MXPA02004647A - Compuestos heterociclicos de 5 miembros que contienen nitrogeno. - Google Patents

Compuestos heterociclicos de 5 miembros que contienen nitrogeno.

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MXPA02004647A
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Takeda Chemical Industries Ltd
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Abstract

Un compuesto de la formula: (ver formula) en donde R1 representa un grupo de hidrocarburos que puede estar sustituido o un grupo heterociclico que puede estar sustituido; X representa un enlace, un atomo de oxigeno, un atomo de azufre, o un grupo de la formula -CO-, -CS-, -CR4(OR5)- o °NR6, en donde cada uno de R4 y R6 representa un atomo de hidrogeno o un grupo de hidrocarburos que puede estar sustituido, R5 representa un atomo de hidrogeno o un grupo de proteccion de un grupo hidroxilo; m representa un numero entero de 0 a 3; Y representa un atomo de oxigeno, un atomo de azufre, o un grupo de la formula -SO-, -SO2-, -NR7-, -CONR7- o -NR7 CO-, donde R7 representa un atomo de hidrogeno o un grupo de hidrocarburos que puede estar sustituido; el anillo A representa un anillo aromatico que puede tener ademas 1 a 3 sustituyentes; n representa un numero entero de 1 a 8; el anillo B representa un heteroanillo de 5 miembros que contiene nitrogeno que puede estar sustituido ademas por un grupo alquilo; x1 representa un enlace, un atomo de oxigeno, un atomo de azufre, o un grupo de la formula: -SO-, -SO2-, -O-SO2- o °NR16, donde R16 representa un atomo de hidrogeno o un grupo de hidrocarburos que puede estar sustituido; R2 representa un atomo de hidrogeno, un grupo de hidrocarburos que puede estar sustituido o un grupo heterociclico que puede estar sustituido; W representa un enlace o un residuo de hidrocarburo divalente que tiene 1 a 20 atomos de carbono; R3 representa un grupo de la formula: -OR8 (R8 representa un atomo de hidrogeno o un grupo de hidrocarburos que puede estar sustituido) o -NR9R10 (cada uno de R9 y R10, ya sea identicos o no, representa un atomo de hidrogeno, un grupo de hidrocarburos que puede estar sustituido, un grupo heterociclico que puede estar sustituido, o un grupo acilo que puede estar sustituido, R9 y R10 pueden enlazarse entre si para formar un anillo); con la condicion de que R1 sea un grupo heterociclico que puede estar sustituido o R2 sea un grupo de hidrocarburos aromaticos que puede estar sustituido o un grupo heterociclico que. puede estar sustituido, cuando el anillo A es una anillo de benceno que puede estar sustituido, e Y es un atomo de oxigeno, un atomo de azufre, -NH- o -CONH-; o una sal del mismo; que es util como un agente para prevenir o para tratar la diabetes mellitus, etcetera.

Description

COMPUESTOS HETEROCICLICOS DE 5 MIEMBROS QUE CONTIENEN NITRÓGENO Campo Técnico La presente invención se refiere a un nuevo compuesto heterociclico de 5 miembros que contiene nitrógeno el cual tiene una excelente acción hipoglucémica e hipolipidémica, el cual es útil como agente para prevenir o para tratar diabetes mellitus, hiperlipidemia, disminución en la tolerancia a la glucosa, enfermedades inflamatorias, arteriosclerosis, etc. La presente invención también se refiere a un agente para prevenir o para tratar diabetes mellitus, hiperlipidemia o una disminución en la tolerancia a la glucosa, el cual comprende un compuesto heterociclico de 5 miembros que contiene nitrógeno. La presente invención se refiere, además, a un agente regulador de la función de los receptores relacionados con los retinoides o un agente mejorador de la resistencia a la insulina, el cual comprende un compuesto heterociclico de 5 miembros que contiene nitrógeno.
Antecedentes de la Invención La patente JP-A 10-72434 revela un derivado de anilina 2, -sustituida de la fórmula: REF: 138355 en donde R1 representa alquilo, haloalquilo, alcoxi, o similares; R2 representa un átomo de hidrógeno, alquilo, haloalquilo, o similares; R3 representa alquilo, cicloalquilo, alquenilo, similares; X representa oxigeno, azufre, NR5 o un enlace simple; Q representa un azol o similares, y un herbicida que lo contiene. Sin embargo, no se informó que el derivado posea una acción hipoglucémica e hipolipidémica. El receptor gamma activado por el proliferador de las peroxisomas (PPAR?) , un miembro de la super-familia de los receptores de hormonas intranucleares, el cual se ejemplifica típicamente por los receptores de la hormona esteroide y los receptores de la hormona tiroidea, desempeña un papel importante como un regulador principal en la diferenciación de las células adiposas con su expresión inducida en el primer estado de la diferenciación de las células adiposas. El PPAR? forma un dimero con el receptor del retinoide X (RXR) mediante el enlace con un ligando, y se enlaza con el sitio de respuesta de gen blanco o diana en el núcleo para .t i- \jiá tfa^--**'?ír t^ controlar directamente (activar) la eficiencia de la transcripción. En los últimos años, se sugirió la posibilidad de que la 15-desoxi-?12'14 prostaglandina J2, un metabolito de la prostaglandina D2, sirva como un ligando endógeno para el PPAR?, y se demostró que una clase de mejoradores de la resistencia a la insulina, ejemplificados típicamente por los derivados de la tiazolidindiona, posee una actividad de ligando para PPAR? y que su potencia es proporcional a su acción hipoglucémica o acción de diferenciación-promoción de las células adiposas [Cell, vol. 83. p. 803 (1995): the Journal of Biological Chemistry, vol. 270, p. 12953 (1995); Journal of Medicinal Chemistry, vol. 39, p. 655 (1996)]. Además, en los últimos años se demostró que 1) PPAR? se expresa en células cultivadas con origen de liposarcoma humano, cuya proliferación cesa por medio de la adición de un ligando de PPAR? [Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, vol. 94, p. 237 (1997)], 2) los fármacos antiinflamatorios no esteroides, ejemplificadas típicamente por indometacina y fenoprofeno, tienen una actividad de ligando de PPAR? [the Journal of Bilogical Chemistry, vol. 272, p. 3406 (1997)], 3) PPAR? se expresa en altos niveles en macrófagos activados, con la transcripción de un gen incluido en una inflamación inhibida por la adición de un ligando para tal fin [Nature, vol. 391, p. 79 (1998)], y 4) los ligandos de PPAR? suprimen la producción de citocinas antiinflamatorias, (TNFa, 1L-Iß#*ílfc*-6) por monocitos [Nature, vol. 391, p. 82 (1998)]. Existe una demanda por el desarrollo de un nuevo compuesto útil como agente para prevenir o tratar diabetes mellitus, hiperlipidemia, disminución en la tolerancia a la glucosa, enfermedades inflamatorias, arteriosclerosis etc., y que tenga excelentes propiedades farmacéuticas, tales como pocos efectos colaterales, etc.
Descripción de la Invención La presente invención se refiere a (1) un compuesto de la fórmula: R'-X-(CH2).-Y ~ A - (CHJ)„ (I) en donde R1 representa un grupo de hidrocarburos que puede estar sustituido o un grupo heterocíclico que puede estar sustituido; X representa un enlace, un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, o un grupo de la fórmula -CO-, -CS-, -CR4(OR5)- o -NR6, en donde R4 y R6 representa cada uno un átomo de hidrógeno o un grupo de hidrocarburos que puede estar sustituido, R5 representa un átomo de hidrógeno o un grupo de protección de un grupo hidroxilo; m representa un número entero de 0 a 3; ^..^^^«jt»^,,^^ Y representa un átomo de oxígeno, un átopio de azufre, o un grupo de la fórmula -SO-, -S02-, -NR7-, -CONR7- o -NR7CO-, donde R7 representa un átomo de hidrógeno o un grupo de hidrocarburos que puede estar sustituido; el anillo A representa un anillo aromático que puede tener además 1 a 3 sustituyentes; n representa un número entero de 1 a 8; el anillo B representa un heteroanillo de 5 miembros que contiene nitrógeno que puede estar sustituido además por un grupo alquilo; X1 representa un enlace, un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, o un grupo de la fórmula: -SO-, -S02-, -0-S02- o -NR16-, donde R16 representa un átomo de hidrógeno o un grupo de hidrocarburos que puede estar sustituido; R2 representa un átomo de hidrógeno, un grupo de hidrocarburos que puede estar sustituido o un grupo heterocíclico que puede estar sustituido; W representa un enlace o un residuo de hidrocarburo divalente que tiene 1 a 20 átomos de carbono; R3 representa un grupo de la fórmula: -OR8 (R8 representa un átomo de hidrógeno o un grupo de hidrocarburos que puede estar sustituido) o -NR9R10 (cada uno de R9 y R10, ya sea idénticos o no, representa un átomo de hidrógeno, un grupo de hidrocarburos que puede estar sustituido, un grupo heterocíclico que puede estar sustituido, o un grupo acilo que puede estar sustituido/ R y R,10 pueden enlazarse entre sí para formar un anillo) ; con la condición de que R1 sea un grupo heterocíclico que puede estar sustituido o R2 sea un grupo de 5 hidrocarburos aromáticos que puede estar sustituido o un grupo heterocíclico que puede estar sustituido, cuando el anillo A es una anillo de benceno que puede estar sustituido, e Y sea un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, -NH- o -CONH-; o una sal del mismo; 10 (2) un compuesto de acuerdo el punto interior (1), donde X1 es un enlace y el anillo B es un anillo heterocíclico de 5 miembros que contiene nitrógeno; (3) un compuesto de acuerdo con el punto anterior (1), donde R1 es un grupo heterocíclico que puede estar sustituido o un 15 grupo de hidrocarburos cíclicos que puede estar sustituido; (4) un compuesto de acuerdo con el punto anterior (1), donde R1 es un grupo heterocíclico que puede estar sustituido; (5) un compuesto de acuerdo con el punto anterior (1) , donde X es un enlace, 20 (6) un compuesto de acuerdo con el punto anterior (1), donde m es 1 o 2; (7) un compuesto de acuerdo con el punto anterior (1), donde Y es un átomo de oxígeno; (8) un compuesto de acuerdo con el punto anterior (1), donde 25 el anillo A es un anillo de benceno o un anillo de piridina, -rt¡»-« cada uno de los cuales puede tener además 1 a 3 sustituyentes; (9) un compuesto de acuerdo con el punto anterior (1), donde n es un número entero de 1 a 3; (10) un compuesto de acuerdo con el punto anterior (1), donde X1 es un enlace o un átomo de oxígeno; (11) un compuesto de acuerdo con el punto anterior (1), donde W es un residuo de hidrocarburo divalente que tiene 1 a 8 átomos de carbono; (12) un compuesto de acuerdo con el punto anterior (1), donde R3 es un grupo de la fórmula: -OR8 (R8 representa un átomo de hidrógeno o un grupo de hidrocarburos que puede estar sustituido) ; (13) un compuesto de acuerdo con el punto anterior (1), el cual es ácido 3- [3-exoti-l- [4- (2-fenil-4-tiazolilmetoxi) bencil] -1H-pirazol-4-il] propiónico, ácido 3- [3-etoxi-l- [4- (2-fenil-4-oxazolilmetoxi) bencil] 1H-pirazol-4-il] propiónico, ácido 3-[3-etoxi-l-[4-(3-metil-l-(2-piridil)-lH-pirazol-4-ilmetoxi] bencil] -lH-pirazol-4-il] propiónico, ácido 3- [1- [4- (5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi) benci1-3- (2-tienil) -lH-pirazol-4-il] propiónico, ácido 3- [1- [4- (2-fenil-4-tiazolilmetoxi) bencil] -3- (2-tienil) -lH-pirazol-4-il] propiónico, o ÍiL? *i^*^^.^i^ ^¿¿^^| ácido 3- [1- [4- (2-fenil-4-oxazolilmetoxi) bencil] -3- (2-tienil)- lH-pirazol-4-il] propiónico; (14) un profármaco de un compuesto tal como se definió en el punto anterior (1) , (15) una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula: en donde R1 representa un grupo de hidrocarburos que puede estar sustituido o un grupo heterocíclico que puede estar sustituido; X representa un enlace, un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, o un grupo de la fórmula: -CO-, -CS-, -CR4(OR5)- o -NR6-, donde cada uno de R4 y R6 representa un átomo de hidrógeno o un grupo de hidrocarburos que puede estar sustituido, R5 representa un átomo de hidrógeno o un grupo de protección de un grupo hidroxilo; m representa un número entero de 0 a 3; Y representa un átomo de oxígeno, un átomo de azufre o un grupo de la fórmula: -SO-, -S02-, -NR7-, -CONR7- o -NR7CO-, donde R7 representa un átomo de hidrógeno o un grupo de hidrocarburos que puede estar sustituido; el anillo A representa un anillo aromático que puede tener además 1 a 3 sustituyentes; n representa un número entero de 1 a 8; el anillo B representa un heteroanillo de 5 miembros que contiene nitrógeno, el cual puede estar sustituido además por un grupo alquilo, X1 representa un enlace, un átomo de oxígeno, un átomo de azufre o un grupo de la fórmula: -SO-, -S02-, -0-S02-o -NR16-, donde R16 representa un átomo de hidrógeno o un grupo de hidrocarburos que puede estar sustituido, R2 representa un átomo de hidrógeno, un grupo de hidrocarburos que puede estar sustituido o un grupo heterocíclico que puede estar sustituido; representa un enlace o un residuo de hidrocarburo divalente que tiene 1 a 20 átomos de carbono; R3 representa un grupo de la fórmula: -OR8 (R8 representa un átomo de hidrógeno o un grupo de hidrocarburos que puede estar sustituido) o -NR9R10 (cada uno de R9 y R10, ya sean idénticos o no, representa un átomo de hidrógeno, un grupo de hidrocarburos que puede estar sustituido, un grupo heterocíclico que puede estar sustituido, o un grupo acilo que puede estar sustituido; R9 y R10 pueden enlazarse entre sí para formar un anillo) ; o una sal del mismo o un profármaco del mismo; (16) una composición de acuerdo con el punto anterior (15), donde X1 es un enlace y el anillo B es un anillo heterocíclico de 5 miembros que contiene nitrógeno; i - . (17) un agente para prevenir o para tratar la diabetes mellitus que comprende un compuesto de la fórmula (II) o una sal del mismo o un profármaco del mismo; (18) un agente para prevenir o para tratar hiperlipidemia que comprende un compuesto de la fórmula (II) o una sal del mismo o un profármaco del mismo; (19) un agente para prevenir o para tratar una disminución en la tolerancia a la glucosa que comprende un compuesto de la fórmula (II) o una sal del mismo o un profármaco del mismo; (20) un agente regulador de la función de los receptores relacionados con los retinoides que comprende un compuesto de la fórmula (II) o una sal del mismo o un profármaco del mismo; (21) un agente de acuerdo con el punto anterior (20) , el cual es un ligando para los receptores activados por el proliferador de las peroxisomas; (22) un agente de acuerdo con el punto anterior (20), el cual es un ligando para los receptores de los retinoides X; (23) un agente mejorador de la resistencia a la insulina que comprende un compuesto de la fórmula (II) o una sal del mismo o un profármaco del mismo; (24) un método para prevenir o para tratar la diabetes mellitus en un mamífero que lo necesita, que comprende la administración a este mamífero de una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (II) o una sal del mismo o un profármaco del mismo; (25) un método para prevenir o para tratar la hiperlipidemia en un mamífero que lo necesita, que comprende la administración al mamífero de una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (II) o una sal del mismo o un profármaco del mismo; (26) un método para prevenir o para tratar la disminución en la tolerancia a la glucosa en un mamífero que lo necesita, que comprende la administración al mamífero de una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (II) o una sal del mismo o un profármaco del mismo; (27) un método para regular una función receptora relacionada con los retinoides en un mamífero que lo necesita, que comprende la administración al mamífero de una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (II) o una sal del mismo o un profármaco del mismo; (28) la utilización de un compuesto de la fórmula (II) o una sal del mismo o un profármaco del mismo, para fabricar una preparación farmacéutica para prevenir o para tratar la diabetes mellitus; (29) la utilización de un compuesto de la fórmula (II) o una sal del mismo o un profármaco del mismo para fabricar una preparación farmacéutica para prevenir o para tratar híperlipidemia; (30) la utilización de un compuesto de la fórmula (II) o una sal del mismo o un profármaco del mismo para fabricar una preparación farmacéutica para prevenir o para tratar la disminución en la tolerancia a la glucosa; y (31) la utilización de un compuesto de la fórmula (II) o una sal del mismo o un profármaco del mismo para fabricar un agente para regular una función de los receptores relacionados con los retinoides. (1) Definición de R1 (1-1) Definición del "grupo de hidrocarburos" en R1 El grupo de hidrocarburos en el "grupo de hidrocarburos que puede estar sustituido" para R2 en las fórmulas (I) y (II) está ejemplificado por medio de grupos de hidrocarburos alifáticos, grupos de hidrocarburos alicíclicos, grupos de hidrocarburos alicíclicos-alifáticos, grupos de hidrocarburos aromáticos-alifáticos, y grupos de hidrocarburos aromáticos. El número de átomos de carbono en estos grupos de hidrocarburos es preferentemente de 1 a 14. Los grupos de hidrocarburos alifáticos son, preferentemente, grupos de hidrocarburos alifáticos que tienen 1 a 8 átomos de carbono. Los ejemplos de los grupos de hidrocarburos alifáticos incluyen los grupos de hidrocarburos alifáticos saturados que tienen 1 a 8 átomos de carbono (por ejemplo, grupos alquilo), tales como metilo, etilo, propilo, -|ÍgÉÉÉÍÍÉ¡ÉÍÉ É ^ÉittMÉ>! isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, isohexilo, heptilo y octilo; y grupos de hidrocarburos alifáticos insaturados que tienen 2 a 8 átomos de carbono (por ejemplo, grupos alquenilo que tienen 2 a 8 átomos de carbono, grupos alcadienilo que tienen 4 a 8 átomos de carbono, grupos alquenilalquinilo que tienen 2 a 8 átomos de carbono, grupos alcadiinilo que tiene 4 a 8 átomos de carbono) , tales como etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo, 1-butenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 2-metil-l-propenilo, 1-pentenilo, 2-pentenilo, 3-pentenilo, 4-pentenilo, 3-metil-2-butenilo, l-hexenilo, 3-hexenilo, 2,4-hexadienilo, 5-hexenilo, 1-heptenilo, 1-octenilo, etinilo, 1-propinilo, 2-propinilo, 1-butilo, 2-butinilo, 3-butinilo, 1-pentinilo, 2-pentinilo, 3-pentinilo, 4-pentinilo, 1-hexinilo, 3-hexinilo, 2, 4-hexadiinilo, 5-hexmilo, 1-heptinilo y 1-octinilo . Los grupos de hidrocarburos alicíclicos son, preferentemente, grupos de hidrocarburos alicíclicos que tiene 3 a 7 átomos de carbono. Los ejemplos de los grupos de hidrocarburos alicíclicos incluyen grupos de hidrocarburos alicíclicos saturados que tienen 3 a 7 átomos de carbono (por ejemplo, grupos cicloalquilo) , tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo y cicioheptilo; y grupos de hidrocarburos alicíclicos insaturados que tienen 5 a 7 átomos de carbono (por ejemplo, grupos cicloalquenilo, grupos cicloalcadienilo) , tales como 1-ciclopentenilo, 2-ciclopentenilo, 3-ciclopentenilo, 1-ciclohexenilo, 2-ciclohexenilo, 3-ciclohexenilo, 1-cicloheptenilo, 2-cicloheptenilo, 3-cicloheptenilo y 2, -cicloheptadienilo. Los grupos de hidrocarburos alicíclicos-alifáticos están ejemplificados por aquellos resultantes del enlace de los grupos de hidrocarburos alicíclicos y los grupos de hidrocarburos alifáticos antes mencionados (por ejemplo, grupos cicloalquil alquilo, grupos cilcoalquenil-alquilo) , con la preferencia puesta en los grupos de hidrocarburos alicíclicos-alifáticos que tiene 4 a 9 átomos de carbono. Los ejemplos de estos grupos de hidrocarburos alicíclicos-alifáticos incluyen ciclopropilmetilo, ciclopropiletilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo, 2-ciclopentenilmetilo, 3-ciclopentenilmetilo, ciciohexilmetilo, 2-ciclohexenilmetilo, 3-ciclohexenilmetilo, ciclohexiletilo, ciclohexilpropilo, cicloheptilmetilo y cicloheptiletilo. Los grupos de hidrocarburos aromáticos-alifáticos son, preferentemente, grupos de hidrocarburos aromáticos-alifáticos que tienen 7 a 13 átomos de carbono (por ejemplo, grupos aralquilo que tienen 7 a 13 átomos de carbono, grupos arilalquenilo que tienen 8 a 13 átomos de carbono) . Los ejemplo de grupos de hidrocarburos aromáticos-alifáticos incluyen fenilalquilos tienen 7 a 9 átomos de carbono, tales como bencilo, fenetilo, l-feniletilo, l-fenilpropilo, 2- fenilpropilo y 3-fenilpropilo; naftilalquilos que tienen 11 a 13 átomos de carbono, tales como a-naftilmetilo, a-naftiletilo, ß-naftilmetilo y ß-naftiletilo; fenilalquenilos que tienen 8 a 10 átomos de carbono, tales como estirilo; y naftilalquenilos que tienen 12 a 13 átomos de carbono, tales como 2- (2-naftilvinilo) . Los grupos de hidrocarburos aromáticos son, preferentemente, grupos de hidrocarburos aromáticos que tienen 6 a 14 átomos de carbono (por ejemplo, grupos arilo) . Los ejemplos de los grupos de hidrocarburos aromáticos incluyen fenilo, naftilo, antrilo, fenantrilo, acenaftilenilo y bifenililo, con la preferencia puesta en fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, etc. De los grupos de hidrocarburos antes mencionados, se prefirieren los grupos de hidrocarburos cíclicos tales como grupos de hidrocarburos alicíclicos y grupos de hidrocarburos aromáticos. Los grupos de hidrocarburos más preferidos son los grupos de hidrocarburos aromáticos que tiene 6 a 14 átomos de carbono, con la preferencia puesta en fenilo, naftilo, etc. (1-2) Definición del "grupo heterocíclico" en R1 El grupo heterocíclico en el "grupo heterocíclico que puede estar sustituido" para R1 en las fórmulas (I) y (II) está ejemplificado por medio de grupos heterocíclicos, monocíclicos de 5 a 7 miembros que contienen 1 a 4 heteroátomos seleccionados de átomos de oxígeno, átomos de azufre y átomos de nitrógeno, además de átomos de carbono, como átomos constituyentes del anillo, o grupos heterocíclicos condensados. Los ejemplos de los grupos heterocíclicos condensados incluyen los grupos resultantes de la condensación de estos grupos heterocíclicos, monocíclicos de 5 a 7 miembros con un anillo de 6 miembros que contienen 1 a 2 átomos de nitrógeno, anillos de benceno o un anillo de 5 miembros que contiene 1 átomo de azufre. Específicamente, los ejemplos de los grupos heterocíclicos incluyen grupos heterocíclicos, aromáticos tales como 2-furilo, 3-furilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-pirimidinilo, 4-pirimidinilo, 5-pirimidinilo, 6-pirimidinilo, 3-piridazinilo, 4-piridazinilo, 2-pirazinilo, 1-pirrol?lo, 2-pirrolilo, 3-pirrolilo, 1-imidazolilo, 2-imidazolilo, 4-imidazolilo, 5-imidazolilo, 1-pirazolilo, 3-pirazolilo, 4-prazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, 2-tiazolilo, 4-tiazolilo, 5-tiazolilo, 2-oxazolilo, 4-oxazolilo, 5-oxazolilo, 1,2,4-oxadiazol-3-ilo, 1, 2, 4-oxadiazol-5-ilo, 1, 3, 4-oxadiazol-2-ilo, 1, 3, 4-tiadiazol-2-ilo, 1, 2, 4-tríazol-l-ilo, 1,2,4-triazol-3-ilo, 1, 2, 3-triazol-l-ilo, 1, 2, 3-triazol-2-ilo, 1,2, 3-triazol-4-ilo, tetrazol-1-ilo, tetrazol-5-ilo, 2-quinolilo, 3-quinolilo, 4-quinolilo, 2-quirtazolilo, 4-quinazolilo, 2-quinoxalilo, 2-benzoxazolilo, 2-benzotiazolilo, benzimidazol-1-ilo, benzimidazol-2-ilo, indol-1-ilo, indol-3-ilo, lH-indazol-3-ilo, IH-pirrolo [2, 3-b]pirazin-2-ilo, lH-pirrolo [2, 3-b]piridin-6-ilo, 1H-imidazo [4, 5-b]piridin-2-ilo, lH-imidazo [4, 5-c] piridin-2-ilo, lH-imidazo [4, 5-b]pirazin-2-ilo y benzotriazol-1-ilo: y grupos heterocíclicos no aromáticos tales como 1-pirrolidinílo, piperidino, morfolino, tiomorfolino, 1-piperazinilo, hexametilenimin-1-ilo, oxazolidin-3-ilo, tiazolidin-3-ilo, imidazolidin-3-ilo, 2-oxoimidazolidin-l-ilo, 2,4-dioxoimidazolidin-3-ilo, 2, 4-dioxooxazolidin-3-ilo, 2,4-dioxotiazolidin-3-ilo, l-oxo-ftalazin-2-ilo y 2-oxo-2,3-dihidro-4H-l, 4-benzotiazin-4-ilo. Los grupos heterocíclicos son, preferentemente, grupos heterocíclicos aromáticos, y más preferentemente grupos heterocíclicos aromáticos de 5 o 6 miembros, que pueden estar condensados con un anillo de benceno (preferentemente furilo, tienilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, pirazolilo, oxazolilo, tiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo) . Especial preferencia tiene furilo, tienilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, pirazolilo, oxazolilo, tiazolilo, oxadiazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, quinolilo, etc. t ii,áÍ^Jta^.. ^á|,;....i,.:^^^^Ai& tla^ (1-3) Definición del "sustituyente" en R1 Cada uno del grupo de hidrocarburos y el grupo heterocíclico para R1 en las fórmulas (I) y (II) puede tener 1 a 5, preferentemente 1 a 3, sustituyentes en posiciones sustituibles. Los ejemplos de los sustituyentes incluyen "átomos de halógeno", "grupos nitro", "grupos de hidrocarburos alifáticos que pueden estar sustituidos", "grupos de hidrocarburos alicíclicos que pueden estar sustituidos", "grupos de hidrocarburos aromáticos que pueden estar sustituidos", "grupos heterocíclicos aromáticos que pueden estar sustituidos", "grupos heterocíclicos no aromáticos que pueden estar sustituidos", "grupos acilo que pueden estar sustituidos", "grupo amino que puede estar sustituido". "grupo hidroxi que puede estar sustituido", "grupo tiol que puede estar sustituido", y "grupo carboxilo que puede estar esterificado o amidado". Los ejemplos de los "átomos de halógeno" incluyen flúor, cloro, bromo y yodo, con la preferencia puesta en el flúor y el cloro. Los grupos de hidrocarburos alifáticos en los "grupos de hidrocarburos alifáticos que pueden estar sustituidos" están ejemplificados por grupos de hidrocarburos alifáticos de cadena recta o ramificada que tiene 1 a 5 átomos de carbono, tales como grupos alquilo, grupos alquenilo y grupos alquinilo.
Los ejemplos preferidos de los grupos alquilo incluyen grupos alquilo que tienen 1 a 10 átomos de carbono, tales como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, 1-etilpropilo, hexilo, isohexilo, 1,1-dimetilbutilo, 2, 2-dimetilbutilo, 3, 3-dimetilbutilo, 2-etilbutilo, heptilo, octilo, nonilo y decilo. Los ejemplos preferidos de los grupos alquenilo incluyen grupos alquenilo que tienen 2 a 10 átomos de carbono, tales como etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo, 2-metil-1-propenilo, 1-butenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 3-metil-2-butenilo, 1-pentenilo, 2-pentenilo, 3-pentenilo, 4-pentenilo, 4-metil-3-pentenilo, l-hexenilo, 3-hexenilo, 5-hexenilo, 1-heptenilo y 1-octenilo. Los ejemplos preferidos de los grupos alquinilo incluyen grupos alquinilo que tienen 2 a 10 átomos de carbono, tales como etinilo, 1-propinilo, 2-propinilo, 1-butinilo, 2-butinilo, 3-butinilo, 1-pentinilo, 2-pentinilo, 3-pentinilo, 4-pentinilo, l-hexenilo, 2-hexinilo, 3-hexinilo, 4-hexenilo, 5-hexenilo, 1-heptinilo y 1-octinilo. Los ejemplos de los sustituyentes en los "grupos de hidrocarburos alifáticos que pueden estar sustituidos" incluyen grupos cicloalquilo que tienen 3 a 10 átomos de carbono, grupos arilo que tienen 6 a 14 átomos de carbono (por ejemplo, fenilo, naftilo) , grupos heterocíclicos sce i..i 3 i J.l ¡ú.?~t . . X..._ aromáticos (por ejemplo, tienilo, furilo, piridilo, oxazolilo, tiazolilo) , grupos heterocíclicos no aromáticos (por ejemplo, tetrahidrofurilo, morfolino, tiomorfolino, piperidino, pirrolidinilo, piperazinilo) , grupos aralquilo que tienen 7 a 9 átomos de carbono, grupo amino, grupo amino mono o di-sustituido por grupos alquilo que tienen 1 a 4 átomos de carbono o grupos acilo que tienen 2 a 8 átomos de carbono (por ejemplo, grupos alcanoilo) , grupo amidino, grupos acilo que tienen 2 a 8 átomos de carbono (por ejemplo, grupos alcanoilo) , grupo carbamoilo, grupo carbamoilo mono o di-sustituido por grupos alquilo que tienen 1 a 4 átomos de carbono, grupo sulfamoilo, grupo sulfamoilo mono o disustituido por grupos alquilo que tienen 1 a 4 átomos de carbono, grupo carboxilo, grupos alcoxicarbonilo que tienen 2 a 8 átomos de carbono, grupo hidroxi, grupos alcoxi que tienen 1 a 6 átomos de carbono que pueden estar sustituidos por 1 a 3 átomos de halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo, yodo) , grupo alqueniloxi que tienen 2 a 5 átomos de carbono que pueden estar sustituidos por 1 a 3 átomos de halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo, yodo) , grupos cicloalquiloxi que tienen 3 a 7 átomos de carbono, grupos aralquiloxi que tienen 7 a 9 átomos de carbono, grupos ariloxi que tienen 6 a 14 átomos de carbono (por ejemplo, feniloxi, naftiloxi) , grupo tiol, grupos alquiltio que tienen 1 a 6 átomos de carbono que pueden estar sustituidos por 1 a 3 átomos de halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo, yodo) , grupos aralquiltio que tienen 7 a 9 átomos de carbono, grupos ariltio que tienen 6 a 14 átomos de carbono (por ejemplo, feniltio, naftiltio) , grupo sulfo, grupo ciano, grupo azida, grupo nitro, grupo nitroso, y átomos de halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo, yodo) . El número de los sustituyentes es, por ejemplo, 1 a 3. Los grupos de hidrocarburos alicíclicos en los "grupos de hidrocarburos alicíclicos que pueden estar sustituidos" están ejemplificados por los grupos de hidrocarburos alicíclicos saturados o insaturados que tienen 3 a 12 átomos de carbono, tales como grupos cicloalquilo, grupos cicloalquenilo y grupos cicloalcadienilo. Los ejemplos preferidos de los grupos cicloalquilo incluyen grupos cicloalquilo que tienen 3 a 10 átomos de carbono tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo, ciclooctilo, biciclo [2.2.1] heptilo, biciclo [2.2.2] octilo, biciclo [3.2.1] octilo, biciclo [3.2.2] nonilo, biciclo [3.3.1] nonilo, biciclo [4.2.1] nonilo y biciclo [4.3.1] decilo. Los ejemplos preferidos de los grupos cicloalquienilo incluyen grupos cicloalquenilo que tienen 3 a 10 átomos de carbono, tales como 2-ciclopenten-l-ilo, 5-ciclopenten-1-ilo, 2-ciclohexen-l-ilo y 3-ciclohexen-l-ilo. g^||gj^ ^jta§tt Los ejemplos preferidos de los grupos cicloalcadienilo incluyen los grupos cicloalcadienilo que tienen 4 a 10 átomos de carbono, tales como 2,4-ciclopentadien-1-ilo, 2, -ciclohexadien-l-ilo y 2,5-ciclohexadien-1-ilo. Los ejemplos preferidos de los grupos de hidrocarburos aromáticos en los "grupos de hidrocarburos aromáticos que pueden estar sustituidos" incluyen grupos de hidrocarburos aromáticos que tienen 6 a 14 átomos de carbono (por ejemplo, grupos arilo) , tales como fenilo, naftilo, antrilo, fenantrilo, acenaftilenilo, y bifenililo, con la preferencia puesta en fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo etc. Los ejemplos preferidos de los grupos heterocíclicos aromáticos en los "grupos heterocíclicos aromáticos que pueden estar sustituidos" incluyen grupos heterocíclicos, monocíclicos, aromáticos de 5 a 7 miembros que contienen 1 a 4 heteroátomos seleccionados de átomos de oxígeno, átomos de azufre y átomos de nitrógeno, además de átomos de carbono, como átomos constituyentes del anillo, tales como furilo, tienilo pirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1, 2, 4-oxadiazolilo, 1, 3, 4-oxadiazolilo, furazanilo, 1, 2, 3-tiadiazolilo, 1, 2, 4-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, 1, 2, 3-triazolilo, 1, 2, 4-triazolilo, tetrazolilo, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, y triazinilo; y grupos heterocíclicos condensados, aromáticos, bicíclicos o tricíclicos que tienen 3 a 13 átomos de carbono y que contienen 1 a 5 heteroátomos seleccionados de átomos de oxígeno, átomos de azufre y átomos de nitrógeno, además de átomos de carbono, como átomos constituyentes del anillo, tales como benzofuranilo, isobenzofuranilo, benzo [b] tienilo, indolilo, isoindolilo, 1H-indazolilo, benzimidazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, IH-benzotriazolilo, quinolilo, isoquinolilo, cinnolilo, quinazolilo, quinoxalinilo, ftalazinilo, naftilidinilo, purinilo, pteridinilo, carbozolilo, a-carbonililo, ß-carbonililo, ?-carbonililo, acridinilo, fenoxazinilo, fenotiazinilo, fenazinilo, fenoxatiinilo, tiantrenilo, indolizinilo, pirrólo [1, 2-b]piridazinilo, pirazolo [1, 5-a]piridilo, imidazo [1, 2-a]piridilo, imidazo [1, 5-a]piridilo, imidazo [1, 2-b] piridazinilo, imidazo [1, 2-a] pirimidinilo, 1, 2, 4-triazolo[4, 3-a]piridilo y 1, 2, -triazolo [4, 3-b] piridazinilo. Los ejemplos preferidos de grupos heterocíclicos no aromáticos en los "grupos heterocíclicos no aromáticos que pueden estar sustituidos" incluyen grupos heterocíclicos no aromáticos que tienen 2 a 10 átomos de carbono y que contienen 1 a 3 heteroátomos seleccionados de átomos de oxígeno, átomos de azufre y átomos de nitrógeno, además de átomos de carbono, como átomos constituyentes del anillo, tales como oxilanilo, azetidinilo, oxetanilo, tietarstltb, pirrolidinilo, tetrahidrofurilo, tetrahidropiranilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, piperidino, morfolino y tiomorfolino. Los ejemplos de los sustituyentes en los "grupos de hidrocarburos alicíclicos que pueden estar sustituidos", "grupos de hidrocarburos aromáticos que pueden estar sustituidos", "grupos heterocíclicos aromáticos que pueden estar sustituidos" y "grupos heterocíclicos no aromáticos que pueden estar sustituidos" antes mencionados incluyen grupos alquilo que tienen 1 a 6 átomos de carbono que pueden estar sustituidos por 1 a 3 átomos de halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo, yodo) , grupos alquenilo que tienen 2 a 6 átomos de carbono que pueden estar sustituidos por 1 a 3 átomos de halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo, yodo) , grupos cicloalquilo que tienen 3 a 10 átomos de carbono, grupos arilo que tienen 6 a 14 átomos de carbono (por ejemplo, fenilo, naftilo) , grupos heterocíclicos aromáticos (por ejemplo, tienilo, furilo, piridilo, oxazolilo, tiazolilo), grupos heterocíclicos no aromáticos (por ejemplo, tetrahidrofurilo, morfolino, tiomorfolino, piperidino, pirrolidinilo, piperazinilo, ) grupos aralquilo que tienen 7 a 9 átomos de carbono, grupo amino, grupo amino mono o disustituido por grupos alquilo que tienen 1 a 4 átomos de carbono o grupos acilo que tienen 2 a 8 átomos de carbono (por ejemplo, grupos alcanoilo) , grupo amidino, grupos acilo que tienen 2 a 8 átomos de carbono (por ejemplo, grupos alcanoilo) , grupo carbamoilo, grupos carbamoilo mono o disustituidos por grupos alquilo que tienen 1 a 4 átomos de carbono, grupo sulfamoilo, grupos sulfamoilo mono o disustituido por grupos alquilo que tienen 1 a 4 átomos de carbono, grupo carboxilo, grupo alcoxicarbonilo que tienen 2 a 8 átomos de carbono, grupo hidroxi, grupos alcoxi que tienen 1 a 6 átomos de carbono que pueden estar sustituidos por 1 a 3 átomos de halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo, yodo) , grupos alqueniloxi que tienen 2 a 5 átomos de carbono que pueden estar sustituidos por 1 a 3 átomos de halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo, yodo) , grupos cicloalquiloxi que tienen 3 a 7 átomos de carbono, grupos aralquiloxi que tienen 7 a 9 átomos de carbono, grupos ariloxi que tienen 6 a 14 átomos de carbono (por ejemplo, feniloxi, naftiloxi), grupo tiol, grupos alquiltio que tienen 1 a 6 átomos de carbono que pueden estar sustituidos por 1 a 3 átomos de halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo, yodo) , grupos aralquiltio que tienen 7 a 9 átomos de carbono, grupos ariltio que tienen 6 a 14 átomos de carbono (por ejemplo, feniltio, naftiltio) , grupo sulfo, grupo ciano, grupo azida, grupo nitro, grupo nitroso, y átomos de halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo, yodo) . El número de los sustituyentes es, por ejemplo, 1 a 3.
Los grupos acilo en los "grupos acilo que pueden estar sustituidos" están ejemplificados por grupos acílo que tienen 1 a 13 átomos de carbono, específicamente formilo y grupos de las fórmulas: -COR11, -S02-Ru, -SOR11 o -P03RuR12, donde cada uno de R11 y R12, ya sean idénticos o no, representa un grupo de hidrocarburos o un grupo heterocíclico aromático. El grupo de hidrocarburos para R11 o R12 está ejemplificado por medio de los grupos de hidrocarburos mencionados para ejemplificar R1 antes citado. Especial preferencia poseen los grupos alquilo que tienen 1 a 10 átomos de carbono, los grupos cicloalquilo que tienen 3 a 10 átomos de carbono, los grupos alquenilo que tienen 2 a 10 átomos de carbono, los grupos cicloalquenilo que tienen 3 a 10 átomos de carbono, y los grupos arilo que tienen 6 a 12 átomos de carbono. El grupo heterocíclico aromático para R11 o R12 está ejemplificado por los grupos heterocíclicos aromáticos mencionados para ejemplificar R1 antes citado. Especial preferencia poseen tienilo, furilo, piridilo, etc. Los ejemplos preferidos de los grupos acilo incluyen acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, valerilo, isovalerilo, pivaloilo, hexanoilo, heptanoilo, octanoilo, ciclobutanocarbonilo, ciclopentanocarbonilo, ciclohexanocarbonilo, cicloheptanocarbonilo, crotonilo, 2-ciclohexenocarbonilo, benzoilo, nicotinoilo y isonicotinoilo.
Este grupo acilo puede tener 1 a 3 sustituyentes en posiciones sustituibles. Ejemplos de éstos sustituyentes incluyen grupos alquilo C?-6 que pueden estar sustituidos por 1 a 3 átomos de halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, yodo) , grupos alcoxi C?-6 que pueden estar sustituidos por 1 a 3 átomos de halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo, yodo) , átomos de halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo, yodo), nitro, hidroxi y amino. El "grupo amino que puede estar sustituido" está ejemplificado por un grupo amino que puede ser mono o disustituido por grupos alquilo que tienen 1 a 10 átomos de carbono, grupos cicloalquilo que tienen 3 a 10 átomos de carbono, grupos alquenilo que tienen 2 a 10 átomos de carbono, grupos cicloalquenilo que tienen 3 a 10 átomos de carbono, grupos acilo que tienen 1 a 13 átomos de carbono o grupos arilo que tienen 6 a 12 átomos de carbono. En este caso, los grupos acilo están ejemplificados por los mismos grupos acilo que los mencionados con anterioridad, y son, preferentemente, grupos alcanoilo que tienen 2 a 10 átomos de carbono, grupos arilcarbonilo que tienen 7 a 13 átomos de carbono, etc. Los ejemplos de los grupos amino sustituidos incluyen metilamino, dimetilamino, etilamino, dietilamino, propilamino, dibutilamino, dialilamino, ciclohexilamino, acetilamino, propionilamino, benzoilamino, fenilamino, y N-metil-N-fenilamino. El "grupo hidroxi que puede estar sustituido" está ejemplificado por un grupo hidroxi que puede estar sustituido por grupos alquilo que tienen 1 a 10 átomos de carbono, grupos alquenilo que tienen 2 a 10 átomos de carbono, grupos aralquilo que tienen 7 a 10 átomos de carbono, grupos acilo que tienen 1 a 13 átomos de carbono o grupos arilo que tienen 6 a 12 átomos de carbono, cada uno de cuyos grupos puede estar sustituido. Los ejemplos de los sustituyentes que pueden estar comprendidos por estos "grupos alquilo que tienen 1 a 10 átomos de carbono", "grupos alquenilo que tienen 2 a 10 átomos de carbono", "grupos aralquilo que tienen 7 a 10 átomos de carbono", "grupos acilo que tienen 1 a 13 átomos de carbono" y "grupos arilo que tienen 6 a 12 átomos de carbono" incluyen átomos de halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo, yodo) , grupos alcoxi C?_6 que pueden estar sustituidos por 1 a 3 átomos de halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo, yodo), hidroxi, nitro y amino. El número de estos sustituyentes es, por ejemplo, 1 a 2. Los ejemplos del grupo hidroxi sustituido incluyen grupos alcoxi, grupos alqueniloxi, grupos aralquiloxi, grupos aciloxi y grupos ariloxi, cada uno de los cuales puede estar sustituido.
Los ejemplos preferidos de los grupos alooxi incluyen grupos alcoxi que tienen 1 a 10 átomos de carbono, tales como metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, t-butoxi, pentiloxi, isopentiloxi, neopentiloxi, hexiloxi, heptiloxi, noniloxi, ciclobutoxi, ciclopentiloxi y ciclohexiloxi. Los ejemplos preferidos de los grupos alqueniloxi incluyen grupos alqueniloxi que tienen 2 a 10 átomos de carbono, tales como aliloxi, crotiloxi, 2-penten?loxi, 3-hexeniloxi, 2-ciclo?enteniloxi y 2-ciclohexeniloxi . Los ejemplos preferidos de los grupos aralquiloxi incluyen grupos aralquiloxi que tienen 7 a 10 átomos de carbono, tales como fenil-alquiloxi C?-4 (por ejemplo, benciloxi, fenetiloxi) . Los ejemplos preferidos de los grupos aciloxi incluyen grupos aciloxi que tienen 2 a 13 átomos de carbono, con mayor preferencia por alcanoiloxis que tienen 2 a 4 átomos de carbono (por ejemplo, acetiloxi, propioniloxi, butiriloxi, isobutiriloxi) . Los ejemplos preferidos de los grupos ariloxi incluyen grupos ariloxi que tienen 6 a 14 átomos de carbono, tales como fenoxi y naftiloxi. Los grupos alcoxi, grupos alqueniloxi, grupos aralquiloxi, grupos aciloxi y grupos ariloxi antes mencionados puede tener 1 a 2 sustituyentes en posiciones sustituibles. Los ejemplos de estos sustituyentes incluyen átomos de halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo, yodo), grupos alcoxi C?_6 que pueden estar sustituidos por 1 a 3 átomos de halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo, yodo) , hidroxi, nitro y amino. Por ejemplo, los ejemplos de los grupos ariloxi sustituidos incluyen 4-clorofenoxi y 2-metoxifenoxi. El grupo tiol que puede estar sustituido está ejemplificado por el grupo tiol que puede estar sustituido por alquilos que tienen 1 a 10 átomos de carbono, cicloalquilos que tienen 3 a 10 átomos de carbono, aralquilos que tienen 7 a 10 átomos de carbono, acilos que tiene 2 a 13 átomos de carbono, arilos que tienen 6 a 14 átomos de carbono, heteroarilos, etc. Los ejemplos de los grupos tiol sustituidos incluyen alquiltios, cicloalquiltios, aralquiltios, aciltios, ariltios y heteroariltios. Los ejemplos preferidos de los grupos alquiltio incluyen grupos alquiltio que tienen 1 a 10 átomos de carbono, tales como metiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio, butiltio, isobutiltio, sec-butiltio, t-butiltio, pentiltio, isopentiltio, neopentiltio, hexiltio, heptiltio y noniltio. Los ejemplos preferidos de los grupos cicloalquiltio incluyen grupos cicloalquiltio que tienen 3 a 10 átomos de carbono, tales como ciclobutiltio, ciclopentiltio y ciclohexiltio. Los ejemplos preferidos de los grupos aralquiltio incluyen grupos aralquiltio que tienen 7 a 10 átomos de carbono, tales como fenil-alquiltios C?- (por ejemplo, benciltio, fenetiltio) . Los ejemplos preferidos de los grupos aciltio incluyen grupos aciltio que tienen 2 a 13 átomos de carbono, con una mayor preferencia por los grupos alcanoiltio que tienen 2 a 4 átomos de carbono (por ejemplo, acetiltio, propioniltio, butiriltio, isobutiriltio) . Los ejemplos preferidos de los grupos ariltio incluyen grupos ariltio que tienen 6 a 14 átomos de carbono, tales como feniltio y naftiltio. Los ejemplos preferidos de los grupos heteroariltio incluyen 2-piridiltio, 3-piridiltio, 2-imidazoliltio y 1,2,4- triazol-5-iltio. Los grupos carboxilo esterificados en los grupos carboxilo que pueden estar esterificados están ejemplificados por los grupos alcoxicarbonilo que tienen 2 a 5 átomos de carbono (por ejemplo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, butoxicarbonilo) , grupos aralquiloxicarbonilo que tienen 8 a 10 átomos de carbono (por ejemplo, benciloxicarbonilo) y grupos ariloxicarbonilo que tiene 7 a 15 átomos de carbono (por ejemplo, fenoxicarbonilo, p-toliloxicarbonilo) que pueden estar sustituidos por 1 o 2 grupos alquilo que tienen 1 a 3 átomos de carbono. Los grupos carboxilo amidados en los grupos carboxilo que pueden estar amidados están ejemplificados por los grupos de la fórmula: -CON (R13) (R14) , donde cada uno de R13 y R14, ya sean idénticos o no, representa un átomo de hidrógeno, un grupo de hidrocarburos que puede estar sustituido o un grupo heterocíclico que puede estar sustituido. En este caso, el grupo de hidrocarburos en el "grupo de hidrocarburos que puede estar sustituido" para R13 y R14 está ejemplificado por los grupos de hidrocarburos alifáticos, grupos de hidrocarburos alicíclicos y grupos de hidrocarburos aromáticos mencionados para ejemplificar el grupo de hidrocarburos en el "grupo de hidrocarburos que puede estar sustituido" para R1. Además, el grupo heterocíclico en el "grupo heterocíclico que puede estar sustituido" para R13 y R14 está ejemplificado por los grupos heterocíclicos mencionados para ejemplificar el grupo heterocíclico en el "grupo heterocíclico que puede estar sustituido" para R1. Estos grupos de hidrocarburos y grupos heterocíclicos puede tener 1 a 3 sustituyentes en posiciones sustituibles. Los ejemplos de tales sustituyentes incluyen átomos de halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo, yodo) , grupos alquilo C?-6 que pueden estar sustituidos por 1 a 3 T'^^^IIÉf•-y^^ff^^ átomos de halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo, yodo) , grupos alcoxi C?-6 que pueden estar sustituidos por 1 a 3 átomos de halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo, yodo) , nitro, hidroxi y amino. Los sustituyentes en el grupo de hidrocarburos y el grupo heterocíclico para R1 en las fórmulas (I) y (II) son preferentemente : 1) grupos alquilo que tienen 1 a 10 (preferentemente 1 a 4) átomos de carbono que pueden tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de grupos alcoxi que tienen 1 a 6 átomos de carbono que pueden estar sustituidos por 1 a 3 átomos de halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo, yodo) , átomos de halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo, yodo) , nitro, hidroxi y amino; 2) grupos cicloalquilo que tienen 3 a 10 (preferentemente 3 a 7) átomos de carbono que pueden tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de grupos alquilo que tienen 1 a 6 átomos de carbono que pueden estar sustituidos por 1 a 3 átomos de halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo, yodo) , grupos alcoxi que tienen 1 a 6 átomos de carbono que pueden estar sustituidos por 1 a 3 átomos de halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo, yodo), átomos de halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo, yodo), nitro, hidroxi y amino; f^u?^.^ , . ^^ ^^L?^F^ fHr^f"t""»~"t tf 3) grupos heterocíclicos aromáticos (preferentemente furilo, tienilo, piridilo, pirazinilo, etc.) que pueden tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de grupos alquilo que tienen 1 a 6 átomos de carbono que pueden estar sustituidos por 1 a 3 átomos de halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo, yodo), grupos alcoxi que tienen 1 a 6 átomos de carbono que pueden estar sustituidos por 1 a 3 átomos de halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo, yodo) , átomos de halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo, yodo) , nitro, hidroxi y amino; 4) grupos arilo que tienen 6 a 14 átomos de carbono (preferentemente fenilo, naftilo, etc.) que pueden tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de grupos alquilo que tienen 1 a 6 átomos de carbono que pueden estar sustituidos por 1 a 3 átomos de halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo, yodo) , grupos alcoxi que tienen 1 a 6 átomos de carbono que pueden estar sustituidos por 1 a 3 átomos de halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo, yodo) , átomos de halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo, yodo), nitro, hidroxi y amino; etc. El número de los sustituyentes es, por ejemplo, de 1 a 3, preferentemente de 1 o 2. Los sustituyentes son, preferentemente, grupos alquilo que tienen 1 a 4 átomos de carbono, furilo, tienilo, fenilo, naftilo, etc. (1-4) Ejemplos preferidos de R En las fórmulas (I) y (II), R1 es, preferentemente, un grupo heterocíclico que puede estar sustituido o un grupo de hidrocarburos cíclicos que puede estar sustituido. R1 es más preferentemente un grupo heterocíclico que puede estar sustituido. En este caso, el grupo heterocíclíco es preferentemente un grupo heterocíclico aromático de 5 o 6 miembros (preferentemente furilo, tienilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, oxazolilo, tiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, pirazolilo) que puede estar condensado con un anillo de benceno. Especial preferencia tienen furilo, tienilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, oxazolilo, tiazolilo, oxadiazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, quinolilo, pirazolilo, etc. Los ejemplos preferidos de los sustituyentes que pueden estar incluidos por el grupo heterocíclico o el grupo de hidrocarburos cíclico antes mencionado incluyen: 1) furilo, tienilo, pipdilo, pirazinilo, fenilo o naftilo, cada uno de los cuales puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de grupos alquilo que tiene 1 a 6 átomos de carbono que pueden estar sustituidos por 1 a 3 átomos de halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo, yodo) , grupos alcoxi que tienen l a ß átomos de carbono que pueden estar sustituidos por 1 a 3 átomos de halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo, yodo) , átomos de halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo, yodo), nitro, hidroxi y amino; 2) grupos alquilo que tienen 1 a 4 átomos de carbono o grupos cicloalquilo que tienen 3 a 7 átomos de carbono, cada uno de los cuales puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que contiene grupos alcoxi que tienen 1 a 6 átomos de carbono que pueden estar sustituidos por 1 a 3 átomos de halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo, yodo), átomos de halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo, yodo), nitro, hidroxi y amino. El número de los sustituyentes es, por ejemplo, 1 o 2. R1 es, de especial preferencia, piridilo, oxazolilo, tiazolilo, triazolilo o pirazolilo, cada uno de los cuales puede tener 1 a 2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de grupos alquilo que tienen 1 a 3 átomos de carbono, grupos cicloalquilo que tienen 3 a 7 átomos de carbono, furilo, tienilo, piridilo, fenilo y faftilo. (2) Definición de X En las fórmulas (I) y (II), X representa un enlace, un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, o un grupo de la fórmula: -CO-, -CS-, -CR4(OR5)- o -NR6-, donde cada uno de R4 y R6 representa un átomo de hidrógeno o un grupo de hidrocarburos que puede estar sustituido, R5 representan un ¿ J?U .., . ¿*»kák*. átomo de hidrógeno o un grupo de protección para un grupo hidroxilo; y es preferentemente un enlace, -CR (OR5)- o -NR6-, donde los símbolos tienen los mismos significados que los mencionados con anterioridad, más preferentemente un enlace o -NR6 donde el símbolo tiene el mismo significado que el mencionado con anterioridad. X es, de especial preferencia, un enlace. En este caso, los "grupos de hidrocarburos que pueden estar sustituidos" para R4 y R6 están ejemplificados por los "grupos de hidrocarburos que pueden estar sustituidos" mencionados para ejemplificar R1 antes mencionado. Estos "grupos de hidrocarburos que pueden estar sustituidos" son preferentemente grupos alquilo que tienen 1 a 4 átomos de carbono que pueden estar sustituidos, tales como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, y t-butilo. Estos grupos alquilo pueden tener 1 a 3 sustituyentes en posiciones sustituibles. Los ejemplos de estos sustituyentes incluyen átomos de halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo, yodo) , grupos alcoxi que tienen 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, t-butoxi), hidroxi, nitro, amino, y grupos acilo que tienen 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo, grupos alcanoilo que tienen 1 a 4 átomos de carbono, tales como formilo, acetilo y propionilo) . ¡ ámXtá i^fríLtípi^MtiLt R4 y R6 son, preferentemente, un átomo de hidrógeno o grupos alquilo que tienen 1 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos de los grupos de protección para un grupo hidroxilo para R5 incluyen alquilo C?_e (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, ter-butilo) , fenilo, tritilo, aralquilos C-?o (por ejemplo, bencilo), formilo, alquil C?-6-carbonilos (por ejemplo, acetilo, propionilo), benzoilo, aralquil C7-?o-carbonilos (por ejemplo, bencilcarbonilo) , 2-tetrahidrop?ranilo, 2- tetrahidrofuranoilo, sililos (por ejemplo, trimetilsílilo, trietilsililo, dimetilfenilsililo, ter-butildimetilsililo, ter-butildietilsililo) y alquenilos C_6 (por ejemplo, 1- alilo) . Estos grupos pueden estar sustituidos por 1 a 3 átomos de halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo, yodo), alquilos C?_6 (por ejemplo, metilo, etilo, propilo) , alcoxi C?-6 (por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi), nitro, o similares. (3) Definiciones de m e Y En las fórmulas (I) y (II), m representa un número entero de 0 a 3, preferentemente un número entero de 1 a 3, y más preferentemente 1 o 2. En las fórmulas (I) y (II), Y representa un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, o un grupo de la fórmula: -SO-, -S02-, -NR7-, -CONR7- o -NR7CO- donde R7 representa un átomo de hidrógeno o un grupo de hidrocarburos que puede estar sustituido, y es preferentemente un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, -NR7- o -NR7CO-, donde el símbolo tiene el mismo significado que el citado con anterioridad. En este caso, los "grupos de hidrocarburos que pueden estar sustituidos" para R7 están ejemplificados por los "grupos de hidrocarburos que pueden estar sustituidos" mencionados para ejemplificar R4 y R6 antes citados. R7 es, preferentemente, un átomo de hidrógeno. Y es, con especial preferencia, un átomo de oxígeno. (4) Definición del anillo A En las fórmulas (I) y (II), el "anillo aromático" en el "anillo aromático que puede tener además 1 a 3 sustituyentes" para el anillo A está ejemplificado por el anillo de benceno, anillos de hidrocarburos aromáticos condensados, heteroanillos aromáticos de 5 o 6 miembros, y heteroanillos aromáticos condensados. En este caso, los ejemplos de los "anillos de hidrocarburos aromáticos, condensados" incluyen anillos de hidrocarburos aromáticos, condensados que tienen 9 a 14 átomos de carbono. Especialmente, se pueden mencionar naftaleno, indeno, fluoreno, antraceno, etc. Los ejemplos de los "heteroanillos aromáticos de 5 o 6 miembros" incluyen heteroanillos aromáticos de 5 o 6 miembros que contienen 1 a 3 heteroátomos seleccionados de un ....*..£ . átomo de nitrógeno, átomo de azufre y átomo de oxígeno, además de átomos de carbono. Especialmente, pueden mencionarse tiofeno, furano, pirrol, imidazol, pirazol, tiazol, isotiazol, oxazol, isoxazol, piridina, pirazina, primidina, piridazina, 1,2, 4-oxadiazol, 1, 3, -oxadiazol, 1, 2, 4-tiadiazol, 1, 3, 4-tiadiazol, furazano, etc. Los ejemplos de los "heteroanillos aromáticos condensados" incluyen heteroanillos aromáticos, condensados de 9 a 14 miembros (preferentemente de 9 o 10 miembros) que contienen 1 a 4 heteroátomos seleccionados de un átomo de nitrógeno, átomo de azufre, y átomo de oxígeno, además de átomos de carbono. Específicamente, pueden mencionarse benzofurano, benzotiofeno, benzimidazol, benzoxazol, benzotiazol, benzisotiazol, nafto [2, 3-b] tiofeno, isoquinolina, quinolina, indol, quinoxalina, fenantridina, fenotiazina, fenoxazina, ftalazina, naftiridina, quinazolina, cinnolina, carbazol, ß-carbolina, acridina, fenazina, ftalimida, etc. El "anillo aromático" es preferentemente un anillo de benceno, un anillo de hidrocarburos aromáticos condensado que tiene 9 a 14 átomos de carbono (preferentemente naftaleno, etc.), un heteroanillo aromático de 5 o 6 miembros (preferentemente, piridina, isoxazol, etc.), o similares. Los ejemplos de los "sustituyentes" en el "anillo aromático que puede tener además 1 a 3 sustituyentes" para el anillo A incluyen grupos de hidrocarburos alífáéti (preferentemente grupos alquilo) que pueden estar sustituidos, grupo hidroxi que puede estar sustituido, átomos de halógeno, grupos acilo que pueden estar sustituidos, grupo nitro y grupo amino que puede estar sustituido. Todos estos sustituyentes son aquellos mencionados para ejemplificar los sustituyentes en R1. Estos sustituyentes son, preferentemente, grupos alquilo que tienen 1 a 4 átomos de carbono, grupo hidroxi, grupos alcoxi que tienen 1 a 4 átomos de carbono, grupos aralquiloxi que tienen 7 a 10 átomos de carbono (preferentemente benciloxi), o átomos de halógeno. El anillo A es, preferentemente, un "anillo de benceno o un anillo de piridina, cada uno de los cuales puede tener además 1 a 3 sustituyentes", más preferentemente un anillo de benceno o un anillo de piridina, cada uno de los cuales puede tener además 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de grupos alquilo que tienen 1 a 4 átomos de carbono, grupo hidroxi, grupos alcoxi que tienen 1 a 4 átomos de carbono, grupos aralquiloxi que tienen 7 a 10 átomos de carbono, y átomos de halógeno. El anillo A es, con especial preferencia, un anillo de benceno. (5) Definición de n En las fórmulas (I) y (II) , n representa un número entero de 1 a 8, preferentemente un número entero de 1 a 3. ii. iü¿ii^,...,.^ (6) Definición del anillo B En las fórmulas (I) y (II), y el "heteroanillo de 5 miembros que contiene nitrógeno" en el "heteroanillo de 5 miembros que contiene nitrógeno que puede ser sustituido además por un grupo alquilo" para el anillo B está ejemplificado por los heteroanillos de 5 miembros que contienen por lo menos 1 átomo de nitrógeno, además de átomos de carbono, como átomos constituyentes del anillo, y que además pueden contener 1 a 3 heteroátomos seleccionados de un átomo de oxígeno, átomo de azufre y átomo de nitrógeno. Los ejemplos preferidos de los heteroanillos de 5 miembros que contienen nitrógeno incluyen heteroanillos aromáticos de 5 miembros tales como pirrol, pirazol, imidazol, tiazol, isotiazol, oxazol, isoxazol, 1, 2, 4-triazol, 1,2, 3-triazol, 1, 2, 3-oxadiazol, 1, 2, 4-oxadiazol, 1,3,4-oxadiazol, furazano, 1, 2, 3-tiadiazol, 1, 2, 4-tiadiazol, 1,3,4-tiadiazol y tetrazol; y heteroanillos no aromáticos de 5 miembros tales como pirrolidina, imidazolidina, y pirazolidina. Los heteroanillos de 5 miembros con contienen nitrógeno son, preferentemente, heteroanillos aromáticos de 5 miembros que contienen por lo menos 1 átomo de nitrógeno, además de átomos de carbono, como átomos constituyentes del anillo, y que además pueden contener 1 heteroátomo seleccionado de un átomo de oxígeno, átomo de azufre y átomo de nitrógeno, tales como pirrol, pirazol, imidazol, tiazol, ^ , aSá^ a,.^.!, A. ^**. . **?.»?~. ?ffl 'H isotiazol, oxazol e isoxazol. Tienen especial preferencia pirrol, pirazol, imidazol, etc. El "grupo alquilo" en el "heteroanillo de 5 miembros que contiene nitrógeno que puede estar sustituido además por un grupo de alquilo" está ejemplificado por grupos alquilo que tienen 1 a 4 átomos de carbono. Específicamente, pueden mencionarse metilo, etilo, propilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo, etc., con la preferencia puesta en metilo y etilo. El anillo B es preferentemente pirrol, pirazol o imidazol, cada uno de los cuales puede estar sustituido además por un grupo de alquilo que tiene 1 a 4 átomos de carbono. El anillo B es, de especial preferencia, pirazol. (7) Definición de X1 En las fórmulas (I) y (II), X1 representa un enlace, un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, o un grupo de la fórmula: -SO-, -S02-, -0-S02- o -NR16-, donde R16 representa un átomo de hidrógeno o un grupo de hidrocarburos que puede estar sustituido. En este caso, el "grupo de hidrocarburos que puede estar sustituido" para R16 está ejemplificado por los "grupos de hidrocarburos que pueden estar sustituidos" mencionados para ejemplificar R4 y R6 citados con anterioridad.
X es preferentemente un enlace o un átomo de oxigeno. (8) Definición de R2 En las fórmulas (I) y (II), el "grupo de hidrocarburos que puede estar sustituido" y el "grupo heterocíclico que puede estar sustituido" para R2 están ejemplificados respectivamente por los "grupos de hidrocarburos que pueden estar sustituido" y "grupos heterocíclicos que pueden estar sustituidos" mencionados para ejemplificar R1. (8-1) Casos en los que X1 en las fórmulas (I) y (II) es un enlace El grupo de hidrocarburos en el "grupo de hidrocarburos que puede estar sustituido" para R2 es preferentemente un grupo de hidrocarburos alifático que tiene 1 a 8 átomos de carbono (preferentemente un grupo alquilo) o un grupo de hidrocarburos aromáticos que tiene 6 a 14 átomos de carbono, y más preferentemente un grupo de hidrocarburos aromáticos que tiene 6 a 14 átomos de carbono (por ejemplo, fenilo, naftilo) . El grupo heterocíclico en el "grupo heterocíclico que puede estar sustituido" para R2 es preferentemente un grupo heterocíclico aromático de 5 o 6 miembros (por eje^fití," furilo, tienilo, piridilo) . Los sustituyentes en el "grupo de hidrocarburos que puede estar sustituido" y "grupo heterocíclico que puede estar sustituido" antes mencionados son preferentemente 1) átomos de halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo, yodo), 2) grupos alquilo que tienen 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo, metilo, trifluorometilo, propilo, isopropilo) que pueden estar sustituidos por 1 a 3 átomos de halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo, yodo) , 3) grupos alcoxi que tienen 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo, metoxi, triflurometoxi) que pueden estar sustituidos por 1 a 3 átomos de halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo, yodo), 4) grupos de aralquiloxi que tienen 7 a 10 átomos de carbono (por ejemplo, benciloxi), 5) grupos ariloxi que tienen 6 a 14 átomos de carbono (por ejemplo, fenoxi), 6) grupos heterocíclicos aromáticos (por ejemplo, furilo, tienilo), o similares. El número de los sustituyentes es, por ejemplo, 1 a 3. R2 es preferentemente 1) grupos de hidrocarburos aromáticos que tienen 6 a 14 átomos de carbono (por ejemplo, fenilo, naftilo) que pueden estar sustituidos, o 2) grupos heterocíclicos aromáticos de 5 o 6 miembros (por ejemplo, furilo, tienilo, piridilo) que pueden estar sustituidos. frf^.^f.^jp.fhi»^^_^___ irf*atdteft^?SiÍiii«^*Ma? R es más preferentemente 1) grupos de hidrocarburos aromáticos que tienen 6 a 14 átomos de carbono (por ejemplo, fenilo, naftilo), o 2) grupos heterocíclicos aromáticos de 5 o 6 miembros (por ejemplo, furilo, tienilo, piridilo) . Especial preferencia tienen fenilo, furilo, tienilo, etc. (8-2) Casos donde X1 en las fórmulas (I) y (II) es un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, o un grupo de la fórmula: -SO-, -S02-, -0-S02- o -NR16-, donde el símbolo tiene el mismo significado que el citado anteriormente. El grupo de hidrocarburos en el "grupo de hidrocarburos que puede estar sustituido" para R2 es preferentemente un grupo de hidrocarburos alifáticos que tiene 1 a 8 átomos de carbono (preferentemente un grupo alquilo (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo) ) , un grupo de hidrocarburos aromáticos-alifáticos que tiene 7 a 13 átomos de carbono (preferentemente un grupo aralquilo (por ejemplo, bencilo) ) , un grupo de hidrocarburos aromáticos que tiene 6 a 14 átomos de carbono (por ejemplo, fenilo, naftilo) . El grupo heterocíclico en el "grupo heterocíclico que puede estar sustituido" para R2 es preferentemente un grupo heterocíclico aromático de 5 o 6 miembros (por ejemplo, furilo, tienilo, piridilo) .
Los sustituyentes en el "grupo de hidrocarburos que puede estar sustituido" y el "grupo heterocíclico que puede estar sustituido" anteriormente mencionados son preferentemente 1) átomos de halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo, yodo), 2) grupos alquilo que tienen 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo, metilo, etilo, trifluorometilo) que pueden estar sustituidos por 1 a 3 átomos de halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo, yodo), 3) grupos aralquiloxi que tienen 7 a 10 átomos de carbono (por ejemplo, benciloxi), 4) grupos alcoxi [grupos heterocíclicos aromáticos de 5 o 6 miembros (por ejemplo, piridilo, oxazolilo, tiazolilo, triazolilo) que pueden tener 1 o 2 sustituyentes seleccionados de grupos alquilo que tienen 1 a 3 átomos de carbono, grupos cicloalquilo que tiene 3 a 7 átomos de carbono (por ejemplo, ciciohexilo), furilo, tienilo, fenilo y naftilo] que tienen l a ß átomos de carbono (por ejemplo, metoxi, etoxi), 5) grupos heterocíclicos aromáticos (por ejemplo, furilo, tienilo, piridilo) , 6) grupos ariloxi que tienen 6 a 14 átomos de carbono (por ejemplo, fenoxi), 7) grupos alcoxi que tienen 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo, metoxi, etoxi, trifluorometoxi) que pueden estar sustituidos por 1 a 3 átomos de halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo, yodo), o similares. El número de los sustituyentes es, por ejemplo, 1 a 3.
R2 es, preferentemente, un grupo de hidrocarburos alifáticos que tiene 1 a 8 átomos de carbono (preferentemente un grupo de alquilo (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo) ) que pueden estar sustituidos, un grupo de hidrocarburos aromáticos-alifáticos que tiene 7 a 13 átomos de carbono (preferentemente un grupo aralquilo (por ejemplo, bencilo) ) que puede estar sustituido, o un grupo heterocíclico (preferentemente un grupo heterocíclico aromático de 5 o 6 miembros (por ejemplo, furilo, tienilo, piridilo) ) que puede estar sustituido. R2 es más preferentemente un grupo de hidrocarburos alifático que tiene 1 a 8 átomos de carbono (preferentemente un grupo alquilo (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo) ) o un grupo de hidrocarburos aromáticos-alifáticos que tiene 7 a 13 átomos de carbono (preferentemente un grupo aralquilo (por ejemplo, bencilo)). (9) Definición de En las fórmulas (I) y (II), el "residuo de hidrocarburo divalente que tiene 1 a 20 átomos de carbono" para W está ejemplificado por los "residuos de hidrocarburo no cíclicos divalentes", "residuos de hidrocarburo cíclicos divalentes", y grupos divalentes obtenidos por combinación de 1 o más "residuos de hidrocarburo no cíclicos divalentes" y 1 o más "residuos de hidrocarburo cíclicos divalentes".
En este caso, los ejemplos de "residuos de hidrocarburos no cíclicos divalentes" incluyen alquílenos que tienen 1 a 20 átomos de carbono, alquenilenos que tienen 2 a 20 átomos de carbono, y alquinilenos que tienen 2 a 20 átomos de carbono. Los ejemplos de los "residuos de hidrocarburos cíclicos divalentes" incluyen grupos divalentes obtenidos por la remoción de dos átomos de hidrógeno seleccionados opcionalmente de cicloalcanos que tienen 5 a 20 átomos de carbono, cicloalquenos que tienen 5 a 20 átomos de carbono, o hidrocarburos aromáticos que tienen 6 a 20 átomos de carbono (por ejemplo, benceno, naftaleno, ndeno, antraceno) . Específicamente, pueden mencionarse 1, 2-c?clopentileno, 1,3-ciclopentileno, 1, 2-ciclohexileno, 1, 3-c?clohexileno, 1,4-ciclohexileno, 1, 2-cicloheptileno, 1, 3-c?cloheptileno, 1,4-cicloheptileno, 3-ciclohexen-l, 4-ileno, 3-c?clohexen-l, 2-ileno, 2, 5-ciclohexadien-l, 4-ileno, 1, 2-fen?leno, 1,3-fenileno, 1, 4-fenileno, 1, 4-naftileno, 1, ß-naftileno, 2,6-naftileno, 2, 7-naftileno, 1, 5-indenileno, 2, 5-indenileno, etc. Los compuestos donde en las fórmulas (I) y (II) es un residuo de hidrocarburo divalente que tiene 1 a 20 átomos de carbono poseen más acciones de potencia hipoglucémica e hipolipidémica que aquellos donde W es un enlace. Por ello es preferible que sea un residuo de hidrocarburo divalente que tenga 1 a 20 átomos de carbono. W es más preferentemente un "residuo de hidrocarburo divalente que tiene 1 a 8 átomos de carbono", con la preferencia puesta en: (1) alquílenos C?_8 (por ejemplo, -CH2-, -(CH2)2-, -(CH2)3-, (CH2)4-, -(CH2)5-, ~(CH2)6-, -(CH2)7-, -(CH2)8-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, (CH(CH3))2-, - (CH2) 2C (CH3) 2-, -(CH2)3C(CH3)2-); (2) alquenilenos C2_8 (por ejemplo, -CH=CH-, -CH2-CH=CH-, -C(CH3)2-CH=CH-, -CH2-CH=CH-CH2-, -CH2-CH2-CH=CH-, -CH=CH-CH=-, -CH=CH-CH2-CH2-CH2-) ; o (3) alquinilenos C2-8 (por ejemplo, -C=C-, -CH2-C=C-, -CH2-C=C-CH2-CH2-) . W es, de preferencia especial, -CH2-, -(CH2)2-, -(CH2)3-, (CH2)4-, -CH=CH-, o similares. (10) Definición de R3 En las fórmulas (I) y (II), R3 es un grupo de la fórmula: -OR8 (R8 representa un átomo de hidrógeno o un grupo de hidrocarburos que puede estar sustituido) o -NR9R10 (cada uno de R9 y R10, ya sea idénticos o no, representa un átomo de hidrógeno, un grupo de hidrocarburos que puede estar sustituido, un grupo heterocíclico que puede estar sustituido, o un grupo acilo que puede estar sustituido: R9 y R10 pueden enlazarse entre sí para formar un anillo) .
El "grupo de hidrocarburos que puede estar sustituido" para R8 está ejemplificado por los "grupos de hidrocarburos que pueden estar sustituido" mencionados para ejemplificar R1. Este "grupo de hidrocarburos que puede estar sustituido" es preferentemente un "grupo alquilo que tiene 1 a 4 átomos de carbono", un "grupo arilo que tiene 6 a 10 átomos de carbono que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados de los grupos alquilo que tienen 1 a 4 átomos de carbono y átomos de halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo, yodo)", o similares. En este caso, los ejemplos del "grupo alquilo que tiene 1 a 4 átomos de carbono" incluyen metilo, etilo, propilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo, etc., con la preferencia puesta en metilo y etilo. Como un "átomo de halógeno" se prefiere cloro. Los ejemplos del "grupo arilo que tiene 6 a 10 átomos de carbono" incluyen fenilo y naftilo, con la preferencia puesta en el fenilo. El "grupo de hidrocarburos que puede estar sustituido" y el "grupo heterocíclico que puede estar sustituido" para R9 y R10 están ejemplificados por el "grupo de hidrocarburos que puede estar sustituido" y "el grupo heterocíclico que puede estar sustituido" mencionados respectivamente para ejemplificar R1. El "grupo acilo que puede estar sustituido" para R9 y R10 está ejemplificado por medio del "grupo acilo que puede * -* t - i í star sustituido" mencionado para ejemplificar un sustituyente en R1. Los ejemplos del anillo formado por R9 y R10 enlazados conjuntamente incluyen grupos amino cíclicos de 5 a 7 miembros, preferentemente 1-pirrolidinilo, 1-piperid?nilo, 1-hexametileniminilo, 4-morfolino, 4-tiomorfolino, etc. R9 y R10 son preferentemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo que tiene 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo, metilo, etilo) . R3 es presentemente un grupo de la fórmula: -OR8 (el símbolo tiene el mismo significado que el mencionado con anterioridad) y R8 es preferentemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo que tiene 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo, metilo, etilo) . (11) Compuestos preferidos Los ejemplos preferidos de compuestos de las fórmulas (I) y (II) incluyen los compuestos posteriores. (A) Compuestos en los cuales R1 es un grupo heterocíclico aromático de 5 o 6 miembros (preferentemente furilo, tienilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, oxazolilo, tiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, pirazolilo) que puede estar condensado con un anillo de benceno, y que puede tener 1 o 2 sustituyentes seleccionado de a^J ^^^jli 1) furilo, tienilo, piridilo, pirazinilo, fenilo o naftilo, cada uno de los cuales puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de grupos alquilo que tienen 1 a 6 átomos de carbono que pueden estar sustituidos por 1 a 3 átomos de halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo, yodo) , grupos alcoxi que tienen l a ß átomos de carbono que pueden estar sustituidos por 1 a 3 átomos de halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo, yodo) , átomos de halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo, yodo), nitro, hidroxi y amino; y 2) grupos alquilo que tienen 1 a 4 átomos de carbono o grupos cicloalquilo que tienen 3 a 7 átomos de carbono, cada uno de los cuales puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de grupos alcoxi que tiene 1 a 6 átomos de carbono que pueden estar sustituidos por 1 a 3 átomos de halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo, yodo) , átomos de halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo, yodo) , nitro, hidroxi y amino; X es un enlace o -NR6- donde R6 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo que tiene 1 a 4 átomos de carbono; m es 1 o 2; Y es un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, -NH-o -NHCO-; el anillo A es un anillo de benceno, un anillo de hidrocarburos aromáticos, condensado que tiene 9 a 14 átomos de carbono (preferentemente naftaleno, etc.) o un heteroanillo aromático de 5 o 6 miembros (preferentemente piridina, isoxazol, etc.), donde cada uno de los anillos puede tener además 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de grupos alquilo que tienen 1 a 4 átomos de carbono, grupo hidroxi, grupos alcoxi que tienen 1 a 4 átomos de carbono, grupos aralquiloxi que tienen 7 a 10 átomos de carbono y átomos de halógeno; n es un número entero de 1 a 3; el anillo B es un "heteroanillo aromático de 5 miembros que contiene por lo menos 1 átomo de nitrógeno, además de átomos de carbono, como átomos constituyentes del anillo, y que puede contener además 1 heteroátomo seleccionado de un átomo de oxígeno, átomo de azufre y átomo de nitrógeno" (por ejemplo, pirrol, pirazol, imidazol, tlazol, isotiazol, oxazol, isoxazol) que pueden estar además sustituidos por un grupo alquilo que tiene 1 a 4 átomos de carbono; X1 es un enlace; R2 es un grupo de hidrocarburos alifáticos que tiene 1 a 8 átomos de carbono (preferentemente un grupo alquilo) , un grupo de hidrocarburos aromáticos que tiene 6 a 14 átomos de carbono (por ejemplo, fenilo, naftilo) o un grupo heterocíclico aromático de 5 o 6 miembros (por ejemplo, furilo, tienilo, piridilo) , cada uno de los cuales puede estar sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en 1) átomos de halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo, yodo), 2) grupos alquilo que tienen 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo, metilo, trifluorometilo, propilo, isopropilo) que pueden estar sustituidos por 1 a 3 átomos de halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo, yodo), 3) grupos alcoxi que tienen 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo, metoxi, trifluorometoxi) que pueden estar sustituidos por 1 a 3 átomos de halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo, yodo), 4) grupos aralquiloxi que tienen 7 a 10 átomos de carbono (por ejemplo, benciloxi), 5) grupos ariloxí que tienen 6 a 14 átomos de carbono (por ejemplo, fenoxi) y 6) grupos heterocíclicos aromáticos (por ejemplo, furilo, tienilo) ; W es un alquileno C?_8 un alquenileno C2-8 o un alquinileno C2-8; R3 es -OR8 (R8 es un átomo de hidrógeno, un "grupo alquilo que tiene 1 a 4 átomos de carbono" o un "grupo arilo que tiene 6 a 10 átomos de carbono que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados de grupos alquilo que tienen 1 a 4 átomos de carbono y átomos de halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo, yodo)") o -NR9R10 (cada uno de R9 y R10, ya sean idénticos o no, es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo que tiene 1 a 4 átomos de carbono) .
(B) Compuestos en los cuales R1 es un grupo heterocíclico aromático de 5 o 6 miembros (preferentemente furilo, tienilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, oxazolilo, tiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, pirazolilo) que puede estar condensado con un anillo de benceno, y que puede tener 1 o 2 sustituyentes seleccionados de 1) furilo, tienilo, piridilo, pirazinilo, fenilo o naftilo, cada uno de los cuales puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de grupos alquilo que tienen l a ß átomos de carbono que pueden estar sustituidos por 1 a 3 átomos de halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo, yodo) , grupos alcoxi que tienen l a ß átomos de carbono que pueden estar sustituidos por 1 a 3 átomos de halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo, yodo), átomos de halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo, yodo) , nitro, hidroxi y amino; y 2) grupos alquilo que tienen 1 a 4 átomos de carbono o grupos cicloalquilo que tiene 3 a 7 átomos de carbono, cada uno de los cuales puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de grupos alcoxi que tienen l a ß átomos de carbono que pueden estar sustituidos por 1 a 3 átomos de halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo, yodo) , átomos de halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo, yodo) , nitro, hidroxi y amino; X1 es un enlace o -NR6 - donde R6 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo que tiene 1 a 4 átomos de carbono; m es 1 o 2; Y es un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, -NH-o -NHCO-; el anillo A es un anillo de benceno, un anillo de hidrocarburos aromáticos condensado que tiene 9 a 14 átomos de carbono (preferentemente naftaleno, etc.) o un heteroanillo aromático de 5 o 6 miembros (preferentemente piridina, isoxazol, etc.), donde cada uno de los anillos puede tener además 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de grupos alquilo que tienen 1 a 4 átomos de carbono, grupo hidroxi, grupos alcoxi que tienen 1 a 4 átomos de carbono, grupos aralquiloxi que tiene 7 a 10 átomos de carbono y átomos de halógeno; n es un número entero de 1 a 3; el anillo B es un "heteroanillo aromático de 5 miembros que puede contener por lo menos 1 átomo de nitrógeno, además de átomos de carbono, como átomos constituyentes del anillo, y que puede contener además 1 heteroátomo seleccionado de un átomo de oxígeno, átomo de ^^^^^^?? f^? ?m ß?i azufre y átomo de nitrógeno" (por ejemplo, pírrol, pirazol, imidazol, tiazol, isotiazol, oxazol, isoxazol) que puede ser sustituido además por un grupo alquilo que tiene 1 a 4 átomos de carbono; X1 es un enlace; R2 es un grupo de hidrocarburos alifático que tiene 1 a 8 átomos de carbono (preferentemente un grupo de alquilo (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo) ) , un grupo de hidrocarburos aromáticos-alifáticos que tiene 7 a 13 átomos de carbono (preferentemente un grupo aralquilo (por ejemplo, bencilo) ) o un grupo heterocíclico aromático de 5 o 6 miembros (por ejemplo, furilo, tienilo, piridilo), cada uno de los cuales puede estar sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un grupo que consiste de 1) átomos de halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo, yodo), 2) grupos alquilo que tienen 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo, metilo, etilo, trifluorometilo) que pueden estar sustituidos por 1 a 3 átomos de halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo, yodo) ; 3) grupos aralquiloxi que tienen 7 a 10 átomos de carbono (por ejemplo, benciloxi) , 4) grupos alcoxi [grupos heterocíclicos aromáticos de 5 o ß miembros (por ejemplo, piridilo, oxazolilo, tiazolilo, triazolilo) que pueden tener 1 o 2 sustituyentes seleccionado de grupos alquilo que tienen 1 a 3 átomos de carbono, grupos cicloalquilo que tienen 3 a 7 átomos de carbono (por ejemplo, ciciohexilo) , furilo, tienilo, fenilo y naftilo] que tienen l a ß átomos de ca xtfío (por ejemplo, metoxi, etoxi), 5) grupos heterocíclicos aromáticos (por ejemplo, furilo, tienilo, piridilo) , 6) grupos ariloxi que tienen 6 a 14 átomos de carbono (por ejemplo, fenoxi) y 7) grupos alcoxi que tienen 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo, metoxi, etoxi, trifluorometoxi) que pueden estar sustituidos por 1 a 3 átomos de halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo, yodo) ; W es un alquileno C?-8 un alquenileno C2-8 o un alquinileno C2_8; R3 es -OR8 (R8 es un átomo de hidrógeno, un "grupo alquilo que tiene 1 a 4 átomos de carbono" o un "grupo arilo que tiene ß a 10 átomos de carbono que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados de grupos alquilo que tienen 1 a 4 átomos de carbono y átomos de halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo, yodo)") o -NR9R10 (cada uno de R9 y R10, ya sean idénticos o no, es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo que tiene 1 a 4 átomos de carbono) . (12) Sales La sal de un compuesto de la fórmula (I) o (II) (de ahora en adelante, también denominado compuesto (I) o (II), respectivamente) es preferentemente una sal farmacológicamente aceptable, y está ejemplificada por sales con bases inorgánicas, sales con bases orgánicas, sales con ácidos inorgánicos, sales con ácidos orgánicos, y sales con aminoácidos básicos o ácidos. Los ejemplos preferidos de las sales con bases inorgánicas incluyen sales de metales alcalinos tales como sales de sodio y sales de potasio; sales de metales alcalinotérreos tales como sales de calcio y sales de magnesio; y sales de aluminio y sales de amonio. Los ejemplos preferidos de las sales con bases orgánicas incluyen sales con trimetilamina, trietilamina, piridina, picolina, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, diciclohexilamina, N, N-dibenciletilendiamina, etc. Los ejemplos preferidos de las sales con ácidos inorgánicos incluyen sales con ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, etc. Los ejemplos preferidos de las sales con ácidos orgánicos incluyen sales con ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido fumárico, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido málico, ácido metanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, etc. Los ejemplos preferidos de las sales con aminoácidos básicos incluyen sales con arginina, lisina, ornitina, etc.
Los ejemplos de sales preferidas con aminoácidos ácidos incluyen sales con ácido aspártico, ácido glutámico, etc. De las sales anteriormente mencionadas, se prefieren las sales de sodio, las sales de potasio, los clorhidratos, etc. (13) Profármacos, etc. Un profármaco del compuesto (II) se refiere a un compuesto capaz de ser convertido en el compuesto (II) por reacciones de una enzima, jugo gástrico o similares, bajo condiciones fisiológicas in vivo, específicamente un compuesto capaz de ser convertido en el compuesto (II) bajo oxidación enzimática, reducción, hidrólisis o similares, o un compuesto capaz de ser convertido en el compuesto (II) por hidrólisis o similares por un jugo gástrico o similares. Los ejemplos de los profármacos del compuesto (II) incluyen compuestos derivados por la acilación, alquilación o fosforilación del grupo amino del compuesto (II) (por ejemplo, compuestos derivados por eicosanoilación, alanilación, pentilaminocarbonilación, (5-metil-2-oxo-l, 3- dioxolan-4-il) metoxicarbonilación, tetrahidrofuranilación, pirrolidilmetilación, pivaloiloximetilación o ter-butilación del grupo amino del compuesto (II)); compuestos derivados por acilación, alquilación, fosforilación o boración del grupo hidroxilo del compuesto (II) (por ejemplo, comp^ ?tos derivados por acetilación, palmitoilación, propanoilación, pivaloilación, succinilación, fumarilación, alanilación o di etilaminometilcarbonilación del grupo hidroxilo del compuesto (II)); y compuestos derivados por esterificación o amidación del grupo carboxilo del compuesto (II) (por ejemplo, compuestos derivados por etil-esterificación, fenil-esterificación, carboximetil-esterificación, dimeti1aminometi1-esterificación, pivaloiloximetil-esterificación, etoxicarboniloxietil-esterifícación, ftalidil-esterificación, (5-metil-2-oxo-l, 3-dioxolen-4-il) metil-esterificación, ciclohexiloxicarbonileti1-esterificación, o metilamidación del grupo carboxilo del compuesto (II)). Estos compuestos pueden producirse a partir del compuesto (II) por métodos conocidos per se. El profármaco del compuesto (II) puede ser uno capaz de ser convertido en el compuesto (II) bajo condiciones fisiológicas, tal como se describe en "Iyakuhin No Kaihatsu (Development of Drugs)", vol. 7, Molecular Designing, publicado por Hirokawa Shoten, 1990, páginas 163-198. Los profármacos del compuesto (I) están ejemplificados por los mismos profármacos que aquellos del compuesto (II) . Además, el compuesto (I) y el compuesto (II) pueden ser rotulados con un isótopo (por ejemplo, 3H, 14C, 35S, 125I) . ig^Ü^A Por otra parte, el compuesto (I) y el compuesto (II) pueden ser anhídridos o hidratos. (14) Formulaciones Los compuestos (I) y (II) y las sales de los mismos (de aquí en adelante denominados "compuestos de la presente invención") tienen baja toxicidad y pueden ser utilizados como agentes para prevenir o para tratar varias enfermedades mencionadas más bajo en mamíferos (por ejemplo, humanos, ratones, ratas, conejos, perros, gatos, ganado vacuno, caballos, cerdos, monos) , como tales o en forma de composiciones farmacéuticas preparadas por mezcla con un portador farmacéuticamente aceptable, etc. Aquí, los portadores farmacológicamente aceptables están ejemplificados por varias sustancias portadoras, tanto orgánicas como inorgánicas, que se usan comúnmente como materiales para las preparaciones farmacéuticas, y están formuladas como excipientes, lubricantes, aglutinantes y desintegrantes para preparaciones sólidas; y como solventes, agentes solubilizantes, agentes de suspensión, agentes isotónicos, agentes amortiguadores, agentes suavizantes, etc, para preparaciones liquidas. También, en el proceso de fabricación farmacéutica, es posible el empleo de otros aditivos tales como antisépticos, antioxidantes, agentes colorantes y edulcorantes, de ser necesario. Ü j^j^^^ ^im Los ejemplos preferidos de excipientes incluyen: lactosa, sacarosa, D-manitol, D-sorbitol, almidón, almidón gelatinizado, dextrina, celulosa cristalina, hidroxipropilcelulosa con bajo nivel de sustitución, carboximetilcelulosa sódica, goma arábiga, dextrina, pululano, anhídrido silícico ligero, silicato de aluminio sintético y metasilicato aluminato de magnesio. Los ejemplos preferidos de los lubricantes incluyen estearato de magnesio, estearato de calcio, talco, sílice coloidal. Los ejemplos preferidos de los aglutinantes incluyen almidón gelatinizado, sucrosa, gelatina, goma arábiga, metilcelulosa, carboximetilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, celulosa cristalina, sacarosa, D-manitol, trehalosa, dextrina, pululano, hídroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa y polivinilpirrolidona. Los ejemplos preferidos de los desintegradores incluyen lactosa, sacarosa, almidón, carboximetilcelulosa, carboximetilcelulosa de calcio, croscarmelosa de sodio, carboximetil-almidón de sodio, anhídrido silícico ligero, hidroxipropilcelulosa con bajo nivel de sustitución. Los ejemplos preferidos de los solventes incluyen agua para inyección, solución fisiológica salina, solución de Ringer, alcohol, propilenglicol, polietilenglicol, aceite de ajonjolí, aceite de maíz, aceite de oliva, y aceite de semillas de algodón. Los ejemplos preferidos de los agentes solubilizantes incluyen polietilenglicol, propilenglicol, D-manitol, trehalosa, benzoato de bencilo, etanol, trisaminometano, colesterol, trietanolamina, carbonato de sodio, citrato de sodio, salicilato de sodio, y acetato de sodio. Los ejemplos preferidos de los agentes de suspensión incluyen los tensioactivos tales como esteariltrietanolamma, sulfato laurílico de sodio, ácido laurilamino-propiónico, lecitina, cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio y monoesterearato de glicerilo; o polímeros hidrofílicos, tales como alcohol polivinílico, polivinilpirrolidona, carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidroximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa e hidroxipropilcelulosa; y polisorbatos y aceite de ricino endurecido con polioxietileno. Los ejemplos preferidos de los agentes isotónicos incluyen cloruro de sodio, glicerol, D-manitol, D-sorbitol y glucosa. Los ejemplos preferidos de los amortiguadores incluyen soluciones amortiguadoras de fosfatos, acetatos, carbonatos, citratos, etc.
Los ejemplos preferidos de los agentes suavizantes incluyen alcohol bencílico. Los ejemplos preferidos de los antisépticos incluyen esteres del ácido p-oxibenzoico, clorobutanol, alcohol bencílico, alcohol fenetílico, ácido deshidroacético y ácido sórbico. Los ejemplos preferidos de los antioxidantes incluyen sulfitas y ascorbatos Los ejemplos preferidos de los agentes colorantes incluyen colorantes para alimentos tales como colores de alquitrán hidrosolubles para los alimentos (por ejemplo, Color para Alimentos Rojo N° 2 y 3, Color para Alimentos Amarillo N° 4 y 5, Color para Alimentos Azul N° 1 y 2), colores de laca indisolubles en agua (por ejemplo, la forma de la sal de aluminio de los colores de alquitrán comestibles solubles en agua mencionados anteriormente) y colores naturales (por ejemplo, ß-caroteno, clorofila, óxido rojo) . Los ejemplos preferidos de los agentes endulzantes incluyen sacarina sódica, glicirretinato dipotásico, aspartamo, y stevia. (15) Formas de dosificación Los ejemplos de las formas de dosificación de la composición farmacéutica incluyen preparaciones orales tales como comprimidos, cápsulas (incluyendo cápsulas blandas y microcápsulas), granulos, polvos, jarabes, emulsiones y suspensiones; y preparaciones no orales tales como inyecciones (por ejemplo, inyecciones subcutáneas, inyecciones intravenosas, inyecciones intramusculares, inyecciones intraperitoneales), preparaciones externas (por ejemplo, preparaciones para la administración nasal, preparaciones dérmicas, pomadas), supositorios (por ejemplo, supositorios rectales, supositorios vaginales), pelotillas, infusiones por goteo, y preparaciones de liberación sostenida. Estas preparaciones pueden ser administradas en forma oral o no oral de manera segura. La composición farmacéutica puede prepararse por métodos convencionales en las áreas de las técnicas de fabricación farmacéutica, por ejemplo, los métodos descritos en la Farmacopea Japonesa. Los métodos específicos de producción para estas preparaciones están descritos detalladamente en la presente. Una preparación oral, por ejemplo, se produce al adicionar un excipiente al ingrediente activo (por ejemplo, lactosa, sacarosa, almidón, D-manitol) , un desintegrante (por ejemplo, carboximetilcelulosa de calcio), un aglutinante (por ejemplo, almidón gelatinizado, goma arábiga, carboximetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, polivinilpirrolidona) o un lubricante (por ejemplo, talco, estearato de magnesio, polietilenglicol 6000) , comprensión Ü^É^^^Ai para moldear la mezcla obtenida, luego, de ser necesario, recubrimiento por medio de un método conocido per se utilizando una base de recubrimiento para cubrir sabores, cobertura entérica o liberación sostenida. Los ejemplos de la base de recubrimiento incluyen una base de recubrimiento de azúcar, una base de recubrimiento de película hidrosoluble, una base de recubrimiento de película entérica, una base de recubrimiento de película de liberación sostenida. Como base de recubrimiento de azúcar se utiliza la sacarosa. Además, se pueden usar en combinación una o más especies seleccionadas de talco, carbonato de calcio precipitado, gelatina, goma arábiga, pululano, cera de carnauba y similares. Los ejemplos de la base de recubrimiento de la película hidrosoluble incluyen polímeros de celulosa tales como hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, metilhidroxietilcelulosa; polímeros sintéticos tales como polivinilacetal-dietilaminoacetato, copolímero E de aminoalquilmetacrilato [Eudragit E (marca comercial), Rhomm Pharma] y polivinilpirrolídona; polisacáridos tales como pululano. Los ejemplos de la base de recubrimiento de película entérica incluyen polímeros de celulosa tales como ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, succinato de acetato .^.,^.^,? e?t&L-?>^. M*iA de hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetiletilcelulosa, ftalato de acetato de celulosa; polímeros de ácido acrílico tales como copolímero L de ácido metacrílico [Eudragit L (marca comercial), Rhom Pharma], copolímero LD de ácido metacrílico [Eudragit L-30D55 (marca comercial), Rhom Pharma] , copolímero S de ácido metacrílico [Eudragit S (marca comercial), Rhom Pharma]; productos naturales tales como goma laca y similares. Los ejemplos de la base de recubrimiento de película de liberación sostenida incluyen polímeros de celulosa tales como etilcelulosa; polímeros de ácido acrílico tales como copolímeros RS de metacrilato de aminoalquilo [Eudragit RS (marca comercial), Rhom Pharma] y una suspensión de copolímeros de acrilato de etilo-metacrilato de metilo [Eudragit EN (marca comercial) , Rhom Pharma] . Dos o más de las bases de recubrimiento antes mencionadas pueden utilizarse en mezclas en una relación apropiada. Para el recubrimiento se puede utilizar un agente matizador como óxido de titanio, óxido de hierro rojo. Las inyecciones se producen por disolución, suspensión o emulsión del ingrediente activo en un solvente acuoso (por ejemplo, agua destilada, solución fisiológica salina, solución de Ringer) o un solvente oleaginoso (por ejemplo, aceites vegetales tales como aceite de oliva, aceite de ajonjolí, aceite de semillas de algodón, aceite de maíz; propilenglicol) , junto con un dispersante (por ejemplo, polisorbato 80, aceite de ricino endurecido con polioxietileno 60), polietilenglicol, carboximetilcelulosa, alginato sódico) , un conservador (por ejemplo, metilparabeno, propilparabeno, alcohol bencílico, clorobutanol, fenol) , un agente isotónico (por ejemplo, cloruro de sodio, glicerol, D-manitol, D-sorbitol, glucosa) y similares. Si se desea, pueden usarse aditivos tales como un solubilizante (por ejemplo, salicilato de sodio, acetato de sodio), un estabilizante (por ejemplo, albúmina de suero humano) y un agente suavizante (por ejemplo, alcohol bencílico) . (16) Agentes El compuesto de la presente invención puede utilizarse como un agente que mejora la resistencia a la insulina, un agente que incrementa la sensibilidad a la insulina, un agente regulador de la función receptora relacionado con los retinoides, un ligando para los receptores activados por el proliferador de las peroxisomas, y un ligado para el receptor de retinoides X, etc. La expresión "agente regulador de la función" utilizada en la presente figura para un agonista y un antagonista. El agente regulador de la función puede ser un agonista parcial o un antagonista parcial. -ÍA.Í A, Í Ejlíj tiJ, ástófis „- l i&ßr?t •?í*tfc El compuesto de la presente invención tiene una acción hipoglucémica, una acción hipolipidémica, una acción hipoinsulinémica, una acción que mejora la resistencia a la insulina, una acción que incrementa la sensibilidad a la insulina y una acción reguladora de la función de los receptores relacionados con los retinoides. La expresión "receptor relacionado con los retinoides" utilizada en la presente se clasifica como receptores nucleares, y es un factor de transcripción de enlace de ADN cuyo ligando es una molécula de señal tal como vitaminas solubles en aceite, etc. y puede ser cualquier receptor monomérico, un receptor homodimérico y un receptor heterodimérico. Aquí, los ejemplos del receptor monomérico incluyen un receptor de retinoides O (de ahora en adelante, también abreviado como ROR) a (Acceso al GenBank N° L14611) , RORß (Acceso al GenBank N° L14160); ROR? (Acceso al GenBank N° U16997); Rev-erb a (Acceso al GenBank N° M24898), Rev erb ß (Acceso al GenBank N° L31785) ; ERRa (Acceso al GenBank N° X51416), ERRß (Acceso al GenBank N° X51417); Ftz-Fla (Acceso al GenBank N° S65876) , Ftz-Flß (Acceso al GenBank N° M81385) ; TIx (Acceso al GenBank N° S77482) ; GCNF (Acceso al GenBank N° Ü14666) . Los ejemplos del receptor homodimérico incluyen el receptor de retinoides X (de ahora en adelante, también abreviado como RXR) a (Acceso al GenBank N° X52733) , RXRß (Acceso al GenBank N° M84820), RXR? (Acceso al GenBank N° Ü38480); COUPa (Acceso al GenBank N° X12795) , COUPß (Acceso al GenBank N° M64497), COUP? (Acceso al GenBank N° X12794); TR2a (Acceso al GenBank N° M29960), TR2ß (Acceso al GenBank N° L27586); o HNF4a (Acceso al GenBank N° X76930) , HNF4? (Acceso al GenBank N° Z49826) , etc. Los ejemplos del receptor heterodimérico incluyen los heterodímeros que se forman mediante el receptor de retinoides X que se menciona con anterioridad (RXRa, RXRß o RXT?) y un receptor seleccionado entre un receptor de retinoides A (de ahora en adelante también abreviado como RAR) a (Acceso al GenBank N° X00614), RARß (Acceso al GenBank N° Y00291), RAR? (Acceso al GenBank N° M24857); receptor de la hormona tiroidea (de ahora en adelante también abreviado como TR) a (Acceso al GenBank N° M24748); TRß (Acceso al GenBank N° M26747); receptor de vitamina D (VDR) (Acceso al GenBank N° J03258); receptor activado por proliferador de peroxisomas (de ahora en adelante, también abreviado como PPAR) a (Acceso al GenBank N° L02932), PPARß (PPARd) (Acceso al GenBank N° U10375), PPAR? (Acceso al GenBank N° L40904); LXRa (Acceso al GEnBank N° U22662), LXRß (Acceso al GenBank N°U14534); FXR (Acceso al GenBank N° U18374); MB67 (Acceso al GenBank N° L29263); ONR (Acceso al GenBank N° X75163); y NURa (Acceso al GenBank N° L13740), NURß (Acceso al GenBank N° X75918) y NUR? (Acceso al GenBank N° U12767).
El compuesto de la presente invención tiene una actividad de ligando excelente, en particular para los retinoides X (RXRa, RXRß, RXR?) y los receptores activados por un proliferador de peroxisomas (PPARa, PPARß, (PPARd), PPAR?) entre los receptores relacionados con los retinoides que se mencionaron con anterioridad. Además, el compuesto de la presente invención tiene una actividad de ligando excelente para los receptores activados por un proliferador de peroxisomas en los receptores heterodiméricos formados a partir de un receptor de retinoides X y un receptor activado por un proliferador de peroxisomas y, preferentemente, en receptores heterodiméricos formados a partir de RXRa y PPAR?. Por consiguiente, el ligando del receptor relacionado con los retinoides de la presente invención se puede utilizar ventajosamente como un ligando para receptores activados por un proliferador de peroxisomas o un ligando para receptores de retinoides X. De un compuesto de la presente invención, especialmente uno que tiene un residuo de hidrocarburo divalente, que lleva 1 a 20 átomos de carbono (especialmente alquileno tal como metileno) para W, puede ser utilizando preferentemente como un agonista de PPAR? o un agonista parcial de PPAR?.
Entretanto, el compuesto de la presente invención, especialmente uno que tiene un enlace para W, puede utilizarse preferentemente como un antagonista de PPAR? o un antagonista parcial de PPAR?. (17) Enfermedades a tratar El compuesto de la presente invención y de la composición farmacéutica de la misa se pueden utilizar, por ejemplo, como un agente para la prevención o el tratamiento de la diabetes (por ejemplo, diabetes mellitus tipo 1, diabetes mellitus tipo 2, diabetes mellitus gestacional), un agente para la prevención o el tratamiento de la hiperlipidemia (por ejemplo, hipertriglicemia, hipercolesterolemia, hipolipoproteinemia de alta densidad, hiperlipemia posprandial) , un agente para incrementar la sensibilidad a la insulina, un agente para mejorar la resistencia a la insulina, un agente para la prevención o el tratamiento de la disminución en la tolerancia a la glucosa (IGT, del inglés Impaired Glucose Tolerance) ; y un agente para la prevención del progreso de una disminución en la tolerancia a la glucosa para la diabetes mellitus. Con respecto a los criterios de diagnóstico de la diabetes mellitus, en 1998 la Sociedad de Diabetes Japonesa (Japan Diabetes Society) informó acerca de nuevos criterios de diagnóstico.
De acuerdo con este informe, la diabetes ellitus es una condición donde el nivel de glucosa en la sangre en ayuno (concentración de glucosa en el plasma venoso) no es inferior a 126 mg/dl, el valor de 2 horas (concentración de glucosa en el plasma venoso) de la prueba de la tolerancia a la glucosa oral de 75 g (75 g de OGTT) no es inferior a 200 mg/dl o el nivel de glucosa en la sangre sin ayuno (concentración de glucosa en el plasma venoso) no es inferior a 200 mg/dl. Además, una condición que no entra dentro de los alcances de la definición anterior de la diabetes mellitus y que no es una "condición donde el nivel de glucosa en la sangre en ayuno (concentración de glucosa en el plasma venoso) en inferior a 110 mg/dl o el valor de 2 horas (concentración de glucosa en el plasma venoso) de la prueba de tolerancia a la glucosa oral de 75 g (75 g de OGTT) es inferior a 140 mg/dl" (tipo normal) es denominada "tipo límite". Además, respecto de los criterios de diagnóstico para la diabetes mellitus, se informaron nuevos criterios de diagnóstico por la ADA (American Diabetic Association) en 1997 y por la OMS en 1998. Según estos informes, la diabetes mellitus es una condición donde el nivel de glucosa en la sangre en ayuno (concentración de glucosa en el plasma venoso) no es inferior a 126 mg/dl, y el valor de 2 horas (concentración de glucosa en el plasma venoso) de la prueba de tolerancia a la glucosa oral de 75 g no es inferior a 200 mg/dl. Por otra parte, de acuerdo con los informes antes mencionados, la disminución en la tolerancia a la glucosa es una condición donde el nivel de glucosa en la sangre en ayuno (concentración de glucosa en el plasma venoso) es inferior a 126 mg/dl, y el valor de 2 horas (concentración de glucosa en el plasma venoso) de la prueba de tolerancia a la glucosa oral de 75 g no es inferior a 140 mg/dl, e inferior a 200 mg/dl. Además, de acuerdo con el informe de la ADA, una condición donde el nivel de glucosa en la sangre en ayuno (concentración de glucosa en el plasma venoso) no es inferior a 110 mg/dl e inferior a 126 mg/dl es denominada IFG (glucosa en ayuno disminuida) . Por otro lado, de acuerdo con el informe de la OMS, una condición de IFG (glucosa en ayuno disminuida) como tal, donde el valor de 2 horas (concentración de glucosa en el plasma venoso) de la prueba de tolerancia a la glucosa oral de 75 g es inferior a 140 mg/dl, es denominada IFG (glucemia en ayuno disminuida) . El compuesto de la presente invención y la composición farmacéutica de la misma pueden utilizarse como un agente para la prevención o el tratamiento de la diabetes mellitus, del tipo límite, la disminución en la tolerancia a la glucosa, IFG (glucosa en ayuno disminuida) e IFG (glucemia en ayuno disminuida) tal como se definieron más arriba en los íffegf nuevos criterios de diagnóstico. Por otra parte, el compuesto de la presente invención y la composición farmacéutica de la presente invención también pueden utilizarse para la prevención del progreso del tipo límite, la disminución en la 5 tolerancia a la glucosa, IFG (Glucosa en ayuno disminuida ) o IFG (glucemia en ayuno disminuida) en la diabetes mellitus. El compuesto de la presente invención y la composición farmacéutica de la misma se pueden utilizar como un agente para la prevención o el tratamiento de las 10 complicaciones diabéticas (por ejemplo, neuropatía, nefropatía, retinopatía, catarata, macroangiopatía, osteopenia, coma hiperosmolar diabético, enfermedades infecciosas (por ejemplo, infección respiratoria, infección del tracto urinario, infección del trato gastrointestinal, 15 infección de los tejidos blandos dérmicos, infección de los miembros inferiores) , gangrena diabética, xerostomía, sentido de la audición disminuido, enfermedad cerebrovascular, alteración circulatoria periférica, etc.), obesidad, osteoporosis, caquexia (por ejemplo, caquexia 20 -carcinomatosa, caquexia tuberculosa, caquexia diabética, caquexia hemopática, caquexia endocrinopática, caquexia infecciosa, caquexia inducida por el síndrome de inmunodeficiencia adquirida) , hígado adiposo, hipertensión, síndrome ovárico poliquístico, enfermedades renales (por 25 ejemplo, nefropatía diabética, nefritis glomerular, ti?j?f irltii «iiiiif i r*- ^-a-»--^fr|— f j?f f- f-fi jq glomeruloesclerosis, síndrome nefrótico, nefroesclerosis hipertensa, trastorno renal terminal), distrofia muscular, infarto cardíaco, angina de pecho, enfermedad cerebrovascular (por ejemplo, infarto cerebral, apoplejía cerebral), síndrome de resistencia a la insulina, síndrome X, hiperinsulinemia, trastorno sensorial inducido por la hipersulinemia, tumor (por ejemplo, leucemia, cáncer de mama, cáncer de próstata, cáncer de piel), síndrome de intestino irritable, diarrea aguda o crónica, enfermedades inflamatorias (por ejemplo, artritis reumatoide crónica, espondilitis deformante, osteoartritis, lumbago, gota, inflamación traumática o posoperatoria, remisión de inflamación, neuralgia, faringolaringitis, cistitis, hepatitis (incluyendo esteatohepatitis tal como la esteatohepatitis no alcohólica) , neumonía, pancreatitis, colitis inflamatoria, colitis ulcerante), síndrome de obesidad visceral, etc. El compuesto de la presente invención y, la composición farmacéutica de la presente invención poseen una acción para disminuir el colesterol total e incrementar un índice de anti-arteriosclerosis en el plasma [ (HDL colesterol / colesterol total) X 100] , y por eso pueden utilizarse como un agente para prevenir o tratar la arteriosclerosis (por ejemplo, ateroesclerosis), etc. También, el compuesto de la presente invención y la composición farmacéutica de la presente invención se pueden utilizar para aliviar el dolor de estómago, náuseas, vómitos o disforia en el epigastrio, cada uno de los cuales está acompañado por úlcera gastrointestinal, gastritis aguda o crónica, discinesia biliar o colecistitis. Adicionalmente, el compuesto de la presente invención y la composición farmacéutica de la presente invención pueden controlar (incrementar o inhibir) el apetito y la ingesta de alimentos y, por lo tanto, pueden utilizarse como un agente para el tratamiento de la delgadez y la cibofobia (el aumento de peso en los pacientes de administración [SIC] , que sufren de delgadez o cibofobia) o un agente para el tratamiento de la obesidad. El compuesto de la presente invención y la composición farmacéutica de la presente invención pueden utilizarse también como un agente para la prevención o el tratamiento de enfermedades inflamatorias mediadas por TNF-a. Las enfermedades inflamatorias mediadas por TNF-a significan las enfermedades inflamatorias que pueden surgir en presencia de TNF-a y que pueden tratarse a través de una acción inhibitoria de TNF-a. Los ejemplos de tales enfermedades inflamatorias incluyen las complicaciones diabéticas (por ejemplo, retinopatía, nefropatía, neuropatía, macroangiopatía) , artritis reumatoide, espondilitis deformante, osteoartritis, lumbago, gota, inflamación traumática o posoperatoria, remisión de inflamación, *¥ J.. neuralgia, faringolaringitis, cistitis, hepatitis, neumonía, lesión de la mucosa gástrica (incluye la lesión de la mucosa gástrica inducida por aspirina), etc. El compuesto de la presente invención y la composición farmacéutica de la presente invención tienen una actividad inhibitoria de la apoptosis y se pueden utilizar como un agente para la prevención o tratamiento de enfermedades mediadas por la promoción de la apoptosis. Los ejemplos de las enfermedades mediadas por la promoción de la apoptosis incluyen enfermedades virales (por ejemplo, SIDA, hepatitis fulminante) , enfermedades neurodegenerativas (por ejemplo, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrópica, retinitis pigmentosa, degeneración del cerebelo) , mielodisplasia (por ejemplo, anemia aplástica) , enfermedades isquémicas (por ejemplo, infarto del miocardio, apoplejía cerebral), enfermedades hepáticas (por ejemplo, hepatitis alcohólica, hepatitis B, hepatitis C) , enfermedades de las articulaciones (por ejemplo, osteoartritis), arteriosclerosis, etc. El compuesto de la presente invención y la composición farmacéutica de la presente invención se pueden utilizar para reducir las adiposidades de las visceras, para inhibir la acumulación de la adiposidades de las visceras, memorar el glucometabolismo, mejorar el lipidometabolismo, mejorar la resistencia a la insulina, inhibir la producción 5 SE*-* de LDL oxidado, mejorar el metabolismo de lipoprsteihas, mejorar el metabolismo de la arteria coronaria, prevenir o tratar complicaciones por insuficiencias cardíacas, disminuir el remanente sanguíneo, provenir o tratar la anovulación, prevenir o tratar el hirsutismo, prevenir o tratar el hiperandrogenismo, etc. El compuesto de la presente invención y la composición farmacéutica de la presente invención se pueden emplear para la prevención secundaria y para la inhibición del avance, ambos para las diversas enfermedades que se describieron con anterioridad (por ejemplo, casos cardiovasculares, tales como el infarto del miocardio, etc.) El compuesto de la presente invención y la composición farmacéutica de la presente invención puede usarse en combinación con midazolam, quetoconazol, etc. A pesar de que las dosis del compuesto de la presente invención y la composición farmacéutica de la presente invención varían dependiendo del paciente al que se le administrará, la vía de administración, la enfermedad objetivo, la condición clínica, etc., es preferible que el ingrediente activo, es decir, el compuesto de la presente invención, pueda administrarse en la dosificación usual por administración comprendidas en el rango que oscila entre 0.01 y 100 mg/kg de peso corporal, preferentemente entre alrededor de 0.05 y 10 mg/kg de peso corporal, con más preferencia, entre alrededor de 0.1 y 2 mg/kg de peso corporal, esta tscxßis se administra, preferiblemente, entre una y tres veces por día para la administración oral a un paciente adulto diabético. (18) Uso concomitante de los fármacos El compuesto de la presente invención puede utilizarse en combinación con un fármaco, tal como un agente terapéutico para la diabetes mellitus, un agente terapéutico para las complicaciones diabéticas, un agente antihiperlipidémico, un agente hipotensivo, un agente antiobesidad, un agente diurético, un agente quimioterapéutico, un agente inmunoterapéutico, un agente terapéutico para la osteoporosis, un agente antidemencia, un agente mejorador de la disfunción eréctil, un agente terapéutico para la incontinencia o polaquiuria y similares (de ahora en adelante, abreviados como un fármaco concomitante) . En tales ocasiones, el tiempo de administración del compuesto de la presente invención y del fármaco concomitante no está limitado. Se pueden administrar al paciente de manera simultánea o en forma alternada. Las dosis del fármaco concomitante se pueden seleccionar de manera adecuada sobre la base de la dosis que se emplea clínicamente. La proporción del compuesto de la presente invención y del fármaco concomitante se puede seleccionar en A»¡Afr=f.k¿?jfcj ia ij. forma apropiada, de acuerdo con el paciente al que se le administra, la vía de administración, la enfermedad objetivo, la condición clínica, combinación y otros factores. En casos donde el sujeto de la administración es un humano, por ejemplo, el fármaco concomitante se puede emplear en una cantidad comprendida en el rango que varía entre 0.01 y 100 partes en peso por parte en peso del compuesto de la presente invención. Los ejemplos del agente terapéutico para la diabetes mellitus incluyen las preparaciones de insulina (por ejemplo, preparaciones de insulina animal que se extraen del páncreas de ganado porcino o bovino; las preparaciones de insulina humana que se sintetizan mediante una técnica de ingeniería genética que utiliza Escherichia coli o un hongo) , agentes mejoradores de la resistencia a la insulina (por ejemplo, clorhidrato de pioglitazona, troglitazona, rosiglitazona o sus maleatos, GI-262570, JTT-501, MCC-555, YM-440, KRP-297, CS-011, FK-614), inhibidores de la a-glucosidada (por ejemplo, voglibosa, acarbosa, miglitol, emiglitato) , biguanidas (por ejemplo, fenformina, metformina, buformina) , secretagogos de insulina [sulfonilureas (por ejemplo, tolbutamida, glibenclamida, glicazida, cloropropamida, tolazamida, acetohexamida, glicopiramida, glimepirida, glipizida, glibuzol) , repaglinida, senaglinida, nateglinida, mitiglinida, o su hidrato de sal de calcio, GLP- 1) , agonista de amirina (por ejemplo, pramlintida) , inhibidores de la fosfotirosina-fosfatasa (por ejemplo, ácido vanádico) , inhibidores de dipeptidilpeptidasa IV (por ejemplo, NVP-DPP-278, PT-100, P32/98), agonista de ß3 (por ejemplo, CL-316243, SR-58677-A, UL-TG-307, SB-226552, AJ- 9677, BMS-196085, AZ40140), inhibidores de la gluconeogénesis (por ejemplo, inhibidores de glicogen-fosforilasa, inhibidores de glucosa-6-fosfatasa, antagonistas de glucagon) , inhibidores de SGLT (cotransportador de glucosa-sodio) (por ejemplo, T-1095) . Los ejemplos del agente terapéutico para complicaciones diabéticas incluyen los inhibidores de la aldosa-reductasa (por ejemplo, tolrestato, epalrestato, zenarestato, zopolrestato, mineralrestato, fidarestato, SNK-860, CT-112), factores neurotróficos (por ejemplo, NGF, NT-3, BDNF), inhibidores de PKC (por ejemplo, LY-333531), inhibidores de AGE (por ejemplo, ALT946, pimagedina, piratoxatina, bromuro de N-fenaciltiazolio (ALT766) , EXO-226) , depuradores de oxígeno activo (por ejemplo, ácido tióctico) , vasodilatadores cerebrales (por ejemplo, tiapurida, mexiletina) . Los ejemplos del agente antihiperlipidé ico incluyen compuestos de estatina que son inhibidores de la síntesis de colesterol (por ejemplo, cerivastatina, pravastatina, simvastatina, lovastatina, atorvastatina, fluvastatina, itavastatina o sus sales (por ejemplo, sal de sodio) ) inhibidores de sintasa de escualeno o compuestos de fibrato (por ejemplo, benzafibrato, clofibrato, simfibrato, clinofibrato) que tienen una acción que disminuye los triglicéridos. Los ejemplos del agente hipotensor incluyen los inhibidores de la enzima conversora de la angiotesina (por ejemplo, captopril enalapril, delapril) , antagonistas de la angiotensina II (por ejemplo, losartan, candesartan cilexetil, losartan, eprosartan, valsartan, termisartan, irbesartan, tasosartan) , antagonista de calcio (por ejemplo, manidipina, nifedipina, amlodipina, efonidipina, nicardipina) , clonidina. Los ejemplos del agente antiobesidad incluyen fármacos antiobesidad que actúan sobre el sistema nervioso central (por ejemplo, dexfenfluramina, fenfluramma, fentermina, sibutramina, anfepramon, dexamfetamma, mazidol, fenilpropanolamina, clobenzorex) , inhibidores de la lipasa pancreática (por ejemplo, orlistato) , agonista de ß3 (por ejemplo, CL-316243, SR-58611-A, UL-TG-307, SB-226552, AJ-9677, BMS-196085, AZ40140), péptidos anorécticos (por ejemplo, leptina, CNTF (Factor Neurotrófico Ciliar, del inglés Ciliary Neurotrophic Fa ctor) ) , agonistas de colecistocinina (por ejemplo, lintitript, FPL-15849) .
Los ejemplos del agente diurético incluyen los derivados de xantina (por ejemplo, salicilato de sodio y teobromo, salicilato de calcio y teobromo) , preparaciones de tiazida (por ejemplo, etiazida, ciclopentiazida, triclorometiazida, hidroclorotiazida, hidroflumetiazida, bencilhidroclorotiazida, penflutizida, politiazida, metilclotiazida) , preparaciones de antialdosterona (por ejemplo, espironolactona, tramtereno) , inhibidores de carbonato deshidratasa (por ejemplo, acetazolamida) , preparaciones de clorobencensulfonamida (por ejemplo, clortalidona, mefrusida, indapamida) , azosemida, isosorbida, ácido etacrínico, piretanida, bumetanida, furosemida. Los ejemplos del agente quimioterapéutico incluyen agentes de alquilación (por ejemplo, ciclofosfamida, ifosamida) , antagonistas metabólicos (por ejemplo, metotrexto, 5-fluouracilo) , antibióticos antítumorales (por ejemplo, mitomicina, adriamicina), agentes antitumorales derivados de plantas (por ejemplo, viscristina, vmdesína, Taxol) , cisplatina, carboplatina, etopósido. Entre ellos, se prefieren los derivados del 5-fluroacilo, tales como Furtulon y Neo-Furtulon. Los ejemplos de los agentes inmunoterapéutícos incluyen componentes derivados de bacterias o microorganismos (por ejemplo, derivados dipeptídicos de mura ilo, Picibanil), polisacáridos imnunopotenciadores (por ejemplo, lentinan, esquizofilan, crestina) , citocinas obtenidas mediante ingeniería genética (por ejemplo, interferonas, interleucinas (IL)), agentes estimulantes de colonias (por ejemplo, factor de estimulación de colonias de granulocitos erítropoyetina) , etc. Entre ellos, se prefieren las IL-1, IL- 2, IL-12, y similares. Los ejemplos del agente terapéutico para la osteoporosis incluyen alfacalcidol, calcitriol, elcaltonina, calcitonina, salmón, estriol, ipriflavona, pamidronato disódico, hidrato sódico de alendronato, incadronato disódico. Los ejemplos del agente antidemencia incluyen tacrina, donepezil, rivastigmina, galantamina. Los ejemplos del agente para mejorar la disfunción eréctil incluyen la apomorfina y citrato de sildenafil. Los ejemplos del agente terapéutico para la incontinencia o polaquiuria incluyen clorhidrato de flavoxato, clorhidrato de oxibutinina y clorhidrato de propiverina. Adicionalmente, los agentes cuyos efectos para mejorar la caquexia se confirmaron en modelos de anímales o en forma clínica, principalmente inhibidores de la ciclooxigenenasa (por ejemplo, indometacína) (Cáncer Research , vol. 49, páginas 5935-5939, 1989), derivados de la progesterona (por ejemplo, acetato de magestrol) (Journal of Clinical Oncology, vol. 12, páginas 213-225, 1994), glucocorticoides (por ejemplo, dexametasona) , productos farmacéuticos de metoclopramida, productos farmacéuticos de tetrahidrocanabinol (las referencias anteriores se aplican a ambos) , agente para mejorar el metabolismo de las grasas (por ejemplo, ácido eicosapentanoico) (Bri tish Journal Of Cáncer, Vol. 68, páginas 314-318, 1993), hormonas de crecimiento, IGF-1 y anticuerpos para el factor inductor de la caquexia TNF-a, LIF, IL-6 u oncostatina M, también pueden emplearse en combinación con el compuesto de la presente invención. El fármaco concomitante es, preferentemente, una preparación de insulina, un agente que mejora la resistencia a la insulina, un inhibidor de a-glucosidasa, una biguanida, un secratogogo de insulina (preferentemente sulfonilurea) , etc. Los fármacos concomitantes anteriores pueden emplearse como una mezcla de dos o más especies en una relación apropiada. En el caso de emplearse dos o más fármacos concomitantes, las combinaciones preferidas incluyen las siguientes: 1) un agente que mejora la resistencia a la insulina y una preparación de insulina; 2) un agente que mejora la resistencia a la insulina y un secretagogo de insulina (preferentemente una sulfonilurea) ; ^ &k?k^MJK aÜi?^S J ?Hi 3) un agente que mejora la resistencia a la insulina y un inhibidor de la a-glucosidasa; 4) un agente que mejora la resistencia a la insulina y una biguanida; 5) un agente que mejora la resistencia a la insulina, una preparación de insulina y una biguanida; 6) un agente que mejora la resistencia a la insulina, una preparación de insulina y un secretagogo de insulina (preferentemente una sulfonilurea) ; 7 ) un agente que mejora la resistencia a la insulina, una preparación de insulina y un inhibidor de la a-glucosidasa; 8) un agente que mejora la resistencia a la insulina, un secretagogo de insulina (preferentemente una sulfonilurea) y una biguanida; 9) un agente que mejora la resistencia a la insulina, un secretagogo de insulina (preferentemente una sulfonilurea) y un inhibidor de a-glucosidasa; y 10) un agente que mejora la resistencia a la insulina, una biguanida y un inhibidor de la a-glucosidasa. Cuando el compuesto o la composición farmacéutica de la presente invención se emplean en combinación con un fármaco concomitante, la cantidad de cada fármaco puede reducirse dentro de un rango seguro, si se consideran los efectos adversos. En particular, la dosis de un agente mejorador de la resistencia a la insulina, un secretagogo de insulina (con preferencia de sulfonilurea) y una biguanida puede reducir en comparación con la dosis normal. En consecuencia, es posible evitar en forma segura un efecto adverso que puede producirse a través de estos agentes. Por otro lado, la dosis de un agente para las complicaciones diabéticas, un agente antihiperlipémico y un agente hipotensor puede reducirse, por lo cual es posible prevenir con eficacia el efecto adverso que puede ser la consecuencia de estos agentes. (19) Método de producción El método de producción para el compuesto de esta invención está descrito en la presente. Puesto que se incluye el compuesto (I) en el compuesto (II), se describe el método de producción para el compuesto (II). El compuesto (II) puede producirse por medio de un método conocido per se, por ejemplo, cualquiera de los métodos A a F, y método H que figuran a continuación, o métodos análogos.
» * [Método A] R'-X-(CH ß-Y-(7)-(CH2)n-Z - -R (lll) (IV) (N) donde Z representa un grupo hidroxi, un átomo de halógeno o un grupo de la fórmula: OS02R15 donde R15 representa un grupo alquilo que tiene 1 a 4 átomos de carbono o un grupo aplo que tiene 6 a 10 átomos de carbono que puede estar sustituido por un grupo alquilo que tiene 1 a 4 átomos de carbono; los otros símbolos que tienen los mismos significados que los descritos con anterioridad. En este caso, el grupo alquilo que tiene 1 a 4 átomos de carbono en el "grupo alquilo que tiene 1 a 4 átomos de carbono" y el "grupo arilo que tiene ß a 10 átomos de carbono que puede estar sustituido por un grupo alquilo que tiene 1 a 4 átomos de carbono" para R15 está ejemplificado por medio de metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, y t-butilo, con la preferencia puesta en metilo. El grupo arilo que tiene 6 a 10 átomos de carbono en el "grupo arilo que tiene 6 a 10 átomos de carbono que puede estar sustituido por un grupo alquilo que tiene 1 a 4 de carbono" para R15 está ejemplificado por fenilo y naftilo, con la preferencia puesta en fenilo. En este método, el compuesto (II) se produce por una reacción del compuesto (III) y el compuesto (IV) . Cuando Z es un grupo hidroxi, esta reacción se lleva a cabo por un método conocido per se, por ejemplo, el método descrito en Synthesis, página 1 (1981), o un método análogo. Específicamente, esta reacción se lleva a cabo normalmente en presencia de un compuesto orgánico de fósforo y un agente electrofílico en un solvente que no interfiera con la reacción. Los ejemplos del compuesto orgánico de fósforo incluyen trifenilfosfina y tributilfosfina. Los ejemplos del agente electrofílico incluyen dietil-azodícarboxilato, diisopropil-azodicarboxilato y azodicarbonilpiperazina . La cantidad del compuesto orgánico de fósforo y el agente electrofílico utilizados oscila preferentemente entre alrededor de 1 a alrededor de 5 equivalentes molares con respecto al compuesto (IV) . Los ejemplos del solvente que no interfiere con la reacción incluyen esteres tales como éter dietílico, tetrahidrofurano y dioxano; hidrocarburos halogenados tales como cloroformo y diclorometano; hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno y xileno; amidas tales como N,N- dimetilformamida; y sulfóxidos tales como sulfóxido de dimetilo. Estos solventes pueden utilizarse en mezclas en relaciones apropiadas. La temperatura de reacción normalmente oscila ente alrededor de -50 a alrededor de 150°C, preferentemente alrededor de -10 a alrededor de 100 °C. El tiempo de reacción es normalmente de entre 0.5 a 20 horas. Cuando Z es un átomo de halógeno o un grupo de la fórmula: 0S02R15, esta reacción se lleva a cabo usualmente por medio de un método convencional en la presencia de una base en un solvente que no interfiera con la reacción. Los ejemplos de la base incluyen sales de metales alcalinos tales como hidróxido de potasio, hidróxido de sodio, carbonato ácido de sódico y carbonato de potasio; aminas tales como piridma, trietilamina, N, -dimetilanilina y 1, 8-diazobiciclo [5. .0] undec-7-eno; hidruros de metal tales como hidruro de potasio e hidruro de sodio; y alcóxidos de metales alcalinos tales como metóxido de sodio, etóxido de sodio y t-butóxido de potasio. La cantidad utilizada de estas bases es preferentemente de entre alrededor de 1 a alrededor de 5 equivalentes molares con respecto al compuesto (IV). Los ejemplos del solvente que no interfiere con la reacción incluyen hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno y xileno; éteres tales como tetrahidrofurano, dioxano y éter dietílico; cetonas tales como acetona y 2-butanona; hidrocarburos halogenados tales como cloroformo y diclorometano; amidas tales como N,N-dimetilformamida; y sulfóxidos tales como sulfóxido de dimetilo. Estos solventes pueden utilizarse en mezcla en relaciones apropiadas. La temperatura de reacción oscila normalmente entre alrededor de -50 y alrededor de 150°C, preferentemente entre alrededor de -10 a alrededor de 100°C. El tiempo de reacción es normalmente de entre alrededor de 0.5 a alrededor de 20 horas. El compuesto (II) obtenido de esta manera puede aislarse y purificarse por medios conocidos de separación y purificación tales como concentración, concentración a presión reducida, extracción del solvente, cristalización, recristalización, redisolución y cromatografía. El compuesto (III) y el compuesto (IV) , que se utilizan como compuestos de partida en el método A arriba mencionado, son compuestos conocidos. El compuesto (III) donde Z es un grupo hidroxi, por ejemplo, se describe en la patente EP-A 710659. Además, el compuesto (III) se describe en la patente EP-A 629624 (JP-A 7 (1995) -53555) , WO 98/03505, etc. Por otro lado, el compuesto (III) también se puede producir por métodos análogos a aquellos descritos en estas publicaciones de patente. Por otra parte, el compuesto (IV) está descrito, por ejemplo, en Journal of Heterocyclic Chemistry, vol. 24, página 1669 (1987); Journal of Organic Chemistry, vol. 62, página 2649 (1997); Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, vol. 6, página 1047 (1996), etc. Además, el compuesto (IV) también se puede producir por métodos análogos a aquellos descritos en estas publicaciones. Un compuesto de la fórmula (II) donde R3 es OR8 y W es -CH=CH- o ~(CH2)2- [compuesto (II-2) o (II-3), respectivamente] también se puede producir por medio del método B que figura a continuación.
[Método B] R'-X- (CH2) ,-Y -(T (CHJ) ? — Procedimiento 3 R '-X- (CHj) ra-Y "(A " (CH2) ? _ "0RÍ (M-2) Procedimiento 4 (11-3) iii donde los símbolos tienen los mismos significados que los mencionados anteriormente.
(Proceso 1) Esta reacción se lleva a cabo por medio de un método convencional en la presencia de un agente reductor en un solvente que no interfiera con la reacción. Los ejemplos del agente reductor incluyen borohidruro de sodio, borohidruro de litio, hidruro de litio y aluminio e hidruro alumínico de diisobutilo. La cantidad utilizada del agente reductor es preferentemente alrededor de 0.5 a alrededor de 10 equivalentes molares con respecto al compuesto (II-l) . Los ejemplos del solvente que no interfiere con la reacción incluyen hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno y xileno; hidrocarburos halogenados tales como cloroformo y diclorometano; éteres tales como tetrahidrofurano, dioxano y éter dietílico; agua; y alcoholes tales como metanol, etanol e isopropanol. Estos solventes pueden ser utilizados en mezcla en relaciones apropiadas. La temperatura de reacción es normalmente de entre alrededor de -50 y alrededor de 150°C, preferentemente alrededor de -10 a alrededor de 100°C. El tiempo de reacción es normalmente de entre 0.5 a alrededor de 20 horas. íXíX El compuesto (V) obtenido de esta manera puede ser aislado y purificado por medios conocidos de separación y de purificación tales como concentración, concentración a presión reducida, extracción del solvente, cristalización, recristalización, redisolución y cromatografía. El compuesto (II-l), que es utilizado como compuesto de partida en el proceso 1 del método B antes mencionado, puede producirse, por ejemplo, por medio del método A antes citado. Además, el compuesto (II-l) también puede producirse por medio del método descrito, por ejemplo, en Journal of Heterocyclic Chemistry, vol. 24, página 1669 (1987); Journal of Organic Chemistry, vol. 62, página 2649 (1997); Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. vol. 6, página 1047 (1996), etc., o un método análogo.
(Proceso 2) Esta reacción se lleva a cabo por medio de un método convencional en presencia de un oxidante en un solvente que no interfiera con la reacción. Los ejemplos del oxidante incluyen oxidantes de metal tales como dióxido de manganeso, clorocromato de piridinio, dicromato de piridinio y óxido de rutenio. La cantidad del oxidante utilizando es preferentemente de alrededor de 1 a alrededor de 10 equivalentes molares con respecto al compuesto (V) .
Los ejemplos del solvente que no interfiere con la reacción incluyen hidrocarburos aromáticos tales co o benceno, tolueno y xileno; éteres tales como tetrahidrofurano, dioxano y éter dietílico; e hidrocarburos halogenados tales como cloroformo y diclorometano. Estos solventes pueden ser utilizados en mezcla en relaciones apropiadas . La temperatura de reacción es normalmente de entre alrededor de -50 y alrededor de 150°C, preferentemente entre alrededor de -10 a alrededor de 100 °C. El tiempo de reacción es normalmente de alrededor de 0.5 y alrededor de 20 horas. Además, el compuesto (VI) también se puede producir al adicionar un reactivo tal como un complejo de trióxido de azufre-pipdina o cloruro de oxalilo al compuesto (V) en sulfóxido de dimetilo o una mezcla de solventes de sulfóxido de dimetilo y un hidrocarburo halogenado como cloroformo o diclorometano, y haciéndolo reaccionar con una base orgánica tal como trietilamina o N-metilmorfolina. La cantidad del reactivo es preferentemente de alrededor de 1 a alrededor de 10 equivalentes molares con respecto al compuesto (V) . La cantidad utilizada de la base orgánica es preferentemente de alrededor de 1 a alrededor de 10 equivalentes molares con respecto al compuesto (V) .
La temperatura de reacción es normalmente de alrededor de -50 a alrededor de 150°C, preferentemente de alrededor de -10 a alrededor de 100°C. El tiempo de reacción es normalmente de alrededor de 0.5 a alrededor de 20 horas. El compuesto (VI) obtenido de esta manera puede ser aislado y purificado por medios conocidos de separación y purificación tales como concentración, concentración a presión reducida, extracción del solvente, cristalización, recristalización, redisolución y cromatografía'.
(Proceso 3) En esta reacción, el compuesto (II-2) se produce por medio de una reacción de un reactivo orgánico de fósforo y el compuesto (VI). Esta reacción se lleva a cabo por medio de un método convencional en presencia de una base en un solvente que no interfiera con la reacción. Los ejemplos del reactivo orgánico de fósforo incluyen dimetilfosfonoacetato de metilo, dietilfosfonoacetato de etilo y dimetilfosfonoacetato de etilo. La cantidad utilizada del reactivo orgánico de fósforo es preferentemente de alrededor de 1 a alrededor de 10 equivalentes molares con respecto al compuesto (VI) .
Los ejemplos de la base incluyen sales de metales alcalinos tales como hidróxido de potasio, hidróxido de sodio, carbonato ácido de sodio y carbonato de potasio; aminas tales como piridina, trietilamina, N, N-dimetilamlina, y 1, 8-diazobiciclo [5.4.0] undec-7-eno; hidruros de metal tales como hidruro de potasio e hidruro de sodio; y alcóxidos de metales alcalinos tales como metóxido de sodio, etóxido de sodio y t-butóxido de potasio. La cantidad utilizada de estas bases es preferentemente de alrededor de 1 a alrededor de 5 equivalentes molares con respecto al compuesto (VI). Los ejemplos del solvente que no interfiere con la reacción incluyen hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno y xileno; éteres tales como tetrahidrofurano, dioxano y éter dietílico; hidrocarburos halogenados tales como cloroformo y diclorometano: amidas tales como N, N-dimetilformamida; y sulfóxidos tales como sulfóxido de dimetilo. Estos solventes pueden ser utilizados en mezcla en relaciones apropiadas. La temperatura de reacción es normalmente de alrededor de -50 a alrededor de 150°C, preferentemente de alrededor de -10 a alrededor de 100 °C. El tiempo de reacción es normalmente de alrededor de 0.5 a alrededor de 20 horas.
El compuesto (II-2) obtenido de esta manera puede ser aislado y purificado por medios conocidos de separación y purificación tales como concentración, concentración a presión reducida, extracción del solvente, cristalización, recristalizacíón, redisolución y cromatografía.
(Proceso 4) Esta reacción se lleva a cabo por medio de un método convencional bajo una atmósfera de hidrógeno o en presencia de una fuente de hidrógeno (por ejemplo, ácido fórmico) y un catalizador de metal en un solvente que no interfiera con la reacción. Los ejemplos del catalizador de metal incluyen catalizadores de metales de transición tales como paladio sobre carbón, negro de paladio, óxido de platino, níquel Raney y catalizador de Wilkmson. La cantidad de estos catalizadores de metales de transición utilizados es preferentemente de alrededor de 0.01 a alrededor de 10 equivalentes molares con respecto al compuesto (II-2) . Los ejemplos del solvente que no interfiere con la reacción incluyen hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno, y xileno; éteres tales como tetrahidrofurano, dioxano y éter dietílico; hidrocarburos halogenados tales como cloroformo y diclorometano; amidas -Jtft tales como N, N-dimetilformamida; y alcoholes tales como metanol, etanol e isopropanol. Estos solventes pueden ser utilizados en mezclas en relaciones apropiadas. La temperatura de reacción es normalmente de alrededor de -50 a alrededor de 150 °C, preferentemente de alrededor de -10 a alrededor de 100°C. El tiempo de reacción es normalmente de alrededor de 0.5 a alrededor de 20 horas. El compuesto (II-3) obtenido de esta manera puede ser aislado y purificado por medios conocidos de separación y purificación tales como concentración, concentración a presión reducida, extracción del solvente, cristalización, recristalización redisolución y cromatografía.
[Método C] R-X-(CH2),-Z .j. HY' -Q-(CH2)n — ( ID (VIII) * R'-X-(CH2)B-Y' -@-(CH2)„ — (M-4) donde Y' representa un átomo de oxígeno, un átomo de azufre o un grupo de la formula: -NR7-, donde R7 tiene el mismo significado que antes; los otros símbolos tienen el mismo significado que antes. En este método, el compuesto (II-4) se produce por medio de la reacción del compuesto (VII) y el compuesto (VIII) . Esta reacción se lleva a cabo de la misma manera que la reacción del compuesto (III) y el compuesto (IV) en el método A. El compuesto (II-4) obtenido de esta manera puede ser aislado y purificado por medios conocidos de separación y purificación tales como concentración, concentración a presión reducida, extracción del solvente, cristalización, recristalización, redisolución y cromatografía. El compuesto (VII) que es utilizado como compuesto de partida en el método C antes mencionado, es un compuesto conocido y se describe, por ejemplo, en Chemical and Pharmaceutical Bulletin, vol. 34, página 2840 (1986); Journal of Medicinal Chemistry, vol. 35, página 2617 (1992), WO 98/03505, etc. Además, el compuesto (VII) puede producirse por medio de un método análogo a los métodos descritos en estas publicaciones.
[Método D] R'-X- (CHJ) m-Y -0" (CH2) n - Hidrólisis (11-6) donde los símbolos tienen los mismos significados que antes. En este método, el compuesto (II-6) se produce hidrolizando el compuesto (II-5) . Esta reacción hidrolítica se lleva a cabo por medio de un método convencional en presencia de un ácido o una base en un solvente hidratado. Los ejemplos del ácido incluyen ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido acético, y ácido bromhídrico. Los ejemplos de la base incluyen carbonatos de metales alcalinos tales como carbonato de potasio y carbonato de sodio; alcóxidos de metales alcalinos tales como metóxido de sodio; e hidróxido de metales alcalinos tales como hidróxido de potasio, hidróxido de sodio, e hidróxido de litio. La cantidad utilizada del ácido o la base es normalmente en exceso al compuesto (II-5) . Preferentemente, iiífií fe ii^-J la cantidad utilizada del ácido es de alrededor de 2 a alrededor de 50 equivalentes con respecto al compuesto (II-5) y la cantidad utilizada de la base es de alrededor de 1.2 a alrededor de 5 equivalentes con respecto al compuesto (II-5) . Los ejemplos de los solventes hidratados incluyen mezclas de solventes de agua y uno o más solventes seleccionados de alcoholes tales como metanol y etanol; éteres tales como tetrahidrofurano, díoxano, y éter dietílico; sulfóxido de dimetilo y acetona. La temperatura de reacción es normalmente de alrededor de -20 a alrededor de 150°C, preferentemente de alrededor de -10 a alrededor de 100°C. El tiempo de reacción es normalmente de alrededor de 0.1 a alrededor de 20 horas. El compuesto (II-6) obtenido de esta manera puede ser aislado y purificado por medios conocidos de separación y purificación tales como concentración, concentración a presión reducida, extracción del solvente, cristalización, recristalización, redisolución y cromatografía. El compuesto (II-5), que es utilizado como material de partida en el método D antes mencionando, se produce, por ejemplo, por medio de los métodos A a C antes descritos. El compuesto (II-7) que tiene NR9R10 para R3 en la fórmula (II) también puede ser producido por medio del método E que figura a continuación.
- * - » [Método E] (11-6) + HNR¥° (IX) R'-X-(CH2)B-Y ~(A - (CHJ)„ — (11-7) donde los símbolos tienen los mismos significados que los mencionados con anterioridad. En este método, el compuesto (II-7) se produce por amidación del compuesto (II-6) . Esta reacción se lleva a cabo por medio de un método conocido per se, por ejemplo, un método donde el compuesto (II-6) y el compuesto (IX) son condensados directamente por medio de un agente de condensación (por ejemplo, diciciohexilcarbodiimida), un método donde un derivado reactivo del compuesto (II-6) y el compuesto (IX) se hacen reaccionar de manera apropiada, o similares. En este caso, el derivado reactivo del compuesto (II-6) está ejemplificado por anhídridos de ácido, haluros de ácido (cloruros de ácido, bromuros de ácido) , imidazolidas, o - anhídridos de ácido mezclados (por ejemplo, anhídridos con ácido metoxicarbónico, ácido etoxicarbónico o ácido isobutoxicarbónico) . Cuando se utiliza un haluro de ácido, por ejemplo, la reacción se lleva a cabo en presencia de una base en un solvente que no interfiera con la reacción. rrh -^t^^-^ fí Los ejemplos de la base incluyen trietilamina, N-metilmorfolina, N,N-dimetilanilina, carbonato ácido de sodio, carbonato de sodio y carbonato de potasio. Los ejemplos del solvente que no interfiere con la reacción incluyen hidrocarburos halogenados tales como cloroformo y diclorometano; hidrocarburos aromáticos tales como benceno y tolueno; éteres tales como tetrahidrofurano, dioxano, y éter dietílico; acetato de etilo y agua. Estos solventes pueden utilizarse en mezclas en relaciones apropiadas. La cantidad utilizada del compuesto (IX) es de 0.1 a 10 equivalentes molares, preferentemente 0.3 a 3 equivalentes molares, con respecto al compuesto (II-6) . La temperatura de reacción es normalmente de -30 a 100°C, El tiempo de reacción es normalmente de 0.5 a 20 horas , Además, cuando se utiliza un anhídrido de ácido mezclado, el compuesto (II-6) y un éster de ácido clorocarbónico (por ejemplo, clorocarbonato de metilo, clorocarbonato de etilo, clorocarbonato de isobutilo) se hacen reaccionar en presencia de una base (por ejemplo, trietilamina, N-metilmorfolina, N, N-dimetilanilina, carbonato ácido de sodio, carbonato de sodio, carbonato de potasio) y se hacen reaccionar además con el compuesto (IX) .
#W?^t^^^*^?'--"-i ^,* ^- La cantidad utilizada del compuesto (IX) es normalmente de 0.1 a 10 equivalentes molares, preferentemente de 0.3 a 3 equivalentes molares, con respecto al compuesto (II-6) . La temperatura de reacción es normalmente de -30 a 100°C. El tiempo de reacción es normalmente de 0.5 a 20 horas . El compuesto (II-7) obtenido de esta manera puede ser aislado y purificado por medios conocidos de separación y purificación tales como concentración, concentración a presión reducida, extracción del solvente, cristalización, recristalización, redisolución, y cromatografía. El compuesto (II-6), que es utilizado como compuesto de partida en el método E antes mencionado, puede ser producido, por ejemplo, por medio de los métodos A a D antes citados.
[Método F] R'-X-(CH2)„-Y (11-9) donde X2 representa un átomo de oxígeno, un átomo de azufre o un grupo de la fórmula: -NR16- donde R16 tiene el mismo significado que el descrito con anterioridad; Z1 representa un grupo hidroxi, un átomo de halógeno o un grupo de la fórmula: 0SO2R17, donde R17 representa un grupo alquilo que tiene 1 a 4 átomos de carbono o un grupo arilo que tiene 6 a 10 átomos de carbono que puede estar sustituido por un grupo alquilo que tiene 1 a 4 átomos de carbono; los otros símbolos tienen los mismos significados que los anteriormente citados. El "grupo alquilo que tiene 1 a 4 átomos de carbono" y el "grupo arilo que tiene 6 a 10 átomos de carbono que puede estar sustituido por un grupo alquilo que tiene 1 a 4 átomos de carbono" para R17 están ejemplificados por aquellos mencionados para ejemplificar R15 más arriba. En este método, el compuesto (II-9) se produce por medio de la reacción del compuesto (II-8) y el compuesto (XI) . Esta reacción se lleva a cabo de la misma manera que la reacción del compuesto (III) y el compuesto (IV) en el método A. El compuesto (II-9) obtenido de esta manera puede ser aislado y purificado por medios conocidos de separación y purificación tales como concentración, concentración a presión reducida, extracción del solvente, cristalización, recristalización, redisolución y cromatografía.
El compuesto (II-8), que es utilizado como compuesto de partida en el método F antes mencionado, también puede producirse, por ejemplo, por medio del método descrito en Bíoorganic & Medicinal Chemistry Letters, vol. 6, página 1047 (1996), etc. o un método análogo. Por otra parte, el compuesto (II-8) también se puede producir por medio de los métodos A a E antes citados. El compuesto (VIII), que se utiliza como el compuesto de partida en el método C, puede producirse, por ejemplo, por medio del método G que figura a continuación.
[Método G] HY' -( )-(CH 2,)'n -z + (IV) (VIII) (X) donde los símbolos tienen los mismos significados que los anteriormente citados. Esta reacción se lleva a cabo de la misma manera que la reacción del compuesto (III) y el compuesto (IV) en el método A. La reacción de condensación se puede llevar a cabo con la porción -Y'H del compuesto (X) protegida, cuya porción puede ser desprotegida luego de la reacción. Los grupos de protección apropiados incluyen un grupo bencilo, un grupo metoximetilo, y grupos sililo (por ejemplo, grupo trimetilsililo, grupo ter-butildimetilsililo) . * •*.*:!sí I if^SiiSp El compuesto (11-10) que tiene OH para y que tiene -CH2- para W en la fórmula (II) también puede producirse por medio del método H que figura a continuación. [Método H] (XII) Procedimiento 6 (11-10) donde los símbolos tienen los mismos significados que los anteriormente citados.
(Proceso 5) El compuesto (XII) puede producirse haciendo reaccionar el compuesto (VI) y p-toluenosulfonilmetilisocianuro en presencia de una base tal como t-butóxido de potasio, hidruro de sodio e hidruro de litio, en un solvente que no interfiera con la reacción, y luego realizando la alcohólisis. La cantidad utilizada de p-toluenosulfonilmetilisocianuro es preferentemente de alrededor de 0.5 a alrededor de 10 equivalentes molares, con respecto al compuesto (VI) . La cantidad utilizada de la base es preferentemente de alrededor de 0.5 a alrededor de 20 equivalentes molares, respeto del compuesto (VI) . Los ejemplos de alcoholes utilizados en la alcohólísis incluyen metanol, etanol, propanol, butanol e isopropanol . Los ejemplos del solvente que no interfiere con la reacción incluyen hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno y xileno; hidrocarburos halogenados tales como cloroformo y diclorometano; y éteres tales como tetrahidrofurano, dioxano, éter dietílico, 1, 2-dimetoxietano. Estos solventes pueden ser utilizados en mezcla en relaciones apropiadas . La temperatura de reacción es normalmente de alrededor de -100 a alrededor de 150°C, preferentemente de alrededor de -80 a alrededor de 100°C. El tiempo de reacción es normalmente de alrededor de 0.5 a alrededor de 20 horas.
El compuesto (XII) obtenido de esta manera puede ser aislado y purificado por medios conocidos de separación y purificación tales como concent-ración, concentración a presión reducida, extracción del solvente, cristalización, recristalización, redisolución y cromatografía. El compuesto (VI), que es utilizado como el compuesto de partida en el proceso 5 del método H antes citado, puede producirse, por ejemplo, por medio del proceso 2 del método B antes citado.
(Proceso 6) En este método, el compuesto (11-10) se produce por hidrólisis del compuesto (XII). Esta reacción hidrolítica se lleva a cabo por medio de un método convencional en presencia de un ácido o una base en un solvente hidratado. Los ejemplos del ácido incluyen ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido acético, y ácido bromhídrico. Los ejemplos de la base incluyen carbonatos de metales alcalinos tales como carbonato de potasio y carbonato de sodio; alcóxidos de metales alcalinos tales como metóxido de sodio; e hidróxidos de metales alcalinos tales como hidróxido de potasio, hidróxido de sodio, e hidróxido de litio.
La cantidad utilizada del ácido o base es normalmente en exceso al compuesto (XII) . Preferentemente, la cantidad utilizada del ácido es de alrededor de 2 a alrededor de 50 equivalentes con respecto al compuesto (XII) y la cantidad utilizada de la base es de alrededor de 1.2 a alrededor de 5 equivalentes con respecto al compuesto (XII) . Los ejemplos de los solventes hidratados incluyen mezclas de solventes de agua y uno o más solventes seleccionados de alcoholes tales como metanol y etanol; éteres tales como tetrahidrofurano, dioxano y éter dietílico; sulfóxido de dimetilo y acetona. La temperatura de reacción es normalmente de alrededor de -20 a alrededor de 150°C, preferentemente de alrededor de -10 a alrededor de 100°C. El tiempo de reacción es normalmente de alrededor de 0.1 a alrededor de 20 horas. El compuesto (11-10) obtenido de esta manera puede ser aislado y purificado por medios conocidos de separación y purificación tales como concentración, concentración a presión reducida, extracción del solvente, cristalización, recristalización, redisolución y cromatografía. Cuando el compuesto de partida tiene amino, carboxi, hidroxi o carbonilo como un sustituyente en las reacciones individuales tal como se describió más arriba, estos grupos pueden tener un grupo de protección de uso común en la química de los péptidos y otros campos de ésta. El compuesto deseado puede obtenerse eliminando el grupo de protección luego de la reacción, de ser necesario. Los ejemplos de los grupos de protección para amino incluyen formilo, alquil C?-6-carbonilos (por ejemplo, acetilo, propionilo) , alcoxi-C?-6-carbonilos (por ejemplo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, ter-butoxicarbonilo) , benzoilo, aralquil C7-?o-carbonílos (por ejemplo, bencilcarbonilo) , aralquiloxi-C7-?4-carbonilos (por ejemplo, benciloxicarbonilo, 9-fluorenilmetoxicarbonilo) , tritilo, ftaloilo, N,N-dimetilaminometileno, sililos (por ejemplo, trimetilsililo, trietilsililo, dimetilfenilsililo, tert-butildimetilsililo, tert-butildietilsililo) y alquenilos C2.6 (por ejemplo, 1-alilo) . Estos grupos pueden ser sustituidos por 1 a 3 átomos de halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo, yodo) , alcoxis C±-ß (por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi), nitro, o similares. Los ejemplos de los grupos de protección para carboxi incluyen alquilos C?_6 (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, tert-butilo) , aralquilos C_u (por ejemplo, bencilo) , fenilo, tritilo, sililos (por ejemplo, trimetilsililo, trietilsililo, dimetilfenilsililo, tert-butildimetilsililo, tert-butildietilsililo) y alquenilos C2-6 (por ejemplo, 1-alilo) . Estos grupos pueden estar sustituidos por 1 a 3 átomos de halógeno (por ejemplo, flúor, •ti cloro, bromo, yodo), alcoxis C?-6 (por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi), nitro o similares. Los ejemplos de los grupos de protección para hidroxi incluyen alquilos C?-6 (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, tert-butilo) , fenilo, tritilo, aralquilos C7_?o (por ejemplo, bencilo), formilo, alquil C?-6- carbonilos (por ejemplo, acetilo, propionilo), benzoilo, aralquil C-?0-carbonilos (por ejemplo, bencilcarbonilo) , 2- tetrahidropiranilo, 2-tetrahidrofuranilo, sililos (por ejemplo, trimetilsililo, trietilsililo, dimetilfenilsililo, tert-butildimetilsililo, tert-butildietilsililo) y alquenilos C2-6 (por ejemplo, 1-alilo) . Estos grupos pueden estar sustituidos por 1 a 3 átomos de halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo, yodo) , alquilos C?_6 (por ejemplo, metilo, etilo, propilo) , alcoxis C?-6 (por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi), nitro o similares. Los ejemplos de los grupos de protección para carbonilo incluyen acétales cíclicos (por ejemplo, 1,3- dioxano) y acétales no cíclicos (por ejemplo, di-alquil C?-6- acétales) . Además, estos grupos de protección pueden ser removidos por un método conocido per se, por ejemplo, el método descrito en Protective Groups in Organic Synthesis, publicado por John Wiley and Sons (1980) . Por ejemplo, pueden utilizarse métodos empleando un ácido, una base, rayos ultravioleta, hidrazina, fenilhidrazina, N-metilditiocarbamato de sodio, fluoruro de tetrabutilamonio, acetato de paladio, un haluro de trialquilsililo (por ejemplo, yoduro de trimetilsililo, bromuro de trimetilsililo) , o similares, el método de reducción y similares . Cuando el compuesto (II) contiene un isómero óptico, un estereómero, una posición isomérica o una rotación isómera, estos isómeros también están contenidos como el compuesto (II) y cada uno puede ser obtenido como una sustancia individual por medio de un método conocido per se de síntesis o de separación. Por ejemplo, cuando un isómero óptico está presente en el compuesto (II), el isómero óptico separado de este compuesto también está incluido en el compuesto (II) . Los isómeros ópticos pueden producirse por un método conocido per se. Específicamente, los isómeros ópticos se obtienen utilizando un compuesto intermediario de síntesis ópticamente activo, o resolviendo ópticamente un racemato del producto final con un método convencional. Los ejemplos de los métodos de resolución óptica incluyen métodos conocidos per se, tales como el método de recristalización fraccional, el método de columnas quirales y el método de diastereómero.
UL 1) Método de recristalización fraccional Un método donde se forma una sal entre un racemato y un compuesto ópticamente activo [por ejemplo, (+) -ácido mandélico, (-) -ácido mandélico, (+) -ácido tartárico, (-)-ácido tartárico, (+) -1-fenetilamina, (-) -1-fenetilamina, cinconina, (-) -cinconidina, brucina], cuya sal se separa por recristalización fraccional, etc., y si se desea, se somete a un proceso de neutralización, para obtener un isómero ópticamente libre. 2) Método de columna quiral Un método donde un racemato o una sal del mismo se aplica a una columna para separación de isómeros ópticos (columna quiral) . En el caso de la cromatografía líquida, por ejemplo, los isómeros ópticos se separan adicionando una mezcla de los isómeros ópticos a la columna quiral tal como ENANTIO-OVM (producida por Tosoh Corporation) o series CHIHAL producidas por DAICEL CHEMICAL IND. , y desarrollándola en agua, varios amortiguadores (por ejemplo, amortiguador de fosfato) , un solvente orgánico (por ejemplo, etanol, metanol, isopropanol, acetonitrilo, ácido trifluoroacético, dietilamina) o una mezcla de solventes. En el caso de una cromatografía gaseosa, por ejemplo, una columna quiral tal como CP-Chirasil-DeX CB (producida por GL Science) se usa para separar isómeros ópticos. 3) Método de diastereómeros Un método donde una mezcla de racematos y un reactivo ópticamente activo se hacen reaccionar químicamente para obtener una mezcla de diastereómeros, la cual es sometida luego a medios comunes de separación (por ejemplo, recristalización fraccional, cromatografía) para obtener sustancias individuales, las cuales son sometidas a una reacción química como hidrólisis de ácido para separar la porción del reactivo ópticamente activo, obteniéndose el isómero óptico deseado. Por ejemplo, cuando el compuesto (I) tiene hidroxi o un amino primario o secundario en la molécula del mismo, este compuesto, un ácido orgánico ópticamente activo (por ejemplo, MTPA [ácido a-metoxi-a- (trifluorometil) fenilacético] , ácido (-) -metoxiacético) y similares pueden someterse a una reacción de condensación para obtener un diastereómero de un éster o una amida, respectivamente. Por otra parte, cuando el compuesto (I) tiene un grupo carboxilo, el compuesto y una amina ópticamente activa o un reactivo de alcohol pueden someterse a una reacción de condensación para obtener un diastereómero de una amina o un éster, respectivamente. El diastereómero separado de esta manera se convierte en un isómero óptico del compuesto original, sometiéndolo a una reacción de hidrólisis acida o hidrólisis básica.
Mejor modo de llevar a cabo la invención La presente invención se describe aquí con detalle, pero sin limitarla, por medio de los siguientes Ejemplos de Ensayo, Ejemplos de referencia, Ejemplos y Ejemplos de Preparación. Además, el % en los Ejemplos de Referencia y los Ejemplos que figuran a continuación significa un porcentaje en peso, salvo que se indique otra cosa. La temperatura ambiente significa la temperatura del 1 a 30 °C. Las abreviaturas para las bases, aminoácidos y otros utilizados en la presente especificación se basan en las abreviaturas especificadas por la IUPAC-IUB Comission en Biochemical Nomenclature o las abreviaturas de uso común en los campos relevantes. A continuación se indican algunos ejemplos. Cuando un isómero óptico puede estar presente en un aminoácido, tiene configuración L, salvo se indique otra cosa. Los números de secuencia en la lista de secuencias en la presente especificación indican las secuencias respectivas que siguen a continuación. [ID. DE SECUENCIA N° : 1] Muestra la secuencia base del cebador PAG-U utilizado en el Ejemplo de referencia 1. [ID. DE SECUENCIA N°: 2] Muestra la secuencia base del cebador PAG-L utilizado en el Ejemplo de referencia 1.
[ID. DE SECUENCIA N°: 3] Muestra la secuencia base del cebador XRA-U utilizado en el Ejemplo de referencia 2. [ID. DE SECUENCIA N°: 4] Muestra la secuencia base del cebador XRA-L utilizado en el Ejemplo de referencia 2. [ID. DE SECUENCIA N°: 5] Muestra la secuencia base del cebador PPRE-U utilizado en el Ejemplo de referencia 4. [ID. DE SECUENCIA N°: 6] Muestra la secuencia base del cebador PPRE-L utilizado en el Ejemplo de referencia 4. [ID. DE SECUENCIA N°: 7] Muestra la secuencia base del cebador TK-U utilizado en el Ejemplo de referencia 4. [ID. DE SECUENCIA N°: 8] Muestra la secuencia base del cebador TK-L utilizado en el Ejemplo de referencia 4.
Ejemplo de ensayo 1 Acciones hipoglucémica e hipolipidémica en ratones Se mezclaron los compuestos de ensayo en una dieta en polvo (CE-2, Japan Clea) en la concentración del 0.01% (compuestos de los ejemplos 12, 30, 89, 186), del 0.005% (compuestos de los Ejemplos 7, 80, 82, 181, 182, 184, 256, |M 262, 283), del 0.001% (compuestos de los Ejemplos 9, 104, 110, 155, 156, 160, 167, 169, 172, 174, 176, 189), o del 0.0003% (compuestos de los Ejemplos 38, 40, 44) y se dieron a discreción a ratones KKAy (de 9 a 12 semanas de edad, 5 ratones por grupo) , un modelo de obesidad y diabetes mellitus tipo 2, durante cuatro días. Durante este período, se les dio agua a discreción. Se extrajeron muestras de sangre del plexo venoso orbital y se determinaron enzimáticamente los niveles de glucosa y triglicéridos en el plasma separado de la sangre, utilizando tipo L Wako Glu2 (Wako Puré Chemical Industries, Ltd.) o tipo L Wako TG.H (Walo Puré Chemical Industries, Ltd.), respectivamente. Los resultados se muestran en la tabla 1. En la tabla, el valor de cada grupo de tratamiento está representado como el porcentaje de reducción comparado con el grupo no tratado. Tabla 1 Compuestos de ensayo Acción Acción (Ejemplos N°) hipoglucémica (%) hipolipidémica (%) 54 60 9 48 70 12 46 63 30 54 77 38 44 69 40 41 66 44 47 74 80 42 22 82 50 58 89 48 70 104 43 42 110 50 70 155 49 56 156 45 80 160 54 57 167 48 60 169 48 39 172 42 62 174 40 52 176 40 66 181 56 63 182 34 12 184 56 82 186 57 78 189 44 75 256 57 16 262 45 61 283 52 78 Estos resultados indicaron que los compuestos de la presente invención poseen potentes acciones hipoglucé icas e ?tn"- ^t á?lhft hipolipidémicas. Por ello, queda demostrado que los compuestos son útiles como agentes para la prevención o el tratamiento de la diabetes mellitus, la hiperlipidemia (especialmente la hipertrigliceridemia) , la disminución en la tolerancia a la glucosa, etc.
Ejemplo de ensayo 2 Acción se reducción del colesterol total y acción de incremento del índice de anti-arterosclerosis en el plasma en ratones. Los compuestos de ensayo se mezclaron en un dieta en polvo (CE-2, Japan Clea) en una concentración del 0.01% (compuestos de los ejemplos 12, 30 89), del 0.005% (compuestos de los ejemplos 38, 40, 44, 181, 184, 262, 283) o del 0.001% (compuestos de los ejemplos 9, 156, 167, 172, 174, 176, 189) y se dieron a discreción a ratones KKAy (de 9 a 12 semanas de edad, 5 ratones por grupo) , un modelo de obesidad y diabetes mellitus tipo 2, durante cuatro días. Durante este período se les dio agua a discreción. Se extrajeron muestras de sangre del plexo venoso orbital y se separó el plasma. Se determinaron los niveles de colesterol total utilizando el tipo L Wako Cholesterol (Wako Puré Chemical Industries, Ltd. ) . Se agregó un reactivo de precipitación para apoB que contiene lipoproteína a una parte del plasma para precipitar la lipoproteína no-HDL, y se determinó el colesterol ffóolesterol HDL) en el sobrenadante resultante. El índice de anti-arteriosclerosis en el plasma [ (colesterol HDL / colesterol total X 100] se calculó utilizando estos niveles de colesterol. Los resultados se muestran en la tabla 2. En la tabla, "Acción de reducción del colesterol total (%)" representa la reducción porcentual (%) del nivel de colesterol total en el grupo de tratamiento, cuando el nivel de colesterol total en el grupo no tratado se toma como el 100%. La "acción de incremento del índice de anti- arteriosclerosis en el plasma (%)" representa el incremento porcentual (%) del índice de anti-arteriosclerosis en el plasma en el grupo de tratamiento, cuando el índice de anti- arteriosclerosis en el plasma en el grupo no tratado se toma como el 100%.
Tabla 2 Compuesto de ensayo Acción de reducción del Acción de incremento del índice de (Ejemplo N°) colesterol total (%) anti-ateroesclerosis en el plasma (%) 16 12 12 15 24 30 27 16 38 24 21 40 19 22 44 23 21 89 8 15 156 20 15 167 19 9 172 20 11 174 19 10 176 23 11 181 25 21 184 27 17 189 21 20 262 22 9 10 283 24 19 Estos resultados indicaron que los compuestos de la presente invención poseen acciones de reducción del colesterol total y del incremento del índice de anti- 15 arteriosclerosis en el plasma. Por ello, se demostró que los compuestos son útiles como agentes para prevenir o tratar la arteriesclerosis, mejorando los perfiles lipoprotéicos en el plasma de la hipercolesterolemia y/o hipo-HDL-colesterolemia. 20 Ejemplo de ensayo 3 (Actividad de ligando heterodimérico de PPAR?-RXRa) Las células A PPAR?: RXRa: 4ERPP/CHO-K1 obtenidas en el Ejemplo de referencia 5 descritas más adelante se cultivaron en un medio F12-HAM (producido por NISSUI SEIYAKU) 25 que contenía suero fetal de bovino al 10% (producido por Life Technoligies, Inc., EUA) y luego se inocularon en una placa blanca de 96 cavidades (producida por Corning Costar Corporation, EUA) con la densidad de 2 X 104 células por cavidad, y se cultivaron en una incubadora de gas C02 a 37 °C durante toda la noche. Luego de lavar la placa blanca de 96 cavidades con PBS (solución salina amortiguada con fosfato) , se agregaron 90 µl de un medio F12-HAM que contenía albúmina de suero bovino libres de ácidos grasos al 0.1% (BSA) y 10 µl del compuesto de ensayo, que luego se cultivó en un incubadora de gas C02 a 37 °C durante 48 horas. Luego de eliminar el medio, se agregaron 40 µl de PIKKAGENE 7.5 (producido por Wako Puré Chemical Industries, Ltd.). Tras agitar, la actividad de la luciferasa se determinó utilizando Lumistar (producido por BMG Labtechnologies GmbH, Alemania) . Se calculó una inducción de pliegue sobre la base de la actividad. de la luciferasa de cada compuesto de ensayo, tomando la actividad de la luciferasa en el grupo no tratado como 1. Los valores de la concentración del compuesto de ensayo y la inducción de pliegue se analizaron utilizando PRISM 2.01 (producido por GraphPad Software Inc., EUA) para calcular los valores de EC50, la concentración efectiva de un compuesto de ensayo para el 50% de la máxima inducción de pliegue. Los resultados se muestran en la Tabla 3.
Tabla 3 compuesto de ensayo EC 50 (nM) (ejemplo N°) 3.8 2.7 9 1.5 12 320 30 9.7 38 38 40 57 44 13 80 2.5 82 1.4 89 0.23 100 1.8 104 2.0 110 3.5 256 53 262 33 283 0.22 Estos resultados indicaron que los compuestos de la presente invención tienen una potente actividad de ligando heterodimérico de PPAR?-RXRa.
Ejemplo de referencia 1 (Clonación del gen PPAR? humano) Se clonó el gen PPAR? humano usando un ADNc de corazón (producido por Toyobo Co., Ltd., marca comercial: QUICK-Clone cDNA) como patrón a través de un método de PCR utilizando un equipo de cebador descrito a continuación que fue preparado con referencia a la secuencia base del gen PPAR? reportado por Green y colaboradores (Gene Expr., 1995, Vol. 4 (4-5), páginas 281 -299). PAG-U: 5' -GTG GGT ACC GAA ATG ACC ATG GTT GAC ACA GAG-3' (ID de secuencia N°: 1) PAG-L: 5' -GGG GTC GAC CAG GAC TCT CTG CTA GTA CAA GTC-3' (ID de secuencia N°: 2) La reacción PCR se realizó a través del método Hot Start utilizando AmpliWax PCR Gem 100 (producido por TAKARA SHUZO CO., LTD.). Primero, se mezclaron 2 µl de 10 X amortiguador de LA PCR, 3 µl de solución dNTP 2.5 mM, 2.5 µl cada uno de soluciones cebadoras de 12.5 µM y lOµl de agua destilada, esterilizada para obtener una mezcla de solución en la capa del fondo. Se mezclaron 1 µl de ADNc de corazón humano (1 ng/ml) como patrón, 3 µl de 10 X amortiguador de LA PCR, 1 µl de solución dNTP 2.5 mM, 0.5 µl de polimerasa de ADN TaKaRa LA Taq (producida por TAKARA SHUZO CO., LTD) y 24.5 µl de agua destilada, esterilizada para obtener una mezcla de solución de la capa superior. s : i > i A la mezcla de la solución de la capa del fondo descrita anteriormente, se le agregó una unidad de AmpliWax PCR Gem 100 (producida por TAKARA SHUZO CO., LTD.) que fue tratada a 70 °C durante 5 minutos y luego en hielo durante otros 5 minutos. Luego, se agregó la mezcla de la solución de la capa superior a la mezcla para preparar la mezcla de reacción de PCR. Se colocó un tubo que contenía la mezcla de reacción en un ciclador térmico (producido por Perkin Elmer, EUA) y se trató a 95°C durante 2 minutos. Luego de repetir el ciclo a 95 °C durante 15 segundos a 68 °C durante 2 minutos otras 35 veces, el tubo se trató a 72°C durante 8 minutos. El producto de la PCR así obtenido fue sometido a la electrofóresis en gel de agarosa (1%) y se recuperó del gel 1.4 kb de fragmento de ADN que contenía el gen PPAR?, y luego se lo insertó en un vector Blue-T pT7 (producido por TAKARA SHUZO CO., LTD) para obtener un plásmido pTBT-hPPAR?.
Ejemplo de referencia 2 (Clonación del gen RXRa humano) Se clonó el gen RXRa humano utilizando un ADNc de riñon (producido por Toyobo Co., Ltd., marca comercial: QUICK-Clone cDNA) como patrón a través de un método de PCR utilizando un equipo de cebador descrito a continuación que fue preparado con referencia a la secuencia base del gen RXRa reportado por Mangelsdorf, D. J. y colaboradores (Nature, 1990, Vol. 345 (6272), página 224-229). XRA-U: 5' -TTA GAA TTC GAC ATG GAC ACC AAA CAT TTC CTG-3' (ID de secuencia N°: 3) XRA-U: 5' -CCC CTC GAG CTA AGT CAT TTG GTG CGG CGC CTC-3' (ID de secuencia N°: 4) La reacción PCR se realizó a través del método Hot Start utilizando AmpliWax PCR Gem 100 (producido por TAKARA SHUZO CO., LTD.). Primero, se mezclaron 2 µl de 10 X amortiguador de LA PCR, 3 µl de solución dNTP 2.5 mM, 2.5 µl cada uno de soluciones cebadoras de 121.5 µM y 10 µl de agua destilada, esterilizada para obtener una mezcla de solución de la capa del fondo. Se mezclaron 1 µl de ADNc de riñon humano (1 ng/ml) como patrón, 3 µl de 10 X amortiguador de LA PCR, 1 µl de solución dNTP 2.5 mM, 0.5 µl de polimerasa TaKaRa LA Taq de ADN (producida por TAKARA SHUZO CO., LTD.) y 24.5 µl de agua destilada, esterilizada para obtener una mezcla de solución de la capa superior. A la mezcla de la solución de la capa del fondo descrita anteriormente, se le agregó una unidad de AmpliWax PCR Gem 100 (producida por TAKARA SHUZO CO., LTD.) que fue tratada a 70 °C durante 5 minutos y luego en hielo durante otros 5 minutos. Luego, se agregó la mezcla de la solución de la capa superior a la mezcla para preparar la mezcla de reacción de la PCR. Se colocó un tubo que contenía la mezcla f^í ^f?J-A**... •^!*- de reacción en un ciclador térmico (producido por Perkin Elmer, EUA) y se trató a 95°C durante 2 minutos. Luego de repetir el ciclo a 95°C durante 15 segundos y a 68 °C durante 2 minutos otras 35 veces, el tubo se trató a 72 °C durante 8 5 minutos. El producto de la PCR así obtenido se sometió a la electroforesis en gel de agarosa (1%) y se recuperó del gel 1.4 kb del fragmento de ADN que contenía el gen RXRa, y luego se lo insertó en un vector pT7 Blue-T (producido por TAKARA 10 SHUZO CO., TLD) para obtener un plásmido pTBT-hRXRa.
Ejemplo de referencia 3 (Construcción de plásmidos para expresar RXRa y PPAR? humano) Se ligó un fragmento Fspl-Notl de 7.8 kb del 5 plásmido pVgRXR (producido por Invitrogen, EUA) a un fragmento Fspl-Notl de 0.9 kb que contenía el gen RXRa del plásmido pTBT-hRXRa obtenido en el Ejemplo de referencia 2 para preparar el plásmido pVgRXR2. Luego, se digirió pVgRXR2 con BstXI y luego se lo trató con polimerasa T4DNA (producida 0 por TAKARA SHUZO CO., LTD.) para obtener una mezcla final. Luego, la digestión a Kpnl dio un fragmento de ADN de 6.5 kb. Por otro lado, el plásmido pTBT-hPPAR? obtenido en el Ejemplo de referencia 1 se digirió con Sal I y luego se trató con polimerasa T4DNA (producida por TAKARA SHUZO CO., 5 LTD.), para obtener una mezcla final. Luego, la digestión en Kpnl dio un fragmento de ADN de 1.4 kb que contenía el gen PPAR? humano. Ambos fragmentos de ADN se ligaron para construir el plásmido pVgRXR2-hPPAR?.
Ejemplo de referencia 4 (Construcción de plásmidos reporteros) Se preparó un fragmento de ADN que contenía un elemento de respuesta de PPAR (PPRE) de una acil-CoA-oxidasa usando el siguiente ADN sintético fosforilado en terminal 5' . PPRE-U: 5' -pTCGACAGGGGACCAGGACAAAGGTCACGTTCGGGAG-3' (ID de secuencia N°: 5) PPRE-L: 5' -pTCGACTCCCGAACGTGACCTTTGTCCTGGTCCCCTG-3' (ID de secuencia N°:6) Primero, se caldearon e insertaron PPRE-U y PPRE-L en el sitio Sal I del plásmido pBlue Script SK+. A través de la determinación de la secuencia base del fragmento insertado, se seleccionó el plásmido pBSS-PPRE4 en el cual 4 PPREs se ligaron en tándem. Se clonó una región promotora mínima de timidina cinasa HSV (promotor TK) usando un vector pRL-TK (producido por Promega, EUA) como patrón a través de un método de PCR utilizando un equipo de cebador descrito más abajo que fue preparado con referencia a la secuencia base de la región promotora de timidina cinasa reportada por Luckow, B. y colaboradores (Nucleic Acids Res., 1987, Vol. 15 (13), página 5490) . TK-U : 5' -CCCAGATCTCCCCAGCGTCTTGTCATTG-3' (ID de secuencia N°: 7) TK-L: 5'-TCACCATGGTCAAGCTTTTAAGCGGGTC-3' (ID de secuencia N°: 8) La relación PCR se realizó a través del método Hot Start usando AmpliWax PCR Gem 100 (producido por TAKARA SHUZO CO., LTD.). Primero, se mezclaron 2 µl de 10 X amortiguador de LA PCR, 3 µl de solución dNTP 2.5 mM, 2.5 µl cada uno de soluciones cebadoras de 12.5 µM y 10 µl de agua destilada, esterilizada para obtener una mezcla de solución de la capa del fondo. Se mezclaron 1 µl del vector pRL-TK (producido por Promega, EUA) como un patrón, 3 µl de 10 X amortiguador de LA PCR, 1 µl de solución dNTP 2.5 mM, 0.5 µl de polimerasa TaKaRa LA Taq de ADN (producida por TAKARA SHUZO CO., LTD.) y 24.5 µl de agua destilada, esterilizada para obtener una mezcla de solución de la capa superior. A la mezcla de la solución de la capa del fondo descrita anteriormente se le agregó una unidad de AmpliWax PCR Gem 100 (producida por TAKARA SHUZO CO., LTD.) que fue tratada a 70 °C durante 5 minutos y luego en hielo durante otros 5 minutos. Luego se agregó la mezcla de la solución de la capa superior a la mezcla para preparar la mezcla de reacción de la PCR. Se colocó un tubo que contenía la mezcla de reacción en un ciclador térmico (producido por Pearfin Elmer, EUA) y se trató a 95°C durante 2 minutos. Luego se repetir el ciclo a 95°C durante 15 segundos y a 68 °C durante 2 minutos otras 35 veces, el tubo se trató a 72°C durante 8 minutos. El producto de la PCR así obtenido fue sometido a la electroforesis en gel de agarosa (1%) y se recuperó del gel 140 b del fragmento de ADN que contenía el promotor TK y luego se insertó en un vector pT7 Blue-T (producido por TAKARA SHUZO CO., LTD.). Dirigiendo el plásmido así obtenido con las enzimas de restricción Bgl II y Ncol, se obtuvo un fragmento que contenía el promotor TK, el cual se ligó al fragmento Bgl II-NcoI del plásmido vector básico pGL3 (producido por Promega, EUA) para obtener el plásmido pGL3- TK. Un fragmento Nhel-Xhol de 4.9 kb del plásmido pGL3-TK así obtenido se ligó a un fragmento NehI-Xhol de 200 b del plásmido pBSS-PPRE4 para obtener un plásmido pGL3- 4ERPP-TK. Este plásmido pGL3-4ERP-TK así obtenido fue digerido con BamHI (producido por TAKARA SHUZO CO., LTD.) y luego tratado con polimerasa T4DNA (producida por TAKARA SHUZO CO., LTD.) para formar una mezcla final, obteniendo así como un fragmento de ADN .
Por otro lado, pGFP-Cl (producido por Toyobo Co., Ltd.) se digirió con Bsu361 (NEB) y luego se trató con polimerasa T4DNA (producida por TAKARA SHUZO CO. LTD.) para formar una mezcla final, obteniendo así 1.6 kb de un fragmento de ADN. Ambos fragmentos de ADN se ligaron para construir un plásmido reportero pGL3-4ERPP-TK Ejemplo de referencia 5 (Introducción del plásmido que expresa el PPAR? y RXRa humano y el plásmido reportero en una célula de CHO-Kl y estableciendo de la célula expresada) Luego de que una célula CHO-Kl cultivada en un matraz de cultivo de tejido de 750 ml (producido por Corning Costar Corporation, EUA) que contenía un medio F12-HAM (producido por NISSUI SEIYAKU) , complementado con 10% de Suero Bovino Fetal (producido por Life Technologies, Inc., EUA), fue extraída tratándola con 0.5 g/L de tripsina-0.2 g/L de EDTA (ácido etilendiaminotetraacético) (producido por Life Technologies, Inc., EUA), la célula se lavó con PBS (solución salina amortiguada con fosfato) (producida por Life Tecnologies, Inc., EUA), se centrifugó (1000 rpm, 5 minutos) y luego se suspendió en PBS. Posteriormente, se introdujo un ADN en la célula bajo las condiciones antes indicadas usando GENE PULSER (producido por Bio-Rad Laboratories, EUA) .
X -* Asimismo, en un probeta con una abertura de 0.4 cm, se agregaron células 8 x 106 y 10 µg de plásmido pVgRXR2- hPPAR? obtenidas en el Ejemplo de Referencia 3 y 10 µg de plásmido reportero pGL3-4ERPP-TK neo obtenida en el Ejemplo de Referencia 4, que fue sometida a electroporación a un voltaje de 0.25 kV con una capacitancia de 960 µF. Posteriormente, la célula se transfirió a un medio F12-HAM que contenía 10% de Suero Bovino Fetal y se cultivó durante 24 horas y luego la célula fue extraída nuevamente y centrifugada, y luego suspendida en un medio F12-HAM que contenía 10% de Suero Bovino Fetal complementado con 500 µg/ml de GENETICIN (producido por Life Technologies, Inc., EUA) y 250 µl/ml de ZEOCIN (producido por Invitrogen, EUA) y diluido a la densidad de 104 células/ml con la inoculación a una placa de 96 cavidades (producida por Cornig Costar Corporation, EUA) que fue cultivada en un incubadora de gas C02 a 37 °C, obteniendo así un transformante resistente a ZEOCIN y GENETICIN. Posteriormente, después de que la línea de células transformantes así obtenida se cultivó en una placa de 24 cavidades (producida por Corning Costar Corporation, EUA) se eligió una línea de células en la que se expresó y se indujo la luciferasa, es decir, una célula PPAR?: RXRa: 4ERPP/CHO-K1 agregando 10 µM de clorhidrato de pioglitazona.
Ejemplo de referencia 6 Se adicionó hidruro de litio y aluminio (2.53 g) a una solución de 1- (4-benciloxibencil) -4-fenilpirrol-3-carboxilato de metilo (21.52 g) en tetrahidrofurano (100 ml) a 0°C, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una hora. A la mezcla de reacción se agregaron decahidrato de sulfato sódico (30.00 g) y hexano (100 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una hora. Luego de eliminar el precipitado por filtración, se concentró el filtrado. El residuo se sometió a la cromatografía en columna con gel de sílice, y se obtuvo el [1- (4-benciloxibencil) -4-fenil-3-pirrolil]metanol (19.68 g, rendimiento: 98%) como cristales incoloros a partir de la fracción eluida con acetato de etilo-hexano (1:1, relación de volumen). Esto se recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano. Punto de fusión: 122- 123°C.
Ejemplo de referencia 7 Una mezcla de [1- (4-benciloxibencil) -4-fenil-3-pirrolil]metanol (19.00 g) , dióxido de manganeso activado (41.19 g) y tetrahidrofurano (300 ml) se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. Luego de eliminar el dióxido de manganeso por filtración, se concentró el filtrado. El residuo se sometió a la cromatografía en columna con gel de sílice, y se obtuvo el 1- (4-benciloxibencil) -4-fenilpirrol-3-carbaldehído (18.56 g, rendimiento: 98%) como cristales incoloros a partir de la fracción eluida con acetato de etilo-hexano (1:2, relación de volumen). Esto se recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano. Punto de fusión: 100-101°C.
Ejemplo de referencia 8 Una mezcla de (E) -3- [1- (4-benciloxibencil) -4-fenil-3-pirrolil] propenoato de etilo (19.50 g) , paladio sobre carbón al 5% (20.00 g) y tetrahidrofurano (200 ml) se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno. Luego de eliminar el paladio sobre carbón por filtración, se concentró el filtrado. El residuo se sometió a la cromatografía en columna con gel de sílice, y se obtuvo el 3- [1- (4-hidroxibencil) -4-fenil-3-pirrolil] propionato de etilo (14.92 g, rendimiento: 96%) como una sustancia oleosa a partir de la fracción eluida con acetato de etilo-hexano (1:2, relación de volumen). NMR (CDC13) d : 1.20 (3H, t, J = 7.0 Hz) , 2.44-2.58 (2H, m) , 2.88-3.02 (2H, m) , 4.08 (2H, q, J = 7.0 Hz) , 4.93 (2H, s) , 6.46-6.54 (ÍH, m) , 6.66-6.84 (3H, ) , 7.02-7.12 (2H, m) , 7.14-7.44 (5H, m) . lß**?Í*±.*A f*^to«fc .^ Ejemplo de referencia 9 Se agregó hidruro de litio y aluminio (232 mg) a una mezcla del 1- [4- (5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi) bencil] -4-fen?lpirrol-3-carboxilato de metilo (2.92 g), éter dietílico (50 ml) y tetrahidrofurano (25 ml) a 0°C, y la mezcla se agitó a 0°C durante 3 horas. Luego se agregó agua a la mezcla de reacción, el precipitado se eliminó por filtración. El filtrado se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS04) y luego se concentró. El residuo se sometió a la cromatografía en columna con gel de sílice, y se obtuvo el [1- [4- (5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi) bencil] -4-fenil-3-pirrolil]metanol (2.37 g, rendimiento: 86%) como una sustancia amorfa incolora a partir de la fracción eluida con acetato de etilo-hexano (2:3, relación de volumen). NMR (CDC13) d : 2.43 (3H, s) , 4.64 (2H, s) , 4.99 (4H, tipo s) , 6.73-6.77 (ÍH, m) , 6.80-6.83 (1H, m) , 7.04 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.12-7.56 (10H, m) , 7.98-8.04 (2H, m) .
Ejemplo de referencia 10 Una mezcla del (1- [4- (5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi) bencil] -4-fenil-3-pirrolil]metanol (3.98 g) , dióxido de manganeso activado (8.00 g) y tolueno (50 ml) se agitó a 80 °C durante 10 horas. Luego se eliminar el dióxido ,i-tfÍ1ffjEftH"1-* -r^—-^^^^^te^»^^^^-^fefl^ de manganeso por filtración, se concentró el filtrado. El residuo se sometió a la cromatografía en columna con gel de sílice, y se obtuvo el 1- [4- (5-metil-2-fenil-4- oxazolilmetoxi) bencil] -4-fenilpirrol-3-carbaldehído (2.85 g, 5 rendimiento: 72%) como cristales incoloros a partir de la fracción eluida con acetato de etilo-hexano (2:3, relación de volumen) . Esto se recristalizó a partir de acetato de etilo- hexano. Punto de fusión: 117-118°C. 10 Ejemplo de referencia 11 Se agregó hidruro de litio y aluminio (305 mg) a una solución del 1- [4- [2- [N-metil-N- (2- piridil) amino] etoxi] bencil] -4-fenil-3-pirrolcarboxilato de metilo (1.78 g) en tetrahidrofurano (40 ml) a 0°C, y la 15 mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. Luego se agregó agua a la mezcla de reacción, el precipitado se eliminó por filtración y el filtrado se concentró. El residuo se sometió a la cromatografía en columna con gel de sílice, y se obtuvo el [1- [4- [2- [N-metil-N- (2-piridil) 20 amino] etoxi]bencil] -4-fenil-3-pirrolil]metanol (1.45 g, rendimiento: 87%) como una sustancia oleosa a partir de la fracción eluida con acetato de etilo-hexano (1:1, relación de volumen) . NMR (CDC13) d : 1.35-1.5 (ÍH, m) , 3.15 (3H, s), 3.99 (2H, t, J 25 = 5.5 Hz), 4.18 (2H, t, J = 5.5 Hz) , 4.63 (2H, d, J = 4.5 -X«. i| ,.i^Í^ftÍ^Í^^..^^M^^ Hz), 4.96 (2H, s), 6.45-6.6 (2H, m) , 6.73 (1H, d, J = 2.5 Hz), 6.79 (ÍH, d, J = 2.5 Hz) , 6.87 (2H, d, J = 9.0 Hz) , 7.12 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.15-7.6 (6H, m) , 8.1-8.2 (1H, m) .
Ejemplo de referencia 12 Una mezcla del [1- [4- [2- [N-metil-N- (2-piridil) amino] etoxi] bencil] -4-fenil-3-pirrolil]metanol (1.45 g) , dióxido de manganeso activado (4.0 g) y tetrahidrofurano (60 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Luego de eliminar el dióxido de manganeso por filtración, se concentró el filtrado para obtener el 1- [4- [2- [N-metil-N- (2-piridil) amino] etoxi] bencil] -4-fenilpirrol-3-carbaldehído (1.40 g, rendimiento: 97%) como una sustancia oleosa. NMR (CDC13) d : 3.15 (3H, s), 3.99 (2H, t, J = 5.5 Hz) , 4.19 (2H, t, J = 5.5 Hz), 5.02 (2H, s) , 6.45-6.6 (2H, m) , 6.73 (ÍH, d, J = 2.0 Hz), 6.90 (2H, d, J = 8.5 Hz) , 7.15 (2H, d, J » 8.5 Hz), 7.2-7.5 (7H, m) , 8.1-8.2 (ÍH, m) , 9.84 (ÍH, s).
Ejemplo de referencia 13 Se agregó hidruro de litio y aluminio (0.258 g) a una solución del 1- (6-benciloxi-2-naft?lmetil) -4-fenilpirrol-3-carboxilato de metilo (3.04 g) en tetrahidrofurano (30 ml) a 0°C, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una hora. A la mezcla de reacción se agregaron decahidrato de sulfato sódico (2.19 g) y hexano (30 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Luego de eliminar el precipitado por filtración, se concentró el filtrado. Los cristales incoloros, obtenidos se recolectaron por filtración para obtener el [1- (6-benciloxi-2-naftilmetil) -4-fenil-3-pirrolil]metanol (2.54 g, rendimiento: 89%). Esto se recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano. Punto de fusión: 116-117°C.
Ejemplo de referencia 14 Una mezcla del [1- ( 6-benciloxi-2-naftilmetil) -4-fenil-3-pirrolil]metanol (2.39 g) , dióxido de manganeso activado (4.80 g) y tetrahidrofurano (50 ml) se agitó a temperatura ambiente durante una hora. Luego de eliminar el dióxido de manganeso por filtración, se concentró el filtrado. Los cristales incoloros, obtenidos se recogieron por filtración para obtener el 1- (6-benciloxi-2-naftilmetil) -4-fenilpirrol-3-carbaldehído (2.24 g, rendimiento: 94%). Esto se recristalizó a partir de tetrahidrofurano-hexano. Punto de fusión: 140-141°C.
Ejemplo de referencia 15 Una mezcla de (E) -3- [1- ( 6-benciloxi-2-naftilmetil) -4-fenil-3-pirrolil]propeonato de etilo (1.46 g) , paladio sobre carbón al 5% (1.5 g) , etanol (15 ml) y tetrahidrofurano (15 ml) se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno. Luego de eliminar el paladio sobre carbón por filtración, se concentró el filtrado. El residuo se sometió a la cromatografía en columna con gel de sílice, y se obtuvo 3- [1- (6-hidroxi-2-naftilmetil) -4-fenil-3-pirrolil] propionato de etilo (1.08 g, rendimiento: 90 %) como una sustancia oleosa a partir de la fracción eluida con acetato de etilo-hexano (1:1, relación de volumen). NMR (CDC13) d : 1.17 (3H, t, J = 7.2 Hz) , 2.53 (2H, t, J = 7.6 Hz), 2.97 (2H, t, J = 7.6 Hz) , 4.07 (2H, q, J = 7.2 Hz) , 5.10 (2H, s), 5.57 (ÍH, s amplio), 6.55 (ÍH, d, J = 2.4 Hz) , 6.76 (ÍH, d, J = 2.4 Hz), 7.07-7.45 (8H, m) , 7.54, (ÍH, s), 7.60-7.71 (2H, m) .
Ejemplo de referencia 16 Se agregó hidruro de litio y aluminio (0.25 g) a una solución de 1- [4- (5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi) bencil] -4- (2-piridil) pirrol-3-carboxilato de etilo (2.40 g) en tetrahidrofurano (30 ml) a 0°C, y la mezcla se agitó a 0°C durante 30 minutos. Luego de agregar a la mezcla de reacción decahidrato de sulfato sódico (2.13 g) y hexano (30 ml) , la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Luego de eliminar el precipitado por filtración, se concentró el filtrado. El residuo se sometió a la cromatografía en columna con gel de sílice, y se obtuvo el [l-[4- (5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencil]-4-(2- piridil) -3-pirrolil]metanol (2.09 g, rendimiento: 95%) como una sustancia oleosa a partir de la fracción eluida con acetato de etilo-hexano (1:1, relación de volumen). NMR (CDC13) d : 2.44 (3H, s) , 4.55 (2H, s) , 4.99 (4H, s) , 6.68 (ÍH, d, J = 2.2 Hz); 6.94-7.22 (6H, m) , 7.36-7.69 (5H, m) , 7.96-8.08 (2H, m) , 8.46-8.53 (ÍH, m) .
Ejemplo de referencia 17 Una mezcla de [1- [4- (5-metil-2-fenil-4- oxazolilmetoxi) bencil] -4- (2-piridil) -3-pirrolil]metanol (2.01 g) , dióxido de manganeso activado (5.09 g) y tetrahidrofurano (50 ml) se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. Luego de eliminar el dióxido de manganeso por filtración, se concentró el filtrado. El residuo se sometió a la cromatografía en columna con el gel de sílice y se obtuvo el 1- [4- (5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi) bencil] -4- (2- piridil)pirrol-3-carbaldehído (1.71 g, rendimiento: 85%) como una sustancia oleosa a partir de la fracción eluida con acetato de etilo-hexano (1:2, relación de volumen). NMR (CDC13) d : 2.44 (3H, s), 5.00 (2H, s) , 5.06 (2H, s) , 6.96-7.28 (6H, m) , 7.38-7.49 (4H, ) , 7.62-7.74 (ÍH, m) , 7.79-7.86 (ÍH, m) , 7.96-8.08 (2H, m) , 8.54-8.60 (ÍH, m) , 10.16 (ÍH, s) .
Ejemplo de referencia 18 Se agregó lentamente cloruro de metanosulfonilo (5.03 ml) a una mezcla de alcohol 3, 5-dibenciloxibencílico (16.0 g) , trietilamina (9.06 ml) y tetrahidrofurano (200 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se vertió en agua, la cual se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS04) y luego se concentró. Los cristales incoloros, obtenidos se recogieron por filtración para obtener metanosulfonato de 3, 5-dibenciloxibencilo (22.20 g, rendimiento: 91%) . Esto se recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano. Punto de fusión: 85-86°C.
Ejemplo de referencia 19 Se agregó hidruro de litio y aluminio (1.97 g) a una solución de 1- (3, 5-dibenciloxibencil) -4-fenil-3-pirrolcarboxilato de metilo (26.2 g) en tetrahidrofurano (250 ml) a 0°C, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una hora. Se agregaron a la mezcla de reacción decahidrato de sulfato de sodio (16.1 g) y hexano (250 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Luego de eliminar el precipitado por filtración, se concentró el filtrado. Los cristales incoloros, obtenidos se recogieron por filtración para obtener [1- (3, 5-dibenciloxibencil) -4- i'felL* .4 . fenil-3-pirrolil]metanol (24.20 g, rendimiento: 98%). Esto se recristalizó a partir de tetrahidrofurano-hexano. Punto de fusión: 115-116°C.
Ejemplo de referencia 20 Una mezcla de [1- (3, 5-dibenciloxibencil) -4-fenil-3-pirrolil]metanol (23.8 g) , dióxido de manganeso activado (50.00 g) y tetrahidrofurano (200 ml) se agitó a temperatura ambiente durante dos horas. Luego de eliminar el dióxido de manganeso por filtración, se concentró el filtrado. Los cristales incoloros, obtenidos se recogieron por filtración para obtener 1- (3, 5-dibenciloxibencil) -4-fenilpirrol-3-carbaldehído (23.10 g, rendimiento: 97%). Esto se recristalizó a partir de tetrahidrofurano-hexano. Punto de fusión: 117-118°C.
Ejemplo de referencia 21 Una mezcla de (E) -3- [1- (3, 5-dibenciloxibencil) -4-fenil-3-pirrolil]propenoato de etilo (19.0 g) , paladio sobre carbón al 5% (40.0 g) , etanol (200 ml) y tetrahidrofurano (200 ml) se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno. Luego de eliminar el paladio sobre carbón por filtración, se concentró el filtrado. El residuo se sometió a la cromatografía en columna con gel de sílice, y se obtuvo el 3- (1- (3, 5-dihidroxibencil) -4-fenil-3- rJ|iK?í&pirrolil] propionato de etilo (12.10 g, rendimiento: 95%) como una sustancia oleosa a partir de la fracción eluida con acetato de etilo-hexano (3:2, relación de volumen). NMR (CDC13) d : 1.13 (3H, t, J = 7.2 Hz) , 2.49 (2H, t, J «= 7.4 5 Hz), 2.93 (2H, t, J = 7.4 Hz) , 4.01 (2H, q, J = 7.2 Hz) , 4.77 (2H, s), 6.09 (2H, d, J = 2.2 Hz) , 6.24 (ÍH, t, J = 2.2 Hz) , 6.33 (2H, s), 6.42 (ÍH, d, J = 2.4 Hz) , 6.65 (ÍH, d, J « 2.4 Hz) , 7.14-7.37 (5H, m) . 10 Ejemplo de referencia 22 Se agregó hidruro de litio y aluminio (884 mg) a una solución de 1- (4-benciloxibencil) -3-fenil-lH-pirazol-4- carboxilato de etilo (9.61 g) en tetrahidrofurano (50 ml) a 0°C, y la mezcla se agitó a 0°C durante una hora. Luego de 15 agregar agua, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una hora. Luego de eliminar el precipitado por filtración, el filtrado se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS04) y luego 20 se concentró. Los cristales obtenidos se recogieron por filtración para obtener el [1- (4-benciloxibencil) -3-fenil-lH- pirazol-4-il]metanol (23.10 g, rendimiento: 97%). Esto se recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano. Punto de fusión: 88-89°C. 25 Ejemplo de referencia 23 Se agregó gota a gota cloruro de tionilo (1.83 ml) a una solución de [1- (4-benciloxibencil) -3-fenil-lH-pirazol-4-il]metanol (8.43 g) en tolueno (100 ml) a 0°C, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se vertió en agua, la cual se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS04) y luego se concentró. El residuo se disolvió en tetrahidrofurano (30 ml) y esta solución se agregó a una mezcla de malonato de dietilo (18.3 g) , hidruro de sodio (60%, oleoso, 3.65 g) y tetrahidrofurano (100 ml) a 0°C. La mezcla anterior se agitó a 0°C durante una hora y luego a temperatura ambiente durante 6 horas. La mezcla de reacción se acidificó con ácido clorhídrico diluido que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS04) y luego se concentró. El residuo se sometió a la cromatografía en columna con gel de sílice y se obtuvo el 2- [1- (4-benciloxibencil) -3-fenil-lH-pirazol-4-il]metilmalonato de dietilo (9.50 g, rendimiento: 81%) como una sustancia oleosa, incolora a partir de la fracción eluida con acetato de etilo-hexano (1:3, relación de volumen). NMR (CDC13) d : 1.15 (6H, t, J = 7.1 Hz) , 3.21 (2H, d, J - 8.0 Hz), 3.52 (ÍH, t, J = 8.0 Hz) , 4.08 (4H, q, J = 7.1 Hz) , 5.06 (2H, s), 5.21 (2H, s), 6.94 (2H, d, J = 8.8 Hz) , 7.15-7.47 (11H, m) , 7.60-7.66 (2H, m) .
Ejemplo de referencia 24 Una mezcla de 3- [1- (4-benciloxibencil) -3-fenil-lH-pirazol-4-il] propionato de metilo (500 mg) , paladio sobre carbón a 5% (1.00 g) y tetrahidrofurano (10 ml) se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno. Luego de eliminar el paladio sobre carbón por filtración, se concentró el filtrado. El residuo se sometió a la cromatografía en columna con gel de sílice, y se obtuvo el 3- [1- (4-hidroxibencil) -3-fenil-lH-pirazol-4-il]propionato de metilo (325 mg, rendimiento: 80%) como cristales incoloros a partir de la fracción eluida con acetato de etilo-hexano (2:3, relación de volumen). Esto se recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano. Punto de fusión: 87-88°C.
Ejemplo de referencia 25 Se agregó gota a gota cloruro de metanosulfonilo (3.37 g) a una mezcla de 2- (4- (5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi) fenil] etan-1-ol (7.0 g) , trietilamina (2.97 g) y acetato de etilo (300 ml) a 0°C y la mezcla se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en agua, la cual se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con bicarbonato de sodio .i^: 1.. ait¿^1»taimimatj saturado, acuoso en ácido clorhídrico ÍN y luego con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, después se secó (MgS04) y se concentró. Los cristales obtenidos se recogieron por filtración para obtener el metanosulfonato de 2- [4- (5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi) fenil] etilo (8.44 g, rendimiento: 96%) . Esto se recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano. Punto de fusión: 66-67°C.
Ejemplo de referencia 26 Una mezcla de 4- [4- (3, 5-dimetil-lH-pirazol-l- il etil) fenoximetil] -5-metil-2-feniloxazol (1.62 g) , oxicloruro de fósforo (1.00 g) y N, N-dimetilformamida (20 ml) se agitó durante 5 días a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en agua, la cual se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con bicarbonato de sodio saturado, acuoso y con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, luego se secó (MgS04) y se concentró. El residuo se sometió a la cromatografía en columna con gel de sílice, y se obtuvo el 3, 5-dimetil-l- [4- (5-metil-2-fenil-4- oxazolilmetoxi) bencil] lH-pirazol-4-carbaldehído (950 mg, rendimiento: 55%) como una sustancia oleosa a partir de la fracción eluida con acetato de etilo-hexano (1:1, relación de volumen) .
NMR (CDCI3) d : 2.43 (3H, s) , 2.47 (6H, s) , 4.97 (2H, s), 5.18 (2H, s), 6.98 (2H, d, J = 9 Hz) , 7.10 (2H, d, J = 9 Hz) , 7.4-7.5 (3H, ) , 7.95-8.05 (2H, m) , 9.92 (ÍH, s).
Ejemplo de referencia 27 Se agregó hidruro de litio y aluminio (262 mg) a una solución de 3- [1- [4- (5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi) bencil] -3-fenil-lH-pirazol-4-il] propionato de metilo (3.50 g) en éter dietílico (50 ml) a 0°C, y la mezcla se agitó a 0°C durante una hora. Luego de agregar agua, la mezcla de reacción se acidificó con ácido clorhídrico diluido, la cual se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS04) y luego se concentró. El residuo se sometió a la cromatografía en columna con gel de sílice, y se obtuvo el 3- [1- [4- (5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi) bencil] -3-fenil-lH-pirazol-4-il]propan-l-ol (3.04 g, rendimiento: 92%) como una sustancia oleosa, incolora a partir de la fracción eluida con acetato de etilo-hexano (3:2, relación de volumen). NMR (CDC13) d : 1.72-1.87 (2H, m) , 2.44 (3H, s), 2.65-2.74 (2H, m) , 3.63 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.99 (2H, s) , 5.25 (2H, s), 7.00 (2H, d, J = 8.8 Hz) , 7.17-7.46 (9H, ) , 7.62-7.68 (2H, m) , 7.98-8.04 (2H, m) .
Ejemplo de referencia 28 Se agregó cloruro de metanosulfonilo (0.625 ml) a una mezcla de 3- [1- [4- (5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi) bencil] -3-fenil-lH-pirazol-4-il] propan-1-ol (2.98 g), trietilamina (1.74 ml) y acetato de etilo (50 ml) a 0°C, y la mezcla se agitó durante 30 minutos. La mezcla de reacción se lavó con agua y luego con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS04) y después se concentró. Luego el residuo se disolvió en acetona (50 ml) , se agregó yoduro de sodio (1.86 g) y la solución se agitó a 50°C durante 3 horas. Luego de que el solvente se eliminó a presión reducida, el residuo se disolvió en agua, la cual se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS04) y luego se concentró para obtener el l-yodo-3-[1- [4- (5-metil-2-fenil-4-oxazol?lmetoxi) bencil] -3-fenil-lH-pirazol-4-il]propano (3.60 g, rendimiento: 98%) como una sustancia oleosa, incolora. NMR (CDC13) d : 1.96-2.08 (2H, m) , 2.44 (3H, s) , 2.69-2.77 (2H, m) , 3.15 (2H, t, J = 6.8 Hz) , 4.99 (2H, s) , 5.25 (2H, s), 7.01 (2H, d, J = 8.8 Hz) , 7.19-7.48 (9H, m) , 7.60-7.66 (2H, m) , 7.98-8.04 (2H, m) .
Ejemplo de referencia 29 Una mezcla de l-yodo-3- [1- [4- (5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi) bencil] -3-fenil-lH-pirazol-4-il] propano (1.75 g) , cianuro de sodio (291 mg) y sulfóxido de dimetilo (5 ml) se agitó a 60°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua, la cual se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS04) y luego se concentró. El residuo se sometió a la cromatografía en columna con gel de sílice, y se obtuvo el 4- [1- [4- (5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi) bencil] -3-fenil-lH-pirazol-4-il] butironitrilo (1.34 g, rendimiento: 92%) como una sustancia oleosa, incolora a partir de la fracción eluida con acetato de etilo-hexano (2:3, relación de volumen). NMR (CDC13) d : 1.76-1.92 (2H, m) , 2.28 (2H, t, J = 7.0 Hz) , 2.44 (3H, s), 2.78 (2H, t, J = 7.5 Hz) , 4.99 (2H, s) , 5.25 (2H, s), 7.01 (2H, d, J = 8.8 Hz) , 7.19-7.47 (9H, m) , 7.58-7.64 (2H, m) , 7.98-8.04 (2H, ) .
Ejemplo de referencia 30 Se agregó hidruro de sodio (60 %, oleoso, 476 mg) a una solución de malonato de dietilo (2.37 g) en tetrahidrofurano (50 ml) a 0°C, y la mezcla se agitó durante 30 minutos. A la mezcla anterior se agregó por goteo una solución de l-yodo-3- [1- [4- (5-metil-2-fenil-4- oxazolilmetoxi) bencil] -3-fenil-lH-pirazol-4-il] propano (1.75 g) en tetrahidrofurano (15 ml) , la cual se agitó a temperatura ambiente durante 13 horas. La mezcla de reacción se acidificó con ácido clorhídrico diluido, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS04) y luego se concentró. El residuo se sometió a la cromatografía en columna con gel de sílice, y se obtuvo el 2- [3- [1- (4- (5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencil] -3-fenil- lH-pirazol-4-il]propil]malonato de dietilo (1.63 g, rendimiento: 88%) como una sustancia oleosa, incolora a partir de la fracción eluida con acetato de etilo-hexano (1:2, relación de volumen). NMR (CDC13) d : 1.23 (6H, t, J = 7.1 Hz) , 1.50-1.65 (2H, m) , 1.86-1.98 (2H, m) , 2.43 (3H, s) , 2.63 (2H, t, J = 7.7 Hz) , 3.29 (ÍH, t, J = 7.6 Hz), 4.15 (4H, q, J = 7.1 Hz) , 4.99 (2H, s), 5.24 (2H, s), 7.00 (2H, d, J = 8.8 Hz) , 7.17-7.47 (9H, m) , 7.59-7.65 (2H, m) , 7.98-8.04 (2H, m) .
Ejemplo de referencia 31 Se agregó hidruro de litio y aluminio (2.03 g) a una solución de 1- [4- (5-metil-2-fenil-4- oxazolilmetoxi) bencil] -3- [4- (5-metil-2-fenil-4- oxazolilmetoxi) benciloxi] -lH-pirazol-4-carboxilato de etilo (40.00 g) en tetrahidrofurano (150 ml) a 0°C, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Luego de agregar agua a la mezcla de reacción, el precipitado se eliminó por filtración y el filtrado se extrajo con acetato dietilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS04) y luego se concentró. Los cristales obtenidos se recogieron por filtración para obtener el [1- [4- (5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi) bencil] -3- [4- (5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi) benciloxi] -lH-pirazol-4-il]metanol (35.91 g, rendimiento: 95%) . Esto se recristalizó a partir de tetrahidrofurano-hexano. Punto de fusión: 157-158°C.
Ejemplo de referencia 32 Una mezcla de 1- [4- (5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi) bencil] -3- [4- (5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi) benciloxi] -lH-pirazol-4-il]metanol (27.02 g) , dióxido de manganeso activado (52.29 g) , cloroformo (50 ml) y tetrahidrofurano (300 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Luego de eliminar el dióxido de manganeso por filtración, el filtrado se concentró. Los cristales obtenidos se recogieron por filtración para obtener el l-[4- (5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi) bencil] -3- [4- (5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi) benciloxi] -lH-pirazol-4-carbaldehído (25.69 g, rendimiento: 95%). Esto se recristalizó a partir de tetrahidrofurano-hexano. Punto de fusión: 155-156°C.
Ejemplo de referencia 33 Se agregó hidruro de litio y aluminio (0.98 g) a una solución de 1- [4- [2- (2-furil) -5-metil-4-oxazolilmetoxi] bencil] -3- [4- [2- (2-furil) -5-metil-4-oxazolilmetoxi] benciloxi] -lH-pirazol-4-carboxilato de etilo (19.16 g) en tetrahidrofurano (75 ml) a 0°C, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Luego de agregar agua a la mezcla de reacción, el precipitado se eliminó por filtración y el filtrado se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS04) y luego se concentró. Los cristales obtenidos se recogieron por filtración para obtener [1- [4- [2- (2-furil) -5-metil-4-oxazolilmetoxi]bencil] -3- [4- [2- (2-furil) -5-metil-4-oxazolilmetoxi] benciloxi] -lH-pirazol-4-il]metanol (17.25 g, rendimiento: 96%) . Esto se recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano. Punto de fusión: 80-81°C.
Ejemplo de referencia 34 Una mezcla de [1- [4- [2- (2-furil) -5-metil-4-oxazolilmetoxi] bencil] -3- [4- [2- (2-furil) -5-metil-4-oxazolilmetoxi] benciloxi] -lH-pirazol-4-il]metanol (16.59 g) , dióxido de manganeso activado (35.19 g) y tetrahidrofurano (100 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Luego de eliminar el dióxido de manganeso por filtración, el filtrado se concentró. Los cristales obtenidos se recogieron por filtración para obtener el 1- [4- [2- (2-furil) -5-metil-4- oxazolilmetoxi] bencil] -3- [4- [2- (2-furil) -5-metil-4- oxazolilmetoxi] benciloxi] -lH-pirazol-4-carbaldehído (14.73 g, rendimiento: 89%) . Esto se recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano. Punto de fusión 109-110°C.
Ejemplo de referencia 35 Se agregó hidruro de litio y aluminio (0.58 g) a una solución de 3-isopropil-l- [4- (5-metil-2-fenil-4- oxazolilmetoxi) bencil] -lH-pirazol-4-carboxilato de metilo (9.02 g) en tetrahidrofurano (50 ml) a 0°C, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Luego de agregar agua a la mezcla de reacción, el precipitado se eliminó por filtración, y el filtrado se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS0) y luego se concentró. El residuo se sometió a la cromatografía en columna con gel de sílice, y se obtuvo el -[3-isopropil-l- [4- (5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi) bencil] - lH-pirazol-4-il]metanol (8.20 g, rendimiento: 97%) a partir de la fracción eluida con acetato de etilo-hexano (1:1, relación de volumen) . Esto se recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano. Punto de fusión: 98-99°C.
? ^M¿ MiJ **¿?¡*.é.?tí Ejemplo de referencia 36 Una mezcla de 3-oxohexanoato de etilo (15.80 g) y N, N-dimetilformamida-dimetilacetal (17.9 g) se calentó a reflujo durante 2.5 horas y la mezcla de reacción se 5 concentró a presión reducida. Luego de disolver el residuo en etanol (200 ml) y desgasificar, se agregó diclorhidrato de bencilhidrazina (22.0 g) y la solución se calentó a reflujo durante 2 horas bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo se 10 disolvió en acetato de etilo y se lavó con agua y luego con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS0) y luego se concentró. El residuo se sometió a la cromatografía en columna con gel de sílice, y se obtuvo el 1- bencil-5-propil-lH-pirazol-4-carbox?lato de etilo (22.81 g, 15 rendimiento: 84%) como una sustancia oleosa, incolora a partir de la fracción eluida con acetato de etilo-hexano (1:9, relación de volumen). NMR (CDC13) d : 0.92 (3H, t, J = 7.2 Hz) , 1.34 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.39-1.59 (2H, m) , 2.84-2.92 (2H, m) , 4.28 (2H, q, J = 20 7.2 Hz), 5.32 (2H, s) , 7.08-7.13 (2H, m) , 7.26-7.34 (3H, m) , 7.92 (ÍH, s) .
Ejemplo de referencia 37 Se agregó hidruro de litio y aluminio (2.58 g) a 25 una solución de l-bencil-5-propil-lH-pirazol-4-carboxilato de f r*¡? ,-~v*-etilo (18.50 g) en tetrahidrofurano (300 ml) a 0°C, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una hora. Se agregó decahidrato de sulfato de sodio (21.88 g) y hexano (100 ml) a la mezcla de reacción y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Luego de eliminar el precipitado por filtración, se concentró el filtrado para obtener el (l-bencil-5-propil-lH-pirazol-4-il)metanol (14.99 g, rendimiento: 96%) como una sustancia oleosa, incolora. NMR (CDC13) d : 0.90 (3H, t, J = 7.6 Hz) , 1.38-1.57 (2H, m) , 2.59 (2H, t, J = 7.6 Hz) , 4.52 (2H, s) , 5.29 (2H, s) , 7.06-7.11 (2H, m) , 7.21-7.36 (3H, m) , 7.51 (ÍH, s) .
Ejemplo de referencia 38 Una mezcla de (l-bencil-5-propil-lH-pirazol-4-il)metanol (14.99 g) , dióxido de manganeso activado (30.0 g) y tetrahidrofurano (300 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. Luego de eliminar el dióxido de manganeso por filtración, se concentró el filtrado. El residuo se sometió a la cromatografía en columna con gel de sílice, y se obtuvo el l-bencil-5-propil-lH-pirazol-4-carbaldehído (10.69 g, rendimiento: 72%) como una sustancia oleosa, incolora a partir de la fracción eluida con acetato de etilo-hexano (1:2, relación de volumen).
NMR (CDCI3) d : 0.93 (3H, t, J = 7.0 Hz) , 1.43-1.58 (2H, to) , 2.89 (2H, t, J = 8.0 Hz), 5.33 (2H, s) , 7.11-7.16 (2H, m) , 7.26-7.37 (3H, m) , 7.96 (ÍH, s) , 9.88 (ÍH, s) .
Ejemplo de referencia 39 Se agregó hidruro de sodio (60 %, oleoso, 2.25 g) a una mezcla de l-bencil-5-propil-lH-pirazol-4-carbaldehído (12.60 g), dietilfosfonoacetato de etilo (10.69 g) y N,N- dimetilformamida (150 ml) a 0°C, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua helada, la cual se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con agua y luego con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS04) y luego se concentró. El residuo se sometió a la cromatografía en columna con gel de sílice, y se obtuvo el (E) -3- (l-bencil-5-propil-lH-pirazol-4-il) propenoato de etilo (11.90 g, rendimiento: 85 %) como una sustancia oleosa, incolora a partir de la fracción eluida con acetato de etilo- hexano (1:4, relación de volumen). NMR (CDCI3) d : 0.90 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.32 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.36-1.60 (2H, m) , 2.65 (2H, t, J = 7.6 Hz) , 4.24 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.30 (2H, s), 6.17 (ÍH, d, J = 15.6 Hz) , 7.07-7.12 (2H, m) , 7.26-7.37 (3H, m) , 7.50 (ÍH, d, J = 15.6 Hz) , 7.77 (ÍH, s) .
Ejemplo de referencia 40 Una mezcla de (E) -3- (l-bencil-5-propil-lH-pirazol- 4-il)propenoato de etilo (6.00 g) , paladio sobre carbón al 5% (12.0 g) , ácido fórmico (50 ml) y etanol (100 ml) se calentó a reflujo durante 16 horas. Luego de eliminar el paladio sobre carbón por filtración, el filtrado se concentró. El residuo se disolvió en acetato de etilo, se lavó con bicarbonato de sodio saturado, acuoso y luego con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS04) y se concentró. El residuo se sometió a la cromatografía en columna con gel de sílice, y se obtuvo 3- (3-propil-lH-pirazol-4-il) propionato de etilo (3.45 g, rendimiento: 82%) como una sustancia oleosa, incolora a partir de la fracción eluida con acetato de etilo-hexano (1:1, relación de volumen) . NMR (CDC1 ) d : 0.97 (3H, t, J = 7.2 Hz) , 1.25 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.56-1.76 (2H, m) , 2.50-2.79 (6H, m) , 4.13 (2H, q, J « 7.2 Hz) , 7.34 (ÍH, s) .
Ejemplo de referencia 41 Una mezcla de benzoilacetato de etilo (20.0 g) y N, N-dimetilformamida-dimetilacetal (18.59 g) se calentó a reflujo durante 1.5 horas y la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. Luego de disolver el residuo en etanol (200 ml) y desgasificar, se agregó diclorhidrato de íd.. -,.&?íá,¡í te í*1 bencilhidrazina (22.25 g) y la solución se calentó a reflujo durante 2 horas bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en acetato de etilo, se lavó con agua y luego con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS04) y luego se concentró. El residuo se sometió a la cromatografía en columna con gel de sílice, y se obtuvo el 1-bencil-5-propil-lH-pirazol-4-carboxilato de etilo (20.9 g, rendimiento: 66 %) como cristales incoloros a partir de la fracción eluida con acetato de etilo-hexano (1:6, relación de volumen) . Esto se recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano. Punto de fusión: 78-79°C.
Ejemplo de referencia 42 Se agregó hidruro de litio y aluminio (2.50 g) a una solución de l-bencil-5-propil-lH-pirazol-4-carboxilato de etilo (20.2 g) en tetrahidrofurano (300 ml) a 0°C, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante un hora. Se agregó decahidrato de sulfato de sodio (21.23 g) y hexano (100 ml) a la mezcla de reacción, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una hora. Luego de eliminar el precipitado por filtración, se concentró el filtrado. El residuo se sometió a la cromatografía en columna con gel de sílice, y se obtuvo el (l-bencil-5-propil-lH-pirazol-4-il)metanol (17.4 g, rendimiento: 100 %) como una sustancia Jjá **k£±*+ ^,^,^ ^áú, oleosa, incolora a partir de la fracción eluida con acetato de etilo-hexano (1:1, relación de volumen). NMR (CDCI3) d : 4.46 (2H, s) , 5.25 (2H, s) , 6.99-7.04 (2H, m) , 7.23-7.32 (5H, m) , 7.41-7.45 (3H, m) , 7.69 (ÍH, s).
Ejemplo de referencia 43 Una mezcla de (l-bencil-5-fenil-lH-pirazol-4-il)metanol (9.76 g) , dióxido de manganeso activado (20.0 g) y tetrahidrofurano (200 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. Luego de eliminar el dióxido de manganeso por filtración, se concentró el filtrado. El residuo se sometió a la cromatografía en columna con gel de sílice, y se obtuvo l-bencil-5-propil-lH-pirazol-4-carbaldehído (7.30 g, rendimiento: 75%) como cristales incoloros a partir de la fracción eluida con acetato de etilo-hexano (1:2, relación de volumen) . Se recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano. Punto de fusión: 99-100°C.
Ejemplo de referencia 44 Se agregó hidruro de sodio (60 %, oleoso, 1.28 g) a una mezcla de l-bencil-5-propil-lH-pirazol-4-carbaldehído (7.00 g) , dietilfosfonoacetato de etilo (6.59 g) y N,N-dimetilformamida (100 ml) a 0°C, y la mezcla se agitó agito a temperatura ambiente durante 2.5 días. La mezcla de reacción se vertió en agua helada, la cual se extrajo como acetato de j ^^^Ü^l^^ imi i ün tiiitií jr- » ***-*fcw La capa de acetato de etilo se lavó con agua y luego con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS04) y luego se concentró. El residuo se sometió a la cromatografía en columna con gel de sílice, y se obtuvo el (E) -3- (l-bencil-5-propil-lH-pirazol-4-il)propenoato de etilo (6.30 g, rendimiento: 71 %) como cristales incoloros a partir de la fracción eluida con acetato de etilo-hexano (1:4, relación de volumen) . Esto se recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano. Punto de fusión: 62-63°C.
Ejemplo de referencia 45 Una mezcla de (E) -3- (l-bencil-5-propil-lH-pirazol- 4-il) propenoato de etilo (300 mg) , paladio sobre carbón al 5% (600 mg) , ácido fórmico (3 ml) y etanol (10 ml) se calentó a reflujo durante 2 horas. Luego de eliminar el paladio sobre carbón por filtración, se concentró el filtrado. El residuo se disolvió en acetato de etilo, se lavó con bicarbonato de sodio saturado, acuoso y luego con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS0 ) y se concentró. El residuo se sometió a la cromatografía en columna con gel de sílice, y se obtuvo 3- (3-fenil-lH-pirazol-4 il) propionato de etilo (120 mg, rendimiento: 55%) como una sustancia oleosa, incolora a partir de la fracción eluida con acetato de etílo- hexano (2:3, relación de volumen).
NMR (CDCI3) d : 1.23 (3H, t, J = 7.2 Hz) , 2.58 (2H, t, J = 7.6 Hz), 2.98 (2H, t, J = 7.6 Hz) , 4.12 (2H, q, J = 7.2 Hz) , 7.38-7.58 (6H, m) .
Ejemplo de referencia 46 Se agregó hidruro de litio y aluminio (1.93 g) a una solución de 3-metil-l- (2-piridil) -lH-pirazol-4- carboxilato de etilo (15.00 g) en tetrahidrofurano (150 ml) a 0°C, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una hora. El decahidrato de sulfato de sodio (21.03 g) y hexano (100 ml) se agregaron a la mezcla de reacción, y la mezcla de agitó a temperatura ambiente durante una hora. Luego de eliminar el precipitado por filtración, se concentró el filtrado. Los cristales obtenidos se recogieron por filtración para obtener el [3-metil-l- (2-piridil) -lH-pirazol- 4-il]metanol (11.38 g) . Esto se recristalizó a partir de acetona-hexano. Punto de fusión: 116-117 °C.
Ejemplo de referencia 47 Se agregó hidruro de sodio (60%, oleoso, 0.80 g) a una solución de [3-metil-l- (2-piridil) -lH-pirazol-4- il]metanol (3.20 g) en N, N-dimetilformamida (50 ml) a 0°C, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una hora. Se agregó 4-fluorobenzaldehído (2 ml) a la mezcla de reacción, y la mezcla se agitó durante toda la noche a 50°C.
La mezcla de reacción se vertió en agua, la cual se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS04) y luego se concentró. El residuo se sometió a la cromatografía en columna con gel de sílice, y se obtuvo el 4- [3-metil-l- (2-piridil) -lH-pirazol-4-ilmetoxi] benzaldehído (4.26 g, rendimiento: 86%9 como cristales incoloros a partir de la fracción eluida con acetato de etilo-hexano (1:2, relación de volumen) . Esto se recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano. Punto de fusión: 84-85°C.
Ejemplo de referencia 48 Se agregó borohidruro de sodio (0.25 g) a una mezcla de 4- [3-metil-l- (2-piridil) -lH-pirazol-4-ilmetoxi] benzaldehído (3.50 g) , metanol (5 ml) y tetrahidrofurano (25 ml) a 0°C, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Luego de concentrar la mezcla de reacción a presión reducida, se agregó ácido clorhídrico diluido al residuo, que se extrajo con acetato etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS04) y luego se concentró. El residuo se sometió a la cromatografía en columna con gel de sílice y se obtuvo el alcohol 4-[3-metil-1- (2-piridil) -lH-pirazol-3-4-ilmetoxi]bencílico (3.41 g, rendimiento: 97 %) como cristales incoloros a partir de la fracción eluida con aceta o e etilo-hexano (1:2, relación de volumen) . Esto se recristálizó a partir de acetato de etilo-hexano. Punto de fusión: 83-84 °C.
Ejemplo de referencia 49 Se agregó hidruro de sodio (60 %, oleoso, 180 mg) a una mezcla de 3- (3-fenil-lH-pirazol-4-il) propionato de etilo (1.00 g) , 4-clorometilbenzoato de bencilo (1.17 g) y N,N-dimetilformamida (10 ml) a 0°C, y la mezcla se agitó durante 2.5 días a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en agua, la cual se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS0) y luego se concentró. El residuo se sometió a la cromatografía en columna con gel de sílice, y se obtuvo el 4- [4- (3-etoxi-3-oxo-1-propil) -3-fenil-lH-pirazol-l-ilmetil] benzoato de bencilo (1.68 g, rendimiento: 88%) como una sustancia oleosa, incolora a partir de la fracción eluida con acetato de etilo hexano (1:4, relación de volumen). NMR (CDC13) d : 1.18 (3H, t, J = 7.0 Hz) , 2.53 (2H, t, J = 7.6 Hz), 2.96 (2H, t, J = 7.6 Hz) ; 4.07 (2H, q, J = Hz) , 5.35 (4H, s), 7.25-7.46 (11H, m) , 7.60-7.66 (2H, m) , 8.02-8.07 (2H, m) .
Ejemplo de referencia 50 Una mezcla de 4- [4- (3-etoxi-3-oxo-l-propil) -3-fenil-lH-pirazol-l-ilmetil]benzoato de bencilo (1.67 g) , paladio sobre carbón al 5% (2.00 g) y etanol (50 ml) se agitó durante 5 horas a temperatura ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno. Luego de eliminar el paladio sobre carbón por filtración, se concentró el filtrado. Los cristales obtenidos se recogieron por filtración para obtener el 4- [4- (3-etoxi-3-oxo-1-propil) -3-fenil-lH-pirazol-l-ilmetil]benzoato (1.08 g, rendimiento: 79%) . Esto se recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano. Punto de fusión: 97-98°C.
Ejemplo de referencia 51 Se agregó hidruro de sodio (60%, oleoso, 850 mg) a una mezcla de 3- (3-fenil-lH-pirazol-4-il)propionato de etilo (4.69 g) , 3-clorometilbenzoato de bencilo (5.50 g) y N,N-dimetilformamida (50 ml) a 0°C, y la mezcla se agitó durante 2.5 días a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en agua, la cual se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS04) y luego se concentró. El residuo se sometió a la cromatografía en columna con gel de sílice, y se obtuvo una sustancia oleosa, incolora a partir de la fracción eluida con acetato de etilo-hexano (1:4, relación de volumen). Una mezcla de la sustancia ¡ ?¿*ft*»« -*& ftaaalattlfcataaaaali oleosa obtenida, paladio sobre carbón al 5% (12.0 g) y etanol (200 ml) se agitó durante 5 horas a temperatura ambiente bajo un atmósfera de hidrógeno. Luego de eliminar el paladio sobre el carbón por filtración, se concentró el filtrado. Los cristales obtenidos se recogieron por filtración para obtener el 3- [4- (3-etoxi-3-oxo-l-pro?il) -3-fenil-lH-pirazol-l-ilmetil] benzoato (2.41 g, rendimiento: 33 %) . Esto se recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano. Punto de fusión: 101-102°C.
Ejemplo de referencia 52 El cloruro de tionilo (4.35 g) se agregó por goteo a una solución de (l-bencil-5-fenil-lH-pirazol-4-il)metanol (8.06 g) en tolueno (100 ml) a 0°C, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una hora y luego se calentó a reflujo durante diez minutos. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en acetato de etilo, se lavó con bicarbonato de sodio saturado acuoso y luego con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS04) y luego se concentró. El residuo se sometió a la cromatografía en columna con gel de sílice, y se obtuvo el l-bencil-4-clorometil-5-fenil-lH-pirazol (8.31 g, rendimiento: 96%) como una sustancia oleosa, incolora a partir de la fracción eluida con acetato de etilo-hexano (1:4, relación de volumen).
NMR (CDCI3) d : 4.44 (2H, s) , 5.23 (2H, s) , 6.99-7.04 (2H, m) , 7.22-7.36 (5H, m) , 7.42-7.47 (3H, m) , 7.72 (ÍH, s) .
Ejemplo de referencia 53 Una mezcla de l-bencil-4-clorometil-5-fenil-lH-pirazol (8.31 g) , cianuro de potasio (2.87 g) y N,N-dimetilformamida (100 ml) se agitó durante 15 horas a 90°C, y se vertió en agua, la cual se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con agua y luego con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS0) y luego se concentró. El residuo se sometió a la cromatografía en columna con gel de sílice, y se obtuvo el (l-bencil-5-fenil-lH-pirazol-4-il) acetonitrilo (3.50 g, rendimiento: 44 %) como una sustancia oleosa, incolora a partir de la fracción eluida con acetato de etilo-hexano (1:2, relación de volumen). NMR (CDCI3) d: 3.45 (2H, s) , 5.21 (2H, s) 6.97-7.02 (2H, m) , 7.19-7.30 (5H, m) , 7.43-7.50 (3H, m) , 7.67 (1H, s) .
Ejemplo de referencia 54 Una mezcla de (l-bencil-5-fenil-lH-pirazol-4-il) acetonitrilo (3.50 g) , una solución acuosa 4N de hidróxido de potasio (16 ml) y etanol (50 ml) se calentó a reflujo durante 4 horas. La mezcla de reacción se acidificó con ácido clorhídrico ÍN, y se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS04) y se concentró para obtener el ácido (l-bencil-5-fenil-lH-pirazol-4-il) acético (3.70 g, rendimiento: 99%) como una sustancia oleosa, incolora. NMR (CDC13) d : 3.42 (2H, s) , 5.22 (2H, s) , 6.97-7.02 (2H, m) , 7.22-7.26 (5H, m) , 7.40-7.44 (3H, m) , 7.65 (ÍH, s).
Ejemplo de referencia 55 Una mezcla de ácido (l-bencil-5-fenil-lH-pirazol-4-il) acético (3.70 g) , ácido sulfúrico concentrado (0.5 ml) y etanol (200 ml) se calentó a reflujo durante 5 horas. La mezcla de reacción se alcalinizó con bicarbonato de sodio saturado acuoso, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS04) y se concentró. El residuo se sometió a la cromatografía en columna con gel de sílice, y se obtuvo el (l-bencil-5-fenil-lH-pirazol-4-il) acetato de etilo (3.62 g, rendimiento: 89%) como una sustancia oleosa a partir de la fracción eluida con acetato de etilo-hexano (1:6, relación de volumen). NMR (CDC13) d : 1.22 (3H, t, J = 7.2 Hz) , 3.38 (2H, s) , 4.11 (2H, g, J = 7.2 Hz), 5.21 (2H, s) , 6.98-7.03 (2H, m) , 7.21-7.28 (5H, m) , 7.37-7.44 (3H, m) , 7.63 (ÍH, s).
Ejemplo de referencia 56 Una mezcla de (l-bencil-5-fenil-lH-pirazol-4-il) acetato de etilo (3.60 g) , paladio sobre carbón al 5% (7.00 g) , ácido fórmico (40 ml) y etanol (150 ml) se calentó a reflujo durante 2 horas. Luego de eliminar el paladio sobre carbón por filtración, el filtrado se concentró. El residuo se disolvió en acetato de etilo, se lavó con bicarbonato de sodio saturado, acuoso y luego con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS04) y se concentró para obtener (3-fenil-lH-pirazol-4-il) acetato de etilo (2.33 g, rendimiento: 90 %) como un sustancia oleosa, incolora. NMR (CDC13) d : 1.23 (3H, t, J = 7.2 Hz) , 3.61 (2H, s) , 4.15 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.36-7.64 (6H, m) .
Ejemplo de referencia 57 Una mezcla de (1- [2- (4-benciloxifenil) etil] -3-fenil-lH-pirazol-4-il) acetato de etilo (800 mg) , paladio sobre carbón al 5% (1.50 g) , tetrahidrofurano (20 ml) y etanol (30 ml) se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno. Luego de eliminar el paladio sobre carbón por filtración, se concentró el filtrado. El residuo se sometió a la cromatografía en columna con gel de sílice, y se obtuvo el [l-[2-(4 hidroxifenil) etil] -3-fenil-lH-pirazol-4-il] acetato de etilo (400 mg, rendimiento: 63 %) como una sustancia oleosa a partir de la fracción eluida con acetato de etilo-hexano (1:4, relación de volumen). NMR (CDCI3) d : 1.23 (3H, t, J = 7.0 Hz) , 3.11 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.57 (2H, s), 4.13 (2H, q, J = 7.0 Hz) , 4.29 (2H, t, J = 7.2 Hz), 5.36 (ÍH, s amplio), 6.69-6.74 (2H, m) , 6.93-6.98 (2H, m) , 7.26-7.45 (4H, m) , 7.58-7.62 (2H, m) .
Ejemplo de referencia 58 Se agregó hidruro de litio y aluminio (323 mg) a una mezcla de 1- [4- (5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencil] - lH-pirazol-4-carboxilato de etilo (3.55 g) , éter dietílico (25 ml) y tetrahidrofurano (25 ml) a 0°C, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se vertió en una solución acuosa de hidróxido de sodio ÍN, la cual se extrajo con éter dietílico. La capa de éter dietílico se lavó con agua y luego con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS04) y luego se concentró. Los cristales obtenidos se filtraron para obtener el [1- [4- (5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencil] - lH-pirazol-4-il]metanol (2.93 g, rendimiento: 92 %) . Esto se recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano. Punto de fusión: 100-101°C.
Ejemplo de referencia 59 Una mezcla de [1- [4- (5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi) bencil] -lH-pirazol-4-il]metanol (2.82 g) , dióxido de manganeso activado (6.00 g) y tetrahidrofurano (50 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Luego de eliminar el dióxido de manganeso por filtración, se concentró el filtrado. El residuo se sometió a la cromatografía en columna con gel de sílice, y se obtuvo el 1- [4- (5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi) bencil] -lH-pirazol-4-carbaldehído (2.63 g, rendimiento: 94%) como una sustancia oleosa, incolora a partir de la fracción eluida con acetato de etilo-hexano (1:1, relación de volumen). NMR (CDC13) d : 2.44 (3H, s) , 5.00 (2H, s), 5.27 (2H, s) , 7.03 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.24 (2H, d, J = 8.8 Hz) , 7.40-7.48 (3H, m) , 7.84 (ÍH, s) , 7.97-8.04 (3H, m) , 9.82 (ÍH, s) .
Ejemplo de referencia 60 Se agregó hidruro de sodio (60%, oleoso, 880 mg) a una mezcla de 3, 5-dimetilpirazol (2.11 g) y tetrahidrofurano (50 ml) a 0°C, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Luego se agregó 4- (4-clorometilfenoximetil) -5-metil-2-feniloxazol (6.28 g) a la mezcla de reacción, la mezcla se calentó a reflujo durante 24 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua, la cual se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se i t lavó con una solución saturada, acuosa de cloruro de SÍfelío, se secó (MgS04) y luego se concentró. El residuo se sometió a la cromatografía en columna con gel de sílice, y se obtuvo el 3, 5-dimetil-l- [4- (5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi) bencil] -iH-pirazol (5.49 g, rendimiento: 74%) como cristales incoloros a partir de la fracción eluida con acetato de etilo-hexano (1:1, relación de volumen). Esto se recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano. Punto de fusión: 86-87°C.
Ejemplo de referencia 61 Una mezcla de 3-hidroxi-lH-pirazol-4 carboxilato de etilo (11.53 g) , bromuro de bencilo (18 ml), carbonato de potasio (21.12 g) , y N, N-dimetilformamida (300 ml) se agitó durante 5 horas a 80°C. La mezcla de reacción se vertió en agua, la cual se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con ácido clorhídrico diluido y luego con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS0) y luego se concentró. El residuo se sometió a la cromatografía en columna con gel de sílice, y se obtuvo el l-bencil-3-benciloxi-lH-pirazol-4-carboxilato de etilo (13.52 g, rendimiento: 95%) como cristales incoloros a partir de la fracción eluida con acetato de etilo-hexano (1:4, relación de volumen) . Esto se recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano. Punto de fusión: 71-72°C.
*^,* W Ejemplo de referencia 62 Se agregó hidruro de litio y aluminio (6.64 g) a una solución de l-bencil-3-benciloxi-lH-pirazol-4-carboxilato de etilo (58.90 g) en tetrahidrofurano (500 ml) a 0°C, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Luego de verter la mezcla de reacción en agua y eliminar el precipitado por filtración, el filtrado se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS04) y luego se concentró. El residuo se sometió a la cromatografía en columna con gel de sílice, y se obtuvo el (l-bencil-3-benciloxi-lH-?irazol-4-il)metanol (45.30 g, rendimiento: 88%) como cristales incoloros a partir de la fracción eluida con acetato de etilo. Esto se recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano. Punto de fusión: 79-80°C.
Ejemplo de referencia 63 Una mezcla de (l-bencil-3-benciloxi-lH-pirazol-4-il)metanol (14.70 g) , dióxido de manganeso activado (30.00 g) y tetrahidrofurano (200 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Luego de eliminar el dióxido de manganeso por filtración, se concentró el filtrado. Los cristales obtenidos se recogieron por filtración para obtener el 1-bencil-3-benciloxi-lH-pirazol-4-carbaldehído (13.10 g, rendimiento: 90%) . Esto se recristalizó a partir' i*' ifde tetrahidrofurano-hexano. Punto de fusión: 85-86°C.
Ejemplo de referencia 64 Se agregó hidruro de sodio (60%, oleoso, 1.94 g) a una mezcla de l-bencil-3-benciloxi-lH-pirazol-4-carbaldehído (12.90 g), dietilfosfonoacetato de etilo (9.60 ml) y N,N-dimetilformamida (200 ml) a 0°C, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua, la cual se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con ácido clorhídrico diluido y luego con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS04), y luego se concentró. Los cristales obtenidos se recogieron por filtración para obtener el (E)-3- (l-bencil-3-benciloxi-lH-pirazol-4-il) propenoato de etilo (14.50 g, rendimiento: 91%). Esto se recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano. Punto de fusión: 88-89°C.
Ejemplo de referencia 65 Una mezcla de (E) -3- (l-bencil-3-benciloxi-lH-pirazol-4-il) propenoato de etilo (14.30 g) , paladio sobre carbón al 5% (28.00 g) , etanol (150 ml) y tetrahidrofurano (150 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas bajo una atmósfera de hidrógeno. Luego de eliminar el paladio sobre carbón por filtración, el filtrado se concentró. Los cristales obtenidos se recogieron por filtración para obítIe'n*er el 3- (l-bencil-3-hidroxi-lH-pirazol-4-il) propionato de etilo (9.01 g, rendimiento: 83%). Esto se recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano. Punto de fusión: 75-76°C.
Ejemplo de referencia 66 Se agregó hidruro de sodio (60 %, oleoso, 1.28 g) a una solución de 3- (l-bencil-3-hidroxi-lH-pirazol-4- iDpropionato de etilo (8.78 g) en N, N-dimetilformamida (100 ml) a 0°C, y la mezcla se agitó durante 30 minutos. Se agregó yodoetano (2.82 ml) a la mezcla de reacción, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una hora. La mezcla de reacción se vertió en agua, la cual se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con ácido clorhídrico ÍN y luego con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS04) y se concentró. El residuo se sometió a la cromatografía en columna con gel de sílice, y se obtuvo el 3- (l-bencil-3-etoxi-lH-pirazol-4-il) propionato de etilo (8.80 g, rendimiento: 91 %) como una sustancia oleosa, incolora a partir de la fracción eluida con acetato de etilo-hexano (1:5, relación de volumen). NMR (CDC13) d : 1.21 (3H, t, J = 7.2 Hz) , 1.37 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.48-2.55 (2H, m) , 2.62-2.70 (2H, m) , 4.09 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.22 (2H, q, J = 7.0 Hz) , 5.07 (2H, s) , 6.96 (ÍH, s), 7.13-7.18 (2H, m) , 7.26-7.37 (3H, m) .
Ejemplo de referencia 67 Una mezcla de 3- (l-bencil-3-etoxi-lH-pirazol-4-il)propionato de etilo (21.20 g) , paladio sobre carbón al 5% (40.00 g) , etanol (200 ml) y ácido fórmico(100 ml) se calentó a reflujo durante una hora. Luego de eliminar el paladio sobre carbón por filtración, se concentró el filtrado. El residuo se disolvió en acetato de etilo, que se lavó con bicarbonato de sodio saturado, acuoso y luego con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS04) y luego se concentró. El residuo se sometió a la cromatografía en columna con gel de sílice, y se obtuvo el 3- (3-etoxi-lH-pirazol-4-il)propionato de etilo (10.70 g, rendimiento: 72%) como una sustancia oleosa, incolora a partir de la fracción eluida con acetato de etilo-hexano (1:1, relación de volumen). NMR (CDC13) d : 1.24 (3H, t, J = 7.2 Hz) , 1.39 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.51-2.59 (2H, m) , 2.66-2.74 (2H, m) , 4.12 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.24 (2H, q, J = 7.0 Hz) , 7.18 (1H, s) , 9.15 (ÍH, Ejemplo de referencia 68 Una mezcla de 3- [1- (4-benciloxibenc?l) -3-etoxi-lH-pirazol-4-il]propionato de etilo (5.32 g) , paladio sobre carbón al 5% (3.45 g) y tetrahidrofurano (100 ml) se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno. Luego de eliminar el paladio sobre carbón por filtración, se concentró el filtrado. El residuo se sometió a la cromatografía en columna con gel de sílice, y se obtuvo el 3- [3-etoxi-l- (4-hidroxibencil) -lH-pirazol-4-il]propionato de etilo (3.56 g, rendimiento: 86%) como una sustancia oleosa, incolora a partir de la fracción eluida con acetato de etilo-hexano (1:1, relación de volumen). NMR (CDC13) d : 1.22 (3H, t, J = 7.4 Hz) , 1.35 (3H, t, J = 7.4 Hz), 2.44-2.72 (4H, m) , 4.03-4.29 (4H, m) , 4.96 (2H, s) , 6.58-6.68 (2H, m) , 6.90-7.03 (3H, m) .
Ejemplo de referencia 69 Se agregó hidruro de litio y aluminio (1.52 g) a una solución de 1- (4-benciloxibencil) -3- (4-benciloxibenciloxi) -lH-pirazol-4-carboxilato de etilo (11.00 g) en tetrahidrofurano (200 ml) a 0°C, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una hora. Luego de agregar agua a la mezcla de reacción, el precipitado se eliminó por filtración y el filtrado se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS04) y luego se concentró. Los cristales obtenidos se recogieron por filtración para obtener el [1- (4-benciloxibencil) -3- (4-benciloxibenciloxi) -lH-pirazol-4-il]metanol (7.11 g, rendimiento: 70 %) . Esto se recristalizó a partir de tetrahidrofurano-hexano. Punto de fusión: 128-129°C.
Ejemplo de referencia 70 Una mezcla de [1- (4-benciloxibencil) -3- (4- benciloxibenciloxi) -lH-pirazol-4-il]metanol (6.84 g) , dióxido de manganeso activado (14.00 g) y tetrahidrofurano (70 ml) se agitó a temperatura ambiente durante una hora. Luego de eliminar el dióxido de manganeso por filtración, se concentró el filtrado. Los cristales obtenidos se recogieron por filtración para obtener el 1- (4-benciloxibencil) -3- (4-benciloxibenciloxi) -lH-pirazol-4-carbaldehído (6.50 g, rendimiento: 95%) . Esto se recristalizó a partir de tetrahidrofurano-hexano. Punto de fusión: 138-139°C.
Ejemplo de referencia 71 Una mezcla de (E) -3- [1- (4-benciloxibencil) -3- (4-benciloxibenciloxi) -lH-pirazol-4-il] propenoato de etilo (6.61 g) , paladio sobre carbón al 5% (13.00 g) , etanol (150 ml) y -tetrahidrofurano (150 ml) se agitó durante una hora a temperatura ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno. Luego de eliminar el paladio sobre carbón por filtración, se concentró el filtrado. Los cristales obtenidos se recogieron por filtración para obtener el 3- [1- (4-hidroxibencil] -3-hidroxi-lH-pirazol-4-il] propionato de etilo (2.98 g, rendimiento: 89 %) . Esto se recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano. Punto de fusión: 143-114°C.
Ejemplo de referencia 72 5 Se agregó hidruro de sodio (60 %, oleoso, 2.40 g) a una solución de 5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetanol (9.46 g) en N, N-dimetilformamida (50 ml) a 0°C, que se agitó durante 15 minutos. Una solución de 2-cloro-4-piridincarboxilato de metilo (8.58 g) en tetrahidrofurano (50 ml) se agregó a la 10 mezcla. Luego de agitar a temperatura ambiente durante 1 hora, la mezcla de reacción se vertió en agua, la cual se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS04) y se concentró. El residuo se sometió a la 15 cromatografía en columna con gel de sílice para obtener el 2- (5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi) -4-piridincarboxilato de metilo (2190 mg, rendimiento: 14 %) como cristales incoloros a partir de la fracción eluida con acetato de etilo-hexano (1:3, relación de volumen). Esto se recristalizó a partir de 20 acetato de etilo-hexano. Punto de fusión: 106-107°C.
Ejemplo de referencia 73 Se agregó hidruro de litio y aluminio (228 mg) a una solución de 2- (5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi) -4- 25 piridincarboxilato de metilo (1.95 g) en tetrahidrofurano (20 '.Z¿%. ~. •atek ?É? káii ) a 0°C, que se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. El decahidrato de sulfato de sodio (1.93 g) se agregó a la mezcla de reacción, que se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Los precipitados se eliminaron por filtración, el filtrado se concentró. Los cristales incoloros resultantes se recogieron por filtración para obtener el 2- (5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi) -4- piridilmetanol (1.37 g, rendimiento: 77 %) . Esto se recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano. Punto de fusión: 100-101°C.
Ejemplo de referencia 74 Una mezcla de 2- (5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi) - 4-piridilmetanol (1.19 g) y cloruro de tionilo (4 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Luego de concentrar la mezcla de reacción, se agregó una solución saturada, acuosa de bicarbonato de sodio a la mezcla, la cual se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS0) y se concentró. El residuo se sometió a la cromatografía en columna con gel de sílice para obtener la 4-clorometil-2- (5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi) piridina (680 mg, rendimiento: 54%) como cristales incoloros a partir de la fracción eluida con acetato de etilo-hexano (1:3, ^ ji jm relación de volumen) . Esto se recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano. Punto de fusión: 104-105°C Ejemplo de referencia 75 Una mezcla de 5-hidroxi-3-piridincarboxilato de metilo (9.84 g) , 4-clorometil-5-metil-2-feniloxazol (13.40 g) , carbonato de potasio (8.90 g) y N, -dimetilformamida (100 ml) se agitó a 80°C durante toda la noche. La mezcla de reacción se vertió en agua, la cual se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS04) y se concentró. El residuo se sometió a la cromatografía en columna con gel de sílice para obtener el 5- (5-metil-2-fenil- 4-oxazolilmetoxi) -3-piridincarboxilato de metilo (12.42 g, rendimiento: 59%) como cristales de color amarillo pálido a partir de la fracción eluida con acetato de etilo-hexano (1:2, relación de volumen). Esto se recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano. Punto de fusión: 119-120°C.
Ejemplo de referencia 76 Se agregó hidruro de litio y aluminio (1.02 g) a una solución de 5- (5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi) -3- piridincarboxilato de metilo (10.70 g) en tetrahidrofurano (100 ml) a 0°C, que se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. El decahidrato de sulfato de sodio (8.93 g) se agregó a la mezcla de reacción, que se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. El precipitado se eliminó por filtración, y el filtrado se concentró. Los cristales incoloros resultantes se recogieron por filtración para obtener el 5- (5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi) -3-piridilmetanol (8.93 g, rendimiento: 91 %) . Esto se recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano. Punto de fusión: 111-112°C.
Ejemplo de referencia 77 Una mezcla de 5- (5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi) -3-piridilmetanol (1.33 g) y cloruro de tionilo (4 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Luego de concentrar la mezcla de reacción, se agregó una solución saturada, acuosa de bicarbonato de sodio a la mezcla, la cual se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS04) y se concentró. El residuo se sometió a la cromatografía en columna con gel de sílice para obtener la 3-clorometil-5- (5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi) piridina (911 mg, rendimiento: 64%) como cristales incoloros a partir de la fracción eluida con tetrahidrofurano-hexano (1:1, relación de volumen) . Esto se recristalizó a partir de tetrahidrofurano-hexano. Punto de fusión: 98-99°C.
MttMÉ^^tti^^tt ÉilÉ-^^1* Ejemplo de referencia 78 Se agregó borohidruro de sodio (0.378 g) a una mezcla de 4-metoxi-3- (5-metil-2-fenil-4- oxazolilmetoxi) benzaldehído (3.23 g) , tetrahidrofurano (15 ml) y metanol (15 ml) a temperatura ambiente, que se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se vertió en agua, la cual se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó con sulfato de magnesio anhidro y se concentró para obtener cristales de alcohol 4- metoxi-3- (5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi) bencílico. Esto se recristalizó a partir de tetrahidrofurano-hexano para obtener placas de color amarillo pálido (3.22 g, 99 %). Punto de fusión: 144-145°C.
Ejemplo de referencia 79 Una mezcla de alcohol 4-metoxi-3- (5-metil-2-fenil- 4-oxazolilmetoxi) bencílico (3.22 g) , cloruro de tionilo (0.73 ml) y tolueno (50 ml) se calentó a reflujo durante 1 hora. Luego, la mezcla de reacción se concentró, se agregó una solución saturada, acuosa de bicarbonato de sodio a la mezcla, la cual se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS04) y se concentró. El residuo se sometió a la cromatografía en columna con gel de sílice para obtener el 4- (5-clorometil-2-metoxifenoximetil) -5-i1fcl1.l- 2-feniloxazol (2.59 g, rendimiento: 75%) como cristales incoloros. Esto se recristalizó a partir de acetato de etilo- hexano. Punto de fusión: 129-130°C.
Ejemplo de referencia 80 Se agregó lentamente borohidruro de sodio (378 mg) a una mezcla de 3-etoxi-4- (5-metil-2-fenil-4- oxazolilmetoxi) benzaldehído (3.37 g) , tetrahidrofurano (50 ml) y metanol (50 ml) a temperatura ambiente, que se agitó durante 30 minutos. La mezcla de reacción se vertió en agua, la cual se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS04) y se concentró para obtener el alcohol 3-etoxi-4- (5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi) bencílico (3.28 g, rendimiento: 97%) como cristales incoloros. Esto se recristalizó a partir de tetrahidrofurano-hexano. Punto de fusión: 130-131°C.
Ejemplo de referencia 81 Se agregó lentamente cloruro de tionilo (0.73 ml) a una mezcla de alcohol 3-etoxi-4- (5-metil-2-fenil-4- oxazolilmetoxi) bencílico (3.05 g) , tetrahidrofurano (25 ml) y tolueno (50 ml) a temperatura ambiente, que se agitó a 80°C durante 30 minutos. Luego de enfriar, la mezcla de reacción se vertió en una solución saturada, acuosa de bicarbonato de sodio, la cual se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución saturada, acuosa de bicarbonato de sodio, se secó (MgS04) y se concentró para obtener el 4- (4-clorometil-2-etoxifenoximetil) -5-metil-2-feniloxazol (2.94 g, rendimiento: 91 %) como cristales incoloros. Esto se recristalizó a partir de tetrahidrofurano-hexano. Punto de fusión: 138-139°C.
Ejemplo de referencia 82 Se agregó hidruro de sodio (60%, oleoso, 1.40 g) a una solución de 3-hidroxiisoxazol-5-carboxilato de metilo (5.01 g) en N, N-dimetilformamida (70 ml) a 0°C, que se agitó durante 15 minutos. El 4-clorometil-5-metil-2-feniloxazol (7.26 g) se agregó a la mezcla. Luego de agitar a 60°C durante 2 horas, la mezcla de reacción se vertió en agua, la cual se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS04) y se concentró. El residuo se sometió a la cromatografía en columna con gel de sílice para obtener el 3- (5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi) -5-isoxazolcarboxilato de metilo (7.96 g, rendimiento: 72 %) como cristales incoloros. Esto se recristalizó a partir de tetrahidrofurano-hexano. Punto de fusión: 123-124°C.
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Ejemplo de referencia 83 Se agregó lentamente hidruro de diisobutilaluminio (solución de tetrahidrofurano 1.0 M, 60 ml) a una solución de metil 3- (5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi) -5- isooxazolcarboxilato (7.86 g) en tetrahidrofurano (150 ml) a 0°C, que se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se vertió en ácido clorhídrico diluido, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS04) y se concentró para obtener el 3- (5- metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi) -5-isoxazolilmetanol (5.93 g, rendimiento: 86 %) como cristales incoloros. Esto se recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano. Punto de fusión: 99-100°C.
Ejemplo de referencia 84 El cloruro de tionilo (0.80 ml) se agregó lentamente a una solución de 3- (5-metil-2-fenil-4- oxazolilmetoxi) -5-isoxazolilmetanol (2.86 g) en tolueno (50 ml) a temperatura ambiente, que se agitó durante 30 minutos a reflujo. Luego del enfriamiento, la mezcla de reacción se vertió en una solución saturada, acuosa de bicarbonato de sodio, la cual se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS04) y se concentró para obtener el 5-clorometil-3- (5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi) isoxazol (2.70 g, rendimiento: 89%) como cristales incoloros. Esto se recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano. Punto de fusión: 105-106°C.
Ejemplo de referencia 85 Se agregó borohidruro de sodio (620 mg) a una mezcla de 4- [2- [l-oxo-2- (ÍH) -ftaladinil] etoxi] benzaldehído (4.90 g) , metanol (20 ml) y tetrahidrofurano (20 ml) a 0°C, que se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. El ácido clorhídrico diluido se agregó a la mezcla de reacción, y los cristales incoloros resultantes se recogieron por filtración para obtener el alcohol 4- [2- [l-oxo-2- (ÍH) - ftaladinil] etoxi] bencílico (4.53 g, rendimiento: 92 %) . Esto se recristalizó a partir de acetona-hexano. Punto de fusión: 142-143°C.
Ejemplo de referencia 86 Se agregó borohidruro de sodio (600 mg) a una mezcla de 3- [2- [l-oxo-2- (ÍH) -ftaladinil] etoxi] benzaldehído (5.00 g) , metanol (30 ml) y tetrahidrofurano (30 ml) a 0°C, que se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se agregó ácido clorhídrico diluido a la mezcla de reacción, y los cristales incoloros resultantes se recogieron por filtración para obtener el alcohol 3- [2- [l-oxo-2- (1H) - ftaladinil] etoxi]bencílico (4.80 g, rendimiento: 95 %) . Esto se recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano. Punto de fusión: 133-134°C.
Ejemplo de referencia 87 Se agregó lentamente cloruro de tionilo (1 ml) a una solución de alcohol 4- [2- [l-oxo-2 (ÍH) -ftaladinil] etoxi] bencílico (3.80 g) en tolueno (40 ml) a temperatura ambiente, que se agitó a 90°C durante 30 minutos. Luego del enfriamiento, la mezcla de reacción se vertió en una solución saturada, acuosa de bicarbonato de sodio, la cual se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS0) y se concentró para obtener la 2- [2- (4-clorometilfenoxi) etil] -1 (2H) -ftaladinona (3.62 g, rendimiento: 95 %) como una sustancia oleosa, incolora. NMR (CDC13) d : 4.37-4.47 (2H, m) , 4.54 (2H, s) , 4.60-4.70 (2H, m) , 6.86-6.96 (2H, m) , 7.24-7.34 (2H, ) , 7.66-7.86 (3H, m) , 8.19 (ÍH, s), 8.40-8.48 (ÍH, m) .
Ejemplo de referencia 88 Se agregó lentamente cloruro de tionilo (1.3 ml) a una solución de alcohol 3- [2- [l-oxo-2 (ÍH) -ftaladinil] etoxi] bencílico (4.59 g) en tolueno (30 ml) a temperatura ambiente, que se agitó a 90°C durante 30 minutos. ras el enfriamiento, la mezcla de reacción se vertió en una solución saturada, acuosa de bicarbonato de sodio, la cual se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS04) y se concentró para obtener la 2- [2- (3-clorometilfenoxi) etil] -1 (2H) -ftaladinona (4.39 g, rendimiento: 95 %) como una sustancia oleosa, incolora. NMR (CDC13) d : 4.40-4.48 (2H, m) , 4.51 (2H, s) , 4.62-4.70 (2H, m) , 6.84-7.00 (3H, m) , 7.18-7.26 (ÍH, m) , 7.64-7.88 (3H, m) , 8.19 (ÍH, s) , 8.40-8.50 (ÍH, m) .
Ejemplo de referencia 89 Se agregó hidruro de sodio (60 %, oleoso, 1.80 g) a una solución de 5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetanol (8.51 g) en tetrahidrofurano (100 ml) a 0°C, que se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. Una solución de 6-cloro-2-piridincarboxilato de metilo (7.72 g) en tetrahidrofurano (75 ml) se agregó a la mezcla. Luego de agitar a 40°C durante 5 horas, la mezcla de reacción se vertió en agua, la cual se extrajo con acetato etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS04) y se concentró para obtener el 6- (5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi) -2-piridincarboxilato de metilo (7.41 g, rendimiento: 51%) como cristales amarillos. Esto se jU ^ a ^gM recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano. Puniü fie fusión: 97-98°C.
Ejemplo de referencia 90 Se agregó hidruro de litio y aluminio (759 mg) a una solución de 6- (5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi) -2-piridincarboxilato de metilo (6.49 g) en tetrahidrofurano (60 ml) a 0°C, que se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. El decahidrato de sulfato de sodio (6.44 g) se agregó a la mezcla de reacción, que se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. El precipitado se eliminó por filtración, y el filtrado se concentró. Una mezcla del residuo y cloruro de tionilo (20 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró, se agregó una solución saturada, acuosa de bicarbonato de sodio, la cual se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS04) y se concentró. El residuo se sometió a la cromatografía en columna con gel de sílice para obtener la 2-clorometil-6- (5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi) piridina (2.74 g, rendimiento: 44 %) como cristales incoloros. Esto se recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano. Punto de fusión: 85-86°C.
*A».+? ¿ Lk»**««. ^^^^L^,,.^.^*^*^^ i Ejemplo de referencia 91 -* * ' Se agregó hidruro de litio y aluminio (2.43 g) a una solución de 6-fenil-3-piridincarboxilato de metilo (14.00 g) en tetrahidrofurano (200 ml) a 0°C, que se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. El decahidrato de sulfato de sodio (22.50 g) se agregó a la mezcla de reacción, que se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. El precipitado se eliminó por filtración, y el filtrado se concentró para obtener el 6-fen?l-3-piridilmetanol (11.63 g, rendimiento: 96%) como una sustancia oleosa de color amarillo pálido. NMR (CDC13) d : 1.91 (ÍH, s amplio), 4.78 (2H, d, J = 5.6 Hz) , 7.34-7.54 (3H, m) , 7.70-7.84 (2H, m) , 7.93-8.04 (2H, m) , 8.64-8.71 (ÍH, m) .
Ejemplo de referencia 92 El cloruro de tionilo (10 ml) se agregó lentamente a una solución de 6-fenil-3-piridilmetanol (11.60 g) en tolueno (100 ml) a temperatura ambiente, que se agitó a 100°C durante 1 hora. Tras el enfriamiento, la mezcla de reacción se vertió en una solución saturada, acuosa de bicarbonato de sodio, la cual se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS04) y se concentró para obtener la 5-clorometil-2-fenilpirid?na (11.49 g, rendimiento: 89%) ülÍMii li II ffflllll ?i tül ^^^*^-^-^ >^ * ~*< como cristales incoloros. Esto se recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano. Punto de fusión: 95-96°C.
Ejemplo de referencia 93 Se agregó hidruro de sodio (60 %, oleoso, 2.88 g) a una mezcla de 2- (2-furil) -5-metil-4-oxazolilmetanol (10.80 g) , 2-cloro-4-piridincarboxilato de metilo (10.30 g) , tetrahidrofurano (100 ml) y N, N-dimetilformamida (100 ml) a 0°C, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua, la cual se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS04) y se concentró. El residuo se sometió a la cromatografía en columna con gel de sílice para obtener el 2- [2- (2-furil) -5-metil-4-oxazolilmetoxi] -4-piridincarboxilato de etilo (2.86 g, rendimiento: 15 %) como cristales incoloros. Esto se recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano. Punto de fusión: 80-81 °C.
Ejemplo de referencia 94 Se agregó hidruro de litio y aluminio (304 mg) a una solución de 2- [2- (2-furil) -5-metil-4-oxazolilmetoxi] -4-piridincarboxilato de etilo (2.63 g) en tetrahidrofurano (30 ml) a 0°C, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. El decahidrato de sulfato de sodio (2.58 i. áAj,s^^^i M¡|1trrr..í1tt|| -**lll¡Í§ se agregó a la mezcla de reacción, la cual se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. El precipitado se eliminó por filtración, y el filtrado se concentró. Una mezcla del residuo, cloruro de tionilo (10 ml) y tolueno (5 5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Luego la mezcla de reacción se concentró, se agregó una solución saturada, acuosa de bicarbonato de sodio al residuo, la cual se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución saturada, acuosa de cloruro de 10 sodio, se secó (MgS04) y se concentró. El residuo se sometió a la cromatografía en columna con gel de sílice para obtener la 4-clorometil-2- [2- (2-furil) -5-metil-4-oxazolilmetoxi]piridina (1020 mg, rendimiento: 42 %) como cristales incoloros a partir de la fracción eluida con acetato de etilo-hexano 15 (1:3, relación de volumen). Esto se recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano. Punto de fusión: 107-108°C.
Ejemplo de referencia 95 Se agregó hidruro de sodio (60 %, oleoso, 2.00 g) a 20 una mezcla de 5-cloroimidazo [1, 2-a]piridin-2-ilmetanol (8.77 g) , 2-cloro-4-piridincarboxilato de metilo (8.24 g) y N,N- dimetilformamida (150 ml) a 0°C y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua, la cual se extrajo con acetato de etilo. 5 La capa de acetato de etilo se lavó con una solución ifi ?- ?ir)i?iinM?rni? g?li?íí i saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS04) y se concentró. El residuo se sometió a la cromatografía en columna con gel de sílice para obtener 2- (5-cloroimidazo [1, 2-a]piridin-2-ilmetoxi) -4-piridincarboxilato de metilo (2.78 g, rendimiento: 18 %) como cristales incoloros a partir de la fracción eluida con tetrahidrofurano. Esto se recristalizó a partir de tetrahidrofurano-hexano. Punto de fusión: 157-158°C.
Ejemplo de referencia 96 Se agregó hidruro de diisobutilaluminio (solución de tetrahidrofurano 1.0M, 30 ml) se agregó a una solución de 2- (5-cloroimidazo [1, 2-a]piridin-2-ilmetoxi) -4-piridincarboxilato de metilo (3.97 g) en tetrahidrofurano (150 ml) a 0°C, que se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. El decahidrato de sulfato de sodio (12.2 g) se agregó a la mezcla de reacción, que se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El precipitado se eliminó por filtración, y el filtrado se concentró. Los cristales incoloros resultantes se recogieron por filtración para obtener 2- (5-cloroimidazo[l,2-a]piridin-2-ilmetoxi) -4-piridilmetanol (3.12 g, rendimiento: 86%). Esto se recristalizó a partir de tetrahidrofurano-hexano. Punto de fusión: 143-144°C.
Ejemplo de referencia 97 Una mezcla de 2- (5-cloroimidazo [1, 2-a]piridin-2- ilmetoxi) -4-piridilmetanol (2.90 g) y cloruro de tionilo (10 ml) se agitó a temperatura de ambiente durante 1 hora. Luego de concentrar la mezcla de reacción, se agregó una solución saturada, acuosa de bicarbonato de sodio al residuo, la cual se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS04) y se concentró. El residuo se sometió a la cromatografía en columna con gel de sílice para obtener 5- cloro-2- (4-clorometil-2-piridiloximetil) imidazo [1, 2- a] piridina (2.63 g, rendimiento: 85%) como cristales incoloros a partir de la fracción eluida con tetrahidrofurano. Esto se recristalizó a partir de tetrahidrofurano-hexano. Punto de fusión: 118-119°C.
Ejemplo de referencia 98 Se agregó hidruro de sodio (60 %, oleoso, 2.88 g) a una solución de 5-hidroxi-3-piridincarboxilato de metilo (10.00 g) y N-feniltrifluorometanosulfonimida (24.00 g) en tetrahidrofurano (200 ml) a 0°C, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se vertió en agua, la cual se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución saturada, acuosa de bicarbonato de sodio, luego con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS04) y se concentró. El residuo se sometió a la cromatografía en columna con gel de sílice para obtener el 5-trifluorometanosulfoniloxi-3-piridincarboxilato de metilo (18.06 g, rendimiento: 97 %) como una sustancia oleosa, incolora a partir de la fracción eluida con acetato de etilo-hexano (1:4, relación de volumen). NMR (CDC13) d : 4.01 (3H, s) , 8.23 (ÍH, dd, J = 1.4, 2.6 Hz) , 8.77 (ÍH, d, J = 2.6 Hz) , 9.26 (ÍH, d, J = 1.4 Hz) .
Ejemplo de referencia 99 Una mezcla de 5-trifluorometanosulfoniloxi-3-piridincarboxilato de metilo (18.00 g) , ácido fenilborónico (7.88 g) , tetrakis (trifenilfosfina)paladio (3.01 g) , carbonato de sodio (13.51 g) , etanol (80 ml), agua (80 ml) y tolueno (500 ml) se calentó a reflujo durante toda la noche bajo una atmósfera de argón. La mezcla de reacción se vertió en agua, la cual se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS04) y se concentró. El residuo se sometió a la cromatografía en columna con gel de sílice para obtener 5-fenil-3-piridincarboxilato de etilo (8.63 g, rendimiento: 60%) como una sustancia oleosa, incolora a partir de la fracción eluida con acetato de etilo.
J¿«fc^.»É^*.AÍf^¡^,.,...^ R (CDCI3) d : 1.44 (3H, t, J = 6.8 Hz) , 4.46 (2H, q, J » 6.8 Hz), 7.42-7.70 (5H, m) , 8.44-8.56 (ÍH, m) , 9.00 (ÍH, d, J = 2.2 Hz), 9.20 (ÍH, d, J = 1.8 Hz) .
Ejemplo de referencia 100 Se agregó hidruro de litio y aluminio (1.45 g) a una solución de 5-fenil-3-piridincarboxilato de etilo (8.60 g) en tetrahidrofurano (100 ml) a 0°C, que se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. El decahidrato de sulfato de sodio (13.40 g) se agregó a la mezcla de reacción, que se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. El precipitado se eliminó por filtración, y el filtrado se concentró. Los cristales incoloros resultantes se recogieron por filtración para obtener el 5-fenil-3-piridilmetanol (4.82 g, rendimiento: 69 %) . Esto se recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano. Punto de fusión: 71-72°C.
Ejemplo de referencia 101 Una mezcla de 5-fenil-3-piridilmetanol (4.50 g) y cloruro de tionilo (5 ml) se agitó a temperatura de ambiente durante 1 hora. Luego de concentrar la mezcla de reacción, se agregó una solución saturada, acuosa de bicarbonato de sodio a la mezcla, la cual se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS04) y se concentró. El residuo se sometió a la cromatografía en columna con gel de sílice para obtener 3-clorometil-5-fenilpiridina (4.28 g, rendimiento: 86%) como cristales incoloros a partir de la fracción eluida con tetrahidrofurano. Esto se recristalizó a 5 partir de acetato de etilo-hexano. Punto de fusión: 75-76°C.
Ejemplo de referencia 102 Una mezcla de 3-hidroxiisoxazol-5-carboxilato de metilo (5.01 g) , clorhidrato de 2-clorometilquinolina (8.99 0 g) , carbonato de potasio (14.50 g) y N, N-dimetilformamida (100 ml) se agitó a 60°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua, la cual se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS04) y se 5 concentró. El residuo se sometió a la cromatografía en columna con gel de sílice para obtener el 3- (2- quinolilmetoxi) -5-isoxazolcarboxilato de metilo (7.78 g, rendimiento: 78%) como cristales incoloros. Esto se recristalizó a partir de tetrahidrofurano-hexano. Punto de 0 fusión: 133-134°C.
Ejemplo de referencia 103 Se agregó lentamente hidruro de diisobutilaluminio (solución de tetrahidrofurano 1.0M, 60 ml) a una solución de 5 3- (2-quinolilmetoxi) -5-isoxazolcarboxilato de metilo (7.39 g) te, en tetrahidrofurano (150 ml) a 0°C, que se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se vertió en ácido clorhídrico diluido, la cual se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS04) y se concentró para obtener 3- (2-quinolilmetoxi) -5-isoxazolilmetanol (4.95 g, rendimiento: 74 %) como cristales incoloros. Esto se recristalizó a partir de tetrahidrofurano-hexano. Punto de fusión: 111-112°C.
Ejemplo de referencia 104 Una mezcla de 3- (2-quinolilmetoxi) -5-isoxazolilmetanol (1.54 g) y cloruro de tionilo (5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, y se agregó una solución saturada, acuosa de bicarbonato de sodio al residuo, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS0) y se concentró para obtener 2- (5-clorometil-3-isoxazoliloximetil) quinolina (1.61 g, rendimiento: 98%) como cristales incoloros. Esto se recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano. Punto de fusión: 126-127°C.
Ejemplo de referencia 105 Se agregó lentamente ter-butil litio (solución de pentano 1.7M, 15 ml) a una solución de 5-cloro-2-fenilpiridina (4.70 g) en tetrahidrofurano (50 ml) a -78°C bajo una atmósfera de nitrógeno, que se agitó durante 1 hora. Se agregó lentamente N, N-dimetilformamida (2.3 ml) a la mezcla, que se agitó durante 1 hora elevando la temperatura a temperatura ambiente. Tras agregar ácido clorhídrico diluido, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se neutralizó con una solución saturada, acuosa de bicarbonato de sodio, la cual se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS04) y se concentró. El borohidruro de sodio (946 mg) se agregó lentamente a una mezcla del residuo, tetrahidrofurano (50 ml) y metanol (50 ml) a temperatura ambiente, que se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se vertió en agua, la cual se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS04) y se concentró. El residuo se sometió a la cromatografía en columna con gel de sílice para obtener el 3-cloro-6-fenil-2-piridilmetanol (2.35 g, rendimiento: 43%) como cristales de color amarillo pálido a partir de la fracción eluida con acetato de etilo-hexano 1 ***-**-*^ ***. Lijaai dB^»-^^^^^ (1:6, relación de volumen). Esto se recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano. Punto de fusión: 69-70°C.
Ejemplo de referencia 106 Una mezcla de 3-cloro-6-fenil-2-piridilmetanol (2.20 g) , paladio sobre carbón al 5% (1.10 g) , trietilamina (1.4 ml), metanol (20 ml) y tetrahidrofurano (20 ml) se agitó a temperatura ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno. Luego de eliminar el paladio sobre carbón por filtración, se concentró el filtrado. El residuo se sometió a la cromatografía en columna con gel de sílice para obtener 6-fenil-2-piridilmetanol (1.76 g, rendimiento: 95% ) como una sustancia oleosa, incolora a partir de la fracción eluida con acetato de etilo-hexano (1:5, relación de volumen). NMR (CDC13) d : 4.20 (ÍH, t, J = 3.8 Hz) , 4.82 (2H, d, J = 3.8 Hz), 7.16 (ÍH, dd, J = 0.8, 7.6 Hz) , 7.38-7.54 (3H, m) , 7.64 (ÍH, dd, J = 0.8, 7.6 Hz) , 7.76 (ÍH, t, J = 7.6 Hz) , 7.99- 8.05 (2H, m) .
Ejemplo de referencia 107 Una mezcla de 3-cloro-6-fenil-2-piridilmetanol (2.20 g) y cloruro de tionilo (15 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, y se agregó una solución saturada, acuosa de bicarbonato de sodio al residuo, que se extrajo con ^ ' fciifeaH t fflfitit ^^>^^^f^^^^^? f»- - .<*-*^^*A*ff [ acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS0) y se concentró para obtener 3-cloro-2-clorometil-5-fenilpiridina (2.25 g, rendimiento: 94%) como cristales incoloros. Esto se recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano. Punto de fusión: 74-75°C.
Ejemplo de referencia 108 Una mezcla de 6-fenil-2-piridilmetanol (1.76 g) y cloruro de tionilo (10 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, y se agregó una solución saturada, acuosa de bicarbonato de sodio al residuo, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS04) y se concentró. El residuo se sometió a la cromatografía en columna con gel de sílice para obtener 2-clorometil-5-fenilpiridina (1.91 g, rendimiento: 99%) como una sustancia oleosa, incolora a partir de la fracción eluida con acetato de etilo-hexano (1:5, relación de volumen). NMR (CDC13) d : 4.75 (2H, s) , 7.36-7.52 (4H, m) , 7.64 (ÍH, dd, J = 1.0, 7.6 Hz), 7.77 (ÍH, t, J = 7.6 Hz) , 7.96-8.02 (2H, m) .
Ejemplo de referencia 109 Se agregó hidruro de sodio (60 %, oleoso, 1.40 g) a una solución de 2-fenil-4-tiazolilmetanol (6.69 g) y 6-cloro- 3-piridincarboxilato de metilo (6.01 g) en N,N- dimetilformamida (100 ml) a 0°C, y la mezcla se agitó durante 30 minutos. La mezcla de reacción se vertió en agua, la cual se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS04) y se concentró. El hidruro de litio y aluminio (1.33 g) se agregó a una solución del residuo en tetrahidrofurano (150 ml) a 0°C, que se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. El decahidrato de sulfato de sodio (11.3 g) se adicionó a la mezcla de reacción, la cual se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. El precipitado se eliminó por filtración, y el filtrado se concentró. El residuo se sometió a la cromatografía en columna con gel de sílice para obtener 6- (2-fenil-4- tiazolilmetoxi) -3-piridilmetanol (5.81 g, rendimiento: 56 %) como cristales incoloros a partir de la fracción eluida con tetrahidrofurano. Esto se recristalizó a partir de tetrahidrofurano-hexano. Punto de fusión: 134-135°C.
Ejemplo de referencia 110 Se agregó hidruro de sodio (60 %, oleoso, 1.58 g) a una solución de 2-quinolilmetanol (6.29 g) y 6 cloro-3- piridincarboxilato de metilo (6.78 g) en N,N-dímetilformmida (100 ml) a 0°C y la mezcla se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se vertió en agua, la cual se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS0) y se concentró. Se agregó hidruro de litio y aluminio (1.50 g) a una solución del residuo en tetrahidrofurano (150 ml) a 0°C, que se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. El decahidrato de sulfato de sodio (12.7 g) se agregó a la mezcla de reacción, que se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El precipitado se eliminó por filtración, y el filtrado se concentró. El residuo se sometió a la cromatografía en columna con gel de sílice para obtener 2- (2-quinolilmetoxi) -5-piridilmetanol (5.31 g, rendimiento: 50 %) como cristales incoloros a partir de la fracción eluida con acetato de etilo. Esto se recristalizó a partir de acetato de etilo:hexano. Punto de fusión: 124-125°C.
Ejemplo de referencia 111 Una mezcla de 6- (2-quinolilmetoxi) -3-piridilmetanol (2.66 g) y cloruro de tionilo (10 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, y se agregó una solución saturada, acuosa de bicarbonato de sodio al residuo, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS04) y se concentró. El residuo se sometió a la cromatografía en columna con gel de sílice para obtener 2- (5-clorometil-2-piridiloximetil) quinolina (2.50 g, rendimiento: 88 %) como cristales incoloros a partir de la fracción eluida con acetato de etilo-hexano (1:1, relación de volumen). Esto se recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano. Punto de fusión: 118-119°C.
Ejemplo de referencia 112 Una mezcla de 6- (2-fenil-4-tiazolilmetoxi) -3-piridilmetanol (2.98 g) y cloruro de tionilo (15 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, y se agregó una solución saturada, acuosa de bicarbonato de sodio al residuo, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS04) y se concentró. El residuo se sometió a la cromatografía en columna con gel de sílice para obtener 5-clorometil-2- (2-fenil-4-tiazolilmetoxi)píridina (2.40 g, rendimiento: 76%) como cristales incoloros a partir de la fracción eluida con acetato de etilo. Esto se recristalizó a partir de tetrahidrofurano-hexano. Punto de fusión: 117-118°C.
Ejemplo de referencia 113 Una mezcla de 3-metil-l- (2-piridil) -lH-pirazol-4- ilmetanol (3.00 g) , cloruro de tionilo (2.5 ml) y tolueno (50 ml) se agitó a 70 °C durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se agregó una solución saturada, acuosa de bicarbonato de sodio al residuo, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS04) y se concentró para obtener el 4-clorometil-3- metil-1- (2-piridil) -lH-pirazol (3.10 g, rendimiento: 94%) como una sustancia oleosa, incolora. NMR (CDC13) d : 2.44 (3H, s), 4.58 (2H, s) , 7.46-7.60 (ÍH, m) , 8.18-8.42 (2H, m) , 8.50-8.60 (ÍH, m) , 9.43 (ÍH, s) .
Ejemplo de Referencia 114 Una mezcla de 2-metil-5- (5-metil-2-fenil-4- oxazolilmetoxi) piridina (18.40 g) , ácido 3-cloroperbenzoico (18.85 g) y tetrahidrofurano (100 ml) se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche y se concentró. El residuo se sometió a la cromatografía en columna con gel de sílice para obtener una sustancia oleosa, incolora a partir de la fracción eluida con tetrahidrofurano. Una solución de la sustancia oleosa, incolora obtenida en anhídrido acético (100 ml) se agregó lentamente al anhídrido acético (200 ml) calentado a 130°C, que se agitó durante 2 horas, y se ar ^.^^^M^Mt?^gi^l concentró. El residuo se disolvió en acetato de etilo, éfüe se lavó con una solución saturada, acuosa de bicarbonato de sodio, luego con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS04) y se concentró. El residuo se sometió a la cromatografía en columna con gel de sílice para obtener el acetato de [5- (5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi) -2-piridilmetilo] (18.09 g, rendimiento: 83%) como una sustancia oleosa, incolora a partir de la fracción eluida con acetato de etilo-hexano (1:2, relación de volumen). NMR (CDC13) d : 2.13 (3H, s) , 2.45 (3H, s) , 5.05 (2H, s) , 5.16 (2H, s), 7.26-7.50 (5H, m) , 7.94-8.05 (2H, m) , 8.38-8.43 (ÍH, m) .
Ejemplo de referencia 115 Una mezcla de acetato de [5- (5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi) -2-piridilmetilo] (18.00 g) , una solución acuosa de hidróxido de sodio ÍN (75 ml) y metanol (100 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas, y se concentró. El residuo se disolvió en acetato de etilo, que se lavó con agua y una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio. La capa orgánica se secó (MgS04) y se concentró. Los cristales incoloros resultantes se recogieron por filtración para obtener el 5- (5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi) -2-piridilmetanol (14.29 g, rendimiento: 91%). Esto se recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano. Punto de fusión: 125-126°C.
Ejemplo de referencia 116 El borohidruro de sodio (835 mg) se agregó gradualmente a una solución de 6- (5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)nicotinaldehído (13.0 g) en tetrahidrofurano (150 ml), metanol (10 ml) a 0°C. Tras agitar durante 30 minutos, se agregó agua a la mezcla de reacción, la cual se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró para obtener cristales de 6- (5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi) -3-piridilmetanol. Esto se recristalizó a partir de acetona-éter isopropílico para obtener cristales de prismas incoloros (12.4 g, rendimiento: 95%). Punto de fusión: 121-122°C.
Ejemplo de referencia 117 Se agregó cloruro de tionilo (5.39 g) a una mezcla de 6- (5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi] -3-piridilmetanol (12.2 g) y tolueno (200 ml) , que se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se agregó agua helada a la mezcla de reacción, que se neutralizó con una solución saturada, acuosa de bicarbonato de sodio, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentró. El residuo se sometió a la cromatografía en columna con gel de sílice para obtener 5-clorometil-2- (5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi) piridina (11.7 g, rendimiento: 90%) como cristales incoloros a partir de la fracción eluida con acetato de etilo-hexano (1:3, relación de volumen) . Esto se recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano para obtener cristales de prismas incoloros. Punto de fusión: 86-87°C.
Ejemplo de referencia 118 El borohidruro de sodio (410 mg) se agregó a una mezcla de 6- [2- (2-furil) -5-metil-4-oxazolilmetoxi]nicotinaldehído (3.10 g) , tetrahidrofurano (50 ml) y etanol (50 ml) a temperatura ambiente, que se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se vertió en agua, la cual se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentró para obtener 6- [2- (2-furil) -5-metil-4-oxazolilmetoxi] -3-piridilmetanol (2.86 g, rendimiento: 92%) como cristales incoloros. Esto se recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano. Punto de fusión: 120-121°C.
- *^^ MMj?.*^á?i Ejemplo de referencia 119 Una mezcla de 6- [2- (2-furil) -5-metil-4-oxazoliimetoxi] -3-piridilmetanol (1.87 g) y cloruro de tionilo (15 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, y se agregó una solución saturada, acuosa de bicarbonato de sodio al residuo, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó(MgS04) y se concentró. El residuo se sometió a la cromatografía en columna con gel de sílice para obtener la 5-clorometil-2- [2- (2-furil) -5-metil-4-oxazolilmetoxi] piridina (1.41 g, rendimiento: 71%) como cristales incoloros a partir de la fracción eluida con acetato de etilo-hexano (1:3, relación de volumen). Esto se recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano. Punto de fusión: 95-96°C.
Ejemplo de referencia 120 Se agregó hidruro de litio y aluminio (1.33 g) a una solución de 1- (4-benciloxibencil) -3- (4-fluorofenil) -1H-pirazol-4-carboxilato de etilo (15.1 g) en tetrahidrofurano (300 ml) a 0°C, que se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El decahidrato de sulfato de sodio (12.26 g) y hexano (100 ml) se agregaron a la mezcla de reacción, que se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Luego de eliminar el precipitado por filtración, se concentró el filtrado fiara obtener 1- (4-benciloxibencil) -3- (4-fluorofenil) -lH-pirazol-4-ilmetanol (12.9 g, rendimiento: 95%) como cristales incoloros. Esto se recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano. Punto de fusión: 112-113°C.
Ejemplo de referencia 121 Una mezcla de 1- (4-benciloxibencil) -3- (4-fluorofenil) -lH-pirazol-4-ilmetano (11.7 g) , dióxido de manganeso activo (20.0 g) y tetrahidrofurano (150 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Luego de eliminar el dióxido de manganeso por filtración, se concentró el filtrado para obtener 1- (4-benciloxifenil) -3- (4-fluorofenil) -lH-pirazol-4-carbaldehído (10.9 g, rendimiento: 94%) como cristales incoloros. Esto se recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano. Punto de fusión: 97-98°C.
Ejemplo de referencia 122 Una mezcla de 5-hidroxi-2-metilpiridina (8.46 g) , 4-clorometil-5-metil-2-feniloxazol (15.20 g) , carbonato de potasio (15.98 g) y N, N-dimetilformamida (200 ml) se agitó a 80 °C durante 3 horas, se vertió en agua, y se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS04) y se concentró. El residuo se sometió a la cromatografía en ifrl iiiffffé^^-^^ columna con gel de sílice para obtener la 2-metil-5- (5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)piridina (19.68 g, rendimiento: 96%) como cristales de color amarillo pálido a partir de la fracción eluida con tetrahidrofurano-hexano (1:1, relación de volumen) . Esto se recristalizó a partir de acetona-hexano. Punto de fusión: 103-104°C.
Ejemplo de referencia 123 Una mezcla de 3- [1- (4-hidroxibencil) -3-fenil-lH-pirazol-4-il] propionato de etilo (2.02 g) , 1, 2-dibromoetano (20 ml), carbonato de potasio (1.68 g) y N, N-dimetilformamida (20 ml) se agitó a 90°C durante 24 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua, la cual se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS0) y se concentró. El residuo se sometió a la cromatografía en columna con gel de sílice para obtener 3-[l-[4-(2-bromoetoxi) bencil] -3-fenil-lH-pirazol-4-il] propionato de etilo (1530 mg, rendimiento: 58%) como una sustancia oleosa, incolora a partir de la fracción eluida con acetato de etilo-hexano (1:4, relación de volumen). NMR (CDC13) d : 1.19 (3H, t, J = 7.0 Hz) , 2.46-2.58 (2H, m) , 2.88-3.00 (2H, m) , 3.59-3.70 (2H, m) , 4.08 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.24-4.35 (2H, m) , 5.24 (2H, s) , 6.84-6.94 (2H, m) , 7.16-7.52 (6H, m) , 7.58-7.68 (2H, m) .
Ejemplo de referencia 124 Una solución de p-toluenosulfonilmetilisocianuro (12.3 g) en dimetoxietano (60 ml) se agregó a una mezcla de t-butóxido de potasio (13.5 g) y dimetoxietano (60 ml) a -78 °C, y el resultante se agitó durante 5 minutos. Una solución de l-bencil-5-fenil-lH-pirazol-4-carbaldehído (13.0 g) en dimetoxietano (60 ml) se agregó a la mezcla. Luego de agitar a la misma temperatura durante 1 hora, la mezcla se agitó durante 1 hora elevando la temperatura. Se agregó metanol (180 ml) a la mezcla, y se calentó a reflujo durante 1 hora. Tras enfriar, la solución de reacción se vertió en una solución saturada, acuosa de cloruro de amonio, la cual se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS04) y se concentró. El residuo se sometió a la cromatografía en columna con gel de sílice para obtener una sustancia oleosa, incolora a partir de la fracción eluida con acetato de etilo-hexano (1:2, relación de volumen). Una mezcla de la sustancia oleosa, incolora resultante, una solución acuosa de hidróxido de sodio 4N (100 ml), tetrahidrofurano (100 ml) y etanol (100 ml) se calentó a reflujo durante 3 días. Tras enfriar, la mezcla de neutralizó con ácido clorhídrico diluido, el cual se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS04) i * ; '^^^ se concentró. Una mezcla del residuo, yoduro de etilo (é .'5 ml) , carbonato de potasio (14.9 g) y N, -dimetilformamida (150 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua, la cual se extrajo con 5 acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS0) , y se concentró. El residuo se sometió a la cromatografía en columna con gel de sílice para obtener una sustancia oleosa, incolora a partir de la fracción eluida con 0 acetato de etilo-hexano (1:2, relación de volumen). Una mezcla de la sustancia oleosa resultante, paladio sobre carbón al 5% (30.0 g) , ácido fórmico (80 ml) y etanol (160 ml) se calentó a reflujo durante 1 hora. Tras enfriar, el paladio sobre carbón se eliminó por filtración, y el filtrado 5 se concentró. El residuo se disolvió en acetato de etilo, que se lavó con una solución saturada, acuosa de bicarbonato de sodio, luego con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS04) y se concentró. El residuo se sometió a la cromatografía en columna con gel de sílice para obtener el 0 3-fenil-lH-pirazol-4-ilacetato de etilo (4.65 g, rendimiento: 34%) como una sustancia oleosa, incolora a partir de la fracción eluida con acetato de etilo-hexano (1:1, relación de volumen) . ^^jA^f ^ .^..^M NMR (CDCI3) d : 1.23 (3H, t, J = 7.0 Hz) , 3.61 (2H, s) , 4.14 (2H, q, J = 7.0 Hz), 7.32-7.47 (3H, m) , 7.51-7.59 (3H, m) 11.38 (ÍH, s amplio) .
Ejemplo de referencia 125 Se agregó gradualmente hidruro de litio y aluminio (300 mg) a una solución de 1- [6- (5-metil-2-fenil-4-oxazolil-metoxi) -3-piridilmetil] -3-fenil-lH-pirazol-4-carboxilato de etilo (1.56 g) en tetrahidrofurano (70 ml) a 0°C, que se agitó durante 2 horas. El decahidrato de sulfato de sodio (3.40 g) se agregó a la mezcla de reacción, y el precipitado se filtró. Se concentró el filtrado, y el residuo se sometió a la cromatografía en columna con gel de sílice para obtener el 1- [6- (5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi) —3-piridilmetil] -3-fenil-lH-pirazol-4-ilmetanol (1.27 g, rendimiento: 89%) como una sustancia oleosa, incolora a partir de la fracción eluida con acetona-hexano (2:3, relación de volumen). NMR (CDCI3) d : 1.60 (1H, t, J = 5.5 Hz) , 2.48 (3H, s) , 4.68 (2H, d, J = 5.5 Hz), 5.26 (2H, s) , 5.30 (2H, s) , 6.82 (ÍH, d, J = 8.5 Hz), 7.25-7.5 (7H, m) , 7.56 (1H, dd, J « 8.5 2 Hz) , 7.7-7.8 (2H, m) , 7.95-8.05 (ÍH, m) , 8.15 (ÍH, d, J = 2 Hz) .
Ejemplo de referencia 126 Una mezcla de 1- [6- (5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi) -3-piridilmetil] -3-fenil-lH-pirazol-4- n .»..» ^^^jjjJtrtAitttfl lfií'lt iililfliltl ilmetanol (1.25 g) , dióxido de manganeso activo (3.00 g) y acetato de etilo (80 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Luego de separar el dióxido de manganeso por filtración, se concentró el filtrado. El residuo se sometió a la cromatografía en columna con gel de sílice para obtener el 1- [6- (5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi) -3-piridilmetil] -3-fenil-lH-pirazol-4-carbaldehído (1.20 g, rendimiento: 96%) como una sustancia oleosa, incolora a partir de la fracción eluida con acetato de etilo-hexano (1:1, relación de volumen) . NMR (CDC13) d : 2.48 (3H, s) , 5.30 (2H, s) , 5.31 (2H, s) , 6.85 (ÍH, d, J = 8.5 Hz), 7.4-7.6 (7H, m) , 7.59 (1H, dd, J = 8.5, 2.5 Hz), 7.65-7.8 (2H, m) , 7.97 (ÍH, s) , 8.0-8.05 (2H, m) , 8.21 (ÍH, d, J = 2 Hz), 9.93 (ÍH, s) .
Ejemplo de referencia 127 Una solución de p-toluenosulfonilmetilisocianuro (3.08 g) en dimetoxietano (15 ml) se agregó a una mezcla de t-butóxido de potasio (3.37 g) y dimetoxietano (15 ml) a -78 °C, y el resultante se agitó durante 5 minutos. Una solución de 1- (4-benciloxibencil) -3- (4-fluorofenil) -1H-pirazol-4-carbaldehído (5.80 g) en dimetoxietano (30 ml) se agregó a la mezcla. Luego de agitar a la misma temperatura, la mezcla se agitó durante 1 hora elevando la temperatura. Se agregó metanol (45 ml) a la mezcla, que se calentó a reflujo feiTff ' í ftfeiBitelÉj durante 1 hora. Luego de enfriar, la mezcla de reacción se vertió en una solución saturada, acuosa de cloruro de amonio, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con luego con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS04) y se concentró. El residuo se sometió a la cromatografía en columna con gel de sílice para obtener el 1- (4-benciloxibencil) -3- (4-fluorofenil) -1H-pirazol-4-ilacetonitrilo (4.52 g, rendimiento: 76%) como cristales incoloros a partir de la fracción eluida con acetato de etilo-hexano (1:2, relación de volumen). Esto se recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano. Punto de fusión: 86-87°C.
Ejemplo de referencia 128 Una mezcla de 1- (4-fenoxibencil) -3- (4-fenoxibenciloxi) -lH-pirazol-4-carboxilato de etilo (21.50 g) , paladio sobre carbón al 5% (10.43 g) y tetrahidrofurano (300 ml) se agitó durante toda la noche bajo una atmósfera de hidrógeno. Luego de eliminar el paladio sobre carbón por filtración, se concentró el filtrado para obtener el 3-hidroxi-1- (4-fenoxibencil) -lH-pirazol-4-carboxilato de etilo (13.35 g, rendimiento: 96%) como cristales incoloros. Esto se recristalizó a partir de acetona-hexano. Punto de fusión: 117-118°C.
Ejemplo de referencia 129 Se agregó gradualmente hidruro de litio y aluminio (205 mg) a una solución de 1- [6- (5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi) -3-piridilmetil] -4-fenilpirrol-3-carboxilato de metilo (1.30 g) en tetrahidrofurano (40 ml) a 0°C, y el resultante se agitó durante 3 horas. El decahidrato de sulfato de sodio (2.80 g) se agregó a la mezcla de reacción, y el precipitado se eliminó por filtración. Se concentró el filtrado, y el residuo se sometió a la cromatografía en columna con gel de sílice para obtener el [1- [6- (5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi) -3-piridilmetil] -4-fenil-3-pirrolil]metanol (1.15 g, rendimiento: 94%) como una sustancia oleosa, incolora a partir de la fracción eluida con acetato de etilo-hexano (3:2, relación de volumen) . NMR (CDC13) d : 2.48 (3H, s), 4.63 (2H, s amplio), 4.98 (2H, s), 5.30 (2H, s), 6.7-6.85 (2H, m) , 7.2-7.55 (10H, m) , 7.95-8.1 (3H, ) .
Ejemplo de referencia 130 Una mezcla de [1- [6- (5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi) -3-piridilmetil] -4-fenil-3-pirrolil]metanol (1.15 g) , dióxido de manganeso activo (2.30 g) y acetato de etilo (80 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Luego de eliminar el dióxido de manganeso por filtración, se concentró el filtrado para obtener el l-[6-(5- i^tt^l^S?k^.JÍ>?Í¿,ü.¡^.U*^«áklj:í.. *<4 metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi) -3-piridilmetil] -4-fenilpirrol-3-carbaldehído (1.06 g, rendimiento: 93%) como una sustancia oleosa, incolora. NMR (CDC13) d : 2.48 (3H, s) , 5.04 (2H, s) , 5.31 (2H, s) , 6.75 (ÍH, s, J = 2 Hz), 6.84 (ÍH, d, J = 8.5 Hz) , 7.25-7.5 (10H, m) , 7.95-8.15 (3H, m) , 9.86 (ÍH, s) .
Ejemplo de referencia 131 Una mezcla de (E) -3- [1- (4-benciloxibencil) -3-fenil-lH-pirazol-4-il]propeonato de etilo (12.13 g) , paladio sobre carbón al 5% (10.22 g) y tetrahidrofurano (100 ml) se agitó durante 5 horas bajo una atmósfera de hidrógeno. Luego de eliminar el paladio sobre el carbón por filtración, se concentró el filtrado para obtener el 3- [1- (4-hidroxibencil) -3-fenil-lH-pirazol-4-il]propionato de etilo (9.52 g, rendimiento: 98%) como una sustancia oleosa, incolora. NMR (CDC13) d : 1.19 (3H, t, J = 7.2 Hz) , 2.48-2.58 (2H, m) , 2.88-3.00 (2H, m), 4.08 (2H, q, J = 7.2), 5.19 (2H, s) , 6.62-6.74 (2H, m) , 6.98-7.10 (2H, m) , 7.18-7.45 (4H, m) , 7.56-7.66 (2H, m) .
Ejemplo de referencia 132 Una mezcla de (E) -3- [1- (4-benciloxibencil) -3- (4-fluorofenil) -lH-pirazol-4-il]propenoato de etilo (10.0 g) , paladio sobre carbón al 5% (20.0 g) , etanol (100 ml) y tetrahidrofurano (100 ml) se agitó durante 1 hora bajo una atmósfera de hidrógeno. Luego de eliminar el paladio sobre carbón por filtración, se concentró el filtrado para obtener el 3- [3- (4-fluorofenil) -1- (4-hidroxibencil) -lH-pirazol-4- il]propionato de etilo (7.15 g, rendimiento: 88%) como una sustancia oleosa, incolora. NMR (CDC13) d : 1.19 (3H, t, J = 7.2 Hz) , 2.52 (2H, t, J = 7.6 Hz), 2.90 (2H, t, J = 7.6 Hz) , 4.08 (2H, q, J = 7.2 Hz) , 5.15 (2H, s), 6.57 (2H, d, J = 8.4 Hz) , 6.97 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.07 (2H, t, J = 8.8 Hz) , 7.24 (ÍH, s) , 7.56 (2H, dd, J = 5.4, 8.8 Hz) , 7.59 (ÍH, s) .
Ejemplo de referencia 133 Una mezcla de acetato de 5-fenil-2-piridilmetilo (3.68 g) , una solución acuosa de hidróxido de sodio ÍN (30 ml) , tetrahidrofurano (30 ml) y metanol (300 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas, la cual se concentró. El residuo se disolvió en acetato de etilo, y luego de la solución se lavó con agua, después con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS04) y se concentró. Los cristales incoloros residuales se recogieron por filtración para obtener el 5-fenil-2-piridilmetanol (2.84 g, rendimiento: 95%) . Esto se recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano. Punto de fusión: 86-87°C.
Ejemplo de referencia 134 Una mezcla de 5-fenil-2-piridilmetanol (1.98 g) , cloruro de tionilo (1.6 ml) y tolueno (30 ml) se agitó a 70°C durante 2 horas. Luego de concentrarse la mezcla de reacción, se agregó a una solución saturada, acuosa de bicarbonato de sodio al residuo, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS0) y se concentró. Una mezcla del residuo, alcohol 4-hidroxibencílico (1.37 g) , carbonato de potasio (3.18 g) y N,N-dimetilformamida (50 ml) se agitó a 80°C durante toda la noche. La mezcla de reacción se vertió en agua, la cual se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS04) y se concentró. El residuo se sometió a la cromatografía en columna con gel de sílice para obtener alcohol 4- (5-fenil-2-piridilmetoxi) bencílico (2.29 g, rendimiento: 86%) como cristales incoloros a partir de la fracción eluida con acetato de etilo-hexano (1:1, relación de volumen). Esto se recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano. Punto de fusión: 159-160°C.
Ejemplo de referencia 135 Se agregó borohidruro de sodio (0.36 g) a una mezcla de 4- (2-fenil-4-oxazolilmetoxi) benzaldehído (2.65 g) y * ...... ^~^^t*^?^tJ ?.1áX?h ^*..i íA ^aa?itíaM? t^m metanol (50 ml) bajo enfriamiento con hielo, que se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se agregaron ácido clorhídrico diluido y agua a la mezcla de reacción, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución saturada de cloruro de sodio, se secó (MgS0) y se concentró para obtener alcohol 4- (2-fenil-4- oxazolilmetoxi) bencílico (2.43 g, rendimiento: 91%) como cristales incoloros. Esto se recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano. Punto de fusión: 141-142°C. 10 Ejemplo de referencia 136 Una mezcla de alcohol 4- (2-fenil-4- oxazolilmetoxi) bencílico (2.39 g) , cloruro de tionilo (0.69 ml) y tolueno (50 ml) se agitó a 40°C durante toda la noche, 15 y luego la mezcla de reacción se concentró. Se agregó a una solución saturada, acuosa de bicarbonato de sodio al residuo, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS04) y se concentró. El residuo se sometió 20 una cromatografía en columna con gel de sílice para obtener el 4- (4-clorometilfenoximetil) -2-feniloxazol (2.34 g, rendimiento: 92%) como cristales incoloros a partir de la fracción eluida con acetato de etilo-hexano (1:3, relación de volumen) . Esto se recristalizó a partir de acetato de etilo- 25 hexano. Punto de fusión: 129-130°C. ^¡?ííf^* ^5 r ? 4tfrH ^ * jñt*t Ejemplo de referencia 137 Se agregó gradualmente hidruro de litio y aluminio (320 mg) a una solución de 3- (5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi) -1- (4-fenoxibencil) -lH-pirazol-4-carboxilato de metilo (4.00 g) en tetrahidrofurano (30 ml) a 0°C, que se agitó durante 2 horas. El decahidrato de sulfato de sodio (2.95 g) se agregó a la mezcla de reacción, y el precipitado se separó por filtración. Se concentró el filtrado, y el residuo se sometió a la cromatografía en columna con gel de sílice para obtener el [3- (5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi) -1- (4-fenoxibencil) -lH-pirazol-4-il]metanol (3.56 g, rendimiento: 97%) como cristales incoloros. Esto se recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano. Punto de fusión: 103-104°C.
Ejemplo de referencia 138 Una mezcla de [3- (5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi) -1- (4-fenoxibencil) -lH-pirazol-4-il]metanol (2.85 g) , dióxido de manganeso activo (8.42 g) y tetrahidrofurano (50 ml) se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. Luego de separar el dióxido de manganeso por filtración, se concentró el filtrado. El residuo se sometió a la cromatografía en columna con gel de sílice para obtener el 3- (5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi) -1- (4-fenoxibencil) -lH-pirazol-4-carbaldehído (2.61 g, *¿ee ..?*.*t¿m*. .JaÉ—.» rendimiento: 92%) como cristales incoloros a partir de la fracción eluida con acetato de etilo-hexano (1:1, relación de volumen) . Esto se recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano. Punto de fusión: 129-130°C.
Ejemplo de referencia 139 Una mezcla de 4- (2-bromoetoxi) benzaldehído (4.97 g) , 1- (2H) -ftalazinona (3.27 g) , carbonato de potasio (6.20 5 g) y N, N-dimetilformamida (50 ml) se agitó a 80°C durante 5 horas. Luego de enfriar, la mezcla de reacción se vertió en agua, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS04) y se concentró para obtener el 4- [2- [l-oxo-2 (ÍH) -ftalazinil] etoxi] benzaldehído (5.36 g, rendimiento: 84%) como cristales incoloros. Esto se recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano. Punto de fusión: 126-127°C.
Ejemplo de referencia 140 Una mezcla de 3- (2-bromoetoxi) benzaldehído (6.00 g) , 1 (2H) -ftalazinona (4.21 g) , carbonato de potasio (7.24 g) y N, N-dimetilformamida (40 ml) se agitó a 80°C durante 5 horas. Luego de enfriar, la mezcla de reacción se vertió en agua, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución saturada, acuosa de cloruro jrfAA¿. .*j*j¿t*fat ¡aja de sodio, se secó (MgS04) y se concentró para obtener el 3- [2- [l-oxo-2 (ÍH) -ftalazinil]etoxi]benzaldehído (6.94 g, rendimiento: 90%) como cristales incoloros. Esto se recristalizó a partir de acetona-hexano. Punto de fusión: 110-111°C Ejemplo de referencia 141 Una mezcla de 3-metil-lH-pirazol-4-carboxilato de etilo (7.59 g) , 2-cloropiridina (5 ml), hidruro de sodio (60%, oleoso, 2.32 g) y N, N-dimetilformamida (150 ml) se agitó a 180°C durante toda la noche. La mezcla de reacción se vertió en agua, la cual se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS04) y se concentró. El residuo se sometió a la cromatografía en columna con gel de sílice para obtener el 3-metil-l- (2-piridil) -lH-pirazol-4- carboxilato de etilo (8.31 g, rendimiento: 73%) a partir de la fracción eluida con acetato de etilo-hexano (1:9, relación de volumen) . Esto se recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano. Punto de fusión: 79-80°C.
Ejemplo de referencia 142 El borohidruro de sodio (0.45 g) se agregó a una mezcla de 4- (2-fenil-4-tiazolilmetoxi) benzaldehído (6.35 g) , tetrahidrofurano (30 ml) y metanol (20 ml) bajo enfriamiento con hielo, que se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se neutralizó con ácido clorhídrico diluido y agua para obtener un precipitado, que se recogió por filtración y luego se secó con aire para obtener cristales de alcohol 4- (2-fenil-4- tiazolilmetoxi) bencílico (5.76 g, rendimiento: 90%). Esto se recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano para obtener agujas incoloras. Punto de fusión: 145-146°C.
Ejemplo de referencia 143 Una solución de cloruro de tionilo (1.5 ml) en tolueno (5 ml) se agregó a una mezcla de alcohol 4-(2-fenil- 4-tiazolilmetoxi) bencílico (4.35 g) , tetrahidrofurano (50 ml) y tolueno (50 ml) bajo enfriamiento con hielo, que se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró. El residuo se disolvió en acetato de etilo, y la solución se lavó con una solución saturada, acuosa de bicarbonato de sodio, luego con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró para obtener cristales incoloros de 4- (4-clorometilfenoximetil) -2-feniltiazol (4.10 g, rendimiento: 89%) . Punto de fusión: 98-99°C.
Ejemplo de referencia 144 Una mezcla de 4-clorometil-5-metil-2-feniltiazol (5.40 g) , 4-hidroxibenzaldehído (2.91 g) , carbonato de potasio anhidro (4.95 g) y N, -dimetilformamida (50 ml) se agitó a 80°C durante 3 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua, el sólido precipitado se recogió por filtración, y se secó con aire para obtener cristales de 4- (5-metil-2-fenil-4-tiazolilmetoxi)benzaldehído (6.85 g, rendimiento: 93%) . Esto se recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano para obtener prismas incoloros. Punto de fusión: 118-119°C.
Ejemplo de referencia 145 El borohidruro de sodio (0.38 g) se agregó a una mezcla de 4- (5-metil-2-fenil-4-tiazolilmetoxi) benzaldehído (6.00 g) , tetrahidrofurano (30 ml) y metanol (20 ml) bajo enfriamiento con hielo, que se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se neutralizó con ácido clorhídrico diluido y agua para obtener un precipitado, que se recogió por filtración y se secó con aire para obtener cristales de alcohol 4- (5-metil-2-fenil-4-tiazolilmetoxi) bencílico (5.68 g, rendimiento: 94%). Esto se recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano para obtener prismas incoloros. Punto de fusión: 94-95°C.
Ejemplo de referencia 146 Una solución de cloruro de tionilo (1.5 ml) en tolueno (5 ml) se agregó a una mezcla de alcohol 4-(5-metil- 2-fenil-4-tiazolilmetoxi)bencílico (4.50 g) , tetrahidrofurano (50 ml) y tolueno (50 ml) bajo enfriamiento con hielo, que se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró. El residuo se disolvió en acetato de etilo, que se lavó con una solución saturada, acuosa de bicarbonato de sodio, luego con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentró para obtener cristales incoloros de 4- (4-clorometilfenoximetil) -5-metil-2- feniltiazol (4.50 g, rendimiento: 94%). Punto de fusión: 100- 101°C.
Ejemplo de referencia 147 Una mezcla de 4-clorometil-2-feniltiazol (8.60 g) , acetato de sodio (10.1 g) y N, N-dimetilformamida (80 ml) se agitó a 80 °C durante 6 horas. Tras enfriar, la solución de reacción se vertió en agua, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS04) y se concentró. Una mezcla del residuo, una solución acuosa de hidróxido de sodio 4N (25 ml), tetrahidrofurano (50 ml) y metanol (50 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 5 ^u¡¡ minutos y se vertió en agua, la cual se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución saturada acusa de cloruro de sodio, se secó (MgS04) y se concentró. El residuo se sometió a la cromatografía en columna con gel de sílice para obtener el 2-fenil-4- tiazolilmetanol (7.05 g, rendimiento: 90%) como cristales incoloros a partir de la fracción eluida con acetato de etilo-hexano (1:1, relación de volumen). Esto se recristalizó a partir de hexano. Punto de fusión: 71-72 °C.
Ejemplo de referencia 148 Una mezcla de clorhidrato de 2-clorometilquinolina (21.4 g) , acetato de sodio (32.8 g)y N, -dimetilformamida (200 ml) se agitó a 60°C durante toda la noche. Tras enfriar, la solución de reacción se vertió en agua, la cual se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS04) y se concentró. Una mezcla del residuo, una solución acuosa de hidróxido de sodio 4N (50 ml), tetrahidrofurano (100 ml) y metanol (100 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, y se vertió en agua, la cual se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS04) y se concentró. El residuo se sometió a la cromatografía en columna con gel de sílice para obtener 2-quinolilmetanol af14 - O g, rendimiento: 88%) como cristales incoloros a partir de la fracción eluida con acetato de etilo-hexano (1:2, relación de volumen) . Esto se recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano. Punto defunción: 68-69°C.
Ejemplo de referencia 149 Se agregó hidruro de sodio (60%, oleoso, 5.01 g) a una solución de 5-hidroxi-2-metilpiridina (12.45 g) y N-feniltrifluorometanosulfonimida (40.80 g) en tetrahidrofurano (500 ml) a 0°C, la cual se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y se concentró. El residuo se disolvió en acetato de etilo, que se lavó con una solución saturada, acuosa de bicarbonato de sodio, y con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, y luego se secó (MgS04) y se concentró. El residuo se sometió a la cromatografía en columna con gel de sílice para obtener el trifluorometanosulfonato de 6-metil-3-piridilo (23.10 g, rendimiento: 84%) como una sustancia oleosa, incolora a partir de la fracción eluida con acetato de etilo-hexano (1:4, relación de volumen). NMR (CDC13) d : 2.61 (3H, s), 7.27 (ÍH, d, J = 8.4 Hz) , 7.52 (1H, dd, J = 2.8, 8.4 Hz) , 8.47 (ÍH, d, J = 2.8 Hz) . ..j??t*, » .^iaa.?i^? mM Ejemplo de referencia 150 Una mezcla de trifluorometanosulfonato de 6-metil-3-piridilo (32.00 g) , ácido fenilborónico (11.83 g) , tetrakis (trifenilfosfina) paladio (5.00 g) , carbonato de sodio (22.43 g) , etanol (100 ml) , agua (100 ml) y tolueno (500 ml) se calentó a reflujo durante toda la noche bajo una atmósfera de argón. La mezcla de reacción se vertió en agua, la cual se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS0) y se concentró. El residuo se sometió a la cromatografía en columna con gel de sílice para obtener la 2-metil-5-fenilpiridina (15.24 g, rendimiento: 94%) como una sustancia oleosa, incolora a partir de la fracción eluida con acetato de etilo. NMR (CDC13) d : 2.61 (3H, s) , 7.23 (ÍH, d, J = 8.0 Hz) , 7.32-7.63 (5H, m) , 7.78 (ÍH, dd, J = 2.6, 8.0 Hz) 8.73 (ÍH, d, J = 2.6 Hz) .
Ejemplo de referencia 151 Una mezcla de 2-metil-5-fenilpiridina (3.00 g) , ácido 3-cloroperbenzoico (4.79 g) y tetrahidrofurano (50 ml) se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche y se concentró. El residuo se sometió a la cromatografía en columna con gel de sílice para obtener una sustancia oleosa, incolora a partir de la fracción eluida con tetrahidrofurano.
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Una solución de la sustancia oleosa, incolora resultante en anhídrido acético (50 ml) se agregó lentamente al anhídrido acético (50 ml) calentado a 130°C, que se agitó 2 horas y se concentró. El residuo se disolvió en acetato de etilo, que se lavó con una solución saturada, acuosa de bicarbonato de sodio, y con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, y luego se secó (MgS04) y se concentró. El residuo se sometió a la cromatografía en columna con gel de sílice para obtener acetato de 5-fenil-2-piridilmetilo (3.68 g, rendimiento: 92%) como cristales incoloros a partir de la fracción eluida con acetato de etilo-hexano (1:2, relación de volumen) . Esto se recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano. Punto de fusión: 71-72°C.
Ejemplo de referencia 152 Una solución de p-toluenosulfonilmetilisocianuro (10.3 g) en dimetoxietano (50 ml) se agregó a una mezcla de t-butóxido e potasio (11.2 g) y dimetoxietano (50 ml) a -78 °C, y la mezcla se agitó durante 5 minutos. Una solución de l-bencil-3-benciloxi-lH-pirazol-4-carbaldehído (14.6 g) en dimetoxietano (50 ml) se agregó a la mezcla. Tras agitar a la misma temperatura durante 1 hora, la mezcla se agitó durante 1 hora elevando la temperatura. Se agregó metanol (150 ml) a la mezcla, que se calentó a reflujo durante una hora. Tras enfriar, la solución de reacción se vertió en una solución 4A4?j^ t^ltWf*'^fa-^ -i ^^fa'f-r"f',,8i>tfl saturada, acuosa de cloruro de amonio, al cual se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS04) y se concentró. El residuo se sometió a la cromatografía en columna con gel de sílice para obtener l-bencil-3-benciloxi- lH-pirazol-4-ilacetonitrilo (13.1 g, rendimiento: 86%) como una sustancia oleosa, incolora a partir de la fracción eluida con acetato de etilo-hexano (1:3, relación de volumen). NMR (CDC13) d : 3.42 (2H, s) , 5.11 (2H, s) , 5.24 (2H, s) , 7.18-7.24 (3H, m) , 7.27-7.47 (8H, m) .
Ejemplo de referencia 153 Una mezcla de l-bencil-3-benciloxi-lH-pirazol-4- ilacetonitrilo (13.0 g) una solución acuosa de hidróxido de sodio 4N (100 ml) , tetrahidrofurano (100 ml) y etanol (100 ml) se calentó a reflujo durante 3 días. Tras enfriar, la mezcla se neutralizó con ácido clorhídrico diluido, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS04) y se concentró. Una mezcla del residuo, yoduro de etilo (5.2 ml), carbonato de potasio (11.9 g) y N,N- dimetilformamida (100 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua, la cual se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS04) y se concentró. El residuo se sometió a la cromatografía en columna con gel de sílice para obtener el l-bencil-3-benciloxi-lH-pirazol-4-ilacetato de etilo (14.9 g, rendimiento: 99%) como una sustancia oleosa, incolora a partir de la fracción eluida con acetato de etilo-hexano (1:2, relación de volumen). NMR (CDC13) d : 1.22 (3H, t, J = 7.2 Hz) , 3.39 (2H, s) , 4.12 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.12 (2H, s) , 5.24 (2H, s) , 7.17-7.26 (3H, m) , 7.28-7.49 (8H, m) .
Ejemplo de referencia 154 Una mezcla de l-bencil-3-benciloxi-lH-pirazol-4-ilacetato de etilo (14.9 g) , paladio sobre carbón al 5% (15.0 g) , tetrahidrofurano (150 ml) y en etanol (150 ml) se agitó durante 2 horas bajo una atmósfera de hidrógeno. Luego de eliminar el paladio sobre carbón por filtración, se concentró el filtrado para obtener el l-bencil-3-hidroxi-lH-pirazol-4-ilacetato de etilo (9.76 g, rendimiento: 88%) como cristales incoloros. Esto se recristalizó a partir de tetrahidrofurano-hexano. Punto de fusión: 156-157°C.
Ejemplo de referencia 155 Se agregó hidruro de sodio (60%, oleoso, 1.20 g) a una solución de l-bencil-3-hidroxi-lH-pirazol-4-ilacetato de etilo (7.81 g) en N, -dimetilformamida (100 ml) a 0°C, que se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. Se agregó yoduro de etilo (2.40 ml) a la mezcla, que se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se vertió en agua, la cual se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS04) , y se concentró. El residuo se sometió a la cromatografía en columna con gel de sílice para obtener el l-bencil-3-etoxi-lH-pirazol-4-ilacetato de etilo (7.52 g, rendimiento: 87%) como una sustancia oleosa, incolora a partir de la fracción eluida con acetato de etilo-hexano (1:3, relación de volumen). NMR (CDC13) d : 1.25 (3H, t, J = 7.0 Hz) , 1.35 (3H, t, J = 7.0 Hz), 3.36 (2H, s), 4.14 (2H, q, J = 7.0 Hz) , 4.23 (2H, q, J = 7.0 Hz), 5.10 (2H, s), 7.16-7.38 (6H, m) .
Ejemplo de referencia 156 Una mezcla de l-bencil-3-etoxi-lH-pirazol-4-ilacetato de etilo (7.50 g) , paladio sobre carbón al 5% (15.0 g) , ácido fórmico (50 ml) y etanol (100 ml) se calentó a reflujo durante 1 hora. Tras enfriar, el paladio sobre carbón, se eliminó por filtración y el filtrado se concentró. El residuo se disolvió en acetato de etilo, que se lavó con una solución saturada, 'acuosa de bicarbonato de sodio, y con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS0) y se concentró. El residuo se sometió a .. iá?^^k . ^? .^i?^.?.r?*¿^?^*¡* k1áí^?^.
Ufa cromatografía en columna con gel de sílice para obtener 3- etoxi-lH-pirazol-4-ilacetato de etilo (2.79 g, rendimiento: 54%) como una sustancia oleosa, incolora a partir de la fracción eluida con acetato de etilo-hexano (1:1, relación de volumen) . NMR (CDC13) d : 1.27 (3H, t, J = 7.2 Hz) , 1.38 (3H, t, J = 7.0 Hz), 3.41 (2H, s), 4.14 (2H, q, J = 7.2 Hz) , 4.25 (2H, q, J = 7.0 Hz), 7.38 (ÍH, s) , 9.38 (ÍH, s amplio).
Ejemplo de referencia 157 Se agregó gradualmente hidruro de litio y aluminio (1100 mg) a una solución de 1- [4- (5-metil-2-fenil-4- oxazolilmetoxi) bencil] -3- (2-tienil) -lH-pirazol-4-carboxilato de etilo (14.39 g) en tetrahidrofurano (50 ml) a 0°C, que se agitó durante 30 minutos. El decahidrato de sulfato de sodio (12.14 g) se agregó la mezcla de reacción, y el precipitado se eliminó por filtración. Se concentró el filtrado, y el residuo se sometió a la cromatografía en columna con gel de sílice para obtener el [1- [4- (5-metil-2-fenil-4- oxazolilmetoxi) bencil] -3- (2-tienil) -lH-pirazol-4-i1] etanol (12.20 g, rendimiento: 93%) como una sustancia oleosa de color amarillo pálido a partir de la fracción eluida con acetato de etilo-hexano (1:1, relación de volumen). É ^j ^M^M^ ^ ^?u^ í i^^ ^^ áAi NMR (CDCI3) d : 2.44 (3H, s), 4.69 (2H, d, J = 5.4 Hz) , 4.99 (2H, s), 5.24 (2H, s) , 6.96-7.13 (3H, m) , 7.20-7.34 (4H, m) , 7.38-7.48 (4H, m) , 7.96-8.06 (2H, m) .
Ejemplo de referencia 158 Una mezcla de [1- [4- (5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi) bencil] -3- (2-tienil) -lH-pirazol-4-il]metanol (12.15 g) , dióxido de manganeso activado (37.03 g) y tetrahidrofurano (200 ml) se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. Luego de eliminar el dióxido de manganeso por filtración, se concentró el filtrado para obtener el 1- [4- (5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi) bencil] -3- (2-tienil) -lH-pirazol-4-carbaldehído (11.68 g, rendimiento: 96%) como cristales incoloros. Esto se recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano. Punto de fusión: 136'~137°C.
Ejemplo de referencia 159 Se agregó gradualmente hidruro de litio y aluminio (540 mg) a una solución de 1- [4- (2-fenil-4-tiazolilmetoxi) bencil] -3- (2-tienil) -lH-pirazol-4-carboxilato de etilo (7.10 g) en tetrahidrofurano (50 ml) a 0°C, la cual se agitó durante 30 minutos. El decahidrato de sulfato de sodio (4.33 g) se agregó a la mezcla de reacción, y el precipitado se eliminó por filtración. El filtrado se concentró, y el residuo se sometió a la cromatografía en *u ^ ^j^^* ^Jsj*u ^a?~iíM¿ li columna con gel de sílice para obtener el [1- [4- (2-fenil-4- tiazolilmetoxi) bencil] -3- (2-tienil) -lH-pirazol-4-il]metanol (6.31 g, rendimiento: 96%) como cristales incoloros a partir de la fracción eluida con acetato de etilo-hexano (1:1, relación de volumen) . Esto se recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano. Punto de fusión: 147'~148°C.
Ejemplo de referencia 160 Una mezcla de [1- [4- (2-fenil-4- tiazolilmetoxi)bencil] -3- (2-tienil) -lH-pirazol-4-il]metanol (5.57 g) , dióxido de manganeso activado (16.11 g) y tetrahidrofurano (100 ml) se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. Luego de eliminar el dióxido de magnesio por filtración, el filtrado se concentró para obtener el 1- [4- (2-fenil-4-tiazolilmetoxi)bencil] -3- (2- tienil) -lH-pirazol-4-carbaldehído (5.39 g, rendimiento: 98%) como cristales incoloros. Esto se recristalizó a partir de acetona-hexano. Punto de fusión: 115'^'116°C.
Ejemplo de referencia 161 Una solución de p-toluenosulfonilmetilisocianuro (0.95 g) en dimetoxietano (10 ml) se agregó a una mezcla de ter-butóxido de potasio (1.01 g) y dimetoxietano (10 ml) a -78 °C, y la mezcla se agitó durante 5 minutos. Una solución de 1- [4- (5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencil] -3- (2- tienil) -lH-pirazol-4-carbaldehído (2.01 g) en dimetoxietano (20 ml) se agregó la mezcla, y luego se agitó a la misma temperatura durante 1 hora y a temperatura ambiente durante 1 hora. Se agregó metanol (40 ml) a la mezcla, y se calentó a reflujo durante 1 hora. Tras enfriar, la mezcla de reacción se vertió en una solución saturada, acuosa de cloruro de armonio, y se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS04) y se concentró. El residuo se sometió a la cromatografía con gel de sílice para obtener el [1- [4- (5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencil] -3- (2- tienil) -lH-pirazol-4-il] acetonitrilo (1.69 g, rendimiento: 78%) como una sustancia oleosa, incolora a partir de la fracción eluida con acetato de etilo-hexano (1:3, relación de volumen) . NMR (CDC13) d : 2.44 (3H, s), 3.69 (2H, s) , 4.99 (2H, s) , 5.24 (2H, s), 6.96-7.48 (11H, m) , 7.95-8.08 (2H, m) .
Ejemplo de referencia 162 Una mezcla de 1- [4- (5-metil-2-fenil-4- oxazolilmetoxi) bencil] -3- (2-tienil) -lH-pirazol-4-carbaldehído (5.02 g) , malonato de dietilo (2.12 g) , piperidina (0.35 ml) , ácido benzoico (0.27 g) y tolueno (50 ml) se sometió a una deshidratación azeotrópica durante 1 hora. La mezcla de reacción se vertió en ácido clorhídrico diluido, y se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, secó (MgS04) , y se concentró. El residuo se sometió una cromatografía con gel de sílice para obtener una sustancia oleosa, incolora a partir de la fracción eluida con acetato de etilo-hexano (1:2, relación de volumen). El borohidruro de sodio (170 mg) se agregó a una mezcla de la sustancia oleosa, incolora obtenida, etanol (20 ml) y tetrahidrofurano (20 ml) a 0°C, y la mezcla de agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se vertió en ácido clorhídrico diluido, y se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS04) y se concentró. El residuo se sometió a la cromatografía con gel de sílice para obtener malonato de dimetil [1- [4- (5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi) bencil] -3- (2-tienil) -lH-pirazol-4-il]metilo (6.08 g, rendimiento: 92%) como una sustancia oleosa de color amarillo pálido a partir de la fracción eluida con acetato de etilo-hexano (1:2, relación de volumen). NMR (CDC13) d : 1.14-1.35 (6H, m) , 2.44 (3H, s) , 3.24 (2H, d, J = 7.6 Hz), 3.61 (ÍH, t, J = 7.6 Hz) , 4.05-4.18 (4H, m) , 4.98 (2H, s), 5.20 (2H, s) , 6.92-7.34 (8H, m) , 7.38-7.48 (3H, m) , 7.96-8.06 (2H, m) . É ^áÉÉÉ^ ^ÉÜÉÜ Ejemplo de referencia 163 Una mezcla de 1- [4- (2-fenil-4-tiazolilmetoxi) bencil] -3- (2-tienil) -lH-pirazol-4-carbaldehído (3.70 g) , malonato de dietilo (1.56 g) , piperidina (0.25 ml) , ácido benzoico (0.20 g) y tolueno (50 ml) se sometió a una deshidratación azeotrópica durante 1 hora. La mezcla de reacción se vertió en ácido clorhídrico diluido y se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS04) y se concentró. El residuo se sometió a la cromatografía con gel e sílice para obtener una sustancia oleosa, incolora a partir de la fracción eluida con acetato de etilo-hexano (1:2, relación de volumen). El borohidruro de sodio (150 mg) se agregó a una mezcla de la sustancia oleosa, incolora obtenida, etanol (30 ml) y tetrahidrofurano (30 ml) a 0°C, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se vertió en ácido clorhídrico diluido, y se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS04) y se concentró. El residuo se sometió a la cromatografía con gel de sílice para obtener malonato de dietil [1- [4- (2-fenil-4-tiazolilmetoxi) bencil] -3- (2-tienil) -lH-pirazol-4-il]metilo (4.09 g, rendimiento: 84%) como una sustancia oleosa de color amarillo pálido a partir ,-.»i^^l AÍi._a_t_M^.,aa.-¿ de la fracción eluida con acetato de etilo-hexano (1:2, relación de volumen) . NMR (CDCI3) d : 1.18 (6H, t, J = 7.0 Hz) , 3.24 (2H, d, J = 7.6 Hz); 3.62 (ÍH, t, J = 7.6 Hz) , 4.12 (4H, q, J = 7.0 Hz) ; 5.20 (2H, s), 5.26 (2H, s) , 6.94-7.04 (2H, m) , 7.09 (1H, dd, J = 3.6, 5.2 Hz), 7.15-7.36 (6H, m) , 7.40-7.48 (3H, m) , 7.90-7.99 (2H, m) .
Ejemplo de referencia 164 Se agregó en porciones hidruro de litio y aluminio (210 mg) a una solución de 1- [4- (2-fenil-4-oxazolilmetoxi) bencil] -3- (2-tienil) -lH-pirazol-4-carboxilato de etilo (2.73 g) en tetrahidrofurano (50 ml) a 0°C, que se agitó durante 30 minutos. Luego de agregar el decahidrato de sulfato de sodio (1.80 g) a la mezcla de reacción, y de eliminar el precipitado por filtración, se concentró el filtrado. El residuo se sometió a la cromatografía en columna con gel de sílice para obtener el [1- [4- (2-fenil-4-oxazolilmetoxi) bencil] -3- (2-tienil) -lH-pirazol-4-il]metanol (2.33 g, rendimiento: 94%) como cristales incoloros a partir de la fracción eluida con acetato de etilo-hexano (1:1, relación de volumen) . Esto se recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano. Punto de fusión: 155-—'156°C *tr fifi ">fc Ejemplo de referencia 165 Una mezcla de [1- [4- (2-fenil-4- oxazolilmetoxi) bencil] -3- (2-tienil) -lH-pirazol-4-il]metanol (2.03 g) , dióxido de manganeso activado (6.00 g) y tetrahidrofurano (50 ml) se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. Luego de eliminar el dióxido de manganeso por filtración, se concentró el filtrado para obtener el 1- [4- (2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencil] -3- (2- tienil) -lH-pirazol-4-carbaldehído (1.74 g, rendimiento: 86%) como cristales incoloros. Esto se recristalizó a partir de etilo-hexano. Punto de fusión: 153~154°C.
Ejemplo de referencia 166 Una mezcla de 1- [4- (2-fenil-4- oxazolilmetoxi) bencil] -3- (2-tienil) -lH-pirazol-4-carbaldehído (1.60 g) , malonato de dietilo (0.69 g) , piperidina (0.12 ml) , ácido benzoico (0.09 g) y tolueno (50 ml) se sometió a una deshidratación azeotrópica durante 1 hora. La mezcla de reacción se vertió en ácido clorhídrico diluido y se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución saturada, acuosa de cloruro se sodio, se secó (MgS0) y se concentró. El residuo se sometió a la cromatografía con gel de sílice para obtener una sustancia oleosa, incolora a partir de la fracción eluida con acetato de etilo-hexano (1:2, relación de volumen). El borohidruro de sodio (105 mg) se agregó a una mezcla de la sustancia oleosa, incolora obtenida, etanol (20 ml) y tetrahidrofurano (20 ml) a 0°C, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se vertió en ácido clorhídrico diluido, y se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS04) y se concentró. El residuo se sometió a la cromatografía con gel de sílice para obtener malonato de dietil [1- [4- (2-fenil-4-oxazolilmetoxi) bencil] -3- (2-tienil) -lH-pirazol-4-il]metilo (1.76 g, rendimiento: 83%) como una sustancia oleosa, incolora a partir de la fracción eluida con acetato de etilo-hexano (1:2, relación de volumen) . NMR (CDC13) d : 1.18 (6H, t, J = 7.0 Hz) , 3.24 (2H, d, J = 7.8 Hz), 3.61 (ÍH, J = 7.8 Hz) , 4.11 (2H, q, J = 7.0 Hz) , 4.12 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.07 (2H, d, J = 1.0 Hz) , 5.20 ( 2H, s) , 6.95-7.01 (2H, m) , 7.0 (ÍH, dd, J = 5.0, 3.6 Hz) , 7.17-7.32 (5H, m) , 7.42-7.50 (3H, m) , 7.73 (ÍH, J = 1.0 Hz) , 8.02-8.08 (2H, m) .
Ejemplo de referencia 167 Una mezcla de 2-acetiltiofeno (50.75 g) , hidruro de sodio (60%. oleoso, 16.33 g) y carbonato de dietilo (500 ml) se agitó a 80°C durante 1 hora. Se agregó a agua a la mezcla de reacción y la capa acuosa se neutralizó con ácido clorhídrico diluido. Luego de agitar a temperatura ambiente durante 30 minutos, la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS04) y se concentró. Una mezcla del residuo y N,N-dimetilformamida-dimetilacetal (52.46 g) se calentó a reflujo durante 1.5 horas. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se disolvió en etanol (500 ml) . Se agregó hidrato de hidrazina (20.09 g) a la solución, y se calentó a reflujo durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentró y se agregó una solución saturada, acuosa de bicarbonato de sodio al residuo. La mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS04) y se concentró. Los cristales resultantes se recogieron por filtración para obtener 3- (2-tienil) -lH-pirazol-4-carboxilato de etilo (73.22 g, rendimiento: 82%) . Esto se recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano. Punto de fusión: 123~'124°C.
Ejemplo 1 Se agregó hidruro de sodio (60%, oleoso, 2.55 g) a una mezcla de 4-fenilpirrol-3-carboxilato de metilo (11.61 g) , cloruro de 4-benciloxibencilo (15.23 g) y N,N-dimetilformamida (100 ml) a 0°C, y la mezcla se agitó durante una hora. La mezcla de reacción se vertió en ácido clorhídrico diluido, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS04) y luego se concentró. El residuo se sometió a la cromatografía en columna con gel de sílice, y se obtuvo el l-(4- benciloxibencil) -4-fenilpirrol-3-carboxilato de metilo (22.16 g, rendimiento: 97%) a partir de la fracción eluida con acetato de etilo-hexano (1:4, relación de volumen). Esto se recristalizó a partir de acetato etilo-hexano. Punto de fusión: 97-98°C.
Ejemplo 2 Se agregó hidruro de sodio (60%, oleoso, 2.13 g) a una mezcla de 1 (4-benciloxibencil) -4-fenilpirrol-3- carbaldehído (18.00 g) , dietilfosfonoacetato de etilo (12.09 g) y N, N-dimetilformamida (150 ml) a 0°C, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se vertió en ácido clorhídrico diluido, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS04) y luego se concentró. El residuo se sometió la cromatografía en columna con gel de sílice, y se obtuvo el (E) -3- [1- (4-benciloxibencil) -4-fenil-3-pirrolil]propenoato de etilo (20.16 g, rendimiento: 94%) como cristales incoloros a partir de la fracción eluida con acetato de etilo-hexano (1:4, relación de volumen). Esto se recristalizó partir de acetato de etilo-hexano. Punto de fusión: 111-112 °C.
Ejemplo 3 Se agregó hidruro de sodio (60%, oleoso, 298 mg) a una mezcla de 4-fenilpirrol-3-carboxilato de metilo (1.50 g) , 4- (4-clorometilfenoximetil) -5-metil-2-feniloxazol (2.34 g) y N, N-dimetilformamida (15 ml) a 0°C, y la mezcla se agitó durante una hora. La mezcla de reacción se vertió en ácido clorhídrico diluido, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS04) y luego se concentró. El residuo se sometió a la cromatografía en columna con gel de sílice y se obtuvo el 1- [4- (5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi) bencil] -4-fenilpirrol-3-carboxilato de metilo (3.12 g, rendimiento: 88%) como cristales incoloros a partir de la fracción eluida con acetato de etilo-hexano (1:3, relación de volumen). Esto se recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano. Punto de fusión: 115-116°C.
Ejemplo 4 Se agregó hidruro de sodio (60%, oleoso, 222 mg) a una mezcla de 1- [4- (5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi) bencil] -4-fenilpirrol-3-carbaldehído (2.37 g) , dietilfosfonoacetato de etilo (1.1 ml) y tetrahidrofurano (30 ml) a 0°C y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. La mezcla de reacción se vertió en ácido clorhídrico diluido, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS04) y luego se concentró. El residuo se sometió a la cromatografía en columna con gel de sílice, y se obtuvo el (E)-3-[l-[4-(5-met?l-2-fenil-4-oxazolilmetoxi) bencil] -4-fenil-3-pirrolil] propenoato de etilo (2.13 g, rendimiento: 78%) como cristales incoloros a partir de la fracción eluida con acetato de etilo-hexano (1:4, relación de volumen) . Esto se recristalizó partir de acetato de etilo-hexano. Punto de fusión: 120-121°C.
Ejemplo 5 Una mezcla de (E) -3- [1- [4- (5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi) bencil] -4-fenil-3-pirrolil] propenoato de etilo (600 mg) , una solución acuosa de hidróxido de sodio ÍN (5 ml), tetrahidrofurano (5 ml) y etanol (5 ml) se agitó a 60°C durante 3 horas y se agregó ácido clorhídrico ÍN (7 ml), que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución saturada, acuosa de cloruro sodio, se secó (MgS04) y luego se concentró. Los cristales obtenidos se recogieron por filtración para obtener ácido (E)-3-[l-[4- (5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi) bencil] -4-fenil-3-pirrolil] propenoico (521 mg, rendimiento: 92%). Esto se -jf* 'cristalizó a partir de acetato de etilo-hexano. Punto de fusión: 154-155°C.
Ejemplo 6 5 Una mezcla de (E) -3- [1- [4- (5-metil-2-fenil-4- oxazolilmetoxi) bencil] -4-fenil-3-pirrolil] propenoato de etilo (700 mg) , paladio sobre carbón al 5% (1.00 g) y tetrahidrofurano (15 ml) se agitó durante una hora a temperatura ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno. Luego 10 de eliminar el paladio sobre carbón por filtración, se concentró el filtrado. El residuo se sometió a la cromatografía en columna con gel de sílice, y se obtuvo 3-[l- [4- (5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi) bencil] -4-fenil-3- pirrolil] propionato de etilo (618 mg, rendimiento: 88%) como 15 una sustancia oleosa, incolora a partir de la fracción eluida con acetato de etilo-hexano (2:7, relación de volumen). NMR (CDC13) d : 1.20 (3H, t, J = 7.1 Hz) , 2.43 (3H, s) , 2.47- 2.56 (2H, m) , 2.91-3.00 (2H, m) , 4.08 (2H, q, J = 7.1 Hz) , 4.95 (2H, s), 4.98 (2H, s) , 6.51 (ÍH, d, J = 2.2 Hz) , 6.71 0 (ÍH, d, J = 2.2 Hz), 6.98 (2H, d, J = 8.8 Hz) , 7.10-7.47 (10H, m) , 7.97-8.04 (2H, m) .
Ejemplo 7 Una mezcla de 3- [1- [4- (5-metil-2-fenil-4- 5 oxazolilmetoxi) bencil] -4-fenil-3-pirrolil] propionato de etilo (531 mg) , monohidrato hidróxido de litio (128" "ift ) , tetrahidrofurano (6 ml) , etanol (4 ml) y agua (4 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y se acidificó agregando ácido clorhídrico 16 que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS04) y luego se concentró. Los cristales incoloros, obtenidos se recogieron por filtración para obtener el ácido 3-[l-[4-(5- metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi) bencil] -4-fenil-3- pirrolil]propiónico (451 mg, rendimiento: 90%) . Esto se recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano. Punto de fusión: 124-125°C.
Ejemplo 8 Una mezcla de 3- [1- (4-hidroxibencil) -4-fenil-3- pirrolil] propionato de etilo (1.01 g) 4-clorometil-2- (2- furil) -5-metiloxazol de etilo (0.75 g) carbonato de potasio (0.63 g) y N, N-dimetilformamida (15 ml) se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla de reacción se vertió en ácido clorhídrico diluido, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS04), y luego se concentró. El residuo se sometió a la cromatografía en columna con gel de sílice, y se obtuvo una sustancia oleosa a partir de la fracción eluida con acetato de etilo-hexano (1:2, relación de volumen). Una mezcla de la sustancia oleosa obtenida, una solución acuosa de hidróxido de sodio ÍN (6 ml), tetrahidrofurano (5 ml) y etanol (10 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas y el solvente orgánico se eliminó a presión reducida. Luego de agregar agua, el residuo se acidificó agregando ácido clorhídrico ÍN. Los cristales incoloros, obtenidos se recogieron por filtración para obtener el ácido 3-[l-[4-[2- (2-furil) -5-metil-4-oxazolilmetoxi]bencil] -4-fenil-3- pirrolil] propiónico (1.02 g, rendimiento: 73%). Esto se recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano. Punto de fusión: 86-87°C.
Ejemplo 9 Una mezcla de 3- [1- (4-hidroxibencil) -4-fenil-3- pirrolil] propionato de etilo (1.30 g) , 4-clorometil-5-metil- 2- (2-tienil) -oxazol (0.95 g) , carbonato de potasio (1.20 g) y N, N-dimetilformamida (15 ml) se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla de reacción se vertió en ácido clorhídrico diluido, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS04) y luego se concentró. El residuo se sometió a la cromatografía en columna con gel de sílice, y se obtuvo una sustancia oleosa a partir de la fracción eluida con acetato de etilo-hexano (1:2, relación de volumen) . Una mezcla de la sustancia oleosa obtenida, una solución acuosa de hidróxido de sodio 1N (8 ml) , tetrahidrofurano (10 ml) y etanol (8 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas y el solvente orgánico se eliminó a presión reducida. Luego de agregar agua, el residuo se acidificó al agregar ácido clorhídrico ÍN. Los cristales incoloros, obtenidos se recogieron por filtración para obtener el ácido 3- [1- [4- [5-metil-2- (2-tienil) -4-oxazolilmetoxi] encil] -4-fenil-3-pirrolil]propiónico (1.43 g, rendimiento: 77%) . Esto se recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano. Punto de fusión: 117-118°C.
Ejemplo 10 Una mezcla de 3- [1- (4-hidroxibencil) -4-fenil-3-pirrolil] propionato de etilo (1.55 g) , bromuro de bencilo (0.7 ml), carbonato de potasio (0.92 g) y N,N-dimetilformamida (15 ml) se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla de reacción se vertió en ácido clorhídrico diluido, el cual se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS04) y luego se concentró. El residuo se sometió a la cromatografía en columna con gel de sílice y se obtuvo una sustancia oleosa a partir de la fracción eluida con acetato de etilo-hexano (1:4, relación de volumen). Una mezcla de la sustancia oleosa 't obtenida, una solución acuosa de hidróxido de sodio íft (8 ml) , tetrahidrofurano (8 ml) y etanol (8 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas y el solvente orgánico se eliminó a presión reducida. Luego de agregar agua, el residuo se acidificó agregando ácido clorhídrico ÍN. Los cristales incoloros, obtenidos se recogieron por filtración para obtener el ácido 3- [1- (4-benciloxibencil) -4-fenil-3- pirrolil] propiónico (1.53 g, rendimiento: 84%). Esto se recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano. Punto de fusión: 130-131°C.
Ejemplo 11 Una mezcla de 3- [1- (4-hidroxibencil) -4-fenil-3- pirrolil] propionato de etilo (1.31 g) , clorhidrato de cloruro de 2-picolilo (0.73 g) , carbonato de potasio (0.69 g) y N,N- dimetilformamida (15 ml) se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla de reacción se vertió en agua, la cual se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS0) y luego se concentró. El residuo se sometió a la cromatografía en columna con gel de sílice, y se obtuvo una sustancia oleosa a partir de la fracción eluida con acetato de etilo-hexano (1:2, relación de volumen) . Una mezcla de la sustancia oleosa obtenida, una solución acuosa de hidróxido de sodio 1N (8 ml) , tetrahidrofurano (8 ml) y etanol (8 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas y el solvente orgánico se eliminó a una presión reducida. Luego de agregar agua, el residuo se neutralizó agregando ácido clorhídrico ÍN. Los cristales incoloros, obtenidos se recogieron por filtración para obtener el ácido 3- [4-fenil-l- [4- (2-piridilmetoxi) bencil] -3-pirrolil] propiónico (1.06 g, rendimiento: 69%) . Esto se recristalizó a partir de etanol-agua. Punto de fusión: 109-110°C.
Ejemplo 12 Una mezcla de 3- [1- (4-hidroxibencil) -4-fenil-3-pirrolil]propionato de etilo (1.35 g) , clorhidrato de cloruro de 3-picolilo (0.76 g) , carbonato de potasio (0.85 g) y N,N-dimetilformamida (15 ml) se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla de reacción se vertió en agua, la cual se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS04) y luego se concentró. El residuo se sometió a la cromatografía en columna con gel de sílice, y se obtuvo una sustancia oleosa a partir de la fracción eluida con acetato de etilo-hexano (1:1, relación de volumen) . Una mezcla de la sustancia oleosa obtenida, una solución acuosa de hidróxido de sodio ÍN (8 ml) , tetrahidrofurano (8 ml) y etanol (8 ml) se agitó a É^-^.&fctAa.Sf.if-?fefcft..»fft M» temperatura ambiente durante 3 horas y el solvente orgánico se eliminó a presión reducida. Luego de agregar agua, el residuo se neutralizó agregando ácido clorhídrico ÍN. Los cristales incoloros, obtenidos se recogieron por filtración para obtener el ácido 3- [4-fenil-l- [4- (3- piridilmetoxi) bencil] -3-pirrolil] propiónico (0.76 g, rendimiento: 48%) . Esto se recristalizó a partir de etanol- agua. Punto de fusión: 131-132°C.
Ejemplo 13 Una mezcla de 3- [1- (4-hidroxibencil) -4-fenil-3- pirrolil] propionato de etilo (1.10 g) , clorhidrato de cloruro de 4-picolilo (0.60 g) , carbonato de potasio (0.88 g) y N,N- dimetilformamida (15 ml) se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla de reacción de vertió en agua, la cual se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS04) y luego se concentró. El residuo se sometió a la cromatografía en columna con gel de sílice, y se obtuvo una sustancia oleosa a partir de la fracción eluida con acetato de etilo-hexano (1:1, relación de volumen) . Una mezcla de la sustancia oleosa obtenida, una solución acuosa de hidróxido de sodio ÍN (6 ml) , tetrahidrofurano (6 ml) y etanol (6 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas y el solvente orgánico se eliminó a presión reducida. Luego de agregar agua»* el residuo se neutralizó agregando ácido clorhídrico 1N. Los cristales incoloros, obtenidos se recogieron por filtración para obtener el ácido 3- [4-fenil-l- [4- (4- piridilmetoxi) bencil] -3-pirrolil] propiónico (0.98 g, rendimiento: 75%) . Esto se recristalizó a partir de acetona- hexano. Punto de fusión: 124-125°C.
Ejemplo 14 Una solución de tolueno (5.66 g) de azodicarboxilato de dietilo al 40% se agregó por goteo lentamente a una mezcla de 3- [1- (4-hidroxibencil) -4-fenil-3- pirrolil] propionato de etilo (2.84 g) , 2- (5-metil-2-fenil-4- oxazolil) etanol (2.48 g) , trifenilfosfina (3.31 g) y tetrahidrofurano (25 ml) a temperatura ambiente. Luego de agitar la solución anterior a temperatura ambiente durante 2 horas, el solvente de reacción se eliminó a presión reducida. El residuo se sometió a la cromatografía en columna con gel de sílice, y se obtuvo una sustancia oleosa a partir de la fracción eluida con acetato de etilo-hexano (1:4, relación de volumen) . Una mezcla de la sustancia oleosa obtenida, una solución acuosa de hidróxido de sodio ÍN (15 ml), tetrahidrofurano (15 ml) y etanol (15 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas y el solvente orgánico se eliminó a presión reducida. Luego de agregar agua, el residuo se acidificó agregando ácido clorhídrico ÍN. Los cristales incoloros, obtenidos se recogieron por filtración para obtener el ácido 3- [1- [4- [2- (5-metil-2-fenil-4-oxazolil) etoxi]bencil] -4-fen?l-3-pirrolil]propiónico (2.72 g, rendimiento: 57%) . Esto se recristalizó a partir de etanol-agua. Punto de fusión: 147-148°C.
Ejemplo 15 Se agregó hidruro de sodio (60%, oleoso, 60.0 mg) a una solución de 3- [1- (4-hidroxibencil-4-fenil-3-pirrolil] propionato de etilo (524 mg) en N, N-dimetilformamida (10 ml) a 0°C, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. Se agregó 2- (4-clorometil-2-tiazolil) pirazina (349 mg) a la mezcla, la cual se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. La mezcla de reacción se vertió en agua, la cual se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS04) y luego se concentró. El residuo se sometió a la cromatografía en columna con gel de sílice, y se obtuvo el 3- [4-fenil-l- [4- [2-(2-piradinil) -4-tiazolilmetoxi]benc?l] bencil]--3-pirrolil] propionato de etilo (629 mg, rendimiento: 80%) como una sustancia oleosa a partir de la fracción eluida con acetato de etilo-hexano (1:1, relación de volumen).
L~~^ *?m i*» * *lk??táái, NMR (CDCI3) d : 1.20 (3H, t, J = 7.2 Hz) , 2.52 (2H, t, J = 7.8 ' Hz), 2.95 (2H, t, J = 7.8 Hz) , 4.08 (2H, q, J « 7.2 Hz) , 4.96 (2H, s), 5.28 (2H, s) , 6.51 (ÍH, d, J = 2.4 Hz) , 6.72 (ÍH, d, J = 2.7 Hz), 6.99 (2H, d, J = 8.8 Hz) , 7.16 (2H, d, J = 8.8 5 Hz), 7.19-7.42 (5H, m) , 7.50 (ÍH, s) , 8.56 (ÍH, dd, J = 2.4, 1.6 Hz), 8.61 (ÍH, d, J = 2.4 Hz) , 9.43 (ÍH, d, J = 1.6 Hz) .
Ejemplo 16 Una mezcla de 3- [4-fenil-l- [4- [2- (2-pirazinil) -4-0 tiazolilmetoxi] bencil] -3-pirrolil] propionato de etilo (629 mg) , una solución acuosa de hidróxido de sodio ÍN (2.5 ml) , tetrahidrofurano (5 ml) y etanol (5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche y se agregó ácido clorhídrico ÍN (2.5 ml) , que se extrajo con acetato de etilo. 5 La capa de acetato de etilo se lavó con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS04) , y luego se concentró. Los cristales incoloros, obtenidos se recogieron por filtración para obtener el ácido 3- [4-fenil-l- [4- [2- (2-pirazinil) -4-tiazolilmetoxi]bencil] -3-0 pirrolil] propiónico (523 mg, rendimiento: 88%) como cristales incoloros. Esto se recristalizó a partir de etanol. Punto de fusión: 137-138°C. 5 iJ&r- .£ £....
Ejemplo 17 Una solución de tolueno (1.04 g) de azodicarboxilato de dietilo al 40% se agregó por goteo lentamente a una mezcla de 3- [1- (4-hidroxibencil) -4-fenil-3-pirrolil] propionato de etilo (699 mg) , 3-furanometanol (0.172 ml), trifenilfosfina (577 mg) y tetrahidrofurano (20 ml) a temperatura ambiente. Luego de agitar la solución a temperatura ambiente durante toda la noche, el solvente de reacción se eliminó a presión reducida. El residuo se sometió a la cromatografía en columna con gel de sílice, y se obtuvo el 3- [1- [4- (3-furilmetoxi) bencil] -4-fenil-3-pirrolil] propionato de etilo (385 mg, rendimiento: 45%) como una sustancia oleosa a partir de la fracción eluida con acetato de etilo-hexano (1:4, relación de volumen). NMR (CDC13) d : 1.19 (3H, t, J = 7.0 Hz) , 2.51 (2H, t, J = 7.8 Hz), 2.94 (2H, t, J ~ 7.8 Hz) , 4.08 (2H, q, J = 7.0 Hz) , 4.91 (2H, s), 4.94 (2H, s) , 6.48 (ÍH, d, J = 1.8 Hz) , 6.50 (ÍH, d, J = 2.6 Hz), 6.71 (ÍH, d, J = 2.6 Hz) , 6.92 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.12 (2H, d, J = 8.8 Hz) , 7.16-7.43 (5H, m) , 7.49 (ÍH, d, J = 1.8 Hz) .
Ejemplo 18 Una mezcla de 3- [1- [4- (3-furilmetoxi)bencil] -4-fenil-3-pirrolil] propionato de etilo (382 mg) , una solución acuosa de hidróxido de sodio ÍN (2 ml) , tetrahidrofurano (4 «**ísá=j ml) y etanol (4 ml) se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche, y se agregó ácido clorhídrico 1N (2 ml) a la mezcla, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, y se secó (MgS04) , luego se concentró. Los cristales incoloros, obtenidos se recogieron por filtración para obtener el ácido 3-[l-[4-(3-furilmetoxi) bencil] -4-fenil-3-pirrolil] propiónico (257 mg, rendimiento: 72%) . Esto se recristalizó a partir de etanol-hexano. Punto de fusión: 110-111°C.
Ejemplo 19 Una solución de tolueno (1.74 g) azodicarboxilato de dietilo al 40% se agregó por goteo lentamente a una mezcla de 3- [1- (4-hidroxibencil) -4-fenil-3-pirrolil] propionato de etilo (873 mg) , 2-tiofenmetanol (0.237 ml), trifenilfosfina (984 mg) y tetrahidrofurano (20 ml) a temperatura ambiente. Luego de agitar la solución durante toda la noche a temperatura ambiente, el solvente de reacción se eliminó a presión reducida. El residuo se sometió a la cromatografía en columna con gel de sílice, y se obtuvo el 3-[l-[4-(2-tienilmetoxi) bencil] -4-fenil-3-pirrolil] propionato de etilo (620 mg, rendimiento: 56%) como una sustancia oleosa a partir de la fracción eluida con acetato de etilo-hexano (1:4, relación de volumen) . fcUftoffllrf- -***->-*" NMR (CDCI3) d : 1.19 (3H, t, J = 7.3 Hz) , 2.51 (2H, t, J = 7.8 Hz); 2.95 (2H, t, J = 7.8 Hz) , 4.08 (2H, q, J = 7.2 Hz) , 4.94 (2H, s), 5.20 (2H, s) , 6.50 (ÍH, d, J = 2.2 Hz) , 6.70 (ÍH, d, J = 2.2 Hz), 6.90-7.02 (3H, m) , 7.14-7.25 (4H, m) , 7.30-7.41 (5H, m) .
Ejemplo 20 Una mezcla de 3- [4-fenil-l- [4- (2-tienilmetoxi) bencil] -3-pirrolil] propionato de etilo (620 mg) , una solución acuosa de hidróxido de sodio ÍN (3 ml) , tetrahidrofurano (6 ml) y etanol (6 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 7 horas, y se agregó ácido clorhídrico ÍN (3 ml) a la mezcla, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato etilo se lavó con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS04) , luego se concentró. Los cristales incoloros, obtenidos se recogieron por filtración para obtener el ácido 3- [4-fenil-l-[4- (2-tienilmetoxi) bencil] -3-pirrolil] propiónico (272 mg, rendimiento: 474) . Esto se recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano. Punto de fusión: 127-128°C.
Ejemplo 21 Una solución de tolueno (1.74 g) de azodicarboxilato de dietilo al 40% se agregó por goteo lentamente a una mezcla de 3- [1- (4-hidroxibencil) -4-fenil-3-pirrolil] propionato de etilo (873 mg) , 3-tiofenmetanol ('0Y236 ml) , trifenilfosfina (984 mg) y tetrahidrofurano (20 ml) a temperatura ambiente. Luego de agitar la solución durante toda la noche a temperatura ambiente, el solvente de reacción se eliminó a presión reducida. El residuo se sometió a la cromatografía en columna con gel de sílice, y se obtuvo el 3- [1- [4- (3-tienilmetoxi) bencil] -4-fenil-3-pirrolil] propionato de etilo (629 mg, rendimiento: 56%) como una sustancia oleosa a partir de la fracción eluida con acetato de etilo-hexano (1:4, relación de volumen). NMR (CDC13) d : 1.19 (3H, t, J = 7.2 Hz) , 2.51 (2H, t, J = 7.8 Hz); 2.95 (2H, t, J = 7.8 Hz) , 4.08 (2H, q, J = 7.0 Hz) , 4.93 (2H, s), 5.05 (2H, s) , 6.50 (ÍH, d, J = 2.2 Hz) , 6.71 (ÍH, d, J = 2.2 Hz), 6.92 (2H, d, J = 8.8 Hz) , 7.08-7.22 (4H, m) , 7.31-7.41 (6H, m) .
Ejemplo 22 Una mezcla de 3- [4-fenil-l- (4- (3-tienilmetoxi) bencil] 3-pirrolil] propionato de etilo (624 mg) , una solución acuosa de hidróxido de sodio ÍN (3 ml), tetrahidrofurano (6 ml) y etanol (6 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas, y se agregó ácido clorhídrico ÍN (3 ml) a la mezcla, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS0) y luego se concentró. Los cristales incoloros, obtenidos se recogieron por filtración para obtener el ácido 3- [4-fenil-l- [4- (3-tienilmetoxi) bencil] -3-pirrolil] propiónico (421 mg, rendimiento: 72%) . Esto se recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano. Punto de fusión: 118-119°C.
Ejemplo 23 Una solución de tolueno (1.74 g) de azodicarboxilato de dietilo al 40% se agregó por goteo lentamente a una mezcla de 3- [1- (4-hidroxibencil) -4-fenil-3-pirrolil] propionato de etilo (873 mg) , alcohol furfurílico (0.216 ml), trifenilfosfina (984 mg) y tetrahidrofurano (20 ml) a temperatura ambiente. Luego de agitar la solución durante toda la noche a temperatura ambiente, se eliminó el solvente de reacción a presión reducida. El residuo se sometió a la cromatografía en columna con gel de sílice, y se obtuvo el 3-[l- [4-(2-furilmetoxi)bencil] -4-fenil-3-pirrolil) propionato de etilo (624 mg, rendimiento: 58%) como una sustancia oleosa a partir de la fracción eluida con acetato de etilo-hexano (1:4, relación de volumen). NMR (CDC13) d : 1.20 (3H, t, J = 7.2 Hz) , 2.52 (2H, t, J = 7.8 Hz); 2.95 (2H, t, J = 7.8 Hz), 4.08 (2H, q, J = 7.2 Hz) , 4.94 (2H, s), 4.99 (2H, s), 6.38 (ÍH, dd, J = 3.2, 1.4 Hz) , 6.43 (ÍH, d, J = 3.2 Hz); 6.50 (ÍH, d, J = 2.4 Hz) ; 6.71 (ÍH, d, J = 2.4 Hz), 6.95 (2H, d, J = 8.8 Hz) , 7.10-7.45 (8H, m) .
Ejemplo 24 Una mezcla de 3- [1- [4- (2-furilmetoxi) bencil] -4-fenil-3-pirrolil] propionato de etilo (624 mg) , una solución acuosa de hidróxido de sodio ÍN (3 ml), tetrahidrofurano (6 ml) y etanol (6 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas, y se agregó ácido clorhídrico ÍN (3 ml) a la mezcla, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS04), luego se concentró. El residuo se sometió a la cromatografía en columna con gel de sílice, y se obtuvo ácido 3- [1- [4- (2-furilmetoxi) bencil] -4-fenil-3-pirrolil] propiónico (386 mg, rendimiento: 66%) como una sustancia oleosa a partir de la fracción eluida con acetato de etilo-hexano (1:1, relación de volumen). NMR (CDC13) d : 2.58 (2H, t, J = 7.8 Hz) , 2.96 (2H, t, J = 7.8 Hz), 4.94 (2H, s), 4.98 (2H, s) , 6.37 (ÍH, dd, J = 3.4, 1.8 Hz), 6.42 (ÍH, d, J = 3.4 Hz) ; 6.52 (ÍH, d, J = 2.4 Hz) , 6.71 (ÍH, d, J = 2.4 Hz), 6.94 (2H, d, J = 8.8 Hz) , 7.12 (2H, d, J - 8.8 Hz) , 7.19-7.44 (8H, m) .
Ejemplo 25 Se agregó hidruro de sodio (60 %, oleoso, 60.0 mg) a una solución de 3- [1- (4-hidroxibencil) -4-fenil-3-pirrolil] propionato de etilo (524 mg) en N, N-dimetilformamida (10 ml) a 0°C, y la mezcla de agitó a temperatura ambiente i.ifc ti>?*i. mhittfcü durante 15 minutos. Se agregó 3-clorometil-2-metilpiridina (212 mg) a la mezcla, que se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. La mezcla de reacción se vertió en agua, la cual se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS04) , luego se concentró. El residuo se sometió a la cromatografía en columna con gel de sílice, y se obtuvo el 3- [1- [4- (2-metil-3-piridilmetoxi) bencil] -4-fenil-3-pirrolil] propionato de etilo (581 mg, rendimiento: 85%) como una sustancia oleosa a partir de la fracción eluida con acetato de etilo-hexano (1:1, relación de volumen). NMR (CDC13) d : 1.20 (3H, t, J = 7.0 Hz) , 2.52 (2H, t, J = 7.8 Hz), 2.59 (3H, s), 2.96 (2H, t, J = 7.8 Hz) , 4.08 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.96 (2H, s) , 5.03 (2H, s) , 6.51 (ÍH, d, J = 2.6 Hz,) 6.72 (ÍH, d, J = 2.6 Hz) , 6.72 (1H, d, J = 2.6 Hz) , 6.94 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.11-7.42 (8H, m) , 7.71 (ÍH, dd, J = 7.8, 1.8 Hz), 8.48 (ÍH, dd, J = 4.8, 1.8 Hz) .
Ejemplo 26 Una mezcla de 3- [1- [4- (2-metil-3-piridilmetoxi) bencil] -4-fenil-3-pirrolil] propionato de etilo (568 mg) , una solución acuosa de hidróxido de sodio ÍN (3 ml), tetrahidrofurano (6 ml) y etanol (6 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas, y se agregó ácido clorhídrico ÍN (3 ml) a la mezcla, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS04) , luego se concentró. Los cristales incoloros, obtenidos se recogieron por filtración para obtener el ácido 3- [1- [4- (2-metil-3-piridilmetoxi)bencil] -4-fenil-3-pirrolil] propiónico (465 mg, rendimiento: 87%) . Esto se recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano. Punto de fusión: 158-159°C.
Ejemplo 27 Se agregó hidruro de sodio (60%, oleoso, 60.0 mg) a una solución de 3- [1- (4-hidroxibenCil) -4-fenil-3-pirrolil]propionato de etilo (524 mg) en N, N-dimetilformamida (10 ml) a 0°C, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. Se agregó 4-clorometil-5-metil-2-feniltiazol (336 mg) a la mezcla, que se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se vertió en agua, la cual se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS04) , luego se concentró. El residuo se sometió a la cromatografía en columna con gel de sílice, y se obtuvo el 3- [1- [4- (5-metil-2-fenil-4-tiazolilmetoxi) bencil] -4-fenil-3-pirrolil] propionato de etilo (690 mg, rendimiento: 86%) como una sustancia oleosa a partir rritrn - x"» ^***»* ~~***~~?*ht *r>i imkij ^**»*** jf?' de la fracción eluida con acetato de etilo-hexano fl:2, relación de volumen) . NMR (CDCI3) d : 1.19 (3H, t, J = 7.2 Hz) , 2.51 (2H, t, J = 7.8 Hz), 2.52 (3H, s), 2.95 (2H, t, J = 7.8 Hz, ) , 4.08 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.94 (2H, 8), 5.15 (2H, s) , 6.50 (ÍH, d, J = 2.4 Hz), 6.71 (ÍH, d, J = 2.4 Hz) , 7.00 (2H, d, J = 8.8 Hz) , 7.13 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.16-7.25 (ÍH, m) , 7.29-7.46 (7H, m) , 7.86-7.91 (2H, m) .
Ejemplo 28 Una mezcla de 3- [1- [4- (5-met?l-2-fenil-4- tiazolilmetoxi) bencil] -4-fenil-3-pirrolil] propionato de etilo (671 mg) , una solución acuosa de hidróxido de sodio ÍN (2.5 ml) , tetrahidrofurano (5 ml) y etanol (5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche, y se agregó ácido clorhídrico ÍN (2.5 ml) a la mezcla, la cual se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS04) , luego se concentró. Los cristales incoloros, obtenidos se recogieron por filtración para obtener el ácido 3- [1- [4- (5-metil-2-fenil-4-tiazolilmet0x1 ) bencí1] -4-fenil-3- pirrolil] propiónico (495 mg, rendimiento: 78%) . Esto se recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano. Punto de fusión: 157-158°C.
Ejemplo 29 Se agregó hidruro de sodio (60%, oleoso, 60.0 mg) a una solución de 3- [1- (4-hidroxibencil) -4-fenil-3-pirrolil] propionato de etilo (524 mg) en N, -dimetilformamida (10 20 ml) a 0°C, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. Se agregó 4-clorometil-2-feniltiazol (315 mg) a la mezcla, que se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se vertió en agua, la cual se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS04), luego se concentró. El residuo se sometió a la cromatografía en columna con gel de sílice, y se obtuvo el 3- [4-fenil-l- [4- (2-fenil-4-tiazolilmetoxi) bencil] -3-pirrolil] propionato de etilo (717 mg, rendimiento: 91%) como una sustancia oleosa de la fracción eluida con acetato de etilo-hexano (1:3, relación de volumen). NMR (CDC13) d : 1.20 (3H, t, J = 7.2 Hz) , 2.52 (2H, t, J = 7.8 Hz), 2.95 (2H, t, J = 7.8 Hz) , 4.08 (2H, q, J = 7.2 Hz) , 4.95 (2H, s), 5.25 (2H, s) , 6.51 (ÍH, d, J = 2.4 Hz) , 6.71 (ÍH, d, J = 2.4 Hz), 6.98 (2H, d, J = 8.8 Hz) , 7.13 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.18-7.25 (1H, m) , 7.30-7.49 (8H, m) , 7.91-7.99 (2H, m) .
Ejemplo 30 Una mezcla de 3- [4-fenil-l- [4- (2-fenil-4-tiazolilmetoxi) bencil] -3-pirrolil] propionato de etilo (706 ptg) , una solución acuosa de hidróxido de sodio ÍN (2.5 ml), tetrahidrofurano (5 ml) y etanol (5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas y se agregó ácido clorhídrico ÍN (2.5 ml) a la mezcla, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS04) , luego se concentró. Los cristales incoloros, obtenidos se recogieron por filtración para obtener el ácido 3- [4-fenil-1- [4- (2-fenil-4-tiazolilmetoxi) bencil] -3-pirrolil] propiónico (619 mg, rendimiento: 93%) . Esto se recristalizó a partir de etanol-hexano. Punto de fusión: 111-112°C.
Ejemplo 31 Se agregó hidruro de sodio (60%, oleoso, 60.0 mg) a una solución de 3- [1- (4-hidroxibencil) -4-fenil-3-pirrolil] propionato de etilo (524 mg) en N, N-dimetilformamida (10 ml) a 0°C, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. A la mezcla se agregó 4-clorometil-2- (2-piridil) tiazol (316 mg) , que se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se vertió en agua, la cual se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS04) , luego se concentró. El residuo se sometió a la cromatografía en columna con gel de sílice y se obtuvo el 3- [4-fenil-l- [4- [2- (2-piridil) -4-tiazolilmetoxi) bencil] -3-pirrolil]propionato de etilo (590 mg, rendimiento: 75%) como cristales incoloros a partir de la fracción eluida con acetato de etilo-hexano (1:2, relación de volumen). Esto se recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano. Punto de fusión: 81-82°C.
Ejemplo 32 Una mezcla de 3- [4-fenil-l- [4- [2- (2-piridil) -4- tiazolilmetoxi) bencil] -3-pirrolil] propionato de etilo (471 mg) , una solución acuosa de hidróxido de sodio ÍN (2 ml) , tetrahidrofurano (5 ml) y etanol (5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche, y se agregó ácido clorhídrico ÍN (2 ml) a la mezcla, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS04) , luego se concentró. Los cristales incoloros, obtenidos se recogieron por filtración para obtener el ácido 3- [4-fenil-l-[4-[2- (2-piridil) - -tiazolilmetoxi) bencil] -3- pirrolil] propiónico (408 mg, rendimiento: 91%) . Esto se recristalizó a partir de etanol-hexano. Punto de fusión: 117- 118°C.
Ejemplo 33 Se agregó hidruro de sodio (60%, oleoso, 60.0 mg) a una solución de 3- [1- (4-hidroxibencil) -4-fenil-3-pirrolil] propionato de etilo (524 mg) en N, -dimetilformamida (10 ml) a 0°C, y la mezcla se agitó a temperatura de ambiente durante 15 minutos. Se agregó 4-clorometil-2- (4-piridil) tiazol (316 mg) a la mezcla, que se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se vertió en agua, la cual se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS04) , luego se concentró. El residuo se sometió a la cromatografía en columna con gel de sílice y se obtuvo el 3- [4-fenil-l- [4- [2- (4-piridil) -4-tiazolilmetoxi) bencil] -3-pirrolil] propionato de etilo (867 mg, rendimiento: 89%) como una sustancia oleosa a partir de la fracción eluida con acetato de etilo-hexano (2:1, relación de volumen). NMR (CDC13) d : 1.20 (3H, t, J = 7.2 Hz) , 2.51 (2H, t, J = 7.8 Hz), 2.95 (2H, t, J = 7.8 Hz) 4.08 (2H, q, J = 7.2 Hz) , 4.95 (2H, s), 5.27 (2H, s) , 6.51 (ÍH, d, J = 2.4 Hz) , 6.71 (ÍH, d, J = 2.4 Hz), 6.98 (2H, d, J = 8.8 Hz) , 7.14 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.18-7.26 (ÍH, m) , 7.29-7.41 (4H, m) , 7.45 (ÍH, s), 7.81 (2H, dd, J = 4.8, 1.4 Hz), 8.71 (2H, dd, J = 4.8, 1.4 Hz) . ~ 4 Ejemplo 34 Una mezcla de 3- [4-fenil-l- [4- [2- (4-piridil) -4-tiazolilmetoxi) bencil] -3-pirrolil] propionato de etilo (864 mg) , una solución acuosa de hidróxido de sodio ÍN (3 ml), tetrahidrofurano (6 ml) y etanol (6 ml) se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche, y se agregó ácido clorhídrico ÍN (3 ml) a la mezcla, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS0) , luego se concentró. Los cristales incoloros, obtenidos se recogieron por filtración para obtener el ácido 3- (4-fenil-l- [4- [2- ( -piridil) -4-tiazolilmetoxi) bencil) -3-pirrolil] propiónico (771 mg, rendimiento: 94%). Esto se recristalizó a partir de etanol. Punto de fusión: 149-150°C.
Ejemplo 35 Se agregó hidruro de sodio (60%, oleoso, 60.0 mg) a una solución de 3- [1- (4-hidroxibencil) -4-fenil-3-pirrolil] propionato de etilo (524 mg) en N, N-dimetilformamida (10 ml) a 0°C, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. Se agregó 2- (3-clorometilfenil) pirazina (307 mg) a la mezcla, que se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se vertió en agua, la cual se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS04) , luego se concentró. El residuo se sometió a la cromatografía en columna con gel de sílice, y se obtuvo 3- [4-fenil-l- [4- [3- (2-pirazinil) benciloxi] bencil] -3-pirrolil] propionato de etilo (647 mg, rendimiento: 83%) como una sustancia oleosa a partir de la fracción eluida con acetato de etilo-hexano (1:1, relación de volumen). NMR (CDC13) d : 1.19 (3H, t, J = 7.2 Hz) , 2.52 (2H, t, J = 7.8 Hz), 2.95 (2H, t, J = 7.8 Hz) , 4.08 (2H, q, J = 7.2 Hz) , 4.94 (2H, s), 5.15 (2H, s) , 6.51 (ÍH, d, J = 2.2 Hz) , 6.71 (ÍH, d, J = 2.2 Hz), 6.96 (2H, d, J = 8.8 Hz) , 7.13 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.18-7.41 (5H, m) , 7.49-7.56 (2H, m) , 7.92-8.00 (ÍH, m) , 8.10 (ÍH, s), 8.52 (1H, d, J = 2.6 Hz) , 8.64 (ÍH, dd, J = 2.6, 1.4 Hz), 9.04 (ÍH, d, J = 1.4 Hz) .
Ejemplo 36 Una mezcla de 3- [4-fenil-l- [4- [3- (2-pirazinil) benciloxi] bencil] -3-pirrolil] propionato de etilo (647 mg) , una solución acuosa de hidróxido de sodio ÍN (2.5 ml), tetrahidrofurano (5 ml) y etanol (5 ml) se agitó a temperatura de ambiente durante toda la noche, y se agregó ácido clorhídrico ÍN (2.5 ml) a la mezcla, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS04) , luego se concentró. Los cristales incoloros, obtenidos se recogieron por filtración para obtener el ácido 3- [4-fenil-l-[4- [3- (2-pirazinil) benciloxi] bencil] -3- pirrolil] propiónico (470 mg, rendimiento: 77%) . Esto se recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano. Punto de fusión: 91-92°C.
Ejemplo 37 Se agregó hidruro de sodio (60%, oleoso, 60.0 mg) a una solución de 3- [1- (4-hidroxibencil) -4-fenil-3- pirrolil] propionato de etilo (524 mg) en N, N-dimetilformamida (10 ml) a 0°C y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. Se agregó 4-clorometil-2- (2-furil) tiazol (299 mg) a la mezcla, que se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se vertió en agua, la cual se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS04) , luego se concentró. El residuo se sometió a la cromatografía en columna con gel de sílice, y se obtuvo el 3-[l- [4- [2- (2-furil) -4-tiazolilmetoxi]bencil] -4- fenil-3-pirrolil] propionato de etilo (643 mg, rendimiento: 84%) como una sustancia oleosa a partir de la fracción eluida con acetato de etilo-hexano (1:3, relación de volumen). NMR (CDC13) d : 1.20 (3H, t, J = 7.0 Hz) , 2.52 (2H, t, J = 7.8 Hz), 2.95 (2H, t, J = 7.8 Hz) , 4.08 (2H, q, J = 7.0 Hz) , 4.95 (2H, s), 5.23 (2H, s) , 6.52-6.55 (2H, m) , 6.71 (ÍH, d, J = 2.2 Hz), 6.96 (2H, d, J = 8.8 Hz) , 7.01 (1H, d, J = 2.2 Hz) , 7.13 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.16-7.41 (6H, m) , 7.51 (ÍH, dd, J = 1.8, 0.6 Hz) .
Ejemplo 38 Una mezcla de 3- [1- [4- [2- (2-furil) -4- tiazolilmetoxi]bencil] -4-fenil-3-pirrolil] propionato de etilo (641 mg) , una solución acuosa de hidróxido de sodio 1N (2.5 ml) , tetrahidrofurano (5 ml) y etanol (5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas, y se agregó ácido clorhídrico ÍN (2.5 ml) a la mezcla, la cual se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS04) , luego se concentró. Los cristales incoloros, obtenidos se recogieron por filtración para obtener el ácido 3- [1- [4- [2- (2-furil) 4-tiazolilmetoxi] bencil] -4-fenil-3- pirrolil] propiónico (485 mg, rendimiento: 78%). Esto se recristalizó a partir de etanol-hexano. Punto de fusión: 114- 115°C.
Ejemplo 39 Se agregó hidruro de sodio (60%, oleoso, 60.0 mg) a una solución de 3- [1- (4-hidroxibencil) -4-fenil-3- pirrolil]propionato de etilo (524 mg) en N, N-dimetilformamida (10 ml) a 0°C, y la mezcla de agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. Se agrego 4-clorometil-2- (2-tienil) tiazol (324 mg) a la mezcla, que se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se vertió en agua, la cual se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS04) , luego se concentró. El residuo se sometió a la cromatografía en columna con gel de sílice, y se obtuvo el 3-[4-fenil-l-[4-[2-(2-tienil)-4-tiazolilmetoxi] bencil] -3-pirrolil]propionato de etilo (590 mg, rendimiento: 74%) como una sustancia oleosa a partir de la fracción eluida con acetato de etilo-hexano (1:3, relación de volumen) . NMR (CDC13) d : 1.20 (3H, t, J = 7.0 Hz) , 2.52 (2H, t, J * 7.8 Hz), 2.95 (2H, t, J = 7.8 Hz) , 4.08 (2H, q, J = 7.0 Hz) , 4.94 (2H, s), 5.22 (2H, s) , 6.51 (ÍH, d, J = 2.2 Hz) , 6.70 (ÍH, d, J = 2.2 Hz), 6.96 (2H, d, J = 8.8 Hz) , 7.03-7.40 (10H, m) , 7.52 (ÍH, dd, J = 3.6, 1.0 Hz) .
Ejemplo 40 Una mezcla de 3- [4-fenil-l- [4- [2- (2-tienil) -4-tiazolilmetoxi]bencil] -3-pirrolil] propionato de etilo (582 mg) , una solución acuosa de hidróxido de sodio ÍN (2.5 ml), tetrahidrofurano (5 ml) y etanol (5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche, y se agregó ácido clorhídrico ÍN (2.5 ml) a la mezcla, que se extrajo con IWU ? * MXM ? acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS04) y se concentró. Los cristales incoloros, obtenidos se recogieron por filtración para obtener el ácido 3- [4-fenil-l- [4- [2- (2-tienol) -4-tiazolilmetoxi] bencil] -3-pirrolil] propiónico (241 mg, rendimiento: 76%) . Esto recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano. Punto de fusión: 106-107°C.
Ejemplo 41 Una mezcla de 3- [1- (4-hidroxibencil) -4-fenil-3-pirrolil] propionato de etilo (349 mg) , clorhidrato de 4-clorometil-2-metiltiazol (276 mg) , carbonato de potasio (276 p»g) , y N, N-dimetilformamida (5 ml) se agitó a 90°C durante 6 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua, la cual se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS0 ) y se concentró. El residuo se sometió a la cromatografía en columna con gel de sílice, y se obtuvo el 3- [1- [4- (2-meti1-4-tiazolilmetoxi) bencil] -4-fenil-3-pirrolil] propionato de etilo (373 mg, rendimiento: 81%) como una sustancia oleosa a partir de la fracción eluida con acetato de etilo-hexano (1:2, relación de volumen). NMR (CDC13) d : 1.20 (3H, t, J = 7.2 Hz) , 2.52 (2H, t, J = 7.8 Hz), 2.73 (3H, s), 2.95 (2H, t, J = 7.8 Hz) , 4.08 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.94 (2H, s) , 5.15 (2H, s) , 6.50 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.71 ( ÍH, d, J = 2.2 Hz) , 6.95 (2H, d, J = 8.8 Hz) , 7.12 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.14-7.41 (6H, m) .
Ejemplo 42 Una mezcla de 3- [1- [4- (2-metil-4-tiazolilmetoxi] bencil] -4-fenil-3-pirrolil] propionato de etilo (368 mg) , una solución acuosa de hidróxido de sodio 1N (2 ml) , tetrahidrofurano (4 ml) y etanol (4 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas y se agregó ácido clorhídrico ÍN (2 ml) a la mezcla, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS04) , luego se concentró. Los cristales incoloros, obtenidos se colectaron por filtración para obtener el ácido 3- [1- [4- (2-metil-4-tiazolilmetoxi]bencil] -4-fenil-3-pirrolil] propiónico (251 mg, rendimiento: 73%) . Esto se recristalizó a partir de etanol-hexano. Punto de fusión: 113-114°C.
Ejemplo 43 Se agregó hidruro de sodio (60%, oleoso, 60.0 mg) a una solución de 3- [1- (4-hidroxibencil) -4-fenil-3-pirrolil] propionato de etilo (524 mg) en N, -dimetilformamida (10 ml) a 0°C, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente SE*.' durante 15 minutos. Se agregó 4-clorometil-2-feniloxazol (290 mg) a la mezcla, que se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se vertió en agua, la cual se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS04), luego se concentró. El residuo se sometió a la cromatografía en columna con gel de sílice y se obtuvo el 3- [4-fenil-l- [4- (2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencil] -3-pirrolil] propionato de etilo (550 mg, rendimiento: 72%) como una sustancia oleosa a partir de la fracción eluida con acetato de etilo-hexano (1:3, relación de volumen). NMR (CDC13) d : 1.20 (3H, t, J = 7.2 Hz) , 2.52 (2H, t, J = 7.8 Hz), 2.95 (2H, t, J = 7.8 Hz) , 4.08 (2H, q, J = 7.2 Hz) , 4.95 (2H, s), 5.07 (2H, s), 6.51 (ÍH, d, J = 2.4 Hz) , 6.71 (ÍH, d, J = 2.4 Hz), 6.97 (2H, d, J = 8.8 Hz) , 7.01-7.50 (10H, m) , 7.73 (ÍH, s), 8.01-8.10 (2H, m) .
Ejemplo 44 Una mezcla de 3- [4-fenil-1- [4- (2-fenil-4-oxazolilmetoxi] bencil] -3-pirrolil] propionato de etilo (532 mg) , una solución acuosa de hidróxido de sodio 1N (2.5 ml), tetrahidrofurano (5 ml) y etanol (5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche, y se agregó ácido clorhídrico ÍN (2.5 ml) a la mezcla, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS0) , luego se concentró. Los cristales incoloros, obtenidos se recogieron por filtración para obtener ácido el ácido 3- [4-fenil-l- [4- (2-fenil-4-oxazolilmetoxi] bencil] -3-pirrolil] propiónico (428 mg, rendimiento: 85%) . Esto se recristalizó a partir de etanol-hexano. Punto de fusión: 139-140°C.
Ejemplo 45 Se agregó hidruro de sodio (60%, oleoso, 60.0 mg) a una solución de 3- [1- (4-hidroxibencil) -4-fenil-3-pirrolil] propionato de etilo (524 mg) en N, N-dimetilformamida (10 ml) a 0°C, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. Se agregó 4-clorometil-2- (3-piridil) tiazol (316 mg) a la mezcla de reacción, que se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se vertió en agua, la cual extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS0) , luego se concentró. El residuo se sometió a la cromatografía en columna con gel de sílice, y se obtuvo el 3- [4-fenil-l- [4-[2-(3-piridil) -4-tiazolilmetoxi] bencil] -3-pirrolil] propionato de etilo (657 mg, rendimiento: 84%) como una sustancia oleosa a partir de la fracción eluida con acetato de etilo-hexano (1:1, relación de volumen). ÍÍ^I^,Í^«.a^^,,.... A NMR (CDCI3) d : 1.20 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.52 (2H, t, J = 7.8 Hz), 2.95 (2H, t, J = 7.8 Hz) , 4.08 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.96 (2H, s), 5.27 (2H, s) , 6.51 (ÍH, d, J = 2.4 Hz) , 6.71 (ÍH, d, J = 2.4 Hz), 6.99 (2H, d, J = 8.6 Hz) , 7.02-7.42 (9H, m) , 8.24 (ÍH, ddd, J = 8.2, 2.0, 1.2 Hz) , 8.66 (1H, dd, J = 4.8, 1.2 Hz), 9.17 (ÍH, d, J = 2.0 Hz) .
Ejemplo 46 Una mezcla de 3- [4-fenil-l- [4- [2- (3-piridil) -4-tiazolilmetoxi] bencil] -3-pirrolil]propionato de etilo (655 mg) , una solución acuosa de hidróxido de sodio ÍN (2.5 ml) , tetrahidrofurano (5 ml) y etanol (5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas, y se agregó ácido clorhídrico ÍN (2.5 ml) a la mezcla, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS04) , luego se concentró. Los cristales incoloros, obtenidos se recogieron por filtración para obtener el ácido 3- [4-fenil-l- (4- [2- (3-piridil) -4-tiazolilmetoxi]bencil] -3-pirrolil] propiónico (537 mg, rendimiento: 92%) . Esto se recristalizó a partir de etanol. Punto de fusión: 118-119°C.
Ejemplo 47 Se agregó gota a gota cloruro de tionilo (830 mg) a una solución de alcohol 4- [2- [N-metil-N- (2-piridil) amino] etoxi] bencílico (1.50 g) en tolueno (40 ml) a 0°C. Tras agitar a temperatura ambiente durante 2 horas, la mezcla de reacción se concentró. El residuo y 4-fenilpirrol-3-carboxilato de metilo (1.40 g) se disolvieron en N,N-dimetilformamida (40 ml) . Se agregó hidruro de sodio (60%, oleoso, 465 mg) a la solución a 0°C, que se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. La mezcla de reacción se vertió en una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, la cual se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con agua, luego con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, luego se secó (MgS04) y se concentró. El residuo se sometió a la cromatografía en columna con gel de sílice y se obtuvo el 1- [4- [2- [N-metil-N- (2-piridil) amino] etoxi]bencil] -4-fenilpirrol-3-carboxilato de metilo (1.80 g, rendimiento: 70%) como una sustancia oleosa a partir de la fracción eluida con acetato de etilo-hexano (1:3, relación de volumen). NMR (CDC13) d : 3.15 (3H, s) , 3.70 (3H, s) , 3.99 (2H, t, J = 5.0 Hz), 4.19 (2H, t, J = 5.0 Hz) , 4.97 (2H, s) , 6.5-6.6 (2H, m) , 6.64 (ÍH, d, J = 2.5 Hz) , 6.88 (2H, d, J « 8.5 Hz), 7.13 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.2-7.55 (7H, m) , 8.1-8.2 (1H, m) .
Ejemplo 48 Se agregó hidruro de sodio (60%, oleoso, 200.0 mg) a una solución de 1- [4- [2- [N-metil-N- (2-piridil) amino] etoxi] bencil] -4-fenilpirrol-3-carbaldehído (1.35 g) y dietilfosfonoacetato de etilo (1.10 g) en N,N-dimetilformamida (30 ml) a 0°C y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se vertió en agua helada, luego se neutralizó utilizando ácido clorhídrico 2N, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con agua, luego con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS04) , luego se concentró. El residuo se sometió a la cromatografía en columna con gel de sílice, y se obtuvo el (E) -3- [1- [4- [2- [N-metil-N- (2-piridil) amino] etoxi] bencil] -4-fenil-3-pirrolil] propenoato de etilo (1.35 g, rendimiento: 85%) como una sustancia oleosa a partir de la fracción eluida con acetona-hexano (1:2, relación de volumen). NMR (CDC13) d : 1.26 (3H, t, J = 7 Hz) , 3.16 (3H, s) , 3.95-4.25 (6H, m) , 4.98 (2H, s) , 6.05 (ÍH, d, J = 16 Hz) , 6.5-6.6 (2H, m) , 6.69 (ÍH, d, J = 2.5 Hz) , 6.88 (2H, d, J = 9 Hz) , 7.03 (ÍH, d, J = 2.5 Hz), 7.14 (2H, d, J = 9 Hz) , 7.2-7.55 (6H, m) , 7.69 (2H, d, J = 16 Hz) , 8.1-8.2 (ÍH, m) .
Ejemplo 49 Se llevó a cabo una hidrogenación catalítica de una mezcla de (E) -3- [1- [4- [2- [N-metil-N- (2-piridil) amino] etoxi] bencil] -4-feni1-3-pirrolil] propenoato de etilo (1.32 g) , paladio sobre carbón al 5% (1.0 g) , tetrahidrofurano (40 ml) y etanol (4 0 ml) a temperatura y presión usuales. Luego de eliminar el paladio sobre carbón por filtración, se concentró el filtrado. El residuo se disolvió en una solución mixta de tetrahidrofurano (10 ml) y etanol (10 ml) , luego se agregó una solución acuosa de hidróxido de sodio ÍN (10 ml) a la solución, que se agitó temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua, luego se neutralizó con ácido clorhídrico 1N (10 ml), que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS04) y se concentró. Los cristales incoloros, obtenidos se recogieron por filtración para obtener el ácido 3- [1- [4- [2- [N-metil-N- (2-piridil) amino] etoxi] bencil] -4-fenil-3-pirrolil] propiónico (900 mg, rendimiento: 72%) . Esto se recpstalizó a partir de acetona-acetato de etilo. Punto de fusión: 110-111°C.
Ejemplo 50 El cloruro de 3-fenoxibencilo (11.32 g) y el 3-fenil-lH-pirazol-4-carboxilato de etilo (11.30 g) se disolvieron en N, N-dimetilformamida (100 ml) . Se agregó hidruro de sodio (60%, oleoso, 2.49 g) a la solución a 0°C, y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. La mezcla de reacción se vertió en una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, la cual se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con agua, luego con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS04) , luego se concentró. El residuo se sometió a la cromatografía en columna con gel de sílice, y se obtuvo una sustancia oleosa a partir de la fracción eluida con acetato de etilo-hexano (1:2, relación de volumen). Una mezcla de la sustancia oleosa obtenida, hidróxido de potasio (8.53 g) y etanol (150 ml) se calentó a reflujo durante 5 horas. Luego de eliminar el solvente de reacción a presión reducida, se agregó agua a la mezcla, luego la mezcla se acidificó utilizando ácido clorhídrico ÍN. Los cristales incoloros, obtenidos se recogieron por filtración para obtener el ácido 1- (3-fenoxibencil) -3-fenil-lH-pirazol-4-carboxílico (14.83 g, rendimiento: 77%) . Esto se recristalizó a partir de acetona- hexano. Punto de fusión: 148-149°C.
Ejemplo 51 Se agregó hidruro de sodio (60%, oleoso, 0.36 g) a una mezcla de 4-fenilpirrol-3-carboxilato de metilo (1.81 g) , 6-benciloxi-2-clorometilnaftaleno (2.54 g) y N,N- dimetilformamida (35 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se vertió en agua, la cual se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con agua, luego con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS04), luego se concentró. El residuo se sometió una cromatografía en columna con gel de sílice, y se obtuvo 1- (6-benciloxi-2- naftilmetil) -4-fenilpirrol-3-carboxilato de metilo (3.20 g, rendimiento 80%) como cristales incoloros a partir de la fracción eluida con tetrahidrofurano-hexano (1:2, relación de volumen) . Esto se recristalizó a partir de acetato de etilo- hexano. Punto de fusión: 109-110°C.
Ejemplo 52 Se agregó hidruro de sodio (60%, oleoso, 0.20 g) a una mezcla de dietilfosfonoacetato de etilo (0.992 ml) y tetrahidrofurano (20 ml) a 0°C, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Una solución de 1- (6-benciloxi-2-naftilmetil) -4-fenilpirrol-3-carbaldehído (2.09 g) en tetrahidrofurano (20 ml) se agregó lentamente a la mezcla, que se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se vertió en agua, la cual se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS0 ) , luego se concentró. Los cristales incoloros, obtenidos se recogieron por filtración para obtener el (E)-3- [1- (6-benciloxi-2-naftilmetil) -4-fenil-3-pirrolil] propenoato de etilo (1.65 g, rendimiento: 68%). Esto se recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano. Punto de fusión: 119- 120°C.
Ejemplo 53 Se agregó hidruro de sodio (60%, oleoso, 36.0 mg) a una solución de 3- [1- (6-hidroxi-2-naftilmetil) -4-fenil-3- pirrolil] propionato de etilo (360 mg) en N, N-dimetilformamida (10 ml) a 0°C, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se agregó 4-clorometil-5-metil-2- feniloxazol (207 mg) a la mezcla, que se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se vertió en agua, la cual se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS0) y se concentró. El residuo se sometió a la cromatografía en columna con gel de sílice y se obtuvo el 3- [1- [6- (5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi) -2- naftilmetil] -4-fenil-3-pirrolil] propionato de etilo (304 mg, rendimiento: 59%) como una sustancia oleosa a partir de la fracción eluida con acetato de etilo-hexano (1:3, relación de volumen) . NMR (CDC13) d : 1.17 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.47 (3H, s), 2.52 (2H, t, J = 7.8 Hz), 2.97 (2H, t, J = 7.8 Hz) , 4.06 (2H, q, J "- 7.0 Hz), 5.11 (2H, s) , 5.13 (2H, s) , 6.56 (ÍH, d, J = 2.2 Hz), 6.77 (ÍH, d, J = 2.2 Hz) , 7.15-7.48 (11H, m) , 7.56 (ÍH, s), 7.71 (2H, d, J = 8.8 Hz) , 7.99-8.06 (2H, m) . i-mata*»* ?áf^^^?t tuiL?^?iUÉiám^ Ejemplo 54 Una mezcla de 3- [1- [6- (5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi) -2-naftilmetil] -4-fenil-3-pirrolil] propionato de etilo (304 mg) , una solución acuosa de hidróxido de sodio ÍN (2 ml) , tetrahidrofurano (4 ml) y etanol (4 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 7 horas, y se agregó ácido clorhídrico ÍN (2 ml) a la mezcla, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS04) , luego se concentró. Los cristales incoloros, obtenidos se recogieron por filtración para obtener el ácido 3- [1- [6- (5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi) -2-naftilmetil] -4-fenil-3-pirrolil] propiónico (243 mg, rendimiento: 84%) . Esto se recristalizó a partir de tetrahidrofurano-hexano. Punto de fusión: 122-123°C.
Ejemplo 55 Se agregó hidruro de sodio (60%, oleoso, 36.0 mg) a una solución de 3- [1- (6-hidroxi-2-naftilmetil) -4-fenil-3-pirrolil] propionato de etilo (360 mg) , en N,N-dimetilformamida (10 ml) a 0°C, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. Se agregó cloruro de 2-fluorobencilo (0.119 ml) a esta mezcla, que se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se vertió en agua, la cual se extrajo con acetato de etilo. La .^>^afe..^^ ^ capa de acetato de etilo se lavó con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS0) y se concentró. El residuo se sometió a la cromatografía en columna con gel de sílice, y se obtuvo el 3- [1- [6- (2-fluorobenciloxi) -2-naftilmetil] -4-fenil-3-pirrolil]propionato de etilo (404 mg, rendimiento: 88%) como una sustancia oleosa a partir de la fracción eluida con acetato de etilo-hexano (1:3, relación de volumen) . NMR (CDC13) d : 1.17 (3H, t, J = 7.2 Hz) , 2.52 (2H, t, J - 7.8 H2), 2.96 (2H, t, J = 7.8 Hz), 4.06 (2H, q, J = 7.2 Hz) , 5.12 (2H, s), 5.24 (2H, s) , 6.55 (ÍH, d, J = 2.4 Hz) , 6.76 (ÍH, d, J = 2.4 Hz); 7.06-7.43 (11H, m) , 7.51-7.59 (2H, m) , 7.68-7.75 (2H, m) .
Ejemplo 56 Una mezcla de 3- [1- [6- (2-fluorobenciloxi) -2-naftilmetil] -4-fenil-3-pirrolíl] propionato de etilo (401 mg) , una solución acuosa de hidróxido de sodio ÍN (2 ml) , tetrahidrofurano (4 ml) y etanol (4 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 7 horas, y se agregó ácido clorhídrico ÍN (2 ml) a la mezcla, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS0) , luego se concentró. Los cristales incoloros, obtenidos se recogieron por filtración para obtener el ácido 3- [l-[6- (2-fluorobenciloxi) -2-naftilmetil] -4-fenil-3-pirrolil] propiónico (289 mg, rendimiento: 76%) . Esto se recristalizó a partir de etanol-hexano. Punto de fusión: 143-144°C.
Ejemplo 57 Se agregó hidruro de sodio (60%, oleoso, 60.0 mg) a una solución de 3- [1- (6-hidroxi-2-naftilmetil) -4-fenil-3-pirrolil] propionato de etilo (599 mg) en N, N-dimetilformamida (10 ml) a 0°C, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. Se agregó cloruro de 3-picolilo (230 mg) a la mezcla, que se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. La mezcla de reacción se vertió en agua, la cual se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS04) , y se concentró. El residuo se sometió a la cromatografía en columna con gel de sílice, y se obtuvo el 3-[4-fenil-l- [6- (3-piridilmetoxi) -2-naftilmetil] -3-pirrolil] propionato de etilo (647 mg, rendimiento: 88%) como una sustancia oleosa a partir de la fracción eluida con acetato de etilo-hexano (1:1, relación de volumen). NMR (CDC13) d : 1.17 (3H, t, J - 7.0 Hz) , 2.52 (2H, t, J = 7.6 Hz), 2.97 (2H, t, J = 7.6 Hz) ; 4.06 (2H, q, J = 7.0 Hz) , 5.13 (2H, s), 5.19 (2H, s), 6.56 (ÍH, d, J = 2.6 Hz) , 6.76 (ÍH, d, í -» , ¿«4-"-~ J * 2.6 Hz), 7.16-7.43 (9H, m) , 7.57 (ÍH, s) , 7.68-7.84 <3H, m) , 8.60 (ÍH, d, J = 4.4 Hz), 8.74 (ÍH, s) .
Ejemplo 58 Una mezcla de 3- [4-fenil-l- [6- (3-piridilmetoxi) -2-naftilmetil] -3-pirrolil] propionato de etilo (638 mg) , una solución acuosa de hidróxido de sodio ÍN (2.5 ml), tetrahidrofurano (5 ml) y etanol (5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche, y se agregó ácido clorhídrico ÍN (2.5 ml) a la mezcla, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS04), luego se concentró. Los cristales incoloros, obtenidos se recogieron por filtración para obtener el ácido 3- [4-fenil-l- [6- (3-piridilmetoxi) -2-naftilmetil] -3-pirrolil] propiónico (508 mg, rendimiento: 84%) . Esto se recristalizó a partir de etanol. Punto de fusión: 158-159°C.
Ejemplo 159 Se agregó hidruro de sodio (60%, oleoso, 80.0 mg) a una solución de 3- [1- (6-hidroxi-2-naftilmetíl) -4-fenil-3-pirrolil] propionato de etilo (799 mg) en N, N-dimetilformamida (10 ml) a 0°C, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. Se agregó a 3-clorometil-2-metilpiridina (283 mg) a la mezcla, que se agitó a temperatura ambiente x durante 30 minutos. La mezcla de reacción se vertió &ñ" fefua, la cual se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS04) , luego se concentró. El residuo se sometió a la cromatografía en columna con gel de sílice, y se obtuvo el 3- [1- [6- (2-metil-3-piridilmetoxi) -2-naftilmetil] -4-fenil-3-pirrolil] propionato de etilo (959 mg, rendimiento: 95%) como una sustancia oleosa a partir de la fracción eluida con acetato de etilo-hexano (1:2, relación de volumen). NMR (CDC13) d : 1.17 (3H, t, J = 7.2 Hz) , 2.52 (2H, t, J = 7.8 Hz), 2.63 (3H, s), 2.97 (2H, t, J = 7.8 Hz) , 4.07 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.13 (2H, s) , 5.15 (2H, s) , 6.56 (1H, d, J = 2.6 Hz), 6.77 (ÍH, d, J = 2.6 Hz) , 7.14-7.48 (9H, m) , 7.57 (ÍH, s), 7.69-7.79 (3H, m) , 8.49 (ÍH, dd, J = 4.8, 1.8 Hz) .
Ejemplo 60 Una mezcla de 3- [1- [6- (2-metil-3-piridilmetoxi) -2-naftilmetil] -4-fenil-3-pirrolil] propionato de etilo (959 g) , una solución acuosa de hidróxido de sodio ÍN (4 ml) , tetrahidrofurano (5 ml) y etanol (8 ml) se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche, y se agregó ácido clorhídrico 1N (4 ml) a la mezcla, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS04) , luego se concentró. Los cristales incoloros, obtenidos se recogieron por filtración para obtener el ácido 3- [1- [6- (2-metil-3-piridilmetoxi) -2-naftilmetil] -4-fenil-3-pirrolil] propiónico (750 mg, rendimiento: 83%). Esto se recristalizó a partir de etanol. Punto de fusión: 163-164°C.
Ejemplo 61 Se agregó hidruro de sodio (60%, oleoso, 0.22 g) a una mezcla de 4- (2-piridil)pirrol-3-carboxilato de etilo (1.10 g) , 4- (4-clorometilfenoximetil) -5-metil-2-feniloxazol (1.83 g y N, N-dimetilformamida (25 ml) a 0°C, y la mezcla de agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se vertió en agua, la cual se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con agua, luego con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS04) y se concentró. El residuo se sometió a la cromatografía en columna con gel de sílice, y se obtuvo el 1- [4- (5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi) bencil] -4- (2-piridil) pirrol-3-carboxilato de etilo (2.43 g, rendimiento: 97%) como una sustancia oleosa a partir de la fracción eluida con tetrahidrofurano-hexano (1:1. relación de volumen). NMR (CDC13) d : 1.28 (3H, t, J = 7.2 Hz) , 2.44 (3H, s), 4.22 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.99 (2H, s) , 5.02 (2H, s), 6.94-7.24 (6H, m) , 7.35-7.48 (4H, m) 7.60-7.72 (ÍH, ) , 7.84-7.92 (1H, m) , 7.96-8.08 (2H, m) , 8.51-8.58 (ÍH, m) .
Ejemplo 62 Se agregó hidruro de sodio (60%, oleoso, 0.17 g) a una mezcla de dietilfosfonoacetato de etilo (1.00 g) y N,N-dimetilformamida (5 ml) a 0°C, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Una solución de 1- [4- (5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi) bencil] -4-fenilpirrol-3-carbaldehído (1.65 g) en N, N-dimetilformamida (10 ml) se agregó lentamente a la mezcla, que se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua, la cual se extrajo de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS04) , luego se concentró. El residuo se sometió a la cromatografía en columna con gel de sílice, y se obtuvo el (E) -3- [1- [4- (5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi) bencil] -4- (2-piridil) -3-pirrolil] propenoato de etilo (1.83 g, rendimiento: 96%) como una sustancia oleosa a partir de la fracción eluida con acetato de etilo-hexano (1:1 relación de volumen) . NMR (CDC13) d : 1.29 (3H, t, J = 7.2 Hz) , 2.44 (3H, s) , 4.21 (2H, q, J = 7.2 Hz) , 4.99 (2H, s), 5.02 (2H, s) , 6.14 (1H, d, J = 16.0 Hz), 6.94-7.24 (7H, m) , 7.34-7.52 (4H, m) , 7.58-7.72 (ÍH, m) , 7.86-8.16 (3H, m) , 8.58-8.66 (ÍH, m) . ^fe^JMüa^ ^^^^^^fe.^^ Ejemplo 63 Una mezcla de (E) -3- [1- [4- (5-metil-2-feníl-4-oxazolilmetoxi) bencil] -4- (2-pir?dil) -3-pirrolil] propenoato de etilo (1.80 g) , paladio sobre carbón al 5% (2.32 g) y tetrahidrofurano (30 ml) se agitó durante toda la noche en una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente. Luego de eliminar el paladio sobre carbón por filtración, se concentró el filtrado. El residuo se sometió a la cromatografía en columna con gel de sílice, y se obtuvo el 3- [1- [4- (5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi) bencil] -4- (2-piridil) -3-pirrolil] propionato de etilo (1.61 g, rendimiento: 89%) como una sustancia oleosa a partir de la fracción eluida con acetato de etilo-hexano (1:2, relación de volumen). NMR (CDC13) d : 1.21 (3H, t, J = 7.0 Hz) , 2.43 (3H, s) , 2.56-2.66 (2H, m) , 3.04-3.16 (2H, m) , 4.09 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.96 (2H, s), 4.98 (2H, s) , 6.51 (ÍH, d, J = 2.6 Hz) , 6.92-7.18 (6H, m) , 7.34-7.66 (5H, m) , 7.94-8.04 (2H, m) 8.50-8.56 (ÍH, m) .
Ejemplo 64 Una mezcla 3- [1- [4- (5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi) bencil] -4- (2-pir?d?l) -3-pirrolil] propionato de etilo (1.46 g) , una solución acuosa de hidróxido de sodio 1N (6 ml) , tetrahidrofurano (5 ml) y etanol (10 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas, y se agregó ácido clorhídrico ÍN (6 ml) a la mezcla, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS04) y se concentró. Los cristales incoloros, obtenidos se recogieron por filtración para obtener el ácido 3-[l-[4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi) bencil] -4- (2-piridil) -3-pirrolil] propiónico (1.20 g, rendimiento: 87%). Esto se recristalizó a partir de N,N-d?metilformamida-agua. Punto de fusión: 155-156°C.
Ejemplo 65 Se agregó hidruro de sodio (60%, oleoso, 2.20 g) a una mezcla de 4-fenilpirrol-3-carboxilato de metilo (11.10 g) , metanosulfonato de 3, 5-dibenciloxibencilo (21.9 g) y N,N-dimetilformamida (200 ml) a 0°C, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se vertió en agua, la cual se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con agua, luego con una solución satura acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS04) y se concentró. El residuo se sometió a la cromatografía en columna con gel de sílice, y se obtuvo el 1-(3, 5-dibenciloxibencil) -4-fenilpirrol-3-carboxilato de metilo (26.4 g, rendimiento: 95%) como una sustancia oleosa a partir de la fracción eluida con tetrahidrofurano-hexano (1:2, relación de volumen) .
NMR (CDCI3) d : 3.72 (3H, s) , 4.95 (2H, s) 4.99 (4H, s), 6.41 (ÍH, d, J = 2.6 Hz), 6.56 (ÍH, t, J = 2.2 Hz) , 6. 64 (ÍH, d, J * 2.6 Hz), 7.21-7.42 (15H, m) , 7.44-7.50 (2H, m) .
Ejemplo 66 Se agregó hidruro de sodio (60%, oleoso, 2.11 g) a una mezcla de dietilfosfonoacetato de etilo (10.5 ml) y tetrahidrofurano (150 ml) a 0°C, que se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Una solución de l-(3,5-dibenciloxibencil) -4-fenilpirrol-3-carbaldehído (22.7 g) en tetrahidrofurano (20 ml) se agregó lentamente a la mezcla, la cual se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se vertió en agua, la cual se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS04) , luego se concentró. El residuo se sometió a la cromatografía en columna con gel de sílice, y se obtuvo el (E) -3- [1- (3, 5-dibenciloxibencil) -4-fenil-3-pirrolil] propenoato de etilo (21.9 g, rendimiento: 84%). Esto se recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano. Punto de fusión: 98-99°C.
Ejemplo 67 Luego de agitar una mezcla de (E) -3- [1- (3, 5-dibenciloxibencil) -4-fenil-3-pirrolil]propenoato de etilo ^¡^.tí S& n?Í?s (544 mg) , una solución acuosa de hidróxido de sodio ÍN (2 ml), tetrahidrofurano (6 ml) y etanol (6 ml) durante toda la noche a 50°C, se agregó ácido clorhídrico ÍN (2 ml) a la mezcla, que se extrajo con acetato etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS04) , luego se concentró. El cristal incoloro obtenido se filtró, y se obtuvo ácido E-3-[l-(3,5-dibenciloxibencil) -4-fenil-3-pirrolil] propenoico (479 mg, rendimiento: 93%) . Esto se recristalizó a partir de etanol. Punto de fusión: 182-183°C.
Ejemplo 68 Se agregó hidruro de sodio (60%, oleoso, 0.54 g) a una solución de 3- [1- (3, 5-dihidroxibencil) -4-fenil-3-pirrolil] propionato de etilo (4.93 g) en N, N-dimetilformamida (50 ml) a 0°C, y esta solución se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. Se agregó 2- (4-clorometil-2-tiazolil) pirazina (2.86 g) a la solución, que se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se vertió en agua, la cual se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS0 ) , luego concentró. El residuo se sometió a la cromatografía en columna con gel de sílice, y se obtuvo el 3- [1- [3-hidroxi-5-[2- (2-pirazinil) -4-tiazolilmetoxi]bencil] -4-fenil-pirrolil] propionato de etilo (2.00 g, rendimiento: 27%) como cristales incoloros. Esto se recristalizó a partir de tetrahidrofurano-hexano. Punto de fusión: 156-157°C.
Ejemplo 69 Una mezcla de 3- [1- [3-hidroxi-5- [2- (2-pirazinil) -4-tiazolilmetoxi] bencil] -4-fenil-pirrolil] propionato de etilo (324 mg) , una solución acuosa de hidróxido de sodio ÍN (1.5 ml), tetrahidrofurano (3 ml) y etanol (3 ml) se agitó a 50°C durante 2 horas, y se agregó ácido clorhídrico ÍN (1.5 ml) a la mezcla, la cual se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS04) , luego se concentró. Los cristales incoloros, obtenidos se recogieron por filtración para obtener el ácido 3- [1- [3-hidroxi-5- [2- (2-pirazinil) -4-tiazolilmetoxi] bencil] -4-fenil-pirrolil] propiónico (277 mg, rendimiento: 90%) . Esto se recristalizó a partir de etanol-hexano. Punto de fusión: 206-207°C.
Ejemplo 70 Se agregó hidruro de sodio (60%, oleoso, 28.0 mg) a una solución de 3- [1- [3-hidroxi-5- [2- (2-pirazinil) -4-tiazolilmetoxijbencil] -4-fenil-pirrolil]propionato de etilo (378 mg) en N, N-dimetilformamida (5 ml) a 0°C, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. Se agregó yodometano (0.0523 ml) a la mezcla, que se agité a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se vertió en agua, la cual se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS0) , luego se concentró. El residuo se sometió a la cromatografía en columna con gel de sílice, y se obtuvo 3- [1- [3-metoxi-5- [2- (2-pirazinil) -4-tiazolilmetoxi] bencil] -4-fenil-3-pirrolil] propionato de etilo (361 mg, rendimiento: 93%) como una sustancia oleosa a partir de la fracción eluida con acetato de etilo-hexano (1:1, relación de volumen). NMR (CDC13) d : 1.20 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.52 (2H, t, J = 7.8 Hz), 2.96 (2H, t, J = 7.8 Hz) , 3.77 (3H, s) , 4.09 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.95 (2H, s) , 5.23 (2H, s) , 6.36 (ÍH, s) , 6.43 (ÍH, s), 6.52 (ÍH, t, J = 2.2 Hz), 6.53 (ÍH, d, J = 2.2 Hz) , 6.73 (ÍH, d, J = 2.2 Hz), 7.16-7.42 (5H, m) , 7.48 (ÍH, s) , 8.56 (ÍH, dd, J = 2.6, 1.4 Hz) , 8.61 (ÍH, d, J = 2.6 Hz) , 9.43 (ÍH, d, J = 1.4 Hz) .
Ejemplo 71 Una mezcla de 3- [1- [3-metoxi-5- [2- (2-pirazinil) -4-tiazolilmetoxi] bencil] -4-fenil-3-pirrolil] propionato de etilo (361 mg) , una solución acuosa de hidróxido de sodio 1N (1.5 ml) , tetrahidrofurano (3 ml) y etanol (3 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas, y se agregó ácido clorhídrico 1N (1.5 ml) a la mezcla, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS0) , luego se concentró. Los cristales incoloros, obtenidos se recogieron por filtración para obtener el ácido 3- [1- [3-metoxi-5- [2- (2-pirazinil) -4-tiazolilmetoxi] bencil] -4-fenil-3-pirrolil]propiónico (338 mg, rendimiento: 99%) . Esto se recristalizó a partir de etanol-hexano. Punto de fusión: 111-112°C.
Ejemplo 72 Se agregó hidruro de sodio (6%, oleoso, 28.0 mg) a una solución de 3- [1- [3-hidroxi-5- [2- (2-pirazinil) -4-tiazolilmetoxi] bencil] -4-fenil-3-pirrolil] propionato de etilo (378 mg) en N, N-dimetilformamida (5 ml) a 0°C, que se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. Se agregó yodoetano (0.0672 ml) a la mezcla, que se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se vertió en agua, la cual se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS04) , luego se concentró. El residuo se sometió a la cromatografía en columna con gel de sílice, y se obtuvo el 3-[l- [3-etoxi-5- [2- (2-pirazinil) -4-tiazolilmetoxi]bencil] -4-fenil-3-pirrolil] propionato de etilo (385 mg, rendimiento: 97%) como una sustancia oleosa a partir de la fracción eluida con acetato de etilo-hexano (1:1, relación de volumen) . NMR (CDC13) d : 1.20 (3H, t, J = 7.2 Hz) , 1.39 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.52 (2H, t, J = 7.8 Hz) , 2.96 (2H, t, J = 7.8 Hz) , 3.98 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.09 (2H, q, J = 7.2 Hz) , 4.94 (2H, s), 5.23 (2H, s), 6.35 (ÍH, s), 6.42 (ÍH, s) , 6.50-6.53 (2H, m) , 6.73 (ÍH, d, J = 2.6 Hz), 7.16-7.42 (5H, m) , 7.48 (ÍH, s) , 8.56 (ÍH, dd, J = 2.4, 1.2 Hz) , 8.61 (ÍH, d, J = 2.4 Hz), 9.42 (1H, d, J = 1.2 Hz) .
Ejemplo 73 Una mezcla de 3- [1- [3-etoxi-5- [2- (2-pirazinil) -4-tiazolilmetoxi] bencil] -4-fenil-3-pirrolil] propionato de etilo (370 mg) , una solución acuosa de hidróxido de sodio ÍN (6 ml), tetrahidrofurano (6 ml) y etanol (6 ml) se agitó durante toda la noche bajo condiciones de reflujo, y luego se agregó ácido clorhídrico ÍN (6 ml) a la mezcla, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS04) , luego se concentró. Los cristales incoloros, obtenidos se recogieron por filtración para obtener el ácido 3- [1- [3-etoxi-5- [2- (2-pirazinil) -4-tiazolilmetoxi] bencil] -4-fenil-3-pirrolil] propiónico (210 mg, rendimiento: 60%) . Esto se recristalizó a partir de etanol. Punto de fusión: 97-98°C. ¿ia& A^AA^í fc^M Ejemplo 74 Se agregó hidruro de sodio (60%, oleoso, 28.0 mg) a una solución de 3- [1- [3-hidroxi-5- [2- (2-pirazinil) -4-tiazolilmetoxi]bencil] -4-fenil-3-pirrolil] propionato de etilo (378 mg) en N, N-dimetilformamida (5 ml) a 0°C, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. Se agregó bromuro de bencilo (0.10 ml) a la mezcla, que se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se vertió en agua, la cual se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS04) , luego se concentró. El residuo se sometió a la cromatografía en columna con gel de sílice, y se obtuvo el 3- [1- [3-benciloxi-5- [2- (2-pirazinil) -4-tiazolilmetoxi]bencil] -4-fenil-3-pirrolil]propionato de etilo (419 mg, rendimiento: 95%) como cristales incoloros a partir de la fracción eluida con acetato de etilo-hexano (1:1, relación de volumen). Esto recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano. Punto de fusión: 126-127°C.
Ejemplo 75 Una mezcla de 3- [1- [3-bencilox?-5- [2- (2-piraziníl) -4-tiazolilmetoxi] bencil] -4-fenil-3-pirrolil] propionato de etilo (347 mg) , una solución acuosa de hidróxido de sodio ÍN (5 ml) , tetrahidrofurano (5 ml) y etanol (5 ml) se agitó . ijfoi ijfrék*^^...^..- ^^^^^^^^^ I durante toda la noche bajo condiciones de reflujo, y luego se agregó ácido clorhídrico ÍN (5 ml) a la mezcla, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución satura acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS0) , luego se concentró. Los cristales incoloros, obtenidos se recogieron por filtración para obtener el ácido 3- [1- [3-benciloxi-5- [2- (2-pirazinil) -4-tiazolilmetoxi] bencil] -4-fenil-3-pirrolil] propionato (274 mg, rendimiento: 83%) . Esto se recristalizó a partir de etanol-hexano. Punto de fusión: 109-110°C.
Ejemplo 76 Una mezcla de sodio (60%, oleoso, 1.85 g) se agregó a una mezcla de cloruro de 4-benciloxibencilo (10.8 g) , 3-fenil-lH-pirazol-4-carboxilato de etilo (10.0 g) y N,N-dimetilformamida (50 ml) a 0°C, y la mezcla se agitó durante 1.5 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua, la cual se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS0) , luego se concentró. Los cristales incoloros, obtenidos se recogieron por filtración para obtener el 1- (4-benciloxibencil) -3-fenil-lH-pirazol-4-carboxilato de etilo (15.3 g, redimiendo: 80%). Esto se recristalizó a partir de acetato de etilo-éter diisopropílico. Punto de fusión: 102-103°C.
Ejemplo 77 Una mezcla de 2- [1- (4-benciloxibencil) -3-fenil-lH- pirazol-4-ilmetil]malonato de dietilo (9.41 g) , una solución acuosa de hidróxido de potasio 4N (30 ml) y etanol (30 ml) se calentó a reflujo durante 1 hora. La mezcla de reacción se acidificó con ácido clorhídrico diluido, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS04), luego se concentró. El residuo se disolvió en piridina (20 ml) , que se agitó a 110°C durante 2 horas. Luego de eliminar el solvente a presión reducida, se extrajo el residuo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con ácido clorhídrico diluido, luego con una solución saturada, acuosa de sodio, se secó (MgS04) , luego se concentró. Los cristales obtenidos se recogieron por filtración para obtener el ácido 3- [1- (4-benciloxibencil) -3- fenil-lH-pirazol-4-il]propiónico (7.52 g, rendimiento; 99%). Esto se recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano. Punto de fusión: 147-148°C.
Ejemplo 78 Una mezcla de ácido 3- [1- (4-benciloxibencil) -3-fenil-lH-pirazol-4-il]propiónico (7.01 g) , yodometano (2.12 ml), carbonato de potasio (4.70 g) y N, N-dimetilformamida (30 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua, la cual se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS04) , luego se concentró. El residuo se sometió a la cromatografía en columna con gel de sílice, y se obtuvo 3-[l- (4-benciloxibencil) -3-fenil-lH-pirazol-4-il]propionato de metilo (6.51 g, rendimiento: 90%) como una sustancia oleosa a partir de la fracción eluida con acetato de etilo-hexano (1:3, relación de volumen). NMR (CDC13) d : 2.48-2.57 (2H, m) , 2.90-2.98 (2H, m) , 3.61 (3H, s), 5.06 (2H, s) , 5.23 (2H, s) , 6.95 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.17-7.46 (11H, m) , 7.59-7.66 (2H, m) .
Ejemplo 79 Una mezcla de 4-clorometil-2- (2-furil) -5- etiloxazol (312 mg) , 3- [1- (4-benciloxibencil) -3-fenil-lH-pirazol-4-il]propionato de metilo (500 mg) , carbonato de potasio (397 mg) y N, N-dimetilformamida (7 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS04) , luego se concentró. El residuo se sometió a la cromatografía en columna con gel de sílice, y se obtuvo el 3- [1- [4- [2- (2-furil) -5-metil-4-oxazolilmetoxi] bencil] -3-fenil-lH-pirazol-4-il]propionato de metilo (687 mg, rendimiento: 87%) co o una sustancia oleosa a partir de la fracción eluida con acetato de etilo-hexano (5:6, relación de volumen). NMR (CDC13) d : 2.42 (3H, s) , 2.49-5.58 (2H, m) , 2.90-2.99 (2H, m) , 3.61 (3H, s), 4.98 (2H, s) , 5.24 (2H, s) , 6.51-6.54 (ÍH, m) , 6.94-7.02 (3H, m) , 7.18-7.46 (6H, m) , 7.52-7.55 (ÍH, m) , 7.60-7.66 (ÍH, m) .
Ejemplo 80 Una mezcla de 3- [1- [4- [2- (2-furil) -5-metil-4-oxazolilmetoxi] bencil] -3-fenil-lH-pirazol-4-il]propionato de metilo (610 mg) , monohidrato de hidróxido de litio (154 mg) , tetrahidrofuráno (6 ml) , agua (4 ml) y metanol (4 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, y se agregó ácido clorhídrico ÍN (3.7 ml) a la mezcla, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS0) , luego se concentró. Se recogieron cristales incoloros por filtración para obtener el ácido 3- [1- [4- [2- (2-furil) -5-metil-4-oxazolilmetoxi] bencil] -3-fenil-lH-pirazol-4-il]propiónico (853 mg, rendimiento: 98%) . Esto se recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano. Punto de fusión: 152-153°C. ?tb???áltu "*>». ?.*«á* i X^*£f Ejemplo 81 Una mezcla de 4-clorometil-5-metil-2- (2-tienil) oxazol (338 mg) , 3- [1- (4-hidroxibencil) -3-fenil-lH-pirazol-4-il] propionato de metilo (500 mg, carbonato de potasio (397 mg) y N, N-dimetilformamida (7 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua, la cual se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS04) , luego se concentró. El residuo se sometió a la cromatografía en columna con gel de sílice, y se obtuvo el 3- [1- [4- [5-metil-2- (2-tienil) -4-oxazolilmetoxi] bencil] -3-fenil-lH-pirazol-4-il]propionato de metilo (715 mg, rendimiento: 88%) como una sustancia oleosa, incolora a partir de la fracción eluida con acetato de etilo-hexano (2:3, relación de volumen). NMR (CDC13) d : 2.41 (3H, s) , 2.49-2.58 (2H, m) , 2.90-2.99 (2H, m) , 3.61 (3H, s) , 4.96 (2H, s) , 5.24 (2H, s) , 6.98 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.06-7.12 (ÍH, m) , 7.17-7.46 (7H, m) , 7.60-7.66 (3H, m) .
Ejemplo 82 Una mezcla de 3- [1- [4- [5-metil-2- (2-tienil) -4-oxazolilmetoxi] bencil] -3-fenil-lH-pirazol-4-il] propionato de metilo (633 mg) , monohidrato de hidróxido de litio (155 mg) , tetrahidrofurano (6 ml) , agua (4 ml) y metanol (4 ml) se fr|.*i^.,L i^faaafaUi....,.«^a^Ya^aMiftaa^a^^ agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, y se agregó ácido clorhídrico ÍN (3.7 ml) a la mezcla, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS04) , luego se concentró. Los cristales incoloros, obtenidos se recogieron por filtración para obtener el ácido 3- [1- [4- [5-metil-2- (2-tienil) -4-oxazolilmetoxiJbencil] -3- fenil-lH-pirazol-4-il]propiónico (581 mg, rendimiento: 95%) . Esto se recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano. Punto de fusión: 159-160°C.
Ejemplo 83 Se agregó por goteo lentamente azodicarboxilato de dietilo (40% en tolueno, 753 mg) a una mezcla de 3-[l-(4-hidroxibencil) -3-fenil-lH-pirazol-4-il] propionato de metilo (500 mg) , [5-metil-2- (4-piridil) -4-oxazolil]metanol (274 mg) , trifenilfosfina (414 mg) y tetrahidrofurano (7 ml) a temperatura ambiente. Tras agitar a temperatura ambiente durante 4 horas, el solvente de reacción se eliminó a presión reducida. El residuo se sometió a la cromatografía en columna con gel de sílice, y se obtuvo una sustancia oleosa a partir de la fracción eluida con acetato de etilo-hexano (3:1, relación en volumen) . Una mezcla de la sustancia oleosa obtenida, monohidrato de hidróxido de litio (181 mg) , tetrahidrofurano (6 ml), agua (4 ml) y metanol (4 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, y se agregó ácido clorhídrico ÍN (4.3 ml) a la mezcla, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS04) , luego se concentró. Los cristales incoloros, obtenidos se recogieron por filtración para obtener el ácido 3- [1- [4- [5-metil-2- (4-piridil) -4-oxazolilmetoxi]bencil] -3-fenil-lH-pirazol-4-il]propiónico (470 mg, rendimiento: 68%) . Esto se recristalizó a partir de tetrahidrofurano-hexano. Punto de fusión: 154-155°C.
Ejemplo 84 Una mezcla de 3-clorometil-5-fenil-l, 2, 4-oxadiazol (307 mg) , 3- [1- (4-hidroxibencil) -3-fenil-lH-pirazol-4-il]propionato de metilo (500 mg) , carbonato de potasio (397 mg) y N, -dimetilformamida (7 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS04) , luego se concentró. El residuo se sometió a la cromatografía en columna con gel de sílice, y se obtuvo el 3- [3-fenil-l- [4- (5-fenil-l, 2, 4-oxadiazol-3-ilmetoxi) bencil] -lH-pirazol-4-il]propionato de metilo (651 mg, rendimiento: 89%) como una sustancia oleosa, incolora a í tf .1 I ?. Ki » fc¡B5*w-' partir de la fracción eluida con acetato de etilo-hexano (1:2, relación de volumen). NMR (CDCI3) d : 2.49-2.57 (2H, m) , 2.90-2.99 (2H, m) , 3.61 (3H, s), 5.25 (4H, s) , 7.04 (2H, d, J = 8.8 Hz) , 7.18-7.66 (11H, m), 8.13-8.19 (2H, m) .
Ejemplo 85 Una mezcla de 3- [3-fenil-l- [4- (5-fenil-l, 2, 4- oxadiazol-3-ilmetoxi) bencil] -lH-pirazol-4-il]propionato de metilo (560 mg) , monohidrato de hidróxido de litio (139 mg) , tetrahidrofurano (6 ml), agua (4 ml) y metanol (4 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, y se agregó ácido clorhídrico ÍN (3.4 ml) a la mezcla, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS04) , luego se concentró. Los cristales incoloros, obtenidos se recogieron por filtración para obtener el ácido 3- [3-fenil-1- [4- (5-fenil-1, 2, 4-oxadiazol-3-ilmetoxi) bencil] - lH-pirazol-4-il] propiónico (529 mg, rendimiento: 97%). Esto se recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano. Punto de fusión: 166-167°C.
Ejemplo 86 Se agregó por goteo lentamente azodicarboxilato de dietilo (40% en tolueno, 1.00 g) a una mezcla de 3-[l-(4- , ^$.-~«_^> -. *¥; ^.^*¿> ^*j«a^¡ hidroxibencil) -3-fenil-lH-pirazol-4-il] propionato de metilo (500 mg) , (2, 5-dimetil-4-oxazolil]metanol (275 mg) , trifenilfosfina (585 mg) y tetrahidrofurano (10 ml) a temperatura ambiente. Luego de agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 8 horas, el solvente de reacción se eliminó a presión reducida. El residuo se sometió a la cromatografía en columna con gel de sílice, y se obtuvo el 3- [1- [4- (2, 5-dimetil-4-oxazolilmetoxi) bencil] 3-fenil-lH-pirazol-4-il] propionato de metilo (288 mg, rendimiento: 44% ) como una sustancia oleosa a partir de la fracción eluida con acetato de etilo-hexano (6:5, relación de volumen). NMR (CDC13) d : 2.31 (3H, s) , 2.41 (3H, s) , 2.49-2.58 (2H, m) , 2.90-2.99 (2H, m) , 3.62 (3H, s) , 4.86 (2H, s) , 5.24 (2H, s) , 6.97 (2H, d, J = 8.8 Hz) , 7.18-7.47 (6H, m) , 7.59-7.66 (2H, m) .
Ejemplo 87 Una mezcla de 3- [1- [4- (2, 5-dimetil-4-oxazolilmetoxi) bencil] -3-fenil-lH-p?razol-4-?l] propionato de metilo (254 mg) , monohidrato de hidróxido de litio (69.9 mg) , tetrahidrofurano (6 ml) , agua (4 ml) y metanol (4 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y se agregó ácido clorhídrico ÍN (1.7 ml) a la mezcla, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS04) , luego se concentró para obtener el ácido 3-[l-[4- (2, 5-dimetil-4-oxazolilmetoxi)bencil] 3-fenil-lH-pirazol-4- il]propiónico (243 mg, rendimiento: 99%) como una sustancia amorfa. NMR (CDC13) d : 2.30 (3H, s) , 2.41 (3H, s) , 2.54 (2H, t, J = 7.4 Hz), 2.92 (2H, t, J = 7.4 Hz) , 4.85 (2H, s) , 5.21 (2H, s), 6.94 (2H, d, J = 8.4 Hz) , 7.15-7.47 (6H, m) , 7.61 (2H, d, J = 7.0 Hz) .
Ejemplo 88 Una mezcla de 3-clorometil-5-metil-2-feniloxazol (324 mg) , 3- [1- (4-hidroxibencil) -3-fenil-lH-pirazol-4- iljpropionato de metilo (500 mg) , carbonato de potasio (397 mg) , y N, N-dimetilformamida (7 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua, la cual se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS04) , luego se concentró. El residuo se sometió a la cromatografía en columna con gel de sílice, y se obtuvo el 3- [1- [4- (5-metil-2-fenil-4- oxazolilmetoxi) bencil] -3-fenil-lH-pirazol-4-?l] propionato de metilo (657 mg, rendimiento: 90%) como una sustancia oleosa, incolora a partir de la fracción eluida con acetato de etilo- hexano (1:2, relación de volumen).
NMR (CDCI3) d : 2.43 (3H, s) , 2.49-2.58 (2H, m) , 2.95 (2ft, t, J = 7.7 Hz), 3.61 (3H, s) , 4.99 (2H, s) , 5.24 (2H, s) , 7.00 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.18-7.47 (9H, ra) , 7.60-7.66 (2H, m) , 7.98-8.04 (2H, m) . 5 Ejemplo 89 Una mezcla de 3- [1- [4- (5-metil-2-fenil-4- oxazolilmetoxi) bencil] -3-fen?l-lH-pirazol-4-il] propionato de metilo (640 mg) , monohidrato de hidróxido de litio (363 mg) , 10 tetrahidrofurano (6 ml), agua (4 ml) y metanol (4 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, y se agregó ácido clorhídrico ÍN (9 ml) a la mezcla, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó 15 (MgS04) , luego se concentró. Los cristales incoloros, obtenidos se recogieron por filtración para obtener el ácido 3- [1- [4- (5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi) bencil] -3-fenil-lH- pirazol-4-il] propiónico (592 mg, rendimiento: 97%) . Esto se recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano. Punto de 20 fusión: 179-180°C.
Ejemplo 90 El alcohol 4- [3-metil-l- (2-p?r?d?l) -lH-pirazol-4- ilmetoxi] bencílico (400 mg) se agregó a cloruro de tionilo (1 &* ^ ml) a 0°C, que se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Luego de que se eliminó el cloruro de tionilo a presión reducida, el residuo se disolvió en acetato de etilo, que se lavó sucesivamente con una solución saturada, acuosa de carbonato ácido de sodio y una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS04) , luego se concentró. Se agregó hidruro de sodio (60%, oleoso, 60 mg) a una mezcla del residuo, 3- (3-fenil-lH-pirazol-4-il)propionato de etilo (320 mg) , y N, N-dimetilformamida (20 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua, la cual se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS04) , luego se concentró. El residuo se sometió a la cromatografía en columna con gel de sílice, y se obtuvo el 3- [1- [4- (3-metil-l-(2-piridil) -lH-pirazol-4-ilmetoxi]bencil] -3-fenil-lH-pirazol-4-il] propionato de etilo (340 mg, rendimiento: 50%) como una sustancia oleosa, incolora a partir de la fracción eluida con acetato de etilo-hexano (1:3, relación de volumen). NMR (CDC13) d : 1.18 (3H, t, J = 7.2 Hz) , 2.39 (3H, s) , 2.52 (2H, t, J = 7.7 Hz), 2.94 (2H, t, J = 7.7 Hz) , 4.07 (2H, q, J - 7.2 Hz), 4.97 (2H, s), 5.24 (2H, s) , 6.94-6.99 (2H, m) , 7.11-7.45 (7H, m) , 7.61-7.65 (2H, m) , 7.74-7.82 (ÍH, m) , 7.91 (ÍH, d, J = 8.4 Hz), 8.36-8.39 (ÍH, m) , 8.53 (ÍH, s) .
Ejemplo 91 Una mezcla de clorhidrato de cloruro de 3-picolilo (148 mg) , 3- [1- (4-hidroxibencil) -3-fenil-lH-pirazol-4-il]propionato de metilo (300 mg) , carbonato de potasio (357 mg) y N, N-dimetilformamida (5 ml) se agitó a 50 °C durante 3 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua, la cual se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS04) , luego se concentró. El residuo se sometió a la cromatografía en columna con gel de sílice, y se obtuvo una sustancia oleosa, incolora a partir de la fracción eluida con acetato de etilo. Una mezcla de la sustancia oleosa obtenida, monohidrato de hidróxido de litio (108 mg) , tetrahidrofurano (6 ml) , agua (4 ml) y metanol (4 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, y se agregó ácido clorhídrico ÍN (2.6 ml) a la mezcla, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS04) , luego se concentró. Los cristales incoloros, obtenidos se recogieron por flltración para obtener el ácido 3- [3-fenil-l- [4- (3-pirid?lmetox?) bencil] -lH-pirazol-4-il]propiónico (279 mg, rendimiento: 78%) . Esto se recristalizó a partir de acetona-hexano. Punto de fusión: 112-113°C.
Ejemplo 92 Una mezcla de 1- (4-benciloxibencil) -3-fenil-lH- pirazol-4-carboxilato de etilo (1.79 g) , hidróxido de potasio (0.75 g) y etanol (30 ml) se calentó a reflujo durante 5 horas. Luego de eliminar el solvente a presión reducida, se agregó agua a la mezcla de reacción, luego la mezcla se acidificó con ácido clorhídrico ÍN. Los cristales obtenidos se recogieron por filtración para obtener ácido el l-(4- benciloxibencil) -3-fenil-lH-pirazol-4-carboxílico (1.36 g, rendimiento: 82 %) . Esto se recristalizó a partir de acetona- hexano. Punto de fusión: 152-153°C.
Ejemplo 93 Una mezcla de 4-clorometil-5-metil-2-feniloxazol (2.42 g) , 1- (4-hidroxibencil) -3-fenil-lH-pirazol-4- carboxilato de etilo (3.40 g) , carbonato de potasio (2.51 g) y N, -dimetilformamida (50 ml) se agitó durante toda la noche a 80 °C. La mezcla de reacción se vertió en agua, la cual se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS04) , luego se concentró. Una mezcla del residuo, hidróxido de potasio (1.78 g) y etanol (50 ml) se calentó a reflujo durante 5 horas. Luego de eliminar el solvente de reacción a presión reducida, se agregó agua a la mezcla de reacción, luego la mezcla se acidificó con ácido clorhídrico 1N. Los cristales obtenidos se recogieron por filtración para obtener el ácido 1- [4- (5-metil-2-fenil-4- oxazolilmetoxi) bencil] -3-fenil-lH-pirazol-4-carboxílico (3.66 g, rendimiento: 75%) . Esto se recristalizó a partir de acetona-hexano. Punto de fusión: 165-16ß°C.
Ejemplo 94 Una mezcla de 4-clorometil-2-feniltiazol (1.19 g) , 1- (4-hidroxibencil) -3-fenil-lH-pirazol-4-carboxilato de etilo (1.65 g) , carbonato de potasio (1.18 g) y N,N- dimetilformamida (25 ml) se agitó durante toda la noche a 80°C. La mezcla de reacción se vertió en agua, la cual se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS04), luego se concentró. Una mezcla del residuo, hidróxido de potasio (0.93 g) y etanol (50 ml) se calentó a reflujo durante 5 horas. Luego de eliminar el solvente de reacción a presión reducida, se agregó agua a la mezcla de reacción, luego la mezcla se acidificó con ácido clorhídrico ÍN. los cristales obtenidos se recogieron por filtración para obtener el ácido 3-fenil-l- [4- (2-fenil-4-tiazolilmetoxi) bencil] -lH-pirazol-4-carboxílico (1.82 g, rendimiento: 76%). Esto se recristalizó a partir de acetona-hexano. Punto de fusión: 119-120°C.
Ejemplo 95 El cloruro de tionilo (1 ml) se agregó por goteo a una solución de [1- [4- (5-metil-2-fenil-4- oxazolilmetoxi)bencil] -3-fenil-lH-pirazol-4-il]metanol (3.01 g) en tolueno (50 ml) a 0°C, y luego la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en acetato de etilo. La solución se lavó con agua, luego con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS0 ) , luego se concentró. El residuo se disolvió en N,N- dimetilformamida (50 ml) . Luego de agregar cianuro de sodio (0.82 g) a la solución a 0°C, la solución se agitó durante toda la noche a 70 °C. La mezcla de reacción se vertió en agua, la cual se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con agua, luego con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS04), luego se concentró. El residuo se sometió a la cromatografía en columna con gel de sílice, y se obtuvo una sustancia amorfa a partir de la fracción eluida con acetato de etilo-hexano (1:2, relación de volumen). Una mezcla de la sustancia amorfa obtenida, una solución acuosa de hidróxido de potasio 4N (10 ml) y etanol (20 ml) se calentó a reflujo durante toda la noche. Luego de eliminar el solvente, se agregó agua a la mezcla, luego la mezcla de acidificó con ácido clorhídrico ÍN. Los cristales obtenidos se recogieron por filtración para .^a| lflfa.a.l ft^..»^ obtener el acetato de [1- [4- (5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi) bencil] -3-fenil-lH-pirazol-4-ilo] (2.38 g, rendimiento: 74%) . Esto se recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano Punto de fusión: 156-157°C.
Ejemplo 96 Una mezcla de 4- [1- [4- (5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi) bencil] -3-fenil-lH-pirazol-4-il] butironitrilo (1.27 g) , una solución acuosa de hidróxido de potasio 4N (5 ml) y etanol (10 ml) se calentó a reflujo durante 18 horas. La mezcla de reacción se acidificó con ácido clorhídrico diluido, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS0) , luego se concentró. Los cristales incoloros, obtenidos se recogieron por filtración para obtener el ácido 4- [1- [4- (5-fenil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi) bencil] -3-fenil-lH-pirazol-4-il] butanoico (709 mg, rendimiento: 54%) . Esto se recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano. Punto de fusión: 118-119°C.
Ejemplo 97 Una mezcla de 2- [3- [1- [4- (5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi) bencil] -3-fenil-lH-pirazol-4-il]propil]malonato de dietilo (1.56 g) , una solución acuosa de hidróxido de potasio 4N (5 ml) y etanol (10 ml) se mantuvo a reflejo durante 30 minutos. La mezcla de reacción se acidificó con ácido clorhídrico diluido, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS04) , luego se concentró. Una mezcla del residuo y piridina (10 ml) se agitó a 110°C durante 2 horas. Luego de eliminar el solvente a presión reducida, la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con ácido clorhídrico diluido, luego con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS04) , luego se concentró. Los cristales incoloros, obtenidos se recogieron por filtración para obtener el ácido 5- [1- [4- (5-metil-2- fenil-4-oxazolilmetoxi) encil] -3-fenil-lH-pirazol-4-iljpentanoico (857 mg, rendimiento: 65%) . Esto se recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano. Punto de fusión 109-110°C.
Ejemplo 98 Se agregó tetrakis (trifenilfosfina) paladio (120 mg) a una mezcla de 3- [1- [4- (5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi) bencil] -3-trifluorometanosulfoniloxi-lH-pirazol-4-il]propionato de etilo (1.20 g) , ácido 4-trifluorometilfenilborónico (0.46 g) , una solución acuosa de carbonato de sodio 2N (2.6 ml) , etanol (3 ml) y tolueno (50 ml) . Esta mezcla se calentó a reflujo bajo una atmósfera de $rgón durante 13 horas. Se agregó acetato de etilo a la mezcla de reacción, y la mezcla se lavó con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS04), luego se concentró. El residuo se sometió a la cromatografía en columna con gel de sílice, y se obtuvo una sustancia oleosa, incolora a partir de la fracción eluida con acetato de etilo- hexano (1:3, relación de volumen). Una mezcla de la sustancia oleosa obtenida, una solución acuosa de hidróxido de sodio ÍN (5 ml) , etanol (5 ml) y tetrahidrofurano (5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se acidificó con ácido clorhídrico diluido, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS04), luego se concentró. Los cristales incoloros, obtenidos se recogieron por filtración para obtener el ácido 3- [1- [4- (5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencil] -3- (4- trifluorometilfenil) -lH-pirazol-4-il]propiónico (250 mg, rendimiento: 22 %) . Esto se recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano. Punto de fusión: 149-150°C.
Ejemplo 99 Se agregó tetrakis (trifenilfosfina) paladio (130 mg) a una mezcla de 3- [1- [4- (5-metil-2-fenil-4- oxazolilmetoxi) bencil] -3-trifluorometanosulfoniloxi-lH- pirazol-4-il]propionato de etilo (1.31 g) , ácido 4- fluorofenilborónico (0.31 g) , una solución acuosa de carbonato de sodio 2N (2.9 ml), etanol (3 ml) y tolueno (50 ml) . Esta mezcla se calentó a reflujo bajo una atmósfera de argón durante 13 horas. Se agregó acetato de etilo a esta 5 mezcla de reacción, y la mezcla se lavó con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS04) , luego se concentró. El residuo se sometió a la cromatografía en columna con gel de sílice y se obtuvo el 3- [3- (4- fluorofenil) -1- [4- (5-meti1-2-fenil-4-oxazolilmetoxi) bencil] - 10 lH-pirazol-4-il] propionato de etilo (540 mg, rendimiento: 45%) como cristales incoloros a partir de la fracción eluida con acetato de etilo-hexano (1:3, relación de volumen). Esto se recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano. Punto de fusión: 93-94°C. 15 Ejemplo 100 Una mezcla de 3- [3- (4-fluorofenil) -1- [4- (5-metil-2- fenil-4-oxazolilmetoxi) bencil] -lH-pirazol-4-il]propionato de etilo (500 mg) , una solución acuosa de hidróxido de sodio ÍN 20 (2 ml) , etanol (3 ml) y tetrahidrofurano (5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se acidificó con ácido clorhídrico ÍN, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó 25 (MgS04) , luego se concentró. Los cristales incoloros, ¿SáS ic- . obtenidos se recogieron por filtración para obtener el ácido 3-[3-(4-fluorofenil)-l-[4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi) bencil] -lH-pirazol-4-il] propiónico (330 mg, rendimiento: 69%) . Esto se recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano. Punto de fusión: 139-140°C.
Ejemplo 101 Se agregó tetrakis (trifenilfosfina) paladio (790 mg) a una mezcla de 3- [1- [4- (5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi) bencil] -3-trifluorometanosulfoniloxi-lH-pirazol-4-il]propionato de etilo (2.0 0 g) , ácido 4-metoxifenilborónico (0.77 g) , una solución acuosa de carbonato de sodio 2N (5.0 ml) , etanol (5 ml) y tolueno (100 ml) . Esta se mezcla se calentó a reflujo bajo una atmósfera de argón durante 13 horas. Se agregó acetato de etilo a la mezcla de reacción, que se lavó con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS04), luego se concentró. El residuo se sometió a la cromatografía en columna con gel de sílice, y se obtuvo el 3- [3- (4-metoxifenil) -1- [4- (5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencil] -lH-pirazol-4-il] propionato de etilo (450 mg, rendimiento: 24%) como una sustancia oleosa a partir de la fracción eluida con acetato de etilo-hexano (1:1, relación de volumen). NMR (CDC13) d : 1.19 (3H, t, J = 7.0 Hz) , 2.44 (3H, s) , 2.51 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.92 (2H, t, J = 7.5 Hz) , 3.84 (3H, s) , 4.08 (2H, q, J = 7.0 Hz) , 4.99 (2H, s), 5.22 (2H, s) , 6.93- 7.02 (4H, m) , 7.16-7.26 (3H, m) , 7.52-7.59 (2H, m) , 7.99-8.04 (2H, m) .
Ejemplo 102 Una mezcla de 3- [3- (4-metoxifenil) -1- [4- (5-metil-2- fenil-4-oxazolilmetoxi) bencil] -lH-pirazol-4-il] propionato de etilo (450 mg) , una solución acuosa de hidróxido de sodio ÍN (2 ml), etanol (3 ml) y tetrahidrofurano (3 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se acidificó con ácido clorhídrico ÍN, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS04), luego se concentró. Los cristales incoloros, obtenidos se recogieron por filtración para obtener el ácido 3- [3- (4-metoxifenil) -1- [4- (5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi) bencil] -lH-pirazol-4-il]propiónico (350 mg, rendimiento 81%) . Esto se recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano. Punto de fusión: 137-138°C.
Ejemplo 103 Se agregó tetrakis (trifenilfosfina)paladio (990 mg) a una mezcla de 3- [1- [4- [2- (2-furil) -5-metil-4-oxazolilmetoxi) bencil] -3-trifluorometanosulfoniloxi-lH-pirazol-4-il] propionato de etilo (2.50 g) , ácido 4-trifluorometilfenilborónico (1.23 g) , solución acuosa de carbonato de sodio 2N (6.5 ml), etanol (7 ml) y tolueno (100 ml) . Esta mezcla se mantuvo a reflejo bajo una atmósfera de argón durante 13 horas. Se agregó acetato de etilo a esta mezcla de reacción, que se lavó con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS04) , luego se concentró. El residuo se sometió a la cromatografía en columna con gel de sílice, y se obtuvo una sustancia oleosa, incolora a partir de la fracción eluida con acetato de etilo-hexano (1:3, relación de volumen). Una mezcla de la sustancia oleosa obtenida, una solución acuosa de hidróxido de sodio ÍN (5 ml) , etanol (5 ml) y tetrahidrofurano (5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se acidificó con ácido clorhídrico diluido, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS04) , luego se concentró. Los cristales incoloros, obtenidos se recogieron por filtración para obtener el ácido 3- [1- [4- [2- (2-furil) -5-metil-4-oxazolilmetoxi) bencil] -3- (4-trifluorometilfenil) -lH-pirazol-4-il]propiónico (680 mg, rendimiento: 29%) . Esto se recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano. Punto de fusión: 92-93°C. ü *¿?tH»ál ??i ?tíf m? t* Ejemplo 104 Se agregó tetrakis (trifenilfosfina) paladio (878 mg) a una mezcla de 3- [1- [4- [2- (2-furil) -5-metil-4-oxazolilmetoxi) bencil] -3-trifluorometanosulfoniloxi-lH-pirazol-4-il] propionato de etilo (2.22 g) , ácido 4-fluorofenilborónico (798 mg) , una solución acuosa de carbonato de sodio 2N (10 ml) , etanol (10 ml) y tolueno (30 ml) . Esta mezcla se calentó a reflujo bajo una atmósfera de argón durante 13 horas. Se agregó acetato de etilo a esta mezcla de reacción, que se lavó con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS0) , luego se concentró. El residuo se sometió a la cromatografía en columna con gel de sílice, y se obtuvo el 3- [3- (4-fluorofenil) -1- [4- [2- (2-furil) -5-metil-4-oxazolilmetoxi] bencil] -lH-pirazol-4-il] propionato de etilo (350 mg, rendimiento: 17%) como una sustancia oleosa, incolora a partir de la fracción eluida con acetato de etilo-hexano (T:2, relación de volumen). NMR (CDC13) d : 1.19 (3H, t, J = 7.2 Hz) , 2.42 (3H, s) , 2.51 (2H, t, J = 7.6 Hz), 2.91 (2H, t, J = 7.6 Hz) , 4.08 (2H, J « 7.2 Hz), 4.98 (2H, s) , 5.22 (2H, s) , 6.53 (ÍH, dd, J = 3.4, 1.8 Hz), 6.96-7.01 (3H, m) , 7.05-7.23 (5H, m) , 7.53-7.63 (2H, m) . ÉBÉtMMfaA^?A^BÉLa.«aM^^«Í¿i Ejemplo 105 Una mezcla de 3- [3- (4-fluorofenil) -1- [4- [2- (2-furil) -5-metil-4-oxazolilmetoxi)bencil] -lH-pirazol-4-íl]propionato de etilo (350 mg) , una solución acuosa de hidróxido de sodio 1N (2 ml) , etanol (4 ml) y tetrahidrofurano (4 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se acidificó con ácido clorhídrico diluido, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS0) , luego se concentró. Los cristales incoloros, obtenidos se recogieron por filtración para obtener el ácido 3- [3- (4-fluorofenil) -1- [4- [2- (2-furil) -5-metil-4-oxazolilmetoxi) bencil] -lH-pirazol-4-il]propiónico (150 mg, rendimiento: 45%). Esto se recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano. Punto de fusión: 125-126°C.
Ejemplo 106 Una mezcla de 4- (4-clorometilfenoxi)metil-5-metil-2-feniloxazol (7.13 g) , 3-isopropil-lH-pirazol-4-carboxilato de etilo (6.17 g) , carbonato de potasio (4.72 g) y N,N-dimetilformamida (70 ml) se agitó a 80°C durante toda la noche. La mezcla de reacción se vertió en agua, la cual se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, É^ A^.M . ^ ^»^ &M^ ?í!^ ^^ íáMMf,.*í..*^1^^ Ai se secó (MgS04) , luego se concentró. Una mezcla del residuo, hidróxido de potasio (4.83) y etanol (150 ml) se calentó a reflujo durante 5 horas. Luego de eliminar el solvente de reacción a presión reducida, se agregó agua a la mezcla, luego la mezcla se acidificó con ácido clorhídrico diluido. Los cristales obtenidos se recogieron por filtración para obtener el ácido 3-isopropil-l- [4- (5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi) bencil] -lH-pirazol-4-carboxílico (11.39 g, rendimiento: 78%) . Esto se recristalizó a partir de tetrahidrofurano-hexano. Punto de fusión: 194-195°C.
Ejemplo 107 Una mezcla de ácido 3-isopropil-l- [4- (5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi) bencil] -lH-pirazol-4-carboxílico (10.09 g) , yodometano (2 ml), carbonato de potasio (4.83 g) , y N, N-dimetilformamida (50 ml) se agitó a 80°C durante 5 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua, la cual se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS04) , luego se concentró. El residuo se sometió a la cromatografía en columna con gel de sílice, y se obtuvo el 3-isopropíl-l- [4- (5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencil] -lH-pirazol-4-carboxilato de metilo (9.80 g, rendimiento: 94%) como cristales incoloros a partir de la fracción eluida con acetato de etilo-hexano (l.:2, relación de volumen). Esto se i^lÁi^f*. _^^*i J Mt&AUMJj recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano. Punto de fusión: 90-91°C.
Ejemplo 108 Se agregó por goteo cloruro de metanosulfonilo a una mezcla de [3-isopropil-l- [4- (5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi) bencil] -lH-pirazol-4-il]metanol (2.02 g) , trietilamina (0.8 ml) y acetato de etilo (30 ml) a 0°C, que se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua, la cual se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS04) , luego se concentró. El residuo se disolvió en tetrahidrofurano (20 mi) . Esta solución se agregó por goteo a 0°C a una solución de tetrahidrofurano preparada por separado (30 ml) de dietil-malonato de sodio utilizando dietilmalonato (2.35 g) e hidruro de sodio (60%, oleoso, 0.55 g) . La mezcla de reacción se vertió en ácido clorhídrico diluido, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS0) , luego se concentró. El residuo se disolvió en etanol (50 ml) , luego una solución acuosa de hidróxido de sodio ÍN (15 ml) se agregó a la solución, que se agitó a 60°C durante 2 horas. Luego de eliminar el solvente de reacción a presión reducida, se agregó agua a la mezcla, que se acidificó con ácido clorhídrico diluido. Luego de filtrar los cristales obtenidos y de lavarlos con agua, los cristales se disolvieron en piridina (50 ml) , que se agitó a 120°C durante 2 horas. Luego de eliminar la piridina a presión reducida, se disolvió el residuo en acetato de etilo, que se lavó con ácido clorhídrico diluido, luego con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, y se secó (MgS0) , luego se concentró. Los cristales obtenidos se recogieron por filtración para obtener el ácido 3- [3-isopropil-l- [4- (5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi) bencil] -lH-pirazol-4-il]propiónico (1.23 g, rendimiento: 55 %) . Esto se recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano. Punto de fusión: 97-98°C.
Ejemplo 109 Se agregó hidruro de sodio (60%, oleoso, 110 mg) a una mezcla de 4- [ (4-clorometilfenoxi)metil] -5-metil-2-feniloxazol (910 mg) , 3- (3-propil-lH-pirazol-4-il) propionato de etilo (500 mg) y N, N-dimetilformamida (10 ml) , que se agitó durante 12 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua, la cual se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS04) , luego se concentró. El residuo se sometió a la cromatografía en columna con gel de sílice, y se obtuvo el 3- [1- [4- (5-metil-2-fenil-4- oxazolilmetoxi) bencil] -3-propil-lH-pirazol-4-il] propionato de etilo (620 mg, rendimiento: 53%) como una sustancia oleosa, incolora. NMR (CDC13) d : 0.97 (3H, t, J = 7.2 Hz) , 1.21 (3H, t, J - 7.2 Hz), 1.60-1.75 (2H, m) , 2.43 (3H, s), 2.45-2.59 (4H, m) , 2.66-2.75 (2H, m) , 4.10 (2H, q, J = 7.2 Hz) , 4.98 (2H, s) , 5.14 (2H, s), 6.94-7.04 (3H, m) , 7.11-7.16 (2H, m) , 7.42-7.45 (3H, m) , 7.98-8.04 (2H, m) .
Ejemplo 110 Una mezcla de 3- [1- [4- (5-metil-2-fenil-4- oxazolilmetoxi] bencil] -3-propil-lH-pirazol-4-il]propionato de etilo (610 mg) , una solución acuosa de hidróxido de sodio 1N (2.6 ml) , etanol (3 ml) y tetrahidrofurano (3 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se acidificó con ácido clorhídrico diluido, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS04), luego se concentró. Los cristales obtenidos se recogieron por filtración para obtener el ácido 3-[l-[4-(5- metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi) bencil] -3-prop?l-lH-pirazol-4- il]propiónico (480 mg, rendimiento: 80%) . Esto se recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano. Punto de fusión: 153-154°C.
Ejemplo 111 El 3- (1- [4- (5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi) bencil] -5-propil-lH-pirazol-4-il] propionato de etilo (240 mg, rendimiento: 21%) se obtuvo como una sustancia oleosa, incolora a partir de la fracción eluida subsecuentemente a la elusión del compuesto del Ejemplo 109, en la cromatografía en columna con gel de sílice en el Ejemplo 109. NMR (CDC13) d : 0.89 (3H, t, J = 7.2 Hz) , 1.24 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.35-1.47 (2H, m) , 2.42 (3H, s) , 2.43-2.58 (4H, m) , 2.67-2.75 (2H, m) , 4.13 (2H, q, J = 7.2 Hz) , 4.96 (2H, s) , 5.20 (2H, s), 6.91-7.06 (4H, m) , 7.33 (ÍH, s) , 7.41-7.45 (3H, m) , 7.98-8.03 (2H, m) .
Ejemplo 112 Una mezcla de 3- [1- [4- (5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi) bencil] -5-propil-lH-pirazol-4-il] propionato de etilo (210 mg) , una solución acuosa de hidróxido de sodio ÍN (1 ml), etanol (1 ml) y tetrahidrofurano (1 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se acidificó con ácido clorhídrico diluido, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS04) , luego se concentró. Los cristales obtenidos se recogieron por filtración para obtener el ácido 3-[l-[4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi) bencil] -5-propil-lH-pirazol-4- ^||||í ¿|¡ ¡j |u il] propiónico (170 mg, rendimiento: 85%) . Esto se recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano. Punto de fusión: 158-159°C.
Ejemplo 113 Una mezcla de 3- [1- [4- (3-metil-l- (2-piridil) -) -4-ilmetoxi] bencil] -3-fenil-lH-pirazol-4-il] propionato de etilo (340 mg) , una solución acuosa de hidróxido de sodio ÍN (1.5 ml) , etanol (2 ml) y tetrahidrofurano (2 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se acidificó con ácido clorhídrico diluido, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS0) , luego se concentró. Los cristales obtenidos se recogieron por filtración para obtener el ácido 3-[l-[4-(3-raetil-1- (2-piridil) -lH-pirazol-4-ilmetoxi]bencil] -3-fenil) -4-il]propiónico (320 mg, rendimiento: 88%) . Esto se recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano. Punto de fusión 131-132°C.
Ejemplo 114 Se agregó hidruro de sodio (60&, oleoso, 200 mg) a una solución de N, -dimetilformamida (15 ml) de 3-(3-fenil-lH-pirazol-4-il) propionato de etilo (1.04 g) a 0°C, que se agitó a 0°C durante 30 minutos. Se agregó 4-[2-(4- clorometilfenoxi) etil] -5-met?l-2-fen?loxazol (1.43 g) a la mezcla de reacción, que se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla de reacción se vertió en agua, la cual se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS04), luego se concentró. El residuo se sometió a la cromatografía en columna con gel de sílice, y se obtuvo una sustancia oleosa a partir de la fracción eluida con acetato de etilo-hexano (1:2, relación de volumen) . Una mezcla de la sustancia obtenida, una solución acuosa de hidróxido de sodio ÍN (4 ml) , etanol (5 ml) y tetrahidrofurano (5 ml) se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se acidificó con ácido clorhídrico diluido, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS04) , luego se concentró. Los cristales obtenidos se recogieron por filtración para obtener el ácido 3- [1- [4- [2- (5-metil-2-fenil-4-oxazolil) etoxi] -bencil] -3-fenil-lH-pirazol-4-il]propiónico (930 mg, rendimiento: 71%) . Esto se recristalizó a partir de acetona-hexano. Punto de fusión: 142-143°C.
Ejemplo 115 Se agregó hidruro de sodio (60%, oleoso, 170 mg) a una solución de N, N-dimetilformamida (50 ml) de 3-(3-fenil- «fa*^fe«t««»^Í Ilrri lH-pirazol-4-il) propionato de etilo (890 mg) a 0°C, y esta mezcla se agitó a 0°C durante 30 minutos. Se agregó sulfonato de 2- [4- (5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi) fenil] etilmetano (2.79 g) a la mezcla de reacción, que se agitó a 90°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se vertió en agua, la cual se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS04) , luego se concentró. El residuo se sometió una cromatografía en columna con gel de sílice, y se obtuvo el 3- [1- [2- [4- (5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi) fenil] etil] -3-fenil-lH-pirazol-4-il]propionato de etilo (1.19 g, rendimiento: 62%) como cristales incoloros. Esto se recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano. Punto de fusión: 81-82°C.
Ejemplo 116 Una mezcla de 3- [1- [2- [4- (5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi) fenil] ]etilj -3-fenil-lH-pirazol-4-il] propionato de etilo (900 mg) , una solución acuosa de hidróxido de sodio ÍN (3.4 ml) , etanol (3 ml) y tetrahidrofurano (3 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se acidificó con ácido clorhídrico diluido, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS04), luego se concentró. Los cristales obtenidos se recogieron * por filtración para obtener el ácido 3- [1- [2- [4- (5-metil-2-fenil- 4-oxazolilmetoxi) fenil] etil] -3-fenil-lH-pirazol-4- il] propiónico (860 mg, rendimiento: 91%) . Esto se recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano. Punto de fusión: 85-86°C.
Ejemplo 117 Se agregó por goteo cloruro de tionilo (0.31 ml) a una solución de tolueno (30 ml) de alcohol 4- [2- [N-metil-N- (2-piridil) amino] etoxi] bencílico (900 mg) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, luego se concentró. El residuo se disolvió en acetato de etilo, que se lavó con una solución saturada, acuosa de carbonato ácido de sodio, luego con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, y se secó (MgS04) , luego se concentró. El residuo y 3- (3-fenil-lH-pirazol-4-il)propionato de etilo (860 mg) se disolvieron en N, N-dimetilformamida (15 ml) . Se agregó hidruro de sodio (60%, oleoso, 100 mg) a la solución, que luego se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. La mezcla de reacción se vertió en una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, la cual se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con agua, luego con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, y se secó (MgS04) , luego se concentró. El residuo se sometió a la cromatografía con gel de sílice y se obtuvo el 3- [1- [4- [2- [N-metil-N- (2-piridil) amino] etoxi]bencil] -3-fenil- lH-pirazol-4-il]propionato de etilo (0.75 g, rendimiento: 68%) como una sustancia oleosa, incolora. NMR (CDC13) d : 1.17 (3H, t, J = 7.0 Hz) , 2.46-2.54 (2H, m) , 2.89-2.97 (2H, m) , 3.16 (3H, s) , 3.99 (2H, t, J = 5.4 Hz) , 4.06 (2H, q, J = 7.0 Hz) , 4.19 (2H, t, J = 5.4 Hz) , 5.21 (2H, s), 6.51-6.59 (2H, m) , 6.83-6.89 (2H, m) , 7.15-7.51 (7H, m) , 7.59-7.64 (2H, m) , 8.13-8.17 (ÍH, m) .
Ejemplo 118 Una mezcla de 3- [1- [4- [2- [N-metil-N- (2- piridil) amino] etoxi]bencil] -3-fenil-lH-pirazol-4- il]propionato de etilo (750 mg) , solución acuosa de hidróxido de sodio ÍN (3 ml) , etanol (3 ml) y tetrahidrofurano (3 ml) se agitó a temperatura ambiente durante una hora. La mezcla de reacción se acidificó con ácido clorhídrico diluido, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS0) y se concentró. Los cristales obtenidos se recogieron por filtración, y se obtuvo el ácido 3-[l-[4- [2- [N-metil-N- (2-piridil) amino] etoxi] bencil] -3-fenil-1H- pirazol-4-il]propiónico (610 mg, rendimiento: 90%) . Esto se recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano. Punto de fusión: 110-111°C.
Ejemplo 119 El 2-clorometil-6- (2-fluorobenciloxi) naftaleno (540 mg) y 3- (3-fenil-lH-pirazol-4-il]propionato de etilo (390 mg) se disolvieron en N, N-dimetilformamida (10 ml) . Se agregó hidruro de sodio (60%, oleoso, 70 mg) a la solución a 0°C, que se agitó a temperatura ambiente durante dos horas. La mezcla de reacción se vertió en una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, la cual se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con agua, luego con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS04) y se concentró. El residuo se sometió a la cromatografía en columna con gel de sílice, y se obtuvo el 3-[l-[6-(2-fluorobenciloxi) -2-naftilmetil] -3-fenil-lH-pirazol-4-il]propionato de etilo (0.58 g, rendimiento: 72%) como una sustancia oleosa, incolora a partir de la fracción eluida con acetato de etilo-hexano (1:4, relación de volumen). NMR (CDC13) d : 1.14 (3H, t, J = 7.0 Hz) , 2.47-2.50 (2H, m) , 2.91-2.98 (2H, m) , 4.04 (2H, q, J = 7.0 Hz) , 5.25 (2H, S) , 7.06-7.77 (16H, m) Ejemplo 120 Una mezcla de 3- [1- [ß- (2-fluorobenciloxi-2-naftilmetil] -3-fenil-lH-pirazol-4-il]propionato de etilo (580 mg) , una solución acuosa de hidróxido de sodio ÍN (2.2 ml), etanol (3 ml) y tetrahidrofurano (3 ml) se agitó a i^^,^^ ft**t*"tH? temperatura ambiente durante dos horas. La mezcla de reacción se acidificó con ácido clorhídrico diluido, y los cristales incoloros, obtenidos se recogieron por filtración, y se obtuvo el ácido 3- [1- [6- (2-fluorobenciloxi) -2-naftilmetil] -3-fenil-lH-pirazol-4-il]propiónico (450 mg, rendimiento: 85%) . Esto se recristalizó a partir de etanol. Punto de fusión: 152-153°C.
Ejemplo 121 Una mezcla de ácido 4- [4- (2-etoxicarboniletil) -3-fenil-lH-pirazol-l-ilmetil]benzoico (500 mg) , 4-trifluorometilbencilamina (250 mg) , monohidrato de 1-hidroxibenzotriazol (210 mg) , WSC (270 mg) y N,N-dimetilformamida (10 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 13 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua, la cual se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución saturada, acuosa de bicarbonato de sodio, ácido clorhídrico 1N, luego con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, y se secó (MgS04) y se concentro. El residuo se sometió a la cromatografía en columna con gel de sílice, y se obtuvo el 3-[3-fenil-1- [4- (4-trifluorometilbencilaminocarbonil) bencil] -lH-pirazol-4-il] propionato de etilo (550 mg, rendimiento: 77%) como una sustancia amorfa incolora a partir de la fracción eluida con acetato de etilo-hexano (3:1, relación de volumen) . NMR (CDCI3) d : 1.18 (3H, t, J = 7.0 Hz) , 2.47 (3H, s) , 2.53 (2H, t, J = 7.6 Hz), 2.95 (2H, t, J = 7.6 Hz), 4.07 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.52 (2H, d, J = 5.2 Hz) , 5.33 (2H, s) , 6.83 (ÍH, s amplio), 7.24-7.47 (9H, m) , 7.60-7.65 (2H, m) , 7.76-7.81 (2H, m) , 7.96-8.01 (2H, m) .
Ejemplo 122 Una mezcla de 3- [3-fenil-l- [4- (4-trifluorometilbencilaminocarbonil) bencil] -lH-pirazol-4-il]propionato de etilo (680 mg) , una solución acuosa de hidróxido de sodio ÍN (1.7 ml), etanol (2 ml) y tetrahidrofurano (2 ml) se agitó a temperatura ambiente durante dos horas. La mezcla de reacción se acidificó con ácido clorhídrico diluido, la cual se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS04) y se concentro. Los cristales obtenidos se recogieron por filtración, y se obtuvo el ácido 3- [3-fenil-l- [4- (4-trifluorometilbencilaminocarbonil) bencil] -lH-pirazol-4-il] propiónico (620 mg, rendimiento: 94%). Esto se recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano. Punto de fusión: 151-152°C.
Ejemplo 123 Una mezcla de ácido 4- [4- (2-etoxicarbonilet?l) -3-fenil-lH-pirazol-l-ilmetil]benzoico (500 mg) , (5-metil-2-fenil-4-oxazolil)metilamina (260 mg) , monohidrato de 1-hidroxibenzotriazol (210 mg) , WSC (270 mg) , y N,N-dimetilformamida (10 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 13 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua, la cual se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución saturada, acuosa de bicarbonato de sodio, ácido clorhídrico ÍN, luego con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, y se secó (MgS04) y se concentró. Los cristales amarillo obtenidos se recogieron por filtración y se obtuvo el 3- [1- [4- (5-metil-2-fenil-4-oxazolilmet?laminocarbonil) bencil] -3-fenil-lH-pirazol-4-?l] propionato de etilo (600 mg, rendimiento: 87%). Esto se recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano. Punto de fusión: 190-191°C.
Ejemplo 124 Una mezcla de 3- [1- [4- (5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetilaminocarbonil) encil] -3-fenil-lH-pirazol-4-ilj propionato de etilo (550 mg) , solución acuosa de hidróxido de sodio ÍN (1.3 ml), etanol (2 ml) y tetrahidrofurano (2 ml) se agitó a temperatura ambiente durante dos horas. La mezcla de reacción se acidificó con ácido clorhídrico diluido, y se "extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS04) y se concentró. Los cristales obtenidos se recogieron por filtración, y se obtuvo el ácido 3-[l-[4-(5- 5 metil-2-fenil-4-oxazolilmetilaminocarbonil) bencil] -3-fenil- lH-pirazol-4-il]?ropiónico (500 mg, rendimiento: 96%). Esto se recristalizó a partir de acetona-metanol . Punto de fusión: 177-178°C. 10 Ejemplo 125 Una mezcla de ácido 3- [4- (2-etoxicarboniletil) -3- fenil-lH-pirazol-l-ilmetil]benzoico (700 mg) , 4- trifluorometilbencilamina (390 mg) , monohidrato de 1- hidroxibenzotriazol (340 mg) , WSC (430 mg) y N,N- 15 dimetilformamida (30 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua, la cual se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con agua, se secó (MgS04) y se concentró. El residuo se sometió a la cromatografía en columna con gel de 20 sílice, y se obtuvo el 3- [3-fenil-1- [3- (4- trifluorometilbencilaminocarbonil) bencil] -lH-pirazol-4- il]propionato de etilo (900 mg, rendimiento: 91%) como una sustancia oleosa a partir de la fracción eluida con acetona- hexano (1:2, relación de volumen).
MMR (CDCI3) d : 1.13 (3H, t, J - 7 Hz), 2.52 (2H, t, J = 7.3 Hz), 2.96 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.98 (2H, q, J = 7 Hz), 4.68 (2H, d, J - 6 Hz), 5.35 (2H, s), 6.80 (ÍH, s amplio), 7.25-7.65 (13H, m) , 7.7-7.8 (ÍH, m) .
Ejemplo 126 Una mezcla de 3-[3-fenil-l- [3- (4-trifluorometilbencilaminocarbonil) bencil] -lH-pirazol-4-il]propionato de etilo (870 mg) , una solución acuosa de hidróxido de sodio ÍN (2 ml), etanol (6 ml) y tetrahidrofurano (4 ml) se agitó a temperatura ambiente durante una hora. La mezcla de reacción se vertió en agua, luego se agregó ácido clorhídrico ÍN (2 ml) a la mezcla que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con agua, se secó (MgS04) y se concentró. Los cristales obtenidos se recogieron por filtración, y se obtuvo el ácido 3-[3-fenil-l-[3-(4-trifluorometilbencilaminocarbonil) bencil] -lH-pirazol-4-il]propiónico (730 mg, rendimiento: 89%). Esto se recristalizó a partir de acetona-éter isopropílico. Punto de fusión: 165-lßß°C.
Ejemplo 127 Una mezcla de ácido 4- [4- (2-etoxicarboniletil) -3-fenil-lH-pirazol-l-ilmetil]benzoico (300 mg) , 2-picolilamina (95 mg) , monohidrato de 1-hidroxibenzotriazol (130 mg) , WSC (170 mg) y N, N-dimetilformamida (10 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2.5 días. La mezcla de reacción se vertió en agua, la cual se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS04) y se concentró. El residuo se sometió a la cromatografía en columna con gel de sílice, y se obtuvo el 3- [3-fenil-l- [3- (2-picolilaminocarbonil) bencil] -lH-pirazol-4-il] propionato de etilo (200 mg, rendimiento: 54%) como una sustancia oleosa, incolora a partir de la fracción eluida con acetato de etilo-metanol (50:1, relación de volumen). NMR (CDC13) d : 1.17 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.53 (2H, t, J = 7.6 Hz), 2.96 (2H, t, J = 7.6 Hz) , 4.06 (2H, q, J = 7.2 Hz) , 4.76 (2H, d, J = 4.8 Hz), 5.36 (2H, s), 7.18-7.49 (7H, m) , 7.61-7.84 (6H, m) , 8.53 (ÍH, d, J = 4.0 Hz).
Ejemplo 128 Una mezcla de 3- [3-fenil-1- [3- (2-picolilaminocarbonil) bencil] -lH-pirazol-4-il] propionato de etilo (180 mg) , una solución acuosa de hidróxido de sodio ÍN (0.77 ml) , etanol (1 ml) y tetrahidrofurano (1 ml) se agitó a temperatura ambiente durante una hora. Se agregó ácido clorhídrico ÍN (0.77 ml) a la mezcla de reacción, la cual se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se .¿Ai i I ?A?--J lavó con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS04) , y se concentró. Los cristales obtenidos se recogieron por filtración, y se obtuvo el ácido 3- [3-fenil-l- [3- (2-picolilaminocarbonil) bencil] -lH-pirazol-4-il] propiónico (120 mg, rendimiento: 71%). Esto se recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano. Punto de fusión: 83-85°C (descomposición) .
Ejemplo 129 Una mezcla de ácido 4- [4- (2-etoxicarboniletil) -3- fenil-lH-pirazol-1-ilmetil] benzoico (400 mg) , 2-aminopiridina (120 mg) , monohidrato de 1-hidroxibenzotriazol (200 mg) , WSC (250 mg) , y N, N-dimetilformamida (10 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2.5 días. La mezcla de reacción se vertió en agua, la cual se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución saturada, acuosa de bicarbonato de sodio, ácido clorhídrico ÍN, luego con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio y se secó (MgS04) y se concentró. El residuo se sometió a la cromatografía en columna con gel de sílice, y se obtuvo el 3- [3-fenil-1- [3- (2-piridilaminocarbonil) bencil] -1H- pirazol-4-il] propionato de etilo (200 mg, rendimiento: 40%) como una sustancia oleosa, incolora a partir de la fracción eluida con acetato de etilo-hexano (5:1, relación de volumen) .
NMR (CDCI3) d : 1.18 (3H, t, J = 7.0 Hz) , 2.54 (2H, t, J « 7.4 Hz), 2.97 (2H, t, J = 7.4 Hz) , 4.08 (2H, q, J = 7.0 Hz), 5.37 (2H, s), 7.05-7.12 (ÍH, m) , 7.26-7.86 (11H, m) , 8.30-8.39 (2H, m) , 8.56 (ÍH, s amplio).
Ejemplo 130 Una mezcla de 3- [3-fenil-l- [3- (2-piridilaminocarbonil) bencil] -lH-pirazol-4-il] propionato de etilo (200 mg) , una solución acuosa de hidróxido de sodio 1N (0.88 ml) , etanol (1 ml) y tetrahidrofurano (1 ml) se agitó a temperatura ambiente durante una hora. Se agregó ácido clorhídrico ÍN (0.88 ml) a la mezcla de reacción, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS04) y se concentró. Los cristales obtenidos se recogieron por filtración y se obtuvo el ácido 3- [3-fenil-l- [3- (2-piridilaminocarbonil) bencil] -lH-pirazol-4-il] propiónico (110 mg, rendimiento: 58%) . Esto se recristalizó a partir de tetrahidrofurano-hexano. Punto de fusión: 187-188 °C.
Ejemplo 131 Una mezcla de ácido 4- [4- (2-etoxicarboniletil) -3-fenil-lH-pirazol-l-ilmetil]benzoico (400 mg) , 2- (2-piridil) etilamina (170 mg) , monohidrato de 1-hidroxibenzotriazol (200 mg) , WSC (250 mg) , y N,N-dimetilformamida (10 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2.5 días. La mezcla de reacción se vertió en agua, la cual se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución saturada, acuosa de bicarbonato de sodio, ácido clorhídrico ÍN, luego con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, y se secó (MgS04) y se concentró. El residuo se sometió a la cromatografía en columna con gel de sílice, y se obtuvo el 3- [3-fenil-l- [3- [2- (2-piridil) etilaminocarbonil) bencil] -1H-pirazol-4-il]propionato de etilo (460 mg, rendimiento: 87 %) como una sustancia oleosa, incolora a partir de la fracción eluida con acetato de etilo-metanol (50:1, relación de volumen) . NMR (CDC13) d : 1.17 (3H, t, J = 7.0 Hz) , 2.52 (2H, t, J = 7.6 Hz), 2.95 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.08 (2H, t, J = 6.0 Hz) , 3.85 (2H, q, J = 6.0 Hz), 4.06 (2H, q, J = 7.0 Hz); 5.33 (2H, s) , 7.07-7.72 (13H, m) , 8.49 (1H, d, J = 4.0 Hz) .
Ejemplo 132 Una mezcla de 3- [3-fenil-1- [3- [2- (2-piridil) etilaminocarbonil) bencil] -lH-pirazol-4-il] propionato de etilo (450 mg) , solución acuosa de hidróxido de sodio ÍN (2 ml), etanol (2 ml) y tetrahidrofurano (2 ml) se agitó a temperatura ambiente durante una hora. Luego se agregó ácido clorhídrico ÍN (2 ml) a la mezcla de reacción, la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS04) y se concentró. Los cristales obtenidos se recogieron por filtración, y se obtuvo el ácido 3- [3-fenil-l- [3- [2- (2-piridil) etilaminocarbonil) bencil] -lH-pirazol-4-il] propiónico (400 mg, rendimiento. 95%). Esto se recristalizó a partir de tetrahidrofurano-hexano. Punto de fusión: 166-167°C.
Ejemplo 133 Una mezcla de ácido 4- [4- (2-etoxicarboniletil) -3-fenil-lH-pirazol-l-ilmetil]benzoico (400 mg) , 3-aminopirídina (160 mg) , monohidrato de 1-hidroxibenzotriazol (200 mg) , WSC (250 g) , y N, N-dimetilformamida (10 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2.5 días. La mezcla de reacción se vertió en agua, la cual se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución saturada, acuosa de bicarbonato de sodio, ácido clorhídrico ÍN, luego con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, y se secó (MgS0 ) y se concentró. El residuo se sometió a la cromatografía en columna con gel de sílice, y se obtuvo el 3- [3-feni1-1- [3- (3-piridilaminocarbonil) bencil] -1H-pirazol-4-il]prop?onato de etilo (280 mg, rendimiento: 56%) como cristales incoloros a partir de la fracción eluida con ,* acetato de etilo-metanol (50:1, relación de volumen). Punto de fusión: 111-112°C.
Ejemplo 134 Una mezcla de 3- [3-fenil-l- [3- (3-piridilaminocarbonil) bencil] -lH-pirazol-4-il] propionato de etilo (230 mg) , una solución acuosa de hidróxido de sodio ÍN (1.2 ml) , etanol (2 ml) y tetrahidrofurano (2 ml) se agitó a temperatura ambiente durante una hora. Luego de agregar ácido clorhídrico ÍN (1.2 ml) a la mezcla de reacción, la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS04) y se concentró. Los cristales obtenidos se recogieron por filtración y se obtuvo el ácido 3- [3-fenil-l- [3- (3-piridilaminocarbonil) bencil] -lH-pirazol-4-il] propiónico (190 mg, rendimiento: 86%). Esto se recristalizó a partir de tetrahidrofurano-hexano. Punto de fusión: 131-132°C.
Ejemplo 135 A una mezcla de 2- (4-benciloxifenil) etanol (1.19 g) , trietilamina (700 mg) y acetato de etilo (30 ml), se agregó por goteo cloruro de metanosulfonilo (790 mg) a 0°C, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante dos horas. La mezcla de reacción se lavó con agua, una solución saturada, acuosa de bicarbonato de sodio, ácido clorhídrico ÍN, luego con una solución saturada de cloruro de sodio, y se secó (MgS04) y se concentró. A una mezcla del residuo, (3-fenil-lH-pirazol-4-il) acetato de etilo (1.0 g) y N,N-dimetilformamida (50 ml), se agregó hidruro de sodio (60%, oleoso, 190 mg) a 0°C, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una hora. La mezcla de reacción se vertió en agua, la cual se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS04) y se concentró. El residuo se sometió a la cromatografía en columna con gel de sílice y se obtuvo el [1- [2- (4-benciloxifenil) etil] -3-fenil-lH-pirazol-4-il] acetato de etilo (0.45 g, rendimiento: 24%) como una sustancia oleosa, incolora en la fracción eluida con éter dietílico-hexano (2:3, relación de volumen). NMR (CDC13) d : 1.22 (3H, t, J = 7.0 Hz), 3.15 (2H, t, J = 7.4 Hz), 3.57 (2H, s), 4.13 (2H, q, J = 7.0 Hz) , 4.31 (2, t, J = 7.4 Hz), 5.05 (2H, s) , 6.87-6.92 (2H, m) , 7.02-7.07 (2H, m) , 7.31-7.47 (9H, m) , 7.58-7.64 (2H, m) .
Ejemplo 136 A una solución de 1- (2- (4-hidroxifenil) etil] -3-fenil-lH-pirazol-4-il] acetato de etilo (400 mg) , en N,N-dimetilformamida (10 ml), se agregó hidruro de sodio (60%, oleoso, 50 mg) a 0°C, y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. A esta solución se agregó 4-clorometil-5-metil-2-feniloxazol (290 mg) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua, la cual se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS04) y se concentró. El residuo se sometió a la cromatografía en columna con gel de sílice, y se obtuvo el [1- [2- [4- (5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi) fenil] etil] -3-fenil-lH-pirazol-4-il] acetato de etilo (260 mg, rendimiento: 46%) como una sustancia oleosa, incolora a partir de la fracción eluida con acetato de etilo-hexano (1:3, relación de volumen). NMR (CDC13) d : 1.22 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.43 (3H, s) , 3.15 (2H, t, J = 7.4 Hz), 3.57 (2H, s), 4.13 (2H, q, J = 7.0 Hz) , 4.31 (2H, t, J = 7.4 Hz), 4.97 (2H, s), 6.91-6.96 (2H, m) , 7.03-7.08 (2H, m) , 7.26-7.45 (7H, m) , 7.58-7.63 (2H, m) , 7.99-8.04 (2H, m) .
Ejemplo 137 Una mezcla de [1- [2- [4- (5-metil-2-fenil-4-oxazolil etoxi) fenil] etil] -3-fenil-lH-pirazol-4-?l] acetato de etilo (260 mg) , una solución acuosa de hidróxido de sodio 1N (1 ml) , etanol (2 ml) y tetrahidrofurano (2 ml) se agitó a temperatura ambiente durante una hora. Luego de agregar ácido clorhídrico ÍN (1 ml) a la mezcla de reacción, la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS04) y se concentró. Los residuos obtenidos se recogieron por filtración, y se obtuvo el ácido 1- [2- [4- (5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi) fenil] etil-3-fenil- lH-pirazol-4-ilacético (170 mg, rendimiento: 68%) . Esto se recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano. Punto de fusión: 104-105°C.
Ejemplo 138 Una mezcla de 4- (4-clorometilfenoxi)metil-5-metil- 2-feniloxazol (3.55 g) , lH-pirazol-4-carboxilato de etilo (1.50 g) , carbonato de potasio (2.76 g) y N,N- dimetilformamida (25 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua, la cual se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con agua, luego con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS04) y se concentró. Los cristales obtenidos se recogieron por filtración, y se obtuvo el 1- [4- (5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi) bencil] -1H- pirazol-4-carboxilato de etilo (3.79 g, rendimiento: 91%). Esto se recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano. Punto de fusión: 108-109°C.
Ejemplo 139 Se agregó hidruro de sodio (60 %, oleoso, 336 mg) a 0°C a una solución de dietilfosfonoacetato de etilo (1.67 ml) en tetrahidrofurano (20 ml), que se agitó a 0°C durante 30 minutos. A esta solución, se agregó por goteo una solución de 1- (4- ( 5-metil-2-feni1-4-oxazolilmetoxi) bencil] -lH-pirazol-4-carbaldehído (2.61 g) en tetrahidrofurano (20 ml) a 0°C, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. La mezcla de reacción se vertió en agua, la cual se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución saturada de cloruro de sodio, se secó (MgS04) y se concentró. Los cristales obtenidos se recogieron por filtración, y se obtuvo el (E) -3- [1- [4- (5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi) bencil] -lH-pirazol-4-il] propenoato de etilo (2.78 g, rendimiento: 90%). Esto se recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano. Punto de fusión: 112-113°C.
Ejemplo 140 Una mezcla de (E) -3- [1- [4- (5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi) bencil] -lH-pirazol-4-il]propenoato de etilo (887 mg) , una solución acuosa de hidróxido de sodio ÍN (4 ml) , etanol (8 ml) y tetrahidrofurano (8 ml) se agitó a 40°C durante 3 horas. Luego de acidificar la mezcla de reacción con ácido clorhídrico ÍN, los cristales obtenidos se recogieron por filtración y se obtuvo el ácido (E)-3-[l-(4- (5-metil-2-fenil- -oxazolilmetoxi) bencil] -lH-pirazol-4- il]pro?enóico (672 mg, rendimiento: 81%). Esto se recristalizó a partir de etanol. Punto de fusión: 186-187°C.
Ejemplo 141 Una mezcla de (E) -3- [1- [4- (5-metil-2-fenil-4- oxazolilmetoxi) bencil] -lH-pirazol-4-il] propenoato de etilo (1.78 g) , paladio sobre carbón al 5% (2.0 g), etanol (20 ml) y tetrahidrofurano (20 ml) se agitó a temperatura ambiente durante una hora bajo una atmósfera de hidrógeno. Luego de eliminar el catalizador por filtración, se concentró el filtrado. El residuo se sometió a la cromatografía en columna con gel de sílice, y se obtuvo el 3- [1- [4- (5-metil-2-fenil-4- oxazolilmetoxi) bencil] -lH-pirazol-4-il] propionato de etilo (1.57 g, rendimiento: 88%) como una sustancia oleosa, incolora a partir de la fracción eluida con acetato de etilo- hexano (1:1, relación de volumen). NMR (CDC13) d : 1.21 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.42 (3H, s), 2.52 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.77 (2H, t, J = 7.2 Hz), 4.10 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.97 (2H, s) , 5.17 (2H, s) , 6.98 (2H, d, J = 8.6) 7.15 (ÍH, s), 7.18 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.36 (ÍH, s), 7.39- 7.46 (3H, ) , 7.97-8.03 (2H, ) .
Ejemplo 142 Una mezcla de 3- [1- [4- (5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi) bencil] -lH-pirazol-4-il]propionato de etilo (1.34 g) , una solución acuosa de hidróxido de sodio ÍN (6 ml) , etanol (12 ml) y tetrahidrofurano (12 ml) se agitó a temperatura ambiente durante dos horas. Luego se agregó ácido clorhídrico ÍN (6 ml) a la mezcla de reacción, la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS04) y se concentró. Los cristales obtenidos se recogieron por filtración, se obtuvo el ácido 3- [1- [4- ( 5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi) bencil] -lH-pirazol-4-il]propiónico (1.21 g, rendimiento: 97%). Esto se recristalizó a partir de etanol-hexano. Punto de fusión: 124-125°C.
Ejemplo 143 A una solución de 3, 5-dimetil-l- [4- (5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi) bencil] -lH-pirazol-4-carbaldehído (900 mg) y dietilfosfonoacetato de etilo (1.10 g) en N,N-dimetilformamida (20 ml) , se agregó hidruro de sodio (60%, oleoso, 200 mg) a 0°C, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua, la cual se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con agua, se secó (MgS0) y se X?? L ^m g^g& concentró. Los cristales obtenidos se recogieron por filtración, y se obtuvo el (E) -3- [3, 5-dimetil-l- [4- (5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi) bencil] -lH-pirazol-4-il] propenoato de etilo (740 mg) . Luego de concentrar la solución madre, el residuo se sometió a la cromatografía en columna con gel de sílice, y se obtuvieron adicionalmente 150 mg de cristales a partir de la fracción eluida con acetato de etilo-hexano (2:3, relación de volumen). El total fue 890 mg (rendimiento: 87%) . Esto se recristalizó a partir de acetato de etilo-éter isopropílico. Punto de fusión: 98-99°C.
Ejemplo 144 Una mezcla de (E) -3- [3, 5-dimetil-l- [4- (5-metil-2-fenil-4-oxazolílmetoxi] bencil] -lH-pirazol-4-il] propenoato de etilo (800 mg) , paladio sobre carbón al 5% (400 mg) , etanol (30 ml) y tetrahidrofurano (10 ml) se agitó a temperatura ambiente durante una hora bajo una atmósfera de hidrógeno. Luego se eliminó el catalizador por filtración, y el filtrado se concentró. El residuo se sometió una cromatografía en columna con gel de sílice, y se obtuvo el 3- [3, 5-dimetil-l-[4- ( 5-meti1-2-fenil- -oxazolilmetoxi) bencil] -lH-pirazol-4-il] propionato de etilo (770 mg, rendimiento: 96%) como una sustancia oleosa, incolora a partir de la fracción eluida con acetato de etilo-hexano (1:1, relación de volumen). \Á?i¿?*LM¿JJ£^^.
NMR (CDCI3) d : 1.22 (3H, t, J = 7 Hz) . 2.09 (3H, s) , 2.22 (3H, s), 2.35-2.5 (5H, m) , 2.6-2.75 (2H, m) , 4.09 (2H, q, J = 7 Hz), 4.96 (2H, s), 5.14 (2H, s) , 6.94 (2H, d, J = 9 Hz) , 7.02 (2H, d, J = 9 Hz), 7.4-7.5 (3H, m) , 7.95-8.1 (2H, m) .
Ejemplo 145 Una mezcla de 3- [3, 5-dimetil-l- [4- (5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencil] -lH-pirazol-4-il]propionato de etilo (760 mg) , una solución acuosa de hidróxido de sodio ÍN (5 ml), etanol (5 ml) y tetrahidrofurano (5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante dos horas. La mezcla de reacción se vertió en agua, que se acidificó con ácido clorhídrico ÍN, y se recogieron los cristales precipitados por filtración. Esto se recristalizó a partir de metanol-acetato de etilo, y se obtuvo el ácido 3- [3, 5-dimetil-l- [4- (5-etil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi) bencil] -lH-pirazol-4-il] propiónico (550 mg, rendimiento: 77%) . Punto de fusión: 170-171°C.
Ejemplo 146 Una mezcla de [1- [2- (4-benciloxifenil) etil] -3-fenil-lH-pirazol-4-il] acetato de etilo (440 mg) , una solución acuosa de hidróxido de sodio ÍN (2 ml) , etanol (2 ml) y tetrahidrofurano (2 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se acidificó con ácido clorhídrico ÍN. Los cristales obtenidos se recogieron por filtración, y se obtuvo el ácido [l-[2-(4-benciloxifenil) etil] -3-fenil-lH-pirazol-4-il] acético (350 mg, rendimiento: 85%). Esto se recristalizó a partir de tetrahidrofurano-hexano. Punto de fusión: 199-200°C.
Ejemplo 141 Una mezcla de 3-hidroxi-lH-pirazol-4-carboxilato de etilo (12.18 g) , 4- (4-clorometilfenoximetil) -5-metil-2-feniloxazol (55.11 g) , carbonato de potasio (25.52 g) y N,N-dimetilformamida (300 ml) se agitó a 90°C durante 8 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua, la cual se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con ácido clorhídrico diluido, luego con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, y se secó (MgS04) y se concentró. El residuo se sometió a la cromatografía en columna con gel de sílice, y se obtuvo el 1- [4- (5-metil-2-fenil-4-oxazollimetoxi) bencil] -3- [4- (5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi) benciloxi] -lH-pirazol-4-carboxilato de etilo (48.16 g, rendimiento: 87%) como cristales incoloros a partir de la fracción eluida con acetato de etilo-hexano (1:1, relación de volumen) . Esto se recristalizó a partir de acetona-hexano. Punto de fusión: 118-119°C. .^¿,¿.11^.^.,.,^...^..^ Ejemplo 148 A una mezcla de 1- [4- (5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi) bencil] -3- [4- (5-meti1-2-fenil-4-oxazolilmetoxi) benciloxi] -lH-pirazol-4-carbaldehído (25.20 g) , dietilfosfonoacetato de etilo (9.50 g) y N,N-dimetilformamida (200 ml) , hidruro de sodio (60%, oleoso, 1.68 g) se agregó a 0°C, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se agregó al agua helada, y los cristales obtenidos se recogieron por filtración, y se obtuvo el (E) -3- [1- [4- (5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxí) bencil] -3- [4- (5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi) benciloxi] -lH-pirazol-4-ilJpropenoato de etilo (25.58 g, rendimiento: 92%). Esto se recristalízó a partir de tetrahidrofurano-hexano. Punto de fusión: 148-149°C.
Ejemplo 149 Una mezcla de (E) -3- [1- [4- (5-met?l-2-fenil-4-oxazolilmetoxi) bencil] -3- [4- (5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi) benciloxi] -lH-pirazol-4-il] propenoato de etilo (24.15 g) , paladio sobre carbón al 5% (34.22 g) y tetrahidrofurano (400 ml) se agitó a temperatura ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno durante toda la noche. Luego se eliminó al catalizador por filtración, y el filtrado se concentró. El residuo se sometió a la cromatografía en columna con gel sílice, y se obtuvo el 3- [3-hidroxi-l- [4- (5- ;l4A3,lÉÍ.i lj»? i^».^,^,^.^*^*** ^*^* **á» i*». metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi) bencil] -lH-pirazol-4-il] propionato de etilo a partir de la fracción eluida con acetato de etilo-hexano (2:1, relación de volumen) como cristales incoloros (13.93 g, rendimiento: 92%). Esto se recristalizó a partir de tetrahidrofurano-hexano. Punto de fusión: 137-138°C.
Ejemplo 150 Luego de agitar una mezcla de 3- [3-hidroxi-l- [4- (5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi) bencil] -lH-pirazol-4-iljpropionato de etilo (650 mg) , una solución acuosa de hidróxido de sodio ÍN (5 ml) , tetrahidrofurano (5 ml) y etanol (10 ml) a temperatura ambiente durante tres horas, se agregó ácido clorhídrico ÍN (5 ml) a la mezcla, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS04) y se concentró. Los cristales incoloros, obtenidos se recogieron por filtración, y se obtuvo el ácido 3- [3-hidroxi-l- [4- (5-metil-2-feni1-4-oxazolilmetoxi) bencil] -lH-pirazol-4-il] propiónico (560 mg, rendimiento: 91%). Esto se recristalizó a partir de tetrahidrofurano-hexano. Punto de fusión: 197-198°C.
Ejemplo 151 A una solución de 3- [3-hidroxi-l- [4- (5-metil-2-feni1-4-oxazolilmetoxi) bencil] -lH-pirazol-4-il] propionato de etilo (1.00 g) en tetrahidrofurano (80 ml), se agregó hidruro de sodio (60%, oleoso, 100 mg) a 0°C, y la solución se agitó durante 30 minutos. Se agregó N-feniltrifluorometanosulfonimida (930 mg) a la mezcla de reacción, que se agitó a temperatura ambiente durante dos horas. La mezcla de reacción se vertió en agua, la cual se extrajo con acetato de etilo. El acetato de etilo se lavó con una solución saturada, acuosa de bicarbonato de sodio, ácido clorhídrico ÍN, luego con una solución saturada de cloruro de sodio y se secó (MgS04) y se concentró. El residuo se sometió a la cromatografía en columna con gel de sílice, y se obtuvo el 3- [1- [4- (5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi) bencil] -3-trifluorometanosulfoniloxi-lH-pirazol- -il] propionato de etilo (1.31 g, rendimiento: 100 %) como una sustancia oleosa, incolora a partir de la fracción eluida con acetato de etilo-hexano (1:2, relación de volumen). NMR (CDC13) d : 1.20 (3H, t, J = 7.0 Hz) , 2.43 (3H, s) , 2.48-2.56 (2H, m) , 2.69-2.76 (2H, m) , 4.09 (2H, q, J = 7.0 Hz) , 4.99 (2H, s), 5.10 (2H, s), 6.98-7.02 (2H, m) , 7.11-7.20 (3H, ) , 7.42-7.456 (3H, m) , 7.99-8.04 (2H, m) . fc^> ^¡Ma^ j s^^¿.^mt?».i^M^ ^^f^&í&:í Ejemplo 152 A una solución de 3- [3-hidroxi-l- [4- (5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi) bencil] -lH-pirazol-4-il] propíonato de etilo (462 mg) en N, N-dimetilformamida (10 ml) , se agregó hidruro de sodio (60 %, oleoso, 40.0 mg) a 0°C, y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se agregó yodometano (0.187 ml) a la mezcla de reacción, que se agitó a temperatura ambiente durante una hora. La mezcla de reacción se vertió en agua, la cual se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con agua, luego con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, y se secó (MgS04) y se concentró. El residuo se sometió a la cromatografía en columna con gel de sílice, y se obtuvo el 3- [3-metoxi-l- [4- ( 5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi) bencil] -1H-pirazol-4-il]propionato de etilo (382 mg, rendimiento: 80%) como una sustancia oleosa, incolora a partir de la fracción eluida con acetato de etilo-hexano (1:1, relación de volumen) . NMR (CDC13) d : 1.21 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.43 (3H, s), 2.46-2.54 (2H, m) , 2.60-2.68 (2H, m) 3.90 (3H, s), 4.09 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.98 (2H, s), 5.01 (2H, s), 6.93 (ÍH, s), 6.98 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.15 (2H, d, J = 8.8 Hz) , 7.40-7.47 (3H, m) , 7.99-8.04 (2H, m) .
Ejemplo 153 Una mezcla de 3- [3-metoxi-l- [4- (5-metil-2-fenil-4- oxazolilmetoxí) bencil] -lH-pirazol-4-il]propionato de etilo (380 mg) , una solución acuosa de hidróxido de sodio ÍN (2 ml), tetrahidrofurano (4 ml) y etanol (4 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, se diluyó con ácido clorhídrico ÍN (2 ml) y se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS04) y se concentró. Los cristales incoloros, obtenidos se recogieron por filtración, y se obtuvo el ácido 3- (3-metoxi-l- [4- (5-metil-2- fenil-4-oxazolilmetoxi) bencil] -lH-pirazol-4-il]propiónico (319 mg, rendimiento: 89%). Esto se recristalizó a partir de etanol-hexano. Punto de fusión: 127-128°C.
Ejemplo 154 A una solución de 3- [3-hidroxi-l- [4- (5-metil-2- fenil-4-oxazolilmetoxi) bencil] -lH-pirazol-4-il]propionato de etilo (462 mg) en N, N-dimetilformamida (10 ml), se agregó hidruro de sodio (60%, oleoso, 40.0 mg) a 0°C, y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se agregó yodoetano (0.240 ml) a la mezcla de reacción, que se agitó a temperatura ambiente durante una hora. La mezcla de reacción se vertió en agua, la cual se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con agua, luego con una 1-1 * { solución saturada, acuosa' de cloruro de sodio, y se secó (MgS0) y se concentró. El residuo se sometió a la cromatografía en columna con gel de sílice, y se obtuvo el 3- [3-etoxi-l- [4- (5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi) bencil] -1H- pirazol-4-il]propionato de etilo (452 mg, rendimiento: 92%) como una sustancia oleosa, incolora a partir de la fracción eluida con acetato de etilo-hexano (1:1, relación de volumen) . NMR (CDC13) d : 1.21 (3H, t, J = 7.2 Hz) , 1.36 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.43 (3H, m) , 2.47-2.55 (2H, m) , 2.61-2.69 (2H, m) , 4.09 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.23 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.98 (2H, s) , 5.00 (2H, s), 6.93 (ÍH, s) , 6.97 (2H, d, J = 8.8 Hz) , 7.14 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.40-7.47 (3H, m) , 7.97-8.06 (2H, m) .
Ejemplo 155 Una mezcla de 3- [3-etoxi-l- [4- (5-metil-2-fenil-4- oxazolilmetoxi)bencil] -lH-pirazol-4-il]propionato de etilo (441 mg) , una solución acuosa de hidróxido de sodio ÍN (2 ml), tetrahidrofurano (4 ml) y etanol (4 ml) se agitó a temperatura ambiente durante dos horas, se diluyó con ácido clorhídrico ÍN (2 ml) y se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS04) y se concentró. Los cristales incoloros, obtenidos se recogieron por filtración, y se obtuvo el ácido 3- [3-etoxi-l- [4- (5-metil-2- fenil-4-oxazolilmetoxi) bencil] -lH-?irazol-4-ílJpropiónico -* • (328 mg, rendimiento: 79%) . Esto se recristalizó a partir de etanol-hexano. Punto de fusión. 96-97°C.
Ejemplo 156 A una solución de 3- [3-hidroxi-l- [4- (5-metil-2-feni1- -oxazolilmetoxi) bencil] -lH-pirazol-4-il] propionato de etilo (710 mg) , en N, N-dimetilformamida (10 ml), se agregó hidruro de sodio (60%, oleoso, 72.0 mg) a 0°C, y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se agregó yodopropano (0.33 g) a la mezcla de reacción, que se agitó a temperatura ambiente durante dos horas. La mezcla de reacción se vertió en agua, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con agua, luego con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, y se secó (MgS0 ) y se concentró. El residuo se sometió a la cromatografía en columna con gel de sílice, y se obtuvo una sustancia oleosa, incolora a partir de la fracción eluida con acetato de etilo-hexano (1:2, relación de volumen). Una mezcla de la sustancia oleosa obtenida, una solución acuosa de hidróxido de sodio ÍN (3 ml) , tetrahidrofurano (5 ml) y etanol (5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante dos horas, se diluyó con ácido clorhídrico ÍN (3 ml) y se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se * ~ . f . í J li&Sliii secó (MgS04) y se concentró. Los cristales incoloros, obtenidos se recogieron por filtración, y se obtuvo el ácido 3- [1- [4- (5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi) bencil] -3-propiloxi-lH-pirazol-4-il]propiónico (0.59 g, rendimiento: 81 %) . Esto se recristalizó a partir de acetona-hexano. Punto de fusión: 108-109°C.
Ejemplo 157 Una mezcla de 3- [3-hidroxi-l- [4- (5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi) bencil] -lH-p?razol-4-il] propionato de etilo (700 mg) , carbonato de potasio (250 mg) , yodoisopropano (1.03 g) y N, N-dimetilformamida (15 ml) se agitó a 80-90°C durante cuatro horas. La mezcla de reacción se vertió en agua, la cual se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con agua, se secó (MgS04) y se concentró. El residuo se sometió a la cromatografía en columna con gel de sílice, y se obtuvo el 3- [3-isopropoxi-l- [4- (5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)benc?l] -lH-?irazol-4-il]prop?onato de etilo como una sustancia oleosa, incolora (460 mg, rendimiento: 60%) a partir de la fracción eluida con acetato de etilo-hexano (1:2, relación de volumen). NMR (CDC13) d : 1.21 (3H, t, J = 7 Hz), 1.32 (6H, d, J =» 6 Hz), 2.43 (3H, s), 2.45-2.7 (4H, m) , 4.09 (2H, J = 7 Hz) , 4.75-4.95 (ÍH, m) , 4.98 (2H, s), 5.00 (2H, m) , 6.92 (ÍH, s), HJJU»^» aJtß^iM? ?-^ ^??mJMt^? t^^^ ¿lii 6.97 (2H, d, J = 9 Hz), 7.14 (2H, d, J = 9 Hz) , 7.4-7.5 (3H, m) , 7.95-8.1 (2H, m) .
Ejemplo 158 Una mezcla de 3- [3-isopropoxi-l- [4- (5-metil-2- fenil-4-oxazolilmetoxi) bencil] -lH-pirazol-4-il] propionato de etilo (440 mg) , una solución acuosa de hidróxido de sodio 1N (5 ml), tetrahidrofurano (5 ml) y etanol (5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante una hora, se diluyó con ácido clorhídrico ÍN (5 ml) y se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS04) y se concentró. Los cristales incoloros, obtenidos se recogieron por filtración, y se obtuvo el ácido 3- [3-isopropoxi-l- (4- (5- metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi) bencil] -lH-pirazol-4- il]propiónico (380 mg, rendimiento: 91%) . Esto se recristalizó a partir de acetona-éter isopropílico. Punto de fusión: 106-107°C.
"Ejemplo 159 Una mezcla de 3- [3-hidroxi-l- [4- (5-metil-2-fenil-4- oxazolilmetoxi) bencil] -lH-pirazol-4-il] propionato de etilo (500 mg) , carbonato de potasio (165 mg) , bromuro de bencilo (205 mg) y N, N-dimetilformamida (10 ml) se agitó a 80°C durante una hora. La mezcla de reacción se vertió en agua, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con agua, se secó (MgS04) y se concentró. El residuo se sometió a la cromatografía en columna con gel de sílice, y se obtuvo el 3- [3-benciloxi-l- [4- (5-metil-2-feníl-4-oxazolilmetoxi) bencil] -lH-pirazol-4-il] propionato de etilo (385 mg, rendimiento: 64%) como una sustancia oleosa, incolora a partir de la fracción eluida con acetato de etilo-hexano (1:2, reacción de volumen). NMR (CDC13) d : 1.19 (3H, t, J = 7 Hz), 2.44 (3H, s) , 2.45-2.7 (4H, m) , 4.07 (2H, q, J = 7 Hz) , 4.99 (2H, s) , 5.03 (2H, s) , 5.24 (2H, s), 6.96 (ÍH, s) 6.98 (2H, d, J = 9 Hz) , 7.14 (2H, d, J = 9 Hz), 7.3-7.5 (8H, m) , 7.95-8.1 (2H, m) .
Ejemplo 160 Una mezcla de 3- [3-benciloxi-l- [4- (5-metil-2-fenil- 4-oxazolilmetoxi) bencil] -lH-p?razol-4-il] propionato de etilo (380 mg) , una solución acuosa de hidróxido de sodio ÍN (3 ml) , tetrahidrofurano (3 ml) y etanol (3 ml) se agitó a temperatura ambiente durante una hora, y luego se diluyó con ácido clorhídrico ÍN (5 ml) para obtener cristales incoloros, que se recogieron por filtración. Esto se recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano, para obtener el ácido 3-[3-benciloxi-1- [4- (5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi) bencil] -lH-pirazol-4-il] propiónico (300 mg, rendimiento: 83%). Punto de fusión: 108-109°C.
L?.Í??lhkÁ .1.****., ¡ ü-?f ^-~n»?itf*a'*ijji * |¡1 i Ejemplo 161 * *'! ' A una solución de 3- [3-hidroxi-l- [4- (5-metil-2-feni1-4-oxazolilmetoxi) bencil] -lH-pirazol-4-il] propionato de etilo (1.00 g) en N, N-dimetilformamida (80 ml), se agregó hidruro de sodio (60%, oleoso, 100 mg) a 0°C y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se agregó 2-cloros-5-trifluorometilpiridina (0.45 g) a la mezcla de reacción, que se agitó a 90 °C durante dos horas. La mezcla de reacción se vertió agua, la cual se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con agua, luego con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, y se secó (MgS04) y se concentró. El residuo se sometió a la cromatografía en columna con gel de sílice, y se obtuvo una sustancia oleosa, incolora a partir de la fracción eluida con acetato de etilo-hexano (1:1, reacción de volumen). Una mezcla de la sustancia oleosa obtenida, una solución acuosa de hidróxido de sodio ÍN (5 ml) , tetrahidrofurano (5 ml) y etanol (10 ml) se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche, se diluyó con ácido clorhídrico ÍN (5 ml) y se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS04) y se concentró. Los cristales incoloros, obtenidos se recogieron por filtración, y se obtuvo el ácido 3- [1- [4- (5-metil-2-feni1-4 -oxazolilmetoxi) bencil] -3- (5-trifluoromet?l-2-piridiloxi) -lH-pirazol-4-il] propiónico (960 ,'«? ?.*«•?-* mg, rendimiento: 76%) . Esto se recristalizó a partir dé acetato de etilo-hexano. Punto de fusión: 107-108°C.
Ejemplo 162 Una mezcla de 3-hidroxi-lH-pirazol-4-carboxilato de etilo (5.50 g) 4- (4-clorometilfenoximetil) -2- (2-furil) -5-metiloxazol (22.85 g) , carbonato de potasio (15.11 g) , y N,N-dimetilformamida (200 ml) se agitó a 90°C durante 8 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua, la cual se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con ácido clorhídrico diluido, luego con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, y se secó (MgS04) y se concentró. El residuo se sometió a la cromatografía en columna con gel de sílice, y se obtuvo el 1- [4- [2- (2-furil) -5-metil-4-oxazolilmetoxi]bencil] -3- [4- [2- (2-furil) -5-metil-4-oxazolilmetoxi] benciloxi] -lH-pirazol-4-carboxilato de etilo (19.96 g, rendimiento: 82%) como cristales incoloros a partir de la fracción eluida con acetato de etilo-hexano (1:1, relación de volumen) . Esto se recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano. Punto de fusión: 133-134°C.
Ejemplo 163 A una mezcla de 1- [4- [2- (2-furil) -5-metil-4-oxazolilmetoxi] bencil] -3- [4- [2- (2-furil) -5-metil- -oxazolilmetoxi] enciloxi] -lH-pirazol-4-carbaldehído (14.09 i ^^m ?^^^? .ií.iif?^á^?*M^á¡^?^ »^***»£&J¿»A3M.* g) , dietilfosfonoacetato de etilo (5.88 g) , y N, N-dimetilformamida (100 ml), se agregó hidruro de sodio (60 %, oleoso, 1.01 g) a 0°C, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante dos horas. La mezcla de reacción se vertió en agua helada, y los cristales obtenidos se recogieron por filtración, y se obtuvo el (E) -3- [1- [4- [2- (2-fur?l) -5-metil- 4-oxazolilmetoxi] bencil] -3- [4- [2- (2-furil) -5-metil-4-oxazolilmetoxi]benciloxi] -lH-pirazol-4-il] propenoato de etilo (13.91 g, rendimiento: 89%). Esto se recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano. Punto de fusión: 138-139°C.
Ejemplo 164 Una mezcla de (E) -3- [1- [4- [2- (2-furil) -5-metil-4-oxazolilmetoxi] bencil] -3- [4- [2- (2-furil) -5-metil-4-oxazolilmetoxijbenciloxi] -lH-pirazol-4-il] propenoato de etilo (12.5 g) , paladio sobre carbón al 5% (20.0 g) , etanol (200 ml) y tetrahidrofurano (200 ml) se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 7 horas. Luego de eliminar el catalizador por filtración, el filtrado se concentró. Los cristales obtenidos se recogieron por filtración y se obtuvo el 3- [1- [4- [2- (2-furil) -5-metil-4-oxazolilmetoxi] bencí1] -3-hidroxi-lH-p?razol-4-il] propionato de etilo (4.40 g, rendimiento: 56%). Esto se recristalizó a partir de tetrahidrofurano-hexano. Punto de fusión: 145-146°C.
« , * J lW*í¡?.Jt??.j luk**Ék*i? Ejemplo 165 A una solución de 3- [1- [4- [2- (2-furil) -5-metil-4-oxazolilmetoxi] bencil] -3-hidroxi-lH-pirazol-4-il]prop?onato de etilo (4.29 g) en tetrahidrofurano (100 ml), se agregó hidruro de sodio (60 %, oleoso, 420 mg) a 0°C y la solución se agitó durante 10 minutos. Se agregó N-feniltrifluorometanosulfonimida (3.75 g) a la mezcla de reacción, la cual se agitó a 0°C durante 20 minutos. La mezcla de reacción se vertió en agua, la cual se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución saturada, acuosa de bicarbonato de sodio, ácido clorhídrico ÍN, luego con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, y se secó (MgS04) y se concentró. El residuo se sometió a la cromatografía en columna con gel de sílice, y se obtuvo el 3- [1- [4- [2- (2-furil) -5-metil-4-oxazolilmetoxi] bencil] -3-trifluorometanosulfoniloxi-1H-pirazol-4-il]propionato de etilo (5.02 g, rendimiento: 91%) como una sustancia oleosa, incolora a partir de la fracción eluida con acetato de etilo-hexano (1:2, relación de volumen) . NMR (CDC13) d : 1.20 (3H, t, J = 7.2 Hz) , 2.42 (3H, s), 2.53 (2H, t, J = 7.0 Hz), 2.73 (2H, t, J = 7.0 Hz) , 4.09 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.98 (2H, s), 5.10 (2H, s) , 6.52 (ÍH, dd, J = 3.6, 1.8 Hz), 6.96-7.01 (3H, m) , 7.12 (ÍH, s), 7.17 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.53 (ÍH, dd, J = 1.8, 0.8 Hz). ¡ y^ jg^| j| -^^^ iki Ejemplo 166 A una solución de 3- [1- [4- [2- (2-furil) -5-metil-4-oxazolilmetoxi] bencil] -3-hidroxí-lH-pírazol-4-il] propionato de etilo (452 mg) en N, N-dimetilformamida (10 ml) , se agregó hidruro de sodio (60 %, oleoso, 40.0 mg) , a 0°C y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se agregó yodoetano (0.240 ml) a la mezcla de reacción, la cual se agitó a temperatura ambiente durante una hora. La mezcla de reacción se vertió en agua, la cual se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con agua, luego con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, y se secó (MgS04) y se concentró. El residuo se sometió a la cromatografía en columna con gel de sílice, y se obtuvo el 3- [3-etoxi-l- [4- [2- (2-furil) -5-metil-4-oxazolilmetoxi] bencil] -lH-pirazol-4-il]propionato de etilo (348 mg, rendimiento: 73%) como una sustancia oleosa, incolora a partir de la fracción eluida con acetato de etilo-hexano (1:1, relación de volumen) . NMR (CDC13) d : 1.21 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.36 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.47 (3H, s), 2.48-2.55 (2H, m) , 2.61-2.69 (2H, m) , 4.09 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.22 (2H, q, J = 7.0 Hz) , 4.97 (2H, s) , 5.00 (2H, s), 6.52 (ÍH, dd, J = 3.6, 2.0 Hz) , 6.92-6.99 (4H, m) , 7.13 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.54 (ÍH, dd, J = 2.0, 0.6 Hz) . í í i Ejemplo 167 Una mezcla de 3- [3-etoxi-l- [4- [2- (2-furil) -5-metil- 4-oxazolilmetoxi) bencil] -lH-pirazol-4-il]propionato de etilo (381 mg) , una solución acuosa de hidróxido de sodio ÍN (2 ml), tetrahidrofurano (4 ml) y etanol (4 ml) se agitó a temperatura ambiente durante cuatro horas, se diluyó con ácido clorhídrico ÍN (2 ml) y se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS04) y se concentró. Los cristales incoloros, obtenidos se recogieron por filtración, y se obtuvo el ácido 3- [3-etoxi-l- [4- [2- (2- furil) -5-metil- -oxazolilmetoxi] bencil] -lH-pirazol-4- il] propiónico (327 mg, rendimiento: 91%). Esto se recristalizó a partir de etanol-hexano . Punto de fusión: 129- 130°C.
Ejemplo 168 A una solución de 3- [1- [4- [2- (2-furil) -5-metil-4- oxazolilmetoxi] bencil] -3-hidroxi-lH-pirazol-4-il] propionato de etilo (452 mg) , en N, N-dimetilformamida (10 ml), se agregó hidruro de sodio (60%, oleosa, 40.0 mg) a 0°C, y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se agregó bromuro de bencilo (0.178 ml) a la mezcla de reacción, que se agitó a temperatura ambiente durante una hora. La mezcla de reacción se vertió en agua, la cual se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con agua, luego con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, y se secó (MgS04) y se concentró. El residuo se sometió a la cromatografía en columna con gel de sílice, y se obtuvo el 3- [3-benciloxi-l- [4- [2- (2-furil) -5-metil-4-oxazolilmetoxi] bencil] -lH-pirazol-4-il]propionato de etilo (383 mg, rendimiento: 71%) como una sustancia oleosa, incolora a partir de la fracción eluida con acetato de etilo-hexano (1:1, relación de volumen). NMR (CDC13) d : 1.19 (3H, t, J = 7.2 Hz) , 2.42 (3H, s) , 2.47-2.55 (2H, m) , 2.63-2.71 (2H, m) , 4.07 (2H, q, J = 7.2 Hz) , 4.97 (2H, s), 5.02 (2H, s) , 5.23 (2H, s), 6.52 (ÍH, dd, J = 3.6, 1.8 Hz), 6.90-6.99 (4H, m) , 7.13 (2H, d, J = 8.4 Hz) , 7.27-7.47 (5H, m) , 7.54 (ÍH, dd, J = 1.8, 1.0 Hz) .
Ejemplo 169 Una mezcla de 3- [3-benciloxi-l- [4- [2- (2-furil) -5-meti1-4-oxazolilmetoxi] bencil] -lH-pirazol- -il] propionato de etilo (379 mg) , una solución acuosa de hidróxido de sodio 1N (2 ml) , tetrahidrofurano (4 ml) y etanol (4 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas, se diluyó con ácido clorhídrico ÍN (2 ml) y se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS04) y se concentró. Los cristales incoloros, obtenidos se recogieron por !' 1 % fy~ X& ?> ytt&s&aa^-aa^ filtración, y se obtuvo el ácido 3- [3-benciloxi-l- [4- [2- (2-furil) -5-metil-4-oxazolilmetoxi]bencil] -lH-pirazol-4-il]propiónico (299 mg, rendimiento: 83%). Esto se recristalizó a partir de etanol-hexano. Punto de fusión: 104-105°C.
Ejemplo 170 A una mezcla de 3- (3-etoxi-lH-pirazol-4-iDpropionato de etilo (1.59 g) , cloruro de 4-benciloxi-3-metoxibencilo (1.97 g) , y N, N-dimetilformamida (30 ml) , y se agregó hidruro de sodio (60%, oleoso, 0.30 g) a 0°C, y luego la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se vertió en agua, la cual se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con agua, luego con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, y se secó (MgS04) y se concentró. El residuo se sometió a la cromatografía en columna con gel de sílice, y se obtuvo el 3- [1- (4-benciloxi-3-metoxibencil) -3-etoxi-lH-pirazol-4-il] propionato de etilo (2.93 g, rendimiento: 89%) como una sustancia oleosa, incolora a partir de la fracción eluida con acetato de etilo-hexano (1:2, relación de volumen). NMR (CDC13) d : 1.20 (3H, t, J = 7.2 Hz) , 1.36 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.46-2.54 (2H, m) , 2.60-2.68 (2H, m) , 3.84 (3H, s), 4.08 (2H, q, J = 7.2 Hz) 4.22 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.97 (2H, s) 5.14 (2H, s), 6.66 (ÍH, dd, J = 8.4, 2.0 Hz) , 6.76 (ÍH, d, J - 2.0 Hz), 6.81 (ÍH, d, J = 8.4 Hz) , 6.93 (ÍH, s) , 7.28-7.44 (5H, m) .
Ejemplo 171 A una solución de 3- [3-etoxi-l- (4-hidroxi-3-metoxibencil) -lH-pirazol-4-il] propionato de etilo (505 mg) en N, -dimetilformamida (10 ml) , se agregó hidruro de sodio (60%, oleoso, 58.0 mg) a 0°C, y luego la solución se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se agregó 4-clorometil-5-metil-2-feniloxazol (301 mg) a la mezcla de reacción, que se agitó a 60 °C durante una hora. La mezcla de reacción se vertió en agua, la cual se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con agua, luego con una solución acuosa de cloruro de sodio, y se secó (MgS04) y se concentró. El residuo se sometió a la cromatografía en columna con gel de sílice, y se obtuvo el 3- [3-etoxi-l- [3-metoxi-4- ( 5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi) bencil] -1H-pirazol-4-il]propionato de etilo (661 mg, rendimiento: 88%) como una sustancia oleosa, incolora a partir de la fracción eluida con acetato de etilo-hexano (1:1, relación de volumen) . NMR (CDC13) d : 1.22 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.37 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.41 (3H, s), 2.47-2.55 (2H, m) , 2.61-2.69 (2H, m) , 3.82 (3H, s), 4.09 (2H, q, J = 7.2 Hz) , 4.23 (2H, q, J = 7.2 Hz) , 5.00 (2H, s), 5.04 (2H, s) , 6.72 (ÍH, dd, J = 8.2, 2.2 Hz) , 6.76 (1H, d, J = 2.2 Hz) , 6.95 (ÍH, s) , 7.00 (ÍH, d, J = 8.2 Hz), 7.40-7.46 (3H, m) , 7.98-8.03 (2H, m) .
Ejemplo 172 Una mezcla de 3- [3-etoxi-l- [3-metoxi-4- (5-metil-2- fenil-4-oxazolilmetoxi) bencil] -lH-pirazol-4-il] propionato de etilo (660 mg) , una solución acuosa de hidró,xido de sodio 1N (3 ml) , tetrahidrofurano (6 ml) y etanol (6 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas, se diluyó con ácido clorhídrico ÍN (3 ml) y se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS0 ) y se concentró. Los cristales incoloros, obtenidos se recogieron por filtración y se obtuvo el ácido 3- [3-etoxí-l- [3-metoxi-4- (5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencil] -lH-pirazol-4-il]propiónico (510 mg, rendimiento: 82%) . Esto se recristalizó a partir de etanol-hexano. Punto de fusión: 122-123°C.
Ejemplo 173 A una solución de 3- [3-etoxi-l- (4-hidroxi-3-metoxibencil) -lH-pirazol-4-il] propionato de etilo (505 mg) en N,N-dimet?lformamida (10 ml), se agregó hidruro de sodio (60%, oleoso, 58.0 mg) a 0°C y luego la solución se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se agregó 4- ^^l¡ ^ j clorometil-2- (2-furil) -5-metiloxazol (573 mg) a la mezcla de reacción, la cual se agitó a temperatura ambiente durante una hora. La mezcla de reacción se vertió en agua, que se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con agua, luego con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, y se secó (MgS04) y se concentró. El residuo se sometió a la cromatografía en columna con gel de sílice, y se obtuvo el 3- [3-etoxi-l- [4- [2- (2-furil) -5-metil-4-oxazolilmetoxi] -3-metoxibencil] -lH-pirazol-4-il]propionato de etilo (564 mg, rendimiento: 76%) como una sustancia oleosa amarilla a partir de la fracción eluida con acetato de etilo-hexano (1:1, relación de volumen) . NMR (CDC13) d : 1.21 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.37 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.40 (3H, s), 2.47-2.55 (2H, m) , 2.61-2.69 (2H, m) , 3.82 (3H, s), 4.09 (2H, q, J = 7.2 Hz) , 4.23 (2H, q, J = 7.2 Hz) , 4.99 (2H, s), 5.03 (2H, s), 6.52 (ÍH, dd, J - 3.6, 1.8 Hz) , 6.71 (ÍH, dd, J = 8.2, 2.0 Hz) , 6.75 (ÍH, d, J = 2.0 Hz) , 6.94 (ÍH, s), 6.96 (ÍH, d, J = 8.2 Hz) , 6.96 (ÍH, dd, J = 3.6, 0.8 Hz), 7.53 (1H, dd, J = 1.8, 0.8 Hz).
Ejemplo 174 Una mezcla de 3- [3-etox?-l- [4- [2- (2-fur?l) -5-metil-4-oxazolilmetoxi] -3-metoxibencil] -lH-pirazol-4-il] propionato de etilo (561 mg) , una solución acuosa de hidróxido de sodio ÍN (2.5 ml) , tetrahidrofurano (5 ml) y etanol (5 ml) se agitó . j,^ta^^a^^^¡b^s^tt^^ ^=^^fcte^^^^?^Ét!^Mt. a temperatura ambiente durante dos horas, se diluyó con ácido clorhídrico ÍN (2.5 ml) y se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS04) , y se concentró. Los cristales incoloros, obtenidos se recogieron por filtración, y se obtuvo el ácido 3- [3-etoxi-l- [4- [2- (2- furil) -5-metil-4-oxazolilmetoxi] -3-metoxibencil] -lH-pirazol- 4-il] propiónico (506 mg, rendimiento: 96%). Esto se recristalizó a partir de etanol-hexano. Punto de fusión: 133 - 134°C.
Ejemplo 175 A una solución de 3- [3-etoxi-l- (4-hidroxi-3- metoxibencil] -lH-pirazol-4-il]pro?ionato de etilo (505 mg) en N, -dimetilformamida (10 ml), se agregó hidruro de sodio (60%, oleoso, 58.0 mg) a 0°C, y luego la solución se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se agregó 4- clorometil-5-metil-2- (2-tienil) oxazol (310 mg) a la mezcla de reacción, que se agitó a temperatura ambiente durante una hora. La mezcla de reacción se vertió en agua, la cual se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con agua, luego con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, y se secó (MgS04) y se concentró. El residuo se sometió a la cromatografía en columna con gel de sílice, y se obtuvo el 3- [3-etoxi-l- [3-metoxi-4- [5-metil-2- (2-tienil) - 4-oxazolilmetoxi] bencil] -lH-pirazol-4-il]propionato de etilo (500 mg, rendimiento: 66%) como una sustancia oleosa, incolora a partir de la fracción eluida con acetato de etilo-hexano (1:1, relación de volumen). NMR (CDC13) d : 1.21 (3H, t, J = 7.2 Hz) , 1.37 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.39 (3H, s), 2.47-2.55 (2H, m) , 2.61-2.69 (2H, m) , 3.82 (3H, s), 4.09 (2H, q, J = 7.2 Hz) , 4.23 (2H, q, J = 7.2 Hz) , 4.99 (2H, s), 5.01 (2H, s) , 6.71 (ÍH, dd, J = 8.0, 2.2 Hz) , 6.75 (ÍH, d, J = 2.2 Hz) , 6.94 (ÍH, s) , 6.96 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.09 (ÍH, dd, J = 4.8, 3.6 Hz) , 7.39 (ÍH, dd, J = 4.8, 1.2 Hz), 7.62 (ÍH, dd, J = 3.6, 1.2 Hz) .
Ejemplo 176 Una mezcla de 3- [3-etoxi-l- [3-metoxi-4- [5-metil-2- (2-tienil) -4-oxazolilmetoxi] bencil] -lH-pirazol-4-il] propionato de etilo (499 mg) , una solución acuosa de hidróxido de sodio ÍN (2 ml), tetrahidrofurano (4 ml) y etanol (4 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas, se diluyó con ácido clorhídrico ÍN (2 ml) y se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS04) y se concentró. Los cristales incoloros, obtenidos se recogieron por filtración, y se obtuvo el ácido 3- [3-etoxi-l-[3-metoxi-4- [5-metil-2- (2-tienil) -4-oxazolilmetoxi] bencil] -lH-pirazol-4-il] propiónico (392 mg, rendimiento: 83%). Esto se recristalizó a partir de etanol-hexano. Punto de fusión: 123-124°C.
Ejemplo 177 Una mezcla de 3- [3-etox?-l- (4-hidrox?-3-metoxibencil) -lH-pirazol-4-il] propionato de etilo (505 mg) , clorhidrato de cloruro de 3-picolilo (476 mg) , carbonato de potasio (601 mg) y N, -dimetilformamida (10 ml) se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla de reacción se vertió en agua, la cual se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con agua, luego con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio y se secó (MgS04) y se concentró. El residuo se sometió a la cromatografía en columna con gel de sílice, y se obtuvo el 3- [3-etoxi-l- [3-metox?-4- (3-pipdilmetox?) bencí1] -lH-pirazol-4-il]propionato de etilo (531 mg, rendimiento: 83%) como una sustancia oleosa, incolora a partir de la fracción eluida con acetato de etilo. NMR (CDC13) d : 1.21 (3H, t, J = 7.0 Hz) , 1.37 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.47-2.55 (2H, m) , 2.61-2.69 (2H, m) , 3.84 (3H, s) , 4.09 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.22 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.99 (2H, s) , 5.13 (2H, s), 6.68 (ÍH, dd, J = 8.0, 2.2 Hz), 6.77 (ÍH, d, J = 2.2 Hz), 6.84 (ÍH, d, J = 8.0 Hz) , 6.95 (ÍH, s) , 7.31 (1H, dd, J = 8.0, 4.8 Hz), 7.79 (1H, dt, J - 8.0, 1.8 Hz) , 8.57 (1H, d, J = 4.8 Hz), 8.67 (ÍH, s) .
Ejemplo 178 Una mezcla de 3- [3-etoxi-l- [3-metoxi-4- (3-piridilmetoxi) bencil] -lH-pirazol-4-il]propionato de etilo (527 mg) , una solución acuosa de hidróxido de sodio ÍN (2.5 ml) , tetrahidrofurano (5 ml) y etanol (5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante dos horas, se diluyó con ácido clorhídrico ÍN (2.5 ml) y se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS04) y se concentró. Los cristales incoloros, obtenidos se recogieron por filtración, y se obtuvo el ácido 3- [3-etoxi-l- [3-metoxi-4- (3-piridilmetoxi) bencil] -lH-pirazol-4-il] propiónico (381 mg, rendimiento: 77%). Esto se recristalizó a partir de etanol-hexano. Punto de fusión: 124-125°C.
Ejemplo 179 A una mezcla de 3- [3-etoxi-lH-pirazol-4-il]propionato de etilo (1.50 g) , cloruro de 4-benciloxibencilo (1.81 g) , y N, N-dimetilformamida (30 ml), se agregó hidruro de sodio (60%, oleoso, 0.35 g) a 0°C, y luego la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una hora. La mezcla de reacción se vertió en agua, la cual se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con agua, luego con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, y se secó (MgS04) y se concentró. El residuo se sometió a la cromatografía en columna con gel de sílice, y se obtuvo el 3- [1- (4-benciloxibencil) -3-etoxi-lH-pirazol-4-il] propionato de etilo (2.76 g, rendimiento: 96%) como una sustancia oleosa, incolora a partir de la fracción eluida con acetato de etilo-hexano (1:4, relación de volumen). NMR (CDC13) d : 1.21 (3H, t, J = 7.0 Hz) , 1.37 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.44-2.70 (4H, m) , 4.09 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.25 (2H, q, J = 7.0 Hz), 5.03 (2H, s) , 5.05 (2H, s), 6.88-6.98 (3H, ra) , 7.09-7.19 (2H, m) , 7.30-7.48 (5H, m) .
Ejemplo 180 Una mezcla de 3- [1- (4-benciloxibencil) -3-etoxi-lH-pirazol-4-il] propionato de etilo (490 mg) , una solución acuosa de hidróxido de sodio ÍN (3 ml) , tetrahidrofurano (5 ml) , y etanol (5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante dos horas, se diluyó con ácido clorhídrico ÍN (3 ml) y se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS04) y se concentró. Los cristales incoloros, obtenidos se recogieron por filtración, y se obtuvo el ácido 3- [1- (4-benciloxibencil) -3-etoxi-lH-pirazol-4-il]propiónico (430 mg, rendimiento: 94%) . Esto se recristalizó a partir de acetona-hexano. Punto de fusión. 115-116°C.
¿M??tZi d íi *ÍI »J * Ejemplo 181 Una mezcla de 3- [3-etoxi-l- (4-hidroxibencil) -1H- pirazol-4-il]propionato de etilo (1.50 g) , 4-clorometil-2- feniltiazol (1.05 g) , carbonato de potasio (1.30 g) y N,N- dimetilformamida (20 ml) se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla de reacción se vertió en agua, la cual se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con agua, luego con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, y se secó (MgS04) y se concentró. El residuo se sometió a la cromatografía en columna con gel de sílice, y se obtuvo una sustancia oleosa, incolora a partir de la fracción eluida con acetato de etilo- hexano (1:2, relación de volumen). Una mezcla de la sustancia oleosa obtenida, una solución acuosa de hidróxido de sodio ÍN (10 ml), tetrahidrofurano (10 ml) y etanol (10 ml) se agitó a temperatura ambiente durante dos horas, y se diluyó con ácido clorhídrico ÍN (10 ml) y se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS04) y se concentró. Los cristales incoloros, obtenidos se recogieron por filtración y se obtuvo el ácido 3- [3-etoxi-l- [4- (2-fenil-4- tiazolilmetoxi) bencil-lH-pirazol-4-il]propiónico (1.60 g, rendimiento: 73%). Esto se recristalizó a partir de acetona- hexano. Punto de fusión: 114-115°C.
Ejemplo 182 Una mezcla de 3- [3-etoxi-l- (4-hidroxibencil) -1H-pirazol-4-il]propionato de etilo (1.20 g) , 4-clorometil-5-metil-2-feniltiazol (0.95 g) , carbonato de potasio (1.06 g) y N, N-dimetilformamida (20 ml) se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla de reacción se vertió en agua, la cual se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con agua, luego con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, y se secó (MgS04) y se concentró. El residuo se sometió a la cromatografía en columna con gel de sílice, y se obtuvo una sustancia oleosa, incolora a partir de la fracción eluida con acetato de etilo-hexano (1:2, relación de volumen). Una mezcla de la sustancia oleosa obtenida, una solución acuosa de hidróxido de sodio ÍN (10 ml) , tetrahidrofurano (10 ml) y etanol (10 ml) se agitó a temperatura ambiente durante dos horas, se diluyó con ácido clorhídrico ÍN (10 ml) y se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS04) y se concentró. Los cristales incoloros, obtenidos se recogieron por filtración, y se obtuvo el ácido 3- [3-etoxi-l- [4- (5-metil-2-fenil-4-tiazolilmetoxi) bencil] -lH-pirazol-4-il] propiónico (1.46 g, rendimiento: 81%). Esto se recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano. Punto de fusión: 73-74°C.
Ejemplo 183 A una mezcla de 3- [3-etoxi-lH-pirazol-4-íl]propionato de etilo (318 mg) , 5-clorometil-2- (5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi) piridina (472 mg) y N,N-dimetilformamida (10 ml) se agregó hidruro de sodio (60%, oleoso, 60.0 mg) a 0°C, y luego la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se vertió en agua, la cual se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con agua, luego con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, y se secó (MgS04) y se concentró. El residuo se sometió a la cromatografía en columna con gel de sílice y se obtuvo el 3- [3-etoxi-l- [2- (5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi) -5-piridilmetil] -lH-pirazol-4-il]propionato de etilo (651 mg, rendimiento: 88%) como una sustancia oleosa, incolora a partir de la fracción eluida con acetato de etilo-hexano (1:1, relación de volumen). NMR (CDC13) d : 1.21 (3H, t, J = 7.2 Hz) , 1.36 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.47-2.55 (5H, m) , 2.61-2.69 (2H, m) , 4.09 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.21 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.98 (2H, s) , 5.28 (2H, s), 6.77 (ÍH, d, J = 8.4 Hz), 6.97 (ÍH, s), 7.39-7.46 (4H, m) , 7.98-8.04 (3H, m) .
Ejemplo 184 Una mezcla de 3- [3-etoxi-l- [2- (5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi) 5-piridilmetil] -lH-pirazol-4-il]propionato de etilo (638 mg) , una solución acuosa de hidróxido de sodio ÍN (2.5 ml), tetrahidrofurano (5 ml) y etanol (5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas, se diluyó con ácido clorhídrico ÍN (2.5 ml) y se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS04) y se concentró. Los cristales incoloros, obtenidos se recogieron por filtración, y se obtuvo el ácido 3- [3-etoxi-l- [2- (5-metil-2- fenil-4-oxazolilmetoxi) -5-piridilmetil] -lH-pírazol-4-il]propiónico (495 mg, rendimiento: 82%) . Esto se recristalizó a partir de etanol-hexano. Punto de fusión: 143-144°C.
Ejemplo 185 A una mezcla de 3- [3-etoxi-lH-pirazol-4-il]propionato de etilo (318 mg) , 4- (4-clorometilfenoximetil) -2-feniloxazol (450 mg) y N,N-d?metilformamida (10 ml), se agregó hidruro de sodio (60%, oleoso, 60.0 mg) a 0°C, y luego la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se vertió en agua, la cual se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con agua, luego con una solución saturada, acuosa de cloruro de ^^j^ tíM? i Éá^^***^* ^ sodio, y se secó (MgS04) y se concentró. Los cristalee incoloros, obtenidos se recogieron por filtración y se obtuvo el 3- [3-etoxi-l- [4- (2-feni1-4-oxazolilmetoxi) bencil] -1H- pirazol-4-il]propionato de etilo (616 mg, rendimiento: 86%). Esto se recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano. Punto de fusión: 80-81°C.
Ejemplo 186 Una mezcla de 3- [3-etoxi-l- [4- (2-fenil-4- oxazolilmetoxi) bencil] -lH-pirazol-4-il]propionato de etilo (523 mg) , una solución acuosa de hidróxido de sodio ÍN (2.5 ml), tetrahidrofurano (5 ml) y etanol (5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas, se diluyó con ácido clorhídrico ÍN (2.5 ml) y se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS04) y se concentró. Los cristales incoloros, obtenidos se recogieron por filtración, y se obtuvo el ácido 3- [3-etoxi-l- [4- (2-fenil-4- oxazolilmetoxi) bencil] -lH-pirazol-4-il]propiónico (456 mg, rendimiento: 93%). Esto se recristalizó a partir de etanol- hexano. Punto de fusión. 135-136°C.
Ejemplo 187 A una mezcla de 3- (3-etoxi-lH-pirazol-4 íl]propionato de etilo (415 mg) , 3- ( 4 - clorometilfenoximetil) piridina (554 mg) y N,N-dimetilformamida (10 ml), se agregó hidruro de sodio (60%, oleoso, 80.0 mg) a 0°C, y luego la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se vertió en agua, la cual se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con agua, y luego con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS0 ) y se concentró. El residuo se sometió a la cromatografía en columna con gel de sílice y se obtuvo el 3- [3-etoxi-l- [4- (3-piridilmetoxi) bencil] -lH-pirazol-4-il]propionato de etilo (340 mg, rendimiento: 55%) como una sustancia oleosa, incolora a partir de la fracción eluida con acetato de etilo-hexano (1:1, relación de volumen). NMR (CDC13) d : 1.21 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.36 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.47-2.55 (2H, m) , 2.61-2.69 (2H, m) , 4.09 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.22 (2H, q, J = 7.0 Hz), 5.00 (2H, s) , 5.07 (2H, s), 6.92 (2H, d, J = 8.8 Hz) , 6.93 (1H, s) , 7.14 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.32 (ÍH, dd, J = 7.4, 4.8 Hz) , 7.77 (ÍH, dt, J = 7.4, 2.0 Hz), 8.59 (ÍH, dd, J = 4.8, 2.0 Hz) , 8.68 (ÍH, d, J = 2.0 Hz) .
Ejemplo 188 Una mezcla de 3- [3-etoxi-l- [4- (3-piridilmetoxi) bencil] -lH-pirazol-4-il] propionato de etilo (340 mg) , una solución acuosa de hidróxido de sodio ÍN (2 HÉtfitÜ i8Ér^-'"A'*^gt-af'Aa¿ -' ml), tetrahidrofurano (4 ml) y etanol (4 ml) se agitó a temperatura ambiente durante dos horas, se diluyó con ácido clorhídrico ÍN (2 ml) y se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgSO*.) y se concentró. Los cristales incoloros, obtenidos se recogieron por filtración y se obtuvo el ácido 3- [3-etox?-l- [4- (3- p?ridilmetoxi)benc?l] -lH-pirazol-4-il]propiónico (260 mg, rendimiento: 82%) . Esto se recristalizó a partir de etanol- 10 hexano. Punto de fusión: 120-121°C.
Ejemplo 189 A una mezcla de 3- (3-etoxi-lH-pirazol-4 il]propionato de etilo (300 mg) , 4- (4-clorometilfenoximetil) - 15 5-metil-2- (2-tienil) oxazol (450 mg) y N, N-dimetilformamida (5 ml) se agregó hidruro de sodio (60%, oleoso, 70.0 mg) a 0°C, y luego la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se vertió en agua, la cual se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se 20 lavó con agua, luego con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, y se secó (MgS04) y se concentró. El residuo se sometió a la cromatografía en columna con gel de sílice, y se obtuvo una sustancia oleosa, incolora a partir de la fracción eluida con acetato de etilo-hexano (1:2, relación de 25 volumen) . Una mezcla de sustancias oleosas incoloras, ^S ^ " ^ *|S^ obtenidos, una solución acuosa de hidróxido de sodio 1N (5 ml) , tetrahidrofurano (5 ml) y etanol (5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche, se diluyó con ácido clorhídrico ÍN (5 ml) y se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS04) y se concentró. Los cristales incoloros, obtenidos se recogieron por filtración, y se obtuvo el ácido 3- [3-etoxi-l- [4- [5-metil-2- (2-tienil) -4-oxazolilmetoxi]bencil] -lH-pirazol-4-il]propiónico (460 mg, rendimiento: 70%) . Esto se recristalizó a partir de acetona-hexano. Punto de fusión: 15ß-157°C.
Ejemplo 190 A una mezcla de 3- (3-etoxi-lH-pirazol-4-il]propionato de etilo (415 mg) , 2-[N-[2-(4-clorometilfenoxi) etil] -N-metilamino] piridina (554 mg) y N,N-dimetilformamida (10 ml) , se agregó hidruro de sodio (60%, oleoso, 80.0 mg) a 0°C, y luego la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se vertió en agua, la cual se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con agua, luego con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, y se secó (MgS04) y se concentró. El residuo se sometió a la cromatografía en columna con gel de sílice, y se obtuvo el 3- [3-etoxi-l- [4- [2- [N-metil-N- (2-piridil) amino] etoxi] bentíti1] -lH-pirazol-4-il]propionat? de etilo (771 mg, rendimiento: 85%) como una sustancia oleosa, incolora a partir de la fracción eluida con acetato de etilo-hexano (1:1, relación de volumen) . NMR (CDC13) d : 1.20 (3H, t, J = 7.2 Hz) , 1.36 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.47-2.54 (2H, m) , 2.59-2.67 (2H, m) , 3.14 (3H, s) , 3.97 (2H, t, J = 5.6 Hz), 4.08 (2H, q, J = 7.2 Hz) , 4.17 (2H, t, J = 5.6 Hz), 4.21 (2H, q, J = 7.2 Hz) , 4.97 (2H, s) , 6.49-6.58 (2H, m) , 6.84 (2H, d, J = 8.6 Hz) , 6.89 (ÍH, s), 7.10 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.45 (ÍH, ddd, J = 8.6, 7.2, 1.8 Hz), 8.15 (ÍH, ddd, J = 5.0, 1.8, 1.0 Hz) .
Ejemplo 191 Una mezcla de 3- [3-etoxi-l- [4- [2- [N-metil-N- (2-piridil) amino] etoxi] bencil] -lH-pirazol-4-il] propionato de etilo (769 mg) , una solución acuosa de hidróxido de sodio ÍN (4 ml) , tetrahidrofurano (8 ml) y etanol (8 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas, se diluyó con ácido clorhídrico ÍN (4 ml) y se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS04) y se concentró. El residuo se sometió a la cromatografía en columna con gel de sílice, y se obtuvo el ácido 3- [3-etoxi-l- [4- [2- [N-metil-N-( -piridil) amino] etoxi] bencil] -lH-pirazol-4-il] propiónico (402 mg, rendimiento: 56%) como una sustancia oleosa, incolora a partir de la fracción eluida con acetato de etilo. NMR (CDC13) d : 1.34 (3H, t, J = 7.0 Hz) , 2.50-2.68 (4H, m) , 3.12 (3H, s), 3.94 (2H, t, J = 5.4 Hz) , 4.15 (2H, t, J = 5.4 Hz), 4.21 (2H, q, J = 7.0 Hz) , 4.97 (2H, s), 6.50-6.58 (2H, m) , 6.82 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.90 (ÍH, s), 7.08 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.45 (ÍH, ddd, J = 8.6, 7.2, 2.0 Hz) , 8.15 (ÍH, ddd, J = 7.2, 2.0, 1.0 Hz) .
Ejemplo 192 A una mezcla de 3- (3-etoxi-lH-pirazol-4-il]prop?onato de etilo (318 mg) , 2-[4-(4-clorometilfenoxi)piperidin-l-il]piridina (404 mg) y N,N-dimetilformamida (10 ml), se agregó hidruro de sodio (60%, oleoso, 60.0 mg) a 0°C y luego la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se vertió en agua, la cual se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con agua, luego con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, y se secó (MgS04) y se concentró. El residuo se sometió a la cromatografía en columna con gel de sílice, y se obtuvo el 3-[3-etoxi-l- [4- [1- (2-piridil) piperidin- -iloxi] encil] -1H-pirazol-4-il] propionato de etilo (609 mg, rendimiento: 85%) como una sustancia oleosa, incolora a partir de la fracción ili I 1 1-1 jjt ttja, ifehí nutJ ÉMÉaÉMptiriii» ^ *-i--t ** &*»*>*t>?¡á»ÉMS t eluida con acetato de etilo-hexano (1:1, relación' "*de volumen) . NMR (CDC13) d : 1.21 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.37 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.76-1.93 (2H, m) , 1.98-2.12 (2H, m) , 2.48-2.55 (2H, m) , 2.61-2.69 (2H, m) , 3.39-3.49 (2H, m) , 3.85-3.97 (2H, m) , 4.09 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.23 (2H, q, J = 7.0 Hz) , 4.46-4.57 (ÍH, m) , 4.99 (2H, s), 6.60 (ÍH, ddd, J = 7.0, 5.0, 0.8 Hz), 6.69 (1H, dt, J = 8.8, 0.8 Hz), 6.88 (2H, d, J = 8.8 Hz) , 6.93 (ÍH, s), 7.12 (2H, d, J = 8.8 Hz) , 7.47 (ÍH, ddd, J = 8.8, 7.0, 1.8 Hz), 8.19 (ÍH, ddd, J = 5.0, 1.8, 0.8 Hz) .
Ejemplo 193 Una mezcla de 3- [3-etoxi-l- [4- [1- (2- piridil) piperidin-4-iloxi] bencil] -lH-pirazol-4-il] propionato de etilo (598 mg) , una solución acuosa de hidróxido de sodio 1N (2.5 ml) , tetrahidrofurano (5 ml) y etanol (5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas, se diluyó con ácido clorhídrico ÍN (2.5 ml) y se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS04) y se concentró. Los cristales obtenidos se recogieron por filtración, y se obtuvo el ácido 3- [3-etoxi-l- [4- [1- (2-piridil) piperidin-4- iloxi]bencil] -lH-pirazol-4-il]propiónico (408 mg, rendimiento: 72%). Esto se recristalizó a partir de etanol- hexano. Punto de fusión: 142-143°C.
Ejemplo 194 A una mezcla de 3- (3-etoxi-lH-pirazol-4- il]propionato de etilo (318 mg) , 2-[2-(4- clorometilfenoxi) etil] -5-etilpiperidina (414 mg) y N,N- dimetilformamida (10 ml) , se agregó hidruro de sodio (60%, oleoso, 60.0 mg) a 0°C, y luego la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se vertió en agua, la cual se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con agua, luego con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, y se secó (MgS04) y se concentró. El residuo se sometió a la cromatografía en columna con gel de sílice, y se obtuvo el 3- [3-etoxi-l- [4- [2- (5-etil-2-piridil) etoxi] bencil] -lH-pirazol- 4-il]propionato de etilo (520 mg, rendimiento: 77%) como una sustancia oleosa, incolora a partir de la fracción eluida con acetato de etilo-hexano (1:1, relación de volumen). NMR (CDC13) d : 1.20 (3H, t, J = 7.0 Hz) , 1.24 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.36 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.46-2.54 (2H, m) , 2.57-2.68 (4H, m) , 3.22 (2H, t, J = 6.6 Hz) , 4.08 (2H, q, J = 7.0 Hz) , 4.12 (2H, q, J = 7.0 Hz) , 4.33 (2H, t, J = 6.6 Hz) , 4.97 (2H, s), 6.85 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.90 (ÍH, s), 7.11 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.18 (ÍH, d, J = 7.8 Hz), 7.45 (ÍH, dd, J = 7.8, 2.0 Hz) , 8.39 (ÍH, d, J = 2.0 Hz) .
Ejemplo 195 ^1 » f Una mezcla de 3- [3-etoxi-l- [4- [2- (5-etil-2-piridil) etoxi] bencil] -lH-pirazol-4-il] propionato de etilo (519 mg) , una solución acuosa de hidróxido de sodio 1N (2.5 ml) , tetrahidrofurano (5 ml) y etanol (5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas, se diluyó con ácido clorhídrico ÍN (2.5 ml) y se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS04) y se concentró. Los cristales incoloros, obtenidos se recogieron por filtración, y se obtuvo el ácido 3- (3-etoxi-l- [4- [2- (5-etil-2-piridil) etoxi]bencil] -lH-pirazol-4-il] propiónico (228 mg, rendimiento: 47%). Esto se recristalizó a partir de etanol-hexano. Punto de fusión. 89-90°C.
Ejemplo 196 A una mezcla de 3- (3-etoxi-lH-pirazol-4-il] propionato de etilo (690 mg) , 4-[2-(4-clorometilfenoxi) etil) ] -5-metil-2-feniloxazol (1.05 g) y N,N-dimetilformamida (20 ml) , se agregó hidruro de sodio (60%, oleoso, 130 mg) a 0°C, y luego la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se vertió en agua, la cual se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con agua, luego con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, y se secó (MgS04) y se concentró. El residuo se sometió a la cromatografía en columna con gel de sílice y se obtuvo una sustancia oleosa, incolora a partir de la fracción eluida con acetato de etilo-hexano (1:2, relación de volumen). Una mezcla de la sustancia oleosa, incolora, obtenida, una solución acuosa de hidróxido de sodio ÍN (ß ml) , tetrahidrofurano (6 ml) y etanol (6 ml) se agitó a temperatura ambiente durante dos horas, se diluyó con ácido clorhídrico ÍN (6 ml) , y se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución saturada de cloruro de sodio, se secó (MgS04) y se concentró. Los cristales incoloros, obtenidos se recogieron por filtración y se obtuvo el ácido 3- (3-etoxi-l- [4- [2- (5-metil-2-fenil-4-oxazolil) etoxi]bencil] -lH-pirazol-4-il] propiónico (1.09 g, rendimiento: 72%). Esto se recristalizó a partir de acetona-hexano. Punto de fusión: 142-143°C.
Ejemplo 197 A una solución de 3- (3-etoxi-lH-pirazol-4-il]propionato de etilo (780 mg) en N, N-dimetilformamida (50 ml) se agregó hidruro de sodio (60%, oleoso, 180 mg) a 0°C, y luego la solución se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se agregó metanosulfonato de 2- [4- (5-metil-2-fenil-4-oxazolil)metox?] fenil] etilo (2.17 g) a la mezcla de reacción a 0°C, y luego la mezcla se agitó a 90°C durante una 1^_¿.¿_á_ _fct.a_ hora. La mezcla de reacción se vertió en agua, la cual se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con agua, luego con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, y se secó (MgS04) y se concentró. El residuo se sometió a la cromatografía en columna con gel de sílice, y se obtuvo el 3- [3-etoxi-l- [2- (4- (5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi) fenil] etil] -1H-pirazol-4-il]prop?onato de etilo (1.08 g, rendimiento: 58%) como una sustancia oleosa, incolora a partir de la fracción eluida con acetato de etilo-hexano (1:4, relación de volumen) . NMR (CDC13) d : 1.23 (3H, t, J = 7.0 Hz) , 1.38 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.43 (3H, s), 2.49-2.65 (4H, m) , 3.00 (2H, t, J = 7.0 Hz), 4.04 (2H, t, J = 7.0 Hz) , 4.11 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.24 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.97 (2H, s), 6.78 (1H, s), 6.89-7.01 (4H, m) , 7.42-7.46 (3H, m) , 7.99-8.04 (2H, ) .
Ejemplo 198 Una mezcla de 3- [3-etoxi-l- [2- [4- (5-metil-2-fenil-4-oxazol?lmetox?) fenil] etil] -lH-pirazol-4-il] propionato de etilo (1.08 g) , una solución acuosa de hidróxido de sodio 1N (4.2 ml), tetrahidrofurano (3 ml) y etanol (3 ml) se agitó a temperatura ambiente durante dos horas, se diluyó con ácido clorhídrico ÍN (5 ml) y se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución saturada, .^^..^.j^^t»^.^^ aJ- I.J acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS04) y se concentró. Los cristales obtenidos se recogieron por filtración y se obtuvo el ácido 3- [3-etoxi-l- [2- [4- (5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi) fenil] etil] -lH-pirazol-4-il] propiónico (880 mg, rendimiento: 88%) . Esto se recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano. Punto de fusión: 110-111°C.
Ejemplo 199 A una mezcla de 3- (3-etoxi-lH-pirazol-4-il]propionato de etilo (509 mg) , 4- (2-clorometilfenoximetil) -5-metil-2-feniloxazol (753 mg) , y N, -dimetilformamida (10 ml), se agregó hidruro de sodio (60%, oleoso, 96.0 mg) a 0°C, y luego la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se vertió en agua, la cual se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con agua, luego con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, y se secó (MgS04) y se concentró. El residuo se sometió a la cromatografía en columna con gel de sílice, y se obtuvo el 3- [3-etox?-l- [2- (5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi) bencil] -lH-p?razol-4-il] propionato de etilo (1.09 g, rendimiento: 93%) como una sustancia oleosa, incolora a partir de la fracción eluida con acetato de etilo-hexano (1:2, relación de volumen). NMR (CDC13) d : 1.20 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.34 (3H, t, J = 7.2 Hz) 2.39 (3H, s), 2.46-2.54 (2H, m) , 2.60-2.68 (2H, m) , 4.08 Ú? (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.20 (2H, q, J = 7.2 Hz) , 5.03 (2H, s) , 5.11 (2H, s), 6.91-6.93 (2H, m) , 7.01-7.06 (2H, m) , 7.22-7.31 (ÍH, m) , 7.41-7.48 (3H, m) , 7.98-8.05 (2H, m) .
Ejemplo 200 Una mezcla de 3- [3-etoxi-l- [2- (5-metil-2-fenil-4- oxazolilmetoxi) bencil] -lH-pirazol-4-il]propionato de etilo (1.09 g) , una solución acuosa de hidróxido de sodio ÍN (5 ml), tetrahidrofurano (10 ml) y etanol (10 ml) se agitó a temperatura ambiente durante dos horas, se diluyó con ácido clorhídrico ÍN (5 ml) y se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS04) y se concentró. Los cristales incoloros, obtenidos se recogieron por filtración, y se obtuvo el ácido 3- [3-etoxi-l- [2- (5-metil-2- fenil- -oxazolilmetoxi) bencí1] -lH-pirazol-4-il] propiónico (834 mg, rendimiento: 82%) . Esto se recristalizó a partir de etanol-hexano. Punto de fusión: 127-128°C.
Ejemplo 201 A una mezcla de 3- (3-etoxi-lH-?irazol-4- il]propionato de etilo (509 mg) , 4- (3-clorometilfenoximetil) - 5-metil-2-feniloxazol (753 mg) y N, N-dimetilformamida (10 ml) , se agregó hidruro de sodio (60%, oleoso, 96.0 mg) a 0°C, y luego la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se vertió en agua, la cual se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con agua, luego con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS04) y se concentró. El residuo se sometió a la cromatografía en columna con gel de sílice, y se obtuvo el 3- [3-etoxi-l- [3- (5-metil-2-fenil-4- oxazolilmetoxi) bencil] -lH-pirazol-4-il] propionato de etilo (809 mg, rendimiento: 69%) como una sustancia oleosa, incolora a partir de la fracción eluida con acetato de etilo- hexano (1:3, relación de volumen). NMR (CDC13) d : 1.21 (3H, t, J = 7.2 Hz) , 1.36 (3H, t, J * 7.2 Hz), 2.42 (3H, s), 2.48-2.55 (2H, m) , 2.61-2.69 (2H, m) , 4.09 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.22 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.95 (2H, s), 5.04 (2H, s), 6.74-6.83 (2H, m) , 6.91-6.97 (2H, m) , 7.25 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.42-7.45 (3H, 7.99-8.04 (2H, m) .
Ejemplo 202 Una mezcla de 3- [3-etoxi-l- [3- (5-metil-2-fenil-4- oxazolilmetoxi)bencil] -lH-pirazol-4-il]propionato de etilo (808 mg) , una solución acuosa de hidróxido de sodio ÍN (4 ml) , tetrahidrofurano (8 ml) y etanol (8 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas, se diluyó con ácido clorhídrico ÍN (4 ml) y se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS04) y se concentró. El residuo se sometió a la cromatografía en columna con gel de sílice, y se obtuvo el ácido 3- [3-etoxi-l- [3- (5-metil-2- fenil-4-oxazolilmetoxi) bencil] -lH-pirazol-4-il] propiónico (709 rendimiento: 93%) como una sustancia oleosa, incolora a partir de la fracción eluida con acetato de etilo-metanol (5:1, relación de volumen). NMR (CDC13) d : 1.35 (3H, t, J = 7.0 Hz) , 2.48 (3H, s), 2.67 (4H, s), 4.21 (2H, q, J = 7.0 Hz) , 4.96 (2H, s) , 5.11 (2H, s), 6.42 (ÍH, s), 6.84-6.91 (2H, m) , 7.19 (ÍH, s) , 7.26 (ÍH, d, J = 8.0 Hz), 7.43-7.47 (3H, m) , 7.94-7.99 (2H, m) .
Ejemplo 203 Una mezcla de 1- [4- (5-metil-2-fenil-4- oxazolilmetoxi) bencil-3- [4- (5-metil-2-fenil-4- oxazolilmetoxi) benciloxi] -lH-pirazol-4-carboxilato de etilo (2.84 g) , paladio sobre carbón al 5% (5.00 g) , etanol (25 ml) y tetrahidrofurano (25 ml) se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 4 horas. Luego de eliminar el catalizador por filtración, se concentró el filtrado. Los cristales obtenidos se recogieron por filtración, y se obtuvo el 3-hidroxi-l- [4- (5-metil-2-fenil-4- oxazolilmetoxi) bencil] -lH-p?razol-4-carboxilato de etilo (968 mg, rendimiento: 56%). Esto se recristalizó a partir de tetrahidrofurano-hexano. Punto de fusión: 152-153°C.
Ejemplo 204 Una mezcla de 3-hidroxi-lH-pirazol-4-carboxilato de etilo (10.30 g) , cloruro de 4-benciloxibenc?lo (18.60 g) , carbonato de potasio (16.60 g) y N, N-dimetilformamida (200 ml) se agitó a 100°C durante toda la noche. La mezcla de reacción se vertió en agua, la cual se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con ácido clorhídrico diluido, luego con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, y se secó (MgS04) y se concentró. El residuo se sometió a la cromatografía en columna con gel de sílice, y se obtuvo el 1- (4-benciloxibencil) -3- (4- benciloxibenciloxi) -lH-pirazol-4-carboxilato de etilo (11.90 g, rendimiento: 54%) como cristales incoloros a partir de la fracción eluida con acetato de etilo. Esto se recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano. Punto de fusión: 124- 125°C.
Ejemplo 205 A una solución de dietilfosfonoacetato de etilo (2.74 ml) en tetrahidrofurano (50 ml), se agregó hidruro de sodio (60%, oleoso, 552 mg) a 0°C, y luego la solución se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. A la mezcla de reacción se agregó lentamente una solución de l-(4- benciloxibencil) -3- (4-benciloxibenciloxi) -lH-pirazol-4- carbaldehído (6.31 g) en tetrahidrofurano (100 ml) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. La mezcla de reacción se vertió en agua, la cual se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con ácido clorhídrico diluido, luego con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, y se secó (MgS04) y se concentró. Los cristales obtenidos se recogieron por filtración, y se obtuvo el 3- [1- (4-benciloxibencil) -3- (4-benciloxibenciloxi) -lH-pirazol-4-il]propionato de etilo (6.79 g, rendimiento: 95%) . Esto se recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano. Punto de fusión: 98-99°C.
Ejemplo 206 A una solución de 3- [3-hidroxi-l- (4-hidroxibencil) -lH-pirazol-4-il] propionato de etilo (435 mg) en N,N-dimetilformamida (10 ml) , se agregó hidruro de sodio (60%, oleoso, 120 mg) a 0°C, y luego la solución se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se agregó cloruro de 3-picolilo (574 mg) a la mezcla de reacción, que se agitó a temperatura ambiente durante una hora. La mezcla de reacción se vertió en agua, la cual se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con ácido clorhídrico diluido, luego con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, y se secó (MgS04) y se concentró. El residuo se sometió una cromatografía en columna con gel de sílice, y se obtuvo el 3- [3- (3-piridilmetoxi) -1- [4- (3- ¿X1 piridilmetoxi) bencil] -lH-pirazol-4-li] propionato de etilo (533 mg, rendimiento: 75%) como una sustancia oleosa, incolora a partir de la fracción eluida con acetato de etilo. NMR (CDC13) d : 1.19 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.46-2.54 (2H, 2.62-2.70 (2H, m) , 4.07 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.01 (2H, s) , 5.07 (2H, s), 5.25 (2H, s), 6.93 (2H, d, J = 8.8 Hz) , 7.14 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.26-7.36 (2H, m) , 7.74-7.80 (2H, m) , 8.55-8.60 (2H, m) , 8.69 (2H, s) .
Ejemplo 207 Una mezcla de 3- [3- (3-piridilmetoxi) -1- [4- (3-piridilmetoxi) bencil] -lH-pirazol-4-il]propionato de etilo (529 mg) , una solución acuosa de hidróxido de sodio ÍN (3 ml) , tetrahidrofurano (6 ml) , y etanol (6 ml) se agitó a temperatura ambiente durante una hora, se diluyó con ácido clorhídrico ÍN (3 ml) y se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS04) y se concentró. Los cristales incoloros, obtenidos se recogieron por filtración, y se obtuvo el ácido 3- [3- (3-piridilmetoxi) -1- [4-(3-piridilmetox?) bencil] -lH-pirazol-4-il] propiónico (427 mg, rendimiento: 86%). Esto se recristalizó a partir de etanol-hexano. Punto de fusión: 116-117°C.
Ejemplo 208 Una mezcla de 3- [1- (4-benciloxi-3-metoxibencil) -3-etoxi-lH-pirazol-4-il]propionato de etilo (2.92 g) , paladio sobre carbón al 5% (6.00 g) , etanol (20 ml) y tetrahidrofurano (20 ml) se agitó a temperatura ambiente durante una hora bajo una atmósfera de hidrógeno. Luego de eliminar el catalizador por filtración, se concentró el filtrado. El residuo se sometió a la cromatografía en columna con gel de sílice y se obtuvo el 3- [3-etoxi-l- (4-hidroxi-3-metoxibencil) -lH-?irazol-4-il]propionato de etilo (2.04 g, rendimiento: 89%) como una sustancia oleosa, incolora a partir de la fracción eluida con acetato de etilo-hexano (1:1, relación de volumen). NMR (CDC13) d : 1.21 (3H, t, J = 7.0 Hz) , 1.37 (3H, t, J » 7.0 Hz), 2.47-2.55 (2H, m) , 2.61-2.69 (2H, m) , 3.85 (3H, s) , 4.08 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.23 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.97 (2H, s), 5.65 (ÍH, s amplio), 6.71 (ÍH, d, J = 8.0 Hz) , 6.73 (ÍH, s), 6.86 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.93 (1H, s).
Ejemplo 209 Una mezcla de 3- [3-etoxi-l- (4-hidroxibencil) -1H-pirazol-4-il]propionato de etilo (360 mg) , clorhidrato de 2-clorometilquinolina (270 mg) , carbonato de potasio (300 mg) y N, N-dimetilformamida (10 ml) se agitó a 0°C durante 5 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua, y se extrajo -l| { ^ con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS04) y se concentró. El residuo se sometió a la cromatografía en columna con gel de sílice para obtener una sustancia oleosa, incolora a partir de la fracción eluida con acetato de etilo-hexano (1:1, relación de volumen). Luego de agitar una mezcla de la sustancia oleosa resultante, una solución acuosa de hidróxido de sodio 1N (5 ml), tetrahidrofurano (5 ml) y etanol (5 ml) a temperatura ambiente durante 2 horas, se agregó ácido clorhídrico 1N (5 ml) a la mezcla, y luego la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS04) y se concentró. Los cristales incoloros resultantes se recogieron por filtración para obtener el ácido 3- [3-etoxi-l- [4- (2-quinolilmetoxi) bencil] -lH-pirazol-4-?l] propiónico (420 mg, rendimiento: 86%). Esto se recpstalizó a partir de acetona-hexano. Punto de fusión: 140-141°C.
Ejemplo 210 Se agregó hidruro de sodio (60%, oleoso, 60.0 mg) a una solución de 3- (3-etoxi-lH-p?razol-4-?l) propionato de etilo (318 mg) y 4-clorometil-2- (5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi) piridina (472 mg) en N, -dimetilformamida (10 ml) a 0°C, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente í..r. MMk***t***-M*l**t**- «.^.^^^fc^^JtÉtoi^iMiUaÉWfc Matt^. durante 1 hora. La mezcla de reacción se vertió en agua, y- ße extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS04) y se concentró. El residuo se sometió a la cromatografía en columna con gel de sílice para obtener el 3- [3-etoxi-l- [2- (5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi) -4- piridilmetil] -lH-pirazol-4-il]propionato de etilo (640 mg, rendimiento: 87%) como sustancia oleosa, incolora a partir de la fracción eluida con acetato de etilo-hexano (1:1, relación de volumen) . NMR (CDC13) d : 1.21 (3H, t, J = 7.0 Hz) , 1.35 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.46 (3H, s), 2.49-2.57 (2H, m) , 2.62-2.70 (2H, m) , 4.10 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.19 (2H, q, J = 7.0 Hz), 5.01 (2H, S), 5.27 (2H, s), 6.46 (ÍH, s), 6.63 (ÍH, d, J = 5.2 Hz) , 7.03 (ÍH, s), 7.39-7.46 (3H, m) , 7.97-8.04 (2H, m) , 8.09 (ÍH, d, J = 5.2 Hz) .
Ejemplo 211 Luego de agitar una mezcla de 3- (3-etoxi-l- [2- (5- metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi) -4-piridilmetil] -lH-pirazol-4- il]propionato de etilo (638 mg) , una solución acuosa de hidróxido de sodio ÍN (3 ml), tetrahidrofurano (6 ml) y etanol (6 ml) a temperatura ambiente durante 3 horas, se agregó ácido clorhídrico ÍN (3 ml) a la mezcla, y luego la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS04) y se concentró. Los cristales incoloros resultantes se recogieron por filtración para obtener el ácido 3- [3-etoxi-l- [2- (5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi) -4-piridilmetil-lH-pirazol-4-il]propiónico (495 mg, rendimiento: 82%) . Esto se recristalizó a partir de etanol-hexano. Punto de fusión: 114-115°C.
Ejemplo 212 Se agregó hidruro de sodio (60%, oleoso, 60.0 mg) a una solución de 3- (3-etoxi-lH-pirazol-4-il) propionato de etilo (318 mg) y 3-clorometil-5- (5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi) piridina (472 mg) en N, N-dimetilformamida (10 ml) a 0°C, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se vertió en agua, y se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS04) y se concentró. El residuo se sometió a la cromatografía en columna con gel de sílice para obtener el 3- [3-etoxi-l- [5- (5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi) -3-piridilmetil] -lH-pirazol-4-il] propionato de etilo (616 mg, rendimiento: 84%) como una sustancia oleosa, incolora a partir de la fracción eluida con acetato de etilo. NMR (CDC13) d : 1.21 (3H, t, J = 7.0 Hz) , 1.36 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.43 (3H, s), 2.47-2.55 (2H, m) , 2.61-2.69 (2H, m) , 4.10 * l*».íí***.-.. .«rifcháMfcifefcaaaa É^aa^Ja^^^a awáto^at ^^^.aii^^ JÍJá Áli •:t (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.21 (2H, q, J = 7.0 Hz) , 5.00 (2H, s) , 5.07 (2H, s), 7.02 (ÍH, s) , 7.14 (ÍH, dd, J = 1.4, 3.0 Hz) , 7.41-7.47 (3H, m) , 7.97-8.03 (2H, m) , 8.10 (1H, d, J = 1.4 Hz) , 8.34 (ÍH, d, J = 3.0 Hz) .
Ejemplo 213 Luego de agitar una mezcla de 3- [3-etoxi-l- [5- (5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi) -3-piridilmetil] -lH-pirazol-4-il] propionato de etilo (613 mg) , una solución acuosa de hidróxido de sodio ÍN (3 ml), tetrahidrofurano (6 ml) y etanol (6 ml) a temperatura ambiente durante 3 horas, se agregó ácido clorhídrico ÍN (3 ml) a la mezcla y luego la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS04) y se concentró. Los cristales incoloros resultantes se recogieron por filtración para obtener el ácido 3- [3-etoxi-l- [5- (5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi) -3-piridilmetil] -lH-pirazol-4-il]propiónico (532 mg, rendimiento: 92%) . Esto se recristalizó a partir de etanol-hexano. Punto de fusión: 133-134°C.
Ejemplo 214 Se agregó hidruro de sodio (60%, oleoso, 60.0 mg) a una solución de 3- (3-etoxi-lH-pirazol-4-il) propionato de etilo (318 mg) y 4- (5-clorometil-2-metoxifenoximetil) -5- ^ifeá tde&ititié iWidkaUM metil-2-feniloxazol (516 mg) en N, N-dimetilformamida (10 mi) a 0°C, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS04) y se concentró. El residuo se sometió a la cromatografía en columna con gel de sílice para obtener el 3- [3-etoxi-l- [4-metoxi-3- (5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi) bencil] -lH-pirazol-4-il]propionato de etilo (647 mg, rendimiento: 83%) como cristales incoloros a partir de la fracción eluida con acetato de etilo-hexano (1:1, relación de volumen) . Esto se recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano. Punto de fusión: 109-110°C.
Ejemplo 215 Luego de agitar una mezcla de 3- (3-etoxi-l- [4-metoxi-3- (5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi) bencil] -1H-pirazol-4-il]propionato de etilo (572 mg) , una solución acuosa de hidróxido de sodio ÍN (3 ml) , tetrahidrofurano (6 ml) y etanol (6 ml) a temperatura ambiente durante 3 horas, se agregó ácido clorhídrico 1N (3 ml) a la mezcla, y luego la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS04) y se concentró. Los cristales incoloros resultantes se recogieron por filtración para obtener el •>* *- . ittfe¿ta*.»»ü» ( l l ácido 3- [3-etoxi-l- [4-metoxi-3- (5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi) bencil] -lH-pirazol-4-il] propiónico (498 mg, rendimiento: 92%). Esto se recristalizó a partir de etanol-hexano. Punto de fusión: 136-137°C.
Ejemplo 216 Se agregó hidruro de sodio (60%, oleoso, 50.0 mg) a una solución de 3- (3-etoxi-lH-pirazol-4-il)propionato de etilo (265 mg) y 4- (4-clorometil-2-etoxifenoxímetil) -5-metil-2-feniloxazol (447 mg) en N, N-dimetilformamida (10 ml) a 0°C, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS04) y se concentró. El residuo se sometió a la cromatografía en columna con gel de sílice para obtener el 3- [3-etoxi-l- [3-etoxi-4- (5-meti1-2-fenil- -oxazolilmetoxi) bencil] -lH-pirazol-4-?l] propionato de etilo (548 mg, rendimiento: 82%) como una sustancia oleosa, incolora a partir de la fracción eluida con acetato de etilo-hexano (1:1, relación de volumen). NMR (CDC13) d : 1.21 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.37 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.42 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.43 (3H, s), 2.47-2.55 (2H, ) , 2.61-2.69 (2H, m) , 4.05 (2H, q, J = 7.0 Hz) , 4.09 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.23 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.98 (2H, s), 5.06 (2H, s), 6.70 (ÍH, dd, J = 1.8, 8.0 Hz), 6.75 (ÍH, d, J = ^.^.^B M^t^^^atfefeAt^&feJ i^.rf^^aaa^^ ^á^^^, 1.8), 6.94 (ÍH, s), 6.98 (ÍH, d, J = 8.0 Hz), 7.40-7. 9 '(VH/ m) , 7.96-8.03 (2H, M) .
Ejemplo 217 Luego de agitar una mezcla de 3- [3-etoxi-l- [3-etoxi-4- (5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi) bencil] -lH-pirazol-4-il] propionato de etilo (544 mg) , una solución acuosa de hidróxido de sodio ÍN (3 ml) , tetrahidrofurano (6 ml) y etanol (6 ml) a temperatura ambiente durante 3 horas, se agregó ácido clorhídrico ÍN (3 ml) a la mezcla, y luego la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS04) y se concentró. Los cristales incoloros resultantes se recogieron por filtración para obtener el ácido 3- [3-etoxi-l- [3-etoxi-4- (5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi) bencil] -lH-pirazol-4-il] propiónico (466 mg, rendimiento: 90%). Esto se recristalizó a partir de etanol-hexano. Punto de fusión: 105-106°C.
Ejemplo 218 Se agregó hidruro de sodio (60%, oleoso, 60.0 mg) a una solución de 3- (3-etoxi-lH-pirazol-4-il) propionato de etilo (318 mg) y 5-clorometil-3- (5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi) isoxazol (457 mg) en N, N-dimetilformamida (10 ml) a 0°C, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente ? B durante 1 hora. La mezcla de reacción se vertió en agua, y se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS04) y se concentró. El residuo se sometió a la cromatografía en columna con gel de sílice para obtener el 3- [3-etoxi-l- [3- (5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi) -5-isoxazolilmetil] -lH-pirazol-4-il]propionato de etilo (653 mg, rendimiento: 91%) como cristales incoloros a partir de la fracción eluida con acetato de etilo-hexano (1:1, relación de volumen) . Esto se recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano. Punto de fusión: 82-83°C.
Ejemplo 219 Luego de agitar una mezcla de 3- [3-etoxi-l- [3- (5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi) -5-isoxazolilmetil] -1H-pirazol-4-il]propionato de etilo (519 mg) , una solución acuosa de hidróxido de sodio ÍN (3 ml) , tetrahidrofurano (6 ml) y etanol (6 ml) a temperatura ambiente durante 3 horas, se agregó ácido clorhídrico ÍN (3 ml) a la mezcla, y luego la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS04) y se concentró. Los cristales incoloros resultantes se recogieron por filtración para obtener el ácido 3- [3-etoxi-l- [3- (5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi) -5-isoxazolilmetil] -lH-pirazol-4-il]propiónico (459 mg, *******.Aa^ri¡i -*.*¿.*?..>:ahÉ« rendimiento: 94%) . Esto se recristalizó a partir de etanol- hexano. Punto de fusión: 142-143°C.
Ejemplo 220 Se agregó hidruro de sodio (60%, oleoso, 90.3 mg) a una solución de 3- (3-etoxi-lH-?irazol-4-il) propionato de etilo (400 mg) y 2- [2- (4-clorometilfenoxi) etil] -1 (2H) - ftalazinona (650 mg) en N, -dimetilformamida (10 ml) a 0°C, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla de reacción se vertió en ácido clorhídrico diluido, y se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó sucesivamente con agua y una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS04) y se concentró. El residuo se sometió a la cromatografía en columna con gel de sílice para obtener una sustancia oleosa, incolora a partir de la fracción eluida con acetato de etilo- hexano (1:1, relación de volumen). Luego de agitar una mezcla de la sustancia oleosa, incolora, una solución acuosa de hidróxido de sodio ÍN (5 ml), tetrahidrofurano (5 ml) y etanol (5 ml) a temperatura ambiente durante 2 horas, se agregó ácido clorhídrico ÍN (5 ml) a esta mezcla, y luego la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS04) y se concentró. Los cristales incoloros resultantes se recogieron por filtración para obtener el ácido 3- [3-etoxi-l- [4- [2- [l-oxoftalazin-2 (1H) -il] etoxi] bencil] -lH-pirazol-4-il] propiónico (730 mg, rendimiento: 84%) . Esto se recristalizó a partir de acetona-hexano. Punto de fusión: 152-153°C.
Ejemplo 221 Se agregó hidruro de sodio (60%, oleoso, 90.3 mg) a una solución de 3- (3-etoxi-lH-pirazol-4-il) propionato de etilo (400 mg) y 2- [2- (3-clorometilfenoxi) etil] -1 (2H) - ftalazinona (650 mg) en N, N-dimetilformamida (10 ml) a 0°C, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla de reacción se vertió en ácido clorhídrico diluido, y se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó sucesivamente con agua y una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS04) , y se concentró. El residuo se sometió a la cromatografía en columna con gel de sílice para obtener una sustancia oleosa, incolora a partir de la fracción eluida con acetato de etilo-hexano (1:1, relación de volumen). Luego de agitar una mezcla de la sustancia oleosa, incolora, resultante, una solución acuosa de hidróxido de sodio ÍN (5 ml), tetrahidrofurano (5 ml) y etanol (5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, se agregó ácido clorhídrico ÍN (5 ml) a la mezcla, y luego la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS04) y se concentró. Los cristales incoloros resultantes se recogieron por filtración para obtener el ácido 3- [3-etoxi-l- [3- [2- [1-oxoftalazin-2 (ÍH) - il] etoxi]bencil] -lH-pirazol-4-il]propiónico (690 mg, rendimiento: 59%) . Esto se recristalizó a partir de acetona- hexano. Punto de fusión: 146-147°C.
Ejemplo 222 Se agregó hidruro de sodio (60%, oleoso, 60.0 mg) a una solución de 3- (3-etoxi-lH-pirazol-4-il) propionato de etilo (318 mg) y 2-clorometil-6- (5-metil-2-fenil-4- oxazolilmetoxi)piridina (472 mg) en N, N-dimetilformamida (10 ml) a 0°C, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se vertió en agua, y se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS04) y se concentró. El residuo se sometió a la cromatografía en columna con gel de sílice para obtener el 3- [3-etoxi-l- [6- (5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi) -2- piridilmetil] -lH-pirazol-4-il] propionato de etilo (656 mg, rendimiento: 89%) como una sustancia oleosa, incolora a partir de la fracción eluida con acetato de etilo-hexano (1:1, relación de volumen).
NMR (CDCI3) d : 1.22 (3H, t, J = 7.0 Hz) , 1.37 (3H, t, J - 7.0 Hz), 2.47 (3H, s), 2.51-2.59 (2H, m) , 2.66-2.74 (2H, m) , 4.11 (2H, J = 7.0 Hz) 4.23 (2H, q, J = 7.0 Hz) , 5.11 (2H, s) , 5.28 (2H, s), 6.46 (ÍH, d, J = 7.2 Hz) , 6.70 (ÍH, d, J = 8.0 Hz) , 7.13 (ÍH, s), 7.41-7.46 (3H, m) , 7.48 (ÍH, dd, J = 7.2, 8.0 Hz) , 7.99-8.05 (2H, m) .
Ejemplo 223 Luego de agitar una mezcla de 3- [3-etoxi-l- [6- (5- metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi) -2-piridilmetil] -lH-pirazol-4- il]propionato de etilo (652 mg) , una solución acuosa de hidróxido de sodio ÍN (3 ml), tetrahidrofurano (6 ml) y etanol (6 ml) a temperatura ambiente durante 3 horas, se agregó ácido clorhídrico ÍN (3 ml) a la mezcla, y luego la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS04) y se concentró. Los cristales incoloros resultantes se recogieron por filtración para obtener el ácido 3- (3-etoxi-l- [6- (5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi) -2- pipdilmetil] -lH-pirazol-4-il]prop?ónico (522 mg, rendimiento: 85%) . Esto se recpstalizó a partir de etanol- hexano. Punto de fusión: 144-145°C.
Ejemplo 224 Se agregó hidruro de sodio (60%, oleoso, 60.0 mg) a una solución de 3- [3-etoxi-l- (4-hidroxibencil) -lH-pirazol-4- il]propionato de etilo (302 mg) y 5-cloro-2- clorometilimidazo [1, 2-a]piridina (302 mg) en N,N- dimetilformamida (10 ml) a 0°C, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se vertió en agua, y se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS04) y se concentró. El residuo se sometió a la cromatografía en columna con gel de sílice para obtener el etil-3- [1- [4- (5-cloroimidazo [1, 2-a]piridin-2- ilmetoxi) bencil] -3-etoxi-lH-pirazol-4-il]propionato (625 mg, rendimiento: 86%) como cristales incoloros a partir de la fracción eluida con acetato de etilo. Esto se recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano. Punto de fusión: 69-70°C.
Ejemplo 225 Luego de agitar una mezcla de 3-[l-[4-(5- cloroimidazo [1, 2-a]piridin-2-ilmetoxi) bencil] -3-etoxi- lH-pirazol-4-il]propionato de etilo (507 mg) , una solución acuosa de hidróxido de sodio ÍN (2 ml) , tetrahidrofurano (4 ml) y etanol (4 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas, se agregó ácido clorhídrico ÍN (2 ml) a la mezcla, y luego la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa de ll ¡ í acetato de etilo se lavó con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS04) y se concentró. Los cristales incoloros resultantes se recogieron por filtración para obtener el ácido 3- [1- [4- (5-cloroimidazo [1, 2-a]piridin- 2-ilmetoxi) bencíl] -3-etoxi-lH-pirazol-4-il]propiónico (448 mg, rendimiento: 94%) . Esto se recristalízó a partir de etanol. Punto de fusión: 153-154°C.
Ejemplo 226 Se agregó hidruro de socio (60%, oleoso, 60.0 mg, ) a una solución de 3- [3-etoxi-l- (4-hidroxibencil) -lH-pirazol- 4-il]propionato de etilo (478 mg) y 2-clorometil-5- etoxiimidazo [1, 2-a] piridina (316 mg) en N, N-dimetilformamida (10 ml) a 0°C, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se vertió en agua, y se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS04) y se concentró. El residuo se sometió a la cromatografía en columna con gel de sílice para obtener el 3- [3-etoxi-l- [4- (5-etoxiimidazo [1, 2-a] piridin-2- ilmetoxi) bencil] -lH-pirazol-4-il] propionato de etilo (442 mg, rendimiento: 60%) como una sustancia oleosa, incolora a partir de la fracción eluida con acetato de etilo. NMR (CDC13) d : 1.20 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.36 (3H, t, 7.0 Hz), 1.55 (3H, t, J = 7.0 Hz) , 2.47-2.54 (2H, m) , 2.61-2.66 (2H, m) , 4.08 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.22 (2H, q, J = 7.0 Hz) , 4.29 (2H, J = 7.0 Hz), 4.99 (2H, s) , 5.25 (2H, s) , 6.02 (ÍH, dd, J = 2.0, 6.2 Hz), 6.92 (ÍH, s) , 7.00 (2H, d, J = 8.8 Hz) , 7.13 (2H, d, J = 8.8 Hz) , 7.18-7.25 (2H, m)*, 7.71 (ÍH, s) .
Ejemplo 227 Luego de agitar una mezcla de 3- [3-etoxi-l- [4- (5-etoxiimidazo [1, 2-a]piridin-2-ilmetoxi) bencil] -lH-pirazol-4-li]propionato de etilo (441 mg) , una solución acuosa de hidróxido de sodio ÍN (2 ml) , tetrahidrofurano (4 ml) y etanol (4 ml) a temperatura ambiente durante 3 horas, se agregó ácido clorhídrico ÍN (2 ml) a la mezcla, y luego la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS04) y se concentró. Los cristales incoloros resultantes se recogieron por filtración para obtener el ácido 3- [3-etoxi-l- [4- (5-etoxiimidazo [1, 2-a]piridin-2-ilmetoxi) bencil] -lH-p?razol-4-il] propiónico (335 mg, rendimiento: 81%). Esto se recristalizó a partir de etanol-hexano. Punto de fusión: 197-198°C.
Ejemplo 228 Se agregó hidruro de sodio (60%, oleoso, 60.0 mg) a una solución de 3- [3-etoxi-l- (4-h?droxibencil) -lH-pirazol-4-iDprop onato de etilo (478 mg) y 1-clorometil-lH- I * X- s benzotriazol (251 mg) en N, N-dimetilformamida (10 ml) a 0°C y una mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se vertió en agua, y se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS04) y se concentró. El residuo se sometió a la cromatografía en columna con gel de sílice para obtener el 3-[l-[4-(lH-benzotriazol-1-ilmetoxi) bencil] -3-etoxi-lH-pirazol-4-il]propionato de etilo (652 mg, rendimiento: 97%) como una sustancia oleosa, incolora a partir de la fracción eluida con acetato de etilo-hexano (1:1, relación de volumen). NMR (CDC13) d : 1.19 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.35 (2H, t, J = 7.0 Hz) 2.45-2.53 (2H, m) , 2.59-2.67 (2H, m) , 4.08 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.20 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.96 (2H, s) , 6.53 (2H, s), 6.90 (ÍH, s), 7.01-7.11 (4H, m) , 7.40 (ÍH, ddd, J = 1.2, 7.0, 8.4 Hz), 7.53 (ÍH, ddd, J = 1.2, 7.0, 8.4 Hz), 7.69 (ÍH, dd, J = 1.2, 8.4 Hz), 8.07 (ÍH, dd, J = 1.2, 8.4 Hz) .
Ejemplo 229 Luego de agitar una mezcla de 3-[l-[4-[lH-benzotriazol-l-ilmetoxi) bencil] -3-etoxi-lH-pirazol-4-il] propionato de etilo (652 mg) , una solución acuosa de hidróxido de sodio ÍN (3 ml) , tetrahidrofurano (6 ml) y etanol (6 ml) a temperatura ambiente durante 3 horas, se agregó ácido clorhídrico ÍN (3 ml) a la mezcla, y luego la Át ,^¿?«?iB^^<¿^» -»t»^^aiJasA^i¿.¡ mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS04) y se concentró. Los cristales incoloros resultantes se recogieron por filtración para obtener el ácido 3- [1- [4- (IH-benzotriazol-l-ilmetoxi) bencil-3-etoxi-lH- pirazol-4-il]propiónico (576 mg, rendimiento: 94%). Esto se recristalizó a partir de etanol-hexano. Punto de fusión: 136- 137°C.
Ejemplo 230 Una mezcla de 3- [3-etoxi-l- (4-hidroxibencil) -1H- pirazol-4-il]propionato de etilo (690 mg) , 5-clorometil-2- fenilpipdina (470 mg) , carbonato de potasio (450 mg) y N,N- dimetilformamida (10 ml) se agitó a 80°C durante 5 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS04) y se concentró. El residuo se sometió a la cromatografía en columna con gel de sílice para obtener una sustancia oleosa, incolora a partir de la fracción eluida con acetato de etilo- hexano (1:1, relación de volumen). Luego de agitar una mezcla de la sustancia oleosa, incolora, resultante, una solución acuosa de hidróxido de sodio ÍN (5 ml), tetrahidrofurano (5 ml) y etanol (5 ml) a temperatura ambiente durante 2 horas, se agregó ácido clorhídrico ÍN (5 ml) y luego la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo Se lavó con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS04) y se concentró. Los cristales incoloros resultantes se recogieron por filtración para obtener el 5 ácido 3- [3-etoxi-l- [4- (6-fenil-3-piridilmetoxi) bencil) -1H- pirazol-4-il] propiónico (900 mg, rendimiento: 91%). Esto se recristalizó a partir de acetona-hexano. Punto de fusión: 140-141°C. 10 Ejemplo 231 Una mezcla de 3- [1- [4- (5-cloroimidazo [1, 2- a]piridin-2-ilmetoxi) bencil] -3-etoxi-lH-pirazol-4- il] propionato de etilo (676 mg) , ácido fenilborónico (195 mg) , tetrakis (trifenilfosfina) paladio (4.04 mg) , carbonato de 15 sodio (339 mg) , etanol (3 ml), agua (3 ml) y tolueno (15 ml) se calentó a reflujo durante toda la noche bajo una atmósfera de argón. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, 20 se secó (MgS04) y se concentró. El residuo se sometió a la cromatografía en columna con gel de sílice para obtener el 3- [3-etoxi-l- [4- (5-fenilimidazo [1, 2-a] piridin-2-ilmetoxi) bencil] -lH-pirazol-4-il]propionato de etilo (707 mg, rendimiento: 96%) como cristales incoloros a partir de la 25 fracción eluida con acetato de etilo. Esto se recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano. Punto de fusión: 104- 105°C.
Ejemplo 232 Luego de agitar una mezcla de 3- [3-etoxi-l- [4- (5- fenilimidazo [1, 2-a] piridin-2-ilmetoxi) bencil] -lH-pirazol-4- il]propionato de etilo (551 mg) , una solución acuosa de hidróxido de sodio ÍN (3 ml) , tetrahidrofurano (6 ml) y etanol (6 ml) a temperatura ambiente durante 3 horas, se agregó ácido clorhídrico ÍN (3 ml) a la mezcla y luego la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS04) y se concentró. Los cristales incoloros resultantes se recogieron por filtración para obtener el ácido 3- [3-etoxi-l- [4- (5-fenilimidazo [1, 2-a] piridin-2- ilmetoxi) bencil-lH-pirazol-4-il] propiónico (469 mg, rendimiento: 90%). Esto se recristalizó a partir de etanol- hexano. Punto de fusión: 160-161°C.
Ejemplo 233 Se agregó hidruro de sodio (60%, oleoso, 60.0 mg) a una solución de 3- (3-etoxi-lH-p?razol-4-il)propionato de etilo (318 mg) y 4-clorometil-2- [2- (2-furil) -5-metil-4- oxazolilmetoxi] piridina (457 mg) en N, N-dimetilformamida (10 ml) a 0°C y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS04) y se concentró. El residuo se sometió a la cromatografía en columna con gel de sílice para obtener el 3- [3-etoxi-l- [2- [2- (2-furil) -5-metil-4-oxazolilmetoxi] -4- piridilmetil] -lH-pirazol-4-il]propionato de etilo (643 mg, rendimiento: 89%) como una sustancia oleosa, incolora a partir de la fracción eluida con acetato de etilo-hexano (1:1, relación de volumen). NMR (CDC13) d : 1.22 (3H, t, J = 7.2 Hz) , 1.36 (3H, t, J = 7.0 Hz) 2.46 (3H, s), 2.49-2.57 (2H, m) , 2.63-2.71 (2H, m) , 4.10 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.20 (2H, q, J = 7.0 Hz), 5.01 (2H, s), 5.25 (2H, s), 6.44 (ÍH, dd, J = 0.8, 1.8 Hz) , 6.51 (ÍH, dd, J = 1.8, 3.4 Hz), 6.63 (ÍH, dd, J = 1.8, 5.4 Hz) , 6.97 (ÍH, dd, J = 0.8, 3.4 Hz), 7.03 (ÍH, s) , 7.52 (ÍH, dd, J = 0.6, 1.8 Hz), 8.08 (ÍH, dd, 0.6, 5.4 Hz).
Ejemplo 234 Luego de agitar una mezcla de 3- [3-etoxi-l- [2- [2- (2-furil) -5-metil-4-oxazolilmetoxi] -4-piridilmetil] -1H- pirazol-4-il] propionato de etilo (639 mg) , una solución acuosa de hidróxido de sodio ÍN (3 ml), tetrahidrofurano (6 ml) y etanol (6 ml) a temperatura ambiente durante 3 horas, se agregó ácido clorhídrico ÍN (3 ml) a la mezcla, y luego la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS04) y se concentró. Los cristales incoloros resultantes se recogieron por filtración para obtener el ácido 3- [3-etoxi-l- [2- [2- (2-furil) -5-metil-4-oxazolilmetoxi] -4-piridilmetil-lH-pírazol-4-il] propiónico (569 mg, rendimiento: 94%). Esto se recristalizó a partir de etanol-hexano. Punto de fusión: 138-139°C.
Ejemplo 235 Se agregó hidruro de sodio (10%, oleoso, 160 mg) a una solución de 3- (3-etoxi-lH-pirazol-4-il) propionato de etilo (849 mg) y 5-cloro-2- (4-clorometil-2-piridiloximetil) imidazo [1, 2-a]piridina (1230 mg) en N,N-dimetilformamida (20 ml) a 0°C y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se vertió en agua, y se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS04) y se concentró. El residuo se sometió a la cromatografía en columna con gel de sílice para obtener el 3- [1- [2- (5-cloroimidazo [1, 2-a] piridin-2-ilmetoxi) -4-?iridilmetil] -3-etoxi-lH-pirazol-4-il] propionato de etilo (1570 mg, rendimiento: 81%) como una sustancia oleosa, incolora a partir de la fracción eluida con acetato de etilo.
NMR (CDC13) d : 1.22 (3H, t, J = 7.2 Hz) , 1.36 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.50-2.58 (2H, m) , 2.63-2.71 (2H, m) , 4.11 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.20 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.04 (2H, s) , 5.56 (2H, d, J = 0.8 Hz), 6.50 (ÍH, d, J = 0.6 Hz) , 6.65 (ÍH, dd, J = 1.4, 5.2 Hz), 6.89 (ÍH, dd, J = 0.8, 7.2 Hz) , 7.05 (1H, s) , 7.18 (ÍH, dd, J = 7.2, 9.2 Hz), 7.55-7.60 (1H, m) , 7.84 (ÍH, d, J = 0.8 Hz), 8.12 (ÍH, dd, J = 0.6, 5.2 Hz) .
Ejemplo 236 Luego de agitar una mezcla de 3-[l-[2-(5- cloroimidazo [1, 2-a]piridm-2-ilmetoxi) -4-piridilmetil] -3- etoxi-lH-pirazol-4-il] propionato de etilo (605 mg) , una solución acuosa de hidróxido de sodio ÍN (3 ml) , tetrahidrofurano (6 ml) y etanol (6 ml) a temperatura ambiente durante 3 horas, se agregó ácido clorhídrico ÍN (3 ml) a la mezcla, y luego la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS04) y se concentró. Los cristales incoloros resultantes se recogieron por filtración para obtener el ácido 3-[l-[2-(5- cloroimidazo [1, 2-a] piridin-2-ilmetoxi) -4-piridilmetil] -3- etoxi-lH-pirazol-4-il] propiónico (534 mg, rendimiento: 94%). Esto se recristalizó a partir de etanol-hexano. Punto de fusión: 160-161°C.
Ejemplo 237 Una mezcla de 3- [1- [2- (5-cloroimidazo [1, 2-a] piridin-2-ilmetoxi) -4-piridilmetil] -3-etoxi-lH-pirazol-4-il]propionato de etilo (968 mg) , ácido fenilborónico (280 mg) , tetrakis (trifenilfosfina) paladio (57.8 mg) , carbonato de sodio (488 mg) , etanol (3 ml) , agua (3 ml) y tolueno (15 ml) se calentó a reflujo durante toda la noche bajo una atmósfera de argón. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS04) y se concentró. El residuo se sometió a la cromatografía en columna con gel de sílice para obtener el 3- [3-etoxi-l- [2- (5-fenilimidazo[l, 2-a] piridin-2-ilmetoxi) -4-piridilmetil] -lH-pirazol-4-il]propionato de etilo (1040 mg, rendimiento: 99%) como una sustancia oleosa, incolora a partir de la fracción eluida con acetato de etilo. NMR (CDC13) d : 1.21 (3H, t, J = 7.0 Hz) , 1.35 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.49-2.56 (2H, m) , 2.62-2.70 (2H, m) , 4.10 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.19 (2H, q, J = 7.0 Hz), 5.01 (2H, s), 5.49 (2H, s), 6.47 (ÍH, s), 6.61 (ÍH, d, J = 5.2 Hz) , 6.74 (ÍH, d, J = 7.0 Hz), 7.02 (ÍH, s), 7.27 (ÍH, dd, J = 7.0, 9.2 Hz) , 7.42-7.72 (7H, m) , 8.08 (ÍH, d, J = 5.2 Hz). ?->Xu? á?&» —< »• *><**»«>>..*¿fc««^^te*Mfc iA Ejemplo 238 Luego de agitar una mezcla 3- [3-etoxi-l- [2- (5-fenilimidazo [1, 2-a] piridin-2-ilmetoxi) -4-piridilmetil] -lH-pirazol-4-il]propionato de etilo (1030 mg) , una solución acuosa de hidróxido de sodio ÍN (4 ml), tetrahidrofurano (8 ml) y etanol (8 ml) a temperatura ambiente durante 3 horas, se agregó ácido clorhídrico ÍN (4 ml) a la mezcla y luego la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS04) y se concentró. Los cristales incoloros resultantes se recogieron por filtración para obtener el ácido 3- [3-etoxi-l- [2- (5-fenilimidazo [1, 2-a] piridin-2-lH-ilmetoxí ) -4-piridilmetil] -lH-pirazol-4-il] propiónico (922 mg, rendimiento: 95%) . Esto se recristalizó a partir de etanol-hexano. Punto de fusión: 177-178°C.
Ejemplo 239 Una mezcla de 3- [3-etoxi-l- (4-hidroxibencil) -1H-pirazol-4-il]propionato de etilo (700 mg) , 3-clorometil-5-fenilpiridina (500 mg) , carbonato de potasio (500 mg) y N,N-dimetilformamida (10 ml) se agitó a 80 °C durante 5 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS04) , y se concentró. El residuo se sometió a la ..tofa^l^Álfcfc^É*^! cromatografía en columna con gel de sílice para obtener el 3- [3-etoxi-1- [4- (5-fenil-3-piridilmetoxi) bencil) -lH-pirazol-4-il]propionato de etilo (720 mg, rendimiento: 67%) como una sustancia oleosa, incolora a partir de la filtración eluida con acetato de etilo-hexano (1:1, relación de volumen). NMR (CDC13) d : 1.21 (3H, t, J = 7.0 Hz) , 1.36 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.45-2.70 (4H, m) , 4.09 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.22 (2H, q, J = 7.0 Hz), 5.01 (2H, s), 5.13 (2H, s) , 6.88-7.02 (2H, m) , 7.10-7.22 (2H, m) , 7.40-7.64 (5H, m) , 7.96 (ÍH, t, J = 2.2 Hz), 8.65 (ÍH, d, J - 2.2 Hz) , 8.52 (ÍH, d, J - 2.2 Hz) .
Ejemplo 240 Luego de agitar una mezcla de 3- [3-etoxi-l- [4- (5-fenil-3-piridilmetoxi) bencil] -lH-pirazol-4-il] propionato de etilo (700 mg) , una solución acuosa de hidróxido de sodio ÍN (3 ml) , tetrahidrofurano (5 ml) y etanol (5 ml) a temperatura ambiente durante 2 horas, se agregó ácido clorhídrico ÍN (3 ml) a la mezcla, y luego la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS04) y se concentró. Los cristales incoloros resultantes se recogieron por filtración para obtener el ácido 3- [3-etoxi-l- [4- (5-fenil-3-piridilmetoxi) bencil] -lH-pirazol-4-il] propiónico (560 mg, rendimiento: 85%). Esto se recristalizó a partir de acetona-hexano. Punto de fusión: 92-93°C. ..fajfc^^^lMM¡^«aAa^^<g-......,dSaat^ Í Ejemplo 241 * Se agregó hidruro de sodio (60%, oleoso, 70.0 mg) a una solución de 3- (3-etoxi-lH-pirazol-4-il) propionato de etilo (371 mg) y 2- (5-clorometil-3-isoxazolilmetil) quinolina (481 mg) en N, N-dimetilformamida (10 ml) a 0°C, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se vertió en agua, y se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS04) , y se concentró. El residuo se sometió a la cromatografía en columna con gel de sílice para obtener el 3- [3-etoxi-l- [3- (2- quinolilmetoxi) -5-isoxazolilmetil] -lH-pirazol-4-il] propionato de etilo (722 mg, rendimiento 92%) como una sustancia oleosa, incolora a partir de la fracción eluida con acetato de etilo- hexano (1:1, relación de volumen). NMR (CDC13) d : 1.23 (3H, t, J = 7.0 Hz) , 1.36 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.49-2.57 (2H, m) , 2.62-2.70 (2H, m) , 4.11 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.20 (2H, q, J = 7.0 Hz), 5.06 (2H, s) , 5.54 (2H, s), 5.86 (ÍH, s), 7.09 (1H, s) , 7.51-7.60 (2H, m) , 7.73 (ÍH, ddd, J = 1.6, 7.0, 8.6 Hz) , 7.83 (ÍH, dd, J = 1.6, 8.0 Hz) , 8.06-8.12 (ÍH, m) , 8.20 (ÍH, d, J = 8.6 Hz) .
Ejemplo 242 Luego de agitar una mezcla de 3- [3-etoxi-l- [3- (2- quinolilmetoxi) -5-isoxazolilmetil] -lH-pirazol-4-i1] propionato de etilo (721 mg) , una solución acuosa de hidróxido de sodio ÍN (3 ml), tetrahidrofurano (6 ml) y etanol (6 ml) a temperatura ambiente durante 3 horas, se agregó ácido clorhídrico ÍN (3 ml) a la mezcla, y luego la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS04) y se concentró. Los cristales incoloros resultantes se recogieron por filtración para obtener el ácido 3- [3-etoxi-l- [3- (2-quinolilmetoxi) -5-isoxazolilmetil] -lH-p?razol-4-il]propiónico (608 mg, rendimiento: 90%) . Esto se recristalizó a partir de etanol-hexano. Punto de fusión: 123-124°C.
Ejemplo 243 Se agregó hidruro de sodio (60%, oleoso, 60.0 mg) a una solución de 3- [3-etoxi-l- (4-hidroxibencil) -lH-pírazol-4-il]propionato de etilo (478 mg) y 3-cloro-2-clorometíl-6-fenilpiridina (357 mg) en N, N-dimetilformamida (10 ml) a 0°C, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se vertió en agua, y se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS04) , y se concentró. El residuo se sometió a la cromatografía en columna con gel de sílice para obtener el 3-[1- [4- (3-cloro-6-feni1-2-piridilmetoxi) bencil] -3-etoxi-1H- k* *** - . .*¿»*Íi L pirazol-4-il]propionato (740 mg, rendimiento: 95%) como una sustancia oleosa, incolora a partir de la fracción eluida con acetato de etilo-hexano (1:3, relación de volumen). NMR (CDC13) d : 1.20 (3H, t, J = 7.2 Hz) , 1.36 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.46-2.54 (2H, m) , 2.60-2.68 (2H, m) , 4.09 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.22 (2H, q, J = 7.2 Hz) , 5.00 (2H, s), 5.34 (2H, s), 6.92 (ÍH, s), 7.03 (2H, d, J = 8.8 Hz) , 7.15 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.37-7.51 (3H, m) , 7.67 (ÍH, d, J = 8.4 Hz) , 7.78 (ÍH, d, J = 8.4 Hz), 7.91-7.98 (2H, m) .
Ejemplo 244 Luego de agitar una mezcla de 3- [1- [4- (3-cloro-6- feni1-2-piridilmetoxi) bencil] -3-etoxi-lH-pirazol-4- il]propionato de etilo (738 mg) , una solución acuosa de hidróxido de sodio ÍN (3 ml), tetrahidrofurano (6 ml) y etanol (6 ml) a temperatura ambiente durante 3 horas, se agregó ácido clorhídrico ÍN (3 ml) a la mezcla y luego la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS04) y se concentró. Los cristales incoloros resultantes se recogieron por filtración para obtener el ácido 3- [1- [4- (3-cloro-6-feni1-2-piridilmetoxi) bencil) -3- etoxi-lH-pirazol-4-il] propiónico (669 mg, rendimiento: 96%). Esto se recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano. Punto de fusión: 120-121°C.
Ejemplo 245 Se agregó hidruro de sodio (60%, oleoso, 60.0 mg) a una solución de 3- [3-etoxi-l- (4-hidroxibencil) -lH-pirazol-4- il] propionato de etilo (478 mg) y 2-clorometil-6- fenilpiridina (306 mg) en N, -dimetilformamida (10 ml) a 0°C, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se vertió en agua, y se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS04) y se concentró. El residuo se sometió a la cromatografía en columna con gel de sílice para obtener el 3- [3-etoxi-l- [4- (6- fenil-2-piridilmetoxi) bencil] -lH-pirazol-4-il] propionato de etilo (689 mg, rendimiento: 95%) como una sustancia oleosa, incolora a partir de la fracción eluida con acetato de etilo- hexano (1:2, relación de volumen). NMR (CDC13) d : 1.20 (3H, t, J = 7.2 Hz) , 1.36 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.46-2.55 (2H, m) , 2.60-2.68 (2H, m) , 4.12 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.22 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.00 (2H, s) , 5.28 (2H, s), 6.93 (ÍH, s), 6.97 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.13 (2H, d, J - 8.8 Hz), 7.38-7.53 (4H, m) , 7.64 (ÍH, dd, J = 0.8, 7.6 Hz) , 7.71 (ÍH, t, J = 7.6 Hz), 7.97-8.03 (2H, m) .
Ejemplo 246 Luego de agitar una mezcla de 3- [3-etoxi-l- (4- (6- fenil-2-piridilmetoxi) bencil] -lH-pirazol-4-il]propionato de etilo (685 mg) , una solución acuosa de hidróxido de sodio 1JSI (3 ml), tetrahidrofurano (6 ml) y etanol (6 ml) a temperatura ambiente durante 3 horas, se agregó ácido clorhídrico ÍN (3 ml) a la mezcla, y luego la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS04) y se concentró. Los cristales incoloros resultantes se recogieron por filtración para obtener el ácido 3- [3-etoxi-l- [4- (6- feni1-2-piridilmetoxi) bencil] -lH-pirazol-4-il] propiónico (482 mg, rendimiento: 75%) . Esto se recristalizó a partir de etanol-hexano. Punto de fusión: 95-95°C.
Ejemplo 247 Una mezcla de 3- [3-etoxi-l- (4-hidroxibencíl) -1H- pirazol-4-il]propionato de etilo (600 mg) , 2-clorometil-l- metil-lH-benzimidazol (360 mg) , carbonato de potasio (550 mg) y N, -dimetilformamida (10 ml) se agitó a 80°C durante 5 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua, y se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS04) y se concentró. El residuo se sometió a la cromatografía en columna con gel de sílice para obtener el ácido 3- [3-etoxi-l- [4- (l-metil-lH-benzimidazol-2- ilmetoxi) bencil] -lH-pirazol-4-il] propionato de etilo (730 mg, rendimiento: 84%) como una sustancia oleosa, incolora a partir de la fracción eluida con acetato de etilo-herfárfa (1:1, relación de volumen). NMR (CDCI3) d : 1.20 (3H, t, J = 7.0 Hz) , 1.35 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.44-2.68 (4H, m) , 3.88 (3H, s) , 4.08 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.21 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.98 (2H, s) , 5.38 (2H, s) , 6.91 (ÍH, s), 6.98-7.17 (4H, m) , 7.23-7.41 (3H, m) , 7.72-7.82 (ÍH, m) .
Ejemplo 248 Luego de agitar una mezcla de 3- [3-etoxi-l- [4- ( 1-metil-lH-benzoimidazol-2-ilmetoxi) bencil] -lH-pirazol-4-il] propionato de etilo (700 mg) , una solución acuosa de hidróxido de sodio ÍN (3 ml), tetrahidrofurano (5 ml) y etanol (5 ml) a temperatura ambiente durante 2 horas, se agregó ácido clorhídrico ÍN (3 ml) a la mezcla y luego la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS04) y se concentró. Los cristales incoloros resultantes se recogieron por filtración para obtener el ácido 3- [3-etoxi-l- [4- ( l-metil-lH-benzimidazol-2-ilmetoxi) bencil] -lH-p?razol-4-il] propiónico (520 mg, rendimiento: 79%). Esto se recristalizó a partir de etanol-agua . Punto de fusión: 177-178°C. ¡?j?^^^.iM. J&^í,?A4*¡^tj . íé^íb1..
Ejemplo 249 *** » , <$*&* Una mezcla de 5-fenil-2-piridilmetanol (300 mg) , cloruro de tionilo (0.25 ml) y tolueno (10 ml) se agitó a 80°C durante 1 hora. Luego de concentrar la mezcla de reacción a presión reticulada, se filtraron los cristales resultantes, y se lavaron con hexano. Una mezcla de los cristales resultantes, 3- [3-etoxi-l- (4-hidroxibencil) -1H- p?razol-4-il] propionato de etilo (500 mg) , carbonato de potasio (420 mg) y N, N-dimetilformamida (10 ml) se agitó a 70 °C durante toda la noche. La mezcla de reacción se vertió en agua, y se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS04) y se concentró. El residuo se sometió a la cromatografía en columna con gel de sílice para obtener el 3- [3-etoxi-l- [4- (5-fenil-2- piridilmetoxi) bencil] -lH-pirazol-4-il] propionato de etilo (730 mg, rendimiento: 96%) como una sustancia oleosa, incolora a partir de la fracción eluida con acetato de etilo- hexano (1:2, relación de volumen). NMR (CDC13) d : 1.20 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.36 (3H, t, J = 7.0 Hz) 2.44-2.70 (4H, m) , 4.09 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.22 (2H, q, J = 7.0 Hz), 5.00 (2H, s), 5.24 (2H, s) , ß.90-7.02 (3H, m) , 7.07-7.19 (2H, m) , 7.34-7.68 (6H, m) , 7.91 (ÍH, dd, J = 2.2, 8.0 Hz), 8.82 (ÍH, d, J = 2.2 Hz).
Ejemplo 250 Luego de agitar una mezcla de 3- (3-etoxi-l- [4- (5- fenil-2-piridilmetoxi) bencil] -lH-pirazol-4-il] propionato de etilo (700 mg) , una solución acuosa de hidróxido de sodio ÍN (3 ml) , tetrahidrofurano (5 ml) y etanol (5 ml) a temperatura ambiente durante 2 horas, se agregó ácido clorhídrico 1N (3 ml) a la mezcla, y luego la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS04) y se concentró. Los cristales incoloros resultantes se recogieron por filtración para obtener el ácido 3- [3-etoxi-l- [4- (5- fenil-2-piridilmetoxi) bencil] -lH-pirazol-4-il] propiónico (620 mg, rendimiento: 94%). Esto se recristalizó a partir de acetona-hexano. Punto de fusión: 127-128°C.
Ejemplo 251 Se agregó hidruro de sodio (60%, oleoso, 70.0 mg) a una solución de 2- (5-clorometil-2-piridiloximetil) quinolina (498 mg) , 3- (3-etoxi-lH-pirazol-4-il) propionato de etilo (371 mg) en N, N-dimetilformamida (10 ml) a 0°C, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se vertió en agua, y se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS04) y se concentró. El residuo se sometió a la cromatografía en columna con gel de sílice para obtener el 3- [3-etoxi-l- [ 6- (2-quinolilmetoxi) -3-piridilmetil] -lH-pirazol-4-il] propionato de ' Tt etilo (733 mg, rendimiento: 91%) como una sustancia oleosa, incolora a partir de la fracción eluida con acetato de etilo-hexano (1:1, relación de volumen). NMR (CDC13) d : 1.20 (1H, t, J = 7.0 Hz), 1.36 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.47-2.55 (2H, m) , 2.60-2.68 (2H, m) , 4.09 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.21 (2H, q, J = 7.0 Hz) , 4.98 (2H, s), 5.67 (2H, s), 6.87 (1H, dd, J = 0.8, 8.4 Hz), 6.97 (ÍH, s) , 7.48 (1H, dd, J = 2.6, 8.4 Hz), 7.53 (ÍH, ddd, J = 1.4, 7.0, 8.4 Hz), 7.57 (ÍH, d, J = 8.6 Hz), 7.72 (ÍH, ddd, J = 1.4, 7.0, 8.4 Hz), 7.81 (ÍH, dd, J = 1.4, 8.4 Hz), 8.00 (ÍH, dd, J = 0.8, 2.6 Hz), 8.07-8.13 (ÍH, m) , 8.15 (ÍH, d, J = 8.6 Hz) .
Ejemplo 252 Luego de agitar una mezcla de 3- [3-etoxi-l- [6- (2-quinolilmetoxi) -3-piridilmetil] -lH-pirazol-4-il]propionato de etilo (732 mg) , una solución acuosa de hidróxido de sodio ÍN (3 ml) , tetrahidrofurano (6 ml) y etanol (6 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, se agregó ácido clorhídrico ÍN (3 ml) a la mezcla, y luego la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS04) y se concentró. Los cristales incoloros resultantes se recogieron por filtración para obtener el ácido 3- [3-etoxí-l- [6- (2-quinolilmetoxi) -3-piridilmetilj-*xH^ p?razol-4-il]propiónico (629 mg, rendimiento: 91%). Esto se recristalizó a partir de etanol-hexano. Punto de fusión: 133-134°C.
Ejemplo 253 Se agregó hidruro de sodio (60%, oleoso, 60.0 mg) a una solución de 5-clorometil-2- (2-fenil-4-tiazolilmetoxi) piridina (475 mg) , 3- (3-etoxi-lH-pirazol-4-il) propionato de etilo (318 mg) en N, N-dimetilformamida (10 ml) a 0°C, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se vertió en agua, y se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS04) y se concentró. El residuo se sometió a la cromatografía en columna con gel de sílice para obtener el 3- [3-etoxi-l- [6- (2-fenil-4-tiazolilmetoxi) -3-piridilmetil] -1H-pirazol-4-il] propionato de etilo (657 mg, rendimiento: 89%) como una sustancia oleosa, incolora a partir de la fracción eluida con acetato de etilo-hexano (2:3, relación de volumen) . NMR (CDC13) d : 1.21 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.36 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.47-2.56 (2H, m) , 2.61-2.69 (2H, m) , 4.10 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.22 (2H, q, J = 7.0 Hz) , 5.00 (2H, s) , 5.54 (2H, d, J = 0.8 Hz), 6.81 (ÍH, d, J = 8.4 Hz), 7.31 (1H, t, J = 0.8 ^^..¿jto^«¡tikí^ Hz), 7.40-7.49 (4H, m) , 7.92-8.01 (2H, m) , 8.04 (ÍH, d,'' j' = 2.6 Hz) .
Ejemplo 254 Luego de agitar una mezcla de 3- [3-etoxi-l- [6- (2-fenil-4-tiazolilmetoxi) -3-piridilmetil] -lH-pirazol-4-il] propionato de etilo (655 mg) , una solución acuosa de hidróxido de sodio ÍN (3 ml), tetrahidrofurano (6 ml) y etanol (6 ml) a temperatura ambiente durante 2 horas, se agregó ácido clorhídrico ÍN (3 ml) a la mezcla y luego la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS04) y se concentró. Los cristales incoloros resultantes se recogieron por filtración para obtener el ácido 3- [3-etoxi-l- [6- (2-fenil-4-tiazolilmetoxi) -3-piridilmetil] -lH-pirazol-4-il] propiónico (569 mg, rendimiento: 92%). Esto se recristalizó a partir de etanol-hexano. Punto de fusión: 121-122°C.
Ejemplo 255 Una mezcla de 2- (4-clorometil-3-metil-lH-pirazol-l-il)piridina (350 mg) , 3- [3-etoxi-l- (4-hidroxibencil) -1H-pirazol-4-il] propionato de etilo (500 mg) , carbonato de potasio (500 mg) y N, N-dimetilformamida (10 ml) se agitó a 80°C durante 5 horas. La mezcla de reacción se vertió en bA???k?i aa*--»* . ....,.^Aa..^^^^A>^«^.AJ^..^^.^^^fc^, agua, y se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS04) y se concentró. El residuo se sometió a la cromatografía en columna con gel de sílice para obtener el 3- [3-etox?-l- [4- [3-metil-l- (2-piridil) -lH-pirazol-4-ilmetoxi]bencil] -lH-pirazol-4-il] propionato de etilo (700 mg, rendimiento: 91%) como una sustancia oleosa, incolora a partir de la fracción eluida con acetato de etilo-hexano (1:2, relación de volumen). NMR (CDC13) d : 1.21 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.36 (3H, t, J - 7.0 Hz), 2.38 (3H, s), 2.44-2.71 (4H, m) , 4.09 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.22 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.96 (2H, s) , 5.00 (2H, s) , 6.88-6.98 (3H, m) , 7.08-7.20 (3H, m) , 7.72-7.82 (1H, m) , 7.86-7.94 (ÍH, m) , 8.35-8.40 (ÍH, m) , 8.53 (1H, s).
Ejemplo 256 Luego de agitar una mezcla de 3- [3-etoxi-l- [4- [3-metil-1- (2-piridil) -lH-pirazol-4-ilmetoxi]bencil] -lH-pirazol-4-il] propionato de etilo (680 mg) , una solución acuosa de hidróxido de sodio ÍN (3 ml), tetrahidrofurano (5 ml) y etanol (5 ml) a temperatura ambiente durante 2 horas, se agregó ácido clorhídrico ÍN (3 ml) a la mezcla, y luego la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS04) y se concentró. Los cristales incoloros i-T tÉlÉMfíffr' -^?Í^^^^^^'^^^i'^^>^^>-= resultantes se recogieron por filtración para obtener el ácido 3- [3-etoxi-l- [4- (3-metil-l- (2-piridil) -lH-pirazol-4- ilmetoxi]bencil] -lH-pirazol-4-il]propiónico (620 mg, rendimiento: 97%). Esto se recristalizó a partir de acetona- hexano. Punto de fusión: 126-127°C.
Ejemplo 257 Una mezcla de 5- (5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi) - 2-piridilmetanol (550 mg) y cloruro de tionilo (10 ml) se agitó a 0°C durante 2 horas, y la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en acetato de etilo, se lavó sucesivamente con una solución saturada, acuosa de bicarbonato de sodio y una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS04) y se concentró. Una mezcla del residuo resultante, 3- (3-etoxi-lH- pirazol-4-il) propionato de etilo (400 mg) , carbonato de potasio (510 mg) y N, N-dimetilformamida (15 ml) se agitó a 80°C durante toda la noche. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS04) y se concentró. El residuo se sometió a la cromatografía en columna con gel de sílice para obtener el 3- [3-etoxi-l- [5- (5-metil-2-fenil-4- oxazolilmetoxi) -2-piridilmetil] -lH-pirazol-4-il] propionato de etilo (730 mg, rendimiento: 80%) como una sustancia oleosa, incolora a partir de la fracción eluida con acetato de etilo- hexano (2:1, relación de volumen). NMR (CDCI3) d : 1.22 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.36 (3H, t, J * 7.0 Hz), 2.44 (3H, s), 2.47-2.75 (4H, m) , 4.03-4.28 (4H, m) , 5.02 (2H, s), 5.15 (2H, s) , 6.93 (ÍH, d, J = 8.8 Hz), 7.09 (ÍH, s), 7.28 (ÍH, dd, J = 3.0, 8.8, Hz) , 7.38-7.50 (3H, m) , 7.94- 8.06 (2H, m) , 8.35 (ÍH, d, J = 3.0 Hz).
Ejemplo 258 Luego de agitar una mezcla de 3- [3-etoxi-l- [5- (5- metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi) -2-piridilmetil] -lH-pirazol-4- il] propionato de etilo (730 mg) , una solución acuosa de hidróxido de sodio ÍN (3 ml), tetrahidrofurano (5 ml) y etanol (5 ml) a temperatura ambiente durante 2 horas, se agregó ácido clorhídrico ÍN (3 ml) a la mezcla, y luego la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS04) y se concentró. Los cristales incoloros resultantes se recogieron por filtración para obtener el ácido 3- [3-etoxi-l- [5- (5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi) -2- piridilmetil] -lH-pirazol-4-il] propiónico (650 mg, rendimiento: 95%). Esto se recristalizó a partir de acetona- hexano. Punto de fusión: 133-134°C.
Ejemplo 259 Se agregó hidruro de sodio (60%, oleoso, 70.0 mg) a una solución de 4- (4-clorometilfenoximetil) -5-metil-2- feniloxazol (549 mg) , 3-etoxi-lH-pirazol-4-ilacetato de etilo (347 mg) en N, N-dimetilformamida (10 ml) a 0°C y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se vertió en agua, y se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS04) y se concentró. El residuo se sometió a la cromatografía en columna gel de sílice para obtener el 3-etoxi-l- [4- (5-metil- 2-fenil-4-oxazolilmetoxi) bencil] -lH-pirazol-4-ilacetato de etilo (618 mg, rendimiento 74%) como una sustancia oleosa, incolora a partir de la fracción eluida con acetato de etilo- hexano (1:1, relación de volumen). NMR (CDC13) d : 1.25 (3H, t, J = 7.0 Hz) , 1.34 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.43 (3H, s), 3.36 (2H, s), 4.14 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.23 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.98 (2H, s), 5.04 (2H, s) , 6.98 (ÍH, d, J = 8.8 Hz), 7.13 (ÍH, s), 7.17 (ÍH, d, J - 8.3 Hz) , 7.40-7.50 (3H, m) , 7.97-8.04 (2H, m) .
Ejemplo 260 Luego de agitar una mezcla de 3-etoxi-l- [4- (5- metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi) bencil] -lH-pirazol-4-ilacetato de etilo (618 mg) , una solución acuosa de hidróxido de sodio 1N (3 ml) , tetrahidrofurano (6 ml) y etanol (ß ml) a temperatura ambiente durante 2 horas, se agregó ácido clorhídrico ÍN (3 ml) a la mezcla, y luego la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS04) y se concentró. Los cristales incoloros resultantes se recogieron por filtración para obtener el ácido 3-etoxi-l- [4- ( 5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi) bencil] -lH-pirazol-4-ilacét?co (502 mg, rendimiento: 86%) . Esto se recristalizó a partir de etanol-hexano. Punto de fusión: 125-126°C.
Ejemplo 261 Se agregó hidruro de sodio (60%, oleoso, 70.0 mg) a una solución de 5-clorometil-2- (5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi) piridina (551 mg) , 3-etoxi-lH-pirazol-4-ilacetato de etilo (347 mg) en N, N-dimetilformamida (10 ml) a 0°C, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se vertió en agua, y se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS04) y se concentró. El residuo se sometió a la cromatografía en columna con gel de sílice para obtener el 3-etoxi-1- [6- (5-meti1-2-feni1-4-oxazolilmetoxi) -3-píridílmetil] -lH-p?razol-4-ilacetato de etilo (608 mg, iá?iáá i» im * .,«,, Jt^_^^tL ^ AÍ.i aÉi^^iii^Ai^>^.<^,a^^<to, rendimiento: 73%) como una sustancia oleosa, incolora a partir de la fracción eluida con acetato de etilo-hexano (1:1, relación de volumen). NMR (CDC13) d : 1.25 (3H, t, J = 7.2 Hz) , 1.35 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.47 (3H, s) , 3.36 (2H, s), 4.15 (2H, q, J = 7.2 Hz) , 4.22 (2H, q, J = 7.0 Hz), 5.02 (2H, s) , 5.29 (2H, s) , 6.78 (ÍH, d, J = 8.4 Hz), 7.19 (ÍH, s), 7.39-7.49 (4H, m) , 7.98- 8.07 (3H, m) .
Ejemplo 262 Luego de agitar una mezcla de 3-etoxi-l- [6- (5 metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi) -3-piridilmetil] -lH-pirazol-4- ilacetato de etilo (605 mg) , una solución acuosa de hidróxido de sodio ÍN (3 ml), tetrahidrofurano (6 ml) y etanol (6 ml) a temperatura ambiente durante 2 horas, se agregó ácido clorhídrico ÍN (3 ml) a la mezcla, y luego la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS04) y se concentró. Los cristales incoloros resultantes se recogieron por filtración para obtener el 3- etoxi-1- [6- (5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi) -3- piridilmetil] -lH-pirazol-4-ilacético (518 mg, rendimiento: 91%). Esto se recristalizó a partir de etanol-hexano. Punto de fusión: 126-127°C.
Ejemplo 263 Se agregó hidruro de sodio (60%, oleoso, 39.4 mg) a una solución de 5-clorometil-2- [2- (2-furil) -5-metil-4-oxazolilmetoxi]pipdina (300 mg) , 3-etoxi-lH-pirazol-4-ilacetato de etilo (195 mg) en N, N-dimetilformamida (10 ml) a 0°C y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se vertió en agua, y se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS04) y se concentró. El residuo se sometió a la cromatografía en columna con gel de sílice para obtener el 3-etoxi-1- [6- [2- (2-furil) -5-metil-4-oxazolilmetoxi] -3-piridilmetil] -lH-pirazol-4-ilacetato de etilo (364 mg, rendimiento: 79%) como una sustancia oleosa, incolora a partir de la fracción eluida con acetato de etilo-hexano (1:1, relación de volumen). NMR (CDC13) d : 1.25 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.35 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.46 (3H, s), 3.66 (2H, s), 4.14 (2H, q, J = 7.2 Hz) , 4.22 (2H, q, J = 7.0 Hz) , 5.02 (2H, s), 5.26 (2H, s) , 6.52 (ÍH, dd, J = 1.8, 3.2 Hz), 6.76 (ÍH, d, J = 8.6 Hz) , 6.98 (ÍH, dd, J = 0.8, 3.2 Hz) , 7.19 (ÍH, s), 7.46 (ÍH, dd, J = 2.4, 8.6 Hz), 7.52 (ÍH, dd, J = 0.8, 1.8 Hz), 8.05 (ÍH, d, J = 2.4 Hz) .
^^^^*^^^^^^^^ Ejemplo 264 Luego de agitar una mezcla de 3-etoxi-l- [6- (2- (2-furil) -5-metil-4-oxazolilmetoxi] -3-piridilmetil] -IH-pirazol-4-ilacetato de etilo (364 mg) , una solución acuosa de hidróxido de sodio 1N (2 ml) , tetrahidrofurano (4 ml) y etanol (4 ml) a temperatura ambiente durante 2 horas, se agregó ácido clorhídrico ÍN (2 ml) a la mezcla, y luego la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS04) y se concentró. Los cristales incoloros resultantes se recogieron por filtración para obtener el ácido 3-etoxi-l- [6- [2- (2-furil) -5-metil-4-oxazolilmetoxi) -3-piridilmetil) -lH-pirazol-4-ilacético (308 mg, rendimiento: 90%) . Esto se recristalizó a partir de etanol-hexano. Punto de fusión: 155-156°C.
Ejemplo 265 Se agregó hidruro de sodio (60%, oleoso, 0.30 g) a una solución de 3- [1- (3, 5-dihidroxibencil) -4-fenil-3-p?rrolil]propionato de etilo (1.83 g) en N, N-dimetilformamida (20 ml) a 0°C, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. Se agregó 4-clorometil-2-feniltiazol (1.05 g) a la mezcla y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se vertió en agua, y se extrajo con acetato de etilo. La capa de Jm?*i? ??¿¿^?¿*-j?Lt* acetato de etilo se lavó con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS04) y se concentró. El residuo se sometió a la cromatografía en columna con gel de sílice para obtener el 3- [1- [3, 5-bis (2-fenil-4- tiazolilmetoxi) bencil] -4-fenil-3-pirrolil] propionato de etilo (513 mg, rendimiento: 14%) como una sustancia oleosa, incolora a partir de la fracción eluida con acetato de etilo- hexano (1:2, relación de volumen). NMR (CDC13) d : 1.19 (3H, t, J = 7.2 Hz) , 2.52 (2H, t, J = 7.8 Hz), 2.95 (2H, t, J = 7.8 Hz), 4.08 (2H, q, J = 7.2 Hz) , 4.95 (2H, s), 5.21 (4H, s), 6.47 (2H, d, J = 2.2 Hz), 6.52 (ÍH, d, J = 2.4 Hz), 6.66 (ÍH, t, J = 2.2 Hz), 6.72 (ÍH, d, J = 2.4 Hz), 7.16-7.46 (13H, m) , 7.90-7.97 (4H, m) .
Ejemplo 266 Luego de agitar una mezcla de 3- [1- [3, 5-bis (2- fenil-4-tiazolilmetoxi) bencil] -4-fenil-3-pirrolil] propionato de etilo (498 mg) , una solución acuosa de hidróxido de sodio ÍN (2 ml) , tetrahidrofurano (5 ml ) y etanol (5 ml) a "temperatura ambiente durante 2 horas, se agregó ácido clorhídrico ÍN (2 ml) a la mezcla, y luego la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS04) y se concentró. Los cristales incoloros resultantes se recogieron por filtración para obtener el 3- [1- [3, 5-bis (2-fenil-4-tiazolilmetoxi)bencil] -4-fenil-3-pirrolil]prop?ónico (378 mg, rendimiento: 79%) . Esto se recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano. Punto de fusión: 78-79°C.
Ejemplo 267 Se agregó hidruro de sodio (60%, oleoso, 190 mg) a una solución de 1- [6- (5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi) -3-piridilmetil] -4-fenil-3-pirrolcarbaldehído (1.05 g) y dietilfosfonoacetato de etilo (1.05 g) en N,N-dimetilformamida (50 ml) a 0°C, y la mezcla se agitó a 0°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua, y los cristales precipitados se recogieron por filtración para obtener el etil- (E) -3- [1- [6- (5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi) -3-piridilmetil] -4-fenil-3-pirrolil]propenoato. Los cristales se disolvieron en etanol (80 ml) y se hidrogenaron en paladio sobre carbón al 5% (800 mg) a temperatura ambiente a presión normal. El catalizador se filtró y el filtrado se concentró. El residuo se sometió a la cromatografía en columna con gel de sílice para obtener el 3- [1- [6- (5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi) -3-piridilmetil] -4-fenil-3-pirrolil]propionato de etilo (1.05 g, rendimiento: 86%) como una sustancia oleosa, incolora a partir de la fracción eluida con acetato de etilo-hexano (1:2, relación de volumen) .
NMR (CDC13) d : 1.20 (3H, t, J = 7 Hz) , 2.48 (3H, s) , 2.4'- .55 (2H, m) , 2.9-3.0 (2H, m) , 4.08 (2H, q, J » 7 Hz) , 4.94 (2H, s) , 5.29 (2H, s), 6.51 (ÍH, d, J = 2.5 Hz) , 6.70 (1H, d, J = 2 Hz), 6.80 (ÍH, d, J = 8.5 Hz) , 7.15-7.5 (9H, m) , 7.95-8.1 (3H, m) .
Ejemplo 268 Una mezcla de 3- [1- [6- (5-metil-2-fenil-4- oxazolilmetoxi) -3-piridilmetil] -4-fenil-3-pirrolil]propionato de etilo (1.03 g) , una solución acuosa de hidróxido de sodio 1N (8 ml) , etanol (10 ml) y tetrahidrofurano (10 ml) se agitó a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en agua, se neutralizó con ácido clorhídrico ÍN y se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con agua, se secó (MgS04) y se concentró. El residuo se sometió a la cromatografía en columna con gel de sílice para obtener cristales del ácido 3- [1- [6- (5-metil-2-fenil-4- oxazolilmetoxi) -3-piridilmetil] -4-fenil-3-pirrolil]propiónico a partir de la fracción eluida con acetona-hexano (1:1, relación de volumen) . Esto se recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano para obtener prismas incoloros (740 mg, rendimiento: 74%). Punto de fusión: 123-124°C.
Ejemplo 269 Se agregó hidruro de sodio (60%, oleoso, 0.56 g) a una solución de 3- [1- (3, 5-dihidroxibencil) -4-fenil-3-pirrolil] propionato de etilo (5.12 g) en N, N-dimetilformamida (50 ml) a 0°C, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. Se agregó yoduro de etilo (1.12 ml) a la mezcla, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se vertió en agua, y se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS0 ) y se concentró. El residuo se sometió a la cromatografía en columna con gel de sílice para obtener el 3-[1- (3, 5-dietoxibencil) -4-fenil-3-pirrolil) propionato de etilo (1040 mg, rendimiento: 24%) como una sustancia oleosa, incolora a partir de la fracción eluida con acetato de etilo-hexano (1:2, relación de volumen). NMR (CDC13) d : 1.20 (3H, t, J = 7.0 Hz) , 1.38 (6H, t, J = 7.0 Hz), 2.48-2.56 (2H, m) , 2.91-2.99 (2H, m) , 3.97 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.08 (4H, q, J = 7.0 Hz) , 4.91 (2H, s), 6.29 (2H, d, J = 2.2 Hz), 6.36 (ÍH, t, J = 2.2 Hz), 6.51 (ÍH, d, J = 2.4 Hz), 6.72 (ÍH, d, J = 2.4 Hz) , 7.15-7.25 (ÍH, m) , 7.29-7.42 (4H, m) . ^*tH S ., .-.^1^ ftlfMMfe» ». *tei ü. ii** **&~il8?? . Á ***,,_ ^iAA iüil_u Ejemplo 270 En una cromatografía en columna con gel de sílice descrita en el Ejemplo 269, se obtuvo el 3- [1- (3-etoxi-5-hidroxibencil) -4-fenil-3-pirrolil] propionato de etilo (2040 mg, rendimiento: 37%) como una sustancia oleosa, incolora a partir de la fracción eluida después del compuesto descrito en el Ejemplo 269. NMR (CDC13) d : 1.17 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.37 (3H, t, J = 7.0 Hz) 2.47-2.55 (2H, m) , 2.92-3.00 (2H, m) , 3.96 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.09 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.89 (2H, s) , 5.67 (ÍH, s), 6.06 (ÍH, s), 6.29-6.32 (2H, m) , 6.50 (ÍH, d, J = 2.4 Hz), 6.71 (ÍH, d, J = 2.4 Hz) , 7.15-7.41 (5H, m) .
Ejemplo 271 Se agregó hidruro de sodio (60%, oleoso, 50.0 mg) a una solución de 3- [1- (3-etoxi-5-hidroxibencil) -4-fenil-3-pirrolil] propionato de etilo (492 mg) en N, N-dimetilformamida (10 ml) a 0°C, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. Se agregó 4-clorometil-5-metil-2-feniloxazol (260 mg) a la mezcla, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se vertió en agua, y se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS04) y se concentró. El residuo se sometió a la cromatografía en - -** > columna con gel de sílice para obtener el 3- [1- [3-etoxi-5- (5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi) bencil] -4-fenil-3-pirrolil] propionato de etilo (622 mg, rendimiento: 88%) como una sustancia oleosa, incolora a partir de la fracción eluida con acetato de etilo-hexano (1:3, relación de volumen). NMR (CDC13) d : 1.20 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.38 (3H, t, J - 7.0 Hz), 2.41 (3H, s), 2.47-2.55 (2H, m) , 2.91-2.99 (2H, m) , 3.98 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.08 (2H, q, J = 7.0 Hz) , 4.93 (4H, s) , 6.34 (ÍH, s), 6.43 (ÍH, s) , 6.51 (ÍH, s), 6.52 (ÍH, d, J = 2.4 Hz), 6.72 (1 H, d, J = 2.4 Hz) , 7.16-7.45 (8H, m) , 7.98-8.03 (2H, m) .
Ejemplo 272 Luego de agitar una mezcla de 3- [1- [3-etoxi-5- (5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi) bencil] -4-fenil-3-pirrolil] propionato de etilo (621 mg) , una solución acuosa de hidróxido de sodio ÍN (2.5 ml), tetrahidrofurano (5 ml) y etanol (5 ml) a temperatura ambiente durante 2 horas, se agregó ácido clorhídrico ÍN (2.5 ml) a la mezcla, y luego la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS04) y se concentró. Los costales incoloros resultantes se recogieron por filtración para obtener el ácido 3- [1- [3-etoxi-5- (5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi) bencil] -4-fenil-3-pirrolil]propiónico (439 mg, tL±?é?áJtiá^*¿?á*»~~*Jtá¡tií?»M. ^k^éX &há% »?X¡á rendimiento: 74%) . Esto se recristalizó a partir de etanol- hexano. Punto de fusión: 126-127°C.
Ejemplo 273 Se agregó hidruro de sodio (60%, oleoso, 50.0 mg) a una solución de 3- [1- (3-etoxi-5-h?droxibenc?l) -4-fenil-3- pirrolil]prop?onato de etilo (492 mg) en N,N-d?met?lformam?da (10 ml) a 0°C, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. Se agregó 4-clorometil-2-feniltiazol (262 mg) a la mezcla, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS04) y se concentró. El residuo se sometió a la cromatografía en columna con gel de sílice para obtener el 3- [1- [3-etoxi-5- (2-fen?l-4-t?azol?lmetoxi) bencil] -4-fenil-3- p?rrol?l]prop?onato de etilo (601 mg, rendimiento: 85%) como una sustancia oleosa, incolora a partir de la fracción eluida con acetato de etilo-hexano (1:3, relación de volumen). NMR (CDC13) d : 1.20 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.38 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.48-2.56 (2H, m) , 2.91-2.99 (2H, m) , 3.97 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.08 (2H, q, J = 7.0 Hz) , 4.93 (2H, s), 5.20 (2H, s), 6.34 (ÍH, s), 6.42 (ÍH, s) , 6.50 (ÍH, d, J * 2.4 Hz) , 6.52 (ÍH, s), 6.72 (ÍH, d, J = 2.4 Hz), 7.15-7.46 (9H, m) , 7.92-7.96 (2H, m) .
Ejemplo 274 Luego de agitar una mezcla de 3- [1- [3-etoxi-5- (2- fenil-4-tiazolilmetoxi) bencil] -4-fenil-3-pirrolil] propionato de etilo (595 mg) , una solución acuosa de hidróxido de sodio 1N (2.5 ml), tetrahidrofurano (5 ml) y etanol (5 ml) a temperatura ambiente durante 2 horas, se agregó ácido clorhídrico ÍN (2.5 ml) a la mezcla, y luego la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS04) y se concentró. Los cristales incoloros resultantes se recogieron por filtración para obtener el ácido 3- [1- [3-etoxi-5- (2-fenil-4-tiazolilmetoxi) bencil] -4- fenil-3-pirrolil]propiónico (538 mg, rendimiento: 95%). Esto se recristalizó a partir de etanol-hexano. Punto de fusión: 109-100°C.
Ejemplo 275 Se agregó hidruro de sodio (60%, oleoso, 50.0 mg) a una solución de 3- [1- (3-etoxi-5-hidroxibencil) -4-fenil-3- pirrolil] propionato de etilo (492 mg) en N, N-dimetilformamida (10 ml) a 0°C y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. Se agregó 4-clorometil-2- (2-tienil) tiazol (270 mg) a la mezcla, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se vertió en agua, y se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS04) , y se concentró. El residuo se sometió a la cromatografía en columna con gel de sílice para obtener el 3- [1- [3-etoxi-5- [2- (2-tienil) -4- tiazolilmetoxi)bencil] -4-fenil-3-pirrolil]propionato de etilo (657 mg, rendimiento: 92%) como una sustancia oleosa, incolora a partir de la fracción eluida con acetato de etilo- hexano (1:3, relación de volumen). NMR (CDC13) d : 1.20 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.38 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.48-2.56 (2H, m) , 2.91-2.99 (2H, m) , 3.97 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.08 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.92 (2H, s) , 5.16 (2H, s), 6.33 (ÍH, s), 6.41 (ÍH, s), 6.48 (ÍH, t, J = 2.2 Hz) , 6.51 (ÍH, d, J = 2.4 Hz) , 6.72 (ÍH, d, J = 2.4 Hz), 7.06 (ÍH, dd, J = 3.6, 5.2 Hz), 7.19-7.25 (2H, m) , 7.29-7.40 (5H, m) , 7.50 (ÍH, dd, J = 1.2, 3.6 Hz).
Ejemplo 276 Luego de agitar una mezcla de 3- [1- [3-etoxi-5- [2 (2-tienil) -4-tiazolilmetoxi) bencil] -4-fenil-3- pirrolil] propionato de etilo (653 mg) , una solución acuosa de hidróxido de sodio ÍN (2.5 ml), tetrahidrofurano (5 ml) y etanol (5 ml) a temperatura ambiente durante 2 horas, se agregó ácido clorhídrico ÍN (2.5 ml) a la mezcla, y luego la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS04) y se concentró. Los cristales incoloros resultantes se recogieron por filtración para obtener el ácido 3- [1- [3-etoxi-5- [2- (2-tienil) 4-tiazolilmetoxi) bencil) -4-fenil-3-pirrolil] propiónico (545 mg, rendimiento: 88%). Esto se recristalizó a partir de etanol-hexano. Punto de fusión: 104-105°C.
Ejemplo 277 Una mezcla de 3- [1- (4-hidroxibencil) -4-fenil-3-pirrolil]propionato de etilo (600 mg) , 5-clorometil-2-fen lpiridina (370 mg) , carbonato de potasio (450 mg) y N,N-dimetilformamida (10 ml) se agitó a 80°C durante 5 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua, y se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS04) y se concentró. El residuo se sometió a la cromatografía en columna con gel de sílice para obtener una sustancia oleosa, incolora a partir de la fracción eluida con acetato de etilo-hexano (1:1, relación de volumen). Luego de agitar una mezcla de la sustancia oleosa, incolora, resultante, una solución acuosa de hidróxido de sodio ÍN (5 ml) , tetrahídrofurano (5 ml) y etanol (5 ml) a temperatura ambiente durante 2 horas, se agregó ácido clorhídrico ÍN (5 ml) a la mezcla, y luego la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución saturada, acuosa de cloruro de '^j MJ¿??**m,J »tl^ ¿?^^^~*^£ sodio, se secó (MgS04) y se concentró. Los cristales incoloros resultantes se recogieron por filtración para obtener el ácido 3- [4-fenil-l- [4- ( 6-fenil-3-piridilmetoxi) bencil] -3-pirrolil] propiónico (820 mg, rendimiento: 98%). Esto se recristalizó a partir de acetona-hexano. Punto de fusión: 185-186°C.
Ejemplo 278 Una mezcla de 5-fenil-2-piridinmetanol (390 mg) , cloruro de tionilo (0.3 ml) y tolueno (10 ml) se agitó a 80°C durante 1 hora. Luego la mezcla de reacción se concentró a presión reducida, los cristales resultantes se filtraron y se lavaron con hexano. Una mezcla de los cristales resultantes, 3- [1- (4-hidroxibencil) -4-fenil-3-pirrolil] propionato de etilo (790 mg) , carbonato de potasio (700 mg) y N,N-dimetilformamida (15 ml) se agitó a 70°C durante toda la noche. La mezcla de reacción se vertió en agua, y se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS04) y se concentró. El residuo se sometió a la cromatografía en columna con gel de sílice para obtener el 3-[1- [4- (5-fenil-2-piridilmetoxi) bencil] -4-feni1-3-pirrolil]propionato de etilo (1050 mg, rendimiento: 96%) como una sustancia oleosa, incolora a partir de la fracción eluida con acetato de etilo-hexano (1:2, relación de volumen).
NMR (CDCI3) d : 1.20 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.46-2.58 (2H, m) , 2.88-3.00 (2H, m) , 4.08 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.95 (2H, s) , 5.25 (2H, s), 6.51 (ÍH, d, J = 2.6 Hz), 6.71 (ÍH, d, J = 2.6 Hz), 6.94-7.04 (2H, m) , 7.08-7.64 (13H, m) , 7.91 (ÍH, dd, J = 2.2, 8.0 Hz), 8.82 (ÍH, d, J = 2.2 Hz) .
Ejemplo 279 Luego de agitar una mezcla de 3- [1- [4- (5-fenil-2-piridilmetoxi) bencil] -4-fenil-3-pirrolil]propionato de etilo (1020 mg) , una solución acuosa de hidróxido de sodio 1N (4 ml), tetrahidrofurano (5 ml) y etanol (5 ml) a temperatura ambiente durante 2 horas, se agregó ácido clorhídrico ÍN (4 5 ml) a la mezcla, y luego la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS04) y se concentró. Los cristales incoloros resultantes se recogieron por filtración para obtener el ácido 3- [1- [4- (5-fenil-2-piridilmetoxi) bencil] -4-fenil-3-pirrolil]propiónico (930 mg, rendimiento: 97%). Esto se recristalizó a partir de acetona-hexano. Punto de fusión: 169-170°C.
Ejemplo 280 Una mezcla de cloruro de 4-benciloxibencilo (11.60 g) , 3- (4-fluorofenil) -lH-pirazol-4-carboxilato de etilo (11.70 g) , carbonato de potasio (13.80 g) y N,N *-* ^r* .. - . t,,i^fa..a^jA..^JÍ¿,.antt..l^ait«ttiB^i- dimetilformamida (150 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua, y se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS04) y se concentró. Los cristales incoloros resultantes se recogieron por filtración para obtener el 1- (4-benciloxibencil) -3- (4-fluorofenil) -lH-pirazol-4- carboxilato de etilo (16.90 g, rendimiento: 79%). Esto se recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano. Punto de fusión: 103-104°C.
Ejemplo 281 Se agregó hidruro de sodio (60%, oleoso, 1.10 g) a una solución de 1- (4-benciloxibencil) -3- (4-fluorofenil) -1H- pirazol-4-carbaldehído (9.66 g) y dietilfosfonoacetato de etilo (5.46 ml) en N, N-dimetilformamida (150 ml) a 0°C, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se vertió agua helada en la mezcla de reacción, y los cristales resultantes se recogieron por filtración. Luego de secar, la recristalización a partir de acetato de etilo-hexano dio como resultado el (E) -3- [1- (4-benciloxibencil) -3- (4-fluorofenil) - lH-pirazol-4-il] propenoato de etilo (10.60 g, rendimiento: 93%) . Punto de fusión: 113-114°C.
Ejemplo 282 Se agregó hidruro de sodio (60%, oleoso, 140 mg) a una solución de 1- [6- (5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi) -3-piridilmetil] -3-fenil-lH-pirazol-4-carbaldehído (1.20 g) y dietilfosfonoacetato de etilo (780 mg) en N,N-dimetilformamida (30 ml) a 0°C, y la mezcla se agitó a 0°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua y los cristales precipitados se recogieron por filtración para obtener el (E) -3- [1- [6- (5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi) -3-piridilmetil] -3-fenil-lH-pirazol-4-il] propionato de etilo. Los cristales se disolvieron en etanol (100 ml) y se hidrogenaron en paladio sobre carbón (1.0 g) a temperatura ambiente a presión normal. El catalizador se eliminó por filtración, y el filtrado se concentró. El residuo se sometió a la cromatografía en columna con gel de sílice para obtener el 3- [1- [ 6- (5-meti1-2-fenil-4-oxazolilmetoxi) -3-piridilmetil] -3-fenil-lH-pirazol-4-il] propionato de etilo (1.20 g, rendimiento: 86%) como una sustancia oleosa, incolora. NMR (CDC13) d : 1.19 (3H, t, J = 7 Hz) , 2.47 (3H, s), 2.52 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.94 (2H, t, J = 7.5 Hz), 4.08 (2H, q, J = 7 Hz), 5.23 (2H, s), 5.29 (2H, s), 6.80 (ÍH, d, J = 8.5 Hz), 7.2-7.65 (ÍH, ) , 7.95-8.15 (3H, m) .
Ejemplo 283 Una mezcla de 3- [1- [2- (5-metil-2-feníl-4-oxazolilmetoxi) -5-piridilmetil] -3-fenil-lH-pirazol-4-il]propionato de etilo (1.20 g) , una solución acuosa de hidróxido de sodio ÍN (10 ml) y etanol (20 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Luego, la mezcla de reacción se vertió en agua y se neutralizó con ácido clorhídrico ÍN, los cristales precipitados de ácido 3-[l-[2- (5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi) -5-piridilmetil] -3-fenil-lH-pirazol-4-il]propiónico se recogieron por filtración. Esto se recristalizó a partir de acetato de etilo para obtener cristales de prismas incoloros (810 mg, rendimiento: 71%) . Punto de fusión: 172-173°C.
Ejemplo 284 Una mezcla de 1- (4-benciloxibencil) -3-fenil-lH-pirazol-4-ilmetanol (26.39 g) , dióxido de manganeso activado (70.26 g) y tetrahidrofurano (300 ml) se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. Luego de eliminar el dióxido de manganeso por filtración, se concentró el filtrado. El residuo se sometió una cromatografía en columna con gel de sílice para obtener una sustancia oleosa, incolora a partir de la fracción eluida con acetato de etilo-hexano (1:2, relación de volumen) . Se agregó hidruro de sodio (60%, oleoso, 3.20 g) a una solución de la sustancia oleosa, a***. k,1ti*¡* nj .^ n^M.* incolora resultante y dietilfosfonoacetato de etilo (18.1i9 g) en N, N-dimetilformamida (100 ml) a 0°C, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se vertió agua helada en la mezcla de reacción, y los cristales resultantes se recogieron por filtración. Luego de secar, la recristalización a partir de acetato de etilo-hexano dio como resultado el (E) -3- [1- (4-benciloxibencil) -3-fenil-lH-pirazol- 4-il] propenoato de etilo (26.71 g, rendimiento 86%). Punto de fusión: 94-95°C.
Ejemplo 285 Una mezcla de 3- [1- (4-hidroxibencil) -3-fenil-lH- pirazol-4-il] propionato de etilo (600 mg) , clorhidrato de 2- clorometilqumolina (380 mg) , carbonato de potasio (360 mg) y N, -dimetilformamida (10 ml) se agitó a 80°C durante 5 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua, y se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS04) y se concentró. El residuo se sometió a la cromatografía en columna con gel de sílice para obtener una sustancia oleosa, incolora a partir de la fracción eluida con acetato de etilo- hexano (1:1, relación de volumen) . Luego de agitar una mezcla de la sustancia oleosa, incolora, resultante, una solución acuosa de hidróxido de sodio ÍN (5 ml) , tetrahidrofurano (5 ml) y etanol (5 ml) a temperatura ambiente durante 2 horas, se agregó ácido clorhídrico ÍN a la mezcla, y luego la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS04) y se concentró. Los cristales incoloros resultantes se recogieron por filtración para obtener el ácido 3- [3-fenil-1- [4- (2-quinolilmetoxi) bencil] -lH-pirazol-4-il] propiónico (660 mg, rendimiento: 83%). Esto 'se recristalizó a partir de acetona-hexano. Punto de fusión: 147-148°C.
Ejemplo 286 Una mezcla de 3- [1- [4- (2-bromoetoxi) bencil] -3-fenil-lH-pirazol-4-il] propionato de etilo (1050 mg) , 1(2H)-ftalazinona (530 mg) , carbonato de potasio (1000 mg) y N,N-dimetilformamida (15 ml) se agitó a 90 °C durante 5 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua, y se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó sucesivamente con ácido clorhídrico diluido y una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS04) y se concentró. El residuo se sometió a la cromatografía en columna con gel de sílice para obtener una sustancia oleosa, incolora a partir de la fracción eluida con acetato de etilo-hexano (1:1, relación de volumen). Luego de agitar una mezcla de la sustancia oleosa, incolora, resultante, una solución acuosa de hidróxido de sodio ÍN (5 ml) , tetrahidrofurano (5 . ^aiABia^an ml) y etanol (5 ml) a temperatura ambiente durante 3 horas, se agregó ácido clorhídrico ÍN (5 ml) a la mezcla, y luego la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS04) y se concentró. Los cristales incoloros resultantes se recogieron por filtración para obtener el ácido 3-[l-[4-[2- [l-oxoftalazin-2 (ÍH) -il] etoxi] bencil] -3- fenil-lH-pirazol-4-il]propiónico (1460 mg, rendimiento: 90%). Esto se recristalizó a partir de acetona-hexano. Punto de fusión: 155-156°C.
Ejemplo 287 Una mezcla de 3- [1- [4- (2-bromoetoxi) bencil] -3- fenil-lH-pirazol-4-il]propionato de etilo (883 mg) , 2H-1,4- benzotiazin-3 (4H) -ona (320 mg) , carbonato de potasio (530 mg) y N, N-dimetilformamida (10 ml) se agitó a 80°C durante 8 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua, y se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó sucesivamente con ácido clorhídrico diluido y una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS04) y se concentró. El residuo se sometió a la cromatografía en columna con gel de sílice para obtener una sustancia oleosa, incolora a partir de la fracción eluida con acetato de etilo- hexano (1:2, relación de volumen) . Luego de agitar una mezcla de la sustancia oleosa, incolora, resultante, una solución acuosa de hidróxido de sodio 1N (5 ml) , tetrahidrofurano (5 ml) y etanol (5 ml) a temperatura ambiente durante 3 horas, se agregó ácido clorhídrico ÍN (5 ml) a la mezcla, y luego la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS04) y se concentró para obtener el ácido 3- [1- [4- (2- (3-oxo-2, 3-dihidro-4H-l, 4-benzotiazin-4-il) etoxi]bencil] -3-fenil-lH-pirazol-4-il]propiónico (680 mg, rendimiento: 69%) como una sustancia amorfa incolora.
Ejemplo 288 Una mezcla de 3- [1- (4-hidroxibencil) -3-fenil-lH-pirazol-4-il]propionato de etilo (600 mg) , 5-clorometíl-2-fenilpiridina (350 mg) , carbonato de potasio (460 mg) y N,N-dimetilformamida (10 ml) se agitó a 80°C durante 5 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua, y se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS04) y se concentró. El residuo se sometió a la cromatografía en columna con gel de sílice para obtener una sustancia oleosa, incolora a partir de la fracción eluida con acetato de etilo-hexano (1:1, relación de volumen) . Luego de agitar una mezcla de la sustancia oleosa, incolora, resultante, una solución acuosa de hidróxido de sodio ÍN (3 ml), tetrahidrofurano (5 ml) y etanol (5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 fraAJiJi rt Aj trffc.. •.:.. a^jjiÉjji^^A^ horas, se agregó ácido clorhídrico ÍN (3 ml) a la mezcla, y luego la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS04) y se concentró. Los cristales incoloros resultantes se recogieron por filtración para obtener el ácido 3- [3-fenil-l- [4- (6-fenil-3- piridilmetoxi) bencil] -lH-pirazol-4-il]propiónico (710 mg, rendimiento: 85%) . Esto se recristalizó a partir de acetona- hexano. Punto de fusión: 155-156°C.
Ejemplo 289 Una mezcla de 3- [1- (4-hidroxibencil) -3-fenil-lH- pirazol-4-il] -propionato de etilo (840 mg) , 3-clorometil-5- fenilpiridina (550 mg) , carbonato de potasio (500 mg) y N,N- dimetilformamida (10 ml) se agitó a 80°C durante 5 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua, y se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS04) y se concentró. El residuo se sometió a la cromatografía en columna con gel de sílice para obtener el 3- [3-fenil-l- [4- (5- fenil-3-piridilmetoxi) bencil] -lH-pirazol-4-il] propionato de etilo (1010 mg, rendimiento: 81%) como una sustancia oleosa, incolora a partir de la fracción eluida con acetato de etilo- hexano (1:1, relación de volumen).
NMR (CDCI3) d : 1.19 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.46-2.56 (2H, m) , 2.88-3.00 (2H, m) , 4.12 (2H, q, J = 7.0 Hz) , 5.15 (2H, s) , 5.25 (2H, s), 6.92-7.04 (2H, m) , 7.16-7.67 (13H, m) , 7.94- 7.99 (ÍH, m) , 8.65 (ÍH, d, J = 2.2 Hz) , 8.82 (1H, d, J = 2.2 Hz) .
Ejemplo 290 Luego de agitar una mezcla de 3- [3-fenil-1- [4- (5- fenil-3-pir?dilmetox?) bencí1] -lH-pirazol-4-il] propionato de etilo (980 mg) , una solución acuosa de hidróxido de sodio ÍN (4 ml) , tetrahidrofurano (10 ml) y etanol (10 ml) a temperatura ambiente durante 2 horas, se agregó ácido clorhídrico 1N (4 ml) a la mezcla y luego la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS04) y se concentró. Los cristales incoloros resultantes se recogieron por filtración para obtener el ácido 3- [3-fenil-1- [4- (5-fenil-3-piridilmetoxi) bencil] -1H- pirazol-4-il]propiónico (760 mg, rendimiento: 82%) . Esto se recristalizó a partir de acetona-hexano. Punto de fusión: lßl-162°C.
Ejemplo 291 Una mezcla de 3- [1- (4-hidroxibencil) -3-fenil-lH- pirazol-4-il] propionato de etilo (460 mg) , 2-clorometil-l metil-lH-benzimidazol (250 mg) , carbonato de potasio (360 mg) y N, N-dimetilformamida (15 ml) se agitó a 80°C durante 5 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua, y se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS04) y se concentró. El residuo se sometió a la cromatografía en columna con gel de sílice para obtener el 3- [1- [4- ( 1-meti1-lH-benzimidazol-2-ilmetoxi) bencil] -3-fenil-lH-pirazol-4-?l]pro?ionato de etilo (550 mg, rendimiento: 85%) como una sustancia oleosa, incolora a partir de la fracción eluida con acetato de etilo-hexano (2:1, relación de volumen) . NMR (CDC13) d : 1.17 (3H, t, J = 7.0 Hz) , 2.45-2.56 (2H, m) , 2.86-2.98 (2H, ) , 3.89 (ÍH, s) , 4.06 (2H, q, J = 7.0 Hz) , 5.22 (2H, s), 5.39 (2H, s) , 7.01-7.10 (2H, m) , 7.16-7.47 (9H, m) , 7.58-7.66 (2H, m) , 7.73-7.82 (ÍH, m) .
Ejemplo 292 Luego de agitar una mezcla de 3- [1- [4- ( 1-metíl-lH-benz?m?dazol-2-limetoxi) bencil] -3-fenil-lH-pirazol-4-il]propionato de etilo (520 mg) , una solución acuosa de hidróxido de sodio ÍN (2 ml), tetrahidrofurano (5 ml) y etanol (5 ml) a temperatura ambiente durante 2 horas, se agregó ácido clorhídrico ÍN (2 ml) a la mezcla, y luego la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de ?..».*.**»*.* .^j*,t^&t ¿k^íh*t*m¡ llá etilo se lavó con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS04) y se concentró. Los cristales incoloros resultantes se recogieron por filtración para obtener el ácido 3- [1- [4- (l-metil-lH-benzimidazol-2-ilmetoxi) bencil] -3- fenil-lH-pirazol-4-il]propiónico (420 mg, rendimiento: 86%). Esto se recristalizó a partir de etanol-hexano. Punto de fusión: 225-226°C.
Ejemplo 293 Una mezcla de 3- [3- (4-fluorofenil) -1- (4- hidroxibencil) -lH-pirazol-4-il]propionato de etilo (950 mg) , clorhidrato de 2-clorometilquinolina (600 mg) , carbonato de potasio (700 mg) y N, N-dimetilformamida (15 ml) se agitó a 60°C durante 5 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua, y se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS04) y se concentró. El residuo se sometió a la cromatografía en columna con gel de sílice para obtener el 3- [3- (4-fluorofenil) -1- [4- (2- quinolilmetoxi) bencil] -lH-pirazol-4-il] propionato de etilo (1210 mg, rendimiento: 92%) como una sustancia oleosa, incolora a partir de la fracción eluida con acetato de etilo- hexano (1:2 relación de volumen). NMR (CDC13) d : 1.18 (3H, t, J = 7.0 Hz) , 2.45-2.56 (2H, m) , 2.83-2.96 (2H, m) , 4.07 (2H, q, J = 7.0 Hz) , 5.21 (2H, s) , 5.38 (2H, s), 6.94-7.26 (7H, m) , 7.50-7.88 (6H, m) , 8.04-8.13 (ÍH, m) , 8.16-8.24 (ÍH, m) .
Ejemplo 294 Luego de agitar una mezcla de 3- [3- (4-fluorofenil) - 1- [4- (2-quinolilmetoxi) bencil] -lH-pirazol-4-il] propionato de etilo (1150 mg) , una solución acuosa de hidróxido de sodio 1N (5 ml) , tetrahidrofurano (10 ml) y etanol (10 ml) a temperatura ambiente durante 2 horas, se agregó ácido clorhídrico ÍN (5 ml) a la mezcla, y luego la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS04) y se concentró. Los cristales incoloros resultantes se recogieron por filtración para obtener el ácido 3- [3- (4-fluorofenil) -1- [4- (2-qumolilmetoxi) bencil] -1H-pirazol-4-?l]propiónico (1010 mg, rendimiento: 93%). Esto se recristalizó a partir de tetrahidrofurano-hexano. Punto de fusión: 178-179°C.
Ejemplo 295 Una mezcla de 5-fenil-2-piridinmetanol (330 mg) , cloruro de tionilo (0.3 ml) y tolueno (10 ml) se agitó a 80°C durante 1 hora. Luego de concentrar la mezcla de reacción a presión reducida, los cristales resultantes se filtraron y se lavaron con hexano. Una mezcla de los cristales resultantes, ^. ^. ¡SMSái ***! 3- [3- (4-fluorofenil) -1- (4-hidroxibencil) -lH-pirazol-4-il] propionato de etilo (650 mg) , carbonato de potasio (550 mg) y N, N-dimetilformamida (10 ml) se agitó a 70°C durante toda la noche. La mezcla de reacción se vertió en agua, y se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS04) y se concentró. El residuo se sometió a la cromatografía en columna con gel de sílice para obtener el 3- [3- (4-fluorofenil) -1- [4- (5-fenil-2-piridilmetoxi) bencil] -1H-pirazol-4-il]pro?ionato de etilo (850 mg, rendimiento: 90%) como una sustancia oleosa, incolora a partir de la fracción eluida con acetato de etilo-hexano (1:2, relación de volumen) . NMR (CDC13) d : 1.18 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.44-2.56 (2H, m) , 2.85-2.97 (2H, m) , 4.07 (2H, q, J = 7.0 Hz), 5.22 (2H, s) , 5.25 (2H, s), 6.94-7.26 (8H, m) , 7.34-7.68 (7H, m) , 7.91 (ÍH, dd, J = 2.2, 8.4 Hz), 8.82 (ÍH, d, J = 2.0 Hz) .
Ejemplo 296 " Luego de agitar una mezcla de 3- [3- (4-fluorofenil) -1- [4- (5-fenil-2-piridilmetoxi) bencil] -lH-pirazol-4-il] propionato de etilo (800 mg) , una solución acuosa de hidróxido de sodio ÍN (3 ml) , tetrahidrofurano (3 ml) y etanol (3 ml) a temperatura ambiente durante 5 horas, se agregó ácido clorhídrico 1N (3 ml) a la mezcla, y luego la ^.*8,i,^^^^*^--«^te^f#.1%}a»f 4 ¡"' mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS0) y se concentró. Los cristales incoloros resultantes se recogieron por filtración para obtener el ácido 3- [3- (4-fluorofenil) -1- [4- (5-fenil-2-piridilmetoxi) bencil] -lH-pirazol-4-il] propiónico (700 mg, rendimiento: 93%) . Esto se recristalizó a partir de etanol-agua. Punto de fusión: 162-163°C.
Ejemplo 297 Se agregó hidruro de sodio (60%, oleoso, 70.0 mg) a una solución de 2- (5-clorometil-2-piridiloximetil) quinolina (498 mg) , 3- (3-fenil-lH-pirazol-4-il) propionato de etilo (428 mg) en N, N-dimetilformamida (10 ml) a 0°C, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se vertió en agua, y se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS04) y se concentró. El residuo se sometió a la cromatografía en columna con gel de sílice para obtener el 3- [3-fenil-1- [6- (2- quinolilmetoxi) -3-piridilmetil] -lH-pirazol-4-il] propionato de etilo (651 mg, rendimiento: 76%) como una sustancia oleosa, incolora a partir de la fracción eluida con acetato de etilo- hexano (1:1, relación de volumen).
NMR (CDCI3) d : 1.18 (3H, t, J = 7.2 Hz) , 2.48-2.56 (2H, ) , 2.90-2.98 (2H, m) , 4.07 (2H, q, J = 7.2 Hz) , 5.22 (2H, s) , 5.68 (2H, s), 6.89 (ÍH, d, J = 8.8 Hz), 7.23 (ÍH, s), 7.29-7.65 (8H, m) , 7.53 (ÍH, ddd, J = 1.4, 7.0, 8.4 Hz) , 7.72 (ÍH, ddd, J = 1.8, 6.8, 8.4 Hz), 7.81 (ÍH, dd, J « 1.8, 8.2 Hz) , 8.08-8.18 (3H, m) .
.Ejemplo 298 Luego de agitar una mezcla de 3- [3-fenil-l- [6- (2-quinolilmetoxi) -3-piridilmetil] -lH-pirazol-4-il]propionato de etilo (650 mg) , una solución acuosa de hidróxido de sodio 1N (3 ml), tetrahidrofurano (6 ml) y etanol (6 ml) a temperatura ambiente durante 2 horas, se agregó ácido clorhídrico ÍN (3 ml) a la mezcla, y luego la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS04) y se concentró. Los cristales incoloros resultantes se recogieron por filtración para obtener el ácido 3- [3-fenil-1- [ 6- (2-quinolilmetoxi) -3-piridilmetil] -lH-pirazol-4-il) propiónico (489 mg, rendimiento: 80%). Esto se recristalizó a partir de acetona-hexano. Punto de fusión: 166-167°C.
Ejemplo 299 Se agregó hidruro de sodio ( 60% , oleoso , 70 . 0 mg) a una solución de 5-clorometil-2- ( 2-fenil-4- i,Ma¡aa¿8itM¿AáA ¡ALUJÉ tiazolilmetoxi) piridina (554 mg) , 3- (3-fenil-lH-piraz l-4'-il) propionato de etilo (428 mg) en N, -dimetilformamida (10 ml) a 0°C, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se vertió en agua, y se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS04) y se concentró. El residuo se sometió a la cromatografía en columna con gel de sílice para obtener el 3- [3-fenil-l-[2- (2-fenil-4-tiazolilmetoxi) -3-piridilmetil] -1H-pirazol-4-il]propionato de etilo (678 mg, rendimiento: 74%) como cristales incoloros a partir de la fracción eluida con acetato de etilo-hexano (2:3, relación de volumen). Esto se recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano. Punto de fusión: 88-89°C.
Ejemplo 300 Luego de agitar una mezcla de 3- [3-fenil-l- [2- (2-fenil-4-tiazolilmetoxi) -5-piridilmetil] -lH-pirazol-4-il]propionato de etilo (603 mg) , una solución acuosa de hidróxido de sodio ÍN (3 ml), tetrahidrofurano (6 ml) y etanol (6 ml) a temperatura ambiente durante 2 horas, se agregó ácido clorhídrico ÍN (3 ml) a la mezcla, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS04) y se concentró. Los cristales incoloros ¿««tofa».,.._.._„_> ato.,*^... .to^ i ?aa,.;;¡agfcalÉÉ^^i»aaj resultantes se recogieron por filtración para obtener el ácido 3- [3-fenil-l- [6- (2-fenil-4-tiazolilmetoxi) -3-piridilmetil] -lH-pirazol-4-il]propiónico (500 mg, rendimiento: 88%). Esto se recristalizó a partir de acetona-hexano. Punto de fusión: 107-108°C.
Ejemplo 301 Una mezcla de alcohol 4- (5-fenil-2-piridilmetoxi) bencílico (600 mg) , cloruro de tionilo (0.35 ml) y tolueno (30 ml) se agitó a 80°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, y se disolvió en acetato de etilo. La solución se lavó sucesivamente con una solución saturada, acuosa de bicarbonato de sodio y una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS04) y se concentró. Se agregó hidruro de sodio (60%, oleoso, 92.0 mg) a una solución de la sustancia oleosa residual y 3- (3-fenil-lH-pirazol-4-il) propionato de etilo (510 mg) en N, -dimetilformamida (15 ml) a 0°C, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua, y se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS04) y se concentró. El residuo se sometió a la cromatografía en columna con gel de sílice para obtener el 3- [3-fenil-1- [4- (5-feni1-2-piridilmetoxi) bencil] -lH-pirazol- t vyip*¿<f->¿****?a* 4-il] propionato de etilo (970 mg, rendimiento: 91%) como una sustancia oleosa, incolora a partir de la fracción eluida con acetato de etilo-hexano (1:2, relación de volumen). NMR (CDC13) d : 1.18 (3H, t, J = 7.4 Hz) , 2.47-2.57 (2H, m) , 2.90-3.00 (2H, m) , 4.07 (2H, q, J = 7.4 Hz) , 5.24 (2H, s), 5.26 (2H, s), 7.00 (2H, d, J = 8.8 Hz) , 7.19-7.68 (14H, m) , 7.91 (ÍH, dd, J = 2.2, 8.0 Hz) , 8.83 (ÍH, d, J = 2.2 Hz) .
Ejemplo 302 Luego de agitar una mezcla de 3- [3-fenil-1- [4- (5-fenil-2-piridilmetoxi) bencil] -lH-pirazol-4-il) propionato de etilo (970 mg) , una solución acuosa de hidróxido de sodio ÍN (5 ml) , tetrahidrofurano (5 ml) y etanol (5 ml) a temperatura ambiente durante 2 horas, se agregó ácido clorhídrico 1N (5 ml) a la mezcla, y luego la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS04) y se concentró. Los cristales incoloros resultantes se recogieron por filtración para obtener el ácido 3- [3-fenil-1- [4- (5-fenil-2-piridilmetoxi) bencil] -lH-pirazol-4-il] propiónico (820 mg, rendimiento: 90%). Esto se recristalizó a partir de acetona-hexano. Punto de fusión: 149-150°C. ..iiÉi^i^fe,....^ Ejemplo 303 Se agregó hidruro de sodio (60%, oleoso, 110 mg) a una solución de 4- (4-clorometilfenoximetil) -2-feniltiazol (760 mg) y 3- (3-fenil-lH-pirazol-4-il) propionato de etilo (580 mg) en N, N-dimetilformamida (10 ml) a 0°C, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua, y se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS04) y se concentró. El residuo se sometió a la cromatografía en columna con gel de sílice para obtener el 3- [3-fenil-l- [4- (2-fenil-4-tiazolilmetoxi) bencil] -lH-pirazol-4-il] -propionato de etilo (1110 mg, rendimiento: 89%) como una sustancia oleosa, incolora a partir de la fracción eluida con acetato de etilo-hexano (1:2, relación de volumen). NMR (CDC13) d : 1.19 (3H, t, J = 7.0 Hz) , 2.47-2.57 (2H, m) , 2.89-3.00 (2H, m) , 4.07 (2H, q, J = 7.0 Hz) , 5.24 (2H, s), 5.27 (2H, s), 6.96-7.05 (2H, m) , 7.18-7.49 (10H, m) , 7.59-7.68 (2H, m) , 7.90-7.99 (2H, m) .
Ejemplo 304 Luego de agitar una mezcla de 3- [3-fenil-1- [4- (2-fenil-4-tiazolilmetoxi) bencil] -lH-pirazol-4-il] propionato de etilo (1110 mg) , una solución acuosa de hidróxido de sodio ÍN (5 ml) , tetrahidrofurano (5 ml) y etanol (5 ml) a temperatura ambiente durante 2 horas, se agregó ácido clorhídrico 1N (5 ml) a la mezcla y luego la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS04) y se concentró. Los cristales incoloros resultantes se recogieron por filtración para obtener el ácido 3- [3-fenil-l- [4- (2- feni1-4-tiazolilmetoxi) bencil] -lH-pirazol-4-il] propiónico (630 mg, rendimiento 60%) . Esto se recristalizó a partir de acetona-hexano. Punto de fusión: 132-133°C.
Ejemplo 305 Una mezcla de 5- (5-metil-2-fenil-4-oxazolil- metoxi) -2-piridinmetanol (630 mg) y cloruro de tionilo (10 ml) se agitó a 0°C durante 2 horas y la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en acetato de etilo, se lavó sucesivamente con una solución saturada, acuosa de bicarbonato de sodio y una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS04) y se concentró. Una mezcla de los cristales resultantes, 3- (3- fenil-lH-pirazol-4-il) propionato de etilo (520 mg) , carbonato de potasio (590 mg) y N, N-dimetilformamida (15 ml) se agitó a 80°C durante toda la noche. La mezcla de reacción se vertió en agua, y se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS04) y se concentró. El residuo se sometió a la cromatografía en columna con gel de sílice para obtener el 3- [1- [5- (5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi) -2- piridilmetil] -3-fenil-lH-pirazol-4-il]propionato de etilo (950 mg, rendimiento: 85%) como una sustancia oleosa, incolora a partir de la fracción eluida con acetato de etilo- hexano (2:1, relación de volumen). NMR (CDC13) d: 1.20 (3H, t, J = 7.0 Hz) , 2.44 (3H, s), 2.48- 2.58 (2H, m) , 2.92-3.03 (2H, m) , 4.09 (2H, q, J = 7.0 Hz), 5.02 (2H, s), 5.38 (2H, s) , 7.08 (1H, d, J = 8.4 Hz) , 7.20- 7.54 (8H, m) , 7.60-7.68 (2H, m) , 7.95-8.08 (2H, m) , 8.38 (ÍH, d, J = 2.6 Hz).
Ejemplo 306 Luego de agitar una mezcla de 3- [1- [5- (5-metil-2- fenil-4-oxazolilmetoxi) -2-piridilmetil] -3-fenil-lH-pirazol-4- il]pro?ionato de etilo (930 mg) , una solución de hidróxido de sodio ÍN (3 ml) , tetrahidrofurano (5 ml) y etanol (5 ml) a temperatura ambiente durante 2 horas, se agregó ácido clorhídrico ÍN (3 ml) a la mezcla, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS04) y se concentró. Los cristales incoloros resultantes se recogieron por filtración para obtener el ácido 3-[l-[5-(5- metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi) -2-piridilmetil] -3-fenil-lH- pirazol-4-il] propiónico (830 mg, rendimiento: 94%). Esto se recristalizó a partir de acetona-hexano. Punto de fusión: 175-176°C.
Ejemplo 307 Se agregó hidruro de sodio (60%, oleoso, 70.0 mg) a una solución de 5-clorometil-2- (5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi) piridina (551 mg) y (3-fenil-lH-pirazol-4-il) acetato de etilo (403 mg) en N, N-dimetilformamida (10 ml) a 0°C, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se vertió en agua, y se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS04) y se concentró. El residuo se sometió a la cromatografía en columna con gel de sílice para obtener el [1- [6- (5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi) -3-piridilmetil] -3-fenil-lH-pirazol-4-il] acetato de etilo (513 mg, rendimiento: 58%) como una sustancia oleosa, incolora a partir de la fracción eluida con acetato de etilo-hexano. (2:3, relación de volumen) . NMR (CDC13) d : 1.21 (3H, t, J = 7.0 Hz) , 2.48 (3H, s), 3.60 (2H, s), 4.13 (2H, q, J = 7.0 Hz), 5.26 (2H, s) , 5.30 (2H, s), 6.81 (ÍH, d, J = 8.8 Hz) , 7.30-7.47 (7H, m) , 7.53-7.62 (3H, m) , 7.98-8.05 (2H, m) , 8.16 (ÍH, d, J = 2.0 Hz).
Ejemplo 308 Luego de agitar una mezcla de [1- [6- (5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi) -3-piridilmetil] -3-fenil-lH-pirazol-4-il] acetato de etilo (509 mg) , una solución acuosa de hidróxido de sodio ÍN (2 ml), tetrahidrofurano (4 ml) y etanol (4 ml) a temperatura ambiente durante 2 horas, se agregó ácido clorhídrico ÍN (2 ml) a la mezcla, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS04) y se concentró. Los cristales incoloros resultantes se recogieron por filtración para obtener el ácido [1- [6- (5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi) -3-piridilmetil] -3-fenil-lH-pirazol-4-il] acético (408 mg, rendimiento: 85%). Esto se recristalizó a partir de acetona-hexano. Punto de fusión: 144-145°C.
Ejemplo 309 Se agregó hidruro de sodio (60%, oleoso, 70.0 mg) a una solución de 5-clorometil-2- (2-fenil-4-tiazolilmetoxi) piridina (554 mg) y (3-fenil-lH-pirazol-4-il) acetato de etilo (403 mg) en N, N-dimetilformamida (10 ml) a 0°C, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se vertió en agua, y se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS04) y se concentró. El residuo se sometió a la cromatografía en columna con gel de sílice para obtener el [3-fenil-l- [6- (2-fenil-4-tiazolilmetoxi) -3-piridilmetil] -1H-pirazol-4-il] acetato de etilo (594 mg, rendimiento: 66%) como cristales incoloros a partir de la fracción eluida con acetato de etilo-hexano (1:1, relación de volumen). Esto se recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano. Punto de fusión: 75-76°C.
Ejemplo 310 Luego de agitar una mezcla de [3-fenil-l- [6- (2-fenil-4-tiazolilmetoxi) -3-piridilmetil] -lH-pirazol-4-il]acetato de etilo (536 mg) , una solución de hidróxido de sodio ÍN (2 ml) , tetrahidrofurano (4 ml) y etanol (4 ml) a temperatura ambiente durante 2 horas, se agregó ácido clorhídrico ÍN (2 ml) a la mezcla, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS04) y se concentró. Los cristales incoloros resultantes se recogieron por filtración para obtener el ácido [3-fenil-l-[6- (2-fenil-4-tiazolilmetoxi) -3-piridilmetil] -lH-pirazol-4-il]acético (459 mg, rendimiento: 91%). Esto se recristalizó a partir de etanol-hexano. Punto de fusión: 118-119°C.
Ejemplo 311 Se agregó hidruro de sodio (60%, oleoso, 70.0 mg) a una solución de 5-clorometil-2- (5-metil-2-fenil-4- tiazolilmetoxi) piridina (579 mg) y (3-fenil-lH-pirazol-4- 5 íl) acetato de etilo (403 mg) en N, N-dimetilformamida (10 ml) a 0°C, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se vertió en agua, y se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó 10 (MgS04) y se concentró. El residuo se sometió a la cromatografía en columna con gel de sílice para obtener el [1- [6- ( 5-metil-2-fenil-4-tiazolilmetoxi) -3-piridilmetil] -3- fenil-lH-pirazol-4-il] acetato de etilo (476 mg, rendimiento: 52%) como una sustancia oleosa, incolora a partir de la 15 fracción eluida con acetato de etilo-hexano (2:3, relación de volumen) . NMR (CDC13) d : 1.21 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.56 (3H, s) , 3.60 (2H, s), 4.13 (2H, q, J = 7.2 Hz) , 5.26 (2H, s), 5.44 (2H, s), 6.82 (ÍH, d, J = 8.0 Hz), 7.29-7.47 (7H, m) , 7.53-7.62 20 (3H, m) , 7.86-7.92 (2H, m) , 8.17 (ÍH, d, J = 2.0 Hz) .
Ejemplo 312 Luego de agitar una mezcla de [1- [6- (5-metil-2- fenil-4-tiazolilmetoxi) -3-piridilmetil] -3-fenil-lH-pirazol-4- 25 il]acetato de etilo (475 mg) , una solución acuosa de "WC^JS.. iiiai ii^ ^iff^ hidróxido de sodio ÍN (2 ml) , tetrahidrofurano (4 ml) y etanol (4 ml) a temperatura ambiente durante 2 horas, se agregó ácido clorhídrico ÍN (2 ml) a la mezcla, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS04) y se concentró. Los cristales incoloros resultantes se recogieron por filtración para obtener el ácido [1- [6- (5-metil-2-fenil-4-tiazolilmetoxi) -3-piridilmetil] -3-fenil-lH-pirazol-4-il] acético (402 mg, rendimiento: 89%) . Esto se recristalizó a partir de etanol-hexano. Punto de fusión: 140-141°C.
Ejemplo 313 Se agregó hidruro de sodio (60%, oleoso, 70.0 mg) a una solución de 5-clorometil-2- [2- (5-metil-2-fenil-4-oxazolil) etoxi]piridina (575 mg) y (3-fenil-lH-pirazol-4-il) acetato de etilo (403 mg) en N, N-dimetilformamida (10 ml) a 0°C, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se vertió en agua, y se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS04) y se concentró. El residuo se sometió a la cromatografía en columna con gel de sílice para obtener el 1-[6- [2- (5-metil-2-fenil-4-oxazolil) etoxi] -3-piridilmetil] -3-fenil-lH-pirazol-4-il] acetato de etilo (575 mg, rendimiento: jÁfjaui«l~*¿*¿»..^.^IÉ^..*É^^ 63%) como una sustancia oleosa, incolora a partir de la fracción eluida con acetato de etilo-hexano (1:1, relación de volumen) . NMR (CDC13) d : 1.21 (3H, t, J = 7.0 Hz) , 2.34 (3H, s) , 2.98 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.59 (2H, s), 4.12 (2H, g, J = 7.0 Hz) , 4.56 (2H, t, J = 6.8 Hz) , 5.24 (2H, s) , 6.71 (ÍH, d, J = 8.4 Hz), 7.29-7.47 (7H, m) , 7.51-7.61 (3H, m) , 7.94-8.01 (2H, m) , 8.12 (ÍH, d, J = 2.6 Hz) .
Ejemplo 314 Luego de agitar una mezcla de [1- [6- [2- (5-metil-2-fenil-4-oxazolil) etoxi] -3-piridilmetil] -3-fenil-lH-pirazol-4-il] acetato de etilo (575 mg) , una solución de hidróxido de sodio ÍN (3 ml), tetrahidrofurano (6 ml) y etanol (6 ml) a temperatura ambiente durante 2 horas, se agregó ácido clorhídrico ÍN (3 ml) a la mezcla, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS04) y se concentró. Los cristales incoloros resultantes se recogieron por filtración para obtener el ácido [l-[6-[2-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil) etoxi] -3-piridilmetil] -3-fenil-lH-pirazol-4-il] acético (466 mg, rendimiento: 86%). Esto se recristalizó a partir de etanol-hexano. Punto de fusión: 148-149°C. atk«aaaM^ kMt>*&a^.^^¿^.?_.^_^___^^. -JA Ejemplo 315 Se agregó hidruro de sodio (60%, oleoso, 70.0 mg) a una solución de 5-clorometil-2- [2- (2-furil) -5-metil-4- oxazolilmetoxi] piridina (533 mg) y (3-fenil-lH-pirazol-4- il) acetato de etilo (403 mg) en N,N-d?metilformamida (10 ml) a 0°C, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se vertió en agua, y se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS04) y se concentró. El residuo se sometió a la cromatografía en columna con gel de sílice para obtener el [1- [6- [2- (2-furil) -5-metil-4-oxazolilmetoxi] -3-piridilmetil] - 3-fenil-lH-pirazol-4-il] acetato de etilo (581 mg, rendimiento: 67%) como una sustancia oleosa, incolora a partir de la fracción eluida con acetato de etilo-hexano (1:1, relación de volumen). NMR (CDC13) d : 1.21 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.46 (3H, s) , 3.60 (2H, s), 4.13 (2H, q, J = 7.0 Hz) , 5.26 (2H, s) , 5.28 (2H, s), 6.51 (ÍH, dd, J = 1.8, 3.6 Hz) , 6.79 (ÍH, d, J = 8.4 Hz) , 6.98 (1H, dd, J = 0.6, 3.6 Hz) , 7.30-7.46 (4H, m) , 7.52-7.61 (4H, m) , 8.14 (ÍH, d, J = 2.2 Hz) .
Ejemplo 316 Luego de agitar una mezcla de [1- [6- [2- (2-furil) -5- metil-4-oxazolilmetoxi] -3-piridilmetil] -3-fenil-lH-pirazol-4- il) acetato de etilo (578 mg) , una solución de hidróxido de sodio ÍN (3 ml), tetrahidrofurano (6 ml) y etanol (6 ml) a temperatura ambiente durante 2 horas, se agregó ácido clorhídrico ÍN (3 ml) a la mezcla, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS04) y se concentró. Los cristales incoloros resultantes se recogieron por filtración para obtener el ácido [l-[6-[2-(2-furil) -5-metil-4-oxazolilmetoxi] -3-piridilmetil] -3-fenil-lH-pirazol-4-il] acético (467 mg, rendimiento: 86%). Esto se recristalizó a partir de acetona-hexano. Punto de fusión: 135-136°C. • Ejemplo 317 Una mezcla de [1- (4-benciloxibencil) -3- (4-fluorofenil) -lH-pirazol-4-il] acetonitrilo (4.37 g) , una solución de hidróxido de sodio 4N (20 ml), tetrahidrofurano (20 ml) y etanol (20 ml) se calentó a reflujo durante 2 días.
Tras enfriar, la mezcla se neutralizó con ácido clorhídrico diluido y se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS04) y se concentró para obtener el ácido [1- (4-benciloxibencil) -3- (4-fluorofenil) -lH-pirazol-4-il]acético (4.37 g, rendimiento: 95%). Esto se recristalizó a •Mh<aa*ta",a' *.h *á*¿?***t partir de tetrahidrofurano-hexano. Punto de fusión: 194- 195°C.
Ejemplo 318 Una mezcla de ácido [1- (4-benciloxibencil) -3- (4- fluorofenil) -lH-pirazol-4-il] acético (4.16 g) , yoduro de metilo (0.95 ml) , carbonato de potasio (2.76 g) , y N,N- dimetilformamida (50 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua, y se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS04) , y se concentró. El residuo se sometió a la cromatografía en columna con gel de sílice para obtener el [1- (4-benciloxibencil) -3- (4-fluorofenil) -lH-pirazol-4- íl] acetato de metilo (4.21 g, rendimiento: 98%) como cristales incoloros a partir de la fracción eluida con acetato de etilo-hexano (1:2, relación de volumen). Esto se recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano. Punto de fusión: 58-59°C.
Ejemplo 319 Una mezcla de 3-hidroxi-lH-pirazol-4-carboxilato de etilo (8.95 g) , cloruro de 4-fenoxibencilo (25.35 g) , carbonato de potasio (31.88 g) y N, N-dimetilformamida (200 ml) se agitó a 90°C durante 8 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua, y se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó sucesivamente con ácido clorhídrico diluido y una solución acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS04) y se concentró. El residuo se sometió a la cromatografía en columna con gel de sílice para obtener el 1- (4-fenoxibencil) -3- (4-fenoxibenciloxi) -lH-pirazol-4-carboxilato de etilo (22.71 g, rendimiento: 76%) como una sustancia oleosa, incolora a partir de la fracción eluida con acetato de etilo-hexano (1:4, relación de volumen). NMR (CDC13) d : 1.31 (3H, t, J = 7.4 Hz), 4.25 (2H, q, J = 7.4 Hz), 5.09 (2H, s), 5.31 (2H, s) , 6.93-7.50 (18H, m) , 7.67 (ÍH, s) .
Ejemplo 320 Luego de agitar una mezcla de 1- (4-fenoxibencil) -3- (4-fenoxibenciloxi) -lH-pirazol-4-carboxilato de etilo (500 mg) , una solución de hidróxido de sodio ÍN (2 ml), tetrahidrofurano (5 ml) y etanol (5 ml) a temperatura ambiente durante 2 horas, se agregó ácido clorhídrico ÍN (3 nl) a la mezcla, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS04) y se concentró. Los cristales incoloros resultantes se recogieron por filtración para obtener el ácido 1- (4-fenoxibencil) -3- (4-fenoxibenciloxi) -lH-p?razol-4-carboxíl?co (450 mg, . ^-^^ -isÉit?i.'.j. rendimiento: 95%) . Esto se recristalizó a partir de acetona-hexano. Punto de fusión: 141-142°C.
Ejemplo 321 Una mezcla de 3-hidroxi-l- (4-fenoxibencil) -1H-pirazol-4-carboxilato de etilo (3.00 g) , 4- (4-clorometil-2-metoxifenoximetil) -2- (2-furil) -5-metiloxazol de etilo (3.00 g) , carbonato de potasio (2.52 g) y N, N-dimetilformamida (30 ml) se agitó a 80°C durante 8 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua, y se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó sucesivamente con ácido clorhídrico diluido y una solución acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS04) y se concentró. El residuo se sometió a la cromatografía en columna con gel de sílice para obtener el 3- [4- [2- (2-furil) -5-metil-4-oxazolilmetoxi] -3-metoxibenciloxi] -1- (4-fenoxibencil) -lH-pirazol-4-carboxilato de etilo (5.30 g, rendimiento: 94%) como cristales incoloros a partir de la fracción eluida con acetato de etilo-hexano (1:2, relación de volumen) . Esto se recristalizó a partir de acetato etilo-hexano. Punto de fusión: 98-99°C.
Ejemplo 322 Luego de agitar una mezcla de 3- [4- [2- (2-furil) -5-metil-4-oxazolilmetoxi] -3-metoxibenciloxi] -1- (4-fenoxibencil) -lH-pirazol-4-carboxilato de etilo (1500 mg) , .^Afc iiMAÁ Áiiáj^éti^JL una solución de hidróxido de sodio ÍN (5 ml), tetrahidrofurano (10 ml) y etanol (10 ml) a temperatura ambiente durante 2 horas, se agregó ácido clorhídrico ÍN (5 ml) a la mezcla, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS04) y se concentró. Los cristales incoloros resultantes se recogieron por filtración para obtener el ácido 3- [4- [2- (2-furil) -5- metil-4-oxazolilmetoxi] -3-metoxibenciloxi] -1- (4- fenoxibencil) -lH-pirazol-4-carboxílico (1330 mg, rendimiento: 93%). Esto se recristalizó a partir de acetona-hexano. Punto de fusión: 153-154°C.
Ejemplo 323 Una mezcla de ácido 3- [4- [2- (2-furil) -5-metil-4- oxazolilmetoxi] -3-metoxibenciloxi] -1- (4-fenoxibencil) -1H- pirazol-4-carboxílico (0.80 g) , un complejo amoniacal de 1H- 1, 2, 3-benzotriazol-l-ol (0.22 g) , clorhidrato de l-etil-3-(3- dimetilaminopropil) carbodiimida (0.28 g) y N,N- dimetilformamida (10 ml) se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó sucesivamente con ácido clorhídrico diluido y una solución acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS04) y se concentró. El residuo se sometió a la cromatografía en columna con gel de sílice para obtener el 3- [4- [2- (2-xüríl) -5-metil-4-oxazolilmetoxi] -3-metoxibenciloxi] -1- (4-fenoxibencil) -lH-pirazol-4-carbamida (0.75 g, rendimiento: 94%) como crístales incoloros a partir de la fracción eluida con acetato de etilo-hexano (1:2, relación de volumen). Esto se recristalizó a partir de acetona-hexano. Punto de fusión: 105-106°C.
Ejemplo 324 Una mezcla de 3-hidroxi-l- (4-fenoxibencil) -1H-pirazol-4-carboxilato de etilo (3.00 g) , 4- (4-clorometil-2-metoxifenoximetil) -5-metil-2-feniloxazol (3.06 g) , carbonato de potasio (2.50 g) y N, N-dimetilformamida (30 ml) se agitó a 80°C durante 8 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua, y se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó sucesivamente con ácido clorhídrico diluido y una solución acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS04) y se concentró. El residuo se sometió a la cromatografía en columna con gel de sílice para obtener el 3- [3-metoxi-4- (5-metil-2-fenil-4-oxazolílmetoxi) benciloxi) -1- (4-fenoxibencil) -lH-pirazol-4-carboxilato de etilo (5.43 g, rendimiento: 95%) como cristales incoloros a partir de la fracción eluida con acetato de etilo-hexano (1:2, relación de volumen). Esto se recristalizó a partir de acetona-hexano. Punto de fusión: 127-128°C.
^¿^^Jfttia t&?*^* ¿»¿ *. ¿¡aja**.* Ejemplo 325 ' * . Luego de agitar una mezcla de ácido 3- [3-metoxi-4- (5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi) benciloxi] -1- (4- fenoxibencil) -lH-pirazol-4-carboxilico de etilo (750 mg) , una solución de hidróxido de sodio ÍN (2 ml) , tetrahidrofurano (5 ml) y etanol (5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, se agregó ácido clorhídrico ÍN (2 ml) a la mezcla, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS04) y se concentró. Los cristales incoloros resultantes se recogieron por filtración para obtener el 3- (3-metoxi-4- (5-metil-2-fenil-4- oxazolilmetoxi)benciloxi-l- (4-fenoxibencil) -lH-pirazol-4- carboxilato (680 mg, rendimiento: 95%). Esto se recristalizó a partir de tetrahidrofurano-hexano. Punto de fusión: 176- 177°C.
Ejemplo 326 Luego de agitar una mezcla de 1- [4- [2- (2-furil) -5-metil-4-oxazolilmetoxi]bencil] -3- [4- [2- (2-furil) -5-metil-4-oxazolilmetoxi]benciloxi] -lH-pirazol-4-carboxilato de etilo (250 mg) , una solución de hidróxido de sodio ÍN (1 ml), tetrahidrofurano (5 ml) y etanol (5 ml) a temperatura ambiente durante 2 horas, se agregó ácido clorhídrico ÍN (1 ml) a la mezcla, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo.
La capa de acetato de etilo se lavó con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS04), y se concentró. Los cristales incoloros resultantes se recogieron por filtración para obtener el ácido 1- [4- [2- (2-furil) -5-meti1-4-oxazolilmetoxi] bencil] -3- [4- [2- (2-furil) -5-metil-4-oxazolilmetoxi] benciloxi] -lH-pirazol-4-carboxílíco (230 mg, rendimiento: 93%) . Esto se recristalizó a partir de acetona-hexano. Punto de fusión: 144-145°C.
Ejemplo 327 Se agregó hidruro de sodio (60%, oleoso, 310 mg) a una mezcla de 4-fenil-3-pirrolcarboxilato de metilo (1.20 g) , 5-clorometil-2- (5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi) piridina (1.88 g) y N, N-dimetilformamida (50 ml) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante 15 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua, y se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS04) y se concentró. El residuo se sometió a la cromatografía en columna con gel de sílice para obtener el 1- [6- (5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi) -3-piridilmetil] -4-fenil-lH-pirrol-3-carboxilato de metilo (2.74 g, rendimiento: 96%) como una sustancia oleosa, incolora a partir de la fracción eluida con acetato de etilo-hexano (1:2, relación de volumen). j¿.fca i^^^¿fc<*¿ fe NMR (CDCI3) d : 2.48 (3H, s) , 3.72 (2H, s) 5.00 (2H, s), 5.30 (2H, s), 6.66 (ÍH, d, J = 1.5 Hz) , 6.82 (ÍH, d, J = 8.5 Hz) , 7.2-7.5 (ÍH, m) , 7.95-8.15 (3H, m) .
Ejemplo 328 Se agregó hidruro de sodio (60%, oleoso, 270 mg) a una mezcla de 3-fenil-lH-pirazol-4-carboxilato de etilo (1.20 g) , 5-clorometil-2- (5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi) piridina (1.75 g) y N, N-dimetilformamida (50 ml) a 0°C, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 8 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua, y se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con agua, se secó (MgS04) y se concentró. El residuo se sometió a la cromatografía en columna con gel de sílice para obtener el 1- [6- (5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi) -3-piridilmetil] -3- fenil-lH-pirazol-4-carboxilato de etilo (1.56 g, rendimiento: 57%) como una sustancia oleosa, incolora a partir de la fracción eluida con éter dietílico-hexano (2:3, relación de volumen) . NMR (CDCI3) d : 1.14 (3H, t, J = 7 Hz), 2.45 (3H, s), 4.13 (2H, q, J = 7 Hz), 5.10 (2H, s), 5.25 (2H, s) , 6.72 (ÍH, d, J = 8.5 Hz), 7.2-7.5 (9H, m) , 7.80 (ÍH, d, J = 2 Hz), 7.95-8.05 (3H, m) .
Ejemplo 329 Una mezcla de 3-hidroxi-l- (4-fenoxibencil) -1H-pirazol-4-carboxilato de etilo (4.07 g) , 4-clorometil-5-metil-2-feniloxazol (2.58 g) , carbonato de potasio (1.73 g) y N, N-dimetilformamida (30 ml) se agitó a 80°C durante 8 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua, y se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó sucesivamente con ácido clorhídrico diluido y una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS04) y se concentró. El residuo se sometió a la cromatografía en columna con gel de sílice para obtener el 3- (5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi) -1- (4-fenoxibenc?l) -lH-pirazol-4-carboxilato de etilo (5.86 g, rendimiento: 96%) como cristales incoloros a partir de la fracción eluida con acetato de etilo-hexano (1:2, relación de volumen). Esto se recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano. Punto de fusión: 96-97°C.
Ejemplo 330 Luego de agitar una mezcla de 3- (5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi) -1- (4-fenoxibencil) -lH-pirazol-4-carboxilato de etilo (1600 mg) , una solución de hidróxido de sodio ÍN (5 ml) , tetrahidrofurano (10 ml) y etanol (10 ml) a temperatura ambiente durante 2 horas, se agregó ácido clorhídrico ÍN (5 ml) a la mezcla, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS04) ae concentró. Los cristales incoloros resultantes se recogieron por filtración para obtener el ácido 3- (5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi) -1- (4-fenoxibencil) -lH-pirazol-4-carboxílico (1470 mg, rendimiento: 97). Esto se recristalizó a partir de tetrahidrofurano-hexano. Punto de fusión: 222-223°C.
Ejemplo 331 Una mezcla de 3- (5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxí) -1- (4-fenoxibencil) -lH-pirazol-4-carboxílico (0.75 g) , un complejo amoniacal de 1H-1, 2, 3-benzotriazol-l-ol (0.26 g) , clorhidrato de l-etil-3- (3-dimetilaminopropil) carbodiimída (0.33 g) , y N, N-dimetilformamida (10 ml) se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla de reacción se vertió en agua, y se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó sucesivamente con ácido clorhídrico diluido y una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS04) y se concentró. El residuo se sometió a la cromatografía en columna con gel de sílice para obtener el 3- (5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi) -1- (4-fenoxibencil) -lH-pirazol-4-carbamida (0.70 g, rendimiento: 94%) como cristales incoloros a partir de la fracción eluida con acetato de etilo-hexano (1:2, relación de volumen). Esto se recristalizó a partir de acetona-hexano. Punto de fusión: 158-159 °C . ÉÍ1É1 t?á* UÍ.*.t ~»*J* mM>?>X**??¿ Ejemplo 332 Se agregó hidruro de sodio (60%, oleoso, 220 mg) a una solución de 3- (5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi) -1- (4-fenoxi) -lH-pirazol-4-carbaldehído (2.00 g) y dietilfosfonoacetato de etilo (1.06 g) en N,N-dimetilformamida (25 ml) a 0°C y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua, y se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó sucesivamente con ácido clorhídrico diluido y una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS04) y se concentró. El residuo se sometió a la cromatografía en columna con gel de sílice para obtener el (E) -3- [3- (5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi) -1- (4-fenoxibencil) -lH-pirazol-4-il]propenoato de etilo (2.19 g, rendimiento: 95%) como cristales incoloros a partir de la fracción eluida con acetato de etilo-hexano (1:2, relación de volumen) . Esto se recristalizó a partir de acetona-hexano. Punto de fusión: 93-94°C.
Ejemplo 333 Luego de agitar una mezcla de (E) -3- [3- (5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi) -1- (4-fenoxibencil) -lH-pirazol-4-il] propenoato de etilo (450 mg) , una solución de hidróxido de sodio ÍN (1.5 ml) , tetrahidrofurano (5 ml) y etanol (5 ml) a 50°C durante 2 horas, se agregó ácido clorhídrico ÍN (1.5 ml) iiiTit^-tirtí-1^**^84*^^ a la mezcla, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS04) y se concentró. Los cristales incoloros resultantes se recogieron por filtración para obtener el ácido (E) -3- [3- (5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxí) -1- (4-fenoxibencil) -lH-pirazol-4-il]propenóico (410 mg, rendimiento: 96%) . Esto se recristalizó a partir de acetona-hexano. Punto de fusión: 210-211°C.
Ejemplo 334 Una mezcla de (E) -3- [3- (5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi) -1- (4-fenoxibencil) -lH-pirazol-4-il] propenoato de etilo (1100 mg) , paladio sobre carbón al 5% (390 mg) y tetrahidrofurano (30 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas bajo una atmósfera de hidrógeno. Luego de eliminar el paladio sobre carbón por filtración, se concentró el filtrado. El residuo se sometió a la cromatografía en columna con gel de sílice para obtener el 3- [3- (5-metil-2-fen?l-4-oxazolilmetoxi) -1- (4-fenoxibencil) -lH-pirazol-4-il]propionato de etilo (980 mg, rendimiento: 95%) como una sustancia oleosa, incolora a partir de la fracción eluida con acetato de etilo-hexano (1:1, relación de volumen). NMR (CDC13) d : 1.17 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.39 (3H, s), 2.45-2.72 (4H, m) , 4.06 (2H, q, J = 7.0 Hz), 5.05 (2H, s) , 5.15 (2H, s), 6.90-7.46 (13H, m) , 7.94-8.06 (2H, m) . $ - r , ?^S *»«f • Ejemplo 335 Luego de agitar una mezcla de 3- [3- (5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi) -1- (4-fenoxibencil) -lH-pirazol-4-il]propíonato de etilo (800 mg) , una solución de hidróxido de sodio ÍN (3 ml) , tetrahidrofurano (5 ml) y etanol (5 ml) a temperatura ambiente durante 2 horas, se agregó ácido clorhídrico ÍN (3 ml) a la mezcla, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS04) , y se concentró. Los cristales incoloros resultantes se recogieron por filtración para obtener el ácido 3- [3- (5-metil-2-fenil-4-oxazolil-metoxi) -1- (4-fenoxibencil) -1H-pírazol-4-il]propiónico (740 mg, rendimiento: 97%) . Esto se recristalizó a partir de acetona-hexano. Punto de fusión: 120-121°C.
Ejemplo 336 Una mezcla de 3- (2-tienil) -lH-pirazol-4-carboxilato de etilo (10.23 g) , 4- (4-clorometilfenoxi) metil-5-metil-2-feniloxazol (14.66 g) , carbonato de potasio (13.09 g) y N, N-dimetilformamida (100 ml) se agitó a 80°C durante 8 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua, y se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó ($fgS04) , y se concentró. El residuo se sometió a la ^JÍ^***,*******^**.^** í.¿.*?.¿ ¡zJ&.¡t cromatografía en columna con gel de sílice para obtener e! 1- [4- (5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencil] -3- (2-tienil) -1H- pirazol-4-carboxilato de etilo como cristales incoloros (19.88 g, rendimiento: 87%) a partir de la fracción eluida con acetato de etilo-hexano (1:2, relación de volumen). Esto se recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano. Punto de fusión: 113~114°C.
Ejemplo 337 Una mezcla de 1- [4- (5-metil-2-fenil-4- oxazolilmetoxi) bencil] -3- (2-tienil) -lH-pirazol-4-carboxílato de etilo (900 mg) , una solución de hidróxido de sodio ÍN (3 ml), tetrahidrofurano (5 ml) y etanol (5 ml) se agitó a 80°C durante 5 horas. Tras enfriar, se agregó ácido clorhídrico ÍN (35 ml) a la mezcla, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS0) y se concentró. Los cristales incoloros resultantes se recogieron por filtración para obtener el ácido 1- [4- (5-metil-2-fenil-4--oxazolilmetoxi) bencil] -3- (2-tienil) -lH-pirazol-4-carboxílico (750 mg, rendimiento: 88%) . Esto se recristalizó a partir de acetona-hexano. Punto de fusión: 204~205°C.
Ejemplo 338 Una mezcla de [1- [4- (5-metil-2-fenil-4-oxazolilm toxi) bencil] -3- (2-tienil) -lH-pirazol-4-il] acetonitrilo (1.69 g) , una solución de hidróxido de sodio 4N (10 ml) y etanol (10 ml) se mantuvo a reflejo durante toda la noche. Luego de enfriar, se agregó ácido clorhídrico ÍN (40 ml) a la mezcla, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS04) , y concentró. Los cristales incoloros resultantes se recogieron por filtración para obtener el ácido [1- [4- (5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi) bencil] -3- (2-tienil) -lH-pirazol-4-il) acético (1.13 g, rendimiento: 64%). Esto se recristalizó a partir de acetona-hexano. Punto de fusión: 98~99°C.
Ejemplo 339 Una mezcla de [1- [4- (5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi) bencil] -3- (2-tienil) -lH-pirazol-4-il]metilmalonato de dietilo (6.08 g) , una solución de hidróxido de sodio 4N (10 ml) y etanol (10 ml) se calentó a reflujo durante 1 hora. Tras enfriar, se agregó ácido clorhídrico ÍN (40 ml) a la mezcla, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS04) y se concentró. La sustancia oleosa, incolora, i.i A l.? M. i ^^?Uá^^ ^??.**mi?? resultante se disolvió en piridina (50 ml) y se agitó a 110°C durante 2 horas. Luego de eliminar la piridina a presión reducida, se agregó acetato de etilo al residuo. La solución resultante se lavó sucesivamente con ácido clorhídrico diluido y una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS04) y se concentró. Los cristales incoloros resultantes se recogieron por filtración para obtener el ácido 3- [1- [4- (5-meti1-2-fenil-4-oxazolilmetoxi) bencil] -3- (2-tienil) -lH-pirazol-4-il] propiónico (4.02 g, rendimiento: 80%) . Esto se recristalizó a partir de acetona-hexano. Punto de fusión: 172~173°C.
Ejemplo 340 Se agregó hidruro de sodio (60%, oleoso, 150 mg) a una solución de [1- [4- (2-fenil-4-tiazolilmetoxi)bencil] -3- (2-tienil) -lH-pirazol-4-carbaldehído (1.54 g) y díetilfosfonoacetato de etilo (0.82 g) en N,N-dimetilformamida (15 ml) a 0°C, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua, y se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó sucesivamente con ácido clorhídrico diluido y una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS04) y se concentró. El residuo se sometió a la cromatografía en columna con gel de sílice para obtener el (E) -3- [1- [4- (2-fenil-4- 4 t >te| * ' » SSaaSaSf"' tiazolilmetoxi) bencil] -3- (2-tienil) -lH-pirazol-4- il]propenoato de etilo (1.65 g, rendimiento: 93%) como cristales incoloros a partir de la fracción eluida con acetato de etilo-hexano (1:2, relación de volumen). Esto se recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano. Punto de fusión: 104~105°C.
Ejemplo 341 Luego de agitar una mezcla de (E) -3- [1- [4- (2-fenil- 4-tiazolilmetoxi) bencil] -3- (2-tienil) -lH-pirazol-4- il]propenoato de etilo (1.25 g) , una solución acuosa de 1- hidróxido de sodio ÍN (5 ml) , tetrahidrofurano (5 ml) y etanol (5 ml) a 50°C durante 2 horas, se agregó ácido clorhídrico ÍN (5 ml) a la mezcla, y luego la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS04) y se concentró. Los cristales incoloros resultantes se recogieron por filtración para obtener el ácido (E)-3-[l-[4- (2-fenil-4-tiazolilmetoxi) bencil] -3- (2- tienil) -lH-pirazol-4-il]propenóico (970 mg, rendimiento: 82%) . Esto se recristalizó a partir de acetato de etilo- hexano. Punto de fusión: 137~138°C.
Ejemplo 342 Una mezcla de [1- [4- (2-fenil-4-tiazolilmetoxi) bencil] -3- (2-tienil) -lH-pirazol-4-il]metilmalonato de dietilo (4.09 g) , una solución acuosa de hidróxido de sodio ÍN (30 ml), tetrahidrofurano (30 ml) y etanol (30 ml) se calentó a reflujo durante 1 hora. Tras enfriar, se agregó ácido clorhídrico ÍN (30 ml) a la mezcla, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS04) y se concentró. La sustancia oleosa, incolora, resultante se disolvió en piridina (50 ml) y la mezcla se agitó a 110°C durante 2 horas. Luego de eliminar la piridina a presión reducida, se agregó acetato de etilo al residuo. La solución resultante se lavó sucesivamente con ácido clorhídrico diluido y una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS04) y se concentró. Los cristales incoloros resultantes se recogieron por filtración para obtener el ácido 3- [1- [4- (2-feníl-4-tiazolilmetoxi) bencil] -3- (2-tienil) -lH-pirazol-4-il]prop?ónico (3.25 g, rendimiento: 95%). Esto se recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano. Punto de fusión: 133~134°C. «hjk^ iuiM^tiimiÉiHmr Ejemplo 343 Una mezcla de 3- (2-tienil) -lH-pirazol-4-caboxilato de etilo (1.43 g) , 4- (4-clorometilfenoxi)metil-2-feniloxazol (1.88 g) , carbonato de potasio (1.30 g) y N,N-dimetilformamida (30 ml) se agitó a 80 °C durante 8 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua, y se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS04) y se concentró. El residuo se sometió a la cromatografía en columna con gel de sílice para obtener el 1- [4- (2-fenil-4-oxazolilmetoxi) bencil] -3- (2-tienil) -lH-pirazol-4-carboxilato de etilo como cristales incoloros (2.81 g, rendimiento: 92%) a partir de la fracción eluida con acetato de etilo-hexano (1:2, relación de volumen). Esto se recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano. Punto de fusión: 114~115°C.
Ejemplo 344 Una mezcla de [1- [4- (2-fenil-4-oxazolilmetoxi) bencil) -3- (2-tienil) -lH-pirazol-4-il] metilmalonato de dietilo (1.75 g) , una solución de hídróxido de sodio 2N (10 ml) y etanol (10 ml) se calentó a reflujo durante 2 horas. Luego de enfriar, se agregó ácido clorhídrico ÍN (20 ml) a la mezcla, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS04) y se concentró. La sustancia oleosa, incolora, resultante se disolvió en piridina (30 ml) y se agitó a 110°C durante 2 horas. Luego de eliminar la piridina a presión reducida, se agregó acetato de etilo al residuo. La solución resultante se lavó sucesivamente con ácido clorhídrico diluido y una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS0 ) y se concentró. Los cristales incoloros resultantes se recogieron por filtración para obtener el ácido 3- [1- [4- (2-fenil-4-oxazolilmetoxi) bencil] -3- (2-tienil) -lH-pirazol-4-il] propiónico (1.24 g, rendimiento: 85%). Esto se recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano. Punto de fusión: 145~146°C.
Ejemplo 345 Una mezcla de 3- (2-tienil) -lH-pirazol-4-carboxilato de etilo (5.60 g) , 4- (4-clorometilfenoxi)metil-2-feniltiazol (7.96 g) , carbonato de potasio (6.98 g) , y N,N-dimetilformamida (75 ml) se agitó a 80°C durante 8 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua, y se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS0) y se concentró. El residuo se sometió a la cromatografía en columna con gel de sílice para obtener el 1- [4- (2-fenil-4-tiazolilmetoxi) bencil] -3- (2-tienil) -lH-pirazol-4-carboxilato de etilo como cristales incoloros (10.93 g, rendimiento: 87%) i?d?*A¿áa**- * -X ^^^ a partir de la fracción eluida con acetato de etilo- ?á o (1:2, relación de volumen). Esto se recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano. Punto de fusión: 94~95°C.
Ejemplo 346 Una mezcla de 1- [4- (2-fenil-4- tiazolilmetoxi) encil] -3- (2-tienil) -lH-pirazol-4-carboxilato de etilo (750 mg) , una solución acuosa de hidróxido de sodio 1N (3 ml), tetrahidrofurano (5 ml) y etanol (5 ml) se agitó a 80 °C durante 5 horas. Tras enfriar, se agregó ácido clorhídrico ÍN (3 ml) a la mezcla y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó (MgS04) y se concentró. Los cristales incoloros resultantes se recogieron por filtración para obtener el ácido l-[4-(2- fenil- -tiazolilmetoxi) bencil] -3- (2-tienil) -lH-pirazol-4- carboxílico (640 mg, rendimiento: 90%) . Esto se recristalizó a partir de acetona-hexano. Punto de fusión: 187~188°C.
Ejemplo de preparación 1 (Producción de las cápsulas) 1) Compuesto del Ejemplo 4 30 mg 2) Celulosa finamente dividida 10 mg 3) Lactosa 19 mg 4) Estearato de magnesio 1 mg Total 60 mg 1), 2), 3) y 4) se mezclaron y con la mezclé» ße llena una cápsula de gelatina.
Ejemplo de preparación 2 (Producción de las tabletas] 1) Compuesto de Ejemplo 4 30 g 2) Lactosa 50 g 3) Almidón de maíz 15 g 4) Carboximetilcelulosa de calcio 44 g 5) Estearato de magnesio 1 g 1000 tabletas 140 g Todas las cantidades de 1), 2) y 3) y 30 g de 4) se amasan junto con agua y la mezcla luego de secar al vacío, se granula. La mezcla granulada se mezcla con 14 g de 4) y 1 g de 5) y la mezcla resultante se tabletea utilizando una máquina tableteadora para obtener 1000 tabletas, que contiene cada una de ellas 30 mg del compuesto del Ejemplo 4.
Aplicabilidad Industrial El compuesto de la presente invención y la composición farmacéutica de la presente invención son de baja toxicidad y se pueden utilizar como un agente para prevenir y tratar la diabetes (por ejemplo, diabetes mellitus tipo 1, diabetes mellitus tipo 2, diabetes mellitus gestacional); un agente para prevenir o tratar la hiperlipidemia (por ejemplo, «8? * hipertriglicemia, hipercolesterolemia, hipolipoproteínßftcL*' ñe alta densidad, hiperlipemia posprandial) ; un agente para aumentar la sensibilidad a la insulina; un agente para mejorar la resistencia a la insulina; un agente para prevenir o tratar la deficiencia en la tolerancia a la glucosa (IGT); y un agente para prevenir el progreso de la deficiencia en la tolerancia a la glucosa a la diabetes mellitus. El compuesto de la presente invención y la composición farmacéutica de la presente invención también se pueden utilizar como un agente para prevenir o tratar las complicaciones diabéticas (por ejemplo, neuropatía, nefropatía, retinopatía, cataratas, microangiopatía, osteopenia, coma hiperosmolar diabética, enfermedades infecciosas (por ejemplo, infección respiratoria, infección del tractor urinario, infección del tracto gastrointestinal, infección de los tejidos blandos dérmicos, infección de los miembros inferiores) , gangrena diabética, xerostomía, sentido de la audición disminuido, enfermedad cerebrovascular, alteración circulatoria periférica, etc.), obesidad, osteoporosis, caquexia (por ejemplo, caquexia carcinomatosa, caquexia tuberculosa, caquexia diabética, caquexia hemopática, caquexia endocrinopática, caquexia infecciosa, caquexia inducida por el síndrome de inmunodeficiencia adquirida) , hígado adiposo, hipertensión, síndrome ovárico poliquístico, enfermedades renales (por ejemplo, nefropatía i* I ] diabética, nefritis glomerular, glomeruloesclerosís, strrafsnle nefrótico, nefroesclerosis hipertensa, trastorno renal terminal) , distrofia muscular, infarto cardíaco, angina de pecho, enfermedad cerebrovascular (por ejemplo, infarto cerebral, apoplejía cerebral), síndrome de resistencia a la insulina, síndrome X, hiperinsulinemia, trastorno sensorial inducido por la hipersulinemia, tumor (por ejemplo, leucemia, cáncer de mama, cáncer de próstata, cáncer de piel), síndrome de intestino irritable, diarrea aguda o crónica, enfermedades inflamatorias (por ejemplo, artritis reumatoide crónica, espondilitis deformante, osteoartritis, lumbago, gota, inflamación traumática o pos-operatoria, remisión de inflamación, neuralgia, faringolaringitis, cistitis, hepatitis (incluyendo esteatohepatitis tal como la esteatohepatitis no alcohólica), neumonía, pancreatitis, colitis inflamatoria, colitis ulcerante) , síndrome de obesidad visceral, etc. También, el compuesto de la presente invención y la composición farmacéutica de la presente invención se pueden utilizar para aliviar el dolor de estómago, náuseas, vómitos o disforia en el epigastrio, cada uno de los cuales está acompañado por úlcera gastrointestinal, gastritis aguda o crónica, díscinesia biliar o colecistitis. Adicionalmente, el compuesto de la presente invención y la composición farmacéutica de la presente "t ní»A i invención pueden controlar (incrementar o inhibir) el apetito y la ingesta de alimentos y, por lo tanto, pueden utilizarse como un agente para el tratamiento de la delgadez y la cibofobia (el aumento de peso en los pacientes de administración que sufren de delgadez o cibofobia) o un agente para el tratamiento de la obesidad.
LISTADO DE SECUENCIAS <110> Takeda Chemical Industries , Ltd . <120> Compuestos heterocíclicos de 5 miembros que contienen nitrógeno <130> 2666WO0P <150> JP 11-320317 <151> 10-11-1999 <150> JP 11-35223 <151> 10-12-1999 <160> 8 <210> 1 <211> 33 <212> ADN <213> Secuencia Artificial <220> <223> <400> 1 GTGGGTACCG AAATGACCAT GGTTGACACA GAG 33 <210> 2 <211> 33 <212> ADN <213> Secuencia Artificial <220> <223> <400> 2 GGGGTCGACC AGGACTCTCT GCTAGTACAA GTC 33 <210> 3 <211> 33 <212> ADN <213> Secuencia Artificial <220> <223> <400> 3 TTAGAATTCG ACATGGACAC CAAACATTTC CTG 33 <210> 4 <211> 33 <212> ADN <213> Secuencia Artificial ±? J*?¿ *s^ . .^á^^ *^.,.^ <220> <223> <400> 4 CCCCTCGAGC TAAGTCATTT GGTGCGGCGC CTC 33 <210> 5 <211> 36 <212> ADN <213> Secuencia Artificial <220> <223> <400> 5 TCGACAGGGG ACCAGGACAA AGGTCACGTT CGGGAG •36 <210> 6 <211> 36 <212> ADN <213> Secuencia Artificial <220> <223> <400> 6 TCGACTCCCG AACGTGACCT TTGTCCTGGT CCCCTG 36 <210> 7 <211> 28 <212> ADN <213> Secuencia Artificial <220> <223> <400> 7 CCCAGATCTC CCCAGCGTCT TGTCATTG 28 <210> 8 <211> 28 <212> ADN <213> Secuencia Artificial <220> <223> <400> 8 TCACCATGGT CAAGCTTTTA AGCGGGTC 28 Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Un compuesto de la fórmula: en donde R1 representa un grupo de hidrocarburos que puede estar sustituido o un grupo heterocíclico que puede estar sustituido; X representa un enlace, un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, o un grupo de la fórmula: -CO-, -CS-, -CR (OR5)- o -NR6, en donde cada uno de R4 y R6 representa un átomo de hidrógeno o un grupo de hidrocarburos que puede estar sustituido, R5 representa un átomo de hidrógeno o un grupo de protección de un grupo hidroxilo; m representa un número entero de 0 a 3; Y representa un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, o un grupo de la fórmula: -SO-, -S02-, -NR7-, -CONR7-o -NR7CO-, donde R7 representa un átomo de hidrógeno o un grupo de hidrocarburos que puede estar sustituido; el anillo A representa un anillo aromático que puede tener además 1 a 3 sustituyentes; n representa un número entero de 1 a 8; el anillo B representa un heteroanillo m |$ 4.. my» miembros que contiene nitrógeno que puede estar sustituido además por un grupo alquilo; X1 representa un enlace, un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, o un grupo de la fórmula: -SO-, -S02-, -0-S02- o -NR16-, donde R16 representa un átomo de hidrógeno o un grupo de hidrocarburos que puede estar sustituido; R2 representa un átomo de hidrógeno, un grupo de hidrocarburos que puede estar sustituido o un grupo heterocíclico que puede estar sustituido; W representa un enlace o un residuo de hidrocarburo divalente que tiene 1 a 20 átomos de carbono; R3 representa un grupo de la fórmula: -OR8 (R8 representa un átomo de hidrógeno o un grupo de hidrocarburos que puede estar sustituido) o -NR9R10 (cada uno de R9 y R10, ya sea idénticos o no, representa un átomo de hidrógeno, un grupo de hidrocarburos que puede estar sustituido, un grupo heterocíclico que puede estar sustituido, o un grupo acilo que puede estar sustituido; R9 y R10 pueden enlazarse entre sí para formar un anillo) ; con la condición de que R1 sea un grupo heterocíclico que puede estar sustituido o R2 sea un grupo de hidrocarburos aromáticos que puede estar sustituido o un grupo heterocíclico que puede estar sustituido, cuando el anillo A es un anillo de benceno que puede estar sustituido, e Y sea un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, -H8- o -CONH-; o una sal del mismo. 2. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque X1 es un enlace y el anillo B es un anillo heterocíclico de 5 miembros con contenido de nitrógeno. 3. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es un grupo heterocíclico que puede estar sustituido o un grupo de hidrocarburos cíclicos que puede estar sustituido. . Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es un grupo heterocíclico que puede estar sustituido. 5. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque X es un enlace. 6. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque m es 1 o 2. 7. Un compuesto de conformidad la reivindicación 1, caracterizado porque Y es un átomo de oxígeno. 8. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el anillo A es un anillo de benceno o un anillo de piridina, cada uno de los cuales puede tener además 1 a 3 sustituyentes. 9. Un compuesto de conformidad con' >? tí reivindicación 1, caracterizado porque n es un número entero de 1 a 3. 10. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque X1 es un enlace o un átomo de oxígeno. 11. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque W es un residuo de hidrocarburo divalente que tiene 1 a 8 átomos de carbono. 12. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R3 es un grupo de la fórmula: -OR8 (R8 representa un átomo de hidrógeno o un grupo de hidrocarburos que puede estar sustituido) . 13. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es ácido 3- [3-etoxi-l- [4- (2-fenil-4-tiazolilmetoxí)bencil] -1H-pirazol-4-il] propiónico, ácido 3- [3-etoxi-l- [4- (2-fenil-4-oxazolilmetoxi) bencil] -1H-pirazol- -il] propiónico, ácido 3- [3-etoxi-l- [4- (3-metil-l- (2-piridil) -IH-pirazol- -ilmetoxi] bencil] -lH-pirazol-4-il] propiónico, ácido 3- [1- [4- (5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi) bencil] -3- (2-tienil) -lH-pirazol-4-il]propiónico, ácido 3- [1- [4- (2-fenil-4-tiazolilmetoxi)bencil]-3- (2-tienil) -lH-pirazol-4-il]propiónico, o ¿ ácido 3-[l-[4-(2-fenil-4-oxazolilmetoxi)bencil]-3-(2*tJ ÉÉil,)-/ IH-pirazol-4-il] propiónico; 14. Un profármaco de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1. 15. Una composición farmacéutica, caracterizada porque que comprende un compuesto de la fórmula: en donde R1 representa un grupo de hidrocarburos que puede estar sustituido o un grupo heterocíclico que puede estar sustituido; X representa un enlace, un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, o un grupo de la fórmula: -CO-, -CS-, -CR4(OR5)- o -NR6- en donde R4 y R6 representa cada uno un átomo de hidrógeno o un grupo de hidrocarburos que puede estar sustituido, R5 representa un átomo de hidrógeno o un grupo de protección para un grupo hidroxilo; m representa un número entero de 0 a 3; Y representa un átomo de oxígeno, un átomo de azufre o un grupo de la fórmula: -SO-, -S02-, -NR7-, -CONR7- o -NR7CO-, en donde R7 representa un átomo de hidrógeno o un grupo de hidrocarburos que puede estar sustituido; OUa?t ju?^.?ái» ub*A?iit?..»a*^ el anillo A representa un anillo aromático -que puede tener además 1 a 3 sustituyentes; n representa un número entero de 1 a 8; el anillo B representa un heteroanillo de 5 miembros que contiene nitrógeno, el cual puede ser sustituido además por un grupo alquilo; X1 representa un enlace, un átomo de oxígeno, un átomo de azufre o un grupo de la fórmula: -SO-, -S02-, -0-S02-o -NR16-, en donde R16 representa un átomo de hidrógeno o un grupo de hidrocarburos que puede estar sustituido; R2 representa un átomo de hidrógeno, un grupo de hidrocarburos que puede estar sustituido o un grupo heterocíclico que puede estar sustituido; representa un enlace o un residuo de hidrocarburo divalente que tiene 1 a 20 átomos de carbono; R3 representa un grupo de la fórmula: -OR8 (R8 representa un átomo de hidrógeno o un grupo de hidrocarburos que puede estar sustituidos) o -NR9R10 (R9 y R10, ya sean idénticos o no, representa cada uno un átomo de hidrógeno, un grupo de hidrocarburos que puede estar sustituido, un grupo heterocíclico que puede estar sustituido, o un grupo acilo que puede estar sustituido; R9 y R10 pueden enlazarse entre sí para formar un anillo) ; o una sal del mismo o un profármaco del mismo. tfrk?, tima*A. itfc^fa 16. Una composición de conformidad con la reivindicación 15, caracterizada porque X1 es un enlace y el anillo B es un anillo heterocíclico de 5 miembros que contiene nitrógeno. 17. Un agente para prevenir o para tratar la diabetes mellitus caracterizado porque comprende un compuesto de la fórmula; en donde los símbolos tienen los mismos significados que en la reivindicación 15, o una sal del mismo o un profármaco del mismo. 18. Un agente para prevenir o para tratar la hiperlipidemia, caracterizado porque comprende un compuesto de la fórmula: en donde los símbolos tienen los mismos significados que en la reivindicación 15, o una sal del mismo o un profármaco del mismo. 19. Un agente para prevenir o para tratar una disminución en la tolerancia de la glucosa, caracterizado porque comprende un compuesto de la fórmula: ..^.a.t[JH_____, ^J.U^^.a^i É. ,' en donde los símbolos tienen los mismos significados que en la reivindicación 15, o una sal del mismo o un profármaco del mismo . 20. Un agente regulador de la función receptora relacionado con los retinoides, caracterizado porque comprende un compuesto de la fórmula: en donde los símbolos tienen los mismos significados que en la reivindicación 15, o una sal del mismo o un profármaco del mismo . 21. Un agente de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque es un ligando para los receptores activados por el proliferador de las peroxisomas. 22. Un agente de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque es un ligando para los receptores de los retinoides X. 23. Un agente mejorador de la resistencia a la insulina, caracterizado porque comprende un compuesto de la fórmula: R'-X-(CH,).-Y (CH2)n (10 en donde los símbolos tienen los mismos significados de conformidad con la reivindicación 15, o una sal del mismo o un profármaco del mismo. 24. El uso de un compuesto de la fórmula: R-X-(CH2)?-Y (CH,), (10 en donde los símbolos tienen los mismos significados que en la reivindicación 15, o una sal del mismo o un profármaco del mismo, para la manufactura de una preparación farmacéutica para prevenir o para tratar la diabetes mellitus. 25. El uso de un compuesto de la fórmula: R'-X-(CH,),-Y - Á (CH,)n ([[) en donde los símbolos tienen los mismos significados que en la reivindicación 15, o una sal del mismo o un profármaco del mismo, para la manufactura de una preparación farmacéutica para prevenir o para tratar la hiperlipidemia. 26. El uso de un compuesto de la fórmula: en donde los símbolos tienen los mismos significados que en la reivindicación 15, o una sal del mismo o un profármaco del mismo, para la manufactura de una preparación farmacéutica para prevenir o para tratar la disminución en la tolerancia a la glucosa. 27. El uso de un compuesto de la fórmula: en donde los símbolos tienen los mismos símbolos que en la reivindicación 15, o una sal del mismo o un profármaco del mismo, para fabricar un agente para regular una función receptora relacionada con los retmoides. ¿afa¿j f-'í * Resumen de la Invención Un compuesto de la fórmula: R'-X-(CH2)B-Y- ?-(CH2)n (I) en donde R1 representa un grupo de hidrocarburos que puede estar sustituido o un grupo heterocíclico que puede estar sustituido; X representa un enlace, un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, o un grupo de la fórmula -CO-, -CS-, -CR (OR5)- o -NR6, en donde cada uno de R4 y R6 representa un átomo de hidrógeno o un grupo de hidrocarburos que puede estar sustituido, R5 representa un átomo de hidrógeno o un grupo de protección de un grupo hidroxilo; m representa un número entero de 0 a 3; Y representa un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, o un grupo de la fórmula -SO-, -S02-, -NR7-, -C0NR7- o -NR7C0-, donde R7 representa un átomo de hidrógeno o un grupo de hidrocarburos que puede estar sustituido; el anillo A representa un anillo aromático que puede tener además 1 a 3 sustituyentes; n representa un número entero de 1 a 8; oz '/</6 n el anillo B representa un heteroanillo de , 5 miembros que contiene nitrógeno que puede estar sustituido además por un grupo alquilo; X1 representa un enlace, un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, o un grupo de la fórmula: -SO-, -S02-, -0-S02- o -NR16-, donde R16 representa un átomo de hidrógeno o un grupo de hidrocarburos que puede estar sustituido; R2 representa un átomo de hidrógeno, un grupo de hidrocarburos que puede estar sustituido o un grupo heterocíclico que puede estar sustituido; representa un enlace o un residuo de hidrocarburo divalente que tiene 1 a 20 átomos de carbono; R3 representa un grupo de la fórmula: -OR8 (R8 representa un átomo de hidrógeno o un grupo de hidrocarburos que puede estar sustituido) o -NR9R10 (cada uno de R9 y R10, ya sea idénticos o no, representa un átomo de hidrógeno, un grupo de hidrocarburos que puede estar sustituido, un grupo heterocíclico que puede estar sustituido, o un grupo acilo que puede estar sustituido, R9 y R10 pueden enlazarse entre sí para formar un anillo) ; con la condición de que R1 sea un grupo heterocíclico que puede estar sustituido o R2 sea un grupo de hidrocarburos aromáticos que puede estar sustituido o un grupo heterocíclico que puede estar sustituido, cuando el anillo A es una anillo de benceno que puede estar sustituido, e Y es un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, -NH- o -CONH- ; o una sal del mismo; que es tlt?l como un agente para prevenir o para tratar la diabetes mellitus, etcétera.
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