CN101356178A - 作为ppar调节剂的化合物和组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了化合物、包含这类化合物的药物组合物和使用这类化合物来治疗或预防与过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)家族活性有关的疾病或紊乱的方法。

Description

作为PPAR调节剂的化合物和组合物
相关申请的交叉参考
本专利申请根据35U.S.C.§119(e)要求于2006年1月30日提交的美国临时专利申请60/763,539的优先权。该优先权申请的公开内容整体引入本文作为参考并用于所有目的。
发明领域
本发明提供了化合物、包含这类化合物的药物组合物和使用这类化合物来治疗或预防与过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)家族活性有关的疾病或紊乱的方法。
背景
过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)是核激素受体超家族的成员，它们是调节基因表达的配体激活转录因子。某些PPAR与多种疾病状态有关，这些疾病状态包括血脂异常症、高脂血、高胆固醇血症、动脉粥样硬化、动脉粥样化形成、高甘油三酯血症、心力衰竭、心肌梗塞、血管疾病、心血管疾病、高血压、肥胖症、炎症、关节炎、癌症、阿尔茨海默氏病、皮肤疾病、呼吸系统疾病、眼部疾病、IBD(肠易激惹疾病)、溃疡性结肠炎和节段性回肠炎。因此，调节PPAR活性的分子可在这类疾病的治疗中用作治疗剂。
发明概述
在一个方面，本发明提供了式I化合物及其N-氧化物衍生物、前药衍生物、被保护的衍生物、单一异构体及异构体混合物以及这类化合物的可药用的盐和溶剂化物(例如水合物)，
Figure A20078000136200091
其中：
n选自0、1和2；
R1选自-XCO2R13和-OCR11R12XCO2R13；其中X选自价键和C1-4亚烷基；R11和R12独立地选自氢、C1-4烷基和C1-4烷氧基；或者R11和R12与R11和R12连接的碳原子一起形成C3-12环烃基；且R13选自氢和C1-6烷基；
R2和R3独立地选自氢、卤代基、C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基和卤素取代的C1-6烷氧基；
Z选自价键和-S(O)0-2-；
Y选自O和S；
R4选自氢、卤代基、C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基和卤素取代的C1-6烷氧基。
在第二方面，本发明提供了含有与一种或多种适宜赋形剂混合的式I化合物或其N-氧化物衍生物、单一异构体和异构体混合物或其可药用盐的药物组合物。
在第三方面，本发明提供了在动物中治疗其中PPAR活性的调节可阻止、抑制或改善疾病的病理和/或症状的疾病的方法，该方法包括给动物施用治疗有效量的式I化合物或其N-氧化物衍生物、单一异构体和异构体混合物或其可药用盐。
在第四方面，本发明提供了式I化合物在制备用于治疗动物疾病的药物中的用途，其中PPAR活性对该疾病的病理和/或症状起作用。
在第五方面，本发明提供了制备式I化合物及其N-氧化物衍生物、前药衍生物、被保护的衍生物、单一异构体和异构体混合物及其可药用盐的方法。
发明详述
定义
“烷基”作为基团和作为其它基团(例如卤素取代的烷基和烷氧基)的结构元件，可以是直链的或支链的。C1-6烷氧基包括甲氧基、乙氧基等等。卤素取代的烷基包括三氟甲基、五氟乙基等等。
“芳基”表示含有六至十个环碳原子的单环或稠合双环芳香环系。例如，芳基可以是苯基或萘基，优选苯基。“亚芳基”表示衍生自芳基的二价基团。“杂芳基”如芳基中定义，其中一个或多个环成员为杂原子。例如杂芳基包括吡啶基、吲哚基、吲唑基、喹喔啉基、喹啉基、苯并呋喃基、苯并吡喃基、苯并噻喃基、苯并[1，3]二氧杂环戊烯、咪唑基、苯并咪唑基、嘧啶基、呋喃基、噁唑基、异噁唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、噻吩基等。“C6-10芳基C0-4烷基”指经由亚烷基连接的如上所述的芳基。例如，C6-10芳基C0-4烷基包括苯乙基、苄基等。
“环烃基”表示含有指定数目环原子的饱和或部分不饱和的单环、稠合双环或桥连多环系。例如，C3-10环烃基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。“杂环烃基”表示如本申请所定义的环烃基，条件是一个或多个指定的环原子被选自-O-、-N＝、-NR-、-C(O)-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-的基团代替，其中R是氢、C1-4烷基或氮保护基。例如，被用于本申请来描述本发明化合物的C3-8杂环烃基包括吗啉代基、吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、哌啶酮基(piperidinylone)、1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸-8-基等。
“卤素”(或卤代基)优选代表氯或氟，但也可以是溴或碘。
“治疗”指缓解和/或减轻疾病和/或其伴随症状的方法。
优选实施方案的描述
本发明提供了化合物、组合物和治疗其中一种或多种PPAR的调节可阻止、抑制或改善疾病的病理和/或症状的疾病的方法，该方法包括给动物施用治疗有效量的式I化合物。
在一项实施方案中，涉及如下定义的式I化合物，其中：n选自0和1；R1选自-XCO2R13和-OCR11R12XCO2R13；其中X选自价键和C1-4亚烷基；R11和R12独立地选自氢、C1-4烷基和C1-4烷氧基；或者R11和R12与R11和R12连接的碳原子一起形成C3-12环烃基；且R13选自氢和C1-6烷基；R2和R3独立地选自氢、卤代基、C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基和卤素取代的C1-6烷氧基；Z选自价键和-S(O)0-2-；Y选自O和S；且R4是卤素取代的C1-6烷基。
在另一项实施方案中，R1选自-CH2CO2H、-(CH2)2CO2H、-OC(CH2)2CO2H和-OCH2CO2H。
在另一项实施方案中，R2和R3独立地选自氢、甲基和甲氧基；且R4是三氟甲基。
优选的本发明化合物选自：{3-[2-(4-三氟甲基-苯基)-6，7-二氢-4H-噻唑并[5，4-c]吡啶-5-基]-苯基}-乙酸、3-{3-[2-(4-三氟甲基-苯基)-6，7-二氢-4H-噻唑并[5，4-c]吡啶-5-基]-苯基}-丙酸、3-{4-[2-(4-三氟甲基-苯基)-6，7-二氢-4H-噻唑并[5，4-c]吡啶-5-基]-苯基}-丙酸、2-甲基-2-{2-甲基-4-[2-(4-三氟甲基-苯基)-6，7-二氢-4H-噻唑并[5，4-c]吡啶-5-基]-苯氧基}-丙酸、{4-甲基-3-[2-(4-三氟甲基-苯基)-6，7-二氢-4H-噻唑并[5，4-c]吡啶-5-磺酰基]-苯基}-乙酸、{4-甲氧基-3-[2-(4-三氟甲基-苯基)-6，7-二氢-4H-噻唑并[5，4-c]吡啶-5-磺酰基]-苯基}-乙酸、{4-[2-(4-三氟甲基-苯基)-6，7-二氢-4H-噻唑并[5，4-c]吡啶-5-磺酰基]-苯基}-乙酸、{2-甲基-4-[2-(4-三氟甲基-苯基)-6，7-二氢-4H-噻唑并[5，4-c]吡啶-5-磺酰基]-苯氧基}-乙酸、2-甲基-2-{2-甲基-4-[2-(4-三氟甲基-苯基)-6，7-二氢-4H-噻唑并[5，4-c]吡啶-5-磺酰基]-苯氧基}-丙酸和2-{2，5-二甲基-4-[2-(4-三氟甲基-苯基)-6，7-二氢-4H-噻唑并[5，4-c]吡啶-5-磺酰基]-苯氧基}-2-甲基-丙酸。
其它优选的本发明的化合物和中间体在下文实施例中详述。
药理学和效用
本发明的化合物调节PPAR的活性，照此可用于治疗其中PPAR对所述疾病的病理和/或症状起作用的疾病或紊乱。本发明进一步提供了本发明化合物在制备用于治疗疾病或紊乱的药物中的用途，其中PPAR对所述疾病的病理和/或症状起作用。
因此，这类化合物可以用于治疗或预防血脂异常症、高脂血、高胆固醇血症、动脉粥样硬化、动脉粥样化形成、高甘油三酯血症、心力衰竭、高胆固醇血症、心肌梗塞、血管疾病、心血管疾病、高血压、肥胖症、恶病质、HIV消耗综合征、炎症、关节炎、癌症、阿尔茨海默氏病、食欲缺乏、神经性食欲缺乏、食欲过盛、皮肤疾病、呼吸系统疾病、眼部疾病、IBD(肠易激惹疾病)、溃疡性结肠炎和节段性回肠炎。优选用于治疗或预防血脂异常症、高脂血、高胆固醇血症、动脉粥样硬化、动脉粥样化形成、高甘油三酯血症、心血管疾病、高血压、肥胖症、炎症、癌症、皮肤疾病、IBD(肠易激惹疾病)、溃疡性结肠炎和节段性回肠炎。
本发明的化合物还可以用于治疗长期危重疾病、增加肌肉质量和/或肌肉强度、增加瘦体重、维持老年人的肌肉强度和功能、增强肌肉耐力和肌肉功能以及逆转或预防老年人的虚弱。
此外，本发明的化合物还可以在哺乳动物中用作降血糖剂来治疗和预防其中涉及葡萄糖耐量降低、高血糖和抗胰岛素性的病症，例如1型和2型糖尿病、葡萄糖代谢降低(Impaired Glucose Metabolism，IGM)、葡萄糖耐量降低(IGT)、禁食葡萄糖降低(Impaired Fasting Glucose，IFG)和X综合征。优选1型和2型糖尿病、葡萄糖代谢降低(IGM)、葡萄糖耐量降低(IGT)和禁食葡萄糖降低(IFG)。
根据前述，本发明还提供了在需要这类治疗的受治疗者中预防或治疗上面所述的任何疾病或紊乱的方法，该方法包括对所述受治疗者给予治疗有效量(见“给药和药物组合物”)的本发明的化合物或其可药用盐。对于任何一种上述用途，所需剂量根据给药方式、所治疗的具体病症和预期效果而变化。本发明还涉及：i)用作药物的本发明的化合物或其可药用盐；和ii)本发明的化合物或其可药用盐在制备用于预防或治疗上述任意疾病或紊乱的药物中的用途。
施用和药物组合物
一般而言，可以采用任何本领域众所周知的常用和可接受的给药方式(单独或与一种或多种治疗药组合)来施用治疗有效量的本发明化合物。治疗有效量可根据疾病的严重性、受治疗者的年龄和相关健康状况、所用化合物的效力和其它因素而有较大改变。一般而言，以约0.03至2.5mg/kg体重的日剂量全身施用可获得满意的结果。较大型哺乳动物(例如人类)的指示日剂量范围为约0.5mg至约100mg，方便地以例如一天至多四次的分开剂量或以缓释的形式施用。适于口服给药的单位剂量形式包含约1mg至50mg活性成分。
本发明的化合物可以作为药物组合物通过任何常规的途径来给药，具体而言，经肠内给药，例如口服(如以片剂或胶囊形式)；或胃肠道外给药，例如以注射用溶液或混悬液的形式；局部给药，例如以洗液、凝胶、软膏或乳膏剂的形式，或以经鼻施用或栓剂形式。包含游离形式或可药用盐形式的本发明化合物与至少一种可药用载体或稀释剂的药物组合物可用常规的方式通过混合、制粒或包衣的方法进行制备。例如，口服组合物可以是片剂或明胶胶囊，包含活性成分与a)稀释剂，例如乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纤维素和/或甘氨酸；b)润滑剂，例如二氧化硅、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁或钙和/或聚乙二醇；对于片剂还包含c)粘合剂，例如硅酸镁铝、淀粉糊、明胶、西黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮；如果期望的话，还包含d)崩解剂，例如淀粉、琼脂、海藻酸或其钠盐或泡腾合剂；和/或e)吸收剂、着色剂、矫味剂和甜味剂。注射用组合物可以是水性等张溶液或混悬液，栓剂可以由含脂肪的乳剂或混悬剂来制备。该组合物可以是无菌的和/或含有佐剂，例如防腐剂、稳定剂、润湿剂或乳化剂、溶解促进剂、调节渗透压的盐和/或缓冲剂。此外，它们还可含有其它有治疗价值的物质。适于透皮应用的制剂包含有效量的本发明化合物和载体。载体包含可吸收的药理学可接受的溶剂以帮助穿过宿主皮肤。例如，透皮装置是包含背衬膜、储库和确保装置在皮肤上的手段的绷带剂形式，其中储库含有化合物，任选含有载体，任选有控速屏障以在延长时间内向宿主皮肤以控制和可预定的速率传送化合物。还可以使用基质透皮制剂。适于局部应用、例如用于皮肤和眼的制剂优选是本领域众所周知的水性溶液、软膏、乳膏剂或凝胶。这些制剂可含有助溶剂、稳定剂、张力增强剂、缓冲剂和防腐剂。
本发明还涉及包含与一种或两种可药用载体组合的治疗有效量的如本文所述的化合物的药物组合物。
本发明的化合物可以以治疗有效量与一种或多种治疗剂组合(药物组合)施用。
因此，本发明还涉及药物组合，例如组合制剂或药物组合物(固定组合)，所述组合包含：1)如上定义的本发明的化合物或其可药用盐；和2)至少一种选自如下的活性成分或其各自的可药用盐，以及任选的可药用载体：
a)抗糖尿病剂，例如胰岛素、胰岛素衍生物和模拟物；胰岛素促分泌剂，例如磺脲类，例如格列吡嗪、格列本脲和亚莫利阿玛尔；促胰岛素磺酰脲受体配体，例如氯茴苯酸类，例如那格列奈和瑞格列奈；胰岛素敏化剂，例如蛋白酪氨酸磷酸酶-1B(PTP-1B)抑制剂，例如PTP-112；GSK3(糖原合酶激酶-3)抑制剂，例如SB-517955、SB-4195052、SB-216763、NN-57-05441和NN-57-05445；RXR配体，例如GW-0791和AGN-194204；钠依赖性葡萄糖协同转运蛋白抑制剂，例如T-1095；糖原磷酸化酶A抑制剂，例如BAY R3401；双胍类，例如甲福明；α-糖苷酶抑制剂，例如阿卡波糖；GLP-1(胰高血糖素样肽-1)、GLP-1类似物如Exendin-4(艾塞那肽-4)和GLP-1模拟物；DPPIV(二肽基肽酶IV)抑制剂，例如DPP728、LAF237(维达列汀(vildagliptin)-WO 00/34241的实施例1)、MK-0431、沙可列汀(saxagliptin)、GSK23A；AGE断裂剂(breaker)；噻唑烷酮衍生物(格列酮类(glitazone))，例如吡格列酮、罗西格列酮或(R)-1-{4-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯磺酰基}-2，3-二氢-1H-吲哚-2-甲酸(在专利申请WO 03/043985中被描述为实施例4的化合物19)，非格列酮型PPARγ激动剂，例如GI-262570；
b)降血脂剂，例如3-羟基-3-甲基-戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，例如洛伐他汀、匹伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、西立伐他汀、美伐他汀、维洛他汀(velostatin)、氟伐他汀、达伐他汀、阿托伐他汀、罗苏伐他汀和rivastatin(雷司他汀)；角鲨烯合酶抑制剂；FXR(法呢醇X受体(farnesoid X receptor))和LXR(肝X受体)配体；考来烯胺；贝特类(fibrates)；烟酸和阿司匹林；
c)抗肥胖剂或食欲调节剂，例如芬特明、来普汀(leptin)、溴隐亭、右旋苯丙胺、苯丙胺、氟苯丙胺、右旋氟苯丙胺、西布曲明、奥利司他、右旋氟苯丙胺、吗吲哚、芬特明、苯甲曲秦、安非拉酮、氟西汀、安非他酮、托吡酯、安非拉酮、苄非他明、苯丙醇胺或依考匹泮、麻黄碱、伪麻黄碱或大麻素受体拮抗剂；
d)抗高血压剂，例如髓袢利尿剂，例如依他尼酸、呋塞米和托塞米；利尿剂，例如噻嗪衍生物、氯噻嗪(chlorithiazide)、氢氯噻嗪、阿米洛利；血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂，例如贝那普利、卡托普利、依那普利、福辛普利、赖诺普利、莫昔普利、培哚普利、喹那普利、雷米普利和群多普利；Na-K-ATP酶膜泵抑制剂，例如地高辛；中性内肽酶(NEP)抑制剂，例如塞奥芬(thiorphan)、terteo-塞奥芬、SQ29072；ECE抑制剂，例如SLV306；ACE/NEP抑制剂，例如奥马曲拉、山帕曲拉和法西多曲；血管紧张素II拮抗剂，例如坎地沙坦、依普罗沙坦、厄贝沙坦、氯沙坦、替米沙坦和缬沙坦，特别是缬沙坦；肾素抑制剂，例如阿利吉仑、特拉吉仑、地替吉仑、RO 66-1132、RO-66-1168；β-肾上腺素能受体阻滞剂，例如醋丁洛尔、阿替洛尔、倍他洛尔、比索洛尔、美托洛尔、纳多洛尔、普萘洛尔、索他洛尔和噻吗洛尔；影响收缩力的物质，例如地高辛、多巴酚丁胺和米力农；钙通道阻滞剂，例如氨氯地平、苄普地尔、地尔硫
Figure A20078000136200151
、非洛地平、尼卡地平、尼莫地平、硝苯地平、尼索地平和维拉帕米；醛甾酮受体拮抗剂；和醛甾酮合酶抑制剂；
e)增加HDL的化合物；
f)胆固醇吸收调节剂，例如
Figure A20078000136200152
和KT6-971；
g)Apo-A1类似物和模拟物；
h)凝血酶抑制剂，例如希美加群(Ximelagatran)；
i)醛甾酮抑制剂，例如阿那曲唑、法倔唑(fadrazole)、依普利酮；
j)血小板聚集抑制剂，例如阿司匹林、氯吡格雷硫酸氢盐；
k)雌激素、睾酮、选择性雌激素受体调节剂、选择性雄激素受体调节剂；
l)化学治疗剂，例如：芳香酶抑制剂如弗隆，抗雌激素剂，拓扑异构酶I抑制剂，拓扑异构酶II抑制剂，微管活化剂，烷化剂，抗肿瘤抗代谢物，铂化合物，降低蛋白激酶活性的化合物，例如PDGF受体酪氨酸激酶抑制剂，优选伊马替尼({N-{5-[4-(4-甲基-哌嗪子基-甲基)-苯甲酰氨基]-2-甲基苯基}-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶-胺})，其在欧洲专利申请EP-A-0564409中被描述为实施例21，或4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺，其在专利申请WO 04/005281中被描述为实施例92；和
m)与5-HT3受体相互作用的物质和/或与5-HT4受体相互作用的物质，例如替加色罗(在美国专利号5510353中被描述为实施例13)、替加色罗马来酸氢盐、西沙必利、西兰司琼。
最优选的组合组分是替加色罗、伊马替尼、维达列汀、甲福明、噻唑烷酮衍生物(格列酮类)如吡格列酮、罗西格列酮或(R)-1-{4-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯磺酰基}-2，3-二氢-1H-吲哚-2-甲酸、磺酰脲受体配体、阿利吉仑、缬沙坦、奥利司他或他汀类化合物(例如匹伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀或普伐他汀)。
优选药物组合含有治疗有效量的如上定义的本发明的化合物以及治疗有效量的如上所述的其它治疗剂，例如各自采用如本领域报道的有效治疗剂量。组合组分(1)和(2)可以以一个组合单位剂型或以两个单独的单位剂型一起、相继或单独施用。单位剂型还可以是固定组合。
通过通用名或商品名而被识别的活性剂的结构可以从标准目录“默克索引”的现行版本或“医师案头参考”(Physician’s Desk Reference)或者从数据库、例如世界专利(Patents International)(例如IMS世界出版物)或当前药物(Current Drugs)中获得。其相应的内容引入本文作为参考。任何本领域技术人员完全能够识别活性剂，并且根据这些参考文献，同样能够制备并在体外和体内标准试验模型中测定药物适应症和性质。
在另一个优选的方面，本发明涉及药物组合物(固定组合)，该药物组合物包含治疗有效量的如本文所述的化合物以及治疗有效量的至少一种选自上述a)至m)组的活性成分或者其各自的可药用盐。
如本文所述的药物组合物或组合用于制备治疗如下疾病的药物：血脂异常症、高脂血、高胆固醇血症、动脉粥样硬化、高甘油三酯血症、心力衰竭、心肌梗塞、血管疾病、心血管疾病、高血压、肥胖症、炎症、关节炎、癌症、阿尔茨海默氏病、皮肤疾病、呼吸系统疾病、眼部疾病、炎性肠病、IBD(肠易激惹疾病)、溃疡性结肠炎、节段性回肠炎、其中涉及葡萄糖耐量降低、高血糖和抗胰岛素性的病症如1型和2型糖尿病、葡萄糖代谢降低(IGM)、葡萄糖耐量降低(IGT)、禁食葡萄糖降低(IFG)和X综合征。
这类治疗剂包括雌激素、睾酮、选择性雌激素受体调节剂、选择性雄激素受体调节剂、胰岛素、胰岛素衍生物和模拟物；胰岛素促分泌剂，例如磺脲类，例如格列吡嗪和亚莫利阿玛尔；促胰岛素磺酰脲受体配体，例如氯茴苯酸类，例如那格列奈和瑞格列奈；胰岛素敏化剂，例如蛋白酪氨酸磷酸酶-1B(PTP-1B)抑制剂；GSK3(糖原合酶激酶-3)抑制剂或RXR配体；双胍类，例如甲福明；α-糖苷酶抑制剂，例如阿卡波糖；GLP-1(胰高血糖素样肽-1)、GLP-1类似物(例如艾塞那肽-4)和GLP-1模拟物；DPPIV(二肽基肽酶IV)抑制剂，例如异亮氨酸-噻唑烷(isoleucin-thiazolidide)；DPP728和LAF237；降血脂剂，例如3-羟基-3-甲基-戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，例如洛伐他汀、匹伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、西立伐他汀、美伐他汀、维洛他汀、氟伐他汀、达伐他汀、阿托伐他汀、罗苏伐他汀、fluindostatin(氟多他汀)和雷司他汀；角鲨烯合酶抑制剂或FXR(法呢醇X受体)和LXR(肝X受体)配体；考来烯胺；贝特类；烟酸和阿司匹林。本发明的化合物可以与其它活性成分同时、在其它活性成分之前或之后通过相同或不同的施用途径单独施用或者在同一药物制剂中一起施用。
本发明还提供了药物组合，例如药盒，包含a)第一种药物，它是如本文所公开的游离形式或可药用盐形式的本发明化合物，和b)至少一种共用药物。该药盒可以包含其施用说明书。
如本文所用的术语“共同施用”或“组合施用”等意欲囊括对单独患者施用所选择的治疗药物，并且意欲包括其中药物不一定以同一施用途径或在同一时间施用的治疗方案。
如本文所用的术语“药物组合”指将多于一种活性成分混合或合并所得的产品，包括活性成分的固定和非固定组合。术语“固定组合”指活性成分，例如式I化合物和共用药物，以单一实体或剂量同时施用于患者。术语“非固定组合”指活性成分，例如式I化合物和共用药物，以单独的实体同时、共同或无特定时间限制地依次施用于患者，其中这种施用为患者体内提供了两种化合物的治疗有效水平。后者还用于鸡尾酒疗法，例如给予3种或3种以上的活性成分。
制备本发明化合物的方法
本发明还包括本发明化合物的制备方法。在所述反应中，有必要保护在终产物中期望存在的反应活性官能团，例如羟基、氨基、亚氨基、硫代或羧基，从而避免它们不被期望地参与反应。常规的保护基团可以按照标准惯例来使用，例如参见T.W.Greene和P.G.M.Wuts的“有机化学中的保护基团”(Protective Groups in Organic Chemistry，约翰·威利公司(JohnWiley and Sons)，1991)。
式4化合物可以通过如下反应流程1来制备：
Figure A20078000136200181
其中n、Y和R4如式I中所定义。式4化合物通过使式2化合物(优选其氢溴酸盐或盐酸盐)与式3化合物在适宜溶剂(例如DMF等)的存在下反应来制备。该反应在约50℃至约125℃的温度下进行，并且可以进行一直到约24小时以完成反应。
其中Z是价键的式I化合物可以通过如下反应流程2来制备：
其中n、Y、R1、R2、R3和R4如式I中所定义且Q是氯、溴或碘。式I化合物通过使式4化合物与式5化合物在适宜溶剂(例如二噁烷等)、适宜催化剂(例如Pd2(dba)3等)、适宜配体(例如膦配体，如(tBU)3PHBF3等)、适宜无机碱(例如碳酸铯等)的存在下、在适宜的保护氛围(例如氩气等)下反应来制备。该反应在约80℃至约150℃的温度下进行，并且可以进行一直到约24小时以完成反应。
其中Z是-S(O)0-2-的式I化合物可以通过如下反应流程3来制备：
Figure A20078000136200192
其中n、Y、R1、R2、R3和R4如式I中所定义且Q是氯、溴或碘。式I化合物通过使式4化合物与式6化合物在适宜溶剂(例如DCM等)、适宜有机碱(例如三乙胺等)的存在下反应来制备。该反应在约0℃至约50℃的温度下进行，并且可以进行一直到约24小时以完成反应。
可以通过皂化反应将其中R1选自-XCO2R13和-OCR11R12XCO2R13(且R13是C1-6烷基)的式I化合物转化为其相应的酸(其中R13是氢)。该反应在适宜碱(例如氢氧化锂等)和适宜的溶剂混合物(例如THF/水等)的存在下进行，并且在约0℃至约50℃的温度下进行且进行一直到约30小时以完成反应。
详细的反应条件在下文实施例中有描述。
制备本发明化合物的其它方法
本发明化合物的可药用酸加成盐可以通过使化合物的游离碱形式与可药用的无机或有机酸反应来制备。或者，本发明化合物的可药用碱加成盐可以通过使化合物的游离酸形式与可药用的无机或有机碱反应来制备。或者，本发明化合物的盐形式可以使用起始原料或中间体的盐来制备。
本发明化合物的游离酸或游离碱形式可以分别由相应的碱加成盐或酸加成盐来制备。例如酸加成盐形式的本发明化合物可以通过用适宜的碱(如氢氧化铵溶液、氢氧化钠等等)处理转化成相应的游离碱。碱加成盐形式的本发明化合物可以通过用适宜的酸(如盐酸等)处理转化成相应的游离酸。
未氧化形式的本发明化合物可以由本发明化合物的N-氧化物在0℃至80℃下在适宜惰性有机溶剂(如乙腈、乙醇、二噁烷水溶液等)中通过用还原剂(如硫、二氧化硫、三苯膦、硼氢化锂、硼氢化钠、三氯化磷、三溴化磷等等)处理来制备。
本发明化合物的前药衍生物可以通过本领域普通技术人员已知的方法来制备(如，进一步的细节参见Saulnier等人，(1994)，Bioorganic andMedicinal Chemistry Letters，第4卷，第1985页)。例如，适当的前药可以通过使非衍生化的本发明化合物与适宜的氨甲酰化剂(如1，1-酰氧基烷基羰基氯(carbanochloridate)、对硝基苯基碳酸酯等)反应来制备。
本发明化合物的被保护的衍生物可以通过本领域普通技术人员已知的方法来制备。可用于建立保护基团以及除去它们的技术的详细描述可参见T.W.Greene的《有机化学中的保护基》(“Protecting Groups in OrganicChemistry”，第三版，约翰·威利公司(John Wiley and Sons，Inc.，1999)。
在本发明的方法中可以方便地制备或形成本发明化合物的溶剂化物(如水合物)。本发明化合物的水合物可通过采用有机溶剂如二氧芑、四氢呋喃或甲醇在水/有机溶剂混合物中重结晶来方便地制备。
还可如下制备本发明化合物的单一立体异构体：使化合物的外消旋混合物与旋光活性的拆分试剂反应，形成一对非对映异构化合物，分离非对映异构体并回收旋光纯的对映异构体。当对映异构体的拆分可采用本发明化合物的共价非对映异构衍生物进行时，优选可解离的复合物(如非对映异构的盐结晶)。非对映异构体具有不同的物理性质(如熔点、沸点、溶解性、反应活性等)，可以利用这些不同点来容易地加以分离。非对映异构体可以通过色谱法来分离，或优选通过基于溶解性差异的分离/拆分技术来分离。然后通过任何不会导致外消旋化的实用方法回收旋光纯的对映异构体和拆分试剂。可用于从化合物的外消旋混合物中拆分其立体异构体的技术在Jean Jacques、Andre Collet和Samuel H.Wilen的《对映异构体、外消旋物和拆分》(“Enantiomers，Racemates and Resolutions”，约翰·威利公司(John Wiley and Sons，Inc.)，1981)中有更详细的描述。
总的来说，式I化合物可以通过涉及以下步骤的方法来制备：
(a)上述反应流程的步骤；及
(b)任选将本发明的化合物转化为可药用盐；
(c)任选将本发明化合物的盐形式转化为非盐形式；
(d)任选将本发明化合物的非氧化形式转化为可药用的N-氧化物；
(e)任选将本发明化合物的N-氧化物形式转化为其非氧化形式。
(f)任选从异构体混合物中拆分出本发明化合物的单一异构体；
(g)任选将非衍生化的本发明化合物转化为可药用的前药衍生物；和
(h)任选将本发明化合物的前药衍生物转化为其非衍生化形式。
关于起始原料的生产没有具体描述，这些化合物是已知的，或者可类似于本领域公知的方法或在下文实施例中公开的方法来制备。
本领域技术人员可以理解：上述转化仅仅是本发明化合物的制备方法的代表性方法，也可类似地使用其它熟知的方法。
实施例
本发明还通过下列阐述本发明的式I化合物的制备的中间体和实施例进一步被举例，但不局限于此。
Figure A20078000136200211
中间体2.2-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-噻唑并[5，4-c]吡啶
步骤A：将3-溴-哌啶-4-酮氢溴酸盐1(1.5g，5.79mmol)和4-三氟甲基-硫代苯甲酰胺(0.79g，3.96mmol)溶于DMF(2mL)中，于100℃加热8小时。冷却至室温后，将该混合物用EtOAc稀释，用水萃取。将含有质子化产物的水层用饱和碳酸氢盐水溶液碱化，用DCM萃取2次。合并有机层，浓缩，得到2(0.45g，40％)，为淡红色固体：1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝8.01(d，J＝8.1Hz，2H)，7.67(d，J＝8.1Hz，2H)，4.12(t，J＝1.7Hz，2H)，3.24(t，J＝5.8Hz，2H)，2.91(m，2H)。MS C13H12F3N2S(M+H+)，计算值：285.1，
实测值：285.1。
Figure A20078000136200221
中间体2.(3-溴-苯基)-乙酸甲酯
步骤A：将3-溴苯基乙酸(1.17g，5.44mmol)溶于含有催化量的亚硫酰氯(0.2mL)的MeOH(15mL)中。于室温将该溶液搅拌过夜。蒸发溶剂，将残余物溶于DCM中，用水和饱和NaHCO3水溶液洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，过滤，浓缩，得到甲酯16(1.20g，5.28mmol，96％)，为油状物：1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.44(s，1H)，7.40(ddd，J＝2.0，2.4，6.8Hz，1H)，7.20(m，2H)，3.70(s，3H)，3.59(s，2H)。MS C9H10BrO2(M+H+)，计算值：229.1，实测值：229.0。
Figure A20078000136200222
中间体3.3-(3-溴-苯基)-丙酸甲酯
除了用3-(3-溴-苯基)-丙酸代替3-溴苯基乙酸外，按照中间体2的方法制得标题化合物，为澄清液体：MS C10H11BrO2(M+H+)，计算值：243.0，实测值：243.1。
Figure A20078000136200223
中间体4.3-(4-溴-苯基)-丙酸甲酯
除了用3-(4-溴-苯基)-丙酸代替3-溴苯基乙酸外，按照中间体2的方法制得标题化合物，为澄清液体：MS C10H11BrO2(M+H+)，计算值：243.0，实测值：243.1。
Figure A20078000136200231
中间体5.(3-溴-苯氧基)-乙酸甲酯
将3-溴-苯酚(1.72g，10mmol)与溴乙酸甲酯(1.01mL，11mmol)一起溶于MeCN(600mL)中。加入K2CO3(2.07g，15mmol)，于50℃将该混合物搅拌过夜。将不溶解的盐滤出，用MeCN洗涤，然后除去溶剂，将残余物加入到EtOAc中，随后用水和盐水洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，过滤，浓缩，得到5(2.31g，95％)，为无色半固体：MS C9H10BrO3(M+H+)，计算值：245.0，实测值：244.9。
Figure A20078000136200232
中间体6.2-(3-溴-苯氧基)-2-甲基-丙酸甲酯
除了用α，α-二甲基-溴乙酸甲酯取代溴乙酸甲酯并加热回流外，按照中间体5的方法制得标题化合物，为澄清液体：MS C11H14BrO3(M+H+)，计算值：273.0，实测值：273.0。
中间体8.(4-溴-2-甲基-苯氧基)-乙酸甲酯
步骤A：将邻甲酚(10.8g，0.10mol)溶于DCM(100mL)中。加入CaCO3(15g，0.15mol)，将该混合物冷却至0℃。然后历经30分钟逐滴加入溶于DCM(100mL)中的溴(5.14mL，0.10mol)。加入亚硫酸钠以淬灭溴，将该混合物温热至室温，再次用DCM(200mL)稀释。加入MgSO4后，将混合物过滤，将滤液浓缩，得到4-溴-2-甲基-苯酚7(17.5g，94％)，为白色固体：1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.24(d，J＝2.3Hz，1H)，7.17(dd，J＝2.3Hz，J＝8.5Hz，1H)，6.65(d，J＝8.5Hz，1H)，4.69(s，OH)，2.22(s，3H)。MSC11H14BrO3(M+H+)，计算值：187.0，实测值：186.9。
步骤B：将4-溴-2-甲基-苯酚7(3.74g，20mmol)与溴乙酸甲酯(2.03mL，22mmol)一起溶于MeCN(200mL)中。加入K2CO3(4.15g，30mmol)，于50℃将该混合物搅拌过夜。将不溶解的盐滤出，用MeCN洗涤，然后除去溶剂，将残余物加入到EtOAc中，随后用水和盐水洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，过滤，浓缩，得到8(4.66g，90％)，为无色油状物：1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.28(d，J＝2.4Hz，1H)，7.22(dd，J＝2.4Hz，J＝8.6Hz，1H)，6.56(d，J＝8.6Hz，1H)，4.63(s，2H)，2.26(s，3H)。MS C10H12BrO3(M+H+)，计算值：259.0，实测值：258.9。
Figure A20078000136200241
中间体9.2-(4-溴-2-甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸甲酯
除了在步骤B中用α，α-二甲基-溴乙酸甲酯代替溴乙酸甲酯并加热回流外，按照中间体8的方法制得标题化合物，为澄清液体：1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.27(d，J＝2.5Hz，1H)，7.14(dd，J＝2.5Hz，J＝8.7Hz，1H)，6.50(d，J＝8.7Hz，1H)，2.20(s，3H)，1.58(s，6H)。MS C12H16BrO3(M+H+)，计算值：287.0，实测值：287.0。
Figure A20078000136200242
中间体10.(3-氯磺酰基-4-甲氧基-苯基)-乙酸甲酯
按照本领域所述的方法制得标题化合物。
Figure A20078000136200251
中间体11.(3-氯磺酰基-4-甲氧基-苯基)-乙酸甲酯
按照本领域所述的方法制得标题化合物。
Figure A20078000136200252
中间体12.(3-氯磺酰基-4-甲基-苯基)-乙酸甲酯
将对甲苯基-乙酸甲酯(1.0g，6.09mmol)溶于二氯甲烷(4mL)中，冷却至0℃。在搅拌下历经1小时加入氯磺酸(10mL)。将该混合物温热至室温，于该温度搅拌1小时。将该反应混合物用EtOAc稀释，用饱和Na2CO3和盐水洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，过滤，浓缩，得到粗产物，将其通过硅胶色谱法用EtOAc/己烷进行纯化，得到标题产物(677mg，42％)，为油状物：1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.89(d，J＝1.6Hz，1H)，7.48(dd，J＝1.6Hz，J＝7.6Hz，1H)，7.32(d，J＝7.6Hz，1H)，3.66(s，3H)，3.63(s，2H)，2.70(s，3H)；MS C10H11O4S(M-Cl+)，计算值：227.04，实测值：227.00。
Figure A20078000136200253
中间体23：(4-氯磺酰基-2-甲基-苯氧基)-乙酸甲酯.
步骤A：将邻甲酚(10.0g，0.092mmol)溶于无水DMF(100mL)中。加入溴乙酸甲酯(15.0g，0.098mmol)和碳酸铯(40.0g，0.123mmol)。于室温将该反应物持续搅拌3小时。加入水，将反应物用乙酸乙酯萃取3次。将有机相用盐水洗涤，用MgSO4干燥。蒸发溶剂，得到粗产物22。MS C10H13O3(M+H+)，计算值：181.08，实测值：181.10。
步骤B：将邻甲苯氧基-乙酸甲酯22(5.0g，27.8mmol)加入到圆底烧瓶中。于室温历经5分钟加入氯磺酸(13.05g，112.0mmol)。将该反应混合物倒在冰上，另外搅拌5分钟。然后将其过滤，将残余物溶于DCM中，用水洗涤3次。将有机相用饱和NaHCO3和盐水洗涤，通过MgSO4干燥。蒸发溶剂。将粗产物通过硅胶色谱法(乙酸乙酯/己烷：0-30％)进行纯化，得到23(4.8g，15.6mmol，产率78％)，为白色固体：1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.78(m，2H)，6.72(d，J＝9.2Hz，1H)，4.71(s，2H)，3.76(s，3H)，2.30(s，3H)。MS C10H11O5S(M-Cl+)，计算值：243.0，实测值：243.0。
Figure A20078000136200261
中间体24：2-(4-氯磺酰基-2-甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸甲酯
除了用2-溴-2-甲基-丙酸甲酯代替溴乙酸甲酯外，按照中间体23的方法制得标题化合物，为白色固体：1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.82(d，J＝1.6Hz，1H)，7.77(dd，J＝2.8Hz，8.8Hz，1H)，6.64(d，J＝8.8Hz，1H)，3.77(s，3H)，2.31(s，3H)，1.70(s，6H)。MS C12H16ClO5S(M+H+)，计算值：307.03，实测值：307.00。
中间体25：2-(4-氯磺酰基-2，5-二甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸甲酯
除了使用2-溴-2-甲基-丙酸甲酯和2，5-二甲基苯酚外，按照中间体23的方法制得标题化合物，为白色固体：1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.51(s，1H)，6.31(s，1H)，3.71(s，3H)，2.40(s，3H)，2.10(s，3H)，1.51(s，6H)。MSC13H18ClO5S(M+H+)，计算值：320.0，实测值：320.0。
实施例A1
{3-[2-(4-三氟甲基-苯基)-6，7-二氢-4H-噻唑并[5，4-c]吡啶-5-基]-苯基}-乙酸
步骤A：将2-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-噻唑并[5，4-c]吡啶1(20mg，0.07mmol)、(3-溴-苯基)-乙酸甲酯16(24mg，0.11mmol)、(tBu)3PHBF3(2mg，0.01mmol)和Cs2CO3(46mg，0.14mmol)加入到火焰干燥的密封管中。加入1，4-二噁烷(0.5mL)，将管用氩气清洗。然后，加入Pd2(dba)3(3mg，0.003mmol)，于120℃将该混合物加热过夜。将含有粗{3-[2-(4-三氟甲基-苯基)-6，7-二氢-4H-噻唑并[5，4-c]吡啶-5-基]-苯基}-乙酸甲酯的混合物未经进一步纯化用于步骤B。
步骤B：向步骤A的反应混合物中加入THF(1.5mL)，加入1M LiOH在H2O中的溶液(0.7mL)，于室温将该混合物搅拌12小时。将该混合物用1M HCl(1mL)酸化，用DCM萃取2次。将有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩，通过反相HPLC(H2O/MeCN梯度)进行纯化，得到标题化合物(13mg，经2个步骤产率为44％)，为无色玻璃状物：1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝8.00(d，J＝8.2Hz，2H)，7.69(d，J＝8.2Hz，2H)，7.27(m，1H)，6.97(m，2H)，6.87(d，J＝7.5Hz，1H)，4.55(s，2H)，3.74(t，J＝5.7Hz，2H)，3.63(s，2H)，3.08(t，J＝5.4Hz，2H)。MS C21H18F3N2O2S(M+H+)，计算值：419.1，实测值：419.0。
Figure A20078000136200281
实施例B1
{4-甲基-3-[2-(4-三氟甲基-苯基)-6，7-二氢-4H-噻唑并[5，4-c]吡啶-5-磺酰基]- 苯基}-乙酸
步骤A：将2-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-噻唑并[5，4-c]吡啶1(14mg，0.05mmol)溶于DCM(0.5mL)中。相继加入三乙胺(14uL，0.10mmol)和(3-氯磺酰基-4-甲基-苯基)-乙酸甲酯12(16mg，0.06mmol)，于室温将该混合物搅拌8小时。真空除去溶剂，得到粗{4-甲基-3-[2-(4-三氟甲基-苯基)-6，7-二氢-4H-噻唑并[5，4-c]吡啶-5-磺酰基]-苯基}-乙酸甲酯，将其未经进一步纯化用于步骤B。
步骤B：将粗{4-甲基-3-[2-(4-三氟甲基-苯基)-6，7-二氢-4H-噻唑并[5，4-c]吡啶-5-磺酰基]-苯基}-乙酸甲酯溶于THF(1mL)中，加入1M LiOH在H2O中的溶液(0.6mL)，于室温将该混合物搅拌12小时。将该混合物用1M HCl(0.8mL)酸化，用DCM萃取2次。将有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩，通过反相HPLC(H2O/MeCN梯度)进行纯化，得到标题化合物(17mg，经2个步骤产率为68％)，为无色固体：1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.97(d，J＝8.2Hz，2H)，7.92(d，J＝1.6Hz，1H)，7.68(d，J＝8.2Hz，2H)，7.41(dd，J＝1.6Hz，J＝7.8Hz，1H)，7.30(d，J＝7.8Hz，1H)，4.57(s，2H)，3.70(s，2H)，3.65(t，J＝5.8Hz，2H)，3.00(t，J＝5.7Hz，2H)，2.60(s，3H)。MS C22H20F3N2O5S2(M+H+)，计算值：497.1，实测值：497.1。
重复以上实施例中所描述的操作，使用合适的起始原料，获得如表1中所确定的下列式I化合物。
表1
Figure A20078000136200291
Figure A20078000136200301
Figure A20078000136200311
转录试验
使用转染试验评价了本发明的化合物调节PPAR转录活性的能力。简言之，通过瞬时转染将嵌合蛋白的表达载体与其中荧光素酶基因处于GAL4结合位点控制下的报道质粒一起导入哺乳动物细胞，所述嵌合蛋白含有与PPARδ、PPARα或PPARγ的配体结合结构域(LBD)融合的酵母GAL4的DNA结合结构域。在暴露于PPAR调节剂后，PPAR转录活性改变，这可以通过荧光素酶水平的改变进行监测。如果转染的细胞暴露于PPAR激动剂，那么PPAR-依赖性转录活性增加并且荧光素酶水平升高。
在开始本实验前1天，将293T人胚肾细胞(8×106)接种于175cm2烧瓶中的10％FBS、1％青霉素/链霉素/Fungizome的DMEM培养基中。通过用PBS(30mL)洗涤、然后使用胰蛋白酶(0.05％；3mL)分离来收集细胞。加入试验培养基(DMEM，CA-葡聚糖胎牛血清(5％))使胰蛋白酶失活。将细胞旋转出，重新混悬至170,000个细胞/ml。制得GAL4-PPAR LBD表达质粒(1μg)、UAS-荧光素酶报道基因质粒(1μg)、Fugene(3∶1比率；6μL)和无血清培养基(200μL)的转染混合物，于室温孵育15-40分钟。将转染混合物加入到细胞中，得到0.16M细胞/mL，然后将细胞(50μL/孔)铺到384孔白色实底的TC处理的板中。将细胞在37℃、5.0％CO2下另外孵育5-7小时。制得各受试化合物在DMSO中的12点系列稀释液(3倍系列稀释液)，起始化合物浓度为10μM。将受试化合物(500nl)加入到在试验板中细胞的各孔中，将细胞在37℃、5.0％CO2下孵育18-24小时。将细胞溶解物/荧光素酶试验缓冲液Bright-GloTM(25％；25μL；普洛麦格(Promega)公司)加入到各孔中。于室温另外孵育5分钟后，测定荧光素酶活性。
通过将它们除以每个平板上的DMSO对照值，对原始发光值进行标准化。分析标准化数据，并使用Prizm图形拟合程序拟合剂量-响应曲线。EC50定义为化合物引起最大值与最小值之间一半响应的浓度。通过将化合物引起的响应与参比PPAR调节剂所获得的最大值相比，计算相对功效(或功效百分比)。
游离形式或可药用盐形式的式I化合物表现出有价值的药理学特性，例如，如本申请所述的体外试验所证实的那样。本发明的化合物对PPARδ和/或PPARα和/或PPARγ优选具有小于5μM、更优选小于1μM、更优选小于500nm、更优选小于100nM的EC50。本发明的化合物对PPARδ优选具有的EC50小于或等于对PPARα的EC50，而对PPARα具有的EC50又比PPARγ至少小10倍。
可以理解，本文所述的实施例和实施方案仅仅用于解释说明的目的，它们的各种变通或变化方法将提示给本领域技术人员，并且被包括在本申请的宗旨和范围以及所附权利要求的范围内。本文引用的所有出版物、专利和专利申请引入本文作为所有目的的参考。

Claims (18)

1.式I化合物及其可药用的盐、水合物、溶剂化物和异构体：
Figure A2007800013620002C1
其中：
n选自0、1和2；
R1选自-XCO2R13和-OCR11R12XCO2R13；其中X选自价键和C1-4亚烷基；R11和R12独立地选自氢、C1-4烷基和C1-4烷氧基；或者R11和R12与R11和R12连接的碳原子一起形成C3-12环烃基；且R13选自氢和C1-6烷基；
R2和R3独立地选自氢、卤代基、C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基和卤素取代的C1-6烷氧基；
Z选自价键和-S(O)0-2-；
Y选自O和S；
R4选自氢、卤代基、C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基和卤素取代的C1-6烷氧基。
2.权利要求1的化合物，其中：
n选自0和1；
R1选自-XCO2R13和-OCR11R12XCO2R13；其中X选自价键和C1-4亚烷基；R11和R12独立地选自氢、C1-4烷基和C1-4烷氧基；或者R11和R12与R11和R12连接的碳原子一起形成C3-12环烃基；且R13选自氢和C1-6烷基；
R2和R3独立地选自氢、卤代基、C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基和卤素取代的C1-6烷氧基；
Z选自价键和-S(O)0-2-；
Y选自O和S；且
R4是卤素取代的C1-6烷基。
3.权利要求2的化合物，其中：R1选自-CH2CO2H、-(CH2)2CO2H、-OC(CH2)2CO2H和-OCH2CO2H。
4.权利要求3的化合物，其中：R2和R3独立地选自氢、甲基和甲氧基；且R4是三氟甲基。
5.权利要求4的化合物，选自：{3-[2-(4-三氟甲基-苯基)-6，7-二氢-4H-噻唑并[5，4-c]吡啶-5-基]-苯基}-乙酸、3-{3-[2-(4-三氟甲基-苯基)-6，7-二氢-4H-噻唑并[5，4-c]吡啶-5-基]-苯基}-丙酸、3-{4-[2-(4-三氟甲基-苯基)-6，7-二氢-4H-噻唑并[5，4-c]吡啶-5-基]-苯基}-丙酸、2-甲基-2-{2-甲基-4-[2-(4-三氟甲基-苯基)-6，7-二氢-4H-噻唑并[5，4-c]吡啶-5-基]-苯氧基}-丙酸、{4-甲基-3-[2-(4-三氟甲基-苯基)-6，7-二氢-4H-噻唑并[5，4-c]吡啶-5-磺酰基]-苯基}-乙酸、{4-甲氧基-3-[2-(4-三氟甲基-苯基)-6，7-二氢-4H-噻唑并[5，4-c]吡啶-5-磺酰基]-苯基}-乙酸、{4-[2-(4-三氟甲基-苯基)-6，7-二氢-4H-噻唑并[5，4-c]吡啶-5-磺酰基]-苯基}-乙酸、{2-甲基-4-[2-(4-三氟甲基-苯基)-6，7-二氢-4H-噻唑并[5，4-c]吡啶-5-磺酰基]-苯氧基}-乙酸、2-甲基-2-{2-甲基-4-[2-(4-三氟甲基-苯基)-6，7-二氢-4H-噻唑并[5，4-c]吡啶-5-磺酰基]-苯氧基}-丙酸和2-{2，5-二甲基-4-[2-(4-三氟甲基-苯基)-6，7-二氢-4H-噻唑并[5，4-c]吡啶-5-磺酰基]-苯氧基}-2-甲基-丙酸。
6.在动物中治疗疾病或紊乱的方法，其中PPAR活性的调节可预防、抑制或改善疾病的病理和/或症状，该方法包括给动物施用治疗有效量的权利要求1的化合物。
7.权利要求6的方法，其中PPAR活性是至少一种选自PPARα、PPARδ和PPARγ的PPAR。
8.权利要求7的方法，其中PPAR活性是PPARα与PPARδ两者。
9.权利要求6的方法，其中的疾病或紊乱选自血脂异常症、高脂血、高胆固醇血症、动脉粥样硬化、动脉粥样化形成、高甘油三酯血症、心力衰竭、心肌梗塞、血管疾病、心血管疾病、高血压、肥胖症、恶病质、炎症、关节炎、癌症、食欲缺乏、神经性食欲缺乏、食欲过盛、阿尔茨海默氏病、皮肤疾病、呼吸系统疾病、眼部疾病、肠易激惹疾病、溃疡性结肠炎、节段性回肠炎、1型糖尿病、2型糖尿病和X综合征的治疗或预防。
10.权利要求6的方法，其中的疾病或紊乱选自HIV消耗综合征、长期危重疾病、肌肉质量和/或肌肉强度降低、瘦体重降低、维持老年人的肌肉强度和功能、肌肉耐力和肌肉功能降低以及老年人虚弱。
11.权利要求1至5任一项的化合物在制备用于在动物中治疗疾病的药物中的用途，其中PPAR活性对疾病的病理和/或症状起作用。
12.权利要求11的用途，其中PPAR活性是至少一种选自PPARα、PPARδ和PPARγ的PPAR。
13.权利要求12的用途，其中PPAR活性是PPARα与PPARδ两者。
14.药物组合物，包含治疗有效量的权利要求1至5任一项的化合物以及一种或多种可药用赋形剂。
15.药物组合，尤其是药物组合物，包含：1)权利要求1至5任一项的化合物或其可药用盐；和2)至少一种选自如下的活性成分或其各自的可药用盐，以及任选的可药用载体：
a)抗糖尿病剂，例如胰岛素、胰岛素衍生物和模拟物；胰岛素促分泌剂，例如磺脲类，例如格列吡嗪、格列本脲和亚莫利阿玛尔；促胰岛素磺酰脲受体配体，例如氯茴苯酸类，例如那格列奈和瑞格列奈；胰岛素敏化剂，例如蛋白酪氨酸磷酸酶-1B(PTP-1B)抑制剂，例如PTP-112；GSK3(糖原合酶激酶-3)抑制剂，例如SB-517955、SB-4195052、SB-216763、NN-57-05441和NN-57-05445；RXR配体，例如GW-0791和AGN-194204；钠依赖性葡萄糖协同转运蛋白抑制剂，例如T-1095；糖原磷酸化酶A抑制剂，例如BAY R3401；双胍类，例如甲福明；α-糖苷酶抑制剂，例如阿卡波糖；GLP-1(胰高血糖素样肽-1)、GLP-1类似物如艾塞那肽-4和GLP-1模拟物；二肽基肽酶IV抑制剂，例如DPP728、维达列汀、MK-0431、沙可列汀、GSK23A；AGE断裂剂；噻唑烷酮衍生物(格列酮类)，例如吡格列酮、罗西格列酮或(R)-1-{4-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯磺酰基}-2，3-二氢-1H-吲哚-2-甲酸，非格列酮型PPARγ激动剂，例如GI-262570；
b)降血脂剂，例如3-羟基-3-甲基-戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，例如洛伐他汀、匹伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、西立伐他汀、美伐他汀、维洛他汀、氟伐他汀、达伐他汀、阿托伐他汀、罗苏伐他汀和雷司他汀；角鲨烯合酶抑制剂；FXR(法呢醇X受体)和LXR(肝X受体)配体；考来烯胺；贝特类；烟酸和阿司匹林；
c)抗肥胖剂或食欲调节剂，例如芬特明、来普汀、溴隐亭、右旋苯丙胺、苯丙胺、氟苯丙胺、右旋氟苯丙胺、西布曲明、奥利司他、右旋氟苯丙胺、吗吲哚、芬特明、苯甲曲秦、安非拉酮、氟西汀、安非他酮、托吡酯、安非拉酮、苄非他明、苯丙醇胺或依考匹泮、麻黄碱、伪麻黄碱或大麻素受体拮抗剂；
d)抗高血压剂，例如髓袢利尿剂，例如依他尼酸、呋塞米和托塞米；利尿剂，例如噻嗪衍生物、氯噻嗪、氢氯噻嗪、阿米洛利；血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂，例如贝那普利、卡托普利、依那普利、福辛普利、赖诺普利、莫昔普利、培哚普利、喹那普利、雷米普利和群多普利；Na-K-ATP酶膜泵抑制剂，例如地高辛；中性内肽酶(NEP)抑制剂，例如塞奥芬、terteo-塞奥芬、SQ29072；ECE抑制剂，例如SLV306；ACE/NEP抑制剂，例如奥马曲拉、山帕曲拉和法西多曲；血管紧张素II拮抗剂，例如坎地沙坦、依普罗沙坦、厄贝沙坦、氯沙坦、替米沙坦和缬沙坦，特别是缬沙坦；肾素抑制剂，例如阿利吉仑、特拉吉仑、地替吉仑、RO 66-1132、RO-66-1168；β-肾上腺素能受体阻滞剂，例如醋丁洛尔、阿替洛尔、倍他洛尔、比索洛尔、美托洛尔、纳多洛尔、普萘洛尔、索他洛尔和噻吗洛尔；影响收缩力的物质，例如地高辛、多巴酚丁胺和米力农；钙通道阻滞剂，例如氨氯地平、苄普地尔、地尔硫
Figure A2007800013620006C1
、非洛地平、尼卡地平、尼莫地平、硝苯地平、尼索地平和维拉帕米；醛甾酮受体拮抗剂；和醛甾酮合酶抑制剂；
e)增加HDL的化合物；
f)胆固醇吸收调节剂，例如
Figure A2007800013620006C2
和KT6-971；
g)Apo-A1类似物和模拟物；
h)凝血酶抑制剂，例如希美加群；
i)醛甾酮抑制剂，例如阿那曲唑、法倔唑、依普利酮；
j)血小板聚集抑制剂，例如阿司匹林、氯吡格雷硫酸氢盐；
k)雌激素、睾酮、选择性雌激素受体调节剂、选择性雄激素受体调节剂；
l)化学治疗剂，例如：芳香酶抑制剂如弗隆，抗雌激素剂，拓扑异构酶I抑制剂，拓扑异构酶II抑制剂，微管活化剂，烷化剂，抗肿瘤抗代谢物，铂化合物，降低蛋白激酶活性的化合物，例如PDGF受体酪氨酸激酶抑制剂，优选伊马替尼或4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺；和
m)与5-HT3受体相互作用的物质和/或与5-HT4受体相互作用的物质，例如替加色罗、替加色罗马来酸氢盐、西沙必利、西兰司琼。
16.根据权利要求14的药物组合物或根据权利要求15的组合，用于治疗或预防血脂异常症、高脂血、高胆固醇血症、动脉粥样硬化、高甘油三酯血症、心力衰竭、心肌梗塞、血管疾病、心血管疾病、高血压、肥胖症、炎症、关节炎、癌症、阿尔茨海默氏病、皮肤疾病、呼吸系统疾病、眼部疾病、炎性肠病、IBD(肠易激惹疾病)、溃疡性结肠炎、节段性回肠炎、其中涉及葡萄糖耐量降低、高血糖和抗胰岛素性的病症如1型和2型糖尿病、葡萄糖代谢降低(IGM)、葡萄糖耐量降低(IGT)、禁食葡萄糖降低(IFG)和X综合征。
17.根据权利要求1至5任一项的化合物或根据权利要求10的药物组合物或根据权利要求11的组合，用作药物。
18.根据权利要求1至5任一项的化合物或根据权利要求14的药物组合物或根据权利要求15的组合在制备药物中的用途，所述的药物用于治疗或预防血脂异常症、高脂血、高胆固醇血症、动脉粥样硬化、高甘油三酯血症、心力衰竭、心肌梗塞、血管疾病、心血管疾病、高血压、肥胖症、炎症、关节炎、癌症、阿尔茨海默氏病、皮肤疾病、呼吸系统疾病、眼部疾病、炎性肠病、IBD(肠易激惹疾病)、溃疡性结肠炎、节段性回肠炎、其中涉及葡萄糖耐量降低、高血糖和抗胰岛素性的病症如1型和2型糖尿病、葡萄糖代谢降低(IGM)、葡萄糖耐量降低(IGT)、禁食葡萄糖降低(IFG)和X综合征。
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