CZ20021604A3 - Pětičlenné N-heterocyklické sloučeniny, farmaceutický přípravek a činidlo je obsahující a jejich použití - Google Patents

Pětičlenné N-heterocyklické sloučeniny, farmaceutický přípravek a činidlo je obsahující a jejich použití Download PDF

Info

Publication number
CZ20021604A3
CZ20021604A3 CZ20021604A CZ20021604A CZ20021604A3 CZ 20021604 A3 CZ20021604 A3 CZ 20021604A3 CZ 20021604 A CZ20021604 A CZ 20021604A CZ 20021604 A CZ20021604 A CZ 20021604A CZ 20021604 A3 CZ20021604 A3 CZ 20021604A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
substituted
group
compound
formula
groups
Prior art date
Application number
CZ20021604A
Other languages
English (en)
Inventor
Yu Momose
Tsuyoshi Maekawa
Hiroyuki Odaka
Hiroyuki Kimura
Original Assignee
Takeda Chemical Industries, Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Takeda Chemical Industries, Ltd. filed Critical Takeda Chemical Industries, Ltd.
Publication of CZ20021604A3 publication Critical patent/CZ20021604A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/501—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/04—Drugs for disorders of the respiratory system for throat disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/12—Ophthalmic agents for cataracts
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)

Description

Předložený vynález se týká nové pětičlenné heterocyklické sloučeniny obsahující atom dusíku, která má vynikající hypoglykemickou účinnost a hypolipidemickou účinnost a která je užitečná jako činidlo pro předcházení nebo léčení diabetes mellitus, hyperlipidemie, zhoršené tolerance glukosy, zánětlivých onemocnění, arteriosklerózy atd.
Předložený vynález se týká také činidla pro předcházení nebo léčení diabetes mellitus, hyperlipidemie nebo zhoršené tolerance vůči glukose, které obsahuje pětičlennou heterocyklickou sloučeninu obsahující atom dusíku.
Předložený vynález se dále týká činidla regulujícího funkci receptoru souvisejícího s retinoidy a činidla zlepšujícího rezistenci vůči glukose, které obsahuje pětičlehnou heterocyklickou sloučeninu obsahující atom dusíku.
Dosavadní stav techniky
Japonský patentový spis JP-A 10-72434 popisuje 2,4-substitutovaný anilinový derivát obecného vzorce
v němž R1 znamená alkylovou skupinu, halogenalkylovou skupinu, alkoxyskupinu nebo podobně, R2 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, halogenalkylovou skupinu nebo podobně, R3 znamená alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, alkenylovou • · skupinu nebo podobně, X znamená atom kyslíku, atom síry, NR5 nebo jednoduchou vazbu a Q znamená azolovou skupinu nebo podobně, a herbicid, který ho obsahuje.
O uvedeném derivátu však není popsáno, že by měl hypoglykemickou účinnost a hypolipidemickou účinnost.
Peroxisomovým proliferátorem aktivovaný receptor y (PPARy), člen superskupiny receptoru intranukleámích hormonů, jehož typickými příklady jsou receptory steroidních hormonů a receptory thyroidního hormonu, hraje důležitou úlohu jako hlavní regulátor při diferenciaci adiposových buněk s expresí indukovanou ve velmi časném stadiu diferenciace adiposových buněk. PPARy tvoří dimer s receptorem retinoidu X (PXR) navázáním na ligand a váže se na odpovídající místo cílového genu v jádře, takže přímo reguluje (aktivuje) účinnost transkripce. Nedávno byl navržena možnost, že 15-deoxy-A12,14-prostaglandin J2, metabolit prostaglandinu D2, slouží jako endogenní ligand pro PPARy. Bylo ukázáno, že skupina zesilovačů rezistence na inzulín, jejíž typickým příkladem jsou thiazolidindionové deriváty, má ligandovou aktivitu na PPARy, a že její aktivita je úměrná její hypoglykemické účinnosti nebo účinnosti podporující diferenciaci adiposových buněk [Cell 1995, 83, 803; The Journal of Biological Chemistry 1995, 270, 12953; Journal of Medidnal Chemistry 1996, 39, 655.]. Navíc bylo v nedávné době ukázáno, že 1) PPARy je exprimován v kultivovaných buňkách pocházejících z lidského liposarkomu, jehož proliferace je zastavena přidáním PPAR y ligandu [Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 1997, 94, 237.], 2) nesteroidní protizánětlivá léčiva, jejichž typickým .příkladem je indomethacin a fenoprofen, mají PPAR y ligandovou aktivitu [The Journal of Biological Chemistry 1997, 272, 3406.], 3) PPAR y je exprimován ve -vysokých množstvích v aktivovaných makrofágech, přičemž transkripce genu souvisejícího se zánětem je inhibována přidáním jeho ligandu [Nátuře 1998, 391, 79.], a 4) PPAR y ligandy potlačují produkcí zánětlívých cytokinů (TNF a, IL-1 β, IL-6) monocyty [Nátuře 1998, 391, 82.].
• · • ·
Existuje požadavek na vývoj nové sloučeniny užitečné jako činidlo pro předcházení nebo léčení diabetes mellitus, hyperlipidemie, zhoršené tolerance vůči glukose, zánětlivých onemocnění, arteriosklerosy atd., přičemž tato nová sloučenina má farmaceuticky vynikající vlastnosti, jako jsou nízké vedlejší účinky atd.
Podstata vynálezu
Předložený vynález se týká:
1) sloučeniny obecného vzorce r-x-(ch9) 2)m_Y “©(^n —nbJ-’
2
X -R
NB ή—W-(C=O)-R (I) v němž R1 znamená uhlovodíkovou skupinu, která může být substituována, nebo heterocyklickou skupinu, která může být substituována,
X znamená vazbu, atom kyslíku, atom síry nebo skupinu vzorce -CO-, -CS-, -CR4(OR5)- nebo -NR6-, v nichž jak R4 tak R6 znamená atom vodíku nebo uhlovodíkovou skupinu, která může být substituována, R5 znamená atom vodíku nebo chránící skupinu hydroxylové skupiny, m znamená číslo 0 až 3,
Y znamená atom kyslíku, atom síry nebo skupinu vzorce -SO-, -SO2-, -NR7-, -CONR7- nebo -NR7CO- v nichž R7 znamená atom vodíku nebo uhlovodíkovou skupinu, která může být substituována, kruh A znamená aromatický kruh, který může mít dále 1 až 3 substituenty, n znamená číslo 1 až 8, kruh B znamená pětičlenný heterokruh, který obsahuje atom dusíku a který může být dále substituován alkylovou skupinou,
XI znamená vazbu, atom kyslíku, atom síry nebo skupinu vzorce -SO-, -SO2-, -O-SO2- nebo -NR16-, v němž R16 znamená atom vodíku nebo uhlovodíkovou skupinu, která může být substituována,
R2 znamená atom vodíku, uhlovodíkovou skupinu, která může být substituována, nebo heterocykl ickou skupinu, která může být substituována,
W znamená vazbu nebo dvojvazný uhlovodíkový zbytek s 1 až 20 atomy uhlíku,
R3 znamená skupinu obecného vzorce -OR8, v němž R8 znamená atom vodíku nebo uhlovodíkovou skupinu, která může být substituována, nebo skupinu obecného vzorce -NR9R10, v němž jak R9 tak R10, bez ohledu na to, jsou identické nebo nikoliv, znamenají atom vodíku, uhlovodíkovou skupinu, která může být substituována, heterocyklickou skupinu, která může být substituována, nebo acylovou skupinu, která může být substituována, R9 a R10 mohou být spolu navázány, takže vytvoří kruh, s tím, že R1 znamená heterocyklickou skupinu, která může být substituována, nebo R2 znamená aromatickou uhlovodíkovou skupinu, která může být substituována, nebo heterocyklickou skupinu, která může být substituováan, jestliže kruh A znamená benzenový kruh, který může být substituován, a Y znamená atom kyslíku, atom síry, skupinu -NH- nebo skupinu -CONH-, nebo její soli,
2) sloučeniny podle shora uvedeného bodu 1, v němž X1 znamená vazbu a kruh B znamená pětičlenný heterocylický kruh obsahující atom dusíku,
3) sloučeniny podle shora uvedeného bodu 1, v němž R1 znamená heterocyklickou skupinu, která může být substituována, nebo cyklickou uhlovodíkovou skupinu, která může být substituována,
4) sloučeniny podle -shora uvedeného bodu 1, v němž R1 znamená heterocyklickou skupinu, která může být substituována,
5) sloučeniny podle shora uvedeného bodu 1, v němž X znamená vazbu,
6) sloučeniny podle shora uvedeného bodu 1, v němž m znamená číslo 1 nebo 2, • · · · • ·
7) sloučeniny podle shora uvedeného bodu 1, v němž Y znamená atom kyslíku,
8) sloučeniny podle shora uvedeného bodu 1, v němž kruh A znamená benzenový nebo pyridinový kruh, pn čemž oba mohou mít dále 1 až 3 substituenty,
9) sloučeniny podle shora uvedeného bodu 1, v němž n znamená číslo 1 až 3,
10) sloučeniny podle shora uvedeného bodu 1, v němž X1 znamená vazbu nebo atom kyslíku,
11) sloučeniny podle shora uvedeného bodu 1, v němž W znamená dvojvaznou uhlovodíkovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku,
12) sloučeniny podle shora uvedeného bodu 1, v němž R3 znamená skupinu obecného vzorce -OR8, v němž R8 znamená atom vodíku nebo uhlovodíkovou skupinu, která může být substituována,
13) sloučeniny podle shora uvedeného bodu 1, kterou je:
3-[3-ethoxy-1 -[4-(2-fenyl-4-thiazolylmethoxy)benzyl]-1 H-pyrazol-4-yl]propionová kyselina,
3-[3-ethoxy-1 -[4-(2-fenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyl]-1 H-pyrazol-4-yl]propionová kyselina,
3-[3-ethoxy-1 -[4-(3-methyl-1 -(2-pyridy l)-1 H-pyrazol-4-ylmethoxy)benzyl]-1 H-pyrazol-4-yl]propionová kyselina,
3-[1-[4-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyl]-3-(2-thienyl)-1H-pyrazol-4-yl]propionová kyselina,
3-[1-[4-(2-fenyl-4-thiazolylmethoxy)benzyl]-3-(2-thienyl)-1H-pyrazol-4-yl]propionová kyselina nebo
3-[1-[4-(2-fenyM-oxazolylmethoxy)benzyl]-3-(2-thienyl)-1 H-pyrazol-4-yl]propionová kyselina, • · · ·
14) proléčiva sloučeniny jak je definována shora v bodu 1,
15) farmaceutického prostředku, který obsahuje sloučeninu obecného vzorce II
2
X -R
R -X-(CH2)m-Y -ř A j-(CH2)n —1 W-(C=O)-R (II) v němž R1 znamená uhlovodíkovou skupinu, která může být substituována, nebo heterocyklickou skupinu, která může být substituována,
X znamená vazbu, atom kyslíku, atom síry nebo skupinu vzorce -CO-, -CS-, -CR^OR5)- nebo -NR6-, v nichž jak R4 tak R6 znamená atom vodíku nebo uhlovodíkovou skupinu, která může být substituována, R5 znamená atom vodíku nebo chránící skupinu hydroxylové skupiny, m znamená číslo 0 až 3,
Y znamená atom kyslíku, atom síry nebo skupinu vzorce -SO-, -SO2-, -NR7-, -CONR7- nebo -NR7CO-, v nichž R7 znamená atom vodíku nebo uhlovodíkovou skupinu, která může být substituována, kruh A znamená aromatický kruh, který může mít dále 1 až 3 substituenty, n znamená číslo 1 až 8, kruh B znamená pětičlenný heterokruh, který obsahuje atom dusíku a který může být dále substituován alkylovou skupinou,
XI znamená vazbu, atom kyslíku, atom síry nebo skupinu vzorce -SO-, -SO2-O-SO2- nebo -NR16-, v němž R16 znamená atom vodíku nebo uhlovodíkovou skupinu, která může být substituována,
R2 znamená atom vodíku, uhlovodíkovou skupinu, která může být substituována, nebo heterocyklickou skupinu, která může být substituována,
W znamená vazbu nebo dvojvazný uhlovodíkový zbytek s 1 až 20 atomy uhlíku,
R3 znamená skupinu obecného vzorce -OR8, v němž R8 znamená atom vodíku nebo uhlovodíkovou skupinu, která může být substituována, nebo skupinu obecného vzorce -NR9R10, v němž jak R9 tak R10, bez ohledu na to, jestli jsou identické nebo • · • · nikoliv, znamenají atom vodíku, uhlovodíkovou skupinu, která může být substituována, heterocyklickou skupinu, která může být substituována, nebo acylovou skupinu, která může být substituována, R9 a R10 mohou být spolu navázány, takže vytvoří kruh, nebo její soli nebo jejího proléčiva,
16) prostředku podle shora uvedeného bodu 15, v němž X1 znamená vazbu a kruh B znamená pětičlenný heterocyklický kruh obsahující atom dusíku,
17) činidla pro předcházení nebo léčení diabetes mellitus, které obsahuje sloučeninu obecného vzorce II nebo její sůl nebo její proléčivo,
18) činidla pro předcházení nebo léčení hyperlipidemie, které obsahuje sloučeninu obecného vzorce II nebo její sůl nebo její proléčivo,
19) činidla pro předcházení nebo léčení zhoršené tolerance vůči glukose, které obsahuje sloučeninu obecného vzorce II nebo její sůl nebo její proléčivo,
20) činidla regulujícího funkci receptoru souvisejícího s retinoidy, které obsahuje sloučeninu obecného vzorce II nebo její sůl nebo její proléčivo,
21) činidla podle shora uvedeného bodu 20, které znamená ligand pro receptory aktivované peroxisomovým proliferátorem,
22) činidla podle shora uvedeného bodu 20, které znamená ligand pro receptory retinoidu X,
23) činidla zlepšujícího rezistenci vůči inzulínu, které obsahuje sloučeninu obecného vzorce II nebo její sůl nebo její proléčivo,
24) způsobu předcházení nebo léčení diabetes mellitus u savce, který to potřebuje, vyznačujícího se tím, že se uvedenému savci podává efektivní množství sloučeniny obecného vzorce II nebo její soli nebo jejího proléčiva,
25) způsobu předcházení nebo léčení hyperlipidemie u savce, který to potřebuje, vyznačujícího se tím, že se uvedenému savci podává efektivní množství sloučeniny obecného vzorce II nebo její soli nebo jejího proléčiva,
26) způsobu předcházení nebo léčení zhoršené tolerance vůči glukose u savce, který to potřebuje, vyznačujícího se tím, že se uvedenému savci podává efektivní množství sloučeniny obecného vzorce II nebo její soli nebo jejího proléčiva,
27) způsobu regulování funkce receptorů souvisejícího s retinoidem u savce, který to potřebuje, vyznačujícího se tím, že se uvedenému savci podává efektivní množství sloučeniny obecného vzorce II nebo její soli nebo jejího proléčiva,
28) použití sloučeniny obecného vzorce II nebo její soli nebo jejího proléčiva pro výrobu farmaceutického přípravku pro předcházení nebo léčení diabetes mellitus,
29) použití sloučeniny obecného vzorce II nebo její soli nebo jejího proléčiva pro výrobu farmaceutického přípravku pro předcházení nebo léčení hyperlipidemie,
30) použití sloučeniny obecného vzorce II nebo její soli nebo jejího proléčiva pro výrobu farmaceutického přípravku pro předcházení nebo léčení zhoršené tolerance vůči glukose a
31) použití sloučeniny obecného vzorce II nebo její soli nebo jejího proléčiva pro výrobu činidla pro regulaci funkce receptorů souvisejícího s retinoidem.
• » * · • ·
(1) Definice R1 (1-1) Definice uhlovodíkové skupiny in R1
Příklady uhlovodíkové skupiny v uhlovodíkové skupině, která může být substituována pro R1 v obecném vzorci I a II, jsou alifatické uhlovodíkové skupiny, alicyklické uhlovodíkové skupiny, alicyklické alifatické uhlovodíkové skupiny, aromatické alifatické uhlovodíkové skupiny a aromatické uhlovodíkové skupiny. Počet atomů uhlíku v těchto uhlovodíkových skupinách je s výhodou 1 až 14.
Alifatické uhlovodíkové skupiny s výhodu znamenají alifatické uhlovodíkové skupiny s 1 až 8 atomy uhlíku. Mezi příklady alifatických uhlovodíkových skupin patří nasycené alifatické uhlovodíkové skupiny s 1 až 8 atomy uhlíku (např. alkylové skupiny), jako je methylová, ethylová, propylová, isopropylová, butylová, isobutylová, sec-butylová, terc-butylová, pentylová, isopentylová, neopentylová, hexylová, isohexylová, heptylová a oktylová, a nenasycené alifatické uhlovodíkové skupiny se 2 až 8 atomy uhlíku (např. alkenylové skupiny se 2 až 8 atomy uhlíku, alkadienylové skupiny se 4 až 8 atomy uhlíku, alkenylalkynylové skupiny se 2 až 8 atomy uhlíku, alkadiynylové skupiny se 4 až 8 atomy uhlíku), jako je ethenylová, 1-propenylová, 2-propenylová, 1-butenylová, 2-butenylová, 3-butenylová, 2-methyl-1 -propenylová, 1-pentenylová, 2-pentenylová, 3-pentenylová, 4-pentenylová, 3-methyl-2-butenylová, 1-hexenylová, 3-hexenylová, 2,4-hexadienylová, 5-hexenylová, 1-heptenylová, 1-oktenylová, ethynylová, 1-propynylová, 2-propynylová, 1-butynylová, 2-butynylová, 3-butynylová, 1-pentynylová, 2-pentynylová, 3-pentynylová, 4-pentynylová, 1-hexynylová, 3-hexynylová, 2,4-hexadiynylová, 5-hexynylová, 1 -heptynylová a 1 -oktynylová skupina.
Alicyklické uhlovodíkové skupiny s výhodou znamenají alicyklické uhlovodíkové skupiny se 3 až 7 atomy uhlíku. Mezi příklady alicyklické uhlovodíkové skupiny patří nasycené alicyclické uhlovodíkové skupiny se 3 až 7 atomy uhlíku (např. cykloalkylové skupiny), jako je cyklopropylová, cyklobutylová, cyklopentylová, cyklohexylová a cykloheptylová skupina, a nenasycené alicyklické uhlovodíkové skupiny s 5 • · až 7 atomy uhlíku (např. cykloalkenylové skupiny a cykloalkadienylové skupiny), jako je 1 -cyklopentenylová, 2-cyklopentenylová, 3-cyklopentenylová, 1-cyklohexenylová,
2-cyklohexenylová, 3-cyklohexenylová, 1-cykloheptenylová, 2-cykloheptenylová, 3-cykloheptenylová a 2,4-cykloheptadienylová skupina.
Příklady alicyklických alifatických uhlovodíkových skupin jsou ty, které pocházejí od navázání shora uvedených alicyklických uhlovodíkových skupin a alifatických uhlovodíkových skupin (např. cykloalkyl-alkylové skupiny a cykloalkenyl-alkylové skupiny) s tím, že výhodné jsou alicyklické-alifatické uhlovodíkové skupiny se 4 až 9 atomy uhlíku. Mezi příklady alicyklických alifatických uhlovodíkových skupin patří cyklopropylmethylová, cyklopropylethylová, cyklobutylmethylová, cykiopentylmethylová, 2-cyklopentenylmethylová, 3-cyklopentenylmethylová, cyklohexylmethylová, 2-cyklohexenylmethylová, 3-cyklohexenylmethylová, cyklohexylethylová, cyklohexylpropylová, cykloheptyimethylová a cykloheptylethylová skupina.
Aromatické alifatické uhlovodíkové skupiny s výhodou znamenají aromatické alifatické uhlovodíkové skupiny se 7 až 13 atomy uhlíku (např. aralkylové skupiny se 7 až 13 atomy uhlíku a arylalkenylové skupiny s 8 až 13 atomy uhlíku). Mezi příklady aromatických alifatických uhlovodíkových skupin patří fenylalkylové skupiny se 7 až 9 atomy uhlíku, jako je benzylová, fenethylová, 1-fenylethylová, 1-fenylpropylová, 2-fenylpropylová a 3-fenylpropylová skupina, naftylalkylové skupiny s 11 až 13 atomy uhlíku, jako je α-naftylmethylová, a-naftylethylová, β-naftylmethylová a β-naftylethylová skupina, fenylalkenylové skupiny s 8 až 10 atomy uhlíku, jako je styrylová skupina, a naftylalkenylové skupiny s 12 až 13 atomy uhlíku, jako je 2-(2-naftylvinyl)ová skupina.
Aromatické uhlovodíkové skupiny s výhodou znamenají aromatické uhlovodíkové skupiny se 6 až 14 atomy uhlíku (např. arylové skupiny). Mezi příklady aromatických uhlovodíkových skupin patří fenylová, naftylová, anthrylová, fenanthrylová, acenaftylenylová a bifenylylová skupina, přičemž výhodnými jsou fenylová, 1-naftylová, 2-naftylová skupina atd.
* 4··· *« ···· • · · · · · • · · · · · · • · · · · · <* · · · · ·«···· · · ·
Ze shora uvedených uhlovodíkových skupin jsou výhodnými cyklické uhlovodíkové skupiny, jako jsou alicyklické uhlovodíkové skupiny a aromatické uhlovodíkové skupiny. Uhlovodíkové skupiny výhodněji znamenají aromatické uhlovodíkové skupiny se 6 až 14 atomy uhlíku s tím, že výhodnými jsou fenylová skupina, naftylová skupina atd.
(1 -2) Definice heterocyklické skupiny v R1
Příklady heterocyklické skupiny v heterocyklické skupině, která může být substituována, pro R1 v obecném vzorci I a II jsou 5- až 7-členné monocyklické heterocyklické skupiny obsahující 1 až 4 heteroatomy vybrané z atomů kyslíku, atomů síry a atomů dusíku, vedle atomů uhlíku, jako atomů konstituujících kruh, nebo kondenzované heterocyklické skupiny. Mezi příklady kondenzovaných heterocyklických skupin patří skupiny pocházející z kondenzace těchto 5- až 7-členných monocyklických heterocyklických skupin se 6-členným kruhem obsahujícím 1 až 2 atomy dusíku, benzenových kruhů nebo 5-členného kruhu obsahujícího jeden atom síry.
Konkrétně - mezi příklady heterocyklických skupin patří aromatické heterocyklické skupiny, jako je 2-furylová, 3-furylová, 2-thienylová, 3-thienylová, 2-pyridylová, 3-pyridylová, 4-pyridylová, 2-pyrimidinylová, 4-pyrimidinylová, 5-pyrimidinylová, 6-pyrimidinylová, 3-pyridazinylová, 4-pyridazinylová, 2-pyrazinylová, 1-pyrrolylová, 2-pyrrolylová, 3-pyrrolylová, 1-imidazolylová, 2-imidazolylová, 4-imidazolylová, 5-imidazolylová, 1-pyrazolylová, 3-pyrazolylová, 4-pyrazolylová, isoxazolylová, isothiazolylová, 2-thiazolylová, 4-thiazolylová, 5-thiazolylová, 2-oxazolylová, 4-oxazolylová, 5-oxazolylová, 1,2,4-oxadiazol-3-ylová, 1,2,4-oxadiazol-5-ylová, 1,3,4-oxadiazol-2-ylová, 1,3,4-thiadiazol-2-ylová, 1,2,4-triazol-1-ylová, 1,2,4-triazol-3-ylová, 1,2,3-triazol-1-ylová, 1,2,3-triazol-2-ylová, 1,2,3-triazol-4-ylová, tetrazol-1-ylová, tetrazol-5-ylová, 2-chinolylová, 3-chinolylová, 4-chinolylová, 2-chinazolylová, 4-chinazolylová, 2-chinoxalylová, 2-benzoxazolylová, 2-benzothiazolylová, benzimidazol-1 -ylová, benzimidazol-2-ylová, indol-1 -ylová, indol-3-ylová, 1 H-indazol-3-ylová, 1H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-2-ylová, 1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-6-ylová, 1 H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-ylová, 1H-imidazo[4,5-c]pyridin-2-ylová, 1H-imidazo[4,5-b]pyrazin-2-yiová a *·· · • 9 »·* *
benztriazol-1-ylová skupina, a nearomatické heterocyklické skupiny, jako je 1-pyrrolidinylová, piperidinová, morfolinová, thiomorfolinová, 1-piperazinylová, hexamethyleneimin-1-ylová, oxazolidin-3-ylová, thiazolidin-3-ylová, imidazolidin-3-ylová, 2-oxoimidazolidin-1-ylová, 2,4-dioxoimidazolidin-3-ylová, 2,4-dioxooxazolidin-3-ylová, 2,4-dioxothiazolidin-3-ylová, 1-oxo-ftalazin-2-ylová a 2-oxo-2,3-dihydro-4H-1,4-benzothiazin-4-ylová skupina.
Heterocyklické skupiny s výhodou znamenají aromatické heterocyklické skupiny a výhodněji 5- nebo 6-členné aromatické heterocyklické skupiny, které mohou být kondenzovány s benzenovým kruhem (s výhodou furylovou, thienylovou, pyridylovou, pyrimidinylovou, pyrazinylovou, pyrazolylovou, oxazolylovou, thiazolylovou, triazolylovou a oxadiazolylovou skupinu). Zvláště výhodnými jsou furylová, thienylová, pyridylová, pyrimidinylová, pyrazinylová, pyrazolylová, oxazolylová, thiazolylová, oxadiazolylová, benzoxazolylová, benzothiazolylová a chinolylová skupina atd.
(1 -3) Definice substituentu v R1
Každá uhlovodíková skupina and heterocyklické skupina v R1 v obecném vzorci I a II může mít v substituovatelných polohách 1 až 5, s výhodou 1 až 3 substituenty. Mezi příklady těchto substituentů patří atomy halogenu, nitroskupiny, alifatické uhlovodíkové skupiny, které mohou být substituovány, alicyklické uhlovodíkové skupiny, které mohou být substituovány, aromatické uhlovodíkové skupiny, které mohou být substituovány, aromatické heterocyklické skupiny, které mohou být substituovány, nearomatické heterocyklické skupiny, které mohou být substituovány, acylové skupiny, které mohou být substituovány, aminová skupina, která může být substituována, hydroxyskupina, která může být substituována, thiolová skupina, která může být substituována, a karboxylová skupina, která může být esterifikována nebo amidována.
Mezi příklady atomů halogenů patří atom fluoru, chloru, bromu a jodu s tím, že výhodným je atom fluoru a chloru.
Příklady alifatických uhlovodíkových skupin v alifatických uhlovodíkových skupinách, které mohou být substituovány. jsou alifatické uhlovodíkové skupiny s přímým nebo větveným řetězcem s 1 až 15 atomy uhlíku, jako jsou alkylové skupiny, alkenylové skupiny a alkinylové skupiny.
* < v · • 99
Mezi výhodné příklady alkylových skupin patří alkylové skupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, jako je methylová, ethylová, propylová, isopropylová, butylová, isobutylová, sec-butylová, řerc-butylová, pentylová, isopentylová, neopentylová, 1-ethylpropylová, hexylová, isohexylová, 1,1-dimethylbutylová, 2,2-dimethylbutylová, 3,3-dimethylbutylová, 2-ethylbutylová, heptylová, octylová, nonylová a decylová skupina.
Mezi výhodné příklady alkenylových skupin patří alkenylové skupiny se 2 až 10 atomy uhlíku, jako je ethenylová, 1-propenylová, 2-propenylová, 2-methyl-1-propenylová, 1-butenylová, 2-butenylová, 3-butenylová, 3-methyl-2-butenylová, 1-pentenylová, 2-pentenylová, 3-pentenylová, 4-pentenylová, 4-methyl-3-pentenylová,
1-hexenylová, 3-hexenylová, 5-hexenylová, 1-heptenylová a 1-oktenylová skupina.
Mezi výhodné příklady alkynylových skupin patří alkynylové skupiny se 2 až 10 atomy uhlíku, jako je ethynylová, 1-propynylová, 2-propynylová, 1-butynylová,
2-butynylová, 3-butynylová, 1-pentynylová, 2-pentynylová, 3-pentynylová, 4-pentynylová, 1-hexynylová, 2-hexynylová, 3-hexynylová, 4-hexynylová, 5-hexynylová, 1 -heptynylová a 1 -oktynylová skupina.
Mezi příklady substituentů v alifatických uhlovodíkových skupinách, které mohou být substituovány, patří cykloalkylové skupiny se 3 až 10 atomy uhlíku, arylové skupiny se 6 až 14 atomy uhlíku (např. fenylová a naftylová skupina), aromatické heterocyklické skupiny (např. thienylová, furylová, pyridylová, oxazolylová a thiazolylová skupina), nearomatické heterocyklické skupiny (např. tetrahydrofurylová, morfolinová, thiomorfolinová, piperidinová, pyrrolidinylová a piperazinylová skupina), aralkylové skupiny se 7 až 9 atomy uhlíku, aminová skupina, aminová skupina mono- nebo di-substituovaná alkylovými skupinami s 1 až 4 atomy uhlíku »· «·«· nebo acylovými skupinami se 2 až 8 atomy uhlíku (např. alkanoylovými skupinami), amidinová skupina, acylové skupiny se 2 až 8 atomy uhlíku (např. alkanoylové skupiny), karbamoylová skupina, karbamoylová skupina mono- nebo di-substituovaná alkylovými skupinami s 1 4 atomy uhlíku, sulfamoylová skupina, sulfamoylová skupina mono- nebo di-substituovaná alkylovými skupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, karboxylová skupina, alkoxykarbonylové skupiny se 2 až 8 atomy uhlíku, hydroxylová skupina, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, které mohou být substituovány 1 až 3 atomy halogenů (např. atomem fluoru, chloru, bromu a jodu), alkenyloxyskupiny se 2 až 5 atomy uhlíku, které mohou být substituovány 1 až 3 atomy halogenů (např. atomem fluoru, chloru, bromu a jodu), cykloalkyloxyskupiny se 3 až 7 atomy uhlíku, aralkyloxyskupiny se 7 až 9 atomy uhlíku, aryloxyskupiny se 6 až 14 atomy uhlíku (např. fenyloxyskupiny a naftyloxyskupiny), thiolová skupina, alkylthioskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, které mohou být substituovány 1 až 3 atomy halogenu (např. atomem fluoru, chloru, bromu a jodu), aralkylthioskupiny se 7 až 9 atomy uhlíku, arylthioskupiny se 6 až 14 atomy uhlíku (např. fenylthioskupina a naftylthioskupina), sulfoskupina, kyanová skupina, azidová skupina, nitroskupina, nitrososkupina a atomy halogenu (např. atom fluoru, chloru, bromu a jodu). Počet substituentů je například 1 až 3.
Příklady alicyklických uhlovodíkových skupin v alicyklických uhlovodíkových skupinách, které mohou být substituovány, jsou nasycené nebo nenasycené alicyklické uhlovodíkové skupiny se 3 až 12 atomy uhlíku, jako jsou cykloalkylové skupiny, cykloalkenylové skupiny a cykloalkadinenylové skupiny.
Mezi výhodné příklady cykloalkylových skupin patří cykloalkylové skupiny se 3 až 10 atomy uhlíku, jako je cyklopropylová, cyklobutylová, cyklopentylová, cyklohexylová, cykloheptylová, cyklooktylová, bicyklo[2.2.1]heptylová, bicyklo[2.2.2]oktylová, bicyklo[3.2.1]oktylová, bicyklo[3.2.2]nonylová, bicyklo[3.3.1]nonylová, bicyklo[4.2.1]nonylová a bicyklo[4.3.1]decylová skupina.
4444 * 444 * 4 4 * 4 444 444
44 »4 te * 4
4 •4 »444
Mezi výhodné příklady cykloalkenylových skupin patří cykloalkenylové skupiny se 3 až 10 atomy uhlíku, jako je 2-cyklopenten-1 -ylová, 3-cyklopenten-1-ylová,
2-cyklohexen-1-ylová a 3-cyklohexen-1-ylová skupina.
Mezi výhodné příklady cykloalkadienylových skupin patří cykloalkadienylové skupiny se 4 až 10 atomy uhlíku, jako je 2,4-cyklopentadien-1-ylová, 2,4-cyklohexadien-1-ylová a 2,5-cyklohexadien-1-ylová skupina.
Mezi výhodné příklady aromatických uhlovodíkových skupin v aromatických uhlovodíkových skupinách, které mohou být substituovány, patří aromatické uhlovodíkové skupiny se 6 až 14 atomy uhlíku (např. arylové skupiny), jako je fenylová, naftylová, anthrylová, fenanthrylová, acenaftylenylová a bifenylylová skupina s tím, že výhodná je fenylová, 1-naftylová a 2-naftylová skupina atd.
Mezi výhodné příklady aromatických heterocykl ických skupin v aromatických heterocykl ických skupinách, které mohou být substituovány, patří 5- až 7-členné aromatické monocyklické heterocyklické skupiny obsahující 1 až 4 heteroatomy vybrané z atomů kyslíku, atomů síry a atomů dusíku, vedle atomů uhlíku, jako atomů konstituujících kruh, jako je furylová, thienylová, pyrrolylová, oxazolylová, isoxazolylová, thiazolylová, isothiazolylová, imidazolylová, pyrazolylová, 1,2,3-oxadiazolylová, 1,2,4-oxadiazolylová, 1,3,4-oxadiazolylová, furazanylová, 1,2,3-thiadiazolylová, 1,2,4-thiadiazolylová, 1,3,4-thiadiazolylová, 1,2,3-triazolylová, 1,2,4-triazolylová, tetrazolylová, pyridylová, pyrimidinylová, pyridazinylová, pyrazinylová a triazinylová skupina, a bicyklické nebo tricyklické aromatické kondenzované heterocyklické skupiny, které mají 3 až 13 atomů uhlíku a obsahují 1 až 5 heteroatomú vybraných z atomů kyslíku, atomů síry a atomů dusíku, vedle atomů uhlíku, jako atomů konstituujících kruh, jako je benzofuranylová, isobenzofuranylová, benzo[b]thienylová, indolylová, isoindolylová, 1 H-indazolylová, benzimidazolylová, benzoxazolylová, benzothiazolylová, 1 H-benzotriazolylová, chinolylová, isochinolylová, cinnolylová, chinazolylová, chinoxalinylová, ftalazinylová, naftylidinylová, purinylová, pteridinylová, karbazolylová, a-karbonylylová, β-karbonylylová, γ-karbonylylová, akridinylová, • · · · • · · · fenoxazinylová, fenothiazinylová, fenazinylová, fenoxathiinylová, thianthrenylová, indolizinylová, pyrrolo[1,2-b]pyridazinylová, pyrazolo[1,5-a]pyridylová, imidazo[1,2-a]pyridylová, imidazo[1,5-a]pyridylová, imidazo[1,2-b]pyridazinylová, imidazo[1,2-a]pyrimidinylová, 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridylová a 1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazinylová skupina.
Mezi výhodné příklady nearomatických heterocyklických skupin v nearomatických heterocyklických skupin, které mohou být substituovány, patří nearomatické heterocyklické skupiny se 2 až 10 atomy uhlíku a obsahující 1 až 3 heteroatomy vybrané z atomů kyslíku, atomů síry a atomů dusíku, vedle atomů uhlíku, jako atomů konstituujících kruh, jako je oxylanylová, azetidinylová, oxetanylová, thietanylová, pyrrolidinylová, tetrahydrofurylová, tetrahydropyranylová, morfolinylová, thiomorfolinylová, piperazinylová, pyrrolidinylová, piperidinová, morfolinová a thiomorfolinová skupina.
Mezi příklady substituentů ve shora uvedených alicyklických uhlovodíkových skupinách, které mohou být substituovány, aromatických uhlovodíkových skupinách, které mohou být substituovány, aromatických heterocyklických skupinách, které mohou být substituovány, a nearomatických heterocyklických skupinách, které mohou být substituovány, patří alkylová skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, které mohou být substituovány 1 až 3 atomy halogenů (např. atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu a atomem jodu), alkenylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, které mohou být substituovány 1 až 3 atomy halogenů (např. atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu a atomem jodu), cykloalkylové skupiny se 3 až 10 atomy uhlíku, arylové skupiny se 6 až 14 atomy uhlíku (např. fenylová a naftylová skupina), aromatické heterocyklické skupiny (např. thienylová, furylová, pyridylová, oxazolylová a thiazolylová skupina), nearomatické heterocyklické skupiny (např. tetrahydrofurylová, morfolinová, thiomorfolinová, piperidinová, pyrrolidinylová a piperazinylová skupina), aralkylové skupiny se 7 až 9 atomy uhlíku, aminová skupina, aminová skupina mono- nebo di-substituovaná alkylovými skupinami s 1 až 4 atomy uhlíku nebo acylovými skupinami se 2 až 8 atomy uhlíku (např. alkanoylovými skupinami), • · · · amidinová skupina, acylové skupiny se 2 až 8 atomy uhlíku (např. alkanoylové skupiny), karbamoylová skupina, karbamoylové skupiny mono- nebo disubstituované alkylovými skupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, sulfamoylová skupina, sulfamoylová skupina mono- nebo di-substituovaná alkylovými skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, karboxylová skupina, alkoxykarbonylové skupiny se 2 až 8 atomy uhlíku, hydroxylová skupina, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, které mohou být substituovány 1 až 3 atomy halogenů (např. atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu a atomem jodu), alkenyloxyskupiny se 2 až 5 atomy uhlíku, které mohou být substituovány 1 až 3 atomy halogenů (např. atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu a atomem jodu), cykloalkyloxyskupiny se 3 až 7 atomy uhlíku, aralkyloxyskupiny se 7 až 9 atomy uhlíku, aryloxyskupiny se 6 až 14 atomy uhlíku (např. fenyloxyskupina a naftyloxyskupina), thiolová skupina, alkylthioskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, které mohou být substituovány 1 až 3 atomy halogenů (např. atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu a atomem jodu), aralkylthioskupiny se 7 až 9 atomy uhlíku, arylthioskupiny se 6 až 14 atomy uhlíku (např. fenylthioskupina a naftylthioskupina), sulfoskupina, kyanová skupina, azidová skupina, nitroskupina, nitrososkupina a atomy halogeny (např. atom fluoru, atom chloru, atom bromu a atom jodu). Počet substituentů je například 1 až 3.
Příklady acylových skupin v acylových skupinách, které mohou být substituovány, jsou acylové skupiny s 1 až 13 atomy uhlíku, konkrétně formylová skupina, a skupiny obecného vzorce -COR11, -SO2R11, -SOR11 nebo -PO3R11R12, v nichž jak R11 tak R12, ať jsou identické nebo nikoliv, znamenají uhlovodíkovou skupinu nebo aromatickou heterocykl ickou skupinu.
Jako příklady uhlovodíkové skupiny pro R11 nebo R12 lze uvést uhlovodíkové skupiny zmíněné shora jako příklady R1. Zvláště výhodnými jsou alkylové skupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, cykloalkylové skupiny se 3 až 10 atomy uhlíku, alkenylové skupiny se 2 až 10 atomy uhlíku, cykloalkenylové skupiny se 3 až 10 atomy uhlíku a arylové skupiny se 6 až 12 atomy uhlíku.
• · • · · · • ·
Mezi příklady aromatické heterocyklické skupiny pro R11 nebo R12 lze uvést aromatické heterocyklické skupiny uvedené shora pro R1. Zvláště výhodnými jsou thienylová, furylová a pyridylová skupina atd.
Mezi výhodné příklady acylových skupin patří acetylová, propionylová, butyrylová, isobutyrylová, valerylová, isovalerylová, pivaloylová, hexanoylová, heptanoylová, oktanoylová, cyklobutankarbonylová, cyklopentankarbonylová, cyklohexankarbonylová, cykloheptankarbonylová, krotonylová, 2-cyklohexenkarbonylová, benzoylová, nicotinoylová a isonikotinoylová skupina.
Uvedená acylová skupina může mít 1 až 3 substituenty v substituovatelných polohách. Mezi příklady těchto substituentů patří alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, které mohou být substituovány 1 až 3 atomy halogenů (např. atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu a atomem jodu), alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, které mohou být substituovány 1 až 3 atomy halogenů (např. atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu a atomem jodu), atomy halogenů (např. atom fluoru, atom chloru, atom bromu a atom jodu), nitroskupina, hydroxylová skupina a aminová skupina.
Příkladem aminoskupiny, která může být substituována je aminová skupina, která může být mono- nebo di-substituována alkylovými skupinami s 1 až 10 atomy uhlíku, cykloalkylovými skupinami se 3 až 10 atomy uhlíku, alkenylovými skupinami se 2 až 10 atomy uhlíku, cykloalkenylovými skupinami se 3 až 10 atomy uhlíku, acylovými skupinami s 1 až 13 atomy uhlíku nebo arylovými skupinami se 6 až 12 atomy uhlíku.
Příklady acylových skupin jsou zde opět stejné acylové skupiny jako jsou shora uvedené skupiny a s výhodou znamenají alkanoylové skupiny se 2 až 10 atomy uhlíku, arylkarbonylové skupiny se 7 až 13 atomy uhlíku atd.
• · · · • · · · · · • · · · • · · · · ·
Mezi příklady substitutovaných aminových skupin patří methylaminová skupina, dimethylaminová skupina, ethylaminová skupina, diethylaminová skupina, propylaminová skupina, dibutylaminová skupina, diallylaminová skupina, cyklohexylaminová skupina, acetylaminová skupina, propionylaminová skupina, benzoylaminová skupina, fenylaminová skupina a N-methyl-N-fenylaminová skupina.
Příkladem hydroxylové skupiny, která může být substituována, je hydroxylová skupina, která může být substituována alkylovými skupinami s 1 až 10 atomy uhlíku, alkenylovými skupinami se 2 až 10 atomy uhlíku, aralkylovými skupinami se 7 až 10 atomy uhlíku, acylovými skupinami s 1 až 13 atomy uhlíku nebo arylovými skupinami se 6 až 12 atomy uhlíku, přičemž každá z těchto skupin může být substitutována.
Mezi příklady substituentů, které mohou mít tyto alkylové skupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, alkenylové skupiny se 2 až 10 atomy uhlíku, aralkylové skupiny se 7 až 10 atomy uhlíku, acylové skupiny s 1 až 13 atomy uhlíku a arylové skupiny se 6 až 12 atomy uhlíku patří atomy halogenů (např. atom fluoru, atom chloru, atom bromu a atom jodu), alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, které mohou být substituovány 1 až 3 atomy halogenů (např. atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu a atomem jodu), hydroxylová skupina, nitroskupina a aminová skupina. Počet substituentů je například 1 až 2.
Mezi příklady substitutované hydroxylové skupiny patří alkoxyskupiny, alkenyloxyskupiny, aralkyloxyskupiny, acyloxyskupiny a aryloxyskupiny, z nichž každá může být substitutována.
Mezi výhodné příklady alkoxyskupin patří alkoxyskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, jako je methoxyskupina, ethoxyskupina, propoxyskupina, isopropoxyskupina, butoxyskupina, isobutoxyskupina, sec-butoxyskupina, řerc-butoxyskupina, pentyloxyskupina, isopentyloxyskupina, neopentyloxyskupina, hexyloxyskupina, heptyloxyskupina, nonyloxyskupina, cyklobutoxyskupina, cyklopentyloxyskupina a cyklohexyloxyskupina.
• · · · • · · · » ·
Mezi výhodné příklady alkenyloxyskupin patří alkenyloxyskupiny se 2 až 10 atomy uhlíku, jako je allyloxyskupina, krotyloxyskupina, 2-pentenyloxyskupina, 3-hexenyloxyskupina, 2-cyklopentenyloxyskupina a 2-cyklohexenyloxyskupina.
Mezi výhodné příklady aralkyloxyskupin patří aralkyloxyskupiny se 7 až 10 atomy uhlíku, jako je fenylalkyl(s 1 až 4 atomy uhlíku)oxyskupina (např. benzyloxyskupina a fenethyloxyskupina).
Mezi výhodné příklady acyloxyskupin patří acyloxyskupiny se 2 až 13 atomy uhlíku s tím, že výhodnější jsou alkanoyloxyskupiny se 2 až 4 atomy uhlíku (např. acetyloxyskupina, propionyloxyskupina, butyryloxyskupina a isobutyryloxyskupina).
Mezi výhodné příklady aryloxyskupin patří aryloxyskupiny se 6 až 14 atomy uhlíku, jako je fenoxyskupina a naftyloxyskupina.
Shora uvedené alkoxyskupiny, alkenyloxyskupiny, aralkyloxyskupiny, acyloxyskupiny a aryloxyskupiny mohou mít 1 až 2 substituenty v substituovatelných polohách. Mezi příklady takových substituentů patří atomy halogenů (např. atom fluoru, atom chloru, atom bromu a atom jodu), alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, které mohou být substituovány 1 až 3 atomy halogenů (např. atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu a atomem jodu), hydroxylovou skupinou, nitroskupinou a aminovou skupinou. Například mezi příklady substitutovaných aryloxyskupin patří
4-chlorfenoxyskupina a 2-methoxyfenoxyskupina.
Příklady thiolové skupiny, která může být substituována, je thiolová skupina, která může být substituována alkylovými skupinami s 1 až 10 atomy uhlíku, cykloalkylovými skupinami se 3 až 10 atomy uhlíku, aralkylovými skupinami se 7 až 10 atomy uhlíku, acylovými skupinami se 2 až 13 atomy uhlíku, arylovými se 6 až 14 atomy uhlíku, heteroarylovými skupinami atd.
• · • · · · • ·
Mezi příklady substituovaných thiolových skupin patří alkylthiolové skupiny, cykloalkylthioskupiny, aralkylthioskupiny, acylthioskupiny, arylthioskupiny a heteroarylthioskupiny.
Mezi výhodné příklady alkylthioskupin patří alkylthioskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, jako je methylthioskupina, ethylthioskupina, propylthioskupina, isopropylthioskupina, butylthioskupina, isobutylthioskupina, sek-butylthioskupina, řerc-butylthioskupina, pentylthioskupina, isopentylthioskupina, neopentylthioskupina, hexylthioskupina, heptylthioskupina a nonylthioskupina.
Mezi výhodné příklady cykloalkylthioskupin patří cykloalkylthioskupiny se 3 až 10 atomy uhlíku, jako je cyklobutylthioskupina, cyklopentylthioskupina a cyklohexylthioskupina.
Mezi výhodné příklady aralkylthioskupin patří aralkylthioskupiny se 7 až 10 atomy uhlíku, jako je fenyl-alkyl(s 1 až 4 atomy uhlíku)thioskupina (např. benzylthioskupina a fenethylthioskupina).
Mezi výhodné příklady acylthioskupin patří acylthioskupiny se 2 až 13 atomy uhlíku s tím, že výhodnější jsou alkanoylthioskupiny se 2 až 4 atomy uhlíku (např. acetylthioskupina, propionylthioskupina, butyrylthioskupina a isobutyrylthioskupina).
Mezi výhodné příklady arylthioskupin patří arylthioskupiny se 6 až 14 atomy uhlíku, jako je fenylthioskupina a naftylthioskupina.
Mezi výhodné příklady heteroarylthioskupin patří 2-pyridylthioskupina, 3-pyridylthioskupina, 2-imidazolylthioskupina a 1,2,4-triazol-5-ylthioskupina.
Mezi esterifikované karboxylové skupiny v karboxylových skupinách, které mohou být esterifikovány, patří alkoxykarbonylové skupiny se 2 až 5 atomy uhlíku (např. methoxykarbonylová, ethoxykarbonylová, propoxykarbonylová a butoxykarbonylová • « · • · · · skupina), aralkyloxykarbonylové skupiny s 8 až 10 atomy uhlíku (např. benzyloxykarbonylová skupina) a aryloxykarbonylové skupiny se 7 až 15 atomy uhlíku (např. fenoxykarbonylová a 4-tolyloxykarbonylová skupina), které mohou být substituovány 1 nebo 2 alkylovými skupinami s 1 až 3 atomy uhlíku.
Mezi příklady amidovaných karboxylových skupin v karboxylových skupinách, které mohou být amídovány, patří skupiny obecného vzorce -CON(R13)(R14), v němž jak R13 tak R14, ať jsou identické nebo ne, znamenají atom vodíku, uhlovodíkovou skupinu, která může být substituována, nebo heterocykl ickou skupinu, která může být substituována.
Příkladem uhlovodíkové skupiny v uhlovodíkové skupině, která může být substituována, pro R13 a R14 jsou zde alifatické uhlovodíkové skupiny, alicyklické uhlovodíkové skupiny a aromatické uhlovodíkové skupiny uvedené jako příklady uhlovodíkové skupiny v uhlovodíkové skupině, která může být substituována, pro R1. Příklady heterocyklické skupiny v heterocyklické skupině, která může být substituována, pra R13 a R14 jsou heterocyklické skupiny uvedené jako příklady heterocyklické skupiny v heterocyklické skupině, která může být substituována pro R1. Tyto uhlovodíkové skupiny a heterocyklické skupiny mohou mít 1 až 3 substituenty v substituovatelných polohách. Mezi příklady takových substituentů patří atomy halogenů (např. atom fluoru, atom chloru, atom bromu a atom jodu), alkylové skupiny s 1 až 6 atomy, které mohou být substituovány 1 až 3 atomy halogenů (např. atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu a atomem jodu), alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, které mohou být substituovány 1 až 3 atomy halogenů (např. atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu a atomem jodu), nitroskupina, hydroxyskupina a aminová skupina.
Substituenty v uhlovodíkové skupině a v heterocyklické skupině pro R1 v obecném vzorci I a II s výhodou znamenají.
1) alkylové skupiny s 1 až 10 (s výhodou s 1 až 4) atomy uhlíku, které mohou mít 1 až 3 substituenty vybrané ze skupiny sestávající z alkoxyskupin s 1 až 6 atomy uhlíku, které mohou být substituovány 1 až 3 atomy halogenů (např. atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu a atomem jodu), atomů halogenů (např. atomu fluoru, atomu chloru, atomu bromu a atomu jodu), nitroskupiny, hydroxylové skupiny a aminové skupiny,
2) cykloalkylové skupiny se 3 až 10 (s výhodou se 3 až 7) atomy uhlíku, které mají 1 až 3 substituenty vybrané ze skupiny sestávající z alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, které mohou být substituovány 1 až 3 atomy halogenů (např. atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu a atomem jodu), alkoxyskupin s 1 až 6 atomy uhlíku, které mohou být substituovány 1 až 3 atomy halogenů (např. atomem fluoru, atomu chloru, atomu bromu a atomu jodu), atomů halogenů (např. atom fluoru, atom chloru, atom bromu a atom jodu), nitroskupiny, hydroxylové skupiny a aminové skupiny,
3) aromatické heterocyklické skupiny (s výhodou furylová, thienylová, pyridylová a pyrazinylová skupina atd.), které mají 1 až 3 substituenty vybrané se skupiny sestávající z alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, které mohou být substituovány 1 až 3 atomy halogenů (např. atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu a atomem jodu), alkoxyskupin s 1 až 6 atomy uhlíku, které mohou být substituovány 1 až 3 atomy halogenů (např. atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu a atomem jodu), atomů halogenů (např. atomu fluoru, atomu chloru, atomu bromu a atomu jodu), nitroskupiny, hydroxylové skupiny a aminové skupiny, a
4) arylové skupiny se 6 až 14 atomy uhlíku (s výhodou fenylová a naftylová skupina atd.), které mají 1 až 3 substituenty vybrané ze skupiny sestávající z alkylových skupin s 1 až 6 atomy uhlíku, které mohou být substituovány 1 až 3 atomy halogenů (např. atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu a atomem jodu), alkoxyskupinami s 1 až 6 atomy uhlíku, které mohou být substituovány 1 až 3 atomy halogenů (např. atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu a atomem jodu), atomů halogenů (např. atomu fluoru, atomu chloru, atomu bromu a atomu jodu), nitroskupiny, hydroxylové skupiny, aminové skupiny atd. Počet substituentů znamená číslo například 1 až 3, s výhodou 1 nebo 2.
Substituenty s výhodou znamenají alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, furylovou, thienylovou, fenylovou a naftylovou skupinu atd.
(1-4) Výhodné příklady R1
V obecném vzorci I a II R1 znamená s výhodou heterocyklickou skupinu, která může být substituována, nebo cyklickou uhlovodíkovou skupinu, která může být substituována. R1 znamená výhodněji heterocyklickou skupinu, která může být substituována. Heterocyklická skupina zde znamená s výhodou 5- nebo 6-člennou aromatickou heterocyklickou skupinu (s výhodou furylovou, thienylovou, pyridylovou, pyrimidinylovou, pyrazinylovou, oxazolylovou, thiazolylovou, triazolylovou, oxadiazolylovou a pyrazolylovou skupinu), která může být zkondenzována s benzenovým kruhem. Zvláště výhodná je furylová, thienytová, pyridylová, pyrimidinylová, pyrazinylová, oxazolylová, thiazolylová, oxadiazolylová, benzoxazolylová, benzothiazolylová, chinolylová a pyrazolylová skupina atd.
Mezi výhodné příklady substituentů, které může mít shora uvedená heterocyklická skupina nebo cyklická uhlovodíková skupina, patří
1) furylová, thienylová, pyridylová, pyrazinylová, fenylová nebo naftylová skupina, z nichž každá může mít 1 až 3 substituenty vybrané ze skupiny sestávající z alkylových skupin s 1 až 6 atomy uhlíku, které mohou být substituovány 1 až 3 atomy halogenů (např. atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu a atomem jodu), alkoxyskupin s 1 6 atomy uhlíku, které mohou být substituovány 1 až 3 atomy halogenů (např. atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu a atomem jodu), atomy halogenů (např. atom fluoru, atom chloru, atom bromu a atom jodu), nitroskuplna, hydroxylová skupina a aminová skupin, a
2) alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku nebo cykloalkylové skupiny se 3 až 7 atomy uhlíku, z nichž každá může být substituována 1 až 3 substituenty vybranými ze skupiny sestávající z alkoxyskupin s 1 až 6 atomy uhlíku, které mohou být substi• · • · · · tuovány 1 až 3 atomy halogenů (např. atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu a atomem jodu), atomů halogenů (např. atomu fluoru, atomu chloru, atomu bromu a atomu jodu), nitroskupiny, hydroxylové skupiny a aminové skupiny. Počet substituentů je například 1 nebo 2.
R1 zvláště s výhodou znamená pyridylovou, oxazolylovou, thiazolylovou, triazolylovou nebo pyrazolylovou skupinu, z nichž každá může mít 1 až 2 substituenty vybrané ze skupiny sestávající z alkylových skupin s 1 až 3 atomy uhlíku, cykloalkylových skupin se 3 až 7 atomy uhlíku, furylové, thienylové, pyridylové, fenylové a naftylové skupiny.
(2) Definice X
V obecném vzorci I a II X znamená vazbu, atom kyslíku, atom síry nebo skupiny vzorce -CO-, -CS-, -CR^OR5)- nebo -NR6-, v nichž každá ze skupin R4 a R6 znamená atom vodíku nebo uhlovodíkovou skupinu, která může být substituována, R5 znamená atom vodíku nebo chránící skupinu hydroxylové skupiny a s výhodou znamená vazbu, skupinu obecného vzorce -CR^OR5)- nebo -NR6-, kde symboly znamenají jak shora uvedeno, výhodněji vazbu nebo skupinu obecného vzorce -NR6-, v níž symbol znamená jak shora uvedeno. X znamená zvláště s výhodou vazbu.
Jako uhlovodíkové skupiny, které mohou být substituovány, pro R4 a R6 jsou zde jako příklady uvedeny uhlovodíkové skupiny, které mohou být substituovány, které jsou uvedeny shora jako příklady pro R1. Uvedené uhlovodíkové skupiny, které mohou být substituovány, znamenají s výhodou alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, které mohou být substituovány, jako je methylová, ethylová, propylová, isopropylová, butylová, isobutylová, sec-butylová a íerc-butylová skupina. Uvedené alkylové skupiny mohou mít 1 až 3 substituenty v substituovatelných polohách. Mezi příklady takových substituentů patří atomy halogenů (např. atom fluoru, atom chloru, atom bromu a atom jodu), alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku (např. methoxyskupina, ethoxyskupina, propoxyskupina, isopropoxyskupina, butoxyskupina, iso-
• · butoxyskupina, sek-butoxyskupina a terc-butoxyskupina), hydroxylová skupina nitroskupina, aminová skupina a acylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku (např. alkanoylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, jako je formylová, acetylová a propionylová skupina).
R4 a R6 s výhodou znamenají atom vodíku nebo alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku.
Mezi příklady chránících skupin hydroxylové skupiny pro R5 patří alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku (např. methylová, ethylová, propylová, isopropylová, butylová a terc-butylová skupina), fenylová, tritylová, aralkylové skupiny se 7 až 10 atomy uhlíku (např. benzylová skupina), formylová skupina, alkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku)karbonylové skupiny (např. acetylová a propionylová skupina), benzoylová skupina, aralkyl(se 7 až 10 atomy uhlíku)-karbonylové skupiny (např. benzylkarbonylová skupina), 2-tetrahydropyranylová, 2-tetrahydrofuranylová, silylové skupiny (např. trimethylsilylová, triethylsilylová, dimethylfenylsilylová, ferc-butyldimethylsilylová a řerc-butyldiethylsilylová skupina) a alkenylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku (např. 1-allylová skupina). Tyto skupiny mohou být substituovány 1 až 3 atomy halogenů (např. atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu a atomem jodu), alkylovými skupina s 1 až 6 atomy uhlíku (např. methylovou, ethylovou a propylovou skupinou), aikoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku (např. methoxyskupinou, ethoxyskupinou a propoxyskupinou), nitroskupinou nebo podobnými skupinami.
(3) Definice m a Y
V obecných vzorcích l a II, m znamená číslo 0 až 3, s výhodou číslo 1 až 3, výhodněji 1 nebo 2.
V obecných vzorcích I a II, Y znamená atom kyslíku, atom síry nebo skupinu vzorce -SO-, -SO2-, -NR7-, -CONR7- nebo -NR7CO-, v nichž R7 znamená atom vodíku nebo uhlovodíkovou skupinu, která může být substituována, a s výhodou znamená • · · · • · atom kyslíku, atom síry, skupinu -NR7- nebo -NR7CO-, v nichž skupina R7 znamená stejně jako shora uvedeno.
Příkladem uhlovodíkových skupin, které mohou být substituovány, pro R7 jsou zde uhlovodíkové skupiny, které mohou být substituovány, jak jsou uvedeny jako příklady pro R4 a R6 uvedené shora. R7 znamená s výhodou atom vodíku. Y zvláště výhodně znamená atom kyslíku.
(4) Definice kruhu A
V obecných vzorcích I a II aromatický kruh v aromatickém kruhu, který může mít dále 1 až 3 substituenty, pro kruh A je jako příklad uveden benzenový kruh, kondenzované aromatické uhlovodíkové kruhy, 5- nebo 6-členné aromatické heterokruhy a kondenzované aromatické heterokruhy.
Opět zde mezi příklady kondenzovaných aromatických uhlovodíkových kruhů patří kondenzované aromatické uhlovodíkové kruhy s 9 až 14 atomy uhlíku. Specificky zde lze uvést naftalen, inden, fluoren, antracen atd.
Mezi příklady 5- nebo 6-členných aromatických heterokruhů patří 5- nebo
6-členné aromatické heterokruhy s 1 až 3 heteroatomy vybranými z atomu dusíku, atomu síry a atomu kyslíku, vedle atomů uhlíku. Specificky lze zde uvést thiofen, furan, pyrrol, imidazol, pyrazol, thiazol, isothiazol, oxazol, isoxazol, pyridin, pyrazin, pyrimidin, pyridazin, 1,2,4-oxadiazol, 1,3,4-oxadiazol, 1,2,4-thiadiazol, 1,3,4-thiadiazol, furazan atd.
Mezi příklady kondenzovaných aromatických heterokruhů patří 9- až 14-členné (s výhodou 9- nebo 10-členné) kondenzované aromatické heterokruhy obsahující 1 až 4 heteroatomy vybrané z atomu dusíku, atomu síry a atomu kyslíku, vedle atomů uhlíku. Zvláště zde mohou být uvedeny benzofuran, benzothiophen, benzimidazol, benzoxazol, benzothiazol, benzisothiazol, nafto[2,3-b]thiophen, iso• · ♦ « · · · · · * · · · · · · ···· · · · · · » chinolin, chinolin, indol, chinoxalin, fenantridin, fenothiazin, fenoxazin, ftalazin, naftyridin, chinazolin, cinnolin, karbazol, β-karbolin, akridin, fenazin, ftalimid atd.
Aromatický kruh s výhodou znamená benzenový kruh, kondenzovaný aromatický uhlovodíkový kruh s 9 až 14 atomy uhlíku (s výhodou naftalen atd.), 5- nebo
6-členný aromatický heterokruh (s výhodou pyridin, isoxazol atd.) nebo podobně.
Mezi příklady substituentů v aromatickém kruhu, který může mít dále 1 až 3 substituenty pro kruh A patří alifatické uhlovodíkové skupiny (s výhodou alkylové skupiny), které mohou být substituovány, hydroxylová skupina, která může být substituována, atomy halogenů, acylové skupiny, které mohou být substituovány, nitroskupina a aminová skupina, která může být substituována. Všechny tyto substituenty jsou substituenty, jejichž příklady byly shora uvedeny jako příklady substituentů v R1. Uvedené substituenty znamenají s výhodou alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxylovou skupinu, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, aralkyloxyskupiny se 7 až 10 atomy uhlíku (s výhodou benzyloxyskupinu) nebo atomy halogenů.
Kruh A znamená s výhodou benzenový kruh nebo pyridinový kruh, z nichž každý může mít dále 1 až 3 substituenty, výhodněji benzenový kruh nebo pyridinový kruh, každý z nich může mít dále 1 až 3 substituenty vybrané ze skupiny sestávající z alkylových skupin s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxylové skupiny, alkoxyskupin s 1 až 4 atomy uhlíku, aralkyloxyskupin se 7 až 10 atomy uhlíku a atomů halogenů. Kruh A znamená zvláště výhodně benzenový kruh.
(5) Definice n
V obecných vzorcích I a II n znamená číslo 1 až 8, s výhodou číslo 1 až 3.
*· ·· (6) Definice kruhu B
V obecných vzorcích I a II, 5-členný heterokruh obsahující atom dusíku v 5-členném heterokruhu obsahujícím atom dusíku, který může být dále substituován alkylovou skupinou, pro kruh B jsou jako příklady uvedeny 5-členné heterokruhy, které obsahují alespoň 1 atom dusíku vedle atomů uhlíku, jako atomy konstituující kruh, a který může dále osbahovat 1 až 3 heteroatomy vybrané z atomu kyslíku, atomu síry a atomu dusíku.
Mezi výhodné příklady 5-členných heterokruhů obsahujících atom dusíku patří
5-členné aromatické heterokruhy, jako je pyrrol, pyrazol, imidazol, thiazol, isothiazol, oxazol, isoxazol, 1,2,4-triazol, 1,2,3-triazol, 1,2,3-oxadiazol, 1,2,4-oxadiazol, 1,3,4-oxadiazol, furazan, 1,2,3-thiadiazol, 1,2,4-thiadíazol, 1,3,4-thiadiazol a tetrazol, a
5-členné nearomatické heterokruhy, jako je pyrrolidin, imidazolidin a pyrazolidin.
5-Členné heterokruhy obsahující atom dusíku znamenají s výhodou 5-členné aromatické heterokruhy, které obsahují alespoň 1 atom dusíku, vedle atomů uhlíku, jako atomů konstituujících kruh, a které dále mohou obsahovat 1 heteroatom vybraný z atomu kyslíku, atomu síry a atomu kyslíku, jako je pyrrol, pyrazol, imidazol, thiazol, isothiazol, oxazol a isoxazol. Zvláště výhodnými jsou pyrrol, pyrazol, imidazol atd.
Alkylová skupina v 5-členném heterokruhu obsahujícícm atom dusíku, který může být dále substituován alkylovou skupinou, jako příklad znamená alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku. Specificky mohou být uvedeny methylová, ethylová, propylová, butylová, isobutylová, sek-butylová a řerc-butylová skupina atd., s výhodou methylová a ethylová skupina.
Kruh B znamená s výhodou pyrrol, pyrazol nebo imidazol, z nichž každý může být dále substituován alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku. Kruh B zvláště výhodně znamená pyrazol.
• · » · · * »«·· · · n»t ·· ·♦ • · · ♦ · · · > · · · · · · r · (7) Definice X1
V obecných vzorcích I a II X1 znamená vazbu, atom kyslíku, atom síry nebo skupinu vzorce -SO-, -SO2- -O-SO2- nebo obecného vzorce -NR16-, v němž R16 znamená atom vodíku nebo uhlovodíkovou skupinu, která může být substituována.
Jako příklady uhlovodíkové skupiny, která může být substituována, pro R16 lze zde uvést uhlovodíkové skupiny, které mohou být substituovány, které jsou shora uvedeny jako příklady pro R4 a R6.
X1 znamená s výhodou vazbu nebo atom kyslíku.
(8) Definice R2
V obecných vzorcích I a II uhlovodíková skupina, která může být substituována, a heterocyklická skupina, která může být substituována, pro R2 jsou jako příklady uvedeny uhlovodíkové skupiny, které mohou být substituovány, a heterocyklické skupiny, které mohou být substituovány, které jsou uvedeny jako příklady pro R1.
(8-1) Případy, v nichž X1 v obecných vzorcích I a II znamená vazbu
Uhlovodíková skupina v uhlovodíkové skupině, která může být substituována, pro R2 znamená s výhodou alifatickou uhlovodíkovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku (s výhodou alkylovou skupinu) nebo aromatickou uhlovodíkovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku a výhodněji aromatickou uhlovodíkovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku (např. fenylovou a naftylovou skupinu).
Heterocyklická skupina v heterocyklické skupině, která může být substituována, pro R2 znamená s výhodou 5- nebo 6-člennou aromatickou heterocykl ickou skupinu (např. furylovou, thienylovou nebo pyridylovou skupinu).
··· · • · ·
Substituenty ve shora uvedené uhlovodíkové skupině, která může být substituována, a heterocyklické skupině, která může být substituována, znamenají s výhodou 1)1 až 3 atomy halogenu (např. atom fluoru, atom chloru, atom bromu a atom jodu), 2) alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku (např. methylovou, trifluormethylovou, propylovou a isopropylovou skupinu), které mohou být substituovány 1 až 3 atomy halogenů (např. atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu a atomem jodu) 3) alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku (např. methoxyskupinu trifluormethoxyskupinu), která může být substituována 1 až 3 atomy halogenů (např. atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu a atomem jodu), 4) aralkyloxyskupiny se 7 až 10 atomy uhlíku (např. benzyloxyskupinu), 5) aryloxyskupiny se 6 až 14 atomy uhlíku (např. fenoxyskupinu), 6) aromatické heterocyklické skupiny (např. furylovou a thienylovou skupinu) nebo podobné. Počet substituentů je například 1 až 3.
R2 znamená s výhodou 1) aromatické uhlovodíkové skupiny se 6 až 14 atomy uhlíku (např. fenylovou a naftylovou skupinu), které mohou být substituovány, nebo 2)
5- nebo 6-členné aromatické heterocyklické skupiny (např. furylovou, thienylovou a pyridylovou skupinu), které mohou být substituovány.
R2 znamená výhodněji 1) aromatické uhlovodíkové skupiny se 6 až 14 atomy uhlíku (např. fenylovou a naftylovou skupinu), nebo 2) 5- nebo 6-členné aromatické heterocyklické skupiny (např. furylovou, thienylovou a pyridylovou skupinu). Zvláště výhodnou je fenylová, furylová a thienylová skupina atd.
(8-2) Případy, v nichž X1 v obecných vzorcích I a II znamená atom kyslíku, atom síry nebo skupinu vzorce -SO-, -SO2- nebo -O-SO2- nebo skupinu obecného vzorce -NR16-, v němž symbol znamená stejně jako shora uvedeno.
Uhlovodíková skupina v uhlovodíkové skupině, která může být substituována, pro R2 znamená s výhodou alifatickou uhlovodíkovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku (s výhodou alkylovou skupinu (např. methylovou, ethylovou, propylovou a isopropylovou skupinu)), aromatickoou alifatickou uhlovodíkovou skupinu se 7 až • · »e · »· ··« ·
atomy uhlíku (s výhodou aralkylovou skupinu (např. benzylovou skupinu)) nebo aromatickou uhlovodíkovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku (např. fenylovou a naftylovou skupinu).
Heterocyklická skupina v heterocyklické skupině, která může být substituována, pro R2 znamená s výhodou 5- nebo 6-člennou aromatickou heterocyklickou skupinu (např. furylovou, thienylovou a pyridylovou skupinu).
Substituenty ve shora uvedené uhlovodíkové skupině, která může být substituována, a heterocyklické skupině, která může být substituována, znamenají s výhodou 1) atomy halogenů (např. atom fluoru, atom chloru, atom bromu a atom jodu), 2) alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku (např. methylovou, ethylovou a trifluormethylovou skupinu), které mohou být substituovány 1 až 3 atomy halogenů (např. atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu a atomem jodu) 3) aralkyloxyskupiny se 7 až 10 atomy uhlíku (např. benzyloxyskupinu), 4) [5- nebo 6-členné aromatické heterocyklické skupiny (např. pyridylovou, oxazolylovou, thiazolylovou a triazolylovou skupinu), které mohou mít 1 nebo 2 substituenty vybrané z alkylových skupin s 1 až 3 atomy uhlíku, cykloalkylových skupin se 3 až 7 atomy uhlíku (např. cyklohexylovou skupinu), furyl, thienyl, fenyl a naftylj-alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku (např. methoxyskupinu a ethoxyskupinu), 5) aromatické heterocyklické skupiny (např. furylovou, thienylovou a pyridylovou skupinu), 6) aryloxyskupiny se 6 až 14 atomy uhlíku (např. fenoxyskupinu), 7) alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku (např. methoxyskupinu, ethoxyskupinu a trifluormethoxyskupinu), které mohou být substituovány 1 až 3 atomy halogenů (např. atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu a atomem jodu) nebo podobně. Počet substituentů je například 1 až 3.
R2 znamená s výhodou alifatickou uhlovodíkovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku (s výhodou alkylovou skupinu (např. methylovou, ethylovou, propylovou a isopropylovou skupinu)), která může být substituována, aromatickou alifatickou uhlovodíkovou skupinu se 7 až 13 atomy uhlíku (s výhodou aralkylovou skupinu (např. benzylovou skupinu)), která může být substituována, nebo heterocyklickou skupinu (s *· 99· · •9 ·9 • · · « · · · · * « ··« » · · * · * ♦ «··· »·« ··> ·9· »* 9 *···»· výhodou 5- nebo 6-člennou aromatickou heterocyklickou skupinu (např. furylovou, thienylovou a pyridylovou skupinu)), která může být substituována.
R2 znamená výhodněji alifatickou uhlovodíkovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku (s výhodou alkylovou skupinu (např. methylovou, ethylovou, propylovou a isopropylovou skupinu)) nebo aromaticko-alifatickou uhlovodíkovou skupinu se 7 až 13 atomy uhlíku (s výhodou aralkylovou skupinu (např. benzylovou skupinu)).
(9) Definice of W
V obecných vzorcích I a II, jsou jako příklady dvojvazných uhlovodíkových zbytků s 1 až 20 atomy uhlíku pro W uvedeny dvojvazné necyklické uhlovodíkové zbytky, dvojvazné cyklické uhlovodíkové zbytky a dvojvazné skupiny získané kombinováním 1 nebo více dvojvazných necyklických uhlovodíkových zbytků a 1 nebo více dvojvazných cyklických uhlovodíkových zbytků.
Mezi příklady dvojvazných necyklických uhlovodíkových zbytků patří alkyleny s 1 až 20 atomy uhlíku, alkenyleny se 2 až 20 atomy uhlíku a alkynyleny se 2 až 20 atomy uhlíku.
Mezi příklady dvojvazných cyklických uhlovodíkových zbytků patří dvojvazné skupiny získané odstraněním dvou případně vybraných atomů vodíku z cykloalkanů s 5 až 20 atomy uhlíku, cykloalkenů s 5 až 20 atomy uhlíku nebo aromatických uhlovodíků se 6 až 20 atomy uhlíku (např. benzenu, naftalenu, indenu a antracenu). Specielně lze uvést 1,2-cyklopentylen, 1,3-cyklopentylen, 1,2-cyklohexylen, 1,3-cyklohexylen, 1,4-cyklohexylen, 1,2-cykloheptylen, 1,3-cykloheptylen, 1,4-cykloheptylen,
3-cyklohexen-1,4-ylen, 3-cyklohexen-1,2-ylen, 2,5-cyklohexadien-1,4-ylen, 1,2-fenylen, 1,3-fenylen, 1,4-fenylen, 1,4-naftylen, 1,6-naftylen, 2,6-naftylen, 2,7-naftylen, 1,5-indenylen, 2,5-indenylen atd.
·· ···* • ···· • · · » · · · · · •·4· · · · · fe · • · · · · · ·«· ·
Sloučeniny, v nichž W v obecných vzorcích I a II znamená dvojvazný uhlovodíkový zbytek s 1 až 20 atomy uhlíku, mají intenzivnější hypoglykemickou a hypolipidemickou účinnost než ty, v nichž W znamená vazbu. Je tedy výhodné, aby W znamenalo dvojvaznou uhlovodíkovou skupinu s 1 až 20 atomy uhlíku. W znamená výhodněji dvojvaznou uhlovodíkovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, s výhodou znamená:
1) alkyleny s 1 až 8 atomy uhlíku (např. skupinu -CH2-, -(CH2)2-, -(CH2)3-, -(CH2)4-, -(CH2)5- -(CH2)6- -(CH2)r, -(CH2)8-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -(CH(CH3))2-, -(CH2)2C(CH3)2- a -(CH2)3C(CH3)2-),
2) alkenyleny se 2 až 8 atomy uhlíku (např. -CH=CH-, -CH2-CH=CH-C(CH3)2-CH=CH-, -CH2-CH=CH-CH2-, -CH2-CH2-CH=CH-, -CH=CH-CH=- a -CH=CH-CH2-CH2-CH2-) nebo
3) alkynyleny se 2 až 8 atomy uhlíku (např. -C=C-, -CH2-C^C-, -CH2<>C-CH2-CH2-).
W zvláště výhodně znamená skupinu -CH2-, -(CH2)2-, -(CH2)3-, -(CH2)4-CH=CH- nebo podobné skupiny.
(10) Definice R3
V obecných vzorcích I a II R3 znamená skupinu obecného vzorce -OR8 (R8 znamená atom vodíku nebo uhlovodíkovou skupinu, která může být substituována) nebo -NR9R10 (každý z R9 a R10, ať znamená stejnou nebo různou skupinu, znamená atom vodíku, uhlovodíkovou skupinu, která může být substituována, heterocyklickou skupinu, která může být substituována, nebo acylovou skupinu, která může být substituována, R9 a R10 mohou být spolu svázány, takže vytvoří kruh).
• · · · • · · · « ·
Příkladem uhlovodíkové skupiny, která může být substituována, pro R8 je uhlovodíková skupina, která může být substituována, jako je uvedena jako příklad pro R1.
• · · · · · • · · · · • · · · • · · · · · ·
Uvedená uhlovodíková skupina, která může být substituována, znamená s výhodou alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, arylovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, která může mít 1 až 3 substituenty vybrané z alkylových skupin s 1 až 4 atomy uhlíku a atomů halogenů (např. atom fluoru, atom chloru, atom bromu a atom jodu), nebo podobně. Mezi příklady alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku zde patří methylová, ethylová, propylová, butylová, isobutylová, sec-butylová a řerc-butylová skupina atd. s tím, že výhodná je methylová a ethylová skupina. Jako atom halogenu je výhodný atom chloru. Mezi příklady arylové skupiny se 6 až 10 atomy uhlíku patří fenylová a naftylová skupina s tím, že výhodnou je fenylová skupina.
Mezi příklady uhlovodíkové skupiny, která může být substituována, a heterocyklické skupiny, která může být substituována, pro R9 a R10 patří uhlovodíková skupina, která může být substituována, a heterocyklické skupina, která může být substituována, které jsou uvedeny jako příklady pro R1.
Mezi příklady acylové skupiny, která může být substituována pro R9 a R10 patří acylová skupina, která může být substituována, jak je shora uvedena jako substituent pro R1.
Mezi příklady kruhu vytvořeného společným navázáním R9 a R1° patří 5- až
7-členné cyklické aminové skupiny, s výhodou 1-pyrrolidinylová, 1-piperidinylová,
1-hexamethyleneiminylová, 4-morfolinová skupina, 4-thiomorpholinová skupina atd.
R9 a R10 znamenají s výhodou atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku (např. methylovou a ethylovou skupinu).
R3 znamená s výhodou skupinu obecného vzorce -OR8 (kde symbol znamená jak shora uvedeno) a R8 znamená s výhodou atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku (např. methylovou nebo ethylovou skupinu).
(11) Výhodné sloučeniny
Mezi výhodné příklady sloučenin obecného vzorce I a II patří níže uvedené sloučeniny.
(A) Sloučeniny, v nichž
R1 2 znamená 5- nebo 6-člennou aromatickou heterocyklickou skupinu (s výhodou furylovou, thienylovou, pyridylovou, pyrimidinylovou, pyrazinylovou, oxazolylovou, thiazolylovou, triazolylovou, oxadiazolylovou a pyrazolylovou skupinu), která může být kondenzována s benzenovým kruhem a která může mít 1 nebo 2 substituenty vybrané z
1) furylové, thienylové, pyridylové, pyrazinylové, fenylové nebo naftylové skupiny, z nichž každá má 1 až 3 substituenty vybrané ze skupiny sestávající z alkylových skupin s 1 až 6 atomy uhlíku, které mohou být substituovány 1 až 3 atomy halogenů (např. atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu a atomem jodu), alkoxyskupin s 1 až 6 atomy uhlíku, které mohou být substituovány 1 až 3 atomy halogenů (např. atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu a atomem jodu), atomů halogenů (např. atom fluoru, atom chloru, atom bromu a atom jodu), nitroskupiny, hydroxylové skupiny a aminové skupiny, a
2) alkylových skupin s 1 až 4 atomy uhlíku nebo cykloalkylových skupin se 3 až 7 atomy uhlíku, z nichž každá může mít 1 až 3 substituenty vybrané ze skupiny sestávající z alkoxyskupin s 1 až 6 atomy uhlíku, které mohou být substituovány 1 až 3 atomy halogenů (např. atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu a atomem jodu), atomů halogenů (např. atomu fluoru, atomu chloru, atomu bromu a atomu jodu), nitroskupiny, hydroxylové skupiny a aminové skupiny,
00
X znamená vazbu nebo skupinu -NR6-, v níž R6 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku m znamená číslo 1 nebo 2,
Y znamená atom kyslíku, atom síry, skupinu -NH- nebo skupinu -NHCO-, kruh A znamená benzenový kruh, kondenzovaný aromatický uhlovodíkový kruh s 9 až 14 atomy uhlíku (s výhodou naftalen atd.) nebo 5- nebo 6-členný aromatický heterokruh (s výhodou pyridin, isoxazol atd.), každý z těchto kruhů může mít dále 1 až 3 substituenty vybrané ze skupiny sestávající z alkylových skupin s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxylové skupiny, alkoxyskupin s 1 až 4 atomy uhlíku, aralkyloxyskupin se 7 až 10 atomy uhlíku a atomů halogenů, n znamená číslo 1 až 3, kruh B znamená 5-členný aromatický heterokruh, který obsahuje alespoň 1 atom dusíku vedle atomů uhlíku jako atomů konstituujících kruh a který může dále obsahovat 1 heteroatom vybraný z atom kyslíku, atomu síry a atomu dusíku, (např. pyrrol, pyrazol, imidazol, thiazol, isothiazol, oxazol a isoxazol), které mohou být dále substituovány alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku,
XI znamená vazbu,
R2 znamená alifatickou uhlovodíkovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku (s výhodou alkylovou skupinu), aromatickou uhlovodíkovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku (např. fenylovou a naftylovou skupinu) nebo a 5- nebo 6-člennou aromatickou heterocyklickou skupinu (např. furylovou, thienylovou a pyridylovou skupinu), z nichž každá může být substituována 1 až 3 substituenty vybranými ze skupiny sestávající z
1) atomů halogenů (např. atomu fluoru, atomu chloru, atomu bromu a atomu jodu), 2) alkylových skupin s 1 až 4 atomy uhlíku (např. methylové, trifluormethylové, propylové a isopropylové skupiny), které mohou být substituovány 1 až 3 atomy halogenů (např. atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu a atomem jodu), 3) alkoxyskupin s 1 až 4 atomy uhlíku (např. methoxyskupiny a trifluormethoxyskupiny), které mohou být substituovány 1 až 3 atomy halogenů (např. atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu a atomem jodu) 4) aralkyloxyskupin se 7 až 10 atomy uhlíku (např. benzyloxyskupiny), 5) aryloxyskupin se 6 až 14 atomy uhlíku (např. fenoxyskupiny) a 6) aromatických heterocyklických skupin (např. furylové a thienylové skupiny), • ·· ·
W znamená alkyienovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkenylenovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku nebo alkynylenovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku,
R3 znamená skupinu obecného vzorce -OR8 (R8 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo arylovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, která může mít popřípadě 1 až 3 substituenty vybrané z alkylových skupin s 1 až 4 atomy uhlíku a atomů halogenů (např. atomu fluoru, atomu chloru, atomu bromu a atomu jodu),) nebo skupinu obecného vzorce -NR9R10 (z nichž R9 i R1°, ať jsou identické nebo nikoliv, znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku).
(B) Sloučeniny, v nichž
R1 znamená 5- nebo 6-člennou aromatickou heterocykl ickou skupinu (s výhodou furylovou, thienylovou, pyridylovou, pyrimidinylovou, pyrazinylovou, oxazolylovou, thiazolylovou, triazolylovou, oxadiazolylovou a pyrazolylovou skupinu), které mohou být zkondenzovány s benzenovým kruhem a které mohou mít 1 nebo 2 substituenty vybrané z
1) furylové, thienylové, pyridylové, pyrazinylové, fenylové nebo naftylové skupiny, z nichž každá může mít 1 to 3 substituenty vybrané ze skupiny sestávající z alkylových skupin s 1 až 6 atomy uhlíku, které mohou být substituovány 1 až 3 atomy halogenů (např. atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu a atomem jodu), alkoxyskupin s 1 až 6 atomy uhlíku, které mohou být substituovány 1 až 3 atomy halogenů (např. atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu a atomem jodu), atomů halogenů (např. atomu fluoru, atomu chloru, atomu bromu a atomu jodu), nitroskupiny, hydroxylové skupiny a aminové skupiny, a
2) alkylových skupin s 1 až 4 atomy uhlíku nebo cykloalkylových skupin se 3 až 7 atomy uhlíku, z nichž každá může mít 1 až 3 substituenty vybrané ze skupiny sestávající z alkoxyskupin s 1 až 6 atomy uhlíku, které mohou být substituovány 1 až 3 atomy halogenů (např. atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu a atomem jodu), atomů halogenů (např. atomu fluoru, atomu chloru, atomu bromu a atomu jodu), nitroskupiny, hydroxylové skupiny a aminové skupiny, ···· ·· 4444 44 ·· • · · · · · · a·· ·· · ··
X znamená vazbu nebo skupinu obecného vzorce -NR6-, v němž R6 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, m znamená číslo 1 nebo 2,
Y znamená atom kyslíku, atom síry, skupinu -NH- nebo skupinu -NHCO-, kruh A znamená benzenový kruh, kondenzovaný aromatický uhlovodíkový kruh s 9 až 14 atomy uhlíku (s výhodou naftalen atd.) nebo 5- nebo 6-členný aromatický heterokruh (s výhodou pyridin, isoxazol atd.), přičemž každý z těchto kruhů může mít dále 1 až 3 substituenty vybrané ze skupiny sestávající z alkylových skupin s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxylové skupiny, alkoxyskupin s 1 až 4 atomy uhlíku, aralkyloxyskupin se 7 až 10 atomy uhlíku a atomů halogenů, n znamená číslo 1 až 3, kruh B znamená 5-členný aromatický heterokruh, který obsahuje alespoň 1 atom dusíku, vedle atomů uhlíku, jako atomů konstituujících kruh, a který může dále obsahovat 1 heteroatom vybraný z atomu kyslíku, atomu síry a atomu dusíku (např. pyrrol, pyrazol, imidazol, thiazol, isothiazol, oxazol a isoxazol), který může být dále substituován alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku,
XI znamená vazbu,
R2 znamená alifatickou uhlovodíkovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku (s výhodou alkylovou skupinu (např. methylovou, ethylovou, propylovou nebo isopropylovou skupinu)), aromatickoou alifatickou uhlovodíkovou skupinu se 7 až 13 atomy uhlíku (s výhodou aralkylovou skupinu (např. benzylovou skupinu)) nebo 5- nebo
6-člennou aromatickou heterocyklickou skupinu (např. furylovou, thienylovou nebo pyridylovou skupinu), z nichž každá může být substituována 1 až 3 substituenty vybranými ze skupiny sestávající z 1) atomů halogenů (např. atomů fluoru, atomů chloru, atomů bromu a atomů jodu), 2) alkylových skupin s í až 4 atomy uhlíku (např. methylovou, ethylovou nebo trifluormethylovou skupinou), které mohou být substituovány 1 až 3 atomy halogenů (např. atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu a atomem jodu) 3) aralkyloxyskupin se 7 až 10 atomy uhlíku (např. benzyloxyskupiny), 4) [5- nebo 6-členných aromatických heterocykl ických skupin (např. pyridylové, oxazolylové, thiazolylové a triazolylové skupiny), které mohou mít 1 nebo 2 substituenty vybrané z alkylových skupin s 1 až 3 atomy uhlíku, cykloalkylových • ·· · • · skupin se 3 až 7 atomy uhlíku (např. cyklohexylovou skupinu), furylové, thienylové, fenylové a naftyl]-alkoxyskupin s 1 až 6 atomy uhlíku (např. methoxyskupiny a ethoxyskupiny), 5) aromatických heterocyklických skupin (např. furylové, thienylové nebo pyridylové skupiny), 6) aryloxyskupin se 6 až 14 atomy uhlíku (např. fenoxyskupiny) a 7) alkoxyskupin s 1 až 4 atomy uhlíku (např. methoxyskupiny, ethoxyskupiny a trifluormethoxyskupiny), které mohou být substituovány 1 až 3 atomy halogenů (např. atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu a atomem jodu),
W znamená alkylenovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkenylenovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku nebo a alkynylenou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku,
R3 znamená skupinu -OR8 (R8 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo arylovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, která může mít 1 až 3 substituenty vybrané z alkylových skupin s 1 až 4 atomy uhlíku a atomů halogenů (např. atomu fluoru, atomu chloru, atomu bromu a atomu jodu)) nebo skupinu -NR9R10 (kde jak R9 tak R1°, ať jsou identické nebo nikoliv, znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku).
(12) Soli
Sůl sloučeniny obecného vzorce I nebo II (zde dále označované také jako jako sloučenina obecného vzorce I nebo II) znamená s výhodou farmakologicky přijatelnou sůl. Jejími příklady jsou soli s anorganickými bázemi, soli s organickými bázemi, soli s anorganickými kyselinami, soli s organickými kyselinami a soli s bázickými nebo kyselými aminokyselinami.
Mezi výhodné příklady solí s anorganickými bázemi patří soli s alkalickými kovy, jako jsou sodné soli a draselné soli, soli zemin alkalických kovů, jako jsou vápenaté soli a hořečnaté soli a hlinité soli a amoniové soli.
Mezi výhodné příklady solí s organickými bázemi patří soli s trimethylaminem, triethylaminem, pyridinem, pikolinem, ethanolaminem, diethanolaminem, triethanolaminem, dicyklohexylaminem, Ν,Ν-dibenzylethylenediaminem atd.
• ·
Mezi výhodné příklady solí s anorganickými kyselinami patří soli s kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou bromovodíkovou, kyselinou dusičnou, kyselinou sírovou, kyselinou fosforečnou atd.
Mezi výhodné příklady solí s organickými kyselinami patří soli s kyselinou mravenčí, kyselinou octovou, kyselinou trifluoroctovou, kyselinou fumarovou, kyselinou šťavelovou, kyselinou vinnou, kyselinou jantarovou, kyselinou maleinovou, kyselinou citrónovou, kyselinou jantarovou, kyselinou jablečnou, kyselinou methansulfonovou, kyselinou benzensulfonovou, kyselinou 4-toluensulfonovou atd.
Mezi výhodné příklady solí s bázickými aminokyselinami patří soli s argininem, lysinem, omithinem atd.
Mezi příklady výhodných solí s kyselými aminokyselinami patří soli s kyselinou aspartovou, kyselinou glutamovou atd.
Ze shora uvedených solí jsou výhodné soli sodné, soli draselné, hydrochloridy atd.
(13) Proléčiva atd.
Proléčivem sloučeniny obecného vzorce II se označuje sloučenina, která má schopnost být převedena na sloučeninu obecného vzorce II reakcemi enzymu, žaludeční šťávy nebo podobných za fysiologických podmínek in vivo, zvláště sloučenina schopná být převedena na sloučeninu obecného vzorce II enzymatickou oxidaci, redukcí, hydrolýzou nebo podobně, nebo sloučenina, která je schopna být převedena na sloučeninu obecného vzorce II hydrolýzou nebo podobně žaludeční šťávou nebo podobně. Mezi příklady proléčiv sloučeniny obecného vzorce II patří sloučeniny odvozené acylací, alkylací nebo fosforylací aminové skupiny sloučeniny obecného vzorce II (např. sloučeniny odvozené eikosanoylací, alanylací, pentylaminokarbonylací, (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methoxykarbonylací, tetrahydrofuranylací, » · · · · · pyrrolidylmethylací, pivaloyloxymethylací nebo řerř-butylací aminonskupiny sloučeniny obecného vzorce II)), sloučeniny odvozené acylací, alkylací, fosforylací nebo boraci hydroxylové skupiny sloučeniny obecného vzorce II (např. sloučenin odvozených acetylací, palmitoylací, propanoylací, pivaloylací, sukcinylací, fumarylací, alanylací nebo dimethylaminomethylkarbonylací hydroxylové skupiny sloučeniny obecného vzorce II); sloučeniny odvozené esterifikací nebo amidací karboxylové skupiny sloučeniny obecného vzorce II (např. sloučeniny odvozené ethylesterifikací, fenylesterifikací, karboxymethylesterifikací, dimethylaminomethylesterifikací, pivaloyloxymethylesterifikací, ethoxykarbonyloxyethylesterifikací, ftalidylesterifikací, (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methylesterifikací, cyklohexyloxykarbonylethylesterifikací nebo methylamidací karboxylové skupiny sloučeniny obecného vzorce II. Tyto sloučeniny se mohou vyrábět ze sloučeniny obecného vzorce II známými způsoby.
Proléčivo sloučeniny obecného vzorce II může mít schopnost být převedeno na sloučeninu obecného vzorce II za fysiologických podmínek, jak je popsáno v lyakuhin No Kaihatsu (Development of Drugs), díl 7, Molecular Designing, publikováno Hirokawa Shoten, 1990, strany 163 až 198.
Příklady proléčiva sloučeniny obecného vzorce I jsou stejné jako proléčiva sloučeniny obecného vzorce II.
Navíc může být sloučenina obecného vzorce I a sloučenina obecného vzorce II označena isotopem (např. 3H, 14C, a 125l).
Dále pak mohou sloučeniny obecného vzorce I a II znamenat anhydridy nebo hydráty.
(14) Přípravky
Sloučeniny obecného vzorce I a II a jejich soli (zde dále označované také jako sloučeniny podle předloženého vynálezu) mají nízkou toxicitu a mohou se používat • · ··· · • · • · · · jako činidla pro předcházení nebo léčení různých dále uvedených onemocnění u savců (např. lidí, myší, krys, králíků, psů, koček, dobytka, koní, prasat a opic) jako takové nebo ve formě farmaceutických prostředků připravených smícháním s farmakologicky přijatelným nosičem atd.
Příklady farmakologicky přijatelných nosičů jsou rozmanité organické nebo anorganické nosiče, které se obecně používají jako materiály pro farmaceutické přípravky a které jsou používány jako excipiens, mazadla, pojivá a dezintegrační činidla pro pevné přípravky, jako rozpouštědla, solubilizátory, suspendační činidla, isotonická činidla, pufry, uklidňující činidla atd. pro kapalné přípravky. Jestliže je to nutné, mohou se používat také další přísady pro farmaceutické přípravky, jako jsou antiseptická činidla, antioxidační Činidla, barvící činidla a sladící činidla.
Mezi výhodné příklady excipiens patří laktosa, sacharosa, D-mannitol, D-sorbitol, škrob, želatinovaný škrob, dextrin, krystalická celulosa, nízko-substituovaná hydroxypropylcelulosa, sodná sůl karboxymethylcelulosy, arabská guma, dextrin, pullulan, lehký anhydrid kyseliny křemičité, syntetický křemičitan hlinitý a hlinitometakřemičitan hořečnatý.
Mezi výhodné příklady mazadel patří stearát hořečnatý, stearát vápenatý, talek a koloidní oxid křemičitý.
Mezi výhodné příklady pojiv patří želatinovaný škrob, sacharosa, želatina, arabská guma, methylcelulosa, karboxymethylcelulosa, sodná sůl karboxymethylcelulosy, krystalická celulosa, sacharosa, D-mannitol, trehalosa, dextrin, pullulan, hydroxypropylcelulosa, hydroxypropylmethylcelulosa a polyvinylpyrrolidon.
Mezi výhodné příklady dezintegračních činidel patří laktosa, sacharosa, škrob, karboxymethylcelulosa, vápenatá sůl karboxymethylcelulosy, sodná sůl kroskarmelosy, sodná sůl karboxymethylškrobu, lehký anhydrid kyseliny křemičité a nízko-substituovaná hydroxypropylcelulosa.
« · · ·
Mezi výhodné příklady rozpouštědel patří voda pro injekce, fýsiologický solný roztok, Ringerův roztok, alkohol, propylenglykol, polyethylenglykol, sezamový olej, kukuřičný olej, olivový olej a olej z bavlníkových semen.
Mezi výhodné příklady solubilizačních činidel patří polyethylenglykol, propylenglykol, D-mannitol, trehalosa, benzylbenzoát, ethanol, trisaminomethan, cholesterol, triethanolamin, uhličitan sodný, citrát sodný, salicylát sodný a octan sodný.
Mezi výhodné příklady suspendačních činidel patří povrchově aktivní činidla, jako je stearyltriethanolamin, laurylsulfát sodný, laurylaminopropionová kyselina, lecithin, benzalkoniumchlorid, benzethoniumchlorid a monostearylglycerol, hydrofilní polymery, jako je polyvinylalkohol, polyvinylpyrrolidon, sodná sůl karboxymethylcelulosy, methylcelulosa, hydroxymethylcelulosa, hydroxyethylcelulosa a hydroxypropylcelulosa, a polysorbáty a polyoxyethylenen ztužený ricinový olej.
Mezi výhodné příklady isotonických činidel patří chlorid sodný, glycerol, D-mannitol, D-sorbitol a glukosa.
Mezi výhodné příklady pufrů patří pufrovací roztoky fosforečnanů, octanů, uhličitanů, citrátů atd.
Mezi výhodné příklady uklidňujících činidel patří benzylalkohol.
Mezi výhodné příklady antiseptických činidel patří estery 4-oxybenzoové kyseliny, chlorbutanol, benzylalkohol, fenethylalkohol, dehydrooctová kyselina a kyselina sorbová.
Mezi výhodné příklady antioxidačních činidel patří siřičitany a askorbáty.
Mezi výhodné příklady barvících činidel patří potravinové barvy, jako jsou ve vodě rozpustné dehtové barvy pro potraviny (např. potravinová červeň č. 2 a 3, • · • ·
potravinová žluť č. 4 a 5, potravinová modř č. 1 a 2), ve vodě nerozpustné lakové barvy (např. hlinité soli shora uvedených ve vodě rozpustných dehtových barev pro potraviny) a přírodní barvy (např. β-karoten, chlorofýl a červený oxid).
Mezi výhodné příklady sladících činidle patří sodná sůl sacharinu, glycyrretinát dvojdraselný, aspartam a stevia.
(15) Dávkové formy
Mezi příklady dávkových forem farmaceutického prostředku patří orální přípravky, jako jsou tablety, tobolky (včetně měkých tobolek a mikrotobolek), granule, prášky, sirupy, emulze a suspenze, neorální přípravky, jako jsou injekce (např. subkutánní injekce, intravenózní injekce, intramuskulámí injekce a intraperitoneální injekce), vnější přípravky (např. přípravky pro nazální podávání, dermální přípravky a masti), čípky (např. rektální čípky a vaginální čípky), pelety, kapací infuze a přípravky s trvalým uvolňováním. Tyto přípravky se mohou bezpečně podávat orálně nebo neorálně.
Farmaceutický přípravek se může vyrábět konvenčními způsoby v oblasti farmaceutických způsobů výroby, například způsoby popsanými v Japanese Pharmacopoeia. Specifické způsoby výroby takových přípravků jsou zde dále podrobně popsány.
Orální přípravek se například vyrábí tak, že se k účinné složce přidá excipiens (např. laktosa, sacharosa, škrob a D-mannitol), desintegrační činidlo (např. vápenatá sůl karboxymethylcelulosy), pojivo (např. želatinovaný škrob, arabská guma, karboxymethylcelulosa, hydroxypropylcelulosa a polyvinylpyrrolidon) nebo a mazadlo (např. talek, stearát hořečnatý nebo polyethylenglykol 6000), směs získaná tvarováním za tlaku se potom, jestliže je to nutné, potáhne známým způsobem potahovacím základem kvůli maskování chuti, enterickému potahování nebo trvalému uvolňování.
• · · · • · · · ·
Mezi příklady potahovacího základu patří cukerný potahovací základ, ve vodě rozpustný filmový potahovací základ, enterický filmový potahovací základ a filmový potahovací základ s trvalým uvolňováním.
Jako cukerný potahovací základ se používá sacharosa. Dále se může v kombinaci použít jedna nebo více složek vybraných z talku, vysráženého uhličitanu vápenatého, želatiny, arabské gumy, pullulanu, kamaubského vosku a podobných.
Mezi příklady ve vodě rozpustného filmového potahovacího základu patří celulosové polymery, jako je hydroxypropylcelulosa, hydroxypropylmethylcelulosa, hydroxyethylcelulosa a methylhydroxyethylcelulosa, syntetické polymery, jako je polyvinylacetál-diethylaminoacetát, aminoalkylmethakrylátový kopolymer E [Eudragit E (obchodní značka), Rhom Pharma] a polyvinylpynolidon, a polysacharidy, jako je pullulan.
Mezi příklady enterického filmového potahovacího základu patří celulosové polymery, jako je ftalát hydroxypropylmethylcelulosy, acetátsukcinát hydroxypropylmethylcelulosy, karboxymethylethylcelulosa a acetátftalát celulosy, polymery kyseliny akrylové, jako je kopolymer L methakrylové kyseliny [Eudragit L (obchodní značka), Rhom Pharma], kopolymer LD kyseliny methakrylové [Eudragit L-30D55 (obchodní značka), Rhom Pharma], kopolymer S kyseliny methakrylové [Eudragit S (obchodní značka), Rhom Pharma] a přírodní produkty, jako je šelak, a podobné.
Mezi příklady filmového potahovacího základu s trvalým uvolňováním patří celulosové polymery, jako je ethylcelulosa, polymery kyseliny akrylové, jako je aminoalkyl-methakrylátový kopolymer RS [Eudragit RS (obchodní značka), Rhom Pharma] a suspenze ethylakrylát-methylmethakrylátového kopolymeru [Eudragit NE (obchodní značka), Rhom Pharma].
• a
Dva nebo více shora uvedených potahovacích základů se může používat ve směsi v příslušném poměru. Při potahování se může použít zmatňující činidlo, jako je oxid titaničitý a červený oxid železitý.
Injekce se vyrábějí rozpuštěním, suspendováním nebo emulgováním účinné složky ve vodném rozpouštědle (např. v destilované vodě, fysiologickém solném roztoku nebo Ringerově roztoku) nebo v olejovitém rozpouštědle (např. v rostlinných olejích, jako je olivový olej, sezamový olej, bavlníkový olej a kukuřičný olej, nebo v propylenglykolu) spolu s dispergačním činidlem (např. polysorbát 80, polyoxyethylenem ztužený ricinový olej 60, polyethylenglykol, karboxymethylcelulosa a alginát sodný), ochranným činidlem (např. methylparaben, propylparaben, benzylalkohol, chlorbutanol nebo fenol), isotonickým činidlem (např. chlorid sodný, glycerol, D-mannitol, D-sorbitol a glukosa) a podobnými. Podle potřeby se mohou používat přísady, jako je solubilizační činidlo (např. salicylát sodný a octan sodný), stabilizační činidlo (např. lidský sérový albumin) a uklidňující činidlo (např. benzylalkohol).
(16) Činidla
Sloučenina podle předloženého vynálezu se může používat jako činidlo zlepšující rezistanci vůči inzulínu, činidlo zvyšující citlivost vůči inzulínu, činidlo regulující funkci retinoidům příbuzného receptoru, ligand pro receptory aktivované peroxisomovým proliferátorem a ligand pro receptor retinoidu X atd. Pojem činidlo regulující funkci, jak je zde používán, znamená jak agonistu tak antagonistu. Činidlo regulující funkci může být částečným agonistou nebo částečným antagonistou.
Sloučenina podle předloženého vynálezu má hypoglykemický účinek, hypolipidemický účinek, hypoinzulinemický účinek, účinek zlepšující rezistenci vůči inzulínu, účinek zvyšující citlivost vůči inzulínu a účinek spočívající v regulaci funkce receptoru souvisejícího s retinoidem. Pojem receptor související s retinoidem, jak se zde používá, je zde klasifikován jako jaderný receptor a znamená DNA-vázající transkripční faktor, jehož ligand znamená signální molekulu, jako jsou vitaminy rozpustné v oleji atd., a může zamenat jakýkoliv monomemí receptor, homodimemí receptor a heterodimemí receptor.
Mezi příklady monomemího receptorů patří retinoidní receptor 0 (zde dále zkracovaný také jako ROR) a (GenBank přístupové č. L14611), RORB (GenBank přístupové Č.L14160), RORy (GenBank přístupové č. U16997); Rev-erb a (GenBank přístupové č. M24898), Rev-erb β (GenBank přístupové č. L31785); ERRa (GenBank přístupové č. X51416), ERRB (GenBank přístupové č. X51417); Ftz-Fla (GenBank přístupové č. S65876), Ftz-FIB (GenBank přístupové č. M81385); Tlx (GenBank přístupové č. S77482) a GCNF (GenBank přístupové č. U14666).
Mezi příklady homodimemího receptorů patří homodimery vytvořené retinoidním X receptorem (zde dále zkracovaným také jako RX R) a (GenBank přístupové č. X52733), RXRB (GenBank přístupové č. M84820), RXRy (GenBank přístupové č. U38480), COUPa (GenBank přístupové č. X12795), COUPB (GenBank přístupové č. M64497), COUPy (GenBank přístupové č. X12794); TR2a (GenBank přístupové č. M29960), TR2B (GenBank přístupové č. L27586) nebo HNF4a (GenBank přístupové č. X76930), HNF4y (GenBank přístupové č. Z49826) atd.
Mezi příklady heterodimemího receptorů patří heterodimery, které jsou tvořeny shora uvedeným retinoidním X receptorem (RXRa, RXRB nebo RXTy) a jedním receptorem vybraným z retinoidního A receptorů (zde dále zkracovaného také jako RAR) a (GenBank přístupové č. X00614), RARB (GenBank přístupové č. Y00291), RARy (GenBank přístupové č. M24857), receptorů thyroidního hormonu (zde dále zkráceně uváděného také jako TR) a (GenBank přístupové č. M24748), TRB (GenBank přístupové č. M26747), receptorů vitaminu D (VDR) (GenBank přístupové č. J03258), peroxisomovým proliferátorem aktivovaného receptorů (zde dále zkracovaného také jako PPAR) a (GenBank přístupové č. L02932), PPARB (PPARó) (GenBank přístupové č. U10375), PPARy (GenBank přístupové č. L40904); LXRa (GenBank přístupové č. U22662), LXRB (GenBank přístupové č. U14534), FXR • «« « • · · · · ··· ·«···· · · · · · ···· (GenBank přístupové č. 1)18374), MB67 (GenBank přístupové č. L29263), ONR (GenBank přístupové č. X75163) a NURa (GenBank přístupové č. L13740), NURB (GenBank přístupové č. X75918) a NURy (GenBank přístupové č. U12767).
Sloučenina podle předloženého vynálezu má vynikající ligandovou aktivitu zvláště vůči retinoidním X receptorům (RXRa, RXRB a RXRy) a peroxisomovým proliferátorem aktivovaných receptorů (PPARa, PPARB (PPAR5) a PPARy) ze shora uvedených receptorů souvisejících s retinoidy.
Sloučenina podle předloženého vynálezu má dále vynikající ligační aktivitu na peroxisomovým proliferátorem aktivované receptory v heterodimemích receptorech vytvořených z retinoidního X receptoru a peroxisomového proliferátorem aktivovaného receptoru, s výhodou v heterodimemích receptorech vytvořených z RXRa a PPARy.
Ligand receptoru souvisejícího s retinoidy podle předloženého vynálezu se tedy může s výhodou používat jako ligand pro peroxisomovým proliferátorem aktivované receptory nebo jako ligand pra retinoidní X receptory.
Ze sloučenin podle předloženého vynálezu se zvláště ta sloučenina, která má dvojvazné uhlovodíkové zbytky s 1 až 20 atomy uhlíku (zvláště alkylenový zbytek, jako je methylenový zbytek) pro W, může s výhodu používat jako PPARy agonista nebo PPARy částečný agonista.
Ze sloučenin podle předloženého vynálezu se zvláště ta, která má vazbu pro W, může s výhodou používat jako-PPARy antagonista nebo PPARy částečný antagonista.
• *· 9
9» (17) Cílová onemocnění
Sloučenina podle předloženého vynálezu a farmaceutický přípravek podle předloženého vynálezu se mohou používat například jako činidlo pro předcházení nebo léčení diabetes (např. diabetes mellitus typu 1, diabetes mellitus typu 2 as těhotenského diabetes mellitus), jako činidlo pro předcházení nebo léčení hyperlipidemie (např. hypertriglykemie, hypercholesterolemie, hypo-vysokohustotní lipoproteinemie a postprandiální hyperlipemie), jako činidlo pro zvýšení citlivosti vůči inzulínu, jako činidlo pro zlepšení rezistence vůči inzulínu, jako činidlo pro předcházení nebo léčení zhoršené tolerance glukosy (IGT) a jako činidlo pro předcházení progrese při zhoršené toleranci glukosy na diabetes mellitus.
Pokud jde o diagnostická kriteria diabetes mellitus, nová diagnostická kriteria byla popsána Japonskou diabetickou společností v roce 1998.
Podle této zprávy diabetes mellitus je stav, při němž hladiny glukosy v krvi při hladovění (koncentrace glukosy ve venózní plasmě) není menší než 126 mg/dl, dvouhodinová hodnota testu tolerance na 75 g orální glukosy (koncentrace glukosy ve venózní plasmě) 75 g (75 g OGTT) není menší než 200 mg/dl nebo hladina glukosy v krvi při nehladovění (koncentrace glukosy ve venózní plasmě) není menší než 200 mg/dl. Dále pak stav, který nespadá do rozsahu shora uvedené definice diabetes mellitus a který neznamená stav, při němž hladina glukosy v krvi při hladovění (koncentrace glukosy ve venózní plasmě) je menší než 110 mg/dl nebo dvouhodinová hodnota testu tolerance na 75 g orální glukosy (koncentrace glukosy ve venózní plasmě) (75 g OGTT) je menší než 140 mg/dl (normální typ), se nazývá hraničiní typ.
Vedle toho, pokud jde o diagnostická kriteria pro diabetes mellitus, nová diagnostická kriteria byla popsána ADA (American Diabetic Association) v roce 1997 a WHO v roce 1998.
Podle těchto zpráv diabetes mellitus je takový stav, při němž hladina glukosy v krvi pn hladovění (koncentrace glukosy ve venózní plasmě) není menší než 126 mg/dl a dvouhodinová hodnota testu tolerance na 75 g orální glukosy (koncentrace glukosy ve venózní plasmě) není menší než 200 mg/dl.
Vedle toho, podle shora uvedených zpráv zhoršená tolerance glukosy je stav, pn němž hladina glukosy v krvi pn hladovění (koncentrace glukosy ve venózní plasmě) je menší než 126 mg/dl a dvouhodinová tolerance testu glukosy (koncentrace glukosy ve venózní plasmě) 75 g (75 g OGTT) není menší než 140 mg/dl a menší než 200 mg/dl. Dále pak podle ADA zprávy stav, pn němž hladina glukosy v krvi pn hladovění (koncentrace glukosy ve venózní plasmě) není menší než 110 mg/dl a menší než 126 mg/dl, se nazývá IFG (zhoršená glukosa při hladovění). Na druhé straně, podle zprávy WHO, stav IFG (zhoršená glukosa při hladovění) jako takový, při němž dvouhodinová hodnota testu tolerance na 75 g orální glukosy (koncentrace glukosy ve venózní plasmě) je menší než 140 mg/dl, se nazývá IFG (zhoršená glykemie při hladovění).
Sloučenina podle předloženého vynálezu a farmaceutický přípravek podle předloženého vynálezu se může používat jako činidlo pro předcházení nebo léčení diabetes mellitus, hraničního typu, zhoršené tolerance vůči glukose, IFG (zhoršená glukosa při hladovění) a IFG (zhoršená glykemie při hladovění), jak jsou shora definovány podle nových diagnostických kriterií. Dále pak se sloučenina podle předloženého vynálezu a farmaceutický přípravek podle předloženého vynálezu může používat také jako činidlo pro předcházení progrese hraničního typu, zhoršené tolerance vůči glukose, IFG (zhoršená glukosa při hladovění) nebo IFG (zhoršená glykemie při hladovění) na diabetes mellitus.
Sloučenina podle předloženého vynálezu a farmaceutický přípravek podle předloženého vynálezu se může používat také jako činidlo pro předcházení nebo léčení diabetických komplikací (např. neuropatie, nefropatie, retinopatie, kataraktu, makroangiopatie, osteopenia, diabetického hyperosmolámího bezvědomí, infekčních » ♦ · · · · · · «·«*«· · · · *· · · * · onemocnění (např. respirační infekce, infekce močového traktu, infekce gastrointestinálního traktu, infekce dermální měkké tkáně a infekce dolní končetiny), diabetické gangrény, xerostomie, sníženého sluchu, cerebrovaskulámího onemocnění, poruchy periferního oběhu atd.), obezity, osteoporózy, kachexie (např. karcinomatózní kachexie, tuberkulózní kachexie, diabetické kachexie, hemopatické kachexie, endokrinopathické kachexie, infekční kachexie a kachexie indukované syndromem získané imunitní neodstatečnosti), ztučnělých jater, hypertenze, syndromu polycystického vaječníku, renálních onemocnění (např. diabetické nefropatie, glomerulámí nefritidy, glomerulosklerózy, nefrotického syndromu, hypertenzivní nefrosklerózy a terminální renální poruchy), svalové dystrofie, infarktu myokardu, angíny pektoris, cerebrovaskulámího onemocnění (např. cerebrálního infarktu a cerebrální apoplexie), syndromu rezistence na inzulín, syndromu X, hyperinzulinemia, hyperinzulinemií indukované smyslové poruchy, nádoru (např. leukemie, rakoviny prsu, rakoviny prostaty a rakoviny kůže), syndromu iritabilního střeva, akutní nebo chronické diarey, zánětlivých onemocnění (např. chronické reumatoidní artritidy, deformační spondylitidy, osteoartritidy, lumbaga, dny, postoperačního nebo traumatického zánětu, remise otoku, neuralgie, faryngolaryngitidy, cystitidy, hepatitidy (včetně steatohepatitidy, jako je nealkoholická steatohepatitida), pneumonie, pankreatitidy, zánětlivé kolitidy a vředovité kolitidy), syndromu viscerální obezity atd.
Sloučenina podle předloženého vynálezu a farmaceutický přípravek podle předloženého vynálezu mají účinnost spočívající ve snížení celkového cholesterolu a ve zvýšení plasmového indexu anti-arteriosklerózy [(HDL cholesterol/celkový cholesterol). 100] a může se tedy používat jako činidlo pro předcházení nebo léčení arteriosklerózy (např. atherosklerózy) atd.
Sloučenina podle předloženého vynálezu a farmaceutický přípravek podle předloženého vynálezu se mohou používat pro zmírnění bolestí břicha, nauzey, zvracení nebo dysforie v nadbříšku, které jsou doprovázeny gastrointestinálním vředem, akutní nebo chronickou gastritidou, biliámí dyskinezií nebo cholecystitidou.
4···
Sloučenina podle předloženého vynálezu a farmaceutický přípravek podle předloženého vynálezu mohou dále regulovat (zvyšovat nebo inhibovat) chuť a příjem potravy a proto se mohou používat jako činidlo pro léčení hubenosti a cibofobie (zvýšení hmotnosti u subjektů, kterým se podává a které trpějí hubeností nebo cibofobií) nebo jako činidlo pro léčení obezity.
Sloučenina podle předloženého vynálezu a farmaceutický přípravek podle předloženého vynálezu se mohou používat také jako činidlo pro předcházení nebo léčení zánětlivých onemocnění vyvolaných TNF-α. Zánětlivá onemocnění vyvolaná TNF-α znamenají taková zánětlivá onemocnění, která se vyskytují v přítomnosti TNF-α a která mohou být léčena způsobem inhibování aktivity TNF-α. Mezi příklady takových zánětlivých onemocnění patří diabetické komplikace (např. retinopatie, nefropatie, neuropatie a makroangiopatie), reumatická artritida, deformační spondylitida, osteoartritida, lumbago, dna, postoperační nebo traumatický zánět, remise otoku, neuralgie, faryngolaryngitida, cystitida, hepatitida, pneumonie, poranění žaludeční mukózy (včetně poranění žaludeční mukózy vyvolané aspirinem) atd.
Sloučenina podle předloženého vynálezu a farmaceutický přípravek podle předloženého vynálezu vykazují aktivitu inhibovat apoptózu a mohou se používat jako činidlo pro předcházení nebo léčení onemocnění vyvolaných podporou apoptózy. Mezi příklady onemocnění zprostředkovaných podporou apoptózy patří virová onemocnění (např. AIDS, prudká hepatitida), neurodegenerativní onemocnění (např. Alzheimerovo onemocnění, Parkinsonova nemoc, amyotrofní laterální skleróza, retinitida, pigmentosa a cerebrální degenerace), myelodysplasia (např. aplastická anémie), ischemická onemocnění (např. infarkt myokardu, cerebrální apoplexie), hepatická onemocnění (např. hepatitida z alkoholu, hepatitida B a hepatitida C), onemocnění kloubů (např. osteoartritida) a ateroskleróza atd.
Sloučenina podle předloženého vynálezu a farmaceutický přípravek podle předloženého vynálezu se mohou používat pro snížení viscerálního tuku, inhibování akumulace viscerálního tuku, zlepšení glykometabolismu, zlepšení metabolismu tuků, «· ♦·* · zlepšení rezistence na inzulín, inhibování produkce oxidovaného LDL, zlepšení metabolismu lipoproteinů, zlepšení metabolismu koronární arterie, předcházení nebo léčení kardiovaskulárních komplikací, předcházení nebo léčení komplikací u srdečního selhání, snížení krevního zbytku, předcházení nebo léčení anovulace, předcházení nebo léčení hirsutismu, předcházení nebo léčení hyperandrogenismu atd.
Sloučenina podle předloženého vynálezu a farmaceutický přípravek podle předloženého vynálezu se mohou používat pro sekundární prevenci a pro inhibici progrese různých shora popsaných onemocnění (např. kardiovaskulárních událostí, jako je infarkt myokardu atd.).
Sloučenina podle předloženého vynálezu a farmaceutický přípravek podle předloženého vynálezu se mohou používat v kombinaci s midazolamem, ketokonazolem atd.
I když dávkování sloučeniny podle předloženého vynálezu a farmaceutického prostředku podle předloženého vynálezu se mění v závislosti na subjektu, kterému se podává, na způsobu podávání, na cílovém onemocnění, na klinickém stavu atd., je žádoucí, aby byla účinná složka, tj. sloučenina podle předloženého vynálezu, podávána v obvyklých dávkách podávání asi 0,01 až 100 mg/kg tělesné hmotnosti, s výhodou 0,05 až 10 mg/kg tělesné hmotnosti, výhodněji 0,1 až 2 mg/kg tělesné hmotnosti, 1 až 3krát denně, například při orálním podávání dospělému diabetickému pacientovi.
(18) Současně používaná léčiva
Sloučenina podle předloženého vynálezu se může používat v kombinaci s takovým léčivem, jako je terapeutické činidlo činidlo pro diabetes mellitus, terapeutické činidlo pro diabetické komplikace, antihyperlipidemické činidlo, hypotenzivní činidlo, činidlo působící proti obezitě, diuretické činidlo, chemoterapeutické činidlo, immunoterapeutické činidlo, terapeutické činidlo pro osteoporózu, činidlo působící • »··· ·· • · * · » ·»9 · · • · · · * • · 6 « ••••·· *· ·* ·· »· ···· proti demenci, činidlo zlepšující dysfunkci erekce, terapeutické činidlo pro inkontinenci nebo pollakisurii a podobně (zde dále zkracované jako současně podávané léčivo). V takových případech časové rozložení podávání sloučeniny podle předloženého vynálezu a současně podávaného léčiva není omezeno. Mohou být podávány subjektu, kterému se podávají, současně nebo střídavě. Dávka současně podávaného léčiva může být příslušně vybrána na základě dávky, která se klinicky používá. Poměr sloučeniny podle předloženého vynálezu a současně podávaného léčiva se vhodně vybere podle subjektu, kterému se podává, podle způsobu podávání, podle cílového onemocnění, podle klinického stavu, podle kombinace a podle dalších faktorů. V těch případech, kdy subjektem, kterému se léčivo podává, je člověk, se současně podávané léčivo může například používat v množství 0,01 až 100 dílů hmotnostních na díl hmotnosti sloučeniny podle předloženého vynálezu.
Mezi příklady terapeutického činidla pro diabetes mellitus patří inzulínové přípravky (např. zvířecí inzulínové přípravky extrahovaného z hovězího nebo prasečího pankreasu, lidské inzulínové přípravky syntetizované způsobem genetického inženýrství použitím Escherichia co li nebo kvasinek), činidla zlepšující rezistenci vůči inzulínu (např. hydrochlorid pioglitazonu, troglitazon, rosiglitazon nebo jeho maleát, GI-262570, JTT-501, MCC-555, YM^40, KRP-297, CS-011 a FK-614), inhibitory a-glukosidasy (např. voglibosa, akarbosa, miglitol a emiglitát), biguanidy (např. fenformin, metformin a buformin), inzulínové sekretagogy [sulfonylmočoviny (např. tolbutamid, glibenklamid, gliklazid, chlorpropamid, tolazamid, acetohexamid, glyklopyramid, glimepirid, glipizid a glybuzol), repaglinid, senaglinid, nateglinid, mitiglinid nebo hydrát jeho vápenaté soli a GLP-1), agonista amyrinu (např. pramlintid), inhibitory fosfotyrosin-fosfatasy (např. kyselina vanadičná), inhibitory dipeptidylpeptidasy IV (např. NVP-DPP-278, PT-100 a P32/98), B3 agonisté (např. CL-316243, SR-58611-A, UL-TG-307, SB-226552, AJ-9677, BMS-196085 a AZ40140), inhibitory glukoneogenezy (např. inhibitory glykogen-fosforylasy, inhibitory glukoso-6-fosfatasy, antagonisté glukagonu) a SGLT (sodium-glucose cotransporter) inhibitory (např. T-1095).
• ···· ·· ··· ·· · * • ··· · · · • · · · ♦ · • · · · ··· ··· ·· · ·· ·9 • · · · ϊ- . · • *- * · ’·· ····
Mezi příklady terapeutického činidla pro diabetické komplikace patří inhibitory aldos-reduktasy (např. tolrestat, epalrestat, zenarestat, zopolrestat, minalrestat, fidarestat, SNK-860 a CT-112), neurotrofní faktory (např. NGF, NT-3 a BDNF), PKC inhibitory (např. LY-333531), AGE inhibitory (např. ALT946, pimagedin, pyratoxathin, N-fenacylthiazolium-bromid (ALT766) a EXO-226), vychytávače aktivního kyslíku (např. thioctová kyselina) a cerebrální vasodilatátory (např. tiapurid a mexiletin).
Mezi příklady antihyperlipidemického činidla patří statinové sloučeniny, které jsou inhibitory syntézy cholesterolu (např. cerivastatin, pravastatin, simvastatin, lovastatin, atorvastatin, fluvastatin a itavastatin nebo jejich soli (např. sodná sůl)), inhibitory syntasy skvalenu nebo fibrátové sloučeniny (např. bezafibrát, klofibrát, simfibrát a klinofibrát), které mají účinek spočívající ve snižování triglyceridů.
Mezi příklady hypotenzivního činidla patří inhibitory enzymu kovertujícího angiotensin (např. kaptopril, enalapril a delapril), antagonisté angiotensinu II (např. losartan, kandesartan, cilexetil, losartan, eprosartan, valsartan, termisartan, irbesartan a tasosartan), antagonista vápníku (např. manidipin, nifedipin, amlodipin, efonidipin a nikardipin) a klonidin.
Mezi příklady činidla působícího proti obezitě patří antiobezitní léčiva působící na centrální nervový systém (např. dexfenfluramin, fenfluramin, fentermin, sibutramin, anfepramon, dexamfetamin, mazindol, fenylpropanolamin a klobenzorex), inhibitory pankreatické lipasy (např. orlistat), 63 agonisté (např. CL-316243, SR-58611-A, UL-TG-307, SB-226552, AJ-9677, BMS-196085 a AZ40140), anorektické peptidy (např. leptin, CNTF (řasinkový neutrofní faktor, Ciliary Neurotrophic Factor)) a antagonisté cholecystokininu (např. lintitript a FPL-15849).
Mezi příklady diuretického činidla patří xanthinové deriváty (např. theobromin a salicylát sodný, theobromin a salicylát vápenatý), thiazidové přípravky (např. ethiazid, cyklopenthiazid, trichlormethiazid, hydrochlorthiazid, hydroflumethiazid, benzylhydrochlorthiazid, penflutizid, polythiazid a methylenklothiazid), antialdosteronové pří• · pravky (např. spironolakton a triamteren), inhibitory uhličitanové dehydratasy (např. acetazolamid), chlorbenzenesulfonamidové přípravky (např. chlorthalidon, mefrusid a indapamid), azosemid, isosorbid, ethakrynová kyselina, piretanid, bumetanid a furosemid.
Mezi příklady chemoterapeutického činidla patří alkylační činidla (např. cyklofosfamid a ifosamid), antagonisté metabolismu (např. methotrexát a 5-fluoruracil), protinádorová antibiotika (např. mitomycin a adriamycin), protinádorová činidla pocházející z rostlin (např. vinkristin, vindesin a Taxol), cisplatina, karboplatina a etoposid. Z nich jsou výhodné 5-fluoruracilové deriváty, jako je Furtulon a Neo-Furtulon.
Mezi příklady immunoterapeutického činidla patří složky odvozené od mikroorganismů nebo bakterií (např. muramyldipeptidové deriváty a Picibanil), immunopotenciátorové polysacharidy (např. lentinan, schizophyllan a krestin), genetickým inženýrstvím připravené cytokiny (např. interferony a interleukiny (IL)), činidla stimulující kolonie (např. faktor stimulující granulocytové kolonie a erythropoietin) atd. Z nich jsou výhodné IL-1, IL-2, IL-12 a podobné.
Mezi příklady terapeutického činidla pro osteoporozu patří alfakalcidol, kalcitriol, elkaltonin, lososový kalcitonin, estriol, ipriflavon, dvojsodná sůl pamidronátu, hydrát sodné soli alendronátu a dvojsodná sůl inkadronátu.
Mezi příklady činidla proti demenci patří takrin, donepezil, rivastigmin a galantamin.
Mezi příklady činidla upravujícího dysfunkci erekce patří apomorfin a citrát sildenafilu.
Mezi příklady terapeutického činidla pro inkontinenci nebo pollakisurii patří hydrochlorid flavoxátu, hydrochlorid oxybutyninu a hydrochlorid propiverinu.
·· ·· • · · » • · · • · · • · · • · · · · ·
Dále se mohou v kombinaci se sloučeninou podle předloženého vynálezu používat činidla, jejichž účinky upravovat kachexii byly potvrzeny u zvířecích modelů nebo klinicky, konkrétně inhibitory cyklooxygenasy (např. indomethacin) (Cancer Research 1989, 49, 5935 až 5939.), deriváty progesteronu (např. acetát megestrolu) (Journal of Clinical Oncology 1994, 12, 213 až 225.), glukokorticoidy (např. dexamethason), metoklopramidová farmaceutická činidla, tetrahydrokannabinolová farmaceutická činidla (shora uvedené odkazy jsou použitelné pro oboje), činidla upravující metabolismus tuků (např. eikosapentanová kyselina) (British Journal of Cancer 1993, 68, 314 až 318.), růstové hormony, IGF-1 a protilátky na faktor TNF-a indukující kachexii, LIF, IL-6 nebo onkostatin M.
Současně podávané léčivo s výhodou znamená inzulínový přípravek, činidlo zlepšující rezistanci na inzulín, inhibitor α-glukosidasy, biguanid, inzulínový sekretagog (s výhodou sulfonylmočovina) atd.
Shora uvedená současně podávaná léčiva se mohou používat jako směsi dvou nebo více druhů v příslušném poměru. V případě dvou nebo více současně podávaných léčiv mezi tyto kombinace s výhodou patří následující:
1) činidlo zlepšující rezistenci vůči inzulínu a inzulínový přípravek,
2) činidlo zlepšující rezistenci vůči inzulínu a inzulínový seketagog (s výhodou sulfonylmočovina),
3) činidlo zlepšující rezistenci vůči inzulínu a inhibitor a-glukosidasy,
4) činidlo zlepšující rezistenci vůči inzulínu a biguanid,
5) činidlo zlepšující rezistenci vůči inzulínu, inzulínový přípravek a biguanid,
6) činidlo zlepšující rezistenci vůči inzulínu, inzulínový přípravek a inzulínový sekretagog (s výhodou sulfonylmočovina),
7) činidlo zlepšující rezistenci vůči inzulínu, inzulínový přípravek a inhibitor a-glukosidasy,
8) činidlo zlepšující rezistenci vůči inzulínu, inzulínový sekretagog (s výhodou sulfonylmčovina) a biguanid, • · · · • · · ·
9) činidlo zlepšující rezistenci vůči inzulínu, inzulínový sekretagog (s výhodou sulfonylmočovina) a inhibitor α-glukosidasy a
10) činidlo zlepšující rezistenci vůči inzulínu, biguanid a inhibitor a-glukosidasy.
Jestliže se sloučenina nebo farmaceutický přípravek podle předloženého vynálezu používá v kombinaci se současně podávaným léčivem, množství každého léčiva může být sníženo v rámci bezpečného rozmezí tak, že se vezmou v úvahu jejich nepříznivé účinky. Konkrétně, dávka činidla zlepšujícího rezistenci vůči inzulínu, inzulínového sekretagogu (s výhodou sulfonylmočoviny) a biguanidu se může snížit při srovnání s normálním dávkou. Nepříznivému účinku, který může být způsoben těmito činidly, může být tedy bezpečně zabráněno. Vedle dávky činidla pro diabetické komplikace může být sníženo antihyperlipemické činidlo a hypotenzivní činidlo, přičemž lze účinně zabránit nepříznivému účinku způsobenému těmito činidly.
(19) Způsob výroby
Dále je zde popsán způsob výroby sloučenin podle předloženého vynálezu. Jelikož sloučenina obecného vzorce I je zahrnuta ve sloučenině obecného vzorce II, je zde popsaán způsob výroby sloučeniny obecného vzorce II.
Sloučenina obecného vzorce II se může vyrábět známým způsobem, např. podle níže uvedených způsobů A až F a způsobu H nebo podobnými způsoby.
• · · · ·· ·· • · · [Způsob A]
R-X-(CH2)m-Y -@-(CH2)n-Z (III)
(II) kde Z znamená hydroxylovou skupinu, atom halogenu nebo skupinu obecného vzorce OSO2R15, kde R15 znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo arylovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, která může být substituována alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, a další symboly znamenají stejně jak shora uvedeno.
Příklady alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové skupině s 1 až 4 atomy uhlíku a arylové skupině se 6 až 10 atomy uhlíku, která může být substituována alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, pro R15 jsou methylová, ethylová, propylová, isopropylová, butylová, isobutylová, sec-butylová a teru-butylová skupina, s výhodou methylová skupina.
Příkladem arylové skupiny se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové skupině se 6 až 10 atomy uhlíku, která může být substituována alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, pro R15 je fenylová a naftylová skupina, s výhodou fenylová skupina.
Podle tohoto způsobu se sloučenina obecného vzorce II vyrábí reakcí sloučeniny obecného vzorce lila sloučeniny obecného vzorce IV.
Jestliže Z znamená hydroxylovou skupinu, tato reakce se provádí známým způsobem, např. způsobem popsaným v Synthesis, 1981, 1, nebo podobným způsobem. Konkrétně se tato reakce normálně provádí v přítomnosti organické fos• · · · • · forečné sloučeniny a elektrofilního činidla v takovém rozpouštědle, které neinterferuje s reakcí.
Mezi příklady organické fosforečné sloučeniny patří trifenylfosfin a tributylfosfin.
Mezi příklady elektrofilního činidla patří diethyl-azodikarboxylát, diisopropyl-azodikarboxylát a azodikarbonylpiperazin.
Množství organické fosforečné sloučeniny a elektrofilního činidla, které se používá, je s výhodou asi 1 až asi 5 molárních ekvivalentů vzhledem ke sloučenině obecného vzorce IV.
Mezi příklady rozpouštědla, které neinterferuje s reakcí, patří ethery, jako je diethylether, tetrahydrofuran a dioxan, halogenované uhlovodíky, jako je chloroform a dichlormethan, aromatické uhlovodíky, jako je benzen, toluen a xylen, amidy, jako je Ν,Ν-dimethylformamid, a sulfoxidy, jako je dimethylsulfoxid. Tato rozpouštědla se mohou používat ve směsi v příslušných poměrech.
Reakční teplota je normálně asi -50 až asi 150 °C, s výhodou asi -10 až asi
100 °C.
Reakční doba je normálně asi 0,5 až asi 20 hodin.
Jesltiže Z znamená atom halogenu nebo skupinu obecného vzorce OSO2R15, tato reakce se provádí konvenčním způsobem v přítomnosti báze v takovém rozpouštědle, která neinterferuje s reakcí.
Mezi příklady báze patří soli alkalických kovů, jako je hydroxid draselný, hydroxid sodný, hydrogenuhličitan sodný a uhličitan draselný, aminy, jako je pyridin, triethylamin, Ν,Ν-dimethylanilin a 1,8-diazobicyklo[5.4.0]undec-7-ene, hydridy kovů,
·· · · • · ·· · • · · · • · · • · · · · · jako je hydrid draselný a hydrid sodný, a alkoxidy alkalických kovů, jako je methoxid sodný, ethoxid sodný a řerc-butoxid draselný.
Množství těchto bází je s výhodou asi 1 až asi 5 molárních ekvivalentů vzhledem ke sloučenině obecného vzorce IV.
Mezi příklady rozpouštědel, která neinterferují s reakcí, patří aromatické uhlovodíky, jako je benzen, toluen a xylen, ethery, jako je tetrahydrofuran, dioxan a diethylether, ketony, jako je aceton a 2-butanon, halogenované uhlovodíky, jako je chloroform a dichlormethan, amidy, jako je Ν,Ν-dimethylfomnamid, a sulfoxidy, jako je dimethylsulfoxid. Tato rozpouštědla se mohou používat ve směsi v příslušných poměrech.
Reakční teplota je normálně asi -50 až asi 150 °C, s výhodou asi -10 až asi 100°C.
Reakční doba je normálně asi 0,5 až asi 20 hodin.
Takto získaná sloučenina obecného vzorce II se může isolovat a vyčistit známými způsoby dělení a čištění, jako je zahuštění, zahuštění za sníženého tlaku, extrakce rozpouštědlem, krystalizace, rekrystalizace, opětovné rozpuštění a chromatografie.
Sloučenina obecného vzorce lila sloučenina obecného vzorce IV, které se ve shora uvedeném způsobu A používají jako výchozí sloučeniny, jsou známé sloučeniny. Sloučenina obecného vzorce III, v níž Z znamená hydroxylovou skupinu, je například popsána v evropském patentu A 710659. Vedle toho je sloučenina obecného vzorce III popsána v evropské patentové přihlášce A 629624 (japonský patentový spis JP-A 7(1995)-53555), ve spisu WO 98/03505 atd. Dále se sloučenina obecného vzorce III může vyrábět také způsoby analogickými ke způsobům popsaným v těchto patentových publikacích.
• ·
Na druhé straně, sloučenina obecného vzorce IV je popsána například v Journal of Heterocydic Chemistry 1987, 24, 1669, v Journal of Organic Chemistry 1997, 62, 2649, v Bioorganic & Medidnal Chemistry Letters 1996, 6, 1047 atd. Sloučenina obecného vzorce IV se dále může vyrábět podobnými způsoby, jako jsou ty, které jsou popsány v těchto publikacích.
Sloučenina obecného vzorce II, v němž R3 znamená skupinu OR8 and W znamená skupinu -CH=CH- nebo -(CH2)2- [sloučenina obecného vzorce II-2 nebo II-3] se může vyrábět také podle níže uvedeného způsobu B.
• · · [Způsob Β]
2
X -R • · ·
.....· • · · · · • · · · • · · · · · ·
R-X-(CH2)m-Y—(CH2)n-(C=O)-OR8 (II-l) způsob 1
2
^.X “R
Ř-X-(CH2 )m-Y -θ-(Οί2)η-N^ý-CH2OH (V) způsob 2
2 .X -R
R^X-ÍCH^-Y-θ-«Ή2 )n Njr)-CHO (VI) způsob 3
2
X -R
R-X-(CH2)m-¥ ~@-(CH2)n-N^B^—(C=O)-OR (II-2) způsob 4
2
X -R
R-X-(CH2)m-Y-t Aý-(CH2)n-N B (OO)-CR (II-3) v nichž symboly znamenají stejně jak shora uvedeno.
• · · (Způsob 1)
Tato reakce se provádí konvenčním způsobem v přítomnosti redukčního činidla a v takovém rozpouštědle, které neinterferuje s reakcí.
Mezi příklady redukčního činidla patří hydridoboritan sodný, hydridoboritan lithný, hydridohlinitan lithný a diisobutylaluminumhydrid.
Množství používaného redukčního činidla je s výhodou asi 0,5 až asi 10 molárních ekvivalentů vzhledem ke sloučenině obecného vzorce 11-1.
Mezi příklady rozpouštědla, které neinterferuje s reakcí, patří aromatické uhlovodíky, jako je benzen, toluen a xylen, halogenované uhlovodíky, jako je chloroform a dichlormethan, ethery, jako je tetrahydrofuran, dioxan a diethylether, voda a alkoholy, jako je methanol, ethanol a isopropanol. Tato rozpouštědla se mohou používat ve směsi v příslušných poměrech.
Reakční teplota je normálně asi -50 až asi 150 °C, s výhodou asi -10 až asi
100°C.
Reakční doba je normálně asi 0,5 až asi 20 hodin.
Takto získaná sloučenina obecného vzorce V se může isolovat a vyčistit známými způsoby dělení a čištění, jako je zahuštění, zahuštění za sníženého tlaku, extrakce rozpouštědlem, krystalizace, rekrystalizace, opětovné rozpuštění a chromatografie.
Sloučenina obecného vzorce 11-1, která se používá jako výchozí sloučenina v způsobu 1 shora uvedeného způsobu B, se může vyrábět například podle shora uvedeného způsobu A. Vedle toho se sloučenina obecného vzorce 11-1 může vyrábět také podle způsobu, který je popsán například v Journal of Heterocydic Chemistry • · · ·
1987, 24, 1669, v Journal of Organic Chemistry 1997, 62, 2649, v Bioorganic & Medidnal Chemistry Letters 1996, 6,1047 atd. nebo podobnými způsoby.
(Způsob 2)
Tato reakce se provádí konvenčním způsobem v přítomnosti oxidačního činidla v takovém rozpouštědle, které neinterferuje s reakcí.
Mezi příklady oxidačního činidla patří kovová oxidační činidla, jako je oxid manganičitý, pyridinium-chlorchromát, pyridinium-dichromát a oxid rutheničitý.
Množství používaného oxidačního činidla je s výhodou asi 1 až asi 10 molárních ekvivalentů vzhledem ke sloučenině obecného vzorce V.
Mezi příklady rozpouštědel, která neinterferují s reakcí, patří aromatické uhlovodíky, jako je benzen, toluen a xylen, ethery, jako je tetrahydrofuran, dioxan a diethylether, a halogenované uhlovodíky, jako je chloroform a dichlormethan. Tato rozpouštědla se mohou používat ve směsi v příslušných poměrech.
Reakční teplota je normálně asi -50 až asi 150 °C, s výhodou asi -10 až asi 100°C.
Reakční doba je normálně asi 0,5 až asi 20 hodin.
Vedle toho se sloučenina obecného vzorce VI může vyrábět také přidáním reakčního činidla, jako je komplex oxid chromový-pyridin nebo oxalylchlorid, ke sloučenině obecného vzorce V v dimethylsulfoxidu nebo ve směsi rozpouštědel, dimethylsulfoxidu a halogenovaného uhlovodíku, jako je chloroform nebo dichlormethan, a jeho zreagováním s organickou bází, jako je triethylamin nebo N-methylmorfolin.
Množství reakčního činidla je s výhodou asi 1 až asi 10 molámích ekvivalentů vzhledem ke sloučenině obecného vzorce V.
Množství používané organické báze je s výhodou asi 1 až asi 10 molámích ekvivalentů vzhledem ke sloučenině obecného vzorce V.
Reakční teplota je normálně asi -50 až asi 150 °C, s výhodou asi -10 až asi 100°C.
Reakční doba je normálně asi 0,5 až asi 20 hodin.
Takto získaná sloučenina obecného vzorce VI se může isolovat a vyčistit známými způsoby dělení a čištění, jako je zahuštění, zahuštění za sníženého tlaku, extrakce rozpouštědlem, krystalizace, rekrystalizace, opětovné rozpuštění a chromatografie.
(Způsob 3)
V této reakci se sloučenina obecného vzorce II-2 vyrábí reakcí organického fosforečného činidla se sloučeninou obecného vzorce VI.
Tato reakce se provádí konvenčním způsobem v přítomnosti báze v takovém rozpouštědle, které neinterferuje s reakcí.
Mezi příklady organického fosforečného reakčního činidla patří methylester dimethylfosfonoctové kyseliny, ethylester diethylfosfonoctové kyseliny a ethylester dimethylfosfonoctové kyseliny.
Množství organického fosforečného činidla, které se používá, je s výhodou asi 1 až asi 10 molámích ekvivalentů vzhledem ke sloučenině obecného vzorce VI.
« 4 «
• ·
9 · ·
• · • 4 « »4 4944
Mezi příklady báze patří soli alkalických kovů, jako je hydroxid draselný, hydroxid sodný, hydrogenuhličitan sodný a uhličitan draselný, aminy, jako je pyridin, triethylamin, Ν,Ν-dimethylanilin a 1,8-diazobicyklo[5.4.0]undec-7-en, hydridy kovů, jako je hydrid draselný a hydrid sodný, a alkoxidy alkalických kovů, jako je methoxid sodný, ethoxid sodný a řerc-butoxid draselný.
Používané množství těchto bází je s výhodou asi 1 až asi 5 molárních ekvivalentů vzhledem ke sloučenině obecného vzorce VI.
Mezi příklady rozpouštědel, která neinterferují s reakcí, patří aromatické uhlovodíky, jako je benzen, toluen a xylen, ethery, jako je tetrahydrofuran, dioxan a diethylether, halogenované uhlovodíky, jako je chloroform a dichlormethan, amidy, jako je Ν,Ν-dimethylformamid, a sulfoxidy, jako je dimethylsulfoxid. Tato rozpouštědla se mohou používat ve směsi v příslušných poměrech.
Reakční teplota je normálně asi -50 až asi 150 °C, s výhodou asi -10 až asi 100°C.
Reakční doba je normálně asi 0,5 až asi 20 hodin.
Takto získaná sloučenina obecného vzorce tl-2 se může isolovat a vyčistit známými způsoby dělení a čištění, jako je zahuštění, zahuštění za sníženého tlaku, extrakce rozpouštědlem, krystalizace, rekrystalizace, opětovné rozpuštění a chromatografie.
(Způsob 4)
Tato reakce se provádí konvenčním způsobem v atmosféře vodíku nebo v přítomnosti zdroje vodíku (např. kyselině mravenčí) a kovového katalyzátoru v rozpouštědlo, které neinterferuje s reakcí.
*·«·
Mezi příklady kovového katalyzátoru patří katalyzátory přechodných kovů, jako je paladium na uhlí, paladiová čem, oxid platičitý, Raneyův nikl a Wilkinsonův katalyzátor.
Množství těchto katalyzátorů přechodných kovů, které se používá, je s výhodou asi 0,01 až asi 10 molámích ekvivalentů vzhledem ke sloučenině obecného vzorce II-2.
Mezi příklady rozpouštědel, která neinterferují s reakcí, patří aromatické uhlovodíky, jako je benzen, toluen a xylen, ethery, jako je tetrahydrofuran, dioxan a diethylether, halogenované uhlovodíky, jako je chloroform a dichlormethan, amidy, jako je Ν,Ν-dimethylformamid, a alkoholy, jako je methanol, ethanol a isopropanol. Tato rozpouštědla se mohou používat ve směsi v příslušných poměrech.
Reakční teplota je normálně asi -50 až asi 150 °C, s výhodou asi -10 až asi
100°C.
Reakční doba je normálně asi 0,5 až asi 20 hodin.
Takto získaná sloučenina obecného vzorce II-3 se může isolovat a vyčistit známými způsoby dělení a čištění, jako je zahuštění, zahuštění za sníženého tlaku, extrakce rozpouštědlem, krystalizace, rekrystalizace, opětovné rozpuštění a chromatografie.
• · [Způsob C]
R-X-(CH2)ra-Z (VII) +
«»>>„ —
2 .X-R
N BT“W-C(=O)R (VIII)
2 .X-R
R-X-(CH2)m-Y' -Q-(CH2)n — N^Bj-WFC(=O)R3 (II-4) v nichž Y znamená atom kyslíku, atom síry nebo skupinu obecného vzorce -NR7-, v němž R7 znamená jak shora uvedeno, a ostatní symboly znamenají stejně jak shora uvedeno.
Podle tohoto způsobu se sloučenina obecného vzorce 11-4 vyrábí reakcí sloučeniny obecného vzorce VII a sloučeniny obecného vzorce Vlil. Tato reakce se provádí stejným způsobem jako reakce sloučeniny obecného vzorce III a sloučeniny obecného vzorce IV ve způsobu A.
Takto získaná sloučenina obecného vzorce 11-4 se může isolovat a vyčistit známými způsoby dělení a čištění, jako je zahuštění, zahuštění za sníženého tlaku, extrakce rozpouštědlem, krystalizace, rekrystalizace, opětovné rozpuštění a chromatografie.
Sloučenina obecného vzorce VII, která se používá jako výchozí sloučenina ve shora uvedeném způsobu C, je známá sloučenina a je popsána například v Chemical and Pharmaceutical Bulletin 1986, 34, 2840, Journal of Medidnal Chemistry 1992, 35, 2617, ve spisu WO 98/03505 atd. Sloučenina obecného vzorce VII se může dále vyrábět způsobem analogickým ke způsobům popsaným v těchto publikacích.
• · • · • · · · · · · ··· ·· · ·· [Způsob D]
2
X -R
R -X-(CH2)m-Y—t Aý-(CH2)n—N W-C(=O)OR (II-5)
2 hydrolýza R
-► R^x-ÍCHJ^-Y-(CH2)r — N^BJ7~W-C(=O)CH (II-6) v nichž symboly znamenají stejně jak shora uvedeno.
Podle tohoto způsobu se sloučenina obecného vzorce 11-6 vyrábí hydrolyzováním sloučeniny obecného vzorce 11-5.
Tato hydrolytická reakce se provádí konvenčním způsobem v přítomnosti kyseliny nebo báze v hydratovaném rozpouštědle.
Mezi příklady kyselin patří kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina octová a kyselina bromovodíková.
Mezi příklady báze patří uhličitany alkalických kovů, jako je uhličitan draselný a uhličitan sodný, alkoxidy alkalických kovů, jako je methoxid sodný, a hydroxidy alkalických kovů, jako je hydroxid draselný, hydroxid sodný a hydroxid lithný.
Množství používané kyseliny nebo používané báze je normálně v nadbytku ke sloučenině obecného vzorce 11-5. S výhodou množství používané kyseliny je asi 2 až asi 50 ekvivalentů vzhledem ke sloučenině obecného vzorce 11-5 a množství používané báze je asi 1,2 až asi 5 ekvivalentů vzhledem ke sloučenině obecného vzorce II-5.
• · · *
Mezi příklady hydratovaných rozpouštědel patří směsi rozpouštědel vody a jednoho nebo více rozpouštědel vybraných z alkoholů, jako je methanol a ethanol, ethery, jako je tetrahydrofuran, dioxan a diethylether, dimethylsulfoxid a aceton.
Reakční teplota je normálně asi -20 až asi 150 °C, s výhodou asi -10 až asi 100°C.
Reakční doba je normálně asi 0,1 až asi 20 hodin.
Takto získaná sloučenina obecného vzorce II-6 se může isolovat a vyčistit známými způsoby dělení a čištění, jako je zahuštění, zahuštění za sníženého tlaku, extrakce rozpouštědlem, krystalizace, rekrystalizace, opětovné rozpuštění a chromatografie.
Sloučenina obecného vzorce II-5, která se používá jako výchozí materiál ve shora uvedeném způsobu D, se vyrábí například podle shora uvedených způsobů A ažC.
Sloučenina obecného vzorce II-7, která má skupinu obecného vzorce NR9R10 pro R3 v obecném vzorci II, se může vyrábět podle níže uvedeného způsobu E.
[Způsob E]
10
HNRR (IX)
(II-7) v nichž symboly znamenají stejně jako shora uvedeno.
• · · · · · · · ······ ·· · · · ····
Podle tohoto způsobu se sloučenina obecného vzorce 11-7 vyrábí amidací sloučeniny obecného vzorce 11-6. Tato reakce se provádí známým způsobem, např. způsobem, při kterém se sloučenina obecného vzorce 11-6 a sloučenina obecného vzorce IX zkondenzují přímo pomocí kondenzačního činidla (např. dicyklohexylkarbodiimidu) způsobem, při kterém se příslušným způsobem nechá zreagovat reaktivní derivát sloučeniny obecného vzorce 11-6 a sloučenina obecného vzorce IX, nebo podobným způsobem. Příkladem reaktivního derivátu sloučeniny obecného vzorce 11-6 jsou anhydridy kyselin, halogenidy kyselin (chloridy kyselin a bromidy kyselin), imidazolidy nebo směsné anhydridy kyselin (např. anhydridy s methoxyuhličitou kyselinou, ethoxyuhličitou kyselinou nebo isobutoxyuhličitou kyselinou).
Jestliže se používá například halogenid kyseliny, reakce se provádí v přítomnosti báze v rozpouštědle, které neinterferuje s reakcí.
Mezi příklady této báze patří triethylamin, N-methylmorfolin, N,N-dimethylanilin, hydrogenuhličitan sodný, uhličitan sodný a uhličitan draselný.
Mezi příklady rozpouštědel, která neinterferují s reakcí, patří halogenované uhlovodíky, jako je chloroform a dichlormethan, aromatické uhlovodíky, jako je benzen a toluen, ethery, jako je tetrahydrofuran, dioxan a diethylether, ethylacetát a voda. Tato rozpouštědla se mohou používat ve směsi v příslušných poměrech.
Sloučenina obecného vzorce IX se používá v množství 0,1 až 10 molámích ekvivalentů, s výhodou 0,3 až 3 molámích ekvivalentů, vzhledem ke sloučenině obecného vzorce II-6.
Reakční teplota je normálně -30 až 100 °C.
Reakční doba je normálně 0,5 až 20 hodin.
• · ···· ·· · · * • ····· ··· · • ···· · · · ······ ·· · ·· ····
Navíc, jestliže se používá směsný anhydrid kyseliny, sloučenina obecného vzorce 11-6 a ester kyseliny chloruhličité (např. methylester kyseliny chloruhličité, ethylester kyseliny chloruhličité a isobutylester kyseliny chloruhličité) se nechají zreagovat v přítomnosti báze (např. triethylaminu, N-methylmorfolinu, N,N-dimethylanilinu, hydrogenuhličitanu sodného, uhličitanu sodného nebo uhličitanu draselného) a dál s nechají zreagovat se sloučeninou obecného vzorce IX.
Používané množství sloučeniny obecného vzorce IX je normálně 0,1 až 10 molámích ekvivalentů, s výhodou 0,3 až 3 molámí ekvivalenty, vzhledem ke sloučenině obecného vzorce II-6.
Reakční teplota je normálně -30 až 100 °C.
Reakční doba je normálně 0,5 až 20 hodin.
Takto získaná sloučenina obecného vzorce II-7 se může isolovat a vyčistit známými způsoby dělení a čištění, jako je zahuštění, zahuštění za sníženého tlaku, extrakce rozpouštědlem, krystalizace, rekrystalizace, opětovné rozpuštění a chromatografie.
Sloučenina obecného vzorce II-6, která se používá jako výchozí sloučenina ve shora uvedeném způsobu E, se může vyrábět například podle shora uvedených způsobů A až D.
• ·· · [způsob F]
_.X-H
R —X— (CTL,) m—Y —((¾)n — N^^0—W-C(=O)R3
2 + Z -R (XI)
2 .X -R
R^X-ÍC^VY “@-(CH2)r ν^?^-μκ:(=ο)ε3 (II-9) v nichž X2 znamená atom kyslíku, atom síry nebo skupinu obecného vzorce -NR16-, v němž R16 znamená jak shora uvedeno, Z1 znamená hydroxylovou skupinu, atom halogenu nebo skupinu obecného vzorce OSO2R17, v němž R17 znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo arylovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, která může být substituována alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, a další symboly znamenají stejně jako shora uvedeno.
Příklady alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a arylové skupiny se 6 až 10 atomy uhlíku, která může být substituována alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, pro R17 jsou ty, které jsou shora uvedeny jako příklady pro R15.
Podle tohoto způsobu se sloučenina obecného vzorce II-9 vyrábí reakcí sloučeniny obecného vzorce 11-8 se sloučeninou obecného vzorce XI. Tato reakce se provádí stejným způsobem jako reakce sloučeniny obecného vzorce III se sloučeninou obecného vzorce IV ve způsobu A.
Takto získaná sloučenina obecného vzorce II-9 se může isolovat a vyčistit známými způsoby dělení a čištění, jako je zahuštění, zahuštění za sníženého tlaku, extrakce rozpouštědlem, krystalizace, rekrystalizace, opětovné rozpuštění a chromatografie.
• ·
Sloučenina obecného vzorce 11-8, která se používá jako výchozí sloučenina ve shora uvedeném způsobu F, se může vyrábět například způsobem popsaným v Bioorganic & Medidnal Chemistry Letters 1996, 6, 1047 atd. nebo podle podobného způsobu. Sloučenina obecného vzorce II-8 se může vyrábět také podle shora uvedených způsobů A až E.
Sloučenina obecného vzorce Vlil, která se používá jako výchozí sloučenina způsobu C, se může vyrobit například podle níže uvedeného způsobu G.
[Způsob G] Ηγ/ + (IV) -(VIII) (X) v nichž symboly znamenají stejně jako shora uvedeno.
Tato reakce se provádí stejným způsobem jako reakce sloučeniny obecného vzorce III se sloučeninou obecného vzorce IV podle způsobu A. Kondenzační reakce se může provádět s chráněnou částí -ΥΉ sloučeniny obecného vzorce X, přičemž chránění této skupiny se po reakci odstraní. Mezi užitečné chránící skupiny patří benzylová skupina, methoxymethylová skupina a silylové skupiny (např. trimethylsilylová skupina a řert-butyldimethylsilylová skupina).
Sloučenina obecného vzorce 11-1Q s hydroxylovou skupinou pro R3 a se skupinou -CH2- pro W v obecném vzorci II se také může vyrábět podle níže uvedeného způsobu H.
• · · · • · [Způsob Η]
R -X-(CH )
2 .,Χ -R — NjY™0 (VI) způsob 5
2
X -R
R-X-(CH2)m-Y-(A^-(CH2)n-n7^CH2-CN (XII) způsob 6
2
^.x R
R1-X-(CH2)m-Y-(A)-(CH2)n— Nj/)-CH2-002H (11-10) v nichž symboly znamenají stejně jak shora uvedeno.
(Způsob 5)
Sloučenina obecného vzorce XII se může vyrábět zreagováním sloučeniny obecného vzorce VI se 4-toluensulfonylmethylisokyanidem v přítomnosti báze, jako je řerc-butoxid draselný, hydrid sodný a hydrid lithný, v takovém rozpouštědle, které neinterferuje s reakcí, a následujícím provedením alkoholýzy.
4-Toluensulfonylmethylisokyanid se používá v množství s výhodou asi 0,5 až asi 10 molárních ekvivalentů vzhledem ke sloučenině obecného vzorce VI.
Množství používané báze je s výhodou asi 0,5 až asi 20 molárních ekvivalentů vzhledem ke sloučenině obecného vzorce VI.
Mezi příklady alkoholů používaných při alkoholýze patří methanol, ethanol, propanol, butanol a isopropanol.
Mezi příklady rozpouštědel, která neinterferují s reakcí, patří aromatické uhlovodíky, jako je benzen, toluen a xylen, halogenované uhlovodíky, jako je chloroform a dichlormethan, a ethery, jako je tetrahydrofuran, dioxan, diethylether a 1,2-dimethoxyethan. Tato rozpouštědla se mohou používat ve směsi v příslušných poměrech.
Reakční teplota je normálně asi -100 až asi 150 °C, s výhodou asi -80 až asi
100°C.
Reakční doba je normálně asi 0,5 až asi 20 hodin.
Takto získaná sloučenina obecného vzorce XII se může isolovat a vyčistit známými způsoby dělení a čištění, jako je zahuštění, zahuštění za sníženého tlaku, extrakce rozpouštědlem, krystalizace, rekrystalizace, opětovné rozpuštění a chromatografie.
Sloučenina obecného vzorce VI, která se používá jako výchozí sloučenina ve způsobu 5 shora uvedeného způsobu H, se může vyrábět například podle způsobu 2 shora uvedeného způsobu B.
(Způsob 6)
Podle tohoto způsobu se sloučenina obecného vzorce 11-10 vyrábí hydrolyzováním sloučeniny obecného vzorce XII.
Tato hydrolytická reakce se provádí konvenčním způsobem v přítomnosti kyseliny nebo báze v hydratovaném rozpouštědle.
···· ·· · · J ·
- ····· ··· · • ···· · · · ····»· ·· · ·· ····
Mezi příklady kyseliny patří kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina octová a kyselina bromovodíková.
Mezi příklady báze patří uhičitany alkalických kovů, jako je uhličitan draselný a uhličitan sodný, alkoxidy alkalických kovů, jako je methoxid sodný, hydroxidy alkalických kovů, jako je hydroxid draselný, hydroxid sodný a hydroxid lithný.
Množství používané kyseliny nebo používané báze je normálně v nadbytku ke sloučenině obecného vzorce XII. S výhodou se používá množství asi 2 až asi 50 ekvivalentů kyseliny vzhledem ke sloučenině obecného vzorce XII a množství používané báze je asi 1,2 až asi 5 ekvivalentů vzhledem ke sloučenině obecného vzorce XII.
Mezi příklady hydratovaných rozpouštědel patří směsi rozpouštědel vody a jednoho nebo více rozpouštědel vybraných z alkoholů, jako je methanol a ethanol, etherů, jako je tetrahydrofuran, dioxan a diethylether, dimethylsulfoxidu a acetonu.
Reakční teplota je normálně asi -20 až asi 150 °C, s výhodou asi -10 až asi 100 °C.
Reakční doba je normálně asi 0,1 až asi 20 hodin.
Takto získaná sloučenina obecného vzorce 11-10 se může isolovat a vyčistit známými způsoby dělení a čištění, jako je zahuštění, zahuštění za sníženého tlaku, extrakce rozpouštědlem, krystalizace, rekrystalizace, opětovné rozpuštění a chromatografie.
Jestliže výchozí sloučenina v jednotlivých shora popsaných reakcích má jako substituent aminovou skupinu, karboxyskupinu, hydroxylovou skupinu nebo karbonylovou skupinu, tyto skupiny mohou mít zavedenu chránící skupinu obvykle φφ • · · · · · • · · · · • · · · · · • ···· · · · ·*· ··· ·· · ......
používanou v chemii peptidů a dalších oblastech. Žádaná sloučenina se může po reakci získat odstraněním chránící skupiny, jestliže je to nutné.
Mezi příklady chránících skupin pro aminovou skupinu patří fomnylová, alkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku)karbonylové skupiny (např. acetylová a propionylová skupina), alkoxy(s 1 až 6 atomy uhlíku)karbonylové skupiny (např. methoxykartoonylová, ethoxykarbonylová a ře/f-butoxykarbonylová skupina), benzoylová skupina, aralkyl(se 7 až 10 atomy uhlíku)karbonylové skupiny (např. benzylkarbonylová skupina), aralkyloxy(se 7 až 14 atomy uhlíku)karbonylové skupiny (např. benzyloxykarbonylová a 9-fluorenylmethoxykarbonylová skupina), tritylová skupina, ftaloylová skupina, N,N-dimethylaminomethylenová skupina, silylové skupiny (např. trimethylsilylová, triethylsilylová, dimethylfenylsilylová, ře/f-butyldimethylsilylová a ře/c-butyldiethylsilylová skupina) a alkenylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku (např. 1 -allylová skupina). Tyto skupiny mohou být substituovány 1 až 3 atomy halogenu (např. atomem fluoru, chloru, bromu a jodu), alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku (např. methoxyskupina, ethoxyskupina a propoxyskupina), nitroskupina nebo podobné.
Mezi příklady chránících skupin karboxyskupiny patří alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku (např. methylová, ethylová, propylová, isopropylová, butylová a tert-butylová skupina), aralkylové skupiny se 7 až 11 atomy uhlíku (např. benzylová skupina), fenylová skupina, tritylová skupina, silylové skupiny (např. trimethylsilylová, triethylsilylová, dimethylfenylsilylová, ře/f-butyldimethylsilylová a ře/f-butyldiethylsilylová skupina) a alkenylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku (např. 1-allylová skupina). Tyto skupiny mohou být substituovány 1 až 3 atomy halogenů (např. atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu a atomem jodu), alkoxyskupinami s 1 až 6 atomy uhlíku (např. methoxyskupinou, ethoxyskupinou a propoxyskupinou), nitroskupinou nebo podobně.
Mezi příklady chránících skupin hydroxylové skupiny patří alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku (např. methylová, ethylová, propylová, isopropylová, butylová a te/t-butylová skupina), fenylová skupina, tritylová skupina, aralkylové skupiny se 7 až · 9 9 9 9 atomy uhlíku (např. benzylová skupina), formylová, alkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku)karbonylové skupiny (např. acetylová a propionylová skupina), benzoylová skupina, aralkyl(se 7 až 10 atomy uhlíku)karbonylové skupiny (např. benzylkarbonylová skupina), 2-tetrahydropyranylová skupina, 2-tetrahydrofuranylová skupina, silylové skupiny (např. trimethylsilylová, triethylsilylová, dimethylfenylsilylová, terf-butyldimethylsilylová a ferí-butyldiethylsilylová skupina) a alkenylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku (např. 1-allylová skupina). Tyto skupiny mohou být substituovány 1 až 3 atomy halogenů (např. atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu a atomem jodu), alkylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku (např. methylovou, ethylovou a propylovou skupinou), alkoxyskupinami s 1 až 6 atomy uhlíku (např. methoxyskupinou, ethoxyskupinou a propoxyskupinou), nitroskupinou nebo podobně.
Mezi příklady chránících skupin karbonylové skupiny patří cyklické acetály (např. 1,3-dioxan) a necyklické acetály [např. dialkyl(s 1 až atomy uhlíku)acetály].
Tyto chránící skupiny se mohou dále odstranit známým způsobem, například podle způsobu popsaného v Protective Groups in Organic Synthesis, publikované John Wiley and Sons (1980). Mohou se zde používat například způsoby používající kyselinu, bázi, ultrafialové paprsky, hydrazin, fenylhydrazin, N-methyldithiokarbamát sodný, tetrabutylammonium-fluorid, octan paladnatý, trialkylsilylhalogenid (např. trimethylsilyljodid a trimethylsilylbromid) nebo podobné, způsob redukce a podobné.
Jestliže sloučenina obecného vzorce II obsahuje optický isomer, stereomer, polohový isomer nebo rotační isomer, tyto isomery jsou také obsaženy pod pojmem sloučenina obecného vzorce II a mohou být získávány jako jednotlivé sloučeniny známými způsoby syntézy nebo dělení. Například, jestliže je ve sloučenině obecného vzorce II přítomen optický isomer, tento optický isomer oddělený od uvedené sloučeniny je také zahrnut ve sloučenině obecného vzorce II.
• »· · • ·
Optické isomery se mohou vyrábět známými způsoby. Konkrétně - optické isomery se získávají použitím opticky aktivních syntetických meziproduktů nebo optickým štěpením racemátu konečného produktu konvenčním způsobem.
Mezi příklady způsobů optického štěpení patří známé způsoby, jako je způsob frakční rekrystalizace, způsob dělení na chirální koloně a způsob dělení pomocí diastereomerů.
1) Způsob frakční rekrystalizace
Způsob, při kterém se vytvoří sůl racemátu a opticky activní sloučeniny [např. (+)-mandlové kyseliny, (-)-mandlové kyseliny, (+)-vinné kyseliny, (-)-vinné kyseliny, (+)-1-fenethylaminu, (-)-1-fenethylaminu, cinchoninu, (-)-cinchonidinu nebo brucinu], přičemž tato sůl se rozdělí frakční rekrystalizací atd. a, jestliže je to žádoucí, podrobí se neutralizaci, takže se získá volný optický isomer.
2) Způsob na chirální koloně
Způsob, při kterém se racemát nebo jeho sůl aplikuje na kolonu pro rozdělení optických isomerů (chirální kolona). Například v případě kapalinové chromatografie se optické isomery rozdělí přidáním směsi optických isomerů na chirální kolonu, jako je ENANTIO-OVM (vyráběná Tosoh Corporation) nebo řady CHIRAL vyráběné DAICEL CHEMICAL IND., a eluuje se vodou, různými pufry (např. fosforečnanovým pufrem), organickým rozpouštědlem (např. ethanolem, methanolem, isopropanolem, acetonitrilem, trifluoroctovou kyselinou nebo diethylaminem) nebo směsí těchto rozpouštědel. V případě plynové chromatografie se používá pro rozdělení optických isomerů například chirální kolona, jako je CP-Chirasil-DeX CB (vyráběna GL Science).
•0 ·*· * • ·
3) Diastereomemí způsob
Způsob, při kterém se směs racemátu a opticky aktivního reakčního činidla nechá chemicky zreagovat, takže se získá diastereomemí směs, která se pak podrobí obvyklým způsobům dělení (např. frakční rekrystalizaci nebo chromatografii), aby se získaly jednotlivé látky, které se podrobí chemické reakci, jako je kyselá hydrolýza, takže se odštěpí opticky aktivní část reakčního činidla, čímž se získá žádaný optický isomer. Například jestliže sloučenina obecného vzorce I má v molekule hydroxylovou skupinu nebo primární nebo sekundární aminovou skupinu, může se opticky aktivní organická kyselina (např. MTPA [a-methoxy-a-(trifluormethyl)fenyloctová kyselina] nebo (-)-menthoxyoctová kyselina) a podobné podrobit kondenzační reakci. Získá se tak diastereomer esteru nebo amidu. Naopak, jestliže sloučenina obecného vzorce I má karboxylovou skupinu, uvedená sloučenina a opticky aktivní aminové nebo alkoholové reakční činidlo se mohou podrobit kondenzační reakci za vzniku diastereomeru amidu nebo esteru. Tento takto rozdělený diastereomer se převede na optický isomer původní sloučeniny jeho zpracováním kyselou hydrolýzou nebo bázickou hydrolýzou.
Nejlepší způsob provedení vynálezu
Předložený vynález je zde dále popsán podrobně pomocí, ale bez omezení na ně, následujících testovacích příkladů, referenčních příkladů, příkladů a preparačních příkladů. Pokud není jinak uvedeno, pak % v níže uvedených referenčních příkladech a příkladech znamenají procenta hmotnostní. Teplota místnosti znamená teplotu 1 až 30 °C.
Zkratky pro báze, aminokyseliny a další, které se používají v předloženém spisu, jsou založeny na zkratkách specifikovaných IUPAC-IUB Komisí pro Biochemickou Nomenklaturu nebo jde o zkratky obvykle používané v relevantních oblastech techniky. Některé příklady jsou uvedeny níže. Jestliže může být v aminokyselině přítomen optický isomer, tento isomer má konfiguraci L, pokud není jinak uvedeno.
<··» * * ·**·
Čísla sekvencí v seznamu sekvencí v tomto spisu ukazují následující příslušné sekvence.
[Sekv. id. č. 1]
Ukazuje sekvenci nukleotidů primeru PAG-U použitou v referenčním příkladu
1.
[Sekv. id. č. 2]
Ukazuje sekvenci nukleotidů primeru PAG-L použitou v referenčním příkladu
1.
[Sekv. id. č. 3]
Ukazuje sekvenci nukleotidů primeru XRA-U použitou v referenčním příkladu
2.
[Sekv. id. č. 4]
Ukazuje sekvenci nukleotidů primeru XRA-L použitou v referenčním příkladu 2.
[Sekv. id. č. 5]
Ukazuje sekvenci nukleotidů primeru PPRE-U použitou v referenčním příkladu
4.
*··<
···· [Sekv. id. č. 6]
Ukazuje sekvenci nukleotidů primeru PPRE-L použitou v referenčním příkladu
4.
[Sekv. id. č. 7]
Ukazuje sekvenci nukleotidů primeru TK-U použitou v referenčním příkladu 4.
[Sekv. id. č. 8]
Ukazuje sekvenci nukleotidů primeru TK-L použitou v referenčním příkladu 4.
Testovací příklad 1
Hypoglykemické a hypolipidemické účinky u myší
Testované sloučeniny byly smíchány s práškovanou dietou (CE-2, Japan Clea) v koncentraci 0,01 % (sloučeniny z příkladů 12, 30, 89 a 186), 0,005 % (sloučeniny z příkladů 7, 80, 82,181, 182,184, 256, 262 a 283), 0,001 % (sloučeniny z příkladů 9, 104, 110, 155, 156, 160, 167, 169, 172, 174, 176 a 189) nebo 0,0003 % (sloučeniny z příkladů 38, 40 a 44) a volně podávány KKAy myším (ve stáří 9 až 12 týdnů, 5 myší ve skupině), modelu obézních myší a myší s diabetes mellitus typu II, po dobu čtyř dnů. Během této doby byla volně podávána voda. Z orbitální venózní pleteně byly odebírány vzorky krve. Hladiny glukosy a triglyceridů v plasmě oddělené z krve byly stanoveny enzymaticky použitím L typu Wako Glu2 (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) nebo L typu Wako TG H (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.). Tyto výsledky jsou uvedeny v tabulce 1.
• 999 • 9 ····
V této tabulce jsou hodnoty pro každou ošetřenou skupinu representovány jako procento snížení při srovnání s neošetřenou skupinou.
·· • ·*· • · · * · • 99 999
Tabulka 1
testovaná sloučenina (příklad č.) hypoglykemický účinek (%) hypolipidemický účinek (%)
7 54 60
9 48 70
12 46 63
30 54 77
38 44 69
40 41 66
44 47 74
80 42 22
82 50 58
89 48 70
104 43 42
110 50 70
155 49 56
156 45 80
160 54 57
167 48 60
169 48 39
172 42 62
174 40 52
176 40 66
181 56 63
182 34 12
184 56 82
186 57 78
189 44 75
256 57 16
262 45 61
283 52 78
Tyto výsledky ukazují, že sloučeniny podle předloženého vynálezu mají silné hypoglykemické a hypolipidemické účinky. Bylo tedy prokázáno, že tyto sloučeniny jsou užitečné jako činidla pro předcházení nebo léčení diabetes mellitus, hyperlipidemie (zvláště hypertriglyceridemie), zhoršené tolerance vůči glukose atd.
Testovací příklad 2
Účinek snížení celkového cholesterolu účinek zvyšující index anti-arteriosklerosy v plasmě u myší
Testované sloučeniny byly smíchány s práškovanou dietou (CE-2, Japan Clea) v koncentraci 0,01 % (sloučeniny z příkladů 12, 30 a 89), 0,005 % (sloučeniny z příkladů 38, 40, 44,181,184, 262 a 283) nebo 0,001 % (sloučeniny z příkladů 9, 156, 167, 172, 174, 176 a 189) a volně podávány KKAy myším (ve stáří 9 až 12 týdnů, 5 myší ve skupině), modelu obézních myší a myší s diabetes mellitus typu 2, po dobu čtyř dnů. Během této doby byla volně podávána voda. Z orbitální venózní pleteně byly odebírány vzorky krve a plasma byla oddělena. Hladiny celkového cholesterolu byly stanoveny použitím L typu Wako Cholesterol (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.). K části plasmy bylo přidáno precipitační reakční činidlo pro apoB obsahující lipoprotein, aby se vysrážel ne-HDL lipoprotein a ve výsledném supematantu se stanoví cholesterol (HDL cholesterol). Použitím těchto hladin cholesterolu se vypočte index anti-arteriosklerózy v plasmě [(HDL cholesterol/celkový cholesterol). 100]. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 2.
V této tabulce účinek snížení celkového cholesterolu (%) znamená procento snížení (%) hladiny celkového cholesterolu v ošetřené skupině, jestliže množství celkového cholesterolu v neošetřené skupině je vzato jako 100 %. Účinek spočívající ve zvýšení indexu anti-arteriosklerózy v plasmě (%) znamená procento zvýšení (%) indexu anti-arteriosklerózy v plasmě u ošetřené skupiny, jestliže index anti-arteriosklerózy v plasmě u neošetřené skupiny je vzat jako 100 %.
Tabulka 2
testovaná sloučenina (příklad č.) účinek na snížení celkového cholesterolu (%) účinek na zvýšení indexu anti-arteriosklerózy v plasmě (%)
9 16 12
12 15 24
30 27 16
38 24 21
40 19 22
44 23 21
89 8 15
156 20 15
167 19 9
172 20 11
174 19 10
176 23 11
181 25 21
184 27 17
189 21 20
262 22 9
283 24 19
·· ·· • · · ·
Tyto výsledky ukazují, že sloučeniny podle předloženého vynálezu mají účinky spočívající ve snížení celkového cholesterolu a ve zvýšení indexu anti-arteriosklerózy v plasmě. Bylo tedy prokázáno, že tyto sloučeniny jsou užitečné jako činidla pro předcházení nebo léčení arteriosklerózy zlepšením lipoproteinových profilů hypercholesterolemie a/nebo hypo-HDL-cholesterolemie v plasmě.
Testovací příklad 3 (Ligandová aktivita PPARy-RXRa heterodimeru)
A PPARy: RXRa:4ERPP/CHO-K1 buňky, získané v později popsaném referenčním příkladu 5, byly kultivovány v HAM F12 mediu (vyrobeném NISSUI SEIYAKU), které obsahovalo 10 % plodového hovězí sera (vyrobeno Life Technologies, lne., USA), a potom naočkovány na bílou desku s 96 jamkami (vyrobena Corning Costar Corporation, USA) v hustotě 2.104 buněk/jamku a ty byly kultivovány v inkubátoru s CO2 plynem přes noc při 37 °C.
Po promytí bílé desky s 96 jamkami PBS (fosforečnanem pufrovaný solný roztok) se přidá 90 μΙ media HAM F12, které obsahuje 0,1% hovězí sérový albumin bez mastných kyselin (BSA) and 10 μΙ testované sloučeniny a deska byla kultivována v inkubátoru s CO2 plynem při 37 °C po dobu 48 hodin. Po odstranění media se přidá 40 μΙ PIKKAGENu 7.5 (vyráběného Wako Pure Chemical Industries, Ltd.). Po promíchání se stanoví luciferasová aktivita použitím Lumistar (vyráběného BMG Labtechnologies GmbH, Německo).
Indukce skládání byla vypočtena na základě luciferasové aktivity každé testované sloučeniny, přičemž se luciferasová aktivita neošetřené skupiny bere jako
1. Hodnoty koncentrace testované sloučeniny a indukce skládání byly analyzovány pomocí programu PRISM 2.01 (vyráběný GraphPad Software, lne., USA). Vypočtou se tak hodnoty EC50, účinná koncentrace testované sloučeniny pro 50 % z maximální indukce skládání. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 3.
Tabulka 3
testovaná sloučenina ECso
(příklad č.) (nM)
7 3,8
8 2,7
9 1,5
12 320
30 9,7
38 38
40 57
44 13
80 2,5
82 1,4
89 0,23
100 1,8
104 2,0
110 3,5
256 53
262 33
283 0,22
Tyto výsledky ukazují, že sloučeniny podle předloženého vynálezu mají účinnou PPARy-RXRa heterodimerovou ligandovou aktivitu.
• ·
Referenční příklad 1 (Klonování lidského PPARy genu)
Lidský PPARy gen byl klonován pomocí srdeční cDNA (vyráběné Toyobo Co„ Ltd., obchodní název: QUICK-Clone cDNA) jako templátu PCR způsobem používajícím níže uvedený set primeru, který byl připraven odkazem na sekvenci nukleotidů PPARy genu popsanou Greenem a spol. (Gene Expr. 1995, 4(4-5), 281 až 299).
PAG-U: 5'-GTG GGT ACC GAA ATG ACC ATG GTT GAC ACA GAG-3' (sekvence identifikační číslo: 1)
PAG-L: 5'-GGG GTC GAC CAG GAC TCT CTG CTA GTA CAA GTC-3' (sekvence identifikační číslo: 2)
PCR reakce byla provedena způsobem Hot Start použitím AmpliWax PCR Gem 100 (vyráběno TAKARA SHUZO CO., Ltd.). Nejdříve se smíchají 2 μΙ of 10.LA PCR pufru, 3 μΙ of 2,5mM dNTP roztoku, 2,5 ml 12,5μΜ roztoků každého primeru a 10 μΙ sterilované destilované vody. Získá se tak spodní vrstva směsi roztoku. Pro získání horní vrstvy směsi roztoku se smíchá 1 μΙ lidské srdeční cDNA (1 ng/ml) jako templát, 3 μΙ of 10.LA PCR pufru, 1 μΙ of 2,5 mM dNTP roztoku, 0,5 μΙ TaKaRa LA Taq DNA polymerasy (vyráběné TAKARA SHUZO CO., Ltd.) a 24.5 μΙ sterilované destilované vody.
Ke spodní shora popsané vrstvě roztoku směsi se přidá jedna jednotka AmpliWax PCR Gem 100 (vyráběný TAKARA SHUZO CO., Ltd.), ta se nechá reagovat 5 minut při 70 °C a potom v ledu 5 minut. Ke směsi se přidá horní vrstva roztoku směsi. Připraví se tak reakční směs PCR. Zkumavka, která obsahuje tuto reakční směs, se vloží do thermálního cykleru (vyráběný Perkin Elmer, USA) a nechá se reagovat 2 minuty při 95 °C. Po opakování cyklu při 95 °C po dobu 15 vteřin a při • · °C po dobu 2 minut a to celkem ještě 35krát, se zkumavka nechá reagovat 8 minut pň 72 °C.
Takto získaný PCR produkt se podrobí elektroforéze na agarosovém gelu (1%). Z gelu se isoluje DNA fragment o velikosti 1400 nukleotidů, který obsahuje PPARy gen a ten se pak vloží do vektoru pT7 Blue-T (vyráběný TAKARA SHUZO CO., Ltd.). Získá se tak plasmid pTBT-hPPARy.
Referenční příklad 2 (Klonování lidského RXRa genu)
Lidský RXRa gen byl klonován použitím ledvinové cDNA (vyráběné Toyobo Co., Ltd., obchodní název: QUICK-Clone cDNA) jako templátu PCR způsobem používajícím níže uvedený set primeru, který se připraví odkazem na sekvenci nukleotidů RXRa genu popsanou Mangelsdorfem D. J. a spol. (Nátuře 1990, 345 (6272), 224 až 229).
XRA-U: 5'-TTA GAA TTC GAC ATG GAC ACC A CAT TTC CTG-3' (sekvence identifikační č.: 3)
XRA-L: 5'-CCC CTC GAG CTA AGT CAT TTG GTG CGG CGC CTC-3' (sekvence identifikační č.: 4)
PCR reakce byla provedena způsobem Hot Start použitím AmpliWax PCR Gem 100 (vyráběn TAKARA SHUZO CO., LTD.). Nejdříve se smíchají 2 μΙ of 10.LA PCR pufru, 3 μΙ of 2,5mM dNTP roztoku, 2,5 μΙ 12,5μΜ roztoků každého primeru a 10 μΙ sterilované destilované vody. Získá se tak spodní vrstva směsi roztoku. Pro získání horní vrstvy směsi roztoku se smíchá 1 μΙ lidské ledvinové cDNA (1 ng/ml) jako templát, 3 μΙ of 10.LA PCR pufru, 1 μΙ of 2,5 mM dNTP roztoku, 0,5 μΙ TaKaRa LA • · • ·
Taq DNA polymerasy (vyráběné TAKARA SHUZO CO., Ltd.) a 24.5 μΙ sterilované destilované vody.
Ke shora popsané spodní vrstvě roztoku směsi se pňdá jedna jednotka AmpliWax PCR Gem 100 (vyráběný TAKARA SHUZO CO., Ltd.), a ta se nechá reagovat 5 minut při 70 °C a potom v ledu 5 minut. Ke směsi se přidá horní vrstva roztoku směsi. Popraví se tak reakční směs PCR. Zkumavka, která obsahuje tuto reakční směs, se vloží do thermálního cykleru (vyráběný Perkin Elmer, USA) a nechá se reagovat pň 95 °C 2 minuty. Po opakování cyklu pn 95 °C po dobu 15 vteřin a při 68 °C po dobu 2 minut a to celkem 35krát, se zkumavka nechá reagovat 8 minut při 72 °C.
Takto získaný PCR produkt se podrobí elektroforéze na agarosovém gelu (1%). Z gelu se isoluje DNA fragment o velikosti 1400 nukleotidů, který obsahuje RXRa gen, a ten se pak vloží do vektoru pT7 Blue-T (vyráběný TAKARA SHUZO CO., Ltd.). Získá se tak plasmid pTBT-hRXRa.
Referenční příklad 3 (Konstrukce plasmidů pro expresi lidského PPARy, RXRa)
Fspl-Notl fragment plasmidů pVgRXR (vyráběný Invitrogenem, USA) o velikosti 7800 nukleotidů se liguje s Fspl-Notl fragmentem o velikosti 900 nukleotidů obsahujícím RXRa gen plasmidů pTBT-hRXRa, který byl získán v referenčním příkladu 2. Připraví se tak plasmid pVgRXR2. pVgRXR2 se pak rozštěpí působením BstXI a potom se nechá zreagovat s T4DNA polymerasou (vyráběna TAKARA SHUZO CO., Ltd.). Získá se tak zarovnaný konec. Štěpení v místě Kpnl poskytlo DNA fragment o velikosti 6500 nukleotidů.
• ·
Plasmid pTBT-hPPARy získaný v referenčním příkladu 1 byl rozštěpen působením Sal I a potom nechán zreagovat s T4DNA polymerasou (vyráběnou TAKARA SHUZO CO., Ltd.). Získá se zarovnaný konec. Štěpení v místě Kpnl poskytlo DNA fragment s 1400 nukleotidy, který obsahoval lidský PPARy gen.
Oba DNA fragmenty byly ligovány. Byl tak zkonstruován plasmid pVgRXR2-hPPARy.
Referenční příklad 4 (Konstrukce reportérových plasmidů)
DNA fragment, který obsahuje prvek odpovídající PPAR (PPRE) acylové CoA oxidasy, byl připraven použitím následující na 5'-konci fosphorylované syntetické DNA.
PPRE-U: 5'-pTCGACAGGGGACCAGGACAGGTCACGTTCGGGAG-3' (sekvence identifikační č.: 5)
PPRE-L: 5'-pTCGACTCCCGAACGTGACCTTTGTCCTGGTCCCCTG-3· (sekvence identifikační č.: 6)
Nejdříve se anelují PPRE-U a PPRE-L a vloží se do místa Sal I plasmidů pBlue Script SK+. Stanovením sekvence nukleotidů vloženého fragmentu se vybere plasmid pBSS-PPRE4, do něhož jsou ligovány 4 PPRE.
A HSV thymidinkinasová minimální promotorová (TK promotor) oblast byla klonována použitím pRL-TK vektoru (vyráběný Promega, USA) jako templátu PCR způsobem používajícím níže uvedený set primeru, který se připraví odkazem na sekvenci nukleotidů promotorové oblasti thymidinkinasy popsané Luckowem B. a spol. (Nudeic Aáds Res. 1987, 15(13), 5490.).
TK-U: 5’-CCCAGATCTCCCCAGCGTCTTGTCATTG-3' (sekvence identifikační č.: 7)
TK-L: 5’-TCACCATGGTCAAGCTTTTAAGCGGGTC-3’ (sekvence identifikační č.: 8)
PCR reakce byla provedena způsobem Hot Start použitím AmpliWax PCR Gem 100 (TAKARA SHUZO CO., Ltd.). Nejdříve se smíchají 2 μΙ of 10xLA PCR pufru, 3 μΙ of 2,5mM dNTP roztoku, 2,5 μΙ 12,5μΜ roztoků každého příměru a 10 μΙ sterilované destilované vody. Získá se tak spodní vrstva směsi roztoku. Pro získání horní vrstvy směsi roztoku se smíchá 1 μΙ vektoru pRL-TK (vyráběný Promega, USA) jako templátu, 3 μΙ of 10.LA PCR pufru, 1 μΙ of 2,5 mM dNTP roztoku, 0,5 μΙ TaKaRa LA Taq DNA polymerasy (vyráběné TAKARA SHUZO CO., Ltd.) a 24,5 μΙ sterilované destilované vody.
Ke spodní shora popsané vrstvě roztoku směsi se přidá jedna jednotka AmpliWax PCR Gem 100 (vyráběný TAKARA SHUZO CO., Ltd.), který se nechá reagovat 5 minut při 70 °C a potom v ledu 5 minut. Ke směsi se přidá horní vrstva roztoku směsi. Připraví se tak reakční směs PCR. Zkumavka, která obsahuje tuto reakční směs se vloží do thermálního cykleru (vyráběný Perkin Elmer, USA) a nechá se reagovat pň 95 °C 2 minuty. Po opakování cyklu při 95 °C po dobu 15 vteřin a při 68 °C po dobu 2 minut a to celkem 35krát, se zkumavka nechá reagovat 8 minut při 72 °C.
Takto získaný PCR produkt se podrobí elektroforéze na agarosovém gelu (1%). Z gelu se isoluje DNA fragment o velikosti 140 nukleotidů, který obsahuje TK promotor isolovaný z gelu, a ten se pak vloží do vektoru pT7 Blue-T (vyráběný TAKARA SHUZO CO., Ltd.). Rozštěpením takto získaného plasmidu restrikčními • · · · enzymy Bg1 fl a Ncol se získá fragment obsahující TK promotér, který se liguje do Bg1 ll-Ncol fragmentu plasmidu pGL3-Basic vektoru (vyráběný Promega, USA). Získá se tak plasmid pGL3-TK
Takto získaný Nhel-Xhol fragment o 4900 nukleotidech plasmidu pGL3-TK se liguje do Nhel-Xhol fragmentu o 200 nukleotidech plasmidu pBSS-PPRE4. Získá se tak plasmid pGL3-4ERPP-TK
Tento takto získaný plasmid pGL3-4ERPP-TK se rozštěpí působením BamHI (vyráběné TAKARA SHUZO CO., Ltd.) a potom se nechá zreagovat s T4DNA polymerasou (vyráběnou TAKARA SHUZO CO., Ltd.). Vytvoří se tak zarovnaný konec, čímž se získá DNA fragment.
Na druhé straně se pGFP-C1 (vyráběný Toyobo Co., Ltd.) rozštěpí působením Bsu36l (NEB) a potom se nechá zreagovat s T4DNA polymerasou (vyráběnou TAKARA SHUZO CO., Ltd.). Vytvoří se tak zarovnaný konec. Získá se tím DNA fragment s 1600 nukleotidy.
Tyto dva DNA fragmenty se ligují. Zkonstruuje se tak reporterový plasmid pGL3-4ERPP-TK neo.
Referenční příklad 5 (Zavedení lidského PPARy- a RXRa-exprimujícího plasmidu a reporterového plasmidu do CHO-K1 buněk a získání exprimované buňky)
Po tom, co se CHO-K1 buňky kultivují v 750ml baňce pro tkáňové kultury (vyráběny Corning Costar Corporation, USA), která obsahuje HAM F12 medium (vyráběné NISSUI SEIYAKU) doplněné o 10 % plodového hovězího sera (vyráběné Life Technologies, lne., USA), se seškrabou působením 0,5 g/l trypsinu-0,2 g/L EDTA .♦ ···· ·· ·· • · · · t · :
• · · · · · • · · . · · · • · · · · · ·· · ·· ···· (ethylendiamintetraoctová kyselina) (vyráběna Life Technologies, lne., USA). Buňky se promyjí PBS (foforečnanem pufrovaná solný roztok) (vyráběný Life Technologies, lne., USA), odstřeďují se (1000 otáček za minutu, 5 minut) a potom se suspendují v PBS. Pak se za níže uvedených podmínek zavede do buněk DNA použitím GENE PULSER (vyráběný Bio-Rad Laboratories, USA).
Do kyvety s otvorem 0,4 cm se přidá 8.106 buněk, 10pg plasmidu pVgRXR2-hPPARy získaného v referenčním příkladu 3 a 10 pg reporterového plasmidu pGL3-4ERPP-TK neo získaného v referenčním příkladu 4. Tato směs se podrobí elektroporaci při napětí 0,25 kV při kapacitě 960 pF. Potom se buňky přenesou do HAM F12 media, které obsahuje 10 % plodového hovězího sera a kultivují se 24 hodin. Potom se buňky opět odškrabou a odstřeďují se, načež se suspendují v HAM F12 mediu, které obsahuje 10 % plodového hovězího sera doplněného 500 pg/ml Geneticinu (vyráběný Life Technologies, lne., USA) a 250 pg/ml Zeocinu (vyráběný Invitrogen, USA), a zředí se na hustotu 104 buněk/ml po naočkování na desku s 96 jamkami (vyráběna Corning Costar Corporation, USA). Deska se kultivuje v inkubátoru s CO2 plynem při 37 °C. Získá se tak transformant resistentní na Geneticin a Zeocin.
Postupně se takto získaná buněčná linie transformantu kultivuje na desce s 24 jamkami (vyráběna Corning Costar Corporation, USA), vybere se ta buněčná linie, u které dochází k expresi a indukci luciferasy, tj. PPARy:RXRa:4ERPP/CHO-K1 buňky přidáním 10 pM hydrochloridu pioglitazonu.
Referenční příklad 6
Tetrahydridohlinitan lithný (2,53 g) se přidá do roztoku methylesteru 1-(4-benzyloxybenzyl)-4-fenylpyrrol-3-karboxylové kyseliny (21,52 g) v tetrahydrofuranu (100 ml) při 0 °C a směs se míchá za teploty místnosti jednu hodinu. K reakční směsi se přidá dekahydrát síranu sodného (30,00 g) a hexan (100 ml) a tato směs se míchá • · · · za teploty místnosti jednu hodinu. Po odstranění sraženiny odfiltrováním se filtrát zahustí. Zbytek se zchromatografuje na koloně silikagelu. Získá se tak [1-(4-benzyloxybenzyl)-4-fenyl-3-pyrrolyl]methanol (19,68 g, výtěžek: 98 %) jako bezbarvé krystaly z frakce eluované směsí ethylacetátu s hexanem v poměru (obj.) 1:1. Ty se překrystalují ze směsi ethylacetátu s hexanem. Teplota tání: 122 až 123 °C.
Referenční příklad 7
Směs [1-(4-benzyloxybenzyl)-4-fenyl-3-pyrrolyl]methanolu (19,00 g), aktivního oxidu manganičitého (41,19 g) a tetrahydrofuranu (300 ml) se míchá za teploty místnosti přes noc. Po odstranění oxidu manganičitého odfiltrováním se filtrát zahustí. Zbytek se zchromatografuje na koloně silikagelu. Získá se 1-(4-benzyloxybenzyl)-4-fenylpyrrol-3-karbaldehyd (18,56 g, výtěžek: 98 %) jako bezbarvé krystaly z frakce eluované směsí ethylacetátu s hexanem v poměru (obj.) 1:2. Ty se překrystalují ze směsi ethylacetátu s hexanem. Teplota tání: 100 až 101 °C.
Referenční příklad 8
Směs of ethylesteru (E)-3-[1-(4-benzyloxybenzyl)-4-fenyl-3-pyrrolyl]propenové kyseliny (19,50 g), 5% (hmotn,) paladia na uhlí (20,00 g) a tetrahydrofuranu (200 ml) se míchá přes noc za teploty místnosti v atmosféra vodíku. Po odstranění paladia na uhlí odfiltrováním se filtrát zahustí. Zbytek se zchromatografuje na koloně silikagelu. Získá se ethylester 3-[1-(4-hydroxybenzyl)-4-fenyi-3-pynOlyl]propionové kyseliny (14,92 g, výtěžek: 96 %) jako olejovitá látka z frakce eluované směsí ethylacetátu s hexanem v poměru (obj.) 1:2. NMR (CDCI3, δ) spektrum: 1,20 (3H, t, J = 7,0 Hz), 2,44 až 2,58 (2H, m), 2,88 až 3,02 (2H, m), 4,08 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,93 (2H, s), 6,46 až
6,54 (1H, m), 6,66 až 6,84 (3H, m), 7,02 až 7,12( 2H, m), 7,14 až 7,44 (5H, m).
• · • *
Referenční příklad 9
Tetrahydridohlinitan lithný (232 mg) se přidá ke směsi methylesteru 1-[4-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyl]-4-fenylpyrrol-3-karboxylové kyseliny (2,92
g), diethyletheru (50 ml) a tetrahydrofuranu (25 ml) při 0 °C, a tato směs se míchá při 0 °C 3 hodiny. Po přidání vody k reakční směsi byla sraženina odstraněna odfiltrováním. Filtrát byl extrahován ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a potom byla zahuštěna. Zbytek se zchromatografuje na koloně silikagelu. Získá se [1-{4-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyl]-4-fenyl-3-pyrrolyl]methanol (2,37 g, výtěžek: 86 %) jako amorfní bezbarvá látka z frakce eluované směsí ethylacetátu s hexanem v poměru (obj.) 2:3. NMR (CDCI3, δ) spektrum: 2,43 (3H, s), 4,64 (2H, s), 4,99 (4H, podobající se singletu), 6,73 až 6,77 (1H, m), 6,80 až 6,83 (1H, m), 7,04 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,12 až 7,56 (10H, m), 7,98 až 8,04 (2H, m).
Referenční příklad 10
Směs [1-[4-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyl]-4-fenyl-3-pyrrolyl]methanolu (3,98 g), aktivního oxidu manganičitého (8,00 g) a toluenu (50 ml) se míchá při 80 °C 10 hodin. Po odstranění oxidu manganičitého odfiltrováním se filtrát zahustí. Zbytek se zchromatografuje na koloně silikagelu. Získá se 1-[4-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyl]-4-fenylpyrrol-3-karbaldehyd (2,85 g, výtěžek: 72 %) jako bezbarvé krystaly z frakce eluované směsí ethylacetátu s hexanem v poměru (obj.) 2:3. Ty se překrystalují ze směsi ethylacetátu s hexanem. Teplota tání: 117 až 118 °C.
Referenční příklad 11
Tetrahydridohlinitan lithný (305 mg) se přidá k roztoku methylesteru 1-[4-[2-[N-methyl-N-(2-pyridyl)amino]ethoxy]benzyl]-4-fenyl-3-pyrrolkarboxylové kyseliny (1,78 • · · · ·
• · « · ·» · » · ·
100
g) v tetrahydrofuranu (40 ml) pň 0 °C. Směs se míchá za teploty místnosti 6 hodin. Po přidání vody k reakční směsi se sraženina odstraní odfiltrováním a filtrát se zahustí. Zbytek se zchromatografuje na koloně silikagelu. Získá se [1-[4-{2-{N-methyl-N-(2-pyridyl)amino]ethoxy]benzyl]-4-fenyl-3-pyrrolyl]methanol (1,45 g, výtěžek: 87 %) jako olejovitá látka z frakce eluované směsí ethylacetátu s hexanem v poměru (obj.) 1:1. NMR (CDCI3, δ) spektrum: 1,35 až 1,5 (1H, m), 3,15 (3H, s), 3,99 (2H, t, J = 5,5 Hz),
4,18 (2H, t, J = 5,5 Hz), 4,63 (2H, d, J = 4,5 Hz), 4,96 (2H, s), 6,45 až 6,6 (2H, m), 6,73 (1H, d, J = 2,5 Hz), 6,79 (1H, d, J = 2,5 Hz), 6,87 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,12 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,15 až 7,6 (6H, m), 8,1 až 8,2 (1H, m).
Referenční příklad 12
Směs [1-{4-[2-{N-methyl-N-(2-pyridyl)amino]ethoxy]benzyl]-4-fenyl-3-pyrrolyl]methanolu (1,45 g), aktivního oxidu manganičitého (4,0 g) a tetrahydrofuranu (60 ml) se míchá za teploty místnosti 3 hodiny. Po odstranění oxidu manganičitého odfiltrováním se filtrát zahustí. Získá se tak 1-[4-[2-ÍN-methyl-N-(2-pyridyl)amino]ethoxy]benzyl]-4-fenylpyrrol-3-karbaldehyd (1,40 g, výtěžek: 97 %) jako olejovitá látka. NMR (CDCI3, δ) spektrum: 3,15 (3H, s), 3,99 (2H, t, J = 5,5 Hz), 4,19 (2H, t, J = 5,5 Hz), 5,02 (2H, s), 6,45 až 6,6 (2H, m), 6,73 (1H, d, J = 2,0 Hz), 6,90 (2H, d, J = 8,5 Hz),
7,15 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,2 až 7,5 (7H, m), 8,1 až 8,2 (1H, m), 9,84 (1H, s).
Referenční příklad 13
Tetrahydridohlinitan lithný (0,258 g) se přidá do roztoku methylesteru 1-(6-benzyloxy-2-naphthylmethyl)-4-fenylpyrrol-3-karboxylátu (3,04 g) v tetrahydrofuranu (30 ml) při 0 °C. Směs se míchá za teploty místnosti jednu hodinu. K reakční směsi se přidá dekahydrat síranu sodného (2,19 g) a hexan (30 ml) a směs se míchá za teploty místnosti 30 minut. Po odstranění filtrátu odfiltrováním se filtrát zahustí. Získané bezbarvé krystaly se isolují odfiltrováním. Získá se tak [1-(6-benzyloxy-2-naftylme» · · <
« • ··
101 thyl)^-fenyl-3-pyrrolyl]methanol (2,54 g, výtěžek: 89 %). Ty se překrystalují ze směsi ethylacetátu s hexanem. Teplota tání: 116 až 117 °C.
Referenční příklad 14
Směs [1-(6-benzyloxy-2-naftylmethyl)-4-fenyl-3-pyrrolyl]methanolu (2,39 g), aktivního oxidu manganičitého (4,80 g) a tetrahydrofuranu (50 ml) se míchá za teploty místnosti jednu hodinu. Po odstranění oxidu manganičitého odfiltrováním se filtrát zahustí. Získané bezbarvé krystaly se isolují odfiltrováním. Získá se tak 1-(6-benzyloxy-2-naftyímethyl)-4-fenylpyrrol-3-karbaldehyd (2,24 g, výtěžek: 94 %). Ten se překrystaluje ze směsi tetrahydrofuranu s hexanem. Teplota tání: 140 až 141 °C.
Referenční příklad 15
Směs ethylesteru (E)-3-[1 -(6-benzyloxy-2-naftylmethyl)-4-fenyl-3-pyrrolyl]propenové kyseliny (1,46 g), 5% paladia na uhlí (1,5 g), ethanolu (15 ml) a tetrahydrofuranu (15 ml) se míchá 4 hodiny za teploty místnosti v atmosféře vodíku. Po odstranění paladia na uhlí odfiltrováním se filtrát zahustí. Zbytek se zchromatografuje na koloně silikagelu. Získá se ethylester 3-[1~(6-hydroxy-2-naftylmethyl)-4-fenyl-3-pyrrolyljpropionové kyseliny (1,08 g, výtěžek: 90 %) jako olejovitá látka z frakce eluované směsí ethylacetátu s hexanem v poměru (obj.) 1:1. NMR (CDCI3, δ) spektrum: 1,17 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,53 (2H, t, J = 7,6 Hz), 2,97 (2H, t, J = 7,6 Hz), 4,07 (2H, q, J = 7,2 Hz), 5,10 (2H, s), 5,57 (1H, široký s), 6,55 (1H, d, J = 2,4 Hz), 6,76 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,07 až 7,45 (8H, m), 7,54 (1H, s), 7,60 až 7,71 (2H, m).
Referenční příklad 16
Tetrahydridohlinitan lithný (0,25 g) se přidá do roztoku ethylesteru 1-(4-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyl]-4-(2-pyridyl)pyrrol-3-karboxylové kyseliny (2,40 g) v tetrahydrofuranu (30 ml) při 0 °C. Tato směs se míchá při 0 °C 30 minut. Po přidání dekahydrátu síranu sodného (2,13 g) a hexanu (30 ml) k reakční směsi se • ·« * • 4
102 směs míchá za teploty místnosti 30 minut. Po odstranění filtrátu odfiltrováním se filtrát zahustí. Zbytek se zchromatografuje na koloně silikagelu. Získá se [1-[4-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyl]-4-(2-pyridyl)-3-pyrrolyl]methanol (2,09 g, výtěžek: 95 %) jako olejovitá látka z frakce eluované směsí ethylacetátu s hexanem v poměru (obj.) 1:1. NMR (CDCI3, δ) spektrum: 2,44 (3H, s), 4,55 (2H, s), 4,99 (4H, s), 6,68 (1H, d, J = 2,2 Hz), 6,94 až 7,22 (6H, m), 7,36 až 7,69 (5H, m), 7,96 až 8,08 (2H, m), 8,46 až 8,53 (1H, m).
Referenční příklad 17
Směs [1 -[4-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyl]-4-(2-pyridyl)-3-pynOlyljmethanolu (2,01 g), aktivního oxidu manganičitého (5,09 g) a tetrahydrofuranu (50 ml) se míchá za teploty místnosti přes noc. Po odstranění oxidu manganičitého odfiltrováním se filtrát zahustí. Zbytek se zchromatografuje na koloně silikagelu. Získá se 1-[4-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyl]-4-(2-pyridyl)pyrrol-3-karbaldehyd (1,71 g, výtěžek: 85 %) jako olejovitá látka z frakce eluované směsí ethylacetátu s hexanem v poměru (obj.) 1:2. NMR (CDCI3, δ) spektrum: 2,44 (3H, s), 5,00 (2H, s), 5,06 (2H, s), 6,96 až 7,28 (6H, m), 7,38 až 7,49 (4H, m), 7,62 až 7,74 (1H, m), 7,79 až
7,86 (1H, m), 7,96 až 8,08 (2H, m), 8,54 až 8,60 (1H, m), 10,16 (1H, s).
Referenční příklad 18
Ke směsi 3,5-dibenzyloxybenzylalkoholu (16,0 g), triethylaminu (9,06 ml) a tetrahydrofuranu (200 ml) se pomalu přidá methanesulfonylchlorid (5,03 ml) a tato směs se míchá za teploty místnosti 30 minut. Reakční směs se nalije do vody, která byla extrahována ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a potom byla zahuštěna. Získané bezbarvé krystaly se isolují odfiltrováním. Získá se tak 3,5-dibenzyloxybenzylester kyseliny methanesulfonové (22,20 g, výtěžek: 91 %). Ten se překrystaluje ze směsi ethylacetátu s hexanem. Teplota tání: 85 až 86 °C.
103
Referenční příklad 19
Tetrahydridohlinitan lithný (1,97 g) se přidá do roztoku methylesteru 1-(3,5-dibenzyloxybenzyl)-4-fenyl-3-pyrrolkarboxylové kyseliny (26,2g) v tetrahydrofuranu (250 ml) při 0 °C, a tato směs se míchá za teploty místnosti jednu hodinu. K reakční směsi se přidá dekahydrát síranu sodného (16,1 g) a hexan (250 ml) a tato směs se míchá za teploty místnosti 30 minut. Po odstranění filtrátu odfiltrováním se filtrát zahustí. Získané bezbarvé krystaly se isolují odfiltrováním. Získá se tak [1 -(3,5-dibenzyloxybenzyl)-4-fenyl-3-pyrrolyl]methanol (24,20 g, výtěžek: 98 %). Ten se překrystaluje ze směsi tetrahydrofuranu s hexanem. Teplota tání: 115 až 116 °C.
Referenční příklad 20
Směs [1-(3,5-dibenzyloxybenzyl)-4-fenyl-3-pyrrolyl]methanolu (23,8 g), aktivního oxidu manganičitého (50,00 g) a tetrahydrofuranu (200 ml) se míchá za teploty místnosti dvě hodiny. Po odstranění oxidu manganičitého odfiltrováním se filtrát zahustí. Získané bezbarvé krystaly se isolují odfiltrováním. Získá se tak 1-(3,5-dibenzyloxybenzyl)-4-fenylpyrrol-3-karbaldehyd (23,10 g, výtěžek: 97 %). Ten se překrystaluje ze směsi tetrahydrofuranu s hexanem. Teplota tání: 117 až 118 °C.
Referenční příklad 21
Směs ethylesteru (E)-3-[1 -(3,5-dibenzyloxybenzyl)-4-fenyl-3-pyrrolyl]propenové kyseliny (19,0 g), 5% paladia na uhlí (40,0 g), ethanolu (200 ml) a tetrahydrofuranu (200 ml) se míchá 4 hodiny za teploty místnosti v atmosféře vodíku. Po odstranění paladia na uhlí odfiltrováním se filtrát zahustí. Zbytek se zchromatografuje na koloně silikagelu. Získá se tak ethylester 3-[1-(3,5-dihydroxybenzyl)-4-fenyl-3-pyrrolyl]propionové kyseliny (12,10 g, výtěžek: 95 %) jako olejovitá látka z frakce eluované směsí ethylacetátu s hexanem v poměru (obj.) 3:2. NMR (CDCI3, δ) spektrum: 1,13 (3H, t, J =
7,2 Hz), 2,49 (2H, t, J = 7,4 Hz), 2,93 (2H, t, J = 7,4 Hz), 4,01 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,77 • ··· *
104 (2H, s), 6,09 (2H, d, J = 2,2 Hz), 6,24 (1H, t, J = 2,2 Hz), 6,33 (2H, s), 6,42 (1H, d, J =
2,4 Hz), 6,65 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,14 až 7,37 (5H, m).
Referenční příklad 22
Tetrahydridohlinitan lithný (884 mg) se přidá do roztoku ethylesteru 1-(4-benzyloxybenzyl)-3-fenyl-1H-pyrazol-4-karboxylové kyseliny (9,61 g) v tetrahydrofuranu (50 ml) při 0 °C a tato směs se míchá při 0 °C jednu hodinu. Po přidání vody se reakční směs míchá za teploty místnosti jednu hodinu. Po odstranění filtrátu odfiltrováním se filtrát extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4)a potom byla zahuštěna. Získané krystaly se isolují odfiltrováním. Získá se tak [1-(4-benzyloxybenzyl)-3-fenyl-1H-pyrazol-4-yl]methanol (23,10 g, výtěžek: 97 %). Ten se překrystaluje ze směsi ethylacetátu s hexanem. Teplota tání: 88 až 89 °C.
Referenční příklad 23
Thionylchlorid (1,83 ml) se přikape do roztoku [1-(4-benzyloxybenzyl)-3-fenyl-1 H-pyrazol-4-yl]methanolu (8,43 g) v toluenu (100 ml) při 0 °C a tato směs se míchá za teploty místnosti 30 minut. Reakční směs se nalije do vody, která se extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a potom byla zahuštěna. Zbytek byl rozpuštěn v tetrahydrofuranu (30 ml) a tento roztok byl přidán ke směsi diethylesteru kyseliny malonové (18,3 g), hydridu sodného (60%, olejovitý, 3,65 g) a tetrahydrofuranu (100 ml) při 0 °C. Shora uvedená směs se míchá při 0 °C jednu hodinu a potom za teploty místnosti 6 hodin. Tato reakční směs byla okyselena zředěnou kyselinou chlorovodíkovou, která se extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a potom byla zahuštěna. Zbytek se zchromatografuje na koloně silikagelu. Získá se tak diethylester
2-[1-(4-benzyloxybenzyl)-3-fenyl-1H-pyrazol-4-yl]methylmalonové kyseliny (9,50 g, výtěžek: 81 %) jako bezbarvá olejovitá látka z frakce eluované směsí ethylacetátu s • ···· ν· *···
105 hexanem v poměru (obj.) 1:3). NMR (CDCI3, δ) spektrum: 1,15 (6H, t, J = 7,1 Hz), 3,21 (2H, d, J = 8,0 Hz), 3,52 (1H, t, J = 8,0 Hz), 4,08 (4H, q, J = 7,1 Hz), 5,06 (2H, s), 5,21 (2H, s), 6,94 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,15 až 7,47 (11H, m), 7,60 až 7,66 (2H, m).
Referenční příklad 24
Směs methyleseru 3-[1-(4-benzyloxybenzyl)-3-fenyl-1H-pyrazol-4-yl]propionové kyseliny (500 mg), 5% paladia na uhlí (1,00 g) a tetrahydrofuranu (10 mi) se míchá 18 hodin za teploty místnosti v atmosféře vodíku. Po odstranění paladia na uhlí odfiltrováním se filtrát zahustí. Zbytek se zchromatografuje na koloně silikagelu. Získá se tak methylester 3-[1-(4-hydroxybenzyl)-3-fenyl-1H-pyrazol-4-yl]propionové kyseliny (325 mg, výtěžek: 80 %) jako bezbarvé krystaly z frakce eluované směsí ethylacetátu s hexanem v poměru (obj.) 2:3. Ty se překrystalují ze směsi ethylacetátu s hexanem. Teplota tání: 87 až 88 °C.
Referenční příklad 25
Methanesulfonylchlorid (3,37 g) se přikape ke směsi 2-[4-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolylmethoxy)fenyl]ethan-1-olu (7,0 g), triethylaminu (2,97 g) a ethylacetátu (300 ml) při 0 °C a tato směs se míchá 3 hodiny za teploty místnosti. Reakční směs se vlije do vody, která se pak extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným, 1N kyselinou chlorovodíkovou a potom nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a zahuštěna. Získané krystaly se isolují odfiltrováním. Získá se tak 2-{4-(5-methyl-2-fenyl-4oxazolylmethoxy)fenyl]ethylester methanesulfonové ksyeliny (8,44 g, výtěžek: 96 %). Ten se překrystaluje ze směsi ethylacetátu s hexanem. Teplota tání: 66 až 67 °C.
Referenční příklad 26
Směs 4-[4-(3,5-dimethyl-1 H-pyrazol-1 -ylmethyl)fenoxymethyl]-5-methyl-2-fenyloxazolu (1,62 g), oxychloridu fosforečného (1,00 g) a N,N-dimethylformamidu (20 « ···· ·· o ··* »· ···· ·» t» * · · · · · • · · » · • · · · * · » · · ·· · ·· ··
106 ml) se míchá 5 dnů za teploty místnosti. Reakční směs se vlije do vody, která se pak extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, potom byla vysušena (MgSO4) a zahuštěna. Zbytek se zchromatografuje na koloně silikagelu. Získá se tak 3,5-dimethyl-1-[4-(5-methyl-2-fenyM-oxazolylmethoxy)benzyl]-1 H-pyrazol-4-karbaldehyd (950 mg, výtěžek: 55 %) jako olejovitá látka z frakce eluované směsí ethylacetátu s hexanem v poměru (obj.) 1:1. NMR (CDCI3, δ) spektrum: 2,43 (3H, s), 2,47 (6H, s), 4,97 (2H, s), 5,18 (2H, s), 6,98 (2H, d, J = 9 Hz), 7,10 (2H, d, J = 9 Hz), 7,4 až 7,5 (3H, m), 7,95 až 8,05 (2H, m), 9,92 (1H, s).
Referenční příklad 27
Tetrahydridohlinitan lithný (262 mg) se přidá do roztoku methylesteru 3-[1-[4-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyl]-3-fenyl-1 H-pyrazol-4-yl]propionové kyseliny (3,50 g) v diethyletheru (50 ml) při 0 °C a tato směs se míchá při 0 °C jednu hodinu. Po přidání vody se reakční směs okyselí zředěnou kyselinou chlorovodíkovou, která se pak extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a potom byla zahuštěna. Zbytek se zchromatografuje na koloně silikagelu. Získá se tak 3-[1-[4-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyl]-3-fenyl-1 H-pyrazol-4-yl]propan-1 -ol (3,04 g, výtěžek: 92 %) jako bezbarvá olejovitá látka z frakce eluované směsí ethylacetátu s hexanem v poměru (obj.) 3:2. NMR (CDCI3, δ) spektrum: 1,72 až 1,87 (2H, m), 2,44 (3H, s), 2,65 až 2,74 (2H, m), 3,63 (2H, t, J = 6,4 Hz), 4,99 (2H, s), 5,25 (2H, s), 7,00 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,17 až 7,46 (9H, m), 7,62 až 7,68 (2H, m), 7,98 až 8,04 (2H, m).
Referenční příklad 28
Methanesulfonylchlorid (0,625 ml) se přidá ke směsi 3-[1-[4-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyl]-3-fenyl-1 H-pyrazol-4-yl]propan-1 -olu (2,98 g), triethylaminu (1,74 ml) a ethylacetátu (50 ml) při 0 °C a tato směs se míchá 30 minut. Reakční směs byla promyta vodou a potom nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, • · · · • ·
107 vysušena (MgSO4) a potom byla zahuštěna. Po rozpuštění zbytku v acetonu (50 ml) se pndá jodid sodný (1,86 g) a roztok se míchá 3 hodiny pn 50 °C. Po odstranění rozpouštědla za sníženého tlaku se zbytek rozpustí ve vodě, která se extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a potom byla zahuštěna. Získá se tak 1-jod-3-[1 -[4-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyl]-3-fenyl-1 H-pyrazol-4-yl]propan (3,60 g, výtěžek: 98 %) jako bezbarvá olejovitá látka. NMR (CDCI3, δ) spektrum: 1,96 až 2,08 (2H, m), 2,44 (3H, s), 2,69 až 2,77 (2H, m), 3,15 (2H, t, J = 6,8 Hz), 4,99 (2H, s), 5,25 (2H, s), 7,01 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,19 až 7,48 (9H, m), 7,60 až 7,66 (2H, m), 7,98 až 8,04 (2H, m).
Referenční příklad 29
Směs 1 -jod-3-[1 -[4-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyl]-3-fenyl-1 H-pyrazol-4-yl]propanu (1,75 g), kyanidu sodného (291 mg) a dimethylsulfoxidu (5 ml) se míchá při 60 °C 2 hodiny. Reakční směs se vlije do vody, která se extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a potom byla zahuštěna. Zbytek se zchromatografuje na koloně silikagelu. Získá se tak 4-1-{4-(5-methyl-2-fenyl~4-oxazolylmethoxy)benzyl]-3-fenyl-1 H-pyrazol-4-yl]butyronitril (1,34 g, výtěžek: 92 %) jako bezbarvá olejovitá látka z frakce eluované směsí ethylacetátu s hexanem v poměru (obj.) 2:3. NMR (CDCI3, δ) spektrum: 1,76-1,92 (2H, m), 2,28 (2H, t, J = 7,0 Hz), 2,44 (3H, s), 2,78 (2H, t, J = 7,5 Hz), 4,99 (2H, s), 5,25 (2H, s), 7,01 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,19 až 7,47 (9H, m), 7,58 až 7,64 (2H, m), 7,98 až 8,04 (2H, m).
Referenční příklad 30
Hydrid sodný (60%, olejovitý, 476 mg) se pňdá do roztoku diethylesteru kyseliny malonové (2,37 g) v tetrahydrofuranu (50 ml) pn 0 °C a tato směs se míchá 30 minut. Ke shora uvedené směsi se pnkape roztok 1-jod-3-{1-[4-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyl]-3-fenyl-1H-pyrazol-4-yl]propanu (1,75 g) v tetrahydrofuranu • ···· ··· ······ ·· · ·· ····
108 (15 ml) a tato směs se míchá za teploty místnosti 13 hodin. Reakční směs se okyselí zředěnou kyselinou chlorovodíkovou, která se extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a potom byla zahuštěna. Zbytek se zchromatografuje na koloně silikagelu. Získá se tak diethylester 2-[3-[1-[4-(5-methyl-2-fenyM-oxazolylmethoxy)benzyl]-3-fenyl-1 H-pyrazol-4-yl]propyl]malonové kyseliny (1,63 g, výtěžek: 88 %) jako bezbarvá olejovitá látka z frakce eluované směsí ethylacetátu s hexanem v poměru (obj.) 1:2. NMR (CDCI3, δ) spektrum: 1,23 (6H, t, J = 7,1 Hz), 1,50 až 1,65 (2H, m), 1,86 až 1,98 (2H, m), 2,43 (3H, s), 2,63 (2H, t, J = 7,7 Hz), 3,29 (1H, t, J = 7,6 Hz), 4,15 (4H, q, J = 7,1 Hz), 4,99 (2H, s), 5,24 (2H, s), 7,00 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,17 až 7,47 (9H, m), 7,59 až 7,65 (2H, m), 7,98 až 8,04 (2H, m).
Referenční příklad 31
Tetrahydridohlinitan lithný (2,03 g) se přidá do roztoku ethylesteru 1-[4-(5-methyl-2-fenyM-oxazolylmethoxy)benzyl]-3-[4-(5-methyl-2-fenyM-oxazolylmethoxy)benzyloxy]-1H-pyrazol-4-karboxylové kyseliny (40,00 g) v tetrahydrofuranu (150 ml) při 0 °C a tato směs se míchá za teploty místnosti 30 minut. Po přidání vody k reakční směsi byla sraženina odstraněna odfiltrováním a filtrát byl extrahován ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a potom byla zahuštěna. Získané krystaly se isolují odfiltrováním. Získá se tak [1-[4-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyl]-3-[4-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyloxy]-1H-pyrazol-4-yl]methanol (35,91 g, výtěžek: 95 %). Ten se překrystaluje ze směsi tetrahydrofuranu s hexanem. Teplota tání: 157 až 158 °C.
Referenční příklad 32
Směs [1-[4-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyl]-3-[4-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyloxy]-1H-pyrazol-4-yl]methanolu (27,02 g), aktivního oxidu manganičitého (52,29 g), chloroformu (50 ml) a tetrahydrofuranu (300 ml) se míchá za • ·
109 teploty místnosti 3 hodiny. Po odstranění oxidu manganičitého odfiltrováním se filtrát zahustí. Získané krystaly se isolují odfiltrováním. Získá se tak 1-[4-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyl]-3-[4-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyloxy]-1 H-pyrazol-4-karbaldehyd (25,69 g, výtěžek: 95 %). Ten se pak překrystaluje ze směsi tetrahydrofuranu s hexanem. Teplota tání: 155 až 156 °C.
Referenční příklad 33
Tetrahydridohlinitan lithný (0,98 g) se přidá do roztoku ethylesteru 1-(4-(2-(2-furyl)-5-methyM-oxazolylmethoxy]benzyl]-3-[4-[2-(2-furyl)-5-methyl-4-oxazolylmethoxy]benzyloxy]-1H-pyrazoM-karboxylové kyseliny (19,16 g) v tetrahydrofuranu (75 ml) pň 0 °C a tato směs se míchá za teploty místnosti 30 minut. Po přidání vody k reakční směsi byla sraženina odstraněna odfiltrováním a filtrát byl extrahován ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a potom byla zahuštěna. Získané krystaly se isolují odfiltrováním. Získá se tak [1-[4-[2-(2-furyl)-5-methyM-oxazolylmethoxyJbenzyl]-3-{4-[2-(2-furyl)-5-methyl-4-oxazolylmethoxy]benzyloxy]-1H-pyrazol-4-yl]methanol (17,25 g, výtěžek: 96 %). Ten se pak překrystaluje ze směsi ethylacetátu s hexanem. Teplota tání: 80 až 81 °C.
Referenční příklad 34
Směs [1-[4-[2-(2-furyl)-5-methyl-4-oxazolylmethoxy]benzyl]-3-(4-[2-(2-furyl)-5-methyl-4-oxazolylmethoxy]benzyloxy]-1H-pyrazol-4-yl]methanolu (16,59 g), aktivního oxidu manganičitého (35,19 g) a tetrahydrofuranu (100 ml) se míchá za teploty místnosti 3 hodiny. Po odstranění oxidu manganičitého odfiltrováním, se filtrát zahustí. Získané krystaly se isolují odfiltrováním. Získá se tak 1-[4-[2-(2-furyl)-5-methyl-4-oxazolylmethoxy]benzyl]-3-[4-[2-(2-furyl)-5-methyl-4-oxazolylmethoxy]benzyloxy]-1H-pyrazol-4-karbaldehyd (14,73 g, výtěžek: 89 %). Ten se úak překrystaluje ze směsi ethylacetátu s hexanem. Teplota tání: 109 až 110 °C.
• ·
110
Referenční příklad 35
Tetrahydridohlinitan lithný (0,58 g) se přidá do roztoku methylesteru 3-isopropyl-1-[4-(5-methyl-2-fenyM-oxazolylmethoxy)benzyl]-1 H-pyrazol-4-karboxylové kyseliny (9,02 g) v tetrahydrofuranu (50 ml) při 0 °C a tato směs se míchá za teploty místnosti 30 minut. Po přidání vody k reakční směsi byla sraženina odstraněna odfiltrováním a filtrát byl extrahován ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a potom byla zahuštěna. Zbytek se zchromatografuje na koloně silikagelu. Získá se tak [3-isopropyl-1-(4-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyl]-1H-pyrazol-4-yl]methanol (8,20 g, výtěžek: 97 %) z frakce eluované směsí ethylacetátu s hexanem v poměru (obj.) 1:1. Ten se překrystaluje ze směsi ethylacetátu s hexanem. Teplota tání: 98 až 99 °C.
Referenční příklad 36
Směs ethylesteru 3-oxohexanové kyseliny (15,80 g) a dimethylacetálu N,N-dimethylformamidu (17,9 g) se vaří pod zpětným chladičem 2,5 hodiny a reakční směs se zahustí za sníženého tlaku. Po rozpuštění zbytku v ethanolu (200 ml) a odplynění se přidá dihydrochlorid benzylhydrazinu (22,0 g) a roztok se vaří pod zpětným chladičem 2 hodiny pod atmosférou dusíku. Reakční směs se zahustí za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu a promyje se vodou, potom nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší (MgSO4) a potom se zahustí. Zbytek se zchromatografuje na koloně silikagelu. Získá se tak ethylester 1-benzyl-5-propyl-1H-pyrazol-4-karboxylové kyseliny (22,81 g, výtěžek: 84 %) jako bezbarvá olejovitá látka z frakce eluované směsí ethylacetátu s hexanem v poměru (obj.) 1:9. NMR (CDCI3, δ) spektrum: 0,92 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,34 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,39 až 1,59 (2H, m), 2,84 až 2,92 (2H, m), 4,28 (2H, q, J = 7,2 Hz), 5,32 (2H, s), 7,08 až 7,13 (2H, m), 7,26 až 7,34 (3H, m), 7,92 (1H, s).
111
Referenční příklad 37
Tetrahydridohlinitan lithný (2,58 g) se přidá k roztoku ethylesteru 1-benzyl-5-propyl-1H-pyrazol-4-karboxylové kyseliny (18,50 g) v tetrahydrofuranu (300 ml) při 0 °C a tato směs se míchá za teploty místnosti jednu hodinu. Dekahydrat síranu sodného (21,88 g) a hexan (100 ml) se přidají k reakční směsi a tato směs se míchá za teploty místnosti 30 minut. Po odstranění filtrátu odfiltrováním se filtrát zahustí. Získá se tak (1-benzyl-5-propyl-1H-pyrazol-4-yl)methanol (14,99 g, výtěžek: 96 %) jako bezbarvá olejovitá látka. NMR (CDCI3, δ) spektrum: 0,90 (3H, t, J = 7,6 Hz), 1,38-1,57 (2H, m), 2,59 (2H, t, J = 7,6 Hz), 4,52 (2H, s), 5,29 (2H, s), 7,06 až 7,11 (2H, m), 7,21 až 7,36 (3H, m), 7,51 (1H, s).
Referenční příklad 38
Směs (1 -benzyl-5-propyl-1 H-pyrazol-4-yl)methanolu (14,99 g), aktivního oxidu manganičitého (30,0 g) a tetrahydrofuranu (300 ml) se míchá za teploty místnosti 3 dny. Po odstranění oxidu manganičitého odfiltrováním se filtrát zahustí. Zbytek se zchromatografuje na koloně silikagelu Získá se tak 1-benzyl-5-propyl-1H-pyrazol-4-karbaldehyd (10,69 g, výtěžek: 72 %) jako bezbarvá olejovitá látka z frakce eluované směsí ethylacetátu s hexanem v poměru (obj.) 1:2. NMR (CDCI3, δ) spektrum: 0,93 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,43 až 1,58 (2H, m), 2,89 (2H, t, J = 8,0 Hz), 5,33 (2H, s), 7,11 až
7,16 (2H, m), 7,26 až 7,37 (3H, m), 7,96 (1H, s), 9,88 (1H, s).
Referenční příklad 39
Hydrid sodný (60%, olejovitý, 2,25 g) se přidá ke směsi 1-benzyl-5-propyl-1H-pyrazol-4-karbaldehydu (12,60 g), ethylesteru diethylfosfonoctové kyseliny (10,69 g) a N,N-dimethylformamidu (150 ml) při 0 °C a tato směs se míchá za teploty místnosti 15 hodin. Reakční směs se nalije do ledové vody, která byla extrahována ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta vodou a potom nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a potom byla zahuštěna. Zbytek se • ·
112 zchromatografuje na koloně silikagelu. Získá se tak ethylester (E)-3-(1-benzyl-5-propyl-1 H-pyrazol-4-yl)propenové kyseliny (11,90 g, výtěžek: 85 %) jako bezbarvá olejovitá látka z frakce eluované směsí ethylacetátu s hexanem v poměru (obj.) 1:4. NMR (CDCI3i δ) spektrum: 0,90 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,32 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,36 až 1,60 (2H, m), 2,65 (2H, t, J = 7,6 HZ)), 4,24 (2H, q, J = 7,2 Hz), 5,30 (2H, s), 6,17 (1H, d, J = 15,6 Hz), 7,07 až 7,12 (2H, m), 7,26 až 7,37 (3H, m), 7,50 (1H, d, J = 15,6 Hz), 7,77 (1H,s).
Referenční příklad 40
Směs ethylesteru (E)-3-(1-benzyl-5-propyl-1H-pyrazol-4-yl)propenové kyseliny (6,00 g), 5% (hmotn.) paladia na uhlí (12,0 g), kyseliny mravenčí (50 ml) a ethanolu (100 ml) se vaří pod zpětným chladičem 16 hodin. Po odstranění paladia na uhlí odfiltrováním se filtrát zahustí. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu, promyje se nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným a potom nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší (MgSO4) a zahustí. Zbytek se zchromatografuje na koloně silikagelu. Získá se tak ethylester 3-(3-propyl-1H-pyrazol-4-yl)propionové kyseliny (3,45 g, výtěžek: 82 %) jako bezbarvá olejovitá látka z frakce eluované směsí ethylacetátu s hexanem v poměru (obj.) 1:1. NMR (CDCI3, δ) spektrum: 0,97 (3H, t, J =
7,2 Hz), 1,25 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,56 až 1,76 (2H, m), 2,50 až 2,79 (6H, m), 4,13 (2H, q, J = 7,2Hz), 7,34 (1H,s).
Referenční příklad 41
Směs ethylesteru benzoyloctové kyseliny (20,0 g) a dimethylacetálu N,N-dimethylformamidu (18,59 g) se vaří pod zpětným chladičem 1,5 hodiny a reakční směs se zahustí za sníženého tlaku. Po rozpuštění zbytku v ethanolu (200 ml) a odplynění se přidá dihydrochlorid benzylhydrazinu (22,25 g) a roztok se vaří pod zpětným chladičem 2 hodiny v dusíkové atmosféře. Reakční směs se zahustí za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu, promyje se vodou, potom nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší (MgSO4) a potom se zahustí.
• · • · · · · · · ···· · · · · • ···· «·· ······ ·· · ·· «···
113
Zbytek se zchromatografuje na koloně silikagelu. Získá se tak ethylester 1-benzyl-5-fenyl-1 H-pyrazol-4-karboxylové kyseliny (20,9 g, výtěžek: 66 %) jako bezbarvé krystaly z frakce eluované směsí ethylacetátu s hexanem v poměru (obj.) 1:6. Tyto krystaly se překrystalují ze směsi ethylacetátu s hexanem. Teplota tání: 78 až 79 °C.
Referenční příklad 42
Tetrahydridohlinitan lithný (2,50 g) se přidá do roztoku ethylesteru 1-benzyl-5-fenyl-1H-pyrazol-4-kartx)xylové kyseliny (20,2 g) v tetrahydrofuranu (300 ml) při 0 °C a tato směs se míchá za teploty místnosti jednu hodinu. Dekahydrát síranu sodného (21,23 g) a hexan (100 ml) se přidají k reakční směsi a tato směs se míchá za teploty místnosti jednu hodinu. Po odstranění sraženiny odfiltrováním se filtrát zahustí. Zbytek se zchromatografuje na koloně silikagelu. Získá se tak (1-benzyl-5-fenyl-1H-pyrazol-4-yl)methanol (17,4 g, výtěžek: 100 %) jako bezbarvá olejovitá látka z frakce eluované směsí ethylacetátu s hexanem v poměru (obj.) 1:1. NMR (CDCI3, δ) spektrum: 4,46 (2H, s), 5,25 (2H, s), 6,99 až 7,04 (2H, m). 7,23 až 7,32 (5H, m), 7,41 až 7,45 (3H, m), 7,69 (1H, s).
Referenční příklad 43
Směs (1-benzyl-5-fenyl-1H-pyrazol-4-yl)methanolu (9,76 g), aktivního oxidu manganičitého (20,0 g) a tetrahydrofuranu (200 ml) se míchá za teploty místnosti 12 hodin. Po odstranění oxidu manganičitého odfiltrováním se filtrát zahustí. Zbytek se zchromatografuje na koloně silikagelu. Získá se tak 1-benzyl-5-fenyl-1H-pyrazol-4-karbaldehyd (7,30 g, výtěžek: 75 %) jako bezbarvé krystaly z frakce eluované směsí ethylacetátu s hexanem v poměru (obj.) 1:2. Tyto krystaly se překrystalují ze směsi ethylacetátu s hexanem. Teplota tání: 99 až 100 °C.
• · • · • · · • · • · · • · ·
114
Referenční příklad 44
Hydrid sodný (60%, olejovitý, 1,28 g) se přidá ke směsi 1-benzyl-5-fenyl-1H-pyrazol-4-karbaldehydu (7,00 g), ethylesteru diethylfosfonoctové kyseliny (6,59 g) a N,N-dimethylformamidu (100 ml) při 0 °C a tato směs se míchá za teploty místnosti
2.5 dne. Reakční směs se nalije do ledové vody, která se extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta vodou, potom nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a potom byla zahuštěna. Zbytek se zchromatografuje na koloně silikagelu. Získá se ethylester (E)-3-(1-benzyl-5-fenyl-1H-pyrazol-4-yl)propenové kyseliny (6,30 g, výtěžek: 71 %) jako bezbarvé krystaly z frakce eluované směsí ethylacetátu s hexanem v poměru (obj.) 1:4. Tyto krystaly se překrystalují ze směsi ethylacetátu s hexanem. Teplota tání: 62 až 63 °C.
Referenční příklad 45
Směs ethylesteru (E)-3-(1-benzyl-5-fenyl-1H-pyrazol-4-yl)propenové kyseliny (300 mg), 5% paladia na uhlí (600 mg), kyseliny mravenčí (3 ml) a ethanolu (10 ml) se vaří pod zpětným chladičem 2 hodiny. Po odstranění paladia na uhlí odfiltrováním se filtrát zahustí. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu, promyje se nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným a potom nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší (MgSO4) a zahustí. Zbytek se zchromatografuje na koloně silikagelu. Získá se tak ethylester 3-(3-fenyl-1H-pyrazol-4-yl)propionové kyseliny (120 mg, výtěžek: 55 %) jako bezbarvá olejovitá látka z frakce eluované směsí ethylacetátu s hexanem v poměru (obj.) 2:3. NMR (CDCi3, δ) spektrum: 1,23 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,58 (2H, t, J =
7.6 Hz), 2,98 (2H, t, J = 7,6 Hz), 4,12 (2H, q, J = 7,2 Hz), 7,38 až 7,58 (6H, m).
Referenční příklad 46
Tetrahydridohlinitan lithný (1,93 g) se přidá do roztoku ethylesteru 3-methyl-1-(2-pyridyl)-1H-pyrazol-4-karboxylové kyseliny (15,00 g) v tetrahydrofuranu (150 ml) při 0 °C a tato směs se míchá za teploty místnosti jednu hodinu. Dekahydrát síranu • · · ·
115 sodného (21,03 g) a hexan (100 ml) se pňdají k reakční směsi a tato směs se míchá za teploty místnosti jednu hodinu. Po odstranění sraženiny odfiltrováním se filtrát zahustí. Získané krystaly se isolují odfiltrováním. Získá se tak [3-methyl-1-(2-pyridyl)-1 H-pyrazol-4-yl]methanol (11,38 g). Tyto krystaly se překrystalují ze směsi acetonu s hexanem. Teplota tání: 116 až 117 °C.
Referenční příklad 47
Hydrid sodný (60%, olejovitý, 0,80 g) se přidá do roztoku [3-methyl-1-(2-pyridyl)-1H-pyrazol-4-yl]methanolu (3,20 g) v N,N-dimethylformamidu (50 ml) pň 0 °C a tato směs se míchá za teploty místnosti jednu hodinu. 4-Fluorbenzaldehyd (2 ml) se pňdá k reakční směsi a tato směs se míchá přes noc pň 50°C. Reakční směs se vlije do vody, která se extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a potom byla zahuštěna. Zbytek se zchromatografuje na koloně silikagelu. Získá se tak 4-[3-methyl-1-(2-pyridyl)-1H-pyrazol-4-ylmethoxy]benzaldehyd (4,26 g, výtěžek: 86 %) jako bezbarvé krystaly z frakce eluované směsí ethylacetátu s hexanem v poměru (obj.) 1:2. Tyto krystaly se překrystalují ze směsi ethylacetátu s hexanem. Teplota tání: 84 až 85 °C.
Referenční příklad 48
Hydridoboritan sodný (0,25 g) se pňdá ke směsi 4-[3-methyl-1-(2-pyridyl)-1H-pyrazol-4-ylmethoxy]benzaldehydu (3,50 g), methanolu (5 ml) a tetrahydrofuranu (25 ml) pň 0 °C a tato směs se míchá za teploty místnosti 30 minut. Reakční směs se zahustí za sníženého tlaku, potom se zředí kyselinou chlorovodíkovou, která se pňdá ke zbytku a extrahuje se ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a potom byla zahuštěna. Zbytek se zchromatografuje na koloně silikagelu. Získá se tak 4-[3-methyl-1-(2-pyridyl)-1H-pyrazol-4-ylmethoxy]benzylalkohol (3,41 g, výtěžek: 97 %) jako bezbarvé krystaly z frakce eluované směsí ethylacetátu s hexanem v poměru (obj.) 1:2. Tyto
116 krystaly se pak překrystalují ze směsi ethylacetátu s hexanem. Teplota tání: 83 až 84 °C.
Referenční příklad 49
Hydrid sodný (60%, olejovitý, 180 mg) se přidá ke směsi ethylesteru 3-(3-fenyl-1 H-pyrazol-4-yl)propionové kyseliny (1,00 g), benzylesteru 4-chlormethylbenzoové kyseliny (1,17 g) a N,N-dimethylformamidu (10 ml) při 0 °C a tato směs se míchá 2,5 dne za teploty místnosti. Reakční směs se vlije do vody, která se extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a potom byla zahuštěna. Zbytek se zchromatografuje na koloně silikagelu. Získá se tak benzylester 4-[4-(3-ethoxy-3-oxo-1-propyl)-3-fenyl-1H-pyrazol-1-ylmethyl]benzoové kyseliny (1,68 g, výtěžek: 88 %) jako bezbarvá olejovitá látka z frakce eluované směsí ethylacetátu s hexanem v poměru (obj.) 1:4. NMR (CDCI3, δ) spektrum: 1,18 (3H, t, J = 7,0 Hz), 2,53 (2H, t, J = 7,6 Hz), 2,96 (2H, t, J = 7,6 Hz), 4,07 (2H, q, J = 7,0 Hz), 5,35 (4H, s), 7,25 až 7,46 (11H, m), 7,60 až 7,66 (2H, m), 8,02 až 8,07 (2H, m).
Referenční příklad 50
Směs benzylesteru 4-[4-(3-ethoxy-3-oxo-1-propyl)-3-fenyl-1H-pyrazol-1-ylmethyljbenzoové kyseliny (1,67 g), 5% paladia na uhlí (2,00 g) a ethanolu (50 ml) se míchá 5 hodin za teploty místnosti v atmosféře vodíku. Po odstranění paladia na uhlí odfiltrováním se filtrát zahustí. Získané krystaly se isolují odfiltrováním. Získá se tak 4-{4-(3-ethoxy-3-oxo-1-propyl)-3-fenyl-1H-pyrazol-1-ylmethyl]benzoát (1,08 g, výtěžek: 79 %). Ten se překrystaluje ze směsi ethylacetátu s hexanem. Teplota tání: 97 až 98 °C.
117
Referenční příklad 51
Hydrid sodný (60%, olejovitý, 850 mg) se přidá ke směsi ethylesteru 3-(3-fenyl-1 H-pyrazol-4-yl)propionové kyseliny (4,69 g), benzylesteru 3-chlormethylbenzoové kyseliny (5,50 g) a N,N-dimethylformamidu (50 ml) při 0 °C a tato směs se míchá 2,5 dne za teploty místnosti. Reakční směs se vlije do vody, která se pak extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a potom byla zahuštěna. Zbytek se zchromatografuje na koloně silikagelu. Získá se bezbarvá olejovitá látka z frakce eluované směsí ethylacetátu s hexanem v poměru (obj.) 1:4. Směs této získané olejovité látky, 5% paladia na uhlí (12,0 g) a ethanolu (200 ml) se míchá 5 hodin za teploty místnosti v atmosféře vodíku. Po odstranění paladia na uhlí odfiltrováním se filtrát zahustí. Získané krystaly se isolují odfiltrováním. Získá se tak 3-[4-(3-ethoxy-3-oxo-1-propyl)-3-fenyl-1H-pyrazol-1-ylmethyl]benzoát (2,41 g, výtěžek: 33 %). Ten se překrystaluje ze směsi ethylacetátu s hexanem. Teplota tání: 101 až 102 °C.
Referenční příklad 52
Thionylchlorid (4,35 g) se po kapkách přidá do roztoku (1-benzyl-5-fenyl-1H-pyrazol-4-yl)methanolu (8,06 g) v toluenu (100 ml) při 0 °C a tato směs se míchá za teploty místnosti jednu hodinu a potom se vaří pod zpětným chladičem deset minut. Reakční směs se zahustí za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu, promyje se nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným a potom nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší (MgSO4) a potom se zahustí. Zbytek se zchromatografuje na koloně silikagelu. Získá se tak 1-benzyM-chlormethyl-5-fenyl-1H-pyrazol (8,31 g, výtěžek: 96 %) jako bezbarvá olejovitá látka z frakce eluované směsí ethylacetátu s hexanem v poměru (obj.) 1:4. NMR (CDCU, δ) spektrum: 4,44 (2H, s), 5,23 (2H, s), 6,99 až 7,04 (2H, m), 7,22 až 7,36 (5H, m), 7,42 až 7,47 (3H, m),
7,72 (1H,s).
• · · ·
118
Referenční příklad 53
Směs 1-benzyl-4-chlormethyl-5-fenyl-1H-pyrazolu (8,31 g), kyanidu draselného (2,87 g) a N.N-dimethylforrnamidu (100 ml) se míchá 15 hodin při 90 °C a nalije se do vody. Výsledná směs se extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta vodou a potom nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a potom byla zahuštěna. Zbytek se zchromatografuje na koloně silikagelu. Získá se tak (1-benzyl-5-fenyl-1H-pyrazol-4-yl)acetonitril (3,50 g, výtěžek: 44 %) jako bezbarvá olejovitá látka z frakce eluované směsí ethylacetátu s hexanem v poměru (obj.) 1:2. NMR (CDCI3, δ) spektrum: 3,45 (2H, s), 5,21 (2H, s), 6,97 až 7,02 (2H, m),
7,19 až 7,30 (5H, m), 7,43 až 7,50 (3H, m), 7,67 (1H, s).
Referenční příklad 54
Směs (1-benzyl-5-fenyl-1H-pyrazol-4-yl)acetonitrilu (3,50 g), 4N vodného roztoku hydroxidu draselného (16 ml) a ethanolu (50 ml) se vaří pod zpětným chladičem 4 hodiny. Reakční směs se okyselí 1N kyselinou chlorovodíkovou, a ta se pak extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a zahuštěna. Získá se tak (1-benzyl-5-fenyl-1 H-pyrazol-4-yl)octová kyselina (3,70 g, výtěžek: 99 %) jako bezbarvá olejovitá látka. NMR (CDCI3, δ) spektrum: 3,42 (2H, s), 5,22 (2H, s), 6,97 až 7,02 (2H, m), 7,22 až 7,26 (5H, m), 7,40 až 7,44 (3H, m), 7,65 (1H, s).
Referenční příklad 55
Směs (1-benzyl-5-fenyl-1H-pyrazol-4-yl)octové kyseliny (3,70 g), koncentrované kyseliny sírové (0,5 ml) a ethanolu (200 ml) se vaří pod zpětným chladičem 5 hodin. Reakční směs byla zalkalizována nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným a potom extrahována ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a zahuštěna. Zbytek se zchromatografuje na koloně silikagelu. Získá se tak ethylester (1-benzyl-5-
119
-fenyl-1 H-pyrazoM-yl)octové kyseliny (3,62 g, výtěžek: 89 %) jako olejovitá látka z frakce eluované směsí ethylacetátu s hexanem v poměru (obj.) 1:6. NMR (CDCb, δ) spektrum: 1,22 (3H, t, J = 7,2 Hz), 3,38 (2H, s), 4,11 (2H, q, J = 7,2 Hz), 5,21 (2H, s),
6,98 až 7,03 (2H, m), 7,21 až 7,28 (5H, m), 7,37 až 7,44 (3H, m), 7,63 (1H, s).
Referenční příklad 56
Směs ethylesteru (1 -benzyl-5-fenyl-1 H-pyrazol-4-yl)octové kyseliny (3,60 g), 5% paladia na uhlí (7,00 g), kyseliny mravenčí (40 ml) a ethanolu (150 ml) se vaří pod zpětným chladičem 2 hodiny. Po odstranění paladia na uhlí odfiltrováním se filtrát zahustí. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu, promyje se nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným a potom nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší (MgSO4) a zahustí. Získá se tak ethylester (3-fenyl-1 H-pyrazol-4-yl)octové kyseliny (2,33 g, výtěžek: 90 %) jako bezbarvá olejovitá látka. NMR (CDCI3, δ) spektrum: 1,23 (3H, t, J = 7,2 Hz), 3,61 (2H, s), 4,15 (2H, q, J = 7,2 Hz), 7,36 až 7,64 (6H, m).
Referenční příklad 57
Směs ethylesteru (1 -[2~(4-benzyloxyfenyl)ethyl]-3-fenyl-1 H-pyrazol-4-yl)octové kyseliny (800 mg), 5% paladia na uhlí (1,50 g), tetrahydrofuranu (20 ml) a ethanolu (30 ml) se míchá 3 hodiny za teploty místnosti v atmosféře vodíku. Po odstranění paladia na uhlí odfiltrováním se filtrát zahustí. Zbytek se zchromatografuje na koloně silikagelu. Získá se tak ethylester [1-[2-(4-hydroxyfenyl)ethyl]-3-fenyl-1H-pyrazol-4-yljoctové kyseliny (400 mg, výtěžek: 63 %) jako olejovitá látka z frakce eluované směsí ethylacetátu s hexanem v poměru (obj.) 1:4. NMR (CDCI3, δ) spektrum: 1,23 (3H, t, J = 7,0 Hz), 3,11 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,57 (2H, s), 4,13 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,29 (2H, t, J = 7,2 Hz), 5,36 (1H, široký s), 6,69 až 6,74 (2H, m), 6,93 až 6,98 (2H, m),
7,26 až 7,45 (4H, m), 7,58 až 7,62 (2H, m).
• ·
• · · ·
120
Referenční příklad 58
Tetrahydridohlinitan lithný (323 mg) se přidá ke směsi ethylesteru 1-[4-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyl]-1 H-pyrazol-4-karboxylové kyseliny (3,55 g), diethyletheru (25 ml) a tetrahydrofuranu (25 ml) při 0 °C a tato směs se míchá za teploty místnosti 2 hodiny. Reakční směs se nalije do 1N vodného roztoku hydroxidu sodného, který se pak extrahuje diethyletherem. Diethyletherová vrstva byla promyta vodou a potom nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a potom byla zahuštěna. Získané krystaly byly odfiltrovány. Získá se tak [1-[4-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolylmethoxy)benzylj-1H-pyrazol-4-yl]methanol (2,93 g, výtěžek: 92 %). Ten se překrystaluje ze směsi ethylacetátu s hexanem. Teplota tání: 100 až 101 °C.
Referenční příklad 59
Směs [1 -[4-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyl]-1 H-pyrazol-4-yl]methanolu (2,82 g), aktivního oxidu manganičitého (6,00 g) a tetrahydrofuranu (50 ml) se míchá za teploty místnosti 2 hodiny. Po odstranění oxidu manganičitého odfiltrováním se filtrát zahustí. Zbytek se zchromatografuje na koloně silikagelu. Získá se 1 -[4-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyl]-1 H-pyrazol-4-karbaldehyd (2,63 g, výtěžek: 94 %) jako bezbarvá olejovitá látka z frakce eluované směsí ethylacetátu s hexanem v poměru (obj.) 1:1. NMR (CDCI3, δ) spektrum: 2,44 (3H, s), 5,00 (2H, s), 5,27 (2H, s), 7,03 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,24 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,40 až 7,48 (3H, m), 7,84 (1H, s), 7,97 až 8,04 (3H, m), 9,82 (1H, s).
Referenční příklad 60
Hydrid sodný (60%, olejovitý, 880 mg) se přidá ke směsi 3,5-dimethylpyrazolu (2,11 g) a tetrahydrofuranu (50 ml) při 0 °C a tato směs se míchá za teploty místnosti 30 minut. Po přidání 4-(4-chlormethylfenoxymethyl)-5-methyl-2-fenyloxazolu (6,28 g) k reakční směsi se směs vaří pod zpětným chladičem 24 hodin. Reakční směs se vlije do vody, která se pak extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta
121 nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a potom byla zahuštěna. Zbytek se zchromatografuje na koloně silikagelu. Získá se tak 3,5-dimethyl-1-[4-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyl]-1H-pyrazol (5,49 g, výtěžek: 74 %) jako bezbarvé krystaly z frakce eluované směsí ethylacetátu s hexanem v poměru (obj.) 1:1. Tyto krystaly se překrystalují ze směsi ethylacetátu s hexanem. Teplota tání: 86 až 87 °C.
Referenční příklad 61
Směs ethylesteru 3-hydroxy-1H-pyrazol-4-karboxylové kyseliny (11,53 g), benzylbromidu (18 ml), uhličitanu draselného (21,12 g) a N,N-dimethylformamidu (300 ml) se míchá 5 hodin při 80° C. Reakční směs se vlije do vody, která se pak extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a potom nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a potom byla zahuštěna. Zbytek se zchromatografuje na koloně silikagelu. Získá se tak ethylester 1-benzyl-3-benzyloxy-1H-pyrazol-4-karboxylové kyseliny (13,52 g, výtěžek: 95 %) jako bezbarvé krystaly z frakce eluované směsí ethylacetátu s hexanem v poměru (obj.) 1:4. Ty se překrystalují ze směsi ethylacetátu s hexanem. Teplota tání: 71 až 72 °C.
Referenční příklad 62
Tetrahydridohlinitan lithný (6,64 g) se přidá k roztoku ethylesteru 1-benzyl-3-benzyloxy-1H-pyrazol-4-karboxylové kyseliny (58,90 g) v tetrahydrofuranu (500 ml) při 0 °C a tato směs se míchá za teploty místnosti 30 minut. Po tom, co se reakční směs vlije do vody, se sraženina odstraní odfiltrováním a filtrát se extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a potom byla zahuštěna. Zbytek se zchromatografuje na koloně silikagelu. Získá se tak (1-benzyl-3-benzyloxy-1H-pyrazol-4-yl)methanol (45,30 g, výtěžek: 88 %) jako bezbarvé krystaly z frakce eluované ethylacetátem. Ty se překrystalují ze směsi ethylacetátu s hexanem. Teplota tání: 79 až 80 °C.
• · • · · ·
122
Referenční příklad 63
Směs (1 -benzyl-3-benzyloxy-1 H-pyrazoM-yl)methanolu (14,70 g), aktivního oxidu manganičitého (30,00 g) a tetrahydrofuranu (200 ml) se míchá za teploty místnosti 2 hodiny. Po odstranění oxidu manganičitého odfiltrováním se filtrát zahustí. Získané krystaly se isolují odfiltrováním. Získá se tak 1 -benzyl-3-benzyloxy-1 H-pyrazoM-karbaldehyd (13,10 g, výtěžek: 90 %). Ten se překrystaluje ze směsi tetrahydrofuranu s hexanem. Teplota tání: 85 až 86 °C.
Referenční příklad 64
Hydrid sodný (60%, olejovitý, 1,94 g) se přidá ke směsi 1-benzyl-3-benzyloxy-1 H-pyrazol-4-karbaldehydu (12,90 g), ethylesteru diethylfosfonoctové kyseliny (9,60 ml) a N,N-dimethylforrnamidu (200 ml) při 0 °C a tato směs se míchá za teploty místnosti 2 hodiny. Reakční směs se vlije do vody, která se extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a potom nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a potom byla zahuštěna. Získané krystaly se isolují odfiltrováním. Získá se tak ethylester (E)-3-(1-benzyl-3-benzyloxy-1H-pyrazol-4-yl)propenové kyseliny (14,50 g, výtěžek: 91 %). Tyto krystaly se překrystalují ze směsi ethylacetátu s hexanem. Teplota tání: 88 až 89 °C.
Referenční příklad 65
Směs ethylesteru (E)-3-(1-benzyl-3-benzyloxy-1H-pyrazol-4-yl)propenové kyseliny (14,30 g), 5% paladia na uhlí (28,00 g), ethanolu (150 ml) a tetrahydrofuranu (150 ml) se míchá za teploty místnosti 3 hodiny v atmosféře vodíku. Po odstranění paladia na uhlí odfiltrováním se filtrát zahustí. Získané krystaly se isolují odfiltrováním. Získá se tak ethylester 3-(1-benzyl-3-hydroxy-1H-pyrazol-4-yl)propionové kyseliny (9,01 g, výtěžek: 83 %). Tyto krystaly se překrystalují ze směsi ethylacetátu s hexanem. Teplota tání: 75 až 76 °C.
123
Referenční příklad 66
Hydrid sodný (60%, olejovitý, 1,28 g) se přidá do roztoku ethylesteru 3-(1-benzyl-3-hydroxy-1H-pyrazol-4-yl)propionové kyseliny (8,78 g) v N,N-dimethylformamidu (100 ml) při 0 °C a tato směs se míchá 30 minut. K reakční směsi se přidá jodethan (2,82 ml) a tato směs se míchá za teploty místnosti jednu hodinu. Reakční směs se vlije do vody, která se pak extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta 1N kyselinou chlorovodíkovou a potom nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a zahuštěna. Zbytek se zchromatografuje na koloně silikagelu. Získá se tak ethylester 3-(1-benzyl-3-ethoxy-1H-pyrazol-4-yl)propionové kyseliny (8,80 g, výtěžek: 91 %) jako bezbarvá olejovitá látka z frakce eluované směsí ethylacetátu s hexanem v poměru (obj.) 1:5. NMR (CDCI3, δ) spektrum: 1,21 (3H, t, J =
7,2 Hz), 1,37 (3H, t, J = 7,0 Hz), 2,48 až 2,55 (2H, m), 2,62 až 2,70 (2H, m), 4,09 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,22 (2H, q, J = 7,0 Hz), 5,07 (2H, s), 6,96 (1H, s), 7,13 až 7,18 (2H, m), 7,26 až 7,37 (3H, m).
Referenční příklad 67
Směs ethylesteru 3-(1-benzyl-3-ethoxy-1H-pyrazoi-4-yl)propionové kyseliny (21,20 g), 5% paladia na uhlí (40,00 g), ethanolu (200 ml) a kyseliny mravenčí (100 ml) se vaří pod zpětným chladičem jednu hodinu. Po odstranění paladia na uhlí odfiltrováním se filtrát zahustí. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu, ten se pak promyje nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným a potom nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší (MgSO4) a potom se zahustí. Zbytek se zchromatografuje na koloně silikagelu. Získá se tak ethylester 3-(3-ethoxy-1 H-pyrazol~4-yl)propionové kyseliny (10,70 g, výtěžek: 72 %) jako bezbarvá olejovitá látka z frakce eluované směsí ethylacetátu s hexanem v poměru (obj.) 1:1. NMR (CDCIŠ, δ) spektrum: 1,24 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,39 (3H, t, J = 7,0 Hz), 2,51 až 2,59 (2H, m), 2,66 až 2,74 (2H, m), 4,12 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,24 (2H, q, J = 7,0 Hz), 7,18 (1H, s), 9,15 (1H,s).
• · • ·
124
Referenční příklad 68
Směs ethylesteru 3-[1-(4-benzyloxybenzyl)-3-ethoxy-1 H-pyrazol-4-yl]propionové kyseliny (5,32 g), 5% paladia na uhlí (3,45 g) a tetrahydrofuranu (100 ml) se míchá 3 hodiny za teploty místnosti v atmosféře vodíku. Po odstranění paladia na uhlí odfiltrováním se filtrát zahustí. Zbytek se zchromatografuje na koloně silikagelu. Získá se tak ethylester 3-[3-ethoxy-1 -(4-hydroxybenzyl)-1 H-pyrazol-4-yl]propionové kyseliny (3,56 g, výtěžek: 86 %) jako bezbarvá olejovitá látka z frakce eluované směsí ethylacetátu s hexanem v poměru (obj.) 1:1. NMR (CDCI3, δ) spektrum: 1,22 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,35 (3H, t, J = 7,4 Hz), 2,44 až 2,72 (4H, m), 4,03 až 4,29 (4H, m), 4,96 (2H, s), 6,58 až 6,68 (2H, m), 6,90 až 7,03 (3H, m).
Referenční příklad 69
Tetrahydridohlinitan lithný (1,52 g) se přidá do roztoku ethylesteru 1-(4-benzyloxybenzyl)-3-(4-benzyloxybenzyloxy)-1H-pyrazol-4-karboxylové kyseliny (11,00 g) v tetrahydrofuranu (200 ml) při 0 °C a tato směs se míchá za teploty místnosti jednu hodinu. Po přidání vody k reakční směsi byla sraženina odstraněna odfiltrováním a filtrát byl extrahován ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a potom byla zahuštěna. Získané krystaly se isolují odfiltrováním. Získá se tak [1-(4-benzyloxybenzyl)-3-(4-benzyloxybenzyloxy)-1H-pyrazol-4-yl]methanol (7,11 g, výtěžek: 70 %). Tyto krystaly se překrystalují ze směsi tetrahydrofuranu s hexanem. Teplota tání: 128 až 129 °C
Referenční příklad 70
Směs [1 -(4-benzyloxybenzyl)-3-(4-benzyloxybenzyloxy)-1 H-pyrazol-4-yljmethanolu (6,84 g), aktivního oxidu manganičitého (14,00 g) a tetrahydrofuranu (70 ml) se míchá za teploty místnosti jednu hodinu. Po odstranění oxidu manganičitého odfiltrováním se filtrát zahustí. Získané krystaly se isolují odfiltrováním. Získá se tak 1 -(4-benzyloxybenzyl)-3-(4-benzyloxybenzyloxy)-1H-pyrazol-4-karbaldehyd (6,50 g, vý«4 ·<»·
125 těžek: 95 %). Tyto krystaly se překrystalují ze směsi tetrahydrofuranu s hexanem. Teplota tání: 138 až 139 °C.
Referenční příklad 71
Směs ethylesteru (E)-3-[1 -(4-benzyloxybenzyl)-3-(4-benzyloxybenzyloxy)-1 H-pyrazol-4-yl]propenové kyseliny (6,61 g), 5% paladia na uhlí (13,00 g), ethanolu (150 ml) a tetrahydrofuranu (150 ml) se míchá jednu hodinu za teploty místnosti v atmosféře vodíku. Po odstranění paladia na uhlí odfiltrováním se filtrát zahustí. Získané krystaly se isolují odfiltrováním. Získá se tak ethylester 3-[1-(4-hydroxybenzyl)-3-hydroxy-1H-pyrazol-4-yl]propionové kyseliny (2,98 g, výtěžek: 89 %). Tyto krystaly se překrystalují ze směsi ethylacetátu s hexanem. Teplota tání: 143 až 144 °C.
Referenční příklad 72
Hydrid sodný (60%, olejovitý, 2,40 g) se přidá do roztoku 5-methyl-2-fenyl-4-oxazolylmethanolu (9,46 g) v N,N-dimethylformamidu (50 ml) při 0 °C a tento roztok se míchá 15 minut. K této směsi se přidá roztok methylesteru 2-chlor-4-pyridinkarboxylové kyseliny (8,58 g) v tetrahydrofuranu (50 ml). Po 1 hodině míchání za teploty místnosti se reakční směs se vlije do vody, která se extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a zahuštěna. Zbytek se zchromatografuje na koloně silikagelu. Získá se tak methylester 2-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolylmethoxy)-4-pyridinkarboxylové kyseliny (2190 mg, výtěžek 14 %) jako bezbarvé krystaly z frakce eluované směsí ethylacetátu s hexanem v poměru (obj.) 1:3. Tyto krystaly se překrystalují ze směsi ethylacetátu s hexanem. Teplota tání: 106 až 107 °C.
Referenční příklad 73
Tetrahydridohlinitan lithný (228 mg) se přidá do roztoku methylesteru 2-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolylmethoxy)-4-pyridinkarboxylové kyseliny (1,95 g) v tetra• · · · 9 9 9 ♦ ····«« 9 · 9 99 9999
126 hydrofuranu (20 ml) pn 0 °C. Tato směs se míchá za teploty místnosti 30 minut. K reakční směsi se pndá dekahydrát síranu sodného (1,93 g) a získaná směs se míchá za teploty místnosti 30 minut. Sraženiny se odstraní odfiltrováním. Filtrát se zahustí. Výsledné bezbarvé krystaly se isolují odfiltrováním. Získá se tak 2-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolylmethoxy)-4-pyridylmethanol (1,37 g, výtěžek 77 %). Tyto krystaly se překrystalují ze směsi ethylacetátu s hexanem. Teplota tání: 100 až 101 °C.
Referenční příklad 74
Směs 2-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolylmethoxy)-4-pyridylmethanolu (1,19 g) a thionylchloridu (4 ml) se míchá za teploty místnosti po dobu 1 hodiny. Po zahuštění reakční směsi se k této směsi přidá roztok nasyceného vodného hydrogenuhličitanu sodného a směs se pak extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a zahuštěna. Zbytek se zchromatografuje na koloně silikagelu. Získá se tak 4-chlormethyl-2-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolylmethoxy)pyridin (680 mg, výtěžek 54 %) jako bezbarvé krystaly z frakce eluované směsí ethylacetátu s hexanem v poměru (obj.) 1:3. Tyto krystaly se překrystalují ze směsi ethylacetátu s hexanem. Teplota tání: 104 až 105 °C.
Referenční příklad 75
Směs methylesteru 5-hydroxy-3-pyridinkarboxylové kyseliny (9,84 g), 4-chlormethyl-5-methyl-2-fenyloxazolu (13,40 g), uhličitanu draselného (8,90 g) a N,N-dimethylformamidu (100 ml) se míchá pň 80 °C přes noc. Reakční směs se vlije do vody, která se extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a zahuštěna. Zbytek se zchromatografuje na koloně silikagelu. Získá se tak methylester 5-(5-methyl-2-fenyM-oxazolylmethoxy)-3-pyndinkarboxylové kyseliny (12,42 g, výtěžek 59 %) jako světlé žluté krystaly z frakce eluované směsí ethylacetátu s hexanem v poměru (obj.) 1:2. Tyto krystaly se překrystalují ze směsi ethylacetátu s hexanem. Teplota tání: 119 až 120 °C.
* ··*«
127
Referenční příklad 76
Tetrahydridohlinitan lithný (1,02 g) se přidá do roztoku methylesteru 5-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolylmethoxy)-3-pyridinkarboxylové kyseliny (10,70 g) v tetrahydrofuranu (100 ml) při 0 °C. Směs se míchá za teploty místnosti 30 minut. K reakční směsi se přidá dekahydrát síranu sodného (8,93 g) a tato směs se míchá za teploty místnosti 30 minut. Sraženina se odstraní odfiltrováním a filtrát se zahustí. Výsledné bezbarvé krystalky se isolují odfiltrováním. Získá se tak 5-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolylmethoxy)-3-pyridylmethanol (8,93 g, výtěžek 91 %). Tyto krystaly se překrystalují ze směsi ethylacetátu s hexanem. Teplota tání: 111 až 112 °C.
Referenční příklad 77
Směs 5-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolylmethoxy)-3-pyridylmethanolu (1,33 g) a thionylchloridu (4 ml) se míchá za teploty místnosti 1 hodinu. Reakční směs se zahustí, ke směsi se přidá roztok nasyceného vodného hydrogenuhličitanu sodného a směs se extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a zahuštěna. Zbytek se zchromatografuje na koloně silikagelu. Získá se tak 3-chlormethyl-5-{5-methyl-2-fenyl-4-oxazolylmethoxy)pyridin (911 mg, výtěžek 64 %) jako bezbarvé krystaly z frakce eluované směsí tetrahydrofuranu s hexanem (1:1). Tyto krystaly se překrystalují ze směsi tetrahydrofuranu s hexanem. Teplota tání: 98 až 99 °C.
Referenční příklad 78
Hydridoboritan sodný (0,378 g) se přidá ke směsi 4-methoxy-3-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolylmethoxy)benzaldehydu (3,23 g), tetrahydrofuranu (15 ml) a methanolu (15 ml) za teploty místnosti. Směs se míchá za teploty místnosti 30 minut. Reakční směs se vlije do vody, která se pak extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěna. Získají se tak krystaly 4-methoxy-3-(5φφφφ * · «
φ «φ
128
-methyl-2-fenyl-4-oxazolylmethoxy)benzylalkoholu. Tyto krystaly se překrystalují ze směsi tetrahydrofuranu s hexanem. Získají se světlé žluté destičky (3,22 g, 99 %). Teplota tání: 144 až 145 °C.
Referenční příklad 79
Směs 4-methoxy-3-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolylmethoxy)benzylalkoholu (3,22 g), thionylchloridu (0,73 ml) a toluenu (50 ml) se vaří pod zpětným chladičem 1 hodinu. Po zahuštění reakční směsi se ke směsi přidá nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a směs se extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a zahuštěna. Zbytek se zchromatografuje na koloně silikagelu. Získá se tak 4-(5-chlormethyl-2-methoxyfenoxymethyl)-5-methyl-2-fenyloxazol (2,59 g, výtěžek 75 %) jako bezbarvé krystaly. Tyto krystaly se překrystalují ze směsi ethylacetátu s hexanem. Teplota tání: 129 až 130 °C.
Referenční příklad 80
Hydridoboritan sodný (378 mg) se pomalu přidá ke směsi 3-ethoxy-4-(5-methyl-2-fenyM-oxazolylmethoxy)benzaldehydu (3,37 g), tetrahydrofuranu (50 ml) a methanolu (50 ml) za teploty místnosti. Směs se míchá 30 minut. Reakční směs se vlije do vody a potom se extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a zahuštěna. Získá se tak 3-ethoxy-4-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolylmethoxy)benzylalkohol (3,28 g, výtěžek 97 %) jako bezbarvé krystaly. Tyto krystaly se překrystalují ze směsi tetrahydrofuranu s hexanem. Teplota tání: 130 až 131 °C.
Referenční příklad 81
Thionylchlorid (0,73 ml) se pomalu přidá ke směsi 3-ethoxy-4-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolylmethoxy)benzylalkoholu (3,05 g), tetrahydrofuranu (25 ml) a toluenu ·· ···* • · · · · * *.· · » »··« · · « ··· 9·· »· * »* ··*»
129 (50 ml) za teploty místnosti. Tato směs se míchá při 80 °C 30 minut. Po ochlazení se reakční směs nalije do vodného nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a směs se pak extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysušena (MgSO4) a zahuštěna. Získá se tak 4-(4-chlormethyl-2-ethoxyfenoxymethyl)-5-methyl-2-fenyloxazoí (2,94 g, výtěžek 91 %) jako bezbarvé krystaly. Tyto krystaly se překrystalují ze směsi tetrahydrofuranu s hexanem. Teplota tání: 138 až 139 °C.
Referenční příklad 82
Hydrid sodný (60%, olejovitý, 1,40 g) se přidá do roztoku methylesteru 3-hydroxyisoxazol-5-karboxylové kyseliny (5,01 g) v N,N-dimethylformamidu (70 ml) při 0 °C; tato směs se míchá 15 minut. K této směsi se přidá 4-chlormethyl-5-methyl-2-fenyloxazol (7,26 g). Po dvou hodinách míchání při 60 °C se reakční směs vlije do vody. Výsledná směs se extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a zahuštěna. Zbytek se zchromatografuje na koloně silikagelu. Získá se tak methylester 3-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolylmethoxy)-5-isoxazolkarboxylové kyseliny (7,96 g, výtěžek 72 %) jako bezbarvé krystaly. Tyto krystaly se překrystalují ze směsi tetrahydrofuranu s hexanem. Teplota tání: 123 až 124 °C.
Referenční příklad 83
Diisobutylaluminiumhydrid (1,0M tetrahydrofuranový roztok, 60 ml) se pomalu přidá k roztoku methylesteru 3-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolylmethoxy)-5-isooxazolkarboxylové kyseliny (7,86 g) v tetrahydrofuranu (150 ml) při 0 °C. Směs se míchá za teploty místnosti 30 minut. Reakční směs nalije do zředěné kyseliny chlorovodíkové, která se extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a zahuštěna. Získá se tak 3-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolylmethoxy)-5-isoxazolylmethanol (5,93 g, výtěžek 86 %) ·>» ···· • »··4 • · · · • ··· « · • · · · · · # · · · * ••t ··· ·· 4
44 • 4 · 4 • 9 4 • · * «4 ····
130 jako bezbarvé krystaly. Tyto krystaly se překrystalují ze směsi ethylacetátu s hexanem. Teplota tání: 99 až 100 °C.
Referenční příklad 84
Thionylchlorid (0,80 ml) se pomalu přidá k roztoku 3-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolylmethoxy)-5-isoxazolylmethanolu (2,86 g) v toluenu (50 ml) za teploty místnosti. Reakční směs se míchá 30 minut pod zpětným chladičem. Po ochlazení se reakční směs nalije do nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Tato směs se extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a zahuštěna. Získá se tak 5-chlormethyl-3-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolylmethoxy)oxazol (2,70 g, výtěžek 89 %) jako bezbarvé krystaly. Tyto krystaly se překrystalují ze směsi ethylacetátu s hexanem. Teplota tání: 105 až 106 °C.
Referenční příklad 85
Hydridoboritan sodný (620 mg) se přidá ke směsi 4-[2-[1-oxo-2(1 H)-ftaladinyljethoxyjbenzaldehydu (4,90 g), methanolu (20 ml) a tetrahydrofuranu (20 ml) při 0 °C, která se pak míchá za teploty místnosti 30 minut. K této reakční směsi se přidá zředěná kyselina chlorovodíková a výsledné bezbarvé krystaly se isolují odfiltrováním. Získá se tak 4-[2-[1-oxo-2(1H)-ftaladinyl]ethoxy]benzylalkohol (4,53 g, výtěžek 92 %). Tyto krystaly se překrystalují ze směsi acetonu s hexanem. Teplota tání: 142 až 143 °C.
Referenční příklad 86
Hydridoboritan sodný (600 mg) se přidá ke směsi 3-[2-[1-oxo-2(1H)-ftaladinyljethoxyjbenzaldehydu (5,00 g), methanolu (30 ml) a tetrahydrofuranu (30 ml) při 0 °C. Tato směs se míchá za teploty místnosti 30 minut. Ke směsi se přidá zředěná kyselina chlorovodíková a výsledné bezbarvé krystaly se isolují odfiltrováním. Získá ·· ··*· • ···· • · • ··· ·· »· • · · « • ¢. 4 • « · • « •4 4444
131 se tak 3-[2-[1-oxo-2(1 H)-ftaladinyl]ethoxy]benzylalkohol (4,80 g, výtěžek 95 %). Tyto krystaly se překrystalují ze směsi ethylacetátu s hexanem. Teplota tání: 133 až 134 °C.
Referenční příklad 87
Thionylchlorid (1 ml) se pomalu přidá k roztoku 4-[2-[1-oxo-2(1H)-ftaladinyljethoxy]benzylalkoholu (3,80 g) v toluenu (40 ml) za teploty místnosti. Tato směs se míchá při 90 °C 30 minut. Po ochlazení se reakční směs nalije do nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a tento roztok se extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a zahuštěna. Získá se tak 2-[2-(4-chlormethylfenoxy)ethyl]-1 (2H)-ftaladinon (3,62 g, výtěžek 95 %) jako bezbarvá olejovitá látka. NMR (CDCIs, δ) spektrum: 4,37 až 4,47 (2H, m), 4,54 (2H, s), 4,60 až 4,70 (2H, m), 6,86 až
6,96 (2H, m), 7,24 až 7,34 (2H, m), 7,66 až 7,86 (3H, m), 8,19 (1H, s), 8,40 až 8,48 (1H, m).
Referenční příklad 88
Thionylchlorid (1,3 ml) se pomalu pndá k roztoku 3-[2-[1 -oxo-2(1 H)-ftaladinyljethoxyjbenzylalkoholu (4,59 g) v toluenu (30 ml) za teploty místnosti. Tato směs se míchá při 90 °C 30 minut. Po ochlazení se reakční směs nalije do nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a výsledná směs se extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a zahuštěna. Získá se tak 2-[2-(3-chlormethylfenoxy)ethyl]-1 (2H)-ftaladinon (4,39 g, výtěžek 95 %) jako bezbarvá olejovitá látka. NMR (CDCI3, δ) spektrum: 4,40 až 4,48 (2H, m), 4,51 (2H, s), 4,62 až 4,70 (2H, m), 6,84 až 7,00 (3H, m), 7,18 až 7,26 (1H, m), 7,64 až 7,88 (3H, m), 8,19 (1H, s), 8,40 až 8,50 (1H, m).
• · • · · ·
132
Referenční příklad 89
Hydrid sodný (60%, olejovitý, 1,80 g) se přidá do roztoku 5-methyl-2-fenyl-4-oxazolylmethanolu (8,51 g) v tetrahydrofuranu (100 ml) při 0 °C. Tato směs se míchá za teploty místnosti 15 minut. Ke směsi se přidá roztok methylesteru 6-chlor-2-pyridinkarboxylové kyseliny (7,72 g) v tetrahydrofuranu (75 ml). Po 5 hodinách míchání při teplotě 40 °C se reakční směs vlije do vody, která se extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a zahuštěna. Získá se tak methylester 6-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolylmethoxy)-2-pyridinkarboxylové kyseliny (7,41 g, výtěžek 51 %) jako žluté krystaly. Ty se překrystalují ze směsi ethylacetátu s hexanem. Teplota tání: 97 až 98 °C.
Referenční příklad 90
Tetrahydridohlinitan lithný (759 mg) se přidá do roztoku methylesteru 6-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolylmethoxy)-2-pyridinkarboxylové kyseliny (6,49 g) v tetrahydrofuranu (60 ml) při 0 °C. Tato směs se míchá za teploty místnosti 30 minut. K reakční směsi se přidá dekahydrát síranu sodného (6,44 g). Výsledná směs se míchá za teploty místnosti 30 minut. Sraženina byla odstraněna odfiltrováním a filtrát se zahustí. Směs zbytku a thionylchloridu (20 ml) se míchá za teploty místnosti 1 hodinu. Reakční směs se zahustí, přidá se nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a získaná směs se extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a zahuštěna. Zbytek se chromatografuje na koloně silikagelu. Získá se tak 2-chlormethyl-6-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolylmethoxy)pyridin (2,74 g, výtěžek 44 %) jako bezbarvé krystaly. Tyto krystaly se překrystalují ze směsi ethylacetátu s hexanem. Teplota tání: 85 až 86 °C • · · · • · · · • · • · · ·
133
Referenční příklad 91
Tetrahydridohlinitan lithný (2,43 g) se přidá do roztoku methylesteru 6-fenyl-3-pyridinkarboxylové kyseliny (14,00 g) v tetrahydrofuranu (200 ml) při 0 °C. Tato směs se míchá za teploty místnosti 30 minut. K reakční směsi se přidá dekahydrát síranu sodného (22,50 g). Výsledná směs se míchá za teploty místnosti 30 minut. Sraženina byla odstraněna odfiltrováním a se filtrát zahustí. Získá se tak 6-fenyl-3-pyridylmethanol (11,63 g, výtěžek 96 %) jako světlá žlutá olejovitá látka. NMR (CDCI3, δ) spektrum: 1,91 (1H, široký s), 4,78 (2H, d, J = 5,6 Hz), 7,34 až 7,54 (3H, m), 7,70 až 7,84 (2H, m), 7,93 až 8,04 (2H, m), 8,64 až 8,71 (1H, m).
Referenční příklad 92
Thionylchlorid (10 ml) se pomalu přidá k roztoku 6-fenyl-3-pyridylmethanolu (11,60 g) v toluenu (100 ml) za teploty místnosti. Tato směs se míchá při 100 °C jednu hodinu. Po ochlazení se reakční směs nalije do nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, který se pak extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a zahuštěna Získá se tak 5-chlormethyl-2-fenylpyridin (11,49 g, výtěžek 89 %) jako bezbarvé krystaly. Tyto krystaly se překrystalují ze směsi ethylacetátu s hexanem. Teplota tání: 95 až 96 °C.
Referenční příklad 93
Hydrid sodný (60%, olejovitý, 2,88 g) se přidá ke směsi 2-(2-furyl)-5-methyl-4-oxazolylmethanolu (10,80 g), methylesteru 2-chlor-4-pyridinkarboxylové kyseliny (10,30 g), tetrahydrofuranu (100 ml) a N,N-dimethylformamidu (100 ml) při 0 °C a tato směs se míchá za teploty místnosti 2 hodiny. Reakční směs se vlije do vody, která se pak extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a zahuštěna. Zbytek se zchromatografuje na koloně silikagelu. Získá se tak ethylester 2-[2-(2-furyl)-5-methyl-4-oxa• · · · • · • · · · • · • ··· · · · · ! * • ····· ··· · • ···· ···
... ... ·* · ......
134 zolylmethoxy]-4-pyridinkarboxylové kyseliny (2,86 g, výtěžek 15 %) jako bezbarvé krystaly. Ty se překrystalují ze směsi ethylacetátu s hexanem. Teplota tání: 80 až 81 °C.
Referenční příklad 94
Tetrahydridohlinitan lithný (304 mg) se přidá do roztoku ethylesteru 2-(2-(2-furyl)-5-methyl-4-oxazolylmethoxy]-4-pyridinkarboxylové kyseliny (2,63 g) v tetrahydrofuranu (30 ml) při 0 °C a tato směs se míchá za teploty místnosti 30 minut. K reakční směsi se přidá dekahydrát síranu sodného (2,58 g). Tato směs se míchá za teploty místnosti 30 minut. Sraženina byla odstraněna odfiltrováním a filtrát se zahustí. Směs zbytku, thionylchloridu (10 ml) a toluenu (5 ml) se míchá za teploty místnosti 1 hodinu. Po zahuštění reakční směsi se ke zbytku přidá nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a směs se extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a zahuštěna. Zbytek se zchromatografuje na koloně silikagelu Získá se tak 4-chlormethyi-2-[2-(2-furyl)-5-methyM-oxazolylmethoxy]pyridin (1020 mg, výtěžek 42 %) jako bezbarvé krystaly z frakce eluované směsí ethylacetátu s hexanem v poměru (obj.) 1:3. Tyto krystaly se překrystalují ze směsi ethylacetátu s hexanem. Teplota tání: 107 až 108 °C.
Referenční příklad 95
Hydrid sodný (60%, olejovitý, 2,00 g) se přidá ke směsi 5-chlorimidazo[1,2-a]pyridin-2-ylmethanolu (8,77 g), methylesteru 2-chlor-4-pyriďinkarboxylové kyseliny (8,24 g) a N,N-dimethylformamidu (150 ml) při 0 °C a tato směs se míchá za teploty místnosti 3 hodiny. Reakční směs se vlije do vody, která se extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a zahuštěna. Zbytek se zchromatografuje na koloně silikagelu. Získá se tak methylester 2-(5-chlorimidazo[1,2-a]pyridin-2-ylmethoxy)-4-pydinkarboxylové kyseliny (2,78 g, výtěžek 18 %) jako bezbarvé krystaly z frakce eluované
135 tetrahydrofuranem. Tyto krystaly se překrystalují ze směsi tetrahydrofuranu s hexanem. Teplota tání: 157 až 158 °C.
Referenční příklad 96
Diisobutylaluminiumhydrid (1,0M tetrahydrofuranový roztok, 30 ml) se přidá do roztoku methylesteru 2-(5-chlorimidazo[1,2-a]pyridin-2-ylmethoxy)-4-pyridinkarboxylové kyseliny (3,97 g) v tetrahydrofuranu (150 ml) při 0 °C. Tato směs se míchá za teploty místnosti 30 minut. K reakční směsi se pňdá dekahydrát síranu sodného (12,2 g). Výsledná směs se míchá za teploty místnosti 1 hodinu. Sraženina byla odstraněna odfiltrováním a filtrát se zahustí. Výsledné bezbarvé krystaly se isolují odfiltrováním. Získá se tak 2-(5-chlorimidazo[1,2-a]pyridin-2-ylmethoxy)-4-pyridylmethanol (3,12 g, výtěžek 86 %). Tyto krystaly se překrystalují ze směsi tetrahydrofuranu s hexanem. Teplota tání: 143 až 144 °C.
Referenční příklad 97
Směs 2-(5-chlorimidazo[1,2-a]pyridin-2-ylmethoxy)-4-pyridylmethanolu (2,90 g) a thionylchloridu (10 ml) se míchá za teploty místnosti jednu hodinu. Po zahuštění reakční směsi se ke zbytku pňdá nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Výsledná směs se extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a zahuštěna. Zbytek se zchromatografuje na koloně silikagelu. Získá se tak 5-chlor-2-(4-chlormethyl-2-pyridyloxymethyl)imidazo[1,2-a]pyridin (2,63 g, výtěžek 85 %) jako bezbarvé krystaly z frakce eluované tetrahydrofuranem. Tyto krystaly se překrystalují ze směsi tetrahydrofuranu s hexanem. Teplota tání: 118 až 119 °C.
Referenční příklad 98
Hydrid sodný (60%, olejovitý, 2,88 g) se pňdá do roztoku methylesteru 5-hydroxy-3-pyridinkarboxylové kyseliny (10,00 g) a N-fenyltrifluormethansulfonimidu • · · ·
136 (24,00 g) v tetrahydrofuranu (200 ml) při 0 °C a tato směs se míchá za teploty místnosti jednu hodinu. Reakční směs se vlije do vody, která se pak extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, potom nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a zahuštěna. Zbytek se zchromatografuje na koloně silikagelu. Získá se tak methylester 5-trifluoimethansulfonyloxy-3-pyridinkarboxylové kyseliny (18,06 g, výtěžek 97 %) jako bezbarvá olejovitá látka z frakce eluované směsí ethylacetátu s hexanem v poměru (obj.) 1:4. NMR (CDCI3, δ) spektrum: 4,01 (3H, s), 8,23 (1H, dd, J = 1,4 a 2,6 Hz), 8,77 (1H, d, J = 2,6 Hz), 9,26 (1H, d, J = 1,4 Hz).
Referenční příklad 99
Směs methylesteru 5-trifluormethansulfonyloxy-3-pyridinkarboxylové kyseliny (18,00 g), fenylborité kyseliny (7,88 g), tetrakis(trifenylfosfin)paladia (3,01 g), uhličitanu sodného (13,51 g), ethanolu (80 ml), vody (80 ml) a toluenu (500 ml) se vaří pod zpětným chladičem přes noc pod atmosférou argonu. Reakční směs se vlije do vody, která se pak extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a zahuštěna. Zbytek se zchromatografuje na koloně silikagelu. Získá se tak ethylester 5-fenyl-3-pyridinkarboxylové kyseliny (8,63 g, výtěžek 60 %) jako bezbarvá olejovitá látka z frakce eluované ethylacetátem. NMR (CDCI3, δ) spektrum: 1,44 (3H, t, J = 6,8 Hz), 4,46 (2H, q, J = 6,8 Hz), 7,42 až 7,70 (5H, m), 8,44 až 8,56 (1H, m), 9,00 (1H, d, J = 2,2 Hz),
9,20 (1H, d, J = 1,8Hz).
Referenční příklad 100
Tetrahydridohlinitan lithný (1,45 g) se přidá do roztoku ethylesteru 5-fenyl-3-pyridinkarboxylové kyseliny (8,60 g) v tetrahydrofuranu (100 ml) pň 0 °C. Tato směs se míchá za teploty místnosti 30 minut. K reakční směsi se pňdá dekahydrát síranu sodného (13,40 g). Výsledná směs se míchá za teploty místnosti 30 minut. Sraženina byla odstraněna odfiltrováním a filtrát se zahustí. Výsledné bezbarvé krystaly se
137 isolují odfiltrováním. Získá se tak 5-fenyl-3-pyridylmethanol (4,82 g, výtěžek 69 %). Tyto krystaly se překrystalují ze směsi ethylacetátu s hexanem. Teplota tání: 71 až 72 °C.
Referenční příklad 101
Směs 5-fenyl-3-pyridylmethanolu (4,50 g) a thionylchloridu (5 ml) se míchá za teploty místnosti jednu hodinu. Po zahuštění reakční směsi se ke směsi přidá nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a výsledná směs se extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a zahuštěna. Zbytek se zchromatografuje na koloně silikagelu. Získá se tak 3-chlormethyl-5-fenylpyridin (4,28 g, výtěžek 86 %) jako bezbarvé krystaly z frakce eluované tetrahydrofuranem. Tyto krystaly se překrystalují ze směsi ethylacetátu s hexanem. Teplota tání: 75 až 76 °C.
Referenční příklad 102
Směs methylesteru 3-hydroxyisoxazol-5-karboxylové kyseliny (5,01 g), hydrochloridu 2-chlormethylchinolinu (8,99 g), uhličitanu draselného (14,50 g) a N,N-dimethylformamidu (100 ml) se míchá při 60 °C 2 hodiny. Reakční směs se vlije do vody, která se pak extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a zahuštěna. Zbytek se zchromatografuje na koloně silikagelu. Získá se tak methylester 3-(2-chinolylmethoxy)-5-isoxazolkarboxylové kyseliny (7,78 g, výtěžek 78 %) jako bezbarvé krystaly. Ty se překrystalují ze směsi tetrahydrofuranu s hexanem. Teplota tání: 133 až 134 °C.
Referenční příklad 103
Diisobutylaluminiumhydrid (1,0M tetrahydrofuranový roztok, 60 ml) se pomalu přidá k roztoku methylesteru 3-(2-chinolylmethoxy)-5-isoxazolkarboxylové kyseliny • ·
138 (7,39 g) v tetrahydrofuranu (150 ml) pň 0 °C. Tato směs se míchá za teploty místnosti 30 minut. The reakční směs nalije do zředěné kyseliny chlorovodíkové, která se pak extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a zahuštěna. Získá se tak 3-(2-chinolylmethoxy)-5-isoxazolylmethanol (4,95 g, výtěžek 74 %) jako bezbarvé krystaly. Tyto krystaly se překrystalují ze směsi tetrahydrofuranu s hexanem. Teplota tání: 111 až112°C.
Referenční příklad 104
Směs 3-(2-chinolylmethoxy)-5-isoxazolylmethanolu (1,54 g) a thionylchloridu (5 ml) se míchá za teploty místnosti jednu hodinu. Reakční směs se zahustí za sníženého tlaku. Ke zbytku se přidá nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a výsledná směs se extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a zahuštěna. Získá se tak 2-(5-chlormethyl-3-isoxazolyloxymethyl)chinolin (1,61 g, výtěžek 98 %) jako bezbarvé krystaly. Tyto krystaly se překrystalují ze směsi ethylacetátu s hexanem. Teplota tání: 126 až 127 °C.
Referenční příklad 105 řerc-ButylIithium (1,7M roztok v pentanu, 15 ml) se pomalu přidá k roztoku 5-chlor-2-fenylpyridinu (4,70 g) v tetrahydrofuranu (50 ml) při 78 °C pod atmosférou dusíku. Tato směs se míchá jednu hodinu. Ke směsi se pomalu přidá N,N-dimethylformamid (2,3 ml). Výsledná směs se míchá jednu hodinu, přičemž se teplota zvýší na teplotu místnosti. Po přidání zředěné kyseliny chlorovodíkové se směs míchá za teploty místnosti 30 minut. Reakční směs se zneutralizuje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a výsledná směs se extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a zahuštěna. Ke směsi zbytku, tetrahydrofuranu (50 ml) a methanolu (50 ml) se za teploty místnosti pomalu pňdá hydridoboritan sodný (946 • · • · · ·
• · ·
139 mg). Tato směs se míchá jednu hodinu. Reakční směs se vlije do vody a získaná směs se extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a zahuštěna. Zbytek se zchromatografuje na koloně silikagelu. Získá se tak 3-chlor-6-fenyl-2-pyridylmethanol (2,35 g, výtěžek 43 %) jako světlé žluté krystaly z frakce eluované směsí ethylacetátu s hexanem v poměru (obj.) 1:6. Ty se překrystalují ze směsi ethylacetátu s hexanem. Teplota tání: 69 až 70 °C.
Referenční příklad 106
Směs 3-chlor-6-fenyl-2-pyridylmethanolu (2,20 g), 5% paladia na uhlí (1,10 g), triethylaminu (1,4 ml), methanolu (20 ml) a tetrahydrofuranu (20 ml) se míchá za teploty místnosti v atmosféře vodíku. Po odstranění paladia na uhlí odfiltrováním se filtrát zahustí. Zbytek se zchromatografuje na koloně silikagelu. Získá se tak 6-fenyl-2-pyridylmethanol (1,76 g, výtěžek 95 %) jako bezbarvá olejovitá látka z frakce eluované směsí ethylacetátu s hexanem v poměru (obj.) 1:5. NMR (CDCI3, δ) spektrum: 4,20 (1H, t, J = 3,8 Hz), 4,82 (2H, d, J = 3,8 Hz), 7,16 (1H, dd, J = 0,8 a 7,6 Hz), 7,38 až 7,54 (3H, m), 7,64 (1H, dd, J = 0,8 a 7,6 Hz), 7,76 (1H, t, J = 7,6 Hz),
7,99 až 8,05 (2H, m).
Referenční příklad 107
Směs 3-chlor-6-fenyl-2-pyridylmethanolu (2,20 g) a thionylchloridu (15 ml) se míchá za teploty místnosti jednu hodinu. Reakční směs se zahustí za sníženého tlaku. Ke zbytku se přidá vodný nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného a výsledná směs se extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a zahuštěna. Získá se tak 3-chlor-2-chlormethyl-5-fenylpyridin (2,25 g, výtěžek 94 %) jako bezbarvé krystaly. Ty se překrystalují ze směsi ethylacetátu s hexanem. Teplota tání: 74 až 75 °C.
• · • ·
140
Referenční příklad 108
Směs 6-fenyl-2-pyridylmethanolu (1,76 g) a thionylchloridu (10 ml) se míchá za teploty místnosti jednu hodinu. Reakční směs se zahustí za sníženého tlaku. Ke zbytku se přidá vodný nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného a výsledná směs se extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a zahuštěna. Zbytek se zchromatografuje na koloně silikagelu. Získá se tak 2-chlormethyl-5-fenylpyridin (1,91 g, výtěžek 99 %) jako bezbarvá olejovitá látka z frakce eluované směsí ethylacetátu s hexanem v poměru (obj.) 1:5. NMR (CDCI3, δ) spektrum: 4,75 (2H, s), 7,36 až 7,52 (4H, m), 7,64 (1H, dd, J = 1,0 a 7,6 Hz), 7,77 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,96 až 8,02 (2H, m).
Referenční příklad 109
Hydrid sodný (60%, olejovitý, 1,40 g) se přidá do roztoku 2-fenyl-4-thiazolylmethanolu (6,69 g) a methylesteru 6-chlor-3-pyridinkarboxylové kyseliny (6,01 g) v N,N-dimethylformamidu (100 ml) při 0 °C a tato směs se míchá 30 minut. Reakční směs se vlije do vody, která se extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a zahuštěna. Tetrahydridohlinitan lithný (1,33 g) se přidá do roztoku tohoto zbytku v tetrahydrofuranu (150 ml) při 0 °C. Tato směs se míchá za teploty místnosti 10 minut. K této reakční směsi se přidá dekahydrát síranu sodného (11,3 g). Výsledná směs se míchá 30 minut za teploty místnosti. Sraženina byla odstraněna odfiltrováním a filtrát se zahustí. Zbytek se zchromatografuje na koloně silikagelu. Získá se tak 6-(2-fenyl-4-thiazolylmethoxy)-3-pyridylmethanol (5,81 g, výtěžek 56 %) jako bezbarvé krystaly z frakce eluované tetrahydrofuranem. Tyto krystaly se překrystalují ze směsi tetrahydrofuranu s hexanem. Teplota tání: 134 až 135 °C.
• · · · • · « · · · • · fl · • · · • · · · · • · · · · • · · · • · · · · ·
141
Referenční příklad 110
Hydrid sodný (60%, olejovitý, 1,58 g) se přidá do roztoku 2-chinolylmethanolu (6,29 g) a methylesteru 6-chlor-3-pyridinkarboxylové kyseliny (6,78g) v N,N-dimethylformamidu (100 ml) při 0 °C a tato směs se míchá jednu hodinu. Reakční směs se vlije do vody, která se pak extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a zahuštěna. Tetrahydridohlinitan lithný (1,50 g) se přidá do roztoku zbytku v tetrahydrofuranu (150 ml) při 0 °C. Tato směs se míchá za teploty místnosti po dobu 10 minut. K této reakční směsi se přidá dekahydrát síranu sodného (12,7 g). Výsledná směs se míchá za teploty místnosti jednu hodinu. Sraženina byla odstraněna odfiltrováním a filtrát se zahustí. Zbytek se zchromatografuje na koloně silikagelu. Získá se tak 2-(2-chinolylmethoxy)-5-pyridylmethanol (5,31 g, výtěžek 50 %) jako bezbarvé krystaly z frakce eluované ethylacetátem. Tyto krystaly se překrystalují ze směsi ethylacetátu s hexanem. Teplota tání: 124 až 125 °C.
Referenční přiklad 111
Směs 6-(2-chinolylmethoxy)-3-pyridylmethanolu (2,66 g) a thionylchloridu (10 ml) se míchá za teploty místnosti jednu hodinu. Reakční směs se zahustí za sníženého tlaku. Ke zbytku se přidá nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a získaná směs se extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a zahuštěna. Zbytek se zchromatografuje na koloně silikagelu. Získá se tak 2-(5-chlormethyl-2-pyridyloxymethyl)chinolin (2,50 g, výtěžek 88 %) jako bezbarvé krystaly z frakce eluované směsí ethylacetátu s hexanem v poměru (obj.) 1:1. Tyto krystaly se překrystalují ze směsi ethylacetátu s hexanem. Teplota tání: 118 až 119 °C.
• ·
142
Referenční příklad 112
Směs 6-(2-fenyl-4-thiazolylmethoxy)-3-pyridylmethanolu (2,98 g) a thionylchloridu (15 ml) se míchá za teploty místnosti jednu hodinu. Reakční směs se zahustí za sníženého tlaku. Ke zbytku se přidá nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a směs se pak extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a zahuštěna. Zbytek se zchromatografuje na koloně silikagelu. Získá se tak 5-chlormethyl-2-(2-fenyl-4-thiazolylmethoxy)pyridin (2,40 g, výtěžek 76 %) jako bezbarvé krystaly z frakce eluované ethylacetátem. Tyto krystaly se překrystalují ze směsi tetrahydrofuranu s hexanem. Teplota tání: 117 až 118 °C.
Referenční příklad 113
Směs 3-methyl-1 -<2-pyridyl)-1 H-pyrazol-4-ylmethanolu (3,00 g), thionylchloridu (2,5 ml) a toluenu (50 ml) se míchá při 70 °C po dobu 2 hodin. Reakční směs se zahustí za sníženého tlaku. Ke zbytku se přidá nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a získaná směs se extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a zahuštěna. Získá se tak 4-chlormethyl-3-methyl-1 -(2-pyridyl)-1 H-pyrazol (3,10 g, výtěžek 94 %) jako bezbarvá olejovitá látka. NMR (CDCb, δ) spektrum: 2,44 (3H, s), 4,58 (2H, s), 7,46 až 7,60 (1H, m), 8,18 až 8,42 (2H, m), 8,50 až 8,60 (1H, m),
9,43 (1H,s).
Referenční příklad 114
Směs 2-methyl-5-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolylmethoxy)pyridinu (18,04 g), 3-chlorperbenzové kyseliny (18,85 g) a tetrahydrofuranu (100 ml) se míchá za teploty místnosti přes noc a potom se zahustí. Zbytek se zchromatografuje na koloně silikagelu. Z frakce eluované tetrahydrofuranem se získá bezbarvá olejovitá látka. Roztok této získané bezbarvé olejovité látky v anhydridu kyseliny octové (100 ml) se pomalu • · · · • « • · · · · ·
143 pndá k anhydridů kyseliny octové (200 ml) zahřátého na 130 °C. Tato směs se míchá 2 hodiny, načež se zahustí. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu, tento roztok se promyje vodným nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, potom nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší se (MgSO4) a zahustí. Zbytek se zchromatografuje na koloně silikagelu. Získá se tak [5-(5-methyl-2-fenyM-oxazolylmethoxy)-2-pyridylmethyl]acetát (18,09 g, výtěžek 83 %) jako bezbarvá olejovitá látka z frakce eluované směsí ethylacetátu s hexanem v poměru (obj.) 1:2. NMR (CDCb, δ) spektrum: 2,13 (3H, s), 2,45 (3H, s), 5,05 (2H, s), 5,16 (2H, s), 7,26 až 7,50 (5H, m),
7,94 až 8,05 (2H, m), 8,38 až 8,43 (1H, m).
Referenční příklad 115
Směs [5-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolylmethoxy)-2-pyridylmethyl]acetátu (18,00 g), 1N vodného roztoku hydroxidu sodného (75 ml) a methanolu (100 ml) se míchá za teploty místnosti 3 hodiny, načež se reakční směs zahustí. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu, a ten se promyje vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Organická vrstva byla vysušena (MgSO4) a zahuštěna. Výsledné bezbarvé krystaly se isolují odfiltrováním. Získá se tak 5-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolylmethoxy)-2-pyridylmethanol (14,29 g, výtěžek 91 %). Tyto krystaly se překrystalují ze směsi ethylacetátu s hexanem. Teplota tání: 125 až 126 °C.
Referenční příklad 116
Hydridoboritan sodný (835 mg) se postupně přidává k roztoku 6-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolylmethoxy)nikotinaldehydu (13,0 g) ve směsi tetrahydrofuranu (150 ml) s methanolem (10 ml) při 0 °C. Po 30 minutách míchání se k reakční směsi přidá voda. Výsledná směs se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva byla promyta vodou, vysušena nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěna. Získají se tak krystaly 6-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolylmethoxy)-3-pyridylmethanolu. Tyto krystaly se překrystalují ze směsi acetonu s isopropyletherem. Získají se tak krystalky ve formě bezbarvých hranolků (12,4 g, výtěžek 95 %). Teplota tání: 121 až 122 °C.
144
Referenční příklad 117
Thionylchlorid (5,39 g) se přidá ke směsi 6-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolylmethoxy)-3-pyridylmethanolu (12,2 g) a toluenu (200 ml). Tato směs se míchá za teploty místnosti jednu hodinu. K reakční směsi se přidá ledová voda. Výsledná směs se zneutralizuje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje se ethylacetátem. Organická vrstva byla promyta vodou, vysušena nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěna. Zbytek se zchromatografuje na koloně silikagelu. Získá se tak 5-chlormethyl-2-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazoiylmethoxy)pyridin (11,7 g, výtěžek 90 %) jako bezbarvé krystaly z frakce eluované směsí ethylacetátu s hexanem v poměru (obj.) 1:3. Tyto krystaly se překrystalují ze směsi ethylacetátu s hexanem). Získají se tak krystalky jako bezbarvé hranolky. Teplota tání: 86 až 87 °C.
Referenční příklad 118
Hydridoboritan sodný (410 mg) se přidá ke směsi 6-[2-(2-furyl)-5-methyl-4-oxazolylmethoxyjnikotinaldehydu (3,10 g), tetrahydrofuranu (50 ml) a ethanolu (50 ml) za teploty místnosti. Tato směs se míchá za teploty místnosti 30 minut. Reakční směs se vlije do vody, která se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěna. Získá se tak 6-[2-(2-furyl)-5-methyl-4-oxazolylmethoxy]-3-pyridylmethanol (2,86 g, výtěžek 92 %) jako bezbarvé krystaly. Tyto krystaly se překrystalují ze směsi ethylacetátu s hexanem. Teplota tání: 120 až 121 °C.
Referenční příklad 119
Směs 6-[2-(2-furyl)-5-methyM-oxazolylmethoxy]-3-pyridylmethanolu (1,87 g) a thionylchloridu (15 ml) se míchá za teploty místnosti jednu hodinu. Reakční směs se zahustí za sníženého tlaku a ke zbytku se přidá nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Výsledná směs se extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a • · • »··· · · · ······ ·· · ·· ····
145 zahuštěna. Zbytek se zchromatografuje na koloně silikagelu. Získá se tak 5-chlormethyl-242-(2-furyl)-5-methyl-4-oxazolylmethoxy]pyridin (1,41 g, výtěžek 71 %) jako bezbarvé krystaly z frakce eluované směsí ethylacetátu s hexanem v poměru (obj.) 1:3. Tyto krystaly se překrystalují ze směsi ethylacetátu s hexanem. Teplota tání: 95 až96°C.
Referenční příklad 120
Tetrahydridohlinitan lithný (1,33 g) se přidá do roztoku ethylesteru 1-(4-benzyloxybenzyl)-3-(4-fluorfenyl)-1H-pyrazol-4-karboxylové kyseliny (15,1 g) v tetrahydrofuranu (300 ml) při 0 °C. Tato směs se míchá za teploty místnosti jednu hodinu. K reakční směsi se přidá dekahydrát síranu sodného (12,26 g) a hexan (100 ml). Výsledná směs se míchá za teploty místnosti jednu hodinu. Po odstranění filtrátu odfiltrováním se filtrát zahustí. Získá se tak 1-(4-benzyloxybenzyl)-3-(4-fluorfenyl)-1H-pyrazol-4-ylmethanol (12,9 g, výtěžek 95 %) jako bezbarvé krystaly. Tyto krystaly se překrystalují ze směsi ethylacetátu s hexanem. Teplota tání: 112 až 113 °C.
Referenční příklad 121
Směs 1 -(4-benzyloxybenzyl)-3-(4-fluorfenyl)-1 H-pyrazol-4-ylmethanolu (11,7 g), aktivního oxidu manganičitého (20,0 g) a tetrahydrofuranu (150 ml) se míchá za teploty místnosti po dobu 2 hodin. Po odstranění oxidu manganičitého odfiltrováním se filtrát zahustí. Získá se tak 1 -(4-benzyloxybenzyl)-3-(4-fluorfenyl)-1 H-pyrazol-4-karbaldehyd (10,9 g, výtěžek 94 %) jako bezbarvé krystaly. Tyto krystaly se překrystalují ze směsi ethylacetátu s hexanem. Teplota tání: 97 až 98 °C.
Referenční příklad 122
Směs 5-hydroxy-2-methylpyridinu (8,46 g), 4-chlormethyl-5-methyl-2-fenyloxazolu (15,20 g), uhličitanu draselného (15,98 g) a N,N-dimethylformamidu (200 ml) se míchá při 80 °C po dobu 3 hodin. Potom se nalije do vody a extrahuje se • · • · • *« · ······ „ » « · · * · · • Λ - · · · · *
146 ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a zahuštěna. Zbytek se zchromatografuje na koloně silikagelu. Získá se tak 2-methyl-5-(5-methyl-2-fenyM-oxazolylmethoxy)pyridin (19,68 g, výtěžek 96 %) jako světlé žluté krystaly z frakce eluované směsí tetrahydrofuranu s hexanem (1:1). Ty se překrystalují ze směsi acetonu s hexanem. Teplota tání: 103 až 104 °C.
Referenční příklad 123
Směs ethylesteru 3-[1-(4-hydroxybenzyl)-3-fenyl-1H-pyrazol-4-yl]propionové kyseliny (2,02 g), 1,2-dibromethanu (20 ml), uhličitanu draselného (1,68 g) a N,N-dimethylformamidu (20 ml) se míchá při 90 °C po dobu 24 hodin. Reakční směs se vlije do vody, která se extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a zahuštěna. Zbytek se zchromatografuje na koloně silikagelu. Získá se tak ethylester 3-[1-[4-(2-bromethoxy)benzyl]-3-fenyl-1H-pyrazol-4-yl] propionové kyseliny (1530 mg, výtěžek 58 %) jako bezbarvá olejovitá látka z frakce eluované směsí ethylacetátu s hexanem v poměru (obj.) 1:4. NMR (CDCI3, δ) spektrum: 1,19 (3H, t, J = 7,0 Hz), 2,46 až 2,58 (2H, m), 2,88 až 3,00 (2H, m), 3,59 až 3,70 (2H, m), 4,08 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,24 až
4,35 (2H, m), 5,24 (2H, s), 6,84 až 6,94 (2H, m), 7,16 až 7,52 (6H, m), 7,58 až 7,68 (2H, m).
Referenční příklad 124
Roztok 4-toluenesulfonylmethylisokyanidu (12,3 g) v dimethoxyethanu (60 ml) se přidá ke směsi řerc-butoxidu draselného (13,5 g) a dimethoxyethanu (60 ml) při 78 °C a výsledná směs se míchá 5 minut. Ke směsi se přidá roztok 1 -benzyl-5-fenyl-1 H-pyrazol-4-karbaldehydu (13,0 g) v dimethoxyethanu (60 ml). Po jedné hodině míchaní za stejné teploty se směs míchá jednu hodinu, přičemž se teplota zvyšuje. Ke směsi se přidá methanol (180 ml) a směs se vaří jednu hodinu pod zpětným chladičem. Po ochlazení se reakční roztok nalije do nasyceného vodného roztoku
147 chloridu amonného, který se extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a zahuštěna. Zbytek se zchromatografuje na koloně silikagelu. Z frakce eluované směsí ethylacetátu s hexanem v poměru (obj.) 1:2 se tak získá bezbarvá olejovitá látka. Směs výsledné bezbarvé olejovité látky, 4N vodného roztoku hydroxidu sodného (100 ml), tetrahydrofuranu (100 ml) a ethanolu (100 ml) se vaří pod zpětným chladičem po dobu 3 dnů. Po ochlazení se tato směs zneutralizuje zředěnou kyselinou chlorovodíkovou, která se extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a zahuštěna. Směs zbytku, ethyljodidu (6,5 ml), uhličitanu draselného (14,9 g) a N,N-dimethylformamidu (150 ml) se míchá za teploty místnosti po dobu 3 hodin. Reakční směs se vlije do vody, která se extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a zahuštěna. Zbytek se zchromatografuje na koloně silikagelu. Z frakce eluované směsí ethylacetátu s hexanem v poměru (obj.) 1:2 se získá bezbarvá olejovitá látka. Směs výsledné olejovité látky, 5% paladia na uhlí (30,0 g), kyseliny mravenčí (80 ml) a ethanolu (160 ml) se vaří pod zpětným chladičem jednu hodinu. Po ochlazení se paladium na uhlí odstraní odfiltrováním a filtrát se zahustí. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu, který byl promyt nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, potom nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušen (MgSO4) a zahuštěn. Zbytek se zchromatografuje na koloně silikagelu. Získá se tak ethylester 3-fenyl-1 H-pyrazol-4-ylacetátu (4,65 g, výtěžek 34 %) jako bezbarvá olejovitá látka z frakce eluované směsí ethylacetátu s hexanem v poměru (obj.) 1:1. NMR (CDCh, δ) spektrum: 1,23 (3H, t, J = 7,0 Hz), 3,61 (2H, s), 4,14 (2H, q, J = 7,0 Hz), 7,32 až 7,47 (3H, m), 7,51 až 7,59 (3H, m), 11,38 (1H, široký s).
Referenční příklad 125
Tetrahydridohlinitan lithný (300 mg) se postupně přidává k roztoku ethylesteru
1-[6-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolylmethoxy)-3-pyridylmethyl]-3-fenyl-1H-pyrazol-4-karboxylové kyseliny (1,56 g) v tetrahydrofuranu (70 ml) pň 0 °C. Tato směs se míchá »« ♦ **« »9 « · · • · * • · · • · ·
4« ·»··
148 hodiny. K reakční směsi se přidá dekahydrát síranu sodného (3,40 g) a sraženina se odfiltruje. Filtrát se zahustí a zbytek se chromatografuje na koloně silikagelu. Získá se tak 146-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolylmethoxy)-3-pyridylmethylj-3-fenyl-1 H-pyrazol-4-ylmethanol (1,27 g, výtěžek 89 %) jako bezbarvá olejovitá látka z frakce eluované směsí acetonu s hexanem (2:3; obj. díly). NMR (CDCI3, δ) spektrum: 1,60 (1H, t, J =
5,5 Hz), 2,48 (3H, s), 4,68 (2H, d, J = 5,5 Hz), 5,26 (2H, s), 5,30 (2H, s), 6,82 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,25 až 7,5 (7H, m), 7,56 (1H, dd, J = 8,5 a 2 Hz), 7,7 až 7,8 (2H, m), 7,95 až 8,05 (1H, m), 8,15 (1H, d, J = 2 Hz).
Referenční příklad 126
Směs 1 -[6-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolylmethoxy)-3-pyridylmethyl]-3-fenyl-1 H-pyrazol-4-ylmethanolu (1,25 g), aktivního oxidu manganičitého (3,00 g) a ethylacetátu (80 ml) se míchá za teploty místnosti 3 hodiny. Po odfiltrování oxidu manganičitého se filtrát zahustí. Zbytek se zchromatografuje na koloně silikagelu. Získá se tak 1 -[6-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolylmethoxy)-3-pyridylmethyl]-3-fenyl-1 H-pyrazol-4-karbaldehyd (1,20 g, výtěžek 96 %) jako bezbarvá olejovitá látka z frakce eluované směsí ethylacetátu s hexanem v poměru (obj.) 1:1. NMR (CDCI3, δ) spektrum: 2,48 (3H, s), 5,30 (2H, s), 5,31 (2H, s), 6,85 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,4 až 7,6 (7H, m), 7,59 (1H, dd, J = 8,5, 2,5 Hz), 7,65 až 7,8 (2H, m), 7,97 (1H, s), 8,0 až 8,05 (2H, m), 8,21 (1H, d, J = 2Hz), 9,93 (1H, s).
Referenční příklad 127
Roztok 4-toluenesulfonylmethylisokyanidu (3,08 g) v dimethoxyethanu (15 ml) se přidá ke směsi řerc-butoxidu draselného (3,37 g) a dimethoxyethanu (15 ml) při -78 °C a výsledná směs se míchá 5 minut. K téo směsi se přidá roztok 1-(4-benzyloxybenzyl)-3-(4-fluorfenyl)-1H-pyrazol-4-karbaldehydu (5,80 g) v dimethoxyethanu (30 ml). Po míchání při stejné teplotě se směs míchá jednu hodinu, přičemž se teplota zvyšuje. Ke směsi se přidá methanol (45 ml). Tato směs se vaří pod zpětným chladičem jednu hodinu. Po ochlazení se reakční směs nalije do nasyceného vodného
9999
9
999 «
» • 9 9999 • · 9 <9 »
9· *9
9 9 « β ♦
9 » • 4 « •4 4499
149 roztoku chloridu amonného, a ten se pak extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a zahuštěna. Zbytek se zchromatografuje na koloně silikagelu. Získá se tak
1-(4-benzyloxybenzyl)-3-(4-fIuorfenyl)-1H-pyrazol-4-yl-acetonitril (4,52 g, výtěžek 76 %) jako bezbarvé krystaly z frakce eluované směsí ethylacetátu s hexanem v poměru (obj.) 1:2. Tyto krystaly se překrystalují ze směsi ethylacetátu s hexanem. Teplota tání: 86 až 87 °C.
Referenční příklad 128
Směs ethylesteru 1-(4-fenoxybenzyl)-3-(4-fenoxybenzyloxy)-1H-pyrazol-4-karboxylové kyseliny (21,50 g), 5% paladia na uhlí (10,43 g) a tetrahydrofuranu (300 ml) se míchá přes noc v atmosféře vodíku. Po odstranění paladia na uhlí odfiltrováním se filtrát zahustí. Získá se tak ethylester 3-hydroxy-1 -(4-fenoxybenzyl)-1 H-pyrazol-4-karboxylové kyseliny (13,35 g, výtěžek 96 %) jako bezbarvé krystaly. Tyto krystaly se překrystalují ze směsi acetonu s hexanem. Teplota tání: 117 až 118 °C.
Referenční příklad 129
Tetrahydridohlinitan lithný (205 mg) se postupně přidá do roztoku methylesteru 1-[6-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolylmethoxy)-3-pyridylmethyl]-4-fenylpyrrol-3-karboxylové kyseliny (1,30 g) v tetrahydrofuranu (40 ml) při 0 °C. Výsledná reakční směs se míchá po dobu 3 hodin. K reakční směsi se přidá dekahydrát síranu sodného (2,80 g) a sraženina se odstraní odfiltrováním. Filtrát se zahustí a zbytek se zchromatografuje na koloně silikagelu. Získá se tak [1-[6-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolylmethoxy)-3-pyridylmethyl]-4-fenyl-3-pyrrolyl]methanol (1,15 g, výtěžek 94 %) jako bezbarvá olejovitá látka z frakce eluované směsí ethylacetátu s hexanem v poměru (obj.) 3:2. NMR (CDCIa, δ) spektrum: 2,48 (3H, s), 4,63 (2H, široký s), 4,98 (2H, s), 5,30 (2H, s), 6,7 až 6,85 (2H, m), 7,2 až 7,55 (10H, m), 7,95 až 8,1 (3H, m).
···· ·· *· • * • ·· » * • · * * · • · · · ·*· ·· * ·· *· • · * · ♦ · · • · · · • · ' ·· ····
150
Referenční příklad 130
Směs [1-[6-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolylmethoxy)-3-pyridylmethyl]-4-fenyl-3-pyrrolyl]methanolu (1,15 g), aktivního oxidu manganičitého (2,30 g) a ethylacetátu (80 ml) se míchá za teploty místnosti po dobu 2 hodin. Po odstranění oxidu manganičitého odfiltrováním se filtrát zahustí. Získá se tak 1-[6-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolylmethoxy)-3-pyridylmethyl]-4-fenylpyrrol-3-karbaldehyd (1,06 g, výtěžek 93 %) jako bezbarvá olejovitá látka. NMR (CDCI3l δ) spektrum: 2,48 (3H, s), 5,04 (2H, s),
5,31 (2H, s), 6,75 (1H, d, J = 2 Hz), 6,84 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,25 až 7,5 (10H, m),
7,95 až 8,15 (3H, m), 9,86 (1H, s).
Referenční příklad 131
Směs ethylesteru (E)-3-[1 -(4-benzyloxybenzyl)-3-fenyl-1 H-pyrazol-4-yl]propenové kyseliny (12,13 g), 5% paladia na uhlí (10,22 g) a tetrahydrofuranu (100 ml) se míchá 5 hodin v atmosféře vodíku. Po odstranění paladia na uhlí odfiltrováním se filtrát zahustí. Získá se tak ethylester 3-[1-(4-hydroxybenzyl)-3-fenyl-1H-pyrazol-4-yljpropionové kyseliny (9,52 g, výtěžek 98 %) jako bezbarvá olejovitá látka. NMR (CDCIs, δ) spektrum: 1,19 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,48 až 2,58 (2H, m), 2,88 až 3,00 (2H, m), 4,08 (2H, q, J = 7,2 Hz), 5,19 (2H, s), 6,62 až 6,74 (2H, m), 6,98 až 7,10 (2H, m),
7,18 až 7,45 (4H, m), 7,56 až 7,66 (2H, m).
Referenční příklad 132
Směs ethylesteru (E)-3-[1-(4-benzyloxybenzyl)-3-(4-fluorfenyl)-1H-pyrazoM-yljpropenové kyseliny (10,0 g), 5% paladia na uhlí (20,0 g), ethanolu (100 ml) a tetrahydrofuranu (100 ml) se míchá jednu hodinu v atmosféře vodíku. Po odstranění paladia na uhlí odfiltrováním se filtrát zahustí. Získá se tak ethylester 3-[3-(4-fluorfenyl)-1-(4-hydroxybenzyl)-1H-pyrazol-4-yl]propionové kyseliny (7,15 g, výtěžek 88 %) jako bezbarvá olejovitá látka. NMR (CDCI3, δ) spektrum: 1,19 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,52 (2H, t, J = 7,6 Hz), 2,90 (2H, t, J = 7,6 Hz), 4,08 (2H, q, J = 7,2 Hz), 5,15 (2H, s), 6,57
151 (2H, d, J = 8,4 Hz), 6,97 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,07 (2H, t, J = 8,8 Hz), 7,24 (1H, s), 7,56 (2H, dd, J = 5,4 a 8,8 Hz), 7,59 (1H, s).
Referenční příklad 133
Směs 5-fenyl-2-pyridylmethylesteru kyseliny octové (3,68 g), 1N vodného roztoku hydroxidu sodného (30 ml), tetrahydrofuranu (30 ml) a methanolu (300 ml) se míchá za teploty místnosti 3 hodiny, načež se zahustí. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu, tento roztok byl promyt vodou, potom nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušen (MgSO4) a zahuštěn. Zbývající bezbarvé krystaly se isolují odfiltrováním. Získá se tak 5-fenyl-2-pyridylmethanol (2,84 g, výtěžek 95 %). Tyto krystaly se překrystalují ze směsi ethylacetátu s hexanem. Teplota tání. 86 až 87 °C.
Referenční příklad 134
Směs 5-fenyl-2-pyridylmethanolu (1,98 g), thionylchloridu (1,6 ml) a toluenu (30 ml) se míchá při 70 °C po dobu 2 hodin. Po zahuštění reakční směsi se ke zbytku přidá nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a získaná směs se extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a zahuštěna. Směs zbytku, 4-hydroxybenzylalkoholu (1,37 g), uhličitanu draselného (3,18 g) a N,N-dimethylformamidu (50 ml) se míchá při 80 °C přes noc. Reakční směs se vlije do vody, která se extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a zahuštěna. Zbytek se zchromatografuje na koloně silikagelu Získá se tak 4-(5-fenyl-2-pyridyímethoxy)benzylalkohol (2,69 g, výtěžek 86 %) jako bezbarvé krystaly z frakce eluované směsí ethylacetátu s hexanem v poměru (obj.) 1:1. Tyto krystaly se překrystalují ze směsi ethylacetátu s hexanem. Teplota tání: 159 až 160 °C.
• · ·· · • · · · • · · · • · · • · · • · · • · · · · ·
152 Referenční příklad 135
Hydridoboritan sodný (0,36 g) se přidá ke směsi 4-(2-fenyl-4-oxazolylmethoxy)benzaldehydu (2,65 g) a methanolu (50 ml) za chlazení ledem. Tato směs se míchá za teploty místnosti jednu hodinu. K reakční směsi se přidá zředěná kyselina chlorovodíková a voda a výsledná směs se extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a zahuštěna. Získá se tak 4-(2-fenyl-4-oxazolylmethoxy)benzylalkohol (2,43 g, výtěžek 91 %) jako bezbarvé krystaly. Tyto krystaly se překrystalují ze směsi ethylacetátu s hexanem. Teplota tání: 141 až 142 °C.
Referenční příklad 136
Směs 4-(2-fenyl-4-oxazolylmethoxy)benzylalkoholu (2,39 g), thionylchloridu (0,69 ml) a toluenu (50 ml) se míchá při 40 °C přes noc, načež se tato reakční směs zahustí. Ke zbytku se přidá nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a získaná směs se extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a zahuštěna. Zbytek se zchromatografuje na koloně silikagelu. Získá se tak 4-(4-chlormethylfenoxymethyl)-2-fenyloxazol (2,34 g, výtěžek 92 %) jako bezbarvé krystaly z frakce eluované směsí ethylacetátu s hexanem v poměru (obj.) 1:3. Tyto krystaly se překrystalují ze směsi ethylacetátu s hexanem. Teplota tání: 129 až 130 °C.
Referenční příklad 137
Tetrahydridohlinitan lithný (320 mg) se postupně přidává k roztoku methylesteru 3-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolýlmethoxy)-1 -(4-fenoxybenzyl)-1 H-pyrazol-4-karboxylové kyseliny (4,00 g) v tetrahydrofuranu (30 ml) při 0 °C. Tato směs se míchá 2 hodiny. K reakční směs se přidá dekahydrát síranu sodného (2,95 g) a sraženina se oddělí odfiltrováním. Filtrát se zahustí a zbytek se chromatografuje na koloně silikagelu. Získá se tak [3-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolylmethoxy)-1-(4-fenoxybenzyl)-1H153
-pyrazol-4-yljmethanol (3,56 g, výtěžek 97 %) jako bezbarvé krystaly. Tyto krystaly se překrystalují ze směsi ethylacetátu s hexanem. Teplota tání: 103 až 104 °C.
Referenční příklad 138
Směs [3-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolylmethoxy)-1 -(4-fenoxybenzyl)-1 H-pyrazol-4-yl]methanolu (2,85 g), aktivního oxidu manganičitého (8,42 g) a tetrahydrofuranu (50 ml) se míchá za teploty místnosti přes noc. Po oddělení oxidu manganičitého odfiltrováním se filtrát zahustí. Zbytek se zchromatografuje na koloně silikagelu. Získá se tak 3-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolylmethoxy)-1 -(4-fenoxybenzyl)-1 H-pyrazol-4-karbaldehyd (2,61 g, výtěžek 92 %) jako bezbarvé krystaly z frakce eluované směsí ethylacetátu s hexanem v poměru (obj.) 1:1. Tyto krystaly se překrystalují ze směsi ethylacetátu s hexanem. Teplota tání: 129-130 °C.
Referenční příklad 139 . Směs 4-(2-bromethoxy)benzaldehydu (4,97 g), 1(2H)-ftalazinonu (3,27 g), uhličitanu draselného (6,20 g) a N,N-dimethylforrnamidu (50 ml) se míchá při 80 °C po dobu 5 hodin. Po ochlazení se reakční směs vlije do vody, která se pak extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a zahuštěna. Získá se tak 4-[2-[1 -oxo-2 (1H)-ftalazinyljethoxyjbenzaldehyd (5,36 g, výtěžek 84 %) jako bezbarvé krystaly. Tyto krystaly se překrystalují ze směsi ethylacetátu s hexanem. Teplota tání: 126 až 127 °C.
Referenční příklad 140
Směs 3-(2-bromethoxy)benzaldehydu (6,00 g), 1 (2H)-ftalazinonu (4,21 g), uhličitanu draselného (7,24 g) a N,N-dimethylformamidu (40 ml) se míchá při 80 °C 5 hodin. Po ochlazení se tato reakční směs vlije do vody, která se pak extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu
154 sodného, vysušena (MgSO4) a zahuštěna. Získá se tak 3-[2-[1-oxo-2(1H)-ftalazinyljethoxyjbenzaldehyd (6,94 g, výtěžek 90 %) jako bezbarvé krystaly. Tyto krystaly se překrystalují ze směsi acetonu s hexanem. Teplota tání: 110 až 111 °C.
Referenční příklad 141
Směs ethylesteru 3-methyl-1H-pyrazol-4-karboxylové kyseliny (7,59 g), 2-chlorpyridinu (5 ml), hydridu sodného (60%, olejovitý, 2,32 g) a N,N-dimethylformamidu (150 ml) se míchá při 180 °C přes noc. Reakční směs se vlije do vody, která se pak extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a zahuštěna. Zbytek se zchromatografuje na koloně silikagelu. Získá se tak ethylester 3-methyl-1-(2-pyridyl)-1 H-pyrazol-4-karboxylové kyseliny (8,31 g, výtěžek 73 %) z frakce eluované směsí ethylacetátu s hexanem v poměru (obj.) 1:9. Ten se překrystaluje ze směsi ethylacetátu s hexanem. Teplota tání: 79 až 80 °C.
Referenční příklad 142
Hydridoboritan sodný (0,45 g) se přidá ke směsi 4-(2-fenyM-thiazolylmethoxy)benzaldehydu (6,35 g), tetrahydrofuranu (30 ml) a methanolu (20 ml) za chlazení ledem. Tato směs se míchá za teploty místnosti 30 minut. Reakční směs se zneutralizuje zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a vodou. Získá se tak sraženina, které se po isolaci odfiltrováním vysuší na vzduchu. Získají se tak krystaly 4-(2-fenyl-4-thiazolylmethoxy)benzylalkoholu (5,76 g, výtěžek 90 %). Tyto krystaly se překrystalují ze směsi ethylacetátu s hexanem v poměru (obj.) Získají se tak bezbarvé jehličky. Teplota tání: 145 až 146 °C.
Referenční příklad 143
Roztok thionylchloridu (1,5 ml) v toluenu (5 ml) se přidá ke směsi 4-(2-fenyl-4-thiazolylmethoxy)benzylalkoholu (4,35 g), tetrahydrofuranu (50 ml) a toluenu (50 ml) ·· · · · · ·· ··
155 za chlazení ledem. Tato směs se míchá za teploty místnosti 2 hodiny. Reakční směs se zahustí. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu a tento roztok byl promyt nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a potom nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Organická vrstva byla vysušena nad bezvodým síranem horečnatým a zahuštěna. Získají se tak bezbarvé krystaly 4-(4-chlormethylfenoxymethyl)-2-fenylthiazolu (4,10 g, výtěžek 89 %). Teplota tání: 98 až 99 °C.
Referenční příklad 144
Směs 4-chlormethyl-5-methyl-2-fenylthiazolu (5,40 g), 4-hydroxybenzaldehydu (2,91 g), bezvodého uhličitanu draselného (4,95 g) a N,N-dimethylformamidu (50 ml) se míchá pn 80 °C po dobu 3 hodin. Reakční směs se vlije do vody. Vysrážená pevná Itáka byla isolována odfiltrováním a vysušena na vzduchu. Získají se tak krystaly 4-(5-methyl-2-fenyl-4-thiazolylmethoxy)benzaldehydu (6,85 g, výtěžek 93 %). Tyto krystaly se překrystalují ze směsi ethylacetátu s hexanem. Získají se tak bezbarvé hranolky. Teplota tání: 118 až 119 °C.
Referenční příklad 145
Hydridoboritan sodný (0,38 g) se přidá ke směsi 4-(5-methyl-2-fenyl-4-thiazolylmethoxy)benzaldehydu (6,00 g), tetrahydrofuranu (30 ml) a methanolu (20 ml) za chlazení ledem. Tato směs se míchá za teploty místnosti 30 minut. Reakční směs se zneutralizuje zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a vodou. Získá se tak sraženina, která se isoluje odfiltrováním a vysuší se na vzduchu. Získají se tak krystaly 4-(5-methyl-2-fenyl-4-thiazolylmethoxy)benzylalkoholu (5,68 g, výtěžek 34 %). Ty se překrystalují ze směsi ethylacetátu s hexanem. Získají se tak bezbarvé hranolky. Teplota tání: 94 až 95 °C.
• · · ·
156
Referenční příklad 146
Roztok thionylchloridu (1,5 ml) v toluenu (5 ml) se přidá ke směsi 4-{5-methyl-2-fenyM-thiazolylmethoxy)benzylalkoholu (4,50 g), tetrahydrofuranu (50 ml) a toluenu (50 ml) za chlazení ledem. Tato směs se míchá za teploty místnosti 2 hodiny. Reakční směs se zahustí. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu, který byl promyt nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a potom nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Organická vrstva byla vysušena nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěna. Získají se tak bezbarvé krystaly 4-(4-chlormethylfenoxymethyl)-5-methyl-2-fenylthiazolu (4,50 g, výtěžek 94 %). Teplota tání: 100 až 101 °C.
Referenční příklad 147
Směs 4-chlormethyl-2-fenylthiazolu (8,60 g), octanu sodného (10,1 g) a N,N-dimethylformamidu (80 ml) se míchá při 80 °C po dobu 6 hodin. Po ochlazení se reakční roztok vlije do vody, která se pak extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a zahuštěna. Směs zbytku, 4N vodného roztoku hydroxidu sodného (25 ml), tetrahydrofuranu (50 ml) a methanolu (50 ml) se míchá za teploty místnosti 5 minut a potom se nalije do vody, která se pak extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a zahuštěna. Zbytek se zchromatografuje na koloně silikagelu. Získá se tak 2-fenyl-4-thiazolylmethanol (7,05 g, výtěžek 90 %) jako bezbarvé krystaly z frakce eluované směsí ethylacetátu s hexanem v poměru (obj.) 1:1. Tyto krystaly se překrystalují ze hexanu. Teplota tání: 71 až 72 °C.
Referenční příklad 148
Směs hydrochloridu 2-chlormethylchinolinu (21,4 g), octanu sodného (32,8 g) a N,N-dimethylformamidu (200 ml) se míchá při 60 °C přes noc. Po ochlazení se reakční roztok vlije do vody, která se pak extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová • · • ·
157 vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a zahuštěna. Směs zbytku, 4N vodného roztoku hydroxidu sodného (50 ml), tetrahydrofuranu (100 ml) a methanolu (100 ml) se míchá za teploty místnosti jednu hodinu, načež se nalije do vody, která se pak extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a zahuštěna. Zbytek se zchromatografuje na koloně silikagelu. Získá se tak
2-chinolylmethanol (14,0 g, výtěžek 88 %) jako bezbarvé krystaly z frakce eluované směsí ethylacetátu s hexanem v poměru (obj.) 1:2. Tyto krystaly se překrystalují ze směsi ethylacetátu s hexanem. Teplota tání: 68 až 69 °C.
Referenční příklad 149
Hydrid sodný (60%, olejovitý, 5,01 g) se přidá do roztoku 5-hydroxy-2-methylpyridinu (12,45 g) a N-fenyltrifluormethansulfonimidu (40,80 g) v tetrahydrofuranu (500 ml) při 0 °C. Tato směs se míchá za teploty místnosti jednu hodinu a zahustí se. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu, který byl potom promyt nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušen (MgSO4) a zahuštěn. Zbytek se zchromatografuje na koloně silikagelu. Získá se tak 6-methyl-3-pyridylester trifluormethanesulfonové kyseliny (23,10 g, výtěžek 84 %) jako bezbarvá olejovitá látka z frakce eluované směsí ethylacetátu s hexanem v poměru (obj.) 1:4. NMR (CDCI3, δ) spektrum: 2,61 (3H, s), 7,27 (1H, d, J = 8,4 Hz),
7,52 (1H, dd, J = 2,8, 8,4 Hz), 8,47 (1H, d, J = 2,8 Hz).
Referenční příklad 150
Směs 6-methyl-3-pyridylesteru trifluormethanesulfonové kyseliny (23,00 g), fenylborité kyseliny (11,83 g), tetrakis(trifenylfosfin)paladia (5,00 g), uhličitanu sodného (22,43 g), ethanolu (100 ml), vody (100 ml) a toluenu (500 ml) se vaří pod zpětným chladičem přes noc pod atmosférou argonu. Reakční směs se vlije do vody, která se pak extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a zahuštěna. Zbytek se « · · · • · · · · · ······ ·· · ··
158 zchromatografuje na koloně silikagelu. Získá se tak 2-methyl-5-fenylpyridin (15,24 g, výtěžek 94 %) jako bezbarvá olejovitá látka z frakce eluované ethylacetátem. NMR (CDCI3, δ) spektrum: 2,61 (3H, s), 7,23 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,32 až 7,63 (5H, m), 7,78 (1H, dd, J = 2,6 a 8,0 Hz), 8,73 (1H, d, J = 2,6 Hz).
Referenční příklad 151
Směs 2-methyl-5-fenylpyridinu (3,00 g), 3-chlorperbenzoové kyseliny (4,79 g) a tetrahydrofuranu (50 ml) se míchá za teploty místnosti přes noc, načež se zahustí. Zbytek se zchromatografuje na koloně silikagelu. Získá se tak bezbarvá olejovitá látka z frakce eluované tetrahydrofuranem. Roztok výsledné bezbarvé olejovité látky v anhydridu kyseliny octové (50 ml) se pomalu přidá do anhydridu kyseliny octové (50 ml) zahřáté na 130 °C. Tato směs se míchá 2 hodiny, načež se zahustí. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu, získaný roztok se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší se (MgSO4) a zahustí. Zbytek se zchromatografuje na koloně silikagelu. Získá se tak
5-fenyl-2-pyridylmethylester kyseliny octové (3,68 g, výtěžek 92 %) jako bezbarvé krystaly z frakce eluované směsí ethylacetátu s hexanem v poměru (obj.) 1:2. Tyto krystaly se překrystalují ze směsi ethylacetátu s hexanem. Teplota tání: 71 až 72 °C.
Referenční příklad 152
Roztok 4-toluenesufonylmethylisokyanidu (10,3 g) v dimethoxyethanu (50 ml) se přidá ke směsi řerc-butoxidu draselného (11,2 g) a dimethoxyethanu (50 ml) při -78 °C a tato-směs se míchá 5 minut. K této směsi se přidá roztok 1-benzyl-3-benzyloxy-1 H-pyrazol-4-karbaldehydu (14,6 g) v dimethoxyethanu (50 ml). Po míchání při stejné teplotě po dobu jedné hodiny se směs míchá jednu hodinu, přičemž se teplota zvyšuje. Ke směsi se přidá methanol (150 ml). Výsledná směs se vaří pod zpětným chladičem jednu hodinu. Po ochlazení se reakční roztok nalije do nasyceného vodného roztoku chloridu amonného a výsledná směs se extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, • · » · • · · ·
159 vysušena (MgSO4) a zahuštěna. Zbytek se zchromatografuje na koloně silikagelu. Získá se tak 1 -benzyl-3-benzyloxy-1 H-pyrazol-4-ylacetonitril (13,1 g, výtěžek 86 %) jako bezbarvá olejovitá látka z frakce eluované směsí ethylacetátu s hexanem v poměru (obj.) 1:3. NMR (CDCI3, δ) spektrum: 3,42 (2H, s), 5,11 (2H, s), 5,24 (2H, s),
7,18 až 7,24 (3H, m), 7,27 až 7,47 (8H, m).
Referenční příklad 153
Směs 1-benzyl-3-benzyloxy-1 H-pyrazol-4-ylacetonitrilu (13,0 g), 4N vodného roztoku hydroxidu sodného (100 ml), tetrahydrofuranu (100 ml) a ethanolu (100 ml) se vaří pod zpětným chladičem 3 dny. Po ochlazení se směs zneutralizuje zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a výsledná směs se extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a zahuštěna. Směs zbytku, ethyljodidu (5,2 ml), uhličitanu draselného (11,9 g) a N,N-dimethylformamidu (100 ml) se míchá za teploty místnosti 3 hodiny. Reakční směs se vlije do vody a ta se pak extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a zahuštěna. Zbytek se zchromatografuje na koloně silikagelu. Získá se tak ethylester 1-benzyl-3-benzyloxy-1H-pyrazol-4-yloctové kyseliny (14,9 g, výtěžek 99 %) jako bezbarvá olejovitá látka z frakce eluované směsí ethylacetátu s hexanem v poměru (obj.) 1:2. NMR (CDCI3, δ) spektrum: 1,22 (3H, t, J = 7,2 Hz), 3,39 (2H, s), 4,12 (2H, q, J = 7,2 Hz), 5,12 (2H, s), 5,24 (2H, s), 7,17 až 7,26 (3H, m), 7,28 až 7,49 (8H, m).
Referenční příklad 154
Směs ethylesteru 1-benzyl-3-benzyloxy-1H-pyrazol-4-yloctové kyseliny (14,9 g), 5% paladia na uhlí (15,0 g), tetrahydrofuranu (150 ml) a ethanolu (150 ml) se míchá 2 hodiny v atmosféře vodíku. Po odstranění paladia na uhlí odfiltrováním se filtrát zahustí. Získá se tak ethylester 1-benzyl-3-hydroxy-1 H-pyrazol-4-yloctové kyseliny (9,76 g, výtěžek 88 %) jako bezbarvé krystaly. Tyto krystaly se překrystalují ze směsi tetrahydrofuranu s hexanem. Teplota tání: 156 až 157 °C.
• · · ·
160
Referenční příklad 155
Hydrid sodný (60%, olejovitý, 1,20 g) se přidá do roztoku ethylesteru 1-benzyl-3-hydroxy-1H-pyrazol-4-yloctové kyseliny (7,81 g) v N,N-dimethylformamidu (100 ml) při 0 °C. Tato směs se míchá za teploty místnosti 15 minut. Ke směsi se přidá ethyljodid (2,40 ml). Výsledná směs se míchá za teploty místnosti jednu hodinu. Reakční směs se vlije do vody, která se pak extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a zahuštěna. Zbytek se zchromatografuje na koloně silikagelu. Získá se tak ethylester 1-benzyl-3-ethoxy-1H-pyrazol-4-yloctové kyseliny (7,52 g, výtěžek 87 %) jako bezbarvá olejovitá látka z frakce eluované směsí ethylacetátu s hexanem v poměru (obj.) 1:3. NMR (CDCI3, δ) spektrum: 1,25 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,35 (3H, t, J = 7,0 Hz), 3,36 (2H, s), 4,14 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,23 (2H, q, J = 7,0 Hz), 5,10 (2H, s), 7,16 až 7,38 (6H, m).
Referenční příklad 156
Směs ethylesteru 1-benzyl-3-ethoxy-1 H-pyrazol-4-yloctové kyseliny (7,50 g), 5% paladia na uhlí (15,0 g), kyseliny mravenčí (50 ml) a ethanolu (100 ml) se vaří pod zpětným chladičem jednu hodinu. Po ochlazení směsi se paladium na uhlí odstraní odfiltrováním a filtrát se zahustí. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu, roztok byl promyt nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušen (MgSO4) a zahuštěn. Zbytek se zchromatografuje na koloně silikagelu. Získá se tak ethylester 3-ethoxy-1 H-pyrazol-4-yloctové kyseliny (2,79 g, výtěžek 54 %) jako bezbarvá olejovitá látka z frakce eluované směsí ethylacetátu s hexanem v poměru (obj.) 1:1. NMR (CDCI3, δ) spektrum: 1,27 (3H, t, J =
7,2 Hz), 1,38 (3H, t, J = 7,0 Hz), 3,41 (2H, s), 4,14 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,25 (2H,q, J = 7,0 Hz), 7,38 (1H, s), 9,38 (1H, široký s).
• · ·
161
Referenční příklad 157
Tetrahydridohlinitan lithný (1100 mg) se postupně pndává k roztoku ethylesteru 1 -[4-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyl]-3-(2-thienyl)-1 H-pyrazol-4-karboxylové kyseliny (14,39 g) v tetrahydrofuranu (50 ml) při 0 °C. Tato směs se míchá 30 minut, k reakční směsi se přidá dekahydrat síranu sodného (12,14 g) a sraženina se odstraní odfiltrováním. Filtrát se zahustí a zbytek se zchromatografuje na koloně silikagelu. Získá se tak [1-[4-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyl]-3-(2-thienyl)-1H-pyrazol-4-yl]methanol (12,20 g, výtěžek: 93 %) jako světlá žlutá olejovitá látka z frakce eluované směsí ethylacetátu s hexanem v poměru (obj.) 1:1. NMR (CDCb, δ) spektrum: 2,44 (3H, s), 4,69 (2H, d, J = 5,4 Hz), 4,99 (2H, s), 5,24 (2H, s), 6,96 až 7,13 (3H, m), 7,20 až 7,34 (4H, m), 7,38 až 7,48 (4H, m), 7,96 až 8,06 (2H, m).
Referenční příklad 158
Směs [1-{4-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyl]-3-(2-thienyl)-1 H-pyrazol-4-yl]methanolu (12,15 g), aktivního oxidu manganičitého (37,03 g) a tetrahydrofuranu (200 ml) se míchá za teploty místnosti přes noc. Po odstranění oxidu manganičitého odfiltrováním se filtrát zahustí. Získá se tak 1-[4-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyl]-3-(2-thienyl)-1 H-pyrazol-4-karbaldehyd (11,68 g, výtěžek: 96 %) jako bezbarvé krystaly. Tyto krystaly se překrystalují ze směsi ethylacetátu s hexanem. Teplota tání: 136 až 137 °C.
Referenční příklad 159
Tetrahydridohlinitan lithný (540 mg) se postupně přidá k roztoku ethylesteru 1-[4-(2-fenyl-4-thiažolylmethoxy)benzyl]-3-(2-thienyl)-1H-pyrazol-4-karboxylové kyseliny (7,10 g) v tetrahydrofuranu (50 ml) při 0 °C. Tato směs se míchá 30 minut. K reakční směsi se přidá dekahydrat síranu sodného (4,33 g) a sraženina se odstraní odfiltrováním. Filtrát se zahustí a zbytek se zehiOmatografuje na koloně silikagelu.
• · ·
162
Získá se tak [1-[4-(2-fenyM-thiazolylmethoxy)benzyl]-3-(2-thienyl)-1H-pyrazoM-yl]methanol (6,31 g, výtěžek: 96 %) jako bezbarvé krystaly z frakce eluované směsí ethylacetátu s hexanem v poměru (obj.) 1:2. Tyto krystaly se překrystalují ze směsi ethylacetátu s hexanem. Teplota tání: 147 až 148 °C.
Referenční příklad 160
Směs [1 -[4-(2-fenyl-4-thiazolylmethoxy)benzyl]-3-(2-thienyl)-1 H-pyrazol-4-yl]methanolu (5,57 g), aktivního oxidu manganičitého (16,11 g) a tetrahydrofuranu (100 ml) se míchá za teploty místnosti přes noc. Po odstranění oxidu manganičitého odfiltrováním se filtrát zahustí. Získá se tak 1-[4-(2-fenyl-4-thiazolylmethoxy)benzyl]-3-(2-thienyl)-1H-pyrazol-4-karbaldehyd (5,39 g, výtěžek: 98 %) jako bezbarvé krystaly. Tyto krystaly se překrystalují ze směsi acetonu s hexanem. Teplota tání: 115 až 116 °C.
Referenční příklad 161
Roztok 4-toluenesulfonylmethylisokyanidu (0,95 g) v dimethoxyethanu (10 ml) se přidá ke směsi terc-butoxidu draselného (1,01 g) a dimethoxyethanu (10 ml) při -78 °C a tato směs se míchá 5 minut. Ke směsi se přidá roztok 1 -[4-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyl]-3-(2-thienyl)-1 H-pyrazol-4-karbaldehydu (2,01 g) v dimethoxyethanu (20 ml) a tato směs se pak míchá jednu hodinu za stejné teploty a jednu hodinu za teploty místnosti. Ke směsi se přidá methanol (40 ml) a výsledná směs se vaří pod zpětným chladičem jednu hodinu. Po ochlazení se reakční směs nalije do nasyceného vodného roztoku chloridu amonného a extrahuje se ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a zahuštěna. Zbytek byl chromatograován na koloně silikagelu. Získá se tak [1-[4-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyl]-3-(2-thienyl)-1 H-pyrazol-4-yl]acetonitril (1,69 g, výtěžek: 78 %) jako bezbarvá olejovitá látka z frakce eluované směsí ethylacetátu s hexanem v poměru (obj.) 1:3. NMR (CDCI3, δ) spektrum: 2,44 (3H, s), 3,69 (2H, s), 4,99 (2H, s), 5,24 (2H, s), 6,96 až 7,48 (11H, m),
7,95 až 8,08 (2H, m).
«000 • » 0
163
Referenční příklad 162
Směs 1 -[4-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyl]-3-(2-thienyl)-1 H-pyrazol-4-karbaldehydu (5,02 g), diethylesteru kyseliny malonové (2,12 g), piperidinu (0,35 ml), kyseliny benzoové (0,27 g) a toluenu (50 ml) se azeotropicky dehydratuje jednu hodinu. Reakční směs se nalije do zředěné kyseliny chlorovodíkové a extrahuje se ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a zahuštěna. Zbytek se zchromatografuje na koloně silikagelu. Získá se tak bezbarvá olejovitá látka z frakce eluované směsí ethylacetátu s hexanem v poměru (obj.) 1:2. Tetrahydridoboritan sodný (170 mg) se přidá ke směsi získané bezbarvé olejovité látky, ethanolu (20 ml) a tetrahydrofuranu (20 ml) při 0 °C a tato směs se míchá za teploty místnosti 30 minut. Reakční směs se nalije do zředěné kyseliny chlorovodíkové a extrahuje se ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a zahuštěna. Zbytek se zchromatografuje na koloně silikagelu. Získá se tak diethylester [1 -[4-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyl]-3-(2-thienyl)-1 H-pyrazol-4-yl]methylmalonové kyseliny (6,08 g, výtěžek: 92 %) jako světlá žlutá olejovitá látka z frakce eluované směsí ethylacetátu s hexanem v poměru (obj.) 1:2. NMR (CDCI3, δ) spektrum: 1,14 až 1,35 (6H, m), 2,44 (3H, s), 3,24 (2H, d, J = 7,6 Hz), 3,61 (1H, t, J = 7,6 Hz), 4,05 až 4,18 (4H, m), 4,98 (2H, s), 5,20 (2H, s), 6,92 až 7,34 (8H, m), 7,38 až 7,48 (3H, m), 7,96 až 8,06 (2H, m).
Referenční příklad 163
Směs 1-[4-(2-fenyl-4-thiazolylmethoxy)benzyl]-3-(2-thienyl)-1H-pyrazol-4-karbaldehydu (3,70 g), diethylesteru kyseliny malonové (1,56 g), piperidinu (0,25 ml), kyseliny benzoové (0,20 g) a toluenu (50 ml) se azeotropicky dehydratuje jednu hodinu. Reakční směs se nalije do zředěné kyseliny chlorovodíkové a extrahuje se ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a zahuštěna. Zbytek se zchromatografuje na koloně silikagelu. Získá se tak bezbarvá olejovitá látka z frakce eluované směsí
164 ethylacetátu s hexanem v poměru (obj.) 1:2. Tetrahydridoboritan sodný (150 mg) se pndá ke směsi takto získané bezbarvé olejovité látky, ethanolu (30 ml) a tetrahydrofuranu (30 ml) pn 0 °C a tato směs se míchá za teploty místnosti 30 minut. Reakční směs se nalije do zředěné kyseliny chlorovodíkové a extrahuje se ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a zahuštěna. Zbytek se zchromatografuje na koloně silikagelu. Získá se tak diethylester [1-[4-(2-fenyl-4-thiazolylmethoxy)benzyl]-3-(2-thienyl)-1 H-pyrazol-4-yl]methylmalonové kyseliny (4,09 g, výtěžek: 84 %) jako světlá žlutá olejovitá látka z frakce eluované směsí ethylacetátu s hexanem v poměru (obj.) 1:2. NMR (CDCI3, δ) spektrum: 1,18 (6H, t, J = 7,0 Hz), 3,24 (2H, d, J = 7,6 Hz), 3,62 (1H, t, J = 7,6 Hz), 4,12 (4H, q, J = 7,0 Hz), 5,20 (2H, s), 5,26 (2H, s), 6,94 až 7,04 (2H, m), 7,09 (1H, dd, J = 3,6 a 5,2 Hz), 7,15 až 7,36 (6H, m), 7,40 až 7,48 (3H, m), 7,90 až 7,99 (2H, m).
Referenční příklad 164
Tetrahydridohlinitan lithný (210 mg) se po částch přidá k roztoku ethylesteru 1-[4-(2-fenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyl]-3-(2-thienyl)-1 H-pyrazol-4-karboxylové kyseliny (2,73 g) v tetrahydrofuranu (50 ml) při 0 °C. Tato směs se míchá 30 minut. Po přidání dekahydrátu síranu sodného (1,80 g) k reakční směsi se sraženina odstraní odfiltrováním a filtrát se zahustí. Zbytek se zchromatografuje na koloně silikagelu. Získá se tak [1-[4-(2-fenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyl]-3-(2-thienyl)-1H-pyrazol-4-yl]methanol (2,33 g, výtěžek: 94 %) jako bezbarvé krystaly z frakce eluované směsí ethylacetátu s hexanem v poměru (obj.) 1:1. Tyto krystaly se překrystalují ze směsi ethylacetátu s hexanem. Teplota tání: 155 až 156 °C.
Referenční příklad 165
Směs [1 -[4-(2-fenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyl]-3-(2-thienyl)-1 H-pyrazol-4-yl]methanolu (2,03 g), aktivního oxidu manganičitého (6,00 g) a tetrahydrofuranu (50 ml) se míchá za teploty místnosti přes noc. Po odstranění oxidu manganičitého odfil• « · » · • ·
165 trováním se filtrát zahustí. Získá se tak 1 -[4-(2-fenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyl]-3-(2-thienyl)-1H-pyrazol-4-karbaldehyd (1,74 g, výtěžek: 86 %) jako bezbarvé krystaly. Tyto krystaly se překrystalují ze směsi ethylacetátu s hexanem. Teplota tání: 153 až 154 °C.
Referenční příklad 166
Směs 1 -[4-(2-fenyM-oxazolylmethoxy)benzyl]-3-(2-thienyl)-1 H-pyrazol-4-karbaldehydu (1,60 g), diethylesteru kyseliny malonové (0,69 g), piperidinu (0,12 ml), kyseliny benzoové (0,09 g) a toluenu (50 ml) se azeotropicky dehydratuje jednu hodinu. Reakční směs se nalije do zředěné kyseliny chlorovodíkové a extrahuje se ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a zahuštěna. Zbytek se zchromatografuje na koloně silikagelu. Získá se tak bezbarvá olejovitá látka z frakce eluované směsí ethylacetátu s hexanem v poměru (obj.) 1:2. Tetrahydridoboritan sodný (105 mg) se přidá ke směsi takto získané olejovité látky, ethanolu (20 ml) a tetrahydrofuranu (20 ml) při 0 °C a tato směs se míchá za teploty místnosti jednu hodinu. Reakční směs se nalije do zředěné kyseliny chlorovodíkové a extrahuje se ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a zahuštěna. Zbytek se zchromatografuje na koloně silikagelu. Získá se tak diethylester [1 -[4-(2-fenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyl]-3-(2-thienyl)-1 H-pyrazol-4-yl]methylmalonové kyseliny (1,76 g, výtěžek: 83 %) jako bezbarvá olejovitá látka z frakce eluované směsí ethylacetátu s hexanem v poměru (obj.) 1:2. NMR (CDCI3, δ) spektrum: 1,18 (6H, t, J = 7,0 Hz), 3,24 (2H, d, J = 7,8 Hz), 3,61 (1H, , J = 7,8 Hz), 4,11 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,12 (2H, q, J = 7,-2 Hz), 5,07 (2H, d, J = 1,0 Hz), 5,20 (2H, s), 6,95 až 7,01 (2H, m), 7,0 (1H, dd, J = 5,0 a 3,6 Hz), 7,17 až 7,32 (5H, m), 7,42 až 7,50 (3H, m), 7,73 (1H, J = 1,0 Hz), 8,02 až 8,08 (2H, m).
• « ♦ · · · « · « » ·· ·» • · · «
166
Referenční příklad 167
Směs 2-acetylthiofenu (50,75 g) hydridu sodného (60%, olejovitý, 16,33 g) a diethylesteru kyseliny uhličité (500 ml) se míchá při 80 °C jednu hodinu. K reakční směsi se přidá voda a vodná vrstva se zneutralizuje zředěnou kyselinou chlorovodíkovou. Po 30 minutách míchání za teploty místnosti se reakční směs extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a zahuštěna. Směs zbytku a dimethylacetálu N,N-dimethylformamidu (52,46 g) se vaří pod zpětným chladičem 1,5 hodiny. Reakční směs se zahustí a zbytek se rozpustí v ethanolu (500 ml). K roztoku se přidá hydrazinhydrát (20,09 g) a směs se van pod zpětným chladičem 3 hodiny. Reakční směs se zahustí a ke zbytku se přidá nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Tato směs byla extrahována ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a zahuštěna. Výsledné krystaly se isolují odfiltrováním. Získá se tak ethylester 3-(2-thienyl)-1 H-pyrazol-4-karboxylové kyseliny (73,22 g, výtěžek: 82 %). Tyto krystaly se překrystalují ze směsi ethylacetátu s hexanem. Teplota tání: 123 až 124 °C.
Příklad 1
Hydrid sodný (60%, olejovitý, 2,55 g) se přidá ke směsi methylesteru 4-fenylpyrrol-3-karboxylové kyseliny (11,61 g), 4-benzyloxybenzylchloridu (15,23 g) a N,N-dimethylformamidu (100 ml) při 0 °C a tato směs se míchá jednu hodinu. Reakční směs se nalije do zředěné kyseliny chlorovodíkové, která se potom extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a potom byla zahuštěna. Zbytek se zchromatografuje na koloně silikagelu. Získá se tak methylester 1 -(4-benzyloxybenzyl)-4-fenylpyrrol-3-karboxylové kyseliny (22,16 g, výtěžek: 97 %) z frakce eluované směsí ethylacetátu s hexanem v poměru (obj.) 1:4. Ten se překrystaluje ze směsi ethylacetátu s hexanem. Teplota tání: 97 až 98 °C.
• · »··<
··* * ««· · · · ·* · ♦ • · · · • · ·
167
Příklad 2
Hydrid sodný (60%, olejovitý, 2,13 g) se přidá ke směsi 1-(4-benzyloxybenzyl)-4-fenylpyrrol-3-karbaldehydu (18,00 g), ethylesteru diethylfosfonooctové kyseliny (12,09 g) a N.N-dimethylfoímamidu (150 ml) při 0 °C a tato směs se míchá za teploty místnosti 2 hodiny. Reakční směs se nalije do zředěné kyseliny chlorovodíkové, která se pak extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgS04) a potom byla zahuštěna. Zbytek se zchromatografuje na koloně silikagelu. Získá se tak ethylester (E)-3-[1-(4-benzyloxybenzyl)-4-fenyl-3-pyrrolyl]propenové kyseliny (20,16 g, výtěžek: 94 %) jako bezbarvé krystaly z frakce eluované směsí ethylacetátu s hexanem v poměru (obj.) 1:4. Tyto krystaly se překrystalují ze směsi ethylacetátu s hexanem. Teplota tání: 111 až112°C.
Příklad 3
Hydrid sodný (60%, olejovitý, 298 mg) se přidá ke směsi methylesteru 4-fenylpyrrol-3-karboxylové kyseliny (1,50 g), 4-(4-chlormethylfenoxymethyl)-5-methyl-2-fenyloxazolu (2,34 g) a N,N-dimethylformamidu (15 ml) při 0 °C a tato směs se míchá jednu hodinu. Reakční směs se nalije do zředěné kyseliny chlorovodíkové, která se pak extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a potom byla zahuštěna. Zbytek se zchromatografuje na koloně silikagelu. Získá se tak methylester 1 -[4-(5-methyl-2-fenyM-oxazolylmethoxy)benzyl]-4-fenylpyrrol-3-karboxylové kyseliny (3,12 g, výtěžek: 88 %) jako bezbarvé krystaly z frakce eluované. směsí ethylacetátu s hexanem v poměru (obj.) 1:3. Tyto krystaly se překrystalují ze směsi ethylacetátu s hexanem. Teplota tání: 115 až 116 °C.
• *9
168
Příklad 4
Hydrid sodný (60%, olejovitý, 222 mg) se přidá ke směsi 1 -[4-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyl]-4-fenylpyrrol-3-karbaldehydu (2,37 g), ethylesteru diethylfosfonoctové kyseliny (1,1 ml) a tetrahydrofuranu (30 ml) při 0 °C a tato směs se míchá za teploty místnosti 5 hodin. Reakční směs se nalije do zředěné kyseliny chlorovodíkové, která se extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a potom byla zahuštěna. Zbytek se zchromatografuje na koloně silikagelu. Získá se tak ethylester (E)-3-[1-[4-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyl]-4-fenyl-3-pyrrolyl]propenové kyseliny (2,13 g, výtěžek: 78 %) jako bezbarvé krystaly z frakce eluované směsí ethylacetátu s hexanem v poměru (obj.) 1:4. Tyto krystaly se překrystalují ze směsi ethylacetátu s hexanem. Teplota tání: 120 až 121 °C.
Příklad 5
Směs ethylesteru (E)-3-[1 -[4-(5-methyl-2-fenyM-oxazolylmethoxy)benzyl]-4-fenyl-3-pyrrolyl]propenové kyseliny (600 mg), 1N vodného roztoku hydroxidu sodného (5 ml), tetrahydrofuranu (5 ml) a ethanolu (5 ml) se míchá při 60 °C po dobu 3 hodin. Přidá se 1N kyselina chlorovodíková (7 ml) a výsledná směs se extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a potom byla zahuštěna. Získané krystaly se isolují odfiltrováním. Získá se tak (E)-3-[1-[4-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyl]-4-fenyl-3-pyrrolyl]propenová kyselina (521 mg, výtěžek: 92 %). Ta se překrystaluje ze směsi ethylacetátu s hexanem. Teplota tání: 154 až 155 °C.
Příklad 6
Směs ethylesteru (E)-3-[1 -[4-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyl]-4-fenyl-3-pyrrolyl]propenové kyseliny (700 mg), 5% paladia na uhlí (1,00 g) a tetrahydrofuranu (15 ml) se míchá jednu hodinu za teploty místnosti v atmosféře vodíku.
»9 9·*· • 99 9
9
999 * ·
9 9 9
999 «· 9
99 « 9 9 9
9 9
9 <* »999
169
Po odstranění paladia na uhlí odfiltrováním se filtrát zahustí. Zbytek se zchromatografuje na koloně silikagelu. Získá se tak ethylester 3-[1-[4-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyl]-4-fenyl-3-pyrrolyl]propionové kyseliny (618 mg, výtěžek: 88 %) jako bezbarvá olejovitá látka z frakce eluované směsí ethylacetátu s hexanem v poměru (obj.) 2:7. NMR (CDCI3, δ) spektrum: 1,20 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,43 (3H, s),
2,47 až 2,56 (2H, m), 2,91 až 3,00 (2H, m), 4,08 (2H, q, J = 7,1 Hz), 4,95 (2H, s), 4,98 (2H, s), 6,51 (1H, d, J = 2,2 Hz), 6,71 (1H, d, J = 2,2 Hz), 6,98 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,10 až 7,47 (10H, m), 7,97 až 8,04 (2H, m).
Příklad 7
Směs ethylesteru 3-[1 ~[4-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyl]-4-fenyl-3-pyrrolyl]propionové kyseliny (531 mg), monohydrátu hydroxidu lithného (128 mg), tetrahydrofuranu (6 ml), ethanolu (4 ml) a vody (4 ml) se míchá za teploty místnosti 2 hodiny a okyselí se přidáním 1N kyseliny chlorovodíkové; tato směs se pak extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a potom byla zahuštěna. Získané bezbarvé krystaly se isolují odfiltrováním. Získá se tak 3-{1-[4-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyl]-4-fenyl-3-pyrrolyl]propionová kyselina (451 mg, výtěžek: 90 %). Ta se překrystaluje ze směsi ethylacetátu s hexanem. Teplota tání: 124 až 125 °C.
Příklad 8
Směs ethylesteru 3-[1-(4-hydroxybenzyl)-4-fenyl-3-pyrrolyljpropionové kyseliny (1,01 g), 4-chlormethyl-2-(2-furyl)-5-methyloxazolu (0,75 g), uhličitanu draselného (0,63 g) a N,N-dimethylformamidu(15 ml) se míchá za teploty místnosti přes noc. Reakční směs se nalije do zředěné kyseliny chlorovodíkové; tato směs se pak extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a potom byla zahuštěna. Zbytek se zchromatografuje na koloně silikagelu. Získá se tak olejovitá látka z frakce eluované směsí ethylacetátu s hexanem v poměru (obj.) 1:2. Směs získané olejovité látky, 1N ·· ·· « · · ·
S 4 · » «· ‘ ·· ·*··
170 vodného roztoku hydroxidu sodného (6 ml), tetrahydrofuranu (5 ml) a ethanolu (10 ml) se míchá za teploty místnosti 3 hodiny a organické rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Po podání vody se zbytek okyselí pňdáním 1N kyseliny chlorovodíkové. Získané bezbarvé krystaly se isolují odfiltrováním. Získá se tak 3-[1-[4-[2-(2-furyl)-5-methyl-4-oxazolylmethoxy]benzyl]-4-fenyl-3-pyrrolyl]propionová kyselina (1,02 g, výtěžek: 73 %). Ta se překrystaluje ze směsi ethylacetátu s hexanem. Teplota tání: 86 až 87 °C.
Příklad 9
Směs ethylesteru 3-[1-(4-hydroxybenzyl)-4-fenyl-3-pyrrolyl]propionové kyseliny (1,30 g), 4-chlormethyl-5-methyl-2-(2-thienyl)oxazolu (0,95 g), uhličitanu draselného (1,20 g) a N,N-dimethylformamidu (15 ml) se míchá za teploty místnosti přes noc. Reakční směs se nalije do zředěné kyseliny chlorovodíkové, která se pak extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a potom byla zahuštěna. Zbytek se zchromatografuje na koloně silikagelu. Získá se tak olejovitá látka z frakce eluované směsí ethylacetátu s hexanem v poměru (obj.) 1:2. Směs získané olejovité látky, 1N vodného roztoku hydroxidu sodného (8 ml), tetrahydrofuranu (10 ml) a ethanolu (8 ml) se míchá za teploty místnosti 3 hodiny a organické rozpouštědlo se za sníženého tlaku odstraní. Po přidání vody se zbytek okyselí přidáním 1N kyseliny chlorovodíkové. Získané bezbarvé krystaly se isolují odfiltrováním. Získá se tak 3-[1-[4-{5-methyl-2-(2-thienyl)-4-oxazolylmethoxy]benzyl]-4-fenyl-3-pyrrolyl]propionová kyselina (1,43 g, výtěžek: 77 %). Ta se překrystaluje ze směsi ethylacetátu s hexanem. Teplota tání: 117 až 118 °C. ' ' Příklad 10
Směs ethylesteru 3-[1 -(4-hydroxybenzyl)-4-fenyl-3-pyrrolyl]propionové kyseliny (1,55 g), benzylbromidu (0,7 ml), uhličitanu draselného (0,92 g) a N,N-dimethylformamidu (15 ml) se míchá za teploty místnosti přes noc. Reakční směs se nalije do • · • · · • · ·
171 zředěné kyseliny chlorovodíkové a získaná směs se extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a potom byla zahuštěna. Zbytek se zchromatografuje na koloně silikagelu. Získá se tak olejovitá látka z frakce eluované směsí ethylacetátu s hexanem v poměru (obj.) 1:4. Směs získané olejovité látky, 1N vodného roztoku hydroxidu sodného (8 ml), tetrahydrofuranu (8 ml) a ethanolu (8 ml) se míchá za teploty místnosti 3 hodiny. Organické rozpouštědlo se za sníženého tlaku odstraní. Po přidání vody byl zbytek okyselen 1N kyselinou chlorovodíkovou. Získané bezbarvé krystaly se isolují odfiltrováním. Získá se tak 3-[1-(4-benzyloxybenzyl)-4-fenyl-3-pyrrolyljpropionová kyselina (1,53 g, výtěžek: 84 %). Ta se překrystaluje ze směsi ethylacetátu s hexanem. Teplota tání: 130 až 131 °C.
Přikladli
Směs ethylesteru 3-[1-(4-hydroxybenzyl)-4-fenyl-3-pyrrolyl]propionové kyseliny (1,31 g), hydrochloridu 2-pikolylchloridu (0,73 g), uhličitanu draselného (0,69 g) a N,N-dimethylformamidu (15 ml) se míchá za teploty místnosti přes noc. Reakční směs se vlije do vody, která se pak extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a potom byla zahuštěna. Zbytek se zchromatografuje na koloně silikagelu. Získá se tak olejovitá látka z frakce eluované směsí ethylacetátu s hexanem v poměru (obj.) 1:2. Směs získané olejovité látky, 1N vodného roztoku hydroxidu sodného (8 ml), tetrahydrofuranu (8 ml) a ethanolu (8 ml) se míchá za teploty místnosti 3 hodiny. Organické rozpouštědlo se za sníženého tlaku odstraní. Po přidání vody se zbytek zneutralizuje přidáním 1N kyseliny chlorovodíkové. Získané bezbarvé krystaly se isolují odfiltrováním. Získá se tak 3-[4-fenyl-1 -[4-(2-pyridylmethoxy)benzyl]-3-pyrrolyl]propionová kyselina (1,06 g, výtěžek: 69 %). Ta se překrystaluje ze směsi ethanolu s vodou. Teplota tání: 109 až 110 °C.
• · · · • » • · • · · ·
172
Příklad 12
Směs ethylesteru 3-[1-(4-hydroxybenzyl)-4-fenyl-3-pyrrolyl]propionové kyseliny (1,35 g), hydrochloridu 3-pikolylchloridu (0,76 g), uhličitanu draselného (0,85 g) a N,N-dimethylformamidu (15 ml) se míchá za teploty místnosti přes noc. Reakční směs se vlije do vody, která se pak extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a potom byla zahuštěna. Zbytek se zchromatografuje na koloně silikagelu. Získá se tak olejovitá látka z frakce eluované směsí ethylacetátu s hexanem v poměru (obj.) 1:1. Směs získané olejovité látky, 1N vodného roztoku hydroxidu sodného (8 ml), tetrahydrofuranu (8 ml) a ethanolu (8 ml) se míchá za teploty místnosti 3 hodiny. Organické rozpouštědlo se za sníženého tlaku odstraní. Po přidání vody se zbytek zneutralizuje 1N kyselinou chlorovodíkovou. Získané bezbarvé krystaly se isolují odfiltrováním. Získá se tak 3-[4-fenyl-1-[4-(3-pyridylmethoxy)benzyl]-3-pyrrolyl]propionová kyselina (0,76 g, výtěžek: 48 %). Ta se překrystaluje ze směsi ethanolu s vodou. Teplota tání: 131 až 132 °C.
Příklad 13
Směs ethylesteru 3-[1-(4-hydroxybenzyl)-4-fenyl-3-pyrrolyl]propionové kyseliny (1,10 g), hydrochloridu 4-pikolylchloridu (0,60 g), uhličitanu draselného (0,88 g) a N,N-dimethylformamidu (15 ml) se míchá za teploty místnosti přes noc. Reakční směs se vlije do vody, která se pak extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a potom byla zahuštěna. Zbytek se zchromatografuje na koloně silikagelu. Získá se tak olejovitá látka z frakce eluované směsí ethylacetátu s hexanem v poměru (obj.) 1:1. Směs získané olejovité látky, 1N vodného roztoku hydroxidu sodného (6 ml), tetrahydrofuranu (6 ml) a ethanolu (6 ml) se míchá za teploty místnosti 3 hodiny a organické rozpouštědlo se za sníženého tlaku odstraní. Po přidání vody se zbytek zneutralizuje 1N kyselinou chlorovodíkovou. Získané bezbarvé krystaly se isolují odfiltrováním. Získá se tak 3-[4-fenyl-1-[4-(4-pyridylmethoxy)benzyl]-3-pyrrolyl]propionová • · • · · ·
173 kyselina (0,98 g, výtěžek: 75 %). Ta se překrystaluje ze směsi acetonu s hexanem. Teplota tání: 124 až 125°C.
Příklad 14
Toluenový roztok (5,66 g) 40 % diethylazodikarboxylové kyseliny se pomalu přikape ke směsi ethylesteru 3-[1 -(4-hydroxybenzyl)-4-fenyl-3-pyrrolyl]propionové kyseliny (2,84 g), 2-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolyl)ethanolu (2,48 g), trifenylfosfinu (3,31 g) a tetrahydrofuranu (25 ml) za teploty místnosti. Shora uvedený roztok se míchá 2 hodiny za teploty místnosti. Potom se reakční rozpouštědlo odstraní za sníženého tlaku. Zbytek se zchromatografuje na koloně silikagelu. Získá se tak olejovitá látka z frakce eluované směsí ethylacetátu s hexanem v poměru (obj.) 1:4. Směs získané olejovité látky, 1N vodného roztoku hydroxidu sodného (15 ml), tetrahydrofuranu (15 ml) a ethanolu (15 ml) se míchá za teploty místnosti 3 hodiny a organické rozpouštědlo se za sníženého tlaku odstraní. Po pňdání vody byl zbytek okyselen 1N kyselinou chlorovodíkovou. Získané bezbarvé krystaly se isolují odfiltrováním. Získá se tak 3-[1-[4-[2-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolyl)ethoxy]benzyl]-4-fenyl-3-pyrrolyl]propionová kyselina (2,72 g, výtěžek: 57 %). Ta se překrystaluje ze směsi ethanolu s vodou. Teplota tání: 147 až 148 °C.
Příklad 15
Hydrid sodný (60%, olejovitý, 60,0 mg) se přidá do roztoku ethylesteru 3-[1-(4-hydroxybenzyl)-4-fenyl-3-pyrrolyl]propionové kyseliny (524 mg) v N,N-dimethylformamidu (10 ml) při 0- °C a tato směs se míchá za teploty místnosti 15 -minut. K této směsi se přidá 2-(4-chlormethyl-2-thiazolyl)pyrazin (349 mg). Výsledná směs se míchá za teploty místnosti 15 minut. Reakční směs se vlije do vody, která se pak extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a potom byla zahuštěna. Zbytek se zchromatografuje na koloně silikagelu. Získá se tak ethylester 3-[4-fenyl-1-[4-[2-(2-pyradinyl)-4-thiazolylmethoxy]benzyl]-3-pyrrolyl]propionové kyseliny (629 mg, výtěžek: 80 • · • · · · • · • · · ·
174
%) jako olejovitá látka z frakce eluované směsí ethylacetátu s hexanem v poměru (obj.) 1:1. NMR (CDCI3, δ) spektrum: 1,20 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,52 (2H, t, J = 7,8 Hz),
2,95 (2H, t, J = 7,8 Hz), 4,08 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,96 (2H, s), 5,28 (2H, s), 6,51 (1H, d, J = 2,4 Hz), 6,72 (1H, d, J = 2,4 Hz), 6,99 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,16 (2H, d, J = 8,8 Hz),
7,19 až 7,42 (5H, m), 7,50 (1H, s), 8,56 (1H, dd, J = 2,4 a 1,6 Hz), 8,61 (1H, d, J = 2,4 Hz), 9,43 (1H, d, J = 1,6 Hz).
Příklad 16
Směs ethylesteru 3-[4-fenyl-1 -[4-[2-(2-pyrazinyl)-4-thiazolylmethoxy]benzyl]-3-pynOlyljpropionové kyseliny (629 mg), 1N vodného roztoku hydroxidu sodného (2,5 ml), tetrahydrofuranu (5 ml) a ethanolu (5 ml) se míchá za teploty místnosti přes noc. Přidá se 1N kyselina chlorovodíková (2,5 ml) a směs se extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a potom byla zahuštěna. Získané bezbarvé krystaly se isolují odfiltrováním. Získá se tak 3-[4-fenyl-1-[4-[2-(2-pyrazinyl)-4-thiazolylmethoxy]benzyl]-3-pyrrolyl]propionová kyselina (523 mg, výtěžek: 88 %) jako bezbarvé krystaly. Tyto krystaly se překrystalují z ethanolu. Teplota tání: 137 až 138 °C.
Příklad 17
Toluenový roztok (1,04 g) of 40% diethylazodikarboxylové kyseliny se pomalu přikape ke směsi ethylesteru 3-[1-(4-hydroxybenzyl)-4-fenyl-3-pyrrolyl]propionové kyseliny (699 mg), 3-furanmethanolu (0,172 ml), trifenylfosfinu (577 mg) a tetrahydrofuranu (20-ml) za teploty místnosti. Tento roztok se míchá za teploty místnosti přes noc. Reakční rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Zbytek se zchromatografuje na koloně silikagelu. Získá se tak ethylester 3-[1 -[4-(3-furylmethoxy)benzyl]-4-fenyl-3-pyrrolyl]propionové kyseliny (385 mg, výtěžek: 45 %) jako olejovitá látka z frakce eluované směsí ethylacetátu s hexanem v poměru (obj.) 1:4. NMR (CDCI3, δ) spektrum: 1,19 (3H, t, J = 7,0 Hz), 2,51 (2H, t, J = 7,8 Hz), 2,94 (2H, t, J = 7,8 Hz), 4,08 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,91 (2H, s), 4,94 (2H, s), 6,48 (1H, d, J = 1,8 Hz), 6,50 (1H, • · · · • · · ·
175 d, J = 2,6 Hz), 6,71 (1H, d, J = 2,6 Hz), 6,92 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,12 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,16 až 7,43 (5H, m), 7,49 (1H, d, J = 1,8 Hz).
Příklad 18
Směs ethylesteru 3-[1 -[4-(3-furylmethoxy)benzyl]-4-fenyl-3-pyrrolyl]propionové kyseliny (382 mg), 1N vodného roztoku hydroxidu sodného (2 ml), tetrahydrofuranu (4 ml) a ethanolu (4 ml) se míchá za teploty místnosti přes noc. K této směsi se přidá 1N kyselina chlorovodíková (2 ml) a směs se pak extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a potom byla zahuštěna. Získané bezbarvé krystaly se isolují odfiltrováním. Získá se tak 3-[1-[4-(3-furylmethoxy)benzyl]-4-fenyl-3-pyrrolyl]propionová kyselina (257 mg, výtěžek: 72 %). Ta se překrystaluje ze směsi ethanolu s hexanem. Teplota tání: 110 až 111 °C.
Příklad 19
Toluenový roztok (1,74 g) of 40% diethylazodikarboxylové kyseliny se pomalu přikape ke směsi ethylesteru 3-[1-(4-hydroxybenzyl)-4-fenyl-3-pyrrolyl]propionové kyseliny (873 mg), 2-thiofenmethanolu (0,237 ml), trifenylfosfinu (984 mg) a tetrahydrofuranu (20 ml) za teploty místnosti. Po tom, co se roztok míchá přes noc za teploty místnosti, se reakční rozpouštědlo odstraní za sníženého tlaku. Zbytek se zchromatografuje na koloně silikagelu. Získá se tak ethylester 3-[1-[4-(2-thienylmethoxy)benzyl]-4-fenyl-3-pyrrolyl]propionové kyseliny (620 mg, výtěžek: 56 %) jako olejovitá látka z-frakce eluované směsí ethylacetátu s hexanem v poměru (obj.) 1:4. NMR (CDCIa, δ) spektrum: 1,19 (3H, t, J = 7,3 Hz), 2,51 (2H, t, J = 7,8 Hz), 2,95 (2H, t, J =
7,8 Hz), 4,08 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,94 (2H, s), 5,20 (2H, s), 6,50 (1H, d, J = 2,2 Hz),
6,70 (1H, d, J = 2,2 Hz), 6,90 až 7,02 (3H, m), 7,14 až 7,25 (4H, m), 7,30 až 7,41 (5H, m).
·· ··
176
Příklad 20
Směs ethylesteru 3-[4-fenyl-1 -[4-(2-thienylmethoxy)benzyl]-3-pyrrolyl]propionové kyseliny (620 mg), 1N vodného roztoku hydroxidu sodného (3 ml), tetrahydrofuranu (6 ml) a ethanolu (6 ml) se míchá za teploty místnosti 7 hodin. K této směsi se přidá 1N kyselina chlorovodíková (3 ml) a směs se pak extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a pak byla zahuštěna. Získané bezbarvé krystaly se isolují odfiltrováním. Získá se tak 3-[4-fenyl-1-[4-(2-thienylmethoxy)benzyl]-3-pyrrolyl]propionová kyselina (272 mg, výtěžek: 47 %). Ta se překrystaluje ze směsi ethylacetátu s hexanem. Teplota tání: 127 až 128 °C
Příklad 21
Toluenový roztok (1,74 g) of 40% diethylazodikarboxylové kyseliny se pomalu přikape ke směsi ethylesteru 3-[1 -(4-hydroxybenzyl)-4-fenyl-3-pyrrolyl]propionové kyseliny (873 mg), 3-thiofenmethanolu (0,236 ml), trifenylfosfinu (984 mg) a tetrahydrofuranu (20 ml) za teploty místnosti. Po tom, co se reakční roztok míchá přes noc za teploty místnosti, se reakční rozpouštědlo odstraní za sníženého tlaku. Zbytek se zchromatografuje na koloně silikagelu. Získá se tak ethylester 3-t1-[4-(3-thienylmethoxy)benzyl]-4-fenyl-3-pyrrolyl]propionové kyseliny (629 mg, výtěžek: 56 %) jako olejovitá látka z frakce eluované směsí ethylacetátu s hexanem v poměru (obj.) 1:4. NMR (CDCI3, δ) spektrum: 1,19 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,51 (2H, t, J = 7,8 Hz), 2,95 (2H, t, J =
7,8 Hz), 4,08 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,93 (2H, s), 5,05 (2H, s), 6,50 (1H, d, J = 2,2 Hz),
6,71 (1H, d, J = 2,2 Hz), 6,92 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,08 až 7,22 (4H, m), 7,31 až 7,41 (6H, m).
Příklad 22
Směs ethylesteru 3-[4-fenyl-1 -[4-(3-thienylmethoxy)benzyl]-3-pyrrolyl]propionové kyseliny (624 mg), 1N vodného roztoku hydroxidu sodného (3 ml), tetrahydro• · · · • · • · · · • · • · • · · · · ·
177 furanu (6 ml) a ethanolu (6 ml) se míchá za teploty místnosti 5 hodin. K této směsi se pňdá 1N kyselina chlorovodíková (3 ml) a směs se pak extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a potom byla zahuštěna. Získané bezbarvé krystaly se isolují odfiltrováním. Získá se tak 3-[4-fenyl-1-{4-(3-thienylmethoxy)benzyl]-3-pyrrolyl]propionová kyselina (421 mg, výtěžek: 72 %). Ta se překrystaluje ze směsi ethylacetátu s hexanem. Teplota tání: 118 až 119 °C.
Příklad 23
Toluenový roztok (1,74 g) 40% diethylazodikarboxylové kyseliny se pomalu přikape ke směsi ethylesteru 3-[1-(4-hydroxybenzyl)-4-fenyl-3-pyrrolyl]propionové kyseliny (873 mg), furfurylalkoholu (0,216 ml), trifenylfosfinu (984 mg) a tetrahydrofuranu (20 ml) za teploty místnosti. Tento roztok se míchá přes noc za teploty místnosti, načež se reakční rozpouštědlo odstraní za sníženého tlaku. Zbytek se zchromatografuje na koloně silikagelu. Získá se tak ethylester 3-[1 -[4-(2-furylmethoxy)benzyl]-4-fenyl-3-pyrrolyl]propionové kyseliny (624 mg, výtěžek: 58 %) jako olejovitá látka z frakce eluované směsí ethylacetátu s hexanem v poměru (obj.) 1:4. NMR (CDCI3, δ) spektrum: 1,20 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,52 (2H, t, J = 7,8 Hz), 2,95 (2H, t, J = 7,8 Hz), 4,08 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,94 (2H, s), 4,99 (2H, s), 6,38 (1H, dd, J = 3,2 a 1,4 Hz),
6,43 (1H, d, J = 3,2 Hz), 6,50 (1H, d, J = 2,4 Hz), 6,71 (1H, d, J = 2,4 Hz), 6,95 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,10 až 7,45 (8H, m).
Příklad 24
Směs ethylesteru 3-[1 -[4-(2-furylmethoxy)benzyl]-4-fenyl-3-pyrrolyl]propionové kyseliny (624 mg), 1N vodného roztoku hydroxidu sodného (3 ml), tetrahydrofuranu (6 ml) a ethanolu (6 ml) se míchá za teploty místnosti 3 hodiny. K této směsi se přidá 1N kyselina chlorovodíková (3 ml) a směs se pak extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a zahuštěna. Zbytek se zchromatografuje na koloně silikagelu. Získá se tak • · · · • · ·
178
3-[1-[4-(2-furylmethoxy)benzyl]-4-fenyl-3-pyrrolyl]propionová kyselina (386 mg, výtěžek: 66 %) jako olejovitá látka z frakce eluované směsí ethylacetátu s hexanem v poměru (obj.) 1:1. NMR (CDCI3, δ) spektrum: 2,58 (2H, t, J = 7,8 Hz), 2,96 (2H, t, J =
7,8 Hz), 4,94 (2H, s), 4,98 (2H, s), 6,37 (1H, dd, J = 3,4 a 1,8 Hz), 6,42 (1H, d, J = 3,4 Hz), 6,52 (1H, d, J = 2,4 Hz), 6,71 (1H, d, J = 2,4 Hz), 6,94 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,12 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,19 až 7,44 (8H, m).
Příklad 25
Hydrid sodný (60%, olejovitý, 60,0 mg) se přidá do roztoku ethylesteru 3-(1-(4-hydroxybenzyl)-4-fenyl-3-pyrrolyl]propionové kyseliny (524 mg) v N,N-dimethylformamidu (10 ml) při 0 °C a tato směs se míchá za teploty místnosti 15 minut. K této směsi se přidá 3-chlormethyl-2-methylpyridin (212 mg). Výsledná směs se míchá za teploty místnosti 15 minut. Reakční směs se vlije do vody, která se pak extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a zahuštěna. Zbytek se zchromatografuje na koloně silikagelu. Získá se tak ethylester 3-[1-[4-(2-methyl-3-pyridylmethoxy)benzyl]-4-fenyl-3-pyrrolyl]propionové kyseliny (581 mg, výtěžek: 85 %) jako olejovitá látka z frakce eluované směsí ethylacetátu s hexanem v poměru (obj.) 1:1. NMR (CDCI3, δ) spektrum: 1,20 (3H, t, J = 7,0 Hz), 2,52 (2H, t, J = 7,8 Hz), 2,59 (3H, s), 2,96 (2H, t, J =
7,8 Hz), 4,08 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,96 (2H, s), 5,03 (2H, s), 6,51 (1H, d, J = 2,6 Hz),
6,72 (1H, d, J = 2,6 Hz), 6,72 (1H, d, J = 2,6 Hz), 6,94 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,11 až 7,42 (8H, m), 7,71 (1H, dd, J = 7,8 a 1,8 Hz), 8,48 (1H, dd, J = 4,8 a 1,8 Hz).
Příklad 26
Směs ethylesteru 3-[1 -[4-(2-methyl-3-pyridylmethoxy)benzyl]-4-fenyl-3-pyrrolyljpropionové kyseliny (568 mg), 1N vodného roztoku hydroxidu sodného (3 ml), tetrahydrofuranu (6 ml) a ethanolu (6 ml) se míchá za teploty místnosti 4 hodiny. K této směsi se přidá 1N kyselina chlorovodíková (3 ml) a získaná směs se extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem • · • · ·
179 chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a potom byla zahuštěna. Získané bezbarvé krystaly se isolují odfiltrováním. Získá se tak 3-[1-[4-(2-methyl-3-pyridylmethoxy)benzyl]-4-fenyl-3-pyrroiyl]propionová kyselina (465 mg, výtěžek: 87 %). Tyto krystaly se překrystalují ze směsi ethylacetátu s hexanem. Teplota tání: 158 až 159 °C.
Příklad 27
Hydrid sodný (60%, olejovitý, 60,0 mg) se přidá do roztoku ethylesteru 3-[1 -(4-hydroxybenzylH-fenyl-3-pyrrolyl]propionové kyseliny (524 mg) v N,N-dirnethylformamidu (10 ml) při 0 °C a tato směs se míchá za teploty místnosti 15 minut. K této směsi se přidá 4-chlormethyl-5-methyl-2-fenylthiazol (336 mg). Výsledná směs se míchá za teploty místnosti 30 minut. Reakční směs se vlije do vody, která se pak extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a potom byla zahuštěna. Zbytek se zchromatografuje na koloně silikagelu. Získá se tak ethylester 3-[1-[4-(5-methyl-2-fenyl-4-thiazolylmethoxy)benzyl]-4-fenyl-3-pyrrolyl]propionové kyseliny (690 mg, výtěžek: 86 %) jako olejovitá látka z frakce eluované směsí ethylacetátu s hexanem v poměru (obj.) 1:2. NMR (CDCI3, δ) spektrum: 1,19 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,51 (2H, t, J =
7,8 Hz), 2,52 (3H, s), 2,95 (2H, t, J = 7,8 Hz), 4,08 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,94 (2H, s), 5,15 (2H, s), 6,50 (1H, d, J = 2,4 Hz), 6,71 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,00 (2H, d, J = 8,8 Hz),
7,13 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,16 až 7,25 (1H, m), 7,29 až 7,46 (7H, m), 7,86 až 7,91 (2H, m).
Příklad 28
Směs ethylesteru 3-[1 -[4-(5-methyl-2-fenyl-4-thiazolylmethoxy)benzyl]-4-fenyl-3-pyrrolyl]propionové kyseliny (671 mg), 1N vodného roztoku hydroxidu sodného (2,5 ml), tetrahydrofuranu (5 ml) a ethanolu (5 ml) se míchá za teploty místnosti přes noc. K této směsi se přidá 1N kyselina chlorovodíková (2,5 ml). Získaná směs se extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a zahuštěna. Získané bezbarvé krystaly se • · · «
180 isolují odfiltrováním. Získá se tak 3-[1-[4-(5-methyl-2-fenyl-4-thiazolylmethoxy)benzyl]-4- fenyl-3-pyrrolyl]propionová kyselina (495 mg, výtěžek: 78 %). Tato kyselina se překrystaluje ze směsi ethylacetátu s hexanem. Teplota tání: 157 až 158 °C.
Příklad 29
Hydrid sodný (60%, olejovitý, 60,0 mg) se přidá do roztoku ethylesteru 3-(1-(4-hydroxybenzyl)-4-fenyl-3-pyrrolyl]propionové kyseliny (524 mg) v N,N-dimethylforrnamidu (10 ml) při 0 °C a tato směs se míchá za teploty místnosti 15 minut. K této směsi se přidá 4-chlormethyl-2-fenylthiazol (315 mg). Tato směs se míchá za teploty místnosti 30 minut. Reakční směs se vlije do vody, která se extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a zahuštěna. Zbytek se zchromatografuje na koloně silikagelu. Získá se tak ethylester 3-[4-fenyl-1-[4-(2-fenyl-4-thiazolylmethoxy)benzyl]-3-pyrrolyl]propionové kyseliny (717 mg, výtěžek: 91 %) jako olejovitá látka z frakce eluované směsí ethylacetátu s hexanem v poměru (obj.) 1:3. NMR (CDCI3, δ) spektrum: 1,20 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,52 (2H, t, J = 7,8 Hz), 2,95 (2H, t, J = 7,8 Hz), 4,08 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,95 (2H, s), 5,25 (2H, s), 6,51 (1H, d, J = 2,4 Hz), 6,71 (1H, d, J = 2,4 Hz), 6,98 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,13 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,18 až 7,25 (1H, m), 7,30 až 7,49 (8H, m), 7,91 až 7,99 (2H, m).
Příklad 30
Směs ethylesteru 3-[4-fenyl-1 -[4-(2-fenyl-4-thiazolylmethoxy)benzyl]-3-pyrrolyljpropionové kyseliny (706 mg),1N vodného roztoku hydroxidu sodného (2,5 ml), tetrahydrofuranu (5 ml) a ethanolu (5 ml) se míchá za teploty místnosti 6 hodin. K této směsi se přidá 1N kyselina chlorovodíková (2,5 ml) a získaná směs se extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a zahuštěna. Získané bezbarvé krystaly se isolují odfiltrováním. Získá se tak 3-[4-fenyl-1-[4-(2-fenyl-4-thiazolylmethoxy)benzyl]-3181
-pyrrolyljpropionová kyselina (619 mg, výtěžek: 93 %). Tato kyselina se překrystaluje ze směsi ethanolu s hexanem. Teplota tání: 111 až 112 °C.
Příklad 31
Hydrid sodný (60%, olejovitý, 60,0 mg) se přidá do roztoku ethylesteru 3-[1-(4-hydroxybenzyl)-4-fenyl-3-pyrrolyl]propionové kyseliny (524 mg) v N,N-dimethylformamidu (10 ml) při 0 °C a tato směs se míchá za teploty místnosti 15 minut. 4-Chlormethyl-2-(2-pyridyl)thiazol (316 mg) se přidá k této reakční směsi. Ta se pak míchá za teploty místnosti 30 minut. Reakční směs se vlije do vody, která se extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a zahuštěna. Zbytek se zchromatografuje na koloně silikagelu. Získá se tak ethylester 3-[4-fenyl-1-[4-[2-(2-pyridyl)-4-thiazolylmethoxy)benzyl]-3-pyrrolyl]propionové kyseliny (590 mg, výtěžek: 75 %) jako bezbarvé krystaly z frakce eluované směsí ethylacetátu s hexanem v poměru (obj.) 1:2. Tyto krystaly se překrystalují ze směsi ethylacetátu s hexanem. Teplota tání: 81 až 82 °C.
Příklad 32
Směs ethylesteru 3-[4-fenyl-1 -[4-[2-(2-pyridyl)-4-thiazolylmethoxy)benzyl]-3-pyrrolyljpropionové kyseliny (471 mg), 1N vodného roztoku hydroxidu sodného (2 ml), tetrahydrofuranu (5 ml) a ethanolu (5 ml) se míchá za teploty místnosti přes noc. K této směsi se přidá 1N kyselina chlorovodíková (2 ml) a získaná směs se extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a zahuštěna. Získané bezbarvé krystaly se isolují odfiltrováním. Získá se tak 3-[4-fenyl-1-[4-[2-(2-pyridyl)-4-thiazolylmethoxy)benzyl]-3-pyrrolyl]propionová kyselina (408 mg, výtěžek: 91 %). Tato kyselina se překrystaluje ze směsi ethanolu s hexanem. Teplota tání: 117 až 118 °C.
• · · · · · ·· ·· • ·
182
Příklad 33
Hydrid sodný (60%, olejovitý, 60,0 mg) se přidá do roztoku ethylesteru 3-[1-(4-hydroxybenzyl)-4-fenyl-3-pyrrolyl]propionové kyseliny (524 mg) v N,N-dimethylformamidu (10 ml) při 0 °C a tato směs se míchá za teploty místnosti 15 minut. K této směsi se přidá 4-chlormethyl-2-(4-pyridyl)thiazol (316 mg). Výsledná směs se míchá za teploty místnosti 30 minut. Reakční směs se vlije do vody a ta se pak extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a zahuštěna. Zbytek se zchromatografuje na koloně silikagelu. Získá se tak ethylester 3-[4-fenyl-1-[4-[2-(4-pyridyl)-4-thiazolylmethoxy)benzyl]-3-pyrrolyl]propionové kyseliny (867 mg, výtěžek: 89 %) jako olejovitá látka z frakce eluované směsí ethylacetátu s hexanem v poměru (obj.) 2:1. NMR (CDCb, δ) spektrum: 1,20 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,51 (2H, t, J = 7,8 Hz), 2,95 (2H, t, J =
7,8 Hz), 4,08 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,95 (2H, s), 5,27 (2H, s), 6,51 (1H, d, J = 2,4 Hz),
6,71 (1H, d, J = 2,4 Hz), 6,98 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,14 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,18 až 7,26 (1H, m), 7,29 až 7,41 (4H, m), 7,45 (1H, s), 7,81 (2H, dd, J = 4,8 a 1,4 Hz), 8,71 (2H, dd, J = 4,8 a 1,4 Hz).
Příklad 34
Směs ethylesteru 3-[4-fenyl-1 -[4-[2-(4-pyridyl)-4-thiazolylmethoxy)berizyl]-3-pyrrolyljpropionové kyseliny (864 mg), 1N vodného roztoku hydroxidu sodného (3 ml), tetrahydrofuranu (6 ml) a ethanolu (6 ml) se míchá za teploty místnosti přes noc. Potom se k této směsi přidá 1N kyselina chlorovodíková (3 ml) a směs se extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a potom zahuštěna. Získané bezbarvé krystaly se isolují odfiltrováním. Získá se tak 3-[4-fenyl-1-[4-[2-(4-pyridyl)-4-thiazolylmethoxy)benzyl]-3-pyrrolyl]propionová kyselina (771 mg, výtěžek: 94 %). Tato kyselina se překrystaluje z ethanolu. Teplota tání: 149 až 150 °C.
• ·
183
Příklad 35
Hydrid sodný (60%, olejovitý, 60,0 mg) se přidá k roztoku ethylesteru 3-[1 -(4-hydroxybenzyl)-4-fenyl-3-pyrrolyl]propionové kyseliny (524 mg) v N,N-dimethylformamidu (10 ml) při 0 °C a tato směs se míchá za teploty místnosti 15 minut. K této směsi se přidá 2-(3-chlormethylfenyl)pyrazin (307 mg). Tato směs se míchá za teploty místnosti 30 minut. Reakční směs se vlije do vody, která se pak extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a potom zahuštěna. Zbytek se zchromatografuje na koloně silikagelu. Získá se tak ethylester 3-[4-fenyl-1-[4-[3-(2-pyrazinyl)benzyloxy]benzyl]-3-pyrrolyl]propionové kyseliny (647 mg, výtěžek: 83 %) jako olejovitá látka z frakce eluované směsí ethylacetátu s hexanem v poměru (obj.) 1:1. NMR (CDCI3, δ) spektrum: 1,19 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,52 (2H, t, J = 7,8 Hz), 2,95 (2H, t, J = 7,8 Hz), 4,08 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,94 (2H, s), 5,15 (2H, s), 6,51 (1H, d, J = 2,2 Hz), 6,71 (1H, d, J = 2,2 Hz), 6,96 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,13 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,18 až 7,41 (5H, m),
7,49 až 7,56 (2H, m), 7,92 až 8,00 (1H, m), 8,10 (1H, s), 8,52 (1H, d, J = 2,6 Hz), 8,64 (.1H, dd, J = 2,6 a 1,4 Hz), 9,04 (1H, d, J = 1,4 Hz).
Příklad 36
Směs ethylesteru 3-[4-feny 1-1 -[4-[3-(2-pyrazinyl)benzyloxy]benzyl]-3-pyrrolyl]propionové kyseliny (647 mg), 1N vodného roztoku hydroxidu sodného (2,5 ml), tetrahydrofuranu (5 ml) a ethanolu (5 ml) se míchá za teploty místnosti přes noc. K této směsi se přidá 1N kyselina chlorovodíková (2,5 ml). Získaná směs se extrahuje ethylacetátem.- Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným - vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a potom zahuštěna. Získané bezbarvé krystaly se isolují odfiltrováním. Získá se tak 3-[4-fenyl-1-[4-[3-(2-pyrazinyl)benzyloxy]benzyl]-3-pyrrolyl]propionová kyselina (470 mg, výtěžek: 77 %). Tato kyselina se překrystaluje ze směsi ethylacetátu s hexanem. Teplota tání: 91 až 92 °C.
• · · « ··
184
Příklad 37
Hydrid sodný (60%, olejovitý, 60,0 mg) se přidá do roztoku ethylesteru 3-[1-(4-hydroxybenzyl)-4-fenyl-3-pyiTolyl]propionové kyseliny (524 mg) v N,N-dimethylformamidu (10 ml) při 0 °C a tato směs se míchá za teploty místnosti 15 minut. K této směsi se přidá 4-chlormethyl-2-(2-furyl)thiazol (299 mg). Získaná směs se míchá za teploty místnosti 30 minut. Reakční směs se vlije do vody, která se pak extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným vodným rokokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a potom byla zahuštěna. Zbytek se zchromatografuje na koloně silikagelu. Získá se tak ethylester 3-[1-[4-[2-(2-furyl)-4-thiazolylmethoxy]benzyl]-4-fenyl-3-pyrrolyljpropionové kyseliny (643 mg, výtěžek: 84 %) jako olejovitá látka z frakce eluované směsí ethylacetátu s hexanem v poměru (obj.) 1:3. NMR (CDCI3, δ) spektrum: 1,20 (3H, t, J = 7,0 Hz), 2,52 (2H, t, J = 7,8 Hz), 2,95 (2H, t, J = 7,8 Hz), 4,08 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,95 (2H, s), 5,23 (2H, s), 6,52 až 6,55 (2H, m),
6,71 (1H, d, J = 2,2 Hz), 6,96 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,01 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,13 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,16 až 7,41 (6H, m), 7,51 (1H, dd, J = 1,8 a 0,6 Hz).
Příklad 38
Směs ethylesteru 3-[1 -[4-[2-(2-furyl)-4-thiazolylmethoxy]benzyl]-4-fenyl-3-pyrrolyljpropionové kyseliny (641 mg), 1N vodného roztoku hydroxidu sodného (2,5 ml), tetrahydrofuranu (5 ml) a ethanolu (5 ml) se míchá za teploty místnosti 5 hodin. K této směsi se přidá 1N kyselina chlorovodíková (2,5 ml) a získaná směs se extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a potom -zahuštěna. Získané bezbarvé krystaly se isolují odfiltrováním. Získá se tak 3-[1-{4-[2-(2-furyl)-4-thiazolylmethoxy]benzyl]-4-fenyl-3-pyrrolyl]propionová kyselina (485 mg, výtěžek: 78 %). Tato kyselina se překrystaluje ze směsi ethanolu s hexanem. Teplota tání: 114 až 115 °C.
185
Příklad 39
Hydrid sodný (60%, olejovitý, 60,0 mg) se přidá k roztoku ethylesteru 3-[1-(4-hydroxybenzyl)-4-fenyl-3-pyrrolyl]propionové kyseliny (524 mg) v N,N-dimethylformamidu (10 ml) při 0 °C a tato směs se míchá za teploty místnosti 15 minut. K této směsi se přidá 4-chlormethyl-2-(2-thienyl)thiazol (324 mg). Výsledná směs se míchá za teploty místnosti 30 minut. Reakční směs se vlije do vody, která se extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a potom zahuštěna. Zbytek se zchromatografuje na koloně silikagelu. Získá se tak ethylester 3-[4-fenyl-1-[4-[2-(2-thienyl)-4-thiazolylmethoxy]benzyl]-3-pyrrolyl]propionové kyseliny (590 mg, výtěžek: 74 %) jako olejovitá látka z frakce eluované směsí ethylacetátu s hexanem v poměru (obj.) 1:3. NMR (CDCI3i δ) spektrum: 1,20 (3H, t, J = 7,0 Hz), 2,52 (2H, t, J = 7,8 Hz), 2,95 (2H, t, J = 7,8 Hz), 4,08 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,94 (2H, s), 5,22 (2H, s), 6,51 (1H, d, JI = 2,2 Hz), 6,70 (1H, d, J = 2,2 Hz), 6,96 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,03 až 7,40 (10H, m), 7,52 (1H, dd, J = 3,6 a 1,0 Hz).
Příklad 40
Směs ethylesteru 3-[4-fenyl-1-[4-[2-(2-thienyl)-4-thiazolylmethoxy]benzyl]-3-pyrrolyljpropionové kyseliny (582 mg), 1N vodného roztoku hydroxidu sodného (2,5 ml), tetrahydrofuranu (5 ml) a ethanolu (5 ml) se míchá za teploty místnosti přes noc. K této směsi se přidá 1N kyselina chlorovodíková (2,5 ml) a získaná směs se extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného,-vysušena (MgSO4) a zahuštěna. Získané bezbarvé krystaly se isolují odfiltrováním. Získá se tak 3-[4-fenyl-1-[4-[2-(2-thienyl)-4-thiazolylmethoxy]benzyl]-3-pyrrolyl]propionová kyselina (421 mg, výtěžek: 76 %). Tato kyselina se překrystaluje ze směsi ethylacetátu s hexanem. Teplota tání: 106 až 107 °C.
186
Příklad 41
Směs ethylesteru 3-[1-(4-hydroxybenzyl)-4-fenyl-3-pyrrolyl]propionové kyseliny (349 mg), hydrochloridu 4-chlormethyl-2-methylthiazolu (276 mg), uhličitanu draselného (276 mg) a N,N-dimethylformamidu (5 ml) se míchá při 90°C 6 hodin. Reakční směs se vlije do vody, která se pak extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a zahuštěna. Zbytek byl chromatografován na sloupci silikagelu. Získá se tak ethylester
3-[1-[4-(2-methyl-4-thiazolylmethoxy)benzylH-fenyl-3-pyrrolyl]propionové kyseliny (373 mg, výtěžek: 81 %) jako olejovitá látka z frakce eluované směsí ethylacetátu s hexanem v poměru (obj.) 1:2. NMR (CDCI3, δ) spektrum: 1,20 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,52 (2H, t, J = 7,8 Hz), 2,73 (3H, s), 2,95 (2H, t, J = 7,8 Hz), 4,08 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,94 (2H, s), 5,15 (2H, s), 6,50 (1H, d, J = 2,2 Hz), 6,71 (1H, d, J = 2,2 Hz), 6,95 (2H, d, J =
8,8 Hz), 7,12 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,14 až 7,41 (6H, m).
Příklad 42
Směs ethylesteru 3-{1 -[4-(2-methyl-4-thiazolylmethoxy]benzyl]-4-fenyl-3-pyrrolyljpropionové kyseliny (368 mg), 1N vodného roztoku hydroxidu sodného (2 ml), tetrahydrofuranu (4 ml) a ethanolu (4 ml) se míchá za teploty místnosti 4 hodiny. K této směsi se přidá 1N kyselina chlorovodíková (2 ml) a výsledná směs se extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a potom zahuštěna. Získané bezbarvé krystaly se isolují odfiltrováním. Získá se tak 3-[1-[4-(2-methyl-4-thiazolylmethoxy]benzyl]-4-fenyl-3-pyrrolyl]propionová kyselina (251 mg, výtěžek: 73 %).-Tato kyselina se překrystaluje ze směsi ethanolu s hexanen. Teplota tání: 113 až 114 °C.
Příklad 43
Hydrid sodný (60%, olejovitý, 60,0 mg) se přidá do roztoku ethylesteru 3-(1-(4-hydroxybenzyl)-4-fenyl-3-pyrrolyl]propionové kyseliny (524 mg) in N,N-dimethyl• 4 • ·
187 formamidu (10 ml) pň 0 °C a tato směs se míchá za teploty místnosti 15 minut. Ktéto směsi se přidá 4-chlormethyl-2-fenyloxazol (290 mg). Získaná směs se míchá za teploty místnosti 30 minut. Reakční směs se nalije do vody, která se pak extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a potom zahuštěna. Zbytek byl chromatografován na koloně silikagelu. Získá se tak ethylester 3-[4-fenyl-1-[4-(2-fenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyl]-3-pyrrolyl]propionové kyseliny (550 mg, výtěžek: 72 %) jako olejovitá látka z frakce eluované směsí ethylacetátu s hexanem v poměru (obj.) 1:3. NMR (CDCI3i δ) spektrum: 1,20 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,52 (2H, t, J = 7,8 Hz), 2,95 (2H, t, J =
7,8 Hz), 4,08 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,95 (2H, s), 5,07 (2H, s), 6,51 (1H, d, J = 2,4 Hz),
6,71 (1H, d, J = 2,4 Hz), 6,97 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,01 až 7,50 (10H, m), 7,73 (1H, s), 8,01 až 8,10 (2H, m).
Příklad 44
Směs ethylesteru 3-[4-fenyl-1 -[4-(2-fenyl-4-oxazolylmethoxy]benzyl]-3-pyrrolyljpropionové kyseliny (532 mg), 1N vodného roztoku hydroxidu sodného (2,5 ml), tetrahydrofuranu (5 ml) a ethanolu (5 ml) se míchá za teploty místnosti přes noc. K této směsi se přidá 1N kyselina chlorovodíková (2,5 ml) a výsledná směs se extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a potom zahuštěna. Získané bezbarvé krystaly se isolují odfiltrováním. Získá se tak 3-[4-fenyl-1-[4-(2-fenyl-4-oxazolylmethoxy]benzyl]-3-pyrrolyl]propionová kyselina (428 mg, výtěžek: 85 %). Tato kyselina se překrystaluje ze směsi ethanolu s hexanem. Teplota tání: 139 až 140 °C.
Příklad 45
Hydrid sodný (60%, olejovitý, 60,0 mg) se přidá do roztoku ethylesteru 3-[1-(4-hydroxybenzyl)-4-fenyl-3-pyrrolyl]propionové kyseliny (524 mg) v N,N-dimethylformamidu (10 ml) při 0 °C a tato směs se míchá za teploty místnosti 15 minut. Ke směsi se přidá 4-chlormethyl-2-(3-pyridyl)thiazol (316 mg). Tato směs se míchá za
188 teploty místnosti 30 minut. Reakční směs se vlije do vody, která se pak extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a potom zahuštěna. Zbytek byl chromatografován na koloně silikagelu. Získá se tak ethylester 3-[4-fenyl-1-[4-[2-(3-pyridyl)-4-thiazolylmethoxy]benzyl]-3-pyriOlyl]propionové kyseliny (657 mg, výtěžek: 84 %) jako olejovitá látka z frakce eluované směsí ethylacetátu s hexanem v poměru (obj.) 1:1. NMR (CDCI3, δ) spektrum: 1,20 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,52 (2H, t, J = 7,8 Hz), 2,95 (2H, t, J = 7,8 Hz), 4,08 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,96 (2H, s), 5,27 (2H, s), 6,51 (1H, d, J = 2,4 Hz), 6,71 (1H, d, J = 2,4 Hz), 6,99 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,02 až 7,42 (9H, m), 8,24 (1H, ď, J = 8,2, 2,0 a 1,2 Hz), 8,66 (1H, dd, J = 4,8 a 1,2 Hz), 9,17 (1H, d, J = 2,0 Hz).
Příklad 46
Směs ethylesteru 3-[4-fenyl-1 -[4-[2-(3-pyridyl)-4-thiazolylmethoxy]benzylj-3-pyrrolyljpropionové kyseliny (655 mg), 1N vodného roztoku hydroxidu sodného (2,5 ml), tetrahydrofuranu (5 ml) a ethanolu (5 ml) se míchá za teploty místnosti 6 hodin. Ke směsi se přidá 1N kyselina chlorovodíková (2,5 ml) a ta se pak extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a potom zahuštěna. Získané bezbarvé krystaly se isolují odfiltrováním. Získá se tak 3-[4-fenyl-1-[4-[2-(3-pyridyl)-4-thiazolylmethoxy]benzyl]-3-pyrrolyl]propionová kyselina (537 mg, výtěžek: 92 %). Tato kyselina se překrystaluje z ethanolu. Teplota tání: 118 až 119 °C.
Příklad 47
Thionylchlorid (830 mg) se pňkape k roztoku 4-[2-[N-methyl-N-(2-pyridyl)aminojethoxyjbenzylalkoholu (1,50 g) v toluenu (40 ml) při 0 °C. Po míchání za teploty místnosti po dobu 2 hodin se reakční směs zahustí. Tento zbytek a methylester 4-fenylpyrrol-3-karboxylové kyseliny (1,40 g) se rozpustí v N,N-dimethylformamidu (40 ml). K tomuto roztoku se přidá hydrid sodný (60%, olejovitý, 465 mg) při 0 °C. Tato směs se míchá za teploty místnosti 3 dny. Reakční směs se nalije do nasyceného • · *
189 vodného roztoku chloridu sodného, který se pak extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta vodou, potom nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a zahuštěna. Zbytek byl chromatografován na koloně silikagelu. Získá se tak methylester 1 -[4-[2-[N-methyl-N-(2-pyridyl)amino]ethoxy]benzyl]-4-fenylpyrrol-3-karboxylové kyseliny (1,80 g, výtěžek: 70 %) jako olejovitá látka z frakce eluované směsí ethylacetátu s hexanem v poměru (obj.) 1:3. NMR (CDCI3, δ) spektrum: 3,15 (3H, s), 3,70 (3H, s), 3,99 (2H, t, J = 5,0 Hz), 4,19 (2H, t, J - 5,0 Hz),
4,97 (2H, s), 6,5 až 6,6 (2H, m), 6,64 (1H, d, J = 2,5 Hz), 6,88 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,13 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,2 až 7,55 (7H, m), 8,1 až 8,2 (1H, m).
Příklad 48
Hydrid sodný (60%, olejovitý, 200,0 mg) se přidá do roztoku 1-[4-[2-[N-methyl-N-(2-pyridyl)amino]ethoxy]benzyl]-4-fenylpyrrol-3-karbaldehydu (1,35 g) a ethylesteru diethylfosfonoctové kyseliny (1,10 g) v N,N-dimethylformamidu (30 ml) při 0 °C a tato směs se míchá za teploty místnosti jednu hodinu. Reakční směs se nalije do ledové vody, potom se zneutralizuje 2N kyselinou chlorovodíkovou a získaná směs se extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta vodou, potom nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a potom zahuštěna. Zbytek byl chromatografován na koloně silikagelu. Získá se tak ethylester (E)-3-[1-[4-[2-[N-methyl-N-(2-pyridyl)amino]ethoxy]benzyl]-4-fenyl-3-pyrrolyl]propenové kyseliny (1,35 g, výtěžek: 85 %) jako olejovitá látka z frakce eluované směsí acetonu s hexanem (1:2). NMR (CDCI3, δ) spektrum: 1,26 (3H, t, J = 7 Hz), 3,16 (3H, s), 3,95 až 4,25 (6H, m), 4,98 (2H, s), 6,05 (1H, d, J = 16 Hz), 6,5 až 6,6 (2H, m), 6,69 (1H, d, J =
2,5 Hz), 6,88 (2H, d, J = 9 Hz), 7,03 (1H, d, J = 2,5 Hz), 7,14 (2H, d, J = 9 Hz), 7,2 až
7,55 (6H, m), 7,69 (2H, d, J = 16 Hz), 8,1 až 8,2 (1H, m).
Příklad 49
Katalytická hydrogenace směsi ethylesteru (E)-3-[1-[4-{2-[N-methyl-N-(2-pyridyl)amino]ethoxy]benzyl]-4-fenyl-3-pyrrolyl]propenové kyseliny (1,32 g), 5 % paladia • 9
···· »· * • · · ·· «
190 na uhlí (1,0 g), tetrahydrofuranu (40 ml) a ethanolu (40 ml) se provádí za obvyklé teploty a obvyklého tlaku. Po odstranění paladia na uhlí odfiltrováním se filtrát zahustí. Zbytek se rozpustí v míchaném roztoku tetrahydrofuranu (10 ml) a ethanolu (10 ml). Potom se k tomuto roztoku pňdá 1N vodný roztok hydroxidu sodného (10 ml). Tato směs se míchá za teploty místnosti 2 hodiny. Reakční směs se vlije do vody, zneutralizuje se 1N kyselinou chlorovodíkovou (10 ml) a potom se výsledná směs extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a zahuštěna. Získané bezbarvé krystaly se isolují odfiltrováním. Získá se tak 3-[1-[4-[2-[N-methyl-N-(2-pyridyl)amino]ethoxy]benzyl]-4-fenyl-3-pyrrolyl]propionová kyselina (900 mg, výtěžek: 72 %). Tato kyselina se překrystaluje ze směsi acetonu s ethylacetátem. Teplota tání: 110 až 111 °C.
Příklad 50
3-Fenoxybenzylchlorid (11,32 g) a ethylester 3-fenyl-1H-pyrazol-4-karboxylové kyseliny (11,30 g) se rozpustí v N,N-dimethylformamidu (100 ml). K tomuto roztoku se pňdá hydrid sodný (60%, olejovitý, 2,49 g) pň 0 °C a roztok se míchá za teploty místnosti 20 hodin. Reakční směs se nalije do nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, který se pak extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta vodou, potom nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a zahuštěna. Zbytek byl chromatografován na koloně silikagelu. Získá se tak olejovitá látka z frakce eluované směsí ethylacetátu s hexanem v poměru (obj.) 1:2. Směs získané olejovité látky, hydroxidu draselného (8,53 g) a ethanolu (150 ml) se vaří pod zpětným chladičem 5 hodin. Po odstranění reakčního rozpouštědla za sníženého tlaku se ke směsi pňdá voda a tato směs se okyselí 1N kyselinou chlorovodíkovou. Získané bezbarvé krystaly se isolují odfiltrováním. Získá se tak 1-(3-fenoxybenzyl)-3-fenyl-1 H-pyrazol-4-karboxylová kyselina (14,83 g, výtěžek. 77 %). Tato kyselina se překrystaluje ze směsi acetonu s hexanem. Teplota tání: 148 až 149 °C.
191
Příklad 51
Hydrid sodný (60%, olejovitý, 0,36 g) se přidá ke směsi methylesteru 4-fenylpyrrol-3-karboxylové kyseliny (1,81 g), 6-benzyloxy-2-chlormethylnaftalenu (2,54 g) a N,N-dimethylformamidu (35 ml) a tato směs se míchá za teploty místnosti 30 minut. Reakční směs se vlije do vody, která se pak extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta vodou, potom nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a zahuštěna. Zbytek byl chromatografován na koloně silikagelu. Získá se tak methylester 1-(6-benzyloxy-2-naftylmethyl)-4-fenylpyrrol-3-karboxylové kyseliny (3,20 g, výtěžek: 80 %) jako bezbarvé krystaly z frakce eluované směsí tetrahydrofuranu s hexanem (1:2). Tyto krystaly se překrystalují ze směsi ethylacetátu s hexanem. Teplota tání: 109 až 110 °C.
Příklad 52
Hydrid sodný (60%, olejovitý, 0,20 g) se přidá ke směsi ethylesteru diethylfosfonoctové kyseliny (0,992 ml) a tetrahydrofuranu (20 ml) pň 0 °C a tato směs se míchá za teploty místnosti 30 minut. K této směsi se pomalu přidá roztok 1-(6-benzyloxy-2-naftylmethyl)-4-fenylpyrrol-3-karbaldehydu (2,09 g) v tetrahydrofuranu (20 ml). Směs se míchá za teploty místnosti jednu hodinu, potom se vlije do vody a ta se extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a potom zahuštěna. Získané bezbarvé krystaly se isolují odfiltrováním. Získá se tak ethylester (E)-3-[1-(6-benzyloxy-2-naftylmethyl)-4-fenyl-3-pyrrolyl]propenové kyseliny (1,65 g, výtěžek: 68 %). Tato kyselina se překrystaluje ze směsi ethylacetátu s hexanem. Teplota tání: 119 až 120 °C.
Příklad 53
Hydrid sodný (60%, olejovitý, 36,0 mg) se přidá do roztoku ethylesteru 3-[1-(6-hydroxy-2-naftylmethyl)-4-fenyl-3-pyrrolyl]propionové kyseliny (360 mg) v N,N-dime4··* • 4·
192 thylfomnamidu (10 ml) pň 0 °C a tato směs se míchá za teploty místnosti 30 minut. K této směsi se pňdá 4-chlormethyl-5-methyl-2-fenyloxazol (207 mg). Získaná směs se míchá za teploty místnosti jednu hodinu. Reakční směs se vlije do vody, která se extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a zahuštěna. Zbytek byl chromatografován na koloně silikagelu. Získá se tak ethylester 3-[1 -[6-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolylmethoxy)-2-naftylmethyl]-4-fenyl-3-pyrrolyl]propionové kyseliny (304 mg, výtěžek: 59 %) jako olejovitá látka z frakce eluované směsí ethylacetátu s hexanem v poměru (obj.) 1:3. NMR (CDCb, δ) spektrum: 1,17 (3H, t, J = 7,0 Hz), 2,47 (3H, s),
2,52 (2H, t, J = 7,8 Hz), 2,97 (2H, t, J = 7,8 Hz), 4,06 (2H, q, J = 7,0 Hz), 5,11 (2H, s),
5,13 (2H, s), 6,56 (1H, d, J = 2,2 Hz), 6,77 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,15 až 7,48 (11H, m),
7,56 (1H, s), 7,71 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,99 až 8,06 (2H, m).
Příklad 54
Směs ethylesteru 3-[1 -[6-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolylmethoxy)-2-naftylmethyl]-4-fenyl-3-pyrrolyl]propionové kyseliny (304 mg), 1N vodného roztoku hydroxidu sodného (2 ml), tetrahydrofuranu (4 ml) a ethanolu (4 ml) se míchá 7 hodin za teploty místnosti. Potom se k této směsi pňdá 1N kyselina chlorovodíková (2 ml) a získaná směs se extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a potom zahuštěna. Získané bezbarvé krystaly se isolují odfiltrováním. Získá se tak 3-[1 -[6-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolylmethoxy)-2-naftylmethyl]-4-fenyl-3-pyrrolyl]propionová kyselina (243 mg, výtěžek: 84 %). Tato kyselina se překrystaluje ze směsi tetrahydrofuranu s hexanem. Teplota tání: 122 až 123 °C Příklad 55
Hydrid sodný (60%, olejovitý, 36,0 mg) se přidá do roztoku ethylesteru 3-[1-(6-hydroxy-2-naftylmethyl)-4-fenyl-3-pyrrolyl]propionové kyseliny (360 mg) v N,N-dimethylformamidu (10 ml) pň 0 °C a tato směs se míchá za teploty místnosti 15 φ» ···· ···
I * »· **·
193 minut. K této směsi se pndá 2-fluorbenzylchlorid (0,119 ml). Výsledná směs se míchá za teploty místnosti jednu hodinu. Reakční směs se vlije do vody, která se extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a zahuštěna. Zbytek byl chromatografován na koloně silikagelu. Získá se tak ethylester 3-[1-[6-(2-fluorbenzyloxy)-2-naftylmethyl]-4-fenyl-3-pyrrolyl]propionové kyseliny (404 mg, výtěžek: 88 %) jako olejovitá látka z frakce eluované směsí ethylacetátu s hexanem v poměru (obj.) 1:3. NMR (CDCI3, δ) spektrum: 1,17 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,52 (2H, t, J = 7,8 Hz), 2,96 (2H, t, J = 7,8 Hz), 4,06 (2H, q, J = 7,2 Hz), 5,12 (2H, s), 5,24 (2H, s), 6,55 (1H, d, J = 2,4 Hz), 6,76 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,06 až 7,43 (11H, m), 7,51 až 7,59 (2H, m), 7,68 až 7,75 (2H, m).
Příklad 56
Směs ethylesteru 3-[1 -[6-(2-fluorbenzyloxy)-2-naftylmethyl]-4-fenyl-3-pyrrolyljpropionové kyseliny (401 mg), 1N vodného roztoku hydroxidu sodného (2 ml), tetrahydrofuranu (4 ml) a ethanolu (4 ml) se míchá za teploty místnosti 7 hodin. K této směsi se přidá 1N kyselina chlorovodíková (2 ml) a získaná směs se extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a potom zahuštěna. Získané bezbarvé krystaly se isolují odfiltrováním. Získá se tak 3-[1-[6-(2-fluorbenzyloxy)-2-naftylmethyl]-4-fenyl-3-pyrrolyljpropionová kyselina (289 mg, výtěžek: 76 %). Tato kyselina se překrystaluje ze směsi ethanolu s hexanem. Teplota tání: 143 až 144 °C.
Příklad 57
Hydrid sodný (60%, olejovitý, 60,0 mg) se přidá do roztoku ethylesteru 3-(1-(6-hydroxy-2-naftylmethyl)-4-fenyl-3-pyrrolyl]propionové kyseliny (599 mg) v N,N-dimethylformamidu (10 ml) při 0 °C a tato směs se míchá za teploty místnosti 15 minut. K této směsi se přidá 3-pikolylchlorid (230 mg). Získaná směs se míchá za teploty místnosti 15 minut. Výsledná směs se nalije do vody, která se pak extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem
194 chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a zahuštěna. Zbytek byl chromatografován na koloně silikagelu. Získá se tak ethylester 3-[4-fenyl-1-[6-(3-pyridylmethoxy)-2-naftylmethyl]-3-pyrrolyl]propionové kyseliny (647 mg, výtěžek: 88 %) jako olejovitá látka z frakce eluované směsí ethylacetátu s hexanem v poměru (obj.) 1:1. NMR (CDCI3, δ) spektrum: 1,17 (3H, t, J = 7,0 Hz), 2,52 (2H, t, J = 7,6 Hz), 2,97 (2H, t, J = 7,6 Hz), 4,06 (2H, q, J = 7,0 Hz), 5,13 (2H, s), 5,19 (2H, s), 6,56 (1H, d, J = 2,6 Hz), 6,76 (1H, d, J = 2,6 Hz), 7,16 až 7,43 (9H, m), 7,57 (1H, s), 7,68 až 7,84 (3H, m), 8,60 (1H, d, J = 4,4 Hz), 8,74 (1H, s).
Příklad 58
Směs ethylesteru 3-[4-fenyl-1 -[6-(3-pyridylmethoxy)-2-naftylmethyl]-3-pyrrolyl]propionové kyseliny (638 mg), 1N vodného roztoku hydroxidu sodného (2,5 ml), tetrahydrofuranu (5 ml) a ethanolu (5 ml) se míchá za teploty místnosti přes noc. Ke směsi se přidá 1N kyselina chlorovodíková (2,5 ml) a tato směs se pak extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a zahuštěna. Získané bezbarvé krystaly se isolují odfiltrováním. Získá se tak 3-[4-fenyl-1-[6-(3-pyridylmethoxy)-2-naftylmethyl]-3-pyrrolyljpropionová kyselina (508 mg, výtěžek: 84 %). Tato kyselina se překrystaluje z ethanolu. Teplota tání: 158 až 159 °C.
Příklad 59
Hydrid sodný (60%, olejovitý, 80,0 mg) se přidá do roztoku ethylesteru 3-[1-(6-hydroxy-2-naftylmethyl)-4-fenyl-3-pyirolyl]propionové kyseliny (799 mg) v N,N-dimethylformamidu (10 ml) při 0 °C a tato směs se míchá za teploty místnosti po dobu 15 minut. Ke směsi se přidá 3-chlormethyl-2-methylpyridin (283 mg). Tato směs se míchá za teploty místnosti 30 minut. Reakční směs se nalije do vody, která se pak extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a zahuštěna. Zbytek byl chromatografován na koloně silikagelu. Získá se tak ethylester 3-[1-[6-(2-methyl-3-pyridyl9 9999 ř' # 999 · · ·* ·
999 999 ·· 9···
9 · * 9 » 9
9999
195 methoxy)-2-naftylmethyl]-4-fenyl-3-pyrrolyl]propionové kyseliny (959 mg, výtěžek: 95 %) jako olejovitá látka z frakce eluované směsí ethylacetátu s hexanem v poměru (obj.) 1:2. NMR (CDCI3, δ) spektrum: 1,17 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,52 (2H, t, J = 7,8 Hz),
2,63 (3H, s), 2,97 (2H, t, J = 7,8 Hz), 4,07 (2H, q, J = 7,2 Hz), 5,13 (2H, s), 5,15 (2H, s), 6,56 (1H, d, J = 2,6 Hz), 6,77 (1H, d, J = 2,6 Hz), 7,14 až 7,48 (9H, m), 7,57 (1H, s), 7,69 až 7,79 (3H, m), 8,49 (1H, dd, J = 4,8 a 1,8 Hz).
Příklad 60
Směs ethylesteru 3-[1 -[6-(2-methyl-3-pyridylmethoxy)-2-naftylmethyl]-4-fenyl-3-pyrrolyl]propionové kyseliny (959 mg), 1N vodného roztoku hydroxidu sodného (4 ml), tetrahydrofuranu (8 ml) a ethanolu (8 ml) se míchá za teploty místnosti přes noc. Ke směsi se přidá 1N kyselina chlorovodíková (4 ml) a tato směs se pak extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a zahuštěna. Získané bezbarvé krystaly se isolují odfiltrováním. Získá se tak 3-[1 -[6-(2-methyl-3-pyridylmethoxy)-2-naftylmethyi]-4-fenyl-3-pyrrolyl]propionová kyselina (750 mg, výtěžek: 83 %). Tato kyselina se překrystaluje z ethanolu. Teplota tání: 163 až 164 °C.
Příklad 61
Hydrid sodný (60%, olejovitý, 0,22 g) se přidá ke směsi ethylesteru 4-(2-pyridyl)pyrrol-3-karboxylové kyseliny (1,10 g), 4-(4-chlormetylfenoxymethyl)-5-methyl-2-fenyloxazoki (1,83 g) a N,N-dimethylformamidu (25 ml) při 0 °C a tato směs se míchá jednu hodinu. Reakční směs se nalije do vody, která se pak extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta vodou, potom nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a zahuštěna. Zbytek byl chromatografován na koloně silikagelu. Získá se tak ethylester 1-(4-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyl]-4-(2-pyridyl)pyrrol-3-karboxylové kyseliny (2,43 g, výtěžek: 97 %) jako olejovitá látka z frakce eluované směsí tetra• · · ·· ·
I · · • · · • · · · • · · • · ·
196 hydrofuranu s hexanem (1:1; obj. díly). NMR (CDCI3, δ) spektrum: 1,28 (3H, t, J =
7,2 Hz), 2,44 (3H, s), 4,22 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,99 (2H, s), 5,02 (2H, s), 6,94 až 7,24 (6H, m), 7,35 až 7,48 (4H, m), 7,60 až 7,72 (1H, m), 7,84 až 7,92 (1H, m),
7,96 až 8,08 (2H, m), 8,51 až 8,58 (1H, m).
Příklad 62
Hydrid sodný (60%, olejovitý, 0,17 g) se přidá ke směsi ethylesteru diethylfosfonoctové kyseliny (1,00 g) a N,N-dimethylformamidu (5 ml) při 0 °C a tato směs se míchá za teploty místnosti 30 minut. K této směsi se pomalu přidá roztok 1-[4-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyl]-4-fenylpyrrol-3-karbaldehydu (1,65 g) v N,N-dimethylformamidu (10 ml). Získaná směs se míchá za teploty místnosti 3 hodiny. Reakční směs se nalije do vody, která se pak extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a potom zahuštěna. Zbytek byl chromatografován na koloně silikagelu. Získá se tak ethylester (E)-3-[1 -[4-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyl]-4-(2-pyridyl)-3-pyrrolyl]propenové kyseliny (1,83 g, výtěžek: 96 %) jako olejovitá látka z frakce eluované směsí ethylacetátu s hexanem v poměru (obj.) 1:1. NMR (CDCI3, δ) spektrum: 1,29 (3H, t, J = 7,2 Hz),
2,44 (3H, s), 4,21 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,99 (2H, s), 5,02 (2H, s), 6,14 (1H, d, J = 16,0 Hz), 6,94 až 7,24 (7H, m), 7,34 až 7,52 (4H, m), 7,58 až 7,72 (1H, m), 7,86 až 8,16 (3H, m), 8,58 až 8,66 (1H, m).
Příklad 63
Směs ethylesteru (E)-3-[1-[4-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyl]-4-(2-pyridyl)-3-pyrrolyl]propenové kyseliny (1,80 g), 5 % paladia na uhlí (2,32 g) a tetrahydrofuranu (30 ml) se míchá přes noc v atmosféře vodíku za teploty místnosti. Po odstranění paladia na uhlí odfiltrováním se filtrát zahustí. Zbytek byl chromatografován na koloně silikagelu. Získá se tak ethylester 3-[1-[4-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyl]-4-(2-pyridyl)-3-pyrrolyl]propionové kyseliny • · · · ···· • ·»
197 (1,61 g, výtěžek: 89 %) jako olejovitá látka z frakce eluované směsí ethylacetátu s hexanem v poměru (obj.) 1:2. NMR (CDCI3, δ) spektrum: 1,21 (3H, t, J = 7,0 Hz),
2,43 (3H, s), 2,56 až 2,66 (2H, m), 3,04 až 3,16 (2H, m), 4,09 (2H, q, J = 7,0 Hz),
4,96 (2H, s), 4,98 (2H, s), 6,51 (1H, d, J = 2,6 Hz), 6,92 až 7,18 (6H, m), 7,34 až
7,66 (5H, m), 7,94 až 8,04 (2H, m), 8,50 až 8,56 (1H, m).
Příklad 64
Směs ethylesteru 3-[1 -[4-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyl]-4-(2-pyridyl)-3-pyrrolyl]propionové kyseliny (1,46 g), 1N vodného roztoku hydroxidu sodného (6 ml), tetrahydrofuranu (5 ml) a ethanolu (10 ml) se míchá za teploty místnosti 5 hodin. Ke směsi se přidá 1N kyselina chlorovodíková (6 ml) a tato směs se pak extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a zahuštěna. Získané bezbarvé krystaly se isolují odfiltrováním. Získá se tak 3-[1 -[4-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyl]-4-(2-pyridyl)-3-pyrrolyl]propionová kyselina (1,20 g, výtěžek: 87 %). Tato kyselina se překrystaluje ze směsi N,N-dimethylformamidu s vodou. Teplota tání: 155 až 156 °C.
Příklad 65
Hydrid sodný (60%, olejovitý, 2,20 g) se přidá ke směsi methylesteru 4-fenylpyrrol-3-karboxylové kyseliny (11,10 g), 3,5-dibenzyloxybenzylesteru methansulfonové kyseliny (21,9 g) a N,N-dimethylformamidu (200 ml) při 0 °C a tato směs se míchá za teploty místnosti 30 minut. Reakční směs se nalije do vody, která se pak extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta vodou a potom nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a zahuštěna. Zbytek se zchromatografuje na koloně silikagelu. Získá se tak methylester 1-(3,5-dibenzyloxybenzyl)-4-fenylpyrrol-3-karboxylové kyseliny (26,4 g, výtěžek: 95 %) jako olejovitá látka z frakce eluované směsí tetrahydrofuranu s hexanem (1:2; obj. díly). NMR (CDCI3, δ) spektrum: 3,72 (3H, s), 4,95 (2H, s), 4,99 • ·· · • · • · • · · · · · « ·
198 (4H, s), 6,41 (1H, d, J = 2,6 Hz), 6,56 (1H, t, J = 2,2 Hz), 6,64 (1H, d, J = 2,6 Hz),
7,21 až 7,42 (15H, m), 7,44 až 7,50 (2H, m).
Příklad 66
Hydrid sodný (60%, olejovitý, 2,11 g) se přidá ke směsi ethylesteru diethylfosfonoctové kyseliny (10,5 ml) a tetrahydrofuranu (150 ml) při 0 °C. Tato směs se míchá za teploty místnosti 30 minut. K této směsi se pomalu přidá roztok 1-(3,5-dibenzyloxybenzyl)-4-fenylpyrrol-3-karbaldehydu (22,7 g) v tetrahydrofuranu (20 ml). Výsledná směs se míchá za teploty místnosti jednu hodinu. Reakční směs se nalije do vody, která se pak extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a potom byla zahuštěna. Zbytek se zchromatografuje na koloně silikagelu. Získá se tak ethylester (E)-3-[1-(3,5-dibenzyloxybenzyl)-4-fenyl-3-pyrrolyl]propenové kyseliny (21,9 g, výtěžek: 84 %). Ten se překrystaluje ze směsi ethylacetátu s hexanem. Teplota tání: 98 až 99 °C.
Příklad 67
Po tom, co se směs ethylesteru (E)-3-[1-(3,5-dibenzyloxybenzyl)-4-fenyl-3-pyrrolyl]propenové kyseliny (544 mg), 1N vodného roztoku hydroxidu sodného (2 ml), tetrahydrofuranu (6 ml) a ethanolu (6 ml) míchá přes noc při 50 °C, se ke směsi přidá 1N kyselina chlorovodíková (2 ml) a tato směs se pak extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a zahuštěna. Získané bezbarvé krystaly se odfiltrují. Získá se tak E-3-[1-(3,5-dibenzyloxybenzyl)-4-fenyl-3-pyrrolyl]propenová kyselina (479 mg, výtěžek: 93 %). Tato kyselina se překrystaluje z ethanolu. Teplota tání: 182 až 183 °C.
• · • ·· · • · • · · · · ·
199
Příklad 68
Hydrid sodný (60%, olejovitý, 0,54 g) se přidá do roztoku ethylesteru 3-[1-(3,5-dihydroxybenzyl)-4-fenyl-3-pyrrolyl]propíonové kyseliny (4,93 g) v N,N-dimethylformamidu (50 ml) při 0 °C a tento roztok se míchá za teploty místnosti 15 minut. K roztoku se přidá 2-(4-chlormethyl-2-thiazolyl)pyrazin (2,86 g). Tato směs se míchá za teploty místnosti 30 minut. Reakční směs se nalije do vody, která se pak extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a potom byla zahuštěna. Zbytek se zchromatografuje na koloně silikagelu. Získá se tak ethylester
3-[1-[3-hydroxy-5-[2-(2-pyrazinyl)-4-thiazolylmethoxy]benzyl]-4-fenyl-pyrrolyl]propionové kyseliny (2,00 g, výtěžek: 27 %) jako bezbarvé krystaly. Tato kyselina se překrystaluje ze směsi tetrahydofuranu s hexanem. Teplota tání: 156 až 157 °C.
Příklad 69
Směs ethylesteru 3-[1 -[3-hydroxy-5-[2-(2-pyrazinyl)-4-thiazolylmethoxy]benzyl]-4-fenyl-pyrrolyl]propionové kyseliny (324 mg), 1N vodného roztoku hydroxidu sodného (1,5 ml), tetrahydrofuranu (3 ml) a ethanolu (3 ml) se míchá při 50 °C 2 hodiny. K této směsi se přidá 1N kyselina chlorovodíková (1,5 ml) a tato směs se pak extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a potom byla zahuštěna. Získané bezbarvé krystaly se isolují odfiltrováním. Získá se tak 3-[1-[3-hydroxy-5-[2-(2-pyrazinyl)-4-thiazolylmethoxy]benzyl]-4-fenyl-pyrrolyl]propionová kyselina (277 mg, výtěžek: 90 %). Tato kyselina se překrystaluje ze směsi ethanolu s hexanem. Teplota tání: 206 až 207 °C.
Příklad 70
Hydrid sodný (60%, olejovitý, 28,0 mg) se přidá do roztoku ethylesteru 3-[1 -[3-hydroxy-5-[2-(2-pyrazinyl)-4-thiazolylmethoxy]benzyl]-4-fenyl-3• · · · • ·
200
-pyrrolyljpropionové kyseliny (378 mg) v N,N-dimethylformamidu (5 ml) při 0 °C a tato směs se míchá 15 minut za teploty místnosti. K této směsi se přidá jodmethan (0,0523 ml). Výsledná směs se míchá za teploty místnosti jednu hodinu. Reakční směs se nalije do vody, která se pak extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a potom byla zahuštěna. Zbytek se zchromatografuje na koloně silikagelu. Získá se tak ethylester 3-[1-[3-methoxy-5-[2-(2-pyrazinyl)-4-thiazolylmethoxy]benzyl]-4-fenyl-3-pyrrolyl]propionové kyseliny (361 mg, výtěžek:93 %) jako olejovitá látka z frakce eluované směsí ethylacetátu s hexanem v poměru (obj.) 1:1. NMR (CDCI3, δ) spektrum: 1,20 (3H, t, J = 7,2 Hz),
2.52 (2H, t, J = 7,8 Hz), 2,96 (2H, t, J = 7,8 Hz), 3,77 (3H, s), 4,09 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,95 (2H, s), 5,23 (2H, s), 6,36 (1H, s), 6,43 (1H, s), 6,52 (1H, t, J = 2,2 Hz),
6.53 (1H, d, J = 2,2 Hz), 6,73 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,16 až 7,42 (5H, m), 7,48 (1H, s), 8,56 (1H, dd, J = 2,6a 1,4 Hz), 8,61 (1H, d, J = 2,6 Hz), 9,43 (1H, d, J = 1,4 Hz).
Příklad 71
Směs ethylesteru 3-[1 -[3-methoxy-5-[2-(2-pyrazinyl)-4-thiazolylmethoxyjbenzyl]-4-fenyl-3-pyrrolyl]propionové kyseliny (361 mg), 1N vodného roztoku hydroxidu sodného (1,5 ml), tetrahydrofuranu (3 ml) a ethanolu (3 ml) se míchá za teploty místnosti 4 hodiny. Ke směsi se přidá 1N kyselina chlorovodíková (1,5 ml) a tato směs se pak extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a potom byla zahuštěna. Získané bezbarvé krystaly se isolují odfiltrováním. Získá se tak 3-[1 -[3-methoxy-5-[2-(2-pyrazinyl)-4-thiazolylmethoxy]benzyl]-4-fenyl-3-pyrrolyl]propionová kyselina (338 mg, výtěžek: 99 %). Tato kyselina se překrystaluje ze směsi ethanolu s hexanem. Teplota tání: 111 až 112 °C.
• · • · · «
201
Příklad 72
Hydrid sodný (60%, olejovitý, 28,0 mg) se přidá do roztoku ethylesteru 3-[1-[3-hydroxy-5-[2-(2-pyrazinyl)-4-thiazolylmethoxy]benzyl]-4-fenyl-3-pyrrolyl]propionové kyseliny (378 mg) v N,N-dimethylformamidu (5 ml) při 0 °C. Tato směs se míchá za teploty místnosti 15 minut. Ke směsi se přidá jodethan (0,0672 ml). Získaná směs se míchá za teploty místnosti jednu hodinu. Reakční směs se nalije do vody, která se pak extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a potom byla zahuštěna. Zbytek se zchromatografuje na koloně silikagelu. Získá se tak ethylester 3-[1-[3-ethoxy-5-[2-(2-pyrazinyl)-4-thiazolylmethoxy]benzyl]-4-fenyl-3-pyrrolyljpropionové kyseliny (385 mg, výtěžek: 97 %) jako olejovitá látka z frakce eluované směsí ethylacetátu s hexanem v poměru (obj.) 1:1. NMR (CDCI3, δ) spektrum: 1,20 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,39 (3H, t, J = 7,0 Hz), 2,52 (2H, t, J = 7,8 Hz), 2,96 (2H, t, J = 7,8 Hz), 3,98 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,09 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,94 (2H, s), 5,23 (2H, s), 6,35 (1H, s), 6,42 (1H, s), 6,50 až 6,53 (2H, m), 6,73 (1H, d, J = 2,6 Hz), 7,16 až 7,42 (5H, m), 7,48 (1H, s), 8,56 (1H, dd, J = 2,4 a 1,2 Hz), 8,61 (1H, d, J = 2,4 Hz), 9,42 (1H, d, J = 1,2 Hz).
Příklad 73
Směs ethylesteru 3-[1 -[3-ethoxy-5-[2-(2-pyrazinyl)-4-thiazolylmethoxy]benzyl]-4-fenyl-3-pyrrolyl]propionové kyseliny (370 mg), 1N vodného roztoku hydroxidu sodného (6 ml), tetrahydrofuranu (6 ml) a ethanolu (6 ml) se míchá přes noc za varu pod zpětným chladičem,- Potom se přidá 1N kyselina chlorovodíková (6 ml) a získaná směs se extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a potom byla zahuštěna. Získané bezbarvé krystaly se isolují odfiltrováním. Získá se tak 3-[1-[3-ethoxy-5-[2-(2-pyrazinyl)-4-thiazolylmethoxy]benzyl]-4-fenyl-3-pyrrolyl]propionová kyselina (210 mg, výtěžek: 60 %), která se překrystaluje z ethanolu. Teplota tání: 97 až 98 °C.
• · • · · · • · • · · ·
202
Příklad 74
Hydrid sodný (60%, olejovitý, 28,0 mg) se přidá do roztoku ethylesteru 3-[1 -[3-hydroxy-5-[2-(2-pyrazinyl)-4-thiazolylmethoxy]benzyl]-4-fenyl-3-pyrrolyl]propionové kyseliny (378 mg) v N,N-dimethylformamidu (5 ml) při 0 °C a tato směs se míchá za teploty místnosti 15 minut. K této směsi se přidá benzylbromid (0,10 ml). Získaná směs se míchá za teploty místnosti jednu hodinu. Reakční směs se nalije do vody, která se extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a potom byla zahuštěna. Zbytek se zchromatografuje na koloně silikagelu. Získá se tak ethylester 3-[1-[3-benzyloxy-5-[2-(2-pyrazinyl)-4-thiazolylmethoxy]benzyl]-4-fenyl-3-pyrrolyljpropionové kyseliny (419 mg, výtěžek: 95 %) jako bezbarvé krystaly z frakce eluované směsí ethylacetátu s hexanem v poměru (obj.) 1:1. Tyto krystaly se překrystalují ze směsi ethylacetátu s hexanem. Teplota tání: 126 až 127 °C.
Příklad 75
Směs ethylesteru 3-[1 -[3-benzyloxy-5-[2-(2-pyrazinyl)-4-thiazolylmethoxyjbenzyl]-4-fenyl-3-pyrrolyl]propionové kyseliny (347 mg), 1N vodného roztoku hydroxidu sodného (5 ml), tetrahydrofuranu (5 ml) a ethanolu (5 ml) se míchá přes noc za varu pod zpětným chaldičem, potom se přidá 1N kyselina chlorovodíková (5 ml) a výsledná směs se extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a pak byla zahuštěna. Získané bezbarvé krystaly se isolují odfiltrováním. Získá se tak 3-[1-[3-benzyloxy-5-[2-(2-pyrazinyl)-4-thiazolylmethoxy]benzyl]-4-fenyl-3-pyrrolyljpropionová kyselina (274 mg, výtěžek: 83 %). Tato kyselina se překrystaluje ze směsi ethanolu s hexanem. Teplota tání: 109 až 110 °C.
• ·
203
Příklad 76
Hydrid sodný (60%, olejovitý, 1,85 g) se přidá ke směsi 4-benzyloxybenzylchloridu (10,8 g), ethylesteru 3-fenyl-1H-pyrazol-4-karboxylové kyseliny (10,0 g) a N,N-dimethylformamidu (50 ml) při 0 °C a tato směs se míchá 1,5 hodiny. Reakční směs se nalije do vody, která se pak extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a potom byla zahuštěna. Získané bezbarvé krystaly se isolují odfiltrováním. Získá se tak ethylester 1-(4-benzyloxybenzyl)-3-fenyl-1 H-pyrazol-4-karboxylové kyseliny (15,3 g, výtěžek: 80 %). Tato kyselina se překrystaluje ze směsi ethylacetátu s diisopropyletherem. Teplota tání: 102 až 103 °C.
Příklad 77
Směs diethylesteru 2-[1-(4-benzyloxybenzyl)-3-fenyl-1 H-pyrazol-4-ylmethyljmalonové kyseliny (9,41 g), 4N vodného roztoku hydroxidu draselného (30 ml) a ethanolu (30 ml) se vaří pod zpětným chladičem jednu hodinu. Reakční směs se okyselí zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a tato směs se pak extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a zahuštěna. Zbytek se rozpustí v pyridinu (20 ml). Výsledná směs se míchá při 110 °C po dobu 2 hodin. Po odstranění rozpouštědla za sníženého tlaku se zbytek extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta zředěnou kyselinou chlorovodíkovou, potom nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a nakonec byla zahuštěna. Získané krystaly se isolují odfiltrováním. Získá se tak-3-[1-(4-benzyloxybenzyl)-3-fenyl-1H-pyrazol-4-yl]propionová kyselina (7,52 g, výtěžek: 99 %). Tyto krystaly se překrystalují ze směsi ethylacetátu s hexanem. Teplota tání: 147 až 148 °C.
• · · ·
204
Příklad 78
Směs 3-[1-(4-benzyloxybenzyl)-3-fenyl-1 H-pyrazol-4-yl]propionové kyseliny (7,01 g), jodmethanu (2,12 ml), uhličitanu draselného (4,70 g) a N,N-dimethylformamidu (30 ml) se míchá za teploty místnosti 48 hodin. Reakční směs se nalije do vody, která se pak extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a potom byla zahuštěna. Zbytek se zchromatografuje na koloně silikagelu. Získá se tak methylester 3-[1 -(4-benzyloxybenzyl)-3-fenyl-1 H-pyrazol-4-yl]propionové kyseliny (6,51 g, výtěžek: 90 %) jako olejovitá látka z frakce eluované směsí ethylacetátu s hexanem v poměru (obj.) 1:3. NMR (CDCI3, δ) spektrum: 2,48 až 2,57 (2H, m), 2,90 až 2,98 (2H, m), 3,61 (3H, s), 5,06 (2H, s), 5,23 (2H, s), 6,95 (2H, d, J =
8,8 Hz), 7,17 až 7,46 (11H, m), 7,59 až 7,66 (2H, m).
Příklad 79
Směs 4-chlormethyl-2-(2-furyl)-5-methyloxazolu (312 mg), methylesteru 3-[1-(4-hydroxybenzyl)-3-fenyl-1H-pyrazol-4-yl]propionové kyseliny (500 mg), uhličitanu draselného (397 mg) a N,N-dimethylformamidu (7 ml) se míchá za teploty místnosti 18 hodin. Reakční směs se nalije do vody, která se extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a potom byla zahuštěna. Zbytek se zchromatografuje na koloně silikagelu. Získá se tak methylester 3-[1-[4-[2-(2-furyl)-5-methyl-4-oxazolylmethoxy]benzyl]-3-fenyl-1 H-pyrazol-4-yl]propionové kyseliny (687 mg, výtěžek: 87 %) jako olejovitá látka z frakce eluované směsí ethylacetátu s hexanem v poměru (obj.) 5:6. NMR (CDCI3, δ) spektrum: 2,42 (3H, s), 2,49 až 2,58 (2H, m), 2,90 až 2,99 (2H, m), 3,61 (3H, s), 4,98 (2H, s), 5,24 (2H, s), 6,51 až 6,54 (1H, m), 6,94 až 7,02 (3H, m), 7,18 až 7,46 (6H, m), 7,52 až 7,55 (1H, m), 7,60 až
7,66 (1H, m).
* · · ·
205
Příklad 80
Směs methylesteru 3-[1 -[4-[2-(2-furyl)-5-methyl-4-oxazolylmethoxy]benzylj-3-fenyl-1H-pyrazol-4-yl]propionové kyseliny (610 mg), monohydrátu hydroxidu lithného (154 mg), tetrahydrofuranu (6 ml), vody (4 ml) a methanolu (4 ml) se míchá za teploty místnosti 2 hodiny. Ke směsi se přidá 1N kyselina chlorovodíková (3,7 ml) a získaná směs se pak extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a potom byla zahuštěna. Bezbarvé krystaly se isolují odfiltrováním. Získá se tak 3-[1-[4-[2-(2-furyl)-5-methyl-4-oxazolylmethoxy]benzyl]-3-fenyl-1 H-pyrazol-4-yl]propionová kyselina (583 mg, výtěžek: 98 %). Tato kyselina se překrystaluje ze směsi ethylacetátu s hexanem. Teplota tání: 152 až 153 °C.
Příklad 81
Směs of 4-chlormethyl-5-methyl-2-(2-thienyl)oxazolu (338 mg), methylesteru 3-[1-(4-hydroxybenzyl)-3-fenyl-1H-pyrazol-4-yl]propionové kyseliny (500 mg), uhličitanu draselného (397 mg) a N,N-dimethylformamidu (7 ml) se míchá za teploty místnosti 18 hodin. Reakční směs se nalije do vody, která se extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a potom byla zahuštěna. Zbytek se zchromatografuje na koloně silikagelu. Získá se tak methylester 3-[1-[4-[5-methyl-2-(2-thienyl)-4-oxazolylmethoxy]benzyl]-3-fenyl-1H-pyrazol-4-yl]propionové kyseliny (715 mg, výtěžek: 88 %) jako bezbarvá olejovitá látka z frakce eluované směsí ethylacetátu s hexanem v poměru (obj.) 2:3. NMR (CDCI3, δ) spektrum: 2,41 (3H, s), 2,49 až 2,58 (2H, m), 2,90 až 2,99 (2H, m), 3,61 (3H, s), 4,96 (2H, s), 5,24 (2H, s), 6,98 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,06 až 7,12 (1H, m), 7,17 až 7,46 (7H, m), 7,60 až
7,66 (3H, m).
• · · ·
206
Příklad 82
Směs methylesteru 3-[1 -[4-[5-methyl-2-(2-thienyl)-4-oxazolylmethoxy]benzyl]-3-fenyl-1H-pyrazol-4-yl]propionové kyseliny (633 mg), monohydrátu hydroxidu lithného (155 mg), tetrahydrofuranu (6 ml), vody (4 ml) a methanolu (4 ml) se míchá za teploty místnosti 2 hodiny. Ke směsi se přidá 1N kyselina chlorovodíková (3,7 ml) a tato směs se pak extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a potom byla zahuštěna. Získané bezbarvé krystaly se isolují odfiltrováním. Získá se tak 3-[1-[4-[5-methyl-2-(2-thienyl)-4-oxazolylmethoxy]benzyl]-3-fenyl-1H-pyrazol-4-yl]propionová kyselina (581 mg, výtěžek:95 %). Tato kyselina se překrystaluje ze směsi ethylacetátu s hexanem. Teplota tání: 159 až 160 °C.
Příklad 83
Diethylester azodikarboxylové kyseliny (40% v toluenu, 753 mg) se pomalu přikape ke směsi methylesteru 3-[1-(4-hydroxybenzyl)-3-fenyl-1H-pyrazol-4-yl]propionové kyseliny (500 mg), [5-methyl-2-(4-pyridyl)-4-oxazolyl]methanolu (274 mg), trifenylfosfinu (414 mg) a tetrahydrofuranu (7 ml) za teploty místnosti. Po 4 hodinách míchání za teploty místnosti se za sníženého tlaku odstraní reakční rozpouštědlo. Zbytek se zchromatografuje na koloně silikagelu. Získá se tak olejovitá látka z frakce eluované směsí ethylacetátu s hexanem v poměru (obj.) 3:1. Směs získané olejovité látky, monohydrátu hydroxidu lithného (181 mg), tetrahydrofuranu (6 ml), vody (4 ml) a methanolu (4 ml) se míchá za teploty místnosti 2 hodiny. Ktéto směsi se-přidá 1N kyselina chlorovodíková (4,3 ml) a výsledná směs se pak extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a potom byla zahuštěna. Získané bezbarvé krystaly se isolují odfiltrováním. Získá se tak 3-[1 -[4-[5-methyl-2-(4-pyridyl)-4-oxazolylmethoxy]benzyl]-3-fenyl-1H-pyrazol-4-yl]propionová kyselina (470 mg, výtěžek: 68 %). Tato kyselina se překrystaluje ze směsi tetrahydrofuranu s hexanem. Teplota tání: 154 až 155 °C.
• · » · · ·
.... .♦·.···: .·· · . · · · . , . .
207
Příklad 84
Směs 3-chlormethyl-5-fenyl-1,2,4-oxadiazolu (307 mg), methylesteru 3-[1-(4-hydroxybenzyl)-3-fenyl-1H-pyrazol-4-yl]propionové kyseliny (500 mg), uhličitanu draselného (397 mg) a N,N-dimethylformamidu (7 ml) se míchá za teploty místnosti 18 hodin. Reakční směs se nalije do vody, která se pak extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a potom byla zahuštěna. Zbytek se zchromatografuje na koloně silikagelu. Získá se tak methylester 3-[3-fenyl-1-[4-(5-fenyl-1,2,4-oxadiazol-3-ylmethoxy)benzylj-1 H-pyrazol-4-yl]propionové kyseliny (651 mg, výtěžek: 89 %) jako bezbarvá olejovitá látka z frakce eluované směsí ethylacetátu s hexanem v poměru (obj.) 1:2. NMR (CDCI3, δ) spektrum: 2,49 až 2,57 (2H, m), 2,90 až 2,99 (2H, m), 3,61 (3H, s), 5,25 (4H, s), 7,04 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,18 až 7,66 (11H, m), 8,13 až 8,19 (2H, m).
Příklad 85
Směs methylesteru 3-[3-fenyl-1 -[4-(5-fenyl-1,2,4-oxadiazol-3-ylmethoxy)benzyl]-1H-pyrazol-4-yl]propionové kyseliny (560 mg), monohydrátu hydroxidu lithného (139 mg), tetrahydrofuranu (6 ml), vody (4 ml) a methanolu (4 ml) se míchá za teploty místnosti 2 hodiny. Ke směsi se přidá 1N kyselina chlorovodíková (3,4 ml) a tato směs se pak extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a potom byla zahuštěna. Získané bezbarvé krystaly se isolují odfiltrováním. Získá se tak 3-[3-fenyl-1-[4-(5-fenyl-1,2,4-oxadiazol-3-ylmethoxy)benzyl]-1 H-pyrazol-4-yl]propionová kyselina (529 mg, výtěžek: 97 %), která se překrystaluje ze směsi ethylacetátu s hexanem. Teplota tání: 166 až 167 °C.
• ♦ · · • ·
208
Příklad 86
Diethylester azodikarboxylové kyseliny (40% v toluenu, 1,00 g) se pomalu přikape ke směsi methylesteru 3-[1 -(4-hydroxybenzyl)-3-fenyl-1 H-pyrazol-4-yl]propionové kyseliny (500 mg), (2,5-dimethyl-4-oxazolyl]methanolu (275 mg), trifenylfosfinu (585 mg) a tetrahydrofuranu (10 ml) za teploty místnosti. Výsledná směs se míchá za teploty místnosti 8 hodin, načež se za sníženého tlakun odstraní reakční rozpouštědlo. Zbytek se zchromatografuje na koloně silikagelu. Získá se tak methylester 3-[1-[4-(2,5-dimethyl-4-oxazolylmethoxy)benzyl]-3-fenyl-1 H-pyrazol-4-yl]propionové kyseliny (288 mg, výtěžek: 44 %) jako olejovitá látka z frakce eluované směsí ethylacetátu s hexanem v poměru (obj.) 6:5. NMR (CDCIs, δ) spektrum: 2,31 (3H, s), 2,41 (3H, s), 2,49 až 2,58 (2H, m), 2,90 až 2,99 (2H, m), 3,62 (3H, s), 4,86 (2H, s), 5,24 (2H, s), 6,97 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,18 až 7,47 (6H, m), 7,59 až 7,66 (2H, m).
Příklad 87
Směs methylesteru 3-[1 -[4-(2,5-dimethyl-4-oxazolylmethoxy)benzyl]-3-fenyl-1 H-pyrazol-4-yl]propionové kyseliny (254 mg), monohydrátu hydroxidu lithného (69,9 mg), tetrahydrofuranu (6 ml), vody (4 ml) a methanolu (4 ml) se míchá za teploty místnosti 2 hodiny. Ke směsi se přidá 1N kyselina chlorovodíková (1,7 ml) a tato směs se pak extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a potom byla zahuštěna. Získá se tak 3-[1-[4-(2,5-dimethyl-4-oxazolylmethoxy)benzyl]-3-fenyl-1H-pyrazol-4-yl]propionová kyselina (243 mg, výtěžek: 99 %) jako amorfní látka, NMR (CDCI3, δ) spektrum: 2,30 (3H, s), 2,41 (3H, s), 2,54 (2H, t, J = 7,4 Hz), 2,92 (2H, t, J = 7,4 Hz), 4,85 (2H, s), 5,21 (2H, s), 6,94 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,15 až 7,47 (6H, m), 7,61 (2H, d, J = 7,0 Hz).
• ·
209
Příklad 88
Směs 3-chlormethyl-5-methyl-2-fenyloxazolu (324 mg), methylesteru 3-[1-(4-hydroxybenzyl)-3-fenyl-1H-pyrazol-4-yl]propionové kyseliny (500 mg), uhličitanu draselného (397 mg) a N,N-dimethylformamidu (7 ml) se míchá za teploty místnosti 18 hodin. Reakční směs se nalije do vody, která se extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a potom byla zahuštěna. Zbytek se zchromatografuje na koloně silikagelu. Získá se tak methylester 3-[1-[4-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyl]-3-fenyl-1 H-pyrazol-4-yl]propionové kyseliny (657 mg, výtěžek: 90 %) jako bezbarvá olejovitá látka z frakce eluované směsí ethylacetátu s hexanem v poměru (obj.) 1:2. NMR (CDCI3, δ) spektrum: 2,43 (3H,s),
2,49 až 2,58 (2H, m), 2,95 (2H, t, J = 7,7 Hz), 3,61 (3H, s), 4,99 (2H, s), 5,24 (2H, s), 7,00 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,18 až 7,47 (9H, m), 7,60 až 7,66 (2H, m), 7,98 až 8,04 (2H, m).
Příklad 89
Směs methylesteru 3-[1 -[4-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyl]-3-fenyl-1H-pyrazol-4-yl]propionové kyseliny (640 mg), monohydrátu hydroxidu lithného (363 mg), tetrahydrofuranu (6 ml), vody (4 ml) a methanolu (4 ml) se míchá za teploty místnosti 2 hodiny. Ke směsi se přidá 1N kyselina chlorovodíková (9 ml) a tato směs se pak extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a potom byla zahuštěna. Získané-bezbarvé krystaly se isolují odfiltrováním. Získá se tak 3-[ 1 -[4-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyl]-3-fenyl-1 H-pyrazol-4-yljpropionová kyselina (592 mg, výtěžek: 97 %), která se překrystaluje ze směsi ethylacetátu s hexanem. Teplota tání: 179 až 180 °C.
210
Příklad 90
4-[3-Methyl-1 -(2-pyridyl)-1 H-pyrazol-4-ylmethoxy]benzyl-alkohol (400 mg) se přidá k thionylchloridu (1 ml) při 0 °C. Tato směs se míchá za teploty místnosti jednu hodinu. Po odstranění thionylchloridu za sníženého tlaku se zbytek rozpustí v ethylacetátu a tento roztok se postupně promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší (MgSO4) a zahustí. Ke zbytku se přidá hydrid sodný (60%, olejovitý, 60 mg), ethylester 3-(3-fenyl-1H-pyrazol-4-yl)propionové kyseliny (320 mg) a N,N-dimethylformamid (20 ml) a tato směs se míchá za teploty místnosti 2 hodiny. Reakční směs se nalije do vody, která se pak extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a potom byla zahuštěna. Zbytek se zchromatografuje na koloně silikagelu. Získá se tak ethylester 3-[1-[4-[3-methyl-1-(2-pyridyl)-1H-pyrazol-4-ylmethoxy]benzyl]-3-fenyl-1H-pyrazol-4-yl]propionové kyseliny (340 mg, výtěžek: 50 %) jako bezbarvá olejovitá látka z frakce eluované směsí ethylacetátu s hexanem v poměru (obj.) 1:3. NMR (CDCL, δ) spektrum: 1,18 (3H, t, J = 7,2 Hz),
2,39 (3H,s), 2,52 (2H, t, J = 7,7 Hz), 2,94 (2H, t, J = 7,7 Hz), 4,07 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,97 (2H, s), 5,24 (2H, s), 6,94 až 6,99 (2H, m), 7,11 až 7,45 (7H, m), 7,61 až 7,65 (2H, m), 7,74 až 7,82 (1H, m), 7,91 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,36 až 8,39 (1H, m),
8,53 (1H, s).
Příklad 91
Směs hydrochloridu 3-pikolylchloridu (148 mg), methylesteru 3-[4-(4-hydroxybenzyl)-3-fenyl-1H-pyrazol-4-yl]propionové kyseliny (300 mg), uhličitanu draselného (357 mg) a N,N-dimethylformamidu (5 ml) se míchá při 50 °C po dobu 3 hodin. Reakční směs se nalije do vody, která se pak extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a potom byla zahuštěna. Zbytek se zchromatografuje na koloně silikagelu. Získá se tak bezbarvá olejovitá látka z frakce eluované • · * · · *
211 ethylacetátem. Směs získané olejovité látky, monohydrátu hydroxidu lithného (108 mg), tetrahydrofuranu (6 ml), vody (4 ml) a methanolu (4 ml) se míchá za teploty místnosti 2 hodiny. Ke směsi se přidá 1N kyselina chlorovodíková (2,6 ml) a výsledná směs se extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a potom byla zahuštěna. Získané bezbarvé krystaly se isolují odfiltrováním. Získá se tak 3-[3-fenyl-1 -[4-(3-pyridylmethoxy)benzyl]-1 H-pyrazol-4-yl]propionová kyselina (279 mg, výtěžek: 78 %), která se překrystaluje ze směsi acetonu s hexanem. Teplota tání: 112 až 113 °C.
Příklad 92
Směs ethylesteru 1 -(4-benzyloxybenzyl)-3-fenyl-1 H-pyrazol-4-karboxylové kyseliny (1,79 g), hydroxidu draselného (0,75 g) a ethanolu (30 ml) se vaří pod zpětným chladičem 5 hodin. Po odstranění rozpouštědla za sníženého tlaku se k reakční směsi přidá voda a tato směs se pak okyselí 1N kyselinou chlorovodíkovou. Získané krystaly se isolují odfiltrováním. Získá se tak 1-(4-benzyloxybenzyl)-3-fenyl-1H-pyrazol-4-karboxylová kyselina (1,36 g, výtěžek: 82 %), která se pak překrystaluje ze směsi acetonu s hexanem. Teplota tání: 152 až 153 °C.
Příklad 93
Směs 4-chlormethyl-5-methyl-2-fenyloxazolu (2,42 g), ethylesteru 1-(4-hydroxybenzyl)-3-fenyl-1H-pyrazol-4-karboxylové kyseliny (3,40 g), uhličitanu draselného (2,51 g}a N,N-dimethylformamidu (50 ml) se míchá přes-noc při 80 °C. Reakční směs se nalije do vody, která se pak extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a potom byla zahuštěna. Směs zbytku, hydroxidu draselného (1,78 g) a ethanolu (50 ml) se vaří pod zpětným chladičem 5 hodin. Reakční rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku, k reakční směsi se přidá voda a směs se okyselí 1N kyselinou chlorovodíkovou. Získané krystaly se isolují odfiltrováním.
212
Získá se tak 1 -[4-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyl]-3-fenyl-1 H-pyrazol-4-karboxylová kyselina (3,66 g, výtěžek: 75 %), která se překrystaluje ze směsi acetonu s hexanem. Teplota tání: 165 až 166 °C.
Příklad 94
Směs 4-chlormethyl-2-fenylthiazolu (1,19 g), ethylesteru 1-(4-hydroxybenzyl)-3-fenyl-1H-pyrazol-4-karboxylové kyseliny (1,65 g), uhličitanu draselného (1,18 g) a N,N-dimethylformamidu (25 ml) se míchá přes noc při 80 °C. Reakční směs se nalije do vody, která se pak extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a potom byla zahuštěna. Směs zbytku, hydroxidu draselného (0,93 g) a ethanolu (50 ml) se vaří pod zpětným chladičem 5 hodin. Reakční rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku, k reakční směsi se přidá voda a směs se okyselí 1N kyselinou chlorovodíkovou. Získané krystaly se isolují odfiltrováním. Získá se tak 3-fenyl-1 -[4-(2-fenyl-4-thiazolylmethoxy)benzyl]-1 H-pyrazol-4-karboxylová kyselina (1,82 g, výtěžek: 76 %), která se překrystaluje ze směsi acetonu s hexanem. Teplota tání: 119 až 120 °C.
Příklad 95
Thionylchlorid (1 ml) se prikape k roztoku [1-[4-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyl]-3-fenyl-1 H-pyrazol-4-yl]methanolu (3,01 g) v toluenu (50 ml) při 0 °C a získaná směs se míchá za teploty místnosti jednu hodinu. Reakční směs se zahustí za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu. Roztok byl promyt vodou, potom nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušen (MgSO4) a potom zahuštěn. Zbytek se rozpustí v N,N-dimethylformamidu (50 ml). K tomuto roztoku se přidá kyanid sodný (0,82 g) při 0 °C a výsledný roztok se míchá přes noc při 70 °C. Reakční směs se nalije do vody, která se extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta vodou, potom nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a potom byla zahuštěna.
213
Zbytek se zchromatografuje na koloně silikagelu. Získá se tak amorfní látka z frakce eluované směsí ethylacetátu s hexanem v poměru (obj.) 1:2. Směs získané amorfní látky, 4N vodného roztoku hydroxidu draselného (10 ml) a ethanolu (20 ml) se vaří pod zpětným chladičem přes noc. Po odstranění rozpouštědla se ke směsi přidá voda a směs se okyselí 1N kyselinou chlorovodíkovou. Získané krystaly se isolují odfiltrováním. Získá se tak [1-[4-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyl]-3-fenyl-1H-pyrazol-4-yl]octová kyselina (2,38 g, výtěžek: 74 %). Tato kyselina se překrystaluje ze směsi ethylacetátu s hexanem. Teplota tání: 156 až 157 °C.
Příklad 96
Směs 4-[1 -[4-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyl]-3-fenyl-1 H-pyrazol-4-yl]butyronitrilu (1,27 g), 4N vodného roztoku hydroxidu draselného (5 ml) a ethanolu (10 ml) se vaří pod zpětným chladičem 18 hodin. Reakční směs se okyselí zředěnou kyselinou chlorovodíkovou, která se extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a potom byla zahuštěna. Získané bezbarvé krystaly se isolují odfiltrováním. Získá se tak 4-[1-[4-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyl]-3-fenyl-1H-pyrazol-4-yl]butanová kyselina (709 mg, výtěžek: 54 %). Tato kyselina se překrystaluje ze směsi ethylacetátu s hexanem. Teplota tání: 118 až 119 °C.
Příklad 97
Směs diethylesteru 2-[3-[ 1 -[4-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyl]-3-fenyl-1H-pyrazol-4-yl]propyl]malonové kyseliny (1,56 g), 4N vodného roztoku hydroxidu draselného (5 ml) a ethanolu (10 ml) se vaří pod zpětným chladičem 30 minut. Reakční směs se okyselí zředěnou kyselinou chlorovodíkovou, která se potom extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a potom byla zahuštěna.
· • ·· ·
214
Směs zbytku a pyridinu (10 ml) se míchá při 110 °C 2 hodiny. Po odstranění rozpouštědla za sníženého tlaku byla směs extrahována ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta zředěnou kyselinou chlorovodíkovou, potom nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a zahuštěna. Získané bezbarvé krystaly se isolují odfiltrováním. Získá se tak 5-[1 -[4-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyl]-3-fenyl-1 H-pyrazol-4-yl]pentanová kyselina (857 mg, výtěžek: 65 %), která se překrystaluje ze směsi ethylacetátu s hexanem. Teplota tání: 109 až 110 °C.
Příklad 98
Tetrakis(trifenolfosfin)paladium (120 mg) se přidá ke směsi ethylesteru 3-[1-[4-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyl]-3-trifluormethansulfonyloxy-1 H-pyrazol-4-yljpropionové kyseliny (1,20 g), 4-trifluormethylfenylborité kyseliny (0,46 g), 2N vodného roztoku uhličitanu sodného (2,6 ml), ethanolu (3 ml) a toluenu (50 ml). Tato směs se vaří pod zpětným chladičem v atmosféře argonu 13 hodin. K reakční směsi se přidá ethylester kyseliny octové a získaná směs byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a potom byla zahuštěna. Zbytek se zchromatografuje na koloně silikagelu. Získá se tak bezbarvá olejovitá látka z frakce eluované směsí ethylacetátu s hexanem v poměru (obj.) 1:3. Směs získané olejovité látky, 1N vodného roztoku hydroxidu sodného (5 ml), ethanolu (5 ml) a tetrahydrofuranu (5 ml) se míchá za teploty místnosti 2 hodiny. Reakční směs se okyselí zředěnou kyselinou chlorovodíkovou, která se extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a potom byla zahuštěna. Získané bezbarvé krystaly se isolují odfiltrováním. Získá se tak 3-[1-[4-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyl]-3-(4-trifluormethylfenyl)-1 H-pyrazol-4-yl]propionová kyselina (250 mg, výtěžek: 22 %). Tato kyselina se překrystaluje ze směsi ethylacetátu s hexanem. Teplota tání: 149 až 150 °C.
215
Příklad 99
Tetrakis(trifenolfosfin)paladium (130 mg) se přidá ke směsi ethylesteru 3-[1-[4-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyl]-3-trifluormethansulfonyloxy-1 H-pyrazol-4-yl]propionové kyseliny (1,31 g), 4-fluorfenylborité kyseliny (0,31 g), 2N vodného roztoku uhličitanu sodného (2,9 ml), ethanolu (3 ml) a toluenu (50 ml). Tato směs se vaří pod zpětným chladičem v atmosféře argonu 13 hodin. K této reakční směsi se přidá ethylacetát a výsledná směs byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a potom byla zahuštěna. Zbytek se zchromatografuje na koloně silikagelu. Získá se tak ethylester 3-[3-(4-fluorfenyl)-1-[4-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyl]-1H-pyrazol-4-yl]propionové kyseliny (540 mg, výtěžek 45 %) jako bezbarvé krystaly z frakce eluované směsí ethylacetátu s hexanem v poměru (obj.) 1:3. Tyto krystaly se překrystalují ze směsi ethylacetátu s hexanem. Teplota tání: 93 až 94 °C.
Příklad 100
Směs ethylesteru 3-[3-(4-fluorfenyl)-1 -[4-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyl]-1 H-pyrazol-4-yl]propionové kyseliny (500 mg), 1N vodného roztoku hydroxidu sodného (2 ml), ethanolu (3 ml) a tetrahydrofuranu (5 ml) se míchá za teploty místnosti jednu hodinu. Reakční směs se okyselí 1N kyselinou chlorovodíkovou a ta se pak extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a potom byla zahuštěna. Získané bezbarvé krystaly se isolují odfiltrováním. Získá se tak 3-[3-(4-fluorfenyl)-1-[4-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyl]-1H-pyrazol-4-yljpropionová kyselina (330 mg, výtěžek. 69 %), která se překrystaluje ze směsi ethylacetátu s hexanem. Teplota tání: 139 až 140 °C.
216
Příklad 101
Tetrakis(trifenylfosfin)paladium (790 mg) se přidá ke směsi ethylesteru 3-[1-[4-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyl]-3-trifluormethansulfonyloxy-1 H-pyrazol-4-yl]propionové kyseliny (2,00 g), 4-methoxyfenylborité kyseliny kyseliny (0,77 g), 2N vodného roztoku uhličitanu sodného (5,0 ml), ethanolu (5 ml) a toluenu (100 ml). Tato směs se vaří pod zpětným chladičem v atmosféře argonu 13 hodin. K reakční směsi se přidá ethylacetát, výsledná směs byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a potom byla zahuštěna. Zbytek se zchromatografuje na koloně silikagelu. Získá se tak ethylester 3-[3-(4-methoxyfenyl)-1-[4-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyl]-1 H-pyrazol-4-yl]propionové kyseliny (450 mg, výtěžek: 24 %) jako olejovitá látka z frakce eluované směsí ethylacetátu s hexanem v poměru (obj.) 1:1. NMR (CDCI3, δ) spektrum: 1,19 (3H, t, J = 7,0 Hz), 2,44 (3H,s), 2,51 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,92 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,84 (3H, s), 4,08 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,99 (2H, s), 5,22 (2H, s), 6,93 až 7,02 (4H, m), 7,16 až 7,26 (3H, m), 7,52 až 7,59 (2H, m), 7,99 až 8,04 (2H, m).
Příklad 102
Směs ethylesteru 3-[3-(4-methoxyfenyl)-1 -[4-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyl]-1H-pyrazol-4-yl]propionové kyseliny (450 mg), 1N vodného roztoku hydroxidu sodného (2 ml), ethanolu (3 ml) a tetrahydrofuranu (3 ml) se míchá za teploty místnosti jednu hodinu. Reakční směs se okyselí 1N kyselinou chlorovodíkovou a tato směs se pak extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a potom byla zahuštěna. Získané bezbarvé krystaly se isolují odfiltrováním. Získá se tak 3-[3-(4-methoxyfenyl)-1-[4-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyl]-1H-pyrazol-4-yl]propionová kyselina (350 mg, výtěžek: 81 %). Tato kyselina se překrystaluje ze směsi ethylacetátu s hexanem. Teplota tání: 137 až 138 °C.
*« · « ···' • · ·
217
Příklad 103
Tetrakis(trifenylfosfin)paladium (990 mg) se přidá ke směsi ethylesteru 3-[1-[4-[2-(2-furyl)-5-methyl-4-oxazolylmethoxy)benzyl]-3-trifluormethansulfonyloxy-1 H-pyrazol-4-yl]propionové kyseliny (2,50 g), 4-trifluormethylfenylborité kyseliny (1,23 g), 2N vodného roztoku uhličitanu sodného (6,5 ml), ethanolu (7 ml) a toluenu (100 ml). Tato směs se vaří pod zpětným chladičem v atmosféře argonu 13 hodin. K této reakční směsi se přidá ethylacetát. Výsledná směs byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a potom byla zahuštěna. Zbytek se zchromatografuje na koloně silikagelu. Získá se tak bezbarvá olejovitá látka z frakce eluované směsí ethylacetátu s hexanem v poměru (obj.) 1:3. Směs získané olejovité látky, 1N vodného roztoku hydroxidu sodného (5 ml), ethanolu (5 ml) a tetrahydrofuranu (5 ml) se míchá za teploty místnosti 2 hodiny. Reakční směs se okyselí zředěnou kyselinou chlorovodíkovou, která se extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a potom byla zahuštěna. Získané bezbarvé krystaly se isolují odfiltrováním. Získá se tak 3-[1 -[4-[2-(2-furyl)-5-methyl-4-oxazolylmethoxy)benzyl]-3-(4-trifluormethylfenyl)-1H-pyrazol-4-yl]propionová kyselina (680 mg, výtěžek: 29 %). Tato kyselina se překrystaluje ze směsi ethylacetátu s hexanem. Teplota tání: 92 až 93 °C.
Příklad 104
Tetrakis(trifenylfosfin)paladium (878 mg) se přidá ke směsi ethylesteru 3-[1-[4-[2-(2-furyl)-5-methyl-4-oxazolylmethoxy)benzyl]-3-trifluormethansulfonyloxy-1 H-pyrazol-4-yl]propionové kyseliny (2,22 g), 4-fluorfenylborité kyseliny (798 mg), 2N vodného roztoku uhličitanu sodného (10 ml), ethanolu (10 ml) a toluenu (30 ml). Tato směs se vaří pod zpětným chladičem v atmosféře argonu 13 hodin. K této reakční směsi se přidá ethylacteát, výsledná směs byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a potom byla zahuštěna. Zbytek se zchromatografuje na koloně silikagelu. Získá se tak ethylester 3-[3-(4«· 9··· • « ·· ·
218
-fluorfenyl)-1-[4-[2-(2-furyl)-5-methyl-4-oxazolylmethoxy]benzyl]-1H-pyrazol-4-yl]propionové kyseliny (350 mg, výtěžek: 17 %) jako bezbarvá olejovitá látka z frakce eluované směsí ethylacetátu s hexanem v poměru (obj.) 1:2. NMR (CDCb, δ) spektrum: 1,19 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,42 (3H, s), 2,51 (2H, t, J = 7,6 Hz), 2,91 (2H, t, J = 7,6 Hz), 4,08 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,98 (2H, s), 5,22 (2H, s), 6,53 (1H, dd, J = 3,4 a 1,8 Hz), 6,96 až 7,01 (3H, m), 7,05 až 7,23 (5H, m), 7,53 až 7,63 (2H, m).
Příklad 105
Směs ethylesteru 3-[3-(4-fluorfenyl)-1 -[4-[2-(2-furyl)-5-methyl-4-oxazolylmethoxy)benzyl]-1H-pyrazol-4-yl]propionové kyseliny (350 mg), 1N vodného roztoku hydroxidu sodného (2 ml), ethanolu (4 ml) a tetrahydrofuranu (4 ml) se míchá za teploty místnosti 2 hodiny. Reakční směs se okyselí zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a výsledná směs se extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a potom byla zahuštěna. Získané bezbarvé krystaly se isolují odfiltrováním. Získá se tak 3-[3-(4-fluorfenyl)-1-[4-[2-(2-furyl)-5-methyl-4-oxazolylmethoxy)benzyl]-1 H-pyrazol-4-yl]propionová kyselina (150 mg, výtěžek: 45 %). Tato kyselina se překrystaluje ze směsi ethylacetátu s hexanem. Teplota tání: 125 až 126 °C.
Příklad 106
Směs 4-(4-chlormethylfenoxy)methyl-5-methyl-2-fenyloxazolu (7,13 g), ethylesteru 3-isopropyl-1H-pyrazol-4-karboxylové kyseliny (6,17 g), uhličitanu draselného (4,72 g) a Ν,Ν-dimethylformamidu (70 ml) se míchá při 80 °C přes noc. Reakční směs se nalije do vody, která se pak extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a potom byla zahuštěna. Směs zbytku, hydroxidu draselného (4,83 g) a ethanolu (150 ml) se vaří pod zpětným chladičem 5 hodin. Reakční rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku, ke směsi se přidá voda a tato směs
9· *··· ·· »·»· ·· · <*·
219 se okyselí zředěnou kyselinou chlorovodíkovou. Získané krystaly se isolují odfiltrováním. Získá se tak 3-isopropyl-1-[4-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyl]-1 H-pyrazol-4-karboxylová kyselina (11,39 g, výtěžek: 78 %), která se překrystaluje ze směsi tetrahydrofuranu s hexanem. Teplota tání: 194 až 195 °C.
Příklad 107
Směs 3-isopropyl-1 -[4-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyl]-1 H-pyrazol-4-karboxylové kyseliny (10,09 g), jodmethanu (2 ml), uhličitanu draselného (4,83 g) a N,N-dimethylformamidu (50 ml) se míchá při 80 °C 5 hodin. Reakční směs se nalije do vody, která se pak extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a potom byla zahuštěna. Zbytek se zchromatografuje na koloně silikagelu. Získá se tak methylester 3-isopropyl-1-[4-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyl]-1H-pyrazol-4-karboxylové kyseliny (9,80 g, výtěžek: 94 %) jako bezbarvé krystaly z frakce eluované směsí ethylacetátu s hexanem v poměru (obj.) 1:2. Tento methylester se překrystaluje ze směsi ethylacetátu s hexanem. Teplota tání: 90 až 91 °C.
Příklad 108
Methansulfonylchlorid se přikape ke směsi of [3-isopropyl-1-[4-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyl]-1H-pyrazol-4-yl]methanolu (2,02 g), triethylaminu (0,8 ml) a ethylacetátu (30 ml) při 0 °C. Tato směs se míchá za teploty místnosti 3 hodiny. Reakční směs se nalije do vody, která se extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a potom byla zahuštěna. Zbytek se rozpustí v tetrahydrofuranu (20 ml). Tento roztok se pomalu přikape při 0 °C k odděleně připravenému tetrahydrofuranovému roztoku (30 ml) sodné soli diethylesteru kyseliny malonové použitím diethylesteru kyseliny malonové (2,35 g) a hydridu sodného (60%, olejovitý, 0,55 g). Reakční směs se nalije do zředěné kyseliny chloro• ···· ·· ···
220 vodíkové, která se extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a potom byla zahuštěna. Zbytek se rozpustí v ethanolu (50 ml). Potom se k tomuto roztoku přidá 1N vodný roztok hydroxidu sodného (15 ml). Výsledná směs se míchá při 60 °C 2 hodiny. Reakční rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku, ke směsi se přidá voda a získaná směs se okyselí zředěnou kyselinou chlorovodíkovou. Získané krystaly se odfiltrují a promyjí se vodou. Tyto krystaly se rozpustí v pyridinu (50 ml). Tento roztok se míchá při 120 °C 2 hodiny. Po odstranění pyridinu za sníženého tlaku se zbytek rozpustí v ethylacetátu, získaný roztok byl promyt zředěnou kyselinou chlorovodíkovou, potom nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a vysušen (MgSO4), načež byl zahuštěn. Získané krystaly se isolují odfiltrováním. Získá se tak 3-[3-isopropyl-1-[4-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyl]-1H-pyrazol-4-yl]propionová kyselina (1,23 g, výtěžek: 55 %), která se překrystaluje ze směsi ethylacetátu s hexanem. Teplota tání: 97 až 98 °C.
Příklad 109
Hydrid sodný (60%, olejovitý, 110 mg) se přidá ke směsi 4-[(4-chlormethylfenoxy)methyl]-5-methyl-2-fenyloxazolu (910 mg), ethylesteru 3-(3-propyl-1 H-pyrazol-4-yl)propionové kyseliny (500 mg) a N,N-dimethylformamidu (10 ml). Tato směs se míchá 12 hodin. Reakční směs se nalije do vody, která se extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a potom byla zahuštěna. Zbytek se zchromatografuje na koloně silikagelu. Získá se tak ethylester 3-[1 -[4-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyl]-3-propyl-1 H-pyrazol-4-yl]propionové kyseliny (620 mg, výtěžek: 53 %) jako bezbarvá olejovitá látka. NMR (CDCI3, δ) spektrum: 0,97 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,21 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,60 až 1,75 (2H, m), 2,43 (3H, s), 2,45 až 2,59 (4H, m), 2,66 až 2,75 (2H, m), 4,10 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,98 (2H, s), 5,14 (2H, s), 6,94 až 7,04 (3H, m), 7,11 až 7,16 (2H, m), 7,42 až 7,45 (3H, m), 7,98 až 8,04 (2H, m).
·· ··· • ···· • ···
444 444 • 4 ·· ► 4 4 · » * · κ · · » · '
4444
221
Příklad 110
Směs ethylesteru 3-[1 -[4-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyl]-3-propyl-1H-pyrazol-4-yl]propionové kyseliny (610 mg), 1N vodného roztoku hydroxidu sodného (2,6 ml), ethanolu (3 ml) a tetrahydrofuranu (3 ml) se míchá za teploty místnosti 2 hodiny. Reakční směs se okyselí zředěnou kyselinou chlorovodíkovou. Tato směs se pak extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a potom byla zahuštěna. Získané krystaly se isolují odfiltrováním. Získá se tak 3-[1-[4-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyl]-3-propyl-1H-pyrazol-4-yl]propionová kyselina (480 mg, výtěžek: 80 %). Tato kyselina se překrystaluje ze směsi ethylacetátu s hexanem. Teplota tání: 153 až 154 °C.
Příklad 111
Ethylester 3-[1-[4-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyl]-5-propyl-1 H-pyrazol-4-yl]propionové kyseliny (240 mg, výtěžek: 21 %) se získá jako bezbarvá olejovitá látka z frakce, která byla eluována následně po eluci sloučeniny z příkladu 109 při chromatografii na koloně silikagelu v příkladu 109. NMR (CDCI3, δ) spektrum: 0,89 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,24 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,35 až 1,47 (2H, m), 2,42 (3H, s), 2,43 až 2,58 (4H, m), 2,67 až 2,75 (2H, m), 4,13 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,96 (2H, s), 5,20 (2H, s), 6,91 až 7,06 (4H, m), 7,33 (1H, s). 7,41 až 7,45 (3H, m), 7,98 až 8,03 (2H, m).
Příklad 112
Směs ethylesteru 3-[ 1 -[4-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyl]-5-propyl-1H-pyrazol-4-yl]propionové kyseliny (210 mg), 1N vodného roztoku hydroxidu sodného (1 ml), ethanolu (1 ml) a tetrahydrofuranu (1 ml) se míchá za teploty místnosti 2 hodiny. Reakční směs se okyselí zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a výsledná směs se pak extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva • ·
222 byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a potom byla zahuštěna. Získané krystaly se isolují odfiltrováním. Získá se tak 3-[1-[4-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyl]-5-propyl-1H-pyrazol-4-yl]propionová kyselina (170 mg, výtěžek: 85 %), která se překrystaluje ze směsi ethylacetátu s hexanem. Teplota tání: 158 až 159 °C.
Příklad 113
Směs ethylesteru 3-[1 -[4-[3-methyl-1 -(2-pyridyl)-)-4-ylmethoxy]benzyl]-3-fenyl-1H-pyrazol-4-yl]propionové kyseliny (340 mg), 1N vodného roztoku hydroxidu sodného (1,5 ml), ethanolu (2 ml) a tetrahydofuranu (2 ml) se míchá za teploty místnosti jednu hodinu. Reakční směs se okyselí zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a výsledná směs se pak extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a potom byla zahuštěna. Získané krystaly se isolují odfiltrováním. Získá se tak 3-[1 -[4-(3-methyl-1 -(2-pyridy I)-1 H-pyrazol-4-ylmethoxy]benzyl]-3-fenyl-)-4-yl]propionová kyselina (320 mg, výtěžek: 88 %), která se překrystaluje ze směsi ethylacetátu s hexanem. Teplota tání: 131 až 132 °C.
Příklad 114
Hydrid sodný (60%, olejovitý, 200 mg) se přidá k N,N-dimethylformamidovému roztoku (15 ml) of ethylesteru 3-(3-fenyl-1 H-pyrazol-4-yl)propionové kyseliny (1,04 g) při 0 °C. Tato směs se míchá při 0 °C 30 minut. K reakční směsi se přidá 4-[2-(4-chlormethylfenoxy)ethyl]-5-methyl-2-fenyloxazol (1,43 g). Tato směs se míchá za teploty místnosti přes noc. Reakční směs se nalije do vody, která se potom extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a potom byla zahuštěna. Zbytek se zchromatografuje na koloně silikagelu. Získá se tak olejovitá látka z frakce eluované směsí ethylacetátu s hexanem v poměru (obj.) 1:2. Směs takto získané látky, 1N vodného roztoku hydroxidu sodného (4 ml), • · · ·
223 ethanolu (5 ml) a tetrahydrofuranu (5 ml) se míchá 2 hodiny za teploty místnosti. Reakční směs se okyselí zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a tato směs se pak extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a zahuštěna. Získané krystaly se isolují odfiltrováním. Získá se tak 3-[1-[4-[2-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolyl)ethoxy]benzyl]-3-fenyl-1H-pyrazol-4-yljpropionová kyselina (930 mg, výtěžek: 71 %), která se překrystaluje ze směsi acetonu s hexanem. Teplota tání: 142 až 143 °C.
Příklad 115
Hydrid sodný (60%, olejovitý, 170 mg) se přidá k N,N-dimethylformamidovému roztoku (50 ml) ethylesteru 3-(3-fenyl-1H-pyrazol-4-yl)propionové kyseliny (890 mg) při 0 °C a tato směs se míchá při 0 °C 30 minut. K této reakční směsi se přidá 2-[4-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolylmethoxy)fenyl]ethylester methansulfonové kyseliny (2,79 g). Výsledná směs se míchá při 90 °C jednu hodinu. Reakční směs se nalije do vody, která se extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a potom byla zahuštěna. Zbytek se zchromatografuje na koloně silikagelu. Získá se tak ethylester 3-[1-[2-[4-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolylmethoxy)fenyl]ethyl]-3-fenyl-1 H-pyrazol-4-yl]propionové kyseliny (1,19 g, výtěžek: 62 %) jako bezbarvé krystaly. Tento ethylester se překrystaluje ze směsi ethylacetátu s hexanem. Teplota tání: 81 až 82 °C.
Příklad 116
Směs ethylesteru 3-[1 -[2-[4-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolylmethoxy)fenyl]ethyl]-3-fenyl-1H-pyrazol-4-yl]propionové kyseliny (900 mg), 1N vodného roztoku hydroxidu sodného (3,4 ml), ethanolu (3 ml) a tetrahydrofuranu (3 ml) se míchá za teploty místnosti 2 hodiny. Reakční směs se okyselí zředěnou kyselinou chlorovodíkovou, která se extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a potom byla • · zahuštěna. Získané krystaly se isolují odfiltrováním. Získá se tak 3-[1 -[2-[4-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolylmethoxy)fenyl]ethyl]-3-fenyl-1H-pyrazol-4-yl]propionová kyselina (860 mg, výtěžek: 91 %). Tato kyselina se překrystaluje ze směsi ethylacetátu s hexanem. Teplota tání: 85 až 86 °C.
224
Příklad 117
Thionylchlorid (0,31 ml) se přikape k toluenové roztoku (30 ml) of 4-[2-[N-methyl-N-(2-pyridyl)amino]ethoxy]benzylalkoholu (900 mg) při 0 °C. Reakční směs se míchá za teploty místnosti 2 hodiny a potom se zahustí. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu, výsledný roztok byl promyt nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitnau sodného, potom nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a vysušen (MgSO4) a zahuštěn. Zbytek a ethylester 3-(3-fenyl-1 H-pyrazol-4-yl)propionové kyseliny (860 mg) se rozpustí v N,N-dimethylformamidu (15 ml). K tomuto roztoku se přidá hydrid sodný (60%, olejovitý, 100 mg) a výsledný roztok se míchá 12 hodin za teploty místnosti. Reakční směs se nalije do nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, který se pak extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta vodou, nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a potom byla zahuštěna. Zbytek se zchromatografuje na koloně silikagelu. Získá se tak ethylester 3-[1-[4-[2-[N-methyl-N-(2-pyridyl)amino]ethoxy]benzyl]-3-fenyl-1H-pyrazol-4-yl]propionové kyseliny (0,75 g, výtěžek: 68 %) jako bezbarvá olejovitá látka. NMR (CDCI3, δ) spektrum: 1,17 (3H, t, J = 7,0 Hz), 2,46 až 2,54 (2H, m), 2,89 až 2,97 (2H, m), 3,16 (3H, s), 3,99 (2H, t, J = 5,4 Hz), 4,06 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,19 (2H, t, J = 5,4 Hz), 5,21 (2H, s), 6,51 až 6,59 (2H, m), 6,83 až 6,89 (2H, m), 7,15 až 7,51 (7H, m), 7,59 až 7,64 (2H, m), 8,13 až
8,17 (1H, m).
Příklad 118
Směs ethylesteru 3-[ 1 -[4-[2-[N-methyl-N-(2-pyridyl)amino]ethoxy]benzyl]-3-fenyl-1H-pyrazol-4-yl]propionové kyseliny (750 mg), 1N vodného roztoku hydro• · • ·
225 xidu sodného (3 ml), ethanolu (3 ml) a tetrahydrofuranu (3 ml) se míchá za teploty místnosti jednu hodinu. Reakční směs se okyselí zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a tato směs se pak extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a zahuštěna. Získané krystaly se isolují odfiltrováním. Získá se tak 3-[1-[4-[2-[N-methyl-N-(2-pyridyl)amino]ethoxy]benzyl]-3-fenyl-1H-pyrazol-4-yl]propionová kyselina (610 mg, výtěžek: 90 %). Tato kyselina se překrystaluje ze směsi ethylacetátu s hexanem. Teplota tání: 110 až 111 °C.
Příklad 119
2-Chlormethyl-6-(2-fluorbenzyloxy)naftalen (540 mg) a ethylester 3-(3-fenyl-1 H-pyrazol-4-yl]propionové kyseliny (390 mg) se rozpustí v N,N-dimethylformamidu (10 ml). K roztoku se při 0 °C přidá hydrid sodný (60%, olejovitý, 70 mg). Tato směs se míchá za teploty místnosti po dobu dvou hodin. Reakční směs se nalije do nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, který se pak extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta vodou, potom nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a zahuštěna. Zbytek se zchromatografuje na koloně silikagelu. Získá se tak ethylester 3-[1-[6-(2-fluorbenzyloxy)-2-naftylmethyl]-3-fenyl-1H-pyrazol-4-yl]propionové kyseliny (0,58 g, výtěžek: 72 %) jako bezbarvá olejovitá látka z frakce eluované směsí ethylacetátu s hexanem v poměru (obj.) 1:4. NMR (CDCI3, δ) spektrum: 1,14 (3H, t, J = 7,0 Hz),
2,47 až 2,50 (2H, m), 2,91 až 2,98 (2H, m), 4,04 (2H, q, J = 7,0 Hz), 5,25 (2H, s), 7,06 až 7,77 (16H, m).
Příklad 120
Směs ethylesteru 3-[1 -[6-(2-fluorbenzyloxy-2-naftylmethyl]-3-fenyl-1 H-pyrazol-4-yl]propionové kyseliny (580 mg), 1N vodného roztoku hydroxidu sodného (2,2 ml), ethanolu (3 ml) a tetrahydrofuranu (3 ml) se míchá za teploty místnosti po dobu dvou hodin. Reakční směs se okyselí zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a • ·
226 získané bezbarvé krystaly se isolují odfiltrováním. Získá se tak 3-[1-[6-(2-fluorbenzyloxy)-2-naftylmethyl]-3-fenyl-1 H-pyrazol-4-yljpropionová kyselina (450 mg, výtěžek: 85 %). Tato kyselina se překrystaluje z ethanolu. Teplota tání: 152 až 153 °C.
Příklad 121
Směs 4-[4-(2-ethoxykarbonylethyl)-3-fenyl~1 H-pyrazol-1 -ylmethyljbenzoové kyseliny (500 mg), 4-trifluormethylbenzylaminu (250 mg), monohydrátu 1-hydroxybenzotriazolu (210 mg), WSC (270 mg) a N,N-dimethylformamidu (10 ml) se míchá za teploty místnosti 13 hodin. Reakční směs se nalije do vody, která se pak extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, 1N kyselinou chlorovodíkovou, potom nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a zahuštěna. Zbytek se zchromatografuje na koloně silikagelu. Získá se tak ethylester 3-[3-fenyl-1-[4-(4-trifluormethylbenzylaminokarbonyl)benzyl]-1H-pyrazol-4-yl]propionové kyseliny (550 mg, výtěžek: 77 %) jako bezbarvá amorfní látka z frakce eluované směsí ethylacetátu s hexanem v poměru (obj.) 3:1. NMR (CDCI3, δ) spektrum: 1,18 (3H, t, J = 7,0 Hz), 2,47 (3H, s), 2,53 (2H, t, J = 7,6 Hz), 2,95 (2H, t, J =
7,6 Hz), 4,07 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,52 (2H, d, J = 5,2 Hz), 5,33 (2H, s), 6,83 (1H, široký s), 7,24 až 7,47 (9H, m), 7,60 až 7,65 (2H, m), 7,76 až 7,81 (2H, m), 7,96 až 8,01 (2H, m).
Příklad 122
Směs ethylesteru 3-[3-fenyI-1 -[4-(4-trifluormethylbenzylaminokarbonyl)benzyl]-1 H-pyrazol-4-yl]propionové kyseliny (680 mg), 1N vodného roztoku hydroxidu sodného (1,7 ml), ethanolu (2 ml) a tetrahydrofuranu (2 ml) se míchá za teploty místnosti po dobu dvou hodin. Reakční směs se okyselí zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a tato směs se potom extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) • ·
227 a zahuštěna. Zízkané krystaly se isolují odfiltrováním. Získá se tak 3-[3-fenyl-1 -[4-(4-trifluormethylbenzylaminokarbonyl)benzyl]-1H-pyrazol-4-yl]propionová kyselina (620 mg, výtěžek: 94 %). Tato kyselina se překrystaluje ze směsi ethylacetátu s hexanem. Teplota tání: 151 až 152 °C.
Příklad 123
Směs 4-[4-(2-ethoxykarbonylethyl)-3-fenyl-1 H-pyrazol-1 -ylmethyljbenzoové kyseliny (500 mg), (5-methyl-2-fenyl-4-oxazolyl)methylaminu (260 mg), monohydrátu 1-hydroxybenzotriazolu (210 mg), WSC (270 mg) a N,N-dimethylformamidu (10 ml) se míchá za teploty místnosti 13 hodin. Reakční směs se nalije do vody, která se pak extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, 1N kyselinou chlorovodíkovou, potom nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a zahuštěna. Získané žluté krystaly se isolují odfiltrováním. Získá se tak ethylester 3-[1 -[4-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolylmethylaminokarbonyl)benzylj-3-fenyl-1H-pyrazol-4-yl]propionové kyseliny (600 mg, výtěžek: 87 %). Tyto krystaly se překrystalují ze směsi ethylacetátu s hexanem. Teplota tání: 190 až 191 °C.
Příklad 124
Směs ethylesteru 3-[ 1 -[4-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolylmethylaminokarbonyl)benzylj-3-fenyl-1H-pyrazol-4-yl]propionové kyseliny (550 mg), 1N vodného roztoku hydroxidu sodného (1,3 ml), ethanolu <2 ml) a tetrahydrofuranu (2 ml) se míchá za teploty místnosti po dobu dvou hodin. Reakční směs se okyselí zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje se ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a zahuštěna. Získané krystaly se isolují odfiltrováním. Získá se tak 3-[1 -[4-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolylmethylaminokarbonyl)benzyl]-3-fenyl-1H-pyrazol• · · · · ·
228
-4-yl]propionová kyselina (500 mg, výtěžek: 96 %). Tato kyselina se překrystaluje ze směsi acetonu s methanolem. Teplota tání: 177 až 178 °C.
Příklad 125
Směs 3-[4-(2-ethoxykarbonylethyl)-3-fenyl-1 H-pyrazol-1 -ylmethyljbenzoové kyseliny (700 mg), 4-trifluormethylbenzylaminu (390 mg), monohydrátu 1-hydroxybenzotriazolu (340 mg), WSC (430 mg) a Ν,Ν-dimethylformamidu (30 ml) se míchá za teploty místnosti po dobu 18 hodin. Reakční směs se nalije do vody, která se pak extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta vodou, vysušena (MgSO4) a zahuštěna. Zbytek se zchromatografuje na koloně silikagelu. Získá se tak ethylester 3-[3-fenyl-1-[3-(4-trifluormethylbenzylaminokarbonyl)benzyl]-1 H-pyrazol-4-yl]propionové kyseliny (900 mg, výtěžek: 91 %) jako olejovitá látka z frakce eluované směsí acetonu s hexanem (1:2). NMR (CDCI3, δ) spektrum: 1,13 (3H, t, J = 7 Hz), 2,52 (2H, t, J = 7,3 Hz), 2,96 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,98 (2H, q, J = 7 Hz), 4,68 (2H, d, J = 6 Hz), 5,35 (2H, s), 6,80 (1H, široký s), 7,25 až 7,65 (13H, m), 7,7 až 7,8 (1H, m).
Příklad 126
Směs ethylesteru 3-[3-fenyl-1 -[3-(4-trifluormethylbenzylaminokarbonyl)benzyl]-1 H-pyrazol-4-yl]propionové kyseliny (870 mg), 1N vodného roztoku hydroxidu sodného (2 ml), ethanolu (6 ml) a tetrahydrofuranu (4 ml) se míchá za teploty místnosti jednu hodinu. Reakční směs se nalije do vody, potom se k této směsi přidá 1N kyselina chlorovodíková (2 ml) a výsiedná směs se extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta vodou, vysušena (MgSO4) a zahuštěna. Získané krystaly se isolují odfiltrováním. Získá se tak 3-[3-fenyl-1-[3-(4-trifluormethylbenzylaminokarbony1)benzyl]-1H-pyrazol-4-yl]propionová kyselina (730 mg, výtěžek: 89 %). Tato kyselina se překrystaluje ze směsi acetonu s isopropyletherem. Teplota tání: 165 až 166 °C.
• ·
229
Příklad 127
Směs 4-[4-(2-ethoxykarbonylethyl)-3-fenyl-1 H-pyrazol-1 -ylmethyljbenzoové kyseliny (300 mg), 2-pikolylaminu (95 mg), monohydrátu 1-hydroxybenzotriazolu (130 mg), WSC (170 mg) a Ν,Ν-dimethylformamidu (10 ml) se míchá za teploty místnosti 2,5 dne. Reakční směs se nalije do vody, která se pak extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a zahuštěna. Zbytek se zchromatografuje na koloně silikagelu. Získá se tak ethylester 3-[3-fenyl-1-[3-(2-pikolylaminokarbonyl)benzyl]-1H-pyrazol-4-yl]propionové kyseliny (200 mg, výtěžek: 54 %) jako bezbarvá olejovitá látka z frakce eluované směsí ethylacetátu s methanolem (50:1; obj. díly). NMR (CDCI3, δ) spektrum: 1,17 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,53 (2H, t, J =
7,6 Hz), 2,96 (2H, t, J = 7,6 Hz), 4,06 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,76 (2H, d, J = 4,8 Hz),
5,36 (2H, s), 7,18 až 7,49 (7H, m), 7,61 až 7,84 (6H, m), 8,53 (1H, d, J = 4,0 Hz).
Příklad 128
Směs ethylesteru 3-[3-fenyl-1-[3-(2-pikolylaminokarbonyl)benzyl]-1 H-pyrazol-4-yl]propionové kyseliny (180 mg), 1N vodného roztoku hydroxidu sodného (0,77 ml), ethanolu (1 ml) a tetrahydrofuranu (1 ml) se míchá za teploty místnosti jednu hodinu. K této reakční směsi se přidá 1N kyselina chlorovodíková (0,77 ml). Reakční směs se pak extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgS04) a zahuštěna. Získané krystaly se isolují odfiltrováním. Získá se tak 3-[3-fenyl-1 -[3-(2-pikolylaminokarbonyl)benzyl]-1H-pyrazol-4-yl]propionová kyselina (120 mg, výtěžek: 71 %). Tato kyselina se překrystaluje ze směsi ethylacetátu s hexanem. Teplota tání: 83 až 85 °C (za rozkladu).
• « · · • s
230
Příklad 129
Směs 4-[4-(2-ethoxykarbonylethyl)-3-fenyl-1 H-pyrazol-1 -ylmethyljbenzoové kyseliny (400 mg), 2-aminopyridinu (120 mg), monohydrátu 1-hydroxybenzotriazolu (200 mg), WSC (250 mg) a N,N-dimethylformamidu (10 ml) se míchá za teploty místnosti po dobu 2,5 dne. Reakční směs se nalije do vody, která se pak extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, 1N kyselinou chlorovodíkovou, potom nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a zahuštěna. Zbytek se zchromatografuje na koloně silikagelu. Získá se tak ethylester 3-[3-fenyl-1 -[3-(2-pyridylaminokarbonyl)benzyl]-1H-pyrazol-4-yl]propionové kyseliny (200 mg, výtěžek: 40 %) jako bezbarvá olejovitá látka z frakce eluované směsí ethylacetátu s hexanem v poměru (obj.) 5:1. NMR (CDCI3l δ) spektrum: 1,18 (3H, t, J = 7,0 Hz), 2,54 (2H, t, J = 7,4 Hz), 2,97 (2H, t, J = 7,4 Hz), 4,08 (2H, q, J = 7,0 Hz), 5,37 (2H, s), 7,05 až 7,12 (1H, m), 7,26 až 7,86 (11H, m), 8,30 až 8,39 (2H, m), 8,56 (1H, široký s).
Příklad 130
Směs ethylesteru 3-[3-fenyl-1-[3-(2-pyridylaminokarbonyl)benzyl]-1 H-pyrazol-4-yl]propionové kyseliny (200 mg), 1N vodného roztoku hydroxidu sodného (0,88 ml), ethanolu (1 ml) a tetrahydrofuranu (1 ml) se míchá za teploty místnosti jednu hodinu. Ktéto reakční směsi se přidá 1N kyselina chlorovodíková (0,88 ml). Výsledná směs se extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a zahuštěna. Získané krystaly se isolují odfiltrováním. Získá se tak 3-[3-fenyl-1 -[3-(2-pyridylaminokarbonyl)benzyl]-1H-pyrazol-4-yl]propionová kyselina (110 mg, výtěžek. 58 %). Tato kyselina se pak překrystaluje ze směsi tetrahydrofuranu s hexanem. Teplota tání: 187 až 188 °C.
• * · · • · · ·
231
Příklad 131
Směs 4-[4-(2-ethoxykarbonylethyl)-3-fenyI-1 H-pyrazol-1 -ylmethyljbenzoové kyseliny (400 mg), 2-(2-pyridyl)ethylaminu (170 mg), monohydrátu 1-hydroxybenzotriazolu (200 mg), WSC (250 mg) a N,N-dimethylformamidu (10 ml) se míchá za teploty místnosti 2,5 dne. Reakční směs se nalije do vody, která se potom extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, 1N kyselinou chlorovodíkovou, potom nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a zahuštěna. Zbytek se zchromatografuje na koloně silikagelu. Získá se tak ethylester 3-[3-fenyl-1-[3-[2-(2-pyridyl)ethylaminokarbonyl)benzylj-1H-pyrazol-4-yl]propionové kyseliny (460 mg, výtěžek: 87 %) jako bezbarvá olejovitá látka z frakce eluované směsí ethylacetátu s methanolem (50:1; obj. díly). NMR (CDCI3, δ) spektrum: 1,17 (3H, t, J = 7,0 Hz), 2,52 (2H, t, J = 7,6 Hz), 2,95 (2H, t, J = 7,6 Hz), 3,08 (2H, t, J = 6,0 Hz), 3,85 (2H, q, J = 6,0 Hz), 4,06 (2H, q, J = 7,0 Hz), 5,33 (2H, s), 7,07 až 7,72 (13H, m), 8,49 (1H, d, J = 4,0 Hz).
Příklad 132
Směs ethylesteru 3-[3-fenyl-1 -[3-[2-(2-pyridyl)ethylaminokarbonyljbenzylj-1 H-pyrazol-4-yl]propionové kyseliny (450 mg), 1N vodného roztoku hydroxidu sodného (2 ml), ethanolu (2 ml) a tetrahydrofuranu (2 ml) se míchá za teploty místnosti jednu hodinu. K získané reakční směsi se přidá 1N kyselina chlorovodíková (2 ml) a výsledná směs byla extrahována ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a zahuštěna. Získané krystaly se isolují odfiltrováním. Získá se tak 3-[3-fenyl-1-[3-[2-(2-pyridyl)ethylaminokarbonyl]benzyl]-1H-pyrazol-4-yl]propionová kyselina (400 mg, výtěžek: 95 %). Tato kyselina se překrystaluje ze směsi tetrahydrofuranu s hexanem. Teplota tání: 166 až 167 °C.
• · · · • · * « « · ♦ Λ
232
Příklad 133
Směs 4-[4-(2-ethoxykarbonylethyl)-3-fenyl-1 H-pyrazol-1 -ylmethyljbenzoové kyseliny (400 mg), 3-aminopyridinu (160 mg), monohydrátu 1-hydroxybenzotriazolu (200 mg), WSC (250 mg) a N,N-dimethylformamidu (10 ml) se míchá za teploty místnosti 2,5 dne. Reakční směs se nalije do vody, která se extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, 1N kyselinou chlorovodíkovou a potom nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a zahuštěna. Zbytek se zchromatografuje na koloně silikagelu. Získá se tak ethylester 3-[3-fenyl-1-[3-(3-pyridylaminokarbonyl)benzyl]-1H-pyrazol-4-yl]propionové kyseliny (280 mg, výtěžek: 56 %) jako bezbarvé krystaly z frakce eluované směsí ethylacetátu s methanolem (50:1; obj. díly). Teplota tání: 111 až 112°C.
Příklad 134
Směs ethylesteru 3-[3-fenyl-1-[3-(3-pyridylaminokarbonyl)benzyl]-1H-pyrazol-4-yl]propionové kyseliny (230 mg), 1N vodného roztoku hydroxidu sodného (1,2 ml), ethanolu (2 ml) a tetrahydrofuranu (2 ml) se míchá za teploty místnosti jednu hodinu. K reakční směsi se přidá 1N kyselina chlorovodíková (1,2 ml). Reakční směs byla extrahována ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a zahuštěna. Získané krystaly se isolují odfiltrováním. Získá se tak 3-[3-fenyl-1-[3-(3-pyridylaminokarbonyl)benzyl]-1H-pyrazol-4-yl]propionová kyselina (190 mg, výtěžek: 86 %). Ta se pak překrystaluje ze směsi tetrahydrofuranu s hexanem. Teplota tání: 131 až 132 °C.
Příklad 135
Ke směsi 2-(4-benzyloxyfenyl)ethanolu (1,19 g), triethylaminu (700 mg) a ethylacetátu (30 ml) se pomalu přikape při 0 °C methansulfonylchlorid (790 mg) a • · · ·
233 tato směs se míchá za teploty místnosti po dobu dvou hodin. Reakční směs byla promyta vodou, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, 1N kyselinou chlorovodíkovou a potom nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a zahuštěna. Ke směsi zbytku, ethylesteru (3-fenyl-1 H-pyrazol-4-yl)octové kyseliny (1,0 g) a N,N-dimethylformamidu (50 ml) se při 0 °C přidá hydrid sodný (60%, olejovitý, 190 mg) a takto získaná směs se míchá za teploty místnosti jednu hodinu. Reakční směs se nalije do vody, která se pak extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a zahuštěna. Zbytek se zchromatografuje na koloně silikagelu. Získá se tak ethylester [1-[2-(4-benzyloxyfenyl)ethyl]-3-fenyl-1 H-pyrazol-4-yl]octové kyseliny (0,45 g, výtěžek: 24 %) jako bezbarvá olejovitá látka ve frakci eluované směsí diethyl-etheru s hexanem (2:3; obj. díly). NMR (CDCIs, δ) spektrum: 1,22 (3H, t, J = 7,0 Hz), 3,15 (2H, t, J = 7,4 Hz), 3,57 (2H, s), 4,13 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,31 (2H, t, J = 7,4 Hz), 5,05 (2H, s), 6,87 až 6,92 (2H, m), 7,02 až 7,07 (2H, m), 7,31 až 7,47 (9H, m), 7,58 až 7,64 (2H, m).
Příklad 136
K roztoku ethylesteru 1-[2-(4-hydroxyfenyl)ethyl]-3-fenyl-1H-pyrazol-4-yljoctové kyseliny (400 mg) v N,N-dimethylformamidu (10 ml) se při 0 °C přidá hydrid sodný (60%, olejovitý, 50 mg) a výsledný roztok se míchá za teploty místnosti 30 minut. K tomuto roztoku se přidá 4-chlormethyl-5-methyl-2-fenyloxazol (290 mg) a získaná směs se míchá za teploty místnosti 15 hodin. Reakční směs se nalije do vody, která se pak extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a zahuštěna. Zbytek se zchromatografuje na koloně silikagelu. Získá se tak ethylester [1-[2-[4-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolylmethoxy)fenyl]ethyl]-3-fenyl-1H-pyrazol-4-yl]octové kyseliny (260 mg, výtěžek: 46 %) jako bezbarvá olejovitá látka z frakce eluované směsí ethylacetátu s hexanem v poměru (obj.) 1:3. NMR (CDCL, δ) spektrum: 1,22 (3H, t, J = 7,0 Hz), 2,43 (3H, s), 3,15 (2H, t, J = 7,4 Hz), 3,57 (2H, s), 4,13 (2H, q, * · · « · · · • · • · • » · · » · ·« ·* • · · · • · * • · · * • · * • « » » » ·
234
J = 7,0 Hz), 4,31 (2H, t, J = 7,4 Hz), 4,97 (2H, s), 6,91 až 6,96 (2H, m), 7,03 až 7,08 (2H, m), 7,26 až 7,45 (7H, m), 7,58 až 7,63 (2H, m), 7,99 až 8,04 (2H, m).
Příklad 137
Směs ethylesteru [1 -[2-[4-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolylmethoxy)fenyl]ethyl]-3-fenyl-1 H-pyrazol-4-yl]octové kyseliny (260 mg), 1N vodného roztoku hydroxidu sodného (1 ml), ethanolu (2 ml) a tetrahydrofuranu (2 ml) se míchá za teploty místnosti jednu hodinu. Po přidání 1N kyseliny chlorovodíkové (1 ml) k reakční směsi byla tato reakční směs extrahována ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a zahuštěna. Získané krystaly se isolují odfiltrováním. Získá se tak 1-[2-[4-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolylmethoxy)fenyl]ethyl-3-fenyl-1H-pyrazol-4-yl-octová kyselina (170 mg, výtěžek: 68 %). Tato kyselina se překrystaluje ze směsi ethylacetátu s hexanem. Teplota tání: 104 až 105 °C.
Příklad 138
Směs 4-(4-chlormethylfenoxy)methyl-5-methyl-2-fenyloxazolu (3,55 g), ethylesteru 1 H-pyrazol-4-karboxylové kyseliny (1,50 g), uhličitanu draselného (2,76 g) a N,N-dimethylformamidu (25 ml) se míchá za teploty místnosti 24 hodin. Reakční směs se nalije do vody, která se pak extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta vodou, potom nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a zahuštěna. Získané krystaly se isolují odfiltrováním. Získá se tak ethylester 1-[4-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolylmethoxy)benzylj-1 H-pyrazol-4-karboxylové kyseliny (3,79 g, výtěžek. 91 %). Tyto krystaly se překrystalují ze směsi ethylacetátu s hexanem. Teplota tání: 108 až 109 °C.
235
Příklad 139
Hydrid sodný (60%, olejovitý, 336 mg) se přidá při 0 °C k roztoku ethylesteru diethylfosfonoctové kyseliny (1,67 ml) v tetrahydrofuranu (20 ml). Tato směs se míchá při 0 °C 30 minut. K tomuto roztoku se pomalu při O °C přikape roztok 1 -[4-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyl]-1 H-pyrazol-4-karbaldehydu (2,61 g) v tetrahydrofuranu (20 ml) a takto získaná směs se míchá za teploty místnosti 15 minut. Reakční směs se nalije do vody, která se pak extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a zahuštěna. Získané krystaly se isolují odfiltrováním. Získá se tak ethylester (E)-3-[1-[4-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyl]-1H-pyrazol-4-yl]propenové kyseliny (2,78 g, výtěžek: 90 %). Tyto krystaly se překrystalují ze směsi ethylacetátu s hexanem. Teplota tání: 112 až 113 °C.
Příklad 140
Směs ethylesteru (E)-3-[1 -[4-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolylmethoxy)benzylj-1 H-pyrazol-4-yl]propenové kyseliny (887 mg), 1N vodného roztoku hydroxidu sodného (4 ml), ethanolu (8 ml) a tetrahydrofuranu (8 ml) se míchá při 40 °C 3 hodiny. Reakční směs se okyselí 1N kyselinou chlorovodíkovou a získané krystaly se isolují odfiltrováním. Získá se tak (E)-3-[1-[4-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyl]-1H-pyrazol-4-yl]propenová kyselina (672 mg, výtěžek: 81 %). Tato kyselina se překrystaluje z ethanolu. Teplota tání: 186 až 187 °C.
Příklad 141
Směs ethylesteru (E)-3-[1 -[4-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolylmethoxy)benzylj-1 H-pyrazol-4-yl]propenové kyseliny (1,78 g), 5% paladia na uhlí (2,0 g), ethanolu (20 ml) a tetrahydrofuranu (20 ml) se míchá za teploty místnosti jednu hodinu v atmosféře vodíku. Po odstranění katalyzátoru odfiltrováním se filtrát zahustí. Zbytek se zchromatografuje na koloně silikagelu. Získá se tak ethylester 3-[1-[4-(5* v
4» ·* • ♦ · « • · * • · » • · 9 *· ··€ *
236
-methyl-2-fenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyl]-1H-pyrazol-4-yl]propionové kyseliny (1,57 g, výtěžek: 88 %) jako bezbarvá olejovitá látka z frakce eluované směsí ethylacetátu s hexanem v poměru (obj.) 1:1. NMR (CDCI3, δ) spektrum: 1,21 (3H, t, J = 7,0 Hz), 2,42 (3H, s), 2,52 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,77 (2H, t, J = 7,2 Hz), 4,10 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,97 (2H, s), 5,17 (2H, s), 6,98 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,15 (1H, s), 7,18 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,36 (1H, s), 7,39 až 7,46 (3H, m), 7,97 až 8,03 (2H, m).
Přiklad 142
Směs ethylesteru 3-[1-[4-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyl]-1 H-pyrazol-4-yljpropionové kyseliny (1,34 g), 1N vodného roztoku hydroxidu sodného (6 ml), ethanolu (12 ml) a tetrahydrofuranu (12 ml) se míchá za teploty místnosti po dobu dvou hodin. Po přidání 1N kyseliny chlorovodíkové (6 ml) k reakční směsi se reakční směs extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a zahuštěna. Získané krystaly se isolují odfiltrováním. Získá se tak 3-[1-[4-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyl]-1H-pyrazol-4-yl]propionová kyselina (1,21 g, výtěžek: 97 %). Tato kyselina se překrystaluje ze směsi ethanolu s hexanem. Teplota tání: 124 až 125 °C.
Příklad 143
K roztoku 3,5-dimethyl-1 -[4-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolylmethoxy)benzylj-1 H-pyrazol-4-karbaldehydu (900 mg) a ethylesteru diethylfosfonoctové kyseliny (1,10 g) v N,N-dimethylformamidu (20 ml) se při 0 °C přidá hydrid sodný (60%, olejovitý, 200 mg) a tato směs se míchá za teploty místnosti 5 hodin. Reakční směs se nalije do vody, která se pak extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta vodou, vysušena (MgSO4) a zahuštěna. Získané krystaly se isolují odfiltrováním. Získá se tak ethylester (E)-3-[3,5-dimethyl-1-[4-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyl]-1H-pyrazol-4-yl]propenové kyseliny (740 mg). Ma4« ···· ·· »
• 444 • ·*
4» ·4 • 4 4 4 »4 4
4 · * • 4 *
4444
237 tečné louhy se zahustí a zbytek se chromatografuje na koloně silikagelu. Získá se tak dalších 150 mg krystalů z frakce eluované směsí ethylacetátu s hexanem v poměru (obj.) 2:3. Celkově bylo získáno 890 mg (výtěžek: 87 %). Tyto krystaly se překrystalují ze směsi ethylacetátu s isopropyletherem. Teplota tání: 98 až 99 °C.
Příklad 144
Směs ethylesteru (E)-3-[3,5-dimethyl-1 -[4-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyl]-1H-pyrazol-4-yl]propenové kyseliny (800 mg), 5% paladia na uhlí (400 mg), ethanolu (30 ml) a tetrahydrofuranu (10 ml) se míchá za teploty místnosti jednu hodinu v atmosféře vodíku. Po odstranění katalyzátoru odfiltrováním se filtrát zahustí. Zbytek se zchromatografuje na koloně silikagelu. Získá se tak ethylester 3-[3,5-dimethy 1-1 -[4-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyl]-1 H-pyrazol-4-yl]propionové kyseliny (770 mg, výtěžek: 96 %) jako bezbarvá olejovitá látka z frakce eluované směsí ethylacetátu s hexanem v poměru (obj.) 1:1. NMR (CDCIa, δ) spektrum: 1,22 (3H, t, J = 7 Hz), 2,09 (3H,s), 2,22 (3H, s), 2,35 až 2,5 (5H, m), 2,6 až 2,75 (2H, m), 4,09 (2H, q, J = 7 Hz), 4,96 (2H, s), 5,14 (2H, s), 6,94 (2H, d, J = 9 Hz), 7,02 (2H, d, J = 9 Hz), 7,4 až 7,5 (3H, m), 7,95 až 8,1 (2H, m).
Příklad 145
Směs ethylesteru 3-[3,5-dimethyl-1 -[4-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyl]-1H-pyrazol-4-yl]propionové kyseliny (760 mg), 1N vodného roztoku hydroxidu sodného (5 ml), ethanolu (5 ml) a tetrahydrofuranu (5 ml) se míchá za teploty místnosti po dobu dvou hodin. Reakční směs se nalije do vody, která byla okyselena 1N kyselinou chlorovodíkovou a vysrážené krystaly se isolují odfiltrováním. Ty se potom překrystalují ze směsi methanolu s ethylacetátem. Získá se tak 3-[3,5-dimethyl-1 -[4-(5-měthyl-2-fenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyl]-1 H-pyrazol-4-yl]propionová kyselina (550 mg, výtěžek: 77 %). Teplota tání: 170 až 171 °C.
• · · · • ·
238
Příklad 146
Směs ethylesteru [1 -[2-(4-benzyloxyfenyl)ethyl]-3-fenyl-1 H-pyrazol-4-yljoctové kyseliny (440 mg), 1N vodného roztoku hydroxidu sodného (2 ml), ethanolu (2 ml) a tetrahydrofuranu (2 ml) se míchá za teploty místnosti 2 hodiny. Reakční směs se okyselí 1N kyselinou chlorovodíkovou. Získané krystaly se isolují odfiltrováním. Získá se tak [1-[2-(4-benzyloxyfenyl)ethyl]-3-fenyl-1H-pyrazol-4-yl]octová kyselina (350 mg, výtěžek: 85 %). Tato kyselina se pak překrystaluje ze směsi tetrahydrofuranu s hexanem. Teplota tání: 199 až 200 °C.
Příklad 147
Směs ethylesteru 3-hydroxy-1H-pyrazol-4-karboxylové kyseliny (12,18 g),
4-(4-chlormethylfenoxymethyl)-5-methyl-2-fenyloxazolu (55,11 g), uhličitanu draselného (25,52 g) a N,N-dimethylformamidu (300 ml) se míchá při 90 °C 8 hodin. Reakční směs se nalije do vody, která se pak extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta zředěnou kyselinou chlorovodíkovou, potom nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a zahuštěna. Zbytek se zchromatografuje na koloně silikagelu. Získá se tak ethylester 1-(4-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyl]-3-[4-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyloxy]-1H-pyrazol-4-karboxylové kyseliny (48,16 g, výtěžek: 87 %) jako bezbarvé krystaly z frakce eluované směsí ethylacetátu s hexanem v poměru (obj.) 1:1. Tyto krystaly se překrystalují ze směsi acetonu s hexanem. Teplota tání: 118až 119°C.
Příklad 148
Ke směsi 1 -[4-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyl]-3-[4-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyloxy]-1H-pyrazol-4-karbaldehydu (25,20 g), ethylesteru diethylfosfonoctové kyseliny (9,50 g) a N,N-dimethylformamidu (200 ml) se při 0 °C přidá hydrid sodný (60%, olejovitý, 1,68 g) a tato směs se míchá za • · · ·
239 teploty místnosti po dobu 2 hodin. Reakční směs se přidá do ledové vody a získané krystaly se isolují odfiltrováním. Získá se tak ethylester (E)-3-[1-[4-(5-methyl-2-fenyM-oxazolylmethoxy)benzyl]-3-[4-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyloxy]-1H-pyrazol-4-yl]propenové kyseliny (25,58 g, výtěžek: 92 %). Tyto krystaly se překrystalují ze směsi tetrahydrofuranu s hexanem. Teplota tání: 148 až 149 °C.
Příklad 149
Směs ethylesteru (E)-3-[1 -[4-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolylmethoxy)benzylj-3-[4-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyloxy]-1H-pyrazol-4-yl]propenové kyseliny (24,15 g), 5% paladia na uhlí (34,22 g) a tetrahydrofuranu (400 ml) se míchá za teploty místnosti v atmosféře vodíku přes noc. Po odstranění katalyzátoru odfiltrováním se filtrát zahustí. Zbytek se zchromatografuje na koloně silikagelu. Získá se tak ethylester 3-[3-hydroxy-1-[4-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyl]-1H-pyrazol-4-yl]propionové kyseliny z frakce eluované směsí ethylacetátu s hexanem v poměru (obj.) 2:1 jako bezbarvé krystaly (13,93 g, výtěžek: 92 %). Tyto krystaly se pak překrystalují ze směsi tetrahydrofuranu s hexanem. Teplota tání: 137 až 138 °C.
Příklad 150
Směs ethylesteru 3-[3-hydroxy-1 -[4-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyl]-1H-pyrazol-4-yl]propionové kyseliny (650 mg), 1N vodného roztoku hydroxidu sodného (5 ml), tetrahydrofuranu (5 ml) a ethanolu (10 ml) se míchá za teploty místnosti tři hodiny. Potom se přidá 1N kyselina chlorovodíková (5 ml) a získaná směs se pak extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a zahuštěna. Získané bezbarvé krystaly se isolují odfiltrováním. Získá se tak 3-[3-hydroxy-1-[4-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyl]-1H-pyrazol-4-yl]propionová kyselina • · · · • · *
240 (560 mg, výtěžek: 91 %). Tato kyselina se překrystaluje ze směsi tetrahydrofuranu s hexanem. Teplota tání: 197 až 198 °C.
Příklad 151
K roztoku ethylesteru 3-[3-hydroxy-1 -[4-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyl]-1H-pyrazol-4-yl]propionové kyseliny (1,00 g) v tetrahydrofuranu (80 ml) se při 0 °C přidá hydrid sodný (60%, olejovitý, 100 mg) a tento roztok se míchá 30 minut. K reakční směsi se přidá N-fenyltrifluormethansulfonimid (930 mg). Tato směs se míchá za teploty místnosti po dobu dvou hodin. Reakční směs se nalije do vody, která se pak extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová část byla promyta nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, 1N kyselinou chlorovodíkovou, potom nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a zahuštěna. Zbytek se zchromatografuje na koloně silikagelu. Získá se tak ethylester 3-[1-[4-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyl]-3-trifluormethansulfonyloxy-1 H-pyrazol-4-yl]propionové kyseliny (1,31 g, výtěžek: 100 %) jako bezbarvá olejovitá látka z frakce eluované směsí ethylacetátu s hexanem v poměru (obj,) 1:2. NMR (CDCI3, δ) spektrum: 1,20 (3H, t, J = 7,0 Hz), 2,43 (3H, s), 2,48 až 2,56 (2H, m), 2,69 až 2,76 (2H, m), 4,09 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,99 (2H, s), 5,10 (2H, s), 6,98 až 7,02 (2H, m), 7,11 až 7,20 (3H, m), 7,42 až 7,46 (3H, m), 7,99 až 8,04 (2H, m).
Příklad 152
Do roztoku ethylesteru 3-[3-hydroxy-1-[4-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyl]-1H-pyrazol-4-yl]propionové kyseliny (462 mg) v N,N-dimethylformamidu (10 ml) se při 0 °C přidá hydrid sodný (60%, olejovitý, 40,0 mg) a tento roztok se míchá za teploty místnosti 30 minut. K reakční směsi se přidá jodmethan (0,187 ml). Tato směs se míchá za teploty místnosti jednu hodinu. Reakční směs se nalije do vody, která se pak extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta vodou, potom nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysu•··· ·· ·· • · · ·
241 sena (MgSO4) a zahuštěna. Zbytek se zchromatografuje na koloně silikagelu. Získá se tak ethylester 3-[3-methoxy-1-[4-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyl]-1H-pyrazol-4-yl]propionové kyseliny (382 mg, výtěžek: 80 %) jako bezbarvá olejovitá látka z frakce eluované směsí ethylacetátu s hexanem v poměru (obj.) 1:1. NMR (CDCI3, δ) spektrum: 1,21 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,43 (3H, s), 2,46 až
2,54 (2H, m), 2,60 až 2,68 (2H, m), 3,90 (3H, s), 4,09 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,98 (2H, s), 5,01 (2H, s), 6,93 (1H, s), 6,98 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,15 (2H, d, J = 8,8 Hz),
7,40 až 7,47 (3H, m), 7,99 až 8,04 (2H, m).
Příklad 153
Směs ethylesteru 3-[3-methoxy-1 -[4-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyl]-1H-pyrazol-4-yl]propionové kyseliny (380 mg), 1N vodného roztoku hydroxidu sodného (2 ml), tetrahydrofuranu (4 ml) a ethanolu (4 ml) se míchá za teploty místnosti 2 hodiny. Tato směs se zředí 1N kyselinou chlorovodíkovou (2 ml) a získaná směs se extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a zahuštěna. Získané bezbarvé krystaly se isolují odfiltrováním. Získá se tak 3-[3-methoxy-1 -[4-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyl]-1 H-pyrazol-4-yl]propionová kyselina (319 mg, výtěžek: 89 %). Ta se potom překrystaluje ze směsi ethanolu s hexanem. Teplota tání: 127 až 128 °C.
Příklad 154
Do roztoku ethylesteru 3-[3-hydroxy-1-[4-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyl]-1H-pyrazol-4-yl]propionové kyseliny (462 mg) v N,N-dimethylformamidu (10 ml) se při 0 °C přidá hydrid sodný (60%, olejovitý, 40,0 mg) a tento roztok se míchá za teploty místnosti 30 minut. K reakční směsi se přidá jodethan (0,240 ml). Tato směs se míchá za teploty místnosti jednu hodinu. Reakční směs se nalije do vody, která se pak extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta vodou a potom nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, ··· I·· ·· · ···· <·· · • · · : . : . · • · .· · ······ ······ ·· ·
242 vysušena (MgSO4) a zahuštěna. Zbytek se zchromatografuje na koloně silikagelu. Získá se tak ethylester 3-[3-ethoxy-1-[4-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyl]-1 H-pyrazol-4-yl]propionové kyseliny (452 mg, výtěžek: 92 %) jako bezbarvá olejovitá látka z frakce eluované směsí ethylacetátu s hexanem v poměru (obj.) 1:1. NMR (CDCIs, δ) spektrum: 1,21 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,36 (3H, t, J = 7,0 Hz),
2,43 (3H, s), 2,47 až 2,55 (2H, m), 2,61 až 2,69 (2H, m), 4,09 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,23 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,98 (2H, s), 5,00 (2H, s), 6,93 (1H, s), 6,97 (2H, d, J =
8,8 Hz), 7,14 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,40 až 7,47 (3H, m), 7,97 až 8,06 (2H, m).
Příklad 155
Směs ethylesteru 3-[3-ethoxy-1 -[4-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyl]-1H-pyrazol-4-yl]propionové kyseliny (441 mg), 1N vodného roztoku hydroxidu sodného (2 ml), tetrahydrofuranu (4 ml) a ethanolu (4 ml) se míchá za teploty místnosti po dobu dvou hodin, zředí se 1N kyselinou chlorovodíkovou (2 ml) a výsledná směs se extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a zahuštěna. Získané bezbarvé krystaly se isolují odfiltrováním. Získá se tak 3-[3-ethoxy-1-[4-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyl]-1H-pyrazol-4-yl]propionová kyselina (3 28 mg, výtěžek: 79 %). Tato kyselina se překrystaluje ze směsi ethanolu s hexanem. Teplota tání: 96 až 97 °C.
Příklad 156
Do roztoku ethylesteru 3-[3-hydroxy-1-[4-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyl]-1H-pyrazol-4-yl]propionové kyseliny (710 mg) v N,N-dimethylformamidu (10 ml) se přidá při 0 °C hydrid sodný (60%, olejovitý, 72,0 mg) a tento roztok se míchá za teploty místnosti 30 minut. K reakční směsi se přidá jodpropan (0,33 g). Tato směs se míchá za teploty místnosti po dobu dvou hodin. Reakční směs se nalije do vody, která se pak extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta vodou, potom nasyceným vodným roztokem chloridu sodné• · · · ·· ·· · ·
243 ho, vysušena (MgSO4) a zahuštěna. Zbytek se zchromatografuje na koloně silikagelu. Získá se tak bezbarvá olejovitá látka z frakce eluované směsí ethylacetátu s hexanem v poměru (obj.) 1:2. Směs této získané olejovité látky, 1N vodného roztoku hydroxidu sodného (3 ml), tetrahydrofuranu (5 ml) a ethanolu (5 ml) se míchá za teploty místnosti po dobu dvou hodin, zředí se 1N kyselinou chlorovodíkovou (3 ml) a extrahuje se ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a zahuštěna. Získané bezbarvé krystaly se isolují odfiltrováním. Získá se tak 3-[1-[4-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyl]-3-propyloxy-1H-pyrazol-4-yljpropionová kyselina (0,59 g, výtěžek: 81 %). Tato kyselina se překrystaluje ze směsi acetonu s hexanem. Teplota tání: 108 až 109 °C.
Příklad 157
Směs ethylesteru 3-[3-hydroxy-1 -[4-(5-methyl-2-fenyl~4-oxazolylmethoxy)benzyl]-1H-pyrazol-4-yl]propionové kyseliny (700 mg), uhličitanu draselného (250 mg), jodisopropanu (1,03 g) a N,N-dimethylformamidu (15 ml) se míchá při 80 až 90 °C čtyři hodiny. Reakční směs se nalije do vody, která se pak extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta vodou, vysušena (MgSO4) a zahuštěna. Zbytek se zchromatografuje na koloně silikagelu. Získá se tak ethylester 3-[3-isopropoxy-1 -[4-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyl]-1 H-pyrazol-4-yl]propionové kyseliny jako bezbarvá olejovitá látka (460 mg, výtěžek: 60 %) z frakce eluované směsí ethylacetátu s hexanem v poměru (obj.) 1:2. NMR (CDCb, δ) spektrum: 1,21 (3H, t, J = 7 Hz), 1,32 (6H, d, J = 6 Hz), 2,43 (3H, s),
2,45 až 2,7 (4H, m), 4,09 (2H, q, J = 7 Hz), 4,75 až 4,95 (1H, m), 4,98 (2H, s), 5,00 (2H, s), 6,92 (1H, s), 6,97 (2H, d, J = 9 Hz), 7,14 (2H, d, J = 9 Hz), 7,4 až 7,5 (3H, m), 7,95 až 8,1 (2H, m).
• · « · • ·
244
Příklad 158
Směs ethylesteru 3-[3-isopropoxy-1 -[4-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyl]-1H-pyrazol-4-yl]propionové kyseliny (440 mg), 1N vodného roztoku hydroxidu sodného (5 ml), tetrahydrofuranu (5 ml) a ethanolu (5 ml) se míchá za teploty místnosti jednu hodinu, zředí se 1N kyselinou chlorovodíkovou (5 ml) a extrahuje se ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a zahuštěna. Získané bezbarvé krystaly se isolují odfiltrováním. Získá se tak 3-[3-isopropoxy-1-[4-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyl]-1 H-pyrazol-4-yl]propionová kyselina (380 mg, výtěžek: 91 %). Tato kyselina se pak překrystaluje ze směsi acetonu s isopropyletherem. Teplota tání: 106 až 107 °C.
Příklad 159
Směs ethylesteru 3-[3-hydroxy-1 -[4-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyl]-1H-pyrazol-4-yl]propionové kyseliny (500 mg), uhličitanu draselného (165 mg), benzylbromidu (205 mg) a N,N-dimethylformamidu (10 ml) se míchá při 80 °C jednu hodinu. Reakční směs se nalije do vody, která se pak extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta vodou, vysušena (MgSO4) a zahuštěna. Zbytek se zchromatografuje na koloně silikagelu. Získá se tak ethylester 3-[3-benzyloxy-1-[4-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyl]-1H-pyrazol-4-yl]propionové kyseliny (385 mg, výtěžek: 64 %) jako bezbarvá olejovitá látka z frakce eluované směsí ethylacetátu s hexanem v poměru (obj.) 1:2. NMR (CDCI3, δ) spektrum: 1,19 (3H, t, J = 7 Hz), 2,44 (3H, s), 2,45 až 2,7 (4H, m), 4,07 (2H, q, J = 7 Hz), 4,99 (2H, s), 5,03 (2H, s), 5,24 (2H, s), 6,96 (1H, s), 6,98 (2H, d, J = 9 Hz),
7,14 (2H, d, J = 9 Hz), 7,3 až 7,5 (8H, m), 7,95 až 8,1 (2H, m).
»·
245
Příklad 160
Směs ethylesteru 3-[3-benzyloxy-1 -[4-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyl]-1H-pyrazol-4-yl]propionové kyseliny (380 mg), 1N vodného roztoku hydroxidu sodného (3 ml), tetrahydrofuranu (3 ml) a ethanolu (3 ml) se míchá za teploty místnosti jednu hodinu a potom se zředí 1N kyselinou chlorovodíkovou (5 ml). Získají se bezbarvé krystaly, které se isolují odfiltrováním. Tyto krystaly se překrystalují ze směsi ethylacetátu s hexanem. Získá se tak 3-[3-benzyloxy-1-[4-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyl]-1H-pyrazol-4-yl]propionová kyselina (300 mg, výtěžek: 83 %). Teplota tání: 108 až 109 °C.
Příklad 161
Do roztoku ethylesteru 3-[3-hydroxy-1-[4-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyl]-1H-pyrazol-4-yl]propionové kyseliny (1,00 g) v N,N-dimethylformamidu (80 ml) se přidá hydrid sodný (60%, olejovitý, 100 mg) při 0 °C a tento roztok se míchá za teploty místnosti 30 minut. K této reakční směsi se přidá 2-chlor-5-trifluormethylpyridin (0,45 g). Tato směs se míchá při 90 °C dvě hodiny. Reakční směs se nalije do vody, která se pak extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta vodou potom nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a zahuštěna. Zbytek se zchromatografuje na koloně silikagelu. Získá se tak bezbarvá olejovitá látka z frakce eluované směsí ethylacetátu s hexanem v poměru (obj.) 1:1. Směs takto získané olejovité látky, 1N vodného roztoku hydroxidu sodného (5 ml), tetrahydrofuranu (5 ml) a ethanolu (10 ml) se míchá za teploty místnosti přes noc, zředí se 1N kyselinou chlorovodíkovou (5 ml) a extrahuje se ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a zahuštěna. Získané bezbarvé krystaly se isolují odfiltrováním. Získá se tak 3-[1-[4-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyl]-3-(5-trifluormethyl-2-pyridyloxy)-1H-pyrazol-4-yl]propionová kyselina (960 mg, výtěžek: 76 %). Tato kyselina se překrystaluje ze směsi ethylacetátu s hexanem. Teplota tání: 107 až 108 °C.
246
Příklad 162
Směs ethylesteru 3-hydroxy-1H-pyrazol-4-karboxylové kyseliny (5,50 g), 4-(4-chlormethylfenoxymethyl)-2-(2-furyl)-5-methyloxazolu (22,85 g), uhličitanu draselného (15,11 g) a Ν,Ν-dimethylformamidu (200 ml) se míchá při 90 °C 8 hodin. Reakční směs se nalije do vody, která se pak extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta postupně zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a potom nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a zahuštěna. Zbytek se zchromatografuje na koloně silikagelu. Získá se ethylester 1-[4-[2-(2-furyl)-5-methyl-4-oxazolylmethoxy]benzyl]-3-[4-[2-(2-furyl)-5-methyl-4-oxazolylmethoxy]benzyloxy]-1 H-pyrazol-4-karboxylové kyseliny (19,96 g, výtěžek: 82 %) jako bezbarvé krystaly z frakce eluované směsí ethylacetátu s hexanem v poměru (obj.) 1:1. Tyto krystaly se překrystalují ze směsi ethylacetátu s hexanem. Teplota tání: 133 až 134 °C.
Příklad 163
Ke směsi 1 -[4-[2-(2-furyl)-5-methyl-4-oxazolylmethoxy]benzyl]-3-[4-[2-(2-furyl)-5-methyl-4-oxazolylmethoxy]benzyloxy]-1 H-pyrazol-4-karbaldehydu (14,09 g), ethylesteru diethylfosfonoctové kyseliny (5,88 g) a Ν,Ν-dimethylformamidu (100 ml) se při 0 °C přidá hydrid sodný (60%, olejovitý, 1,01 g) a tato směs se míchá za teploty místnosti po dobu dvou hodin. Reakční směs se nalije do ledové vody a získané krystaly se isolují odfiltrováním. Získá se tak ethylester (E)-3-[1-[4-[2-(2-furyl)-5-methyl-4-oxazolylmethoxy]benzyl]-3-[4-[2-(2-furyl)-5-methyl-4-oxazolylmethoxy]benzyloxy]-1H-pyrazol-4-yl]propenové kyseliny (13,91 g, výtěžek: 89 %). Tyto krystaly se překrystalují ze směsi ethylacetátu s hexanem. Teplota tání: 138 až 139 °C.
···· ·· ····
247
Příklad 164
Směs ethylesteru (E)-3-[1 -[4-[2-(2-furyl)-5-methyl-4-oxazolylmethoxy]benzyl]-3-[4-[2-(2-furyl)-5-methyl-4-oxazolylmethoxy]benzyloxy]-1 H-pyrazol-4-yl]propenové kyseliny (12,5 g), 5% paladia na uhlí (20,0 g), ethanolu (200 ml) a tetrahydrofuranu (200 ml) se míchá v atmosféře vodíku za teploty místnosti 7 hodin. Po odstranění katalyzátoru filtrací se filtrát zahustí. Získané krystaly se isolují odfiltrováním. Získá se tak ethylester 3-[1-[4-[2-(2-furyl)-5-methyl-4-oxazolylmethoxy]benzyl]-3-hydroxy-1H-pyrazol-4-yl]propionové kyseliny (4,40 g, výtěžek: 56 %). Tyto krystaly se překrystalují ze směsi tetrahydrofuranu s hexanem. Teplota tání: 145 až 146 °C.
Příklad 165
Do roztoku ethylesteru 3-[1 -[4-[2-(2-furyl)-5-methyl-4-oxazolylmethoxy]benzyl]-3-hydroxy-1H-pyrazol-4-yl]propionové kyseliny (4,29 g) v tetrahydrofuranu (100 ml) se přidá hydrid sodný (60%, olejovitý, 420 mg) při 0 °C a tento roztok se míchá 10 minut. K reakční směsi se přidá N-fenyltrifluormethansulfonimid (3,75 g). Tato směs se míchá při 0 °C 20 minut. Reakční směs se nalije do vody, která se pak extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta postupně nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, 1N kyselinou chlorovodíkovou a potom nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a zahuštěna. Zbytek se zchromatografuje na koloně silikagelu. Získá se tak ethylester 3-[1 -[4-[2-(2-furyl)-5-methyl-4-oxazolylmethoxy]benzyl]-3-trifluormethansulfonyloxy-1H-pyrazol-4-yl]propionové kyseliny (5,02 g, výtěžek: 91 %) jako bezbarvá olejovitá látka z frakce eluované směsí ethylacetátu s hexanem v poměru (obj.) 1:2. NMR (CDCI3, δ) spektrum: 1,20 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,42 (3H, s),
2,53 (2H, t, J = 7,0 Hz), 2,73 (2H, t, J = 7,0 Hz), 4,09 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,98 (2H, s), 5,10 (2H, s), 6,52 (1H, dd, J = 3,6 a 1,8 Hz), 6,96 až 7,01 (3H, m), 7,12 (1H, s),
7,17 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,53 (1H, dd, J = 1,8 a 0,8 Hz).
248
Příklad 166
Do roztoku ethylesteru 3-[1 -[4-[2-(2-furyl)-5-methyl-4-oxazolylmethoxy]benzyl]-3-hydroxy-1H-pyrazol-4-yl]propionové kyseliny (452 mg) v N,N-dimethylformamidu (10 ml) se přidá hydrid sodný (60%, olejovitý, 40,0 mg) při 0 °C a tento roztok se míchá za teploty místnosti 30 minut. K reakční směsi se přidá jodethan (0,240 ml). Tato směs se míchá za teploty místnosti jednu hodinu. Reakční směs se nalije do vody, která se pak extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta postupně vodou, potom nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a zahuštěna. Zbytek se zchromatografuje na koloně silikagelu. Získá se tak ethylester 3-[3-ethoxy-1-[4-[2-(2-furyl)-5-methyl-4-oxazolylmethoxy]benzyl]-1H-pyrazol-4-yl]propionové kyseliny (348 mg, výtěžek: 73 %) jako bezbarvá olejovitá látka z frakce eluované směsí ethylacetátu s hexanem v poměru (obj.) 1:1. NMR (CDCI3, δ) spektrum: 1,21 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,36 (3H, t, J = 7,0 Hz), 2,47 (3H, s), 2,48 až 2,55 (2H, m), 2,61 až 2,69 (2H, m), 4,09 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,22 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,97 (2H, s), 5,00 (2H, s), 6,52 (1H, dd, J = 3,6 a 2,0 Hz), 6,92 až 6,99 (4H, m), 7,13 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,54 (1H, dd, J = 2,0 a 0,6 Hz).
Příklad 167
Směs ethylesteru 3-[3-ethoxy-1 -[4-[2-(2-furyl)-5-methyl-4-oxazolylmethoxyjbenzyl]-1 H-pyrazol-4-yl]propionové kyseliny (381 mg), 1N vodného roztoku hydroxidu sodného (2 ml), tetrahydrofuranu (4 ml) a ethanolu (4 ml) se míchá za teploty místnosti čtyři hodiny, potom se zředí 1N kyselinou chlorovodíkovou (2 ml), načež se extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a zahuštěna. Získané bezbarvé krystaly se isolují odfiltrováním. Získá se tak 3-[3-ethoxy-1-[4-[2-(2-furyl)-5-methyl-4-oxazolylmethoxy]benzyl]-1 H-pyrazol-4-yl]propionová kyselina (327 mg, výtěžek: 91 %). Tato kyselina se překrystaluje ze směsi ethanolu s hexanem. Teplota tání: 129 až 130 °C.
• · · · • ·
249
Příklad 168
Do roztoku ethylesteru 3-[1-[4-[2-(2-furyl)-5-methyl-4-oxazolylmethoxy]benzyl]-3-hydroxy-1H-pyrazol-4-yl]propionové kyseliny (452 mg) v N,N-dimethylformamidu (10 ml) se přidá hydrid sodný (60%, olejovitý, 40,0 mg) při 0 °C a tento roztok se míchá za teploty místnosti 30 minut. K reakční směsi se přidá benzylbromid (0,178 ml). Tato směs se míchá za teploty místnosti jednu hodinu. Reakční směs se nalije do vody, která se extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta postupné vodou, potom nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a zahuštěna. Zbytek se zchromatografuje na koloně silikagelu. Získá se tak ethylester 3-[3-benzyloxy-1-[4-[2-(2-furyl)-5-methyl-4-oxazolylmethoxy]benzyl]-1 H-pyrazol-4-yl]propionové kyseliny (383 mg, výtěžek: 71 %) jako bezbarvá olejovitá látka z frakce eluované směsí ethylacetátu s hexanem v poměru (obj.) 1:1. NMR (CDCI3, δ) spektrum: 1,19 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,42 (3H, s), 2,47 až 2,55 (2H, m), 2,63 až 2,71 (2H, m), 4,07 (2H, q, J = 7,2 Hz),
4,97 (2H, s), 5,02 (2H, s), 5,23 (2H, s), 6,52 (1H, dd, J = 3,6 a 1,8 Hz), 6,90 až
6,99 (4H, m), 7,13 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,27 až 7,47 (5H, m), 7,54 (1H, dd, J = 1,8 a 1,0 Hz).
Příklad 169
Směs ethylesteru 3-[3-benzyloxy-1 -[4-[2-(2-furyl)-5-methyl-4-oxazolylmethoxy]benzyl]-1H-pyrazol-4-yl]propionové kyseliny (379 mg), 1N vodného roztoku hydroxidu sodného (2 ml), tetrahydrofuranu (4 ml) a ethanolu (4 ml) se míchá za teploty místnosti 5 hodin, potom se zředí 1N kyselinou chlorovodíkovou {2 ml), načež se extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a zahuštěna. Získané bezbarvé krystaly se isolují odfiltrováním. Získá se tak 3-[3-benzyloxy-1-[4-[2-(2-furyl)-5-methyl-4-oxazolylmethoxy]benzyl]-1H-pyrazol-4-yl]propionová kyselina (299 mg, výtěžek: 83 %). Tato ksyelina se potom překrystaluje ze směsi ethanolu s hexanem. Teplota tání: 104 až 105 °C.
• · · · · ·
250
Příklad 170
Ke směsi ethylesteru 3-(3-ethoxy-1H-pyrazol-4-yl)propionové kyseliny (1,59 g), 4-benzyloxy-3-methoxybenzylchloridu (1,97 g) a N,N-dimethylformamidu (30 ml) se přidá hydrid sodný (60%, olejovitý, 0,30 g) při 0 °C a směs se pak míchá za teploty místnosti 30 minut. Reakční směs se nalije do vody, která se potom extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta postupně nejdříve vodou a potom nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a zahuštěna. Zbytek se zchromatografuje na koloně silikagelu. Získá se tak ethylester 3-[1 -(4-benzyloxy-3-methoxybenzyl)-3-ethoxy-1 H-pyrazol-4-yl]propionové kyseliny (2,93 g, výtěžek: 89 %) jako bezbarvá olejovitá látka z frakcí eluovaných směsí ethylacetátu s hexanem v poměru (obj.) 1:2. NMR (CDCI3, δ) spektrum: 1,20 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,36 (3H, t, J = 7,0 Hz), 2,46 až 2,54 (2H, m), 2,60 až 2,68 (2H, m), 3,84 (3H, s), 4,08 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,22 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,97 (2H, s), 5,14 (2H, s), 6,66 (1H, dd, J = 8,4 a 2,0 Hz), 6,76 (1H, d, J = 2,0 Hz), 6,81 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,93 (1H, s), 7,28 až 7,44 (5H, m).
Příklad 171
Do roztoku ethylesteru 3-[3-ethoxy-1 -(4-hydroxy-3-methoxybenzyl)-1 H-pyrazol-4-yl]propionové kyseliny (505 mg) v Ν,Ν-dimethylformamidu (10 ml) se přidá hydrid sodný (60%, olejovitý, 58,0 mg) při 0 °C a potom se tento roztok míchá za teploty místnosti 30 minut. K reakční směsi se přidá 4-chlormethyl-5-methyl-2-fenyloxazol (301 mg). Tato směs se míchá při 60 °C jednu hodinu. Reakční směs se nalije do vody, která se pak extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta postupně vodou, potom nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a zahuštěna. Zbytek se zchromatografuje na koloně silikagelu. Získá se tak ethylester 3-[3-ethoxy-1 -[3-methoxy-4-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyl]-1H-pyrazol-4-yl]propionové kyseliny (661 mg, výtěžek: 88 %) jako bezbarvá olejovitá látka z frakce eluované směsí
251 ethylacetátu s hexanem v poměru (obj.) 1:1. NMR (CDCI3, δ) spektrum: 1,22 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,37 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,41 (3H, s), 2,47 až 2,55 (2H, m), 2,61 až 2,69 (2H, m), 3,82 (3H, s), 4,09 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,23 (2H, q, J = 7,2 Hz), 5,00 (2H, s), 5,04 (2H, s), 6,72 (1H, dd, J = 8,2 a 2,2 Hz), 6,76 (1H, d, J = 2,2 Hz), 6,95 (1H, s), 7,00 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,40 až 7,46 (3H, m), 7,98 až 8,03 (2H, m).
Příklad 172
Směs ethylesteru 3-[3-ethoxy-1 -[3-methoxy-4-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyl]-1H-pyrazol-4-yl]propionové kyseliny (660 mg), 1N vodného roztoku hydroxidu sodného (3 ml), tetrahydrofuranu (6 ml) a ethanolu (6 ml) se míchá za teploty místnosti 3 hodiny, zředí se 1N kyselinou chlorovodíkovou (3 ml) a extrahuje se ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a zahuštěna. Získané bezbarvé krystaly se isolují odfiltrováním. Získá se tak 3-[3-ethoxy-1 -[3-methoxy-4-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyl]-1H-pyrazol-4-yl]propionová kyselina (510 mg, výtěžek: 82 %). Tato kyselina se pak překrystaluje ze směsi ethanolu s hexanem. Teplota tání: 122 až 123 °C.
Příklad 173
Do roztoku ethylesteru 3-[3-ethoxy-1 -(4-hydroxy-3-methoxybenzyl)-1 H-pyrazol-4-yl]propionové kyseliny (505 mg) v Ν,Ν-dimethylformamidu (10 ml) se přidá hydrid sodný (60%, olejovitý, 58,0 mg) při 0 °C a potom se tento roztok míchá za teploty místnosti 30 minut. K reakční směsi se přidá 4-chlormethyl-2-(2-furyl)-5-methyloxazol (573 mg). Tato směs se míchá za teploty místnosti jednu hodinu. Reakční směs se nalije do vody, která se pak extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta postupně vodou, potom nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a zahuštěna. Zbytek se zchromatografuje na koloně silikagelu. Získá se tak ethylester 3-[3-ethoxy-1-[4-[2-(2-furyl)-5-methyl-4-oxazolylmethoxy]-3-methoxybenzyl]-1H-pyrazol-4-yl]propionové • ·
252 kyseliny (564 mg, výtěžek: 76 %) jako žlutá olejovitá látka z frakce eluované směsí ethylacetátu s hexanem v poměru (obj.) 1:1. NMR (CDCI3, δ) spektrum: 1,21 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,37 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,40 (3H, s), 2,47 až 2,55 (2H, m), 2,61 až 2,69 (2H, m), 3,82 (3H, s), 4,09 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,23 (2H, q, J = 7,2 Hz),
4,99 (2H, s), 5,03 (2H, s), 6,52 (1H, dd, J = 3,6 a 1,8 Hz), 6,71 (1H, dd, J = 8,2 a 2,0 Hz), 6,75 (1H, d, J = 2,0 Hz), 6,94 (1H, s), 6,96 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,96 (1H, dd, J = 3,6 a 0,8 Hz), 7,53 (1H, dd, J = 1,8 a 0,8 Hz).
Příklad 174
Směs ethylesteru 3-[3-ethoxy-1 -[4-[2-(2-furyl)-5-methyl-4-oxazolylmethoxy]-3-methoxybenzyl]-1H-pyrazol-4-yl]propionové kyseliny (561 mg), 1N vodného roztoku hydroxidu sodného (2,5 ml), tetrahydrofuranu (5 ml) a ethanolu (5 ml) se míchá za teploty místnosti po dobu dvou hodin, potom se zředí 1N kyselinou chlorovodíkovou (2,5 ml), načež se extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a zahuštěna. Získané bezbarvé krystaly se isolují odfiltrováním. Získá se tak 3-[3-ethoxy-1-[4-[2-(2-furyl)-5-methyl-4-oxazolylmethoxy]-3-methoxybenzyl]-1H-pyrazol-4-yl]propionová kyselina (506 mg, výtěžek: 96 %). Tato kyselina se překrystaluje ze směsi ethanolu s hexanem. Teplota tání: 133 až 134 °C.
Příklad 175
Do roztoku ethylesteru 3-[3-ethoxy-1 -(4-hydroxy-3-methoxybenzyl]-1 H-pyrazol-4-yl]propionové kyseliny (505 mg) v N,N-dimethylformamidu (10 ml) se přidá hydrid sodný (60%, olejovitý, 58,0 mg) při 0 -°C a potom se tento roztok míchá za teploty místnosti 30 minut. K reakční směsi se přidá 4-chlormethyl-5-methyl-2-(2-thienyl)oxazol (310 mg). Tato směs se míchá za teploty místnosti jednu hodinu. Reakční směs se nalije do vody, která se pak extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta postupně vodou a potom nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a zahuštěna. Zbytek se zchromatografuje na koloně silikagelu. Získá se tak ethylester 3-[3-ethoxy-1 -[3-methoxy-4• · · ·
253
-[5-methyl-2-(2-thienyl)-4-oxazolylmethoxy]benzyl]-1H-pyrazol-4-yl]propionové kyseliny (500 mg, výtěžek: 66 %) jako bezbarvá olejovitá látka z frakce eluované směsí ethylacetátu s hexanem v poměru (obj.) 1:1. NMR (CDCI3, δ) spektrum: 1,21 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,37 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,39 (3H, s), 2,47 až 2,55 (2H, m), 2,61 až 2,69 (2H, m), 3,82 (3H, s), 4,09 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,23 (2H, q, J = 7,2 Hz),
4,99 (2H, s), 5,01 (2H, s), 6,71 (1H, dd, J = 8,0 a 2,2 Hz), 6,75 (1H, d, J = 2,2 Hz), 6,94 (1H, s), 6,96 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,09 (1H, dd, J = 4,8 a 3,6 Hz), 7,39 (1H, dd, J = 4,8 a 1,2 Hz), 7,62 (1H, dd, J = 3,6 a 1,2 Hz).
Příklad 176
Směs ethylesteru 3-[3-ethoxy-1 -[3-methoxy-4-[5-methyl-2-(2-thienyl)-4-oxazolylmethoxy]benzyl]-1H-pyrazol-4-yl]propionové kyseliny (499 mg), 1N vodného roztoku hydroxidu sodného (2 ml), tetrahydrofuranu (4 ml) a ethanolu (4 ml) se míchá za teploty místnosti po dobu 3 hodin, potom se zředí 1N kyselinou chlorovodíkovou (2 ml), načež se extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta postupně nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a zahuštěna. Získané bezbarvé krystaly se isolují odfiltrováním. Získá se tak 3-[3-ethoxy-1-[3-methoxy-4-[5-methyl-2-(2-thienyl)-4-oxazolylmethoxy]benzyij-1 H-pyrazol-4-yl]propionová kyselina (392 mg, výtěžek: 83 %). Tato kyselina se překrystaluje ze směsi ethanolu s hexanem. Teplota tání: 123 až 124 °C.
Příklad 177
Směs ethylesteru 3-[3-ethoxy-1 -(4-hydroxy-3-methoxybenzyl)-1 H-pyrazol-4-yl]propionové kyseliny (505 mg), hydrochloridu 3-pikolylchloridu (476 mg), uhličitanu draselného (601 mg) a N,N-dimethylformamidu (10 ml) se míchá za teploty místnosti přes noc. Reakční směs se nalije do vody, která se pak extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta postupně vodou, potom nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a zahuštěna. Zbytek se zchromatografuje na koloně silikagelu. Získá se tak ethylester 3-[3-ethoxy-
254
-1 -[3-methoxy-4-(3-pyridylmethoxy)benzyl]-1 H-pyrazol-4-yl]propionové kyseliny (531 mg, výtěžek: 83 %) jako bezbarvá olejovitá látka z frakce eluované ethylacetátem. NMR (CDCI3, δ) spektrum: 1,21 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,37 (3H, t, J = 7,0 Hz), 2,47 až 2,55 (2H, m), 2,61 až 2,69 (2H, m), 3,84 (3H, s), 4,09 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,22 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,99 (2H, s), 5,13 (2H, s), 6,68 (1H, dd, J = 8,0 a 2,2 Hz), 6,77 (1H, d, J = 2,2 Hz), 6,84 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,95 (1H, s), 7,31 (1H, dd, J = 8,0 a 4,8 Hz), 7,79 (1H, dt, J = 8,0 a 1,8 Hz), 8,57 (1H, d, J = 4,8 Hz), 8,67 (1H, s)·
Příklad 178
Směs ethylesteru 3-[3-ethoxy-1-[3-methoxy-4-(3-pyridylmethoxy)benzyl]-1 H-pyrazoM-yl]propionové kyseliny (527 mg), 1N vodného roztoku hydroxidu sodného (2,5 ml), tetrahydrofuranu (5 ml) a ethanolu (5 ml) se míchá za teploty místnosti po dobu dvou hodin, pootm se zředí 1N kyselinou chlorovodíkovou (2,5 ml), načež se extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a zahuštěna. Získané bezbarvé krystaly se isolují odfiltrováním. Získá se tak 3-[3-ethoxy-1-[3-methoxy-4-(3-pyridylmethoxy)benzyl]-1 H-pyrazol-4-yl]propionová kyselina (381 mg, výtěžek: 77 %). Tato kyselina se pak překrystaluje ze směsi ethanolu s hexanem. Teplota tání: 124 až 125 °C.
Příklad 179
Ke směsi ethylesteru 3-[3-ethoxy-1 H-pyrazol-4-yl]propionové kyseliny (1,50 g), 4-benzyloxybenzylchloridu (1,81 g) a N,N-dimethylformamidu (30 ml) se přidá hydrid sodný (60%, olejovitý, 0,35 g) při 0 °C a potom se tato směs míchá za teploty místnosti jednu hodinu. Reakční směs se nalije do vody, která se pak extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta postupně vodou, potom nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a zahuštěna. Zbytek se zchromatografuje na koloně silikagelu. Získá se tak
255 ethylester 3-[1-(4-benzyloxybenzyl)-3-ethoxy-1 H-pyrazol-4-yl]propionové kyseliny (2,76 g, výtěžek: 96 %) jako bezbarvá olejovitá látka z frakce eluované směsí směsí ethylacetátu s hexanem v poměru (obj.) 1:4. NMR (CDCI3, δ) spektrum: 1,21 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,37 (3H, t, J = 7,0 Hz), 2,44 až 2,70 (4H, m), 4,09 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,25 (2H, q, J = 7,0 Hz), 5,03 (2H, s), 5,05 (2H, s), 6,88 až 6,98 (3H, m), 7,09 až 7,19 (2H, m), 7,30 až 7,48 (5H, m).
Příklad 180
Směs ethylesteru 3-[1-(4-benzyloxybenzyl)-3-ethoxy-1 H-pyrazol-4-yljpropionové kyseliny (490 mg), 1N vodného roztoku hydroxidu sodného (3 ml), tetrahydrofuranu (5 ml) a ethanolu (5 ml) se míchá za teploty místnosti po dobu dvou hodin, potom se zředí 1N kyselinou chlorovodíkovou (3 ml), načež se extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a zahuštěna. Získané bezbarvé krystaly se isolují odfiltrováním. Získá se tak 3-[1-(4-benzyloxybenzyl)-3-ethoxy-1 H-pyrazol-4-yl]propionová kyselina (430 mg, výtěžek: 94 %). Tato kyselina se překrystaluje ze směsi acetonu s hexanem. Teplota tání: 115 až 116 °C.
Příklad 181
Směs ethylesteru 3-[3-ethoxy-1 -(4-hydroxybenzyl)-1 H-pyrazol-4-yl]propionové kyseliny (1,50 g), 4-chlormethyl-2-fenylthiazolu (1,05 g), uhličitanu draselného (1,30 g) a N,N-dimethylformamidu (20 ml) se míchá za teploty místnosti přes noc. Reakční směs se nalije do vody, která se pak extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta postupně vodou, potom nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a zahuštěna. Zbytek se zchromatografuje na koloně silikagelu. Získá se tak bezbarvá olejovitá látka z frakce eluované směsí ethylacetátu s hexanem v poměru (obj.) 1:2. Směs získané olejovité látky, 1N vodného roztoku hydroxidu sodného (10 ml), tetrahydrofuranu (10 ml) a ethanolu (10 ml) se míchá za teploty místnosti po dobu dvou hodin, potom
256 se zředí 1N kyselinou chlorovodíkovou (10 ml), načež se extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a zahuštěna. Získané bezbarvé krystaly se isolují odfiltrováním. Získá se tak 3-[3-ethoxy-1-[4-(2-fenyl-4-thiazolylmethoxy)benzylj-1 H-pyrazol-4-yl]propionová kyselina (1,60 g, výtěžek: 73 %). Tato kyselina se potom překrystaluje ze směsi acetonu s hexanem. Teplota tání: 114 až 115 °C.
Příklad 182
Směs ethylesteru 3-[3-ethoxy-1 -(4-hydroxybenzyl)-1 H-pyrazol-4-yl]propionové kyseliny (1,20 g), 4-chlormethyl-5-methyl-2-fenylthiazolu (0,95 g), uhličitanu draselného (1,06 g) a N,N-dimethylformamidu (20 ml) se míchá za teploty místnosti přes noc. Reakční směs se nalije do vody, která se pak extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta postupně vodou, potom nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a zahuštěna. Zbytek se zchromatografuje na koloně silikagelu. Získá se tak bezbarvá olejovitá látka z frakce eluované směsí ethylacetátu s hexanem v poměru (obj.) 1:2. Směs získané olejovité látky, 1N vodného roztoku hydroxidu sodného (10 ml), tetrahydrofuranu (10 ml) a ethanolu (10 ml) se míchá za teploty místnosti po dobu dvou hodin, potom se zředí 1N kyselinou chlorovodíkovou (10 ml), načež se výsledná směs extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a zahuštěna. Získané bezbarvé krystaly se isolují odfiltrováním. Získá se tak 3-[3-ethoxy-1 -[4-(5-methyl-2-fenyl-4-thiazolylmethoxy)benzyl]-1H-pyrazol-4-yl]propionová kyselina (1,46 g, výtěžek: 81 %). Tato kyselina se překrystaluje ze směsi ethylacetátu s hexanem. Teplota tání: 73 až 74 °C.
Příklad 183
Ke směsi ethylesteru 3-[3-ethoxy-1H-pyrazol-4-yljpropionové kyseliny (318 mg), 5-chlormethyl-2-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolylmethoxy)pyridinu (472 mg) a
257
Ν,Ν-dimethylformamidu (10 ml) se přidá hydrid sodný (60%, olejovitý, 60,0 mg) při 0 °C a potom se tato směs míchá za teploty místnosti 30 minut. Reakční směs se nalije do vody, která se pak extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta postupně vodou, potom nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a zahuštěna. Zbytek se zchromatografuje na koloně silikagelu. Získá se tak ethylester 3-[3-ethoxy-1-[2-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolylmethoxy)-5-pyridylmethyl]-1H-pyrazol-4-yl]propionové kyseliny (651 mg, výtěžek: 88 %) jako bezbarvá olejovitá látka z frakce eluované směsí ethylacetátu s hexanem v poměru (obj.) 1:1. NMR (CDCI3, δ) spektrum: 1,21 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,36 (3H, t, J = 7,0 Hz), 2,47 až 2,55 (5H, m), 2,61 až 2,69 (2H, m), 4,09 (2H, q, J = 7,2 Hz),
4,21 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,98 (2H, s), 5,28 (2H, s), 6,77 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,97 (1H, s), 7,39 až 7,46 (4H, m), 7,98 až 8,04 (3H, m).
Příklad 184
Směs ethylesteru 3-[3-ethoxy-1 -[2-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolylmethoxy)-5-pyridylmethyl]-1H-pyrazol-4-yl]propionové kyseliny (638 mg), 1N vodného roztoku hydroxidu sodného (2,5 ml), tetrahydrofuranu (5 ml) a ethanolu (5 ml) se míchá za teploty místnosti 3 hodiny, potom se zředí 1N kyselinou chlorovodíkovou (2,5 ml), načež se extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a zahuštěna. Získané bezbarvé krystaly se isolují odfiltrováním. Získá se tak 3-[3-ethoxy-1-[2-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolylmethoxy)-5-pyridylmethyl]-1 H-pyrazol-4-yl]propionová kyselina (495 mg, výtěžek: 82 %). Tato kyselina se pak překrystaluje ze směsi ethanolu s hexanem. Teplota tání: 143 až 144 °C·.
Příklad 185
Ke směsi 2-ethylesteru 3-[3-ethoxy-1H-pyrazol-4-yl]propionové kyseliny (318 mg), 4-(4-chlormethylfenoxymethyl)-2-fenyloxazolu (450 mg) a Ν,Ν-dimethylformamidu (10 ml) se přidá hydrid sodný (60%, olejovitý, 60,0 mg) při 0 °C a «
«0*0
0
0
258 potom se tato směs míchá za teploty místnosti 30 minut. Reakční směs se nalije do vody, která se pak extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta postupně vodou, potom nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a zahuštěna. Získané bezbarvé krystaly se isolují odfiltrováním. Získá se tak ethylester 3-[3-ethoxy-1 -[4-(2-fenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyl]-1 H-pyrazol-4-yl]propionové kyseliny (616 mg, výtěžek: 86 %). Tyto krystaly se překrystalují ze směsi ethylacetátu s hexanem. Teplota tání: 80 až 81 °C.
Příklad 186
Směs ethylesteru 3-[3-ethoxy-1 -[4-(2-fenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyl]-1 H-pyrazol-4-yl]propionové kyseliny (523 mg), 1N vodného roztoku hydroxidu sodného (2,5 ml), tetrahydrofuranu (5 ml) a ethanolu (5 ml) se míchá za teploty místnosti 3 hodiny, potom se zředí 1N kyselinou chlorovodíkovou (2,5 ml), načež se výsledná směs extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a zahuštěna. Získané bezbarvé krystaly se isolují odfiltrováním. Získá se tak 3-[3-ethoxy-1-[4-(2-fenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyl]-1 H-pyrazol-4-yl]propionová kyselina (456 mg, výtěžek: 93 %). Tato kyselina se pak překrystaluje ze směsi ethanolu s hexanem. Teplota tání: 135 až 136 °C.
Příklad 187
Ke směsi ethylesteru 3-(3-ethoxy-1H-pyrazol-4-yl]propionové kyseliny (415 mg), 3-(4-chlormethylfenoxymethyl)pyridinu (554 mg) a N.N-dimethylformamidu (10 ml) se přidá hydrid sodný (60%, olejovitý, 80,0 mg) při 0°Ca potom se tato směs míchá za teploty místnosti 30 minut. Reakční směs se nalije do vody, která se pak extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta postupně vodou, potom nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a zahuštěna. Zbytek se zchromatografuje na koloně silikagelu. Získá se tak ethylester 3-[3-ethoxy-1 -[4-(3-pyridylmethoxy)benzyl]-1 H-pyrazol-4-yl] propionové <· * » ·
259 kyseliny (340 mg, výtěžek: 55 %) jako bezbarvá olejovitá látka z frakce eluované směsí ethylacetátu s hexanem v poměru (obj.) 1:1. NMR (CDCI3, δ) spektrum: 1,21 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,36 (3H, t, J = 7,0 Hz), 2,47 až 2,55 (2H, m), 2,61 až 2,69 (2H, m), 4,09 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,22 (2H, q, J = 7,0 Hz), 5,00 (2H, s), 5,07 (2H, s),
6,92 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,93 (1H, s), 7,14 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,32 (1H, dd, J =
7,4 a 4,8 Hz), 7,77 (1H, dt, J = 7,4 a 2,0 Hz), 8,59 (1H, dd, J = 4,8 a 2,0 Hz), 8,68 (1H, d, J = 2,0 Hz).
Příklad 188
Směs ethylesteru 3-[3-ethoxy-1-[4-(3-pyridylmethoxy)benzyl]-1 H-pyrazol-4-yljpropionové kyseliny (340 mg), 1N vodného roztoku hydroxidu sodného (2 ml), tetrahydrofuranu (4 ml) a ethanolu (4 ml) se míchá za teploty místnosti po dobu dvou hodin, potom se zředí 1N kyselinou chlorovodíkovou (2 ml), načež se extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a zahuštěna. Získané bezbarvé krystaly se isolují odfiltrováním. Získá se tak 3-[3-ethoxy-1-[4-(3-pyridylmethoxy)benzyl]-1H-pyrazol-4-yl]propionová kyselina (260 mg, výtěžek: 82 %). Tato kyselina se potom překrystaluje ze směsi ethanolu s hexanem. Teplota tání: 120 až 121 °C.
Příklad 189
Ke směsi ethylesteru 3-(3-ethoxy-1 H-pyrazol-4-yl)propionové kyseliny (300 mg), 4-(4-chlormethylfenoxymethyl)-5-methyl-2-(2-thienyl)oxazolu (450 mg) a N,N-dimethylformamidu (5 ml) se přidá hydrid sodný (60%, olejovitý, 70,0 mg) při 0 °C a potom se tato směs míchá za teploty místnosti 30 minut. Reakční směs se nalije do vody, která se pak extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta postupně vodou, potom nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a zahuštěna. Zbytek se zchromatografuje na koloně silikagelu. Získá se tak bezbarvá olejovitá látka z frakce eluované směsí ethylacetátu s ·♦·*
260 hexanem v poměru (obj.) 1:2. Směs takto získaných bezbarvých krystalů, 1N vodného roztoku hydroxidu sodného (5 ml), tetrahydrofuranu (5 ml) a ethanolu (5 ml) se míchá za teploty místnosti přes noc, potom se zředí 1N kyselinou chlorovodíkovou (5 ml), načež se extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a zahuštěna. Získané bezbarvé krystaly se isolují odfiltrováním. Získá se tak 3-[3-ethoxy-1-[4-[5-methyl-2-(2-thienyl)-4-oxazolylmethoxy]benzyl]-1H-pyrazol-4-yl]propionová kyselina (460 mg, výtěžek: 70 %). Tato kyselina se potom překrystaluje ze směsi acetonu s hexanem. Teplota tání: 156 až 157 °C.
Příklad 190
Ke směsi ethylesteru 3-(3-ethoxy-1H-pyrazol-4-yl]propionové kyseliny (415 mg), 2-[N-[2-(4-chlormethylfenoxy)ethyl]-N-methylamino]pyridinu (554 mg) a N,N-dimethylformamidu (10 ml) se přidá hydrid sodný (60%, olejovitý, 80,0 mg) při 0 °C a potom se tato směs míchá za teploty místnosti 30 minut. Reakční směs se nalije do vody, která se pak extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta postupně vodou, potom nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a zahuštěna. Zbytek se zchromatografuje na koloně silikagelu. Získá se tak ethylester 3-[3-ethoxy-1-[4-[2-[N-methyl-N-(2-pyridyl)amino]ethoxy]benzyl]-1H-pyrazol-4-yl]propionové kyseliny (771 mg, výtěžek: 85 %) jako bezbarvá olejovitá látka z frakce eluované směsí ethylacetátu s hexanem v poměru (obj.) 1:1. NMR (CDCI3, δ) spektrum: 1,20 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,36 (3H, t, J = 7,2 Hz),
2,47 až 2,54 (2H, m), 2,59 až 2,67 (2H, m), 3,14 (3H, s), 3,97 (2H, t, J = 5,6 Hz), 4,08 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,17 ’(2H, t, J = 5,& Hz), 4,21 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,97 (2H, s), 6,49 až 6,58 (2H, m), 6,84 (2H, d, J = 8,6 Hz), 6,89 (1H, s), 7,10 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,45 (1H, tf, J = 8,6, 7,2 a 1,8 Hz), 8,15 (1H, ď, J = 5,0, 1,8 a 1,0 Hz).
» ····
···· • t ♦· • · · · • e · • « · · • · ·· ··♦·
261
Příklad 191
Směs ethylesteru 3-[3-ethoxy-1 -[4-[2-[N-methyl-N-(2-pyridyl)amino]ethoxy]benzyl]-1H-pyrazol-4-yl]propionové kyseliny (769 mg), 1N vodného roztoku hydroxidu sodného (4 ml), tetrahydrofuranu (8 ml) a ethanolu (8 ml) se míchá za teploty místnosti 3 hodiny, potom se zředí 1N kyselinou chlorovodíkovou (4 ml), načež se extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a zahuštěna. Zbytek se zchromatografuje na koloně silikagelu. Získá se tak 3-[3-ethoxy-1 -[4-[2-[N-methyl-N-(2-pyridyl)amino]ethoxy]benzyl]-1H-pyrazol-4-yl]propionová kyselina (402 mg, výtěžek: 56 %) jako bezbarvá olejovitá látka z frakce eluované ethylacetátem. NMR (CDCh, δ) spektrum: 1,34 (3H, t, J = 7,0 Hz), 2,50 až 2,68 (4H, m), 3,12 (3H, s), 3,94 (2H, t, J = 5,4 Hz), 4,15 (2H, t, J = 5,4 Hz), 4,21 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,97 (2H, s), 6,50 až 6,58 (2H, m), 6,82 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,90 (1H, s), 7,08 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,45 (1H, ď, J = 8,6, 7,2 a 2,0 Hz), 8,15 (1H, ď, J = 7,2, 2,0 a 1,0 Hz).
Příklad 192
Ke směsi ethylesteru 3-(3-ethoxy-1H-pyrazol-4-yl]propionové kyseliny (318 mg), 2-[4-(4-chlormethylfenoxy)piperidin-1-yl]pyridinu (404 mg) a N,N-dimethylformamidu (10 ml) se přidá hydrid sodný (60%, olejovitý, 60,0 mg) při 0 °C a potom se tato směs míchá za teploty místnosti 30 minut. Reakční směs se nalije do vody, která se pak extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta postupně vodou, potom nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a zahuštěna. Zbytek se zchromatografuje na koloně silikagelu. Získá se tak ethylester 3-[3-ethoxy-1-[4-[1-(2-pyridyl)piperidin-4-yloxy]benzyl]-1H-pyrazol-4-yl]propionové kyseliny (609 mg, výtěžek: 85 %) jako bezbarvá olejovitá látka z frakce eluované směsí ethylacetátu s hexanem v poměru (obj.) 1:1. NMR (CDCh, δ) spektrum: 1,21 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,37 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,76 až 1,93 (2H, m), 1,98 až 2,12 (2H, m), 2,48 až 2,55 (2H, m), 2,61 až 2,69 (2H, m), 3,39 až
3,49 (2H, m), 3,85 až 3,97 (2H, m), 4,09 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,23 (2H, q, J = 7,0
262
Hz), 4,46 až 4,57 (1H, m), 4,99 (2H, s), 6,60 (1H, ď, J = 7,0, 5,0 a 0,8 Hz), 6,69 (1H, dt, J = 8,8 a 0,8 Hz), 6,88 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,93 (1H, s), 7,12 (2H, d, J =
8,8 Hz), 7,47 (1H, ď, J = 8,8, 7,0 a 1,8 Hz), 8,19 (1H, ď, J = 5,0, 1,8 a 0,8 Hz).
Příklad 193
Směs ethylesteru 3-[3-ethoxy-1 -[4-[1 -(2-pyridyl)piperidin-4-yloxy]benzyl]-1 H-pyrazol-4-yl]propionové kyseliny (598 mg), 1N vodného roztoku hydroxidu sodného (2,5 ml), tetrahydrofuranu (5 ml) a ethanolu (5 ml) se míchá za teploty místnosti 3 hodiny, potom se zředí 1N kyselinou chlorovodíkovou (2,5 ml), načež se extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a zahuštěna. Získané krystaly se isolují odfiltrováním. Získá se tak 3-[3-ethoxy-1-[4-[1-(2-pyridyl)piperidin-4-yloxy]benzyl]-1H-pyrazol-4-yl]propionová kyselina (408 mg, výtěžek: 72 %). Tato kyselina se překrystaluje ze směsi ethanolu s hexanem. Teplota tání: 142 až 143 °C.
Příklad 194
Ke směsi ethylesteru 3-(3-ethoxy-1H-pyrazol-4-yl]propionové kyseliny (318 mg), 2-[2-(4-chlormethylfenoxy)ethyl]-5-ethylpyridinu (414 mg) a N,N-dimethylformamidu (10 ml) se přidá hydrid sodný (60%, olejovitý, 60,0 mg) při 0 °C a potom se tato směs míchá za teploty místnosti 30 minut. Reakční směs se nalije do vody, která se pak extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta postupně vodou, potom nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a zahuštěna. Zbytek se zchromatografuje na koloně silikagelu. Získá se tak ethylester 3-[3-ethoxy-1-[4-[2-(5-ethyl-2-pyridyl)ethoxy]benzyl]-1H-pyrazol-4-yl]propionové kyseliny (520 mg, výtěžek: 77 %) jako bezbarvá olejovitá látka z frakce eluované směsí ethylacetátu s hexanem v poměru (obj.) 1:1. NMR (CDCI3, δ) spektrum: 1,20 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,24 (3H, t, J = 7,6 Hz), 1,36 (3H, t, J = 7,0 Hz), 2,46 až 2,54 (2H, m), 2,57 až 2,68 (4H, m), 3,22 (2H, t, J = 6,6 Hz), 4,08 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,12 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,33 (2H, t, J = 6,6 Hz), 4,97 (2H, s), • ·
263
6,85 (2H, d, J = 8,6 Hz), 6,90 (1H, s), 7,11 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,18 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,45 (1H, dd, J = 7,8 a 2,0 Hz), 8,39 (1H, d, J = 2,0 Hz).
Příklad 195
Směs ethylesteru 3-[3-ethoxy-1-[4-[2-(5-ethyl-2-pyridyl)ethoxy]benzyl]-1 H-pyrazol-4-yl]propionové kyseliny (519 mg), 1N vodného roztoku hydroxidu sodného (2,5 ml), tetrahydrofuranu (5 ml) a ethanolu (5 ml) se míchá za teploty místnosti 3 hodiny, potom se zředí 1N kyselinou chlorovodíkovou (2,5 ml), načež se extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a zahuštěna. Získané bezbarvé krystaly se isolují odfiltrováním. Získá se tak 3-[3-ethoxy-1-[4-[2-(5-ethyl-2-pyridyl)ethoxy]benzyl]-1H-pyrazol-4-yl]propionová kyselina (228 mg, výtěžek: 47 %). Tato kyselina se potom překrystaluje ze směsi ethanolu s hexanem. Teplota tání: 89 až 90 °C.
Příklad 196
Ke směsi ethylesteru 3-(3-ethoxy-1 H-pyrazol-4-yl]propionové kyseliny (690 mg), 4-[2-(4-chlormethylfenoxy)ethyl)]-5-methyl-2-fenyloxazolu (1,05 g) a N,N-dimethylformamidu (20 ml) se přidá hydrid sodný (60%, olejovitý, 130 mg) při 0 °C a potom se tato směs míchá za teploty místnosti 30 minut. Reakční směs se nalije do vody, která se extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta postupně vodou, potom nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a zahuštěna. Zbytek se zchromatografuje na koloně silikagelu. Získá se tak bezbarvá olejovitá látka z frakce eluované směsí ethylacetátu s hexanem v poměru (obj.) 1:2. Směs takto získané bezbarvé olejovité látky, 1N vodného roztoku hydroxidu sodného (6 ml), tetrahydrofuranu (6 ml) a ethanolu (6 ml) se míchá za teploty místnosti po dobu dvou hodin, potom se zředí 1N kyselinou chlorovodíkovou (6 ml), načež se extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušena • · • ·
264 (MgSO4) a zahuštěna. Získané bezbarvé krystaly se isolují odfiltrováním. Získá se tak 3-[3-ethoxy-1 -[4-[2-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolyl)ethoxy]benzyl]-1 H-pyrazol-4-yljpropionová kyselina (1,09 g, výtěžek: 72 %). Tato kyselina se překrystaluje ze směsi acetonu s hexanem. Teplota tání: 142 až 143 °C.
Příklad 197
Do roztoku ethylesteru 3-(3-ethoxy-1H-pyrazol-4-yl]propionové kyseliny (780 mg) v Ν,Ν-dimethylformamidu (50 ml) se přidá hydrid sodný (60%, olejovitý, 180 mg) při 0 °C a potom se tento roztok míchá za teploty místnosti 30 minut. K této reakční směsi se přidá 2-[4-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolyl)methoxy]fenyl]ethylester methansulfonové kyseliny (2,17 g) při 0 °C a potom se tato směs míchá při 90 °C jednu hodinu. Reakční směs se nalije do vody, která se pak extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta postupně vodou, potom nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a zahuštěna. Zbytek se zchromatografuje na koloně silikagelu. Získá se tak ethylester 3-[3-ethoxy-1-[2-[4-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolylmethoxy)fenyl]ethyl]-1H-pyrazol-4-yl]propionové kyseliny (1,08 g, výtěžek: 58 %) jako bezbarvá olejovitá látka z frakce eluované směsí ethylacetátu s hexanem v poměru (obj.) 1:4. NMR (CDCI3, δ) spektrum: 1,23 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,38 (3H, t, J = 7,0 Hz), 2,43 (3H, s), 2,49 až 2,65 (4H, m), 3,00 (2H, t, J = 7,0 Hz), 4,04 (2H, t, J = 7,0 Hz), 4,11 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,24 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,97 (2H, s), 6,78 (1H, s), 6,89 až 7,01 (4H, m), 7,42 až 7,46 (3H, m),
7,99 až 8,04 (2H, m).
Příklad 198
Směs ethylesteru 3-[3-ethoxy-1 -[2-[4-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolylmethoxy)fenyl]ethyl]-1H-pyrazol-4-yl]propionové kyseliny (1,08 g), 1N vodného roztoku hydroxidu sodného (4,2 ml), tetrahydrofuranu (3 ml) a ethanolu (3 ml) se míchá za teploty místnosti po dobu dvou hodin, potom se zředí 1N kyselinou chlorovodíkovou (5 ml), načež se extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla • · · « • · · ·
265 promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a zahuštěna. Získané krystaly se isolují odfiltrováním. Získá se tak 3-[3-ethoxy-1 -[2-[4-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolylmethoxy)fenyl]ethyl]-1H-pyrazol-4-yl]propionová kyselina (880 mg, výtěžek: 88 %). Tato kyselina se potom překrystaluje ze směsi ethylacetátu s hexanem. Teplota tání: 110 až 111 °C.
Příklad 199
Ke směsi ethylesteru 3-(3-ethoxy-1 H-pyrazol-4-yljpropionové kyseliny (509 mg), 4-(2-chlormethylfenoxymethyl)-5-methyl-2-fenyloxazolu (753 mg) a N,N-dimethylformamidu (10 ml) se přidá hydrid sodný (60%, olejovitý, 96,0 mg) při 0 °C a potom se tato směs míchá za teploty místnosti 30 minut. Reakční směs se nalije do vody, která se pak extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta vodou, potom nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a zahuštěna. Zbytek se zchromatografuje na koloně silikagelu. Získá se tak ethylester 3-[3-ethoxy-1-[2-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyl]-1H-pyrazol-4-yl]propionové kyseliny (1,09 g, výtěžek: 93 %) jako bezbarvá olejovitá látka z frakce eluované směsí ethylacetátu s hexanem v poměru (obj.) 1:2. NMR (CDCIa, δ) spektrum: 1,20 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,34 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,39 (3H, s),
2,46 až 2,54 (2H, m), 2,60 až 2,68 (2H, m), 4,08 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,20 (2H, q, J = 7,2 Hz), 5,03 (2H, s), 5,11 (2H, s), 6,91 až 6,93 (2H, m), 7,01 až 7,06 (2H, m),
7,22 až 7,31 (1H, m), 7,41 až 7,48 (3H, m), 7,98 až 8,05 (2H, m).
Příklad 200
Směs ethylesteru 3-[3-ethoxy-1 -[2-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyl]-1H-pyrazol-4-yl]propionové kyseliny (1,09 g), 1N vodného roztoku hydroxidu sodného (5 ml), tetrahydrofuranu (10 ml) a ethanolu (10 ml) se míchá za teploty místnosti po dobu dvou hodin, potom se zředí 1N kyselinou chlorovodíkovou (5 ml), načež se extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a • · · · • ·
266 zahuštěna. Získané bezbarvé krystaly se isolují odfiltrováním. Získá se tak 3-[3-ethoxy-1-[2-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyl]-1H-pyrazol-4-yl]propionová kyselina (834 mg, výtěžek: 82 %). Tato kyselina se překrystaluje ze směsi ethanolu s hexanem. Teplota tání: 127 až 128 °C.
Příklad 201
Ke směsi ethylesteru 3-(3-ethoxy-1 H-pyrazol-4-yl]propionové kyseliny (509 mg), 4-(3-chlormethylfenoxymethyl)-5-methyl-2-fenyloxazolu (753 mg) a N,N-dimethylformamidu (10 ml) se přidá hydrid sodný (60%, olejovitý, 96,0 mg) při 0 °C a potom se tato směs míchá za teploty místnosti 30 minut. Reakční směs se nalije do vody, která se pak extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta postupně vodou, potom nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a zahuštěna. Zbytek se zchromatografuje na koloně silikagelu. Získá se tak ethylester 3-[3-ethoxy-1-[3-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyl]-1H-pyrazol-4-yl]propionové kyseliny (809 mg, výtěžek: 69 %) jako bezbarvá olejovitá látka z frakce eluované směsí ethylacetátu s hexanem v poměru (obj.) 1:3. NMR (CDCI3, δ) spektrum: 1,21 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,36 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,42 (3H, s), 2,48 až 2,55 (2H, m), 2,61 až 2,69 (2H, m), 4,09 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,22 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,95 (2H, s), 5,04 (2H, s), 6,74 až 6,83 (2H, m), 6,91 až 6,97 (2H, m), 7,25 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,42 až 7,45 (3H, m), 7,99 až 8,04 (2H, m).
Příklad 202
Směs ethylesteru 3-[3-ethoxy-1 -[3-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyl]-1H-pyrazol-4-yl]propionové kyseliny (808 mg), 1N vodného roztoku hydroxidu sodného (4 ml), tetrahydrofuranu (8 ml) a ethanolu (8 ml) se míchá za teploty místnosti 3 hodiny, potom se zředí 1N kyselinou chlorovodíkovou (4 ml), načež se extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a zahuštěna. Zbytek se • · · · • ·
267 zchromatografuje na koloně silikagelu. Získá se tak 3-[3-ethoxy-1-[3-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyl]-1 H-pyrazol-4-yl]propionová kyselina (709 mg, výtěžek: 93 %) jako bezbarvá olejovitá látka z frakce eluované směsí ethylacetátu s methanolem (5:1; obj. díly). NMR (CDCI3, δ) spektrum: 1,35 (3H, t, J = 7,0 Hz),
2,48 (3H, s), 2,67 (4H, s), 4,21 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,96 (2H, s), 5,11 (2H, s), 6,42 (1H, s), 6,84 až 6,91 (2H, m), 7,19 (1H, s), 7,26 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,43 až 7,47 (3H, m), 7,94 až 7,99 (2H, m).
Příklad 203
Směs ethylesteru 1 -[4-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyl]-3-[4-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyloxy]-1H-pyrazol-4-karboxylové kyseliny (2,84 g), 5% paladia na uhlí (5,00 g), ethanolu (25 ml) a tetrahydrofuranu (25 ml) se míchá v atmosféře vodíku za teploty místnosti 4 hodiny. Po odstranění katalyzátoru odfiltrováním se filtrát zahustí. Získané krystaly se isolují odfiltrováním. Získá se tak ethylester 3-hydroxy-1-[4-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyl]-1 H-pyrazol-4-karboxylové kyseliny (968 mg, výtěžek: 56 %). Ten se potom překrystaluje ze směsi tetrahydrofuranu s hexanem. Teplota tání: 152 až 153 °C.
Příklad 204
Směs ethylesteru 3-hydroxy-1H-pyrazol-4-karboxylové kyseliny (10,30 g),
4-benzyloxybenzyl-chloridu (18,60 g), uhličitanu draselného (16,60 g) a N,N-dimethylformamidu (200 ml) se míchá při 100 °C přes noc. Reakční směs se nalije do vody, která se potom extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta zředěnou kyselinou chlorovodíkovou, potom nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a zahuštěna. Zbytek se zchromatografuje na koloně silikagelu. Získá se tak ethylester 1 -(4-benzyloxybenzyl)-3-(4-benzyloxybenzyloxy)-1H-pyrazol-4-karboxylové kyseliny (11,90 g, výtěžek: 54 %) jako bezbarvé krystaly z frakce eluované ethylacetátem. Ten se pak překrystaluje ze směsi ethylacetátu s hexanem. Teplota tání: 124 až 125 °C.
• · · · · · • · · · · • · · ·· ····
268
Příklad 205
Do roztoku ethylesteru diethylfosfonoctové kyseliny (2,74 ml) v tetrahydrofuranu (50 ml) se přidá hydrid sodný (60%, olejovitý, 552 mg) při 0 °C a potom se tento roztok míchá za teploty místnosti 30 minut. K této reakční směs se pomalu přidá roztok 1-(4-benzyloxybenzyl)-3-(4-benzyloxybenzyloxy)-1 H-pyrazol-4-karbaldehydu (6,31 g) v tetrahydrofuranu (100 ml) a výsledný roztok se míchá za teploty místnosti 15 minut. Reakční směs se nalije do vody, která se pak extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta postupně zředěnou kyselinou chlorovodíkovou, potom nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a zahuštěna. Získané krystaly se isolují odfiltrováním. Získá se tak ethylester 3-[1-(4-benzyloxybenzyl)-3-(4-benzyloxybenzyloxy)-1H-pyrazol-4-yl]propionové kyseliny (6,79 g, výtěžek: 95 %). Ten se překrystaluje ze směsi ethylacetátu s hexanem. Teplota tání: 98 až 99 °C.
Příklad 206
Do roztoku ethylesteru 3-[3-hydroxy-1-(4-hydroxybenzyl)-1 H-pyrazol-4-yljpropionové kyseliny (435 mg) v N,N-dimethylformamidu (10 ml) se přidá hydrid sodný (60%, olejovitý, 120 mg) při 0 °C a potom se tento roztok míchá za teploty místnosti 30 minut. K této reakční směsi se přidá 3-pikolylchlorid (574 mg). Výsledná směs se míchá za teploty místnosti jednu hodinu. Reakční směs se nalije do vody, která se pak extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta postupně zředěnou kyselinou chlorovodíkovou, potom nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a zahuštěna. Zbytek se zchromatografuje na koloně silikagelu. Získá se tak ethylester 3-[3-(3-pyridylmethoxy)-1 -[4-(3-pyridylmethoxy)benzyl]-1 H-pyrazol-4-yl]propionové kyseliny (533 mg, výtěžek: 75 %) jako bezbarvá olejovitá látka z frakce eluované ethylacetátem. NMR (CDCI3, δ) spektrum: 1,19 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,46 až 2,54 (2H, m), 2,62 až 2,70 (2H, m), 4,07 (2H, q, J = 7,2 Hz), 5,01 (2H, s), 5,07 (2H, s),
11 · i
269
5,25 (2H, s), 6,93 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,14 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,26 až 7,36 (2H, m), 7,74 až 7,80 (2H, m), 8,55 až 8,60 (2H, m), 8,69 (2H, s).
Příklad 207
Směs ethylesteru 3-[3-(3-pyridylmethoxy)-1 -[4-(3-pyridylmethoxy)benzyl]-1H-pyrazol-4-yl]propionové kyseliny (529 mg), 1N vodného roztoku hydroxidu sodného (3 ml), tetrahydrofuranu (6 ml) a ethanolu (6 ml) se míchá za teploty místnosti jednu hodinu, potom se zředí 1N kyselinou chlorovodíkovou (3 ml), načež se extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a zahuštěna. Získané bezbarvé krystaly se isolují odfiltrováním. Získá se tak 3-[3-(3-pyridylmethoxy)-1 -[4-(3-pyridylmethoxy)benzyl]-1H-pyrazol-4-yl]propionová kyselina (427 mg, výtěžek: 86 %). Tato kyselina se potom překrystaluje ze směsi ethanolu s hexanem. Teplota tání: 116 až 117 °C.
Příklad 208
Směs ethylesteru 3-[1 -(4-benzyloxy-3-methoxybenzyl)-3-ethoxy-1 H-pyrazol-4-yl]propionové kyseliny (2,92 g), 5 % paladia na uhlí (6,00 g), ethanolu (20 ml) a tetrahydrofuranu (20 ml) se míchá za teploty místnosti jednu hodinu v atmosféře vodíku. Po odstranění katalyzátoru filtrací se filtrát zahustí. Zbytek se zchromatografuje na koloně silikagelu. Získá se tak ethylester 3-[3-ethoxy-1 -(4-hydroxy-3-methoxybenzyl)-1H-pyrazol-4-yl]propionové kyseliny (2,04 g, výtěžek: 89 %) jako bezbarvá olejovitá látka z frakce eluované směsí ethylacetátu s hexanem v poměru (obj.) 1:1. NMR (CDCI3, δ) spektrum: 1,21 (3H, t, J = 7,0 Hz),
1,37 (3H, t, J = 7,0 Hz), 2,47 až 2,55 (2H, m), 2,61 až 2,69 (2H, m), 3,85 (3H, s), 4,08 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,23 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,97 (2H, s), 5,65 (1H, široký s),
6,71 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,73 (1H, s), 6,86 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,93 (1H, s).
• ·
270
Příklad 209
Směs ethylesteru 3-[3-ethoxy-1 -(4-hydroxybenzyl)-1 H-pyrazol-4-yl]propionové kyseliny (360 mg), hydrochloridu 2-chlormethylchinolinu (270 mg), uhličitanu draselného (300 mg) a N,N-dimethylformamidu (10 ml) se míchá při 80 °C 5 hodin. Reakční směs se nalije do vody a extrahuje se ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a zahuštěna. Zbytek se zchromatografuje na koloně silikagelu. Získá se tak bezbarvá olejovitá látka z frakce eluované směsí ethylacetátu s hexanem v poměru (obj.) 1:1. Získaná směs výsledné olejovité látky, 1N vodného roztoku hydroxidu sodného (5 ml), tetrahydrofuranu (5 ml) a ethanolu (5 ml) se míchá za teploty místnosti 2 hodiny. K této směsi se přidá 1N kyselina chlorovodíková (5 ml) a potom se tato směs extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a zahuštěna. Výsledné bezbarvé krystaly se isolují odfiltrováním. Získá se tak 3-[3-ethoxy-1-[4-(2-chinolylmethoxy)benzyl]-1 H-pyrazol-4-yl]propionová kyselina (420 mg, výtěžek: 86 %). Tato kyselina se potom překrystaluje ze směsi acetonu s hexanem. Teplota tání: 140 až 141 °C.
Příklad 210
Hydrid sodný (60%, olejovitý, 60,0 mg) se přidá do roztoku ethylesteru 3-(3-ethoxy-1H-pyrazol-4-yl)propionové kyseliny (318 mg) a 4-chlormethyl-2-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolylmethoxy)pyridin (472 mg) v N,N-dimethylformamidu (10 ml) při 0 °C a tato směs se míchá za teploty místnosti jednu hodinu. Reakční směs se nalije do vody a extrahuje se ethylacetátem, Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a zahuštěna. Zbytek se zchromatografuje na koloně silikagelu. Získá se tak ethylester 3-[3-ethoxy-1-[2-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolylmethoxy)-4-pyridylmethyl]-1 H-pyrazol-4-yljpropionové kyseliny (640 mg, výtěžek: 87 %) jako bezbarvá olejovitá látka z frakce eluované směsí ethylacetátu s hexanem v poměru (obj.) 1:1. NMR (CDCI3, • · • · ·« * · · ·· · • ·«··· ··· · • ···· · * · ·««··· ·· · · · · ···
271
δ) spektrum: 1,21 (3Η, t, J = 7,0 Hz), 1,35 (3H, t, J = 7,0 Hz), 2,46 (3H, s), 2,49 až
2,57 (2H, m), 2,62 až 2,70 (2H, m), 4,10 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,19 (2H, q, J = 7,0 Hz), 5,01 (2H, s), 5,27 (2H, s), 6,46 (1H, s), 6,63 (1H, d, J = 5,2 Hz), 7,03 (1H, s), 7,39 až 7,46 (3H, m), 7,97 až 8,04 (2H, m), 8,09 (1H, d, J = 5,2 Hz).
Příklad 211
Směs ethylesteru 3-[3-ethoxy-1 -[2-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolylmethoxy)-4-pyridylmethyl]-1H-pyrazol-4-yl]propionové kyseliny (638 mg), 1N vodného roztoku hydroxidu sodného (3 ml), tetrahydrofuranu (6 ml) a ethanolu (6 ml) se míchá za teploty místnosti 3 hodiny, ke směsi se přidá 1N kyselina chlorovodíková (3 ml) a výsledná směs pak byla extrahována ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a zahuštěna. Výsledné bezbarvé krystaly se isolují odfiltrováním. Získá se tak 3-[3-ethoxy-1-[2-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolylmethoxy)-4-pyridylmethyl]-1 H-pyrazol-4-yljpropionová kyselina (495 mg, výtěžek: 82 %). Tato kyselina se překrystaluje ze směsi ethanolu s hexanem. Teplota tání: 114-115 °C.
Příklad 212
Hydrid sodný (60%, olejovitý, 60,0 mg) se přidá do roztoku ethylesteru 3-(3-ethoxy-1H-pyrazol-4-yl)propionové kyseliny (318 mg) a 3-chlormethyl-5-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolylmethoxy)pyridinu (472 mg) v N,N-dimethylformamidu (10 ml) při 0 °C. Tato směs se míchá za teploty místnosti jednu hodinu. Reakční směs se nalije do vody a tak se pak extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a zahuštěna. Zbytek se zchromatografuje na koloně silikagelu. Získá se tak ethylester 3-[3-ethoxy-1 -[5-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolylmethoxy)-3-pyridylmethyl]-1H-pyrazol-4-yl]propionové kyseliny (616 mg, výtěžek: 84 %) jako bezbarvá olejovitá látka z frakce eluované ethylacetátem. NMR (CDCI3, δ) spektrum: 1,21 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,36 (3H, t, J = 7,0 Hz), 2,43 (3H, s), 2,47 až 2,55 (2H, m), 2,61 • ·
272 až 2,69 (2Η, m), 4,10 (2Η, q, J = 7,0 Hz), 4,21 (2H, q, J = 7,0 Hz), 5,00 (2H, s), 5,07 (2H, s), 7,02 (1H, s), 7,14 (1H, dd, J = 1,4 a 3,0 Hz), 7,41 až 7,47 (3H, m),
7,97 až 8,03 (2H, m), 8,10 (1H, d, J = 1,4 Hz), 8,34 (1H, d, J = 3,0 Hz).
Příklad 213
Směs ethylesteru 3-[3-ethoxy-1 -[5-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolylmethoxy)-3-pyridylmethyl]-1H-pyrazol-4-yl]propionové kyseliny (613 mg), 1N vodného roztoku hydroxidu sodného (3 ml), tetrahydrofuranu (6 ml) a ethanolu (6 ml) se míchá za teploty místnosti 3 hodiny. K této směsi se přidá 1N kyselina chlorovodíková (3 ml) a výsledná směs byla extrahována ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a zahuštěna. Výsledné bezbarvé krystaly se isolují odfiltrováním. Získá se tak 3-[3-ethoxy-1-[5-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolylmethoxy)-3-pyridylmethyl]-1 H-pyrazol-4-yljpropionová kyselina (532 mg, výtěžek: 92 %). Tato kyselina se pak překrystaluje ze směsi ethanolu s hexanem. Teplota tání: 133-134 °C.
Příklad 214
Hydrid sodný (60%, olejovitý, 60,0 mg) se přidá do roztoku ethylesteru 3-(3-ethoxy-1H-pyrazol-4-yl)propionové kyseliny (318 mg) a 4-(5-chlormethyl-2-methoxyfenoxymethyl)-5-methyl-2-fenyloxazolu (516 mg) v N,N-dimethylformamidu (10 ml) při 0 °C a tato směs se míchá za teploty místnosti jednu hodinu. Reakční směs se nalije do vody a extrahuje se ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a zahuštěna. Zbytek se zchromatografuje na koloně silikagelu. Získá se tak ethylester 3-[3-ethoxy-1-[4-methoxy-3-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyl]-1 H-pyrazol-4-yl]propionové kyseliny (647 mg, výtěžek: 83 %) jako bezbarvé krystaly z frakce eluované směsí ethylacetátu s hexanem v poměru (obj.) 1:1. Tyto krystaly se potom překrystalují ze směsi ethylacetátu s hexanem. Teplota tání: 109 až 110°C.
« ·* * • · » * • · » 4 « • · > · • · · • Λ « *·«
273
Příklad 215
Směs ethylesteru 3-[3-ethoxy-1 -[4-methoxy-3-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyl]-1H-pyrazol-4-yl]propionové kyseliny (572 mg), 1N vodného roztoku hydroxidu sodného (3 ml), tetrahydrofuranu (6 ml) a ethanolu (6 ml) se míchá za teploty místnosti 3 hodiny. Potom se k této směsi přidá 1N kyselina chlorovodíková (3 ml) a získaná směs byla extrahována ethylace-tátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a zahuštěna. Výsledné bezbarvé krystaly se isolují odfiltrováním. Získá se tak 3-[3-ethoxy-1-[4-methoxy-3-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolylmethoxy)benzylj-1 H-pyrazol-4-yl]propionová kyselina (498 mg, výtěžek: 92 %), která se překrystaluje ze směsi ethanolu s hexanem. Teplota tání: 136 až 137 °C.
Příklad 216
Hydrid sodný (60%, olejovitý, 50,0 mg) se přidá do roztoku ethylesteru 3-(3-ethoxy-1H-pyrazol-4-yl)propionové kyseliny (265 mg) a 4-(4-chlormethyl-2-ethoxyfenoxymethyl)-5-methyl-2-fenyloxazolu (447 mg) v Ν,Ν-dimethylformamidu (10 ml) při 0 °C a tato směs se míchá za teploty místnosti jednu hodinu. Reakční směs se nalije do vody a extrahuje se ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a zahuštěna. Zbytek se zchromatografuje na koloně silikagelu. Získá se tak ethylester 3-[3-ethoxy-1 -[3-ethoxy-4-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyl]-1 H-pyrazol-4-yljpropionové kyseliny (548 mg, výtěžek: 82 %) jako bezbarvá olejovitá látka z frakce eluované směsí ethylacetátu s hexanem v poměru (obj.) 1:1. NMR (CDCb, δ) spektrum: 1,21 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,37 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,42 (3H, t, J = 7,0 Hz), 2,43 (3H, s), 2,47 až 2,55 (2H, m), 2,61 až 2,69 (2H, m), 4,05 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,09 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,23 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,98 (2H, s), 5,06 (2H, s), 6,70 (1H, dd, J = 1,8 a 8,0 Hz), 6,75 (1H, d, J = 1,8 Hz), 6,94 (1H, s), 6,98 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,40 až 7,49 (3H, m), 7,96 až 8,03 (2H, m).
• 4 ···· ·· ··»· • · · • · ♦ · * · • · · · · • · · · ·Φ« * - * ··
274
Příklad 217
Směs ethylesteru 3-[3-ethoxy-1 -[3-ethoxy-4-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyl]-1H-pyrazol-4-yl]propionové kyseliny (544 mg), 1N vodného roztoku hydroxidu sodného (3 ml), tetrahydrofuranu (6 ml) a ethanolu (6 ml) se míchá za teploty místnosti 3 hodiny, k této směsi se přidá 1N kyselina chlorovodíková (3 ml) a výsledná směs byla extrahována ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a zahuštěna. Výsledné bezbarvé krystaly se isolují odfiltrováním. Získá se tak 3-[3-ethoxy-1 -[3-ethoxy-4-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyl]-1 H-pyrazol-4-yl]propionová kyselina (466 mg, výtěžek: 90 %), která se pak překrystaluje ze směsi ethanolu s hexanem. Teplota tání: 105-106 °C.
Příklad 218
Hydrid sodný (60%, olejovitý, 60,0 mg) se přidá do roztoku ethylesteru 3-(3-ethoxy-1H-pyrazol-4-yl)propionové kyseliny (318 mg) a 5-chlormethyl-3-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolylmethoxy)isoxazolu (457 mg) v N,N-dimethylformamidu (10 ml) při 0 °C a tato směs se míchá za teploty místnosti jednu hodinu. Reakční směs se nalije do vody a extrahuje se ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a zahuštěna. Zbytek se zchromatografuje na koloně silikagelu. Získá se tak ethylester 3-[3-ethoxy-1-[3-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolylmethoxy)-5-isoxazolylmethyl]-1H-pyrazol-4-yl]propionové kyseliny (653 mg, výtěžek: 91 %) jako bezbarvé krystaly z frakce eluované směsí ethylacetátu s hexanem v poměru (obj.) 1:1. Ten se pak překrystaluje ze směsi ethylacetátu s hexanem. Teplota tání: 82 až 83 °C.
Příklad 219
Směs ethylesteru 3-[3-ethoxy-1 -[3-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolylmethoxy)-5-isoxazolylmethyl]-1H-pyrazol-4-yl]propionové kyseliny (519 mg), 1N vodného
275 roztoku hydroxidu sodného (3 ml), tetrahydrofuranu (6 ml) a ethanolu (6 ml) se míchá za teploty místnosti 3 hodiny. K této směsi se pak přidá 1N kyselina chlorovodíková (3 ml) a výsledná směs byla extrahována ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a zahuštěna. Výsledné bezbarvé krystaly se isolují odfiltrováním. Získá se tak 3-[3-ethoxy-1-[3-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolylmethoxy)-5-isoxazolylmethyl]-1H-pyrazol-4-yl]propionová kyselina (459 mg, výtěžek: 94 %). Tato kyselina se překrystaluje ze směsi ethanolu s hexanem. Teplota tání: 142 až 143 °C.
Příklad 220
Hydrid sodný (60%, olejovitý, 90,3 mg) se přidá do roztoku ethylesteru 3-(3-ethoxy-1H-pyrazol-4-yl)propionové kyseliny (400 mg) a 2-[2-(4-chlormethylfenoxy)ethyl]-1 (2H)-ftalazinonu (650 mg) v N.N-dimethylformamidu (10 ml) při 0 °C a tato směs se míchá za teploty místnosti přes noc. Reakční směs se naleje do zředěné kyseliny chlorovodíkové a extrahuje se ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta postupně vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a zahuštěna. Zbytek se zchromatografuje na koloně silikagelu. Získá se tak bezbarvá olejovitá látka z frakce eluované směsí ethylacetátu s hexanem v poměru (obj.) 1:1. Směs bezbarvé olejovité látky, 1N vodného roztoku hydroxidu sodného (5 ml), tetrahydrofuranu (5 ml) a ethanolu (5 ml) se míchá za teploty místnosti 2 hodiny. K této směsi se přidá 1N kyselina chlorovodíková (5 ml) a výsledná směs se pak extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a zahuštěna. Výsledné bezbarvé krystaly se isolují odfiltrováním. Získá se tak 3-[3-ethoxy-1-[4-[2-[1-oxoftalazin-2(1H)-yl]ethoxy]benzyl]-1H-pyrazol-4-yl]propionová kyselina (730 mg, výtěžek: 84 %), která se překrystaluje ze směsi acetonu s hexanem. Teplota tání: 152 až 153 °C.
• · · · · ·
276
Příklad 221
Hydrid sodný (60%, olejovitý, 90,3 mg) se přidá do roztoku ethylesteru 3-(3-ethoxy-1H-pyrazol-4-yl)propionové kyseliny (400 mg) a 2-[2-(3-chlormethylfenoxy)ethyl]-1(2H)-ftalazinonu (650 mg) v N,N-dimethylformamidu (10 ml) při 0°C a tato směs se míchá za teploty místnosti přes noc. Reakční směs se nalije do zředěné kyseliny chlorovodíkové a potom se extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta postupně vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a zahuštěna. Zbytek se zchromatografuje na koloně silikagelu. Získá se tak bezbarvá olejovitá látka z frakce eluované směsí ethylacetátu s hexanem v poměru (obj.) 1:1. Směs výsledné bezbarvé olejovité látky, 1N vodného roztoku hydroxidu sodného (5 ml), tetrahydrofuranu (5 ml) a ethanolu (5 ml) se míchá za teploty místnosti 2 hodiny. K této směsi se přidá 1N kyselina chlorovodíková (5 ml) a výsledná směs pak byla extrahována ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a zahuštěna. Výsledné bezbarvé krystaly se isolují odfiltrováním. Získá se tak 3-[3-ethoxy-1-[3-[2-[1-oxoftalazin-2(1H)-yl]ethoxy]benzyl]-1H-pyrazol-4-yl]propionová kyselina (690 mg, výtěžek: 79 %). Tato kyselina se pak překrystaluje ze směsi acetonu s hexanem. Teplota tání: 146 až 147 °C.
Příklad 222
Hydrid sodný (60%, olejovitý, 60,0 mg) se přidá do roztoku ethylesteru 3-(3-ethoxy-1H-pyrazol-4-yl)propionové kyseliny (318 mg) a 2-chlormethyl-6-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolylmethoxy)pyridinu (472 mg) v N,N-dimethylformamidu (10 ml) při 0 °C a tato směs se míchá za teploty místnosti 1 hodinu. Reakční směs se nalije do vody a extrahuje se ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a zahuštěna. Zbytek se zchromatografuje na koloně silikagelu. Získá se tak ethylester 3-[3-ethoxy-1-[6-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolylmethoxy)-2-pyridylmethyl]-1H-pyrazol• · • · « ·
277
-4-yl]propionové kyseliny (656 mg, výtěžek: 89 %) jako bezbarvá olejovitá látka z frakce eluované směsí ethylacetátu s hexanem v poměru (obj.) 1:1. NMR (CDCI3, δ) spektrum: 1,22 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,37 (3H, t, J = 7,0 Hz), 2,47 (3H, s), 2,51 až 2,59 (2H, m), 2,66 až 2,74 (2H, m), 4,11 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,23 (2H, q, J = 7,0 Hz), 5,11 (2H, s), 5,28 (2H, s), 6,46 (1H, d, J = 7,2 Hz), 6,70 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,13 (1H, s), 7,41 až 7,46 (3H, m), 7,48 (1H, dd, J = 7,2 a 8,0 Hz), 7,99 až 8,05 (2H, m).
Příklad 223
Směs ethylesteru 3-[3-ethoxy-1-[6-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolylmethoxy)-2 -pyridylmethyl]-1 H-pyrazol-4-yl]propionové kyseliny (652 mg), 1N vodného roztoku hydroxidu sodného (3 ml), tetrahydrofuranu (6 ml) a ethanolu (6 ml) se míchá za teploty místnosti 3 hodiny. K této směsi se přidá 1N kyselina chlorovodíková (3 ml) a získaná směs byla extrahována ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a zahuštěna. Výsledné bezbarvé krystaly se isolují odfiltrováním. Získá se tak 3-[3-ethoxy-1-[6-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolylmethoxy)-2-pyridylmethyl]-1H-pyrazol-4-yljpropionová kyselina (522 mg, výtěžek: 85 %). Tato kyselina se překrystaluje ze směsi ethanolu s hexanem. Teplota tání: 144 až 145 °C.
Příklad 224
Hydrid sodný (60%, olejovitý, 60,0 mg) se přidá do roztoku ethylesteru 3-[3-ethoxy-1-(4-hydroxybenzyl)-1H-pyrazol-4-yl]propionové kyseliny (302 mg) a 5-chlor-2-chlormethylimidazo[1,2-a]pyridinu (302 mg) v N,N-dimethylformamidu (10 ml) při 0 °C a tato směs se míchá za teploty místnosti jednu hodinu. Reakční směs se nalije do vody a potom se extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgS04) a zahuštěna. Zbytek se zchromatografuje na koloně silikagelu. Získá se tak ethylester
3-[1 -[4-(5-chlorimidazo[1,2-a]pyridin-2-ylmethoxy)benzyl]-3-ethoxy-1 H-pyrazol-4278
-yljpropionové kyseliny (625 mg, výtěžek: 86 %) jako bezbarvé krystaly z frakce eluované ethylacetátem. Tyto krystaly se překrystalují ze směsi ethylacetátu s hexanem. Teplota tání: 69 až 70 °C.
Příklad 225
Směs ethylesteru 3-[1-[4-(5-chlorimidazo[1,2-a]pyridin-2-ylmethoxy)benzylj-3-ethoxy-1H-pyrazol-4-yl]propionové kyseliny (507 mg), 1N vodného roztoku hydroxidu sodného (2 ml), tetrahydrofuranu (4 mt) a ethanolu (4 ml) se míchá za teploty místnosti 3 hodiny. K této směsi se přidá 1N kyselina chlorovodíková (2 ml) a získaná směs byla extrahována ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a zahuštěna. Výsledné bezbarvé krystaly se isolují odfiltrováním. Získá se tak 3-[1-[4-(5-chlorimidazo[1,2-a]pyridin-2-ylmethoxy)benzyl]-3-ethoxy-1H-pyrazol-4-yl]propionová kyselina (448 mg, výtěžek: 94 %). Tyto krystaly se překrystalují z ethanolu. Teplota tání: 153 až 154 °C.
Příklad 226
Hydrid sodný (60%, olejovitý, 60,0 mg) se přidá do roztoku ethylesteru 3-[3-ethoxy-1-(4-hydroxybenzyl)-1H-pyrazol-4-yl]propionové kyseliny (478 mg) a 2-chlormethyl-5-ethoxyimidazo[1,2-a]pyridinu (316 mg) v N,N-dimethylformamidu (10 ml) při 0 °C a tato směs se míchá za teploty místnosti jednu hodinu. Reakční směs se nalije do vody a extrahuje se ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a zahuštěna. Zbytek se zchromatografuje na koloně silikagelu. Získá se tak ethylester 3-[3-ethoxy-1 -[4-(5-ethoxyimidazo[1,2-a]pyridin-2-ylmethoxy)benzylj-1 H-pyrazol-4-yl]propionové kyseliny (442 mg, výtěžek: 60 %) jako bezbarvá olejovitá látka z frakce eluované ethylacetátem. NMR (CDCI3, δ) spektrum: 1,20 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,36 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,55 (3H, t, J = 7,0 Hz), 2,47 až 2,54 (2H, m), 2,61 až 2,68 (2H, m), 4,08 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,22 (2H, q, J = 7,0 Hz), • · · · • ···· ·· · · · · · · · · ·
279
4,29 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,99 (2H, s), 5,25 (2H, s), 6,02 (1H, dd, J = 2,0 a 6,2 Hz),
6,92 (1H, s), 7,00 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,13 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,18 až 7,25 (2H, m), 7,71 (1H, s).
Příklad 227
Směs ethylesteru 3-[3-ethoxy-1 -[4-(5-ethoxyimidazo[1,2-a]pyridin-2-ylmethoxy)benzyl]-1H-pyrazol-4-yl]propionové kyseliny (441 mg), 1N vodného roztoku hydroxidu sodného (2 ml), tetrahydrofuranu (4 ml) a ethanolu (4 ml) se míchá za teploty místnosti 3 hodiny. K této směsi se přidá 1N kyselina chlorovodíková (2 ml) a získaná směs byla extrahována ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a zahuštěna. Výsledné bezbarvé krystaly se isolují odfiltrováním. Získá se tak 3-[3-ethoxy-1 -[4-(5-ethoxyimidazo[1,2-a]pyridin-2-ylmethoxy)benzyl]-1 H-pyrazol-4-yl]propionová kyselina (335 mg, výtěžek: 81 %). Tato kyselina se pak překrystaluje ze směsi ethanolu s hexanem. Teplota tání: 197 až 198 °C.
Příklad 228
Hydrid sodný (60%, olejovitý, 60,0 mg) se přidá do roztoku ethylesteru 3-[3-ethoxy-1-(4-hydroxybenzyl)-1H-pyrazol-4-yl]propionové kyseliny (478 mg) a 1-chlormethyl-1 H-benzotriazolu (251 mg) v Ν,Ν-dimethylformamidu (10 ml) při 0 °C a tato směs se míchá za teploty místnosti jednu hodinu. Reakční směs se nalije do vody a extrahuje se ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem -chloridu sodného, vysušena (MgSÓ4) a zahuštěna. Zbytek se zchromatografuje na koloně silikagelu. Získá se tak ethylester 3-[1-[4-(1H-benzotriazol-1 -ylmethoxy)benzyl]-3-ethoxy-1 H-pyrazol-4-yl]propionové kyseliny (652 mg, výtěžek: 97 %) jako bezbarvá olejovitá látka z frakce eluované směsí ethylacetátu s hexanem v poměru (obj.) 1:1. NMR (CDCI3, δ) spektrum: 1,19 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,35 (3H, t, J = 7,0 Hz), 2,45 až 2,53 (2H, m), 2,59 až 2,67 (2H, m), 4,08 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,20 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,96 (2H, s), 6,53 (2H, s), 6,90 • · · · ··· · · · ···· ···· · · · · · · • ···· ··· ······ · « · ·· · ·«·
280 ' (1H, s), 7,01 až 7,11 (4H, m), 7,40 (1H, ď, J = 1,2, 7,0 a 8,4 Hz), 7,53 (1H, ď, J =
1,2, 7,0 a 8,4 Hz), 7,69 (1H, dd, J = 1,2 a 8,4 Hz), 8,07 (1H, dd, J = 1,2 a 8,4 Hz).
Příklad 229
Směs ethylesteru 3-[1 -[4-(1 H-benzotriazol-1-ylmethoxy)benzyl]-3-ethoxy-1 H-pyrazol-4-yl]propionové kyseliny (652 mg), 1N vodného roztoku hydroxidu sodného (3 ml), tetrahydrofuranu (6 ml) a ethanolu (6 ml) se míchá za teploty místnosti 3 hodiny. K této směsi se přidá 1N kyselina chlorovodíková (3 ml) a získaná směs byla extrahována ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a zahuštěna. Výsledné bezbarvé krystaly se isolují odfiltrováním. Získá se tak 3-[1-[4-(1 H-benzotriazol-1 -ylmethoxy)benzyl]-3-ethoxy-1 H-pyrazol-4-yl]propionová kyselina (576 mg, výtěžek: 94 %). Tato kyselina se pak překrystaluje ze směsi ethanolu s hexanem. Teplota tání: 136 až 137 °C.
Příklad 230
Směs ethylesteru 3-[3-ethoxy-1-(4-hydroxybenzyl)-1 H-pyrazol-4-yl]propionové kyseliny (690 mg), 5-chlormethyl-2-fenylpyridinu (470 mg), uhličitanu draselného (450 mg) a Ν,Ν-dimethylformamidu (10 ml) se míchá při 80 °C 5 hodin. Reakční směs se nalije do vody a extrahuje se ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a zahuštěna. Zbytek se zchromatografuje na koloně silikagelu. Získá se tak bezbarvá olejovitá látka z frakce-eluované směsí ethylacetátu s hexanem v poměru (obj.) 1:1. Směs této výsledné bezbarvé olejovité látky, 1N vodného roztoku hydroxidu sodného (5 ml), tetrahydrofuranu (5 ml) a ethanolu (5 ml) se míchá za teploty místností 2 hodiny. K této směsi se přidá 1N kyselina chlorovodíková (5 ml) a potom se získaná směs extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a zahuštěna. Výsledné bezbarvé krystaly se isolují odfiltrováním. Získá • ···· · · · ······ · · » · ····
281 se tak 3-[3-ethoxy-1 -[4-(6-fenyl-3-pyridylmethoxy)benzyl]-1 H-pyrazol-4-yl]propionová kyselina (900 mg, výtěžek: 91 %). Tato kyselina se překrystaluje ze směsi acetonu s hexanem. Teplota tání: 140 až 141 °C.
Příklad 231
Směs ethylesteru 3-[1-[4-(5-chlorimidazo[1,2-a]pyridin-2-ylmethoxy)benzyl]-3-ethoxy-1H-pyrazol-4-yl]propionové kyseliny (676 mg), fenylborité kyseliny (195 mg), tetrakis(trifenylfosfin)paladia (40,4 mg), uhličitanu sodného (339 mg), ethanolu (3 ml) vody (3 ml) a toluenu (15 ml) se vaří pod zpětným chladičem přes noc pod atmosférou argonu. Reakční směs se nalije do vody a extrahuje se ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a zahuštěna. Zbytek se zchromatografuje na koloně silikagelu. Získá se tak ethylester 3-[3-ethoxy-1-[4-(5-fenylimidazo[1,2-a]pyridin-2-ylmethoxy)benzyl]-1H-pyrazol-4-yl]propionové kyseliny (707 mg, výtěžek: 96 %) jako bezbarvé krystaly z frakce eluované ethylacetátem. Tato kyselina se pak překrystaluje ze směsi ethylacetátu s hexanem. Teplota tání: 104 až 105 °C.
Příklad 232
Směs ethylesteru 3-[3-ethoxy-1 -[4-(5-fenylimidazo[1,2-a]pyridin-2-ylmethoxy)benzyl]-1H-pyrazol-4-yl]propionové kyseliny (551 mg), 1N vodného roztoku hydroxidu sodného (3 ml), tetrahydrofuranu (6 ml) a ethanolu (6 ml) se míchá za teploty místnosti 3 hodiny. K této směsi se přidá -1N kyselina chlorovodíková (3 ml) a získaná směs byla extrahována ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a zahuštěna. Výsledné bezbarvé krystaly se isolují odfiltrováním. Získá se tak 3-[3-ethoxy-1 -[4-(5-fenylimidazo[1,2-a]pyridin-2-ylmethoxy)benzyl]-1 H-pyrazol-4-yljpropionová kyselina (469 mg, výtěžek: 90 %). Tato kyselina se překrystaluje ze směsi ethanolu s hexanem. Teplota tání: 160 až 161 °C.
• · · ·
282
Příklad 233
Hydrid sodný (60%, olejovitý, 60,0 mg) se přidá do roztoku ethylesteru 3-(3-ethoxy-1H-pyrazol-4-yl)propionové kyseliny (318 mg) a 4-chlormethyl-2-[2-(2-furyl)-5-methyl-4-oxazolylmethoxy]pyridinu (457 mg) v N,N-dimethylformamidu (10 ml) při 0 °C a tato směs se míchá za teploty místnosti jednu hodinu. Reakční směs se nalije do vody a extrahuje se ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a zahuštěna. Zbytek se zchromatografuje na koloně silikagelu. Získá se tak ethylester 3-[3-ethoxy-1-[2-[2-(2-furyl)-5-methyl-4-oxazolylmethoxy]-4-pyridylmethyl]-1 H-pyrazol-4-yl]propionové kyseliny (643 mg, výtěžek: 89 %) jako bezbarvá olejovitá látka z frakce eluované směsí ethylacetátu s hexanem v poměru (obj.) 1:1. NMR (CDCIs, 6) spektrum: 1,22 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,36 (3H, t, J = 7,0 Hz),
2,46 (3H, s), 2,49 až 2,57 (2H, m), 2,63 až 2,71 (2H, m), 4,10 (2H, q, J = 7,2 Hz),
4,20 (2H, q, J = 7,0 Hz), 5,01 (2H, s), 5,25 (2H, s), 6,44 (1H, dd, J = 0,8 a 1,8 Hz), 6,51 (1H, dd, J = 1,8 a 3,4 Hz), 6,63 (1H, dd, J = 1,8 a 5,4 Hz), 6,97 (1H, dd, J = 0,8 a 3,4 Hz), 7,03 (1H, s), 7,52 (1H, dd, J = 0,6 a 1,8 Hz), 8,08 (1H, dd, J = 0,6 a
5,4 Hz).
Příklad 234
Směs ethylesteru 3-[3-ethoxy-1 -[2-[2-(2-furyl)-5-methyl-4-oxazolylmethoxy]-4-pyridylmethyl]-1H-pyrazol-4-yl]propionové kyseliny (639 mg), 1N vodného roztoku hydroxidu sodného (3 ml), tetrahydrofuranu (6 ml) a ethanolu (6 ml) se míchá za teploty místnosti 3 hodiny. Ke směsi se přidá 1N kyselina chlorovodíková (3 ml) a získaná směs byl extrahován ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a zahuštěna. Výsledné bezbarvé krystaly se isolují odfiltrováním. Získá se tak 3-[3-ethoxy-1-[2-[2-(2-furyl)-5-methyl-4-oxazolylmethoxy]-4-pyridylmethyl]-1H• · · · «·· ·· · · · · · ···· ·· · ·· · • «···« ··· · • ···· ··· ······ ·· · · · ····
283
-pyrazol-4-yl]propionová kyselina (569 mg, výtěžek: 94 %). Tato kyselina se pak překrystaluje ze směsi ethanolu s hexanem. Teplota tání: 138 až 139 °C.
Příklad 235
Hydrid sodný (60%, olejovitý, 160 mg) se přidá do roztoku ethylesteru 3-(3-ethoxy-1H-pyrazol-4-yl)propionové kyseliny (849 mg) a 5-chlor-2-(4-chlormethyl-2-pyridyloxymethyl)imidazo[1,2-a]pyridinu (1230 mg) v N,N-dimethylformamidu (20 ml) při 0 °C a tato směs se míchá za teploty místnosti jednu hodinu. Reakční směs se nalije do vody a extrahuje se ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a zahuštěna. Zbytek se zchromatografuje na koloně silikagelu. Získá se tak ethylester 3-[1 -[2-(5-chlorímidazo[1,2-a]pyridin-2-ylmethoxy)-4-pyridylmethyl]-3-ethoxy-1H-pyrazol-4-ylJpropionové kyseliny (1570 mg, výtěžek: 81 %) jako bezbarvá olejovitá látka z frakce eluované ethylacetátem. NMR (CDCI3, δ) spektrum: 1,22 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,36 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,50 až 2,58 (2H, m),
2,63 až 2,71 (2H, m), 4,11 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,20 (2H, q, J = 7,2 Hz), 5,04 (2H, s), 5,56 (2H, d, J = 0,8 Hz), 6,50 (1H, d, J = 0,6 Hz), 6,65 (1H, dd, J = 1,4 a 5,2 Hz), 6,89 (1H, dd, J = 0,8 a 7,2 Hz), 7,05 (1H, s), 7,18 (1H, dd, J = 7,2 a 9,2 Hz),
7,55 až 7,60 (1H, m), 7,84 (1H, d, J = 0,8 Hz), 8,12 (1H, dd, J = 0,6, 5,2 Hz).
Příklad 236
Směs ethylesteru 3-[1-[2-(5-chlorimidazo[1,2-a]pyridin-2-ylmethoxy)-4-pyridylmethyl]-3-ethoxy-1H-pyrazol-4-yl]propionové kyseliny (605 mg}, 1N vodného roztoku hydroxidu sodného (3 ml), tetrahydrofuranu (6 ml) a ethanolu (6 ml) se míchá za teploty místnosti 3 hodiny. Ke směsi se přidá 1N kyselina chlorovodíková (3 ml) a získaná směs byla extrahována ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a zahuštěna. Výsledné bezbarvé krystaly se isolují odfiltrováním. Získá se tak 3-[1-[2-(5-chlorímidazo[1,2-a]pyridin-2-ylmethoxy)-4• · · 1 • « ··· ·« · · · · · ···· ·· · · · · • t · · · · · · · · • ···« ··· ·····« ·· * · · ····
284
-pyridylmethyl]-3-ethoxy-1H-pyrazol-4-yl]propionová kyselina (534 mg, výtěžek: 94 %), která se pak překrystaluje ze směsi ethanolu s hexanem. Teplota tání: 160 až 161 °C.
Příklad 237
Směs ethylesteru 3-[1-[2-(5-chlorimidazo[1,2-a]pyridin-2-ylmethoxy)-4-py ridylmethyl]-3-ethoxy-1H-pyrazol-4-yl]propionové kyseliny (968 mg), fenylborité kyseliny (280 mg), tetrakis(trifenylfosfin)paladia (57,8 mg), uhličitanu sodného (488 mg), ethanolu (3 ml), vody (3 ml) a toluenu (15 ml) se vaří pod zpětným chladičem přes noc pod atmosférou argonu. Reakční směs se nalije do vody a extrahuje se ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a zahuštěna. Zbytek se zchromatografuje na koloně silikagelu. Získá se tak ethylester 3-[3-ethoxy-1-[2-(5-fenylimidazo[1,2-a]pyridin-2-ylmethoxy)-4-pyridylmethyl]-1H-pyrazol-4-yl]propionové kyseliny (1040 mg, výtěžek: 99 %) jako bezbarvá olejovitá látka z frakce eluované ethylacetátem. NMR (CDCI3, δ) spektrum: 1,21 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,35 (3H, t, J = 7,0 Hz), 2,49 až 2,56 (2H, m), 2,62 až 2,70 (2H, m), 4,10 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,19 (2H, q, J = 7,0 Hz), 5,01 (2H, s), 5,49 (2H, s), 6,47 (1H, s), 6,61 (1H, d, J = 5,2 Hz), 6,74 (1H, d, J = 7,0 Hz), 7,02 (1H, s), 7,27 (1H, dd, J = 7,0 a 9,2 Hz), 7,42 až 7,72 (7H, m), 8,08 (1H, d, J = 5,2 Hz).
Příklad 238
Směs ethylesteru 3-[3-ethoxy-1-[2-(5-fenylimidazo[1,2-a]pyridin-2-ylmethoxy)-4-pyridylmethyl]-1H-pyrazol-4-yl]propionové kyseliny (1030 mg), 1N vodného roztoku hydroxidu sodného (4 ml), tetrahydrofuranu (8 ml) a ethanolu (8 ml) se míchá za teploty místnosti 3 hodiny. Ke směsi se přidá 1N kyselina chlorovodíková (4 ml) a získaná směs byla extrahována ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a zahuštěna. Výsledné bezbarvé krystaly se isolují odfiltrováním. Získá • · · ·
285 se tak 3-[3-ethoxy-1-[2-(5-fenylimidazo[1,2-ajpyridin-2-ylmethoxy)-4-pyridylmethyl]-1H-pyrazol-4-yl]propionová kyselina (922 mg, výtěžek: 95 %). Tato kyselina se pak překrystaluje ze směsi ethanolu s hexanem. Teplota tání: 177 až 178 °C.
Příklad 239
Směs ethylesteru 3-[3-ethoxy-1-(4-hydroxybenzyl)-1 H-pyrazol-4-yljpropionové kyseliny (700 mg), 3-chlormethyl-5-fenylpyridinu (500 mg), uhličitanu draselného (500 mg) a N,N-dimethylformamidu (10 ml) se míchá při 80 °C 5 hodin. Reakční směs se nalije do vody a extrahuje se ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a zahuštěna. Zbytek se zchromatografuje na koloně silikagelu. Získá se tak ethylester 3-[3-ethoxy-1-[4-(5-fenyl-3-pyridylmethoxy)benzyl]-1 H-pyrazol-4-yl]propionové kyseliny (720 mg, výtěžek: 67 %) jako bezbarvá olejovitá látka z frakce eluované směsí ethylacetátu s hexanem v poměru (obj.) 1:1. NMR (CDCb, δ) spektrum: 1,21 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,36 (3H, t, J = 7,0 Hz), 2,45 až 2,70 (4H, m), 4,09 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,22 (2H, q, J = 7,0 Hz), 5,01 (2H, s), 5,13 (2H, s), 6,88 až 7,02 (2H, m), 7,10 až 7,22 (2H, m), 7,40 až 7,64 (5H, m), 7,96 (1H, t, J = 2,2 Hz), 8,65 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,82 (1H, d, J = 2,2 Hz).
Příklad 240
Směs ethylesteru 3-[3-ethoxy-1-[4-(5-fenyl-3-pyridylmethoxy)benzylj-1 H-pyrazol-4-yl]propionové kyseliny (700 mg), 1N vodného roztoku hydroxidu sodného (3 ml), tetrahydrofuranu (5 ml) a ethanolu (5 ml) se míchá za teploty místnosti 2 hodiny. Ke směsi se přidá 1N kyselina chlorovodíková (3 ml) a získaná směs byla extrahována ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a zahuštěna. Výsledné bezbarvé krystaly se isolují odfiltrováním. Získá se tak 3-[3-ethoxy-1-[4-(5-fenyl-3-pyridylmethoxy)benzyl]-1H-pyrazol-4-yl]propionová kyselina (560 mg, výtěžek: 85
I • · · ·
286
%). Tato kyselina se pak překrystaluje ze směsi acetonu s hexanem. Teplota tání:
až 93 °C.
Příklad 241
Hydrid sodný (60%, olejovitý, 70,0 mg) se přidá do roztoku ethylesteru 3-(3-ethoxy-1H-pyrazol-4-yl)propionové kyseliny (371 mg) a 2-(5-chlormethyl-3-isoxazolylmethyl)chinolinu (481 mg) v Ν,Ν-dimethylformamidu (10 ml) při 0 °C a tato směs se míchá za teploty místnosti jednu hodinu. Reakční směs se nalije do vody a extrahuje se ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a zahuštěna. Zbytek se zchromatografuje na koloně silikagelu. Získá se tak ethylester 3-[3-ethoxy-1-[3-(2-chinolylmethoxy)-5-isoxazolylmethyl]-1 H-pyrazol-4-yl]propionové kyseliny (722 mg, výtěžek: 92 %) jako bezbarvá olejovitá látka z frakce eluované směsí ethylacetátu s hexanem v poměru (obj.) 1:1. NMR (CDCI3, δ) spektrum: 1,23 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,36 (3H, t, J = 7,0 Hz), 2,49 až 2,57 (2H, m), 2,62 až 2,70 (2H, m), 4,11 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,20 (2H, q, J = 7,0 Hz), 5,06 (2H, s), 5,54 (2H, s), 5,86 (1H, s), 7,09 (1H, s), 7,51 až 7,60 (2H, m), 7,73 (1H, ď, J = 1,6, 7,0 a 8,6 Hz), 7,83 (1H, dd, J = 1,6 a 8,0 Hz), 8,06 až 8,12 (1H, m), 8,20 (1H, d, J = 8,6 Hz).
Příklad 242
Směs ethylesteru 3-[3-ethoxy-1 -[3-(2-chinolylmethoxy)-5-isoxazolylmethylj-1 H-pyrazol-4-yl]propionové kyseliny (721 mg), 1N vodného roztoku hydroxidu sodného (3 ml), tetrahydrofuranu (6 ml) a ethanolu (6 ml) se míchá za teploty místnosti 3 hodiny. Ke směsi se přidá 1N kyselina chlorovodíková (3 ml) a získaná směs byla extrahována ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a zahuštěna. Výsledné bezbarvé krystaly se isolují odfiltrováním. Získá se tak 3-[3-ethoxy-1-[3-(2-chinolylmethoxy)-5-isoxazolylmethyl]-1 H-pyrazol-4-yl]propionová kyselina (608 • ·
287 mg, výtěžek: 90 %). Tato kyselina se pak překrystaluje ze směsi ethanolu s hexanem. Teplota tání: 123 až 124 °C.
Příklad 243
Hydrid sodný (60%, olejovitý, 60,0 mg) se přidá do roztoku ethylesteru 3-[3-ethoxy-1-(4-hydroxybenzyl)-1 H-pyrazol-4-yl]propionové kyseliny (478 mg) a 3-chlor-2-chlormethyl-6-fenylpyridinu (357 mg) v N,N-dimethylformamidu (10 ml) při 0 °C a tato směs se míchá za teploty místnosti jednu hodinu. Reakční směs se nalije do vody a extrahuje se ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a zahuštěna. Zbytek se zchromatografuje na koloně silikagelu. Získá se tak ethylester 3-[1-[4-(3-chlor-6-fenyl-2-pyridylmethoxy)benzyl]-3-ethoxy-1H-pyrazol-4-yl]propionové kyseliny (740 mg, výtěžek: 95 %) jako bezbarvá olejovitá látka z frakce eluované směsí ethylacetátu s hexanem v poměru (obj.) 1:3. NMR (CDCI3, δ) spektrum: 1,20 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,36 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,46 až 2,54 (2H, m), 2,60 až 2,68 (2H, m), 4,09 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,22 (2H, q, J = 7,2 Hz), 5,00 (2H, s), 5,34 (2H, s),
6,92 (1H, s), 7,03 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,15 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,37 až 7,51 (3H, m), 7,67 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,78 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,91 až 7,98 (2H, m).
Příklad 244
Směs ethylesteru 3-[1 -[4-(3-chlor-6-fenyl-2-pyridylmethoxy)benzyl]-3-ethoxy-1 H-pyrazol-4-yl]propionové kyseliny (738 mg), 1N vodného roztoku hydroxidu sodného (3 ml), tetrahydrofuranu (6 ml) a ethanolu (6 ml) se míchá za teploty místnosti 3 hodiny. Ke směsi se přidá 1N kyselina chlorovodíková (3 ml) a získaná směs byla extrahována ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a zahuštěna. Výsledné bezbarvé krystaly se isolují odfiltrováním. Získá se tak 3-[1-[4-(3-chlor-6-fenyl-2-pyridylmethoxy)benzyl]-3-ethoxy-1H-pyrazoM-yl]propionová kyselina
288 (669 mg, výtěžek: 96 %). Tato kyselina se pak překrystaluje ze směsi ethylacetátu s hexanem. Teplota tání: 120 až 121 °C.
Příklad 245
Hydrid sodný (60%, olejovitý, 60,0 mg) se přidá do roztoku ethylesteru 3-[3-ethoxy-1-(4-hydroxybenzyl)-1 H-pyrazol-4-yl]propionové kyseliny (478 mg) a 2-chlomnethyl-6-fenylpyridinu (306 mg) v N.N-dimethylformamidu (10 ml) při 0 °C a tato směs se míchá za teploty místnosti jednu hodinu. Reakční směs se nalije do vody a extrahuje se ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a zahuštěna. Zbytek se zchromatografuje na koloně silikagelu. Získá se tak ethylester 3-[3-ethoxy-1-[4-(6-fenyl-2-pyridylmethoxy)benzyl]-1 H-pyrazol-4-yl]propionové kyseliny (689 mg, výtěžek: 95 %) jako bezbarvá olejovitá látka z frakce eluované směsí ethylacetátu s hexanem v poměru (obj.) 1:2. NMR (CDCI3, δ) spektrum: 1,20 (3H, t, J = 7,2 Hz),
1,36 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,46 až 2,55 (2H, m), 2,60 až 2,68 (2H, m), 4,12 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,22 (2H, q, J = 7,2 Hz), 5,00 (2H, s), 5,28 (2H, s), 6,93 (1H, s), 6,97 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,13 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,38 až 7,53 (4H, m), 7,64 (1H, dd, J = 0,8 a 7,6 Hz), 7,71 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,97 až 8,03 (2H, m).
Příklad 246
Směs ethylesteru 3-[3-ethoxy-1-[4-(6-fenyl-2-pyridylmethoxy)benzyl]-1 H-pyrazol-4-yl]propionové kyseliny (685 mg), 1N vodného roztoku hydroxidu sodného (3 ml), tetrahydrofuranu (6 ml) a ethanolu (6 ml) se míchá za teploty místnosti 3 hodiny. Ke směsi se přidá 1N kyselina chlorovodíková (3 ml) a získaná směs byla extrahována ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a zahuštěna. Výsledné bezbarvé krystaly se isolují odfiltrováním. Získá se tak 3-[3-ethoxy-1-[4-(6-fenyl-2-pyridylmethoxy)benzyl]-1H-pyrazol-4-yl]propionová kyselina (482 mg, výtěžek: 75 ·*♦ *
289
%), která se překrystaluje ze směsi ethanolu s hexanem. Teplota tání: 95 až 96 °C.
Příklad 247
Směs ethylesteru 3-[3-ethoxy-1 -(4-hydroxybenzyl)-1 H-pyrazol-4-yl]propionové kyseliny (600 mg), 2-chlormethyl-1-methyl-1H-benzimidazolu (360 mg), uhličitanu draselného (550 mg) a Ν,Ν-dimethylformamidu (10 ml) se míchá při 80 °C 5 hodin. Reakční směs se nalije do vody a extrahuje se ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a zahuštěna. Zbytek se zchromatografuje na koloně silikagelu. Získá se tak ethylester 3-[3-ethoxy-1-[4-(1-methyl-1 H-benzimidazol-2-ylmethoxy)benzyl]-1H-pyrazol-4-yl]propionové kyseliny (730 mg, výtěžek: 84 %) jako bezbarvá olejovitá látka z frakce eluované směsí ethylacetátu s hexanem v poměru (obj.) 1:1. NMR (CDCI3, δ) spektrum: 1,20 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,35 (3H, t, J = 7,0 Hz), 2,44 až 2,68(4H, m), 3,88 (3H, s), 4,08 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,21 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,98 (2H, s), 5,38 (2H, s), 6,91 (1H, s), 6,98 až 7,17 (4H, m), 7,23 až
7,41 (3H, m), 7,72 až 7,82 (1H, m).
Příklad 248
Směs ethylesteru 3-[3-ethoxy-1 -[4-(1 -methyl-1 H-benzimidazol-2-ylmethoxy)benzyl]-1H-pyrazol-4-yl]propionové kyseliny (700 mg), 1N vodného roztoku hydroxidu sodného (3 ml), tetrahydrofuranu (5 ml) a ethanolu (5 ml) se míchá za teploty místnosti 2 hodiny. Ke směsi se přidá 1N kyselina chlorovodíková (3 ml) a získaná směs byl extrahován ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a zahuštěna. Výsledné bezbarvé krystaly se isolují odfiltrováním. Získá se tak 3-[3-ethoxy-1-[4-(1 -methyl-1 H-benzimidazol-2-ylmethoxy)benzyl]-1 H-pyrazol-4-yl]propionová kyselina (520 mg, výtěžek: 79 %). Tato kyselina se pak překrystaluje ze směsi ethanolu s vodou. Teplota tání: 177 až 178 °C.
290 • ·9 · • · · « « ···*
Příklad 249
Směs 5-fenyl-2-pyridylmethanolu (300 mg), thionylchloridu (0,25 ml) a toluenu (10 ml) se míchá při 80 °C jednu hodinu. Reakční směs se potom zahustí za sníženého tlaku, výsledné krystaly se odfiltrují a promyjí se hexanem. Směs výsledných krystalů, ethylesteru 3-[3-ethoxy-1-(4-hydroxybenzyl)-1 H-pyrazol-4-yljpropionové kyseliny (500 mg), uhličitanu draselného (420 mg) a N,N-dimethylformamidu (10 ml) se míchá při 70 °C přes noc. Reakční směs se nalije do vody a extrahuje se ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a zahuštěna. Zbytek se zchromatografuje na koloně silikagelu. Získá se tak ethylester 3-[3-ethoxy-1-[4-(5-fenyl-2-pyridylmethoxy)benzyl]-1 H-pyrazol-4-yl]propionové kyseliny (730 mg, výtěžek: 96 %) jako bezbarvá olejovitá látka z frakce eluované směsí ethylacetátu s hexanem v poměru (obj.) 1:2. NMR (CDCb, δ) spektrum: 1,20 (3H, t, J = 7,0 Hz),
1,36 (3H, t, J = 7,0 Hz), 2,44 až 2,70(4H, m), 4,09 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,22 (2H, q, J = 7,0 Hz), 5,00 (2H, s), 5,24 (2H, s), 6,90 až 7,02 (3H, m), 7,07 až 7,19 (2H, m), 7,34 až 7,68 (6H, m), 7,91 (1H, dd, J = 2,2 a 8,0 Hz), 8,82 (1H, d, J = 2,2 Hz).
Příklad 250
Směs ethylesteru 3-[3-ethoxy-1 -[4-(5-fenyl-2-pyridylmethoxy)benzyl]-1 H-pyrazol-4-yl]propionové kyseliny (700 mg), 1N vodného roztoku hydroxidu sodného (3 ml), tetrahydrofuranu (5 ml) a ethanolu (5 ml) se míchá za teploty místnosti 2 hodiny. Ke směsi se přidá 1N kyselina chlorovodíková (3 ml) a získaná směs byla extrahována ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a zahuštěna. Výsledné bezbarvé krystaly se isolují odfiltrováním. Získá se tak 3-[3-ethoxy-1-[4-(5-fenyl-2-pyridylmethoxy)benzyl]-1H-pyrazol-4-yl]propionová kyselina (620 mg, výtěžek: 94 %). Tato kyselina se pak překrystaluje ze směsi acetonu s hexanem. Teplota tání: 127 až 128 °C.
291 ···« • · «
Příklad 251
Hydrid sodný (60%, olejovitý, 70,0 mg) se přidá do roztoku 2-(5-chlormethyl-2-pyridyloxymethyl)chinolinu (498 mg) a ethylesteru 3-(3-ethoxy-1 H-pyrazol-4-yl)propionové kyseliny (371 mg) v N,N-dimethylformamidu (10 ml) při 0 °C a tato směs se míchá za teploty místnosti jednu hodinu. Reakční směs se nalije do vody a extrahuje se ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a zahuštěna. Zbytek se zchromatografuje na koloně silikagelu. Získá se tak ethylester 3-[3-ethoxy-1 -[6-(2-chinolylmethoxy)-3-pyridylmethyl]-1 H-pyrazol-4-yl]propionové kyseliny (733 mg, výtěžek: 91 %) jako bezbarvá olejovitá látka z frakce eluované směsí ethylacetátu s hexanem v poměru (obj.) 1:1. NMR (CDCI3, δ) spektrum: 1,20 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,36 (3H, t, J = 7,0 Hz), 2,47 až 2,55 (2H, m), 2,60 až 2,68 (2H,m), 4,09 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,21 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,98 (2H, s), 5,67 (2H, s), 6,87 (1H, dd, J = 0,8 a 8,4 Hz), 6,97 (1H, s), 7,48 (1H, dd, J = 2,6 a 8,4 Hz), 7,53 (1H, ď, J = 1,4, 7,0 a 8,4 Hz), 7,57 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,72 (1H, ď, J = 1,4, 7,0 a 8,4 Hz), 7,81 (1H, dd, J = 1,4 a 8,4 Hz), 8,00 (1H, dd, J = 0,8 a 2,6 Hz), 8,07 až 8,13 (1H, m), 8,15 (1H, d, J = 8,6 Hz).
Příklad 252
Směs ethylesteru 3-[3-ethoxy-1 -[6-(2-chinolylmethoxy)-3-pyridylmethyl]-1 H-pyrazol-4-yl]propionové kyseliny (732 mg), 1N vodného roztoku hydroxidu sodného (3 ml), tetrahydrofuranu (6 ml) a ethanolu (6 ml) se míchá za teploty místnosti 2 hodiny. Ke směsi se přidá 1N kyselina chlorovodíková (3 ml) a získaná směs byla extrahována ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a zahuštěna. Výsledné bezbarvé krystaly se isolují odfiltrováním. Získá se tak 3-[3-ethoxy-1-[6-(2-chinolylmethoxy)-3-pyridylmethyl]-1 H-pyrazol-4-yl]propionová kyselina (629 mg, výtěžek: 91 %). Tato kyselina se pak překrystaluje ze směsi ethanolu s hexanem. Teplota tání: 133 až 134 °C.
··« • ·*·«
292 ·» <►* • · · · · · · * · • · * ·· «·*·
Příklad 253
Hydrid sodný (60%, olejovitý, 60,0 mg) se přidá do roztoku 5-chlormethyl-2-(2-fenyl-4-thiazolylmethoxy)pyridinu (475 mg) a ethylesteru 3-(3-ethoxy-1 H-pyrazol-4-yl)propionové kyseliny (318 mg) v N,N-dimethylformamidu (10 ml) při 0 °C a tato směs se míchá za teploty místnosti jednu hodinu. Reakční směs se nalije do vody a extrahuje se ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a zahuštěna. Zbytek se zchromatografuje na koloně silikagelu. Získá se tak ethylester 3-[3-ethoxy-1 -[6-(2-fenyl-4-thiazolylmethoxy)-3-pyridylmethyl]-1 H-pyrazol-4-yl]propionové kyseliny (657 mg, výtěžek: 89 %) jako bezbarvá olejovitá látka z frakce eluované směsí ethylacetátu s hexanem v poměru (obj.) 2:3. NMR (CDCI3, δ) spektrum: 1,21 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,36 (3H, t, J = 7,0 Hz), 2,47 až 2,56 (2H, m), 2,61 až 2,69 (2H,m), 4,10 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,22 (2H, q, J = 7,0 Hz), 5,00 (2H, s), 5,54 (2H, d, J = 0,8 Hz), 6,81 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,31 (1H, t, J = 0,8 Hz), 7,40 až 7,49 (4H, m),
7,92 až 8,01 (2H, m), 8,04 (1H, d, J = 2,6 Hz).
Příklad 254
Směs ethylesteru 3-[3-ethoxy-1 -[6-(2-fenyl-4-thiazolylmethoxy)-3-pyridylmethyl]-1H-pyrazol-4-yl]propionové kyseliny (655 mg), 1N vodného roztoku hydroxidu sodného (3 ml), tetrahydrofuranu (6 ml) a ethanolu (6 ml) se míchá za teploty místnosti 2 hodiny. Ke směsi se přidá 1N kyselina chlorovodíková (3 ml) a získaná směs byl extrahován ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a zahuštěna. Výsledné bezbarvé krystaly se isolují odfiltrováním. Získá se tak 3-[3-ethoxy-1-[6-(2-fenyl-4-thiazolylmethoxy)-3-pyridylmethyl]-1H-pyrazol-4-yl]propionová kyselina (569 mg, výtěžek: 92 %). Tato kyselina se pak překrystaluje ze směsi ethanolu s hexanem. Teplota tání: 121 až 122 °C.
293 • ···· • 9 · ·· • « ·· ···· ·* »·
9 · * · · ·
9 9 · * · • 9 · · * ' |· 9 ·· ····
Příklad 255
Směs 2-(4-chlormethyl-3-methyl-1H-pyrazol-1-yl)pyridinu (350 mg), ethylesteru 3-[3-ethoxy-1-(4-hydroxybenzyl)-1 H-pyrazol-4-yl]propionové kyseliny (500 mg), uhličitanu draselného (500 mg) a Ν,Ν-dimethylformamidu (10 ml) se míchá při 80 °C 5 hodin. Reakční směs se nalije do vody a extrahuje se ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a zahuštěna. Zbytek se zchromatografuje na koloně silikagelu. Získá se tak ethylester 3-[3-ethoxy-1-[4-[3-methyl-1-(2-pyridyl)-1H-pyrazol-4-ylmethoxy]benzyl]-1H-pyrazol-4-yl]propionové kyseliny (700 mg, výtěžek: 91 %) jako bezbarvá olejovitá látka z frakce eluované směsí ethylacetátu s hexanem v poměru (obj.) 1:2. NMR (CDCI3, δ) spektrum: 1,21 (3H, t, J = 7,0 Hz),
1,36 (3H, t, J = 7,0 Hz), 2,38 (3H, s), 2,44 až 2,71 (4H, m), 4,09 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,22 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,96 (2H, s), 5,00 (2H, s), 6,88 až 6,98 (3H, m), 7,08 až 7,20 (3H, m), 7,72 až 7,82 (1H, m), 7,86 až 7,94 (1H, m), 8,35 až 8,40 (1H, m),
8,53 (1H, s).
Příklad 256
Směs ethylesteru 3-[3-ethoxy-1 -[4-[3-methyl-1 -(2-pyridyl)-1 H-pyrazol-4-ylmethoxy]benzyl]-1H-pyrazol-4-yl]propionové kyseliny (680 mg), 1N vodného roztoku hydroxidu sodného (3 ml), tetrahydrofuranu (5 ml) a ethanolu (5 ml) se míchá za teploty místnosti 2 hodiny. Ke směsi se přidá 1N kyselina chlorovodíková (3 ml) a získaná směs byla extrahována ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a zahuštěna. Výsledné bezbarvé krystaly se isolují odfiltrováním. Získá se tak 3-[3-ethoxy-1 -[4-(3-methyl-1 -(2-pyridy I)-1 H-pyrazol-4-ylmethoxy]benzyl]-1 H-pyrazol-4-yljpropionová kyselina (620 mg, výtěžek: 97 %). Tato kyselina překrystaluje ze směsi acetonu s hexanem. Teplota tání: 126 až 127 °C.
• · · ·
294
Příklad 257
Směs 5-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolylmethoxy)-2-pyridylmethanolu (550 mg) a thionylchloridu (10 ml) se míchá při 0 °C 2 hodiny a reakční směs se zahustí za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu, promyje se postupně nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší (MgSO4) a zahustí. Směs výsledného zbytku, ethylesteru 3-(3-ethoxy-1H-pyrazol-4-yl)propionové kyseliny (400 mg), uhličitanu draselného (510 mg) a Ν,Ν-dimethylformamidu (15 ml) se míchá při 80 °C přes noc. Reakční směs se nalije do vody a extrahuje se ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a zahuštěna. Zbytek se zchromatografuje na koloně silikagelu. Získá se tak ethylester 3-[3-ethoxy-1 -[5-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolylmethoxy)-2-pyridylmethyl]-1 H-pyrazol-4-yl]propionové kyseliny (730 mg, výtěžek: 80 %) jako bezbarvá olejovitá látka z frakce eluované směsí ethylacetátu s hexanem v poměru (obj.) 2:1. NMR (CDCI3, δ) spektrum: 1,22 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,36 (3H, t, J = 7,0 Hz),
2,44 (3H, s), 2,47 až 2,75 (4H, m), 4,03 až 4,28 (4H, m), 5,02 (2H, s), 5,15 (2H, s),
6,93 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,09 (1H, s), 7,28 (1H, dd, J = 3,0 a 8,8 Hz), 7,38 až 7,50 (3H, m), 7,94 až 8,06 (2H, m), 8,35 (1H, d, J = 3,0 Hz).
Příklad 258
Směs ethylesteru 3-[3-ethoxy-1 -[5-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolylmethoxy)-2-pyridylmethyl]-1H-pyrazol-4-yl]propionové kyseliny (730 mg), 1N vodného roztoku hydroxidu sodného (3 ml), tetrahydrofuranu (5 ml) a ethanolu (5 ml) se míchá za teploty místnosti 2 hodiny. Ke směsi se přidá 1N kyselina chlorovodíková (3 ml) a získaná směs byla extrahována ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a zahuštěna. Výsledné bezbarvé krystaly se isolují odfiltrováním. Získá se tak 3-[3-ethoxy-1-[5-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolylmethoxy)-2-pyridylmethyl]-1H-pyrazol-4• · · « • · · · • ·
295
-yl]propionová kyselina (650 mg, výtěžek: 95 %). Tato kyselina se pak překrystaluje ze směsi acetonu s hexanem. Teplota tání: 133 až 134 °C.
Příklad 259
Hydrid sodný (60%, olejovitý, 70,0 mg) se přidá do roztoku 4-(4-chlormethylfenoxymethyl)-5-methyl-2-fenyloxazolu (549 mg) a ethylesteru 3-ethoxy-1 H-pyrazol-4-yloctové kyseliny (347 mg) v N,N-dimethylformamidu (10 ml) při 0 °C a tato směs se míchá za teploty místnosti jednu hodinu. Reakční směs se nalije do vody a extrahuje se ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a zahuštěna. Zbytek se zchromatografuje na koloně silikagelu. Získá se tak ethylester 3-ethoxy-1-[4-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyl]-1 H-pyrazol-4-yloctové kyseliny (618 mg, výtěžek: 74 %) jako bezbarvá olejovitá látka z frakce eluované směsí ethylacetátu s hexanem v poměru (obj.) 1:1. NMR (CDCI3, δ) spektrum: 1,25 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,34 (3H, t, J = 7,0 Hz), 2,43 (3H, s), 3,36 (2H, s), 4,14 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,23 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,98 (2H, s), 5,04 (2H, s), 6,98 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,13 (1H, s), 7,17 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,40 až 7,50 (3H, m), 7,97 až 8,04 (2H, m).
Příklad 260
Směs ethylesteru 3-ethoxy-1 -[4-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyl]-1 H-pyrazol-4-yloctové kyseliny (618 mg), 1N vodného roztoku hydroxidu sodného (3 ml), tetrahydrofuranu (6 ml) a ethanolu (6 ml) se míchá za teploty místnosti 2 hodiny. Ke směsi se přidá 1N kyselina chlorovodíková (3 ml) a získaná směs byla extrahována ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a zahuštěna. Výsledné bezbarvé krystaly se isolují odfiltrováním. Získá se tak 3-ethoxy-1-[4-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyl]-1 H-pyrazol-4-yloctová kyselina (502 mg, výtěžek: 86 %). Tato kyselina se potom překrystaluje ze směsi ethanolu s hexanem. Teplota tání: 125 až 126 °C.
• · · · • · • · • · · · · ·
296
Příklad 261
Hydrid sodný (60%, olejovitý, 70,0 mg) se přidá do roztoku 5-chlormethyl-2-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolylmethoxy)pyridinu (551 mg) a ethylesteru 3-ethoxy-1 H-pyrazol-4-yloctové kyseliny (347 mg) v N,N-dimethylformamidu (10 ml) při 0 °C a tato směs se míchá za teploty místnosti jednu hodinu. Reakční směs se nalije do vody a extrahuje se ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a zahuštěna. Zbytek se zchromatografuje na koloně silikagelu. Získá se tak ethylester 3-ethoxy-1-[6-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolylmethoxy)-3-pyridylmethyl]-1H-pyrazol-4-yloctové kyseliny (608 mg, výtěžek: 73 %) jako bezbarvá olejovitá látka z frakce eluované směsí ethylacetátu s hexanem v poměru (obj.) 1:1. NMR (CDCI3, δ) spektrum: 1,25 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,35 (3H, t, J = 7,0 Hz), 2,47 (3H, s), 3,36 (2H, s), 4,15 (2H, q, J =
7,2 Hz), 4,22 (2H, q, J = 7,0 Hz), 5,02 (2H, s), 5,29 (2H, s), 6,78 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,19 (1H, s), 7,39 až 7,49 (4H, m), 7,98 až 8,07 (3H, m).
Příklad 262
Směs ethylesteru 3-ethoxy-1 -[6-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolylmethoxy)-3-pyridylmethyl]-1H-pyrazol-4-yloctové kyseliny (605 mg), 1N vodného roztoku hydroxidu sodného (3 ml), tetrahydrofuranu (6 ml) a ethanolu (6 ml) se míchá za teploty místnosti 2 hodiny. Ke směsi se přidá 1N kyselina chlorovodíková (3 ml) a získaná směs pak byla extrahována ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a zahuštěna. Výsledné bezbarvé krystaly se isolují odfiltrováním. Získá se tak 3-ethoxy-1-[6-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolylmethoxy)-3-pyridylmethyl]-1H-pyrazol-4-yloctová kyselina (518 mg, výtěžek: 91 %). Tato kyselina se pak překrystaluje ze směsi ethanolu s hexanem. Teplota tání: 126 až 127 °C.
• · • · • · · · · ·
297
Příklad 263
Hydrid sodný (60%, olejovitý, 39,4 mg) se přidá do roztoku 5-chlormethyl-2-[2-(2-furyl)-5-methyl-4-oxazolylmethoxy]pyridinu (300 mg) a ethylesteru 3-ethoxy-1 H-pyrazol-4-yloctové kyseliny (195 mg) v Ν,Ν-dimethylformamidu (10 ml) při 0 °C a tato směs se míchá za teploty místnosti jednu hodinu. Reakční směs se nalije do vody a extrahuje se ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a zahuštěna. Zbytek se zchromatografuje na koloně silikagelu. Získá se tak ethylester 3-ethoxy-1 -[6-[2-(2-furyl)-5-methyl-4-oxazolylmethoxy]-3-pyridylmethyl]-1H-pyrazol-4-yloctové kyseliny (364 mg, výtěžek: 79 %) jako bezbarvá olejovitá látka z frakce eluované směsí ethylacetátu s hexanem v poměru (obj.) 1:1. NMR (CDCI3, δ) spektrum: 1,25 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,35 (3H, t, J = 7,0 Hz), 2,46 (3H, s), 3,66 (2H, s), 4,14 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,22 (2H, q, J = 7,0 Hz), 5,02 (2H, s), 5,26 (2H, s), 6,52 (1H, dd, J =
1,8 a 3,2 Hz), 6,76 (1H, d, J = 8,6 Hz), 6,98 (1H, dd, J = 0,8 a 3,2 Hz), 7,19 (1H, s), 7,46 (1H, dd, J = 2,4 a 8,6 Hz), 7,52 (1H, dd, J = 0,8 a 1,8 Hz), 8,05 (1H, d, J =
2,4 Hz).
Příklad 264
Směs ethylesteru 3-ethoxy-1 -[6-[2-(2-furyl)-5-methyl-4-oxazolylmethoxy]-3-pyridylmethyl]-1H-pyrazol-4-yloctové kyseliny (364 mg), 1N vodného roztoku hydroxidu sodného (2 ml), tetrahydrofuranu (4 ml) a ethanolu (4 ml) se míchá za teploty místnosti 2 hodiny. Ke směsi se přidá 1N kyselina chlorovodíková (2 ml) a získaná směs byla extrahována ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a zahuštěna. Výsledné bezbarvé krystaly se isolují odfiltrováním. Získá se tak 3-ethoxy-1-[6-[2-(2-furyl)-5-methyl-4-oxazolylmethoxy]-3-pyridylmethyl]-1H-pyrazol-4-yloctová kyselina (308 mg, výtěžek: 90 %). Tato kyselina se potom překrystaluje ze směsi ethanolu s hexanem. Teplota tání: 155 až 156 °C.
• · · · • · • ·
298
Příklad 265
Hydrid sodný (60%, olejovitý, 0,30 g) se přidá do roztoku ethylesteru 3-[1-(3,5-dihydroxybenzyl)-4-fenyl-3-pyrrolyl]propionové kyseliny (1,83 g) v N,N-dimethylformamidu (20 ml) při 0 °C a tato směs se míchá za teploty místnosti 15 minut. K této směsi se přidá 4-chlormethyl-2-fenylthiazol (1,05 g) a získaný směs se míchá za teploty místnosti 30 minut. Reakční směs se nalije do vody a extrahuje se ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a zahuštěna. Zbytek se zchromatografuje na koloně silikagelu. Získá se tak ethylester 3-[1-[3,5-bis(2-fenyl-4-thiazolylmethoxy)benzyl]-4-fenyl-3-pyrrolyl]propionové kyseliny (513 mg, výtěžek: 14 %) jako bezbarvá olejovitá látka z frakce eluované směsí ethylacetátu s hexanem v poměru (obj.) 1:2. NMR (CDCI3, δ) spektrum: 1,19 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,52 (2H, t, J = 7,8 Hz), 2,95 (2H, t, J = 7,8 Hz), 4,08 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,95 (2H, s), 5,21 (4H, s), 6,47 (2H, d, J = 2,2 Hz), 6,52 (1H, d, J = 2,4 Hz), 6,66 (1H, t, J =
2,2 Hz), 6,72 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,16 až 7,46 (13H, m), 7,90 až 7,97 (4H, m).
Příklad 266
Směs ethylesteru 3-[1-[3,5-bis(2-fenyl-4-thiazolylmethoxy)benzyl]-4-fenyl-3-pyrrolyljpropionové kyseliny (498 mg), 1N vodného roztoku hydroxidu sodného (2 ml), tetrahydrofuranu (5 ml) a ethanolu (5 ml) se míchá za teploty místnosti 2 hodiny. Ke směsi se přidá 1N kyselina chlorovodíková (2 ml) a získaná směs byla extrahována ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a zahuštěna. Výsledné bezbarvé krystaly se isolují odfiltrováním. Získá se tak 3-[1-[3,5-bis(2-fenyl-4-thiazolylmethoxy)benzyl]-4-fenyl-3-pyrrolyl]propionová kyselina (378 mg, výtěžek: 79 %). Tato kyselina se pak překrystaluje ze směsi ethylacetátu s hexanem. Teplota tání: 78 až 79 °C.
• ·
299
Příklad 267
Hydrid sodný (60%, olejovitý, 190 mg) se přidá do roztoku 1-[6-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolylmethoxy)-3-pyridylmethyl]-4-fenyl-3-pyrrolkarbaldehydu (1,05 g) a ethylesteru diethylfosfonoctové kyseliny (1,05 g) v N,N-dimethylformamidu (50 ml) při 0 °C a tato směs se míchá při 0 °C 2 hodin. Reakční směs se nalije do vody a vysrážené krystaly se isolují odfiltrováním. Získá se tak ethylester (E)-3-[1 -[6-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolylmethoxy)-3-pyridylmethyl]-4-fenyl-3-pyrrolyl]propenová kyselina. Tyto krystaly byly rozpuštěny v ethanolu (80 ml) a hydrogenovány na 5% paladiu na uhlí (800 mg) za teploty místnosti za normálního tlaku. Katalyzátor se odfiltruje a filtrát se zahustí. Zbytek se zchromatografuje na koloně silikagelu. Získá se tak ethylester 3-[1-[6-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolylmethoxy)-3-pyridylmethylJ-4-fenyl-3-pyrrolyl]propionové kyseliny (1,05 g, výtěžek: 86 %) jako bezbarvá olejovitá látka z frakce eluované směsí ethylacetátu s hexanem v poměru (obj.) 1:2. NMR (CDCI3, δ) spektrum: 1,20 (3H, t, J = 7 Hz), 2,48 (3H, s), 2,4 až 2,55 (2H, m), 2,9 až 3,0 (2H, m), 4,08 (2H, q, J = 7 Hz), 4,94 (2H, s), 5,29 (2H, s), 6,51 (1H, d, J = 2,5 Hz), 6,70 (1H, d, J = 2 Hz), 6,80 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,15 až 7,5 (9H, m), 7,95 až 8,1 (3H, m).
Příklad 268
Směs ethylesteru 3-[1 -[6-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolylmethoxy)-3-pyridylmethyl]-4-fenyl-3-pyrrolyl]propionové kyseliny (1,03 g), 1N vodného roztoku hydroxidu sodného (8 ml), ethanolu (10 ml) a tetrahydrofuranu (10 ml) se míchá za teploty místnosti. Reakční směs se nalije do vody, zneutralizuje se 1N kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje se ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta vodou, vysušena (MgSO4) a zahuštěna. Zbytek se zchromatografuje na koloně silikagelu. Získají se tak krystaly 3-[1-[6-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolylmethoxy)-3-pyridylmethyl]-4-fenyl-3-pyrrolyl]propionové kyseliny z frakce eluované směsí acetonu s hexanem (1:1; obj. díly). Tato kyselina se pak překrystaluje ze směsi • · • 9 · ·
300 ethylacetátu s hexanem. Získají se tak bezbarvé hranolky (740 mg, výtěžek: 74 %). Teplota tání: 123 až 124 °C.
Příklad 269
Hydrid sodný (60%, olejovitý, 0,56 g) se přidá do roztoku ethylesteru 3-[1-(3,5-dihydroxybenzyl)-4-fenyl-3-pyrrolyl]propionové kyseliny (5,12 g) v N,N-dimethylformamidu (50 ml) při 0 °C a tato směs se míchá za teploty místnosti 15 minut. K této směsi se přidá ethyljodid (1,12 ml) a výsledná směs se míchá za teploty místnosti 30 minut. Reakční směs se nalije do vody a extrahuje se ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a zahuštěna. Zbytek se zchromatografuje na koloně silikagelu. Získá se tak ethylester 3-[1-(3,5-diethoxybenzyl)-4-fenyl-3-pyrrolyljpropionové kyseliny (1040 mg, výtěžek: 24 %) jako bezbarvá olejovitá látka z frakce eluované směsí ethylacetátu s hexanem v poměru (obj.) 1:2. NMR (CDCI3, δ) spektrum: 1,20 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,38 (6H, t, J = 7,0 Hz), 2,48 až 2,56 (2H, m), 2,91 až 2,99 (2H, m), 3,97 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,08 (4H, q, J = 7,0 Hz), 4,91 (2H, s), 6,29 (2H, d, J = 2,2 Hz), 6,36 (1H, t, J = 2,2 Hz), 6,51 (1H, d, J = 2,4 Hz), 6,72 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,15 až 7,25 (1H, m), 7,29 až 7,42 (4H, m).
Příklad 270
Z chromatografie na koloně silikagelu popsané v příkladu 269 se získá ethylester 3-[1 -(3-ethoxy-5-hydroxybenzyl)-4-fenyl-3-pyrrolyl]propionové kyseliny (2040 mg, výtěžek: 37 %) jako bezbarvá olejovitá látka z frakce, která se eluuje po sloučenině popsané v příkladu 269. NMR (CDCI3, δ) spektrum: 1,17 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,37 (3H, t, J = 7,0 Hz), 2,47 až 2,55 (2H, m), 2,92 až 3,00 (2H, m), 3,96 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,09 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,89 (2H, s), 5,67 (1H, s), 6,06 (1H, s), 6,29 až 6,32 (2H, m), 6,50 (1H, d, J = 2,4 Hz), 6,71 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,15 až
7,41 (5H, m).
• ·
301
Příklad 271
Hydrid sodný (60%, olejovitý, 50,0 mg) se přidá do roztoku ethylesteru 3-[1-(3-ethoxy-5-hydroxybenzyl)-4-fenyl-3-pyrrolyl]propionové kyseliny (492 mg) v N,N-dimethylformamidu (10 ml) při 0 °C a tato směs se míchá za teploty místnosti 15 minut. K této směsi se přidá 4-chlormethyl-5-methyl-2-fenyloxazol (260 mg) a výsledná směs se míchá za teploty místnosti 30 minut. Reakční směs se nalije do vody a extrahuje se ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a zahuštěna. Zbytek se zchromatografuje na koloně silikagelu. Získá se tak ethylester 3-[1 -[3-ethoxy-5-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyl]-4-fenyl-3-pyrrolyl]propionové kyseliny (622 mg, výtěžek: 88 %) jako bezbarvá olejovitá látka z frakce eluované směsí ethylacetátu s hexanem v poměru (obj.) 1:3. NMR (CDCb, δ) spektrum: 1,20 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,38 (3H, t, J = 7,0 Hz), 2,41 (3H, s), 2,47 až
2,55 (2H, m), 2,91 až 2,99 (2H, m), 3,98 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,08 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,93(4H, s), 6,34 (1H, s), 6,43 (1H, s), 6,51 (1H, s), 6,52 (1H, d, J = 2,4 Hz),
6,72 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,16 až 7,45 (8H, m), 7,98 až 8,03 (2H, m).
Příklad 272
Směs ethylesteru 3-[1 -[3-ethoxy-5-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyl]-4-fenyl-3-pyrrolyl]propionové kyseliny (621 mg), 1N vodného roztoku hydroxidu sodného (2,5 ml), tetrahydrofuranu (5 ml) a ethanolu (5 ml) se míchá za teploty místnosti 2 hodiny. Ke směsi se přidá 1N kyselina chlorovodíková (2,5 ml) a získaná směs byla extrahována ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a zahuštěna. Výsledné bezbarvé krystaly se isolují odfiltrováním. Získá se tak 3-[1-[3-ethoxy-5-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyl]-4-fenyl-3-pyrrolyl]propionová kyselina (439 mg, výtěžek: 74 %). Tato kyselina se pak překrystaluje ze směsi ethanolu s hexanem. Teplota tání: 126 až 127 °C.
• ·
302
Příklad 273
Hydrid sodný (60%, olejovitý, 50,0 mg) se přidá do roztoku ethylesteru 3-[1-(3-ethoxy-5-hydroxybenzyl)-4-fenyl-3-pyrrolyl]propionové kyseliny (492 mg) v Ν,Ν-dimethylformamidu (10 ml) při 0 °C a tato směs se míchá za teploty místnosti 15 minut. K této směsi se přidá 4-chlormethyl-2-fenylthiazol (262 mg) a získaná směs se míchá za teploty místnosti 30 minut. Reakční směs se nalije do vody a extrahuje se ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a zahuštěna. Zbytek se zchromatografuje na koloně silikagelu. Získá se tak ethylester 3-[1 -[3-ethoxy-5-(2-fenyl-4-thiazolylmethoxy)benzyl]-4-fenyl-3-pyrrolyl]propionové kyseliny (601 mg, výtěžek: 85 %) jako bezbarvá olejovitá látka z frakce eluované směsí ethylacetátu s hexanem v poměru (obj.) 1:3. NMR (CDCI3, δ) spektrum: 1,20 (3H, t, J = 7,0 Hz),
1,38 (3H, t, J = 7,0 Hz), 2,48 až 2,56 (2H, m), 2,91 až 2,99 (2H, m), 3,97 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,08 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,93 (2H, s), 5,20 (2H, s), 6,34 (1H, s), 6,42 (1H, s), 6,50 (1H, d, J = 2,4 Hz), 6,52 (1H, s), 6,72 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,15 až
7,46 (9H, m), 7,92 až 7,96 (2H, m).
Příklad 274
Směs ethylesteru 3-[1 -[3-ethoxy-5-(2-fenyl-4-thiazolylmethoxy)benzyl]-4-fenyl-3-pyrrolyl]propionové kyseliny (595 mg), 1N vodného roztoku hydroxidu sodného (2,5 ml), tetrahydrofuranu (5 ml) a ethanolu (5 ml) se míchá za teploty místnosti 2 hodiny. Ke směsi se přidá 1N kyselina chlorovodíková (2,5 ml) a získaná směs byla extrahována ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a zahuštěna. Výsledné bezbarvé krystaly se isolují odfiltrováním. Získá se tak 3-[1-[3-ethoxy-5-(2-fenyl-4-thiazolylmethoxy)benzyl]-4-fenyl-3-pyrrolyl]propionová kyselina (538 mg, výtěžek: 95 %). Tato kyselina se potom překrystaluje ze směsi ethanolu s hexanem. Teplota tání: 109 až 110 °C.
303
Příklad 275
Hydrid sodný (60%, olejovitý, 50,0 mg) se přidá do roztoku ethylesteru 3-[1-(3-ethoxy-5-hydroxybenzyl)-4-fenyl-3-pyrrolyl]propionové kyseliny (492 mg) v N,N-dimethylformamidu (10 ml) při 0 °C a tato směs se míchá za teploty místnosti 15 minut. K této směsi se přidá 4-chlormethyl-2-(2-thienyl)thiazol (270 mg) a získaná směs se míchá za teploty místnosti 30 minut. Reakční směs se nalije do vody a extrahuje se ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a zahuštěna. Zbytek se zchromatografuje na koloně silikagelu. Získá se tak ethylester 3-[1-[3-ethoxy-5-[2-(2-thienyl)-4-thiazolylmethoxy)benzyl]-4-fenyl-3-pyrrolyl]propionové kyseliny (657 mg, výtěžek: 92 %) jako bezbarvá olejovitá látka z frakce eluované směsí ethylacetátu s hexanem v poměru (obj.) 1:3. NMR (CDCI3, δ) spektrum: 1,20 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,38 (3H, t, J = 7,0 Hz), 2,48 až 2,56 (2H, m), 2,91 až 2,99 (2H, m),
3,97 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,08 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,92 (2H, s), 5,16 (2H, s), 6,33 (1H, s), 6,41 (1H, s), 6,48 (1H, t, J = 2,2 Hz), 6,51 (1H, d, J = 2,4 Hz), 6,72 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,06 (1H, dd, J = 3,6 a 5,2 Hz), 7,19 až 7,25 (2H, m), 7,29 až 7,40.
Příklad 276
Směs ethylesteru 3-[1 -[3-ethoxy-5-[2-(2-thienyl)-4-thiazolylmethoxy)benzylj-4-fenyl-3-pyrrolyl]propionové kyseliny (653 mg), 1N vodného roztoku hydroxidu sodného (2,5 ml), tetrahydrofuranu (5 ml) a ethanolu (5 ml) se míchá za teploty místnosti 2 hodiny. Ke směsi se přidá 1N kyselina chlorovodíková (2,5 ml) a získaná směs pak byla extrahována ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a zahuštěna. Výsledné bezbarvé krystaly se isolují odfiltrováním. Získá se tak 3-[1-[3-ethoxy-5-[2-(2-thienyl)-4-thiazolylmethoxy)benzyl]-4-fenyl-3-pyrrolyl]propionová kyselina (545 mg, výtěžek: 88 %). Tato kyselina se potom překrystaluje ze směsi ethanolu s hexanem. Teplota tání: 104 až 105 °C.
304
Příklad 277
Směs ethylesteru 3-[1-(4-hydroxybenzyl)-4-fenyl-3-pyrrolyl]propionové kyseliny (600 mg), 5-chlormethyl-2-fenylpyridinu (370 mg), uhličitanu draselného (450 mg) a N,N-dimethylformamidu (10 ml) se míchá při 80 °C 5 hodin. Reakční směs se nalije do vody a extrahuje se ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a zahuštěna. Zbytek se zchromatografuje na koloně silikagelu. Získá se tak bezbarvá olejovitá látka z frakce eluované směsí ethylacetátu s hexanem v poměru (obj.) 1:1. Směs výsledné bezbarvé olejovité látky, 1N vodného roztoku hydroxidu sodného (5 ml), tetrahydrofuranu (5 ml) a ethanolu (5 ml) se míchá za teploty místnosti 2 hodiny. K této směsi se přidá 1N kyselina chlorovodíková (5 ml) a získaná směs byla extrahována ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a zahuštěna. Výsledné bezbarvé krystaly se isolují odfiltrováním. Získá se tak 3-[4-fenyl-1-[4-(6-fenyl-3-pyridylmethoxy)benzyl]-3-pyrrolyl]propionová kyselina (820 mg, výtěžek: 98 %). Tato kyselina se potom překrystaluje ze směsi acetonu s hexanem. Teplota tání: 185 až 186 °C.
Příklad 278
Směs 5-fenyl-2-pyridinmethanolu (390 mg), thionylchloridu (0,3 ml) a toluenu (10 ml) se míchá při 80 °C jednu hodinu. Reakční směs se zahustí za sníženého tlaku, výsledné krystaly se zfiltrují a promyjí se hexanem. Směs výsledných krystalů, ethylesteru 3-[1-(4-hydroxybenzyl)-4-fenyl-3-pyrrolyl]propionové kyseliny (790 mg), uhličitanu draselného (700 mg) a N,N-dimethylformamidu (15 ml) se míchá při 70 °C přes noc. Reakční směs se nalije do vody a extrahuje se ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a zahuštěna. Zbytek se zchromatografuje na koloně silikagelu. Získá se tak ethylester 3-[1-[4-(5-fenyl-2-pyridylmethoxy)benzyl]-4-fenyl-3-pyrrolyl]propionové kyseliny (1050 mg, výtěžek: 96 %) « ♦ · · · · «····· »· * ··
305 jako bezbarvá olejovitá látka z frakce eluované směsí ethylacetátu s hexanem v poměru (obj.) 1:2. NMR (CDCI3, δ) spektrum: 1,20 (3H, t, J = 7,0 Hz), 2,46 až 2,58 (2H, m), 2,88 až 3,00 (2H, m), 4,08 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,95 (2H, s), 5,25 (2H, s), 6,51 (1H, d, J = 2,6 Hz), 6,71 (1H, d, J = 2,6 Hz), 6,94 až 7,04 (2H, m), 7,08 až
7,64 (13H, m), 7,91 (1H, dd, J = 2,2 a 8,0 Hz), 8,82 (1H, d, J = 2,2 Hz).
Příklad 279
Směs ethylesteru 3-[1 -[4-(5-fenyl-2-pyridylmethoxy)benzyl]-4-fenyl-3-pyrrolyljpropionové kyseliny (1020 mg), 1N vodného roztoku hydroxidu sodného (4 ml), tetrahydrofuranu (5 ml) a ethanolu (5 ml) se míchá za teploty místnosti 2 hodiny. Ke směsi se přidá 1N kyselina chlorovodíková (4 ml) a získaná směs byla extrahována ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a zahuštěna. Výsledné bezbarvé krystaly se isolují odfiltrováním. Získá se tak 3-[1-[4-(5-fenyl-2-pyridylmethoxy)benzyl]-4-fenyl-3-pyrrolyl]propionová kyselina (930 mg, výtěžek: 97 %). Tato kyselina se pak překrystaluje ze směsi acetonu s hexanem. Teplota tání: 169 až 170 °C.
Příklad 280
Směs 4-benzyloxybenzylchloridu (11,60 g), ethylesteru 3-(4-fluorfenyl)-1 H-pyrazol-4-karboxylové kyseliny (11,70 g), uhličitanu draselného (13,80 g) a N,N-dimethylformamidu (150 ml) se míchá za teploty místnosti 5 hodin. Reakční směs se nalije do vody a extrahuje se ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a zahuštěna. Výsledné bezbarvé krystaly se isolují odfiltrováním. Získá se tak ethylester 1 -(4-benzyloxybenzyl)-3-(4-fluorfenyl)-1 H-pyrazol-4-karboxylové kyseliny (16,90 g, výtěžek: 79 %). Tyto krystaly se překrystalují ze směsi ethylacetátu s hexanem. Teplota tání: 103 až 104 °C.
306
Příklad 281
Hydrid sodný (60%, olejovitý, 1,10 g) se přidá do roztoku 1-(4-benzyloxybenzyl)-3-(4-fluorfenyl)-1H-pyrazol-4-karbaldehydu (9,66 g) a ethylesteru diethylfosfonoctové kyseliny (5,46 ml) v N,N-dimethylformamidu (150 ml) při 0 °C a tato směs se míchá za teploty místnosti 2 hodiny. Do reakční směsi se nalije ledová voda a výsledné krystaly se isolují odfiltrováním. Po vysušení se překrystalováním ze směsi ethylacetátu s hexanem získá ethylester (E)-3-[1 -(4-benzyloxybenzyl)-3-(4-fluorfenyl)-1H-pyrazol-4-yl]propenové kyseliny (10,60 g, výtěžek: 93 %). Teplota tání: 113 až 114 °C.
Příklad 282
Hydrid sodný (60%, olejovitý, 140 mg) se přidá do roztoku 1 -[6-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolylmethoxy)-3-pyridylmethyl]-3-fenyl-1H-pyrazol-4-karbaldehydu (1,20 g) a ethylesteru diethylfosfonoctové kyseliny (780 mg) v N,N-dimethylformamidu (30 ml) při 0 °C a tato směs se míchá při 0 °C 2 hodiny. Reakční směs se nalije do vody a vysrážené krystaly se isolují odfiltrováním. Získá se tak ethylester (E)-3-[1 -[6-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolylmethoxy)-3-pyridylmethyl]-3-fenyl-1 H-pyrazol-4-yl]propionové kyseliny. Krystaly byly rozpuštěny v ethanolu (100 ml) a produkt byl hydrogenován na 5 % paladiu na uhlí (1,0 g) za teploty místnosti za normálního tlaku. Katalyzátor se odstraní odfiltrováním. Získaný filtrát se zahustí. Zbytek se zchromatografuje na koloně silikagelu. Získá se tak ethylester 3-[1-[6-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolylmethoxy)-3-pyridylmethyl]-3-fenyl-1H-pyrazol-4-yl]propionové kyseliny (1,20 g, výtěžek: 86 %) jako bezbarvá olejovitá látka. NMR (CDCI3, δ) spektrum: 1,19 (3H, t, J = 7 Hz), 2,47 (3H, s), 2,52 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,94 (2H, t, J = 7,5 Hz), 4,08 (2H, q, J = 7 Hz), 5,23 (2H, s), 5,29 (2H, s), 6,80 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,2 až 7,65 (10H, m), 7,95 až 8,15 (3H, m).
• · · « ♦ * ♦ ·
307
Příklad 283
Směs ethylesteru 3-[1 -[2-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolylmethoxy)-5-pyridylmethyl]-3-fenyl-1 H-pyrazol-4-yl]propionové kyseliny (1,20 g), 1N vodného roztoku hydroxidu sodného (10 ml) a ethanolu (20 ml) se míchá za teploty místnosti 2 hodiny. Reakční směs se nalije do vody a zneutralizuje se 1N kyselinou chlorovodíkovou, vysrážené krystaly 3-[1-[2-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolylmethoxy)-5-pyridylmethyl]-3-fenyl-1H-pyrazol-4-yl]propionové kyseliny se isolují odfiltrováním. Tyto krystaly se pak překrystalují z ethylacetátu. Získají se tak bezbarvé krystaly ve formě hranolků (810 mg, výtěžek: 71 %). Teplota tání: 172 až 173 °C.
Příklad 284
Směs 1-(4-benzyloxybenzyl)-3-fenyl-1H-pyrazol-4-ylmethanolu (26,39 g), aktivního oxidu manganičitého (70,26 g) a tetrahydrofuranu (300 ml) se míchá za teploty místnosti přes noc. Po odstranění oxidu manganičitého odfiltrováním se filtrát zahustí. Zbytek se zchromatografuje na koloně silikagelu. Získá se tak bezbarvá olejovitá látka z frakce eluované směsí ethylacetátu s hexanem v poměru (obj.) 1:2. Hydrid sodný (60%, olejovitý, 3,20 g) se přidá do roztoku výsledné bezbarvé olejovité látky a ethylesteru diethylfosfonoctové kyseliny (18,19 g) v Ν,Ν-dimethylformamidu (100 ml) při 0 °C a tato směs se míchá za teploty místnosti 2 hodiny. Do této reakční směsi se nalije ledová voda a výsledné krystaly se isolují odfiltrováním. Po vysušení se překrystalováním ze směsi ethylacetátu s hexanem získá ethylester (E)-3-[1-(4-benzyloxybenzyl)-3-fenyl-1H-pyrazol-4-yl]propenové kyseliny (26,71 g, výtěžek: 86 %). Teplota tání: 94 až 95 °C.
Příklad 285
Směs ethylesteru 3-[1 -(4-hydroxybenzyl)-3-fenyl-1 H-pyrazol-4-yl]propionové kyseliny (600 mg), hydrochloridu 2-chlormethylchinolinu (380 mg), uhličitanu draselného (360 mg) a Ν,Ν-dimethylformamidu (10 ml) se míchá při 80 °C 5 hodin.
308
Reakční směs se nalije do vody a extrahuje se ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a zahuštěna. Zbytek se zchromatografuje na koloně silikagelu. Získá se tak bezbarvá olejovitá látka z frakce eluované směsí ethylacetátu s hexanem v poměru (obj.) 1:1. Směs výsledné bezbarvé olejovité látky, 1N vodného roztoku hydroxidu sodného (5 ml), tetrahydrofuranu (5 ml) a ethanolu (5 ml) se míchá za teploty místnosti 2 hodiny. K této směsi se přidá 1N kyselina chlorovodíková a získaná směs byla extrahována ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a zahuštěna. Výsledné bezbarvé krystaly se isolují odfiltrováním. Získá se tak 3-[3-fenyl-1-[4-(2-chinolylmethoxy)benzyl]-1H-pyrazol-4-yl]propionová kyselina (660 mg, výtěžek: 83 %). Tyto krystalky se překrystalují ze směsi acetonu s hexanem. Teplota tání: 147 až 148 °C.
Příklad 286
Směs ethylesteru 3-[1 -[4-(2-bromethoxy)benzyl]-3-fenyl-1 H-pyrazol-4-yl] propionové kyseliny (1050 mg), 1 (2H)-ftalazinonu (530 mg), uhličitanu draselného (1000 mg) a N,N-dimethylformamidu (15 ml) se míchá při 90 °C 5 hodin. Reakční směs se nalije do vody a extrahuje se ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva se promyje postupně zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší (MgSO4) a zahustí. Zbytek se zchromatografuje na koloně silikagelu. Získá se tak bezbarvá olejovitá látka z frakce eluované směsí ethylacetátu s hexanem v poměru (obj.) 1:1. Směs výsledné bezbarvé olejovité látky, 1N vodného roztoku hydroxidu sodného <5 ml), tetrahydrofuranu (5 ml) a ethanolu (5 ml) se míchá za teploty místnosti 3 hodiny. K této směsi se přidá 1N kyselina chlorovodíková (5 ml) a získaná směs byla extrahována ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a zahuštěna. Výsledné bezbarvé krystaly se isolují odfiltrováním. Získá se tak 3-[1-[4-[2-[1-oxoftalazin-2(1 H)-yl]ethoxy]benzyl]-3-fenyl-1 H-pyrazol-4-yl]propionová kyselina (1460 mg,
309 výtěžek: 90 %). Tato kyselina se překrystaluje ze směsi acetonu s hexanem. Teplota tání: 155 až 156 °C.
Příklad 287
Směs ethylesteru 3-[1-[4-(2-bromethoxy)benzyl]-3-fenyl-1 H-pyrazol-4-yl]propionové kyseliny (883 mg), 2H-1,4-benzothiazin-3(4H)-onu (320 mg), uhličitanu draselného (530 mg) a Ν,Ν-dimethylformamidu (10 ml) se míchá při 80 °C 8 hodin. Reakční směs se nalije do vody a extrahuje se ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva se promyje postupně zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší (MgSO4) a zahustí. Zbytek se zchromatografuje na koloně silikagelu. Získá se tak bezbarvá olejovitá látka z frakce eluované směsí ethylacetátu s hexanem v poměru (obj.) 1:2. Směs výsledné bezbarvé olejovité látky, 1N vodného roztoku hydroxidu sodného (5 ml), tetrahydrofuranu (5 ml) a ethanolu (5 ml) se míchá za teploty místnosti 3 hodiny. K této směsi se přidá 1N kyselina chlorovodíková (5 ml) a získaná směs byla extrahována ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a zahuštěna. Získá se tak 3-[1 -[4-[2-(3-oxo-2,3-dihydro-4H-1,4-benzothiazin-4-yl)ethoxy]benzyl]-3-fenyl-1H-pyrazol-4-yl]propionová kyselina (680 mg, výtěžek: 69 %) jako bezbarvá amorfní látka.
Příklad 288
Směs ethylesteru 3-[1 -(4-hydroxybenzyl)-3-fenyl-1 H-pyrazoM-yl]propionové kyseliny (600 mg), 5-chlormethyl-2-fenylpyridinu (350 mg), uhličitanu draselného (460 mg) a Ν,Ν-dimethylformamidu (10 ml) se míchá při 80 °C 5 hodin. Reakční směs se nalije do vody a extrahuje se ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a zahuštěna. Zbytek se zchromatografuje na koloně silikagelu. Získá se tak bezbarvá olejovitá látka z frakce eluované směsí ethylacetátu s hexanem v poměru (obj.) 1:1. Směs výsledné bezbarvé olejovité látky, 1N vodného roztoku • ·
310 hydroxidu sodného (3 ml), tetrahydrofuranu (5 ml) a ethanolu (5 ml) se míchá za teploty místnosti 2 hodiny. K této směsi se přidá 1N kyselina chlorovodíková (3 ml) a získaná směs byla extrahována ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a zahuštěna. Výsledné bezbarvé krystaly se isolují odfiltrováním. Získá se tak 3-[3-fenyl-1 -[4-(6-fenyl-3-pyridylmethoxy)benzyl]-1 H-pyrazol-4-yl]propionová kyselina (710 mg, výtěžek: 85 %). Tato kyselina se překrystaluje ze směsi acetonu s hexanem. Teplota tání: 155 až 156 °C.
Příklad 289
Směs ethylesteru 3-[1-(4-hydroxybenzyl)-3-fenyl-1 H-pyrazol-4-yl]propionové kyseliny (840 mg), 3-chlormethyl-5-fenylpyridinu (550 mg), uhličitanu draselného (500 mg) a N,N-dimethylformamidu (10 ml) se míchá při 80 °C 5 hodin. Reakční směs se nalije do vody a extrahuje se ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a zahuštěna. Zbytek se zchromatografuje na koloně silikagelu. Získá se tak ethylester 3-[3-fenyl-1 -[4-(5-fenyl-3-pyridylmethoxy)benzyl]-1 H-pyrazol-4-yl]propionové kyseliny (1010 mg, výtěžek: 81 %) jako bezbarvá olejovitá látka z frakce eluované směsí ethylacetátu s hexanem v poměru (obj.) 1:1. NMR (CDCI3, δ) spektrum: 1,19 (3H, t, J = 7,0 Hz), 2,46 až 2,56 (2H, m), 2,88 až 3,00 (2H, m), 4,12 (2H, q, J = 7,0 Hz), 5,15 (2H, s), 5,25 (2H, s), 6,92 až 7,04 (2H, m), 7,16 až
7,67 (13H, m), 7,94 až 7,99 (1H, m), 8,65 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,82 (1H, d, J = 2,2 Hz).
Příklad 290
Směs ethylesteru 3-[3-fenyl-1 -[4-(5-fenyl-3-pyridylmethoxy)benzyl]-1 H-pyrazol-4-yl]propionové kyseliny (980 mg), 1N vodného roztoku hydroxidu sodného (4 ml), tetrahydrofuranu (10 ml) a ethanolu (10 ml) se míchá za teploty místnosti 2 hodiny. Ke směsi se přidá 1N kyselina chlorovodíková (4 ml) a získaná směs byla
311 extrahována ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a zahuštěna. Výsledné bezbarvé krystaly se isolují odfiltrováním. Získá se tak 3-[3-fenyl-1 -[4-(5-fenyl-3-pyridylmethoxy)benzyl]-1 H-pyrazol-4-yl]propionová kyselina (760 mg, výtěžek: 82 %). Tato kyselina se překrystaluje ze směsi acetonu s hexanem. Teplota tání: 161 až162°C.
Příklad 291
Směs ethylesteru 3-[1 -(4-hydroxybenzyl)-3-fenyl-1 H-pyrazol-4-yl]propionové kyseliny (460 mg), 2-chlormethyl-1-methyl-1H-benzimidazolu (250 mg), uhličitanu draselného (360 mg) a Ν,Ν-dimethylformamidu (15 ml) se míchá při 80 °C 5 hodin. Reakční směs se nalije do vody a extrahuje se ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a zahuštěna. Zbytek se zchromatografuje na koloně silikagelu. Získá se tak ethylester 3-[1-[4-(1-methyl-1H-benzimidazol-2-ylmethoxy)benzyl]-3-fenyl-1 H-pyrazol-4-yljpropionové kyseliny (550 mg, výtěžek: 85 %) jako bezbarvá olejovitá látka z frakce eluované směsí ethylacetátu s hexanem v poměru (obj.) 2:1. NMR (CDCI3, δ) spektrum: 1,17 (3H, t, J = 7,0 Hz), 2,45 až 2,56 (2H, m), 2,86 až 2,98 (2H, m), 3,89 (3H, s), 4,06 (2H, q, J = 7,0 Hz), 5,22 (2H, s), 5,39 (2H, s), 7,01 až 7,10 (2H, m), 7,16 až 7,47 (9H, m), 7,58 až 7,66 (2H, m), 7,73 až 7,82 (1H, m).
Příklad 292
Směs ethylesteru 3-[1 -[4-(1-methyl-1 H-benzimidazol-2-ylmethoxy)benzylj-3-fenyl-1H-pyrazol-4-yl]propionové kyseliny (520 mg), 1N vodného roztoku hydroxidu sodného (2 ml), tetrahydrofuranu (5 ml) a ethanolu (5 ml) se míchá za teploty místnosti 2 hodiny. Ke směsi se přidá 1N kyselina chlorovodíková (2 ml) a získaná směs byla extrahována ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgS04) a za312 huštěna. Výsledné bezbarvé krystaly se isolují odfiltrováním. Získá se tak 3-[1-[4-(1 -methyl-1 H-benzimidazol-2-ylmethoxy)benzyl]-3-fenyl-1 H-pyrazol-4-yl]propionová kyselina (420 mg, výtěžek: 86 %). Tato kyselina se překrystaluje ze směsi ethanolu s hexanem. Teplota tání: 225-226 °C.
Příklad 293
Směs ethylesteru 3-[3-(4-fluorfenyl)-1 -(4-hydroxybenzyl)-1 H-pyrazol-4-yljpropionové kyseliny (950 mg), hydrochloridu 2-chlormethylchinolinu (600 mg), uhličitanu draselného (700 mg) a Ν,Ν-dimethylformamidu (15 ml) se míchá při 60 °C 5 hodin. Reakční směs se nalije do vody a extrahuje se ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a zahuštěna. Zbytek se zchromatografuje na koloně silikagelu. Získá se tak ethylester 3-[3-(4-fluorfenyl)-1-[4-(2-chinolylmethoxy)benzylj-1 H-pyrazol-4-yl]propionové kyseliny (1210 mg, výtěžek: 92 %) jako bezbarvá olejovitá látka z frakce eluované směsí ethylacetátu s hexanem v poměru (obj.) 1:2. NMR (CDCI3, δ) spektrum: 1,18 (3H, t, J = 7,0 Hz), 2,45 až 2,56 (2H, m), 2,83 až 2,96 (2H, m), 4,07 (2H, q, J = 7,0 Hz), 5,21 (2H, s), 5,38 (2H, s), 6,94 až 7,26 (7H, m), 7,50 až 7,88 (6H, m), 8,04 až 8,13 (1H, m), 8,16 až 8,24 (1H, m).
Příklad 294
Směs ethylesteru 3-[3-(4-fluorfenyl)-1-[4-(2-chinolylmethoxy)benzyl]-1 H-pyrazol-4-yl]propionové kyseliny (1150 mg), 1N vodného roztoku hydroxidu sodného (5 ml), tetrahydrofuranu (10 ml) a ethanolu (10 ml) se míchá za teploty místnosti po dobu 2 hodin. Ke směsi se přidá 1N kyselina chlorovodíková (5 ml) a získaná směs pak extrahována ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a zahuštěna. Výsledné bezbarvé krystaly se isolují odfiltrováním. Získá se tak 3-[3-(4-fluorfenyl)-1-[4-(2-chinolylmethoxy)benzyl]-1H-pyrazol-4-yl]propionová kyselina (1010 mg, ·· · ♦ ··»« • · · · · · * « · » · · * t 9 9 · * · · • · · · · 9 9 9
999 999 «· * 999999
313 výtěžek: 93 %). Tato kyselina se překrystaluje ze směsi tetrahydrofuranu s hexanem. Teplota tání: 178 až 179 °C.
Příklad 295
Směs 5-fenyl-2-pyridinmethanolu (330 mg), thionylchloridu (0,3 ml) a toluenu (10 ml) se míchá při 80 °C jednu hodinu. Reakční směs se zahustí za sníženého tlaku, výsledné krystaly se zfiltrují a promyjí hexanem. Směs výsledných krystalů, ethylesteru 3-[3-(4-fluorfenyl)-1-(4-hydroxybenzyl)-1 H-pyrazol-4-yl]propionové kyseliny (650 mg), uhličitanu draselného (550 mg) a N,N-dimethylformamidu (10 ml) se míchá při 70 °C přes noc. Reakční směs se nalije do vody a extrahuje se ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a zahuštěna. Zbytek se zchromatografuje na koloně silikagelu. Získá se tak ethylester 3-[3-(4-fluorfenyl)-1 -[4-(5-fenyl-2-pyridylmethoxy)benzyl]-1 H-pyrazol-4-yl]propionové kyseliny (850 mg, výtěžek: 90 %) jako bezbarvá olejovitá látka z frakce eluované směsí ethylacetátu s hexanem v poměru (obj.) 1:2. NMR (CDCI3, δ) spektrum: 1,18 (3H, t, J = 7,0 Hz), 2,44 až 2,56 (2H, m), 2,85 až 2,97 (2H, m), 4,07 (2H, q, J = 7,0 Hz), 5,22 (2H, s), 5,25 (2H, s), 6,94 až 7,26 (8H, m), 7,34 až 7,68 (7H, m), 7,91 (1H, dd, J =
2,2 a 8,4 Hz), 8,82 (1H, d, J = 2,2 Hz).
Příklad 296
Směs ethylesteru 3-[3-(4-fluorfenyl)-1 -[4-(5-fenyl-2-pyridylmethoxy)benzyl]-1 H-pyrazol-4-yl]propionové kyseliny (800 mg), 1N vodného roztoku hydroxidu sodného (3 ml), tetrahydrofuranu (3 ml) a ethanolu (3 ml) se míchá za teploty místnosti po dobu 5 hodin. Ke směsi se přidá 1N kyselina chlorovodíková (3 ml) a získaná směs byla extrahována ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a zahuštěna. Výsledné bezbarvé krystaly se isolují odfiltrováním. Získá se tak 3-[3-(4-fluorfenyl)-1-[4-(5-fenyl-2-pyridylmethoxy)benzyl]-1H-pyrazol-4-yl]propionová
314 kyselina (700 mg, výtěžek: 93 %). Tato kyselina se překrystaluje ze směsi ethanolu s vodou. Teplota tání: 162 až 163 °C.
Příklad 297
Hydrid sodný (60%, olejovitý, 70,0 mg) se přidá do roztoku 2-(5-chlormethyl-2-pyridyloxymethyl)chinolinu (498 mg), ethylesteru 3-(3-fenyl-1 H-pyrazol-4-yl)propionové kyseliny (428 mg) v N,N-dimethylformamidu (10 ml) při 0 °C a tato směs se míchá za teploty místnosti jednu hodinu. Reakční směs se nalije do vody a extrahuje se ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a zahuštěna. Zbytek se zchromatografuje na koloně silikagelu. Získá se tak ethylester 3-[3-fenyl-1-[6-(2-chinolylmethoxy)-3-pyridylmethyl]-1 H-pyrazol-4-yljpropionové kyseliny (651 mg, výtěžek: 76 %) jako bezbarvá olejovitá látka z frakce eluované směsí ethylacetátu s hexanem v poměru (obj.) 1:1. NMR (CDCI3, δ) spektrum: 1,18 (3H, t, J =
7,2 Hz), 2,48 až 2,56 (2H, m), 2,90 až 2,98 (2H,m), 4,07 (2H, q, J = 7,2 Hz), 5,22 (2H, s), 5,68 (2H, s), 6,89 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,23 (1H, s), 7,29 až 7,65 (8H, m),
7,53 (1H, ď, J = 1,4, 7,0 a 8,4 Hz), 7,72 (1H, d, J = 1,8, 6,8 a 8,4 Hz), 7,81 (1H, dd, J = 1,8 a 8,2 Hz), 8,08 až 8,18 (3H, m).
Příklad 298
Směs ethylesteru 3-[3-fenyl-1-[6-(2-chinolylmethoxy)-3-pyridylmethyl]-1 H-pyrazol-4-yl]propionové kyseliny (650 mg), 1N vodného roztoku hydroxidu sodného (3 ml), tetrahydrofuranu (6 ml) a ethanolu (6 ml) se míchá za teploty místnosti po dobu 2 hodin. Ke směsi se přidá 1N kyselina chlorovodíková (3 ml) a získaná směs byla extrahována ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a zahuštěna. Výsledné bezbarvé krystaly se isolují odfiltrováním. Získá se tak 3-[3-fenyl-1 -[6-(2-chinolylmethoxy)-3-pyridylmethylj-1 H-pyrazol-4-yl]propionová kyselina ♦
«·
315 (489 mg, výtěžek: 80 %). Tato kyselina se potom překrystaluje ze směsi acetonu s hexanem. Teplota tání: 166 až 167 °C.
Příklad 299
Hydrid sodný (60%, olejovitý, 70,0 mg) se přidá do roztoku 5-chlormethyl-2-(2-fenyl-4-thiazolylmethoxy)pyridinu (554 mg), ethylesteru 3-(3-fenyl-1 H-pyrazol-4-yl)propionové kyseliny (428 mg) v N,N-dimethylformamidu (10 ml) při 0 °C a tato směs se míchá za teploty místnosti jednu hodinu. Reakční směs se nalije do vody a extrahuje se ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a zahuštěna. Zbytek se zchromatografuje na koloně silikagelu. Získá se tak ethylester 3-[3-fenyl-1-[2-(2-fenyl-4-thiazolylmethoxy)-3-pyridylmethyl]-1H-pyrazol-4-yl]propionové kyseliny (678 mg, výtěžek: 74 %) jako bezbarvé krystaly z frakce eluované směsí ethylacetátu s hexanem v poměru (obj.) 2:3. Tyto krystaly se překrystalují ze směsi ethylacetátu s hexanem. Teplota tání: 88 až 89 °C.
Příklad 300
Směs ethylesteru 3-[3-fenyl-1 -[2-(2-fenyl-4-thiazolylmethoxy)-5-pyridylmethyl]-1H-pyrazol-4-yl]propionové kyseliny (603 mg), 1N roztoku hydroxidu sodného (3 ml), tetrahydrofuranu (6 ml) a ethanolu (6 ml) se míchá za teploty místnosti 2 hodiny. K této směsi se přidá 1N kyselina chlorovodíková (3 ml) a získaná směs byla extrahována ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a zahuštěna. Výsledné bezbarvé krystaly se isolují odfiltrováním. Získá se tak 3-[3-fenyl-1-[6-(2-fenyl-4-thiazolylmethoxy)-3-pyridylmethyl]-1H-pyrazol-4-yl]propionová kyselina (500 mg, výtěžek: 88 %). Tato kyselina se překrystaluje ze směsi acetonu s hexanem. Teplota tání: 107 až 108 °C.
·· ·»·«
316
Příklad 301
Směs 4-(5-fenyl-2-pyridylmethoxy)benzylalkoholu (600 mg), thionylchloridu (0,35 ml) a toluenu (30 ml) se míchá při 80 °C 2 hodiny. Reakční směs se zahustí za sníženého tlaku a rozpustí se v ethylacetátu. Tento roztok se promyje postupně nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší (MgSO4) a zahustí. Hydrid sodný (60%, olejovitý, 92,0 mg) se přidá do roztoku zbývající olejovité látky a ethylesteru 3-(3-fenyl-1H-pyrazol-4-yl)propionové kyseliny (510 mg) v Ν,Ν-dimethylformamidu (15 ml) při 0 °C a tato směs se míchá za teploty místnosti 2 hodiny. Reakční směs se nalije do vody a extrahuje se ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a zahuštěna. Zbytek se zchromatografuje na koloně silikagelu. Získá se tak ethylester 3-[3-fenyl-1 -[4-(5-fenyl-2-pyridylmethoxy)benzyl]-1 H-pyrazol-4-yl]propionové kyseliny (970 mg, výtěžek: 91 %) jako bezbarvá olejovitá látka z frakce eluované směsí ethylacetátu s hexanem v poměru (obj.) 1:2. NMR (CDCI3, δ) spektrum: 1,18 (3H, t, J = 7,4 Hz), 2,47 až 2,57 (2H, m), 2,90 až 3,00 (2H, m), 4,07 (2H, q, J = 7,4 Hz), 5,24 (2H, s), 5,26 (2H, s), 7,00 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,19 až 7,68 (14H, m), 7,91 (1H, dd, J = 2,2 a 8,0 Hz), 8,83 (1H, d, J = 2,2 Hz).
Příklad 302
Směs ethylesteru 3-[3-fenyl-1-[4-(5-fenyl-2-pyridylmethoxy)benzyl]-1 H-pyrazol-4-yl]propionové kyseliny (970 mg), 1N roztoku hydroxidu sodného (5 ml), tetrahydrofuranu (5 ml) a ethanolu (5 ml) se míchá za teploty místnosti dvě hodiny. K této směsi se přidá 1N kyselina chlorovodíková (5 ml) a získaná směs byla pak extrahována ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a zahuštěna. Výsledné bezbarvé krystaly se isolují odfiltrováním. Získá se tak 3-[3-fenyl-1-[4-(5-fenyl-2-pyridylmethoxy)benzyl]-1H-pyrazol-4-yl]propionová kyselina (820 mg, vý·· 4444 těžek: 90 %). Tato kyselina se překrystaluje ze směsi acetonu s hexanem. Teplota tání: 149 až150°C.
• ···· ·· » • ··· · * » « · 4 · · * · . · 4 ··· ··· 4» 4 «· ·4 · · · • * 4 • * 4 • · * •4 ·»··
317
Příklad 303
Hydrid sodný (60%, olejovitý, 110 mg) se přidá do roztoku 4-(4-chlormethylfenoxymethyl)-2-fenylthiazolu (760 mg) a ethylesteru 3-(3-fenyl-1 H-pyrazol-4-yl)propionové kyseliny (580 mg) v N,N-dimethylformamidu (10 ml) při 0 °C a tato směs se míchá za teploty místnosti dvě hodiny. Reakční směs se nalije do vody a extrahuje se ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a zahuštěna. Zbytek se zchromatografuje na koloně silikagelu. Získá se tak ethylester 3-[3-fenyl-1-[4-(2-fenyl-4-thiazolylmethoxy)benzyl]-1 H-pyrazol-4-yl]propionové kyseliny (1110 mg, výtěžek: 89 %) jako bezbarvá olejovitá látka z frakce eluované směsí ethylacetátu s hexanem v poměru (obj.) 1:2. NMR (CDCb, δ) spektrum: 1,19 (3H, t, J = 7,0 Hz), 2,47 až 2,57 (2H, m), 2,89 až 3,00 (2H, m), 4,07 (2H, q, J = 7,0 Hz), 5,24 (2H, s), 5,27 (2H, s), 6,96 až 7,05 (2H, m), 7,18 až 7,49 (10H, m), 7,59 až 7,68 (2H, m), 7,90 až 7,99 (2H, m).
Příklad 304
Směs ethylesteru 3-[3-fenyl-1 -[4-(2-fenyl-4-thiazolylmethoxy)benzyl]-1 H-pyrazol-4-yl]propionové kyseliny (1110 mg), 1N roztoku hydroxidu sodného (5 ml), tetrahydrofuranu (5 ml) a ethanolu (5 ml) se míchá za teploty místnosti dvě hodiny. Ke směsi se přidá 1N kyselina chlorovodíková (5 ml) a získaná směs byla extrahována ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a zahuštěna. Výsledné bezbarvé krystaly se isolují odfiltrováním. Získá se tak 3-[3-fenyl-1-[4-(2-fenyl-4-thiazolylmethoxy)benzyl]-1H-pyrazol-4-yl]propionová kyselina (630 mg, výtěžek: 60 %). Tato kyselina se překrystaluje ze směsi acetonu s hexanem. Teplota tání: 132 až 133 °C.
·· ···· • ···· ·· • · · « · ·· * • · · · • · ··· ··· ·· ····
318
Příklad 305
Směs 5-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolylmethoxy)-2-pyridinmethanolu (630 mg) a thionylchloridu (10 ml) se míchá při 0 °C dvě hodiny a reakční směs se zahustí za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu, promyje se postupně nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší (MgSO4) a zahustí. Směs výsledných krystalů, ethylesteru 3-(3-fenyl-1H-pyrazol-4-yl)propionové kyseliny (520 mg), uhličitanu draselného (590 mg) a N,N-dimethylformamidu (15 ml) se míchá při 80 °C přes noc. Reakční směs se nalije do vody a extrahuje se ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a zahuštěna. Zbytek se zchromatografuje na koloně silikagelu. Získá se tak ethylester 3-[1 -[5~(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolylmethoxy)-2-pyridylmethyl]-3-fenyl-1 H-pyrazol-4-yl]propionové kyseliny (950 mg, výtěžek: 85 %) jako bezbarvá olejovitá látka z frakce eluované směsí ethylacetátu s hexanem v poměru (obj.) 2:1. NMR (CDCI3, δ) spektrum: 1,20 (3H, t, J = 7,0 Hz), 2,44 (3H, s), 2,48 až 2,58 (2H, m), 2,92 až 3,03 (2H, m), 4,09 (2H, q, J = 7,0 Hz), 5,02 (2H, s), 5,38 (2H, s), 7,08 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,20 až 7,54 (8H, m), 7,60 až 7,68 (2H, m), 7,95 až 8,08 (2H, m), 8,38 (1H, d, J=2,6 Hz).
Příklad 306
Směs ethylesteru 3-[1 -[5-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolylmethoxy)-2-pyridylmethyl]-3-fenyl-1H-pyrazol-4-yl]propionové kyseliny (930 mg), 1N roztoku hydroxidu sodného (3 ml), tetrahydrofuranu (5 ml) a ethanolu (5 ml) se míchá za teploty místnosti dvě hodiny. K této směsi se přidá 1N kyselina chlorovodíková (3 ml) a získaná směs byla extrahována ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a zahuštěna. Výsledné bezbarvé krystaly se isolují odfiltrováním. Získá se tak 3-[1-[5-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolylmethoxy)-2-pyridylmethyl]-3-fenyl-1H-pyrazol-4-yl]• · · ·
319 propionová kyselina (830 mg, výtěžek: 94 %). Tato kyselina se potom překrystaluje ze směsi acetonu s hexanem. Teplota tání: 175 až 176 °C.
Příklad 307
Hydrid sodný (60%, olejovitý, 70,0 mg) se přidá do roztoku 5-chlormethyl-2-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolylmethoxy)pyridinu (551 mg) a ethylesteru (3-fenyl-1 H-pyrazol-4-yl)octové kyseliny (403 mg) v N,N-dimethylformamidu (10 ml) při 0 °C a tato směs se míchá za teploty místnosti jednu hodinu. Reakční směs se nalije do vody a potom se extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a zahuštěna. Zbytek se zchromatografuje na koloně silikagelu. Získá se tak ethylester [1-(6-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolylmethoxy)-3-pyridylmethyl]-3-fenyl-1H-pyrazol-4-yl]octové kyseliny (513 mg, výtěžek: 58 %) jako bezbarvá olejovitá látka z frakce eluované směsí ethylacetátu s hexanem v poměru (obj.) 2:3. NMR (CDCI3, δ) spektrum: 1,21 (3H, t, J = 7,0 Hz), 2,48 (3H, s), 3,60 (2H, s), 4,13 (2H, q, J = 7,0 Hz),
5,26 (2H, s), 5,30 (2H, s), 6,81 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,30 až 7,47 (7H, m), 7,53 až 7,62 (3H, m), 7,98 až 8,05 (2H, m), 8,16 (1H, d, J = 2,2 Hz).
Příklad 308
Směs ethylesteru [1 -[6-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolylmethoxy)-3-pyridylmethyl]-3-fenyl-1H-pyrazol-4-yl]octové kyseliny (509 mg), 1N roztoku hydroxidu sodného (2 ml), tetrahydrofuranu (4 ml) a ethanolu (4 ml) se míchá za teploty místnosti dvě hodiny. K této směsi se přidá 1N kyselina chlorovodíková (2 ml) a získaná směs byla extrahována ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a zahuštěna. Výsledné bezbarvé krystaly se isolují odfiltrováním. Získá se tak [1-[6-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolylmethoxy)-3-pyridylmethyl]-3-fenyl-1H-pyrazol-4-yl]octová kyselina (408 mg, výtěžek: 85 %). Tato kyselina se překrystaluje ze směsi acetonu s hexanem. Teplota tání: 144 až 145 °C.
• · · · • · · ·
• · ·
320
Příklad 309
Hydrid sodný (60%, olejovitý, 70,0 mg) se přidá do roztoku 5-chlormethyl-2-(2-fenyl-4-thiazolylmethoxy)pyridinu (554 mg) a ethylesteru (3-fenyl-1 H-pyrazol-4-yl)octové kyseliny (403 mg) v Ν,Ν-dimethylformamidu (10 ml) při 0 °C a tato směs se míchá za teploty místnosti jednu hodinu. Reakční směs se nalije do vody a extrahuje se ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a zahuštěna. Zbytek se zchromatografuje na koloně silikagelu. Získá se tak ethylester [3-fenyl-1-[6-(2-fenyl-4-thiazolylmethoxy)-3-pyridylmethyl]-1 H-pyrazol-4-yl]octové kyseliny (594 mg, výtěžek: 66 %) jako bezbarvé krystaly z frakce eluované směsí ethylacetátu s hexanem v poměru (obj.) 1:1. Tyto krystaly se překrystalují ze směsi ethylacetátu s hexanem. Teplota tání: 75 až 76 °C.
Příklad 310
Směs ethylesteru [3-fenyl-1 -[6-(2-fenyl-4-thiazolylmethoxy)-3-pyridylmethyl]-1 H-pyrazol-4-yl]octové kyseliny (536 mg), 1N roztoku hydroxidu sodného (2 ml), tetrahydrofuranu (4 ml) a ethanolu (4 ml) se míchá za teploty místnosti dvě hodiny. K této směsi se přidá 1N kyselina chlorovodíková (2 ml) a získaná směs byla extrahována ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a zahuštěna. Výsledné bezbarvé krystaly se isolují odfiltrováním. Získá se tak [3-fenyl-1-[6-(2-fenyl-4-thiazolylmethoxy)-3-pyridylmethyl]-1H-pyrazol-4-yl]octová kyselina (459 mg, výtěžek: 9T %). Tato kyselina se překrystaluje ze směsi ethanolu s hexanem. Teplota tání: 118 až 119 °C.
Příklad 311
Hydrid sodný (60%, olejovitý, 70,0 mg) se přidá do roztoku 5-chlormethyl-2-(5-methyl-2-fenyl-4-thiazolylmethoxy)pyridinu (579 mg) a ethylesteru (3-fenyl-1 H• · · · • · · · • · • · • · « • · · · • · ·
321
-pyrazol-4-yl)octové kyseliny (403 mg) v N,N-dimethylformamidu (10 ml) při 0 °C a tato směs se míchá za teploty místnosti jednu hodinu. Reakční směs se nalije do vody a extrahuje se ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a zahuštěna. Zbytek se zchromatografuje na koloně silikagelu. Získá se tak ethylester [1-(6-(5-methyl-2-fenyl-4-thiazolylmethoxy)-3-pyridylmethyl]-3-fenyl-1H-pyrazol-4-yljoctové kyseliny (476 mg, výtěžek: 52 %) jako bezbarvá olejovitá látka z frakce eluované směsí ethylacetátu s hexanem v poměru (obj.) 2:3. NMR (CDCb, δ) spektrum: 1,21 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,56 (3H, s), 3,60 (2H, s), 4,13 (2H, q, J = 7,2 Hz), 5,26 (2H, s), 5,44 (2H, s), 6,82 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,29 až 7,47 (7H, m), 7,53 až 7,62 (3H, m), 7,86 až 7,92 (2H, m), 8,17 (1H, d, J = 2,2 Hz).
Příklad 312
Směs ethylesteru [1 -[6-(5-methyl-2-fenyl-4-thiazolylmethoxy)-3-pyridylmethyl]-3-fenyl-1H-pyrazol-4-yl]octové kyseliny (475 mg), 1N roztoku hydroxidu sodného (2 ml), tetrahydrofuranu (4 ml) a ethanolu (4 ml) se míchá za teploty místnosti dvě hodiny. K této směsi se přidá 1N kyselina chlorovodíková (2 ml) a získaná směs byla extrahována ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a zahuštěna. Výsledné bezbarvé krystaly se isolují odfiltrováním. Získá se tak [1-[6-(5-methyl-2-fenyl-4-thiazolylmethoxy)-3-pyridylmethyl]-3-fenyl-1H-pyrazol-4-yljoctová kyselina (402 mg, výtěžek: 89 %). Tato kyselina se překrystaluje ze směsi ethanolu s hexanem. Teplota tání: 140 až 141 °C.
Příklad 313
Hydrid sodný (60%, olejovitý, 70,0 mg) se přidá do roztoku 5-chlormethyl-2-[2-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolyl)ethoxy]pyridinu (575 mg) a ethylesteru (3-fenyl-1 H-pyrazol-4-yl)octové kyseliny (403 mg) v N,N-dimethylformamidu (10 ml) při 0 °C a tato směs se míchá za teploty místnosti jednu hodinu. Reakční směs se nalije • · · * • · • · · · • ·
322 do vody a extrahuje se ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a zahuštěna. Zbytek se zchromatografuje na koloně silikagelu. Získá se tak ethylester [1-[6-[2-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolyl)ethoxy]-3-pyridylmethyl]-3-fenyl-1H-pyrazol-4-yl]octové kyseliny (575 mg, výtěžek: 63 %) jako bezbarvá olejovitá látka z frakce eluované směsí ethylacetátu s hexanem v poměru (obj.) 1:1. NMR (CDCI3, δ) spektrum: 1,21 (3H, t, J = 7,0 Hz), 2,34 (3H, s), 2,98 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,59 (2H, s), 4,12 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,56 (2H, t, J = 6,8 Hz), 5,24 (2H, s), 6,71 (1H, d, J =
8,4 Hz), 7,29 až 7,47 (7H, m), 7,51 až 7,61 (3H, m), 7,94 až 8,01 (2H, m), 8,12 (1H, d, J = 2,6 Hz).
Příklad 314
Směs ethylesteru [1 -[6-[2-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolyl)ethoxy]-3-pyridylmethyl]-3-fenyl-1H-pyrazol-4-yl]octové kyseliny (575 mg), 1N roztoku hydroxidu sodného (3 ml), tetrahydrofuranu (6 ml) a ethanolu (6 ml) se míchá za teploty místnosti dvě hodiny. K této směsi se přidá 1N kyselina chlorovodíková (3 ml) a získaná směs byla extrahována ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a zahuštěna. Výsledné bezbarvé krystaly se isolují odfiltrováním. Získá se tak [1 -[6-[2-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolyl)ethoxy]-3-pyridylmethyl]-3-fenyl-1H-pyrazol-4-yl]octová kyselina (466 mg, výtěžek: 86 %). Tato kyselina se překrystalují ze směsi ethanolu s hexanem. Teplota tání: 148 až 149 °C.
Příklad 315
Hydrid sodný (60%, olejovitý, 70,0 mg) se přidá do roztoku 5-chlormethyl-2-[2-(2-furyl)-5-methyí-4-oxazolylmethoxy]pyridinu (533 mg) a ethylesteru (3-fenyl-1 H-pyrazol-4-yl)octové kyseliny (403 mg) v N,N-dimethylformamidu (10 ml) při 0 °C a tato směs se míchá za teploty místnosti jednu hodinu. Reakční směs se nalije do vody a extrahuje se ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta nasy• · · · • · · · • ·
323 ceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a zahuštěna. Zbytek se zchromatografuje na koloně silikagelu. Získá se tak ethylester [1-[6-[2-(2-furyl)-5-methyl-4-oxazolylmethoxy]-3-pyridylmethyl]-3-fenyl-1H-pyrazol-4-yl]octové kyseliny (581 mg, výtěžek: 67 %) jako bezbarvá olejovitá látka z frakce eluované směsí ethylacetátu s hexanem v poměru (obj.) 1:1. NMR (CDCI3, δ) spektrum: 1,21 (3H, t, J = 7,0 Hz), 2,46 (3H, s), 3,60 (2H, s), 4,13 (2H, q, J = 7,0 Hz),
5,26 (2H, s), 5,28 (2H, s), 6,51 (1H, dd, J = 1,8 a 3,6 Hz), 6,79 (1H, d, J = 8,4 Hz),
6,98 (1H, dd, J = 0,6a 3,6 Hz), 7,30 až 7,46 (4H, m), 7,52 až 7,61 (4H, m), 8,14 (1H, d, J=2,2 Hz).
Příklad 316
Směs ethylesteru [1 -[6-[2-(2-furyl)-5-methyl-4-oxazolylmethoxy]-3-pyridylmethyl]-3-fenyl-1H-pyrazol-4-yl]octové kyseliny (578 mg), 1N roztoku hydroxidu sodného (3 ml), tetrahydrofuranu (6 ml) a ethanolu (6 ml) se míchá za teploty místnosti dvě hodiny. K této směsi se přidá 1N kyselina chlorovodíková (3 ml) a získaná směs byla extrahována ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a zahuštěna. Výsledné bezbarvé krystaly se isolují odfiltrováním. Získá se tak [1-[6-[2-(2-furyl)-5-methyl-4-oxazolylmethoxy]-3-pyridylmethyl]-3-fenyl-1H-pyrazol-4-yl]octová kyselina (467 mg, výtěžek: 86 %). Tato kyselina se překrystaluje ze směsi acetonu s hexanem. Teplota tání: 135 až 136 °C.
Příklad 317
Směs [1 -(4-benzyloxybenzyl)-3-(4-fluorfenyl)-1 H-pyrazol-4-yl]acetonitrilu (4,37 g), 4N roztoku hydroxidu sodného (20 ml), tetrahydrofuranu (20 ml) a ethanolu (20 ml) se vaří pod zpětným chladičem po dobu 2 dnů. Po ochlazení se tato směs zneutralizuje zředěnou kyselina chlorovodíková a extrahuje se ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a zahuštěna. Získá se tak [1-(4-benzyloxy• · · ·
324 benzyl)-3-(4-fluorfenyl)-1H-pyrazol-4-yl]octová kyselina (4,37 g, výtěžek: 95 %). Tato kyselina se překrystaluje ze směsi tetrahydrofuranu s hexanem. Teplota tání: 194 až 195 °C.
Příklad 318
Směs [1 -(4-benzyloxybenzyl)-3-(4-fluorfenyl)-1 H-pyrazol-4-yl]octové kyseliny (4,16 g), methyljodidu (0,95 ml), uhličitanu draselného (2,76 g) a N,N-dimethylformamidu (50 ml) se míchá za teploty místnosti 3 hodiny. Reakční směs se nalije do vody a extrahuje se ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a zahuštěna. Zbytek se zchromatografuje na koloně silikagelu. Získá se tak methylester [1-(4-benzyloxybenzyl)~3-(4-fluorfenyl)-1H-pyrazol-4-yl]octové kyseliny (4,21 g, výtěžek: 98 %) jako bezbarvé krystaly z frakce eluované směsí ethylacetátu s hexanem v poměru (obj.) 1:2. Tyto krystaly se překrystalují ze směsi ethylacetátu s hexanem. Teplota tání: 58 až 59 °C.
Příklad 319
Směs ethylesteru 3-hydroxy-1H-pyrazol-4-karboxylové kyseliny (8,95 g), 4-fenoxybenzylchloridu (25,35 g), uhličitanu draselného (31,88 g) a N,N-dimethylformamidu (200 ml) se míchá při 90 °C 8 hodin. Reakční směs se nalije do vody a extrahuje se ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva se promyje postupně zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a vodným roztokem chloridu sodného, vysuší (MgSO4) a zahustí. Zbytek se zchromatografuje na koloně silikagelu-. Získá se tak ethylester 1 -(4-fenoxybenzyl)-3-(4-fenoxybenzyloxy)-1 H-pyrazol-4-karboxylové kyseliny (22,71 g, výtěžek: 76 %) jako bezbarvá olejovitá látka z frakce eluované směsí ethylacetátu s hexanem v poměru (obj.) 1:4. NMR (CDCI3, δ) spektrum: 1,31 (3H, t, J = 7,4 Hz), 4,25 (2H, q, J = 7,4 Hz), 5,09 (2H, s), 5,31 (2H, s), 6,93 až 7,50 (18H, m), 7,67 (1H, s).
• · · ·
325
Příklad 320
Směs ethylesteru 1 -(4-fenoxybenzyl)-3-(4-fenoxybenzyloxy)-1 H-pyrazol-4-karboxylové kyseliny (500 mg), 1N roztoku hydroxidu sodného (2 ml), tetrahydrofuranu (5 ml) a ethanolu (5 ml) se míchá za teploty místností dvě hodiny. K této směsi se přidá 1N kyselina chlorovodíková (3 ml) a získaná směs byla extrahována ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a zahuštěna. Výsledné bezbarvé krystaly se isolují odfiltrováním. Získá se tak 1-(4-fenoxybenzyl)-3-(4-fenoxybenzyloxy)-1H-pyrazol-4-karboxylová kyselina (450 mg, výtěžek: 95 %). Tato kyselina se překrystaluje ze směsi acetonu s hexanem. Teplota tání: 141 až 142 °C.
Příklad 321
Směs ethylesteru 3-hydroxy-1-(4-fenoxybenzyl)-1 H-pyrazol-4-karboxylové kyseliny (3,00 g), 4-(4-chlormethyl-2-methoxyfenoxymethyl)-2-(2-furyl)-5-methyloxazolu (3,00 g), uhličitanu draselného (2,52 g) a N,N-dimethylformamidu (30 ml) se míchá při 80 °C 8 hodin. Reakční směs se nalije do vody a extrahuje se ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta postupně zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a zahuštěna. Zbytek se zchromatografuje na koloně silikagelu. Získá se tak ethylester 3-[4-[2-(2-furyl)-5-methyl-4-oxazolylmethoxy]-3-methoxybenzyloxy]-1-(4-fenoxybenzyl)-1H-pyrazol-4-karboxylové kyseliny (5,30 g, výtěžek: 94 %) jako bezbarvé krystaly z frakce eluované směsí ethylacetátu s hexanem v poměru (obj.) 1:2. Tyto krystaly se překrystalují ze směsi ethylacetátu s hexanem. Teplota tání: 98 až 99 °C.
• · · · • · · ·
326
Příklad 322
Směs ethylesteru 3-[4-[2-(2-furyl)-5-methyl-4-oxazolylmethoxy]-3-methoxybenzyloxy]-1 -(4-fenoxybenzyl)-1 H-pyrazol-4-karboxylové kyseliny (1500 mg), 1N roztoku hydroxidu sodného (5 ml), tetrahydrofuranu (10 ml) a ethanolu (10 ml) se míchá za teploty místnosti dvě hodiny. K této směsi se přidá 1N kyselina chlorovodíková (5 ml) a získaná směs byla extrahována ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a zahuštěna. Výsledné bezbarvé krystaly se isolují odfiltrováním. Získá se tak 3-[4-[2-(2-furyl)-5-methyl-4-oxazolylmethoxy]-3-methoxybenzyloxy]-1 -(4-fenoxybenzyl)-1H-pyrazol-4-karboxylová kyselina (1330 mg, výtěžek: 93 %). Tato kyselina se překrystaluje ze směsi acetonu s hexanem. Teplota tání: 153 až 154 °C.
Příklad 323
Směs 3-[4-[2-(2-furyl)-5-methyl-4-oxazolylmethoxy]-3-methoxybenzyloxy]-1-(4-fenoxybenzyl)-1H-pyrazol-4-karboxylové kyseliny (0,80 g), 1 H-1,2,3-benzotriazol-1-ol-amoniového komplexu (0,22 g), hydrochloridu 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimidu (0,28 g) a Ν,Ν-dimethylformamidu (10 ml) se míchá za teploty místnosti přes noc. Reakční směs se nalije do vody a extrahuje se ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla postupně promyta zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a zahuštěna. Zbytek se zchromatografuje na koloně silikagelu. Získá se tak 3-[4-[2-(2-furyl)-5-methyl-4-oxazolylmethoxy]-3-methoxybenzyloxy]-1-(4-fenoxybenzyl)-1H-pyrazol-4-karbamid (0,75 g, výtěžek: 94 %) jako bezbarvé krystaly z frakce eluované směsí ethylacetátu s hexanem v poměru (obj.) 1:2. Tyto krystaly se překrystalují ze směsi acetonu s hexanem. Teplota tání: 105 až 106 °C.
• · ·
- 327
Příklad 324
Směs ethylesteru 3-hydroxy-1 -(4-fenoxybenzyl)-1 H-pyrazol-4-karboxylové kyseliny (3,00 g), 4-(4-chlormethyl-2-methoxyfenoxymethyl)-5-methyl-2-fenyloxazolu (3,06 g), uhličitanu draselného (2,50 g) a Ν,Ν-dimethylformamidu (30 ml) se míchá při 80 °C 8 hodin. Reakční směs se nalije do vody a extrahuje se ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta postupně zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a zahuštěna. Zbytek se zchromatografuje na koloně silikagelu. Získá se tak ethylester 3-[3-methoxy-4-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyloxy]-1-(4-fenoxybenzyl)-1 H-pyrazol-4-karboxylové kyseliny (5,43 g, výtěžek: 95 %) jako bezbarvé krystaly z frakce eluované směsí ethylacetátu s hexanem v poměru (obj.) 1:2. Tyto krystaly se překrystalují ze směsi acetonu s hexanem. Teplota tání: 127 až 128 °C.
Příklad 325
Směs ethylesteru 3-[3-methoxy-4-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyloxy]-1 -(4-fenoxybenzyl)-1 H-pyrazol-4-karboxylové kyseliny (750 mg), 1N roztoku hydroxidu sodného (2 ml), tetrahydrofuranu (5 ml) a ethanolu (5 ml) se míchá za teploty místnosti dvě hodiny. Ktéto směsi se přidá 1N kyselina chlorovodíková (2 ml) a získaná směs byla extrahována ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a zahuštěna. Výsledné bezbarvé krystaly se isolují odfiltrováním. Získá se tak 3-[3-methoxy-4-(5-methyl-2-fenyl-4-oxaz1ylmethoxy)benzyloxy]-1-(4-fenoxybenzyl)-1 H-pyrazol-4-karboxylová kyselina (680 mg, výtěžek: 95 %). Tato kyselina se potom překrystaluje ze směsi tetrahydrofuranu s hexanem. Teplota tání: 176 až 177 °C.
328
Příklad 326
Směs ethylesteru 1 -[4-[2-(2-furyl)-5-methyl-4-oxazolylmethoxy]benzyl]-3-[4-[2-(2-furyl)-5-methyl-4-oxazolylmethoxyjbenzyloxy]-1H-pyrazol-4-karboxylové kyseliny (250 mg), 1N roztoku hydroxidu sodného (1 ml), tetrahydrofuranu (5 ml) a ethanolu (5 ml) se míchá za teploty místnosti dvě hodiny. K této směsi se přidá 1N kyselina chlorovodíková (1 ml) a výsledná směs byla extrahována ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a zahuštěna. Výsledné bezbarvé krystaly se isolují odfiltrováním. Získá se tak 1-[4-[2-(2-furyl)-5-methyl-4-oxazolylmethoxy]benzyl]-3-[4-[2-(2-furyl)-5-methyl-4-oxazolylmethoxy]benzyloxy]-1H-pyrazol-4-karboxylová kyselina (230 mg, výtěžek: 93 %). Tato kyselina se překrystaluje ze směsi acetonu s hexanem. Teplota tání: 144 až 145 °C.
Příklad 327
Hydrid sodný (60%, olejovitý, 310 mg) se přidá ke směsi methylesteru 4-fenyl-3-pyrrolkarboxylové kyseliny (1,20 g), 5-chlormethyl-2-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolylmethoxy)pyridinu (1,88 g) a Ν,Ν-dimethylformamidu (50 ml) za teploty místnosti a tato směs se míchá 15 hodin. Reakční směs se nalije do vody a extrahuje se ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a zahuštěna. Zbytek se zchromatografuje na koloně silikagelu. Získá se tak methylester 1 -[6-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolylmethoxy)-3-pyridylmethyl]-4-fenyl-1H-pyrrol-3-karboxylové kyseliny (2,74 g, výtěžek: 96 %) jako bezbarvá olejovitá látka z frakce eluované směsí ethylacetátu s hexanem v poměru (obj.) 1:2. NMR (CDCI3, δ) spektrum: 2,48 (3H, s), 3,72 (2H, s), 5,00 (2H, s), 5,30 (2H, s), 6,66 (1H, d, J = 1,5 Hz), 6,82 (1H, d, J =
8,5 Hz), 7,2 až 7,5 (1 OH, m), 7,95 až 8,15 (3H, m).
» ··» ♦ ·· * · · ♦ »♦ · * * • 9 9 » · • · ♦ S 9 9
9 9
Λ · 9 9 9
329
Příklad 328
Hydrid sodný (60%, olejovitý, 270 mg) se přidá ke směsi ethylesteru 3-fenyl-1 H-pyrazol-4-karboxylové kyseliny (1,20 g), 5-chlormethyl-2-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolylmethoxy)pyridinu (1,75 g) a N,N-dimethylformamidu (50 ml) při 0 °C a tato směs se míchá za teploty místnosti 8 hodin. Reakční směs se nalije do vody a extrahuje se ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta vodou, vysušena (MgSO4) a zahuštěna. Zbytek se zchromatografuje na koloně silikagelu. Získá se tak ethylester 1-[6-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolylmethoxy)-3-pyridylmethyl]-3-fenyl-1H-pyrazol-4-karboxylové kyseliny (1,56 g, výtěžek: 57 %) jako bezbarvá olejovitá látka z frakce eluované směsí diethyletheru s hexanem (obj.) 2:3. NMR (CDCI3, δ) spektrum: 1,14 (3H, t, J = 7 Hz), 2,45 (3H, s), 4,13 (2H, q, J = 7 Hz), 5,10 (2H, s), 5,25 (2H, s), 6,72 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,2 až 7,5 (9H, m), 7,80 (1H, d, J = 2 Hz), 7,95 až 8,05 (3H, m).
Příklad 329
Směs ethylesteru 3-hydroxy-1-(4-fenoxybenzyl)-1 H-pyrazol-4-karboxylové kyseliny (4,07 g), 4-chlormethyl-5-methyl-2-fenyloxazolu (2,58 g), uhličitanu draselného (1,73 g) a N,N-dimethylformamidu (30 ml) se míchá při 80 °C 8 hodin. Reakční směs se nalije do vody a extrahuje se ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta postupně zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a zahuštěna. Zbytek se zchromatografuje na koloně silikagelu. Získá se tak ethylester 3-(5-methyI-2-fenyl-4-oxazolylmethoxy)-1-(4-fenoxybenzyl)-1 H-pyrazol-4-karboxylové kyseliny (5,86 g, výtěžek: 96 %) jako bezbarvé krystaly z frakce eluované směsí ethylacetátu s hexanem v poměru (obj.) 1:2. Tyto krystaly se překrystalují ze směsi ethylacetátu s hexanem. Teplota tání: 96 až 97 °C.
• · »·· ·
330
Příklad 330
Směs ethylesteru 3-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolylmethoxy)-1 -(4-fenoxybenzyl)-1 H-pyrazol-4-karboxylové kyseliny (1600 mg), 1N roztoku hydroxidu sodného (5 ml), tetrahydrofuranu (10 ml) a ethanolu (10 ml) se míchá za teploty místnosti dvě hodiny. K této směsi se přidá 1N kyselina chlorovodíková (5 ml) a získaná směs byla pak extrahována ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a zahuštěna. Výsledné bezbarvé krystaly se isolují odfiltrováním. Získá se tak 3-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolylmethoxy)-1 -(4-fenoxybenzyl)-1 H-pyrazol-4-karboxylová kyselina (1470 mg, výtěžek: 97 %). Tato kyselina se potom překrystaluje ze směsi tetrahydrofuranu s hexanem. Teplota tání: 222 až 223 °C.
Příklad 331
Směs 3-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolylmethoxy)-1 -(4-fenoxybenzyl)-1 H-pyrazol-4-karboxylové kyseliny (0,75 g), 1H-1,2,3-benzotriazol-1-ol-amoniového komplexu (0,26 g), hydrochloridu 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimidu (0,33 g) a N,N-dimethylformamidu (10 ml) se míchá za teploty místnosti přes noc. Reakční směs se nalije do vody a extrahuje se ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta postupně zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a zahuštěna. Zbytek se zchromatografuje na koloně silikagelu. Získá se tak 3-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolylmethoxy)-1-(4-fenoxybenzyl)-1H-pyrazol-4-karbamid (0,70 g, výtěžek: 94 %) jako bezbarvé krystaly z frakce eluované směsí ethylacetátu s hexanem v poměru (obj.) 1:2. Tyto krystaly se překrystalují ze směsi acetonu s hexanem. Teplota tání: 158 až 159 °C.
• 9
331
Příklad 332
Hydrid sodný (60%, olejovitý, 220 mg) se přidá do roztoku 3-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolylmethoxy)-1-(4-fenoxy)-1H-pyrazol-4-karbaldehydu (2,00 g) a ethylesteru diethylfosfonoctové kyseliny (1,06 g) v Ν,Ν-dimethylformamidu (25 ml) při 0 °C a tato směs se míchá za teploty místnosti dvě hodiny. Reakční směs se nalije do vody a extrahuje se ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta postupně zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a zahuštěna. Zbytek se zchromatografuje na koloně silikagelu. Získá se tak ethylester (E)-3-[3-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolylmethoxy)-1-(4-fenoxybenzyl)-1H-pyrazol-4-yl]propenové kyseliny (2,19 g, výtěžek: 95 %) jako bezbarvé krystaly z frakce eluované směsí ethylacetátu s hexanem v poměru (obj.) 1:2. Tyto krystaly se překrystalují ze směsi acetonu s hexanem. Teplota tání: 93 až 94 °C.
Příklad 333
Směs ethylesteru (E)-3-[3-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolylmethoxy)-1 -(4-fenoxybenzyl)-1H-pyrazol-4-yl]propenové kyseliny (450 mg), 1N roztoku hydroxidu sodného (1,5 ml), tetrahydrofuranu (5 ml) a ethanolu (5 ml) se míchá při 50 °C 2 hodiny. Ktéto směsi se přidá 1N kyselina chlorovodíková (1,5 ml) a získaná směs byla extrahována ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a zahuštěna. Výsledné bezbarvé krystaly se isolují odfiltrováním. Získá se tak (E)-3-[3-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolylmethoxy)-1-(4-fenoxybenzyl)-1 H-pyrazol-4-yl]propenová kyselina (410 mg, výtěžek: 96 %). Tato kyselina se překrystaluje ze směsi acetonu s hexanem. Teplota tání: 210 až 211 °C.
• · · ·
332
Příklad 334
Směs ethylesteru (E)-3-[3-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolylmethoxy)-1 -(4-fenoxybenzyl)-1H-pyrazol-4-yl]propenové kyseliny (1100 mg), 5% paladia na uhlí (390 mg) a tetrahydrofuranu (30 ml) se míchá za teploty místnosti po dobu 5 hodin v atmosféře vodíku. Po odstranění paladia na uhlí odfiltrováním se filtrát zahustí. Zbytek se zchromatografuje na koloně silikagelu. Získá se tak ethylester 3-[3-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolylmethoxy)-1-(4-fenoxybenzyl)-1H-pyrazol-4-yl]propionové kyseliny (980 mg, výtěžek: 95 %) jako bezbarvá olejovitá látka z frakce eluované směsí ethylacetátu s hexanem v poměru (obj.) 1:1. NMR (CDCI3, δ) spektrum: 1,17 (3H, t, J = 7,0 Hz), 2,39 (3H, s), 2,45 až 2,72 (4H, m), 4,06 (2H, q, J = 7,0 Hz), 5,05 (2H, s), 5,15 (2H, s), 6,90 až 7,46 (13H, m), 7,94 až 8,06 (2H, m).
Příklad 335
Směs ethylesteru 3-[3-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolylmethoxy)-1 -(4-fenoxybenzyl)-1H-pyrazol-4-yl]propionové kyseliny (800 mg), 1N roztoku hydroxidu sodného (3 ml), tetrahydrofuranu (5 ml) a ethanolu (5 ml) se míchá za teploty místnosti dvě hodiny. K této směsi se přidá 1N kyselina chlorovodíková (3 ml) a získaná směs byla extrahována ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a zahuštěna. Výsledné bezbarvé krystaly se isolují odfiltrováním. Získá se tak 3-[3-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolylmethoxy)-1-(4-fenoxybenzyl)-1H-pyrazol-4-yl]propionová kyselina (740 mg, výtěžek: 97 %). Tato kyselina se překrystaluje ze směsi acetonu s hexanem. Teplota tání: 120 až 121 °C.
Příklad 336
Směs ethylesteru 3-(2-thienyl)-1H-pyrazol-4-karboxylové kyseliny (10,23 g), 4-(4-chlormethylfenoxy)methyl-5-methyl-2-fenyloxazolu (14,66 g), uhličitanu draselného (13,09 g) a N,N-dimethylformamidu (100 ml) se míchá při 80 °C 8 • ···· · · «··· ·· • · · ·· · ·· • · · · · · · ·· • · · · · · · ······ ·· · ··
333 hodin. Reakční směs se nalije do vody a extrahuje se ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a zahuštěna. Zbytek se zchromatografuje na koloně silikagelu. Získá se tak ethylester 1-[4-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyl]-3-(2-thienyl)-1 H-pyrazol-4-karboxylové kyseliny jako bezbarvé krystaly (19,88 g, výtěžek: 87 %) z frakce eluované směsí ethylacetátu s hexanem v poměru (obj.) 1:2. Tyto krystaly se překrystalují ze směsi ethylacetátu s hexanem. Teplota tání: 113 až 114 °C.
Příklad 337
Směs ethylesteru 1 -[4-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyl]-3-(2-thienyl)-1H-pyrazol-4-karboxylové kyseliny (900 mg), 1N roztoku hydroxidu sodného (3 ml), tetrahydrofuranu (5 ml) a ethanolu (5 ml) se míchá při 80 °C 5 hodin. Po ochlazení se k této směsi přidá 1N kyselina chlorovodíková (3 ml) a získaná směs byla extrahována ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a zahuštěna. Výsledné bezbarvé krystaly se isolují odfiltrováním. Získá se tak 1 -[4-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyl]-3-(2-thienyl)-1H-pyrazol-4-karboxylová kyselina (750 mg, výtěžek: 88 %). Tato kyselina se překrystaluje ze směsi acetonu s hexanem. Teplota tání: 204 až 205 °C.
Příklad 338
Směs [1 -[4-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyl]-3-(2-thienyl)-1 H-pyrazol-4-yl]acetonitrilu (1,69 g), 4N roztoku hydroxidu sodného (10 ml) a ethanolu (10 ml) se vaří pod zpětným chladičem přes noc. Po ochlazení se k této směsi přidá 1N kyselina chlorovodíková (40 ml) a získaná směs byla extrahována ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a zahuštěna. Výsledné bezbarvé krystaly se isolují odfiltrováním. Získá se tak [1-[4-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolylmethoxy)ben• · ···· ·· · · · · • ···· · · · ······ ·· · ·· ····
334 zyl]-3-(2-thienyl)-1H-pyrazol-4-yl]octová kyselina (1,13 g, výtěžek: 64 %). Tato kyselina se překrystaluje ze směsi acetonu s hexanem. Teplota tání: 98 až 99 °C.
Příklad 339
Směs diethylesteru [1 -[4-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyl]-3-(2-thienyl)-1 H-pyrazol-4-yl]methylmalonové kyseliny (6,08 g), 4N roztoku hydroxidu sodného (10 ml) a ethanolu (10 ml) se vaří pod zpětným chladičem jednu hodinu.
Po ochlazení se k této směsi přidá 1N kyselina chlorovodíková (40 ml) a získaná směs byla extrahována ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a zahuštěna. Výsledná bezbarvá olejovitá látka byla rozpuštěna v pyridinu (50 ml) a míchána při 110 °C 2 hodiny. Pyridin se odstraní za sníženého tlaku a ke zbytku se přidá ethylacetát. Výsledný roztok byl promyt postupně zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušen (MgSO4) a zahuštěn. Výsledné bezbarvé krystaly se isolují odfiltrováním. Získá se tak 3-[1-[4-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyl]-3-(2-thienyl)-1H-pyrazol-4-yl]propionová kyselina (4,02 g, výtěžek: 80 %). Tato kyselina se pak překrystaluje ze směsi acetonu s hexanem. Teplota tání: 172 až 173 °C.
Příklad 340
Hydrid sodný (60%, olejovitý, 150 mg) se přidá do roztoku 1-[4-(2-fenyl-4-thiazolylmethoxy)benzyl]-3-(2-thienyl)-1 H-pyrazol-4-karbaldehydu (1,54 g) a ethylesteru diethylfosfonoctové kyseliny (0,82 g) v N,N-dimethylformamidu (15 ml) při 0 °C a tato směs se míchá za teploty místnosti dvě hodiny. Reakční směs se nalije do vody a extrahuje se ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta postupně zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a zahuštěna. Zbytek se zchromatografuje na koloně silikagelu. Získá se tak ethylester (E)-3-[1-[4-(2-fenyl-4-thiazolylmethoxy)benzyl]-3-(2-thienyl)-1H-pyrazol-4-yl]propenové kyseliny (1,65g, výtěžek: 93 • · • ···· · · ···· ·· • · · ·· · ···· ···· ·· · ·· · • ···· ··· ······ ·· · ·· · · · ·
335
%) jako bezbarvé krystaly z frakce eluované směsí ethylacetátu s hexanem v poměru (obj.) 1:2. Tyto krystaly se překrystalují ze směsi ethylacetátu s hexanem. Teplota tání: 104 až 105 °C.
Příklad 341
Směs ethylesteru (E)-3-[1 -[4-(2-fenyl-4-thiazolylmethoxy)benzyl]-3-(2-thienyl)-1 H-pyrazol-4-yl]propenové kyseliny (1,25 g), 1N vodného roztoku hydroxidu sodného (5 ml), tetrahydrofuranu (5 ml) a ethanolu (5 ml) se míchá při 50 °C 2 hodiny. K této směsi se přidá 1N kyselina chlorovodíková (5 ml) a získaná směs byla extrahována ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a zahuštěna. Výsledné bezbarvé krystaly se isolují odfiltrováním. Získá se tak (E)-3-[1-[4-(2-fenyl-4-thiazolylmethoxy)benzyl]-3-(2-thienyl)-1H-pyrazol-4-yl]propenová kyselina (970 mg, výtěžek: 82 %). Tato kyselina se překrystaluje ze směsi ethylacetátu s hexanem. Teplota tání: 137 až 138 °C.
Příklad 342
Směs diethylesteru [1 -[4-(2-fenyl-4-thiazolylmethoxy)benzyl]-3-(2-thienyl)-1 H-pyrazol-4-yl]methylmalonové kyseliny (4,09 g), 1N vodného roztoku hydroxidu sodného (30 ml), tetrahydrofuranu (30 ml) a ethanolu (30 ml) se vaří pod zpětným chladičem jednu hodinu. Po ochlazení se k této směsi přidá 1N kyselina chlorovodíková (30 ml) a získaná směs byla extrahována ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a zahuštěna. Výsledná bezbarvá olejovitá látka byla rozpuštěna v pyridinu (50 ml) a tato směs se míchá při 110 °C 2 hodiny. Po odstranění pyridinu za sníženého tlaku se ke zbytku přidá ethylacetát. Výsledný roztok se promyje postupně zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší (MgSO4) a zahustí. Výsledné bezbarvé krystaly se isolují odfiltrováním. Získá se tak 3-[1-[4-(2-fenyl-4-thiazolylmethoxy)benzyl]-3-(2-thie• · ··· · · · ···· ···· ·· · · · « • ····· · · · · • ···· · · · ······ · · · · · ····
336 nyl)-1 H-pyrazol-4-yl]propionová kyselina (3,25 g, výtěžek: 95 %). Tato kyselina se překrystaluje ze směsi ethylacetátu s hexanem. Teplota tání: 133 až 134 °C.
Příklad 343
Směs ethylesteru 3-(2-thienyl)-1H-pyrazol-4-karboxylové kyseliny (1,43 g), 4-(4-chlormethylfenoxy)methyl-2-fenyloxazolu (1,88 g), uhličitanu draselného (1,30 g) a N.N-dimethylformamidu (30 ml) se míchá při 80 °C 8 hodin. Reakční směs se nalije do vody a extrahuje se ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného vysušena (MgSO4) a zahuštěna. Zbytek se zchromatografuje na koloně silikagelu. Získá se tak ethylester 1 -[4-(2-fenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyl]-3-(2-thienyl)-1 H-pyrazol-4-karboxylové kyseliny jako bezbarvé krystaly (2,81 g, výtěžek: 92 %) z frakce eluované směsí ethylacetátu s hexanem v poměru (obj.) 1:2. Tyto krystaly se překrystalují ze směsi ethylacetátu s hexanem. Teplota tání: 114 až 115 °C.
Příklad 344
Směs diethylesteru [1 -[4-(2-fenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyl]-3-(2-thienyl)-1 H-pyrazol-4-yl]methylmalonové kyseliny (1,75 g), 2N roztoku hydroxidu sodného (10 ml) a ethanolu (10 ml) se vaří pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin. Po ochlazení se k této směsi přidá 1N kyselina chlorovodíková (20 ml) a získaná směs byla extrahována ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a zahuštěna. Výsledná bezbarvá olejovitá látka byla rozpuštěna v pyridinu (30 ml) a míchána při 110 °C 2 hodiny. Po odstranění pyridinu za sníženého tlaku se ke zbytku přidá ethylacetát. Výsledný roztok byl promyt postupně zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušen (MgSO4) a zahuštěn. Výsledné bezbarvé krystaly se isolují odfiltrováním. Získá se tak 3-[1-[4-(2-fenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyl]-3-(2-thienyl)-1H-pyrazol-4-yl]propionová • · · · • · ··· ·· · · · · · ···· ·· · ·· · • ····· · · · · • ···· · · » ······ ·· · ·· ····
337 kyselina (1,24 g, výtěžek: 85 %). Tato kyselina se překrystaluje ze směsi ethylacetátu s hexanem. Teplota tání: 145 až 146 °C.
Příklad 345
Směs ethylesteru 3-(2-thienyl)-1 H-pyrazol-4-karboxylové kyseliny (5,60 g), 4-(4-chlormethylfenoxy)methyl-2-fenylthiazolu (7,96 g), uhličitanu draselného (6,98 g) a N,N-dimethylformamidu (75 ml) se míchá při 80 °C 8 hodin. Reakční směs se nalije do vody a extrahuje se ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a zahuštěna. Zbytek se zchromatografuje na koloně silikagelu. Získá se tak ethylester 1 -[4-(2-fenyl-4-thiazolylmethoxy)benzyl]-3-(2-thienyl)-1 H-pyrazol-4-karboxylové kyseliny jako bezbarvé krystaly (10,93 g, výtěžek: 87 %) z frakce eluované směsí ethylacetátu s hexanem v poměru (obj.) 1:2. Tyto krystaly se překrystalují ze směsi ethylacetátu s hexanem. Teplota tání: 94 až 95 °C.
Příklad 346
Směs ethylesteru 1 -[4-(2-fenyl-4-thiazolylmethoxy)benzyl]-3-(2-thienyl)-1 H-pyrazol-4-karboxylové kyseliny (750 mg), 1N vodného roztoku hydroxidu sodného (3 ml), tetrahydrofuranu (5 ml) a ethanolu (5 ml) se míchá při 80 °C 5 hodin.
Po ochlazení se k této směsi přidá 1N kyselina chlorovodíková (3 ml) a získaná směs byla extrahována ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4) a zahuštěna. Výsledné bezbarvé krystaly se isolují odfiltrováním. Získá se tak 1-[4-(2-fenyl-4-thiazolylmethoxy)benzyl]-3-(2-thienyl)-1 H-pyrazol-4-karboxylová kyselina (640 mg, výtěžek: 90 %). Tato kyselina se překrystaluje ze směsi acetonu s hexanem. Teplota tání: 187 až 188 °C.
• ·
338
Preparační příklad 1
Výroba tobolek
1) sloučenina z příkladu 1 30 mg
2) jemně rozemletá celulosa 10 mg
3) laktosa 19 mg
4) stearát hořečnatý 1 mg
celkem 60 mg
Složky ad 1), 2), 3) a 4) se smíchají a naplní se do želatinové tobolky.
Preparační příklad 2
Výroba tablet
1) sloučenina z příkladu 4 30 g
2) laktosa 50 g
3) kukuřičný škrob 15g
4) vápanatá sůl karboxymethylcelulosy 44 g
-5) stearát hořečnatý • 1 g
1000 tablet 140 g
Veškeré množství složek ad 1), 2) a 3) a 30 g složky ad 4) se prohněte s vodou a tato směs se po vysušení ve vakuu granuluje. Granulovaná směs se • · · ·
339 smíchá se 14 g složky ad 4) a 1 g složky ad 5) a výsledná směs se tabletuje tabletovacím strojem. Získá se tak 1000 tablet, z nichž každá obsahuje 30 mg sloučeniny z příkladu 4.
Průmyslová použitelnost
Sloučenina podle předloženého vynálezu a farmaceutický přípravek podle předloženého vynálezu mají nízkou toxicitu a mohou se používat jako činidlo pro předcházení nebo léčení diabetes (např. diabetes mellitus typu 1, diabetes mellitus typu 2 a těhotenského diabetes mellitus), jako činidlo pro předcházení nebo léčení hyperlipidemie (např. hypertriglykemie, hypercholesterolemie, hypo-lipoproteinemie s vysokou hustotou a postprandiální hyperlipemie), jako činidlo pro zvýšení citlivosti vůči inzulínu, jako činidlo pro zlepšení rezistence vůči inzulínu, jako činidlo pro předcházení nebo léčení zhoršené tolerance vůči glukose (IGT) a jako činidlo pro předcházení progrese od zhoršené tolerance vůči glukose k diabetes mellitus.
Sloučenina podle předloženého vynálezu a farmaceutický přípravek podle předloženého vynálezu se může používat také jako činidlo pro předcházení nebo léčení diabetických komplikací (např. neuropatie, nefropatie, retinopatie, kataraktu, makroangiopatie, osteopenie, diabetického hyperosmolámího bezvědomí, infekčních onemocnění (např. respirační infekce, infekce močového traktu, infekce gastrointestinálního traktu, infekce dermální měkké tkáně a infekce dolní končetiny), diabetické gangrény, xerostomie, sníženého sluchu, cerebrovaskulámího onemocnění, poruchy periferního oběhu atd.), obezity, osteoporózy, kachexie (např. karcinomatózní kachexie, tuberkulózní kachexie, diabetické kachexie, hemopatické kachexie, endokrinopatické kachexie, infekční kachexie a kachexie indukované syndromem získané imunitní neodstatečnosti), ztučnělých jater, hypertenze, syndromu polycystického vaječníku, renálních onemocnění (např. diabetické nefropatie, glomerulámí nefritidy, glomerulosklerózy, nefrotického syndromu, hypertenzivní nefrosklerózy a terminální renální poruchy), sva• ·
340 lové dystrofie, infarktu myokardu, angíny pektoris, cerebrovaskulámího onemocnění (např. cerebrálního infarktu a cerebrální apoplexie), syndromu resistence na inzulín, syndromu X, hyperinzulinemia, hyperinzulinemií indukované smyslové poruchy, nádoru (např. leukemie, rakoviny prsu, rakoviny prostaty a rakoviny kůže), syndromu iritabilního střeva, akutní nebo chronické diarey, zánětlivých onemocnění (např. chronické reumatoidní artritidy, deformační spondylitidy, osteoartritidy, lumbaga, dny, postoperačního nebo traumatického zánětu, remise otoku, neuralgie, faryngolaryngitidy, cystitidy, hepatitidy (včetně steatohepatitidy, jako je nealkoholická steatohepatitida), pneumonie, pankreatitidy, zánětlivé kolitidy a vředovité kolitidy), syndromu viscerální obezity, arteriosklerózy (např. atherosklerózy) atd.
Sloučenina podle předloženého vynálezu a farmaceutický přípravek podle předloženého vynálezu se mohou používat také pro zmírnění bolestí břicha, nauzey, zvracení nebo dysforie v nadbříšku, které jsou doprovázeny gastrointestinálním vředem, akutní nebo chronickou gastritidou, biliámí dyskinezií nebo cholecystitidou.
Sloučenina podle předloženého vynálezu a farmaceutický přípravek podle předloženého vynálezu mohou dále regulovat (zvyšovat nebo inhibovat) chuť a příjem potravy a proto se mohou používat jako činidlo pro léčení hubenosti a cibofobie (zvýšení hmotnosti u subjektů, kterým se toto činidlo podává a které trpějí hubeností nebo cibofobií) nebo jako činidlo pro léčení obezity.

Claims (25)

1. Sloučenina obecného vzorce I x -R
R-x-(CH2)ra-Y
Aj-(CH2)n—NB ý-W-(C=O)-R (I) v němž R1 znamená uhlovodíkovou skupinu, která může být substituována, nebo heterocyklickou skupinu, která může být substituována,
X znamená vazbu, atom kyslíku, atom síry nebo skupinu vzorce -CO-, -CS-, -CR4(OR5)- nebo -NR6-, v nichž jak R4 tak R6 znamená atom vodíku nebo uhlovodíkovou skupinu, která může být substituována, R5 znamená atom vodíku nebo chránící skupinu hydroxylové skupiny, m znamená číslo 0 až 3,
Y znamená atom kyslíku, atom síry nebo skupinu vzorce -SO-, -SO2-, -NR7-, -CONR7- nebo -NR7CO-, v nichž R7 znamená atom vodíku nebo uhlovodíkovou skupinu, která může být substituována, kruh A znamená aromatický kruh, který může mít dále 1 až 3 substituenty, n znamená číslo 1 až 8, kruh B znamená pětičlenný heterokruh, který obsahuje atom dusíku a který může být dále substituován alkylovou skupinou,
XI znamená vazbu, atom kyslíku, atom síry nebo skupinu vzorce -SO-, -SO2-, -O-SO2- nebo -NR16-, v němž R16 znamená atom vodíku nebo uhlovodíkovou skupinu, která může být substituována,
R2 znamená atom vodíku, uhlovodíkovou skupinu, která může být substituována, nebo heterocyklickou skupinu, která může být substituována,
W znamená vazbu nebo dvojvazný uhlovodíkový zbytek s 1 až 20 atomy uhlíku,
R3 znamená skupinu obecného vzorce -OR8, v němž R8 znamená atom vodíku nebo uhlovodíkovou skupinu, která může být substituována,
342 • 4 · · ·· * · · • · · · * nebo skupinu obecného vzorce -NR9R10, v němž jak R9 tak R10, ať jsou identické nebo nikoliv, znamenají atom vodíku, uhlovodíkovou skupinu, která může být substituována, heterocyklickou skupinu, která může být substituována, nebo acylovou skupinu, která může být substituována, R9 a R10 mohou být spolu navázány, takže vytvoří kruh, s tím, že R1 znamená heterocyklickou skupinu, která může být substituována, nebo R2 znamená aromatickou uhlovodíkovou skupinu, která může být substituována, nebo heterocyklickou skupinu, která může být substituována, jestliže kruh A znamená benzenový kruh, který může být substituován, a Y znamená atom kyslíku, atom síry, skupinu -NH- nebo skupinu -CONH-; nebo její sůl.
2. Sloučenina podle nároku 1, v němž X1 znamená vazbu a kruh B znamená pětičlenný heterocylický kruh obsahující atom dusíku.
3. Sloučenina podle nároku 1, v němž R1 znamená heterocyklickou skupinu, která může být substituována, nebo cyklickou uhlovodíkovou skupinu, která může být substituována.
4. Sloučenina podle nároku 1, v němž R1 znamená heterocyklickou skupinu, která může být substituována.
5. Sloučenina podle nároku 1, v němž X znamená vazbu.
6 Sloučenina podle nároku 1, v němž m znamená číslo 1 nebo 2.
7. Sloučenina podle nároku 1, v němž Y znamená atom kyslíku.
8. Sloučenina podle nároku 1, v němž kruh A znamená benzenový nebo pyridinový kruh, při čemž oba mohou mít dále 1 až 3 substituenty.
343 »ι*« ·· · ·
9.
Sloučenina podle nároku 1, v němž n znamená číslo 1 až 3.
Sloučenina podle nároku 1, v němž X1 znamená vazbu nebo atom kyslíku.
Sloučenina podle nároku 1, v němž W znamená dvojvaznou uhlovodíkovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku.
12. Sloučenina podle nároku 1, v němž R3 znamená skupinu obecného vzorce -OR8, v němž R8 znamená atom vodíku nebo uhlovodíkovou skupinu, která může být substituována.
13. Sloučenina podle nároku 1, kterou je: 3-[3-ethoxy-1-[4-(2-fenyl-4-thiazolylmethoxy)benzyl]-1 H-pyrazol-4-yljpropionová kyselina,
3-[3-ethoxy-1-[4-(2-fenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyl]-1H-pyrazol-4-yljpropionová kyselina,
3-[3-ethoxy-1 -[4-[3-methyl-1 -(2-pyridy l)-1 H-pyrazol-4-ylmethoxy]benzyl]-1 H-pyrazol-4-yl]propionová kyselina,
3-[1-[4-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyl]-3-(2-thienyl)-1H-pyrazol-4-yl]propionová kyselina,
3-[1-[4-(2-fenyl-4-thiazolylmethoxy)benzyl]-3-(2-thienyl)-1H-pyrazol-4-yljpropionová kyselina nebo
3-[1 -[4-(2-fenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyl]-3-(2-thienyl)-1 H-pyrazol-4-yl]propionová kyselina.
14. Proléčivo, vyznačující se t i m, že obsahuje sloučeninu jak je definována v nároku 1.
15. Farmaceutický přípravek, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce II
9 «« ·
344
1 2
X -R
R-X-(CH2)m-Y-l· A-j-(aL) —1 W-(C=O)-R (II) v němž R1 znamená uhlovodíkovou skupinu, která může být substituována, nebo heterocyklickou skupinu, která může být substituována,
X znamená vazbu, atom kyslíku, atom síry nebo skupinu vzorce -CO-, -CS-, -CR^OR5)- nebo -NR6-, v nichž jak R4 tak R6 znamená atom vodíku nebo uhlovodíkovou skupinu, která může být substituována, R5 znamená atom vodíku nebo chránící skupinu hydroxylové skupiny, m znamená číslo O až 3,
Y znamená atom kyslíku, atom síry nebo skupinu vzorce -S0-, -S02-, -NR7-, -CONR7- nebo -NR7CO-, v nichž R7 znamená atom vodíku nebo uhlovodíkovou skupinu, která může být substituována, kruh A znamená aromatický kruh, který může mít dále 1 až 3 substituenty, n znamená číslo 1 až 8, kruh B znamená pětičlenný heterokruh, který obsahuje atom dusíku a který může být dále substituován alkylovou skupinou,
XI znamená vazbu, atom kyslíku, atom síry nebo skupinu vzorce -S0-, -S02-, -0-S02- nebo -NR16-, v němž R16 znamená atom vodíku nebo uhlovodíkovou skupinu, která může být substituována,
R2 znamená atom vodíku, uhlovodíkovou skupinu, která může být substituována, nebo heterocykl ickou skupinu, která může být substituována, .
W znamená vazbu nebo dvojvazný uhlovodíkový zbytek s 1 až 20 atomy uhlíku,
R3 znamená skupinu obecného vzorce -OR8, v němž R8 znamená atom vodíku nebo uhlovodíkovou skupinu, která může být substituována, nebo skupinu obecného vzorce -NR9R10, v němž jak R9 tak R10, ať jsou identické nebo nikoliv, znamenají atom vodíku, uhlovodíkovou skupinu, která může být substituována, heterocykl ickou skupinu, která může být sub• 4
345 stituována, nebo acylovou skupinu, která může být substituována, R9 a R10 mohou být spolu navázány, takže vytvoří kruh, nebo její sůl nebo její proléčivo.
16. Přípravek podle nároku 15, vyznačující se t í m, že X1 znamená vazbu a kruh B znamená pětičlenný heterocyklický kruh obsahující atom dusíku.
17. Činidlo pro předcházení nebo léčení diabetes mellitus, vyznačující se t í m, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce II v němž symboly znamenají stejně jako v nároku 15, nebo její sůl nebo její proléčivo.
18. Činidlo pro předcházení nebo léčení hyperlipidemie, vyznačující se t í m, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce II ,X -R (CH2)n—NB T“W-(C=O)-R (II) v němž symboly znamenají stejně jako v nároku 15 nebo její sůl nebo její proléčivo.
Činidlo pro předcházení nebo léčení zhoršené tolerance vůči glukose, vyznačující se t í m, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce II
19.
• 0 ···*
346 r-x-(ch2)-y i 2
X -R (CH?) —] W-(C=O)-R « ···« • · « * ·> ·♦ • · · · • « 3 « « « • » * » · · · 0 · (II) v němž symboly znamenají stejně jako v nároku 15, nebo její sůl nebo její proléčivo.
20. Činidlo regulující funkci receptoru souvisejícího s retinoidy, vyznačující se t i m, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce II
R-x-(ch?)-Y (CÍL) '2'n
1 2 .X -R
NB ή—W-(C=O)-R (II) v němž symboly znamenají stejně jako v nároku 15, nebo její sůl nebo její proléčivo.
21. Činidlo podle nároku 20, v y z n a č u j i c i se t i m, že znamená ligand pro receptory aktivované peroxisomovým proliferátorem.
22. Činidlo podle nároku 20, v y z n a č u j i c i se t i m, že znamená ligand pro receptory retinoidu X.
23. Činidlo zlepšující rezistenci vůči inzulínu, vyznačující s e . t i m, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce II
1 2
^.X R
R1-X-(CH2)m-Y —(CH?)n —N B ý-W-(O=0)-R3 (II)
347 < ···<· ·· ··» ·· · * • ··* » * · • ·»·**· ? 9 9 9 9 ··· ··· »· 9 »· ···· v němž symboly znamenají stejně jako v nároku 15, nebo její sůl nebo její proléčivo.
24. Použití sloučeniny obecného vzorce II
R-X-(CH2)m-Y
1 2
X -R (CH2)n—1 W-(C=O)-R (II) v němž symboly znamenají stejně jako v nároku 15, nebo její soli nebo jejího proléčiva pro výrobu farmaceutického přípravku pro předcházení nebo léčení diabetes mellitus.
25. Použití sloučeniny obecného vzorce II
R-x-(CH2)m-Y
1 2 ^,x “R (CH2)r —N B ý-W-(00)-R (II) v němž symboly znamenají stejně jako v nároku 15, nebo její soli nebo jejího proléčiva pro výrobu farmaceutického přípravku pro předcházení nebo léčení hyperlipidemie.
26. Použití sloučeniny obecného vzorce II
1 2
^.x _R
R-X-(CH2)rf-Y —T?)-(CH2)n —N Bj—W-(C=O)-R3 (II)
348 v němž symboly znamenají stejně jako v nároku 15, nebo její soli nebo jejího proléčiva pro výrobu farmaceutického přípravku pro předcházení nebo léčení zhorše né tolerance vůči glukose.
27. Použití sloučeniny obecného vzorce II v němž symboly znamenají stejně jako v nároku 15, nebo její soli nebo jejího proléčiva pro výrobu činidla pro regulaci funkce receptoru souvisejícího s retinoidem
CZ20021604A 1999-11-10 2000-11-09 Pětičlenné N-heterocyklické sloučeniny, farmaceutický přípravek a činidlo je obsahující a jejich použití CZ20021604A3 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP32031799 1999-11-10
JP35223799 1999-12-10

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20021604A3 true CZ20021604A3 (cs) 2002-09-11

Family

ID=26570043

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20021604A CZ20021604A3 (cs) 1999-11-10 2000-11-09 Pětičlenné N-heterocyklické sloučeniny, farmaceutický přípravek a činidlo je obsahující a jejich použití

Country Status (30)

Country Link
US (1) US7179823B1 (cs)
EP (2) EP1228067B1 (cs)
JP (2) JP3723071B2 (cs)
KR (1) KR100518142B1 (cs)
CN (1) CN1260227C (cs)
AR (1) AR026414A1 (cs)
AT (1) ATE271049T1 (cs)
AU (1) AU780948C (cs)
BR (1) BR0015466A (cs)
CA (1) CA2390923A1 (cs)
CO (1) CO5261501A1 (cs)
CZ (1) CZ20021604A3 (cs)
DE (1) DE60012213T2 (cs)
DK (1) DK1228067T3 (cs)
ES (1) ES2225252T3 (cs)
HK (1) HK1045991B (cs)
HU (1) HUP0203165A3 (cs)
IL (1) IL149493A0 (cs)
MX (1) MXPA02004647A (cs)
MY (1) MY141468A (cs)
NO (1) NO20022108L (cs)
NZ (1) NZ519238A (cs)
PE (1) PE20011021A1 (cs)
PL (1) PL356487A1 (cs)
PT (1) PT1228067E (cs)
RU (1) RU2252939C2 (cs)
SI (1) SI1228067T1 (cs)
SK (1) SK6432002A3 (cs)
TR (1) TR200402512T4 (cs)
WO (1) WO2001038325A1 (cs)

Families Citing this family (74)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002053547A1 (fr) * 2000-12-28 2002-07-11 Takeda Chemical Industries, Ltd. Derives d'acide alcanoique, procede de production et utilisation correspondants
US7241785B2 (en) 2001-03-23 2007-07-10 Takeda Pharmaceutical Company Limited Five-membered heterocyclic alkanoic acid derivative
WO2002080935A1 (en) * 2001-04-04 2002-10-17 Ortho Mcneil Pharmaceutical, Inc. Combination therapy comprising glucose reabsorption inhibitors and retinoid-x receptor modulators
EP2065044A1 (en) * 2001-04-04 2009-06-03 Ortho-McNeil-Janssen Pharmaceuticals, Inc. Combination therapy comprising glucose reabsorption inhibitors and PPAR modulators
TWI311133B (en) 2001-04-20 2009-06-21 Eisai R&D Man Co Ltd Carboxylic acid derivativeand the salt thereof
EP1382336B1 (en) * 2001-04-25 2010-09-08 Takeda Pharmaceutical Company Limited Use of the abc expression promotor pioglitazone for the treatment of arteriosclerosis obliterans
US20030092736A1 (en) * 2001-05-30 2003-05-15 Cheng Peter T. Substituted azole acid derivatives useful as antidiabetic and antiobesity agents and method
US7105556B2 (en) 2001-05-30 2006-09-12 Bristol-Myers Squibb Company Conformationally constrained analogs useful as antidiabetic and antiobesity agents and method
US6967212B2 (en) * 2001-05-30 2005-11-22 Bristol-Myers Squibb Company Substituted azole acid derivatives useful as antidiabetic and antiobesity agents and method
JPWO2002098840A1 (ja) 2001-06-04 2004-09-16 エーザイ株式会社 カルボン酸誘導体及びその塩もしくはそのエステルからなる医薬
WO2003000685A1 (en) * 2001-06-20 2003-01-03 Takeda Chemical Industries, Ltd. 5-membered heterocycle derivatives
EP1452521A4 (en) 2001-08-17 2007-03-14 Eisai R&D Man Co Ltd CYCLIC COMPOUND AND AGONIST OF PPAR RECEPTOR
US20050014813A1 (en) * 2001-11-13 2005-01-20 Hiroyuki Tawada Process for production of pyrazole compounds
JP4430941B2 (ja) 2002-01-18 2010-03-10 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド Ｅｄｇ受容体作動薬
US6716842B2 (en) 2002-04-05 2004-04-06 Warner-Lambert Company, Llc Antidiabetic agents
EP1513817A1 (en) * 2002-05-24 2005-03-16 Takeda Pharmaceutical Company Limited 1, 2-azole derivatives with hypoglycemic and hypolipidemic activity
JP2004277397A (ja) * 2002-05-24 2004-10-07 Takeda Chem Ind Ltd １，２−アゾール誘導体
AU2003259131A1 (en) 2002-07-09 2004-01-23 Bristol-Myers Squibb Company Substituted heterocyclic derivatives useful as antidiabetic and antiobesity agents and method
CN1665500A (zh) 2002-07-09 2005-09-07 百时美施贵宝公司 用作抗糖尿病和抗肥胖症试剂的取代杂环衍生物及方法
EP1541564A1 (en) * 2002-09-10 2005-06-15 Takeda Pharmaceutical Company Limited Five-membered heterocyclic compounds
JP2004123732A (ja) * 2002-09-10 2004-04-22 Takeda Chem Ind Ltd ５員複素環化合物
WO2004041266A1 (ja) 2002-11-08 2004-05-21 Takeda Pharmaceutical Company Limited 受容体機能調節剤
AU2003284479A1 (en) * 2002-11-28 2004-06-18 Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. Novel heteroaryl derivative
US8030336B2 (en) * 2002-12-13 2011-10-04 Ym Biosciences Australia Pty Ltd Nicotinamide-based kinase inhibitors
ATE490244T1 (de) * 2003-01-27 2010-12-15 Merck Sharp & Dohme Substituierte pyrazole, zusammensetzungen,die solche verbindungen enthalten, und anwendungsverfahren
TW200526588A (en) * 2003-11-17 2005-08-16 Smithkline Beecham Corp Chemical compounds
WO2005095338A1 (ja) 2004-03-30 2005-10-13 Takeda Pharmaceutical Company Limited アルコキシフェニルプロパン酸誘導体
PT1731518E (pt) * 2004-03-31 2014-09-18 Nippon Soda Co Composto amina cíclico e agente de controlo de pragas
WO2005099759A1 (ja) * 2004-04-16 2005-10-27 Institute Of Medicinal Molecular Design. Inc. 動脈硬化症の予防及び／又は治療のための医薬
BRPI0511703B8 (pt) * 2004-06-04 2021-05-25 Merck Sharp & Dhome Corp composto, composição farmacêutica, e, métodos de tratar diabete melito tipo 2, de retardar o início do diabete melito tipo 2, de tratar hiperglicemia, diabete ou resistência à insulina, obesidade, síndrome x, um distúrbio lipídico, aterosclerose, e uma condição
JP5315611B2 (ja) 2004-06-23 2013-10-16 小野薬品工業株式会社 Ｓ１ｐ受容体結合能を有する化合物およびその用途
WO2006017055A2 (en) * 2004-07-07 2006-02-16 Merck & Co., Inc. Pyrazole amide derivatives, compositions containing such compounds and methods of use
TW200616679A (en) * 2004-09-30 2006-06-01 Takeda Pharmaceuticals Co Modified-release preparation
WO2006057448A1 (ja) * 2004-11-26 2006-06-01 Takeda Pharmaceutical Company Limited アリールアルカン酸誘導体
JPWO2006075638A1 (ja) * 2005-01-14 2008-06-12 大日本住友製薬株式会社 新規ヘテロアリール誘導体
EP2308839B1 (en) 2005-04-20 2017-03-01 Takeda Pharmaceutical Company Limited Fused heterocyclic compounds
JP5000490B2 (ja) 2005-04-28 2012-08-15 武田薬品工業株式会社 チエノピリミドン化合物
CA2611451C (en) 2005-06-09 2014-04-22 Takeda Pharmaceutical Company Limited Solid preparation
PL1904455T3 (pl) * 2005-07-05 2012-01-31 Hoffmann La Roche Pochodne pirydazyny
RU2290185C1 (ru) * 2005-07-26 2006-12-27 Дмитрий Николаевич Мясников Композиция для нормализации липидного обмена и снижения массы тела и способ её получения
JP2007063225A (ja) 2005-09-01 2007-03-15 Takeda Chem Ind Ltd イミダゾピリジン化合物
PL1947098T3 (pl) 2005-10-06 2012-03-30 Nippon Soda Co Cykliczne związki aminowe i środek do zwalczania szkodników
CA2635777A1 (en) 2005-12-28 2007-07-05 Takeda Pharmaceutical Company Limited Combination therapy for diabetes
SI2041123T1 (sl) 2006-06-27 2012-05-31 Takeda Pharmaceutical Kondenzirane ciklične spojine
WO2008016131A1 (fr) 2006-08-04 2008-02-07 Takeda Pharmaceutical Company Limited Composé hétérocyclique à cycles fusionnés
MX2009005449A (es) 2006-11-24 2009-06-02 Takeda Pharmaceutical Compuesto heteromonociclico y uso del mismo.
ES2385114T3 (es) 2007-03-30 2012-07-18 Ambrx, Inc. Polipéptidos de FGF-21 modificados y sus usos
US8318746B2 (en) 2007-04-27 2012-11-27 Takeda Pharmaceutical Company Limited Nitrogen-containing five-membered heterocyclic compound
US8501750B2 (en) 2007-05-21 2013-08-06 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound and use thereof
NZ581127A (en) * 2007-05-25 2012-06-29 Abbott Gmbh & Co Kg Heterocyclic compounds as positive modulators of metabotropic glutamate receptor 2 (mglu2 receptor)
CN102056907B (zh) 2008-04-04 2014-12-31 武田药品工业株式会社 杂环衍生物及其用途
US8349886B2 (en) 2008-04-16 2013-01-08 Takeda Pharmaceutical Company Limited Nitrogenated 5-membered heterocyclic compound
US20110136788A1 (en) 2008-08-07 2011-06-09 Minoru Maruyama Therapeutic agent for irritable bowel syndrome
US8334236B2 (en) 2009-02-03 2012-12-18 Kumiai Chemical Industry Co., Ltd. Ring-fused 2-pyridone derivatives and herbicides
JP2010254623A (ja) 2009-04-24 2010-11-11 Takeda Chem Ind Ltd ベンゾオキサジノン化合物の結晶
EP2308866A1 (de) 2009-10-09 2011-04-13 Bayer CropScience AG Phenylpyri(mi)dinylpyrazole und ihre Verwendung als Fungizide
KR101906791B1 (ko) * 2010-01-27 2018-10-11 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 Ｃｒｔｈ２ 길항제로서의 피라졸 화합물
CA2806258A1 (en) 2010-07-23 2012-01-26 Takeda Pharmaceutical Company Limited Fused heterocyclic compound and application thereof
US8759386B2 (en) * 2011-01-24 2014-06-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyrazole compounds as CRTH2 antagonists
WO2012130633A1 (en) 2011-03-25 2012-10-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyrazole compounds as crth2 antagonists
AR086992A1 (es) 2011-06-20 2014-02-05 Bayer Ip Gmbh Tienilpiri(mi)dinilpirazoles
US8710043B2 (en) 2011-06-24 2014-04-29 Amgen Inc. TRPM8 antagonists and their use in treatments
MX2013015058A (es) 2011-06-24 2014-01-20 Amgen Inc Antagonistas de melastatina 8 de potencial receptor transitorio y su uso en tratamientos.
EP2871179A4 (en) 2012-07-03 2016-03-16 Ono Pharmaceutical Co CONNECTION WITH AGONISTIC EFFECT ON THE SOMATOSTATIN RECEPTOR AND ITS USE FOR MEDICAL PURPOSES
US8952009B2 (en) 2012-08-06 2015-02-10 Amgen Inc. Chroman derivatives as TRPM8 inhibitors
CN104755465A (zh) 2012-08-24 2015-07-01 武田药品工业株式会社 杂环化合物
BR112015004427A2 (pt) 2012-10-26 2017-07-04 Hoffmann La Roche compostos , métodos para o tratamento de um estado inflamatório , da artrite reumatóide , da asma , de um distúrbio imunológico e de um distúrbio imune e composição farmacêutica
AU2014325078B2 (en) 2013-09-30 2018-10-25 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Compound having agonistic activity to somatostatin receptor and medicinal use thereof
KR20160106627A (ko) * 2013-12-30 2016-09-12 라이프에스씨아이 파마슈티컬스, 인크. 치료적 억제 화합물
PL3412302T3 (pl) 2014-10-24 2021-11-02 Bristol-Myers Squibb Company Zmodyfikowane polipeptydy fgf-21 i ich zastosowania
MA39688B1 (fr) 2014-10-24 2021-02-26 Takeda Pharmaceuticals Co Composés hétéroaryle pour le traitement de maladies ophtalmiques
TW201835081A (zh) 2017-02-08 2018-10-01 日商小野藥品工業股份有限公司 具有體抑素受體促效活性之化合物及其醫藥用途
KR102236356B1 (ko) 2017-11-24 2021-04-05 주식회사 종근당 루푸스의 예방 또는 치료를 위한 조성물
KR20190099952A (ko) * 2018-02-20 2019-08-28 주식회사 종근당 포도막염의 예방 또는 치료를 위한 조성물

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH06779B2 (ja) * 1985-06-10 1994-01-05 武田薬品工業株式会社 チアゾリジオン誘導体およびそれを含んでなる医薬組成物
DE3600390A1 (de) 1986-01-09 1987-07-16 Hoechst Ag Diarylalkyl-substituierte alkylamine, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung sowie sie enthaltende arzneimittel
TW222626B (cs) * 1991-07-22 1994-04-21 Pfizer
DE4206041A1 (de) * 1992-02-27 1993-09-02 Bayer Ag Sulfonylbenzyl-substituierte imidazolylpropensaeurederivate
US5591862A (en) * 1993-06-11 1997-01-07 Takeda Chemical Industries, Ltd. Tetrazole derivatives, their production and use
FR2707641B1 (fr) * 1993-07-16 1995-08-25 Fournier Ind & Sante Composés de l'imidazol-5-carboxamide, leur procédé de préparation leurs intermédiaires et leur utilisation en thérapeutique.
DE19602505A1 (de) 1996-01-25 1997-07-31 Merck Patent Gmbh 1-(Pyrazol-4-Indol-3-yl)-Piperidine
JPH1072434A (ja) 1996-04-08 1998-03-17 Nissan Chem Ind Ltd ２，４−置換アニリン誘導体
CA2318368C (en) 1998-01-28 2007-09-11 Shionogi & Co., Ltd. Novel tricyclic compound
SK16412000A3 (sk) 1998-05-11 2001-08-06 Takeda Chemical Industries, Ltd. Deriváty kyseliny oxyiminoalkánovej
US6548529B1 (en) 1999-04-05 2003-04-15 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic containing biphenyl aP2 inhibitors and method

Also Published As

Publication number Publication date
ES2225252T3 (es) 2005-03-16
EP1228067A1 (en) 2002-08-07
WO2001038325A1 (en) 2001-05-31
IL149493A0 (en) 2002-11-10
DK1228067T3 (da) 2004-12-06
PE20011021A1 (es) 2001-09-19
CN1260227C (zh) 2006-06-21
SK6432002A3 (en) 2003-02-04
US7179823B1 (en) 2007-02-20
SI1228067T1 (en) 2005-02-28
MXPA02004647A (es) 2002-10-31
JP2001226350A (ja) 2001-08-21
EP1228067B1 (en) 2004-07-14
JP4416994B2 (ja) 2010-02-17
CA2390923A1 (en) 2001-05-31
BR0015466A (pt) 2002-08-06
AU1303101A (en) 2001-06-04
HK1045991A1 (en) 2002-12-20
AU780948B2 (en) 2005-04-28
DE60012213T2 (de) 2005-07-21
NZ519238A (en) 2003-11-28
NO20022108D0 (no) 2002-05-02
CO5261501A1 (es) 2003-03-31
KR20020049044A (ko) 2002-06-24
HUP0203165A3 (en) 2004-03-29
PT1228067E (pt) 2004-11-30
HUP0203165A2 (hu) 2003-01-28
PL356487A1 (en) 2004-06-28
AU780948C (en) 2006-09-14
ATE271049T1 (de) 2004-07-15
DE60012213D1 (de) 2004-08-19
NO20022108L (no) 2002-07-08
AR026414A1 (es) 2003-02-12
RU2252939C2 (ru) 2005-05-27
KR100518142B1 (ko) 2005-10-04
EP1457490A1 (en) 2004-09-15
JP3723071B2 (ja) 2005-12-07
MY141468A (en) 2010-04-30
CN1413207A (zh) 2003-04-23
JP2003137865A (ja) 2003-05-14
HK1045991B (en) 2004-12-10
TR200402512T4 (tr) 2004-12-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100518142B1 (ko) 혈당저하 및 지질혈저하 활성을 갖는 5-원ｎ-헤테로고리형 화합물
US7368578B2 (en) Five-membered heterocyclic compounds
US7238716B2 (en) Alkanoic acid derivatives process for their production and use thereof
US7241785B2 (en) Five-membered heterocyclic alkanoic acid derivative
US7223791B2 (en) Function regulator for retinoid relative receptor
US20060148858A1 (en) 1, 2-Azole derivatives with hypoglycemic and hypolipidemic activity
JP4148681B2 (ja) アルカン酸誘導体、その製造法および用途
JP2004277397A (ja) １，２−アゾール誘導体
JP2003081832A (ja) レチノイド関連受容体機能調節剤
JP2004123732A (ja) ５員複素環化合物
JP2002348281A (ja) ５員複素環アルカン酸誘導体
ZA200203824B (en) 5-membered N-heterocyclic compounds with hypoglycemic and hypolipidemic activity.
CZ20004104A3 (cs) Deriváty kyseliny oxyiminoalkanové