CN102056907B - 杂环衍生物及其用途 - Google Patents

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    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Abstract

本发明的目的是提供具有优越药理作用、物理化学性质等等和用作sGC活化药物尤其是用于对于例如下列疾病的预防和/或治疗有用的化合物：高血压症、缺血性心脏病、心力衰竭、肾病、动脉硬化疾病、心房纤颤、肺动脉高血压、糖尿病、糖尿病性并发症、代谢性综合症、周围动脉阻塞症、勃起功能障碍等等。本发明还提供包含式(II)代表的化合物或其盐作为有效成分的sGC活化药物，式(II)中每个符号如说明书所定义。

Description

杂环衍生物及其用途
技术领域
本发明涉及具有特定结构的化合物、或其盐、或其前体药物，以及其制备方法和用途等等，该化合物显示出可溶性鸟苷酸环化酶(在本说明书中有时缩写为sGC)活化作用，并可有效用于预防或治疗高血压症，缺血性心脏病，心力衰竭，肾病，动脉硬化疾病(脑卒中等等)，心房纤颤，肺动脉高血压，糖尿病，糖尿病性并发症，代谢性综合症，周围动脉阻塞症，勃起功能障碍等等。 
(发明背景) 
sGC是存在于细胞质中的杂二聚体血红素蛋白，其是催化由鸟苷三磷酸(GTP)生物合成环鸟苷酸(cGMP)的酶。存在于身体内的sGC活化物质是一氧化氮(NO)和其类似的分子种类(一氧化碳等等)。在哺乳动物细胞中，cGMP是重要的细胞传递物质，通过cGMP-依赖性蛋白激酶、cGMP-依赖性离子通道和cGMP-依赖性磷酸二酯酶等等的调节，其显示各种生物反应。例如，可以提及的是：平滑肌松弛作用、利钠作用、血小板活化的抑制、细胞增殖的抑制、白细胞粘附力的抑制、促进组织对糖的吸收，等等。在病理条件下，sGC的降低或sGC活化能力的减弱，导致例如血压升高、血小板活化、细胞增殖和细胞粘附提高、血糖升高和肾功能低下。结果，形成高血压症，内皮功能障碍，动脉粥样硬化，稳定或不稳定型心绞痛，血栓，心肌梗塞，勃起功能障碍，肾病，肾炎，糖尿病，代谢性综合症等等。具有sGC活化作用的化合物使它们正常化，并且提供治疗和预防效果。 
在高血压症、糖尿病和与其有关的各种疾病中，血管内皮机能减弱(例如，内皮依赖性血管舒张，血小板活化的抑制，细胞增殖的抑制，炎性细胞浸润的抑制，抑制致炎物质产生，等等)在导致这种疾病的过程中起重要作用。由于降低了一氧化氮(其是内原性的sGC活化物质)的产生，和sGC活化能力减 弱，出现内皮功能的减弱。因此，sGC活化使血管内皮和血管平滑肌的功能正常化，恢复向周围组织的循环和代谢功能，保护组织免于器官障碍，和实现病变的改善和预防。 
通过sGC活化，产生cGMP，并且血管平滑肌通过胞内钙的降低、各种蛋白质磷酸化等等而得到松驰。由此，具有sGC活化作用的化合物在高血压症病变中显示出降血压作用。另外，在缺血性心脏疾病中，它增加冠状动脉血流量，并且显示了抗心绞痛作用、预防心肌梗塞发作和提高心肌梗塞预测效果。 
在例如高血压症、心脏病、肾病、糖尿病、代谢性综合症等等疾病中，胰岛素抵抗性与病变的年年个和组织障碍有深入的关系。胰岛素通过NO-cGMP信号而引起各种生物反应，但在上述病变中，胰岛素信号衰减。sGC活化导致胰岛素信号的正常化，促进葡萄糖转运体向细胞膜的转移，等等。具有sGC活化作用的化合物，通过改善胰岛素抵抗性、通过促进周围组织对糖的吸收改善代谢功能、校正高血糖、使脂质异常正常化、胰腺保护作用等等，在上述疾病的发作和进展方面显示出了预防性效果。 
在例如高血压症、心脏病、肾病、肥胖症、糖尿病等等疾病中，血压升高伴有的肾脏利尿作用减弱中与sGC功能低下有关。作为对血压升高的反应，由于肾脏灌注压力的提高而引起的剪应力，产生NO，通过sGC的活化而产生cGMP，钠在肾小管中的再吸收降低，钠利尿作用引起血压降低。在先前提及的病变中，NO-cGMP信号减弱。因此，在这些病变中，sGC活化促进利钠作用，出现降压和肾小球内压力的降低，由此具有肾脏保护作用。 
相应地，具有sGC活化作用的化合物于预防和治疗高血压症，缺血性心脏病，心力衰竭，肾病，动脉硬化疾病(包括动脉粥样硬化、脑卒中、周围动脉阻塞症等等)、心房纤颤、糖尿病、糖尿病性并发症和与代谢性综合症有关的心血管或代谢疾病等是极其可用的。 
US-B-6335334描述了下式代表的化合物 
其中A1是二价残基，选自各自是任选取代的亚苯基、亚萘基和亚杂芳基； 
环A2是苯环，萘环，饱和或部分不饱和的3元至7元碳环，饱和或部分不饱和或芳香单环的5元或7元杂环，或饱和或部分不饱和或芳香双环的8元至10元杂环； 
R1是芳基，杂环基或任选取代的烷基等等； 
R2是任选取代的烷基； 
R3是氢，卤素，CF3，OH，-O-烷基等等； 
n是0、1或2；和 
X是O或NH等等，和其生理学可接受的盐，并且描述了该化合物具有可溶性鸟苷酸环化酶活化作用，用作心血管疾病、高血压症、心肌梗塞、心力衰竭等等的预防或治疗剂。此外，下式代表的化合物 
(HMR-1766)公开在实施例129中(参见专利文献1)。 
US-B-7087644描述了下式代表的化合物 
其中V不存在，或是O，NR4，NR4CONR4(R4是烷基，环烷基等等)等等；Q不存在，或是亚烷基，亚烯基，亚炔基等等；Y是氢，NR8R9(R8和R9各自独立地是氢，烷基，烯基，芳基，芳香杂环，环烷基等等)，芳基，芳香或饱和杂环，环烷基等等；R3是氢，卤素，烷基，卤代烷基等等；m是1-4的整数；W是亚烷基，亚烯基等等；U是烷基；A是芳基，芳香杂环等等；R2是四唑基，COOR24，CONR25R26(R24是氢，烷基或环烷基，R25和R26各自独立地是氢，烷基，环烷基等等)等等；X是亚烷基，亚烯基等等；n是1或2；R1是四唑基，COOR30或CONR31R32(R30是氢，烷基或环烷基，R31和R32各自独立地是氢，烷基，环烷基等等)等等，其立体异构体和其盐，并且描述了该化合物具有可溶性鸟苷酸环化酶活化作用，用作心血管疾病、高血压、血栓症等等的预防或治疗剂。此外，下式代表的化合物 
(BAY58-2667)公开在实施例8中(参见专利文献2)。 
US-A-2007/0179139描述了下式代表的化合物 
其中Z是与杂环、碳环或杂环等等稠合的苯基环；V不存在，或是O，NR4，NR4CONR4(R4是烷基，环烷基等等)等等；Q不存在，或是亚烷基，亚烯基，亚炔基等等；Y是氢，NR8R9(R8和R9各自独立地是氢，烷基，烯基，芳基，芳香杂环，环烷基等等)，芳基，芳香或饱和杂环，环烷基等等；R3是氢，卤素，烷基，卤代烷基等等；m是1-4的整数；W是亚烷基，亚烯基等等；U是亚烷基；A是芳基，芳香杂环等等；R2是四唑基，COOR24，CONR25R26(R24是氢，烷基或环烷基，R25和R26各自独立地是氢，烷基，环烷基等等)等等；X是亚烷基，亚烯基等等；n是1或2；R1是四唑基，COOR30或CONR31R32(R30是氢，烷基或环烷基，R31和R32各自独立地是氢，烷基，环烷基等等)等等，其立体异构体和其盐，并且描述了该化合物具有可溶性鸟苷酸环化酶活化作用，用作心血管疾病、高血压、血栓症等等的预防或治疗剂。此外，下式代表的化合物 
公开在实施例1中(参见专利文献3)。 
US-A-2008/0058314描述了下式代表的化合物 
其中B是芳基或芳香杂环；r是0或1；V不存在，或是O，NR4，NR4CONR4，NR4CO(R4是烷基，环烷基等等)等等；Q不存在，或是亚烷基，亚烯基，亚炔基等等；Y是氢，NR6R7(R6和R7各自独立地是氢，烷基，烷氧基，烷基氧基烷基，环烷基，芳基等等)，芳基，芳香或饱和杂环，环烷基等等；R3是氢，卤素，烷基，卤代烷基，烷氧基，卤代烷氧基等等；W是亚烷基，亚烯基等等；U是亚烷基，O，NH，S，SO或SO2；A不存在，或是芳基，芳香杂环等等；R2是CN，四唑基，COOR26或CONR27R28(R26是氢，烷基或环烷基，R27和R28各自独立地是氢，烷基，环烷基等等)等等；X是亚烷基，亚烯基等等；R1是CN，四唑基，COOR35或CONR36R37(R35是氢，烷基，环烷基等等，R36和R37各自独立地是氢，烷基，环烷基等等)等等，其立体异构体和其盐，并且描述了该化合物具有可溶性鸟苷酸环化酶活化作用，用作心血管疾病、高血压症、心力衰竭、心绞痛等等的预防或治疗剂。此外，下式代表的化合物 
公开在实施例34中(参见专利文献4)。 
WO2009/032249描述了下式代表的化合物 
其中Z1是CH或N；环A是苯环，吡啶环等等；D1是CH，N等等；R7是氢原子，C1-6烷基等等；L1是O，S等等；L2是C2-4亚烷基等等；环E是6至10元芳基环等等；R4是卤素原子，C1-6烷基等等；R5是C1-6烷基，C2-6烯基等等；R8是C1-4烷基，C2-4烯基等等；R11是氢原子或C1-6烷基，和其可药用盐，并且描述了该化合物具有可溶性鸟苷酸环化酶活化作用，用作心血管疾病、高血压、心力衰竭、心绞痛等等的预防或治疗剂(参见专利文献5)。 
WO2004/056815描述了下式代表的化合物 
其中R0是4至15元单环或稠环(包含1-4个杂原子)等，其任选被R8(R8是6至14元芳烃环(单环或稠环)，任选被卤素原子或烷氧基等等取代)取代；R3和R4各自是烷基，羧基等等；R1是C1-4烷基等等；R2是键，C1-4烷基等等；V是3至7元环；M是C1-8烷基等等，并且描述了该化合物具有FXa或VIIIa抑制活性(参见专利文献6)。 
US-A-2006/122181描述了下式代表的化合物 
其中V是N或CH；W是S或O；m是0、1或2；n是0或1-4的整数； R1和R2各自是H或C1-4烷基；X是吡唑等等；R3是氢原子，卤素原子，三卤甲基等等；R是羧基等等；L是亚甲基，亚芳基等等；p是0或1；A是亚烷基；s是0或1；Z是芳基等等，并且描述了该化合物具有蛋白质酪氨酸磷酸酶1B抑制活性，可有效用于治疗糖尿病、高脂质血症等等(参见专利文献7)。 
US-A-2003/104324描述了下式代表的化合物 
其中R1和R3各自是任选具有取代基的芳基，杂环残基等等；R4是卤素原子，烷基等等；n是0以上和2以下的整数；k是0以上的整数；L是二价连接基团，并且描述了该化合物用作彩色照相敏化剂(参见专利文献8)。 
US-A-2005/65196描述了下式代表的化合物 
其中W是S或O；R是-COOR7，-X1-A1-COOR7(R7是H或烷基；A1是低级亚烷基)或四唑基；R1、R2、R3和R4各自是H等等；A是-(CH2)m-X-(m是0或1-3的整数；X是-N(R8)-，-C(R9)(R10)-，-CO-或-CO-N(R8)-(R8是H等等；R9和R10各自是H等等)；B是芳基或芳香杂环；R5是H等等；R6是-(Y)s1-(A2)s-Z(s1是0或1；s是0或1；Y是-O-，-S(O)t-(t是0、1或2)，-N(R13)-(R13是H等等)，-N(R14)-CO-，-N(R14)-SO2-，-SO2-N(R14)-(R14是H或低级烷基)等等，A2是亚烷基，Z是环烷基，芳基，芳香杂环，茚满基(インダニル)，哌嗪基等等)，并且描述了该化合物具有蛋白质酪氨酸磷酸酶1B抑制活性，可有效用于治疗糖尿病、高脂质血症等等(参见专利文献9)。 
JP-A-4-154773描述了下式代表的化合物 
其中R1和R2各自是苯基等等；R3是羟基等等；R4是氢原子等等；X是亚烷基等等，并且描述了该化合物具有抗炎作用(参见专利文献10)。 
US-A-2006/205731描述了下式代表的化合物 
其中X1、X2、X3、Z、Y1和Y2各自是碳原子或氮原子；R、R1、R5和R6各自是氢原子，烷基等等；R7是氢原子，卤素原子，硝基，氰基，5至6元饱和杂环基团，芳香杂环基团等等，并且描述了该化合物具有SyK(脾酪氨酸激酶)抑制作用，可有效用于来自速发型变态反应和迟发炎症反应的疾病，和抗体相关的疾病，和嗜酸性炎症或血小板活化有关的疾病，等等(参见专利文献11)。 
WO92/16527描述了下式代表的化合物 
其中A是芳基等等；B是氧原子等等；n是0或1；D 是-C(R)＝，N等等(R是氢原子，卤素原子等等)；m是0、1或2；q是0或1；Y是低级烷基等等，并且描述其可用作农业和园艺的杀菌剂(参见专利文献12)。 
现有技术文献 
专利文献 
专利文献1：US-B-6335334 
专利文献2：US-B-7087644 
专利文献3：US-A-2007/0179139 
专利文献4：US-A-2008/0058314 
专利文献5：WO2009/032249 
专利文献6：WO2004/056815 
专利文献7：US-A-2006/122181 
专利文献8：US-A-2003/104324 
专利文献9：US-A-2005/65196 
专利文献10：JP-A-4-154773 
专利文献11：US-A-2006/205731 
专利文献12：WO92/16527 
本发明概述 
本发明解决的问题 
本发明的目的是提供可用于预防及治疗下列疾病的化合物：与高血压、缺血性心脏疾病、心力衰竭、肾病、动脉硬化疾病(包括动脉粥样硬化、脑卒中、周围动脉阻塞症等等)、心房纤颤、肺动脉高血压、糖尿病、糖尿病性并发症及代谢性综合症有关的心血管或新陈代谢病等，并具有优越的药理作用、优越的物理化学性质等等。 
解决问题的方法 
本发明人首先发现，下式(I)代表的化合物具有可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)活化作用，并且可有效用于预防及治疗与高血压，缺血性心脏疾病，心力衰竭，肾病，动脉硬化疾病(包括动脉粥样硬化，脑卒中，周围动脉阻塞症等等)，心房纤颤，肺动脉高血压，糖尿病，糖尿病并发症，代谢性综合症有关的心血管或新陈代谢病等。基于这些发现，本发明人进行了深入的研究，并且完成了本发明。 
相应地，本发明提供了下列内容。 
[1]包含式(I)代表的化合物或其盐、或其前体药物作为有效成分的sGC活 化剂： 
其中 
环A1是任选进一步取代的芳烃环，或任选进一步取代的5或6元芳香杂环； 
环B1是任选取代的5元芳香杂环，或任选取代的稠杂环，其中5元芳香杂环与5或6元烃环或杂环稠合； 
环D1是任选取代的芳烃环，或任选取代的芳香杂环； 
R1是羧基，四唑基，氧代 二唑基，或-C(＝O)NH-S(＝O)2R11代表的基团，其中R11是任选取代的低级烷基，酰基，任选取代的芳烃环基团，或任选取代的5元或6元芳香杂环基团； 
X1是键或任选取代的低级亚烷基； 
Y1是键，任选取代的低级亚烷基，或L1a-E1-L1b代表的基团，其中L1a和L1b是相同或不同的，并且各自是键或任选取代的低级亚烷基，E1是O，S，SO，SO2，NR12，C(＝O)，C(＝O)NR13，NR13-C(＝O)，S(＝O)2NR13，或NR13-S(＝O)2，(其中R12是氢原子，任选取代的低级烷基，酰基，任选取代的芳烃环基团，或任选取代的5元或6元芳香杂环基团，R13是氢原子，任选取代的低级烷基，任选取代的芳烃环基团，或任选取代的5或6元芳香杂环基团)， 
条件是，当X1和Y1二者键合时，环D1的任选取代的芳烃环的取代基或任选取代的5或6元芳香杂环的取代基不是下式(i)代表的基团 
[其中 
m是0或1； 
n是0-2的整数； 
L1i选自O，S，C(R12i)2和CF2； 
L2i选自C2-4亚烷基，-C(R12i)2，-CF2O和S(当L1i是O或S时，L2i不是 O或S)； 
R12i独立地选自氢原子和任选被1至3个氟原子取代的C1-3烷基； 
E是选自下列的环： 
1)6至10元芳基环， 
2)具有1、2或3个杂原子的5-10元元杂芳基环，所述杂原子独立地选自0、1、2或3个N原子，0或1个O原子，和0或1个S原子，和 
3)C3-8环烷基环； 
当上述芳基环、杂芳基环和环烷基环被0或1个R5i取代或被0、1或2个R8i取代时， 
R5i是选自下列的基团： 
1)R6i， 
2)-OR6i， 
3)C1-6烷基，其任选被1至3个氟原子取代，并且任选被选自下列的基团单取代：C3-6环烷基，-O-C1-4烷基，OH，＝O，S(O)n′C1-4烷基(其中n′是0-2的整数)，-OR6i和R6i， 
4)C2-6烯基，其任选被1至3个氟原子取代，并且任选被选自下列的基团单取代：-O-C1-4烷基，OH，＝O，S(O)n′C1-4烷基(其中n′是0-2的整数)，-OR6和R6， 
5)-O-C1-6烷基(该烷基任选被1至3个氟原子取代，并且任选被选自C3-6环烷基和R6的基团单取代)， 
6)-S-C1-6烷基， 
7)C3-8环烷基，其任选被1至3个独立地选自氟和C1-4烷基的取代基取代，并且任选被选自下列的基团单取代：C1-4烷基(该烷基任选被1至3个氟原子取代)，-O-C1-4烷基，OH，＝O，S(O)n′C1-4烷基(其中n′是0-2的整数)，-OR6i，R6i和NR9iR10i， 
8)C5-8环烯基，其任选被1至3个独立地选自氟和C1-4烷基的取代基取代，并且任选被选自下列的基团单取代：C1-4烷基(该烷基任选被1至3个氟原子取代)，-O-C1-4烷基，OH，＝O，S(O)n′C1-4烷基(其中n′是0-2的整数)，和R6i， 
9)5或6元杂环基团，其具有1或2个选自N、O和S的杂原子，并且任选被选自下列的基团单取代：C1-4烷基(该烷基任选被1至3个氟原子取代)，-O-C1-4烷基和＝O，和 
10)卤素原子； 
R6i是选自下列的基团： 
1)苯基，其任选被选自下列的基团取代：卤素，OH，CN，C1-4烷基(该烷基任选被1至3个氟原子取代)，-O-C1-4烷基(该烷基任选被1至3个氟原子取代)，NO2，S(O)n′C1-4烷基(其中n′是0-2的整数)，C2-4烯基，-O-C2-4烯基，NR9iR10i(其中R9i和R10i各自是独立地选自氢原子和C1-6烷基的基团)，和COOH，和 
2)具有1或2个杂原子的5或6元芳香杂环基团，杂原子选自N、O和S，其任选被选自下列的基团取代：卤素，OH，CN，C1-4烷基(该烷基任选被1至3个氟原子取代)，-O-C1-4烷基(该烷基任选被1至3个氟原子取代)，NO2，S(O)n′C1-4烷基，其中n′是0-2的整数，S(O)n′芳基(其中n′是0-2的整数)，C2-6烯基，-O-C2-6烯基(NR9iR10i，其中R9i和R10i各自独立地是选自氢原子和C1-6烷基的基团)，和COOH； 
R8i是选自下列的基团： 
C1-4烷基(该烷基任选被1至3个氟原子取代)， 
C2-4烯基， 
卤素原子， 
C3-6环烷基(该环烷基任选被1至3个氟原子取代)， 
-O-C1-4烷基(该烷基任选被1至3个氟原子取代)， 
-O-C2-4烯基， 
NO2， 
S(O)n′C1-4烷基，其中n′是0-2的整数，和 
CN]。 
[2]上述[1]的sGC活化剂，其中，在式[1]中，当X1和Y1二者键合时，环D1的任选取代的芳烃环的取代基或任选取代的5或6元芳香杂环的取代基选自卤素原子，被卤素原子取代的烷基和被卤素原子取代的烷氧基。 
[1-1]上述[1]的sGC活化剂，其中A1环是任选进一步取代的5或6元芳香杂环。 
[1-2]上述[1]的sGC活化剂，其中A1环是任选进一步取代的5元芳香杂环。 
[1-3]上述[1]的sGC活化剂，其中A1环是任选进一步取代的吡唑环。 
[1-4]上述[1]的sGC活化剂，其中A1环是任选被选自下列的取代基取代的 吡唑环：(1)C1-6烷基，其任选被卤素原子或C1-6烷氧基取代，(2)环烷基，和(3)C1-6烷氧基。 
[1-5]上述[1]的sGC活化剂，其中A1环是任选进一步取代的6元芳烃环。 
[1-6]上述[1]的sGC活化剂，其中A1环是任选进一步取代的苯环。 
[1-7]上述[1]的sGC活化剂，其中A1环是任选进一步被选自下列的取代基取代的苯环：(1)卤素原子，(2)C1-6烷基，(3)C1-6烷氧基，(4)氨基，(5)氧代，(6)C1-6烷基-羰基氨基，和(7)磺酰氨基。 
[1-8]上述[1]的sGC活化剂，其中环B1是任选取代的5元芳香杂环。 
[1-9]上述[1]的sGC活化剂，其中环B1是任选取代的噻唑环，任选取代的异 唑环，任选取代的 唑环，任选取代的呋喃环，任选取代的噻吩环，任选取代的 二唑环，或任选取代的噻二唑环。 
[1-10]上述[1]的sGC活化剂，其中环B1是任选取代的噻唑环。 
[1-11]上述[1]的sGC活化剂，其中环B1是任选被选自下列的取代基取代的噻唑环：(1)卤素原子，(2)C3-6环烷基，(3)C2-6烯基，和(4)任选被卤素原子取代的C1-6烷基。 
[1-12]上述[1]的sGC活化剂，其中环B1是任选被C1-6烷基取代的噻唑环。 
[1-13]上述[1]的sGC活化剂，其中环D1是任选取代的C6-14芳烃。 
[1-14]上述[1]的sGC活化剂，其中环D1是任选取代的苯环。 
[1-15]上述[1]的sGC活化剂，其中环D1是任选取代的5至7元单环芳香杂环。 
[1-16]上述[1]的sGC活化剂，其中环D1是任选被选自下列的取代基取代的苯环：(1)卤素原子，(2)任选被下列取代的C1-6烷基：(i)卤素原子，(ii)羟基，(iii)芳氧基，(iv)芳基，或(v)3至8元含氮杂环基团，其任选具有取代基，并且除了碳原子和一个氮原子以外，还任选包含1-3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子，(3)任选被下列取代的C1-6烷氧基：(i)卤素原子，(ii)环烷基，(iii)C1-6烷氧基，(iv)3至8元含氮杂环基团，其任选具有取代基，并且除了碳原子和一个氮原子以外，还任选包含1-3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子，(v)任选具有取代基的单C1-6烷基氨基，(vi)芳硫基，或(vii)芳基，(4)氨基，(5)硝基，(6)任选被羟基或C1-6烷氧基取代的C1-6烷基-羰基氨基，(7)C1-6烷基-羰基，(8)C2-6烯基，其任选被下列取代：芳基，或3至8元含氮杂环，其中阿环任选具有取代基，并且除了碳原子和一个氮原子以外，任选含有1-3个选自氮 原子、氧原子和硫原子的杂原子，(9)C1-6烷基氨基，(10)C1-6烷基磺酰基，(11)芳基，(12)氰基，(13)环烷基，(14)任选被卤素原子取代的芳烷基氧基，(15)任选被3至8元含氮杂环基团取代的C2-6炔基，其中杂环基团任选具有取代基，并且除了碳原子和一个氮原子以外，还任选含有1-3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子，(16)任选被3至8元含氮杂环基团取代的羰基氨基-C1-6烷基，其中杂环基团任选具有取代基，并且除了碳原子和一个氮原子以外，还任选含有1-3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子，(17)任选被C1-6烷基-羰基取代的芳烷基，和(18)环烷基氧基。 
[1-17]上述[1]的sGC活化剂，其中环D1是被相同或不同的1至3个取代基取代的苯环，取代基选自卤素原子和任选被卤素原子取代的C1-6烷基。 
[1-18]上述[1]的sGC活化剂，其中环D1是被相同或不同的1至3个取代基取代的苯环，取代基选自卤素原子和三卤代(C1-6)烷基。 
[1-19]上述[1]的sGC活化剂，其中环D1是被三卤代(C1-6)烷基取代的苯环，其任选进一步被取代。 
[1-20]上述[1]的sGC活化剂，其中环D1是被三卤代(C1-6)烷基取代的苯环，其任选进一步被卤素原子取代。 
[1-21]上述[1]的sGC活化剂，其中环D1是被相同或不同的1或2个卤素原子取代的苯环。 
[1-22]上述[1]的sGC活化剂，其中R1是羧基，四唑基，氧代 二唑基，或-C(＝O)NH-S(＝O)2R11，R11是任选被取代的C1-6烷基。 
[1-23]上述[1]的sGC活化剂，其中R1是羧基。 
[1-24]上述[1]的sGC活化剂，其中X1是键或任选取代的C1-6亚烷基。 
[1-25]上述[1]的sGC活化剂，其中Y1是键或任选取代的C1-6亚烷基，或 
L1a′-E1′-L1b′，其中L1a′是键或C1-6亚烷基，E1′是C(＝O)NH，O，S，或NH，L1b′是键或C1-6亚烷基。 
[1-26]上述[1]的sGC活化剂，其中Y1是C1-6亚烷基。 
[3]式(II)代表的化合物或其盐 
其中 
环A2是任选进一步取代的吡唑环； 
环B2是任选取代的5元芳香杂环，或5元芳香杂环与5或6元烃环或杂环稠合的任选取代的稠杂环； 
环D2是任选取代的芳烃环，或任选取代的芳香杂环； 
R2是羧基，四唑基，氧代 二唑基，或-C(＝O)NH-S(＝O)2R21代表的基团，其中R21是任选取代的低级烷基，酰基，任选取代的芳烃环基团，或任选取代的5或6元芳香杂环基团； 
X2是任选取代的低级亚烷基； 
Y2是键，任选取代的低级亚烷基，或L2a-E2-L2b，其中L2a和L2b是相同或不同的，并且各自是键或任选取代的低级亚烷基，E2是O、S、SO、SO2、NR22、C(＝O)、C(＝O)NR23、NR23-C(＝O)、S(＝O)2NR23或NR23-S(＝O)2代表的基团，其中R22是氢原子，任选取代的低级烷基，酰基，任选取代的芳烃环基团，或任选取代的5或6元芳香杂环基团，R23是氢原子，任选取代的低级烷基，任选取代的芳烃环基团，或任选取代的5或6元芳香杂环基团， 
条件是 
环B2不是异 唑环； 
当环B2是噻唑环、且环D2是苯环时，环D2的取代基不是[4-(1-丙基丁基)苯氧基]甲基； 
当环B2是吡咯环或吲哚环时，X2不是取代的氧代亚乙基； 
1-[(5-苯基-2H-四唑-2-基)甲基]-1H-吡唑-3-羧酸除外。 
[4]上述[3]的化合物，其中环A2是任选进一步被选自下列的取代基取代的吡唑环：任选被卤素原子取代的C1-6烷基和C1-6烷氧基。 
[4-1]上述[3]的化合物，其中环A2是任选进一步被相同或不同的1-3个取代基取代的吡唑环，取代基选自任选被卤素原子取代的C1-6烷基，和C1-6烷氧基。 
[5]上述[3]的化合物，其中环A2是吡唑。 
[6]上述[3]的化合物，其中环B2是任选取代的5元芳香杂环。 
[7]上述[3]的化合物，其中环B2是任选取代的噻唑环，任选取代的 唑环，任选取代的呋喃环，任选取代的噻吩环，任选取代的 二唑环，或任选取代的噻二唑环。 
[7-1]上述[3]的化合物，其中环B2是任选被下列取代的噻唑环：卤素原子，C3-6环烷基，C2-6烯基或任选被卤素原子取代的C1-6烷基； 
任选被下列取代的 唑环：卤素原子，C3-6环烷基，C2-6烯基或任选被卤素原子取代的C1-6烷基； 
任选被下列取代的呋喃环：卤素原子，C3-6环烷基，C2-6烯基或任选被卤素原子取代的C1-6烷基； 
任选被下列取代的噻吩环：卤素原子，C3-6环烷基，C2-6烯基或任选被卤素原子取代的C1-6烷基； 
任选被下列取代的 二唑环：卤素原子，C3-6环烷基，C2-6烯基或任选被卤素原子取代的C1-6烷基；或 
任选被下列取代的噻二唑环：卤素原子，C3-6环烷基，C2-6烯基或任选被卤素原子取代的C1-6烷基。 
[8]上述[3]的化合物，其中环B2是任选取代的噻唑环。 
[8-1]上述[3]的化合物，其中环B2是任选被选自下列的取代基取代的噻唑环：任选被卤素原子取代的C1-6烷基，C2-6烯基，卤素原子和C3-6环烷基。 
[8-2]上述[3]的化合物，其中环B2是任选被C1-6烷基取代的噻唑环。 
[8-3]上述[3]的化合物，其中环B2是任选被甲基取代的噻唑环。 
[9]上述[3]的化合物，其中环D2是任选取代的芳烃环。 
[9-1]上述[3]的化合物，其中环D2是任选取代的C6-14芳烃。 
[9-2]上述[3]的化合物，其中环D2是任选取代的芳香杂环。 
[9-3]上述[3]的化合物，其中环D2是任选取代的5至7元单环芳香杂环。 
[10]上述[3]的化合物，其中环D2是任选取代的苯环。 
[10-1]上述[3]的化合物，其中环D2是任选被选自下列的取代基取代的苯环： 
(1)卤素原子，(2)任选被卤素原子或芳基取代的C1-6烷基，(3)任选被卤素原子取代的C1-6烷氧基，(4)A硝基，(5)任选被C1-6烷氧基取代的C1-6烷基-羰基氨基，(7)AC1-6烷基-羰基，和(8)任选被芳基取代的C2-6烯基。 
[10-2]上述[3]的化合物，其中环D2是被选自下列的取代基取代的苯环： 
(1)任选取代的C1-6烷基，(2)任选取代的C2-6炔基，(3)任选取代的C2-6烯基，(4)任选取代的环烷基，(5)任选取代的C1-6烷氧基，(6)任选取代的环烷基氧基，(7)任选取代的氨基，(8)任选取代的氰基，和(9)任选取代的磺酰基。 
[10-3]上述[3]的化合物，其中环D2是任选被选自下列的取代基取代的苯环：(1)卤素原子，(2)任选取代的C1-6烷基，(3)任选取代的C3-6环烷基，(4)任选取代的C1-6烷氧基，和(5)任选取代的氨基。 
[11]上述[3]的化合物，其中环D2是被C1-6烷基取代的且任选进一步被取代的苯环，其中该C1-6烷基任选被卤素原子取代。 
[12]上述[3]的化合物，其中环D2是被选自下列的取代基(优选1或2个，更优选2个)取代的苯环：卤素原子和任选被卤素原子取代的C1-6烷基。 
[13]上述[3]的化合物，其中R2是羧基。 
[13-1]上述[3]的化合物，其中R2是羧基，四唑基，氧代 二唑基，或-C(＝O)NH-S(＝O)2R21′代表的基团，其中R21′是任选取代的C1-6烷基，酰基，任选取代的芳烃环基团，或任选取代的5或6元芳香杂环基团。 
[13-2]上述[3]的化合物，其中R2是羧基，四唑基，氧代 二唑基，或-C(＝O)NH-S(＝O)2R21”，其中R21”是任选取代的C1-6烷基。 
[14]上述[3]的化合物，其中R2存在于吡唑环的4位。 
[15]上述[3]的化合物，其中X2是C1-6亚烷基。 
[15-1]上述[3]的化合物，其中X2是任选被C1-6烷基取代的亚甲基，其中该C1-6烷基任选被羧基取代。 
[15-2]上述[3]的化合物，其中X2是任选被1或2个甲基取代的亚甲基。 
[16]上述[3]的化合物，其中Y2是键或任选取代的C1-6亚烷基。 
[17]上述[3]的化合物，其中Y2是键。 
[17-1]上述[3]的化合物，其中Y2是任选取代的C1-6亚烷基。 
[18]上述[3]的化合物，其中 
环A2是任选进一步被选自下列的取代基取代的吡唑环：任选被卤素原子取代的C1-6烷基和C1-6烷氧基； 
R2是羧基； 
环D2是被卤素原子和C1-6烷基取代的苯环，其中该C1-6烷基任选被卤素原子取代。 
[18-1]上述[3]的化合物，其中环A2是吡唑环； 
环B2是任选被C1-6烷基取代的噻唑环； 
环D2是任选被选自下列的取代基取代的苯环：卤素原子和任选被卤素原子取代的C1-6烷基； 
R2是羧基； 
X2是C1-6亚烷基；和 
Y2是键。 
[19]1-({4-[3-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}甲基)-1H-吡唑-4-羧酸或其盐。 
[20]1-({4-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}甲基)-1H-吡唑-4-羧酸或其盐。 
[21]1-({2-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-1，3-噻唑-4-基}甲基)-1H-吡唑-4-羧酸或其盐。 
[22]1-({2-[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-1，3-噻唑-4-基}甲基)-1H-吡唑-4-羧酸或其盐。 
[23]式(III)代表的化合物或其盐 
其中 
环A3是任选进一步取代的苯环； 
环B3是任选取代的噻唑环，任选取代的 唑环，任选取代的呋喃环，任选取代的噻吩环，任选取代的 二唑环或任选取代的噻二唑环； 
环D3是被卤素原子取代的苯环，被C1-6烷氧基取代的苯环，或任选进一步被C1-6烷基取代的取代苯环，其中该C1-6烷基被卤素原子取代； 
R31和R32中的一个是羧基，四唑基，氧代 二唑基，或-C(＝O)NH-S(＝O)2R33代表的基团，其中R33是任选取代的C1-6烷基，酰基，任选取代的芳烃基团，或任选取代的5或6元芳香杂环基团，另一个是氢原子或卤素原子；和 
X3是任选取代的亚甲基。 
[24]上述[23]的化合物，其中环A3是任选进一步被卤素原子取代的苯环。 
[24-1]上述[23]的化合物，其中环A3是任选进一步被相同或不同的1至3个选自下列的取代基取代的苯环：任选被卤素原子取代的C1-6烷基，和C1-6烷氧基。 
[25]上述[23]的化合物，其中环A3是苯环。 
[26]上述[23]的化合物，其中环B3是任选取代的噻唑环。 
[26-1]上述[23]的化合物，其中环B3是任选被C1-6烷基取代的噻唑环。 
[27]上述[23]的化合物，其中环D3是被三卤代(C1-6)烷基取代的且任选进一步被取代的苯环。 
[27-1]上述[23]的化合物，其中环D3是被相同或不同的1至3个取代基取代的苯环，该取代基选自卤素原子和任选被卤素原子取代的C1-6烷基。 
[27-2]上述[23]的化合物，其中环D3是被相同或不同的1至3个取代基取代的苯环，该取代基选自卤素原子和三卤代(C1-6)烷基。 
[27-3]上述[23]的化合物，其中环D3是被三卤代(C1-6)烷基取代的苯环，该环任选进一步被卤素原子取代。 
[27-4]上述[23]的化合物，其中环D3是被相同或不同的1或2个卤素原子取代的苯环。 
[28]上述[23]的化合物，其中R31是羧基，R32是氢原子或卤素原子。 
[29]上述[23]的化合物，其中X3是亚甲基。 
[28-1]上述[23]的化合物，其中环A3是苯环； 
环B3是任选被C1-6烷基取代的噻唑环； 
环D3是被三卤代(C1-6)烷基取代的苯环，该苯环任选进一步被取代； 
R31是羧基； 
R32是氢原子或卤素原子；和 
X3是C1-6亚烷基。 
[30]4-({4-[3-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}甲基)苯甲酸或其盐。 
[31]4-{[4-(3，4-二氯苯基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}苯甲酸或其盐。 
[32]4-({4-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}甲基)苯甲酸或其盐。 
[33]上述[2]至[32]的任一项化合物的前体药物。 
[34]包含上述[2]至[32]的任一项化合物或其前体药物作为有效成分的药物。 
[35]上述[34]的药物，其是sGC活化剂。 
[36]上述[34]的药物，其是至少一种选自下列疾病的预防或治疗剂：高血压症，缺血性心脏疾病，心力衰竭，肾病，动脉硬化疾病，心房纤颤，肺动脉高血压，糖尿病，糖尿病并发症，代谢综合症，周围动脉阻塞症和勃起功能障碍。 
[37]上述[3]至[33]的任一项化合物或其前体药物在制备药物中的用途，该药物用于预防或治疗至少一种选自下列的疾病：高血压症，缺血性心脏疾病，心力衰竭，肾病，动脉硬化疾病，心房纤颤，肺动脉高血压，糖尿病，糖尿病并发症，代谢综合症，周围动脉阻塞症和勃起功能障碍。 
[38]上述[3]至[33]的任一项化合物或其前体药物，其用作至少一种选自下列疾病的预防或治疗剂：高血压症，缺血性心脏疾病，心力衰竭，肾病，动脉硬化疾病，心房纤颤，肺动脉高血压，糖尿病，糖尿病并发症，代谢综合症，周围动脉阻塞症和勃起功能障碍。 
[39]预防或治疗哺乳动物中的至少一种选自下列疾病的方法：高血压症，缺血性心脏疾病，心力衰竭，肾病，动脉硬化疾病，心房纤颤，肺动脉高血压，糖尿病，糖尿病并发症，代谢综合症，周围动脉阻塞症和勃起功能障碍，该方法包括：给予哺乳动物有效量的上述[3]至[33]的任一项化合物或其前体药物。 
本发明的效果 
由于本发明的化合物显示了sGC活化作用，因此其很好地用作sGC活化剂，或预防或治疗例如下列疾病的治疗剂：高血压症，缺血性心脏疾病，心力衰竭，肾病，动脉硬化疾病，心房纤颤，肺动脉高血压，糖尿病，糖尿病并发症，代谢综合症，周围动脉阻塞症和勃起功能障碍等等。 
(本发明的详细说明) 
下面详细描述本说明书中使用的每个符号的定义。 
在本说明书中使用的“任选被取代的芳烃环”的“芳烃环”，例如优选C6-14芳烃(例如，苯，萘等等)，更优选C6-10芳烃，尤其优选苯。 
对于“任选取代的芳烃环”的“取代基”，例如使用选自下列的取代基 
(1)卤素原子(例如，氟，氯，溴，碘；优选氟)， 
(2)低级烷基(例如，C1-6烷基，例如甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，己基等等)， 
(3)环烷基(例如，C3-6环烷基，例如环丙基，环丁基，环戊基，环己基等等)， 
(4)低级炔基(例如，C2-6炔基，例如乙炔基，1-丙炔基，炔丙基等等)， 
(5)低级烯基(例如，C2-6烯基，例如乙烯基，烯丙基，异丙烯基，丁烯基，异丁烯基等等)， 
(6)芳烷基(例如，C7-12芳烷基，例如苄基，α-甲基苄基，苯乙基等等)， 
(7)芳基(例如，C6-10芳基，例如苯基，萘基等等，优选苯基)， 
(8)低级烷氧基(例如，C1-6烷氧基，例如甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基，叔丁氧基等等)， 
(9)芳氧基(例如，C6-10芳氧基，例如苯氧基等等)， 
(10)甲酰基或低级烷酰基(例如，C1-6烷基-羰基，例如乙酰基，丙酰基，丁酰基，异丁酰基等等)， 
(11)芳基羰基(例如，C6-10芳基-羰基，例如苯甲酰基，萘甲酰基等等)， 
(12)甲酰氧基或低级烷酰氧基(例如，C1-6烷基-羰基氧基，例如乙酰氧基，丙酰氧基，丁酰基氧基，异丁酰基氧基等等)， 
(13)芳基羰基氧基(例如，C6-10芳基-羰基氧基，例如苯甲酰氧基，萘甲酰氧基等等)， 
(14)羧基， 
(15)低级烷氧羰基(例如，C1-6烷氧基-羰基，例如甲氧羰基，乙氧羰基，丙氧羰基，异丙氧羰基，丁氧羰基，异丁氧羰基，叔丁氧羰基等等)， 
(16)芳烷基氧基羰基(例如，C7-12芳烷氧基-羰基，例如苄氧羰基等等)， 
(17)氨基甲酰基， 
(18)单、二-或三-卤代低级烷基(例如，单、二-或三-卤代C1-6烷基，例如氯甲基，二氯甲基，三氟甲基，2，2，2-三氟乙基等等)， 
(19)氧代， 
(20)脒基， 
(21)亚氨基， 
(22)氨基， 
(23)任选具有取代基的单低级烷基氨基(例如，任选被C6-10芳基取代的单C1-6烷基氨基；甲基氨基，乙胺基，丙氨基，异丙胺基，丁胺基等等)， 
(24)二-低级烷基氨基(例如，二-C1-6烷基氨基，例如二甲基氨基，二乙基氨基，二丙基氨基，二异丙基氨基，二丁基氨基，N-乙基-N-甲基氨基等等)， 
(25)任选具有取代基的3至8元含氮杂环基团，除了碳原子和一个氮原子以外，其任选含有选自氮原子、氧原子和硫原子的1-3个杂原子(例如，任选 具有1-5个取代基的3至8元含氮有杂环基团，取代基选自：卤素原子，硝基，氰基，羟基，氧代，任选卤代的C1-6烷基，任选卤代的C1-6烷氧基，氨基，单C1-6烷基氨基，二-C1-6烷基氨基，羧基，C1-6烷基-羰基，C1-6烷氧基-羰基，氨基甲酰基，单C1-6烷基-氨基甲酰基，二-C1-6烷基-氨基甲酰基，C6-10芳基-氨基甲酰基，C6-10芳基，C7-12芳烷基，C6-10芳氧基，和任选卤代的C1-6烷基-羰基氨基，氧代等等，并且除了碳原子和一个氮原子以外，任选含有1-3个杂原子，杂原子选自氮原子、氧原子和硫原子；例如，氮杂环丙烷基，氮杂环丁烷基(アジリジニル)，吡咯烷基，吡啶基，吡咯啉基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，咪唑烷基，哌啶基， 二唑基，异 唑基，吗啉基，二氢吡啶基，四氢吡啶基，哌嗪基，N-甲基哌嗪基，N-乙基哌嗪基等等)， 
(26)亚烷基二氧基(例如，C1-3亚烷基二氧基，例如亚甲基二氧基，亚乙基二氧基等等)， 
(27)羟基， 
(28)硝基， 
(29)氰基， 
(30)巯基， 
(31)磺基， 
(32)亚磺基， 
(33)膦酰基， 
(34)氨磺酰基， 
(35)单低级烷基氨磺酰基(例如，单C1-6烷基氨磺酰基，例如N-甲基氨磺酰基，N-乙基氨磺酰基，N-丙基氨磺酰基，N-异丙基氨磺酰基，N-丁基氨磺酰基等等)， 
(36)二-低级烷基氨磺酰基(例如，二-C1-6烷基氨磺酰基，例如N，N-二甲基氨磺酰基，N，N-二乙基氨磺酰基，N，N-二丙基氨磺酰基，N，N-二丁基氨磺酰基等等)， 
(37)低级烷硫基(例如，C1-6烷硫基，例如甲硫基，乙硫基，丙硫基，异丙硫基，丁硫基，仲丁硫基，叔丁硫基等等)， 
(38)芳硫基(例如，C6-10芳硫基，例如苯硫基，萘基硫基等等)， 
(39)低级烷基亚磺酰基(例如，C1-6烷基亚磺酰基，例如甲基亚磺酰基，乙基亚磺酰基，丙基亚磺酰基，丁基亚磺酰基等等)， 
(40)芳基亚磺酰基(例如，C6-10芳基亚磺酰基，例如苯基亚磺酰基，萘基亚磺酰基等等)， 
(41)低级烷基磺酰基(例如，C1-6烷基磺酰基，例如甲基磺酰基，乙基磺酰基，丙基磺酰基，丁基磺酰基等等)， 
(42)芳基磺酰基(例如，C6-10芳基磺酰基，例如苯基磺酰，萘基磺酰基等等)， 
(43)低级烷基-羰基氨基(例如，C1-6烷基-羰基氨基，例如甲基羰基氨基等等)， 
(44)低级烷氧基-羰基氨基(例如，C1-6烷氧基-羰基氨基，例如甲氧羰基氨基，乙氧基羰基氨基等等)， 
(45)羰基氨基-低级烷基(例如，羰基氨基-C1-6烷基，例如羰基氨基甲基等等)， 
(46)芳烷基氧基(例如，C7-12芳烷基氧基，例如苄基氧基等等)， 
(47)环烷基氧基(例如，C3-6环烷基氧基，例如环丙基氧基，环丁基氧基，环戊基氧基，环己基氧基等等)， 
等等(在本说明书中称为取代基组(a))。 
“任选取代的芳烃环”的“芳烃环”可以在该芳烃环的可取代的位置具有1-5个上述取代基，优选1-3个。当取代基的数目是两个以上时，各取代基可以相同或不同。此外，这些取代基可以任选被取代基组(a)取代。 
对于本说明书中使用的“任选取代的芳烃环基团”的“芳烃环基团”，例如优选C6-14芳基(例如，苯基，萘基等等)，更优选C6-10芳基，尤其优选苯基。 
对于所述“任选取代的芳烃环基团”的“取代基”，可以提及上述取代基组(a)中所举例说明的那些取代基。 
所述“任选取代的芳烃环基团”的“环基团”可以在该芳烃环基团的可取代的位置具有1-5个上述取代基，优选1-3个。当取代基的数目是两个以上时，各取代基可以相同或不同。此外，这些取代基可以任选被取代基组(a)取代。 
对于本说明书中使用的“任选取代的芳香杂环”，例如可以提及5至7元单环的芳香杂环或稠合的芳香杂环，作为环构成原子，除了碳原子以外，其还含有1至4个杂原子，杂原子选自氧原子、硫原子和氮原子。对于该稠合的芳香杂环，例如可以提及的是：由这种5至7元单环芳香阿环和6元环(含 有1或2个氮原子)、苯环或5元环(含有一个硫原子)等等的稠合所产生的基团。 
“芳香杂环”的优选例子包括：5至7元单环的芳香杂环，例如呋喃，噻吩，吡咯， 唑，异 唑，噻唑，异噻唑，咪唑，吡唑，1，2，3- 二唑，1，2，4- 二唑，1，3，4- 二唑，呋咱，1，2，3-噻二唑，1，2，4-噻二唑，1，3，4-噻二唑，1，2，3-三唑，1，2，4-三唑，四唑，吡啶，哒嗪，嘧啶，吡嗪，三嗪等等；8至16元(优选，8至12元)缩合芳香杂环(优选，由一或两个(优选一个)上述5至7元单环芳香杂环和一或两个(优选一个)苯环的缩合所产生的杂环，或由2-3个(优选2个)相同或不同的上述5至7元单环芳香杂环的缩合所产生的杂环)，例如苯并呋喃，异苯并呋喃基，苯并[b]噻吩，苯并[c]噻吩，吲哚，异吲哚，1H-吲唑，苯并咪唑，苯并 唑，1，2-苯并异 唑，苯并噻唑，1，2-苯并异噻唑，1H-苯并三唑，喹啉，异喹啉，噌啉，喹唑啉，喹喔啉，酞嗪，二氮杂萘，嘌呤，蝶啶，咔唑，α-咔啉，β-咔啉，γ-咔啉，吖啶，吩 嗪，吩噻嗪，吩嗪，啡 噻(フエノキサチイン)，噻蒽，菲啶，菲啰啉，中氮茚，吡咯并吡啶，吡咯并[1，2-b]哒嗪，吡唑并[1，5-a]吡啶，咪唑并[1，2-a]吡啶，咪唑并[1，5-a]吡啶，咪唑并[1，2-b]哒嗪，咪唑并[1，2-a]嘧啶，1，2，4-三唑并[4，3-a]吡啶，1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪等等。 
对于“任选取代的芳香杂环”的“取代基”，可以提及上述取代基组(a)中所举例说明的那些取代基。 
“任选取代的芳香杂环”的“芳香杂环”可以在环的可取代的位置具有1-5个上述取代基，优选1-3个。当取代基的数目是两个以上时，相应的取代基可以相同或不同。此外，这些取代基可以任选被取代基组(a)取代。 
在本说明书中使用的“任选取代的5或6元芳香杂环”的例子包括5或6元上述“任选取代的芳香杂环”。优选的“5或6元芳香杂环”的例子包括：5至6元单环芳香杂环，例如呋喃，噻吩，吡咯， 唑，异 唑，噻唑，异噻唑，咪唑，吡唑，1，2，3- 二唑，1，2，4- 二唑，1，3，4- 二唑，呋咱，1，2，3-噻二唑，1，2，4-噻二唑，1，3，4-噻二唑，1，2，3-三唑，1，2，4-三唑，四唑，吡啶，哒嗪，嘧啶，吡嗪，三嗪等等。 
对于“任选取代的5或6元芳香杂环”的“取代基”，可以提及上述取代基组(a)中所举例说明的那些取代基。 
“任选取代的5或6元芳香杂环”的“5或6元芳香杂环”在环的可取代 的位置任选具有1至5个上述取代基，优选1-3个。当取代基的数目是两个以上时，各取代基可以相同或不同。此外，这些取代基可以任选被取代基组(a)取代。 
在本说明书中使用的“任选取代的5或6元芳香杂环基团”的例子包括源于上述“任选取代的芳香杂环”中的5或6元芳香杂环。“5或6元芳香杂环基团”的优选例子包括：5至6元单环的芳香杂环基团，例如呋喃基(例如，2-呋喃基，3-呋喃基)，噻吩基(例如，2-噻吩基，3-噻吩基)，吡啶基(例如，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基)，嘧啶基(例如，2-嘧啶基，4-嘧啶基，5-嘧啶基，6-嘧啶基)，哒嗪基(例如，3-哒嗪基，4-哒嗪基)，吡嗪基(例如，2-吡嗪基)，吡咯基(例如，1-吡咯基，2-吡咯基，3-吡咯基)，咪唑基(例如，1-咪唑基，2-咪唑基，4-咪唑基，5-咪唑基)，吡唑基(例如，1-吡唑基，3-吡唑基，4-吡唑基)，噻唑基(例如，2-噻唑基，4-噻唑基，5-噻唑基)，异噻唑基(例如，4-异噻唑基)， 唑基(例如，2- 唑基，4- 唑基，5- 唑基)，异 唑基， 二唑基(例如，1，2，4- 二唑-5-基，1，3，4- 二唑-2-基)，噻二唑基(例如，1，3，4-噻二唑-2-基)，三唑基(例如，1，2，4-三唑-1-基，1，2，4-三唑-3-基，1，2，3-三唑-1-基，1，2，3-三唑-2-基，1，2，3-三唑-4-基)，四唑基(例如，四唑-1-基，四唑-5-基)，三嗪基(例如，1，2，4-三唑-1-基，1，2，4-三唑-3-基)等等。 
对于“任选取代的5或6元芳香杂环基团”的“取代基”，可以提及上述取代基组(a)中所举例说明的那些取代基。 
“任选取代的5或6元芳香杂环基团”的“5或6元芳香杂环基团”在环的可取代的位置任选具有1至5个上述取代基，优选1-3个。当取代基的数目是两个以上时，各取代基可以相同或不同。此外，这些取代基可以任选被取代基组(a)取代。 
在本说明书中使用的“任选取代的5元芳香杂环”的例子包括上述“任选取代的芳香杂环”中的5元芳香杂环。“5元芳香杂环”的优选例子包括：5元单环的芳香杂环，例如呋喃，噻吩，吡咯， 唑，异 唑，噻唑，异噻唑，咪唑，吡唑，1，2，3- 二唑，1，2，4- 二唑，1，3，4- 二唑，呋咱，1，2，3-噻二唑，1，2，4-噻二唑，1，3，4-噻二唑，1，2，3-三唑，1，2，4-三唑，四唑等等。 
在本说明书中使用的“任选取代的稠杂环(其中5元芳香杂环与5或6元烃环或杂环稠合”)的例子包括下列。 
(i)任选取代的稠杂环，其中5元芳香杂环与5或6元烃环缩合 
所述“5元芳香杂环”的例子包括与上述“任选取代的5元芳香杂环”中的“5元芳香杂环”同样的那些芳香杂环。“5或6元烃环”的例子包括6元芳烃环(即，苯)和5或6元非芳香族的烃环。“5或6元非芳香性族的烃环”的例子包括5或6元环烷烃，环烯烃，环二烯烃等等，具体地说，环戊烷，环己烷，环戊烯，环己烯，环戊二烯和环己二烯。 
对于“任选取代的稠杂环(其中5元芳香杂环与5或6元烃环稠合)”的“取代基”，可以提及上述取代基组(a)中所举例说明的那些取代基。 
稠杂环任选在环的可取代的位置具有1-5个上述取代基，优选1-3个。当取代基的数目是两个以上时，各取代基可以相同或不同。此外，这些取代基可以任选被取代基组(a)取代。 
(ii)任选取代的稠杂环，其中5元芳香杂环与5或6元杂环稠合 
本文中，对于“5元芳香杂环”，可以提及与上述“任选取代的5元芳香杂环”中的“5元芳香杂环”同样的那些芳香杂环。对于“5或6元杂环”，可以提及5或6元芳香杂环和5或6元非芳香杂环。对于“5或6元芳香杂环”，可以提及与上述“任选取代的5或6元芳香杂环”中的“5或6元芳香杂环”同样的那些芳香杂环。对于“5或6元非芳香杂环”，可以提及5或6元饱和或不饱和(优选不饱和)非芳香杂环等等，具体地说，可以提及吡咯烷，四氢呋喃，硫杂环戊烷(チオラン)，哌啶，四氢吡喃，硫杂环己烷(チアン)，吗啉，硫吗啉，哌嗪等等。 
对于“任选取代的稠杂环(其中5元芳香杂环与5或6元杂环稠合)”的“取代基”，可以提及上述取代基组(a)中所举例说明的那些取代基。 
稠杂环任选在环的可取代的位置具有1-5个上述取代基，优选1-3个。当取代基的数目是两个以上时，各取代基可以相同或不同。此外，这些取代基可以任选被取代基组(a)取代。 
在本说明书中使用的“任选取代的低级烷基”的“低级烷基”的例子包括直链或支链C1-8烷基，例如甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，异戊基，新戊基，叔戊基，己基，2，2-二甲基丁基，3，3-二甲基丁基，2-乙基丁基，庚基，辛基等等，优选C1-6烷基。 
对于“任选取代的低级烷基”的“取代基”，可以提及上述取代基组(a)中所举例说明的那些取代基。 
“任选取代的低级烷基”的“低级烷基”可以在可取代的位置具有1-5 个上述取代基，优选1-3个。当取代基的数目是两个以上时，各取代基可以相同或不同。此外，这些取代基可以任选被取代基组(a)取代。 
在本说明书中使用的“酰基”的例子包括：任选取代的烃基-羰基，任选取代的杂环基-羰基，任选取代的烃基-磺酰基，任选取代的杂环基-磺酰基，等等。 
“任选取代的烃基-羰基”和“任选取代的烃基-磺酰基”的“任选取代的烃基”的例子包括：脂肪烃基团，单环的饱和烃基团和芳烃基团等等，优选具有1-16个碳数的烃基。具体地说，可以使用例如烷基，烯基，炔基，环烷基和芳基。 
对于“烷基”，例如C1-6烷基等等是优选的，并且可以广泛地使用例如甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，己基等等。 
对于“烯基”，例如，C2-6烯基等等是优选的，并且可以广泛地使用例如乙烯基，1-丙烯基，烯丙基，异丙烯基，丁烯基，异丁烯基等等。 
对于“炔基”，例如，C2-6炔基等等是优选的，并且可以广泛地使用例如乙炔基，炔丙基，1-丙炔基等等。 
对于“环烷基”，例如C3-6环烷基等等是优选的，并且可以广泛地使用例如环丙基，环丁基，环戊基和环己基。对于“芳基”，例如，优选C6-14芳基，例如苯基，1-萘基，2-萘基，联苯基，2-蒽基等等，更优选C6-10芳基，例如，可以广泛地使用苯基等等。 
对于“任选取代的烃基团”的“取代基”，可以提及上述取代基组(a)中所举例说明的那些取代基。 
“任选取代的烃基团”的“烃基团”可以在可取代的位置具有1-5个上述取代基，优选1-3个。当取代基的数目是两个以上时，各取代基可以相同或不同。此外，这些取代基可以任选被取代基组(a)取代。 
对于“任选取代的杂环基-羰基”和“任选取代的杂环基-磺酰基”的“任选取代的杂环基”，可以提及芳香杂环基团和非芳香族的杂环基团。 
对于芳香杂环基团，可以提及例如5至7元单环的芳香杂环基团和稠合的芳香杂环基团，作为环构成原子，除了碳原子以外，其还含有1至4个杂原子，杂原子选自氧原子、硫原子和氮原子。该稠合的芳香杂环基团，可以提及这种5至7元单环芳香杂环基团与一或两个5或6元环(含有1或2个氮 原子)、5元环(含有一个硫原子)或苯环稠合的基团，等等。 
芳香杂环基团的优选例子包括：单环的芳香杂环基团，例如呋喃基(例如，2-呋喃基，3-呋喃基)，噻吩基(例如，2-噻吩基，3-噻吩基)，吡啶基(例如，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基)，嘧啶基(例如，2-嘧啶基，4-嘧啶基，5-嘧啶基，6-嘧啶基)，哒嗪基(例如，3-哒嗪基，4-哒嗪基)，吡嗪基(例如，2-吡嗪基)，吡咯基(例如，1-吡咯基，2-吡咯基，3-吡咯基)，咪唑基(例如，1-咪唑基，2-咪唑基，4-咪唑基，5-咪唑基)，吡唑基(例如，1-吡唑基，3-吡唑基，4-吡唑基)，噻唑基(例如，2-噻唑基，4-噻唑基，5-噻唑基)，异噻唑基(例如，4-异噻唑基)， 唑基(例如，2- 唑基，4- 唑基，5- 唑基)，异 唑基， 二唑基(例如，1，2，4- 二唑-5-基，1，3，4- 二唑-2-基)，噻二唑基(例如，1，3，4-噻二唑-2-基)，三唑基(例如，1，2，4-三唑-1-基，1，2，4-三唑-3-基，1，2，3-三唑-1-基，1，2，3-三唑-2-基，1，2，3-三唑-4-基)，四唑基(例如，四唑-1-基，四唑-5-基)，三嗪基(例如，1，2，4-三唑-1-基，1，2，4-三唑-3-基)等等；稠合的芳香杂环基团，例如喹啉基(例如，2-喹啉基，3-喹啉基，4-喹啉基，6-喹啉基)，异喹啉基(例如，3-异喹啉基)，喹唑啉基(例如，2-喹唑啉基，4-喹唑啉基)，喹喔啉基(例如，2-喹喔啉基，6-喹喔啉基)，苯并呋喃基(例如，2-苯并呋喃基，3-苯并呋喃基)，苯并噻吩基(例如，2-苯并噻吩基，3-苯并噻吩基)，苯并 唑基(例如，2-苯并 唑基)，苯并异 唑基(例如，7-苯并异 唑基)，苯并噻唑基(例如，2-苯并噻唑基)，苯并咪唑基(例如，苯并咪唑-1-基，苯并咪唑-2-基，苯并咪唑-5-基)，苯并三唑基(例如，1H-1，2，3-苯并三唑-5-基)，吲哚基(例如，吲哚-1-基，吲哚-2-基，吲哚-3-基，吲哚-5-基)，吲唑基(例如，1H-吲唑-3-基)，吡咯并吡嗪基(例如，1H-吡咯并[2，3-b]吡嗪2-基，1H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-6-基)，咪唑并吡啶基(例如，1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基，1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基，2H-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)，咪唑并吡嗪基(例如，1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-基)，吡唑并吡啶基(例如，1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-基)，吡唑并噻吩基(例如，2H-吡唑并[3，4-b]噻吩-2-基)，吡唑并三嗪基(例如，吡唑并[5，1-c][1，2，4]三嗪-3-基)等等；等等。 
对于非芳香族的杂环基团，可以提及例如5至7元单环的非芳香族杂环基团和稠合的非芳香族杂环基团，作为环构成原子，除了碳原子以外，其还含有1至4个杂原子，杂原子选自氧原子、硫原子和氮原子。对于缩合的非芳香族杂环基团，可以提及这种5至7元单环非芳香族杂环基团与一或两个的5或6元环(含有1或2个氮原子)、5元环(含有一个硫原子)或苯环稠合的 基团，等等。 
非芳香族杂环基团的优选例子包括：单环的非芳香族杂环基团，例如吡咯烷基(例如，1-吡咯烷基)，哌啶基(例如，哌啶子基)，吗啉基(例如，吗啉代)，硫吗啉基(例如，硫吗啉代)，哌嗪基(例如，1-哌嗪基)，六亚甲基亚胺基(例如，六亚甲基亚胺-1-基)， 唑烷基(例如， 唑烷-3-基)，噻唑烷基(例如，噻唑烷-3-基)，咪唑烷基(例如，咪唑烷-3-基)，二氧杂环戊烯基(ジオキソリル)(例如，1，3-二氧杂环戊烯-4-基)，二氧戊环基(ジオキソラニル)(例如，1，3-二氧戊环-4-基)，二氢 二唑基(例如，4，5-二氢-1，2，4- 二唑-3-基)，2-硫代-1，3- 唑烷-5-基，四氢吡喃基(例如，4-四氢吡喃基)等等；稠合的非芳香族杂环基团，例如二氢异吲哚基(例如，1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)，4，5，6，7-四氢-1-苯并呋喃基(例如，4，5，6，7-四氢-1-苯并呋喃-3-基)，4，5，6，7-四氢-1-苯并噻吩基(例如，4，5，6，7-四氢-1-苯并噻吩-3-基)，茚满基(例如，茚满-5-基)，色烯基(例如，4H-苯并吡喃-2-基，2H-苯并吡喃-3-基)，二氢异喹啉基(例如，1，2-二氢异喹啉-4-基)，四氢异喹啉基(例如，1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)，二氢酞嗪基(例如，1，4-二氢酞嗪-4-基)，吡唑烷基(例如，吡唑烷-1-基)，四氢喹啉基(例如，1，2，3，4-四氢喹啉-4-基)等等；等等。 
对于“任选取代的杂环基团”的“取代基”，可以提及上述取代基组(a)中所举例说明的那些取代基。 
“任选取代的杂环基团”的“杂环基团”可以在可取代的位置具有1-5个上述取代基，优选1-3个。当取代基的数目是两个以上时，各取代基可以相同或不同。此外，这些取代基可以任选被取代基组(a)取代。 
对于在本说明书中使用的“任选取代的低级亚烷基”，可以提及直链或支链C1-6亚烷基，例如亚甲基，亚乙基，-(CH2)3-，-(CH2)4-，-(CH2)5-，-(CH2)6-，-CH(CH3)-，-C(CH3)2-，-CH(CH3)-CH2-，-CH2-CH(CH3)-，-C(CH3)2-CH2-，-CH2-C(CH3)2-等等。 
对于“任选取代的低级亚烷基”的“取代基”，可以提及上述取代基组(a)中所举例说明的那些取代基。 
“任选取代的低级亚烷基”的“低级亚烷基”可以在可取代的位置具有1-5个上述取代基，优选1-3个。当取代基的数目是两个以上时，各取代基可以相同或不同。此外，这些取代基可以任选被取代基组(a)取代。 
本发明提供了sGC活化剂，其含有式(I)代表的化合物或其盐(在下文中， 化合物或其盐一起还简单地称作式(I)的化合物)作为有效成分。下面对式(I)化合物进行说明。除非另作说明，每个基团的定义如上所述。 
在式(I)中，A1环是任选进一步取代的芳烃环或任选进一步取代的5或6元芳香杂环。在这里，“任选进一步被取代”是指A1环任选被R1以外的取代基取代。也就是说，“任选进一步被取代的芳烃环”和“任选进一步被取代的5或6元芳香杂环”的取代基是A1环上的R1以外的取代基。 
A1环优选是“任选进一步被取代的5或6元芳香杂环”，尤其优选“任选进一步取代的5元芳香杂环”。进一步优选，A1环是“任选进一步取代的吡唑环”。对于“任选取代的吡唑环”(作为优选的A1环)的“取代基”，可以提及上面提及的取代基组(a)中所举例说明的那些取代基，该取代基优选选自：(1)任选被卤素原子或低级烷氧基(例如C1-6烷氧基)取代的低级烷基(例如，C1-6烷基)，(2)环烷基，和(3)低级烷氧基(例如，C1-6烷氧基)，尤其优选选自：任选被卤素原子取代的低级烷基(例如，C1-6烷基)，和低级烷氧基(例如，C1-6烷氧基)。 
还优选，A1环是任选进一步取代的苯环。对于“任选进一步取代的苯环”(作为优选的A1环)的“取代基”，可以提及上面提及的取代基组(a)中所举例说明的那些取代基，该取代基优选选自：(1)卤素原子，(2)C1-6烷基，(3)C1-6烷氧基，(4)氨基，(5)氧代，(6)C1-6烷基-羰基氨基，和(7)磺酰氨基，更优选选自：卤素原子，任选被卤素原子取代的C1-6烷基和C1-6烷氧基，尤其优选卤素原子。 
作为优选取代基而举例说明的每个基团的定义与每个基团在取代基组(a)中的定义相同。取代基的数目是1或2个，优选1个。当取代基的数目是2个时，每个取代基可以相同或不同。 
对于A1环，尤其优选的是除R1外无取代基的吡唑环或除R1外无取代基的苯环。 
在式(I)中，环B1是任选取代的5元芳香杂环，或任选取代的稠杂环，在该稠杂环中，5元芳香杂环与5或6元烃环或杂环稠合。优选，环B1是任选取代的5元芳香杂环。尤其优选，环B1是任选取代的噻唑环，任选取代的 唑 环，任选取代的呋喃环，任选取代的噻吩环，任选取代的 二唑环，或任选取代的噻二唑环。对于优选的环B1的“任选取代的噻唑环”、“任选取代的 唑环”、“任选取代的呋喃环”、“任选取代的噻吩环”、“任选取代的 二唑环”和“任选取代的噻二唑环”的“取代基”，可以提及上述取代基组(a)中所举例说明的那些取代基，优选选自(1)任选被卤素原子取代的C1-6烷基，(2)C2-6烯基，(3)卤素原子，和(4)C3-6环烷基。作为优选取代基而举例说明的每个基团的定义与每个基团在取代基组(a)中的定义相同。取代基的数目是1-3个，优选1个。当取代基的数目是2个以上时，各取代基可以相同或不同。 
优选，环B1是任选取代的噻唑环，更优选，噻唑环任选被选自下列的取代基取代：(1)任选被卤素原子取代的C1-6烷基，(2)C2-6烯基，(3)卤素原子，和(4)C3-6环烷基，尤其优选未取代的噻唑环。 
在式(I)中，环D1是任选取代的芳烃环(优选任选取代的C6-14芳烃(例如，苯，萘等等；尤其优选苯))或任选取代的芳香杂环(优选任选取代的5至7元单环的芳香杂环)。优选，环D1是任选取代的芳烃环，尤其优选任选取代的苯环。对于环D1上的取代基，可以提及上述取代基组(a)中所举例说明的那些取代基，其优选选自： 
(1)卤素原子， 
(2)任选被下列取代的C1-6烷基：(i)卤素原子，(ii)羟基，(iii)芳氧基，(iv)芳基，或(v)任选具有取代基的3至8元含氮杂环基团，并且其除了碳原子和一个氮原子以外，还任选包含1-3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子， 
(3)任选被下列取代的C1-6烷氧基：(i)卤素原子，(ii)环烷基，(iii)C1-6烷氧基，(iv)3至8元含氮杂环基团，其任选具有取代基，并且除了碳原子和一个氮原子以外，还任选包含1-3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子，(v)任选具有取代基的单C1-6烷基氨基，(vi)芳硫基，或(vii)芳基， 
(4)氨基， 
(5)硝基， 
(6)任选被羟基或C1-6烷氧基取代的C1-6烷基-羰基氨基， 
(7)C1-6烷基-羰基， 
(8)C2-6烯基，其任选被芳基或3至8元含氮杂环基团取代，所述含氮杂环基团任选具有取代基，并且除了碳原子和一个氮原子以外，其还任选含有1-3个杂原子，杂原子选自氮原子、氧原子和硫原子， 
(9)C1-6烷基氨基， 
(10)C1-6烷基磺酰基， 
(11)芳基， 
(12)氰基， 
(13)环烷基， 
(14)任选被卤素原子取代的芳烷氧基， 
(15)任选被3至8元含氮杂环基团取代的C2-6炔基，其中所述含氮杂环基团任选具有取代基，并且除了碳原子和一个氮原子以外，还任选含有1-3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子， 
(16)任选被3至8元含氮杂环基团取代的羰基氨基-C1-6烷基，其中所述含氮杂环基团任选具有取代基，并且除了碳原子和一个氮原子以外，还任选含有1-3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子， 
(17)任选被C1-6烷基-羰基取代的芳烷基，和 
(18)环烷基氧基， 
尤其优选选自卤素原子和任选被卤素原子取代的低级烷基(例如，C1-6烷基)(例如，三卤代(C1-6)烷基)。该取代基的数目是1-5个，优选1或2个。当取代基的数目是两个以上时，各取代基可以相同或不同。例如，对于环D1，优选被三卤代(C1-6)烷基取代的苯环，其任选进一步被卤素原子等等取代。 
作为优选取代基而举例说明的每个基团的定义与每个基团在取代基组(a)中的定义相同。 
在式(I)中，R1是羧基，四唑基，氧代 二唑基(オキソオキサジアゾリル基)，或-C(＝O)NH-S(＝O)2R11。在本文中，R11是任选取代的低级烷基(例如，C1-6烷基)，酰基，任选取代的芳烃环基团，或任选被取代的5或6元芳香杂环基团，优选，R11是任选被取代的低级烷基(例如，C1-6烷基)。 
对于R1，尤其优选羧基。 
在式(I)中，X1是键或任选取代的低级亚烷基(优选C1-6亚烷基，例如亚甲基，亚乙基等等)。在本文中，对于“任选取代的低级亚烷基”的“取代基”，可以提及上述取代基组(a)中所举例说明的那些取代基，优选任选被羧基或其同等物(四唑基，氧代 二唑基等等)取代的低级烷基(例如C1-6烷基)。取代基的数目是1-5个，优选1或2个。当取代基的数目是两以上时，各取代基可以相同或不同。 
作为优选取代基而举例说明的每个基团的定义与每个基团在取代基组(a)中的定义相同。 
在式(I)中，Y1是键或任选取代的低级亚烷基(例如，C1-6亚烷基)或L1a-E1-L1b。本文中，L1a和L1b相同或不同，每个是键或任选取代的低级亚烷基(例如，C1-6亚烷基)；E1是O、S、SO、SO2、NR12、C(＝O)、C(＝O)NR13、NR13-C(＝O)、S(＝O)2NR13，或NR13-S(＝O)2，其中R12是氢原子，任选取代的低级烷基(例如，C1-6烷基)，酰基，任选取代的芳烃环基团，或任选取代的5或6元芳香杂环基团；R13是氢原子，任选取代的低级烷基，任选取代的芳烃环，或任选取代的5或6元芳香杂环基团。Y1的“任选取代的低级亚烷基”优选未取代的低级亚烷基(例如C1-6亚烷基)。对于L1a-E1-L1b，优选L1a′(L1a′是键或未取代的低级亚烷基(例如C1-6亚烷基))-E1′(E1′是C(＝O)NH，O，S或NH)-L1b′(L1b′是键或未取代的低级亚烷基(例如C1-6亚烷基))。 
对于Y1，尤其优选键或未取代的低级亚烷基(例如，C1-6亚烷基)。 
在式(I)中，当X1和Y1两方键合时，环D1的任选取代的芳烃环的取代基或任选取代的5或6元芳香杂环的取代基不是下式(i)代表的基团 
其中 
m是0或1； 
n是0-2的整数； 
L1i选自O，S，C(R12i)2和CF2； 
L2i选自C2-4亚烷基，-C(R12i)2，-CF2O和S(当L1i是O或S时，L2i不是O或S)； 
R12i独立地选自氢原子和C1-3烷基(该C1-3烷基任选被1至3个氟原子取代)； 
E是选自下列的环： 
1)6-10元芳基环， 
2)具有1、2或3个杂原子的5至10元杂芳基环，所述杂原子独立地选自0、1、2或3个N原子、0或1个O原子和0或1个S原子，和 
3)C3-8环烷基环； 
当上述芳基环、杂芳基环和环烷基环被0或1个R5i或0、1或2个R8i取代时， 
R5i是选自下列的基团： 
1)R6i， 
2)-OR6i， 
3)C1-6烷基，其任选被1至3个氟原子取代，并且任选被选自下列的基团单取代：C3-6环烷基，-O-C1-4烷基，OH，＝O，S(O)n′C1-4烷基，其中n′是0-2的整数，-OR6i和R6i， 
4)C2-6烯基，其任选被1至3个氟原子取代，并且任选被选自下列的基团单取代：-O-C1-4烷基，OH，＝O，S(O)n′C1-4烷基(其中n′是0-2的整数)，-OR6和R6， 
5)-O-C1-6烷基(该烷基任选被1至3个氟原子取代，并且任选被选自C3-6环烷基和R6的基团单取代)， 
6)-S-C1-6烷基， 
7)C3-8环烷基，其任选被1至3个独立地选自氟和C1-4烷基的取代基取代，并且任选被选自下列的基团单取代：C1-4烷基(该烷基任选被1至3个氟原子取代)，-O-C1-4烷基，OH，＝O，S(O)n′C1-4烷基(其中n′是0-2的整数)，-OR6i，R6i和NR9iR10i， 
8)C5-8环烯基，其任选被1至3个独立地选自氟和C1-4烷基的取代基取代，并且任选被选自下列的基团单取代：C1-4烷基(该烷基任选被1至3个氟原子取代)，-O-C1-4烷基，OH，＝O，S(O)n′C1-4烷基(其中n′是0-2的整数)，和R6i， 
9)5或6元杂环基团，其具有1或2个选自N、O和S的杂原子，并且任选被选自下列的基团单取代：C1-4烷基(该烷基任选被1至3个氟原子取代)，-O-C1-4烷基和＝O，和 
10)卤素原子； 
R6i是选自下列的基团： 
1)苯基，其任选被选自下列的基团取代：卤素，OH，CN，C1-4烷基(该烷基任选被1至3个氟原子取代)，-O-C1-4烷基(该烷基任选被1至3个氟原子取代)，NO2，S(O)n′C1-4烷基(其中n′是0-2的整数)，C2-4烯基，-O-C2-4烯基，NR9iR10i(其中R9i和R10i各自是独立地选自氢原子和C1-6烷基的基团)，和 COOH，和 
2)具有1或2个杂原子的5或6元芳香杂环基团，杂原子选自N、O和S，其任选被选自下列的基团取代：卤素，OH，CN，C1-4烷基(该烷基任选被1至3个氟原子取代)，-O-C1-4烷基(该烷基任选被1至3个氟原子取代)，NO2，S(O)n′C1-4烷基(其中n′是0-2的整数)，S(O)n′芳基(其中n′是0-2的整数)，C2-6烯基，-O-C2-6烯基，NR9iR10i(其中R9i和R10i各自是独立地选自氢原子和C1-6烷基的基团)，和COOH； 
R8i是选自下列的基团： 
C1-4烷基(该烷基任选被1至3个氟原子取代)， 
C2-4烯基， 
卤素原子， 
C3-6环烷基(该环烷基任选被1至3个氟原子取代)， 
-O-C1-4烷基(该烷基任选被1至3个氟原子取代)， 
-O-C2-4烯基， 
NO2， 
S(O)n′C1-4烷基，其中n′是0-2的整数，和 
CN。 
在式(i)的定义中，对于C1-6烷基，可以提及甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，己基等等。对于C1-4烷基和C1-3烷基，可以提及上述C1-6烷基(分别具有1-4和1-3的碳数)所举例说明的那些。对于C3-8环烷基环，可以提及环丙烷，环丁烷，环戊烷，环己烷，环庚烷，环辛烷等等。对于C3-8环烷基和C3-6环烷基，可以提及由上述C3-8环烷基环(分别具有3-8和3-6的碳数)所衍生的单价基团。对于C2-6烯基，可以提及乙烯基，烯丙基，异丙烯基，丁烯基，异丁烯基等等。对于C2-4烯基，可以提及上述C2-6烯基所举例说明的那些(具有2-4的碳数)。对于C5-8环烯基，可以提及环戊烯基，环己烯基，环庚烯基，环辛烯基等等。对于6至10元芳基环，可以提及上述“芳烃环”所举例说明的C6-10芳烃。对于5-10元杂芳基环，可以提及上述“芳香杂环”所具体举例说明的那些，其具有1、2或3个独立地选自0、1、2或3个N原子、0或1个O原子和0或1个S原子的杂原子。对于5或6元杂环基团，可以提及上述“任选取代的杂环基团”的“杂环基团”所举例说明的那些基团(其是5或6元)。 
其它基团如上述基团所定义。 
在式(I)中，，当X1和Y1两方键合时，环D1的任选取代的芳烃环的取代基或任选取代的5或6元芳香杂环的取代基优选选自：卤素原子，被卤素原子取代的烷基和被卤素原子取代的烷氧基。 
在式(I)中，下式(II)代表的化合物是新化合物，本发明提供了下式(II)代表的化合物或其盐(在下文还称为化合物(II))。下面对式(II)化合物进行说明。除非另作说明，每个基团的定义如上所述。 
在式(II)中，环A2是任选进一步取代的吡唑环。本文中，“任选进一步取代的吡唑环”的取代基是指环A2上R2以外的取代基。对于“任选进一步取代的吡唑环”的“取代基”，可以提及上述取代基组(a)中所举例说明的那些取代基，其优选选自：(i)任选被卤素原子取代的低级烷基，和(ii)低级烷氧基，尤其优选选自任选被卤素原子取代的C1-6烷基，和C1-6烷氧基。取代基的数目是1-3个，优选1或2个。当取代基的数目是两个以上时，各取代基可以相同或不同。 
作为优选取代基而举例说明的每个基团的定义与每个基团在取代基组(a)中的定义相同。 
在式(II)中，环B2是任选取代的5元芳香杂环，或任选取代的稠杂环，在该稠杂环中，5元芳香杂环与5或6元烃环或杂环稠合。优选，环B2是任选取代的5元芳香杂环。尤其优选，环B2是任选取代的噻唑环，任选取代的 唑环，任选取代的呋喃环，任选取代的噻吩环，任选取代的 二唑环，或任选取代的噻二唑环。对于每个环上的取代基，可以提及上述取代基组(a)中所举例说明的那些取代基，其优选选自：(1)卤素原子，(2)C3-6环烷基，(3)C2-6烯基，和(4)任选被卤素原子取代的C1-6烷基。尤其优选，环B2是任选取代的噻唑环，对于环B2上的取代基，可以提及上述所提及的取代基组(a)中举例说明的那些取代基，其优选选自(1)卤素原子，(2)C3-6环烷基，(3)C2-6烯基，和(4)任选被卤素原子取代的C1-6烷基。尤其优选，取代基是C1-6烷基，更优选甲基。 
在式(II)中，环D2是任选取代的芳烃环(优选任选取代的C6-14芳烃(例如， 苯，萘等等；尤其优选苯))或任选取代的芳香杂环(优选任选取代的5至7元单环的芳香杂环)。优选，环D2是任选取代的苯环。对于环D2上的取代基，可以提及上述取代基组(a)中所举例说明的那些取代基，其优选选自： 
(1)卤素原子，(2)任选被卤素原子或芳基取代的低级烷基(例如C1-6烷基)，(3)任选被卤素原子取代的低级烷氧基(例如C1-6烷氧基)，(4)硝基，(5)任选被低级烷氧基(例如C1-6烷氧基)取代的低级烷基-羰基氨基(例如，C1-6烷基-羰基氨基)，(6)低级烷酰基(例如，C1-6烷基-羰基)，和(7)任选被芳基取代的低级烯基(例如，C2-6烯基)。 
环D2上的取代基优选选自：(1)任选取代的C1-6烷基，(2)任选取代的C2-6炔基，(3)任选取代的C2-6烯基，(4)任选取代的环烷基，(5)任选取代的C1-6烷氧基，(6)任选取代的环烷基氧基，(7)任选取代的氨基，(8)任选取代的氰基，和(9)任选取代的磺酰基。 
环D2上的取代基尤其优选选自：(1)卤素原子，(2)任选取代的C1-6烷基，(3)任选取代的C3-6环烷基，(4)任选取代的C1-6烷氧基，和(5)任选取代的氨基。 
取代基的数目是1-3个，优选1或2个。当取代基的数目是两个以上时，各取代基可以相同或不同。 
例如，对于环D2，优选，被C1-6烷基(其任选被卤素原子取代)取代且任选进一步被卤素原子等等取代的苯环。 
对于“任选取代的C1-6烷基”，可以提及具有1-6个碳数的上述“任选取代的低级烷基”。 
对于“任选取代的C2-6炔基”的“C2-6炔基”，可以提及上述取代基组(a)中所举例说明的那些“低级炔基”(具有2-6的碳数)。对于“任选取代的C2-6炔基”的“取代基”，可以提及上述取代基组(a)所举例说明的那些取代基。 
对于“任选取代的C2-6烯基”，可以提及具有2-6个碳数的上述“任选取代的低级烯基”。对于“任选取代的C2-6烯基”的“取代基”，可以提及上述取代基组(a)所举例说明的那些取代基。 
对于“任选取代的环烷基”的“环烷基”，可以提及上述取代基组(a)中所举例说明的那些“环烷基”。对于“任选取代的环烷基”的“取代基”，可以提及上述取代基组(a)所举例说明的那些取代基。 
对于“任选取代的C1-6烷氧基”的“C1-6烷氧基”，可以提及上述取代基组(a)中所举例说明的那些“低级烷氧基”(具有1-6的碳数)。对于“任选取代 的低级烷氧基”的“取代基”，可以提及上述取代基组(a)所举例说明的那些取代基。 
对于“任选取代的环烷基氧基”的“环烷基氧基”，可以提及上述取代基组(a)中所举例说明的那些“环烷基氧基”。对于“任选取代的环烷基氧基”的“取代基”，可以提及上述取代基组(a)所举例说明的那些取代基。 
对于“任选取代的氨基”的“取代基”，可以提及上述取代基组(a)所举例说明的那些取代基。对于“任选取代的氨基”，具体地可以提及C1-6烷氧基-C1-6烷基-羰基氨基(例如，甲氧基甲基羰基氨基，乙氧基甲基羰基氨基等等)，羟基-C1-6烷基-羰基氨基(例如，羟甲基羰基氨基等等)等等。 
对于“任选取代的氰基”的“取代基”，可以提及上述取代基组(a)所举例说明的那些取代基。 
对于“任选取代的磺酰基”的“取代基”，可以提及上述取代基组(a)所举例说明的那些取代基。 
在式(II)中，R2是羧基，四唑基，氧代 二唑基，或-C(＝O)NH-S(＝O)2R21。在本文中，R21是任选取代的低级烷基(例如，C1-6烷基)，酰基，任选取代的芳烃环基团，或任选被取代的5或6元芳香杂环基团，优选，R21是任选被取代的低级烷基(例如，C1-6烷基)。 
对于R2，优选羧基。 
R2优选存在于环A2的“任选进一步取代的吡唑环”的4位。 
在式(II)中，X2是任选取代的低级亚烷基(例如，C1-6亚烷基)，优选任选取代的亚甲基。对于“取代基”，可以提及上述取代基组(a)中所举例说明的那些取代基，优选，任选被羧基取代的低级烷基(例如C1-6烷基)。 
例如，对于X2来说，优选，任选被1或2个甲基取代的亚甲基。 
作为优选取代基而举例说明的每个基团的定义与每个基团在取代基组(a)中的定义相同。 
在式(II)中，Y2是键、任选取代的低级亚烷基(例如，C1-6亚烷基)或L2a-E2-L2b。本文中，L2a和L2b可以相同或不同，每个是键或任选取代的低级亚烷基(例如，C1-6亚烷基)；E2是O，S，SO，SO2，NR22，C(＝O)，C(＝O)NR23，NR23-C(＝O)，S(＝O)2NR23，或NR23-S(＝O)2，其中R22是氢原子，任选取代的低级烷基(例如，C1-6烷基)，酰基，任选取代的芳烃环基团，或任选取代的5或6元芳香杂环基团；R23是氢原子，任选取代的低级烷基(例如，C1-6烷基)，任 选取代的芳烃环，或任选取代的5或6元芳香杂环基团。Y2优选任选取代的低级亚烷基(例如C1-6亚烷基)。优选Y2是键。 
在化合物(II)中，当环B2不是异 唑环、环B2是噻唑环、且环D2是苯环时，环D2的取代基不是[4-(1-丙基丁基)苯氧基]甲基，当环B2是吡咯环或吲哚环时，X2不是取代的氧代亚乙基。 
另外，1-[(5-苯基-2H-四唑-2-基)甲基]-1H-吡唑-3-羧酸不包括在化合物(II)中。 
在式(II)中，化合物，其中环A2是吡唑环的，其任选进一步被选自下列的取代基取代：任选被卤素原子取代的C1-6烷基，和C1-6烷氧基；R2是羧基；环D2是被卤素原子和C1-6烷基(其任选被卤素原子取代)取代的苯环，和 
对于化合物(II)来说，优选符合下列条件的化合物：其中环A2是吡唑环；环B2是任选被C1-6烷基取代的噻唑环；环D2是任选被选自下列的取代基取代的苯环：卤素原子和任选被卤素原子取代的C1-6烷基；R2是羧基；X2是C1-6亚烷基；Y2是键。 
尤其是，对于化合物(II)来说，优选1-({4-[3-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}甲基)-1H-吡唑-4-羧酸、1-({4-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}甲基)-1H-吡唑-4-羧酸、1-({2-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-1，3-噻唑-4-基}甲基)-1H-吡唑-4-羧酸、1-({2-[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-1，3-噻唑-4-基}甲基)-1H-吡唑-4-羧酸或它们的盐。 
在式(I)中，下式(III)代表的化合物是新化合物，本发明提供了下式(III)代表的化合物或其盐(在下文还称为化合物(III))。下面对式(III)化合物进行。除非另作说明，每个基团的定义如上所述。 
在式(III)中，环A3是任选进一步取代的苯环。本文中，“任选进一步取代的苯环”的取代基是指环A3上的R31和R32以外的取代基。对于“任选进一步取代的苯环”的“取代基”，可以提及上述取代基组(a)中所举例说明的那些取代基，其优选选自：(i)任选被卤素原子取代的低级烷基(例如C1-6烷基)，和(ii)低级烷氧基(例如，C1-6烷氧基)。对于“任选进一步取代的苯环”的“取代 基”，还优选卤素原子。取代基的数目是1-3个，优选1或2个。当取代基的数目是两个以上时，各取代基可以相同或不同。 
例如，优选A3是未取代的苯环。 
作为优选取代基而举例说明的每个基团的定义与每个基团在取代基组(a)中的定义相同。 
在式(III)中，环B3是任选取代的噻唑环，任选取代的 唑环，任选取代的呋喃环，任选取代的噻吩环，任选取代的 二唑环，或任选取代的噻二唑环。对于每个环上的取代基，可以提及上述取代基组(a)中举例说明的那些取代基。对于环B2，优选，任选被C1-6烷基取代的噻唑环。 
在式(III)中，环D3是被卤素原子取代的苯环、被C1-6烷氧基取代的苯环、或任选进一步被取代的被C1-6烷基(其被卤素原子取代)取代的苯环。 
优选，环D3是被三卤代(C1-6)烷基取代的苯环，其任选进一步被取代；被相同或不同的1至3个选自下列的取代基取代的苯环：卤素原子和任选被卤素原子取代的C1-6烷基；被相同或不同的1至3个选自下列的取代基取代的苯环：卤素原子和三卤代(C1-6)烷基；被三卤代(C1-6)烷基取代的苯环，其任选进一步被卤素原子取代；和被相同或不同的1或2个卤素原子取代的苯环。对于“被C1-6烷基(其被卤素原子取代)取代的苯环”或“被三卤代(C1-6)烷基取代的苯环”任选具有的取代基，可以提及上述取代基组(a)举例说明的那些取代基，优选卤素原子。 
作为优选取代基而举例说明的每个基团的定义与每个基团在取代基组(a)中的定义相同。 
在式(III)中，R31和R32中的一个是羧基，四唑基，氧代 二唑基，或-C(＝O)NH-S(＝O)2R33代表的基团(其中R33是任选取代的C1-6烷基，酰基，任选取代的芳烃，或任选取代的5或6元芳香杂环基团)，另一个是氢原子或卤素原子。 
优选，R31是羧基。 
优选，R32是氢原子或卤素原子。 
在式(III)中，X3是任选取代的亚甲基。对于“任选取代的亚甲基”的“取代基”，可以提及上述取代基组(a)中举例说明的那些取代基。优选，X3是未取代的亚甲基。 
在式(III)中，对于化合物(III)，优选符合下列条件的化合物：其中环A3 是苯环；环B3是任选被C1-6烷基取代的噻唑环；环D3是任选进一步被取代的被三卤代(C1-6)烷基取代的苯环；R31是羧基；R32是氢原子或卤素原子；X3是C1-6亚烷基。 
对于化合物(III)，尤其优选，4-({4-[3-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}甲基)苯甲酸；4-{[4-(3，4-二氯苯基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}苯甲酸；4-({4-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}甲基)苯甲酸，或它们的盐。 
此外，在优选实施方案中，本发明提供了下式(IA)代表的化合物或其盐(在下文还称为化合物(IA))。下面对式(IA)化合物进行说明。除非另作说明，每个基团的定义如上所述。 
在式(IA)中，环A3是任选进一步取代的吡唑环。本文中，“任选进一步取代的吡唑环”的取代基是指环Aa上的Ra以外的取代基。对于“任选进一步取代的吡唑环”的“取代基”，可以提及上述取代基组(a)中举例说明的那些取代基，其优选任选被卤素原子取代的低级烷基。作为优选取代基而举例说明的每个基团的定义与每个基团在取代基组(a)中的定义相同。 
在式(IA)中，环Ba是任选取代的5元芳香杂环，或任选取代的稠杂环，在该稠杂环中，5元芳香杂环与5或6元烃环或杂环稠合。优选，环Ba是任选取代的5元芳香杂环。尤其优选，环Ba是任选取代的噻唑环。 
在式(IA)中，环Da是任选取代的芳烃环(优选任选取代的C6-14芳烃(例如，苯，萘等等；尤其优选苯))或任选取代的5或6元芳香杂环。优选，环Da是C6-14芳烃。对于环Da上的取代基，可以提及上述取代基组(a)中举例说明的那些取代基，其优选选自：(1)卤素原子，和(2)任选被卤素原子取代的低级烷基(例如，C1-6烷基)。作为优选取代基而举例说明的每个基团的定义与每个基团在取代基组(a)中的定义相同。 
在式(IA)中，Ra是羧基，四唑基，氧代 二唑基，或-C(＝O)NH-S(＝O)2Ra1。本文中，Ra1是任选取代的低级烷基，酰基，任选取代的芳烃环基团，或任选取代的5或6元芳香杂环基团。对于Ra，优选羧基。 
在式(IA)中，Xa是任选取代的低级亚烷基(例如，C1-6亚烷基)，优选任选取代的亚甲基。对于“取代基”，可以提及上述取代基组(a)中所举例说明的那 些取代基，优选，任选被羧基取代的低级烷基(例如C1-6烷基)。 
例如，对于Xa，优选未取代的亚甲基。 
在本说明书中，除非另作说明，否则化合物(I)原则上包括化合物(II)和化合物(III)以及化合物(Ia)。为方便起见，这些化合物还总称为本发明的化合物。 
在本申请的发明中，每个化学式(式(I)，式(II)，式(III)和式(IA))所代表化合物的盐的例子包括药理学可接受的盐等等。其实例包括：与酸形成的酸加成盐，酸例如三氟乙酸，乙酸，乳酸，琥珀酸，马来酸，酒石酸，枸橼酸，葡糖酸，抗环血酸，苯甲酸，甲磺酸，对甲苯磺酸，肉桂酸，富马酸，膦酸，盐酸，硝酸，氢溴酸，氢碘酸，氨基磺酸，硫酸等等；与金属成的盐，金属例如钠，钾，镁，钙等等；与有机碱成的盐，有机碱例如三甲胺，三乙胺，吡啶，甲基吡啶，N-甲基吡咯烷，N-甲基哌啶，N-甲基吗啉等等，等等。 
在本发明中，提供了本发明的化合物，并且可以以前体药物形式使用。前体药物是指这样的化合物：在活体中、在生理条件下，通过与酶、胃酸等等进行反应转变为本发明的化合物，即通过酶的氧化、还原、水解等等，通过用胃酸水解等等，转变为本发明的化合物。本发明的前体药物包括：例如本发明化合物的氨基被酰基化、烷基化或磷酸化的化合物(例如，本发明化合物的氨基被：二十烷酰化，丙氨酰化，戊基氨基羰基化，(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲氧羰基化，四氢呋喃基化，吡咯烷基甲基化，新戊酰氧基甲基化或叔丁基化的化合物等等)；本发明化合物的羟基被酰基化、烷基化、磷酸化或硼酸化的化合物(例如，本发明化合物的羟基被乙酰基化，棕榈酰化，丙酰基化，新戊酰化，琥珀酰化，反丁烯二酰化，丙氨酰化或二甲基氨基甲基羰基化等等的化合物)；本发明化合物的羧基被酯化或酰胺化的化合物(例如，本发明化合物的羧基被乙酯化，苯酯化，羧甲基酯化，二甲基氨基甲基酯化，新戊酰氧基甲基酯化，乙氧基羰基氧基乙基酯化，酞基酯化，(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯化，环己基氧基羰基乙基酯化或甲基酰胺化等等的化合物)；等等。这些前体药物可以利用本身已知的方法、由本发明的化合物制备。 
另外，本发明化合物的前体药物可以是在生理条件下能够转变为本发明化合物的化合物，如下列所述：“Pharmaceutical Research and Development”，Vol.7(Drug Design)，pp.163-198(1990)，由Hirokawa Publishing Co.出版。 
当本发明的化合物具有旋光异构体、立体异构体、位置异构体、旋转异 构体等异构体时，任何异构体及异构体的混合物包括在本发明化合物范围内。例如，当本发明的化合物具有旋光异构体时，由消旋体拆分的旋光异构体也包括在本发明化合物的范围内。这些异构体可以利用本身公知的合成方法或分离方法(例如，浓缩，溶剂提取，柱色谱，重结晶等等)以单独的产物形式获得。 
本发明的化合物可以是晶体或非晶体形式。当本发明的化合物是晶体时，单一晶体和晶体混合物两者都包括在本发明化合物的范围内。晶体可以按照本身公知的结晶方法、通过结晶来产生。 
本发明的化合物可以是溶剂化物(例如，水合物等等)或非溶剂化物，其两者都包括在本发明化合物的范围内。 
可以用同位素(例如，3H，14C，35S，125I等等)标记本发明的化合物。 
由于本发明的化合物具有强烈的sGC活化作用，所以在哺乳动物(例如人，猴子，猫，猪，马，牛，小鼠，大鼠，豚鼠，狗，兔子等等)中，本发明的化合物对于作为由sGC作用减弱介导的血管收缩而引起的组织血流量低下、细胞增殖或脏器障碍、由活性氧或在活性氧的存在下而诱导的因子所引发的疾病(或促进发病的疾病)的预防或治疗剂是有用的。 
这种疾病的例子包括：高血压症，血压生理节律异常，心脏病(例如，心脏肥大，急性心力衰竭，慢性心力衰竭(包括充血性衰竭)，血管扩张受损，心肌病，心绞痛，心肌炎，心房纤颤，心律失常，心动过速，心肌梗塞等等)，脑血管病症(例如，无症状的脑血管病症，一过性脑缺血发作，脑卒中，脑血管性痴呆，高血压性脑病，脑梗塞等等)，脑水肿，脑循环障碍，脑血管障碍的复发和后遗症(例如，神经症状，精神症状，自觉症状，影响日常生活活动的障碍，等等)，缺血性的外周循环障碍，心肌缺血，静脉机能不全，心肌梗塞之后的心力衰竭的进展，肾疾病(例如，肾炎，肾小球肾炎，肾小球硬化症，肾衰竭，血栓性微小血管病变，透析的并发症，器官障碍，包括由放射线照射造成的肾病，等等)，勃起功能障碍，动脉硬化，包括动脉粥样硬化(例如，动脉瘤，冠状动脉硬化症，脑动脉硬化症，周围动脉硬化症等等)，血管肥厚，介入(例如，经皮冠状动脉成形术，支架留置，冠状动脉内窥镜，血管内超声，冠注血栓溶解疗法等等)之后的血管肥厚或闭塞和器官障碍，分流术之后的血管再闭塞和再狭窄，红细胞增多症，高血压症，器官障碍和血管肥厚，移植之后的排斥反应，眼疾病(例如，青光眼，高眼睛压症等等)，血栓症，多器官 衰竭，内皮功能障碍，高血压性耳鸣，其它循环系统疾病(例如，深静脉血栓症，闭塞性的周围循环障碍，闭塞性动脉硬化，闭塞性血栓血管炎，缺血性脑循环障碍，雷诺氏病，柏格氏症等等)，代谢和/或营养障碍(例如，肥胖症，高脂血症，高胆固醇血症，高尿酸血症，高钾血症，高钠血症等等)，神经变性疾病(例如，阿尔海默氏疾病，帕金森氏症，肌萎缩性侧索硬化症，AIDS脑病等等)，中枢神经障碍(例如，例如脑出血以及脑梗塞等障碍等等，和它们的后遗症和并发症，头部外伤，脊椎损伤，脑水肿，感觉机能障碍，感觉功能性异常，植物神经机能障碍，植物神经机能异常，多发性硬化症等等)，痴呆，记忆障碍，意识障碍，健忘症，焦虑症状，紧张症状，不适精神状态，精神疾病(例如，忧郁症，癫痫，酒精依赖症等等)，炎症性疾病(例如，关节炎，例如类风湿性关节炎，骨关节炎，类风湿病性脊髓炎，骨膜炎等等；手术和外伤后的炎症；肿胀的缓解；咽炎；膀胱炎；肺炎；特异性皮炎；炎症性的肠疾病例如克罗恩病，溃疡性肠炎等等；脑膜炎；炎症性眼疾病；炎症性肺疾病例如肺炎、矽肺、肺结节病、肺结核等等)，变态反应性疾病(例如，过敏性鼻炎，结膜炎，消化道过敏性，花粉病，过敏性反应等等)，慢性阻塞性肺病，间质性肺炎，卡氏肺囊虫肺炎，胶原病(例如，系统性红斑狼疮，硬皮病，多动脉炎等等)，肝脏疾病(例如，肝炎，包括慢性肝炎、肝硬化等等)，门脉高压，消化系统病症(例如，胃炎，胃溃疡，胃癌，胃手术后的障碍，消化不良，食道溃疡，胰腺炎，结肠息肉，胆结石，痔疾病，食管或胃静脉瘤破裂等等)，血液和/或造血器官疾病(例如，红细胞增多，血管性紫癜，自身免疫性溶血性贫血，弥漫性血管内凝血综合征，多发性骨髓病等等)，骨骼疾病(例如，骨折，再骨折，骨质疏松症，骨软化症，帕哲氏骨病，间质性脊髓炎，类风湿性关节炎，变形性膝关节炎和由与这些相似的疾病所引起的关节组织损坏等等)，实体瘤，肿瘤(例如， 性黑色素瘤， 性淋巴瘤，消化器官(例如，胃，肠管等等)的癌症，等等)，癌症和伴有的 液质，转移性癌症，内分泌病(例如，艾迪生病，库兴氏综合症，嗜铬细胞瘤，原发性醛甾酮增多症，等等)，克雅氏病(creutzfeldt-Jakob disease)，泌尿器官和/或男性生殖器疾病(例如，膀胱炎，前列腺肥大，前列腺癌，性传染病等等)，女性病症(例如，更年期障碍，妊娠中毒，子宫内膜异位，子宫肌瘤，卵巢疾病，乳房疾病，性传染病等等)，与环境和职业因素有关的疾病(例如，辐射放射性障碍，紫外线、红外线或激光束引起的障碍，高空病等等)，呼吸系统疾病(例如，寒症， 肺炎，哮喘，肺动脉高血压，肺血栓和肺栓塞等等)，感染症(例如，巨细胞病毒、流感病毒、疱疹病毒等等的病毒感染病，立克次氏体病，细菌感染病等等)，毒血症(例如，败血症，败血症性休克，内毒素性休克，革兰氏阴性败血症，中毒性休克综合症等等)，耳鼻咽喉疾病(例如，梅尼尔氏综合症，耳鸣，味觉障碍，头晕，平衡障碍，咽下困难等等)，皮肤病(例如，瘢痕瘤，血管瘤，牛皮癣等等)，透析中低血压，重症肌无力，全身性疾病，例如慢性疲劳综合症，等等。 
另外，由于本发明的化合物以持续方式长时间活化sGC，所以，它可以改善引起与成人疾病、老化等等有关的各种疾病生物体机能和生理作用障碍或异常或抑制亢进，并且可以一级或二级预防由此所导致的疾病或病变或抑制发展。这种生物体机能和生理作用的障碍或异常的例子包括：脑循环或肾循环自动调节功能的障碍或异常，循环障碍(例如，周围循环，脑，微循环，等等)，血脑屏障障碍，食盐感受性，凝固或纤溶系统异常，血液或血细胞成分的性状异常(例如，血小板凝聚功能亢进，红细胞变形性异常，白细胞粘附性增强，血粘度提高等等)，生长因子或细胞因子(例如，PDGF，VEGF，FGF，白细胞介素，TNF-α，MCP-1等等)的产生和作用提高，炎症性细胞的产生和浸润增强，游离基的产生增强，促进脂肪沉积，内皮功能障碍，内皮、细胞和器官障碍，水肿，平滑肌细胞等等的形态改变(形态改变为增殖形式等等)，血管活性物质或血栓诱导物质(例如，内皮素，血栓烷A2等等)的产生和机能亢进，血管等的异常收缩，代谢异常(例如，血清脂质异常，血糖异常等等)，细胞等等异常增殖，血管生成(包括动脉粥样硬化局灶性外膜的异常毛细管网形成中的异常脉管形成)，等等。尤其是，本发明的化合物可以用作与各种疾病有关的器官障碍(例如，脑血管障碍和与此有关的器官障碍，与循环疾病有关的器官障碍，与糖尿病有关的器官障碍，介入之后的器官障碍，等等)的一次和二次预防或治疗剂。尤其是，由于本发明的化合物具有渗透性利尿作用和钠利尿作用，因此它可以用作肾保护剂。由此，当患有胰岛素抵抗性、葡糖耐量异常、糖尿病或高胰岛素血症的患者伴随有上述疾病或病变时，可以优选使用本发明的化合物。 
本发明的化合物可以用作胰岛素抵抗性改善剂、胰岛素增敏剂。本发明的化合物具有降血糖作用、促血清脂质减少的作用、胰岛素抵抗性改善作用、胰岛素敏感性增加作用。本发明的化合物可以使作为引起胰岛素抵抗性主因 的胞内胰岛素信号转导机理正常化，由此降低胰岛素抵抗性和增加胰岛素作用，并且具有葡糖耐量改善作用。因此，在本发明中的化合物或其盐或其前体药物(包括本发明的化合物)可以用于哺乳动物(例如，人，猴子，猫，猪，马，牛，小鼠，大鼠，豚鼠，狗，兔子等等)，作为涉及胰岛素抵抗性的疾病的改善剂或其预防和/或治疗剂。这种疾病的例子包括：糖尿病(例如，I型糖尿病，II型糖尿病，妊娠期糖尿病，肥胖性糖尿病)的预防或治疗剂；高脂质血症(例如，高甘油三酯血症，高胆固醇血症，低HDL血症，餐后高脂血症)的预防或治疗剂；胰岛素抵抗性改善剂；胰岛素增敏剂；葡糖耐量削弱(IGT)的预防或治疗剂；或防止葡糖耐量削弱发展为糖尿病的抑制剂。另外，本发明的化合物可以用作例如高胰岛素血症或与胰岛素抵抗性有关的高血压症、与葡糖耐量异常有关的高血压症、与糖尿病(例如II型糖尿病等等)有关的高血压症、与高胰岛素血症有关的高血压症、高血压症合并出现的胰岛素抵抗性、高血压症合并出现葡糖耐量削弱、高血压症合并出现的糖尿病或高血压症合并出现的高胰岛素血症的预防或治疗剂。此外，在本发明中的化合物或其盐或其前体药物还可以用于治疗患有正常高值血压的患者(糖尿病发病)。 
本发明的化合物还可以用作预防或治疗下列疾病的治疗剂：糖尿病并发症[例如，神经病，肾病，视网膜病，白内障，巨血管病，骨质减少，糖尿病性高渗性昏迷，感染(例如，呼吸道感染，尿路感染，消化器官感染，皮肤软组织感染，下肢感染)，糖尿病性坏疽，口腔干燥、听觉减退，脑血管病症，末梢血液循环障碍]，肥胖症，骨质疏松症，恶病体(例如，癌性恶病质，结核病恶病质，糖尿病性恶病质，血液病性恶病质，内分泌病的恶病质，感染性恶病质或爱滋病引发的恶病质)，脂肪肝，高血压症，多囊卵巢综合症，肾疾病(例如，糖尿病性肾病，肾小球肾炎，肾小球硬化症，肾变病综合症，高血压性肾硬化，终末期肾病)，肌肉营养不良，心肌梗塞，心绞痛，脑血管障碍(例如，脑梗塞，脑卒中)，胰岛素抵抗性综合症，综合症X，代谢性综合症(具有3种或3种以上选自下列的病变：高甘油三酯(TG)血症，低HDL胆固醇(HDL-C)血症，高血压症，腹部肥胖症和葡糖耐量削弱)，高胰岛素血症，高胰岛素血症的感觉障碍，肿瘤(例如，白血病，乳腺癌，前列腺癌症，皮肤癌)，过敏性肠综合症，急性或慢性腹泻，炎症性疾病(例如，动脉硬化(例如，动脉粥样硬化等等)，类风湿性关节炎，变形性脊椎炎，骨关节炎，腰痛，痛风，术后或外伤后的炎症，肿胀，神经痛，咽喉炎，膀胱炎，肝炎(包括非酒精性 脂肪肝炎)，肺炎，胰腺炎，炎症性肠炎，溃疡性肠炎)，腹型肥胖综合症等等。 
本发明的化合物具有细胞凋亡抑制活性，并且也用作预防或治疗与促进细胞凋亡有关的疾病。本文中，与促进细胞凋亡有关的疾病的例子包括：病毒病(例如，AIDS，暴发型肝炎)，神经变性疾病(例如，阿尔茨海默氏病，帕金森氏症，肌萎缩性侧索硬化，色素性视网膜炎，小脑变性)，脊髓发育不良(例如，再生障碍性贫血)，缺血性疾病(例如，心肌梗塞，脑卒中)，肝脏疾病(例如，酒精性肝炎，乙型肝炎，丙型肝炎)，关节疾病(例如，骨关节炎)，动脉粥样硬化等等。 
本发明的化合物可以用于降低内脏脂肪，抑制内脏脂肪的积聚，改善糖代谢，改善脂质代谢，改善胰岛素抵抗性，抑制氧化的LDL产生，改善脂蛋白代谢，改善冠状动脉代谢，预防或治疗心血管并发症，预防或治疗心力衰竭并发症，降低血液残余物，预防或治疗无排卵，预防或治疗多毛症，预防或治疗雄激素过多血症，等等。 
本发明的化合物还可以用于上述各种疾病(例如，心血管状况，例如心肌梗塞等等)的二次预防和抑制其进展。 
对于糖尿病的诊断标准，在1999年，日本糖尿病学会报道了新的诊断标准。 
根据该报道，糖尿病是显示下列任一项的病症：空腹血糖水平(静脉内血浆的葡萄糖浓度)126mg/dl以上，75g口服葡萄糖耐量试验(75g OGTT)2小时水平(静脉内血浆的葡萄糖浓度)200mg/dl以上和非空腹血糖水平(静脉内血浆的葡萄糖浓度)200mg/dl以上。不属于上述糖尿病且不是“空腹血糖水平(静脉内血浆的葡萄糖浓度)小于110mg/dl或75g口服葡萄糖耐量试验(75gOGTT)2小时水平(静脉内血浆的葡萄糖浓度)小于140mg/dl”(正常型)的状态被称作“临界型”。 
另外，ADA(美国糖尿病学会)在1997年、WHO在1998年报道了糖尿病的新的诊断标准 
根据这些报道，糖尿病是显示空腹血糖水平(静脉内血浆的葡萄糖浓度)126mg/dl以上和75g口服葡萄糖耐量试验2小时水平(静脉内血浆的葡萄糖浓度)200mg/dl以上的病症。 
按照上述报道，葡糖耐量削弱是显示空腹血糖水平(静脉内血浆的葡萄糖浓度)小于126mg/dl和75g口服葡萄糖耐量试验2小时水平(静脉内血浆的葡 萄糖浓度)不小于140mg/dl并且小于200mg/dl的病症。按照ADA的报道，显示空腹血糖水平(静脉内血浆的葡萄糖浓度)不小于110mg/dl和小于126mg/dl的病症被称作IFG(空腹血糖受损)。按照WHO的报道，在IFG(空腹血糖受损)之中，显示75g口服葡萄糖耐量试验2小时水平(静脉内血浆的葡萄糖浓度)小于140mg/dl的病症被称作IFG(空腹葡萄糖障碍)。 
按照新的诊断标准，本发明的化合物还可以用作改善或预防或治疗糖尿病、临界型、葡糖耐量异常、IFG(空腹血糖受损)和IFG(空腹葡萄糖障碍)的治疗剂，或进一步的，作为治疗具有不小于上述诊断标准(例如，空腹血糖水平126mg/dl)的高血压患者的高血压症的治疗剂。此外，本发明的化合物可以防止边界类型、葡糖耐量削弱、IFG(空腹血糖受损)或IFG(空腹葡萄糖障碍)发展为糖尿病。 
本发明的化合物可有效作为抑制或改善患有糖尿病的心脏病(例如，心脏肥大，急性心力衰竭，慢性心力衰竭包括充血性心力衰竭，血管扩张减弱，心肌病，心绞痛，心肌炎，心房纤颤，心律失常，心动过速，心肌梗塞等等)患者的心脏机能减退、心脏重塑和病症 化的发展的抑制或改善剂，或作为抑制存活率降低的治疗剂。另外，它可在糖尿病患者中有效用于预防心脏病(例如，心庄肥大，急性心力衰竭，慢性心力衰竭包括充血性心力衰竭，血管扩张减弱，心肌病，心绞痛，心肌炎，心房纤颤，心律失常，心动过速，心肌梗塞等等)和脑血管病症(例如，无症状的脑血管病症，一过性脑缺血反应，脑卒中，脑血管性痴呆，高血压性脑病，脑梗塞等等)的发作。 
本发明的化合物可用作预防或治疗代谢性综合症的治疗剂。与患有单一生活方式相关疾病的患者相比较，由于患有代谢性综合症的患者具有极高的心血管疾病发生率，所以，对预防心血管疾病说来，代谢性综合症的预防或治疗是非常重要的。 
本发明的化合物可以用于治疗已经形成代谢性综合症的高血压症患者。与单一生活习惯病发病的患者相比较，由于患有代谢性综合症的患者具有极高的心血管疾病发病率，所以，对预防心血管疾病说来，代谢性综合症的预防或治疗是极其重要的。 
WHO在1999年、NCEP在2001年宣布了代谢性综合症的诊断标准。按照WHO的标准，除了高胰岛素血症或葡糖耐量异常之外，将患有腹型肥胖症、血脂异常(高TG或低HDL)和高血压症中的两种以上的患者诊断为代谢性综合 症(World Health Organization：Definition，Diagnosis and Classification of DiabetesMellitus and Its Complications.Part I：Diagnosis and Classification of DiabetesMellitus，World Health Organization，Geneva，1999)。按照Adult Treatment PanelIII ofNational Cholesterol Education Program的标准(其在美国是控制缺血性心脏病的指标)，将患有腹型肥胖症、高甘油三酯血症、低HDL胆甾醇血、高血压症和葡糖耐量异常中的至少三种的患者诊断为代谢性综合症(NationalCholesterol Education Program：Executive Summary of the Third Report ofNational Cholesterol Education Program(NCEP)Expert Panel on Detection，Evaluation，and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults(Adults TreatmentPanel III).The Journal ofthe American Medical Association，Vol.285，2486-2497，2001)。 
本发明的化合物可以用于治疗患有代谢性综合症的高血压症患者。 
由于本发明的化合物具有抗炎作用，所以它可以用作预防或治疗炎症性疾病的治疗剂。炎症性疾病的例子包括：由于各种疾病所造成的炎症性疾病，例如关节炎(例如类风湿性关节炎，骨关节炎，类风湿病的脊髓炎，痛风性关节炎，滑膜炎)，哮喘，变态反应性疾病，动脉硬化，包括动脉粥样硬化(动脉瘤，冠状动脉硬化，脑动脉硬化症，周围动脉硬化症，心房纤颤等等)，消化道疾病，例如炎症性的肠疾病(例如克罗恩氏病，溃疡性肠炎)，糖尿病并发症(糖尿病性神经病变，糖尿病性血管病症)，特异性皮炎，慢性阻塞性肺病，系统性红斑狼疮，内脏炎症性疾病(肾炎，肝炎)，自身免疫性溶血性贫血，牛皮癣，神经退行性疾病(例如阿尔茨海默氏病，帕金森疾病，肌萎缩性侧索硬化，AIDS脑病)，中枢神经紊乱(例如脑出血及脑梗塞等脑血管障碍，头部外伤，脊髓损伤，脑水肿，多发性硬化症等等)，脑膜炎，心绞痛，心脏梗塞，充血性心力衰竭，介入(经皮冠状动脉成形术，支架留置，冠状动脉内窥镜，血管内超声，冠注内血栓溶解疗法等等)之后的血管肥厚或闭塞和器官障碍，分流术之后的血管再闭塞或再狭窄，内皮机能障碍，其它循环疾病(间歇性跛行，闭塞性周围循环障碍，闭塞性动脉硬化，闭塞性血栓血管炎，缺血性脑循环障碍，肢端动脉痉挛症，血栓性闭塞性脉管炎等等)，炎症性眼疾病，炎症性肺疾病(例如慢性肺炎，硅肺，肺结节病，肺结核)，子宫内膜炎，毒血症(例如败血症，脓毒性休克，内毒素休克，格兰氏阴性败血症，毒素休克综合症)， 病质(例如，由于感染造成的 病质，癌性 病质，由于爱滋病造成的 病 质)，癌症，阿狄森氏病，克雅氏病，病毒感染(例如，病毒例如巨细胞病毒、流感病毒、疱疹病毒等等的感染)，弥漫性血管内凝血等等。 
在药物组合物中，本发明化合物的含量(相对于整个制剂)通常是大约0.01～大约99.9wt％，优选大约0.1～大约50wt％。 
确定本发明化合物的给药量应该考虑到所治疗患者的年龄，体重，常规健康状况，性别，饮食，给药时间，给药方法，清除率，药物的组合，患者当时进行治疗的疾病的程度，或其它因素。 
给药量根据靶向疾病、症状、给药的患者、给药方法等等而变化，例如对于本发明化合物作为成年原发性高血压的治疗剂，人口服时优选1日量为大约0.1-600mg，一天一次或分二至三次给药。 
另外，由于本发明的化合物显示了优越的安全性，因此，它可以长期给予。 
本发明的化合物可以与例如下列药物组合使用：糖尿病治疗剂，糖尿病并发症的治疗剂，抗高脂质血症剂，抗动脉硬化剂，降压剂，抗肥胖药，利尿药，抗痛风剂，抗血栓剂，抗炎剂，化学治疗剂，免疫治疗剂，骨质疏松症的治疗剂，抗痴呆剂，勃起功能障碍改善剂，尿失禁/尿频的治疗剂，等等(在下文缩写为并用药物)。这些并用药物可以是低分子化合物，高分子蛋白，多肽，抗体，疫苗等等。在这种情况下，对本发明的化合物和并用药物的给药时间没有限制，只须在给药的时候将本发明的化合物和并用药物组合即可。这种给药形式的例子包括下列：(1)给药由本发明的化合物和并用药物同时制剂化所获得的单一制剂，(2)通过相同给药途径同时给药分开制剂的本发明化合物和并用药物的两种制剂，(3)通过相同给药途径以有时间差方式给药本发明化合物和并用药物分开进行制剂的两种制剂，(4)通过不同的给药途径同时给药本发明化合物和并用药物的分开进行制剂的两种制剂，(5)通过不同的给药途径、以有时间差方式给药本发明化合物和并用药物的分开进行制剂的两种制剂(例如，按照本发明的化合物——并用药物的次序给药，或按照反顺序给药)等等。根据临床使用剂量，可以适当地选择并用药物的剂量。另外，可以按照给药患者、给药途径、靶向疾病、症状、组合等适当地选择本发明化合物和并用药物的配合比例。如果给药患者是人，例如，并用药物可以使用的量是：每重量份数的本发明化合物使用0.01至100重量份数的并用药物。 
糖尿病治疗剂的例子包括：胰岛素制剂(例如，从牛和猪提取的动物胰岛 素制剂；使用大肠杆菌、酵母菌遗传合成的人胰岛素制剂；锌胰岛素；鱼精蛋白锌胰岛素；胰岛素的片段或衍生物(例如，INS-1)，口服胰岛素制剂)，胰岛素抵抗性改善药物(例如，吡格列酮或其盐(优选盐酸盐)，罗格列酮或其盐(优选马来酸盐)，萘格列酮(Netoglitazone)(MCC-555)，利格列酮(Rivoglitazone)(CS-011)，FK-614，WO01/38325中描述的化合物，替赛格列他(Tesaglitazar)(AZ-242)，罗格里扎(Ragaglitazar)(NN-622)，莫格他唑(Muraglitazar)(BMS-298585)，依格列酮(BM-13-1258)，Metaglidasen(MBX-102)，那格列扎(Naveglitazar)(LY-519818)，MX-6054，LY-510929，AMG131(T-131)或其盐，THR-0921)，α-葡糖苷酶抑制剂(例如，伏格列波糖，阿卡波糖，米格列醇，乙格列酯)，双胍类(例如，苯乙双胍，二甲双胍，丁福明或其盐(例如，盐酸盐，富马酸盐，琥珀酸盐))，胰岛素促泌剂[磺酰脲(例如，甲苯磺丁脲，格列本脲，格列齐特，氯磺丙脲，妥拉磺脲，醋酸己脲，格列吡脲，格列美脲，格列吡嗪，格列丁唑)，瑞格列奈，那格列萘，米格列奈或其钙盐水合物]，二肽基肽酶IV抑制剂(例如，Vidagliptin(LAF237)，P32/98，西他列汀(sitagliptin)(MK-431)，P93/01，PT-100，沙格列汀(Saxagliptin)(BMS-477118)，T-6666，TS-021)，β3激动剂(例如，AJ-9677)，GPR40激动剂，GLP-1受体激动剂[例如，GLP-1，GLP-1MR药物，NN-2211，AC-2993(exendin-4)，BIM-51077，Aib(8，35)hGLP-1(7，37)NH2，CJC-1131]，糊精激动剂(例如，普兰林肽)，磷酸酪氨酸磷酸酶抑制剂(例如，钒酸钠)，糖原异生抑制剂(例如，糖原磷酸化酶抑制剂，葡萄糖-6-磷酸酯酶抑制剂，胰高血糖素拮抗剂)，SGLUT(钠-葡萄糖协同转运蛋白)抑制剂(例如，T-1095)，11β-羟甾醇脱氢酶抑制剂(例如，BVT-3498)，脂联素或其激动剂，IKK抑制剂(例如，AS-2868)，瘦素耐受性改善药物，抑生长素受体激动剂(描述在WO01/25228、WO03/42204、WO98/44921、WO98/45285、WO99/22735中的化合物，等等)，葡糖激酶活化剂(例如，Ro-28-1675)，ACC2(乙酰辅酶羧化酶2)抑制剂等等。 
糖尿病性并发症治疗剂的例子包括：醛糖还原酶抑制剂(例如，脱瑞司他，依帕司他，折那司他，唑泊司他，米那司他(minalrestat)，非达司他，CT-112，雷尼司他(ranirestat)(AS-3201))，神经营养因子和其增强剂(例如，NGF，NT-3，BDNF，描述在WO01/14372中的神经营养蛋白产生/分泌增进剂(例如，4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-[3-(2-甲基苯氧基)丙基] 唑))，PKC抑制剂(例 如，鲁伯斯塔甲磺酸盐)，AGE抑制剂(例如，ALT946，匹马吉定，N-苯甲酰基噻唑溴化物(ALT766)，EXO-226，Pyridorin，吡哆胺)，活性氧清除剂(例如，硫辛酸)，大脑血管扩张剂(例如，硫必利，美西律)，抑生长素受体激动剂(例如，BIM23190)，细胞凋亡信号调节激酶-1(ASK-1)抑制剂等等。 
抗高脂质血症药物的例子包括：他汀类(statins)化合物，其是胆固醇合成抑制剂(例如，西立伐他汀，普伐他汀，西伐他汀，洛伐他汀，阿托伐他汀，氟伐他汀，伊伐他汀或其盐(例如，钠盐等等)等等)，角鲨烯合成酶抑制剂(例如，TAK-475等等)或具有甘油三酯降低效果的贝特类(fibrate)化合物(例如，苯扎贝特，氯贝丁酯，双贝特，克利贝特等等)，胆固醇吸收抑制剂(例如，zechia)，阴离子交换树脂(例如，考来烯胺)，普罗布考，烟酸药物(例如，尼可莫尔，戊四烟酯)，植物甾醇(例如，大豆固醇，γ-谷维素)，EPA，DHA等等。 
抗动脉硬化的药物的例子包括：脂肪酰辅酶A胆固醇酰基转移酶(ACAT)抑制剂(例如，甲亚油酰胺，(例如，阿伐麦布，依鲁麦布(Eflucimibe)等等)，脂质富集斑块复原剂(例如，描述在WO02/06264、WO03/059900等等中的化合物，等等)等等。 
抗高血压药的例子包括：血管紧张肽转化酶抑制剂(例如，卡托普利，依那普利，地拉普利等等)，血管紧张素II拮抗剂(例如，坎地沙坦西酯，坎地沙坦，氯沙坦，氯沙坦钾，依普罗沙坦，缬沙坦，替米沙坦，厄贝沙坦，他索沙坦，奥美沙坦，奥美沙坦酯等等)，钙拮抗剂(例如，马尼地平，硝苯地平，氨氯地平，依福地平，尼卡地平等等)，β阻断剂(例如，美托洛尔，阿替洛尔，普奈洛尔，卡维地洛，吲哚洛尔等等)，可乐定等等。 
抗肥胖剂的例子包括：中枢作用抗肥胖剂(例如，右芬氟拉明，芬氟拉明，芬特明，西布曲明，安非拉酮，右旋安菲他明，马吲哚，苯丙醇胺，氯苄雷司，等等)，MCH受体拮抗剂(例如，SB-568849；SNAP-7941；描述在WO01/82925和WO01/87834中的化合物)；神经肽Y拮抗剂(例如，CP-422935)；大麻素受体拮抗剂(例如，SR-141716，SR-147778)；生长素释放肽拮抗剂；11β-羟甾醇脱氢酶抑制剂(例如，BVT-3498))，胰脂肪酶抑制剂(例如，奥利司他等等)，β3激动剂(例如，CL-316243，SR-58611-A，UL-TG-307，SB-226552，AJ-9677，BMS-196085，AZ40140等等)，减食欲剂肽(例如，瘦素，CNTF(睫状神经营养因子)等等)，缩胆囊肽激动剂(例如，林替曲特，FPL-15849等等)，减食欲剂(例如，P-57)等等。 
利尿剂的例子包括：黄嘌呤衍生物(例如，可可碱水杨酸钠，可可碱水杨酸钙等等)，噻嗪制剂(例如，乙噻嗪，环戊噻嗪，三氯噻嗪，氢氯噻嗪，氢氟噻嗪，苄基氢氯噻嗪，戊氟噻嗪(penfluthiazide)，poly5thiazide，甲氯噻嗪等等)，抗醛甾酮制剂(例如，螺甾内酯，氨苯蝶啶等等)，碳酸脱水酶抑制剂(例如，乙酰唑胺等等)，氯苯磺酰胺制剂(例如，氯噻酮，美夫西特，吲达帕胺等等)，阿佐寒米，异山梨醇，依他尼酸，吡咯他尼，布美他尼，呋塞米等等。 
抗痛风剂的例子包括：别嘌醇，丙磺舒，秋水仙碱，苯溴马隆，非布索坦(tebuxostat)，柠檬酸盐等等。 
抗血栓剂的例子包括：抗凝血剂[例如，肝素钠，肝素钙，warfarincalcium(华法林)，抗凝血酶药物(例如，阿加曲班)，活化凝血因子X抑制剂(例如，描述在WO2004/048363中的化合物，等等)等等]，溶解血栓的剂[例如，tPA，尿激酶]，抗血小板剂[例如，阿司匹林，磺吡酮(硫氧唑酮)，双嘧达莫(双嘧哌胺醇)，噻氯匹定(panaldine)，西洛他唑(pletal)，GPIIb/IIIa拮抗剂(例如，阿昔单抗等等)，氯吡格雷等等]等等。 
消炎药的例子包括：非甾族的消炎药，例如对乙酰氨基酚，fenasetin，乙水杨胺，安乃近，安替比林，米格来宁，阿司匹林，甲芬那酸，氟芬那酸，双氯芬酸钠，洛索洛芬，保泰松，吲哚美辛，布洛芬，酮洛芬，萘普生，奥沙普秦，氟比洛芬，芬布芬，普拉洛芬，夫洛非宁，依匹唑(epirizol)，噻拉米特盐酸盐，扎托洛芬，加贝酯甲磺酸盐，卡莫司他甲磺酸盐，乌司他丁，秋水仙碱，丙磺舒，磺吡酮，苯溴马隆，别嘌醇，硫代苹果酸金钠，透明质酸钠，水杨酸钠，盐酸吗啡，水杨酸，阿托品，东莨菪碱，吗啡，哌替啶，左啡诺，酮洛芬，萘普生，羟吗啡酮和其盐等等。 
化学治疗剂的例子包括：烷基化剂(例如，环磷酰胺，异环磷酰胺等等)，代谢拮抗物(例如，氨甲喋呤，5-氟尿嘧啶等等)，抗癌抗生素(例如，丝裂霉素，多柔比星等等)，由植物获得的抗癌剂(例如，长春花新碱，去乙酰长春酰胺，紫杉酚等等)，顺铂，卡铂，依托泊苷等等。这些当中，优选氟铁龙或NeoFurtulon(它们是5-氟尿嘧啶衍生物)等等。 
免疫治疗剂的例子包括：微生物或细菌组份(例如，胞壁酰二肽衍生物，溶链菌制剂(Picibanil)等等)，具有免疫增强活性的聚糖(例如，蘑菇多糖，裂裥菌素，云芝多糖等等)，由遗传工程技术获得的细胞因子(例如，干扰素，白细胞间介素(IL)等等)，克隆刺激因子(例如，粒细胞集落刺激因子，红细胞生成 素等等)等等，优选IL-1，IL-2，IL-12等等。 
骨质疏松症治疗剂的例子包括：阿法骨化醇，骨化三醇，依降钙素，鲑降钙素，雌三醇，依普黄酮，帕米膦酸二钠，阿仑膦酸钠水合物，英卡膦酸二钠等等。 
抗痴呆剂的例子包括：他克林，多奈哌齐，利凡斯的明，加兰他敏等等。 
勃起功能障碍改善剂的例子包括：阿扑吗啡，PDE5(磷酸二酯酶5)抑制剂(例如，西地那非柠檬酸盐)等等。 
尿失禁尿频治疗剂的例子包括：黄酮哌酯盐酸盐，盐酸羟丁宁，丙哌维平盐酸盐等等。 
尿痛治疗剂的例子包括：乙酰化胆碱脂酶抑制剂(例如，地斯的明(distigmine))等等。 
此外，下列药物可以与本发明的化合物组合使用：在动物模型和临床状态中确定的具有 病体质改善活性的药物，例如环加氧酶抑制剂(例如消炎痛等等)[CancerResearch，Vol.49，5935-5939页，1989]，黄体酮衍生物(例如，醋酸甲地孕酮)[Journal ofClinical Oncology，Vol.12，213-225页，1994]，皮质糖(例如，地塞米松等等)，灭吐灵剂，四氢大麻酚剂(出版物全部如上所述)，脂肪代谢改善剂(例如，二十碳五烯酸等等)[British Journal ofCancer，Vol.68，314-318页，1993]，生长激素，IGF-1，或 病体质-诱发因素的抗体，例如TNF-α，LIF，IL-6，制瘤素M，其产物抑制剂等等。 
此外，并用药物的例子包括：神经再生促进药物(例如，Y-128，VX853，prosaptide)，抗抑郁剂(例如，地昔帕明，阿米替林，丙米嗪)，抗癫痫药(例如，拉莫三嗪)，抗心律失常药物(例如，美西律)，乙酰胆碱受体配体(例如，ABT-594)，内皮素受体拮抗剂(例如，ABT-627)，单胺吸收抑制剂(例如，曲马多)，麻醉镇痛药(例如，吗啡)，GABA受体激动剂(例如，加巴喷丁)，α2受体激动剂(例如，可乐定)，局部镇痛药(例如，辣椒碱)，抗焦虑药(例如，苯并二氮杂卓)，多巴胺激动剂(例如，阿扑吗啡)，咪达唑仑，酮康唑等等。 
优选的并用药物包括：利尿药，胰岛素制剂，胰岛素抵抗性改善剂，α-葡糖苷酶抑制剂，双缩胍，胰岛素促分泌剂(优选，磺酰脲)等等。尤其优选，利尿药，例如双氢氯噻嗪等等，胰岛素抵抗性改善剂，例如吡格列酮盐酸盐等等。 
上述组合使用药物可以以合适比例两种以上组合使用。 
当本发明的化合物与并用药物组合使用时，考虑到这些药物的各自效果，相互的剂量能降低在安全范围内。尤其是，胰岛素抵抗性改善剂、胰岛素促分泌剂和双缩胍的剂量可以低于通常的给药量。结果，可以安全地防止可能由这些治疗剂所引起的副作用。另外，可以降低糖尿病并发症治疗剂、抗高脂质血症治疗剂或抗高血压治疗剂的剂量，结果，可以有效地防止可能由这些药物所引起的副作用。 
由于本发明的化合物可以强化其它胰岛素抵抗性改善剂的降血糖作用，因此，本发明化合物或其盐或其前体药物(尤其是本发明的化合物)和其它胰岛素抵抗性改善剂(优选吡格列酮盐酸盐)的组合使用可以显著地增加对涉及胰岛素抵抗性的疾病(例如II型糖尿病等等)的预防和/或治疗效果。 
在本发明的药物中，本发明的化合物可以直接或同药理学可接受的载体组合，经口或胃肠外给药。 
对于经口给药来说，含有本发明化合物的本发明药物的剂型的例子包括：片剂(包括糖衣片剂，膜包衣片剂，舌下片剂，口腔崩解片)，丸剂，颗粒剂，粉末剂，胶囊剂(包括软胶囊，微胶囊)，糖浆剂，乳剂，混悬剂，膜剂(例如，口服可分解的膜)等等。肠胃外给药的剂型例子包括注射剂，滴注剂，输液剂，栓剂等等。另外，可以有效地将本发明的化合物与合适基质(例如，丁酸聚合物，羟基乙酸聚合物，丁酸-羟基乙酸共聚物，丁酸聚合物和羟基乙酸聚合物的混合物，脂肪酸的多甘油酯，等等)组合，以便得到缓释制剂。 
对于制备上述剂型的本发明化合物的方法，可以应用本领域通常使用的已知制备方法。另外，对于上述剂型的制备，根据需要，可以适当地加入合适量的通常在药物领域的剂型制备中使用的赋形剂，粘合剂，崩解剂，润滑剂，甜味剂，表面活性剂，悬浮剂，乳化剂等等。 
例如，当将本发明的化合物配制为片剂时，可以加入赋形剂，粘合剂，崩解剂，润滑剂等等，对于制备丸剂和颗粒剂，可以加入赋形剂，粘合剂，崩解剂等等。当制备粉剂和胶囊剂时，可以加入赋形剂等等，对于制备糖浆剂，可以加入甜味剂等等，对于制备乳剂或混悬剂，可以加入悬浮剂，表面活性剂，乳化剂等等。 
赋形剂的例子包括乳糖，白糖，葡萄糖，淀粉，蔗糖，结晶纤维素，甘草，甘露糖醇，碳酸氢钠，磷酸钙，硫酸钙等等。 
粘合剂的例子包括：5至10wt％淀粉胶液，10至20wt％阿拉伯胶液或明 胶液，1至5wt％黄芪胶液，羧甲纤维素液，海藻酸钠液，甘油等等。 
崩解剂的例子包括淀粉，碳酸钙等等。 
润滑剂的例子包括硬脂酸镁，硬脂酸，硬脂酸钙，纯化滑石粉等等。 
甜味剂的例子包括葡萄糖，果糖，转化糖，山梨糖醇，木糖醇，甘油，单糖浆等等。 
表面活性剂的例子包括月桂基硫酸钠，聚山梨酸酯80，脱水山梨糖醇单脂肪酸酯，聚乙二醇40硬脂酸酯等等。 
悬浮剂的例子包括阿拉伯胶，海藻酸钠，羧甲基纤维素钠，甲基纤维素，膨润土等等。 
乳化剂的例子包括阿拉伯胶，黄芪胶，明胶，聚山梨酸酯80等等。 
此外，当将本发明的化合物制备为上述剂型时，可以适当地加入合适量的、制剂领域通常使用的着色剂，防腐剂，芳香剂，矫正剂，稳定剂，增稠剂等等(当需要时)。 
当胃肠外给药本发明的化合物时，通常以液体形式(例如，注射剂)给药。1次给药量根据给药的对象、目标器官、症状、给药方法等等而不同，通常有利的是，例如，每1kg体重静脉注射给药大约0.01mg～大约100mg，优选大约0.01～大约50mg，更优选大约0.01～大约20mg。注射剂包括静脉注射，皮下注射，皮内注射，肌内注射，静脉滴注等等，可持续(释放)制剂包括离子电渗疗法(iontoforesis)透皮剂等等。这种注射剂是用本身已知的方法制备的，其包括：将化合物(I)在无菌水性溶液或油性溶液中溶解、悬浮或乳化。对于针剂的水性溶液，可以提及盐水，含有葡萄糖及其它助剂的等渗溶液(例如，D-山梨糖醇，D-甘露糖醇，氯化钠等等)等等，其可以与合适增溶剂组合使用，增溶剂例如醇(例如，乙醇)，多元醇(例如，丙二醇，聚乙二醇)，非离子型表面活性剂(例如，聚山梨酸酯80，HCO-50)等等。对于油性溶液，可以提及芝麻油、大豆油等等，其可以与增溶剂例如苯甲酸苄酯、苯甲醇等等组合使用。另外，可以与缓冲剂(例如，磷酸盐缓冲液，乙酸钠缓冲液)，安抚剂(例如，苯扎氯铵，盐酸普鲁卡因等等)，稳定剂(例如，人血清白蛋白，聚乙二醇等等)，防腐剂(例如，苯甲醇，苯酚等等)等等配合使用。制备的注射剂通常填充在安瓿中。 
制备方法 
本发明的化合物可以例如按照如下所示方法或与其类似的方法等等来制 备。 
除非特别表明，否则，在下面反应路线1至反应路线8中的原料化合物可以容易地商购获得，或可以按照本身公知的方法或与其类似的方法制备。还可以使用每个原料化合物的盐形式。 
下面对本发明化合物的制备方法进行说明。 
本发明式(I)代表的化合物(例如，反应路线1中的化合物(VI)，(VII)，(X)，(XI)，反应路线2中的化合物(XIV)，反应路线3和反应路线4中的化合物(I′)，反应路线5中的化合物(XXXV)和(XXXVIII)，反应路线6中的(XXXXIII)，反应路线7中的化合物(XXXXVI)和反应路线8中的化合物(XXXXX)可以用如下所示方法或与其类似的方法等等来制备。 
反应路线1 
其中每个符号如以上所定义，R4是任选取代的低级烷基。 
步骤A 
在步骤A中，化合物(V)水解得到化合物(VI)。 
对于该反应，通常使用酯基的水解方法，例如，使用碱例如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾等等处理的方法，或用无机酸例如盐酸等等处理的方法。 
用碱处理的方法的优选的具体例子包括：将化合物(V)溶解在醇例如甲醇、乙醇等等中；溶解在水溶性的溶剂例如四氢呋喃、二噁烷等等或其混合溶剂中，用碱水溶液例如氢氧化钠水溶液、氢氧化锂水溶液等等来处理。 
反应通常在0℃-150℃下进行，优选20℃-100℃。 
用酸处理的方法的优选具体例子包括：用无机酸水溶液例如盐酸水溶液、硫酸水溶液等等来处理化合物(V)。在这种情况下，可以加入溶剂，例如乙酸，甲酸等等；水溶性的溶剂，例如四氢呋喃，二噁烷等等。 
反应通常在0℃-150℃下进行，优选20℃-100℃。 
步骤B 
在步骤B中，化合物(IX)水解得到化合物(VI)。 
对于该反应，通常使用腈基的水解方法，例如，包括用碱例如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾等等处理化合物(IX)的方法，或包括用无机酸例如盐酸等等处理的方法。 
用碱处理的方法的优选的具体例子包括：将化合物(IX)溶解在醇例如甲醇、乙醇等等中；溶解在水溶性的溶剂例如四氢呋喃、二噁烷等等或其混合溶剂中，用碱水溶液例如氢氧化钠水溶液、氢氧化锂水溶液等等来处理。 
反应通常在0℃-150℃下进行，优选20℃-100℃。 
用酸处理的方法的优选具体例子包括：用无机酸水溶液例如盐酸水溶液、硫酸水溶液等等来处理化合物(IX)。在这种情况下，可以加入溶剂，例如乙酸，甲酸等等；水溶性的溶剂，例如四氢呋喃，二噁烷等等。 
反应通常在0℃-150℃下进行，优选20℃-100℃。 
步骤C 
在步骤C中，使化合物(VI)与磺酰胺衍生物反应，得到化合物(VII)。该反应可以如下进行：在下述反应路线5的步骤L1中，使用磺酰胺衍生物和化合物(VI)来代替化合物(XXXIII)和化合物(XXXIV)，并用与步骤L1中所描述的(2)或(3)同样的方法。 
磺酰胺衍生物的例子包括下式代表的化合物 
其它符号如以上所定义。 
步骤D 
在步骤D中，将化合物(VI)酰胺化，得到化合物(VIII)。 
该反应可以如下进行：在下述反应路线5的步骤L1中，使用氨或其盐和化合物(VI)来代替化合物(XXXIII)和化合物(XXXIV)，并用与步骤L1中所描述的(2)或(3)同样的方法。 
铵盐的例子包括：与无机酸的铵盐，例如氯化铵，硫酸铵，碳酸铵等等；与低级(碳数1-3)有机酸的铵盐，例如乙酸铵，甲酸铵，乳酸铵等等。 
在使用之前，可以将氨或其盐溶解在水溶液或不会不利地影响反应的其它溶剂中。 
不会不利地影响反应的溶剂的例子包括：芳香烃例如苯，甲苯，二甲苯等等；腈例如乙腈，丙腈等等；醚例如四氢呋喃，1，4-二噁烷，乙醚等等；卤代烃例如氯仿，二氯甲烷等等，等等。这些溶剂中的两种以上可以以合适比例的组合形式使用。 
所使用的氨或其盐的量通常是每1mol化合物(VI)使用1mol-过量，优选1-10mol。 
步骤E 
在步骤E中，对化合物(VIII)进行脱水反应，得到化合物(IX)。 
该反应可以用本身已知的方法、在不会不利地影响反应的溶剂中进行，例如，反应1，1′-羰基二咪唑与烯丙基溴反应。 
优选，所使用的1，1′-羰基二咪唑的量通常是每1mol化合物(VIII)使用大约1～大约10mol。 
相对于1，1′-羰基二咪唑，优选，所使用的烯丙基溴的量是大约1～大约10mol。 
不会不利地影响反应的溶剂的例子包括：芳香烃例如苯，甲苯，二甲苯等等；腈例如乙腈，丙腈等等；醚例如四氢呋喃，1，4-二噁烷，乙醚等等；卤代烃例如氯仿，二氯甲烷等等，等等。这些溶剂中的两种以上可以以合适比 例的组合形式使用。 
反应温度通常是大约-80℃～大约150℃，优选大约0～大约100℃。 
反应时间通常是大约0.5～大约20小时。 
步骤E还可以在不会不利地影响反应的溶剂中进行，例如，用本身已知的方法，包括用脱水剂例如三氯氧磷、五氧化二磷、五氯化磷、N，N′-二环己基碳二亚胺等等来处理化合物(VIII)。在反应中，可以加入碱例如吡啶、三乙胺等等，或用作溶剂。 
优选，所使用的脱水剂的量是每1mol化合物(VIII)使用大约1～大约10mol。 
不会不利地影响反应的溶剂的例子包括：芳香烃例如苯，甲苯，二甲苯等等；腈例如乙腈，丙腈等等；醚例如四氢呋喃，1，4-二噁烷，乙醚等等；卤代烃例如氯仿，二氯甲烷等等，等等。这些溶剂中的两种以上可以以合适比例的组合形式使用。 
反应温度通常是大约-80℃～大约150℃，优选大约0～大约100℃。 
反应时间通常是大约0.5～大约20小时。 
步骤F 
在步骤F中，将氰基形式(IX)转变为酰胺肟(アミドオキシム)形式，对其进行闭环反应，得到噁二唑啉酮(オキサジアゾロン)形式(X)。 
得到酰胺肟形式的反应是如下进行的：在对反应惰性的有机溶剂中，每1mol化合物(IX)使用例如1～20mol羟胺。 
有机溶剂的例子包括：亚砜例如二甲亚砜等等；酰胺例如N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺等等；醇例如甲醇，乙醇等等；醚例如1，4-二噁烷，四氢呋喃等等，等等。这些溶剂中的两种以上可以以合适比例的组合形式使用。 
当无机酸盐例如盐酸羟胺、硫酸羟胺等等或有机酸盐例如草酸羟胺等等用作羟胺时，反应优选在共同存在同等量或稍微过量的合适碱的条件下进行，碱例如碳酸钾，碳酸氢钠，氢氧化钠，三乙胺，甲醇钠，氢化钠等等。 
当使用羟胺的无机酸盐或有机酸盐时，有机溶剂中可以加入大约5-20％水来进行反应。 
反应温度通常是大约-50℃～大约150℃，优选大约25℃～大约100℃。 
反应时间通常是大约3～大约48小时。 
由酰胺肟形式获得噁二唑啉酮(oxadiazolone)形式(X)的反应是如下进行的：在不会不利地影响反应的溶剂中，在同等数量或稍微过量碱的存在下，相对于酰胺肟形式，使用大约1-3摩尔当量的羰基化试剂。 
羰基化试剂的例子包括N，N′-羰基二咪唑，三光气，氯碳酸甲酯，氯甲酸乙酯等等。 
碱的例子包括有机胺，例如三乙胺，吡啶，二异丙基乙胺，1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯等等；无机盐，例如碳酸钾，碳酸钠等等。 
溶剂的例子包括：卤代碳例如二氯甲烷，氯仿，四氯化碳等等；酰胺例如N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺等等；醚例如乙醚，1，4-二噁烷，四氢呋喃等等。这些溶剂中的两种或多种可以以合适比例的组合形式使用。 
反应温度通常是大约-50℃～大约100℃，优选大约0℃～大约50℃。 
反应时间通常是大约0.1～大约5小时。 
步骤G 
在步骤G中，使化合物(IX)与叠氮化钠反应，得到化合物(XI)。 
该反应在不会不利地影响反应的溶剂中进行。 
优选，所使用叠氮化钠的量是每1mol化合物(IX)使用大约1-大约10mol。 
不会不利地影响反应的溶剂的例子包括：芳香烃例如硝基苯等等；酰胺例如N，N-二甲基甲酰胺等等；亚砜例如二甲亚砜等等；和水。这些溶剂可以以合适比例的组合形式使用。 
反应温度通常是大约-80℃～大约180℃，优选大约20～大约150℃。 
反应时间通常是大约0.5～大约20小时。 
反应路线2 
其中每个符号如上所述，A1′是含有氮原子的任选进一步取代的5元芳香杂环，Lg1是离去基团(例如，卤素原子，例如氯，溴，碘等等；取代的磺酸酯，例如甲磺酸酯等等，等等)。R1′是R1所定义的取代基以外，还是能容易向R1转变的基团(例如，烷氧羰基(例如，C1-6烷氧基-羰基，例如甲氧羰基，乙氧羰基等等，等等)，氰基，氨基甲酰基，保护的四唑基(例如，N-三苯甲基四 唑基等等)，保护的氧代 二唑基(例如，4-[4-(叔丁氧羰基)-5-氧代-4，5-二氢-1，2，4- 二唑-3-基，2-(叔丁氧羰基)-5-氧代-2，5-二氢-1，2，4- 二唑-3-基，5-[(叔丁氧羰基)氧基]-1，2，4- 二唑-3-基等等)，等等)。 
步骤H 
在步骤H中，使化合物(XII)与化合物(XIII)反应，得到化合物(XIV)。尽管该反应可以在没有碱的情况下进行，但通常在碱的存在下，在不会不利地影响反应的溶剂中进行。 
碱的例子包括碱金属盐，例如氢氧化钾，氢氧化钠，碳酸氢钠，碳酸钾等等；胺例如吡啶，三乙胺，N，N-二甲苯胺，1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯等等；金属氢化物例如氢化钾，氢化钠等等；碱金属醇化物例如甲醇钠，乙醇钠，叔丁醇钾等等，等等。 
优选，所使用的碱的量是相对于化合物(XIII)使用大约1～大约5摩尔当量。 
不会不利地影响反应的溶剂的例子包括：芳香烃例如苯，甲苯，二甲苯等等；腈例如乙腈，丙腈等等；醚例如四氢呋喃，1，4-二噁烷，乙醚等等；酮例如丙酮，2-丁酮等等；卤代烃例如氯仿，二氯甲烷等等；酰胺例如N，N-二甲基甲酰胺等等；亚砜例如二甲亚砜等等；等等。这些溶剂中的两种或多种可以以合适比例的组合形式使用。 
该反应通常如下进行：每1mol化合物(XII)使用大约0.3～3mol化合物(XIII)。 
反应温度通常是大约-50℃～大约150℃，优选大约-10℃～大约100℃。 
反应时间通常是大约0.5～大约20小时。 
反应路线3 
其中每个符号如上所述，Lg2是离去基团(例如，卤素原子，例如氯，溴，碘等等；取代的磺酸酯，例如三氟甲磺酸酯等等)。R5是任选取代的低级烷基，并且相邻的两种R5可以构成环状结构。Y1a和Y1b可以相同或不同，并且每个是键、任选取代的低级亚烷基，或L1a-E1-L1b，X1a和X1b可以相同或不同，并且每个是键，或任选取代的低级亚烷基。R1′是R1所定义的取代基以外，还是能容易转变为R1的基团(例如，烷氧羰基(例如，C1-6烷氧基-羰基，例如甲氧羰基，乙氧羰基等等，等等)，氰基，氨基甲酰基，保护的四唑基(例如，N-三苯甲基四唑基等等)，保护的氧代 二唑基(例如，4-[4-(叔丁氧羰基)-5-氧代-4，5-二氢-1，2，4- 二唑-3-基，2-(叔丁氧羰基)-5-氧代-2，5-二氢-1，2，4- 二唑-3-基，5-[(叔丁氧羰基)氧基]-1，2，4- 二唑-3-基等等)，等等。 
步骤I1
在步骤I1中，使化合物(XV)与化合物(XVI)反应，得到化合物(I′)。 
该反应用本身已知的方法进行，例如，Tetrahedron Letters(vol.39，2933页(1998))中所描述的方法，等等，或用与其类似的方法进行，在碱和金属催化剂的存在下，在不会不利地影响反应的溶剂中。 
碱的例子包括：无机盐例如碳酸钾，碳酸钠，碳酸铯等等；金属醇化物例如甲醇钠，乙醇钠，叔丁醇钾等等；胺例如吡啶，三乙胺，N，N-二甲苯胺，1，8-二氮杂双环[5.4.0]十碳一-7-烯等等。这些碱中的两种或多种可以以合适比例的组合形式使用。 
优选，所使用的碱的量是相对于化合物(XVI)使用大约1～大约5摩尔当量。 
金属催化剂的例子包括：钯化合物(例如，乙酸钯，氯化钯，四(三苯基膦)钯，二氯双(三苯基膦)钯，[1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯等等)，镍化合物(例如，四(三苯基膦)镍等等)，铑化合物(例如，三(三苯基膦)氯化铑等等)，铂化合物等等。 
所使用的金属催化剂的量是相对于化合物(XVI)使用大约0.000001mol～5摩尔当量，优选0.0001mol～1摩尔当量。 
不会不利地影响反应的溶剂的例子包括：芳香烃例如苯，甲苯，二甲苯等等；醚例如四氢呋喃，1，4-二噁烷，乙醚等等；酮例如丙酮，2-丁酮等等；卤代烃例如氯仿，二氯甲烷等等；酰胺例如N，N-二甲基甲酰胺等等，亚砜例如二甲亚砜等等，醇例如乙醇等等，水等等。这些溶剂中的两种或多种可以 以合适比例的组合形式使用。 
该反应优选在惰性气体(例如氩气，氮气等等)氛围中进行。 
该反应通常如下进行：每1mol化合物(XV)使用大约0.3～3mol化合物(XVI)。 
反应温度通常是大约0℃～大约200℃，优选大约20℃～大约100℃。 
反应时间通常是大约1～大约96小时。 
步骤I2、步骤I3、步骤I4
可以用与步骤I1同样的方式进行步骤I2、步骤I3、步骤I4。 
反应路线4 
其中每个符号如上所述，R6是例如三芳基鏻基团(例如，三苯基鏻基团等等)，二烷氧基磷酰基(例如，二甲氧基磷酰基等等)，等等，化合物(XXIV)、(XXV)、(XXIX)和(XXX)可以构成盐。对于这些化合物的盐形式，可以提及三苯基氯化鏻，三苯基溴化鏻，三苯基碘化鏻等等。Y1c和Y1d可以相同或不同，并且每个是键、任选取代的低级亚烷基，或L1a-E1-L1b，X1c和X1d可以相同或不同，并且每个是键，或任选取代的低级亚烷基。R1′是R1所定义的取代基以外，还是能容易转变为R1的基团例如，烷氧羰基(例如，C1-6烷氧基-羰基例如甲氧羰基，乙氧羰基等等)，氰基，氨基甲酰基，保护的四唑基(例如，N-三苯甲基四唑基等等)，保护的氧代 二唑基(例如，4-[4-(叔丁氧羰基)-5-氧代-4，5-二氢-1，2，4- 二唑-3-基，2-(叔丁氧羰基)-5-氧代-2，5-二氢-1，2，4- 二唑-3-基，5-[(叔丁氧羰基)氧基]-1，2，4- 二唑-3-基等等)，等等)。 
步骤J1
在步骤J1中，使化合物(XXIII)与化合物(XXIV)反应，得到化合物(XXVII)，反应是用本身已知的方法或与其类似的方法进行的。 
本文中，当化合物(XXIV)的R6是三芳基鏻基团时，反应通常在碱的存在下、在不会不利地影响反应的溶剂中进行。 
碱的例子包括：无机盐例如碳酸钾，碳酸钠，碳酸铯等等；金属醇化物例如甲醇钠，乙醇钠，叔丁醇钾等等；胺例如吡啶，三乙胺，N，N-二甲苯胺，1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯等等，烷基金属例如正丁基锂等等。这些碱中的两种或多种可以以合适比例的组合形式使用。 
优选，所使用的碱的量是相对于化合物(XXIV)使用大约1～大约3摩尔当量。 
不会不利地影响反应的溶剂的例子包括：芳香烃例如苯，甲苯，二甲苯等等；醚例如四氢呋喃，1，4-二噁烷，乙醚等等；卤代烃例如氯仿，二氯甲烷等等；酰胺例如N，N-二甲基甲酰胺等等，亚砜例如二甲亚砜等等，醇例如乙醇等等，等等。这些溶剂中的两种或多种可以以合适比例的组合形式使用。 
该反应通常如下进行：每1mol化合物(XXIV)使用大约0.3～3mol化合物(XXIII)。 
反应温度通常是大约0℃～大约150℃，优选大约10℃～大约100℃。 
反应时间通常是大约1～大约48小时。 
本文中，当化合物(XXIV)的R6是二烷氧基磷酰基时，反应通常在碱的存 在下、在不会不利地影响反应的溶剂中进行。 
碱的例子包括：金属氢化物例如氢化钠等等，金属醇化物例如甲醇钠，乙醇钠，叔丁醇钾等等，无机盐例如碳酸钾，碳酸钠，碳酸铯等等。这些碱中的两种或多种可以以合适比例的组合形式使用。 
优选，所使用的碱的量是相对于化合物(XXIV)使用大约1～大约3摩尔当量。 
不会不利地影响反应的溶剂的例子包括：芳香烃例如苯，甲苯，二甲苯等等；醚例如四氢呋喃，1，4-二噁烷，乙醚等等；卤代烃例如氯仿，二氯甲烷等等；酰胺例如N，N-二甲基甲酰胺等等，亚砜例如二甲亚砜等等，醇例如乙醇等等，等等。这些溶剂中的两种或多种可以以合适比例的组合形式使用。 
该反应通常如下进行：每1mol化合物(XXIV)使用大约0.3～3mol化合物(XXIII)。 
反应温度通常是大约0℃～大约150℃，优选大约10℃～大约100℃。 
反应时间通常是大约0.5～大约48小时。 
步骤J2、步骤J3、步骤J4
可以用与步骤J1同样的方式进行步骤步骤J2、步骤J3和步骤J4。 
步骤K1
在步骤K1中，将化合物(XXVII)还原，得到化合物(I′)。 
该反应可以例如按照包括氢化的方法、在催化剂例如钯等等的存在下进行。 
在优选实施例中，化合物(XXVII)在溶剂例如醇(例如，甲醇，乙醇等等)、醚(例如，四氢呋喃等等)、酯(例如，乙酸乙酯等等)、乙酸等等中反应。这些溶剂中的两种或多种可以以合适比例的组合形式使用。对于催化剂，可以提及钯催化剂，例如钯-碳等等，铂催化剂，例如铂-碳等等，铑催化剂等等。 
该反应优选在1-10atm的氢气氛围下、使用5-100％(重量比)的催化剂(相对于化合物(XXVII))来进行。 
反应温度通常是0℃-120℃。 
反应时间通常是大约0.5～大约20小时。 
步骤K2
步骤K2可以用与步骤K1同样的方式进行。 
反应路线5 
其中每个符号如以上所定义，R8是氢原子，任选取代的低级烷基等等。R1′是R1所定义的取代基以外，还是能容易转变为R1的基团(例如，烷氧羰基(例如，C1-6烷氧基-羰基，例如甲氧羰基，乙氧羰基等等)，氰基，氨基甲酰基，保护的四唑基(例如，N-三苯甲基四唑基等等)，保护的氧代 二唑基(例如，4-[4-(叔丁氧羰基)-5-氧代-4，5-二氢-1，2，4- 二唑-3-基，2-(叔丁氧羰基)-5-氧代-2，5-二氢-1，2，4- 二唑-3-基，5-[(叔丁氧羰基)氧基]-1，2，4- 二唑-3-基等等)，等等)。 
步骤L1
在步骤L1中，使化合物(XXXIII)与化合物(XXXIV)反应，得到化合物(XXXV)，其中，例如，进行任何下列反应： 
(1)当R8是任选取代的低级烷基时，使化合物(XXXIII)与化合物(XXXIV)共存反应的方法， 
(2)当R8是氢原子时，用脱水缩合剂使化合物(XXXIII)与化合物(XXXIV)缩合的方法， 
(3)当R8是氢原子时，用通常已知的活化方法将化合物(XXXIV)的羧酸活化，并使其与化合物(XXXIII)反应的方法。 
在上述方法(1)中，所使用的化合物(XXXIII)的量是每1mol化合物(XXXIV)优选使用0.3～3mol。 
该方法的反应温度通常是0-200℃，反应时间通常是1-24小时。 
用于上述方法(2)的脱水缩合剂的例子包括：N，N′-二环己基碳二亚胺，1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺，羰基二咪唑，N，N′-二琥珀酰亚胺碳酸酯(N，N′-ジスクシミジルカルボネ一ト)，1H-苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐，O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲嗡四氟硼酸盐，氰基磷酸二乙酯，二苯基膦酰基叠氮化物等等。 
所使用的脱水缩合剂的量通常是每1mol化合物(XXXIV)使用1～10mol，优选1～5mol。 
在该方法中，所使用的化合物(XXXIII)的量是每1mol化合物(XXXIV)优选使用0.3～3mol。 
该方法的反应温度通常是0-200℃，反应时间通常是1-24小时。 
上述(3)的羧酸的活化方法的例子包括下列： 
(a)用氯甲酸酯、新戊酰氯等等将化合物(XXXIV)的羧酸部分转化为混合酸酐，并使其与化合物(XXXIII)反应的方法， 
(b)用草酰氯、亚硫酰氯等等将化合物(XXXIV)的羧酸部分转化为酰基氯，并使其与化合物(XXXIII)反应的方法，和 
(c)用脱水缩合剂等等将化合物(XXXIV)的羧酸部分和1-羟基苯并三唑(HOBt)转化为酯，并使其与化合物(XXXIII)反应的方法。 
在上述方法(a)中，所使用的氯甲酸酯、新戊酰氯的量通常是每1mol化合物(XXXIV)使用1-10mol，优选1-5mol。 
在该方法中，所使用的化合物(XXXIII)的量是每1mol化合物(XXXIV)优选使用0.3-3mol。 
该方法的反应温度通常是0-200℃，反应时间通常是1-24小时。 
在上述方法(b)中，所使用的草酰氯、亚硫酰氯的量通常是每1mol化合物(XXXIV)使用1-10mol，优选1-5mol。 
在该方法中，所使用的化合物(XXXIII)的量是每1mol化合物(XXXIV)优选使用0.3-3mol。 
该方法的反应温度通常是0-200℃，反应时间通常是0.5-24小时。 
在上述方法(c)中，所使用的1-羟基苯并三唑的量通常是每1mol化合物(XXXIV)使用1-10mol，优选1-5mol。 
对于该方法中使用的脱水缩合剂，可以提及上述方法(2)中举例说明的那些。 
所使用的脱水缩合剂的量通常是每1mol化合物(XXXIV)使用1-10mol，优选1-5mol。 
在该方法中，所使用的化合物(XXXIII)的量是每1mol化合物(XXXIV)优选使用0.3-3mol。 
该方法的反应温度通常是0-200℃，反应时间通常是1-24小时。 
步骤L2
步骤L2可以用与步骤L1同样的方式进行，只不过使用化合物(XXXVII) 和化合物(XXXVI)来代替化合物(XXXIII)和化合物(XXXIV)。 
反应路线6 
其中每个符号如以上所定义，R9是O、S或NR12(如上所述)。Lg3是离去基团(例如，卤素原子，例如氯，溴，碘等等；取代的磺酸酯，例如甲磺酸酯等等)。R1′是R1所定义的取代基以外，还是能容易转变为R1的基团：(例如，烷氧羰基(例如，C1-6烷氧基-羰基例如甲氧羰基，乙氧羰基等等)，氰基，氨基甲酰基，保护的四唑基(例如，N-三苯甲基四唑基等等)，保护的氧代 二唑基(例如，4-[4-(叔丁氧羰基)-5-氧代-4，5-二氢-1，2，4- 二唑-3-基，2-(叔丁氧羰基)-5-氧代-2，5-二氢-1，2，4- 二唑-3-基，5-[(叔丁氧羰基)氧基]-1，2，4- 二唑-3-基等等)，等等)。 
步骤M1
在步骤M1中，使化合物(XXXIX)与化合物(XXXX)反应，得到化合物(XXXXIII)。 
通常，反应按照常规方法、在碱的存在下、在不会不利地影响反应的溶剂中进行。 
碱的例子包括碱金属盐，例如氢氧化钾，氢氧化钠，碳酸氢钠，碳酸钾等等；胺例如吡啶，三乙胺，N，N-二甲苯胺，1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯等等；金属氢化物例如氢化钾，氢化钠等等；碱金属醇化物例如甲醇钠，乙醇钠，叔丁醇钾等等，等等。 
优选，所使用的碱的量是相对于化合物(XXXIX)使用大约1～大约5摩尔当量。 
不会不利地影响反应的溶剂的例子包括：芳香烃例如苯，甲苯，二甲苯等等；腈例如乙腈，丙腈等等；醚例如四氢呋喃，1，4-二噁烷，乙醚等等；酮例如丙酮，2-丁酮等等；卤代烃例如氯仿，二氯甲烷等等；酰胺例如N，N-二甲基甲酰胺等等；亚砜例如二甲亚砜等等，等等。这些溶剂中的两种或多种可以以合适比例的组合形式使用。 
该方法的反应温度通常是大约-50℃～大约150℃，优选大约-10℃～大约100℃。 
在该方法中，反应通常如下进行：每1mol化合物(XXXX)使用大约0.3-3mol化合物(XXXIX)。 
该方法的反应时间通常是大约0.5～大约20小时。 
步骤M2
步骤M2可以用与步骤M1同样的方式进行，只不过使用化合物(XXXXII)和化合物(XXXXI)来代替化合物(XXXIX)和化合物(XXXX)。 
反应路线7 
其中每个符号如上所述，R41是例如任选取代的低级烷基，任选取代的芳烃环基团，或任选取代的5或6元芳香杂环基团等等。Lg4是离去基团(例如，卤素原子，例如氯，溴，碘等等；取代的磺酸酯，例如甲磺酸酯等等)。R1′是R1所定义的取代基以外，还是能容易转变为R1的基团：(例如，C1-6烷氧基-羰基，例如甲氧羰基，乙氧羰基等等，氰基，氨基甲酰基，保护的四唑基(例如，N-三苯甲基四唑基等等)，保护的氧代 二唑基(例如，4-[4-(叔丁氧羰基)-5-氧代-4，5-二氢-1，2，4- 二唑-3-基，2-(叔丁氧羰基)-5-氧代-2，5-二氢-1，2，4- 二唑-3-基，5-[(叔丁氧羰基)氧基]-1，2，4- 二唑-3-基等等)，等等)。 
步骤N 
在步骤N中，使化合物(XXXXIV)与化合物(XXXXV)反应，得到化合物(XXXXVI)。该反应通常在不存在碱的条件下或在碱的存在下、在不会不利地影响反应的溶剂中进行。 
碱的例子包括：碱金属盐例如氢氧化钾，氢氧化钠，碳酸氢钠，碳酸钾等等；胺例如吡啶，三乙胺，N，N-二甲苯胺，1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯等等；等等。 
当反应在碱的存在下反应时，所使用的碱的量是相对于化合物(XXXXIV)使用大约1～大约5摩尔当量。 
不会不利地影响反应的溶剂的例子包括：芳香烃例如苯，甲苯，二甲苯等等；腈例如乙腈，丙腈等等；醚例如四氢呋喃，1，4-二噁烷，乙醚等等；酮 例如丙酮，2-丁酮等等；卤代烃例如氯仿，二氯甲烷等等；酰胺例如N，N-二甲基甲酰胺等等；亚砜例如二甲亚砜等等，醇例如乙醇等等，等等。这些溶剂中的两种或多种可以以合适比例的组合形式使用。 
该反应通常如下进行：每1mol化合物(XXXXIV)使用大约0.3-3mol化合物(XXXXV)。 
反应温度通常是大约-50℃～大约150℃，优选大约0℃～大约100℃。 
反应时间通常是大约0.5～大约48小时。 
反应路线8 
其中每个符号如上所述，R42是例如任选取代的低级烷基，任选取代的芳烃环基团，或任选取代的5或6元芳香杂环基团等等。R43是例如氢原子，任选取代的低级烷基等等。R1′是R1所定义的取代基以外，还是能容易转变为R1的基团(例如，C1-6烷氧基-羰基，例如甲氧羰基，乙氧羰基等等，氰基，氨基甲酰基，保护的四唑基(例如，N-三苯甲基四唑基等等)，保护的氧代 二唑基(例如，4-[4-(叔丁氧羰基)-5-氧代-4，5-二氢-1，2，4- 二唑-3-基，2-(叔丁氧羰基)-5-氧代-2，5-二氢-1，2，4- 二唑-3-基，5-[(叔丁氧羰基)氧基]-1，2，4- 二唑-3-基等等)，等等)。 
步骤O 
在步骤O中，使化合物(XXXXVII))与化合物(XXXXVIII)反应，得到化合物(XXXXIX)。 
步骤O可以用与步骤L1同样的方式进行，只不过使用化合物(XXXXVII)和化合物(XXXXVIII)来代替化合物(XXXIII)和化合物(XXXIV)。 
步骤P 
在步骤P中，由化合物(XXXXIX)获得化合物(XXXXX)。该反应是如下 进行的：例如，在不会不利地影响反应的溶剂中，使用硫羰基(チオカルボニル)化试剂，例如2，4-二(4-甲氧基苯基)-1，3，2，4-二硫杂二磷杂环丁烷(ジチアジホスフエタン)-2，4-二硫化物(Lawesson试剂)等等。 
不会不利地影响反应的溶剂的例子包括：芳香烃例如苯，甲苯，二甲苯等等；醚例如四氢呋喃，1，4-二噁烷，乙醚等等；卤代烃例如氯仿，二氯甲烷等等；等等。这些溶剂中的两种或多种可以以合适比例的组合形式使用。 
该反应优选如下进行：每1mol化合物(XXXXIV)使用大约1-5mol的2，4-二(4-甲氧基苯基)-1，3，2，4-二硫杂二磷杂环丁烷-2，4-二硫化物。 
反应温度通常是大约-50℃～大约150℃，优选大约0℃～大约100℃。 
反应时间通常是大约0.5～大约48小时。 
用本身已知的方法或与其类似的方法(例如，氧化反应，还原反应，水解反应，酰化反应，烷基化反应，酰胺化反应，胺化反应，转移反应等等)，将在上述反应路线1-反应路线8中获得的化合物的官能团进行转化，也可以获得式(I)代表的化合物。 
在上述反应路线1-反应路线8的每个反应中，当原料化合物具有羟基、氨基、羧基或羰基作为取代基时，可以引入通常用于这些基团的保护基，并且可以通过在反应之后根据需要除去保护基来获得目标化合物。 
羟基-保护基的例子包括：(C1-C6)烷基(例如，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，叔丁基)，苯基，三苯甲基，(C7-C10)芳烷基(例如，苄基)，甲酰基，(C1-C6)烷基-羰基(例如，乙酰基，丙酰基)，苯甲酰基，(C7-C10)芳烷基-羰基(例如，苄基羰基)，2-四氢吡喃基，2-四氢呋喃基，甲硅烷基(例如，三甲基甲硅烷基，三乙基甲硅烷基，二甲基苯基甲硅烷基，叔丁基二甲基甲硅烷基，叔丁基二乙基甲硅烷基)，(C2-C6)烯基(例如，1-烯丙基)等等。这些基团任选被1至3个选自下列的取代基取代：卤素原子(例如，氟，氯，溴，碘)，(C1-C6)烷基(例如，甲基，乙基，丙基)，(C1-C6)烷氧基(例如，甲氧基，乙氧基，丙氧基)，硝基等等。 
氨基-保护基的例子包括：甲酰基，(C1-C6)烷基-羰基(例如，乙酰基，丙酰基)，(C1-C6)烷氧基-羰基(例如，甲氧羰基，乙氧羰基，叔丁氧羰基)，苯甲酰基，(C7-C10)芳烷基-羰基(例如，苄基羰基)，(C7-C14)芳烷氧基-羰基(例如，苄氧羰基，9-芴基甲氧羰基)，三苯甲基，邻苯二甲酰基，N，N-二甲基氨基亚甲基，甲硅烷基(例如，三甲基甲硅烷基，三乙基甲硅烷基，二甲基苯基甲硅 烷基，叔丁基二甲基甲硅烷基，叔丁基二乙基甲硅烷基)，(C2-C6)烯基(例如，1-烯丙基)等等。这些基团任选被1至3个选自下列的取代基取代：卤素原子(例如，氟，氯，溴，碘)，(C1-C6)烷氧基(例如，甲氧基，乙氧基，丙氧基)，硝基等等。 
羧基-保护基的例子包括：(C1-C6)烷基(例如，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，叔丁基)，(C7-C10)芳烷基(例如，苄基)，苯基，三苯甲基，甲硅烷基(例如，三甲基甲硅烷基，三乙基甲硅烷基，二甲基苯基甲硅烷基，叔丁基二甲基甲硅烷基，叔丁基二乙基甲硅烷基，叔丁基二苯基甲硅烷基)，(C2-C6)烯基(例如，1-烯丙基)等等。这些基团任选被1至3个选自下列的取代基取代：卤素原子(例如，氟，氯，溴，碘)，(C1-C6)烷氧基(例如，甲氧基，乙氧基，丙氧基)，硝基等等。 
羰基保护基的例子包括：环状缩醛(例如，1，3-二噁烷)，非环状缩醛(例如，二-(C1-6)烷基缩醛)等等。 
另外，这些保护基可以按照本身已知的方法除去，例如，在ProtectiveGroups in Organic Synthesis(John Wiley and Sons(1980))等等中所描述的方法。例如，可以使用下列方法：使用酸，碱，紫外线，肼，苯肼，N-甲基二硫代氨基甲酸钠，四丁基氟化铵，乙酸钯，三烷基甲硅烷基卤(例如，三甲基甲硅烷基碘，三甲基甲硅烷基溴等等)等等方法，还原法等等。 
可以例如用常规分离方法例如重结晶、蒸馏、色谱等等，将上述反应路线1-反应路线8获得的化合物(I)分离和纯化。当由此获得的本发明化合物(I)是游离态时，可以用本身已知的方法或与其一致的方法(例如，中和等等)将其转变为盐，当以盐形式获得化合物时，可以用本身已知的方法或与其一致的方法将其转变为游离态或其它盐。当获得的化合物是消旋体时，可以用常规旋光拆分方法将其分离为D型或L型。 
实施例
如下所示的八个化合物是已知的化合物，我们已经发现它们具有sGC活化作用。 
1-[4-(3-氨基苯基)-1，3-噻唑-2-基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸 
1-(4-噻吩-2-基-1，3-噻唑-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸 
1-(4-苯基-1，3-噻唑-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸 
1-[4-(4-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸 
1-[4-(3-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸 
5-(三氟甲基)-1-{4-[3-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}-1H-吡唑-4-羧酸 
1-[4-(4-氯苯基)-1，3-噻唑-2-基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸 
1-[4-(3-硝基苯基)-1，3-噻唑-2-基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸 
这些化合物或其盐可以作为有效成分优选包括在本发明的sGC活化剂范围内。 
在下文中，参照参考例、实施例、实验例和制剂例来详细说明本发明， 它们仅仅是范例，不限制本发明。另外，可以在不背离本发明范围的条件下修饰本发明。在本说明书中，化合物(I)的制备实施例被称作参考例和实施例，尤其是，化合物(II)和化合物(III)的制备实施例被称作实施例。 
使用四甲基硅烷作为内标，使用Varian Mercury 300(300MHz)、BrukerAVANCE II300(300MHz)或Bruker AVANCE 400(400MHz)光谱仪，测定 1H-NMR，全部的δ值用ppm表示。除非另作说明，否则混合溶剂的数值显示各溶剂的体积混合比例。除非另作说明，％是指重量％。除非另作说明，否则硅胶色谱的洗脱溶剂的比例是体积比。在本说明书中，室温(环境温度)是指大约10℃至大约30℃的温度。 
参考例和实施例中的每个符号是指下列。 
s：单峰，d：双峰，t：三重峰，q：四重峰，dd：双二重峰，dt：双三重峰，ddd：双双二重峰，m：多重峰，br.s.：宽单峰，J：偶合常数。 
在参考例和实施例中，在下列条件下进行LC/MS分析。 
测定装置：Waters LC/MS系统 
HPLC：Agilent HP1100 
MS：Waters ZQ2000 
柱：SHISEIDO CAPCELLPAK C18UG1201.5mm I.D.×35mm S-3μm 
溶剂：A液：0.05％三氟乙酸水溶液，B液：0.04％三氟乙酸乙腈溶液 
梯度循环：0.00分钟(A液/B 液＝90/10)，0.01分钟(A液/B液＝90/10)，2.00分钟(A液/B液＝5/95)，2.75分钟(A液/B液＝5/95)，2.76分钟(A液/B液＝90/10)，3.45分钟(A液/B液＝90/10) 
注射体积：10μL，流速：0.5mL/min，检测方法：UV 220nM，柱温：40℃ 
MS条件电离法：ESI 
在参考例和实施例中，在下列条件下进行制备HPLC纯化。 
仪器：Waters制备HPLC系统 
柱：Waters SunFire Prep C18OBD 5μm 30×50mm柱 
溶剂：A液：0.1％三氟乙酸水溶液，B液：0.1％三氟乙酸/乙腈溶液 
梯度循环：0.00分钟(A液/B液＝90/10)，1.20分钟(A液/B 液＝90/10)，5.20分钟(A液/B液＝0/100)，7.00分钟(A液/B液＝0/100)，7.01分钟(A液/B液＝90/10)，8.50分钟(A液/B液＝90/10)流速：70mL/min，检测方法：UV 220nM， 柱温：室温 
参考例1 
1-[4-(3，4-二氯苯基)-1，3-噻唑-2-基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸 
(参考例1a) 
1-[4-(3，4-二氯苯基)-1，3-噻唑-2-基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯 
将4，4，4-三氟乙酰醋酸乙酯(3.59g，19.5mmol)、原甲酸乙酯(4.49mL，27mmol)和乙酸酐(5.10mL，54mmol)的混合物回流加热3.5小时，并将混合物减压浓缩。加入乙醇(50mL)和氨基硫脲(1.37g，15mmol)，并在室温下搅拌反应混合物2.5小时。加入2-溴-1-(3，4-二氯苯基)乙酮(4.02g，15mmol)，并在80℃搅拌混合物30分钟，冷却至室温。过滤收集析出的结晶，得到粗品标题化合物(4.73g，72％)无色晶体。 
1H NMR(400MHz，CHLOROFORM-d)δppm 1.40(3H，t，J＝7.1Hz)，4.40(2H，q，J＝7.3Hz)，7.50-7.54(2H，m)，7.73(1H，dd，J＝8.3，2.0Hz)，7.98(1H，d，J＝2.0Hz)，8.11(1H，s) 
LCMS(ESI+)M+H：436。 
(参考例1) 
1-[4-(3，4-二氯苯基)-1，3-噻唑-2-基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸 
将参考例1a获得的化合物(2.18g，5.0mmol)溶于乙醇(20mL)中，加入2N氢氧化钠水溶液(5.0mL，10mmol)，并将混合物在80℃搅拌30分钟。用水提取反应混合物，用乙醚(ether)洗涤。用1N盐酸(10mL)中和水层，用乙酸 乙酯提取，用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，并减压浓缩。用乙酸乙酯-己烷将获得的残余物重结晶，得到标题化合物(1.31g，64％)无色晶体。 
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.78(1H，d，J＝8.3Hz)7.93(1H，dd，J＝8.3，2.0Hz)8.20(1H，d，J＝2.0Hz)8.41(1H，s)8.46(1H，s)13.78(1H，br.s.) 
LCMS(ESI+)M+H：408。 
参考例2 
1-[4-(3-氯苯基)-1，3-噻唑-2-基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸 
(参考例2a) 
1-[4-(3-氯苯基)-1，3-噻唑-2-基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯 
用与参考例1a同样的方式进行反应，使用2-溴-1-(3-氯苯基)乙酮(0.70g，3.0mmol)代替2-溴-1-(3，4-二氯苯基)乙酮作为原料，获得标题化合物(714mg，59％)无色晶体。 
1H NMR(400MHz，CHLOROFORM-d)δppm 1.40(3H，t，J＝7.1Hz)，4.40(2H，q，J＝7.2Hz)，7.33-7.40(2H，m)，7.53(1H，s)，7.77-7.80(1H，m)，7.87(1H，t，J＝1.7Hz)，8.11(1H，s) 
LCMS(ESI+)M+H：402。 
(参考例2) 
1-[4-(3-氯苯基)-1，3-噻唑-2-基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸 
用与参考例1同样的方式进行反应，使用参考例2a获得的化合物(602mg，1.50mmol)，获得标题化合物(302mg，54％)无色晶体。 
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.46-7.49(1H，m)7.54(1H，t，J＝7.8Hz)7.93(1H，d，J＝7.6Hz)8.02(1H，t，J＝1.7Hz)8.40(1H，s)8.42(1H，s)13.78(1H，br.s.) 
LCMS(ESI+)M+H：374。 
参考例3 
1-[4-(5-氯噻吩-2-基)-1，3-噻唑-2-基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸 
(参考例3a) 
1-[4-(5-氯噻吩-2-基)-1，3-噻唑-2-基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯 
用与参考例1a同样的方式进行反应，使用2-溴-1-(5-氯噻吩-2-基)乙酮(0.72g，3.0mmol)代替2-溴-1-(3，4-二氯苯基)乙酮作为原料，获得标题化合物(453mg，37％)无色晶体。 
1H NMR(400MHz，CHLOROFORM-d)δppm 1.39(3H，t，J＝7.2Hz)，4.39(2H，q，J＝7.2Hz)，6.89(1H，d，J＝3.9Hz)，7.25(1H，t，J＝3.3Hz)，7.27-7.31(1H，m)，8.09(1H，s) 
LCMS(ESI+)M+H：408。 
(参考例3) 
1-[4-(5-氯噻吩-2-基)-1，3-噻唑-2-基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸 
用与参考例1同样的方式进行反应，使用参考例3a获得的化合物(408mg，1.0mmol)，获得标题化合物(116mg，31％)无色晶体。 
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.20(1H，d，J＝3.9Hz)7.55(1H，d， J＝3.9Hz)8.15(1H，s)8.39(1H，s)13.78(1H，br.s.) 
LCMS(ESI+)M+H：380。 
参考例4 
5-环丙基-1-[4-(3，4-二氯苯基)-1，3-噻唑-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸 
用与参考例1a同样的方式进行反应，使用3-环丙基-3-氧代丙酸甲酯(1.07g，7.5mmol)代替4，4，4-三氟乙酰醋酸乙酯作为原料，获得粗品5-环丙基-1-[4-(3，4-二氯苯基)-1，3-噻唑-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸甲酯(1.61g)。用与参考例1同样的方式进行反应，并使用上面的粗品，获得标题化合物(693mg，36％)无色晶体。 
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.99-1.04(2H，m)1.09-1.15(2H，m)2.60-2.68(1H，m)7.74(1H，d，J＝8.3Hz)7.98(1H，dd，J＝8.3，2.0Hz)8.08(1H，s)8.22(1H，d，J＝2.0Hz)8.29(1H，s)12.76(1H，br.s.) 
LCMS(ESI+)M+H：380。 
参考例5 
1-[4-(3，4-二氯苯基)-1，3-噻唑-2-基]-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸 
用与参考例1a同样的方式进行反应，使用3-氧代丁酸甲酯(0.87g，7.5mmol)代替4，4，4-三氟乙酰醋酸乙酯作为原料，获得粗品1-[4-(3，4-二氯苯基)-1，3-噻唑-2-基]-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸甲酯(1.91g)。用与参考例1同样的方式进行反应，并使用上面的粗品，获得标题化合物(747mg，42％)无色晶体。 
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 3.03(3H，s)7.73(1H，d，J＝8.6Hz)7.94(1H，dd，J＝8.4，1.8Hz)8.10(1H，s)8.18(1H，d，J＝2.0Hz)8.21(1H，s)12.89(1H，br.s.) 
LCMS(ESI+)M+H：354。 
参考例6 
1-[4-(3，4-二氯苯基)-1，3-噻唑-2-基]-5-(甲氧基甲基)-1H-吡唑-4-羧酸 
用与参考例1a同样的方式进行反应，使用4-甲氧基-3-氧代丁酸甲酯(1.10g，7.5mmol)代替4，4，4-三氟乙酰醋酸乙酯作为原料，获得粗品1-[4-(3，4-二氯苯基)-1，3-噻唑-2-基]-5-(甲氧基甲基)-1H-吡唑-4-羧酸甲酯(0.90g)。用与参考例1同样的方式进行反应，并使用上面的粗品，获得标题化合物(689mg，36％)无色晶体。 
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 3.34(3H，s)5.26(2H，s)7.75(1H，d，J＝8.3Hz)7.96(1H，dd，J＝8.6，2.0Hz)8.19(1H，s)8.21(1H，d，J＝2.2Hz)8.25(1H，s)13.16(1H，br.s.) 
LCMS(ESI+)M+H：384。 
参考例7 
1-[4-(3，4-二氯苯基)-1，3-噻唑-2-基]-5-丙基-1H-吡唑-4-羧酸 
用与参考例1a同样的方式进行反应，使用3-氧代己酸乙酯(1.19g，7.5 mmol)代替4，4，4-三氟乙酰醋酸乙酯作为原料，获得粗品1-[4-(3，4-二氯苯基)-1，3-噻唑-2-基]-5-丙基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(1.44g)。用与参考例1同样的方式进行反应，并使用上面的粗品，获得标题化合物(202mg，7％)无色晶体。 
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.04(3H，t，J＝7.3Hz)1.70-1.81(2H，m)3.49-3.55(2H，m)7.77(1H，d，J＝8.6Hz)7.93(1H，dd，J＝8.4，2.1Hz)8.11(1H，s)8.19(1H，d，J＝2.2Hz)8.24(1H，s)12.88(1H，br.s.) 
LCMS(ESI+)M+H：382。 
参考例8 
5-甲基-1-{4-[3-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}-1H-吡唑-4-羧酸 
(参考例8a) 
5-甲基-1-{4-[3-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}-1H-吡唑-4-羧酸乙酯 
用与参考例1a同样的方式进行反应，使用3-氧代丁酸乙酯(364mg，2.8mmol)代替4，4，4-三氟乙酰醋酸乙酯、2-溴-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙酮(0.53g，2.0mmol)代替2-溴-1-(3，4-二氯苯基)乙酮作为原料，获得标题化合物(607mg，79％)无色晶体。 
1H NMR(400MHz，CHLOROFORM-d)δppm 1.40(3H，t，J＝7.1Hz)，3.14(3H，s)，4.35(2H，q，J＝7.2Hz)，7.42(1H，s)，7.54-7.63(2H，m)，8.03(1H，s)，8.08(1H，d，J＝7.6Hz)，8.12(1H，s) 
LCMS(ESI+)M+H：382。 
(参考例8) 
5-甲基-1-{4-[3-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}-1H-吡唑-4-羧酸 
用与参考例1同样的方式进行反应，使用参考例8a获得的化合物(607mg，1.59mmol)，获得标题化合物(339mg，60％)无色晶体。 
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 3.05(3H，s)7.70-7.77(2H，m)8.12(1H，s)8.27-8.32(3H，m)12.88(1H，s) 
LCMS(ESI+)M+H：354。 
参考例9 
5-甲基-1-{4-[3-(三氟甲氧基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}-1H-吡唑-4-羧酸 
(参考例9a) 
5-甲基-1-{4-[3-(三氟甲氧基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}-1H-吡唑-4-羧酸乙酯 
用与参考例1a同样的方式进行反应，使用3-氧代丁酸乙酯(364mg，2.8mmol)代替4，4，4-三氟乙酰醋酸乙酯、2-溴-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙酮(0.56g，2.0mmol)代替2-溴-1-(3，4-二氯苯基)乙酮作为原料，获得标题化合物(605mg，76％)无色晶体。 
1H NMR(400MHz，CHLOROFORM-d)δppm 1.40(3H，t，J＝7.1Hz)，3.14(3H，s)，4.35(2H，q，J＝7.2Hz)，7.23(1H，d，J＝1.2Hz)，7.38(1H，s)，7.47(1H，t，J＝7.9Hz)，7.75(1H，s)，7.81(1H，d，J＝7.8Hz)，8.03(1H，s) 
LCMS(ESI+)M+H：398。 
(参考例9) 
5-甲基-1-{4-[3-(三氟甲氧基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}-1H-吡唑-4-羧酸 
用与参考例1同样的方式进行反应，使用参考例9a获得的化合物(605mg，1.52mmol)，获得标题化合物(376mg，67％)无色晶体。 
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 3.05(3H，s)7.39(1H，dd，J＝8.3，1.0Hz)7.63(1H，t，J＝7.9Hz)7.93(1H，s)8.02(1H，d，J＝7.8Hz)8.12(1H，s)8.23(1H，s)12.88(1H，br.s.) 
LCMS(ESI+)M+H：370。 
参考例10 
1-{4-[3-(三氟甲氧基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸 
(参考例10a) 
1-{4-[3-(三氟甲氧基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯 
用与参考例1a同样的方式进行反应，使用2-溴-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙酮(0.28g，1.0mmol)代替2-溴-1-(3，4-二氯苯基)乙酮作为原料，获得标题化合物(324mg，71％)橙色油状物。 
1H NMR(400MHz，CHLOROFORM-d)δppm 1.40(3H，t，J＝7.1Hz)，4.40(2H，q，J＝7.3Hz)，7.23(1H，d，J＝8.3Hz)，7.48(1H，t，J＝7.9Hz)，7.56(1H，s)，7.77(1H，s)，7.83(1H，d，J＝7.8Hz)，8.11(1H，s) 
LCMS(ESI+)M+H：452。 
(参考例10) 
1-{4-[3-(三氟甲氧基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸 
用与参考例1同样的方式进行反应，使用参考例10a获得的化合物(324mg，0.719mmol)，获得标题化合物(164mg，53％)淡橙色晶体。 
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.41(1H，d，J＝8.3Hz)7.65(1H，t，J＝8.1Hz)7.94(1H，s)8.01(1H，d，J＝7.8Hz)8.41(1H，s)8.45(1H，s)13.78(1H，br.s.) 
LCMS(ESI+)M+H：424。 
参考例11 
1-[4-(2-甲氧基苯基)-1，3-噻唑-2-基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸 
(参考例11a) 
1-[4-(2-甲氧基苯基)-1，3-噻唑-2-基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯 
用与参考例1a同样的方式进行反应，使用2-溴-1-(2-甲氧基苯基)乙酮(2.29g，10mmol)代替2-溴-1-(3，4-二氯苯基)乙酮作为原料，获得标题化合物(2.08g，52％)无色晶体。 
1H NMR(400MHz，CHLOROFORM-d)δppm 1.40(3H，t，J＝7.1Hz)，3.99(3H，s)，4.40(2H，q，J＝7.1Hz)，7.02(1H，d，J＝8.3Hz)，7.08(1H，t，J＝7.6Hz)，7.34(1H，dd，J＝15.7，1.5Hz)，8.01(1H，s)，8.10(1H，s)，8.24(1H，dd，J＝7.8，1.7Hz) 
LCMS(ESI+)M+H：398。 
(参考例11) 
1-[4-(2-甲氧基苯基)-1，3-噻唑-2-基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸 
用与参考例1同样的方式进行反应，使用参考例11a获得的化合物(298mg，0.75mmol)，获得标题化合物(227mg，82％)无色晶体。 
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 3.96(3H，s)7.09(1H，t，J＝7.2Hz)7.20(1H，d，J＝8.3Hz)7.39(1H，dd，J＝15.7，1.7Hz)8.05(1H，dd，J＝7.6，1.7Hz)8.22(1H，s)8.39(1H，s)13.74(1H，br.s.) 
LCMS(ESI+)M+H：370。 
参考例12 
1-[4-(3-甲氧基苯基)-1，3-噻唑-2-基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸 
(参考例12a) 
1-[4-(3-甲氧基苯基)-1，3-噻唑-2-基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯 
用与参考例1a同样的方式进行反应，使用2-溴-1-(3-甲氧基苯基)乙酮(2.29g，10mmol)代替2-溴-1-(3，4-二氯苯基)乙酮作为原料，获得标题化合物(1.80g，45％)无色晶体。 
1H NMR(400MHz，CHLOROFORM-d)δppm 1.40(3H，t，J＝7.1Hz)，3.88(3H，s)，4.40(2H，q，J＝7.1Hz)，6.93(1H，dd，J＝8.2，2.6Hz)，7.36(1H，t，J＝7.9Hz)，7.47(1H，d，J＝7.8Hz)，7.50(2H，s)，8.11(1H，s) 
LCMS(ESI+)M+H：398。 
(参考例12) 
1-[4-(3-甲氧基苯基)-1，3-噻唑-2-基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸 
用与参考例1同样的方式进行反应，使用参考例12a获得的化合物(553mg，1.39mmol)，获得标题化合物(285mg，56％)无色晶体。 
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 3.82(3H，s)6.98(1H，dd，J＝8.2，2.6Hz)7.41(1H，t，J＝7.9Hz)7.52(1H，d，J＝2.4Hz)7.54(1H，d，J＝7.8Hz)8.31(1H，s)8.40(1H，s)13.76(1H，br.s.) 
LCMS(ESI+)M+H：370。 
参考例13 
1-{4-[2-(环丙基甲氧基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸 
(参考例13a) 
1-[4-(2-羟基苯基)-1，3-噻唑-2-基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯 
向参考例11a获得的化合物(1.78g，4.47mmol)的甲苯溶液(20mL)中加入氯化铝(III))(1.79g，13.4mmol)，并在95℃搅拌混合物3.5小时。向反应混合物中加入乙醇(10mL)、6N盐酸(50mL)和乙酸乙酯(20mL)，并加入浓盐酸(2mL)，搅拌混合物30分钟。用乙酸乙酯提取反应混合物，依次用水和饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并减压浓缩。向残余物中加入乙醇(30mL)和浓硫酸(1mL)，并将混合物回流加热24小时。用水稀释反应混合物，用乙酸乙酯提取，依次用水和饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并减压浓缩。用乙酸乙酯-己烷将残余物重结晶，得到标题化合物(1.20g，70％)无色晶体。 
1H NMR(400MHz，CHLOROFORM-d)δppm 1.40(3H，t，J＝7.1Hz)，4.40(2H，q，J＝7.2Hz)，6.89-6.97(1H，m)，7.04(1H，d，J＝8.3Hz)，7.23-7.33(1H，m)，7.63(1H，d，J＝2.2Hz)，7.67(1H，d，J＝8.1Hz)，8.13(1H，s)，10.04-10.21(1H，m) 
LCMS(ESI+)M+H：384。 
(参考例13b) 
1-{4-[2-(环丙基甲氧基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯 
向参考例13a获得的化合物(0.38g，1.0mmol)中加入乙腈(4mL)、(溴甲基)环丙烷(0.145mL，1.5mmol)和碳酸钾(207mg，1.5mmol)，并在80℃搅拌混合物17小时。用水稀释反应混合物，用乙酸乙酯提取，用硫酸钠干燥，并减压浓缩。用柱色谱纯化残余物(载体：硅胶，洗脱液：己烷-乙酸乙酯)，得到标题化合物(418mg，95％)无色油状物。 
1H NMR(400MHz，CHLOROFORM-d)δppm 0.40-0.45(2H，m)，0.70-0.76(2H，m)，1.37-1.46(1H，m)，1.40(3H，t，J＝7.1Hz)，3.97(2H，d，J＝7.1Hz)，4.40(2H，q，J＝7.2Hz)，6.95(1H，d，J＝8.3Hz)，7.06(1H，t，J＝7.6Hz)，7.30(1H，t，J＝7.8Hz)，8.11(1H，s)，8.21(1H，s)，8.27(1H，d，J＝7.8Hz) 
LCMS(ESI+)M+H：438。 
(参考例13) 
1-{4-[2-(环丙基甲氧基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸 
用与参考例1同样的方式进行反应，使用参考例13b获得的化合物(418mg，0.956mmol)，获得标题化合物(251mg，64％)无色晶体。 
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.38-0.44(2H，m)0.62-0.69(2H，m)1.34-1.44(1H，m)4.02(2H，d，J＝7.1Hz)7.07(1H，t，J＝7.6Hz)7.14(1H，d，J＝8.3Hz)7.32-7.38(1H，m)8.07(1H，dd，J＝7.7，1.3Hz)8.30(1H，s)8.40(1H，s)13.74(1H，br.s.) 
LCMS(ESI+)M+H：410。 
参考例14 
1-{4-[2-(苄氧基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸 
(参考例14a) 
1-{4-[2-(苄氧基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯 
用与参考例13b同样的方式进行反应，使用参考例13a获得的化合物(383mg，1.0mmol)和苄基溴(0.18mL，1.5mmol)，获得标题化合物(459mg，97％)无色晶体。 
1H NMR(400MHz，CHLOROFORM-d)δppm 1.40(3H，t，J＝7.2Hz)，4.39(2H，q，J＝7.2Hz)，5.23(2H，s)，7.06-7.13(2H，m)，7.30-7.46(4H，m)，7.47-7.51(2H，m)，7.95(1H，s)，8.10(1H，s)，8.28(1H，d，J＝7.8Hz) 
LCMS(ESI+)M+H：474。 
(参考例14) 
1-{4-[2-(苄氧基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸 
用与参考例1同样的方式进行反应，使用参考例14a获得的化合物(459mg，0.97mmol)，获得标题化合物(316mg，73％)晶体。 
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 5.34(2H，s)7.09(1H，t，J＝7.5Hz)7.25-7.30(1H，m)7.36(2H，t，J＝7.0Hz)7.42(2H，t，J＝7.6Hz)7.54(2H，d，J＝7.3Hz)8.06(1H，dd，J＝7.8，1.2Hz)8.15(1H，s)8.39(1H，s)13.74(1H，br.s.) 
LCMS(ESI+)M+H：446。 
参考例15 
1-{4-[3-(环丙基甲氧基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸 
(参考例15a) 
1-[4-(3-羟基苯基)-1，3-噻唑-2-基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯 
用与参考例13a同样的方式进行反应，使用参考例12a获得的化合物(0.79g，2.0mmol)，用柱色谱纯化残余物(载体：硅胶，洗脱液：己烷-乙酸乙酯)，得到标题化合物(0.46g，60％)黄色油状物。 
1H NMR(400MHz，CHLOROFORM-d)δppm 1.40(3H，t，J＝7.1Hz)，4.40(2H，q，J＝7.2Hz)，5.12(1H，s)，6.86(1H，dd，J＝8.1，2.7Hz)，7.31(1H，t，J＝7.9Hz)，7.40(1H，d，J＝2.4Hz)，7.45(1H，d，J＝7.8Hz)，7.49(1H，s)，8.11(1H，s) 
(参考例15b) 
1-{4-[3-(环丙基甲氧基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯 
用与参考例13b同样的方式进行反应，使用参考例15a获得的化合物(0.23g，0.61mmol)，获得标题化合物(0.25g，94％)无色固体。 
1H NMR(400MHz，CHLOROFORM-d)δppm 0.38(2H，q，J＝5.0Hz)，0.63-0.70(2H，m)，1.23-1.37(1H，m)，1.40(3H，t，J＝7.1Hz)，3.87(2H，d，J＝6.8Hz)，4.40(2H，q，J＝7.1Hz)，6.93(1H，dd，J＝8.1，2.4Hz)，7.34(1H，t，J＝7.9Hz，7.45-7.49(2H，m)，7.49(1H，s)，8.11(1H，s) 
LCMS(ESI+)M+H：438。 
(参考例15) 
1-{4-[3-(环丙基甲氧基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸 
用与参考例1同样的方式进行反应，使用参考例15b获得的化合物(250mg，0.57mmol)，获得标题化合物(190mg，81％)无色晶体。 
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.35(2H，dd，J＝4.8，1.3Hz)0.59(2H，dd，J＝8.1，1.7Hz)1.20-1.31(1H，m)3.88(2H，d，J＝7.1Hz)6.96(1H，dd，J＝7.5，2.1Hz)7.38(1H，t，J＝7.9Hz)7.49-7.54(2H，m)8.31(1H，s)8.40(1H，s)13.75(1H，br.s.) 
LCMS(ESI+)M+H：410。 
参考例16 
1-{4-[3-(苄基氧基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸 
(参考例16a) 
1-{4-[3-(苄基氧基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯 
用与参考例13b同样的方式进行反应，使用参考例15a获得的化合物(0.23g，0.61mmol)和苄基溴(0.11mL，0.91mmol)，获得标题化合物(0.27g，95％)无定形(アモルフアス)形式。 
1H NMR(400MHz，CHLOROFORM-d)δppm 1.40(3H，t，J＝7.1Hz)，4.40(2H，q，J＝7.1Hz)，5.14(2H，s)，7.00(1H，dd，J＝8.2，2.6Hz)，7.31-7.43(4H，m)，7.45-7.51(4H，m)，7.57(1H，s)，8.11(1H，s) 
LCMS(ESI+)M+H：474。 
(参考例16) 
1-{4-[3-(苄基氧基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸 
用与参考例1同样的方式进行反应，使用参考例16a获得的化合物(274mg，0.579mmol)，获得标题化合物(222mg，86％)无色晶体。 
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 5.18(2H，s)7.06(1H，dd，J＝8.1，2.4Hz)7.35(1H，d，J＝7.1Hz)7.41(3H，t，J＝7.9Hz)7.47-7.51(2H，m)7.55(1H，d，J＝7.8Hz)7.60(1H，d，J＝2.2Hz)8.31(1H，s)8.40(1H，s)13.74(1H，br.s.) 
LCMS(ESI+)M+H：446。 
参考例17 
1-[4-(3，4-二氯苯基)-1，3-噻唑-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸 
(参考例17a) 
1-[4-(3，4-二氯苯基)-1，3-噻唑-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯 
向2-甲酰基-3-氧代丙酸乙酯(0.57g，3.0mmol)的乙醇(5mL)溶液中加入氨基硫脲(1.37g，15mmol)，并在室温下搅拌反应混合物1小时。加入2-溴-1-(3，4-二氯苯基)乙酮(0.54g，2.0mmol)，并在80℃搅拌混合物30分钟，冷却至室温。过滤收集沉淀的晶体，得到标题化合物(545mg，74％)橙色晶体。 
1H NMR(400MHz，CHLOROFORM-d)δppm 1.40(3H，t，J＝7.2Hz)，4.37(2H，q，J＝7.2Hz)，7.35(1H，s)，7.51(1H，d，J＝8.6Hz)，7.72(1H，dd，J＝8.4，2.1Hz)，8.03(1H，d，J＝2.2Hz)，8.11(1H，d，J＝0.5Hz)，8.89(1H，d，J＝0.5Hz) 
LCMS(ESI+)M+H368。 
(参考例17) 
1-[4-(3，4-二氯苯基)-1，3-噻唑-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸 
用与参考例1同样的方式进行反应，使用参考例17a获得的化合物(288mg，1.48mmol)，获得标题化合物(288mg，57％)无色晶体。 
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.73(1H，d，J＝8.6Hz)8.02(1H，dd，J＝8.4，2.1Hz)8.22(2H，s)8.32(1H，d，J＝2.2Hz)9.09(1H，s)13.00(1H，br.s.) 
LCMS(ESI+)M+H：340。 
参考例18 
5-{1-[4-(3，4-二氯苯基)-1，3-噻唑-2-基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基}-2H-四唑 
(参考例18a) 
1-[4-(3，4-二氯苯基)-1，3-噻唑-2-基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺 
向参考例1获得的化合物(1.0g，2.45mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液中加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(WSC，0.61g，3.18mmol)和1-羟基-1H-苯并三唑铵盐(0.49g，3.18mmol)，并搅拌混合物7小时。用碳酸氢钠水溶液稀释反应混合物，用乙酸乙酯提取，用饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并减压浓缩。用乙酸乙酯-己烷将残余物重结晶，得到标题化合物(876mg，88％)无色晶体。 
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.79(1H，d，J＝8.3Hz)，7.81(1H，br.s.)，7.94(1H，dd，J＝8.6，2.0Hz)，8.15(1H，br.s.)，8.20(1H，d，J＝2.0Hz)，8.27(1H，s)，8.39(1H，s) 
LCMS(ESI+)M+H：407。 
(参考例18b) 
1-[4-(3，4-二氯苯基)-1，3-噻唑-2-基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲腈 
向参考例18a获得的化合物(821mg，2.02mmol)的乙腈(10mL)溶液中加入1，1′-羰基二咪唑(0.65g，4.03mmol)和烯丙基溴(1.37mL，16.1mmol)，并在 90℃搅拌混合物4小时。用水稀释反应混合物，用乙酸乙酯提取，用饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并减压浓缩。用柱色谱纯化残余物(载体：硅胶，洗脱液：己烷-乙酸乙酯)，用乙酸乙酯-己烷重结晶，得到标题化合物(564mg，72％)无色晶体。 
1H NMR(400MHz，CHLOROFORM-d)δppm 7.51(1H，s)，7.53(1H，d，J＝8.3Hz)，7.73(1H，dd，J＝8.3，2.0Hz)，7.96(1H，d，J＝2.0Hz)，8.07(1H，s) 
LCMS(ESI+)M+H：389。 
(参考例18) 
5-{1-[4-(3，4-二氯苯基)-1，3-噻唑-2-基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基}-2H-四唑 
向参考例18b获得的化合物(156mg，0.40mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(2mL)溶液中加入叠氮化钠(156mg，2.40mmol)和氯化铵(128mg，2.40mmol)，并在120℃搅拌混合物5.5小时。将1N盐酸(3mL)加入到反应混合物中，用乙酸乙酯提取混合物，依次用水和饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并减压浓缩。用乙酸乙酯-己烷将残余物重结晶，得到标题化合物(126mg，73％)无色晶体。 
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.80(1H，d，J＝8.6Hz)，7.96(1H，dd，J＝8.6，2.0Hz)，8.23(1H，d，J＝2.0Hz)，8.44(1H，s)，8.54(1H，s) 
LCMS(ESI+)M+H：432。 
参考例19 
1-[4-(3，4-二氯苯基)-1，3-噻唑-2-基]-N-(甲基磺酰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺 
向参考例1获得的化合物(289mg，0.71mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液中加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(WSC，164mg，0.85mmol)、甲磺酰胺(81mg，0.85mmol)和4-二甲基氨基吡啶(104mg，0.85mmol)，并搅拌混合物4小时。将1N盐酸(2mL)加入到反应混合物中，用乙酸乙酯提取混合物，依次用水和饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并减压浓缩。用乙酸乙酯-己烷将残余物重结晶，得到标题化合物(83mg，24％)无色晶体。 
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 3.37(3H，s)7.79(1H，d，J＝8.6Hz)7.94(1H，dd，J＝8.6，2.0Hz)8.21(1H，d，J＝2.0Hz)8.43(1H，s)8.43(1H，s)12.71(1H，br.s.) 
LCMS(ESI+)M+H：485。 
参考例20 
1-{4-[(3-氯苯基)氨基甲酰基]-1，3-噻唑-2-基}-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸 
(参考例20a) 
2-[4-(乙氧羰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]-1，3-噻唑-4-羧酸 
用与参考例1a同样的方式进行反应，使用溴丙酮酸(2.50g，15.0mmol)代替2-溴-1-(3，4-二氯苯基)乙酮作为原料，获得标题化合物(1.11g，22％)无色晶体。 
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.31(3H，t，J＝7.2Hz)4.34(2H，q，J＝7.1Hz)8.46(1H，s)8.59(1H，s)13.44(1H，br.s.) 
LCMS(ESI+)M+H：336。 
(参考例20b) 
1-{4-[(3-氯苯基)氨基甲酰基]-1，3-噻唑-2-基}-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯 
用与参考例19同样的方式进行反应，使用参考例20a获得的化合物(201mg，0.60mmol)和3-氯苯胺(0.069mL，0.66mmol)，获得标题化合物(123mg，46％)无色晶体。 
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.32(3H，t，J＝7.1Hz)，4.35(2H，q，J＝7.1Hz)，7.20(1H，dd，J＝7.8，1.7Hz)，7.39(1H，t，J＝8.2Hz)，7.73(1H，dd，J＝8.2，1.3Hz)，7.98(1H，t，J＝2.0Hz)，8.49(1H，s)，8.68(1H，s)，10.42(1H，s) 
LCMS(ESI+)M+H：445。 
(参考例20) 
1-{4-[(3-氯苯基)氨基甲酰基]-1，3-噻唑-2-基}-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸 
用与参考例1同样的方式进行反应，使用参考例20b获得的化合物(123mg，0.277mmol)，获得标题化合物(59mg，51％)无色晶体。 
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.20(1H，dd，J＝7.7，1.8Hz)7.39(1H，t，J＝8.1Hz)7.74(1H，dd，J＝8.3，1.2Hz)7.99(1H，q，J＝2.4Hz)8.42(1H，s)8.68(1H，s)10.42(1H，s)13.75(1H，s) 
LCMS(ESI+)M+H：417。 
参考例21 
1-(4-{[(3，4-二氯苯基)硫基]甲基}-1，3-噻唑-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸 
(参考例21a) 
1-[4-(氯甲基)-1，3-噻唑-2-基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯 
用与参考例1a同样的方式进行反应，使用1，3-二氯-丙酮(1.16g，9.16mmol)代替2-溴-1-(3，4-二氯苯基)乙酮作为原料，获得标题化合物(0.58g，17％)无色晶体。 
1H NMR(400MHz，CHLOROFORM-d)δppm 1.39(3H，t，J＝7.1Hz)，4.39(2H，q，J＝7.1Hz)，4.69(2H，s)，7.40(1H，s)，8.10(1H，s) 
LCMS(ESI+)M+H：340。 
(参考例21b) 
1-(4-{[(3，4-二氯苯基)硫基]甲基}-1，3-噻唑-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯 
向参考例21a获得的化合物(290mg，0.855mmol)的乙腈(5mL)溶液中加入3，4-二氯苯硫酚(168mg，0.94mmol)和碳酸钾(177mg，1.28mmol)，并在80℃搅拌混合物4小时。减压浓缩反应混合物，用水稀释残余物，用乙酸乙酯提取，依次用水和饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并减压浓缩。用柱色谱纯化残余物(载体：硅胶，洗脱液：己烷-乙酸乙酯)，得到标题化合物(257mg，62％)无色油状物。 
1H NMR(400MHz，CHLOROFORM-d)δppm 1.39(3H，t，J＝7.2Hz)，4.22(2H，s)，4.39(2H，q，J＝7.3Hz)，7.13(1H，s)，7.18(1H，dd，J＝8.3，2.2Hz)，7.34(1H，d， J＝8.3Hz)，7.43(1H，d，J＝2.2Hz)，8.10(1H，s) 
LCMS(ESI+)M+H：482。 
(参考例21) 
1-(4-{[(3，4-二氯苯基)硫基]甲基}-1，3-噻唑-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸 
用与参考例1同样的方式进行反应，使用参考例21b获得的化合物(257mg，0.533mmol)，获得标题化合物(17mg，7％)无色晶体。 
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 4.43(2H，s)7.36(1H，dd，J＝8.3，2.2Hz)7.54(1H，d，J＝8.3Hz)7.66(1H，d，J＝2.2Hz)7.68(1H，s)8.35(1H，s)13.70(1H，br.s.) 
LCMS(ESI+)M+H：454。 
参考例22 
1-{4-[(3，4-二氯苯氧基)甲基]-1，3-噻唑-2-基}-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸 
(参考例22a) 
1-{4-[(3，4-二氯苯氧基)甲基]-1，3-噻唑-2-基}-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯 
用与参考例21b同样的方式进行反应，使用3，4-二氯苯酚(153mg，0.94mmol)，获得标题化合物(279mg，70％)无色晶体。 
1H NMR(400MHz，CHLOROFORM-d)δppm 1.39(3H，td，J＝7.1，2.9Hz)，4.39(2H，q，J＝7.1Hz)，5.18(2H，d，J＝1.0Hz)，6.87(1H，dd，J＝9.0，2.9Hz)，7.12(1 H，d，J＝2.9Hz)，7.35(1H，d，J＝8.8Hz)，7.40(1H，t，J＝1.0Hz)，8.11(1H，s) 
LCMS(ESI+)M+H：466。 
(参考例22) 
1-{4-[(3，4-二氯苯氧基)甲基]-1，3-噻唑-2-基}-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸 
用与参考例1同样的方式进行反应，使用参考例22a获得的化合物(279mg，0.598mmol)，获得标题化合物(139mg，53％)无色晶体。 
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 5.24(2H，s)7.08(1H，dd，J＝8.8，2.9Hz)7.40(1H，d，J＝2.9Hz)7.54(1H，d，J＝8.8Hz)7.97(1H，s)8.37(1H，s)13.72(1H，br.s.) 
LCMS(ESI+)M+H：438。 
参考例23 
1-(4-{[(3-氯苯基)氨基]甲基}-1，3-噻唑-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸 
向参考例21a获得的化合物(0.60g，1.80mmol)的甲苯(10mL)溶液中加入3-氯苯胺(0.568mL，5.41mmol)和三乙胺(0.378mL，2.70mmol)，并在85℃搅拌混合物20小时。用水稀释反应混合物，用乙酸乙酯提取，依次用水和饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并减压浓缩。用柱色谱纯化残余物(载体：硅胶，洗脱液：己烷-乙酸乙酯)。用与参考例1同样的方式，使所获得的化合物进行反应，得到标题化合物(57mg，8％)褐色油状物。 
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 4.37(2H，d，J＝6.1Hz)6.53-6.66(4H，m)7，06(1H，t，J＝8.1Hz)7.60(1H，s)8.33(1H，s)13.68(1H，br.s.) 
LCMS(ESI+)M+H：403。 
参考例24 
5-(三氟甲基)-1-(4-{2-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸 
(参考例24a) 
1-[4-(氯甲基)-1，3-噻唑-2-基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯 
将4，4，4-三氟乙酰醋酸乙酯(28.56g)、原甲酸乙酯(40mL)和乙酸酐(45mL)的混合物回流加热4小时，并冷却至室温。加入乙醇(240mL)和氨基硫脲(10.95g)，并在室温下搅拌混合物2小时。加入1，3-二氯丙酮(15.20g)，将混合物进一步回流加热16小时，冷却至室温，并用乙酸乙酯和水稀释。分离乙酸乙酯层，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，浓缩。用柱色谱纯化残余物(载体：硅胶，洗脱液：己烷-乙酸乙酯)，得到粗品标题化合物(11.4g)晶体。 
1H NMR(400MHz，CHLOROFORM-d)δppm 1.39(3H，t，J＝7.1Hz)，4.39(2H，q，J＝7.2Hz)，4.68(2H，s)，7.39(1H，s)，8.10(1H，s) 
(参考例24b) 
({2-[4-(乙氧羰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]-1，3-噻唑-4-基}甲基)(三苯基)氯化 
将参考例24a获得的化合物(2.19g)和三苯基膦(1.69g)在甲苯(30mL)中回流加热48小时，并冷却至室温。过滤收集沉淀，顺序用甲苯和异丙醚洗涤，得到标题化合物(1.70g)无色粉末。 
1H NMR(300MHz，CHLOROFORM-d)δppm 1.38(3H，t，J＝7.2Hz)，4.37(2H，q，J＝7.0Hz)，5.78(2H，d，J＝14.1Hz)，7.59-7.92(15H，m)，8.03(1H，s)，8.64(1H，d，J＝3.8Hz) 
(参考例24c) 
5-(三氟甲基)-1-(4-{2-[3-(三氟甲基)苯基]乙烯基}-1，3-噻唑-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯 
将参考例24b获得的化合物(0.70g)悬浮在四氢呋喃(16mL)中，并在冰浴中冷却。加入叔丁醇钾(0.16g)，搅拌混合物2分钟，并加入3-(三氟甲基)苯甲醛(0.20g)。将反应混合物在室温下搅拌16小时，浓缩，用乙酸乙酯和水稀释。分离乙酸乙酯层，用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，浓缩。用柱色谱纯化残余物(载体：硅胶，洗脱液：己烷-乙酸乙酯)，得到粗品标题化合物(0.40g)油状物。该产物以粗品化合物形式在下一个反应中使用。 
LCMS(ESI+)M+H+：462。 
(参考例24d) 
5-(三氟甲基)-1-(4-{2-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯 
用与参考例26c同样的方式进行反应，使用参考例24c获得的化合物(0.40g)，用柱色谱纯化残余物(载体：硅胶，洗脱液：己烷-乙酸乙酯)，得到标题化合物(0.16g)油状物。 
1H NMR(400MHz，CHLOROFORM-d)δppm 1.39(3H，t，J＝7.2Hz)，3.04-3.22(4H，m)，4.39(2H，q，J＝7.2Hz)，6.87(1H，s)，7.30-7.55(4H，m)，8.11(1H，s) 
(参考例24) 
5-(三氟甲基)-1-(4-{2-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)-1H-吡唑-4- 羧酸 
将参考例24d获得的化合物(0.16g)、4N氢氧化钠(1mL)和乙醇(3mL)的混合物在室温下搅拌16小时，加入1N盐酸(4mL)，并用乙酸乙酯提取混合物。用硫酸镁干燥乙酸乙酯层，浓缩。用乙醇/水将残余物重结晶，得到标题化合物(0.13g)无色晶体。 
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 3.08(4H，s)，7.46(1H，s)，7.49-7.72(4H，m)，8.35(1H，s)，13.68(1H，br.s.) 
参考例25 
5-(三氟甲基)-1-{4-[3-(三氟甲基)苄基]-1，3-噻唑-2-基}-1H-吡唑-4-羧酸 
(参考例25a) 
1-[4-(碘甲基)-1，3-噻唑-2-基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯 
将参考例24a获得的化合物(2.05g)溶于丙酮(25mL)中，加入碘化钠(2.7g)。将反应混合物回流加热4小时，浓缩。将残余物溶于乙酸乙酯和5％硫代硫酸钠水溶液中。分离乙酸乙酯层，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，浓缩。用柱色谱纯化残余物(载体：硅胶，洗脱液：己烷-乙酸乙酯)，用2-丙醇将获得的粗品重结晶，得到标题化合物(0.55g)晶体。 
1H NMR(300MHz，CHLOROFORM-d)δppm 1.39(3H，t，J＝7.2Hz)，4.38(2H，q，J＝7.2Hz)，4.49(2H，s)，7.30(1H，s)，8.09(1H，s) 
(参考例25b) 
5-(三氟甲基)-1-{4-[3-(三氟甲基)苄基]-1，3-噻唑-2-基}-1H-吡唑-4-羧酸乙酯 
将参考例25a获得的化合物(0.50g)、3-(三氟甲基)苯基硼酸(0.25g)、[1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷复合物(1∶1)(0.20g)、碳酸铯(2.0g)、四氢呋喃(15mL)和水(3mL)的混合物在氩气氛中、在85℃加热40小时，并冷却至室温。将乙酸乙酯和饱和盐水加入到反应混合物中，并分离乙酸乙酯层。用无水硫酸镁干燥乙酸乙酯层，浓缩，将获得的粗品用柱色谱纯化(载体：硅胶，洗脱液：己烷-乙酸乙酯)，得到标题化合物(0.32g)无色晶体。 
1H NMR(300MHz，CHLOROFORM-d)δppm 1.38(3H，t，J＝7.2Hz)，4.16(2H，s)，4.38(2H，q，J＝7.2Hz)，6.96(1H，s)，7.37-7.61(4H，m)，8.08(1H，s) 
(参考例25) 
5-(三氟甲基)-1-{4-[3-(三氟甲基)苄基]-1，3-噻唑-2-基}-1H-吡唑-4-羧酸 
将参考例25b获得的化合物(0.32g)、4N氢氧化钠(2mL)和乙醇(3mL)的混合物在室温下搅拌60小时，并加入2N盐酸(4mL)。过滤收集沉淀，用水洗涤，干燥，得到标题化合物(0.25g)无色晶体。 
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 4.20(2H，s)，7.50-7.70(5H，m)，8.33(1H，s)，13.65(1H，br.s.) 
参考例26 
5-(三氟甲基)-1-(4-{4-[3-(三氟甲基)苯基]丁基}-1，3-噻唑-2-基)-1H-吡唑-4- 羧酸 
(参考例26a) 
(2E)-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙-2-烯醛 
将3-(三氟甲基)苯甲醛(0.70g)溶于甲苯(16mL)中，并加入(三苯基亚正膦基)乙醛((トリフエニルホスホラニリデン)アセトアルデヒド)(1.22g)。将反应混合物回流加热40小时，浓缩，用柱色谱纯化残余物(载体：硅胶，洗脱液：己烷-乙酸乙酯)，得到标题化合物(0.41g)油状物。 
1H NMR(300MHz，CHLOROFORM-d)δppm 6.78(1H，dd，J＝16.1，7.4Hz)，7.41-7.87(5H，m)，9.75(1H，d，J＝7.5Hz) 
(参考例26b) 
5-(三氟甲基)-1-(4-{4-[3-(三氟甲基)苯基]丁-1，3-二烯-1-基}-1，3-噻唑-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯 
将参考例24b获得的化合物(0.80g)悬浮在四氢呋喃(16mL)中，并加入叔丁醇钾(0.17g)。在室温下搅拌混合物5分钟，并逐滴加入参考例26a所获得化合物(0.28g)的四氢呋喃(8mL)溶液。将反应混合物在室温下搅拌24小时，浓缩，用乙酸乙酯和水稀释。分离乙酸乙酯层，用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，浓缩。用柱色谱纯化残余物(载体：硅胶，洗脱液：己烷-乙酸乙酯)，得到标题化合物(0.23g，E形式和Z形式的混合物)油状物。使用该混合物进行下一个反应。 
LCMS(ESI+)M+H+：492。 
(参考例26c) 
5-(三氟甲基)-1-(4-{4-[3-(三氟甲基)苯基]丁基}-1，3-噻唑-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯 
将参考例26b获得的化合物(0.23g)溶于乙酸(4mL)和乙酸乙酯(1mL)中，加入10％钯-碳(0.23g)。在氢气氛围下(5atm)、在室温下搅拌反应混合物2.5小时。滤出不溶性物质，并浓缩滤液。将残余物溶于乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液中。分离乙酸乙酯层，用硫酸镁干燥，浓缩，得到标题化合物(0.22g)油状物。 
1H NMR(300MHz，CHLOROFORM-d)δppm 1.39(3H，t，J＝7.2Hz)，1.50-1.83(4H，m)，2.58-2.90(4H，m)，4.38(2H，q，J＝7.2Hz)，6.95(1H，s)，7.30-7.57(4H，m)，8.09(1H，s) 
(参考例26) 
5-(三氟甲基)-1-(4-{4-[3-(三氟甲基)苯基]丁基}-1，3-噻唑-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸 
将参考例26c获得的化合物(0.22g)、4N氢氧化钠(1.5mL)和乙醇(2mL)的混合物在室温下搅拌60小时，加入3N盐酸(2mL)，并用乙酸乙酯提取混 合物。分离乙酸乙酯层，用硫酸镁干燥，浓缩，得到标题化合物(0.22g)油状物。 
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.46-1.78(4H，m)，2.73(4H，m)，7.42-7.71(5H，m)，8.33(1H，s)，13.62(1H，br.s.) 
参考例27 
5-(三氟甲基)-1-(4-{3-[3-(三氟甲基)苯基]丙基}-1，3-噻唑-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸 
(参考例27a) 
5-(三氟甲基)-1-(4-{3-[3-(三氟甲基)苯基]丙-1-烯-1-基}-1，3-噻唑-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯 
将参考例24b获得的化合物(0.80g)悬浮在四氢呋喃(16mL)中，并加入叔丁醇钾(0.17g)。在室温下搅拌混合物5分钟。逐滴加入[3-(三氟甲基)苯基]乙醛(acetoaldehyde)(0.52g)的四氢呋喃(8mL)溶液。将反应混合物在室温下搅拌16小时，浓缩，用乙酸乙酯和水稀释。分离乙酸乙酯层，用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，浓缩。用柱色谱纯化残余物(载体：硅胶，洗脱液：己烷-乙酸乙酯)，得到粗品标题化合物(0.30g，E形式和Z形式的混合物)油状物。使用该粗品混合物进行下一个反应。 
(参考例27b) 
5-(三氟甲基)-1-(4-{3-[3-(三氟甲基)苯基]丙基}-1，3-噻唑-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯 
将参考例27a获得的化合物(0.30g)溶于乙酸(7mL)中，加入10％钯-碳(0.29g)。在氢气氛围下(5atm)、在室温下搅拌反应混合物4小时。滤出不溶性物质，并浓缩滤液。将残余物溶于乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液中。分离乙酸乙酯层，用硫酸镁干燥，浓缩。用柱色谱纯化残余物(载体：硅胶，洗脱液：己烷-乙酸乙酯)，得到标题化合物(0.11g)油状物。 
1H NMR(300MHz，CHLOROFORM-d)δppm 1.39(3H，t，J＝7.2Hz)，2.03-2.17(2H，m)，2.68-2.84(4H，m)，4.38(2H，q，J＝7.2Hz)，6.97(1H，s)，7.34-7.50(4H，m)，8.10(1H，s) 
(参考例27) 
5-(三氟甲基)-1-(4-{3-[3-(三氟甲基)苯基]丙基}-1，3-噻唑-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸 
将参考例27b获得的化合物(0.11g)、4N氢氧化钠(2mL)和乙醇(2mL)的混合物在室温下搅拌16小时，加入1N盐酸(8mL)，并用乙酸乙酯提取混合物。用硫酸镁干燥乙酸乙酯层，浓缩，用己烷-乙酸乙酯重结晶，得到标题化合物(0.50g)无色晶体。 
1H NMR(300MHz，CHLOROFORM-d)δppm 2.02-2.18(2H，m)，2.69-2.86(4H，m)，7.00(1H，s)，7.34-7.49(4H，m)，8.19(1H，s) 
实施例1 
1-({4-[3-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}甲基)-1H-吡唑-4-羧酸 
(实施例1a) 
1-(氰基甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯 
在冰冷却下，向1H-吡唑-4-羧酸乙酯(0.98g，7.0mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液中加入60％氢化钠(0.42g，10.5mmol)，并在相同温度下搅拌混合物20分钟。将溴乙腈(0.63mL，9.10mmol)加入到反应混合物中，除去冰浴，并搅拌混合物4.5小时。用水稀释反应混合物，用乙酸乙酯提取，依次用水和饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并减压浓缩。用柱色谱纯化残余物(载体：硅胶，洗脱液：己烷-乙酸乙酯)，得到标题化合物(1.14g，90％)无色油状物。 
1H NMR(400MHz，CHLOROFORM-d)δppm 1.36(3H，t，J＝7.1Hz)，4.32(2H，q，J＝7.3Hz)，5.11(2H，s)，7.99(1H，s)，8.07(1H，s) 
(实施例1b) 
1-(2-氨基-2-硫代乙基)-1H-吡吡唑-4-羧酸乙酯 
向实施例1a获得的化合物(1.14g，6.34mmol)中加入4M盐酸-乙酸乙酯溶液(12mL)和二硫代磷酸二乙酯(1.59mL，9.51mmol)，并搅拌混合物23小时。用饱和碳酸氢钠水溶液和8N氢氧化钠水溶液碱化反应混合物，用乙酸乙酯提取混合物，依次用水和饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并减压浓缩。用柱色谱纯化残余物(载体：硅胶，洗脱液：己烷-乙酸乙酯)，得到标题化合物(0.98g，72％)无色固体。 
1H NMR(400MHz，CHLOROFORM-d)δppm 1.35(3H，t，J＝7.1Hz)，4.31(2H，q，J＝7.1Hz)，5.21(2H，s)，7.77(1H，br.s.)，7.96(1H，br.s.)，8.01(1H，s)，8.04(1 H，s) 
LCMS(ESI+)M+H：214。 
(实施例1c) 
1-({4-[3-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯 
向实施例1b获得的化合物(2.99g，14.0mmol)的乙醇(30mL)溶液中加入2-溴-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙酮(3.74g，14.0mmol)，并将混合物回流加热14小时。减压浓缩反应混合物，用乙酸乙酯提取残余物，依次用稀释的碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并减压浓缩。用柱色谱纯化残余物(载体：硅胶，洗脱液：己烷-乙酸乙酯)，得到标题化合物(4.90g，91％)无色固体。 
1H NMR(400MHz，CHLOROFORM-d)δppm 1.34(3H，t，J＝7.1Hz)，4.30(2H，q，J＝7.3Hz)，5.69(2H，s)，7.52-7.59(2H，m)，7.61(1H，d，J＝7.8Hz)，8.01(1H，s)，8.05(1H，d，J＝7.6Hz)，8.11(1H，s)，8.16(1H，s) 
LCMS(ESI+)M+H：382。 
(实施例1) 
1-({4-[3-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}甲基)-1H-吡唑-4-羧酸 
向实施例1c获得的化合物(4.80g，12.6mmol)中加入乙醇(40mL)、四氢呋喃(10mL)和2N氢氧化钠水溶液(12.6mL，25.2mmol)，并搅拌混合物过夜。减压浓缩反应混合物，用水提取残余物，用醚洗涤。用6N盐酸酸化水层，用 乙酸乙酯提取，用饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并减压浓缩。用乙酸乙酯-己烷将残余物重结晶，得到标题化合物(3.0g，67％)无色晶体。 
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 5.85(2H，s)7.66-7.76(2H，m)7.93(1H，s)8.26(1H，d，J＝6.8Hz)8.28(1H，s)8.38(1H，s)8.52(1H，s)12.52(1H，br.s.) 
LCMS(ESI+)M+H：354。 
实施例2 
1-{[4-(3，4-二氯苯基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}-1H-吡唑-4-羧酸 
(实施例2a) 
1-{[4-(3，4-二氯苯基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}-1H-吡唑-4-羧酸乙酯 
用与实施例1c同样的方式进行反应，使用实施例1b获得的化合物(213mg，1.00mmol)和2-溴-1-(3，4-二氯苯基)乙酮(268mg，1.00mmol)，得到标题化合物(290mg，76％)无色晶体。 
1H NMR(400MHz，CHLOROFORM-d)δppm 1.34(3H，t，J＝7.1Hz)，4.30(2H，q，J＝7.1Hz)，5.66(2H，s)，7.47-7.52(2H，m)，7.70(1H，dd，J＝8.3，2.0Hz)，7.98-8.02(2H，m)，8.09(1H，s) 
LCMS(ESI+)M+H：382。 
(实施例2) 
1-{[4-(3，4-二氯苯基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}-1H-吡唑-4-羧酸 
用与参考例1同样的方式进行反应，使用实施例2a获得的化合物(290mg，0.76mmol)，获得标题化合物(219mg，81％)无色晶体。 
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 5.83(2H，s)7.72(1H，d，J＝8.6Hz)7.91-7.96(2H，m)8.20(1H，d，J＝2.0Hz)8.33(1H，s)8.51(1H，s)12.51(1H，br.s.) 
LCMS(ESI+)M+H：354。 
实施例3 
1-({4-[3-(三氟甲氧基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}甲基)-1H-吡唑-4-羧酸 
(实施例3a) 
1-({4-[3-(三氟甲氧基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯 
用与实施例1c同样的方式进行反应，使用实施例1b获得的化合物(213mg，1.00mmol)和2-溴-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙酮(283mg，1.00mmol)，获得标题化合物(343mg，86％)无色晶体。 
1H NMR(300MHz，CHLOROFORM-d)δppm 1.34(3H，t，J＝7.2Hz)，4.30(2H，q，J＝6.9Hz)，5.67(2H，s)，7.20(1H，d，J＝8.3Hz)，7.45(1H，t，J＝8.0Hz)，7.52(1H，s)，7.76(1H，br.s.)，7.79(1H，d，J＝7.6Hz)，8.00(1H，s)，8.09(1H，s) 
LCMS(ESI+)M+H：398。 
(实施例3) 
1-({4-[3-(三氟甲氧基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}甲基)-1H-吡唑-4-羧酸 
用与参考例1同样的方式进行反应，使用实施例3a获得的化合物(343mg，0.86mmol)，获得标题化合物(248mg，78％)无色晶体。 
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 5.84(2H，s)7.36(1H，ddd，J＝8.2，1.2，1.1Hz)7.60(1H，t，J＝7.9Hz)7.91(1H，s)7.92(1H，s)7.99(1H，ddd，J＝8.1，1.2，1.0Hz)8.31(1H，s)8.51(1H，s)12.51(1H，br.s.) 
LCMS(ESI+)M+H：370。 
实施例4 
1-[(4-{[3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}-1，3-噻唑-2-基)甲基]-1H-吡唑-4-羧酸 
(实施例4a) 
2-{[4-(乙氧羰基)-1H-吡唑-1-基]甲基}-1，3-噻唑-4-羧酸 
用与参考例1c同样的方式进行反应，使用实施例1b获得的化合物(1.07g，5.0mmol)和溴丙酮酸(920mg，5.5mmol)，获得标题化合物(814mg，57％)褐色晶体。 
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.27(3H，t，J＝7.1Hz)4.22(2H，q，J＝7.1Hz)5.79(2H，s)7.97(1H，s)8.43(1H，s)8.56(1H，s)13.12(1H，br.s.) 
LCMS(ESI+)M+H：282。 
(实施例4b) 
1-[(4-{[3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}-1，3-噻唑-2-基)甲基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯 
用与参考例19同样的方式进行反应，使用实施例4a获得的化合物(281 mg，1.00mmol)和3-(三氟甲基)苯胺(0.149mL，1.20mmol)，获得标题化合物(368mg，86％)无色油状物。 
1H NMR(400MHz，CHLOROFORM-d)δppm 1.35(3H，t，J＝7.1Hz)，4.31(2H，q，J＝7.1Hz)，5.66(2H，s)，7.40-7.44(1H，m)，7.51(1H，t，J＝7.9Hz)，7.94(1H，d，J＝8.1Hz)，8.00(1H，s)，8.02(1H，s)，8.10(1H，s)，8.24(1H，s)，9.21(1H，br.s.) 
LCMS(ESI+)M+H：425。 
(实施例4) 
1-[(4-{[3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}-1，3-噻唑-2-基)甲基]-1H-吡唑-4-羧酸 
用与实施例1同样的方式进行反应，使用实施例4b获得的化合物(368mg，0.868mmol)，获得标题化合物(260mg，78％)无色晶体。 
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 5.86(2H，s)7.47(1H，d，J＝7.8Hz)7.60(1H，t，J＝7.9Hz)7.95(1H，s)8.12(1H，d，J＝8.3Hz)8.34(1H，s)8.48(1H，s)8.54(1H，s)10.69(1H，s)12.56(1H，br.s.) 
LCMS(ESI+)M+H：397。 
实施例5 
5-甲基-1-({4-[3-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}甲基)-1H-吡唑-3-羧酸 
(实施例5a) 
[3-(乙氧羰基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基]乙酸 
向2，4-二氧代戊酸乙酯(1.74g，11.0mmol)、乙酸铵(1.16g，15.0mmol)和乙醇(20mL)的混合物中加入肼基乙酸苄酯(ベンジルヒドラジノアセタ一ト)盐酸盐(2.17g，10.0mmol)，并在室温下搅拌混合物1小时，在80℃搅拌3小时。减压浓缩反应混合物，用水稀释残余物，用乙酸乙酯提取，用饱 和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并减压浓缩。用柱色谱纯化残余物(载体：硅胶，洗脱液：己烷-乙酸乙酯)，得到[3-(乙氧羰基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基]乙酸苄基酯(0.95g，31％)和[5-(乙氧羰基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基]乙酸苄基酯(1.56g，51％)。向[3-(乙氧羰基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基]乙酸苄基酯(0.95g，3.14mmol)的乙醇(10mL)溶液中加入5％钯/碳(0.30g)，并在氢气流下搅拌混合物21小时。滤出不溶性物质，并浓缩滤液。用乙酸乙酯-己烷将残余物重结晶，得到标题化合物(0.59g，88％)。 
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.27(3H，t，J＝7.1Hz)2.23(3H，s)4.24(2H，q，J＝7.1Hz)5.01(2H，s)6.55(1H，s)13.34(1H，br.s.) 
LCMS(ESI+)M+H：213。 
(实施例5c) 
1-(2-氨基-2-硫代乙基)-5-甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯 
用与参考例18a同样的方式进行反应，使用实施例5a获得的化合物(0.59g，2.77mmol)，获得1-(2-氨基-2-氧代乙基)-5-甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯。向获得的化合物中加入四氢呋喃(10mL)和2，4-二(4-甲氧基苯基)-1，3-二硫杂-2，4-二磷杂环丁烷-2，4-二硫化物(2，4-bis(4-methoxyphenyl)-1，3-dithia-2，4-diphosphetane-2，4-disulfide)(Lawesson试剂，1.68g，4.15mmol)，并将混合物回流加热过夜。将饱和碳酸氢钠水溶液加入到反应混合物中，直到停止发泡为止，并搅拌混合物30分钟。用乙酸乙酯提取反应混合物，依次用水和饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并减压浓缩。用柱色谱纯化残余物(载体：硅胶，洗脱液：己烷-乙酸乙酯)，用乙酸乙酯-己烷重结晶，得到标题化合物(0.77g，73％)无色晶体。 
1H NMR(400MHz，CHLOROFORM-d)δppm 1.39(3H，t，J＝7.1Hz)，2.36(3H，s)，4.39(2H，q，J＝7.1Hz)，5.21(2H，s)，6.64(1H，s)，7.62(2H，br.s.) 
LCMS(ESI+)M+H：228。 
(实施例5d) 
5-甲基-1-({4-[3-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}甲基)-1H-吡唑-3-羧酸乙 酯 
用与实施例1c同样的方式进行反应，使用实施例5c获得的化合物(227mg，1.00mmol)和2-溴-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙酮(283mg，1.00mmol)，获得标题化合物(310mg，78％)无色晶体。 
1H NMR(400MHz，CHLOROFORM-d)δppm 1.40(3H，t，J＝7.1Hz)，2.39(3H，s)，4.42(2H，q，J＝7.1Hz)，5.71(2H，s)，6.65(1H，s)，7.52-7.57(2H，m)，7.58-7.62(1H，m)，8.04(1H，d，J＝7.8Hz)，8.14(1H，s) 
LCMS(ESI+)M+H：396。 
(实施例5) 
5-甲基-1-({4-[3-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}甲基)-1H-吡唑-3-羧酸 
用与实施例1同样的方式进行反应，使用实施例5d获得的化合物(310mg，0.784mmol)，获得标题化合物(262mg，91％)无色晶体。 
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.39(3H，s)5.82(2H，s)6.58(1H，s)7.67-7.75(2H，m)8.25(1H，d，J＝7.1Hz)8.28(1H，s)8.38(1H，s)12.73(1H，br.s.) 
LCMS(ESI+)M+H：368。 
实施例6 
1-{[4-(3，4-二氯苯基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}-5-甲基-1H-吡唑-3-羧酸 
(实施例6a) 
1-{[4-(3，4-二氯苯基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}-5-甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯 
用与实施例5d同样的方式进行反应，使用实施例5c获得的化合物(227mg，1.0mmol)和2-溴-1-(3，4-二氯苯基)乙酮(268mg，1.0mmol)，得到标题化合物(360mg，90％)无色晶体。 
1H NMR(400MHz，CHLOROFORM-d)δppm 1.40(3H，t，J＝7.1Hz)，2.39(3H，s)，4.41(2H，q，J＝7.1Hz)，5.69(2H，s)，6.64(1H，s)，7.46(1H，s)，7.49(1H，d，J＝8.6Hz)，7.68(1H，dd，J＝8.4，2.1Hz)，7.98(1H，d，J＝2.2Hz) 
LCMS(ESI+)M+H：396。 
(实施例6) 
1-{[4-(3，4-二氯苯基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}-5-甲基-1H-吡唑-3-羧酸 
用与实施例1同样的方式进行反应，使用实施例6a获得的化合物(360mg，0.908mmol)，获得标题化合物(308mg，92％)无色晶体。 
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.38(3H，s)5.79(2H，s)6.58(1H，d，J＝1.0Hz)7.72(1H，d，J＝8.3Hz)7.93(1H，dd，J＝8.3，2.0Hz)8.19(1H，d，J＝2.0Hz)8.33(1H，s)12.73(1H，br.s.) 
LCMS(ESI+)M+H：368。 
实施例7 
3-甲基-1-({4-[3-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}甲基)-1H-吡唑-5-羧酸 
(实施例7a) 
[5-(乙氧羰基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基]乙酸 
用与实施例5a所描述方法同样的方法，对实施例5a获得的[5-(乙氧羰基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基]乙酸苄基酯(1.56g，5.16mmol)进行催化还原，得到标题化合物(0.98g，89％)。 
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.27(3H，t，J＝7.1Hz)2.19(3H，s)4.25(2H，q，J＝7.1Hz)5.11(2H，s)6.71(1H，s)13.08(1H，br.s.) 
LCMS(ESI+)M+H：213。 
(实施例7b) 
1-(2-氨基-2-硫代乙基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸乙酯 
用与实施例5c同样的方式进行反应，使用实施例7a获得的化合物(0.98g，4.60mmol)，获得标题化合物(0.77g，73％)无色晶体。 
1H NMR(400MHz，CHLOROFORM-d)δppm 1.37(3H，t，J＝7.2Hz)，2.31(3H，s)，4.35(2H，q，J＝7.1Hz)，5.57(2H，s)，6.72(1H，s)，7.31(1H，br.s.)，7.51(1H，br.s.) 
LCMS(ESI+)M+H：228。 
(实施例7c) 
3-甲基-1-({4-[3-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}甲基)-1H-吡唑-5-羧酸乙酯 
用与实施例1c同样的方式进行反应，使用实施例7b获得的化合物(227mg，1.00mmol)和2-溴-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙酮(283mg，1.00mmol)，获得标题化合物(374mg，94％)无色油状物。 
1H NMR(400MHz，CHLOROFORM-d)δppm 1.35(3H，t，J＝7.2Hz)，2.32(3H，s)，4.34(2H，q，J＝7.3Hz)，6.07(2H，s)，6.73(1H，s)，7.48(1H，s)，7.52(1H，t，J＝7.7Hz)，7.55-7.59(1H，m)，8.06(1H，d，J＝7.6Hz)，8.15(1H，s) 
LCMS(ESI+)M+H：396。 
(实施例7) 
3-甲基-1-({4-[3-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}甲基)-1H-吡唑-5-羧酸 
用与实施例1同样的方式进行反应，使用实施例7c获得的化合物(374mg，0.946mmol)，获得标题化合物(229mg，66％)无色晶体。 
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.22(3H，s)6.02(2H，s)6.75(1H，s)7.66-7.74(2H，m)8.24(1H，d，J＝7.1Hz)8.26(1H，s)8.31(1H，s)13.57(1H，br.s.) 
LCMS(ESI+)M+H：368。 
实施例8 
5-乙氧基-1-({4-[3-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}甲基)-1H-吡唑-4-羧酸 
(实施例8a) 
[5-乙氧基-4-(乙氧羰基)-1H-吡唑-1-基]乙酸 
向(乙氧基亚甲基)丙二酸二乙基酯(3.52g，16.3mmol)的乙醇(35mL)溶液中加入肼基乙酸苄基酯盐酸盐(3.20g，14.8mmol)、三乙胺(2.20mL，16.3mmol)和乙腈(15mL)，并在80℃搅拌混合物5小时。用碳酸氢钠水溶液稀释反应混合物，用乙酸乙酯提取，用硫酸钠干燥，并减压浓缩。用柱色谱纯化残余物(载体：硅胶，洗脱液：己烷-乙酸乙酯)，得到[5-乙氧基-4-(乙氧羰基)-1H-吡唑-1-基]乙酸乙酯(0.56g，14％)，其中苄基酯转变为乙酯。在冰冷却下，向本本化合物(0.56g，2.07mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液中加入1N氢氧化钠水溶液(2.07mL，2.07mmol)，并在相同温度下搅拌混合物1小时。用水提取反应混 合物，用乙醚洗涤。用1N盐酸(2mL)中和水层，用乙酸乙酯提取混合物，用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。用乙酸乙酯-己烷将残余物重结晶，得到标题化合物(401mg，80％)无色晶体。 
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.23(3H，t，J＝7.1Hz)1.30(3H，t，J＝7.1Hz)4.11-4.21(4H，m)4.81(2H，s)8.11(1H，s)13.19(1H，br.s.) 
LCMS(ESI+)M+H：243。 
(实施例8b) 
1-(2-氨基-2-硫代乙基)-5-乙氧基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯 
用与实施例5c同样的方式进行反应，使用实施例8a获得的化合物(401mg，1.66mmol)，获得标题化合物(312mg，73％)无色晶体。 
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.23(3H，t，J＝7.1Hz)，1.29(3H，t，J＝7.0Hz)，4.11-4.20(4H，m)，4.90(2H，s)，8.10(1H，s)，9.20(1H，br.s.)，9.85(1H，br.s.) 
LCMS(ESI+)M+H：258。 
(实施例8c) 
5-乙氧基-1-({4-[3-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯 
用与实施例1c同样的方式进行反应，使用实施例8b获得的化合物(200mg，0.78mmol)和2-溴-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙酮(0.53g，2.0mmol)，获得标题化合物(275mg，83％)无色晶体。 
1H NMR(400MHz，CHLOROFORM-d)δppm 1.32(3H，t，J＝7.1Hz)，1.46(3 H，t，J＝7.1Hz)，4.27(2H，q，J＝7.1Hz)，4.37(2H，q，J＝7.1Hz)，5.48(2H，s)，7.52-7.58(2H，m)，7.59-7.63(1H，m)，7.89(1H，s)，8.05(1H，d，J＝7.8Hz)，8.16(1H，s) 
LCMS(ESI+)M+H：426。 
(实施例8) 
5-乙氧基-1-({4-[3-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}甲基)-1H-吡唑-4-羧酸 
用与实施例1同样的方式进行反应，使用实施例8c获得的化合物(275mg，0.646mmol)，获得标题化合物(200mg，78％)无色晶体。 
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.31(3H，t，J＝7.1Hz)4.21(2H，q，J＝7.0Hz)5.66(2H，s)7.67-7.75(2H，m)8.23-8.30(2H，m)8.32(1H，s)8.37(1H，s)12.14(1H，br.s.) 
LCMS(ESI+)M+H：398。 
实施例9 
1-{[4-(3，4-二氯苯基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸 
用与实施例1a、1b、1c和1d同样的方式进行4个步骤，使用3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(1.04g，5.0mmol)，获得标题化合物(274mg)无色晶体。 
1HNMR(400MHz，CHLOROFORM-d)δppm 5.71(2H，s)，7.51(1H，d， J＝8.3Hz)，7.55(1H，s)，7.70(1H，dd，J＝8.4，2.1Hz)，7.99(1H，d，J＝2.0Hz)，8.27(1H，s) 
LCMS(ESI+)M+H：422。 
实施例10 
1-{[5-(3，4-二氯苯基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸 
(实施例10a) 
[4-(乙氧羰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙酸 
在冰冷却下，向3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(6.24g，30.0mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(60mL)溶液中以每次少量加入60％氢化钠(1.80g，45.0mmol)，并搅拌混合物30分钟。在冰冷却下，将溴乙酸叔丁酯(5.32mL，36.0mmol)加入到反应混合物中，并在室温下搅拌混合物4小时。用水稀释反应混合物，用乙酸乙酯提取，依次用水和饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并减压浓缩。用柱色谱纯化残余物(载体：硅胶，洗脱液：己烷-乙酸乙酯)，得到[4-(乙氧羰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙酸叔丁酯(7.33g，75％)无色油状物。将三氟乙酸(30mL)加入到本化合物(3.22g，10.0mmol)中，在冰冷却下搅拌混合物2.5小时。减压浓缩反应混合物物，用乙酸乙酯-己烷将残余物重结晶，得到标题化合物(2.03g，76％)无色晶体。 
1H NMR(400MHz，CHLOROFORM-d)δppm 1.36(3H，t，J＝7.2Hz)，4.28(1H，br.s.)，4.34(2H，q，J＝7.2Hz)，5.03(2H，s)，8.13(1H，d，J＝1.0Hz) 
LCMS(ESI+)M+H：267。 
(实施例10b) 
1-{[5-(3，4-二氯苯基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯 
向实施例10a获得的化合物(1.06g，4.0mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液中加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(WSC，1.15g，6.0mmol)和1-羟基-1H-苯并三唑一水合物(0.92g，6.0mmol)，并搅拌混合物10分钟。然后加入2-氨基-1-(3，4-二氯苯基)乙酮盐酸盐(1.44g，6.0mmol)和三乙胺(1.12mL，8.0mmol)，并搅拌混合物2.5天。 
用水稀释反应混合物，用乙酸乙酯提取，用饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并减压浓缩。用柱色谱纯化残余物(载体：硅胶，洗脱液：己烷-乙酸乙酯)，得到1-(2-{[2-(3，4-二氯苯基)-2-氧代乙基]氨基}-2-氧代乙基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(322mg，17％)无色晶体。向本化合物(175mg，0.387mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液中加入2，4-二(4-甲氧基苯基)-1，3-二硫杂-2，4-二磷杂环丁烷-2，4-二硫化物(Lawesson试剂，188mg，0.464mmol)，并将混合物回流加热1小时。将饱和碳酸氢钠水溶液加入到反应混合物中，直到停止发泡为止，并搅拌混合物1小时。用乙酸乙酯提取反应混合物，依次用水和饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并减压浓缩。用柱色谱纯化残余物(载体：硅胶，洗脱液：己烷-乙酸乙酯)，得到标题化合物(158mg，90％)黄色油状物。 
1H NMR(400MHz，CHLOROFORM-d)δppm 1.35(3H，t，J＝7.1Hz)，4.32(2H，q，J＝7.1Hz)，5.65(2H，s)，7.35(1H，dd，J＝8.3，1.7Hz)，7.49(1H，d，J＝8.6Hz)，7.62(1H，d，J＝2.0Hz)，7.93(1H，s)，8.19(1H，s) 
LCMS(ESI+)M+H：450。 
(实施例10) 
1-{[5-(3，4-二氯苯基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸 
用与实施例1同样的方式进行反应，使用实施例10b获得的化合物(158mg，0.351mmol)，获得标题化合物(115mg，77％)无色晶体。 
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 5.89(2H，s)7.63-7.67(1H，m)7.68-7.72(1H，m)8.03(1H，d，J＝2.0Hz)8.34(1H，s)8.72(1H，s)13.11(1H，s) 
LCMS(ESI+)M+H：422。 
实施例11 
1-{[4-(3，4-二氯苯基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸 
(实施例11a) 
[4-(叔丁氧羰基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基]乙酸 
用与实施例5a同样的方式进行反应，使用3-氧代丁酸叔丁酯(2.37g，15.0mmol)和肼基乙酸乙酯盐酸盐(2.78g，18.0mmol)，获得1-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸叔丁酯(1.67g，41％)。向本化合物(1.67g，6.21mmol)的四氢呋喃(15mL)溶液中加入2N氢氧化钠水溶液(3.41mL，6.83mmol)，并在冰冷却下搅拌混合物1.5小时，在室温下搅拌13小时。用水提取反应混合物，用醚洗涤。用1N盐酸(6.9mL)中和水层，用乙酸乙酯提取，用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。用乙酸乙酯-四氢呋喃-己烷将残余物重结晶，得到标题化合物(1.12g，75％)无色晶体。 
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.50(9H，s)2.40(3H，s)4.97(2H，s)7.70(1H，s)13.28(1H，br.s.) 
LCMS(ESI+)M+H：241。 
(实施例11b) 
1-(2-氨基-2-硫代乙基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸叔丁酯 
用与实施例5c同样的方式进行反应，使用实施例11a获得的化合物(0.96g，4.00mmol)，获得标题化合物(0.64g，62％)无色晶体。 
1H NMR(400MHz，CHLOROFORM-d)δppm 1.56(9H，s)，2.55(3H，s)，5.13(2H，s)，7.51(1H，br.s.)，7.60(1H，br.s.)，7.90(1H，s) 
LCMS(ESI+)M+H：256。 
(实施例11) 
1-{[4-(3，4-二氯苯基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸 
进行与实施例1c相似的反应，使用实施例11b获得的化合物(200mg，0.783mmol)和2-溴-1-(3，4-二氯苯基)乙酮(210mg，0.783mmol)。结果，获得标题化合物(230mg，79％)无色晶体，其中叔丁基酯被反应条件下产生的氢溴酸水解。 
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.59(3H，s)5.77(2H，s)7.72(1H，d，J＝8.3Hz)7.85(1H，s)7.93(1H，dd，J＝8.3，2.0Hz)8.18(1H，d，J＝2.0Hz)8.32(1H，s)12.41(1H，br.s.) 
LCMS(ESI+)M+H：368。 
实施例12 
5-甲基-1-({4-[3-(三氟甲氧基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}甲基)-1H-吡唑-4-羧酸 
进行与实施例1c相似的反应，使用实施例11b获得的化合物(200mg，0.783mmol)和2-溴-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙酮(222mg，0.783mmol)。结果，获得标题化合物(224mg，74％)无色晶体，其中叔丁基酯被反应条件下产生的氢溴酸水解。 
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.59(3H，s)5.79(2H，s)7.36(1H，ddd，J＝8.2，1.2，1.1Hz)7.60(1H，t，J＝8.1Hz)7.85(1H，s)7.90(1H，s)7.98(1H，ddd，J＝7.6，1.0，0.7Hz)8.30(1H，s)12.41(1H，br.s.) 
LCMS(ESI+)M+H：384。 
实施例13 
5-甲基-1-({4-[3-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}甲基)-1H-吡唑-4-羧酸 
进行与实施例1c相似的反应，使用实施例11b获得的化合物(200mg，0.783mmol)和2-溴-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙酮(209mg，0.783mmol)。结果，获得标题化合物(235mg，81％)无色晶体，其中叔丁基酯被反应条件下产生的氢溴酸水解。 
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.59(3H，s)5.80(2H，s)7.68-7.75(2H，m)7.85(1H，s)8.25(1H，dd，J＝7.0，1.3Hz)8.27(1H，s)8.37(1H，s)12.41(1H，br.s.) 
LCMS(ESI+)M+H：368。 
实施例14 
1-(1-{4-[3-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}乙基)-1H-吡唑-4-羧酸 
(实施例14a) 
2-[4-(乙氧羰基)-1H-吡唑-1-基]丙酸 
用与实施例10a同样的方式进行反应，使用1H-吡唑-4-羧酸乙酯(1.40g，10.0mmol)和2-溴丙酸叔丁基酯(3.14g，15.0mmol)，获得标题化合物(1.85g，87％)无色油状物。 
1H NMR(400MHz，CHLOROFORM-d)δppm 1.35(3H，t，J＝7.2Hz)，1.84(3H，d，J＝7.3Hz)，4.30(2H，q，J＝7.1Hz)，5.18(1H，q，J＝7.3Hz)，7.36(1H，br.s.)，7.98(1H，s)，8.08(1H，s) 
LCMS(ESI+)M+H：213。 
(实施例14b) 
1-(2-氨基-1-甲基-2-硫代乙基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯 
用与实施例5c同样的方式进行反应，使用实施例14a获得的化合物(1.85g，8.72mmol)，获得标题化合物(0.79g，40％)无色晶体。 
1H NMR(400MHz，CHLOROFORM-d)δppm 1.35(3H，t，J＝7.1Hz)，1.94(3H，d，J＝7.1Hz)，4.31(2H，q，J＝7.1Hz)，5.37(1H，q，J＝7.1Hz)，7.61(1H，br.s.)，8.02(1H，s)，8.03(1H，s)，8.26(1H，br.s.) 
LCMS(ESI+)M+H：228。 
(实施例14c) 
1-(1-{4-[3-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}乙基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯 
用与实施例1c同样的方式进行反应，使用实施例14b获得的化合物(227mg，1.00mmol)和2-溴-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙酮(267mg，1.00mmol)，获得标题化合物(358mg，90％)无色晶体。 
1H NMR(400MHz，CHLOROFORM-d)δppm 1.35(3H，t，J＝7.1Hz)，2.11(3H，d，J＝7.1Hz)，4.30(2H，q，J＝7.1Hz)，5.91(1H，q，J＝7.1Hz)，7.52-7.62(3H，m)，8.01(1H，s)，8.05(1H，d，J＝7.6Hz)，8.12(1H，s)，8.15(1H，s) 
LCMS(ESI+)M+H：396。 
(实施例14) 
1-(1-{4-[3-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}乙基)-1H-吡唑-4-羧酸 
用与实施例1同样的方式进行反应，使用实施例14c获得的化合物(358mg，0.905mmol)，获得标题化合物(268mg，80％)无色晶体。 
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.98(3H，d，J＝7.1Hz)6.18(1H，q，J＝7.0Hz)7.67-7.75(2H，m)7.94(1H，s)8.24-8.29(2H，m)8.36(1H，s)8.55(1H，s)12.50(1H，br.s.) 
LCMS(ESI+)M+H：368。 
实施例15 
1-{1-[4-(3，4-二氯苯基)-1，3-噻唑-2-基]乙基}-1H-吡唑-4-羧酸 
(实施例15a) 
1-{1-[4-(3，4-二氯苯基)-1，3-噻唑-2-基]乙基}-1H-吡唑-4-羧酸乙酯 
用与实施例1c同样的方式进行反应，使用实施例14b获得的化合物(227mg，1.00mmol)和2-溴-1-(3，4-二氯苯基)乙酮(268mg，1.00mmol)，获得标题化合物(359mg，90％)无色油状物。 
1H NMR(400MHz，CHLOROFORM-d)δppm 1.35(3H，t，J＝7.2Hz)，2.09(3H，d，J＝7.1Hz)，4.30(2H，q，J＝7.1Hz)，5.88(1H，q，J＝7.1Hz)，7.47(1H，s)，7.48(1H，d，J＝8.3Hz)，7.70(1H，dd，J＝8.3，2.0Hz)，7.99-8.01(2H，m)，8.10(1H，s) 
LCMS(ESI+)M+H：396。 
(实施例15) 
1-{1-[4-(3，4-二氯苯基)-1，3-噻唑-2-基]乙基}-1H-吡唑-4-羧酸 
用与实施例1同样的方式进行反应，使用实施例15a获得的化合物(359mg，0.906mmol)，获得标题化合物(287mg，86％)无色晶体。 
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.97(3H，d，J＝6.8Hz)6.15(1H，q，J＝7.0Hz)7.72(1H，d，J＝8.6Hz)7.91-7.96(2H，m)8.20(1H，d，J＝2.0Hz)8.31(1H，s)8.54(1H，s)12.50(1H，br.s.) 
LCMS(ESI+)M+H：368。 
实施例16 
1-(1-甲基-1-{4-[3-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}乙基)-1H-吡唑-4-羧酸 
(实施例16a) 
2-[4-(乙氧羰基)-1H-吡唑-1-基]-2-甲基丙酸 
用与实施例10a同样的方式进行反应，使用1H-吡唑-4-羧酸乙酯(1.40g，10.0mmol)和2-溴-2-甲基丙酸叔丁基酯(6.70g，30.0mmol)，获得标题化合物(1.88g，83％)无色油状物。 
1H NMR(400MHz，CHLOROFORM-d)δppm 1.35(3H，t，J＝7.1Hz)，1.89(6H，s)，4.31(2H，q，J＝7.1Hz)，6.22(1H，br.s.)，8.00(1H，s)，8.12(1H，s) 
LCMS(ESI+)M+H：227。 
(实施例16b) 
1-(2-氨基-1，1-二甲基-2-硫代乙基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯 
用与实施例5c同样的方式进行反应，使用实施例16a获得的化合物(1.88g，7.97mmol)，获得标题化合物(1.22g，63％)无色晶体。 
1H NMR(400MHz，CHLOROFORM-d)δppm 1.36(3H，t，J＝7.1Hz)，2.05(6H，s)，4.31(2H，q，J＝7.1Hz)，7.55(1H，br.s.)，7.71(1H，br.s.)，8.04(1H，s)，8.15(1H，s) 
LCMS(ESI+)M+H：242。 
(实施例16c) 
1-(1-甲基-1-{4-[3-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}乙基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯 
用与实施例1c同样的方式进行反应，使用实施例16b获得的化合物(241mg，1.00mmol)和2-溴-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙酮(267mg，1.00mmol)，获得标题化合物(374mg，91％)无色油状物。 
1H NMR(400MHz，CHLOROFORM-d)δppm 1.35(3H，t，J＝7.1Hz)，2.19(6H，s)，4.30(2H，q，J＝7.1Hz)，7.51(1H，s)，7.51-7.61(2H，m)，8.00(1H，s)，8.06(1H，d，J＝7.6Hz)，8.14(1H，s)，8.16(1H，s) 
LCMS(ESI+)M+H：410。 
(实施例16) 
1-(1-甲基-1-{4-[3-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}乙基)-1H-吡唑-4-羧酸 
用与实施例1同样的方式进行反应，使用实施例16c获得的化合物(374mg，0.913mmol)，获得标题化合物(280mg，73％)无色晶体。 
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.13(6H，s)7.66-7.75(2H，m)7.94(1H，s)8.23-8.28(2H，m)8.33(1H，s)8.55(1H，s)12.51(1H，br.s.) 
LCMS(ESI+)M+H：382。 
实施例17 
1-{1-[4-(3，4-二氯苯基)-1，3-噻唑-2-基]-1-甲基乙基}-1H-吡唑-4-羧酸 
(实施例17a) 
1-{1-[4-(3，4-二氯苯基)-1，3-噻唑-2-基]-1-甲基乙基}-1H-吡唑-4-羧酸乙酯 
用与实施例1c同样的方式进行反应，使用实施例16b获得的化合物(241mg，1.00mmol)和2-溴-1-(3，4-二氯苯基)乙酮(268mg，1.00mmol)，获得标题化合物(402mg，98％)无色油状物。 
1H NMR(400MHz，CHLOROFORM-d)δppm 1.35(3H，t，J＝7.2Hz)，2.17(6H，s)，4.30(2H，q，J＝7.1Hz)，7.44(1H，s)，7.47(1H，d，J＝8.6Hz)，7.69(1H，dd，J＝8.4，2.1Hz)，7.99-8.01(2H，m)，8.15(1H，s) 
LCMS(ESI+)M+H：410。 
(实施例17) 
1-{1-[4-(3，4-二氯苯基)-1，3-噻唑-2-基]-1-甲基乙基}-1H-吡唑-4-羧酸 
用与实施例1同样的方式进行反应，使用实施例17a获得的化合物(402mg，0.913mmol)，获得标题化合物(304mg，81％)无色晶体。 
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.11(6H，s)7.72(1H，d，J＝8.3Hz)7.91-7.96(2H，m)8.19(1H，d，J＝2.2Hz)8.28(1H，s)8.53(1H，s)12.51(1H，br.s.) 
LCMS(ESI+)M+H：382。 
实施例18 
5-[1-({4-[3-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}甲基)-1H-吡唑-4-基]-2H-四唑 
(实施例18a) 
1-({4-[3-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺 
用与实施例18a同样的方式进行反应，使用实施例1获得的化合物(2.65g，7.50mmol)，获得标题化合物(2.11g，80％)无色晶体。 
1H NMR(400MHz，CHLOROFORM-d)δppm 5.59(2H，br.s.)，5.69(2H，s)，7.52-7.64(3H，m)，7.87(1H，s)，8.05(1H，d，J＝7.8Hz)，8.08(1H，s)，8.15(1H，s) 
LCMS(ESI+)M+H：353。 
(实施例18b) 
1-({4-[3-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}甲基)-1H-吡唑-4-甲腈 
用与实施例18b同样的方式进行反应，使用实施例18a获得的化合物(2.39g，6.79mmol)，获得标题化合物(1.87g，82％)无色晶体。 
1H NMR(400MHz，CHLOROFORM-d)δppm 5.71(2H，s)，7.58(1H，t，J＝7.8Hz)，7.60(1H，s)，7.61-7.64(1H，m，J＝8.1Hz)，7.89(1H，s)，8.05(1H，d，J＝7.8Hz)，8.07(1H，s)，8.15(1H，s) 
LCMS(ESI+)M+H：335。 
(实施例18) 
5-[1-({4-[3-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}甲基)-1H-吡唑-4-基]-2H-四唑 
用与参考例18同样的方式进行反应，使用实施例18b获得的化合物(334mg，1.00mmol)，获得标题化合物(314mg，83％)无色晶体。 
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 5.95(2H，s)，7.67-7.75(2H，m)，8.14(1H，s)，8.27(1H，d，J＝7.1Hz)，8.29(1H，s)，8.39(1H，s)，8.66(1H，s) 
LCMS(ESI+)M+H：378。 
实施例19 
3-[1-({4-[3-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}甲基)-1H-吡唑-4-基]-1，2，4- 二唑-5(4H)-酮 
向实施例18b获得的化合物(501mg，1.50mmol)的二甲亚砜(5mL)溶液中加入氯化羟铵(1.04g，15.0mmol)和碳酸氢钠(1.26g，15.0mmol)，并在80℃搅拌混合物过夜。用水稀释反应混合物，用乙酸乙酯提取，用饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并减压浓缩。将四氢呋喃(10mL)、1，1′-羰基二咪唑(365mg，2.25mmol)和1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(0.224mL，1.5mmol)加入到残余物中，在室温下搅拌混合物2.5小时，并进一步回流加热1.5小时。用乙酸乙酯提取反应混合物，依次用1N盐酸和饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并减压浓缩。用柱色谱纯化残余物(载体：硅胶，洗脱液：己烷-乙酸乙酯)，用乙酸乙酯-己烷重结晶，得到标题化合物(426mg，72％)无色晶体。 
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 5.93(2H，s)7.66-7.76(2H，m)8.04(1H，s)8.26(1H，d，J＝7.1Hz)8.29(1H，s)8.40(1H，s)8.55(1H，s)12.81(1H，br.s.) 
LCMS(ESI+)M+H：394。 
实施例20 
N-(甲基磺酰基)-1-({4-[3-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺 
用与参考例19同样的方式进行反应，使用实施例1获得的化合物(353mg，1.00mmol)，获得标题化合物(231mg，53％)无色晶体。 
1H NMR(400MHz，CHLOROFORM-d)δppm 3.39(3H，s)，5.70(2H，s)，7.53-7.64(3H，m)，8.00(1H，s)，8.05(1H，d，J＝7.6Hz)，8.14(1H，s)，8.20(1H，s)，8.74(1H，br.s.) 
LCMS(ESI+)M+H：431。 
实施例21 
1-({2-[3-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-4-基}甲基)-1H-吡唑-4-羧酸 
(实施例21a) 
4-(氯甲基)-2-[3-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑 
用与实施例1c同样的方式进行反应，使用3-(三氟甲基)硫代苯甲酰胺(1.38g，6.73mmol)和1，3-二氯丙-2-酮(2.56g，20.2mmol)，获得标题化合物(1.52g，81％)无色晶体。 
1H NMR(400MHz，CHLOROFORM-d)δppm 4.76(2H，s)，7.38(1H，s)， 7.58(1H，t，J＝7.8Hz)，7.69(1H，d，J＝7.8Hz)，8.12(1H，d，J＝7.8Hz)，8.22(1H，s) 
LCMS(ESI+)M+H：278。 
(实施例21b) 
1-({2-[3-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-4-基}甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯 
在冰冷却下，向1H-吡唑-4-羧酸乙酯(140mg，1.0mmol)的四氢呋喃(4mL)溶液中加入叔丁醇钾(146mg，1.30mmol)，并在相同温度下搅拌混合物20分钟。将实施例21a获得的化合物(278mg，1.00mmol)加入到反应混合物中，除去冰浴，搅拌混合物13小时。将反应混合物进一步回流加热1小时，然后加入N，N-二甲基甲酰胺(1mL)，并在75℃搅拌混合物1.5小时。用水稀释反应混合物，用乙酸乙酯提取，依次用水和饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并减压浓缩。用柱色谱纯化残余物(载体：硅胶，洗脱液：己烷-乙酸乙酯)，得到标题化合物(273mg，71％)无色晶体。 
1H NMR(400MHz，CHLOROFORM-d)δppm 1.34(3H，t，J＝7.1Hz)，4.30(2H，q，J＝7.2Hz)，5.50(2H，s)，7.19(1H，s)，7.58(1H，t，J＝7.8Hz)，7.69(1H，d，J＝7.6Hz)，7.97(1H，s)，8.07-8.12(2H，m)，8.20(1H，s) 
LCMS(ESI+)M+H：382。 
(实施例21) 
1-({2-[3-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-4-基}甲基)-1H-吡唑-4-羧酸 
用与实施例1同样的方式进行反应，使用实施例21b获得的化合物(273mg，0.716mmol)，获得标题化合物(215mg，85％)无色晶体。 
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 5.56(2H，s)7.67(1H，s)7.76(1H，t， J＝7.8Hz)7.85(1H，s)7.87(1H，d，J＝7.8Hz)8.18(1H，s)8.21(1H，d，J＝8.3Hz)8.40(1H，s)12.42(1H，br.s.) 
LCMS(ESI+)M+H：354。 
实施例22 
1-{[5-(3，4-二氯苯基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}-1H-吡唑-4-羧酸 
(实施例22a) 
[5-(3，4-二氯苯基)-1，3-噻唑-2-基]甲醇 
向2-氨基-1-(3，4-二氯苯基)乙酮盐酸盐(2.18g，9.06mmol)的乙酸乙酯(25mL)悬浮液中加入2-氯-2-氧代乙酸乙酯(0.975mL，9.06mmol)，并在冰冷却下逐滴加入三乙胺(3.8mL，27.2mmol)。在冰冷却下搅拌反应混合物30分钟，在室温下搅拌1小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)，并搅拌混合物过夜。用乙酸乙酯提取反应混合物，依次用水和饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并减压浓缩。将四氢呋喃(30mL)和2，4-二(4-甲氧基苯基)-1，3-二硫杂-2，4-二磷杂环丁烷-2，4-二硫化物(Lawesson试剂，2.56g，6.34mmol)加入到残余物中，并将混合物回流加热1小时。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液(15mL)，搅拌混合物1小时，用乙酸乙酯提取，依次用水和饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并减压浓缩。用柱色谱纯化残余物(载体：硅胶，洗脱液：己烷-乙酸乙酯)，得到[5-(3，4-二氯苯基)-1，3-噻唑-2-基]甲基乙酸酯(364mg，13％)无色油状物。用与实施例1同样的方式，使本化合物进行反应，得到标题化合物(260mg，83％)无色晶体。 
1H NMR(400MHz，CHLOROFORM-d)δppm 2.77(1H，t，J＝6.1Hz)，4.97(2H，d，J＝6.1Hz)，7.37(1H，dd，J＝8.3，2.2Hz)，7.48(1H，d，J＝8.3Hz)，7.64(1H，d，J＝2.2Hz)，7.89(1H，s) 
LCMS(ESI+)M+H：260。 
(实施例22b) 
1-{[5-(3，4-二氯苯基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}-1H-吡唑-4-羧酸乙酯 
向实施例22a获得的化合物(260mg，1.00mmol)和三乙胺(0.21mL，1.50mmol)的四氢呋喃(4mL)溶液中加入甲磺酰氯(0.093mL，1.20mmol)，并搅拌混合物30分钟。过滤反应混合物，并减压浓缩滤液。将残余物溶于N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中，加入1H-吡唑-4-羧酸乙酯(140mg，1.00mmol)和碳酸钾(207mg，1.50mmol)，并在80℃搅拌混合物15小时。用乙酸乙酯提取反应混合物，依次用水和饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并减压浓缩。用柱色谱纯化残余物(载体：硅胶，洗脱液：己烷-乙酸乙酯)，得到标题化合物(85mg，22％)无色晶体。 
1H NMR(400MHz，CHLOROFORM-d)δppm 1.34(3H，t，J＝7.2Hz)，4.30(2H，q，J＝7.2Hz)，5.62(2H，s)，7.34(1H，dd，J＝8.3，2.2Hz)，7.47(1H，d，J＝8.3Hz)，7.60(1H，d，J＝2.2Hz)，7.90(1H，s)，8.01(1H，s)，8.08(1H，s) 
LCMS(ESI+)M+H：382。 
(实施例22) 
1-{[5-(3，4-二氯苯基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}-1H-吡唑-4-羧酸 
用与实施例1同样的方式进行反应，使用实施例22b获得的化合物(85mg，0.222mmol)，获得标题化合物(29mg，37％)无色晶体。 
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 5.79(2H，s)7.60-7.65(1H，m)7.66-7.70(1H，m)7.92(1H，s)8.01(1H，d，J＝2.0Hz)8.32(1H，s)8.49(1H，s)12.50(1H，br.s.) 
LCMS(ESI+)M+H：354。 
实施例23 
1-({5-[3-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}甲基)-1H-吡唑-4-羧酸 
(实施例23a) 
{5-[3-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}甲醇 
用与实施例22a同样的方式进行反应，使用2-氨基-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙酮盐酸盐(1.68g，7.01mmol)代替2-氨基-1-(3，4-二氯苯基)乙酮盐酸盐作为原料，获得标题化合物(458mg，25％)无色晶体。 
1H NMR(400MHz，CHLOROFORM-d)δppm 3.07(1H，t，J＝6.2Hz)，4.98(2H，d，J＝6.1Hz)，7.54(1H，d，J＝7.6Hz)，7.57-7.62(1H，m)，7.72(1H，d，J＝7.6Hz)，7.78(1H，s)，7.95(1H，s) 
LCMS(ESI+)M+H：260。 
(实施例23b) 
1-({5-[3-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯 
用与实施例22b同样的方式进行反应，使用实施例23a获得的化合物(259mg，1.00mmol)，获得标题化合物(141mg，37％)无色晶体。 
1H NMR(400MHz，CHLOROFORM-d)δppm 1.34(3H，t，J＝7.1Hz)，4.30(2H，q，J＝7.1Hz)，5.64(2H，s)，7.50-7.56(1H，m)，7.58-7.62(1H，m)，7.69(1H，d，J＝7.6Hz)，7.75(1H，s)，7.97(1H，s)，8.01(1H，s)，8.09(1H，s) 
LCMS(ESI+)M+H：382。 
(实施例23) 
1-({5-[3-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}甲基)-1H-吡唑-4-羧酸 
用与实施例1同样的方式进行反应，使用实施例23b获得的化合物(141mg，0.370mmol)，获得标题化合物(109mg，84％)黄色晶体。 
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 5.80(2H，s)7.64-7.69(1H，m)7.70-7.75(1H，m)7.91-7.96(2H，m)8.01(1H，s)8.38(1H，s)8.50(1H，s)12.50(1H，br.s.) 
LCMS(ESI+)M+H：354。 
实施例24 
1-({2-[3-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-5-基}甲基)-1H-吡唑-4-羧酸 
(实施例24a) 
{2-[3-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-5-基}甲醇 
向3-(三氟甲基)硫代苯甲酰胺(1.31g，6.37mmol)的乙醇(15mL)溶液中加入2-氯丙烷-1，3-二醛(ジア一ル)(2.04g，19.1mmol)，并将混合物回流加热过夜。用乙酸乙酯提取反应混合物，依次用稀释的碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并减压浓缩。用柱色谱纯化残余物(载体：硅胶，洗脱液：己烷-乙酸乙酯)，得到2-[3-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-5-甲醛(423mg)无色晶体。将本化合物溶于乙醇(5mL)中，在冰冷却下加入硼氢化钠(91mg，2.47mmol)，并在室温下搅拌混合物过夜。将1N盐酸加入到反应混合物中，用乙酸乙酯提取混合物，用饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并减压浓缩。用柱色谱纯化残余物(载体：硅胶，洗脱液：己烷-乙酸乙酯)，得到标题化合物(334mg，78％)无色油状物。 
1H NMR(400MHz，CHLOROFORM-d)δppm 2.24(1H，t，J＝5.1Hz)，4.93(2 H，d，J＝4.4Hz)，7.57(1H，t，J＝7.8Hz)，7.68(1H，d，J＝7.8Hz)，7.74(1H，s)，8.08(1H，d，J＝7.8Hz)，8.20(1H，s) 
LCMS(ESI+)M+H：260。 
(实施例24b) 
1-({2-[3-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-5-基}甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯 
用与参考例22b同样的方式进行反应，使用实施例24a获得的化合物(334mg，1.29mmol)，获得标题化合物(334mg，67％)无色晶体。 
1H NMR(400MHz，CHLOROFORM-d)δppm 1.34(3H，t，J＝7.1Hz)，4.29(2H，q，J＝7.1Hz)，5.55(2H，s)，7.57(1H，t，J＝7.8Hz)，7.69(1H，d，J＝8.1Hz)，7.85(1H，s)，7.97(2H，s)，8.06(1H，d，J＝7.6Hz)，8.19(1H，s) 
LCMS(ESI+)M+H：382。 
(实施例24) 
1-({2-[3-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-5-基}甲基)-1H-吡唑-4-羧酸 
用与实施例1同样的方式进行反应，使用实施例24b获得的化合物(332mg，0.871mmol)，获得标题化合物(275mg，77％)无色晶体。 
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 5.72(2H，s)7.74(1H，t，J＝8.2Hz)7.83-7.90(2H，m)8.00(1H，s)8.17-8.23(2H，m)8.43(1H，s)12.45(1H，br.s.) 
LCMS(ESI+)M+H：354。 
实施例25 
1-{[4-(3-硝基苯基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}-1H-吡唑-4-羧酸 
(实施例25a) 
1-{[4-(3-硝基苯基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}-1H-吡唑-4-羧酸乙酯 
将实施例1b获得的化合物(2.2g，10.2mmol)和2-溴-1-(3-硝基苯基)乙酮(3.0g，12.3mmol)的乙醇溶液(24mL)回流加热过夜，并将混合物冷却至室温。减压蒸发溶剂，将产生的粗品标题化合物重结晶(乙酸乙酯-己烷)，得到标题化合物(3.4g，78％)无色晶体。 
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.27(3H，t，J＝7.1Hz)，4.23(2H，q，J＝7.0Hz)，5.87(2H，s)，7.76(1H，t，J＝8.1Hz)，7.99(1H，s)，8.21(1H，dd，J＝8.2，2.3Hz)，8.39(1H，d，J＝7.8Hz)，8.45(1H，s)，8.61(1H，s)，8.75(1H，br.s.) 
LCMS(ESI+)M+H+：359。 
(实施例25) 
1-{[4-(3-硝基苯基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}-1H-吡唑-4-羧酸 
向实施例25a获得的化合物(250mg，0.70mmol)的四氢呋喃-乙醇的混合溶液(v/v＝1/1，7mL)中加入2N氢氧化钠水溶液(1.4mL，2.8mmol)，并在室温下搅拌混合物过夜。用1N盐酸水溶液中和反应混合物，加入饱和盐水，用乙酸乙酯提取混合物。用饱和盐水洗涤获得的有机层，用无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂，将产生的粗品标题化合物重结晶(乙酸乙酯-己烷)，得到标题化合物(227mg，98％)无色晶体。 
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 5.86(2H，s)，7.76(1H，t，J＝8.0Hz)，7.92(1H，s)，8.21(1H，dd，J＝8.1，1.5Hz)，8.39(1H，d，J＝7.7Hz)，8.44(1H，s)，8.51(1H，s)，8.76(1H，t，J＝2.0Hz)，12.48(1H，br.s.) 
LCMS(ESI+)M+H+：331。 
实施例26 
1-[(4-{3-[(甲氧基乙酰基)氨基]苯基}-1，3-噻唑-2-基)甲基]-1H-吡唑-4-羧酸 
(实施例26a) 
1-{[4-(3-氨基苯基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}-1H-吡唑-4-羧酸乙酯 
向实施例25a获得的化合物(3.15g，8.8mmol)的乙醇-四氢呋喃混合溶液(v/v＝1/1，18mL)中加入Pd-C(10％，湿式，320mg)，并在氢气氛围下、在室温下搅拌混合物3小时。除去Pd-C，减压蒸发溶剂，得到粗品标题化合物(2.9g)。 
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.27(3H，t，J＝7.2Hz)，4.23(2H，q，J＝7.1Hz)，5.17(2H，s)，5.80(2H，s)，6.45-6.62(1H，m)，6.97-7.10(2H，m)，7.11-7.24(1H，m)，7.87(1H，s)，7.96(1H，s)，8.56(1H，s) 
LCMS(ESI+)M+H+：329。 
(实施例26b) 
1-[(4-{3-[(甲氧基乙酰基)氨基]苯基}-1，3-噻唑-2-基)甲基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯 
将实施例26a获得的粗品化合物(290mg，0.88mmol)的四氢呋喃溶液(4mL)在冰浴中冷却，加入三乙胺(0.16mL，1.14mmol)和甲氧基乙酰氯(115mg，1.06mmol)，并在室温下搅拌混合物过夜。TLC确定反应终止之后，除去生成的盐。减压蒸发溶剂。将得到的粗品标题化合物用柱色谱纯化(己烷-己烷/乙酸乙酯＝30/70-乙酸乙酯)，得到标题化合物(339mg，96％，2步)无色油状物。 
1H NMR(300MHz，CHLOROFORM-d)δppm 1.34(3H，t，J＝7.2Hz)，3.53(3H，s)，4..04(2H，s)，4.29(2H，q，J＝7.0Hz)，5.67(2H，s)，7.40(1H，t，J＝7.9Hz)， 7.52(1H，s)，7.57-7.68(2H，m)，8.00(1H，s)，8.06(1H，t，J＝1.9Hz)，8.08(1H，s)，8.35(1H，br.s.) 
LCMS(ESI+)M+H+：401。 
(实施例26) 
1-[(4-{3-[(甲氧基乙酰基)氨基]苯基}-1，3-噻唑-2-基)甲基]-1H-吡唑-4-羧酸 
向实施例26b获得的化合物(339mg，0.85mmol)的乙醇溶液(4mL)中加入2N氢氧化钠水溶液(1.7mL，3.4mmol)，并在室温下搅拌混合物过夜。用1N盐酸水溶液中和反应混合物，加入饱和盐水，用乙酸乙酯提取混合物。用饱和盐水洗涤获得的有机层，用无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂。将得到的粗品标题化合物重结晶(乙酸乙酯-己烷)，得到标题化合物(221mg，70％)无色晶体。 
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 3.39(3H，s)，4.01(2H，s)，5.82(2H，s)，7.37(1H，t，J＝7.9Hz)，7.52-7.74(2H，m)，7.91(1H，s)，8.01(1H，s)，8.24(1H，t，J＝1.8Hz)，8.49(1H，s)，9.86(1H，s)，12.46(1H，br.s.) 
C17H16N4O4S的分析计算值：C；54.83，H；4.33，N；15.04。测定值：C；54.81，H；4.34，N；14.97。 
LCMS(ESI+)M+H+：373。 
实施例27 
1-[(4-{3-[(E)-2-苯基乙烯基]苯基}-1，3-噻唑-2-基)甲基]-1H-吡唑-4-羧酸 
(实施例27a) 
1-{[4-(3-溴苯基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}-1H-吡唑-4-羧酸乙酯 
向实施例1b获得的化合物(1.1g，5.16mmol)的乙醇溶液(5mL)中加入2-溴-1-(3-溴苯基)乙酮(1.6g，5.67mmol)，并将混合物回流加热3小时。将混合物冷却至室温，减压蒸发溶剂。用乙酸乙酯洗涤获得的粗品，得到标题化合物(1.44g，71％)白色晶体。 
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.27(3H，t，J＝7.1Hz)，4.23(2H，q，J＝7.2Hz)，5.83(2H，s)，7.42(1H，t，J＝7.8Hz)，7.54(1H，d，J＝1.0Hz)，7.95(1H，d，J＝7.8Hz)，7.98(1H，s)，8.14(1H，s)，8.27(1H，s)，8.59(1H，s) 
LCMS(ESI+)M+H+：392，394。 
(实施例27b) 
1-[(4-{3-[(E)-2-苯基乙烯基]苯基}-1，3-噻唑-2-基)甲基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯 
(实施例27c) 
1-[(4-苯基-1，3-噻唑-2-基)甲基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯 
在氩气氛下，将实施例27a获得的化合物(400mg，1.02mmol)、[(E)-2- 苯基乙烯基]硼酸(200mg，1.33mmol)、四(三苯基膦)钯(118mg，0.10mmol)、碳酸钾(282mg，2.04mmol)、二甲氧基乙烷(5mL)和水(1mL)的混合物在微波条件下、在150℃搅拌10分钟。将混合物冷却至室温，将水加入到反应混合物中，并用乙酸乙酯提取混合物。用饱和盐水洗涤获得的有机层，用无水硫酸钠干燥，减压蒸发溶剂。用柱色谱纯化获得的粗品(己烷-己烷/乙酸乙酯＝70/30)，得到实施例27b所示化合物(49mg，12％)浅黄色油状物和实施例27c所示化合物(85mg，27％)淡红色油状物。 
(实施例27b) 
1H NMR(400MHz，CHLOROFORM-d)δppm 1.35(3H，t，J＝7.1Hz)，4.31(2H，q，J＝7.2Hz)，5.76(2H，s)，7.06-8.33(14H，m) 
LCMS(ESI+)M+H+：416。 
(实施例27c) 
1H NMR(400MHz，CHLOROFORM-d)δppm 1.34(3H，t，J＝7.1Hz)，4.30(2H，q，J＝7.3Hz)，5.73(2H，s)，7.38(1H，d，J＝7.6Hz)，7.44(2H，t，J＝7.7Hz)，7.48(1H，s)，7.85(2H，d，J＝7.8Hz)，8.03(1H，s)，8.13(1H，s) 
LCMS(ESI+)M+H+：314。 
(实施例27) 
1-[(4-{3-[(e)-2-苯基乙烯基]苯基}-1，3-噻唑-2-基)甲基]-1H-吡唑-4-羧酸 
向实施例27b获得的化合物(49mg，0.12mmol)的乙醇溶液(2mL)中加入2N氢氧化钠水溶液(0.24mL，0.48mmol)，并在室温下搅拌混合物过夜。用1N盐酸水溶液中和反应混合物，加入饱和盐水，用乙酸乙酯提取混合物。用饱和盐水洗涤获得的有机层，用无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂。将获得的粗品标题化合物重结晶(乙酸乙酯-己烷)而纯化，得到标题化合物(7mg，15％)无色晶体。 
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 5.84(2H，s)，7.21-7.51(6H，m)， 7.61-7.69(3H，m)，7.85(1H，d，J＝7.7Hz)，7.93(1H，s)，8.18(2H，s)，8.52(1H，s)，12.47(1H，br.s.) 
实施例28 
1-({4-[3-(2-苯乙基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}甲基)-1H-吡唑-4-羧酸 
将实施例27获得的化合物(40mg，0.10mmol)溶于乙醇(2mL)中，加入Pd-C(10％湿式，大约1mg)，并在室温下、在氢气氛围下搅拌混合物6小时。TLC确定反应终止之后，除去Pd-c。减压蒸发溶剂。用制备高效液相色谱纯化获得的粗品，得到标题化合物(12mg，29％)无色油状物。 
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 2.93(4H，s)，5.81(2H，s)，7.12-7.43(7H，m)，7.75(1H，d，J＝7.7Hz)，7.83(1H，s)，7.91(1H，s)，8.06(1H，s)，8.49(1H，s)，12.48(1H，br.s.) 
LCMS(ESI+)M+H+：390。 
实施例29 
1-[(4-苯基-1，3-噻唑-2-基)甲基]-1H-吡唑-4-羧酸 
向实施例27c获得的化合物(85mg，0.27mmol)的乙醇溶液(2mL)中加入2N氢氧化钠水溶液(0.54mL，1.08mmol)，并在室温下搅拌混合物过夜。用1N盐酸水溶液中和反应混合物，加入饱和盐水，用乙酸乙酯提取混合物。用饱和盐水洗涤获得的有机层，用无水硫酸钠干燥，减压蒸发溶剂。将获得的粗品重结晶(乙酸乙酯-己烷)而纯化，得到标题化合物(56mg，73％)无色晶体。 
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 5.81(2H，s)，7.36(1H，d，J＝7.3Hz)，7.45(2H，t，J＝7.5Hz)，7.83-7.98(3H，m)，8.10(1H，s)，8.49(1H，s)，12.47(1H，br. s.) 
LCMS(ESI+)M+H+：286。 
实施例30 
1-{[4-(3-乙酰基苯基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}-1H-吡唑-4-羧酸
(实施例30a) 
(4-溴-1，3-噻唑-2-基)甲醇 
在氮气氛围下，在-78℃，向2，4-二溴噻唑(5g，20.6mmol)的乙醚溶液(20mL)中加入正丁基锂(1.6M己烷溶液，15.4mL，24.7mmol)，并在相同温度下搅拌混合物30分钟。在-78℃，将N，N-二甲基甲酰胺(2.3g，30.9mmol)加入到反应混合物中，并将混合物逐渐地加热至室温。TLC确定反应终止之后，加入己烷。将得到的盐过滤，减压蒸发溶剂，得到4-溴-1，3-噻唑-2-甲醛粗品。 
向粗品4-溴-1，3-噻唑-2-甲醛的乙醇溶液(20mL)中加入硼氢化钠(935mg，24.7mmol)，并在室温下搅拌混合物3小时。将水加入到反应混合物中，并用乙酸乙酯提取混合物。用饱和盐水洗涤获得的有机层，用无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂。用柱色谱纯化获得的粗品(己烷-己烷/乙酸乙酯＝75/25)，得到标题化合物(1.8g，44％)浅黄色油状物。 
(实施例30b) 
4-溴-2-(氯甲基)-1，3-噻唑 
在0℃，向实施例30a获得的化合物(1.77g，9.12mmol)的四氢呋喃溶液(9mL)中加入亚硫酰氯(1.3mL，18.2mmol)，并在室温下搅拌混合物5小时。将饱和碳酸氢钠水溶液加入到反应混合物中，并用乙酸乙酯提取混合物。用 饱和盐水洗涤获得的有机层，用无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂。用柱色谱纯化获得的粗品(己烷-己烷/乙酸乙酯＝80/20)，得到标题化合物(1.57g，81％)淡茶色油状物。 
1H NMR(400MHz，CHLOROFORM-d)δppm 4.83(2H，s)，7.29(1H，s) 
(实施例30c) 
1-[(4-溴-1，3-噻唑-2-基)甲基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯 
向实施例30b获得的化合物(1.57g，7.39mmol)的N，N-二甲基甲酰胺溶液(4mL)中加入1H-吡唑-4-羧酸乙酯(1.3g，9.28mmol)和碳酸钾(1.5g，10.9mmol)，并在80℃搅拌混合物过夜。将反应混合物冷却至室温，加入水，用乙酸乙酯提取混合物。用水洗涤获得的有机层，用无水硫酸钠干燥，减压蒸发溶剂。用柱色谱纯化获得的粗品(己烷-己烷/乙酸乙酯＝70/30)，得到标题化合物(1.51g，66％)淡茶色油状物。 
1H NMR(400MHz，CHLOROFORM-d)δppm 1.34(3H，t，J＝7.2Hz)，4.30(2H，q，J＝7.1Hz)，5.60(2H，s)，7.26(1H，s)，7.99(1H，s)，8.05(1H，s) 
LCMS(ESI+)M+H+：315，317。 
(实施例30d) 
1-{[4-(3-乙酰基苯基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}-1H-吡唑-4-羧酸乙酯 
在氩气氛下，向实施例30c获得的化合物(250mg，0.79mmol)的1，2-二甲氧基乙烷溶液(4mL)中加入(3-乙酰基苯基)硼酸(156mg，0.95mmol)、碳酸钾(218mg，1.58mmol)和四(三苯基膦)钯(91mg，0.079mmol)，并在微波条件下、在120℃搅拌混合物15分钟。将混合物冷却至室温，将水加入到反应混合物 中，并用乙酸乙酯提取混合物。用饱和盐水洗涤获得的有机层，用无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂。用柱色谱纯化获得的粗品(己烷-己烷/乙酸乙酯＝1/1)，得到标题化合物(188mg，67％)淡茶色油状物。 
1H NMR(400MHz，CHLOROFORM-d)δppm 1.34(3H，t，J＝7.1Hz)，2.68(3H，s)，4.30(2H，q，J＝7.1Hz)，5.69(2H，s)，7.54(1H，t，J＝7.8Hz)，7.59(1H，s)，7.94(1H，d，J＝7.8Hz)，8.01(1H，s)，8.07-8.13(2H，m)，8.47(1H，s) 
LCMS(ESI+)M+H+：356。 
(实施例30) 
1-{[4-(3-乙酰基苯基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}-1H-吡唑-4-羧酸 
向实施例30d获得的化合物(188mg，0.53mmol)的四氢呋喃-乙醇的混合溶液(v/v＝2/1)中加入2N氢氧化钠水溶液(1.5mL，3.0mmol)，并在室温下搅拌混合物过夜。用1N盐酸水溶液中和反应混合物，加入饱和盐水，用乙酸乙酯提取混合物。用饱和盐水洗涤获得的有机层，用无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂。将获得的粗品重结晶纯化(乙酸乙酯-己烷)，得到标题化合物(145mg，84％)无色晶体。 
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.64(3H，s)，5.85(2H，s)，7.62(1H，t，J＝7.7Hz)，7.92(1H，s)，7.95(1H，d，J＝7.6Hz)，8.20(1H，d，J＝7.8Hz)，8.29(1H，s)，8.45-8.58(2H，m)，12.50(1H，br.s.) 
LCMS(ESI+)M+H+：328。 
实施例31 
1-{[4-(4-乙酰基苯基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}-1H-吡唑-4-羧酸 
(实施例31a) 
1-{[4-(4-乙酰基苯基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}-1H-吡唑-4-羧酸乙酯 
用与实施例30d同样的方法，由实施例30c获得的化合物(250mg，0.79mmo1)和(4-乙酰基苯基)硼酸(156mg，0.95mmol)获得标题化合物(219mg，78％)浅黄色油状物。 
1H NMR(400MHz，CHLOROFORM-d)δppm 1.34(3H，t，J＝7.1Hz)，2.64(3H，s)，4.30(2H，q，J＝7.1Hz)，5.69(2H，s)，7.62(1H，s)，7.92-8.08(5H，m)，8.10(1H，s) 
LCMS(ESI+)M+H+：356。 
(实施例31) 
1-{[4-(4-乙酰基苯基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}-1H-吡唑-4-羧酸 
用与实施例30同样的方法，由实施例31a获得的化合物(219mg，0.62mmol)获得标题化合物(170mg，84％)无色晶体。 
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.60(3H，s)，5.84(2H，s)，7.93(1H，s)，8.04(2H，d，J＝7.2Hz)，8.09(2H，d，J＝7.2Hz)，8.34(1H，s)，8.52(1H，s)，12.44(1H，br.s.) 
LCMS(ESI+)M+H+：328。 
实施例32 
1-({4-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}甲基)-1H-吡唑-4-羧酸 
(实施例32a) 
1-({4-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯 
用与实施例30d同样的方法，由实施例30c获得的化合物(250mg，0.79mmol)和3，5-二(三氟甲基)苯基硼酸(245mg，0.95mmol)获得标题化合物(143mg，40％)黄色油状物。 
1H NMR(300MHz，CHLOROFORM-d)δppm 1.35(3H，t，J＝7.2Hz)，4.31(2H，q，J＝7.2Hz)，5.70(2H，s)，7.68(1H，s)，8.02(1H，s)，8.11(1H，s)，8.22(1H，s)，8.33(2H，s) 
LCMS(ESI+)M+H+：450。 
(实施例32) 
1-({4-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}甲基)-1H-吡唑-4-羧酸 
用与实施例30同样的方法，由实施例32a获得的化合物(143mg，0.32mmol)获得标题化合物(35mg，26％)无色晶体。 
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 5.87(2H，s)，7.92(1H，s)，8.10(1H，s)，8..51(1H，s)，8.61(2H，s)，8.65(1H，s)，12.50(1H，br.s.) 
LCMS(ESI+)M+H+：422。 
实施例33 
1-({4-[4，6-二(三氟甲基)嘧啶-2-基]-1，3-噻唑-2-基}甲基)-1H-吡唑-4-羧酸 
(实施例33a) 
2-{[4-(乙氧羰基)-1H-吡唑-1-基]甲基}-1，3-噻唑-4-羧酸 
向实施例1b获得的化合物(2.0g，9.38mmol)的乙腈溶液(9mL)中加入3-溴-2-氧代丙酸(1.9g，11.3mmol)，并在80℃搅拌混合物2小时。过滤收集得到的晶体，用己烷洗涤，得到标题化合物(2.56g，97％)淡茶色晶体。 
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.27(3H，t，J＝7.1Hz)，4.23(2H，q，J＝7.1Hz)，5.80(2H，s)，7.97(1H，s)，8.43(1H，s)，8.57(1H，s) 
LCMS(ESI+)M+H+：282。 
(实施例33b) 
1-[(4-氨甲酰基-1，3-噻唑-2-基)甲基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯 
向实施例33a获得的化合物(1.0g，3.56mmol)的N，N-二甲基甲酰胺溶液(7mL)中加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(WSC，820mg，4.27mmol)和1-羟基-1H-苯并三唑铵盐(704mg，4.63mmol)，并在室温下搅拌混合物4小时。TLC确定反应终止之后，将饱和碳酸氢钠水溶液加入到反应混合物中，并用乙酸乙酯提取混合物。用水和饱和盐水洗涤获得的有机层，用无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂。用柱色谱纯化获得的粗品(己烷-乙酸乙酯)，并重结晶(乙酸乙酯-己烷)，得到标题化合物(524mg，52％)无色晶体。 
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.27(3H，t，J＝7.1Hz)，4.23(2H，q，J＝7.1Hz)，5.78(2H，s)，7.62(1H，br.s.)，7.73(1H，br.s.)，7.97(1H，s)，8.23(1H，s)，8.58(1H，s) 
LCMS(ESI+)M+H+：281。 
(实施例33c) 
1-[(4-氨基硫代甲酰基-1，3-噻唑-2-基)甲基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯 
向实施例33b获得的化合物(524mg，1.87mmol)的甲苯溶液(10mL)中加入2，4-二(4-甲氧基苯基)-1，3-二硫杂-2，4-二磷杂环丁烷-2，4-二硫化物(Lawesson试剂，756mg，1.87mmol)，并将混合物回流加热过夜。将反应混合物冷却至室温，加入饱和碳酸氢钠水溶液，搅拌混合物30分钟，用乙酸乙酯提取。用饱和盐水洗涤获得的有机层，用无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂。用柱色谱纯化获得的粗品(己烷-己烷/乙酸乙酯＝1/1)，并重结晶(乙酸乙酯-己烷)，得到标题化合物(200mg，36％)浅黄色晶体。 
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.86(3H，t，J＝6.7Hz)，4.23(2H，q，J＝7.1Hz)，5.78(2H，s)，7.97(1H，s)，8.41(1H，s)，8.59(1H，s)，9.47(1H，br.s.)，10.03(1H，br.s.) 
LCMS(ESI+)M+H+：297。 
(实施例33d) 
1-({4-[4，6-二(三氟甲基)嘧啶-2-基]-1，3-噻唑-2-基}甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯 
向实施例33c获得的化合物(200mg，0.67mmol)的无水丙酮溶液(6mL)中加入碘甲烷(0.21mL，3.37mmol)，并在室温下搅拌混合物过夜。减压蒸发溶剂，并将残余物溶于无水甲醇(6mL)中。加入乙酸铵(260mg，3.37mmol)，并在室温下搅拌混合物过夜。 
减压蒸发溶剂，并将残余物溶于无水乙醇(4mL)中。加入1，1，1，5，5，5-六氟戊烷-2，4-二酮(209mg，1.01mmol)，并将混合物回流加热过夜。将反应混合物冷却至室温，再次加入乙酸(1mL)和1，1，1，5，5，5-六氟戊烷-2，4-二酮(418mg，2.02mmol)，并将混合物回流加热过夜。将反应混合物冷却至室温，加入水，用乙 酸乙酯提取混合物。用饱和盐水洗涤获得的有机层，用无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂。用己烷和二异丙醚洗涤得到的晶体，得到粗品标题化合物(100mg)无色晶体。 
LCMS(ESI+)M+H+：452。 
(实施例33) 
1-({4-[4，6-二(三氟甲基)嘧啶-2-基]-1，3-噻唑-2-基}甲基)-1H-吡唑-4-羧酸 
将实施例33d获得的粗品化合物(100mg)溶于乙醇(2mL)中，加入2N氢氧化钠水溶液(0.44mL，0.88mmol)，并在室温下搅拌混合物过夜。用1N盐酸水溶液中和反应混合物，加入饱和盐水，用乙酸乙酯提取混合物。用饱和盐水洗涤获得的有机层，用无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂。将获得的粗品用制备高效液相色谱纯化，而后重结晶(乙酸乙酯-己烷)，得到标题化合物(6mg，7％，2步)无色晶体。 
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 5.91(2H，s)，7.94(1H，s)，8.50(1H，s)，8.53(1H，s)，12.47(1H，br.s.) 
LCMS(ESI+)M+H+：424。 
实施例34 
1-({5-甲基-4-[3-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}甲基)-1H-吡唑-4-羧酸 
(实施例34a) 
1-({5-甲基-4-[3-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯 
在氮气氛围下，在0℃，向1-[3-(三氟甲基)苯基]丙-1-酮(1.0g，4.95mmol)的乙醚溶液(10mL)中加入溴(0.15mL，5.94mmol)，并在室温下搅拌混合物过夜。将硫代硫酸钠水溶液加入到反应混合物中，并用乙酸乙酯提取混合物。用饱和盐水洗涤获得的有机层，用无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂。将残余物溶于乙醇(4mL)中，加入实施例1b获得的化合物(175mg，0.82mmol)，并将混合物回流加热3小时。将反应混合物冷却，减压蒸发溶剂。将获得的粗品重结晶纯化(乙酸乙酯-己烷)，得到标题化合物(112mg，35％)无色晶体。 
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.26(3H，t，J＝7.1Hz)，2.55(3H，s)，4.22(2H，q，J＝7.1Hz)，5.75(2H，s)，7.55-7.85(2H，m)，7.94-8.03(3H，m)，8.57(1H，s) 
LCMS(ESI+)M+H+：396。 
(实施例34) 
1-({5-甲基-4-[3-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}甲基)-1H-吡唑-4-羧酸 
向实施例34a获得的化合物(112mg，0.28mmol)的乙醇溶液(3mL)中加入2N氢氧化钠水溶液(0.56mL，1.08mmol)，并在室温下搅拌混合物5小时。用1N盐酸水溶液中和反应混合物，加入饱和盐水，用乙酸乙酯提取混合物。用饱和盐水洗涤获得的有机层，用无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂。将获得的粗品重结晶(乙酸乙酯-己烷)而纯化，得到标题化合物(49mg，48％)无色晶体。 
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.55(3H，s)，5.74(2H，s)，7.65-7.83(2H，m)，7.90(1H，s)，7.93-8.04(2H，m)，8.48(1H，s)，12.48(1H，br.s.) 
LCMS(ESI+)M+H+：368。 
实施例35 
1-({5-(三氟甲基)-2-[3-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-4-基}甲基)-1H-吡唑-4-羧酸 
(实施例35a) 
5-碘代-4-[(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)甲基]-2-[3-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑 
在氮气氛围下，在-78℃，向实施例89a获得的化合物(3.2g，9.3mmol)的四氢呋喃溶液(20mL)中加入正丁基锂(2.6M己烷溶液，5.6mL，11mmol)，并在相同温度下搅拌混合物30分钟。将碘(2.4g，19mmol)加入到反应混合物中，搅拌混合物过夜，同时从-78℃自然地升温至室温。将亚硫酸钠水溶液加入到反应混合物中，用乙酸乙酯提取混合物。用饱和盐水洗涤获得的有机层，用无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂。将得到的粗品标题化合物用柱色谱纯化(己烷-己烷/乙酸乙酯＝85/15)，得到标题化合物(2.5g，57％)与89a的混合物橙色油状物，纯度81％。 
1H NMR(300MHz，CHLOROFORM-d)δppm 1.22-1.98(6H，m)，3.56-3.67(1H，m)，3.94-4.08(1H，m)，4.68(1H，d，J＝12.0Hz)，4.81-4.93(2H，m)，7.56(1H，t，J＝7.8Hz)，7.68(1H，d，J＝8.0Hz)，8.05(1H，d，J＝7.6Hz)，8.17(1H，s) 
(实施例35b) 
4-[(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)甲基]-5-(三氟甲基)-2-[3-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑 
在氮气氛围下，向实施例35a获得的化合物(纯度81％，1.9g，3.3mmol)的N，N-二甲基甲酰胺溶液(10mL)中加入碘化亚铜(I)(720mg，4.0mmol)和2，2-二氟-2-(氟磺酰基)乙酸甲酯(2.8mL，23mmol)，并在100℃搅拌混合物过夜。将水加入到反应混合物中，并用乙酸乙酯提取混合物。用饱和盐水洗涤获得的有机层，用无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂。将得到的粗品标题化合物用柱色谱纯化(己烷-己烷/乙酸乙酯＝70/30)，得到标题化合物(860mg，63％)橙色固体。 
1H NMR(300MHz，CHLOROFORM-d)δppm 1.50-1.90(6H，m)，3.52-3.67(1H，m)，3.87-4.02(1H，m)，4.74(1H，d，J＝12.1Hz)，4.86(1H，t，J＝3.2Hz)，4.97(1H，d，J＝12.1Hz)，7.60(1H，t，J＝7.8Hz)，7.74(1H，d，J＝8.0Hz)，8.11(1H，d，J＝7.6Hz)，8.23(1H，s) 
(实施例35c) 
1-({5-(三氟甲基)-2-[3-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-4-基}甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯 
用与实施例89e、89f同样的方法，由实施例35b获得的化合物(860mg，2.1mmol)和对甲苯磺酸一水合物(1.2g，6.2mmol)、三苯基膦(710mg，2.7mmol)、1H-吡唑-4-羧酸乙酯(350mg，2.5mmol)和偶氮二甲酸二异丙酯(1.9M甲苯溶液，1.4mL，2.7mmol)获得标题化合物(910mg，98％)浅黄色油状物。 
1H NMR(300MHz，CHLOROFORM-d)δppm 1.34(3H，t，J＝7.2Hz)，4.29(2H，q，J＝6.9Hz)，5.56(2H，s)，7.61(1H，t，J＝7.8Hz)，7.76(1H，d，J＝8.0Hz)，7.94(1H，s)，8.02-8.13(2H，m)，8.15(1H，s) 
LCMS(ESI+)M+H+：450。 
(实施例35) 
1-({5-(三氟甲基)-2-[3-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-4-基}甲基)-1H-吡唑-4-羧酸 
用与实施例38同样的方式，由实施例35c获得的化合物(910mg，2.0mmol)获得标题化合物(580mg，68％)无色晶体。 
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 5.66(2H，s)，7.79(1H，d，J＝7.9Hz)，7.83(1H，s)，7.96(1H，d，J＝7.9Hz)，8.15-8.31(2H，m)，8.45(1H，s)，12.42(1H，s) 
LCMS(ESI+)M+H+：422。 
实施例36 
1-[(4-{4-[(甲氧基乙酰基)氨基]苯基}-1，3-噻唑-2-基)甲基]-1H-吡唑-4-羧酸 
(实施例36a) 
1-{[4-(4-硝基苯基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}-1H-吡唑-4-羧酸乙酯 
将实施例1b获得的化合物(1.0g，4.7mmol)和2-溴-1-(4-硝基苯基)乙酮(1.4g，5.6mmol)的乙醇溶液(8mL)回流加热过夜，并冷却至室温。减压蒸发溶剂，将得到的粗品标题化合物重结晶(乙酸乙酯-己烷)，得到标题化合物(1.5g，89％)无色晶体。 
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.27(3H，t，J＝7.1Hz)，4.23(2H，q，J＝6.9Hz)，5.87(2H，s)，7.98(1H，s)，8.21(2H，m，J＝8.6Hz)，8.32(2H，m，J＝8.6Hz)，8.48(1H，s)，8.60(1H，s) 
LCMS(ESI+)M+H+：359。 
(实施例36b) 
1-{[4-(4-氨基苯基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}-1H-吡唑-4-羧酸乙酯 
向实施例36a获得的化合物(1.5g，4.2mmol)的乙醇/四氢呋喃混合溶液(v/v＝1/1，20mL)中加入钯-碳(10％，湿式，320mg)，并在氢气氛围(1atm)下、在室温下搅拌混合物3小时。过滤除去钯-碳，减压蒸发溶剂，得到粗品标题 化合物。 
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.27(3H，t，J＝7.1Hz)，4.23(2H，d，J＝7.1Hz)，5.78(2H，s)，6.70(2H，m，J＝8.1Hz)，7.65(2H，m，J＝8.3Hz)，7.73(1H，s)，7.96(1H，s)，8.56(1H，s) 
LCMS(ESI+)M+H+：329。 
(实施例36c) 
1-[(4-{4-[(甲氧基乙酰基)氨基]苯基}-1，3-噻唑-2-基)甲基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯 
在冰浴中，向实施例36b获得的粗品化合物(0.84mmol)的四氢呋喃溶液(4mL)中加入三乙胺(0.15mL，1.1mmol)和甲氧基乙酰氯(110mg，1.0mmol)，并在室温下搅拌混合物过夜。TLC确定反应终止之后，除去得到的盐。减压蒸发溶剂。将得到的粗品标题化合物重结晶(己烷-乙酸乙酯)，得到标题化合物(250mg，74％，2步)无色晶体。 
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.27(3H，t，J＝7.1Hz)，3.38(3H，s)，4.02(2H，s)，4.23(2H，q，J＝7.0Hz)，5.82(2H，s)，7.75(2H，m，J＝8.6Hz)，7.88(2H，m，J＝8.6Hz)，7.97(1H，s)，8.00(1H，s)，8.58(1H，s)，9.89(1H，s) 
LCMS(ESI+)M+H+：401。 
(实施例36) 
1-[(4-{4-[(甲氧基乙酰基)氨基]苯基}-1，3-噻唑-2-基)甲基]-1H-吡唑-4-羧酸 
向实施例36c获得的化合物(250mg，0.62mmol)的乙醇溶液(4mL)中加入 2N氢氧化钠水溶液(1.6mL，3.2mmol)，并在室温下搅拌混合物过夜。用1N盐酸水溶液中和反应混合物，加入饱和盐水，用乙酸乙酯提取混合物。用饱和盐水洗涤获得的有机层，用无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂。将得到的粗品标题化合物重结晶(乙酸乙酯-己烷)，得到标题化合物(110mg，49％)无色晶体。 
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 3.39(3H，s)，4.01(2H，s)，5.82(2H，s)，7.37(1H，t，J＝7.9Hz)，7.52-7.74(2H，m)，7.91(1H，s)，8.01(1H，s)，8.24(1H，t，J＝1.8Hz)，8.49(1H，s)，9.86(1H，s)，12.46(1H，br.s.) 
LCMS(ESI+)M+H+：373。 
实施例37 
1-[(4-{4-[(乙氧羰基)氨基]苯基}-1，3-噻唑-2-基)甲基]-1H-吡唑-4-羧酸 
(实施例37a) 
1-[(4-{4-[(乙氧羰基)氨基]苯基}-1，3-噻唑-2-基)甲基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯 
在冰浴中，向实施例36b获得的粗品化合物(0.84mmol)的四氢呋喃溶液(4mL)中加入三乙胺(0.15mL，1.1mmol)和氯甲酸乙酯(79mL，1.0mmol)，并在室温下搅拌混合物过夜。TLC确定反应终止之后，除去得到的盐。减压蒸发溶剂。将得到的粗品标题化合物重结晶(己烷-乙酸乙酯)，得到标题化合物(180mg，54％，2步)无色晶体。 
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.26(6H，q，J＝6.9Hz)，4.14(2H，q，J＝7.1Hz)，4.23(2H，q，J＝7.1Hz)，5.81(2H，s)，7.53(2H，m，J＝8.6Hz)，7.84(2H，m，J＝8.6Hz)，7.95(1H，s)，7.97(1H，s)，8.58(1H，s)，9.77(1H，s) 
LCMS(ESI+)M+H+：401。 
(实施例37) 
1-[(4-{4-[(乙氧羰基)氨基]苯基}-1，3-噻唑-2-基)甲基]-1H-吡唑-4-羧酸 
向实施例37a获得的化合物(180mg，0.45mmol)的乙醇溶液(4mL)中加入2N氢氧化钠水溶液(1.6mL，3.2mmol)，并在室温下搅拌混合物过夜。用1N盐酸水溶液中和反应混合物，加入饱和盐水，用乙酸乙酯提取混合物。用饱和盐水洗涤获得的有机层，用无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂。将得到的粗品标题化合物重结晶(乙酸乙酯-己烷)，得到标题化合物(95mg，57％)无色晶体。 
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.25(3H，t，J＝7.0Hz)，4.14(2H，q，J＝7.1Hz)，5.80(2H，s)，7.53(2H，m，J＝8.8Hz)，7.84(2H，m，J＝8.6Hz)，7.91(1H，s)，7.95(1H，s)，8.49(1H，s)，9.77(1H，s)，12.48(1H，br.s.) 
LCMS(ESI+)M+H+：373。 
实施例38 
1-({4-[3-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}甲基)-1H-吡唑-4-羧酸 
(实施例38a) 
1-(3{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯基)乙酮 
在氮气氛围下，在0℃，向3-乙酰苯酚(5.0g，37mmol)的四氢呋喃溶液(40mL)中加入三乙胺(7.7mL，55mmol)和叔丁基二甲基甲硅烷基氯(6.6g，44mmol)，并在室温下搅拌混合物过夜。TLC确定反应终止之后，除去得到的盐。减压蒸发溶剂。将得到的粗品标题化合物用柱色谱纯化(己烷-己烷/乙酸乙酯＝9/1)，得到标题化合物(9.4g，100％)无色油状物。 
1H NMR(300MHz，CHLOROFORM-d)δppm 0.22(6H，s)，1.00(9H，s)，2.58(3H，s)，7.04(1H，ddd，J＝8.0，2.5，1.1Hz)，7.32(1H，t，J＝7.9Hz)，7.37-7.46(1H，m)，7.54(1H，dt，J＝7.7，1.3Hz) 
(实施例38b) 
2-溴-1-(3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯基)乙酮 
向实施例38a获得的化合物(9.4g，37mmol)的乙醚溶液(40mL)中加入苯基三甲基三溴化铵(14g，37mmol)，并在室温下搅拌混合物5小时。TLC确定反应终止之后，将硫代硫酸钠水溶液加入到反应混合物中，并用乙酸乙酯提取混合物。用饱和盐水洗涤获得的有机层，用无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂，得到粗品标题化合物无色油状物。 
1H NMR(300MHz，CHLOROFORM-d)δppm 0.23(6H，s)，1.00(9H，s)，4.43(2H，s)，6.68-7.86(4H，m) 
LCMS(ESI+)M+H+：329。 
(实施例38c) 
1-{[4-(3-羟基苯基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}-1-吡唑-4-羧酸乙酯 
向实施例38b获得的粗品化合物(37mmol)的乙醇溶液(40mL)中加入实施例1b获得的化合物(7.0g，33mmol)，并在70℃搅拌混合物3小时。TLC确定反应终止之后，减压蒸发溶剂，并将得到的粗品标题化合物重结晶(四氢呋喃-乙酸乙酯-己烷)，得到标题化合物(11g，100％，2步)无色晶体。 
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.26(3H，t，J＝7.2Hz)，4.23(2H，q，J＝7.2Hz)，5.81(2H，s)，6.74(1H，dt，J＝7.5，1.4Hz)，7.22(1H，t，J＝8.1Hz)，7.29-7.40(2H，m)，7.96(1H，s)，8.00(1H，s)，8.57(1H，s) 
LCMS(ESI+)M+H+：330。 
(实施例38d) 
1-({4-[3-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯 
在氮气氛围下，在0℃，向氢化钠(60％，在矿物油中，44mg，1.1mmol)的N，N-二甲基甲酰胺溶液(2mL)中逐滴加入实施例38c获得的化合物(300mg，0.91mmol)的N，N-二甲基甲酰胺溶液(2mL)，并在室温下搅拌混合物30分钟。然后，向反应混合物中加入2，2，2-三氟乙基-对甲苯磺酸酯(280mg，1.1mmol)，并在70℃搅拌混合物48小时。将水加入到反应混合物中，并用乙酸乙酯提取混合物。用饱和盐水洗涤获得的有机层，用无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂。将得到的粗品标题化合物用柱色谱纯化(己烷-己烷/乙酸乙酯＝65/35)，得到标题化合物(24mg，6％)无色油状物。 
1H NMR(300MHz，CHLOROFORM-d)δppm 1.34(3H，t，J＝7.2Hz)，4.30(2H，q，J＝7.1Hz)，4.43(2H，q，J＝8.2Hz)，5.67(2H，s)，6.88-7.01(1H，m)，7.37(1H，t，J＝8.2Hz)，7.44-7.58(3H，m)，8.00(1H，s)，8.09(1H，s) 
LCMS(ESI+)M+H+：412。 
(实施例38) 
1-({4-[3-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}甲基)-1H-吡唑-4-羧酸 
向实施例38d获得的化合物(24mg，0.058mmol)的乙醇溶液(2mL)中加入2N氢氧化钠水溶液(0.12mL，0.24mmol)，并在室温下搅拌混合物过夜。将水加入到反应混合物中，用乙醚洗涤水层，用1N盐酸水溶液中和，用乙酸乙酯提取混合物。用饱和盐水洗涤获得的有机层，用无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂。将得到的粗品标题化合物重结晶(乙酸乙酯-己烷)，得到标题化合物(11mg，49％)无色晶体。 
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 4.83(2H，q，J＝9.1Hz)，5.81(2H，s)，7.05(1H，dd，J＝8.3，1.9Hz)，7.41(1H，t，J＝8.0Hz)，7.53-7.71(2H，m)，7.91(1H，s)， 8.18(1H，s)，8.49(1H，s)，12.43(1H，br.s.) 
LCMS(ESI+)M+H+：384。 
实施例39 
1-({5-[3-(三氟甲基)苯基]噻吩-2-基}甲基)-1H-吡唑-4-羧酸 
(实施例39a) 
5-[3-(三氟甲基)苯基]噻吩-2-羧酸乙酯 
在氮气氛围下，向5-溴噻吩-2-羧酸乙酯(2.4g，10mmol)、3-(三氟甲基)苯基硼酸(2.9g，15mmol)和碳酸钠(2.1g，20mmol)的水/1，4-二噁烷混合溶剂(v/v＝1/1，10mL)中加入四(三苯基膦)钯(1.1g，1.0mmol)，并在80℃搅拌混合物12小时。将反应混合物冷却至室温，加入水，用乙酸乙酯提取混合物。用饱和盐水洗涤获得的有机层，用无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂。将得到的粗品标题化合物用柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝60/1)，得到标题化合物(2.5g，83％)无色晶体。 
1H NMR(400MHz，CHLOROFORM-d)δppm 1.39(3H，t，J＝7.0Hz)，4.36(2H，q，J＝7.1Hz)，7.33(1H，d，J＝4.0Hz)，7.52(1H，t，J＝7.8Hz)，7.59(1H，d，J＝4.8Hz)，7.74-7.86(2H，m)，7.85(1H，s) 
(实施例39b) 
{5-[3-(三氟甲基)苯基]噻吩-2-基}甲醇 
向实施例39a获得的化合物(2.5g，8.0mmol)的四氢呋喃/乙醇混合溶液(v/v＝1/2，36mL)中加入硼氢化钠(1.8g，48mmol)和氯化钙(5.4g，48mmol)，并在室温下搅拌混合物12小时。将水加入到反应混合物中，并用乙酸乙酯提取混合物。用饱和盐水洗涤获得的有机层，用无水硫酸钠干燥，减压蒸发溶剂，得到粗品标题化合物(1.4g，68％)无色晶体。 
1H-NMR(400MHz，CHLOROFORM-d)：δ1.76(1H，br.s.)，4.83(2H，s)，6.99(1H，d，J＝3.6Hz)，7.23(1H，d，J＝3.6Hz)，7.46-7.54(2H，m)，7.72(1H，d，J＝7.6 Hz)，7.80(1H，s) 
LCMS(ESI+)M+H+：258。 
(实施例39c) 
1-({5-[3-(三氟甲基)苯基]噻吩-2-基}甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯 
向实施例39b获得的化合物(170mg，0.65mmol)的四氢呋喃溶液(3mL)中加入亚硫酰二氯(0.095mL，1.3mmol)，并在室温下搅拌混合物48小时。将饱和碳酸氢钠水溶液加入到反应混合物中，并用乙酸乙酯提取混合物。用饱和盐水洗涤获得的有机层，用无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂。 
向所获得残余物的N，N-二甲基甲酰胺溶液(3mL)中加入1H-吡唑-4-羧酸乙酯(110mg，0.78mmol)和碳酸钾(140mg，0.98mmol)，并在70℃搅拌混合物过夜。将水加入到反应混合物中，并用乙酸乙酯提取混合物。用饱和盐水洗涤获得的有机层，用无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂。将得到的粗品标题化合物用柱色谱纯化(己烷-己烷/乙酸乙酯＝70/30)，得到标题化合物(260mg，100％)淡茶色晶体。 
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.26(3H，t，J＝7.1Hz)，4.21(2H，q，J＝7.0Hz)，5.61(2H，s)，7.19(1H，d，J＝3.8Hz)，7.58(1H，d，J＝3.8Hz)，7.61-7.69(2H，m)，7.90(3H，m)，8.48(1H，s) 
(实施例39) 
1-({5-[3-(三氟甲基)苯基]噻吩-2-基}甲基)-1H-吡唑-4-羧酸 
向实施例39c获得的化合物(260mg，0.65mmol)的乙醇/四氢呋喃的混合 溶液(v/v＝1/1，6mL)中加入2N氢氧化钠水溶液(1.3mL，2.6mmol)，并在室温下搅拌混合物过夜。将水加入到反应混合物中，用乙醚洗涤水层，用1N盐酸水溶液中和，用乙酸乙酯提取混合物。用饱和盐水洗涤获得的有机层，用无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂。将得到的粗品标题化合物重结晶(乙酸乙酯-己烷)，得到标题化合物(160mg，69％)无色晶体。 
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 5.60(2H，s)，7.19(1H，d，J＝3.8Hz)，7.48-7.74(3H，m)，7.81-8.08(3H，m)，8.39(1H，s)，12.40(1H，br.s.) 
实施例40 
1-({4-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}甲基)-1H-吡唑-4-羧酸 
(实施例40a) 
1-({4-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯 
在氮气氛围下，向实施例30c获得的化合物(300mg，0.95mmol)和4-氯-3-(三氟甲基)苯基硼酸(260mg，1.1mmol)的1，2-二甲氧基乙烷/乙醇的混合溶液(v/v＝3/1，4mL)中加入2N碳酸钠水溶液(0.57mL，1.1mmol)和四(三苯基膦)钯(55mg，0.048mmol)，并在100℃搅拌混合物12小时。将水加入到反应混合物中，并用乙酸乙酯提取混合物。用饱和盐水洗涤获得的有机层，用无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂。将得到的粗品标题化合物用柱色谱纯化(己烷-己烷/乙酸乙酯＝70/30)，得到标题化合物(274mg，69％)浅黄色晶体。 
1H NMR(300MHz，CH LOROFORM-d)δppm 1.34(3H，t，J＝7.2Hz)，4.30(2H，q，J＝7.2Hz)，5.67(2H，s)，7.51-7.61(1H，m)，7.56(1H，s)，7.97(1H，dd，J＝8.4，2.0Hz)，8.00(1H，s)，8.10(1H，s)，8.22(1H，d，J＝2.1Hz) 
LCMS(ESI+)M+H+：416。 
(实施例40) 
1-({4-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}甲基)-1H-吡唑-4-羧酸 
向实施例40a获得的化合物(270mg，0.66mmol)的乙醇/四氢呋喃混合溶液(v/v＝1/1，8mL)中加入2N氢氧化钠水溶液(2.0mL，4.0mmol)，并在室温下搅拌混合物过夜。将水加入到反应混合物中，用乙醚洗涤水层，用1N盐酸水溶液中和，用乙酸乙酯提取混合物。用饱和盐水洗涤获得的有机层，用无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂。将得到的粗品标题化合物重结晶(乙醇-己烷)，得到标题化合物(67mg，18％)浅黄色晶体。 
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 5.84(2H，s)，7.82(1H，d，J＝8.3Hz)，7.92(1H，s)，8.25(1H，dd，J＝8.3，1.5Hz)，8.37(1H，s)，8.42(1H，s)，8.50(1H，s)，12.49(1H，br.s.) 
LCMS(ESI+)M+H+：388。 
实施例41 
1-({4-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}甲基)-1H-吡唑-4-羧酸 
(实施例41a) 
1-({4-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯 
用与实施例40a同样的方式，由实施例30c获得的化合物(300mg，0.95mmol)、4-氟-3-(三氟甲基)苯基硼酸(240mg，1.1mmol)、2N碳酸钠水溶液(0.57mL，1.1mmol)和四(三苯基膦)钯(55mg，0.048mmol)获得标题化合物(380mg，100％)茶色油状物。 
1H NMR(300MHz，CHLOROFORM-d)δppm 1.34(3H，t，J＝7.2Hz)，4.30(2 H，q，J＝7.0Hz)，5.67(2H，s)，7.39-8.33(6H，m) 
LCMS(ESI+)M+H+：400。 
(实施例41) 
1-({4-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}甲基)-1H-吡唑-4-羧酸 
用与实施例40同样的方式，由实施例41a的化合物(380mg，0.95mmol)获得标题化合物(193mg，55％)浅黄色晶体。 
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 5.84(2H，s)，7.62(1H，t，J＝9.8Hz)，7.92(1H，s)，8.25-8.38(3H，m)，8.50(1H，s)，12.49(1H，br.s.) 
LCMS(ESI+)M+H+：372。 
实施例42 
1-({4-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}甲基)-1H-吡唑-4-羧酸 
(实施例42a) 
1-({4-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯 
用与实施例40a同样的方式，由实施例30c获得的化合物(300mg，0.95mmol)、2-氟-5-(三氟甲基)苯基硼酸(240mg，1.1mmol)、2N碳酸钠水溶液(0.57mL，1.1mmol)和四(三苯基膦)钯(55mg，0.048mmol)获得标题化合物(100mg，27％)浅黄色固体。 
1H NMR(300MHz，CHLOROFORM-d)δppm 1.34(3H，t，J＝7.2Hz)，4.30(2H，q，J＝7.0Hz)，5.69(2H，s)，7.20-7.32(1H，m)，7.49-7.64(1H，m)，7.84(1H，d，J＝2.1Hz)，8.01(1H，s)，8.10(1H，s)，8.54(1H，dd，J＝7.0，2.3Hz) 
LCMS(ESI+)M+H+：400。 
(实施例42) 
1-({4-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}甲基)-1H-吡唑-4-羧酸 
用与实施例40同样的方式，由实施例42a的化合物(100mg，0.26mmol)获得标题化合物(38mg，39％)无色晶体。 
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 5.87(2H，s)，7.62(1H，t，J＝8.9Hz)，7.77-7.89(1H，m)，7.93(1H，s)，8.15(1H，d，J＝2.6Hz)，8.41(1H，dd，J＝6.8，2.3Hz)，8.52(1H，s)，12.48(1H，br.s.) 
LCMS(ESI+)M+H+：372。 
实施例43 
1-({4-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}甲基)-1H-吡唑-4-羧酸 
(实施例43a) 
1-({4-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯 
用与实施例40a同样的方式，由实施例30c获得的化合物(300mg，0.95mmol)、3-氟-5-(三氟甲基)苯基硼酸(240mg，1.1mmol)、2N碳酸钠水溶液(0.57mL，1.1mmol)和四(三苯基膦)钯(55mg，0.048mmol)获得标题化合物(220mg，57％)浅黄色固体。 
1H NMR(300MHz，CHLOROFORM-d)δppm 1.34(3H，t，J＝7.2Hz)，4.30(2H，q，J＝7.2Hz)，5.68(2H，s)，7.31(1H，d，J＝8.3Hz)，7.60(1H，s)，7.75-7.84(1H， m)，7.94(1H，s)，8.01(1H，s)，8.10(1H，s) 
LCMS(ESI+)M+H+：400。 
(实施例43) 
1-({4-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}甲基)-1H-吡唑-4-羧酸 
用与实施例40同样的方式，由实施例43a的化合物(220mg，0.55mmol)获得标题化合物(150mg，75％)无色晶体。 
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 5.85(2H，s)，7.69(1H，d，J＝8.7Hz)，7.93(1H，s)，8.11(1H，d，J＝9.8Hz)，8.16(1H，s)，8.48(1H，s)，8.51(1H，s)，12.49(1H，br.s.) 
LCMS(ESI+)M+H+：372。 
实施例44 
1-{[4-(3，4-二氟苯基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}-1H-吡唑-4-羧酸 
(实施例44a) 
1-{[4-(3，4-二氟苯基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}-1H-吡唑-4-羧酸乙酯 
用与实施例40a同样的方式，由实施例30c获得的化合物(300mg，0.95mmol)、3，4-二氟苯基硼酸(180mg，1.1mmol)、2N碳酸钠水溶液(0.57mL，1.1mmol)和四(三苯基膦)钯(55mg，0.048mmol)获得标题化合物(260mg，79％)浅黄色固体。 
1H NMR(300MHz，CHLOROFORM-d)δppm 1.34(3H，t，J＝7.0Hz)，4.30(2H，q，J＝7.2Hz)，5.66(2H，s)，7.13-7.23(1H，m)，7.43(1H，s)，7.52-7.63(1H，m)， 7.72(1H，ddd，J＝11.4，7.6，2.3Hz)，8.00(1H，s)，8.09(1H，s) 
LCMS(ESI+)M+H+：350。 
(实施例44) 
1-{[4-(3，4-二氟苯基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}-1H-吡唑-4-羧酸 
用与实施例40同样的方式，由实施例44a的化合物(260mg，0.75mmol)获得标题化合物(150mg，63％)无色晶体。 
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 5.81(2H，s)，7.52(1H，dt，J＝10.6，8.5Hz)，7.74-7.87(1H，m)，7.91(1H，s)，7.97(1H，ddd，J＝12.1，8.0，2.3Hz)，8.21(1H，s)，8.50(1H，s)，12.49(1H，br.s.) 
LCMS(ESI+)M+H+：322。 
实施例45 
1-[(4-{3-[(羟基乙酰基)氨基]苯基}-1，3-噻唑-2-基)甲基]-1H-吡唑-4-羧酸 
(实施例45a) 
1-{[4-(3-{[(乙酰氧基)乙酰基]氨基}苯基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}-1H-吡唑-4-羧酸乙酯 
向实施例26a获得的粗品化合物(310mg，0.88mmol)的四氢呋喃溶液(4mL)中加入三乙胺(0.16mL，1.1mmol)和乙酰氧基乙酰氯(145mg，1.1mmol)，并在室温下搅拌混合物过夜。TLC确定反应终止之后，除去得到的盐。减压蒸发溶剂。将得到的粗品标题化合物用柱色谱纯化(己烷-己烷/乙酸乙酯＝7/3)，得到标题化合物(270mg，72％，2步)无色油状物。 
1H NMR(300MHz，CHLOROFORM-d)δppm 1.34(3H，t，J＝7.1Hz)，2.27(3H，s)，4.30(2H，q，J＝7.2Hz)，4.72(2H，s)，5.67(2H，s)，7.42(1H，t，J＝7.9Hz)，7.52(1H，s)，7.64-7.69(2H，m)，7.89(1H，br.s.)，8.00(1H，s)，8.02(1H，t，J＝1.8Hz)，8.09(1H，s) 
LCMS(ESI+)M+H+：429。 
(实施例45) 
1-[(4-{3-[(羟基乙酰基)氨基]苯基}-1，3-噻唑-2-基)甲基]-1H-吡唑-4-羧酸 
向实施例45a获得的化合物(270mg，0.63mmol)的乙醇溶液(4mL)中加入2N氢氧化钠水溶液(1.7mL，3.4mmol)，并在室温下搅拌混合物过夜。用1N盐酸水溶液中和反应混合物，加入饱和盐水，用乙酸乙酯提取混合物。用饱和盐水洗涤获得的有机层，用无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂。将得到的粗品标题化合物重结晶(四氢呋喃-乙酸乙酯-己烷)，得到标题化合物(110mg，33％)无色晶体。 
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 4.01(2H，br.s.)，5.63(1H，br.s.)，5.81(2H，s)，7.37(1H，t，J＝7.8Hz)，7.61(1H，d，J＝6.8Hz)，7.69(1H，d，J＝8.0Hz)，7.91(1H，s)，8.01(1H，s)，8.27(1H，s)，8.49(1H，s)，9.75(1H，s)，12.46(1H，br.s.) 
实施例46 
1-({4-[3-(甲基氨基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}甲基)-1H-吡唑-4-羧酸 
(实施例46a) 
1-[(4-{3-[(甲氧基乙酰基)(甲基)氨基]苯基}-1，3-噻唑-2-基)甲基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯 
在氮气氛围下，在0℃，向氢化钠(60％，在矿物油中，93mg，2.3mmol)的N，N-二甲基甲酰胺溶液(2mL)中逐滴加入实施例26b获得的化合物(720mg，1.8mmol)的四氢呋喃溶液(2mL)，并在室温下搅拌混合物30分钟。然后，将碘甲烷(0.22mL，3.6mmol)加入到反应混合物中，并在室温下搅拌混合物3小时。将水加入到反应混合物中，并用乙酸乙酯提取混合物。用饱和盐水洗涤获得的有机层，用无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂。将得到的粗品标题化合物用柱色谱纯化(己烷-乙酸乙酯)，得到标题化合物(500mg，67％)无色油状物。 
1H NMR(300MHz，CHLOROFORM-d)δppm 1.34(3H，t，J＝7.1Hz)，3.27-3.42(6H，m)，3.85(2H，br.s.)，4.30(2H，q，J＝7.2Hz)，5.68(2H，s)，7.18(1H，dd，J＝7.9，1.1Hz)，7.49(1H，t，J＝7.9Hz)，7.53(1H，s)，7.77(1H，t，J＝1.8Hz)，7.85(1H，d，J＝7.9Hz)，8.00(1H，s)，8.09(1H，s) 
LCMS(ESI+)M+H+：415。 
(实施例46) 
1-({4-[3-(甲基氨基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}甲基)-1H-吡唑-4-羧酸 
向实施例46a获得的化合物(500mg，1.2mmol)的乙醇溶液(6mL)中加入2N氢氧化钠水溶液(2.4mL，4.8mmol)，并在室温下搅拌混合物过夜。用1N盐酸水溶液中和反应混合物，加入饱和盐水，用乙酸乙酯提取混合物。用饱和盐水洗涤获得的有机层，用无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂。将得到的粗品标题化合物通过HPLC和重结晶进行纯化(乙酸乙酯-己烷)，得到标题化合 物(193mg，39％)无色晶体。 
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 2.76(3H，s)，5.80(2H，s)，6.65(1H，br.s.)，7.13-7.40(3H，m)，7.91(1H，s)，7.99(1H，s)，8.49(1H，s) 
LCMS(ESI+)M+H+：315。 
实施例47 
1-({4-[3-(环丙基甲氧基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}甲基)-1H-吡唑-4-羧酸 
(实施例47a) 
1-({4-[3-(环丙基甲氧基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯 
在氮气氛围下，在0℃，向实施例38c获得的化合物(300mg，0.91mmol)、环丙基甲醇(85mg，1.2mmol)和三苯基膦(290mg，1.1mmol)的甲苯溶液(9mL)中慢慢地逐滴加入偶氮二甲酸二异丙酯(220mg，1.1mmol)，并在室温下搅拌混合物过夜。将水加入到反应混合物中，并用乙酸乙酯提取混合物。用饱和盐水洗涤获得的有机层，用无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂。将得到的粗品标题化合物用柱色谱纯化(己烷-己烷/乙酸乙酯＝70/30)，得到标题化合物(340mg，98％)无色油状物。 
1H NMR(300MHz，CHLOROFORM-d)δppm 0.28-0.45(2H，m)，0.57-0.75(2H，m)，1.29-1.38(4H，m)，3.88(2H，d，J＝7.0Hz)，4.29(2H，q，J＝7.2Hz)，5.66(2H，s)，6.91(1H，dd，J＝7.7，1.5Hz)，7.32(1H，t，J＝8.2Hz)，7.39-7.50(3H，m)，7.99(1H，s)，8.08(1H，s) 
LCMS(ESI+)M+H+：384。 
(实施例47) 
1-({4-[3-(环丙基甲氧基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}甲基)-1H-吡唑-4-羧酸 
向实施例47a获得的化合物(340mg，0.89mmol)的乙醇溶液(4mL)中加入2N氢氧化钠水溶液(1.8mL，3.6mmol)，并在室温下搅拌混合物过夜。将水加入到反应混合物中，用乙醚洗涤水层，用1N盐酸水溶液中和，用乙酸乙酯提取混合物。用饱和盐水洗涤获得的有机层，用无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂。将得到的粗品标题化合物重结晶(乙酸乙酯-己烷)，得到标题化合物(180mg，57％)无色晶体。 
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.20-0.47(2H，m)，0.47-0.72(2H，m)，1.14-1.31(1H，m)，3.87(2H，d，J＝7.0Hz)，5.81(2H，s)，6.91(1H，dt，J＝8.2，1.3Hz)，7.33(1H，t，J＝7.9Hz)，7.44-7.50(2H，m)，7.91(1H，s)，8.13(1H，s)，8.49(1H，s)，12.46(1H，br.s.) 
LCMS(ESI+)M+H+：356。 
实施例48 
1-({4-[3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}甲基)-1H-吡唑-4-羧酸 
(实施例48a) 
1-({4-[3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯 
用与实施例38d同样的方式，由实施例38c获得的化合物(300mg，0.91mmol)、氢化钠(60％，在矿物油中，40mg，1.0mmol)和2-溴乙基甲醚(250mg，1.8mmol)获得标题化合物(190mg，53％)无色油状物。 
1H NMR(300MHz，CHLOROFORM-d)δppm 1.34(3H，t，J＝7.2Hz)，3.47(3H，s)，3.72-3.83(2H，m)，4.15-4.23(2H，m)，4.29(2H，q，J＝7.2Hz)，5.66(2H，s)， 6.93(1H，ddd，J＝8.2，2.5，0.9Hz)，7.33(1H，t，J＝7.9Hz)，7.41-7.52(3H，m)，7.99(1H，s)，8.08(1H，s) 
LCMS(ESI+)M+H+：388。 
(实施例48) 
1-({4-[3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}甲基)-1H-吡唑-4-羧酸 
用与实施例38同样的方式，由实施例48a获得的化合物(190mg，0.49mmol)获得标题化合物(86mg，49％)无色晶体。 
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 3.32(3H，s)，3.59-3.76(2H，m)，4.05-4.21(2H，m)，5.81(2H，s)，6.93(1H，dd，J＝7.9，2.7Hz)，7.35(1H，t，J＝8.0Hz)，7.46-7.63(2H，m)，7.91(1H，s)，8.14(1H，s)，8.49(1H，s)，12.47(1H，br.s.) 
LCMS(ESI+)M+H+：360。 
实施例49 
1-({4-[3-(三氟甲基)苄基]-1，3-噻唑-2-基}甲基)-1H-吡唑-4-羧酸 
(实施例49a) 
4，4，5，5-四甲基-2-[3-(三氟甲基)苄基]-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷 
在氮气氛围下，向3-三氟甲基苄基溴(500mg，2.1mmol)、联硼酸频哪醇酯(ビスピナコレ一トジボラン)(640mg，2.5mmol)和乙酸钾(620mg，6.3mmol)的1，2-二甲氧基乙烷溶液(10mL)中加入[1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)二氯甲烷复合物(170mg，0.21mmol)，并在100℃搅拌混合物过夜。将水加入到反应混合物中，并用乙酸乙酯提取混合物。用饱和盐水洗涤获得的有机层，用无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂，得到粗品标题化合物。 
(实施例49b) 
1-({4-[3-(三氟甲基)苄基]-1，3-噻唑-2-基}甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯 
在氮气氛围下，向实施例30c获得的化合物(300mg，0.95mmol)和实施例49a获得的化合物(2.1mmol)的1，2-二甲氧基乙烷/乙醇混合溶液(v/v＝3/1，4mL)中加入2N碳酸钠水溶液(0.57mL，1.1mmol)和[1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)二氯甲烷复合物(78mg，0.095mmol)，并在100℃搅拌混合物过夜。将水加入到反应混合物中，并用乙酸乙酯提取混合物。用饱和盐水洗涤获得的有机层，用无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂。将得到的粗品标题化合物用柱色谱纯化(己烷-乙酸乙酯)，得到标题化合物(63mg，17％)浅黄色油状物。 
1H NMR(300MHz，CHLOROFORM-d)δppm 1.34(3H，t，J＝8.0Hz)，4.16(2H，s)，4.29(2H，q，J＝7.0Hz)，5.58(2H，s)，6.84(1H，s)，7.32-7.57(4H，m)，7.98(1H，s)，8.05(1H，s) 
LCMS(ESI+)M+H+：396。 
(实施例49) 
1-({4-[3-(三氟甲基)苄基]-1，3-噻唑-2-基}甲基)-1H-吡唑-4-羧酸 
用与实施例40同样的方式，由实施例49b的化合物(63mg，0.16mmol)获得标题化合物(9mg，15％)无色晶体。 
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 4.16(2H，s)，5.69(2H，s)，7.35(1H，s)，7.48-7.73(4H，m)，7.87(1H，s)，8.41(1H，s)，12.44(1H，br.s.) 
LCMS(ESI+)M+H+：368。 
实施例50 
1-{[4-(3-苯氧基苯基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}-1H-吡唑-4-羧酸 
(实施例50a) 
4，4，5，5-四甲基-2-(3-苯氧基苯基)-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷 
用与实施例49a同样的方式，由3-苯氧基-1-溴苯(300mg，1.2mmol)和联硼酸频哪醇酯(370mg，1.5mmol)、乙酸钾(350mg，3.6mmol)、[1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)二氯甲烷复合物(100mg，0.12mmol)获得标题化合物。 
(实施例50b) 
1-{[4-(3-苯氧基苯基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}-1H-吡唑-4-羧酸乙酯 
用与实施例49b同样的方式，由实施例30c获得的化合物(300mg，0.95mmol)、实施例50a获得的化合物(1.2mmol)、2N碳酸钠水溶液(0.57mL，1.1mmol)、[1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)二氯甲烷复合物(78mg，0.095mmol)获得标题化合物(292mg，76％)浅黄色油状物。 
1H NMR(300MHz，CHLOROFORM-d)δppm 1.34(3H，t，J＝7.2Hz)，4.29(2H，q，J＝7.2Hz)，5.65(2H，s)，6.96-7.18(4H，m)，7.30-7.71(6H，m)，7.99(1H，s)，8.07(1H，s) 
LCMS(ESI+)M+H+：406。 
(实施例50) 
1-{[4-(3-苯氧基苯基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}-1H-吡唑-4-羧酸 
用与实施例40同样的方式，由实施例50b的化合物(290mg，0.72mmol)获得标题化合物(240mg，87％)无色晶体。 
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 5.79(2H，s)，6.99(1H，dd，J＝8.1，2.5Hz)，7.05(2H，d，J＝8.7Hz)，7.16(1H，t，J＝7.4Hz)，7.35-7.51(3H，m)，7.59(1H，s)，7.72(1H，d，J＝7.6Hz)，7.90(1H，s)，8.16(1H，s)，8.47(1H，s)，12.47(1H，br.s.) 
LCMS(ESI+)M+H+：378。 
实施例51 
1-({4-[3-(苄氧基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}甲基)-1H-吡唑-4-羧酸 
(实施例51a) 
1-({4-[3-(苄氧基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯 
用与实施例38d同样的方式，由实施例38c获得的化合物(400mg，1.2mmol)、氢化钠(60％，在矿物油中，73mg，1.8mmol)、苄基溴(0.22mL，1.8mmol)获得标题化合物(320mg，62％)无色油状物。 
1H NMR(300MHz，CHLOROFORM-d)δppm 1.34(3H，t，J＝7.1Hz)，4.29(2H，q，J＝7.2Hz)，5.14(2H，s)，5.67(2H，s)，6.97(1H，ddd，J＝7.0，1.7，1.3Hz)，7.29-7.62(9H，m)，8.00(1H，s)，8.09(1H，s) 
LCMS(ESI+)M+H+：420。 
(实施例51) 
1-({4-[3-(苄氧基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}甲基)-1H-吡唑-4-羧酸 
用与实施例38同样的方式，由实施例51a获得的化合物(320mg，0.75mmol)获得标题化合物(240mg，80％)无色晶体。 
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 5.16(2H，s)，5.81(2H，s)，7.00(1H，dd，J＝8.0，2.2Hz)，7.30-7.63(8H，m)，7.92(1H，s)，8.14(1H，s)，8.50(1H，s)，12.45(1H，s) 
LCMS(ESI+)M+H+：392。 
实施例52 
1-({4-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}甲基)-1H-吡唑-4-羧酸 
(实施例52a) 
1-({4-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯 
氮气氛围下，向实施例30c获得的化合物(300mg，0.95mmol)和2-氟-3-(三氟甲基)苯基硼酸(260mg，1.1mmol)的1，2-二甲氧基乙烷/乙醇混合溶液(v/v＝3/1，4mL)中加入2N碳酸钠水溶液(0.57mL，1.1mmol)和[1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)二氯甲烷复合物(78mg，0.095mmol)，并在90℃搅拌混合物过夜。将水加入到反应混合物中，并用乙酸乙酯提取混合物。用饱和盐水洗涤获得的有机层，用无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂。将得到的粗品标题化合物用柱色谱纯化(己烷-己烷/乙酸乙酯＝70/30)，得到标题化合物(320mg，84％)无色晶体。 
1H NMR(300MHz，CHLOROFORM-d)δppm 1.34(3H，t，J＝7.2Hz)，4.30(2H，q，J＝6.9Hz)，5.68(2H，s)，7.34(1H，t，J＝7.6Hz)，7.59(1H，t，J＝6.8Hz)，7.83(1H，d，J＝2.3Hz)，8.00(1H，s)，8.10(1H，s)，8.42(1H，t，J＝7.6Hz) 
LCMS(ESI+)M+H+：400。 
(实施例52) 
1-({4-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}甲基)-1H-吡唑-4-羧酸 
向实施例52a获得的化合物(320mg，0.79mmol)的乙醇/四氢呋喃混合溶液(v/v＝1/1，8mL)中加入2N氢氧化钠水溶液(1.6mL，3.2mmol)，并在室温下搅拌混合物过夜。将水加入到反应混合物中，用乙醚洗涤水层，用1N盐酸水溶液中和，用乙酸乙酯提取混合物。用饱和盐水洗涤获得的有机层，用无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂。将得到的粗品标题化合物重结晶(乙酸乙酯-己烷)，得到标题化合物(250mg，84％)无色晶体。 
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 5.85(2H，s)，7.54(1H，t，J＝8.0Hz)，7.81(1H，t，J＝6.8Hz)，7.92(1H，s)，8.15(1H，d，J＝3.0Hz)，8.37(1H，t，J＝7.2Hz)，8.51(1H，s)，12.49(1H，br.s.) 
LCMS(ESI+)M+H+：372。 
实施例53 
1-({4-[3-(1，1-二氟乙基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}甲基)-1H-吡唑-4-羧酸 
(实施例53a) 
1-{[4-(3-乙酰基苯基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}-1H-吡唑-4-羧酸乙酯 
用与实施例52a同样的方式，由实施例30c获得的化合物(300mg，0.95mmol)、3-乙酰基苯基硼酸(200mg，1.1mmol)、2N碳酸钠水溶液(0.57mL，1.1mmol)、[1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)二氯甲烷复合物(78mg，0.095mmol)获得标题化合物(260mg，76％)浅黄色油状物。 
1H NMR(300MHz，CHLOROFORM-d)δppm 1.34(3H，t，J＝7.2Hz)，2.67(3H，s)，4.30(2H，q，J＝7.2Hz)，5.69(2H，s)，7.58(1H，s)，7.54(1H，t，J＝7.8Hz)， 7.94(1H，d，J＝6.8Hz)，8.01(1H，s)，8.04-8.20(2H，m)，8.37-8.55(1H，m) 
LCMS(ESI+)M+H+：356。 
(实施例53b) 
1-({4-[3-(1，1-二氟乙基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯 
向实施例53a获得的化合物(260mg，0.72mmol)的甲苯溶液(4mL)中加入二乙基氨基三氟化硫(460mg，2.9mmol)，并在室温下搅拌混合物过夜。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并用乙酸乙酯提取混合物。用饱和盐水洗涤获得的有机层，用无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂。将得到的粗品标题化合物用柱色谱纯化(己烷-己烷/乙酸乙酯＝70/30)，得到标题化合物(130mg，46％)茶色油状物。 
1H NMR(300MHz，CHLOROFORM-d)δppm 1.34(3H，t，J＝7.2Hz)，1.97(3H，t，J＝18.2Hz)，4.30(2H，q，J＝7.0Hz)，5.68(2H，s)，7.45-7.52(2H，m)，7.53(1H，s)，7.86-7.97(1H，m)，7.97-8.07(2H，m)，8.10(1H，s) 
LCMS(ESI+)M+H+：378。 
(实施例53) 
1-({4-[3-(1，1-二氟乙基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}甲基)-1H-吡唑-4-羧酸 
用与实施例38同样的方式，由实施例53b获得的化合物(130mg，0.33mmol)获得标题化合物(46mg，40％)无色晶体。 
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 2.01(3H，t，J＝18.9Hz)，5.84(2H，s)，7.48-7.65(2H，m)，7.92(1H，s)，8.06(1H，d，J＝6.8Hz)，8.12(1H，s)，8.26(1H，s)， 8.51(1H，s)，12.47(1H，br.s.) 
LCMS(ESI+)M+H+：350。 
实施例54 
1-({4-[3-(甲基磺酰基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}甲基)-1H-吡唑-4-羧酸 
(实施例54a) 
1-({4-[3-(甲基磺酰基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯 
用与实施例52a同样的方式，由实施例30c获得的化合物(300mg，0.95mmol)、3-(甲基磺酰基)苯基硼酸(260mg，1.2mmol)、2N碳酸钠水溶液(0.57mL，1.1mmol)、[1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)二氯甲烷复合物(78mg，0.095mmol)获得标题化合物(350mg，94％)浅黄色油状物。 
1H NMR(300MHz，CHLOROFORM-d)δppm 1.34(3H，t，J＝7.2Hz)，3.12(3H，s)，4.30(2H，q，J＝6.9Hz)，5.68(2H，s)，7.65(1H，t，J＝7.8Hz)，7.63(1H，s)，7.92(1H，d，J＝8.0Hz)，8.00(1H，s)，8.10(1H，s)，8.18(1H，d，J＝8.0Hz)，8.36-8.54(1H，m) 
LCMS(ESI+)M+H+：392。 
(实施例54) 
1-({4-[3-(甲基磺酰基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}甲基)-1H-吡唑-4-羧酸 
用与实施例38同样的方式，由实施例54a获得的化合物(350mg，0.89mmol)获得标题化合物(220mg，68％)无色晶体。 
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 3.27(3H，s)，5.86(2H，s)，7.74(1H，t，J＝7.8Hz)，7.87-7.91(1H，m)，7.93(1H，s)，8.28(1H，dd，J＝7.8，1.4Hz)，8.36(1H， s)，8.48(1H，t，J＝1.6Hz)，8.52(1H，s)，12.48(1H，br.s.) 
LCMS(ESI+)M+H+：364。 
实施例55 
1-({4-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}甲基)-1H-吡唑-4-羧酸 
(实施例55a) 
1-({4-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯 
用与实施例52a同样的方式，由实施例30c获得的化合物(300mg，0.95mmol)、2-三氟甲氧基苯基硼酸(240mg，1.1mmol)、2N碳酸钠水溶液(0.57mL，1.1mmol)、[1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)二氯甲烷复合物(78mg，0.095mmol)获得标题化合物(320mg，86％)橙色油状物。 
1H NMR(300MHz，CHLOROFORM-d)δppm 1.34(3H，t，J＝7.2Hz)，4.30(2H，q，J＝7.2Hz)，5.68(2H，s)，7.31-7.40(3H，m)，7.74(1H，s)，8.00(1H，s)，8.09(1H，s)，8.17(1H，dd，J＝5.4，4.1Hz) 
LCMS(ESI+)M+H+：398。 
(实施例55) 
1-({4-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}甲基)-1H-吡唑-4-羧酸 
用与实施例38同样的方式，由实施例55a获得的化合物(320mg，0.82mmol)获得标题化合物(230mg，68％)无色晶体。 
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 5.83(2H，s)，7.37-7.59(3H，m)，7.92(1H，s)，7.95(1H，s)，8.00-8.14(1H，m)，8.49(1H，s)，12.48(1H，br.s.) 
LCMS(ESI+)M+H+：370。 
实施例56 
1-({4-[2-(苄氧基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}甲基)-1H-吡唑-4-羧酸 
(实施例56a) 
1-({4-[2-(苄氧基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯 
用与实施例52a同样的方式，由实施例30c获得的化合物(300mg，0.95mmol)、2-苄氧基苯基硼酸(260mg，1.1mmol)、2N碳酸钠水溶液(0.57mL，1.1mmol)、[1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)二氯甲烷复合物(78mg，0.095mmol)获得标题化合物(300mg，76％)浅黄色油状物。 
1H NMR(300MHz，CHLOROFORM-d)δppm 1.32(3H，q，J＝7.5Hz)，4.29(2H，q，J＝7.0Hz)，5.19(2H，s)，5.66(2H，s)，7.09(2H，td，J＝7.5，1.1Hz)，7.27-7.51(6H，m)，7.89(1H，s)，7.98(1H，s)，8.08(1H，s)，8.26(1H，dd，J＝7.6，1.8Hz) 
LCMS(ESI+)M+H+：420。 
(实施例56) 
1-({4-[2-(苄氧基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}甲基)-1H-吡唑-4-羧酸 
用与实施例38同样的方式，由实施例56a获得的化合物(300mg，0.72mmol)获得标题化合物(190mg，68％)无色晶体。 
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 5.29(2H，s)，5.81(2H，s)，7.05(1H，t，J＝7.4Hz)，7.18-7.26(1H，m)，7.26-7.57(6H，m)，7.91(1H，s)，8.00(1H，s)，8.12(1H，dd，J＝7.8，1.7Hz)，8.49(1H，s)，12.47(1H，br.s.) 
LCMS(ESI+)M+H+：392。 
实施例57 
1-({4-[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}甲基)-1H-吡唑-4-羧酸 
(实施例57a) 
1-({4-[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯 
用与实施例52a同样的方式，由实施例30c获得的化合物(250mg，0.79mmol)、2-氯-3-三氟甲基苯基硼酸(210mg，1.0mmol)、2N碳酸钠水溶液(0.48mL，0.96mmol)、[1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)二氯甲烷复合物(65mg，0.079mmol)获得标题化合物(260mg，78％)橙色晶体。 
1H NMR(300MHz，CHLOROFORM-d)δppm 1.34(3H，t，J＝7.1Hz)，4.30(2H，q，J＝7.2Hz)，5.68(2H，s)，7.41-7.51(1H，m)，7.74(1H，dd，J＝7.8，1.6Hz)，7.79(1H，s)，7.93-8.06(2H，m)，8.10(1H，s) 
LCMS(ESI+)M+H+：416。 
(实施例57) 
1-({4-[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}甲基)-1H-吡唑-4-羧酸 
用与实施例38同样的方式，由实施例57a获得的化合物(260mg，0.62mmol)获得标题化合物(190mg，77％)浅黄色晶体。 
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 5.83(2H，s)，7.66(1H，t，J＝8.0Hz)，7.88-7.97(2H，m)，8.03(1H，d，J＝7.6Hz)，8.14(1H，s)，8.49(1H，s)，12.48(1H，br.s.) 
LCMS(ESI+)M+H+：388。 
实施例58 
1-({4-[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}甲基)-1H-吡唑-4-羧酸 
(实施例58a) 
1-({4-[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯 
用与实施例52a同样的方式，由实施例30c获得的化合物(300mg，0.95mmol)、2-氯-5-三氟甲基苯基硼酸(260mg，1.1mmol)、2N碳酸钠水溶液(0.57mL，1.1mmol)、[1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)二氯甲烷复合物(78mg，0.095mmol)获得标题化合物(290mg，74％)浅黄色晶体。 
1H NMR(300MHz，CHLOROFORM-d)δppm 1.34(3H，t，J＝7.2Hz)，4.30(2H，q，J＝7.0Hz)，5.69(2H，s)，7.47-7.66(2H，m)，7.95(1H，s)，8.01(1H，s)，8.10(1H，s)，8.27(1H，d，J＝2.3Hz) 
LCMS(ESI+)M+H+：416。 
(实施例58) 
1-({4-[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}甲基)-1H-吡唑-4-羧酸 
用与实施例38同样的方式，由实施例58a获得的化合物(290mg，0.70mmol)获得标题化合物(220mg，80％)无色晶体。 
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 5.85(2H，s)，7.72-7.89(2H，m)，7.93(1H，s)，8.21(1H，d，J＝1.5Hz)，8.29(1H，s)，8.51(1H，s)，12.47(1H，br.s) 
LCMS(ESI+)M+H+：388。 
实施例59 
1-[(4-萘-2-基-1，3-噻唑-2-基)甲基]-1H-吡唑-4-羧酸 
(实施例59a) 
1-[(4-萘-2-基-1，3-噻唑-2-基)甲基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯 
用与实施例52a同样的方式，由实施例30c获得的化合物(100mg，0.32mmol)、2-萘基硼酸(62mg，0.38mmol)、2N碳酸钠水溶液(0.19mL，0.38mmol)、[1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)二氯甲烷复合物(26mg，0.032mmol)获得标题化合物(83mg，71％)浅黄色油状物。 
1H NMR(300MHz，CHLOROFORM-d)δppm 1.34(3H，t，J＝7.1Hz)，4.30(2H，q，J＝7.2Hz)，5.72(2H，s)，7.50(1H，t，J＝5.6Hz)，7.50(1H，d，J＝7.7Hz)，7.60(1H，s)，7.81-7.97(4H，m)，8.01(1H，s)，8.12(1H，s)，8.42(1H，s) 
LCMS(ESI+)M+H+：364。 
(实施例59) 
1-[(4-萘-2-基-1，3-噻唑-2-基)甲基]-1H-吡唑-4-羧酸 
用与实施例38同样的方式，由实施例59a获得的化合物(83mg，0.23mmol)获得标题化合物(44mg，57％)无色晶体。 
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 5.86(2H，s)，7.39-7.66(2H，m)，7.85-8.04(4H，m)，8.04-8.14(1H，m)，8.25(1H，s)，8.52(2H，s)，12.49(1H，br.s.) 
LCMS(ESI+)M+H+：336。 
实施例60 
1-[(4-(联苯-3-基)-1，3-噻唑-2-基)甲基]-1H-吡唑-4-羧酸 
(实施例60a) 
1-[(4-(联苯-3-基)-1，3-噻唑-2-基)甲基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯 
用与实施例52a同样的方式，由实施例30c获得的化合物(100mg，0.32mmol)、3-联苯基硼酸(76mg，0.38mmol)、2N碳酸钠水溶液(0.19mL，0.38mmol)、[1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)二氯甲烷复合物(26mg，0.032mmol)获得标题化合物(90mg，72％)浅黄色油状物。 
1H NMR(300MHz，CHLOROFORM-d)δppm 1.34(3H，t，J＝7.0Hz)，4.29(2H，q，J＝7.2Hz)，5.69(2H，s)，7.32-7.74(8H，m)，7.85(1H，d，J＝7.6Hz)，8.00(1H，s)，8.06-8.19(2H，m) 
LCMS(ESI+)M+H+：390。 
(实施例60) 
1-[(4-(联苯基-3-基)-1，3-噻唑-2-基)甲基]-1H-吡唑-4-羧酸 
用与实施例38同样的方式，由实施例60a获得的化合物(90mg，0.23mmol)获得标题化合物(60mg，72％)无色晶体。 
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 5.84(2H，s)，7.31-7.59(4H，m)，7.65(1H，d，J＝7.6Hz)，7.73(2H，d，J＝7.2Hz)，7.88-8.02(2H，m)，8.22(1H，s)，8.26(1H，s)，8.51(1H，s)，12.47(1H，br.s.) 
LCMS(ESI+)M+H+：362。 
实施例61 
1-{[4-(1-苯并噻吩-3-基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}-1H-吡唑-4-羧酸 
(实施例61a) 
1-{[4-(1-苯并噻吩-3-基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}-1H-吡唑-4-羧酸乙酯 
用与实施例52a同样的方式，由实施例30c获得的化合物(100mg，0.32mmol)、苯并噻吩-3-硼酸(68mg，0.38mmol)、2N碳酸钠水溶液(0.19mL，0.38mmol)、[1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)二氯甲烷复合物(26mg，0.032mmol)获得标题化合物(86mg，73％)浅黄色油状物。 
1H NMR(300MHz，CHLOROFORM-d)δppm 1.34(3H，t，J＝7.2Hz)，4.30(2H，q，J＝6.9Hz)，5.72(2H，s)，7.34-7.51(2H，m)，7.54(1H，s)，7.84(1H，s)，7.91(1H，d，J＝6.8Hz)，8.02(1H，s)，8.12(1H，s)，8.25(1H，d，J＝7.2Hz) 
LCMS(ESI+)M+H+：370。 
(实施例61) 
1-{[4-(1-苯并噻吩-3-基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}-1H-吡唑-4-羧酸 
用与实施例38同样的方式，由实施例61a获得的化合物(86mg，0.23mmol)获得标题化合物(58mg，74％)无色晶体。 
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 5.88(2H，s)，7.37-7.54(2H，m)，7.93(1H，s)，8.01-8.12(2H，m)，8.18(1H，s)，8.35-8.47(1H，m)，8.53(1H，s)，12.45(1H，br.s.) 
LCMS(ESI+)M+H+：342。 
实施例62 
1-{[4-(5-氯噻吩-2-基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}-1H-吡唑-4-羧酸 
(实施例62a) 
1-{[4-(5-氯噻吩-2-基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}-1H-吡唑-4-羧酸乙酯 
用与实施例52a同样的方式，由实施例30c获得的化合物(100mg，0.32mmol)、5-氯噻吩-2-硼酸(62mg，0.38mmol)、2N碳酸钠水溶液(0.19mL，0.38mmol)、[1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)二氯甲烷复合物(26mg，0.032mmol)获得标题化合物(85mg，75％)浅黄色油状物。 
1HNMR(300MHz，CHLOROFORM-d)δppm 1.34(3H，t，J＝7.2Hz)，4.30(2H，q，J＝7.2Hz)，5.63(2H，s)，6.88(1H，d，J＝4.2Hz)，7.19(1H，d，J＝4.2Hz)，7.28(1H，s)，7.99(1H，s)，8.07(1H，s) 
LCMS(ESI+)M+H+：354。 
(实施例62) 
1-{[4-(5-氯噻吩-2-基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}-1H-吡唑-4-羧酸 
用与实施例38同样的方式，由实施例62a获得的化合物(85mg，0.24mmol)获得标题化合物(62mg，79％)无色晶体。 
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 5.78(2H，s)，7.15(1H，d，J＝4.2Hz)，7.46(1H，d，J＝4.2Hz)，7.91(1H，s)，8.01(1H，s)，8.48(1H，s)，12.48(1H，br.s) 
LCMS(ESI+)M+H+：326。 
实施例63 
1-({5-乙基-2-[3-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-4-基}甲基)-1H-吡唑-4-羧酸 
(实施例63a) 
5-乙基-2-[3-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-4-羧酸 
用与实施例71a同样的方法，由2-氧代丙酸(1.0g，8.6mmol)、溴(760mg，9.5mmol)、3-三氟甲基苯基硫代酰胺(1.0g，4.9mmol)获得标题化合物(490mg，33％)淡红色固体。 
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.31(3H，t，J＝7.5Hz)，3.26(2H，q，J＝7.5Hz)，7.77(1H，t，J＝7.7Hz)，7.84-7.93(1H，m)，8.15-8.27(2H，m)，13.13(1H，br.s.) 
(实施例63b) 
{5-乙基-2-[3-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-4-基}甲醇 
在氮气氛围下，在0℃，向实施例63a获得的化合物(490mg，1.6mmol)的四氢呋喃溶液(5mL)中加入氯甲酸乙酯(0.19mL，2.0mmol)和三乙胺(0.27mmol，2.0mmol)，并在室温下搅拌混合物1小时。TLC确定反应终止之后，除去得到的盐。减压蒸发溶剂。 
在氮气氛围下，在0℃，向残余物的四氢呋喃溶液(4mL)中加入硼氢化钠(190mg，4.9mmol)，慢慢地逐滴加入乙醇(4mL)，并在室温下搅拌混合物过夜。将1N盐酸加入到反应混合物中，并用乙酸乙酯提取混合物。用饱和盐水洗涤获得的有机层，用无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂。将得到的粗品标题化合物用柱色谱纯化(己烷-己烷/乙酸乙酯＝65/35)，得到标题化合物(370mg，78％)无色固体。 
1H NMR(300MHz，CHLOROFORM-d)δppm 1.34(3H，t，J＝7.6Hz)，2.89(2H，q，J＝7.3Hz)，4.73(2H，s)，7.54(1H，t，J＝7.8Hz)，7.65(1H，d，J＝8.0Hz)，8.05(1H，d，J＝7.6Hz)，8.16(1H，s) 
(实施例63c) 
1-({5-乙基-2-[3-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-4-基}甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯 
用与实施例71c同样的方法，由实施例63b获得的化合物(370mg，1.3mmol)、草酰氯(0.20mL，2.5mmol)、1H-吡唑-4-羧酸乙酯(200mg，1.4mmol)和碳酸钾(230mg，1.7mmol)获得标题化合物(420mg，80％)无色晶体。 
1H NMR(300MHz，CHLOROFORM-d)δppm 1.27-1.40(6H，m)，2.95(2H，q，J＝7.4Hz)，4.27(2H，q，J＝7.2Hz)，5.41(2H，s)，7.55(1H，t，J＝7.8Hz)，7.66(1H，d，J＝7.7Hz)，7.91(1H，s)，7.97-8.10(2H，m)，8.14(1H，s) 
LCMS(ESI+)M+H+：410。 
(实施例63) 
1-({5-乙基-2-[3-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-4-基}甲基)-1H-吡唑-4-羧酸 
用与实施例71同样的方法，由实施例63c获得的化合物(420mg，1.0mmol)获得标题化合物(330mg，85％)无色晶体。 
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.25(3H，t，J＝7.4Hz)，3.00(2H，q，J＝7.4Hz)，5.49(2H，s)，7.67-7.77(1H，m)，7.79(1H，s)，7.80-7.88(1H，m)，8.07-8.17(2H，m)，8.34(1H，s)，12.39(1H，br.s.) 
LCMS(ESI+)M+H+：382。 
实施例64 
1-({5-溴-2-[3-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-4-基}甲基)-1H-吡唑-4-羧酸 
(实施例64a) 
2-[3-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-4-羧酸乙酯 
向溴丙酮酸乙酯(8.8g，36mmol)的乙醇溶液(33mL)中加入3-三氟甲基苯基硫代酰胺(10g，33mmol)，并在80℃搅拌混合物3小时。将饱和碳酸氢钠水溶液加入到反应混合物中，并用乙酸乙酯提取混合物。用饱和盐水洗涤获得的有机层，用无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂。将得到的粗品标题化合物重结晶(己烷-乙酸乙酯)，得到标题化合物(7.4g，75％)无色晶体。 
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.35(3H，t，J＝7.2Hz)，4.36(2H，q，J＝7.2Hz)，7.79(1H，t，J＝7.8Hz)，7.92(1H，d，J＝8.0Hz)，8.21-8.36(2H，m)，8.67(1H，s) 
LCMS(ESI+)M+H+：302。 
(实施例64b) 
{2-[3-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-4-基}甲醇 
在氮气氛围下，在0℃，向实施例64a获得的化合物(7.4g，25mmol)的四氢呋喃溶液(4mL)中加入硼氢化锂(2.6g，49mmol)，并在80℃搅拌混合物5小时。将1N盐酸加入到反应混合物中，并用乙酸乙酯提取混合物。用饱和盐水洗涤获得的有机层，用无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂。将得到的粗品标题化合物用柱色谱纯化(己烷-己烷/乙酸乙酯＝50/50)，得到标题化合物(5.4g，85％)无色固体。 
1H NMR(300MHz，CHLOROFORM-d)δppm 2.31(1H，t，J＝5.9Hz)，4.85(2H，d，J＝5.7Hz)，7.24(1H，s)，7.57(1H，t，J＝7.8Hz)，7.68(1H，d，J＝7.9Hz)，8.11(1H，d，J＝7.7Hz)，8.23(1H，s) 
LCMS(ESI+)M+H+：260。 
(实施例64c) 
{2-[3-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-4-基}甲基乙酸酯 
在氮气氛围下，在0℃，向实施例64b获得的化合物(5.4g，21mmol)的四氢呋喃溶液(21mL)中加入乙酰氯(2.0g，25mmol)和三乙胺(3.8mL，27mmol)，并在室温下搅拌混合物30分钟。除去得到的盐，减压蒸发溶剂，得到粗品标题化合物无色固体。 
1H NMR(300MHz，CHLOROFORM-d)δppm 2.15(3H，s)，5.28(2H，s)，7.35(1H，s)，7.57(1H，t，J＝7.8Hz)，7.68(1H，d，J＝7.6Hz)，8.11(1H，d，J＝8.0Hz)，8.23(1H，s) 
LCMS(ESI+)M+H+：302。 
(实施例64d) 
{5-溴-2-[3-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-4-基}甲基乙酸酯 
在氮气氛围下，在0℃，向实施例64c获得的粗品化合物(21mmol)的乙酸溶液(10mL)中慢慢地逐滴加入溴(2.5g，31mmol)的乙酸溶液(10mL)，并在0-10℃搅拌混合物过夜。将硫代硫酸钠水溶液加入到反应混合物中，并用乙酸乙酯提取混合物。用饱和盐水洗涤获得的有机层，用无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂。将得到的粗品标题化合物用柱色谱纯化(己烷-己烷/乙酸乙酯＝80/20)，得到标题化合物(4.0g，51％)无色固体。 
1H NMR(300MHz，CHLOROFORM-d)δppm 2.15(3H，s)，5.23(2H，s)，7.58(1H，t，J＝7.8Hz)，7.70(1H，d，J＝7.9Hz)，8.02(1H，d，J＝7.7Hz)，8.15(1H，s) 
LCMS(ESI+)M+H+：380。 
(实施例64e) 
{5-溴-2-[3-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-4-基}甲醇 
向实施例64d获得的化合物(2.0g，5.3mmol)的乙醇/四氢呋喃混合溶液(v/v＝1/1，20mL)中加入2N氢氧化钠水溶液(5.3mL，11mmol)，并在室温下搅拌混合物过夜。用1N盐酸水溶液中和反应混合物，并用乙酸乙酯提取混合物。用饱和盐水洗涤获得的有机层，用无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂。将得到的粗品标题化合物用柱色谱纯化(己烷-己烷/乙酸乙酯＝70/30)，得到标题化合物(1.6g，89％)无色晶体。 
1H NMR(300MHz，CHLOROFORM-d)δppm 2.43(1H，t，J＝6.0Hz)，4.77(2H，d，J＝5.8Hz)，7.58(1H，t，J＝7.8Hz)，7.70(1H，d，J＝7.9Hz)，8.02(1H，d，J＝7.9Hz)，8.15(1H，s) 
LCMS(ESI+)M+H+：338。 
(实施例64f) 
1-({5-溴-2-[3-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-4-基}甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯 
用与实施例71c同样的方法，由实施例64e获得的化合物(590mg，1.7mmol)、草酰氯(0.25mL，3.5mmol)、1H-吡唑-4-羧酸乙酯(270mg，1.9mmol)和碳酸钾(310mg，2.3mmol)获得标题化合物(600mg，75％)无色晶体。 
1H NMR(300MHz，CHLOROFORM-d)δppm 1.33(3H，t，J＝7.2Hz)，4.29(2H，q，J＝6.9Hz)，5.46(2H，s)，7.57(1H，t，J＝7.8Hz)，7.70(1H，d，J＝8.0Hz)，7.93(1H，s)，8.00(1H，d，J＝7.6Hz)，8.07(1H，s)，8.10(1H，s) 
LCMS(ESI+)M+H+：460。 
(实施例64) 
1-({5-溴-2-[3-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-4-基}甲基)-1H-吡唑-4-羧酸 
用与实施例71同样的方法，由实施例64f获得的化合物(100mg，0.22mmol)获得标题化合物(89mg，94％)无色晶体。 
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 5.51(2H，s)，7.68-7.83(2H，m)，7.83-7.93(1H，m)，8.06-8.19(2H，m)，8.38(1H，s)，12.37(1H，br.s.) 
LCMS(ESI+)M+H+：432。 
实施例65 
1-({5-乙烯基-2-[3-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-4-基}甲基)-1H-吡唑-4-羧酸 
(实施例65a) 
1-({5-乙烯基-2-[3-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-4-基}甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯 
在氮气氛围下，向实施例64f获得的化合物(1.3g，2.7mmol)、乙烯基三正丁基锡(0.95mL，3.3mmol)和氯化锂(170mg，4.1mmol)的甲苯/N，N-二甲基甲酰胺混合溶液(v/v＝4/1，10mL)中加入四(三苯基膦)钯(310mg，0.27mmol)，并在100℃搅拌混合物过夜。将水加入到反应混合物中，并用乙酸乙酯提取混合物。用饱和盐水洗涤获得的有机层，用无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂。将得到的粗品标题化合物用柱色谱纯化(己烷-己烷/乙酸乙酯＝65/35)，得到粗品标题化合物(560mg，50％)浅黄色晶体。 
LCMS(ESI+)M+H+：408。 
(实施例65) 
1-({5-乙烯基-2-[3-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-4-基}甲基)-1H-吡唑-4-羧酸 
用与实施例71同样的方法，由实施例65a获得的化合物(150mg，0.37mmol)获得标题化合物(130mg，94％)无色晶体。 
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 5.49(1H，d，J＝11.0Hz)，5.60(2H，s)，5.70(1H，d，J＝17.0Hz)，7.22(1H，dd，J＝17.0，11.0Hz)，7.68-7.83(2H，m)，7.83-7.94(1H，m)，8.09-8.24(2H，m)，8.36(1H，s)，12.35(1H，br.s.) 
LCMS(ESI+)M+H+：380。 
实施例66 
1-({4-[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}甲基)-1H-吡唑-4-羧酸 
(实施例66a) 
1-({4-[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯 
用与实施例52a同样的方式，由实施例30c获得的化合物(1.0g，3.2mmol)、3-氯-5-三氟甲基苯基硼酸(850mg，3.8mmol)、2N碳酸钠水溶液(1.9mL，3.8mmol)、[1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁]二氟钯(II)二氯甲烷复合物(130mg，0.16mmol)获得标题化合物(1.1g，83％)无色固体。 
1H NMR(300MHz，CHLOROFORM-d)δppm 1.34(3H，t，J＝7.2Hz)，4.30(2H，q，J＝7.2Hz)，5.68(2H，s)，7.55-7.64(2H，m)，7.98-8.04(2H，m)，8.06(1H，s)，8.10(1H，s) 
LCMS(ESI+)M+H+：416。 
(实施例66) 
1-({4-[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}甲基)-1H-吡唑-4-羧酸 
用与实施例38同样的方式，由实施例66a获得的化合物(1.1g，2.6mmol)获得标题化合物(890mg，88％)无色晶体。 
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 5.84(2H，s)，7.85(1H，s)，7.92(1H，s)，8.26(1H，s)，8.33(1H，s)，8.50(1H，s)，8.51(1H，s)，12.49(1H，br.s.) 
LCMS(ESI+)M+H+：388.。 
实施例67 
1-({4-[3-氯-4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}甲基)-1H-吡唑-4-羧酸 
(实施例67a) 
1-({4-[3-氯-4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯 
用与实施例52a同样的方式，由实施例30c获得的化合物(300mg，0.95mmol)、3-氯-4-三氟甲基苯基硼酸(260mg，1.1mmol)、2N碳酸钠水溶液(0.57mL，1.1mmol)、[1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)二氯甲烷复合物(78mg，0.095mmol)获得标题化合物(350mg，88％)无色固体。 
1H NMR(300MHz，CHLOROFORM-d)δppm 1.34(3H，t，J＝7.2Hz)，4.30(2H，q，J＝7.0Hz)，5.67(2H，s)，7.62(1H，s)，7.70-7.77(1H，m)，7.81-7.88(1H，m)，8.01(1H，s)，8.05(1H，s)，8.10(1H，s) 
LCMS(ESI+)M+H+：416。 
(实施例67) 
1-({4-[3-氯-4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}甲基)-1H-吡唑-4-羧酸 
用与实施例38同样的方式，由实施例67a获得的化合物(350mg，0.83mmol)获得标题化合物(270mg，83％)无色晶体。 
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 5.85(2H，s)，7.94(1H，d，J＝8.3Hz)，7.92(1H，s)，8.11(1H，d，J＝8.9Hz)，8.27(1H，s)，8.49(1H，s)，8.51(1H，s)，12.45(1H，br.s.) 
LCMS(ESI+)M+H+：388.。 
实施例68 
1-({4-[3-溴-5-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}甲基)-1H-吡唑-4-羧酸 
(实施例68a) 
2-溴-1-[3-溴-5-(三氟甲基)苯基]乙酮 
在氮气氛围下，向3-溴-5-(三氟甲基)苯甲酸(5.0g，19mmol)的四氢呋喃溶液(20mL)中加入草酰氯(1.9mL，22mmol)，并在室温下搅拌混合物5小时。减压蒸发溶剂，向残余物的乙腈溶液中加入三甲基甲硅烷基重氮甲烷(2M乙醚溶液，20mL，39mmol)，并在室温下搅拌混合物12小时。将反应混合物冷却至0℃，加入25％溴酸-乙酸溶液(6.6mL，28mmol)，并在相同温度下搅拌混合物30分钟。减压蒸发溶剂，用柱色谱将得到的粗品标题化合物纯化(己烷-己烷/乙酸乙酯＝80/20)，得到标题化合物(5.3g，80％)茶色油状物。 
1H NMR(300MHz，CHL OROFORM-d)δppm 4.42(2H，s)，8.00(1H，s)，8.15(1H，s)，8.29(1H，s) 
(实施例68b) 
1-({4-[3-溴-5-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯 
用与实施例36a同样的方式，由实施例1b获得的化合物(1.6g，4.7mmol)和实施例68a获得的化合物(1.6g，4.7mmol)获得标题化合物(1.7g，81％)无色晶体。 
1H NMR(300MHz，CHLOROFORM-d)δppm 1.34(3H，t，J＝7.2Hz)，4.30(2H，q，J＝7.2Hz)，5.67(2H，s)，7.60(1H，s)，7.73(1H，s)，8.01(1H，s)，8.07(1H，s)，8.09(1H，s)，8.22(1H，s) 
(实施例68) 
1-({4-[3-溴-5-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}甲基)-1H-吡唑-4-羧酸 
用与实施例38同样的方式，由实施例68b获得的化合物(400mg，0.87mmol)获得标题化合物(340mg，90％)无色晶体。 
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 5.85(2H，s)，7.92(1H，s)，7.96(1H，s)，8.30(1H，s)，8.47(1H，s)，8.49-8.55(2H，m)，12.47(1H，br.s.) 
实施例69 
1-({4-[3-氰基-5-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}甲基)-1H-吡唑-4-羧酸 
(实施例69a) 
1-({4-[3-氰基-5-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯 
在氮气氛围下，向实施例68b获得的化合物(200mg，0.43mmol)和氰化锌(77mg，0.65mmol)的N，N-二甲基甲酰胺溶液(4mL)中加入四(三苯基膦)钯(50mg，0.043mmol)，并在90℃搅拌混合物过夜。将水加入到反应混合物中，并用乙酸乙酯提取混合物。用饱和盐水洗涤获得的有机层，用无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂。将得到的粗品标题化合物用HPLC纯化，得到标题化合物(52mg，30％)白色固体。 
1H NMR(300MHz，CHLOROFORM-d)δppm 1.36(3H，t，J＝7.2Hz)，4.32(2H，d，J＝7.0Hz)，5.70(2H，s)，7.69(1H，s)，7.88(1H，s)，8.03(1H，s)，8.12(1H，s)，8.37(2H，s) 
LCMS(ESI+)M+H+：407。 
(实施例69) 
1-({4-[3-氰基-5-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}甲基)-1H-吡唑-4-羧酸 
用与实施例38同样的方式，由实施例69a获得的化合物(52mg，0.13mmol)获得标题化合物(2mg，4％)无色晶体。 
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 5.85(2H，s)，7.92(1H，s)，8.34(1H，s)， 8.51(1H，s)，8.54-8.60(2H，m)，8.72(1H，s)，12.45(1H，br.s.) 
LCMS(ESI+)M+H+：379。 
实施例70 
1-({4-甲基-2-[3-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-5-基}甲基)-1H-吡唑-4-羧酸 
(实施例70a) 
4-甲基-2-[3-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯 
向2-氯乙酰醋酸乙酯(220mg，1.3mmol)的乙醇溶液(6mL)中加入3-三氟甲基苯基硫代酰胺(250mg，1.2mmol)，并在80℃搅拌混合物过夜。将水加入到反应混合物中，并用乙酸乙酯提取混合物。用饱和盐水洗涤获得的有机层，用无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂。将得到的粗品标题化合物用柱色谱纯化(己烷-己烷/乙酸乙酯＝80/20)，得到标题化合物(380mg，100％)无色固体。 
1H NMR(300MHz，CHLOROFORM-d)δppm 1.40(3H，t，J＝7.2Hz)，2.80(3H，s)，4.37(2H，q，J＝7.2Hz)，7.59(1H，t，J＝7.8Hz)，7.72(1H，d，J＝7.7Hz)，8.13(1H，d，J＝7.9Hz)，8.25(1H，s) 
LCMS(ESI+)M+H+：316。 
(实施例70b) 
{4-甲基-2-[3-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-5-基}甲醇 
在氮气氛围下，在0℃，向实施例70a获得的化合物(380mg，1.2mmol)的乙醇/四氢呋喃混合溶液(v/v＝1/1，6mL)中加入氯化钙(500mg，4.5mmol)和硼氢化钠(170mg，4.5mmol)，并在室温下搅拌混合物过夜。将1N盐酸加入到反应混合物中，并用乙酸乙酯提取混合物。用饱和盐水洗涤获得的有机层，用无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂。将得到的粗品标题化合物用柱色谱纯化(己烷-己烷/乙酸乙酯＝65/35)，得到标题化合物(160mg，50％)无色固体。 
2.41(1H，t，J＝5.9Hz)，2.49(3H，s)，4.73(2H，d，J＝5.3Hz)，7.54(1H，t，J＝7.8Hz)，7.65(1H，d，J＝7.0Hz)，8.04(1H，d，J＝8.0Hz)，8.16(1H，s) 
LCMS(ESI+)M+H+：274。 
(实施例70c) 
1-({4-甲基-2-[3-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-5-基}甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯 
在氮气氛围下，在0℃，向实施例70b获得的化合物(160mg，0.60mmol)的四氢呋喃溶液(5mL)中加入草酰氯(0.10mL，1.2mmol)，并在室温下搅拌混合物4小时。TLC确定反应终止之后，将饱和碳酸氢钠水溶液加入到反应混合物中，并用乙酸乙酯提取混合物。用饱和盐水洗涤获得的有机层，用无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂。 
向残余物的N，N-二甲基甲酰胺溶液(3mL)中加入1H-吡唑-4-羧酸乙酯(130mg，0.90mmol)和碳酸钾(170mg，1.2mmol)，并在80℃搅拌混合物过夜。将水加入到反应混合物中，并用乙酸乙酯提取混合物。用饱和盐水洗涤获得的有机层，用无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂。将得到的粗品标题化合物用柱色谱纯化(己烷-己烷/乙酸乙酯＝70/30)，得到标题化合物(70mg，29％)无色晶体。 
1H NMR(300MHz，CHLOROFORM-d)δppm 1.33(3H，t，J＝7.2Hz)，2.55(3H，s)，4.28(2H，q，J＝7.2Hz)，5.47(2H，s)，7.50-7.63(1H，m)，7.63-7.75(1H，m)，7.90(1H，s)，7.95(1H，s)，8.00-8.09(1H，m)，8.17(1H，s) 
LCMS(ESI+)M+H+：396。 
(实施例70) 
1-({4-甲基-2-[3-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-5-基}甲基)-1H-吡唑-4-羧酸 
向实施例70c获得的化合物(70mg，0.18mmol)的乙醇/四氢呋喃混合溶液(v/v＝1/1，4mL)中加入2N氢氧化钠水溶液(0.71mL，1.4mmol)，并在室温下搅拌混合物过夜。将水加入到反应混合物中，用乙醚洗涤水层，用1N盐酸水溶液中和，用乙酸乙酯提取混合物。用饱和盐水洗涤获得的有机层，用无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂。将得到的粗品标题化合物重结晶(乙酸乙酯-己烷)，得到标题化合物(44mg，67％)无色晶体。 
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 2.52(3H，s)，5.65(2H，s)，7.72(1H，t，J＝8.0Hz)，7.79-7.90(2H，m)，8.08-8.25(2H，m)，8.43(1H，s)，12.37(1H，br.s.) 
LCMS(ESI+)M+H+：368。 
实施例71 
1-({5-甲基-2-[3-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-4-基}甲基)-1H-吡唑-4-羧酸 
(实施例71a) 
5-甲基-2-[3-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-4-羧酸 
在氮气氛围下，在0℃，用30分钟向2-氧代丁酸(500mg，4.9mmol)的乙醚溶液(5mL)中慢慢地逐滴加入溴(430mg，5.4mmol)的乙醚溶液(5mL)，并在室温下搅拌混合物3小时。减压蒸发溶剂，向残余物的乙腈溶液(10mL)中加入3-三氟甲基苯基硫代酰胺(400mg，2.0mmol)，并在80℃搅拌混合物过夜。将水加入到反应混合物中，并用乙酸乙酯提取混合物。用饱和盐水洗涤获得的有机层，用无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂。将得到的粗品标题化合物用柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯＝80/20-己烷/乙酸乙酯＝50/50)，得到标题化合物(310mg，56％)无色固体。 
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 2.77(3H，s)，7.77(1H，t，J＝7.8Hz)， 7.83-7.92(1H，m)，8.08-8.28(2H，m)，13.08(1H，br.s.) 
LCMS(ESI+)M+H+：288。 
(实施例71b) 
{5-甲基-2-[3-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-4-基}甲醇 
在氮气氛围下，在0℃，向实施例71a获得的化合物(310mg，1.1mmol)的四氢呋喃溶液(5mL)中加入硼烷-四氢呋喃复合物(1.1M四氢呋喃溶液，3.0mL，3.3mmol)，并在室温下搅拌混合物过夜。将1N盐酸加入到反应混合物中，并用乙酸乙酯提取混合物。用饱和盐水洗涤获得的有机层，用无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂。将得到的粗品标题化合物用柱色谱纯化(己烷-己烷/乙酸乙酯＝65/35)，得到标题化合物(82mg，27％)无色油状物。 
1H NMR(300MHz，CHLOROFORM-d)δppm 2.48(3H，s)，4.85(2H，s)，7.55(1H，t，J＝7.8Hz)，7.65(1H，d，J＝7.0Hz)，8.06(1H，d，J＝8.0Hz)，8.19(1H，s) 
LCMS(ESI+)M+H+：274。 
(实施例71c) 
1-({5-甲基-2-[3-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-4-基}甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯 
在氮气氛围下，在0℃，向实施例71b获得的化合物(82mg，0.30mmol)的四氢呋喃溶液(5mL)中加入草酰氯(0.051mL，0.60mmol)，并在室温下搅拌混合物4小时。TLC确定反应终止之后，将饱和碳酸氢钠水溶液加入到反应混合物中，并用乙酸乙酯提取混合物。用饱和盐水洗涤获得的有机层，用无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂。 
向残余物的N，N-二甲基甲酰胺溶液(3mL)中加入1H-吡唑-4-羧酸乙酯(65mg，0.45mmol)和碳酸钾(85mg，0.60mmol)。在80℃搅拌混合物过夜。将水 加入到反应混合物中，并用乙酸乙酯提取混合物。用饱和盐水洗涤获得的有机层，用无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂。将得到的粗品标题化合物用柱色谱纯化(己烷-己烷/乙酸乙酯＝70/30)，得到标题化合物(31mg，26％)无色晶体。 
1H NMR(300MHz，CHLOROFORM-d)δppm 1.33(3H，t，J＝7.2Hz)，2.55(3H，s)，4.28(2H，q，J＝7.1Hz)，5.40(2H，s)，7.49-7.60(1H，m)，7.62-7.71(1H，m)，7.91(1H，s)，7.97-8.08(2H，m)，8.13(1H，s) 
LCMS(ESI+)M+H+：396。 
(实施例71) 
1-({5-甲基-2-[3-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-4-基}甲基)-1H-吡唑-4-羧酸 
向实施例71c获得的化合物(31mg，0.078mmol)的乙醇/四氢呋喃混合溶液(v/v＝1/1，4mL)中加入2N氢氧化钠水溶液(0.31mL，0.62mmol)，并在室温下搅拌混合物过夜。将水加入到反应混合物中，用乙醚洗涤水层，用1N盐酸水溶液中和，用乙酸乙酯提取混合物。用饱和盐水洗涤获得的有机层，用无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂。将得到的粗品标题化合物重结晶(乙酸乙酯-己烷)，得到标题化合物(21mg，72％)无色晶体。 
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 2.56(3H，s)，5.48(2H，s)，7.73(1H，t，J＝7.9Hz)，7.79-7.89(2H，m)，8.02-8.22(2H，m)，8.34(1H，s)，12.21(1H，br.s.) 
LCMS(ESI+)M+H+：368。 
实施例72 
1-({5-环丙基-2-[3-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-4-基}甲基)-1H-吡唑-4-羧酸 
(实施例72a) 
2-氨基-3-环丙基-3-氧代丙酸甲酯盐酸盐 
在0℃，向3-环丙基-3-氧代丙酸甲酯(10g，70mmol)的乙酸溶液(15mL) 中慢慢地逐滴加入硝酸钠(5.8g，84mmol)水溶液(15mL)，并在0-10℃搅拌混合物5小时。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠，并用乙酸乙酯提取混合物。用饱和盐水洗涤获得的有机层，用无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂，得到残余物。 
1H NMR(300MHz，CHLOROFORM-d)δppm 0.97-1.09(2H，m)，1.15-1.24(2H，m)，2.59-2.83(1H，m)，3.91(3H，s) 
向残余物的乙醇溶液(30mL)中加入6N盐酸(20mL)和钯-碳(1.0g)，并在室温下、在氢气氛围下(3.5大气压)搅拌混合物6小时。过滤钯-碳，加入4N盐酸/乙酸乙酯溶液，并搅拌混合物30分钟。减压蒸发溶剂。将得到的粗品标题化合物重结晶(丙酮-乙酸乙酯)，得到标题化合物(9.7g，71％)白色固体。 
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.90-1.24(4H，m)，2.36-2.50(1H，m)，3.82(3H，s)，5.52(1H，s)，9.03(3H，br.s.) 
(实施例72b) 
3-环丙基-3-氧代-2-({[3-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)丙酸甲酯 
向实施例72a获得的化合物(3.0g，16mmol)的N，N-二甲基甲酰胺溶液(16mL)中加入3-三氟甲基苯甲酸(3.2g，17mmol)、N-[3-(二甲基氨基)丙基]-N′-乙基碳二亚胺(3.6g，19mmol)、1-羟基苯并三唑(2.9g，19mmol)和三乙胺(4.3mL，31mmol)，并在室温下搅拌混合物过夜。将饱和碳酸氢钠水溶液加入到反应混合物中，并用乙酸乙酯提取混合物。用饱和盐水洗涤获得的有机层，用无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂。将得到的粗品标题化合物用柱色谱纯化(己烷-己烷/乙酸乙酯＝70/30)，得到标题化合物(4.0g，66％)无色油状物。 
1H NMR(300MHz，CHLOROFORM-d)δppm 1.04-1.35(4H，m)，2.35-2.50(1H，m)，3.87(3H，s)，5.63(1H，d，J＝6.4Hz)，7.43(1H，br.s.)，7.61(1H，t，J＝7.8Hz)，7.80(1H，d，J＝7.9Hz)，8.03(1H，d，J＝7.7Hz)，8.12(1H，s) 
LCMS(ESI+)M+H+：330。 
(实施例72c) 
5-环丙基-2-[3-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-4-羧酸甲酯 
向实施例72b获得的化合物(4.0g，12mmol)的四氢呋喃溶液(12mL)中加入2，4-二(4-甲氧基苯基)-1，3，2，4-二硫杂二磷杂环丁烷2，4-二硫化物(4.9g，12mmol)，并在80℃搅拌混合物过夜。将饱和碳酸氢钠水溶液加入到反应混合物中，并用乙酸乙酯提取混合物。用饱和盐水洗涤获得的有机层，用无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂。将得到的粗品标题化合物用柱色谱纯化(己烷-己烷/乙酸乙酯＝90/10)，得到标题化合物(3.4g，86％)无色固体。 
1H NMR(300MHz，CHLOROFORM-d)δppm 0.79-0.90(2H，m)，1.29-1.41(2H，m)，2.97-3.22(1H，m)，4.00(3H，s)，7.55(1H，t，J＝7.8Hz)，7.67(1H，d，J＝7.6Hz)，8.06(1H，d，J＝7.6Hz)，8.14(1H，s) 
LCMS(ESI+)M+H+：328。 
(实施例72d) 
{5-环丙基-2-[3-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-4-基}甲醇 
用与实施例64b同样的方法，由实施例72c获得的化合物(3.4g，10mmol)和硼氢化锂(1.1g，21mmol)获得标题化合物(2.5g，80％)无色固体。 
1H NMR(300MHz，CHLOROFORM-d)δppm 0.66-0.84(2H，m)，1.04-1.22(2H，m)，1.95-2.21(1H，m)，2.59(1H，t，J＝5.7Hz)，4.83(2H，d，J＝5.7Hz)，7.52(1H，t，J＝7.8Hz)，7.63(1H，d，J＝7.7Hz)，8.01(1H，d，J＝7.7Hz)，8.12(1H，s) 
LCMS(ESI+)M+H+：300。 
(实施例72e) 
1-({5-环丙基-2-[3-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-4-基}甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯 
用与实施例71c同样的方法，由实施例72d获得的化合物(500mg，1.7mmol)、草酰氯(0.24mL，3.3mmol)、1H-吡唑-4-羧酸乙酯(260mg，1.8mmol)和碳酸钾(300mg，2.2mmol)获得标题化合物(660mg，94％)无色油状物。 
1H NMR(300MHz，CHLOROFORM-d)δppm 0.69-0.86(2H，m)，1.08-1.22(2H，m)，1.33(3H，t，J＝7.2Hz)，2.06-2.19(1H，m)，4.28(2H，q，J＝7.2Hz)，5.50(2H，s)，7.53(1H，t，J＝8.0Hz)，7.64(1H，d，J＝8.0Hz)，7.92(1H，s)，7.96-8.07(2H，m)，8.10(1H，s) 
LCMS(ESI+)M+H+：422。 
(实施例72) 
1-({5-环丙基-2-[3-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-4-基}甲基)-1H-吡唑-4-羧酸 
用与实施例71同样的方法，由实施例72e获得的化合物(660mg，1.6mmol)获得标题化合物(510mg，83％)无色晶体。 
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.62-0.86(2H，m)，1.02-1.31(2H，m)，2.22-2.44(1H，m)，5.56(2H，s)，7.65-7.76(1H，m)，7.78-7.87(2H，m)，8.05-8.14(2H，m)，8.35(1H，s)，12.33(1H，s) 
LCMS(ESI+)M+H+：394。 
实施例73 
1-({4-[3-(羟甲基)-5-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}甲基)-1H-吡唑-4-羧酸 
(实施例73a) 
3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-5-(三氟甲基)苯甲醛 
用与实施例49a同样的方式，由3-溴-5-(三氟甲基)苯甲醛(3.7g，15mmol)、联硼酸频哪醇酯(4.4g，17mmol)、乙酸钾(4.3g，44mmol)和[1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)二氯甲烷复合物(1.2g，1.5mmol)获得标题化合物。 
(实施例73b) 
1-({4-[3-甲酰基-5-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯 
用与实施例52a同样的方式，由实施例30c获得的化合物(3.5g，11mmol)、实施例73a  得的化合物(15mmol)、2N碳酸钠水溶液(6.7mL，13mmol)和[1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)二氯甲烷复合物(560mg，0.56mmol)获得标题化合物(4.5g，100％)茶色油状物。 
1H NMR(300MHz，CHLOROFORM-d)δppm 1.34(3H，t，J＝6.9Hz)，4.30(2H，q，J＝6.9Hz)，5.70(2H，s)，7.71(1H，s)，8.01(1H，s)，8.11(2H，s)，8.42(1H，s)，8.56(1H，s)，10.14(1H，s) 
LCMS(ESI+)M+H+：410。 
(实施例73c) 
1-({4-[3-(羟甲基)-5-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯 
在氮气氛围下，在0℃，向实施例73b获得的化合物(700mg，1.7mmol)的四氢呋喃溶液(2mL)中加入硼氢化钠(130mg，3.4mmol)和乙醇(2mL)，并在相同温度下搅拌混合物2小时。将1N盐酸加入到反应混合物中，并用乙酸乙酯提取混合物。用饱和盐水洗涤获得的有机层，用无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂。将得到的粗品标题化合物用柱色谱纯化(己烷-己烷/乙酸乙酯＝50/50)，得到标题化合物(680mg，96％)无色固体。 
1H NMR(300MHz，CHLOROFORM-d)δppm 1.34(3H，t，J＝7.0Hz)，4.30(2H，q，J＝7.2Hz)，4.83(2H，s)，5.68(2H，s)，7.58(1H，s)，7.62(1H，s)，8.00(1H，s)，8.07(2H，s)，8.10(1H，s) 
(实施例73) 
1-({4-[3-(羟甲基)-5-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}甲基)-1H-吡唑-4-羧酸 
用与实施例38同样的方式，由实施例73c获得的化合物(210mg，0.52mmol)获得标题化合物(160mg，79％)无色晶体。 
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 4.65(2H，br.s.)，5.49(1H，br.s.)，5.84(2H，s)，7.65(1H，s)，7.92(1H，s)，8.14(1H，s)，8.21(1H，s)，8.35(1H，s)，8.51(1H，s)，12.47(1H，br.s.) 
LCMS(ESI+)M+H+：384。 
实施例74 
1-({4-[3-(2-苯乙基)-5-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}甲基)-1H-吡唑-4-羧酸 
(实施例74a) 
1-[(4-{3-[(E/Z)-2-苯基乙烯基]-5-(三氟甲基)苯基}-1，3-噻唑-2-基)甲基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯 
在氮气氛围下，在0℃，向苄基三苯基溴化鏻(700mg，2.0mmol)的四氢呋喃溶液(3mL)中加入叔丁醇钾(240mg，2.2mmol)，并在相同温度下搅拌混合物30分钟。向得到的橙色反应溶液中加入实施例73b获得的化合物(400mg，0.98mmol)，并在0℃搅拌混合物2小时。将水加入到反应混合物中而用乙酸乙酯提取混合物。用饱和盐水洗涤获得的有机层，用无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂。将得到的粗品标题化合物用柱色谱纯化(己烷-己烷/乙酸乙酯＝70/30)，得到标题化合物(230mg，E/Z＝大约1/1，48％)无色固体。 
1H NMR(300MHz，CHLOROFORM-d)δppm 1.34(3H，t，J＝7.0Hz)，4.30(2H，q，J＝6.9Hz)，5.35-5.91(2H，m)，6.29-8.48(13H，m) 
LCMS(ESI+)M+H+：484。 
(实施例74) 
1-({4-[3-(2-苯乙基)-5-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}甲基)-1H-吡唑-4-羧酸 
向实施例74a获得的化合物(230mg，0.47mmol)的乙醇/四氢呋喃(v/v＝1/1，4mL)混合溶液中加入2N氢氧化钠水溶液(0.93mL，1.9mmol)，并在室温下搅拌混合物过夜。将水加入到反应混合物中，用乙醚洗涤水层，用1N盐酸水溶液中和，用乙酸乙酯提取混合物。用饱和盐水洗涤获得的有机层，用无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂。 
向残余物的乙醇溶液(4mL)中加入钯-碳(20mg)，并在氢气氛围下(1atm)、在室温下搅拌混合物过夜。除去钯-碳，减压蒸发溶剂。将得到的粗品标题化合物重结晶(己烷-乙酸乙酯)，得到标题化合物(120mg，56％，2步)无色晶体。 
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 2.81-3.16(4H，m)，5.83(2H，s)，7.08-7.35(5H，m)，7.54(1H，s)，7.91(1H，s)，8.09(1H，s)，8.13(1H，s)，8.31(1H，s)，8.49(1H，s)，12.47(1H，br.s.) 
LCMS(ESI+)M+H+：458。 
实施例75 
1-({4-[3-(苯氧基甲基)-5-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}甲基)-1H-吡唑-4-羧酸 
(实施例75a) 
1-({4-[3-(苯氧基甲基)-5-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯 
在氮气氛围下，在0℃，向实施例73c获得的化合物(160mg，0.39mmol)、三苯基膦(150mg，0.58mmol)和苯酚(73mg，0.78mmol)的四氢呋喃溶液(4mL)中慢慢地逐滴加入偶氮二甲酸二乙酯(0.25mL，0.58mmol)，并在相同温度下搅拌混合物5小时。将水加入到反应混合物中，并用乙酸乙酯提取混合物。用饱和盐水洗涤获得的有机层，用无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂。用柱色谱纯化残余物(己烷-己烷/乙酸乙酯＝75/25)，得到标题化合物(62mg，33％)无色油状物。 
1H NMR(300MHz，CHLOROFORM-d)δppm 1.34(3H，t，J＝7.6Hz)，4.29(2H，q，J＝7.6Hz)，5.16(2H，s)，5.68(2H，s)，6.89-7.08(3H，m)，7.28-7.37(2H，m)，7.59(1H，d，J＝1.3Hz)，7.69(1H，br.s.)，8.00(1H，br.s.)，8.05-8.20(3H，m) 
LCMS(ESI+)M+H+：488。 
(实施例75) 
1-({4-[3-(苯氧基甲基)-5-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}甲基)-1H-吡唑-4-羧酸 
用与实施例38同样的方式，由实施例75a获得的化合物(62mg，0.13mmol) 获得标题化合物(40mg，67％)无色晶体。 
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 5.27(2H，s)，5.85(2H，s)，6.97(1H，t，J＝7.9Hz)，7.06(2H，d，J＝8.0Hz)，7.32(2H，t，J＝8.1Hz)，7.80(1H，s)，7.92(1H，s)，8.24(1H，s)，8.35(1H，s)，8.40(1H，s)，8.51(1H，s)，12.47(1H，br.s.) 
LCMS(ESI+)M+H+：460。 
实施例76 
1-({4-[3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}甲基)-1H-吡唑-4-羧酸 
(实施例76a) 
2-溴-1-[3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]乙酮 
用与实施例38b同样的方式，由3-三氟甲基-5-甲氧基苯乙酮(5.0g，23mmol)和苯基三甲基三溴化铵(9.5g，25mmol)获得标题化合物(6.8g，100％)无色固体。 
1H NMR(300MHz，CHLOROFORM-d)δppm 3.92(3H，s)，4.44(2H，s)，7.36(1H，s)，7.67(1H，s)，7.78(1H，s) 
(实施例76b) 
1-({4-[3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯 
用与实施例38c同样的方式，由实施例76a获得的粗品化合物(6.8g，23mmol)和实施例1b获得的化合物(4.9g，23mmol)获得标题化合物(7.5g，80％)无色晶体。 
1H NMR(300MHz，CHLOROFORM-d)δppm 1.34(3H，t，J＝7.1Hz)，3.91(3 H，s)，4.30(2H，q，J＝7.1Hz)，5.68(2H，s)，7.11(1H，s)，7.55(1H，s)，7.61(1H，s)，7.71(1H，s)，8.00(1H，s)，8.09(1H，s) 
LCMS(ESI+)M+H+：412。 
(实施例76) 
1-({4-[3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}甲基)-1H-吡唑-4-羧酸 
用与实施例38同样的方式，由实施例76b获得的化合物(400mg，0.97mmol)获得标题化合物(330mg，89％)无色晶体。 
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 3.90(3H，s)，5.84(2H，s)，7.23(1H，s)，7.79(1H，s)，7.87(1H，s)，7.92(1H，s)，8.40(1H，s)，8.51(1H，s)，12.47(1H，br.s.) 
LCMS(ESI+)M+H+：384。 
实施例77 
1-({2-[3-溴-5-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-1，3-噻唑-4-基}甲基)-1H-吡唑-4-羧酸 
(实施例77a) 
3-溴-5-(三氟甲基)苯甲酰胺 
向3-三氟甲基-5-溴苯甲酸(5.0g，19mmol)的N，N-二甲基甲酰胺溶液(18mL)中加入N-[3-(二甲基氨基)丙基]-N′-乙基碳二亚胺(4.3g，22mmol)、1-羟基苯并三唑(3.4g，22mmol)和28％氨水(1.7mL，28mmol)，并在室温下搅拌混合物过夜。将水加入到反应混合物中，并用乙酸乙酯提取混合物。用饱和盐水洗涤获得的有机层，用无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂。将得到的粗品标 题化合物重结晶(己烷-乙酸乙酯)，得到标题化合物(3.7g，74％)无色晶体。 
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 7.76(1H，br.s.)，8.17(1H，s)，8.20(1H，s)，8.31(1H，br.s.)，8.36(1H，s) 
(实施例77b) 
3-溴-5-(三氟甲基)硫代苯甲酰胺 
向实施例77a获得的化合物(3.7g，14mmol)的四氢呋喃溶液(30mL)中加入2，4-二(4-甲氧基苯基)-1，3，2，4-二硫杂二磷杂环丁烷2，4-二硫化物(5.5g，14mmol)，并在80℃搅拌混合物5小时。将饱和碳酸氢钠水溶液加入到反应混合物中，并用乙酸乙酯提取混合物。用饱和盐水洗涤获得的有机层，用无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂。将得到的粗品标题化合物重结晶(己烷-乙酸乙酯)，得到标题化合物(3.2g，83％)浅黄色晶体。 
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 8.14(1H，s)，8.19(1H，s)，8.32(1H，s)，9.84(1H，b r.s.)，10.24(1H，br.s.) 
LCMS(ESI+)M+H+：282。 
(实施例77c) 
2-[3-溴-5-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-1，3-噻唑-4-羧酸乙酯 
在氮气氛围下，在0℃，用30分钟向2-氧代丁酸(3.0g，29mmol)的乙醚溶液(30mL)中慢慢地逐滴加入溴(2.6g，33mmol)的乙醚溶液(20mL)，并在相同温度下搅拌混合物3小时。减压蒸发溶剂，向残余物的乙醇溶液(50mL)中加入实施例77b获得的化合物(3.2g，11mmol)，并在80℃搅拌混合物过夜。将饱和碳酸氢钠水溶液加入到反应混合物中，并用乙酸乙酯提取混合物。用饱和盐水洗涤获得的有机层，用无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂。将得到的粗品标题化合物用柱色谱纯化(己烷-己烷/乙酸乙酯＝90/10)，得到粗品标题化 合物(5.9g)浅黄色固体。 
1H NMR(300MHz，CHLOROFORM-d)δppm 1.46(3H，t，J＝7.2Hz)，2.83(3H，s)，4.46(2H，q，J＝7.1Hz)，7.80(1H，s)，8.08(1H，s)，8.28(1H，s) 
LCMS(ESI+)M+H+：394。 
(实施例77d) 
{2-[3-溴-5-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-1，3-噻唑-4-基}甲醇 
用与实施例64b同样的方式，由实施例77c获得的化合物(5.9g)和四硼酸锂(1.8g，34mmol)获得标题化合物(2.9g，73％，2步)浅黄色固体。 
1H NMR(300MHz，CHLOROFORM-d)δppm 2.51(3H，s)，4.73(2H，s)，7.76(1H，s)，8.04(1H，s)，8.20(1H，s) 
LCMS(ESI+)M+H+：352。 
(实施例77e) 
1-({2-[3-溴-5-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-1，3-噻唑-4-基}甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯 
用与实施例71c同样的方法，由实施例77d获得的化合物(2.9g，1.3mmol)、草酰氯(1.2mL，17mmol)、1H-吡唑-4-羧酸乙酯(1.1g，9.1mmol)和碳酸钾(1.3g，11mmol)获得标题化合物(2.4g，60％)无色晶体。 
1H NMR(300MHz，CH LOROFORM-d)δppm 1.33(3H，t，J＝7.2Hz)，2.56(3H，s)，4.28(2H，q，J＝7.2Hz)，5.40(2H，s)，7.78(1H，s)，7.91(1H，s)，8.02(2H，s)，8.19(1H，s) 
LCMS(ESI+)M+H+：474。 
(实施例77) 
1-({2-[3-溴-5-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-1，3-噻唑-4-基}甲基)-1H-吡唑-4-羧酸 
用与实施例38同样的方式，由实施例77e获得的化合物(80mg，0.17mmol)获得标题化合物(69mg，91％)无色晶体。 
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 2.57(3H，s)，5.48(2H，s)，7.80(1H，s)，8.08(2H，s)，8.27(1H，s)，8.35(1H，s)，12.23(1H，br.s.) 
LCMS(ESI+)M+H+：446。 
实施例78 
1-[(5-甲基-2-{3-[(E)-2-苯基乙烯基]-5-(三氟甲基)苯基}-1，3-噻唑-4-基)甲基]-1H-吡唑-4-羧酸 
(实施例78a) 
1-[(5-甲基-2-{3-[(E)-2-苯基乙烯基]-5-(三氟甲基)苯基}-1，3-噻唑-4-基)甲基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯 
在氮气氛围下，向实施例77e获得的化合物(220mg，0.46mmol)、(E)-2-苯基乙烯基硼酸(100mg，0.70mmol)和2N碳酸钠水溶液(0.28mL，0.55mmol) 的1，2-二甲氧基乙烷/乙醇混合溶液(v/v＝3/1，4mL)中加入[1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)二氯甲烷复合物(38mg，0.046mmol)，并在90℃搅拌混合物过夜。减压蒸发溶剂，用柱色谱将得到的粗品标题化合物纯化(己烷-己烷/乙酸乙酯＝80/20)，得到标题化合物(210，92％)浅黄色固体。 
1H NMR(300MHz，CHLOROFORM-d)δppm 1.32(3H，t，J＝7.2Hz)，2.56(3H，s)，4.28(2H，q，J＝6.9Hz)，5.42(2H，s)，7.09-7.46(5H，m)，7.56(2H，d，J＝7.2Hz)，7.78(1H，s)，7.92(1H，s)，7.97(1H，s)，8.04(1H，s)，8.14(1H，s) 
LCMS(ESI+)M+H+：498。 
(实施例78) 
1-[(5-甲基-2-{3-[(E)-2-苯基乙烯基]-5-(三氟甲基)苯基}-1，3-噻唑-4-基)甲基]-1H-吡唑-4-羧酸 
用与实施例38同样的方式，由实施例78a获得的化合物(210mg，0.42mmol)获得标题化合物(143mg，71％)无色晶体。 
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 2.57(3H，s)，5.50(2H，s)，7.24-7.62(5H，m)，7.68(2H，d，J＝7.2Hz)，7.81(1H，s)，7.98(1H，s)，8.09(1H，s)，8.26(1H，s)，8.34(1H，s)，12.36(1H，br.s.) 
LCMS(ESI+)M+H+：470。 
实施例79 
1-({5-甲基-2-[3-(2-苯乙基)-5-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-4-基}甲基)-1H-吡唑-4-羧酸 
向实施例78获得的化合物(95mg，0.20mmol)的乙醇溶液(4mL)中加入钯-碳(10mg)，并在室温下、在氢气氛围下(1atm)搅拌混合物过夜。除去钯-碳，减压蒸发溶剂。将得到的粗品标题化合物重结晶(己烷-乙酸乙酯)，得到标题化合物(61mg，66％)无色晶体。 
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 2.55(3H，s)，2.85-2.99(2H，m)，3.00-3.12(2H，m)，5.47(2H，s)，7.10-7.33(5H，m)，7.65(1H，s)，7.80(1H，s)，7.91(2H，s)，8.32(1H，s)，12.36(1H，br.s.) 
LCMS(ESI+)M+H+：472。 
实施例80 
1-({2-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-1，3-噻唑-4-基}甲基)-1H-吡唑-4-羧酸 
(实施例80a) 
2-氨基-5-甲基-1，3-噻唑-4-羧酸甲酯 
在氮气氛围下，在0℃，向2-氧代丁酸(12g，120mmol)的甲醇溶液中加入亚硫酰氯(40mL，330mmol)，并在相同温度下搅拌混合物3小时。减压蒸发溶剂。在氮气氛围下，在0℃，向残余物(50mL)的乙醚溶液(50mL)中慢慢地逐滴加入溴(10g，130mmol)的乙醚溶液(50mL)，并搅拌混合物过夜，同时自然地加热混合物。减压蒸发溶剂。将残余物和硫脲(6.3g，83mmol)的水溶液(120mL)回流加热3小时，并冷却至室温。用20％氨水溶液中和反应混合物。 过滤收集得到的粗品标题化合物，用水洗涤，得到标题化合物(3.3g，23％)无色固体。 
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 2.47(3H，s)，3.71(3H，s)，6.94(2H，s) 
(实施例80b) 
2-溴-5-甲基-1，3-噻唑-4-羧酸甲酯 
向溴化铜(II)(13g，58mmol)的乙腈溶液(60mL)中慢慢地逐滴加入硝酸叔丁基酯(3.0g，29mmol)，并在60℃搅拌混合物5分钟。向反应混合物中逐滴加入实施例80a获得的化合物(3.3g，19mmol)的乙腈溶液(60mL)，并在60℃搅拌混合物4小时。将1N氢氧化钠水溶液加入到反应混合物中，并用乙酸乙酯提取混合物。用饱和盐水洗涤获得的有机层，用无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂。将得到的粗品标题化合物用柱色谱纯化(己烷-己烷/乙酸乙酯＝70/30)，得到标题化合物(3.8g，84％)绿色固体。 
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 2.68(3H，s)，3.32(3H，s) 
(实施例80c) 
(2-溴-5-甲基-1，3-噻唑-4-基)甲基乙酸酯 
在氮气氛围下，在0℃，向氢化锂铝(2.3g，61mmol)的四氢呋喃溶液(20mL)中慢慢地逐滴加入实施例80b获得的化合物(3.6g，15mmol)的四氢呋喃溶液(30mL)，并在相同温度下搅拌混合物30分钟。向反应混合物中加入十水硫酸钠，并在室温下搅拌混合物30分钟。过滤除去得到的盐，减压蒸发溶剂。 
向残余物的四氢呋喃溶液(30mL)中加入乙酰氯(1.6g，20mmol)和三乙胺(3.2mL，23mmol)，并在0℃搅拌混合物30分钟。过滤除去得到的盐，减压蒸发溶剂。 
向残余物的乙腈溶液(20mL)中加入N-溴代琥珀酰亚胺(3.3g，18mmol)，并在70℃搅拌混合物2小时。将硫代硫酸钠水溶液加入到反应混合物中，并 用乙酸乙酯提取混合物。用饱和盐水洗涤获得的有机层，用无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂。将得到的粗品标题化合物用柱色谱纯化(己烷-己烷/乙酸乙酯＝70/30)，得到标题化合物(1.2g，32％)黄色油状物。 
1H NMR(300MHz，CHLOROFORM-d)δppm 2.09(3H，s)，2.45(3H，s)，5.07(2H，s) 
LCMS(ESI+)M+H+：250。 
(实施例80d) 
(2-溴-5-甲基-1，3-噻唑-4-基)甲醇 
向实施例80c获得的化合物(1.2g，4.8mmol)的乙醇/四氢呋喃(v/v＝1/1，4mL)混合溶液中加入2N氢氧化钠水溶液(4.8mL，9.6mmol)，并在室温下搅拌混合物过夜。用1N盐酸中和反应混合物，并用乙酸乙酯提取混合物。用饱和盐水洗涤获得的有机层，用无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂。将得到的粗品标题化合物用柱色谱纯化(己烷-己烷/乙酸乙酯＝50/50)，得到标题化合物(590mg，59％)无色固体。 
1H NMR(300MHz，CHLOROFORM-d)δppm 2.41(3H，s)，4.63(2H，s) 
LCMS(ESI+)M+H+：208。 
(实施例80e) 
1-[(2-溴-5-甲基-1，3-噻唑-4-基)甲基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯 
在氮气氛围下，在0℃，向实施例80d获得的化合物(590mg，2.8mmol)、三苯基膦(970mg，3.7mmol)和1H-吡唑-4-羧酸乙酯(480mg，3.4mmol)的四氢呋喃溶液(10mL)中加入偶氮二甲酸二异丙酯(1.9M甲苯溶液，1.9mL，3.7mmol)，并在相同温度下搅拌混合物2小时。将饱和氯化铵水溶液加入到反应混合物中，并用乙酸乙酯提取混合物。用饱和盐水洗涤获得的有机层，用无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂。将得到的粗品标题化合物用柱色谱纯化(己烷-己烷/乙酸乙酯＝70/30)，得到标题化合物(940mg，100％)黄色油状物。 
1H NMR(300MHz，CHLOROFORM-d)δppm 1.34(3H，t，J＝7.1Hz)，2.46(3H，s)，4.28(2H，q，J＝7.1Hz)，5.29(2H，s)，7.89(1H，s)，7.99(1H，s) 
LCMS(ESI+)M+H+：330。 
(实施例80f) 
1-({2-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-1，3-噻唑-4-基}甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯 
在氮气氛围下，向实施例80e获得的化合物(230mg，0.71mmol)和2-氟-3-(三氟甲基)苯基硼酸(190mg，0.92mmol)的1，2-二甲氧基乙烷/乙醇混合溶液(v/v＝3/1，4mL)中加入2N碳酸钠水溶液(0.71mL，1.4mmol)和[1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)二氯甲烷复合物(60mg，0.071mmol)，并在90℃搅拌混合物过夜。将水加入到反应混合物中，并用乙酸乙酯提取混合物。用饱和盐水洗涤获得的有机层，用无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂。将得到的粗品标题化合物用柱色谱纯化(己烷-己烷/乙酸乙酯＝75/25)，得到标题化合物(200mg，68％)无色晶体。 
1H NMR(300MHz，CHLOROFORM-d)δppm 1.32(3H，t，J＝7.2Hz)，2.56(3H，s)，4.27(2H，q，J＝7.2Hz)，5.43(2H，s)，7.35(1H，t，J＝8.0Hz)，7.65(1H，t，J＝7.2Hz)，7.91(1H，s)，8.01(1H，s)，8.44(1H，t，J＝7.3Hz) 
LCMS(ESI+)M+H+：414。 
(实施例80) 
1-({2-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-1，3-噻唑-4-基}甲基)-1H-吡唑-4-羧酸 
向实施例80f获得的化合物(200mg，0.48mmol)的乙醇/四氢呋喃(v/v＝1/1，4mL)混合溶液中加入2N氢氧化钠水溶液(0.97mL，1.9mmol)，并在室温下搅拌混合物过夜。将水加入到反应混合物中，用乙醚洗涤水层，用1N盐酸水溶液中和，用乙酸乙酯提取混合物。用饱和盐水洗涤获得的有机层，用无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂。将得到的粗品标题化合物重结晶(乙酸乙酯-己烷)，得到标题化合物(150mg，81％)无色晶体。 
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 2.58(3H，s)，5.50(2H，s)，7.56(1H，t，J＝7.7Hz)，7.77(1H，s)，7.89(1H，t，J＝6.8Hz)，8.29(1H，s)，8.40(1H，t，J＝7.7Hz)，12.39(1H，br.s.) 
LCMS(ESI+)M+H+：386。 
实施例81 
1-({2-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-1，3-噻唑-4-基}甲基)-1H-吡唑-4-羧酸 
(实施例81a) 
1-({2-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-1，3-噻唑-4-基}甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯 
用与实施例80f同样的方式，由实施例80e获得的化合物(230mg，0.71mmol)、4-氟-3-三氟甲基苯基硼酸(190mg，0.92mmol)、2N碳酸钠水溶液(0.71mL，1.4mmol)、[1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁]二氟钯(II)二氯甲烷复合物(60mg，0.071mmol)获得标题化合物(160mg，40％)无色固体。 
1H NMR(300MHz，CHLOROFORM-d)δppm 1.33(3H，t，J＝7.2Hz)，2.54(3H，s)，4.28(2H，q，J＝6.9Hz)，5.39(2H，s)，7.20-7.32(1H，m)，7.91(1H，s)，7.97-8.07(2H，m)，8.11(1H，dd，J＝6.4，1.9Hz) 
LCMS(ESI+)M+H+：414。 
(实施例81) 
1-({2-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-1，3-噻唑-4-基}甲基)-1H-吡唑-4-羧酸 
用与实施例38同样的方式，由实施例81a获得的化合物(160mg，0.40mmol)获得标题化合物(110mg，69％)无色晶体。 
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 2.55(3H，s)，5.47(2H，s)，7.64(1H，t，J＝9.7Hz)，7.80(1H，s)，8.07-8.24(2H，m)，8.33(1H，s)，12.36(1H，br.s.) 
LCMS(ESI+)M+H+：386。 
实施例82 
1-({2-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-1，3-噻唑-4-基}甲基)-1H-吡唑-4-羧酸 
(实施例82a) 
1-({2-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-1，3-噻唑-4-基}甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯 
用与实施例52a同样的方式，由实施例80e获得的化合物(230mg，0.71 mmol)、3-氟-5-三氟甲基苯基硼酸(190mg，0.92mmol)、2N碳酸钠水溶液(0.71mL，1.4mmol)、[1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)二氯甲烷复合物(60mg，0.071mmol)获得标题化合物(210mg，72％)无色晶体。 
1H NMR(300MHz，CHLOROFORM-d)δppm 1.33(3H，t，J＝6.9Hz)，2.56(3H，s)，4.28(2H，q，J＝6.9Hz)，5.40(2H，s)，7.35(1H，d，J＝8.3Hz)，7.77(1H，d，J＝9.1Hz)，7.84-7.94(2H，m)，8.02(1H，s) 
LCMS(ESI+)M+H+：414。 
(实施例82) 
1-({2-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-1，3-噻唑-4-基}甲基)-1H-吡唑-4-羧酸 
用与实施例38同样的方式，由实施例82a获得的化合物(210mg，0.51mmol)获得标题化合物(160mg，82％)无色晶体。 
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 2.57(3H，s)，5.49(2H，s)，7.76-7.86(2H，m)，7.93-8.02(2H，m)，8.35(1H，s)，12.21(1H，br.s.) 
LCMS(ESI+)M+H+：386。 
实施例83 
1-({2-[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-1，3-噻唑-4-基}甲基)-1H-吡唑-4-羧酸 
(实施例83a) 
1-({2-[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-1，3-噻唑-4-基}甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯 
在氮气氛围下，向实施例80e获得的化合物(230mg，0.71mmol)和3-氯-5-三氟甲基苯基硼酸(210mg，0.92mmol)的1，2-二甲氧基乙烷/乙醇混合溶液(v/v＝3/1，4mL)中加入2N碳酸钠水溶液(0.71mL，1.4mmol)和[1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)二氯甲烷复合物(60mg，0.071mmol)，并在90℃搅拌混合物过夜。将水加入到反应混合物中，并用乙酸乙酯提取混合物。用饱和盐水洗涤获得的有机层，用无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂。将得到的粗品标题化合物用柱色谱纯化(己烷-己烷/乙酸乙酯＝75/25)，得到标题化合物(230mg，76％)无色晶体。 
1H NMR(300MHz，CHLOROFORM-d)δppm 1.33(3H，t，J＝7.2Hz)，2.56(3H，s)，4.28(2H，q，J＝7.2Hz)，5.40(2H，s)，7.63(1H，s)，7.91(1H，s)，7.98(1H，s)，8.02(1H，s)，8.03(1H，s) 
LCMS(ESI+)M+H+：430。 
(实施例83) 
1-({2-[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-1，3-噻唑-4-基}甲基)-1H-吡唑-4-羧酸 
向实施例83a获得的化合物(230mg，0.54mmol)的乙醇/四氢呋喃混合溶液(v/v＝1/1，4mL)中加入2N氢氧化钠水溶液(1.1mL，2.2mmol)，并在室温下搅拌混合物过夜。将水加入到反应混合物中，用乙醚洗涤水层，用1N盐酸 水溶液中和，用乙酸乙酯提取混合物。用饱和盐水洗涤获得的有机层，用无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂。将得到的粗品标题化合物重结晶(乙酸乙酯-己烷)，得到标题化合物(150mg，70％)无色晶体。 
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 2.57(3H，s)，5.48(2H，s)，7.79(1H，s)，7.98(1H，s)，8.06(1H，s)，8.15(1H，s)，8.33(1H，s)，12.37(1H，br.s.) 
LCMS(ESI+)M+H+：402。 
实施例84 
1-({4-[3-环丙基-5-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}甲基)-1H-吡唑-4-羧酸 
(实施例84a) 
1-({4-[3-环丙基-5-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯 
在氮气氛围下，向实施例77e获得的化合物(400mg，0.87mmol)、环丙基三氟硼酸钾(140mg，0.96mmol)、碳酸铯(850mg，2.6mmol)和二-(1-金刚烷基)-正丁基膦(20mg，0.050mmol)的甲苯/水(v/v＝10/1，11mL)混合溶液中加入乙酸钯(II)(8mg，0.030mmol)，并在100℃搅拌混合物过夜。过滤除去钯催化剂，减压蒸发溶剂。将得到的粗品标题化合物用柱色谱纯化(己烷-己烷/乙酸乙酯＝70/30)，得到标题化合物(240mg，65％)淡茶色固体。 
1H NMR(300MHz，CHLOROFORM-d)δppm 0.74-0.88(2H，m)，1.00-1.14(2H，m)，1.34(3H，t，J＝7.0Hz)，1.94-2.12(1H，m)，4.30(2H，q，J＝7.2Hz)，5.68(2H，s)，7.28(1H，s)，7.54(1H，s)，7.77(1H，s)，7.89(1H，s)，8.00(1H，s)，8.09(1H，s) 
LCMS(ESI+)M+H+：422。 
(实施例84) 
1-({4-[3-环丙基-5-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}甲基)-1H-吡唑-4-羧酸 
用与实施例38同样的方式，由实施例84a获得的化合物(240mg，0.57mmol)获得标题化合物(200mg，89％)无色晶体。 
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.74-0.92(2H，m)，0.97-1.12(2H，m)，2.02-2.22(1H，m)，5.84(2H，s)，7.42(1H，s)，7.83-7.96(2H，m)，8.03(1H，s)，8.37(1H，s)，8.50(1H，s)，12.48(1H，br.s.) 
LCMS(ESI+)M+H+：394。 
实施例85 
1-{[2-(3-溴-5-甲基苯基)-5-甲基-1，3-噻唑-4-基]甲基}-1H-吡唑-4-羧酸 
在实施例77d的步骤中，确定副产物，其中三氟甲基被还原成甲基。在实施例77e和实施例77的步骤之后，用HPLC纯化来源于副产物的标题化合物(93mg)，得到无色晶体。 
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 2.36(3H，s)，2.54(3H，s)，5.45(2H，s)，7.50(1H，s)，7.63(1H，s)，7.78(1H，s)，7.80(1H，s)，8.31(1H，s)，12.36(1H，br.s.) 
LCMS(ESI+)M+H+：392。 
实施例86 
1-({4-[3-(吡啶-3-基甲氧基)-5-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}甲基)-1H-吡唑-4-羧酸 
(实施例86a) 
1-({4-[3-羟基-5-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯 
在氮气氛围下，在0℃，向实施例76b获得的化合物(500mg，1.2mmol)的对氯苯溶液(6mL)中加入三溴化硼(1M二氯甲烷溶液，3.7mL，3.7mmol)，并在室温下搅拌混合物过夜。将1N盐酸加入到反应混合物中，并用乙酸乙酯提取混合物。用饱和盐水洗涤获得的有机层，用无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂。向残余物的乙醇溶液(3mL)中加入浓硫酸(1滴)，并在80℃搅拌混合物3小时。将饱和碳酸氢钠水溶液加入到反应混合物中，并用乙酸乙酯提取混合物。用饱和盐水洗涤获得的有机层，用无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂。将得到的粗品标题化合物用柱色谱纯化(己烷-己烷/乙酸乙酯＝50/50)，得到标题化合物(180mg，37％)无色固体。 
1H NMR(300MHz，CHLOROFORM-d)δppm 1.35(3H，t，J＝7.2Hz)，4.31(2H，q，J＝6.9Hz)，5.67(2H，s)，6.09(1H，s)，7.05(1H，s)，7.45-7.56(2H，m)，7.64(1H，s)，8.01(1H，s)，8.12(1H，s) 
LCMS(ESI+)M+H+：398。 
(实施例86b) 
1-({4-[3-(吡啶-3-基甲氧基)-5-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯 
在氮气氛围下，在0℃，向实施例86a获得的化合物(300mg，0.75mmol)、3-吡啶甲醇(0.088mL，0.91mmol)和三苯基膦(260mg，0.98mmol)的四氢呋喃溶液(7mL)中加入偶氮二甲酸二异丙酯(1.9M甲苯溶液，0.51mL，0.98mmol)，并在室温下搅拌混合物过夜。将水加入到反应混合物中，并用乙酸乙酯提取混合物。用饱和盐水洗涤获得的有机层，用无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂。将得到的粗品标题化合物用柱色谱纯化(己烷-己烷/乙酸乙酯＝50/50)，得到标题化合物(370mg，100％)无色固体。 
1H NMR(300MHz，CHLOROFORM-d)δppm 1.34(3H，t，J＝7.2Hz)，4.30(2H，q，J＝7.2Hz)，5.32(2H，s)，5.69(2H，s)，7.21(1H，br.s.)，7.61(1H，br.s.)，7.77(3H，br.s.)，8.00(1H，br.s.)，8.12(1H，br.s.)，8.26(1H，br.s.)，8.78(1H，br.s.)，8.97(1H，br.s.) 
LCMS(ESI+)M+H+：489。 
(实施例86) 
1-({4-[3-(吡啶-3-基甲氧基)-5-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}甲基)-1H-吡唑-4-羧酸 
用与实施例38同样的方式，由实施例86b获得的化合物(370mg，0.75mmol)获得标题化合物(110mg，32％)无色晶体。 
1H NMR(400MHz，DMSO-d6+DCl in D2O)δppm 5.57(2H，s)，5.86(2H，s)，7.43(1H，s)，7.89-8.05(3H，m)，8.10-8.26(1H，m)，8.45(1H，s)，8.54(1H，s)，8.80(1H，d，J＝8.1Hz)，8.97(1H，d，J＝5.6Hz)，9.14(1H，s) 
LCMS(ESI+)M+H+：461。 
实施例87 
1-[(4-{3-[(Z)-2-吡啶-3-基乙烯基]-5-(三氟甲基)苯基}-1，3-噻唑-2-基)甲基]-1H-吡唑-4-羧酸 
(实施例87a) 
1-({4-[3-(吡啶-3-基乙炔基)-5-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯 
在氮气氛围下，向实施例68b获得的化合物(500mg，1.1mmol)、3-乙烯基吡啶(170mg，1.6mmol)、三乙胺(0.30mL，2.2mmol)和碘化亚铜(I)(42mg，0.22mmol)的N，N-二甲基甲酰胺溶液(2mL)中加入四(三苯基膦)钯(22mg，0.11mmol)，并在100℃搅拌混合物过夜。过滤除去钯催化剂，减压蒸发溶剂。将得到的粗品标题化合物用柱色谱纯化(己烷-己烷/乙酸乙酯＝70/30)，得到标题化合物(250mg，47％)无色固体。 
1H NMR(300MHz，CHLOROFORM-d)δppm 1.34(3H，t，J＝7.2Hz)，4.30(2H，q，J＝6.9Hz)，5.69(2H，s)，7.33(1H，dd，J＝8.0，4.9Hz)，7.63(1H，s)，7.78(1H，s)，7.85(1H，dt，J＝8.0，1.9Hz)，8.01(1H，s)，8.11(1H，s)，8.14(1H，s)，8.23(1H，s)，8.60(1H，d，J＝3.8Hz)，8.81(1H，s) 
LCMS(ESI+)M+H+：483。 
(实施例87b) 
1-[(4-{3-[(Z)-2-吡啶-3-基乙烯基]-5-(三氟甲基)苯基}-1，3-噻唑-2-基)甲基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯 
向实施例87a获得的化合物(980mg，2.0mmol)的乙醇溶液(10mL)中加入吡啶(480mg，6.1mmol)和硫酸钡钯(490mg)，并在室温下、在氢气氛围下(1atm)搅拌混合物5小时。除去钯-碳，减压蒸发溶剂。将得到的粗品标题化合物用柱色谱纯化(己烷-己烷/乙酸乙酯＝35/65)，得到标题化合物(450mg，46％)无色晶体。 
1H NMR(300MHz，CHLOROFORM-d)δppm 1.34(3H，t，J＝7.2Hz)，4.30(2H，q，J＝7.2Hz)，5.64(2H，s)，6.64-6.86(2H，m)，7.15(1H，dd，J＝7.6，4.9Hz)，7.37(1H，s)，7.42(1H，s)，7.52(1H，d，J＝8.0Hz)，7.87(1H，s)，7.96-8.03(2H，m)，8.07(1H，s)，8.43-8.57(2H，m) 
LCMS(ESI+)M+H+：485。 
(实施例87) 
1-[(4-{3-[(Z)-2-吡啶-3-基乙烯基]-5-(三氟甲基)苯基}-1，3-噻唑-2-基)甲基]-1H-吡唑-4-羧酸 
用与实施例38同样的方法，由实施例87b获得的化合物(150mg，0.31mmol)获得标题化合物(130mg，94％)无色晶体。 
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 5.79(2H，s)，6.77-7.05(2H，m)，7.30(1H，dd，J＝7.8，4.7Hz)，7.42(1H，s)，7.60(1H，d，J＝8.0Hz)，7.91(1H，s)，8.14(1H，s)，8.10(1H，s)，8.25(1H，s)，8.36-8.54(3H，m)，12.48(1H，br.s.) 
LCMS(ESI+)M+H+：457。 
实施例88 
1-[(4-{3-[(2，4-二氟苄基)氧基]-5-(三氟甲基)苯基}-1，3-噻唑-2-基)甲基]-1H-吡唑-4-羧酸 
(实施例88a) 
1-[(4-{3-[(2，4-二氟苄基)氧基]-5-(三氟甲基)苯基}-1，3-噻唑-2-基)甲基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯 
用与实施例86b同样的方法，由实施例86a获得的化合物(300mg，0.75mmol)、2，4-二氟苄基乙醇(130mg，0.91mmol)、三苯基膦(260mg，0.98mmol)、偶氮二甲酸二异丙酯(1.9M甲苯溶液，0.51mL，0.98mmol)获得标题化合物(390mg，100％)无色固体。 
1H NMR(300MHz，CHLOROFORM-d)δppm 1.34(3H，t，J＝7.0Hz)，4.30(2H，q，J＝7.2Hz)，5.17(2H，s)，5.71(2H，s)，6.79-7.02(2H，m)，7.20(1H，s)，7.43-7.55(1H，m)，7.56(1H，s)，7.68(1H，s)，7.73(1H，s)，8.03(1H，s)，8.12(1H，s) 
LCMS(ESI+)M+H+：524。 
(实施例88) 
1-[(4-{3-[(2，4-二氟苄基)氧基]-5-(三氟甲基)苯基}-1，3-噻唑-2-基)甲基]-1H-吡唑-4-羧酸 
用与实施例38同样的方式，由实施例88a获得的化合物(390mg，0.75mmol)获得标题化合物(300mg，80％)无色晶体。 
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 5.28(2H，s)，5.83(2H，s)，7.09-7.22(1H，m)，7.27-7.40(2H，m)，7.62-7.75(1H，m)，7.90(2H，s)，7.92(1H，s)，8.41(1H，s)，8.50(1H，s)，12.47(1H，br.s.) 
LCMS(ESI+)M+H+：496。 
实施例89 
1-({5-(氟甲基)-2-[3-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-4-基}甲基)-1H-吡唑-4-羧酸 
(实施例89a) 
4-[(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)甲基]-2-[3-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑 
向实施例64b获得的化合物(7.0g，27mmol)的甲苯溶液(50mL)中加入二氢吡喃(4.9mL，54mmol)和浓硫酸(3滴)，并在室温下搅拌混合物过夜。用饱和碳酸氢钠水溶液中和反应混合物，并用乙酸乙酯提取混合物。用饱和盐水洗涤获得的有机层，用无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂。将得到的粗品标题化合物用柱色谱纯化(己烷-己烷/乙酸乙酯＝80/20)，得到标题化合物(9.2g，99％)浅黄色油状物。 
1H NMR(300MHz，CHLOROFORM-d)δppm 1.53-1.93(6H，m)，3.42-3.67(1H，m)，3.82-4.00(1H，m)，4.73(1H，d，J＝14.0Hz)，4.82(1H，t，J＝3.4Hz)，4.95(1H， d，J＝12.1Hz)，7.31(1H，s)，7.56(1H，t，J＝7.8Hz)，7.67(1H，d，J＝8.0Hz)，8.12(1H，d，J＝7.6Hz)，8.23(1H，s) 
LCMS(ESI+)M+H+：344。 
(实施例89b) 
4-[(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)甲基]-2-[3-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-5-甲醛 
在氮气氛围下，在-78℃，向实施例89a获得的化合物(8.0g，23mmol)的四氢呋喃溶液(100mL)中加入正丁基锂(1.6M己烷溶液，18mL，28mmol)，并在相同温度下搅拌混合物1小时。将无水N，N-二甲基甲酰胺(2.3mL，30mmol)加入到反应混合物中，并在-78℃搅拌混合物3小时。将水加入到反应混合物中，并用乙酸乙酯提取混合物。用饱和盐水洗涤获得的有机层，用无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂。将得到的粗品标题化合物用柱色谱纯化(己烷-己烷/乙酸乙酯＝80/20)，得到标题化合物(5.5g，64％)浅黄色固体。 
1H NMR(300MHz，CHLOROFORM-d)δppm 1.52-1.91(6H，m)，3.52-3.69(1H，m)，3.81-3.99(1H，m)，4.86(1H，t，J＝3.0Hz)，4.99(1H，d，J＝14.0Hz)，5.25(1H，d，J＝13.6Hz)，7.62(1H，t，J＝7.8Hz)，7.76(1H，d，J＝7.6Hz)，8.16(1H，d，J＝8.0Hz)，8.30(1H，s)，10.42(1H，s) 
(实施例89c) 
{4-[(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)甲基]-2-[3-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-5-基}甲醇 
向实施例89b获得的化合物(2.2g，5.9mmol)的四氢呋喃/乙醇混合溶液(v/v＝1/1，10mL)中加入硼氢化钠(340mg，8.9mmol)，并在0℃搅拌混合物5小时。将水加入到反应混合物中，并用乙酸乙酯提取混合物。用饱和盐水洗涤获得的有机层，用无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂。将得到的粗品标题化 合物用柱色谱纯化(己烷-己烷/乙酸乙酯＝50/50)，得到标题化合物(2.0g，92％)无色油状物。 
1H NMR(300MHz，CHLOROFORM-d)δppm 1.51-1.90(6H，m)，3.43(1H，t，J＝6.4Hz)，3.53-3.69(1H，m)，3.79-3.97(1H，m)，4.69-5.00(4H，m)，7.55(1H，t，J＝8.0Hz)，7.66(1H，d，J＝7.2Hz)，8.07(1H，d，J＝7.6Hz)，8.21(1H，s) 
LCMS(ESI+)M+H+：374。 
(实施例89d) 
5-(氟甲基)-4-[(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)甲基]-2-[3-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑 
在氮气氛围下，在0℃，向实施例89c获得的化合物(500mg，1.3mmol)的甲苯溶液(7mL)中加入二乙基氨基三氟化硫(DAST)(650mg，4.0mmol)，并在室温下搅拌混合物过夜。将水加入到反应混合物中，并用乙酸乙酯提取混合物。用饱和盐水洗涤获得的有机层，用无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂。将得到的粗品标题化合物用柱色谱纯化(己烷-己烷/乙酸乙酯＝50/50)，得到标题化合物(350mg，70％)无色油状物。 
1H NMR(300MHz，CHLOROFORM-d)δppm 1.51-1.90(6H，m)，3.46-3.68(1H，m)，3.84-3.99(1H，m)，4.67-4.83(2H，m)，4.96(1H，dd，J＝12.8，2.3Hz)，5.69(2H，d，J＝48.0Hz)，7.57(1H，t，J＝7.9Hz)，7.69(1H，d，J＝7.5Hz)，8.10(1H，d，J＝7.5Hz)，8.23(1H，s) 
LCMS(ESI+)M+H+：376。 
(实施例89e) 
{5-(氟甲基)-2-[3-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-4-基}甲醇 
向实施例89d获得的化合物(350mg，0.93mmol)的甲醇溶液(10mL)中加入对甲苯磺酸一水合物(530mg，2.8mmol)，并在70℃搅拌混合物4小时。用饱和碳酸氢钠水溶液中和反应混合物，并用乙酸乙酯提取混合物。用饱和盐水洗涤获得的有机层，用无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂。将得到的粗品标题化合物用柱色谱纯化(己烷-己烷/乙酸乙酯＝75/25)，得到标题化合物(150mg，56％)无色油状物。 
1H NMR(300MHz，CHLOROFORM-d)δppm 2.41(1H，t，J＝5.9Hz)，4.86(2H，dd，J＝5.7，2.7Hz)，5.62(2H，d，J＝49.0Hz)，7.59(1H，t，J＝8.0Hz)，7.71(1H，d，J＝8.0Hz)，8.09(1H，d，J＝8.0Hz)，8.22(1H，s) 
LCMS(ESI+)M+H+：292。 
(实施例89f) 
1-({5-(氟甲基)-2-[3-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-4-基}甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯 
用与实施例80e同样的方法，由实施例89g获得的化合物(150mg，0.56mmol)和三苯基膦(190mg，0.73mmol)、1H-吡唑-4-羧酸乙酯(94mg，0.67mmol)和偶氮二甲酸二异丙酯(1.9M甲苯溶液，0.38mL，0.73mmol)获得标题化合物(210mg，91％)无色固体。 
1H NMR(300MHz，CHLOROFORM-d)δppm 1.33(3H，t，J＝7.1Hz)，4.28(2H，q，J＝7.1Hz)，5.49(2H，d，J＝1.5Hz)，5.66(2H，d，J＝49.0Hz)，7.58(1H，t，J＝7.8Hz)，7.71(1H，d，J＝8.0Hz)，7.91(1H，s)，8.02-8.12(2H，m)，8.18(1H，s) 
LCMS(ESI+)M+H+：414。 
(实施例89) 
1-({5-(氟甲基)-2-[3-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-4-基}甲基)-1H-吡唑-4-羧酸 
用与实施例38同样的方式，由实施例89f获得的化合物(210mg，0.51mmol)获得标题化合物(140mg，70％)无色晶体。 
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 5.62(2H，d，J＝1.5Hz)，5.86(2H，d，J＝49.0Hz)，7.70-7.80(1H，m)，7.81(1H，s)，7.90(1H，d，J＝7.9Hz)，8.12-8.27(2H，m)，8.38(1H，s)，12.33(1H，br.s.) 
LCMS(ESI+)M+H+：386。 
实施例90 
1-({5-(二氟甲基)-2-[3-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-4-基}甲基)-1H-吡唑-4-羧酸 
(实施例90a) 
5-(二氟甲基)-4-[(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)甲基]-2-[3-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑 
用与实施例89d同样的方法，由实施例89b获得的化合物(300mg，0.81mmol)和二乙基氨基三氟化硫(DAST)(390mg，2.4mmol)获得标题化合物(220mg，69％)无色油状物。 
1H NMR(300MHz，CHLOROFORM-d)δppm 1.51-1.91(6H，m)，3.48-3.68(1H，m)，3.78-3.99(1H，m)，4.73-4.88(2H，m)，5.06(1H，dt，J＝13.5，1.9Hz)，7.33(1H，t，J＝55.0Hz)，7.59(1H，t，J＝8.0Hz)，7.72(1H，d，J＝8.0Hz)，8.10(1H，d，J＝8.0Hz)，8.23(1H，s) 
(实施例90b) 
1-({5-(二氟甲基)-2-[3-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-4-基}甲基)-1H-吡唑-4-羧 酸乙酯 
用与实施例89e、89f同样的方法，由实施例90a获得的化合物(220mg，0.56mmol)、对甲苯磺酸一水合物(320mg，1.7mmol)、三苯基膦(190mg，0.73mmol)、1H-吡唑-4-羧酸乙酯(94mg，0.67mmol)和偶氮二甲酸二异丙酯(1.9M甲苯溶液，0.38mL，0.73mmol)获得标题化合物(220mg，91％)无色油状物。 
1H NMR(300MHz，CHLOROFORM-d)δppm 1.33(3H，t，J＝7.0Hz)，4.29(2H，q，J＝7.2Hz)，5.51(2H，s)，7.14(1H，t，J＝55.0Hz)，7.60(1H，t，J＝7.7Hz)，7.74(1H，d，J＝7.9Hz)，7.93(1H，s)，8.01-8.13(2H，m)，8.19(1H，s) 
LCMS(ESI+)M+H+：432。 
(实施例90) 
1-({5-(二氟甲基)-2-[3-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-4-基}甲基)-1H-吡唑-4-羧酸 
用与实施例38同样的方式，由实施例90b获得的化合物(220mg，0.51mmol)获得标题化合物(120mg，60％)无色晶体。 
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 5.69(2H，s)，7.46-7.89(3H，m)，7.93(1H，d，J＝7.9Hz)，8.16-8.30(2H，m)，8.41(1H，s)，12.43(1H，br.s.) 
LCMS(ESI+)M+H+：404。 
实施例91 
1-({2-[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-1，3-噻唑-4-基}甲基)-1H-吡唑-4-羧 酸 
(实施例91a) 
1-({2-[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-1，3-噻唑-4-基}甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯 
用与实施例80f同样的方式，由实施例80e获得法化合物(300mg，0.91mmol)、2-氯-3-三氟甲基苯基硼酸(270mg，1.2mmol)、2N碳酸钠水溶液(0.91mL，1.8mmol)、[1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)二氯甲烷复合物(74mg，0.091mmol)获得标题化合物(280mg，72％)无色固体。 
1H NMR(300MHz，CHLOROFORM-d)δppm 1.33(3H，t，J＝7.0Hz)，2.57(3H，s)，4.27(2H，q，J＝7.2Hz)，5.43(2H，s)，7.46(1H，t，J＝8.0Hz)，7.76(1H，d，J＝6.1Hz)，7.91(1H，s)，8.02(1H，s)，8.31(1H，dd，J＝8.0，1.5Hz) 
LCMS(ESI+)M+H+：430。 
(实施例91) 
1-({2-[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-1，3-噻唑-4-基}甲基)-1H-吡唑-4-羧酸 
用与实施例80同样的方式，由实施例91a获得的化合物(280mg，0.65mmol)获得标题化合物(210mg，82％)无色晶体。 
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 2.58(3H，s)，5.50(2H，s)，7.69(1H，t，J＝7.9Hz)，7.78(1H，s)，7.93-8.04(1H，m)，8.14-8.38(2H，m)，12.19(1H，br.s.) 
LCMS(ESI+)M+H+：402。 
实施例92 
1-({2-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-1，3-噻唑-4-基}甲基)-1H-吡唑-4-羧酸 
(实施例92a) 
1-({2-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-1，3-噻唑-4-基}甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯 
用与实施例80f同样的方式，由实施例80e获得的化合物(300mg，0.91mmol)和4-氯-3-三氟甲基苯基硼酸(270mg，1.2mmol)、2N碳酸钠水溶液(0.91mL，1.8mmol)和[1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)二氯甲烷复合物(74mg，0.091mmol)获得标题化合物(270mg，69％)无色固体。 
1H NMR(300MHz，CHLOROFORM-d)δppm 1.33(3H，t，J＝7.0Hz)，2.56(3H，s)，4.28(2H，q，J＝7.2Hz)，5.40(2H，s)，7.72(1H，d，J＝8.3Hz)，7.81(1H，d，J＝8.3Hz)，7.91(1H，s)，8.00-8.08(2H，m) 
LCMS(ESI+)M+H+：430。 
(实施例92) 
1-({2-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-1，3-噻唑-4-基}甲基)-1H-吡唑-4-羧酸 
用与实施例38同样的方式，由实施例92a获得的化合物(270mg，0.64mmol)获得标题化合物(210mg，82％)无色晶体。 
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 2.57(3H，s)，5.49(2H，s)，7.79(1H，s)， 7.89-8.01(2H，m)，8.10(1H，s)，8.33(1H，s)，12.35(1H，br.s.) 
实施例93 
1-({4-[3-(吡啶-3-基乙炔基)-5-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}甲基)-1H-吡唑-4-羧酸 
用与实施例38同样的方法，由实施例87a获得的化合物(250mg，0.52mmol)获得标题化合物(130mg，99％)无色晶体。 
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 5.86(2H，s)，7.52(1H，dd，J＝8.0，4.9Hz)，7.86-7.99(2H，m)，7.99-8.12(1H，m)，8.34(1H，s)，8.47(1H，s)，8.52(2H，s)，8.59-8.74(1H，m)，8.84(1H，s)，12.47(1H，s) 
LCMS(ESI+)M+H+：455 
实施例94 
1-({4-[3-(2-吡啶-3-基乙基)-5-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}甲基)-1H-吡唑-4-羧酸 
向实施例93获得的化合物(200mg，0.44mmol)的四氢呋喃/乙醇混合溶液(v/v＝3/1，8mL)中加入钯-碳(20mg)，并在氢气氛围下(1atm)、在室温下搅拌混合物过夜。除去钯-碳，减压蒸发溶剂。将得到的粗品标题化合物重结晶(己烷-乙酸乙酯)，得到标题化合物(160mg，61％)无色晶体。 
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 2.87-3.17(4H，m)，5.84(2H，s)，7.31(1H，dd，J＝7.7，4.7Hz)，7.57(1H，s)，7.68(1H，d，J＝7.9Hz)，7.93(1H，s)，8.14(1H，s)，8.10(1H，s)，8.32(1H，s)，8.36-8.43(1H，m)，8.46(1H，br.s.)，8.51(1H，s)，12.46(1H，br.s.) 
LCMS(ESI+)M+H+：459。 
实施例95 
1-({5-甲基-2-[3-{[(吡啶-2-基羰基)氨基]甲基}-5-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-4-基}甲基)-1H-吡唑-4-羧酸 
(实施例95a) 
2-[3-溴-5-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-4-[(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)甲基]-1，3-噻唑 
向实施例77d获得的化合物(6.2g，18mmol)的甲苯溶液(50mL)中加入二氢吡喃(2.1mL，23mmol)和对甲苯磺酸一水合物(340mg，1.8mmol)，并在室温下搅拌混合物过夜。用饱和碳酸氢钠水溶液中和反应混合物，并用乙酸乙酯提取混合物。用饱和盐水洗涤获得的有机层，用无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂。将得到的粗品标题化合物用柱色谱纯化(己烷-己烷/乙酸乙酯＝85/15)，得到标题化合物(7.3g，95％)无色油状物。 
1H NMR(300MHz，CHLOROFORM-d)δppm 1.58-1.96(6H，m)，2.56(3H，s)，3.54-3.66(1H，m)，3.89-4.01(1H，m)，4.64(1H，d，J＝11.7Hz)，4.76(1H，t，J＝3.4Hz)，4.84(1H，d，J＝11.7Hz)，7.75(1H，s)，8.06(1H，s)，8.23(1H，s) 
LCMS(ESI+)M+H+：436。 
(实施例95b) 
3-{5-甲基-4-[(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)甲基]-1，3-噻唑-2-基}-5-(三氟甲基)苯甲醛 
在氮气氛围下，在-78℃，向实施例95a获得的化合物(7.3g，17mmol)的四氢呋喃溶液(80mL)中加入正丁基锂(1.6M己烷溶液，16mL，25mmol)，并在相同温度下搅拌混合物1小时。将无水N，N-二甲基甲酰胺(2.6mL，33mmol)加入到反应混合物中，搅拌混合物过夜，同时从-78℃自然升温至室温。将水加入到反应混合物中，并用乙酸乙酯提取混合物。用饱和盐水洗涤获得的有机层，用无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂。将得到的粗品标题化合物用柱色谱纯化(己烷-己烷/乙酸乙酯＝80/20)，得到标题化合物(1.6g，24％)橙色油状物。 
1H NMR(300MHz，CHLOROFORM-d)δppm 1.57-1.96(6H，m)，2.58(3H，s)，3.47-3.68(1H，m)，3.85-4.04(1H，m)，4.66(1H，d，J＝11.7Hz)，4.78(1H，t，J＝3.4Hz)，4.87(1H，d，J＝11.7Hz)，8.13(1H，s)，8.43(1H，s)，8.53(1H，s)，10.12(1H，s) 
LCMS(ESI+)M+H+：386。 
(实施例95c) 
[3-{5-甲基-4-[(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)甲基]-1，3-噻唑-2-基}-5-(三氟甲基)苯基]甲醇 
向实施例95b获得的化合物(1.6g，4.1mmol)的四氢呋喃/乙醇混合溶液(v/v＝1/1，8mL)中加入硼氢化钠(230mg，6.1mmol)，并搅拌混合物过夜，同时从0℃自然地升温至室温。将水加入到反应混合物中，并用乙酸乙酯提取混合物。用饱和盐水洗涤获得的有机层，用无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂。将得到的粗品标题化合物用柱色谱纯化(己烷-己烷/乙酸乙酯＝65/35)，得到标题化合物(1.3g，84％)淡橙色油状物。 
1H NMR(300MHz，CHLOROFORM-d)δppm 1.49-1.89(6H，m)，2.55(3H，s)，3.48-3.67(1H，m)，3.87-4.05(1H，m)，4.64(1H，d，J＝12.1Hz)，4.72-4.92(4H，m)，7.64(1H，s)，8.04(2H，s) 
LCMS(ESI+)M+H+：388。 
(实施例95d) 
2-[3-(叠氮基甲基)-5-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-4-[(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)甲基]-1，3-噻唑 
向实施例95c获得的化合物(1.3g，3.4mmol)的四氢呋喃溶液(7mL)中加入1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.61mL，4.1mmol)和叠氮化磷酸二苯酯(ジフエニルホスホリルアジド)(1.1g，4.1mmol)，并在室温下搅拌混合物过夜。减压蒸发溶剂，用柱色谱将得到的粗品标题化合物纯化(己烷-己烷/乙酸乙酯＝85/15)，得到标题化合物(1.1g，80％)无色油状物。 
1H NMR(300MHz，CHLOROFORM-d)δppm 1.55-1.92(6H，m)，2.56(3H，s)，3.48-3.71(1H，m)，3.87-4.03(1H，m)，4.49(2H，s)，4.65(1H，d，J＝11.7Hz)，4.77(1H，t，J＝3.4Hz)，4.85(1H，d，J＝12.1Hz)，7.58(1H，s)，8.04(1H，s)，8.10(1H，s) 
LCMS(ESI+)M+H+：413。 
(实施例95e) 
1-({2-[3-(叠氮基甲基)-5-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-1，3-噻唑-4-基}甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯 
用与实施例89e、89f同样的方法，由实施例95d获得的化合物(1.1g，2.7mmol)和对甲苯磺酸一水合物(570mg，3.0mmol)、三苯基膦(930mg，3.6mmol)、1H-吡唑-4-羧酸乙酯(460mg，3.3mmol)和偶氮二甲酸二异丙酯(1.9M甲苯溶液，1.9mL，3.6mmol)获得标题化合物(1.2g，100％)无色油状物。 
1H NMR(300MHz，CHLOROFORM-d)δppm 1.33(3H，t，J＝7.2Hz)，2.56(3H，s)，4.28(2H，q，J＝7.2Hz)，4.51(2H，s)，5.41(2H，s)，7.61(1H，s)，7.91(1H，s)，8.00(1H，s)，8.02(1H，s)，8.06(1H，s) 
LCMS(ESI+)M+H+：451。 
(实施例95f) 
1-({2-[3-(氨基甲基)-5-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-1，3-噻唑-4-基}甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯盐酸盐 
向实施例95e获得的化合物(1.2g，2.7mmol)的乙醇溶液(6mL)中加入钯-碳(150mg)，并在室温下、在氢气氛围下(1atm)搅拌混合物过夜。除去钯-碳，减压蒸发溶剂。向得到的粗品标题化合物中加入4N盐酸乙酸乙酯溶液(4mL)，并在室温下(搅拌)混合物10分钟。过滤收集得到的晶体，得到标题化合物(1.1g，88％)无色晶体。 
LCMS(ESI+)M+H+：425。 
(实施例95g) 
1-({5-甲基-2-[3-{[(吡啶-2-基羰基)氨基]甲基}-5-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-4-基}甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯 
向实施例95f获得的化合物(200mg，0.43mmol)的N，N-二甲基甲酰胺溶液(3mL)中加入2-吡啶羧酸(64mg，0.52mmol)、N-[3-(二甲基氨基)丙基]-N′-乙基碳二亚胺(99mg，0.52mmol)、1-羟基苯并三唑(80mg，0.52mmol)和三乙胺(0.12mL，0.86mmol)，并在室温下搅拌混合物过夜。将水加入到反应混合物中，并用乙酸乙酯提取混合物。用饱和盐水洗涤获得的有机层，用无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂。将得到的粗品标题化合物用柱色谱纯化(己烷-己烷/乙酸乙酯＝30/70)，得到标题化合物(79mg，35％)淡橙色油状物。 
1H NMR(300MHz，CHLOROFORM-d)δppm 1.29-1.36(3H，m)，2.53(3H，s)，4.27(2H，q，J＝7.2Hz)，4.78(2H，d，J＝6.1Hz)，5.39(2H，s)，7.42-7.51(1H，m)，7.65(1H，s)，7.80-7.95(2H，m)，7.95-8.06(3H，m)，8.24(1H，d，J＝7.6Hz)，8.44-8.55(1H，m)，8.56(1H，d，J＝4.2Hz) 
LCMS(ESI+)M+H+：530。 
(实施例95) 
1-({5-甲基-2-[3-{[(吡啶-2-基羰基)氨基]甲基}-5-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-4-基}甲基)-1H-吡唑-4-羧酸 
用与实施例38同样的方式，由实施例95g获得的化合物(79mg，0.15mmol)获得标题化合物(56mg，74％)无色晶体。 
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 2.54(3H，s)，4.62(2H，d，J＝6.4Hz)，5.47(2H，s)，7.63(1H，ddd，J＝7.0，4.9，1.7Hz)，7.72-7.84(2H，m)，7.92-8.13(4H，m)，8.31(1H，s)，8.68(1H，d，J＝4.5Hz)，9.60(1H，t，J＝6.4Hz)，12.32(1H，br.s.) 
LCMS(ESI+)M+H+：502。 
实施例96 
1-[(4-{3-[2-(5-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)乙基]-5-(三氟甲基)苯基}-1，3-噻唑-2-基)甲基]-1H-吡唑-4-羧酸 
(实施例96a) 
1-[(4-{3-[(E/Z)-2-氰基乙烯基]-5-(三氟甲基)苯基}-1，3-噻唑-2-基)甲基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯 
在氮气氛围下，向实施例68b获得的化合物(4.0g，8.7mmol)、氰基丙烯酸酯(0.86mL，13mmol)、三乙胺(3.6mL，26mmol)和三(邻甲苯基)膦(390mg，1.3mmol)的N，N-二甲基甲酰胺溶液(9mL)加入乙酸钯(100mg，0.43mmol)，并在130℃搅拌混合物过夜。过滤除去钯催化剂，减压蒸发溶剂。将得到的粗品标题化合物用柱色谱纯化(己烷-己烷/乙酸乙酯＝70/30)，得到标题化合物(3.3g，87％，E/Z＝大约3/1)无色固体。 
1H NMR(300MHz，CHLOROFORM-d)δppm 1.35(3H，t，J＝7.0Hz)，4.30(2H，q，J＝7.2Hz)，5.69(2H，s)，6.07(1H，d，J＝17.0Hz)，7.49(1H，d，J＝16.6Hz)，7.64(1H，s)，7.66(1H，s)，8.01(1H，s)，8.10(1H，s)，8.15(1H，s)，8.18(1H，s) 
LCMS(ESI+)M+H+：433。 
(实施例96b) 
1-({4-[3-(2-氰基乙基)-5-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯 
向实施例96a获得的化合物(3.3g，7.5mmol)的乙醇/四氢呋喃混合溶液(v/v＝1/1，16mL)中加入钯-碳(330mg)，并在室温下、在氢气氛围下(1atm)搅拌混合物过夜。除去钯-碳，减压蒸发溶剂。将得到的粗品标题化合物用柱色谱纯化(己烷-己烷/乙酸乙酯＝70/30)，得到标题化合物(2.8g，86％)无色晶体。 
1H NMR(300MHz，CHLOROFORM-d)δppm 1.34(3H，t，J＝7.2Hz)，2.72(2H，t，J＝7.4Hz)，3.10(2H，t，J＝7.4Hz)，4.30(2H，q，J＝7.2Hz)，5.68(2H，s)，7.46(1H，s)，7.59(1H，s)，7.98(1H，s)，8.00(1H，s)，8.04(1H，s)，8.10(1H，s) 
LCMS(ESI+)M+H+：435。 
(实施例96c) 
1-({4-[3-(3-氨基-3-硫代丙基)-5-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯 
向实施例96b获得的化合物(2.8g，6.5mmol)的4N盐酸乙酸乙酯溶液(13mL)中加入O，O-二乙基二硫代磷酸酯(1.8g，9.7mmol)，并在室温下搅拌混合物过夜。用饱和碳酸氢钠水溶液中和反应混合物，并用乙酸乙酯提取混合物。用饱和盐水洗涤获得的有机层，用无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂。将得到的粗品标题化合物用柱色谱纯化(己烷-己烷/乙酸乙酯＝50/50)，得到标题化合 物(2.0g，66％)无色无定形形式。 
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.27(3H，t，J＝7.0Hz)，2.84(2H，t，J＝7.8Hz)，3.14(2H，t，J＝7.6Hz)，4.23(2H，q，J＝6.9Hz)，5.85(2H，s)，7.58(1H，s)，7.98(1H，s)，8.10(1H，s)，8.13(1H，s)，8.33(1H，s)，8.60(1H，s)，9.21(1H，br.s.)，9.42(1H，br.s.) 
LCMS(ESI+)M+H+：469。 
(实施例96) 
1-[(4-{3-[2-(5-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)乙基]-5-(三氟甲基)苯基}-1，3-噻唑-2-基)甲基]-1H-吡唑-4-羧酸 
向实施例96c获得的化合物(300mg，0.64mmol)的丙酮溶液(3mL)中加入碘甲烷(0.20mL，3.2mmol)，并在室温下搅拌混合物过夜。减压蒸发溶剂，向残余物的乙醇溶液(4mL)中加入乙酰基肼(240mg，3.2mmol)，并在80℃搅拌混合物6小时。减压蒸发溶剂，并将残余物的二甲苯溶液(6mL)在150℃搅拌过夜。减压蒸发溶剂，并向残余物的乙醇/四氢呋喃混合溶液(v/v＝1/1，4mL)中加入2N氢氧化钠水溶液(0.45mL，0.91mmol)，在室温下搅拌混合物过夜。将水加入到反应混合物中，并用乙醚提取水层。用1N盐酸中和获得的水层，并用乙酸乙酯提取混合物。用饱和盐水洗涤获得的有机层，用无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂。将得到的粗品标题化合物通过HPLC和重结晶进行纯化(己烷-乙酸乙酯)，得到标题化合物(2mg，0.7％)无色晶体。 
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 2.27(3H，s)，2.98(2H，t，J＝7.5Hz)，3.13(2H，t，J＝7.5Hz)，5.84(2H，s)，7.55(1H，s)，7.92(1H，s)，8.09(1H，s)，8.12(1H，s)，8.33(1H，s)，8.51(1H，s)，12.52(1H，br.s.) 
LCMS(ESI+)M+H+：463。 
实施例97 
1-({2-[3-(1，1-二氟乙基)-2-氟苯基]-5-甲基-1，3-噻唑-4-基}甲基)-1H-吡唑-4-羧酸 
(实施例97a) 
1-{[2-(3-乙酰基-2-氟苯基)-5-甲基-1，3-噻唑-4-基]甲基}-1H-吡唑-4-羧酸乙酯 
用与实施例52a同样的方式，由实施例80e获得的化合物(1.7g，5.0mmol)、3-乙酰基-2-氟苯基硼酸(1.1g，6.0mmol)、2N碳酸钠水溶液(5.0mL，10mmol)、[1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)二氯甲烷复合物(410mg，0.50mmol)获得标题化合物(1.6g，81％)无色固体。 
1H NMR(300MHz，CHLOROFORM-d)δppm 1.33(3H，t，J＝7.0Hz)，2.56(3H，s)，2.71(3H，d，J＝4.9Hz)，4.28(2H，q，J＝7.1Hz)，5.43(2H，s)，7.33(1H，t，J＝7.8Hz)，7.83-7.95(2H，m)，8.01(1H，s)，8.33-8.47(1H，m) 
LCMS(ESI+)M+H+：388. 
(实施例97b) 
1-({2-[3-(1，1-二氟乙基)-2-氟苯基]-5-甲基-1，3-噻唑-4-基}甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯 
在氮气氛围下，向实施例97a获得的化合物(250mg，0.65mmol)中加入二(2-甲氧基甲基)氨基三氟化硫(1.5mL，6.8mmol)和乙醇(0.0070mL，0.13mmol)，并在90℃搅拌混合物过夜。将水加入到反应混合物中，并用乙酸乙 酯提取混合物。用饱和盐水洗涤获得的有机层，用无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂。将得到的粗品标题化合物用柱色谱纯化(己烷-己烷/乙酸乙酯＝60/40)，得到标题化合物(140mg，53％)茶色晶体。 
1H NMR(300MHz，CHLOROFORM-d)δppm 1.32(3H，t，J＝7.2Hz)，2.05(3H，t，J＝18.6Hz)，2.55(3H，s)，4.27(2H，q，J＝7.2Hz)，5.43(2H，s)，7.27-7.34(1H，m)，7.52-7.65(1H，m)，7.91(1H，s)，8.00(1H，s)，8.23-8.36(1H，m) 
LCMS(ESI+)M+H+：410。 
(实施例97) 
1-({2-[3-(1，1-二氟乙基)-2-氟苯基]-5-甲基-1，3-噻唑-4-基}甲基)-1H-吡唑-4-羧酸 
用与实施例38同样的方式，由实施例97b获得的化合物(140mg，0.35mmol)获得标题化合物(68mg，51％)无色晶体。 
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 2.06(3H，t，J＝19.2Hz)，2.57(3H，s)，5.50(2H，s)，7.45(1H，t，J＝7.8Hz)，7.67(1H，t，J＝6.8Hz)，7.80(1H，s)，8.23(1H，t，J＝6.8Hz)，8.33(1H，s)，12.35(1H，br.s.) 
LCMS(ESI+)M+H+：382。 
实施例98 
1-[(4-{3-[2-(3-乙酰基苯基)乙基]-5-(三氟甲基)苯基}-1，3-噻唑-2-基)甲基]-1H-吡唑-4-羧酸 
(实施例98a) 
1-[(4-{3-(三氟甲基)-5-[(三甲基甲硅烷基)乙炔基]苯基}-1，3-噻唑-2-基)甲基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯 
在氮气氛围下，向实施例68b获得的化合物(2.0g，4.4mmol)、三甲基甲硅烷基乙炔(3.1mL，22mmol)、三乙胺(1.2mL，87mmol)和碘化亚铜(I)(170mg，0.87mmol)的N，N-二甲基甲酰胺溶液(8mL)中加入四(三苯基膦)钯(250mg，0.22mmol)，并在70℃搅拌混合物过夜。过滤除去钯催化剂，减压蒸发溶剂。将得到的粗品标题化合物用柱色谱纯化(己烷-己烷/乙酸乙酯＝75/25)，得到标题化合物(2.1g，100％)橙色油状物。 
1H NMR(300MHz，CHLOROFORM-d)δppm 0.28(9H，s)，1.34(3H，t，J＝6.9Hz)，4.30(2H，q，J＝6.9Hz)，5.68(2H，s)，7.59(1H，s)，7.69(1H，s)，8.00(1H，s)，8.04-8.18(3H，m) 
LCMS(ESI+)M+H+：478。 
(实施例98b) 
1-({4-[3-乙炔基-5-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯 
在氮气氛围下，在0℃，向实施例98a获得的化合物(2.1g，4.4mmol)的四氢呋喃溶液(20mL)中加入四丁基氟化铵(1M四氢呋喃溶液，6.5mL，6.5mmol)，并在室温下搅拌混合物过夜。将水加入到反应混合物中，并用乙酸乙酯提取混合物。用饱和盐水洗涤获得的有机层，用无水硫酸钠干燥。减压蒸 发溶剂。将得到的粗品标题化合物用柱色谱纯化(己烷-己烷/乙酸乙酯＝70/30)，得到标题化合物(940mg，53％)橙色晶体。 
1H NMR(300MHz，CHLOROFORM-d)δppm 1，34(3H，t，J＝7.2Hz)，3.19(1H，s)，4.30(2H，q，J＝7.2Hz)，5.68(2H，s)，7.59(1H，s)，7.71(1H，s)，8.00(1H，s)，8.10(1H，s)，8.13(1H，s)，8.16(1H，s) 
LCMS(ESI+)M+H+：406。 
(实施例98c) 
1-[(4-{3-[(3-乙酰基苯基)乙炔基]-5-(三氟甲基)苯基}-1，3-噻唑-2-基)甲基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯 
在氮气氛围下，向实施例98b获得的化合物(200mg，0.49mmol)、3-溴苯乙酮(150mg，0.74mmol)、三乙胺(0.14mL，0.98mmol)和碘化亚铜(I)(19mg，0.10mmol)的N，N-二甲基甲酰胺溶液(3mL)中加入四(三苯基膦)钯(58mg，0.050mmol)，并在90℃搅拌混合物过夜。过滤除去钯催化剂，减压蒸发溶剂。将得到的粗品标题化合物用柱色谱纯化(己烷-己烷/乙酸乙酯＝75/25)，得到粗品标题化合物(100mg，与3-溴苯乙酮的混合物)橙色油状物。 
LCMS(ESI+)M+H+：524。 
(实施例98) 
1-[(4-{3-[2-(3-乙酰基苯基)乙基]-5-(三氟甲基)苯基}-1，3-噻唑-2-基)甲基]-1H-吡唑-4-羧酸 
向实施例98c获得的化合物(100mg)的四氢呋喃/乙醇混合溶液(v/v＝1/1，4mL)中加入钯-碳(10mg)，并在氢气氛围下(1atm)、在室温下搅拌混合物过夜。除去钯-碳，减压蒸发溶剂。向残余物的四氢呋喃/乙醇混合溶液(v/v＝1/2，3mL)中加入2N氢氧化钠水溶液(0.38mL，0.76mmol)，并在室温下搅拌混合物过夜。将水加入到反应混合物中，并用乙醚提取水层。用1N盐酸中和获得的水层，并用乙酸乙酯提取混合物。用饱和盐水洗涤获得的有机层，用无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂。将得到的粗品标题化合物重结晶(己烷-乙酸乙酯)，得到标题化合物(42mg，45％)无色晶体。 
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 2.55(3H，s)，2.85-3.19(4H，m)，5.84(2H，s)，7.44(1H，t，J＝7.5Hz)，7.51-7.67(2H，m)，7.79(1H，d，J＝7.6Hz)，7.86(1H，s)，7.92(1H，s)，8.09(1H，s)，8.17(1H，s)，8.33(1H，s)，8.51(1H，s)，12.47(1H，br.s.) 
LCMS(ESI+)M+H+：500。 
实施例99 
1-[(4-{3-[2-(4-乙酰基苯基)乙基]-5-(三氟甲基)苯基}-1，3-噻唑-2-基)甲基]-1H-吡唑-4-羧酸 
(实施例99a) 
1-[(4-{3-[(4-乙酰基苯基)乙炔基]-5-(三氟甲基)苯基}-1，3-噻唑-2-基)甲基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯 
用与实施例98c同样的方式，向实施例98b获得的化合物(200mg，0.49mmol)、4-溴苯乙酮(150mg，0.74mmol)、三乙胺(0.14mL，0.98mmol)和碘化亚铜(I)(19mg，0.10mmol)的N，N-二甲基甲酰胺溶液(3mL)中加入四(三苯基膦)钯(58mg，0.050mmol)，并在90℃搅拌混合物过夜。过滤除去钯催化剂，减压蒸发溶剂。将得到的粗品标题化合物用柱色谱纯化(己烷-己烷/乙酸乙酯＝75/25)，得到标题化合物(97mg，38％)浅黄色固体。 
1H NMR(300MHz，CHLOROFORM-d)δppm 1.34(3H，t，J＝7.0Hz)，2.63(3H，s)，4.30(2H，q，J＝7.2Hz)，5.69(2H，s)，7.58-7.68(3H，m)，7.78(1H，s)，7.93-8.04(3H，m)，8.11(1H，s)，8.14(1H，s)，8.23(1H，s) 
LCMS(ESI+)M+H+：524。 
(实施例99) 
1-[(4-{3-[2-(4-乙酰基苯基)乙基]-5-(三氟甲基)苯基}-1，3-噻唑-2-基)甲基]-1H-吡唑-4-羧酸 
用与实施例98同样的方式，由实施例99a获得的化合物(97mg，0.19mmol)获得标题化合物(71mg，75％)无色晶体。 
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 2.55(3H，s)，3.06(4H，br.s.)，5.84(2H，s)，7.42(2H，m，J＝8.3Hz)，7.58(1H，s)，7.88(2H，m，J＝8.3Hz)，7.93(1H，s)，8.09(1H，s)，8.16(1H，s)，8.33(1H，s)，8.51(1H，s)，12.46(1H，br.s.) 
LCMS(ESI+)M+H+：500。 
实施例100 
1-[(4-{3-[2-(2-甲基吡啶-3-基)乙基]-5-(三氟甲基)苯基}-1，3-噻唑-2-基)甲基]-1H-吡唑-4-羧酸 
(实施例100a) 
1-[(4-{3-[(2-甲基吡啶-3-基)乙炔基]-5-(三氟甲基)苯基}-1，3-噻唑-2-基)甲基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯 
用与实施例98c同样的方式，向实施例98b获得的化合物(160mg，0.39mmol)、2-甲基-3-溴吡啶(100mg，0.59mmol)、三乙胺(0.11mL，0.78mmol)和碘化亚铜(I)(15mg，0.080mmol)的N，N-二甲基甲酰胺溶液(3mL)中加入四(三苯基膦)钯(45mg，0.040mmol)，并在90℃搅拌混合物过夜。过滤除去钯催化剂，减压蒸发溶剂。将得到的粗品标题化合物用柱色谱纯化(己烷-己烷/乙酸乙酯＝70/30)，得到粗品标题化合物(29mg)橙色油状物。 
(实施例100) 
1-[(4-{3-[2-(2-甲基吡啶-3-基)乙基]-5-(三氟甲基)苯基}-1，3-噻唑-2-基)甲基]-1H-吡唑-4-羧酸 
用与实施例98同样的方式，由实施例100a获得的化合物(29mg)获得标题化合物(19mg，69％)无色晶体。 
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 2.47(3H，s)，2.85-3.07(4H，m)，5.84(2H，s)，7.13(1H，dd，J＝7.8，4.7Hz)，7.49-7.60(2H，m)，7.93(1H，s)，8.12(2H，d，J＝9.8Hz)，8.24-8.30(1H，m)，8.33(1H，s)，8.51(1H，s)，12.39(1H，br.s.) 
LCMS(ESI+)M+H+：473。 
参考例101 
5-(三氟甲基)-1-(4-{[3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}-1，3-噻唑-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸 
(参考例101a) 
5-(三氟甲基)-1-(4-{[3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}-1，3-噻唑-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯 
用与参考例19同样的方式进行反应，使用参考例20a获得的化合物(335mg，1.00mmol)和3-(三氟甲基)苯胺(0.149mL，1.20mmol)，获得标题化合物(394mg，82％)无色晶体。 
1H NMR(300MHz，CHLOROFORM-d)δppm 1.41(3H，t，J＝7.2Hz)，4.42(2H，q，J＝7.2Hz)，7.43(1H，d，J＝8.0Hz)，7.51(1H，t，J＝8.0Hz)，7.81(1H，d，J＝8.0Hz)，8.02(1H，s)，8.14(1H，s)，8.25(1H，s)，9.05(1H，s) 
LCMS(ESI+)M+H：479。 
(参考例101) 
5-(三氟甲基)-1-(4-{[3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}-1，3-噻唑-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸 
用与参考例1同样的方式进行反应，使用参考例101a获得的化合物(394mg，0.824mmol)，获得标题化合物(289mg，78％)无色晶体。 
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 7.48(1H，d，J＝7.6Hz)7.61(1H，t，J＝8.0Hz)8.07(1H，d，J＝8.7Hz)8.28(1H，s)8.37-8.45(1H，m)8.69(1H，s)10.56(1H，s)13.69(1H，br.s.) 
LCMS(ESI+)M+H：451。 
参考例102 
1-[4-(3，4-二氯苄基)-1，3-噻唑-2-基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸 
(参考例102a) 
1-[4-(3，4-二氯苄基)-1，3-噻唑-2-基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯 
用与参考例25b同样的方式进行反应，使用参考例25a获得的化合物(0.56g)和3，4-二氯苯基硼酸(0.28g)，获得标题化合物(0.23g)无色油状物。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.38(3H，t，J＝7.2Hz)，4.05(2H，s)，4.37(2H，q，J＝7.2Hz)，6.95(1H，s)，7.14(1H，d，J＝8.4Hz)，7.36-7.40(2H，m)，8.07(1H，s) 
(参考例102) 
1-[4-(3，4-二氯苄基)-1，3-噻唑-2-基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸 
用与参考例25同样的方式进行反应，使用参考例102a获得的化合物(0.23g)，获得标题化合物(0.18g)无色晶体。 
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 4.10(2H，s)，7.29(1H，dd，J＝8.3，2.1Hz)，7.53-7.61(3H，m)，8.34(1H，s)，13.66(1H，br.s.) 
实施例103 
5-(三氟甲基)-1-({4-[3-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}甲基)-1H-吡唑-4-羧酸 
(实施例103a) 
{4-[3-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}甲醇 
将2-氨基-2-硫代乙基2，2-二甲基丙酸酯(7.38g)、2-溴-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙酮(7.50g)和乙醇(150mL)的混合物回流加热16小时。减压浓缩反应混合物，用乙酸乙酯提取残余物，依次用稀释的碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并减压浓缩。用柱色谱纯化残余物(载体：硅胶，洗脱液：己烷-乙酸乙酯)，得到粗品{4-[3-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}甲基2，2-二甲基丙酸酯(大约10g)无色固体。将固体溶于乙醇(100mL)和四氢呋喃(100mL)中，加入2N氢氧化钠水溶液(80mL)，并在室温下搅拌混合物16小时。减压浓缩反应混合物，用乙酸乙酯提取残余物，依次用稀释的柠檬酸水溶液和饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并减压浓缩。用己烷洗涤残余物，得到标题化合物(4.90 g)浅黄色晶体。 
1H NMR(300MHz，CHLOROFORM-d)δppm 2.43-2.65(1H，m)，5.03(2H，d，J＝4.1Hz)，7.45-7.68(3H，m)，8.06(1H，d，J＝7.2Hz)，8.16(1H，s) 
(实施例103b) 
2-(氯甲基)-4-[3-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑 
将实施例103a获得的化合物(4.14g)溶于四氢呋喃(100mL)中，并加入亚硫酰氯(3.5mL)。将反应混合物在室温下搅拌24小时，并回流加热2小时。减压浓缩反应混合物，用乙酸乙酯提取残余物，依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并减压浓缩。用柱色谱纯化残余物(载体：硅胶，洗脱液：己烷-乙酸乙酯)，得到标题化合物(3.19g)无色固体。 
1H NMR(300MHz，CHLOROFORM-d)δppm 4.91(2H，s)，7.51-7.61(3H，m)，8.05(1H，d，J＝7.5Hz)，8.15(1H，s) 
(实施例103c) 
2-(肼基甲基)-4-[3-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑盐酸盐 
将实施例103b获得的化合物(0.60g)溶于N，N-二甲基甲酰胺(3mL)中，并加入肼基甲酸叔丁酯(1.45g)和三乙胺(0.61mL)。将反应混合物在室温下搅拌96小时，用乙酸乙酯和水稀释。分离乙酸乙酯层，用饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并减压浓缩。用柱色谱纯化残余物(载体：硅胶，洗脱液：己烷-乙酸乙酯)，得到2-({4-[3-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}甲基)肼基甲酸叔丁酯(0.54g)无色固体。将固体溶于10％盐酸-乙醇(30mL)中，并在室温下搅拌混合物16小时。减压浓缩反应混合物物，用异丙醚洗涤残余物，得到标题化合物(0.45g)无色晶体。 
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 4.43(2H，s)，7.63-7.80(2H，m)，8.22-8.34(2H，m)，8.39(1H，s)，9.26(2H，br.s.) 
(实施例103d) 
5-(三氟甲基)-1-({4-[3-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯 
将实施例103c获得的化合物(0.16g)、2-[(二甲基氨基)亚甲基]-4，4，4-三氟-3-氧代丁酸乙酯(0.10g)、三乙胺(0.21mL)和乙醇(4mL)的混合物回流加热16小时。减压浓缩反应混合物，并将残余物溶于乙酸乙酯和饱和盐水中。分离乙酸乙酯层，用硫酸钠干燥，并减压浓缩。用柱色谱纯化残余物(载体：硅胶，洗脱液：己烷-乙酸乙酯)，得到标题化合物(0.13g)无色油状物。 
1H NMR(300MHz，CHLOROFORM-d)δppm 1.37(3H，t，J＝7.2Hz)，4.35(2H，q，J＝7.0Hz)，5.90(2H，s)，7.45-7.67(3H，m)，7.94-8.20(3H，m) 
(实施例103) 
5-(三氟甲基)-1-({4-[3-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}甲基)-1H-吡唑-4-羧酸 
将实施例103d获得的化合物(0.13g)、4N氢氧化钠(1mL)、乙醇(2mL)和四氢呋喃(0.5mL)的混合物在室温下搅拌20小时。用1N盐酸将反应混合物的pH值调节至5，并加入乙酸乙酯和水。分离乙酸乙酯层，用硫酸钠干燥，并减压浓缩，得到标题化合物(0.12g)无色晶体。 
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 6.05(2H，s)，7.56-7.82(2H，m)，8.08-8.32(3H，m)，8.39(1H，s)，13.24(1H，br.s.) 
实施例104 
5-环丙基-1-({4-[3-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}甲基)-1H-吡唑-4-羧酸 
(实施例104a) 
5-环丙基-1-({4-[3-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}甲基)-1H-吡唑-4-羧酸甲酯 
用与实施例103d同样的方法，由实施例103c获得的化合物(0.16g)和2-(环丙基羰基)-3-(二甲基氨基)丙-2-烯酸甲酯(0.13g)获得标题化合物(0.12g)无色晶体。 
1H NMR(300MHz，CHLOROFORM-d)δppm 0.86-0.98(2H，m)，1.09-1.23(2H，m)，1.78-1.98(1H，m)，3.84(3H，s)，5.81(2H，s)，7.44-7.66(3H，m)，7.95(1H，s)，8.04(1H，d，J＝7.5Hz)，8.15(1H，s) 
(实施例104) 
5-环丙基-1-({4-[3-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}甲基)-1H-吡唑-4-羧酸 
用与实施例103同样的方法，由实施例104a获得的化合物(0.12g)获得标题化合物(0.09g)无色晶体。 
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.79-1.18(4H，m)，1.84-2.08(1H，m)，5.86(2H，s)，7.56-7.79(2H，m)，7.84(1H，s)，8.15-8.32(2H，m)，8.36(1H，s)，12.24(1H，br.s.) 
实施例105 
1-({2-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]-1，3- 唑-4-基}甲基)-1H-吡唑-4-羧酸 
(实施例105a) 
4-(氯甲基)-2-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]-1，3- 唑 
将2-氟-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(1.02g)、1，3-二氯丙酮(1.27g)和甲苯(4mL)的混合物在130℃加热40小时。用柱色谱纯化反应混合物(载体：硅胶，洗脱液：己烷-乙酸乙酯)，得到标题化合物(0.81g)无色晶体。 
1H NMR(300MHz，CHLOROFORM-d)δppm 4.60(2H，s)，7.37(1H，t，J＝8.0Hz)，7.73(1H，t，J＝7.0Hz)，7.81(1H，s)，8.19-8.33(1H，m) 
(实施例105b) 
1-({2-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]-1，3- 唑-4-基}甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯 
向氢化钠(60％，在矿物油中，0.08g)的N，N-二甲基甲酰胺(2mL)悬浮液中加入1H-吡唑-4-羧酸乙酯(0.21g)。在室温下搅拌30分钟之后，将实施例105a获得的化合物(0.42g)加入到反应混合物中。在室温下搅拌2小时之后，将10％柠檬酸水溶液和乙酸乙酯加入到反应混合物中。分离乙酸乙酯层，用饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并减压浓缩。用柱色谱纯化残余物(载体：硅胶，洗脱液：己烷-乙酸乙酯)，得到标题化合物(0.44g)无色晶体。 
1H NMR(300MHz，CHLOROFORM-d)δppm 1.34(3H，t，J＝7.2Hz)，4.29(2H，q，J＝7.2Hz)，5.34(2H，s)，7.36(1H，t，J＝8.0Hz)，7.73(1H，t，J＝7.2Hz)，7.78(1H，s)，7.95(1H，s)，8.08(1H，s)，8.17-8.29(1H，m) 
(实施例105) 
1-({2-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]-1，3- 唑-4-基}甲基)-1H-吡唑-4-羧酸 
将实施例105b获得的化合物(0.44g)、4N氢氧化钠(3mL)、乙醇(8mL)和四氢呋喃(2mL)的混合物在室温下搅拌16小时。用1N盐酸将反应混合物的pH值调节至5，过滤收集沉淀，减压干燥，用乙醇-己烷重结晶，得到标题化合物(0.32g)无色晶体。 
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 5.40(2H，s)，7.57(1H，t，J＝7.9Hz)，7.83(1H，s)，7.97(1H，t，J＝7.3Hz)，8.22-8.43(3H，m)，12.33(1H，br.s.) 
实施例106 
1-{[4-(4-氯苯基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}-1H-吡唑-4-羧酸 
(实施例106a) 
1-{[4-(4-氯苯基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}-1H-吡唑-4-羧酸乙酯 
向实施例1b获得的化合物(500mg)的乙醇(5mL)溶液中加入2-溴-1-[4-氯苯基]乙酮(546mg)，并将混合物回流加热1小时。减压浓缩反应混合物，用醚洗涤残余物，得到标题化合物(660mg)无色固体。 
1H NMR(DMSO，Varian 400MHz)δppm 1.24(3H，t，J＝7.2Hz)，4.20(2H，q，J＝7.2Hz)，5.81(2H，s)，7.45-7.50(2H，m)，7.90-7.95(3H，m)，8.15(1H，s)，8.56(1H，d，J＝0.8Hz) 
(实施例106) 
1-{[4-(4-氯苯基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}-1H-吡唑-4-羧酸 
向实施例106a获得的化合物(660mg)的四氢呋喃(5mL)溶液中加入2N氢氧化锂水溶液(5mL)，并将混合物回流加热过夜。减压浓缩反应混合物，用水稀释残余物，用3N盐酸将pH值调节至5-6。通过抽滤收集得到的沉淀。将获得的固体溶于四氢呋喃中，用无水硫酸钠干燥，蒸发溶剂。用乙醇将残余物重结晶，得到标题化合物(150mg)无色晶体。 
1H NMR(DMSO，Varian 400MHz)δppm 5.79(2H，s)，7.49(2H，d，J＝8.4Hz)，7.89(1H，s)，7.94(2H，d，J＝8.8Hz)，8.15(1H，s)，8.46(1H，s) 
实施例107 
1-{[4-(2-甲氧基苯基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}-1H-吡唑-4-羧酸 
(实施例107a) 
1-{[4-(2-甲氧基苯基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}-1H-吡唑-4-羧酸乙酯 
用与实施例106a同样的方法，用实施例1b获得的化合物和2-溴-1-(2-甲氧基苯基)乙酮获得标题化合物。 
1H NMR(DMSO，Varian 400MHz)δppm 1.23(3H，t，J＝7.2Hz)，3.87(3H，s)，4.19(2H，q，J＝7.2Hz)，5.78(2H，s)，7.00(1H，d，J＝8.2Hz)，7.10(1H，d，J＝6.8Hz)，7.26-7.34(1H，m)，7.92(1H，s)，8.01(1H，s)，8.06(1H，dd，J＝7.8，1.4Hz)，8.54(1H，s) 
(实施例107) 
1-{[4-(2-甲氧基苯基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}-1H-吡唑-4-羧酸 
用与实施例106同样的方法，用实施例107a获得的化合物获得标题化合物。 
1H NMR(DMSO，Varian 400MHz)δppm 3.88(3H，s)，5.75(2H，s)，6.98-7.04(1H，m)，7.11(1H，d，J＝8.0Hz)，7.30(1H，td，J＝7.8，1.4Hz)，7.82(1H，s)，8.01(1H，s)，8.08(1H，dd，J＝7.6，2.0Hz)，8.36(1H，s) 
实施例108 
1-{[4-(3-氯苯基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}-1H-吡唑-4-羧酸 
(实施例108a) 
1-{[4-(3-氯苯基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}-1H-吡唑-4-羧酸乙酯 
用与实施例106a同样的方法，用实施例1b获得的化合物和2-溴-1-[3-氯苯基]乙酮获得标题化合物。 
1H NMR(DMSO，Varian 400MHz)δppm 1.22(3H，t，J＝7.2Hz)，4.18(2H，q，J＝7.2Hz)，5.79(2H，s)，7.34-7.40(1H，m)，7.44(1H，t，J＝7.8Hz)，7.86(1H，d，J＝7.6Hz)，7.91-8.00(2H，m)，8.21(1H，s)，8.54(1H，s) 
(实施例108) 
1-{[4-(3-氯苯基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}-1H-吡唑-4-羧酸 
用与实施例106同样的方法，由实施例108a获得的化合物获得标题化合 物。 
1H NMR(DMSO，Varian 400MHz)δppm 5.77(2H，s)，7.38(1H，d，J＝8.4Hz)，7.44(1H，t，J＝8.0Hz)，7.84(1H，s)，7.87(1H，d，J＝7.6Hz)，7.96(1H，s)，8.21(1H，s)，8.40(1H，s) 
实施例109 
1-{[4-(4-甲氧基苯基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}-1H-吡唑-4-羧酸 
(实施例109a) 
1-{[4-(4-甲氧基苯基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}-1H-吡唑-4-羧酸乙酯 
用与实施例106a同样的方法，由实施例1b获得的化合物和2-溴-1-(4-甲氧基苯基)乙酮获得标题化合物。 
1H NMR(DMSO，Varian 400MHz)δppm 1.22(3H，t，J＝7.2Hz)，3.75(3H，s)，4.18(2H，q，J＝7.2Hz)，5.76(2H，s)，6.96(2H，d，J＝8.8Hz)，7.82(2H，d，J＝8.8Hz)，7.88(1H，s)，7.92(1H，s)，8.53(1H，s) 
(实施例109) 
1-{[4-(4-甲氧基苯基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}-1H-吡唑-4-羧酸 
用与实施例106同样的方法，由实施例109a获得的化合物获得标题化合物。 
1H NMR(DMSO，Varian 400MHz)δppm 3.77(3H，s)，5.78(2H，s)，6.96-7.00(2H，m)，7.82-7.87(2H，m)，7.89(1H，s)，7.91(1H，s)，8.47(1H，s) 
实施例110 
1-({4-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}甲基)-1H-吡唑-4-羧酸 
(实施例110a) 
1-({4-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯 
用与实施例106a同样的方法，由实施例1b获得的化合物和2-溴-1-[4-(三氟甲基)苯基]乙酮获得标题化合物。 
1H NMR(DMSO，Varian 400MHz)δppm 1.23(3H，t，J＝7.2Hz)，4.19(2H，q，J＝7.2Hz)，5.81(2H，s)，7.78(2H，d，J＝8.0Hz)，7.94(1H，s)，8.12(2H，d，J＝8.4Hz)，8.30(1H，s)，8.55(1H，s) 
(实施例110) 
1-({4-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}甲基)-1H-吡唑-4-羧酸 
用与实施例106同样的方法，由实施例110a获得的化合物获得标题化合物。 
1H NMR(DMSO，Varian 400MHz)δppm 5.86(2H，s)，7.83(1H，s)，7.88(2H，d，J＝8.4Hz)，8.23(2H，d，J＝8.4Hz)，8.32(1H，s)，8.40(1H，s) 
实施例111 
1-{[4-(4-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}-1H-吡唑-4-羧酸 
(实施例111a) 
1-{[4-(4-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}-1H-吡唑-4-羧酸乙酯 
用与实施例106a同样的方法，由实施例1b获得的化合物和2-溴-1-(4-氟苯基)乙酮获得标题化合物。 
1H NMR(DMSO，Varian 400MHz)δppm 1.23(3H，t，J＝7.2Hz)，4.19(2H，q，J＝7.2Hz)，5.78(2H，s)，7.24(2H，d，J＝9.0Hz)，7.90-7.98(3H，m)，8.05(1H，s)，8.54(1H，s) 
(实施例111) 
1-{[4-(4-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}-1H-吡唑-4-羧酸 
用与实施例106同样的方法，由实施例111a获得的化合物获得标题化合物。 
1H NMR(DMSO，Varian 400MHz)δppm 5.76(2H，s)，7.24(2H，t，J＝9.0Hz)，7.84(1H，s)，7.94(2H，dd，J＝8.6，5.4Hz)，8.04(1H，s)，8.40(1H，s) 
实施例112 
1-{[4-(2-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}-1H-吡唑-4-羧酸 
(实施例112a) 
1-{[4-(2-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}-1H-吡唑-4-羧酸乙酯 
用与实施例106a同样的方法，由实施例1b获得的化合物和2-溴-1-(2-氟苯基)乙酮获得标题化合物。 
1H NMR(DMSO，Varian 400MHz)δppm 1.25(3H，t，J＝7.2Hz)，4.20(2H，q，J＝7.2Hz)，5.83(2H，s)，7.28-7.35(2H，m)，7.36-7.45(1H，m)，7.96(2H，s)，8.05(1H，dt，J＝8.0，2.0Hz)，8.58(1H，s) 
(实施例112) 
1-{[4-(2-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}-1H-吡唑-4-羧酸 
用与实施例106同样的方法，由实施例112a获得的化合物获得标题化合物。 
1H NMR(DMSO，Varian 400MHz)δppm 5.76(2H，s)，7.21-7.32(2H，m)，7.33-7.44(1H，m)，7.82(1H，s)，7.92(1H，d，J＝2.4Hz)，8.04(1H，t，J＝8.0Hz)，8.35(1H，s) 
实施例113 
1-{[4-(3-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}-1H-吡唑-4-羧酸 
(实施例113a) 
1-{[4-(3-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}-1H-吡唑-4-羧酸乙酯 
用与实施例106a同样的方法，由实施例1b获得的化合物和2-溴-1-(3-氟苯基)乙酮获得标题化合物。 
1H NMR(DMSO，Varian 400MHz)δppm 1.23(3H，t，J＝7.2Hz)，4.19(2H，q，J＝7.2Hz)，5.79(2H，s)，7.11-7.19(1H，m)，7.45(1H，dd，J＝14.4，8.0Hz)，7.70(1H，d，J＝10Hz)，7.75(1H，d，J＝8.0Hz)，7.93(1H，s)，8.19(1H，s)，8.55(1H，s) 
(实施例113) 
1-{[4-(3-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}-1H-吡唑-4-羧酸 
用与实施例106同样的方法，由实施例113a获得的化合物获得标题化合物。 
1H NMR(DMSO，Varian 400MHz)δppm 5.77(2H，s)，7.14(1H，t，J＝7.6Hz)，7.45(1H，dd，J＝14.2，7.4Hz)，7.69(1H，d，J＝10.0Hz)，7.75(1H，d，J＝7.6Hz)，7.87(1H，s)，8.17(1H，s)，8.44(1H，s) 
实施例114 
1-({5-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，4- 二唑-3-基}甲基)-1H-吡唑-4-羧酸 
(实施例114a) 
1-[(2Z)-2-氨基-2-(羟基亚氨基)乙基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯 
将实施例1a获得的化合物(1.6g)悬浮在乙醇(20mL)中，并加入碳酸钾(10.4g)和盐酸羟胺(5.2g)。将反应混合物回流加热12小时，并过滤除去不溶性物质。从获得的滤液中减压蒸发溶剂，得到标题化合物褐色固体。 
1H NMR(DMSO-d6，Varian 400MHz)δppm 1.26(3H，t，J＝7.2Hz)，4.20(2H，q，J＝6.8Hz)，4.69(2H，s)，5.57(2H，br.s.)，7.84(1H，s)，8.31(1H，s)，9.33(1H，br.s.) 
(实施例114b) 
1-({5-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，4- 二唑-3-基}甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯 
将实施例114a获得的化合物(2.2g)的吡啶(40mL)溶液在冰浴中冷却，并加入3-(三氟甲基)苯甲酰氯(4.16g)。将反应混合物加热至110-120℃过夜，冷却至室温，并倒入水中。用乙酸乙酯提取混合物。分离乙酸乙酯层，依次用1N盐酸水溶液和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，并减压浓缩。用 柱色谱纯化残余物(载体：硅胶，洗脱液：己烷-石油醚)，得到标题化合物(0.85g)无色固体。 
1H NMR(CDCl3，Varian 400MHz)δppm 1.27(3H，t，J＝7.2Hz)，4.23(2H，q，J＝7.2Hz)，5.46(2H，s)，7.62(1H，t，J＝7.8Hz)，7.80(1H，d，J＝8.0Hz)，7.90(1H，s)，8.06(1H，s)，8.23(1H，d，J＝8.0Hz)，8.32(1H，s) 
(实施例114) 
1-({5-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，4- 二唑-3-基}甲基)-1H-吡唑-4-羧酸 
将实施例114b获得的化合物(0.85g)溶于乙醇(8mL)和水(2mL)中，并加入氢氧化锂(0.42g)。在室温下搅拌反应混合物过夜，并减压浓缩。用水稀释残余物，并用1N盐酸调节至pH5-6。过滤收集得到的沉淀，用乙酸乙酯-石油醚将获得的固体重结晶，得到标题化合物(0.22g)无色固体。 
1H NMR(DMSO-d6，Varian 400MHz)δppm 5.67(2H，s)，7.72-7.91(2H，m)，8.06(1H，d，J＝8.0Hz)，8.27(1H，s)，8.34(1H，d，J＝8.0Hz)，8.43(1H，s) 
实施例115 
1-({3-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，4- 二唑-5-基}甲基)-1H-吡唑-4-羧酸 
(实施例115a) 
1-(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯 
将1H-吡唑-4-羧酸乙酯(20.0g)溶于N，N-二甲基甲酰胺(200mL)中，并在冰浴冷却下加入少量的氢化钠(60％，在矿物油中，8.6g)。在相同温度下搅拌反应混合物30分钟，并逐滴加入2-溴乙酸叔丁酯(33g)。在室温下搅拌混合物10分钟，在50℃加热过夜。将反应混合物倒入冰水中，用乙酸乙酯提取混合物。分离乙酸乙酯层，用饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并减压浓缩。用柱色谱纯化残余物(载体：硅胶，洗脱液：己烷-石油醚)，得到标题化合物(17.6g)无色固体。 
(实施例115b) 
[4-(乙氧羰基)-1H-吡唑-1-基]乙酸 
将实施例115a获得的化合物(17.5g)加入到三氟乙酸(280mL)中，并在室温下搅拌混合物30分钟。减压浓缩反应混合物，用己烷洗涤残余物，干燥，得到标题化合物(15.0g)无色固体。 
1H NMR(DMSO，Varian 400MHz)δppm 1.32(3H，t，J＝7.2Hz)，4.27(2H，q，J＝7.2Hz)，4.99(2H，s)，7.87(1H，s)，8.18(1H，s) 
(实施例115c) 
1-(2-氯-2-氧代乙基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯 
将实施例115b获得的化合物(2.0g)的二氯甲烷(20mL)溶液在冰浴中冷却，并加入草酰氯(2.5g)和N，N-二甲基甲酰胺(2滴)。在室温下搅拌反应混合物过夜，减压蒸发溶剂，得到标题化合物。 
(实施例115d) 
1-({3-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，4- 二唑-5-基}甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯 
将N′-羟基-3-(三氟甲基)苯甲脒(2.1g)的吡啶(20mL)溶液在冰浴中冷却，并加入实施例115c获得的化合物(2.3g)。搅拌反应混合物过夜，同时在110-120℃加热。将混合物倒入水中，用乙酸乙酯提取混合物。分离乙酸乙酯层，依次用1N盐酸和饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并减压浓缩。用柱色谱纯化残余物(载体：硅胶，洗脱液：己烷石油醚-乙酸乙酯)，得到标题化合物(0.38g)固体。 
1H NMR(CDCl3，Varian 400MHz)δppm 1.29(3H，t，J＝7.0Hz)，4.23(2H，q， J＝7.2Hz)，5.59(2H，s)，7.55(1H，t，J＝7.8Hz)，7.71(1H，d，J＝8.0Hz)，7.93(1H，s)，8.09(1H，s)，8.18(1H，d，J＝7.6Hz)，8.27(1H，s) 
(实施例115) 
1-({3-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，4- 二唑-5-基}甲基)-1H-吡唑-4-羧酸 
用与实施例114同样的方法，由实施例115d获得的化合物(0.38g)获得标题化合物(0.22g)无色固体。 
1H NMR(CDCl3，Varian 400MHz)δppm 5.67(2H，s)，7.61(1H，t，J＝7.8Hz)，7.74-7.80(1H，m)，8.05(1H，s)，8.22(1H，s)，8.24(1H，d，J＝8.0Hz)，8.32(1H，s) 
实施例116 
1-{[4-(2，4-二氯苯基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}-1H-吡唑-4-羧酸 
(实施例116a) 
1-{[4-(2，4-二氯苯基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}-1H-吡唑-4-羧酸乙酯 
用与实施例106a同样的方法，由实施例1b获得的化合物和2-溴-1-(2，4-二氯苯基)乙酮获得标题化合物。 
1H NMR(DMSO，Varian 400MHz)δppm 1.23(3H，t，J＝7.2Hz)，4.19(2H，q，J＝7.2Hz)，5.79(2H，s)，7.50(1H，dd，J＝8.4，2.0Hz)，7.70(1H，d，J＝2.0Hz)，7.83(1H，d，J＝8.4Hz)，7.93(1H，s)，8.10(1H，s)，8.54(1H，s) 
(实施例116) 
1-{[4-(2，4-二氯苯基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}-1H-吡唑-4-羧酸 
用与实施例106同样的方法，由实施例116a获得的化合物获得标题化合物。 
1H NMR(DMSO，Varian 400MHz)δppm 5.80(2H，s)，7.52(1H，dd，J＝8.4，2.0Hz)，7.72(1H，d，J＝2.0Hz)，7.86(1H，d，J＝8.4Hz)，7.90(1H，d，J＝0.4Hz)，8.11(1H，s)，8.47(1H，d，J＝0.4Hz) 
实施例117 
1-{[4-(3-甲氧基苯基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}-1H-吡唑-4-羧酸 
(实施例117a) 
1-{[4-(3-甲氧基苯基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}-1H-吡唑-4-羧酸乙酯 
用与实施例106a同样的方法，由实施例1b获得的化合物和2-溴-1-(3-甲氧基苯基)乙酮获得标题化合物。 
1H NMR(DMSO，Varian 400MHz)δppm 1.25(3H，t，J＝7.2Hz)，3.79(3H，s)，4.20(2H，q，J＝7.2Hz)，5.81(2H，s)，6.88-6.93(1H，m)，7.33(1H，t，J＝8.0Hz)，7.45-7.52(2H，m)，7.95(1H，s)，8.12(1H，s)，8.57(1H，s) 
(实施例117) 
1-{[4-(3-甲氧基苯基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}-1H-吡唑-4-羧酸 
用与实施例106同样的方法，由实施例117a获得的化合物获得标题化合物。 
1H NMR(DMSO，Varian 400MHz)δppm 3.80(3H，s)，5.66(2H，s)，6.88-6.92(1H，m)，7.33(1H，t，J＝8.0Hz)，7.47-7.56(3H，m)，7.85(1H，s)，8.07(1H，s) 
实施例118 
1-{[4-(2，3-二氯苯基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}-1H-吡唑-4-羧酸 
(实施例118a) 
1-{[4-(2，3-二氯苯基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}-1H-吡唑-4-羧酸乙酯 
用与实施例106a同样的方法，由实施例1b获得的化合物和2-溴-1-(2，3-二氯苯基)乙酮获得标题化合物。 
1H NMR(DMSO，Varian 400MHz)δppm 1.23(3H，t，J＝7.2Hz)，4.18(2H，q，J＝7.2Hz)，5.80(2H，s)，7.42(1H，t，J＝8.0Hz)，7.65(1H，dd，J＝8.0，1.2Hz)，7.70(1H，dd，J＝8.0，1.2Hz)，7.93(1H，s)，8.08(1H，s)，8.54(1H，s) 
(实施例118) 
1-{[4-(2，3-二氯苯基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}-1H-吡唑-4-羧酸 
用与实施例106同样的方法，由实施例118a获得的化合物获得标题化合物。 
1H NMR(DMSO，Varian 400MHz)δppm 5.78(2H，s)，7.43(1H，t，J＝7.8Hz)，7.66(1H，dd，J＝8.0，1.6Hz)，7.71(1H，dd，J＝8.0，1.6Hz)，7.88(1H，s)，8.08(1H，s)，8.45(1H，s) 
实施例119 
1-{[4-(2，5-二氯苯基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}-1H-吡唑-4-羧酸 
(实施例119a) 
1-{[4-(2，5-二氯苯基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}-1H-吡唑-4-羧酸乙酯 
用与实施例106a同样的方法，由实施例1b获得的化合物和2-溴-1-(2，5-二氯苯基)乙酮获得标题化合物。 
1H NMR(DMSO，Varian 400MHz)δppm 1.23(3H，t，J＝7.2Hz)，4.19(2H，q，J＝7.2Hz)，5.80(2H，s)，7.45(1H，dd，J＝8.6，2.6Hz)，7.58(1H，d，J＝8.4Hz)，7.87(1H，d，J＝2.8Hz)，7.94(1H，d，J＝0.4Hz)，8.17(1H，s)，8.55(1H，d，J＝0.8Hz) 
(实施例119) 
1-{[4-(2，5-二氯苯基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}-1H-吡唑-4-羧酸 
用与实施例106同样的方法，由实施例119a获得的化合物获得标题化合物。 
1H NMR(DMSO，Varian 400MHz)δppm 5.79(2H，s)，7.46(1H，dd，J＝8.4，2.8Hz)，7.59(1H，d，J＝8.4Hz)，7.88(2H，s)，8.18(1H，s)，8.46(1H，s) 
实施例120 
1-{[4-(2-氯苯基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}-1H-吡唑-4-羧酸 
(实施例120a) 
1-{[4-(2-氯苯基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}-1H-吡唑-4-羧酸乙酯 
用与实施例106a同样的方法，由实施例1b获得的化合物和2-溴-1-[2-氯苯基]乙酮获得标题化合物。 
1H NMR(DMSO，Varian 400MHz)δppm 1.25(3H，t，J＝7.2Hz)，4.21(2H，q，J＝7.2Hz)，5.81(2H，s)，7.34-7.45(2H，m)，7.51-7.56(1H，m)，7.79-7.84(1H，m)，7.95(1H，s)，8.06(1H，s)，8.56(1H，s) 
(实施例120) 
1-{[4-(2-氯苯基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}-1H-吡唑-4-羧酸 
用与实施例106同样的方法，由实施例120a获得的化合物获得标题化合物。 
1H NMR(DMSO，Varian 400MHz)δppm 5.74(2H，s)，7.43-7.55(2H，m)，7.63(1H，dd，J＝7.6，1.6Hz)，7.91(1H，dd，J＝7.6，2.0Hz)，7.86(1H，s)，8.14(1H，s)，8.53(1H，s) 
实施例121 
1-{[4-(3，5-二氯苯基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}-1H-吡唑-4-羧酸 
(实施例121a) 
1-{[4-(3，5-二氯苯基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}-1H-吡唑-4-羧酸乙酯 
用与实施例106a同样的方法，由实施例1b获得的化合物和2-溴-1-(3，5-二氯苯基)乙酮获得标题化合物。 
1H NMR(DMSO，Varian 400MHz)δppm 1.25(3H，t，J＝7.0Hz)，4.21(2H，q，J＝7.0Hz)，5.81(2H，s)，7.57(1H，t，J＝1.8Hz)，7.94-7.98(3H，m)，8.38(1H，s)，8.57(1H，s) 
(实施例121) 
1-{[4-(3，5-二氯苯基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}-1H-吡唑-4-羧酸 
用与实施例106同样的方法，由实施例121a获得的化合物获得标题化合物。 
1H NMR(DMSO，Varian 400MHz)δppm 5.79(2H，s)，7.54(1H，t，J＝1.8Hz)，7.88(1H，s)，7.95(2H，d，J＝2.0Hz)，8.35(1H，s)，8.47(1H，s) 
实施例122 
1-({5-[3-(三氟甲基)苯基]-1，3，4- 二唑-2-基}甲基)-1H-吡唑-4-羧酸 
(实施例122a) 
1-({5-[3-(三氟甲基)苯基]-1，3，4- 二唑-2-基}甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯 
将实施例115b获得的化合物(1.0g)的二氯甲烷(15mL)溶液在冰浴中冷却，加入N，N′-羰基二咪唑(0.81g)，并搅拌混合物30分钟。加入3-(三氟甲基)苯甲酰肼盐酸盐(3-(トリフルオロメチル)ベンゾヒドラジド塩 塩)(1.2g)，并在相同温度下搅拌混合物45分钟。然后，加入四溴化碳(3.32g)和三苯基膦(2.6g)，并在相同温度下进一步搅拌混合物2小时。减压蒸发溶剂，用柱色谱纯化残余物(载体：硅胶，洗脱液：石油醚-乙酸乙酯)，得到标题化合物(0.64g)无色油状物。 
1H NMR(CDCl3，Varian 400MHz)δppm 1.27(3H，t，J＝7.2Hz)，4.23(2H，q，J＝7.2Hz)，5.59(2H，s)，7.60(1H，t，J＝7.8Hz)，7.75(1H，d，J＝8.0Hz)，7.92(1H，s)，8.05(1H，s)，8.16(1H，d，J＝7.6Hz)，8.22(1H，s) 
(实施例122b) 
1-({5-[3-(三氟甲基)苯基]-1，3，4- 二唑-2-基}甲基)-1H-吡唑-4-羧酸苄基酯 
将苯甲醇(4mL)在冰浴中冷却，加入氢化钠(60％，在矿物油中，30mg)，并搅拌混合物30分钟。将实施例115c获得的化合物(0.40g)的苯甲醇溶液(1mL)加入到反应混合物中，并在加热条件下、在氩气氛下、在80℃搅拌混合物过夜，冷却至室温。减压蒸发苯甲醇，用柱色谱纯化残余物(载体：硅胶，洗脱液：石油醚-乙酸乙酯)，得到标题化合物(0.29g)无色固体。 
1H NMR(CDCl3，Varian 400MHz)δppm 5.22(2H，s)，5.58(2H，s)，7.26-7.34(5H，m)，7.59(1H，t，J＝8.4Hz)，7.75(1H，d，J＝8.0Hz)，7.94(1H，s)，8.06(1H，s)，8.15(1H，d，J＝7.6Hz)，8.22(1H，s) 
(实施例122) 
1-({5-[3-(三氟甲基)苯基]-1，3，4- 二唑-2-基}甲基)-1H-吡唑-4-羧酸 
将实施例122b获得的化合物(0.08g)溶于乙酸乙酯(2mL)中，加入钯碳(5mg)，并在室温下、在氢气氛围下搅拌混合物过夜。过滤除去钯碳，从滤液中减压蒸发溶剂，得到标题化合物(0.06g)无色固体。 
1H NMR(CDCl3，Varian 400MHz)δppm 5.68(2H，s)，7.65(1H，t，J＝8.0Hz)，7.81(1H，d，J＝7.6Hz)，8.03(1H，s)，8.19(1H，s)，8.22(1H，d，J＝7.6Hz)，8.28(1H，s) 
实施例123 
1-({5-[3-(三氟甲基)苯基]-1，3，4-噻二唑-2-基}甲基)-1H-吡唑-4-羧酸 
(实施例123a) 
1-(2-肼基-2-氧代乙基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯 
将实施例115b获得的化合物(9.4g)、N-[3-(二甲基氨基)丙基]-N′-乙基碳二亚胺(18.1g)和1-羟基苯并三唑(6.5g)的二氯甲烷(100mL)溶液冷却至-20℃，并逐滴加入肼基甲酸叔丁酯(9.5g)的二氯甲烷(20mL)溶液。在室温下搅拌反应混合物过夜，倒入水中，用乙酸乙酯提取混合物。用饱和盐水洗涤乙酸乙酯层，用硫酸钠干燥，并减压浓缩。用柱色谱纯化残余物(载体：硅胶，洗脱液：石油醚/乙酸乙酯/三乙胺＝10/1/0.001)，得到1-{2-[2-(叔丁氧羰基)肼基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(9.2g)无色固体。将固体溶于乙酸乙酯(50mL)中，并加入盐酸-乙酸乙酯(50mL)。在室温下搅拌混合物1小时，过滤收集沉淀，得到标题化合物(6.0g)无色固体。 
1H NMR(DMSO-d6，Varian 400MHz)：δ1.23(3H，t，J＝7.0Hz)，4.19(2H，q，J＝7.2Hz)，5.04(2H，s)，7.85(1H，s)，8.33(1H，s) 
(实施例123b) 
1-[2-氧代-2-(2-{[3-(三氟甲基)苯基]羰基}肼基)乙基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯 
将实施例123a获得的化合物(6.0g)和三乙胺(8.33g)溶于二氯甲烷(100mL)中，并加入3-(三氟甲基)苯甲酰氯(10.0g)的二氯甲烷(20mL)溶液。在室温下搅拌反应混合物过夜，过滤除去不溶性物质，用饱和盐水洗涤滤液，用硫酸钠干燥，并减压浓缩。用柱色谱纯化残余物(载体：硅胶，洗脱液：石油醚/乙酸乙酯/三乙胺＝5/1/0.001)，得到标题化合物(4.1g)油状物。 
1H-NMR(CDCl3，Varian 400MHz)δppm 1.34(3H，t，J＝7.2Hz)，4.29(2H，q，J＝7.2Hz)，5.01(2H，s)，7.52(1H，t，J＝7.8Hz)，7.71(1H，d，J＝7.6Hz)，7.96(1H，s)，8.0(1H，s)，8.03(1H，d，J＝7.6Hz)，8.11(1H，s) 
(实施例123c) 
1-({5-[3-(三氟甲基)苯基]-1，3，4-噻二唑-2-基}甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯 
向实施例123b获得的化合物(2.1g)的甲苯(25mL)溶液中加入2，4-二(4-甲氧基苯基)-1，3，2，4-二硫杂二磷杂环丁烷2，4-二硫化物(2.65g)，并将反应混合物回流加热过夜。减压蒸发溶剂，用柱色谱纯化残余物(载体：硅胶，洗脱液：石油醚-乙酸乙酯)，得到标题化合物(0.45g)油状物。 
1H-NMR(CDCl3，Varian 400MHz)：δ1.34(3H，t，J＝7.0Hz)，4.30(2H，q，J＝7.2Hz)，5.66(2H，s)，7.66(1H，t，J＝8.0Hz)，7..82(1H，d，J＝8.0Hz)，7.99(1H，s)，8.12(1H，s)，8.23(1H，d，J＝7.6Hz)，8.29(1H，s) 
(实施例123) 
1-({5-[3-(三氟甲基)苯基]-1，3，4-噻二唑-2-基}甲基)-1H-吡唑-4-羧酸 
用与实施例114同样的方法，由实施例123c获得的化合物(0.45g)获得标题化合物(0.13g)无色固体。 
1H NMR(DMSO-d6，Varian 400MHz)δppm 5.97(2H，s)，7.76(1H，t，J＝8.2Hz)，7.83-7.97(2H，m)8.21-8.29(2H，m)，8.50(1H，s) 
实施例124 
1-({5-[3-(三氟甲基)苯基]-1，3- 唑-2-基}甲基)-1H-吡唑-4-羧酸 
(实施例124a) 
1-[2-氧代-2-({2-氧代-2-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)乙基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯 
将实施例115c获得的化合物(3.2g)和2-氨基-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙酮(2.88g)溶于二氯甲烷(120mL)和水(40mL)中，并在冰浴冷却下逐滴加入乙酸钠(2.46g)水溶液(40mL)。在室温下搅拌反应混合物过夜，分离有机层，用硫酸钠干燥，并减压浓缩。用柱色谱纯化残余物(载体：硅胶，洗脱液：石油醚-乙酸乙酯)，得到标题化合物(0.92g)无色固体。 
1H NMR(DMSO-d6，Varian 400MHz)δppm 1.24(3H，t，J＝7.2Hz)，4.19(2H，q，J＝7.2Hz)，4.74(2H，d，J＝5.2Hz)，4.98(2H，s)，7.78(1H，t，J＝7.8Hz)，7.84(1H，s)，8.02(1H，d，J＝8.0Hz)，8.21(1H，s)，8.24-8.35(2H，m)，8.59(1H，t，J＝4.8Hz) 
(实施例124b) 
1-({5-[3-(三氟甲基)苯基]-1，3- 唑-2-基}甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯 
将实施例124a获得的化合物(0.73g)溶于三氯氧磷(10mL)中，并在加热条件下、在110-130℃搅拌混合物过夜。将反应混合物冷却至室温，慢慢地倒入中，用乙酸乙酯提取混合物。用硫酸钠干燥乙酸乙酯层，并减压浓缩。用柱色谱纯化残余物(载体：硅胶，洗脱液：石油醚-乙酸乙酯)，得到标题化合物(0.50g)无色固体。 
1H NMR(CDCl3，Varian 400MHz)δppm 1.27(3H，t，J＝7.0Hz)，4.22(2H，q，J＝7.2Hz)，5.45(2H，s)，7.35(1H，s)，7.44-7.56(2H，m)，7.71(1H，d，J＝8.0Hz)， 7.78(1H，s)，7.91(1H，s)，8.03(1H，s) 
(实施例124) 
1-({5-[3-(三氟甲基)苯基]-1，3- 唑-2-基}甲基)-1H-吡唑-4-羧酸 
用与实施例114同样的方法，由实施例124b获得的化合物(0.40g)获得标题化合物(0.12g)无色固体。 
1H NMR(CDCl3，Varian 400MHz)δppm 5.49(2H，s)，7.36(1H，s)，7.45-7.59(2H，m)，7.72(1H，d，J＝7.6Hz)，7.78(1H，s)，7.97(1H，s)，8.10(1H，s) 
实施例125 
1-({4-[2-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}甲基)-1H-吡唑-4-羧酸 
(实施例125a) 
1-({4-[2-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯 
用与实施例106a同样的方法，由实施例1b获得的化合物和2-溴-1-[2-(三氟甲基)苯基]乙酮获得标题化合物。 
1H NMR(DMSO，Varian 400MHz)δppm 1.23(3H，t，J＝7.2Hz)，4.18(2H，q，J＝7.2Hz)，5.78(2H，s)，7.56-7.65(2H，m)，7.66-7.78(2H，m)，7.81(1H，d，J＝7.6Hz)，7.93(1H，s)，8.50(1H，s) 
(实施例125) 
1-({4-[2-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}甲基)-1H-吡唑-4-羧酸 
用与实施例106同样的方法，由实施例125a获得的化合物获得标题化合物。 
1H NMR(CDCl3，Varian 400MHz)δppm 5.86(2H，s)，7.66-7.75(2H，m)，7.76-7.85(2H，m)，7.86-8.00(2H，m)，8.46(1H，s) 
实施例126 
1-({5-甲基-4-[3-(三氟甲基)苯基]噻吩-2-基}甲基)-1H-吡唑-4-羧酸 
(实施例126a) 
4-溴-5-甲基噻吩-2-甲醛 
向5-甲基噻吩-2-甲醛(2.00g)的乙酸(20mL)溶液中逐滴加入溴(0.90mL)。在室温下搅拌反应混合物8小时，加入少量的饱和碳酸氢钠水溶液，并用乙酸乙酯提取混合物。依次用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和硫代硫酸钠水溶液洗涤乙酸乙酯层，用硫酸镁干燥，并减压浓缩。用柱色谱纯化残余物(载体：硅胶，洗脱液：己烷-乙酸乙酯)，得到标题化合物(2.11g)。 
1H NMR(CDCl3，Varian 400MHz)δppm 2.49(3H，s)，7.60(1H，s)，9.78(1H，s) 
(实施例126b) 
(4-溴-5-甲基噻吩-2-基)甲醇 
将实施例126a获得的化合物(1.00g)的乙醇(20mL)溶液在冰浴中冷却，并加入硼氢化钠(0.28g)。在室温下搅拌反应混合物1小时，并在冰浴中冷却。加入饱和氯化铵水溶液，并用乙酸乙酯提取混合物。依次用饱和氯化铵水溶液和饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并减压浓缩。用柱色谱纯化残余物(载体：硅胶，洗脱液：己烷-乙酸乙酯)，得到标题化合物(0.79g)油状物。 
1H NMR(CDCl3，Varian 400MHz)δppm 1.77(1H，t，J＝5.6Hz)，2.38(3H，s)，4.71(2H，d，J＝5.6Hz)，6.81(1H，s) 
(实施例126c) 
{5-甲基-4-[3-(三氟甲基)苯基]噻吩-2-基}甲醇 
[3-(三氟甲基)苯基]硼酸 
在氮气氛围下，向实施例126b获得的化合物(1.21g)、3-(三氟甲基)苯基硼酸(1.34g)、碳酸铯(3.82g)和四氢呋喃(15mL)的混合物中加入[1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(0.14g)，并将混合物回流加热15小时。将反应混合物冷却至室温，加入水，用乙酸乙酯提取混合物。用饱和盐水洗涤乙酸乙酯层，用硫酸镁干燥，并减压浓缩。用柱色谱纯化残余物(载体：硅胶，洗脱液：己烷-乙酸乙酯)，得到标题化合物(1.20g)固体。 
1H NMR(CDCl3，Varian 400MHz)δppm 1.79(1H，t，J＝6.0Hz)，2.48(3H，s)，4.79(2H，d，J＝6.0Hz)，6.96(1H，s)，7.50-7.61(3H，m)，7.62(1H，s) 
(实施例126d) 
5-(氯甲基)-2-甲基-3-[3-(三氟甲基)苯基]噻吩 
向实施例126c获得的化合物(1.00g)的二氯甲烷(8mL)溶液中加入四氯化碳(1.8mL)和三苯基膦(1.44g)。在室温下搅拌反应混合物18小时，减压蒸发溶剂。向残余物中加入己烷和乙酸乙酯(v/v＝1/1)，并滤出不溶性物质。减压浓缩滤液，用柱色谱纯化残余物(载体：硅胶，洗脱液：己烷-乙酸乙酯)，得到标题化合物(0.78g)油状物。 
1H NMR(CDCl3，Varian 400MHz)δppm 2.48(3H，s)，4.77(2H，s)，7.03(1H，s)，7.52-7.58(3H，m)，7.61(1H，s) 
(实施例126e) 
1-({5-甲基-4-[3-(三氟甲基)苯基]噻吩-2-基}甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯 
将氢化钠(55％，在矿物油中，0.11g)的四氢呋喃(4mL)悬浮液在冰浴中冷却，并逐滴加入1H-吡唑-4-羧酸乙酯(0.29g)的四氢呋喃(2mL)溶液。在室温下搅拌混合物30分钟，并逐滴加入实施例126d所获得化合物的四氢呋喃(2mL)溶液。在室温下搅拌6小时之后，加入饱和氯化铵水溶液，并用乙酸乙酯提取混合物。用饱和盐水洗涤乙酸乙酯层，用硫酸镁干燥，并减压浓缩。用柱色谱纯化残余物(载体：硅胶，洗脱液：己烷-乙酸乙酯)，得到标题化合物(0.20g)固体。 
1H NMR(CDCl3，Varian 400MHz)δppm 1.34(3H，t，J＝7.2Hz)，2.46(3H，s)，4.28(2H，q，J＝7.2Hz)，5.42(2H，s)，7.02(1H，s)，7.52-7.55(2H，m)，7.56-7.60(1H，m)，7.60(1H，s)，7.95(2H，s) 
(实施例126) 
1-({5-甲基-4-[3-(三氟甲基)苯基]噻吩-2-基}甲基)-1H-吡唑-4-羧酸 
将实施例126e获得的化合物(0.20g)溶于乙醇(2mL)中，并加入6N氢氧化钠水溶液(0.83mL)。将反应混合物回流加热2小时，在冰浴中冷却，用6N盐酸调节至pH 2，用乙酸乙酯提取混合物。用硫酸镁干燥乙酸乙酯层，减压浓缩，用醚洗涤残余物，得到标题化合物(0.16g)无色固体。 
1H NMR(DMSO-d6，Varian 400MHz)δppm 2.43(3H，s)，5.51(2H，s)，7.25(1H，s)，7.68-7.74(4H，s)，7.83(1H，s)，8.37(1H，s) 
实施例127 
1-({2-甲基-5-[3-(三氟甲基)苯基]呋喃-3-基}甲基)-1H-吡唑-4-羧酸 
(实施例127a) 
2-甲基-5-[3-(三氟甲基)苯基]呋喃-3-羧酸甲酯 
将乙酰甲基乙酸酯(acetomethyl acetate)(4.3mL)和DBU(2.0mL)的甲苯(20mL)溶液在冰浴中冷却，并加入2-溴-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙酮(3.50g)的甲苯(20mL)溶液。在室温下搅拌反应混合物4小时，用柱色谱纯化(载体：硅胶，洗脱液：己烷-乙酸乙酯)。将获得的化合物溶于甲苯(40mL)中，加入对甲苯磺酸(0.23g)，并在100℃加热混合物2小时。将反应混合物冷却至室温，加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯提取混合物。用饱和盐水洗涤乙酸乙酯层，用硫酸镁干燥，并减压浓缩。用柱色谱纯化残余物(载体：硅胶，洗脱液：己烷-乙酸乙酯)，得到标题化合物(2.00g)固体。 
1H NMR(CDCl3，Varian 400MHz)δppm 2.67(3H，s)，3.86(3H，s)，6.98(1H，s)，7.48-7.53(2H，m)，7.77-7.80(1H，m)，7.88(1H，s) 
(实施例127b) 
{2-甲基-5-[3-(三氟甲基)苯基]呋喃-3-基}甲醇 
用与实施例128d同样的方法，由实施例127a获得的化合物(2.00g)获得标题化合物(1.59g)油状物。 
1H NMR(CDCl3，Varian 400MHz)δppm 1.43(1H，br.s.)，2.38(3H，s)，4.53(2H，s)，6.73(1H，s)，7.46-7.47(2H，m)，7.75-7.78(1H，m)，7.86(1H，s) 
(实施例127c) 
1-({2-甲基-5-[3-(三氟甲基)苯基]呋喃-3-基}甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯 
将实施例127b获得的化合物(0.40g)、1H-吡唑-4-羧酸乙酯(0.26g)和三苯基膦(0.49g)的四氢呋喃(8mL)溶液在冰浴中冷却，加入偶氮二甲酸二乙酯 (0.30mL)，并在相同温度下搅拌混合物1小时。将饱和氯化铵水溶液加入到反应混合物中，并用乙酸乙酯提取混合物。用饱和盐水洗涤获得的有机层，用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，用柱色谱纯化残余物(载体：硅胶，洗脱液：己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(0.35g)固体。 
1H NMR(CDCl3，Varian 400MHz)δppm 1.33(3H，t，J＝7.2Hz)，2.42(3H，s)，4.28(2H，q，J＝7.2Hz)，5.13(2H，s)，6.62(1H，s)，7.47-7.49(2H，m)，7.75-7.76(1H，m)，7.85(1H，s)，7.86(1H，s)，7.94(1H，s) 
(实施例127) 
1-({2-甲基-5-[3-(三氟甲基)苯基]呋喃-3-基}甲基)-1H-吡唑-4-羧酸 
将实施例127c获得的化合物(0.35g)溶于乙醇(3mL)中，并加入6N氢氧化钠水溶液(0.77mL)。将反应混合物回流加热2小时，在冰浴中冷却，用6N盐酸调节至pH 2，用乙酸乙酯提取混合物。用硫酸镁干燥乙酸乙酯层，减压浓缩，将获得的残余物用柱色谱纯化(载体：硅胶，洗脱液：二氯甲烷/甲醇)，得到标题化合物(0.25g)无色固体。 
1H NMR(DMSO-d6，Varian 400MHz)δppm 2.42(3H，s)，5.20(2H，s)，7.06(1H，s)，7.59-7.65(2H，m)，7.80(1H，s)，7.92-7.93(2H，m)，8.29(1H，s)12.45(1H，br.s.) 
实施例128 
1-({5-甲基-4-[3-(三氟甲基)苯基]呋喃-2-基}甲基)-1H-吡唑-4-羧酸 
(实施例128a) 
4，5-二溴呋喃-2-羧酸甲酯 
将4，5-二溴呋喃-2-羧酸(2.00g)和亚硫酰氯(10.7mL)的混合物回流加热2小时，并减压浓缩。加入甲醇(40mL)，在室温下搅拌反应混合物2小时，减压蒸发溶剂。用柱色谱纯化残余物(载体：硅胶，洗脱液：己烷-乙酸乙酯)，得到标题化合物(2.11g)无色固体。 
1H NMR(CDCl3，Varian 400MHz)δppm 3.91(3H，s)，7.18(1H，s) 
(实施例128b) 
4-溴-5-甲基呋喃-2-羧酸甲酯 
向实施例128a获得的化合物(1.80g)、氯化钯(II)(0.02g)、三苯基膦(0.07g)和四氢呋喃(30mL)的混合物中加入MeZnCl(2M四氢呋喃溶液，9.5mL)，并在氮气氛围下将混合物回流加热4小时。将反应混合物冷却至室温，加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯提取混合物。用饱和盐水洗涤乙酸乙酯层，用硫酸镁干燥，并减压浓缩。用柱色谱纯化残余物(载体：硅胶，洗脱液：己烷-乙酸乙酯)，得到标题化合物(1.07g)无色固体。 
1H NMR(CDCl3，Varian 400MHz)δppm 2.38(3H，s)，3.88(3H，s)，7.12(1H，s) 
(实施例128c) 
5-甲基-4-[3-(三氟甲基)苯基]呋喃-2-羧酸甲酯 
用与实施例126c同样的方法，使用实施例128b获得的化合物(1.00g)、3-(三氟甲基)苯基硼酸(1.04g)、碳酸铯(2.98g，3.6mmol)、[1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(0.19g)，获得标题化合物(0.80g)固体。 
1H NMR(CDCl3，Varian 400MHz)δppm 2.54(3H，s)，3.92(3H，s)，7.33(1H，s)，7.55-7.58(3H，m)，7.63(1H，s) 
(实施例128d) 
{5-甲基-4-[3-(三氟甲基)苯基]呋喃-2-基}甲醇 
将实施例128c获得的化合物(0.80g)的四氢呋喃溶液(4mL)在冰浴中冷却，并加入少量的氢化锂铝(0.16g)。在相同温度下搅拌反应混合物1小时，依次加入水(0.16mL)、15％氢氧化钠(0.16mL)和水(0.48mL)，并在室温下搅拌混合物15分钟。通过硅藻土滤出不溶性物质，并减压浓缩滤液。用柱色谱纯化残余物(载体：硅胶，洗脱液：己烷-乙酸乙酯)，得到标题化合物(0.64g)固体。 
1H NMR(CDCl3，Varian 400MHz)δppm 1.76(1H，br.s.)，2.46(3H，s)，4.62(2H，d，J＝3.6Hz)，6.45(1H，s)，7.48-7.56(3H，m)，7.60(1H，s) 
(实施例128e) 
1-({5-甲基-4-[3-(三氟甲基)苯基]呋喃-2-基}甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯 
将实施例128d获得的化合物(0.40g)、1H-吡唑-4-羧酸乙酯(0.26g)和三苯基膦(0.49g)的四氢呋喃(5mL)溶液在冰浴中冷却，加入偶氮二甲酸二异丙酯(0.36mL)，并在相同温度下搅拌混合物1小时。将饱和氯化铵水溶液加入到反应混合物中，并用乙酸乙酯提取混合物。用饱和盐水洗涤获得的有机层，用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂。用柱色谱纯化残余物(载体：硅胶，洗脱液：己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(0.20g)黄色油状物。 
1H NMR(CDCl3，Varian 400MHz)δppm 1.34(3H，t，J＝7.2Hz)，2.43(3H，s)，4.29(2H，q，J＝7.2Hz)，5.29(2H，s)，6.57(1H，s)，7.51-7.54(3H，m)，7.60(1H，s)，7.94(1H，s)，7.97(1H，s) 
(实施例128) 
1-({5-甲基-4-[3-(三氟甲基)苯基]呋喃-2-基}甲基)-1H-吡唑-4-羧酸 
用与实施例126同样的方法，由实施例128e获得的化合物(0.20g)获得标 题化合物(0.17g)固体。 
1H NMR(DMSO-d6，Varian 400MHz)δppm 2.40(3H，s)，5.37(2H，s)，6.84(1H，s)，7.62-7.64(2H，m)，7.70-7.73(2H，s)，7.80(1H，s)，8.29(1H，s) 
实施例129 
1-({2-甲基-5-[3-(三氟甲基)苯基]噻吩-3-基}甲基)-1H-吡唑-4-羧酸 
(实施例129a) 
3-溴-2-甲基-5-[3-(三氟甲基)苯基]噻吩 
在氮气氛围下，将3，5-二溴-2-甲基噻吩(2.00g)、3-(三氟甲基)苯基硼酸(2.23g)、四(三苯基膦)钯(0.45g)、碳酸铯(5.09g)和四氢呋喃(40mL)的混合物回流加热16小时。将反应混合物冷却，加入水，用乙酸乙酯提取混合物。用饱和盐水洗涤乙酸乙酯层，用硫酸镁干燥，并减压浓缩。用柱色谱纯化残余物(载体：硅胶，洗脱液：己烷-乙酸乙酯)，得到标题化合物(2.15g)固体。 
1H NMR(CDCl3，Varian 400MHz)δppm 2.44(3H，s)，7.18(1H，s)，7.49(1H，dd，J＝8.4，7.6Hz)，7.53(1H，d，J＝8.4Hz)，7.67(1H，d，J＝7.6Hz)，7.74(1H，s) 
(实施例129b) 
2-甲基-5-[3-(三氟甲基)苯基]噻吩-3-甲醛 
将实施例129a获得的化合物(0.83g)溶于四氢呋喃(15mL)中，冷却至-78℃，并加入正丁基锂(2.5M己烷溶液，1.24mL)。在相同温度下搅拌混合物1小时，加入N，N-二甲基甲酰胺(1.0mL)，并将反应混合物加热至室温，搅拌1小时。将1N盐酸(20mL)加入到反应混合物中，并用乙酸乙酯提取混合物。用饱和盐水洗涤获得的有机层，用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂。用柱色谱纯化残余物(载体：硅胶，洗脱液：己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(0.45g)固体。 
1H NMR(CDCl3，Varian 400MHz)δppm 2.83(3H，s)，7.50(1H，dd，J＝8.4，7.6 Hz)，7.57(1H，d，J＝7.6H)，7.63(1H，d，J＝7.6Hz)，7.73(1H，d，J＝8.4Hz)，7.79(1H，s)，10.1(1H，s) 
(实施例129c) 
{2-甲基-5-[3-(三氟甲基)苯基]噻吩-3-基}甲醇 
用与实施例126b同样的方法，使用实施例129b获得的化合物(1.00g)，获得标题化合物(0.79g)。 
1H NMR(CDCl3，Varian 400MHz)δppm 1.62(1H，brs.)，2.48(3H，s)，4.62(2H，d，J＝4.8Hz)，7.29(1H，s)，7.44-7.50(2H，m)，7.69(1H，d，J＝7.2Hz)，7.77(1H，s) 
(实施例129d) 
1-({2-甲基-5-[3-(三氟甲基)苯基]噻吩-3-基}甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯 
用与实施例128e同样的方法，使用实施例129c获得的化合物(0.44g)，获得标题化合物(0.48g)油状物。 
1H NMR(CDCl3，Varian 400MHz)δppm 1.33(3H，t，J＝7.2Hz)，2.50(3H，s)，4.28(2H，t，J＝7.2Hz)，5.27(2H，s)，7.13(1H，s)，7.46(1H，dd，J＝8.0，7.2Hz)，7.51(1H，d，J＝8.0Hz)，7.67(1H，d，J＝7.2Hz)，7.74(1H，s)，7.83(1H，s)，7.94(1H，s) 
(实施例129) 
1-({2-甲基-5-[3-(三氟甲基)苯基]噻吩-3-基}甲基)-1H-吡唑-4-羧酸 
用与实施例126同样的方法，使用实施例129d获得的化合物(0.48g)，获得标题化合物(0.35g)无色固体。 
1H NMR(DMSO-d6，Varian 400MHz)δppm 2.48(3H，s)，5.27(2H，s)，7.55(1H，s)，7.60-7.61(2H，m)，7.79-7.83(3H，m)，8.33(1H，s)，12.3(1H，br.s.) 
实施例130 
1-({5-[3-(三氟甲基)苯基]呋喃-2-基}甲基)-1H-吡唑-4-羧酸 
(实施例130a) 
5-[3-(三氟甲基)苯基]呋喃-2-羧酸甲酯 
用与实施例126c同样的方法，使用5-溴呋喃-2-羧酸甲酯(1.50g)，获得标题化合物(1.64g)无色固体。 
1H NMR(CDCl3，Varian 400MHz)δppm 3.94(3H，s)，6.84(1H，d，J＝3.6Hz)，7.27(1H，d，J＝3.6Hz)，7.55(1H，t，J＝8.0Hz)，7.60(1H，d，J＝8.0Hz)，7.96(1H，d，J＝8.0Hz)，8.01(1H，s) 
(实施例130b) 
{5-[3-(三氟甲基)苯基]呋喃-2-基}甲醇 
用与实施例128d同样的方法，使用实施例130a获得的化合物(1.64g)，获得标题化合物(1.31g)油状物。 
1H NMR(CDCl3，Varian 400MHz)δppm 1.84(1H，t，J＝6.4Hz)，4.69(2H，d，J＝6.4Hz)，6.42(1H，d，J＝3.6Hz)，6.69(1H，d，J＝3.6Hz)，7.49-7.51(2H，m)，7.82-7.84(1H，m)，7.91(1H，s) 
(实施例130c) 
1-({5-[3-(三氟甲基)苯基]呋喃-2-基}甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯 
用与实施例127c同样的方法，使用实施例130b获得的化合物(0.32g)，获 得标题化合物(0.16g)油状物。 
1H NMR(CDCl3，Varian 400MHz)δppm 1.33(3H，t，J＝7.2Hz)，4.28(2H，q，J＝7.2Hz)，5.37(2H，s)，6.53(1H，d，J＝3.6Hz)，6.72(1H，d，J＝3.6Hz)，7.48-7.54(2H，m)，7.80(1H，d，J＝2.8Hz)，7.87(1H，s)，7.95(1H，s)7.97(1H，s) 
(实施例130) 
1-({5-[3-(三氟甲基)苯基]呋喃-2-基}甲基)-1H-吡唑-4-羧酸 
用与实施例126同样的方法，使用实施例130c获得的化合物(0.29g)，获得标题化合物(0.22g)固体。 
1H NMR(DMSO-d6，Varian 400MHz)δppm 5.50(2H，s)，6.64(1H，d，J＝3.6Hz)，7.18(1H，d，J＝3.6Hz)，7.65-7.67(2H，m)，7.84(1H，s)，7.96-7.97(2H，m)，8.38(1H，s)，12.35(1H，s) 
实施例131-177 
在反应容器中计量苯酚衍生物(100μmol)粉末，加入乙醇试剂(130μmol，1.3eq)/0.5mL无水甲苯溶液，三苯基膦(52mg，200μmol，2.0eq)/0.5mL无水甲苯溶液，最后加入偶氮二甲酸二异丙酯(130μmol，1.3eq，66μL，40wt％甲苯溶液)。在室温下摇动混合物过夜。用乙酸乙酯和水提取液相，蒸发有机层，分离并纯化残余物。干燥之后，将残余物溶于THF/MeOH＝1/1溶剂(1.5mL)中，加入1N-NaOH 0.5mL(500μL，5.0eq)，并在室温下搅拌混合物一天。用1N-HCl(0.5mL)中和混合物，提取液相之后，用制备HPLC纯化，得到标题化合物。 
在下列条件下，进行实施例131-177的制备HPLC纯化。 
仪器：Gilson Inc.，高流通量纯化系统 
柱：YMC CombiPrep，ProC18RS S-5μm，20×50mm(YMC) 
溶剂：A液：0.1％-TFA(含水)水溶液，B液：0.1％-TFA(含水)-乙腈 
梯度循环：0.00分钟(A液/B液＝95/5)，2.00分钟(A液/B液＝95/5)，4.02分钟(A液/B液＝5/95)，6.40分钟(A液/B液＝5/95)，6.50分钟(A液/B液＝95/5)，8.00分钟(A液/B液＝95/5) 
注射体积：500μl，流速：20mL/min，检测方法：UV 220nM，254nm 
在下列条件下进行实施例131-177的LC-MS(液相色谱-质谱)分析。 
测定装置：Waters 4-ch LC/MS系统，带有MUX 
柱：CAPCELL PAK C18UG-120，S-3μm，1.5×35mm(资生堂) 
溶剂：A液：5mM乙酸铵(含水)，B液：5mM乙酸铵(含有乙腈) 
梯度循环：梯度：0.00分钟(A液/B液＝100/0)，2.00分钟(A液/B液＝0/100)，3.00分钟(A液/B液＝0/100)，3.01分钟(A液/B液＝100/0)，3.30分钟(A液/B液＝100/0) 
注射体积：2μL，流速：0.5mL/min，检测方法：UV 220nm 
电离法：电喷雾方法(ESI方法) 
测定模式：全扫描(正+负离子) 
测定质量值范围：m/z＝150-750 
实施例178 
4-({4-[3-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}甲基)苯甲酸 
(实施例178a) 
4-(2-氨基-2-硫代乙基)苯甲酸甲酯 
向4-(氰基甲基)苯甲酸甲酯(5.0g，28.5mmol)中加入4M盐酸-乙酸乙酯溶液(50mL)和O，O-二乙基二硫代磷酸酯(6.70mL，40.0mmol)，并将混合物搅拌过夜。用饱和碳酸氢钠水溶液和8N氢氧化钠水溶液将反应混合物碱化，用乙酸乙酯提取。依次用水和饱和盐水洗涤提取物，用硫酸钠干燥，通过碱性硅胶过滤。减压浓缩滤液，用乙酸乙酯-四氢呋喃-己烷重结晶，得到标题化合物(4.46g，75％)无色固体。 
1H NMR(300MHz，CHLOROFORM-d)δppm 3.92(3H，s)，4.14(2H，s)，6.67(1H，br.s.)，7.34-7.41(2H，m)，7.59(1H，br.s.)，8.01-8.08(2H，m) 
LCMS(ESI+)M+H：210。 
(实施例178b) 
4-({4-[3-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}甲基)苯甲酸甲酯 
向实施例178a获得的化合物(209mg，1.0mmol)的乙醇(4mL)溶液中加入2-溴-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙酮(267mg，1.0mmol)，并将混合物回流加热1.5小时。减压浓缩反应混合物，用稀碳酸氢钠水溶液稀释残余物，并用乙酸乙酯提取混合物。用饱和盐水洗涤提取物，用硫酸钠干燥，并减压浓缩。用柱色谱纯化残余物(载体：硅胶，洗脱液：己烷-乙酸乙酯)，得到标题化合物(346mg，92％)无色油状物。 
1H NMR(400MHz，CHLOROFORM-d)δppm 3.92(3H，s)，4.45(2H，s)，7.44(2H，d，J＝8.6Hz)，7.46(1H，s)，7.51-7.56(1H，m)，7.57-7.61(1H，m)，8.01-8.09(3H，m)，8.16(1H，s) 
LCMS(ESI+)M+H：378。 
(实施例178) 
4-({4-[3-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}甲基)苯甲酸 
向实施例178b获得的化合物(346mg，0.917mmol)中加入乙醇(4mL)和2N氢氧化钠水溶液(0.915mL，1.83mmol)，并搅拌混合物过夜。减压浓缩反应混合物，用水提取残余物，用醚洗涤。用6N盐酸酸化水层，用乙酸乙酯提取。用饱和盐水洗涤提取物，用硫酸钠干燥，并减压浓缩。用乙酸乙酯-己烷将残余物重结晶，得到标题化合物(237mg，71％)无色晶体。 
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 4.52(2H，s)，7.48-7.55(2H，m)，7.66-7.74(2H，m)，7.91-7.96(2H，m)，8.23-8.30(3H，m)，12.94(1H，br.s.) 
LCMS(ESI+)M+H：364。 
实施例179 
4-{[4-(3，4-二氯苯基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}苯甲酸 
(实施例179a) 
4-{[4-(3，4-二氯苯基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}苯甲酸甲酯 
向实施例178a获得的化合物(209mg，1.0mmol)的乙醇(4mL)溶液中加入2-溴-1-(3，4-二氯苯基)乙酮(268mg，1.00mmol)，并将混合物回流加热1.5小时。减压浓缩反应混合物，用稀碳酸氢钠水溶液稀释残余物，并用乙酸乙酯提取。用饱和盐水洗涤提取物，用硫酸钠干燥，并减压浓缩。用柱色谱纯化残余物(载体：硅胶，洗脱液：己烷-乙酸乙酯)，得到标题化合物(352mg，93％)黄色固体。 
1H NMR(400MHz，CHLOROFORM-d)δppm 3.92(3H，s)，4.43(2H，s)，7.39(1H，s)，7.43(2H，d，J＝8.6Hz)，7.48(1H，d，J＝8.3Hz)，7.70(1H，dd，J＝8.3，2.2Hz)，8.01(1H，d，J＝2.2Hz)，8.02-8.05(2H，m) 
LCMS(ESI+)M+H：378。 
(实施例179) 
4-{[4-(3，4-二氯苯基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}苯甲酸 
向实施例179a获得的化合物(352mg，0.931mmol)中加入乙醇(4mL)、四氢呋喃(1mL)和2N氢氧化钠水溶液(0.93mL，1.86mmol)，并搅拌混合物过夜。用水提取反应混合物，用乙醚洗涤。用6N盐酸酸化水层，用乙酸乙酯提取。用饱和盐水洗涤提取物，用硫酸钠干燥，并减压浓缩。用乙酸乙酯-己烷将残余物重结晶，得到标题化合物(261mg，77％)无色晶体。 
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 4.50(2H，s)，7.51(2H，d，J＝8.3Hz)，7.71(1H，d，J＝8.6Hz)，7.90-7.97(3H，m)，8.19(1H，d，J＝2.0Hz)，8.22(1H，s)12.97(1H，br.s.) 
LCMS(ESI+)M+H：364。 
实施例180 
3-({4-[3-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}甲基)苯甲酸 
(实施例180a) 
3-(氰基甲基)苯甲酸乙酯 
向3-(氯甲基)苯甲酸乙酯(5.0g，25.1mmol)的二甲硫醚(50mL)溶液中加入 氰化钠(1.85g，37.8mmol)，并在室温下搅拌混合物15小时。用水稀释反应混合物，用乙酸乙酯提取，依次用水和饱和盐水洗涤提取物，用硫酸钠干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(载体：硅胶，洗脱液：己烷-乙酸乙酯)，得到标题化合物(4.23g，89％)无色油状物。 
1H NMR(300MHz，CHLOROFORM-d)δppm 1.41(3H，t，J＝7.2Hz)，3.81(2H，s)，4.40(2H，q，J＝7.1Hz)，7.49(1H，d，J＝7.9Hz)，7.53-7.58(1H，m)，7.98-8.05(2H，m) 
LCMS(ESI+)M+H：190。 
(实施例180b) 
3-(2-氨基-2-硫代乙基)苯甲酸乙酯 
用与实施例178a同样的方法，使用实施例180a获得的化合物(4.23g，22.4mmol)、4M盐酸-乙酸乙酯溶液(42mL)和O，O-二乙基二硫代磷酸酯(4.50mL，26.8mmol)，获得标题化合物(3.94g，79％)无色晶体。 
1H NMR(300MHz，CHLOROFORM-d)δppm 1.40(3H，t，J＝7.2Hz)，4.14(2H，s)，4.39(2H，q，J＝7.2Hz)，6.68(1H，br.s.)，7.43-7.68(3H，m)，7.95(1H，s)，8.01(1H，dt，J＝7.4，1.6Hz) 
LCMS(ESI+)M+H：224。 
(实施例180c) 
3-({4-[3-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}甲基)苯甲酸乙酯 
用与实施例178b同样的方式进行反应，使用实施例180b获得的化合物(223mg，1.00mmol)和2-溴-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙酮(267mg，1.0mmol)，获得标题化合物(377mg，96％)黄色油状物。 
1H NMR(300MHz，CHLOROFORM-d)δppm 1.40(3H，t，J＝7.2Hz)，4.38(2H，q，J＝7.2Hz)，4.45(2H，s)，7.40-7.47(2H，m)，7.50-7.61(3H，m)，7.99(1H，dt，J＝7.7， 1.4Hz)，8.04-8.10(2H，m)，8.17(1H，s) 
LCMS(ESI+)M+H：392。 
(实施例180) 
3-({4-[3-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}甲基)苯甲酸 
用与实施例178同样的方式进行反应，使用实施例180c获得的化合物(377mg，0.96mmol)，获得标题化合物(257mg，73％)无色晶体。 
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 4.52(2H，s)7.50(1H，t，J＝7.6Hz)7.62-7.73(3H，m)7.86(1H，d，J＝7.7Hz)7.98(1H，s)8.22-8.30(3H，m)13.00(1H，br.s.) 
LCMS(ESI+)M+H：364。 
实施例181 
4-[3-(3-溴苯基)-1-{4-[3-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}丙基]苯甲酸 
(实施例181a) 
4-[3-(3-溴苯基)-1-氰基丙基]苯甲酸甲酯 
在-78℃，向4-(氰基甲基)苯甲酸甲酯(3.50g，20.0mmol)、四氢呋喃(25mL)和N，N-二甲基甲酰胺(10mL)的混合溶液中加入叔丁氧基钾(2.69g 24.0mmol)，并搅拌混合物30分钟。在相同温度下，向反应混合物中加入1-溴-3-(2-溴乙基)苯(3.37mL，22.0mmol)，并在冰冷却下搅拌混合物4小时。用水稀释反应混合物，用乙酸乙酯提取，依次用水和饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(载体：硅胶，洗脱液：己烷-乙酸乙酯)，得到标题化合物(3.94g，55％)无色油状物。 
1H NMR(300MHz，CHLOROFORM-d)δppm 2.10-2.33(2H，m)，2.71-2.88(2H，m)，3.82(1H，dd，J＝8.9，6.0Hz)，3.93(3H，s)，7.09-7.14(1H，m)，7.18(1H，t，J＝7.6Hz)，7.31-7.44(4H，m)，8.03-8.10(2H，m) 
(实施例181b) 
4-[3-(3-溴苯基)-1-氨基硫代甲酰基丙基]苯甲酸甲酯 
用与实施例178a同样的方式进行反应，使用实施例181a获得的化合物(3.94g，11.0mmol)、4M盐酸-乙酸乙酯溶液(40mL)和O，O-二乙基二硫代磷酸酯(2.43mL，14.5mmol)，获得标题化合物(3.15g，73％)无色油状物。 
1H NMR(300MHz，CHLOROFORM-d)δppm 2.18-2.32(1H，m)，2.48-2.76(3H，m)，3.76(1H，t，J＝7.3Hz)，3.92(3H，s)，6.75(1H，br.s.)，7.04-7.09(1H，m)，7.15(1H，t，J＝7.7Hz)，7.27-7.35(2H，m)，7.41-7.47(2H，m)，7.50(1H，br.s.)，8.00-8.05(2H，m) 
LCMS(ESI+)M+H：394。 
(实施例181c) 
4-[3-(3-溴苯基)-1-{4-[3-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}丙基]苯甲酸甲酯 
用与实施例178b同样的方式进行反应，使用实施例181b获得的化合物(3.15g，8.03mmol)和2-溴-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙酮(3.22g，12.0mmol)，获得标题化合物(4.03g，90％)黄色油状物。 
1H NMR(300MHz，CHLOROFORM-d)δppm 2.38-2.51(1H，m)，2.60-2.67(2H，m)，2.68-2.81(1H，m)，3.91(3H，s)，4.38(1H，t，J＝7.4Hz)，7.06-7.11(1H，m)，7.15(1H，t，J＝7.6Hz)，7.30-7.36(2H，m)，7.44-7.49(3H，m)，7.50-7.61(2H，m)，8.01-8.06(2H，m)，8.09(1H，d，J＝7.2Hz)，8.17(1H，s) 
(实施例181) 
4-[3-(3-溴苯基)-1-{4-[3-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}丙基]苯甲酸 
用与实施例178同样的方式进行反应，使用实施例181c获得的化合物(280mg，0.50mmol)，获得标题化合物(263mg，96％)无色油状物。 
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 2.35-2.51(1H，m)2.56-2.73(3H，m)4.53-4.64(1H，m)7.17-7.29(2H，m)7.35-7.45(2H，m)7.55-7.64(2H，m)7.66-7.75(2H，m)7.94-8.05(2H，m)8.23-8.36(3H，m)12.95(1H，br.s.) 
实施例182 
4-({4-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}甲基)苯甲酸 
(实施例182a) 
2-溴-1-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]乙酮 
向1-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]乙酮(1.00g，4.60mmol)的乙醚(15mL)溶液中加入苯基三甲基三溴化铵(1.78g，4.60mmol)，并搅拌混合物过夜。将反应混合物用稀碳酸氢钠水溶液稀释，并用乙酸乙酯提取。用饱和盐水洗涤提取物，用硫酸钠干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(载体：硅胶，洗脱液：己烷-乙酸乙酯)，得到标题化合物(1.35g，98％)无色固体。 
1H NMR(300MHz，CHLOROFORM-d)δppm 4.02(3H，s)，4.57(2H，s)，7.10(1H，d，J＝8.7Hz)，7.77(1H，dd，J＝8.7，2.3Hz)，8.10(1H，d，J＝2.3Hz) 
(实施例182b) 
4-({4-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}甲基)苯甲酸甲酯 
用与实施例178b同样的方式进行反应，使用实施例182a获得的化合物(297 mg，1.00mmol)和实施例178a获得的化合物(209mg，1.00mmol)，获得标题化合物(374mg，92％)无色晶体。 
1H NMR(300MHz，CHLOROFORM-d)δppm 3.91(3H，s)，3.99(3H，s)，4.44(2H，s)，7.05(1H，d，J＝8.7Hz)，7.41-7.47(2H，m)，7.55(1H，dd，J＝8.7，1.9Hz)，7.86(1H，s)，8.00-8.05(2H，m)，8.57(1H，d，J＝2.3Hz) 
LCMS(ESI+)M+H：408。 
(实施例182) 
4-({4-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}甲基)苯甲酸 
用与实施例178同样的方式进行反应，使用实施例182b获得的化合物(374mg，0.918mmol)，获得标题化合物(247mg，68％)无色晶体。 
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 4.01(3H，s)4.52(2H，s)7.35(1H，d，J＝8.7Hz)7.48-7.54(2H，m)7.70(1H，dd，J＝8.7，1.9Hz)7.91-7.96(2H，m)8.12(1H，s)8.47(1H，d，J＝2.3Hz)12.93(1H，br.s.) 
LCMS(ESI+)M+H：394。 
实施例183 
4-({5-甲基-4-[3-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}甲基)苯甲酸 
(实施例183a) 
2-溴-1-[3-(三氟甲基)苯基]丙烷-1-酮 
用与实施例182a同样的方式进行反应，使用1-[3-(三氟甲基)苯基]丙-1-酮(1.01g，5.0mmol)，获得标题化合物(1.28g，91％)无色油状物。 
1H NMR(300MHz，CHLOROFORM-d)δppm 1.93(3H，d，J＝6.8Hz)，5.27(1H，q，J＝6.8Hz)，7.64(1H，t，J＝7.7Hz)，7.85(1H，d，J＝7.9Hz)，8.21(1H，d，J＝7.9Hz)，8.28(1H，s) 
(实施例183b) 
4-({5-甲基-4-[3-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}甲基)苯甲酸甲酯 
用与实施例178b同样的方式进行反应，使用实施例183a获得的化合物(314mg，1.00mmol)和实施例178a获得的化合物(422mg，1.50mmol)，获得标题化合物(528mg，90％)无色油状物。 
1H NMR(400MHz，CHLOROFORM-d)δppm 2.51(3H，s)，3.92(3H，s)，4.36(2H，s)，7.40-7.45(2H，m)，7.53-7.62(2H，m)，7.82(1H，d，J＝7.6Hz)，7.92(1H，s)，8.00-8.05(2H，m) 
LCMS(ESI+)M+H：392。 
(实施例183) 
4-({5-甲基-4-[3-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}甲基)苯甲酸 
用与实施例178同样的方式进行反应，使用实施例183b获得的化合物(528mg，1.35mmol)，获得标题化合物(242mg，48％)无色晶体。 
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 2.52(3H，s)，4.41(2H，s)，7.45-7.52(2H，m)，7.66-7.77(2H，m)，7.88-8.00(4H，m)，12.93(1H，br.s.) 
LCMS(ESI+)M+H：378。 
实施例184 
4-(1-{4-[3-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}乙基)苯甲酸 
(实施例184a) 
4-(1-{4-[3-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}乙基)苯甲酸甲酯 
在冰冷却下，向实施例178b获得的化合物(641mg，1.70mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液中慢慢地逐滴加入1.1M六甲基二硅基氨基锂的四氢呋喃溶液(1.85mL，2.041mmol)。在冰冷却下搅拌反应混合物5分钟，在相同温度下逐滴加入碘甲烷(0.16mL，2.55mmol)，并进一步搅拌混合物5分钟。用1N盐酸水溶液酸化反应混合物，并用乙酸乙酯提取。用饱和盐水洗涤提取物，用硫酸镁干 燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(载体：硅胶，洗脱液：己烷-乙酸乙酯)，得到标题化合物(378mg，57％)无色油状物。 
1H NMR(300MHz，CHLOROFORM-d)δppm 1.86(3H，d，J＝7.2Hz)，3.91(3H，s)，4.60(1H，q，J＝7.2Hz)，7.43-7.48(3H，m)，7.49-7.60(2H，m)，8.00-8.04(2H，m)，8.07(1H，d，J＝7.6Hz)，8.16(1H，s) 
LCMS(ESI+)M+H：392。 
(实施例184) 
4-(1-{4-[3-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}乙基)苯甲酸 
用与实施例178同样的方式进行反应，使用实施例184a获得的化合物(378mg，0.966mmol)，获得标题化合物(275mg，76％)无色晶体。 
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.77(3H，d，J＝6.8Hz)，4.74(1H，q，J＝7.2Hz)，7.46-7.56(2H，m)，7.62-7.74(2H，m)，7.85-7.97(2H，m)，8.27(3H，s)，12.93(1H，br.s.) 
LCMS(ESI+)M+H：378。 
实施例185 
4-({4-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}甲基)苯甲酸 
(实施例185a) 
2-溴-1-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]乙酮 
用与实施例182a同样的方式进行反应，使用1-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]乙酮(1.96g，9.51mmol)，获得标题化合物(2.58g，95％)无色固体。 
1H NMR(300MHz，CHLOROFORM-d)δppm 4.43(2H，s)，7.58(1H，d，J＝7.6Hz)，7.88(1H，d，J＝8.7Hz)，8.04(1H，s) 
(实施例185b) 
4-({4-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}甲基)苯甲酸甲酯 
用与实施例178b同样的方式进行反应，使用实施例185a获得的化合物(285mg，1.00mmol)和实施例178a获得的化合物(209mg，1.00mmol)，获得标题化合物(339mg，86％)无色固体。 
1H NMR(300MHz，CHLOROFORM-d)δppm 3.92(3H，s)，4.44(2H，s)，7.25-7.31(1H，m)，7.41-7.46(2H，m)，7.48(1H，s)，7.77-7.83(1H，m)，7.94(1H，s)，8.01-8.06(2H，m) 
LCMS(ESI+)M+H：396。 
(实施例185) 
4-({4-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}甲基)苯甲酸 
用与实施例178同样的方式进行反应，使用实施例185b获得的化合物(339mg，0.857mmol)，获得标题化合物(225mg，69％)无色晶体。 
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 4.52(2H，s)，7.46-7.55(2H，m)，7.66(1H，d，J＝8.0Hz)，7.88-7.97(2H，m)，8.10(1H，d，J＝10.2Hz)，8.15(1H，s)，8.34-8.39(1H，m)，12.96(1H，br.s.) 
LCMS(ESI+)M+H：382。 
实施例186 
4-({4-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}甲基)苯甲酸 
(实施例186a) 
2-溴-1-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]乙酮 
向1-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]乙酮(5.07g，24.6mmol)的乙醚(15mL)溶液中加入苯基三甲基三溴化铵(9.62g，25.6mmol)，并搅拌混合物过夜。将反应混合物用稀碳酸氢钠水溶液稀释，并用乙酸乙酯提取。用饱和盐水洗涤提取物，用 硫酸钠干燥，减压浓缩，得到标题化合物(6.95g，99％)黄色油状物。 
1H NMR(300MHz，CHLOROFORM-d)δppm 4.52(2H，s)，7.40(1H，t，J＝8.1Hz)，7.85(1H，t，J＝8.1Hz)，8.12(1H，t，J＝8.1Hz) 
(实施例186b) 
4-({4-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}甲基)苯甲酸甲酯 
向实施例186a获得的化合物(285mg，1.0mmol)的甲醇(5mL)溶液中加入实施例178a获得的化合物(209mg，1.00mmol)，并将混合物回流加热3小时。减压浓缩反应混合物，用稀碳酸氢钠水溶液稀释残余物，并用乙酸乙酯提取混合物。用饱和盐水洗涤提取物，用硫酸钠干燥，并减压浓缩。用柱色谱纯化残余物(载体：硅胶，洗脱液：己烷-乙酸乙酯)，得到标题化合物(300mg，76％)无色固体。 
1H NMR(300MHz，CHLOROFORM-d)δppm 3.92(3H，s)，4.44(2H，s)，7.33(1H，t，J＝8.0Hz)，7.40-7.47(2H，m)，7.52-7.62(1H，m)，7.72(1H，d，J＝2.7Hz)，7.98-8.08(2H，m)，8.40-8.48(1H，m) 
LCMS(ESI+)M+H：396。 
(实施例186) 
4-({4-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}甲基)苯甲酸 
向实施例186b获得的化合物(300mg，0.759mmol)中加入乙醇(4mL)、四氢呋喃(2mL)和2N氢氧化钠水溶液(0.76mL，1.52mmol)，并搅拌混合物过夜。用水提取反应混合物，用醚洗涤。用6N盐酸酸化水层，用乙酸乙酯提取。用饱和盐水洗涤提取物，用硫酸钠干燥，并减压浓缩。用柱色谱纯化残余物(载体：硅胶，洗脱液：己烷-乙酸乙酯)，用乙醇-己烷重结晶，得到标题化合物(186mg，64％)无色晶体。 
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 4.52(2H，s)，7.48-7.56(3H，m)，7.79(1H，t，J＝6.8Hz)，7.90-7.96(2H，m)，8.05(1H，d，J＝3.0Hz)，8.41(1H，t，J＝7.0Hz)， 12.94(1H，br.s.) 
LCMS(ESI+)M+H：382。 
实施例187 
4-({4-[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}甲基)苯甲酸 
(实施例187a) 
2-溴-1-[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]乙酮 
用与实施例182a同样的方式进行反应，使用1-[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]乙酮(4.97g，22.3mmol)，获得标题化合物(6.23g，93％)黄色油状物。 
1H NMR(300MHz，CHLOROFORM-d)δppm 4.51(2H，s)，7.60(1H，d，J＝8.7Hz)，7.70(1H，dd，J＝8.5，2.1Hz)，7.82(1H，d，J＝1.9Hz) 
(实施例187b) 
4-({4-[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}甲基)苯甲酸甲酯 
用与实施例178b同样的方式进行反应，使用实施例187a获得的化合物(301mg，1.00mmol)和实施例178a获得的化合物(209mg，1.00mmol)，获得标题化合物(368mg，89％)无色固体。 
1H NMR(300MHz，CHLOROFORM-d)δppm 3.92(3H，s)，4.45(2H，s)，7.42-7.47(2H，m)，7.48-7.54(1H，m)，7.59(1H，d，J＝8.7Hz)，7.81(1H，s)，8.01-8.07(2H，m)，8.29(1H，d，J＝2.3Hz) 
LCMS(ESI+)M+H：412。 
(实施例187) 
4-({4-[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}甲基)苯甲酸 
用与实施例178同样的方式进行反应，使用实施例187b获得的化合物(368 mg，0.894mmol)，获得标题化合物(176mg，50％)无色晶体。 
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 4.53(2H，s)，7.49-7.55(2H，m)，7.74-7.79(1H，m)，7.84(1H，d，J＝8.3Hz)，7.91-7.96(2H，m)，8.18(1H，s)，8.23(1H，d，J＝1.9Hz)，12.96(1H，br.s.) 
LCMS(ESI+)M+H：398。 
实施例188 
3-溴-4-({4-[3-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}甲基)苯甲酸 
(实施例188a) 
4-(溴甲基)-3-溴苯甲酸甲酯 
用与实施例189b同样的方法，由4-甲基-3-溴苯甲酸甲酯(5.0g，22mmol)、N-溴代琥珀酰亚胺(5.8g，33mmol)和2，2′-偶氮二丁腈(AIBN)(360mg，2.2mmol)获得粗品标题化合物(6.4g，95％)无色油状物。 
1H NMR(300MHz，CHLOROFORM-d)δppm 3.93(3H，s)，4.61(2H，s)，7.53(1H，d，J＝8.0Hz)，7.95(1H，dd，J＝8.0，1.5Hz)，8.25(1H，d，J＝1.5Hz) 
(实施例188b) 
4-(2-氨基-2-硫代乙基)-3-溴苯甲酸甲酯 
用与实施例189c同样的方法，由实施例189a获得的粗品化合物(6.4g，21mmol)、氰化钠(1.2g，25mmol)和O，O-二乙基二硫代磷酸酯(1.9g，10mmol)获得标题化合物(1.7g，28％，2步)无色晶体。 
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 3.86(3H，s)，4.02(2H，s)，7.51(1H，d，J＝8.0Hz)，7.91(1H，dd，J＝8.0，1.9Hz)，8.07(1H，d，J＝1.5Hz)，9.42(1H，b r.s.)，9.67(1H，br.s.) 
LCMS(ESI+)M+H+：288。 
(实施例188c) 
3-溴-4-({4-[3-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}甲基)苯甲酸甲酯 
用与实施例189d同样的方法，由实施例188b获得的化合物(1.7g，5.8mmol)和2-溴-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙酮(1.7g，5.6mmol)获得标题化合物(1.6g，69％)无色晶体。 
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 3.87(3H，s)，4.63(2H，s)，7.53-8.37(8H，m) 
LCMS(ESI+)M+H+：456。 
(实施例188) 
3-溴-4-({4-[3-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}甲基)苯甲酸 
用与实施例189同样的方法，由实施例188c获得的化合物(100mg，0.22mmol)获得标题化合物(66mg，68％)无色晶体。 
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 4.62(2H，s)，7.59-7.77(3H，m)，7.96(1H，d，J＝8.0Hz)，8.14(1H，s)，8.19-8.35(3H，m)，13.35(1H，br.s.) 
LCMS(ESI+)M+H+：442。 
实施例189 
3-氟-4-({4-[3-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}甲基)苯甲酸 
(实施例189a) 
3-氟-4-甲基苯甲酸乙酯 
向3-氟-对甲基苯甲酸(5.0g，32mmol)的乙醇溶液(50mL)中加入浓硫酸(0.25mL)，并将混合物回流加热过夜。将反应混合物冷却至室温，用饱和碳酸氢钠水溶液中和，并用乙酸乙酯提取。用饱和盐水洗涤获得的有机层，用无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂。用柱色谱纯化获得的粗品(己烷-己烷/乙酸乙酯＝80/20)，得到标题化合物无色油状物。 
1H NMR(300MHz，CHLOROFORM-d)δppm 1.39(3H，t，J＝7.0Hz)，2.33(3H，d，J＝1.9Hz)，4.36(2H，q，J＝7.2Hz)，7.23(1H，d，J＝7.7Hz)，7.66(1H，d，J＝9.8Hz)，7.73(1H，dd，J＝7.8，1.7Hz) 
(实施例189b) 
4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸乙酯 
向实施例189a获得的化合物(2.0g，11mmol)的乙酸乙酯溶液(11mL)中加入N-溴代琥珀酰亚胺(2.9g，17mmol)和2，2′-偶氮二丁腈(AIBN)(180mg，1.1mmol)，并在光照条件下将混合物回流加热5小时。将硫代硫酸钠水溶液加入到反应混合物中，并用乙酸乙酯提取混合物。用饱和盐水洗涤获得的有机层，用无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂。将获得粗品用柱色谱纯化(己烷-己烷/乙酸乙酯＝90/10)，得到粗品标题化合物(2.3g，81％)无色油状物。 
1H NMR(300MHz，CHLOROFORM-d)δppm 1.40(3H，t，J＝7.1Hz)，4.39(2H，q，J＝7.2Hz)，4.52(2H，s)，7.47(1H，t，J＝7.6Hz)，7.73(1H，dd，J＝10.2，1.5Hz)，7.82(1H，dd，J＝7.9，1.5Hz) 
(实施例189c) 
4-(2-氨基-2-硫代乙基)-3-氟苯甲酸乙酯 
向粗品实施例189b(2.3g，8.8mmol)的二甲亚砜溶液(20mL)中加入氰化钠(520mg，11mmol)，并在室温下搅拌混合物过夜。TLC确定反应终止之后，加入水，并用乙酸乙酯提取混合物。用水和饱和盐水洗涤获得的有机层，并减压蒸发溶剂。 
将获得的粗产物溶于4M盐酸-乙酸乙酯溶液(5mL)中，加入O，O-二乙基二硫代磷酸酯(1.8g，9.4mmol)，并在室温下搅拌混合物5小时。将饱和碳酸氢钠水溶液加入到反应混合物中，并搅拌混合物过夜，用乙酸乙酯提取。用饱和盐水洗涤获得的有机层，用无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂。将获得粗品用柱色谱纯化(己烷-己烷/乙酸乙酯＝70/30)，得到标题化合物(400mg，19％，2步)无色晶体。 
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.32(3H，t，J＝7.1Hz)，3.92(2H，s)，4.32(2H，q，J＝7.1Hz)，7.50(1H，t，J＝7.7Hz)，7.64(1H，dd，J＝10.4，1.7Hz)，7.75(1H，dd，J＝7.9，1.7Hz)，9.45(1H，br.s.)，9.64(1H，br.s.) 
LCMS(ESI+)M+H+：242。 
(实施例189d) 
3-氟-4-({4-[3-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}甲基)苯甲酸乙酯 
向实施例189c获得的化合物(400mg，1.7mmol)的乙醇溶液(4mL)中加入2-溴-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙酮(530mg，2.0mmol)，并将混合物回流加热过夜。将反应混合物冷却至室温，减压蒸发溶剂。将获得的粗品重结晶纯化(乙酸乙酯-己烷)，得到标题化合物(540mg，80％)无色晶体。 
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.32(3H，t，J＝7.2Hz)，4.33(2H，q，J＝7.2 Hz)，4.55(2H，s)，7.58-7.88(5H，m)，8.18-8.27(2H，m)，8.27(1H，s) 
LCMS(ESI+)M+H+：410。 
(实施例189) 
3-氟-4-({4-[3-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}甲基)苯甲酸 
向实施例189d获得的化合物(540mg，1.3mmol)的乙醇溶液(4mL)中加入2N氢氧化钠水溶液(2.6mL，5.3mmol)，并在室温下搅拌混合物过夜。用1N盐酸水溶液中和反应混合物，加入饱和盐水，用乙酸乙酯提取混合物。用饱和盐水洗涤获得的有机层，用无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂。将获得的粗品重结晶纯化(乙酸乙酯-己烷)，得到标题化合物(380mg，76％)无色晶体。 
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 4.54(2H，s)，7.61(1H，t，J＝7.7Hz)，7.65-7.74(3H，m)，7.79(1H，dd，J＝7.9，1.5Hz)，8.15-8.32(3H，m)，13.27(1H，br.s.) 
LCMS(ESI+)M+H+：382。 
实施例190 
2-氟-4-({4-[3-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}甲基)苯甲酸 
(实施例190a) 
4-[3-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-羧酸乙酯 
向2-溴-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙酮(14g，41mmol)中加入氨基(硫代)乙酸乙酯(5.0g，38mmol)，并在80℃搅拌混合物3小时。减压蒸发溶剂，将获得的粗品通过重结晶进行纯化(乙酸乙酯)，得到标题化合物(5.6g，49％)无色晶体。 
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.37(3H，t，J＝7.2Hz)，4.44(2H，q，J＝7.1Hz)，7.65-7.87(2H，m)，8.33(2H，br.s.)，8.79(1H，s) 
LCMS(ESI+)M+H+：302。 
(实施例190b) 
{4-[3-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}甲醇 
在氮气氛围下，在0℃，向氢化锂铝(710mg，19mmol)的四氢呋喃溶液(50mL)中慢慢地逐滴加入实施例190a获得的化合物(5.6g，19mmol)的四氢呋喃溶液(40mL)，并在0℃搅拌混合物3小时。TLC确定反应终止之后，将硫酸钠十水合物加入到反应混合物中，并在室温下搅拌混合物过夜。除去得到的盐，减压蒸发溶剂。用柱色谱纯化获得的粗品(己烷-己烷/乙酸乙酯＝70/30)，得到标题化合物(1.2g，25％)橙色油状物。 
1H NMR(300MHz，CHLOROFORM-d)δppm 2.57(1H，br.s.)，5.03(2H，d，J＝3.2Hz)，7.48-7.64(3H，m)，8.06(1H，d，J＝7.5Hz)，8.16(1H，s) 
(实施例190c) 
2-(碘甲基)-4-[3-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑 
向实施例190b获得的化合物(1.2g，4.6mmol)的四氢呋喃溶液(5mL)中加入草酰氯(0.68mL，9.3mmol)，并在室温下搅拌混合物过夜。用饱和碳酸氢钠水溶液中和反应混合物，并用乙酸乙酯提取混合物。用饱和盐水洗涤获得的有机层，用无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂。向残余物的丙酮溶液(20mL)中加入碘化钠(2.1g，14mmol)，并在70℃搅拌混合物3小时。将水加入到反应混合物中，并用乙酸乙酯提取混合物。用饱和盐水洗涤获得的有机层，用无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂。将获得粗品用柱色谱纯化(己烷-己烷/乙酸乙酯＝90/10)，得到标题化合物(530mg，31％，2步)无色晶体。 
1H NMR(300MHz，CHLOROFORM-d)δppm 4.78(2H，s)，7.42-7.67(3H，m)，8.05(1H，d，J＝7.5Hz)，8.14(1H，s) 
LCMS(ESI+)M+H+：370。 
(实施例190d) 
2-氟-4-({4-[3-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}甲基)苯甲酸甲酯 
在氮气氛围下，向实施例190c获得的化合物(270mg，0.72mmol)、3-氟-4-甲氧基羰基苯基硼酸(170mg，0.86mmol)和碳酸铯(1.2g，3.6mmol)的四氢呋喃-水混合溶剂(v/v＝5/1，6mL)中加入[1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)二氯甲烷复合物(120mg，0.14mmol)，并在90℃搅拌混合物过夜。过滤并除去得到的盐，减压蒸发溶剂。用柱色谱纯化获得的粗品(己烷-己烷/乙酸乙酯＝75/25)，得到标题化合物无色晶体。 
1H NMR(300MHz，CHLOROFORM-d)δppm 3.93(3H，s)，4.42(2H，s)，7.18(2H，dd，J＝16.7，10.6Hz)，7.33-8.28(6H，m) 
LCMS(ESI+)M+H+：396。 
(实施例190) 
2-氟-4-({4-[3-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}甲基)苯甲酸 
用与实施例189同样的方法，由实施例190d获得的化合物(120mg，0.30mmol)获得标题化合物(12mg，10％)无色晶体。 
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 4.53(2H，s)，7.27-7.44(2H，m)，7.63-7.74(2H，m)，7.86(1H，t，J＝7.9Hz)，8.18-8.45(3H，m)，13.22(1H，br.s.) 
LCMS(ESI+)M+H+：382。 
实施例191 
4-({4-[2-(苄基氧基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}甲基)苯甲酸 
(实施例191a) 
{4-[2-(苄基氧基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}甲醇 
向实施例30a获得的化合物(900mg，4.6mmol)、2-苄基氧基苯基硼酸(1.3g，5.6mmol)和2M碳酸钠水溶液(2.8mL，5.6mmol)的1，2-二甲氧基乙烷-乙醇混合溶液(v/v＝3/1，12mL)中加入[1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)二氯甲烷复合物(380mg，0.46mmol)，并在90℃搅拌混合物过夜。过滤并除去得到的盐，减压蒸发溶剂。用柱色谱纯化获得的粗品(己烷-己烷/乙酸乙酯＝60/40)，得到标题化合物(1.2g，88％)无色晶体。 
1H NMR(300MHz，CHLOROFORM-d)δppm 2.63(1H，t，J＝6.0Hz)，5.00(2H，d，J＝6.0Hz)，5.20(2H，s)，7.02-7.13(2H，m)，7.28-7.52(6H，m)，7.88(1H，s)，8.25(1H，dd，J＝8.1，1.7Hz) 
LCMS(ESI+)M+H+：298。 
(实施例191b) 
4-({4-[2-(苄基氧基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}甲基)苯甲酸甲酯 
向实施例191a获得的化合物(1.2g，4.0mmol)的四氢呋喃溶液(8mL)中加入三乙胺(0.73mL，5.3mmol)和甲烷磺酰氯(0.38mL，4.8mmol)，并在室温下搅拌混合物3小时。过滤并除去得到的盐，减压蒸发溶剂。向残余物的丙酮溶液(40mL)中加入碘化钠(1.8g，12mmol)，并在室温下搅拌混合物过夜。将水加入到反应混合物中，并用乙酸乙酯提取混合物，减压蒸发溶剂。向残余物、4-甲基氧基羰基苯基硼酸(870mg，4.8mmol)和2M碳酸钠水溶液(2.4mL，4.8mmol)的1，2-二甲氧基乙烷/乙醇混合溶液(v/v＝3/1，12mL)中加入[1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)二氯甲烷复合物(330mg，0.40mmol)，并在90℃搅拌混合物过夜。过滤并除去得到的盐，减压蒸发溶剂。用柱色谱纯化获得的粗品(己烷-己烷/乙酸乙酯＝85/15)，得到标题化合物(360mg，21％，3步)无色晶体。 
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 3.89(3H，s)，4.49(2H，s)，5.28(2H，s)，6.79-8.36(14H，m) 
LCMS(ESI+)M+H+：416。 
(实施例191) 
4-({4-[2-(苄基氧基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}甲基)苯甲酸 
用与实施例189同样的方法，由实施例191b获得的化合物(270mg，0.65mmol)获得标题化合物(85mg，32％)无色晶体。 
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 4.48(2H，s)，5.28(2H，s)，7.04(1H，t，J＝7.0Hz)，7.17-7.25(1H，m)，7.25-7.44(4H，m)，7.44-7.54(4H，m)，7.84-7.99(3H，m)，8.15(1H，dd，J＝8.0，1.9Hz)，12.92(1H，br.s.) 
LCMS(ESI+)M+H+：402。 
实施例192 
4-({4-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}甲基)苯甲酸 
(实施例192a) 
{4-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}甲醇 
用与实施例191b同样的方法实，由实施例30a获得的化合物(900mg，4.6mmol)、5-三氟甲基-2-氟苯基硼酸(1.2g，5.6mmol)、2M碳酸钠水溶液(2.8mL，5.6mmol)和[1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)二氯甲烷复合物(380mg，0.46mmol)获得标题化合物(550mg，43％)无色油状物。 
1H NMR(300MHz，CHLOROFORM-d)δppm 2.56(1H，t，J＝6.1Hz)，5.04(2H，d，J＝6.1Hz)，7.21-7.32(1H，m)，7.45-7.66(1H，m)，7.83(1H，d，J＝2.3Hz)，8.53(1H，dd，J＝7.2，2.3Hz) 
LCMS(ESI+)M+H+：278。 
(实施例192b) 
4-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]-2-(碘甲基)-1，3-噻唑 
用与实施例190c同样的方法，由实施例192a获得的化合物(550mg，2.0mmol)获得标题化合物(360mg，47％，2步)浅黄色固体。 
1H NMR(300MHz，CHLOROFORM-d)δppm 4.79(2H，s)，7.17-7.34(1H，m)，7.57(1H，m)，7.77-7.97(1H，m)，8.52(1H，dd，J＝6.8，1.9Hz) 
LCMS(ESI+)M+H+：388。 
(实施例192c) 
4-({4-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}甲基)苯甲酸甲酯 
用与实施例190d同样的方法，由实施例192b获得的化合物(360mg，0.92mmol)、4-甲氧基羰基苯基硼酸(200mg，1.1mmol)、2M碳酸钠水溶液(0.56mL，1.1mmol)和[1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)二氯甲烷复合物(77mg，0.094mmol)获得粗品标题化合物(135mg，36％)无色固体。 
LCMS(ESI+)M+H+：396。 
(实施例192) 
4-({4-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}甲基)苯甲酸 
用与实施例189同样的方法，由实施例192c获得的化合物(135mg，0.34mmol)获得标题化合物(13mg，10％)无色晶体。 
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 4.54(2H，s)，7.51(2H，m，J＝8.0Hz)，7.56-7.66(1H，m)，7.75-7.86(1H，m)，7.93(2H，m，J＝8.0Hz)，8.05(1H，d，J＝2.7Hz)，8.43(1H，dd，J＝7.0，2.1Hz)，12.93(1H，br.s.) 
LCMS(ESI+)M+H+：382。 
实施例193 
4-({5-环丙基-2-[3-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-4-基}甲基)苯甲酸 
(实施例193a) 
5-环丙基-4-(碘甲基)-2-[3-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑 
用与实施例190c同样的方法，由实施例72d获得的化合物(1.0g，3.3mmol)获得标题化合物(1.1g，79％，2步)浅黄色固体。 
1H NMR(300MHz，CHLOROFORM-d)δppm 0.65-0.91(2H，m)，1.08-1.33(2H，m)，1.85-2.12(1H，m)，4.64(2H，s)，7.53(1H，t，J＝7.8Hz)，7.64(1H，d，J＝8.0Hz)，8.02(1H，d，J＝8.0Hz)，8.11(1H，s) 
LCMS(ESI+)M+H+：410。 
(实施例193b) 
4-({5-环丙基-2-[3-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-4-基}甲基)苯甲酸甲酯 
用与实施例190d同样的方法，由实施例193a获得的化合物(1.1g，2.7mmol)、4-甲氧基羰基苯基硼酸(580mg，3.2mmol)、碳酸铯(4.3g，13mmol)和[1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)二氯甲烷复合物(430mg，0.53mmol) 获得粗品标题化合物(650mg)浅黄色固体。 
1H NMR(300MHz，CHLOROFORM-d)δppm 0.65-0.76(2H，m)，1.02-1.13(2H，m)，1.88-2.01(1H，m)，3.89(3H，s)，4.27(2H，s)，7.30-8.21(8H，m) 
LCMS(ESI+)M+H+：418。 
(实施例193) 
4-({5-环丙基-2-[3-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-4-基}甲基)苯甲酸 
用与实施例189同样的方法，由实施例193b获得的化合物(650mg)获得标题化合物(310mg，29％，2步)无色晶体。 
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.58-0.80(2H，m)，1.01-1.26(2H，m)，2.13-2.35(1H，m)，4.27(2H，s)，7.41(2H，m，J＝8.3Hz)，7.70(1H，t，J＝7.8Hz)，7.80(1H，d，J＝8.1Hz)，7.88(2H，m，J＝8.3Hz)，8.02-8.16(2H，m)，12.84(1H，br.s.) 
LCMS(ESI+)M+H+：404。 
实施例194 
4-({2-[3-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-4-基}甲基)苯甲酸 
(实施例194a) 
4-(碘甲基)-2-[3-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑 
向实施例21a获得的化合物(1.0g，3.6mmol)的丙酮溶液(10mL)中加入碘化钠(1.6g，11mmol)，并在室温下搅拌混合物过夜。将水加入到反应混合物中，并用乙酸乙酯提取混合物。用饱和盐水洗涤获得的有机层，用无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂。将得到的粗品标题化合物用柱色谱纯化(己烷-己烷/乙酸乙酯＝70/30)，得到标题化合物(370mg，28％)无色固体。 
1H NMR(300MHz，CHLOROFORM-d)δppm 4.58(2H，s)，7.31(1H，s)，7.57(1H，t，J＝7.7Hz)，7.69(1H，d，J＝7.5Hz)，8.12(1H，d，J＝7.9Hz)，8.21(1H，s) 
(实施例194b) 
4-({2-[3-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-4-基}甲基)苯甲酸甲酯 
用与实施例190d同样的方法，由实施例194a获得的化合物(370mg，2.7mmol)、4-甲氧基羰基苯基硼酸(220mg，1.2mmol)、2M碳酸钠水溶液(1.0mL，2.0mmol)和[1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)二氯甲烷复合物(160mg，0.20mmol)获得粗品标题化合物(210mg)浅黄色固体。 
LCMS(ESI+)M+H+：378。 
(实施例194) 
4-({2-[3-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-4-基}甲基)苯甲酸 
用与实施例189同样的方法，由实施例194b获得的化合物(210mg)获得标题化合物(97mg，48％，2步)无色晶体。 
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 4.24(2H，s)，7.44(2H，d，J＝8.3Hz)，7.52(1H，s)，7.66-7.80(1H，m)，7.81-7.96(3H，m)，8.13-8.26(2H，m)，12.75(1H，br.s.) 
LCMS(ESI+)M+H+：364。 
实施例195 
4-({5-甲基-2-[3-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-4-基}甲基)苯甲酸 
(实施例195a) 
4-(碘甲基)-5-甲基-2-[3-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑 
用与实施例190c同样的方法，由实施例71b获得的化合物(1.5g，5.4mmol)获得标题化合物(1.4g，67％，2步)茶色固体。 
1H NMR(300MHz，CHLOROFORM-d)δppm 2.41(3H，s)，4.53(2H，s)，7.54(1H，t，J＝7.7Hz)，7.65(1H，d，J＝7.9Hz)，8.04(1H，d，J＝7.5Hz)，8.14(1H，s) 
LCMS(ESI+)M+H+：384。 
(实施例195b) 
4-({5-甲基-2-[3-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-4-基}甲基)苯甲酸甲酯 
用与实施例190d同样的方法，由实施例195a获得的化合物(900mg，2.4mmol)、4-甲氧基羰基苯基硼酸(510mg，2.8mmol)、2M碳酸钠水溶液(2.4mL，4.8mmol)和[1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)二氯甲烷复合物(380mg，0.47mmol)获得粗品标题化合物(540mg)浅黄色固体。 
1H NMR(300MHz，CHLOROFORM-d)δppm 2.43(3H，s)，3.89(3H，s)，4.17(2H，s)，7.29-8.28(8H，m) 
LCMS(ESI+)M+H+：392。 
(实施例195) 
4-({5-甲基-2-[3-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-4-基}甲基)苯甲酸 
用与实施例189同样的方法，由实施例195b获得的化合物(540mg)获得标题化合物(150mg，30％，2步)无色晶体。 
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 2.51(3H，s)，4.18(2H，s)，7.38(2H，d， J＝8.3Hz)，7.72(1H，t，J＝7.8Hz)，7.81(1H，d，J＝7.6Hz)，7.87(2H，d，J＝8.3Hz)，8.04-8.17(2H，m)，12.71(1H，br.s.) 
LCMS(ESI+)M+H+：378。 
实施例196 
4-({4-[3-溴-5-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}甲基)苯甲酸 
(实施例196a) 
4-({4-[3-溴-5-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}甲基)苯甲酸甲酯 
用与实施例36a同样的方法，由实施例68a获得的化合物(1.7g，5.0mmol)和实施例178a获得的化合物(1.0g，5.0mmol)获得标题化合物(1.5g，66％)黄色固体。 
1H NMR(300MHz，CHLOROFORM-d)δppm 3.92(3H，s)，4.44(2H，s)，7.43(2H，d，J＝8.7Hz)，7.48(1H，s)，7.71(1H，s)，7.98-8.10(3H，m)，8.23(1H，s) 
LCMS(ESI+)M+H+：456。 
(实施例196) 
4-({4-[3-溴-5-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}甲基)苯甲酸 
用与实施例189同样的方法，由实施例196a获得的化合物(400mg，0.88mmol)获得标题化合物(280mg，72％)无色晶体。 
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 4.52(2H，s)，7.51(2H，d，J＝8.3Hz)，7.84-7.98(3H，m)，8.29(1H，s)，8.41(1H，s)，8.46(1H，s)，12.92(1H，br.s.) 
LCMS(ESI+)M-H+：440。 
实施例197 
4-({4-[3-环丙基-5-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}甲基)苯甲酸 
(实施例197a) 
4-({4-[3-环丙基-5-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}甲基)苯甲酸甲酯 
用与实施例84a同样的方法，由实施例196a获得的化合物(500mg，1.1mmol)、环丙基三氟硼酸钾(180mg，1.2mmol)、碳酸铯(1.1g，3.3mmol)、二(1-金刚烷基)-正丁基膦(24mg，0.070mmol)和乙酸钯(II)(10mg，0.040mmol)获得标题化合物(390mg，85％)淡橙色固体。 
1H NMR(300MHz，CHLOROFORM-d)δppm 0.73-0.88(2H，m)，0.98-1.11(2H，m)，1.92-2.12(1H，m)，3.92(3H，s)，4.44(2H，s)，7.22-7.28(2H，m)，7.37-7.49(2H，m)，7.79(1H，s)，7.90(1H，s)，8.03(2H，d，J＝8.3Hz) 
LCMS(ESI+)M+H+：418。 
(实施例197) 
4-({4-[3-环丙基-5-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}甲基)苯甲酸 
用与实施例189同样的方法，由实施例197a获得的化合物(390mg，0.92mmol)获得标题化合物(250mg，67％)无色晶体。 
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.74-0.91(2H，m)，0.92-1.14(2H，m)，2.03-2.23(1H，m)，4.51(2H，s)，7.39(1H，s)，7.51(2H，d，J＝8.3Hz)，7.86-7.98(3H， m)，8.03(1H，s)，8.26(1H，s)，12.95(1H，br.s.) 
LCMS(ESI+)M+H+：404。 
实施例198、199 
4-(羟基{4-[3-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}甲基)苯甲酸 
(实施例198a) 
2-溴-4-[3-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑 
将2-溴-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙酮(20g)的乙醇溶液(100mL)加热至60-70℃，并逐滴加入硫氰酸钾(8g)水溶液(10mL)。将反应混合物在80℃加热10分钟，并在室温下搅拌混合物4小时，用水稀释。过滤收集沉淀，溶于乙酸乙酯中，用无水硫酸钠干燥。蒸发溶剂，得到2-氧代-2-[3-(三氟甲基)苯基]乙基硫氰酸酯(14g)固体。将该固体(10g)溶于乙酸(50mL)中，并加入48％溴化氢-乙酸溶液(10mL)。将反应混合物在70-80℃加热3小时，并减压蒸发溶剂。将残余物溶于乙酸乙酯和水中，加入碳酸氢钠，并将混合物调节至pH7。分离乙酸乙酯层，用饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并蒸发溶剂。用柱色谱纯化残余物(载体：硅胶，洗脱液：己烷-乙酸乙酯)，得到标题化合物(4.2g)无色固体。 
1H NMR(CDCl3，Varian 400MHz)δppm 7.51(1H，s)，7.55(1H，t，J＝7.8Hz)，7.61(1H，d，J＝8.4Hz)，8.04(1H，dd，J＝7.6，4.0Hz)，8.13(1H，s) 
(实施例198b) 
1-(羟基{4-[3-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}甲基)-1H-吡唑-4-羧酸甲酯 
将实施例198a获得的化合物(0.80g)的四氢呋喃溶液冷却至-78℃，并逐滴加入异丙基氯化镁的2M四氢呋喃溶液(1.5mL)。在相同温度下搅拌30分钟之后，加入4-甲酰基苯甲酸甲酯(0.51g)的四氢呋喃溶液(1mL)，并在-78℃搅拌混合物3小时。将混合物加热至室温，加入水和乙酸乙酯。分离乙酸乙酯层，依 次用氯化铵水溶液和饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂，用柱色谱纯化残余物(载体：硅胶，洗脱液：己烷-乙酸乙酯)，得到标题化合物(0.65g)。 
1H NMR(CDCl3，Varian 400MHz)δppm 3.92(3H..s)，6.19(1H，s)，7.51-7.64(5H，m)，8.03-8.11(3H，m)，8.14(1H，s) 
(实施例198) 
4-(羟基{4-[3-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}甲基)苯甲酸 
将实施例198b获得的化合物(0.65g)、2N氢氧化钠水溶液(10mL)和乙醇(10mL)的混合物在室温下搅拌4小时。将1N盐酸加入到反应混合物中，并将混合物调节至pH2-3，用乙酸乙酯提取。用饱和盐水洗涤乙酸乙酯层，用硫酸钠干燥，并减压浓缩。用制备液相色谱纯化残余物，得到标题目标化合物(0.21g)无色固体。 
1H NMR(DMSO-d6，Bruker Avance 400MHz)δppm 6.11(1H，d，J＝4.4Hz)，7.07(1H，d，J＝4.4Hz)，7.60-7.75(4H，m)，7.93(2H，d，J＝8.0Hz)，8.15-8.25(2H，m)，8.30(1H，s)，12.93(1H，br.s.) 
实施例199 
4-({4-[3-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}羰基)苯甲酸 
在实施例198中，用制备液相色谱纯化，获得实施例198的水解反应期间产生的标题化合物(0.21g)。 
1H NMR(DMSO-d6，Varian 400MHz)δppm 7.70-7.80(2H，m)，8.14(2H，d，J＝8.4Hz)，8.35-8.45(2H，m)，8.49(2H，d，J＝8.4Hz)，8.94(1H，s)，13.45(1H，br.s.) 
实施例200 
4-{[4-(4-氯苯基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}苯甲酸 
(实施例200a) 
4-{[4-(4-氯苯基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}苯甲酸甲酯 
用与实施例106a同样的方法，由实施例178a获得的化合物和2-溴-1-[4-氯苯基]乙酮获得标题化合物。 
1H NMR(DMSO，Varian 400MHz)δppm 3.82(3H，s)，4.47(2H，s)，7.46(2H，d，J＝8.4Hz)，7.50(2H，d，J＝8.4Hz)，7.89-7.95(4H，m)，7.94(1H，s) 
(实施例200) 
4-{[4-(4-氯苯基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}苯甲酸 
用与实施例106同样的方法，由实施例200a获得的化合物获得标题化合物。 
1H NMR(DMSO，Varian 400MHz)δppm 4.46(2H，s)，7.44-7.52(4H，m)，7.88-7.97(4H，m)，8.03(1H，s) 
实施例201 
4-({5-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，4- 二唑-3-基}甲基)苯甲酸 
(实施例201a) 
4-[2-氨基-2-(羟基亚氨基)乙基]苯甲酸甲酯 
将4-(氰基甲基)苯甲酸甲酯(2.0g)悬浮在甲醇(30mL)中，并加入碳酸氢钠(0.96g)和盐酸羟胺(0.80g)。将反应混合物回流加热12小时，并过滤除去不溶性物质。从获得的滤液中减压蒸发溶剂，得到标题化合物褐色固体。 
(实施例201b) 
4-({5-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，4- 二唑-3-基}甲基)苯甲酸甲酯 
用与实施例114b同样的方式进行反应，使用实施例201a获得的化合物(2.0g)，获得标题化合物(1.29g)固体。 
1H NMR(CDCl3，Varian 400MHz)δppm 3.88(3H，s)，4.19(2H，s)，7.43(2H，d，J＝8.4Hz)，7.64(1H，t，J＝8.0Hz)，7.81(1H，dd，J＝7.8，0.6Hz)，8.00(2H，dd，J＝6.6，1.8Hz)，8.26(1H，d，J＝8.0Hz)，8.35(1H，s) 
(实施例201) 
4-({5-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，4- 二唑-3-基}甲基)苯甲酸 
将实施例201b获得的化合物(1.2g)溶于四氢呋喃(32mL)和水(8mL)中，并加入氢氧化锂(0.56g)。将反应混合物在40-60℃加热48小时，搅拌并减压浓缩。用水稀释残余物，并用2.5N盐酸调节至pH5-6。过滤收集得到的沉淀，干燥。用乙酸乙酯将获得的固体重结晶，得到标题目标化合物(0.60g)无色固体。 
1H NMR(DMSO-d6，Varian 400MHz)δppm 4.26(2H，s)，7.44(2H，d，J＝8.4Hz)，7.83(1H，t，J＝7.8Hz)，7.87(2H，d，J＝8.4Hz)，8.04(1H，d，J＝8.0Hz)，8.27(1H，s)，8.34(1H，d，J＝8.0Hz) 
实施例202 
4-{[4-(3-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}苯甲酸 
(实施例202a) 
4-{[4-(3-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}苯甲酸甲酯 
用与实施例106a同样的方法，由实施例178a获得的化合物和2-溴-1-(3- 氟苯基)乙酮获得标题化合物。 
1H NMR(DMSO，Varian 400 MHz)δppm 3.82(3H，s)，4.48(2H，s)，7.11-7.19(1H，m)，7.42-7.48(1H，m)，7.52(2H，d，J＝8.4 Hz)，7.72(1H，dt，J＝10.8，2.0Hz)，7.77(1H，dd，J＝8.0，0.8 Hz)，7.93(2H，d，J＝8.4 Hz)，8.11(1H，s) 
(实施例202) 
4-{[4-(3-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}苯甲酸 
用与实施例106同样的方法，由实施例202a获得的化合物获得标题化合物。 
1H NMR(DMSO，Varian 400 MHz)δppm 4.34(2H，s)，7.13(1H，t，J＝7.6 Hz)，7.23(2H，d，J＝7.6 Hz)，7.44(1H，q，J＝7.8 Hz)，7.66-7.83(4H，m)，8.05(1H，s) 
实施例203 
4-{[4-(4-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}苯甲酸 
(实施例203a) 
4-{[4-(4-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}苯甲酸甲酯 
用与实施例106a同样的方法，由实施例178a获得的化合物和2-溴-1-(4-氟苯基)乙酮获得标题化合物。 
1H NMR(DMSO，Varian 400 MHz)δppm 3.82(3H，s)，4.47(2H，s)，7.24(2H，d，J＝8.8 Hz)，7.5 1(2H，d，J＝8.0 Hz)，7.87-8.04(5H，m) 
(实施例203) 
4-{[4-(4-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}苯甲酸 
用与实施例106同样的方法，由实施例203a获得的化合物获得标题化合物。 
1H NMR(DMSO，Varian 400MHz)δppm 4.34(2H，s)，7.18-7.31(4H，m)，7.80(2H，d，J＝8.0Hz)，7.91-8.02(3H，m) 
实施例204 
4-{[4-(2，4-二氯苯基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}苯甲酸 
(实施例204a) 
4-{[4-(2，4-二氯苯基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}苯甲酸甲酯 
用与实施例106a同样的方法，由实施例178a获得的化合物和2-溴-1-(2，4-二氯苯基)乙酮获得标题化合物。 
1H NMR(DMSO，Varian 400MHz)δppm 3.80(3H，s)，4.46(2H，s)，7.41-7.61(3H，m)，7.68(1H，d，J＝2.0Hz)，7.83-7.97(3H，m)，7.99(1H，s) 
(实施例204) 
4-{[4-(2，4-二氯苯基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}苯甲酸 
用与实施例106同样的方法，由实施例204a获得的化合物获得标题化合物。 
1H NMR(DMSO，Bruker Avance 400MHz)δppm 4.47(2H，s)，7.47(2H，d，J＝8.0Hz)，7.52(1H，dd，J＝8.6，2.2Hz)，7.73(1H，d，J＝2.0Hz)，7.91(3H，d，J＝7.6Hz)，8.02(1H，s) 
实施例205 
4-[(4-苯基-1，3-噻唑-2-基)甲基]苯甲酸 
(实施例205a) 
4-[(4-苯基-1，3-噻唑-2-基)甲基]苯甲酸甲酯 
用与实施例106a同样的方法，由实施例178a获得的化合物和2-溴-1苯乙酮获得标题化合物。 
1H NMR(DMSO，Varian 400MHz)δppm 3.82(3H，s)，4.48(2H，s)，7.28-7.34(1H，m)，7.41(2H，t，J＝7.6Hz)，7.52(2H，d，J＝8.4Hz)，7.88-7.96(4H，m)，7.97(1H，s) 
(实施例205) 
4-[(4-苯基-1，3-噻唑-2-基)甲基]苯甲酸 
用与实施例106同样的方法，由实施例205a获得的化合物获得标题化合物。 
1H NMR(DMSO，Varian 400MHz)δppm 4.33(2H，s)，7.22(2H，d，J＝8.0Hz)，7.29(1H，t，J＝7.2Hz)，7.39(2H，t，J＝7.6Hz)，7.79(2H，d，J＝8.0Hz)，7.85-7.96(3H，m) 
实施例206 
4-({3-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，4- 二唑-5-基}甲基)苯甲酸 
(实施例206a) 
[4-(甲氧羰基)苯基]乙酸 
将4-(2-甲氧基-2-氧代乙基)苯甲酸甲酯(13.6g)溶于四氢呋喃(180mL)和水(60mL)中，并加入氢氧化锂(2.75g)。在室温下将反应混合物加热24小时，搅 拌并减压浓缩。将残余物用水稀释，用乙酸乙酯洗涤。将水层用2.5N盐酸调节至pH5-6，并用乙酸乙酯提取混合物。用硫酸钠干燥乙酸乙酯层，减压蒸发溶剂，得到标题化合物(13.0g)无色固体。 
1H NMR(DMSO-d6，Varian 400MHz)δppm 3.66(2H，s)，3.83(3H，s)，7.39(2H，d，J＝8.4Hz)，7.89(2H，d，J＝8.0Hz) 
(实施例206b) 
4-(2-氯-2-氧代乙基)苯甲酸甲酯 
将实施例206a获得的化合物(3.0g)的二氯甲烷(50mL)溶液在冰浴中冷却，并加入草酰氯(3.93g)和N，N-二甲基甲酰胺(2滴)。在室温下搅拌反应混合物过夜，减压蒸发溶剂，得到标题化合物。 
(实施例206c) 
4-({3-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，4- 二唑-5-基}甲基)苯甲酸甲酯 
用与实施例115d同样的方法，使用实施例206b获得的化合物(3.3g)，获得标题化合物(1.0g)固体。 
1H NMR(CDCl3，Varian 400MHz)δppm 3.85(3H，s)，4.30(2H，s)，7.39(2H，d，J＝8.4Hz)，7.55(1H，t，J＝7.8Hz)，7.69(1H，d，J＝7.6Hz)，7.98(2H，d，J＝8.4Hz)，8.19(1H，d，J＝7.6Hz)，8.28(1H，s) 
(实施例206) 
4-({3-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，4- 二唑-5-基}甲基)苯甲酸 
用与实施例114同样的方法，使用实施例206c获得的化合物(0.80g)，获得标题化合物(0.32g)无色固体。 
1H NMR(DMSO-d6，Varian 400MHz)δppm 4.54(2H，s)，7.49(2H，d，J＝8.0Hz)，7.78(1H，t，J＝7.8Hz)，7.85-8.00(3H，m)，8.18(1H，s)，8.25(1H，d，J＝8.0Hz) 
实施例207 
4-{[4-(2-甲氧基苯基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}苯甲酸 
(实施例207a) 
4-{[4-(2-甲氧基苯基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}苯甲酸甲酯 
用与实施例106a同样的方法，由实施例178a获得的化合物和2-溴-1-(2-甲氧基苯基)乙酮获得标题化合物。 
1H NMR(DMSO，Varian 400MHz)δppm 3.82(3H，s)，3.88(3H，s)，4.46(2H，s)，7.12(1H，td，J＝7.2，0.8Hz)，7.11(1H，d，J＝8.0Hz)，7.27-7.34(1H，m)，7.51(2H，d，J＝8.4Hz)，7.89-7.95(3H，m)，8.10(1H，dd，J＝7.6，2.0Hz) 
(实施例207) 
4-{[4-(2-甲氧基苯基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}苯甲酸 
用与实施例106同样的方法，由实施例207a获得的化合物获得标题化合物。 
1H NMR(DMSO，Varian 400MHz)δppm 3.89(3H，s)，4.45(2H，s)，7.02(1H，dt，J＝7.8，0.8Hz)，7.12(1H，d，J＝8.0Hz)，7.27-7.33(1H，m)，7.47(2H，d，J＝8.4Hz)，7.90(2H，d，J＝8.0Hz)，7.94(1H，s)，8.13(1H，dd，J＝7.8，1.8Hz) 
实施例208 
4-{[4-(3-甲氧基苯基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}苯甲酸 
(实施例208a) 
4-{[4-(3-甲氧基苯基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}苯甲酸甲酯 
用与实施例106a同样的方法，由实施例178a获得的化合物和2-溴-1-(3-甲氧基苯基)乙酮获得标题化合物。 
1H NMR(DMSO，Varian 400MHz)δppm 3.78(3H，s)，3.82(3H，s)，4.47(2H，s)，6.87-6.92(1H，m)，7.33(1H，td，J＝8.0，1.0Hz)，7.44-7.55(4H，m)，7.93(2H，d，J＝8.4Hz)，7.99(1H，s) 
(实施例208) 
4-{[4-(3-甲氧基苯基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}苯甲酸 
用与实施例106同样的方法，由实施例208a获得的化合物获得标题化合物。 
1H NMR(DMSO，Varian 400MHz)δppm 3.79(3H，s)，4.38(2H，s)，6.87-6.92(1H，m)，7.28-7.33(3H，m)，7.45-7.53(2H，m)，7.87(2H，d，J＝8.0Hz)，7.98(1H，s) 
实施例209 
4-{[4-(3-氯苯基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}苯甲酸 
(实施例209a) 
4-{[4-(3-氯苯基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}苯甲酸甲酯 
用与实施例106a同样的方法，由实施例178a获得的化合物和2-溴-1-[3-氯苯基]乙酮获得标题化合物。 
1H NMR(DMSO，Varian 400MHz)δppm 3.82(3H，s)，4.49(2H，s)，7.37(1H，dt， J＝8.0，1.0Hz)，7.46(1H，d，J＝7.6Hz)，7.51(2H，d，J＝8.4Hz)，7.89(1H，d，J＝7.6Hz)，7.93(2H，d，J＝8.4Hz)，7.97(1H，t，J＝1.8Hz)，8.14(1H，s) 
(实施例209) 
4-{[4-(3-氯苯基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}苯甲酸 
用与实施例106同样的方法，由实施例209a获得的化合物获得标题化合物。 
1H NMR(DMSO，Varian 400MHz)δppm 4.35(2H，s)，7.23(2H，d，J＝8.0Hz)，7.35-7.39(1H，m)，7.45(1H，t，J＝7.8Hz)，7.80(2H，d，J＝8.4Hz)，7.90(1H，td，J＝7.6，1.4Hz)，7.98(1H，t，J＝1.8Hz)，8.11(1H，s) 
实施例210 
4-{[4-(4-甲氧基苯基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}苯甲酸 
(实施例210a) 
4-{[4-(4-甲氧基苯基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}苯甲酸甲酯 
用与实施例106a同样的方法，由实施例178a获得的化合物和2-溴-1-(4-甲氧基苯基)乙酮获得标题化合物。 
1H NMR(DMSO，Varian 400MHz)δppm 3.74(3H，s)，3.80(3H，s)，4.44(2H，s)，6.95(2H，dd，J＝6.8，2.0Hz)，7.49(2H，d，J＝8.4Hz)，7.77(1H，s)，7.83(2H，dd，J＝6.8，2.0Hz)，7.90(2H，d，J＝8.4Hz) 
(实施例210) 
4-{[4-(4-甲氧基苯基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}苯甲酸 
用与实施例106同样的方法，由实施例210a获得的化合物获得标题化合物。 
1H NMR(DMSO，Bruker Avance 400MHz)δppm 3.78(3H，s)，4.33(2H，s)，6.97(2H，d，J＝8.8Hz)，7.23(2H，d，J＝8.0Hz)，7.71(1H，s)，7.80(2H，d，J＝8.0Hz)，7.86(2H，d，J＝8.4Hz) 
实施例211 
4-{[4-(2-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}苯甲酸 
(实施例211a) 
4-{[4-(2-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}苯甲酸甲酯 
用与实施例106a同样的方法，由实施例178a获得的化合物和2-溴-1-(2-氟苯基)乙酮获得标题化合物。 
1H NMR(DMSO，Varian 400MHz)δppm 3.80(3H，s)，4.47(2H，s)，7.21-7.41(3H，m)，7.50(2H，d，J＝8.4Hz)，7.83(1H，d，J＝2.4Hz)，7.91(2H，d，J＝8.0Hz)，8.06(1H，dt，J＝7.8，1.6Hz) 
(实施例211) 
4-{[4-(2-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}苯甲酸 
用与实施例106同样的方法，由实施例211a获得的化合物获得标题化合物。 
1H NMR(DMSO，Bruker Avance 400MHz)δppm 4.49(2H，s)，7.27-7.43(3H，m)，7.50(2H，d，J＝8.4Hz)，7.86(1H，d，J＝2.4Hz)，7.92(2H，d，J＝8.4Hz)，8.10(1H，td， J＝7.8，2.0Hz)，12.93(1H，br.s.) 
实施例212 
4-({5-[3-(三氟甲基)苯基]-1，3，4-噻二唑-2-基}甲基)苯甲酸 
(实施例212a) 
4-({5-[3-(三氟甲基)苯基]-1，3，4-噻二唑-2-基}甲基)苯甲酸甲酯 
用与实施例123c同样的方法，使用实施例221a获得的化合物(0.80g)，获得标题化合物(0.63g)无色固体。 
1H NMR(CDCl3，Varian 400MHz)δppm 3.85(3H，s)，4.47(2H，s)，7.36(2H，d，J＝8.0Hz)，7.53(1H，t，J＝7.8Hz)，7.66(1H，d，J＝8.0Hz)，7.97(2H，dd，J＝6.6，1.8Hz)，8.02(1H，dd，J＝7.6，0.4Hz)，8.09(1H，s) 
(实施例212) 
4-({5-[3-(三氟甲基)苯基]-1，3，4-噻二唑-2-基}甲基)苯甲酸 
用与实施例114同样的方法，使用实施例212a获得的化合物(0.70g)，获得标题化合物(0.30g)无色固体。 
1H NMR(DMSO-d6，Varian 400MHz)δppm 4.61(2H，s)，7.48(2H，d，J＝8.4Hz)，7.74(1H，t，J＝8.2Hz)，7.85-7.97(3H，m)，8.16-8.24(2H，m) 
实施例213 
4-{[4-(2，3-二氯苯基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}苯甲酸 
(实施例213a) 
4-{[4-(2，3-二氯苯基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}苯甲酸甲酯 
用与实施例106a同样的方法，由实施例178a获得的化合物和2-溴-1-(2，3-二氯苯基)乙酮获得标题化合物。 
1H NMR(DMSO，Varian 400MHz)δppm 3.80(3H，s)，4.47(2H，s)，7.41(1H，t，J＝7.8Hz)，7.50(2H，d，J＝8.4Hz)，7.63(1H，dd，J＝8.0，1.6Hz)，7.73(1H，dd，J＝7.6，1.6Hz)，7.91(2H，d，J＝8.4Hz)，7.97(1H，s) 
(实施例213) 
4-{[4-(2，3-二氯苯基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}苯甲酸 
用与实施例106同样的方法，由实施例213a获得的化合物获得标题化合物。 
1H NMR(DMSO，Varian 400MHz)δppm 4.41(2H，s)，7.26-7.49(3H，m)，7.65(1H，d，J＝7.2Hz)，7.76(1H，d，J＝7.6Hz)，7.90(2H，d，J＝7.2Hz)，7.97(1H，s) 
实施例214 
4-{[4-(2，5-二氯苯基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}苯甲酸 
(实施例214a) 
4-{[4-(2，5-二氯苯基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}苯甲酸甲酯 
用与实施例106a同样的方法，由实施例178a获得的化合物和2-溴-1-(2，5-二氯苯基)乙酮获得标题化合物。 
1H NMR(DMSO，Varian 400MHz)δppm 3.81(3H，s)，4.47(2H，s)，7.43(1H，dd，J＝8.4，2.8Hz)，7.50(2H，d，J＝8.4Hz)，7.56(1H，d，J＝8.8Hz)，7.88-7.94(3H，m)，8.07(1H，s) 
(实施例214) 
4-{[4-(2，5-二氯苯基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}苯甲酸 
用与实施例106同样的方法，由实施例214a获得的化合物获得标题化合物。 
1H NMR(DMSO，Varian 400MHz)δppm 4.42(2H，s)，7.38(2H，d，J＝8.4Hz)，7.43(1H，dd，J＝8.6，2.6Hz)，7.56(1H，d，J＝8.4Hz)，7.87(2H，d，J＝8.0Hz)，7.91(1H，d，J＝2.8Hz)，8.06(1H，s) 
实施例215 
4-{[4-(3，5-二氯苯基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}苯甲酸 
(实施例215a) 
4-{[4-(3，5-二氯苯基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}苯甲酸甲酯 
用与实施例106a同样的方法，由实施例178a获得的化合物和2-溴-1-(3，5-二氯苯基)乙酮获得标题化合物。 
1H NMR(DMSO，Varian 400MHz)δppm 3.82(3H，s)，4.49(2H，s)，7.51(2H，d，J＝8.0Hz)，7.54(1H，t，J＝2.0Hz)，7.93(2H，d，J＝8.4Hz)，7.96(2H，d，J＝2.0Hz)，8.28(1H，s) 
(实施例215) 
4-{[4-(3，5-二氯苯基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}苯甲酸 
用与实施例106同样的方法，由实施例215a获得的化合物获得标题化合物。 
1H NMR(DMSO，Varian 400MHz)δppm 4.44(2H，s)，7.38-7.58(3H，m)，7.75-8.00(4H，m)，8.25(1H，s) 
实施例216 
4-({5-[3-(三氟甲基)苯基]-1，3- 唑-2-基}甲基)苯甲酸 
(实施例216a) 
2-氨基-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙酮盐酸盐 
将2-溴-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙酮(22g)、NaN(CHO)2(9.5g)和乙腈(50mL)的混合物在室温下搅拌3小时，并在70℃搅拌过夜，过滤除去不溶性物质。浓缩滤液，得到油状物。将油状物溶于盐酸-乙醇中，并在室温下搅拌混合物48小时。过滤收集得到的沉淀，用乙醚洗涤，得到标题化合物(2.7g)固体。浓缩滤液，并将残余物溶于水中。用乙醚洗涤水层，减压蒸发溶剂，得到标题化合物(7.0g)。 
1H NMR(DMSO-d6，Varian 400MHz)δppm 4.59-4.73(2H，m)，7.81(1H，t，J＝7.8Hz)，8.06(1H，d，J＝8.0Hz)，8.25(1H，s)，8..28(1H，d，J＝8.0Hz)，8.60(3H，br.s.) 
(实施例216b) 
4-[2-氧代-2-({2-氧代-2-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)乙基]苯甲酸甲酯 
用与实施例124a同样的方法，使用实施例216a获得的化合物(3.2g)和实施例206b获得的化合物(3.0g)，获得标题化合物(2.5g)无色固体。 
1H NMR(CDCl3，Varian 400MHz)δppm 3.72(2H，s)，3.90(3H，s)，4.75(2H，d，J＝4.4Hz)，6.48(1H，br.s.)，7.39(2H，d，J＝8.4Hz)，7.63(1H，t，J＝7.8Hz)，7.85(1H，d，J＝8.0Hz)，8.03(2H，d，J＝8.4Hz)，8.09(1H，d，J＝8.0Hz)，8.18(1H，s) 
(实施例216c) 
4-({5-[3-(三氟甲基)苯基]-1，3- 唑-2-基}甲基)苯甲酸甲酯 
用与实施例124b同样的方法，使用实施例216b获得的化合物(1.2g)，获得标题化合物(0.99g)固体。 
1H NMR(CDCl3，Varian 400MHz)δppm 3.91(3H，s)，4.25(2H，s)，7.35(1H，s)，7.42(2H，d，J＝8.0Hz)，7.49-7.60(2H，m)，7.75(1H，d，J＝7.6Hz)，7.82(1H，d，J＝0.4Hz)，8.03(2H，d，J＝8.4Hz) 
(实施例216) 
4-({5-[3-(三氟甲基)苯基]-1，3- 唑-2-基}甲基)苯甲酸 
用与实施例114同样的方法，使用实施例216c获得的化合物(0.99g)，获得标题化合物(0.18g)无色固体。 
1H NMR(DMSO-d6，Varian 400MHz)δppm 4.19(2H，s)，7.22(2H，d，J＝7.2Hz)，7.59-7.73(2H，m)，7.74-7.89(3H，m)，7.90-8.04(2H，m) 
实施例217 
4-({5-[3-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}甲基)苯甲酸 
(实施例217a) 
4-({5-[3-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}甲基)苯甲酸甲酯 
用与实施例123c同样的方法，使用实施例216b获得的化合物(1.0g)，获得标题化合物(0.90g)固体。 
1H NMR(CDCl3，Varian 400MHz)δppm 3.84(3H，s)，4.33(2H，s)，7.36(2H，d，J＝8.4Hz)，7.42(1H，t，J＝8.2Hz)，7.48(1H，d，J＝7.6Hz)，7.59(1H，d，J＝7.6Hz)，7.64(1H，s)，7.84(1H，s)，7.97(2H，d，J＝8.4Hz) 
(实施例217) 
4-({5-[3-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}甲基)苯甲酸 
用与实施例114同样的方法，使用实施例217a获得的化合物(0.90g)，获得标题化合物(0.13g)无色固体。 
1H NMR(DMSO-d6，Varian 400MHz)δppm 4.42(2H，s)，7.44(2H，d，J＝8.4Hz)，7.58-7.70(2H，m)，7.82-7.97(4H，m)，8.27(1H，s) 
实施例218 
4-({4-[2-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}甲基)苯甲酸 
(实施例218a) 
4-({4-[2-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}甲基)苯甲酸甲酯 
用与实施例106a同样的方法，由实施例178a获得的化合物和2-溴-1-[2-(三氟甲基)苯基]乙酮获得标题化合物。 
1H NMR(DMSO，Varian 400MHz)δppm 3.82(3H，s)，4.47(2H，s)，7.49(2H，d，J＝8.0Hz)，7.57-7.67(3H，m)，7.71(1H，t，J＝7.6Hz)，7.81(1H，d，J＝7.6Hz)，7.92(2H，d，J＝8.0Hz) 
(实施例218) 
4-({4-[2-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}甲基)苯甲酸 
用与实施例106同样的方法，由实施例218a获得的化合物获得标题化合物。 
1H NMR(DMSO，Bruker Avance 400MHz)δppm 4.46(2H，s)，7.48(2H，d，J＝8.0Hz)，7.58-7.67(3H，m)，7.68-7.76(1H，m)，7.83(1H，d，J＝7.6Hz)，7.91(2H，d，J＝8.0Hz) 
实施例219 
4-({4-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}甲基)苯甲酸 
(实施例219a) 
4-({4-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}甲基)苯甲酸甲酯 
用与实施例106a同样的方法，由实施例178a获得的化合物和2-溴-1-[4-(三氟甲基)苯基]乙酮获得标题化合物。 
1H NMR(DMSO，Varian 400MHz)δppm 3.94(3H，s)，4.62(2H，s)，7.64(2H，d，J＝8.4Hz)，7.89(2H，d，J＝8.0Hz)，8.05(2H，d，J＝8.0Hz)，8.26(2H，d，J＝8.0Hz)，8.33(1H，s) 
(实施例219) 
4-({4-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}甲基)苯甲酸 
用与实施例106同样的方法，由实施例219a获得的化合物获得标题化合物。 
1H NMR(DMSO，Varian 400MHz)δppm 4.41(2H，s)，7.34(2H，d，J＝8.0Hz)，7.76(2H，d，J＝8.4Hz)，7.86(2H，d，J＝8.0Hz)，8.13(2H，d，J＝8.0Hz)，8.18(1H，s) 
实施例220 
4-{[4-(2-氯苯基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}苯甲酸 
(实施例220a) 
4-{[4-(2-氯苯基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}苯甲酸甲酯 
用与实施例106a同样的方法，由实施例178a获得的化合物和2-溴-1-[2-氯苯基]乙酮获得标题化合物。 
1H NMR(DMSO，Varian 400MHz)δppm 3.82(3H，s)，4.48(2H，s)，7.32-7.45(2H，m)，7.47-7.58(3H，m)，7.84(1H，dd，J＝7.6，1.6Hz)，7.88-8.00(3H，m) 
(实施例220) 
4-{[4-(2-氯苯基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}苯甲酸 
用与实施例106同样的方法，由实施例220a获得的化合物获得标题化合物。 
1H NMR(DMSO，Varian 400MHz)δppm 4.45(2H，s)，7.31-7.42(2H，m)，7.43-7.56(3H，m)，7.84(1H，dd，J＝7.6，2.0Hz)，7.86-7.97(3H，m) 
实施例221 
4-({5-[3-(三氟甲基)苯基]-1，3，4- 二唑-2-基}甲基)苯甲酸 
(实施例221a) 
4-[2-氧代-2-(2-{[3-(三氟甲基)苯基]羰基}肼基)乙基]苯甲酸甲酯 
向3-(三氟甲基)苯甲酰肼盐酸盐(2.3g)的N，N-二甲基甲酰胺(20mL)溶液中加入实施例206a获得的化合物(1.8g)、N-[3-(二甲基氨基)丙基]-N′-乙基碳二亚胺(3.50g)、1-羟基苯并三唑(1.25g)和三乙胺(4.68g)。在室温下搅拌反应混合物过夜，倒入水中，用乙酸乙酯提取混合物。用饱和碳酸氢钠水溶液、而后饱和盐水洗涤乙酸乙酯层，用硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂，得到标题化合物(1.0g)无色固体。 
1H NMR(DMSO-d6，Varian 400MHz)δppm 3.63(2H，s)，3.82(3H，s)，7.46(2H，d，J＝8.0Hz)，7.72(1H，t，J＝8.0Hz)，7.85-7.97(3H，m)，8.13(1H，d，J＝8.0Hz)，8.17(1H，s)，10.34(1H，br.s.)，10.67(1H，br.s.) 
(实施例221b) 
4-({5-[3-(三氟甲基)苯基]-1，3，4- 二唑-2-基}甲基)苯甲酸甲酯 
用与实施例124b同样的方法，使用实施例221a获得的化合物(1.0g)，获 得标题化合物(0.50g)固体。 
1H NMR(CDCl3，Varian 400MHz)δppm 3.85(3H，s)，4.30(2H，s)，7.37(2H，d，J＝8.4Hz)，7.57(1H，t，J＝8.0Hz)，7.71(1H，d，J＝8.0Hz)，7.98(2H，d，J＝8.0Hz)，8.14(1H，d，J＝8.0Hz)，8.18(1H，s) 
(实施例221) 
4-({5-[3-(三氟甲基)苯基]-1，3，4- 二唑-2-基}甲基)苯甲酸 
用与实施例114同样的方法，使用实施例221b获得的化合物(0.42g)，获得标题化合物(0.34g)无色固体。 
1H NMR(DMSO-d6，Varian 400MHz)δppm 4.46(2H，s)，7.49(2H，d，J＝8.0Hz)，7.81(1H，t，J＝8.0Hz)，7.91(2H，d，J＝8.0Hz)，7.97(1H，d，J＝8.4Hz)，8.17(1H，s)，8.23(1H，d，J＝7.6Hz) 
实施例222 
4-({5-[3-(三氟甲基)苯基]呋喃-2-基}甲基)苯甲酸 
(实施例222a) 
5-[3-(三氟甲基)苯基]呋喃-2-甲醛 
将实施例130b获得的化合物(0.45g)的二氯甲烷(4mL)溶液在冰浴中冷却，并加入Dess-martin试剂(0.94g)。在室温下搅拌1小时之后，将水加入到反应混合物中，并用二氯甲烷提取混合物。用饱和硫代硫酸钠水溶液洗涤有机层，用硫酸镁干燥，并减压浓缩，得到粗品标题化合物。 
(实施例222b) 
4-(羟基{5-[3-(三氟甲基)苯基]呋喃-2-基}甲基)苯甲酸乙酯 
将4-碘代苯甲酸乙酯(0.55g)溶于四氢呋喃(5mL)中，并将混合物冷却至-40℃。逐滴加入异丙基氯化镁(2M四氢呋喃溶液，1.0mL)，并在相同温度下搅拌混合物30分钟，制成格氏试剂。将实施例222a获得的化合物(0.40g)的四氢呋喃(5mL)溶液冷却至-40℃，并加入制备的格氏试剂溶液。在-40℃搅拌30分钟之后，将饱和氯化铵水溶液加入到反应混合物中，并用乙酸乙酯提取混合物。用饱和盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥，减压蒸发溶剂。用柱色谱纯化残余物(载体：硅胶，洗脱液：己烷-乙酸乙酯)，得到标题化合物(0.26g)油状物。 
1H NMR(CDCl3，Varian 400MHz)δppm 1.40(3H，t，J＝7.2Hz)，2.59(1H，d，J＝4.8Hz)，4.38(2H，q，J＝7.2Hz)，5.97(1H，d，J＝4.8Hz)，6.20(1H，d，J＝3.2Hz)，6.67(1H，d，J＝3.2Hz)，7.49(2H，m)，7.57(2H，d，J＝7.2Hz)，7.78(1H，m)，7.86(1H，s)，8.08(2H，d，J＝7.2Hz) 
(实施例222c) 
4-({5-[3-(三氟甲基)苯基]呋喃-2-基}甲基)苯甲酸乙酯 
将碘化钠(0.49g)悬浮在乙腈(2mL)中，并在冰浴中将悬浮液冷却。加入三甲基氯硅烷(0.42mL)，而后加入实施例222b获得的化合物(0.26g)的乙腈(2mL)溶液。在相同温度下搅拌反应混合物30分钟，加入水，并用乙酸乙酯提取混合物。用饱和盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥，减压蒸发溶剂。用柱色谱纯化残余物(载体：硅胶，洗脱液：己烷-乙酸乙酯)，得到标题化合物(0.22g)油状物。 
1H NMR(CDCl3，Varian 400MHz)δppm 1.39(3H，t，J＝7.2Hz)，4.10(2H，s)，4.37(2H，q，J＝7.2Hz)，6.12(1H，d，J＝3.6Hz)，6.66(1H，d，J＝3.6Hz)，7.35(2H，d，J＝8.0Hz)，7.46(2H，d，J＝8.0Hz)，7.75-7.78(1H，m)，7.84(1H，s)，8.00-8.03(2H，m) 
(实施例222) 
4-({5-[3-(三氟甲基)苯基]呋喃-2-基}甲基)苯甲酸 
用与实施例126同样的方法，使用实施例222c获得的化合物(0.29g)，获得标题化合物(0.15g)固体。 
1H NMR(DMSO-d6，Varian 400MHz)δppm 4.15(2H，s)，6.32(1H，d，J＝3.6Hz)，7.09(1H，d，J＝3.6Hz)，7.41(2H，d，J＝8.4Hz)，7.57-7.63(2H，m)，7.88-7.91(4H，m)，12.87(1H，br.s.) 
(化合物223) 
1-({2-[3-羟基-5-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-1，3-噻唑-4-基}甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯 
在氮气氛围下，向实施例77e获得的化合物(2.0g)、联硼酸频哪醇酯(1.3g)和乙酸钾(1.2g)的N，N-二甲基甲酰胺溶液(10mL)中加入乙酸钯(II)(95mg)，并在90℃搅拌混合物过夜。将乙酸乙酯加入到反应混合物中，并将得到的盐过滤。将水加入到有机层中，并用乙酸乙酯提取混合物。用饱和盐水洗涤获得的有机层，用无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂。向所获得残余物的四氢呋喃/丙酮/水混合溶液(v/v/v＝1/1/1)中加入OxoneTM(2.9g)，并在室温下搅拌混合物过夜。将亚硫酸钠水溶液加入到反应混合物中，用乙酸乙酯提取混合物。用饱和盐水洗涤获得的有机层，用无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂。将得到的粗品标题化合物用柱色谱纯化(己烷-己烷/乙酸乙酯＝1/9)，得到标题化合物(0.92g)无色晶体。 
1H NMR(300MHz，CHLOROFORM-d)δppm 1.34(3H，t，J＝7.2Hz)，2.47(3H，s)，4.30(2H，q，J＝7.2Hz)，5.36(2H，s)，7.06(1H，s)，7.25(1H，s)，7.38(1H，br.s.)，7.50(1H，s)，7.96(1H，s)，8.14(1H，s) 
LCMS(ESI+)M+H+：412。 
实验例 
体外sGC活化作用的测定 
为了评价每个化合物的sGC活化作用，进行下列体外试验。 
将试验化合物用反应缓冲液(50mM HEPES，5mM MgCl2，2mM DTT，0.5mM IBMX(异丁基甲基黄嘌呤)，0.01％BSA)稀释至30μM(3％DMSO)，并以10μL/孔的量分配到384孔板(REMP制)中。将纯化的sGC用反应缓冲液稀释至 240ng/mL，并加入到该板中(10μL/孔)。然后，将用反应缓冲液制备的120μMGTP加入到反应板中(10μL/孔)，以便引发酶反应。在室温下搅拌反应20分钟之后，加入125mM Na2CO3(15μL/孔)，以便停止反应。而后，加入125mM乙酸锌(15μL/孔)，以便使未反应的GTP沉淀。然后，使用CatchPoint cGMP试验试剂盒(molecular devices)，测定包含在上清液中的所得到的cGMP的量。该方法根据所付的试验kit的方案。为了检测，使用Super Signal ELISAFemto(Thermo)，用ARVO(Perkinelmer)测定其发光量。使用没有加入化合物(在1％DMSO的存在下)所产生的cGMP量作为100％，计算加入化合物的sGC活性。 
表2 
体内降血压作用的测定 
使用的动物是雄性SHR(32至40周龄，SHR/Izm，日本SLC，Inc.)。在给药之前两天，在用戊巴比妥钠(50mg/kg，i.p.，共立制药株式会社)麻醉下，将充满肝素生理盐水(200U/mL，Ajinomoto Pharma Co.，Ltd.)的管(SP10+SP45，夏目制作所)从股动脉插入，并留置。使管的另一端皮下通并在颈背部露出并固定。恢复期之后，使动脉留置管连接压力传感器(DTX Plus DT-XXAD，Japan BectonDickinson)，并通过多道生理记录仪(ポリグラフ)(AP-641G，日本光电株式会社)输出在描笔式记录器(线型记录仪WR3320-4DL，Graphtec Corporation)上，记录血压波形。由血压波形计算心率。获得稳定血压之后，单次口服给药溶剂或药物，测定随着时间推移的平均血压和平均心率。在禁食条件下测定血压，除血压测量当天外将大鼠在自由摄食饮食和水的条件下饲养。将药物悬浮在0.5％甲基纤维素水溶液中。给药液量是2mL/kg。 
结果，给药5小时之后，实施例1化合物(30mg/kg)、实施例52化合物(30mg/kg)、实施例80化合物(10mg/kg)、实施例83化合物(10mg/kg)和实施例178化合物(30mg/kg)分别显示来15.5、29.4、14.7、14.5和15.8mmHg的降压作用。 
制剂例1
含有化合物(I)作为有效成分等等的sGC活化剂可以例如通过下列配方来制备。 
在下面配方中，除了有效成分以外的组份(添加剂)可以是列于日本药局方、日本药局方外医药品规格或医药品添加物规格等等中的收载品。 
1.胶囊剂 
(1)实施例1获得的化合物：10mg 
(2)乳糖：               90mg 
(3)微晶纤维素：                       70mg 
(4)硬脂酸镁：                         10mg
                          1个胶囊剂：180mg 
将(1)、(2)、(3)和(4)的1/2混合并造粒。向其中加入其余的(4)，并将全部物质填充在明胶胶囊中。 
2.片剂 
(1)实施例2获得的化合物：10mg 
(2)乳糖：               35mg 
(3)玉米淀粉：           150mg 
(4)微晶纤维素：         30mg 
(5)硬脂酸镁：           5mg
               1个片剂：230mg 
将(1)、(2)、(3)、(4)的2/3和(5)的1/2混合并造粒。将余下的(4)和(5)加入到颗粒中，并将混合物模压，得到片剂。 
工业实用性 
由于本发明的化合物显示了sGC活化作用，因此其很好地用作sGC活化剂，或预防和/或治疗例如下列疾病的药物：高血压症，缺血性心脏疾病，心力衰竭，肾病，动脉硬化疾病，心房纤颤，肺动脉高血压，糖尿病，糖尿病并发症，代谢综合症，周围动脉阻塞症和勃起功能障碍等等。 
本申请基于日本专利申请2008-098622，本文涵盖其全部内容。 

Claims (14)

1.式(II)代表的化合物或其盐
其中
环A2是吡唑环；
环B2是任选被C1-6烷基取代的噻唑环；
环D2是任选被选自下列的取代基取代的苯环：卤素原子、和任选被卤素原子取代的C1-6烷基；
R2是羧基；
X2是C1-6亚烷基；
Y2是键。
2.按照权利要求1的化合物或其盐，其中环D2是被C1-6烷基取代的苯环，其中所述C1-6烷基任选被卤素原子取代。
3.按照权利要求1的化合物或其盐，其中环D2是被取代基取代的苯环，取代基选自卤素原子和任选被卤素原子取代的C1-6烷基。
4.按照权利要求1的化合物或其盐，其中R2存在于吡唑环的4位。
5.按照权利要求1的化合物或其盐，其中
环A2是吡唑环；
R2是羧基；
环D2是被卤素原子和C1-6烷基取代的苯环，其中C1-6烷基任选被卤素原子取代。
6.1-({4-[3-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}甲基)-1H-吡唑-4-羧酸或其盐。
7.1-({4-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}甲基)-1H-吡唑-4-羧酸或其盐。
8.1-({2-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-1，3-噻唑-4-基}甲基)-1H-吡唑-4-羧酸或其盐。
9.1-({2-[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-1，3-噻唑-4-基}甲基)-1H-吡唑-4-羧酸或其盐。
10.包含按照权利要求1至9中任一项的化合物或其盐作为有效成分的药物。
11.按照权利要求10的药物，其是sGC活化剂。
12.按照权利要求10的药物，其是预防或治疗至少一种选自下列疾病的预防或治疗剂：高血压症、缺血性心脏疾病、心力衰竭、肾病、动脉硬化疾病、心房纤颤、肺动脉高血压、糖尿病、糖尿病并发症、代谢综合症、周围动脉阻塞症和勃起功能障碍。
13.按照权利要求1至9中任一项的化合物或其盐在制备预防或治疗剂中的用途，该预防或治疗剂用于预防或治疗至少一种选自下列的疾病：高血压症、缺血性心脏疾病、心力衰竭、肾病、动脉硬化疾病、心房纤颤、肺动脉高血压、糖尿病、糖尿病并发症、代谢综合症、周围动脉阻塞症和勃起功能障碍。
14.按照权利要求1至9中任一项的化合物或其盐，其用作预防或治疗至少一种选自下列疾病的预防或治疗剂：高血压症，缺血性心脏疾病，心力衰竭，肾病，动脉硬化疾病，心房纤颤，肺动脉高血压，糖尿病，糖尿病并发症，代谢综合症，周围动脉阻塞症和勃起功能障碍。
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