters，第4卷，第1985页)。例如，使未衍生化的本发明化合物与适宜的氨甲酰化剂(例如1，1-酰氧基烷基碳酰氯(carbanochloridate)、碳酸对硝基苯基酯等)反应，可以制备适当的前药。
借助本领域普通技术人员已知的手段可以制备本发明化合物的被保护的衍生物。可用于产生和除去保护基团的技术的详细说明可以参见T.W.Greene，“Protecting Groups in Organic Chemistry”，第3版，JohnWiley and Sons，Inc.，1999。
本发明化合物可以适宜被制成或者在本发明方法期间生成溶剂化物(例如水合物)。使用有机溶剂如二烯、四氢呋喃或甲醇，从水性/有机溶剂混合物中重结晶，可以适宜地制备本发明化合物的水合物。
使化合物的外消旋混合物与旋光活性拆分剂反应生成一对非对映异构化合物，分离非对映异构体并回收旋光纯的对映异构体，可以将本发明化合物制成它们的单一立体异构体。尽管使用本发明化合物的共价非对映异构体衍生物可以进行对映异构体的拆分，不过可离解的配合物是优选的(例如结晶性非对映异构体盐)。非对映异构体具有不同的物理性质(例如熔点、沸点、溶解度、反应活性等)，利用这些不同可以容易地分离。非对映异构体可以借助色谱法分离，或者优选通过基于溶解度差异的分离/拆分技术来分离。然后借助任意不会导致外消旋化的实用手段回收旋光纯的对映异构体以及拆分剂。可用于从外消旋混合物中拆分化合物的立体异构体的技术的更详细说明可以参见Jean Jacques，Andre Collet，Samuel H.Wilen，“Enantiomers，Racemates and Resolutions”，John Wiley and Sons，Inc.，1981。
总之，制备式I化合物的方法可包括：
(a)反应流程1a、1b、2、3、4a、4b或5的方法；和
(b)任选将本发明化合物转化为可药用盐；
(c)任选将本发明化合物的盐形式转化为非盐形式；
(d)任选将本发明化合物的未氧化形式转化为可药用的N-氧化物；
(e)任选将本发明化合物的N-氧化物形式转化为其未氧化形式；
(f)任选从异构体混合物中拆分出本发明化合物的单一异构体；
(g)任选将未衍生化的本发明化合物转化为可药用的前药衍生物；和
(h)任选将本发明化合物的前药衍生物转化为其未衍生化的形式。
只要没有具体描述原料的生产，这些化合物是已知的或者可以类似于本领域已知的方法或如下文实施例的公开加以制备。
本领域技术人员将领会到，上述转化仅仅是本发明化合物的制备方法的示例，其它已知方法可类似地被采用。
实施例
下列中间体和实施例进一步例证但不限制本发明，它们阐述根据本发明的式I化合物的制备。
中间体4：(4-羟基-2-甲基-苯氧基)-乙酸甲酯
步骤A：将4’-羟基-3’-甲基苯乙酮1(25g，166.4mmol)和溴乙酸甲酯(25.5g，166.4mmol)溶于MeCN(600mL)。加入Cs2CO3(117.8g，332.9mmol)，将混合物于室温搅拌过夜。将不溶性盐过滤和用MeCN洗涤后，除去溶剂，将剩余物溶于EtOAc，依次用1M HCl(3×500mL)和H2O(2×500mL)洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，过滤，浓缩，得到2，为白色固体。
步骤B：将(4-乙酰基-2-甲基-苯氧基)-乙酸甲酯2(33g，151.3mmol)、77％mCPBA(54.9g，264.8mmol)与p-TsOH(2.9g，15.1mmol)的DCM(650mL)溶液回流加热48小时。然后反应混合物用1M KI(2×500mL)和NaHSO3(2×500mL)洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，过滤，浓缩，得到3，为褐色浆状物。
步骤C：将(4-乙酰氧基-2-甲基-苯氧基)-乙酸甲酯3(25g，105.0mmol)的无水MeOH(400mL)溶液与0.5M NaOMe的MeOH溶液(210mL，105.0mmol)合并，于室温搅拌1小时。将溶液用1M HCl中和，用H2O洗涤(2×500mL)。将有机层干燥(MgSO4)，过滤，浓缩，得到4，为褐色固体：
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ＝6.65-6.51(m，3H)，4.60(s，2H)，3.75(s，3H)，2.19(s，3H).MS计算值C10H13O4(M+H+)197.1，实测值197.2.
中间体4(替代途径)：(4-羟基-2-甲基-苯氧基)-乙酸甲酯
步骤A：将(2-甲基苯氧基)乙酸乙酯5(66.03g，340mmol)溶于二氯乙烷(400mL)。加入氯化铝(100.02g，750mmol)，将浅褐色混合物于室温搅拌10分钟直至均匀。利用加液漏斗滴加乙酰氯(35mL，493mmol)。调节加入的速率，以维持相对缓慢的氯化氢气体放出。使所得暗褐色溶液冷却至室温，然后倒在300g碎冰上。将混合物用二氯甲烷(300mL)稀释，依次用水、饱和NaHCO3溶液、水、饱和NH4Cl溶液和盐水洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得到6，为褐色的油，固化为结晶性物质。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.79(d，J＝2.0Hz，1H)，7.77(dd，J＝2.0，8.4Hz，1H)，6.69(d，J＝8.4Hz，1H)，4.71(s，2H)，4.26(q，J＝7.2Hz，2H)，2.54(s，3H)，2.32(s，2H)，1.29(t，J＝7.2Hz，3H).
步骤B：将(4-乙酰基-2-甲基-苯氧基)-乙酸乙酯6(76.54g，324mmol)、77％mCPBA(100.31g，407mmol，1.26当量)与p-TsOH(13g，68mmol，21mol％)在二氯乙烷(450mL)中加热至50℃达30小时。然后反应混合物用1M KI(2×500mL)和NaHSO3(2×500mL)洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，过滤，浓缩，得到7，为褐色浆状物。
步骤C：将(4-乙酰氧基-2-甲基-苯氧基)-乙酸乙酯7(来自上述步骤B)的无水MeOH(400mL)溶液与0.5M NaOMe的MeOH溶液(650mL，325mmol)合并，于室温搅拌2小时。将溶液用1M HCl中和，用H2O洗涤(2×500mL)。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，得到4(21.7g，111mmol，34％，两步)，为浅褐色固体：
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝6.58(d，J＝2.8Hz，1H)，6.54(d，J＝8.4Hz)，6.50(dd，J＝2.8，8.4Hz，1H)，4.7(br.s，1H)，4.54(s，2H)，3.73(s，3H)，2.17(s，3H).MS计算值C10H13O4(M+H+)197.1，实测值197.4.
中间体10：(4-巯基-2-甲基-苯氧基)-乙酸乙酯
步骤A：向500mL三颈圆底烧瓶装入氯磺酸(25mL，373.9mmol)，用氮气冲洗，冷却至0℃。在氮和剧烈搅拌下，滴加(2-甲基苯氧基)乙酸乙酯8(40g，206.2mmol)。将混合物在0℃下搅拌90分钟，然后倒在冰水(200mL)上。将混合物于室温另外搅拌45分钟后，过滤白色沉淀，用冰水洗涤，真空干燥，得到9，为白色固体。
步骤B：将(4-氯磺酰基-2-甲基-苯氧基)-乙酸乙酯9(25g，85.4mmol)和锡(50.8g，427mmol)混悬在EtOH中，冷却至0℃。滴加4N HCl的二烷溶液(107mL，427mmol)后，将所得混合物于回流加热3小时。然后在真空中浓缩混合物，将剩余物溶于氯仿，过滤。将滤液在真空中浓缩至黄色的油，经色谱法纯化(二氧化硅，Hex/EtOAc梯度)，得到10，为无色的油：
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.14(m，1H)，7.07-7.10(m，1H)，6.59(m，1H)，4.60(s，2H)，4.25(q，J＝7.1Hz，2H)，3.33(s，1H)，2.24(s，3H)，1.29(t，J＝7.1Hz，3H).MS计算值C11H14O3S(M+H+)227.1，实测值227.4.
中间体11：(4-氯甲基-2-甲基-苯氧基)-乙酸乙酯
步骤A：向(2-甲基苯氧基)乙酸乙酯8(20.0g，103mmol)的石油醚(50mL，b.p.40-55℃)溶液中加入HCl(120mL，12M)和甲醛(8.4mL，37％)，然后将混合物于室温搅拌25小时。混合物用EtOAc稀释，将有机层用水洗涤三次，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩，得到粗产物，经快速色谱法纯化，用20％EtOAc/己烷洗脱，得到(4-氯甲基-2-甲基-苯氧基)-乙酸乙酯11，为液体：
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.19(d，J＝2.0Hz，1H)，7.14(dd，J＝2.0Hz，J＝8.0Hz，1H)，6.55(d，J＝8.0Hz，1H)，4.64(s，2H)，4.53(s，2H)，4.26(q，J＝7.2Hz，2H)，2.29(s，3H)，1.30(t，J＝7.2Hz，3H).MS计算值C12H15ClO3(M-CI+)207.2，实测值207.10.
中间体13：(2-甲基-4-硫代氨甲酰基甲氧基-苯氧基)-乙酸甲酯
步骤A：将(4-羟基-2-甲基-苯氧基)-乙酸甲酯4(1.64g，8.3mmol)和氯乙腈(0.553mL，8.7mmol)溶于乙腈(30mL)。加入Cs2CO3(5.4g，16.7mmol)，将混合物于室温搅拌2小时。将不溶性盐过滤，用EtOAc洗涤，除去溶剂，得到油，在真空下结晶，得到12(1.84g，7.83mmol，94％)，为淡黄色固体。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝6.76(s，1H)，6.67(s，1H)，6.60(d，J＝8.5Hz，1H)，4.62(s，2H)，4.54(s，2H)，3.73(s，3H)，2.21(s，3H).MS计算值C12H14NO4(M+H+)236.1，实测值236.3.
步骤B：将(4-氰基甲氧基-2-甲基-苯氧基)-乙酸甲酯12(1.75g，7.45mmol)和硫代乙酰胺(1.12g，14.9mmol)溶于DMF(120mL)。加入HCl(4.0N 1，4-二烷溶液，20mL)，将混合物在100℃下搅拌过夜。将混合物用饱和NaHCO3稀释，用EtOAc萃取，依次用H2O(4×100mL)和盐水(100mL)洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，过滤，浓缩。将残余物用DCM(5mL)和己烷(5mL)研制，过滤收集，得到13，为米色固体：
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝6.84(d，J＝2.9Hz，1H)，6.78(d，J＝8.9Hz，1H)，6.71(dd，J＝3.0，8.9Hz，1H)，4.75(s，2H)，4.67(s，2H)，4.04(s，1H)，3.69(s，3H)，2.18(s，3H).MS计算值C12H16NO4S(M+H+)270.1，实测值270.3.
中间体15：(3-氯-4-羟基-苯基)-乙酸甲酯
步骤A：将(3-氯-4-羟基-苯基)-乙酸14(20g，107mmol)溶于含有催化量浓H2SO4(2.5mL)的MeOH(250mL)。将溶液加热至回流过夜。蒸发溶剂，将剩余物溶于DCM，用H2O洗涤(3×200mL)。将有机层干燥(MgSO4)，过滤，浓缩，得到15，为浅黄色固体：
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.21(d，J＝2.1Hz，1H)，7.01(dd，J＝2.1Hz，J＝8.3，1H)，6.84(d，J＝8.3Hz，1H)，3.67(s，3H)，3.54(s，2H).MS计算值C9H10ClO3(M+H+)201.0，实测值201.2.
中间体18：(3-氯-4-巯基-苯基)-乙酸甲酯
步骤A：(3-氯-4-羟基-苯基)-乙酸甲酯15(4.1g，21.4mmol)、二甲基硫代氨甲酰氯(3.2g，25.6mmol)、Et3N(5.9mL，42.8mmol)和DMAP(261mg，2.14mmol)溶于无水二烷(30mL)，在氮气下于回流加热16小时。将反应混合物冷却至室温，用EtOAc稀释，用H2O洗涤(3×50mL)。将有机层干燥(MgSO4)，过滤，浓缩，得到16，为无色的油。
步骤B：将(3-氯-4-二甲基硫代氨甲酰氧基-苯基)-乙酸甲酯16(5.2g，18.1mmol)转移至装有温度计的250mL三颈圆底烧瓶。加入十四烷(45mL)，将混合物加热至回流(250℃)过夜。冷却至室温后，滗析溶剂，将剩余的油用己烷洗涤若干次，经色谱法纯化(二氧化硅，Hex/EtOAc梯度)，得到17，为褐色的油。
步骤C：将(3-氯-4-二甲基氨甲酰硫基-苯基)-乙酸甲酯17(3.1g，10.8mmol)溶于0.5M NaOMe的MeOH溶液。将混合物于回流加热4小时，然后用1M HCl酸化。蒸发有机溶剂，将剩余物萃取到EtOAc(50mL)中，用H2O洗涤(2×50mL)。将有机层干燥(MgSO4)，过滤，浓缩，纯化(二氧化硅，己烷/EtOAc梯度)，得到18，为淡黄色油：
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.30-7.26(m，2H)，7.06-7.03(m，1H)3.87(s，1H)，3.69(s，3H)，3.55(s，2H).MS计算值C9H10ClO2S(M+H+)217.0，实测值217.3.
中间体23：(3-氯-4-氯甲基-苯基)-乙酸甲酯
步骤A：在0℃下，向(3-氯-4-羟基-苯基)-乙酸甲酯15(15.9g，79.25mmol)的CH2Cl2(160mL)溶液中加入三乙胺(11.04mL，79.25mmol)和三氟甲磺酸酐(13.33mL，79.25mmol)，搅拌1小时。然后将反应混合物用EtOAc(300mL)稀释，用NaHCO3、盐水和水洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，过滤，浓缩，得到(3-氯-4-三氟甲磺酰氧基-苯基)-乙酸甲酯19，为油。C10H9ClF3O5S(M+H+)的MS计算值333，实测值333.95。
步骤B：向(3-氯-4-三氟甲磺酰氧基-苯基)-乙酸甲酯19(24.5g，73.64mmol)的无水DMF(45mL)溶液中加入氰化锌(8.91g，75.9mmol)和四(三苯膦)钯(8.50g，7.36mmol)。将混合物在80℃下搅拌34小时，然后冷却至室温，用EtOAc(150mL)稀释，倒入饱和NaHCO3溶液(150mL)中。真空过滤除去白色沉淀。将滤液用H2O洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩，得到粗产物，经硅胶色谱法纯化，用20％EtOAc/己烷洗脱，得到(3-氯-4-氰基-苯基)-乙酸甲酯20(11.6g，75.13mmol)，为蜡样固体：
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.63(d，J＝8.0Hz，1H)，7.47(d，J＝1.2Hz，1H)，7.30(dd，J＝1.2Hz，J＝8.0Hz，1H)，3.72(s，3H)，3.69(s，2H).MS计算值C10H9O2ClN(M+H+)210.0，实测值210.0.
步骤C：将(3-氯-4-氰基-苯基)-乙酸甲酯20(7.4g，35.3mmol)的甲酸溶液(100mL，88％)与Raney合金(9.0g)合并，加热至回流(110℃)过夜。然后将混合物冷却至室温。用硅藻土垫滤出合金，用EtOAc洗涤，在真空中浓缩滤液。将剩余物用EtOAc(250mL)稀释，用H2O(2x)和NaHCO3(2x)洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，过滤，浓缩，得到粗产物，经硅胶色谱法纯化，用EtOAc/己烷洗脱，得到(3-氯-4-甲酰基-苯基)-乙酸甲酯21，为蜡样固体：
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝10.31(s，1H)，7.84(d，J＝8.0Hz，1H)，7.58(s，1H)，7.45(d，J＝8.0Hz，1H)，3.86(s，2H)，3.64(s，3H).
步骤D：将(3-氯-4-甲酰基-苯基)-乙酸甲酯21(0.6g，2.82mmol)的MeOH(4.0mL)溶液滴加到NaBH4的水(4.0mL)溶液中，在20-22℃下搅拌10分钟。然后加入HCl(1N，15mL)，将混合物搅拌5分钟。溶液用EtOAc(80mL)稀释，将有机层干燥(MgSO4)，过滤，浓缩，得到粗产物，经硅胶色谱法纯化，用50％EtOAc/己烷洗脱，得到(3-氯-4-羟甲基-苯基)-乙酸甲酯22，为蜡样固体：
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.44(d，J＝8.0Hz，1H)，7.30(d，J＝1.2Hz，1H)，7.20(dd，J＝1.2Hz，J＝8.0Hz，1H)，4.76(s，2H)，3.70(s，3H)，3.61(s，2H).
步骤E：向(3-氯-4-羟甲基-苯基)-乙酸甲酯22(0.5g，2.33mmol)的无水DMF(5mL)溶液中加入氯化锂(108.6mg，2.56mmol)和s-三甲吡啶(310.2mg，2.56mmol)。将混合物冷却至0℃，缓慢加入MeSO2Cl(2.56mmol)。将混合物在0℃下搅拌2小时，然后倒在冰水上，用EtOAc萃取。将有机层用水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩，得到(3-氯-4-氯甲基-苯基)-乙酸甲酯23：
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.42(m，1H)，7.34(m，1H)，7.19(m，1H)，4.68(s，2H)，3.71(s，3H)，3.61(s，2H).MS计算值C10H11Cl2O2(M+1)+233.0，实测值233.00.
中间体25：(3-氯-4-硫代氨甲酰基-甲硫基-苯基)-乙酸甲酯
步骤A：将(3-氯-4-巯基-苯基)-乙酸甲酯18(1.04g，4.8mmol)溶于无水乙腈。加入碳酸铯(3.16g，9.7mmol，2当量)，继之以氯乙腈(0.45mL，7.13mmol，l.5当量)。将混合物在氮气下搅拌18小时。将所得红色混悬液过滤，固体另外用乙腈洗涤，浓缩所得澄清红色溶液，得到24，为橙色的油(1.26g，定量)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝7.50(d，J＝8.0Hz，1H)，7.49(s，1H)，7.35(dd，J＝1.6，8.0Hz，1H)，4.35(s，2H)，3.75(s，2H)，3.63(s，3H).MS计算值C11H11ClNO2S(M+H+)256.0，实测值256.3.
步骤B：将(3-氯-4-氰基甲硫基-苯基)-乙酸甲酯24(1.12g，4.38mmol)、硫代乙酰胺(1.52g，20.2mmol，4.6当量)和氯化氢的二烷溶液(4.0M，5mL，20mmol，4.6当量)溶于2mL二甲基乙酰胺和3mL二烷。将混合物加热至95℃达48小时。然后将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，用水、饱和NaHCO3、饱和NH4Cl和盐水洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，得到红色的油。经硅胶色谱法处理(20％至60％乙酸乙酯的己烷溶液)，得到(3-氯-4-硫代氨甲酰基-甲硫基-苯基)-乙酸甲酯25，为褐色浆状物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝9.80(s，1H)，9.39(s，1H)7.32(d，J＝1.6Hz，1H)，7.36(d，J＝8.4Hz，1H)，7.20(dd，J＝1.6，8.4Hz，1H)，4.10(s，2H)，3.67(s，3H)，3.59(s，3H).MS计算值C11H13ClNO2S2(M+H+)290.0，实测值290.2.
中间体28：4，5-双-(4-甲氧基-苯基)-3H-噻唑-2-硫酮
步骤A：向脱氧茴香偶姻(desoxyanisoin)26(10g，39.0mmol)的无水CHCl3(200mL)溶液滴加溴(2.4mL，46.8mmol)。加入完全后(颜色变为红色)，蒸发溶剂，将剩余物用乙醚研制，过滤所沉淀的产物，得到27，为白色固体：
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.98(d，J＝9.0Hz，2H)，7.35(d，J＝8.7Hz，2H)，6.93(d，J＝9.0Hz，2H)，6.89(d，J＝8.7Hz，2H)，5.72(s，1H)，3.83(s，3H)，3.75(s，3H).MS计算值C16H15O3(M-Br+)255.1，实测值255.4.
步骤B：将2-溴-1，2-双-(4-甲氧基-苯基)-乙酮27(3.0g，8.9mmol)和二硫代氨基甲酸铵(1.5g，13.4mmol)溶于EtOH(50mL)，加热至60℃达3小时。然后部分除去溶剂，过滤沉淀，从EtOH中重结晶，得到28，为白色固体：
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.26(d，J＝8.8Hz，2H)，7.11(d，J＝8.8Hz，2H)，6.92(d，J＝8.8Hz，2H)，6.84(d，J＝8.8Hz，2H)，3.81(s，3H)，3.77(s，3H).MS计算值C17H16NO2S2(M+H+)330.1，实测值330.2.
中间体30：[4，5-双-(4-甲氧基-苯基)-噻唑-2-基]-甲醇
步骤A：将2-溴-1，2-双-(4-甲氧基-苯基)-乙酮27(3.0g，9.0mmol)与硫代草氨酸乙酯(1.2g，9.0mmol)的无水EtOH(20mL)溶液于回流加热12小时。真空除去溶剂，剩余物经色谱法纯化(二氧化硅，DCM/MeOH梯度)，得到29，为无色半固体：
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.39(d，J＝8.9Hz，2H)，7.27(d，J＝8.8Hz，2H)，6.92(d，J＝8.9Hz，2H)，6.87(d，J＝8.8Hz，2H)，4.45(q，J＝7.1，2H)，3.81(s，3H)，3.79(s，3H)，1.42(t，J＝7.1Hz，3H).MS计算值C20H20NO4S(M+H+)370.1，实测值370.4.
步骤B：将4，5-双-(4-甲氧基-苯基)-噻唑-2-甲酸乙酯29(1.0g，2.7mmol)溶于无水THF(20mL)，冷却至0℃。经由套管滴加1M氢化铝锂的THF溶液(4mL，4.1mmol)，将混合物在0℃下搅拌1小时。缓慢加入十水硫酸钠(1.3g，4.1mmol)，将混合物于室温另外搅拌1小时。然后将混悬液经硅藻土过滤，干燥(MgSO4)，浓缩。浓缩物经色谱法纯化(二氧化硅，DCM/MeOH梯度)，得到30，为黄色的油：
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.34(d，J＝8.8Hz，2H)，7.22(d，J＝8.8Hz，2H)，6.89(d，J＝8.8Hz，2H)，6.84(d，J＝8.8Hz，2H)，3.96(s，2H)，3.80(s，3H)，3.78(s，3H).MS计算值C18H18NO3S(M+H+)328.1，实测值328.4.
中间体32：2-氯-4，5-双-(4-甲氧基-苯基)-噻唑
步骤A：将2-溴-1，2-双-(4-甲氧基-苯基)-乙酮27(500mg，1.49mmol)和硫氰酸钾(145mg，1.49mmol)在丙酮(20mL)中于回流加热8小时。将混合物冷却，用水(50mL)稀释，用EtOAc萃取(3×50mL)，用盐水(30mL)洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，过滤，浓缩，得到粗的1，2-双-(4-甲氧基-苯基)-2-氰硫基-乙酮31，未经进一步纯化用于步骤B。
步骤B：将粗的1，2-双-(4-甲氧基-苯基)-2-氰硫基-乙酮31(440mg，1.40mmol)溶于EtOAc(100mL)，然后向该溶液通入HCl气体达2小时。将混合物用NaOH水溶液中和至pH6，然后用EtOAc萃取(3×50mL)，依次用水(30mL)和盐水(30mL)洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，过滤，浓缩，在二氧化硅上纯化(EtOAc/己烷梯度)，得到标题化合物32，为白色固体：
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.42(d，J＝9.0Hz，2H)，7.25(d，J＝9.3Hz，2H)，6.87(d，J＝8.8Hz，2H)，6.80(d，J＝9.3Hz，2H)，3.83(s，3H)，3.80(s，3H).MS计算值C17H15ClNO2S(M+H+)332.0，实测值332.3.
中间体38：{4-[5-溴-4-(4-甲氧基-苯基)-噻唑-2-基甲氧基]-2-甲基-苯氧基}-
乙酸乙酯
步骤A：将中间体13(200mg，0.743mmol)和2-溴-4’-甲氧基苯乙酮(186mg，0.817mmol)在EtOH(4mL)中回流加热2小时。将混合物冷却，过滤，用甲醇洗涤，得到{4-[4-(4-甲氧基-苯基)-噻唑-2-基甲氧基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸乙酯37，为白色固体：
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.77(d，J＝6.8Hz，1H)，7.75(d，J＝6.8Hz，1H)，7.32(s，1H)，6.93(d，J＝8.8Hz，1H)，6.91(d，J＝8.8Hz，1H)，6.83(d，J＝3.0Hz，1H)，6.73(dd，J＝3.0，8.9Hz，1H)，6.65(d，J＝8.8Hz，1H)，5.29(s，2H)，4.51(s，2H)，4.18(q，J＝7.2Hz，2H)，3.79(s，3H)，2.22(s，3H)，1.20(t，J＝7.2Hz，3H).MS计算值C22H24NO5S(M+H+)414.1，实测值414.4.
步骤B：将中间体37(184.6mg，0.45mmol)溶于二氯甲烷(2mL)，然后加入溴(39μL，0.76mmol)的乙酸(100μL)溶液，将混合物于室温搅拌1小时。将混合物用饱和NaHCO3稀释，用二氯甲烷萃取，用盐水(10mL)洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，过滤，浓缩，得到中间体38，为白色玻璃状物质：
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.80(d，J＝6.8Hz，1H)，7.79(d，J＝6.8Hz，1H)，6.92(d，J＝8.8Hz，1H)，6.90(d，J＝8.8Hz，1H)，6.79(d，J＝3.0Hz，1H)，6.67(dd，J＝3.0，8.9Hz，1H)，6.59(d，J＝8.8Hz，1H)，5.20(s，2H)，4.51(s，2H)，4.18(q，J＝7.2Hz，2H)，3.79(s，3H)，2.22(s，3H)，1.20(t，J＝7.2Hz，3H).MS计算值C22H23BrNO5S(M+H+)492.0，实测值492.2.
中间体40：[4-(5-溴-4-萘-2-基-噻唑-2-基甲氧基)-2-甲基-苯氧基]-乙酸乙酯
按照中间体38的工艺，除了在步骤A中用2-溴-1-萘-2-基-乙酮代替2-溴-4’-甲氧基苯乙酮，标题化合物在反相HPLC上纯化(H2O/MeCN梯度)，得到白色固体：
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝8.42(s，1H)，8.03(dd，J＝1.6，8.4Hz，1H)，7.92(d，J＝8.8Hz，2H)，7.88(m，1H)，7.52(m，2H)，6.89(d，J＝3.2Hz，1H)，6.77(dd，J＝3.2，8.8Hz，1H)，6.68(d，J＝8.8Hz，1H)，5.33(s，2H)4.60(s，2H)，4.26(q，J＝7.2Hz，2H)2.30(s，3H)，1.28(t，J＝7.2Hz，3H).MS计算值C25H23BrNO4S(M+H+)512.1，实测值511.5.
中间体41：[4-(4-联苯-4-基-5-溴-噻唑-2-基甲氧基)-2-甲基-苯氧基]-乙酸乙
酯
按照中间体38的工艺，除了在步骤A中用1-联苯-4-基-2-溴-乙酮代替2-溴-4’-甲氧基苯乙酮，标题化合物在反相HPLC上纯化(H2O/MeCN梯度)，得到白色固体：
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.99(d，J＝8.4Hz，2H)，7.66(d，J＝8.4Hz，2H)，7.61(d，J＝7.6Hz，2H)，7.43(t，J＝7.2Hz，2H)，7.34(t，J＝7.2Hz，1H)，6.84(d，J＝2.4Hz，1H)，6.72(dd，J＝2.8，8.8Hz，1H)，6.64(d，J＝8.8Hz，1H)，5.26(s，2H)4.56(s，2H)，4.22(q，J＝7.2Hz，2H)，2.27(s，3H)，1.24(t，J＝7.2Hz，3H).MS计算值C27H25BrNO4S(M+H+)538.1，实测值538.0.
中间体42：{4-[5-溴-4-(4-吗啉-4-基-苯基)-噻唑-2-基甲氧基]-2-甲基-苯氧
基}-乙酸乙酯
按照中间体38的工艺，除了在步骤A中用2-溴-1-(4-吗啉-4-基-苯基)-乙酮代替2-溴-4，-甲氧基苯乙酮，制备标题化合物，为黄色固体：
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.99(d，J＝9.2Hz，2H)，7.33(d，J＝8.8Hz，2H)，6.85(d，J＝2.8Hz，1H)，6.74(dd，J＝2.8，8.8Hz，1H)，6.66(d，J＝8.8Hz，1H)，5.27(s，2H)4.59(s，2H)，4.25(q，J＝7.2Hz，2H)，4.04(m，4H)，3.45(m，4H)，2.29(s，3H)，1.28(t，J＝7.2Hz，3H).MS计算值C25H28BrN2O5S(M+H+)547.1，实测值547.3.
中间体43：[4-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-溴-噻唑-2-基甲氧基)-2-
甲基-苯氧基]-乙酸乙酯
按照中间体38的工艺，除了在步骤A中用1-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-2-溴-乙酮代替2-溴-4’-甲氧基苯乙酮，制备标题化合物，为黄色固体：
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.43(dd，J＝1.6，8.0Hz，1H)，7.41(d，J＝1.6Hz，1H)，6.89(d，J＝8.0Hz，1H)，6.85(d，J＝2.8Hz，1H)，6.74(dd，J＝2.8，8.8Hz，1H)，6.66(d，J＝8.8Hz，1H)，6.02(s，2H)，5.27(s，2H)4.59(s，2H)，4.25(q，J＝7.2Hz，2H)，2.27(s，3H)，1.29(t，J＝7.2Hz，3H).MS计算值C22H21BrNO6S(M+H+)506.0，实测值506.2.
中间体44：{4-[5-溴-4-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-噻唑-2-基甲氧基]-2-甲基-苯
氧基}-乙酸乙酯
按照中间体38的工艺，除了在步骤A中用2-溴-1-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-乙酮代替2-溴-4’-甲氧基苯乙酮，制备标题化合物，为白色固体：
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.70(m，2H)，7.07(t，J＝8.4Hz，1H)，6.83(d，J＝2.4Hz，1H)，6.71(dd，J＝2.4，8.8Hz，1H)，6.64(d，J＝8.8Hz，1H)，5.24(s，2H)，4.56(s，2H)，4.23(q，J＝7.2Hz，2H)，3.92(s，3H)，2.26(s，3H)，1.27(t，J＝7.2Hz，3H).MS计算值C22H22BrFNO5S(M+H+)510.0，实测值510.3.
中间体45：{4-[5-溴-4-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基)-噻唑-2-基
甲氧基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸乙酯
按照中间体38的工艺，除了在步骤A中用6-(2-溴-乙酰基)-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮代替2-溴-4’-甲氧基苯乙酮，制备标题化合物，为黄色固体：
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.76(s，1H)，7.65(dd，J＝2.0，8.4Hz，1H)，7.39(d，J＝2.0Hz 1H)，7.10(d，J＝8.4Hz，1H)，6.89(d，J＝2.8Hz，1H)，6.78(dd，J＝2.8，8.8Hz，1H)，6.71(d，J＝8.8Hz，1H)，5.31(s，2H)，4.71(s，2H)，4.64(s，2H)，4.31(q，J＝7.2Hz，2H)，2.33(s，3H)，1.33(t，J＝7.2Hz，3H).MS计算值C23H22BrN2O6S(M+H+)533.0，实测值533.0.
中间体46：{4-[5-溴-4-(2-氧代-2，3-二氢-苯并唑-6-基)-噻唑-2-基甲氧
基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸乙酯
按照中间体38的工艺，除了在步骤A中用6-(2-溴-乙酰基)-3H-苯并唑-2-酮代替2-溴-4’-甲氧基苯乙酮，制备标题化合物，为黄色固体：
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝8.07(s，1H)，7.82(s，1H)，7.78(dd，J＝1.6，8.4Hz，1H)，7.12(d，J＝8.0Hz，1H)，6.86(d，J＝2.8Hz，1H)，6.74(dd，J＝2.8，8.8Hz，1H)，6.67(d，J＝8.8Hz，1H)，5.28(s，2H)，4.60(s，2H)，4.26(q，J＝7.2Hz，2H)，2.29(s，3H)，1.29(t，J＝7.2Hz，3H).MS计算值C22H20BrN2O6S(M+H+)519.0，实测值519.0.
中间体47：{4-[5-溴-4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二烯-6-基)-噻唑-2-基甲氧
基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸乙酯
按照中间体38的工艺，除了在步骤A中用2-溴-1-(2，3-二氢-苯并[1，4]二烯-6-基)-乙酮代替2-溴-4’-甲氧基苯乙酮，标题化合物未经进一步纯化用于下一步骤。C23H23BrNO6S(M+H+)的MS计算值520.0，实测值520.0。
中间体48：{4-[4-(4-乙酰氨基-苯基)-5-溴-噻唑-2-基甲氧基]-2-甲基-苯氧
基}-乙酸乙酯
按照中间体38的工艺，除了在步骤A中用N-[4-(2-溴-乙酰基)-苯基]-乙酰胺代替2-溴-4’-甲氧基苯乙酮，制备标题化合物，为黄色固体：
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.91(d，J＝8.4Hz，2H)，7.60(d，J＝8.4Hz，2H)，6.86(d，J＝2.8Hz，1H)，6.74(dd，J＝2.8，8.8Hz，1H)，6.67(d，J＝8.8Hz，1H)，5.35(s，2H)，4.59(s，2H)，4.26(q，J＝7.2Hz，2H)，2.29(s，3H)，2.21(s，3H)，1.28(t，J＝7.2Hz，3H).MS计算值C23H24BrN2O5S(M+H+)519.0，实测值519.1.
中间体49：{4-[5-溴-4-(2-甲基-苯并唑-5-基)-噻唑-2-基甲氧基]-2-甲基-
苯氧基}-乙酸乙酯
步骤A：将中间体13(2.1g，7.79mmol)和2-溴-1-(4-羟基-3-硝基-苯基)-乙酮(2.0g，7.79mmol)在EtOH(40mL)中回流加热4小时。加入氯化锡(II)(4.4g，23mmol)，将混合物于回流另外加热2小时。然后将混合物用乙酸乙酯萃取，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，通过硅藻土过滤。将有机层干燥(MgSO4)，过滤，浓缩，在反相HPLC上纯化(H2O/MeCN梯度)，得到{4-[4-(3-氨基-4-羟基-苯基)-噻唑-2-基甲氧基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸乙酯：C21H23N2O5S(M+H+)的MS计算值415.1，实测值415.4。
步骤B：将{4-[4-(3-氨基-4-羟基-苯基)-噻唑-2-基甲氧基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸乙酯(245mg，0.59mmol)溶于甲苯(20mL)。加入乙酸酐(59μL，0.62mmol)，将混合物于回流加热2小时。然后加入对甲苯磺酸(169mg，0.88mmol)，将混合物于回流加热另外2小时，利用Dean-Stark捕集器除去水。将混合物用饱和NaHCO3稀释，用EtOAc萃取，用盐水(10mL)洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，过滤，浓缩，得到{2-甲基-4-[4-(2-甲基-苯并唑-5-基)-噻唑-2-基甲氧基]-苯氧基}-乙酸乙酯，为淡黄色固体，未经进一步纯化用于步骤C。
步骤C：将粗的{2-甲基-4-[4-(2-甲基-苯并唑-5-基)-噻唑-2-基甲氧基]-苯氧基}-乙酸乙酯(208mg，0.47mmol)溶于二氯甲烷(10mL)和吡啶(2滴)，然后加入溴(27μL，0.52mmol)，将混合物于室温搅拌1小时。将混合物用饱和NaHCO3稀释，萃取至二氯甲烷中，用盐水(10mL)洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，过滤，浓缩，得到中间体49，为白色粉末：C23H22BrN2O5S(M+H+)的MS计算值517.0，实测值517.0。
中间体50：{4-[5-溴-4-(4-三氟甲氧基-苯基)-噻唑-2-基甲氧基]-2-甲基-苯氧
基}-乙酸甲酯
步骤A：将2-溴-1-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙酮(500mg，1.76mmol)和硫代乙酰胺(146mg，1.94mmol)溶于乙醇，于回流加热2小时。真空除去溶剂，得到粗的2-甲基-4-(4-三氟甲氧基-苯基)-噻唑，未经进一步纯化用于步骤B。
步骤B：将2-甲基-4-(4-三氟甲氧基-苯基)-噻唑(1.76mmol)溶于含有乙酸(1mL)的二氯甲烷(5mL)。加入溴(0.20mL，3.9mmol)，将混合物在40℃下加热2小时。将混合物用饱和NaHCO3稀释，萃取到二氯甲烷中，用盐水(10mL)洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，过滤，浓缩，得到5-溴-2-甲基-4-(4-三氟甲氧基-苯基)-噻唑50，为黄色的油。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.95(d，J＝8.4Hz，2H)，7.68(d，J＝8.8Hz，2H)，2.71(s，3H).MS计算值C11H8BrF3NOS(M+H+)337.9，实测值337.9.
步骤C：将5-溴-2-甲基-4-(4-三氟甲氧基-苯基)-噻唑50(548mg，1.62mmol)和N-溴琥珀酰亚胺(317mg，1.78mmol)溶于四氯化碳(40mL)，加热至50℃。将偶氮-双-异丁腈(20mg)预溶于四氯化碳(10mL)，滴加到混合物中，然后将混合物在50℃下加热96小时。将混合物用饱和NaHCO3稀释，萃取到二氯甲烷中，用盐水(10mL)洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，过滤，浓缩，得到粗的5-溴-2-溴甲基-4-(4-三氟甲氧基-苯基)-噻唑，未经进一步纯化用于步骤D。
步骤D：将5-溴-2-溴甲基-4-(4-三氟甲氧基-苯基)-噻唑(1.62mmol)、中间体4(222mg，1.13mmol)和碳酸铯(736mg，2.26mmol)于室温在乙腈中制成浆状达1小时。将混合物过滤，蒸发溶剂，剩余物经快速色谱法纯化，使用己烷与乙酸乙酯的混合物(5∶1)洗脱，得到51，为白色固体：
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.97(d，J＝8.8Hz，2H)，7.30(d，J＝8.4Hz，2H)，6.86(d，J＝2.8Hz，1H)，6.74(dd，J＝2.8，8.8Hz，1H)，6.66(d，J＝8.8Hz，1H)，5.27(s，2H)，4.61(s，2H)，3.80(s，3H)，2.29(s，3H).MS计算值C21H18BrF3NO5S(M+H+)532.0，实测值532.0.
中间体52：{4-[5-溴-4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基甲氧基]-2-甲基-苯氧
基}-乙酸甲酯
按照中间体51的工艺，除了在步骤A中用2-溴-1-(4-三氟甲基苯基)-乙酮代替2-溴-1-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙酮，制备标题化合物，为白色固体：
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝8.08(d，J＝8.4Hz，2H)，7.71(d，J＝8.4Hz，2H)，6.86(d，J＝2.8Hz，1H)，6.75(dd，J＝2.8，8.8Hz，1H)，6.66(d，J＝8.8Hz，1H)，5.28(s，2H)，4.61(s，2H)，3.80(s，3H)，2.29(s，3H).MS计算值C21H18BrF3NO4S(M+H+)516.0，实测值516.3.
中间体53：[4-(5-溴-4-吡啶-3-基-噻唑-2-基甲氧基)-2-甲基-苯氧基]-乙酸甲
酯
步骤A：将2-溴-1-吡啶-3-基-乙酮(200mg，0.71mmol)和2-氨基-2-硫代乙基新戊酸酯(131mg，0.75mmol)溶于乙醇，于回流加热1小时。将混合物用饱和NaHCO3稀释，萃取到二氯甲烷中，用盐水(10mL)洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，过滤，浓缩，得到2，2-二甲基-丙酸4-吡啶-3-基-噻唑-2-基甲基酯，未经进一步纯化用于步骤B。
步骤B：将粗的2，2-二甲基-丙酸4-吡啶-3-基-噻唑-2-基甲基酯(0.71mmol)溶于含有吡啶(2滴)的二氯甲烷(10mL)，然后加入溴(47μL，0.93mmol)，将混合物于室温搅拌16小时。将混合物用饱和NaHCO3稀释，萃取到二氯甲烷中，用盐水(10mL)洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，过滤，浓缩。将残余物立即溶于四氢呋喃(5mL)，然后加入氢氧化锂(1.0N，2mL)，将混合物搅拌1小时。将混合物用饱和NaHCO3稀释，萃取到乙酸乙酯中(2x)，用盐水(10mL)洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，过滤，浓缩，得到(5-溴-4-吡啶-3-基-噻唑-2-基)-甲醇，未经进一步纯化用于步骤C。
步骤C：将粗的(5-溴-4-吡啶-3-基-噻唑-2-基)-甲醇(0.71mmol)溶于无水四氢呋喃，然后加入亚硫酰氯(0.30mL，4.1mmol)，将混合物搅拌1小时。将混合物用饱和NaHCO3稀释，萃取到二氯甲烷中，用盐水(10mL)洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，过滤，浓缩，得到3-(5-溴-2-氯甲基-噻唑-4-基)-吡啶，未经进一步纯化用于步骤D：
步骤D：将粗的3-(5-溴-2-氯甲基-噻唑-4-基)-吡啶(0.71mmol)、中间体4(139mg，0.71mmol)和碳酸铯(464mg，1.42mmol)混悬在无水乙腈中，搅拌2小时。然后将混合物过滤，蒸发溶剂，剩余物在反相HPLC上纯化(H2O/MeCN梯度)，得到中间体53，为化合物混合物的主要组分(根据1H NMR)。该混合物未经进一步纯化直接用于下一步骤。
中间体54：2-溴甲基-4-(4-甲氧基-苯基)-5-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑
步骤A：将2-溴-1-(4-甲氧基-苯基)-乙酮(25.0g，109mmol)和硫代乙酰胺(9.0g，120mmol)溶于乙醇(60mL)，于回流加热2小时。真空除去溶剂，得到粗的4-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-噻唑，未经进一步纯化用于步骤B。
步骤B：将4-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-噻唑(109mmol)溶于二氯甲烷(300mL)。加入溴(6.20mL，120mmol)，将混合物在40℃下加热3小时。将混合物用饱和NaHCO3稀释，萃取到二氯甲烷中，用盐水(50mL)洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，过滤，浓缩，得到5-溴-4-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-噻唑。C11H11BrNOS(M+H+)的MS计算值284.0，实测值284.1。
步骤C：将5-溴-4-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-噻唑(4g，14.1 mmol)、4-三氟甲基苯基硼酸(3.2g，16.9mmol)和碳酸钠(4.5g，42.3mmol)溶于H2O(12.6mL)、乙醇(9.3mL)和1，2-二甲氧基乙烷(37.8mL)，向该溶液通入氩气达10分钟，使混合物脱气。加入Pd(PPh3)4(490mg，0.42mmol)，混合物在密封试管中在170℃微波下加热10分钟。将混合物用水(50mL)稀释，萃取到EtOAc(200mL)中，用盐水(50mL)洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，过滤，浓缩，在硅胶柱上纯化，使用己烷与乙酸乙酯的混合物洗脱，得到4-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.54(d，J＝8.0Hz，2H)，7.42(d，J＝8.0Hz，2H)，7.40(d，J＝8.8Hz，2H)，6.84(d，J＝8.8Hz，2H)，3.81(s，3H)，2.77(s，3H).MS计算值C18H15F3NOS(M+H+)350.1，实测值350.0.
步骤D：将4-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑(3.66g，10.5mmol)和N-溴琥珀酰亚胺(2.05g，11.5mmol)溶于四氯化碳(60mL)，加热至50℃。将偶氮-双-异丁腈(172mg)预溶于四氯化碳(10mL)，滴加到混合物中，然后将混合物在60℃下加热16小时。将混合物用饱和NaHCO3稀释，萃取到二氯甲烷中，用盐水(50mL)洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，过滤，浓缩，经快速色谱法纯化，使用己烷与乙酸乙酯的混合物洗脱，得到中间体54。C18H14BrF3NOS(M+H+)的MS计算值428.0，实测值428.0。
中间体55：{4-[5-溴-4-(4-异丙氧基-苯基)-噻唑-2-基甲氧基]-2-甲基-苯氧
基}-乙酸甲酯
步骤A：将硫代乙酰胺(9.0g，120mmol)和2-溴-1-(4-甲氧基-苯基)-乙酮(25g，109mmol)溶于乙醇(60mL)，于回流加热2小时。在真空下除去溶剂，粗的4-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-噻唑未经进一步纯化用于步骤B。
步骤B：将4-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-噻唑(109mmol)溶于二氯甲烷(300mL)。加入溴(6.2mL，120mmol)，将混合物于回流加热3小时。将混合物用饱和NaHCO3水溶液淬灭，萃取到二氯甲烷中，用饱和NaHCO3水溶液洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，蒸发，得到5-溴-4-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-噻唑，为淡米色粉末。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.85(d，J＝8.8Hz，2H)，6.96(d，J＝8.8Hz，2H)，3.85(s，3H)，2.69(s，3H).MS计算值C11H11BrNOS(M+H+)284.0，实测值284.1.
步骤C：将5-溴-4-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-噻唑(15.0g，52.8mmol)溶于二氯甲烷(200mL)。加入三溴化硼(15mL，158.3mmol)，将混合物于室温搅拌1小时。将混合物用饱和NaHCO3水溶液淬灭，萃取到二氯甲烷中，用饱和NaHCO3水溶液洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，蒸发，得到粗的4-(5-溴-2-甲基-噻唑-4-基)-苯酚(15.4g)，未经纯化用于步骤D：
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.79(d，J＝8.4Hz，2H)，6.88(d，J＝8.4Hz，2H)，3.16(s，1H)，2.70(s，3H).MS计算值C10H9BrNOS(M+H+)270.0，实测值270.2.
步骤D：将4-(5-溴-2-甲基-噻唑-4-基)-苯酚(38.3mmol)溶于丙酮(100mL)。加入K2CO3(10.6g，76.6mmol)，继之以2-碘丙烷(7.7mL，76.6mmol)，将所得混合物于回流加热18小时。在真空中蒸发溶剂，残余物经快速色谱法纯化，使用己烷与乙酸乙酯的混合物洗脱，得到5-溴-4-(4-异丙氧基-苯基)-2-甲基-噻唑。C13H15BrNOS(M+H+)的MS计算值312.0，实测值312.0。
步骤E：将5-溴-4-(4-异丙氧基-苯基)-2-甲基-噻唑(3.4g，10.89mmol)溶于四氯化碳(100mL)。加入N-溴琥珀酰亚胺(2.52g，14.16mmol)，将混合物加热至50℃，然后加入AIBN(179mg，1.09mmol)。将混合物加热至70℃达5小时。另外加入溴(0.5g)和AIBN(60mg)，在70℃下继续另外搅拌12小时。然后将混合物冷却，用水淬灭，萃取到二氯甲烷中，经MgSO4干燥，过滤，蒸发，得到粗的5-溴-2-溴甲基-4-(4-异丙氧基-苯基)-噻唑，直接用于步骤F。
步骤F：将5-溴-2-溴甲基-4-(4-异丙氧基-苯基)-噻唑(10.89mmol)和中间体4(2.13g，10.89mmol)溶于乙腈(100mL)。加入碳酸铯(7.1g，21.78mmol)，将混合物于室温搅拌2小时。将混合物过滤，蒸发，经快速色谱法纯化，使用己烷与乙酸乙酯的混合物洗脱，得到中间体55。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.92(d，J＝8.4Hz，2H)，7.03(d，J＝8.4Hz，2H)，6.93(d，J＝2.8Hz，1H)，6.80(dd，J＝2.8，8.8Hz，1H)，6.73(d，J＝8.8Hz，1H)，5.33(s，2H)，4.67(s，2H)，3.86(s，3H)，2.36(s，3H)，2.12(s，1H，1.44(s，6H).MS计算值C23H25BrNO5S(M+H+)506.1，实测值506.1.
中间体56：[4-(5-联苯-4-基-4-溴-噻唑-2-基甲氧基)-2-甲基-苯氧基]-乙酸甲
酯
步骤A：在0℃下，向乙基乙炔基醚(6.0g，85.6mmol)的THF(100mL)溶液中加入硼烷-四氢呋喃复合物(1.0M THF溶液，28.53mL，28.53mmol)。将混合物温热至室温，搅拌2小时。将所得溶液加入到4-碘联苯(20.0g，71.33mmol)、三苯膦(598mg，2.28mmol)、乙酸钯(II)(128mg，0.571mmol)与氢氧化钠(8.5g，214.0mmol)在THF(200mL)中的混合物中。将混合物于回流加热15小时，然后冷却，用EtOAc(1000mL)稀释，用饱和Na2CO3、盐水和水洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，过滤，浓缩，得到粗产物，经硅胶色谱法纯化(醚/己烷，梯度)，得到4-(2-乙氧基-乙烯基)-联苯，为白色固体：
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.52-7.19(m，9H)，6.97(d，J＝12.8Hz，1H)，5.81(d，J＝12.8Hz，1H)，3.87(m，2H)，1.29(t，3H).MS计算值C16H17O(M+H+)225.1，实测值225.1.
步骤B：将4-(2-乙氧基-乙烯基)-联苯(7.60g，33.88mmol)溶于EtOH/THF混合物(120/30mL)，然后加入NBS(6.03g，33.88mmol)。将混合物于室温搅拌2小时，然后浓缩，经硅胶色谱法纯化(EtOAc/己烷，梯度)，得到4-(1-溴-2，2-二乙氧基-乙基)-联苯，为白色固体：
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.33-7.63(m，9H)，4.98(d，J＝6.4Hz，1H)，4.88(d，J＝6.4Hz，1H)，3.81(m，1H)，3.64(m，2H)，3.459(m，1H)，1.29(t，J＝7.2Hz，3H)，1.07(t，J＝7.2Hz，3H).MS计算值C18H21BrO2(M+)349.3，实测值270.1(M-Br)+.
步骤C：将4-(1-溴-2，2-二乙氧基-乙基)-联苯(750mg，2.15mmol)溶于氯仿(3mL)，然后依次加入Ac2O(220mg，2.15mmol)、NaOAc.3H2O(175.4mg，1.29mmol)和AcCl(118mg，1.51mmol)，将混合物在55℃下搅拌5小时。将混合物用CH2Cl2(50mL)稀释，用饱和NaHCO3和盐水洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，过滤，浓缩，得到粗的联苯-4-基-溴-乙醛50，为浓稠的油，未经进一步纯化用于下一步骤。C14H11BrO(M+)的MS计算值275.2，实测值195.1(M-Br)+。
步骤D：将醛50(0.57g，2.07mmol)溶于EtOH(8mL)，然后加入硫代乙酰胺(156mg，2.07mmol)，将混合物在90℃下搅拌15小时。将溶液用EtOAc(50mL)稀释，用饱和NaHCO3(30mL)和盐水(10mL)洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，过滤，浓缩，得到粗产物，经硅胶色谱法纯化，用EtOAc/己烷(梯度)洗脱，得到5-联苯-4-基-2-甲基-噻唑，为白色固体：
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.78(s，1H)，7.51-7.56(m，5H)，4.28-7.41(m，4H)，2.69(s，3H).MS计算值C16H14NS(M+H+)252.1，实测值252.0.
步骤D’：替代的制备5-联苯-4-基-2-甲基-噻唑的一步偶联反应
将4-碘联苯(40.0g，171.6mmol)溶于DMF(800mL)，然后加入2-甲基噻唑(8.50g，85.5mmol)、三苯膦(3.6g，13.73mmol)、碳酸铯(55.9g，171.6mmol)、乙酸钯(II)(3.01g，13.7mmol)，将混合物在140℃下搅拌24小时。随后将反应混合物通过硅藻土545过滤，用饱和K2CO3和EtOAc洗涤。将滤液用EtOAc稀释，用饱和NaHCO3、盐水和水洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，过滤，浓缩，得到粗产物，经硅胶色谱法纯化(醚/己烷，梯度)，得到5-联苯-4-基-2-甲基-噻唑。
步骤E：将5-联苯-4-基-2-甲基-噻唑(1.0g，3.98mmol)溶于氯仿(100mL)，然后加入溴(245μL，4.77mmol)，将混合物于室温搅拌15小时。加入吡啶(354.1μL，4.38mmol)，将溶液于室温搅拌4小时。将溶液用CH2Cl2(100mL)稀释，用饱和NaHCO3(50mL)和盐水(30mL)洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，过滤，浓缩，得到粗产物，经硅胶色谱法纯化，用乙醚/己烷(梯度)洗脱，得到5-联苯-4-基-4-溴-2-甲基-噻唑，为白色固体：
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.55-7.64(m，5H)，4.29-7.42(m，4H)，2.68(s，3H).MS计算值C16H13BrNS(M+H+)330.0，实测值330.0.
步骤F：将N-溴琥珀酰亚胺(504mg，2.83mmol)加入到5-联苯-4-基-4-溴-2-甲基-噻唑(850mg，2.57mmol)的四氯化碳(50mL)溶液中。将上述溶液在75℃下搅拌18小时。将溶液用CH2Cl2(50mL)稀释，用饱和NaHCO3(50mL)和盐水(30mL)洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，过滤，浓缩，得到粗产物，经硅胶色谱法纯化，用己烷/乙醚(梯度)洗脱，得到5-联苯-4-基-4-溴-2-溴甲基-噻唑，为白色固体：
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.55-7.66(m，5H)，4.30-7.45(m，4H)，4.65(s，2H).MS计算值C16H12Br2NS(M+H+)410.1，实测值410.9.
步骤G：将中间体4(169mg，0.86mmol)和Cs2CO3(308mg，0.94mmol)加入到5-联苯-4-基-4-溴-2-溴甲基-噻唑(336mg，0.82mmol)的MeCN(30mL)溶液中。将混合物于室温搅拌3小时。将混合物过滤后，浓缩有机溶液，经硅胶色谱法纯化，用己烷/乙醚(梯度)洗脱，得到[4-(5-联苯-4-基-4-溴-噻唑-2-基甲氧基)-2-甲基-苯氧基]-乙酸甲酯(56)，为白色固体。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.60-7.72(m，5H)，7.35-7.47(m，4H)，6.85(d，J＝2.8Hz，1H)，6.74(dd，J＝2.8Hz，J＝8.8Hz，1H)，6.65(d，J＝8.8Hz，1H)，5.28(s，2H)，4.60(s，2H)，3.78(s，3H)，2.27(s，3H).MS计算值C26H23BrNO4S(M+H+)525.0，实测值525.0.
中间体57：{4-[4-溴-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-噻唑-2-基甲氧基]-2-甲基-苯氧
基}-乙酸甲酯
步骤A：按照中间体56的工艺，除了在步骤A中用1-碘-4-三氟甲氧基-苯代替4-碘联苯，制备1-(2-乙氧基-乙烯基)-4-三氟甲氧基-苯，为白色固体：
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.38(d，J＝8.8Hz，2H)，7.26(d，J＝8.4Hz，2H)，7.13(d，J＝12.8Hz，1H)，5.98(d，J＝13.2Hz，1H)，4.08(q，J＝7.0Hz，2H)，1.50(t，J＝7.0Hz，3H).MS计算值C11H12F3O2(M+H+)233.1，实测值233.1.
步骤B：按照中间体56的工艺，除了在步骤B中用1-(2-乙氧基-乙烯基)-4-三氟甲氧基-苯代替4-(2-乙氧基-乙烯基)-联苯，制备1-(1-溴-2，2-二乙氧基-乙基)-4-三氟甲氧基-苯，为白色固体：
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.52(d，J＝8.8Hz，2H)，7.21(d，J＝8.4Hz，2H)，4.95(d，J＝6.4Hz，1H)，4.83(d，J＝6.0Hz，1H)，3.84-3.77(m，1H)，3.71-3.61(m，2H)，3.50-3.43(m，1H)，1.29(t，J＝7.0Hz，3H)，1.09(t，J＝7.0Hz，3H).MS计算值C13H16BrF3O3(M+)356.0，实测值277.0(M-Br)+.
步骤C：按照中间体56的工艺，除了在步骤C中用1-(1-溴-2，2-二乙氧基-乙基)-4-三氟甲氧基-苯代替4-(1-溴-2，2-二乙氧基-乙基)-联苯，制备溴-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙醛，为白色固体，未经纯化。C9H6BrF3O2(M+)的MS计算值283.1，实测值203.1(M-Br)+。
步骤D：按照中间体56的工艺，除了在步骤D中用溴-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙醛代替联苯-4-基-溴-乙醛，制备2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-噻唑，为白色固体：
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.71(s，1H)，7.46(m，2H)，7.18(m，2H)，2.68(s，3H).MS计算值C11H9F3NOS(M+H+)260.0，实测值260.0.
步骤D’：替代的制备2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-噻唑的一步偶联反应
按照中间体56的工艺，除了在步骤D’中用1-碘-4-三氟甲氧基-苯代替4-碘联苯，得到2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-噻唑。
步骤E：按照中间体56的工艺，除了在步骤E中用D-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-噻唑代替5-联苯-4-基-2-甲基-噻唑和无需加入吡啶，制备4-溴-2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-噻唑，为无色的油：
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.56(m，2H)，7.21(m，2H)，2.67(s，3H).MS计算值C11H8BrF3NOS(M+H+)337.9，实测值337.9.
步骤F：按照中间体56的工艺，除了在步骤F中用4-溴-2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-噻唑代替5-联苯-4-基-4-溴-2-甲基-噻唑，制备4-溴-2-溴甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-噻唑，为黄色的油：
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.59(m，2H)，7.23(m，2H)，4.63(s，2H).MS计算值C11H7Br2F3NOS(M+2H)+416.9，实测值416.8.
步骤G：按照中间体56的工艺，除了在步骤G中用4-溴-2-溴甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-噻唑代替5-溴-2-溴甲基-4-(4-甲氧基-苯基)-唑，制备{4-[4-溴-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-噻唑-2-基甲氧基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸甲酯(57)，为白色固体。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.66(m，2H)，7.28(m，2H)，6.85(d，J＝2.8Hz，1H)，6.74(dd，J＝3.2Hz，J＝8.8Hz，1H)，6.67(d，J＝8.8Hz，1H)，5.28(s，2H)，4.61(s，2H)，3.80(s，3H)，2.29(s，3H).MS计算值C21H18BrF3NO5S(M+H+)532.0，实测值532.0.
中间体58：{4-[4-溴-5-(4-丙基-苯基)-噻唑-2-基甲氧基]-2-甲基-苯氧基}-乙
酸甲酯
步骤A：将1-溴-4-丙基-苯(50.0g，251.1mmol)溶于DMF(800mL)，然后加入2-甲基噻唑(12.45g，125.6mmol)、三苯膦(3.2g，12.56mmol)、碳酸铯(81.2g，251.14mmol)、乙酸钯(II)(4.5g，20.09mmol)，将混合物在140℃下搅拌24小时。将反应混合物通过硅藻土545过滤，用饱和K2CO3和EtOAc洗涤。将溶液用EtOAc稀释，用饱和NaHCO3、盐水和水洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，过滤，浓缩，得到粗产物，经硅胶色谱法纯化，用乙醚/己烷(梯度)洗脱，得到2-甲基-5-(4-丙基-苯基)-噻唑，为油：
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.83(s，1H)，7.49(d，J＝8.4Hz，2H)，7.26(d，J＝8.4Hz，2H)，2.80(s，3H)，2.66(t，J＝7.6Hz，2H)，1.71(m，2H)，1.02(t，J＝7.2Hz，3H).MS计算值C13H16NS(M+H+)218.1，实测值218.1.
步骤B：将2-甲基-5-(4-丙基-苯基)-噻唑(2.0g，9.20mmol)溶于氯仿(25mL)，然后加入溴(0.52mL，10.12mmol)，将混合物于室温搅拌2小时。将溶液用CH2Cl2稀释，用饱和NaHCO3和盐水(100mL)洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，过滤，浓缩，得到粗产物，经硅胶色谱法纯化，用乙醚/己烷(梯度)洗脱，得到4-溴-2-甲基-5-(4-丙基-苯基)-噻唑，为油：
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.52(d，J＝8.0Hz，2H)，7.23(d，J＝8.0Hz，2H)，2.71(s，3H)，2.62(t，J＝7.4Hz，2H)，1.67(m，2H)，0.99(t，J＝7.4Hz，3H).MS计算值C13H14BrNS(M+H+)296.0，实测值296.0.
步骤C和D：将二氧化硒(4.5g，40.51mmol)加入到4-溴-2-甲基-5-(4-丙基-苯基)-噻唑(6.0g，20.25mmol)的二甲苯(150mL)溶液中。将混合物在150℃下搅拌30小时。15小时后，向反应混合物另外加入1.2g SeO2。然后将溶液用EtOAc稀释，用饱和Na2CO3和盐水洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，过滤，浓缩，得到4-溴-5-(4-丙基-苯基)-噻唑-2-甲醛，为粗产物，用于下一反应。
将NaBH4(604mg，16.0mmol)加入到粗的4-溴-5-(4-丙基-苯基)-噻唑-2-甲醛的MeOH溶液(100mL)中，将混合物搅拌10分钟。将溶液浓缩，用EtOAc稀释，用饱和Na2CO3和盐水洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，过滤，浓缩，得到粗混合物，经硅胶色谱法纯化，用己烷/EtOAc(梯度)洗脱，得到[4-溴-5-(4-丙基-苯基)-噻唑-2-基]-甲醇，为白色固体：
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.37(d，J＝8.0Hz，2H)，7.09(d，J＝8.0Hz，2H)，4.79(s，2H)，2.47(t，J＝8.0Hz，2H)，2.17(s，bro.1H)，1.51(m，2H)，0.81(t，J＝7.4Hz，3H).MS计算值C13H15BrNOS(M+H+)312.0，实测值312.0.
步骤E：将P(Ph)3(2.22g，8.46mmol)加入到[4-溴-5-(4-丙基-苯基)-噻唑-2-基]-甲醇的CH2Cl2(40mL)溶液中，在0℃下搅拌10分钟。然后向反应混合物加入CBr4(2.81g，8.46mmol)的CH2Cl2(20mL)溶液。将混合物温热至室温，搅拌过夜。浓缩溶液，得到粗混合物，经硅胶色谱法纯化，用己烷/乙醚(梯度)洗脱，得到4-溴-2-溴甲基-5-(4-丙基-苯基)-噻唑，为无色的油：
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.37(d，J＝8.0Hz，2H)，7.08(d，J＝8.0Hz，2H)，4.52(s，2H)，2.46(t，J＝8.0Hz，2H)，1.49(m，2H)，0.80(t，J＝8.0Hz，3H).MS计算值C13H14Br2NO(M+H+)373.9，实测值373.9.
步骤F：将4-溴-2-溴甲基-5-(4-丙基-苯基)-噻唑(910mg，2.43mmol)、(4-羟基-2-甲基-苯氧基)-乙酸甲酯(4)(524mg，2.67mmol)与Cs2CO3(911mg，2.79mmol)在MeCN(15mL)中的混合物于室温搅拌4小时。将混合物过滤，然后浓缩，得到粗产物，经硅胶色谱法纯化，用EtOAc/己烷(梯度)洗脱，得到{4-[4-溴-5-(4-丙基-苯基)-噻唑-2-基甲氧基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸甲酯(58)，为白色固体。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.54(d，J＝8.4Hz，2H)，7.24(d，J＝8.4Hz，2H)，6.85(d，J＝2.8Hz，1H)，6.74(m，1H)，6.65(m，1H)，5.27(s，2H)，4.61(s，2H)，3.80(s，3H)，2.65(t，J＝8.0Hz，3H)，2.29(s，3H)，1.67(m，2H)，0.97(t，J＝8.0Hz，3H).MS计算值C23H25BrNO4S(M+H+)490.1，实测值490.1.
中间体59：2-异丙氧基-5-吡啶硼酸
步骤A：将NaH(5.2g，130mmol)混悬在异丙醇(50mL)中。将混合物在60℃下搅拌30分钟。气体放出停止后，加入2-氯-5-溴吡啶(10.0g，52mmol)的异丙醇(100mL)溶液，将混合物于回流加热24小时。真空除去溶剂，将剩余物溶于H2O，用EtOAc萃取。分离有机层，经MgSO4干燥，过滤，浓缩，得到2-异丙氧基-5-溴-吡啶，为浅褐色油：
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝8.10(d，J＝2.5Hz，1H)，7.54(dd，J＝2.5Hz，J ＝8.8Hz，1H)，6.52(d，J＝8.8Hz，1H)，5.17(m，1H)，1.26(d，J＝6.2Hz，6H).MS计算值C8H11BrNO(M+H+)216.0，实测值215.9.
步骤B：将2-异丙氧基-5-溴-吡啶(0.65g，3mmol)溶于无水乙醚(10mL)，在氩气下冷却至-78℃。滴加丁基锂(1.6M己烷溶液，2.81mL，4.5mmol)，将混合物在-78℃下搅拌2小时。然后快速加入硼酸三异丙酯(1.72mL，7.5mmol)，将混合物在-78℃下另外搅拌2小时。使混合物温热至室温，用H2O(20mL)淬灭，于室温搅拌过夜。真空除去醚，调节水层至pH10(2M NaOH)，用乙醚洗涤。然后调节水层至pH3(48％aq.HBr)，用EtOAc萃取三次。分离有机层，经MgSO4干燥，过滤，浓缩，得到2-异丙氧基-5-吡啶硼酸59，为无色玻璃物。C8H13BNO3(M+H+)的MS计算值182.1，实测值182.1。
中间体60：2-异丙氧基-5-嘧啶硼酸
按照中间体59的工艺，除了在步骤A中用2-氯-5-溴嘧啶代替2-氯-5-溴吡啶，制备标题化合物，为白色固体。MS C7H12BN2O3(M+H+)计算值183.1，实测值183.1。
中间体61：2-吗啉代基-5-嘧啶硼酸
步骤A：将吗啉(5.4mL，62.4mmol)溶于MeCN(250mL)。加入K2CO3(8.6g，62.4mmol)，将混合物于室温搅拌1小时。然后加入2-氯-5-溴嘧啶(10.0g，52mmol)，将混合物于回流加热5小时。在真空中部分除去溶剂，将剩余物溶于H2O，用EtOAc萃取。分离有机层，经MgSO4干燥，过滤，浓缩，得到2-异丙氧基-5-溴嘧啶，为浅褐色油：
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝8.24(s，2H)，3.69(m，8H).MS计算值C8H11BrN3O(M+H+)244.0，实测值243.9.
步骤B：按照中间体59步骤B的工艺，除了用2-异丙氧基-5-溴嘧啶代替2-异丙氧基-5-溴吡啶，制备标题化合物，为白色固体。C8H13BN3O3(M+H+)的MS计算值210.1，实测值210.1。
中间体66：(4-羟基-2-丙基-苯氧基)-乙酸甲酯
步骤A：将4-苄氧基-苯酚(5.0g，25mmol)溶于乙腈(70mL)。加入粉末状碳酸铯(10.50g，32.2mmol)，同时搅拌，继之以烯丙基溴(2.25mL，26.6mmol)。将混合物剧烈搅拌过夜。通过硅藻土545塞过滤，将固体用更多的乙腈洗涤，溶液经Na2SO4干燥，浓缩，得到烯丙基醚，为白色固体。在密封的小瓶中将该醚(1.83g，7.62mmol)在氮气下加热至200℃。约4.5小时后，将混合物冷却，得到浅褐色油：
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.42(m，2H)，7.38(m，2H)，7.32(m，1H)，6.78(s，1H)，6.75(s，2H)，6.00(dddd，1H)，5.18(m，1H)，5.14(m，1H)，5.00(s，1H)，4.62(br.s，1H)，3.38(d，J＝6.0Hz，2H).
步骤B：将2-烯丙基-4-苄氧基-苯酚(0.30g，1.25mmol)溶于无水乙腈(3mL)。加入粉末状碳酸铯(0.68g，2.1mmol)，同时剧烈搅拌，继之以溴乙酸甲酯(0.15mL，1.6mmol)。将混悬液于室温搅拌过夜。用1N HCl水溶液稀释，用乙酸乙酯萃取，经MgSO4干燥，浓缩，得到油。将一部分这种产物(0.075g，0.24mmol)溶于甲醇(5mL)和乙酸乙酯(30mL)。加入披钯黑炭(5％，10mg，2mol％)。将混合物脱气，在1atm氢气下剧烈搅拌过夜。过滤和浓缩，得到酚66。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝6.66(d，J＝2.8Hz，1H)，6.61(d，J＝8.4Hz，1H)，6.57(dd，J＝2.8，8.4Hz，1H)，4.58(s，2H)，4.48(s，1H)，3.79(s，3H)，2.60(t，J＝7.6Hz，2H)，1.61(m，2H)，0.95(t，J＝7.4Hz，3H).MS计算值C12H17O4(M+H+)225.1，实测值225.1.
中间体67：(2-乙酰基-4-羟基-苯氧基)-乙酸甲酯
步骤A：将1-(2，5-二羟基-苯基)-乙酮(5.0g，33mmol)溶于30mL乙腈。加入粉末状碳酸钾(7.10g，51.4mmol)，同时搅拌，继之以滴加苄基溴(4.0mL，33.4mmol)。将所得混悬液在室温和氮气下搅拌过夜，然后通过硅藻土545塞过滤，浓缩，得到浅褐色油。经硅胶色谱法处理(己烷至30％乙酸乙酯的己烷溶液)，得到纯的苄基醚，为澄清无色的油：
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝11.50(s，1H)，7.35(m，6H)，7.25(dd，J＝3.1，9.0Hz，1H)，6.92(d，J＝9.0Hz，1H)，5.10(s，2H)，2.63(s，3H)；MS计算值C15H15O3(M+H+)243.2，实测值243.1.
步骤B：将1-(5-苄氧基-2-羟基-苯基)-乙酮(7.27g，29.4mmol)溶于乙腈(100mL)。加入粉末状碳酸铯(14.36g，44.1mmol)，同时搅拌，继之以溴乙酸甲酯(3.5mL，38mmol)。将所得混悬液在80℃和氮气下搅拌3小时。通过硅藻土545塞过滤，浓缩，得到(2-乙酰基-4-苄氧基-苯氧基)-乙酸甲酯，为澄清无色的油，缓慢固化：
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.36(m，6H)，7.25(dd，J＝3.2，9.0Hz，1H)，6.92(d，J＝9.0Hz，1H)，5.04(s，2H)，4.69(s，2H)，3.80(s，3H)，2.71(s，3H)；MS计算值C18H19O5(M+H+)315.2，实测值315.1.
步骤C：将(2-乙酰基-4-苄氧基-苯氧基)-乙酸甲酯(9.17g，29.2mmol)溶于甲醇(50mL)和乙酸乙酯(50mL)。加入披钯黑炭(5％，1.53g，2.4mol％)。将混合物脱气，在1atm氢气下剧烈搅拌过夜。过滤和浓缩，得到酚67。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.32(d，J＝3.2Hz，1H)，6.97(dd，J＝3.2，8.9Hz，1H)，6.74(d，J＝8.9Hz，1H)，4.68(s，2H)，3.81(s，3H)，2.71(s，3H).MS计算值C11H13O5(M+H+)225.1，实测值225.1.
中间体68：(2-溴-4-羟基-苯氧基)-乙酸甲酯
步骤A：将4-苄氧基-苯酚(5.01g，25.0mmol)混悬在65mL二氯甲烷中。加入固体咪唑(4.05g，26.9mmol)，继续搅拌直至混合物变均匀。分批加入叔丁基-氯-二甲基-硅烷(2.49g，36.6mmol)，有白色沉淀开始生成。将混悬液于室温搅拌过夜。然后过滤，浓缩，得到(4-苄氧基-苯氧基)-叔丁基-二甲基-硅烷，为白色粉末：
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.43(m，2H)，7.38(m，2H)，7.32(m，1H)，6.85(d，J＝9.0Hz，2H)，6.76(d，J＝9.0Hz，2H)，5.00(s，2H)，0.98(s，9H)，0.17(s，6H)；MS计算值C19H27O2Si(M+H+)315.2，实测值315.1.
步骤B：将(4-苄氧基-苯氧基)-叔丁基-二甲基-硅烷(7.73g，24.6mmol)溶于甲醇(10mL)和乙酸乙酯(80mL)。加入披钯黑炭(5％，0.6g，1mol％)，将混合物在室温和氢气下剧烈搅拌48小时。过滤和浓缩，得到4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-苯酚：
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝6.70(s，4H)，3.90(br.s，1H)，0.97(s，9H)，0.16(s，6H).MS计算值C12H21O2Si(M+H+)225.1，实测值225.0.
步骤C：将4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-苯酚(4.66g，20.8mmol)溶于二氯甲烷(100mL)。将粉末状碳酸钙(4.61g，46.7mmol)混悬在该溶液中，将混合物在0℃下剧烈搅拌。滴加溴(1.10mL，21.4mmol)，同时剧烈搅拌。在0℃下1.5小时后，将混合物温热至室温，用无水MgSO4处理，过滤，浓缩，得到2-溴-4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-苯酚，为油，缓慢固化：
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝6.96(d，J＝2.8Hz，1H)，6.88(d，J＝8.8Hz，1H)，6.71(dd，J＝2.8，8.8Hz，1H)，5.14(br.s，1H)，0.97(s，9H)，0.17(s，6H).MS计算值C12H20BrO2Si(M+H+)303.1，实测值303.0.
步骤D：将2-溴-4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-苯酚(5.19g，17mmol)溶于乙腈(100mL)。加入碳酸铯(14.10g，43mmol)，继之以溴乙酸甲酯(1.60mL，17.4mmol)，将混合物于室温搅拌过夜。过滤和浓缩，得到[2-溴-4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-苯氧基]-乙酸甲酯，为油：C15H24BrO4Si(M+H+)的MS计算值375.2，实测值375.1。
步骤E：将[2-溴-4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-苯氧基]-乙酸甲酯(6.19g，16.5mmol)溶于二甲基甲酰胺(80mL)。加入粉末状氟化钾(2.10g，36mmol)，继之以浓溴化氢水溶液(48％，1.0mL，5.9mmol)。将混合物于室温搅拌过夜。用水稀释，用二氯甲烷萃取(4×100mL)，继之以经Na2SO4干燥；过滤和浓缩，得到油；在低压下干燥过夜，得到(2-溴-4-羟基-苯氧基)-乙酸甲酯68，为固体：C9H10BrO4(M+H+)的MS计算值261.0，实测值260.9。
中间体69：(4-羟基-3-甲基-苯氧基)-乙酸甲酯
步骤A：将(4-羟基-苯氧基)-乙酸(14.96g，89mmol)混悬在甲醇(35mL)中。加入浓硫酸(0.25mL，cat.)，使混合物回流过夜。冷却至室温，浓缩至干，得到(4-羟基-苯氧基)-乙酸甲酯，为固体(16g，定量)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝6.78(m，4H)，4.81(s，1H)，4.58(s，2H)，3.80(s，3H).
步骤B：将(4-羟基-苯氧基)-乙酸甲酯(4.25g，23.3mmol)溶于三氟乙酸(25mL)。加入环己基四胺(5.11g，36.5mmol)。将所得均匀混合物在70℃下搅拌3小时。冷却至室温，浓缩至干，得到糊状物。经硅胶色谱法处理(10％至60％乙酸乙酯的己烷溶液)，得到(3-甲酰基-4-羟基-苯氧基)-乙酸甲酯：
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝10.70(s，1H)，9.84(s，1H)，7.20(dd，J＝3.2，9.2Hz，1H)，7.03(d，J＝3.2Hz，1H)，6.95(d，J＝8.8Hz，1H)，4.64(s，2H)，3.82(s，3H)；MS计算值C9H10BrO4(M+H+)261.0，实测值260.9.
步骤C：将(3-甲酰基-4-羟基-苯氧基)-乙酸甲酯(0.26g，1.24mmol)溶于甲醇(15mL)。加入披钯黑炭(10mg，0.4mol％)，将混合物在氢气(1atm)下搅拌过夜。经反相HPLC纯化，得到(4-羟基-3-甲基-苯氧基)-乙酸甲酯69，为油：
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝6.8(m，3H)，4.93(s，1H)，4.69(s，2H)，3.93(s，3H)，2.35(s，3H).
中间体70：3-(4-羟基-2-甲基-苯基)-丙酸甲酯
步骤A：将4-溴-3-甲基-苯酚(13.71g，73.3mmol)溶于乙腈(100mL)。加入碳酸铯(30.46g，93.5mmol)和苄基溴(10mL，84.2mmol)，将混合物于室温搅拌过夜。过滤和浓缩至干，得到4-苄氧基-1-溴-2-甲基-苯，为固体(23.5g，定量)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.4(m，6H)，6.87(d，J＝3.2Hz，1H)，6.68(dd，J＝3.2，8.8Hz，1H)，5.03(s，2H)，2.36(s，3H)；未测定质谱
步骤B：将4-苄氧基-1-溴-2-甲基-苯(9.29g，33.5mmol)溶于丙腈(80mL)。加入乙基二异丙基胺(12mL，72.6mmol)和丙烯酸甲酯(12mL，133mmol)。将混合物用氩气脱气，加入三-邻甲苯基膦(4.11g，20.1mmol)和乙酸钯(1.53g，6.8mmol)。将混合物加热至100℃过夜。冷却至室温，浓缩至干，得到糊状物。将残余物溶于乙酸乙酯，用水和盐水洗涤，经MgSO4干燥，浓缩。经硅胶色谱法处理(0％至60％乙酸乙酯的己烷溶液)，得到3-(4-苄氧基-2-甲基-苯基)-丙烯酸甲酯：
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.92(d，J＝15.6Hz，1H)，7.52(d，J＝9.6Hz，1H)，7.4(m，5H)，7.68(m，2H)，6.26(d，J＝15.6Hz，1H)，5.08(s，2H)，3.80(s，3H)，2.42(s，3H)；MS计算值C18H19O3(M+H+)283.1，实测值283.1.
步骤C：将3-(4-苄氧基-2-甲基-苯基)-丙烯酸甲酯(4.83g，17mmol)溶于甲醇(85mL)和乙酸乙酯(25mL)。加入披钯黑炭(5％，0.51g，1.4mol％)，将混合物在氢气下搅拌36小时。浓缩，得到3-(4-羟基-2-甲基-苯基)-丙酸甲酯70，为油：
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝6.98(d，J＝8.4Hz，1H)，6.64(d，J＝2.8Hz，1H)，6.60(dd，J＝2.8，8.4Hz，1H)，3.68(s，3H)，2.87(t，J＝7.6Hz，2H)，2.55(t，J＝7.6Hz，2H)，2.26(s，3H).
中间体71：2-(4-羟基-苯氧基)-2-甲基-丙酸甲酯
步骤A：将4-(苄氧基)苯酚(5.0g，25mmol)溶于DMF(40mL)。向该溶液分批加入NaH(60％分散液，1.1g，27.5mmol)，同时保持温度在室温。于室温搅拌该混悬液达30分钟后，滴加α-溴异丁酸甲酯(9.05g，50mmol)。将混合物在50℃下搅拌3小时，然后浓缩。将剩余物用水(200mL)稀释，用EtOAc萃取(3×150mL)。分离有机层，经MgSO4干燥，过滤，浓缩。粗产物经快速色谱法纯化(二氧化硅，Hex/EtOAc梯度)，得到2-(4-苄氧基-苯氧基)-2-甲基-丙酸甲酯，为澄清的油：
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.44-7.33(m，5H)，6.85(m，4H)，5.01(s，2H)，3.78(s，3H)，1.55(s，6H).MS计算值C18H21O4(M+H+)301.1，实测值301.4.
步骤B：将2-(4-苄氧基-苯氧基)-2-甲基-丙酸甲酯(0.5g，1.7mmol)溶于EtOH(15mL)。加入催化量的披钯(0)炭后，使混合物接受1atm氢气处理，于室温搅拌5小时。然后将混合物通过硅藻土过滤，除去溶剂，剩余物在高真空下干燥，得到2-(4-羟基-苯氧基)-2-甲基-丙酸甲酯71，为微褐色油：
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝6.76(d，J＝9.0Hz，2H)，6.69(d，J＝9.0Hz，2H)，3.78(s，3H)，1.53(s，6H).MS计算值C11H15O4(M+H+)211.1，实测值211.3.
实施例A1：(4-{2-[4，5-双-(4-甲氧基-苯基)-噻唑-2-基硫基]-乙氧基}-2-甲基
-苯氧基)-乙酸
步骤A：将中间体4(0.5g，2.8mmol)、1，2-二溴乙烷(2.4mL，27.7mmol)和Cs2CO3(4.5g，13.9mmol)混悬在无水丙酮中。将混合物加热至回流过夜。将反应混合物冷却至室温，过滤，真空除去溶剂。剩余物经色谱法纯化(二氧化硅，DCM/MeOH梯度)，得到[4-(2-溴-乙氧基)-2-甲基-苯氧基]-乙酸甲酯，为白色固体：C11H14BrO4(M+H+)的MS计算值303.0，实测值303.2。
步骤B：将[4-(2-溴-乙氧基)-2-甲基-苯氧基]-乙酸甲酯(91mg，0.30mmol)滴加到NaOMe(23mg，0.33mmol)与中间体28的EtOH(5mL)溶液中。于室温搅拌24小时后，除去溶剂，得到粗的(4-{2-[4，5-双-(4-甲氧基-苯基)-噻唑-2-基硫基]-乙氧基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸甲酯。
步骤C：将粗的(4-{2-[4，5-双-(4-甲氧基-苯基)-噻唑-2-基硫基]-乙氧基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸甲酯溶于THF(3mL)，加入1M LiOH的H2O(0.6mL)溶液，将混合物于室温搅拌过夜。将混合物用1M HCl酸化，加入EtOAc(10mL)，有机层用H2O洗涤(3×5mL)。将有机层干燥(MgSO4)，过滤，浓缩，在反相HPLC上纯化(H2O/MeCN梯度)，得到标题化合物A1，为白色固体：
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.34(d，J＝8.9Hz，2H)，7.19(d，J＝8.8Hz，2H)，6.88(d，J＝8.9Hz，2H)，6.83(d，J＝8.8Hz，2H)，6.73-6.64(m，3H)，4.56(s，2H)，4.29(t，J＝6.4Hz)，3.79(s，3H)，3.78(s，3H)，3.57(t，J＝6.4Hz，2H)，2.18(s，3H).MS计算值C28H28NO6S2(M+H+)538.1，实测值538.4.
实施例B1：{4-[4，5-双-(4-甲氧基-苯基)-噻唑-2-基硫基甲基]-2-甲基-苯氧
基}-乙酸
步骤A：将NaOEt(23mg，0.33mmol)溶于绝对EtOH(5mL)。依次加入4，5-双-(4-甲氧基-苯基)-3H-噻唑-2-硫酮28(73mg，0.30mmol)和(4-氯甲基-2-甲基-苯氧基)-乙酸乙酯(中间体11)(100mg，0.30mmol)。将反应物于室温搅拌12小时，得到粗产物。
步骤B：将2N LiOH(3.0mL)加入到步骤A反应混合物中，在60℃下搅拌3小时。将反应物冷却至室温，用2N HCl酸化至pH2-3。然后用CH2Cl2萃取。分离有机层，干燥(MgSO4)，浓缩。使产物在乙酸乙酯与己烷中重结晶，得到标题化合物B1，为微黄色固体：
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.44(d，J＝8.8Hz，2H)，7.24-7.18(m，4H)，6.86-6.80(m，4H)，6.66(d，J＝8.4Hz，1H)，5.30(s，2H)，4.67(s，2H)，3.81(s，3H)，3.80(s，3H)，2，27(s，3H).MS计算值C27H26NO5S2(M+H+)508.12，实测值508.10.
实施例C1：{4-[4，5-双-(4-甲氧基-苯基)-噻唑-2-基甲氧基]-2-甲基-苯氧基}-
乙酸
步骤A：将中间体30(25mg，0.08mmol)、中间体4(18mg，0.09mmol)和三苯膦(30mg，0.11mmol)溶于无水DCM(1mL)，冷却至0℃。缓慢加入偶氮二甲酸二乙酯(24μL，0.15mmol)后，将溶液于室温搅拌过夜。除去溶剂，得到粗的{4-[4，5-双-(4-甲氧基-苯基)-噻唑-2-基甲氧基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸甲酯，未经进一步纯化用于步骤B。
步骤B：将粗的{4-[4，5-双-(4-甲氧基-苯基)-噻唑-2-基甲氧基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸甲酯溶于THF(1mL)，加入1M LiOH的H2O(0.2mL)溶液，将混合物于室温搅拌过夜。将混合物用1M HCl(0.25mL)酸化，加入EtOAc(10mL)，有机层用H2O洗涤(3×5mL)。将有机层干燥(MgSO4)，过滤，浓缩，在反相HPLC上纯化(H2O/MeCN梯度)，得到标题化合物C1，为无色玻璃物：
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.36(d，J＝8.9Hz，2H)，7.22(d，J＝8.8Hz，2H)，6.91-6.75(m，7H)，5.30(s，2H)，4.62(s，2H)，3.79(s，3H)，3.78(s，3H)，2.25(s，3H).MS计算值C27H26NO6S(M+H+)492.1，实测值492.4.
实施例D1：{4-[4，5-双-(4-甲氧基-苯基)-噻唑-2-基硫基]-2-甲基-苯氧基}-
乙酸
步骤A：将中间体10(28mg，0.131mmol)、中间体32(40mg，0.131mmol)和NaOEt(18mg，0.262mmol)溶于EtOH(1mL)，于回流加热6小时。将混合物用1N HCl水溶液(1mL)酸化，用EtOAc萃取(2×4mL)。将有机层干燥(MgSO4)，过滤，浓缩，得到粗的{4-[4，5-双-(4-甲氧基-苯基)-噻唑-2-基硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸乙酯。
步骤B：然后将{4-[4，5-双-(4-甲氧基-苯基)-噻唑-2-基硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸乙酯溶于THF(1mL)，用1N LiOH(200μL)处理，于室温搅拌2小时。将混合物用HCl水溶液(1N，300μL)酸化，用EtOAc萃取(2×4mL)，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩，在反相HPLC上纯化(H2O/MeCN梯度)，得到标题化合物D1，为白色固体：
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.45(s，1H)，7.42(d，J＝8.4Hz，1H)，7.33(d，8.8Hz，2H)，7.06(d，J＝8.8Hz，2H)，6.70(m，5H)，4.65(s，2H)，3.71(s，3H)，3.69(s，3H)，2.22(s，3H).MS计算值C26H24NO5S2(M+H+)494.1，实测值494.4.
实施例E1：{4-[4-(4-溴-苯基)-5-苯基-噻唑-2-基甲氧基]-2-甲基-苯氧基}-
乙酸
步骤A：将1-(4-溴-苯基)-2-苯基-乙酮(0.24g，0.87mmol)溶于冰乙酸(3mL)。加入溴(50μL，0.97mmol)，将混合物于室温搅拌30分钟。用水(40mL)稀释，得到白色固体。过滤，用水洗涤，干燥，得到2-溴-1-(4-溴-苯基)-2-苯基-乙酮，为白色粉末0.30g。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.85(d，J＝6.8Hz，2H)，7.59(d，J＝6.8Hz，2H)7.50(dd，J＝2.0，8.4Hz，2H)，7.36(m，3H)，6.30(s，1H).MS计算值C11H11Br2O(M+H+)354.9，实测值355.1.
步骤B：将(2-甲基-4-硫代氨甲酰基甲氧基-苯氧基)-乙酸甲酯(中间体13)(46mg，0.17mmol)和2-溴-1-(4-溴-苯基)-2-苯基-乙酮混悬在乙醇中，加热至75℃达18小时。冷却至室温，浓缩，经色谱法纯化(二氧化硅，10％至40％乙酸乙酯的己烷溶液梯度)，得到{4-[4-(4-溴-苯基)-5-苯基-噻唑-2-基甲氧基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸乙酯，为白色固体：
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.28(m，4H)，7.21(m，5H)，6.77(d，J＝2.8Hz，1H)，6.66(dd，J＝2,8，8.8Hz，1H)，6.55(d，J＝8.8Hz，1H)，5.23(s，2H)，4.47(s，2H)，4.13(q，J＝7.2Hz，2H)，2.17(s，3H)，1.17(q，J＝7.2Hz，3H).
步骤C：将{4-[4-(4-溴-苯基)-5-苯基-噻唑-2-基甲氧基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸乙酯(55.2mg，0.11mmol)溶于二烷。加入氢氧化锂一水合物(13.0mg，0.31mmol)的水(0.5mL)溶液。40分钟后，混合物变得均匀。浓缩至浆状物，用乙酸乙酯稀释，用10％柠檬酸溶液、水、饱和氯化铵水溶液和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩，得到标题化合物{4-[4-(4-溴-苯基)-5-苯基-噻唑-2-基甲氧基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸E1，为白色固体：反相HPLC纯化得到纯的酸：
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝12.87(s，1H)，7.53(m，2H)，7.41-7.34(m，7H)，6.95(d，J＝2.9Hz，1H)，6.85(dd，J＝2,9，8.9Hz，1H)，6.77(d，J＝8.9Hz，1H)，5.39(s，2H)，4.61(s，2H)，2.18(s，3H).MS计算值C25H21BrNO4S(M+H+)512.0，实测值512.3.
实施例E2：[4-(4，5-二苯基-噻唑-2-基甲氧基)-2-甲基-苯氧基]-乙酸
步骤A：就标题化合物而言，购买中间体溴化物，直接用于步骤B。
步骤B：将中间体13(20mg，0.076mmol)和二苯乙酮基溴(23mg，0.084mmol)溶于EtOH(2mL)，于回流加热2小时。蒸发除去溶剂，得到粗的[4-(4，5-二苯基-噻唑-2-基甲氧基)-2-甲基-苯氧基]-乙酸甲酯，未经进一步纯化用于步骤C。
步骤C：将粗的[4-(4，5-二苯基-噻唑-2-基甲氧基)-2-甲基-苯氧基]-乙酸甲酯溶于THF(1mL)，加入1M LiOH的H2O(0.2mL)溶液，将混合物于室温搅拌1小时。将混合物用1M HCl(0.25mL)酸化，加入EtOAc(10mL)，有机层用盐水(5mL)洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，过滤，浓缩，在反相HPLC上纯化(H2O/MeCN梯度)，得到标题化合物E2，为白色固体：
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.40(m，2H)，7.23(m，8H)，6.82(d，J＝2.9Hz，1H)，6.69(dd，J＝3.0，8.9Hz，1H)，6.61(d，J＝8.9Hz，1H)，5.26(s，2H)，4.53(s，2H)，2.20(s，3H).MS计算值C25H22NO4S(M+H+)432.1，实测值432.4.
实施例E3：{4-[4-(4-溴-苯基)-5-苯基-噻唑-2-基甲氧基]-2-甲基-苯氧基}-
乙酸
步骤A：将1-(4-溴-苯基)-2-苯基-乙酮(275mg，1.00mmol)溶于DCM(2mL)。加入三溴化吡啶(352mg，1.1mmol)，将混合物于室温搅拌2小时。然后将混合物用DCM(1mL)稀释，用H2O(2mL)洗涤。在真空中浓缩有机层，得到粗的1-(4-溴-苯基)-2-溴-2-苯基-乙酮，为黄色固体，未经进一步纯化用于步骤B。
步骤B：在微波仪器中，将1-(4-溴-苯基)-2-溴-2-苯基-乙酮(43mg，0.12mmol)与(2-甲基-4-硫代氨甲酰基甲氧基-苯氧基)-乙酸甲酯(中间体13)(32mg，0.12mmol)在EtOH(1mL)中的混合物在180℃下加热5分钟。所得溶液直接用于下一步骤。
步骤C：向来自步骤B的溶液中加入THF(2mL)和1N LiOH(0.5mL)。将混合物于室温搅拌过夜，然后用1N HCl(1mL)酸化。反应混合物用EtOAc(3mL)萃取，分离有机层，在真空中浓缩。将剩余物溶于DMSO(1mL)，在反相HPLC上纯化(H2O/MeCN梯度)，得到标题化合物E59，为白色固体：
1H-NMR(600MHz，(CD3)2SO)δ＝7.54-7.31(m，9H)，6.96(d，J＝3.0Hz，1H)，6.87(dd，J＝3.0Hz，J＝8.9Hz，1H)，6.79(d，J＝8.9Hz，1H)，5.40(s，2H)，4.63(s，2H)，2.19(s，3H).MS计算值C25H21BrNO4S(M+H+)510.0，实测值510.3.
38 R1＝4-甲氧基苯基 46 R1＝苯并[3，4]-唑-2-酮
40 R1＝2-萘基 47 R1＝苯并[3，4]-二烯
41 R1＝4-联苯基 48 R1＝4-乙酰氨基-苯基
42 R1＝4-吗啉代苯基 49 R1＝2’-甲基苯并[3，4]-唑
43 R1＝苯并[3，4]间二氧杂环戊烯 51 R1＝4-(三氟甲氧基)苯基
44 R1＝3-氟，4-甲氧基苯基 52 R1＝4-三氟甲基苯基
45 R1＝苯并[3，4]-嗪-3-酮 53 R1＝3-吡啶基
实施例F1：{4-[4-(4-甲氧基-苯基)-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-噻唑-2-基甲氧
基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸
步骤A：将中间体38(21mg，0.042mmol)、4-三氟甲氧基苯基硼酸(10.3mg，0.050mmol)和碳酸钠(13mg，0.126mmol)溶于水(120μL)、乙醇(90μL)和1，2-二甲氧基乙烷(360μL)，向混合物通入氩气脱气2分钟。加入Pd(PPh3)4(10mol％)，在密封试管中使混合物接受微波(180℃)处理5分钟。将混合物用饱和水(5mL)稀释，萃取到EtOAc(10mL)中，用盐水(5mL)洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，过滤，浓缩，得到粗的{4-[4-(4-甲氧基-苯基)-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-噻唑-2-基甲氧基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸甲酯，未经进一步纯化用于步骤B。
步骤B：将{4-[4-(4-甲氧基-苯基)-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-噻唑-2-基甲氧基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸甲酯溶于THF(1mL)，加入1M LiOH的H2O(0.2mL)溶液，将混合物于室温搅拌1小时。将混合物用1M HCl(0.25mL)酸化，加入EtOAc(10mL)，有机层用盐水(5mL)洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，过滤，浓缩，在反相HPLC上纯化(H2O/MeCN梯度)，得到标题化合物F1，为白色固体：
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.32(d，J＝8.8Hz，2H)，7.28(d，J＝8.7Hz，2H)，7.07(d，J＝8.1Hz，2H)，6.82(d，J＝2.9Hz，1H)，6.76(d，J＝8.8Hz，2H)，6.71(dd，J＝2.8，8.8Hz，1H)，6.63(d，J＝8.9Hz，1H)，5.25(s，2H)，4.56(s，2H)，3.75(s，3H)，2.21(s，3H).MS计算值C27H23F3NO6S(M+H+)546.1，实测值546.3.
实施例G1：{4-[4-(4-异丙氧基-苯基)-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-噻唑-2-基甲
氧基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸
步骤A：将中间体55(21mg，0.041mmol)、4-三氟甲氧基苯基硼酸(10.3mg，0.050mmol)和碳酸钠(13mg，0.126mmol)溶于水(120μL)、乙醇(90μL)和1，2-二甲氧基乙烷(360μL)，向混合物通入氩气脱气2分钟。加入Pd(PPh3)4(10mol％)，在密封试管中使混合物接受微波(170℃)处理5分钟。将混合物用水(5mL)稀释，萃取到EtOAc(10mL)中，用盐水(5mL)洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，过滤，浓缩，得到粗的{4-[4-(4-异丙氧基-苯基)-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-噻唑-2-基甲氧基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸甲酯，未经进一步纯化用于步骤B。
步骤B：将{4-[4-(4-异丙氧基-苯基)-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-噻唑-2-基甲氧基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸甲酯溶于THF(1mL)，加入1M LiOH的H2O(0.2mL)溶液，将混合物于室温搅拌1小时。将混合物用1M HCl(0.25mL)酸化，加入EtOAc(10mL)，有机层用盐水(5mL)洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，过滤，浓缩，在反相HPLC上纯化(H2O/MeCN梯度)，得到标题化合物G1，为白色固体：
1H-NMR(400MHz，MeOD)δ＝7.34(d，J＝8.8Hz，2H)，7.26(d，J＝8.8Hz，2H)，7.17(d，J＝8.4Hz，2H)，6.83(d，J＝2.8Hz，1H)，6.77(d，J＝8.4Hz，2H)，6.75(dd，J＝2.8，8.8Hz，1H)，6.68(d，J＝8.8Hz，1H)，5.25(s，2H)，4.53(m，3H)，2.17(s，3H)，1.23(s，3H)，1.21(s，3H).MS计算值C29H27F3NO6S(M+H+)574.1，实测值574.1.
实施例G2：{4-[4-(4-异丙氧基-苯基)-5-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基甲氧
基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸
步骤A：将中间体55(21mg，0.04mmol)、4-三氟甲基苯基硼酸(9.5mg，0.05mmol)和碳酸钠(13mg，0.13mmol)溶于水(120μL)、乙醇(90μL)和1，2-二甲氧基乙烷(360μL)。向混合物通入氩气脱气2分钟。加入Pd(PPh3)4(10mol％)，在密封试管中使混合物接受微波(170℃)处理5分钟。将混合物用水(5mL)稀释，萃取到EtOAc(10mL)中，用盐水(5mL)洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，过滤，浓缩，得到粗的{4-[4-(4-异丙氧基-苯基)-5-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基甲氧基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸甲酯，未经进一步纯化用于步骤B。
步骤B：将{4-[4-(4-异丙氧基-苯基)-5-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基甲氧基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸甲酯溶于THF(1mL)，加入1M LiOH的H2O(0.2mL)溶液，将混合物于室温搅拌1小时。将混合物用1M HCl(0.25mL)酸化，加入EtOAc(10mL)，有机层用盐水(5mL)洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，过滤，浓缩，在反相HPLC上纯化(H2O/MeCN梯度)，得到标题化合物G2，为白色固体：
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.70(d，J＝8.0Hz，2H)，7.58(d，J＝8.0Hz，2H)，7.40(d，J＝8.8Hz，2H)，6.98(d，J＝2.8Hz，1H)，6.92(d，J＝8.8Hz，2H)，6.90(dd，J＝2.8，8.8Hz，1H)，6.83(d，J＝8.8Hz，1H)，5.41(s，2H)，4.67(m，3H)，2.32(s，3H)，1.37(s，3H)，1.36(s，3H).MS计算值C29H27F3NO5S(M+H+)558.1，实测值558.2.
实施例H1：{4-[4，5-双-(4-氯-苯基)-噻唑-2-基甲氧基]-2-甲基-苯氧}-乙酸
步骤A：向4-氯-苯甲醛(0.57g，2.04mmol)的EtOH(8mL)溶液中加入KCN(18.0mg，0.27mmol)的水(4mL)溶液。将混合物于回流加热7小时，然后冷却至室温，用乙酸乙酯(100mL)萃取。将有机层干燥(MgSO4)，过滤，浓缩。残余物经快速色谱法纯化，用40％乙醚/己烷洗脱，得到固体：
NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.83(m，2H)，7.39(m，2H)，7.31(m，2H)，7.25(m，2H)，5.88(s，1H)，4.50(bro.1H).MS计算值C14H9OCl2(M-OH-)263.0，实测值262.9.
步骤B：向2，3-二氯-5，6-二氰基苯醌(242mg，1.07mmol)与三苯膦(280mg，1.07mmol)的无水CH2Cl2(5mL)溶液依次加入四丁基溴化铵(344mg，1.07mmol)和1，2-双-(4-氯-苯基)-2-羟基-乙酮(200mg，0.71mmol)。将混悬液于室温搅拌1.5小时。在真空中浓缩所得褐色溶液，经快速色谱法纯化(己烷/乙酸乙酯5∶1)，得到2-溴-1，2-双-(4-氯-苯基)-乙酮，为无色的油：
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.86(d，J＝8.8Hz，2H)，7.40-7.35(m，4H)，7.29(d，J＝8.4Hz，2H)，6.17(s，1H).MS计算值C14H9OCl2(M-Br-)263.0，实测值262.9.
步骤C：使2-溴-1，2-双-(4-氯-苯基)-乙酮(44.0mg，0.13mmol)、(2-甲基-4-硫代氨甲酰基甲氧基-苯氧基)-乙酸甲酯13(34.0mg，0.13mmol)与EtOH(1mL)的混合物接受微波(180℃)处理5分钟。所得溶液直接用于下一步骤。
步骤D：将步骤C的粗的{4-[4，5-双-(4-氯-苯基)-噻唑-2-基甲氧基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸甲酯溶于THF(1mL)和H2O(0.5mL)。加入LiOH.H2O(53.7mg，0.64mmol)。将混合物于室温搅拌2小时。然后用1N HCl酸化。加入EtOAc(20mL)，萃取产物。将有机层干燥(MgSO4)，过滤，浓缩，在反相HPLC上纯化(H2O/MeCN梯度)，得到标题化合物H1，为白色固体：
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.45(d，J＝8.4Hz，2H)，7.39(d，J＝8.4Hz，2H)，7.34-7.30(m，4H)，6.91(d，J＝2.8Hz，1H)，6.85-6.76(m，2H)，5.34(s，2H)，4.62(s，2H)，2.26(s，3H).MS计算值C25H20Cl2NO4S(M+H+)500.04，实测值501.00.
实施例J1：{4-[4-(4-异丙氧基-苯基)-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-噻唑-2-基甲氧
基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸
步骤A：将4-异丙氧基-苯甲醛(5.0g，30.45mmol)和三甲基硅烷基氰(3.02g，30.45mmol)溶于无水DCM(50mL)。将溶液冷却至0℃，然后加入碘化锌(42.76mg，1.13mmol)。然后将反应混合物温热至室温，保持搅拌过夜。将混合物浓缩，重新溶于乙醚，通过活性炭过滤。将滤液干燥(MgSO4)，浓缩，得到(4-异丙氧基-苯基)-三甲基硅烷氧基-乙腈，为无色的油：
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.16(d，J＝8.8Hz，1H)，6.70(d，J＝8.8Hz，1H)，5.22(s，1H)，4.38-4.32(m，1H)，1.13(d，J＝4.0Hz，6H)，0.00(s，9H).MS计算值C14H21NO2Si，(M+)263.1，实测值237.1(M-CN).
步骤B：将(4-异丙氧基-苯基)-三甲基硅烷氧基-乙腈(1.0g，3.78mmol)溶于无水THF(8mL)。在-78℃下将该溶液滴加到LDA(2M THF溶液，1.89mL)的THF(4mL)溶液中。将反应混合物搅拌0.5小时，继之以加入4-(三氟甲氧基)苄基溴(0.97g，3.78mmol)的THF(2mL)溶液。使反应混合物温热至室温，保持搅拌18小时。将反应混合物倒入H2O(10mL)中，用EtOAc萃取三次。合并有机层，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩。将残余物重新溶于MeOH(10mL)，然后加入H2SO4(1M，4mL)。于室温搅拌过夜后，向反应混合物加入1N NaOH调节至pH10，然后用EtOAc萃取三次。合并有机层，用H2O和盐水洗涤，干燥，浓缩，得到粗的1-(4-异丙氧基-苯基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙酮，未经纯化直接用于下一步骤。C18H18F3O3(M+H+)的MS计算值339.1，实测值339.4。
步骤C：将粗的1-(4-异丙氧基-苯基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙酮(100mg)溶于DCM(2mL)。加入三溴化吡啶(94.5mg，0.30mmol)。将反应混合物于室温搅拌2小时。除去溶剂，得到粗的2-溴-1-(4-异丙氧基-苯基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙酮，未经纯化直接用于下一步骤。C18H17BrF3O3(M+H+)的MS计算值417.0，实测值417.3。
步骤D：在5mL微波反应小瓶中，将粗的2-溴-1-(4-异丙氧基-苯基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙酮溶于EtOH(1.0mL)。加入(2-甲基-4-硫代氨甲酰基甲氧基-苯氧基)-乙酸甲酯13(79.6mg，0.30mmol)，密封小瓶。接受微波处理(5分钟，180℃)后，得到粗的{4-[4-(4-异丙氧基-苯基)-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-噻唑-2-基甲氧基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸甲酯，未经纯化直接用于下一步骤。C30H29F3NO6S(M+H+)的MS计算值588.2，实测值588.1。
步骤E：向步骤D的反应混合物加入THF(0.8mL)、H2O(0.5mL)和LiOH.H2O(62mg，1.48mmol)。将反应混合物于室温搅拌1小时，然后在反相HPLC上纯化(H2O/MeCN梯度)，得到标题化合物J1，为白色固体：
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.34(d，J＝8.8Hz，2H)，7.26(d，J＝8.8Hz，2H)，7.17(d，J＝8.4Hz，2H)，6.82(d，J＝2.8Hz，1H)，6.78-6.67(m，4H)，5.24(s，2H)，4.53(s，2H)，4.51(m，1H)，2.16(s，3H)，1.22(s，3H)，1.20(s，3H).MS计算值C29H27F3NO6S(M+H+)574.1，实测值574.2.
实施例K1：[4-(5-联苯-4-基-4-吡啶-3-基-噻唑-2-基甲氧基)-2-甲基-苯氧
基]-乙酸
步骤A：在密封的小瓶中，将[4-(5-联苯-4-基-4-溴-噻唑-2-基甲氧基)-2-甲基-苯氧基]-乙酸甲酯(56)(10.0mg，0.019mmol)、3-吡啶硼酸(3.7mg，0.023mmol)、四(三苯膦)钯(2.2mg，0.0019mmol)、碳酸钾(10.5mg，76.0mmol)、1，4-二烷(1mL)、EtOH(0.3mL)与H2O(0.2mL)的混合物加热至120℃，在该温度下搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温，未经进一步纯化用于下一步骤。C30H25N2O4S(M+H+)的MS计算值523.2，实测值523.2。
步骤B：向步骤A反应混合物加入LiOH.H2O(4.0mg，0.095mmol)。将混合物于室温搅拌2小时，然后过滤。滤液在反相HPLC上纯化(H2O/MeCN梯度)，得到标题化合物K1，为白色固体：
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ＝8.77(bs，1H)，8.55(bs，1H)，8.33(d，J＝8.4Hz，1H)，7.70(t，J＝6.4Hz，1H)，7.64-7.42(m，4H)，7.41-7.35(m，4H)，7.30-7.26(m，1H)，6.84(d，J＝2.8Hz，1H)，6.78-6.68(m，2H)，5.31(s，2H)，4.54(s，2H)，2.17(s，3H).MS计算值C30H25N2O4S.(M+H+)509.2，实测值509.1.
实施例L1：{4-[4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-噻唑-2-基
甲氧基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸
步骤A：在密封的小瓶中，将{4-[4-溴-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-噻唑-2-基甲氧基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸甲酯(400mg，0.75mmol)、2-甲氧基-5-吡啶硼酸(229.7mg，1.50mmol)、四(三苯膦)钯(86.9mg，0.075mmol)、碳酸钾(1.0N，3.0mL，3.0mmol)、1，4-二烷(10.0mL)与EtOH(6.0mL)的混合物加热至120℃过夜。将反应混合物冷却至室温，未经进一步纯化用于下一步骤。
步骤B：向步骤A反应混合物加入LiOH.H2O(158mg，3.75mmol)。将混合物于室温搅拌2小时，然后过滤。滤液在反相HPLC上纯化(H2O/MeCN梯度)，得到标题化合物L1，为白色固体：
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ＝8.13(d，J＝2.0Hz，1H)，7.72(dd，J＝2.4Hz，J＝8.4Hz，2H)，7.39(d，J＝8.8Hz，2H)，7.24(d，J＝8.8Hz，2H)，6.84(d，J＝2.8Hz，1H)，6.77-6.68(m，3H)，5.27(s，2H)，4.54(s，2H)，3.83(s，3H)，2.17(s，3H).MS计算值C26H22F3N2O6S(M+H+)547.1，实测值547.1.
实施例M1：{4-[4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-5-(4-丙基-苯基)-噻唑-2-基甲氧
基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸
步骤A：在密封的小瓶中，使{4-[4-溴-5-(4-丙基-苯基)-噻唑-2-基甲氧基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸甲酯58(20mg，0.041mmol)、2-甲氧基-5-吡啶硼酸(12.5mg，0.082mmol)、四(三苯膦)钯(4.7mg，0.0041mmol)、碳酸钾(1.0N，0.16mL，0.16mmol)、1，4-二烷(0.6mL)与EtOH(0.3mL)的混合物接受微波处理(5分钟，170℃)。得到粗的{4-[4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-5-(4-丙基-苯基)-噻唑-2-基甲氧基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸甲酯，未经纯化直接用于下一步骤。C27H24F3N2O7(M+H+)的MS计算值519.2，实测值519.2。
步骤B：向步骤A反应混合物加入LiOH.H2O(17.0mg，0.41mmol)、MeOH(0.4mL)、THF(0.3mL)和H2O(0.2mL)。将混合物于室温搅拌2小时，然后过滤。滤液在反相HPLC上纯化(H2O/MeCN梯度)，得到标题化合物M1，为白色固体：
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ＝8.12(s，1H)，7.71(dd，J＝2.4Hz，J＝8.8Hz，1H)，7.17-7.11(m，4H)，6.82(d，J＝2.8Hz，1H)，6.73-6.66(m，3H)，5.24(s，2H)，4.53(s，2H)，3.82(s，3H)，2.51(t，J＝7.6Hz，2H)，2.16(s，3H)，1.61-1.51(m，2H)，0.86(t，J＝7.2Hz，3H).MS计算值C28H29N2O5S(M+H+)505.2，实测值505.2.
实施例N1：2-{4-[4-(4-甲氧基-苯基)-5-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基甲氧
基]-苯氧基}-丙酸
步骤A：将2-(4-羟基-苯氧基)-丙酸(25mg，0.14mmol)溶于MeOH(20mL)。加入噻吩基氯(5μL，0.06mmol)，将溶液在60℃下搅拌2小时。在真空下除去溶剂，得到粗的2-(4-羟基-苯氧基)-丙酸甲酯，为白色固体：
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝6.77(d，J＝9.2Hz，2H)，6.72(d，J＝9.2Hz，1H)，4.66(q，J＝6.8Hz，1H)，3.75(s，3H)，1.59(d，J＝6.8Hz，3H).MS计算值C10H13O4(M+H+)197.1，实测值197.4.
步骤B：将2-(4-羟基-苯氧基)-丙酸甲酯(27mg，0.14mmol)和Cs2CO3(137mg，0.42mmol)加入到中间体54(60mg，0.14mmol)的MeCN(5mL)溶液中。将混合物于室温搅拌3小时。将混合物过滤后，浓缩有机溶液，得到粗的2-{4-[4-(4-甲氧基-苯基)-5-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基甲氧基]-苯氧基}-丙酸甲酯，未经进一步纯化用于下一步骤。
步骤C：向步骤B粗产物加入THF(2mL)和1N LiOH(0.5mL)。将混合物于室温搅拌过夜，然后用1N HCl(1mL)酸化。反应混合物用EtOAc(3mL)萃取，分离有机层，在真空中浓缩。将剩余物溶于DMSO(1mL)，在反相HPLC上纯化(H2O/MeCN梯度)，得到标题化合物N1，为白色固体：
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.55(d，J＝8.2Hz，2H)，7.43(d，J＝8.2Hz，2H)，7.39(d，J＝8.8Hz，2H)，6.95-6.83(m，6H)，5.31(s，2H)，4.69(q，J＝6.8Hz，1H)，3.81(s，3H)，1.60(d，J＝6.8Hz，3H).MS计算值C27H23F3NO5S(M+H+)530.1，实测值530.4.
重复上述实施例所述工艺，使用适当的原料，得到下列式I化合物，如表1所示。
表1
重复上述实施例所述工艺，使用适当的原料，得到下列式I化合物，如表1所示。
转录测定
利用转染测定评估本发明化合物调节PPAR转录活性的能力。简言之，向哺乳动物细胞经瞬时转染引入嵌合蛋白的表达载体以及报道基因质粒(其中荧光素酶基因处于GAL4结合位点的控制之下)，所述嵌合蛋白含有与PPARδ、PPARα或PPARγ的配体结合结构域(LBD)融合的酵母GAL4的DNA结合结构域。一旦暴露于PPAR调节剂，PPAR转录活性改变，借助荧光素酶水平可以监测这一点。如果转染细胞暴露于PPAR激动剂，则PPAR-依赖性转录活性增加且荧光素酶水平上升。
在实验开始前一天，将293T人胚胎肾细胞(8×106)接种在175cm2烧瓶中的10％FBS、1％青霉素/链霉素/两性霉素、DMEM培养基中。用PBS(30mL)洗涤收获细胞，然后用胰蛋白酶(0.05％；3mL)分离。加入测定培养基(DMEM，CA-葡聚糖胎牛血清(5％))，使胰蛋白酶失活。将细胞自旋，重新悬浮至170,000个细胞/mL。制备GAL4-PPAR LBD表达质粒(1μg)、UAS-荧光素酶报道基因质粒(1μg)、Fugene(3∶1；6μL)与无血清培养基(200μL)的转染混合物，于室温温育15-40分钟。向细胞加入转染混合物，得到0.16M细胞/mL，然后将细胞(50μL/细胞)平板接种到384孔白色实底的经过TC-处理的平板中。将细胞在37℃和5.0％CO2下进一步温育5-7小时。制备每种化合物在DMSO中的12点系列稀释液(3倍系列稀释)，起始化合物浓度为10μM。向测定平板中的每孔细胞加入供试化合物(500μL)，将细胞在37℃和5.0％CO2下温育18-24小时。向每孔加入细胞溶解产物/荧光素酶测定缓冲液Bright-GloTM(25％；25μL；Promega)。进一步于室温温育5分钟后，测量荧光素酶活性。
将原始荧光值除以各平板上的DMSO对照值，进行标准化。分析标准化数据，采用Prizm图形拟合程序拟合剂量-响应曲线。EC50被定义为化合物引起最大与最小值之间的半数响应的浓度。将由化合物引起的响应与参比PPAR调节剂所得最大值进行比较，计算相对功效(或功效百分比)。
游离或可药用盐形式的式I化合物表现出宝贵的药理性质，例如本申请所述的体外试验所示。本发明化合物优选具有小于1μM、更优选小于500nM、更优选小于100nM的PPARδEC50。本发明化合物对PPARδ的选择性比PPARγ高至少100倍。
不言而喻，本文所述的实施例和实施方案仅供阐述目的，各种鉴于此的修改和变化将对本领域技术人员有所启示，并且包括在本申请的宗旨和范围以及所附权利要求的范围之内。本文引用的所有出版物、专利和专利申请出于各种目的引入本文作为参考。
Claims (14)
1、式I化合物及其可药用盐、水合物、溶剂化物、异构体和前药：
其中
p是选自0至3的整数；
L2选自-XOX-、-XS(O)0-2X-和-XS(O)0-2XO-；其中X独立地选自价键和C1-4亚烷基；其中L2的任意亚烷基可任选被1至3个选自如下的基团取代：卤代基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代-C1-6烷基和卤代-C1-6烷氧基；R13选自卤代基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基-C1-6烷基、卤代-C1-6烷基、卤代-C1-6烷氧基、C6-10芳基、C5-10杂芳基、C3-12环烷基和C3-8杂环烷基；其中R13的任意芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基任选被1至3个独立选自如下的基团取代：卤代基、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基-C1-6烷基、卤代-C1-6烷基和卤代-C1-6烷氧基；
R14选自-XOXC(O)OR17和-XC(O)OR17；其中X是价键或C1-4亚烷基；R17选自氢和C1-6烷基；
R15和R16独立地选自-R18和-YR18；其中Y选自C1-6亚烷基、C2-6亚烯基、C2-6亚炔基、-C(O)NR17-和-OX-；X是价键或C1-4亚烷基；R17选自氢和C1-6烷基；R18选自C3-12环烷基、C3-8杂环烷基、C6-10芳基和C5-13杂芳基；或者R15和R16与R15和R16所连接的原子一起构成稠合的二环或三环C5-14杂芳基；
其中R18的任意芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基或者R15与R16的组合任选被1至3个独立选自如下的基团取代：卤代基、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、羟基-C1-6烷基、卤代-C1-6烷基、卤代-C1-6烷氧基、C3-12环烷基、C3-8杂环烷基、C6-10芳基、C5-13杂芳基、-XS(O)0-2R17、-XS(O)0-2XR19、-XNR17R17、-XNR17S(O)0-2R17、-XNR17C(O)R17、-XC(O)NR17R17、-XNR17C(O)R19、-XC(O)NR17R19、-XC(O)R19、-XNR17XR19和-XOXR19；其中任意芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基取代基进一步任选被1至3个独立选自如下的基团取代：卤代基、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、羟基-C1-6烷基、卤代-C1-6烷基和卤代-C1-6烷氧基；其中X是价键或C1-4亚烷基；R17选自氢和C1-6烷基；R19选自C3-12环烷基、C3-8杂环烷基、C6-10芳基和C5-10杂芳基；其中R19的任意芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基任选被1至3个独立选自如下的基团取代：卤代基、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代-C1-6烷基和卤代-C1-6烷氧基。
2、权利要求1的化合物，其中：
p是选自0至3的整数；
L2选自-XOX-、-XS(O)0-2X-和-XS(O)0-2XO-；其中X独立地选自价键和C1-4亚烷基；其中L2的任意亚烷基可任选被1至3个选自如下的基团取代：卤代基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代-C1-6烷基和卤代-C1-6烷氧基；
R13是C1-6烷基、C1-6烷氧基和卤素；
R14选自-XOXC(O)OR17和-XC(O)OR17；其中X是价键或C1-4亚烷基；R17选自氢和C1-6烷基；
R15和R16独立地选自-R18和-YR18；其中Y选自C1-6亚烷基、C2-6亚烯基、-C(O)NR17-和-OX-；X是价键或C1-4亚烷基；R17选自氢和C1-6烷基；R18选自C6-10芳基、C3-12环烷基和C5-13杂芳基；或者R15和R16与R15和R16所连接的原子一起构成稠合的二环或三环C5-14杂芳基；其中R18的任意芳基、杂芳基和环烷基或者R15与R16的组合任选被1至3个独立选自如下的基团取代：卤代基、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、羟基-C1-6烷基、卤代-C1-6烷基、卤代-C1-6烷氧基、C3-12环烷基、C3-8杂环烷基、任选被C1-6烷氧基取代的C6-10芳基、C5-13杂芳基、-XS(O)0-2R17、-XS(O)0-2XR19、-XNR17R17、-XNR17S(O)0-2R17、-XNR17C(O)R17、-XC(O)NR17R17、-XNR17C(O)R19、-XC(O)NR17R19、-XC(O)R19、-XNR17XR19和-XOXR19；其中X是价键或C1-4亚烷基；R17选自氢和C1-6烷基；R19选自C6-10芳基、C5-10杂芳基、C3-8杂环烷基和C3-12环烷基；其中R19的任意芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基任选被1至3个独立选自如下的基团取代：卤代基、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代-C1-6烷基和卤代-C1-6烷氧基。
3、权利要求1的化合物，具有式Ia结构：
L2选自-S(O)0-2(CH2)1-4O-、-O(CH2)1-4S(O)0-2-、-CH2S(O)0-2-、-S(O)0-2CH2-、-S(O)0-2-、-CH2O-和-OCH2-；
R13选自C1-6烷基、C1-6烷氧基和卤代基；
R14选自-OCH2C(O)OH和-CH2C(O)OH；
R15和R16独立地选自-R18和-YR18；其中Y选自C1-6亚烷基、C2-6亚烯基、-C(O)NH-和-O(CH2)1-3-；R18选自苯基、联苯基、环己基、萘基、苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基、苯并[b]呋喃基、吡啶基、嘧啶基、二苯并呋喃-2-基、呋喃基、苯并[b]噻吩、噻吩基、氧硫杂蒽基-4-基、苯并唑基、3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基、2-氧代-2，3-二氢-苯并唑-6-基、2，3-二氢-苯并[1，4]二烯-6-基、苯并唑基、3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂环庚烯-7-基和喹啉基；或者R15和R16与R15和R16所连接的原子一起构成4，5-二氢-萘并[1，2-d]噻唑-2-基、4H-色烯并[4，3-d]噻唑-2-基、5，6-二氢-4H-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]薁-2-基、苯并噻唑基、苯并唑基和1-氧杂-3-氮杂-环戊二烯并[a]萘-2-基；
其中R15、R16的任意芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基或者R15与R16的组合任选被1至3个独立选自如下的基团取代：卤代基、氰基、硝基、甲基、异丙基、异丙硫基、异丙氧基、羟甲基、甲硫基、甲氧基、乙氧基、五氟乙氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲磺酰基、吗啉代基、苯氧基、苄氧基、乙磺酰基、二甲氨基、甲磺酰氨基、乙磺酰基、丙基、乙烯基、丙氧基、仲丁氧基、三氟甲硫基、二甲氨基羰基、二乙氨基羰基、甲基碳酰氨基、甲基羰基、环戊基氧基、异丙基甲基氨基羰基、环丙基氨基羰基、环己基、吗啉代基、哌啶基、吲哚基、吡咯烷基、比咯烷基羰基、2，3-二氢-苯并呋喃-5-基、哌啶基羰基、吗啉代基羰基、异丙基甲基氨基、异丙基甲基氨基羰基、二乙氨基和任选被甲氧基取代的苯基。
4、权利要求3的化合物，具有式Ib结构：
其中：
p1和p2独立地选自0、1和2；
Y选自N和CH；
R13选自C1-6烷基、C1-6烷氧基和卤代基；
R20选自三氟甲基和三氟甲氧基；
R21选自异丙氧基和甲氧基。
5、权利要求4的化合物，选自{4-[4-(4-异丙氧基-苯基)-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-噻唑-2-基甲氧基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸；{4-[4-(4-异丙氧基-苯基)-5-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基甲氧基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸；和{4-[4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-噻唑-2-基甲氧基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸。
6、治疗动物疾病或疾患的方法，其中PPARδ活性的调节能够预防、抑制或改善该疾病的病理学和/或症状学，该方法包含对该动物给予治疗有效量的权利要求1的化合物。
7、权利要求6的方法，其中该疾病或疾患选自血脂异常症、高脂血症、高胆固醇血症、动脉粥样硬化、动脉粥样化形成、高甘油三酯血症、心力衰竭、心肌梗塞、血管疾病、心血管疾病、高血压、肥胖、恶病质、炎症、关节炎、癌症、食欲缺乏、神经性食欲缺乏、食欲过盛、阿尔茨海默氏病、皮肤疾患、呼吸系统疾病、眼部疾患、易激性肠病、溃疡性结肠炎、节段性回肠炎、1型糖尿病、2型糖尿病和X综合征的治疗或预防。
8、权利要求6的方法，其中该疾病或疾患选自HIV消瘦综合征、长期危象、肌肉质量和/或肌肉强度降低、瘦体重下降、老年人肌肉强度和功能的维持、肌肉耐力和肌肉功能下降以及老年人衰弱。
9、权利要求1至5任一项的化合物在制备用于治疗动物疾病的药物中的用途，其中PPARδ活性对该疾病的病理学和/或症状学有作用。
10、药物组合物，包含治疗有效量的权利要求1至5任一项的化合物与一种或多种可药用赋形剂的组合。
11、药物组合，尤其药物组合物，包含：1)权利要求1至5任一项的化合物或其可药用盐；和2)至少一种选自如下的活性成分或其各自的可药用盐；和任选的可药用载体：
a)抗糖尿病剂，例如胰岛素、胰岛素衍生物和模拟物；胰岛素促分泌剂，例如磺脲类，例如格列吡嗪、格列本脲和亚莫利阿玛尔；促胰岛素磺脲受体配体，例如格列奈类，例如那格列奈和瑞格列奈；胰岛素敏化剂，例如蛋白酪氨酸磷酸酶-1B(PTP-1B)抑制剂，例如PTP-112；GSK3(糖原合成酶激酶-3)甲制剂，例如SB-517955、SB-4195052、SB-216763、NN-57-05441和NN-57-05445；RXR配体，例如GW-0791和AGN-194204；钠依赖性葡萄糖协同转运蛋白抑制剂，例如T-1095；糖原磷酸化酶A抑制剂，例如BAY R3401；双胍类，例如甲福明；α-糖苷酶抑制剂，例如阿卡波糖；GLP-1(高血糖素样肽-1)、GLP-1类似物如Exendin-4和GLP-1模拟物；二肽基肽酶IV抑制剂，例如DPP728、vildagliptin、MK-0431、saxagliptin、GSK23A；AGE断裂剂；噻唑烷酮衍生物(格列酮)，例如吡格列酮、罗格列酮或(R)-1-{4-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-唑-4-基甲氧基]-苯磺酰基}-2，3-二氢-1H-吲哚-2-甲酸，非格列酮型PPARγ激动剂，例如GI-262570；
b)降血脂剂，例如3-羟基-3-甲基-戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，例如洛伐他汀、匹伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、西立伐他汀、美伐他汀、维洛他汀、氟伐他汀、达伐他汀、阿托伐他汀、罗苏伐他汀和利伐他汀；角鲨烯合成酶抑制剂；FXR(法呢醇X受体)和LXR(肝X受体)配体；考来烯胺；贝特类；烟酸和阿司匹林；
c)抗肥胖剂或食欲调节剂，例如芬特明、来普汀、溴隐亭、右苯丙胺、苯丙胺、芬氟拉明、右芬氟拉明、西布曲明、奥利司他、右芬氟拉明、吗吲哚、芬特明、苯甲曲秦、安非拉酮、氟西汀、安非他酮、托吡酯、安非拉酮、苄非他明、苯丙醇胺或依考匹泮、麻黄碱、伪麻黄碱或大麻素受体拮抗剂；
d)抗高血压剂，例如髓袢利尿剂，例如依他尼酸、呋塞米和托塞米；利尿剂，例如噻嗪衍生物、氯噻嗪、氢氯噻嗪、阿米洛利；血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂，例如贝那普利、卡托普利、依那普利、福辛普利、赖诺普利、莫昔普利、培哚普利、喹那普利、雷米普利和群多普利；Na-K-ATP酶膜泵抑制剂，例如地高辛；中性内肽酶(NEP)抑制剂，例如thiorphan、terteo-thiorphan、SQ29072；ECE抑制剂，例如SLV306；ACE/NEP抑制剂，例如奥马曲拉、山帕曲拉和法西多曲；血管紧张素II拮抗剂，例如坎地沙坦、依普罗沙坦、厄贝沙坦、氯沙坦、替米沙坦和缬沙坦，特别是缬沙坦；肾素抑制剂，例如阿利吉仑、特拉吉仑、地替吉仑、RO 66-1132、RO-66-1168；β-肾上腺素能受体阻滞剂，例如醋丁洛尔、阿替洛尔、倍他洛尔、比索洛尔、美托洛尔、纳多洛尔、普萘洛尔、索他洛尔和噻吗洛尔；影响收缩力的物质，例如地高辛、多巴酚丁胺和米力农；钙通道阻滞剂，例如氨氯地平、苄普地尔、地尔硫、非洛地平、尼卡地平、尼莫地平、硝苯地平、尼索地平和维拉帕米；醛甾酮受体拮抗剂；和醛甾酮合成酶抑制剂；
e)增加HDL的化合物；
f)胆固醇吸收调节剂，例如Zetia和KT6-971；
g)Apo-A1类似物和模拟物；
h)凝血酶抑制剂，例如希美加群；
i)醛甾酮抑制剂，例如阿那曲唑、法倔唑、依普利酮；
j)血小板聚集抑制剂，例如阿司匹林、氯吡格雷硫酸氢盐；
k)雌激素、睾酮、选择性雌激素受体调节剂、选择性雄激素受体调节剂；
l)化学治疗剂，例如芳香酶抑制剂，例如弗隆、抗雌激素剂、拓扑异构酶I抑制剂、拓扑异构酶II抑制剂、微管活化剂、烷化剂、抗肿瘤抗代谢物、铂配合物、降低蛋白激酶活性的化合物，例如PDGF受体酪氨酸激酶抑制剂，优选伊马替尼或4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺；和
m)与5-HT3受体相互作用的物质和/或与5-HT4受体相互作用的物质，例如替加色罗、替加色罗马来酸氢盐、西沙必利、西兰司琼。
12、治疗或预防下列疾病的根据权利要求10的药物组合物或根据权利要求11的组合：血脂异常症、高脂血症、高胆固醇血症、动脉粥样硬化、高甘油三酯血症、心力衰竭、心肌梗塞、血管疾病、心血管疾病、高血压、肥胖、炎症、关节炎、癌症、阿尔茨海默氏病、皮肤疾患、呼吸系统疾病、眼部疾患、炎性肠病、IBD(易激性肠病)、溃疡性结肠炎、节段性回肠炎、其中牵涉有葡萄糖耐量降低、高血糖和抗胰岛素性的病症，例如1型与2型糖尿病、葡萄糖代谢降低(IGM)、葡萄糖耐量降低(IGT)、禁食葡萄糖降低(IFG)和X综合征。
13、用作药物的根据权利要求1至5任一项的化合物或根据权利要求10的药物组合物或根据权利要求11的组合。
14、根据权利要求1至5任一项的化合物或根据权利要求10的药物组合物或根据权利要求11的组合在制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防血脂异常症、高脂血症、高胆固醇血症、动脉粥样硬化、高甘油三酯血症、心力衰竭、心肌梗塞、血管疾病、心血管疾病、高血压、肥胖、炎症、关节炎、癌症、阿尔茨海默氏病、皮肤疾患、呼吸系统疾病、眼部疾患、炎性肠病、IBD(易激性肠病)、溃疡性结肠炎、节段性回肠炎、其中牵涉有葡萄糖耐量降低、高血糖和抗胰岛素性的病症，例如1型与2型糖尿病、葡萄糖代谢降低(IGM)、葡萄糖耐量降低(IGT)、禁食葡萄糖降低(IFG)和X综合征。
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