JP6380402B2 - ソマトスタチン受容体作動活性を有する化合物およびその医薬用途 - Google Patents
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Description
で示される化合物、およびその医薬的に許容され得る塩、エステル、エナンチオマー、ジアステレオマーまたは混合物(なお、各基の定義は抜粋したものである。)がSSTR2選択的なアゴニストであり、糖尿病やその関連病変(網膜症、神経障害、腎症など)の治療に有用である旨記載されている。
で示される化合物またはその製薬学的に許容し得る無機酸もしくは有機酸との付加塩(なお、各基の定義は抜粋したものである。)がソマトスタチン受容体に良好な親和性を示し、ソマトスタチンレセプターが関与する病理学的状態または病気を治療するのに特に有用である旨記載されている。
で示されるピリジン−ピペリジン骨格を有する化合物が、Wntシグナルを阻害する化合物である旨記載されている。
[A01]一般式(I):
で示される化合物、その塩、そのN−オキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ;
[A02]一般式(I−1):
で示される化合物、その塩、そのN−オキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ;
[A03]以下の化合物:
(1) N−[4−(4−アミノ−1−ピペリジニル)−5−(3−クロロ−5−フルオロフェニル)−3−ピリジニル]−3−クロロベンズアミド;
(2) 1−{3−(3−クロロ−5−フルオロフェニル)−5−[(E)−2−(3−クロロフェニル)ビニル]−4−ピリジニル}−4−ピペリジンアミン;
(3) 3−{(E)−2−[4−(4−アミノ−1−ピペリジニル)−5−(3,5−ジクロロフェニル)−3−ピリジニル]ビニル}ベンゾニトリル;
(4) (4aS,8aS)−6−{3−(3,5−ジクロロフェニル)−5−[(E)−2−(3−フルオロフェニル)ビニル]−4−ピリジニル}オクタヒドロ−1H−ピリド[3,4−b][1,4]オキサジン;
(5) 1−{3−(3,5−ジクロロフェニル)−5−[(1E)−2−(3−フルオロフェニル)−1−プロペン−1−イル]−4−ピリジニル}−4−ピペリジンアミン;
(6) 3−[(E)−2−{5−(3,5−ジクロロフェニル)−4−[4−(エチルアミノ)−1−ピペリジニル]−3−ピリジニル}ビニル]ベンゾニトリル;
(7) 1−{3−(3,5−ジクロロフェニル)−5−[(1E)−2−(3−フルオロフェニル)−1−プロペン−1−イル]−4−ピリジニル}−N−エチル−4−ピペリジンアミン;
(8) 3−{(1E)−1−[4−(4−アミノ−1−ピペリジニル)−5−(3,5−ジクロロフェニル)−3−ピリジニル]−1−プロペン−2−イル}ベンゾニトリル;
(9) 3−[(1E)−1−{5−(3,5−ジクロロフェニル)−4−[4−(エチルアミノ)−1−ピペリジニル]−3−ピリジニル}−1−プロペン−2−イル]ベンゾニトリル;および
(10) N−[4−(4−アミノ−1−ピペリジニル)−5−(3,5−ジクロロフェニル)−3−ピリジニル]−5−フルオロ−2−メトキシベンズアミド;
からなる群より選択される前記[A02]記載の化合物、その塩、そのN−オキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ;
[A04]以下の化合物:
(1) (3S,4R)−4−アミノ−1−{3−(3,5−ジクロロフェニル)−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジニル}−3−ピペリジノール;
(2) rac−(3R,4R)−1−{3−(3,5−ジクロロフェニル)−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジニル}−3−メトキシ−4−ピペリジンアミン;および
(3) rac−(3R,4S)−1−{3−(3,5−ジクロロフェニル)−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジニル}−3−メトキシ−4−ピペリジンアミン;
からなる群より選択される化合物、その塩、そのN−オキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ;
[A05]化合物が、1−(4−{5−(3,5−ジクロロフェニル)−4−[(4aS,8aS)−オクタヒドロ−6H−ピリド[3,4−b][1,4]オキサジン−6−イル]−3−ピリジニル}フェニル)シクロプロパンカルボニトリルである化合物、その塩、そのN−オキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ;
[A06]一般式(I−4):
で示される化合物、その塩、そのN−オキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ;
[A07]以下の化合物:
(1) 1−{3−(3−クロロ−5−フルオロフェニル)−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジニル}−4−ピペリジンアミン;
(2) 1−{3−(3,5−ジクロロフェニル)−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジニル}−4−ピペリジンアミン;
(3) 1−{3−(3−クロロ−5−フルオロフェニル)−5−[4−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−4−ピリジニル}−4−ピペリジンアミン;
(4) 1−{4−[4−(4−アミノ−1−ピペリジニル)−5−(3,5−ジクロロフェニル)−3−ピリジニル]フェニル}シクロプロパンカルボニトリル;
(5) 1−{3−(3,5−ジクロロフェニル)−5−[4−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−4−ピリジニル}−4−ピペリジンアミン;
(6) 1−(4−{5−(3,5−ジクロロフェニル)−4−[4−(エチルアミノ)−1−ピペリジニル]−3−ピリジニル}フェニル)シクロプロパンカルボニトリル;
(7) 2−{4−[4−(4−アミノ−1−ピペリジニル)−5−(3,5−ジクロロフェニル)−3−ピリジニル]フェニル}−2−メチルプロパンニトリル;
(8) 2−(4−{5−(3,5−ジクロロフェニル)−4−[4−(エチルアミノ)−1−ピペリジニル]−3−ピリジニル}フェニル)−2−メチルプロパンニトリル;
(9) 1−{3−(3,5−ジクロロフェニル)−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジニル}−N−エチル−4−ピペリジンアミン;および
(10) 1−{3−(3,5−ジクロロフェニル)−5−[4−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−4−ピリジニル}−N−エチル−4−ピペリジンアミン;
からなる群より選択される前記[A06]記載の化合物、その塩、そのN−オキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ;
[B01]以下の化合物:
(1) N−[4−(4−アミノ−1−ピペリジニル)−5−(3−クロロ−5−フルオロフェニル)−3−ピリジニル]−3−クロロベンズアミド;
(2) 1−{3−(3−クロロ−5−フルオロフェニル)−5−[(E)−2−(3−クロロフェニル)ビニル]−4−ピリジニル}−4−ピペリジンアミン;
(3) 3−{(E)−2−[4−(4−アミノ−1−ピペリジニル)−5−(3,5−ジクロロフェニル)−3−ピリジニル]ビニル}ベンゾニトリル;
(4) (4aS,8aS)−6−{3−(3,5−ジクロロフェニル)−5−[(E)−2−(3−フルオロフェニル)ビニル]−4−ピリジニル}オクタヒドロ−1H−ピリド[3,4−b][1,4]オキサジン;
(5) 1−{3−(3,5−ジクロロフェニル)−5−[(1E)−2−(3−フルオロフェニル)−1−プロペン−1−イル]−4−ピリジニル}−4−ピペリジンアミン;
(6) 3−[(E)−2−{5−(3,5−ジクロロフェニル)−4−[4−(エチルアミノ)−1−ピペリジニル]−3−ピリジニル}ビニル]ベンゾニトリル;
(7) 1−{3−(3,5−ジクロロフェニル)−5−[(1E)−2−(3−フルオロフェニル)−1−プロペン−1−イル]−4−ピリジニル}−N−エチル−4−ピペリジンアミン;
(8) 3−{(1E)−1−[4−(4−アミノ−1−ピペリジニル)−5−(3,5−ジクロロフェニル)−3−ピリジニル]−1−プロペン−2−イル}ベンゾニトリル;
(9) 3−[(1E)−1−{5−(3,5−ジクロロフェニル)−4−[4−(エチルアミノ)−1−ピペリジニル]−3−ピリジニル}−1−プロペン−2−イル]ベンゾニトリル;
(10) N−[4−(4−アミノ−1−ピペリジニル)−5−(3,5−ジクロロフェニル)−3−ピリジニル]−5−フルオロ−2−メトキシベンズアミド;
(11) (3S,4R)−4−アミノ−1−{3−(3,5−ジクロロフェニル)−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジニル}−3−ピペリジノール;
(12) 1−(4−{5−(3,5−ジクロロフェニル)−4−[(4aS,8aS)−オクタヒドロ−6H−ピリド[3,4−b][1,4]オキサジン−6−イル]−3−ピリジニル}フェニル)シクロプロパンカルボニトリル;
(13) 1−{3−(3−クロロ−5−フルオロフェニル)−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジニル}−4−ピペリジンアミン;
(14) 1−{3−(3,5−ジクロロフェニル)−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジニル}−4−ピペリジンアミン;
(15) 1−{3−(3−クロロ−5−フルオロフェニル)−5−[4−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−4−ピリジニル}−4−ピペリジンアミン;
(16) 1−{4−[4−(4−アミノ−1−ピペリジニル)−5−(3,5−ジクロロフェニル)−3−ピリジニル]フェニル}シクロプロパンカルボニトリル;
(17) 1−{3−(3,5−ジクロロフェニル)−5−[4−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−4−ピリジニル}−4−ピペリジンアミン;
(18) 1−(4−{5−(3,5−ジクロロフェニル)−4−[4−(エチルアミノ)−1−ピペリジニル]−3−ピリジニル}フェニル)シクロプロパンカルボニトリル;
(19) 2−{4−[4−(4−アミノ−1−ピペリジニル)−5−(3,5−ジクロロフェニル)−3−ピリジニル]フェニル}−2−メチルプロパンニトリル;
(20) 2−(4−{5−(3,5−ジクロロフェニル)−4−[4−(エチルアミノ)−1−ピペリジニル]−3−ピリジニル}フェニル)−2−メチルプロパンニトリル;
(21) 1−{3−(3,5−ジクロロフェニル)−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジニル}−N−エチル−4−ピペリジンアミン;
(22) 1−{3−(3,5−ジクロロフェニル)−5−[4−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−4−ピリジニル}−N−エチル−4−ピペリジンアミン;
(23) rac−(3R,4R)−1−{3−(3,5−ジクロロフェニル)−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジニル}−3−メトキシ−4−ピペリジンアミン;および
(24) rac−(3R,4S)−1−{3−(3,5−ジクロロフェニル)−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジニル}−3−メトキシ−4−ピペリジンアミン;
からなる群より選択される化合物、その塩、そのN−オキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ;
[B02]以下の化合物:
(1) N−[4−(4−アミノ−1−ピペリジニル)−5−(3−クロロ−5−フルオロフェニル)−3−ピリジニル]−3−クロロベンズアミド;
(2) 3−{(E)−2−[4−(4−アミノ−1−ピペリジニル)−5−(3,5−ジクロロフェニル)−3−ピリジニル]ビニル}ベンゾニトリル;
(3) 1−{3−(3,5−ジクロロフェニル)−5−[(1E)−2−(3−フルオロフェニル)−1−プロペン−1−イル]−4−ピリジニル}−N−エチル−4−ピペリジンアミン;
(4) 3−[(1E)−1−{5−(3,5−ジクロロフェニル)−4−[4−(エチルアミノ)−1−ピペリジニル]−3−ピリジニル}−1−プロペン−2−イル]ベンゾニトリル;
(5) N−[4−(4−アミノ−1−ピペリジニル)−5−(3,5−ジクロロフェニル)−3−ピリジニル]−5−フルオロ−2−メトキシベンズアミド;
(6) (3S,4R)−4−アミノ−1−{3−(3,5−ジクロロフェニル)−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジニル}−3−ピペリジノール;
(7) 1−(4−{5−(3,5−ジクロロフェニル)−4−[(4aS,8aS)−オクタヒドロ−6H−ピリド[3,4−b][1,4]オキサジン−6−イル]−3−ピリジニル}フェニル)シクロプロパンカルボニトリル;
(8) 1−{4−[4−(4−アミノ−1−ピペリジニル)−5−(3,5−ジクロロフェニル)−3−ピリジニル]フェニル}シクロプロパンカルボニトリル;および
(9) 2−{4−[4−(4−アミノ−1−ピペリジニル)−5−(3,5−ジクロロフェニル)−3−ピリジニル]フェニル}−2−メチルプロパンニトリル;
からなる群より選択される前記[B01]記載の化合物、その塩、そのN−オキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ;
[B03]以下の化合物:
(1) 1−{3−(3−クロロ−5−フルオロフェニル)−5−[(E)−2−(3−クロロフェニル)ビニル]−4−ピリジニル}−4−ピペリジンアミン;
(2) (4aS,8aS)−6−{3−(3,5−ジクロロフェニル)−5−[(E)−2−(3−フルオロフェニル)ビニル]−4−ピリジニル}オクタヒドロ−1H−ピリド[3,4−b][1,4]オキサジン;
(3) 3−[(E)−2−{5−(3,5−ジクロロフェニル)−4−[4−(エチルアミノ)−1−ピペリジニル]−3−ピリジニル}ビニル]ベンゾニトリル;
(4) 1−{3−(3−クロロ−5−フルオロフェニル)−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジニル}−4−ピペリジンアミン;
(5) 1−{3−(3−クロロ−5−フルオロフェニル)−5−[4−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−4−ピリジニル}−4−ピペリジンアミン;
(6) 1−{3−(3,5−ジクロロフェニル)−5−[4−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−4−ピリジニル}−4−ピペリジンアミン;
(7) 1−(4−{5−(3,5−ジクロロフェニル)−4−[4−(エチルアミノ)−1−ピペリジニル]−3−ピリジニル}フェニル)シクロプロパンカルボニトリル;
(8) 1−{3−(3,5−ジクロロフェニル)−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジニル}−N−エチル−4−ピペリジンアミン;
(9) 1−{3−(3,5−ジクロロフェニル)−5−[4−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−4−ピリジニル}−N−エチル−4−ピペリジンアミン;
(10) rac−(3R,4R)−1−{3−(3,5−ジクロロフェニル)−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジニル}−3−メトキシ−4−ピペリジンアミン;および
(11) rac−(3R,4S)−1−{3−(3,5−ジクロロフェニル)−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジニル}−3−メトキシ−4−ピペリジンアミン;
からなる群より選択される前記[B01]記載の化合物、その塩、そのN−オキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ;
[B04]以下の化合物:
(1) 1−{3−(3,5−ジクロロフェニル)−5−[(1E)−2−(3−フルオロフェニル)−1−プロペン−1−イル]−4−ピリジニル}−4−ピペリジンアミン;
(2) 3−{(1E)−1−[4−(4−アミノ−1−ピペリジニル)−5−(3,5−ジクロロフェニル)−3−ピリジニル]−1−プロペン−2−イル}ベンゾニトリル;
(3) 1−{3−(3,5−ジクロロフェニル)−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジニル}−4−ピペリジンアミン;および
(4) 2−(4−{5−(3,5−ジクロロフェニル)−4−[4−(エチルアミノ)−1−ピペリジニル]−3−ピリジニル}フェニル)−2−メチルプロパンニトリル;
からなる群より選択される前記[B01]記載の化合物、その塩、そのN−オキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ;
[C01]一般式(I)で示される化合物、その塩、そのN−オキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグと薬学的に許容される担体とを含有してなる医薬組成物;
[C02]ソマトスタチン関連疾患の予防および/または治療剤である前記[C01]記載の医薬組成物;
[C03]ソマトスタチン関連疾患が、先端巨大症、または消化管閉塞に伴う消化器症状である前記[C02]記載の医薬組成物;
[D01]一般式(I)で示される化合物、その塩、そのN−オキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグと、ペグビソマント、ブロモクリプチン、およびカベルゴリンからなる群より選択される少なくとも1つの薬物とを組み合わせてなる医薬;
[D02]一般式(I)で示される化合物、その塩、そのN−オキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグと、プロクロルペラジン、レボメプロマジン、リスペリドン、メトクロプラミド、ドンペリドン、ジフェンヒドラミン、クロルフェニラミン、ジメンヒドリナート、プロメタジン、ジプロフィリン、ファモチジン、シメチジン、スコポラミン、トロピセトロン、グラニセトロン、オンダンセトロン、アザセトロン、ラモセトロン、インジセトロン、パロノセトロン、シサプリド、モサプリド、デキサメタゾン、ベタメタゾン、プレドニゾロン、アプレピタント、オランザピン、クエチアピン、ペロスピロン、メチルナルトレキソン、およびモルヒネからなる群より選択される少なくとも1つの薬物とを組み合わせてなる医薬;
[E01]ソマトスタチン関連疾患の予防および/または治療のための一般式(I)で示される化合物、その塩、そのN−オキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ;
[F01]ソマトスタチン関連疾患の予防および/または治療剤の製造のための一般式(I)で示される化合物、その塩、そのN−オキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの使用;
[Z01](1) 1−{3−(3,5−ジクロロフェニル)−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジニル}−4−ピペリジンアミン、(2) 1−{3−(3,5−ジクロロフェニル)−5−[(1E)−2−(3−フルオロフェニル)−1−プロペン−1−イル]−4−ピリジニル}−4−ピペリジンアミン、(3) 3−{(1E)−1−[4−(4−アミノ−1−ピペリジニル)−5−(3,5−ジクロロフェニル)−3−ピリジニル]−1−プロペン−2−イル}ベンゾニトリル、(4) 3−[(1E)−1−{5−(3,5−ジクロロフェニル)−4−[4−(エチルアミノ)−1−ピペリジニル]−3−ピリジニル}−1−プロペン−2−イル]ベンゾニトリル、(5) (3S,4R)−4−アミノ−1−{3−(3,5−ジクロロフェニル)−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジニル}−3−ピペリジノール、および(6) 1−{3−(3−クロロ−5−フルオロフェニル)−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジニル}−4−ピペリジンアミンからなる群より選択される化合物、その塩、そのN−オキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ;
[Z02](1) 1−{3−(3,5−ジクロロフェニル)−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジニル}−4−ピペリジンアミン、(2) 1−{3−(3,5−ジクロロフェニル)−5−[(1E)−2−(3−フルオロフェニル)−1−プロペン−1−イル]−4−ピリジニル}−4−ピペリジンアミン、(3) 3−{(1E)−1−[4−(4−アミノ−1−ピペリジニル)−5−(3,5−ジクロロフェニル)−3−ピリジニル]−1−プロペン−2−イル}ベンゾニトリル、(4) 3−[(1E)−1−{5−(3,5−ジクロロフェニル)−4−[4−(エチルアミノ)−1−ピペリジニル]−3−ピリジニル}−1−プロペン−2−イル]ベンゾニトリル、(5) (3S,4R)−4−アミノ−1−{3−(3,5−ジクロロフェニル)−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジニル}−3−ピペリジノール、および(6) 1−{3−(3−クロロ−5−フルオロフェニル)−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジニル}−4−ピペリジンアミンからなる群より選択される化合物、その塩、そのN−オキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグと、薬学的に許容される担体とを含有してなる医薬組成物;
[Z03]ソマトスタチン関連疾患の予防および/または治療剤である前記[Z02]記載の医薬組成物;
[Z04]ソマトスタチン関連疾患が、先端巨大症、または消化管閉塞に伴う消化器症状である前記[Z03]記載の医薬組成物;
[Z05](1) 1−{3−(3,5−ジクロロフェニル)−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジニル}−4−ピペリジンアミン、(2) 1−{3−(3,5−ジクロロフェニル)−5−[(1E)−2−(3−フルオロフェニル)−1−プロペン−1−イル]−4−ピリジニル}−4−ピペリジンアミン、(3) 3−{(1E)−1−[4−(4−アミノ−1−ピペリジニル)−5−(3,5−ジクロロフェニル)−3−ピリジニル]−1−プロペン−2−イル}ベンゾニトリル、(4) 3−[(1E)−1−{5−(3,5−ジクロロフェニル)−4−[4−(エチルアミノ)−1−ピペリジニル]−3−ピリジニル}−1−プロペン−2−イル]ベンゾニトリル、(5) (3S,4R)−4−アミノ−1−{3−(3,5−ジクロロフェニル)−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジニル}−3−ピペリジノール、および(6) 1−{3−(3−クロロ−5−フルオロフェニル)−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジニル}−4−ピペリジンアミンからなる群より選択される化合物、その塩、そのN−オキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグと、ペグビソマント、ブロモクリプチン、およびカベルゴリンからなる群より選択される少なくとも1つの薬物とを組み合わせてなる医薬;
[Z06](1) 1−{3−(3,5−ジクロロフェニル)−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジニル}−4−ピペリジンアミン、(2) 1−{3−(3,5−ジクロロフェニル)−5−[(1E)−2−(3−フルオロフェニル)−1−プロペン−1−イル]−4−ピリジニル}−4−ピペリジンアミン、(3) 3−{(1E)−1−[4−(4−アミノ−1−ピペリジニル)−5−(3,5−ジクロロフェニル)−3−ピリジニル]−1−プロペン−2−イル}ベンゾニトリル、(4) 3−[(1E)−1−{5−(3,5−ジクロロフェニル)−4−[4−(エチルアミノ)−1−ピペリジニル]−3−ピリジニル}−1−プロペン−2−イル]ベンゾニトリル、(5) (3S,4R)−4−アミノ−1−{3−(3,5−ジクロロフェニル)−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジニル}−3−ピペリジノール、および(6) 1−{3−(3−クロロ−5−フルオロフェニル)−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジニル}−4−ピペリジンアミンからなる群より選択される化合物、その塩、そのN−オキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグと、プロクロルペラジン、レボメプロマジン、リスペリドン、メトクロプラミド、ドンペリドン、ジフェンヒドラミン、クロルフェニラミン、ジメンヒドリナート、プロメタジン、ジプロフィリン、ファモチジン、シメチジン、スコポラミン、トロピセトロン、グラニセトロン、オンダンセトロン、アザセトロン、ラモセトロン、インジセトロン、パロノセトロン、シサプリド、モサプリド、デキサメタゾン、ベタメタゾン、プレドニゾロン、アプレピタント、オランザピン、クエチアピン、ペロスピロン、メチルナルトレキソン、およびモルヒネからなる群より選択される少なくとも1つの薬物とを組み合わせてなる医薬;
[Z07](1) 1−{3−(3,5−ジクロロフェニル)−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジニル}−4−ピペリジンアミン、(2) 1−{3−(3,5−ジクロロフェニル)−5−[(1E)−2−(3−フルオロフェニル)−1−プロペン−1−イル]−4−ピリジニル}−4−ピペリジンアミン、(3) 3−{(1E)−1−[4−(4−アミノ−1−ピペリジニル)−5−(3,5−ジクロロフェニル)−3−ピリジニル]−1−プロペン−2−イル}ベンゾニトリル、(4) 3−[(1E)−1−{5−(3,5−ジクロロフェニル)−4−[4−(エチルアミノ)−1−ピペリジニル]−3−ピリジニル}−1−プロペン−2−イル]ベンゾニトリル、(5) (3S,4R)−4−アミノ−1−{3−(3,5−ジクロロフェニル)−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジニル}−3−ピペリジノール、および(6) 1−{3−(3−クロロ−5−フルオロフェニル)−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジニル}−4−ピペリジンアミンからなる群より選択される化合物、その塩、そのN−オキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とするソマトスタチン関連疾患の予防および/または治療方法;
[Z08]ソマトスタチン関連疾患の予防および/または治療のための(1) 1−{3−(3,5−ジクロロフェニル)−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジニル}−4−ピペリジンアミン、(2) 1−{3−(3,5−ジクロロフェニル)−5−[(1E)−2−(3−フルオロフェニル)−1−プロペン−1−イル]−4−ピリジニル}−4−ピペリジンアミン、(3) 3−{(1E)−1−[4−(4−アミノ−1−ピペリジニル)−5−(3,5−ジクロロフェニル)−3−ピリジニル]−1−プロペン−2−イル}ベンゾニトリル、(4) 3−[(1E)−1−{5−(3,5−ジクロロフェニル)−4−[4−(エチルアミノ)−1−ピペリジニル]−3−ピリジニル}−1−プロペン−2−イル]ベンゾニトリル、(5) (3S,4R)−4−アミノ−1−{3−(3,5−ジクロロフェニル)−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジニル}−3−ピペリジノール、および(6) 1−{3−(3−クロロ−5−フルオロフェニル)−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジニル}−4−ピペリジンアミンからなる群より選択される化合物、その塩、そのN−オキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ;および
[Z09]ソマトスタチン関連疾患の予防および/または治療剤の製造のための(1) 1−{3−(3,5−ジクロロフェニル)−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジニル}−4−ピペリジンアミン、(2) 1−{3−(3,5−ジクロロフェニル)−5−[(1E)−2−(3−フルオロフェニル)−1−プロペン−1−イル]−4−ピリジニル}−4−ピペリジンアミン、(3) 3−{(1E)−1−[4−(4−アミノ−1−ピペリジニル)−5−(3,5−ジクロロフェニル)−3−ピリジニル]−1−プロペン−2−イル}ベンゾニトリル、(4) 3−[(1E)−1−{5−(3,5−ジクロロフェニル)−4−[4−(エチルアミノ)−1−ピペリジニル]−3−ピリジニル}−1−プロペン−2−イル]ベンゾニトリル、(5) (3S,4R)−4−アミノ−1−{3−(3,5−ジクロロフェニル)−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジニル}−3−ピペリジノール、および(6) 1−{3−(3−クロロ−5−フルオロフェニル)−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジニル}−4−ピペリジンアミンからなる群より選択される化合物、その塩、そのN−オキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの使用;
などが含まれる。
などで表すこともできる。
本発明においては、特に指示しない限り異性体はこれをすべて包含する。例えば、アルキル基、アルコキシ基などには直鎖のものおよび分枝鎖のものが含まれる。さらに、二重結合、環、縮合環における異性体(E、Z、シス、トランス体)、不斉炭素の存在などによる異性体(R、S体、α、β体、エナンチオマー、ジアステレオマー)、旋光性を有する光学活性体(D、L、d、l体)、クロマトグラフ分離による極性体(高極性体、低極性体)、平衡化合物、回転異性体、これらの任意の割合の混合物、ラセミ混合物は、すべて本発明に含まれる。また、本発明においては、互変異性による異性体もすべて包含される。
本発明で開示される、一般式(I)で示される化合物の塩には薬理学的に許容されるものすべてが含まれる。薬理学的に許容される塩は毒性の低い、水溶性のものが好ましい。適当な塩として、例えば、アルカリ金属(例えば、カリウム、ナトリウム、リチウムなど)の塩、アルカリ土類金属(例えば、カルシウム、マグネシウムなど)の塩、アンモニウム塩(例えば、テトラメチルアンモニウム塩、テトラブチルアンモニウム塩など)、有機アミン(例えば、アルキルアミン[例:メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミンなど]、複素環式アミン[例:ピリジン、ピコリン、ピペリジンなど]、アルカノールアミン[例:モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミンなど]、シクロペンチルアミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、ベンジルアミン、ジベンジルアミン、フェネチルアミン、N,N’−ジベンジルエチレンジアミン、トリス(ヒドロキシメチル)メチルアミン、N−メチル−D−グルカミン、塩基性天然アミノ酸[例:アルギニン、リジン、オルニチン、ヒスチジンなど]など)の塩、酸付加塩(例えば、無機酸塩[例:塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩など]、有機酸塩[例:酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、グルクロン酸塩、グルコン酸塩など]、酸性天然アミノ酸との塩[例:アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩など]など)などが挙げられる。
一般式(I)で示される化合物のプロドラッグとは、生体内において酵素や胃酸などによる反応により一般式(I)で示される化合物に変換される化合物をいう。一般式(I)で示される化合物のプロドラッグとしては、例えば、一般式(I)で示される化合物がアミノ基を有する場合、該アミノ基が、アシル化、アルキル化、リン酸化された化合物(例えば、一般式(I)で示される化合物のアミノ基が、エイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソレン−4−イル)メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、アセトキシメチル化、tert−ブチル化された化合物など)など;一般式(I)で示される化合物が水酸基を有する場合、該水酸基が、アシル化、アルキル化、リン酸化、ホウ酸化された化合物(例えば、一般式(I)で示される化合物の水酸基が、アセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物など)など;一般式(I)で示される化合物がカルボキシ基を有する場合、該カルボキシ基が、エステル化、アミド化された化合物(例えば、一般式(I)で示される化合物のカルボキシ基が、メチルエステル化、エチルエステル化、イソプロピルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、フタリジルエステル化、1−{(エトキシカルボニル)オキシ}エチルエステル化、(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソレン−4−イル)メチルエステル化、1−{[(シクロヘキシルオキシ)カルボニル]オキシ}エチルエステル化、メチルアミド化された化合物など)などが挙げられる。また、一般式(I)で示される化合物のプロドラッグは、廣川書店「医薬品の開発」第7巻「分子設計」163−198頁(1990年刊)に記載されているような、生理的条件で一般式(I)で示される化合物に変化するものであってもよい。これら一般式(I)で示される化合物のプロドラッグは、自体公知の方法によって製造することができる。また、一般式(I)で示される化合物のプロドラッグは、一般式(I)で示される化合物と同様に、例えば、上記のアルカリ金属の塩、アルカリ土類金属の塩、アンモニウム塩、有機アミンの塩、酸付加物塩などのような塩を形成していてもよく、例えば、水やアルコール系溶媒(例えば、エタノールなど)などと溶媒和物を形成していてもよい。
本発明において、一般式(I)で示される化合物、その塩、そのN−オキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグは、それらを構成する各原子の一部または全部がその同位元素によって置換された、いわゆる標識化合物をも包含する。これら標識化合物は、自体公知の方法によって製造することができる。標識のために用いられる同位元素としては、これに限定されないが、例えば、2H、3H、13C、14C、15N、16N、17O、18O、35S、36Cl、77Br、125Iなどを好適に用いることができる。
一般式(I)で示される化合物、その塩、そのN−オキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグは、公知の方法、例えば、以下に示す[A1]乃至[A5]に記載の方法、これらに準ずる方法、実施例に示す方法、実施例に準ずる方法、またはコンプリヘンシヴ・オーガニック・トランスフォーメーションズ:ア・ガイド・トゥ・ファンクショナル・グループ・プレパレーションズ、セカンド・エディション[Comprehensive Organic Transformations:A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition (Richard C. Larock, John Wiley & Sons Inc, 1999)]に記載された方法などを適宜改良し、組み合わせることによって製造することができるが、これに限定されるものではない。なお、以下の各製造方法において、原料化合物は塩を形成したものを用いてもよい。このような塩としては、前記した一般式(I)で示される化合物の塩として記載したものが挙げられる。
一般式(I)で示される本発明化合物のうち、Lが−C(=O)−NRD→(基中、RDは水素原子またはC1−4アルキルを表し、矢印はピリジン環との結合部位を表す。)を表す化合物、すなわち一般式(I−P1):
で示される化合物は、一般式(I−P2):
で示される化合物と、一般式(I−P3):
で示される化合物とをアミド化反応に付すことにより製造することができる。またその際必要に応じて官能基の保護反応および/または脱保護反応を行ってもよい。
(1)酸ハライドを用いる方法、
(2)混合酸無水物を用いる方法、
(3)縮合剤を用いる方法
などが知られている。
(1)酸ハライドを用いる方法は、例えば、カルボン酸を有機溶媒(例:クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、またはそれらの混合溶媒など)中または無溶媒で、酸ハライド化剤(例:オキザリルクロライド、チオニルクロライドなど)と−20℃乃至還流温度で反応させ、得られた酸ハライドを塩基(例:ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジン、ジイソプロピルエチルアミンなど)の存在下、アミンと有機溶媒(例:クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、またはそれらの混合溶媒など)中、0乃至40℃の温度で反応させることにより行うことができる。また、得られた酸ハライドを有機溶媒(例:ジオキサン、テトラヒドロフラン、またはそれらの混合溶媒など)中、アルカリ水溶液(例:重曹水または水酸化ナトリウム溶液など)を用いて、アミンと0乃至40℃で反応させることにより行うこともできる。
(1)アルカリ加水分解による脱保護反応、
(2)酸性条件下における脱保護反応、
(3)加水素分解による脱保護反応、
(4)金属錯体を用いる脱保護反応、
(5)金属を用いる脱保護反応、
(6)シリル基の脱保護反応
などが挙げられる。
(1)アルカリ加水分解による脱保護反応(例えば、トリフルオロアセチル基などの脱保護反応)は、例えば、有機溶媒(例:メタノール、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、またはそれらの混合溶媒など)中、アルカリ金属の水酸化物(例:水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウムなど)、アルカリ土類金属の水酸化物(例:水酸化バリウム、水酸化カルシウムなど)、または炭酸塩(例:炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなど)、あるいはそれらの水溶液、もしくはそれらの混合物を用いて、0乃至40℃の温度で行うことができる。
一般式(I)で示される本発明化合物のうち、Lが結合手を表す化合物、すなわち一般式(I−P4):
で示される化合物は、一般式(I−P5):
で示される化合物と一般式(I−P6):
で示される化合物とを反応させることによって、あるいは一般式(I−P7):
で示される化合物と一般式(I−P8):
で示される化合物とを反応させることによって製造することができる。またその際必要に応じて前記の官能基の保護反応および/または脱保護反応を行ってもよい。
一般式(I)で示される本発明化合物のうち、Lが−CRA=CRB→(基中、RAおよびRBはそれぞれ独立して水素原子またはC1−4アルキルを表し、矢印はピリジン環との結合部位を表す。)を表す化合物、すなわち一般式(I−P9):
で示される化合物は、一般式(I−P10):
で示される化合物と一般式(I−P11):
で示される化合物とを反応させることによって、あるいは一般式(I−P12):
で示される化合物と一般式(I−P13):
で示される化合物とを反応させることによって製造することができる。またその際必要に応じて前記の官能基の保護反応および/または脱保護反応を行ってもよい。
また、前記一般式(I−P9)で示される化合物は、一般式(I−P14):
で示される化合物と一般式(I−p15):
で示される化合物とを反応させることによって、あるいは一般式(I−P16):
で示される化合物と一般式(I−P17):
で示される化合物とを反応させることによっても製造することができる。またその際必要に応じて前記の官能基の保護反応および/または脱保護反応を行ってもよい。
一般式(I)で示される本発明化合物は、一般式(I−P18):
で示される化合物と、一般式(I−P19):
で示される化合物とを反応させることによって、あるいは一般式(I−P20):
で示される化合物と一般式(I−P21):
で示される化合物とを反応させることによって製造することができる。またその際必要に応じて前記の官能基の保護反応および/または脱保護反応を行ってもよい。
本発明化合物の毒性は低いものであるため、医薬品として安全に使用することができる。
本発明化合物はソマトスタチン受容体作動活性を有するので、哺乳動物、特にヒトにおいて、ソマトスタチン関連疾患(ソマトスタチンそれ自体またはソマトスタチンが調節するホルモンが関与し得る疾患)を予防および/または治療するための薬剤として使用することができる。
評価前日より一晩絶食し、評価2時間前より絶水させたラット(7週齢雄性Crl:CD(SD)IGSラット(日本チャールス・リバー株式会社))の尾部にイソフルラン麻酔下で留置針を留置する。ラットを麻酔から覚醒させた後、留置針を介して媒体(生理食塩水(大塚生食注、株式会社大塚製薬工場))もしくは媒体に溶解した被験化合物の静脈内持続投与を開始する。投与開始1時間後、ラットをイソフルラン麻酔下で開腹して、胃の幽門部を糸で結紮する。開腹部を閉じた後、麻酔から回復させる。投与開始5時間(幽門部結紮後4時間)の時点で再度イソフルラン麻酔下で開腹し、胃の噴門部を鉗子で閉じた後、放血致死させる。胃の内容物を500×gで15分間遠心分離し、上清を胃液として回収した後、体重当たりの値として胃液量(mL/100g BW)を求める。また、胃液中の酸濃度(mmol/mL)をCOM−1600ST自動滴定装置(日立ハイテク(平沼産業))を用いた逆滴定により測定する。胃液量および酸濃度の積を胃酸分泌量(mmol/100g BW)として、胃酸分泌の抑制率(%)を数式{[胃酸分泌の抑制率(%)]=([媒体投与群の胃酸分泌量]−[被験化合物投与群の胃酸分泌量])/[媒体投与群の胃酸分泌量]×100}により求める。本評価系によれば、例えば、オクトレオチドは1mcg(microgram)/kg/hの投与速度で39%の胃酸分泌抑制率を示すことが本発明者らの検討結果により得られている。
経口投与用製剤には、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、経口液剤、シロップ剤、経口ゼリー剤などが含まれる。また、経口投与用製剤には、製剤からの有効成分の放出性を特に調節していない速崩性製剤と、固有の製剤設計および製法により放出性を目的にあわせて調節した、例えば、腸溶性製剤や徐放性製剤などの放出調節製剤がある。腸溶性製剤は、有効成分の胃内での分解を防ぐ、または有効成分の胃に対する刺激作用を低減させるなどの目的で、有効成分を胃内で放出せず、主として小腸内で放出するよう設計された製剤をいい、通常、酸不溶性の腸溶性基剤を用いて皮膜を施すことにより製造することができる。徐放性製剤は、投与回数の減少または副作用の低減を図るなどの目的で、製剤からの有効成分の放出速度、放出時間、放出部位を調節した製剤をいい、通常、適切な徐放化剤を用いることにより製造することができる。経口投与用製剤のうち、カプセル剤、顆粒剤、錠剤などでは、服用を容易にする、または有効成分の分解を防ぐなどの目的で、糖類または糖アルコール類、高分子化合物など適切なコーティング剤で剤皮を施すこともできる。
錠剤は、経口的に投与される一定の形状を有する固形の製剤であり、素錠、フィルムコーティング錠、糖衣錠、多層錠、有核錠などの一般的に錠剤と称されるもののほか、口腔内速崩錠、チュアブル錠、発泡錠、分散錠、溶解錠などが含まれる。素錠を製造する際には、通常、下記の(a)、(b)、または(c)の手法:
(a)有効成分に賦形剤、結合剤、崩壊剤などの添加剤を加えて混和して均質とし、水または結合剤を含む溶液を用いて適切な方法で粒状とした後、滑沢剤などを加えて混和し、圧縮成形する;
(b)有効成分に賦形剤、結合剤、崩壊剤などの添加剤を加えて混和して均質としたものを、直接圧縮成形するか、または予め添加剤で製した顆粒に有効成分および滑沢剤などを加えて混和して均質とした後、圧縮成形する;
(c)有効成分に賦形剤、結合剤などの添加剤を加えて混和して均質とし、溶媒で湿潤させた練合物を一定の型に流し込んで成形した後、適切な方法で乾燥する;
が用いられる。フィルムコーティング錠は、通常、素錠に高分子化合物などの適切なコーティング剤で薄く剤皮を施すことにより製造することができる。糖衣錠は、通常、素錠に糖類または糖アルコールを含むコーティング剤で剤皮を施すことにより製造することができる。多層錠は、適切な方法により、組成の異なる粉粒体を層状に積み重ね、圧縮成形することにより製造することができる。有核錠は、内核錠を組成の異なる外層で覆うことにより製造することができる。また、錠剤は、公知の適切な手法を用いて腸溶錠または徐放錠とすることもできる。口腔内速崩錠、チュアブル錠、発泡錠、分散錠、および溶解錠は、添加剤の適切な選択により錠剤に独特の機能を付与したものであり、前記錠剤の製造手法に準じて製造することができる。なお、口腔内速崩錠とは、口腔内で速やかに溶解または崩壊させて服用できる錠剤を;チュアブル錠とは、咀嚼して服用する錠剤を;発泡錠とは、水中で急速に発泡しながら溶解または分散する錠剤を;分散錠とは、水に分散して服用する錠剤を;溶解錠とは、水に溶解して服用する錠剤をいう。発泡錠は、適切な酸性物質、炭酸塩、炭酸水素塩などを添加剤に用いることにより製造することができる。
カプセル剤は、カプセルに充填またはカプセル基剤で被包成形した製剤であり、硬カプセル剤、軟カプセル剤などが含まれる。硬カプセル剤は、有効成分に賦形剤などの添加剤を加えて混和して均質としたもの、または適切な方法で粒状もしくは成形物としたものを、カプセルにそのまま、または軽く成形して充填することにより製造することができる。軟カプセル剤は、有効成分に添加剤を加えたものを、グリセリン、D−ソルビトールなどを加えて塑性を増したゼラチンなどの適切なカプセル基剤で、一定の形状に被包成形することにより製造することができる。カプセル剤は、公知の適切な手法を用いて腸溶性カプセル剤または徐放性カプセル剤とすることもでき、また、カプセル基剤に着色剤または保存剤などを加えることもできる。
顆粒剤は、粒状に造粒した製剤であり、一般的に顆粒剤と称されるもののほか、発泡性顆粒剤なども含まれる。顆粒剤を製造する際には、通常、下記の(a)、(b)、または(c)の手法:
(a)粉末状の有効成分に賦形剤、結合剤、崩壊剤、またはその他の添加剤を加えて混和して均質にした後、適切な方法により粒状とする;
(b)予め粒状に製した有効成分に賦形剤などの添加剤を加えて混和し、均質とする;
(c)予め粒状に製した有効成分に賦形剤などの添加剤を加えて混和し、適切な方法により粒状とする;
が用いられる。顆粒剤には、必要に応じて剤皮を施すこともでき、また、公知の適切な手法を用いて腸溶性顆粒剤または徐放性顆粒剤とすることもできる。発泡顆粒剤は、適切な酸性物質、炭酸塩、炭酸水素塩などを添加剤に用いることにより製造することができる。なお、発泡顆粒剤とは、水中で急速に発泡しながら溶解または分散する顆粒剤をいう。顆粒剤は、粒子の大きさを調節することにより、細粒剤とすることもできる。
散剤は、粉末状の製剤であり、通常、有効成分に賦形剤またはその他の添加剤を加えて混和し、均質とすることにより製造することができる。
経口液剤は、液状または流動性のある粘稠なゲル状の製剤であり、一般的に経口液剤と称されるもののほか、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、リモナーデ剤などが含まれる。経口液剤は、通常、有効成分に添加剤および精製水を加え、混和して均質に溶解、または乳化もしくは懸濁し、必要に応じて濾過することにより製造することができる。エリキシル剤とは、甘味および芳香のあるエタノールを含む澄明な液状の経口液剤をいい、通常、固形の有効成分またはその浸出液に、エタノール、精製水、着香剤、および白糖、その他の糖類、または甘味剤を加えて溶かし、濾過またはその他の方法によって澄明な液とすることにより製造することができる。懸濁剤とは、有効成分を微細均質に懸濁した経口液剤をいい、通常、固形の有効成分に懸濁化剤またはその他の添加剤と精製水または油を加え、適切な方法で懸濁し、全体を均質とすることにより製造することができる。乳剤とは、有効成分を微細均質に乳化した経口液剤をいい、通常、液状の有効成分に乳化剤と精製水を加え、適切な方法で乳化し、全体を均質とすることにより製造することができる。なお、リモナーデ剤とは、甘味および酸味のある澄明な液状の経口液剤をいう。
シロップ剤は、糖類または甘味剤を含む粘稠性のある液状または固形の製剤であり、シロップ用剤などが含まれる。シロップ剤は、通常、白糖、その他の糖類、もしくは甘味剤の溶液、または単シロップに有効成分を加えて溶解、混和、懸濁、または乳化し、必要に応じて混液を煮沸した後、熱時濾過することにより製造することができる。シロップ用剤とは、水を加えるとシロップ剤となる顆粒状または粉末状の製剤をいい、ドライシロップ剤とも称されることがある。シロップ用剤は、通常、糖類または甘味剤を添加剤として用いて、前記顆粒剤または散剤の製造手法に準じて製造することができる。
経口ゼリー剤は、流動性のない成形したゲル状の製剤であり、通常、有効成分に添加剤および高分子ゲル基剤を加えて混和し、適切な方法でゲル化させ一定の形状に成形することにより製造することができる。
(1)口腔用錠剤
口腔用錠剤は、口腔内に適用する一定の形状の固形の製剤であり、トローチ剤、舌下錠、バッカル錠、付着錠、ガム剤などが含まれる。口腔用錠剤は、通常、前記錠剤の製造手法に準じて製造することができる。なお、トローチ剤とは、口腔内で徐々に溶解または崩壊させ、口腔、咽頭などの局所に適用する口腔用錠剤を;舌下錠とは、有効成分を舌下で速やかに溶解させ、口腔粘膜から吸収させる口腔用錠剤を;バッカル錠とは、有効成分を臼歯と頬の間で徐々に溶解させ、口腔粘膜から吸収させる口腔用錠剤を;付着錠とは、口腔粘膜に付着させて用いる口腔用錠剤を;ガム剤とは、咀嚼により有効成分を放出する口腔用錠剤をいう。
口腔用スプレー剤は、有効成分を霧状、粉末状、泡沫状、またはペースト状などとして噴霧する製剤であり、通常、溶剤などに有効成分および添加剤を溶解または懸濁させ、必要に応じて濾過した後、液化ガスまたは圧縮ガスと共に容器に充填するか、あるいは、有効成分および添加剤を用いて溶液または懸濁液を調製し、容器に充填後、スプレー用ポンプを装着することにより製造することができる。
口腔用半固形剤は、口腔粘膜に適用する製剤であり、クリーム剤、ゲル剤、軟膏剤などが含まれる。口腔用半固形剤は、通常、有効成分を添加剤と共に精製水およびワセリンなどの油性成分で乳化するか、または高分子ゲルもしくは油脂を基剤として有効成分および添加剤と共に混和して均質とすることにより製造することができる。クリーム剤とは、水中油型または油中水型に乳化した半固形の製剤をいい、油中水型に乳化した親油性の製剤については油性クリーム剤とも呼ばれることがある。クリーム剤は、通常、ワセリン、高級アルコールなどをそのまま、または乳化剤などの添加剤を加えて油相とし、別に、精製水をそのまま、または乳化剤などの添加剤を加えて水相とし、そのいずれかの相に有効成分を加えて、それぞれ加温し、油相および水相をあわせて全体が均質になるまでかき混ぜて乳化することにより製造することができる。ゲル剤とは、ゲル状の製剤をいい、水性ゲル剤、油性ゲル剤などが含まれる。水性ゲル剤は、有効成分に高分子化合物、その他の添加剤および精製水を加えて溶解または懸濁させ、加温および冷却、またはゲル化剤を加えて架橋させることにより製造することができる。油性ゲル剤は、有効成分にグリコール類、高級アルコールなどの液状の油性基剤およびその他の添加剤を加えて混和することにより製造することができる。軟膏剤とは、有効成分を基剤に溶解または分散させた半固形の製剤をいい、油脂性軟膏剤、水溶性軟膏剤などが含まれる。油脂性軟膏剤は、通常、油脂類、ろう類、パラフィンなどの炭化水素類などの油脂性基剤を加温して融解し、有効成分を加え、混和して溶解または分散させ、全体が均質になるまで混ぜて練り合わせることにより製造することができる。水溶性軟膏剤は、通常、マクロゴールなどの水溶性基剤を加温して融解し、有効成分を加え、全体が均質になるまで混ぜて練り合わせることにより製造することができる。
含嗽剤は、口腔、咽頭などの局所に適用する液状の製剤であり、用時溶解して用いる固形の製剤なども含まれる。含嗽剤は、通常、有効成分に溶剤および添加剤を加えて混和して均質に溶解し、必要に応じて濾過することにより製造することができる。用時溶解して用いる固形の製剤の場合は、通常、前記錠剤または顆粒剤などの製造手法に準じて製造することができる。
(1)注射剤
注射剤は、皮下、筋肉内、または血管などの体内組織や器官に直接投与する、溶液、懸濁液、もしくは乳濁液、または用時溶解もしくは用時懸濁して用いる固形の無菌製剤であり、一般的に注射剤と称されるもののほか、凍結乾燥注射剤、粉末注射剤、充填済みシリンジ剤、カートリッジ剤、輸液剤、埋め込み注射剤、および持続性注射剤などが含まれる。注射剤を製造する際には、通常、下記の(a)または(b)の手法:
(a)有効成分をそのまま、または有効成分に添加剤を加えたものを注射用水、他の水性溶剤、または非水性溶剤などに溶解、懸濁、もしくは乳化して均質としたものを注射剤用の容器に充填して密封し、滅菌する;
(b)有効成分をそのまま、または有効成分に添加剤を加えたものを注射用水、他の水性溶剤、または非水性溶剤などに溶解、懸濁、もしくは乳化して均質としたものを無菌濾過するか、無菌的に調製して均質としたものを注射剤用の容器に充填して密封する;
が用いられる。凍結乾燥注射剤は、通常、有効成分をそのまま、または有効成分および賦形剤などの添加剤を注射用水に溶解し、無菌濾過し、注射剤用の容器に充填した後に凍結乾燥するか、または専用容器で凍結乾燥した後に直接の容器に充填することにより製造することができる。粉末注射剤は、通常、無菌濾過により処理した後、晶析により得た粉末またはその粉末に滅菌処理した添加剤を加えて注射剤用の容器に充填することにより製造することができる。充填済みシリンジ剤は、通常、有効成分をそのまま、または有効成分および添加剤を用いて溶液、懸濁液、または乳濁液を調製して注射筒に充填することにより製造することができる。カートリッジ剤とは、薬液が充填されたカートリッジを専用の注射器に入れて用いる注射剤をいい、薬液が充填されたカートリッジは、通常、有効成分をそのまま、または有効成分および添加剤を用いて溶液、懸濁液、または乳濁液を調製してカートリッジに充填することにより製造することができる。輸液剤とは、静脈内に投与される通常100mL以上の注射剤をいう。埋め込み注射剤とは、長期にわたる有効成分の放出を目的として、皮下、筋肉内などに埋め込み用の器具を用いて、または手術により適用する固形またはゲル状の注射をいう。埋め込み注射剤は、通常、生分解性高分子化合物を用い、ペレット、マイクロスフェア、またはゲル状にすることにより製造することができる。持続性注射剤とは、長期にわたる有効成分の放出を目的として、筋肉内などに適用する注射剤をいい、通常、有効成分を植物油などに溶解もしくは懸濁するか、または生分解性高分子化合物を用いたマイクロスフェアの懸濁液とすることにより製造することができる。
(1)透析用剤
透析用剤は、腹膜透析または血液透析に用いる液状もしくは用時溶解する固形の製剤であり、腹膜透析用剤、血液透析用剤が含まれる。腹膜透析用剤とは、腹膜透析に用いる無菌の透析用剤をいい、通常、有効成分に添加剤を加え、溶剤に溶解して一定容量としたもの、または有効成分に添加剤を加えたものを容器に充填し、密封し、必要に応じて滅菌処理を施すことにより製造することができる。用時溶解する固形の製剤の場合は、通常、前記錠剤または顆粒剤などの製造手法に準じて製造することができる。血液透析用剤とは、血液透析に用いる透析用剤をいい、通常、有効成分に添加剤を加え、溶剤に溶解して一定容量としたもの、または有効成分に添加剤を加えたものを容器に充填することにより製造することができる。用時溶解する固形の製剤の場合は、通常、前記錠剤または顆粒剤などの製造手法に準じて製造することができる。
(1)吸入剤
吸入剤は、有効成分をエアゾールとして吸入し、気管支または肺に適用する製剤であり、粉末吸入剤、吸入液剤、吸入エアゾール剤などが含まれる。粉末吸入剤とは、吸入量が一定となるように調製された、固体粒子のエアゾールとして吸入する製剤をいい、通常、有効成分を微細な粒子とし、必要に応じて乳糖などの添加剤と混和して均質とすることにより製造することができる。吸入液剤とは、ネブライザなどにより適用する液状の吸入剤をいい、通常、有効成分に溶剤および適切な等張化剤、pH調節剤などを加え、混和して均質に溶解または懸濁し、必要に応じて濾過することにより製造することができる。吸入エアゾール剤とは、容器に充填した噴射剤と共に、一定量の有効成分を噴霧する定量噴霧式吸入剤をいう。吸入エアゾール剤は、通常、有効成分に溶剤および適切な分散剤、安定化剤などを加えて、溶液または懸濁液とし、液状の噴射剤と共に耐圧性の容器に充填し、定量バルブを装着することにより製造することができる。
(1)点眼剤
点眼剤は、結膜嚢などの眼組織に適用する、液状、または用時溶解もしくは用時懸濁して用いる固形の無菌製剤である。点眼剤は、通常、有効成分に添加剤を加え、溶剤などに溶解もしくは懸濁して一定容量としたもの、または有効成分に添加剤を加えたものを容器に充填することにより製造することができる。
眼軟膏剤は、結膜嚢などの眼組織に適用する半固形の無菌製剤であり、通常、ワセリンなどの基剤と有効成分の溶液または微細な粉末を混和して均質とし、容器に充填することにより製造することができる。
(1)点耳剤
点耳剤は、外耳または中耳に投与する、液状、半固形、または用時溶解もしくは用時懸濁して用いる固形の製剤である。点耳剤は、通常、有効成分に添加剤を加え、溶剤などに溶解もしくは懸濁して一定容量としたもの、または有効成分に添加剤を加えたものを容器に充填することにより製造することができる。
(1)点鼻剤
点鼻剤は、鼻腔または鼻粘膜に投与する製剤であり、点鼻粉末剤、点鼻液剤などが含まれる。点鼻粉末剤とは、鼻腔に投与する微粉状の点鼻剤をいい、通常、有効成分を適度に微細な粒子とし、必要に応じて添加剤と混和して均質とすることにより製造することができる。点鼻液剤とは、鼻腔に投与する液状、または用時溶解もしくは用時懸濁して用いる固形の点鼻剤をいい、通常、有効成分に溶剤および添加剤などを加え、溶解または懸濁し、必要に応じて濾過することにより製造することができる。点鼻液剤の添加剤としては、等張化剤、pH調節剤などを用いることができる。
(1)坐剤
坐剤は、直腸内に適用する、体温によって溶融するか、または水に徐々に溶解もしくは分散することにより有効成分を放出する一定の形状の半固形の製剤である。坐剤は、通常、有効成分に分散剤、乳化剤などの添加剤を加えて混和して均一としたものを、加熱するなどして液状化させた基剤中に溶解または均一に分散させ、容器に一定量充填し、固化/成形することにより製造することができる。坐剤の基剤としては、通常、油脂性基剤または親水性基剤が用いられる。
直腸用半固形剤は、肛門周囲または肛門内に適用する製剤であり、直腸用クリーム剤、直腸用ゲル剤、直腸用軟膏剤などが含まれる。直腸用半固形剤は、通常、有効成分を添加剤と共に精製水およびワセリンなどの油性成分で乳化するか、または高分子ゲルもしくは油脂を基剤として有効成分および添加剤と共に混和して均質とすることにより製造することができる。直腸用クリーム剤は、通常、ワセリン、高級アルコールなどをそのまま、または乳化剤などの添加剤を加えて油相とし、別に、精製水をそのまま、または乳化剤などの添加剤を加えて水相とし、そのいずれかの相に有効成分を加えて、それぞれ加温し、油相および水相をあわせて全体が均質になるまでかき混ぜて乳化することにより製造することができる。直腸用ゲル剤とは、ゲル状の製剤をいい、水性ゲル剤、油性ゲル剤などが含まれる。水性ゲル剤は、有効成分に高分子化合物、その他の添加剤および精製水を加えて溶解または懸濁させ、加温および冷却、またはゲル化剤を加えて架橋させることにより製造することができる。油性ゲル剤は、有効成分にグリコール類、高級アルコールなどの液状の油性基剤およびその他の添加剤を加えて混和することにより製造することができる。直腸用軟膏剤とは、有効成分を基剤に溶解または分散させた半固形の製剤をいい、油脂性軟膏剤、水溶性軟膏剤などが含まれる。油脂性軟膏剤は、通常、油脂類、ろう類、パラフィンなどの炭化水素類などの油脂性基剤を加温して融解し、有効成分を加え、混和して溶解または分散させ、全体が均質になるまで混ぜて練り合わせることにより製造することができる。水溶性軟膏剤は、通常、マクロゴールなどの水溶性基剤を加温して融解し、有効成分を加え、全体が均質になるまで混ぜて練り合わせることにより製造することができる。
腸注剤は、肛門を通して適用する液状または粘稠なゲル状の製剤であり、通常、精製水または適切な水性溶剤を用い、有効成分を溶剤などに溶解または懸濁して一定容量とし、容器に充填することにより製造することができる。腸注剤の添加剤としては、分散剤、安定化剤、pH調節剤などを用いることができる。
(1)腟錠
腟錠は、腟に適用する、水に徐々に溶解または分散することにより有効成分を放出する一定の形状の固形の製剤であり、通常、前記錠剤の製造手法に準じて製造することができる。
腟用坐剤は、腟に適用する、体温によって溶融するか、または水に徐々に溶解もしくは分散することにより有効成分を放出する一定の形状の半固形の製剤であり、通常、前記直腸用坐剤などの製造手法に準じて製造することができる。
(1)外用固形剤
外用固形剤は、頭皮を含む皮膚または爪に、塗布または散布する固形の製剤であり、外用散剤などが含まれる。外用散剤とは、粉末状の外用固形剤をいい、通常、有効成分に賦形剤などの添加剤を加えて混和して均質とした後、粉末状とすることにより製造することができる。
外用液剤は、頭皮を含む皮膚または爪に塗布する液状の製剤であり、リニメント剤、ローション剤などが含まれる。外用液剤は、通常、有効成分に溶剤、添加剤などを加え、溶解、乳化、または懸濁し、必要に応じて濾過することにより製造することができる。リニメント剤とは、皮膚にすり込んで用いる液状または泥状の外用液剤をいう。ローション剤とは、有効成分を水性の液に溶解または乳化もしくは微細に分散させた外用液剤をいい、通常、有効成分、添加剤、および精製水を用いて、溶液、懸濁液、または乳濁液として全体を均質とすることにより製造することができる。
スプレー剤は、有効成分を霧状、粉末状、泡沫状、またはペースト状などとして皮膚に噴霧する製剤であり、外用エアゾール剤、ポンプスプレー剤などが含まれる。スプレー剤は、通常、有効成分の溶液または懸濁液を調製し、必要に応じて濾過した後、容器に充填することにより製造することができる。外用エアゾール剤とは、容器に充填した液化ガスまたは圧縮ガスと共に有効成分を噴霧するスプレー剤をいう。外用エアゾール剤は、通常、有効成分の溶液または懸濁液を調製し、液状の噴射剤と共に耐圧性の容器に充填し、連続噴射バルブを装着することにより製造することができる。外用エアゾール剤には、必要に応じて、分散剤、安定化剤などの添加剤を加えることもできる。ポンプスプレー剤とは、ポンプにより容器内の有効成分を噴霧するスプレー剤をいう。ポンプスプレー剤は、通常、有効成分および添加剤を溶解または懸濁し、充填後の容器にポンプを装着して製造することができる。
軟膏剤は、皮膚に塗布する、有効成分を基剤に溶解または分散させた半固形の製剤であり、油脂性軟膏剤、水溶性軟膏剤などが含まれる。油脂性軟膏剤は、通常、油脂類、ろう類、パラフィンなどの炭化水素類などの油脂性基剤を加温して融解し、有効成分を加え、混和して溶解または分散させ、全体が均質になるまで混ぜて練り合わせることにより製造することができる。水溶性軟膏剤は、通常、マクロゴールなどの水溶性基剤を加温して融解し、有効成分を加え、全体が均質になるまで混ぜて練り合わせることにより製造することができる。
クリーム剤は、皮膚に塗布する、水中油型または油中水型に乳化した半固形の製剤であり、油中水型に乳化した親油性の製剤については油性クリーム剤とも呼ばれることもある。クリーム剤は、通常、ワセリン、高級アルコールなどをそのまま、または乳化剤などの添加剤を加えて油相とし、別に、精製水をそのまま、または乳化剤などの添加剤を加えて水相とし、そのいずれかの相に有効成分を加えて、それぞれ加温し、油相および水相をあわせて全体が均質になるまでかき混ぜて乳化することにより製造することができる。
ゲル剤は、皮膚に塗布するゲル状の製剤であり、水性ゲル剤、油性ゲル剤などが含まれる。水性ゲル剤は、有効成分に高分子化合物、その他の添加剤および精製水を加えて溶解または懸濁させ、加温および冷却、またはゲル化剤を加えて架橋させることにより製造することができる。油性ゲル剤は、有効成分にグリコール類、高級アルコールなどの液状の油性基剤およびその他の添加剤を加えて混和することにより製造することができる。
貼付剤は、皮膚に貼付する製剤であり、テープ剤、バップ剤などが含まれる。貼付剤は、通常、高分子化合物またはこれらの混合物を基剤とし、有効成分を基剤と混和し均質として、支持体またはライナー(剥離体)に展延して成形することにより製造することができる。また、放出調節膜を用いて経皮吸収型製剤とすることもできる。貼付剤には、必要に応じて、粘着剤や吸収促進剤などの添加剤を用いることもできる。テープ剤とは、ほとんど水を含まない基剤を用いる貼付剤をいい、プラスター剤、硬膏剤などが含まれる。テープ剤は、通常、樹脂、プラスチック、ゴムなどの非水溶性の天然または合成高分子化合物を基剤とし、有効成分をそのまま、または有効成分に添加剤を加え、全体を均質とし、布に展延またはプラスチック製フィルムなどに展延もしくは封入して成形することにより製造することができる。また、有効成分と基剤またはその他の添加剤からなる混合物を放出調節膜、支持体およびライナー(剥離体)でできた放出体に封入して成形することにより製造することもできる。バップ剤とは、水を含む基剤を用いる貼付剤をいい、通常、有効成分を精製水、グリセリンなどの液状の物質と混和し、全体を均質にするか、水溶性高分子、吸水性高分子などの天然または合成高分子化合物を精製水と混ぜて練り合わせ、有効成分を加え、全体を均質にし、布などに展延して成形することにより製造することができる。
条件(1){カラム:Waters Xterra MS C18(粒子径:5 x 10-6 m;カラム長:50 x 4.6 mm I.D.);流速:1.5mL/min;カラム温度:40℃;移動相(A):0.1%トリフルオロ酢酸水溶液;移動相(B):0.1%トリフルオロ酢酸−メタノール溶液;グラジエント(移動相(A):移動相(B)の比率を記載):[0分]95:5;[1分]95:5;[4分]0:100;[4.5分]0:100;[4.51分]95:5;[6分]95:5;検出器:UV(PDA)、ELSD、MS}
で行い、UPLC−MS/ELSDは、下記条件(2):
条件(2){カラム:Waters ACQUITY C18(粒子径:1.7 x 10-6 m;カラム長:30 x 2.1 mm I.D.);流速:1.0mL/min;カラム温度:40℃;移動相(A):0.1%トリフルオロ酢酸水溶液;移動相(B):0.1%トリフルオロ酢酸−アセトニトリル溶液;グラジエント(移動相(A):移動相(B)の比率を記載):[0分]95:5;[0.1分]95:5;[1.2分]5:95;[1.4分]5:95;[1.41分]95:5;[1.5分]95:5;検出器:UV(PDA)、ELSD、MS}
で行った。
メチル 5−ブロモ−4−[4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−1−ピペリジニル]ピリジン−3−カルボキシラート
5−ブロモ−4−ヨードピリジン−3−カルボン酸(CAS#491588-98-8)とトリメチルシリルジアゾメタンとを反応させて製造したメチル 5−ブロモ−4−ヨードピリジン−3−カルボキシラート(3.0 g)のジメチルホルムアミド(20 mL)溶液に、トリエチルアミン(1.84 mL)および4−tert−ブトキシカルボニルアミノピペリジン(CAS#73874-95-0)(2.63 g)を加え、70℃で5時間撹拌した。反応液を室温に戻し、酢酸エチルで希釈した後、水および飽和食塩水で洗浄した。有機層を乾燥後、濃縮した。得られた残渣を中圧分取液体クロマトグラフィー(山善株式会社製、YFLC-Wprep-2XY)(Hi-flash SI)(n−ヘキサン:酢酸エチル=1:1)で精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物(2.47 g)を得た。
性状:淡黄白色粉末;
TLC(Rf値):0.26(n−ヘキサン:酢酸エチル=1:2);
NMR(300 MHz, CHLOROFORM-d):δ 8.65 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 4.54 (br.s, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.76-3.63 (m, 1H), 3.36-3.25 (m, 2H), 3.16-3.03 (m, 2H), 2.09-1.98 (m, 2H), 1.71-1.59 (m, 2H), 1.47 (s, 9H)。
メチル 4−[4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−1−ピペリジニル]−5−フェニルピリジン−3−カルボキシラート
参考例A1で製造した化合物(207 mg)の1,4−ジオキサン(8 mL)溶液に、リン酸三カリウム(425 mg)、フェニルホウ酸(CAS#98-80-6)(122 mg)、およびビス(ジ−tert−ブチル(4−ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)(7.1 mg)を加え、90℃で2時間撹拌した。反応液を室温に戻し、酢酸エチルで希釈した後、水および飽和食塩水で洗浄した。有機層を乾燥後、濃縮した。得られた残渣を中圧分取液体クロマトグラフィー(山善株式会社製、YFLC-Wprep-2XY)(Hi-flash SI)(n−ヘキサン:酢酸エチル=1:1)で精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物(206 mg)を得た。
性状:淡黄白色油状物;
TLC(Rf値):0.31(n−ヘキサン:酢酸エチル=1:2);
MASS(APCI, Pos.):412(M+H)+。
tert−ブチル N−(1−{3−[(3,5−ジメチルフェニル)カルバモイル]−5−フェニル−4−ピリジル}−4−ピペリジニル)カルバマート
アルゴン雰囲気下、3,5−ジメチルアニリン(CAS#108-69-0)(194 mg)の脱水テトラヒドロフラン(10 mL)溶液を0℃に冷却し、n−ブチルリチウム(1.6 mol)のヘキサン(2.0 mL)溶液を加えた後、室温に戻し、10分間撹拌した。反応液を−78℃に冷却し、参考例A2で製造した化合物(206 mg)のテトラヒドロフラン(10 mL)溶液を加えた。反応液を3時間以上かけて室温に戻し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を停止させた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、濃縮した。得られた残渣を中圧分取液体クロマトグラフィー(山善株式会社製、YFLC-Wprep-2XY)(Hi-flash SI)(n−ヘキサン:酢酸エチル=3:1)で精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物(52 mg)を得た。
性状:淡黄白色粉末;
TLC(Rf値):0.33(n−ヘキサン:酢酸エチル=1:1);
MASS(APCI, Pos.):501(M+H)+。
4−(4−アミノ−1−ピペリジニル)−N−(3,5−ジメチルフェニル)−5−フェニル−ピリジン−3−カルボキサミド
参考例A3で製造した化合物(52 mg)のジクロロメタン(2 mL)溶液に、トリフルオロ酢酸(2 mL)を室温で加え、30分間撹拌した後、濃縮した。得られた残渣を中圧分取液体クロマトグラフィー(山善株式会社製、YFLC-Wprep-2XY)(Hi-flash NH)(酢酸エチル:メタノール=95:5)で精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物(26 mg)を得た。
性状:ベージュ色アモルファス;
純度(LC-MS/ELSD):100%(保持時間:3.45分);
TLC(Rf値):0.24(酢酸エチル:メタノール=9:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, CHLOROFORM-d):δ 8.94 (br.s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.53-7.28 (m, 7H), 6.81 (s, 1H), 3.21-3.05 (m, 2H), 2.83-2.56 (m, 3H), 2.34 (s, 6H), 1.74-1.59 (m, 2H), 1.48 (br.s, 2H), 1.35-1.18 (m, 2H);
MASS(ESI, Pos.):401(M+H)+。
tert−ブチル N−[1−(3−ブロモ−5−ニトロ−4−ピリジル)−4−ピペリジニル]カルバマート
性状:黄色粉末;
TLC(Rf値):0.23(n−ヘキサン:酢酸エチル=4:1)。
4−tert−ブトキシカルボニルアミノピペリジンの代わりに(4aS,8aS)−tert−ブチル オクタヒドロ−1H−ピリド[3,4−b][1,4]オキサジン−1−カルボキシラート(CAS#1391733-55-3)、tert−ブチル (rac−(3R,4R)−3−メトキシピペリジン−4−イル)カルバマート(CAS#1033748-33-2)、またはtert−ブチル (rac−(3R,4S)−3−メトキシピペリジン−4−イル)カルバマート(CAS#808739-28-8)を用いて、参考例1と同様の操作をすることにより、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
(4aS,8aS)−tert−ブチル 6−(3−ブロモ−5−ニトロピリジン−4−イル)オクタヒドロ−1H−ピリド[3,4−b][1,4]オキサジン−1−カルボキシラート
tert−ブチル (rac−(3R,4R)−1−(3−ブロモ−5−ニトロピリジン−4−イル)−3−メトキシピペリジン−4−イル)カルバマート
NMR(300 MHz, CHLOROFORM-d):δ 8.74 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 4.63 (br.s, 1H), 3.58 (s, 2H), 3.42 (s, 3H), 3.33 (td, J=9.1, 4.4Hz, 1H), 3.23-3.04 (m, 2H), 2.85 (dd, J=12.2, 9.1Hz, 1H), 2.38-2.22 (m, 1H), 1.79-1.61 (m, 1H), 1.46 (s, 9H)。
tert−ブチル (rac−(3R,4S)−1−(3−ブロモ−5−ニトロピリジン−4−イル)−3−メトキシピペリジン−4−イル)カルバマート
NMR(300 MHz, CHLOROFORM-d):δ 8.74 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 4.99 (d, J=5.7Hz, 1H), 3.87 (br.s, 1H), 3.59 (s, 1H), 3.47 (q, J=3.3Hz, 1H), 3.27 (s, 3H), 3.16-2.98 (m, 3H), 2.21 (s, 1H), 1.92-1.76 (m, 1H), 1.47 (s, 9H)。
tert−ブチル N−{1−[3−(3,5−ジクロロフェニル)−5−ニトロ−4−ピリジル]−4−ピペリジニル}カルバマート
性状:黄色粉末;
TLC(Rf値):0.40(n−ヘキサン:酢酸エチル=4:1);
MASS(ESI, Pos.):467(M+H)+。
tert−ブチル N−{1−[3−アミノ−5-(3,5-ジクロロフェニル)−4−ピリジル]−4−ピペリジニル}カルバマート
性状:茶色アモルファス;
TLC(Rf値):0.51(酢酸エチル,NHシリカ);
MASS(ESI, Pos.):437(M+H)+。
tert−ブチル N−{1−[3−アミノ−5-(3−クロロ−5−フルオロフェニル)−4−ピリジル]−4−ピペリジニル}カルバマート
NMR(300 MHz, CHLOROFORM-d):δ 8.09 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.16-6.86 (m, 3H), 3.91 (brs, 2H), 3.45 (brs, 1H), 2.96-2.91 (m, 2H), 2.55-2.47 (m, 2H), 1.94-1.91 (m, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.47-1.22 (m, 4H);
MASS(ESI, Pos.):421(M+H)+。
tert−ブチル N−{1−[3−(3,5-ジクロロフェニル)−5−ヨード−4−ピリジル]−4−ピペリジニル}カルバマート
性状:ベージュ粉末;
TLC(Rf値):0.44(n−ヘキサン:酢酸エチル=4:1)。
1−{3−(3,5−ジクロロフェニル)−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジニル}−4−ピペリジンアミン
性状:白色粉末;
純度(UPLC-MS/ELSD):99.9%(保持時間:0.58分);
TLC(Rf値):0.71(酢酸エチル:メタノール=9:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, METHANOL-d4):δ 8.20 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.80 (d, J=8.1Hz, 1H), 7.62 (d, J=8.1Hz, 1H), 7.53-7.50 (m, 1H), 7.43 (d, J=1.8Hz, 2H), 2.91 (br.d, J=13.0Hz, 2H), 2.52-2.35 (m, 3H), 1.49-1.37 (m, 2H), 1.06-0.88 (m, 2H);
MASS(ESI, Pos.):466(M+H)+。
1−{3−(3−クロロ−5−フルオロフェニル)−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジニル}−4−ピペリジンアミン
性状:白色粉末;
TLC(Rf値):0.32(酢酸エチル、NHシリカ);
NMR(300 MHz, CHLOROFORM-d):δ 8.27 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.73 (d, J=8.1Hz, 2H), 7.49 (d, J=8.1Hz, 2H), 7.24-7.19 (m, 1H), 7.14 (dt, J=8.4, 2.1Hz, 1H), 7.03 (ddd, J=9.0, 2.1, 1.5Hz, 1H), 2.85 (d, J=13.0Hz, 2H), 2.52 (s, 1H), 2.46-2.35 (m, 2H), 1.45 (dd, J=11.6, 2.7Hz, 2H), 0.94 (qd, J=11.6, 3.9Hz, 2H);
MASS(ESI, Pos.):450(M+H)+。
参考例1で製造した化合物はそのまま用いるかまたはその代わりに参考例1(1)、参考例1(2)または参考例1(3)で製造した化合物を用い、3,5−ジクロロフェニルボロン酸はそのまま用いるかまたはその代わりに3−クロロ−5−フルオロフェニルボロン酸を用い、4−(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸はそのまま用いるかまたはその代わりに相当するボロン酸化合物を用いて、参考例2→参考例3→参考例4→実施例1と同様の操作をすることにより、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
1−{3−(3−クロロ−5−フルオロフェニル)−5−[4−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−4−ピリジニル}−4−ピペリジンアミン
純度(UPLC-MS/ELSD):99.3%(保持時間:0.53分);
NMR(300 MHz, CHLOROFORM-d):δ 8.26 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.33-7.38 (m, 2H), 7.25-7.19 (m, 3H), 7.16-7.10 (m, 1H), 7.06-6.99 (m, 1H), 6.59 (t, J=73.6Hz, 1H), 2.85 (br.d, J=13.0Hz, 2H), 2.58-2.32 (m, 3H), 1.52-1.32 (m, 2H), 1.04-0.86 (m, 2H);
MASS(ESI, Pos.):448(M+H)+。
1−{4−[4−(4−アミノ−1−ピペリジニル)−5−(3,5−ジクロロフェニル)−3−ピリジニル]フェニル}シクロプロパンカルボニトリル
純度(UPLC-MS/ELSD):99.8%(保持時間:0.55分);
TLC(Rf値):0.51(酢酸エチル、NHシリカ);
NMR(300 MHz, CHLOROFORM-d):δ 8.27-8.20 (m, 2H), 7.43-7.24 (m, 7H), 2.84 (br.d, J=13.0Hz, 2H), 2.69-2.51 (m, 1H), 2.48-2.30 (m, 2H), 1.83-1.75 (m, 2H), 1.55-1.42 (m, 4H), 1.12-0.93 (m, 2H);
MASS(ESI, Pos.):449(M+H)+。
1−{3−(3,5−ジクロロフェニル)−5−[4−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−4−ピリジニル}−4−ピペリジンアミン
TLC(Rf値):0.57(酢酸エチル:メタノール=9:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, CHLOROFORM-d):δ 8.26 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.41-7.30 (m, 5H), 7.26-7.19 (m, 2H), 6.58 (t, J=73.6Hz, 1H), 2.89-2.78 (m, 2H), 2.57-2.34 (m, 3H), 1.47-1.38 (m, 2H), 1.03-0.86 (m, 2H);
MASS(ESI, Pos.):464(M+H)+。
2−{4−[4−(4−アミノ−1−ピペリジニル)−5−(3,5−ジクロロフェニル)−3−ピリジニル]フェニル}−2−メチルプロパンニトリル
純度(UPLC-MS/ELSD):94.6%(保持時間:0.70分);
TLC(Rf値):0.74(酢酸エチル:メタノール=9:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, CHLOROFORM-d):δ 8.27 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.57 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.41-7.31 (m, 5H), 2.89-2.79 (m, 2H), 2.60-2.32 (m, 3H), 1.79 (s, 6H), 1.50-1.41 (m, 2H), 1.03-0.84 (m, 2H);
MASS(ESI, Pos.):465(M+H)+。
1−(4−{5−(3,5−ジクロロフェニル)−4−[(4aS,8aS)−オクタヒドロ−6H−ピリド[3,4−b][1,4]オキサジン−6−イル]−3−ピリジニル}フェニル)シクロプロパンカルボニトリル
NMR(300 MHz, CHLOROFORM-d):δ 8.27 (s, 2H), 7.42-7.20 (m, 7H), 3.75 (dd, J=11.1, 2.1Hz, 1H), 3.47 (ddd, J=11.1, 11.1, 2.7Hz, 1H), 3.00-2.75 (m, 5H), 2.53 (ddd, J=12.6, 12.6, 2.7Hz, 1H), 2.30-2.18 (m, 2H), 1.84-1.76 (m, 2H), 1.55-1.45 (m, 2H), 1.30 (m, 1H), 1.02 (m, 1H)。
rac−(3R,4R)−1−{3−(3,5−ジクロロフェニル)−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジニル}−3−メトキシ−4−ピペリジンアミン
純度(UPLC-MS/ELSD):100%(保持時間:0.62分);
TLC(Rf値):0.68(n−ヘキサン:酢酸エチル=1:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, CHLOROFORM-d):δ 8.29 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.74 (d, J=8.1Hz, 2H), 7.50 (d, J=8.1Hz, 2H), 7.42 (d, J=1.8Hz, 2H), 7.39 (t, J=1.8Hz, 1H), 3.22 (s, 3H), 3.04-2.90 (m, 2H), 2.83-2.67 (m, 2H), 2.59 (s, 1H), 2.24 (dd, J=12.7, 2.1Hz, 1H), 1.33-1.11 (m, 2H)。
rac−(3R,4S)−1−{3−(3,5−ジクロロフェニル)−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジニル}−3−メトキシ−4−ピペリジンアミン
純度(UPLC-MS/ELSD):100%(保持時間:0.63分);
TLC(Rf値):0.68(n−ヘキサン:酢酸エチル=1:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, CHLOROFORM-d):δ 8.30 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.76 (d, J=7.9Hz, 2H), 7.49 (d, J=7.9Hz, 2H), 7.42 (t, J=1.8Hz, 1H), 7.28 (d, J=1.8Hz, 2H), 3.16-3.29 (m, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.74-2.61 (m, 1H), 2.45-2.14 (m, 4H), 1.58-1.48 (m, 1H), 1.22-1.03 (m, 1H)。
2−[(E)−2−(3−フルオロフェニル)−1−プロペニル]−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン
反応容器を加熱乾燥させてアルゴン置換し、塩化第一銅(206 mg)、4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(1.2 g)、およびビス(ピナコラト)ジボロン(11.1 g)を加えた。脱水テトラヒドロフラン(107 mL)を加え、室温で撹拌し、ナトリウムt−ブトキシドのテトラヒドロフラン溶液(1M)(43 mL)を加えた。ここに1−エチニル−3−フルオロ−ベンゼン(5.0g)およびヨウ化メチル(10.4 mL)を加え、35℃で18時間撹拌した。反応液をセライト濾過し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラム(n−ヘキサン:酢酸エチル=100:0→96:4)で精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物(7.3 g)を得た。
性状:淡黄色油状物;
TLC(Rf値):0.37(n−ヘキサン:酢酸エチル=12:1)。
1−{3−(3,5−ジクロロフェニル)−5−[(1E)−2−(3−フルオロフェニル)−1−プロペン−1−イル]−4−ピリジニル}−4−ピペリジンアミン
性状:白色粉末;
純度(UPLC-MS/ELSD):99.8%(保持時間:0.77分);
TLC(Rf値):0.19(n−ヘキサン:酢酸エチル=2:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, METHANOL-d4):δ 8.26 (d, J=0.9Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.52-7.50 (m, 1H), 7.39 (m, 5H), 7.09-7.00 (m, 1H), 6.82 (s, 1H), 3.19-3.09 (m, 2H), 2.73-2.53 (m, 3H), 2.22 (d, J=1.3Hz, 3H), 1.73-1.62 (m, 2H), 1.34-1.18 (m, 2H);
MASS(ESI, Pos.):456(M+H)+。
参考例1で製造した化合物はそのまま用いるかまたはその代わりに参考例1(1)で製造した化合物を用い、3,5−ジクロロフェニルボロン酸はそのまま用いるかまたはその代わりに3−クロロ−5−フルオロフェニルボロン酸を用い、参考例5で製造した化合物の代わりに相当するボロン酸エステルを用いて、参考例2→参考例3→参考例4→実施例3と同様の操作をすることにより、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
1−{3−(3−クロロ−5−フルオロフェニル)−5−[(E)−2−(3−クロロフェニル)ビニル]−4−ピリジニル}−4−ピペリジンアミン
純度(UPLC-MS/ELSD):99.9%(保持時間:0.60分);
TLC(Rf値):0.65(酢酸エチル:メタノール=9:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, METHANOL-d4):δ 8.61 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.55 (d, J=7.7Hz, 1H), 7.42-7.05 (m, 6H), 3.23 (br.d, J=13.4Hz, 2H), 3.15-3.02 (m, 1H), 2.80-2.65 (m, 2H), 1.91 (br.d, J=12.1Hz, 2H), 1.73-1.54 (m, 2H);
MASS(ESI, Pos.):442(M+H)+。
(4aS,8aS)−6−{3−(3,5−ジクロロフェニル)−5−[(E)−2−(3−フルオロフェニル)ビニル]−4−ピリジニル}オクタヒドロ−1H−ピリド[3,4−b][1,4]オキサジン
純度(UPLC-MS/ELSD):99.7%(保持時間:0.78分);
TLC(Rf値):0.20(n−ヘキサン:酢酸エチル=2:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, METHANOL-d4):δ 8.61 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.56-7.52 (m, 1H), 7.47-7.33 (m, 5H), 7.30 (d, J=16.5Hz, 1H), 7.17 (d, J=16.5Hz, 1H), 7.09-6.99 (m, 1H), 3.82-3.74 (m, 1H), 3.67-3.55 (m, 1H), 3.23-3.14 (m, 1H), 3.12-3.03 (m, 1H), 3.00-2.70 (m, 3H), 2.47-2.30 (m, 2H), 1.71-1.52 (m, 2H);
MASS(ESI, Pos.):484(M+H)+。
3−エチニルベンゾニトリル
3−ヨードベンゾニトリル(3.115 g)およびヨウ化銅(103 mg)を混合し、テトラヒドロフラン(13 mL)およびトリエチルアミン(3.0 mL)を加えて室温で撹拌した。脱気・アルゴン置換したのち、ジクロロパラジウム;トリフェニルホスフィン(191 mg)を加えて脱気・アルゴン置換した。ここにエチニル(トリメチル)シラン(2.38 mL)を滴下し、室温で終夜撹拌した。反応液をセライト濾過し、酢酸エチルおよび水を加えて有機層を抽出した。得られた有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液および食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。得られた残渣(3.11 g)をメタノール(20 mL)に溶解し、炭酸カリウム(1.8 g)を加えて室温で30分撹拌した。反応液をセライト濾過してメチル tert−ブチルエーテルで洗浄し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラム(n−ヘキサン:酢酸エチル=100:0→95:5)で精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物(1.22 g)を得た。
性状:薄茶色液体;
TLC(Rf値):0.40(n−ヘキサン:酢酸エチル=13:1)。
3−[(E)−1−メチル−2−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボラン−2−イル)ビニル]ベンゾニトリル
1−エチニル−3−フルオロ−ベンゼンの代わりに参考例6で製造した化合物を用いて、参考例5と同様の操作をすることにより、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
性状:淡黄色油状物;
TLC(Rf値):0.32(n−ヘキサン:酢酸エチル=13:1)。
tert−ブチル N−(1−{3−[(E)−2−(3−シアノフェニル)−1−プロペニル]−5−(3,5−ジクロロフェニル)−4−ピリジル}−4−ピペリジニル)カルバマート
参考例1で製造した化合物の代わりに参考例4で製造した化合物を用い、3,5−ジクロロフェニルボロン酸の代わりに参考例7で製造した化合物を用いて、参考例2と同様の操作をすることにより、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC(Rf値):0.14(n−ヘキサン:酢酸エチル=4:1)。
3−{(1E)−1−[4−(4−アミノ−1−ピペリジニル)−5−(3,5−ジクロロフェニル)−3−ピリジニル]−1−プロペン−2−イル}ベンゾニトリル
性状:白色粉末;
純度(UPLC-MS/ELSD):100%(保持時間:0.58分);
TLC(Rf値):0.31(n−ヘキサン:酢酸エチル=1:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, METHANOL-d4):δ 8.30 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.97-7.92 (m, 2H), 7.72-7.67 (m, 1H), 7.64-7.57 (m, 1H), 7.53 (t, J=1.9Hz, 1H), 7.38 (d, J=2.0Hz, 2H), 6.86 (s, 1H), 3.23-3.13 (m, 2H), 2.90-2.76 (m, 1H), 2.75-2.63 (m, 2H), 2.25 (d, J=1.1Hz, 3H), 1.79-1.69 (m, 2H), 1.41-1.25 (m, 2H);
MASS(ESI, Pos.):463(M+H)+。
3−{(E)−2−[4−(4−アミノ−1−ピペリジニル)−5−(3,5−ジクロロフェニル)−3−ピリジニル]ビニル}ベンゾニトリル
性状:黄色粉末;
純度(UPLC-MS/ELSD):97.7%(保持時間:0.59分);
TLC(Rf値):0.51(酢酸エチル、NHシリカ);
NMR(300 MHz, CHLOROFORM-d):δ 8.62 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.83-7.74 (m, 2H), 7.63-7.46 (m, 2H), 7.43-7.36 (m, 1H), 7.27 (d, J=16.1Hz, 1H), 7.19 (d, J=1.8Hz, 2H), 7.04 (s, 1H), 3.08 (br.d, J=13.0Hz, 2H), 2.87-2.71 (m, 1H), 2.70-2.58 (m, 2H), 1.85-1.72 (m, 2H), 1.50-1.30 (m, 2H);
MASS(ESI, Pos.):449(M+H)+。
tert−ブチル N−(1−{3−[(E)−2−(3−シアノフェニル)−1−プロペニル]−5−(3,5−ジクロロフェニル)−4−ピリジル}−4−ピペリジニル)−N−エチルカルバマート
参考例8で製造した化合物(82 mg)の無水ジメチルホルムアミド(1 mL)溶液を、アルゴン雰囲気下、0℃で撹拌した。ここにヨウ化エチル(171 microL)および水素化ナトリウム(17 mg)を加え、0℃で攪拌した。水素化ナトリウムを適宜追加して反応を完結させたのち、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた。反応溶液に酢酸エチルおよび水を加えて有機層を抽出した。得られた有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラム(n−ヘキサン:酢酸エチル=90:10→70:30)で精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物(10 mg)を得た。
TLC(Rf値):0.18(n−ヘキサン:酢酸エチル=4:1)。
3−[(1E)−1−{5−(3,5−ジクロロフェニル)−4−[4−(エチルアミノ)−1−ピペリジニル]−3−ピリジニル}−1−プロペン−2−イル]ベンゾニトリル
性状:茶色粉末;
純度(UPLC-MS/ELSD):97.1%(保持時間:0.62分);
TLC(Rf値):0.27(n−ヘキサン:酢酸エチル=1:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, METHANOL-d4):δ 8.30 (d, J=0.7Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.99-7.93 (m, 2H), 7.72-7.67 (m, 1H), 7.63-7.56 (m, 1H), 7.53-7.51 (m, 1H), 7.39-7.35 (m, 2H), 6.86 (s, 1H), 3.24-3.14 (m, 2H), 2.77-2.58 (m, 5H), 2.25 (d, J=1.3Hz, 3H), 1.86-1.76 (m, 2H), 1.39-1.27 (m, 2H), 1.12 (t, J=7.2Hz, 3H);
MASS(ESI, Pos.):491(M+H)+。
参考例8で製造した化合物の代わりに相当する化合物を用いて、参考例9→実施例5と同様の操作をすることにより、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
1−{3−(3,5−ジクロロフェニル)−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジニル}−N−エチル−4−ピペリジンアミン
純度(UPLC-MS/ELSD):100%(保持時間:0.67分);
TLC(Rf値):0.63(n−ヘキサン:酢酸エチル=1:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, CHROLOFORM-d):δ 8.26 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.73 (d, J=8.1Hz, 2H), 7.49 (d, J=8.1Hz, 2H), 7.40 (t, J=1.8Hz, 1H), 7.29 (d, J=1.8Hz, 2H), 2.86 (d, J=12.6Hz, 2H), 2.56 (q, J=7.0Hz, 2H), 2.40 (dt, J=12.6, 3.2Hz, 2H), 2.37-2.25 (m, 1H), 1.53-1.41 (m, 2H), 1.05 (t, J=7.0Hz, 3H), 1.02-0.89 (m, 2H);
MASS(ESI, Pos.):494(M+H)+。
1−(4−{5−(3,5−ジクロロフェニル)−4−[4−(エチルアミノ)−1−ピペリジニル]−3−ピリジニル}フェニル)シクロプロパンカルボニトリル
純度(UPLC-MS/ELSD):88.2%(保持時間:0.74分);
TLC(Rf値):0.75(酢酸エチル、NHシリカ);
NMR(300 MHz, CHLOROFORM-d):δ 8.26-8.21 (m, 2H), 7.44-7.25 (m, 7H), 2.87 (br.d, J=12.8Hz, 2H), 2.58 (q, J=7.1Hz, 2H), 2.51-2.28 (m, 3H), 1.84-1.76 (m, 2H), 1.59-1.42 (m, 4H), 1.12-0.93 (m, 5H);
MASS(ESI, Pos.):491(M+H)+。
1−{3−(3,5−ジクロロフェニル)−5−[4−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−4−ピリジニル}−N−エチル−4−ピペリジンアミン
TLC(Rf値):0.60(酢酸エチル:メタノール=9:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, CHLOROFORM-d):δ 8.25 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.40-7.33 (m, 3H), 7.30-7.28 (m, 2H), 7.25-7.20 (m, 2H), 6.59 (t, J=73.7Hz, 1H), 2.93-2.81 (m, 2H), 2.56 (q, J=7.1Hz, 2H), 2.47-2.25 (m, 3H), 1.51-1.43 (m, 2H), 1.05 (t, J=7.1Hz, 3H), 1.01-0.86 (m, 2H);
MASS(ESI, Pos.):492(M+H)+。
2−(4−{5−(3,5−ジクロロフェニル)−4−[4−(エチルアミノ)−1−ピペリジニル]−3−ピリジニル}フェニル)−2−メチルプロパンニトリル
純度(UPLC-MS/ELSD):99.4%(保持時間:0.59分);
TLC(Rf値):0.42(n−ヘキサン:酢酸エチル=1:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, CHLOROFORM-d):δ 8.25 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.57 (d, J=8.6Hz, 2H), 7.42-7.29 (m, 5H), 2.87 (br.d, J=13.0Hz, 2H), 2.56 (q, J=7.1Hz, 2H), 2.47-2.24 (m, 3H), 1.79 (s, 6H), 1.58-1.47 (m, 2H), 1.05 (t, J=7.1Hz, 3H), 1.01-0.88 (m, 2H);
MASS(ESI, Pos.):493(M+H)+。
1−{3−(3,5−ジクロロフェニル)−5−[(1E)−2−(3−フルオロフェニル)−1−プロペン−1−イル]−4−ピリジニル}−N−エチル−4−ピペリジンアミン
純度(UPLC-MS/ELSD):100%(保持時間:0.65分);
TLC(Rf値):0.30(n−ヘキサン:酢酸エチル=3:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, CHLOROFORM-d):δ 8.36 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.44-7.33 (m, 3H), 7.24-7.19 (m, 3H), 7.08-6.95 (m, 1H), 6.75 (s, 1H), 3.16-3.05 (m, 2H), 2.75-2.54 (m, 5H), 2.24 (s, 3H), 1.85-1.74 (m, 2H), 1.43-1.31 (m, 2H), 1.11 (t, J=7.1Hz, 3H);
MASS(ESI, Pos.):484(M+H)+。
3−[(E)−2−{5−(3,5−ジクロロフェニル)−4−[4−(エチルアミノ)−1−ピペリジニル]−3−ピリジニル}ビニル]ベンゾニトリル
純度(UPLC-MS/ELSD):100%(保持時間:0.66分);
TLC(Rf値):0.52(n−ヘキサン:酢酸エチル=2:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, CHLOROFORM-d):δ 8.62 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.86-7.79 (m, 1H), 7.78-7.75 (m, 1H), 7.61-7.56 (m, 1H), 7.54-7.48 (m, 1H), 7.42 (t, J=1.9Hz, 1H), 7.27 (d, J=16.5Hz, 1H), 7.18 (d, J=1.8Hz, 2H), 7.02 (d, J=16.5Hz, 1H), 3.17-3.04 (m, 2H), 2.73 (q, J=7.1Hz, 2H), 2.68-2.56 (m, 3H), 1.93-1.82 (m, 2H), 1.58-1.41 (m, 2H), 1.15 (t, J=7.1Hz, 3H);
MASS(ESI, Pos.):477(M+H)+。
ベンジル (3R,4R)−4−[ベンジル(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−3−ヒドロキシピペリジン−1−カルボキシラート
tert−ブチル N−ベンジル−N−[(3R,4R)−3−ヒドロキシ−4−ピペリジニル]カルバマート(Synlett, 2013, 24, 0305-0312; Organic Process Research and Development, 2012, 16, 1558-1565)(5.8 g)の塩化メチレン(47 mL)溶液にトリエチルアミン(7.9 mL)を加え、アルゴン雰囲気下、−5℃で撹拌した。ここにクロロギ酸ベンジル(3.6 g)を加え、室温で2時間撹拌した。反応液に水を加えて塩化メチレンで抽出し、得られた有機層を食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラム(n−ヘキサン:酢酸エチル=84:16→63:37)で精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物(6.7 g)を得た。
性状:薄紫色油状物;
TLC(Rf値):0.68(n−ヘキサン:酢酸エチル=1:1)。
ベンジル (3R,4R)−4−[ベンジル(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルスルホニルオキシ−ピペリジン−1−カルボキシラート
参考例10で製造した化合物(6.51 g)の塩化メチレン(50 mL)溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(7.7 mL)を加え、0℃で攪拌した。メタンスルホニルクロリド(1.7 mL)を加え、室温で30分撹拌した。反応液に水を加えて塩化メチレンで抽出した。得られた有機層を食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラム(n−ヘキサン:酢酸エチル=90:10→75:25)で精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物(5.4 g)を得た。
性状:無色油状物;
TLC(Rf値):0.51(n−ヘキサン:酢酸エチル=3:2)。
ベンジル (3aS,7aR)−1−ベンジル−2−オキソ−4,6,7,7a−テトラヒドロ−3aH−オキサゾロ[5,4−c]ピリジン−5−カルボキシラート
参考例11で製造した化合物(3.4 g)のトルエン(20 mL)溶液を、100℃で30分間撹拌した。反応液を室温に放冷し、水を加えて酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラム(n−ヘキサン:酢酸エチル=75:25→50:50)で精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物(1.2 g)を得た。
性状:無色油状物;
TLC(Rf値):0.21(n−ヘキサン:酢酸エチル=1:1)。
(3aS,7aR)−1−ベンジル−3a,4,5,6,7,7a−ヘキサヒドロオキサゾロ[5,4−c]ピリジン−2−オン
参考例12で製造した化合物(1.2 g)のエタノール(10 mL)溶液に、水酸化パラジウム/炭素(Pd 20%)(約50%水湿潤品)(230 mg)を加え、水素雰囲気下、室温で6時間撹拌した。反応液をセライト濾過したのち溶媒を留去することにより、以下の物性値を有する標題化合物(0.78 g)を得た。
性状:淡黄色固体;
TLC(Rf値):0.19(酢酸エチル:メタノール:28%アンモニウム水=80:20:2)。
(3aS,7aR)−1−ベンジル−5−(3−ブロモ−5−ニトロ−4−ピリジル)−4,6,7,7a−テトラヒドロ−3aH−オキサゾロ[5,4−c]ピリジン−2−オン
4−tert−ブトキシカルボニルアミノピペリジンの代わりに参考例13で製造した化合物を用いて、参考例1と同様の操作をすることにより、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
性状:黄色粉末;
TLC(Rf値):0.25(n−ヘキサン:酢酸エチル=2:1)。
(3aS,7aR)−1−ベンジル−5−[3−(3,5−ジクロロフェニル)−5−ヨード−4−ピリジル]−4,6,7,7a−テトラヒドロ−3aH−オキサゾロ[5,4−c]ピリジン−2−オン
参考例1で製造した化合物の代わりに参考例14で製造した化合物を用いて、参考例2→参考例3→参考例4と同様の操作をすることにより、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
性状:黄色粉末;
TLC(Rf値):0.46(n−ヘキサン:酢酸エチル=2:1)。
(3aS,7aR)−1−ベンジル−5−{3−(3,5−ジクロロフェニル)−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジル}−4,6,7,7a−テトラヒドロ−3aH−オキサゾロ[5,4−c]ピリジン−2−オン
参考例1で製造した化合物の代わりに参考例15で製造した化合物を用い、3,5−ジクロロフェニルボロン酸の代わりに4−(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸(CAS#128796-39-4)を用いて、参考例2と同様の操作をすることにより、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
性状:黄色油状物;
保持時間(UPLC):0.99分。
(3S,4R)−4−(ベンジルアミノ)−1−{3−(3,5−ジクロロフェニル)−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジル}ピペリジン−3−オール
参考例16で製造した化合物(108 mg)のエタノール(2 mL)溶液に、5N水酸化ナトリウム水溶液(0.3 mL)を加え、90℃で24時間攪拌した。反応液を室温に放冷し、水を加えて塩化メチレンで抽出した。得られた有機層を乾燥後、濃縮し、以下の物性値を有する標題化合物を含む残渣(100 mg)を得た。得られた残渣は精製することなく次の反応に用いた。
保持時間(UPLC):0.72分。
(3S,4R)−4−アミノ−1−{3−(3,5−ジクロロフェニル)−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジニル}−3−ピペリジノール
性状:淡黄色粉末;
純度(UPLC-MS/ELSD):100%(保持時間:0.60分);
TLC(Rf値):0.69(n−ヘキサン:酢酸エチル=1:4、NHシリカ);
NMR(300 MHz, CHLOROFORM-d):δ 8.29 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.74 (d, J=7.9Hz, 2H), 7.51 (d, J=8.1Hz, 2H), 7.47 (d, J=1.8Hz, 2H), 7.43-7.39 (m, 1H), 3.42-3.35 (m, 1H), 3.05-2.94 (m, 1H), 2.80-2.59 (m, 3H), 2.26 (dd, J=12.6, 2.2Hz, 1H), 1.19-1.07 (m, 2H);
MASS(ESI, Pos.):482(M+H)+。
tert−ブチル {1−[3−(3−クロロ−5−フルオロフェニル)−5−(3−クロロベンズアミド)ピリジン−4−イル]ピペリジン−4−イル}カルバマート
TLC(Rf値):0.58(酢酸エチル、NHシリカ);
MASS(ESI, Pos.):559(M+H)+。
N−[4−(4−アミノ−1−ピペリジニル)−5−(3−クロロ−5−フルオロフェニル)−3−ピリジニル]−3−クロロベンズアミド
性状:薄黄色粉末;
純度(LC-MS/ELSD):100%(保持時間:0.50分);
TLC(Rf値):0.56(酢酸エチル:メタノール=10:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, CHLOROFORM-d):δ 9.68 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.95 (t, J=1.8Hz, 1H), 7.85-7.77 (m, 1H), 7.64-7.44 (m, 2H), 7.23-7.16 (m, 1H), 7.14-7.09 (m, 1H), 6.99-6.89 (m, 1H), 2.99-2.87 (m, 2H), 2.78-2.51 (m, 3H), 1.93-1.77 (m, 2H), 1.48-1.19 (m, 2H);
MASS(ESI, Pos.):459(M+H)+。
N−[4−(4−アミノ−1−ピペリジニル)−5−(3,5−ジクロロフェニル)−3−ピリジニル]−5−フルオロ−2−メトキシベンズアミド
純度(LC-MS/ELSD):99.9%(保持時間:0.54分);
TLC(Rf値):0.64(酢酸エチル:メタノール=9:1、NHシリカ);
NMR(300 MHz, METHANOL-d4):δ 8.84 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.81-7.76 (m, 1H), 7.55 (dd, J=2.00, 1.80Hz, 1H), 7.41 (d, J=1.83Hz, 2H), 7.39-7.24 (m, 2H), 4.08 (s, 3H), 3.14-3.02 (m, 2H), 2.76-2.64 (m, 2H), 2.63-2.51 (m, 1H), 1.75-1.64 (m, 2H), 1.35-1.16 (m, 2H);
MASS(ESI, Pos.):489(M+H)+。
ヒトSSTR2発現細胞を用いたSSTR2作動活性の評価
[操作]
(1)ヒトSSTR2遺伝子の単離
ヒト脳cDNAは、Ambion(カタログ番号:7962;ロット番号:040200121)から購入した。PCRプライマーである、hSSTR2_F1_XhoI:5’−CACCCTCGAGGACATGGCGGATGAGCCACTCAAT−3’(配列番号1)、およびhSSTR2_R1_EcoRI:5’−CCTTGAATTCGATACTGGTTTGGAGGTCTCCATT−3’(配列番号2)は、GenBank NM_001050の配列に基いて設計した。
CHO−K1(−)は、Ham’s F−12培地(ウシ胎児血清(10%)、ペニシリン(100U/mL)、ストレプトマイシン(0.1mg/mL)含有)を用いて培養した。また、形質導入した細胞は、前記培地にジェネティシン(1mg/mL)を添加し、培養した。
Lipofectamine 2000(インビトロジェン)を用いて、プラスミドpIRESneo−Myc/hSSTR2をCHO−K1(−)細胞に形質導入した。48時間後、1mg/mLのジェネティシンを含む培地に交換して選択を行ない、安定過剰発現細胞(SSTR2−CHO−K1)を樹立した。
被験化合物のヒトSSTR2作動活性は、フォルスコリン刺激による細胞内サイクリックAMP(cAMP)産生に対する抑制作用を指標として、以下の手順により評価した。0.25mg/mLのジェネティシンを含むHam’s F−12培地(ウシ胎児血清(10%)、ペニシリン(100U/mL)、ストレプトマイシン(0.1mg/mL)含有)に懸濁したSSTR2−CHO−K1細胞を、1ウェルあたり4.0×104 cells/0.1mLの密度で96ウェルプレートに播種した。翌日、培地を除去し、0.1mLのウォッシュバッファー[0.1% ウシ血清アルブミン(BSA)、20mmol/L 4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジンエタンスルホン酸(HEPES)含有ハンクス平衡塩溶液(HBSS)]で2回洗浄した。アッセイバッファー[500nmol/L 3−イソブチル−1−メチルキサンチン(IBMX)、0.1% BSA、20mmol/L HEPES含有HBSS]を、1ウェルあたり0.06mL添加し、5%二酸化炭素、37℃の条件下で15分間インキュベーションした。続いて、終濃度の2倍濃度の被験化合物と0.02mmol/Lのフォルスコリンとを含有するアッセイバッファーを、1ウェルあたり0.06mL添加し、5%二酸化炭素、37℃の条件下で30分間インキュベーションした。その後、cAMP−Screen(登録商標)キット(アプライドバイオシステムズ社製)に付属のAssay/Lysis bufferを、1ウェルあたり0.12mL添加し、5%二酸化炭素、37℃の条件下で30分間インキュベーションした。サンプル中のcAMP濃度は、キットに付属の説明書に従い、ELISA法にて測定した。ヒトSSTR2に対するアゴニスト作用の50%有効濃度(EC50値)は、フォルスコリン刺激によるcAMP産生に対する抑制作用の反応率(%)を、1000nmol/Lのオクトレオチドの反応率を100%として各サンプル毎に求め、被験化合物の常用対数濃度を独立変数、対応する濃度の反応率を従属変数として非線形回帰分析により算出した。
本発明化合物は、強力なSSTR2作動活性を示した。化合物とEC50値の対応を以下に示す。
実施例1で製造した化合物:0.031nmol/L
実施例2で製造した化合物:0.083nmol/L
実施例2(1)で製造した化合物:0.041nmol/L
実施例2(2)で製造した化合物:0.013nmol/L
実施例2(3)で製造した化合物:0.021nmol/L
実施例2(4)で製造した化合物:0.024nmol/L
実施例2(5)で製造した化合物:0.050nmol/L
実施例2(6)で製造した化合物:0.47nmol/L
実施例2(7)で製造した化合物:0.17nmol/L
実施例3で製造した化合物:0.040nmol/L
実施例3(1)で製造した化合物:0.11nmol/L
実施例3(2)で製造した化合物:0.097nmol/L
実施例4で製造した化合物:0.034nmol/L
実施例4(1)で製造した化合物:0.038nmol/L
実施例5で製造した化合物:0.047nmol/L
実施例5(1)で製造した化合物:0.045nmol/L
実施例5(2)で製造した化合物:0.036nmol/L
実施例5(3)で製造した化合物:0.028nmol/L
実施例5(4)で製造した化合物:0.021nmol/L
実施例5(5)で製造した化合物:0.071nmol/L
実施例5(6)で製造した化合物:0.048nmol/L
実施例6で製造した化合物:0.027nmol/L
実施例7で製造した化合物:0.34nmol/L
実施例7(1)で製造した化合物:0.26nmol/L
また、本評価系によれば、例えば、オクトレオチドのEC50値は0.24nmol/L、国際公開第2008/051272号パンフレットに記載の下記式(M):
ラットを用いた成長ホルモン(GH)分泌抑制作用の評価
[操作(A):被験化合物30分前投与]
ラット(7週齢雄性Crl:CD(SD)IGSラット(日本チャールス・リバー株式会社))に媒体(蒸留水(大塚蒸留水、株式会社大塚製薬工場))もしくは媒体に溶解した被験化合物を経口投与し、27分後に50mg/kgのペントバルビタールナトリウム(ソムノペンチル、共立製薬株式会社)を尾静脈より投与して麻酔した。ペントバルビタールナトリウム投与3分後、0.01mg/kgの成長ホルモン放出ホルモン(GHRH、Bachem)を尾静脈より投与し、GH分泌を惹起した。血中GH濃度を測定するため、GHRH投与5分後に頚静脈から0.2mLの血液を採取した。採取した血液を4℃、13,000×gで5分間遠心分離して血漿を得た。血中GH濃度は、Rat/Mouse Growth Hormone ELISA(Millipore)を用い、キットの手順書に従って測定した。GH分泌の抑制率(%)は、得られた血中GH濃度の値を用いて、数式{[GH分泌の抑制率(%)]=([媒体投与群の血中GH濃度]−[被験化合物投与群の血中GH濃度])/[媒体投与群の血中GH濃度]×100}により求めた。なお、式中の媒体投与群とは、媒体を投与した動物群を指し、被験化合物投与群とは、媒体に溶解した被験化合物を投与した動物群を指す。
ラット(7週齢雄性Crl:CD(SD)IGSラット(日本チャールス・リバー株式会社))に媒体(蒸留水(大塚蒸留水、株式会社大塚製薬工場))もしくは媒体に溶解した被験化合物を経口投与し、7時間57分後に50mg/kgのペントバルビタールナトリウム(ソムノペンチル、共立製薬株式会社)を尾静脈より投与して麻酔した。ペントバルビタールナトリウム投与3分後、0.01mg/kgの成長ホルモン放出ホルモン(GHRH、Bachem)を尾静脈より投与し、GH分泌を惹起した。その後の実験手順は上記の[操作(A)]と同様である。
本発明化合物は、強力なGH分泌抑制作用を示した。化合物と抑制率(操作法;投与量)の対応を以下に示す。
実施例1で製造した化合物:93%(操作(B);1mg/kg)
実施例2で製造した化合物:93%(操作(B);1mg/kg)
実施例2(1)で製造した化合物:91%(操作(B);1mg/kg)
実施例2(2)で製造した化合物:93%(操作(B);1mg/kg)
実施例2(3)で製造した化合物:88%(操作(B);1mg/kg)
実施例2(4)で製造した化合物:88%(操作(B);1mg/kg)
実施例2(5)で製造した化合物:85%(操作(B);1mg/kg)
実施例3で製造した化合物:88%(操作(B);1mg/kg)
実施例3(1)で製造した化合物:86%(操作(B);1mg/kg)
実施例3(2)で製造した化合物:84%(操作(B);1mg/kg)
実施例4で製造した化合物:84%(操作(B);1mg/kg)
実施例4(1)で製造した化合物:84%(操作(B);1mg/kg)
実施例5で製造した化合物:90%(操作(B);1mg/kg)
実施例5(1)で製造した化合物:90%(操作(B);1mg/kg)
実施例5(2)で製造した化合物:90%(操作(B);1mg/kg)
実施例5(3)で製造した化合物:96%(操作(B);1mg/kg)
実施例5(4)で製造した化合物:89%(操作(B);1mg/kg)
実施例5(5)で製造した化合物:85%(操作(B);1mg/kg)
実施例5(6)で製造した化合物:89%(操作(B);1mg/kg)
実施例6で製造した化合物:89%(操作(B);1mg/kg)
実施例7で製造した化合物:93%(操作(B);10mg/kg)
実施例7(1)で製造した化合物:88%(操作(B);3mg/kg)
また、本評価系によれば、例えば、オクトレオチドは0.003mg/kgの投与量(ただし、皮下投与による)で98%(操作(A))のGH分泌抑制率を示した。
培養ヒト肝細胞を用いた細胞毒性の評価
[操作]
付着可能な凍結ヒト肝細胞を解凍し、ロンザ(Lonza)社より入手した肝細胞培養液(HCM)に懸濁後、コラーゲンコートした96ウェルプレートに播種した。培養器(5%二酸化炭素、95%空気、37℃)中で一晩培養した肝細胞は、その培養液を被験化合物を0、12.5、25、50、100、200、または400(×10−6mol/L)の濃度で含むものと交換した後、さらに24時間の培養に付した。細胞毒性は、細胞中のATP濃度を測定することにより評価した。具体的には、プロメガ(Promega)社のPromega Celltiter−Glo luminescent assay kitを用い、キット付属のアッセイバッファーにより細胞を溶解し、細胞から放出されたATPの濃度をルシフェリン−ルシフェラーゼ酵素活性による発光を指標に測定した。発光はモレキュラー・デバイス(Molecular device)社のSpectraMax plate readerにて測定した。被験化合物の細胞毒性の程度は、発光を50%抑制する化合物濃度(IC50)で表した。
本発明化合物は、培養ヒト肝細胞に対して低毒性であった。化合物とIC50値の対応を以下に示す。
実施例1で製造した化合物:0.019mmol/L
実施例2で製造した化合物:0.010mmol/L
実施例2(1)で製造した化合物:0.019mmol/L
実施例2(2)で製造した化合物:0.011mmol/L
実施例2(3)で製造した化合物:0.009mmol/L
実施例2(4)で製造した化合物:0.013mmol/L
実施例2(5)で製造した化合物:0.019mmol/L
実施例3で製造した化合物:0.036mmol/L
実施例3(1)で製造した化合物:0.019mmol/L
実施例3(2)で製造した化合物:0.017mmol/L
実施例4で製造した化合物:0.017mmol/L
実施例4(1)で製造した化合物:not tested
実施例5で製造した化合物:0.018mmol/L
実施例5(1)で製造した化合物:0.018mmol/L
実施例5(2)で製造した化合物:0.022mmol/L
実施例5(3)で製造した化合物:0.010mmol/L
実施例5(4)で製造した化合物:0.017mmol/L
実施例5(5)で製造した化合物:0.017mmol/L
実施例5(6)で製造した化合物:0.018mmol/L
実施例7で製造した化合物:0.074mmol/L
実施例7(1)で製造した化合物:0.034mmol/L
また、本評価系によれば、前記の式(M)で示される化合物は0.013mmol/LのIC50値を示した。生物学的実施例1で得られたSSTR2作動活性の値と、生物学的実施例3で得られた細胞毒性の結果から、本発明化合物は活性と毒性の乖離に優れた化合物であることがわかった。
ヒト肝ミクロソーム安定性試験
[操作]
水浴中で予め37℃に加温した反応用容器に、ヒト肝ミクロソーム(1mg/mL、Xenotech社)とNADPH−Co−factor(NADP+ 1.3mmol/L、BD−Bioscience社)とを含むリン酸緩衝液(0.1mol/L、pH7.4)を0.392mL添加し、5分間プレインキュベーションした。そこに、0.05mmol/Lの被験物質を含む50%アセトニトリル溶液を0.008mL添加し、酵素反応を開始した(被験物質の最終濃度:0.001mmol/L)。反応開始直後および60分後の時点で、0.050mLの反応液を採取し、直ちに内部標準物質(45nmol/L、1−[3−(3,5−ジメチルフェニル)−4−キノリニル]−4−ピペリジンアミン)を含むアセトニトリル溶液(0.2mL)に添加することで酵素反応を停止させた。
本発明化合物は、ヒト肝ミクロソーム安定性試験において安定であった。化合物と残存率の対応を以下に示す。
実施例1で製造した化合物:94.6(%)
実施例2で製造した化合物:88.0(%)
実施例2(1)で製造した化合物:100.0(%)
実施例2(2)で製造した化合物:100.0(%)
実施例2(3)で製造した化合物:96.4(%)
実施例2(4)で製造した化合物:94.0(%)
実施例2(5)で製造した化合物:53.1(%)
実施例3で製造した化合物:85.2(%)
実施例3(1)で製造した化合物:50.3(%)
実施例3(2)で製造した化合物:48.4(%)
実施例4で製造した化合物:100.0(%)
実施例4(1)で製造した化合物:49.9(%)
実施例5で製造した化合物:79.7(%)
実施例5(1)で製造した化合物:57.6(%)
実施例5(2)で製造した化合物:80.3(%)
実施例5(3)で製造した化合物:67.7(%)
実施例5(4)で製造した化合物:74.9(%)
実施例5(5)で製造した化合物:88.6(%)
実施例5(6)で製造した化合物:83.9(%)
実施例6で製造した化合物:89.9(%)
実施例7で製造した化合物:100.0(%)
実施例7(1)で製造した化合物:92.9(%)
また、本評価系によれば、例えば、国際出願第PCT/JP2013/068084号明細書の実施例21(1)に記載の下記式(P):
1−{3−(3,5−ジクロロフェニル)−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジニル}−4−ピペリジンアミン 5mg含有錠
以下の各成分を常法により混合した後打錠して、一錠中に5mgの活性成分を含有する錠剤1万錠を得た。
・1−{3−(3,5−ジクロロフェニル)−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジニル}−4−ピペリジンアミン:50g
・カルボキシメチルセルロースカルシウム(崩壊剤):20g
・ステアリン酸マグネシウム(潤滑剤):10g
・微結晶セルロース:920g
製剤例2:
1−{3−(3,5−ジクロロフェニル)−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジニル}−4−ピペリジンアミン 20mg含有注射剤
以下の各成分を常法により混合した後、溶液を常法により滅菌し、5mLずつアンプルに充填し、常法により凍結乾燥し、1アンプル中20mgの活性成分を含有するアンプル1万本を得た。
・1−{3−(3,5−ジクロロフェニル)−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジニル}−4−ピペリジンアミン:200g
・マンニトール:20g
・蒸留水:50L
Claims (12)
- 一般式(I):
で示される化合物、その塩、そのN−オキシド体またはその溶媒和物。 - 以下の化合物:
(1) N−[4−(4−アミノ−1−ピペリジニル)−5−(3−クロロ−5−フルオロフェニル)−3−ピリジニル]−3−クロロベンズアミド;
(2) 1−{3−(3−クロロ−5−フルオロフェニル)−5−[(E)−2−(3−クロロフェニル)ビニル]−4−ピリジニル}−4−ピペリジンアミン;
(3) 3−{(E)−2−[4−(4−アミノ−1−ピペリジニル)−5−(3,5−ジクロロフェニル)−3−ピリジニル]ビニル}ベンゾニトリル;
(4) (4aS,8aS)−6−{3−(3,5−ジクロロフェニル)−5−[(E)−2−(3−フルオロフェニル)ビニル]−4−ピリジニル}オクタヒドロ−1H−ピリド[3,4−b][1,4]オキサジン;
(5) 1−{3−(3,5−ジクロロフェニル)−5−[(1E)−2−(3−フルオロフェニル)−1−プロペン−1−イル]−4−ピリジニル}−4−ピペリジンアミン;
(6) 3−[(E)−2−{5−(3,5−ジクロロフェニル)−4−[4−(エチルアミノ)−1−ピペリジニル]−3−ピリジニル}ビニル]ベンゾニトリル;
(7) 1−{3−(3,5−ジクロロフェニル)−5−[(1E)−2−(3−フルオロフェニル)−1−プロペン−1−イル]−4−ピリジニル}−N−エチル−4−ピペリジンアミン;
(8) 3−{(1E)−1−[4−(4−アミノ−1−ピペリジニル)−5−(3,5−ジクロロフェニル)−3−ピリジニル]−1−プロペン−2−イル}ベンゾニトリル;
(9) 3−[(1E)−1−{5−(3,5−ジクロロフェニル)−4−[4−(エチルアミノ)−1−ピペリジニル]−3−ピリジニル}−1−プロペン−2−イル]ベンゾニトリル;
(10) N−[4−(4−アミノ−1−ピペリジニル)−5−(3,5−ジクロロフェニル)−3−ピリジニル]−5−フルオロ−2−メトキシベンズアミド;
(11) 1−(4−{5−(3,5−ジクロロフェニル)−4−[(4aS,8aS)−オクタヒドロ−6H−ピリド[3,4−b][1,4]オキサジン−6−イル]−3−ピリジニル}フェニル)シクロプロパンカルボニトリル;
(12) 1−{3−(3−クロロ−5−フルオロフェニル)−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジニル}−4−ピペリジンアミン;
(13) 1−{3−(3,5−ジクロロフェニル)−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジニル}−4−ピペリジンアミン;
(14) 1−{3−(3−クロロ−5−フルオロフェニル)−5−[4−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−4−ピリジニル}−4−ピペリジンアミン;
(15) 1−{4−[4−(4−アミノ−1−ピペリジニル)−5−(3,5−ジクロロフェニル)−3−ピリジニル]フェニル}シクロプロパンカルボニトリル;
(16) 1−{3−(3,5−ジクロロフェニル)−5−[4−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−4−ピリジニル}−4−ピペリジンアミン;
(17) 1−(4−{5−(3,5−ジクロロフェニル)−4−[4−(エチルアミノ)−1−ピペリジニル]−3−ピリジニル}フェニル)シクロプロパンカルボニトリル;
(18) 2−{4−[4−(4−アミノ−1−ピペリジニル)−5−(3,5−ジクロロフェニル)−3−ピリジニル]フェニル}−2−メチルプロパンニトリル;
(19) 2−(4−{5−(3,5−ジクロロフェニル)−4−[4−(エチルアミノ)−1−ピペリジニル]−3−ピリジニル}フェニル)−2−メチルプロパンニトリル;
(20) 1−{3−(3,5−ジクロロフェニル)−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジニル}−N−エチル−4−ピペリジンアミン;および
(21) 1−{3−(3,5−ジクロロフェニル)−5−[4−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−4−ピリジニル}−N−エチル−4−ピペリジンアミン;
からなる群より選択される請求項1記載の化合物、その塩、そのN−オキシド体またはその溶媒和物。 - 以下の化合物:
(1) N−[4−(4−アミノ−1−ピペリジニル)−5−(3−クロロ−5−フルオロフェニル)−3−ピリジニル]−3−クロロベンズアミド;
(2) 1−{3−(3−クロロ−5−フルオロフェニル)−5−[(E)−2−(3−クロロフェニル)ビニル]−4−ピリジニル}−4−ピペリジンアミン;
(3) 3−{(E)−2−[4−(4−アミノ−1−ピペリジニル)−5−(3,5−ジクロロフェニル)−3−ピリジニル]ビニル}ベンゾニトリル;
(4) (4aS,8aS)−6−{3−(3,5−ジクロロフェニル)−5−[(E)−2−(3−フルオロフェニル)ビニル]−4−ピリジニル}オクタヒドロ−1H−ピリド[3,4−b][1,4]オキサジン;
(5) 1−{3−(3,5−ジクロロフェニル)−5−[(1E)−2−(3−フルオロフェニル)−1−プロペン−1−イル]−4−ピリジニル}−4−ピペリジンアミン;
(6) 3−[(E)−2−{5−(3,5−ジクロロフェニル)−4−[4−(エチルアミノ)−1−ピペリジニル]−3−ピリジニル}ビニル]ベンゾニトリル;
(7) 1−{3−(3,5−ジクロロフェニル)−5−[(1E)−2−(3−フルオロフェニル)−1−プロペン−1−イル]−4−ピリジニル}−N−エチル−4−ピペリジンアミン;
(8) 3−{(1E)−1−[4−(4−アミノ−1−ピペリジニル)−5−(3,5−ジクロロフェニル)−3−ピリジニル]−1−プロペン−2−イル}ベンゾニトリル;
(9) 3−[(1E)−1−{5−(3,5−ジクロロフェニル)−4−[4−(エチルアミノ)−1−ピペリジニル]−3−ピリジニル}−1−プロペン−2−イル]ベンゾニトリル;および
(10) N−[4−(4−アミノ−1−ピペリジニル)−5−(3,5−ジクロロフェニル)−3−ピリジニル]−5−フルオロ−2−メトキシベンズアミド;
からなる群より選択される請求項2記載の化合物、その塩、そのN−オキシド体またはその溶媒和物。 - 以下の化合物:
(1) 1−{3−(3−クロロ−5−フルオロフェニル)−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジニル}−4−ピペリジンアミン;
(2) 1−{3−(3,5−ジクロロフェニル)−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジニル}−4−ピペリジンアミン;
(3) 1−{3−(3−クロロ−5−フルオロフェニル)−5−[4−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−4−ピリジニル}−4−ピペリジンアミン;
(4) 1−{4−[4−(4−アミノ−1−ピペリジニル)−5−(3,5−ジクロロフェニル)−3−ピリジニル]フェニル}シクロプロパンカルボニトリル;
(5) 1−{3−(3,5−ジクロロフェニル)−5−[4−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−4−ピリジニル}−4−ピペリジンアミン;
(6) 1−(4−{5−(3,5−ジクロロフェニル)−4−[4−(エチルアミノ)−1−ピペリジニル]−3−ピリジニル}フェニル)シクロプロパンカルボニトリル;
(7) 2−{4−[4−(4−アミノ−1−ピペリジニル)−5−(3,5−ジクロロフェニル)−3−ピリジニル]フェニル}−2−メチルプロパンニトリル;
(8) 2−(4−{5−(3,5−ジクロロフェニル)−4−[4−(エチルアミノ)−1−ピペリジニル]−3−ピリジニル}フェニル)−2−メチルプロパンニトリル;
(9) 1−{3−(3,5−ジクロロフェニル)−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジニル}−N−エチル−4−ピペリジンアミン;および
(10) 1−{3−(3,5−ジクロロフェニル)−5−[4−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−4−ピリジニル}−N−エチル−4−ピペリジンアミン;
からなる群より選択される請求項3記載の化合物、その塩、そのN−オキシド体またはその溶媒和物。 - 請求項1記載の化合物、その塩、そのN−オキシド体またはその溶媒和物と薬学的に許容される担体とを含有してなる医薬組成物。
- ソマトスタチン関連疾患の予防および/または治療剤である請求項7記載の医薬組成物。
- ソマトスタチン関連疾患が、先端巨大症、または消化管閉塞に伴う消化器症状である請求項8記載の医薬組成物。
- 請求項1記載の化合物、その塩、そのN−オキシド体またはその溶媒和物と、ペグビソマント、ブロモクリプチン、およびカベルゴリンからなる群より選択される少なくとも1つの薬物とを組み合わせてなる医薬。
- 請求項1記載の化合物、その塩、そのN−オキシド体またはその溶媒和物と、プロクロルペラジン、レボメプロマジン、リスペリドン、メトクロプラミド、ドンペリドン、ジフェンヒドラミン、クロルフェニラミン、ジメンヒドリナート、プロメタジン、ジプロフィリン、ファモチジン、シメチジン、スコポラミン、トロピセトロン、グラニセトロン、オンダンセトロン、アザセトロン、ラモセトロン、インジセトロン、パロノセトロン、シサプリド、モサプリド、デキサメタゾン、ベタメタゾン、プレドニゾロン、オランザピン、クエチアピン、ペロスピロン、メチルナルトレキソン、およびモルヒネからなる群より選択される少なくとも1つの薬物とを組み合わせてなる医薬。
- ソマトスタチン関連疾患の予防および/または治療剤の製造のための請求項1記載の化合物、その塩、そのN−オキシド体またはその溶媒和物の使用。
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