CN102015641B - 杂环化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了糖尿病的预防或治疗剂，其具有优异的药效。本发明具体公开了由式(I)或式(IA)代表的化合物，或其盐，在式中的各符号如说明书中所定义。

Description

杂环化合物
(技术领域)
本发明涉及具有高血糖素拮抗作用的杂环化合物，其可有效用于预防或治疗糖尿病等等。 
(发明背景) 
高血糖素(glucagon)是具有29个氨基酸的直链肽激素，其是由胰腺α细胞分泌的，并且在肝中促进糖原分解和糖异生。糖尿病患者通常会表现出高血糖素的加速分泌和反应性，这是高血糖症的一个原因。因此，通过切断高血糖素的作用，高血糖素受体拮抗剂可以抑制肝产生过量的糖，并且用作糖尿病的治疗药物。 
作为高血糖素拮抗剂，下列化合物是已知的。 
1)下式代表的化合物： 
Figure BPA00001253138500011
其中环A是6至10元芳基，6至10元芳香杂环基团，与5或6元碳环缩合的6元芳基；当R1存在时，其是(a)卤素，OH，CO2R4，SOpR5，CN，NO2，C(O)NR6R7或NR6R7，(b)C1-6烷基，C(O)C1-6烷基或C(O)C1-6烷基(可被(a)取代)，(c)6至10元芳基，芳氧基或芳硫基，或5至10元芳香杂环基团，芳香杂环基-氧基或芳香杂环基-硫基(每个可被(a)或(b)取代；这些基团进一步可被下列取代：吡唑，咪唑，四唑，吡咯，三唑，噻唑，呋喃，噻吩，噻二唑或 
Figure BPA00001253138500012
唑(每个可被(a)或(b)取代))；R2是H，或取代基(a)或(b)；X是-O-，-S-，-(C(R3)2)1-2-，-OC(R3)2-或-C(R3)2O-；R3是H，或C1-10烷基，C2-4烯基， 芳基或芳香杂环基团(可被(a)或(b)取代；一个R3不是H或C1-10烷基)；R4是H或C1-6烷基；R5是C1-10烷基，芳基或芳基-C1-10烷基；R6和R7各自是H或C1-3烷基；p是0-2；Ra是CH2CH2CO2R4，CH2CH(OH)CO2R4或5-四唑基；Rb是H，或取代基(a)或(b)](专利文献1：WO2006/102067)。 
2)下式代表的化合物： 
Figure DEST_PATH_RE-RE-BPA00001253138500021
其中R1是(a)C1-10烷基，C2-10烯基或C2-10炔基(各自是可取代的)，或(b)芳基，芳香杂环基团或非芳香性的杂环基团(各自是可取代的)；R2是H或R1；R3和R4各自是氢或C1-10烷基；R5是H或F；R6是H，OH，F或C1-3烷基，或R5和R6形成氧代；R8是H，或C1-10烷基(可被下列取代：苯基，OH，OC1-6烷基，CO2H，CO2C1-6烷基，卤素)；m是0-2；n是1-6；当m和n中的一个不是0时，Z是COR8，5-四唑基或5-(2-氧代-1，3，4- 
Figure BPA00001253138500022
二唑基)，当m和n两个都是0时，Z是5-四唑基或5-(2-氧代-1，3，4- 
Figure BPA00001253138500023
二唑基)](专利文献2：WO2004/069158)。 
3)下式代表的化合物： 
Figure BPA00001253138500024
其中V是-C(O)OR2，-C(O)NR2R3，-C(O)NR2OR3，-S(O)2OR2， 
Figure BPA00001253138500025
R2和R3各自独立地是H或C1-6烷基；R4是H，卤素等等；A是 
Figure BPA00001253138500026
b是0或1；n是0-3；R7是H，C1-6烷基等等；R8和R9各自独立地是H或C1-6烷基；Y是-C(O)-，-S(O)2-，-O-或键；Z是苯基，5-6元芳香杂环(各自可被卤素等等取代)；R1是H或C1-6烷基；X是 
Figure BPA00001253138500031
r是0或1；q和s各自是0-3；R12、R13、R14和R15各自独立地是H或C1-6烷基；D是 
W是-O-，-S-，-S(O)2-或-NR20-；W′是＝CR20′-或-N＝；R16、R17、R18和R19各自独立地是H，-C(O)NR21R22，-C(O)R21等等；R20和R20′各自是H， C1-6烷基，C3-8环烷基或C3-8环烷基-C1-6烷基；R21和R22各自是H，-CF3，C1-6烷基，芳基，芳香杂环基团等等；E是任选取代的3至9元单环或双环(专利文献3：WO00/69810)。 
4)下式代表的化合物： 
Figure BPA00001253138500041
其中A是 
Figure BPA00001253138500042
X是键，-CR1R2-或-NR1-；Y是＞CR3-或＞N-；R1、R2和R3各自独立地是H或C1-6烷基，或R1和R2任选形成双键；E是C1-10烷基，或C3-10环烷基，C3-10环烷基-C1-6烷基，芳基，芳香杂环基团或芳基-C1-6烷基(这些各自可被卤素、C1-6烷基等等取代)，等等；B是 
Figure BPA00001253138500043
X’是-N＝或-CR8＝；Y’是-S-，-O-或NR8-；R8是H，或C1-6烷基或芳基(这些各自可被卤素、C1-6烷基等等取代)；R9是H或C1-6烷基；D是芳基或芳香杂环基团(各自可被下列取代：卤素，C1-10烷基，C1-6烷氧基，C3-8环烷基，芳基(这些环可被卤素、C1-10烷基等等取代)，等等)(专利文献4：WO2004/002480)。 
另外，下列化合物是已知的。 
5)下式代表的化合物： 
Figure BPA00001253138500044
其中G是苯基或吡啶基；W是-NH(C＝O)(CHR8)r-，-CH(R8)NH-， -NHCH(R8)-，-CH2-O-或-(C＝O)O-；R8是H或烷基；r是0、1或2；R1是H，任选取代的烷基，任选取代的芳基，任选取代的芳香杂环基团，任选取代的环烷基，任选取代的非芳香性的杂环基团等等；R2是H，任选取代的烷基，任选取代的烷氧基，氨基等等；R3是H，-CF3，-OCF3，卤素，任选取代的C1-4烷基，-OR11等等；R4是H，任选取代的C1-4烷基，卤素，-CF3，-OCF3，-OR13等等；R5是-CF3，-OCF3，任选取代的烷基，任选取代的环烷基，任选取代的非芳香性的杂环基团，任选取代的芳基，任选取代的芳香杂环基团，-OR13，-C(＝O)R13，-C(＝O)NR13R14等等；X是-(C＝O)NH-，-NH(C＝O)-，-NH(C＝O)O-，-SO2NH-，-CO2-或键；R6是H，任选取代的C1-4烷基，任选取代的烷氧基，任选取代的苯氧基，任选取代的环烷基，任选取代的非芳香性的杂环基团，任选取代的芳基，任选取代的芳香杂环基团等等；R6和R5可以彼此键合，形成5或6元环；R11、R13和R14各自独立地是H，任选取代的烷基，任选取代的环烷基，任选取代的非芳香性的杂环基团，任选取代的芳基或任选取代的芳香杂环；m是0、1、2或3，其用作炎症性疾病的治疗剂，特别是下列化合物 
(专利文献5：WO2004/098528)。 
专利文献1：WO2006/102067 
专利文献2：WO2004/069158 
专利文献3：WO00/69810 
专利文献4：WO2004/002480 
专利文献5：WO2004/098528 
本发明的公开内容 
本发明解决的问题 
人们期望开发出具有优异效果并且可用于预防或治疗糖尿病等等的化合物。 
解决问题的方法 
本发明人已经发现，下式(I)代表的化合物或其盐(在本说明书中，有时缩写为“化合物(I)”)和式(IA)代表的化合物或其盐(在本说明书中有时缩写为“化合物(IA)”)具有优异的高血糖素拮抗作用和作为预防或治疗糖尿病等等的药剂的优异效果。基于该发现，本发明人进行了深入的研究，并且完成了本发明。 
相应地，本发明涉及 
(1)下式代表的化合物或其盐： 
Figure BPA00001253138500061
其中环AA是任选取代的苯环，或任选取代的5或6元芳香杂环； 
环AB是任选取代的5元芳香杂环； 
环AC是任选取代的苯环，或任选取代的5或6元芳香杂环； 
RA3是任选取代的C1-6烷基，任选取代的C3-10环烷基，任选取代的C6-14芳基或任选取代的杂环基团； 
RA4是氢原子或C1-C6烷基； 
RA5是-(CH2)3-COORA11或-NRA6-CRA7RA8-CRA9RA10-COORA11； 
RA6、RA7、RA8、RA9和RA11各自独立地是氢原子或C1-6烷基；和 
RA10是氢原子，C1-6烷基或羟基，； 
(2)上述(1)的化合物或其盐，其中式(IA)是下式 
Figure BPA00001253138500062
环AA是苯环或6元芳香杂环； 
(3)上述(2)的化合物或其盐，其中RA3是任选取代的C1-6烷基，任选取代的C3-10环烷基，或任选取代的5或6元杂环基团； 
RA4是氢原子； 
RA5是-(CH2)3-COORA11或-NRA6-(CH2)2-COORA11； 
RA6是氢原子或甲基；和 
RA11是氢原子，甲基或乙基； 
(4)3-{[(4-{[环己基(3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲基]氨基}苯基)羰基](甲基)氨基}丙酸或其盐； 
(5)3-{[(6-{[环己基(5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲基]氨基}吡啶-3-基)羰基](甲基)氨基}丙酸或其盐； 
(6)3-{[(4-{[2-乙基-1-(5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)丁基]氨基}苯基)羰基](甲基)氨基}丙酸或其盐； 
(7)3-[{[4-({1-[5-(环丙基甲氧基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基]-2-甲基丙基}氨基)苯基]羰基}(甲基)氨基]丙酸或其盐； 
(8)3-[{[4-({环己基[3-甲基-5-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)-1-苯并呋喃-2-基]甲基}氨基)苯基]羰基}(甲基)氨基]丙酸或其盐； 
(9)下式代表的化合物或其盐： 
Figure BPA00001253138500071
其中环A是任选取代的苯环，或任选取代的5或6元芳香杂环； 
环B是吡唑； 
R1和R2各自独立地是任选取代的烃基团，任选取代的杂环基团，任选取代的羟基或酰基； 
R3是任选取代的C1-6烷基，任选取代的C3-10环烷基，任选取代的C6-14芳基或任选取代的杂环基团； 
R4是氢原子或C1-6烷基； 
R5是-(CH2)3-COOR11或-NR6-CR7R8-CR9R10-COOR11； 
R6、R7、R8、R9和R11各自独立地是氢原子或C1-6烷基；和 
R10是氢原子，C1-6烷基或羟基， 
其中排除N-[4-[[(1-苯基-5-丙基-1H-吡唑-4-基)甲基]氨基]苯甲酰基]-β-丙氨酸； 
(10)上述(9)的化合物或其盐，其中式(I)是下式 
Figure BPA00001253138500081
环A是苯环或6元芳香杂环； 
(11)上述(9)的化合物，其中R1是任选取代的C1-6烷基，任选取代的C6-14芳基，或任选取代的5或6元芳香杂环基团； 
R2是任选取代的C1-6烷基，任选取代的C1-6烷氧基，或任选取代的C3-10环烷基； 
R3是任选取代的C1-6烷基，任选取代的C3-10环烷基，或任选取代的5或6元杂环基团； 
R4是氢原子； 
R5是-(CH2)3-COOR11或-NR6-CH2-CR9R10-COOR11； 
R6是氢原子或甲基； 
R9是氢原子，甲基或乙基； 
R10是氢原子，甲基或乙基；和 
R11是氢原子，甲基或乙基； 
(12)3-[({4-[(环己基{3-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-基}甲基)氨基]苯基}羰基)氨基]丙酸或其盐； 
(13)3-[{[4-({环己基[1-(3-甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]甲基}氨基)苯基]羰基}(甲基)氨基]丙酸或其盐； 
(14)3-[{[4-({环己基[1-(3-甲氧基苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基]甲基}氨基)苯基]羰基}(甲基)氨基]丙酸或其盐； 
(15)上述(1)或(9)的化合物或其盐的前体药物； 
(16)药物，其包含上述(1)或(9)的化合物或其盐或它们的前体药物； 
(17)上述(16)的药物，其是高血糖素拮抗剂； 
(18)上述(16)的药物，其是抑制糖产生的药剂； 
(19)上述(16)的药物，其是预防或治疗糖尿病的药剂； 
(20)在哺乳动物中抑制糖产生的方法，包括向哺乳动物给药上述(1)的化合物或其盐或它们的前体药物或上述(9)的化合物或其盐或它们的前体药物； 
(21)预防或治疗哺乳动物的糖尿病的方法，包括向哺乳动物给药上述(1) 的化合物或其盐或它们的前体药物或上述(9)的化合物或其盐或它们的前体药物； 
(22)上述(1)的化合物或其盐或它们的前体药物或上述(9)的化合物或其盐或它们的前体药物在制备抑制糖产生的药物中的用途； 
(23)上述(1)的化合物或其盐或它们的前体药物或上述(9)的化合物或其盐或它们的前体药物在制备预防或治疗糖尿病的药物中的用途； 
等等。 
(本发明的效果) 
由于本发明的化合物具有高血糖素拮抗作用和优越的效果(抑制血糖升高、降血糖作用等等)，因此，它可有效用于预防或治疗糖尿病，等等。 
(本发明的详细说明) 
在本说明书中，“卤素原子”是指氟原子，氯原子，溴原子或碘原子。 
在本说明书中，“C1-10烷基”的例子包括：甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，异戊基，新戊基，1-乙基丙基，己基，异己基，1，1-二甲基丁基，2，2-二甲基丁基，3，3-二甲基丁基，2-乙基丁基，庚基，辛基，壬基，癸基等等。 
在本说明书中，“C1-6烷基”的例子包括：甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，异戊基，新戊基，1-乙基丙基，己基，异己基，1，1-二甲基丁基，2，2-二甲基丁基，3，3-二甲基丁基，2-乙基丁基等等。 
在本说明书中，“支链C1-6烷基”的例子包括：异丙基，异丁基，仲丁基，叔丁基，异戊基，新戊基，1-乙基丙基，异己基，1，1-二甲基丁基，2，2-二甲基丁基，3，3-二甲基丁基，2-乙基丁基等等。 
在本说明书中，“C2-10烯基”的例子包括：乙烯基，1-丙烯基，2-丙烯基，2-甲基-1-丙烯基，1-丁烯基，2-丁烯基，3-丁烯基，3-甲基-2-丁烯基，1-戊烯基，2-戊烯基，3-戊烯基，4-戊烯基，4-甲基-3-戊烯基，1-己烯基，3-己烯基，5-己烯基，1-庚烯基，1-辛烯基等等。 
在本说明书中，“C2-6烯基”的例子包括：乙烯基，1-丙烯基，2-丙烯基，2-甲基-1-丙烯基，1-丁烯基，2-丁烯基，3-丁烯基，3-甲基-2-丁烯基，1-戊 烯基，2-戊烯基，3-戊烯基，4-戊烯基，4-甲基-3-戊烯基，1-己烯基，3-己烯基，5-己烯基等等。 
在本说明书中，“C2-10炔基”的例子包括：乙炔基，1-丙炔基，2-丙炔基，1-丁炔基，2-丁炔基，3-丁炔基，1-戊炔基，2-戊炔基，3-戊炔基，4-戊炔基，1-己炔基，2-己炔基，3-己炔基，4-己炔基，5-己炔基，1-庚炔基，1-辛炔基等等。 
在本说明书中，“C2-6炔基”的例子包括：乙炔基，1-丙炔基，2-丙炔基，1-丁炔基，2-丁炔基，3-丁炔基，1-戊炔基，2-戊炔基，3-戊炔基，4-戊炔基，1-己炔基，2-己炔基，3-己炔基，4-己炔基，5-己炔基等等。 
在本说明书中，“C1-6烷氧基”的例子包括：甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基，叔丁氧基等等。 
在本说明书中，“C2-6烯氧基”的例子包括乙烯基氧基等等。 
在本说明书中，“C3-10环烷基”的例子包括：环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，环辛基，二环[2.2.1]庚基，二环[2.2.2]辛基，二环[3.2.1]辛基，二环[3.2.2]壬基，二环[3.3.1]壬基，二环[4.2.1]壬基，二环[4.3.1]癸基，金刚烷基等等。 
在本说明书中，“C3-6环烷基”的例子包括：环丙基，环丁基，环戊基，环己基等等。 
C3-6环烷基和C3-10环烷基可以与苯环形成稠环基团，这种稠环基团的例子包括茚满基等等。 
在本说明书中，“C3-10环烯基”的例子包括：环丙烯基(例如，2-环丙烯-1-基)，环丁烯基(例如，2-环丁烯-1-基)，环戊烯基(例如，2-环戊烯-1-基，3-环戊烯-1-基)，环己烯基(例如，2-环己烯-1-基，3-环己烯-1-基)，环庚烯基(例如，2-环庚烯-1-基)，环辛烯基(例如，2-环辛烯-1-基)等等。 
在本说明书中，“C3-6环烯基”的例子包括：环丙烯基(例如，2-环丙烯-1-基)，环丁烯基(例如，2-环丁烯-1-基)，环戊烯基(例如，2-环戊烯-1-基，3-环戊烯-1-基)，环己烯基(例如，2-环己烯-1-基，3-环己烯-1-基)等等。 
C3-6环烯基和C3-10环烯基可以与苯环形成稠环基团，这种稠环基团的例子包括二氢萘基等等。 
在本说明书中，“C4-10环二烯基”的例子包括：2，4-环戊二烯-1-基，2，4-环己二烯-1-基，2，5-环己二烯-1-基等等。 
C4-10环二烯基可以与苯环形成稠环基团，这种稠环基团的例子包括芴基等等。 
在本说明书中，“C6-14芳基”的例子包括：苯基，萘基，蒽基，菲基，苊基，联苯基等等。 
在本说明书中，“C6-10芳基”的例子包括苯基，萘基等等。 
在本说明书中，“C6-14芳氧基”的例子包括苯氧基和萘氧基。 
在本说明书中，“C7-13芳烷基”的例子包括苄基，苯乙基，萘基甲基，联苯基甲基等等。 
在本说明书中，“C7-13芳烷氧基”的例子包括苄氧基等等。 
在本说明书中，“C8-13芳基烯基”的例子包括苯乙烯基等等。 
在本说明书中，“杂环基团”的例子包括下列芳香杂环基团和非芳香性的杂环基团。 
在本说明书中，“芳香杂环基团”的例子包括：4至12元芳香杂环基团，例如，4至7元(优选5或6元)单环芳香杂环基团，除碳原子以外，含有1至4个选自氧原子、硫原子(任选氧化)和氮原子的杂原子作为环构成原子，还包括8至12元稠合的芳香杂环基团。稠合的芳香杂环基团的例子包括：衍生自稠环的基团，所述稠环是由选自含有1或2个氮原子的5或6元芳香杂环(例如，吡咯，咪唑，吡唑，吡嗪，吡啶，嘧啶)，含有一个硫原子的5元芳香杂环(例如，噻吩)和苯环中的1或2个环、与相应于4至7元单环芳香杂环基团的环稠合而得的环，等等。 
芳香杂环基团的优选例子包括： 
单环芳香杂环基团，例如呋喃基(例如，2-呋喃基，3-呋喃基)，噻吩基(例如，2-噻吩基，3-噻吩基)，吡啶基(例如，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基)，嘧啶基(例如，2-嘧啶基，4-嘧啶基，5-嘧啶基)，哒嗪基(例如，3-哒嗪基，4-哒嗪基)，吡嗪基(例如，2-吡嗪基)，吡咯基(例如，1-吡咯基，2-吡咯基，3-吡咯基)，咪唑基(例如，1-咪唑基，2-咪唑基，4-咪唑基，5-咪唑基)，吡唑基(例如，1-吡唑基，3-吡唑基，4-吡唑基)，噻唑基(例如，2-噻唑基，4-噻唑基，5-噻唑基)，异噻唑基(例如，3-异噻唑基，4-异噻唑基，5-异噻唑基)， 
Figure BPA00001253138500111
唑基(例如，2- 
Figure BPA00001253138500112
唑基，4- 
Figure BPA00001253138500113
唑基，5- 
Figure BPA00001253138500114
唑基)，异 
Figure BPA00001253138500115
唑基(例如，3-异 
Figure BPA00001253138500116
唑基，4-异 唑基，5-异 
Figure BPA00001253138500118
唑基)， 
Figure BPA00001253138500119
二唑基(例如，1，2，4- 二唑-5-基，1，3，4- 二唑-2-基)，噻二唑基(例如，1，3，4-噻二唑-2-基)，三唑基(例如，1，2，4-三唑 -1-基，1，2，4-三唑-3-基，1，2，3-三唑-1-基，1，2，3-三唑-2-基，1，2，3-三唑-4-基)，四唑基(例如，四唑-1-基，四唑-5-基)，三嗪基(例如，1，2，4-三嗪-1-基，1，2，4-三嗪-3-基)等等； 
稠合的芳香杂环基团，例如喹啉基(例如，2-喹啉基，3-喹啉基，4-喹啉基，6-喹啉基)，异喹啉基(例如，3-异喹啉基)，喹唑啉基(例如，2-喹唑啉基，4-喹唑啉基)，喹喔啉基(例如，2-喹喔啉基，6-喹喔啉基)，苯并呋喃基(例如，2-苯并呋喃基，3-苯并呋喃基)，苯并噻吩基(例如，2-苯并噻吩基，3-苯并噻吩基)，苯并 唑基(例如，2-苯并 
Figure BPA00001253138500122
唑基)，苯并异 
Figure BPA00001253138500123
唑基(例如，7-苯并异 
Figure BPA00001253138500124
唑基)，苯并噻唑基(例如，2-苯并噻唑基)，苯并咪唑基(例如，苯并咪唑-1-基，苯并咪唑-2-基，苯并咪唑-5-基)，苯并三唑基(例如，1H-1，2，3-苯并三唑-5-基)，吲哚基(例如，吲哚-1-基，吲哚-2-基，吲哚-3-基，吲哚-5-基)，吲唑基(例如，1H-吲唑-3-基)，吡咯并吡嗪基(例如，1H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基，1H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-6-基)，咪唑并吡啶基(例如，1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基，1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基，2H-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)，噻吩并吡啶基(例如，噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基)，咪唑并吡嗪基(例如，1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-基)，吡唑并吡啶基(例如，1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-基)，吡唑并噻吩基(例如，2H-吡唑并[3，4-b]噻吩-2-基)，吡唑并三嗪基(例如，吡唑并[5，1-c][1，2，4]三嗪-3-基)等等； 
等等。 
在本说明书中，“非芳香杂环基团”的例子包括：4至12元非芳香杂环基团，例如，4至7元(优选5或6元)单环非芳香杂环基团，除碳原子以外，含有1至4个选自氧原子、硫原子(硫原子任选氧化)和氮原子的杂原子作为环构成原子，还包括8至12元稠合的非芳香杂环基团。稠合的非芳香杂环基团的例子包括：衍生自稠环的基团，所述稠环是由选自含有1或2个氮原子的5或6元芳香杂环(例如，吡咯，咪唑，吡唑，吡嗪，吡啶，嘧啶)，含有一个硫原子的5元芳香杂环(例如，噻吩)和苯环中的1或2个环、与相应于4至7元单环非芳香杂环基团的环稠合而得的环(该环任选是进一步部分饱和的)，等等。 
非芳香杂环基团的优选例子包括： 
单环的非芳香杂环基团，例如氧杂环丁烷基(例如，3-氧杂环丁烷基)，吡咯烷基(例如，1-吡咯烷基，2-吡咯烷基)，哌啶基(例如，哌啶基，2-哌啶 基，3-哌啶基，4-哌啶基)，吗啉基(例如，吗啉代)，硫吗啉基(例如，硫吗啉代)，哌嗪基(例如，1-哌嗪基，2-哌嗪基，3-哌嗪基)，六亚甲基亚胺基(例如，六亚甲基亚胺-1-基)， 
Figure BPA00001253138500131
唑烷基(例如， 唑烷-2-基)，噻唑烷基(例如，噻唑烷-2-基)，二氢噻喃基(例如，二氢噻喃-3-基，二氢噻喃-4-基)，咪唑烷基(例如，咪唑烷-2-基，咪唑烷-3-基)， 
Figure BPA00001253138500133
唑啉基(例如， 
Figure BPA00001253138500134
唑啉-2-基)，噻唑啉基(例如，噻唑啉-2-基)，咪唑啉基(例如，咪唑啉-2-基，咪唑啉-3-基)，二氧杂环戊烯基(例如，1，3-二氧杂环戊烯-4-基)，二氧戊环基(例如，1，3-二氧戊环-4-基)，二氢 
Figure BPA00001253138500135
二唑基(例如，4，5-二氢-1，2，4- 
Figure BPA00001253138500136
二唑-3-基)，吡喃基(例如，4-吡喃基)，四氢吡喃基(例如，2-四氢吡喃基，3-四氢吡喃基，4-四氢吡喃基)，噻喃基(例如，4-噻喃基)，四氢噻喃基(例如，2-四氢噻喃基，3-四氢噻喃基，4-四氢噻喃基)，1-氧代四氢噻喃基(例如，1-氧代四氢噻喃-4-基)，1，1-二氧代四氢噻喃基(例如，1，1-二氧代四氢噻喃-4-基)，四氢呋喃基(例如，四氢呋喃-3-基，四氢呋喃-2-基)，吡唑烷基(例如，吡唑烷-1-基，吡唑烷-3-基)，吡唑啉基(例如，吡唑啉-1-基)，四氢嘧啶基(例如，四氢嘧啶-1-基)，二氢三唑基(例如，2，3-二氢-1H-1，2，3-三唑-1-基)，四氢三唑基(例如，2，3，4，5-四氢-1H-1，2，3-三唑-1-基)等等； 
稠合的非芳香杂环基团，例如二氢吲哚基(例如，2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)，二氢异吲哚基(例如，1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)，二氢苯并呋喃基(例如，2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)，二氢苯并二氧杂环己二烯基(例如，2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯基)，二氢苯并二氧杂 
Figure BPA00001253138500137
基(例如，3，4-二氢-2H-1，5-苯并二氧杂 
Figure BPA00001253138500138
基)，四氢苯并呋喃基(例如，4，5，6，7-四氢-1-苯并呋喃-3-基)，色烯基(例如，4H-色烯-2-基，2H-色烯-3-基)，二氢色烯基(例如，3，4-二氢-2H-色烯-2-基)，二氢喹啉基(例如，1，2-二氢喹啉-4-基)，四氢喹啉基(例如，1，2，3，4-四氢喹啉-4-基)，二氢异喹啉基(例如，1，2-二氢异喹啉-4-基)，四氢异喹啉基(例如，1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)，二氢酞嗪基(例如，1，4-二氢酞嗪-4-基)等等； 
等等。 
在本说明书中，“5或6元杂环基团”的例子包括：上述单环芳香杂环基团和单环非芳香性杂环基团中的5或6元环。 
在本说明书中，“5或6元芳香杂环”的具体例子包括：相当于上述芳香杂环基团中的5或6元环基团的环，例如，呋喃，噻吩，吡啶，嘧啶，哒 嗪，吡嗪，吡咯，咪唑，吡唑，噻唑，异噻唑， 唑，异 
Figure BPA00001253138500142
唑， 二唑，噻二唑，三唑，四唑，三嗪等等。 
在本说明书中，“5元芳香杂环”的具体例子包括：相当于上述芳香杂环基团中的5元环基团的环，例如，呋喃，噻吩，吡咯，咪唑，吡唑，噻唑，异噻唑， 
Figure BPA00001253138500144
唑，异 
Figure BPA00001253138500145
唑， 
Figure BPA00001253138500146
二唑，噻二唑，三唑，四唑等等。 
在本说明书中，“4至12元芳香杂环基-氧基”的例子包括：其中氧基与上述4至12元芳香杂环基团键合的基团，例如，吡啶基氧基等等。 
在本说明书中，“4至12元非芳香杂环基-氧基”的例子包括：其中氧基与上述4至12元非芳香性杂环基团键合的基团，例如，四氢吡喃基氧基，四氢噻喃基氧基，1，1-二氧代四氢噻喃基氧基等等。 
在本说明书中，“4至12元芳香杂环基-羰基”的例子包括：其中羰基与上述4至12元芳香杂环基团键合的基团，例如，呋喃基羰基，噻吩基羰基，吡唑基羰基，吡嗪基羰基，异 
Figure BPA00001253138500147
唑基羰基，吡啶基羰基，噻唑基羰基等等。 
在本说明书中，“4至12元非芳香杂环基-羰基”的例子包括：其中羰基与上述4至12元非芳香性杂环基团键合的基团，例如，四氢呋喃基羰基，吡咯烷基羰基，吗啉基羰基等等。 
在本说明书中，“C1-6烷基-羰基”的例子包括：乙酰基，丙酰基，丁酰基，异丁酰基，叔丁酰基，戊酰基，异戊酰基，己酰基等等。 
在本说明书中，“C1-6烷基-羰基氧基基团”的例子包括：乙酰氧基，丙酰氧基，丁酰氧基，异丁酰氧基，叔丁酰氧基，戊酰氧基，异戊酰氧基，己酰氧基等等。 
在本说明书中，“C1-6烷氧基-羰基”的例子包括：甲氧羰基，乙氧羰基，丙氧羰基，叔丁氧羰基等等。 
在本说明书中，“C3-10环烷基-羰基”的例子包括：环丙羰基，环戊基羰基，环己基羰基等等。 
在本说明书中，“C6-14芳基-羰基”的例子包括苯甲酰基等等。 
在本说明书中，“C1-6烷硫基”的例子包括甲硫基，乙硫基，异丙硫基等等。 
在本说明书中，“C6-14芳硫基”的例子包括苯硫基，萘硫基等等。 
在本说明书中，“C7-13芳烷基硫基”的例子包括苯甲硫基等等。 
在本说明书中，“C1-6烷基磺酰基”的例子包括甲基磺酰基，乙磺酰基， 异丙基磺酰基等等。 
在本说明书中，“C6-14芳基磺酰基”的例子包括苯磺酰等等。 
在本说明书中，“C1-3亚烷基二氧基”的例子包括亚甲基二氧基，亚乙基二氧基等等。 
在本说明书中，“任选取代的烃基团”的例子包括：任选取代的C1-10烷基，任选取代的C2-10烯基，任选取代的C2-10炔基，任选取代的C3-10环烷基，任选取代的C3-10环烯基，任选取代的C4-10环二烯基和任选取代的C6-14芳基，任选取代的C7-13芳烷基，任选取代的C8-13芳基烯基等等。 
在本说明书中，“任选取代的羟基”的例子包括：任选被选自下列的取代基取代的羟基： 
(1)任选取代的C1-10烷基(优选，任选取代的C1-6烷基)， 
(2)任选取代的C2-10烯基， 
(3)任选取代的C3-10环烷基， 
(4)任选取代的C3-10环烯基， 
(5)任选取代的C6-14芳基， 
(6)任选取代的C7-13芳烷基， 
(7)任选取代的C8-13芳基烯基， 
(8)任选取代的C1-6烷基-羰基， 
(9)任选取代的杂环基团 
等等。 
在本说明书中，“任选取代的C1-6烷基”、“任选取代的C1-10烷基”、“任选取代的C2-10烯基”、“任选取代的C2-10炔基”和“任选取代的C1-6烷基-羰基”的C1-6烷基、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基和C1-6烷基-羰基在每个可取代的位置任选具有1至5个(优选1至3个)取代基。 
这种取代基的例子包括下列取代基组A： 
(取代基组A) 
(1)C3-10环烷基； 
(2)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C6-14芳基： 
(a)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷基， 
(b)羟基， 
(c)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷氧基，和 
(d)卤素原子； 
(3)任选被1至3个选自下列的取代基取代的4至12元芳香杂环基团： 
(a)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷基， 
(b)羟基， 
(c)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷氧基，和 
(d)卤素原子； 
(4)任选被1至3个选自下列的取代基取代的4至12元非芳香性的杂环基团： 
(a)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷基， 
(b)羟基， 
(c)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷氧基， 
(d)卤素原子，和 
(e)氧代； 
(5)任选被选自下列的取代基单或二取代的氨基： 
(a)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基： 
(i)卤素原子，和 
(ii)C1-6烷氧基， 
(b)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷基-羰基， 
(c)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷氧基-羰基， 
(d)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷基磺酰基， 
(e)任选被C1-6烷基单或二取代的氨基甲酰基，其中C1-6烷基任选被1至3个卤素原子取代，和 
(f)4至12元芳香杂环基团； 
(6)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷基-羰基， 
(7)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷氧基-羰基： 
(a)卤素原子， 
(b)C1-6烷氧基，和 
(c)C6-14芳基； 
(8)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷基磺酰基； 
(9)任选被C1-6烷基单或二取代的氨基甲酰基，其中C1-6烷基任选被1至3个卤素原子取代； 
(10)任选被C1-6烷基单或二取代的硫代氨甲酰基，其中C1-6烷基任选被1至3个卤素原子取代； 
(11)任选被C1-6烷基单或二取代的氨磺酰基，其中C1-6烷基任选被1至3个卤素原子取代； 
(12)羧基； 
(13)羟基； 
(14)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷氧基： 
(a)卤素原子， 
(b)羧基， 
(c)C1-6烷氧基， 
(d)C3-6环烷基， 
(e)任选被1至3个C6-14芳基取代的C1-6烷氧基-羰基， 
(f)任选被选自C1-6烷基和C1-6烷氧基-羰基的取代基单或二取代的氨基， 
(g)任选被1至3个选自下列的取代基取代的4至12元芳香杂环基团： 
(i)卤素原子，和 
(ii)C1-6烷基， 
(h)任选被1至3个C1-6烷基取代的4至12元非芳香性的杂环基团， 
(i)C1-6烷基磺酰基， 
(j)C1-6烷硫基，和 
(k)羟基； 
(15)任选被1至3个卤素原子取代的C2-6烯氧基； 
(16)C7-13芳烷氧基； 
(17)C6-14芳氧基； 
(18)C1-6烷基-羰基氧基； 
(19)任选被1至3个选自下列的取代基取代的4至12元芳香杂环基-氧基： 
(i)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷基，和 
(ii)氰基； 
(20)4至12元非芳香杂环基-氧基； 
(21)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C6-14芳基-羰基： 
(a)卤素原子，和 
(b)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷基； 
(22)任选被1至3个选自C1-6烷基的取代基取代的4至12元芳香杂环基-羰基，其中C1-6烷基任选被1至3个卤素原子取代； 
(23)任选被1至3个选自C1-6烷基的取代基取代的4至12元非芳香杂环基-羰基，其中C1-6烷基任选被1至3个卤素原子取代； 
(24)巯基； 
(25)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷硫基： 
(a)卤素原子，和 
(b)C1-6烷氧羰基； 
(26)C7-13芳烷基硫基； 
(27)C6-14芳硫基； 
(28)氰基； 
(29)硝基； 
(30)卤素原子； 
(31)C1-3亚烷基二氧基。 
当使用两个或多个取代基时，相应的取代基可以相同或不同。 
在本说明书中，″任选取代的苯环″、″任选取代的C6-14芳基″、″任选取代的C3-10环烯基″、″任选取代的C4-10环二烯基″、″任选取代的C7-13芳烷基″和″任选取代的C8-13芳基烯基″的苯环、C6-14芳基、C3-10环烯基、C4-10环二烯基、C7-13芳烷基和C8-13芳基烯基每个在可取代的位置任选具有1至5个(优选1至3个)取代基。 
这种取代基的例子包括下列取代基组B： 
(取代基组B) 
(1)C3-10环烷基； 
(2)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C6-14芳基： 
(a)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷基， 
(b)羟基， 
(c)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷氧基，和 
(d)卤素原子； 
(3)任选被1至3个选自下列的取代基取代的4至12元芳香杂环基团： 
(a)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷基， 
(b)羟基， 
(c)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷氧基，和 
(d)卤素原子； 
(4)任选被1至3个选自下列的取代基取代的4至12元非芳香性的杂环基团： 
(a)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷基， 
(b)羟基， 
(c)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷氧基， 
(d)卤素原子，和 
(e)氧代； 
(5)任选被选自下列的取代基单或二取代的氨基： 
(a)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基： 
(i)卤素原子，和 
(ii)C1-6烷氧基， 
(b)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷基-羰基， 
(c)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷氧基-羰基， 
(d)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷基磺酰基， 
(e)任选被C1-6烷基单或二取代的氨基甲酰基，其中C1-6烷基任选被1至3个卤素原子取代， 
(f)4至12元芳香杂环基团， 
(g)C6-14芳基-羰基(例如，苯甲酰基)， 
(h)C6-14芳基磺酰基(例如，苯磺酰基)，和 
(i)C7-13芳烷基(例如，苄基)； 
(6)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷基-羰基， 
(7)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷氧基-羰基： 
(a)卤素原子， 
(b)C1-6烷氧基，和 
(c)C6-14芳基； 
(8)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷基磺酰基； 
(9)任选被C1-6烷基单或二取代的氨基甲酰基，其中C1-6烷基任选被1至3个卤素原子取代； 
(10)任选被C1-6烷基单或二取代的硫代氨甲酰基，其中C1-6烷基任选被1至3个卤素原子取代； 
(11)任选被C1-6烷基单或二取代的氨磺酰基，其中C1-6烷基任选被1至3个卤素原子取代； 
(12)羧基； 
(13)羟基； 
(14)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷氧基： 
(a)卤素原子， 
(b)羧基， 
(c)C1-6烷氧基， 
(d)C3-6环烷基， 
(e)任选被1至3个C6-14芳基取代的C1-6烷氧基-羰基， 
(f)任选被选自C1-6烷基和C1-6烷氧基-羰基的取代基单或二取代的氨基， 
(g)任选被1至3个选自下列的取代基取代的4至12元芳香杂环基团： 
(i)卤素原子，和 
(ii)C1-6烷基， 
(h)任选被1至3个C1-6烷基取代的4至12元非芳香性的杂环基团， 
(i)C1-6烷基磺酰基， 
(j)C1-6烷硫基，和 
(k)羟基； 
(15)任选被1至3个卤素原子取代的C2-6烯氧基； 
(16)C7-13芳烷氧基； 
(17)C6-14芳氧基； 
(18)C1-6烷基-羰基氧基； 
(19)任选被1至3个选自下列的取代基取代的4至12元芳香杂环基-氧基： 
(i)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷基，和 
(ii)氰基； 
(20)4至12元非芳香杂环基-氧基； 
(21)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C6-14芳基-羰基： 
(a)卤素原子，和 
(b)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷基； 
(22)任选被1至3个选自C1-6烷基的取代基取代的4至12元芳香杂环基-羰基，其中C1-6烷基任选被1至3个卤素原子取代； 
(23)任选被1至3个选自C1-6烷基的取代基取代的4至12元非芳香杂环基-羰基，其中C1-6烷基任选被1至3个卤素原子取代； 
(24)巯基； 
(25)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷硫基： 
(a)卤素原子，和 
(b)C1-6烷氧羰基； 
(26)C7-13芳烷基硫基； 
(27)C6-14芳硫基； 
(28)氰基； 
(29)硝基； 
(30)卤素原子； 
(31)C1-3亚烷基二氧基； 
(32)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基： 
(a)卤素原子， 
(b)羧基， 
(c)羟基， 
(d)C1-6烷氧基-羰基， 
(e)任选被1至3个C1-6烷氧基取代的C1-6烷氧基，和 
(f)任选被C1-6烷基单或二取代的氨基： 
(33)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C2-6烯基： 
(a)卤素原子， 
(b)羧基， 
(c)羟基， 
(d)C1-6烷氧基-羰基， 
(e)C1-6烷氧基，和 
(f)任选被C1-6烷基单或二取代的氨基；和 
(34)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C7-13芳烷基： 
(a)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷基， 
(b)羟基， 
(c)C1-6烷氧基，和 
(d)卤素原子。 
当使用两个或多个取代基时，相应的取代基可以相同或不同。 
在本说明书中，“任选取代的C3-10环烷基”的C3-10环烷基在可取代的位置任选具有1至5个(优选1至3个)取代基。这种取代基的例子包括上述取代基组B和氧代基团。当使用两个或多个取代基时，相应的取代基可以相同或不同。 
在本说明书中，当″任选取代的杂环基团″和″任选取代的5或6元杂环基团″的″杂环基团″和″5或6元杂环基团″是芳香杂环基团时，该芳香杂环基团在可取代的位置任选具有1至5个(优选1至3个)取代基。 
这种取代基的例子包括上述取代基组B。当使用两个或多个取代基时，相应的取代基可以相同或不同。 
在本说明书中，当″任选取代的杂环基团″和″任选取代的5或6元杂环基团″的″杂环基团″和″5或6元杂环基团″是非芳香性杂环基团时，该非芳香性杂环基团在可取代的位置任选具有1至5个(优选1至3个)取代基。 
这种取代基的例子包括上述取代基组B和氧代基团。当使用两个或多个取代基时，相应的取代基可以相同或不同。 
在本说明书中，″任选取代的5或6元芳香杂环″和″任选取代的5元芳香杂环″的5或6元芳香杂环和5元芳香杂环每个在可取代的位置任选具有1至5个(优选1至3个)取代基。这种取代基的例子包括上述取代基组B。当使用两个或多个取代基时，相应的取代基可以相同或不同。 
在本说明书中，“酰基”的例子包括下式代表的基团：-CO-RA，-CO-ORA，-S(O)3-RA，-S(O)2-RA，-S(O)-RA，-CO-NRA’RB’，-CS-NRA’RB’，-S(O)2-NRA’RB’等等。 
在式中，RA是氢原子，任选取代的烃基团，或任选取代的杂环基团。RA′和RB′各自独立地是氢原子，任选取代的烃基团，或任选取代的杂环基团，或RA′和RB′相邻的氮原子一起形成任选取代的含有氮的非芳香杂环。 
由RA′和RB′与相邻的氮原子一起形成的“任选取代的含有氮的非芳香杂环”的“含有氮的非芳香杂环”的例子包括：5至7元含有氮的非芳香杂环，作为环构成原子，除碳原子以外，其还含有至少一个氮原子，并且任选进 一步含有1或2个杂原子，杂原子选自氧原子、硫原子(硫原子可以被氧化)和氮原子。这种含氮非芳香杂环的优选例子包括吡咯烷，咪唑烷，吡唑烷，哌啶，哌嗪，吗啉，硫吗啉等等。 
含氮非芳香杂环在可取代的位置任选具有1至5个(优选1至3个)取代基。对于这种取代基，可以提及上述取代基组B和氧代基团。当使用两个或多个取代基时，相应的取代基可以相同或不同。 
“酰基”的优选例子包括 
(1)甲酰基； 
(2)羧基； 
(3)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基-羰基： 
(a)卤素原子， 
(b)C1-6烷氧基-羰基， 
(c)C6-14芳基，和 
(d)C1-6烷氧基； 
(4)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷氧基-羰基： 
(a)卤素原子， 
(b)C6-14芳基，和 
(c)C1-6烷氧基； 
(5)C3-10环烷基-羰基； 
(6)任选被1至3个卤素原子取代的C6-14芳基-羰基； 
(7)任选被选自下列的取代基单或二取代的氨基甲酰基： 
(a)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基： 
(i)卤素原子， 
(ii)C1-6烷氧基-羰基， 
(iii)C6-14芳基， 
(iv)C1-6烷氧基，和 
(v)4至12元芳香杂环基团， 
(b)C3-10环烷基， 
(c)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C6-14芳基： 
(i)卤素原子， 
(ii)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷基，和 
(iii)C1-6烷氧基，和 
(d)4至12元芳香杂环基团； 
(8)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基磺酰基： 
(a)卤素原子，和 
(b)C6-14芳基； 
(9)任选被1至3个卤素原子取代的C6-14芳基磺酰基； 
(10)任选被选自下列的取代基单或二取代的氨磺酰基： 
(a)卤素原子，和 
(b)任选被1至3个选自4至12元非芳香性杂环基团(任选被氧代取代)的取代基取代的C1-6烷基； 
(11)任选被选自C1-6烷基的取代基单或二取代的硫代氨甲酰基团，其中C1-6烷基任选被1至3个卤素原子取代； 
(12)任选被1至3个选自C1-6烷基的取代基取代的4至12元芳香杂环基-羰基，其中C1-6烷基任选被1至3个卤素原子取代； 
(13)任选被1至3个选自C1-6烷基的取代基取代的4至12元非芳香杂环基-羰基，其中C1-6烷基任选被1至3个卤素原子取代； 
等等。 
以下对化合物(I)进行说明。 
环A是任选取代的苯环，或任选取代的5或6元芳香杂环。 
环A的5或6元芳香杂环优选吡啶。 
对于环A，除“-NR4-基团”和“-CO-R5基团”以外，“任选取代的苯环或任选取代的5或6元芳香杂环”的“苯环”或“5或6元芳香杂环”在可取代的位置任选进一步具有1至4个取代基。 
环A优选是苯环或5或6元芳香杂环(例如吡啶)，更优选苯环或6元芳香杂环(例如吡啶)，尤其优选苯环，除“-NR4-基团”和“-CO-R5基团”以外，没有取代基。 
在式(I)中，当环A是苯或6元芳香杂环时，含有环A的下列部分 
Figure BPA00001253138500251
优选是 
Figure BPA00001253138500252
其中除环A以外的每个符号如以上所定义。 
环B是吡唑。 
环B的吡唑的具体例子包括 
Figure BPA00001253138500253
其中Z1、Z2和Z3是：1)Z1和Z2是氮原子，Z3是碳原子，或2)Z2和Z3是氮原子，Z1是碳原子；R1和R2如以上所定义，并且这些基团在吡唑环的任何可取代的位置被取代。 
在式(I)中，含有环B的下列部分 
Figure BPA00001253138500254
特别地是 
Figure BPA00001253138500255
优选 
更优选 
其中式中的每个符号如以上所定义。 
R1和R2各自独立地是任选取代的烃基团，任选取代的杂环基团，任选取代的羟基或酰基。 
R1优选是 
(1)任选取代的C1-6烷基(例如，甲基，1，1-二甲基丙基)， 
(2)任选取代的C6-14芳基(例如，苯基)，或 
(3)任选取代的5或6元芳香杂环基团(例如，吡啶基)， 
更优选 
(1)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基(例如，甲基，1，1-二甲基丙基)： 
(a)卤素原子(例如，氟)， 
(b)C6-14芳基(例如，苯基)，和 
(c)C1-6烷氧基(例如，甲氧基)， 
(2)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C6-14芳基(例如，苯基)： 
(a)卤素原子(例如，氟，氯)， 
(b)任选被1至3个卤素原子(例如，氟)取代的C1-6烷基(例如，甲基)，和 
(c)任选被1至3个卤素原子(例如，氟)取代的C1-6烷氧基(例如，甲氧基，乙氧基)，或 
(3)任选被1至3个选自下列的取代基取代的5或6元芳香杂环基团(例如，吡啶基)： 
(a)卤素原子(例如，氟，氯)， 
(b)任选被1至3个卤素原子(例如，氟)取代的C1-6烷基(例如，甲基)，和 
(c)任选被1至3个卤素原子(例如，氟)取代的C1-6烷氧基(例如，甲氧基)。 
R2优选是 
(1)任选取代的C1-6烷基(例如，甲基，乙基，叔丁基，正丙基，异丙基)， 
(2)被任选取代的C1-6烷基取代的羟基，即任选取代的C1-6烷氧基(例如，甲氧基，异丙氧基)，或 
(3)任选取代的C3-10环烷基(例如，环丙基，环己基)， 
更优选 
(1)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基(例如，甲基，乙基，叔丁基，正丙基，异丙基)： 
(a)卤素原子(例如，氟，氯)， 
(b)C6-14芳基(例如，苯基)， 
(c)C1-6烷氧基(例如，甲氧基)，和 
(d)4至12元非芳香性的杂环基团(例如，吗啉代)， 
(2)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷氧基(例如，甲氧基，异丙氧基)： 
(a)卤素原子(例如，氟，氯)， 
(b)C6-14芳基(例如，苯基)，和 
(c)C1-6烷氧基(例如，甲氧基)，或 
(3)C3-10环烷基(例如，环丙基，环己基)。 
R3是任选取代的C1-6烷基，任选取代的C3-10环烷基，任选取代的C6-14芳基或任选取代的杂环基团。 
R3的“任选取代的杂环基团”优选是任选取代的5或6元杂环基团。 
R3优选是 
(1)任选取代的C1-6烷基(优选，支链C1-6烷基(例如，异丙基，异丁基，1-乙基丙基))， 
(2)任选取代的C3-10环烷基(例如，环戊基，环己基)，或 
(3)任选取代的5或6元杂环基团(例如，吡啶基，哌啶基，四氢噻喃基，1-氧代四氢噻喃基，1，1-二氧代四氢噻喃基)， 
更优选 
(1)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基(优选，支链C1-6烷基(例如，异丙基，异丁基，1-乙基丙基))： 
(a)任选被1至3个C1-6烷氧基(例如，甲氧基)取代的C1-6烷氧基(例如，甲氧基，乙氧基，丙氧基)， 
(b)C6-14芳氧基(例如，苯氧基)， 
(c)C7-13芳烷氧基(例如，苄氧基)， 
(d)任选被C1-6烷基(例如，甲基)单或二取代的氨基， 
(e)4至12元非芳香性的杂环基团(例如，哌啶基，吗啉基)， 
(f)C1-6烷基磺酰基(例如，甲基磺酰基，异丙基磺酰基)，和 
(g)C6-14芳基磺酰基(例如，苯磺酰基)， 
(2)C3-10环烷基(例如，环己基)，或 
(3)任选被1至3个C6-14芳基(例如，苯基)取代的5或6元杂环基团(例如，吡啶基，哌啶基，四氢噻喃基，1-氧代四氢噻喃基，1，1-二氧代四氢噻喃基)。 
R4是氢原子或C1-6烷基。 
R4优选是氢原子。 
R5是由-(CH2)3-COOR11或-NR6-CR7R8-CR9R10-COOR11代表的基团，其中R6、R7、R8、R9和R11各自独立地是氢原子或C1-6烷基，R10是氢原子，C1-6烷基或羟基。 
R6优选是氢原子或甲基，更优选氢原子。 
R7优选是氢原子。 
R8优选是氢原子。 
R9优选是氢原子，甲基或乙基，更优选氢原子。 
R10优选是氢原子，甲基或乙基，更优选氢原子。 
R11优选是氢原子，甲基或乙基，更优选氢原子。 
R5优选是-NR6-CR7R8-CR9R10-COOR11。 
化合物(I)当中，优选符合下列条件的化合物，其中 
R1是任选取代的C1-6烷基，任选取代的C6-14芳基，或任选取代的5或6元芳香杂环基团； 
R2是任选取代的C1-6烷基，任选取代的C1-6烷氧基，或任选取代的C3-10环烷基； 
R3是任选取代的C1-6烷基，任选取代的C3-10环烷基，或任选取代的5或6元杂环基团； 
R4是氢原子； 
R5是-(CH2)3-COOR11或-NR6-CH2-CR9R10-COOR11； 
R6是氢原子或甲基； 
R9是氢原子，甲基或乙基； 
R10是氢原子，甲基或乙基；和 
R11是氢原子，甲基或乙基。 
当环A是苯环或6元芳香杂环时，式(I)的具体优选的例子包括下式(I′)、(I″)和(I″′) 
Figure BPA00001253138500291
其中除环A以外的每个符号如以上所定义；上述式(I′)、(I″)和(I″′)代表的化合物和其盐包括在化合物(I)的范围中。 
式(I)更优选式(I′)。 
化合物(I)的优选例子包括下列化合物。 
(化合物A) 
在式(I)中，符合下列条件的化合物：其中环A是苯环或5或6元芳香杂环(优选，吡啶)； 
环B是吡唑； 
R1是 
(1)任选取代的C1-6烷基(例如，甲基，1，1-二甲基丙基)， 
(2)任选取代的C6-14芳基(例如，苯基)，或 
(3)任选取代的5或6元芳香杂环基团(例如，吡啶基)； 
R2是 
(1)任选取代的C1-6烷基(例如，甲基，乙基，叔丁基，正丙基，异丙基)， 
(2)任选取代的C1-6烷氧基(例如，甲氧基，异丙氧基)，或 
(3)任选取代的C3-10环烷基(例如，环己基)； 
R3是 
(1)任选取代的C1-6烷基(优选，支链C1-6烷基(例如，异丙基，异丁基，1-乙基丙基))， 
(2)任选取代的C3-10环烷基(例如，环丙基，环己基)，或 
(3)任选取代的5或6元杂环基团(例如，吡啶基，哌啶基，四氢噻喃基，1-氧代四氢噻喃基，1，1-二氧代四氢噻喃基)； 
R4是氢原子；和 
R5是-(CH2)3-COOR11或-NR6-(CH2)2-COOR11(优选，-NR6-(CH2)2-COOR11) 
其中R6是氢原子或甲基(优选氢原子)，和 
R11是氢原子，甲基或乙基(优选氢原子)； 
或其盐。 
(化合物A-1) 
式(I)的化合物，其是式(I′)或(I″)的化合物(优选式(I′))， 
其中，环A是苯环或6元芳香杂环(例如，吡啶)； 
R1是 
(1)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基(例如，甲基，1，1-二甲基丙基)： 
(a)卤素原子(例如，氟)， 
(b)C6-14芳基(例如，苯基)，和 
(c)C1-6烷氧基(例如，甲氧基)， 
(2)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C6-14芳基(例如，苯基)： 
(a)卤素原子(例如，氟，氯)， 
(b)任选被1至3个卤素原子(例如，氟)取代的C1-6烷基(例如，甲基)，和 
(c)任选被1至3个卤素原子(例如，氟)取代的C1-6烷氧基(例如，甲氧基)，或 
(3)任选被1至3个选自下列的取代基取代的5或6元芳香杂环基团(例如，吡啶基)： 
(a)卤素原子(例如，氟，氯)， 
(b)任选被1至3个卤素原子(例如，氟)取代的C1-6烷基(例如，甲基)，和 
(c)任选被1至3个卤素原子(例如，氟)取代的C1-6烷氧基(例如，甲氧基)； 
R2是 
(1)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基(例如，甲基，乙 基，叔丁基，正丙基，异丙基)： 
(a)卤素原子(例如，氟，氯)， 
(b)C6-14芳基(例如，苯基)，和 
(c)C1-6烷氧基(例如，甲氧基)， 
(2)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷氧基(例如，甲氧基，异丙氧基)： 
(a)卤素原子(例如，氟，氯)， 
(b)C6-14芳基(例如，苯基)，和 
(c)C1-6烷氧基(例如，甲氧基)，或 
(3)C3-10环烷基(例如，环丙基，环己基)； 
R3是 
(1)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基(优选，支链C1-6烷基(例如，异丁基，1-乙基丙基))： 
(a)任选被1至3个C1-6烷氧基(例如，甲氧基)取代的C1-6烷氧基(例如，甲氧基，乙氧基，丙氧基)， 
(b)C6-14芳氧基(例如，苯氧基)， 
(c)C7-13芳烷氧基(例如，苄氧基)， 
(d)任选被C1-6烷基(例如，甲基)单或二取代的氨基， 
(e)4至12元非芳香性的杂环基团(例如，哌啶基，吗啉基)， 
(f)C1-6烷基磺酰基(例如，甲基磺酰基，异丙基磺酰基)，和 
(g)C6-14芳基磺酰基(例如，苯磺酰基)， 
(2)C3-10环烷基(例如，环己基)，或 
(3)任选被1至3个C6-14芳基(例如，苯基)取代的5或6元杂环基团(例如，吡啶基，哌啶基，四氢噻喃基，1-氧代四氢噻喃基，1，1-二氧代四氢噻喃基)； 
R4是氢原子；和 
R5是-(CH2)3-COOH或-NR6-(CH2)2-COOH，优选-NR6-(CH2)2-COOH 
其中R6是氢原子或甲基(优选氢原子)； 
或其盐。 
(化合物A-2) 
式(I)的化合物，其是式(I′)、(I″)或(I″′)的化合物(优选式(I′))， 
其中，环A是苯环或6元芳香杂环(例如，吡啶)； 
R1是 
(1)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基(例如，甲基，1，1-二甲基丙基)： 
(a)卤素原子(例如，氟)， 
(b)C6-14芳基(例如，苯基)，和 
(c)C1-6烷氧基(例如，甲氧基)， 
(2)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C6-14芳基(例如，苯基)： 
(a)卤素原子(例如，氟，氯)， 
(b)任选被1至3个卤素原子(例如，氟)取代的C1-6烷基(例如，甲基)，和 
(c)任选被1至3个卤素原子(例如，氟)取代的C1-6烷氧基(例如，甲氧基，乙氧基)，或 
(3)任选被1至3个选自下列的取代基取代的5或6元芳香杂环基团(例如，吡啶基)： 
(a)卤素原子(例如，氟，氯)， 
(b)任选被1至3个卤素原子(例如，氟)取代的C1-6烷基(例如，甲基)，和 
(c)任选被1至3个卤素原子(例如，氟)取代的C1-6烷氧基(例如，甲氧基)； 
R2是 
(1)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基(例如，甲基，乙基，叔丁基，正丙基，异丙基)： 
(a)卤素原子(例如，氟，氯)， 
(b)C6-14芳基(例如，苯基)， 
(c)C1-6烷氧基(例如，甲氧基)，和 
(d)4至12元非芳香性的杂环基团(例如，吗啉代)， 
(2)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷氧基(例如，甲氧基，异丙氧基)： 
(a)卤素原子(例如，氟，氯)， 
(b)C6-14芳基(例如，苯基)，和 
(c)C1-6烷氧基(例如，甲氧基)，或 
(3)C3-10环烷基(例如，环丙基，环己基)； 
R3是 
(1)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基(优选，支链C1-6烷基(例如，异丁基，1-乙基丙基))： 
(a)任选被1至3个C1-6烷氧基(例如，甲氧基)取代的C1-6烷氧基(例如，甲氧基，乙氧基，丙氧基)， 
(b)C6-14芳氧基(例如，苯氧基)， 
(c)C7-13芳烷氧基(例如，苄氧基)， 
(d)任选被C1-6烷基(例如，甲基)单或二取代的氨基， 
(e)4至12元非芳香性的杂环基团(例如，哌啶基，吗啉基)， 
(f)C1-6烷基磺酰基(例如，甲基磺酰基，异丙基磺酰基)，和 
(g)C6-14芳基磺酰基(例如，苯磺酰基)， 
(2)C3-10环烷基(例如，环己基)，或 
(3)任选被1至3个C6-14芳基(例如，苯基)取代的5或6元杂环基团(例如，吡啶基，哌啶基，四氢噻喃基，1-氧代四氢噻喃基，1，1-二氧代四氢噻喃基)； 
R4是氢原子；和 
R5是-(CH2)3-COOR11或-NR6-CH2-CR9R10-COOR11，优选-NR6-CH2-CR9R10-COOR11
其中R6是氢原子或甲基(优选氢原子)， 
R9是氢原子，甲基或乙基(优选氢原子)， 
R10是氢原子，甲基或乙基(优选氢原子)， 
R11是氢原子，甲基或乙基(优选氢原子)； 
或其盐。 
(化合物A-3) 
3-[({4-[(环己基{3-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-基}甲基)氨基]苯基}羰基)氨基]丙酸或其盐(实施例1)； 
3-[{[4-({环己基[1-(3-甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]甲基}氨基)苯 基]羰基}(甲基)氨基]丙酸或其盐(实施例70)；或 
3-[{[4-({环己基[1-(3-甲氧基苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基]甲基}氨基)苯基]羰基}(甲基)氨基]丙酸或其盐(实施例76)。 
下面解释化合物(IA)。 
环AA是任选取代的苯环，或任选取代的5或6元芳香杂环。 
环AA的5或6元芳香杂环优选吡啶。 
对于环AA，除“-NRA4-基团”和“-CO-RA5基团”以外，“任选取代的苯环或任选取代的5或6元芳香杂环”的“苯环”或“5或6元芳香杂环”在可取代的位置任选进一步具有1至4个取代基。 
环AA优选是苯环或5或6元芳香杂环(例如吡啶)，更优选苯环或6元芳香杂环(例如吡啶)，尤其优选苯环，除“-NRA4-基团”和“-CO-RA5基团”以外，其没有取代基。 
在式(IA)中，当环AA是苯环或6元芳香杂环时，含有环AA的下列部分 
优选是 
Figure BPA00001253138500342
其中除环AA以外的每个符号如以上所定义。 
环AB是任选取代的5元芳香杂环。 
环AB的5元芳香杂环优选是吡咯，噻吩，呋喃，咪唑或吡唑。 
对于环AB，除“-CH(RA3)-基团”以外，“任选取代的5元芳香杂环”的“5元芳香杂环”在可取代的位置任选进一步具有1至2个取代基。 
环AB优选是任选被1至3个选自下列的取代基取代的5元芳香杂环(例如，吡咯，噻吩，呋喃，咪唑，吡唑，吡咯)： 
(a)任选被1至3个选自C1-6烷氧基(例如，甲氧基，乙氧基)取代的C1-6 烷基(例如，甲基，乙基)，其中C1-6烷氧基任选被1至3个C1-6烷氧基(例如，甲氧基)取代， 
(b)C3-10环烷基(例如，环己基)， 
(c)任选具有1至3个C1-6烷基(例如，甲基)的C6-14芳基基团(例如，苯基)，其中C1-6烷基任选被1至3个卤素原子(例如，氟)取代， 
(d)氰基， 
(e)C1-6烷氧基(例如，甲氧基)，和 
(f)卤素原子(例如，溴原子)。 
环AC是任选取代的苯环，或任选取代的5或6元芳香杂环。 
环AC的5或6元芳香杂环优选吡啶。 
对于环AC，“任选取代的苯环或任选取代的5或6元芳香杂环”的“苯环”或“5或6元芳香杂环”在可取代的位置任选进一步具有1至4个取代基。 
环AC优选是 
(1)任选被1至3个选自下列的取代基取代的苯环： 
(a)任选被1至3个卤素原子(例如，氟)取代的C1-6烷基(例如，甲基，乙基)， 
(b)C3-10环烷基(例如，环丙基，环己基)， 
(c)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷氧基(例如，甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丁氧基)： 
(i)C1-6烷氧基(例如，甲氧基)， 
(ii)C3-6环烷基(例如，环丙基)， 
(iii)任选被1至3个选自下列的取代基取代的4至12元芳香杂环基团(例如， 
Figure BPA00001253138500351
唑基，异 
Figure BPA00001253138500352
唑基，吡啶基)： 
(i’)卤素原子(例如，氟，氯)，和 
(ii’)C1-6烷基(例如，甲基)， 
(iv)任选被1至3个C1-6烷基(例如，甲基)取代的4至12元非芳香性的杂环基团(例如，氧杂环丁烷基，四氢呋喃基)， 
(v)C1-6烷基磺酰基(例如，甲基磺酰基)， 
(vi)C1-6烷硫基(例如，甲硫基)，和 
(vii)羟基， 
(d)卤素原子(例如，氟，氯)， 
(e)C7-13芳烷氧基(例如，苄氧基)， 
(f)4至12元非芳香杂环基-氧基(例如，四氢吡喃基氧基，四氢噻喃基氧基，1，1-二氧代四氢噻喃基氧基)， 
(g)任选被1至3个选自下列的取代基取代的4至12元芳香杂环基-氧基(例如，吡啶基氧基)： 
(i)任选被1至3个卤素原子(例如，氟)取代的C1-6烷基(例如，甲基)，和 
(ii)氰基， 
(h)C6-14芳基(例如，苯基)， 
(i)任选被1至3个选自下列的取代基取代的4至12元芳香杂环基团(例如， 
Figure BPA00001253138500361
唑基，异 
Figure BPA00001253138500362
唑基，吡唑基，吡啶基)： 
(i)C1-6烷基(例如，甲基)，和 
(ii)C1-6烷氧基(例如，甲氧基)， 
(j)4至12元非芳香性的杂环基团(例如，吗啉代，硫吗啉代)， 
(k)C7-13芳烷基(例如，苄基)， 
(l)氰基， 
(m)任选被选自下列的取代基单或二取代的氨基： 
(i)任选被1至3个C1-6烷氧基(例如，甲氧基)取代的C1-6烷基(例如，甲基，乙基)， 
(ii)C1-6烷基-羰基(例如，乙酰基)， 
(iii)C1-6烷基磺酰基(例如，甲基磺酰基)， 
(iv)任选被C1-6烷基(例如，乙基)单或二取代的氨基甲酰基， 
(v)C6-14芳基-羰基(例如，苯甲酰基)， 
(vi)C6-14芳基磺酰基(例如，苯磺酰基)，和 
(vii)C7-13芳烷基(例如，苄基)，和 
(n)C6-14芳基磺酰基(例如，苯磺酰基)，或 
(2)任选被1至3个选自下列的取代基取代的5或6元芳香杂环(例如，吡啶)： 
(a)任选被1至3个卤素原子(例如，氟)取代的C1-6烷基(例如，甲基，乙基)， 
(b)C3-10环烷基(例如，环己基)， 
(c)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷氧基(例如，甲氧基，乙氧基)： 
(i)C1-6烷氧基(例如，甲氧基)，和 
(ii)C3-6环烷基(例如，环丙基)， 
(d)卤素原子(例如，氟，氯，溴)， 
(e)C7-13芳烷氧基(例如，苄氧基)，和 
(f)4至12元非芳香杂环基-氧基(例如，四氢吡喃基氧基)。 
在式(IA)中，下式代表的部分 
Figure BPA00001253138500371
是衍生自由环AB和环AC形成的双环的基团，其中环AB和环AC每个环具有一个共用的侧边(即，稠合)。在这里，参与双环形成的环AB的一边和环AC的一边以相同的多重性键合。例如，在式(IA)中，当下式代表的部分 
Figure BPA00001253138500372
是下式代表的基团时 
Figure BPA00001253138500373
环AB是“吡唑”，环AC是“苯”。 
在由环AC和环AB形成的稠环中，“-CH(RA3)-基团”存在于环AB上任何键合的位置。 
RA3是任选被取代的C1-6烷基，任选被取代的C3-10环烷基，任选被取代的C6-14芳基或任选被取代的杂环基团。 
RA3的“任选取代的杂环基团”优选是任选取代的5或6元杂环基团。 
RA3优选是 
(1)任选取代的C1-6烷基(优选，支链C1-6烷基(例如，异丙基，异丁基， 1-乙基丙基))， 
(2)任选取代的C3-10环烷基(例如，环戊基，环己基)，或 
(3)任选取代的5或6元杂环基团(例如，吡啶基，哌啶基，四氢噻喃基，1-氧代四氢噻喃基，1，1-二氧代四氢噻喃基)， 
更优选 
(1)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基(优选，甲基，乙基，丁基，己基，支链C1-6烷基(例如，异丙基，异丁基，1-乙基丙基))： 
(a)任选被1至3个C1-6烷氧基(例如，甲氧基)取代的C1-6烷氧基(例如，甲氧基，乙氧基，丙氧基)， 
(b)C6-14芳氧基(例如，苯氧基)， 
(c)C7-13芳烷氧基(例如，苄氧基)， 
(d)任选被C1-6烷基(例如，甲基)单或二取代的氨基， 
(e)4至12元非芳香性的杂环基团(例如，哌啶基，吗啉基)， 
(f)C1-6烷基磺酰基(例如，甲基磺酰基，异丙基磺酰基)， 
(g)C6-14芳基磺酰基(例如，苯磺酰基)，和 
(h)C1-6烷硫基(例如，甲硫基)， 
(2)C3-10环烷基(例如，环戊基，环己基)， 
(3)任选被1至3个C6-14芳基(例如，苯基)取代的5或6元杂环基团(例如，吡啶基，哌啶基，四氢噻喃基，1-氧代四氢噻喃基，1，1-二氧代四氢噻喃基)，或 
(4)C6-14芳基(例如，苯基)。 
RA4是氢原子或C1-6烷基。 
RA4优选是氢原子。 
RA5是由-(CH2)3-COORA11或-NRA6-CRA7RA8-CRA9RA10-COORA11代表的基团，其中RA6、RA7、RA8、RA9和RA11各自独立地是氢原子或C1-6烷基，RA10是氢原子，C1-6烷基或羟基。 
RA6优选是氢原子或甲基，更优选氢原子。 
RA7优选是氢原子。 
RA8优选是氢原子。 
RA9优选是氢原子。 
RA10优选是氢原子。 
RA11优选是氢原子，甲基或乙基，更优选氢原子。 
RA5优选是-NRA6-CRA7RA8-CRA9RA10-COORA11。当环AA是苯环或6元芳香杂环时，式(I)的具体优选例子包括下式(IA′) 
Figure BPA00001253138500391
(其中除环AA以外的每个符号如以上所定义)。 
上述式(IA’)代表的化合物和其盐包括在化合物(IA)的范围中。 
上述式(IA′)代表的化合物当中，其中符合下列条件的化合物是优选的： 
RA3是任选取代的C1-6烷基，任选取代的C3-10环烷基，或任选取代的5或6元杂环基团； 
RA4是氢原子； 
RA5是-(CH2)3-COORA11或-NRA6-(CH2)2-COORA11； 
RA6是氢原子或甲基；和 
RA11是氢原子，甲基或乙基。 
化合物(IA)的优选例子包括下列化合物。 
(化合物AA) 
在式(IA)中，符合下列条件的化合物：其中环AA是苯环或5或6元芳香杂环(例如，吡啶)； 
环AB是任选取代的5元芳香杂环(例如，吡咯，噻吩，呋喃，咪唑，吡唑)； 
环AC是任选取代的苯环，或任选取代的5或6元芳香杂环(例如，吡啶)； 
RA3是 
(1)任选取代的C1-6烷基(优选，支链C1-6烷基(例如，异丙基，异丁基，1-乙基丙基))， 
(2)任选取代的C3-10环烷基(例如，环己基)，或 
(3)任选取代的5或6元杂环基团(例如，吡啶基，哌啶基，四氢噻喃基，1-氧代四氢噻喃基，1，1-二氧代四氢噻喃基)； 
RA4是氢原子；和 
RA5是-(CH2)3-COORA11或-NRA6-(CH2)2-COORA11，优选-NRA6-(CH2)2-COORA11
其中RA6是氢原子或甲基(优选氢原子)， 
RA11是氢原子，甲基或乙基(优选氢原子)； 
或其盐。 
(化合物AA-1) 
式(IA)的化合物，其是式(IA′)的化合物，其中 
环AA是苯环或6元芳香杂环(例如，吡啶)； 
环AB是任选被1至3个选自下列的取代基取代的5元芳香杂环(例如，噻吩，呋喃，咪唑，吡唑)： 
(a)C1-6烷基(例如，甲基，乙基)， 
(b)C3-10环烷基(例如，环己基)，和 
(c)C6-14芳基(例如，苯基)； 
环AC是 
(1)任选被1至3个选自下列的取代基取代的苯环： 
(a)任选被1至3个卤素原子(例如，氟)取代的C1-6烷基(例如，甲基)， 
(b)C3-10环烷基(例如，环己基)， 
(c)C1-6烷氧基(例如，甲氧基)，和 
(d)卤素原子(例如，氟)，或 
(2)任选被1至3个选自下列的取代基取代的5或6元芳香杂环(例如，吡啶)： 
(a)任选被1至3个卤素原子(例如，氟)取代的C1-6烷基(例如，甲基)， 
(b)C3-10环烷基(例如，环己基)， 
(c)C1-6烷氧基(例如，甲氧基)，和 
(d)卤素原子(例如，氟)； 
RA3是 
(1)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基(优选，支链C1-6 烷基(例如，异丁基，1-乙基丙基))： 
(a)任选被1至3个C1-6烷氧基(例如，甲氧基)取代的C1-6烷氧基(例如，甲氧基，乙氧基，丙氧基)， 
(b)C6-14芳氧基(例如，苯氧基)， 
(c)C7-13芳烷氧基(例如，苄氧基)， 
(d)任选被C1-6烷基(例如，甲基)单或二取代的氨基， 
(e)4至12元非芳香性的杂环基团(例如，哌啶基，吗啉基)， 
(f)C1-6烷基磺酰基(例如，甲基磺酰基，异丙基磺酰基)，和 
(g)C6-14芳基磺酰基(例如，苯磺酰基)， 
(2)C3-10环烷基(例如，环己基)，或 
(3)任选被1至3个C6-14芳基(例如，苯基)取代的5或6元杂环基团(例如，吡啶基，哌啶基，四氢噻喃基，1-氧代四氢噻喃基，1，1-二氧代四氢噻喃基)； 
RA4是氢原子；和 
RA5是-(CH2)3-COOH或-NRA6-(CH2)2-COOH，优选-NRA6-(CH2)2-COOH 
其中RA6是氢原子或甲基(优选氢原子)； 
或其盐。 
(化合物AA-2) 
式(IA)的化合物，其是式(IA′)的化合物，其中 
环AA是苯环或6元芳香杂环(例如，吡啶)； 
环AB是任选被1至3个选自下列的取代基取代的5元芳香杂环(例如，噻吩，呋喃，咪唑，吡唑)： 
(a)任选被1至3个C1-6烷氧基(例如，甲氧基)取代的C1-6烷基(例如，甲基，乙基)， 
(b)C3-10环烷基(例如，环己基)，和 
(c)C6-14芳基(例如，苯基)； 
环AC是 
(1)任选被1至3个选自下列的取代基取代的苯环： 
(a)任选被1至3个卤素原子(例如，氟)取代的C1-6烷基(例如，甲基)， 
(b)C3-10环烷基(例如，环己基)， 
(c)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷氧基(例如，甲氧基，乙氧基)： 
(i)C1-6烷氧基(例如，甲氧基)，和 
(ii)C3-6环烷基(例如，环丙基)， 
(d)卤素原子(例如，氟)， 
(e)C7-13芳烷氧基(例如，苄氧基)，和 
(f)4至12元非芳香杂环基-氧基(例如，四氢吡喃基氧基)，或 
(2)任选被1至3个选自下列的取代基取代的5或6元芳香杂环(例如，吡啶)： 
(a)任选被1至3个卤素原子(例如，氟)取代的C1-6烷基(例如，甲基)， 
(b)C3-10环烷基(例如，环己基)， 
(c)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷氧基(例如，甲氧基，乙氧基)： 
(i)C1-6烷氧基(例如，甲氧基)，和 
(ii)C3-6环烷基(例如，环丙基)， 
(d)卤素原子(例如，氟)， 
(e)C7-13芳烷氧基(例如，苄氧基)，和 
(f)4至12元非芳香杂环基-氧基(例如，四氢吡喃基氧基)； 
RA3是 
(1)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基(优选，支链C1-6烷基(例如，异丙基，异丁基，1-乙基丙基))： 
(a)任选被1至3个C1-6烷氧基(例如，甲氧基)取代的C1-6烷氧基(例如，甲氧基，乙氧基，丙氧基)， 
(b)C6-14芳氧基(例如，苯氧基)， 
(c)C7-13芳烷氧基(例如，苄氧基)， 
(d)任选被C1-6烷基(例如，甲基)单或二取代的氨基， 
(e)4至12元非芳香性的杂环基团(例如，哌啶基，吗啉基)， 
(f)C1-6烷基磺酰基(例如，甲基磺酰基，异丙基磺酰基)，和 
(g)C6-14芳基磺酰基(例如，苯磺酰基)， 
(2)C3-10环烷基(例如，环戊基，环己基)，或 
(3)任选被1至3个C6-14芳基(例如，苯基)取代的5或6元杂环基团(例 如，吡啶基，哌啶基，四氢噻喃基，1-氧代四氢噻喃基，1，1-二氧代四氢噻喃基)； 
RA4是氢原子；和 
RA5是-(CH2)3-COORA11或-NRA6-(CH2)2-COORA11，优选-NRA6-(CH2)2-COORA11
其中RA6是氢原子或甲基(优选氢原子)，和 
RA11是氢原子，甲基或乙基(优选氢原子)； 
或其盐。 
(化合物AA-3) 
式(IA)的化合物，其是式(IA′)的化合物，其中 
环AA是苯环或6元芳香杂环(例如，吡啶)； 
环AB是任选被1至3个选自下列的取代基取代的5元芳香杂环(例如，吡咯，噻吩，呋喃，咪唑，吡唑，吡咯)： 
(a)任选被1至3个选自C1-6烷氧基(例如，甲氧基，乙氧基)取代的C1-6烷基(例如，甲基，乙基)，其中C1-6烷氧基任选被1至3个C1-6烷氧基(例如，甲氧基)取代， 
(b)C3-10环烷基(例如，环己基)， 
(c)任选具有1至3个C1-6烷基(例如，甲基)的C6-14芳基基团(例如，苯基)，其中C1-6烷基任选被1至3个卤素原子(例如，氟)取代， 
(d)氰基， 
(e)C1-6烷氧基(例如，甲氧基)，和 
(f)卤素原子(例如，溴原子)； 
环AC是 
(1)任选被1至3个选自下列的取代基取代的苯环： 
(a)任选被1至3个卤素原子(例如，氟)取代的C1-6烷基(例如，甲基)， 
(b)C3-10环烷基(例如，环丙基，环己基)， 
(c)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷氧基(例如，甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丁氧基)： 
(i)C1-6烷氧基(例如，甲氧基)， 
(ii)C3-6环烷基(例如，环丙基)， 
(iii)任选被1至3个选自下列的取代基取代的4至12元芳香杂环基团(例如， 
Figure BPA00001253138500441
唑基，异 唑基，吡啶基)： 
(i’)卤素原子(例如，氟，氯)，和 
(ii’)C1-6烷基(例如，甲基)， 
(iv)任选被1至3个C1-6烷基(例如，甲基)取代的4至12元非芳香性的杂环基团(例如，氧杂环丁烷基，四氢呋喃基)， 
(v)C1-6烷基磺酰基(例如，甲基磺酰基)， 
(vi)C1-6烷硫基(例如，甲硫基)，和 
(vii)羟基， 
(d)卤素原子(例如，氟，氯)， 
(e)C7-13芳烷氧基(例如，苄氧基)， 
(f)4至12元非芳香杂环基-氧基(例如，四氢吡喃基氧基，四氢噻喃基氧基，1，1-二氧代四氢噻喃基氧基)， 
(g)任选被1至3个选自下列的取代基取代的4至12元芳香杂环基-氧基(例如，吡啶基氧基)： 
(i)任选被1至3个卤素原子(例如，氟)取代的C1-6烷基(例如，甲基)，和 
(ii)氰基， 
(h)C6-14芳基(例如，苯基)， 
(i)任选被1至3个选自下列的取代基取代的4至12元芳香杂环基团(例如， 
Figure BPA00001253138500443
唑基，异 唑基，吡唑基，吡啶基)： 
(i)C1-6烷基(例如，甲基)，和 
(ii)C1-6烷氧基(例如，甲氧基)， 
(j)4至12元非芳香性的杂环基团(例如，吗啉代，硫吗啉代)， 
(k)C7-13芳烷基(例如，苄基)， 
(l)氰基， 
(m)任选被选自下列的取代基单或二取代的氨基： 
(i)任选被1至3个C1-6烷氧基(例如，甲氧基)取代的C1-6烷基(例如，甲基，乙基)， 
(ii)C1-6烷基-羰基(例如，乙酰基)， 
(iii)C1-6烷基磺酰基(例如，甲基磺酰基)， 
(iv)任选被C1-6烷基(例如，乙基)单或二取代的氨基甲酰基， 
(v)C6-14芳基-羰基(例如，苯甲酰基)， 
(vi)C6-14芳基磺酰基(例如，苯磺酰基)，和 
(vii)C7-13芳烷基(例如，苄基)，和 
(n)C6-14芳基磺酰基(例如，苯磺酰基)，或 
(2)任选被1至3个选自下列的取代基取代的5或6元芳香杂环(例如，吡啶)： 
(a)任选被1至3个卤素原子(例如，氟)取代的C1-6烷基(例如，甲基)， 
(b)C3-10环烷基(例如，环己基)， 
(c)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷氧基(例如，甲氧基，乙氧基)： 
(i)C1-6烷氧基(例如，甲氧基)，和 
(ii)C3-6环烷基(例如，环丙基)， 
(d)卤素原子(例如，氟，氯，溴)， 
(e)C7-13芳烷氧基(例如，苄氧基)，和 
(f)4至12元非芳香杂环基-氧基(例如，四氢吡喃基氧基)； 
RA3是 
(1)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基(优选，甲基，乙基，丁基，己基，支链C1-6烷基(例如，异丙基，异丁基，1-乙基丙基))： 
(a)任选被1至3个C1-6烷氧基(例如，甲氧基)取代的C1-6烷氧基(例如，甲氧基，乙氧基，丙氧基)， 
(b)C6-14芳氧基(例如，苯氧基)， 
(c)C7-13芳烷氧基(例如，苄氧基)， 
(d)任选被C1-6烷基(例如，甲基)单或二取代的氨基， 
(e)4至12元非芳香性的杂环基团(例如，哌啶基，吗啉基)， 
(f)C1-6烷基磺酰基(例如，甲基磺酰基，异丙基磺酰基)， 
(g)C6-14芳基磺酰基(例如，苯磺酰基)，和 
(h)C1-6烷硫基(例如，甲硫基)， 
(2)C3-10环烷基(例如，环戊基，环己基)， 
(3)任选被1至3个C6-14芳基(例如，苯基)取代的5或6元杂环基团(例如，吡啶基，哌啶基，四氢噻喃基，1-氧代四氢噻喃基，1，1-二氧代四氢噻 喃基)，或 
(4)C6-14芳基(例如，苯基)； 
RA4是氢原子；和 
RA5是-(CH2)3-COORA11或-NRA6-(CH2)2-COORA11，优选-NRA6-(CH2)2-COORA11
其中RA6是氢原子或甲基(优选氢原子)，和 
RA11是氢原子，甲基或乙基(优选氢原子)； 
或其盐。 
(化合物AA-4) 
3-{[(4-{[环己基(3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲基]氨基}苯基)羰基](甲基)氨基}丙酸或其盐(实施例A41)； 
3-{[(6-{[环己基(5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲基]氨基}吡啶-3-基)羰基](甲基)氨基}丙酸或其盐(实施例A53)； 
3-{[(4-{[2-乙基-1-(5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)丁基]氨基}苯基)羰基](甲基)氨基}丙酸或其盐(实施例A73)； 
3-[{[4-({1-[5-(环丙基甲氧基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基]-2-甲基丙基}氨基)苯基]羰基}(甲基)氨基]丙酸或其盐(实施例A78)；或 
3-[{[4-({环己基[3-甲基-5-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)-1-苯并呋喃-2-基]甲基}氨基)苯基]羰基}(甲基)氨基]丙酸或其盐(实施例A83)。 
对于化合物(I)和(IA)的盐，优选药理学可接受的盐。这种盐的例子包括：与无机碱成的盐，与有机碱成的盐，与无机酸成的盐，与有机酸成的盐，与碱性或酸性氨基酸成的盐，等等。 
与无机碱成的盐的优选例子包括：碱金属盐，例如钠盐、钾盐等等；碱土金属盐，例如钙盐、镁盐等等；铝盐；铵盐等等。 
与有机碱成的盐的优选例子包括与下列成的盐：三甲胺，三乙胺，吡啶，甲基吡啶，乙醇胺，二乙醇胺，三乙醇胺，氨基丁三醇[三(羟甲基)甲胺]，叔丁胺，环己胺，苄胺，二环己基胺，N，N-二苄基乙二胺等等。 
与无机酸成的盐的优选例子包括与下列成的盐：盐酸，氢溴酸，硝酸，硫酸，磷酸等等。 
与有机酸成的盐的优选例子包括与下列成的盐：甲酸，乙酸，三氟乙酸，邻苯二甲酸，富马酸，草酸，酒石酸，马来酸，枸橼酸，琥珀酸，苹果酸，甲磺酸，苯磺酸，对甲苯磺酸等等。 
与碱性氨基酸成的盐的优选例子包括与下列成的盐：精氨酸，赖氨酸，鸟氨酸等等。 
与酸性氨基酸成的盐的优选例子包括与下列成的盐：门冬氨酸，谷氨酸等等。 
化合物(I)或(IA)的前体药物是指这样的化合物：在活体中、在生理条件下，通过与酶、胃酸等等进行反应，即通过酶致氧化、还原、水解等等，通过用胃酸水解，等等，可以转变为化合物(I)或(IA)。 
化合物(I)和化合物(IA)的前体药物的例子包括：使化合物(I)和化合物(IA)中的氨基经历酰化、烷基化或磷酸化所获得的化合物(例如，使化合物(I)和化合物(IA)中的氨基经历二十酰化、丙氨酰化、戊氨基羰基化、(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲氧羰基化、四氢呋喃基化、吡咯烷基甲基化、新戊酰氧基甲基化或叔丁化作用所获得的化合物)；使化合物(I)和化合物(IA)中的羟基经历酰化、烷基化、磷酰化或硼酸化所获得的化合物(例如，使化合物(I)化合物(IA)中的羟基经历乙酰化、棕榈酰化、丙酰化、新戊酰化、琥珀酰化、富马酰化、丙氨酰化或二甲基氨基甲基羰基化所获得的化合物)；使化合物(I)和化合物(IA)中的羧基经历酯化或酰胺化所获得的化合物(例如，使化合物(I)和化合物(IA)中的羧基经历乙基酯化、苯基酯化、羧甲基酯化、二甲基氨基甲基酯化、新戊酰氧基甲基酯化、乙氧基羰基氧基乙基酯化、酞基酯化、(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯化、环己基氧基羰基乙基酯化或甲基酰胺化等等所获得的化合物)，等等。这些化合物可以按照本身已知的方法、由化合物(I)和化合物(IA)来制备。 
化合物(I)和化合物(IA)的前体药物还可以是在生理条件下能够转变为化合物(I)和化合物(IA)的化合物，例如，描述在以下中的那些：IYAKUHIN no KAIHATSU，Development of Pharmaceuticals，Vol.7，Design of Molecules，p.163-198，HIROKAWA SHOTEN出版，1990。 
化合物(I)和(IA)和其前体药物(在本说明书中，有时将这些一起缩写为“本发明的化合物”)包括立体异构体，例如顺式、反式异构体等等，旋光活性形式，例如外消旋体，R化合物和S化合物等等。根据环(例如环A等等) 的种类，可以通过构象产生异构体，并且这种异构体也包括在本发明化合物的范围内。 
可以用同位素(例如，2H，3H，14C，35S，125I)标记本发明的化合物。本发明的化合物可以是水合物，非水合物，溶剂化物或非溶剂化物。 
本发明的化合物具有低毒性，并且可以在哺乳动物(例如，人，小鼠，大鼠，兔子，狗，猫，牛，马，猪，猴子)中直接或以药物组合物形式(与药理学可接受的载体等等混合)用作预防或治疗下述各种疾病的药剂。 
在这里，药理学可接受的载体的例子包括制剂原料所通常使用的各种有机或无机载体物质，对于固体剂型，以赋形剂、润滑剂、结合剂或崩解剂形式加入；对于液体药剂，以溶剂、增溶剂、悬浮剂、等渗剂、缓冲剂或安抚剂(smoothing agent)的形式加入，等等。在必要时，还可以使用制剂添加剂，例如防腐剂，抗氧化剂，着色剂，甜味剂等等。 
赋形剂的优选例子包括：乳糖，蔗糖，D-甘露糖醇，D-山梨糖醇，淀粉，预胶凝淀粉，糊精，结晶纤维素，低取代的羟丙基纤维素，羧甲基纤维素钠，阿拉伯胶，支链淀粉，轻质无水硅酸，合成硅酸铝和硅镁铝。 
润滑剂的优选例子包括：硬脂酸镁，硬脂酸钙，滑石粉和胶态二氧化硅。 
结合剂的优选例子包括：预胶凝淀粉，蔗糖，凝胶，阿拉伯胶，甲基纤维素，羧甲纤维素，羧甲基纤维素钠，结晶纤维素，蔗糖，D-甘露糖醇，海藻糖，糊精，支链淀粉，羟丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮。 
崩解剂的优选例子包括：乳糖，蔗糖，淀粉，羧甲纤维素，羧甲纤维素钙，交联羧甲纤维素钠，羧甲基淀粉钠，轻质无水硅酸和低取代的羟丙基纤维素。 
溶剂的优选例子包括：注射用水，生理盐水，林格溶液(Ringer’ssolution)，醇，丙二醇，聚乙二醇，芝麻油，玉米油，橄榄油和棉子油。 
增溶剂的优选例子包括：聚乙二醇，丙二醇，D-甘露糖醇，海藻糖，苯甲酸苄酯，乙醇，三氨基甲烷，胆固醇，三乙醇胺，碳酸钠，柠檬酸钠，水杨酸钠和乙酸钠。 
悬浮剂的优选例子包括：表面活性剂，例如十八烷基三乙醇胺，月桂基磺酸钠，月桂基氨基丙酸，卵磷脂，苯扎氯铵，苄索氯铵，单硬脂酸甘 油酯等等；亲水性聚合物，例如聚乙烯醇，聚乙烯吡咯烷酮，羧甲基纤维素钠，甲基纤维素，羟甲基纤维素，羟乙基纤维素，羟丙基纤维素等等；聚山梨醇酯(polysorbates)和聚氧乙烯氢化蓖麻油。 
等渗剂的优选例子包括：氯化钠，甘油，D-甘露糖醇，D-山梨糖醇和葡萄糖。 
缓冲剂的优选例子包括：缓冲液，例如磷酸盐，乙酸盐，碳酸盐，柠檬酸盐等等。 
安抚剂的优选例子包括苯甲醇。 
防腐剂的优选例子包括：对羟基苯甲酸酯，氯丁醇，苯甲醇，苯乙醇，脱氢乙酸和山梨酸。 
抗氧化剂的优选例子包括亚硫酸盐，抗坏血酸盐等等。 
着色剂的优选例子包括：食用焦油色素(food tar colors)水溶液(例如，食用色素(food color)，例如食品红2号和3号，食品黄4号和5号，食品蓝1号和2号，等等)，不溶于水的色淀类染料(例如，上述食用色素水溶液的铝盐)和天然染料(例如，β-胡罗卜素，叶绿素，氧化铁红)。 
甜味剂的优选例子包括：糖精钠，甘草酸二钾，阿斯巴甜和蛇菊(stevia)。 
上述药物组合物的剂型的例子包括：口服制剂，例如片剂(包括糖衣片，膜包衣片，舌下片剂，口腔崩解片)，胶囊剂(包括软胶囊，微胶囊)，颗粒剂，粉剂，锭剂(toche)，糖浆剂，乳剂，混悬剂，膜剂(例如，可在口腔分解的膜剂)等等；和肠胃外药剂，例如注射针剂(例如，皮下注射，静脉内注射，肌内注射，腹膜内注射，点滴注射(drip infusion))，外用制剂(例如，表皮制剂，软膏剂)，栓剂(例如，直肠栓剂，阴道栓剂)，丸剂，鼻制剂，肺制剂(吸入剂)，滴眼剂等等。这些可以安全地口服或胃肠外给药(例如，局部(topically)、直肠、静脉内给药)。 
这些制剂可以是控制释放制剂(例如，缓释微胶囊)，例如快速释放(immediate-release)制剂，缓释制剂等等。 
可以利用药物制剂技术领域通常使用的方法来制备药物组合物，例如，在日本药典(Japanese Pharmacopoeia)中描述的方法，等等。 
尽管药物组合物中的本发明化合物的含量可以根据剂型、本发明化合物的剂量等等来变化，但其是例如大约0.1至100wt％。 
为了屏蔽味道、肠溶性能或持久性的目的，在制备口服制剂期间，可 以根据需要应用包衣。 
对于包衣的包衣基料的例子包括：糖衣基料，水膜包衣基料，肠溶薄膜包衣基料和缓释薄膜包衣基料。 
对于糖衣基料，可以使用蔗糖。此外，可以在组合物中使用滑石粉、沉淀碳酸钙、凝胶、阿拉伯胶、支链淀粉、加洛巴蜡中的一或多种等等。 
水膜包衣基料的例子包括：纤维素聚合物，例如羟丙基纤维素，羟基丙基甲基纤维素，羟乙基纤维素，甲基羟乙基纤维素等等；合成聚合物，例如聚乙烯醇缩乙醛二乙氨基乙酸酯，甲基丙烯酸氨烷基酯共聚物E[Eudragit E(商品名)]，聚乙烯吡咯烷酮等等；和聚糖，例如支链淀粉等等。 
肠溶薄膜包衣基料的例子包括：纤维素聚合物，例如，邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素，醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯，羧基甲基乙基纤维素，邻苯二甲酸醋酸纤维素等等；丙烯酸类聚合物，例如甲基丙烯酸共聚物L[Eudragit L(商品名)]，甲基丙烯酸共聚物LD[Eudragit L-30D55(商品名)]，甲基丙烯酸共聚物S[Eudragit S(商品名)]等等；和天然存在的物质，例如虫胶，等等。 
缓释薄膜包衣基料的例子包括：纤维素聚合物，例如乙基纤维素等等；和丙烯酸类聚合物，例如甲基丙烯酸氨烷基酯共聚物RS[Eudragit RS(商品名)]，丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物悬浮液[Eudragit NE(商品名)]等等。 
上述包衣基料可以在其两种或多种以合适的比例混合之后使用。对于包衣，可以使用例如光屏试剂，例如二氧化钛，三氧化二铁等等。 
本发明的化合物显示了低毒性(例如，急性毒性，慢性毒性，遗传毒性，生殖毒性，心脏中毒，致癌性等等)和少许的副作用。因此，它可以用作预防或治疗或诊断哺乳动物(例如，人，牛，马，狗，猫，猴子，小鼠，大鼠)各种疾病的药剂。 
本发明的化合物具有优异的高血糖素拮抗作用。 
通过例如抑制高血糖素的作用，本发明的化合物可以改善高血糖素的功能亢进所涉及的状态(例如，肝产生过量的糖，生长激素的过量分泌，胃肠道活动性的过度抑制，等等)。由此，本发明的化合物可以用作高血糖素拮抗剂、糖产生的抑制剂、涉及高血糖素的亢进作用的疾病的预防或治疗剂，等等。 
具体地说，本发明的化合物可以用作下列疾病的预防或治疗剂：肥胖 症，糖尿病(例如，I型糖尿病，II型糖尿病，妊娠期糖尿病，肥胖性糖尿病)，高脂血症(例如，高甘油三酯血症，高胆固醇血症，低HDL血症，餐后高血脂症)，高血压症，心力衰竭，糖尿病性并发症[例如，神经病，肾病，视网膜病，糖尿病性的心肌病，白内障，巨血管病，骨质减少，高渗性糖尿病性昏迷，感染(例如，呼吸道感染，尿路感染，肠胃道感染，皮肤软组织感染，下肢感染)，糖尿病性坏疽，口腔干燥，听觉减退，脑血管疾病，外周血液循环失调]，代谢性综合征(含有三或多种选自高甘油三酯(TG)血症、低HDL胆固醇(HDL-C)血症、高血压症、腹部肥胖症和葡糖耐量削弱的病变)，肌肉减少(sarcopenia)，等等。 
对于糖尿病的诊断标准，在1999年，Japan Diabetes Society报道了新的诊断标准。 
根据该报道，糖尿病是显示下列任一项的病症：空腹血糖水平(静脉内血浆的葡萄糖浓度)不小于126mg/dl，75g口服葡萄糖耐量试验(75g OGTT)2小时水平(静脉内血浆的葡萄糖浓度)不小于200mg/dl和非空腹血糖水平(静脉内血浆的葡萄糖浓度)不小于200mg/dl。不属于上述糖尿病和不同于“空腹血糖水平(静脉内血浆的葡萄糖浓度)小于110mg/dl或75g口服葡萄糖耐量试验(75g OGTT)2小时水平(静脉内血浆的葡萄糖浓度)小于140mg/dl”(正常型)的病症被称作“边界类型(borderline type)”。 
另外，ADA(American Diabetes Association)在1997年和WHO在1998年报道了糖尿病的新的诊断标准。 
根据这些报道，糖尿病是显示空腹血糖水平(静脉内血浆的葡萄糖浓度)不小于126mg/dl和75g口服葡萄糖耐量试验2小时水平(静脉内血浆的葡萄糖浓度)不小于200mg/dl的病症。 
按照上述报道，葡糖耐量削弱是显示空腹血糖水平(静脉内血浆的葡萄糖浓度)小于126mg/dl和75g口服葡萄糖耐量试验2小时水平(静脉内血浆的葡萄糖浓度)不小于140mg/dl并且小于200mg/dl的病症。按照ADA的报道，显示空腹血糖水平(静脉内血浆的葡萄糖浓度)不小于110mg/dl和小于126mg/dl的病症被称作IFG(空腹葡萄糖受损(Impaired Fasting Glucose))。按照WHO的报道，在IFG(空腹葡萄糖受损)之中，显示75g口服葡萄糖耐量试验2小时水平(静脉内血浆的葡萄糖浓度)小于140mg/dl的病症被称作IFG(空腹血糖受损(Impaired Fasting Glycemia))。 
按照上述新的诊断标准所确定的内容，本发明的化合物也可以用作预防或治疗糖尿病、边界类型、葡糖耐量削弱、IFG(空腹葡萄糖受损)和IFG(空腹血糖受损)的药剂。此外，本发明的化合物可以防止边界类型、葡糖耐量削弱、IFG(空腹葡萄糖受损)或IFG(空腹血糖受损)发展为糖尿病。 
此外，本发明的化合物还可以用作下列的预防或治疗剂：骨质疏松症，恶病质(例如，癌性恶病质，结核病性恶病质，糖尿病性恶病质，血液病性恶病质，内分泌病性恶病质，感染性恶病质，心脏病性恶病质或获得性免疫缺陷引起的恶病质)，脂肪肝，多囊卵巢综合征，肾疾病(例如，糖尿病性肾病，肾小球肾炎，肾小球硬化症，肾病综合征，高血压性肾硬化，终末期肾功能障碍)，肌肉营养不良，心肌梗塞，心绞痛，脑血管疾病(例如，脑梗塞，脑中风)，局部缺血，冠心病，非Q波心肌梗塞(非Q波MI)，充血性心力衰竭，心室肥厚，心律失常，间歇性跛行，末梢性梗阻性动脉疾病(例如，周围动脉失调)，阿尔海默氏疾病，帕金森氏症，焦虑，痴呆，胰岛素耐受性综合征，综合征X，高胰岛素血症，高胰岛素血症中的感觉失调，肿瘤(例如，白血病，乳腺癌，前列腺癌，皮肤癌，上皮癌，腺癌)，过敏性肠综合征，急性或慢性腹泻，炎性疾病(例如，慢性类风湿性关节炎，变形性脊椎炎，骨关节炎，腰痛，痛风，痛风性关节炎，手术或损伤后的炎症，肿胀，神经痛，咽喉炎，膀胱炎，肝炎(包括非酒精性脂肪肝炎)，肺炎，胰腺炎，肠炎，炎症性肠病(包括炎症性大肠炎)，溃疡性结肠炎，胃粘膜损伤(包括由阿司匹林所引起的胃粘膜损伤)，Lyme疾病，风疹性关节炎，牛皮癣性关节炎(psoriatic arthritis)，结膜炎，胃炎，慢性甲状腺炎，慢性活动型肝炎，克罗恩病，滑膜炎，强直性脊柱炎)，小肠粘膜损伤，吸收障碍，睾丸功能障碍，内脏肥胖症综合征，肌肉减少，黄斑变性，再生不良性贫血，血小板减少，多发性脑硬化，牙周病，瘢痕瘤形成，肺结节病，重症肌无力，Reiter′s综合征，流感，脑型疟，硅肺，骨吸收疾病，发热，肌肉疼痛，与多发性骨髓瘤有关的骨疾病，由于创伤造成的神经变性疾病，外伤性脑损伤，巨人症，宿主对移植物的反应，移植物排斥，皮肤病症(例如，瘢痕组织形成，湿疹，特异性皮炎，接触性皮炎，荨麻疹，硬皮病，牛皮癣)，过敏性或呼吸系统疾病(例如，哮喘，呼吸困难综合征，花粉病，过敏性鼻炎，慢性肺炎性疾病(例如，慢性闭塞性肺疾病(COPD))，与自身免疫疾病有关的炎症(例如，全身性红斑狼疮，艾迪生病，多腺缺乏综合征，Graves′ 疾病，传染病(例如，败血症，脓毒性休克，志贺氏菌病，幽门螺杆菌病)，病毒性疾病(例如，简单的疱疹病毒感染，巨细胞病毒感染，EB病毒(Epstein-Barr virus)感染，人免疫缺陷病毒感染，甲型、乙型和丙型肝炎病毒感染，血管生成疾病(例如，实体瘤，眼新血管形成，血管瘤，水肿)，无痛觉，疼痛(例如，神经肌肉疼痛，头痛，由癌或手术所引起的疼痛，牙痛，关节炎的疼痛)，过敏性肠综合征，白血病，中枢神经系统疾病(例如，由于脑缺血、脑梗塞、脑水肿等等造成的疾病)，肾纤维化，肝脏纤维化，前列腺纤维化，肺部纤维化等等。 
此外，本发明的化合物还可以用作胃肠活动性功能改进剂。 
本发明的化合物还可以用于上述各种疾病的发展的二级预防和抑制(例如，二级预防和抑制心血管疾病例如心肌梗塞等等的发展)。 
尽管没有特别地限制本发明化合物所给予的患者，但优选哺乳动物(例如，小鼠，大鼠，仓鼠，兔子，猫，狗，牛，羊，猴子，人等等)。 
尽管本发明化合物的剂量根据给药的患者、给药途径、靶向疾病、症状等等来变化，但例如对于向成年糖尿病患者口服给药，一个剂量通常是大约0.01至100mg/kg体重，优选0.05至30mg/kg体重，更优选0.1至10mg/kg体重，优选一天给药一次至三次。 
为了增强本发明化合物的作用或降低化合物的剂量等等，可以与药物例如糖尿病治疗剂、糖尿病性并发症的治疗剂、高脂血症的治疗剂、抗高血压药、抗肥胖药剂、利尿剂、抗血栓形成药剂等等(在下文缩写为伴随药物)组合使用化合物。对本发明化合物和伴随药物的给药时间没有限制，它们可以同时给予患者，或以交错方式给予患者。另外，本发明的化合物和伴随药物可以以含有相应的活性组分的两种制剂形式、或含有两种活性组分的单制剂形式给药。 
根据临床使用剂量，可以适当地确定伴随药物的剂量。另外，可以按照给药患者、给药途径、靶向疾病、病症、组合物等等，适当地确定本发明化合物和伴随药物的混合比例。例如，当给药患者是人时，每1个重量份数的本发明的化合物，伴随药物的使用数量可以是0.01至100重量份数。 
糖尿病治疗剂的例子包括：胰岛素制剂[例如，从牛或猪胰腺中萃取的动物胰岛素制剂；使用大肠杆菌(Escherichia coli)或酵母菌(yeast)通过遗传工程技术合成的人胰岛素制剂；胰岛素锌；鱼精蛋白锌胰岛素；胰岛素的片 段或衍生物(例如，INS-1，等等)]，口服胰岛素制剂)，胰岛素增敏剂(例如，吡格列酮或其盐(优选盐酸盐)，TAK-379，罗格列酮或其盐(优选马来酸盐)，替格列扎(tesaglitazar)，罗格里扎(Ragaglitazar)，莫格他唑(muraglitazar)，依格列酮(edaglitazone)，metaglidasen，那格列扎(Naveglitazar)，AMG-131，THR-0921)，α-葡糖苷酶抑制剂(例如，伏格列波糖，阿卡波糖，米格列醇，乙格列酯)，双胍(例如，二甲双胍，丁福明或其盐(例如，盐酸盐，富马酸盐，琥珀酸盐))，胰岛素促分泌剂[磺酰脲(例如，甲苯磺丁脲，格列本脲，格列齐特，氯磺丙脲，甲磺吖庚脲，醋酸己脲，格列吡脲，格列美脲，格列甲嗪，格列丁唑)，瑞格列奈，那格列萘，米格列奈或其钙盐水合物，葡萄糖依赖性胰岛素促分泌剂(例如，TAK-875)]，二肽基肽酶IV抑制剂(例如，阿洛利停(alogliptin)，维达列汀(vildagliptin)，西他列汀(sitagliptin)，沙格列汀(saxagliptin)，T-6666，TS-021)，β3激动剂(例如，AJ-9677)，GPR40激动剂，GLP-1受体激动剂[例如，GLP-1，GLP-1MR，NN-2211，AC-2993(exendin-4)，BIM-51077，Aib(8，35)hGLP-1(7，37)NH2，CJC-1131]，糊精(Amlin)激动剂(例如，普兰林肽)，磷酸酪氨酸磷酸酶抑制剂(例如，钒酸钠)，糖异生抑制剂(例如，糖原磷酸化酶抑制剂，葡萄糖-6-磷酸酯酶抑制剂，高血糖素拮抗剂)，SGLUT(钠-葡萄糖协同转运蛋白)抑制剂(例如，T-1095)，11β-羟甾醇脱氢酶抑制剂(例如，BVT-3498)，脂联素或其激动剂，IKK抑制剂(例如，AS-2868)，瘦素(leptin)耐受性改善药物，生长抑素受体激动剂，葡糖激酶活化剂(例如，Ro-28-1675)，GIP(糖依赖性促胰岛素肽)等等。 
糖尿病性并发症治疗剂的例子包括：醛糖还原酶抑制剂(例如，脱瑞司他，依帕司他，折那司他，唑泊司他，米那司他(minalrestat)，法地司他(fidarestat)，CT-112)，神经营养因子和其增加性药物(例如，NGF，NT-3，BDNF，描述在WO01/14372中的神经营养因子产生和分泌促进剂(例如，4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-[3-(2-甲基苯氧基)丙基] 
Figure BPA00001253138500541
唑))，TAK-583，神经再生促进剂(例如，Y-128)，PKC抑制剂(例如，鲁伯斯塔甲磺酸盐)，AGE抑制剂(例如，ALT946，匹马吉定，pyratoxanthine，N-苯甲酰基溴化噻唑 
Figure BPA00001253138500542
(ALT766)，ALT-711，EXO-226，pyridorin，吡哆胺)，活性氧清除剂(例如，硫辛酸)，大脑血管扩张剂(例如，tiapuride，美西律)，生长抑素受体激动剂(例如，BIM23190)，细胞凋亡信号调节激酶-1(ASK-1)抑制 剂等等。 
高脂血症治疗剂的例子包括：他汀类(statins)化合物(例如，普伐他汀，辛伐他汀，洛伐他汀，阿托伐他汀，氟伐他汀，罗苏伐他汀，匹伐他汀或其盐(例如，钠盐，钙盐))，鲨烯合成酶抑制剂(例如，醋酸拉帕司他(lapaquistat acetate)或其盐)，贝特类(fibrate)化合物(例如，苯扎贝特，氯贝特(clofibrate)，双贝特(Simfibrate)，克利贝特)，ACAT抑制剂(例如，阿伐麦布(avasimibe)，依鲁麦布(Eflucimibe))，阴离子交换树脂(例如，考来烯胺)，普罗布考，烟酸药物(例如，尼可莫尔，烟酸戊四醇酯(niceritrol))，二十碳五烯酸乙酯，植物甾醇(例如，大豆固醇，γ-谷维素(γ-oryzanol))等等。 
抗高血压药的例子包括：血管紧张肽转化酶抑制剂(例如，卡托普利，依那普利(enalapril)，地拉普利)，血管紧张素II拮抗剂(例如，坎地沙坦西酯(candesartan cilexetil)，氯沙坦，依普罗沙坦，缬沙坦(valsartan)，替米沙坦，伊贝沙坦，他索沙坦，1-[[2′-(2，5-二氢-5-氧代-4H-1，2，4- 二唑-3-基)联苯-4-基]甲基]-2-乙氧基-1H-苯并咪唑-7-羧酸，TAK-491)，钙拮抗剂(例如，马尼地平，硝苯地平，氨氯地平，依福地平，尼卡地平)，钾通道开放剂(例如，左克罗卡林，L-27152，AL 0671，NIP-121)，可乐定等等。 
抗肥胖药剂的例子包括：中枢作用抗肥胖药剂(例如，右芬氟拉明，芬氟拉明，苯丁胺，西布曲明，安非拉酮，右旋安菲他明(dexamphetamine)，马吲哚(mazindol)，苯丙醇胺，氯苄雷司；MCH受体拮抗剂(例如，SB-568849；SNAP-7941；描述在WO01/82925和WO01/87834中的化合物)；神经肽Y拮抗剂(例如，CP-422935)；大麻素受体拮抗剂(例如，SR-141716，SR-147778)；生长素释放肽(ghrelin)拮抗剂；11β-羟甾醇脱氢酶抑制剂(例如，BVT-3498))，胰脂肪酶抑制剂(例如，奥利司他，新利司他(cetilistat))，β3激动剂(例如，AJ-9677，AZ40140)，减食欲肽(anorectic peptide)(例如，瘦素，CNTF(睫状神经营养因子))，缩胆囊肽激动剂(例如，林替曲特，FPL-15849)，拒食剂(例如，P-57)等等。 
利尿剂的例子包括：黄嘌呤衍生物(例如，可可碱水杨酸钠，可可碱水杨酸钙)，噻嗪制剂(例如，乙噻嗪，环戊噻嗪，三氯噻嗪，氢氯噻嗪，氢氟噻嗪，苄基双氢氯噻嗪，戊氟噻嗪，泊利噻嗪(polythiazide)，甲氯噻嗪)，抗醛甾酮制剂(例如，螺内酯，氨苯蝶啶(triamterene))，碳酸酐酶抑制剂(例如，乙酰唑胺)，氯苯磺酰胺药剂(例如，氯噻酮，美夫西特，吲达帕胺)，阿佐 寒米，异山梨醇，依他尼酸，吡咯他尼，布美他尼和呋塞米(furosemide)等等。 
抗血栓形成的药剂的例子包括：肝素(例如，肝素钠，肝素钙，达肝素钠(dalteparin sodium))，华法林(例如，华法林钾)，抗凝血酶药物(例如，阿加曲班(aragatroban)，达比加群(dabigatran))，血栓溶解剂(例如，尿激酶，替来激酶(tisokinase)，阿替普酶，那替普酶，孟替普酶，帕米普酶)，血小板聚集抑制剂(例如，噻氯匹定盐酸盐，西洛他唑)，二十碳五烯酸乙酯，贝前列素钠，沙格雷酯盐酸盐，E5555，SHC 530348，普拉格雷(prasugrel))，FXa抑制剂(例如，TAK-442，利伐沙班(rivaroxaban)，艾吡沙班(apixaban)，DU-176b，YM150)等等。 
上述伴随药物可以是合适比例的两种或多种伴随药物的组合物。 
下面解释本发明化合物的制备方法。 
本发明的化合物可以按照本身已知的方法制备，例如，在下面详细描述的方法，或与其类似的方法。 
在下面的制备方法中，起始原料化合物可以是盐形式，这种盐的例子包括与化合物(I)和化合物(IA)的盐相似的那些盐。 
在下式的每个步骤中获得的化合物可以以反应混合物或粗品形式直接用于下一个反应，或可以利用已知的分离和纯化方法进行分离和纯化，例如，浓缩，减压浓缩，溶剂萃取，结晶，重结晶，相转移，色谱等等，并且用于下一个反应。 
当下式的化合物可商购时，这种商购的产品可以直接使用。 
在每个下列反应中，当起始原料化合物具有氨基、羧基或羟基作为取代基时，可以利用肽化学过程等等中通常使用的保护基来保护这种基团。在这种情况下，反应之后根据需要除去保护基，得到目标化合物。 
氨基-保护基的例子包括：甲酰基，C1-6烷基-羰基，C1-6烷氧基-羰基，苯甲酰基，C7-10芳烷基-羰基(例如，苄基羰基)，C7-14芳烷氧基-羰基(例如，苄氧羰基，9-芴基甲氧羰基)，三苯甲基基团，邻苯二甲酰基，N，N-二甲基氨基亚甲基，取代甲硅烷基(例如，三甲基甲硅烷基，三乙基甲硅烷基，二甲基苯基甲硅烷基，叔丁基二甲基甲硅烷基，叔丁基二乙基甲硅烷基)，C2-6烯基(例如，1-烯丙基)等等。这些基团可以任选被1至3个选自卤素原子、C1-6烷氧基和硝基的取代基取代。 
羧基保护基的例子包括：C1-6烷基，C7-11芳烷基(例如，苄基)，苯基，三苯甲基，取代的甲硅烷基(例如，三甲基甲硅烷基，三乙基甲硅烷基，二甲基苯基甲硅烷基，叔丁基二甲基甲硅烷基，叔丁基二乙基甲硅烷基)，C2-6烯基(例如，1-烯丙基)等等。 
羟基-保护基的例子包括：C1-6烷基，苯基，三苯甲基，C7-10芳烷基(例如，苄基)，甲酰基，C1-6烷基-羰基，苯甲酰基，C7-10芳烷基-羰基(例如，苄基羰基)，2-四氢吡喃基，2-四氢呋喃基，取代的甲硅烷基(例如，三甲基甲硅烷基，三乙基甲硅烷基，二甲基苯基甲硅烷基，叔丁基二甲基甲硅烷基，叔丁基二乙基甲硅烷基)，C2-6烯基(例如，1-烯丙基)等等。这些基团可以任选被1至3个选自卤素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基和硝基的取代基取代。 
上述保护基可以按照本身已知的方法除去，例如，在Protective Groups in Organic Synthesis(John Wiley and Sons(1980))等等中描述的方法。具体地说，可以利用使用酸、碱、紫外线、肼、苯肼、N-甲基二硫代氨基甲酸钠、四丁基氟化铵、醋酸钯、三烷基甲硅烷基卤化物(例如，三甲硅烷基碘化物，三甲基甲硅烷基溴化物等等)等等的方法、还原方法等等。 
在每个下列反应中，取代基的引入和官能团转化反应可以进一步应用起始原料、中间体和/或最终产品本身已知的方法来进行。 
取代基转化反应的例子包括本身已知的方法，例如，通过酯的水解转化为羧基，通过羧基的酰胺化转化为氨基甲酰基，通过羧基的还原转化为羟甲基，通过羰基的还原或烷基化转化为醇化合物，羰基的还原胺化，羰基的肟化，氨基的酰化、脲化、磺酰化或烷基化，活性卤素被胺取代和胺化，硝基的还原胺化，羟基的烷基化，羟基的取代和胺化；含氮杂环的环中氮原子的烷基化，通过偶合反应(例如，芳基偶合反应)引入取代基；卤素被胺、醇或硫醇取代；等等。 
化合物(I)可以例如利用示于下列反应路线1中的方法制备。 
反应路线1 
Figure BPA00001253138500581
其中R是C1-6烷基(例如，甲基，乙基，正己基)；Q是离去基团(例如，甲磺酰氧基，对甲苯磺酰氧基，卤素原子(例如，氯，溴))；R3M是有机金属化合物(后面提及)，其它符号如以上所定义。 
步骤1 
化合物(III)可以通过起始原料化合物(II)的还原反应来制备。这种还原反应可以使用还原剂和按照常规方法来进行。 
还原剂的例子包括：金属氢化合物，例如二(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠，二异丁基氢化铝(DIBALH)等等；金属氢配合化合物，例如硼氢化钠，氰基硼氢化钠，氢化锂铝，氢化铝钠，等等。 
所使用的还原剂数量通常是每1mol化合物(II)使用1-20mol。 
这种反应优选在对反应呈惰性的溶剂中进行。对这种溶剂没有特别限制，只要反应可以进行即可，可以提及例如，醇，例如甲醇，乙醇，丙醇，异丙醇，丁醇，异丁醇，叔丁醇等等；卤代烃，例如二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，三氯乙烯等等；芳香烃，例如苯，甲苯，二甲苯等等；脂肪族烃，例如己烷，庚烷等等；醚，例如二乙醚，二异丙醚，甲基叔丁基醚，四氢呋喃，二 
Figure BPA00001253138500582
烷，二甲氧基乙烷等等；无机酸，例如盐酸，硫酸等等；有机酸，例如甲酸，乙酸，丙酸，三氟乙酸，甲磺酸等等；水；等等。这些溶剂中的两种或多种可以以合适比例的混合物形式使用。 
反应时间通常是10分钟-48小时，优选15分钟-24小时。 
反应温度通常是-100℃至150℃，优选-20℃至100℃。 
用作起始原料的化合物(II)可以按照本身已知的方法合成，例如，在WO2007/89031、EP94154、WO2003/99793或EP1176140中描述的合成法，或与其类似的方法。 
步骤2 
化合物(IV)可以通过起始原料化合物(III)的氧化反应来制备。氧化反应可以使用氧化剂和按照常规方法来进行。 
氧化剂的例子包括：在酸(例如，磷酸，三氟乙酸，二氯乙酸)的存在下，活性二氧化锰，氯铬酸吡啶 (PCC)，重铬酸吡啶 
Figure BPA00001253138500592
(PDC)，Dess-Martin氧化剂(Dess-Martin periodinane)，二甲亚砜-酸酐(例如，乙酸酐，三氟乙酸酐)，二甲亚砜-亚硫酰氯，二甲亚砜-磺酰氯，二甲亚砜-草酰氯，二甲亚砜-氯，和二甲亚砜-二环己基碳二亚胺(DCC)，等等。 
所使用的氧化剂数量通常是每1mol化合物(III)使用1-20mol。 
这种反应优选在对反应呈惰性的溶剂中进行。对这种溶剂没有特别限制，只要反应可以进行即可，例如，醚，例如二乙醚，二异丙醚，二苯醚，四氢呋喃，1，4-二 
Figure BPA00001253138500593
烷，1，2-二甲氧基乙烷等等；酮，例如丙酮，甲乙酮等等；卤代烃，例如二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，三氯乙烯等等；芳香烃，例如苯，甲苯等等；饱和烃，例如环己烷，己烷等等；酰胺，例如N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，六甲基磷酰胺等等；无机酸，例如盐酸，硫酸等等；有机酸，例如甲酸，乙酸，丙酸，三氟乙酸，甲磺酸等等；水；等等。这些溶剂中的两种或多种可以以合适比例的混合物形式使用。 
反应时间通常是10分钟-48小时，优选15分钟-24小时。 
反应温度通常是-100℃至150℃，优选-20℃至100℃。 
步骤3 
化合物(VI)可以通过化合物(IV)与有机金属化合物(V)的反应来制备。 
这种反应在对反应呈惰性的溶剂中进行。对这种溶剂没有特别限制，只要反应可以进行即可，例如，醚，例如二乙醚，四氢呋喃，1，4-二 
Figure BPA00001253138500594
烷等等；脂肪族烃，例如己烷，庚烷等等；芳香烃，例如苯，甲苯，二甲苯等等；等等。这些溶剂可以以合适比例的混合物形式使用。 
有机金属化合物(V)的例子包括：格氏试剂(例如，式R3MgBr代表的化 合物)，有机锂试剂(例如，式R3Li代表的化合物)，有机锌试剂(例如，式(R3)2Zn代表的化合物)，其中R3如以上所定义，等等。这种化合物可以按照本身已知的方法制备，例如，在下面中描述的方法：“Jikken Kagaku Kouza(The Chemical Society of Japan ed.)，4th Edition，vol.25，Synthesis by Organic Metal Reagent”pp.9-449，Maruzen Press 1992，或用与其类似的方法制备。 
所使用的有机金属化合物(V)的数量通常是每1mol化合物(IV)使用大约1-10mol，优选大约1-2mol。 
反应温度通常是-80至100℃，优选-20至50℃。 
反应时间通常是0.5-20小时。 
步骤4 
化合物(VII)可以通过将化合物(VI)的羟基转化为离去基团来制备。 
转化为离去基团的这种转化可以按照常规方法进行，例如，通过与甲磺酰氯(在合适的碱的存在下)发生反应，或通过与亚硫酰氯反应。 
用于这种反应的碱的例子包括：N，N-二异丙基乙胺(DIEA)，三乙胺(TEA)，吡啶，N，N-二甲苯胺等等。 
所使用的甲磺酰氯或亚硫酰氯的数量通常是每1mol化合物(VI)使用大约1-50mol，优选大约1-10mol。 
所使用的碱的数量通常是每1mol化合物(VI)使用大约1-50mol，优选大约1-10mol。 
这种反应在对反应呈惰性的溶剂中进行。对这种溶剂没有特别限制，只要反应可以进行即可，例如，醚，例如二乙醚，四氢呋喃，1，4-二 
Figure BPA00001253138500601
烷等等；卤代烃，例如氯仿，二氯甲烷等等；芳香烃，例如苯，甲苯，二甲苯等等；等等。这些溶剂可以以合适比例的混合物形式使用。 
反应温度通常是-50至150℃，优选-10至100℃。 
反应时间通常是0.5-20小时。 
步骤5 
化合物(I)可以通过化合物(VII)与化合物(VIII)(例如，三-{((4-氨基苯基)羰基)氨基}丙酸乙酯)在碱的存在下的反应来制备。在必要时，可以将所获 得加合物的酯基水解。 
用于这种反应的碱的例子包括：碱金属氢氧化物，例如氢氧化锂，氢氧化钠，氢氧化钾等等；碱土金属氢氧化物，例如氢氧化镁，氢氧化钙等等；碱金属碳酸盐，例如碳酸钠，碳酸钾，碳酸铯等等；碱金属碳酸氢盐，例如碳酸氢钠，碳酸氢钾等等；具有1至6个碳原子的碱金属醇化物，例如甲醇钠，乙醇钠，叔丁醇钾等等；金属氢化物，例如氢化钠，氢化钾，氢化钙等等，等等。 
这种反应优选在对反应呈惰性的溶剂中进行。对这种溶剂没有特别限制，只要反应可以进行即可，例如，醇，例如甲醇，乙醇，1-丙醇，2-丙醇，叔丁醇等等；醚，例如1，4-二 
Figure BPA00001253138500611
烷，四氢呋喃，二乙醚，二甲氧基乙烷，甲基叔丁基醚，二异丙醚，乙二醇二甲醚等等；酯，例如甲酸乙酯，乙酸乙酯，乙酸正丁酯等等；卤代烃，例如二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，三氯乙烯等等；烃，例如正己烷，苯，甲苯等等；酰胺，例如甲酰胺，N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺等等；腈，例如乙腈，丙腈等等；亚砜，例如二甲亚砜等等；环丁砜；六甲基磷酰胺；等等。这些溶剂中的两种或多种可以以合适比例的混合物形式使用。 
在该反应中，1当量数量至大量过量(优选1-10当量)的碱金属碘化物例如碘化钠等等可以作为反应促进剂加入到化合物(VII)中。 
所使用的化合物(VIII)的数量通常是每1mol化合物(VII)使用大约1-10mol，优选大约1-2mol。 
所使用的碱的数量通常是每1mol化合物(VII)使用1-10摩尔当量，优选1-5摩尔当量。 
反应温度通常是-30-200℃，优选0-150℃。 
反应时间通常是0.5-20小时。 
酯基可以按照本身已知的方法水解，例如，在Protective Groups in Organic Synthesis(Third Edition，Wiley-Interscience(1999))中描述的方法或与其类似的方法。 
在下面解释用于上述方法的起始原料化合物和其反应性衍生物的制备方法。 
化合物(VIII)可以按照例如下面的反应路线2来制备。 
反应路线2 
Figure BPA00001253138500621
其中W1和W2各自独立地是氨基-保护基，R11a是C1-6烷基，其它符号如以上所定义。 
步骤1 
在该反应中，化合物(a1-1)与化合物(a2)缩合，得到化合物(a3-1)。 
缩合反应可以按照常规方法进行，例如，通常的肽偶合方法。该方法的例子包括：使用缩合剂，化合物(a1-1)和化合物(a2)直接缩合的方法，化合物(a1-1)的反应性衍生物与化合物(a2)进行反应的方法，等等。 
缩合剂的例子包括：碳二亚胺缩合剂，例如二环己基碳二亚胺(DCC)，二异丙基碳酰亚胺(DIPC)，1-乙基-三-(三-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDC)，其盐酸盐等等；磷酸缩合剂，例如氰基磷酸二乙酯，二苯基膦酰基叠氮化物等等；羰二咪唑，2-氯-1，3-二甲基咪唑 
Figure BPA00001253138500622
四氟硼酸盐，2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲 
Figure BPA00001253138500623
六氟磷酸盐(HATU)等等。 
用于缩合反应的溶剂例子包括：酰胺，例如N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，N-甲基吡咯烷酮等等；亚砜，例如二甲亚砜等等；卤代烃，例如氯仿，二氯甲烷等等；芳香烃，例如苯，甲苯等等；醚，例如四氢呋喃，二 烷，二乙醚，二甲氧基乙烷等等；酯，例如乙酸甲酯，乙酸乙酯等等；腈，例如乙腈，丙腈等等；水；等等。这些溶剂可以以合适比例的混合物形式使用。 
所使用的化合物(a2)的数量通常是每1mol化合物(a1-1)使用1-10mol，优选1-3mol。 
所使用的缩合剂的数量通常是每1mol化合物(a1-1)使用0.1-10mol，优 选0.3-3mol。 
当碳二亚胺缩合剂用作缩合剂时，根据需要，反应效率可以通过使用合适的缩合促进剂(例如，1-羟基-7-氮杂苯并三唑，1-羟基苯并三唑，N-羟基琥珀酰亚胺，N-羟基苯邻二甲酰亚胺)而得到提高。 
当HATU或磷酸缩合剂用作缩合剂时，反应效率可以通过使用有机胺碱例如三乙胺、N，N-二异丙基乙胺等等而得到提高。 
所使用的缩合促进剂或有机胺碱的数量通常是每1mol化合物(a1-1)分别使用0.1-10mol，优选0.3-3mol。 
反应温度通常是-30至120℃，优选-10至100℃。 
反应时间通常是0.5-60小时。 
化合物(a1-1)的反应性衍生物的例子包括：酰基卤(例如，酰基氯，酰基溴)，咪唑酰胺，混合酸酐(例如，与碳酸甲酯、碳酸乙酯或碳酸异丁酯形成的酸酐)，等等。 
例如，当使用酰基卤时，反应通常在碱的存在下进行，和在溶剂中进行，其中该溶剂不会不利地影响反应。 
碱的例子包括：胺，例如三乙胺，吡啶，N-甲基吗啉，N，N-二甲苯胺，4-二甲基氨基吡啶等等；碱金属盐，例如氢氧化锂，氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸氢钠，碳酸钠，碳酸钾等等；等等。 
不会不利地影响反应的溶剂的例子包括：酰胺，例如N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，N-甲基吡咯烷酮等等；亚砜，例如二甲亚砜等等；卤代烃，例如氯仿，二氯甲烷等等；芳香烃，例如苯，甲苯等等；醚，例如四氢呋喃，二 
Figure BPA00001253138500631
烷，二乙醚，二甲氧基乙烷等等；酯，例如乙酸甲酯，乙酸乙酯等等；腈，例如乙腈，丙腈等等；水；等等。这些溶剂可以以合适比例的混合物形式使用。 
当上述酰胺用作溶剂时，反应还可以在没有碱的情况下进行。 
所使用的化合物(a2)的数量通常是每1mol化合物(a1-1)的酰基卤使用1-10mol，优选1-5mol。 
所使用的碱的数量通常是每1mol化合物(a1-1)的酰基卤使用1-10mol，优选1-5mol。 
反应温度通常是-30至120℃，优选-10至100℃。 
反应时间通常是0.5-30小时。 
当使用混合酸酐时，在碱的存在下，使化合物(a1-1)与氯碳酸酯(例如，氯碳酸甲酯，氯甲酸乙酯，氯甲酸异丁酯)反应，而后与化合物(a2)反应。 
用于该反应的碱的例子包括上述化合物(a1-1)的酰基卤与化合物(a2)的反应所举例说明的那些碱，等等。 
所使用的化合物(a2)的数量通常是每1mol化合物(a1-1)使用1-10mol，优选1-5mol。 
所使用的氯碳酸酯的数量通常是每1mol化合物(a1-1)使用1-10mol，优选1-5mol。 
所使用的碱的数量通常是每1mol化合物(a1-1)使用1-10mol，优选1-3mol。 
反应温度通常是-30至120℃，优选-10至100℃。 
反应时间通常是0.5-20小时。 
当使用咪唑酰胺时，使化合物(a1-1)与例如N，N′-羰二咪唑(CDI)反应，得到相应的咪唑酰胺，使其进一步与化合物(a2)反应。 
所使用的化合物(a2)的数量通常是每1mol化合物(a1-1)使用1-10mol，优选1-5mol。 
所使用的N，N′-羰二咪唑(CDI)的数量通常是每1mol化合物(a1-1)使用1-10mol，优选1-5mol。 
反应温度通常是-30至120℃，优选-10至100℃。 
反应时间通常是0.5-20小时。 
对于化合物(a1-1)和化合物(a2)，可使用商购的产品，或可以使用商购化合物、按照本身已知的方法或与其类似方法来制备。 
步骤1a 
按照与步骤1同样的方式，使用化合物(a1-2)和化合物(a2)，可以制备化合物(a3-2)。 
对于化合物(a1-2)，可以使用商购的产品，或可以使用商购化合物、按照本身已知的方法或与其类似方法来制备。 
步骤2 
化合物(a4)可以在金属催化剂和氢源的存在下、通过化合物(a3-1)的还原反应来制备。这种还原反应可以按照常规方法、在不会不利地影响反应 的溶剂中进行。 
用于该反应的金属催化剂的例子包括：钯-碳，钯黑，氯化钯，氧化铂，铂黑，铂-钯，阮内镍(Raney-nickel)，阮内钴(Raney cobalt)等等。 
氢源的例子包括：氢气，甲酸，甲酸胺盐，次膦酸盐，肼，等等。 
不会不利地影响反应的溶剂的例子包括：甲醇，四氢呋喃，N，N-二甲基乙酰胺等等。 
所使用的金属催化剂的数量通常是每1mol化合物(a3-1)使用0.001-1000mol，优选0.01-100mol。 
反应温度通常是-70至150℃，优选-20至100℃。 
反应时间通常是0.1-100小时，优选0.1-40小时。 
该反应还可以在还原剂的存在下、在不会不利地影响反应的溶剂中进行。 
还原剂的例子包括氧化铁，锌，锡等等，化合物(a4)可以利用在下列中描述的反应来制备：“Jikken Kagaku Kouza(The Chemical Society of Japan ed.)，4th Edition，vol.20，Organic Synthesis II Alcohol and Amine”pp.279-280，Maruzen Press 1992，或用与其类似的方法制备。 
步骤3 
化合物(a4)可以利用本身已知的方法、通过除去化合物(a3-2)的保护基(W1)来制备，例如，在Protective Groups in Organic Synthesis(第三版，Wiley-Interscience(1999))中描述的方法，或与其类似的方法。 
步骤4 
化合物(VIII)可以通过化合物(a4)或化合物(a9)的还原胺化反应来制备。 
还原胺化反应可以通过本身已知的方法进行，例如，在“Jikken Kagaku Kouza(The Chemical Society of Japan ed.)，第四版，vol.20.Organic SynthesisII Alcohol and Amine”pp.300-302，Maruzen Press 1992中描述的方法；在Reductions in Organic Chemistry(第二版，American Chemical Society(1996)，pp.187-189)中描述的方法；或与其类似的方法。 
步骤5 
化合物(a7)可以如下合成：通过Friedel-Crafts反应，使用化合物(a5)和戊二酐(a6)，和利用在例如WO2004/45616中描述的合成法或与其类似的方法。 
步骤6 
化合物(a8)可以利用本身已知的方法、通过除去化合物(a7)的保护基来制备，例如，在Protective Groups in Organic Synthesis(第三版，Wiley-Interscience(1999))中描述的方法，或与其类似的方法。 
步骤7 
化合物(a9)可以利用本身已知的方法、通过化合物(a8)的酯化来制备，例如，在Protective Groups in Organic Synthesis(第三版，Wiley-Interscience(1999))中描述的方法，或与其类似的方法。 
化合物(IA)可以例如利用示于下列反应路线A1中的方法制备。 
在下面反应路线A1中，化合物(BIa)包括化合物(IA)，其中RA11是C1-6烷基，化合物(BIb)包括化合物(IA)，其中RA11是氢原子。 
反应路线A1 
其中X是CH2或NRA6，RA11a是C1-6烷基，L是离去基团(例如，甲磺酰氧基，对甲苯磺酰氧基，卤素原子(例如，氯，溴))，其它符号各自如以上所定义。 
步骤1 
化合物(BIII)可以例如通过将化合物(BII)的羟基转化为离去基团来制备。转化为离去基团的这种转化可以按照常规方法进行，例如，与甲磺酰氯、磷酰氯或亚硫酰氯在合适的碱的存在下发生反应。 
碱的例子包括：N，N-二异丙基乙胺(DIEA)，三乙胺(TEA)，吡啶，N，N-二甲苯胺等等。 
所使用的碱的数量通常是每1mol化合物(BII)使用1-10mol，优选1-5mol。 
所使用的甲磺酰氯、磷酰氯或亚硫酰氯的数量通常是每1mol化合物(BII)使用1-10mol，优选1-5mol。 
这种反应可以在对反应呈惰性的溶剂中进行。对这种溶剂没有特别限制，只要反应可以进行即可，例如，可以提及醚，例如二乙醚，四氢呋喃， 1，4-二 
Figure BPA00001253138500681
烷等等；卤代烃，例如氯仿，二氯甲烷等等；芳香烃，例如苯，甲苯，二甲苯等等；等等。这些溶剂可以以合适比例的混合物形式使用。 
反应温度通常是-80-200℃，优选-10-150℃。 
反应时间通常是10分钟-20小时，优选15分钟-24小时。 
化合物(BII)可以利用下面提及的反应来制备。 
步骤2 
化合物(BIa)可以例如在碱的存在下、通过化合物(BIII)与化合物(BIV)的反应来制备。 
碱的例子包括：碱金属氢氧化物，例如氢氧化锂，氢氧化钠，氢氧化钾等等；碱土金属氢氧化物，例如氢氧化镁，氢氧化钙等等；碱金属碳酸盐，例如碳酸钠，碳酸钾，碳酸铯等等；碱金属碳酸氢盐，例如碳酸氢钠，碳酸氢钾等等；具有1至6个碳原子的碱金属醇化物，例如甲醇钠，乙醇钠，叔丁醇钾等等；金属氢化物，例如氢化钠，氢化钾，氢化钙等等；等等。 
所使用的碱的数量通常是每1mol化合物(BIII)使用1-10mol，优选1-5mol。 
这种反应优选在对反应呈惰性的溶剂中进行。对这种溶剂没有特别限制，只要反应可以进行即可，可以提及例如，醇，例如甲醇，乙醇，1-丙醇，2-丙醇，叔丁醇等等；醚，例如1，4-二 
Figure BPA00001253138500682
烷，四氢呋喃，二乙醚，二甲氧基乙烷，甲基叔丁基醚，二异丙醚，乙二醇二甲醚等等；酯，例如甲酸乙酯，乙酸乙酯，乙酸异丙酯，乙酸正丁酯等等；卤代烃，例如二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，三氯乙烯等等；烃，例如正己烷，苯，甲苯等等；酰胺，例如甲酰胺，N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺等等；腈，例如乙腈，丙腈等等；亚砜，例如二甲亚砜等等；环丁砜；六甲基磷酰胺；等等。这些溶剂中的两种或多种可以以合适比例的混合物形式使用。 
在该反应中，碱金属碘化物例如碘化钠、碘化钾等等可以作为反应促进剂加入，通常是每1mol化合物(BIII)加入1-20mol的比例，优选1-10mol。 
所使用的化合物(BIV)的数量通常是每1mol化合物(BIII)使用1-10mol，优选1-3mol。 
反应温度通常是-80-200℃，优选0-150℃。 
反应时间通常是10分钟-48小时，优选15分钟-24小时。 
化合物(BIV)可以通过下面提及的反应来制备。 
步骤3 
化合物(BIa)可以利用本身已知的方法、通过化合物(BV)和化合物(BIV)的还原胺化反应来制备，例如，描述在Reductions in Organic Chemistry(第二版，American Chemical Society(1996)，pp.187-189)、Journal of Chemical Society Perkin Transactions 1(2000)(pp.145-146)等等中的方法，或与其类似的方法。 
化合物(BV)可以利用下面提及的反应来制备。 
步骤4 
化合物(BVII)可以例如在碱的存在下、按照由化合物(BIII)制备化合物(BIa)的方法、通过化合物(BIII)与化合物(BVI)的反应来制备。 
对于化合物(BVI)，可以使用商购的产品，或可以使用商购化合物、按照本身已知的方法或与其类似的方法来制备。 
步骤5 
化合物(BVII)可以按照例如由化合物(BV)制备化合物(BIa)的方法、通过化合物(BV)和化合物(BVI)的还原胺化反应来制备。 
步骤6 
化合物(BVIII)可以利用本身已知的方法、通过化合物(BVII)的酯的水解来制备，例如，在Protective Groups in Organic Synthesis(第三版，Wiley-Interscience(1999))中描述的方法，或与其类似的方法。 
步骤7 
化合物(BIa)可以通过例如将化合物(BVIII)与化合物(BIX)缩合来制备。 
缩合反应可以按照常规方法进行，例如，通常的肽偶合方法。这种方法的例子包括：使用缩合剂，化合物(BVIII)和化合物(BIX)直接缩合的方法，或化合物(BVIII)的反应性衍生物与化合物(BIX)进行反应的方法，等等。 
缩合剂的例子包括：碳二亚胺缩合剂，例如二环己基碳二亚胺(DCC)，二异丙基碳酰亚胺(DIPC)，1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDC)和其盐酸盐等等；磷酸缩合剂，例如氰基磷酸二乙酯，二苯基膦酰基叠氮化物等等；羰二咪唑，2-氯-1，3-二甲基咪唑 
Figure BPA00001253138500701
四氟硼酸盐，O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲 六氟磷酸盐(HATU)等等。 
用于使用缩合剂直接缩合的溶剂的例子包括：酰胺，例如N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，N-甲基吡咯烷酮等等；亚砜，例如二甲亚砜等等；卤代烃，例如氯仿，二氯甲烷等等；脂肪族烃，例如己烷，庚烷等等；芳香烃，例如苯，甲苯等等；醚，例如四氢呋喃，二 
Figure BPA00001253138500703
烷，二乙醚，二甲氧基乙烷，甲基叔丁基醚等等；酯，例如乙酸甲酯，乙酸乙酯，乙酸异丙酯，乙酸正丁酯等等；腈，例如乙腈，丙腈等等；水；等等。这些溶剂中的两种或多种可以以合适比例的混合物形式使用。 
所使用的缩合剂的数量通常是每1mol化合物(BVIII)使用1-10mol，优选1-5mol。 
当碳二亚胺缩合剂用作缩合剂时，根据需要，反应效率可以通过使用合适的缩合促进剂(例如，1-羟基-7-氮杂苯并三唑，1-羟基苯并三唑，N-羟基琥珀酰亚胺，N-羟基邻苯二甲酰亚胺)而得到提高。 
当HATU或磷酸缩合剂用作缩合剂时，反应效率可以通过使用有机胺碱例如三乙胺、N，N-二异丙基乙胺等等而得到提高。 
所使用的缩合促进剂或有机胺碱的数量通常是每1mol化合物(BVIII)分别使用1-10mol，优选1-5mol。 
所使用的化合物(BIX)的数量通常是每1mol化合物(BVIII)使用1-10mol，优选1-5mol。 
反应时间通常是10分钟-60小时，优选15分钟-24小时。 
反应温度通常是-50至150℃，优选-10至100℃。 
化合物(BVIII)的反应性衍生物的例子包括：酰基卤(例如，酰基氯，酰基溴)，咪唑酰胺，混合酸酐(例如，与碳酸甲酯、碳酸乙酯或碳酸异丁酯等等形成的酸酐)，等等。 
当酰基卤用作化合物(BVIII)的反应性衍生物时，反应通常在碱的存在下、在对反应呈惰性的溶剂中进行。 
碱的例子包括：胺，例如三乙胺，N，N-二异丙基乙胺，N-甲基吗啉，N，N-二甲苯胺，4-二甲基氨基吡啶等等；碱金属盐，例如氢氧化锂，氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸氢钠，碳酸钠，碳酸钾等等；等等。 
所使用的碱的数量通常是每1mol化合物(BVIII)的酰基卤使用1-10mol，优选1-5mol。 
用于该反应的溶剂的例子包括：酰胺，例如N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，N-甲基吡咯烷酮等等；亚砜，例如二甲亚砜等等；卤代烃，例如氯仿，二氯甲烷等等；脂肪族烃，例如己烷，庚烷等等；芳香烃，例如苯，甲苯等等；醚，例如四氢呋喃，二 
Figure BPA00001253138500711
烷，二乙醚，二甲氧基乙烷，甲基叔丁基醚等等；酯，例如乙酸甲酯，乙酸乙酯，乙酸异丙酯，乙酸正丁酯等等；腈，例如乙腈，丙腈等等；水；等等。这些溶剂可以以合适比例的混合物形式使用。当上述酰胺用作对反应呈惰性的溶剂时，反应还可以在没有碱的情况下进行。 
所使用的化合物(BIX)的数量通常是每1mol化合物(BVIII)的酰基卤使用1-10mol，优选1-5mol。 
反应温度通常是-30-150℃，优选-10-100℃。 
反应时间通常是10分钟-48小时，优选15分钟-24小时。 
当混合酸酐用作化合物(BVIII)的反应性衍生物时，在碱的存在下，使化合物(BVIII)与氯碳酸酯(例如，氯碳酸甲酯，氯碳酸乙酯，氯碳酸异丁酯)反应，而后与化合物(BIX)反应。 
用于该反应的碱的例子包括上述化合物(BVIII)的酰基卤与化合物(BIX)的反应所举例说明的那些碱。 
所使用的氯碳酸酯的数量通常是每1mol化合物(BVIII)使用1-10mol，优选1-5mol。 
所使用的碱的数量通常是每1mol化合物(BVIII)使用1-10mol，优选1-5mol。 
所使用的化合物(BIX)的数量通常是每1mol化合物(BVIII)使用1-10mol，优选1-5mol。 
反应温度通常是-30至120℃，优选-10至100℃。 
反应时间通常是10分钟-48小时，优选15分钟-24小时。 
对于化合物(BIX)，可以使用商购的产品，或可以按照本身已知的方法或与其类似的方法、由商购化合物来制备。 
步骤8 
化合物(BIb)可以例如按照化合物(BVIII)的制备方法、通过将化合物(BIa)的酯水解来制备。 
化合物(BII)和化合物(BV)(其是反应路线A1的起始原料化合物)可以例如按照示于下列反应路线A2中的方法来制备。 
反应路线A2 
其中XA1是NRA14、O或S；RA12是C1-6烷基；RA13和RA14各自独立地是氢原子，或上述环AB任选具有的取代基；RA3M是有机金属化合物(后面提及的)；LA1是离去基团(例如，卤素原子，例如氯、溴等等)，其它符号如以上所定义。 
步骤1 
化合物(2)可以通过化合物(1)的还原反应来制备。还原反应可以按照常规方法、使用还原剂来进行。 
还原剂的例子包括：金属氢化合物，例如二(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠，二异丁基氢化铝(DIBALH)等等；金属氢配合化合物，例如硼氢化钠，氰基硼氢化钠，氢化锂铝，氢化铝钠，硼氢化钙，等等。 
所使用的还原剂的数量通常是每1mol化合物(1)使用1-20mol，优选 1-10mol。 
这种反应优选在对反应呈惰性的溶剂中进行。对这种溶剂没有特别限制，只要反应可以进行即可，例如，可以提及醇，例如甲醇，乙醇，丙醇，异丙醇，丁醇，异丁醇，叔丁醇等等；卤代烃，例如二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，三氯乙烯等等；芳香烃，例如苯，甲苯，二甲苯等等；脂肪族烃，例如己烷，庚烷等等；醚，例如二乙醚，二异丙醚，甲基叔丁基醚，四氢呋喃，二 烷，二甲氧基乙烷等等；水；等等。这些溶剂中的两种或多种可以以合适比例的混合物形式使用。 
反应时间通常是10分钟-48小时，优选15分钟-24小时。 
反应温度通常是-100-150℃，优选-20-100℃。 
对于化合物(1)，可以使用商购的产品，或可以按照本身已知的方法或与其类似的方法、由商购化合物来制备。 
步骤2 
化合物(3)可以例如通过化合物(2)的氧化反应来制备。氧化反应可以按照常规方法并且使用氧化剂来进行。 
氧化剂的例子包括：在酸(例如，磷酸，三氟乙酸，二氯乙酸)的存在下，活性二氧化锰，氯铬酸吡啶 
Figure BPA00001253138500732
(PCC)，重铬酸吡啶盐 
Figure BPA00001253138500733
(PDC)，Dess-Martin氧化剂，二甲亚砜-酸酐(例如，乙酸酐，三氟乙酸酐)，二甲亚砜-亚硫酰氯，二甲亚砜-磺酰氯，二甲亚砜-草酰氯，二甲亚砜-氯，和二甲亚砜-二环己基碳二亚胺(DCC)，等等。 
所使用的氧化剂的数量通常是每1mol化合物(2)使用1-100mol，优选1-50mol。 
这种反应优选在对反应呈惰性的溶剂中进行。对这种溶剂没有特别限制，只要反应可以进行即可，例如，可以提及醚，例如二乙醚，二异丙醚，二苯醚，四氢呋喃，1，4-二 烷，1，2-二甲氧基乙烷，甲基叔丁基醚等等；酮，例如丙酮，甲乙酮等等；卤代烃，例如二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，三氯乙烯等等；芳香烃，例如苯，甲苯等等；饱和烃，例如环己烷，己烷等等；酰胺，例如N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，六甲基磷酰胺等等；腈，例如乙腈，丙腈等等；无机酸，例如盐酸，硫酸等等；有机酸，例如甲酸，乙酸，丙酸，三氟乙酸，甲磺酸等等，水；等等。这些溶剂中 的两种或多种可以以合适比例的混合物形式使用。 
反应时间通常是10分钟-48小时，优选15分钟-24小时。 
反应温度通常是-100-150℃，优选-20-100℃。 
步骤3 
化合物(3)可以例如通过用碱处理化合物(4)、并使化合物与甲酰化试剂反应来制备。 
用于该反应的碱的例子包括：有机锂化合物，例如正丁基锂，仲丁基锂，叔丁基锂等等，碱金属酰胺，例如二异丙基胺化锂，三(三甲基甲硅烷基)胺化锂，等等。 
所使用的碱的数量通常是每1mol化合物(4)使用1-10mol，优选1-5mol。 
甲酰化试剂的例子包括N，N-二甲基甲酰胺，N-甲酰哌啶，原甲酸乙酯等等。 
所使用的甲酰化试剂的数量通常是每1mol化合物(4)使用1-10mol，优选1-5mol。 
这种反应优选在对反应呈惰性的溶剂中进行。对这种溶剂没有特别限制，只要反应可以进行即可，例如，可以提及醚，例如1，4-二 
Figure BPA00001253138500741
烷，四氢呋喃，二乙醚，甲基叔丁基醚，二异丙醚，乙二醇二甲醚等等；烃，例如正己烷，正戊烷等等；等等。这些溶剂中的两种或多种可以以合适比例的混合物形式使用。 
反应时间通常是10分钟-48小时，优选15分钟-24小时。 
反应温度通常是-100-100℃，优选-80-50℃。 
对于化合物(4)，可以使用商购的产品，或可以按照本身已知的方法或与其类似的方法、由商购化合物来制备。 
步骤4 
化合物(6)可以按照例如由化合物(BVIII)制备化合物(B1a)的方法、通过化合物(5)和N，O-二甲基羟胺的缩合来制备。 
对于化合物(5)，可以使用商购的产品，或可以按照本身已知的方法或与其类似的方法、由商购化合物来制备。 
步骤5 
化合物(8)可以例如在碱的存在下、按照由化合物(BIII)制备化合物(B1a)的方法、通过化合物(7)与2-氯-N-甲氧基-N-甲基乙酰胺的反应来制备。 
对于化合物(7)，可以使用商购的产品，或可以按照本身已知的方法或与其类似的方法、由商购化合物来制备。 
步骤6 
化合物(6)可以例如通过化合物(8)与碱的反应来制备。 
碱的例子包括：碱金属氢氧化物，例如氢氧化锂，氢氧化钠，氢氧化钾等等；碱土金属氢氧化物，例如氢氧化镁，氢氧化钙等等；碱金属碳酸盐，例如碳酸钠，碳酸钾，碳酸铯等等；碱金属碳酸氢盐，例如碳酸氢钠，碳酸氢钾等等；具有1至6个碳原子的碱金属醇化物，例如甲醇钠，乙醇钠，叔丁醇钾等等；金属氢化物，例如氢化钠，氢化钾，氢化钙等等；有机碱，例如1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(DBU)，1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)，1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)等等；等等。 
所使用的碱的数量通常是每1mol化合物(8)使用1-10mol，优选1-5mol。 
这种反应优选在对反应呈惰性的溶剂中进行。对这种溶剂没有特别限制，只要反应可以进行即可，例如，可以提及醇，例如甲醇，乙醇，1-丙醇，2-丙醇，叔丁醇等等；醚，例如1，4-二 烷，四氢呋喃，二乙醚，二甲氧基乙烷，叔丁基甲醚，二异丙醚，乙二醇二甲醚等等；酯，例如甲酸乙酯，乙酸乙酯，乙酸异丙酯，乙酸正丁酯等等；卤代烃，例如二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，三氯乙烯等等；烃，例如正己烷，苯，甲苯等等；酰胺，例如甲酰胺，N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺等等；腈，例如乙腈，丙腈等等；亚砜，例如二甲亚砜等等；环丁砜；六甲基磷酰胺；等等。这些溶剂中的两种或多种可以以合适比例的混合物形式使用。 
反应温度通常是-80-200℃，优选0-150℃。 
反应时间通常是10分钟-48小时，优选15分钟-24小时。 
步骤7 
化合物(3)可以例如按照化合物(2)的制备方法、通过化合物(6)的还原反应来制备。 
步骤8 
化合物(BII)可以通过例如化合物(3)与有机金属化合物(12)的反应来制备。 
有机金属化合物(12)的例子包括：格氏试剂(例如，式R3MgBr代表的化合物)，有机锂试剂(例如，式R3Li代表的化合物)，有机锌试剂(例如，式(R3)2Zn代表的化合物)，其中R3如以上所定义，等等。 
这种有机金属化合物可以通过本身已知的方法来制备，例如，在“Jikken Kagaku Kouza(The Chemical Society of Japan ed.)，第四版，vol.25，Synthesis by Organic Metal Reagent”(pp.9-449，Maruzen Press 1992)中描述的方法，或与其类似的方法。 
所使用的有机金属化合物(12)的数量通常是每1mol化合物(3)使用1-10mol，优选1-5mol。 
这种反应在对反应呈惰性的溶剂中进行。对这种溶剂没有特别限制，只要反应可以进行即可，例如，可以提及醚，例如二乙醚，四氢呋喃，1，4-二 烷等等；脂肪族烃，例如己烷，庚烷等等；芳香烃，例如苯，甲苯，二甲苯等等；等等。这些溶剂中的两种或多种可以以合适比例的混合物形式使用。 
反应时间通常是10分钟-48小时，优选15分钟-24小时。 
反应温度通常是-100-200℃，优选-80-150℃。 
步骤9 
化合物(BII)可以例如通过用碱处理化合物(4)、并使该化合物与化合物(13)反应来制备。 
碱的例子包括与步骤3中所描述的碱相似的那些碱。 
所使用的碱和化合物(13)的数量通常各自是每1mol化合物(4)使用1-10mol，优选1-5mol。 
这种反应优选在对反应呈惰性的溶剂中进行。溶剂的例子包括与步骤3中所描述的溶剂相似的那些溶剂。 
反应时间通常是10分钟-48小时，优选15分钟-24小时。 
反应温度通常是-100-100℃，优选-80-50℃。 
对于化合物(13)，可以使用商购的产品，或可以按照本身已知的方法或与其类似的方法、由商购化合物来制备。 
步骤10 
化合物(BII)可以通过例如用碱处理化合物(9)、而后使该化合物与化合物(13)反应来制备。 
碱的例子包括：有机锂化合物，例如正丁基锂，仲丁基锂，叔丁基锂等等。 
所使用的碱和化合物(13)的数量通常是每1mol化合物(9)各自使用1-10mol，优选1-5mol。 
这种反应优选在对反应呈惰性的溶剂中进行。对这种溶剂没有特别限制，只要反应可以进行即可，例如，可以提及醚，例如1，4-二 
Figure BPA00001253138500771
烷，四氢呋喃，二乙醚，甲基叔丁基醚，二异丙醚，乙二醇二甲醚等等；烃，例如正己烷，正戊烷等等；等等。这些溶剂中的两种或多种可以以合适比例的混合物形式使用。 
反应时间通常是10分钟-48小时，优选15分钟-24小时。 
反应温度通常是-100-100℃，优选-80-50℃。 
对于化合物(9)，可以使用商购的产品，或可以按照本身已知的方法或与其类似的方法、由商购化合物来制备。 
步骤11 
化合物(BV)可以例如按照步骤2的方法、通过化合物(BII)的氧化反应来制备。 
步骤12 
化合物(BV)可以按照例如步骤8的方法、通过化合物(6)与有机金属化合物(12)的反应来制备。 
步骤13 
化合物(BV)可以通过化合物(4)和化合物(10)的Friedel-Crafts反应来制备。 
尽管优选通过加入酸催化剂来进行该反应，但在必要时，在没有加入酸催化剂的情况下也可以进行反应。 
用于该反应的酸催化剂的例子包括：无机酸，例如硫酸，磷酸酐，多磷酸等等，路易斯酸，例如氯化铝，四氯化锡，四氯化钛，三氟化硼，三乙基铝，氯化二乙基铝，氯化锌等等，等等。优选，多磷酸、氯化铝、氯化二乙基铝、氯化锌等等用作酸催化剂。 
可以以任何当量数量使用酸催化剂，通常是每1mol化合物(4)使用0.1-50mol，优选1-20mol。在某些情况下，酸催化剂还可以用作溶剂。 
所使用的化合物(10)的数量通常是每1mol化合物(4)使用1-20mol，优选1-10mol。 
该反应可以在没有溶剂的情况下进行，或在溶解或悬浮在对反应呈惰性的溶剂中之后进行。对这种溶剂没有特别限制，只要反应可以进行即可，例如，可以提及烃，例如正己烷，苯，甲苯等等；醚，例如1，4-二 
Figure BPA00001253138500781
烷，四氢呋喃，二乙醚，二甲氧基乙烷，甲基叔丁基醚，二异丙醚，乙二醇二甲醚，1，2-二氯乙烷等等；卤代烃，例如二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，三氯乙烯等等；硝基烃，例如硝基甲烷，硝基苯等等；腈，例如乙腈，丙腈等等；酰胺，例如甲酰胺，N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺等等；亚砜，例如二甲亚砜等等；环丁砜；六甲基磷酰胺；二硫化碳；等等。这些溶剂中的两种或多种可以以合适比例的混合物形式使用。 
反应时间通常是10分钟-48小时，优选15分钟-24小时。 
反应温度通常是-100-300℃，优选0-200℃。 
对于化合物(10)，可以使用商购的产品，或可以按照本身已知的方法或与其类似的方法、由商购化合物来制备。 
步骤14 
化合物(BV)可以例如按照步骤8的方法、通过化合物(11)与有机金属试剂的反应来制备。 
对于化合物(11)，可以使用商购的产品，或可以按照本身已知的方法或与其类似的方法、由商购化合物来制备。 
化合物(BIV)(其是反应路线A1中的起始原料化合物)可以例如利用下列反应路线A3所示方法来制备。 
反应路线A3 
Figure BPA00001253138500791
其中P是一种氨基-保护基，其它符号各自如以上所定义。 
步骤1 
化合物(b2)可以例如按照由化合物(BVIII)制备化合物(B1a)的方法、通过化合物(b1)和化合物(BIX)的缩合来制备。 
对于化合物(b1)，可以使用商购的产品，或可以按照本身已知的方法或与其类似的方法、由商购化合物来制备。 
步骤2 
化合物(b3)可以在金属催化剂和氢源的存在下、通过化合物(b2)的还原反应来制备。这种还原反应可以按照常规方法、在不会不利地影响反应的溶剂中进行。 
金属催化剂的例子包括：钯-碳，钯黑，氯化钯，氧化铂，铂黑，铂-钯，阮内镍，阮内钴等等。 
氢源的例子包括：氢气，甲酸，甲酸胺盐，次膦酸盐，肼，等等。 
不会不利地影响反应的溶剂的例子包括：甲醇，四氢呋喃，N，N-二甲基乙酰胺等等。 
所使用的金属催化剂的数量通常是每1mol化合物(b2)使用0.001-1000mol，优选0.01-100mol。 
反应温度通常是-70至150℃，优选-20至100℃。 
反应时间通常是0.1-100小时，优选0.1-40小时。 
该反应还可以在还原剂的存在下、在不会不利地影响反应的溶剂中进行。 
作为还原剂，可以提及氧化铁、锌、锡等等，化合物(b3)可以按照在“Jikken Kagaku Kouza(The Chemical Society of Japan ed.)(第4版，vol.20.)Organic Synthesis II Alcohol and Amine”(pp.279-280，Maruzen Press 1992)中描述的反应或与其类似的方法来制备。 
所使用的还原剂的数量通常是每1mol化合物(b2)使用0.1-20mol。 
不会不利地影响反应的溶剂的例子包括：醇，例如甲醇，乙醇，丙醇，异丙醇，丁醇，异丁醇，叔丁醇等等；芳香烃，例如苯，甲苯，二甲苯等等；脂肪族烃，例如己烷，庚烷等等；醚，例如二乙醚，二异丙醚，甲基叔丁基醚，四氢呋喃，二 
Figure BPA00001253138500801
烷，二甲氧基乙烷等等；酯，例如乙酸甲酯，乙酸乙酯，乙酸正丁酯，醋酸叔丁酯等等；酰胺，例如N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，N-甲基吡咯烷酮等等；等等。这些溶剂中的两种或多种可以以合适比例的混合物形式使用。 
反应温度通常是-70-150℃，优选-20-100℃。 
反应时间通常是0.1-100小时，优选0.1-40小时。 
步骤3 
化合物(BIV)可以按照例如由化合物(BV)制备化合物(B1a)的方法、通过化合物(b3)和化合物(b4)的还原胺化反应来制备。 
对于化合物(b4)，可以使用商购的产品，或可以按照本身已知的方法或与其类似的方法、由商购化合物来制备。 
步骤4 
化合物(b7)可以如下制备：利用在WO2004/45616中描述的合成方法或与其类似的方法，通过化合物(b5)和戊二酐(b6)的Friedel-Crafts反应来制备。 
对于化合物(b5)，可以使用商购的产品，或可以按照本身已知的方法或与其类似的方法、由商购化合物来制备。 
步骤5 
化合物(b8)可以利用本身已知的方法、通过除去化合物(b7)的保护基来制备，例如，在Protective Groups in Organic Synthesis(第三版，Wiley-Interscience(1999))中描述的方法，或与其类似的方法。 
步骤6 
化合物(b3)(RA7、RA8、RA9和RA10是氢原子)可以利用本身已知的方法、通过化合物(b8)的酯化来制备，例如，在Protective Groups in Organic Synthesis(第三版，Wiley-Interscience(1999))中描述的方法，或与其类似的方法。 
步骤7 
化合物(b10)可以例如按照由化合物(BVIII)制备化合物(B1a)的方法、通过化合物(b9)和化合物(BIX)的缩合来制备。 
对于化合物(b9)，可以使用商购的产品，或可以按照本身已知的方法或与其类似的方法、由商购化合物来制备。 
步骤8 
化合物(b3)可以例如按照步骤5的方法、通过除去化合物(b10)的保护基来制备。 
化合物(IA)当中，下列式(BIa-1)代表的化合物[化合物(BIa-1)]可以按照下列反应路线A4来制备。 
反应路线A4 
Figure BPA00001253138500811
其中RAA1是C1-6烷基，C6-14芳基，4至12元芳香杂环基团(通过环上碳原子键合的基团)，4至12元非芳香性的杂环基团(通过环上碳原子键合的基团)，或氰基，其它符号如以上所定义。 
步骤1 
化合物(BIa-1)可以例如在金属催化剂的存在下、通过化合物(BIa-2)与有 机金属试剂或金属氰化物的反应来制备。 
金属催化剂的例子包括：钯催化剂(例如，醋酸钯(II)，三(二亚苄基丙酮)二钯(0)，二(二亚苄基丙酮)钯(0)，四(三苯基膦)钯(0)，[1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)二氯甲烷加合物，二(三-叔丁基膦)钯(0)等等)；镍催化剂(例如，四(三苯基膦)镍(0)，二氯[1，2-二(二苯基膦基)乙烷]镍(II)，二氯[1，3-二(二苯基膦基)丙烷]镍(II)，二氯[1，4-二(二苯基膦基)丁烷]镍(II)等等)。 
所使用的金属催化剂的数量通常是每1mol化合物(BIa-2)使用0.01-1mol，优选0.03-0.5mol。 
有机金属试剂的例子包括：硼酸，硼酸酯，格氏试剂，有机锡试剂，有机锌试剂等等。 
金属氰化物的例子包括氰化锌等等。 
所使用的有机金属试剂或金属氰化物的数量通常是每1mol化合物(BIa-2)使用1-100mol，优选1-10mol。 
根据需要，该反应可以在碱的存在下进行。 
这种碱的例子包括：碱金属氢氧化物，例如氢氧化锂，氢氧化钠，氢氧化钾等等；碱土金属氢氧化物，例如氢氧化镁，氢氧化钙等等；碱金属碳酸盐，例如碳酸钠，碳酸钾，碳酸铯等等；碱金属碳酸氢盐，例如碳酸氢钠，碳酸氢钾等等；具有1至6个碳的碱金属醇化物，例如甲醇钠，乙醇钠，叔丁醇钾等等。等等。 
所使用的碱的数量通常是每1mol化合物(BIa-2)使用1-100mol，优选1-10mol。 
根据需要，该反应可以在配体的存在下进行。 
这种配体的例子包括：磷配体(例如，三苯基膦，1，3-二(二苯基膦基)丙烷，1，3-二(二苯基膦基)丙烷，2，2′-二(二苯基膦基)-1，1′-联萘和4，5-二(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫吨等等)。 
所使用的配体的数量通常是每1mol化合物(BIa-2)使用0.01-2mol，优选0.02-1mol。 
这种反应优选在对反应呈惰性的溶剂中进行。 
对这种溶剂没有特别限制，只要反应可以进行即可，例如，可以提及醇，例如甲醇，乙醇，丙醇，异丙醇，丁醇，叔丁醇等等；醚，例如1，4-二 烷，四氢呋喃，二乙醚，二甲氧基乙烷，甲基叔丁基醚，二异丙醚，乙 二醇二甲醚等等；酯，例如甲酸乙酯，乙酸乙酯，乙酸正丁酯等等；卤代烃，例如二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，三氯乙烯等等；烃，例如正己烷，苯，甲苯等等；酰胺，例如甲酰胺，N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺等等；腈，例如乙腈，丙腈等等；亚砜，例如二甲亚砜等等；环丁砜；六甲基磷酰胺；水等等。这些溶剂中的两种或多种可以以合适比例的混合物形式使用。 
反应温度通常是-100-180℃，优选-80-150℃。 
反应时间通常是0.1-48小时，优选0.1-24小时。 
化合物(BIa-2)可以例如按照反应路线A1中化合物(BIa)的制备方法来制备。 
在反应路线A2中描述的化合物(BV)当中，下列式(BV-1)代表的化合物[化合物(BV-1)]可以按照下列反应路线A5来制备。 
反应路线A5 
Figure BPA00001253138500831
其中每个符号如以上所定义。 
步骤1 
化合物(BV-1)可以例如在碱的存在下、通过化合物(7-1)与化合物(7-2)的反应来制备。 
碱的例子包括：碱金属氢氧化物，例如氢氧化锂，氢氧化钠，氢氧化钾等等；碱土金属氢氧化物，例如氢氧化镁，氢氧化钙等等；碱金属碳酸盐，例如碳酸钠，碳酸钾，碳酸铯等等；碱金属碳酸氢盐，例如碳酸氢钠，碳酸氢钾等等；具有1至6个碳原子的碱金属醇化物，例如甲醇钠，乙醇钠，叔丁醇钾等等；金属氢化物，例如氢化钠，氢化钾和氢化钙；有机碱，例如1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(DBU)，1，5-二氮杂双环[4.3.0]非5-烯(DBN)，1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)等等。 
所使用的碱的数量通常是每1mol化合物(7-1)使用1-50mol，优选1-20 mol。 
所使用的化合物(7-2)的数量通常是每1mol化合物(7-1)使用1-10mol，优选1-5mol。 
这种反应优选在对反应呈惰性的溶剂中进行。对这种溶剂没有特别限制，只要反应可以进行即可，例如，可以提及醇，例如甲醇，乙醇，1-丙醇，2-丙醇，叔丁醇等等；醚，例如1，4-二 
Figure BPA00001253138500841
烷，四氢呋喃，二乙醚，二甲氧基乙烷，甲基叔丁基醚，二异丙醚，乙二醇二甲醚等等；酯，例如甲酸乙酯，乙酸乙酯，乙酸异丙酯，乙酸正丁酯等等；卤代烃，例如二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，三氯乙烯等等；烃，例如正己烷，苯，甲苯等等；酰胺，例如甲酰胺，N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺等等；腈，例如乙腈，丙腈等等；亚砜，例如二甲亚砜等等；环丁砜；六甲基磷酰胺等等。这些溶剂中的两种或多种可以以合适比例的混合物形式使用。 
反应温度通常是-80-200℃，优选0-150℃。 
反应时间通常是10分钟-48小时，优选15分钟-24小时。 
化合物(7-1)可以按照本身已知的方法或与其类似的方法来制备。 
化合物(7-2)可以按照本身已知的方法或与其类似的方法来制备。 
化合物(1)当中，下列式(1-1)代表的化合物[化合物(1-1)]可以按照下列反应路线A6来制备。 
反应路线A6 
Figure BPA00001253138500842
其中RAA2是C1-6烷基，其它符号如以上所定义。 
步骤1 
化合物(1-2)可以例如通过化合物(1-3)的溴化来制备。 
溴化试剂的例子包括：N-溴酰胺，例如N-溴代琥珀酰亚胺，1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲等等。 
所使用的溴化试剂的数量通常是每1mol化合物(1-3)使用1-100mol，优选1-10mol。 
当需要时，该反应可以在共同存在自由基引发剂的条件下进行。 
这种自由基引发剂的例子包括偶氮二异丁腈，过氧苯甲酰等等。 
所使用的自由基引发剂的数量通常是每1mol化合物(1-3)使用0.001-10mol，优选0.01-5mol。 
这种反应优选在对反应呈惰性的溶剂中进行。对这种溶剂没有特别限制，只要反应可以进行即可，例如，可以提及酯，例如甲酸乙酯，乙酸乙酯，乙酸正丁酯等等；卤代烃，例如二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，三氯乙烯等等；腈，例如乙腈，丙腈等等。这些溶剂中的两种或多种可以以合适比例的混合物形式使用。 
反应温度通常是-100-180℃，优选-80-150℃。 
反应时间通常是0.1-48小时，优选0.1-24小时。 
化合物(1-3)可以按照本身已知的方法或与其类似的方法来制备。 
步骤2 
化合物(1-1)可以例如通过化合物(1-2)与碱金属醇化物的反应来制备。 
或者，化合物(1-1)还可以例如在碱的存在下、通过化合物(1-2)与化合物(1-2a)的反应来制备。 
碱金属醇化物的例子包括甲醇钠，甲醇钾，乙醇钠，乙醇钾等等。 
所使用的碱金属醇化物的数量通常是每1mol化合物(1-2)使用1-50mol，优选1-10mol。 
碱的例子包括：碱金属碳酸盐，例如碳酸钠，碳酸钾，碳酸铯等等；碱金属碳酸氢盐，例如碳酸氢钠，碳酸氢钾等等；金属氢化物，例如氢化钠，氢化钾和氢化钙，等等。 
所使用的碱的数量通常是每1mol化合物(1-2)使用1-50mol，优选1-10mol。 
所使用的化合物(1-2a)的数量通常是每1mol化合物(1-2)使用1-50mol，优选1-10mol。 
这种反应优选在对反应呈惰性的溶剂中进行。对这种溶剂没有特别限制，只要反应可以进行即可，例如，可以提及醇，例如甲醇，乙醇，1-丙醇，2-丙醇，叔丁醇等等；醚，例如1，4-二 
Figure BPA00001253138500851
烷，四氢呋喃，二乙醚，二甲氧基乙烷，甲基叔丁基醚，二异丙醚，乙二醇二甲醚等等；酯，例如甲酸乙酯， 乙酸乙酯，乙酸异丙酯，乙酸正丁酯等等；卤代烃，例如二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，三氯乙烯等等；烃，例如正己烷，苯，甲苯等等；酰胺，例如甲酰胺，N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺等等；腈，例如乙腈，丙腈等等；亚砜，例如二甲亚砜等等；环丁砜；六甲基磷酰胺等等。这些溶剂中的两种或多种可以以合适比例的混合物形式使用。 
在该反应中，碱金属碘化物例如碘化钠、碘化钾等等可以作为反应促进剂加入，数量通常是每1mol化合物(1-2)加入1-50mol，优选1-10mol。 
反应温度通常是-80-200℃，优选0-150℃。反应时间通常是0.1-48小时，优选0.1-24小时。 
化合物(1-2a)可以按照本身已知的方法或与其类似的方法来制备。 
在反应路线A1的化合物(BIa)中，下列式(BIa-3)代表的化合物[化合物(BIa-3)]和式(BIa-4)代表的化合物[化合物(BIa-4)]，和在反应路线A1的化合物(BIb)中，下列式(BIb-1)代表的化合物[化合物(BIb-1)]，可以例如利用下列反应路线A7所示方法来制备。 
反应路线A7 
Figure BPA00001253138500861
其中RAC1是 
(1)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基： 
(a)卤素原子， 
(b)羧基， 
(c)C1-6烷氧基， 
(d)C3-6环烷基， 
(e)任选被1至3个C6-14芳基取代的C1-6烷氧基-羰基， 
(f)任选被选自C1-6烷基和C1-6烷氧基-羰基的取代基单或二取代的氨基， 
(g)任选被1至3个选自下列的取代基取代的4至12元芳香杂环基团： 
(i)卤素原子，和 
(ii)C1-6烷基， 
(h)任选被1至3个C1-6烷基取代的4至12元非芳香性的杂环基团， 
(i)C1-6烷基磺酰基， 
(j)C1-6烷硫基，和 
(k)羟基； 
(2)C7-13芳烷基； 
(3)C6-14芳基； 
(4)C1-6烷基-羰基； 
(5)任选被1至3个选自下列的取代基取代的4至12元芳香杂环基团： 
(i)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷基，和 
(ii)氰基； 
(6)4至12元非芳香杂环基-氧基， 
LAC1是离去基团或羟基， 
其它符号如以上所定义。 
LAC1的“离去基团”的例子包括：氟原子，氯原子，溴原子，碘原子，苯磺酰氧基，对甲苯磺酰氧基，甲磺酰氧基，三氟甲磺酰基氧基等等。 
步骤1 
在该步骤中，例如，化合物(7-1-1)可以通过化合物(18)与化合物(19)的反应来制备。 
当LAC1是离去基团时，该反应在不会不利地影响反应的溶剂中、在碱的存在下进行。 
碱的例子包括：胺，例如三乙胺，N，N-二异丙基乙胺，N-甲基吗啉， N，N-二甲苯胺，4-二甲基氨基吡啶等等；碱金属盐，例如碳酸氢钠，碳酸钠，碳酸钾，磷酸三钾等等；碱金属氢氧化物，例如氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化锂等等；碱土金属氢氧化物，例如氢氧化镁，氢氧化钙，氢氧化钡等等；金属氢化物，例如氢化钾，氢化钠等等；碱金属C1-6醇化物，例如甲醇钠，乙醇钠，叔丁醇钾等等，等等。 
所使用的碱的数量通常是每1mol化合物(18)使用1-1000mol，优选1-5mol。 
所使用的化合物(19)的数量通常是每1mol化合物(18)使用1-1000mol，优选1-10mol。 
不会不利地影响反应的溶剂的例子包括：醚，例如二乙醚，四氢呋喃，二 
Figure BPA00001253138500881
烷等等；卤代烃，例如氯仿，二氯甲烷等等；芳香烃，例如苯，甲苯，二甲苯等等；酰胺，例如N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺等等；亚砜，例如二甲亚砜等等；酮，例如丙酮等等；乙腈；水。这些溶剂可以以合适比例的混合物形式使用。 
反应温度通常是-80至150℃，优选-10至100℃。 
反应时间通常是0.5-20小时。 
当LAC1是羟基时，该反应通过本身已知的方法进行，例如，描述在Synthesis(第1页)(1981)中的方法，或与其类似的方法。也就是说，该反应通常在不会不利地影响反应的溶剂中、在有机磷化合物和亲电试剂的存在下进行。 
有机磷化合物的例子包括三苯基膦，三丁基膦等等。 
亲电试剂的例子包括：偶氮二羧酸二乙基酯，偶氮二羧酸二异丙基酯，1，1′-偶氮二羰基二哌啶等等。 
所使用的有机磷化合物和亲电试剂的数量通常是每1mol化合物(18)各自使用1-1000mol，优选1-5mol。 
所使用的化合物(19)的数量通常是每1mol化合物(18)使用1-1000mol，优选1-5mol。 
对于不会不利地影响反应的溶剂，可以提及与上述相似的那些溶剂。 
反应温度通常是-80-150℃，优选-10-100℃。 
化合物(18)和化合物(19)可以各自按照本身已知的方法来制备。 
步骤2 
在该步骤中，例如，在碱的存在下，化合物(7-1-1)与化合物(7-2)反应，得到化合物(V-2)。 
该反应用与反应路线A5步骤1相同的方式来进行。 
化合物(7-2)可以按照本身已知的方法来制备。 
步骤3 
在该步骤中，例如，除去化合物(V-2)的RAC1，得到化合物(BV-2)。 
当RAC1是苄基时，该反应可以在例如下列金属催化剂和氢源的存在下、在不会不利地影响反应的溶剂中进行：钯-碳，钯黑，钯-碳乙二胺复合物，氯化钯，氧化铂，铂黑，铂-钯，阮内镍，阮内钴等等。 
所使用的金属催化剂的数量通常是每1mol化合物(V-2)使用0.001-1000mol，优选0.01-100mol。 
氢源的例子包括：氢气，甲酸，甲酸胺盐，次膦酸盐，肼，等等。 
不会不利地影响反应的溶剂的例子包括：醇，例如甲醇，乙醇，丙醇，2-丙醇，2-甲氧基乙醇，丁醇，异丁醇，叔丁醇等等；芳香烃，例如苯，甲苯，二甲苯等等；脂肪族烃，例如己烷，庚烷等等；醚，例如二乙醚，二异丙醚，甲基叔丁基醚，四氢呋喃，二 烷，1，2-二甲氧基乙烷等等；卤代烃，例如二氯甲烷，氯仿，1，2-二氯乙烷，1，1，2，2-四氯乙烷等等；酰胺，例如N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，N-甲基吡咯烷酮等等；乙酸乙酯，乙酸等等。这些溶剂可以以合适比例的混合物形式使用。 
反应温度通常是0-120℃，优选10-80℃。 
反应时间通常是0.5-100小时。 
步骤4 
在该步骤中，例如，化合物(V-2)可以通过化合物(BV-2)与化合物(19)的反应来制备。该步骤用与该反应步骤1相同的方式来进行。 
步骤5 
在该步骤中，例如，化合物(BII-1)可以通过化合物(V-2)的还原反应来制备。该反应用与反应路线1步骤1相同的方式来进行。 
步骤6 
在该步骤中，例如，化合物(BIII-1)可以通过将化合物(BII-1)的羟基转化为离去基团(L)来制备。该反应用与反应路线A1步骤1相同的方式来进行。 
步骤7 
在该步骤中，例如，化合物(BIa-3)可以在碱的存在下、通过化合物(BIII-1)与化合物(BIV)的反应来制备。该反应用与反应路线A1步骤2相同的方式来进行。 
步骤8 
在该步骤中，例如，化合物(BVII-1)可以在碱的存在下、通过化合物(BIII-1)与化合物(BVI)的反应来制备。该反应用与反应路线A1步骤4相同的方式来进行。 
步骤9 
在该步骤中，例如，化合物(BVIII-1)可以通过化合物(BVII-1)的酯的水解来制备。该反应用与反应路线A1步骤6相同的方式来进行。 
步骤10 
在该步骤中，例如，化合物(BIa-3)可以通过化合物(BVIII-1)与化合物(BIX-1)的缩合来制备。该反应用与反应路线A1步骤7相同的方式来进行。 
对于化合物(BIX)，可以使用商购的产品，或可以按照本身已知的方法或与其类似的方法、由商购化合物来制备。 
步骤11 
在该步骤中，例如，化合物(BIa-4)可以通过从化合物(BIa-3)中除去RAC1来制备。该步骤用与该反应步骤3相同的方式来进行。 
步骤12 
在该步骤中，例如，化合物(BIa-3)可以通过化合物(BIa-4)与化合物(19)的反应来制备。该步骤用与该反应步骤1相同的方式来进行。 
步骤13 
在该步骤中，例如，化合物(BIb-1)可以按照化合物(BVIII)的制备方法、通过化合物(BIa-3)的酯的水解来制备。 
化合物(4-1)(其是反应路线A2的起始原料化合物)可以例如按照下列反应路线A8所示方法来制备。 
反应路线A8 
Figure BPA00001253138500911
其中RAC2和RAC3各自是上述环AC任选具有的取代基，其它符号如以上所定义。 
步骤1 
在该步骤中，例如，化合物(14)可以在碱性条件下、通过化合物(7-1-2)与化合物(15)的反应来制备。该反应用与反应路线A5步骤1相同的方式来进行。 
步骤2 
在该步骤中，例如，化合物(16)可以按照反应路线A1中化合物(BVIII)的制备方法、通过化合物(14)的酯的水解来制备。 
步骤3 
在该步骤中，例如，化合物(4-1)可以通过化合物(16)在乙酸酐中的反应来制备。 
在该步骤中，乙酸钠可以用作添加剂。 
所使用的乙酸钠的数量通常是每1mol化合物(16)使用1-1000mol，优 选1-10mol。 
反应温度通常是-80-200℃，优选-10-150℃。 
反应时间通常是0.5-20小时。 
化合物(7-1-2)和化合物(15)可以各自按照本身已知的方法来制备。 
在反应路线A7的化合物(BIa-3)中，下列式(BIa-5)代表的化合物[化合物(BIa-5)]可以例如通过下列反应路线A9所示的方法来制备。 
反应路线A9 
其它符号如以上所定义。 
步骤1 
在该步骤中，例如，化合物(BIa-5)可以通过化合物(BIa-4)与化合物(17)的反应来制备。 
该反应还可以在碱的存在下、在不会不利地影响反应的溶剂中进行。 
碱的例子包括：胺，例如三乙胺，N，N-二异丙基乙胺，N-甲基吗啉，N，N-二甲苯胺，4-二甲基氨基吡啶等等；碱金属盐，例如碳酸氢钠，碳酸钠，碳酸钾等等；碱金属氢氧化物，例如氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化锂等等；碱土金属氢氧化物，例如氢氧化镁，氢氧化钙，氢氧化钡等等；金属氢化物，例如氢化钾，氢化钠等等；碱金属C1-6醇化物，例如甲醇钠，乙醇钠，叔丁醇钾等等，等等。 
所使用的碱的数量通常是每1mol化合物(BIa-4)使用1-50mol，优选1-5mol。 
所使用的化合物(17)的数量通常是每1mol化合物(BIa-4)使用1-50mol，优选1-5mol。 
在该反应中，可以将碘化钠或碘化钾进一步加入到溶剂中。 
所使用的碘化钠或碘化钾的数量通常是每1mol化合物(BIa-4)使用 1-100mol，优选1-10mol。 
不会不利地影响反应的溶剂的例子包括：醚，例如二乙醚，四氢呋喃，二 
Figure BPA00001253138500931
烷等等；卤代烃，例如氯仿，二氯甲烷等等；芳香烃，例如苯，甲苯，二甲苯等等；酰胺，例如N，N-二甲基甲酰胺等等；亚砜，例如二甲亚砜等等；酮，例如丙酮等等；乙腈；水。这些溶剂可以以合适比例的混合物形式使用。 
反应温度通常是0-150℃，优选0-100℃。 
反应时间通常是0.5-100小时。 
化合物(BIa-4)可以按照反应路线A7制备。 
化合物(17)可以按照本身已知的方法来制备。 
可以利用已知的分离和纯化方法，将由此获得的化合物(I)和化合物(IA)分离和纯化，例如，浓缩，减压浓缩，溶剂萃取，结晶，重结晶，相转移，色谱等等。 
另外，当以游离化合物形式获得化合物(I)和化合物(IA)时，可以利用本身已知的方法或与其类似的方法将它们转变为目标盐。当以盐形式获得它们时，可以利用本身已知的方法或与其类似的方法将它们转变为游离形式或其它目标盐。 
当化合物(I)或化合物(IA)含有旋光异构体、立体异构体、区域异构体或旋转异构体时，这些也包括在化合物(I)和化合物(IA)的范围中，并且可以按照本身已知的合成和分离方法获得单一产品形式。例如，当化合物(I)和化合物(IA)具有旋光异构体时，由此化合物拆分的旋光异构体也包括在化合物(I)和化合物(IA)的范围中。 
旋光异构体可以按照本身已知的方法制备。具体地说，使用旋光活性的合成中间体，或按照常规方法对最终外消旋体产物进行旋光拆分，得到旋光异构体。 
旋光拆分的方法可以是本身已知的方法，例如，分级重结晶方法，手性柱方法，非对映体方法等等。 
1)分级重结晶方法 
在这种方法中，形成具有旋光性化合物(例如，(+)-扁桃酸，(-)-扁桃酸，(+)-酒石酸，(-)-酒石酸，(+)-1-苯乙胺，(-)-1-苯乙胺，辛可宁，(-)-辛可尼丁， 番木鳖碱等等)的外消旋体的盐，通过分级重结晶方法将其分离，如果需要的话，进行中和步骤，得到游离旋光异构体。 
2)手性柱方法 
在这种方法中，将消旋体或其盐施加于分离旋光异构体柱(手性柱)上，以便分离。在液相色谱的情况下，例如，将旋光异构体的混合物施加于手性柱上，例如ENANTIO-OVM(Tosoh Corporation制造)，CHIRAL系列(Daicel Chemical Industries，Ltd制造)等等，单独用水、各种缓冲液(例如，磷酸盐缓冲液，等等)和有机溶剂(例如，乙醇，甲醇，异丙醇，乙腈，三氟乙酸，二乙胺等等)或混合物展开，以便分离旋光异构体。在气相色谱的情况下，例如，使用手性柱例如CP-Chirasil-DeX CB(GL Sciences Inc制造)等等进行分离。 
3)非对映体方法 
在这种方法中，通过与旋光活性试剂进行化学反应，将外消旋混合物制备为非对映体的混合物，利用典型的分离方法(例如，分级重结晶方法，色谱方法等等)等等使其成为单一物质，并且进行化学处理，例如水解等等，以便分离旋光活性试剂部分，由此获得旋光异构体。例如，当化合物(I)或化合物(IA)在分子内含有羟基、或伯或仲氨基时，使化合物和旋光活性有机酸(例如，MTPA[α-甲氧基-α-(三氟甲基)苯乙酸]，(-)-薄荷基氧基乙酸等等)等等进行缩合反应，分别得到酯化合物或酰胺化合物的非对映体。当化合物(I)具有羧基时，使这种化合物和旋光活性胺或旋光活性醇进行缩合反应，分别得到酰胺化合物或酯化合物的非对映体。通过酸水解或碱水解，将分离的非对映体转变为初始化合物的旋光异构体。 
实施例
下面参照实施例、实验实施例和制剂实施例更详细地解释本发明，不能将其理解为具有限制性。 
使用四甲基硅烷作为内标，使用Varian Gemini 200(200MHz)、300(300MHz)、Bruker 300(300MHz)光谱仪，测定1H-NMR图谱。除非另作说明，否则混合溶剂所表示的数值是相应溶剂的体积混合比例。除非另作说明，％是指重量％。另外，除非另作说明，硅胶色谱中的洗脱溶剂的比例是指体积混合比例。在本说明书中，室温(环境温度)是大约20至大约30℃的温度。 
实施例中的每个符号是指下列。 
DMSO：二甲亚砜， 
CDCl3：氘化氯仿， 
S：单峰， 
d：双峰， 
t：三重峰， 
q：四重峰， 
dd：双双重峰， 
dt：双三重峰， 
quint：五重峰， 
m：多重峰， 
brs：宽峰， 
J：偶合常数 
在实施例中，LC/MS分析是在下列条件下进行的。 
测定装置：Waters LC/MS系统 
HPLC：Agilent HP1100 
MS：Micromass ZMD 
柱：CAPCELL PAK c18UG120S-3μm，1.5×35mm(Shiseido Co.，Ltd制造) 
溶剂：溶液A；0.05％三氟乙酸水溶液，溶液B；0.04％三氟乙酸乙腈溶液 
梯度循环：0min.(溶液A/溶液B＝90/10)，2.00min.(溶液A/溶液B＝5/95)，2.75min.(溶液A/溶液B＝5/95)，2.76min.(溶液A/溶液B＝90/10)，3.60min.(溶液A/溶液B＝90/10) 
注射体积2μL， 
流速：0.5mL/min， 
检测方法：UV 220nm， 
MS条件电离法：ESI 
在实施例中，通过制备性HLPC的纯化是在下列条件下进行的。 
仪器：Gilson Inc.，高流通量纯化系统 
柱：YMC CombiPrep ODS-A S-5μm，50×20mm，或CombiPrepHydrosphere C18 S-5μm，50×20mm 
溶剂：溶液A；0.1％三氟乙酸水溶液，溶液B；0.1％三氟乙酸乙腈溶液 
梯度循环：0min.(溶液A/溶液B＝95/5)，1.00min.(溶液A/溶液B＝95/5)，5.20min.(溶液A/溶液B＝5/95)，6.40min.(溶液A/溶液B＝5/95)，6.50min.(溶液A/溶液B＝95/5)，6.60min.(溶液A/溶液B＝95/5)，或0min.(溶液A/溶液B＝98/2)，1.00min.(溶液A/溶液B＝98/2)，5.00min.(溶液A/溶液B＝0/100)，6.40min.(溶液A/溶液B＝0/100)，6.50min.(溶液A/溶液B＝98/2)，6.60min.(溶液A/溶液B＝98/2) 
流速：20mL/min， 
检测方法：UV 220nm 
实施例1 
3-[({4-[(环己基{3-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-基}甲基)氨基]苯基}羰基)氨基]丙酸 
Figure BPA00001253138500961
(1)3-[(4-硝基苯甲酰基)氨基]丙酸乙酯 
向4-硝基苯甲酸(16.7g)、β-丙氨酸乙酯盐酸盐(18.4g)、1-羟基苯并三唑·一水合物(18.4g)、三乙胺(16.7mL)和N，N-二甲基甲酰胺(200mL)的混合物中加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(23.0g)，并在室温下搅拌混合物8小时。将反应混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取混合物。用1N盐酸和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，减压浓缩，得到白色固体。用乙酸乙酯-己烷重结晶，得到标题目标化合物(26.6g，100％)，为白色晶体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.29(t，J＝7.2Hz，3H)，2.68(t，J＝6.1Hz，2 H)，3.76(q，J＝6.1Hz，2H)，4.19(q，J＝7.1Hz，2H)，7.03(br.s.，1H)，7.93(d，J＝9.1Hz，2H)，8.29(d，J＝8.7Hz，2H)。 
(2)3-{[(4-氨基苯基)羰基]氨基}丙酸乙酯 
将上面合成的3-[(4-硝基苯甲酰基)氨基]丙酸乙酯(26.6g)、5％钯-碳(8.9g)、四氢呋喃(150mL)和乙醇(150mL)的混合物在氢气氛围下、在室温下搅拌过夜。滤出5％钯-碳，并将滤液减压浓缩，得到白色固体。用乙酸乙酯-异丙醚重结晶，得到标题目标化合物(22.6g，95％)，为白色晶体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.27(t，J＝7.2Hz，3H)，2.63(t，J＝6.0Hz，2H)，3.70(q，J＝6.0Hz，2H)，3.94(br.s.，2H)，4.17(q，J＝7.2Hz，2H)，6.66(d，J＝8.7Hz，2H)，7.60(d，J＝8.7Hz，2H)。 
(3)3-甲基-1H-吡唑-4-羧酸甲酯 
将乙酰乙酸甲酯(30.0g)和二甲基甲酰胺二甲缩醛(dimethylformamide dimethylacetal)(34.7mL)的混合物在100℃搅拌12小时，并使混合物冷却。在室温下，将乙醇(500mL)和肼一水合物(12.6mL)加入到反应混合物中，并将混合物回流加热12小时。将混合物冷却，并减压浓缩。将水加入到残余物中，并用乙酸乙酯萃取混合物。减压浓缩萃取物，得到标题目标化合物(22.3g，61％)，为浅黄色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 2.56(s，3H)，3.84(s，3H)，7.96(s，1H)。 
(4)3-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸甲酯 
在0℃，向上面合成的3-甲基-1H-吡唑-4-羧酸甲酯(5.3g)的二甲基甲酰胺(70mL)溶液中加入氢化钠(1.9g，60％，在油中)，并搅拌混合物10分钟。加入2-氯-5-三氟甲基吡啶(7.5g)，并在室温下搅拌混合物过夜。将氯化铵水溶液加入到反应混合物中，并用乙醚萃取混合物。用盐水洗涤萃取层，用硫酸镁干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯∶己烷＝1∶10，体积比)，得到标题目标化合物(3.3g，31％)，为浅黄色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 2.57(s，3H)，3.87(s，3H)，7.97-8.17(m，2H)，8.63-8.74(m，1H)，9.00(s，1H)。 
(5)3-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲醛 
将上面合成的3-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸甲酯(3.3g)溶于四氢呋喃(10mL)中，并在0℃将该溶液逐滴加入到氢化锂铝(0.45g)的四氢呋喃溶液(20mL)中。在0℃搅拌反应混合物30分钟，小心地逐滴加入水(0.45mL)。此外，加入1N氢氧化钠水溶液(2.3mL)，并在室温下搅拌混合物30分钟。通过硅藻土过滤反应混合物，用四氢呋喃(30mL)洗涤残余物。合并萃取物，用硫酸镁干燥，并减压浓缩。将残余物溶于甲苯(50mL)中，加入二氧化锰(8.8g)，并在脱水条件下将混合物回流加热1小时。冷却之后，滤出二氧化锰，减压蒸发残余物，得到标题目标化合物(2.6g，87％)，为浅黄色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.57(s，3H)，7.97-8.17(m，2H)，8.63-8.74(m，1H)，9.00(s，1H)，9.95(s，1H)。 
(6)环己基{3-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-基}甲醇 
在0℃，向上面合成的3-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲醛(2.6g)的四氢呋喃溶液(40mL)中逐滴加入1M环己基溴化镁的四氢呋喃溶液(15mL)。在0℃搅拌1小时之后，加入氯化铵水溶液，并用乙酸乙酯萃取混合物。减压浓缩萃取物，用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯∶己烷＝1∶4，体积比)，得到标题目标化合物(2.0g，36％)，为无色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.93-1.93(m，11H)，2.36(s，3H)，3.62(br.s.，1H)，4.44(dd，J＝7.2，3.4Hz，1H)，7.91-8.07(m，2H)，8.43(s，1H)，8.63(s，1H)。 
(7)3-[({4-[(环己基{3-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-基}甲基)氨基]苯基}羰基)氨基]丙酸 
在室温下，向上面合成的环己基{3-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-基}甲醇(0.75g)的四氢呋喃溶液(10mL)中加入亚硫酰氯(0.24mL)，并搅拌混合物30分钟。将反应混合物倒入0℃的碳酸氢钠水溶液中，并用乙酸乙酯萃取混合物。用盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，并减压浓缩。将残余物溶于二甲基乙酰胺(15mL)中，加入碘化钠(0.63g)、碳酸钠(0.45g)和在实施例1的(2)中合成的3-{[(4-氨基苯基)羰基]氨基}丙酸乙酯(0.75g)。在80℃搅拌混合物过夜，冷却。然后，将水加入到反应混合物中，并用乙 酸乙酯萃取混合物。减压浓缩萃取物，用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯∶己烷＝1∶1，体积比)，得到乙酯形式的标题目标化合物(876mg)。将其溶于乙醇(4mL)中，在室温下加入1N氢氧化钠水溶液(4mL)，并搅拌混合物1小时。减压蒸发乙醇，并将1N盐酸(4mL)加入到残余物中。用水洗涤沉淀，得到标题目标化合物(0.78g，70％)，为白色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.81-2.23(m，11H)，2.34(s，3H)，2.50-2.68(m，2H)，3.43-3.74(m，2H)，4.20(d，J＝6.4Hz，1H)，6.47(d，J＝8.5Hz，2H)，6.68(br.s.，1H)，7.51(d，J＝8.5Hz，2H)，7.86-8.05(m，2H)，8.31(s，1H)，8.57(s，1H)。 
实施例2 
3-[({4-[(环己基{3-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-基}甲基)氨基]苯基}羰基)(甲基)氨基]丙酸 
Figure BPA00001253138500991
(1)3-[甲基(4-硝基苯甲酰基)氨基]丙酸乙酯 
使用3-(甲基氨基)丙酸乙酯(13.1g)，并用与实施例1(1)同样的方式，获得标题目标化合物(28.0g，100％)，为油状物。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.26(t，J＝7.1Hz，3H)，2.51-2.78(m，2H)，2.99-3.10(m，3H)，3.46-3.86(m，2H)，4.03-4.28(m，2H)，7.50-7.65(m，2H)，8.28(d，J＝8.7Hz，2H)。 
(2)3-{[(4-氨基苯基)羰基](甲基)氨基}丙酸乙酯 
用与实施例1(2)同样的方式，获得标题目标化合物(26.6g，90％)，为油状物。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.26(t，J＝7.2Hz，3H)，2.64(t，J＝6.4Hz，2H)，3.05(s，3H)，3.74(t，J＝7.0Hz，2H)，3.85(br.s.，2H)，4.14(q，J＝7.2Hz，2H)， 6.59-6.72(m，2H)，7.23-7.28(m，2H)。 
(3)3-[({4-[(环己基{3-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-基}甲基)氨基]苯基}羰基)(甲基)氨基]丙酸 
使用实施例1(6)中合成的环己基{3-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-基}甲醇(0.75g)和实施例2(2)中合成的3-{[(4-氨基苯基)羰基](甲基)氨基}丙酸乙酯(0.80g)，并用与实施例1(7)同样的方式，获得标题目标化合物(0.74g，65％)，为白色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.95-2.23(m，11H)，2.37(s，3H)，2.62-2.78(m，2H)，3.05(s，3H)，3.58-3.84(m，2H)，4.21(d，J＝6.1Hz，1H)，6.49(d，J＝8.7Hz，2H)，7.24(d，J＝8.7Hz，2H)，7.90-8.00(m，2H)，8.32(s，1H)，8.59(s，1H)。 
实施例3 
3-[({4-[(环己基{3-乙基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-基}甲基)氨基]苯基}羰基)氨基]丙酸 
Figure BPA00001253138501001
(1)3-乙基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸甲酯 
将3-氧代戊酸甲酯(2.6g)和二甲基甲酰胺二甲缩醛(2.8mL)的混合物在100℃搅拌12小时，并冷却。将乙醇(50mL)和肼一水合物(1.1mL)加入到反应混合物中，并用与实施例1(3)同样的方式处理混合物，得到粗品3-乙基-1H-吡唑-4-羧酸甲酯。将其溶于二甲基甲酰胺(30mL)中，加入碳酸钾(4.2g)和2-氯-5-三氟甲基吡啶(3.6g)，并在100℃搅拌混合物2小时。用与实施例1(4)同样的方式，获得标题目标化合物(4.7g，79％)，为黄色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.33(t，J＝7.5Hz，3H)，3.00(q，J＝7.5Hz，2H)，3.87(s，3H)，7.99-8.18(m，2H)，8.68(s，1H)，9.00(s，1H)。 
(2)3-乙基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲醛 
用与实施例1(5)同样的方式，处理上面合成的3-乙基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸甲酯(4.7g)，得到标题目标化合物(1.1g，26％)，为黄色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.35(t，J＝7.6Hz，3H)，3.00(q，J＝7.6Hz，2H)，7.98-8.23(m，2H)，8.71(s，1H)，9.04(s，1H)，10.05(s，1H)。 
(3)环己基{3-乙基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-基}甲醇 
用与实施例1(6)同样的方式，处理上面合成的3-乙基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲醛(1.1g)，得到标题目标化合物(1.1g，79％)，为黄色油状物。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.80-2.21(m，14H)，2.73(q，J＝7.3Hz，2H)，4.44(dd，J＝7.2，3.4Hz，1H)，7.87-8.16(m，2H)，8.43(s，1H)，8.63(s，1H)。 
(4)3-[({4-[(环己基{3-乙基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-基}甲基)氨基]苯基}羰基)氨基]丙酸 
使用上面合成的环己基{3-乙基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-基}甲醇(0.55g)和在实施例1(2)中合成的3-{[(4-氨基苯基)羰基]氨基}丙酸乙酯(0.37g)，并用与实施例1(7)同样的方式，获得标题目标化合物(0.32g，38％)，为白色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.86-2.00(m，11H)，1.32(t，J＝7.5Hz，3H)，2.38-2.58(m，2H)，2.70(q，J＝7.5Hz，2H)，3.39-3.69(m，2H)，4.22(d，J＝6.0Hz，1H)，6.47(d，J＝8.5Hz，2H)，6.68(br.s.，1H)，7.51(d，J＝8.5Hz，2H)，7.85-8.08(m，2H)，8.30(s，1H)，8.56(s，1H)。 
实施例4 
3-[({4-[(环己基{3-乙基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-基}甲基)氨基]苯基}羰基)(甲基)氨基]丙酸 
使用在实施例3(3)中合成的环己基{3-乙基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-基}甲醇(0.55g)和在实施例2(2)中合成的3-{[(4-氨基苯基)羰基](甲基)氨基}丙酸乙酯(0.39g)，并用与实施例1(7)同样的方式，获得标题目标化合物(0.35g，41％)，为白色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.19-2.06(m，11H)，1.35(t，J＝7.5Hz，3H)，2.60-2.81(m，4H)，3.05(s，3H)，3.72(d，J＝7.5Hz，1H)，4.24(d，J＝6.2Hz，1H)，6.50(d，J＝8.7Hz，2H)，7.26(d，J＝8.7Hz，2H)，7.91-8.09(m，2H)，8.31(s，1H)，8.59(s，1H)。 
实施例5 
3-[({4-[(环己基{3-丙基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-基}甲基)氨基]苯基}羰基)氨基]丙酸 
(1)3-丙基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸甲酯 
将3-氧代己酸甲酯(2.1g)和二甲基甲酰胺二甲缩醛(2.1mL)的混合物在100℃搅拌12小时，并将混合物冷却。向反应混合物中加入乙醇(50mL)和肼一水合物(0.75mL)。用与实施例1(3)同样的方式，获得粗品3-丙基-1H-吡唑-4-羧酸甲酯。将其溶于二甲基甲酰胺(20mL)中，加入碳酸钾(3.0g)和2-氯-5-三氟甲基吡啶(2.7g)，并在100℃搅拌混合物2小时。用与实施例1(4)同样的方式，获得标题目标化合物(3.3g，71％)，为白色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.02(t，J＝7.4Hz，3H)，1.69-1.88(m，2H)，2.93(d，J＝7.7Hz，2H)，3.87(s，3H)，7.98-8.19(m，2H)，8.69(s，1H)，9.00(s，1 H)。 
(2)3-丙基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲醛 
用与实施例1(5)同样的方式，处理上面合成的3-丙基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸甲酯(3.3g)，得到标题目标化合物(1.1g，35％)，为黄色油状物。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.03(t，J＝7.3Hz，3H)，1.79(m，2H)，2.94(d，J＝7.7Hz，2H)，8.00-8.23(m，2H)，8.71(s，1H)，9.04(s，1H)，10.05(s，1H)。 
(3)环己基{3-丙基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-基}甲醇 
用与实施例1(6)同样的方式，处理上面合成的3-丙基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲醛(1.1g)，得到标题目标化合物(1.3g，95％)，为黄色油状物。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.80-2.21(m，16H)，2.67(q，J＝7.8Hz，2H)，4.44(dd，J＝7.5，3.4Hz，1H)，7.90-8.16(m，2H)，8.43(s，1H)，8.63(s，1H)。 
(4)3-[({4-[(环己基{3-丙基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-基}甲基)氨基]苯基}羰基)氨基]丙酸 
使用上面合成的环己基{3-丙基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-基}甲醇(0.65g)和在实施例1(2)中合成的3-{[(4-氨基苯基)羰基]氨基}丙酸乙酯(0.42g)，并用与实施例1(7)同样的方式，获得标题目标化合物(0.38g，39％)，为白色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.03(t，J＝7.4Hz，3H)，1.07-2.04(m，13H)，2.49-2.74(m，4H)，3.52-3.72(m，2H)，4.24(d，J＝6.4Hz，1H)，6.50(d，J＝8.7Hz，2H)，6.55-6.68(m，1H)，7.53(d，J＝8.7Hz，2H)，7.86-8.08(m，2H)，8.31(s，1H)，8.57(s，1H)。 
实施例6 
3-[({4-[(环己基{3-丙基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-基}甲基)氨基]苯基}羰基)(甲基)氨基]丙酸 
Figure BPA00001253138501041
使用实施例5(3)中合成的环己基{3-丙基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-基}甲醇(0.65g)和实施例2(2)中合成的3-{[(4-氨基苯基)羰基](甲基)氨基}丙酸乙酯(0.44g)，并用与实施例1(7)同样的方式，获得标题目标化合物(0.34g，34％)，为白色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.03(t，J＝7.2Hz，3H)，1.08-2.13(m，13H)，2.54-2.78(m，4H)，3.05(s，3H)，3.71(t，J＝6.2Hz，1H)，4.24(d，J＝5.7Hz，1H)，6.50(d，J＝8.7Hz，2H)，7.26(d，J＝8.7Hz，2H)，7.87-8.12(m，2H)，8.31(s，1H)，8.59(s，1H)。 
实施例7 
3-[({4-[(环己基{3-(1-甲基乙基)-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-基}甲基)氨基]苯基}羰基)氨基]丙酸 
Figure BPA00001253138501042
(1)3-(1-甲基乙基)-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸甲酯 
使用4-甲基-3-氧代戊酸甲酯(2.9g)、二甲基甲酰胺二甲缩醛(2.8mL)和肼一水合物(1.1mL)，并用与实施例1(3)同样的方式，获得粗品3-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-4-羧酸甲酯。将其溶于二甲基甲酰胺(30mL)中，加入碳酸钾(4.2g)和2-氯-5-三氟甲基吡啶(3.6g)，并在100℃搅拌混合物2小时。用与实施例1(4)同样的方式，获得标题目标化合物(4.6g，73％)，为白色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.36(d，J＝6.8Hz，6H)，3.60(quint，J＝6.8 Hz，1H)，3.87(s，3H)，7.99-8.99(m，4H)。 
(2)3-(1-甲基乙基)-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲醛 
用与实施例1(5)同样的方式，处理上面合成的3-(1-甲基乙基)-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸甲酯(4.6g)，得到标题目标化合物(1.7g，40％)，为白色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.38(d，J＝6.8Hz，6H)，3.41-3.64(m，1H)，8.01-8.28(m，2H)，8.70(s，1H)，9.04(s，1H)，10.06(s，1H)。 
(3)环己基{3-(1-甲基乙基)-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-基}甲醇 
用与实施例1(6)同样的方式，处理上面合成的3-(1-甲基乙基)-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲醛(1.7g)，得到标题目标化合物(1.5g，71％)，为黄色油状物。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.80-2.21(m，17H)，3.01(quint，J＝6.9Hz，1H)，4.45(dd，J＝7.5，3.6Hz，1H)，7.90-8.10(m，2H)，8.43(s，1H)，8.62(s，1H)。 
(4)3-[({4-[(环己基{3-(1-甲基乙基)-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-基}甲基)氨基]苯基}羰基)氨基]丙酸 
使用上面合成的环己基{3-(1-甲基乙基)-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-基}甲醇(0.50g)和实施例1(2)中合成的3-{[(4-氨基苯基)羰基]氨基}丙酸乙酯(0.32g)，并用与实施例1(7)同样的方式，获得标题目标化合物(0.11g，14％)，为浅黄色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.20-2.06(m，11H)，1.28-1.40(m，6H)，2.64(t，J＝4.5Hz，2H)，2.91-3.17(m，1H)，3.54-3.79(m，2H)，4.29(d，J＝6.2Hz，1H)，6.43-6.65(m，3H)，7.54(d，J＝8.7Hz，2H)，7.86-8.11(m，2H)，8.30(s，1H)，8.58(s，1H)。 
实施例8 
3-[({4-[(环己基{3-(1-甲基乙基)-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-基}甲基)氨基]苯基}羰基)(甲基)氨基]丙酸 
Figure BPA00001253138501061
使用实施例7(3)中合成的环己基{3-(1-甲基乙基)-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-基}甲醇(0.65g)和实施例2(2)中合成的3-{[(4-氨基苯基)羰基](甲基)氨基}丙酸乙酯(0.34g)，并用与实施例1(7)同样的方式，获得标题目标化合物(0.16g，21％)，为白色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.20-2.05(m，11H)，1.32-1.37(m，6H)，2.59-2.79(m，2H)，2.96-3.20(m，4H)，3.73(t，J＝7.5Hz，2H)，4.28(d，J＝6.0Hz，1H)，6.52(d，J＝8.7Hz，2H)，7.26(d，J＝8.7Hz，2H)，7.88-8.11(m，2H)，8.30(s，1H)，8.59(s，1H)。 
实施例9 
3-[({4-[(环己基{3-环丙基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-基}甲基)氨基]苯基}羰基)氨基]丙酸 
Figure BPA00001253138501062
(1)3-环丙基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸甲酯 
使用3-环丙基-3-氧代丙酸甲酯(2.8g)、二甲基甲酰胺二甲缩醛(2.8mL)和肼一水合物(1.1mL)，并用与实施例1(3)同样的方式，获得粗品3-环丙基-1H-吡唑-4-羧酸甲酯。将其溶于二甲基甲酰胺(30mL)中，加入碳酸钾(4.2g)和2-氯-5-三氟甲基吡啶(3.6g)，并在100℃搅拌混合物2小时。用与实施例1(4)同样的方式，获得标题目标化合物(4.8g，77％)，为白色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.02-1.10(m，4H)，2.55-2.70(m，1H)， 3.89(s，3H)，8.00-8.03(m，2H)，8.66(s，1H)，8.96(s，1H)。 
(2)3-环丙基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲醛 
用与实施例1(5)同样的方式，处理上面合成的3-环丙基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸甲酯(4.8g)，得到标题目标化合物(1.5g，36％)，为白色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.02-1.15(m，4H)，2.50-2.70(m，1H)，8.00-8.10(m，2H)，8.69(s，1H)，8.99(s，1H)，10.10(s，1H)。 
(3)环己基{3-环丙基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-基}甲醇 
用与实施例1(6)同样的方式，处理上面合成的3-环丙基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲醛(1.5g)，得到标题目标化合物(2.1g，99％)，为白色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.80-2.10(m，16H)，4.48(dd，J＝7.3，3.0Hz，1H)，7.90-8.10(m，2H)，8.40(s，1H)，8.60(s，1H)。 
(4)3-[({4-[(环己基{3-环丙基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-基}甲基)氨基]苯基}羰基)氨基]丙酸 
使用上面合成的环己基{3-环丙基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-基}甲醇(0.50g)和实施例1(2)中合成的3-{[(4-氨基苯基)羰基]氨基}丙酸乙酯(0.32g)，并用与实施例1(7)同样的方式，获得标题目标化合物(0.15g，21％)，为白色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.86-2.07(m，16H)，2.64(t，J＝5.5Hz，2H)，3.65(q，J＝5.9Hz，2H)，4.37(d，J＝6.4Hz，1H)，6.54-6.70(m，3H)，7.53(d，J＝8.3Hz，2H)，7.93(s，2H)，8.28(s，1H)，8.56(s，1H)。 
实施例10 
3-[({4-[(环己基{3-环丙基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-基}甲基)氨基]苯基}羰基)(甲基)氨基]丙酸 
Figure BPA00001253138501081
使用实施例9(3)中合成的环己基{3-环丙基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-基}甲醇(0.50g)和实施例2(2)中合成的3-{[(4-氨基苯基)羰基](甲基)氨基}丙酸乙酯(0.34g)，并用与实施例1(7)同样的方式，获得标题目标化合物(0.19g，25％)，为白色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.92-2.09(m，16H)，2.71(t，J＝6.2Hz，2H)，3.07(s，3H)，3.71(t，J＝6.4Hz，2H)，4.36(d，J＝6.4Hz，1H)，6.54(d，J＝8.7Hz，2H)，7.26(d，J＝8.7Hz，2H)，7.94(s，2H)，8.28(s，1H)，8.57(s，1H)。 
实施例11 
3-[({4-[(环己基{3-(2-苯乙基)-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-基}甲基)氨基]苯基}羰基)氨基]丙酸 
Figure BPA00001253138501082
(1)3-(2-苯乙基)-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯 
使用3-氧代-5-苯基戊酸乙酯(5.8g)、二甲基甲酰胺二甲缩醛(3.6mL)和肼一水合物(1.3mL)，并用与实施例1(3)同样的方式，获得粗品3-(2-苯乙基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯。将其溶于二甲基甲酰胺(30mL)中，加入碳酸钾(5.5g)和2-氯-5-三氟甲基吡啶(4.8g)，并在100℃搅拌混合物过夜。用与实施例1(4)同样的方式，获得标题目标化合物(5.2g，50％)，为白色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.39(t，J＝7.2Hz，3H)，3.00-3.15(m，2H)，3.22-3.39(m，2H)，4.34(q，J＝7.2Hz，2H)，7.15-7.38(m，10H)，7.99-8.17(m，2 H)，8.69(s，1H)，9.01(s，1H)。 
(2)3-(2-苯乙基)-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲醛 
用与实施例1(5)同样的方式，处理上面合成的3-(2-苯乙基)-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(5.2g)，得到标题目标化合物(3.0g，65％)，为白色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 2.98-3.17(m，2H)，3.22-3.41(m，2H)，7.11-7.47(m，5H)，7.99-8.22(m，2H)，8.71(s，1H)，9.04(s，1H)，9.99(s，1H)。 
(3)环己基{3-(2-苯乙基)-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-基}甲醇 
用与实施例1(6)同样的方式，处理上面合成的3-(2-苯乙基)-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲醛(1.5g)，得到标题目标化合物(1.7g，95％)，为白色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.83-2.02(m，12H)，2.92-3.23(m，4H)，4.28(dd，J＝7.3，2.7Hz，1H)，7.15-7.40(m，5H)，7.93-8.13(m，2H)，8.42(s，1H)，8.64(s，1H)。 
(4)3-[({4-[(环己基{3-(2-苯乙基)-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-基}甲基)氨基]苯基}羰基)氨基]丙酸 
使用上面合成的环己基{3-(2-苯乙基)-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-基}甲醇(0.50g)和实施例1(2)中合成的3-{[(4-氨基苯基)羰基]氨基}丙酸乙酯(0.28g)，并用与实施例1(7)同样的方式，获得标题目标化合物(0.20g，28％)，为白色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.84-1.97(m，11H)，2.45-2.64(m，2H)，2.87-3.18(m，4H)，3.49-3.67(m，2H)，4.16(d，J＝6.0Hz，1H)，6.41(d，J＝8.7Hz，2H)，6.61(br.s.，1H)，7.15-7.34(m，5H)，7.49(d，J＝8.7Hz，2H)，7.87-8.10(m，2H)，8.31(s，1H)，8.57(s，1H)。 
实施例12 
3-[({4-[(环己基{3-(2-苯乙基)-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-基}甲基)氨基]苯基}羰基)(甲基)氨基]丙酸 
Figure BPA00001253138501101
使用实施例11(3)中合成的环己基{3-(2-苯乙基)-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-基}甲醇(0.50g)和实施例2(2)中合成的3-{[(4-氨基苯基)羰基](甲基)氨基}丙酸乙酯(0.35g)，并用与实施例1(7)同样的方式，获得标题目标化合物(0.30g，41％)，为白色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.93-2.01(m，11H)，2.59-2.74(m，2H)，2.89-3.20(m，7H)，3.71(d，J＝6.0Hz，2H)，4.18(d，J＝6.0Hz，1H)，6.43(d，J＝8.7Hz，2H)，7.16-7.37(m，5H)，7.90-8.13(m，2H)，8.32(s，1H)，8.60(s，1H)。 
实施例13 
3-{[(4-{[{3-叔丁基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-基}(环己基)甲基]氨基}苯基)羰基]氨基}丙酸 
Figure BPA00001253138501102
(1)3-叔丁基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸甲酯 
使用4，4-二甲基-3-氧代戊酸乙酯(3.4g)、二甲基甲酰胺二甲缩醛(2.8mL)和肼一水合物(1.1mL)，并用与实施例1(3)同样的方式，获得3-叔丁基-1H-吡唑-4-羧酸甲酯。将其溶于二甲基甲酰胺(15mL)中，加入碳酸钾(1.2g)和2-氯-5-三氟甲基吡啶(1.7g)，并在室温下搅拌混合物过夜。用与实施例1(4)同样的方式，获得标题目标化合物(2.8g，43％)，为白色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.38(t，J＝7.2Hz，3H)，1.49(s，9H)， 4.32(q，J＝7.2Hz，2H)，7.98-8.21(m，2H)，8.68(d，J＝1.1Hz，1H)，9.03(s，1H)。 
(2)3-叔丁基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲醛 
用与实施例1(5)同样的方式，处理上面合成的3-叔丁基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸甲酯(2.8g)，得到标题目标化合物(1.7g，93％)，为白色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.49(s，9H)，7.98-8.21(m，2H)，8.68(d，J＝1.1Hz，1H)，9.09(s，1H)，10.11(s，1H). 
(3)环己基{3-叔丁基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-基}甲醇 
用与实施例1(6)同样的方式，处理上面合成的3-叔丁基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲醛(1.7g)，得到标题目标化合物(1.1g，49％)，为白色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.79-2.20(m，12H)，1.43(s，9H)，4.65(d，J＝9.0Hz，1H)，7.91-8.15(m，2H)，8.52(s，1H)，8.62(s，1H)。 
(4)3-{[(4-{[{3-叔丁基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-基}(环己基)甲基]氨基}苯基)羰基]氨基}丙酸 
使用上面合成的环己基{3-叔丁基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-基}甲醇(0.53g)和在实施例1(2)中合成的3-{[(4-氨基苯基)羰基]氨基}丙酸乙酯(0.32g)，并用与实施例1(7)同样的方式，获得标题目标化合物(0.12g，15％)，为白色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.00-2.00(m，11H)，1.27(s，9H)，2.57-2.61(m，2H)，3.17-3.59(m，2H)，4.44(br.s.，1H)，6.31-6.51(m，2H)，7.33-7.47(m，1H)，7.49-7.62(m，2H)，7.74-8.07(m，2H)，8.32-8.57(m，2H)。 
实施例14 
3-{[(4-{[{3-叔丁基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-基}(环己基)甲基]氨基}苯基)羰基](甲基)氨基}丙酸 
Figure BPA00001253138501121
使用实施例13(3)中合成的环己基{3-叔丁基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-基}甲醇(0.52g)和实施例2(2)中合成的3-{[(4-氨基苯基)羰基](甲基)氨基}丙酸乙酯(0.34g)，并用与实施例1(7)同样的方式，获得标题目标化合物(0.13g，16％)，为白色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.96-2.00(m，11H)，1.42(s，9H)，2.61-2.81(m，2H)，3.08(s，3H)，3.72(t，J＝6.4Hz，2H)，4.57(d，J＝6.1Hz，1H)，6.54(d，J＝8.7Hz，2H)，7.26(d，J＝8.7Hz，2H)，7.89-8.13(m，2H)，8.40(s，1H)，8.59(s，1H)。 
实施例15 
3-({[4-({环己基[1-苯基-3-(2-苯乙基)-1H-吡唑-4-基]甲基}氨基)苯基]羰基}氨基)丙酸 
(1)1-苯基-3-(2-苯乙基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯 
将3-氧代-5-苯基戊酸乙酯(5.8g)和二甲基甲酰胺二甲缩醛(3.6mL)的混合物在100℃搅拌过夜，并将混合物冷却至室温。向反应混合物中加入乙醇(30mL)和苯肼(2.9g)，并在100℃进一步搅拌混合物8小时。冷却之后，减压蒸发乙醇。将水加入到残余物中，并用乙酸乙酯萃取混合物。用盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯∶己烷＝1∶10，体积比)，得到标题目标化合物(7.1g，84％)，为黄色油状 物。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.40(t，J＝7.2Hz，3H)，2.87(dd，J＝9.0，6.6Hz，2H)，3.15-3.32(m，2H)，4.36(q，J＝7.2Hz，2H)，6.92-7.53(m，J＝7.5，3.8，3.8，3.5Hz，10H)，8.05(s，1H)。 
(2)1-苯基-3-(2-苯乙基)-1H-吡唑-4-甲醛 
用与实施例1(5)同样的方式，处理上面合成的1-苯基-3-(2-苯乙基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(7.1g)，得到标题目标化合物(4.6g，75％)，为白色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 2.87(t，J＝7.8Hz，2H)，3.23(t，J＝7.6Hz，2H)，6.84-7.58(m，10H)，8.07(s，1H)，9.93(s，1H)。 
(3)环己基[1-苯基-3-(2-苯乙基)-1H-吡唑-4-基]甲醇 
用与实施例1(6)同样的方式，处理上面合成的1-苯基-3-(2-苯乙基)-1H-吡唑-4-甲醛(2.6g)，得到标题目标化合物(2.9g，85％)，为白色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.75-2.19(m，12H)，2.46-3.17(m，4H)，4.16(dd，J＝8.3，2.7Hz，1H)，6.83-7.54(m，10H)，7.58(s，1H)。 
(4)3-({[4-({环己基[1-苯基-3-(2-苯乙基)-1H-吡唑-4-基]甲基}氨基)苯基]羰基}氨基)丙酸 
使用上面合成的环己基[1-苯基-3-(2-苯乙基)-1H-吡唑-4-基]甲醇(0.50g)和实施例1(2)中合成的3-{[(4-氨基苯基)羰基]氨基}丙酸乙酯(0.33g)，并用与实施例1(7)同样的方式，获得标题目标化合物(0.31g，41％)，为白色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.94-2.03(m，11H)，2.40-2.56(m，2H)，2.67(t，J＝5.7Hz，2H)，2.91-3.07(m，2H)，3.68(q，J＝5.9Hz，2H)，4.20(d，J＝7.0Hz，1H)，6.52-6.58(m，J＝8.7Hz，3H)，6.82(d，J＝8.6Hz，2H)，7.12-7.22(m，4H)，7.35-7.65(m，11H)。 
实施例16 
3-[{[4-({环己基[1-苯基-3-(2-苯乙基)-1H-吡唑-4-基]甲基}氨基)苯基]羰基}(甲基)氨基]丙酸 
Figure BPA00001253138501141
使用实施例15(3)中合成的环己基[1-苯基-3-(2-苯乙基)-1H-吡唑-4-基]甲醇(0.50g)和实施例2(2)中合成的3-{[(4-氨基苯基)羰基](甲基)氨基}丙酸乙酯(0.35g)，并用与实施例1(7)同样的方式，获得标题目标化合物(0.37g，47％)，为白色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.94-2.08(m，11H)，2.44-2.59(m，2H)，2.73(d，J＝6.0Hz，2H)，2.91-3.05(m，2H)，3.09(s，3H)，3.73(t，J＝6.4Hz，2H)，4.19(d，J＝6.8Hz，1H)，6.53(d，J＝8.7Hz，2H)，6.79-6.88(m，2H)，7.12-7.58(m，11H)。 
实施例17 
3-{[(4-{[环己基(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)甲基]氨基}苯基)羰基]氨基}丙酸 
Figure BPA00001253138501142
(1)3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸甲酯 
将实施例1(3)中合成的3-甲基-1H-吡唑-4-羧酸甲酯(14.4g)溶于二甲基乙酰胺(200mL)中，加入苯基硼酸(phenylboronic acid)(25.0g)、醋酸铜(36.4g)和吡啶(32mL)，并在室温下搅拌混合物过夜。通过硅藻土过滤反应混合物，将1N盐酸(100mL)加入到滤液中，用乙醚萃取混合物。用盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯∶己烷＝10∶1，体积比)，得到标题目标化合物(11.4g，53％)，为浅黄色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 2.56(s，3H)，3.86(s，3H)，7.26-7.70(m，5H)，8.34(s，1H)。 
(2)3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-甲醛 
用与实施例1(5)同样的方式处理上面合成的3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸甲酯(11.4g)，得到标题目标化合物(3.8g，39％)，为浅黄色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 2.59(s，3H)，7.27-7.72(m，5H)，8.34(s，1H)，10.00(s，1H)。 
(3)环己基(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)甲醇 
用与实施例1(6)同样的方式，处理上面合成的3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-甲醛(3.8g)，得到标题目标化合物(4.4g，79％)，为白色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.80-2.20(m，11H)，2.34(s，3H)，3.61(br s，1H)，4.44(d，J＝7.2Hz，1H)，7.20-7.80(m，6H)。 
(4)3-{[(4-{[环己基(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)甲基]氨基}苯基)羰基]氨基}丙酸 
使用上面合成的环己基(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)甲醇(0.14g)和实施例1(2)中合成的3-{[(4-氨基苯基)羰基]氨基}丙酸乙酯(0.15g)，并用与实施例1(7)同样的方式，获得标题目标化合物(0.05g，31％)，为白色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.04-2.21(m，12H)，2.36(s，3H)，2.65(br.s.，2H)，3.67(br.s.，2H)，4.20(d，J＝6.0Hz，1H)，6.49(d，J＝6.0Hz，2H)，6.55-6.71(m，1H)，7.14-7.74(m，8H)。 
实施例18 
3-{[(4-{[环己基(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)甲基]氨基}苯基)羰基](甲基)氨基}丙酸 
Figure BPA00001253138501161
使用实施例17(3)中合成的环己基(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)甲醇(0.14g)和实施例2(2)中合成的3-{[(4-氨基苯基)羰基](甲基)氨基}丙酸乙酯(0.15g)，并用与实施例1(7)同样的方式，获得标题目标化合物(0.04g，23％)，为白色固体。 
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.87-2.10(m，12H)，2.25(s，3H)，2.47(t，J＝7.4Hz，2H)，2.89(s，3H)，3.51(t，J＝7.4Hz，2H)，4.16(t，J＝7.6Hz，1H)，6.22(d，J＝8.0Hz，1H)，6.58(d，J＝8.7Hz，2H)，7.10(d，J＝8.7Hz，2H)，7.22(t，J＝7.2Hz，1H)，7.43(t，J＝8.0Hz，1H)。 
实施例19 
3-({[4-({[1-(4-氯苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基](环己基)甲基}氨基)苯基]羰基}氨基)丙酸 
Figure BPA00001253138501162
(1)1-(4-氯苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-羧酸甲酯 
使用实施例1(3)中合成的3-甲基-1H-吡唑-4-羧酸甲酯(6.25g)、4-氯苯基硼酸(13.9g)、醋酸铜(16.3g)和吡啶(14.4mL)，并用与实施例17(1)同样的方式，获得标题目标化合物(6.9g，62％)，为白色固体。 
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 2.54(s，3H)，3.85(s，3H)，7.43(d，J＝8.7Hz，2H)，7.62(d，J＝8.7Hz，2H)，8.31(s，1H)。 
(2)1-(4-氯苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-甲醛 
用与实施例1(5)同样的方式，处理上面合成的1-(4-氯苯基)-3-甲基-1H- 吡唑-4-羧酸甲酯(6.9g)，得到标题目标化合物(4.1g，68％)，为浅黄色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 2.58(s，3H)，7.46(d，J＝9.0Hz，2H)，7.64(d，J＝9.0Hz，2H)，8.31(s，1H)，10.00(s，1H)。 
(3)[1-(4-氯苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基](环己基)甲醇 
用与实施例1(6)同样的方式，处理上面合成的1-(4-氯苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-甲醛(4.2g)，得到标题目标化合物(4.9g，85％)，为白色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.88-2.00(m，11H)，2.32(s，3H)，3.59(br.s.，1H)，4.43(d，J＝7.2Hz，1H)，7.38(d，J＝9.0Hz，2H)，7.58(d，J＝9.0Hz，2H)，7.76(s，1H)。 
(4)3-({[4-({[1-(4-氯苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基](环己基)甲基}氨基)苯基]羰基}氨基)丙酸 
使用上面合成的[1-(4-氯苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基](环己基)甲醇(0.46g)和实施例1(2)合成的3-{[(4-氨基苯基)羰基]氨基}丙酸乙酯(0.35g)，并用与实施例1(7)同样的方式，获得标题目标化合物(0.42g，57％)，为白色固体。 
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.86-2.09(m，12H)，2.24(s，3H)，2.41(t，J＝7.1Hz，2H)，3.28-3.44(m，2H)，4.20(t，J＝7.7Hz，1H)，6.33(d，J＝7.9Hz，1H)，6.58(d，J＝8.9Hz，2H)，7.39-7.60(m，4H)，7.73(d，J＝9.0Hz，2H)，7.92-8.09(m，1H)，8.29(s，1H)。 
实施例20 
3-[{[4-({[1-(4-氯苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基](环己基)甲基}氨基)苯基]羰基}(甲基)氨基]丙酸 
使用实施例19(3)合成的[1-(4-氯苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基](环己基)甲 醇(0.46g)和实施例2(2)合成的3-{[(4-氨基苯基)羰基](甲基)氨基}丙酸乙酯(0.25g)，并用与实施例1(7)同样的方式，获得标题目标化合物(0.41g，57％)，为白色固体。 
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.75-2.07(m，12H)，2.23(s，5H)，2.85(br.s.，3H)，3.39-3.57(m，2H)，4.13(br.s.，1H)，6.20(d，J＝7.0Hz，1H)，6.56(d，J＝8.5Hz，2H)，7.09(d，J＝8.5Hz，2H)，7.46(d，J＝8.7Hz，2H)，7.71(d，J＝8.7Hz，2H)，8.28(s，1H)。 
实施例21 
3-({[4-({[1-(4-氟-2-甲基苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基](环己基)甲基}氨基)苯基]羰基}氨基)丙酸 
Figure BPA00001253138501181
(1)1-(4-氟-2-甲基苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-羧酸甲酯 
使用实施例1(3)合成的3-甲基-1H-吡唑-4-羧酸甲酯(6.25g)和4-氟-2-甲基苯基硼酸(13.9g)，并用与实施例17(1)同样的方式，获得标题目标化合物(7.5g，68％)，为白色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 2.26(s，3H)，2.54(s，3H)，3.85(s，3H)，6.80-7.35(m，3H)，7.97(s，1H)。 
(2)1-(4-氟-2-甲基苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-甲醛 
用与实施例1(5)同样的方式，处理上面合成的1-(4-氟-2-甲基苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-羧酸甲酯(7.5g)，得到标题目标化合物(4.3g，83％)，为浅黄色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 2.24(s，3H)，2.57(s，3H)，6.90-7.39(m，3H)，7.99(s，1H)，10.00(s，1H)。 
(3)环己基[1-(4-氟-2-甲基苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]甲醇 
用与实施例1(6)同样的方式，处理上面合成的1-(4-氟-2-甲基苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-甲醛(4.3g)，得到标题目标化合物(6.1g，98％)，为白色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.88-2.00(m，11H)，2.22(s，3H)，2.32(s，3H)，4.44(dd，J＝7.3，3.3Hz，1H)，6.91-7.30(m，3H)，7.41(s，1H)。 
(4)3-({[4-({[1-(4-氟-2-甲基苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基](环己基)甲基}氨基)苯基]羰基}氨基)丙酸 
使用上面合成的环己基[1-(4-氟-2-甲基苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]甲醇(0.50g)和实施例1(2)合成的3-{[(4-氨基苯基)羰基]氨基}丙酸乙酯(0.55g)，并用与实施例1(7)同样的方式，获得标题目标化合物(0.52g，70％)，为白色固体。 
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.87-2.00(m，12H)，2.12(s，3H)，2.21(s，3H)，2.34(t，J＝7.1Hz，2H)，3.22-3.45(m，2H)，4.21(t，J＝7.7Hz，1H)，6.31(d，J＝8.1Hz，1H)，6.59(d，J＝8.9Hz，2H)，7.10-7.31(m，3H)，7.51(d，J＝8.7Hz，2H)，7.76(s，1H)，8.11(s，1H)。 
实施例22 
3-[{[4-({[1-(4-氟-2-甲基苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基](环己基)甲基}氨基)苯基]羰基}(甲基)氨基]丙酸 
使用实施例21(3)合成的环己基[1-(4-氟-2-甲基苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]甲醇(0.50g)和实施例2(2)合成的3-{[(4-氨基苯基)羰基](甲基)氨基}丙酸 乙酯(0.39g)，并用与实施例1(7)同样的方式，获得标题目标化合物(0.48g，60％)，为白色固体。 
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.87-1.84(m，12H)，2.10(s，3H)，2.22(s，3H)，2.48-2.50(m，2H)，2.91(s，3H)，3.52(m，2H)，4.16(d，J＝9.0Hz，1H)，6.59(d，J＝8.7Hz，2H)，7.00-7.32(m，6H)，7.75(s，1H)。 
实施例23 
3-({[4-({环己基[1-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]甲基}氨基)苯基]羰基}氨基)丙酸 
Figure BPA00001253138501201
(1)1-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-羧酸甲酯 
使用实施例1(3)合成的3-甲基-1H-吡唑-4-羧酸甲酯(5.7g)和4-甲氧基苯基硼酸(12.4g)，并用与实施例17(1)同样的方式，获得标题目标化合物(6.5g，65％)，为白色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 2.55(s，3H)，3.83(s，3H)，3.85(s，3H)，6.97(d，J＝9.0Hz，2H)，7.57(d，J＝9.0Hz，2H)，8.23(s，1H)。 
(2)1-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-甲醛 
用与实施例1(5)同样的方式，处理上面合成的1-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-羧酸甲酯(6.6g)，得到标题目标化合物(4.1g，78％)，为浅黄色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 2.58(s，3H)，3.86(s，3H)，6.99(d，J＝9.0Hz，2H)，7.59(d，J＝8.9Hz，2H)，8.24(s，1H)，9.98(s，1H)。 
(3)环己基[1-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]甲醇 
用与实施例1(6)同样的方式，处理上面合成的1-(4-甲氧基苯基)-3-甲基 -1H-吡唑-4-甲醛(4.3g)，得到标题目标化合物(7.1g，98％)，为白色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.88-1.97(m，11H)，2.33(s，3H)，3.59(br.s.，1H)，3.83(s，3H)，4.43(dd，J＝7.3，3.0Hz，1H)，6.94(d，J＝9.0Hz，2H)，7.53(d，J＝9.2Hz，2H)，7.70(s，1H)。 
(4)3-({[4-({环己基[1-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]甲基}氨基)苯基]羰基}氨基)丙酸 
使用上面合成的环己基[1-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]甲醇(0.68g)和实施例1(2)合成的3-{[(4-氨基苯基)羰基]氨基}丙酸乙酯(0.55g)，并用与实施例1(7)同样的方式，获得标题目标化合物(0.44g，39％)，为白色固体。 
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.89-2.08(m，12H)，2.22(s，3H)，2.34-2.45(m，2H)，3.44-3.60(m，2H)，3.76(s，3H)，4.07-4.27(m，1H)，6.30(d，J＝9.0Hz，1H)，6.58(d，J＝8.9Hz，2H)，6.99(d，J＝9.2Hz，2H)，7.51(d，J＝8.9Hz，2H)，7.60(d，J＝9.2Hz，2H)，8.03(br.s.，1H)，8.14(s，1H)。 
实施例24 
3-[{[4-({环己基[1-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]甲基}氨基)苯基]羰基}(甲基)氨基]丙酸 
Figure BPA00001253138501211
使用实施例23(3)合成的环己基[1-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]甲醇(0.68g)和实施例2(2)合成的3-{[(4-氨基苯基)羰基](甲基)氨基}丙酸乙酯(0.42g)，并用与实施例1(7)同样的方式，获得标题目标化合物(0.28g，24％)，为白色固体。 
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.87-2.10(m，12H)，2.23(s，3H)，2.45-2.50(m，2H)，2.90(s，3H)，3.44-3.60(m，2H)，3.77(s，3H)，4.13-4.15(m，1 H)，6.21(d，J＝7.7Hz，1H)，6.58(d，J＝8.7Hz，2H)，6.99(d，J＝9.0Hz，2H)，7.10(d，J＝8.7Hz，2H)，7.60(d，J＝9.0Hz，2H)，8.14(s，1H)。 
实施例25 
3-[({4-[(环己基{3-甲基-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-4-基}甲基)氨基]苯基}羰基)氨基]丙酸 
Figure BPA00001253138501221
(1)3-甲基-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-4-羧酸甲酯 
使用实施例1(3)合成的3-甲基-1H-吡唑-4-羧酸甲酯(6.8g)和4-三氟甲氧基苯基硼酸(20.0g)，并用与实施例17(1)同样的方式，获得标题目标化合物(3.9g，27％)，为白色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 2.55(s，3H)，3.86(s，3H)，7.32(d，J＝9.2Hz，2H)，7.71(d，J＝9.2Hz，2H)，8.32(s，1H)。 
(2)3-甲基-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-4-甲醛 
用与实施例1(5)同样的方式，处理上面合成的3-甲基-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-4-羧酸甲酯(3.9g)，得到标题目标化合物(2.3g，66％)，为浅黄色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 2.59(s，3H)，7.36(d，J＝9.0Hz，2H)，7.73(d，J＝9.0Hz，2H)，8.32(s，1H)，10.01(s，1H)。 
(3)环己基{3-甲基-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-4-基}甲醇 
用与实施例1(6)同样的方式，处理上面合成的3-甲基-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-4-甲醛(2.6g)，得到标题目标化合物(2.2g，72％)，为浅黄色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.89-1.91(m，11H)，2.33(s，3H)，4.44(dd，J＝7.2，3.0Hz，1H)，7.26(d，J＝9.2Hz，2H)，7.66(d，J＝9.2Hz，2H)，7.77(s，1H)。 
(4)3-[({4-[(环己基{3-甲基-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-4-基}甲基)氨基]苯基}羰基)氨基]丙酸 
使用上面合成的环己基{3-甲基-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-4-基}甲醇(0.59g)和实施例1(2)合成的3-{[(4-氨基苯基)羰基]氨基}丙酸乙酯(0.55g)，并用与实施例1(7)同样的方式，获得标题目标化合物(0.50g，55％)，为白色固体。 
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.85-2.11(m，11H)，2.24(s，3H)，2.39(t，J＝7.2Hz，2H)，3.30-3.43(m，2H)，4.20(t，J＝7.6Hz，1H)，6.34(d，J＝7.6Hz，1H)，6.58(d，J＝8.3Hz，2H)，7.34-7.61(m，4H)，7.82(d，J＝9.1Hz，2H)，8.02(br.s.，1H)。 
实施例26 
3-[({4-[(环己基{3-甲基-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-4-基}甲基)氨基]苯基}羰基)(甲基)氨基]丙酸 
Figure BPA00001253138501231
使用实施例25(3)合成的环己基{3-甲基-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-4-基}甲醇(0.97g)和实施例2(2)合成的3-{[(4-氨基苯基)羰基](甲基)氨基}丙酸乙酯(0.63g)，并用与实施例1(7)同样的方式，获得标题目标化合物(1.3g，63％)，为白色固体。 
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.89-2.06(m，11H)，2.24(s，3H)，2.40(t，J＝7.0Hz，2H)，3.28-3.45(m，5H)，4.20(t，J＝7.8Hz，1H)，6.34(d，J＝7.6Hz，1H)，6.58(d，J＝9.1Hz，2H)，7.35-7.57(m，4H)，7.82(d，J＝9.1Hz，2H)，8.01(br s，1H)。 
实施例27 
3-[({4-[(环己基{3-甲基-1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-4-基}甲基)氨基]苯基}羰基)氨基]丙酸 
Figure BPA00001253138501241
(1)3-甲基-1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-4-羧酸甲酯 
使用实施例1(3)合成的粗品3-甲基-1H-吡唑-4-羧酸甲酯(8.9g)和4-三氟甲基苯基硼酸(13.3g)，并用与实施例17(1)同样的方式，获得标题目标化合物(2.0g，11％)，为白色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 2.56(s，3H)，3.87(s，3H)，7.72(d，J＝9.2Hz，2H)，7.82(d，J＝9.2Hz，2H)，8.41(s，1H)。 
(2)3-甲基-1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-4-甲醛 
用与实施例1(5)同样的方式，处理上面合成的3-甲基-1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-4-羧酸甲酯(2.0g)，得到标题目标化合物(0.6g，30％)，为浅黄色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 2.56(s，3H)，7.72(d，J＝9.0Hz，2H)，7.82(d，J＝9.0Hz，2H)，8.40(s，1H)，9.98(s，1H)。 
(3)环己基{3-甲基-1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-4-基}甲醇 
用与实施例1(6)同样的方式，处理上面合成的3-甲基-1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-4-甲醛(0.6g)，得到标题目标化合物(0.7g，93％)，为浅黄色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.90-1.98(m，11H)，2.34(s，3H)，3.53-3.69(m，1H)，4.46(d，J＝7.0Hz，1H)，7.67(d，J＝9.0Hz，2H)，7.77(d，J＝9.0Hz，2H)，7.85(s，1H)。 
(4)3-[({4-[(环己基{3-甲基-1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-4-基}甲基)氨基]苯基}羰基)氨基]丙酸 
使用上面合成的环己基{3-甲基-1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-4-基}甲醇(0.36g)和实施例1(2)合成的3-{[(4-氨基苯基)羰基]氨基}丙酸乙酯(0.38g)，并用与实施例1(7)同样的方式、获得标题目标化合物(77.5mg，7％)，为白色固体。 
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.90-2.12(m，11H)，2.26(s，3H)，2.41(t，J＝7.2Hz，2H)，3.23-3.44(m，2H)，4.22(t，J＝7.6Hz，1H)，6.36(d，J＝7.9Hz，1H)，6.60(d，J＝8.9Hz，2H)，7.52-7.80(m，4H)，7.93(d，J＝6.0Hz，2H)，7.97-8.10(s，1H)。 
实施例28 
3-[({4-[(环己基{3-甲基-1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-4-基}甲基)氨基]苯基}羰基)(甲基)氨基]丙酸 
使用实施例27(3)合成的环己基{3-甲基-1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-4-基}甲醇(0.36g)和实施例2(2)合成的3-{[(4-氨基苯基)羰基](甲基)氨基}丙酸乙酯(0.40g)，并用与实施例1(7)同样的方式，获得标题目标化合物(0.20g，35％)，为白色固体。 
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.81-2.10(m，11H)，2.28(s，3H)，2.42-2.50(m，2H)，2.90(s，3H)，3.52(t，J＝7.3Hz，2H)，4.18(t，J＝7.5Hz，1H)，6.26(d，J＝7.7Hz，1H)，6.59(d，J＝8.7Hz，2H)，7.11(d，J＝8.7Hz，2H)，7.80(d，2H)，7.94(d，J＝8.5Hz，2H)，8.43(s，1H)。 
实施例29 
3-[({4-[(环己基{3-(甲氧基甲基)-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-基}甲基)氨基]苯基}羰基)氨基]丙酸 
Figure BPA00001253138501261
(1)3-(甲氧基甲基)-1H-吡唑-4-羧酸甲酯 
将4-甲氧基乙酰醋酸甲酯(25.0g)和二甲基甲酰胺二甲缩醛(22.9mL)的混合物在100℃搅拌2小时，并将混合物冷却至室温。向反应混合物中加入乙醇(250mL)和肼一水合物(8.3mL)，并将混合物回流加热12小时。冷却之后，减压浓缩反应混合物，并将水加入到残余物中。用乙酸乙酯萃取混合物，得到粗品(25.08g)3-甲氧基甲基-1H-吡唑-4-羧酸甲酯浅黄色固体。本化合物可直接用于下一个反应。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 3.51(s，3H)，3.84(s，3H)，4.85(s，2H)，7.99(s，1H)。 
(2)3-(甲氧基甲基)-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸甲酯 
使用上面合成的3-(甲氧基甲基)-1H-吡唑-4-羧酸甲酯(7.4g)和2-氯-5-三氟甲基吡啶(5.8g)，并用与实施例1(4)同样的方式，获得标题目标化合物(5.2g，38％)，为白色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 3.54(s，3H)，3.89(s，3H)，4.83(s，2H)，7.90-8.36(m，2H)，8.70(s，1H)，9.06(s，1H)。 
(3)3-(甲氧基甲基)-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲醛 
用与实施例1(5)同样的方式，处理上面合成的3-(甲氧基甲基)-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸甲酯(5.2g)，得到标题目标化合物(1.9g，40％)，为浅黄色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 3.53(s，3H)，4.83(s，2H)，8.05-8.25(m，2H)，8.72(s，1H)，9.11(s，1H)，10.10(s，1H)。 
(4)环己基{3-(甲氧基甲基)-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-基}甲 醇 
用与实施例1(6)同样的方式，处理上面合成的3-(甲氧基甲基)-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲醛(1.9g)，得到标题目标化合物(2.4g，99％)，为油状物。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.90-2.25(m，11H)，3.02(d，J＝6.0Hz，1H)，3.46(s，3H)，4.43(dd，J＝7.7，6.0Hz，1H)，4.52-4.69(m，2H)，7.93-8.11(m，2H)，8.44(s，1H)，8.65(s，1H)。 
(5)3-[({4-[(环己基{3-(甲氧基甲基)-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-基}甲基)氨基]苯基}羰基)氨基]丙酸 
使用上面合成的环己基{3-(甲氧基甲基)-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-基}甲醇(1.2g)和实施例1(2)合成的3-{[(4-氨基苯基)羰基]氨基}丙酸乙酯(0.94g)，并用与实施例1(7)同样的方式，获得标题目标化合物(0.19g，10％)，为白色固体。 
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.90-2.10(m，11H)，2.40(t，J＝7.2Hz，2H)，3.24-3.45(m，5H)，4.28-4.71(m，3H)，6.37(d，J＝8.9Hz，1H)，6.64(d，J＝8.9Hz，2H)，7.51(d，J＝8.9Hz，2H)，8.00(d，J＝8.9Hz，2H)，8.33(dd，J＝9.0，2.3Hz，1H)。 
实施例30 
3-[({4-[(环己基{3-(甲氧基甲基)-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-基}甲基)氨基]苯基}羰基)(甲基)氨基]丙酸 
Figure BPA00001253138501271
使用实施例29(4)合成的环己基{3-(甲氧基甲基)-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-基}甲醇(1.2g)和实施例2合成的3-{[(4-氨基苯基)羰基](甲基)氨基}丙酸乙酯(1.0g)，并用与实施例1(7)同样的方式，获得标题目标化合 物(0.17g，8％)，为白色固体。 
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.89-2.09(m，11H)，2.40-2.52(m，2H)，2.89(s，3H)，3.33(s，3H)，3.51(t，J＝7.3Hz，2H)，4.28-4.74(m，3H)，6.27(d，J＝8.7Hz，1H)，6.64(d，J＝8.7Hz，2H)，7.09(d，J＝8.7Hz，2H)，8.01(d，J＝8.9Hz，1H)，8.33(dd，J＝9.0，2.3Hz，1H)，8.58(s，1H)，8.83(s，1H)。 
实施例31 
3-{[(4-{[{1-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-3-甲基-1H-吡唑-4-基}(环己基)甲基]氨基}苯基)羰基]氨基}丙酸 
Figure BPA00001253138501281
(1)1-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-3-甲基-1H-吡唑-4-羧酸甲酯 
使用实施例1(3)合成的3-甲基-1H-吡唑-4-羧酸甲酯(3.8g)和2，3-二氯-5-三氟甲基吡啶(5.8g)，并用与实施例1(4)同样的方式，获得标题目标化合物(7.0g，78％)，为浅黄色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 2.60(s，3H)，3.88(s，3H)，8.16(d，J＝1.5Hz，1H)，8.67-8.72(m，2H)。 
(2)1-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-3-甲基-1H-吡唑-4-甲醛 
在0℃，向上面合成的1-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-3-甲基-1H-吡唑-4-羧酸甲酯(7.0g)的四氢呋喃溶液(150mL)中逐滴加入二异丁基氢化铝(1.5M甲苯溶液，58.4mL)。搅拌30分钟之后，将反应混合物倒入0℃的2N盐酸中，用乙酸乙酯萃取混合物。用硫酸镁干燥萃取物，蒸发溶剂。用与实施例1(5)同样的方式处理残余物，得到标题目标化合物(1.7g，27％)，为浅黄色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 2.63(s，3H)，8.19(s，1H)，8.70-8.73(m，2H)，10.07(s，1H)。 
(3){1-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-3-甲基-1H-吡唑-4-基}(环己基)甲醇 
用与实施例1(6)同样的方式，处理上面合成的1-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-3-甲基-1H-吡唑-4-甲醛(1.7g)，得到标题目标化合物(1.5g，66％)，为油状物。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.94-2.02(m，11H)，2.39(s，3H)，4.47(d，J＝7.2Hz，1H)，8.05-8.14(m，1H)，8.18(s，1H)，8.66(s，2H)。 
(4)3-{[(4-{[{1-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-3-甲基-1H-吡唑-4-基}(环己基)甲基]氨基}苯基)羰基]氨基}丙酸 
上面合成的使用{1-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-3-甲基-1H-吡唑-4-基}(环己基)甲醇(0.74g)和实施例1(2)合成的3-{[(4-氨基苯基)羰基]氨基}丙酸乙酯(0.57g)，并用与实施例1(7)同样的方式，获得标题目标化合物(0.11g，10％)，为无定形浅黄色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.91-1.98(m，11H)，2.37(s，3H)，2.50-2.72(m，2H)，3.44-3.75(m，2H)，4.24(d，J＝6.2Hz，1H)，6.51(d，J＝8.1Hz，2H)，6.66(br.s.，1H)，6.89(br.s.，1H)，7.52(d，J＝8.1Hz，2H)，7.98-8.20(m，2H)，8.60(s，1H)。 
实施例32 
3-{[(4-{[{1-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-3-甲基-1H-吡唑-4-基}(环己基)甲基]氨基}苯基)羰基](甲基)氨基}丙酸 
Figure BPA00001253138501291
使用实施例31(3)合成的{1-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-3-甲基-1H-吡唑-4-基}(环己基)甲醇(0.74g)和实施例2(2)合成的3-{[(4-氨基苯基)羰基](甲基)氨基}丙酸乙酯(0.60g)，并用与实施例1(7)同样的方式，获得标题目标化 合物(54.4mg，5％)，为无定形浅黄色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.94-1.98(m，11H)，2.36(s，3H)，2.58-2.74(m，2H)，3.04(s，3H)，3.59-3.82(m，2H)，4.23(d，J＝6.0Hz，1H)，6.55(d，J＝8.5Hz，2H)，7.01(br.s.，1H)，7.21(d，J＝8.5Hz，2H)，8.08(s，1H)，8.13(s，1H)，8.63(s，1H)。 
实施例33 
3-[({4-[(环己基{3-(甲氧基甲基)-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-4-基}甲基)氨基]苯基}羰基)氨基]丙酸 
Figure BPA00001253138501301
(1)3-(甲氧基甲基)-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-4-羧酸甲酯 
使用4-甲氧基乙酰醋酸甲酯(3.2g)、二甲基甲酰胺二甲缩醛(2.9mL)和4-三氟甲氧基苯肼盐酸盐(5.0g)，并用与实施例15(1)同样的方式，获得标题目标化合物(3.4g，47％)，为白色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 3.46(s，3H)，3.89(s，3H)，4.70(s，2H)，7.37(d，J＝9.0Hz，2H)，7.73(d，J＝9.0Hz，2H)，8.08(s，1H)。 
(2)3-(甲氧基甲基)-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-4-甲醛 
用与实施例1(5)同样的方式，处理上面合成的3-(甲氧基甲基)-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-4-羧酸甲酯(3.4g)，得到标题目标化合物(2.9g，93％)，为浅黄色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 3.41(s，3H)，4.70(s，2H)，7.37-8.08(m，5H)，10.00(s，1H)。 
(3)环己基{3-(甲氧基甲基)-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-4-基}甲醇 
用与实施例1(6)同样的方式，处理上面合成的3-(甲氧基甲基)-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-4-甲醛(2.9g)，得到标题目标化合物(2.8g，77％)，为浅黄色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.73-2.28(m，11H)，3.41(s，3H)，4.30-4.53(m，3H)，7.33(d，J＝8.5Hz，2H)，7.55-7.75(m，3H)。 
(4)3-[({4-[(环己基{3-(甲氧基甲基)-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-4-基}甲基)氨基]苯基}羰基)氨基]丙酸 
使用上面合成的环己基{3-(甲氧基甲基)-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-4-基}甲醇(0.75g)和实施例1(2)合成的3-{[(4-氨基苯基)羰基]氨基}丙酸乙酯(0.55g)，并用与实施例1(7)同样的方式，获得标题目标化合物(0.43g，39％)，为无色固体。 
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.90-2.08(m，11H)，2.43(t，J＝7.1Hz，2H)，3.25-3.49(m，5H)，4.29-4.31(m，1H)，4.39-4.59(m，2H)，6.43(d，J＝8.5Hz，1H)，6.63(d，J＝8.9Hz，2H)，7.45-7.58(m，4H)，7.63-7.77(m，3H)，7.94-8.09(m，1H)。 
实施例34 
3-[({4-[(环己基{3-(甲氧基甲基)-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-4-基}甲基)氨基]苯基}羰基)(甲基)氨基]丙酸 
Figure BPA00001253138501311
使用实施例33(3)合成的环己基{3-(甲氧基甲基)-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-4-基}甲醇(0.75g)和实施例2(2)合成的3-{[(4-氨基苯基)羰基](甲基)氨基}丙酸乙酯(0.59g)，并用与实施例1(7)同样的方式，获得标题目标化合物(0.42g，39％)，为无色固体。 
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.87-2.12(m，11H)，2.40-2.50(m，2H)，2.90(s，3H)，3.31(s，3H)，3.52(t，J＝7.2Hz，2H)，4.21-4.36(m，1H)，4.36-4.59(m，2H)，6.32(d，J＝8.7Hz，1H)，6.62(d，J＝8.7Hz，2H)，7.09(d，J＝8.5Hz，2H)，7.51(d，J＝8.5Hz，2H)，7.64-7.79(m，3H)。 
实施例35 
3-({[4-({环己基[3-(甲氧基甲基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-4-基]甲基}氨基)苯基]羰基}氨基)丙酸 
(1)3-(甲氧基甲基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-4-羧酸甲酯 
使用4-甲氧基乙酰醋酸甲酯(5.8g)、二甲基甲酰胺二甲缩醛(5.4mL)和4-甲氧基苯肼盐酸盐(7.0g)，并用与实施例15(1)同样的方式，获得标题目标化合物(5.5g，50％)，为白色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 3.42(s，3H)，3.87(s，3H)，3.88(s，3H)，4.64(s，2H)，7.00(d，J＝9.0Hz，2H)，7.53(d，J＝9.0Hz，2H)，8.05(s，1H)。 
(2)3-(甲氧基甲基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-4-甲醛 
用与实施例1(5)同样的方式，处理上面合成的3-(甲氧基甲基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-4-羧酸甲酯(2.8g)，得到标题目标化合物(2.0g，83％)，为浅黄色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 3.42(s，3H)，3.87(s，3H)，4.64(s，2H)，7.00-8.05(m，5H)，10.00(s，1H)。 
(3)环己基[3-(甲氧基甲基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-4-基]甲醇 
用与实施例1(6)同样的方式，处理上面合成的3-(甲氧基甲基)-1-(4-甲 氧基苯基)-1H-吡唑-4-甲醛(2.0g)，得到标题目标化合物(2.1g，77％)，为白色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.73-2.28(m，11H)，3.36(s，3H)，3.86(s，3H)，4.30-4.53(m，3H)，6.97(d，J＝8.9Hz，2H)，7.44(d，J＝8.9Hz，2H)，7.59(s，1H)。 
(4)3-({[4-({环己基[3-(甲氧基甲基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-4-基]甲基}氨基)苯基]羰基}氨基)丙酸 
使用上面合成的环己基[3-(甲氧基甲基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-4-基]甲醇(0.75g)和实施例1(2)合成的3-{[(4-氨基苯基)羰基]氨基}丙酸乙酯(0.54g)，并用与实施例1(7)同样的方式，获得标题目标化合物(0.39g，33％)，为白色固体。 
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.89-2.11(m，11H)，2.44(t，J＝7.2Hz，2H)，3.32-3.46(m，2H)，3.80(s，3H)，4.22-4.56(m，3H)，6.40(d，J＝8.7Hz，1H)，6.62(d，J＝8.9Hz，2H)，7.04(d，J＝9.0Hz，2H)，7.36-7.55(m，4H)，7.57(s，1H)，8.01(s，1H)。 
实施例36 
3-[{[4-({环己基[3-(甲氧基甲基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-4-基]甲基}氨基)苯基]羰基}(甲基)氨基]丙酸 
Figure BPA00001253138501331
使用实施例35(3)合成的环己基[3-(甲氧基甲基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-4-基]甲醇(0.75g)和实施例2(2)合成的3-{[(4-氨基苯基)羰基](甲基)氨基}丙酸乙酯(0.57g)，并用与实施例1(7)同样的方式，获得标题目标化合物(0.44g，36％)，为白色固体。 
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.90-2.12(m，11H)，2.42-2.50(m，2 H)，2.91(s，3H)，3.26(s，3H)，3.52(t，J＝7.4Hz，2H)，3.80(s，3H)，4.14-4.54(m，3H)，6.29(d，J＝8.5Hz，1H)，6.62(d，J＝8.7Hz，2H)，6.97-7.19(m，4H)，7.44(d，J＝8.9Hz，2H)，7.58(s，1H)。 
实施例37 
3-({[4-({环己基[3-(甲氧基甲基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基]甲基}氨基)苯基]羰基}氨基)丙酸 
Figure BPA00001253138501341
(1)3-(甲氧基甲基)-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸甲酯 
使用4-甲氧基乙酰醋酸甲酯(7.9g)、二甲基甲酰胺二甲缩醛(7.2mL)和苯肼盐酸盐(5.8g)，并用与实施例15(1)同样的方式，获得标题目标化合物(7.3g，55％)，为浅黄色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 3.44(s，3H)，3.89(s，3H)，4.68(s，2H)，7.30-7.70(m，5H)，8.08(s，1H)。 
(2)3-(甲氧基甲基)-1-苯基-1H-吡唑-4-甲醛 
用与实施例1(5)同样的方式，处理上面合成的3-(甲氧基甲基)-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸甲酯(3.5g)，得到标题目标化合物(2.5g，82％)，为浅黄色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 3.45(s，3H)，4.67(s，2H)，7.40-8.20(m 6H)，10.08(s，1H)。 
(3)环己基[3-(甲氧基甲基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基]甲醇 
用与实施例1(6)同样的方式，处理上面合成的3-(甲氧基甲基)-1-苯基-1H-吡唑-4-甲醛(2.5g)，得到标题目标化合物(3.1g，75％)，为白色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.73-2.40(m，11H)，3.38(s，3H)，4.40(s，2H)，4.42-4.55(m，1H)，7.27-7.70(m，6H)。 
(4)3-({[4-({环己基[3-(甲氧基甲基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基]甲基}氨基)苯基]羰基}氨基)丙酸 
使用上面合成的环己基[3-(甲氧基甲基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基]甲醇(0.50g)和实施例1(2)合成的3-{[(4-氨基苯基)羰基]氨基}丙酸乙酯(0.39g)，并用与实施例1(7)同样的方式，获得标题目标化合物(0.37g，46％)，为白色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.97-2.17(m，11H)，2.58-2.78(m，2H)，3.34(s，3H)，3.58-3.76(m，2H)，4.21-4.51(m，3H)，6.51-6.71(m，3H)，7.36-7.74(m，8H)。 
实施例38 
3-[{[4-({环己基[3-(甲氧基甲基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基]甲基}氨基)苯基]羰基}(甲基)氨基]丙酸 
Figure BPA00001253138501351
使用实施例37(3)合成的环己基[3-(甲氧基甲基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基]甲醇(0.50g)和实施例2(2)合成的3-{[(4-氨基苯基)羰基](甲基)氨基}丙酸乙酯(0.42g)，并用与实施例1(7)同样的方式，获得标题目标化合物(0.33g，39％)，为白色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.98-2.11(m，11H)，2.61-2.79(m，2H)，3.07(s，3H)，3.34(s，3H)，3.72(t，J＝6.5Hz，2H)，4.25-4.46(m，3H)，6.57(d，J＝8.5Hz，2H)，7.35-7.61(m，8H)。 
实施例39 
3-[({4-[(环己基{3-乙基-1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-4-基}甲基)氨基] 苯基}羰基)氨基]丙酸 
Figure BPA00001253138501361
(1)3-乙基-1H-吡唑-4-羧酸甲酯 
使用3-氧代戊酸甲酯(6.5g)，并用与实施例1(3)同样的方式，获得标题目标化合物(7.0g，91％)，为油状物。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.32(t，J＝7.6Hz，3H)，3.02(q，J＝7.6Hz，2H)，3.84(s，3H)，7.96(s，1H)，11.28(br.s.，1H)。 
(2)3-乙基-1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-4-羧酸甲酯 
使用上面合成的3-乙基-1H-吡唑-4-羧酸甲酯(4.6g)，并用与实施例17(1)同样的方式，获得标题目标化合物(6.0g，67％)，为白色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.33(t，J＝7.4Hz，3H)，2.99(q，J＝7.5Hz，2H)，3.87(s，3H)，7.71-7.74(m，2H)，7.82-7.85(m，2H)，8.41(s，1H)。 
(3)3-乙基-1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-4-甲醛 
使用上面合成的3-乙基-1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-4-羧酸甲酯(6.0g)，并用与实施例1(5)同样的方式，获得标题目标化合物(4.2g，78％)，为白色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.37(t，J＝7.4Hz，3H)，3.00(q，J＝7.4Hz，2H)，7.74-7.77(m，2H)，7.84-7.87(m，2H)，8.42(s，1H)，10.03(s，1H)。 
(4)环己基{3-乙基-1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-4-基}甲醇 
使用上面合成的3-乙基-1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-4-甲醛(1.6g)，并用与实施例1(6)同样的方式，获得标题目标化合物(1.9g，91％)，为白色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.86-1.43(m，8H)，1.52-1.90(m，5H)，2.05(br.s，1H)，2.72(q，J＝7.5Hz，2H)，4.46(dd，J＝7.2，3.0Hz，1H)，7.60-7.71(m， 2H)，7.71-7.82(m，2H)，7.86(s，1H)。 
(5)3-({4-[(环己基{3-乙基-1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-4-基}甲基)氨基]苯甲酰基}氨基)丙酸 
使用上面合成的环己基{3-乙基-1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-4-基}甲醇(0.90g)和实施例1(2)合成的3-{[(4-氨基苯基)羰基]氨基}丙酸乙酯(0.75g)，并用与实施例1(7)同样的方式，获得标题目标化合物(82mg，6％)，为白色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.09-1.32(m，8H)，1.45-1.83(m，5H)，1.93-2.11(m，1H)，2.37(t，J＝7.0Hz，2H)，2.68(qd，J＝7.5，4.0Hz，2H)，3.35(q，J＝5.7Hz，2H)，4.23(t，J＝7.8Hz，1H)，6.33(d，J＝7.9Hz，1H)，6.60(d，J＝8.7Hz，2H)，7.52(d，J＝8.9Hz，2H)，7.81(d，J＝8.7Hz，2H)，7.87-7.98(m，2H)，7.98-8.12(m，1H)，8.43(s，1H)。 
实施例40 
3-[({4-[(环己基{3-乙基-1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-4-基}甲基)氨基]苯基}羰基)(甲基)氨基]丙酸 
使用实施例39(4)合成的环己基{3-乙基-1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-4-基}甲醇(0.90g)和实施例2(2)合成的3-{[(4-氨基苯基)羰基](甲基)氨基}丙酸乙酯(0.75g)，并用与实施例1(7)同样的方式，获得标题目标化合物(85mg，6％)，为白色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.88-1.24(m，8H)，1.46-1.80(m，5H)，1.92-2.09(m，1H)，2.46(t，J＝7.5Hz，2H)，2.68(qd，J＝7.5，3.3Hz，2H)，2.98(s，3H)，3.50(t，J＝7.2Hz，2H)，4.20(t，J＝7.4Hz，1H)，6.22(d，J＝7.7Hz，1H)，6.60(d，J＝8.5Hz，2H)，7.10(d，J＝8.7Hz，2H)，7.81(d，J＝8.7Hz，2H)，7.86-8.05(m，2H)，8.43(s，1H)。 
实施例41 
3-{[(4-{[(1-苄基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)(环己基)甲基]氨基}苯基)羰基]氨基}丙酸 
(1)1-苄基-3-甲基-1H-吡唑-4-羧酸甲酯 
将实施例1(3)合成的3-甲基-1H-吡唑-4-羧酸甲酯(5.1g)溶于二甲基甲酰胺(50mL)中，在室温下加入碳酸钾(5.3g)和苄基溴(4.6mL)，并搅拌混合物过夜。将反应混合物倒入水中，用乙醚萃取混合物。减压浓缩萃取物，用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯∶己烷＝1∶4，体积比)，得到标题目标化合物(5.9g，71％)，为油状物。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 2.48(s，3H)，3.78(s，3H)，5.22(s，2H)，6.96-7.45(m，5H)，7.77(s，1H)。 
(2)1-苄基-3-甲基-1H-吡唑-4-甲醛 
使用上面合成的1-苄基-3-甲基-1H-吡唑-4-羧酸甲酯(5.9g)，并用与实施例1(5)同样的方式，获得标题目标化合物(5.0g，96％)，为油状物。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 2.50(s，3H)，5.25(s，2H)，6.96-7.45(m，5H)，7.76(s，1H)，9.85(s，1H)。 
(3)(1-苄基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)(环己基)甲醇 
使用上面合成的1-苄基-3-甲基-1H-吡唑-4-甲醛(5.0g)，并用与实施例1(6)同样的方式，获得标题目标化合物(3.3g，47％)，为白色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.75-1.97(m，11H)，2.25(s，3H)，4.34(d，J＝7.4，3.3Hz，1H)，5.20(s，2H)，7.00-7.50(m，6H)。 
(4)3-{[(4-{[(1-苄基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)(环己基)甲基]氨基}苯基)羰基]氨基}丙酸 
使用上面合成的(1-苄基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)(环己基)甲醇(1.0g)和实施例1(2)合成的3-{[(4-氨基苯基)羰基]氨基}丙酸乙酯(0.62g)，并用与实施例1(7)同样的方式，获得标题目标化合物(28.6mg，4％)，为白色固体。 
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.77-2.01(m，11H)，2.12(s，3H)，2.38-2.46(m，2H)，3.35-3.44(m，2H)，3.99-4.21(m，1H)，5.11-5.19(m，2H)，6.25(d，J＝9.0Hz，1H)，6.52(d，J＝8.7Hz，2H)，7.04(dd，J＝7.5，1.9Hz，2H)，7.25-7.60(m，6H)，7.99(s，1H)。 
实施例42 
3-{[(4-{[(1-苄基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)(环己基)甲基]氨基}苯基)羰基](甲基)氨基}丙酸 
Figure BPA00001253138501391
使用实施例41(3)合成的(1-苄基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)(环己基)甲醇(0.65g)和实施例2(2)合成的3-{[(4-氨基苯基)羰基](甲基)氨基}丙酸乙酯(0.65g)，并用与实施例1(7)同样的方式，获得标题目标化合物(18.2mg，2％)，为白色固体。 
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.14-2.00(br.s.，11H)，2.13(s，3H)，2.38-2.46(m，2H)，2.90(s，3H)，3.42-3.60(m，2H)，4.00-4.17(m，1H)，5.16(s，2H)，6.17(d，J＝6.0Hz，1H)，6.52(d，J＝8.5Hz，2H)，6.95-7.36(m，7H)，7.52(s，1H)。 
实施例43 
3-({[4-({环己基[1-(1，1-二甲基丙基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]甲基}氨基)苯基]羰基}氨基)丙酸 
Figure BPA00001253138501401
(1)1-(1，1-二甲基丙基)-3-甲基-1H-吡唑-4-羧酸甲酯 
将实施例1(3)合成的3-甲基-1H-吡唑-4-羧酸甲酯(10.8g)溶于乙腈(100mL)中，加入2-甲基-2-丁烯(16.3mL)和对甲苯磺酸一水合物(4.4g)，并在密封管中、在120℃搅拌混合物4小时。向反应混合物中倒入碳酸氢钠水溶液，并用乙酸乙酯萃取混合物。减压浓缩萃取物，用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯∶己烷＝1∶4，体积比)，得到标题目标化合物(4.6g，29％)，为油状物。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.68(t，J＝7.5Hz，3H)，1.53(s，6H)，1.88(q，J＝7.5Hz，2H)，2.46(s，3H)，3.80(s，3H)，7.90(s，1H)。 
(2)1-(1，1-二甲基丙基)-3-甲基-1H-吡唑-4-甲醛 
使用上面合成的1-(1，1-二甲基丙基)-3-甲基-1H-吡唑-4-羧酸甲酯(4.6g)，并用与实施例1(5)同样的方式，获得标题目标化合物(3.0g，73％)，为油状物。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.68(t，J＝7.5Hz，3H)，1.53(s，6H)，1.88(q，J＝7.5Hz，2H)，2.46(s，3H)，7.90(s，1H)，9.85(s，1H)。 
(3)环己基[1-(1，1-二甲基丙基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]甲醇 
使用上面合成的1-(1，1-二甲基丙基)-3-甲基-1H-吡唑-4-甲醛(3.0g)，并用与实施例1(6)同样的方式，获得标题目标化合物(1.4g，32％)，为白色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.67(t，J＝7.4Hz，3H)，0.88-2.00(m，13H)，1.52(s，6H)，2.24(s，3H)，3.61(br.s.，1H)，4.34(dd，J＝7.6，2.0Hz，1H)，7.34(s，1H)。 
(4)3-({[4-({环己基[1-(1，1-二甲基丙基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]甲基}氨基) 苯基]羰基}氨基)丙酸 
使用上面合成的环己基[1-(1，1-二甲基丙基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]甲醇(1.0g)和实施例1(2)合成的3-{[(4-氨基苯基)羰基]氨基}丙酸乙酯(0.67g)，并用与实施例1(7)同样的方式，获得标题目标化合物(0.41g，46％)，为白色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.56(t，J＝7.6Hz，3H)，0.88-1.35(m，5H)，1.48(s，6H)，1.55-1.98(m，8H)，2.26(s，3H)，2.67(t，J＝5.9Hz，2H)，3.68(q，J＝5.8Hz，2H)，4.12(d，J＝6.1Hz，1H)，6.46(d，J＝8.7Hz，2H)，6.66(t，J＝6.2Hz，1H)，7.19(s，1H)，7.53(d，J＝9.1Hz，2H)。 
实施例44 
3-({[4-({1-[3-环丙基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-4-基]-3-甲基丁基}氨基)苯基]羰基}氨基)丙酸 
Figure BPA00001253138501411
(1)3-环丙基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-4-羧酸甲酯 
使用3-环丙基-3-氧代丙酸甲酯(3.7g)、二甲基甲酰胺二甲缩醛(3.6mL)和对甲氧基苯肼一水合物(4.7g)，并用与实施例15(1)同样的方式，获得标题目标化合物(5.9g，84％)，为油状物。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.60-1.01(m，4H)，1.86-2.01(m，1H)，3.85(s，3H)，3.87(s，3H)，6.98(d，J＝8.9Hz，2H)，7.41(d，J＝9.0Hz，2H)，7.98(s，1H)。 
(2)3-环丙基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-4-甲醛 
使用上面合成的3-环丙基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-4-羧酸甲酯(5.9g)，并用与实施例1(5)同样的方式，获得标题目标化合物(3.6g，68％)，为油状物。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.73-1.10(m，4H)，1.87-2.07(m，1H)，3.88(s，3H)，7.01(d，J＝8.9Hz，2H)，7.44(d，J＝8.9Hz，2H)，8.03(s，1H)，10.03(s，1H)。 
(3)1-[3-环丙基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-4-基]-3-甲基丁-1-醇 
将上面合成的3-环丙基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-4-甲醛(1.8g)溶于四氢呋喃(10mL)中，在0℃逐滴加入异丁基溴化镁(1M四氢呋喃溶液，12mL)。用与实施例1(6)同样的方式，获得标题目标化合物(1.8g，82％)，为白色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.36-0.91(m，5H)，0.99(d，J＝6.4Hz，6H)，1.48-1.97(m，3H)，3.86(s，3H)，4.89-5.05(m，1H)，6.96(d，J＝9.0Hz，2H)，7.42(d，J＝9.0Hz，2H)，7.60(s，1H)。 
(4)3-({[4-({1-[3-环丙基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-4-基]-3-甲基丁基}氨基)苯基]羰基}氨基)丙酸 
使用上面合成的1-[3-环丙基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-4-基]-3-甲基丁-1-醇(0.5g)和实施例1(2)合成的3-{[(4-氨基苯基)羰基]氨基}丙酸乙酯(0.31g)，并用与实施例1(7)同样的方式，获得标题目标化合物(23mg，3％)，为白色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.42-0.84(m，4H)，0.99(dd，J＝13.8，5.7Hz，6H)，1.60-1.80(m，4H)，2.60-2.65(m.，2H)，3.64-3.66(m.，2H)，3.84(s，3H)，4.69(s，1H)，6.55(d，J＝8.5Hz，2H)，6.70(br.s.，1H)，6.94(d，J＝8.8Hz，2H)，7.39(d，J＝8.8Hz，2H)，7.50(s，1H)，7.58(d，J＝8.5Hz，2H)。 
实施例45 
3-[{[4-({1-[3-环丙基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-4-基]-3-甲基丁基}氨基)苯基]羰基}(甲基)氨基]丙酸 
Figure BPA00001253138501431
使用实施例44(3)合成的1-[3-环丙基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-4-基]-3-甲基丁-1-醇(0.5g)和实施例2(2)合成的3-{[(4-氨基苯基)羰基](甲基)氨基}丙酸乙酯(0.33g)，并用与实施例1(7)同样的方式，获得标题目标化合物(80mg，9％)，为白色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.34-0.90(m，4H)，0.99(dd，J＝14.0，4.8Hz，6H)，1.70-2.00(m，4H)，2.71(br.s.，2H)，3.10(s，3H)，3.74(s，2H)，3.85(s，3H)，4.68(br.s.，1H)，6.55(d，J＝8.7Hz，2H)，6.95(dd，J＝8.7，1.3Hz，2H)，7.31-7.40(m，4H)，7.50(s，1H)。 
实施例46 
3-({[4-({环己基[3-环丙基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-4-基]甲基}氨基)苯基]羰基}氨基)丙酸 
Figure BPA00001253138501432
(1)环己基[3-环丙基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-4-基]甲醇 
使用实施例44(2)合成的3-环丙基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-4-甲醛(1.8g)，并用与实施例1(6)同样的方式，获得标题目标化合物(2.1mg，85％)，为白色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.29-2.27(m，16H)，3.86(s，3H)，4.57(dd，J＝8.1，4.0Hz，1H)，6.96(d，J＝9.0Hz，2H)，7.42(d，J＝8.9Hz，2H)，7.59(s，1H)。 
(2)3-({[4-({环己基[3-环丙基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-4-基]甲基}氨基)苯基]羰基}氨基)丙酸 
使用上面合成的环己基[3-环丙基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-4-基]甲醇(0.5g)和实施例1(2)合成的3-{[(4-氨基苯基)羰基]氨基}丙酸乙酯(0.36g)，并用与实施例1(7)同样的方式，获得标题目标化合物(43mg，5％)，为白色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.30-2.20(m.，16H)，2.65(br.s.，2H)，3.66(br.s.，2H)，3.85(s，3H)，4.45(d，J＝7.2Hz，1H)，6.55(d，J＝8.9Hz，2H)，6.60-6.69(m，1H)，6.94(d，J＝9.0Hz，2H)，7.38(d，J＝9.0Hz，2H)，7.47(s，1H)，7.56(d，J＝8.9Hz，2H)。 
实施例47 
3-[{[4-({环己基[3-环丙基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-4-基]甲基}氨基)苯基]羰基}(甲基)氨基]丙酸 
Figure BPA00001253138501441
使用实施例46(1)合成的环己基[3-环丙基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-4-基]甲醇(0.5g)和实施例2(2)合成的3-{[(4-氨基苯基)羰基](甲基)氨基}丙酸乙酯(0.38g)，并用与实施例1(7)同样的方式，获得标题目标化合物(0.11g，14％)，为白色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.31-2.00(m，16H)，2.70-2.74(m，2H)，3.10(s，3H)，3.74(t，J＝6.5Hz，2H)，3.85(s，3H)，4.45(d，J＝6.8Hz，1H)，6.55(d，J＝8.7Hz，2H)，6.95(d，J＝9.0Hz，2H)，7.30-7.42(m，4H)，7.47(s，1H)。 
实施例48 
3-({[4-({1-[3-乙基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-4-基]-3-甲基丁基}氨基)苯基]羰基}氨基)丙酸 
Figure BPA00001253138501451
(1)3-乙基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-4-羧酸甲酯 
使用3-氧代戊酸甲酯(3.3g)、二甲基甲酰胺二甲缩醛(3.6mL)和对甲氧基苯肼一水合物(4.7g)，并用与实施例15(1)同样的方式，获得标题目标化合物(6.0g，84％)，为油状物。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.14(t，J＝7.5Hz，3H)，2.92(q，J＝7.3Hz，2H)，3.86(s，3H)，3.87(s，3H)，7.00(d，J＝9.0Hz，2H)，7.31(d，J＝9.0Hz，2H)，7.99(s，1H)。 
(2)3-乙基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-4-甲醛 
使用上面合成的3-乙基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-4-羧酸甲酯(6.0g)，并用与实施例1(5)同样的方式，获得标题目标化合物(4.0g，76％)，为白色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.18(t，J＝7.5Hz，3H)，2.92(q，J＝7.5Hz，2H)，3.88(s，3H)，6.91-7.08(m，2H)，7.12-7.22(m，2H)，7.33(d，J＝9.0Hz，2H)，8.03(s，1H)，9.97(s，1H)。 
(3)1-[3-乙基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-4-基]-3-甲基丁-1-醇 
使用上面合成的3-乙基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-4-甲醛(2.1g)，并用与实施例1(6)同样的方式，获得标题目标化合物(1.2g，47％)，为白色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.98(6H，d，J＝6.4Hz)，1.06(3H，t，J＝7.6Hz)，1.50(1H，d，J＝4.3Hz)，1.59-1.96(3H，m)，2.70(2H，q，J＝7.5Hz)，3.86(3H，s)，4.77(1H，dt，J＝8.1，5.1Hz)，6.97(2H，d，J＝8.9Hz)，7.31(2H，d，J＝8.9Hz)，7.60(1H，s)。 
(4)3-({[4-({1-[3-乙基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-4-基]-3-甲基丁基}氨基)苯基]羰基}氨基)丙酸 
使用上面合成的1-[3-乙基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-4-基]-3-甲基丁-1-醇(0.5g)和实施例1(2)合成的3-{[(4-氨基苯基)羰基]氨基}丙酸乙酯(0.41g)，并用与实施例1(7)同样的方式，获得标题目标化合物(0.2g，25％)，为白色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.93-1.20(m，9H)，1.70-1.90(m，3H)，2.63(d，J＝6.0Hz，4H)，3.67(d，J＝5.5Hz，2H)，3.84(s，3H)，4.48(t，J＝6.8Hz，1H)，6.58(d，J＝8.1Hz，2H)，6.65-6.80(m，1H)，6.95(d，J＝8.9Hz，2H)，7.25-7.79(m，5H)。 
实施例49 
3-[{[4-({1-[3-乙基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-4-基]-3-甲基丁基}氨基)苯基]羰基}(甲基)氨基]丙酸 
使用实施例48(3)合成的1-[3-乙基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-4-基]-3-甲基丁-1-醇(0.5g)和实施例2(2)合成的3-{[(4-氨基苯基)羰基](甲基)氨基}丙酸乙酯(0.44g)，并用与实施例1(7)同样的方式，获得标题目标化合物(0.1g，12％)，为白色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.90-1.09(m，9H)，1.70-1.80(m，3H)，2.59-2.81(m，4H)，3.11(s，3H)，3.74(t，J＝6.5Hz，2H)，3.86(s，3H)，4.41-4.57(m，1H)，6.55(d，J＝8.7Hz，2H)，6.97(d，J＝8.9Hz，2H)，7.25-7.36(m，4H)，7.53(s，1H)。 
实施例50 
3-({[4-({环己基[3-乙基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-4-基]甲基}氨基)苯基]羰基}氨基)丙酸 
Figure BPA00001253138501471
(1)环己基[3-乙基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-4-基]甲醇 
使用实施例48(2)合成的3-乙基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-4-甲醛(2.1g)，并用与实施例1(6)同样的方式，获得标题目标化合物(1.9g，65％)，为白色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.82-2.18(m.，12H)，2.66(q，J＝7.6Hz，2H)，3.86(s，3H)，4.34(dd，J＝8.2，3.7Hz，1H)，6.97(d，J＝9.0Hz，2H)，7.32(d，J＝9.0Hz，2H)，7.57(s，1H)。 
(2)3-({[4-({环己基[3-乙基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-4-基]甲基}氨基)苯基]羰基}氨基)丙酸 
使用上面合成的环己基[3-乙基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-4-基]甲醇(0.5g)和实施例1(2)合成的3-{[(4-氨基苯基)羰基]氨基}丙酸乙酯(0.38g)，并用与实施例1(7)同样的方式，获得标题目标化合物(0.35mg，43％)，为白色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.93(t，J＝7.5Hz，3H)，1.02-2.07(m，11H)，2.64(t，J＝7.3Hz，4H)，3.58-3.74(m，2H)，3.84(s，3H)，4.20(d，J＝7.0Hz，1H)，6.54(d，J＝8.7Hz，2H)，6.61-6.72(m，1H)，6.95(d，J＝9.0Hz，2H)，7.25-7.55(m，5H)。 
实施例51 
3-[{[4-({环己基[3-乙基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-4-基]甲基}氨基)苯基]羰基}(甲基)氨基]丙酸 
Figure BPA00001253138501472
使用实施例50(1)合成的环己基[3-乙基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-4-基]甲醇(0.5g)和实施例2(2)合成的3-{[(4-氨基苯基)羰基](甲基)氨基}丙酸乙酯(0.40g)，并用与实施例1(7)同样的方式，获得标题目标化合物(0.15mg，18％)，为白色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.94(t，J＝7.5Hz，3H)，1.01-2.11(m，12H)，2.56-2.83(m，4H)，3.09(s，3H)，3.73(t，J＝6.4Hz，2H)，3.85(s，3H)，4.19(d，J＝6.8Hz，1H)，6.54(d，J＝8.7Hz，2H)，6.96(d，J＝8.9Hz，2H)，7.27-7.37(m，4H)，7.48(s，1H)。 
实施例52 
3-({[4-({环己基[1-(4-甲氧基苯基)-3-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-4-基]甲基}氨基)苯基]羰基}氨基)丙酸 
Figure BPA00001253138501481
(1)1-(4-甲氧基苯基)-3-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-4-羧酸甲酯 
使用4-甲基-3-氧代戊酸甲酯(3.6g)、二甲基甲酰胺二甲缩醛(3.5mL)和对甲氧基苯肼一盐酸盐(4.5g)，并用与实施例15(1)同样的方式，获得标题目标化合物(3.5g，51％)，为浅黄色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.37(d，J＝6.0Hz，6H)，3.20-3.40(m，1H)，3.86(s，3H)，3.90(s，3H)，6.98(d，J＝9.0Hz，2H)，7.27(d，J＝9.0Hz，2H)，7.29(s，1H)，7.99(s，1H)。 
(2)1-(4-甲氧基苯基)-3-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-4-甲醛 
使用上面合成的1-(4-甲氧基苯基)-3-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-4-羧酸甲酯(3.5g)，并用与实施例1(5)同样的方式，获得标题目标化合物(2.6g，84％)，为浅黄色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.37(d，J＝7.0Hz，6H)，3.12-3.25(m，1H)，3.88(s，3H)，7.01(d，J＝9.0Hz，2H)，7.29(d，J＝9.0Hz，2H)，8.05(s，1H)，10.06(s，1H)。 
(3)环己基[1-(4-甲氧基苯基)-3-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-4-基]甲醇 
使用上面合成的1-(4-甲氧基苯基)-3-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-4-甲醛(1.3g)，并用与实施例1(6)同样的方式，获得标题目标化合物(1.4g，84％)，为白色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.81-2.21(m.，18H)，3.08(quint，J＝7.2Hz，1H)，3.86(s，3H)，4.52(dd，J＝8.7，3.8Hz，1H)，6.96(d，J＝9.0Hz，2H)，7.27(d，J＝9.0Hz，2H)，7.59(s，1H)。 
(4)3-({[4-({环己基[1-(4-甲氧基苯基)-3-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-4-基]甲基}氨基)苯基]羰基}氨基)丙酸 
使用上面合成的环己基[1-(4-甲氧基苯基)-3-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-4-基]甲醇(0.70g)和实施例1(2)合成的3-{[(4-氨基苯基)羰基]氨基}丙酸乙酯(0.52g)，并用与实施例1(7)同样的方式，获得标题目标化合物(0.34g，30％)，为白色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.10(d，J＝7.2Hz，3H)，1.18(d，J＝7.2Hz，3H)，1.20-2.06(m，12H)，2.64(t，J＝5.5Hz，2H)，3.10(quint，J＝7.3Hz，1H)，3.66(q，J＝5.8Hz，2H)，3.85(s，3H)，4.37(d，J＝7.2Hz，1H)，6.57(d，J＝8.7Hz，2H)，6.61-6.74(m，1H)，6.94(d，J＝8.7Hz，2H)，7.20-7.58(m，5H)。 
实施例53 
3-[{[4-({环己基[1-(4-甲氧基苯基)-3-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-4-基]甲基}氨基)苯基]羰基}(甲基)氨基]丙酸 
Figure BPA00001253138501491
使用实施例52(3)合成的环己基[1-(4-甲氧基苯基)-3-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-4-基]甲醇(0.70g)和实施例2(2)合成的3-{[(4-氨基苯基)羰基](甲基)氨基}丙酸乙酯(0.55g)，并用与实施例1(7)同样的方式，获得标题目标化合物(0.28g，24％)，为白色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.11(d，J＝6.8Hz，3H)，1.19(d，J＝7.2Hz，3H)，1.20-2.13(m，11H)，2.72(t，J＝6.1Hz，2H)，3.03-3.23(m，4H)，3.73(t，J＝6.6Hz，2H)，3.85(s，3H)，4.36(d，J＝7.2Hz，1H)，6.55(d，J＝8.3Hz，2H)，6.95(d，J＝9.1Hz，2H)，7.21-7.35(m，4H)，7.50(s，1H)。 
实施例54 
3-({[4-({1-[1-(4-甲氧基苯基)-3-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-4-基]-3-甲基丁基}氨基)苯基]羰基}氨基)丙酸 
Figure BPA00001253138501501
(1)1-[1-(4-甲氧基苯基)-3-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-4-基]-3-甲基丁-1-醇 
使用实施例52(2)合成的1-(4-甲氧基苯基)-3-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-4-甲醛(1.3g)，并用与实施例1(6)同样的方式，获得标题目标化合物(1.6g，98％)，为白色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.99(d，J＝5.7Hz，6H)，1.28(dd，J＝17.0，7.2Hz，6H)，1.75-1.98(m，2H)，2.99-3.19(m，1H)，3.86(s，3H)，4.96(dd，J＝8.4，4.4Hz，1H)，6.97(d，J＝8.9Hz，2H)，7.26(d，J＝9.0Hz，2H)，7.62(s，1H)。 
(2)3-({[4-({1-[1-(4-甲氧基苯基)-3-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-4-基]-3-甲基丁基}氨基)苯基]羰基}氨基)丙酸 
使用上面合成的1-[1-(4-甲氧基苯基)-3-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-4-基]-3-甲基丁-1-醇(0.57g)和实施例1(2)合成的3-{[(4-氨基苯基)羰基]氨基}丙酸乙 酯(0.45g)，并用与实施例1(7)同样的方式，获得标题目标化合物(28.0mg，3％)，为白色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.97(d，J＝6.4Hz，3H)，1.02(d，J＝6.4Hz，3H)，1.11-1.98(m，9H)，2.67(t，J＝5.7Hz，2H)，2.98-3.19(m，1H)，3.68(t，J＝6.0Hz，2H)，3.85(s，3H)，4.66(d，J＝9.0Hz，1H)，6.51-6.77(m，3H)，6.95(d，J＝8.9Hz，2H)，7.26-7.59(m，5H)。 
实施例55 
3-[{[4-({1-[1-(4-甲氧基苯基)-3-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-4-基]-3-甲基丁基}氨基)苯基]羰基}(甲基)氨基]丙酸 
Figure BPA00001253138501511
使用实施例54(1)合成的1-[1-(4-甲氧基苯基)-3-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-4-基]-3-甲基丁-1-醇(0.57g)和实施例2(2)合成的3-{[(4-氨基苯基)羰基](甲基)氨基}丙酸乙酯(0.48g)，并用与实施例1(7)同样的方式，获得标题目标化合物(8.0mg，1％)，为白色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.97(d，J＝6.6Hz，3H)，1.02(d，J＝6.4Hz，3H)，1.11-2.01(m，9H)，2.72(br.s.，J＝6.0Hz，2H)，2.96-3.24(m，4H)，3.74(br.s.，J＝6.0Hz，2H)，3.86(s，3H)，4.63(d，J＝6.0Hz，1H)，6.50-6.70(m，2H)，6.96(d，J＝8.9Hz，2H)，7.21-7.38(m，4H)，7.59(br.s.，1H)。 
实施例56 
3-[({4-[(环己基{1-乙基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-5-基}甲基)氨基]苯基}羰基)氨基]丙酸 
Figure BPA00001253138501521
(1)1-乙基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-5-羧酸乙酯 
将1-[4-(三氟甲基)苯基]乙酮(12.0g)溶于乙醇(100mL)中，在冰冷却下小心地加入氢化钠(60％，油性，2.8g)。搅拌5分钟之后，加入草酸二乙酯(8.7mL)，并在室温下搅拌混合物过夜。收集沉淀(18.6g)，并向其中的7.3g中加入乙醇(16mL)、6N盐酸(4.3mL)和乙肼(1.6g)，在室温下搅拌混合物过夜。减压蒸发溶剂，用乙酸乙酯萃取残余物。用盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯∶己烷＝1∶4，体积比)，得到标题目标化合物(5.7g，78％)，为油状物。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.42(t，J＝7.2Hz，3H)，1.50(t，J＝7.2Hz，3H)，4.39(q，J＝7.2Hz，2H)，4.66(q，J＝7.2Hz，2H)，7.17(s，1H)，7.65(d，J＝8.1Hz，2H)，7.92(d，J＝8.1Hz，2H)。 
(2)1-乙基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-5-甲醛 
使用上面合成的1-乙基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-5-羧酸乙酯(5.7g)，并用与实施例1(5)同样的方式，获得标题目标化合物(3.2g，68％)，为白色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.48(t，J＝7.2Hz，3H)，4.25(q，J＝7.2Hz，2H)，6.85(s，1H)，7.54(d，J＝8.0Hz，2H)，7.77(d，J＝8.0Hz，2H)，10.01(s，1H)。 
(3)环己基{1-乙基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-5-基}甲醇 
使用上面合成的1-乙基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-5-甲醛(2.28g)，并用与实施例1(6)同样的方式，获得标题目标化合物(1.2g，41％)，为白色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.92-2.00(m，11H)，1.39(t，J＝7.2Hz，3H)，2.27(d，J＝4.7Hz，1H)，4.00-4.25(m，2H)，4.53(dd，J＝6.4，4.7Hz，1H)，6.23(s，1H)，7.53(d，J＝7.9Hz，2H)，7.72(d，J＝7.9Hz，2H)。 
(4)3-[({4-[(环己基{1-乙基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-5-基}甲基)氨基]苯基}羰基)氨基]丙酸 
使用上面合成的环己基{1-乙基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-5-基}甲醇(0.6g)和实施例1(2)合成的3-{[(4-氨基苯基)羰基]氨基}丙酸乙酯(0.42g)，并用与实施例1(7)同样的方式，获得标题目标化合物(0.18g，20％)，为白色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.97-1.27(m，11H)，1.33(t，J＝7.3Hz，3H)，2.68(t，J＝5.5Hz，2H)，3.59-3.80(m，2H)，4.11(q，J＝7.2Hz，2H)，4.39(d，J＝6.8Hz，1H)，6.16(s，1H)，6.64(d，J＝8.7Hz，2H)，6.70-6.83(m，1H)，7.48(d，J＝8.1Hz，2H)，7.58(d，J＝8.7Hz，2H)，7.69(d，J＝8.1Hz，2H)。 
实施例57 
3-[({4-[(环己基{1-乙基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-5-基}甲基)氨基]苯基}羰基)(甲基)氨基]丙酸 
使用实施例56(3)合成的环己基{1-乙基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-5-基}甲醇(0.6g)和实施例2(2)合成的3-{[(4-氨基苯基)羰基](甲基)氨基}丙酸乙酯(0.48g)，并用与实施例1(7)同样的方式，获得标题目标化合物(0.19g，19％)，为白色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.92-2.00(m，11H)，1.35(t，J＝7.2Hz，3H)，2.62-2.78(m，2H)，3.09(s，3H)，3.75(t，J＝6.6Hz，2H)，4.15(q，J＝7.2Hz，2H)，4.39(d，J＝6.6Hz，1H)，6.18(s，1H)，6.61(d，J＝8.7Hz，2H)，7.25(d，J＝8.7Hz，2H)，7.50(d，J＝8.1Hz，2H)，7.70(d，J＝8.1Hz，2H)。 
实施例58 
3-[({4-[(环己基{1-乙基-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-5-基}甲基)氨基]苯基}羰基)(甲基)氨基]丙酸 
Figure BPA00001253138501541
(1)1-乙基-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-5-羧酸乙酯 
使用1-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙酮(13.0g)、氢化钠(60％，油性，2.8g)、草酸二乙酯(8.7mL)和乙肼(4.2g)，并用与实施例56(1)同样的方式，获得标题目标化合物(19.4g，92％)，为油状物。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.34-1.53(m，6H)，4.24(d，J＝7.2Hz，2H)，4.23(q，J＝7.2Hz，2H)，4.43(q，J＝7.2Hz，2H)，4.45(d，J＝7.2Hz，2H)，6.82(s，1H)，7.33(d，J＝9.0Hz，2H)，7.44(d，J＝9.0Hz，2H)。 
(2)1-乙基-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-5-甲醛 
使用上面合成的1-乙基-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-5-羧酸乙酯(5.0g)，并用与实施例1(5)同样的方式，获得标题目标化合物(4.9g，38％)，为白色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.48(t，J＝7.3Hz，3H)，4.23(q，J＝7.3Hz，2H)，6.80(s，1H)，7.30-7.58(m，4H)，10.00(s，1H)。 
(3)环己基{1-乙基-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-5-基}甲醇 
使用上面合成的1-乙基-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-5-甲醛(2.5g)，并用与实施例1(6)同样的方式，获得标题目标化合物(1.7g，54％)，为白色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.26-2.00(m，11H)，1.39(t，J＝7.2Hz，3H)，4.12(d，J＝7.2Hz，2H)，4.52(d，J＝6.4Hz，1H)，6.18(s，1H)，7.30(d，J＝8.7Hz，2H)，7.43(d，J＝8.7Hz，2H)。 
(4)3-[({4-[(环己基{1-乙基-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-5-基}甲基)氨基]苯基}羰基)(甲基)氨基]丙酸 
使用上面合成的环己基{1-乙基-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-5-基}甲醇(0.39g)和实施例2(2)合成的3-{[(4-氨基苯基)羰基](甲基)氨基}丙酸乙酯(0.32g)，并用与实施例1(7)同样的方式，获得标题目标化合物(0.06g，11％)，为白色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.99-2.00(m，11H)，1.36(t，J＝7.2Hz，3H)，2.74(t，J＝6.2Hz，2H)，3.10(s，3H)，3.74(t，J＝6.2Hz，2H)，4.12(q，J＝7.2Hz，2H)，4.37(d，J＝6.4Hz，1H)，6.10(s，1H)，6.63(d，J＝8.7Hz，2H)，7.26-7.46(m，6H)。 
实施例59 
3-[({4-[(1-{1-乙基-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-5-基}-3-甲基丁基)氨基]苯基}羰基)(甲基)氨基]丙酸 
Figure BPA00001253138501551
(1)1-{1-乙基-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-5-基}-3-甲基丁-1-醇 
将实施例58(2)合成的1-乙基-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-5-甲醛(2.5g)溶于四氢呋喃(20mL)中，并在0℃逐滴加入1M异丁基溴化镁四氢呋喃溶液(12mL)。用与实施例1(6)同样的方式，获得标题目标化合物(0.9g，31％)，为油状物。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.98(d，J＝6.4Hz，6H)，1.39(t，J＝7.2Hz，3H)，1.56-1.98(m，3H)，2.21(d，J＝4.3Hz，1H)，4.10-4.30(q，J＝7.2Hz，2H)，4.86(ddd，J＝8.9，4.7，4.3Hz，1H)，6.22(s，1H)，7.32-7.50(m，4H)。 
(2)3-[({4-[(1-{1-乙基-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-5-基}-3-甲基丁基)氨基]苯基}羰基)(甲基)氨基]丙酸 
使用上面合成的1-{1-乙基-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-5- 基}-3-甲基丁-1-醇(0.39g)和实施例2(2)合成的3-{[(4-氨基苯基)羰基](甲基)氨基}丙酸乙酯(0.28g)，并用与实施例1(7)同样的方式，获得标题目标化合物(0.02g，4％)，为白色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.97(dd，J＝19.1，6.2Hz，6H)，1.34(t，J＝7.2Hz，3H)，1.55-1.97(m，3H)，2.70(br.s.，2H)，3.07(s，3H)，3.73(br.s.，2H)，4.10(q，J＝7.2Hz，2H)，4.61(t，J＝6.8Hz，1H)，6.17(s，1H)，6.67(d，J＝8.0Hz，2H)，7.34-7.49(m，6H)。 
实施例60 
3-{[(4-{[{3-(苄氧基)-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-4-基}(环己基)甲基]氨基}苯基)羰基]氨基}丙酸 
Figure BPA00001253138501561
(1)3-(苄氧基)-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-4-甲醛 
使用按照EP1394154所描述方法合成的3-(苄氧基)-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(3.1g)，并用与实施例1(5)同样的方式，获得标题目标化合物(2.1g，75％)，为白色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 5.50(s，2H)，7.27-7.70(m，9H)，8.24(s，1H)，10.00(s，1H)。 
(2){3-(苄氧基)-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-4-基}(环己基)甲醇 
使用上面合成的3-(苄氧基)-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-4-甲醛(2.1g)，并用与实施例1(6)同样的方式，获得标题目标化合物(1.9g，76％)，为白色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.92-2.00(m，12H)，4.44(dd，J＝6.8，5.3Hz，1H)，5.36(s，2H)，7.26-7.51(m，9H)，7.66(s，1H)。 
(3)3-{[(4-{[{3-(苄氧基)-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-4-基}(环己基)甲基]氨基}苯基)羰基]氨基}丙酸 
使用上面合成的{3-(苄氧基)-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-4-基}(环己基)甲醇(0.50g)和实施例1(2)合成的3-{[(4-氨基苯基)羰基]氨基}丙酸乙酯(0.26g)，并用与实施例1(7)同样的方式，获得标题目标化合物(0.39g，56％)，为白色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.78-2.00(m，11H)，2.12-2.42(m，2H)，3.30-3.57(m，2H)，4.14(d，J＝7.0Hz，1H)，5.31(s，2H)，6.41(d，J＝8.5Hz，2H)，6.77(br.s.，1H)，7.12(d，J＝9.0Hz，2H)，7.29-7.67(m，10H)。 
实施例61 
3-{[(4-{[{3-(苄氧基)-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-4-基}(环己基)甲基]氨基}苯基)羰基](甲基)氨基}丙酸 
Figure BPA00001253138501571
使用实施例60(2)合成的{3-(苄氧基)-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-4-基}(环己基)甲醇(0.50g)和实施例2(2)合成的3-{[(4-氨基苯基)羰基](甲基)氨基}丙酸乙酯(0.28g)，并用与实施例1(7)同样的方式，获得标题目标化合物(0.37g，52％)，为白色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.87-2.05(m，11H)，2.52(t，J＝6.0Hz，2H)，2.96(s，3H)，3.50-3.78(m，2H)，4.20(d，J＝6.8Hz，1H)，5.25-5.46(m，2H)，6.47(d，J＝8.7Hz，2H)，7.12-7.62(m，12H)。 
实施例62 
3-[({4-[(环己基{3-甲氧基-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-4-基}甲基) 氨基]苯基}羰基)氨基]丙酸 
(1)3-甲氧基-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-4-甲醛 
使用按照WO2007/89031中所描述方法合成的3-甲氧基-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(4.8g)，并用与实施例1(5)同样的方式，获得标题目标化合物(1.0g，35％)，为白色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 4.10(s，3H)，7.33(d，J＝9.1Hz，2H)，7.69(d，J＝9.1Hz，2H)，8.23(s，1H)，9.87(s，1H)。 
(2)环己基{3-甲氧基-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-4-基}甲醇 
使用上面合成的3-甲氧基-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-4-甲醛(1.0g)，并用与实施例1(6)同样的方式，获得标题目标化合物(1.5g，75％)，为白色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.90-2.02(m，11H)，3.62(br.s.，1H)，4.00(s，3H)，4.40(dd，J＝7.0，4.7Hz，1H)，7.24-7.62(m，4H)，7.64(s，1H)。 
(3)3-甲氧基-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯 
使用上面合成的环己基{3-甲氧基-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-4-基}甲醇(0.75g)和实施例1(2)合成的3-{[(4-氨基苯基)羰基]氨基}丙酸乙酯(0.47g)，并用与实施例1(7)同样的方式，获得标题目标化合物(0.10g，9％)，为白色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.88-2.00(m，11H)，2.58(t.，J＝6.0Hz，2H)，3.54-3.68(m，2H)，4.00(s，3H)，4.20(d，J＝6.6Hz，1H)，6.52(d，J＝8.7Hz，2H)，6.56-6.68(m，1H)，7.20(d，J＝8.3Hz，2H)，7.48-7.59(m，5H)。 
实施例63 
3-[({4-[(环己基{3-甲氧基-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-4-基}甲基) 氨基]苯基}羰基)(甲基)氨基]丙酸 
Figure BPA00001253138501591
使用实施例62(2)合成的环己基{3-甲氧基-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-4-基}甲醇(0.75g)和实施例2(2)合成的3-{[(4-氨基苯基)羰基](甲基)氨基}丙酸乙酯(0.50g)，并用与实施例1(7)同样的方式，获得标题目标化合物(0.13g，12％)，为白色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.90-2.02(m，11H)，2.68(t，J＝6.2Hz，2H)，3.05(s，3H)，3.71(t，J＝6.4Hz，2H)，4.01(s，3H)，4.19(d，J＝6.6Hz，1H)，6.53(d，J＝8.7Hz，2H)，7.17-7.28(m，4H)，7.47-7.61(m，3H)。 
实施例64 
3-[({4-[(环己基{3-(1-甲基乙氧基)-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-4-基}甲基)氨基]苯基}羰基)氨基]丙酸 
Figure BPA00001253138501592
(1)3-(1-甲基乙氧基)-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-4-甲醛 
使用按照WO2007/89031中所描述方法合成的3-(1-甲基乙氧基)-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(1.3g)，并用与实施例1(5)同样的方式，获得标题目标化合物(0.43g，37％)，为油状物。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.33(d，J＝6.2Hz，6H)，5.20(quint，J＝6.2Hz，1H)，7.03-7.76(m，4H)，7.98(s，1H)，9.78(s，1H)。 
(2)环己基{3-(1-甲基乙氧基)-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-4-基}甲醇 
使用上面合成的3-(1-甲基乙氧基)-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-4-甲醛(0.43g)，并用与实施例1(6)同样的方式，获得标题目标化合物(0.40g，74％)，为油状物。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.47-2.20(m，17H)，3.61(br，s..1H)，4.20-4.40(m，2H)，7.28(d，J＝8.7Hz，2H)，7.57(s，1H)，7.74(d，J＝8.7Hz，2H)。 
(3)3-[({4-[(环己基{3-(1-甲基乙氧基)-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-4-基}甲基)氨基]苯基}羰基)氨基]丙酸 
使用上面合成的环己基{3-(1-甲基乙氧基)-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-4-基}甲醇(0.20g)和实施例1(2)合成的3-{[(4-氨基苯基)羰基]氨基}丙酸乙酯(0.12g)，并用与实施例1(7)同样的方式，获得标题目标化合物(0.11g，36％)，为白色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.00-2.08(m，11H)，1.11-1.18(m，6H)，2.50-2.66(m，2H)，3.54-3.70(m，2H)，4.11-4.30(m，2H)，6.57(d，J＝8.7Hz，2H)，6.69(br.s.，1H)，7.26(d，J＝8.7Hz，2H)，7.46(s，1H)，7.57(d，J＝8.7Hz，2H)。 
实施例65 
3-[({4-[(环己基{3-(1-甲基乙氧基)-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-4-基}甲基)氨基]苯基}羰基)(甲基)氨基]丙酸 
Figure BPA00001253138501601
使用实施例64(2)合成的环己基{3-(1-甲基乙氧基)-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-4-基}甲醇(0.20g)和实施例2(2)合成的3-{[(4-氨基苯基)羰基](甲基)氨基}丙酸乙酯(0.13g)，并用与实施例1(7)同样的方式，获得标题目标化合物(0.11g，36％)，为白色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.97-2.00(m，11H)，1.12-1.19(m，6H)，2.53-2.70(m，2H)，3.05(s，3H)，3.63-3.78(m，2H)，4.13-4.29(m，2H)，6.57(d，J＝8.9Hz，2H)，7.27-7.32(m，4H)，7.46(s，1H)，7.72(d，J＝8.9Hz，2H)。 
实施例66 
3-({[4-({[3-(苄氧基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基](环己基)甲基}氨基)苯基]羰基}氨基)丙酸 
(1)3-(苄氧基)-1-苯基-1H-吡唑-4-甲醛 
使用按照EP1394154中所描述方法合成的3-(苄氧基)-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(1.8g)，并用与实施例1(5)同样的方式，获得标题目标化合物(1.4g，90％)，为油状物。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 5.50(s，2H)，7.29-7.78(m，10H)，8.26(s，1H)，9.98(s，1H)。 
(2)[3-(苄氧基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基](环己基)甲醇 
使用上面合成的3-(苄氧基)-1-苯基-1H-吡唑-4-甲醛(1.4g)，并用与实施例1(6)同样的方式，获得标题目标化合物(1.6g，91％)，为油状物。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.58-2.20(m，12H)，4.44(dd，J＝7.2，5.3Hz，1H)，5.37(s，2H)，7.10-7.62(m，10H)，7.69(s，1H)。 
(3)3-({[4-({[3-(苄氧基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基](环己基)甲基}氨基)苯基]羰基}氨基)丙酸 
使用上面合成的[3-(苄氧基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基](环己基)甲醇(0.79g)和实施例1(2)合成的3-{[(4-氨基苯基)羰基]氨基}丙酸乙酯(0.51g)，并用与 实施例1(7)同样的方式，获得标题目标化合物(0.51g，43％)，为白色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.84-1.97(m，11H)，2.30-2.48(m，2H)，3.37-3.58(m，2H)，4.18(d，J＝6.6Hz，1H)，5.24-5.42(m，2H)，6.44(d，J＝8.7Hz，2H)，6.66(br.s.，1H)，7.02-7.63(m，13H)。 
实施例67 
3-[{[4-({[3-(苄氧基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基](环己基)甲基}氨基)苯基]羰基}(甲基)氨基]丙酸 
使用实施例66(2)合成的[3-(苄氧基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基](环己基)甲醇(0.79g)和实施例2(2)合成的3-{[(4-氨基苯基)羰基](甲基)氨基}丙酸乙酯，并用与实施例1(7)同样的方式，获得标题目标化合物(0.68g，55％)，为白色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.91-2.01(m，11H)，2.71(d，J＝6.0Hz，1H)，3.06(s，3H)，3.71(t，J＝6.4Hz，2H)，4.23(d，J＝6.6Hz，1H)，5.28-5.47(m，2H)，6.50(d，J＝8.7Hz，2H)，7.10-7.64(m，13H)。 
实施例68 
3-({[4-({环己基[1-(4-甲氧基苯基)-3-(吗啉-4-基甲基)-1H-吡唑-4-基]甲基}氨基)苯基]羰基}氨基)丙酸 
Figure BPA00001253138501622
(1)4-(吗啉-4-基)-3-氧代丁酸甲酯 
在冰冷却下，向4-氯-3-氧代丁酸甲酯(27.1g)的四氢呋喃溶液(300mL)中加入吗啉(34.5g)。除去冰浴，在室温下搅拌反应混合物2小时。减压蒸发溶剂，加入1N盐酸(100mL)，用乙醚萃取混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯∶己烷＝1∶10，体积比)，得到标题目标化合物(12.8g，35％)，为黄色油状物。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 2.37-2.55(m，4H)，3.26(s，2H)，3.52(s，2H)，3.70-3.76(m，4H)，3.74(s，3H)。 
(2)1-(4-甲氧基苯基)-3-(吗啉-4-基甲基)-1H-吡唑-4-羧酸甲酯 
向上述(1)中合成的4-(吗啉-4-基)-3-氧代丁酸甲酯(7.0g)中加入二甲基甲酰胺-二甲缩醛(4.9mL)，并在100℃搅拌混合物2小时。将反应混合物冷却至室温，加入乙醇(200mL)和4-甲氧基苯肼盐酸盐(6.3g)，并在100℃搅拌混合物3小时。将混合物冷却至室温，减压蒸发溶剂。将水加入到残余物中，并用乙酸乙酯萃取混合物。浓缩萃取物，用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯∶己烷＝1∶2，体积比)，得到标题目标化合物(10.6g，93％)，为黄色油状物。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 2.44-2.50(m，4H)，3.60-3.65(m，4H)，3.75(s，2H)，3.86(s，3H)，3.87(s，3H)，6.97(d，J＝9.1Hz，2H)，7.68(d，J＝9.1Hz，2H)，8.03(s，1H)。 
(3)1-(4-甲氧基苯基)-3-(吗啉-4-基甲基)-1H-吡唑-4-甲醛 
将上述(2)合成的1-(4-甲氧基苯基)-3-(吗啉-4-基甲基)-1H-吡唑-4-羧酸甲酯(11.3g)的四氢呋喃溶液(20mL)加入到冰冷却的氢化锂铝(1.4g)的四氢呋喃溶液(80mL)中。除去冰浴，在室温下搅拌反应混合物1小时。将混合物再次用冰冷却，依次逐滴加入水(3.7mL)、1N氢氧化钠水溶液(18.5mL)和水(3.7mL)，以便淬灭反应。通过硅藻土过滤残余物，减压浓缩滤液，得到粗品(8.5g)1-(4-甲氧基苯基)-3-(吗啉-4-基甲基)-1H-吡唑-4-甲醇，为浅黄色油状物。将其溶于甲苯(150mL)中，加入二氧化锰(15g)，并用Dean-Stark分水器加热混合物30分钟。将反应混合物冷却至室温，过滤收集二氧化锰。 减压蒸发溶剂，得到标题目标化合物(7.2g，70％)，为黄色油状物。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 2.44-2.50(m，4H)，3.60-3.65(m，4H)，3.72(s，2H)，3.88(s，3H)，6.99(d，J＝9.1Hz，2H)，7.60(d，J＝9.1Hz，2H)，8.08(s，1H)，10.10(s，1H)。 
(4)环己基[1-(4-甲氧基苯基)-3-(吗啉-4-基甲基)-1H-吡唑-4-基]甲醇 
在冰冷却下，向上述(3)合成的1-(4-甲氧基苯基)-3-(吗啉-4-基甲基)-1H-吡唑-4-甲醛(2.0g)的四氢呋喃溶液(15mL)中逐滴加入环己基溴化镁(10mL，1M四氢呋喃溶液)。逐滴加入完毕后，除去冰浴，在室温下搅拌混合物15分钟。向反应混合物中加入氯化铵水溶液，并用乙酸乙酯萃取混合物。减压浓缩萃取物，用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯∶己烷＝1∶2，体积比)，得到标题目标化合物(1.3g，51％)，为浅黄色油状物。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.92-2.20(m，11H)，2.24-2.50(m，4H)，3.47(d，J＝12.0Hz，1H)，3.58-3.73(m，5H)，3.87(s，3H)，4.43(d，J＝6.6Hz，1H)，6.10(s，1H)，6.98(d，J＝8.9Hz，2H)，7.26(d，J＝8.9Hz，2H)，7.49(s，1H)。 
(5)3-({[4-({环己基[1-(4-甲氧基苯基)-3-(吗啉-4-基甲基)-1H-吡唑-4-基]甲基}氨基)苯基]羰基}氨基)丙酸 
在室温下，向上述(4)合成的环己基[1-(4-甲氧基苯基)-3-(吗啉-4-基甲基)-1H-吡唑-4-基]甲醇(0.65g)的四氢呋喃溶液(15mL)中加入亚硫酰氯(0.37mL)。在室温下搅拌反应混合物30分钟，用冰冷却，并小心地倒入饱和碳酸氢钠水溶液(15mL)。搅拌反应混合物10分钟，用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，并减压浓缩。将残余物溶于二甲基乙酰胺(15mL)中，加入碘化钠(0.37g)、碳酸钠(0.27g)和实施例1(2)合成的3-{[(4-氨基苯基)羰基]氨基}丙酸乙酯(0.39g)，并在70℃搅拌混合物12小时。冷却之后，将水加入到反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取混合物。减压浓缩萃取物，用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯∶己烷＝1∶1，体积比)，得到3-({[4-({环己基[1-(4-甲氧基苯基)-3-(吗啉-4-基甲基)-1H-吡唑-4-基]甲基}氨基)苯基]羰基}氨基)丙酸乙酯(0.35g)，为浅黄色油状物。将其溶于乙醇(2mL)中，在室温下加入1N氢氧化钠水溶液(1.5mL)，并在室温下搅拌混合物0.5小时。减压蒸发乙醇，并将1N盐酸(1.5mL)加入到残余物中。 用水洗涤沉淀，得到标题目标化合物(0.22g，22％)，为无色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.92-2.00(m，11H)，2.24-2.50(m，4H)，2.66(br s.，2H)，3.44(s，2H)，3.58-3.73(m，6H)，3.85(s，3H)，4.47(d，J＝7.2Hz，1H)，6.47-6.79(m，3H)，6.94(d，J＝8.7Hz，2H)，7.26-7.30(m，2H)，7.50-7.60(m，3H)。 
实施例69 
3-[{[4-({环己基[1-(4-甲氧基苯基)-3-(吗啉-4-基甲基)-1H-吡唑-4-基]甲基}氨基)苯基]羰基}(甲基)氨基]丙酸 
Figure BPA00001253138501651
在室温下，向实施例68(4)合成的环己基[1-(4-甲氧基苯基)-3-(吗啉-4-基甲基)-1H-吡唑-4-基]甲醇(0.65g)的四氢呋喃溶液(15mL)中加入亚硫酰氯(0.37mL)。在室温下搅拌反应混合物30分钟，用冰冷却，并小心地倒入饱和碳酸氢钠水溶液(15mL)。搅拌反应混合物10分钟，并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，并减压浓缩。将残余物溶于二甲基乙酰胺(15mL)中，加入碘化钠(0.37g)、碳酸钠(0.27g)和实施例2(2)合成的3-{[(4-氨基苯基)羰基](甲基)氨基}丙酸乙酯(0.42g)，并在70℃搅拌混合物12小时。冷却之后，将水加入到反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取混合物。减压浓缩萃取物，用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯∶己烷＝1∶1，体积比)，得到3-[{[4-({环己基[1-(4-甲氧基苯基)-3-(吗啉-4-基甲基)-1H-吡唑-4-基]甲基}氨基)苯基]羰基}(甲基)氨基]丙酸乙酯(0.38g)，为浅黄色油状物。将其溶于乙醇(2mL)中，在室温下加入1N氢氧化钠水溶液(1.0mL)，并在室温下搅拌混合物0.5小时。减压蒸发乙醇，并将1N盐酸(1.0mL)加入到残余物中。用水洗涤沉淀，得到标题目标化合物(0.12g，12％)，为无色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.89-2.10(m，11H)，2.50-2.75(m，6H)， 3.07(s，3H)，3.50-3.85(m，6H)，3.88(s，3H)，4.17-4.25(m，2H)，4.70-4.78(m，1H)，6.83(d，J＝8.7Hz，2H)，7.02(d，J＝9.0Hz，2H)，7.19-7.35(m，4H)，7.77(s，1H)。 
实施例70 
3-[{[4-({环己基[1-(3-甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]甲基}氨基)苯基]羰基}(甲基)氨基]丙酸 
Figure BPA00001253138501661
(1)1-(3-甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-羧酸甲酯 
将实施例1(3)合成的3-甲基-1H-吡唑-4-羧酸甲酯(4.6g)溶于N，N-二甲基乙酰胺(50mL)中，加入3-甲氧基苯基硼酸(3-methoxyphenylboronic acid)(10.0g)、醋酸铜(12.0g)和吡啶(10.6mL)，并在室温下搅拌混合物过夜。通过硅藻土过滤反应混合物，将1N盐酸(100mL)加入到滤液中，用乙醚萃取混合物。用盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯∶己烷＝1∶4，体积比)，得到标题目标化合物(3.9g，48％)，为浅黄色油状物。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 2.56(s，3H)，3.86(s，3H)，3.87(s，3H)，6.80-8.33(m，5H)。 
(2)1-(3-甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-甲醛 
将上述(1)合成的1-(3-甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-羧酸甲酯(3.9g)的四氢呋喃溶液(20mL)加入到冰冷却的氢化锂铝(0.6g)的四氢呋喃溶液(80mL)中。除去冰浴，在室温下搅拌反应混合物1小时。将混合物再次用冰冷却，依次逐滴加入水(1.6mL)、1N氢氧化钠水溶液(7.8mL)和水(1.6mL)，以便淬灭反应。通过硅藻土过滤残余物，减压浓缩滤液，得到粗品(1.9g)1-(3-甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-甲醇浅黄色油状物。将其溶于甲苯(30mL)中，加入二氧化锰(3.0g)，并用Dean-Stark分水器将混合物加热30分钟。 将反应混合物冷却至室温，过滤收集二氧化锰。减压蒸发溶剂，得到标题目标化合物(1.2g，64％)，为无色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 2.59(s，3H)，3.88(s，3H)，6.80-7.40(m，4H)，8.32(s，1H)，10.00(s，1H)。 
(3)环己基[1-(3-甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]甲醇 
在冰冷却下，向上述(2)合成的1-(3-甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-甲醛(0.62g)的四氢呋喃溶液(15mL)中逐滴加入环己基溴化镁(4.3mL，1M四氢呋喃溶液)。逐滴加入完毕后，除去冰浴，在室温下搅拌混合物15分钟。向反应混合物中加入氯化铵水溶液，并用乙酸乙酯萃取混合物。减压浓缩萃取物，用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯∶己烷＝1∶2，体积比)，得到标题目标化合物(0.60g，70％)，为浅黄色油状物。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.90-2.10(m，12H)，2.34(s，3H)，3.87(s，3H)，4.43(d，J＝7.2Hz，1H)，6.70-7.40(m，4H)，7.78(s，1H)。 
(4)3-[{[4-({环己基[1-(3-甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]甲基}氨基)苯基]羰基}(甲基)氨基]丙酸 
在室温下，向上述(3)合成的环己基[1-(3-甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]甲醇(0.30g)的四氢呋喃溶液(3mL)中加入亚硫酰氯(0.11mL)。在室温下搅拌反应混合物30分钟，用冰冷却，并小心地倒入饱和碳酸氢钠水溶液(5mL)。搅拌反应混合物10分钟，并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，并减压浓缩。将残余物溶于二甲基乙酰胺(5mL)中，加入碘化钠(0.23g)、碳酸钠(0.16g)和实施例2(2)合成的3-{[(4-氨基苯基)羰基](甲基)氨基}丙酸乙酯(0.25g)，并在70℃搅拌混合物12小时。冷却之后，将水加入到反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取混合物。减压浓缩萃取物，用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯∶己烷＝1∶1，体积比)，得到3-[{[4-({环己基[1-(3-甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]甲基}氨基)苯基]羰基}(甲基)氨基]丙酸乙酯(0.38g)，为浅黄色油状物。将其溶于乙醇(3mL)中，在室温下加入1N氢氧化钠水溶液(1.5mL)，并在室温下搅拌混合物0.5小时。减压蒸发乙醇，并将1N盐酸(1.5mL)加入到残余物中。用水洗涤沉淀，得到标题目标化合物(0.17g，34％)，为无色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.96-2.03(m，11H)，2.35(s，3H)，2.70(t，J＝6.2Hz，2H)，3.06(s，3H)，3.71(t，J＝6.2Hz，2H)，3.85(s，3H)，4.19(d，J＝6.1Hz，1H)，6.50(d，J＝8.0Hz，2H)，6.76(dd，J＝7.8，2.1Hz，1H)，7.09-7.37(m，5H)，7.67(br.s.，1H)。 
实施例71 
3-[{[4-({[1-(3-氯苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基](环己基)甲基}氨基)苯基]羰基}(甲基)氨基]丙酸 
Figure BPA00001253138501681
(1)1-(3-氯苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-羧酸甲酯 
将实施例1(3)合成的3-甲基-1H-吡唑-4-羧酸甲酯(1.6g)溶于N，N-二甲基乙酰胺(30mL)中，加入3-氯苯基硼酸(3.58g)、醋酸铜(5.0g)和吡啶(4.0mL)，并在室温下搅拌混合物过夜。通过硅藻土过滤反应混合物，将1N盐酸(50mL)加入到滤液中，用乙醚萃取混合物。用盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯∶己烷＝1∶4，体积比)，得到标题目标化合物(1.9g，67％)，为浅黄色油状物。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 2.55(s，3H)，3.86(s，3H)，3.87(s，3H)，6.70-8.35(m，5H)。 
(2)1-(3-氯苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-甲醛 
将上述(1)合成的1-(3-氯苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-羧酸甲酯(1.9g)的四氢呋喃溶液(20mL)加入到冰冷却的氢化锂铝(0.29g)的四氢呋喃溶液(80mL)中。除去冰浴，在室温下搅拌反应混合物1小时。将混合物再次用冰冷却，依次逐滴加入水(0.80mL)、1N氢氧化钠水溶液(4.0mL)和水(0.80mL)，以便淬灭反应。通过硅藻土过滤残余物，减压浓缩滤液，得到粗品(0.65g)1-(3-氯苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-甲醇，为浅黄色油状物。将其溶于甲苯(30mL)中，加入二氧化锰(2.0g)，并用Dean-Stark分水器将混合物加热30分钟。 将反应混合物冷却至室温，过滤收集二氧化锰。减压蒸发溶剂，得到标题目标化合物(0.35g，23％)，为无色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 2.59(s，3H)，3.88(s，3H)，7.20-7.80(m，4H)，8.34(s，1H)，10.00(s，1H)。 
(3)环己基[1-(3-氯苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]甲醇 
在冰冷却下，向上述(2)合成的1-(3-氯苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-甲醛(0.35g)的四氢呋喃溶液(5mL)逐滴加入环己基溴化镁(2.4mL，1M四氢呋喃溶液)。逐滴加入完毕后，除去冰浴，在室温下搅拌混合物15分钟。向反应混合物中加入氯化铵水溶液，并用乙酸乙酯萃取混合物。减压浓缩萃取物，用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯∶己烷＝1∶2，体积比)，得到标题目标化合物(0.25g，51％)，为浅黄色油状物。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.91-1.97(m，12H)，2.33(s，3H)，4.44(d，J＝7.2Hz，1H)，7.20-7.78(m，5H)。 
(4)3-[{[4-({环己基[1-(3-氯苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]甲基}氨基)苯基]羰基}(甲基)氨基]丙酸 
在室温下，向上述(3)合成的环己基[1-(3-氯苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]甲醇(0.25g)的四氢呋喃溶液(3mL)中加入亚硫酰氯(0.10mL)。在室温下搅拌反应混合物30分钟，用冰冷却，并小心地倒入饱和碳酸氢钠水溶液(5mL)。搅拌反应混合物10分钟，并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，并减压浓缩。将残余物溶于二甲基乙酰胺(5mL)中，加入碘化钠(0.19g)、碳酸钠(0.13g)和实施例2(2)合成的3-{[(4-氨基苯基)羰基](甲基)氨基}丙酸乙酯(0.20g)，并在70℃搅拌混合物12小时。冷却之后，将水加入到反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取混合物。减压浓缩萃取物，用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯∶己烷＝1∶1，体积比)，得到3-[{[4-({环己基[1-(3-氯苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]甲基}氨基)苯基]羰基}(甲基)氨基]丙酸乙酯(0.35g)，为浅黄色油状物。将其溶于乙醇(3mL)中，在室温下加入1N氢氧化钠水溶液(1.5mL)，并在室温下搅拌混合物0.5小时。减压蒸发乙醇，并将1N盐酸(1.5mL)加入到残余物中。用水洗涤沉淀，得到标题目标化合物(0.24g，58％)，为无色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.91-2.07(m，11H)，2.36(s，3H)，2.71(t，J＝6.4Hz，2H)，3.07(s，3H)，3.72(t，J＝6.4Hz，2H)，4.19(d，J＝6.1Hz，1H)，6.48(d，J＝8.7Hz，2H)，7.12-7.73(m，7H)。 
实施例72 
3-[{[4-({[1-(2-甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基](环己基)甲基}氨基)苯基]羰基}(甲基)氨基]丙酸 
Figure BPA00001253138501701
(1)1-(2-甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-羧酸甲酯 
将实施例1(3)合成的3-甲基-1H-吡唑-4-羧酸甲酯(7.3g)溶于N，N-二甲基乙酰胺(150mL)中，加入2-甲氧基苯基硼酸(15.9g)、醋酸铜(18.2g)和吡啶(16.2mL)，并在室温下搅拌混合物过夜。通过硅藻土过滤反应混合物，将1N盐酸(100mL)加入到滤液中，用乙醚萃取混合物。用盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯∶己烷＝1∶4，体积比)，得到标题目标化合物(10.3g，80％)，为浅黄色油状物。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 2.55(s，3H)，3.85(s，3H)，6.80-8.50(m，5H)。 
(2)1-(2-甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-甲醛 
将上述(1)合成的1-(2-甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-羧酸甲酯(10.3g)的四氢呋喃溶液(50mL)加入到冰冷却的氢化锂铝(1.6g)的四氢呋喃溶液(350mL)中。除去冰浴，在室温下搅拌反应混合物1小时。将混合物再次用冰冷却，依次逐滴加入水(4.2mL)、1N氢氧化钠水溶液(21.0mL)和水(4.2mL)，以便淬灭反应。通过硅藻土过滤残余物，减压浓缩滤液，得到粗品(2.5g)1-(2-甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-甲醇，为浅黄色油状物。将其溶于甲苯(50mL)中，加入二氧化锰(1.0g)，并用Dean-Stark分水器回流加热混合物 1小时。将反应混合物冷却至室温，过滤收集二氧化锰。减压蒸发溶剂，得到标题目标化合物(2.2g，87％)，为无色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 2.58(s，3H)，3.92(s，3H)，7.00-7.80(m，4H)，8.50(s，1H)，9.99(s，1H)。 
(3)环己基[1-(2-甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]甲醇 
在冰冷却下，向上述(2)合成的1-(2-甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-甲醛(1.5g)的四氢呋喃溶液(15mL)中逐滴加入环己基溴化镁(11.0mL，1M四氢呋喃溶液)。逐滴加入完毕后，除去冰浴，在室温下搅拌混合物15分钟。向反应混合物中加入氯化铵水溶液，并用乙酸乙酯萃取混合物。减压浓缩萃取物，用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯∶己烷＝1∶2，体积比)，得到标题目标化合物(1.1g，53％)，为浅黄色油状物。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.90-2.10(m，12H)，2.34(s，3H)，3.87(s，3H)，4.43(dd，J＝7.6，3.0Hz，1H)，7.00-7.75(m，4H)，7.92(s，1H)。 
(4)3-[{[4-({环己基[1-(2-甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]甲基}氨基)苯基]羰基}(甲基)氨基]丙酸 
在室温下，向上述(3)合成的环己基[1-(2-甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]甲醇(0.40g)的四氢呋喃溶液(5mL)中加入亚硫酰氯(0.15mL)。在室温下搅拌反应混合物30分钟，用冰冷却，并小心地倒入饱和碳酸氢钠水溶液(5mL)。搅拌反应混合物10分钟，并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，并减压浓缩。将残余物溶于二甲基乙酰胺(5.0mL)中，加入碘化钠(0.30g)、碳酸钠(0.21g)和实施例2(2)合成的3-{[(4-氨基苯基)羰基](甲基)氨基}丙酸乙酯(0.33g)，并在70℃搅拌混合物12小时。冷却之后，将水加入到反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取混合物。减压浓缩萃取物，用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯∶己烷＝1∶1，体积比)，得到3-[{[4-({环己基[1-(2-甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]甲基}氨基)苯基]羰基}(甲基)氨基]丙酸乙酯(0.10g)，为浅黄色油状物。将其溶于乙醇(1.0mL)中，在室温下加入1N氢氧化钠水溶液(1.0mL)，并在室温下搅拌混合物0.5小时。减压蒸发乙醇，并将1N盐酸(1.0mL)加入到残余物中。用水洗涤沉淀，得到标题目标化合物(0.04g，6％)，为无色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.83-1.97(m，11H)，2.26(s，3H)，2.69(br.s.，2H)，3.03(s，3H)，3.62-3.78(m，2H)，3.82(s，3H)，4.20(d，J＝6.6Hz，1H)，6.93-7.70(m，9H)。 
实施例73 
3-[{[4-({[1-(2-氯苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基](环己基)甲基}氨基)苯基]羰基}(甲基)氨基]丙酸 
Figure BPA00001253138501721
(1)1-(2-氯苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-羧酸甲酯 
将实施例1(3)合成的3-甲基-1H-吡唑-4-羧酸甲酯(4.5g)溶于N，N-二甲基乙酰胺(100mL)中，加入2-氯苯基硼酸(10.0g)、醋酸铜(11.7g)和吡啶(10.4mL)，并在室温下搅拌混合物过夜。通过硅藻土过滤反应混合物，将1N盐酸(100mL)加入到滤液中，用乙醚萃取混合物。用盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯∶己烷＝1∶4，体积比)，得到标题目标化合物(2.0g，25％)，为浅黄色油状物。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 2.55(s，3H)，3.85(s，3H)，6.79-7.40(m，5H)。 
(2)1-(2-氯苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-甲醛 
将上述(1)合成的1-(2-氯苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-羧酸甲酯(2.0g)的四氢呋喃溶液(20mL)加入到冰冷却的氢化锂铝(0.30g)的四氢呋喃溶液(20mL)中。除去冰浴，在室温下搅拌反应混合物1小时。将混合物再次用冰冷却，依次逐滴加入水(0.80mL)、1N氢氧化钠水溶液(4.0mL)和水(0.80mL)，以便淬灭反应。通过硅藻土过滤残余物，减压浓缩滤液，得到粗品(0.36g)1-(2-氯苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-甲醇浅黄色油状物。将其溶于甲苯(10mL)中，加入二氧化锰(2.0g)，并用Dean-Stark分水器回流加热混合物1小时。将反应 混合物冷却至室温，过滤收集二氧化锰。减压蒸发溶剂，得到标题目标化合物(0.27g，15％)，为无色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 2.59(s，3H)，7.00-7.70(m，4H)，8.32(s，1H)，10.02(s，1H)。 
(3)环己基[1-(2-氯苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]甲醇 
在冰冷却下，向上述(2)合成的1-(2-氯苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-甲醛(0.27g)的四氢呋喃溶液(5mL)中逐滴加入环己基溴化镁(2.0mL，1M四氢呋喃溶液)。逐滴加入完毕后，除去冰浴，在室温下搅拌混合物15分钟。向反应混合物中加入氯化铵水溶液，并用乙酸乙酯萃取混合物。减压浓缩萃取物，用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯∶己烷＝1∶2，体积比)，得到标题目标化合物(0.29g，79％)，为浅黄色油状物。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.90-2.20(m，12H)，2.35(s，3H)，4.45(d，J＝7.2Hz，1H)，7.20-7.60(m，4H)，7.76(s，1H)。 
(4)3-[{[4-({环己基[1-(2-氯苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]甲基}氨基)苯基]羰基}(甲基)氨基]丙酸 
在室温下，向上述(3)合成的环己基[1-(2-氯苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]甲醇(0.29g)的四氢呋喃溶液(5mL)中加入亚硫酰氯(0.11mL)。在室温下搅拌反应混合物30分钟，用冰冷却，并小心地倒入饱和碳酸氢钠水溶液(3mL)。搅拌反应混合物10分钟，并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，并减压浓缩。将残余物溶于二甲基乙酰胺(5.0mL)中，加入碘化钠(0.21g)、碳酸钠(0.15g)和实施例2(2)合成的3-{[(4-氨基苯基)羰基](甲基)氨基}丙酸乙酯(0.24g)，并在70℃搅拌混合物12小时。冷却之后，将水加入到反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取混合物。减压浓缩萃取物，用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯∶己烷＝1∶1，体积比)，得到3-[{[4-({环己基[1-(2-氯苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]甲基}氨基)苯基]羰基}(甲基)氨基]丙酸乙酯(0.24g)，为浅黄色油状物。将其溶于乙醇(2.0mL)中，在室温下加入1N氢氧化钠水溶液(1.0mL)，并在室温下搅拌混合物0.5小时。减压蒸发乙醇，并将1N盐酸(1.0mL)加入到残余物中。用水洗涤沉淀，得到标题目标化合物(0.18g，37％)，为无色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.94-2.08(m，11H)，2.34(s，3H)，2.65-2.80(m，2H)，3.08(s，3H)，3.73(br.s.，2H)，4.23(d，J＝6.1Hz，1H)，6.54(br.s.，2H)，7.29-7.79(m，7H)。 
实施例74 
3-[{[4-({环己基[1-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基]甲基}氨基)苯基]羰基}(甲基)氨基]丙酸 
Figure BPA00001253138501741
(1)1-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯 
将4-甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(2.58g)溶于N，N-二甲基乙酰胺(50mL)中，加入4-甲氧基苯基硼酸(5.0g)、醋酸铜(6.0g)和吡啶(5.3mL)，并在室温下搅拌混合物过夜。通过硅藻土过滤反应混合物，将1N盐酸(50mL)加入到滤液中，用乙醚萃取混合物。用盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯∶己烷＝1∶2，体积比)，得到标题目标化合物(2.7g，66％)，为浅黄色油状物。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.21(t，J＝7.2Hz，3H)，2.33(s，3H)，3.85(s，3H)，4.22(q，J＝7.2Hz，2H)，6.94(d，J＝9.0Hz，2H)，7.28(d，J＝9.0Hz，2H)，7.50(s，1H)。 
(2)1-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-甲醛 
将上述(1)合成的1-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(2.7g)的四氢呋喃溶液(10mL)加入到冰冷却的氢化锂铝(0.40g)的四氢呋喃溶液(20mL)中。除去冰浴，在室温下搅拌反应混合物1小时。将混合物再次用冰冷却，依次逐滴加入水(1.0mL)、1N氢氧化钠水溶液(5.0mL)和水(1.0mL)，以便淬灭反应。通过硅藻土过滤残余物，减压浓缩滤液，得到粗品(1.38g)1-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-甲醇浅黄色油状物。将其溶于甲苯(30 mL)中，加入二氧化锰(2.0g)，并用Dean-Stark分水器回流加热混合物1小时。将反应混合物冷却至室温，过滤收集二氧化锰。减压蒸发溶剂，得到标题目标化合物(0.96g，43％)，为黄色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 2.41(s，3H)，3.87(s，3H)，7.01(d，J＝8.7Hz，2H)，7.38(d，J＝8.7Hz，2H)，7.55(s，1H)，9.88(s，1H)。 
(3)环己基[1-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基]甲醇 
在冰冷却下，向上述(2)合成的1-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-甲醛(0.96g)的四氢呋喃溶液(10mL)中逐滴加入环己基溴化镁(6.0mL，1M四氢呋喃溶液)。逐滴加入完毕后，除去冰浴，在室温下搅拌混合物15分钟。向反应混合物中加入氯化铵水溶液，并用乙酸乙酯萃取混合物。减压浓缩萃取物，用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯∶己烷＝1∶2，体积比)，得到标题目标化合物(0.70g，53％)，为浅黄色油状物。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.61-1.87(m，12H)，2.19(s，3H)，3.86(s，3H)，4.34(dd，J＝9.7，4.4Hz，1H)，6.95(d，J＝9.0Hz，2H)，7.32(d，J＝9.0Hz，2H)，7.41(s，1H)。 
(4)3-[{[4-({环己基[1-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基]甲基}氨基)苯基]羰基}(甲基)氨基]丙酸 
在室温下，向上述(3)合成的环己基[1-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基]甲醇(0.40g)的四氢呋喃溶液(5mL)中加入亚硫酰氯(0.15mL)。在室温下搅拌反应混合物30分钟，用冰冷却，并小心地倒入饱和碳酸氢钠水溶液(3mL)。搅拌反应混合物10分钟，并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，并减压浓缩。将残余物溶于二甲基乙酰胺(10.0mL)中，加入碘化钠(0.30g)、碳酸钠(0.21g)和实施例2(2)合成的3-{[(4-氨基苯基)羰基](甲基)氨基}丙酸乙酯(0.34g)，并在70℃搅拌混合物12小时。冷却之后，将水加入到反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取混合物。减压浓缩萃取物，用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯∶己烷＝1∶1，体积比)，得到3-[{[4-({环己基[1-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基]甲基}氨基)苯基]羰基}(甲基)氨基]丙酸乙酯(0.06g)，为浅黄色油状物。将其溶于乙醇(1.0mL)中，在室温下加入1N氢氧化钠水溶液(1.0mL)，并在室温下搅拌混合物0.5 小时。减压蒸发乙醇，并将1N盐酸(1.0mL)加入到残余物中。用水洗涤沉淀，得到标题目标化合物(0.04g，6％)，为浅黄色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.84-2.07(m，11H)，2.18(s，3H)，2.71(br.s.，2H)，3.08(s，3H)，3.72(t，J＝6.4Hz，2H)，3.88(s，3H)，4.24(d，J＝9.1Hz，1H)，6.30(d，J＝8.7Hz，2H)，6.94(d，J＝8.7Hz，2H)，7.10-7.26(m，4H)，7.37(s，1H)。 
实施例75 
3-[{[4-({环己基[1-(3-甲氧基苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基]甲基}氨基)苯基]羰基}(甲基)氨基]丙酸 
Figure BPA00001253138501761
(1)1-(3-甲氧基苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯 
将4-甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(2.58g)溶于N，N-二甲基乙酰胺(50mL)中，加入3-甲氧基苯基硼酸(5.0g)、醋酸铜(6.0g)和吡啶(5.3mL)，并在室温下搅拌混合物过夜。通过硅藻土过滤反应混合物，将1N盐酸(50mL)加入到滤液中，用乙醚萃取混合物。用盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯∶己烷＝1∶2，体积比)，得到标题目标化合物(1.9g，46％)，为浅黄色油状物。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.43(t，J＝7.2Hz，3H)，2.37(s，3H)，3.87(s，3H)，4.43(q，J＝7.2Hz，2H)，6.94-7.50(m，5H)。 
(2)1-(3-甲氧基苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-甲醛 
将上述(1)合成的1-(3-甲氧基苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(1.9g)的四氢呋喃溶液(5mL)加入到冰冷却的氢化锂铝(0.29g)的四氢呋喃溶液(20mL)中。除去冰浴，在室温下搅拌反应混合物1小时。将混合物再次用冰冷却，依次逐滴加入水(0.76mL)、1N氢氧化钠水溶液(3.8mL)和水(0.76mL)，以便淬灭反应。通过硅藻土过滤残余物，减压浓缩滤液，得到粗品(0.99 g)1-(3-甲氧基苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-甲醇，为浅黄色油状物。将其溶于甲苯(15mL)中，加入二氧化锰(0.32g)，并用Dean-Stark分水器回流加热混合物1小时。将反应混合物冷却至室温，过滤收集二氧化锰。减压浓缩滤液，得到标题目标化合物(0.84g，54％)，为黄色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 2.39(s，3H)，3.89(s，3H)，6.80-7.45(m，4H)，7.74(s，1H)，10.13(s，1H)。 
(3)环己基[1-(3-甲氧基苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基]甲醇 
在冰冷却下，向上述(2)合成的1-(3-甲氧基苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-甲醛(0.84g)的四氢呋喃溶液(10mL)中逐滴加入环己基溴化镁(7.0mL，1M四氢呋喃溶液)。逐滴加入完毕后，除去冰浴，在室温下搅拌混合物15分钟。向反应混合物中加入氯化铵水溶液，并用乙酸乙酯萃取混合物。减压浓缩萃取物，用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯∶己烷＝1∶2，体积比)，得到标题目标化合物(0.62g，52％)，为浅黄色油状物。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.99-2.00(m，12H)，2.12(s，3H)，3.86(s，3H)，4.52(t，J＝6.6Hz，1H)，6.75-7.32(m，4H)，7.64(s，1H)。 
(4)3-[{[4-({环己基[1-(3-甲氧基苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基]甲基}氨基)苯基]羰基}(甲基)氨基]丙酸 
在室温下，向上述(3)合成的环己基[1-(3-甲氧基苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基]甲醇(0.52g)的四氢呋喃溶液(5mL)中加入亚硫酰氯(0.19mL)。在室温下搅拌反应混合物30分钟，用冰冷却，并小心地倒入饱和碳酸氢钠水溶液(3mL)。搅拌反应混合物10分钟，并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，并减压浓缩。将残余物溶于二甲基乙酰胺(10.0mL)中，加入碘化钠(0.39g)、碳酸钠(0.28g)和实施例2(2)合成的3-{[(4-氨基苯基)羰基](甲基)氨基}丙酸乙酯(0.38g)，并在70℃搅拌混合物12小时。冷却之后，将水加入到反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取混合物。减压浓缩萃取物，用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯∶己烷＝1∶1，体积比)，得到3-[{[4-({环己基[1-(3-甲氧基苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基]甲基}氨基)苯基]羰基}(甲基)氨基]丙酸乙酯(0.16g)，为浅黄色油状物。将其溶于乙醇(2.0mL)中，在室温下加入1N氢氧化钠水溶液(1.5mL)，并在室温下搅拌混合物0.5 小时。减压蒸发乙醇，并将1N盐酸(1.5mL)加入到残余物中。用水洗涤沉淀，得到标题目标化合物(0.09g，11％)，为浅黄色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.97-2.06(m，11H)，2.09(s，3H)，2.73(t，J＝6.2Hz，2H)，3.08(s，3H)，3.72(t，J＝6.2Hz，2H)，3.87(s，3H)，4.40(d，J＝7.2Hz，1H)，6.62(d，J＝8.7Hz，2H)，6.78(dd，J＝7.8，2.1Hz，1H)，7.10-7.50(m，5H)，7.57(s，1H)。 
实施例76 
3-[{[4-({环己基[3-甲氧基甲基-1-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑-4-基]甲基}氨基)苯基]羰基}(甲基)氨基]丙酸 
(1)3-(甲氧基甲基)-1-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑-4-羧酸甲酯 
向实施例29(1)合成的3-(甲氧基甲基)-1H-吡唑-4-羧酸甲酯(2.8g)的N，N-二甲基乙酰胺(50mL)溶液中加入3-甲氧基苯基硼酸(5.0g)、醋酸铜(6.0g)和吡啶(5.3mL)，并在室温下搅拌混合物过夜。通过硅藻土过滤反应混合物，将1N盐酸(50mL)加入到滤液中，用乙醚萃取混合物。用盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯∶己烷＝1∶2，体积比)，得到标题目标化合物(1.1g，23％)，为浅黄色油状物。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 3.51(s，3H)，3.87(s，3H)，3.92(s，3H)，4.80(s，2H)，7.29-7.93(m，4H)，8.37(s，1H)。 
(2)3-(甲氧基甲基)-1-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑-4-甲醛 
将上述(1)合成的3-(甲氧基甲基)-1-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑-4-羧酸甲酯(1.1g)的四氢呋喃溶液(5mL)加入到冰冷却的氢化锂铝(0.25g)的四氢呋喃溶液(10mL)中。除去冰浴，在室温下搅拌反应混合物1小时。将混合物 再次用冰冷却，依次逐滴加入水(0.38mL)、1N氢氧化钠水溶液(1.9mL)和水(0.38mL)，以便淬灭反应。通过硅藻土过滤残余物，减压浓缩滤液，得到粗品(0.68g)3-(甲氧基甲基)-1-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑-4-甲醇浅黄色油状物。将其溶于甲苯(15mL)中，加入二氧化锰(1.0g)，并用Dean-Stark分水器回流加热混合物1小时。将反应混合物冷却至室温，过滤收集二氧化锰。减压蒸发溶剂，得到标题目标化合物(0.30g，32％)，为黄色油状物。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 3.50(s，3H)，3.88(s，3H)，4.80(s，2H)，6.91(dd，J＝8.3，1.5Hz，1H)，7.16-7.49(m，3H)，8.40(s，1H)，10.07(s，1H)。 
(3)环己基[3-(甲氧基甲基)-1-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑-4-基]甲醇 
向上述(2)合成的3-(甲氧基甲基)-1-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑-4-甲醛(0.30g)的四氢呋喃溶液(5mL)中逐滴加入冰冷却的环己基溴化镁(2.0mL，1M四氢呋喃溶液)。逐滴加入完毕后，除去冰浴，在室温下搅拌混合物15分钟。向反应混合物中加入氯化铵水溶液，并用乙酸乙酯萃取混合物。减压浓缩萃取物，用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯∶己烷＝1∶2，体积比)，得到标题目标化合物(0.40g，定量)，为浅黄色油状物。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.89-2.21(m，11H)，3.04(br.s，1H)，3.44(s，3H)，3.87(s，3H)，4.41(d，J＝7.7Hz，1H)，4.61(d，J＝3.6Hz，2H)，6.82(ddd，J＝8.1，2.5，0.8Hz，1H)，7.14-7.40(m，3H)，7.77(s，1H). 
(4)3-[{[4-({环己基[3-甲氧基甲基-1-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑-4-基]甲基}氨基)苯基]羰基}(甲基)氨基]丙酸 
在室温下，向上述(3)合成的环己基[3-(甲氧基甲基)-1-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑-4-基]甲醇(0.40g)的四氢呋喃溶液(5mL)中加入亚硫酰氯(0.14mL)。在室温下搅拌反应混合物30分钟，用冰冷却，并小心地倒入饱和碳酸氢钠水溶液(3mL)。搅拌反应混合物10分钟，并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，并减压浓缩。将残余物溶于二甲基乙酰胺(5.0mL)中，加入碘化钠(0.23g)、碳酸钠(0.18g)和实施例2(2)合成的3-{[(4-氨基苯基)羰基](甲基)氨基}丙酸乙酯(0.25g)，并在70℃搅拌混合物12小时。冷却之后，将水加入到反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取混合物。减压浓缩萃取物，用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯∶己烷＝1∶1，体积比)，得到3-[{[4-({环己基[3-甲氧基甲基-1-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑-4-基]甲基}氨基)苯基]羰基}(甲基)氨基]丙酸乙酯(0.11g)，为浅黄色油状物。将其溶于乙醇(3.0mL)中，在室温下加入1N氢氧化钠水溶液(1.0mL)，并在室温下搅拌混合物0.5小时。减压蒸发乙醇，并将1N盐酸(1.0mL)加入到残余物中。用水洗涤沉淀，得到标题目标化合物(0.07g，10％)，为无色固体。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.94-2.12(m，11H)，2.73(t，J＝6.5Hz，2H)，3.07(s，3H)，3.41(s，3H)，3.72(t，J＝6.5Hz，2H)，3.85(s，3H)，4.34(d，J＝7.2Hz，1H)，4.57(s，2H)，6.57(d，J＝8.7Hz，2H)，6.79(dt，J＝8.2，1.3Hz，1H)，7.11-7.38(m，5H)，7.72(s，1H)。 
实施例77 
3-[{[4-({环己基[1-(2-甲氧基苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基]甲基}氨基)苯基]羰基}(甲基)氨基]丙酸 
(1)1-(2-甲氧基苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯 
将4-甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(4.0g)溶于N，N-二甲基乙酰胺(30mL)中，加入2-甲氧基苯基硼酸(7.9g)、醋酸铜(9.5g)和吡啶(8.4mL)，并在室温下搅拌混合物过夜。通过硅藻土过滤反应混合物，将1N盐酸(50mL)加入到滤液中，用乙醚萃取混合物。用盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯∶己烷＝1∶2，体积比)，得到标题目标化合物(1.6g，25％)，为浅黄色油状物。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.41(t，J＝7.2Hz，3H)，2.37(s，3H)，3.87(s，3H)，4.43(q，J＝7.2Hz，2H)，7.00-7.45(m，4H)，7.78(s，1H)。 
(2)1-(2-甲氧基苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-甲醛 
将上述(1)合成的1-(2-甲氧基苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(1.6g)的四氢呋喃溶液(5mL)加入到冰冷却的氢化锂铝(0.50g)的四氢呋喃溶液(10 mL)中。除去冰浴，在室温下搅拌反应混合物1小时，再次用冰冷却，依次逐滴加入水(1.3mL)、1N氢氧化钠水溶液(6.5mL)和水(1.3mL)，以便淬灭反应。通过硅藻土过滤残余物，减压浓缩滤液，得到粗品(0.79g)1-(2-甲氧基苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-甲醇浅黄色油状物。将其溶于甲苯(20mL)中，加入二氧化锰(2.0g)，并用Dean-Stark分水器回流加热混合物1小时。将反应混合物冷却至室温，过滤收集二氧化锰。减压蒸发溶剂，得到标题目标化合物(0.97g，70％)，为黄色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 2.39(s，3H)，3.90(s，3H)，7.00-7.45(m，3H)，7.64-7.84(m，2H)，10.13(s，1H)。 
(3)环己基[1-(2-甲氧基苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基]甲醇 
在冰冷却下，向上述(2)合成的1-(2-甲氧基苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-甲醛(0.97g)的四氢呋喃溶液(10mL)中逐滴加入环己基溴化镁(5.0mL，1M四氢呋喃溶液)。逐滴加入完毕后，除去冰浴，在室温下搅拌混合物15分钟。向反应混合物中加入氯化铵水溶液，并用乙酸乙酯萃取混合物。减压浓缩萃取物，用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯∶己烷＝1∶2，体积比)，得到标题目标化合物(0.56g，40％)，为浅黄色油状物。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.99-2.00(m，12H)，2.12(s，3H)，3.86(s，3H)，4.52(t，J＝6.6Hz，1H)，6.75-7.32(m，4H)，7.64(s，1H)。 
(4)3-[{[4-({环己基[1-(3-甲氧基苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基]甲基}氨基)苯基]羰基}(甲基)氨基]丙酸 
在室温下，向上述(3)合成的环己基[1-(2-甲氧基苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基]甲醇(0.45g)的四氢呋喃溶液(5mL)中加入亚硫酰氯(0.17mL)。在室温下搅拌反应混合物30分钟，用冰冷却，并小心地加入饱和碳酸氢钠水溶液(3mL)。搅拌反应混合物10分钟，并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，并减压浓缩。将残余物溶于二甲基乙酰胺(10.0mL)中，加入碘化钠(0.33g)、碳酸钠(0.24g)和实施例2(2)合成的3-{[(4-氨基苯基)羰基](甲基)氨基}丙酸乙酯(0.38g)，并在70℃搅拌混合物12小时。冷却之后，将水加入到反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取混合物。减压浓缩萃取物，用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯∶己烷＝1∶1，体积比)，得到 3-[{[4-({环己基[1-(2-甲氧基苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基]甲基}氨基)苯基]羰基}(甲基)氨基]丙酸乙酯(0.09g)，为浅黄色油状物。将其溶于乙醇(2.0mL)中，在室温下加入1N氢氧化钠水溶液(1.0mL)，并在室温下搅拌混合物0.5小时。减压蒸发乙醇，并将1N盐酸(1.0mL)加入到残余物中。用水洗涤沉淀，得到标题目标化合物(0.06g，8％)，为浅黄色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.98-2.07(m，11H)，2.10(s，3H)，2.73(t，J＝6.2Hz，2H)，3.09(s，3H)，3.72(t，J＝6.2Hz，2H)，3.86(s，3H)，4.41(d，J＝7.2Hz，1H)，6.62(d，J＝8.3Hz，2H)，6.96-7.37(m，5H)，7.63(d，J＝8.0Hz，1H)，7.70(s，1H)。 
实施例78 
3-[{[4-({环己基[3-乙基-1-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑-4-基]甲基}氨基)苯基]羰基}(甲基)氨基]丙酸 
Figure BPA00001253138501821
(1)3-乙基-1-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑-4-羧酸甲酯 
将实施例39(1)合成的3-乙基-1H-吡唑-4-羧酸甲酯(2.5g)溶于N，N-二甲基乙酰胺(50mL)中，加入3-甲氧基苯基硼酸(5.0g)、醋酸铜(6.0g)和吡啶(5.3mL)，并在室温下搅拌混合物过夜。通过硅藻土过滤反应混合物，将1N盐酸(50mL)加入到滤液中，用乙醚萃取混合物。用盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯∶己烷＝1∶2，体积比)，得到标题目标化合物(2.3g，54％)，为浅黄色油状物。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.32(t，J＝7.5Hz，3H)，2.98(q，J＝7.5Hz，2H)，3.86(s，3H)，3.87(s，3H)，6.86(ddd，J＝8.2，2.5，0.9Hz，1H)，7.16-7.46(m，3H)，8.32(s，1H)。 
(2)3-乙基-1-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑-4-甲醛 
将上述(1)合成的3-乙基-1-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑-4-羧酸甲酯(2.3g)的 四氢呋喃溶液(5mL)加入到冰冷却的氢化锂铝(0.34g)的四氢呋喃溶液(15mL)中。除去冰浴，在室温下搅拌反应混合物1小时，再次用冰冷却，依次逐滴加入水(0.88mL)、1N氢氧化钠水溶液(4.4mL)和水(0.88mL)，以便淬灭反应。通过硅藻土过滤残余物，减压浓缩滤液，得到粗品(2.3g)3-乙基-1-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑-4-甲醇浅黄色油状物。将其溶于甲苯(50mL)中，加入二氧化锰(4.0g)，并用Dean-Stark分水器回流加热混合物1小时。将反应混合物冷却至室温，过滤收集二氧化锰，减压蒸发溶剂，得到标题目标化合物(1.9g，94％)，为黄色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.35(t，J＝7.6Hz，3H)，2.99(q，J＝7.6Hz，2H)，3.88(s，3H)，6.89(dd，J＝8.3，1.5Hz，1H)，7.11-7.50(m，3H)，8.33(s，1H)，10.00(s，1H)。 
(3)环己基[3-乙基-1-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑-4-基]甲醇 
在冰冷却下，向上述(2)合成的3-乙基-1-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑-4-甲醛(1.9g)的四氢呋喃溶液(20mL)中逐滴加入环己基溴化镁(12.0mL，1M四氢呋喃溶液)。逐滴加入完毕后，除去冰浴，在室温下搅拌混合物15分钟。向反应混合物中加入氯化铵水溶液，并用乙酸乙酯萃取混合物。减压浓缩萃取物，得到粗品(2.6g，定量)标题目标化合物浅黄色油状物。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.86-1.98(m，14H)，2.71(q，J＝7.5Hz，2H)，3.60(br，s.，1H)，3.87(s，3H)，4.44(d，J＝7.3Hz，1H)，6.78(ddd，J＝8.1，2.4，0.9Hz，1H)，7.14-7.38(m，3H)，7.78(s，1H)。 
(4)3-[{[4-({环己基[3-乙基-1-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑-4-基]甲基}氨基)苯基]羰基}(甲基)氨基]丙酸 
在室温下，向上述(3)合成的环己基[3-乙基-1-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑-4-基]甲醇(0.31g)的四氢呋喃溶液(5mL)中加入亚硫酰氯(0.13mL)。在室温下搅拌反应混合物30分钟，用冰冷却，并小心地加入饱和碳酸氢钠水溶液(3mL)。搅拌反应混合物10分钟，并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，并减压浓缩。将残余物溶于二甲基乙酰胺(10.0mL)中，加入碘化钠(0.23g)、碳酸钠(0.15g)和实施例2(2)合成的3-{[(4-氨基苯基)羰基](甲基)氨基}丙酸乙酯(0.25g)，并在70℃搅拌混合物12小时。 冷却之后，将水加入到反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取混合物。减压浓缩萃取物，用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯∶己烷＝1∶1，体积比)，得到3-[{[4-({环己基[3-乙基-1-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑-4-基]甲基}氨基)苯基]羰基}(甲基)氨基]丙酸乙酯(0.16g)，为浅黄色油状物。将其溶于乙醇(3.0mL)中，在室温下加入1N氢氧化钠水溶液(1.0mL)，并在室温下搅拌混合物0.5小时。减压蒸发乙醇，并将1N盐酸(1.0mL)加入到残余物中。用水洗涤沉淀，得到标题目标化合物(0.12g，23％)，为浅黄色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.98-2.07(m，14H)，2.62-2.81(m，4H)，3.07(s，3H)，3.72(t，J＝6.0Hz，2H)，3.85(s，3H)，4.22(d，J＝5.8Hz，1H)，6.51(d，J＝8.5Hz，2H)，6.76(dt，J＝8.2，1.2Hz，1H)，7.10-7.37(m，5H)，7.65(s，1H)。 
实施例79 
3-[{[4-({环己基[1-(3-甲氧基苯基)-3-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-4-基]甲基}氨基)苯基]羰基}(甲基)氨基]丙酸 
Figure BPA00001253138501841
(1)1-(3-甲氧基苯基)-3-(丙-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸甲酯 
将实施例7(1)合成的3-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-4-羧酸甲酯(2.8g)溶于N，N-二甲基乙酰胺(50mL)中，加入3-甲氧基苯基硼酸(5.0g)、醋酸铜(6.0g)和吡啶(5.3mL)，并在室温下搅拌混合物过夜。通过硅藻土过滤反应混合物，将1N盐酸(50mL)加入到滤液中，用乙醚萃取混合物。用盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯∶己烷＝1∶2，体积比)，得到标题目标化合物(3.4g，75％)，为浅黄色油状物。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.36(d，J＝7.0Hz，6H)，3.56-3.59(m，1H)，3.85(s，3H)，3.87(s，3H)，6.85(ddd，J＝8.1，2.5，1.0Hz，1H)，7.18-7.45(m，3H)，8.31(s，1H)。 
(2)1-(3-甲氧基苯基)-3-(丙-2-基)-1H-吡唑-4-甲醛 
将上述(1)合成的1-(3-甲氧基苯基)-3-(丙-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸甲酯(3.4g)的四氢呋喃溶液(15mL)加入到冰冷却的氢化锂铝(0.48g)的四氢呋喃溶液(35mL)。除去冰浴，在室温下搅拌反应混合物1小时，再次用冰冷却，依次逐滴加入水(1.25mL)、1N氢氧化钠水溶液(6.3mL)和水(1.25mL)，以便淬灭反应。通过硅藻土过滤残余物，减压浓缩滤液，得到粗品(2.7g)1-(3-甲氧基苯基)-3-(丙-2-基)-1H-吡唑-4-甲醇浅黄色油状物。将其溶于甲苯(50mL)中，加入二氧化锰(3.0g)，并用Dean-Stark分水器回流加热混合物1小时。将反应混合物冷却至室温，过滤收集二氧化锰。减压蒸发溶剂，得到标题目标化合物(2.6g，84％)，为黄色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.39(d，J＝6.8Hz，6H)，3.48-3.52(m，1H)，3.88(s，3H)，6.88(dd，J＝7.8，2.1Hz，1H)，7.09-7.45(m，3H)，8.33(s，1H)，10.02(s，1H)。 
(3)环己基[1-(3-甲氧基苯基)-3-(丙-2-基)-1H-吡唑-4-基]甲醇 
在冰冷却下，向上述(2)合成的1-(3-甲氧基苯基)-3-(丙-2-基)-1H-吡唑-4-甲醛(2.6g)的四氢呋喃溶液(20mL)中逐滴加入环己基溴化镁(15.0mL，1M四氢呋喃溶液)。逐滴加入完毕后，除去冰浴，在室温下搅拌混合物15分钟。向反应混合物中加入氯化铵水溶液，并用乙酸乙酯萃取混合物。减压浓缩萃取物，得到粗品(2.6g，75％)标题目标化合物浅黄色油状物。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.90-2.15(m，17H)，3.00-3.20(m，1H)，3.86(s，3H)，4.46(d，J＝7.6Hz，1H)，6.63-7.48(m，4H)，7.77(s，1H)。 
(4)3-[{[4-({环己基[1-(3-甲氧基苯基)-3-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-4-基]甲基}氨基)苯基]羰基}(甲基)氨基]丙酸 
在室温下，向上述(3)合成的环己基[1-(3-甲氧基苯基)-3-(丙-2-基)-1H-吡唑-4-基]甲醇(0.45g)的四氢呋喃溶液(5mL)中加入亚硫酰氯(0.18mL)。在室温下搅拌反应混合物30分钟，用冰冷却，并小心地加入饱和碳酸氢钠水溶液(5mL)。搅拌反应混合物10分钟，并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，并减压浓缩。将残余物溶于二甲基乙酰胺(10.0mL)中，加入碘化钠(0.30g)、碳酸钠(0.21g)和实施例2(2)合成的 3-{[(4-氨基苯基)羰基](甲基)氨基}丙酸乙酯(0.34g)，并在70℃搅拌混合物12小时。冷却之后，将水加入到反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取混合物。减压浓缩萃取物，用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯∶己烷＝1∶1，体积比)，得到3-[{[4-({环己基[1-(3-甲氧基苯基)-3-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-4-基]甲基}氨基)苯基]羰基}(甲基)氨基]丙酸乙酯(0.37g)，为浅黄色油状物。将其溶于乙醇(5.0mL)中，在室温下加入1N氢氧化钠水溶液(1.0mL)，并在室温下搅拌混合物0.5小时。减压蒸发乙醇，并将1N盐酸(1.0mL)加入到残余物中。用水洗涤沉淀，得到标题目标化合物(0.28g，38％)，为浅黄色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.95-1.27(m，11H)，1.30-1.40(m，6H)，2.73(d，J＝6.0Hz，2H)，2.94-3.17(m，4H)，3.73(d，J＝6.0Hz，2H)，3.85(s，3H)，4.26(d，J＝6.0Hz，1H)，6.52(d，J＝8.7Hz，2H)，6.75(ddd，J＝8.2，2.5，0.9Hz，1H)，7.10-7.32(m，5H)，7.62(s，1H)。 
实施例80 
3-[({4-[{环己基[3-乙基-1-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑-4-基]甲基}(甲基)氨基]苯基}羰基)(甲基)氨基]丙酸 
Figure BPA00001253138501861
在冰冷却下，向实施例78(4)合成的3-[{[4-({环己基[3-乙基-1-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑-4-基]甲基}氨基)苯基]羰基}(甲基)氨基]丙酸乙酯(1.1g)的N，N-二甲基乙酰胺(5mL)溶液中加入氢化钠(0.16g)，搅拌30分钟之后，加入甲基碘(0.37mL)。除去冰浴，在室温下搅拌反应混合物过夜，加入饱和氯化铵水溶液，用乙醚萃取混合物。用盐水洗涤萃取物，得到3-[({4-[{环己基[3-乙基-1-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑-4-基]甲基}(甲基)氨基]苯基}羰基)(甲基)氨基]丙酸乙酯(0.23g，75％)，为浅黄色油状物。将其溶于乙醇(3.0mL)中，在室温下加入1N氢氧化钠水溶液(1.5mL)，并在室温下搅拌混合物0.5小时。减压蒸发乙醇，将1N盐酸(1.5mL)加入到残余物中，用乙酸乙酯萃 取混合物。用水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯∶己烷＝10∶1，体积比)，得到标题目标化合物(0.10g，10％)，为浅黄色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.94-1.99(m，14H)，2.17(s，3H)，2.72(q，J＝7.4Hz，2H)，2.76-2.90(m，2H)，3.07(s，3H)，3.75-3.85(m，5H)，4.22(d，J＝5.3Hz，1H)，6.50(d，J＝8.7Hz，2H)，6.76(d，J＝8.3Hz，1H)，7.07-7.43(m，5H)，7.65(s，1H)。 
实施例81 
3-[{[4-({环己基[1-(3，5-二甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]甲基}氨基)苯基]羰基}(甲基)氨基]丙酸 
Figure BPA00001253138501871
(1)1-(3，5-二甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-羧酸甲酯 
将实施例1(3)合成的3-甲基-1H-吡唑-4-羧酸甲酯(3.9g)溶于N，N-二甲基乙酰胺(50mL)中，加入3，5-二甲氧基苯基硼酸(10.0g)、醋酸铜(10.0g)和吡啶(8.9mL)，并在室温下搅拌混合物过夜。通过硅藻土过滤反应混合物，将1N盐酸(50mL)加入到滤液中，用乙醚萃取混合物。用盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯∶己烷＝1∶4，体积比)，得到标题目标化合物(3.0g，40％)，为浅黄色油状物。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 2.55(s，3H)，3.85(s，6H)，6.41(t，J＝2.3Hz，1H)，6.83(d，J＝2.3Hz，2H)，8.30(s，1H)。 
(2)1-(3，5-二甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-甲醛 
将上述(1)合成的1-(3，5-二甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-羧酸甲酯(3.0g)的四氢呋喃溶液(15mL)加入到冰冷却的氢化锂铝(0.42g)的四氢呋喃溶液(35mL)中。除去冰浴，在室温下搅拌反应混合物1小时，再次用冰冷却， 依次逐滴加入水(1.1mL)、1N氢氧化钠水溶液(5.5mL)和水(1.1mL)，以便淬灭反应。通过硅藻土过滤残余物，减压浓缩滤液，得到粗品(2.7g)1-(3，5-二甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-甲醇浅黄色油状物。将其溶于甲苯(30mL)中，加入二氧化锰(2.0g)，并用Dean-Stark分水器回流加热混合物1小时。将反应混合物冷却至室温，过滤收集二氧化锰，减压蒸发溶剂，得到标题目标化合物(2.0g，74％)，为黄色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 2.55(s，3H)，3.85(s，6H)，6.44(s，1H)，6.82-6.84(m，2H)，8.30(s，1H)，9.98(s，1H)。 
(3)环己基[1-(3，5-二甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]甲醇 
在冰冷却下，向上述(2)合成的1-(3，5-二甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-甲醛(2.0g)的四氢呋喃溶液(10mL)中逐滴加入环己基溴化镁(15.0mL，1M四氢呋喃溶液)。逐滴加入完毕后，除去冰浴，在室温下搅拌混合物15分钟。向反应混合物中加入氯化铵水溶液，并用乙酸乙酯萃取混合物。减压浓缩萃取物，用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯∶己烷＝1∶2，体积比)，得到标题目标化合物(2.6g，40％)，为浅黄色油状物。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.89-2.00(m，12H)，2.33(s，3H)，3.84(s，6H)，4.40-4.45(m，1H)，6.34(t，J＝2.1Hz，1H)，6.81(d，J＝2.3Hz，2H)，7.76(s，1H)。 
(4)3-[{[4-({环己基[1-(3，5-二甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]甲基}氨基)苯基]羰基}(甲基)氨基]丙酸 
在室温下，向上述(3)合成的环己基[1-(3，5-二甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]甲醇(1.0g)的四氢呋喃溶液(20mL)中加入亚硫酰氯(0.40mL)。在室温下搅拌反应混合物30分钟，用冰冷却，并小心地加入饱和碳酸氢钠水溶液(15mL)。搅拌反应混合物10分钟，并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，并减压浓缩。将残余物溶于二甲基乙酰胺(15.0mL)中，加入碘化钠(0.67g)、碳酸钠(0.45g)和实施例2(2)合成的3-{[(4-氨基苯基)羰基](甲基)氨基}丙酸乙酯(0.75g)，并在70℃搅拌混合物12小时。冷却之后，将水加入到反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取混合物。减压浓缩萃取物，用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯∶己烷＝1∶1，体积比)，得到 3-[{[4-({环己基[1-(3，5-二甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]甲基}氨基)苯基]羰基}(甲基)氨基]丙酸乙酯(0.74g)，为浅黄色油状物。将其溶于乙醇(5.0mL)中，在室温下加入1N氢氧化钠水溶液(3.0mL)，并在室温下搅拌混合物0.5小时。减压蒸发乙醇，并将1N盐酸(3.0mL)加入到残余物中。用水洗涤沉淀，得到标题目标化合物(0.46g，29％)，为无色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.91-2.02(m，11H)，2.35(s，3H)，2.70(br.s.，2H)，3.06(s，3H)，3.71(t，J＝6.4Hz，2H)，3.82(s，6H)，4.18(d，J＝5.8Hz，1H)，6.32(t，J＝2.2Hz，1H)，6.49(d，J＝8.7Hz，2H)，6.77(s，2H)，7.26(d，2H)，7.64(s，1H)。 
实施例82 
3-({[4-({环己基[1-(3，5-二甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]甲基}氨基)苯基]羰基}氨基)丙酸 
Figure BPA00001253138501891
在室温下，向实施例81(3)合成的环己基[1-(3，5-二甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]甲醇(1.0g)的四氢呋喃溶液(20mL)中加入亚硫酰氯(0.40mL)。在室温下搅拌反应混合物30分钟，用冰冷却，并小心地加入饱和碳酸氢钠水溶液(15mL)。搅拌反应混合物10分钟，用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，并减压浓缩。将残余物溶于二甲基乙酰胺(15.0mL)中，加入碘化钠(0.67g)、碳酸钠(0.45g)和实施例1(2)合成的3-{[(4-氨基苯基)羰基]氨基}丙酸乙酯(0.70g)，并在70℃搅拌混合物12小时。冷却之后，将水加入到反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取混合物。减压浓缩萃取物，用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯∶己烷＝1∶1，体积比)，得到3-({[4-({环己基[1-(3，5-二甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]甲基}氨基)苯基]羰基}氨基)丙酸乙酯(1.3g)，为浅黄色油状物。将其溶于乙醇(5.0mL)中，在室温下加入1N氢氧化钠水溶液(3.0mL)，并在室温下搅拌混合物0.5 小时。减压蒸发乙醇，并将1N盐酸(3.0mL)加入到残余物中。用水洗涤沉淀，得到标题目标化合物(0.65g，42％)，为无色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.96-1.98(m，11H)，2.35(s，3H)，2.65(t，J＝6.0Hz，2H)，3.66(d，J＝6.0Hz，2H)，3.80(s，6H)，4.20(d，J＝6.0Hz，1H)，6.31(t，J＝2.2Hz，1H)，6.49(d，J＝8.7Hz，2H)，6.60(d，J＝6.0Hz，1H)，6.75(s，2H)，7.53(d，J＝8.9Hz，2H)，7.62(s，1H)。 
实施例83 
3-[{[4-({环己基[1-(3-乙氧苯基)-3-乙基-1H-吡唑-4-基]甲基}氨基)苯基]羰基}(甲基)氨基]丙酸 
Figure BPA00001253138501901
(1)1-(3-乙氧苯基)-3-乙基-1H-吡唑-4-羧酸甲酯 
将实施例39(1)合成的3-乙基-1H-吡唑-4-羧酸甲酯(6.9g)溶于N，N-二甲基乙酰胺(150mL)中，加入3-乙氧苯基硼酸(15.0g)、醋酸铜(16.4g)和吡啶(14.5mL)，并在室温下搅拌混合物过夜。通过硅藻土过滤反应混合物，将1N盐酸(70mL)加入到滤液中，用乙醚萃取混合物。用盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯∶己烷＝1∶2，体积比)，得到标题目标化合物(4.4g，36％)，为浅黄色油状物。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.32(t，J＝7.5Hz，3H)，1.44(t，J＝7.0Hz，3H)，2.98(q，J＝7.5Hz，2H)，3.85(s，3H)，4.10(q，J＝7.0Hz，2H)，6.84(dd，J＝8.2，1.6Hz，1H)，7.14-7.43(m，3H)，8.31(s，1H)。 
(2)1-(3-乙氧苯基)-3-乙基-1H-吡唑-4-甲醛 
将上述(1)合成的1-(3-乙氧苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-羧酸甲酯(4.4g)的四氢呋喃溶液(15mL)加入到冰冷却的氢化锂铝(0.61g)的四氢呋喃溶液(35mL)中。除去冰浴，在室温下搅拌反应混合物1小时，再次用冰冷却混合物， 依次逐滴加入水(1.6mL)、1N氢氧化钠水溶液(8.0mL)和水(1.6mL)，以便淬灭反应。通过硅藻土过滤残余物，减压浓缩滤液，得到粗品(3.5g)1-(3-乙氧苯基)-3-乙基-1H-吡唑-4-甲醇浅黄色油状物。将其溶于甲苯(100mL)中，加入二氧化锰(4.0g)，并用Dean-Stark分水器回流加热混合物1小时。将反应混合物冷却至室温，过滤收集二氧化锰，减压蒸发溶剂，得到标题目标化合物(3.4g，87％)，为黄色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.29-1.50(m，6H)，2.99(q，J＝7.5Hz，2H)，4.11(q，J＝7.0Hz，2H)，6.88(ddd，J＝8.2，2.4，0.8Hz，1H)，7.15-7.45(m，3H)，8.32(s，1H)，10.00(s，1H)。 
(3)环己基[1-(3-乙氧苯基)-3-乙基-1H-吡唑-4-基]甲醇 
在冰冷却下，向上述(2)合成的1-(3-乙氧苯基)-3-乙基-1H-吡唑-4-甲醛(1.7g)的四氢呋喃溶液(20mL)中逐滴加入环己基溴化镁(12.0mL，1M四氢呋喃溶液)。逐滴加入完毕后，除去冰浴，在室温下搅拌混合物15分钟。向反应混合物中加入氯化铵水溶液，并用乙酸乙酯萃取混合物。减压浓缩萃取物，用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯∶己烷＝1∶2，96％)，得到标题目标化合物(2.2g，96％)，为浅黄色油状物。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.79-1.97(m，18H)，2.71(q，J＝7.5Hz，2H)，4.07-4.21(m，2H)，4.44(dd，J＝7.3，2.6Hz，1H)，6.77(dd，J＝7.9，2.1Hz，1H)，7.13-7.37(m，3H)，7.78(s，1H)。 
(4)3-[{[4-({环己基[1-(3-乙氧苯基)-3-乙基-1H-吡唑-4-基]甲基}氨基)苯基]羰基}(甲基)氨基]丙酸 
在室温下，向上述(3)合成的环己基[1-(3-乙氧苯基)-3-乙基-1H-吡唑-4-基]甲醇(0.60g)的四氢呋喃溶液(10mL)中加入亚硫酰氯(0.24mL)。在室温下搅拌反应混合物30分钟，用冰冷却，并小心地加入饱和碳酸氢钠水溶液(15mL)。搅拌反应混合物10分钟，用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，并减压浓缩。将残余物溶于二甲基乙酰胺(10.0mL)中，加入碘化钠(0.27g)、碳酸钠(0.29g)和实施例2(2)合成的3-{[(4-氨基苯基)羰基](甲基)氨基}丙酸乙酯(0.45g)，并在70℃搅拌混合物12小时。冷却之后，将水加入到反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取混合物。减压浓缩萃 取物，用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯∶己烷＝1∶1，体积比)，得到3-[{[4-({环己基[1-(3-乙氧苯基)-3-乙基-1H-吡唑-4-基]甲基}氨基)苯基]羰基}(甲基)氨基]丙酸乙酯(0.7g)，为浅黄色油状物。将其溶于乙醇(3.0mL)中，在室温下加入1N氢氧化钠水溶液(3.0mL)，并在室温下搅拌混合物0.5小时。减压蒸发乙醇，并将1N盐酸(3.0mL)加入到残余物中。用水洗涤沉淀，得到标题目标化合物(0.66g，69％)，为无色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.90-2.30(m，17H)，2.60-2.75(m，4H)，3.06(s，3H)，3.72(t，J＝6.4Hz，1H)，4.08(q，J＝6.9Hz，2H)，4.22(d，J＝5.7Hz，1H)，6.50(d，J＝8.7Hz，2H)，6.74(dd，J＝8.7，1.9Hz，1H)，7.09-7.34(m，5H)，7.64(s，1H)。 
实施例84 
3-({[4-({环己基[1-(3-乙氧苯基)-3-乙基-1H-吡唑-4-基]甲基}氨基)苯基]羰基}氨基)丙酸 
在室温下，向实施例83(3)合成的环己基[1-(3-乙氧苯基)-3-乙基-1H-吡唑-4-基]甲醇(0.60g)的四氢呋喃溶液(10mL)中加入亚硫酰氯(0.24mL)。在室温下搅拌反应混合物30分钟，用冰冷却，并小心地加入饱和碳酸氢钠水溶液(15mL)。搅拌反应混合物10分钟，并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，并减压浓缩。将残余物溶于二甲基乙酰胺(10.0mL)中，加入碘化钠(0.27g)、碳酸钠(0.29g)和实施例1(2)合成的3-{[(4-氨基苯基)羰基]氨基}丙酸乙酯(0.43g)，并在70℃搅拌混合物12小时。冷却之后，将水加入到反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取混合物。减压浓缩萃取物，用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯∶己烷＝1∶1，体积比)，得到3-({[4-({环己基[1-(3-乙氧苯基)-3-乙基-1H-吡唑-4-基]甲基}氨基)苯基]羰基}氨基)丙酸乙酯(0.6g)，为浅黄色油状物。将其溶于乙醇(3.0mL)中，在室温 下加入1N氢氧化钠水溶液(3.0mL)，并在室温下搅拌混合物0.5小时。减压蒸发乙醇，并将1N盐酸(3.0mL)加入到残余物中。用水洗涤沉淀，得到标题目标化合物(0.59g，63％)，为无色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.97-2.00(m，17H)，2.56-2.81(m，4H)，3.64(q，J＝5.8Hz，2H)，4.06(q，J＝7.0Hz，2H)，4.24(d，J＝6.0Hz，1H)，6.50(d，J＝8.7Hz，2H)，6.54-6.62(m，1H)，6.73(dd，J＝7.7，2.1Hz，1H)，7.07-7.32(m，3H)，7.53(d，J＝8.9Hz，2H)，7.63(s，1H)。 
实施例85 
3-[{[4-({1-[1-(3-乙氧苯基)-3-乙基-1H-吡唑-4-基]-3-甲基丁基}氨基)苯基]羰基}(甲基)氨基]丙酸 
Figure BPA00001253138501931
(1)1-[1-(3-乙氧苯基)-3-乙基-1H-吡唑-4-基]-3-甲基丁-1-醇 
在冰冷却下，向实施例83(2)合成的1-(3-乙氧苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-甲醛(1.7g)的四氢呋喃溶液(20mL)中逐滴加入异丁基溴化镁(12.0mL，1M四氢呋喃溶液)。逐滴加入完毕后，除去冰浴，在室温下搅拌混合物15分钟。向反应混合物中加入氯化铵水溶液，并用乙酸乙酯萃取混合物。减压浓缩萃取物，用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯∶己烷＝1∶2，体积比)，得到标题目标化合物(1.4g，67％)，为浅黄色油状物。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.98(dd，J＝6.4，2.4Hz，6H)，1.18-1.90(m，9H)，2.75(q，J＝7.6Hz，2H)，4.09(q，J＝7.0Hz，2H)，4.81(d，J＝3.6Hz，1H)，6.77(ddd，J＝8.1，2.4，0.9Hz，1H)，7.11-7.38(m，3H)，7.79(s，1H)。 
(2)3-[{[4-({1-[1-(3-乙氧苯基)-3-乙基-1H-吡唑-4-基]-3-甲基丁基}氨基)苯基]羰基}(甲基)氨基]丙酸 
在室温下，向上述(1)合成的1-[1-(3-乙氧苯基)-3-乙基-1H-吡唑-4-基]-3-甲基丁-1-醇(0.71g)的四氢呋喃溶液(10mL)中加入亚硫酰氯(0.39mL)。在室 温下搅拌反应混合物30分钟，用冰冷却，并小心地加入饱和碳酸氢钠水溶液(15mL)。搅拌反应混合物10分钟，并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，并减压浓缩。将残余物溶于二甲基乙酰胺(15.0mL)中，加入碘化钠(0.53g)、碳酸钠(0.35g)和实施例2(2)合成的3-{[(4-氨基苯基)羰基](甲基)氨基}丙酸乙酯(0.59g)，并在70℃搅拌混合物12小时。冷却之后，将水加入到反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取混合物。减压浓缩萃取物，用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯∶己烷＝1∶1，体积比)，得到3-[{[4-({1-[1-(3-乙氧苯基)-3-乙基-1H-吡唑-4-基]-3-甲基丁基}氨基)苯基]羰基}(甲基)氨基]丙酸乙酯(0.55g)，为浅黄色油状物。将其溶于乙醇(3.0mL)中，在室温下加入1N氢氧化钠水溶液(3.0mL)，并在室温下搅拌混合物0.5小时。减压蒸发乙醇，并将1N盐酸(3.0mL)加入到残余物中。用水洗涤沉淀，得到标题目标化合物(0.46g，39％)，为无色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.89-2.00(m，15H)，2.56-2.82(m，4H)，3.06(s，3H)，3.72(t，J＝6.2Hz，2H)，4.08(q，J＝6.8Hz，2H)，4.46(t，J＝6.8Hz，1H)，6.55(d，J＝7.2Hz，2H)，6.75(dd，J＝8.0，1.5Hz，1H)，7.05-7.38(m，5H)，7.72(br.s.，1H)。 
实施例86 
3-({[4-({1-[1-(3-乙氧苯基)-3-乙基-1H-吡唑-4-基]-3-甲基丁基}氨基)苯基]羰基}氨基)丙酸 
Figure BPA00001253138501941
在室温下，向实施例85(1)合成的1-[1-(3-乙氧苯基)-3-乙基-1H-吡唑-4-基]-3-甲基丁-1-醇(0.71g)的四氢呋喃溶液(10mL)中加入亚硫酰氯(0.39mL)。在室温下搅拌反应混合物30分钟，用冰冷却，并小心地加入饱和碳酸氢钠水溶液(15mL)。搅拌反应混合物10分钟，并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，并减压浓缩。将残余物溶于二甲基乙酰胺(15.0mL)中，加入碘化钠(0.53g)、碳酸钠(0.35g)和实施例1(2)合 成的3-{[(4-氨基苯基)羰基]氨基}丙酸乙酯(0.55g)，并在70℃搅拌混合物12小时。冷却之后，将水加入到反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取混合物。减压浓缩萃取物，用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯∶己烷＝1∶1，体积比)，得到3-({[4-({1-[1-(3-乙氧苯基)-3-乙基-1H-吡唑-4-基]-3-甲基丁基}氨基)苯基]羰基}氨基)丙酸乙酯(0.56g)，为浅黄色油状物。将其溶于乙醇(3.0mL)中，在室温下加入1N氢氧化钠水溶液(3.0mL)，并在室温下搅拌混合物0.5小时。减压蒸发乙醇，并将1N盐酸(3.0mL)加入到残余物中。用水洗涤沉淀，得到标题目标化合物(0.54g，47％)，为无色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.84-1.10(m，6H)，1.32(t，J＝7.6Hz，3H)，1.41(t，J＝7.0Hz，3H)，1.57-1.87(m，3H)，2.58-2.80(m，4H)，3.67(q，J＝5.9Hz，2H)，4.07(q，J＝6.8Hz，2H)，4.48(t，J＝6.6Hz，1H)，4.75(br.s.，1H)，6.53(d，J＝8.7Hz，2H)，6.66(t，J＝5.9Hz，1H)，6.74(dd，J＝8.1，1.7Hz，1H)，7.07-7.33(m，3H)，7.57(d，J＝8.7Hz，2H)，7.68(s，1H)。 
实施例87 
3-[{[4-({环己基[1-(3，5-二氟苯基)-3-乙基-1H-吡唑-4-基]甲基}氨基)苯基]羰基}(甲基)氨基]丙酸 
Figure BPA00001253138501951
(1)1-(3，5-二氟苯基)-3-乙基-1H-吡唑-4-羧酸甲酯 
将3-氧代戊酸甲酯(5.2g)和二甲基甲酰胺二甲缩醛(5.6mL)的混合物在100℃搅拌过夜，并将混合物冷却至室温。将乙醇(100mL)和3，5-二氟苯肼盐酸盐(7.9g)加入到反应混合物中，并在100℃进一步搅拌混合物15小时。冷却之后，减压蒸发乙醇，将水加入到残余物中，并用乙酸乙酯萃取混合物。用盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯∶己烷＝1∶10，体积比)，得到标题目标化合物(6.5g，62％)，为黄色油状物。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.21(t，J＝7.4Hz，3H)，3.03(q，J＝7.4Hz，2H)，3.87(s，3H)，6.87-7.11(m，3H)，8.02(s，1H)。 
(2)1-(3，5-二氟苯基)-3-乙基-1H-吡唑-4-甲醛 
将上述(1)合成的1-(3，5-二氟苯基)-3-乙基-1H-吡唑-4-羧酸甲酯(6.5g)的四氢呋喃溶液(35mL)加入到冰冷却的氢化锂铝(0.94g)的四氢呋喃溶液(65mL)中。除去冰浴，在室温下搅拌反应混合物1小时。将混合物再次用冰冷却，依次逐滴加入水(2.5mL)、1N氢氧化钠水溶液(12.5mL)和水(2.5mL)，以便淬灭反应。通过硅藻土过滤残余物，减压浓缩滤液，得到粗品(3.3g)1-(3，5-二氟苯基)-3-乙基-1H-吡唑-4-甲醇浅黄色油状物。将其溶于甲苯(100mL)中，加入二氧化锰(6.0g)，并用Dean-Stark分水器回流加热混合物1小时。将反应混合物冷却至室温，过滤收集二氧化锰，减压蒸发溶剂，得到标题目标化合物(3.1g，51％)，为黄色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.25(t，J＝7.6Hz，3H)，3.03(q，J＝7.6Hz，2H)，6.85-7.11(m，3H)，8.07(s，1H)，9.99(s，1H)。 
(3)环己基[1-(3，5-二氟苯基)-3-乙基-1H-吡唑-4-基]甲醇 
在冰冷却下，向上述(2)合成的1-(3，5-二氟苯基)-3-乙基-1H-吡唑-4-甲醛(1.5g)的四氢呋喃溶液(10mL)中逐滴加入环己基溴化镁(12.0mL，1M四氢呋喃溶液)。逐滴加入完毕后，除去冰浴，在室温下搅拌混合物15分钟。向反应混合物中加入氯化铵水溶液，并用乙酸乙酯萃取混合物。减压浓缩萃取物，用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯∶己烷＝1∶2，体积比)，得到标题目标化合物(1.9g，定量)，为浅黄色油状物。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.26(t，J＝7.2Hz，3H)，1.32-2.14(m，12H)，2.78(q，J＝7.2Hz，2H)，4.35(dd，J＝8.2，2.9Hz，1H)，6.80-7.12(m，3H)，7.62(s，1H)。 
(4)3-[{[4-({环己基[1-(3，5-二氟苯基)-3-乙基-1H-吡唑-4-基]甲基}氨基)苯基]羰基}(甲基)氨基]丙酸 
在室温下，向上述(3)合成的环己基[1-(3，5-二氟苯基)-3-乙基-1H-吡唑-4-基]甲醇(0.96g)的四氢呋喃溶液(15mL)中加入亚硫酰氯(0.40mL)。在室温下搅拌反应混合物30分钟，用冰冷却，并小心地加入饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)。搅拌反应混合物10分钟，并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，并减压浓缩。将残余物溶于二甲基乙酰胺(15.0mL)中，加入碘化钠(0.68g)、碳酸钠(0.45g)和实施例2(2)合成的3-{[(4-氨基苯基)羰基](甲基)氨基}丙酸乙酯(0.75g)，并在70℃搅拌混合物12小时。冷却之后，将水加入到反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取混合物。减压浓缩萃取物，用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯∶己烷＝1∶1，体积比)，得到3-[{[4-({环己基[1-(3，5-二氟苯基)-3-乙基-1H-吡唑-4-基]甲基}氨基)苯基]羰基}(甲基)氨基]丙酸乙酯(0.90g)，为浅黄色油状物。将其溶于乙醇(3.0mL)中，在室温下加入1N氢氧化钠水溶液(3.0mL)，并在室温下搅拌混合物0.5小时。减压蒸发乙醇，并将1N盐酸(3.0mL)加入到残余物中。用水洗涤沉淀，得到标题目标化合物(0.70g，44％)，为无色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.94-2.08(m，14H)，2.59-2.89(m，4H)，3.08(s，3H)，3.73(t，J＝6.5Hz，2H)，4.19(d，J＝6.8Hz，1H)，6.53(d，J＝8.5Hz，2H)，6.77-7.30(m，5H)，7.52(s，1H)。 
实施例88 
3-({[4-({环己基[1-(3，5-二氟苯基)-3-乙基-1H-吡唑-4-基]甲基}氨基)苯基]羰基}氨基)丙酸 
Figure BPA00001253138501971
在室温下，向实施例87(3)合成的环己基[1-(3，5-二氟苯基)-3-乙基-1H-吡唑-4-基]甲醇(0.96g)的四氢呋喃溶液(15mL)中加入亚硫酰氯(0.40mL)。在室温下搅拌反应混合物30分钟，用冰冷却，并小心地加入饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)。搅拌反应混合物10分钟，并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，并减压浓缩。将残余物溶于二甲基乙酰胺(15.0mL)中，加入碘化钠(0.68g)、碳酸钠(0.48g)和实施例1(2)合成的 3-{[(4-氨基苯基)羰基]氨基}丙酸乙酯(0.70g)，并在70℃搅拌混合物12小时。冷却之后，将水加入到反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取混合物。减压浓缩萃取物，用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯∶己烷＝1∶1，体积比)，得到3-({[4-({环己基[1-(3，5-二氟苯基)-3-乙基-1H-吡唑-4-基]甲基}氨基)苯基]羰基}氨基)丙酸乙酯(0.80g)，为浅黄色油状物。将其溶于乙醇(3.0mL)中，在室温下加入1N氢氧化钠水溶液(3.0mL)，并在室温下搅拌混合物0.5小时。减压蒸发乙醇，并将1N盐酸(3.0mL)加入到残余物中。用水洗涤沉淀，得到标题目标化合物(0.50g，33％)，为无色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.02(t，J＝7.5Hz，3H)，1.06-2.08(m，11H)，2.65(t，J＝5.7Hz，2H)，2.78(q，J＝7.5Hz，2H)，3.67(q，J＝7.0Hz，2H)，4.20(d，J＝6.8Hz，1H)，6.52(d，J＝8.7Hz，2H)，6.57-6.68(m，1H)，6.77-7.10(m，3H)，7.51(s，1H)，7.55(d，J＝8.7Hz，2H)。 
实施例89 
3-[({4-[(环己基{3-(甲氧基甲基)-1-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-基}甲基)氨基]苯基}羰基)(甲基)氨基]丙酸 
Figure BPA00001253138501981
(1)3-(甲氧基甲基)-1-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸甲酯 
向实施例29(1)合成的3-(甲氧基甲基)-1H-吡唑-4-羧酸甲酯(1.8g)的N，N-二甲基甲酰胺(20mL)溶液中加入2-氯-4-三氟甲基吡啶(2.0g)和碳酸钾(2.3g)，并在100℃搅拌混合物过夜。将反应混合物冷却至室温，通过硅藻土过滤，将水加入到滤液中，用乙醚萃取混合物。用盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯∶己烷＝1∶4，体积比)，得到标题目标化合物(0.62g，18％)，为浅黄色油状物。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 3.54(s，3H)，3.89(s，3H)，4.83(s，2H)，7.47(dd，J＝5.1，0.9Hz，1H)，8.31(s，1H)，8.61(d，J＝5.1Hz，1H)，9.04(s，1H)。 
(2)3-(甲氧基甲基)-1-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲醛 
将上述(1)合成的3-(甲氧基甲基)-1-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸甲酯(0.62g)的四氢呋喃溶液(2mL)加入到冰冷却的氢化锂铝(0.10g)的四氢呋喃溶液(5mL)中。除去冰浴，在室温下搅拌反应混合物1小时。将混合物再次用冰冷却，依次逐滴加入水(0.2mL)、1N氢氧化钠水溶液(1.0mL)和水(0.2mL)，以便淬灭反应。通过硅藻土过滤残余物，减压浓缩滤液，得到粗品(0.53g)3-(甲氧基甲基)-1-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲醇浅黄色油状物。将其溶于甲苯(30mL)中，加入二氧化锰(2.0g)，并用Dean-Stark分水器回流加热混合物1小时。将反应混合物冷却至室温，过滤收集二氧化锰。减压蒸发溶剂，得到标题目标化合物(0.59g，定量)，为黄色油状物。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 3.53(s，3H)，4.83(s，2H)，7.50(d，J＝4.9Hz，1H)，8.31(s，1H)，8.63(d，J＝5.1Hz，1H)，9.09(s，1H)，10.10(s，1H)。 
(3)环己基{3-(甲氧基甲基)-1-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-基}甲醇 
在冰冷却下，向上述(2)合成的3-(甲氧基甲基)-1-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲醛(0.59g)的四氢呋喃溶液(10mL)中逐滴加入环己基溴化镁(4.0mL，1M四氢呋喃溶液)。逐滴加入完毕后，除去冰浴，在室温下搅拌混合物15分钟。向反应混合物中加入氯化铵水溶液，并用乙酸乙酯萃取混合物。减压浓缩萃取物，用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯∶己烷＝1∶4，体积比)，得到标题目标化合物(0.23g，30％)，为浅黄色油状物。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.94-1.96(m，12H)，3.45(s，3H)，4.43(d，J＝7.7Hz，1H)，4.58-4.65(m，2H)，7.38(d，J＝0.9Hz，1H)，8.15-8.60(m，3H)。 
(4)3-[({4-[(环己基{3-(甲氧基甲基)-1-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-基}甲基)氨基]苯基}羰基)(甲基)氨基]丙酸 
在室温下，向上述(3)合成的环己基{3-(甲氧基甲基)-1-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-基}甲醇(0.23g)的四氢呋喃溶液(5mL)中加入亚硫酰氯(0.10mL)。在室温下搅拌反应混合物30分钟，用冰冷却，并小心地加入饱和碳酸氢钠水溶液(5mL)。搅拌反应混合物10分钟，并用乙酸乙酯萃取混 合物。用饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，并减压浓缩。将残余物溶于二甲基乙酰胺(5.0mL)中，加入碘化钠(0.14g)、碳酸钠(0.10g)和实施例2(2)合成的3-{[(4-氨基苯基)羰基](甲基)氨基}丙酸乙酯(0.17g)，并在70℃搅拌混合物12小时。冷却之后，将水加入到反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取混合物。减压浓缩萃取物，用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯∶己烷＝1∶1，体积比)，得到3-[({4-[(环己基{3-(甲氧基甲基)-1-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-基}甲基)氨基]苯基}羰基)(甲基)氨基]丙酸乙酯(0.10g)，为浅黄色油状物。将其溶于乙醇(1.0mL)中，在室温下加入1N氢氧化钠水溶液(1.0mL)，并在室温下搅拌混合物0.5小时。减压蒸发乙醇，并将1N盐酸(1.0mL)加入到残余物中。用水洗涤沉淀，得到标题目标化合物(0.04g，10％)，为浅黄色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.95-2.18(m，11H)，2.70(t，J＝6.3Hz，2H)，3.06(s，3H)，3.42(s，3H)，3.71(t，J＝6.3Hz，2H)，4.36(d，J＝7.2Hz，1H)，4.57(d，J＝2.1Hz，2H)，6.56(d，J＝8.7Hz，2H)，7.24(d，J＝8.7Hz，2H)，7.37(d，J＝5.3Hz，1H)，8.16(s，1H)，8.36(s，1H)，8.53(d，J＝5.3Hz，1H)。 
实施例90 
3-[({4-[(环己基{3-(甲氧基甲基)-1-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-基}甲基)氨基]苯基}羰基)(甲基)氨基]丙酸 
Figure BPA00001253138502001
(1)3-(甲氧基甲基)-1-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸甲酯 
向实施例29 (1)合成的3-(甲氧基甲基)-1H-吡唑-4-羧酸甲酯(5.1g)的N，N-二甲基甲酰胺溶液(70mL)中加入2-氯-6-三氟甲基吡啶(5.0g)和碳酸钾(6.2g)，并在100℃搅拌混合物过夜。将反应混合物冷却至室温，通过硅藻土过滤，将水加入到滤液中，用乙醚萃取混合物。用盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯∶己烷＝1∶4， 体积比)，得到标题目标化合物(6.5g，69％)，为无色晶体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 3.54(s，3H)，3.89(s，3H)，4.83(s，2H)，7.62(d，J＝7.2Hz，1H)，8.00-8.02(m，1H)，8.25-8.30(m，1H)，9.06(s，1H)。 
(2)3-(甲氧基甲基)-1-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲醛 
将上述(1)合成的3-(甲氧基甲基)-1-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸甲酯(6.5g)的四氢呋喃溶液(10mL)加入到冰冷却的氢化锂铝(0.79g)的四氢呋喃溶液(25mL)中。除去冰浴，在室温下搅拌反应混合物1小时。将混合物再次用冰冷却，依次逐滴加入水(2.0mL)、1N氢氧化钠水溶液(10.0mL)和水(2.0mL)，以便淬灭反应。通过硅藻土过滤残余物，减压浓缩滤液，得到粗品(6.0g)3-(甲氧基甲基)-1-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲醇浅黄色油状物。将其溶于甲苯(100mL)中，加入二氧化锰(3.0g)，并用Dean-Stark分水器回流加热混合物1小时。将反应混合物冷却至室温，过滤收集二氧化锰。减压蒸发溶剂，得到标题目标化合物(5.3g，90％)，为黄色油状物。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 3.53(s，3H)，4.83(s，2H)，7.66(d，J＝7.5Hz，1H)，8.05-8.08(m，1H)，8.27(d，J＝8.3Hz，1H)，9.13(s，1H)，10.10(s，1H)。 
(3)环己基{3-(甲氧基甲基)-1-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-基}甲醇 
在冰冷却下，向上述(2)合成的3-(甲氧基甲基)-1-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲醛(5.3g)的四氢呋喃溶液(100mL)中逐滴加入环己基溴化镁(25.0mL，1M四氢呋喃溶液)。逐滴加入完毕后，除去冰浴，在室温下搅拌混合物15分钟。向反应混合物中加入氯化铵水溶液，并用乙酸乙酯萃取混合物。减压浓缩萃取物，用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯∶己烷＝1∶2，体积比)，得到标题目标化合物(4.6g，67％)，为浅黄色油状物。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.94-2.22(m，11H)，2.95(d，J＝6.0Hz，1H)，3.45(s，3H)，4.44(dd，J＝7.7，6.0Hz，1H)，4.50-4.65(m，2H)，7.53(d，J＝7.0Hz，1H)，7.93-8.00(m，1H)，8.14(d，J＝8.3Hz，1H)，8.45(s，1H)。 
(4)3-[({4-[(环己基{3-(甲氧基甲基)-1-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑 -4-基}甲基)氨基]苯基}羰基)(甲基)氨基]丙酸 
在室温下，向上述(3)合成的环己基{3-(甲氧基甲基)-1-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-基}甲醇(0.50g)的四氢呋喃溶液(5mL)中加入亚硫酰氯(0.15mL)。在室温下搅拌反应混合物30分钟，用冰冷却，并小心地加入饱和碳酸氢钠水溶液(5mL)。搅拌反应混合物10分钟，并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，并减压浓缩。将残余物溶于二甲基乙酰胺(5.0mL)中，加入碘化钠(0.37g)、碳酸钠(0.26g)和实施例2(2)合成的3-{[(4-氨基苯基)羰基](甲基)氨基}丙酸乙酯(0.34g)，并在70℃搅拌混合物12小时。冷却之后，将水加入到反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取混合物。减压浓缩萃取物，用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯∶己烷＝1∶1，体积比)，得到3-[({4-[(环己基{3-(甲氧基甲基)-1-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-基}甲基)氨基]苯基}羰基)(甲基)氨基]丙酸乙酯(0.08g)，为浅黄色油状物。将其溶于乙醇(3.0mL)中，在室温下加入1N氢氧化钠水溶液(1.0mL)，并在室温下搅拌混合物0.5小时。减压蒸发乙醇，并将1N盐酸(1.0mL)加入到残余物中。用水洗涤沉淀，得到标题目标化合物(0.06g，7％)，为无色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.92-2.19(m，11H)，2.73(br.s.，2H)，3.08(s，3H)，3.41(s，3H)，3.72(t，J＝6.2Hz，2H)，4.36(d，J＝8.0Hz，1H)，4.57(d，J＝2.1Hz，2H)，6.58(d，J＝8.7Hz，2H)，7.20-7.30(m，2H)，7.51-8.12(m，3H)，8.40(s，1H)。 
实施例91 
3-[({4-[(环己基{3-(甲氧基甲基)-1-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-基}甲基)氨基]苯基}羰基)氨基]丙酸 
Figure BPA00001253138502021
在室温下，向实施例90(3)合成的环己基{3-(甲氧基甲基)-1-[6-(三氟甲 基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-基}甲醇(0.50g)的四氢呋喃溶液(5mL)中加入亚硫酰氯(0.15mL)。在室温下搅拌反应混合物30分钟，用冰冷却，并小心地加入饱和碳酸氢钠水溶液(5mL)。搅拌反应混合物10分钟，并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，并减压浓缩。将残余物溶于二甲基乙酰胺(5.0mL)中，加入碘化钠(0.37g)、碳酸钠(0.26g)和实施例1(2)合成的3-{[(4-氨基苯基)羰基]氨基}丙酸乙酯(0.32g)，并在70℃搅拌混合物12小时。冷却之后，将水加入到反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取混合物。减压浓缩萃取物，用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯∶己烷＝1∶1，体积比)，得到3-[({4-[(环己基{3-(甲氧基甲基)-1-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-基}甲基)氨基]苯基}羰基)氨基]丙酸乙酯(0.07g)，为浅黄色油状物。将其溶于乙醇(3.0mL)中，在室温下加入1N氢氧化钠水溶液(1.0mL)，并在室温下搅拌混合物0.5小时。减压蒸发乙醇，并将1N盐酸(1.0mL)加入到残余物中。用水洗涤沉淀，得到标题目标化合物(0.06g，8％)，为无色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.87-2.17(m，11H)，2.67(t，J＝5.7Hz，2H)，3.41(s，3H)，3.56-3.77(m，2H)，4.38(d，J＝7.6Hz，1H)，4.56(d，J＝2.3Hz，2H)，6.47-6.71(m，3H)，7.46-8.11(m，5H)，8.40(s，1H)。 
实施例92 
3-({[4-({环己基[1-(3-乙氧苯基)-3-乙基-1H-吡唑-4-基]甲基}氨基)苯基]羰基}氨基)-2-甲基丙酸 
Figure BPA00001253138502031
(1)4-({环己基[1-(3-乙氧苯基)-3-乙基-1H-吡唑-4-基]甲基}氨基)苯甲酸甲酯 
在室温下，向实施例83(3)合成的环己基[1-(3-乙氧苯基)-3-乙基-1H-吡唑-4-基]甲醇(0.64g)的四氢呋喃溶液(5mL)中加入亚硫酰氯(0.22mL)。在室 温下搅拌反应混合物30分钟，用冰冷却，并小心地加入饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)。搅拌反应混合物10分钟，并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，并减压浓缩。将残余物溶于二甲基乙酰胺(10.0mL)中，加入碘化钠(0.44g)、碳酸钠(0.30g)和4-氨基苯甲酸甲酯(0.35g)，并在70℃搅拌混合物过夜。冷却之后，将水加入到反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取混合物。减压浓缩萃取物，用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯∶己烷＝1∶1，体积比)，得到标题目标化合物(0.34g，38％)，为浅黄色油状物。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.76-1.85(m，17H)，2.63-2.82(m，2H)，3.82(s，3H)，4.02-4.11(m，2H)，4.27(br.s.，1H)，6.51(d，J＝8.9Hz，2H)，6.75(dd，J＝2.4，0.9Hz，1H)，7.09-7.26(m，3H)，7.64(s，1H)，7.80(d，J＝8.9Hz，2H)。 
(2)4-({环己基[1-(3-乙氧苯基)-3-乙基-1H-吡唑-4-基]甲基}氨基)苯甲酸 
向上述(1)合成的4-({环己基[1-(3-乙氧苯基)-3-乙基-1H-吡唑-4-基]甲基}氨基)苯甲酸甲酯(0.34g)的乙醇(6.0mL)溶液中加入1N氢氧化钠水溶液(6.0 
mL)，并在60℃搅拌混合物6小时。减压蒸发乙醇，并将1N盐酸(8.0mL)加入到残余物中，用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，减压浓缩，得到粗品(0.33g，定量)标题目标化合物黄色油状物。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.92-2.00(m，17H)，2.72(q，J＝7.5Hz，2H)，3.99-4.11(m，2H)，4.28(d，J＝5.8Hz，1H)，6.52(d，J＝8.9Hz，2H)，6.74(ddd，J＝8.1，2.5，0.8Hz，1H)，7.10-7.25(m，3H)，7.65(s，1H)，7.84(d，J＝8.9Hz，2H)。 
(3)3-({[4-({环己基[1-(3-乙氧苯基)-3-乙基-1H-吡唑-4-基]甲基}氨基)苯基]羰基}氨基)-2-甲基丙酸 
将上述(2)合成的4-({环己基[1-(3-乙氧苯基)-3-乙基-1H-吡唑-4-基]甲基}氨基)苯甲酸(0.18g)溶于N，N-二甲基甲酰胺(3mL)中，在室温下加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(0.11g)。1-羟基苯并三唑·一水合物(0.09g)和3-氨基-2-甲基丙酸甲酯(0.07g)，并搅拌混合物过夜。将水加入到反应混合物中，并用乙醚萃取混合物。减压浓缩萃取物，用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯∶己烷＝1∶1，体积比)，得到3-({[4-({环己基[1-(3-乙氧苯基)-3-乙基-1H-吡唑-4-基]甲基}氨基)苯基]羰基}氨基)-2-甲基丙酸甲酯(0.03 g)，为黄色油状物。将其溶于乙醇(2.0mL)中，在室温下加入1N氢氧化钠水溶液(0.5mL)，并在室温下搅拌混合物0.5小时。减压蒸发乙醇，并将1N盐酸(0.5mL)加入到残余物中。用水洗涤沉淀，得到标题目标化合物(0.02g，9％)，为无色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.96-2.00(m，20H)，2.62-2.91(m，3H)，3.59-3.75(m，2H)，4.07(q，J＝6.8Hz，2H)，4.24(d，J＝6.0Hz，1H)，6.43-6.59(m，3H)，6.74(dd，J＝8.1，2.4Hz，1H)，7.08-7.66(m，6H)。 
实施例93 
2-[({[4-({环己基[1-(3-乙氧苯基)-3-乙基-1H-吡唑-4-基]甲基}氨基)苯基]羰基}氨基)甲基]-2-乙基丁酸 
Figure BPA00001253138502051
将实施例92(2)合成的4-({环己基[1-(3-乙氧苯基)-3-乙基-1H-吡唑-4-基]甲基}氨基)苯甲酸(0.18g)溶于N，N-二甲基甲酰胺(3mL)中，在室温下加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(0.11g)、1-羟基苯并三唑·一水合物(0.09g)、2-(氨甲基)-2-乙基丁酸乙酯盐酸盐(0.12g)和三乙胺(0.09mL)，并搅拌混合物过夜。将水加入到反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取混合物。减压浓缩萃取物，用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯∶己烷＝1∶2，体积比)，得到2-[({[4-({环己基[1-(3-乙氧苯基)-3-乙基-1H-吡唑-4-基]甲基}氨基)苯基]羰基}氨基)甲基]-2-乙基丁酸乙酯(0.18g)，为黄色油状物。将其溶于乙醇(2.0mL)中，在室温下加入1N氢氧化钠水溶液(2.0mL)，并在60℃搅拌混合物过夜。减压蒸发乙醇，并将1N盐酸(2.0mL)加入到残余物中。用水洗涤沉淀，得到标题目标化合物(0.17g，74％)，为无色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.91(t，J＝7.4Hz，6H)，1.00-1.99(m，21H)，2.72(q，J＝7.5Hz，2H)，3.62(d，J＝6.2Hz，2H)，4.07(q，J＝7.0Hz，2H)，4.24(d，J＝6.0Hz，1H)，6.38-6.47(m，1H)，6.51(d，J＝8.9Hz，2H)，6.73(ddd，J＝7.1，1.5， 1.2Hz，1H)，7.09-7.24(m，3H)，7.54(d，J＝8.9Hz，2H)，7.63(s，1H)。 
实施例A1 
3-{[(4-{[1-苯并噻吩-3-基(环己基)甲基]氨基}苯基)羰基]氨基}丙酸 
Figure BPA00001253138502061
(1)1-苯并噻吩-3-基(环己基)甲醇 
在0℃，向1-苯并噻吩-3-甲醛(2.25g)的四氢呋喃溶液(40mL)中逐滴加入1.0M环己基溴化镁的四氢呋喃溶液(20.9mL)，并搅拌混合物1.5小时。加入1N盐酸，以便淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯∶己烷＝3∶17，体积比)，得到标题目标化合物(2.37g，69％)橙色油状物。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.00-1.31(m，5H)，1.43-1.52(m，1H)，1.60-1.73(m，2H)，1.74-1.83(m，1H)，1.83-1.96(m，2H)，1.97-2.05(m，1H)，4.83(dd，J＝6.8，3.2Hz，1H)，7.30-7.40(m，3H)，7.82-7.93(m，2H)。 
(2)3-[氯(环己基)甲基]-1-苯并噻吩 
向上面合成的1-苯并噻吩-3-基(环己基)甲醇(2.32g)的甲苯(25mL)溶液中逐滴加入亚硫酰氯(824μL)，并在室温下搅拌混合物4小时。向反应混合物中倒入冰冷却的饱和碳酸氢钠水溶液，并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，减压浓缩，得到标题目标化合物(2.42g，97％)橙色油状物。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.95-1.34(m，5H)，1.46-1.56(m，1H)，1.60-1.72(m，2H)，1.76-1.86(m，1H)，2.10-2.28(m，2H)，5.03(d，J＝8.1Hz，1H)，7.32-7.43(m，3H)，7.82-7.93(m，2H)。 
(3)4-{[1-苯并噻吩-3-基(环己基)甲基]氨基}苯甲酸 
向上面合成的3-[氯(环己基)甲基]-1-苯并噻吩(2.42g)、4-氨基苯甲酸甲 酯(2.77g)、碘化钠(2.74g)和N，N-二甲基乙酰胺(50mL)的混合物中加入碳酸钠(1.94g)，并在氩气氛中、在100℃搅拌混合物过夜。加入1N盐酸，以便淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯∶己烷＝1∶3，体积比)，得到浅黄色油状物。向获得的油状物、四氢呋喃(20mL)和乙醇(20mL)的混合物中加入1N氢氧化钠水溶液(20mL)，并在回流加热条件下搅拌混合物过夜。减压浓缩反应混合物，并将残余物溶于水(40mL)中，在0℃加入1N盐酸(20mL)。过滤收集得到的沉淀，得到标题目标化合物(1.80g，54％)，为白色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.02-1.35(m，5H)，1.60-2.03(m，6H)，4.69(d，J＝5.7Hz，1H)，6.43-6.53(m，2H)，7.22(s，1H)，7.32-7.47(m，2H)，7.73-7.91(m，4H)。 
(4)3-{[(4-{[1-苯并噻吩-3-基(环己基)甲基]氨基}苯基)羰基]氨基}丙酸 
向上面合成的4-{[1-苯并噻吩-3-基(环己基)甲基]氨基}苯甲酸(250mg)、β-丙氨酸乙酯盐酸盐(126mg)、1-羟基苯并三唑·一水合物(126mg)、三乙胺(114μL)和N，N-二甲基甲酰胺(10mL)的混合物中加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(157mg)，并在室温下搅拌混合物2小时。加入1N盐酸，以便淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯∶己烷＝1∶1，体积比)，得到浅黄色油状物。向获得的油状物、四氢呋喃(5mL)和乙醇(5mL)的混合物中加入1N氢氧化钠水溶液(1mL)，并在室温下搅拌混合物2小时。减压浓缩反应混合物，并将残余物溶于水(10mL)中，在0℃加入1N盐酸(1mL)。过滤收集得到的沉淀，得到标题目标化合物(201mg，67％)，为白色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.00-1.32(m，5H)，1.57-1.81(m，4H)，1.81-1.99(m，2H)，2.57(t，J＝5.7Hz，2H)，3.53-3.63(m，2H)，4.63(d，J＝5.7Hz，1H)，6.42(d，J＝8.7Hz，2H)，6.62(t，J＝6.1Hz，1H)，7.18(s，1H)，7.31-7.46(m，4H)，7.80-7.89(m，2H)。 
实施例A2 
3-{[(4-{[1-苯并噻吩-3-基(环己基)甲基]氨基}苯基)羰基](甲基)氨基}丙酸 
Figure BPA00001253138502081
使用实施例A1(3)合成的4-{[1-苯并噻吩-3-基(环己基)甲基]氨基}苯甲酸(250mg)和3-(甲基氨基)丙酸乙酯(108mg)，并用与实施例A1(4)同样的方式，获得标题目标化合物(220mg，71％)，为白色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.02-1.34(m，5H)，1.61-1.83(m，4H)，1.83-2.00(m，2H)，2.67(t，J＝6.4Hz，2H)，3.02(s，3H)，3.69(t，J＝6.4Hz，2H)，4.64(d，J＝5.7Hz，1H)，6.45(d，J＝8.7Hz，2H)，7.19(d，J＝8.7Hz，2H)，7.21(s，1H)，7.33-7.45(m，2H)，7.82-7.91(m，2H)。 
实施例A3 
3-{[(4-{[环己基(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]氨基}苯基)羰基]氨基}丙酸 
Figure BPA00001253138502082
(1)环己基(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)甲醇 
使用1-甲基-1H-苯并咪唑-2-甲醛(1.03g)，并用与实施例A1(1)同样的方式，获得标题目标化合物(0.58g，37％)，为棕色油状物。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.05-1.30(m，5H)，1.36-1.46(m，1H)，1.58-2.03(m，5H)，3.77(s，3H)，4.65(d，J＝7.2Hz，1H)，7.20-7.30(m，3H)，7.65-7.73(m，1H)。 
(2)2-[氯(环己基)甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑 
使用上面合成的环己基(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)甲醇(0.58g)，并用与实施例A1(2)同样的方式，获得标题目标化合物(605mg，97％)，为棕色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.91-1.45(m，5H)，1.50-1.60(m，1H)，1.62-1.75(m，2H)，1.81-1.92(m，1H)，2.33-2.49(m，2H)，3.87(s，3H)，4.88(d，J＝9.9Hz，1H)，7.24-7.38(m，3H)，7.74-7.79(m，1H)。 
(3)4-{[环己基(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]氨基}苯甲酸 
使用上面合成的2-[氯(环己基)甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑(605mg)，并用与实施例A1(3)同样的方式，获得标题目标化合物(87.0mg，10％)，为白色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.04-1.32(m，5H)，1.39-1.51(m，1H)，1.60-1.84(m，3H)，2.03-2.20(m，2H)，3.90(s，3H)，4.63-4.72(m，1H)，5.90-6.04(m，1H)，6.69(d，J＝8.7Hz，2H)，7.25-7.39(m，3H)，7.73-7.81(m，1H)，7.88(d，J＝8.7Hz，2H)。 
(4)3-{[(4-{[环己基(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]氨基}苯基)羰基]氨基}丙酸 
使用上面合成的4-{[环己基(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]氨基}苯甲酸(78.3mg)，并用与实施例A1(4)同样的方式，获得标题目标化合物(39.5mg，42％)，为白色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.98-1.40(m，6H)，1.59-1.71(m，2H)，1.71-1.84(m，1H)，1.92-2.08(m，1H)，2.13-2.26(m，1H)，2.71(t，J＝5.3Hz，2H)，3.71-3.83(m，2H)，3.93(s，3H)，4.59-4.71(m，1H)，6.74(d，J＝8.7Hz，2H)，7.20-7.40(m，4H)，7.59-7.70(m，3H)。 
实施例A4 
3-{[(4-{[1-苯并呋喃-2-基(环己基)甲基]氨基}苯基)羰基](甲基)氨基}丙酸 
Figure BPA00001253138502101
(1)1-苯并呋喃-2-基(环己基)甲醇 
使用1-苯并呋喃-2-甲醛(2.52g)，并用与实施例A1(1)同样的方式，获得标题目标化合物(2.38g，60％)，为黄色油状物。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.00-1.36(m，5H)，1.49-1.59(m，1H)，1.61-2.03(m，6H)，4.50-4.57(m，1H)，6.60(s，1H)，7.16-7.29(m，2H)，7.43-7.47(m，1H)，7.50-7.55(m，1H)。 
(2)2-[氯(环己基)甲基]-1-苯并呋喃 
使用上面合成的1-苯并呋喃-2-基(环己基)甲醇(1.20g)，并用与实施例A1(2)同样的方式，获得标题目标化合物(1.17g，90％)，为黄色油状物。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.98-1.38(m，5H)，1.50-1.86(m，4H)，2.08-2.23(m，2H)，4.78(d，J＝8.1Hz，1H)，6.66(s，1H)，7.12-7.32(m，2H)，7.45-7.56(m，2H)。 
(3)4-{[1-苯并呋喃-2-基(环己基)甲基]氨基}苯甲酸 
使用上面合成的2-[氯(环己基)甲基]-1-苯并呋喃(1.17g)，并用与实施例A1(3)同样的方式，获得标题目标化合物(523mg，32％)，为淡棕色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.05-1.38(m，5H)，1.57-1.86(m，4H)，1.88-2.03(m，2H)，4.41-4.50(m，1H)，4.52-4.62(m，1H)，6.53(s，1H)，6.60(d，J＝8.9Hz，2H)，7.14-7.25(m，2H)，7.41-7.50(m，2H)，7.85(d，J＝8.9Hz，2H)。 
(4)3-{[(4-{[1-苯并呋喃-2-基(环己基)甲基]氨基}苯基)羰基](甲基)氨基}丙酸 
使用上面合成的4-{[1-苯并呋喃-2-基(环己基)甲基]氨基}苯甲酸(250mg)和3-(甲基氨基)丙酸乙酯(113mg)，并用与实施例A1(4)同样的方式，获得标题目标化合物(226mg，73％)，为淡红色固体。 
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.98-1.29(m，5H)，1.39-1.50(m，1H)，1.55-1.78(m，3H)，1.83-2.03(m，2H)，2.43-2.54(m，2H)，2.89(s，3H)，3.51(t，J＝7.3Hz，2H)，4.38-4.49(m，1H)，6.46(d，J＝8.1Hz，1H)，6.67(d，J＝8.7Hz，2H)， 6.75(s，1H)，7.11(d，J＝8.7Hz，2H)，7.14-7.26(m，2H)，7.47-7.57(m，2H)。 
实施例A5 
3-{[(4-{[1-苯并噻吩-2-基(环己基)甲基]氨基}苯基)羰基](甲基)氨基}丙酸 
(1)1-苯并噻吩-2-基(环己基)甲醇 
使用1-苯并噻吩-2-甲醛(2.00g)，并用与实施例A1(1)同样的方式，获得标题目标化合物(1.93g，64％)，为黄色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.96-1.35(m，5H)，1.50-1.84(m，5H)，1.99-2.10(m，2H)，4.70(dd，J＝7.2，3.9Hz，1H)，7.15(s，1H)，7.24-7.36(m，2H)，7.67-7.73(m，1H)，7.77-7.83(m，1H)。 
(2)2-[氯(环己基)甲基]-1-苯并噻吩 
使用上面合成的1-苯并噻吩-2-基(环己基)甲醇(1.93g)，并用与实施例A1(2)同样的方式，获得标题目标化合物(1.94g，94％)，为棕色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.98-1.38(m，5H)，1.50-2.01(m，5H)，2.15-2.25(m，1H)，4.97(d，J＝7.8Hz，1H)，7.21(s，1H)，7.26-7.37(m，2H)，7.66-7.73(m，1H)，7.74-7.82(m，1H)。 
(3)4-{[1-苯并噻吩-2-基(环己基)甲基]氨基}苯甲酸 
使用上面合成的2-[氯(环己基)甲基]-1-苯并噻吩(1.93g)，并用与实施例A1(3)同样的方式，获得标题目标化合物(719mg，27％)，为白色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.06-1.37(m，5H)，1.61-1.90(m，5H)，1.91-2.04(m，1H)，4.51-4.67(m，1H)，6.61(d，J＝8.8Hz，2H)，7.16(s，1H)，7.21-7.36(m，2H)，7.67(d，J＝7.0Hz，1H)，7.74(d，J＝7.9Hz，1H)，7.84(d，J＝8.8Hz，2H)。 
(4)3-{[(4-{[1-苯并噻吩-2-基(环己基)甲基]氨基}苯基)羰基](甲基)氨基} 丙酸 
使用上面合成的4-{[1-苯并噻吩-2-基(环己基)甲基]氨基}苯甲酸(250mg)和3-(甲基氨基)丙酸乙酯(108mg)，并用与实施例A1(4)同样的方式，获得标题目标化合物(277mg，90％)，为白色固体。 
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.06-1.36(m，5H)，1.62-1.87(m，5H)，1.91-2.01(m，1H)，2.65(t，J＝6.4Hz，2H)，3.01(s，3H)，3.69(t，J＝6.4Hz，2H)，4.49(d，J＝6.2Hz，1H)，6.58(d，J＝8.7Hz，2H)，7.15(s，1H)，7.18-7.35(m，4H)，7.64-7.70(m，1H)，7.71-7.76(m，1H)。 
实施例A6 
3-{[(4-{[1-苯并噻吩-2-基(环己基)甲基]氨基}苯基)羰基]氨基}丙酸 
Figure BPA00001253138502121
使用实施例A5(3)合成的4-{[1-苯并噻吩-2-基(环己基)甲基]氨基}苯甲酸(250mg)，并用与实施例A1(4)同样的方式，获得标题目标化合物(275mg，92％)，为白色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.06-1.35(m，5H)，1.61-1.87(m，5H)，1.89-2.01(m，1H)，2.60(t，J＝5.7Hz，2H)，3.55-3.67(m，2H)，4.50(d，J＝6.2Hz，1H)，6.53-6.64(m，3H)，7.14(s，1H)，7.19-7.34(m，2H)，7.50(d，J＝8.7Hz，2H)，7.66(d，J＝7.3Hz，1H)，7.72(d，J＝7.9Hz，1H)。 
实施例A7 
3-{[(4-{[环己基(1-甲基-1H-吲唑-3-基)甲基]氨基}苯基)羰基](甲基)氨基}丙酸 
Figure BPA00001253138502131
(1)环己基(1-甲基-1H-吲唑-3-基)甲醇 
使用1-甲基-1H-吲唑-3-甲醛(1.00g)，并用与实施例A1(1)同样的方式，获得标题目标化合物(799mg，52％)，为浅黄色油状物。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.03-1.37(m，5H)，1.45-1.54(m，1H)，1.60-1.82(m，3H)，1.84-2.03(m，2H)，2.37-2.43(m，1H)，4.02(s，3H)，4.83-4.89(m，1H)，7.09-7.16(m，1H)，7.31-7.41(m，2H)，7.80(d，J＝8.1Hz，1H)。 
(2)3-[氯(环己基)甲基]-1-甲基-1H-吲唑 
使用上面合成的环己基(1-甲基-1H-吲唑-3-基)甲醇(799mg)，并用与实施例A1(2)同样的方式，获得标题目标化合物(818mg，95％)，为黄色油状物。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.92-1.38(m，5H)，1.40-1.50(m，1H)，1.59-1.70(m，2H)，1.77-1.87(m，1H)，2.18-2.40(m，2H)，4.03(s，3H)，5.06(d，J＝8.7Hz，1H)，7.12-7.19(m，1H)，7.32-7.42(m，2H)，7.87(d，J＝8.1Hz，1H)。 
(3)3-{[(4-{[环己基(1-甲基-1H-吲唑-3-基)甲基]氨基}苯基)羰基](甲基)氨基}丙酸 
向上面合成的3-[氯(环己基)甲基]-1-甲基-1H-吲唑(465mg)、实施例2(2)合成的3-{[(4-氨基苯基)羰基](甲基)氨基}丙酸乙酯(531mg)、碘化钠(531mg)和N，N-二甲基乙酰胺(10mL)的混合物中加入碳酸钠(375mg)，并在100℃、在氩气氛中搅拌混合物过夜。加入饱和氯化铵水溶液，淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯∶己烷＝3∶2，体积比)，得到白色固体。向获得的固体、四氢呋喃(5mL)和乙醇(5mL)的混合物中加入1N氢氧化钠水溶液(2.00mL)，并在室温下搅拌混合物3小时。减压浓缩反应混合物，并将残余物溶于水(10mL)中，在0℃加入1N盐酸(2.00mL)。过滤收集得到的沉淀，得到标题目标化合物(356mg，45％)，为白色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.97-1.34(m，5H)，1.47-1.82(m，4H)，1.89-2.10(m，2H)，2.66(t，J＝6.5Hz，2H)，3.03(s，3H)，3.69(t，J＝6.5Hz，2H)，4.01(s，3H)，4.70(d，J＝7.0Hz，1H)，6.60(d，J＝8.6Hz，2H)，7.06-7.14(m，1H)，7.20(d，J＝8.6Hz，2H)，7.29-7.40(m，2H)，7.74(d，J＝8.1Hz，1H)。 
实施例A8 
3-{[(4-{[环己基(2-甲基-1-苯并噻吩-3-基)甲基]氨基}苯基)羰基]氨基}丙酸 
(1)3-溴-2-甲基-1-苯并噻吩 
在0℃，向2-甲基-1-苯并噻吩(5.00g)的乙酸溶液(50mL)中逐滴加入溴(1.90mL)，并在室温下搅拌混合物过夜。减压浓缩反应混合物，将饱和碳酸氢钠水溶液加入到残余物中，并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯∶己烷＝1∶1，体积比)，得到标题目标化合物(8.02g，定量)，为棕色油状物。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 2.56(s，3H)，7.28-7.36(m，1H)，7.36-7.44(m，1H)，7.67-7.75(m，2H)。 
(2)环己基(2-甲基-1-苯并噻吩-3-基)甲醇 
将上面合成的3-溴-2-甲基-1-苯并噻吩(2.00g)溶于四氢呋喃(40mL)中，在-78℃逐滴加入1.6M正丁基锂己烷溶液(6.63mL)。在氮气氛围下搅拌混合物10分钟，加入环己烷甲醛(2.50mL)，在-78℃搅拌混合物30分钟，在室温下搅拌30分钟。加入饱和氯化铵水溶液，淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯∶己烷＝3∶17，体积比)，得到标题目标化合物(1.95g，85％)，为黄色油状物。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.95-1.42(m，5H)，1.51-1.70(m，2H)，1.71-1.92(m，3H)，1.97-2.13(m，1H)，2.24-2.35(m，1H)，2.54(s，3H)，4.74(dd，J＝9.1，2.2Hz，1H)，7.21-7.35(m，2H)，7.71-7.77(m，1H)，7.97-8.05(m，1H)。 
(3)3-[氯(环己基)甲基]-2-甲基-1-苯并噻吩 
使用上面合成的环己基(2-甲基-1-苯并噻吩-3-基)甲醇(1.95g)，并用与实施例A1(2)同样的方式，获得标题目标化合物(1.98g，95％)，为棕色油状物。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.70-0.85(m，1H)，0.96-1.40(m，4H)，1.49-1.91(m，4H)，2.24-2.32(m，1H)，2.46-2.58(m，4H)，4.94(d，J＝10.5Hz，1H)，7.23-7.36(m，2H)，7.70-7.75(m，1H)，7.99(d，J＝7.5Hz，1H)。 
(4)4-{[环己基(2-甲基-1-苯并噻吩-3-基)甲基]氨基}苯甲酸 
使用上面合成的3-[氯(环己基)甲基]-2-甲基-1-苯并噻吩(1.98g)，并用与实施例A1(3)同样的方式，获得标题目标化合物(1.69g，63％)，为白色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.96-1.34(m，5H)，1.39-1.51(m，1H)，1.62-1.71(m，2H)，1.78-1.89(m，1H)，1.93-2.08(m，1H)，2.09-2.20(m，1H)，2.58(s，3H)，4.56(d，J＝8.5Hz，1H)，6.46(d，J＝9.0Hz，2H)，7.21-7.36(m，2H)，7.69-7.84(m，4H)。 
(5)3-{[(4-{[环己基(2-甲基-1-苯并噻吩-3-基)甲基]氨基}苯基)羰基]氨基}丙酸 
使用上面合成的4-{[环己基(2-甲基-1-苯并噻吩-3-基)甲基]氨基}苯甲酸(300mg)，并用与实施例A1(4)同样的方式，获得标题目标化合物(323mg，91％)，为白色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.94-1.34(m，5H)，1.40-1.51(m，1H)，1.61-1.72(m，2H)，1.78-1.88(m，1H)，1.92-2.07(m，1H)，2.09-2.20(m，1H)，2.53-2.65(m，5H)，3.54-3.65(m，2H)，4.52(d，J＝8.7Hz，1H)，6.39-6.55(m，3H)，7.20-7.34(m，2H)，7.39-7.48(m，2H)，7.72(d，J＝8.0Hz，1H)，7.81(d，J＝7.6Hz，1H)。 
实施例A9 
3-{[(4-{[环己基(2-甲基-1-苯并噻吩-3-基)甲基]氨基}苯基)羰基](甲基)氨基}丙酸 
Figure BPA00001253138502161
使用实施例A8(4)合成的4-{[环己基(2-甲基-1-苯并噻吩-3-基)甲基]氨基}苯甲酸(300mg)和3-(甲基氨基)丙酸乙酯(124mg)，并用与实施例A1(4)同样的方式，获得标题目标化合物(312mg，85％)，为白色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.95-1.35(m，5H)，1.39-1.50(m，1H)，1.61-1.73(m，2H)，1.78-1.88(m，1H)，1.91-2.06(m，1H)，2.09-2.20(m，1H)，2.57(s，3H)，2.58-2.67(m，2H)，2.99(s，3H)，3.67(t，J＝6.4Hz，1H)，4.50(d，J＝8.7Hz，1H)，6.44(d，J＝8.5Hz，2H)，7.17(d，J＝8.5Hz，1H)，7.21-7.35(m，2H)，7.73(d，J＝7.2Hz，1H)，7.83(d，J＝7.6Hz，1H)。 
实施例A10 
3-{[(4-{[环己基(3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)甲基]氨基}苯基)羰基]氨基}丙酸 
Figure BPA00001253138502162
(1)环己基(3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)甲醇 
使用3-甲基-1-苯并噻吩-2-甲醛(2.00g)，并用与实施例A1(1)同样的方式，获得标题目标化合物(1.65g，56％)，为黄色油状物。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.85-1.36(m，5H)，1.41-1.52(m，1H)，1.60-1.86(m，4H)，2.01(d，J＝3.3Hz，1H)，2.14-2.24(m，1H)，2.37(s，3H)，4.83(dd，J＝8.1，3.3Hz，1H)，7.27-7.39(m，2H)，7.62-7.67(m，1H)，7.77-7.82(m，1H)。 
(2)2-[氯(环己基)甲基]-3-甲基-1-苯并噻吩 
使用上面合成的环己基(3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)甲醇(1.65g)，并用与实施例A1(2)同样的方式，获得标题目标化合物(1.68g，95％)，为黄色油状物。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.84-0.99(m，1H)，1.04-1.39(m，4H)，1.56-1.71(m，3H)，1.77-1.88(m，1H)，1.88-2.03(m，1H)，2.32-2.45(m，4H)，5.09(d，J＝9.6Hz，1H)，7.29-7.39(m，2H)，7.62-7.67(m，1H)，7.75-7.80(m，1H)。 
(3)4-{[环己基(3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)甲基]氨基}苯甲酸 
使用上面合成的2-[氯(环己基)甲基]-3-甲基-1-苯并噻吩(1.68g)，并用与实施例A1(3)同样的方式，获得标题目标化合物(1.63g，71％)，为黄色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.00-1.34(m，5H)，1.53-1.87(m，5H)，2.03-2.16(m，1H)，2.44(s，3H)，4.54-4.63(m，1H)，6.46(d，J＝8.6Hz，2H)，7.21-7.29(m，1H)，7.30-7.38(m，1H)，7.63(d，J＝7.9Hz，1H)，7.69(d，J＝7.7Hz，1H)，7.75(d，J＝8.6Hz，2H)。 
(4)3-{[(4-{[环己基(3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)甲基]氨基}苯基)羰基]氨基}丙酸 
使用上面合成的4-{[环己基(3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)甲基]氨基}苯甲酸(300mg)，并用与实施例A1(4)同样的方式，获得标题目标化合物(275mg，77％)，为白色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.01-1.34(m，5H)，1.53-1.85(m，5H)，2.03-2.14(m，1H)，2.44(s，3H)，2.53(t，J＝5.6Hz，2H)，3.50-3.61(m，2H)，4.54(d，J＝7.7Hz，1H)，6.48(d，J＝8.8Hz，2H)，6.58(t，J＝5.9Hz，1H)，7.20-7.27(m，1H)，7.29-7.37(m，1H)，7.46(d，J＝8.8Hz，2H)，7.62(d，J＝7.5Hz，1H)，7.67(d，J＝7.5Hz，1H)。 
实施例A11 
3-({[4-({环己基[5-(三氟甲基)-1-苯并噻吩-2-基]甲基}氨基)苯基]羰基}氨基)丙酸 
Figure BPA00001253138502181
(1)5-(三氟甲基)-1-苯并噻吩-2-甲醛 
在0℃，向5-(三氟甲基)-1-苯并噻吩-2-羧酸甲酯(2.00g)的四氢呋喃溶液(40mL)中加入氢化锂铝(292mg)，并搅拌混合物1小时。加入水(300μL)，淬灭反应，加入1N氢氧化钠水溶液(300μL)，并在室温下搅拌混合物3小时。将得到的不溶性物质滤出，减压浓缩滤液，得到白色固体。向所获得固体的四氢呋喃(40mL)溶液中加入活性二氧化锰(9.00g)，并在室温下搅拌混合物过夜。滤出二氧化锰，减压浓缩滤液，得到标题目标化合物(1.15g，65％)，为棕色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 7.69-7.75(m，1H)，8.00-8.06(m，1H)，8.11(s，1H)，8.21-8.25(m，1H)，10.14(s，1H)。 
(2)环己基[5-(三氟甲基)-1-苯并噻吩-2-基]甲醇 
使用上面合成的5-(三氟甲基)-1-苯并噻吩-2-甲醛(1.15g)，并用与实施例A1(1)同样的方式，获得标题目标化合物(860mg，55％)，为浅黄色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.98-1.35(m，5H)，1.50-1.59(m，1H)，1.62-1.85(m，4H)，1.95-2.06(m，1H)，2.12-2.18(m，1H)，4.75(d，J＝7.2Hz，1H)，7.22(s，1H)，7.48-7.53(m，1H)，7.87-7.92(m，1H)，7.97(s，1H)。 
(3)2-[氯(环己基)甲基]-5-(三氟甲基)-1-苯并噻吩 
向上面合成的环己基[5-(三氟甲基)-1-苯并噻吩-2-基]甲醇(860mg)的甲苯(20mL)溶液中加入亚硫酰氯(239μL)，并在100℃搅拌混合物1小时。向反应混合物中倒入冰冷却的饱和碳酸氢钠水溶液，并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，减压浓缩，得到标题目标化合物(806mg，89％)，为淡棕色油状物。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.99-1.37(m，5H)，1.58-2.01(m，5H)，2.13-2.23(m，1H)，4.97(d，J＝7.8Hz，1H)，7.29(s，1H)，7.51-7.56(m，1H)， 7.86-7.91(m，1H)，7.96-7.99(m，1H)。 
(4)4-({环己基[5-(三氟甲基)-1-苯并噻吩-2-基]甲基}氨基)苯甲酸 
使用上面合成的2-[氯(环己基)甲基]-3-甲基-5-(三氟甲基)-1-苯并噻吩(806mg)，并用与实施例A1(3)同样的方式，获得标题目标化合物(68.7mg，7％)，为浅黄色油状物。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.07-1.37(m，5H)，1.62-1.89(m，5H)，1.90-2.00(m，1H)，4.58(d，J＝6.3Hz，1H)，6.59(d，J＝8.7Hz，2H)，7.25(s，1H)，7.45-7.50(m，1H)，7.82(d，J＝8.4Hz，1H)，7.84(d，J＝8.7Hz，2H)，7.93-7.96(m，1H)。 
(5)3-({[4-({环己基[5-(三氟甲基)-1-苯并噻吩-2-基]甲基}氨基)苯基]羰基}氨基)丙酸 
使用上面合成的4-({环己基[5-(三氟甲基)-1-苯并噻吩-2-基]甲基}氨基)苯甲酸(68.7mg)，并用与实施例A1(4)同样的方式，获得标题目标化合物(57.8mg，73％)，为白色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.02-1.36(m，5H)，1.59-1.87(m，5H)，1.88-1.99(m，1H)，2.58(t，J＝5.3Hz，2H)，3.54-3.66(m，2H)，4.51(d，J＝6.4Hz，1H)，6.56(d，J＝8.3Hz，2H)，6.63(t，J＝5.7Hz，1H)，7.22(s，1H)，7.43-7.49(m，1H)，7.51(d，J＝8.3Hz，2H)，7.80(d，J＝8.7Hz，1H)，7.93(s，1H)。 
实施例A12 
3-({[4-({环己基[6-(三氟甲基)-1-苯并噻吩-2-基]甲基}氨基)苯基]羰基}氨基)丙酸 
Figure 634664DEST_PATH_RE-GSB00000608629100151
(1)6-(三氟甲基)-1-苯并噻吩-2-甲醛 
使用6-(三氟甲基)-1-苯并噻吩-2-羧酸甲酯(2.07g)，并用与实施例A11(1)同样的方式，获得标题目标化合物(1.38g，75％)，为棕色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 7.63-7.69(m，1H)，8.06(d，J＝8.4Hz，1H)，8.08(s，1H)，8.18-8.22(m，1H)，10.15(s，1H)。 
(2)环己基[6-(三氟甲基)-1-苯并噻吩-2-基]甲醇 
使用上面合成的6-(三氟甲基)-1-苯并噻吩-2-甲醛(1.38g)，并用与实施例A1(1)同样的方式，获得标题目标化合物(668mg，35％)，为黄色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.99-1.35(m，5H)，1.50-1.60(m，1H)，1.62-1.84(m，4H)，1.94-2.04(m，1H)，2.15-2.20(m，1H)，4.76(dd，J＝6.9，3.6Hz，1H)，7.21(s，1H)，7.52-7.58(m，1H)，7.79(d，J＝8.1Hz，1H)，8.06-8.10(m，1H)。 
(3)2-[氯(环己基)甲基]-6-(三氟甲基)-1-苯并噻吩 
使用上面合成的环己基[6-(三氟甲基)-1-苯并噻吩-2-基]甲醇(668mg)，并用与实施例A11(3)同样的方式，获得标题目标化合物(659mg，93％)，为棕色油状物。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.00-1.37(m，5H)，1.58-1.86(m，4H)，1.88-2.01(m，1H)，2.12-2.22(m，1H)，4.97(d，J＝7.8Hz，1H)，7.28(s，1H)，7.53-7.58(m，1H)，7.80(d，J＝8.4Hz，1H)，8.05-8.08(m，1H)。 
(4)4-({环己基[6-(三氟甲基)-1-苯并噻吩-2-基]甲基}氨基)苯甲酸 
使用上面合成的2-[氯(环己基)甲基]-6-(三氟甲基)-1-苯并噻吩(659mg)，并用与实施例A1(3)同样的方式，获得标题目标化合物(82.5mg，10％)，为棕色油状物。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.02-1.37(m，5H)，1.62-1.88(m，5H)，1.90-1.99(m，1H)，4.58(d，J＝6.3Hz，1H)，6.59(d，J＝8.7Hz，2H)，7.23(s，1H)，7.50-7.55(m，1H)，7.76(d，J＝8.4Hz，1H)，7.84(d，J＝8.7Hz，2H)，7.99-8.02(m，1H)。 
(5)3-({[4-({环己基[6-(三氟甲基)-1-苯并噻吩-2-基]甲基}氨基)苯基]羰基}氨基)丙酸 
使用上面合成的4-({环己基[6-(三氟甲基)-1-苯并噻吩-2-基]甲基}氨基)苯甲酸(82.5mg)，并用与实施例A1(4)同样的方式，获得标题目标化合物(54.0mg，56％)，为白色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.03-1.35(m，5H)，1.58-1.87(m，5H)，1.88-1.99(m，1H)，2.53-2.63(m，2H)，3.54-3.66(m，2H)，4.52(d，J＝6.1Hz，1H)， 6.56(d，J＝8.7Hz，2H)，6.58-6.66(m，1H)，7.20(s，1H)，7.46-7.55(m，3H)，7.73(d，J＝8.3Hz，1H)，7.98(s，1H)。 
实施例A13 
3-{[(4-{[环己基(3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)甲基]氨基}苯基)羰基](甲基)氨基}丙酸 
Figure BPA00001253138502211
使用实施例A10(3)合成的4-{[环己基(3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)甲基]氨基}苯甲酸(300mg)和3-(甲基氨基)丙酸乙酯(124mg)，并用与实施例A1(4)同样的方式，获得标题目标化合物(269mg，73％)，为白色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.02-1.34(m，5H)，1.53-1.87(m，5H)，2.05-2.16(m，1H)，2.45(s，3H)，2.59(t，J＝6.4Hz，2H)，2.97(s，3H)，3.65(t，J＝6.4Hz，2H)，4.53(d，J＝7.5Hz，1H)，6.50(d，J＝8.7Hz，2H)，7.18(d，J＝8.7Hz，2H)，7.22-7.29(m，1H)，7.30-7.38(m，1H)，7.63(d，J＝7.5Hz，1H)，7.70(d，J＝7.7Hz，1H)。 
实施例A14 
3-{[(4-{[环己基(1-苯基-1H-吲唑-3-基)甲基]氨基}苯基)羰基]氨基}丙酸 
(1)1-苯基-1H-吲唑-3-羧酸甲酯 
向1H-吲唑-3-羧酸甲酯(3.44g)、苯基硼酸(4.76g)、吡啶(2.84mL)和N，N- 二甲基甲酰胺(70mL)的混合物中加入醋酸铜(II)(5.32g)，并在30℃搅拌混合物过夜。滤出不溶性物质，加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和碳酸氢钠和饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯∶己烷＝1∶4，体积比)，得到标题目标化合物(1.58g，32％)，为浅黄色油状物。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 4.07(s，3H)，7.35-7.60(m，5H)，7.70-7.77(m，3H)，8.30-8.35(m，1H)。 
(2)1-苯基-1H-吲唑-3-甲醛 
在0℃，向上面合成的1-苯基-1H-吲唑-3-羧酸甲酯(2.25g)的四氢呋喃溶液(40mL)中逐滴加入1.5M氢化二异丁基铝甲苯溶液(26.7mL)，并搅拌混合物1小时。加入1N盐酸，以便淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取混合物。用1N盐酸和饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，减压浓缩，得到无色油状物。向所获得油状物的四氢呋喃(40mL)溶液中加入活性二氧化锰(8.00g)，并在50℃搅拌混合物5小时。另外加入活性二氧化锰(1.00g)，在50℃搅拌混合物1小时。滤出二氧化锰，并减压浓缩滤液。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯∶己烷＝3∶17，体积比)，得到标题目标化合物(926mg，47％)，为浅黄色油状物。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 7.39-7.47(m，1H)，7.47-7.55(m，2H)，7.57-7.64(m，2H)，7.72-7.80(m，3H)，8.37-8.42(m，1H)，10.34(s，1H)。 
(3)环己基(1-苯基-1H-吲唑-3-基)甲醇 
使用上面合成的1-苯基-1H-吲唑-3-甲醛(926mg)，并用与实施例A1(1)同样的方式，获得标题目标化合物(716mg，56％)，为浅黄色油状物。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.11-1.31(m，5H)，1.51-1.84(m，4H)，1.94-2.08(m，2H)，2.52(d，J＝4.5Hz，1H)，4.93-5.00(m，1H)，7.18-7.25(m，1H)，7.31-7.38(m，1H)，7.39-7.45(m，1H)，7.49-7.56(m，2H)，7.68-7.74(m，3H)，7.87-7.92(m，1H)。 
(4)3-[氯(环己基)甲基]-1-苯基-1H-吲唑 
向上面合成的环己基(1-苯基-1H-吲唑-3-基)甲醇(716mg)、吡啶(284μL)和甲苯(20mL)的混合物中加入亚硫酰氯(256μL)，并在室温下搅拌混合物2小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液，淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，减压浓缩，得到标题目标化合物(767 mg，定量)，为浅黄色油状物。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.99-1.38(m，5H)，1.46-1.55(m，1H)，1.60-1.72(m，2H)，1.80-1.90(m，1H)，2.24-2.44(m，2H)，5.15(d，J＝9.0Hz，1H)，7.21-7.27(m，1H)，7.32-7.39(m，1H)，7.40-7.46(m，1H)，7.49-7.56(m，2H)，7.67-7.74(m，3H)，7.96-8.00(m，1H)。 
(5)3-{[(4-{[环己基(1-苯基-1H-吲唑-3-基)甲基]氨基}苯基)羰基]氨基}丙酸 
使用上面合成的3-[氯(环己基)甲基]-1-苯基-1H-吲唑(370mg)和实施例1(2)合成的3-{[(4-氨基苯基)羰基]氨基}丙酸乙酯(269mg)，并用与实施例A7(3)同样的方式，获得标题目标化合物(79.1mg，14％)，为浅黄色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.01-1.36(m，5H)，1.54-1.84(m，4H)，1.98-2.13(m，2H)，2.52-2.64(m，2H)，3.53-3.66(m，2H)，4.81(d，J＝6.8Hz，1H)，6.52-6.71(m，3H)，7.16(t，J＝7.6Hz，1H)，7.29-7.42(m，2H)，7.45-7.56(m，4H)，7.62-7.71(m，3H)，7.81(d，J＝8.3Hz，1H)。 
实施例A15 
3-{[(4-{[环己基(1-苯基-1H-吲唑-3-基)甲基]氨基}苯基)羰基](甲基)氨基}丙酸 
使用实施例A14(4)合成的3-[氯(环己基)甲基]-1-苯基-1H-吲唑(397mg)和实施例2(2)合成的3-{[(4-氨基苯基)羰基](甲基)氨基}丙酸乙酯(305mg)，并用与实施例A7(3)同样的方式，获得标题目标化合物(76.9mg，12％)，为浅黄色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.04-1.35(m，5H)，1.54-1.84(m，4H)，1.98-2.13(m，2H)，2.56-2.67(m，2H)，2.99(s，3H)，3.67(t，J＝6.1Hz，2H)，4.80(d， J＝6.4Hz，1H)，6.66(d，J＝8.7Hz，2H)，7.13-7.18(m，1H)，7.21(d，J＝8.7Hz，2H)，7.30-7.42(m，2H)，7.52(t，J＝7.8Hz，2H)，7.64-7.72(m，2H)，7.82(d，J＝8.3Hz，1H)。 
实施例A16 
3-{[(4-{[环己基(3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲基]氨基}苯基)羰基](甲基)氨基}丙酸 
Figure BPA00001253138502241
(1)3-甲基-1-苯并呋喃-2-甲醛 
在0℃，向3-甲基-1-苯并呋喃-2-羧酸乙酯(2.00g)的四氢呋喃溶液(40mL)中逐滴加入1.5M氢化二异丁基铝的甲苯溶液(19.6mL)，并搅拌混合物2小时。加入1N盐酸，以便淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，减压浓缩，得到白色固体。在0℃，向所获得固体的二氯甲烷溶液(40mL)中加入Dess-Martin氧化剂(periodinane)(4.96g)，并在室温下搅拌混合物过夜。加入饱和亚硫酸钠水溶液，淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯∶己烷＝1∶9，体积比)，得到标题目标化合物(753mg，48％)，为白色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 2.63(s，3H)，7.30-7.37(m，1H)，7.48-7.58(m，2H)，7.67-7.71(m，1H)，10.03(s，1H)。 
(2)环己基(3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲醇 
使用上面合成的3-甲基-1-苯并呋喃-2-甲醛(753mg)，并用与实施例A1(1)同样的方式，获得标题目标化合物(843mg，73％)，为浅黄色油状物。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.85-1.03(m，1H)，1.03-1.34(m，4H)，1.34-1.44(m，1H)，1.60-1.71(m，2H)，1.75-1.99(m，3H)，2.10-2.20(m，1H)，2.23(s，3H)，4.49-4.56(m，1H)，7.18-7.29(m，2H)，7.39-7.49(m，2H)。 
(3)2-[氯(环己基)甲基]-3-甲基-1-苯并呋喃 
向上面合成的环己基(3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲醇(843mg)和甲苯(20mL)的混合物中加入亚硫酰氯(256μL)，并在室温下搅拌混合物2.5小时，在50℃搅拌1.5小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液，淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，减压浓缩，得到标题目标化合物(862mg，95％)，为黄色油状物。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.84-0.98(m，1H)，1.00-1.37(m，4H)，1.42-1.53(m，1H)，1.57-1.77(m，2H)，1.77-1.88(m，1H)，2.12-2.28(m，4H)，2.08-2.38(m，1H)，4.82(d，J＝9.6Hz，1H)，7.14-7.33(m，2H)，7.43-7.50(m，2H)。 
(4)3-{[(4-{[环己基(3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲基]氨基}苯基)羰基](甲基)氨基}丙酸 
使用上面合成的2-[氯(环己基)甲基]-3-甲基-1-苯并呋喃(429mg)和实施例2(2)合成的3-{[(4-氨基苯基)羰基](甲基)氨基}丙酸乙酯(408mg)，并用与实施例A7(3)同样的方式，获得标题目标化合物(247mg，34％)，为白色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.94-1.37(m，5H)，1.47-1.58(m，1H)，1.60-1.73(m，2H)，1.73-1.83(m，1H)，1.84-1.98(m，1H)，2.03-2.15(m，1H)，2.25(s，3H)，2.59-2.69(m，2H)，3.01(s，2H)，3.68(t，J＝6.5Hz，2H)，4.38(d，J＝7.9Hz，1H)，6.56(d，J＝8.7Hz，2H)，7.16-7.27(m，4H)，7.35-7.40(m，1H)，7.41-7.45(m，1H)。 
实施例A17 
3-{[(4-{[环己基(3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲基]氨基}苯基)羰基]氨基}丙酸 
使用实施例A16(3)合成的2-[氯(环己基)甲基]-3-甲基-1-苯并呋喃(433mg)和实施例1(2)合成的3-{[(4-氨基苯基)羰基]氨基}丙酸乙酯(390mg)，并用与实施例A7(3)同样的方式，获得标题目标化合物(268mg，37％)，为白色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.93-1.37(m，5H)，1.46-1.59(m，1H)，1.59-1.74(m，2H)，1.74-1.84(m，1H)，1.84-1.99(m，1H)，2.02-2.13(m，1H)，2.25(s，3H)，2.55-2.66(m，2H)，3.57-3.68(m，2H)，4.40(d，J＝8.1Hz，1H)，6.51-6.65(m，3H)，7.14-7.25(m，2H)，7.34-7.39(m，1H)，7.39-7.45(m，1H)，7.52(d，J＝8.9Hz，2H)。 
实施例A18 
3-{[(4-{[环己基(1-环己基-1H-吲唑-3-基)甲基]氨基}苯基)羰基](甲基)氨基}丙酸 
Figure BPA00001253138502261
(1)1-环己基-1H-吲唑-3-羧酸甲酯 
向1H-吲唑-3-羧酸甲酯(5.00g)、环己醇(9.00mL)、三苯基膦(14.9g)和四氢呋喃(100mL)的混合物中加入40％偶氮二羧酸二乙基酯的甲苯溶液(25.6mL)，并在室温下搅拌混合物过夜。减压浓缩反应混合物，将二乙醚加入到残余物中，并在0℃搅拌混合物。滤出沉淀，并减压浓缩滤液。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯∶己烷＝1∶9，体积比)，得到标题目标化合物(6.84g，93％)，为淡红色油状物。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.25-1.43(m，1H)，1.45-1.62(m，2H)，1.72-1.82(m，1H)，1.90-2.00(m，2H)，2.01-2.16(m，4H)，4.03(s，3H)，5.50-5.62(m，1H)，7.24-7.37(m，2H)，7.78-7.83(m，1H)，7.99-8.04(m，1H)。 
(2)1-环己基-1H-吲唑-3-甲醛 
使用上面合成的1-环己基-1H-吲唑-3-羧酸甲酯(3.08g)，并用与实施例A14(2)同样的方式，获得标题目标化合物(1.98g，73％)，为浅黄色油状物。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.31-1.43(m，1H)，1.45-1.63(m，2H)，1.74-1.84(m，1H)，1.92-2.02(m，2H)，2.06-2.18(m，4H)，5.24-5.36(m，1H)，7.33-7.43(m，2H)，7.83-7.90(m，1H)，7.98-8.05(m，1H)，10.32(s，1H)。 
(3)环己基(1-环己基-1H-吲唑-3-基)甲醇 
使用上面合成的1-环己基-1H-吲唑-3-甲醛(980mg)，并用与实施例A1(1)同样的方式，获得标题目标化合物(984mg，73％)，为白色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.82-1.00(m，1H)，1.05-2.07(m，17H)，2.07-2.33(m，4H)，4.48-4.62(m，1H)，4.93(dd，J＝8.9，3.6Hz，1H)，6.99-7.07(m，1H)，7.20-7.28(m，1H)，7.65-7.73(m，2H)。 
(4)3-[氯(环己基)甲基]-1-环己基-1H-吲唑 
使用上面合成的环己基(1-环己基-1H-吲唑-3-基)甲醇(934mg)，并用与实施例A14(4)同样的方式，获得标题目标化合物(1.05g，定量)，为浅黄色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.75-0.89(m，1H)，1.06-2.08(m，16H)，2.09-2.38(m，3H)，2.45-2.56(m，1H)，4.41-4.54(m，1H)，5.09(d，J＝10.5Hz，1H)，7.04-7.11(m，1H)，7.21-7.29(m，1H)，7.66-7.72(m，2H)。 
(5)3-{[(4-{[环己基(1-环己基-1H-吲唑-3-基)甲基]氨基}苯基)羰基](甲基)氨基}丙酸 
使用上面合成的3-[氯(环己基)甲基]-1-环己基-1H-吲唑(400mg)和实施例2(2)合成的3-{[(4-氨基苯基)羰基](甲基)氨基}丙酸乙酯(303mg)，并用与实施例A7(3)同样的方式，获得标题目标化合物(451mg，72％)，为白色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.92-1.50(m，9H)，1.61-2.04(m，9H)，2.06-2.29(m，3H)，2.57-2.69(m，2H)，2.99(s，3H)，3.67(t，J＝6.2Hz，2H)，4.43-4.57(m，1H)，4.72(d，J＝8.3Hz，1H)，6.47(d，J＝8.7Hz，2H)，6.99-7.06(m，1H)，7.17(d，J＝8.7Hz，2H)，7.20-7.29(m，1H)，7.65-7.73(m，4H)。 
实施例A19 
3-{[(4-{[环己基(1-环己基-1H-吲唑-3-基)甲基]氨基}苯基)羰基]氨基}丙 酸 
使用实施例A18(4)合成的3-[氯(环己基)甲基]-1-环己基-1H-吲唑(400mg)和实施例1(2)合成的3-{[(4-氨基苯基)羰基]氨基}丙酸乙酯(286mg)，并用与实施例A7(3)同样的方式，获得标题目标化合物(441mg，72％)，为白色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.93-1.48(m，9H)，1.61-2.04(m，9H)，2.03-2.29(m，3H)，2.61(t，J＝5.7Hz，2H)，3.54-3.69(m，2H)，4.43-4.55(m，1H)，4.74(d，J＝8.3Hz，1H)，6.46(d，J＝8.7Hz，2H)，6.67(t，J＝5.8Hz，1H)，6.97-7.06(m，1H)，7.18-7.29(m，1H)，7.46(d，J＝8.7Hz，2H)，7.68(d，J＝9.4Hz，2H)。 
实施例A20 
3-{[(4-{[环己基(7-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)甲基]氨基}苯基)羰基]氨基}丙酸 
Figure BPA00001253138502282
(1)7-甲氧基-1-苯并呋喃-2-甲醛 
使用7-甲氧基-1-苯并呋喃-2-羧酸乙酯(2.00g)，并用与实施例A14(2)同样的方式，获得标题目标化合物(950mg，59％)，为棕色油状物。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 4.04(s，3H)，6.96-7.00(m，1H)， 7.22-7.34(m，2H)，7.54(s，1H)，9.90(s，1H)。 
(2)环己基(7-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)甲醇 
使用上面合成的7-甲氧基-1-苯并呋喃-2-甲醛(950mg)，并用与实施例A1(1)同样的方式，获得标题目标化合物(790mg，56％)，为黄色油状物。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.02-1.34(m，5H)，1.49-1.60(m，1H)，1.60-1.83(m，3H)，1.84-2.02(m，3H)，4.00(s，3H)，4.53-4.59(m，1H)，6.60(s，1H)，6.74-6.81(m，1H)，7.09-7.17(m，2H)。 
(3)2-[氯(环己基)甲基]-7-甲氧基-1-苯并呋喃 
使用上面合成的环己基(7-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)甲醇(790mg)，并用与实施例A1(2)同样的方式，获得标题目标化合物(823mg，97％)，为黄色油状物。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.02-1.37(m，5H)，1.55-1.84(m，4H)，2.06-2.25(m，2H)，4.01(s，3H)，4.81(d，J＝7.8Hz，1H)，6.67(s，1H)，6.75-6.83(m，1H)，7.10-7.18(m，2H)。 
(4)3-{[(4-{[环己基(7-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)甲基]氨基}苯基)羰基]氨基}丙酸 
使用上面合成的2-[氯(环己基)甲基]-7-甲氧基-1-苯并呋喃(422mg)和实施例1(2)合成的3-{[(4-氨基苯基)羰基]氨基}丙酸乙酯(357mg)，并用与实施例A7(3)同样的方式，获得标题目标化合物(64.3mg，9％)，为浅黄色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.02-1.34(m，5H)，1.54-1.82(m，4H)，1.87-2.07(m，2H)，2.64(t，J＝5.6Hz，2H)，3.59-3.69(m，2H)，4.00(s，3H)，4.43(d，J＝6.4Hz，1H)，6.50(s，1H)，6.53-6.61(m，3H)，6.75(dd，J＝7.5，1.3Hz，1H)，7.02-7.13(m，2H)，7.53(d，J＝8.7Hz，2H)。 
实施例A21 
3-{[(4-{[环己基(7-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)甲基]氨基}苯基)羰基](甲基)氨基}丙酸 
Figure BPA00001253138502301
使用实施例A20(3)合成的2-[氯(环己基)甲基]-7-甲氧基-1-苯并呋喃(401mg)和实施例2(2)合成的3-{[(4-氨基苯基)羰基](甲基)氨基}丙酸乙酯(360mg)，并用与实施例A7(3)同样的方式，获得标题目标化合物(48.7mg，7％)，为白色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.03-1.34(m，5H)，1.54-1.82(m，4H)，1.88-2.08(m，2H)，2.68(t，J＝6.4Hz，2H)，3.04(s，3H)，3.71(t，J＝6.4Hz，2H)，4.01(s，3H)，4.42(d，J＝6.6Hz，1H)，6.51(s，1H)，6.57(d，J＝8.7Hz，2H)，6.76(dd，J＝7.3，1.5Hz，1H)，7.04-7.15(m，2H)，7.24(d，J＝8.7Hz，2H)。 
实施例A22 
3-{[(4-{[环己基(5-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)甲基]氨基}苯基)羰基]氨基}丙酸 
(1)5-甲氧基-1-苯并呋喃-2-甲醛 
使用5-甲氧基-1-苯并呋喃-2-羧酸乙酯(2.00g)，并用与实施例A14(2)同样的方式，获得标题目标化合物(914mg，57％)，为棕色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 3.86(s，3H)，7.10-7.16(m，2H)，7.46-7.52(m，2H)，9.82(s，1H)。 
(2)环己基(5-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)甲醇 
使用上面合成的5-甲氧基-1-苯并呋喃-2-甲醛(914mg)，并用与实施例A1(1)同样的方式，获得标题目标化合物(702mg，52％)，为棕色油状物。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.98-1.35(m，5H)，1.47-1.58(m，1H)，1.60-2.02(m，6H)，3.83(s，3H)，4.47-4.53(m，1H)，6.54(s，1H)，6.85(dd，J＝8.7，2.7Hz，1H)，6.99(d，J＝2.7Hz，1H)，7.33(d，J＝8.7Hz，1H)。 
(3)2-[氯(环己基)甲基]-5-甲氧基-1-苯并呋喃 
使用上面合成的环己基(5-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)甲醇(702mg)，并用与实施例A1(2)同样的方式，获得标题目标化合物(722mg，96％)，为棕色油状物。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.98-1.38(m，5H)，1.51-1.86(m，4H)，2.06-2.21(m，2H)，3.83(s，3H)，4.75(d，J＝8.1Hz，1H)，6.59-6.61(m，1H)，6.88(dd，J＝8.9，2.4Hz，1H)，6.97(d，J＝2.4Hz，1H)，7.33-7.38(m，1H)。 
(4)3-{[(4-{[环己基(5-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)甲基]氨基}苯基)羰基]氨基}丙酸 
向上面合成的2-[氯(环己基)甲基]-5-甲氧基-1-苯并呋喃(360mg)、实施例1(2)合成的3-{[(4-氨基苯基)羰基]氨基}丙酸乙酯(305mg)、碘化钠(291mg)和N，N-二甲基乙酰胺(10mL)的混合物中加入碳酸钠(206mg)，并在80℃搅拌混合物过夜。加入1N盐酸，以便淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯∶己烷＝11∶9，体积比)，得到黄色油状物。向获得的油状物、四氢呋喃(2.5mL)和乙醇(2.5mL)的混合物中加入1N氢氧化钠水溶液(1mL)，并在室温下搅拌混合物4小时。减压浓缩反应混合物，并将残余物溶于水(5mL)中，在0℃加入1N盐酸(1mL)。过滤收集得到的沉淀，得到标题目标化合物(96.0mg，17％)，为黄色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.02-1.35(m，5H)，1.54-1.84(m，4H)，1.85-2.01(m，2H)，2.60-2.69(m，2H)，3.59-3.70(m，2H)，3.80(s，3H)，4.38(d，J＝6.4Hz，1H)，6.44(s，1H)，6.53-6.62(m，3H)，6.82(dd，J＝9.1，2.7Hz，1H)，6.92(d，J＝2.7Hz，1H)，7.30(d，J＝9.1Hz，1H)，7.54(d，J＝8.7Hz，2H)。 
实施例A23 
3-{[(4-{[3-甲基-1-(3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)丁基]氨基}苯基)羰基]氨基}丙酸 
Figure BPA00001253138502321
(1)N-甲氧基-N，3-二甲基-1-苯并呋喃-2-甲酰胺 
向3-甲基-1-苯并呋喃-2-羧酸(15.0g)、N，O-二甲基羟氨盐酸盐(9.95g)、1-羟基苯并三唑·一水合物(15.6g)、三乙胺(14.2mL)和N，N-二甲基甲酰胺(150mL)的混合物中加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(19.6g)，并在室温下搅拌混合物过夜。另外，加入N，O-二甲基羟氨盐酸盐(4.16g)、1-羟基苯并三唑·一水合物(6.52g)、三乙胺(5.94mL)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(8.17g)，并在室温下搅拌混合物4小时。加入1N盐酸，以便淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯∶己烷＝3∶7，体积比)，得到标题目标化合物(16.2g，87％)，为无色油状物。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 2.51(s，3H)，3.39(s，3H)，3.87(s，3H)，7.25-7.32(m，1H)，7.37-7.50(m，2H)，7.58-7.63(m，1H)。 
(2)3-甲基-1-(3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)丁-1-酮 
在0℃，向上面合成的N-甲氧基-N，3-二甲基-1-苯并呋喃-2-甲酰胺(1.00g)的四氢呋喃溶液(20mL)中逐滴加入1.0M的异丁基溴化镁的四氢呋喃溶液(6.84mL)，并搅拌混合物1小时。另外，加入1.0M异丁基溴化镁的四氢呋喃溶液(6.84mL)，在0℃搅拌混合物1小时，然后在室温下搅拌2小时。加入饱和氯化铵水溶液，淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯∶己烷＝1∶9，体积比)，得到标题目标化合物(873mg，89％)，为无色油状物。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.02(d，J＝6.9Hz，6H)，2.26-2.41(m，1H)，2.61(s，3H)，2.87(d，J＝6.9Hz，2H)，7.26-7.33(m，1H)，7.42-7.53(m，2H)，7.62-7.67(m，1H)。 
(3)4-{[3-甲基-1-(3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)丁基]氨基}苯甲酸甲酯 
在0C，向上面合成的3-甲基-1-(3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)丁-1-酮(200mg)、4-氨基苯甲酸甲酯(140mg)、三乙胺(1.03mL)和二氯甲烷(5mL)的混合物中加入氯化钛(IV)(122μL)，并在室温下搅拌混合物过夜。加入饱和碳酸氢钠水溶液，淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，减压浓缩，得到暗棕色固体。向所获得固体、乙酸(1mL)、甲醇(5mL)和四氢呋喃(5mL)的混合物中加入少量份额的氰基硼氢化钠(175mg)，并在室温下搅拌混合物1小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液，淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯∶己烷＝1∶4，体积比)，得到标题目标化合物(254mg，78％)，为浅黄色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.92(d，J＝6.6Hz，3H)，1.01(d，J＝6.6Hz，3H)，1.49-1.64(m，1H)，1.79-1.96(m，2H)，2.29(s，3H)，3.81(s，3H)，4.48(d，J＝7.8Hz，1H)，4.70-4.80(m，1H)，6.58(d，J＝8.9Hz，2H)，7.16-7.26(m，2H)，7.34-7.39(m，1H)，7.41-7.45(m，1H)，7.80(d，J＝8.9Hz，2H)。 
(4)4-{[3-甲基-1-(3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)丁基]氨基}苯甲酸 
向上面合成的4-{[3-甲基-1-(3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)丁基]氨基}苯甲酸甲酯(1.38g)、四氢呋喃(20mL)和乙醇(20mL)的混合物中加入1N氢氧化钠水溶液(20mL)，并在回流加热条件下搅拌混合物过夜。另外，加入1N氢氧化钠水溶液(20mL)，并在回流加热条件下搅拌混合物3小时。减压浓缩反应混合物，将1N盐酸(40mL)加入到残余物中，并用乙酸乙酯萃取混合物。用水和饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，减压浓缩。用二异丙醚洗涤残余物，得到标题目标化合物(1.06g，80％)，为白色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.92(d，J＝6.6Hz，3H)，1.01(d，J＝6.6Hz，3H)，1.49-1.64(m，1H)，1.79-1.97(m，2H)，2.30(s，3H)，4.77(t，J＝7.5Hz，1H)，6.59(d，J＝9.0Hz，2H)，7.16-7.28(m，2H)，7.35-7.40(m，1H)，7.42-7.47(m，1H)，7.86(d，J＝9.0Hz，2H)。 
(5)3-{[(4-{[3-甲基-1-(3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)丁基]氨基}苯基)羰基]氨基}丙酸 
使用上面合成的4-{[3-甲基-1-(3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)丁基]氨基}苯甲酸(300mg)，并用与实施例A1(4)同样的方式，获得标题目标化合物(289mg，80％)，为白色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.91(d，J＝6.6Hz，3H)，1.00(d，J＝6.6Hz，3H)，1.48-1.64(m，1H)，1.78-1.94(m，2H)，2.28(s，3H)，2.64(t，J＝5.5Hz，2H)，3.60-3.69(m，2H)，4.73(t，J＝7.5Hz，1H)，6.54-6.65(m，3H)，7.15-7.26(m，2H)，7.34-7.39(m，1H)，7.40-7.45(m，1H)，7.54(d，J＝8.7Hz，2H)。 
实施例A24 
3-{甲基[(4-{[3-甲基-1-(3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)丁基]氨基}苯基)羰基]氨基}丙酸 
Figure BPA00001253138502341
使用实施例A23(4)合成的4-{[3-甲基-1-(3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)丁基]氨基}苯甲酸(300mg)和3-(甲基氨基)丙酸乙酯(140mg)，并用与实施例A1(4)同样的方式，获得标题目标化合物(221mg，59％)，为白色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.91(d，J＝6.6Hz，3H)，1.00(d，J＝6.6Hz，3H)，1.48-1.64(m，1H)，1.81-1.92(m，2H)，2.29(s，3H)，2.61-2.71(m，2H)，3.03(s，3H)，3.70(t，J＝6.4Hz，2H)，4.71(t，J＝7.5Hz，1H)，6.58(d，J＝8.5Hz，2H)，7.16-7.29(m，6H)，7.35-7.40(m，1H)，7.41-7.46(m，1H)。 
实施例A25 
3-{[(4-{[环己基(5-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)甲基]氨基}苯基)羰基](甲基)氨基}丙酸 
使用实施例A22(3)合成的2-[氯(环己基)甲基]-5-甲氧基-1-苯并呋喃(361mg)和实施例2(2)合成的3-{[(4-氨基苯基)羰基](甲基)氨基}丙酸乙酯(325mg)，并用与实施例A22(4)同样的方式，获得标题目标化合物(87.0mg，14％)，为白色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.02-1.36(m，5H)，1.55-1.84(m，4H)，1.86-2.01(m，2H)，2.61-2.74(m，2H)，3.04(s，3H)，3.71(t，J＝6.2Hz，2H)，3.81(s，3H)，4.36(d，J＝6.1Hz，1H)，6.45(s，1H)，6.57(d，J＝8.7Hz，2H)，6.83(dd，J＝8.9，2.5Hz，1H)，6.94(d，J＝2.5Hz，1H)，7.21-7.29(m，2H)，7.31(d，J＝8.9Hz，1H)。 
实施例A26 
3-{[(4-{[环己基(2-乙基-1-苯并呋喃-3-基)甲基]氨基}苯基)羰基](甲基)氨基}丙酸 
Figure BPA00001253138502351
(1)环己基(2-乙基-1-苯并呋喃-3-基)甲醇 
使用2-乙基-1-苯并呋喃-3-甲醛(1.20g)，并用与实施例A1(1)同样的方式，获得标题目标化合物(1.76g，99％)，为黄色油状物。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.79-0.94(m，1H)，1.01-1.19(m，3H)，1.20-1.34(m，4H)，1.37-1.46(m，1H)，1.57-1.70(m，2H)，1.77-2.02(m，3H)，2.17-2.27(m，1H)，2.70-2.85(m，2H)，4.54(dd，J＝8.7，2.7Hz，1H)，7.14-7.24(m，2H)，7.37-7.41(m，1H)，7.60-7.65(m，1H)。 
(2)3-[氯(环己基)甲基]-2-乙基-1-苯并呋喃 
使用上面合成的环己基(2-乙基-1-苯并呋喃-3-基)甲醇(763mg)，并用与实施例A1(2)同样的方式，获得标题目标化合物(765mg，94％)，为浅黄色油状物。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.75-0.89(m，1H)，1.00-1.39(m，7H)，1.43-1.53(m，1H)，1.58-1.69(m，2H)，1.78-1.89(m，1H)，2.12-2.26(m，1H)， 2.35-2.46(m，1H)，2.70-2.85(m，2H)，4.78(d，J＝9.9Hz，1H)，7.14-7.28(m，2H)，7.37-7.42(m，1H)，7.67-7.72(m，1H)。 
(3)3-{[(4-{[环己基(2-乙基-1-苯并呋喃-3-基)甲基]氨基}苯基)羰基](甲基)氨基}丙酸 
使用上面合成的3-[氯(环己基)甲基]-2-乙基-1-苯并呋喃(300mg)和实施例2(2)合成的3-{[(4-氨基苯基)羰基](甲基)氨基}丙酸乙酯(270mg)，并用与实施例A22(4)同样的方式，获得标题目标化合物(287mg，57％)，为白色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.87-1.23(m，5H)，1.28(t，J＝7.5Hz，3H)，1.55-1.75(m，3H)，1.75-1.98(m，2H)，2.04-2.15(m，1H)，2.61-2.71(m，2H)，2.75-2.90(m，2H)，3.02(s，3H)，3.69(t，J＝6.4Hz，2H)，4.30(d，J＝7.9Hz，1H)，6.49(d，J＝8.7Hz，2H)，7.12-7.24(m，4H)，7.35-7.41(m，1H)，7.53-7.59(m，1H)。 
实施例A27 
3-{[(4-{[环己基(5-甲氧基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲基]氨基}苯基)羰基](甲基)氨基}丙酸 
Figure BPA00001253138502361
(1)5-甲氧基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-羧酸甲酯 
向1-(2-羟基-5-甲氧基苯基)乙酮(5.00g)、溴乙酸甲酯(3.13mL)和N，N-二甲基甲酰胺(50mL)的混合物中加入碳酸钾(12.5g)，并在室温下搅拌混合物过夜。加入水，以便淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取反应混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，减压浓缩，得到棕色油状物。向所获得油状物的甲醇溶液(50mL)中加入甲醇钠(1.63g)，并在回流加热条件下搅拌混合物3小时。加入1N盐酸，以便淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化 残余物(乙酸乙酯∶己烷＝1∶4，体积比)，得到标题目标化合物(1.25g，19％)，为白色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 2.57(s，3H)，3.87(s，3H)，3.97(s，3H)，6.99(d，J＝2.6Hz，1H)，7.06(dd，J＝9.0，2.6Hz，1H)，7.42(d，J＝9.0Hz，1H)。 
(2)5-甲氧基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-甲醛 
在0℃，向5-甲氧基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-羧酸甲酯(5.00g)的四氢呋喃溶液(100mL)中加入氢化锂铝(862mg)，并搅拌混合物1.5小时。加入水(860μL)，以便淬灭反应，加入1N氢氧化钠水溶液(860μL)，并在室温下搅拌混合物1小时。将得到的不溶性物质滤出，减压浓缩滤液，得到浅黄色固体。向所获得固体的四氢呋喃(80mL)溶液中加入活性二氧化锰(21.2g)，并在50℃搅拌混合物过夜。滤出二氧化锰，减压浓缩滤液，得到标题目标化合物(3.41g，79％)，为棕色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 2.60(s，3H)，3.88(s，3H)，7.03(d，J＝2.5Hz，1H)，7.14(dd，J＝9.0，2.5Hz，1H)，7.44(d，J＝9.0Hz，1H)，10.00(s，1H)。 
(3)环己基(5-甲氧基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲醇 
使用上面合成的5-甲氧基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-甲醛(1.50g)，按照实施例A1(1)，获得标题目标化合物(1.54g，71％)，为黄色油状物。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.84-0.99(m，1H)，1.00-1.33(m，4H)，1.33-1.44(m，1H)，1.60-1.70(m，2H)，1.74-1.99(m，3H)，2.09-2.22(m，4H)，3.85(s，3H)，4.50(dd，J＝8.6，6.5Hz，1H)，6.86(dd，J＝8.7，2.6Hz，1H)，6.91(d，J＝2.6Hz，1H)，7.30(d，J＝8.7Hz，1H)。 
(4)2-[氯(环己基)甲基]-5-甲氧基-3-甲基-1-苯并呋喃 
使用上面合成的环己基(5-甲氧基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲醇(754mg)，并用与实施例A1(2)同样的方式，获得标题目标化合物(795mg，99％)，为棕色油状物。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.83-0.97(m，1H)，1.00-1.40(m，4H)，1.42-1.52(m，1H)，1.60-1.70(m，2H)，1.77-1.87(m，1H)，2.10-2.38(m，5H)，3.85(s，3H)，4.80(d，J＝9.6Hz，1H)，6.86-6.91(m，2H)，7.31-7.36(m，1H)。 
(5)3-{[(4-{[环己基(5-甲氧基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲基]氨基}苯基)羰基](甲基)氨基}丙酸 
使用上面合成的2-[氯(环己基)甲基]-5-甲氧基-3-甲基-1-苯并呋喃(395 mg)和实施例2(2)合成的3-{[(4-氨基苯基)羰基](甲基)氨基}丙酸乙酯(338mg)，并用与实施例A22(4)同样的方式，获得标题目标化合物(305mg，47％)，为白色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.93-1.37(m，5H)，1.47-1.57(m，1H)，1.60-1.96(m，4H)，2.03-2.13(m，1H)，2.23(s，3H)，2.65(t，J＝6.4Hz，2H)，3.02(s，3H)，3.69(t，J＝6.4Hz，2H)，3.83(s，3H)，4.36(d，J＝8.0Hz，1H)，6.55(d，J＝8.7Hz，2H)，6.82(dd，J＝8.9，2.4Hz，1H)，6.88(d，J＝2.4Hz，1H)，7.19-7.29(m，3H)。 
实施例A28 
3-{[(4-{[环己基(6-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)甲基]氨基}苯基)羰基](甲基)氨基}丙酸 
(1)6-甲氧基-1-苯并呋喃-2-腈 
向2-羟基-4-甲氧苯甲醛(10.0g)、溴乙腈(5.04mL)和丙酮(100mL)的混合物中加入碳酸钾(18.1g)，并在室温下搅拌混合物3小时。将不溶性物质滤出，减压浓缩滤液，得到浅棕色固体。向所获得固体的N，N-二甲基甲酰胺溶液(100mL)中加入1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(9.83mL)，并在140℃搅拌混合物1.5小时。减压浓缩反应混合物，加入1N盐酸，并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，并减压浓缩。将乙酸乙酯加入到残余物中，滤出不溶性物质，并减压浓缩滤液。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯∶己烷＝3∶17，体积比)，得到标题目标化合物(5.32g，47％)，为黄色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 3.88(s，3H)，6.96-7.04(m，2H)，7.39(d，J＝0.9Hz，1H)，7.52(d，J＝8.5Hz，1H)。 
(2)环己基(6-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)甲酮 
向上面合成的6-甲氧基-1-苯并呋喃-2-腈(1.00g)的四氢呋喃溶液(20mL)中加入1.0M环己基溴化镁的四氢呋喃溶液(11.5mL)，并在50℃搅拌混合物过夜，在回流加热条件下搅拌1小时。加入饱和氯化铵水溶液，淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯∶己烷＝1∶9，体积比)，得到标题目标化合物(584mg，39％)，为黄色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.20-1.64(m，5H)，1.69-1.79(m，1H)，1.81-1.98(m，4H)，3.09-3.21(m，1H)，3.87(s，3H)，6.93(dd，J＝8.4，2.1Hz，1H)，7.03-7.06(m，1H)，7.44-7.46(m，1H)，7.54(d，J＝8.4Hz，1H)。 
(3)4-{[环己基(6-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)甲基]氨基}苯甲酸甲酯 
使用上面合成的环己基(6-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)甲酮(584mg)，并用与实施例A23(3)同样的方式，获得标题目标化合物(682mg，77％)，为棕色油状物。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.03-1.36(m，5H)，1.56-1.84(m，4H)，1.86-2.00(m，2H)，3.81(s，3H)，3.83(s，3H)，4.35-4.57(m，2H)，6.44(s，1H)，6.58(d，J＝8.9Hz，1H)，6.81(dd，J＝8.6，2.3Hz，1H)，6.97(d，J＝2.3Hz，1H)，7.31(d，J＝8.6Hz，1H)，7.80(d，J＝8.9Hz，2H)。 
(4)4-{[环己基(6-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)甲基]氨基}苯甲酸 
使用上面合成的4-{[环己基(6-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)甲基]氨基}苯甲酸甲酯(682mg)，并用与实施例A23(4)同样的方式，获得标题目标化合物(633mg，96％)，为黄色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.02-1.37(m，5H)，1.56-1.86(m，4H)，1.86-2.01(m，2H)，3.83(s，3H)，4.36-4.46(m，1H)，4.48-4.65(m，1H)，6.45(s，1H)，6.60(d，J＝8.9Hz，2H)，6.82(dd，J＝8.6，2.3Hz，1H)，6.98(d，J＝2.3Hz，1H)，7.33(d，J＝8.6Hz，1H)，7.86(d，J＝8.9Hz，2H)。 
(5)3-{[(4-{[环己基(6-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)甲基]氨基}苯基)羰基](甲基)氨基}丙酸 
使用上面合成的4-{[环己基(6-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)甲基]氨基}苯甲酸(300mg)和3-(甲基氨基)丙酸乙酯(125mg)，并用与实施例A1(4)同样的方式，获得标题目标化合物(201mg，55％)，为白色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.03-1.36(m，5H)，1.55-1.84(m，4H)， 1.85-2.00(m，2H)，2.67(t，J＝6.5Hz，2H)，3.03(s，3H)，3.70(t，J＝6.5Hz，2H)，3.83(s，3H)，4.35(d，J＝6.6Hz，1H)，6.44(s，1H)，6.57(d，J＝8.7Hz，2H)，6.82(dd，J＝8.5，2.2Hz，1H)，6.98(d，J＝2.2Hz，1H)，7.22-7.28(m，2H)，7.32(d，J＝8.5Hz，1H)。 
实施例A29 
3-{[(4-{[环己基(2-乙基-1-苯并呋喃-3-基)甲基]氨基}苯基)羰基]氨基}丙酸 
Figure BPA00001253138502401
使用实施例A26(2)合成的3-[氯(环己基)甲基]-2-乙基-1-苯并呋喃(300mg)和实施例1(2)合成的3-{[(4-氨基苯基)羰基]氨基}丙酸乙酯(255mg)，并用与实施例A22(4)同样的方式，获得标题目标化合物(374mg，77％)，为淡棕色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.92-1.23(m，5H)，1.27(t，J＝7.5Hz，3H)，1.55-1.74(m，3H)，1.76-1.97(m，2H)，2.04-2.15(m，1H)，2.56-2.66(m，2H)，2.71-2.92(m，2H)，3.56-3.66(m，2H)，4.31(d，J＝7.9Hz，1H)，6.48(d，J＝8.7Hz，2H)，6.52-6.62(m，1H)，7.11-7.22(m，2H)，7.34-7.40(m，1H)，7.47(d，J＝8.7Hz，2H)，7.52-7.57(m，1H)。 
实施例A30 
3-{[(4-{[环己基(5-甲氧基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲基]氨基}苯基)羰基]氨基}丙酸 
Figure BPA00001253138502411
使用实施例A27(4)合成的2-[氯(环己基)甲基]-5-甲氧基-3-甲基-1-苯并呋喃(395mg)和实施例1(2)合成的3-{[(4-氨基苯基)羰基]氨基}丙酸乙酯(319mg)，并用与实施例A22(4)同样的方式，获得标题目标化合物(413mg，66％)，为白色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.92-1.36(m，5H)，1.46-1.58(m，1H)，1.60-1.97(m，4H)，2.01-2.13(m，1H)，2.22(s，3H)，2.61(t，J＝5.9Hz，2H)，3.57-3.67(m，2H)，3.82(s，3H)，4.37(d，J＝8.0Hz，1H)，6.55(d，J＝8.7Hz，2H)，6.61(t，J＝6.1Hz，1H)，6.81(dd，J＝9.1，2.7Hz，1H)，6.87(d，J＝2.3Hz，1H)，7.21-7.28(m，1H)，7.52(d，J＝8.7Hz，2H)。 
实施例A31 
3-{[(4-{[1-(3-乙基-1-苯并呋喃-2-基)-3-甲基丁基]氨基}苯基)羰基](甲基)氨基}丙酸 
(1)3-乙基-1-苯并呋喃-2-羧酸甲酯 
向1-(2-羟基苯基)丙-1-酮(10.0g)、溴乙酸甲酯(5.11mL)和丙酮(100mL)的混合物中加入碳酸钾(18.4g)，并在室温下搅拌混合物过夜。滤出不溶性物质，并减压浓缩滤液。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯∶己烷＝1∶4，体积比)，得到无色油状物。向所获得油状物的N，N-二甲基甲酰胺溶液(150mL)中加入1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(8.12mL)，并在120℃搅拌混合物2小时。加入1N盐酸，以便淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，并减压浓缩。将乙酸乙酯加入到残余 物中，滤出不溶性物质，并减压浓缩滤液。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯∶己烷＝1∶9，体积比)，得到标题目标化合物(7.14g，52％)，为白色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.31(t，J＝7.5Hz，4H)，3.12(q，J＝7.5Hz，2H)，3.99(s，3H)，7.27-7.34(m，1H)，7.41-7.49(m，1H)，7.53-7.58(m，1H)，7.65-7.70(m，1H)。 
(2)3-乙基-1-苯并呋喃-2-甲醛 
使用上面合成的3-乙基-1-苯并呋喃-2-羧酸甲酯(3.00g)，并用与实施例A27(2)同样的方式，获得标题目标化合物(2.27g，90％)，为棕色油状物。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.40(t，J＝7.6Hz，3H)，3.12(q，J＝7.6Hz，2H)，7.30-7.37(m，1H)，7.48-7.60(m，2H)，7.71-7.76(m，1H)，10.04(s，1H)。 
(3)1-(3-乙基-1-苯并呋喃-2-基)-3-甲基丁-1-醇 
在0℃，向上面合成的3-乙基-1-苯并呋喃-2-甲醛(2.27g)的四氢呋喃溶液(50mL)中逐滴加入1.0M异丁基溴化镁的四氢呋喃溶液(19.5mL)，并搅拌混合物1小时。加入饱和氯化铵水溶液，淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯∶己烷＝3∶17，体积比)，得到标题目标化合物(1.55g，51％)，为黄色油状物。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.94(d，J＝6.6Hz，3H)，0.96(d，J＝6.6Hz，3H)，1.28(t，J＝7.5Hz，3H)，1.56-1.73(m，1H)，1.74-1.86(m，2H)，1.88-1.99(m，1H)，2.74(q，J＝7.5Hz，2H)，4.91-4.99(m，1H)，7.18-7.31(m，2H)，7.41-7.47(m，1H)，7.50-7.56(m，1H)。 
(4)2-(1-氯-3-甲基丁基)-3-乙基-1-苯并呋喃 
使用上面合成的1-(3-乙基-1-苯并呋喃-2-基)-3-甲基丁-1-醇(1.00g)，并用与实施例A1(2)同样的方式，获得标题目标化合物(1.03g，96％)，为黄色油状物。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.92-0.97(m，6H)，1.29(t，J＝7.5Hz，3H)，1.60-1.75(m，1H)，2.14-2.21(m，2H)，2.73(q，J＝7.5Hz，2H)，5.22(t，J＝8.0Hz，1H)，7.19-7.33(m，2H)，7.41-7.48(m，1H)，7.51-7.55(m，1H)。 
(5)3-{[(4-{[1-(3-乙基-1-苯并呋喃-2-基)-3-甲基丁基]氨基}苯基)羰基](甲基)氨基}丙酸 
使用上面合成的2-(1-氯-3-甲基丁基)-3-乙基-1-苯并呋喃(300mg)和实施例2(2)合成的3-{[(4-氨基苯基)羰基](甲基)氨基}丙酸乙酯(300mg)，并用与实施例A22(4)同样的方式，获得标题目标化合物(97.4mg，19％)，为黄色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.92(d，J＝6.6Hz，3H)，1.00(d，J＝6.4Hz，3H)，1.27(t，J＝7.6Hz，3H)，1.51-1.69(m，1H)，1.82-1.89(m，2H)，2.60-2.70(m，2H)，2.77(q，J＝7.6Hz，2H)，3.02(s，3H)，3.69(t，J＝6.4Hz，2H)，4.72(t，J＝7.5Hz，1H)，6.58(d，J＝8.7Hz，2H)，7.15-7.28(m，4H)，7.36-7.42(m，1H)，7.47-7.52(m，1H)。 
实施例A32 
3-{甲基[(4-{[3-甲基-1-(3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)丁基]氨基}苯基)羰基]氨基}丙酸 
Figure BPA00001253138502431
(1)3-甲基-1-(3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)丁-1-酮 
在0℃，向3-甲基-1-苯并噻吩(5.00g)、异戊酰氯(4.52mL)和硝基甲烷(50mL)的混合物中加入氯化铝(III)(8.98g)，并在0℃搅拌混合物30分钟，然后在室温下搅拌4小时。将反应混合物倒入冰冷却的水中，用乙酸乙酯萃取混合物。用1N盐酸和饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯∶己烷＝1∶19，体积比)，得到标题目标化合物(7.72g，99％)，为黄色油状物。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.03(d，J＝6.8Hz，6H)，2.28-2.43(m，1H)，2.77(s，3H)，2.80(d，J＝7.0Hz，2H)，7.39-7.53(m，2H)，7.81-7.90(m，2H)。 
(2)4-{[3-甲基-1-(3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)丁基]氨基}苯甲酸甲酯 
使用上面合成的3-甲基-1-(3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)丁-1-酮(1.00g)，并用与A23(3)同样的方式，获得标题目标化合物(923mg，58％)，为淡棕色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.98(d，J＝6.0Hz，3H)，1.02(d，J＝6.0Hz，3H)，1.68-1.81(m，2H)，1.81-1.95(m，1H)，2.47(s，3H)，3.80(s，3H)，4.40-4.47(m，1H)，4.86-4.95(m，1H)，6.54(d，J＝8.1Hz，2H)，7.23-7.30(m，1H)，7.32-7.39(m，1H)，7.62-7.67(m，2H)，7.69-7.74(m，1H)，7.79(d，J＝8.1Hz，2H)。 
(3)4-{[3-甲基-1-(3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)丁基]氨基}苯甲酸 
使用上面合成的4-{[3-甲基-1-(3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)丁基]氨基}苯甲酸甲酯(923mg)，并用与实施例A23(4)同样的方式，获得标题目标化合物(817mg，92％)，为淡棕色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.98(d，J＝6.2Hz，3H)，1.02(d，J＝6.2Hz，3H)，1.67-1.96(m，3H)，2.47(s，3H)，4.88-4.96(m，1H)，6.55(d，J＝8.9Hz，2H)，7.23-7.30(m，1H)，7.32-7.39(m，1H)，7.62-7.68(m，1H)，7.69-7.74(m，1H)，7.84(d，J＝8.9Hz，2H)。 
(4)3-{甲基[(4-{[3-甲基-1-(3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)丁基]氨基}苯基)羰基]氨基}丙酸 
使用上面合成的4-{[3-甲基-1-(3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)丁基]氨基}苯甲酸(300mg)和3-(甲基氨基)丙酸乙酯(134mg)，并用与实施例A1(4)同样的方式，获得标题目标化合物(218mg，59％)，为白色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.98(d，J＝6.2Hz，3H)，1.02(d，J＝6.2Hz，3H)，1.66-1.94(m，3H)，2.46(s，3H)，2.62-2.72(m，2H)，3.02(s，3H)，3.70(t，J＝6.4Hz，2H)，4.82-4.89(m，1H)，6.54(d，J＝8.7Hz，2H)，7.20-7.31(m，3H)，7.32-7.39(m，1H)，7.65(d，J＝7.9Hz，1H)，7.72(d，J＝7.3Hz，1H)。 
实施例A33 
3-{[(4-{[3-甲基-1-(3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)丁基]氨基}苯基)羰基]氨基}丙酸 
Figure BPA00001253138502441
使用实施例A32(3)合成的4-{[3-甲基-1-(3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)丁基]氨基}苯甲酸(300mg)，并用与实施例A1(4)同样的方式，获得标题目标化合物(316mg，88％)，为白色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.97(d，J＝6.0Hz，3H)，1.01(d，J＝6.2Hz，3H)，1.66-1.94(m，3H)，2.46(s，3H)，2.61(t，J＝5.7Hz，2H)，3.57-3.67(m，2H)，4.83-4.91(m，1H)，6.50-6.62(m，3H)，7.22-7.29(m，1H)，7.31-7.38(m，1H)，7.51(d，J＝8.7Hz，2H)，7.64(d，J＝7.5Hz，1H)，7.70(d，J＝7.9Hz，1H)。 
实施例A34 
3-{[(4-{[1-(3-乙基-1-苯并呋喃-2-基)-3-甲基丁基]氨基}苯基)羰基]氨基}丙酸 
Figure BPA00001253138502451
使用实施例A31(4)合成的2-(1-氯-3-甲基丁基)-3-乙基-1-苯并呋喃(300mg)和实施例1(2)合成的3-{[(4-氨基苯基)羰基]氨基}丙酸乙酯(283mg)，并用与实施例A22(4)同样的方式，获得标题目标化合物(162mg，32％)，为淡棕色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.91(d，J＝6.6Hz，3H)，1.00(d，J＝6.6Hz，3H)，1.27(t，J＝7.5Hz，3H)，1.51-1.68(m，1H)，1.81-1.90(m，2H)，2.58-2.68(m，2H)，2.76(q，J＝7.5Hz，2H)，3.58-3.68(m，2H)，4.73(t，J＝7.5Hz，1H)，6.54-6.63(m，3H)，7.14-7.26(m，2H)，7.35-7.40(m，1H)，7.46-7.51(m，1H)，7.54(d，J＝8.7Hz，2H)。 
实施例A35 
3-{[(4-{[环己基(6-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)甲基]氨基}苯基)羰基]氨基}丙酸 
使用实施例A28(4)合成的4-{[环己基(6-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)甲基]氨基}苯甲酸(102mg)，并用与实施例A1(4)同样的方式，获得标题目标化合物(40.0mg，33％)，为淡红色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.00-1.35(m，5H)，1.54-1.84(m，4H)，1.84-1.99(m，2H)，2.55-2.68(m，2H)，3.56-3.69(m，2H)，3.82(s，3H)，4.36(d，J＝6.4Hz，1H)，6.42(s，1H)，6.51-6.66(m，3H)，6.81(dd，J＝8.5，2.1Hz，1H)，6.97(d，J＝2.1Hz，1H)，7.31(d，J＝8.5Hz，1H)，7.53(d，J＝8.3Hz，2H)。 
实施例A36 
3-{[(6-{[3-甲基-1-(3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)丁基]氨基}吡啶-3-基)羰基]氨基}丙酸 
(1)6-{[3-甲基-1-(3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)丁基]氨基}吡啶-3-羧酸甲酯 
在0℃，向实施例A32(1)合成的3-甲基-1-(3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)丁-1-酮(1.00g)、6-氨基吡啶-3-羧酸甲酯(654mg)、三乙胺(4.79mL)和二氯甲烷(20mL)的混合物中加入氯化钛(IV)(566μL)，并在室温下搅拌混合物过夜。加入饱和碳酸氢钠水溶液，淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，减压浓缩，得到暗棕色固体。向获得的固体、乙酸(2mL)和四氢呋喃(20mL)的混合物中加入氰基硼氢化钠(540mg)，并在室温下搅拌混合物2小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液，淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯∶己烷＝1∶4，体积比)，得到淡棕色固体。向获得的固体、三氟乙酸(1.00mL)和乙醇(10mL)的混合物中加入 氰基硼氢化钠(251mg)，并在室温下搅拌混合物1小时。另外，加入氰基硼氢化钠(251mg)，并在室温下搅拌混合物30分钟，然后在50℃搅拌1小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液，淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，减压浓缩，得到标题目标化合物(743mg，47％)，为浅黄色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.98(d，J＝6.3Hz，3H)，1.01(d，J＝6.3Hz，3H)，1.64-1.96(m，3H)，2.48(s，3H)，3.83(s，3H)，5.25-5.40(m，2H)，6.28(d，J＝8.7Hz，1H)，7.24-7.39(m，2H)，7.61-7.66(m，1H)，7.71-7.76(m，1H)，7.91(dd，J＝8.7，2.0Hz，1H)，8.73(d，J＝2.0Hz，1H)。 
(2)6-{[3-甲基-1-(3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)丁基]氨基}吡啶-3-羧酸 
使用上面合成的6-{[3-甲基-1-(3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)丁基]氨基}吡啶-3-羧酸甲酯(743mg)，并用与实施例A23(4)同样的方式，获得标题目标化合物(236mg，33％)，为白色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.90-0.99(m，6H)，1.58-1.78(m，2H)，1.81-1.95(m，1H)，2.44(s，3H)，5.51-5.64(m，1H)，6.53(d，J＝8.7Hz，1H)，7.24-7.38(m，2H)，7.67(d，J＝8.1Hz，1H)，7.73-7.92(m，3H)，8.50(d，J＝2.4Hz，1H)，12.29(br s，1H)。 
(3)3-{[(6-{[3-甲基-1-(3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)丁基]氨基}吡啶-3-基)羰基]氨基}丙酸 
使用上面合成的6-{[3-甲基-1-(3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)丁基]氨基}吡啶-3-羧酸(115mg)，并用与实施例A1(4)同样的方式，获得标题目标化合物(112mg，81％)，为白色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.98(d，J＝6.0Hz，3H)，1.03(d，J＝6.2Hz，3H)，1.71-1.85(m，2H)，1.95-2.11(m，1H)，2.49(s，3H)，2.57-2.67(m，2H)，3.67-3.79(m，2H)，4.86-4.98(m，1H)，6.48(d，J＝9.2Hz，1H)，7.24-7.33(m，1H)，7.33-7.41(m，1H)，7.61-7.75(m，3H)，8.10-8.20(m，2H)，8.87-8.97(m，1H)。 
实施例A37 
3-{[(4-{[环己基(5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲基]氨基}苯基)羰基](甲基)氨基}丙酸 
Figure BPA00001253138502481
(1)5-氟-N-甲氧基-N，3-二甲基-1-苯并呋喃-2-甲酰胺 
向1-(5-氟-2-羟基苯基)乙酮(10.0g)、2-氯-N-甲氧基-N-甲基乙酰胺(9.82g)、碘化钠(19.5g)和N，N-二甲基甲酰胺(200mL)的混合物中加入碳酸钾(18.0g)，并在80℃搅拌混合物过夜。加入1N盐酸，以便淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，减压浓缩，得到棕色固体。向所获得固体的N，N-二甲基甲酰胺溶液(200mL)中加入1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(9.71mL)，并在120℃搅拌混合物4小时。加入1N盐酸，以便淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯∶己烷＝1∶3，体积比)，得到标题目标化合物(4.37g，28％)，为棕色油状物。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 2.47(s，3H)，3.38(s，3H)，3.86(s，3H)，6.98-7.16(m，1H)，7.21-7.27(m，1H)，7.37-7.43(m，1H)。 
(2)环己基(5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲醇 
在0℃，向上面合成的5-氟-N-甲氧基-N，3-二甲基-1-苯并呋喃-2-甲酰胺(4.37g)的四氢呋喃溶液(80mL)中逐滴加入1.5M二异丁基氢化铝的甲苯溶液(24.5mL)，并搅拌混合物1小时。加入1N盐酸，以便淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯∶己烷＝1∶9，体积比)，得到淡棕色固体。在0℃，向所获得固体的四氢呋喃溶液(50mL)中逐滴加入1.0M环己基溴化镁的四氢呋喃溶液(21.8mL)，并搅拌混合物1小时。加入饱和氯化铵水溶液，淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯∶己烷＝3∶17，体积比)，得到标题目标化合物(1.32g，27％)，为浅黄色油状物。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.85-1.43(m，6H)，1.61-1.71(m，2H)，1.75-1.98(m，3H)，2.09-2.21(m，4H)，4.51(dd，J＝8.4，6.0Hz，1H)，6.92-7.00(m，1H)，7.08-7.13(m，1H)，7.30-7.36(m，1H)。 
(3)2-[氯(环己基)甲基]-5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃 
使用上面合成的环己基(5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲醇(1.01g)，并用与实施例A11(3)同样的方式，获得标题目标化合物(900mg，83％)，为浅黄色油状物。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.83-1.40(m，5H)，1.40-1.50(m，1H)，1.60-1.72(m，2H)，1.77-1.88(m，1H)，2.10-2.25(m，4H)，2.28-2.38(m，1H)，4.79(d，J＝9.6Hz，1H)，6.96-7.04(m，1H)，7.09-7.14(m，1H)，7.34-7.39(m，1H)。 
(4)3-{[(4-{[环己基(5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲基]氨基}苯基)羰基](甲基)氨基}丙酸 
使用上面合成的2-[氯(环己基)甲基]-5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃(400mg)和实施例2(2)合成的3-{[(4-氨基苯基)羰基](甲基)氨基}丙酸乙酯(355mg)，并用与实施例A22(4)同样的方式，获得标题目标化合物(303mg，46％)，为浅黄色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.92-1.37(m，5H)，1.45-1.56(m，1H)，1.60-1.97(m，4H)，2.03-2.14(m，1H)，2.22(s，3H)，2.64(t，J＝6.5Hz，2H)，3.02(s，3H)，3.69(t，J＝6.5Hz，2H)，4.36(d，J＝7.9Hz，1H)，6.55(d，J＝8.7Hz，2H)，6.88-6.97(m，1H)，7.07(dd，J＝8.5，2.6Hz，1H)，7.23(d，J＝8.7Hz，2H)，7.25-7.31(m，1H)。 
实施例A38 
3-{甲基[(6-{[3-甲基-1-(3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)丁基]氨基}吡啶-3-基)羰基]氨基}丙酸 
Figure BPA00001253138502491
使用实施例A36(2)合成的6-{[3-甲基-1-(3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)丁基]氨基}吡啶-3-羧酸(121mg)和3-(甲基氨基)丙酸乙酯(67.2mg)，并用与实施例A1(4)同样的方式，获得标题目标化合物(115mg，77％)，为白色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.97(d，J＝6.2Hz，3H)，1.01(d，J＝6.4Hz，3H)，1.67-1.86(m，2H)，1.93-2.08(m，1H)，2.47(s，3H)，2.62-2.71(m，2H)，3.08(s，3H)，3.67-3.84(m，2H)，4.84-4.95(m，1H)，6.35(d，J＝8.9Hz，1H)，7.24-7.31(m，1H)，7.32-7.39(m，1H)，7.51-7.59(m，1H)，7.64(d，J＝7.7Hz，1H)，7.73(d，J＝7.7Hz，1H)，8.05-8.17(m，1H)。 
实施例A39 
3-{[(4-{[环己基(5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲基]氨基}苯基)羰基]氨基}丙酸 
Figure BPA00001253138502501
使用实施例A37(3)合成的2-[氯(环己基)甲基]-5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃(400mg)和实施例1(2)合成的3-{[(4-氨基苯基)羰基]氨基}丙酸乙酯(336mg)，并用与实施例A22(4)同样的方式，获得标题目标化合物(321mg，50％)，为淡棕色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.91-1.36(m，5H)，1.43-1.56(m，1H)，1.59-1.95(m，4H)，2.00-2.12(m，1H)，2.20(s，3H)，2.59(t，J＝5.7Hz，2H)，3.55-3.67(m，2H)，4.37(d，J＝8.1Hz，1H)，6.54(d，J＝8.8Hz，2H)，6.71(t，J＝6.0Hz，1H)，6.87-6.95(m，1H)，7.05(dd，J＝8.5，2.4Hz，1H)，7.21-7.30(m，1H)，7.52(d，J＝8.8Hz，2H)。 
实施例A40 
3-[{[4-({环己基[6-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]甲基}氨基)苯基]羰基}(甲基)氨基]丙酸 
Figure BPA00001253138502511
(1)6-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲醛 
在室温下，向溶于二甲氧基乙烷(150mL)的5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(12.9g)溶液中加入1，1，3-三氯丙酮(12.7mL)，并搅拌混合物过夜。收集沉淀的固体，并悬浮在乙醇(50mL)中，将混合物回流加热3小时。冷却至室温之后，减压蒸发溶剂，将饱和碳酸氢钠水溶液加入到残余物中，用乙酸乙酯-四氢呋喃(1∶1，体积比)萃取混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯∶己烷＝1∶2，体积比)，得到2-(二氯甲基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶(10.3g)，为白色固体。将获得的固体悬浮在水(100mL)和四氢呋喃(20mL)的混合溶剂中，并在室温下将碳酸钙(8.0g)加入到混合物中，在100℃搅拌混合物1小时。将混合物冷却至室温，滤出不溶性物质，并用乙酸乙酯萃取滤液。用硫酸镁干燥萃取物，减压浓缩，得到白色固体。用二异丙醚洗涤残余物，得到标题目标化合物(7.3g，43％)，为白色晶体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 7.43(d，J＝9.8Hz，1H)，7.82(d，J＝9.8Hz，1H)，8.26(s，1H)，8.58(s，1H)，10.19(s，1H)。 
(2)环己基[6-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]甲醇 
在0℃，向上面合成的6-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲醛(2.1g)的四氢呋喃(40mL)溶液中逐滴加入环己基溴化镁(1M四氢呋喃溶液，15mL)。在0℃搅拌1小时之后，加入氯化铵水溶液。用乙酸乙酯萃取混合物，减压蒸发溶剂。用乙醇-异丙醚洗涤沉淀，得到标题目标化合物(0.9g，30％)，为无色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.01-1.96(m，11H)，2.43(d，J＝6.1Hz，1H)，4.66(t，J＝5.9Hz，1H)，7.31(d，J＝9.8Hz，1H)，7.59(s，1H)，7.66(d，J＝9.8Hz，1H)，8.46(s，1H)。 
(3)3-[{[4-({环己基[6-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]甲基}氨基)苯基]羰基}(甲基)氨基]丙酸 
使用上面合成的环己基[6-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]甲醇(1.1g)和实施例2(2)合成的3-{[(4-氨基苯基)羰基](甲基)氨基}丙酸乙酯(0.94g)，并用与实施例4同样的方式，获得标题目标化合物(3.0mg，2％)，为油状物。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.98-2.16(m，11H)，2.50-2.75(m，2H)，3.06(s，3H)，3.10-3.25(br s，1H)，3.61-3.82(m，2H)，4.43(d，J＝6.0Hz，1H)，6.54(d，J＝9.0Hz，2H)，7.16(d，J＝9.0Hz，2H)，7.45(d，J＝9.0Hz，1H)，7.63(s，1H)，7.84(d，J＝9.0Hz，1H)，8.53(s，1H)。 
实施例A41 
3-{[(4-{[环己基(3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲基]氨基}苯基)羰基](甲基)氨基}丙酸 
Figure BPA00001253138502521
用高效液相色谱(柱：CHIRALPAK AD(50mm ID×500mmL，DaicelChemical Industries，Ltd.生产，流动相：己烷/乙醇(500/500)，流速：60mL/min，柱温：室温)分级处理实施例A16合成的3-{[(4-{[环己基(3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲基]氨基}苯基)羰基](甲基)氨基}丙酸乙酯(9.85g)。将在上述高效液相色谱条件下含有保留时间较短的旋光活性形式的级分进行浓缩，得到非晶体形式(4.85g，99.9％ee)。向获得的非晶体形式、乙醇(20mL)和四氢呋喃(20mL)的混合物中加入1N氢氧化锂(22mL)，并在室温下搅拌混合物1小时，减压浓缩。将残余物溶于水(20mL)中，在0℃加入1N盐酸(20mL)。过滤收集得到的沉淀，得到标题目标化合物(4.41g，97％，99.9％ee)，为白色固体。用乙醇/水将获得的白色固体(50mg)结晶，得到含有乙醇的晶体(41mg)。用乙醚将含有乙醇的晶体(35mg)重结晶，得到不含溶剂的无色晶体(18mg)。 
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.97-1.28(m，5H)1.30-1.39(m，1H)1.52-1.81(m，3H)1.81-2.00(m，1H)2.03-2.18(m，1H)2.26(s，3H)2.40-2.49(m， 2H)2.88(s，3H)3.50(t，J＝7.38Hz，2H)4.41(t，J＝8.33Hz，1H)6.48(d，J＝7.95Hz，1H)6.60(d，J＝8.71Hz，2H)7.09(d，J＝8.33Hz，2H)7.14-7.29(m，2H)7.36-7.55(m，2H)12.27(brs，1H)。 
实施例A42 
3-{[(4-{[环己基(3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲基]氨基}苯基)羰基](甲基)氨基}丙酸 
Figure BPA00001253138502531
用高效液相色谱(柱：CHIRALPAK AD(50mm ID×500mmL，DaicelChemical Industries，Ltd.生产，流动相：己烷/乙醇(500/500)，流速：60mL/min，柱温：室温)分级处理实施例A16合成的3-{[(4-{[环己基(3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲基]氨基}苯基)羰基](甲基)氨基}丙酸乙酯(9.85g)。将在上述高效液相色谱条件下含有保留时间较长的旋光活性形式的级分进行浓缩，得到非晶体形式(4.85g，99.9％ee)。向获得的非晶体形式、乙醇(20mL)和四氢呋喃(20mL)的混合物中加入1N氢氧化锂水溶液(22mL)，并在室温下搅拌混合物1小时，减压浓缩。将残余物溶于水(20mL)中，在0℃加入1N盐酸(20mL)。过滤收集得到的沉淀，得到标题目标化合物(4.43g，98％，99.9％ee)，为白色固体。 
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.97-1.28(m，5H)1.30-1.39(m，1H)1.52-1.81(m，3H)1.81-2.00(m，1H)2.03-2.18(m，1H)2.26(s，3H)2.40-2.49(m，2H)2.88(s，3H)3.50(t，J＝7.38Hz，2H)4.41(t，J＝8.33Hz，1H)6.48(d，J＝7.95Hz，1H)6.60(d，J＝8.71Hz，2H)7.09(d，J＝8.33Hz，2H)7.14-7.29(m，2H)7.36-7.55(m，2H)12.27(brs，1H)。 
实施例A43 
3-{[(4-{[环己基(5-甲氧基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲基]氨基}苯基)羰基](甲基)氨基}丙酸 
Figure BPA00001253138502541
(1)4-{[环己基(5-甲氧基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲基]氨基}苯甲酸 
向实施例A27(4)合成的2-[氯(环己基)甲基]-5-甲氧基-3-甲基-1-苯并呋喃(748mg)、4-氨基苯甲酸甲酯(385mg)、碘化钠(764mg)和N，N-二甲基甲酰胺(15mL)的混合物中加入碳酸钠(541mg)，并在80℃搅拌混合物过夜。加入1N盐酸，以便淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(25％乙酸乙酯/己烷)，得到黄色油状物。向获得的油状物、四氢呋喃(20mL)和乙醇(20mL)的混合物中加入1N氢氧化钠水溶液(20mL)，并在回流加热条件下搅拌混合物5小时，减压浓缩。将残余物溶于水(40mL)中，在0℃加入1N盐酸(20mL)。过滤收集得到的沉淀，得到标题目标化合物(745mg，74％)，为淡棕色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.92-1.37(m，5H)，1.47-1.58(m，1H)，1.61-1.98(m，4H)，2.02-2.12(m，1H)，2.24(s，3H)，3.83(s，3H)，4.42(d，J＝7.9Hz，1H)，6.57(d，J＝8.9Hz，2H)，6.83(dd，J＝8.8，2.5Hz，1H)，6.88(d，J＝2.5Hz，1H)，7.26(d，J＝8.8Hz，1H)，7.85(d，J＝8.9Hz，2H)。 
(2)3-{[(4-{[环己基(5-甲氧基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲基]氨基}苯基)羰基](甲基)氨基}丙酸乙酯 
向上面合成的4-{[环己基(5-甲氧基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲基]氨基}苯甲酸(745mg)、3-(甲基氨基)丙酸乙酯(298mg)、1-羟基苯并三唑一水合物(348mg)、三乙胺(633μL)和N，N-二甲基甲酰胺(10mL)的混合物中加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(435mg)，并在室温下搅拌混合物过夜，然后在50℃搅拌3小时。加入1N盐酸，以便淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(55％乙酸乙酯/己烷)，得到 标题目标化合物(801mg，84％)，为淡棕色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.93-1.35(m，8H)，1.47-1.60(m，1H)，1.60-1.97(m，4H)，2.02-2.14(m，1H)，2.22(s，3H)，2.61(t，J＝7.0Hz，2H)，3.01(s，3H)，3.70(t，J＝7.0Hz，2H)，3.84(s，3H)，4.07-4.17(m，2H)，4.30-4.40(m，2H)，6.56(d，J＝8.7Hz，2H)，6.82(dd，J＝8.9，2.6Hz，1H)，6.88(d，J＝2.6Hz，1H)，7.18-7.30(m，3H)。 
(3)3-{[(4-{[环己基(5-甲氧基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲基]氨基}苯基)羰基](甲基)氨基}丙酸 
用高效液相色谱(柱：CHIRALPAK AD(50mm ID×500mmL，DaicelChemical Industries，Ltd.，生产，流动相：己烷/乙醇(400/600)，流速：60mL/min，柱温：30℃)分级处理上面合成的3-{[(4-{[环己基(5-甲氧基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲基]氨基}苯基)羰基](甲基)氨基}丙酸乙酯(795mg)。将在上述高效液相色谱条件下含有保留时间较短的旋光活性形式的级分进行浓缩，得到非晶体形式(413mg，99.9％ee)。向获得的非晶体的形式、乙醇(5mL)和四氢呋喃(5mL)的混合物中加入1N氢氧化钠水溶液(2.00mL)，并在室温下搅拌混合物2小时，减压浓缩。将残余物溶于水(10mL)中，在0℃加入1N盐酸(2.00mL)。过滤收集得到的沉淀，得到标题目标化合物(355mg，47％，99.9％ee)，为白色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.93-1.37(m，5H)，1.47-1.57(m，1H)，1.60-1.96(m，4H)，2.03-2.13(m，1H)，2.23(s，3H)，2.65(t，J＝6.4Hz，2H)，3.02(s，3H)，3.69(t，J＝6.4Hz，2H)，3.83(s，3H)，4.36(d，J＝8.0Hz，1H)，6.55(d，J＝8.7Hz，2H)，6.82(dd，J＝8.9，2.4Hz，1H)，6.88(d，J＝2.4Hz，1H)，7.19-7.29(m，3H)。 
实施例A44 
3-{[(4-{[环己基(5-甲氧基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲基]氨基}苯基)羰基](甲基)氨基}丙酸 
用高效液相色谱(柱：CHIRALPAK AD(50mm ID×500mmL，DaicelChemical Industries，Ltd.，生产，流动相：己烷/乙醇(400/600)，流速：60mL/min，柱温：30℃)分级处理实施例A43(2)合成的3-{[(4-{[环己基(5-甲氧基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲基]氨基}苯基)羰基](甲基)氨基}丙酸乙酯(795mg)。将在上述高效液相色谱条件下含有保留时间较长的旋光活性形式的级分进行浓缩，得到非晶体形式(418mg，99.9％ee)。向获得的非晶体的形式、乙醇(5mL)和四氢呋喃(5mL)的混合物中加入1N氢氧化钠水溶液(2.00mL)，并在室温下搅拌混合物1.5小时，减压浓缩。将残余物溶于水(10mL)中，在0℃加入1N盐酸(2.00mL)。过滤收集得到的沉淀，得到标题目标化合物(354mg，47％，99.9％ee)，为白色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.93-1.37(m，5H)，1.47-1.57(m，1H)，1.60-1.96(m，4H)，2.03-2.13(m，1H)，2.23(s，3H)，2.65(t，J＝6.4Hz，2H)，3.02(s，3H)，3.69(t，J＝6.4Hz，2H)，3.83(s，3H)，4.36(d，J＝8.0Hz，1H)，6.55(d，J＝8.7Hz，2H)，6.82(dd，J＝8.9，2.4Hz，1H)，6.88(d，J＝2.4Hz，1H)，7.19-7.29(m，3H)。 
实施例A45 
3-{[(4-{[环己基(5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲基]氨基}苯基)羰基](甲基)氨基}丙酸 
Figure BPA00001253138502562
(1)4-{[环己基(5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲基]氨基}苯甲酸 
向实施例A37(3)合成的2-[氯(环己基)甲基]-5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃(1.44g)、4-氨基苯甲酸甲酯(776mg)、碘化钠(1.54g)和N，N-二甲基甲酰胺(30mL)的混合物中加入碳酸钠(1.09g)，并在80℃搅拌混合物过夜。加入1N盐酸，以便淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(20％乙酸乙酯/己烷)，得到黄色固体。向获得的固体、四氢呋喃(20mL)和乙醇(20mL)的混合物中加入1N氢氧化钠水溶液(20mL)，并在回流加热条件下搅拌混合物过夜，减压浓缩。将残余物溶于水(40mL)中，在0℃加入1N盐酸(20mL)。过滤收集得到的沉淀，得到标题目标化合物(1.06g，54％)，为黄色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.92-1.37(m，5H)，1.46-1.58(m，1H)，1.60-1.99(m，4H)，2.02-2.13(m，1H)，2.23(s，3H)，4.43(d，J＝8.0Hz，1H)，4.51-4.73(m，1H)，6.57(d，J＝8.7Hz，2H)，6.87-6.98(m，1H)，7.04-7.11(m，1H)，7.24-7.32(m，1H)，7.85(d，J＝8.7Hz，2H)。 
(2)3-{[(4-{[环己基(5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲基]氨基}苯基)羰基](甲基)氨基}丙酸乙酯 
向上面合成的4-{[环己基(5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲基]氨基}苯甲酸(1.06g)、3-(甲基氨基)丙酸乙酯(438mg)、1-羟基苯并三唑一水合物(512mg)、三乙胺(930μL)和N，N-二甲基甲酰胺(20mL)的混合物中加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(640mg)，并在室温下搅拌混合物1.5小时。加入1N盐酸，以便淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(55％乙酸乙酯/己烷)，得到标题目标化合物(564mg，41％)，为白色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.93-1.37(m，8H)，1.46-1.56(m，1H)，1.61-1.98(m，4H)，2.03-2.14(m，1H)，2.22(s，3H)，2.61(t，J＝7.0Hz，2H)，3.01(s，3H)，3.70(t，J＝7.0Hz，2H)，4.06-4.17(m，2H)，4.28-4.41(m，2H)，6.56(d，J＝8.7Hz，2H)，6.88-6.97(m，1H)，7.04-7.09(m，1H)，7.22(d，J＝8.7Hz，2H)，7.25-7.31(m，1H)。 
(3)3-{[(4-{[环己基(5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲基]氨基}苯基)羰 基](甲基)氨基}丙酸 
用高效液相色谱(柱：CHIRALPAK AD(50mm ID×500mmL，DaicelChemical Industries，Ltd.，生产，流动相：己烷/乙醇(400/600)，流速：60mL/min，柱温：30℃)分级处理上面合成的3-{[(4-{[环己基(5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲基]氨基}苯基)羰基](甲基)氨基}丙酸乙酯(564mg)。将在上述高效液相色谱条件下含有保留时间较短的旋光活性形式的级分进行浓缩，得到非晶体形式(274mg，99.9％ee)。向获得的非晶体的形式、乙醇(5mL)和四氢呋喃(5mL)的混合物中加入1N氢氧化钠水溶液(1.00mL)，并在室温下搅拌混合物1.5小时，减压浓缩。将残余物溶于水(10mL)中，在0℃加入1N盐酸(1.00mL)。过滤收集得到的沉淀，得到标题目标化合物(249mg，47％，99.9％ee)，为白色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.92-1.37(m，5H)，1.45-1.56(m，1H)，1.60-1.97(m，4H)，2.03-2.14(m，1H)，2.22(s，3H)，2.64(t，J＝6.5Hz，2H)，3.02(s，3H)，3.69(t，J＝6.5Hz，2H)，4.36(d，J＝7.9Hz，1H)，6.55(d，J＝8.7Hz，2H)，6.88-6.97(m，1H)，7.07(dd，J＝8.5，2.6Hz，1H)，7.23(d，J＝8.7Hz，2H)，7.25-7.31(m，1H)。 
实施例A46 
3-{[(4-{[环己基(5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲基]氨基}苯基)羰基](甲基)氨基}丙酸 
Figure BPA00001253138502581
用高效液相色谱(柱：CHIRALPAK AD(50mm ID×500mmL，DaicelChemical Industries，Ltd.，生产，流动相：己烷/乙醇(400/600)，流速：60mL/min，柱温：30℃)分级处理实施例A45(2)合成的3-{[(4-{[环己基(5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲基]氨基}苯基)羰基](甲基)氨基}丙酸乙酯(564mg)。将在上述高效液相色谱条件下含有保留时间较长的旋光活性形式的级分进 行浓缩，得到非晶体形式(273mg，99.9％ee)。向获得的非晶体的形式、乙醇(5mL)和四氢呋喃(5mL)的混合物中加入1N氢氧化钠水溶液(1.00mL)，并在室温下搅拌混合物1.5小时，减压浓缩。将残余物溶于水(10mL)中，在0℃加入1N盐酸(1.00mL)。过滤收集得到的沉淀，得到标题目标化合物(248mg，47％，99.9％ee)，为白色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.92-1.37(m，5H)，1.45-1.56(m，1H)，1.60-1.97(m，4H)，2.03-2.14(m，1H)，2.22(s，3H)，2.64(t，J＝6.5Hz，2H)，3.02(s，3H)，3.69(t，J＝6.5Hz，2H)，4.36(d，J＝7.9Hz，1H)，6.55(d，J＝8.7Hz，2H)，6.88-6.97(m，1H)，7.07(dd，J＝8.5，2.6Hz，1H)，7.23(d，J＝8.7Hz，2H)，7.25-7.31(m，1H)。 
实施例A47 
3-({[4-({环己基[5-氟-3-(甲氧基甲基)-1-苯并呋喃-2-基]甲基}氨基)苯基]羰基}氨基)丙酸 
Figure BPA00001253138502591
(1)5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-羧酸甲酯 
向1-(5-氟-2-羟基苯基)乙酮(100g)、溴乙酸甲酯(67.6mL)和N，N-二甲基甲酰胺(500mL)的混合物中加入碳酸钾(135g)，并在50℃搅拌混合物2小时。滤出不溶性物质，加入1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(97.1mL)，并在120℃搅拌混合物30分钟。在0℃，将1N盐酸加入到反应混合物中，过滤收集得到的沉淀，得到标题目标化合物(77.9g，58％)，为白色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 2.56(s，3H)，3.99(s，3H)，7.14-7.22(m，1H)，7.24-7.30(m，1H)，7.45-7.51(m，1H)。 
(2)3-(溴甲基)-5-氟-1-苯并呋喃-2-羧酸甲酯 
向上面合成的5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-羧酸甲酯(15.4g)的乙腈溶液 (150mL)中加入N-溴代琥珀酰亚胺(19.8g)和2，2′-氮杂双(异丁腈)(1.21g)，并在氩气氛中、在50℃搅拌混合物2.5天。减压浓缩反应混合物，用硅胶柱色谱纯化残余物(20-30％乙酸乙酯/己烷)，得到白色固体。用己烷洗涤获得的固体，得到标题目标化合物(15.1g，71％)，为白色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 4.02(s，3H)，4.96(s，2H)，7.18-7.27(m，1H)，7.41-7.47(m，1H)，7.49-7.55(m，1H)。 
(3)5-氟-3-(甲氧基甲基)-1-苯并呋喃-2-羧酸甲酯 
向上面合成的3-(溴甲基)-5-氟-1-苯并呋喃-2-羧酸甲酯(5.87g)的甲醇溶液(50mL)中加入28％甲醇钠的甲醇溶液(8.33mL)，并在回流加热条件下搅拌混合物3小时。将1N盐酸加入到反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(50％乙酸乙酯/己烷)，得到标题目标化合物(3.04g，63％)，为白色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 3.44(s，3H)，3.99(s，3H)，4.99(s，2H)，7.18(td，J＝9.1，2.7Hz，1H)，7.46-7.52(m，1H)，7.53-7.58(m，1H)。 
(4)5-氟-3-(甲氧基甲基)-1-苯并呋喃-2-甲醛 
在0℃，向上面合成的5-氟-3-(甲氧基甲基)-1-苯并呋喃-2-羧酸甲酯(5.01g)、氯化钙(4.66g)、乙醇(50mL)和四氢呋喃(50mL)的混合物中加入硼氢化钠(3.18g)，并在室温下搅拌混合物3小时。加入饱和氯化铵水溶液，淬灭反应，在蒸发器中蒸发有机溶剂，用乙酸乙酯萃取残余物。用饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，减压浓缩，得到无色油状物。在0℃，向所获得油状物、4-甲基吗啉N-氧化物(3.69g)和乙腈(50mL)的混合物中加入过钌酸四丙铵(738mg)，并搅拌混合物1.5小时，减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(0-20％乙酸乙酯/己烷)，得到标题目标化合物(2.33g，53％)，为浅黄色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 3.49(s，3H)，4.94(s，2H)，7.21-7.29(m，1H)，7.47-7.54(m，2H)，10.08(s，1H)。 
(5)环己基[5-氟-3-(甲氧基甲基)-1-苯并呋喃-2-基]甲酮 
在0℃，向上面合成的5-氟-3-(甲氧基甲基)-1-苯并呋喃-2-甲醛(1.07g)的四氢呋喃溶液(20mL)中加入1.0M的环己基溴化镁的四氢呋喃溶液(7.71mL)，并搅拌混合物1小时。加入饱和氯化铵水溶液，淬灭反应，在蒸发器中蒸发四氢呋喃，用乙酸乙酯萃取残余物。用饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(10-50％乙酸乙酯/己烷)，得到浅黄色油状物。向所获得的油状物、4-甲基吗啉N-氧化物(841mg)和乙腈(20mL)的混合物中加入过钌酸四丙铵(126mg)，并在室温下搅拌混合物1.5小时，减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(0-20％乙酸乙酯/己烷)，得到标题目标化合物(857mg，57％)，为无色油状物。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.15-1.55(m，5H)，1.69-1.80(m，1H)，1.80-2.02(m，4H)，3.25-3.39(m，1H)，3.44(s，3H)，5.00(s，2H)，7.15-7.23(m，1H)，7.43-7.49(m，1H)，7.57-7.62(m，1H)。 
(6)4-({环己基[5-氟-3-(甲氧基甲基)-1-苯并呋喃-2-基]甲基}氨基)苯甲酸甲酯 
向上面合成的环己基[5-氟-3-(甲氧基甲基)-1-苯并呋喃-2-基]甲酮(857mg)、4-氨基苯甲酸甲酯(491mg)、三乙胺(3.29mL)和二氯甲烷(10mL)的混合物中加入氯化钛(IV)(388μL)，并在室温下、在氩气氛中搅拌混合物过夜。加入饱和碳酸氢钠水溶液，淬灭反应，在蒸发器中蒸发二氯甲烷，用乙酸乙酯萃取残余物。用饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，减压浓缩，得到暗棕色油状物。向所获得油状物的四氢呋喃溶液(20mL)中加入乙酸(847μL)和氰基硼氢化钠(371mg)，并在室温下搅拌混合物1小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液，淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取反应混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(0-40％乙酸乙酯/己烷)，得到标题目标化合物(454mg，36％)，为淡棕色油状物。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.97-1.36(m，5H)，1.43-1.54(m，1H)，1.60-1.99(m，4H)，2.00-2.11(m，1H)，3.37(s，3H)，3.81(s，3H)，4.48-4.64(m，4H)，6.60(d，J＝8.8Hz，2H)，6.90-6.99(m，1H)，7.17-7.23(m，1H)，7.28-7.34(m，1H)，7.79(d，J＝8.8Hz，2H)。 
(7)4-({环己基[5-氟-3-(甲氧基甲基)-1-苯并呋喃-2-基]甲基}氨基)苯甲酸 
向上面合成的4-({环己基[5-氟-3-(甲氧基甲基)-1-苯并呋喃-2-基]甲基}氨基)苯甲酸甲酯(454mg)、四氢呋喃(10mL)和乙醇(10mL)的混合物中加入1N氢氧化钠水溶液(10.0mL)，在回流加热条件下搅拌混合物过夜，并减压浓缩。将残余物溶于水(20mL)中，在0℃加入1N盐酸(10.0mL)。过滤收集得到的沉淀，得到标题目标化合物(423mg，96％)，为白色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.96-1.36(m，5H)，1.40-1.55(m，1H)，1.60-1.99(m，4H)，1.99-2.13(m，1H)，3.38(s，3H)，4.49-4.77(m，4H)，6.61(d，J＝8.8Hz，2H)，6.90-6.99(m，1H)，7.17-7.23(m，1H)，7.28-7.35(m，1H)，7.84(d，J＝8.8Hz，2H)。 
(8)3-({[4-({环己基[5-氟-3-(甲氧基甲基)-1-苯并呋喃-2-基]甲基}氨基)苯基]羰基}氨基)丙酸乙酯 
向上面合成的4-({环己基[5-氟-3-(甲氧基甲基)-1-苯并呋喃-2-基]甲基}氨基)苯甲酸(200mg)、β-丙氨酸乙酯盐酸盐(112mg)、1-羟基苯并三唑一水合物(112mg)、三乙胺(203μL)和N，N-二甲基甲酰胺(10mL)的混合物中加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(140mg)，并在室温下搅拌混合物过夜。加入饱和氯化铵水溶液，淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取反应混合物。用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(30-70％乙酸乙酯/己烷)，得到标题目标化合物(207mg，83％)，为浅黄色油状物。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.95-1.36(m，8H)，1.42-1.54(m，1H)，1.60-1.97(m，4H)，2.01-2.13(m，1H)，2.58(t，J＝5.8Hz，2H)，3.37(s，3H)，3.61-3.70(m，2H)，4.13(q，J＝7.1Hz，2H)，4.46-4.62(m，4H)，6.56-6.65(m，3H)，6.90-6.99(m，1H)，7.17-7.23(m，1H)，7.27-7.33(m，1H)，7.54(d，J＝8.8Hz，2H)。 
(9)3-({[4-({环己基[5-氟-3-(甲氧基甲基)-1-苯并呋喃-2-基]甲基}氨基)苯基]羰基}氨基)丙酸 
向上面合成的3-({[4-({环己基[5-氟-3-(甲氧基甲基)-1-苯并呋喃-2-基]甲基}氨基)苯基]羰基}氨基)丙酸乙酯(207mg)、四氢呋喃(5mL)和乙醇(5mL)的混合物中加入1N氢氧化钠水溶液(1.00mL)，在室温下搅拌混合物5小时， 并减压浓缩。将残余物溶于水(10mL)中，在0℃加入1N盐酸(1.00mL)。过滤收集得到的沉淀，得到标题目标化合物(186mg，95％)，为白色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.95-1.35(m，5H)，1.41-1.53(m，1H)，1.60-1.97(m，4H)，2.00-2.11(m，1H)，2.63(t，J＝5.7Hz，2H)，3.37(s，3H)，3.59-3.68(m，2H)，4.50(d，J＝8.1Hz，1H)，4.54(d，J＝12.2Hz，1H)，4.59(d，J＝12.2Hz，1H)，6.55-6.66(m，3H)，6.90-6.99(m，1H)，7.16-7.23(m，1H)，7.27-7.34(m，1H)，7.53(d，J＝8.9Hz，2H)。 
实施例A48 
3-[{[4-({环己基[5-氟-3-(甲氧基甲基)-1-苯并呋喃-2-基]甲基}氨基)苯基]羰基}(甲基)氨基]丙酸 
Figure BPA00001253138502631
(1)3-[{[4-({环己基[5-氟-3-(甲氧基甲基)-1-苯并呋喃-2-基]甲基}氨基)苯基]羰基}(甲基)氨基]丙酸乙酯 
向实施例A47(7)合成的4-({环己基[5-氟-3-(甲氧基甲基)-1-苯并呋喃-2-基]甲基}氨基)苯甲酸(200mg)、3-(甲基氨基)丙酸乙酯(95.6mg)、1-羟基苯并三唑一水合物(112mg)、三乙胺(203μL)和N，N-二甲基甲酰胺(10mL)的混合物中加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(140mg)，并在室温下搅拌混合物过夜。加入饱和氯化铵水溶液，淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取反应混合物。用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(30-70％乙酸乙酯/己烷)，得到标题目标化合物(197mg，77％)，为浅黄色油状物。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.96-1.36(m，8H)，1.42-1.53(m，1H)，1.59-1.97(m，4H)，2.02-2.13(m，1H)，2.61(t，J＝7.0Hz，2H)，3.00(s，3H)，3.36(s，3H)，3.70(t，J＝7.0Hz，2H)，4.11(q，J＝7.1Hz，2H)，4.35-4.51(m，2H)，4.54(d，J＝12.3Hz，1H)，4.59(d，J＝12.3Hz，1H)，6.59(d，J＝8.5Hz，2H)，6.90-6.99(m，1 H)，7.17-7.24(m，3H)，7.28-7.34(m，1H)。 
(2)3-[{[4-({环己基[5-氟-3-(甲氧基甲基)-1-苯并呋喃-2-基]甲基}氨基)苯基]羰基}(甲基)氨基]丙酸 
向上面合成的3-[{[4-({环己基[5-氟-3-(甲氧基甲基)-1-苯并呋喃-2-基]甲基}氨基)苯基]羰基}(甲基)氨基]丙酸乙酯(197mg)、四氢呋喃(5mL)和乙醇(5mL)的混合物中加入1N氢氧化钠水溶液(1.00mL)，在室温下搅拌混合物7小时，并减压浓缩。将残余物溶于水(10mL)中，在0℃加入1N盐酸(1.00mL)。过滤收集得到的沉淀，得到标题目标化合物(161mg，87％)，为浅黄色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.95-1.36(m，5H)，1.41-1.53(m，1H)，1.59-1.97(m，4H)，2.01-2.13(m，1H)，2.54-2.70(m，2H)，3.01(s，3H)，3.37(s，3H)，3.68(t，J＝6.6Hz，2H)，4.47(d，J＝7.9Hz，1H)，4.55(d，J＝12.2Hz，1H)，4.60(d，J＝12.2Hz，1H)，6.59(d，J＝8.5Hz，2H)，6.89-7.00(m，1H)，7.17-7.25(m，3H)，7.28-7.35(m，1H)。 
实施例A49 
3-[{[4-({环己基[5-氟-3-(甲氧基甲基)-1-苯并呋喃-2-基]甲基}氨基)苯基]羰基}(甲基)氨基]丙酸 
Figure BPA00001253138502641
用高效液相色谱(柱：CHIRALPAK AD(50mm ID×500mmL，DaicelChemical Industries，Ltd.生产，流动相：己烷/乙醇(200/800)，流速：60mL/min，柱温：30℃)分级处理实施例A48(1)合成的3-[{[4-({环己基[5-氟-3-(甲氧基甲基)-1-苯并呋喃-2-基]甲基}氨基)苯基]羰基}(甲基)氨基]丙酸乙酯(1.20g)。将在上述高效液相色谱条件下含有保留时间较短的旋光活性形式的级分进行浓缩，得到非晶体形式(470mg，99.9％ee)。向获得的非晶体的形式、乙醇(5mL)和四氢呋喃(5mL)的混合物中加入1N氢氧化钠水溶液 (2.00mL)，并在室温下搅拌混合物1小时，减压浓缩。将残余物溶于水(10mL)中，在0℃加入1N盐酸(2.00mL)。过滤收集得到的沉淀，得到标题目标化合物(433mg，38％，99.9％ee)，为白色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.95-1.36(m，5H)，1.41-1.53(m，1H)，1.59-1.97(m，4H)，2.01-2.13(m，1H)，2.54-2.70(m，2H)，3.01(s，3H)，3.37(s，3H)，3.68(t，J＝6.6Hz，2H)，4.47(d，J＝7.9Hz，1H)，4.55(d，J＝12.2Hz，1H)，4.60(d，J＝12.2Hz，1H)，6.59(d，J＝8.5Hz，2H)，6.89-7.00(m，1H)，7.17-7.25(m，3H)，7.28-7.35(m，1H)。 
实施例A50 
3-[{[4-({环己基[5-氟-3-(甲氧基甲基)-1-苯并呋喃-2-基]甲基}氨基)苯基]羰基}(甲基)氨基]丙酸 
Figure BPA00001253138502651
用高效液相色谱(柱：CHIRALPAK AD(50mm ID×500mmL，DaicelChemical Industries，Ltd.生产，流动相：己烷/乙醇(200/800)，流速：60mL/min，柱温：30℃)分级处理实施例A48(1)合成的3-[{[4-({环己基[5-氟-3-(甲氧基甲基)-1-苯并呋喃-2-基]甲基}氨基)苯基]羰基}(甲基)氨基]丙酸乙酯(1.20g)。将在上述高效液相色谱条件下含有保留时间较长的旋光活性形式的级分进行浓缩，得到非晶体形式(465mg，99.9％ee)。向获得的非晶体的形式、乙醇(5mL)和四氢呋喃(5mL)的混合物中加入1N氢氧化钠水溶液(2.00mL)，并在室温下搅拌混合物2小时，减压浓缩。将残余物溶于水(10mL)中，在0℃加入1N盐酸(2.00mL)。过滤收集得到的沉淀，得到标题目标化合物(415mg，37％，99.9％ee)，为白色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.95-1.36(m，5H)，1.41-1.53(m，1H)，1.59-1.97(m，4H)，2.01-2.13(m，1H)，2.54-2.70(m，2H)，3.01(s，3H)，3.37(s，3H)，3.68(t，J＝6.6Hz，2H)，4.47(d，J＝7.9Hz，1H)，4.55(d，J＝12.2Hz，1H)， 4.60(d，J＝12.2Hz，1H)，6.59(d，J＝8.5Hz，2H)，6.89-7.00(m，1H)，7.17-7.25(m，3H)，7.28-7.35(m，1H)。 
实施例A51 
3-{[(6-{[环己基(5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲基]氨基}吡啶-3-基)羰基]氨基}丙酸 
Figure BPA00001253138502661
(1)2-溴-1-环己基乙酮 
在0℃，向1-环己基乙酮(25.0g)的甲醇溶液(50mL)中加入溴(10.1mL)，并在室温下搅拌混合物30分钟。加入饱和亚硫酸钠水溶液，淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(0-10％乙酸乙酯/己烷)，得到标题目标化合物(25.8g，63％)，为无色油状物。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.10-1.50(m，5H)，1.62-1.73(m，1H)，1.75-1.94(m，4H)，2.64-2.79(m，1H)，3.97(s，2H)。 
(2)环己基(5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲酮 
向5′-氟-2′-羟苯乙酮(5.00g)、上面合成的2-溴-1-环己基乙酮(7.98g)和N，N-二甲基甲酰胺(50mL)的混合物中加入碳酸钾(13.4g)，并在室温下搅拌混合物过夜。加入1N盐酸，以便淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(0-20％乙酸乙酯/己烷)，得到标题目标化合物(5.38g，64％)，为浅黄色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.19-1.57(m，5H)，1.70-2.01(m，5H)，2.56(s，3H)，3.25-3.36(m，1H)，7.15-7.23(m，1H)，7.24-7.30(m，1H)，7.42-7.48(m，1H)。 
(3)6-{[环己基(5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲基]氨基}吡啶-3-羧酸甲酯 
在0℃，向上面合成的环己基(5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲酮(3.00g)、6-氨基吡啶-3-羧酸甲酯(1.93g)、三乙胺(12.8mL)和二氯甲烷(40mL)的混合物中加入1.0M氯化钛(IV)的二氯甲烷溶液(13.8mL)，并在室温下、在氩气氛中搅拌混合物1.5天。加入饱和碳酸氢钠水溶液，淬灭反应，用蒸发器除去二氯甲烷，用乙酸乙酯萃取残余物。用饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，减压浓缩，得到暗棕色油状物。向获得的油状物、乙醇(40mL)和四氢呋喃(20mL)的混合物中加入乙酸(3.29mL)和氰基硼氢化钠(3.61g)，并在室温下搅拌混合物3小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液，淬灭反应，用蒸发器除去有机溶剂，用乙酸乙酯萃取残余物。用饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(0-30％乙酸乙酯/己烷)，得到标题目标化合物(547mg，12％)，为淡棕色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.82-1.35(m，5H)，1.44-1.55(m，1H)，1.56-1.86(m，3H)，1.85-2.10(m，2H)，2.24(s，3H)，3.83(s，3H)，5.02-5.14(m，1H)，5.42(d，J＝8.2Hz，1H)，6.33(d，J＝8.8Hz，1H)，6.88-6.97(m，1H)，7.04-7.10(m，1H)，7.26-7.32(m，1H)，7.90(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)，8.72(d，J＝2.4Hz，1H)。 
(4)6-{[环己基(5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲基]氨基}吡啶-3-羧酸 
向上面合成的6-{[环己基(5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲基]氨基}吡啶-3-羧酸甲酯(547mg)、乙醇(10mL)和四氢呋喃(10mL)的混合物中加入1N氢氧化钠水溶液(10mL)，并在回流加热条件下搅拌混合物过夜。另外，加入1N氢氧化钠水溶液(5.00mL)，在回流加热条件下搅拌混合物5小时，减压浓缩。将残余物溶于水(20mL)中，在0℃加入1N盐酸(15mL)。过滤收集得到的沉淀，并将获得的淡棕色固体溶于乙酸乙酯中。用饱和盐水洗涤溶液，用硫酸镁干燥，减压浓缩，得到标题目标化合物(478mg，90％)，为淡棕色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.98-1.41(m，5H)，1.48-1.84(m，4H)，2.01-2.18(m，2H)，2.23(s，3H)，4.47-4.65(m，1H)，6.34(d，J＝8.8Hz，1H)， 6.87-6.97(m，1H)，7.03-7.10(m，1H)，7.26-7.33(m，1H)，8.08(d，J＝8.8Hz，1H)，8.70-8.74(m，1H)。 
(5)3-{[(6-{[环己基(5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲基]氨基}吡啶-3-基)羰基]氨基}丙酸乙酯 
向上面合成的6-{[环己基(5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲基]氨基}吡啶-3-羧酸(300mg)、β-丙氨酸乙酯盐酸盐(181mg)、1-羟基苯并三唑-水合物(181mg)、三乙胺(328μL)和N，N-二甲基甲酰胺(10mL)的混合物中加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(226mg)，并在室温下搅拌混合物过夜。加入饱和氯化铵水溶液，淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取反应混合物。用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(30-70％乙酸乙酯/己烷)，得到标题目标化合物(366mg，97％)，为淡棕色油状物。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.93-1.36(m，8H)，1.43-1.55(m，1H)，1.57-1.85(m，3H)，1.85-2.08(m，2H)，2.24(s，3H)，2.60(t，J＝5.9Hz，2H)，3.62-3.72(m，2H)，4.15(q，J＝7.1Hz，2H)，5.01-5.12(m，1H)，5.25(d，J＝8.8Hz，1H)，6.35(d，J＝8.8Hz，1H)，6.65(t，J＝6.0Hz，1H)，6.88-6.97(m，1H)，7.03-7.10(m，1H)，7.23-7.31(m，1H)，7.75(dd，J＝8.8，2.5Hz，1H)，8.48(d，J＝2.5Hz，1H)。 
(6)3-{[(6-{[环己基(5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲基]氨基}吡啶-3-基)羰基]氨基}丙酸 
向上面合成的3-{[(6-{[环己基(5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲基]氨基}吡啶-3-基)羰基]氨基}丙酸乙酯(366mg)、四氢呋喃(5mL)和乙醇(5mL)的混合物中加入1N氢氧化钠水溶液(1.00mL)，在室温下搅拌混合物过夜，并减压浓缩。将残余物溶于水(10mL)中，在0℃加入1N盐酸(1.00mL)。过滤收集得到的沉淀，得到标题目标化合物(287mg，83％)，为白色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.84-1.41(m，5H)，1.44-1.55(m，1H)，1.59-1.84(m，3H)，1.97-2.15(m，2H)，2.23(s，3H)，2.55-2.69(m，2H)，3.65-3.78(m，2H)，4.46(t，J＝7.8Hz，1H)，6.48(d，J＝9.1Hz，1H)，6.89-6.99(m，1H)，7.04-7.11(m，1H)，7.27-7.35(m，1H)，7.51-7.61(m，1H)，8.13(dd，J＝9.1，2.1 Hz，1H)，8.22(d，J＝2.1Hz，1H)，8.25-8.41(m，1H)。 
实施例A52 
3-{[(6-{[环己基(5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲基]氨基}吡啶-3-基)羰基](甲基)氨基}丙酸 
Figure BPA00001253138502691
(1)3-{[(6-{[环己基(5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲基]氨基}吡啶-3-基)羰基](甲基)氨基}丙酸乙酯 
向实施例A51(4)合成的6-{[环己基(5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲基]氨基}吡啶-3-羧酸(294mg)、3-(甲基氨基)丙酸乙酯(151mg)、1-羟基苯并三唑一水合物(176mg)、三乙胺(322μL)和N，N-二甲基甲酰胺(10mL)的混合物中加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(221mg)，并在室温下搅拌混合物过夜。加入饱和氯化铵水溶液，淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取反应混合物。用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(30-70％乙酸乙酯/己烷)，得到标题目标化合物(236mg，62％)，为淡棕色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.94-1.34(m，8H)，1.45-1.57(m，1H)，1.58-1.83(m，3H)，1.84-2.09(m，2H)，2.23(s，3H)，2.63(t，J＝7.0Hz，2H)，3.05(s，3H)，3.72(t，J＝7.0Hz，2H)，4.03-4.17(m，2H)，4.97-5.07(m，1H)，5.08-5.18(m，1H)，6.34(d，J＝8.6Hz，1H)，6.88-6.97(m，1H)，7.04-7.10(m，1H)，7.23-7.31(m，1H)，7.46(dd，J＝8.6，2.1Hz，1H)，8.18(d，J＝2.1Hz，1H)。 
(2)3-{[(6-{[环己基(5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲基]氨基}吡啶-3-基)羰基](甲基)氨基}丙酸 
向上面合成的3-{[(6-{[环己基(5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲基]氨基}吡啶-3-基)羰基](甲基)氨基}丙酸乙酯(236mg)、四氢呋喃(5mL)和乙醇(5mL) 的混合物中加入1N氢氧化钠水溶液(1.00mL)，在室温下搅拌混合物5小时，并减压浓缩。将残余物溶于水(10mL)中，在0℃加入1N盐酸(1.00mL)，用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，减压浓缩，得到浅黄色固体。用乙酸乙酯/正己烷将获得的固体重结晶，得到标题目标化合物(143mg，64％)，为无色晶体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.84-1.37(m，5H)，1.38-1.53(m，1H)，1.55-1.82(m，3H)，1.87-2.12(m，2H)，2.20(s，3H)，2.48-2.68(m，2H)，2.99(br s，3H)，3.59-3.79(m，2H)，4.54-4.76(m，1H)，6.34(d，J＝8.8Hz，1H)，6.86-6.97(m，1H)，7.01-7.09(m，1H)，7.23-7.34(m，1H)，7.51(d，J＝8.8Hz，1H)，8.11(br s，1H)。 
实施例A53 
3-{[(6-{[环己基(5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲基]氨基}吡啶-3-基)羰基](甲基)氨基}丙酸 
Figure BPA00001253138502701
用高效液相色谱(柱：CHIRALPAK AD(50mm ID×500mmL，DaicelChemical Industries，Ltd.生产，流动相：己烷/2-丙醇(700/300-200/800)，流速：60mL/min-50mL/min，柱温：室温)分级处理实施例A52(1)合成的3-{[(6-{[环己基(5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲基]氨基}吡啶-3-基)羰基](甲基)氨基}丙酸乙酯(4.06g)。将在上述高效液相色谱条件下含有较短保留时间的旋光活性形式的级分进行浓缩，得到非晶体形式(1.94g，99.9％ee)。向获得的非晶体形式、乙醇(10mL)和四氢呋喃(10mL)的混合物中加入1N氢氧化锂水溶液(8mL)，并在室温下搅拌混合物1小时，减压浓缩。将残余物溶于水(10mL)中，在0℃加入1N盐酸(8mL)。过滤收集得到的沉淀，得到标题目标化合物(1.81g，95％，99.9％ee)，为白色固体。 
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.89-1.28(m，5H)1.34(d，J＝12.12Hz， 1H)1.49-1.80(m，3H)1.80-2.08(m，2H)2.23(s，3H)2.50-2.54(m，2H)2.92(s，3H)3.53(t，J＝7.38Hz，2H)5.15(t，J＝8.90Hz，1H)6.56(d，J＝8.71Hz，1H)7.05(td，J＝9.28，2.65Hz，1H)7.31(dd，J＝8.71，2.65Hz，1H)7.36-7.56(m，2H)8.04(d，J＝2.27Hz，1H)12.22(brs，1H)。 
实施例A54 
3-{[(6-{[环己基(5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲基]氨基}吡啶-3-基)羰基](甲基)氨基}丙酸 
Figure BPA00001253138502711
用高效液相色谱(柱：CHIRALPAK AD(50mm ID×500mmL，DaicelChemical Industries，Ltd.生产，流动相：己烷/2-丙醇(700/300-200/800)，流速：60mL/min，柱温：室温)分级处理实施例A52(1)合成的3-{[(6-{[环己基(5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲基]氨基}吡啶-3-基)羰基](甲基)氨基}丙酸乙酯(4.06g)。将在上述高效液相色谱条件下含有保留时间较长的旋光活性形式的级分进行浓缩，得到非晶体形式(1.96g，99.9％ee)。向获得的非晶体形式、乙醇(10mL)和四氢呋喃(10mL)的混合物中加入1N氢氧化锂水溶液(8mL)，并在室温下搅拌混合物1小时，减压浓缩。将残余物溶于水(10mL)中，在0℃加入1N盐酸(8mL)。过滤收集得到的沉淀，得到标题目标化合物(1.80g，99％，99.9％ee)，为白色固体。 
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.89-1.28(m，5H)1.34(d，J＝12.12Hz，1H)1.49-1.80(m，3H)1.80-2.08(m，2H)2.23(s，3H)2.50-2.54(m，2H)2.92(s，3H)3.53(t，J＝7.38Hz，2H)5.15(t，J＝8.90Hz，1H)6.56(d，J＝8.71Hz，1H)7.05(td，J＝9.28，2.65Hz，1H)7.31(dd，J＝8.71，2.65Hz，1H)7.36-7.56(m，2H)8.04(d，J＝2.27Hz，1H)12.22(brs，1H)。 
实施例A55 
3-{[(5-{[环己基(5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲基]氨基}吡啶-2-基)羰基]氨基}丙酸 
Figure BPA00001253138502721
(1)5-{[环己基(5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲基]氨基}吡啶-2-羧酸甲酯 
向实施例A37(2)合成的环己基(5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲醇(1.50g)的甲苯溶液(15mL)中加入亚硫酰氯(625μL)，并在室温下搅拌混合物3小时。向反应混合物中倒入冰冷却的饱和碳酸氢钠水溶液，并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，减压浓缩，得到棕色油状物。向所获得的油状物、5-氨基吡啶-2-羧酸甲酯(957mg)、碘化钠(1.71g)和N，N-二甲基甲酰胺(15mL)的混合物中加入碳酸钠(1.21g)，并在80℃搅拌混合物过夜。加入饱和氯化铵水溶液，淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取反应混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(10-50％乙酸乙酯/己烷)，得到标题目标化合物(909mg，40％)，为淡棕色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.94-1.37(m，5H)，1.46-1.57(m，1H)，1.60-2.00(m，4H)，2.02-2.14(m，1H)，2.23(s，3H)，3.90(s，3H)，4.39(t，J＝8.2Hz，1H)，4.70(d，J＝8.2Hz，1H)，6.84(dd，J＝8.6，3.0Hz，1H)，6.89-6.97(m，1H)，7.04-7.10(m，1H)，7.22-7.30(m，1H)，7.88(d，J＝8.6Hz，1H)，8.08(d，J＝3.0Hz，1H)。 
(2)5-{[环己基(5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲基]氨基}吡啶-2-羧酸 
向上面合成的5-{[环己基(5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲基]氨基}吡啶-2-羧酸甲酯(909mg)、乙醇(20mL)和四氢呋喃(20mL)的混合物中加入1N氢氧化钠水溶液(20mL)，在回流加热条件下搅拌混合物5小时，并减压浓缩。将1N盐酸(20mL)加入到残余物中，并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱 和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，并减压浓缩。用己烷洗涤残余物，得到标题目标化合物(751mg，86％)，为淡棕色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.94-1.39(m，5H)，1.46-1.60(m，1H)，1.62-2.02(m，4H)，2.02-2.15(m，1H)，2.25(s，3H)，4.41(t，J＝7.9Hz，1H)，4.72-4.83(m，1H)，6.90-7.00(m，2H)，7.07-7.13(m，1H)，7.24-7.33(m，1H)，7.91-7.98(m，2H)。 
(3)3-{[(5-{[环己基(5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲基]氨基}吡啶-2-基)羰基]氨基}丙酸乙酯 
向上面合成的5-{[环己基(5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲基]氨基}吡啶-2-羧酸(300mg)、β-丙氨酸乙酯盐酸盐(181mg)、1-羟基苯并三唑一水合物(181mg)、三乙胺(328μL)和N，N-二甲基甲酰胺(10mL)的混合物中加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(226mg)，并在室温下搅拌混合物过夜。加入饱和氯化铵水溶液，淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取反应混合物。用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(30-70％乙酸乙酯/己烷)，得到标题目标化合物(361mg，96％)，为浅黄色油状物。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.94-1.39(m，8H)，1.46-2.00(m，5H)，2.03-2.14(m，1H)，2.24(s，3H)，2.60(t，J＝6.2Hz，2H)，3.64-3.72(m，2H)，4.15(q，J＝7.1Hz，2H)，4.34-4.42(m，1H)，4.45-4.52(m，1H)，6.86-6.98(m，2H)，7.05-7.10(m，1H)，7.24-7.30(m，1H)，7.87-7.93(m，2H)，8.06-8.13(m，1H)。 
(4)3-{[(5-{[环己基(5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲基]氨基}吡啶-2-基)羰基]氨基}丙酸 
向上面合成的3-{[(5-{[环己基(5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲基]氨基}吡啶-2-基)羰基]氨基}丙酸乙酯(361mg)、四氢呋喃(5mL)和乙醇(5mL)的混合物中加入1N氢氧化钠水溶液(2.00mL)，在室温下搅拌混合物1小时，并减压浓缩。将残余物溶于水(10mL)中，在0℃加入1N盐酸(2.00mL)。过滤收集得到的沉淀，得到标题目标化合物(324mg，95％)，为白色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.93-1.36(m，5H)，1.45-1.56(m，1H)，1.61-2.00(m，4H)，2.01-2.12(m，1H)，2.22(s，3H)，2.65(t，J＝6.1Hz，2H)， 3.64-3.75(m，2H)，4.37(d，J＝8.0Hz，1H)，6.85-6.99(m，2H)，7.03-7.10(m，1H)，7.23-7.30(m，1H)，7.86-7.94(m，2H)，8.14(t，J＝6.2Hz，1H)。 
实施例A56 
3-{[(5-{[环己基(5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲基]氨基}吡啶-2-基)羰基](甲基)氨基}丙酸 
(1)3-{[(5-{[环己基(5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲基]氨基}吡啶-2-基)羰基](甲基)氨基}丙酸乙酯 
向实施例A55(2)合成的5-{[环己基(5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲基]氨基}吡啶-2-羧酸(300mg)、3-(甲基氨基)丙酸乙酯(155mg)、1-羟基苯并三唑一水合物(181mg)、三乙胺(328μL)和N，N-二甲基甲酰胺(10mL)的混合物中加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(226mg)，并在室温下搅拌混合物。加入饱和氯化铵水溶液，淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取反应混合物。用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(20-60％乙酸乙酯/己烷)，得到标题目标化合物(318mg，82％)，为浅黄色油状物。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.93-1.38(m，8H)，1.46-1.57(m，1H)，1.60-1.99(m，4H)，2.03-2.16(m，1H)，2.22(s，3H)，2.63-2.78(m，2H)，3.00-3.21(m，3H)，3.69-3.87(m，2H)，4.01-4.19(m，2H)，4.32-4.40(m，1H)，4.41-4.49(m，1H)，6.84-6.98(m，2H)，7.04-7.11(m，1H)，7.24-7.31(m，1H)，7.44-7.59(m，1H)，7.88-7.95(m，1H)。 
(2)3-{[(5-{[环己基(5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲基]氨基}吡啶-2-基)羰基](甲基)氨基}丙酸 
向上面合成的3-{[(5-{[环己基(5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲基]氨基} 吡啶-2-基)羰基](甲基)氨基}丙酸乙酯(318mg)、四氢呋喃(5mL)和乙醇(5mL)的混合物中加入1N氢氧化钠水溶液(2.00mL)，在室温下搅拌混合物1小时，减压浓缩。将残余物溶于水(10mL)中，在0℃加入1N盐酸(2.00mL)。过滤收集得到的沉淀，得到标题目标化合物(262mg，87％)，为白色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.93-1.37(m，5H)，1.46-1.56(m，1H)，1.60-1.99(m，4H)，2.03-2.13(m，1H)，2.23(s，3H)，2.68-2.89(m，2H)，3.09(br s，3H)，3.77(t，J＝6.8Hz，2H)，4.36(d，J＝8.3Hz，1H)，6.87-6.99(m，2H)，7.05-7.11(m，1H)，7.24-7.32(m，1H)，7.48-7.66(m，1H)，7.90-8.00(m，1H)。 
实施例A57 
3-{[(5-{[环己基(5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲基]氨基}吡啶-2-基)羰基](甲基)氨基}丙酸 
Figure BPA00001253138502751
用高效液相色谱(柱：CHIRALPAK AD(50mm ID×500mmL，DaicelChemical Industries，Ltd.生产，流动相：己烷/乙醇(500/500)，流速：60mL/min，柱温：室温)分级处理实施例A56(1)合成的3-{[(5-{[环己基(5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲基]氨基}吡啶-2-基)羰基](甲基)氨基}丙酸乙酯(5.83g)。将在上述高效液相色谱条件下含有保留时间较短的旋光活性形式的级分进行浓缩，得到非晶体形式(2.90g，99.9％ee)。向获得的非晶体形式、乙醇(10mL)和四氢呋喃(10mL)的混合物中加入1N氢氧化锂水溶液(12mL)，并在室温下搅拌混合物1小时，减压浓缩。将残余物溶于水(30mL)中，在0℃加入1N盐酸(12mL)。过滤收集得到的沉淀，得到标题目标化合物(2.67g，99％，99.9％ee)，为白色固体。 
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.98-1.29(m，5H)1.30-1.39(m，1H)1.63(brs，2H)1.75(d，J＝11.36Hz，1H)1.82-2.00(m，1H)2.09(d，J＝11.74Hz，1H)2.25(s，3H)2.53-2.66(m，2H)2.88-3.03(m，3H)3.32(br s，2H)4.51(t，J＝8.33Hz， 1H)6.80(d，J＝8.33Hz，1H)6.96(dd，J＝8.71，2.65Hz，1H)7.05(td，J＝9.28，2.65Hz，1H)7.26-7.39(m，2H)7.47(dd，J＝8.90，3.98Hz，1H)7.95(d，J＝2.27Hz，1H)12.26(br s，1H)。 
实施例A58 
3-{[(5-{[环己基(5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲基]氨基}吡啶-2-基)羰基](甲基)氨基}丙酸 
Figure BPA00001253138502761
用高效液相色谱(柱：CHIRALPAK AD(50mm ID×500mmL，Daicel Chemical Industries，Ltd.生产，流动相：己烷/乙醇(500/500)，流速：60mL/min，柱温：室温)分级处理实施例A56(1)合成的3-{[(5-{[环己基(5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲基]氨基}吡啶-2-基)羰基](甲基)氨基}丙酸乙酯(5.83g)。将在上述高效液相色谱条件下含有保留时间较长的旋光活性形式的级分进行浓缩，得到非晶体形式(2.82g，99.9％ee)。向获得的非晶体形式、乙醇(10mL)和四氢呋喃(10mL)的混合物中加入1N氢氧化锂水溶液(12mL)，并在室温下搅拌混合物1小时，减压浓缩。将残余物溶于水(30mL)中，在0℃加入1N盐酸(12mL)。过滤收集得到的沉淀，得到标题目标化合物(2.64g，97％，99.9％ee)，为白色固体。 
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.98-1.29(m，5H)1.30-1.39(m，1H)1.63(brs，2H)1.75(d，J＝11.36Hz，1H)1.82-2.00(m，1H)2.09(d，J＝11.74Hz，1H)2.25(s，3H)2.53-2.66(m，2H)2.88-3.03(m，3H)3.32(br s，2H)4.51(t，J＝8.33Hz，1H)6.80(d，J＝8.33Hz，1H)6.96(dd，J＝8.71，2.65Hz，1H)7.05(td，J＝9.28，2.65Hz，1H)7.26-7.39(m，2H)7.47(dd，J＝8.90，3.98Hz，1H)7.95(d，J＝2.27Hz，1H)12.26(br s，1H)。 
实施例A59 
3-{[(5-{[环己基(3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)甲基]氨基}吡啶-2-基)羰基](甲基)氨基}丙酸 
Figure BPA00001253138502771
(1)5-{[环己基(3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)甲基]氨基}吡啶-2-羧酸甲酯 
向实施例A10(2)合成的2-[氯(环己基)甲基]-3-甲基-1-苯并噻吩(664mg)、5-氨基吡啶-2-羧酸甲酯(362mg)、碘化钠(714mg)和N，N-二甲基甲酰胺(10mL)的混合物中加入碳酸钠(505mg)，并在80℃搅拌混合物过夜。加入饱和氯化铵水溶液，淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取反应混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(30-70％乙酸乙酯/己烷)，得到标题目标化合物(460mg，49％)，为浅黄色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.03-1.37(m，5H)，1.54-1.88(m，5H)，2.07-2.18(m，1H)，2.47(s，3H)，3.88(s，3H)，4.54-4.68(m，2H)，6.78(dd，J＝8.6，2.7Hz，1H)，7.22-7.30(m，1H)，7.31-7.38(m，1H)，7.63(d，J＝8.0Hz，1H)，7.68(d，J＝8.0Hz，1H)，7.84(d，J＝8.6Hz，1H)，8.05(d，J＝2.7Hz，1H)。 
(2)5-{[环己基(3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)甲基]氨基}吡啶-2-羧酸 
向上面合成的5-{[环己基(3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)甲基]氨基}吡啶-2-羧酸甲酯(460mg)、乙醇(5mL)和四氢呋喃(5mL)的混合物中加入1N氢氧化钠水溶液(5.00mL)，在回流加热条件下搅拌混合物，并减压浓缩。将残余物溶于水(10mL)中，在0℃加入1N盐酸(5.00mL)，用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，减压浓缩，得到标题目标化合物(452mg，定量)，为淡棕色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.03-1.38(m，5H)，1.56-1.90(m，5H)，2.08-2.18(m，1H)，2.50(s，3H)，4.56-4.64(m，1H)，4.68-4.77(m，1H)，6.88(dd， J＝8.7，2.6Hz，1H)，7.25-7.33(m，1H)，7.34-7.41(m，1H)，7.66(d，J＝7.4Hz，1H)，7.71(d，J＝7.7Hz，1H)，7.86-7.93(m，2H)。 
(3)3-{[(5-{[环己基(3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)甲基]氨基}吡啶-2-基)羰基](甲基)氨基}丙酸乙酯 
向上面合成的5-{[环己基(3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)甲基]氨基}吡啶-2-羧酸(200mg)、3-(甲基氨基)丙酸乙酯(104mg)、1-羟基苯并三唑一水合物(121mg)、三乙胺(220μL)和N，N-二甲基甲酰胺(10mL)的混合物中加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(151mg)，并在室温下搅拌混合物4小时。加入饱和氯化铵水溶液，淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取反应混合物。用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(30-70％乙酸乙酯/己烷)，得到标题目标化合物(141mg，54％)，为白色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.03-1.35(m，8H)，1.55-1.88(m，5H)，2.06-2.17(m，1H)，2.46(s，3H)，2.61-2.76(m，2H)，2.98-3.18(m，3H)，3.69-3.87(m，2H)，3.98-4.18(m，2H)，4.39(d，J＝6.0Hz，1H)，4.51-4.58(m，1H)，6.81(dd，J＝8.5，2.7Hz，1H)，7.23-7.30(m，1H)，7.31-7.38(m，1H)，7.39-7.55(m，1H)，7.63(d，J＝7.4Hz，1H)，7.70(d，J＝7.7Hz，1H)，7.84-7.91(m，1H)。 
(4)3-{[(5-{[环己基(3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)甲基]氨基}吡啶-2-基)羰基](甲基)氨基}丙酸 
向上面合成的3-{[(5-{[环己基(3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)甲基]氨基}吡啶-2-基)羰基](甲基)氨基}丙酸乙酯(141mg)、四氢呋喃(5mL)和乙醇(5mL)的混合物中加入1N氢氧化钠水溶液(1.00mL)，在室温下搅拌混合物30分钟，并减压浓缩。将残余物溶于水(10mL)中，在0℃加入1N盐酸(1.00mL)。过滤收集得到的沉淀，得到标题目标化合物(112mg，84％)，为白色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.01-1.37(m，5H)，1.54-1.89(m，5H)，2.06-2.18(m，1H)，2.47(s，3H)，2.73-2.90(m，2H)，3.08(br s，3H)，3.76(t，J＝6.4Hz，2H)，4.55(d，J＝8.0Hz，1H)，6.83-6.93(m，1H)，7.23-7.33(m，1H)，7.33-7.41(m，1H)，7.47-7.63(m，1H)，7.65(d，J＝7.6Hz，1H)，7.71(d，J＝7.6Hz，1H)，7.85-7.94(m，1H)。 
实施例A60 
3-{[(5-{[环己基(3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)甲基]氨基}吡啶-2-基)羰基](甲基)氨基}丙酸 
Figure BPA00001253138502791
用高效液相色谱(柱：CHIRALPAK AD(50mm ID×500mmL，DaicelChemicalIndustries，Ltd.生产，流动相：己烷/2-丙醇(700/300-200/800)，流速：60mL/min-50mL/min，柱温：室温)分级处理实施例A59(3)合成的3-{[(5-{[环己基(3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)甲基]氨基}吡啶-2-基)羰基](甲基)氨基}丙酸乙酯(9.31g)。将在上述高效液相色谱条件下含有保留时间较短的旋光活性形式的级分进行浓缩，得到非晶体形式(4.67g，99.9％ee)。向获得的非晶体形式、乙醇(20mL)和四氢呋喃(20mL)的混合物中加入1N氢氧化锂水溶液(20mL)，并在室温下搅拌混合物1小时，减压浓缩。将残余物溶于水(20mL)中，在0℃加入1N盐酸(20mL)。过滤收集得到的沉淀，得到标题目标化合物(4.17g，99％，99.9％ee)，为白色固体。 
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.00-1.32(m，5H)1.37-1.51(m，1H)1.52-1.84(m，4H)2.07-2.20(m，1H)2.46(s，3H)2.50-2.57(m，2H)2.87-3.01(m，3H)3.27-3.36(m，5H)3.43-3.68(m，2H)4.63(t，J＝7.38Hz，1H)6.87(d，J＝6.82Hz，2H)7.19-7.41(m，3H)7.69(d，J＝7.19Hz，1H)7.79(d，J＝7.57Hz，1H)7.89(d，J＝2.65Hz，1H)12.16(brs，1H)。 
实施例A61 
3-{[(5-{[环己基(3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)甲基]氨基}吡啶-2-基)羰基](甲基)氨基}丙酸 
Figure BPA00001253138502801
用高效液相色谱(柱：CHIRALPAK AD(50mm ID×500mmL，DaicelChemical Industries，Ltd.生产，流动相：己烷/2-丙醇(700/300-200/800)，流速：60mL/min-50mL/min，柱温：室温)分级处理实施例A59(3)合成的3-{[(5-{[环己基(3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)甲基]氨基}吡啶-2-基)羰基](甲基)氨基}丙酸乙酯(9.31g)。将在上述高效液相色谱条件下含有保留时间较长的旋光活性形式的级分进行浓缩，得到非晶体形式(4.52g，99.9％ee)。向获得的非晶体形式、乙醇(20mL)和四氢呋喃(20mL)的混合物中加入1N氢氧化锂水溶液(20mL)，并在室温下搅拌混合物1小时，减压浓缩。将残余物溶于水(20mL)中，在0℃加入1N盐酸(20mL)。过滤收集得到的沉淀，得到标题目标化合物(4.12g，98％，99.9％ee)，为白色固体。 
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.00-1.32(m，5H)1.37-1.51(m，1H)1.52-1.84(m，4H)2.07-2.20(m，1H)2.46(s，3H)2.50-2.57(m，2H)2.87-3.01(m，3H)3.27-3.36(m，5H)3.43-3.68(m，2H)4.63(t，J＝7.38Hz，1H)6.87(d，J＝6.82Hz，2H)7.19-7.41(m，3H)7.69(d，J＝7.19Hz，1H)7.79(d，J＝7.57Hz，1H)7.89(d，J＝2.65Hz，1H)12.16(brs，1H)。 
实施例A62 
3-{[(5-{[环己基(3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)甲基]氨基}吡啶-2-基)羰基]氨基}丙酸 
(1)3-{[(5-{[环己基(3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)甲基]氨基}吡啶-2-基)羰基] 氨基}丙酸乙酯 
向实施例A59(2)合成的5-{[环己基(3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)甲基]氨基}吡啶-2-羧酸(247mg)、β-丙氨酸乙酯盐酸盐(149mg)、1-羟基苯并三唑一水合物(149mg)、三乙胺(270μL)和N，N-二甲基甲酰胺(10mL)的混合物中加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(186mg)，并在室温下搅拌混合物过夜。加入饱和氯化铵水溶液，淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取反应混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(30-70％乙酸乙酯/己烷)，得到标题目标化合物(274mg，88％)，为无色油状物。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.02-1.35(m，8H)，1.54-1.88(m，5H)，2.06-2.18(m，1H)，2.47(s，3H)，2.58(t，J＝6.3Hz，2H)，3.61-3.71(m，2H)，4.13(q，J＝7.1Hz，2H)，4.48-4.60(m，2H)，6.80-6.87(m，1H)，7.22-7.30(m，1H)，7.31-7.38(m，1H)，7.64(d，J＝7.4Hz，1H)，7.69(d，J＝8.0Hz，1H)，7.83-7.88(m，2H)，8.07(t，J＝6.3Hz，1H)。 
(2)3-{[(5-{[环己基(3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)甲基]氨基}吡啶-2-基)羰基]氨基}丙酸 
向上面合成的3-{[(5-{[环己基(3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)甲基]氨基}吡啶-2-基)羰基]氨基}丙酸乙酯(274mg)、四氢呋喃(5mL)和乙醇(5mL)的混合物中加入1N氢氧化钠水溶液(1.00mL)，在室温下搅拌混合物5小时，并减压浓缩。将残余物溶于水(10mL)中，在0℃加入1N盐酸(1.00mL)。过滤收集得到的沉淀，得到标题目标化合物(235mg，91％)，为白色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.02-1.36(m，5H)，1.54-1.89(m，5H)，2.06-2.18(m，1H)，2.47(s，3H)，2.64(t，J＝6.0Hz，2H)，3.61-3.73(m，2H)，4.56(d，J＝7.9Hz，1H)，6.84(dd，J＝8.5，2.4Hz，1H)，7.22-7.31(m，1H)，7.31-7.40(m，1H)，7.64(d，J＝7.9Hz，1H)，7.69(d，J＝7.9Hz，1H)，7.82-7.91(m，2H)，8.11(t，J＝6.0Hz，1H)。 
实施例A63 
3-{[(4-{[环戊基(3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)甲基]氨基}苯基)羰基]氨基}丙酸 
Figure BPA00001253138502821
(1)环戊基(3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)甲酮 
在0℃，向3-甲基-1-苯并噻吩(1.00g)、环戊烷羰基氯(903μL)和硝基甲烷(10mL)的混合物中加入氯化铝(1.35g)，并搅拌混合物1.5小时。加入水，以便淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取反应混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，并减压浓缩。用NH-硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯)，得到标题目标化合物(1.54g，93％)，为淡棕色油状物。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.60-1.84(m，4H)，1.92-2.03(m，4H)，2.78(s，3H)，3.48-3.60(m，1H)，7.40-7.52(m，2H)，7.81-7.91(m，2H)。 
(2)4-{[环戊基(3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)甲基]氨基}苯甲酸甲酯 
向上面合成的环戊基(3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)甲酮(1.54g)、4-氨基苯甲酸甲酯(1.05g)、三乙胺(7.02mL)和二氯甲烷(30mL)的混合物中加入氯化钛(IV)(829μL)，并在室温下、在氩气氛中搅拌混合物3天。加入饱和碳酸氢钠水溶液，淬灭反应，在蒸发器中蒸发二氯甲烷，用乙酸乙酯萃取残余物。用饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，减压浓缩，得到暗棕色油状物。向所获得油状物的四氢呋喃溶液(30mL)中加入乙酸(721μL)和氰基硼氢化钠(792mg)，并在室温下搅拌混合物1小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液，淬灭反应，在蒸发器中蒸发有机溶剂，用乙酸乙酯萃取残余物。用饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(0-30％乙酸乙酯/己烷)，得到标题目标化合物(1.56g，65％)，为橙色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.30-1.44(m，1H)，1.45-1.82(m，6H)，1.90-2.06(m，1H)，2.28-2.46(m，1H)，2.50(s，3H)，3.79(s，3H)，4.47-4.56(m，1H)，4.62(d，J＝9.1Hz，1H)，6.51(d，J＝9.1Hz，2H)，7.22-7.29(m，1H)，7.31-7.37(m，1H)，7.61-7.66(m，1H)，7.67-7.72(m，1H)，7.76(d，J＝9.1Hz，2H)。 
(3)4-{[环戊基(3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)甲基]氨基}苯甲酸 
向上面合成的4-{[环戊基(3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)甲基]氨基}苯甲酸甲酯(1.56g)、四氢呋喃(20mL)和乙醇(20mL)的混合物中加入1N氢氧化钠水溶液(20.0mL)，在回流加热条件下搅拌混合物4小时，并减压浓缩。将残余物溶于水(40mL)中，在0℃加入1N盐酸(20.0mL)。过滤收集得到的沉淀，并将获得的淡棕色固体溶于乙酸乙酯中。用饱和盐水洗涤溶液，用硫酸镁干燥，减压浓缩，得到标题目标化合物(1.42g，95％)，为淡棕色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.30-1.45(m，1H)，1.45-1.82(m，6H)，1.90-2.05(m，1H)，2.27-2.45(m，1H)，2.50(s，3H)，4.63(d，J＝9.1Hz，1H)，6.52(d，J＝8.8Hz，2H)，7.22-7.29(m，1H)，7.31-7.38(m，1H)，7.61-7.66(m，1H)，7.67-7.71(m，1H)，7.80(d，J＝8.8Hz，2H)。 
(4)3-{[(4-{[环戊基(3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)甲基]氨基}苯基)羰基]氨基}丙酸乙酯 
向上面合成的4-{[环戊基(3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)甲基]氨基}苯甲酸(300mg)、β-丙氨酸乙酯盐酸盐(189mg)、1-羟基苯并三唑一水合物(188mg)、三乙胺(343μL)和N，N-二甲基甲酰胺(10mL)的混合物中加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(236mg)，并在室温下搅拌混合物5小时。加入饱和氯化铵水溶液，淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取反应混合物。用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(30-70％乙酸乙酯/己烷)，得到标题目标化合物(331mg，87％)，为淡棕色油状物。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.23(t，J＝7.1Hz，3H)，1.30-1.45(m，1H)，1.45-1.81(m，6H)，1.90-2.07(m，1H)，2.27-2.47(m，1H)，2.50(s，3H)，2.56(t，J＝5.8Hz，2H)，3.59-3.68(m，2H)，4.12(q，J＝7.1Hz，2H)，4.42(d，J＝5.7Hz，1H)，4.60(dd，J＝9.1，5.7Hz，1H)，6.48-6.60(m，3H)，7.21-7.29(m，1H)，7.30-7.37(m，1H)，7.50(d，J＝8.8Hz，2H)，7.61-7.65(m，1H)，7.66-7.72(m，1H)。 
(5)3-{[(4-{[环戊基(3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)甲基]氨基}苯基)羰基]氨基} 丙酸 
向上面合成的3-{[(4-{[环戊基(3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)甲基]氨基}苯基)羰基]氨基}丙酸乙酯(331mg)、四氢呋喃(5mL)和乙醇(5mL)的混合物中加入1N氢氧化钠水溶液(2.00mL)，在室温下搅拌混合物1.5小时，并减压浓缩。将残余物溶于水(10mL)中，在0℃加入1N盐酸(2.00mL)。过滤收集得到的沉淀，得到标题目标化合物(276mg，89％)，为白色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.28-1.43(m，1H)，1.44-1.80(m，6H)，1.89-2.03(m，1H)，2.25-2.43(m，1H)，2.48(s，3H)，2.56(t，J＝5.3Hz，2H)，3.52-3.63(m，2H)，4.58(d，J＝9.0Hz，1H)，6.45-6.60(m，3H)，7.20-7.28(m，1H)，7.29-7.37(m，1H)，7.46(d，J＝8.3Hz，2H)，7.62(d，J＝7.5Hz，1H)，7.68(d，J＝7.9Hz，1H)。 
实施例A64 
3-{[(4-{[环戊基(3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)甲基]氨基}苯基)羰基](甲基)氨基}丙酸 
Figure BPA00001253138502841
(1)3-{[(4-{[环戊基(3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)甲基]氨基}苯基)羰基](甲基)氨基}丙酸乙酯 
向实施例A63(3)合成的4-{[环戊基(3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)甲基]氨基}苯甲酸(300mg)、3-(甲基氨基)丙酸乙酯(161mg)、1-羟基苯并三唑一水合物(188mg)、三乙胺(343μL)和N，N-二甲基甲酰胺(10mL)的混合物中加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(236mg)，并在室温下搅拌混合物5小时。加入饱和氯化铵水溶液，淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取反应混合物。用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(30-70％乙酸乙酯/己烷)，得到标题目标化合物(228mg，58％)，为淡棕色油状物。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.21(t，J＝7.2Hz，3H)，1.31-1.44(m，1H)，1.45-1.83(m，6H)，1.89-2.04(m，1H)，2.28-2.43(m，1H)，2.49(s，3H)，2.59(t，J＝7.1Hz，2H)，2.98(s，3H)，3.68(t，J＝7.1Hz，2H)，4.09(q，J＝7.2Hz，2H)，4.27-4.33(m，1H)，4.53-4.61(m，1H)，6.51(d，J＝8.5Hz，2H)，7.17(d，J＝8.5Hz，2H)，7.22-7.29(m，1H)，7.31-7.38(m，1H)，7.61-7.66(m，1H)，7.68-7.73(m，1H)。 
(2)3-{[(4-{[环戊基(3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)甲基]氨基}苯基)羰基](甲基)氨基}丙酸 
向上面合成的3-{[(4-{[环戊基(3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)甲基]氨基}苯基)羰基](甲基)氨基}丙酸乙酯(228mg)、四氢呋喃(5mL)和乙醇(5mL)的混合物中加入1N氢氧化钠水溶液(2.00mL)，在室温下搅拌混合物3小时，并减压浓缩。将残余物溶于水(10mL)中，在0℃加入1N盐酸(2.00mL)。过滤收集得到的沉淀，得到标题目标化合物(198mg，92％)，为白色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.28-1.44(m，1H)，1.44-1.79(m，6H)，1.89-2.04(m，1H)，2.26-2.43(m，1H)，2.49(s，3H)，2.62(t，J＝6.2Hz，2H)，2.98(s，3H)，3.66(t，J＝6.2Hz，2H)，4.57(d，J＝9.0Hz，1H)，6.51(d，J＝8.5Hz，2H)，7.20(d，J＝8.5Hz，2H)，7.23-7.30(m，1H)，7.31-7.38(m，1H)，7.64(d，J＝7.5Hz，1H)，7.71(d，J＝7.5Hz，1H)。 
实施例A65 
3-{[(4-{[环戊基(3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)甲基]氨基}苯基)羰基](甲基)氨基}丙酸 
用高效液相色谱(柱：CHIRALPAK AD(50mm ID×500mmL，DaicelChemical Industries，Ltd.生产，流动相：己烷/乙醇(500/500)，流速：60 mL/min，柱温：室温)分级处理实施例A64(1)合成的3-{[(4-{[环戊基(3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)甲基]氨基}苯基)羰基](甲基)氨基}丙酸乙酯(19.7g)。将在上述高效液相色谱条件下含有保留时间较短的旋光活性形式的级分进行浓缩，得到非晶体形式(8.75g，99.9％ee)。向获得的非晶体的形式、乙醇(100mL)和四氢呋喃(100mL)的混合物中加入1N氢氧化钠水溶液(30mL)，并在室温下搅拌混合物5小时，减压浓缩。将残余物溶于水(200mL)中，在0℃加入1N盐酸(30mL)，用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，减压浓缩，得到标题目标化合物(7.54g，41％，99.9％ee)，为白色固体。用乙醇/水将获得的固体重结晶，得到无色晶体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.28-1.44(m，1H)，1.44-1.79(m，6H)，1.89-2.04(m，1H)，2.26-2.43(m，1H)，2.49(s，3H)，2.62(t，J＝6.2Hz，2H)，2.98(s，3H)，3.66(t，J＝6.2Hz，2H)，4.57(d，J＝9.0Hz，1H)，6.51(d，J＝8.5Hz，2H)，7.20(d，J＝8.5Hz，2H)，7.23-7.30(m，1H)，7.31-7.38(m，1H)，7.64(d，J＝7.5Hz，1H)，7.71(d，J＝7.5Hz，1H)。 
实施例A66 
3-{[(4-{[环戊基(3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)甲基]氨基}苯基)羰基](甲基)氨基}丙酸 
Figure BPA00001253138502861
用高效液相色谱(柱：CHIRALPAK AD(50mm ID×500mmL，DaicelChemical Industries，Ltd.生产，流动相：己烷/乙醇(500/500)，流速：60mL/min，柱温：室温)分级处理实施例A64(1)合成的3-{[(4-{[环戊基(3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)甲基]氨基}苯基)羰基](甲基)氨基}丙酸乙酯(19.7g)。将在上述高效液相色谱条件下含有保留时间较长的旋光活性形式的级分进行浓缩，得到非晶体形式(8.95g，99.9％ee)。向获得的非晶体的形式、乙醇(100mL)和四氢呋喃(100mL)的混合物中加入1N氢氧化钠水溶液(30mL)，并在 室温下搅拌混合物3小时，减压浓缩。将残余物溶于水(200mL)中，在0℃加入1N盐酸(35mL)，用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，减压浓缩，得到标题目标化合物(8.06g，43％，99.9％ee)，为白色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.28-1.44(m，1H)，1.44-1.79(m，6H)，1.89-2.04(m，1H)，2.26-2.43(m，1H)，2.49(s，3H)，2.62(t，J＝6.2Hz，2H)，2.98(s，3H)，3.66(t，J＝6.2Hz，2H)，4.57(d，J＝9.0Hz，1H)，6.51(d，J＝8.5Hz，2H)，7.20(d，J＝8.5Hz，2H)，7.23-7.30(m，1H)，7.31-7.38(m，1H)，7.64(d，J＝7.5Hz，1H)，7.71(d，J＝7.5Hz，1H)。 
实施例A67 
3-{[(4-{[环戊基(5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲基]氨基}苯基)羰基](甲基)氨基}丙酸乙酯 
(1)(2-乙酰基-4-氟苯氧基)乙酸 
将5′-氟-2′-羟苯乙酮(25.0g)、溴乙酸甲酯(27.2g)、碳酸钾(33.6g)的N，N-二甲基甲酰胺(250mL)溶液在室温下搅拌1.5小时。滤出不溶性物质，将1N盐酸加入到滤液中，用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，减压浓缩，得到棕色油状物。将四氢呋喃(300mL)、乙醇(300mL)和1N氢氧化钠水溶液(300mL)加入到所获得的油状物中，并在室温下搅拌混合物30分钟。减压浓缩溶剂，加入1N盐酸(300mL)，过滤收集得到的晶体。将晶体溶于乙酸乙酯中，用硫酸镁干燥，减压浓缩，得到标题化合物(23.7g，69％)，为白色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 2.68(s，3H)，4.75(s，2H)，6.86-7.03(m，1H)，7.13-7.30(m，1H)，7.43-7.60(m，1H)。 
(2)5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃 
将上面合成的(2-乙酰基-4-氟苯氧基)乙酸(22.94g)、乙酸钠(44.38g)和乙酸酐(200mL)的混合物在110℃搅拌15小时。将反应混合物冷却至室温，加入水，用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥。过滤后，浓缩滤液。对残余物进行硅胶柱色谱(NH二氧化硅(NH silica)，己烷)，得到标题化合物(14.73g，91％)，为黄色油状物。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 2.20(s，3H)，6.91-7.03(m，1H)，7.15(dd，J＝8.3，2.7Hz，1H)，7.35(dd，J＝8.7，4.2Hz，1H)，7.42(s，1H)。 
(3)环戊基(5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲酮 
在0℃，向上面合成的5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃(2.0g)、环戊烷羰基氯(1.94g)的硝基甲烷(40mL)溶液中加入氯化铝(无水)(2.66g)，并搅拌混合物3小时。将水加入到反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥。过滤后，浓缩滤液。对残余物进行硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯100∶0-95∶5，v/v)，得到标题化合物(2.11g，64％)，为无色非晶体形式。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.67-2.09(m，8H)，2.57(s，3H)，3.64-3.91(m，1H)，7.10-7.23(m，1H)，7.25-7.31(m，1H)，7.38-7.53(m，1H)。 
(4)环戊基(5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲醇 
将上面合成的环戊基(5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲酮(27.15g)溶于甲醇(40mL)-四氢呋喃(240mL)的混合溶剂中，并在0℃加入硼氢化钠(90％，5.5g)。在0℃搅拌反应混合物2小时。将水加入到反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥。过滤后，浓缩滤液，得到标题化合物(29.26g，100％)，为黄色油状物。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.04-1.20(m，1H)，1.42-1.77(m，6H)，1.92-2.02(m，2H)，2.21(s，3H)，2.42-2.60(m，1H)，4.56(dd，J＝9.3，5.9Hz，1H)，6.97(td，J＝9.1，2.7Hz，1H)，7.11(dd，J＝8.7，2.7Hz，1H)，7.33(dd，J＝8.9，4.0Hz，1H)。 
(5)3-{[(4-{[环戊基(5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲基]氨基}苯基)羰基](甲基)氨基}丙酸乙酯 
在室温下，向上面获得的环戊基(5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲醇(27.31g)的四氢呋喃(200mL)溶液中加入亚硫酰氯(12.0mL)。在室温下搅拌反应混合物2小时。向反应混合物中加入碳酸氢钠水溶液(冰冷却至0℃)，并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥。过滤后，浓缩滤液，将实施例2(2)获得的3-{[(4-氨基苯基)羰基](甲基)氨基}丙酸乙酯(28.90g)、碘化钠(16.48g)、碳酸钠(23.3g)和N，N-二甲基乙酰胺(200mL)加入到所获得的残余物中，并在80℃搅拌混合物18小时。将水加入到反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥。过滤后，浓缩滤液。对残余物进行硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯 100∶0-50∶50，v/v)，得到标题化合物(17.88g，34％)，为黄色非晶体。 
实施例A68 
3-{[(4-{[环戊基(5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲基]氨基}苯基)羰基](甲基)氨基}丙酸 
Figure BPA00001253138502891
将实施例A67(5)获得的3-{[(4-{[环戊基(5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲基]氨基}苯基)羰基](甲基)氨基}丙酸乙酯(460mg)溶于乙醇(1.9mL)和四氢呋喃(1.9mL)中，加入1N氢氧化钠水溶液(1.9mL)，并在室温下搅拌混合物1小时。减压蒸发溶剂。加入水(6mL)，在冰冷却下，用1N盐酸中和混合物，搅拌1小时。过滤收集得到的沉淀，干燥，得到标题目标化合物(352 mg，81％)，为无色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.23-1.74(m，8H)，1.90-2.08(m，1H)，2.24(s，3H)，2.47(d，J＝8.0Hz，1H)，2.60-2.70(m，2H)，3.01(s，3H)，3.69(t，J＝6.6Hz，2H)，4.36(d，J＝9.1Hz，1H)，6.55(d，J＝8.7Hz，2H)，6.86-6.97(m，1H)，7.07(dd，J＝8.7，2.7Hz，1H)，7.18-7.31(m，3H)。 
实施例A69 
3-{[(4-{[环戊基(5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲基]氨基}苯基)羰基](甲基)氨基}丙酸 
Figure BPA00001253138502901
将实施例A67(5)获得的3-{[(4-{[环戊基(5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲基]氨基}苯基)羰基](甲基)氨基}丙酸乙酯(4.18g)溶于己烷-乙醇(1∶1，体积比)中，进行HPLC，使用CHIRALPAK AD(50mm ID×500mmL，DaicelChemical Industries，Ltd生产)，在30℃用己烷-乙醇(1∶1，体积比)作为流动相进行洗脱，流速60mL/min。将得到的含有保留时间较短的旋光活性形式的级分进行浓缩，得到非晶体形式(2.07g，99.9％ee)。将所获得的非晶体形式溶于乙醇(9mL)和四氢呋喃(9mL)中，加入1N氢氧化钠水溶液(8.6mL)，并在室温下搅拌混合物30分钟。减压蒸发溶剂，加入水(15mL)，在冰冷却下用1N盐酸(8.6mL)中和混合物，搅拌1小时。过滤收集得到的沉淀，干燥，得到标题化合物(1.81g，93％，99.9％ee)，为无色非晶体形式。用2-丙醇/水将获得的无色非晶体(150mg)结晶，得到含有2-丙醇的无色晶体(140mg)。另外，用乙醇/水将上面获得的无色非晶体(773mg)结晶，得到含有乙醇的晶体(756mg)。用乙醚将含有乙醇的晶体(756mg)重结晶，得到不含溶剂的无色晶体(553mg)。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.15-1.72(m，7H)，1.86-2.09(m，1H)， 2.24(s，3H)，2.40-2.53(m，1H)，2.62(t，J＝6.2Hz，2H)，3.00(s，3H)，3.68(t，J＝6.6Hz，2H)，4.36(d，J＝9.0Hz，1H)，6.54(d，J＝8.7Hz，2H)，6.91(td，J＝8.9，2.6Hz，1H)，7.06(dd，J＝8.7，2.6Hz，1H)，7.19-7.30(m，3H)。 
实施例A70 
3-{[(4-{[环戊基(5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲基]氨基}苯基)羰基](甲基)氨基}丙酸 
Figure BPA00001253138502911
将实施例A67(5)获得的3-{[(4-{[环戊基(5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲基]氨基}苯基)羰基](甲基)氨基}丙酸乙酯(4.18g)溶于己烷-乙醇(1∶1，体积比)中，进行HPLC，使用CHIRALPAK AD(50mm ID×500mmL，DaicelChemical Industries，Ltd生产)，在30℃用己烷-乙醇(1∶1，体积比)作为流动相进行洗脱，流速60mL/min。将得到的含有保留时间较长的旋光活性形式的级分进行浓缩，得到非晶体形式(2.04g，99.9％ee)。将所获得的非晶体形式(2.04g)溶于乙醇(9mL)和四氢呋喃(9mL)中，加入1N氢氧化钠水溶液(8.5mL)，并在室温下搅拌混合物30分钟。减压蒸发溶剂，加入水(15mL)，在冰冷却下用1N盐酸(8.5mL)中和混合物，搅拌1小时。过滤收集得到的沉淀，干燥，得到标题化合物(1.88g，98％，99.9％ee)，为无色非晶体形式。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.23-1.75(m，7H)，1.86-2.03(m，1H)，2.25(s，3H)，2.39-2.54(m，1H)，2.63(t，J＝6.4Hz，2H)，3.01(s，3H)，3.69(t，J＝6.6Hz，2H)，4.36(d，J＝9.1Hz，1H)，4.48(br.s.，1H)，6.55(d，J＝8.7Hz，2H)，6.92(td，J＝8.9，2.7Hz，1H)，7.07(dd，J＝8.5，2.5Hz，1H)，7.16-7.32(m，3H)。 
实施例A71 
3-{[(4-{[2-乙基-1-(5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)丁基]氨基}苯基)羰 基](甲基)氨基}丙酸乙酯 
Figure BPA00001253138502921
(1)2-乙基-1-(5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)丁-1-酮 
在0℃，向实施例A67(2)合成的5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃(12.0g)、2-乙基丁酰氯(9.58g)的硝基甲烷(240mL)溶液中加入氯化铝(无水)(12.94g)，并搅拌混合物1.5小时。将水加入到反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥。过滤后，浓缩滤液。对残余物进行硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯100∶0-90∶10，v/v)，得到标题化合物(15.02g，93％)，为黄色油状物。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.91(t，J＝7.6Hz，6H)，1.59-1.67(m，2H)，1.75-1.91(m，2H)，2.58(s，3H)，3.26-3.42(m，1H)，7.11-7.35(m，2H)，7.40-7.55(m，1H)。 
(2)2-乙基-1-(5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)丁-1-醇 
将上面合成的2-乙基-1-(5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)丁-1-酮(15.0g)溶于甲醇(50mL)-四氢呋喃(250mL)的混合溶剂中，并在0℃加入硼氢化钠(90％，5.1g)。在0℃将反应混合物搅拌1.5小时。将水加入到反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥。过滤后，浓缩滤液，得到标题化合物(16.17g，100％)，为无色油状物。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.75-0.86(m，3H)，0.95(t，J＝7.6Hz，3H)，1.10-1.35(m，2H)，1.66-1.94(m，3H)，2.21(s，3H)，4.66-4.81(m，1H)，6.90-7.02(m，1H)，7.11(dd，J＝8.7，2.7Hz，1H)，7.30-7.40(m，1H)。 
(3)4-{[2-乙基-1-(5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)丁基]氨基}苯甲酸甲酯 
向上面合成的2-乙基-1-(5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)丁-1-醇(1.00g)的四氢呋喃(10mL)溶液中加入亚硫酰氯(320μL)，并在室温下搅拌混合物3.5 小时。向反应混合物中倒入冰冷却的饱和碳酸氢钠水溶液，并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，减压浓缩，得到黄色油状物(1.11g)。将该黄色油状物(1.11g)、4-氨基苯甲酸甲酯(638mg)、碘化钠(1.20g)和碳酸钠(852mg)的N，N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液在100℃搅拌20小时。加入水，以便淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(己烷-乙酸乙酯90∶10，v/v)，得到标题化合物(790mg，52％)，为黄色油状物。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.95(t，J＝7.5Hz，6H)，1.62-1.73(m，2H)，1.84-1.94(m，2H)，2.23(s，3H)，3.81(s，3H)，4.46-4.52(m，1H)，4.56-4.65(m，1H)，4.68-4.76(m，1H)，6.54-6.61(m，2H)，6.85-7.00(m，1H)，7.04-7.15(m，1H)，7.29-7.37(m，1H)，7.80(d，J＝9.0Hz，2H)。 
(4)4-{[2-乙基-1-(5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)丁基]氨基}苯甲酸 
向上面合成的4-{[2-乙基-1-(5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)丁基]氨基}苯甲酸甲酯(709mg)、四氢呋喃(6mL)和乙醇(6mL)的混合物中加入1N氢氧化钠水溶液(3.7mL)，并将混合物回流加热14小时。加入1N氢氧化钠水溶液(4.0mL)，并在回流加热条件下进一步搅拌混合物2小时。将8N氢氧化钠水溶液(2.0mL)和乙醇(2mL)加入到混合物中，并在回流加热条件下进一步搅拌混合物1小时。减压浓缩反应混合物，加入8N氢氧化钠水溶液(4.0mL)、乙醇(4mL)和四氢呋喃(4mL)，并在回流加热条件下进一步搅拌混合物1小时。将反应混合物冷却至室温，加入1N盐酸，用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(己烷-乙酸乙酯100∶0-70∶30，v/v)，得到标题化合物(412mg，61％)，为无色非晶体形式。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.80-1.02(m，6H)，1.32-1.72(m，4H)，1.83-1.97(m，1H)，2.23(s，3H)，4.51-4.71(m，2H)，6.57(d，J＝8.7Hz，2H)，6.87-6.98(m，1H)，7.07(dd，J＝8.3，2.7Hz，1H)，7.27-7.35(m，1H)，7.86(d，J＝8.7Hz，2H)。 
(5)3-{[(4-{[2-乙基-1-(5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)丁基]氨基}苯基)羰基](甲基)氨基}丙酸乙酯 
将上面合成的4-{[2-乙基-1-(5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)丁基]氨基}苯甲酸(10.77g)、3-(甲基氨基)丙酸乙酯(4.59g)、1-羟基苯并三唑·一水合物(5.34g)、三乙胺(3.53g)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(6.69g)和N，N-二甲基甲酰胺(100mL)的混合物在室温下搅拌14小时。加入饱和氯化铵水溶液，淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取反应混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(己烷-乙酸乙酯100∶0-0∶100，v/v)，得到标题化合物(9.83g，70％)，为黄色非晶体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.80-0.88(m，3H)，0.95(t，J＝7.3Hz，3H)，1.19-1.25(m，5H)，1.33-1.54(m，2H)，1.87(dt，J＝7.3，4.9Hz，1H)，2.22(s，3H)，2.61(t，J＝7.0Hz，2H)，3.01(s，3H)，3.70(t，J＝7.2Hz，2H)，4.11(q，J＝6.9Hz，2H)，4.28(d，J＝8.7Hz，1H)，4.56(t，J＝8.3Hz，1H)，6.56(d，J＝8.7Hz，2H)，6.92(td，J＝9.0，2.6Hz，1H)，7.06(dd，J＝8.3，2.6Hz，1H)，7.22(d，J＝8.7Hz，2H)，7.25-7.31(m，1H)。 
实施例A72 
3-{[(4-{[2-乙基-1-(5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)丁基]氨基}苯基)羰基](甲基)氨基}丙酸 
Figure BPA00001253138502941
向实施例A71(5)获得的3-{[(4-{[2-乙基-1-(5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)丁基]氨基}苯基)羰基](甲基)氨基}丙酸乙酯(132mg)的四氢呋喃(1mL)和乙醇(1mL)混合物中加入1N氢氧化钠水溶液(0.54mL)，并在室温下搅拌混合物1小时。减压浓缩反应混合物，并将残余物溶于水(4mL)中，在0℃加入1N盐酸(0.54mL)。在0℃搅拌混合物1小时，过滤收集得到的沉淀，得到标题化合物(103mg，70％)，为无色非晶体形式。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.79-1.01(m，6H)，1.12-1.90(m，6H)， 2.21(s，3H)，2.58-2.69(m，2H)，3.00(s，3H)，3.66(d，2H)，4.56(d，J＝8.0Hz，1H)，6.55(d，J＝8.3Hz，2H)，6.92(td，J＝8.9，2.7Hz，1H)，7.06(dd，J＝8.3，2.7Hz，1H)，7.19-7.36(m，3H)。 
实施例A73 
3-{[(4-{[2-乙基-1-(5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)丁基]氨基}苯基)羰基](甲基)氨基}丙酸 
Figure BPA00001253138502951
将实施例A71(5)获得的3-{[(4-{[2-乙基-1-(5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)丁基]氨基}苯基)羰基](甲基)氨基}丙酸乙酯(9.18g)溶于己烷-乙醇(1∶1，体积比)中，进行HPLC，使用CHIRALPAK AD(50mm ID×500mmL，Daicel Chemical Industries，Ltd生产)，在室温下用己烷-乙醇(1∶1，体积比)作为流动相进行洗脱，流速60mL/min。将得到的含有保留时间较短的旋光活性形式的级分进行浓缩，得到非晶体形式(4.56g，99.9％ee)。将所获得的非晶体形式(4.56g)溶于乙醇(19mL)和四氢呋喃(19mL)中，加入1N氢氧化钠水溶液(18.6mL)，并在室温下搅拌混合物20分钟。减压蒸发溶剂。加入水(30mL)，在冰冷却下，用1N盐酸(18.6mL)中和混合物，搅拌20分钟。过滤收集得到的沉淀，干燥，得到标题化合物(3.63g，86％，99.9％ee)，为无色非晶体形式。用2-丙醇/水将获得的无色非晶体(1.0g)结晶，得到无色晶体(927mg)。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.85(t，J＝7.3Hz，3H)，0.94(t，J＝7.5Hz，3H)，1.11-1.72(m，4H)，1.77-1.92(m，1H)，2.22(s，3H)，2.65(t，J＝6.6Hz，2H)，3.02(s，3H)，3.69(t，J＝6.8Hz，2H)，4.56(d，J＝7.9Hz，1H)，6.55(d，J＝8.7Hz，2H)，6.92(td，J＝9.0，2.6Hz，1H)，7.06(dd，J＝8.5，2.4Hz，1H)，7.18-7.39(m，3H)。 
实施例A74 
3-{[(4-{[2-乙基-1-(5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)丁基]氨基}苯基)羰基](甲基)氨基}丙酸 
Figure BPA00001253138502961
将实施例A71(5)获得的3-{[(4-{[2-乙基-1-(5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)丁基]氨基}苯基)羰基](甲基)氨基}丙酸乙酯(9.18g)溶于己烷-乙醇(1∶1，体积比)中，进行HPLC，使用CHIRALPAK AD(50mm ID×500mmL，Daicel Chemical Industries，Ltd生产)，在室温下用己烷-乙醇(1∶1，体积比)作为流动相进行洗脱，流速60mL/min。将得到的含有保留时间较长的旋光活性形式的级分进行浓缩，得到非晶体形式(4.67g，99.9％ee)。将所获得的非晶体形式(4.67g)溶于乙醇(20mL)和四氢呋喃(20mL)中，加入1N氢氧化钠水溶液(19.4mL)，并在室温下搅拌混合物20分钟。减压蒸发溶剂。加入水(30mL)，在冰冷却下，用1N盐酸中和混合物，搅拌20分钟。过滤收集得到的沉淀，干燥，得到标题化合物(4.21g，96％，99.9％ee)。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.80-0.89(m，3H)，0.94(t，J＝7.5Hz，3H)，1.16-1.71(m，4H)，1.74-1.91(m，1H)，2.22(s，3H)，2.62(t，J＝6.2Hz，2H)，3.01(s，3H)，3.61-3.76(m，2H)，4.56(d，J＝7.9Hz，1H)，6.55(d，J＝8.7Hz，2H)，6.92(td，J＝9.0，2.6Hz，1H)，7.06(dd，J＝8.5，2.4Hz，1H)，7.16-7.31(m，3H)。 
实施例A75 
3-[{[4-({1-[5-(环丙基甲氧基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基]-2-甲基丙基}氨基)苯基]羰基}(甲基)氨基]丙酸乙酯 
Figure BPA00001253138502971
(1)1-溴-3-甲基丁-2-酮 
用20分钟向3-甲基-2-丁酮(43.0g)的甲醇(300mL)溶液中逐滴加入溴(80g)，同时在冰浴中冷却。除去冰浴，在室温下搅拌混合物40分钟。将水(450mL)加入到反应混合物中，并搅拌混合物20分钟。用乙醚(500mL)萃取反应混合物两次。用水(400mL)、10％水溶液碳酸钾溶液(400mL)和饱和盐水(200mL)洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，减压浓缩，得到标题化合物(55.9g)，为黄色油状物。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.17(d，J＝6.8Hz，6H)，2.88-3.05(m，1H)，3.98(s，2H)。 
(2)1-[5-(环丙基甲氧基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基]-2-甲基丙-1-酮 
将2′，5′-二羟基苯乙酮(25.0g)、溴甲基环丙烷(24.43g)、碳酸钾(27.2g)的乙腈(400mL)溶液在回流加热条件下搅拌2.5小时。将溴甲基环丙烷(4.4g)加入到混合物中，并在回流加热条件下进一步搅拌混合物14小时。将反应混合物冷却至室温，滤出不溶性物质，并减压浓缩滤液。用硅胶柱色谱纯化残余物(己烷-乙酸乙酯100∶0-10∶90，v/v)，得到1-[5-(环丙基甲氧基)-2-羟基苯基]乙酮(35.5g)，为黄色油状物，纯度70％。将获得的1-[5-(环丙基甲氧基)-2-羟基苯基]乙酮(35.5g)、上面合成的1-溴-3-甲基丁-2-酮(35.5g)和碳酸钾(66.3g)的N，N-二甲基甲酰胺(350mL)溶液在室温下搅拌1小时。将水加入到反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，并减压浓缩。将1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(22.5mL)和N，N-二甲基甲酰胺(300mL)加入到所获得的残余物中，并在100℃搅拌混合物30分钟。将反应混合物冷却至室温，加入1N盐酸(300mL)，用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(己烷-乙酸乙酯100∶0-90∶10，v/v)，得到标题化合 物(19.91g，45％)，为无色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.29-0.50(m，2H)，0.61-0.73(m，2H)，1.01-1.46(m，7H)，2.57(s，3H)，3.44-3.68(m，1H)，3.86(d，J＝7.2Hz，2H)，7.00(d，J＝2.3Hz，1H)，7.11(dd，J＝9.0，2.6Hz，1H)，7.39(d，J＝9.0Hz，1H)。 
(3)1-[5-(环丙基甲氧基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基]-2-甲基丙-1-醇 
将上面合成的1-[5-(环丙基甲氧基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基]-2-甲基丙-1-酮(19.91g)溶于甲醇(40mL)-四氢呋喃(200mL)的混合溶剂中，并在0℃加入硼氢化钠(sodium tetrahydroborate)(90％，5.53g)。在0℃搅拌反应混合物30分钟。将水加入到反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥。过滤后，浓缩滤液，得到标题化合物(22.74g，100％)，为无色油状物。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.32-0.42(m，2H)，0.60-0.71(m，2H)，0.81(d，3H)，1.12(d，J＝6.4Hz，3H)，1.26-1.36(m，1H)，1.99(d，J＝6.0Hz，1H)，2.17-2.28(m，4H)，3.84(d，2H)，4.45(dd，J＝8.3，6.4Hz，1H)，6.84-6.96(m，2H)，7.29(d，J＝8.7Hz，1H)。 
(4)3-[{[4-({1-[5-(环丙基甲氧基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基]-2-甲基丙基}氨基)苯基]羰基}(甲基)氨基]丙酸乙酯 
在室温下，向上面获得的1-[5-(环丙基甲氧基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基]-2-甲基丙-1-醇(22.74g)的四氢呋喃(200mL)溶液中加入亚硫酰氯(6.4mL)。在室温下将反应混合物搅拌1.5小时。向反应混合物中加入碳酸氢钠水溶液(冰冷却至0℃)，并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥。过滤后，浓缩滤液，将实施例2(2)获得的3-{[(4-氨基苯基)羰基](甲基)氨基}丙酸乙酯(19.2g)、碘化钠(21.9g)、碳酸钠(15.4g)和N，N-二甲基乙酰胺(200mL)加入到所获得的残余物中，并在80℃搅拌混合物1.5小时。将水加入到反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥。过滤后，浓缩滤液。对残余物进行硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯 100∶0-50∶50，v/v)，得到标题化合物(18.34g，50％)，为黄色非晶体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.29-0.40(m，2H)，0.58-0.70(m，2H)， 0.91(d，J＝6.8Hz，3H)，1.12(d，J＝6.8Hz，3H)，1.19-1.33(m，4H)，2.17-2.28(m，4H)，2.61(t，J＝6.8Hz，2H)，3.01(s，3H)，3.70(t，J＝7.2Hz，2H)，3.82(d，J＝7.2Hz，2H)，4.05-4.16(m，2H)，4.27-4.38(m，2H)，6.57(d，J＝9.0Hz，2H)，6.78-6.91(m，2H)，7.17-7.25(m，3H)。 
实施例A76 
3-[{[4-({1-[5-(环丙基甲氧基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基]-2-甲基丙基}氨基)苯基]羰基}(甲基)氨基]丙酸 
Figure BPA00001253138502991
向实施例A75(4)获得的3-[{[4-({1-[5-(环丙基甲氧基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基]-2-甲基丙基}氨基)苯基]羰基}(甲基)氨基]丙酸乙酯(667mg)的四氢呋喃(3mL)和乙醇(3mL)的混合物中加入1N氢氧化钠水溶液(2.6mL)，并在室温下搅拌混合物30分钟。减压浓缩反应混合物，并将残余物溶于水(4mL)中，在0℃加入1N盐酸(2.6mL)。在0℃搅拌混合物30分钟，过滤收集得到的沉淀，得到标题化合物(509mg，81％)，为无色非晶体形式。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.28-0.40(m，2H)，0.58-0.71(m，2H)，0.91(d，J＝6.8Hz，3H)，1.11(d，J＝6.8Hz，3H)，1.23-1.34(m，1H)，2.17-2.28(m，4H)，2.64(t，J＝6.4Hz，2H)，3.02(s，3H)，3.69(t，J＝6.4Hz，2H)，3.82(d，J＝7.2Hz，2H)，4.31(d，J＝8.0Hz，1H)，6.56(d，J＝8.7Hz，2H)，6.78-6.91(m，2H)，7.19-7.25(m，3H)。 
实施例A77 
3-[{[4-({1-[5-(环丙基甲氧基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基]-2-甲基丙基}氨基)苯基]羰基}(甲基)氨基]丙酸 
Figure BPA00001253138503001
将实施例A75(4)获得的3-[{[4-({1-[5-(环丙基甲氧基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基]-2-甲基丙基}氨基)苯基]羰基}(甲基)氨基]丙酸乙酯(18.23g)溶于己烷-乙醇(1∶1，体积比)中，进行HPLC，使用CHIRALPAK AD(50mm ID×500mmL，Daicel Chemical Industries，Ltd生产)，在室温下用己烷-乙醇(1∶1-1∶4，体积比)作为流动相进行洗脱，流速60-50mL/min。将得到的含有保留时间较短的旋光活性形式的级分进行浓缩，得到非晶体形式(9.08g，99.9％ee)。将所获得的非晶体形式(4.72g)溶于乙醇(19mL)和四氢呋喃(19mL)中，加入1N氢氧化钠水溶液(18.6mL)，并在室温下搅拌混合物20分钟。减压蒸发溶剂。加入水(40mL)，在冰冷却下，用1N盐酸(18.6mL)中和混合物，搅拌20分钟。过滤收集得到的沉淀，干燥，得到标题化合物(4.27g，96％，99.9％ee)，为无色非晶体形式。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.31-0.38(m，2H)，0.58-0.68(m，2H)，0.90(d，J＝6.8Hz，3H)，1.12(d，J＝6.4Hz，3H)，1.28(s，1H)，2.17-2.29(m，4H)，2.63(t，J＝6.4Hz，2H)，3.01(s，3H)，3.69(t，J＝6.4Hz，2H)，3.82(d，J＝6.8Hz，2H)，4.31(d，J＝7.5Hz，1H)，6.56(d，J＝8.7Hz，2H)，6.78-6.89(m，2H)，7.19-7.27(m，3H)。 
实施例A78 
3-[{[4-({1-[5-(环丙基甲氧基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基]-2-甲基丙基}氨基)苯基]羰基}(甲基)氨基]丙酸 
Figure BPA00001253138503002
将实施例A75(4)获得的3-[{[4-({1-[5-(环丙基甲氧基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基]-2-甲基丙基}氨基)苯基]羰基}(甲基)氨基]丙酸乙酯(18.23g)溶于己 烷-乙醇(1∶1，体积比)中，进行HPLC，使用CHIRALPAK AD(50mm ID×500mmL，Daicel Chemical Industries，Ltd生产)，在室温下用己烷-乙醇(1∶1-1∶4，体积比)作为流动相进行洗脱，流速60-50mL/min。将得到的含有保留时间较长的旋光活性形式的级分进行浓缩，得到非晶体形式(9.08g，99.9％ee)。将所获得的非晶体形式(4.73g)溶于乙醇(19mL)和四氢呋喃(19mL)中，加入1N氢氧化钠水溶液(18.7mL)，并在室温下搅拌混合物20分钟。减压蒸发溶剂。加入水(40mL)，在冰冷却下，用1N盐酸(18.7mL)中和混合物，搅拌30分钟。过滤收集得到的沉淀，干燥，得到标题化合物(4.02g，90％，98.8％ee)，为无色非晶体形式。将获得的无色非晶体(500mg)溶于乙酸乙酯中，并用水和饱和盐水洗涤混合物。用无水硫酸镁干燥有机层。过滤后，浓缩滤液，得到无色非晶体。用乙酸乙酯/己烷将获得的无色非晶体结晶，得到无色晶体(401mg)。另外，将通过分液操作获得的非晶体产物(60mg)用乙醚/己烷结晶，得到无色晶体(45mg)。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.27-0.42(m，2H)，0.56-0.66(m，2H)，0.91(d，J＝6.8Hz，3H)，1.12(d，J＝6.8Hz，3H)，1.28(s，1H)，2.18-2.28(m，4H)，2.66(t，J＝6.4Hz，2H)，3.03(s，3H)，3.70(t，J＝6.6Hz，2H)，3.82(d，J＝7.2Hz，2H)，4.31(d，J＝7.5Hz，1H)，6.56(d，J＝8.7Hz，2H)，6.73-6.89(m，2H)，7.19-7.25(m，3H)。 
实施例A79 
3-[{[4-({环己基[5-(2-甲氧基乙氧基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基]甲基}氨基)苯基]羰基}(甲基)氨基]丙酸 
(1)1-[2-羟基-5-(2-甲氧基乙氧基)苯基]乙酮 
在室温下，向1-(2，5-二羟苯基)乙酮(11.0g)的乙腈溶液(250mL)中加入2-甲氧基乙基溴(19.6mL)和碳酸钾(12.0g)，并将混合物回流加热15小时。 将反应混合物冷却至室温，通过硅藻土过滤，减压浓缩滤液。将饱和氯化铵水溶液加入到残余物中，并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯∶己烷＝1∶10，体积比)，得到标题目标化合物(7.6g，50％)，为浅黄色油状物。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 2.61(s，3H)，3.46(s，3H)，3.66-4.21(m，4H)，6.92(d，J＝9.0Hz，1H)，7.15(d，J＝9.0Hz，1H)，7.22-7.26(m，1H)，11.84(s，1H)。 
(2)环己基[5-(2-甲氧基乙氧基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基]甲酮 
将上述(1)合成的1-[2-羟基-5-(2-甲氧基乙氧基)苯基]乙酮(7.0g)溶于N，N-二甲基甲酰胺(140mL)中。在室温下，将碳酸钾(13.8g)和实施例A51(1)合成的2-溴-1-环己基乙酮(8.9g)加入到反应混合物中，并搅拌混合物15小时。通过硅藻土过滤反应混合物，加入水(200mL)，用乙醚(100mL×2)萃取混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，并减压浓缩。将残余物溶于N，N-二甲基甲酰胺溶液(100mL)中，在室温下加入DBU(5.3mL)，并在100℃搅拌混合物1小时。将反应混合物冷却至室温，加入1N盐酸(100mL)，用乙醚(100mL×2)萃取混合物。用水、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯∶己烷＝1∶20，体积比)，得到标题目标化合物(10.3g，98％)，为浅黄色油状物。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.32-2.00(m，11H)，2.56(s，3H)，3.30(d，J＝3.4Hz，1H)，3.48(s，3H)，3.75-3.85(m，2H)，4.15-4.25(m，2H)，7.04(d，J＝2.5Hz，1H)，7.13(dd，J＝8.9，2.5Hz，1H)，7.40(d，J＝8.9Hz，1H)。 
(3)环己基[5-(2-甲氧基乙氧基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基]甲醇 
将上述(2)合成的环己基[5-(2-甲氧基乙氧基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基]甲酮(10.3g)溶于四氢呋喃(180mL)和甲醇(20mL)的混合溶剂中。用冰冷却反应混合物，加入硼氢化钠(90％，2.7g)，在室温下搅拌反应混合物2小时。用冰再次冷却反应混合物，小心地加入水(10mL)和1N盐酸(100mL)，用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，减压浓缩，得到粗品(10.3g)标题目标化合物浅黄色油状物。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.15-2.02(m，11H)，2.56(s，3H)，3.48(s， 3H)，3.73-3.87(m，2H)，4.14-4.26(m，2H)，4.44-4.46(m，1H)，7.04(d，J＝2.6Hz，1H)，7.13(dd，J＝9.0，2.6Hz，1H)，7.40(d，J＝9.0Hz，1H)。 
(4)3-[{[4-({环己基[5-(2-甲氧基乙氧基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基]甲基}氨基)苯基]羰基}(甲基)氨基]丙酸乙酯 
在室温下，向上述(3)合成的环己基[5-(2-甲氧基乙氧基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基]甲醇(10.3g)的四氢呋喃溶液(200mL)中加入亚硫酰氯(4.7mL)。在室温下搅拌反应混合物30分钟，用冰冷却，并小心地加入饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)。搅拌反应混合物10分钟，并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，并减压浓缩。将残余物溶于二甲基乙酰胺(150mL)中，加入碘化钠(8.0g)、碳酸钠(5.3g)和实施例2(2)合成的3-{[(4-氨基苯基)羰基](甲基)氨基}丙酸乙酯(8.9g)，并在80℃搅拌混合物12小时。冷却之后，将水加入到反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取混合物。减压浓缩萃取物，用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯∶己烷＝1∶1，体积比)，得到标题目标化合物(8.5g，43％)，为黄色油状物。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.92-2.14(m，14H)，2.21(s，3H)，2.61(t，J＝6.8Hz，2H)，3.01(s，3H)，3.46(s，3H)，3.60-3.81(m，4H)，4.01-4.21(m，4H)，4.27-4.46(m，2H)，6.56(d，J＝8.3Hz，2H)，6.76-6.95(m，2H)，7.14-7.25(m，3H)。 
(5)3-[{[4-({环己基[5-(2-甲氧基乙氧基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基]甲基}氨基)苯基]羰基}(甲基)氨基]丙酸 
将上述(4)合成的3-[{[4-({环己基[5-(2-甲氧基乙氧基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基]甲基}氨基)苯基]羰基}(甲基)氨基]丙酸乙酯(5.4g)溶于乙醇(150mL)中，在室温下加入1N氢氧化钠水溶液(15mL)，并在50℃搅拌混合物0.5小时。减压蒸发乙醇，将1N盐酸(20mL)加入到残余物中，用乙醚萃取混合物。减压浓缩萃取物，用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯∶己烷＝1∶1，体积比)，得到标题目标化合物(3.0g，59％)，为白色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.92-2.14(m，12H)，2.21(s，3H)，2.66(t，J＝6.1Hz，2H)，3.03(s，3H)，3.46(s，3H)，3.60-3.81(m，4H)，4.01-4.21(m，4H)，4.35(d，J＝7.8Hz，2H)，6.55(d，J＝8.7Hz，2H)，6.76-6.95(m，2H)，7.14-7.25(m， 3H)。 
实施例A80 
3-[{[4-({环己基[5-(2-甲氧基乙氧基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基]甲基}氨基)苯基]羰基}(甲基)氨基]丙酸 
Figure BPA00001253138503041
3-[{[4-({环己基[5-(2-甲氧基乙氧基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基]甲基}氨基)苯基]羰基}(甲基)氨基]丙酸 
用高效液相色谱(柱：CHIRALPAK AD(5mm i.d.×500mmL，Daicel Chemical Industries，Ltd.生产，流动相：己烷/2-丙醇/三氟乙酸(500/500/1)，流速：60mL/min，柱温：30℃)分级处理实施例A79(5)合成的3-[{[4-({环己基[5-(2-甲氧基乙氧基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基]甲基}氨基)苯基]羰基}(甲基)氨基]丙酸(3.0g)。向在上述高效液相色谱条件下含有保留时间较短的旋光活性形式的级分中加入三乙胺(10mL)，浓缩混合物，得到标题目标化合物的三乙胺盐(3.7g)。向其中加入1N盐酸(30mL)，并用乙醚萃取混合物。用水和饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，减压浓缩，得到标题目标化合物(1.49g，99.9％ee)，为白色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.92-2.14(m，12H)，2.21(s，3H)，2.66(t，J＝6.1Hz，2H)，3.03(s，3H)，3.46(s，3H)，3.60-3.81(m，4H)，4.01-4.21(m，4H)，4.35(d，J＝7.8Hz，2H)，6.55(d，J＝8.7Hz，2H)，6.76-6.95(m，2H)，7.14-7.25(m，3H)。 
实施例A81 
3-[{[4-({环己基[5-(2-甲氧基乙氧基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基]甲基}氨基)苯基]羰基}(甲基)氨基]丙酸 
(1)3-[{[4-({环己基[5-(2-甲氧基乙氧基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基]甲基}氨基)苯基]羰基}(甲基)氨基]丙酸 
用高效液相色谱(柱：CHIRALPAK AD(50mm i.d.×500mmL，Daicel Chemical Industries，Ltd.生产，流动相：己烷/2-丙醇/三氟乙酸(500/500/1)，流速：60mL/min，柱温：30℃)分级处理实施例A79(5)合成的3-[{[4-({环己基[5-(2-甲氧基乙氧基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基]甲基}氨基)苯基]羰基}(甲基)氨基]丙酸(3.0g)。向在上述高效液相色谱条件下含有保留时间较长的旋光活性形式的级分中加入三乙胺(30mL)，浓缩混合物，得到标题目标化合物的三乙胺盐(9.2g)。向其中加入1N盐酸(30mL)，并用乙醚萃取混合物。用水和饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，减压浓缩，得到标题目标化合物(1.50g，99.9％ee)，为白色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.92-2.14(m，12H)，2.21(s，3H)，2.66(t，J＝6.1Hz，2H)，3.03(s，3H)，3.46(s，3H)，3.60-3.81(m，4H)，4.01-4.21(m，4H)，4.35(d，J＝7.8Hz，2H)，6.55(d，J＝8.7Hz，2H)，6.76-6.95(m，2H)，7.14-7.25(m，3H)。 
实施例A82 
3-[{[4-({环己基[3-甲基-5-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)-1-苯并呋喃-2-基]甲基}氨基)苯基]羰基}(甲基)氨基]丙酸 
Figure BPA00001253138503052
(1)1-[5-(苄氧基)-2-羟基苯基]乙酮 
在室温下，向1-(2，5-二羟苯基)乙酮(25.0g)的乙腈溶液(400mL)中加入苄基溴(19.6mL)和碳酸钾(25.0g)，并将混合物回流加热2小时。将反应混合物冷却至室温，通过硅藻土过滤，减压浓缩滤液。将饱和氯化铵水溶液加入到残余物中，并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，减压浓缩，得到固体。用乙醇-异丙醚洗涤获得的固体，得到标题目标化合物(31.0g，80％)，为黄绿色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 2.58(s，3H)，5.05(s，2H)，7.11-7.53(m，8H)，11.85(s，1H)。 
(2)[5-(苄氧基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基](环己基)甲酮 
在室温下，向上述(1)合成的1-[5-(苄氧基)-2-羟基苯基]乙酮(29.5g)的N，N-二甲基甲酰胺溶液(500mL)中加入碳酸钾(41.4g)和实施例A51(1)合成的2-溴-1-环己基乙酮(25.0g)，并在60℃搅拌混合物15小时。将反应混合物冷却至室温，并通过硅藻土过滤。将水加入到滤液中，并用乙醚萃取混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，减压浓缩，得到固体。用乙醇-异丙醚洗涤获得的固体，得到标题目标化合物(18.0g，43％)，为浅黄色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.17-2.10(m，10H)，2.56(s，3H)，3.17-3.43(m，1H)，5.12(s，2H)，7.04-7.21(m，2H)，7.30-7.51(m，6H)。 
(3)环己基(5-羟基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲酮 
将上述(2)合成的[5-(苄氧基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基](环己基)甲酮(7.3g)溶于乙醇(150mL)和四氢呋喃(30mL)中，在室温下加入钯碳-乙二胺复合物(1.0g)。在氢气氛围下(1atm)，在60℃搅拌反应混合物3小时，冷却至室温，过滤催化剂。减压浓缩滤液，得到粗品(5.2g，定量)标题目标化合物，为无色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.21-2.03(m，10H)，2.54(s，3H)，3.22-3.38(m，1H)，4.78(br.s.，1H)，6.96-7.05(m，2H)，7.38(d，J＝9.5Hz，1H)。 
(4)环己基[3-甲基-5-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)-1-苯并呋喃-2-基]甲酮 
将上述(3)合成的环己基(5-羟基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲酮(5.2g)溶于二甲基甲酰胺(100mL)中，并在室温下，将磷酸钾(7.4g)和用EP-A-1367058的方法合成的四氢-2H-吡喃-4-基4-甲基苯磺酸酯(9.0g)加入到混合物中，在80℃搅拌混合物过夜。将反应混合物冷却至室温，加入水(150mL)，用乙醚(100mL×2)萃取混合物。减压浓缩萃取物，用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯∶己烷＝1∶10，体积比)，得到标题目标化合物(7.1g，99％)，为浅黄色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.35-2.10(m，14H)，2.56(s，3H)，3.24-3.38(m，1H)，3.50-3.65(m，2H)，3.95-4.07(m，2H)，4.50(tt，J＝7.8，3.9Hz，1H)，7.04-7.16(m，2H)，7.42(d，J＝8.7Hz，1H)。 
(5)环己基[3-甲基-5-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)-1-苯并呋喃-2-基]甲醇 
将上述(4)合成的环己基[3-甲基-5-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)-1-苯并呋喃-2-基]甲酮(7.1g)溶于四氢呋喃(200mL)和甲醇(20mL)中，并在冰冷却下加入硼氢化钠(90％，1.6g)。除去冰浴，在室温下搅拌反应混合物2小时。用冰再次冷却反应混合物，小心地加入水(10mL)和1N盐酸(100mL)，用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，减压浓缩，得到粗品(6.7g，98％)标题目标化合物浅黄色油状物。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.82-2.14(m，15H)，2.18(s，3H)，3.57(ddd，J＝11.6，8.4，3.4Hz，2H)，3.93-4.06(m，2H)，4.36-4.59(m，2H)，6.89(dd，J＝8.7，2.3Hz，1H)，6.97(d，J＝2.3Hz，1H)，7.31(d，J＝8.7Hz，1H)。 
(6)3-[{[4-({环己基[3-甲基-5-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)-1-苯并呋喃-2-基]甲基}氨基)苯基]羰基}(甲基)氨基]丙酸乙酯 
将上述(5)合成的环己基[3-甲基-5-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)-1-苯并呋喃-2-基]甲醇(6.7g)溶于四氢呋喃(120mL)中，并在室温下加入亚硫酰氯(2.6mL)。在室温下搅拌反应混合物30分钟，然后用冰冷却，并小心地加入饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)。搅拌反应混合物10分钟，并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，并减压浓缩。将残余物溶于二甲基乙酰胺(100mL)中，加入碘化钠(5.3g)、碳酸钠(3.5g)和实施例2(2)合成的3-{[(4-氨基苯基)羰基](甲基)氨基}丙酸乙酯(4.9g)，并在80℃搅 拌混合物12小时。冷却之后，将水加入到反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取混合物。减压浓缩萃取物，用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯∶己烷＝1∶1，体积比)，得到标题目标化合物(6.1g，54％)，为黄色油状物。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.00-2.10(m，18H)，2.21(s，3H)，2.61(t，J＝7.0Hz，2H)，3.01(s，3H)，3.55(ddd，J＝11.7，8.5，3.2Hz，2H)，3.70(t，J＝7.0Hz，2H)，3.90-4.05(m，2H)，4.27-4.52(m，4H)，6.56(d，J＝8.7Hz，2H)，6.77-6.96(m，2H)，7.15-7.25(m，3H)。 
(7)3-[{[4-({环己基[3-甲基-5-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)-1-苯并呋喃-2-基]甲基}氨基)苯基]羰基}(甲基)氨基]丙酸 
将上述(6)合成的3-[{[4-({环己基[3-甲基-5-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)-1-苯并呋喃-2-基]甲基}氨基)苯基]羰基}(甲基)氨基]丙酸乙酯(0.6g)溶于乙醇(20mL)中，在室温下加入1N氢氧化钠水溶液(3mL)，并在室温下搅拌混合物12小时。减压蒸发乙醇，将1N盐酸(3mL)加入到残余物中，用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，并减压浓缩。用丙酮将残余物重结晶，得到标题目标化合物(0.5g，77％)，为无色晶体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.85-2.14(m，15H)，2.21(s，3H)，2.67(t，J＝6.2Hz，2H)，3.03(s，3H)，3.56(ddd，J＝11.6，8.4，3.0Hz，2H)，3.69(t，J＝6.6Hz，2H)，3.88-4.08(m，2H)，4.27-4.53(m，2H)，6.55(d，J＝8.7Hz，2H)，6.78-6.99(m，2H)，7.17-7.26(m，3H)。 
实施例A83 
3-[{[4-({环己基[3-甲基-5-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)-1-苯并呋喃-2-基]甲基}氨基)苯基]羰基}(甲基)氨基]丙酸 
Figure BPA00001253138503081
(1)3-[{[4-({环己基[3-甲基-5-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)-1-苯并呋喃-2-基]甲基}氨基)苯基]羰基}(甲基)氨基]丙酸乙酯 
用高效液相色谱(柱：CHIRALPAK AD(50mm i.d.×500mmL，Daicel Chemical Industries，Ltd.生产，流动相：己烷/乙醇(200/800)，流速：60mL/min，柱温：30℃)分级处理实施例A82(6)合成的3-[{[4-({环己基[3-甲基-5-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)-1-苯并呋喃-2-基]甲基}氨基)苯基]羰基}(甲基)氨基]丙酸乙酯(4.0g)。将在上述高效液相色谱条件下含有保留时间较短的旋光活性形式的级分进行浓缩，得到标题目标化合物(1.8g，99.9％ee)。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.00-2.10(m，18H)，2.21(s，3H)，2.61(t，J＝7.0Hz，2H)，3.01(s，3H)，3.55(ddd，J＝11.7，8.5，3.2Hz，2H)，3.70(t，J＝7.0Hz，2H)，3.90-4.05(m，2H)，4.27-4.52(m，4H)，6.56(d，J＝8.7Hz，2H)，6.77-6.96(m，2H)，7.15-7.25(m，3H)。 
(2)3-[{[4-({环己基[3-甲基-5-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)-1-苯并呋喃-2-基]甲基}氨基)苯基]羰基}(甲基)氨基]丙酸 
将上述(1)光学拆分的3-[{[4-({环己基[3-甲基-5-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)-1-苯并呋喃-2-基]甲基}氨基)苯基]羰基}(甲基)氨基]丙酸乙酯(1.8g)溶于乙醇(20mL)中，在室温下加入1N氢氧化钠水溶液(5mL)，并在50℃搅拌混合物0.5小时。减压蒸发乙醇，将1N盐酸(5mL)加入到残余物中，用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，并减压浓缩。用丙酮将残余物重结晶，得到标题目标化合物(1.6g，95％，99.9％ee)，为无色晶体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.85-2.14(m，15H)，2.21(s，3H)，2.67(t，J＝6.2Hz，2H)，3.03(s，3H)，3.56(ddd，J＝11.6，8.4，3.0Hz，2H)，3.69(t，J＝6.6Hz，2H)，3.88-4.08(m，2H)，4.27-4.53(m，2H)，6.55(d，J＝8.7Hz，2H)，6.78-6.99(m，2H)，7.17-7.26(m，3H)。 
实施例A84 
3-[{[4-({环己基[3-甲基-5-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)-1-苯并呋喃-2-基]甲基}氨基)苯基]羰基}(甲基)氨基]丙酸 
(1)3-[{[4-({环己基[3-甲基-5-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)-1-苯并呋喃-2-基]甲基}氨基)苯基]羰基}(甲基)氨基]丙酸乙酯 
用高效液相色谱(柱：CHIRALPAK AD(50mm i.d.×500mmL，Daicel Chemical Industries，Ltd.生产，流动相：己烷/乙醇(200/800)，流速：60mL/min，柱温：30℃)分级处理实施例A82(6)合成的3-[{[4-({环己基[3-甲基-5-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)-1-苯并呋喃-2-基]甲基}氨基)苯基]羰基}(甲基)氨基]丙酸乙酯(4.0g)。将在上述高效液相色谱条件下含有保留时间较长的旋光活性形式的级分进行浓缩，得到标题目标化合物(1.8g，99.9％ee)。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.00-2.10(m，18H)，2.21(s，3H)，2.61(t，J＝7.0Hz，2H)，3.01(s，3H)，3.55(ddd，J＝11.7，8.5，3.2Hz，2H)，3.70(t，J＝7.0Hz，2H)，3.90-4.05(m，2H)，4.27-4.52(m，4H)，6.56(d，J＝8.7Hz，2H)，6.77-6.96(m，2H)，7.15-7.25(m，3H)。 
(2)3-[{[4-({环己基[3-甲基-5-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)-1-苯并呋喃-2-基]甲基}氨基)苯基]羰基}(甲基)氨基]丙酸 
将上述(1)光学拆分的3-[{[4-({环己基[3-甲基-5-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)-1-苯并呋喃-2-基]甲基}氨基)苯基]羰基}(甲基)氨基]丙酸乙酯(1.8g)溶于乙醇(20mL)中，在室温下加入1N氢氧化钠水溶液(5mL)，并在50℃搅拌混合物0.5小时。减压蒸发乙醇，将1N盐酸(5mL)加入到残余物中，用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，并减压浓缩。用丙酮将残余物重结晶，得到标题目标化合物(1.5g，88％，99.9％ee)，为无色晶体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.85-2.14(m，15H)，2.21(s，3H)，2.67(t，J＝6.2Hz，2H)，3.03(s，3H)，3.56(ddd，J＝11.6，8.4，3.0Hz，2H)，3.69(t，J＝6.6Hz，2H)，3.88-4.08(m，2H)，4.27-4.53(m，2H)，6.55(d，J＝8.7Hz，2H)， 6.78-6.99(m，2H)，7.17-7.26(m，3H)。 
实施例A85 
3-[{[4-({1-[5-(苄氧基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基]-2-甲基丙基}氨基)苯基]羰基}(甲基)氨基]丙酸 
Figure BPA00001253138503111
(1)1-[5-(苄氧基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基]-2-甲基丙-1-酮 
在室温下，向实施例A82(1)合成的1-[5-(苄氧基)-2-羟基苯基]乙酮(16.1g)的N，N-二甲基甲酰胺溶液(200mL)中加入碳酸钾(27.6g)和实施例A75(1)合成的1-溴-3-甲基丁-2-酮(14.3g)，并搅拌混合物15小时。通过硅藻土过滤反应混合物，加入水(200mL)，用乙醚(100mL×2)萃取混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，并减压浓缩。将残余物溶于N，N-二甲基甲酰胺(100mL)中，并在室温下加入DBU(9.9mL)。在100℃搅拌反应混合物1小时。将反应混合物冷却至室温，加入1N盐酸(150mL)，用乙醚(100mL×2)萃取混合物。用水、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，减压浓缩。用乙醇-异丙醚将残余物重结晶，得到标题目标化合物(11.7g，57％)，为浅黄色晶体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.23(d，J＝6.8Hz，6H)，2.57(s，3H)，3.57(dt，J＝13.8，6.8Hz，1H)，5.12(s，2H)，7.11(d，J＝2.6Hz，1H)，7.13-7.21(m，1H)，7.30-7.55(m，6H)。 
(2)1-[5-(苄氧基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基]-2-甲基丙-1-醇 
将上述(1)合成的1-[5-(苄氧基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基]-2-甲基丙-1-酮(11.7g)溶于四氢呋喃(150mL)和甲醇(15mL)中，并在冰冷却下加入硼氢化钠(90％，3.0g)。除去冰浴，在室温下搅拌反应混合物2小时。用冰再次冷却混合物，小心地加入水(10mL)和1N盐酸(100mL)，用乙酸乙酯萃取混合 物。用饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯∶己烷＝1∶4，体积比)，得到标题目标化合物(11.3g，定量)，为浅黄色油状物。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.82(d，J＝6.8Hz，3H)，1.12(d，J＝6.8Hz，3H)，1.55(d，J＝2.6Hz，1H)，2.11-2.34(m，4H)，4.46(dd，J＝8.3，6.0Hz，1H)，5.10(s，2H)，6.82-7.08(m，2H)，7.28-7.55(m，6H)。 
(3)3-[{[4-({1-[5-(苄氧基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基]-2-甲基丙基}氨基)苯基]羰基}(甲基)氨基]丙酸乙酯 
将上述(2)合成的1-[5-(苄氧基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基]-2-甲基丙-1-醇(10.2g)溶于四氢呋喃(150mL)中，并在室温下加入亚硫酰氯(4.3mL)。在室温下搅拌反应混合物30分钟，然后用冰冷却，并小心地加入饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)。搅拌反应混合物10分钟，并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，并减压浓缩。将残余物溶于二甲基乙酰胺(200mL)中，加入碘化钠(7.4g)、碳酸钠(5.0g)和实施例2(2)合成的3-{[(4-氨基苯基)羰基](甲基)氨基}丙酸乙酯(8.2g)，并在80℃搅拌混合物12小时。冷却之后，将水加入到反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取混合物。减压浓缩萃取物，用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯∶己烷＝1∶1，体积比)，得到标题目标化合物(6.3g，35％)，为黄色油状物。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.91(d，J＝6.8Hz，3H)，1.12(d，J＝6.8Hz，3H)，1.23(t，J＝7.2Hz，3H)，2.13-2.33(m，4H)，2.61(t，J＝7.2Hz，2H)，3.01(s，3H)，3.71(t，J＝7.2Hz，2H)，4.12(q，J＝7.2Hz，2H)，4.25-4.46(m，2H)，5.09(s，2H)，6.57(d，J＝8.7Hz，2H)，6.81-7.02(m，2H)，7.15-7.25(m，3H)，7.30-7.59(m，5H)。 
(4)3-[{[4-({1-[5-(苄氧基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基]-2-甲基丙基}氨基)苯基]羰基}(甲基)氨基]丙酸 
将上述(3)合成的3-[{[4-({1-[5-(苄氧基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基]-2-甲基丙基}氨基)苯基]羰基}(甲基)氨基]丙酸乙酯(0.38g)溶于乙醇(5mL)中，在室温下加入1N氢氧化钠水溶液(1.5mL)，并在室温下搅拌混合物0.5小时。减压蒸发乙醇，将1N盐酸(1.5mL)加入到残余物中，用乙酸乙酯萃取混合 物。用饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，并减压浓缩。用乙醇-水洗涤残余物，得到标题目标化合物(0.28g，79％)，为无色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.91(d，J＝6.8Hz，3H)，1.12(d，J＝6.8Hz，3H)，2.18-2.30(m，4H)，2.66(t，J＝6.2Hz，2H)，3.03(s，3H)，3.69(t，J＝6.2Hz，2H)，4.32(d，J＝7.5Hz，1H)，5.08(s，2H)，6.56(d，J＝8.7Hz，2H)，6.83-7.02(m，2H)，7.17-7.26(m，3H)，7.30-7.53(m，5H)。 
实施例A86 
3-[{[4-({1-[5-(苄氧基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基]-2-甲基丙基}氨基)苯基]羰基}(甲基)氨基]丙酸 
Figure BPA00001253138503131
(1)3-[{[4-({1-[5-(苄氧基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基]-2-甲基丙基}氨基)苯基]羰基}(甲基)氨基]丙酸乙酯 
用高效液相色谱(柱：CHIRALPAK AD(50mm i.d.×500mmL，Daicel Chemical Industries，Ltd.生产，流动相：己烷/乙醇(200/800)，流速：60mL/min，柱温：30℃)分级处理实施例A85(3)合成的3-[{[4-({1-[5-(苄氧基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基]-2-甲基丙基}氨基)苯基]羰基}(甲基)氨基]丙酸乙酯(3.0g)。将在上述高效液相色谱条件下含有保留时间较长的旋光活性形式的级分进行浓缩，得到标题目标化合物(1.23g，99.9％ee)。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.91(d，J＝6.8Hz，3H)，1.12(d，J＝6.8Hz，3H)，1.23(t，J＝7.2Hz，3H)，2.13-2.33(m，4H)，2.61(t，J＝7.2Hz，2H)，3.01(s，3H)，3.71(t，J＝7.2Hz，2H)，4.12(q，J＝7.2Hz，2H)，4.25-4.46(m，2H)，5.09(s，2H)，6.57(d，J＝8.7Hz，2H)，6.81-7.02(m，2H)，7.15-7.25(m，3H)，7.30-7.59(m，5H)。 
(2)3-[{[4-({1-[5-(苄氧基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基]-2-甲基丙基}氨基)苯 基]羰基}(甲基)氨基]丙酸 
将上述(1)光学拆分的3-[{[4-({1-[5-(苄氧基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基]-2-甲基丙基}氨基)苯基]羰基}(甲基)氨基]丙酸乙酯(1.23g)溶于乙醇(15mL)中，在室温下加入1N氢氧化钠水溶液(4mL)，并在50℃搅拌混合物0.5小时。减压蒸发乙醇，将1N盐酸(4mL)加入到残余物中，用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，并减压浓缩。用乙醇-水洗涤残余物，得到标题目标化合物(1.22g，95％，99.9％ee)，为无色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.91(d，J＝6.8Hz，3H)，1.12(d，J＝6.8Hz，3H)，2.18-2.30(m，4H)，2.66(t，J＝6.2Hz，2H)，3.03(s，3H)，3.69(t，J＝6.2Hz，2H)，4.32(d，J＝7.5Hz，1H)，5.08(s，2H)，6.56(d，J＝8.7Hz，2H)，6.83-7.02(m，2H)，7.17-7.26(m，3H)，7.30-7.53(m，5H)。 
实施例A87 
3-[{[4-({1-[5-(苄氧基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基]-2-甲基丙基}氨基)苯基]羰基}(甲基)氨基]丙酸 
Figure BPA00001253138503141
(1)3-[{[4-({1-[5-(苄氧基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基]-2-甲基丙基}氨基)苯基]羰基}(甲基)氨基]丙酸乙酯 
用高效液相色谱(柱：CHIRALPAK AD(50mm i.d.×500mmL，Daicel Chemical Industries，Ltd.生产，流动相：己烷/乙醇(200/800)，流速：60mL/min，柱温：30℃)分级处理实施例A85(3)合成的3-[{[4-({1-[5-(苄氧基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基]-2-甲基丙基}氨基)苯基]羰基}(甲基)氨基]丙酸乙酯(3.0g)。将在上述高效液相色谱条件下含有保留时间较短的旋光活性形式的级分进行浓缩，得到标题目标化合物(1.25g，99.9％ee)。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.91(d，J＝6.8Hz，3H)，1.12(d，J＝6.8Hz，3H)，1.23(t，J＝7.2Hz，3H)，2.13-2.33(m，4H)，2.61(t，J＝7.2Hz，2H)，3.01(s，3 H)，3.71(t，J＝7.2Hz，2H)，4.12(q，J＝7.2Hz，2H)，4.25-4.46(m，2H)，5.09(s，2H)，6.57(d，J＝8.7Hz，2H)，6.81-7.02(m，2H)，7.15-7.25(m，3H)，7.30-7.59(m，5H)。 
(2)3-[{[4-({1-[5-(苄氧基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基]-2-甲基丙基}氨基)苯基]羰基}(甲基)氨基]丙酸 
将上述(1)光学拆分的3-[{[4-({1-[5-(苄氧基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基]-2-甲基丙基}氨基)苯基]羰基}(甲基)氨基]丙酸乙酯(1.25g)溶于乙醇(15mL)中，在室温下加入1N氢氧化钠水溶液(4mL)，并在50℃搅拌混合物0.5小时。减压蒸发乙醇，将1N盐酸(4mL)加入到残余物中，用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，并减压浓缩。用乙醇-水洗涤残余物，得到标题目标化合物(1.08g，93％，99.9％ee)，为无色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.91(d，J＝6.8Hz，3H)，1.12(d，J＝6.8Hz，3H)，2.18-2.30(m，4H)，2.66(t，J＝6.2Hz，2H)，3.03(s，3H)，3.69(t，J＝6.2Hz，2H)，4.32(d，J＝7.5Hz，1H)，5.08(s，2H)，6.56(d，J＝8.7Hz，2H)，6.83-7.02(m，2H)，7.17-7.26(m，3H)，7.30-7.53(m，5H)。 
实施例A88 
3-{[(4-{[(5-氯-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)(环己基)甲基]氨基}苯基)羰基]氨基}丙酸 
Figure BPA00001253138503151
(1)5-氯-N-甲氧基-N，3-二甲基-1-苯并呋喃-2-甲酰胺 
向1-(5-氯-2-羟基苯基)乙酮(5.00g)的四氢呋喃溶液(50mL)中加入碳酸钾(8.10g)、碘化钠(8.78g)和2-氯-N-甲氧基-N-甲基乙酰胺(4.43g)，并在回流加热条件下搅拌混合物过夜。将不溶性物质滤出，减压浓缩滤液，得到白色固体。向所获得固体的N，N-二甲基甲酰胺溶液(50mL)中加入1，8-二氮 杂双环[5.4.0]十一-7-烯(4.38mL)，并在120℃搅拌混合物2小时。将反应混合物冷却至室温，加入1N盐酸，用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(30％乙酸乙酯/己烷)，得到标题目标化合物(2.15g，29％)，为棕色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 2.47(s，3H)，3.38(s，3H)，3.86(s，3H)，7.35(dd，J＝8.9，1.8Hz，1H)，7.40(dd，J＝8.9，0.6Hz，1H)，7.57(dd，J＝1.8，0.6Hz，1H)。 
(2)5-氯-3-甲基-1-苯并呋喃-2-甲醛 
在0℃，向上面合成的5-氯-N-甲氧基-N，3-二甲基-1-苯并呋喃-2-甲酰胺(2.15g)的四氢呋喃溶液(40mL)中加入氢化锂铝(322mg)，并搅拌混合物1小时。加入水(320μL)，以便淬灭反应，加入1N氢氧化钠水溶液(320μL)，并在室温下搅拌混合物1小时。滤出得到的不溶性物质，并减压浓缩滤液。用硅胶柱色谱纯化残余物(四氢呋喃)，得到浅黄色固体。用二异丙醚洗涤获得的固体，得到标题目标化合物(1.21g，73％)，为浅黄色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 2.60(s，3H)，7.43-7.51(m，2H)，7.65-7.67(m，1H)，10.02(s，1H)。 
(3)(5-氯-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)(环己基)甲醇 
在0℃，向上面合成的5-氯-3-甲基-1-苯并呋喃-2-甲醛(600mg)的四氢呋喃溶液(10mL)中加入1.0M的环己基溴化镁的四氢呋喃溶液(4.62mL)，并搅拌混合物1小时。加入饱和氯化铵水溶液，淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取反应混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(15％乙酸乙酯/己烷)，得到标题目标化合物(518mg，60％)，为浅黄色油状物。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.85-1.41(m，6H)，1.61-1.71(m，2H)，1.75-1.98(m，3H)，2.09-2.18(m，1H)，2.19(s，3H)，4.52(dd，J＝8.4，6.0Hz，1H)，7.20(dd，J＝8.4，2.1Hz，1H)，7.33(dd，J＝8.4，0.6Hz，1H)，7.42(dd，J＝2.1，0.6Hz，1H)。 
(4)5-氯-2-[氯(环己基)甲基]-3-甲基-1-苯并呋喃 
向上面合成的(5-氯-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)(环己基)甲醇(518mg)的甲苯溶液(10mL)中加入亚硫酰氯(163μL)，并在100℃搅拌混合物1小时。向反应混合物中倒入冰冷却的饱和碳酸氢钠水溶液，并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，减压浓缩，得到标题目标化合物(553mg，定量)，为浅黄色油状物。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.83-1.48(m，6H)，1.60-1.71(m，2H)，1.77-1.87(m，1H)，2.10-2.24(m，4H)，2.27-2.37(m，1H)，4.78(d，J＝9.6Hz，1H)，7.20-7.26(m，1H)，7.34-7.38(m，1H)，7.42-7.44(m，1H)。 
(5)3-{[(4-{[(5-氯-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)(环己基)甲基]氨基}苯基)羰基]氨基}丙酸 
将上面合成的5-氯-2-[氯(环己基)甲基]-3-甲基-1-苯并呋喃(270mg)、实施例1(2)合成的3-{[(4-氨基苯基)羰基]氨基}丙酸乙酯(215mg)、碘化钠(204mg)、碳酸钠(144mg)和N，N-二甲基甲酰胺(10mL)的混合物在80℃搅拌过夜。加入1N盐酸，以便淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(50％乙酸乙酯/己烷)，得到浅黄色油状物。向获得的油状物、四氢呋喃(5mL)和乙醇(5mL)的混合物中加入1N氢氧化钠水溶液(1.00mL)，并在室温下搅拌混合物2小时，减压浓缩反应混合物。将残余物溶于水(10mL)中，在0℃加入1N盐酸(1.00mL)。过滤收集得到的沉淀，得到标题目标化合物(132mg，31％)，为黄色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.92-1.35(m，5H)，1.44-1.55(m，1H)，1.60-1.96(m，4H)，2.01-2.12(m，1H)，2.20(s，3H)，2.54-2.67(m，2H)，3.56-3.68(m，2H)，4.37(d，J＝7.9Hz，1H)，6.50-6.66(m，3H)，7.12-7.18(m，1H)，7.23-7.30(m，1H)，7.37(d，J＝1.9Hz，1H)，7.52(d，J＝8.7Hz，2H)。 
实施例A89 
3-{[(4-{[(5-氯-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)(环己基)甲基]氨基}苯基)羰基](甲基)氨基}丙酸 
将实施例A88(4)合成的5-氯-2-[氯(环己基)甲基]-3-甲基-1-苯并呋喃(283mg)、实施例2(2)合成的3-{[(4-氨基苯基)羰基](甲基)氨基}丙酸乙酯(238mg)、碘化钠(214mg)、碳酸钠(152mg)和N，N-二甲基甲酰胺(10mL)的混合物在80℃搅拌过夜。加入1N盐酸，以便淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(40％乙酸乙酯/己烷)，得到浅黄色油状物。向获得的油状物、四氢呋喃(5mL)和乙醇(5mL)的混合物中加入1N氢氧化钠水溶液(1.00mL)，并在室温下搅拌混合物1.5小时，减压浓缩。将残余物溶于水(10mL)中，在0℃加入1N盐酸(1.00mL)。过滤收集得到的沉淀，得到标题目标化合物(113mg，25％)，为黄色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.93-1.38(m，5H)，1.45-1.56(m，1H)，1.61-1.97(m，4H)，2.02-2.13(m，1H)，2.21(s，3H)，2.60-2.69(m，2H)，3.01(s，3H)，3.68(t，J＝6.2Hz，2H)，4.36(d，J＝7.9Hz，1H)，6.54(d，J＝8.7Hz，2H)，7.13-7.19(m，1H)，7.20-7.31(m，3H)，7.38(d，J＝1.9Hz，1H)。 
实施例A90 
3-{[(4-{[环己基(3，5-二甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲基]氨基}苯基)羰基]氨基}丙酸 
Figure BPA00001253138503182
(1)N-甲氧基-N，3，5-三甲基-1-苯并呋喃-2-甲酰胺 
向1-(2-羟基-5-甲基苯基)乙酮(5.00g)的N，N-二甲基甲酰胺溶液(50mL) 中加入碳酸钾(9.20g)、碘化钠(9.98g)和2-氯-N-甲氧基-N-甲基乙酰胺(5.04g)，并在50℃搅拌混合物5小时，然后在80℃搅拌过夜。滤出不溶性物质，将1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(5.00mL)加入到滤液中，并在120℃搅拌混合物2小时。加入1N盐酸，以便淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(20％乙酸乙酯/己烷)，得到标题目标化合物(3.78g，49％)，为棕色油状物。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.47(s，3H)，2.49(s，3H)，3.38(s，3H)，3.86(s，3H)，7.19-7.24(m，1H)，7.32-7.34(m，1H)，7.35-7.39(m，1H)。 
(2)3，5-二甲基-1-苯并呋喃-2-甲醛 
在-78℃，向上面合成的N-甲氧基-N，3，5-三甲基-1-苯并呋喃-2-甲酰胺(3.78g)的四氢呋喃溶液(50mL)中加入氢化锂铝(307mg)，并搅拌混合物2小时。加入水(350μL)，以便淬灭反应，加入1N氢氧化钠水溶液(700μL)，并在室温下搅拌混合物1小时。滤出得到的不溶性物质，并减压浓缩滤液。用己烷洗涤残余物，得到标题目标化合物(2.08g，74％)，为黄色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 2.48(s，3H)，2.60(s，3H)，7.30-7.35(m，1H)，7.40-7.47(m，2H)，10.01(s，1H)。 
(3)环己基(3，5-二甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲醇 
在0℃，向上面合成的3，5-二甲基-1-苯并呋喃-2-甲醛(1.00g)的四氢呋喃溶液(20mL)中加入1.0M的环己基溴化镁的四氢呋喃溶液(8.61mL)，并搅拌混合物1小时。加入饱和氯化铵水溶液，淬灭反应，在蒸发器中蒸发四氢呋喃，用乙酸乙酯萃取残余物。用饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(25％乙酸乙酯/己烷)，得到标题目标化合物(1.13g，76％)，为浅黄色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.83-0.99(m，1H)，1.00-1.44(m，5H)，1.58-1.70(m，2H)，1.74-1.98(m，3H)，2.09-2.22(m，4H)，2.45(s，3H)，4.51(dd，J＝8.5，5.9Hz，1H)，7.03-7.11(m，1H)，7.23-7.33(m，2H)。 
(4)2-[氯(环己基)甲基]-3，5-二甲基-1-苯并呋喃 
向上面合成的环己基(3，5-二甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲醇(1.13g)的甲苯吡啶(424μL)溶液(20mL)中加入亚硫酰氯(382μL)，并在室温下搅拌混合物5小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液，淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取反应混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，减压浓缩，得到标题目标化合物(1.12g，93％)，为黄色油状物。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.82-0.97(m，1H)，1.00-1.40(m，4H)，1.41-1.51(m，1H)，1.59-1.70(m，2H)，1.76-1.87(m，1H)，2.11-2.25(m，4H)，2.28-2.38(m，1H)，2.44(s，3H)，4.80(d，J＝9.3Hz，1H)，7.07-7.12(m，1H)，7.23-7.26(m，1H)，7.32(d，J＝8.4Hz，1H)。 
(5)3-{[(4-{[环己基(3，5-二甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲基]氨基}苯基)羰基]氨基}丙酸 
将上面合成的2-[氯(环己基)甲基]-3，5-二甲基-1-苯并呋喃(400mg)、实施例1(2)合成的3-{[(4-氨基苯基)羰基]氨基}丙酸乙酯(343mg)、碘化钠(327mg)、碳酸钠(231mg)和N，N-二甲基甲酰胺(10mL)的混合物在80℃搅拌5小时。加入1N盐酸，以便淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(45％乙酸乙酯/己烷)，得到黄色油状物。向获得的油状物、四氢呋喃(5mL)和乙醇(5mL)的混合物中加入1N氢氧化钠水溶液(2.00mL)，并在室温下搅拌混合物2小时，减压浓缩。将残余物溶于水(10mL)中，在0℃加入1N盐酸(2.00mL)。过滤收集得到的沉淀，得到标题目标化合物(436mg，67％)，为白色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.93-1.36(m，5H)，1.47-1.58(m，1H)，1.59-1.97(m，4H)，2.02-2.12(m，1H)，2.22(s，3H)，2.42(s，3H)，2.61-2.69(m，2H)，3.60-3.70(m，2H)，4.38(d，J＝8.0Hz，1H)，6.49-6.60(m，3H)，7.00-7.06(m，1H)，7.19-7.24(m，2H)，7.52(d，J＝7.6Hz，2H)。 
实施例A91 
3-{[(4-{[环己基(3，5-二甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲基]氨基}苯基)羰基](甲基)氨基}丙酸 
Figure BPA00001253138503211
(1)3-{[(4-{[环己基(3，5-二甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲基]氨基}苯基)羰基](甲基)氨基}丙酸乙酯 
将实施例A90(4)合成的2-[氯(环己基)甲基]-3，5-二甲基-1-苯并呋喃(400mg)、实施例2(2)合成的3-{[(4-氨基苯基)羰基](甲基)氨基}丙酸乙酯(363mg)、碘化钠(327mg)、碳酸钠(231mg)和N，N-二甲基甲酰胺(10mL)的混合物在80℃搅拌5小时。加入1N盐酸，以便淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(45％乙酸乙酯/己烷)，得到标题目标化合物(471mg，66％)，为浅黄色油状物。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.94-1.36(m，8H)，1.48-1.59(m，1H)，1.60-1.96(m，4H)，2.03-2.13(m，1H)，2.22(s，3H)，2.42(s，3H)，2.57-2.65(m，2H)，3.01(s，3H)，3.70(t，J＝7.1Hz，2H)，4.07-4.17(m，2H)，4.32-4.40(m，2H)，6.56(d，J＝8.7Hz，2H)，7.03(dd，J＝8.3，1.3Hz，1H)，7.17-7.24(m，4H)。 
(2)3-{[(4-{[环己基(3，5-二甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲基]氨基}苯基)羰基](甲基)氨基}丙酸 
向上面合成的3-{[(4-{[环己基(3，5-二甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲基]氨基}苯基)羰基](甲基)氨基}丙酸乙酯(471mg)、四氢呋喃(5mL)和乙醇(5mL)的混合物中加入1N氢氧化钠水溶液(2.00mL)，在室温下搅拌混合物3小时，并减压浓缩。将残余物溶于水(10mL)中，在0℃加入1N盐酸(2.00mL)。过滤收集得到的沉淀，得到标题目标化合物(407mg，92％)，为白色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.93-1.37(m，5H)，1.47-1.58(m，1H)，1.60-1.97(m，4H)，2.02-2.14(m，1H)，2.23(s，3H)，2.42(s，3H)，2.62-2.73(m，2H)，3.04(s，3H)，3.70(t，J＝6.4Hz，2H)，4.37(d，J＝8.0Hz，1H)，6.56(d，J＝8.7Hz，2H)，7.00-7.06(m，1H)，7.19-7.28(m，4H)。 
实施例A92 
3-{[(4-{[1-(5-甲氧基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-3-甲基丁基]氨基}苯基)羰基]氨基}丙酸 
Figure BPA00001253138503221
(1)1-(5-甲氧基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-3-甲基丁-1-醇 
在0℃，向实施例A27(2)合成的5-甲氧基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-甲醛(1.91g)的四氢呋喃溶液(40mL)中加入1.0M异丁基溴化镁的四氢呋喃溶液(15.0mL)，并搅拌混合物1小时。加入饱和氯化铵水溶液，淬灭反应，在蒸发器中蒸发四氢呋喃，用乙酸乙酯萃取残余物。用饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(20％乙酸乙酯/己烷)，得到标题目标化合物(1.53g，62％)，为黄色油状物。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.93(d，J＝6.6Hz，3H)，0.95(d，J＝6.6Hz，3H)，1.54-1.69(m，1H)，1.74-1.96(m，3H)，2.23(s，3H)，3.85(s，3H)，4.88-4.97(m，1H)，6.86(dd，J＝8.6，2.7Hz，1H)，6.91(d，J＝2.7Hz，1H)，7.30(d，J＝8.6Hz，1H)。 
(2)2-(1-氯-3-甲基丁基)-5-甲氧基-3-甲基-1-苯并呋喃 
向上面合成的1-(5-甲氧基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-3-甲基丁-1-醇(761mg)的甲苯溶液(10mL)中加入吡啶(297μL)和亚硫酰氯(268μL)，并在室温下搅拌混合物3小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液，淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取反应混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，减压浓缩，得到标题目标化合物(769mg，94％)，为棕色油状物。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.91-0.96(m，3H)，1.12(d，J＝6.8Hz，3H)，1.58-1.75(m，1H)，2.15(d，J＝7.9Hz，2H)，2.24(s，3H)，3.86(s，3H)，5.20(t，J＝7.8Hz，1H)，6.86-6.93(m，2H)，7.34(d，J＝9.4Hz，1H)。 
(3)3-{[(4-{[1-(5-甲氧基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-3-甲基丁基]氨基}苯基)羰基]氨基}丙酸乙酯 
将上面合成的2-(1-氯-3-甲基丁基)-5-甲氧基-3-甲基-1-苯并呋喃(380mg)、实施例1(2)合成的3-{[(4-氨基苯基)羰基]氨基}丙酸乙酯(350mg)、碘化钠(443mg)、碳酸钠(314mg)和N，N-二甲基甲酰胺(10mL)的混合物在80℃搅拌5小时。加入1N盐酸，以便淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(50％乙酸乙酯/己烷)，得到标题目标化合物(266mg，40％)，为黄色油状物。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.91(d，J＝6.8Hz，3H)，1.00(d，J＝6.8Hz，3H)，1.20-1.30(m，3H)，1.49-1.64(m，1H)，1.79-1.91(m，2H)，2.26(s，3H)，2.59(t，J＝5.9Hz，2H)，3.62-3.71(m，2H)，3.83(s，3H)，4.07-4.21(m，2H)，4.30-4.44(m，1H)，4.70(t，J＝7.4Hz，1H)，6.56-6.63(m，3H)，6.80-6.85(m，1H)，6.88(d，J＝2.3Hz，1H)，7.25(d，J＝8.7Hz，1H)，7.56(d，J＝8.7Hz，2H)。 
(4)3-{[(4-{[1-(5-甲氧基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-3-甲基丁基]氨基}苯基)羰基]氨基}丙酸 
向上面合成的3-{[(4-{[1-(5-甲氧基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-3-甲基丁基]氨基}苯基)羰基]氨基}丙酸乙酯(266mg)、四氢呋喃(5mL)和乙醇(5mL)的混合物中加入1N氢氧化钠水溶液(2.00mL)，在室温下搅拌混合物2小时，并减压浓缩。将残余物溶于水(10mL)中，在0℃加入1N盐酸(2.00mL)。过滤收集得到的沉淀，得到标题目标化合物(216mg，86％)，为白色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.90(d，J＝6.4Hz，3H)，0.99(d，J＝6.4Hz，3H)，1.48-1.64(m，1H)，1.76-1.93(m，2H)，2.25(s，3H)，2.63(t，J＝5.7Hz，2H)，3.59-3.69(m，2H)，3.83(s，3H)，4.70(t，J＝7.4Hz，1H)，6.54-6.65(m，3H)，6.78-6.85(m，1H)，6.87(d，J＝2.7Hz，1H)，7.20-7.30(m，1H)，7.53(d，J＝8.7Hz，2H)。 
实施例A93 
3-{[(4-{[1-(5-甲氧基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-3-甲基丁基]氨基}苯基)羰基](甲基)氨基}丙酸 
(1)3-{[(4-{[1-(5-甲氧基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-3-甲基丁基]氨基}苯基)羰基](甲基)氨基}丙酸乙酯 
将实施例A92(2)合成的2-(1-氯-3-甲基丁基)-5-甲氧基-3-甲基-1-苯并呋喃(380mg)、实施例2(2)合成的3-{[(4-氨基苯基)羰基](甲基)氨基}丙酸乙酯(370mg)、碘化钠(443mg)、碳酸钠(314mg)和N，N-二甲基甲酰胺(10mL)的混合物在80℃搅拌5小时。加入1N盐酸，以便淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(60％乙酸乙酯/己烷)，得到标题目标化合物(350mg，51％)，为黄色油状物。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.91(d，J＝6.4Hz，3H)，1.00(d，J＝6.8Hz，3H)，1.19-1.30(m，3H)，1.49-1.64(m，1H)，1.80-1.89(m，2H)，2.26(s，3H)，2.61(t，J＝7.0Hz，2H)，3.01(s，3H)，3.71(t，J＝7.0Hz，2H)，3.84(s，3H)，4.07-4.17(m，2H)，4.68(t，J＝7.4Hz，1H)，6.58(d，J＝8.7Hz，2H)，6.80-6.86(m，1H)，6.88(d，J＝2.3Hz，1H)，7.23(d，J＝8.7Hz，2H)，7.26(d，J＝8.7Hz，1H)。 
(2)3-{[(4-{[1-(5-甲氧基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-3-甲基丁基]氨基}苯基)羰基](甲基)氨基}丙酸 
向上面合成的3-{[(4-{[1-(5-甲氧基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-3-甲基丁基]氨基}苯基)羰基](甲基)氨基}丙酸乙酯(350mg)、四氢呋喃(5mL)和乙醇(5mL)的混合物中加入1N氢氧化钠水溶液(2.00mL)，在室温下搅拌混合物5小时，并减压浓缩。将残余物溶于水(10mL)中，在0℃加入1N盐酸(2.00mL)。过滤收集得到的沉淀，得到标题目标化合物(308mg，94％)，为白色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.91(d，J＝6.4Hz，3H)，1.00(d，J＝6.4Hz，3H)，1.48-1.65(m，1H)，1.81-1.89(m，2H)，2.26(s，3H)，2.65-2.75(m，2H)，3.05(s，3H)，3.71(t，J＝6.4Hz，2H)，3.84(s，3H)，4.69(t，J＝7.4Hz，1H)，6.58(d， J＝8.7Hz，2H)，6.80-6.86(m，1H)，6.88(d，J＝2.3Hz，1H)，7.23-7.30(m，3H)。 
实施例A94 
3-{[(4-{[1-(3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2-苯氧基乙基]氨基}苯基)羰基]氨基}丙酸 
Figure BPA00001253138503251
(1)1-(3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2-苯氧基乙酮 
向2-溴-1-(3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)乙酮(1.00g)、苯酚(446mg)和N，N-二甲基甲酰胺(20mL)的混合物中加入碳酸钾(655mg)，并在室温下搅拌混合物过夜。加入饱和氯化铵水溶液，淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(10％乙酸乙酯/己烷)，得到标题目标化合物(697mg，66％)，为黄色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 2.65(s，3H)，5.36(s，2H)，6.81-6.86(m，1H)，6.98-7.06(m，2H)，7.20-7.39(m，3H)，7.51-7.57(m，2H)，7.67-7.73(m，1H)。 
(2)4-{[1-(3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2-苯氧基乙基]氨基}苯甲酸甲酯 
在0℃，在氩气氛中，向上面合成的1-(3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2-苯氧基乙酮(697mg)、4-氨基苯甲酸甲酯(399mg)、三乙胺(2.93mL)和二氯甲烷(10mL)的混合物中加入氯化钛(IV)(344μL)，并在室温下搅拌混合物过夜。加入饱和碳酸氢钠水溶液，淬灭反应，在蒸发器中蒸发二氯甲烷，用乙酸乙酯萃取残余物。用饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，减压浓缩，得到暗棕色油状物。向所获得油状物的四氢呋喃溶液(20mL)中加入乙酸(2mL)和氰基硼氢化钠(329mg)，并在室温下搅拌混合物15分钟。将三氟乙酸(2mL)加入到反应混合物中，并在室温下进一步搅拌混合物3小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液，淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取反应混合物。用饱和盐水洗 涤萃取物，用硫酸镁干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(25％乙酸乙酯/己烷)，得到标题目标化合物(279mg，27％)，为黄色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 2.29(s，3H)，3.83(s，3H)，4.32-4.44(m，2H)，4.91(d，J＝6.6Hz，1H)，5.08-5.16(m，1H)，6.66(d，J＝8.9Hz，1H)，6.81-6.99(m，3H)，7.18-7.31(m，4H)，7.38-7.48(m，2H)，7.84(d，J＝8.9Hz，2H)。 
(3)4-{[1-(3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2-苯氧基乙基]氨基}苯甲酸 
向上面合成的4-{[1-(3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2-苯氧基乙基]氨基}苯甲酸甲酯(279mg)、四氢呋喃(5mL)和乙醇(5mL)的混合物中加入1N氢氧化钠水溶液(5.00mL)，在回流加热条件下搅拌混合物过夜，并减压浓缩。将残余物溶于水(10mL)中，在0℃加入1N盐酸(5.00mL)。过滤收集得到的沉淀，得到标题目标化合物(220mg，82％)，为白色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 2.30(s，3H)，4.32-4.46(m，2H)，4.92-5.03(m，1H)，5.09-5.20(m，1H)，6.69(d，J＝9.1Hz，2H)，6.90(d，J＝7.6Hz，2H)，6.93-7.01(m，1H)，7.19-7.34(m，4H)，7.38-7.51(m，2H)，7.90(d，J＝8.7Hz，2H)。 
(4)3-{[(4-{[1-(3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2-苯氧基乙基]氨基}苯基)羰基]氨基}丙酸乙酯 
向上面合成的4-{[1-(3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2-苯氧基乙基]氨基}苯甲酸(100mg)、β-丙氨酸乙酯盐酸盐(59.4mg)、1-羟基苯并三唑一水合物(59.3mg)、三乙胺(72μL)和N，N-二甲基甲酰胺(10mL)的混合物中加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(74.2mg)，并在室温下搅拌混合物过夜。加入1N盐酸，以便淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(45％乙酸乙酯/己烷)，得到标题目标化合物(63.0mg，50％)，为浅黄色油状物。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.25(t，J＝7.2Hz，3H)，2.29(s，3H)，2.59(t，J＝5.8Hz，2H)，3.62-3.72(m，2H)，4.14(q，J＝7.2Hz，2H)，4.31-4.44(m，2H)，4.78-4.88(m，1H)，5.06-5.15(m，1H)，6.60-6.71(m，3H)，6.89(dd，J＝8.8，1.0 Hz，2H)，6.93-7.00(m，1H)，7.18-7.31(m，4H)，7.38-7.49(m，2H)，7.59(d，J＝8.9Hz，2H)。 
(5)3-{[(4-{[1-(3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2-苯氧基乙基]氨基}苯基)羰基]氨基}丙酸 
向上面合成的3-{[(4-{[1-(3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2-苯氧基乙基]氨基}苯基)羰基]氨基}丙酸乙酯(63.0mg)、四氢呋喃(5mL)和乙醇(5mL)的混合物中加入1N氢氧化钠水溶液(1.00mL)，在室温下搅拌混合物1小时，并减压浓缩。将残余物溶于水(10mL)中，在0℃加入1N盐酸(1.00mL)。过滤收集得到的沉淀，得到标题目标化合物(57.5mg，97％)，为淡棕色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 2.29(s，3H)，2.68(t，J＝5.9Hz，2H)，3.63-3.72(m，2H)，4.32-4.44(m，2H)，5.10(t，J＝6.1Hz，1H)，6.58(t，J＝5.7Hz，1H)，6.67(d，J＝8.7Hz，2H)，6.87-6.92(m，2H)，6.93-7.00(m，1H)，7.18-7.31(m，4H)，7.38-7.43(m，1H)，7.44-7.49(m，1H)，7.58(d，J＝8.7Hz，2H)。 
实施例A95 
3-{甲基[(4-{[1-(3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2-苯氧基乙基]氨基}苯基)羰基]氨基}丙酸 
Figure BPA00001253138503271
(1)3-{甲基[(4-{[1-(3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2-苯氧基乙基]氨基}苯基)羰基]氨基}丙酸乙酯 
向实施例A94(3)合成的4-{[1-(3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2-苯氧基乙基]氨基}苯甲酸(100mg)、3-(甲基氨基)丙酸乙酯(50.8mg)、1-羟基苯并三唑一水合物(59.3mg)、三乙胺(54μL)和N，N-二甲基甲酰胺(10mL)的混合物中加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(74.2mg)，并在室温下搅拌混合物过夜。加入1N盐酸，以便淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取混合物。用 饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(50％乙酸乙酯/己烷)，得到标题目标化合物(82.5mg，64％)，为黄色油状物。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.23(t，J＝7.2Hz，3H)，2.29(s，3H)，2.57-2.67(m，2H)，3.02(s，3H)，3.72(t，J＝7.1Hz，2H)，4.12(q，J＝7.2Hz，2H)，4.30-4.44(m，2H)，5.08(t，J＝6.0Hz，1H)，6.66(d，J＝8.7Hz，2H)，6.90(dd，J＝8.7，0.9Hz，2H)，6.93-7.01(m，1H)，7.19-7.32(m，6H)，7.38-7.50(m，2H)。 
(2)3-{甲基[(4-{[1-(3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2-苯氧基乙基]氨基}苯基)羰基]氨基}丙酸 
向上面合成的3-{甲基[(4-{[1-(3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2-苯氧基乙基]氨基}苯基)羰基]氨基}丙酸乙酯(82.5mg)、四氢呋喃(5mL)和乙醇(5mL)的混合物中加入1N氢氧化钠水溶液(1.00mL)，在室温下搅拌混合物5小时，并减压浓缩。将残余物溶于水(10mL)中，在0℃加入1N盐酸(1.00mL)。过滤收集得到的沉淀，得到标题目标化合物(54.8mg，70％)，为白色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 2.29(s，3H)，2.61-2.72(m，2H)，3.04(s，3H)，3.71(t，J＝6.6Hz，2H)，4.30-4.42(m，2H)，5.08(t，J＝6.1Hz，1H)，6.66(d，J＝8.7Hz，2H)，6.86-6.92(m，2H)，6.92-7.00(m，1H)，7.18-7.31(m，6H)，7.38-7.43(m，1H)，7.44-7.49(m，1H)。 
实施例A96 
3-{[(4-{[环己基(6-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲基]氨基}苯基)羰基]氨基}丙酸 
Figure BPA00001253138503281
(1)6-氟-N-甲氧基-N，3-二甲基-1-苯并呋喃-2-甲酰胺 
向1-(4-氟-2-羟基苯基)乙酮(5.00g)的N，N-二甲基甲酰胺溶液(50mL)中 加入2-氯-N-甲氧基-N-甲基乙酰胺(4.90g)、碘化钠(9.71g)和碳酸钾(8.96g)，并在80℃搅拌混合物过夜。将反应混合物冷却至室温，并滤出不溶性物质。将1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(4.85mL)加入到滤液中，并在120℃搅拌混合物2小时。加入1N盐酸，以便淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(25％乙酸乙酯/己烷)，得到标题目标化合物(3.65g，47％)，为淡棕色油状物。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.50(s，3H)，3.38(s，3H)，3.87(s，3H)，7.01-7.11(m，1H)，7.18(dd，J＝8.8，1.9Hz，1H)，7.54(dd，J＝8.8，5.5Hz，1H)。 
(2)6-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-甲醛 
在0℃，向上面合成的6-氟-N-甲氧基-N，3-二甲基-1-苯并呋喃-2-甲酰胺(3.65g)的四氢呋喃溶液(50mL)中加入氢化锂铝(292mg)，并搅拌混合物1小时。加入水(300μL)，以便淬灭反应，加入1N氢氧化钠水溶液(600μL)，并在室温下搅拌混合物1小时。滤出得到的不溶性物质，并减压浓缩滤液。用硅胶柱色谱纯化残余物(20％乙酸乙酯/己烷)，得到标题目标化合物(1.88g，69％)，为浅黄色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 2.62(s，3H)，7.07-7.15(m，1H)，7.22-7.28(m，1H)，7.65(dd，J＝8.8，5.4Hz，1H)，9.99(s，1H)。 
(3)环己基(6-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲醇 
在0℃，向上面合成的6-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-甲醛(940mg)的四氢呋喃溶液(20mL)中加入1.0M的环己基溴化镁的四氢呋喃溶液(7.92mL)，并搅拌混合物1小时。加入饱和氯化铵水溶液，淬灭反应，在蒸发器中蒸发四氢呋喃，用乙酸乙酯萃取残余物。用饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(15％乙酸乙酯/己烷)，得到标题目标化合物(931mg，67％)，为浅黄色油状物。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.85-1.00(m，1H)，1.00-1.44(m，5H)，1.60-1.71(m，2H)，1.76-1.99(m，3H)，2.10-2.23(m，4H)，4.50(dd，J＝8.3，6.1Hz，1H)，6.94-7.02(m，1H)，7.10-7.17(m，1H)，7.34-7.40(m，1H)。 
(4)2-[氯(环己基)甲基]-6-氟-3-甲基-1-苯并呋喃 
向上面合成的环己基(6-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲醇(931mg)的甲苯溶液(20mL)中加入亚硫酰氯(311μL)，并在100℃搅拌混合物1小时。向反应混合物中倒入冰冷却的饱和碳酸氢钠水溶液，并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，减压浓缩，得到标题目标化合物(945mg，95％)，为黄色油状物。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.82-0.98(m，1H)，0.99-1.52(m，5H)，1.60-1.72(m，2H)，1.76-1.89(m，1H)，2.11-2.25(m，4H)，2.26-2.39(m，1H)，4.79(d，J＝9.6Hz，1H)，6.96-7.04(m，1H)，7.15-7.20(m，1H)，7.35-7.41(m，1H)。 
(5)4-{[环己基(6-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲基]氨基}苯甲酸 
向上面合成的2-[氯(环己基)甲基]-6-氟-3-甲基-1-苯并呋喃(945mg)、4-氨基苯甲酸甲酯(508mg)、碘化钠(1.01g)和N，N-二甲基甲酰胺(10mL)的混合物中加入碳酸钠(712mg)，并在80℃搅拌混合物过夜。加入1N盐酸，以便淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(20％乙酸乙酯/己烷)，得到黄色固体。向获得的固体、四氢呋喃(20mL)和乙醇(20mL)的混合物中加入1N氢氧化钠水溶液(10.0mL)，并在回流加热条件下搅拌混合物过夜，减压浓缩。将残余物溶于水(40mL)中，在0℃加入1N盐酸(10.0mL)。过滤收集得到的沉淀，得到标题目标化合物(722mg，56％)，为棕色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.92-1.38(m，5H)，1.46-1.57(m，1H)，1.61-1.98(m，4H)，2.02-2.13(m，1H)，2.25(s，3H)，4.40(d，J＝7.9Hz，1H)，4.51-4.74(m，1H)，6.57(d，J＝8.8Hz，2H)，6.91-7.00(m，1H)，7.06-7.12(m，1H)，7.29-7.36(m，1H)，7.85(d，J＝8.8Hz，2H). 
(6)3-{[(4-{[环己基(6-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲基]氨基}苯基)羰基]氨基}丙酸乙酯 
向上面合成的4-{[环己基(6-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲基]氨基}苯甲酸(350mg)、β-丙氨酸乙酯盐酸盐(212mg)、1-羟基苯并三唑一水合物(211mg)、三乙胺(383μL)和N，N-二甲基甲酰胺(10mL)的混合物中加入1-乙基 -3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(265mg)，并在室温下搅拌混合物过夜。加入1N盐酸，以便淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(50％乙酸乙酯/己烷)，得到标题目标化合物(403mg，91％)，为浅黄色油状物。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.94-1.39(m，8H)，1.46-1.57(m，1H)，1.62-1.97(m，4H)，2.03-2.14(m，1H)，2.24(s，3H)，2.58(t，J＝5.9Hz，2H)，3.61-3.70(m，2H)，4.14(q，J＝7.2Hz，2H)，4.32-4.47(m，2H)，6.54-6.63(m，3H)，6.90-7.00(m，1H)，7.05-7.12(m，1H)，7.28-7.35(m，1H)，7.55(d，J＝8.9Hz，2H)。 
(7)3-{[(4-{[环己基(6-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲基]氨基}苯基)羰基]氨基}丙酸 
向上面合成的3-{[(4-{[环己基(6-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲基]氨基}苯基)羰基]氨基}丙酸乙酯(403mg)、四氢呋喃(5mL)和乙醇(5mL)的混合物中加入1N氢氧化钠水溶液(2.00mL)，在室温下搅拌混合物3小时，并减压浓缩。将残余物溶于水(10mL)中，在0℃加入1N盐酸(2.00mL)。过滤收集得到的沉淀，得到标题目标化合物(355mg，93％)，为白色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.92-1.37(m，5H)，1.44-1.56(m，1H)，1.60-1.96(m，4H)，2.00-2.12(m，1H)，2.22(s，3H)，2.53-2.66(m，2H)，3.54-3.67(m，2H)，4.35(d，J＝8.3Hz，1H)，6.48-6.64(m，3H)，6.89-6.99(m，1H)，7.03-7.11(m，1H)，7.27-7.34(m，1H)，7.52(d，J＝8.7Hz，2H)。 
实施例A97 
3-{[(4-{[环己基(6-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲基]氨基}苯基)羰基](甲基)氨基}丙酸 
Figure BPA00001253138503311
(1)3-{[(4-{[环己基(6-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲基]氨基}苯基)羰基](甲基)氨基}丙酸乙酯 
向实施例A96(5)合成的4-{[环己基(6-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲基]氨基}苯甲酸(350mg)、3-(甲基氨基)丙酸乙酯(181mg)、1-羟基苯并三唑一水合物(211mg)、三乙胺(383μL)和N，N-二甲基甲酰胺(10mL)的混合物中加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(265mg)，并在室温下搅拌混合物过夜。加入1N盐酸，以便淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(50％乙酸乙酯/己烷)，得到标题目标化合物(432mg，95％)，为黄色油状物。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.93-1.37(m，8H)，1.46-1.56(m，1H)，1.60-1.96(m，4H)，2.02-2.14(m，1H)，2.23(s，3H)，2.61(t，J＝6.9Hz，2H)，3.01(s，3H)，3.70(t，J＝6.9Hz，2H)，4.07-4.17(m，2H)，4.27-4.39(m，2H)，6.56(d，J＝8.7Hz，2H)，6.91-7.00(m，1H)，7.06-7.12(m，1H)，7.21(d，J＝8.7Hz，2H)，7.28-7.35(m，1H)。 
(2)3-{[(4-{[环己基(6-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲基]氨基}苯基)羰基](甲基)氨基}丙酸 
向上面合成的3-{[(4-{[环己基(6-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲基]氨基}苯基)羰基](甲基)氨基}丙酸乙酯(432mg)、四氢呋喃(10mL)和乙醇(10mL)的混合物中加入1N氢氧化钠水溶液(2.00mL)，在室温下搅拌混合物4小时，并减压浓缩。将残余物溶于水(10mL)中，在0℃加入1N盐酸(2.00mL)。过滤收集得到的沉淀，得到标题目标化合物(367mg，90％)，为淡红色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.93-1.37(m，5H)，1.46-1.57(m，1H)，1.61-1.96(m，4H)，2.03-2.14(m，1H)，2.23(s，3H)，2.67(t，J＝6.4Hz，2H)，3.04(s，3H)，3.70(t，J＝6.4Hz，2H)，4.35(d，J＝8.0Hz，1H)，6.56(d，J＝8.7Hz，2H)，6.91-7.00(m，1H)，7.06-7.12(m，1H)，7.21-7.28(m，2H)，7.29-7.36(m，1H)。 
实施例A98 
3-{[(4-{[(5-氰基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)(环己基)甲基]氨基}苯基)羰基] 氨基}丙酸 
Figure BPA00001253138503331
(1)5-溴-3-甲基-1-苯并呋喃-2-羧酸甲酯 
向1-(5-溴-2-羟基苯基)乙酮(10.0g)的N，N-二甲基甲酰胺溶液(100mL)中加入溴乙酸甲酯(4.85mL)和碳酸钾(12.9g)，并在室温下搅拌混合物过夜。滤出不溶性物质，将1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(6.95mL)加入到滤液中，并在120℃搅拌混合物2小时。加入1N盐酸，以便淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(10％乙酸乙酯/己烷)，得到标题目标化合物(6.06g，48％)，为淡棕色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 2.56(s，3H)，3.99(s，3H)，7.39-7.44(m，1H)，7.51-7.56(m，1H)，7.76(d，J＝1.9Hz，1H)。 
(2)5-氰基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-羧酸甲酯 
向上面合成的5-溴-3-甲基-1-苯并呋喃-2-羧酸甲酯(6.06g)、氰化锌(2.64g)和N，N-二甲基甲酰胺(60mL)的混合物中加入四(三苯基膦)钯(0)(1.31g)，并将混合物脱气，在氩气氛中、在80℃搅拌过夜。加入水，以便淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，并减压浓缩。用二异丙醚洗涤残余物，得到标题目标化合物(4.20g，87％)，为淡棕色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 2.61(s，3H)，4.01(s，3H)，7.61-7.66(m，1H)，7.69-7.74(m，1H)，8.00(d，J＝0.9Hz，1H)。 
(3)5-氰基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-羧酸 
向上面合成的5-氰基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-羧酸甲酯(4.20g)、四氢呋喃(80mL)、水(20mL)和甲醇(20mL)的混合物中加入氢氧化锂一水合物(1.64 g)，在室温下搅拌混合物过夜，并减压浓缩。将1N盐酸加入到残余物中，并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，并减压浓缩。用二异丙醚洗涤残余物，得到标题目标化合物(3.58g，91％)，为淡棕色固体。 
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 2.55(s，3H)，7.85-7.89(m，1H)，7.91-7.95(m，1H)，8.44-8.47(m，1H)，13.76(br s，1H)。 
(4)2-甲酰基-3-甲基-1-苯并呋喃-5-腈 
向上面合成的5-氰基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-羧酸(2.58g)的四氢呋喃(30mL)溶液中加入草酰氯(1.32mL)和几滴N，N-二甲基甲酰胺，并在室温下搅拌混合物5小时。将反应混合物减压浓缩，用二异丙醚洗涤残余物，得到淡棕色固体。在-78℃，向所获得固体的四氢呋喃溶液(50mL)中加入1.1M的三(异丁氧基)氢化锂铝的四氢呋喃溶液(12.0mL)，并在-78℃搅拌混合物1.5小时，然后在0℃搅拌3小时。加入1N盐酸，以便淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，减压浓缩，得到浅棕色固体。向所获得固体的四氢呋喃溶液(40mL)中加入活性二氧化锰(10.0g)，并在50℃搅拌混合物过夜。滤出二氧化锰，并减压浓缩滤液。用二异丙醚洗涤残余物，得到标题目标化合物(1.49g，63％)，为白色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 2.65(s，3H)，7.65(d，J＝8.7Hz，1H)，7.77(dd，J＝8.7，1.5Hz，1H)，8.05-8.08(m，1H)，10.08(s，1H)。 
(5)2-[环己基(羟基)甲基]-3-甲基-1-苯并呋喃-5-腈 
在0℃，向上面合成的2-甲酰基-3-甲基-1-苯并呋喃-5-腈(1.49g)的四氢呋喃溶液(30mL)中加入1.0M的环己基溴化镁的四氢呋喃溶液(12.1mL)，并搅拌混合物1小时。加入饱和氯化铵水溶液，淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取反应混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(25％乙酸乙酯/己烷)，而后用NH硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯)，得到标题目标化合物(922mg，43％)，为浅黄色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.84-1.43(m，6H)，1.48-1.99(m，5H)，2.03-2.19(m，1H)，2.24(s，3H)，4.56(dd，J＝8.4，5.4Hz，1H)，7.47-7.51(m，1H)，7.52-7.57(m，1H)，7.78-7.81(m，1H)。 
(6)2-[氯(环己基)甲基]-3-甲基-1-苯并呋喃-5-腈 
向上面合成的2-[环己基(羟基)甲基]-3-甲基-1-苯并呋喃-5-腈(922mg)的甲苯溶液(10mL)中加入亚硫酰氯(374μL)，并在100℃搅拌混合物1小时。向反应混合物中倒入冰冷却的饱和碳酸氢钠水溶液，并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，减压浓缩，得到标题目标化合物(868mg，88％)，为浅黄色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.85-1.55(m，6H)，1.62-1.74(m，2H)，1.79-1.90(m，1H)，2.10-2.22(m，1H)，2.26(s，3H)，2.28-2.39(m，1H)，4.80(d，J＝9.6Hz，1H)，7.51-7.55(m，1H)，7.56-7.61(m，1H)，7.81-7.83(m，1H)。 
(7)4-{[(5-氰基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)(环己基)甲基]氨基}苯甲酸 
向上面合成的2-[氯(环己基)甲基]-3-甲基-1-苯并呋喃-5-腈(868mg)、4-氨基苯甲酸甲酯(546mg)、碘化钠(902mg)和N，N-二甲基甲酰胺(10mL)的混合物中加入碳酸钠(638mg)，并在80℃搅拌混合物过夜。加入1N盐酸，以便淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(30％乙酸乙酯/己烷)，得到浅棕色固体。向所获得固体、四氢呋喃(20mL)，水(8mL)和乙醇(10mL)的混合物中加入1N氢氧化锂水溶液(3.38mL)，在回流加热条件下搅拌混合物过夜，并减压浓缩。将残余物溶于水(40mL)中，在0℃加入1N盐酸(3.50mL)。过滤收集得到的沉淀，得到标题目标化合物(621mg，53％)，为白色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.90-1.41(m，5H)，1.44-1.56(m，1H)，1.62-2.01(m，4H)，2.03-2.14(m，1H)，2.28(s，3H)，4.40-4.51(m，1H)，4.52-4.67(m，1H)，6.56(d，J＝8.8Hz，2H)，7.41-7.46(m，1H)，7.49-7.54(m，1H)，7.75-7.77(m，1H)，7.85(d，J＝8.8Hz，2H)。 
(8)3-{[(4-{[(5-氰基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)(环己基)甲基]氨基}苯基)羰基]氨基}丙酸乙酯 
向上面合成的4-{[(5-氰基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)(环己基)甲基]氨基}苯甲酸(250mg)、β-丙氨酸乙酯盐酸盐(148mg)、1-羟基苯并三唑一水合物(148mg)、三乙胺(269μL)和N，N-二甲基甲酰胺(10mL)的混合物中加入1-乙 基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(185mg)，并在室温下搅拌混合物过夜。加入1N盐酸，以便淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(50％乙酸乙酯/己烷)，得到标题目标化合物(195mg，62％)，为无色油状物。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.95-1.38(m，8H)，1.45-1.63(m，3H)，1.63-1.99(m，2H)，2.03-2.15(m，1H)，2.27(s，3H)，2.54-2.61(m，2H)，3.61-3.70(m，2H)，4.14(q，J＝7.2Hz，2H)，4.39-4.46(m，1H)，6.53-6.64(m，3H)，7.41-7.45(m，1H)，7.48-7.53(m，1H)，7.55(d，J＝8.7Hz，2H)，7.76(d，J＝1.5Hz，1H)。 
(9)3-{[(4-{[(5-氰基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)(环己基)甲基]氨基}苯基)羰基]氨基}丙酸 
向上面合成的3-{[(4-{[(5-氰基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)(环己基)甲基]氨基}苯基)羰基]氨基}丙酸乙酯(195mg)、四氢呋喃(5mL)和乙醇(5mL)的混合物中加入1N氢氧化锂水溶液(800μL)，在室温下搅拌混合物5小时，并减压浓缩。将残余物溶于水(10mL)中，在0℃加入1N盐酸(800μL)。过滤收集得到的沉淀，得到标题目标化合物(168mg，92％)，为白色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.94-1.37(m，5H)，1.43-1.54(m，1H)，1.62-1.98(m，4H)，2.03-2.14(m，1H)，2.26(s，3H)，2.57-2.67(m，2H)，3.54-3.70(m，2H)，4.42(d，J＝8.1Hz，1H)，6.51-6.65(m，3H)，7.39-7.44(m，1H)，7.45-7.56(m，3H)，7.74(d，J＝1.1Hz，1H)。 
实施例A99 
3-{[(4-{[(5-氰基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)(环己基)甲基]氨基}苯基)羰基](甲基)氨基}丙酸 
Figure BPA00001253138503361
(1)3-{[(4-{[(5-氰基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)(环己基)甲基]氨基}苯基)羰基](甲基)氨基}丙酸乙酯 
向实施例A98(7)合成的4-{[(5-氰基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)(环己基)甲基]氨基}苯甲酸(250mg)、3-(甲基氨基)丙酸乙酯(127mg)、1-羟基苯并三唑一水合物(148mg)、三乙胺(269μL)和N，N-二甲基甲酰胺(10mL)的混合物中加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(185mg)，并在室温下搅拌混合物过夜。加入1N盐酸，以便淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(50％乙酸乙酯/己烷)，得到标题目标化合物(193mg，60％)，为无色油状物。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.95-1.38(m，8H)，1.44-1.54(m，1H)，1.62-1.98(m，4H)，2.05-2.15(m，1H)，2.27(s，3H)，2.55-2.66(m，2H)，3.00(s，3H)，3.70(t，J＝7.1Hz，2H)，4.11(q，J＝7.0Hz，2H)，4.26-4.33(m，1H)，4.40(t，J＝7.9Hz，1H)，6.55(d，J＝8.6Hz，2H)，7.21(d，J＝8.6Hz，2H)，7.40-7.46(m，1H)，7.48-7.54(m，1H)，7.76(d，J＝1.5Hz，1H)。 
(2)3-{[(4-{[(5-氰基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)(环己基)甲基]氨基}苯基)羰基](甲基)氨基}丙酸 
向上面合成的3-{[(4-{[(5-氰基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)(环己基)甲基]氨基}苯基)羰基](甲基)氨基}丙酸乙酯(193mg)、四氢呋喃(5mL)和乙醇(5mL)的混合物中加入1N氢氧化锂水溶液(770μL)，在室温下搅拌混合物3小时，并减压浓缩。将残余物溶于水(10mL)中，在0℃加入1N盐酸(770μL)。过滤收集得到的沉淀，得到标题目标化合物(163mg，90％)，为白色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.94-1.37(m，5H)，1.44-1.54(m，1H)，1.62-1.98(m，4H)，2.04-2.15(m，1H)，2.27(s，3H)，2.61-2.70(m，2H)，3.03(s，3H)，3.69(t，J＝6.5Hz，2H)，4.40(d，J＝7.9Hz，1H)，6.55(d，J＝8.9Hz，2H)，7.24(d，J＝8.9Hz，2H)，7.40-7.46(m，1H)，7.48-7.53(m，1H)，7.76(d，J＝1.1Hz，1H)。 
实施例A100 
3-{[(4-{[1-(5-氯-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-3-甲基丁基]氨基}苯基)羰基] 氨基}丙酸 
(1)1-(5-氯-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-3-甲基丁-1-醇 
在0℃，向实施例A88(2)合成的5-氯-3-甲基-1-苯并呋喃-2-甲醛(1.00g)的四氢呋喃溶液(20mL)中加入1.0M的异丁基溴化镁的四氢呋喃溶液(10.3mL)，并搅拌混合物1小时。加入饱和氯化铵水溶液，淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取反应混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(20％乙酸乙酯/己烷)，得到标题目标化合物(650mg，50％)，为无色油状物。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.91-0.98(m，6H)，1.53-1.70(m，1H)，1.71-1.97(m，3H)，2.22(s，3H)，4.89-4.98(m，1H)，7.19-7.23(m，1H)，7.31-7.35(m，1H)，7.43(d，J＝2.2Hz，1H)。 
(2)5-氯-2-(1-氯-3-甲基丁基)-3-甲基-1-苯并呋喃 
向上面合成的1-(5-氯-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-3-甲基丁-1-醇(650mg)的甲苯溶液(10mL)中加入亚硫酰氯(225μL)，并在50℃搅拌混合物2小时。向反应混合物中倒入冰冷却的饱和碳酸氢钠水溶液，并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，减压浓缩，得到标题目标化合物(668mg，96％)，为浅黄色油状物。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.93(d，J＝2.5Hz，3H)，0.95(d，J＝2.7Hz，3H)，1.58-1.74(m，1H)，2.06-2.21(m，2H)，2.23(s，3H)，5.17(t，J＝8.0Hz，1H)，7.22-7.27(m，1H)，7.34-7.38(m，1H)，7.44(d，J＝2.2Hz，1H)。 
(3)4-{[1-(5-氯-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-3-甲基丁基]氨基}苯甲酸 
向上面合成的5-氯-2-(1-氯-3-甲基丁基)-3-甲基-1-苯并呋喃(668mg)、4-氨基苯甲酸甲酯(410mg)、碘化钠(737mg)和N，N-二甲基甲酰胺(10mL)的混 合物中加入碳酸钠(521mg)，并在80℃搅拌混合物8小时。加入1N盐酸，以便淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(15％乙酸乙酯/己烷)，得到黄色油状物。向获得的油状物、四氢呋喃(10mL)和乙醇(10mL)的混合物中加入1N氢氧化钠水溶液(10.0mL)，并在回流加热条件下搅拌混合物8小时，减压浓缩。将残余物溶于水(20mL)中，在0℃加入1N盐酸(10.0mL)。过滤收集得到的沉淀，得到标题目标化合物(394mg，43％)，为浅黄色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.92(d，J＝6.6Hz，3H)，1.01(d，J＝6.6Hz，3H)，1.47-1.65(m，1H)，1.87(t，J＝7.4Hz，2H)，2.27(s，3H)，4.75(t，J＝7.4Hz，1H)，6.58(d，J＝8.7Hz，2H)，7.16-7.21(m，1H)，7.27-7.31(m，1H)，7.40(d，J＝2.1Hz，1H)，7.86(d，J＝8.7Hz，2H)。 
(4)3-{[(4-{[1-(5-氯-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-3-甲基丁基]氨基}苯基)羰基]氨基}丙酸乙酯 
向上面合成的4-{[1-(5-氯-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-3-甲基丁基]氨基}苯甲酸(180mg)、β-丙氨酸乙酯盐酸盐(112mg)、1-羟基苯并三唑一水合物(111mg)、三乙胺(202μL)和N，N-二甲基甲酰胺(10mL)的混合物中加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(139mg)，并在室温下搅拌混合物2.5天。加入1N盐酸，以便淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(50％乙酸乙酯/己烷)，得到标题目标化合物(196mg，86％)，为无色油状物。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.91(d，J＝6.3Hz，3H)，1.00(d，J＝6.6Hz，3H)，1.25(t，J＝7.1Hz，3H)，1.48-1.64(m，1H)，1.85(t，J＝7.3Hz，2H)，2.25(s，3H)，2.55-2.62(m，2H)，3.61-3.69(m，2H)，4.13(q，J＝7.1Hz，2H)，4.30-4.39(m，1H)，4.65-4.76(m，1H)，6.53-6.65(m，3H)，7.13-7.19(m，1H)，7.23-7.29(m，1H)，7.38(d，J＝2.2Hz，1H)，7.55(d，J＝8.8Hz，2H)。 
(5)3-{[(4-{[1-(5-氯-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-3-甲基丁基]氨基}苯基)羰基]氨基}丙酸 
向上面合成的3-{[(4-{[1-(5-氯-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-3-甲基丁基]氨 基}苯基)羰基]氨基}丙酸乙酯(196mg)、四氢呋喃(5mL)和乙醇(5mL)的混合物中加入1N氢氧化钠水溶液(1.50mL)，在室温下搅拌混合物2小时，并减压浓缩。将残余物溶于水(10mL)中，在0℃加入1N盐酸(1.50mL)。过滤收集得到的沉淀，得到标题目标化合物(170mg，92％)，为白色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.91(d，J＝6.8Hz，3H)，1.00(d，J＝6.4Hz，3H)，1.48-1.63(m，1H)，1.85(t，J＝7.5Hz，2H)，2.24(s，3H)，2.64(t，J＝5.9Hz，2H)，3.60-3.69(m，2H)，4.70(t，J＝7.5Hz，1H)，6.57(d，J＝8.7Hz，2H)，6.62(t，J＝6.1Hz，1H)，7.14-7.19(m，1H)，7.24-7.29(m，1H)，7.38(d，J＝1.9Hz，1H)，7.54(d，J＝8.7Hz，2H)。 
实施例A101 
3-{[(4-{[1-(5-氯-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-3-甲基丁基]氨基}苯基)羰基](甲基)氨基}丙酸 
Figure BPA00001253138503401
(1)3-{[(4-{[1-(5-氯-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-3-甲基丁基]氨基}苯基)羰基](甲基)氨基}丙酸乙酯 
向实施例A100(3)合成的4-{[1-(5-氯-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-3-甲基丁基]氨基}苯甲酸(180mg)、3-(甲基氨基)丙酸乙酯(95.2mg)、1-羟基苯并三唑一水合物(111mg)、三乙胺(202μL)和N，N-二甲基甲酰胺(10mL)的混合物中加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(139mg)，并在室温下搅拌混合物2.5天。加入1N盐酸，以便淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(55％乙酸乙酯/己烷)，得到标题目标化合物(199mg，86％)，为无色油状物。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.91(d，J＝6.6Hz，3H)，1.00(d，J＝6.6Hz，3H)，1.23(t，J＝7.1Hz，3H)，1.49-1.64(m，1H)，1.84(t，J＝7.3Hz，2H)，2.25(s，3 H)，2.56-2.67(m，2H)，3.01(s，3H)，3.70(t，J＝7.0Hz，2H)，4.06-4.17(m，2H)，4.19-4.29(m，1H)，4.63-4.73(m，1H)，6.56(d，J＝8.5Hz，2H)，7.14-7.19(m，1H)，7.22(d，J＝8.5Hz，2H)，7.25-7.29(m，1H)，7.38(d，J＝2.2Hz，1H)。 
(2)3-{[(4-{[1-(5-氯-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-3-甲基丁基]氨基}苯基)羰基](甲基)氨基}丙酸 
向上面合成的3-{[(4-{[1-(5-氯-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-3-甲基丁基]氨基}苯基)羰基](甲基)氨基}丙酸乙酯(199mg)、四氢呋喃(5mL)和乙醇(5mL)的混合物中加入1N氢氧化钠水溶液(1.50mL)，在室温下搅拌混合物2小时，并减压浓缩。将残余物溶于水(10mL)中，在0℃加入1N盐酸(1.50mL)。过滤收集得到的沉淀，得到标题目标化合物(174mg，93％)，为白色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.92(d，J＝6.8Hz，3H)，1.00(d，J＝6.8Hz，3H)，1.48-1.64(m，1H)，1.85(t，J＝7.2Hz，2H)，2.25(s，3H)，2.67(t，J＝6.3Hz，2H)，3.04(s，3H)，3.71(t，J＝6.3Hz，2H)，4.69(t，J＝7.6Hz，1H)，6.57(d，J＝8.7Hz，2H)，7.15-7.20(m，1H)，7.22-7.31(m，3H)，7.39(d，J＝1.9Hz，1H)。 
实施例A102 
3-{[(4-{[(3-溴-5-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)(环己基)甲基]氨基}苯基)羰基]氨基}丙酸 
Figure BPA00001253138503411
(1)N，5-二甲氧基-N-甲基-1-苯并呋喃-2-甲酰胺 
向2-羟基-5-甲氧苯甲醛(10.0g)的N，N-二甲基甲酰胺溶液(100mL)中加入2-氯-N-甲氧基-N-甲基乙酰胺(12.1g)、碘化钠(24.0g)和碳酸钾(22.1g)，并在50℃搅拌混合物过夜。将反应混合物冷却至室温，并滤出不溶性物质。向滤液中加入1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(9.82mL)，并在120℃搅拌混合物2小时。加入1N盐酸，以便淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取混合物。用 饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(40％乙酸乙酯/己烷)，得到标题目标化合物(9.42g，61％)，为黄色油状物。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 3.42(s，3H)，3.83(s，3H)，3.85(s，3H)，7.01-7.06(m，1H)，7.07-7.09(m，1H)，7.43-7.45(m，1H)，7.46-7.51(m，1H)。 
(2)3-溴-N，5-二甲氧基-N-甲基-1-苯并呋喃-2-甲酰胺 
向上面合成的N，5-二甲氧基-N-甲基-1-苯并呋喃-2-甲酰胺(9.24g)的乙酸溶液(100mL)中逐滴加入溴(2.21mL)，并在室温下搅拌混合物过夜。过滤收集得到的沉淀，用二异丙醚洗涤，得到标题目标化合物(9.48g，77％)，为橙色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 3.43(s，3H)，3.85(s，3H)，3.95(s，3H)，7.09(d，J＝9.0Hz，1H)，7.46-7.54(m，2H)。 
(3)3-溴-5-甲氧基-1-苯并呋喃-2-甲醛 
在0℃，向上面合成的3-溴-N，5-二甲氧基-N-甲基-1-苯并呋喃-2-甲酰胺(4.00g)的四氢呋喃溶液(40mL)中加入氢化锂铝(241mg)，并搅拌混合物1小时。另外加入氢化锂铝(241mg)，并在0℃搅拌混合物1小时。加入1N盐酸，以便淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(20％乙酸乙酯/己烷)，得到标题目标化合物(880mg，27％)，为浅黄色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 3.96(s，3H)，7.17(d，J＝9.1Hz，1H)，7.48-7.53(m，1H)，7.55-7.56(m，1H)，9.85(s，1H)。 
(4)(3-溴-5-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)(环己基)甲醇 
在-78℃，向上面合成的3-溴-5-甲氧基-1-苯并呋喃-2-甲醛(2.26g)的四氢呋喃溶液(50mL)中加入1.0M的环己基溴化镁的四氢呋喃溶液(13.3mL)，并在-78℃搅拌混合物30分钟，然后在0℃搅拌1小时。加入饱和氯化铵水溶液，淬灭反应，在蒸发器中蒸发四氢呋喃，用乙酸乙酯萃取残余物。用饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(20％乙酸乙酯/己烷)，得到标题目标化合物(1.82g，67％)，为黄色油状 物。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.99-1.37(m，5H)，1.49-1.60(m，1H)，1.62-2.02(m，6H)，3.93(s，3H)，4.53(t，J＝6.0Hz，1H)，6.63(s，1H)，6.89(d，J＝8.8Hz，1H)，7.34(d，J＝8.8Hz，1H)。 
(5)3-溴-2-[氯(环己基)甲基]-5-甲氧基-1-苯并呋喃 
向上面合成的(3-溴-5-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)(环己基)甲醇(1.82g)的甲苯溶液(20mL)中加入亚硫酰氯(469μL)，并在100℃搅拌混合物1.5小时。向反应混合物中倒入冰冷却的饱和碳酸氢钠水溶液，并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，减压浓缩，得到标题目标化合物(1.73g，90％)，为黄色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.98-1.39(m，5H)，1.51-1.87(m，4H)，2.03-2.21(m，2H)，3.92(s，3H)，4.74(d，J＝8.0Hz，1H)，6.68(s，1H)，6.92(d，J＝8.8Hz，1H)，7.36(d，J＝8.8Hz，1H)。 
(6)4-{[(3-溴-5-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)(环己基)甲基]氨基}苯甲酸 
向上面合成的3-溴-2-[氯(环己基)甲基]-5-甲氧基-1-苯并呋喃(1.73g)、4-氨基苯甲酸甲酯(878mg)、碘化钠(1.45g)和N，N-二甲基甲酰胺(30mL)的混合物中加入碳酸钠(1.03g)，并在80℃搅拌混合物8小时。加入1N盐酸，以便淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(25％乙酸乙酯/己烷)，得到黄色油状物。向获得的油状物、四氢呋喃(10mL)和乙醇(10mL)的混合物中加入1N氢氧化钠水溶液(10.0mL)，并在回流加热条件下搅拌混合物5小时，减压浓缩。将残余物溶于水(20mL)中，在0℃加入1N盐酸(10.0mL)。过滤收集得到的沉淀，得到标题目标化合物(318mg，14％)，为淡棕色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.04-1.37(m，5H)，1.55-1.86(m，4H)，1.87-2.02(m，2H)，3.90(s，3H)，4.44(d，J＝6.6Hz，1H)，6.56(s，1H)，6.61(d，J＝8.9Hz，2H)，6.87(d，J＝9.0Hz，1H)，7.29-7.35(m，1H)，7.87(d，J＝8.9Hz，2H)。 
(7)3-{[(4-{[(3-溴-5-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)(环己基)甲基]氨基}苯基) 羰基]氨基}丙酸乙酯 
向上面合成的4-{[(3-溴-5-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)(环己基)甲基]氨基}苯甲酸(125mg)、β-丙氨酸乙酯盐酸盐(63.0mg)、1-羟基苯并三唑一水合物(62.9mg)、三乙胺(114μL)和N，N-二甲基甲酰胺(10mL)的混合物中加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(78.6mg)，并在室温下搅拌混合物过夜。加入1N盐酸，以便淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(50％乙酸乙酯/己烷)，得到标题目标化合物(134mg，88％)，为浅黄色油状物。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.03-1.37(m，8H)，1.54-1.85(m，4H)，1.87-1.99(m，2H)，2.56-2.61(m，2H)，3.62-3.70(m，2H)，3.90(s，3H)，4.14(q，J＝7.1Hz，2H)，4.36-4.41(m，2H)，6.53(d，J＝0.8Hz，1H)，6.56-6.64(m，3H)，6.86(d，J＝8.8Hz，1H)，7.29(dd，J＝8.8，0.8Hz，1H)，7.56(d，J＝8.8Hz，2H)。 
(8)3-{[(4-{[(3-溴-5-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)(环己基)甲基]氨基}苯基)羰基]氨基}丙酸 
向上面合成的3-{[(4-{[(3-溴-5-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)(环己基)甲基]氨基}苯基)羰基]氨基}丙酸乙酯(134mg)、四氢呋喃(5mL)和乙醇(5mL)的混合物中加入1N氢氧化钠水溶液(1.00mL)，在室温下搅拌混合物2.5小时，并减压浓缩。将残余物溶于水(10mL)中，在0℃加入1N盐酸(1.00mL)。过滤收集得到的沉淀，得到标题目标化合物(116mg，91％)，为淡棕色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.02-1.35(m，5H)，1.53-1.84(m，4H)，1.84-1.99(m，2H)，2.61(t，J＝5.7Hz，2H)，3.59-3.68(m，2H)，3.89(s，3H)，4.38(d，J＝6.4Hz，1H)，6.52-6.66(m，4H)，6.85(d，J＝8.9Hz，1H)，7.30(dd，J＝8.9，0.8Hz，1H)，7.54(d，J＝8.7Hz，2H)。 
实施例A103 
3-{[(4-{[(3-溴-5-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)(环己基)甲基]氨基}苯基)羰基](甲基)氨基}丙酸 
Figure BPA00001253138503451
(1)3-{[(4-{[(3-溴-5-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)(环己基)甲基]氨基}苯基)羰基](甲基)氨基}丙酸乙酯 
向实施例A102(6)合成的4-{[(3-溴-5-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)(环己基)甲基]氨基}苯甲酸(125mg)、3-(甲基氨基)丙酸乙酯(53.8mg)、1-羟基苯并三唑一水合物(62.9mg)、三乙胺(114μL)和N，N-二甲基甲酰胺(10mL)的混合物中加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(78.6mg)，并在室温下搅拌混合物过夜。加入1N盐酸，以便淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(35％乙酸乙酯/己烷)，得到标题目标化合物(124mg，79％)，为浅黄色油状物。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.04-1.36(m，8H)，1.55-1.85(m，4H)，1.86-2.00(m，2H)，2.62(t，J＝7.0Hz，2H)，3.02(s，3H)，3.72(t，J＝7.0Hz，2H)，3.91(s，3H)，4.12(q，J＝7.1Hz，2H)，4.24-4.41(m，2H)，6.54-6.55(m，1H)，6.58(d，J＝8.8Hz，2H)，6.86(d，J＝8.8Hz，1H)，7.24(d，J＝8.8Hz，2H)，7.30(dd，J＝8.8，0.8Hz，1H)。 
(2)3-{[(4-{[(3-溴-5-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)(环己基)甲基]氨基}苯基)羰基](甲基)氨基}丙酸 
向上面合成的3-{[(4-{[(3-溴-5-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)(环己基)甲基]氨基}苯基)羰基](甲基)氨基}丙酸乙酯(124mg)、四氢呋喃(5mL)和乙醇(5mL)的混合物中加入1N氢氧化钠水溶液(1.00mL)，在室温下搅拌混合物2小时，并减压浓缩。将残余物溶于水(10mL)中，在0℃加入1N盐酸(1.00mL)，用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，并减压浓缩。将残余物溶于乙醇(5mL)中，加入1N氢氧化钠水溶液(500μL)，减压浓缩混合物。将残余物溶于水(5mL)中，在0℃加入1N盐酸(500μL)。过滤收集得到的沉淀，得到标题目标化合物(107mg，91％)，为白色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.03-1.36(m，5H)，1.53-1.84(m，4H)，1.85-2.00(m，2H)，2.62-2.75(m，2H)，3.05(s，3H)，3.70(t，J＝6.2Hz，2H)，3.90(s，3H)，4.37(d，J＝6.4Hz，1H)，6.55(s，1H)，6.58(d，J＝8.7Hz，2H)，6.87(d，J＝8.9Hz，1H)，7.22-7.35(m，3H)。 
实施例A104 
3-{[(4-{[2-乙基-1-(5-甲氧基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)丁基]氨基}苯基)羰基]氨基}丙酸 
Figure BPA00001253138503461
(1)(2-乙酰基-4-甲氧基苯氧基)乙酸 
向1-(2-羟基-5-甲氧基苯基)乙酮(25.0g)、溴乙酸甲酯(15.5mL)和N，N-二甲基甲酰胺(250mL)的混合物中加入碳酸钾(31.1g)，并在室温下搅拌混合物过夜。滤出不溶性物质，将1N盐酸加入到滤液中，用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，减压浓缩，得到棕色固体。向获得的固体、四氢呋喃(300mL)和乙醇(300mL)的混合物中加入1N氢氧化钠水溶液(300mL)，并在室温下搅拌混合物过夜，减压浓缩。在0℃，将1N盐酸(300mL)加入到残余物中，过滤收集得到的沉淀，得到标题目标化合物(34.2g，定量)，为白色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 2.67(s，3H)，3.83(s，3H)，4.72(s，2H)，6.92(d，J＝9.0Hz，1H)，7.04-7.09(m，1H)，7.29(d，J＝3.0Hz，1H)。 
(2)5-甲氧基-3-甲基-1-苯并呋喃 
将上面合成的(2-乙酰基-4-甲氧基苯氧基)乙酸(10.0g)、乙酸酐(18.3g)和乙酸(100mL)的混合物在110℃搅拌5小时，倒入水中，用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(5％乙酸乙酯/己烷)，得到标题目标化 合物(5.87g，81％)，为无色油状物。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 2.21(d，J＝1.1Hz，3H)，3.86(s，3H)，6.85-6.91(m，1H)，6.95(d，J＝2.7Hz，1H)，7.33(d，J＝8.8Hz，1H)，7.35-7.39(m，1H)。 
(3)2-乙基-1-(5-甲氧基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)丁-1-酮 
向上面合成的5-甲氧基-3-甲基-1-苯并呋喃(2.00g)、2-乙基丁酰氯(1.85mL)和硝基甲烷(30mL)的混合物中加入氯化铝(3.28g)，并在室温下搅拌混合物1.5小时。加入水，以便淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取反应混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(6％乙酸乙酯/己烷)，得到标题目标化合物(3.12g，97％)，为浅黄色油状物。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.86-0.95(m，6H)，1.52-1.66(m，2H)，1.72-1.88(m，2H)，2.59(s，3H)，3.29-3.41(m，1H)，3.88(s，3H)，7.00-7.02(m，1H)，7.06-7.11(m，1H)，7.37-7.42(m，1H)。 
(4)4-{[2-乙基-1-(5-甲氧基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)丁基]氨基}苯甲酸甲酯 
向上面合成的2-乙基-1-(5-甲氧基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)丁-1-酮(800mg)、4-氨基苯甲酸甲酯(464mg)、三乙胺(3.43mL)和二氯甲烷(10mL)的混合物中加入氯化钛(IV)(404μL)，并在氩气氛中、在室温下搅拌混合物过夜。加入饱和碳酸氢钠水溶液，淬灭反应，在蒸发器中蒸发二氯甲烷，用乙酸乙酯萃取残余物。用饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，减压浓缩，得到暗棕色油状物。向所获得油状物的四氢呋喃溶液(20mL)中加入乙酸(882μL)和氰基硼氢化钠(386mg)，并在室温下搅拌混合物1.5小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液，淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取反应混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(20％乙酸乙酯/己烷)，得到标题目标化合物(718mg，59％)，为棕色油状物。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.85(t，J＝7.4Hz，3H)，0.95(t，J＝7.3Hz，3H)，1.14-1.74(m，4H)，1.81-1.95(m，1H)，2.23(s，3H)，3.81(s，3H)，3.83(s，3H)，4.47-4.53(m，1H)，4.59(t，J＝8.1Hz，1H)，6.56(d，J＝8.8Hz，2H)，6.81(dd，J＝8.8， 2.6Hz，1H)，6.86(d，J＝2.6Hz，1H)，7.24(d，J＝8.8Hz，1H)，7.79(d，J＝8.8Hz，2H)。 
(5)4-{[2-乙基-1-(5-甲氧基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)丁基]氨基}苯甲酸 
向上面合成的4-{[2-乙基-1-(5-甲氧基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)丁基]氨基}苯甲酸甲酯(718mg)、四氢呋喃(5mL)和乙醇(5mL)的混合物中加入1N氢氧化钠水溶液(5.00mL)，在回流加热条件下搅拌混合物过夜，并减压浓缩。将残余物溶于水(10mL)中，在0℃加入1N盐酸(5.00mL)。过滤收集得到的沉淀，得到标题目标化合物(574mg，83％)，为白色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.85(t，J＝7.4Hz，3H)，0.95(t，J＝7.3Hz，3H)，1.16-1.74(m，4H)，1.82-1.95(m，1H)，2.24(s，3H)，3.83(s，3H)，4.54-4.66(m，2H)，6.58(d，J＝8.8Hz，2H)，6.83(dd，J＝8.8，2.6Hz，1H)，6.88(d，J＝2.6Hz，1H)，7.25(d，J＝8.8Hz，1H)，7.85(d，J＝8.8Hz，2H)。 
(6)3-{[(4-{[2-乙基-1-(5-甲氧基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)丁基]氨基}苯基)羰基]氨基}丙酸乙酯 
向上面合成的4-{[2-乙基-1-(5-甲氧基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)丁基]氨基}苯甲酸(250mg)、β-丙氨酸乙酯盐酸盐(151mg)、1-羟基苯并三唑一水合物(151mg)、三乙胺(275μL)和N，N-二甲基甲酰胺(10mL)的混合物中加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(188mg)，并在室温下搅拌混合物1天。加入1N盐酸，以便淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(55％乙酸乙酯/己烷)，得到标题目标化合物(85.0mg，27％)，为浅黄色油状物。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.87(t，J＝7.4Hz，3H)，0.95(t，J＝7.4Hz，3H)，1.24(t，J＝7.1Hz，3H)，1.30-1.74(m，4H)，1.81-1.93(m，1H)，2.23(s，3H)，2.54-2.62(m，2H)，3.65(q，J＝6.1Hz，2H)，3.83(s，3H)，4.13(q，J＝7.1Hz，2H)，4.40(d，J＝8.8Hz，1H)，4.52-4.60(m，1H)，6.53-6.62(m，3H)，6.78-6.84(m，1H)，6.86(d，J＝2.7Hz，1H)，7.22(s，1H)，7.54(d，J＝8.8Hz，2H)。 
(7)3-{[(4-{[2-乙基-1-(5-甲氧基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)丁基]氨基}苯 基)羰基]氨基}丙酸 
向上面合成的3-{[(4-{[2-乙基-1-(5-甲氧基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)丁基]氨基}苯基)羰基]氨基}丙酸乙酯(85.0mg)、四氢呋喃(5mL)和乙醇(5mL)的混合物中加入1N氢氧化钠水溶液(1.00mL)，在室温下搅拌混合物2小时，并减压浓缩。将残余物溶于水(10mL)中，在0℃加入1N盐酸(1.00mL)。过滤收集得到的沉淀，得到标题目标化合物(75.4mg，94％)，为白色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.84(t，J＝7.3Hz，3H)，0.94(t，J＝7.3Hz，3H)，1.14-1.72(m，4H)，1.79-1.93(m，1H)，2.22(s，3H)，2.62(t，J＝5.7Hz，2H)，3.58-3.68(m，2H)，3.82(s，3H)，4.57(d，J＝7.7Hz，1H)，6.52-6.62(m，3H)，6.81(dd，J＝8.9，2.5Hz，1H)，6.86(d，J＝2.5Hz，1H)，7.24(d，J＝8.9Hz，1H)，7.52(d，J＝8.9Hz，2H)。 
实施例A105 
3-{[(4-{[2-乙基-1-(5-甲氧基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)丁基]氨基}苯基)羰基](甲基)氨基}丙酸 
Figure BPA00001253138503491
(1)3-{[(4-{[2-乙基-1-(5-甲氧基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)丁基]氨基}苯基)羰基](甲基)氨基}丙酸乙酯 
向实施例A104(5)合成的4-{[2-乙基-1-(5-甲氧基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)丁基]氨基}苯甲酸(250mg)、3-(甲基氨基)丙酸乙酯(129mg)、1-羟基苯并三唑一水合物(151mg)、三乙胺(275μL)和N，N-二甲基甲酰胺(10mL)的混合物中加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(188mg)，并在室温下搅拌混合物1天。加入1N盐酸，以便淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(55％乙酸乙酯/己烷)，得到标题目标化合物(261mg，81％)，为浅黄色油状物。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.85(t，J＝7.4Hz，3H)，0.94(t，J＝7.4Hz，3H)，1.23(t，J＝7.1Hz，3H)，1.29-1.73(m，4H)，1.79-1.93(m，1H)，2.22(s，3H)，2.61(t，J＝7.1Hz，2H)，3.01(s，3H)，3.70(t，J＝7.1Hz，2H)，3.83(s，3H)，4.11(q，J＝7.1Hz，2H)，4.28(d，J＝8.5Hz，1H)，4.50-4.58(m，1H)，6.55(d，J＝8.7Hz，2H)，6.79-6.83(m，1H)，6.86(d，J＝2.5Hz，1H)，7.20(d，J＝8.7Hz，2H)，7.24(d，J＝8.8Hz，1H)。 
(2)3-{[(4-{[2-乙基-1-(5-甲氧基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)丁基]氨基}苯基)羰基](甲基)氨基}丙酸 
向上面合成的3-{[(4-{[2-乙基-1-(5-甲氧基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)丁基]氨基}苯基)羰基](甲基)氨基}丙酸乙酯(261mg)、四氢呋喃(5mL)和乙醇(5mL)的混合物中加入1N氢氧化钠水溶液(1.00mL)，在室温下搅拌混合物1小时，并减压浓缩。将残余物溶于水(10mL)中，在0℃加入1N盐酸(1.00mL)。过滤收集得到的沉淀，得到标题目标化合物(231mg，94％)，为淡棕色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.85(t，J＝7.3Hz，3H)，0.94(t，J＝7.4Hz，3H)，1.15-1.73(m，4H)，1.80-1.93(m，1H)，2.23(s，3H)，2.65(t，J＝6.6Hz，2H)，3.03(s，3H)，3.69(t，J＝6.6Hz，2H)，3.83(s，3H)，4.55(d，J＝7.7Hz，1H)，6.56(d，J＝8.9Hz，2H)，6.82(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)，6.87(d，J＝2.4Hz，1H)，7.20-7.28(m，3H)。 
实施例A106 
3-[({4-[(1-{5-氯-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-吲哚-2-基}庚基)氨基]苯基}羰基)氨基]丙酸 
(1)5-氯-N-甲氧基-N-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺 
向5-氯-1H-吲哚-2-羧酸(15.0g)、N，O-二甲基羟胺盐酸盐(8.97g)、1-羟基苯并三唑一水合物(14.1g)、三乙胺(25.6mL)和N，N-二甲基甲酰胺(200mL)的混合物中加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(17.6g)，并在室温下搅拌混合物。加入1N盐酸，以便淬灭反应，过滤收集得到的沉淀，得到题目标化合物(15.5g，84％)，为淡棕色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 3.43(s，3H)，3.85(s，3H)，7.14-7.18(m，1H)，7.25(dd，J＝8.7，1.9Hz，1H)，7.36(d，J＝8.7Hz，1H)，7.66(d，J＝1.9Hz，1H)，9.32(br s，1H)。 
(2)1-(5-氯-1H-吲哚-2-基)庚烷-1-酮 
在-78℃，向上面合成的5-氯-N-甲氧基-N-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺(9.14g)的四氢呋喃溶液(100mL)中加入2.3M的己基锂的己烷溶液(50.0mL)，并在氮气氛中搅拌混合物1.5小时。另外加入2.3M的己基锂的己烷溶液(38.3mL)，并在-78℃搅拌混合物2小时。加入1N盐酸，以便淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，并减压浓缩。用己烷洗涤残余物，得到标题目标化合物(6.90g，68％)，为浅黄色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.86-0.95(m，3H)，1.26-1.48(m，6H)，1.71-1.85(m，2H)，2.92(t，J＝7.7Hz，2H)，7.11-7.14(m，1H)，7.29(dd，J＝8.8，1.9Hz，1H)，7.36(d，J＝8.8Hz，1H)，7.66-7.70(m，1H)，9.05-9.19(m，1H)。 
(3)1-{5-氯-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-吲哚-2-基}庚-1-酮 
将上面合成的1-(5-氯-1H-吲哚-2-基)庚烷-1-酮(9.14g)、3-碘代三氟甲苯(1.97mL)、溴化亚铜(I)(327mg)、碳酸钾(2.36g)和N-甲基-2-吡咯烷酮(30mL)的混合物脱气，并在180℃、在氩气氛中搅拌混合物1天。将1N盐酸加入到反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(10％乙酸乙酯/己烷)，得到标题目标化合物(0.78g，17％)，为棕色油状物。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.84-0.92(m，3H)，1.22-1.41(m，6H)，1.62-1.74(m，2H)，2.90-2.97(m，2H)，6.95(d，J＝8.8Hz，1H)，7.25(dd，J＝8.8，1.9Hz，1H)，7.35(s，1H)，7.42-7.47(m，1H)，7.49-7.53(m，1H)，7.59-7.66(m，1H)， 7.69-7.74(m，2H)。 
(4)4-[(1-{5-氯-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-吲哚-2-基}庚基)氨基]苯甲酸甲酯 
向上面合成的1-{5-氯-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-吲哚-2-基}庚烷-1-酮(709mg)、4-氨基苯甲酸甲酯(263mg)、三乙胺(1.94mL)和二氯甲烷(10mL)的混合物中加入氯化钛(IV)(229μL)，并在室温下、在氩气氛中搅拌混合物过夜。加入饱和碳酸氢钠水溶液，淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取反应混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，减压浓缩，得到暗棕色油状物。向所获得油状物的四氢呋喃溶液(10mL)中加入乙酸(498μL)和氰基硼氢化钠(219mg)，并在室温下搅拌混合物1.5小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液，淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取反应混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(15％乙酸乙酯/己烷)，得到标题目标化合物(645mg，68％)，为棕色油状物。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.84(t，J＝6.9Hz，3H)，1.12-1.41(m，8H)，1.74-1.93(m，2H)，3.83(s，3H)，4.03-4.15(m，1H)，4.41-4.52(m，1H)，6.33(d，J＝8.8Hz，2H)，6.57(s，1H)，6.88(d，J＝8.8Hz，1H)，7.09(dd，J＝8.8，1.9Hz，1H)，7.45-7.52(m，1H)，7.54-7.65(m，3H)，7.68-7.79(m，3H)。 
(5)4-[(1-{5-氯-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-吲哚-2-基}庚基)氨基]苯甲酸 
向上面合成的4-[(1-{5-氯-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-吲哚-2-基}庚基)氨基]苯甲酸甲酯(645mg)、四氢呋喃(5mL)和乙醇(5mL)的混合物中加入1N氢氧化钠水溶液(5.00mL)，在回流加热条件下搅拌混合物过夜，并减压浓缩。将残余物溶于水(10mL)中，在0℃加入1N盐酸(5.00mL)。过滤收集得到的沉淀，得到标题目标化合物(589mg，94％)，为白色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.80(t，J＝6.8Hz，3H)，1.03-1.34(m，6H)，1.63-1.83(m，2H)，4.29-4.44(m，1H)，6.18(d，J＝8.3Hz，2H)，6.49(s，1H)，6.82(d，J＝8.5Hz，1H)，7.02(dd，J＝8.5，1.9Hz，1H)，7.34-7.56(m，4H)，7.60(d，J＝7.6Hz，1H)，7.70(d，J＝8.3Hz，2H)。 
(6)3-[({4-[(1-{5-氯-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-吲哚-2-基}庚基)氨基]苯基} 羰基)氨基]丙酸乙酯 
向上面合成的4-[(1-{5-氯-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-吲哚-2-基}庚基)氨基]苯甲酸(250mg)、β-丙氨酸乙酯盐酸盐(109mg)、1-羟基苯并三唑一水合物(109mg)、三乙胺(198μL)和N，N-二甲基甲酰胺(10mL)的混合物中加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(136mg)，并在室温下搅拌混合物3天。加入1N盐酸，以便淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(50％乙酸乙酯/己烷)，得到标题目标化合物(272mg，92％)，为浅黄色油状物。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.83(t，J＝6.7Hz，3H)，1.11-1.39(m，11H)，1.75-1.90(m，2H)，2.60(t，J＝5.8Hz，2H)，3.63-3.72(m，2H)，3.93-4.04(m，1H)，4.15(q，J＝7.1Hz，2H)，4.38-4.50(m，1H)，6.35(d，J＝8.5Hz，2H)，6.53-6.64(m，2H)，6.87(d，J＝8.6Hz，1H)，7.08(dd，J＝8.6，2.1Hz，1H)，7.45-7.66(m，6H)，7.70(d，J＝7.1Hz，1H)。 
(7)3-[({4-[(1-{5-氯-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-吲哚-2-基}庚基)氨基]苯基}羰基)氨基]丙酸 
向上面合成的3-[({4-[(1-{5-氯-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-吲哚-2-基}庚基)氨基]苯基}羰基)氨基]丙酸乙酯(273mg)、四氢呋喃(5mL)和乙醇(5mL)的混合物中加入1N氢氧化钠水溶液(5.00mL)，在室温下搅拌混合物2小时，并减压浓缩。将残余物溶于水(10mL)中，在0℃加入1N盐酸(5.00mL)。过滤收集得到的沉淀，得到标题目标化合物(253mg，97％)，为白色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.78(t，J＝6.8Hz，3H)，1.01-1.32(m，8H)，1.64-1.78(m，2H)，2.30-2.43(m，2H)，3.37-3.53(m，2H)，4.29-4.43(m，1H)，6.27(d，J＝8.7Hz，2H)，6.47(s，1H)，6.76-6.89(m，2H)，7.00(dd，J＝8.7，1.9Hz，1H)，7.39-7.59(m，6H)，7.63(d，J＝7.6Hz，1H)。 
实施例A107 
3-[({4-[(1-{5-氯-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-吲哚-2-基}庚基)氨基]苯基}羰基)(甲基)氨基]丙酸 
Figure BPA00001253138503541
(1)3-[({4-[(1-{5-氯-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-吲哚-2-基}庚基)氨基]苯基}羰基)(甲基)氨基]丙酸乙酯 
向实施例A106(5)合成的4-[(1-{5-氯-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-吲哚-2-基}庚基)氨基]苯甲酸(250mg)、3-(甲基氨基)丙酸乙酯(93.1mg)、1-羟基苯并三唑一水合物(109mg)、三乙胺(198μL)和N，N-二甲基甲酰胺(10mL)的混合物中加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(136mg)，并在室温下搅拌混合物3天。加入1N盐酸，以便淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(40％乙酸乙酯/己烷)，得到标题目标化合物(254mg，84％)，为浅黄色油状物。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.83(t，J＝6.9Hz，3H)，1.11-1.37(m，11H)，1.76-1.86(m，2H)，2.62(t，J＝7.3Hz，2H)，3.02(s，3H)，3.72(t，J＝7.3Hz，2H)，3.88(d，J＝7.7Hz，1H)，4.07-4.17(m，2H)，4.35-4.46(m，1H)，6.34(d，J＝8.5Hz，2H)，6.56(s，1H)，6.88(d，J＝8.8Hz，1H)，7.08(dd，J＝8.8，2.0Hz，1H)，7.17(d，J＝8.5Hz，2H)，7.51(d，J＝7.7Hz，1H)，7.56(d，J＝2.0Hz，1H)，7.57-7.66(m，2H)，7.71(d，J＝7.7Hz，1H)。 
(2)3-[({4-[(1-{5-氯-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-吲哚-2-基}庚基)氨基]苯基}羰基)(甲基)氨基]丙酸 
向上面合成的3-[({4-[(1-{5-氯-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-吲哚-2-基}庚基)氨基]苯基}羰基)(甲基)氨基]丙酸乙酯(254mg)、四氢呋喃(5mL)和乙醇(5mL)的混合物中加入1N氢氧化钠水溶液(1.00mL)，在室温下搅拌混合物过夜，并减压浓缩。将残余物溶于水(10mL)中，在0℃加入1N盐酸(1.00mL)。过滤收集得到的沉淀，得到标题目标化合物(223mg，92％)，为白色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.81(t，J＝6.8Hz，3H)，1.06-1.35(m，8H)，1.70-1.82(m，2H)，2.39-2.49(m，2H)，2.92(s，3H)，3.51-3.72(m，2H)，4.38(t，J＝6.8Hz，1H)，6.32(d，J＝8.5Hz，2H)，6.53(s，1H)，6.86(d，J＝8.7Hz，1H)，7.05(dd，J＝8.7，1.9Hz，1H)，7.14(d，J＝8.5Hz，2H)，7.47-7.55(m，2H)，7.55-7.67(m，2H)，7.70(d，J＝7.6Hz，1H)。 
实施例A108 
3-{[(4-{[(3-氰基-5-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)(环己基)甲基]氨基}苯基)羰基]氨基}丙酸 
Figure BPA00001253138503551
(1)(3-溴-5-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)(环己基)甲酮 
在-78℃，向二甲亚砜(831mL)和四氢呋喃(20mL)的混合物中加入三氟乙酸酐(1.63mL)，搅拌混合物30分钟，并加入实施例A102(4)合成的(3-溴-5-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)(环己基)甲醇(2.03g)的四氢呋喃溶液(20mL)。在氩气氛中、在-78℃搅拌反应混合物，加入三乙胺(3.33mL)，并在室温下搅拌混合物1小时。减压浓缩反应混合物，用硅胶柱色谱纯化残余物(15％乙酸乙酯/己烷)，得到标题目标化合物(1.52g，75％)，为白色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.20-1.63(m，5H)，1.70-1.81(m，1H)，1.82-2.00(m，4H)，3.13-3.24(m，1H)，3.95(s，3H)，7.12(d，J＝9.3Hz，1H)，7.46-7.50(m，2H)。 
(2)4-{[(3-溴-5-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)(环己基)甲基]氨基}苯甲酸甲酯 
向上面合成的(3-溴-5-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)(环己基)甲酮(1.52g)、4-氨基苯甲酸甲酯(682mg)、三乙胺(5.03mL)和二氯甲烷(20mL)的混合物中加入氯化钛(IV)(593μL)，并在室温下、在氩气氛中搅拌混合物过夜。加入饱和碳酸氢钠水溶液，淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取反应混合物。用饱和盐 水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，减压浓缩，得到暗棕色油状物。向所获得油状物的四氢呋喃溶液(20mL)中加入乙酸(1.29mL)和氰基硼氢化钠(567mg)，并在室温下搅拌混合物1.5小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液，淬灭反应，在蒸发器中蒸发四氢呋喃，用乙酸乙酯萃取残余物。用饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(25％乙酸乙酯/己烷)，得到标题目标化合物(1.46g，69％)，为黄色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.03-1.38(m，5H)，1.54-1.85(m，4H)，1.85-2.01(m，2H)，3.82(s，3H)，3.90(s，3H)，4.36-4.56(m，2H)，6.54(s，1H)，6.58(d，J＝9.0Hz，2H)，6.86(d，J＝8.8Hz，1H)，7.30(d，J＝8.8Hz，1H)，7.81(d，J＝9.0Hz，2H)。 
(3)4-{[(3-氰基-5-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)(环己基)甲基]氨基}苯甲酸 
向上面合成的4-{[(3-溴-5-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)(环己基)甲基]氨基}苯甲酸甲酯(1.46g)、氰化锌(362mg)和N，N-二甲基甲酰胺(30mL)的混合物中加入四(三苯基膦)钯(0)(357mg)，脱气之后，在氩气氛中、在80℃搅拌混合物过夜。将水加入到反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(40％乙酸乙酯/己烷)，得到黄色固体。向所获得固体的四氢呋喃溶液(10mL)中加入1N氢氧化锂水溶液(2.88mL)，并在回流加热条件下搅拌混合物过夜。将乙醇(10mL)和水(10mL)加入到反应混合物中，并在回流加热条件下搅拌混合物3小时。另外加入1N氢氧化锂水溶液(1.44mL)，在回流加热条件下搅拌混合物过夜，减压浓缩。将残余物溶于水(20mL)中，在0℃加入1N盐酸(4.35mL)。过滤收集得到的沉淀，得到标题目标化合物(547mg，94％)，为浅黄色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.05-1.38(m，5H)，1.53-1.87(m，4H)，1.87-2.01(m，2H)，3.94(s，3H)，4.42-4.60(m，2H)，6.58(d，J＝8.8Hz，2H)，6.68(d，J＝0.8Hz，1H)，6.84(d，J＝9.1Hz，1H)，7.53(dd，J＝9.1，0.8Hz，1H)，7.87(d，J＝8.8Hz，2H)。 
(4)3-{[(4-{[(3-氰基-5-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)(环己基)甲基]氨基}苯基)羰基]氨基}丙酸乙酯 
向上面合成的4-{[(3-氰基-5-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)(环己基)甲基]氨基}苯甲酸(240mg)、β-丙氨酸乙酯盐酸盐(137mg)、1-羟基苯并三唑一水合物(136mg)、三乙胺(2481μL)和N，N-二甲基甲酰胺(10mL)的混合物中加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(171mg)，并在室温下搅拌混合物过夜。加入1N盐酸，以便淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(60％乙酸乙酯/己烷)，得到标题目标化合物(285mg，95％)，为黄色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.05-1.37(m，8H)，1.53-1.86(m，4H)，1.86-2.00(m，2H)，2.59(t，J＝6.3Hz，2H)，3.62-3.70(m，2H)，3.93(s，3H)，4.14(q，J＝7.1Hz，2H)，4.35-4.45(m，2H)，6.57(d，J＝8.8Hz，2H)，6.60(t，J＝5.2Hz，1H)，6.65(d，J＝0.5Hz，1H)，6.83(d，J＝9.1Hz，1H)，7.51-7.60(m，3H)。 
(5)3-{[(4-{[(3-氰基-5-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)(环己基)甲基]氨基}苯基)羰基]氨基}丙酸 
向上面合成的3-{[(4-{[(3-氰基-5-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)(环己基)甲基]氨基}苯基)羰基]氨基}丙酸乙酯(285mg)、四氢呋喃(5mL)和乙醇(5mL)的混合物中加入1N氢氧化钠水溶液(1.00mL)，在室温下搅拌混合物5小时，并减压浓缩。将残余物溶于水(10mL)中，在0℃加入1N盐酸(1.00mL)。过滤收集得到的沉淀，得到标题目标化合物(246mg，92％)，为浅黄色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.04-1.37(m，5H)，1.50-1.63(m，1H)，1.63-1.85(m，3H)，1.85-2.01(m，2H)，2.64(t，J＝5.7Hz，2H)，3.60-3.70(m，2H)，3.93(s，3H)，4.42(d，J＝6.4Hz，1H)，6.58(d，J＝8.7Hz，2H)，6.62-6.70(m，2H)，6.83(d，J＝9.2Hz，1H)，7.50-7.59(m，3H)。 
实施例A109 
3-{[(4-{[(3-氰基-5-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)(环己基)甲基]氨基}苯基)羰基](甲基)氨基}丙酸 
Figure BPA00001253138503581
(1)3-{[(4-{[(3-氰基-5-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)(环己基)甲基]氨基}苯基)羰基](甲基)氨基}丙酸乙酯 
向实施例A108(3)合成的4-{[(3-氰基-5-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)(环己基)甲基]氨基}苯甲酸(240mg)、3-(甲基氨基)丙酸乙酯(117mg)、1-羟基苯并三唑一水合物(136mg)、三乙胺(248μL)和N，N-二甲基甲酰胺(10mL)的混合物中加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(171mg)，并在室温下搅拌混合物过夜。加入1N盐酸，以便淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(60％乙酸乙酯/己烷)，得到标题目标化合物(253mg，82％)，为浅黄色油状物。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.04-1.36(m，8H)，1.52-1.85(m，4H)，1.85-1.99(m，2H)，2.62(t，J＝6.9Hz，2H)，3.02(s，3H)，3.71(t，J＝6.9Hz，2H)，3.94(s，3H)，4.11(q，J＝7.1Hz，2H)，4.27-4.33(m，1H)，4.35-4.43(m，1H)，6.56(d，J＝8.5Hz，2H)，6.66-6.67(m，1H)，6.83(d，J＝9.1Hz，1H)，7.23(d，J＝8.5Hz，2H)，7.52(dd，J＝9.1，0.8Hz，1H)。 
(2)3-{[(4-{[(3-氰基-5-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)(环己基)甲基]氨基}苯基)羰基](甲基)氨基}丙酸 
向上面合成的3-{[(4-{[(3-氰基-5-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)(环己基)甲基]氨基}苯基)羰基](甲基)氨基}丙酸乙酯(253mg)、四氢呋喃(5mL)和乙醇(5mL)的混合物中加入1N氢氧化钠水溶液(1.00mL)，在室温下搅拌混合物3小时，并减压浓缩。将残余物溶于水(10mL)中，在0℃加入1N盐酸(1.00mL)。过滤收集得到的沉淀，得到标题目标化合物(218mg，91％)，为浅黄色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.04-1.36(m，5H)，1.53-1.63(m，1H)，1.63-1.84(m，3H)，1.85-2.00(m，2H)，2.61-2.73(m，2H)，3.05(s，3H)，3.71(t，J＝6.6Hz，2H)，3.94(s，3H)，4.40(d，J＝6.4Hz，1H)，6.57(d，J＝8.7Hz，2H)， 6.67(d，J＝0.8Hz，1H)，6.84(d，J＝9.1Hz，1H)，7.26(d，J＝8.7Hz，2H)，7.55(dd，J＝9.1，0.8Hz，1H)。 
实施例A110 
3-[{[4-({[5-(乙酰氨基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基](环己基)甲基}氨基)苯基]羰基}(甲基)氨基]丙酸 
Figure BPA00001253138503591
(1)环己基(3-甲基-5-硝基-1-苯并呋喃-2-基)甲酮 
向2′-羟基-5′-硝基苯乙酮(5.00g)、实施例A51(1)合成的2-溴-1-环己基乙酮(6.79g)和N，N-二甲基甲酰胺(50mL)的混合物中加入碳酸钾(7.63g)，并在室温下搅拌混合物过夜。加入1N盐酸，以便淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，并减压浓缩。用二异丙醚洗涤残余物，得到标题目标化合物(4.18g，53％)，为黄色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.19-1.54(m，5H)，1.70-1.81(m，1H)，1.82-1.92(m，2H)，1.92-2.02(m，2H)，2.65(s，3H)，3.24-3.36(m，1H)，7.62(d，J＝9.2Hz，1H)，8.37(dd，J＝9.2，2.4Hz，1H)，8.59(d，J＝2.4Hz，1H)。 
(2)4-{[环己基(3-甲基-5-硝基-1-苯并呋喃-2-基)甲基]氨基}苯甲酸甲酯 
向上面合成的环己基(3-甲基-5-硝基-1-苯并呋喃-2-基)甲酮(3.00g)、4-氨基苯甲酸甲酯(1.57g)、三乙胺(11.6mL)和二氯甲烷(40mL)的混合物中加入氯化钛(IV)(1.37mL)，并在室温下、在氩气氛中搅拌混合物过夜。加入饱和碳酸氢钠水溶液，淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取反应混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，减压浓缩，得到暗棕色油状物。向所获得油状物的四氢呋喃溶液(40mL)中加入乙酸(2.98mL)和氰基硼氢化钠(1.31g)，并在室温下搅拌混合物1小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液，淬灭反应， 并用乙酸乙酯萃取反应混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(25％乙酸乙酯/己烷)，得到标题目标化合物(2.66g，61％)，为橙色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.96-1.38(m，5H)，1.45-1.59(m，1H)，1.62-2.01(m，4H)，2.05-2.15(m，1H)，2.32(s，3H)，3.81(s，3H)，4.41-4.56(m，2H)，6.55(d，J＝9.1Hz，2H)，7.43(d，J＝8.9Hz，1H)，7.80(d，J＝9.1Hz，2H)，8.16(dd，J＝8.9，2.4Hz，1H)，8.36(d，J＝2.4Hz，1H)。 
(3)4-{[环己基(3-甲基-5-硝基-1-苯并呋喃-2-基)甲基]氨基}苯甲酸 
向上面合成的4-{[环己基(3-甲基-5-硝基-1-苯并呋喃-2-基)甲基]氨基}苯甲酸甲酯(2.66g)、四氢呋喃(20mL)和乙醇(20mL)的混合物中加入1N氢氧化钠水溶液(20.0mL)，在回流加热条件下搅拌混合物过夜，并减压浓缩。将残余物溶于水(40mL)中，在0℃加入1N盐酸(20.0mL)。过滤收集得到的沉淀，并将获得的固体溶于乙酸乙酯中。用饱和盐水洗涤溶液，用硫酸镁干燥，并减压浓缩。用二异丙醚洗涤残余物，得到标题目标化合物(2.22g，86％)，为淡棕色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.96-1.40(m，5H)，1.45-1.58(m，1H)，1.63-2.02(m，4H)，2.04-2.16(m，1H)，2.33(s，3H)，4.48(d，J＝8.0Hz，1H)，6.57(d，J＝9.1Hz，2H)，7.43(d，J＝8.9Hz，1H)，7.86(d，J＝9.1Hz，2H)，8.17(dd，J＝8.9，2.4Hz，1H)，8.37(d，J＝2.4Hz，1H)。 
(4)3-{[(4-{[环己基(3-甲基-5-硝基-1-苯并呋喃-2-基)甲基]氨基}苯基)羰基](甲基)氨基}丙酸乙酯 
向上面合成的4-{[环己基(3-甲基-5-硝基-1-苯并呋喃-2-基)甲基]氨基}苯甲酸(1.54g)、3-(甲基氨基)丙酸乙酯(593mg)、1-羟基苯并三唑一水合物(692mg)、三乙胺(1.26mL)和N，N-二甲基甲酰胺(15mL)的混合物中加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(867mg)，并在室温下搅拌混合物过夜。加入1N盐酸，以便淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(50％乙酸乙酯/己烷)，得到标题目标化合物(1.41g，72％)，为黄色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.96-1.40(m，8H)，1.44-1.56(m，1H)，1.58-2.00(m，3H)，2.06-2.17(m，1H)，2.31(s，3H)，2.61(t，J＝7.0Hz，2H)，3.01(s，3H)，3.70(t，J＝7.0Hz，2H)，4.06-4.16(m，2H)，4.28-4.34(m，1H)，4.42(t，J＝8.0Hz，1H)，6.55(d，J＝8.7Hz，2H)，7.22(d，J＝8.7Hz，2H)，7.43(d，J＝9.1Hz，1H)，8.16(dd，J＝9.1，2.5Hz，1H)，8.35-8.37(m，1H)。 
(5)3-{[(4-{[(5-氨基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)(环己基)甲基]氨基}苯基)羰基](甲基)氨基}丙酸乙酯 
向上面合成的3-{[(4-{[环己基(3-甲基-5-硝基-1-苯并呋喃-2-基)甲基]氨基}苯基)羰基](甲基)氨基}丙酸乙酯(600mg)的乙醇溶液(20mL)中加入氧化铂(IV)(60.0mg)，并在室温下、在氢气氛围下搅拌混合物1小时。滤出氧化铂，浓缩滤液，得到标题目标化合物(579mg，定量)，为白色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.93-1.35(m，8H)，1.49-1.60(m，1H)，1.60-1.95(m，4H)，2.01-2.12(m，1H)，2.17(s，3H)，2.61(t，J＝7.1Hz，2H)，3.01(s，3H)，3.56(br s，2H)，3.70(t，J＝7.1Hz，2H)，4.11(q，J＝7.1Hz，2H)，4.30-4.34(m，2H)，6.55(d，J＝8.7Hz，2H)，6.59(dd，J＝8.5，2.5Hz，1H)，6.69(d，J＝2.5Hz，1H)，7.14(d，J＝8.5Hz，1H)，7.20(d，J＝8.7Hz，2H)。 
(6)3-[{[4-({[5-(乙酰氨基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基](环己基)甲基}氨基)苯基]羰基}(甲基)氨基]丙酸乙酯 
向上面合成的3-{[(4-{[(5-氨基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)(环己基)甲基]氨基}苯基)羰基](甲基)氨基}丙酸乙酯(480mg)的四氢呋喃溶液(10mL)中加入三乙胺(204μL)和乙酸酐(138μL)，并在室温下搅拌混合物2.5天。加入饱和碳酸氢钠水溶液，淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取反应混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(90％乙酸乙酯/己烷)，得到标题目标化合物(366mg，70％)，为淡棕色油状物。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.92-1.38(m，8H)，1.45-1.57(m，1H)，1.60-1.97(m，4H)，2.01-2.13(m，1H)，2.17(s，3H)，2.22(s，3H)，2.61(t，J＝7.1Hz，2H)，3.01(s，3H)，3.71(t，J＝7.1Hz，2H)，4.06-4.17(m，2H)，4.31-4.41(m，2H)，6.55(d，J＝8.5Hz，2H)，7.09(dd，J＝8.8，2.1Hz，1H)，7.20(d，J＝8.5Hz，2H)，7.26(d，J＝8.8Hz，1H)，7.39-7.50(m，1H)，7.71(d，J＝2.1Hz，1H)。 
(7)3-[{[4-({[5-(乙酰氨基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基](环己基)甲基}氨基)苯基]羰基}(甲基)氨基]丙酸 
向上面合成的3-[{[4-({[5-(乙酰氨基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基](环己基)甲基}氨基)苯基]羰基}(甲基)氨基]丙酸乙酯(366mg)、四氢呋喃(5mL)和乙醇(5mL)的混合物中加入1N氢氧化锂水溶液(1.00mL)，并在室温下搅拌混合物1小时。另外加入1N氢氧化锂水溶液(1.00mL)，在室温下搅拌混合物1小时，减压浓缩。将残余物溶于水(10mL)中，在0℃加入1N盐酸(2.00mL)。过滤收集得到的沉淀，得到标题目标化合物(292mg，84％)，为白色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.93-1.37(m，5H)，1.45-1.57(m，1H)，1.60-1.99(m，4H)，2.04-2.25(m，7H)，2.44-2.68(m，2H)，2.99(s，3H)，3.45-3.73(m，2H)，4.35(d，J＝7.9Hz，1H)，6.54(d，J＝8.7Hz，2H)，7.03-7.11(m，1H)，7.12-7.28(m，3H)，7.57-7.68(m，2H)。 
实施例A111 
3-[({4-[(环己基{3-甲基-5-[(甲基磺酰基)氨基]-1-苯并呋喃-2-基}甲基)氨基]苯基}羰基)(甲基)氨基]丙酸 
Figure BPA00001253138503621
向实施例A110(5)合成的3-{[(4-{[(5-氨基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)(环己基)甲基]氨基}苯基)羰基](甲基)氨基}丙酸乙酯(412mg)的N，N-二甲基乙酰胺溶液(10mL)中加入三乙胺(160μL)和甲磺酰氯(89.0μL)，并在室温下搅拌混合物过夜。加入饱和氯化铵水溶液，淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取反应混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(60％乙酸乙酯/己烷)，得到黄色油状物。向所获得的油状物、四氢呋喃(5mL)、乙醇(5mL)和水(1mL)的混合物中加入4N氢氧化锂 水溶液(500μL)，在室温下搅拌混合物4小时，并减压浓缩。将残余物溶于水(10mL)中，在0℃加入1N盐酸(2.00mL)。过滤收集得到的沉淀，得到标题目标化合物(379mg，91％)，为白色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.92-1.39(m，5H)，1.45-1.57(m，1H)，1.62-1.98(m，4H)，2.06-2.15(m，1H)，2.22(s，3H)，2.64(t，J＝6.2Hz，2H)，2.93(s，3H)，3.03(s，3H)，3.68(t，J＝6.2Hz，2H)，4.37(d，J＝8.0Hz，1H)，6.55(d，J＝8.7Hz，2H)，6.65-6.71(m，1H)，7.06(dd，J＝8.6，2.2Hz，1H)，7.23(d，J＝8.7Hz，2H)，7.31(d，J＝8.6Hz，1H)，7.34(d，J＝2.2Hz，1H)。 
实施例A112 
3-{[(4-{[环己基(3-甲基呋喃并[3，2-b]吡啶-2-基)甲基]氨基}苯基)羰基]氨基}丙酸 
Figure BPA00001253138503631
(1)环己基(3-甲基呋喃并[3，2-b]吡啶-2-基)甲酮 
向1-(3-羟基吡啶-2-基)乙酮(4.37g)、实施例A51(1)合成的2-溴-1-环己基乙酮(9.82g)和N，N-二甲基甲酰胺(50mL)的混合物中加入碳酸钾(13.2g)，并在室温下搅拌混合物2.5天。加入1N盐酸，以便淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(20％乙酸乙酯/己烷)，得到标题目标化合物(4.09g，53％)，为棕色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.19-1.59(m，5H)，1.70-1.92(m，3H)，1.92-2.03(m，2H)，2.69(s，3H)，3.26-3.39(m，1H)，7.39(dd，J＝8.3，4.6Hz，1H)，7.82(dd，J＝8.3，1.4Hz，1H)，8.65(dd，J＝4.6，1.4Hz，1H)。 
(2)4-{[环己基(3-甲基呋喃并[3，2-b]吡啶-2-基)甲基]氨基}苯甲酸甲酯 
向上面合成的环己基(3-甲基呋喃并[3，2-b]吡啶-2-基)甲酮(1.08g)、4-氨 基苯甲酸甲酯(738mg)、三乙胺(4.95mL)和二氯甲烷(20mL)的混合物中加入氯化钛(IV)(584μL)，并在室温下、在氩气氛中搅拌混合物过夜。加入饱和碳酸氢钠水溶液，淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取反应混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，减压浓缩，得到暗棕色油状物。向所获得油状物的四氢呋喃溶液(20mL)中加入乙酸(1.27mL)和氰基硼氢化钠(558mg)，并在室温下搅拌混合物1小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液，淬灭反应，在蒸发器中蒸发四氢呋喃，用乙酸乙酯萃取残余物。用饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(50％乙酸乙酯/己烷)，得到标题目标化合物(789mg，47％)，为淡棕色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.99-1.38(m，5H)，1.42-1.53(m，1H)，1.64-2.01(m，4H)，2.06-2.16(m，1H)，2.77(s，3H)，3.81(s，3H)，4.50-4.63(m，2H)，6.54(d，J＝9.1Hz，2H)，7.37(dd，J＝8.2，5.8Hz，1H)，7.81(d，J＝9.1Hz，2H)，7.98(dd，J＝8.2，1.1Hz，1H)，8.49(dd，J＝5.8，1.1Hz，1H)。 
(3)4-{[环己基(3-甲基呋喃并[3，2-b]吡啶-2-基)甲基]氨基}苯甲酸 
向上面合成的4-{[环己基(3-甲基呋喃并[3，2-b]吡啶-2-基)甲基]氨基}苯甲酸甲酯(789mg)、四氢呋喃(10mL)和乙醇(10mL)的混合物中加入1N氢氧化钠水溶液(10.0mL)，在回流加热条件下搅拌混合物过夜，并减压浓缩。将残余物溶于水(20mL)中，在0℃加入1N盐酸(10.0mL)。过滤收集得到的沉淀，得到标题目标化合物(718mg，94％)，为白色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.96-1.39(m，5H)，1.47-1.60(m，1H)，1.62-2.02(m，4H)，2.03-2.17(m，1H)，2.38(s，3H)，4.47-4.72(m，2H)，6.58(d，J＝8.9Hz，2H)，7.18(dd，J＝8.3，4.9Hz，1H)，7.65(dd，J＝8.3，1.2Hz，1H)，7.86(d，J＝8.9Hz，2H)，8.51(dd，J＝4.9，1.2Hz，1H)。 
(4)3-{[(4-{[环己基(3-甲基呋喃并[3，2-b]吡啶-2-基)甲基]氨基}苯基)羰基]氨基}丙酸乙酯 
向上面合成的4-{[环己基(3-甲基呋喃并[3，2-b]吡啶-2-基)甲基]氨基}苯甲酸(330mg)、β-丙氨酸乙酯盐酸盐(209mg)、1-羟基苯并三唑一水合物(208mg)、三乙胺(379μL)和N，N-二甲基甲酰胺(10mL)的混合物中加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(261mg)，并在室温下搅拌混合物过 夜。加入饱和氯化铵水溶液，淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取反应混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(70％乙酸乙酯/己烷)，得到标题目标化合物(383mg，91％)，为淡棕色油状物。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.96-1.38(m，8H)，1.47-1.58(m，1H)，1.61-2.00(m，4H)，2.05-2.16(m，1H)，2.35(s，3H)，2.58(t，J＝5.8Hz，2H)，3.61-3.69(m，2H)，4.13(q，J＝7.1Hz，2H)，4.42-4.52(m，2H)，6.53-6.65(m，3H)，7.13(dd，J＝8.2，4.7Hz，1H)，7.54(d，J＝8.8Hz，2H)，7.58-7.62(m，1H)，8.45-8.49(m，1H)。 
(5)3-{[(4-{[环己基(3-甲基呋喃并[3，2-b]吡啶-2-基)甲基]氨基}苯基)羰基]氨基}丙酸 
向上面合成的3-{[(4-{[环己基(3-甲基呋喃并[3，2-b]吡啶-2-基)甲基]氨基}苯基)羰基]氨基}丙酸乙酯(383mg)、四氢呋喃(5mL)和乙醇(5mL)的混合物中加入1N氢氧化钠水溶液(2.00mL)，在室温下搅拌混合物过夜，并减压浓缩。将残余物溶于水(10mL)中，在0℃加入1N盐酸(2.00mL)。过滤收集得到的沉淀，得到标题目标化合物(315mg，88％)，为白色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.97-1.38(m，5H)，1.44-1.57(m，1H)，1.61-2.00(m，4H)，2.05-2.18(m，1H)，2.35(s，3H)，2.64(t，J＝5.7Hz，2H)，3.56-3.78(m，2H)，4.46(d，J＝8.0Hz，1H)，6.55(d，J＝8.7Hz，2H)，6.72(t，J＝6.1Hz，1H)，7.18(dd，J＝8.3，4.9Hz，1H)，7.54(d，J＝8.7Hz，2H)，7.66(dd，J＝8.3，1.3Hz，1H)，8.49(dd，J＝4.9，1.3Hz，1H)。 
实施例A113 
3-{[(4-{[环己基(3-甲基呋喃并[3，2-b]吡啶-2-基)甲基]氨基}苯基)羰基](甲基)氨基}丙酸 
Figure BPA00001253138503651
(1)3-{[(4-{[环己基(3-甲基呋喃并[3，2-b]吡啶-2-基)甲基]氨基}苯基)羰基](甲基)氨基}丙酸乙酯 
向实施例A112(3)合成的4-{[环己基(3-甲基呋喃并[3，2-b]吡啶-2-基)甲基]氨基}苯甲酸(330mg)、3-(甲基氨基)丙酸乙酯(178mg)、1-羟基苯并三唑一水合物(208mg)、三乙胺(379μL)和N，N-二甲基甲酰胺(10mL)的混合物中加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(261mg)，并在室温下搅拌混合物过夜。加入饱和氯化铵水溶液，淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取反应混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(80％乙酸乙酯/己烷)，得到标题目标化合物(292mg，67％)，为淡棕色油状物。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.97-1.38(m，8H)，1.47-1.58(m，1H)，1.61-2.00(m，4H)，2.05-2.16(m，1H)，2.35(s，3H)，2.60(t，J＝6.9Hz，2H)，3.00(s，3H)，3.69(t，J＝6.9Hz，2H)，4.10(q，J＝7.0Hz，2H)，4.35(d，J＝8.3Hz，1H)，4.45(t，J＝8.3Hz，1H)，6.56(d，J＝8.5Hz，2H)，7.13(dd，J＝8.2，4.9Hz，1H)，7.20(d，J＝8.5Hz，2H)，7.60(dd，J＝8.2，1.4Hz，1H)，8.47(dd，J＝4.9，1.4Hz，1H)。 
(2)3-{[(4-{[环己基(3-甲基呋喃并[3，2-b]吡啶-2-基)甲基]氨基}苯基)羰基](甲基)氨基}丙酸 
向上面合成的3-{[(4-{[环己基(3-甲基呋喃并[3，2-b]吡啶-2-基)甲基]氨基}苯基)羰基](甲基)氨基}丙酸乙酯(292mg)、四氢呋喃(5mL)和乙醇(5mL)的混合物中加入1N氢氧化钠水溶液(1.00mL)，在室温下搅拌混合物5小时，并减压浓缩。将残余物溶于水(10ml)中，并用乙酸酸化混合物，用乙酸乙酯萃取。用饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，减压浓缩，得到标题目标化合物(278mg，定量)，为黄色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.95-1.39(m，5H)，1.47-1.58(m，1H)，1.61-2.00(m，4H)，2.06-2.16(m，1H)，2.34(s，3H)，2.60-2.73(m，2H)，3.03(s，3H)，3.70(t，J＝6.8Hz，2H)，4.45(d，J＝8.0Hz，1H)，6.56(d，J＝8.5Hz，2H)，7.17(dd，J＝8.2，4.8Hz，1H)，7.23(d，J＝8.5Hz，2H)，7.65(dd，J＝8.2，1.3Hz，1H)，8.50(dd，J＝4.8，1.3Hz，1H)。 
实施例A114 
3-{[(4-{[(5-甲氧基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)(苯基)甲基]氨基}苯基)羰基](甲基)氨基}丙酸 
Figure BPA00001253138503671
(1)(5-甲氧基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)(苯基)甲酮 
向实施例A104(2)合成的5-甲氧基-3-甲基-1-苯并呋喃(2.00g)、苯甲酰氯(1.68mL)和硝基甲烷(20mL)的混合物中加入氯化铝(3.28g)，并在室温下搅拌混合物2小时。加入水，以便淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取反应混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(30％乙酸乙酯/己烷)，进一步用硅胶柱色谱纯化(20％乙酸乙酯/己烷)，得到标题目标化合物(2.03g，62％)，为黄色油状物。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 2.62(s，3H)，3.89(s，3H)，7.05(d，J＝2.5Hz，1H)，7.10(dd，J＝9.1，2.5Hz，1H)，7.42(d，J＝9.1Hz，1H)，7.47-7.63(m，3H)，8.04-8.09(m，2H)。 
(2)4-{[(5-甲氧基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)(苯基)甲基]氨基}苯甲酸甲酯 
向上面合成的(5-甲氧基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)(苯基)甲酮(2.03g)、4-氨基苯甲酸甲酯(1.27g)、三乙胺(8.50mL)和二氯甲烷(30mL)的混合物中加入氯化钛(IV)(1.00mL)，并在室温下、在氩气氛中搅拌混合物过夜。加入饱和碳酸氢钠水溶液，淬灭反应，在蒸发器中蒸发二氯甲烷，用乙酸乙酯萃取残余物。用饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，减压浓缩，得到暗棕色油状物。向所获得油状物的四氢呋喃溶液(30mL)中加入乙酸(2.18mL)和氰基硼氢化钠(955mg)，并在室温下搅拌混合物2.5小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液，淬灭反应，在蒸发器中蒸发有机溶剂，用乙酸乙酯萃取残余物。用饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化 残余物(30％乙酸乙酯/己烷)，得到标题目标化合物(2.36g，77％)，为棕色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 2.26(s，3H)，3.82(s，3H)，3.84(s，3H)，4.98(d，J＝6.0Hz，1H)，5.82(d，J＝6.0Hz，1H)，6.60(d，J＝8.7Hz，2H)，6.84(dd，J＝8.8，2.6Hz，1H)，6.90(d，J＝2.6Hz，1H)，7.23-7.37(m，4H)，7.39-7.44(m，2H)，7.82(d，J＝8.7Hz，2H)。 
(3)4-{[(5-甲氧基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)(苯基)甲基]氨基}苯甲酸 
向上面合成的4-{[(5-甲氧基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)(苯基)甲基]氨基}苯甲酸甲酯(2.36g)、四氢呋喃(20mL)和乙醇(20mL)的混合物中加入1N氢氧化钠水溶液(20.0mL)，在回流加热条件下搅拌混合物过夜，并减压浓缩。将残余物溶于水(40mL)中，在0℃加入1N盐酸(20.0mL)。过滤收集得到的沉淀，并将获得的固体溶于乙酸乙酯中。用饱和盐水洗涤溶液，用硫酸镁干燥，减压浓缩，得到标题目标化合物(1.09g，48％)，为淡红色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 2.27(s，3H)，3.84(s，3H)，5.00-5.11(m，1H)，5.84(br s，1H)，6.61(d，J＝8.8Hz，2H)，6.81-6.88(m，1H)，6.91(d，J＝2.7Hz，1H)，7.24-7.38(m，4H)，7.39-7.45(m，2H)，7.88(d，J＝8.8Hz，2H)。 
(4)3-{[(4-{[(5-甲氧基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)(苯基)甲基]氨基}苯基)羰基](甲基)氨基}丙酸乙酯 
向上面合成的4-{[(5-甲氧基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)(苯基)甲基]氨基}苯甲酸(400mg)、3-(甲基氨基)丙酸乙酯(203mg)、1-羟基苯并三唑一水合物(237mg)、三乙胺(431μL)和N，N-二甲基甲酰胺(10mL)的混合物中加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(297mg)，并在室温下搅拌混合物过夜。加入水，以便淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(30-70％乙酸乙酯/己烷)，得到标题目标化合物(486mg，94％)，为淡棕色油状物。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.24(t，J＝7.1Hz，3H)，2.26(s，3H)，2.56-2.67(m，2H)，3.02(s，3H)，3.71(t，J＝7.1Hz，2H)，3.84(s，3H)，4.12(q，J＝7.1Hz，2H)，4.76(d，J＝6.0Hz，1H)，5.77(d，J＝6.0Hz，1H)，6.60(d，J＝8.5Hz， 2H)，6.84(dd，J＝8.9，2.6Hz，1H)，6.90(d，J＝2.6Hz，1H)，7.20-7.37(m，6H)，7.39-7.45(m，2H)。 
(5)3-{[(4-{[(5-甲氧基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)(苯基)甲基]氨基}苯基)羰基](甲基)氨基}丙酸 
向上面合成的3-{[(4-{[(5-甲氧基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)(苯基)甲基]氨基}苯基)羰基](甲基)氨基}丙酸乙酯(486mg)、四氢呋喃(5mL)和乙醇(5mL)的混合物中加入1N氢氧化钠水溶液(2.00mL)，在室温下搅拌混合物3小时，并减压浓缩。将残余物溶于水(10mL)中，在0℃加入1N盐酸(2.00mL)。过滤收集得到的沉淀，得到标题目标化合物(412mg，90％)，为白色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 2.26(s，3H)，2.68(t，J＝6.4Hz，2H)，3.05(s，3H)，3.72(t，J＝6.4Hz，2H)，3.84(s，3H)，5.78(s，1H)，6.60(d，J＝8.7Hz，2H)，6.84(dd，J＝8.9，2.5Hz，1H)，6.91(d，J＝2.5Hz，1H)，7.23-7.39(m，6H)，7.39-7.47(m，2H)。 
实施例A115 
3-[({4-[(环己基{5-[(乙基氨基甲酰基)氨基]-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基}甲基)氨基]苯基}羰基)(甲基)氨基]丙酸 
Figure BPA00001253138503691
(1)3-[({4-[(环己基{5-[(乙基氨基甲酰基)氨基]-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基}甲基)氨基]苯基}羰基)(甲基)氨基]丙酸乙酯 
向实施例A110(5)合成的3-{[(4-{[(5-氨基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)(环己基)甲基]氨基}苯基)羰基](甲基)氨基}丙酸乙酯(280mg)的四氢呋喃溶液(10mL)中加入三乙胺(95μL)和异氰酸乙酯(54μL)，并在室温下搅拌混合物1天。另外加入三乙胺(95μL)和异氰酸乙酯(54μL)，并在室温下搅拌混合物过 夜。减压浓缩反应混合物，用硅胶柱色谱纯化残余物(60-100％乙酸乙酯/己烷)，得到标题目标化合物(304mg，95％)，为无色油状物。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.93-1.37(m，11H)，1.44-1.57(m，1H)，1.59-1.96(m，4H)，2.04-2.15(m，1H)，2.19(s，3H)，2.56-2.66(m，2H)，3.02(s，3H)，3.14-3.28(m，2H)，3.71(t，J＝7.0Hz，2H)，4.11(q，J＝7.1Hz，2H)，4.29-4.45(m，2H)，6.55(d，J＝8.8Hz，2H)，6.72-6.83(m，1H)，7.15-7.23(m，3H)，7.43-7.48(m，1H)。 
(2)3-[({4-[(环己基{5-[(乙基氨基甲酰基)氨基]-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基}甲基)氨基]苯基}羰基)(甲基)氨基]丙酸 
向上面合成的3-[({4-[(环己基{5-[(乙基氨基甲酰基)氨基]-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基}甲基)氨基]苯基}羰基)(甲基)氨基]丙酸乙酯(304mg)、四氢呋喃(5mL)和乙醇(5mL)的混合物中加入1N氢氧化锂水溶液(2.00mL)，在室温下搅拌混合物2小时，并减压浓缩。将残余物溶于水(10mL)中，在0℃加入1N盐酸(2.00mL)。过滤收集得到的沉淀，得到标题目标化合物(258mg，89％)，为白色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.93-1.39(m，8H)，1.45-1.57(m，1H)，1.61-1.98(m，4H)，2.06-2.20(m，4H)，2.47-2.65(m，2H)，2.99(s，3H)，3.12-3.25(m，2H)，3.52-3.70(m，2H)，4.34(d，J＝8.1Hz，1H)，4.94-5.06(m，1H)，6.53(d，J＝8.7Hz，2H)，6.88(dd，J＝8.7，2.0Hz，1H)，7.14-7.24(m，3H)，7.35(d，J＝2.0Hz，1H)。 
实施例A116 
3-{[(4-{[环己基(6-甲氧基-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]氨基}苯基)羰基]氨基}丙酸 
Figure BPA00001253138503701
(1)5-甲氧基-N-甲基-2-硝基苯胺 
将甲酸(7.64g)和乙酸酐(16.9g)的混合物在60℃搅拌2小时，然后逐滴加入5-甲氧基-2-硝基苯胺(9.30g)的四氢呋喃的溶液(100mL)，并在室温下搅拌混合物过夜。减压浓缩反应混合物，并将残余物溶于乙酸乙酯中。用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤溶液，用硫酸钠干燥，减压浓缩。在0℃，向残余物的四氢呋喃溶液(200mL)中加入1.0M硼烷-四氢呋喃复合物的四氢呋喃溶液(140mL)，并在回流加热条件下搅拌混合物2小时。在0℃，将甲醇加入到反应混合物中，并在室温下搅拌混合物30分钟。搅拌之后，加入1N盐酸，调节至pH＝2。在回流加热条件下搅拌反应混合物1小时，减压浓缩，并将残余物溶于乙酸乙酯中。用水和饱和盐水洗涤溶液，用硫酸钠干燥，减压浓缩，得到标题目标化合物(6.30g，62％)，为无色油状物。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 3.01(d，J＝5.1Hz，3H)，3.88(s，3H)，6.12(d，J＝2.7Hz，1H)，6.24(dd，J＝9.6，2.4Hz，1H)，8.14(d，J＝9.6Hz，1H)，8.29(br，1H)。 
(2)6-甲氧基-1-甲基-1H-苯并咪唑 
向上面合成的5-甲氧基-N-甲基-2-硝基苯胺(6.30g)的甲醇溶液(200mL)中加入10％钯/碳(1.00g)，并在室温下、在氢气氛围下搅拌混合物过夜。滤出钯/碳，并浓缩滤液。在回流加热条件下搅拌残余物的甲酸溶液(150mL)，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(25％乙酸乙酯/石油状物醚)，得到标题目标化合物(4.07g，60％)，为白色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 3.78(s，3H)，3.87(s，3H)，6.81(d，J＝2.4Hz，1H)，6.91(dd，J＝8.7，2.4Hz，1H)，7.66(d，J＝9.0Hz，1H)，7.75(s，1H)。 
(3)N-甲氧基-N-甲基环己烷甲酰胺 
将环己烷羧酸(6.10g)、N，O-二甲基羟氨盐酸盐(7.31g)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(14.4g)、N，N-二异丙基乙胺(9.68g)、4-二甲基氨基吡啶(600mg)和二氯甲烷(150mL)的混合物在室温下搅拌过夜。加入水，以便淬灭反应，并用二氯甲烷萃取反应混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸钠干燥，减压浓缩，得到标题目标化合物(7.57g，88％)。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.21-1.30(m，3H)，1.42-1.50(m，2H)， 1.64-1.80(m，5H)，2.65(m，1H)，3.14(s，3H)，3.66(s，3H)。 
(4)环己基(6-甲氧基-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)甲酮 
在-78℃，向上述(2)合成的6-甲氧基-1-甲基-1H-苯并咪唑(4.07g)的四氢呋喃溶液(100mL)中加入1.6M正丁基锂的己烷溶液(30.1mL)，并在氮气氛下搅拌混合物30分钟。加入上述(3)合成的N-甲氧基-N-甲基环己烷甲酰胺(5.15g)的四氢呋喃溶液(50mL)，并在-78℃搅拌混合物1小时，在室温下搅拌2小时。加入饱和氯化铵水溶液，淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取反应混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸钠干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/石油状物醚＝1∶5，体积比)，得到标题目标化合物(5.80g，85％)，为白色晶体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.23-1.33(m，1H)，1.45-1.52(m，4H)，1.64-1.72(m，1H)，1.78-1.86(m，2H)，1.96-2.01(m，2H)，3.82-3.90(m，1H)，3.91(s，3H)，4.09(s，3H)，6.77(d，J＝2.4Hz，1H)，7.00(dd，J＝9.0，2.4Hz，1H)，7.76(dd，J＝9.0，2.4Hz，1H)。 
(5)4-{[环己基(6-甲氧基-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]氨基}苯甲酸甲酯 
向上面合成的环己基(6-甲氧基-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)甲酮(1.00g)、4-氨基苯甲酸甲酯(611mg)、三乙胺(4.10mL)和二氯甲烷(20mL)的混合物中加入氯化钛(IV)(482μL)，并在室温下、在氩气氛下搅拌混合物过夜。加入饱和碳酸氢钠水溶液，淬灭反应，在蒸发器中蒸发二氯甲烷，用乙酸乙酯萃取残余物。用饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，减压浓缩，得到暗棕色固体。向所获得固体的四氢呋喃溶液(20mL)中加入乙酸(1.05mL)和氰基硼氢化钠(461mg)，并在室温下搅拌混合物1小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液，淬灭反应，在蒸发器中蒸发四氢呋喃，用乙酸乙酯萃取残余物。用饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(30-70％乙酸乙酯/己烷)，得到标题目标化合物(625mg，42％)，为淡棕色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.02-1.34(m，5H)，1.46-1.58(m，1H)，1.59-1.84(m，4H)，1.95-2.11(m，1H)，3.77(s，3H)，3.82(s，3H)，3.86(s，3H)， 4.59(t，J＝8.0Hz，1H)，5.04(d，J＝8.0Hz，1H)，6.63(d，J＝8.8Hz，2H)，6.76(d，J＝2.4Hz，1H)，6.88(dd，J＝8.7，2.4Hz，1H)，7.59(d，J＝8.7Hz，1H)，7.80(d，J＝8.8Hz，2H)。 
(6)4-{[环己基(6-甲氧基-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]氨基}苯甲酸 
向上面合成的4-{[环己基(6-甲氧基-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]氨基}苯甲酸甲酯(625mg)、四氢呋喃(10mL)和乙醇(10mL)的混合物中加入1N氢氧化钠水溶液(5.00mL)，在回流加热条件下搅拌混合物过夜，并减压浓缩。将残余物溶于水(20mL)中，在0℃加入1N盐酸(5.00mL)。过滤收集得到的沉淀，得到标题目标化合物(600mg，定量)，为淡棕色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.01-1.36(m，5H)，1.40-1.53(m，1H)，1.56-1.86(m，3H)，1.98-2.19(m，2H)，3.83(s，3H)，3.87(s，3H)，4.59-4.69(m，1H)，5.82-5.96(m，1H)，6.68(d，J＝8.9Hz，2H)，6.78(d，J＝2.3Hz，1H)，6.91(dd，J＝8.9，2.3Hz，1H)，7.64(d，J＝8.9Hz，1H)，7.88(d，J＝8.9Hz，2H)。 
(7)3-{[(4-{[环己基(6-甲氧基-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]氨基}苯基)羰基]氨基}丙酸乙酯 
向上面合成的4-{[环己基(6-甲氧基-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]氨基}苯甲酸(270mg)、β-丙氨酸乙酯盐酸盐(158mg)、1-羟基苯并三唑一水合物(158mg)、三乙胺(287μL)和N，N-二甲基甲酰胺(10mL)的混合物中加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(198mg)，并在室温下搅拌混合物过夜。加入饱和氯化铵水溶液，淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取反应混合物。用1N盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(60-100％乙酸乙酯/己烷)，得到标题目标化合物(151mg，45％)，为浅黄色油状物。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.03-1.35(m，8H)，1.45-1.55(m，1H)，1.58-1.85(m，3H)，1.94-2.11(m，2H)，2.58(t，J＝6.1Hz，2H)，3.66(q，J＝6.1Hz，2H)，3.76(s，3H)，3.86(s，3H)，4.14(q，J＝7.1Hz，2H)，4.56(t，J＝7.8Hz，1H)，4.90(d，J＝7.8Hz，1H)，6.58-6.67(m，3H)，6.75(d，J＝2.5Hz，1H)，6.88(dd，J＝8.8，2.5Hz，1H)，7.55(d，J＝8.8Hz，2H)，7.58(d，J＝8.8Hz，1H)。 
(8)3-{[(4-{[环己基(6-甲氧基-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]氨基}苯基)羰基]氨基}丙酸 
向上面合成的3-{[(4-{[环己基(6-甲氧基-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]氨基}苯基)羰基]氨基}丙酸乙酯(151mg)、四氢呋喃(5mL)和乙醇(5mL)的混合物中加入1N氢氧化钠水溶液(1.00mL)，在室温下搅拌混合物2.5小时，并减压浓缩。将残余物溶于水(10mL)中，在0℃加入1N盐酸(1.00mL)。过滤收集得到的沉淀，得到标题目标化合物(124mg，87％)，为白色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.96-1.30(m，5H)，1.30-1.40(m，1H)，1.60-1.70(m，2H)，1.71-1.83(m，1H)，1.90-2.05(m，1H)，2.12-2.23(m，1H)，2.71(t，J＝5.4Hz，2H)，3.72-3.84(m，2H)，3.86(s，3H)，3.87(s，3H)，4.57-4.66(m，1H)，6.74(d，J＝8.9Hz，2H)，6.78(d，J＝2.4Hz，1H)，6.90(dd，J＝8.9，2.4Hz，1H)，7.24-7.32(m，1H)，7.52(d，J＝8.9Hz，1H)，7.66(d，J＝8.9Hz，2H)。 
实施例A117 
3-{[(4-{[环己基(6-甲氧基-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]氨基}苯基)羰基](甲基)氨基}丙酸 
Figure BPA00001253138503741
(1)3-{[(4-{[环己基(6-甲氧基-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]氨基}苯基)羰基](甲基)氨基}丙酸乙酯 
向实施例A116(6)合成的4-{[环己基(6-甲氧基-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]氨基}苯甲酸(270mg)、3-(甲基氨基)丙酸乙酯(135mg)、1-羟基苯并三唑一水合物(158mg)、三乙胺(287μL)和N，N-二甲基甲酰胺(10mL)的混合物中加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(198mg)，并在室温下搅拌混合物过夜。加入饱和氯化铵水溶液，淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取反应混合物。用1N盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(60-100％乙酸乙酯/己 烷)，得到标题目标化合物(103mg，30％)，为浅黄色油状物。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.02-1.33(m，8H)，1.45-1.55(m，1H)，1.59-1.92(m，3H)，1.92-2.13(m，2H)，2.61(t，J＝7.0Hz，2H)，3.01(s，3H)，3.70(t，J＝7.0Hz，2H)，3.76(s，3H)，3.86(s，3H)，4.11(q，J＝7.1Hz，2H)，4.49-4.57(m，1H)，4.75(d，J＝8.2Hz，1H)，6.63(d，J＝8.5Hz，2H)，6.76(d，J＝2.4Hz，1H)，6.88(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)，7.22(d，J＝8.5Hz，2H)，7.59(d，J＝8.8Hz，1H)。 
(2)3-{[(4-{[环己基(6-甲氧基-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]氨基}苯基)羰基](甲基)氨基}丙酸 
向上面合成的3-{[(4-{[环己基(6-甲氧基-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]氨基}苯基)羰基](甲基)氨基}丙酸乙酯(103mg)、四氢呋喃(5mL)和乙醇(5mL)的混合物中加入1N氢氧化钠水溶液(1.00mL)，在室温下搅拌混合物2小时，并减压浓缩。将残余物溶于水(10mL)中，在0℃加入1N盐酸(1.00mL)。过滤收集得到的沉淀，得到标题目标化合物(72.1mg，74％)，为淡棕色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.00-1.30(m，5H)，1.31-1.41(m，1H)，1.57-1.81(m，3H)，1.88-2.03(m，1H)，2.07-2.19(m，1H)，2.69-2.81(m，2H)，3.10(s，3H)，3.73-3.82(m，2H)，3.84(s，3H)，3.85(s，3H)，4.54(d，J＝8.1Hz，1H)，6.59(d，J＝8.5Hz，2H)，6.77(d，J＝2.4Hz，1H)，6.88(dd，J＝8.9，2.4Hz，1H)，7.20-7.28(m，2H)，7.54(d，J＝8.9Hz，1H)。 
实施例A118 
3-{[(4-{[1-(5-甲氧基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)庚基]氨基}苯基)羰基]氨基}丙酸 
Figure BPA00001253138503751
(1)1-(5-甲氧基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)庚烷-1-酮 
向实施例A104(2)合成的5-甲氧基-3-甲基-1-苯并呋喃(1.87g)、庚酰氯(2.14mL)和硝基甲烷(20mL)的混合物中加入氯化铝(3.07g)，并在室温下搅拌混合物过夜。加入水，以便淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取反应混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(7％乙酸乙酯/己烷)，得到标题目标化合物(2.34g，74％)，为浅黄色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.84-0.95(m，3H)，1.24-1.48(m，6H)，1.67-1.82(m，2H)，2.57(s，3H)，2.96(t，J＝7.4Hz，2H)，3.87(s，3H)，7.00(d，J＝2.6Hz，1H)，7.07(dd，J＝9.1，2.6Hz，1H)，7.38(d，J＝9.1Hz，1H)。 
(2)4-{[1-(5-甲氧基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)庚基]氨基}苯甲酸甲酯 
向上面合成的1-(5-甲氧基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)庚烷-1-酮(1.18g)、4-氨基苯甲酸甲酯(715mg)、三乙胺(4.79mL)和二氯甲烷(20mL)的混合物中加入氯化钛(IV)(566μL)，并在室温下、在氩气氛下搅拌混合物过夜。加入饱和碳酸氢钠水溶液，淬灭反应，在蒸发器中蒸发二氯甲烷，用乙酸乙酯萃取残余物。用饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，减压浓缩，得到暗棕色油状物。向所获得油状物的四氢呋喃溶液(20mL)中加入乙酸(1.23mL)和氰基硼氢化钠(540mg)，并在室温下搅拌混合物1小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液，淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取反应混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(0-20％乙酸乙酯/己烷)，得到标题目标化合物(1.17g，66％)，为淡棕色油状物。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.82-0.88(m，3H)，1.18-1.40(m，8H)，1.88-2.03(m，2H)，2.24(s，3H)，3.81(s，3H)，3.83(s，3H)，4.51(d，J＝7.7Hz，1H)，4.58-4.68(m，1H)，6.56(d，J＝8.8Hz，2H)，6.82(dd，J＝8.8，2.5Hz，1H)，6.87(d，J＝2.5Hz，1H)，7.25(d，J＝8.8Hz，1H)，7.80(d，J＝8.8Hz，2H)。 
(3)4-{[1-(5-甲氧基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)庚基]氨基}苯甲酸 
向上面合成的4-{[1-(5-甲氧基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)庚基]氨基}苯甲酸甲酯(1.17g)、四氢呋喃(20mL)和乙醇(20mL)的混合物中加入1N氢氧化钠水溶液(20.0mL)，在回流加热条件下搅拌混合物过夜，并减压浓缩。将残余物溶于水(20mL)中，在0℃加入1N盐酸(20.0mL)。过滤收集得到的沉 淀，得到标题目标化合物(1.02g，90％)，为淡棕色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.80-0.92(m，3H)，1.16-1.44(m，8H)，1.90-2.03(m，2H)，2.25(s，3H)，3.84(s，3H)，4.65(t，J＝7.3Hz，1H)，6.58(d，J＝8.8Hz，2H)，6.84(dd，J＝8.9，2.5Hz，1H)，6.89(d，J＝2.5Hz，1H)，7.26(d，J＝8.9Hz，1H)，7.87(d，J＝8.8Hz，2H)。 
(4)3-{[(4-{[1-(5-甲氧基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)庚基]氨基}苯基)羰基]氨基}丙酸乙酯 
向上面合成的4-{[1-(5-甲氧基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)庚基]氨基}苯甲酸(300mg)、β-丙氨酸乙酯盐酸盐(175mg)、1-羟基苯并三唑一水合物(175mg)、三乙胺(318μL)和N，N-二甲基甲酰胺(10mL)的混合物中加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(219mg)，并在室温下搅拌混合物过夜。加入饱和氯化铵水溶液，淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取反应混合物。用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(30-100％乙酸乙酯/己烷)，得到标题目标化合物(320mg，85％)，为无色油状物。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.81-0.90(m，3H)，1.17-1.44(m，11H)，1.89-2.00(m，2H)，2.24(s，3H)，2.58(t，J＝6.0Hz，2H)，3.66(q，J＝6.0Hz，2H)，3.83(s，3H)，4.14(q，J＝7.1Hz，2H)，4.37-4.44(m，1H)，4.55-4.66(m，1H)，6.53-6.64(m，3H)，6.82(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)，6.87(d，J＝2.4Hz，1H)，7.24(d，J＝8.8Hz，1H)，7.55(d，J＝8.8Hz，2H)。 
(5)3-{[(4-{[1-(5-甲氧基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)庚基]氨基}苯基)羰基]氨基}丙酸 
向上面合成的3-{[(4-{[1-(5-甲氧基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)庚基]氨基}苯基)羰基]氨基}丙酸乙酯(320mg)、四氢呋喃(5mL)和乙醇(5mL)的混合物中加入1N氢氧化钠水溶液(2.00mL)，在室温下搅拌混合物3小时，并减压浓缩。将残余物溶于水(10mL)中，在0℃加入1N盐酸(2.00mL)。过滤收集得到的沉淀，得到标题目标化合物(213mg，71％)，为淡棕色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.85(t，J＝6.8Hz，3H)，1.16-1.43(m，8H)，1.85-2.03(m，2H)，2.23(s，3H)，2.63(t，J＝5.8Hz，2H)，3.59-3.69(m，2H)，3.83(s， 3H)，4.60(t，J＝7.3Hz，1H)，6.56(d，J＝8.9Hz，2H)，6.64(t，J＝6.1Hz，1H)，6.82(dd，J＝8.9，2.5Hz，1H)，6.88(d，J＝2.5Hz，1H)，7.23-7.27(m，1H)，7.53(d，J＝8.9Hz，2H)。 
实施例A119 
3-{[(4-{[1-(5-甲氧基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)庚基]氨基}苯基)羰基](甲基)氨基}丙酸 
Figure BPA00001253138503781
(1)3-{[(4-{[1-(5-甲氧基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)庚基]氨基}苯基)羰基](甲基)氨基}丙酸乙酯 
向实施例A118(3)合成的4-{[1-(5-甲氧基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)庚基]氨基}苯甲酸(300mg)、3-(甲基氨基)丙酸乙酯(150mg)、1-羟基苯并三唑一水合物(175mg)、三乙胺(318μL)和N，N-二甲基甲酰胺(10mL)的混合物中加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(219mg)，并在室温下搅拌混合物过夜。加入饱和氯化铵水溶液，淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取反应混合物。用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(30-70％乙酸乙酯/己烷)，得到标题目标化合物(289mg，75％)，为无色油状物。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.86(t，J＝6.9Hz，3H)，1.17-1.45(m，11H)，1.88-2.01(m，2H)，2.24(s，3H)，2.61(t，J＝7.0Hz，2H)，3.01(s，3H)，3.70(t，J＝7.0Hz，2H)，3.84(s，3H)，4.11(q，J＝7.1Hz，2H)，4.23-4.37(m，1H)，4.54-4.63(m，1H)，6.56(d，J＝8.8Hz，2H)，6.82(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)，6.88(d，J＝2.4Hz，1H)，7.22(d，J＝8.8Hz，2H)，7.25(d，J＝8.8Hz，1H)。 
(2)3-{[(4-{[1-(5-甲氧基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)庚基]氨基}苯基)羰 基](甲基)氨基}丙酸 
向上面合成的3-{[(4-{[1-(5-甲氧基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)庚基]氨基}苯基)羰基](甲基)氨基}丙酸乙酯(289mg)、四氢呋喃(5mL)和乙醇(5mL)的混合物中加入1N氢氧化钠水溶液(2.00mL)，在室温下搅拌混合物2小时，并减压浓缩。将残余物溶于水(10mL)中，在0℃加入1N盐酸(2.00mL)。过滤收集得到的沉淀，得到标题目标化合物(153mg，56％)，为浅黄色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.85(t，J＝6.6Hz，3H)，1.16-1.44(m，8H)，1.86-2.02(m，2H)，2.24(s，3H)，2.64(t，J＝6.6Hz，2H)，3.02(s，3H)，3.69(t，J＝6.6Hz，2H)，3.84(s，3H)，4.59(t，J＝7.3Hz，1H)，6.56(d，J＝8.7Hz，2H)，6.83(dd，J＝8.8，2.5Hz，1H)，6.89(d，J＝2.5Hz，1H)，7.20-7.29(m，3H)。 
实施例A120 
3-{[(4-{[1-(5-甲氧基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-5-(甲基硫基)戊基]氨基}苯基)羰基]氨基}丙酸 
Figure BPA00001253138503791
(1)5-氯-1-(5-甲氧基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)戊-1-酮 
在0℃，向上面实施例A104(2)合成的5-甲氧基-3-甲基-1-苯并呋喃(2.00g)、5-氯戊酰氯(1.74mL)和硝基甲烷(40mL)的混合物中加入氯化铝(2.47g)，并搅拌混合物2小时。加入水，以便淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取反应混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(5％乙酸乙酯/己烷)，得到标题目标化合物(2.63g，76％)，为浅黄色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.83-1.97(m，4H)，2.58(s，3H)，2.98-3.05(m，2H)，3.56-3.63(m，2H)，3.87(s，3H)，7.00(d，J＝2.7Hz，1H)，7.08(dd，J＝9.0，2.7Hz，1H)，7.38(d，J＝9.0Hz，1H)。 
(2)1-(5-甲氧基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-5-(甲基硫基)戊-1-酮 
向上面合成的5-氯-1-(5-甲氧基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)戊-1-酮(1.30g)、甲醇(15mL)和四氢呋喃(15mL)的混合物中加入15％甲硫醇钠水溶液(4.33mL)，并在室温下搅拌混合物1小时，在50℃搅拌1小时。另外加入甲硫醇钠(325mg)，并在50℃搅拌混合物1小时。再次加入甲硫醇钠(325mg)，并在50℃搅拌混合物1小时。加入水，以便淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取反应混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，并减压浓缩。用己烷洗涤残余物，得到标题目标化合物(492mg，36％)，为黄色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.64-1.79(m，2H)，1.79-1.92(m，2H)，2.11(s，3H)，2.51-2.62(m，5H)，3.00(t，J＝7.3Hz，2H)，3.87(s，3H)，7.00(d，J＝2.5Hz，1H)，7.08(dd，J＝9.1，2.5Hz，1H)，7.38(d，J＝9.1Hz，1H)。 
(3)4-{[1-(5-甲氧基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-5-(甲基硫基)戊基]氨基}苯甲酸甲酯 
在0℃，向上面合成的1-(5-甲氧基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-5-(甲基硫基)戊-1-酮(658mg)、4-氨基苯甲酸甲酯(375mg)、三乙胺(2.50mL)和二氯甲烷(10mL)的混合物中加入1.0M的氯化钛(IV)的二氯甲烷溶液(2.70mL)，并在室温下、在氩气氛下搅拌混合物3.5天。加入饱和碳酸氢钠水溶液，淬灭反应，在蒸发器中蒸发二氯甲烷，用乙酸乙酯萃取残余物。用饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，减压浓缩，得到暗棕色油状物。向所获得油状物的四氢呋喃溶液(10mL)中加入乙酸(647μL)和氰基硼氢化钠(283mg)，并在室温下搅拌混合物1小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液，淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取反应混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(0-50％乙酸乙酯/己烷)，得到标题目标化合物(645mg，67％)，为棕色油状物。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.30-1.71(m，4H)，1.91-2.08(m，5H)，2.25(s，3H)，2.46(t，J＝7.3Hz，2H)，3.81(s，3H)，3.83(s，3H)，4.52(d，J＝8.0Hz，1H)，4.59-4.70(m，1H)，6.57(d，J＝8.8Hz，2H)，6.83(dd，J＝8.7，2.5Hz，1H)，6.87(d，J＝2.5Hz，1H)，7.25(d，J＝8.7Hz，1H)，7.80(d，J＝8.8Hz，2H)。 
(4)4-{[1-(5-甲氧基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-5-(甲基硫基)戊基]氨基}苯甲酸 
向上面合成的4-{[1-(5-甲氧基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-5-(甲基硫基)戊基]氨基}苯甲酸甲酯(1.01g)、四氢呋喃(10mL)和乙醇(10mL)的混合物中加入1N氢氧化钠水溶液(10.0mL)，在回流加热条件下搅拌混合物过夜，并减压浓缩。将残余物溶于水(20mL)中，在0℃加入1N盐酸(10.0mL)。过滤收集得到的沉淀，得到标题目标化合物(915mg，94％)，为棕色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.29-1.70(m，4H)，1.93-2.09(m，5H)，2.25(s，3H)，2.46(t，J＝7.3Hz，2H)，3.83(s，3H)，4.65(t，J＝7.3Hz，1H)，6.57(d，J＝8.8Hz，2H)，6.83(dd，J＝8.8，2.5Hz，1H)，6.88(d，J＝2.5Hz，1H)，7.25(d，J＝8.8Hz，1H)，7.86(d，J＝8.8Hz，2H)。 
(5)3-{[(4-{[1-(5-甲氧基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-5-(甲基硫基)戊基]氨基}苯基)羰基]氨基}丙酸乙酯 
向上面合成的4-{[1-(5-甲氧基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-5-(甲基硫基)戊基]氨基}苯甲酸(450mg)、β-丙氨酸乙酯盐酸盐(252mg)、1-羟基苯并三唑一水合物(251mg)、三乙胺(456μL)和N，N-二甲基甲酰胺(10mL)的混合物中加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(314mg)，并在室温下搅拌混合物过夜。加入饱和氯化铵水溶液，淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取反应混合物。用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(30-70％乙酸乙酯/己烷)，得到标题目标化合物(518mg，93％)，为浅黄色油状物。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.25(t，J＝7.1Hz，3H)，1.31-1.72(m，4H)，1.91-2.10(m，5H)，2.25(s，3H)，2.42-2.50(m，2H)，2.59(t，J＝5.8Hz，2H)，3.61-3.71(m，2H)，3.84(s，3H)，4.07-4.19(m，2H)，4.38-4.45(m，1H)，4.57-4.68(m，1H)，6.54-6.66(m，3H)，6.83(dd，J＝8.7，2.5Hz，1H)，6.88(d，J＝2.5Hz，1H)，7.25(d，J＝8.7Hz，1H)，7.56(d，J＝8.8Hz，2H)。 
(6)3-{[(4-{[1-(5-甲氧基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-5-(甲基硫基)戊基]氨基}苯基)羰基]氨基}丙酸 
向上面合成的3-{[(4-{[1-(5-甲氧基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-5-(甲基硫 基)戊基]氨基}苯基)羰基]氨基}丙酸乙酯(253mg)、四氢呋喃(5mL)和乙醇(5mL)的混合物中加入1N氢氧化钠水溶液(2.00mL)，在室温下搅拌混合物3小时，并减压浓缩。将残余物溶于水(10mL)中，在0℃加入1N盐酸(2.00mL)。过滤收集得到的沉淀，得到标题目标化合物(133mg，56％)，为淡棕色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.30-1.69(m，4H)，1.90-2.04(m，2H)，2.05(s，3H)，2.24(s，3H)，2.41-2.50(m，2H)，2.63(t，J＝5.8Hz，2H)，3.59-3.69(m，2H)，3.83(s，3H)，4.62(t，J＝7.3Hz，1H)，6.57(d，J＝8.7Hz，2H)，6.65(t，J＝5.9Hz，1H)，6.83(dd，J＝8.8，2.5Hz，1H)，6.88(d，J＝2.5Hz，1H)，7.22-7.28(m，1H)，7.54(d，J＝8.7Hz，2H)。 
实施例A121 
3-{[(4-{[1-(5-甲氧基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-5-(甲基硫基)戊基]氨基}苯基)羰基](甲基)氨基}丙酸 
Figure BPA00001253138503821
(1)3-{[(4-{[1-(5-甲氧基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-5-(甲基硫基)戊基]氨基}苯基)羰基](甲基)氨基}丙酸乙酯 
向实施例A120(4)合成的4-{[1-(5-甲氧基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-5-(甲基硫基)戊基]氨基}苯甲酸(460mg)、3-(甲基氨基)丙酸乙酯(219mg)、1-羟基苯并三唑一水合物(256mg)、三乙胺(464μL)和N，N-二甲基甲酰胺(10mL)的混合物中加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(320mg)，并在室温下搅拌混合物过夜。加入饱和氯化铵水溶液，淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取反应混合物。用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(30-50％乙酸乙酯/己烷)，得到标题目标化合物(514mg，88％)，为淡棕色油状物。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.23(t，J＝7.1Hz，3H)，1.30-1.73(m，4H)， 1.88-2.10(m，5H)，2.24(s，3H)，2.41-2.50(m，2H)，2.55-2.67(m，2H)，3.01(s，3H)，3.70(t，J＝7.3Hz，2H)，3.84(s，3H)，4.11(q，J＝7.1Hz，2H)，4.27-4.35(m，1H)，4.54-4.65(m，1H)，6.57(d，J＝8.8Hz，2H)，6.83(dd，J＝8.8，2.6Hz，1H)，6.88(d，J＝2.6Hz，1H)，7.18-7.30(m，3H)。 
(2)3-{[(4-{[1-(5-甲氧基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-5-(甲基硫基)戊基]氨基}苯基)羰基](甲基)氨基}丙酸 
向上面合成的3-{[(4-{[1-(5-甲氧基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-5-(甲基硫基)戊基]氨基}苯基)羰基](甲基)氨基}丙酸乙酯(251mg)、四氢呋喃(5mL)和乙醇(5mL)的混合物中加入1N氢氧化钠水溶液(1.00mL)，在室温下搅拌混合物3小时，并减压浓缩。将残余物溶于水(10mL)中，在0℃加入1N盐酸(1.00mL)。过滤收集得到的沉淀，得到标题目标化合物(74.8mg，33％)，为淡棕色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.30-1.69(m，4H)，1.90-2.05(m，2H)，2.06(s，3H)，2.24(s，3H)，2.46(t，J＝6.8Hz，2H)，2.66(t，J＝6.6Hz，2H)，3.03(s，3H)，3.70(t，J＝6.6Hz，2H)，3.84(s，3H)，4.60(t，J＝7.3Hz，1H)，6.57(d，J＝8.9Hz，2H)，6.84(dd，J＝8.9，2.5Hz，1H)，6.89(d，J＝2.5Hz，1H)，7.21-7.30(m，3H)。 
实施例A122 
3-{[(4-{[1-(5-甲氧基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-5-(甲基磺酰基)戊基]氨基}苯基)羰基](甲基)氨基}丙酸 
Figure BPA00001253138503831
(1)3-{[(4-{[1-(5-甲氧基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-5-(甲基磺酰基)戊基]氨基}苯基)羰基](甲基)氨基}丙酸乙酯 
在0℃，向实施例A121(1)合成的3-{[(4-{[1-(5-甲氧基-3-甲基-1-苯并呋 喃-2-基)-5-(甲基硫基)戊基]氨基}苯基)羰基](甲基)氨基}丙酸乙酯(263mg)的丙酮溶液(10mL)中加入间氯过苯甲酸(含有水，纯度69-75％)(344mg)，并在室温下搅拌混合物过夜。加入饱和亚硫酸钠水溶液，淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取反应混合物。用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(30-70％乙酸乙酯/己烷)，然后用NH硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯)，得到标题目标化合物(104mg，37％)，为浅黄色油状物。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.24(t，J＝7.1Hz，3H)，1.34-1.69(m，2H)，1.76-2.14(m，4H)，2.24(s，3H)，2.62(t，J＝6.9Hz，2H)，2.85(s，3H)，2.97(t，J＝8.0Hz，2H)，3.02(s，3H)，3.71(t，J＝6.9Hz，2H)，3.84(s，3H)，4.12(q，J＝7.1Hz，2H)，4.30(d，J＝8.0Hz，1H)，4.57-4.68(m，1H)，6.58(d，J＝8.7Hz，2H)，6.85(dd，J＝8.7，2.5Hz，1H)，6.89(d，J＝2.5Hz，1H)，7.19-7.31(m，3H)。 
(2)3-{[(4-{[1-(5-甲氧基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-5-(甲基磺酰基)戊基]氨基}苯基)羰基](甲基)氨基}丙酸 
向上面合成的3-{[(4-{[1-(5-甲氧基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-5-(甲基磺酰基)戊基]氨基}苯基)羰基](甲基)氨基}丙酸乙酯(104mg)、四氢呋喃(5mL)和乙醇(5mL)的混合物中加入1N氢氧化钠水溶液(1.00mL)，在室温下搅拌混合物5小时，并减压浓缩。将残余物溶于水(10mL)中，在0℃加入1N盐酸(1.00mL)。过滤收集得到的沉淀，得到标题目标化合物(52.7mg，53％)，为黄色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.34-1.69(m，2H)，1.76-2.13(m，4H)，2.23(s，3H)，2.66(t，J＝6.4Hz，2H)，2.85(s，3H)，2.96(t，J＝7.8Hz，2H)，3.04(s，3H)，3.70(t，J＝6.4Hz，2H)，3.84(s，3H)，4.59-4.66(m，1H)，6.58(d，J＝8.7Hz，2H)，6.85(dd，J＝9.1，2.5Hz，1H)，6.89(d，J＝2.5Hz，1H)，7.21-7.30(m，3H)。 
实施例A123 
3-{[(4-{[5-甲氧基-1-(5-甲氧基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)戊基]氨基}苯基)羰基]氨基}丙酸 
Figure BPA00001253138503851
(1)5-甲氧基-1-(5-甲氧基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)戊-1-酮 
向实施例A120(1)合成的5-氯-1-(5-甲氧基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)戊-1-酮(1.93g)的甲醇溶液(20mL)中加入碘化钠(1.54g)和甲醇钠(1.86g)，在回流加热条件下搅拌混合物过夜，并减压浓缩。将水加入到残余物中，并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(0-20％乙酸乙酯/己烷)，得到标题目标化合物(797mg，42％)，为白色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.62-1.75(m，2H)，1.76-1.89(m，2H)，2.58(s，3H)，3.00(t，J＝7.3Hz，2H)，3.33(s，3H)，3.43(t，J＝6.3Hz，2H)，3.87(s，3H)，7.00(d，J＝2.4Hz，1H)，7.07(dd，J＝9.0，2.4Hz，1H)，7.38(d，J＝9.0Hz，1H)。 
(2)4-{[5-甲氧基-1-(5-甲氧基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)戊基]氨基}苯甲酸甲酯 
在0℃，向上面合成的5-甲氧基-1-(5-甲氧基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)戊-1-酮(797mg)、4-氨基苯甲酸甲酯(479mg)、三乙胺(3.21mL)和二氯甲烷(10mL)的混合物中加入1.0M的氯化钛(IV)的二氯甲烷溶液(3.46mL)，并在室温下、在氩气氛下搅拌混合物3.5天。加入饱和碳酸氢钠水溶液，淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取反应混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，减压浓缩，得到暗棕色油状物。向所获得油状物的四氢呋喃溶液(10mL)中加入乙酸(824μL)和氰基硼氢化钠(362mg)，并在室温下搅拌混合物1小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液，淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取反应混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(0-40％乙酸乙酯/己烷)，得到标题目标化合物(1.07g，90％)，为棕色油状物。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.27-1.67(m，4H)，1.91-2.08(m，2H)， 2.24(s，3H)，3.30(s，3H)，3.31-3.37(m，2H)，3.81(s，3H)，3.83(s，3H)，4.51-4.56(m，1H)，4.60-4.69(m，1H)，6.56(d，J＝8.8Hz，2H)，6.83(dd，J＝8.8，2.5Hz，1H)，6.87(d，J＝2.5Hz，1H)，7.25(d，J＝8.8Hz，1H)，7.80(d，J＝8.8Hz，2H)。 
(3)4-{[5-甲氧基-1-(5-甲氧基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)戊基]氨基}苯甲酸 
向上面合成的4-{[5-甲氧基-1-(5-甲氧基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)戊基]氨基}苯甲酸甲酯(1.07g)、四氢呋喃(10mL)和乙醇(10mL)的混合物中加入1N氢氧化钠水溶液(10.0mL)，在回流加热条件下搅拌混合物1天，并减压浓缩。将残余物溶于水(10mL)中，在0℃加入1N盐酸(10.0mL)。过滤收集得到的沉淀，得到标题目标化合物(875mg，85％)，为棕色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.26-1.68(m，4H)，1.90-2.10(m，2H)，2.25(s，3H)，3.30(s，3H)，3.35(t，J＝6.5Hz，2H)，3.84(s，3H)，4.66(t，J＝7.3Hz，1H)，6.58(d，J＝8.8Hz，2H)，6.84(dd，J＝8.9，2.5Hz，1H)，6.89(d，J＝2.5Hz，1H)，7.26(d，J＝8.9Hz，1H)，7.86(d，J＝8.8Hz，2H)。 
(4)3-{[(4-{[5-甲氧基-1-(5-甲氧基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)戊基]氨基}苯基)羰基]氨基}丙酸乙酯 
向上面合成的4-{[5-甲氧基-1-(5-甲氧基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)戊基]氨基}苯甲酸(400mg)、β-丙氨酸乙酯盐酸盐(234mg)、1-羟基苯并三唑一水合物(233mg)、三乙胺(422μL)和N，N-二甲基甲酰胺(10mL)的混合物中加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(291mg)，并在室温下搅拌混合物2.5天。加入饱和氯化铵水溶液，淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取反应混合物。用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(40-80％乙酸乙酯/己烷)，得到标题目标化合物(489mg，97％)，为淡棕色油状物。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.25(t，J＝7.1Hz，3H)，1.30-1.69(m，4H)，1.88-2.08(m，2H)，2.24(s，3H)，2.55-2.62(m，2H)，3.30(s，3H)，3.34(t，J＝6.7Hz，2H)，3.62-3.70(m，2H)，3.83(s，3H)，4.14(q，J＝7.1Hz，2H)，4.39-4.47(m，1H)，4.57-4.68(m，1H)，6.54-6.64(m，3H)，6.82(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)，6.87(d，J＝2.4Hz，1H)，7.24(d，J＝8.8Hz，1H)，7.55(d，J＝8.8Hz，2H)。 
(5)3-{[(4-{[5-甲氧基-1-(5-甲氧基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)戊基]氨基}苯基)羰基]氨基}丙酸 
向上面合成的3-{[(4-{[5-甲氧基-1-(5-甲氧基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)戊基]氨基}苯基)羰基]氨基}丙酸乙酯(489mg)、四氢呋喃(5mL)和乙醇(5mL)的混合物中加入1N氢氧化钠水溶液(2.00mL)，在室温下搅拌混合物3小时，并减压浓缩。将残余物溶于水(10mL)中，在0℃加入1N盐酸(2.00mL)。过滤收集得到的沉淀，并将获得的固体溶于乙酸乙酯中。用饱和盐水洗涤溶液，用硫酸镁干燥，并减压浓缩，得到标题目标化合物(453mg，98％)，为淡棕色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.27-1.67(m，4H)，1.91-2.03(m，2H)，2.23(s，3H)，2.63(t，J＝5.7Hz，2H)，3.30(s，3H)，3.35(td，J＝6.3，1.2Hz，2H)，3.60-3.69(m，2H)，3.83(s，3H)，4.61(t，J＝7.2Hz，1H)，6.56(d，J＝8.8Hz，2H)，6.66(t，J＝6.0Hz，1H)，6.82(dd，J＝8.9，2.5Hz，1H)，6.87(d，J＝2.5Hz，1H)，7.22-7.27(m，1H)，7.54(d，J＝8.8Hz，2H)。 
实施例A124 
3-{[(4-{[5-甲氧基-1-(5-甲氧基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)戊基]氨基}苯基)羰基](甲基)氨基}丙酸 
Figure BPA00001253138503871
(1)3-{[(4-{[5-甲氧基-1-(5-甲氧基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)戊基]氨基}苯基)羰基](甲基)氨基}丙酸乙酯 
向实施例A123(3)合成的4-{[5-甲氧基-1-(5-甲氧基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)戊基]氨基}苯甲酸(400mg)、3-(甲基氨基)丙酸乙酯(199mg)、1-羟基苯并三唑一水合物(233mg)、三乙胺(422μL)和N，N-二甲基甲酰胺(10mL)的混 合物中加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(291mg)，并在室温下搅拌混合物2.5天。加入饱和氯化铵水溶液，淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取反应混合物。用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(40-80％乙酸乙酯/己烷)，得到标题目标化合物(460mg，89％)，为浅黄色油状物。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.24(t，J＝7.1Hz，3H)，1.30-1.67(m，4H)，1.88-2.06(m，2H)，2.24(s，3H)，2.62(t，J＝7.0Hz，2H)，3.02(s，3H)，3.30(s，3H)，3.35(t，J＝6.3Hz，2H)，3.71(t，J＝7.0Hz，2H)，3.84(s，3H)，4.12(q，J＝7.1Hz，2H)，4.27-4.36(m，1H)，4.55-4.66(m，1H)，6.57(d，J＝8.8Hz，2H)，6.83(dd，J＝8.8，2.5Hz，1H)，6.88(d，J＝2.5Hz，1H)，7.18-7.28(m，3H)。 
(2)3-{[(4-{[5-甲氧基-1-(5-甲氧基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)戊基]氨基}苯基)羰基](甲基)氨基}丙酸 
向上面合成的3-{[(4-{[5-甲氧基-1-(5-甲氧基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)戊基]氨基}苯基)羰基](甲基)氨基}丙酸乙酯(460mg)、四氢呋喃(5mL)和乙醇(5mL)的混合物中加入1N氢氧化钠水溶液(2.00mL)，在室温下搅拌混合物过夜，并减压浓缩。将残余物溶于水(10mL)中，在0℃加入1N盐酸(2.00mL)。过滤收集得到的沉淀，得到标题目标化合物(428mg，99％)，为浅黄色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.27-1.67(m，4H)，1.88-2.06(m，2H)，2.23(s，3H)，2.67(t，J＝6.6Hz，2H)，3.04(s，3H)，3.30(s，3H)，3.35(td，J＝6.4，1.0Hz，2H)，3.70(t，J＝6.6Hz，2H)，3.84(s，3H)，4.61(t，J＝7.2Hz，1H)，6.56(d，J＝8.7Hz，2H)，6.83(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)，6.88(d，J＝2.4Hz，1H)，7.21-7.30(m，3H)。 
实施例A125 
3-{[(4-{[(5-溴-3-甲基呋喃并[3，2-b]吡啶-2-基)(环己基)甲基]氨基}苯基)羰基]氨基}丙酸 
(1)3-(苄氧基)-6-溴吡啶-2-腈 
在0℃，向2-氰基-3-羟基吡啶(10.0g)、水(40mL)和乙腈(200mL)的混合物中加入N-溴代琥珀酰亚胺(17.8g)，并在0℃搅拌混合物2小时，在室温下搅拌1小时。将乙酸乙酯加入到反应混合物中。用水和饱和盐水洗涤溶液，用硫酸镁干燥，并减压浓缩，得到白色固体。向所获得固体的丙酮溶液(200mL)中加入苄基溴(11.9mL)和碳酸钾(23.1g)，并在回流加热条件下搅拌混合物过夜。滤出不溶性物质，并减压浓缩滤液。用甲醇和甲苯洗涤残余物，得到标题目标化合物(3.17g，13％)，为白色固体。 
1H NMR(300MHz，DMSO-d)δppm 5.36(s，2H)，7.32-7.50(m，5H)，7.87(d，J＝9.1Hz，1H)，7.96(d，J＝9.1Hz，1H)。 
(2)1-[3-(苄氧基)-6-溴代吡啶-2-基]乙酮 
在0℃，向上面合成的3-(苄氧基)-6-溴吡啶-2-腈(4.00g)的四氢呋喃溶液(40mL)中加入1.0M的甲基溴化镁的四氢呋喃溶液(27.6mL)，并在室温下搅拌混合物5小时。另外加入1.0M甲基溴化镁的四氢呋喃溶液(13.8mL)，在室温下进一步搅拌混合物1小时，然后加入1N盐酸(80mL)。在室温下搅拌混合物过夜，加入1N氢氧化钠水溶液(100mL)，用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(10-90％乙酸乙酯/己烷)，得到标题目标化合物(1.45g，34％)，为黄色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 2.65(s，3H)，5.18(s，2H)，7.25(d，J＝8.5Hz，1H)，7.28-7.46(m，5H)，7.48(d，J＝8.5Hz，1H)。 
(3)1-(6-溴-3-羟基吡啶-2-基)乙酮 
向氯化铝(3.96g)的甲苯悬浮液(30mL)中加入三甲基氯化铵(1.32g)，并在室温下、在氩气氛下搅拌混合物1小时。将上面合成的1-[3-(苄氧基)-6- 溴代吡啶-2-基]乙酮(2.81g)得到甲苯溶液(30mL)加入到混合物中，并在室温下搅拌混合物3小时。减压浓缩反应混合物，将饱和Rochelle盐水溶液加入到残余物中，并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(0-5％乙酸乙酯/己烷)，得到标题目标化合物(1.64g，83％)，为黄色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 2.74(s，3H)，7.23(d，J＝8.8Hz，1H)，7.52(d，J＝8.8Hz，1H)，11.77(s，1H)。 
(4)(5-溴-3-甲基呋喃并[3，2-b]吡啶-2-基)(环己基)甲酮 
向上面合成的1-(6-溴-3-羟基吡啶-2-基)乙酮(1.64g)、实施例A51(1)合成的2-溴-1-环己基乙酮(2.34g)和N，N-二甲基甲酰胺(20mL)的混合物中加入碳酸钾(3.15g)，并在室温下搅拌混合物过夜。加入饱和氯化铵水溶液，淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，并减压浓缩。用二异丙醚洗涤残余物，得到标题目标化合物(865mg，35％)，为白色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.19-1.54(m，5H)，1.70-1.81(m，1H)，1.81-2.00(m，4H)，2.63(s，3H)，3.23-3.35(m，1H)，7.52(d，J＝8.7Hz，1H)，7.69(d，J＝8.7Hz，1H)。 
(5)4-{[(5-溴-3-甲基呋喃并[3，2-b]吡啶-2-基)(环己基)甲基]氨基}苯甲酸甲酯 
在0℃，向上面合成的(5-溴-3-甲基呋喃并[3，2-b]吡啶-2-基)(环己基)甲酮(1.46g)、4-氨基苯甲酸甲酯(753mg)、三乙胺(5.05mL)和二氯甲烷(15mL)的混合物中加入1.0M的氯化钛(IV)的二氯甲烷溶液(5.44mL)，并在室温下、在氩气氛下搅拌混合物过夜。加入饱和碳酸氢钠水溶液，淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取反应混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，减压浓缩，得到暗棕色油状物。向所获得油状物的四氢呋喃溶液(20mL)中加入乙酸(1.30mL)和氰基硼氢化钠(569mg)，并在室温下搅拌混合物2小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液，淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取反应混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(0-40％乙酸乙酯/己烷)，得到标题目标化合物(1.86g，90％)，为淡棕色固 体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.00-1.35(m，5H)，1.45-1.55(m，1H)，1.63-2.00(m，4H)，2.04-2.14(m，1H)，2.33(s，3H)，3.82(s，3H)，4.43-4.54(m，2H)，6.55(d，J＝9.0Hz，2H)，7.29(d，J＝8.5Hz，1H)，7.48(d，J＝8.5Hz，1H)，7.80(d，J＝9.0Hz，2H)。 
(6)4-{[(5-溴-3-甲基呋喃并[3，2-b]吡啶-2-基)(环己基)甲基]氨基}苯甲酸 
向上面合成的4-{[(5-溴-3-甲基呋喃并[3，2-b]吡啶-2-基)(环己基)甲基]氨基}苯甲酸甲酯(1.86g)的四氢呋喃溶液(20mL)中加入2N氢氧化锂水溶液(10.2mL)，并在回流加热条件下搅拌混合物2小时。另外加入4N氢氧化锂水溶液(5.10mL)，在回流加热条件下搅拌混合物4小时。进一步加入4N氢氧化锂水溶液(5.10mL)和乙醇(20mL)，在回流加热条件下搅拌混合物4小时，并减压浓缩。将残余物溶于水(40mL)中，在0℃加入1N盐酸(61.2mL)。过滤收集得到的沉淀，得到标题目标化合物(1.74g，96％)，为淡棕色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.95-1.41(m，6H)，1.54-1.81(m，3H)，1.87-2.02(m，1H)，2.02-2.15(m，1H)，2.27(s，3H)，4.52-4.62(m，1H)，6.63(d，J＝8.7Hz，2H)，6.92(d，J＝8.0Hz，1H)，7.43(d，J＝8.7Hz，1H)，7.61(d，J＝8.7Hz，2H)，7.90(d，J＝8.7Hz，1H)，12.01(br s，1H)。 
(7)3-{[(4-{[(5-溴-3-甲基呋喃并[3，2-b]吡啶-2-基)(环己基)甲基]氨基}苯基)羰基]氨基}丙酸乙酯 
向上面合成的4-{[(5-溴-3-甲基呋喃并[3，2-b]吡啶-2-基)(环己基)甲基]氨基}苯甲酸(300mg)、β-丙氨酸乙酯盐酸盐(157mg)、1-羟基苯并三唑一水合物(156mg)、三乙胺(283μL)和N，N-二甲基甲酰胺(10mL)的混合物中加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(196mg)并在室温下搅拌混合物1.5天。加入饱和氯化铵水溶液，淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取反应混合物。用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(20-60％乙酸乙酯/己烷)，得到标题目标化合物(343mg，93％)，为浅黄色油状物。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.95-1.37(m，8H)，1.44-1.55(m，1H)，1.61-1.98(m，4H)，2.02-2.13(m，1H)，2.31(s，3H)，2.58(t，J＝5.9Hz，2H)， 3.61-3.70(m，2H)，4.13(q，J＝7.1Hz，2H)，4.40-4.50(m，2H)，6.55(d，J＝8.8Hz，2H)，6.63(t，J＝5.9Hz，1H)，7.27(d，J＝8.5Hz，1H)，7.47(d，J＝8.5Hz，1H)，7.54(d，J＝8.8Hz，2H)。 
(8)3-{[(4-{[(5-溴-3-甲基呋喃并[3，2-b]吡啶-2-基)(环己基)甲基]氨基}苯基)羰基]氨基}丙酸 
向上面合成的3-{[(4-{[(5-溴-3-甲基呋喃并[3，2-b]吡啶-2-基)(环己基)甲基]氨基}苯基)羰基]氨基}丙酸乙酯(343mg)、四氢呋喃(5mL)和乙醇(5mL)的混合物中加入1N氢氧化锂水溶液(1.00mL)，在室温下搅拌混合物5小时，并减压浓缩。将残余物溶于水(10mL)中，在0℃加入1N盐酸(1.00mL)。过滤收集得到的沉淀，得到标题目标化合物(307mg，94％)，为浅黄色固体。 
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.94-1.30(m，5H)，1.30-1.42(m，1H)，1.53-1.82(m，3H)，1.86-2.02(m，1H)，2.03-2.15(m，1H)，2.26(s，3H)，2.41(t，J＝7.1Hz，2H)，3.29-3.41(m，2H)，4.56(t，J＝8.2Hz，1H)，6.60(d，J＝8.9Hz，2H)，6.66(d，J＝8.2Hz，1H)，7.42(d，J＝8.6Hz，1H)，7.52(d，J＝8.9Hz，2H)，7.89(d，J＝8.6Hz，1H)，8.01(t，J＝5.5Hz，1H)。 
实施例A126 
3-{[(4-{[(5-溴-3-甲基呋喃并[3，2-b]吡啶-2-基)(环己基)甲基]氨基}苯基)羰基](甲基)氨基}丙酸 
Figure BPA00001253138503921
(1)3-{[(4-{[(5-溴-3-甲基呋喃并[3，2-b]吡啶-2-基)(环己基)甲基]氨基}苯基)羰基](甲基)氨基}丙酸乙酯 
向实施例A125(6)合成的4-{[(5-溴-3-甲基呋喃并[3，2-b]吡啶-2-基)(环己基)甲基]氨基}苯甲酸(300mg)、3-(甲基氨基)丙酸乙酯(134mg)、1-羟基苯并三唑一水合物(156mg)、三乙胺(283μL)和N，N-二甲基甲酰胺(10mL)的混合物中加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(196mg)，并在室温 下搅拌混合物1.5天。加入饱和氯化铵水溶液，淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取反应混合物。用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(20-60％乙酸乙酯/己烷)，得到标题目标化合物(317mg，84％)，为浅黄色油状物。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.94-1.38(m，8H)，1.44-1.55(m，1H)，1.59-2.00(m，4H)，2.02-2.14(m，1H)，2.32(s，3H)，2.56-2.66(m，2H)，3.00(s，3H)，3.69(t，J＝7.0Hz，2H)，4.06-4.17(m，2H)，4.27-4.34(m，1H)，4.39-4.46(m，1H)，6.53(d，J＝8.7Hz，2H)，7.20(d，J＝8.7Hz，2H)，7.28(d，J＝8.5Hz，1H)，7.48(d，J＝8.5Hz，1H)。 
(2)3-{[(4-{[(5-溴-3-甲基呋喃并[3，2-b]吡啶-2-基)(环己基)甲基]氨基}苯基)羰基](甲基)氨基}丙酸 
向上面合成的3-{[(4-{[(5-溴-3-甲基呋喃并[3，2-b]吡啶-2-基)(环己基)甲基]氨基}苯基)羰基](甲基)氨基}丙酸乙酯(271mg)、四氢呋喃(5mL)和乙醇(5mL)的混合物中加入1N氢氧化锂水溶液(1.00mL)，在室温下搅拌混合物过夜，并减压浓缩。将残余物溶于水(10mL)中，在0℃加入1N盐酸(1.00mL)。过滤收集得到的沉淀，得到标题目标化合物(271mg，90％)，为浅黄色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.95-1.37(m，5H)，1.44-1.55(m，1H)，1.60-1.97(m，4H)，2.03-2.14(m，1H)，2.31(s，3H)，2.64(t，J＝6.3Hz，2H)，3.02(s，3H)，3.69(t，J＝6.3Hz，2H)，4.43(d，J＝7.9Hz，1H)，6.54(d，J＝8.6Hz，2H)，7.23(d，J＝8.6Hz，2H)，7.29(d，J＝8.6Hz，1H)，7.49(d，J＝8.6Hz，1H)。 
实施例A127 
3-{[(4-{[(5-氯-3-甲基呋喃并[3，2-b]吡啶-2-基)(环己基)甲基]氨基}苯基)羰基]氨基}丙酸 
Figure BPA00001253138503931
(1)3-(苄氧基)-6-氯-2-碘代吡啶 
向2-氯-5-羟基吡啶(10.0g)水溶液(100mL)中加入碳酸钠(16.3g)和碘(10.8g)，并在室温下搅拌混合物5天。用1N盐酸将反应混合物酸化至pH＝5，用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，减压浓缩，得到黄色固体。用甲醇将获得的固体重结晶，得到棕色固体。向所获得固体的丙酮溶液(200mL)中加入苄基溴(8.02mL)和碳酸钾(15.5g)，并在回流加热条件下搅拌混合物过夜。滤出不溶性物质，并减压浓缩滤液。用硅胶柱色谱纯化残余物(0-30％乙酸乙酯/己烷)，得到标题目标化合物(18.4g，69％)，为黄色油状物。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 5.17(s，2H)，6.97(d，J＝8.4Hz，1H)，7.15(d，J＝8.4Hz，1H)，7.30-7.47(m，5H)。 
(2)1-[3-(苄氧基)-6-氯代吡啶-2-基]乙醇 
在-45℃，向上面合成的3-(苄氧基)-6-氯-2-碘代吡啶(17.4g)的四氢呋喃溶液(100mL)中加入1.0M的异丙基溴化镁的四氢呋喃溶液(60.2mL)，并在相同温度下搅拌混合物1小时。将乙醛(10.2mL)加入到反应混合物中，在-45℃搅拌混合物30分钟，然后在室温下搅拌2小时。加入饱和氯化铵水溶液，淬灭反应，在蒸发器中蒸发四氢呋喃，用乙酸乙酯萃取残余物。用饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(0-30％乙酸乙酯/己烷)，得到标题目标化合物(6.82g，52％)，为浅黄色油状物。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.46(d，J＝6.6Hz，3H)，3.95(d，J＝7.7Hz，1H)，5.06-5.18(m，3H)，7.14(d，J＝8.5Hz，1H)，7.17(d，J＝8.5Hz，1H)，7.31-7.44(m，5H)。 
(3)1-[3-(苄氧基)-6-氯代吡啶-2-基]乙酮 
向上面合成的1-[3-(苄氧基)-6-氯代吡啶-2-基]乙醇(7.04g)、4-甲基吗啉N-氧化物(6.26g)和乙腈(140mL)的混合物中加入过钌酸四丙铵(938mg)，在室温下搅拌混合物3小时，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(，0-10％乙酸乙酯/己烷)，得到标题目标化合物(6.26g，90％)，为白色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 2.66(s，3H)，5.19(s，2H)，7.27-7.47(m，7 H)。 
(4)1-(6-氯-3-羟基吡啶-2-基)乙酮 
向氯化铝(14.3g)的甲苯悬浮液(80mL)中加入三甲基氯化铵(4.75g)，并在室温下、在氩气氛下搅拌混合物1小时。向混合物中加入上面合成的1-[3-(苄氧基)-6-氯代吡啶-2-基]乙酮(8.66g)的甲苯溶液(80mL)，并在室温下搅拌混合物4小时。减压浓缩反应混合物，将饱和Rochelle盐水溶液加入到残余物中，并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(0-5％乙酸乙酯/己烷)，得到标题目标化合物(4.89g，86％)，为浅黄色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 2.74(s，3H)，7.31(d，J＝8.8Hz，1H)，7.39(d，J＝8.8Hz，1H)，11.77(s，1H)。 
(5)(5-氯-3-甲基呋喃并[3，2-b]吡啶-2-基)(环己基)甲酮 
向上面合成的1-(6-氯-3-羟基吡啶-2-基)乙酮(4.89g)、实施例A51(1)合成的2-溴-1-环己基乙酮(7.01g)和N，N-二甲基甲酰胺(50mL)的混合物中加入碳酸钾(11.8g)，并在室温下搅拌混合物过夜。加入饱和氯化铵水溶液，淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，并减压浓缩。用二异丙醚洗涤残余物，得到标题目标化合物(5.78g，73％)，为白色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.19-1.61(m，5H)，1.70-1.80(m，1H)，1.81-2.01(m，4H)，2.63(s，3H)，3.23-3.35(m，1H)，7.39(d，J＝8.7Hz，1H)，7.78(d，J＝8.7Hz，1H)。 
(6)4-{[(5-氯-3-甲基呋喃并[3，2-b]吡啶-2-基)(环己基)甲基]氨基}苯甲酸甲酯 
在0℃，向上面合成的(5-氯-3-甲基呋喃并[3，2-b]吡啶-2-基)(环己基)甲酮(1.00g)、4-氨基苯甲酸甲酯(599mg)、三乙胺(4.01mL)和二氯甲烷(10mL)的混合物中加入1.0M氯化钛(IV)的二氯甲烷溶液(4.32mL)，并在室温下、在氩气氛中搅拌混合物过夜。加入饱和碳酸氢钠水溶液，淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取反应混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，减压 浓缩，得到暗棕色油状物。向所获得油状物的四氢呋喃溶液(15mL)中加入乙酸(1.03mL)和氰基硼氢化钠(452mg)，并在室温下搅拌混合物2小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液，淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取反应混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(0-40％乙酸乙酯/己烷)，得到标题目标化合物(1.31g，81％)，为橙色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.96-1.37(m，5H)，1.45-1.56(m，1H)，1.63-1.99(m，4H)，2.03-2.14(m，1H)，2.32(s，3H)，3.81(s，3H)，4.43-4.56(m，2H)，6.54(d，J＝9.0Hz，2H)，7.14(d，J＝8.5Hz，1H)，7.56(d，J＝8.5Hz，1H)，7.79(d，J＝9.0Hz，2H)。 
(7)4-{[(5-氯-3-甲基呋喃并[3，2-b]吡啶-2-基)(环己基)甲基]氨基}苯甲酸 
向上面合成的4-{[(5-氯-3-甲基呋喃并[3，2-b]吡啶-2-基)(环己基)甲基]氨基}苯甲酸甲酯(1.31g)、乙醇(20mL)和四氢呋喃(20mL)的混合物中加入1N氢氧化锂水溶液(20mL)，在回流加热条件下搅拌混合物3小时，并减压浓缩。将残余物溶于水(40mL)中，在0℃加入1N盐酸(20mL)。过滤收集得到的沉淀，并将获得的固体溶于乙酸乙酯中。用饱和盐水洗涤溶液，用硫酸镁干燥，并减压浓缩。用二异丙醚洗涤残余物，得到标题目标化合物(1.21g，96％)，为浅黄色固体。 
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.96-1.42(m，6H)，1.54-1.82(m，3H)，1.87-2.03(m，1H)，2.04-2.16(m，1H)，2.28(s，3H)，4.53-4.64(m，1H)，6.64(d，J＝8.9Hz，2H)，6.95(d，J＝7.9Hz，1H)，7.32(d，J＝8.6Hz，1H)，7.62(d，J＝8.9Hz，2H)，7.99(d，J＝8.6Hz，1H)，12.02(br s，1H)。 
(8)3-{[(4-{[(5-氯-3-甲基呋喃并[3，2-b]吡啶-2-基)(环己基)甲基]氨基}苯基)羰基]氨基}丙酸乙酯 
向上面合成的4-{[(5-氯-3-甲基呋喃并[3，2-b]吡啶-2-基)(环己基)甲基]氨基}苯甲酸(300mg)、β-丙氨酸乙酯盐酸盐(174mg)、1-羟基苯并三唑一水合物(173mg)、三乙胺(315μL)和N，N-二甲基甲酰胺(10mL)的混合物中加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(217mg)，并在室温下搅拌混合物2.5天。加入饱和氯化铵水溶液，淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取反应混合物。用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，减压 浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(30-70％乙酸乙酯/己烷)，得到标题目标化合物(383mg，定量)，为浅黄色油状物。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.96-1.37(m，8H)，1.45-1.56(m，1H)，1.61-1.99(m，4H)，2.02-2.14(m，1H)，2.31(s，3H)，2.54-2.62(m，2H)，3.60-3.69(m，2H)，4.13(q，J＝7.1Hz，2H)，4.40-4.50(m，2H)，6.55(d，J＝8.8Hz，2H)，6.62(t，J＝5.9Hz，1H)，7.14(d，J＝8.5Hz，1H)，7.54(d，J＝8.8Hz，2H)，7.55(d，J＝8.5Hz，1H)。 
(9)3-{[(4-{[(5-氯-3-甲基呋喃并[3，2-b]吡啶-2-基)(环己基)甲基]氨基}苯基)羰基]氨基}丙酸 
向上面合成的3-{[(4-{[(5-氯-3-甲基呋喃并[3，2-b]吡啶-2-基)(环己基)甲基]氨基}苯基)羰基]氨基}丙酸乙酯(383mg)、四氢呋喃(5mL)和乙醇(5mL)的混合物中加入1N氢氧化钠水溶液(2.00mL)，在室温下搅拌混合物2小时，并减压浓缩。将残余物溶于水(10mL)中，在0℃加入1N盐酸(2.00mL)。过滤收集得到的沉淀，得到标题目标化合物(328mg，93％)，为白色固体。 
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.95-1.30(m，5H)，1.30-1.41(m，1H)，1.55-1.82(m，3H)，1.87-2.01(m，1H)，2.04-2.16(m，1H)，2.26(s，3H)，2.42(t，J＝7.2Hz，2H)，3.26-3.42(m，2H)，4.56(t，J＝8.2Hz，1H)，6.60(d，J＝8.9Hz，2H)，6.68(d，J＝8.2Hz，1H)，7.31(d，J＝8.5Hz，1H)，7.52(d，J＝8.9Hz，2H)，7.93-8.06(m，2H)。 
实施例A128 
3-{[(4-{[(5-氯-3-甲基呋喃并[3，2-b]吡啶-2-基)(环己基)甲基]氨基}苯基)羰基](甲基)氨基}丙酸 
Figure BPA00001253138503971
(1)3-{[(4-{[(5-氯-3-甲基呋喃并[3，2-b]吡啶-2-基)(环己基)甲基]氨基}苯 基)羰基](甲基)氨基}丙酸乙酯 
向实施例A127(7)合成的4-{[(5-氯-3-甲基呋喃并[3，2-b]吡啶-2-基)(环己基)甲基]氨基}苯甲酸(300mg)、3-(甲基氨基)丙酸乙酯(148mg)、1-羟基苯并三唑一水合物(173mg)、三乙胺(315μL)和N，N-二甲基甲酰胺(10mL)的混合物中加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(217mg)，并在室温下搅拌混合物2.5天。加入饱和氯化铵水溶液，淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取反应混合物。用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(30-70％乙酸乙酯/己烷)，得到标题目标化合物(332mg，86％)，为浅黄色油状物。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.96-1.38(m，8H)，1.44-1.56(m，1H)，1.61-1.99(m，4H)，2.03-2.15(m，1H)，2.31(s，3H)，2.61(t，J＝6.9Hz，2H)，3.00(s，3H)，3.69(t，J＝6.9Hz，2H)，4.06-4.17(m，2H)，4.29-4.36(m，1H)，4.39-4.47(m，1H)，6.54(d，J＝8.7Hz，2H)，7.14(d，J＝8.5Hz，1H)，7.21(d，J＝8.7Hz，2H)，7.56(d，J＝8.5Hz，1H)。 
(2)3-{[(4-{[(5-氯-3-甲基呋喃并[3，2-b]吡啶-2-基)(环己基)甲基]氨基}苯基)羰基](甲基)氨基}丙酸 
向上面合成的3-{[(4-{[(5-氯-3-甲基呋喃并[3，2-b]吡啶-2-基)(环己基)甲基]氨基}苯基)羰基](甲基)氨基}丙酸乙酯(332mg)、四氢呋喃(5mL)和乙醇(5mL)的混合物中加入1N氢氧化锂水溶液(3.00mL)，在室温下搅拌混合物过夜，并减压浓缩。将残余物溶于水(10mL)中，在0℃加入1N盐酸(3.00mL)。过滤收集得到的沉淀，得到标题目标化合物(278mg，89％)，为浅黄色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.94-1.38(m，5H)，1.44-1.56(m，1H)，1.61-1.98(m，4H)，2.02-2.15(m，1H)，2.31(s，3H)，2.62(t，J＝6.3Hz，2H)，3.00(s，3H)，3.68(t，J＝6.3Hz，2H)，4.43(d，J＝8.0Hz，1H)，6.54(d，J＝8.5Hz，2H)，7.14(d，J＝8.5Hz，1H)，7.22(d，J＝8.5Hz，2H)，7.57(d，J＝8.5Hz，1H)。 
实施例A129 
3-[({4-[(环己基{3-甲基-5-[(苯基羰基)氨基]-1-苯并呋喃-2-基}甲基)氨基]苯基}羰基)(甲基)氨基]丙酸 
Figure BPA00001253138503991
向实施例A110(5)合成的3-{[(4-{[(5-氨基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)(环己基)甲基]氨基}苯基)羰基](甲基)氨基}丙酸乙酯(280mg)的N，N-二甲基乙酰胺溶液(10mL)中加入苯甲酰氯(99μL)，并在室温下搅拌混合物过夜。加入饱和氯化铵水溶液，淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取反应混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(30-70％乙酸乙酯/己烷)，得到浅红色油状物。向获得的油状物、四氢呋喃(5mL)和乙醇(5mL)的混合物中加入1N氢氧化锂水溶液(2.00mL)，在室温下搅拌混合物5小时，并减压浓缩。将残余物溶于水(10mL)中，在0℃加入1N盐酸(2.00mL)。过滤收集得到的沉淀，得到标题目标化合物(303mg，94％)，为白色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.93-1.38(m，5H)，1.46-1.58(m，1H)，1.60-1.99(m，4H)，2.03-2.16(m，1H)，2.19(s，3H)，2.44-2.60(m，2H)，2.96(s，3H)，3.49-3.64(m，2H)，4.36(d，J＝8.0Hz，1H)，6.54(d，J＝8.7Hz，2H)，7.13-7.33(m，4H)，7.39-7.56(m，3H)，7.80(s，1H)，7.85-7.92(m，2H)，8.21(s，1H)。 
实施例A130 
3-[({4-[(环己基{3-甲基-5-[(苯磺酰基)氨基]-1-苯并呋喃-2-基}甲基)氨基]苯基}羰基)(甲基)氨基]丙酸 
Figure BPA00001253138503992
(1)3-[({4-[(环己基{3-甲基-5-[(苯磺酰基)氨基]-1-苯并呋喃-2-基}甲基)氨基]苯基}羰基)(甲基)氨基]丙酸乙酯 
向实施例A110(5)合成的3-{[(4-{[(5-氨基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)(环己基)甲基]氨基}苯基)羰基](甲基)氨基}丙酸乙酯(254mg)的N，N-二甲基乙酰胺溶液(10mL)中加入苯磺酰氯(99μL)，并在室温下搅拌混合物过夜。加入饱和氯化铵水溶液，淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取反应混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(30-70％乙酸乙酯/己烷)，得到标题目标化合物(312mg，96％)，为无色油状物。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.95-1.34(m，8H)，1.41-1.54(m，1H)，1.58-1.95(m，4H)，2.04-2.12(m，1H)，2.18(s，3H)，2.56-2.68(m，2H)，3.02(s，3H)，3.71(t，J＝6.7Hz，2H)，4.12(q，J＝7.1Hz，2H)，4.28-4.39(m，2H)，6.51-6.58(m，3H)，6.78(dd，J＝8.8，2.2Hz，1H)，7.14-7.24(m，4H)，7.37-7.46(m，2H)，7.48-7.56(m，1H)，7.68-7.74(m，2H)。 
(2)3-[({4-[(环己基{3-甲基-5-[(苯磺酰基)氨基]-1-苯并呋喃-2-基}甲基)氨基]苯基}羰基)(甲基)氨基]丙酸 
向上面合成的3-[({4-[(环己基{3-甲基-5-[(苯磺酰基)氨基]-1-苯并呋喃-2-基}甲基)氨基]苯基}羰基)(甲基)氨基]丙酸乙酯(312mg)、四氢呋喃(5mL)和乙醇(5mL)的混合物中加入1N氢氧化钠水溶液(2.00mL)，在室温下搅拌混合物5小时，并减压浓缩。将残余物溶于水(10mL)中，在0℃加入1N盐酸(2.00mL)。过滤收集得到的沉淀，得到标题目标化合物(240mg，80％)，为白色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.89-1.37(m，5H)，1.40-1.55(m，1H)，1.58-1.97(m，4H)，2.02-2.13(m，1H)，2.16(s，3H)，2.62(t，J＝6.1Hz，2H)，3.01(s，3H)，3.68(t，J＝6.1Hz，2H)，4.34(d，J＝8.0Hz，1H)，6.53(d，J＝8.7Hz，2H)，6.79(dd，J＝8.7，2.3Hz，1H)，6.84-6.98(m，1H)，7.11-7.25(m，4H)，7.34-7.42(m，2H)，7.45-7.53(m，1H)，7.67-7.74(m，2H)。 
实施例A131 
3-[{[4-({[5-(苄基氨基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基](环己基)甲基}氨基)苯基]羰基}(甲基)氨基]丙酸 
Figure BPA00001253138504011
(1)3-[{[4-({[5-(苄基氨基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基](环己基)甲基}氨基)苯基]羰基}(甲基)氨基]丙酸乙酯 
向实施例A110(5)合成的3-{[(4-{[(5-氨基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)(环己基)甲基]氨基}苯基)羰基](甲基)氨基}丙酸乙酯(322mg)、苯甲醛(100μL)和乙醇(10mL)的混合物中加入乙酸(56μL)和氰基硼氢化钠(61.6mg)，并在室温下搅拌混合物1.5小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液，淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取反应混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(30-70％乙酸乙酯/己烷)，得到标题目标化合物(354mg，93％)，为无色油状物。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.92-1.37(m，8H)，1.47-1.96(m，5H)，2.01-2.12(m，1H)，2.17(s，3H)，2.56-2.67(m，2H)，3.02(s，3H)，3.66-3.77(m，3H)，4.06-4.18(m，2H)，4.29-4.39(m，4H)，6.51-6.64(m，4H)，7.14-7.43(m，8H)。 
(2)3-[{[4-({[5-(苄基氨基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基](环己基)甲基}氨基)苯基]羰基}(甲基)氨基]丙酸 
向上面合成的3-[{[4-({[5-(苄基氨基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基](环己基)甲基}氨基)苯基]羰基}(甲基)氨基]丙酸乙酯(354mg)、四氢呋喃(5mL)和乙醇(5mL)的混合物中加入1N氢氧化钠水溶液(2.00mL)，在室温下搅拌混合物1.5小时，并减压浓缩。将残余物溶于水(10mL)中，在0℃加入1N盐酸(2.00mL)。过滤收集得到的沉淀，得到标题目标化合物(310mg，92％)，为白色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.92-1.34(m，5H)，1.47-1.58(m，1H)， 1.60-1.97(m，4H)，2.01-2.12(m，1H)，2.17(s，3H)，2.67(t，J＝6.4Hz，2H)，3.04(s，3H)，3.65-3.73(m，2H)，4.30-4.36(m，3H)，6.55(d，J＝8.7Hz，2H)，6.59(dd，J＝8.7，2.7Hz，1H)，6.63-6.67(m，1H)，7.17(d，J＝8.7Hz，1H)，7.20-7.42(m，7H)。 
实施例A132 
3-[({4-[(环己基{5-氟-3-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-1-苯并呋喃-2-基}甲基)氨基]苯基}羰基)氨基]丙酸 
Figure BPA00001253138504021
(1)5-氟-3-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-1-苯并呋喃-2-羧酸甲酯 
在0℃，向2-甲氧基乙醇(2.74mL)的N，N-二甲基甲酰胺溶液(25mL)中加入氢化钠(60％，油状，835mg)，并在室温下搅拌混合物30分钟。搅拌之后，在0℃加入实施例A47(2)合成的3-(溴甲基)-5-氟-1-苯并呋喃-2-羧酸甲酯(5.00g)的N，N-二甲基甲酰胺溶液(25mL)。在80℃搅拌反应混合物5小时，然后加入饱和氯化铵水溶液，并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(0-40％乙酸乙酯/己烷)，得到标题目标化合物(1.54g，31％)，为浅黄色油状物。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 3.40(s，3H)，3.57-3.62(m，2H)，3.66-3.72(m，2H)，3.99(s，3H)，5.11(s，2H)，7.14-7.22(m，1H)，7.45-7.51(m，1H)，7.60-7.65(m，1H)。 
(2){5-氟-3-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-1-苯并呋喃-2-基}甲醇 
在0℃，向上面合成的5-氟-3-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-1-苯并呋喃-2-羧酸甲酯(1.54g)、氯化钙(1.21g)、乙醇(15mL)和四氢呋喃(15mL)的混合物中加入硼氢化钠(825mg)，并在室温下搅拌混合物3小时。加入饱和碳酸氢钠 水溶液，淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取反应混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，减压浓缩，得到标题目标化合物(1.34g，97％)，为浅黄色油状物。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 3.38(s，3H)，3.55-3.60(m，2H)，3.63-3.68(m，2H)，4.73(s，2H)，4.76(br s，2H)，6.95-7.04(m，1H)，7.17-7.23(m，1H)，7.33-7.40(m，1H)。 
(3)5-氟-3-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-1-苯并呋喃-2-甲醛 
向上面合成的{5-氟-3-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-1-苯并呋喃-2-基}甲醇(2.65g)、4-甲基吗啉N-氧化物(2.44g)和乙腈(50mL)的混合物中加入过钌酸四丙铵(366mg)，搅拌混合物5小时，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(0-30％乙酸乙酯/己烷)，得到标题目标化合物(1.33g，51％)，为黄色油状物。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 3.41(s，3H)，3.58-3.64(m，2H)，3.72-3.77(m，2H)，5.07(s，2H)，7.21-7.29(m，1H)，7.48-7.57(m，2H)，10.09(s，1H)。 
(4)环己基{5-氟-3-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-1-苯并呋喃-2-基}甲酮 
在0℃，向上面合成的5-氟-3-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-1-苯并呋喃-2-甲醛(1.33g)的四氢呋喃溶液(20mL)中加入1.0M环己基溴化镁的四氢呋喃溶液(7.91mL)，并搅拌混合物2小时。加入饱和氯化铵水溶液，淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取反应混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(0-40％乙酸乙酯/己烷)，得到浅黄色油状物。向所获得的油状物、4-甲基吗啉N-氧化物(933mg)和乙腈(20mL)的混合物中加入过钌酸四丙铵(140mg)，并在室温下搅拌混合物过夜，减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(0-20％乙酸乙酯/己烷)，得到标题目标化合物(881mg，50％)，为无色油状物。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.17-1.55(m，5H)，1.70-1.80(m，1H)，1.80-2.01(m，4H)，3.24-3.37(m，1H)，3.40(s，3H)，3.57-3.63(m，2H)，3.66-3.72(m，2H)，5.11(s，2H)，7.14-7.23(m，1H)，7.41-7.48(m，1H)，7.64-7.70(m，1H)。 
(5)4-[(环己基{5-氟-3-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-1-苯并呋喃-2-基}甲基)氨基]苯甲酸甲酯 
向上面合成的环己基{5-氟-3-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-1-苯并呋喃-2-基}甲酮(881mg)、4-氨基苯甲酸甲酯(440mg)、三乙胺(2.93mL)和二氯甲烷(10mL)的混合物中加入1.0M氯化钛(IV)的二氯甲烷溶液(3.16mL)，并在室温下、在氩气氛中搅拌混合物过夜。加入饱和碳酸氢钠水溶液，淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取反应混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，减压浓缩，得到暗棕色固体。向所获得固体的四氢呋喃溶液(10mL)中加入乙酸(301μL)和氰基硼氢化钠(331mg)，并在室温下搅拌混合物1小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液，淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取反应混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(0-40％乙酸乙酯/己烷)，得到标题目标化合物(482mg，39％)，为棕色油状物。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.96-1.35(m，5H)，1.41-1.51(m，1H)，1.58-1.85(m，3H)，1.86-2.01(m，1H)，2.01-2.13(m，1H)，3.43(s，3H)，3.53-3.60(m，2H)，3.60-3.67(m，2H)，3.80(s，3H)，4.46-4.72(m，3H)，4.99(d，J＝8.8Hz，1H)，6.60(d，J＝9.0Hz，2H)，6.88-6.98(m，1H)，7.13-7.19(m，1H)，7.27-7.34(m，1H)，7.78(d，J＝9.0Hz，2H)。 
(6)4-[(环己基{5-氟-3-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-1-苯并呋喃-2-基}甲基)氨基]苯甲酸 
向上面合成的4-[(环己基{5-氟-3-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-1-苯并呋喃-2-基}甲基)氨基]苯甲酸甲酯(482mg)、四氢呋喃(5mL)和乙醇(5mL)的混合物中加入1N氢氧化钠水溶液(5.00mL)，在回流加热条件下搅拌混合物过夜，并减压浓缩。将残余物溶于水(10mL)中，在0℃加入1N盐酸(5.00mL)。过滤收集得到的沉淀，得到标题目标化合物(437mg，93％)，为淡红色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.99-1.35(m，5H)，1.40-1.53(m，1H)，1.59-1.85(m，3H)，1.86-2.14(m，2H)，3.44(s，3H)，3.52-3.70(m，4H)，4.49-4.73(m，3H)，6.62(d，J＝8.9Hz，2H)，6.91-7.00(m，1H)，7.14-7.20(m，1H)，7.29-7.36(m，1H)，7.84(d，J＝8.9Hz，2H)。 
(7)3-[({4-[(环己基{5-氟-3-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-1-苯并呋喃-2-基}甲基)氨基]苯基}羰基)氨基]丙酸乙酯 
向上面合成的4-[(环己基{5-氟-3-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-1-苯并呋喃-2-基}甲基)氨基]苯甲酸(200mg)、β-丙氨酸乙酯盐酸盐(101mg)、1-羟基苯并三唑一水合物(101mg)、三乙胺(184μL)和N，N-二甲基甲酰胺(10mL)的混合物中加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(126mg)，并在室温下搅拌混合物过夜。加入饱和氯化铵水溶液，淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取反应混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(30-70％乙酸乙酯/己烷)，得到标题目标化合物(216mg，89％)，为浅黄色油状物。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.00-1.34(m，8H)，1.41-1.52(m，1H)，1.60-2.01(m，4H)，2.03-2.13(m，1H)，2.58(t，J＝5.9Hz，2H)，3.43(s，3H)，3.54-3.69(m，6H)，4.13(q，J＝7.1Hz，2H)，4.45-4.53(m，1H)，4.57(d，J＝12.1Hz，1H)，4.65(d，J＝12.1Hz，1H)，4.87(d，J＝8.5Hz，1H)，6.56-6.65(m，3H)，6.88-6.98(m，1H)，7.14-7.20(m，1H)，7.28-7.34(m，1H)，7.53(d，J＝8.8Hz，2H)。 
(8)3-[({4-[(环己基{5-氟-3-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-1-苯并呋喃-2-基}甲基)氨基]苯基}羰基)氨基]丙酸 
向上面合成的3-[({4-[(环己基{5-氟-3-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-1-苯并呋喃-2-基}甲基)氨基]苯基}羰基)氨基]丙酸乙酯(216mg)、四氢呋喃(5mL)和乙醇(5mL)的混合物中加入1N氢氧化钠水溶液(1.00mL)，在室温下搅拌混合物3小时，并减压浓缩。将残余物溶于水(10mL)中，在0℃加入1N盐酸(1.00mL)。过滤收集得到的沉淀，得到标题目标化合物(69.6mg，34％)，为浅黄色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.99-1.35(m，5H)，1.40-1.51(m，1H)，1.59-1.85(m，3H)，1.84-2.00(m，1H)，2.01-2.12(m，1H)，2.63(t，J＝5.7Hz，2H)，3.42(s，3H)，3.54-3.69(m，6H)，4.49(d，J＝8.3Hz，1H)，4.56(d，J＝12.1Hz，1H)，4.64(d，J＝12.1Hz，1H)，6.53-6.67(m，3H)，6.88-6.99(m，1H)，7.12-7.20(m，1H)，7.27-7.34(m，1H)，7.52(d，J＝8.7Hz，2H)。 
实施例A133 
3-[({4-[(环己基{5-氟-3-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-1-苯并呋喃-2-基}甲基)氨基]苯基}羰基)(甲基)氨基]丙酸 
Figure BPA00001253138504061
(1)3-[({4-[(环己基{5-氟-3-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-1-苯并呋喃-2-基}甲基)氨基]苯基}羰基)(甲基)氨基]丙酸乙酯 
向实施例A132(6)合成的4-[(环己基{5-氟-3-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-1-苯并呋喃-2-基}甲基)氨基]苯甲酸(200mg)、3-(甲基氨基)丙酸乙酯(86.4mg)、1-羟基苯并三唑一水合物(101mg)、三乙胺(184μL)和N，N-二甲基甲酰胺(10mL)的混合物中加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(126mg)，并在室温下搅拌混合物过夜。加入饱和氯化铵水溶液，淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取反应混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(30-70％乙酸乙酯/己烷)，得到标题目标化合物(175mg，70％)，为淡棕色油状物。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.00-1.37(m，8H)，1.42-1.53(m，1H)，1.59-2.00(m，4H)，2.03-2.14(m，1H)，2.61(t，J＝7.0Hz，2H)，3.01(s，3H)，3.42(s，3H)，3.54-3.75(m，6H)，4.11(q，J＝7.1Hz，2H)，4.42-4.51(m，1H)，4.59(d，J＝12.1Hz，1H)，4.65(d，J＝12.1Hz，1H)，4.71(d，J＝8.5Hz，1H)，6.59(d，J＝8.8Hz，2H)，6.89-6.98(m，1H)，7.16-7.23(m，3H)，7.28-7.34(m，1H)。 
(2)3-[({4-[(环己基{5-氟-3-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-1-苯并呋喃-2-基}甲基)氨基]苯基}羰基)(甲基)氨基]丙酸 
向上面合成的3-[({4-[(环己基{5-氟-3-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-1-苯并呋喃-2-基}甲基)氨基]苯基}羰基)(甲基)氨基]丙酸乙酯(175mg)、四氢呋喃(5mL)和乙醇(5mL)的混合物中加入1N氢氧化钠水溶液(1.00mL)，在室温下 搅拌混合物1小时，并减压浓缩。将残余物溶于水(10mL)中，在0℃加入1N盐酸(1.00mL)，用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，减压浓缩，得到标题目标化合物(143mg，82％)，为黄色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.99-1.35(m，5H)，1.40-1.51(m，1H)，1.60-2.00(m，4H)，2.02-2.15(m，1H)，2.64(t，J＝6.4Hz，2H)，3.02(s，3H)，3.42(s，3H)，3.54-3.75(m，6H)，4.47(d，J＝8.3Hz，1H)，4.59(d，J＝12.3Hz，1H)，4.66(d，J＝12.3Hz，1H)，6.60(d，J＝8.7Hz，2H)，6.89-6.99(m，1H)，7.16-7.25(m，3H)，7.28-7.35(m，1H)。 
实施例A134 
3-{[(4-{[2-乙基-1-(3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)丁基]氨基}苯基)羰基]氨基}丙酸 
Figure BPA00001253138504071
(1)2-乙基-1-(3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)丁-1-酮 
在0℃，向3-甲基-1-苯并噻吩(1.00g)、2-乙基丁酰氯(1.02mL)和硝基甲烷(10mL)的混合物中加入氯化铝(1.35g)，并搅拌混合物3小时。加入水，以便淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取反应混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(0-10％乙酸乙酯/己烷)，得到标题目标化合物(1.65g，99％)，为浅黄色油状物。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.93(t，J＝7.4Hz，6H)，1.51-1.67(m，2H)，1.75-1.92(m，2H)，2.78(s，3H)，2.97-3.08(m，1H)，7.40-7.53(m，2H)，7.81-7.91(m，2H)。 
(2)4-{[2-乙基-1-(3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)丁基]氨基}苯甲酸甲酯 
向上面合成的2-乙基-1-(3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)丁-1-酮(1.65g)、4-氨基苯甲酸甲酯(1.15g)、三乙胺(7.47mL)和二氯甲烷(15mL)的混合物中加入1.0M氯化钛(IV)的二氯甲烷溶液(8.04mL)，并在室温下、在氩气氛中搅拌 混合物过夜。加入饱和碳酸氢钠水溶液，淬灭反应，在蒸发器中蒸发二氯甲烷，用乙酸乙酯萃取残余物。用饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，减压浓缩，得到暗棕色油状物。向所获得油状物、4-氨基苯甲酸甲酯(506mg)、三乙胺(7.47mL)和二氯甲烷(30mL)的混合物中加入氯化钛(IV)(882μL)，并在室温下、在氩气氛中搅拌混合物过夜。加入饱和碳酸氢钠水溶液，淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取反应混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，减压浓缩，得到暗棕色油状物。向所获得油状物的四氢呋喃溶液(30mL)中加入乙酸(797μL)和氰基硼氢化钠(842mg)，并在室温下搅拌混合物1.5小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液，淬灭反应，在蒸发器中蒸发有机溶剂，用乙酸乙酯萃取残余物。用饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(10-40％乙酸乙酯/己烷)，得到标题目标化合物(580mg，23％)，为淡棕色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.84-0.99(m，6H)，1.33-1.56(m，3H)，1.67-1.84(m，2H)，2.46(s，3H)，3.79(s，3H)，4.45(d，J＝6.6Hz，1H)，4.81-4.89(m，1H)，6.52(d，J＝9.0Hz，2H)，7.22-7.29(m，1H)，7.31-7.38(m，1H)，7.61-7.66(m，1H)，7.67-7.71(m，1H)，7.77(d，J＝9.0Hz，2H)。 
(3)4-{[2-乙基-1-(3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)丁基]氨基}苯甲酸 
向上面合成的4-{[2-乙基-1-(3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)丁基]氨基}苯甲酸甲酯(580mg)、四氢呋喃(10mL)和乙醇(10mL)的混合物中加入1N氢氧化钠水溶液(10.0mL)，在回流加热条件下搅拌混合物过夜，并减压浓缩。将残余物溶于水(20mL)中，在0℃加入1N盐酸(10.0mL)。过滤收集得到的沉淀，得到标题目标化合物(529mg，95％)，为白色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.87-0.99(m，6H)，1.32-1.56(m，3H)，1.67-1.83(m，2H)，2.46(s，3H)，4.46-4.54(m，1H)，4.82-4.91(m，1H)，6.53(d，J＝8.7Hz，2H)，7.22-7.30(m，1H)，7.32-7.39(m，1H)，7.65(d，J＝7.6Hz，1H)，7.70(d，J＝7.6Hz，1H)，7.81(d，J＝8.7Hz，2H)。 
(4)3-{[(4-{[2-乙基-1-(3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)丁基]氨基}苯基)羰基]氨基}丙酸乙酯 
向上面合成的4-{[2-乙基-1-(3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)丁基]氨基}苯甲酸 (250mg)、β-丙氨酸乙酯盐酸盐(157mg)、1-羟基苯并三唑一水合物(156mg)、三乙胺(284μL)和N，N-二甲基甲酰胺(10mL)的混合物中加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(196mg)，并在室温下搅拌混合物2.5天。加入饱和氯化铵水溶液，淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取反应混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(30-70％乙酸乙酯/己烷)，得到标题目标化合物(330mg，定量)，为浅黄色油状物。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.86-0.97(m，6H)，1.24(t，J＝7.1Hz，3H)，1.33-1.55(m，3H)，1.67-1.83(m，2H)，2.46(s，3H)，2.54-2.60(m，2H)，3.60-3.68(m，2H)，4.12(q，J＝7.1Hz，2H)，4.35(d，J＝6.6Hz，1H)，4.79-4.86(m，1H)，6.50-6.61(m，3H)，7.22-7.29(m，1H)，7.31-7.37(m，1H)，7.52(d，J＝8.5Hz，2H)，7.61-7.66(m，1H)，7.66-7.71(m，1H)。 
(5)3-{[(4-{[2-乙基-1-(3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)丁基]氨基}苯基)羰基]氨基}丙酸 
向上面合成的3-{[(4-{[2-乙基-1-(3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)丁基]氨基}苯基)羰基]氨基}丙酸乙酯(330mg)、四氢呋喃(5mL)和乙醇(5mL)的混合物中加入1N氢氧化钠水溶液(2.00mL)，在室温下搅拌混合物2小时，并减压浓缩。将残余物溶于水(10mL)中，在0℃加入1N盐酸(2.00mL)。过滤收集得到的沉淀，得到标题目标化合物(272mg，91％)，为浅黄色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.86-0.97(m，6H)，1.32-1.56(m，3H)，1.66-1.83(m，2H)，2.45(s，3H)，2.60(t，J＝5.5Hz，2H)，3.57-3.66(m，2H)，4.82(d，J＝6.0Hz，1H)，6.47-6.58(m，3H)，7.22-7.29(m，1H)，7.31-7.38(m，1H)，7.50(d，J＝8.7Hz，2H)，7.64(d，J＝7.5Hz，1H)，7.69(d，J＝7.9Hz，1H)。 
实施例A135 
3-{[(4-{[2-乙基-1-(3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)丁基]氨基}苯基)羰基](甲基)氨基}丙酸 
Figure BPA00001253138504091
(1)3-{[(4-{[2-乙基-1-(3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)丁基]氨基}苯基)羰基](甲基)氨基}丙酸乙酯 
向实施例A134(3)合成的4-{[2-乙基-1-(3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)丁基]氨基}苯甲酸(250mg)、3-(甲基氨基)丙酸乙酯(134mg)、1-羟基苯并三唑一水合物(156mg)、三乙胺(284μL)和N，N-二甲基甲酰胺(10mL)的混合物中加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(196mg)，并在室温下搅拌混合物2.5天。加入饱和氯化铵水溶液，淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取反应混合物。用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(30-70％乙酸乙酯/己烷)，得到标题目标化合物(253mg，77％)，为无色油状物。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.87-0.97(m，6H)，1.22(t，J＝7.1Hz，3H)，1.32-1.54(m，3H)，1.67-1.82(m，2H)，2.45(s，3H)，2.60(t，J＝7.0Hz，2H)，3.00(s，3H)，3.69(t，J＝7.0Hz，2H)，4.10(q，J＝7.1Hz，2H)，4.23(d，J＝6.3Hz，1H)，4.76-4.83(m，1H)，6.51(d，J＝8.8Hz，2H)，7.19(d，J＝8.8Hz，2H)，7.22-7.29(m，1H)，7.31-7.38(m，1H)，7.61-7.66(m，1H)，7.68-7.72(m，1H)。 
(2)3-{[(4-{[2-乙基-1-(3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)丁基]氨基}苯基)羰基](甲基)氨基}丙酸 
向上面合成的3-{[(4-{[2-乙基-1-(3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)丁基]氨基}苯基)羰基](甲基)氨基}丙酸乙酯(253mg)、四氢呋喃(5mL)和乙醇(5mL)的混合物中加入1N氢氧化钠水溶液(2.00mL)，在室温下搅拌混合物2小时，并减压浓缩。将残余物溶于水(10mL)中，在0℃加入1N盐酸(2.00mL)。过滤收集得到的沉淀，得到标题目标化合物(225mg，95％)，为白色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.84-0.99(m，6H)，1.30-1.56(m，3H)，1.66-1.81(m，2H)，2.45(s，3H)，2.64(t，J＝6.4Hz，2H)，3.01(s，3H)，3.68(t，J＝6.4Hz，2H)，4.80(d，J＝6.4Hz，1H)，6.52(d，J＝8.7Hz，2H)，7.21(d，J＝8.7Hz，2H)，7.23-7.30(m，1H)，7.31-7.38(m，1H)，7.64(d，J＝7.9Hz，1H)，7.71(d，J＝7.5Hz，1H)。 
实施例A136 
3-{[(4-{[环己基(3-甲基噻吩并[2，3-c]吡啶-2-基)甲基]氨基}苯基)羰基](甲基)氨基}丙酸 
Figure BPA00001253138504111
(1)3-甲基噻吩并[2，3-c]吡啶-2-羧酸乙酯 
在氮气氛中，在0℃，向3-氯吡啶-4-腈(10.3g)的四氢呋喃溶液(120mL)中加入3.0M甲基氯化镁的四氢呋喃溶液(49.8mL)，并在室温下搅拌混合物2小时。将水(50mL)加入到反应混合物中，然后将10％硫酸(100mL)加入到反应混合物中，并搅拌混合物过夜。加入碳酸钠，将溶液酸化至pH＝9，用乙酸乙酯萃取混合物。用硫酸钠干燥萃取物，并减压浓缩。用硅胶柱色谱将残余物纯化，得到无色油状物(6.10g)。在5℃，用30分钟向所获得油状物(6.00g)、巯基醋酸乙酯(11.6mL)和无水N，N-二甲基甲酰胺(100mL)的混合物中加入氢化钠(60％，油状，4.0g)，并在5℃搅拌混合物20分钟，然后在室温下搅拌过夜。加入饱和碳酸氢钠水溶液，淬灭反应，并将反应混合物倒入水中。过滤收集沉淀的固体，用石油状物醚/乙酸乙酯重结晶，得到标题目标化合物(5.12g，31％)，为黄色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.42(t，J＝7.2Hz，3H)，2.76(s，3H)，4.41(q，J＝7.2Hz，2H)，7.69(dd，J＝5.7，0.9Hz，1H)，8.57(d，J＝5.7Hz，1H)，9.14(d，J＝0.6Hz，1H)。 
(2)3-甲基噻吩并[2，3-c]吡啶-2-甲醛 
在0℃，向上面合成的3-甲基噻吩并[2，3-c]吡啶-2-羧酸乙酯(2.00g)、氯化钙(2.01g)、乙醇(30mL)和四氢呋喃(30mL)的混合物中加入硼氢化钠(1.37g)，并在室温下搅拌混合物3小时。加入饱和氯化铵水溶液，淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取反应混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，减压浓缩，得到浅黄色固体。向所获得固体的四氢呋喃溶液(40mL)中加入活性二氧化锰(8.10g)，并在50℃搅拌混合物8小时。滤出二氧化锰，减压浓缩滤液，得到标题目标化合物(1.39g，87％)，为淡棕色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 2.81(s，3H)，7.75(dd，J＝5.5，1.1Hz，1H)，8.61(d，J＝5.5Hz，1H)，9.20(d，J＝1.1Hz，1H)，10.41(s，1H)。 
(3)环己基(3-甲基噻吩并[2，3-c]吡啶-2-基)甲酮 
在0℃，向上面合成的3-甲基噻吩并[2，3-c]吡啶-2-甲醛(1.39g)的四氢呋喃溶液(30mL)中加入1.0M环己基溴化镁的四氢呋喃溶液(15.7mL)，并搅拌混合物1.5小时。加入饱和氯化铵水溶液，淬灭反应，在蒸发器中蒸发四氢呋喃，用乙酸乙酯萃取残余物。用饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(30-70％乙酸乙酯/己烷)，得到浅黄色固体。向所获得的固体、4-甲基吗啉N-氧化物(680mg)和乙腈(20mL)的混合物中加入过钌酸四丙铵(113mg)，并在室温下搅拌混合物1小时，减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(0-40％乙酸乙酯/己烷)，得到标题目标化合物(628mg，31％)，为无色油状物。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.22-1.62(m，5H)，1.70-1.81(m，1H)，1.82-1.94(m，2H)，1.95-2.06(m，2H)，2.73(s，3H)，2.97-3.09(m，1H)，7.71(dd，J＝5.5，1.1Hz，1H)，8.58(d，J＝5.5Hz，1H)，9.16(d，J＝1.1Hz，1H)。 
(4)4-{[环己基(3-甲基噻吩并[2，3-c]吡啶-2-基)甲基]氨基}苯甲酸 
向上面合成的环己基(3-甲基噻吩并[2，3-c]吡啶-2-基)甲酮(628mg)、4-氨基苯甲酸甲酯(402mg)、三乙胺(2.70mL)和二氯甲烷(10mL)的混合物中加入氯化钛(IV)(318μL)，并在室温下、在氩气氛中搅拌混合物过夜。加入饱和碳酸氢钠水溶液，淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取反应混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，减压浓缩，得到暗棕色油状物。向所获得油状物的四氢呋喃溶液(30mL)中加入乙酸(277μL)和氰基硼氢化钠(304mg)，并在室温下搅拌混合物2小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液，淬灭反应，在蒸发器中蒸发有机溶剂，用乙酸乙酯萃取残余物。用饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(30-70％乙酸乙酯/己烷)，得到橙色固体。向获得的固体、四氢呋喃(5mL)和乙醇(5mL)的混合物中加入1N氢氧化钠水溶液(5.00mL)，并在回流加热条件下搅拌混合物4小时。将1N盐酸(5.00mL)加入到反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色 谱纯化残余物(40-100％乙酸乙酯/己烷)，得到标题目标化合物(202mg，22％)，为黄色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.07-1.34(m，5H)，1.40-1.93(m，5H)，2.01-2.16(m，1H)，2.50(s，3H)，4.58-4.69(m，2H)，6.51(d，J＝8.8Hz，2H)，7.52(dd，J＝5.6，0.9Hz，1H)，7.82(d，J＝8.8Hz，2H)，8.49(d，J＝5.6Hz，1H)，8.95(d，J＝0.9Hz，1H)。 
(5)3-{[(4-{[环己基(3-甲基噻吩并[2，3-c]吡啶-2-基)甲基]氨基}苯基)羰基](甲基)氨基}丙酸乙酯 
向上面合成的4-{[环己基(3-甲基噻吩并[2，3-c]吡啶-2-基)甲基]氨基}苯甲酸(202mg)、3-(甲基氨基)丙酸乙酯(104mg)、1-羟基苯并三唑一水合物(122mg)、三乙胺(222μL)和N，N-二甲基甲酰胺(10mL)的混合物中加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(152mg)，并在室温下搅拌混合物1天。加入饱和氯化铵水溶液，淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取反应混合物。用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(30-100％乙酸乙酯/己烷，然后0-10％甲醇/乙酸)，得到标题目标化合物(151mg，58％)，为浅黄色油状物。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.06-1.36(m，8H)，1.53-1.88(m，5H)，2.03-2.16(m，1H)，2.48(s，3H)，2.60(t，J＝7.0Hz，2H)，2.99(s，3H)，3.69(t，J＝7.0Hz，2H)，4.10(q，J＝7.1Hz，2H)，4.35(d，J＝5.7Hz，1H)，4.58(dd，J＝7.3，5.7Hz，1H)，6.49(d，J＝8.7Hz，2H)，7.19(d，J＝8.7Hz，2H)，7.51(dd，J＝5.7，1.1Hz，1H)，8.48(d，J＝5.7Hz，1H)，8.95(d，J＝1.1Hz，1H)。 
(6)3-{[(4-{[环己基(3-甲基噻吩并[2，3-c]吡啶-2-基)甲基]氨基}苯基)羰基](甲基)氨基}丙酸 
向上面合成的3-{[(4-{[环己基(3-甲基噻吩并[2，3-c]吡啶-2-基)甲基]氨基}苯基)羰基](甲基)氨基}丙酸乙酯(151mg)、四氢呋喃(5mL)和乙醇(5mL)的混合物中加入1N氢氧化钠水溶液(1.00mL)，在室温下搅拌混合物5小时，并减压浓缩。将残余物溶于水(10mL)中，在0℃加入1N盐酸(1.00mL)。过滤收集得到的沉淀，得到标题目标化合物(80.2mg，56％)，为白色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.04-1.34(m，5H)，1.50-1.62(m，1H)， 1.63-1.88(m，4H)，2.02-2.14(m，1H)，2.48(s，3H)，2.53-2.68(m，2H)，3.00(s，3H)，3.58-3.74(m，2H)，4.57(d，J＝7.5Hz，1H)，6.47(d，J＝8.5Hz，2H)，7.19(d，J＝8.5Hz，2H)，7.55(d，J＝5.7Hz，1H)，8.43(d，J＝5.7Hz，1H)，8.94(s，1H)。 
实施例A137 
3-{[(4-{[环己基(3-甲基噻吩并[2，3-c]吡啶-2-基)甲基]氨基}苯基)羰基]氨基}丙酸 
Figure BPA00001253138504141
(1)3-{[(4-{[环己基(3-甲基噻吩并[2，3-c]吡啶-2-基)甲基]氨基}苯基)羰基]氨基}丙酸乙酯 
向实施例A136(4)合成的4-{[环己基(3-甲基噻吩并[2，3-c]吡啶-2-基)甲基]氨基}苯甲酸(201mg)、β-丙氨酸乙酯盐酸盐(122mg)、1-羟基苯并三唑一水合物(121mg)、三乙胺(220μL)和N，N-二甲基甲酰胺(10mL)的混合物中加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(152mg)，并在室温下搅拌混合物过夜。加入饱和氯化铵水溶液，淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取反应混合物。用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(60-100％乙酸乙酯/己烷)，得到标题目标化合物(209mg，83％)，为浅黄色油状物。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.06-1.37(m，8H)，1.53-1.89(m，5H)，2.05-2.16(m，1H)，2.48(s，3H)，2.56(t，J＝5.8Hz，2H)，3.59-3.68(m，2H)，4.12(q，J＝7.1Hz，2H)，4.50(d，J＝5.8Hz，1H)，4.58-4.64(m，1H)，6.50(d，J＝8.8Hz，2H)，6.61(t，J＝5.9Hz，1H)，7.51(dd，J＝5.5，1.1Hz，1H)，7.52(d，J＝8.8Hz，2H)，8.47(d，J＝5.5Hz，1H)，8.93(d，J＝1.1Hz，1H)。 
(2)3-{[(4-{[环己基(3-甲基噻吩并[2，3-c]吡啶-2-基)甲基]氨基}苯基)羰基]氨基}丙酸 
向上面合成的3-{[(4-{[环己基(3-甲基噻吩并[2，3-c]吡啶-2-基)甲基]氨基}苯基)羰基]氨基}丙酸乙酯(209mg)、四氢呋喃(5mL)和乙醇(5mL)的混合物中加入1N氢氧化钠水溶液(1.00mL)，在室温下搅拌混合物1小时，并减压浓缩。将残余物溶于水(10mL)中，在0℃加入1N盐酸(1.00mL)。过滤收集得到的沉淀，得到标题目标化合物(169mg，86％)，为白色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.04-1.36(m，5H)，1.49-1.89(m，5H)，2.02-2.14(m，1H)，2.48(s，3H)，2.59(t，J＝5.7Hz，2H)，3.51-3.77(m，2H)，4.59(d，J＝7.2Hz，1H)，6.47(d，J＝8.7Hz，2H)，6.85(t，J＝5.8Hz，1H)，7.48-7.60(m，3H)，8.42(d，J＝5.7Hz，1H)，8.88(s，1H)。 
实施例A138 
3-{[(4-{[环己基(3-甲基噻吩并[3，2-c]吡啶-2-基)甲基]氨基}苯基)羰基]氨基}丙酸 
Figure BPA00001253138504151
(1)3-甲基噻吩并[3，2-c]吡啶-2-羧酸乙酯 
将亚硫酰氯(100mL)加入到4-氯烟酸(22.4g)中，在回流加热条件下搅拌混合物4小时，并减压浓缩。向残余物的二氯甲烷溶液(300mL)中加入N，O-二甲基羟胺盐酸盐(13.8g)和三乙胺(60mL)，并在室温下搅拌混合物5小时。将水加入到反应反应混合物中，并用二氯甲烷萃取反应混合物。用硫酸钠干燥萃取物，并减压浓缩。在-78℃，向残余物的四氢呋喃溶液(300mL)中加入3.0M甲基氯化镁的醚溶液(54mL)，并在室温下、在氮气氛中搅拌混合物10小时。将反应混合物用碳酸钠溶液酸化至pH＝9，并用乙酸乙酯萃取。用硫酸钠干燥萃取物，并减压浓缩，得到无色油状物。在5℃，用30分钟向所获得油状物、巯基醋酸乙酯(21mL)和无水N，N-二甲基甲酰胺(200mL)的混合物中加入氢化钠(60％，油状，7.34g)，并在5℃搅拌混合物20分钟，然后在室温下搅拌18小时。加入水，以便淬灭反应，并用乙酸乙酯 萃取反应混合物。用硫酸钠干燥萃取物，并减压浓缩。用石油状物醚/乙酸乙酯将获得的固体重结晶，得到标题目标化合物(5.45g，17％)，为白色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.43(t，J＝7.2Hz，3H)，2.85(s，3H)，4.42(q，J＝7.2Hz，2H)，7.74(dd，J＝5.7，0.9Hz，1H)，8.55(d，J＝6.0Hz，1H)，9.14(d，J＝1.2Hz，1H)。 
(2)3-甲基噻吩并[3，2-c]吡啶-2-甲醛 
在0℃，向上面合成的3-甲基噻吩并[3，2-c]吡啶-2-羧酸乙酯(3.40g)、氯化钙(3.42g)、乙醇(30mL)和四氢呋喃(30mL)的混合物中加入硼氢化钠(2.33g)，并在室温下搅拌混合物3小时。加入饱和氯化铵水溶液，淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取反应混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，减压浓缩，得到浅黄色油状物。向所获得油状物的四氢呋喃溶液(60mL)中加入活性二氧化锰(14.4g)，并在50℃搅拌混合物过夜。滤出二氧化锰，并减压浓缩滤液。用二异丙醚洗涤残余物，得到标题目标化合物(1.54g，56％)，为淡棕色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 2.89(s，3H)，7.79(dd，J＝5.5，0.8Hz，1H)，8.58(d，J＝5.5Hz，1H)，9.21(d，J＝0.8Hz，1H)，10.35(s，1H)。 
(3)环己基(3-甲基噻吩并[3，2-c]吡啶-2-基)甲酮 
在0℃，向上面合成的3-甲基噻吩并[3，2-c]吡啶-2-甲醛(1.87g)的四氢呋喃溶液(40mL)中加入1.0M环己基溴化镁的四氢呋喃溶液(21.2mL)，并搅拌混合物1小时。另外加入1.0M环己基溴化镁的四氢呋喃溶液(10.0mL)，并在0℃进一步搅拌混合物1小时。加入饱和氯化铵水溶液，淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取反应混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(30-90％乙酸乙酯/己烷)，得到浅黄色固体。向所获得的固体、4-甲基吗啉N-氧化物(1.24mg)和乙腈(30mL)的混合物中加入过钌酸四丙铵(164mg)，并在室温下搅拌混合物4小时，减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(10-50％乙酸乙酯/己烷)，得到标题目标化合物(864mg，31％)，为白色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.19-1.61(m，5H)，1.69-1.80(m，1H)，1.81-1.92(m，2H)，1.93-2.04(m，2H)，2.82(s，3H)，2.93-3.05(m，1H)，7.75(dd， J＝5.7，1.0Hz，1H)，8.55(d，J＝5.7Hz，1H)，9.17(d，J＝1.0Hz，1H)。 
(4)4-{[环己基(3-甲基噻吩并[3，2-c]吡啶-2-基)甲基]氨基}苯甲酸 
在0℃，向上面合成的环己基(3-甲基噻吩并[3，2-c]吡啶-2-基)甲酮(864mg)、4-氨基苯甲酸甲酯(553mg)、三乙胺(3.71mL)和二氯甲烷(20mL)的混合物中加入氯化钛(IV)(439μL)，并在室温下、在氩气氛中搅拌混合物过夜。加入饱和碳酸氢钠水溶液，淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取反应混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，减压浓缩，得到暗棕色油状物。向所获得油状物的四氢呋喃溶液(20mL)中加入乙酸(268μL)和氰基硼氢化钠(419mg)，并在室温下搅拌混合物1.5小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液，淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取反应混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(30-70％乙酸乙酯/己烷)，得到浅棕色固体。向获得的固体、四氢呋喃(5mL)和乙醇(5mL)的混合物中加入1N氢氧化钠水溶液(5.00mL)，并在回流加热条件下搅拌混合物过夜。另外加入四氢呋喃(5mL)、乙醇(5mL)和1N氢氧化钠水溶液(5mL)，并在回流加热条件下搅拌混合物2.5小时，加入乙二胺(1.00mL)。在回流加热条件下搅拌混合物4小时，并减压浓缩。将残余物用1N盐酸酸化至pH＝4，并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(50-100％乙酸乙酯/己烷)，得到标题目标化合物(432mg，34％)，为浅黄色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.04-1.37(m，5H)，1.53-1.90(m，5H)，2.03-2.15(m，1H)，2.56(s，3H)，4.55-4.66(m，2H)，6.51(d，J＝8.7Hz，2H)，7.63(dd，J＝5.5，1.1Hz，1H)，7.84(d，J＝8.7Hz，2H)，8.39(d，J＝5.5Hz，1H)，8.97(d，J＝1.1Hz，1H)。 
(5)3-{[(4-{[环己基(3-甲基噻吩并[3，2-c]吡啶-2-基)甲基]氨基}苯基)羰基]氨基}丙酸乙酯 
向上面合成的4-{[环己基(3-甲基噻吩并[3，2-c]吡啶-2-基)甲基]氨基}苯甲酸(211mg)、β-丙氨酸乙酯盐酸盐(128mg)、1-羟基苯并三唑一水合物(128mg)、三乙胺(233μL)和N，N-二甲基甲酰胺(10mL)的混合物中加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(160mg)，并在室温下搅拌混合物过 夜。加入饱和氯化铵水溶液，淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取反应混合物。用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(60-100％乙酸乙酯/己烷)，得到标题目标化合物(214mg，80％)，为白色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.05-1.37(m，8H)，1.53-1.91(m，5H)，2.04-2.16(m，1H)，2.50-2.63(m，5H)，3.58-3.70(m，2H)，4.12(q，J＝7.1Hz，2H)，4.42(d，J＝5.8Hz，1H)，4.52-4.62(m，1H)，6.51(d，J＝8.7Hz，2H)，6.59(t，J＝5.8Hz，1H)，7.52(d，J＝8.7Hz，2H)，7.60(d，J＝5.5Hz，1H)，8.37(d，J＝5.5Hz，1H)，8.93(s，1H)。 
(6)3-{[(4-{[环己基(3-甲基噻吩并[3，2-c]吡啶-2-基)甲基]氨基}苯基)羰基]氨基}丙酸 
向上面合成的3-{[(4-{[环己基(3-甲基噻吩并[3，2-c]吡啶-2-基)甲基]氨基}苯基)羰基]氨基}丙酸乙酯(186mg)、四氢呋喃(5mL)和乙醇(5mL)的混合物中加入1N氢氧化钠水溶液(1.00mL)，在室温下搅拌混合物1小时，并减压浓缩。将残余物溶于水(10mL)中，在0℃加入1N盐酸(1.00mL)。过滤收集得到的沉淀，得到标题目标化合物(186mg，93％)，为白色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.05-1.36(m，5H)，1.55-1.64(m，1H)，1.65-1.90(m，4H)，2.03-2.15(m，1H)，2.56(s，3H)，2.61(t，J＝5.1Hz，2H)，3.52-3.67(m，1H)，3.73-3.89(m，1H)，4.56(d，J＝7.2Hz，1H)，6.48(d，J＝8.7Hz，2H)，6.89-6.99(m，1H)，7.58(d，J＝8.7Hz，2H)，7.69(d，J＝5.7Hz，1H)，8.31(d，J＝5.7Hz，1H)，8.96(s，1H)。 
实施例A139 
3-{[(4-{[环己基(3-甲基噻吩并[3，2-c]吡啶-2-基)甲基]氨基}苯基)羰基](甲基)氨基}丙酸 
Figure BPA00001253138504181
(1)3-{[(4-{[环己基(3-甲基噻吩并[3，2-c]吡啶-2-基)甲基]氨基}苯基)羰基](甲基)氨基}丙酸乙酯 
向实施例A138(4)合成的4-{[环己基(3-甲基噻吩并[3，2-c]吡啶-2-基)甲基]氨基}苯甲酸(209mg)、3-(甲基氨基)丙酸乙酯(108mg)、1-羟基苯并三唑一水合物(126mg)、三乙胺(229μL)和N，N-二甲基甲酰胺(10mL)的混合物中加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(158mg)，并在室温下搅拌混合物过夜。加入饱和氯化铵水溶液，淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取反应混合物。用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(60-100％乙酸乙酯/己烷，然后0-10％甲醇/乙酸乙酯)，得到标题目标化合物(180mg，66％)，为无色油状物。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.04-1.38(m，8H)，1.52-1.94(m，5H)，2.02-2.16(m，1H)，2.55(s，3H)，2.60(t，J＝6.9Hz，2H)，2.99(s，3H)，3.69(t，J＝6.9Hz，2H)，4.10(q，J＝6.8Hz，2H)，4.27-4.39(m，1H)，4.49-4.59(m，1H)，6.49(d，J＝8.5Hz，2H)，7.19(d，J＝8.5Hz，2H)，7.62(d，J＝5.5Hz，1H)，838(d，J＝5.5Hz，1H)，8.93(s，1H)。 
(2)3-{[(4-{[环己基(3-甲基噻吩并[3，2-c]吡啶-2-基)甲基]氨基}苯基)羰基](甲基)氨基}丙酸 
向上面合成的3-{[(4-{[环己基(3-甲基噻吩并[3，2-c]吡啶-2-基)甲基]氨基}苯基)羰基](甲基)氨基}丙酸乙酯(180mg)、四氢呋喃(5mL)和乙醇(5mL)的混合物中加入1N氢氧化钠水溶液(1.00mL)，在室温下搅拌混合物1小时，并减压浓缩。将残余物溶于水(10mL)中，在0℃加入1N盐酸(1.00mL)。过滤收集得到的沉淀，得到标题目标化合物(136mg，80％)，为白色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.03-1.32(m，5H)，1.52-1.63(m，1H)，1.63-1.89(m，4H)，2.03-2.15(m，1H)，2.53(s，3H)，2.58-2.74(m，2H)，3.03(s，3H)，3.62-3.79(m，2H)，4.54(d，J＝7.5Hz，1H)，6.48(d，J＝8.7Hz，2H)，7.22(d，J＝8.7Hz，2H)，7.67(d，J＝5.5Hz，1H)，8.34(d，J＝5.5Hz，1H)，8.93(s，1H)。 
实施例A140 
3-{[(4-{[1-(5-氯-1-甲基-1H-吲哚-2-基)庚基]氨基}苯基)羰基]氨基}丙酸 
Figure BPA00001253138504201
(1)1-(5-氯-1-甲基-1H-吲哚-2-基)庚烷-1-酮 
在0℃，向实施例A106(2)合成的1-(5-氯-1H-吲哚-2-基)庚烷-1-酮(1.00g)的N，N-二甲基甲酰胺溶液(10mL)中加入氢化钠(60％，油状，182mg)，并在氩气氛中搅拌混合物30分钟。搅拌之后，加入甲基碘(354μL)。在室温下搅拌反应混合物过夜，加入饱和氯化铵水溶液，淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，并减压浓缩。用己烷洗涤残余物，得到标题目标化合物(367mg，35％)，为淡棕色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.85-0.94(m，3H)，1.24-1.46(m，6H)，1.68-1.81(m，2H)，2.90-2.98(m，2H)，4.05(s，3H)，7.19(s，1H)，7.28-7.31(m，2H)，7.63-7.66(m，1H)。 
(2)4-{[1-(5-氯-1-甲基-1H-吲哚-2-基)庚基]氨基}苯甲酸甲酯 
在0℃，向上面合成的1-(5-氯-1-甲基-1H-吲哚-2-基)庚烷-1-酮(1.05g)、4-氨基苯甲酸甲酯(629mg)、三乙胺(4.21mL)和二氯甲烷(10mL)的混合物中加入1.0M氯化钛(IV)的二氯甲烷溶液(4.54mL)，并在室温下、在氩气氛中搅拌混合物过夜。加入饱和碳酸氢钠水溶液，淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取反应混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，减压浓缩，得到暗棕色固体。向所获得固体的四氢呋喃溶液(10mL)中加入乙酸(1.08mL)和氰基硼氢化钠(475mg)，并在室温下搅拌混合物1小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液，淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取反应混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(0-30％乙酸乙酯/己烷)，得到标题目标化合物(1.15g，74％)，为淡棕色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.83-0.91(m，3H)，1.21-1.53(m，8H)，1.88-2.08(m，2H)，3.68(s，3H)，3.83(s，3H)，4.25(d，J＝7.1Hz，1H)，4.60-4.70(m，1H)，6.37(s，1H)，6.55(d，J＝8.8Hz，2H)，7.13(dd，J＝8.7，1.9Hz，1 H)，7.19(d，J＝8.7Hz，1H)，7.49(d，J＝1.9Hz，1H)，7.83(d，J＝8.8Hz，2H)。 
(3)4-{[1-(5-氯-1-甲基-1H-吲哚-2-基)庚基]氨基}苯甲酸 
向上面合成的4-{[1-(5-氯-1-甲基-1H-吲哚-2-基)庚基]氨基}苯甲酸甲酯(1.15g)、四氢呋喃(15mL)和乙醇(15mL)的混合物中加入1N氢氧化钠水溶液(15mL)，在回流加热条件下搅拌混合物过夜，并减压浓缩。将残余物溶于水(30mL)中，在0℃加入1N盐酸(15mL)。过滤收集得到的沉淀，得到标题目标化合物(1.09g，98％)，为白色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.86(t，J＝6.5Hz，3H)，1.11-1.51(m，8H)，1.79-2.04(m，2H)，3.58(s，3H)，4.49-4.63(m，1H)，6.31(s，1H)，6.42(d，J＝8.3Hz，2H)，7.05-7.17(m，2H)，7.46(s，1H)，7.80(d，J＝8.3Hz，2H)。 
(4)3-{[(4-{[1-(5-氯-1-甲基-1H-吲哚-2-基)庚基]氨基}苯基)羰基]氨基}丙酸乙酯 
向上面合成的4-{[1-(5-氯-1-甲基-1H-吲哚-2-基)庚基]氨基}苯甲酸(300mg)、β-丙氨酸乙酯盐酸盐(174mg)、1-羟基苯并三唑一水合物(173mg)、三乙胺(158μL)和N，N-二甲基甲酰胺(10mL)的混合物中加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(217mg)，并在室温下搅拌混合物过夜。加入饱和氯化铵水溶液，淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取反应混合物。用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(30-70％乙酸乙酯/己烷)，得到标题目标化合物(349mg，93％)，为浅黄色油状物。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.88(t，J＝6.9Hz，3H)，1.18-1.55(m，11H)，1.87-2.10(m，2H)，2.60(t，J＝5.8Hz，2H)，3.61-3.76(m，5H)，4.06-4.23(m，3H)，4.57-4.69(m，1H)，6.37(s，1H)，6.57(d，J＝8.5Hz，2H)，6.64(t，J＝5.8Hz，1H)，7.11-7.16(m，1H)，7.17-7.23(m，1H)，7.50(d，J＝1.6Hz，1H)，7.59(d，J＝8.5Hz，2H)。 
(5)3-{[(4-{[1-(5-氯-1-甲基-1H-吲哚-2-基)庚基]氨基}苯基)羰基]氨基}丙酸 
向上面合成的3-{[(4-{[1-(5-氯-1-甲基-1H-吲哚-2-基)庚基]氨基}苯基)羰 基]氨基}丙酸乙酯(349mg)、四氢呋喃(5mL)和乙醇(5mL)的混合物中加入1N氢氧化钠水溶液(2.00mL)，在室温下搅拌混合物3小时，并减压浓缩。将残余物溶于水(10mL)中，在0℃加入1N盐酸(2.00mL)。过滤收集得到的沉淀，得到标题目标化合物(302mg，92％)，为淡棕色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.86(t，J＝6.4Hz，3H)，1.17-1.55(m，8H)，1.84-2.05(m，2H)，2.62(t，J＝5.7Hz，2H)，3.58-3.72(m，5H)，4.60(t，J＝6.8Hz，1H)，6.33(s，1H)，6.52(d，J＝8.7Hz，2H)，6.69(t，J＝5.8Hz，1H)，7.12(dd，J＝9.0，2.1Hz，1H)，7.17(d，J＝9.0Hz，1H)，7.47(d，J＝2.1Hz，1H)，7.55(d，J＝8.7Hz，2H)。 
实施例A141 
3-{[(4-{[1-(5-氯-1-甲基-1H-吲哚-2-基)庚基]氨基}苯基)羰基](甲基)氨基}丙酸 
(1)3-{[(4-{[1-(5-氯-1-甲基-1H-吲哚-2-基)庚基]氨基}苯基)羰基](甲基)氨基}丙酸乙酯 
向实施例A140(3)合成的4-{[1-(5-氯-1-甲基-1H-吲哚-2-基)庚基]氨基}苯甲酸(300mg)、3-(甲基氨基)丙酸乙酯(148mg)、1-羟基苯并三唑一水合物(173mg)、三乙胺(158μL)和N，N-二甲基甲酰胺(10mL)的混合物中加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(217mg)，并在室温下搅拌混合物过夜。加入饱和氯化铵水溶液，淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取反应混合物。用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(30-70％乙酸乙酯/己烷)，得到标题目标化合物(235mg，61％)，为浅黄色油状物。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.87(t，J＝6.6Hz，3H)，1.17-1.53(m，11H)，1.89-2.06(m，2H)，2.63(t，J＝6.7Hz，2H)，3.04(s，3H)，3.65-3.79(m，5H)， 4.02(d，J＝7.1Hz，1H)，4.12(q，J＝7.1Hz，2H)，4.54-4.65(m，1H)，6.37(s，1H)，6.55(d，J＝8.4Hz，2H)，7.13(dd，J＝8.8，1.8Hz，1H)，7.20(d，J＝8.8Hz，1H)，7.25(d，J＝8.4Hz，2H)，7.50(d，J＝1.8Hz，1H)。 
(2)3-{[(4-{[1-(5-氯-1-甲基-1H-吲哚-2-基)庚基]氨基}苯基)羰基](甲基)氨基}丙酸 
向上面合成的3-{[(4-{[1-(5-氯-1-甲基-1H-吲哚-2-基)庚基]氨基}苯基)羰基](甲基)氨基}丙酸乙酯(235mg)、四氢呋喃(5mL)和乙醇(5mL)的混合物中加入1N氢氧化钠水溶液(2.00mL)，在室温下搅拌混合物1小时，并减压浓缩。将残余物溶于水(10mL)中，在0℃加入1N盐酸(2.00mL)。过滤收集得到的沉淀，得到标题目标化合物(211mg，95％)，为浅黄色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.87(t，J＝6.8Hz，3H)，1.16-1.54(m，8H)，1.84-2.05(m，2H)，2.63(t，J＝5.8Hz，2H)，3.02(s，3H)，3.62-3.76(m，5H)，4.59(t，J＝6.8Hz，1H)，6.35(s，1H)，6.53(d，J＝8.5Hz，2H)，7.12(dd，J＝8.7，1.9Hz，1H)，7.19(d，J＝8.7Hz，1H)，7.24(d，J＝8.5Hz，2H)，7.49(d，J＝1.9Hz，1H)。 
实施例A142 
3-{[(4-{[环己基(3-甲基噻吩并[2，3-b]吡啶-2-基)甲基]氨基}苯基)羰基]氨基}丙酸 
(1)3-甲基噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸乙酯 
在-78℃，向2-氯吡啶-3-腈(15.0g)的四氢呋喃溶液(300mL)中加入3.0M甲基氯化镁的四氢呋喃溶液(72.5mL)，并在室温下、在氮气氛中搅拌混合物10小时。向反应混合物中加入水(50mL)，而后加入10％硫酸(100mL)，并搅拌混合物过夜。加入碳酸钠，将反应混合物酸化至pH＝9，用乙酸乙酯萃取混合物。用硫酸钠干燥萃取物，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物，得到无色油状物(7.68g)。在5℃，用30分钟向所获得油状物(7.00g)、 巯基醋酸乙酯(13mL)和无水N，N-二甲基甲酰胺(200mL)的混合物中加入氢化钠(60％，油状，4.68g)，并在5℃搅拌混合物20分钟，然后在室温下搅拌18小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液，淬灭反应，并将混合物倒入水中。过滤收集沉淀的固体，用石油状物醚/乙酸乙酯重结晶，得到标题目标化合物(6.14g，29％)，为白色固体。 
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.45(t，J＝7.2Hz，3H)，2.78(s，3H)，4.43(q，J＝7.2Hz，2H)，7.38-7.40(m，1H)，8.11-8.13(m，1H)，8.70-8.72(m，1H). 
(2)3-甲基噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲醛 
在0℃，向上面合成的3-甲基噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸乙酯(3.00g)、氯化钙(3.02g)、乙醇(50mL)和四氢呋喃(50mL)的混合物中加入硼氢化钠(2.06g)，并在室温下搅拌混合物4小时。加入饱和氯化铵水溶液，淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取反应混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，减压浓缩，得到白色固体。向所获得固体的四氢呋喃溶液(50mL)中加入活性二氧化锰(12.5g)，并在50℃搅拌混合物过夜。滤出二氧化锰，并减压浓缩滤液。用二异丙醚洗涤残余物，得到标题目标化合物(2.07g，86％)，为浅黄色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 2.79(s，3H)，7.39(dd，J＝8.2，4.5Hz，1H)，8.16(dd，J＝8.2，1.6Hz，1H)，8.72(dd，J＝4.5，1.6Hz，1H)，10.36(s，1H)。 
(3)环己基(3-甲基噻吩并[2，3-b]吡啶-2-基)甲酮 
在0℃，向上面合成的3-甲基噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲醛(2.07g)的四氢呋喃溶液(60mL)中加入1.0M环己基溴化镁的四氢呋喃溶液(17.6mL)，并搅拌混合物1小时。加入饱和氯化铵水溶液，淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取反应混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(10-50％乙酸乙酯/己烷)，得到黄色固体。向所获得的固体、4-甲基吗啉N-氧化物(1.81g)和乙腈(40mL)的混合物中加入过钌酸四丙铵(238mg)，并在室温下搅拌混合物3小时，减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(0-30％乙酸乙酯/己烷)，得到标题目标化合物(1.50g，85％)，为白色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.18-1.62(m，5H)，1.69-1.80(m，1H)， 1.81-1.91(m，2H)，1.95-2.06(m，2H)，2.73(s，3H)，2.95-3.07(m，1H)，7.37(m，J＝8.2，4.4Hz，1H)，8.13(dd，J＝8.2，1.6Hz，1H)，8.70(dd，J＝4.4，1.6Hz，1H)。 
(4)4-{[环己基(3-甲基噻吩并[2，3-b]吡啶-2-基)甲基]氨基}苯甲酸甲酯 
在0℃，向上面合成的环己基(3-甲基噻吩并[2，3-b]吡啶-2-基)甲酮(1.00g)、4-氨基苯甲酸甲酯(642mg)、三乙胺(4.31mL)和二氯甲烷(20mL)的混合物中加入氯化钛(IV)(508μL)，并在室温下、在氩气氛中搅拌混合物1.5天。加入饱和碳酸氢钠水溶液，淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取反应混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，减压浓缩，得到暗棕色固体。向所获得固体的四氢呋喃溶液(20mL)中加入乙酸(442μL)和氰基硼氢化钠(485mg)，并在室温下搅拌混合物1.5小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液，淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取反应混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(30-70％乙酸乙酯/己烷)，得到标题目标化合物(975mg，64％)，为淡棕色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.00-1.35(m，5H)，1.48-1.96(m，5H)，2.02-2.19(m，1H)，2.55(s，3H)，3.81(s，3H)，4.54-4.70(m，2H)，6.51(d，J＝8.8Hz，2H)，7.59(dd，J＝7.6，5.7Hz，1H)，7.78(d，J＝8.8Hz，2H)，8.22(d，J＝7.6Hz，1H)，8.63(d，J＝5.7Hz，1H)。 
(5)4-{[环己基(3-甲基噻吩并[2，3-b]吡啶-2-基)甲基]氨基}苯甲酸 
向上面合成的4-{[环己基(3-甲基噻吩并[2，3-b]吡啶-2-基)甲基]氨基}苯甲酸甲酯(975mg)、四氢呋喃(10mL)和乙醇(10mL)的混合物中加入1N氢氧化钠水溶液(10mL)，在回流加热条件下搅拌混合物过夜，并减压浓缩。将残余物溶于水(20mL)中，加入1N盐酸(10mL)，用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(30-70％乙酸乙酯/己烷)，得到标题目标化合物(701mg，75％)，为浅黄色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.01-1.39(m，5H)，1.53-1.92(m，5H)，2.07-2.20(m，1H)，2.46(s，3H)，4.60(d，J＝8.0Hz，1H)，6.53(d，J＝8.5Hz，2H)，7.21-7.31(m，1H)，7.82(d，J＝8.5Hz，2H)，7.87(dd，J＝8.1，1.3Hz，1H)，8.47(dd，J＝4.4，1.3Hz，1H)。 
(6)3-{[(4-{[环己基(3-甲基噻吩并[2，3-b]吡啶-2-基)甲基]氨基}苯基)羰基]氨基}丙酸乙酯 
向上面合成的4-{[环己基(3-甲基噻吩并[2，3-b]吡啶-2-基)甲基]氨基}苯甲酸(300mg)、β-丙氨酸乙酯盐酸盐(181mg)、1-羟基苯并三唑一水合物(181mg)、三乙胺(329μL)和N，N-二甲基甲酰胺(10mL)的混合物中加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(226mg)，并在室温下搅拌混合物过夜。加入饱和氯化铵水溶液，淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取反应混合物。用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(30-100％乙酸乙酯/己烷)，得到标题目标化合物(335mg，89％)，为浅黄色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.02-1.38(m，8H)，1.54-1.90(m，5H)，2.08-2.21(m，1H)，2.45(s，3H)，2.56(t，J＝5.9Hz，2H)，3.59-3.69(m，2H)，4.12(q，J＝7.1Hz，2H)，4.40(d，J＝6.3Hz，1H)，4.53-4.61(m，1H)，6.48-6.64(m，3H)，7.21-7.30(m，1H)，7.52(d，J＝8.5Hz，2H)，7.86(dd，J＝8.1，1.5Hz，1H)，8.45(dd，J＝4.5，1.5Hz，1H)。 
(7)3-{[(4-{[环己基(3-甲基噻吩并[2，3-b]吡啶-2-基)甲基]氨基}苯基)羰基]氨基}丙酸 
向上面合成的3-{[(4-{[环己基(3-甲基噻吩并[2，3-b]吡啶-2-基)甲基]氨基}苯基)羰基]氨基}丙酸乙酯(335mg)、四氢呋喃(5mL)和乙醇(5mL)的混合物中加入1N氢氧化钠水溶液(2.00mL)，在室温下搅拌混合物2小时，并减压浓缩。将残余物溶于水(10mL)中，在0℃加入1N盐酸(2.00mL)。过滤收集得到的沉淀，得到标题目标化合物(281mg，89％)，为白色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.00-1.34(m，5H)，1.51-1.87(m，5H)，2.06-2.19(m，1H)，2.44(s，3H)，2.52-2.64(m，2H)，3.53-3.68(m，2H)，4.55(d，J＝8.0Hz，1H)，6.49(d，J＝8.7Hz，2H)，6.71(t，J＝5.3Hz，1H)，7.23-7.31(m，1H)，7.49(d，J＝8.7Hz，2H)，7.88(dd，J＝8.0，1.1Hz，1H)，8.45(dd，J＝4.5，1.1Hz，1H)。 
实施例A143 
3-{[(4-{[环己基(3-甲基噻吩并[2，3-b]吡啶-2-基)甲基]氨基}苯基)羰基](甲基)氨基}丙酸 
Figure 341458DEST_PATH_RE-GSB00000608629100241
(1)3-{[(4-{[环己基(3-甲基噻吩并[2，3-b]吡啶-2-基)甲基]氨基}苯基)羰基](甲基)氨基}丙酸乙酯 
向实施例A142(5)合成的4-{[环己基(3-甲基噻吩并[2，3-b]吡啶-2-基)甲基]氨基}苯甲酸(300mg)、3-(甲基氨基)丙酸乙酯(155mg)、1-羟基苯并三唑一水合物(181mg)、三乙胺(329μL)和N，N-二甲基甲酰胺(10mL)的混合物中加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(226mg)，并在室温下搅拌混合物过夜。加入饱和氯化铵水溶液，淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取反应混合物。用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(40-100％乙酸乙酯/己烷)，得到标题目标化合物(333mg，85％)，为浅黄色油状物。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.00-1.37(m，8H)，1.52-1.89(m，5H)，2.07-2.21(m，1H)，2.45(s，3H)，2.60(t，J＝6.8Hz，2H)，2.99(s，3H)，3.69(t，J＝6.8Hz，2H)，4.02-4.17(m，2H)，4.32(d，J＝5.8Hz，1H)，4.49-4.58(m，1H)，6.52(d，J＝8.5Hz，2H)，7.19(d，J＝8.5Hz，2H)，7.22-7.31(m，1H)，7.86(dd，J＝8.0，1.1Hz，1H)，8.43-8.50(m，1H)。 
(2)3-{[(4-{[环己基(3-甲基噻吩并[2，3-b]吡啶-2-基)甲基]氨基}苯基)羰基](甲基)氨基}丙酸 
向上面合成的3-{[(4-{[环己基(3-甲基噻吩并[2，3-b]吡啶-2-基)甲基]氨基}苯基)羰基](甲基)氨基}丙酸乙酯(333mg)、四氢呋喃(5mL)和乙醇(5mL)的混合物中加入1N氢氧化钠水溶液(2.00mL)，在室温下搅拌混合物4小时，并减压浓缩。将残余物溶于水(10mL)中，在0℃加入1N盐酸(2.00mL)。过滤收集得到的沉淀，得到标题目标化合物(275mg，88％)，为白色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.02-1.35(m，5H)，1.54-1.88(m，5H)，2.07-2.19(m，1H)，2.45(s，3H)，2.58-2.70(m，2H)，3.01(s，3H)，3.68(t，J＝6.6Hz，2H)，4.54(d，J＝7.6Hz，1H)，6.51(d，J＝8.7Hz，2H)，7.20(d，J＝8.7Hz，2H)，7.27(dd，J＝8.1，4.7Hz，1H)，7.88(dd，J＝8.1，1.6Hz，1H)，8.47(dd，J＝4.7，1.6Hz，1H)。 
实施例A144 
3-{[(4-{[环己基(3-甲基噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)甲基]氨基}苯基)羰基]氨基}丙酸 
(1)3-甲基噻吩并[3，2-b]吡啶-2-羧酸乙酯 
向3-氯吡啶-2-腈(10.0g)的四氢呋喃溶液(100mL)中加入3.0M甲基溴化镁的二乙醚溶液(48.0mL)，并在室温下搅拌混合物3小时。向反应混合物中加入2N盐酸(300mL)，在蒸发器中蒸发四氢呋喃，用乙酸乙酯萃取残余物。用饱和盐水洗涤萃取物，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(30-70％乙酸乙酯/己烷)，得到浅黄色油状物。向获得的油状物、巯基醋酸乙酯(4.23mL)和N，N-二甲基甲酰胺(60mL)的混合物中加入碳酸钾(16.0g)，并在50℃搅拌混合物过夜。加入水，淬灭反应，过滤收集沉淀的固体，得到标题目标化合物(6.75g，79％)，为白色固体。 
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.44(t，J＝7.2Hz，3H)，2.87(s，3H)，4.44(q，J＝7.2Hz，2H)，7.37(dd，J＝8.3，4.4Hz，1H)，8.17(dd，J＝8.3，1.5Hz，1H)，8.78(dd，J＝4.4，1.5Hz，1H)。 
(2)3-甲基噻吩并[3，2-b]吡啶-2-甲醛 
在0℃，向上面合成的3-甲基噻吩并[3，2-b]吡啶-2-羧酸乙酯(3.00g)、氯化钙(3.02g)、乙醇(30mL)和四氢呋喃(30mL)的混合物中加入硼氢化钠(2.06 g)，并在室温下搅拌混合物5小时。加入饱和氯化铵水溶液，淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取反应混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，减压浓缩，得到白色固体。向所获得固体的四氢呋喃溶液(50mL)中加入活性二氧化锰(12.2g)，并在50℃搅拌混合物过夜。滤出二氧化锰，减压浓缩滤液，得到标题目标化合物(2.24g，93％)，为白色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 2.90(s，3H)，7.40(dd，J＝8.2，4.6Hz，1H)，8.21(dd，J＝8.2，1.4Hz，1H)，8.79(dd，J＝4.6，1.4Hz，1H)，10.43(s，1H)。 
(3)环己基(3-甲基噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)甲酮 
在0℃，向上面合成的3-甲基噻吩并[3，2-b]吡啶-2-甲醛(2.24g)的四氢呋喃溶液(50mL)中加入1.0M环己基溴化镁的四氢呋喃溶液(18.9mL)，并在0℃、在氩气氛中搅拌混合物1.5小时。加入饱和氯化铵水溶液，淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取反应混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(10-50％乙酸乙酯/己烷)，得到浅黄色油状物。向所获得的油状物、4-甲基吗啉N-氧化物(1.81g)和乙腈(40mL)的混合物中加入过钌酸四丙铵(238mg)，并在室温下搅拌混合物2小时，减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(0-30％乙酸乙酯/己烷)，得到标题目标化合物(1.38g，79％)，为无色油状物。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.19-1.65(m，5H)，1.70-1.81(m，1H)，1.82-1.94(m，2H)，1.94-2.08(m，2H)，2.86(s，3H)，3.01-3.15(m，1H)，7.37(dd，J＝8.2，4.4Hz，1H)，8.17(dd，J＝8.2，1.5Hz，1H)，8.78(dd，J＝4.4，1.5Hz，1H)。 
(4)4-{[环己基(3-甲基噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)甲基]氨基}苯甲酸甲酯 
在0℃，向上面合成的环己基(3-甲基噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)甲酮(1.38g)、4-氨基苯甲酸甲酯(884mg)、三乙胺(5.94mL)和二氯甲烷(30mL)的混合物中加入氯化钛(IV)(700μL)，并在氩气氛中、在室温下搅拌混合物3.5天。加入饱和碳酸氢钠水溶液，淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取反应混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，减压浓缩，得到暗棕色油状物。向所获得油状物的四氢呋喃溶液(30mL)中加入乙酸(607μL)和氰基硼氢化钠(666mg)，并在室温下搅拌混合物1小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液，淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取反应混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁 干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(10-50％乙酸乙酯/己烷)，得到标题目标化合物(1.31g，62％)，为棕色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.07-1.37(m，5H)，1.55-1.90(m，5H)，2.03-2.16(m，1H)，2.59(s，3H)，3.79(s，3H)，4.56(d，J＝5.8Hz，1H)，4.63-4.72(m，1H)，6.51(d，J＝8.5Hz，2H)，7.16(dd，J＝8.1，4.6Hz，1H)，7.77(d，J＝8.5Hz，2H)，7.98(dd，J＝8.1，1.2Hz，1H)，8.64(dd，J＝4.6，1.2Hz，1H)。 
(5)4-{[环己基(3-甲基噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)甲基]氨基}苯甲酸 
向上面合成的4-{[环己基(3-甲基噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)甲基]氨基}苯甲酸甲酯(1.31g)、四氢呋喃(10mL)和乙醇(10mL)的混合物中加入1N氢氧化钠水溶液(10mL)，并在回流加热条件下搅拌混合物过夜。另外加入1N氢氧化锂水溶液(5mL)，在回流加热条件下进一步搅拌混合物7小时，并减压浓缩。将残余物溶于水(20mL)中，在0℃加入1N盐酸(15mL)。过滤收集得到的沉淀，并将获得的棕色固体溶于乙酸乙酯中。用饱和盐水洗涤溶液，用硫酸镁干燥，并减压浓缩。用二异丙醚洗涤残余物，得到标题目标化合物(804mg，64％)，为棕色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.07-1.36(m，5H)，1.55-1.91(m，5H)，2.02-2.15(m，1H)，2.60(s，3H)，4.52-4.74(m，2H)，6.52(d，J＝8.7Hz，2H)，7.17(dd，J＝8.0，4.6Hz，1H)，7.82(d，J＝8.7Hz，2H)，7.99(dd，J＝8.0，1.4Hz，1H)，8.66(dd，J＝4.6，1.4Hz，1H)。 
(6)3-{[(4-{[环己基(3-甲基噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)甲基]氨基}苯基)羰基]氨基}丙酸乙酯 
向上面合成的4-{[环己基(3-甲基噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)甲基]氨基}苯甲酸(300mg)、β-丙氨酸乙酯盐酸盐(181mg)、1-羟基苯并三唑一水合物(181mg)、三乙胺(329μL)和N，N-二甲基甲酰胺(10mL)的混合物中加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(226mg)，并在室温下搅拌混合物1天。加入饱和氯化铵水溶液，淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取反应混合物。用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(60-100％乙酸乙酯/己烷)，得到标题目标化合物(330mg，87％)，为淡棕色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.07-1.36(m，8H)，1.56-1.90(m，5H)，2.02-2.16(m，1H)，2.52-2.63(m，5H)，3.59-3.68(m，2H)，4.12(q，J＝7.1Hz，2H)，4.49(d，J＝5.8Hz，1H)，4.62-4.69(m，1H)，6.52(d，J＝8.5Hz，2H)，6.59(t，J＝5.8Hz，1H)，7.16(dd，J＝8.1，4.6Hz，1H)，7.52(d，J＝8.5Hz，2H)，7.99(dd，J＝8.1，1.4Hz，1H)，8.64(dd，J＝4.6，1.4Hz，1H)。 
(7)3-{[(4-{[环己基(3-甲基噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)甲基]氨基}苯基)羰基]氨基}丙酸 
向上面合成的3-{[(4-{[环己基(3-甲基噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)甲基]氨基}苯基)羰基]氨基}丙酸乙酯(330mg)、四氢呋喃(5mL)和乙醇(5mL)的混合物中加入1N氢氧化钠水溶液(2.00mL)，在室温下搅拌混合物1小时，并减压浓缩。将残余物溶于水(10mL)中，在0℃加入1N盐酸(2.00mL)。过滤收集得到的沉淀，得到标题目标化合物(291mg，94％)，为白色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.07-1.36(m，5H)，1.55-1.89(m，5H)，2.03-2.14(m，1H)，2.57(s，3H)，2.63(t，J＝5.7Hz，2H)，3.55-3.77(m，2H)，4.64(d，J＝7.2Hz，1H)，6.49(d，J＝8.9Hz，2H)，6.78(t，J＝6.0Hz，1H)，7.19(dd，J＝8.0，4.6Hz，1H)，7.53(d，J＝8.9Hz，2H)，8.01(dd，J＝8.0，1.5Hz，1H)，8.64(dd，J＝4.6，1.5Hz，1H)。 
实施例A145 
3-{[(4-{[环己基(3-甲基噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)甲基]氨基}苯基)羰基](甲基)氨基}丙酸 
Figure BPA00001253138504311
(1)3-{[(4-{[环己基(3-甲基噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)甲基]氨基}苯基)羰基](甲基)氨基}丙酸乙酯 
向实施例A144(5)合成的4-{[环己基(3-甲基噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)甲 基]氨基}苯甲酸(300mg)、3-(甲基氨基)丙酸乙酯(155mg)、1-羟基苯并三唑一水合物(181mg)、三乙胺(329μL)和N，N-二甲基甲酰胺(10mL)的混合物中加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(226mg)，并在室温下搅拌混合物1天。加入饱和氯化铵水溶液，淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取反应混合物。用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(50-100％乙酸乙酯/己烷)，得到标题目标化合物(325mg，84％)，为浅黄色油状物。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.07-1.36(m，8H)，1.54-1.92(m，5H)，2.01-2.16(m，1H)，2.51-2.68(m，5H)，2.99(s，3H)，3.69(t，J＝7.0Hz，2H)，4.10(q，J＝6.9Hz，2H)，4.36(d，J＝5.2Hz，1H)，4.58-4.67(m，1H)，6.51(d，J＝8.5Hz，2H)，7.13-7.23(m，3H)，8.00(d，J＝8.0Hz，1H)，8.64(d，J＝4.4Hz，1H)。 
(2)3-{[(4-{[环己基(3-甲基噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)甲基]氨基}苯基)羰基](甲基)氨基}丙酸 
向上面合成的3-{[(4-{[环己基(3-甲基噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)甲基]氨基}苯基)羰基](甲基)氨基}丙酸乙酯(325mg)、四氢呋喃(5mL)和乙醇(5mL)的混合物中加入1N氢氧化钠水溶液(2.00mL)，在室温下搅拌混合物1小时，并减压浓缩。将残余物溶于水(10mL)中，在0℃加入1N盐酸(2.00mL)。过滤收集得到的沉淀，得到标题目标化合物(277mg，90％)，为白色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.06-1.34(m，5H)，1.55-1.88(m，5H)，2.03-2.15(m，1H)，2.58(s，3H)，2.66(t，J＝6.3Hz，2H)，3.02(s，3H)，3.70(t，J＝6.3Hz，2H)，4.62(d，J＝7.5Hz，1H)，6.50(d，J＝8.7Hz，2H)，7.15-7.25(m，3H)，8.01(dd，J＝8.3，1.5Hz，1H)，8.66(dd，J＝4.5，1.5Hz，1H)。 
实施例A146 
3-[{[4-({环己基[3-甲基-6-(三氟甲基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基]甲基}氨基)苯基]羰基}(甲基)氨基]丙酸 
Figure BPA00001253138504321
(1)3-甲基-6-(三氟甲基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-羧酸乙酯 
在0℃，向3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-腈(5.00g)的四氢呋喃溶液(50mL)中加入3.0M甲基溴化镁的二乙醚溶液(16.1mL)，并在氩气氛中搅拌混合物3小时。向反应混合物中加入1N盐酸(300mL)，将溶液酸化至pH＝3-4，并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(0-10％乙酸乙酯/己烷)，得到浅黄色固体。向获得的固体、巯基醋酸乙酯(1.61mL)和N，N-二甲基甲酰胺(30mL)的混合物中加入碳酸钾(5.56g)，并在50℃搅拌混合物10小时。加入水，淬灭反应，过滤收集沉淀的固体，得到标题目标化合物(3.76g，54％)，为白色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.45(t，J＝7.1Hz，3H)，2.88(s，3H)，4.45(q，J＝7.1Hz，2H)，8.39-8.45(m，1H)，8.94-9.02(m，1H)。 
(2)3-甲基-6-(三氟甲基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-甲醛 
在0℃，向上面合成的3-甲基-6-(三氟甲基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-羧酸乙酯(3.69g)、氯化钙(2.84g)、乙醇(40mL)和四氢呋喃(40mL)的混合物中加入硼氢化钠(1.94g)，并在室温下搅拌混合物过夜。加入饱和氯化铵水溶液，淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取反应混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，减压浓缩，得到白色固体。向所获得固体的四氢呋喃溶液(60mL)中加入活性二氧化锰(16.3g)，并在50℃搅拌混合物5小时。滤出二氧化锰，减压浓缩滤液，得到标题目标化合物(2.88g，92％)，为白色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 2.93(s，3H)，8.47-8.50(m，1H)，9.00(d，J＝1.6Hz，1H)，10.46(s，1H)。 
(3)环己基[3-甲基-6-(三氟甲基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基]甲酮 
在0℃，向3-甲基-6-(三氟甲基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-甲醛(1.44g)的四氢呋喃溶液(15mL)中加入1.0M环己基溴化镁的四氢呋喃溶液(8.81mL)，并在氩气氛下搅拌混合物1小时。加入饱和氯化铵水溶液，淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取反应混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(10-50％乙酸乙酯/己烷)，得到黄色油状物。 向所获得的油状物、4-甲基吗啉N-氧化物(817mg)和乙腈(20mL)的混合物中加入过钌酸四丙铵(108mg)，并在室温下搅拌混合物1小时，减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(0-10％乙酸乙酯/己烷)，得到标题目标化合物(805mg，42％)，为黄色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.19-1.65(m，5H)，1.70-1.81(m，1H)，1.82-2.07(m，4H)，2.86(s，3H)，3.01-3.15(m，1H)，8.42(s，1H)，8.98(s，1H)。 
(4)4-({环己基[3-甲基-6-(三氟甲基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基]甲基}氨基)苯甲酸甲酯 
在0℃，向上面合成的环己基[3-甲基-6-(三氟甲基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基]甲酮(805mg)、4-氨基苯甲酸甲酯(410mg)、三乙胺(2.75mL)和二氯甲烷(10mL)的混合物中加入氯化钛(IV)(323μL)，并在氩气氛中、在室温下搅拌混合物1天。加入饱和碳酸氢钠水溶液，淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取反应混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，减压浓缩，得到暗棕色油状物。向所获得油状物的四氢呋喃溶液(10mL)中加入乙酸(282μL)和氰基硼氢化钠(309mg)，并在室温下搅拌混合物1小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液，淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取反应混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(0-40％乙酸乙酯/己烷)，得到标题目标化合物(775mg，68％)，为淡棕色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.05-1.36(m，5H)，1.53-1.91(m，5H)，2.02-2.15(m，1H)，2.62(s，3H)，3.79(s，3H)，4.58(d，J＝5.5Hz，1H)，4.66-4.74(m，1H)，6.50(d，J＝8.8Hz，2H)，7.77(d，J＝8.8Hz，2H)，8.23(d，J＝1.3Hz，1H)，8.87(d，J＝1.3Hz，1H)。 
(5)4-({环己基[3-甲基-6-(三氟甲基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基]甲基}氨基)苯甲酸 
向上面合成的4-({环己基[3-甲基-6-(三氟甲基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基]甲基}氨基)苯甲酸甲酯(775mg)、四氢呋喃(10mL)和乙醇(10mL)的混合物中加入1N氢氧化钠水溶液(10mL)，在回流加热条件下搅拌混合物1天，并减压浓缩。将残余物溶于水(20mL)中，在0℃加入1N盐酸(10mL)，用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，并减压浓 缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(30-70％乙酸乙酯/己烷)，得到标题目标化合物(671mg，87％)，为淡棕色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.07-1.38(m，5H)，1.53-1.93(m，5H)，2.00-2.14(m，1H)，2.62(s，3H)，4.55-4.80(m，2H)，6.50(d，J＝8.8Hz，2H)，7.82(d，J＝8.8Hz，2H)，8.23(d，J＝1.3Hz，1H)，8.88(d，J＝1.3Hz，1H)。 
(6)3-[{[4-({环己基[3-甲基-6-(三氟甲基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基]甲基}氨基)苯基]羰基}(甲基)氨基]丙酸乙酯 
向上面合成的4-({环己基[3-甲基-6-(三氟甲基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基]甲基}氨基)苯甲酸(343mg)、3-(甲基氨基)丙酸乙酯(151mg)、1-羟基苯并三唑一水合物(176mg)、三乙胺(321μL)和N，N-二甲基甲酰胺(10mL)的混合物中加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(221mg)，并在室温下搅拌混合物2.5天。加入饱和氯化铵水溶液，淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取反应混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(30-70％乙酸乙酯/己烷)，得到标题目标化合物(310mg，72％)，为白色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.08-1.35(m，8H)，1.54-1.92(m，5H)，2.01-2.13(m，1H)，2.51-2.68(m，5H)，2.99(s，3H)，3.69(t，J＝7.0Hz，2H)，4.10(q，J＝7.1Hz，2H)，4.37-4.46(m，1H)，4.60-4.68(m，1H)，6.49(d，J＝8.7Hz，2H)，7.19(d，J＝8.7Hz，2H)，8.24(s，1H)，8.87(s，1H)。 
(7)3-[{[4-({环己基[3-甲基-6-(三氟甲基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基]甲基}氨基)苯基]羰基}(甲基)氨基]丙酸 
向上面合成的3-[{[4-({环己基[3-甲基-6-(三氟甲基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基]甲基}氨基)苯基]羰基}(甲基)氨基]丙酸乙酯(310mg)、四氢呋喃(5mL)和乙醇(5mL)的混合物中加入1N氢氧化钠水溶液(2.00mL)，在室温下搅拌混合物1小时，并减压浓缩。将残余物溶于水(10mL)中，在0℃加入1N盐酸(2.00mL)。过滤收集得到的沉淀，得到标题目标化合物(284mg，96％)，为白色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.07-1.35(m，5H)，1.53-1.89(m，5H)，2.00-2.12(m，1H)，2.54-2.69(m，5H)，3.00(s，3H)，3.68(t，J＝6.6Hz，2H)，4.64(d， J＝7.2Hz，1H)，6.49(d，J＝8.3Hz，2H)，7.20(d，J＝8.3Hz，2H)，8.25(s，1H)，8.88(s，1H)。 
实施例A147 
3-[({4-[(环己基{3-甲基-5-[2-(甲硫基)乙氧基]-1-苯并呋喃-2-基}甲基)氨基]苯基}羰基)(甲基)氨基]丙酸 
(1)环己基{3-甲基-5-[2-(甲基硫基)乙氧基]-1-苯并呋喃-2-基}甲酮 
将实施例A82(3)合成的环己基(5-羟基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲酮(0.76g)溶于四氢呋喃(15mL)中，并在冰冷却下将2-(甲硫基)乙醇(0.26mL)、三丁基膦(1.5mL)和1，1′-(偶氮二羰基)联哌啶(1.46g)加入到溶液中。除去冰浴，在室温下搅拌反应混合物12小时。将己烷(15mL)加入到混合物中，并通过硅藻土滤出沉淀。将水加入到滤液中，并用乙酸乙酯萃取混合物。减压浓缩萃取物，用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯∶己烷＝1∶4，体积比)，得到标题目标化合物(0.73g，76％)，为浅黄色油状物。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.18-2.01(m，10H)，2.24(s，3H)，2.57(s，3H)，2.92(t，J＝6.8Hz，2H)，3.25-3.40(m，1H)，4.21(t，J＝6.8Hz，2H)，7.03-7.41(m，3H)。 
(2)环己基{3-甲基-5-[2-(甲基硫基)乙氧基]-1-苯并呋喃-2-基}甲醇 
将上述(1)合成的环己基{3-甲基-5-[2-(甲基硫基)乙氧基]-1-苯并呋喃-2-基}甲酮(0.73g)溶于四氢呋喃(10mL)和甲醇(5mL)中，并在冰冷却下将硼氢化钠(90％，0.18g)加入到溶液中。除去冰浴，在室温下搅拌反应混合物1小时。用冰再次冷却混合物，小心地加入水(1mL)和1N盐酸(5mL)，用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，并减压浓缩。 用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯∶己烷＝1∶4，体积比)，得到标题目标化合物(0.67g，91％)，为浅黄色油状物。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.86-1.99(m，11H)，2.19(s，3H)，2.23(s，3H)，2.91(t，J＝6.9Hz，2H)，4.20(t，J＝6.9Hz，2H)，4.51(dd，J＝8.5，6.0Hz，1H)，6.79-6.98(m，2H)，7.31(d，J＝9.0Hz，1H)。 
(3)3-[({4-[(环己基{3-甲基-5-[2-(甲基硫基)乙氧基]-1-苯并呋喃-2-基}甲基)氨基]苯基}羰基)(甲基)氨基]丙酸乙酯 
将上述(2)合成的环己基{3-甲基-5-[2-(甲基硫基)乙氧基]-1-苯并呋喃-2-基}甲醇(0.34g)溶于四氢呋喃(5mL)中，并在室温下将亚硫酰氯(0.13mL)加入到溶液中。在室温下搅拌反应混合物30分钟，然后用冰冷却，并小心地将饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)加入到混合物中。搅拌反应混合物10分钟，并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，并减压浓缩。将残余物溶于N，N-二甲基乙酰胺(5mL)中，加入碘化钠(0.23g)、碳酸钠(0.15g)和实施例2(2)合成的3-{[(4-氨基苯基)羰基](甲基)氨基}丙酸乙酯(0.25g)，并在80℃搅拌混合物12小时。冷却之后，将水加入到反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取混合物。减压浓缩萃取物，用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯∶己烷＝1∶1，体积比)，得到标题目标化合物(0.33g，59％)，为黄色油状物。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.00-2.00(m，15H)，2.05(s，3H)，2.22(s，3H)，2.61(t，J＝6.8Hz，2H)，2.89(t，J＝6.9Hz，2H)，3.01(s，3H)，3.70(t，J＝6.8Hz，2H)，4.00-4.20(m，4H)，4.36(d，J＝8.0Hz，1H)，6.56(d，J＝8.7Hz，2H)，6.78-6.94(m，2H)，7.14-7.25(m，3H)。 
(4)3-[({4-[(环己基{3-甲基-5-[2-(甲硫基)乙氧基]-1-苯并呋喃-2-基}甲基)氨基]苯基}羰基)(甲基)氨基]丙酸 
将上述(3)合成的3-[({4-[(环己基{3-甲基-5-[2-(甲基硫基)乙氧基]-1-苯并呋喃-2-基}甲基)氨基]苯基}羰基)(甲基)氨基]丙酸乙酯(0.33g)溶于乙醇(2mL)中，在室温下，将1N氢氧化钠水溶液(1.5mL)加入到溶液中，并在50℃搅拌混合物0.5小时。减压蒸发乙醇，将1N盐酸(1.5mL)加入到残余物中，用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，并减压 浓缩。用乙醇-水洗涤残余物，得到标题目标化合物(0.20g，63％)，为无色固体。 
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.88-2.11(m，12H)，2.15(s，3H)，2.23(s，3H)，2.40-2.46(m，2H)，2.76-2.96(m，5H)，3.50(t，J＝7.3Hz，2H)，4.15(t，J＝6.7Hz，2H)，4.37(t，J＝8.3Hz，1H)，6.46(d，J＝8.1Hz，1H)，6.59(d，J＝8.7Hz，2H)，6.80(dd，J＝8.7，2.6Hz，1H)，7.03(d，J＝2.6Hz，1H)，7.09(d，J＝8.7Hz，2H)，7.32(d，J＝8.7Hz，1H)。 
实施例A148 
3-[({4-[(环己基{3-甲基-5-[2-(甲硫基)乙氧基]-1-苯并呋喃-2-基}甲基)氨基]苯基}羰基)氨基]丙酸 
将实施例A147(2)合成的环己基{3-甲基-5-[2-(甲基硫基)乙氧基]-1-苯并呋喃-2-基}甲醇溶于四氢呋喃(5mL)中，并在室温下将亚硫酰氯(0.13mL)加入到溶液中。在室温下搅拌反应混合物30分钟，然后用冰冷却，并小心地将饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)加入到混合物中。搅拌反应混合物10分钟，并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，并减压浓缩。将残余物溶于N，N-二甲基乙酰胺(5mL)中，加入碘化钠(0.23g)、碳酸钠(0.15g)和实施例1(2)合成的3-{[(4-氨基苯基)羰基]氨基}丙酸乙酯(0.25g)，并在80℃搅拌混合物12小时。冷却之后，将水加入到反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取混合物。减压浓缩萃取物，用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯∶己烷＝1∶1，体积比)，得到标题目标化合物(0.38g，69％)，为黄色油状物。将其溶于乙醇(2mL)中，在室温下将1N氢氧化钠水溶液(1.5mL)加入到溶液中，并在50℃搅拌混合物0.5小时。减压蒸发乙醇，将1N盐酸(1.5mL)加入到残余物中，用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，并减压浓缩。用乙醇-水洗涤残余物，得到标题目标化合物(0.18g，49％)，为无色固体。 
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.88-2.10(m，12H)，2.15(s，3H)，2.23(s，3H)，2.42(t，J＝7.2Hz，2H)，2.84(t，J＝6.5Hz，2H)，3.47-3.55(m，2H)，4.15(t，J＝6.6Hz，2H)，4.41(t，J＝8.4Hz，1H)，6.49-6.64(m，3H)，6.79(dd，J＝8.9，2.5Hz，1H)，7.03(d，J＝2.4Hz，1H)，7.32(d，J＝8.9Hz，1H)，7.51(d，J＝8.7Hz，2H)，7.99(t，J＝5.5Hz，1H)。 
实施例A149 
3-[{[4-({环己基[5-(2-甲氧基乙氧基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基]甲基}氨基)苯基]羰基}氨基]丙酸 
Figure BPA00001253138504391
在室温下，向实施例A79(3)合成的环己基[5-(2-甲氧基乙氧基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基]甲醇(0.86g)的四氢呋喃溶液(15mL)中加入亚硫酰氯(0.35mL)。在室温下搅拌反应混合物30分钟，然后用冰冷却，并小心地加入饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)。搅拌反应混合物10分钟，并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，并减压浓缩。将残余物溶于N，N-二甲基乙酰胺(15mL)中，将碘化钠(0.61g)、碳酸钠(0.41g)和实施例1(2)合成的3-{[(4-氨基苯基)羰基]氨基}丙酸乙酯(0.64g)加入到溶液中，并在80℃搅拌混合物12小时。冷却之后，将水加入到反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取混合物。减压浓缩萃取物，用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯∶己烷＝1∶1，体积比)，得到3-[{[4-({环己基[5-(2-甲氧基乙氧基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基]甲基}氨基)苯基]羰基}氨基]丙酸乙酯(0.62g，43％)，为黄色油状物。将其溶于乙醇(5mL)中，在室温下将1N氢氧化钠水溶液(3.0mL)加入到溶液中，并在50℃搅拌混合物0.5小时。减压蒸发乙醇，将1N盐酸(3.0mL)加入到残余物中，用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，并减压浓缩。用乙醇-水洗涤残余物，得到标题目标化合物(0.54g，91％)，为无色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.93-2.13(m，12H)，2.21(s，3H)，2.66(t， J＝5.7Hz，2H)，3.46(s，3H)，3.58-3.71(m，2H)，3.76(dd，J＝5.6，4.1Hz，2H)，4.14(dd，J＝5.7，4.1Hz，2H)，4.38(d，J＝7.9Hz，1H)，6.57-6.65(m，3H)，6.80-6.98(m，2H)，7.22-7.26(m，1H)，7.53(d，J＝8.7Hz，2H)。 
实施例A150 
3-[({4-[(环己基{3-甲基-5-[3-(甲基硫基)丙氧基]-1-苯并呋喃-2-基}甲基)氨基]苯基}羰基)(甲基)氨基]丙酸 
(1)环己基{3-甲基-5-[3-(甲基硫基)丙氧基]-1-苯并呋喃-2-基}甲酮 
将实施例A82(3)合成的环己基(5-羟基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲酮(2.4g)溶于四氢呋喃(50mL)中，并在冰冷却下将3-(甲硫基)丙醇(1.0mL)、三丁基膦(4.7mL)和1，1′-(偶氮二羰基)联哌啶(4.7g)加入到溶液中。除去冰浴，在室温下搅拌反应混合物12小时。将己烷(50mL)加入到混合物中，并通过硅藻土滤出沉淀。将水加入到滤液中，并用乙酸乙酯萃取混合物。减压浓缩萃取物，用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯∶己烷＝1∶4，体积比)，得到标题目标化合物(3.1g，95％)，为浅黄色油状物。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.18-2.01(m，12H)，2.14(s，3H)，2.56(s，3H)，2.72(t，J＝7.2Hz，2H)，3.25-3.40(m，1H)，4.08-4.20(m，2H)，7.03-7.42(m，3H)。 
(2)环己基{3-甲基-5-[3-(甲基硫基)丙氧基]-1-苯并呋喃-2-基}甲醇 
将上述(1)合成的环己基{3-甲基-5-[3-(甲基硫基)丙氧基]-1-苯并呋喃-2-基}甲酮(3.1g)溶于四氢呋喃(50mL)和甲醇(10mL)中，并在冰冷却下将硼氢化钠(90％，0.73g)加入到溶液中。除去冰浴，在室温下搅拌反应混合物1小时，然后再次用冰冷却，小心地将水(5mL)和1N盐酸(25mL)加入到混合物中，并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯∶己烷＝1∶4，体积比)，得 到标题目标化合物(3.0g，95％)，为浅黄色油状物。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.18-2.01(m，14H)，2.13(s，3H)，2.19(s，3H)，2.72(t，J＝7.2Hz，2H)，4.11(t，J＝7.2Hz，2H)，4.40-4.55(m，1H)，6.80-7.42(m，3H)。 
(3)3-[({4-[(环己基{3-甲基-5-[3-(甲基硫基)丙氧基]-1-苯并呋喃-2-基}甲基)氨基]苯基}羰基)(甲基)氨基]丙酸乙酯 
将上述(2)合成的环己基{3-甲基-5-[3-(甲基硫基)丙氧基]-1-苯并呋喃-2-基}甲醇(1.5g)溶于四氢呋喃(10mL)中，并在室温下将亚硫酰氯(0.56mL)加入到溶液中。在室温下搅拌反应混合物30分钟，然后用冰冷却，并小心地将饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)加入到混合物中。搅拌反应混合物10分钟，并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，并减压浓缩。将残余物溶于N，N-二甲基乙酰胺(10mL)中，并将碘化钠(0.95g)、碳酸钠(0.63g)和实施例2(2)合成的3-{[(4-氨基苯基)羰基](甲基)氨基}丙酸乙酯(1.1g)加入到溶液中，并在80℃搅拌混合物12小时。冷却之后，将水加入到反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取混合物。减压浓缩萃取物，用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯∶己烷＝1∶1，体积比)，得到标题目标化合物(1.4g，56％)，为黄色油状物。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.00-2.00(m，17H)，2.12(s，3H)，2.21(s，3H)，2.52-2.79(m，4H)，3.01(s，3H)，3.70(t，J＝7.2Hz，2H)，4.00-4.36(m，5H)，6.56(d，J＝8.7Hz，2H)，6.78-6.94(m，2H)，7.14-7.25(m，3H)。 
(4)3-[({4-[(环己基{3-甲基-5-[3-(甲基硫基)丙氧基]-1-苯并呋喃-2-基}甲基)氨基]苯基}羰基)(甲基)氨基]丙酸 
将上述(3)合成的3-[({4-[(环己基{3-甲基-5-[3-(甲基硫基)丙氧基]-1-苯并呋喃-2-基}甲基)氨基]苯基}羰基)(甲基)氨基]丙酸乙酯(0.37g)溶于乙醇(5mL)中，在室温下将1N氢氧化钠水溶液(2.0mL)加入到溶液中，并在50℃搅拌混合物0.5小时。减压蒸发乙醇，将1N盐酸(2.0mL)加入到残余物中，用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，并减压浓缩。用乙醇-水洗涤残余物，得到标题目标化合物(0.28g，79％)，为无色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.89-2.10(m，14H)，2.12(s，3H)，2.21(s，3H)，2.52-2.81(m，4H)，3.04(s，3H)，3.70(q，J＝6.4Hz，2H)，4.09(t，J＝6.4Hz，2H)，4.36(d，J＝7.9Hz，1H)，6.56(d，J＝8.7Hz，2H)，6.77-6.96(m，2H)，7.20-7.26(m，3H)。 
实施例A151 
3-[({4-[(环己基{3-甲基-5-[3-(甲基硫基)丙氧基]-1-苯并呋喃-2-基}甲基)氨基]苯基}羰基)氨基]丙酸 
Figure BPA00001253138504421
(1)3-[({4-[(环己基{3-甲基-5-[3-(甲基硫基)丙氧基]-1-苯并呋喃-2-基}甲基)氨基]苯基}羰基)氨基]丙酸乙酯 
将实施例A150(2)合成的环己基{3-甲基-5-[3-(甲基硫基)丙氧基]-1-苯并呋喃-2-基}甲醇(1.5g)溶于四氢呋喃(10mL)中，并在室温下将亚硫酰氯(0.56mL)加入到溶液中。在室温下搅拌反应混合物30分钟，然后用冰冷却，并小心地加入饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)。搅拌反应混合物10分钟，并用乙酸乙酯萃取。用饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，并减压浓缩。将残余物溶于N，N-二甲基乙酰胺(10mL)中，将碘化钠(0.95g)、碳酸钠(0.63g)和实施例1(2)合成的3-{[(4-氨基苯基)羰基]氨基}丙酸乙酯(1.0g)加入到溶液中，并在80℃搅拌混合物12小时。冷却之后，将水加入到反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取混合物。减压浓缩萃取物，用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯∶己烷＝1∶1，体积比)，得到标题目标化合物(1.8g，77％)，为黄色油状物。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.00-2.00(m，17H)，2.12(s，3H)，2.21(s，3H)，2.52-2.79(m，4H)，3.66(q J＝6.0Hz，2H)，4.00-4.60(m，5H)，6.56(d，J＝8.9Hz，2H)，6.58(br.s..1H)，6.78-6.94(m，2H)，7.20-7.60(m，3H)。 
(2)3-[({4-[(环己基{3-甲基-5-[3-(甲基硫基)丙氧基]-1-苯并呋喃-2-基}甲基)氨基]苯基}羰基)氨基]丙酸 
将上述(1)合成的3-[({4-[(环己基{3-甲基-5-[3-(甲基硫基)丙氧基]-1-苯并呋喃-2-基}甲基)氨基]苯基}羰基)氨基]丙酸乙酯(0.25g)溶于乙醇(5mL)中，在室温下，将1N氢氧化钠水溶液(2.0mL)加入到溶液中，并在50℃搅拌混合物0.5小时。减压蒸发乙醇，将1N盐酸(2.0mL)加入到残余物中，用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，并减压浓缩。用乙醇-水洗涤残余物，得到标题目标化合物(0.07g，31％)，为无色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.82-2.16(m，14H)，2.22(s，3H)，2.52-2.81(m，4H)，3.66(q，J＝6.0Hz，2H)，4.08(t，J＝6.0Hz，2H)，4.38(d，J＝7.9Hz，1H)，6.43-6.66(m，3H)，6.74-6.96(m，2H)，7.20-7.26(m，1H)，7.53(d，J＝8.9Hz，2H)。 
实施例A152 
3-[({4-[(环己基{3-甲基-5-[3-(甲基磺酰基)丙氧基]-1-苯并呋喃-2-基}甲基)氨基]苯基}羰基)(甲基)氨基]丙酸 
Figure BPA00001253138504431
(1)3-[({4-[(环己基{3-甲基-5-[3-(甲基磺酰基)丙氧基]-1-苯并呋喃-2-基}甲基)氨基]苯基}羰基)(甲基)氨基]丙酸乙酯 
将实施例A150(3)合成的3-[({4-[(环己基{3-甲基-5-[3-(甲基硫基)丙氧基]-1-苯并呋喃-2-基}甲基)氨基]苯基}羰基)(甲基)氨基]丙酸乙酯(0.61g)溶于甲醇(15mL)和水(2mL)中，在室温下，将过硫酸氢钾制剂(oxone)(2.1g)加入到溶液中，并搅拌混合物30分钟。将水加入到反应混合物中，并用乙醚萃取混合物。减压浓缩萃取物，用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯∶己烷＝1∶1，体积比)，得到标题目标化合物(0.48g，75％)，为黄色油状物。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.94-2.01(m，17H)，2.21(s，3H)， 2.28-2.42(m，2H)，2.61(t，J＝6.9Hz，2H)，2.95(s，3H)，3.01(s，3H)，3.20-3.36(m，2H)，3.70(t，J＝6.9Hz，2H)，4.04-4.19(m，2H)，4.26-4.44(m，1H)，6.56(d，J＝8.7Hz，2H)，6.74-6.91(m，2H)，7.15-7.25(m，3H)。 
(2)3-[({4-[(环己基{3-甲基-5-[3-(甲基磺酰基)丙氧基]-1-苯并呋喃-2-基}甲基)氨基]苯基}羰基)(甲基)氨基]丙酸 
将上述(1)合成的3-[({4-[(环己基{3-甲基-5-[3-(甲基磺酰基)丙氧基]-1-苯并呋喃-2-基}甲基)氨基]苯基}羰基)(甲基)氨基]丙酸乙酯(0.48g)溶于乙醇(5mL)中，在室温下，将1N氢氧化钠水溶液(1.5mL)加入到溶液中，并在50℃搅拌混合物0.5小时。减压蒸发乙醇，将1N盐酸(1.5mL)加入到残余物中，用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，并减压浓缩。用乙醇-水洗涤残余物，得到标题目标化合物(0.35g，78％)，为无色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.87-2.15(m，12H)，2.21(s，3H)，2.25-2.45(m，2H)，2.67(br.s.，2H)，2.95(s，3H)，3.04(s，3H)，3.17-3.36(m，2H)，3.69(t，J＝6.5Hz，2H)，4.13(t，J＝5.7Hz，2H)，4.36(d，J＝7.9Hz，1H)，6.56(d，J＝8.7Hz，2H)，6.70-6.93(m，2H)，7.16-7.26(m，3H)。 
实施例A153 
3-[({4-[(环己基{3-甲基-5-[3-(甲基磺酰基)丙氧基]-1-苯并呋喃-2-基}甲基)氨基]苯基}羰基)氨基]丙酸 
(1)3-[({4-[(环己基{3-甲基-5-[3-(甲基磺酰基)丙氧基]-1-苯并呋喃-2-基}甲基)氨基]苯基}羰基)氨基]丙酸乙酯 
将实施例A151(1)合成的3-[({4-[(环己基{3-甲基-5-[3-(甲基硫基)丙氧基]-1-苯并呋喃-2-基}甲基)氨基]苯基}羰基)氨基]丙酸乙酯(0.16g)溶于丙酮(5mL)中，在冰冷却下，将间氯过苯甲酸(0.2g)加入到溶液中，并搅拌混合 物15分钟。向反应混合物中加入亚硫酸钠水溶液，并用乙酸乙酯萃取混合物。减压浓缩萃取物，用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯∶己烷＝1∶1，体积比)，得到标题目标化合物(0.11g，68％)，为黄色油状物。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.89-1.92(m，17H)，2.22(s，3H)，2.25-2.44(m，2H)，2.58(t，J＝5.8Hz，2H)，2.95(s，3H)，3.14-3.35(m，2H)，3.66(q，J＝6.8Hz，2H)，4.13(q，J＝7.2Hz，2H)，4.38(d，J＝7.9Hz，1H)，6.43-6.64(m，3H)，6.73-6.90(m，2H)，7.16-7.25(m，1H)，7.54(d，J＝8.7Hz，2H)。 
(2)3-[({4-[(环己基{3-甲基-5-[3-(甲基磺酰基)丙氧基]-1-苯并呋喃-2-基}甲基)氨基]苯基}羰基)氨基]丙酸 
将上述(1)合成的3-[({4-[(环己基{3-甲基-5-[3-(甲基磺酰基)丙氧基]-1-苯并呋喃-2-基}甲基)氨基]苯基}羰基)氨基]丙酸乙酯(0.11g)溶于乙醇(3mL)中，在室温下将1N氢氧化钠水溶液(1.0mL)加入到溶液中，并在50℃搅拌混合物0.5小时。减压蒸发乙醇，将1N盐酸(1.0mL)加入到残余物中，用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，并减压浓缩。用乙醇-水洗涤残余物，得到标题目标化合物(0.9g，80％)，为无色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.90-2.14(m，14H)，2.22(s，3H)，2.26-2.42(m，2H)，2.60-2.72(m，2H)，2.95(s，3H)，3.17-3.33(m，2H)，3.66(q，J＝5.7Hz，2H)，4.13(t，J＝5.7Hz，2H)，4.38(d，J＝7.9Hz，1H)，6.47-6.62(m，3H)，6.74-6.90(m，2H)，7.20-7.26(m，1H)，7.53(d，J＝8.7Hz，2H)。 
实施例A154 
3-[{[4-({[5-(苄氧基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基](环己基)甲基}氨基)苯基]羰基}(甲基)氨基]丙酸 
Figure BPA00001253138504451
(1)[5-(苄氧基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基](环己基)甲醇 
将实施例A82(2)合成的[5-(苄氧基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基](环己基)甲 酮(1.5g)溶于四氢呋喃(25mL)和甲醇(5mL)中，并在冰冷却下将硼氢化钠(90％，0.36g)加入到溶液中。除去冰浴，在室温下搅拌反应混合物1小时，然后再次用冰冷却，小心地加入水(5mL)和1N盐酸(10mL)，并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯∶己烷＝1∶4，体积比)，得到标题目标化合物(1.4g，95％)，为浅黄色油状物。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.81-2.00(m，12H)，2.18(s，3H)，4.51(d，J＝8.3Hz，1H)，5.10(s，2H)，6.87-7.06(m，2H)，7.29-7.58(m，6H)。 
(2)3-[{[4-({[5-(苄氧基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基](环己基)甲基}氨基)苯基]羰基}(甲基)氨基]丙酸乙酯 
将上述(1)合成的[5-(苄氧基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基](环己基)甲醇(1.5g)溶于四氢呋喃(20mL)中，并在室温下将亚硫酰氯(0.57mL)加入到溶液中。在室温下搅拌反应混合物30分钟，然后用冰冷却，并小心地将饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)加入到混合物中。搅拌反应混合物10分钟，并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，并减压浓缩。将残余物溶于N，N-二甲基乙酰胺(15mL)中，并将碘化钠(0.98g)、碳酸钠(0.65g)和实施例2(2)合成的3-{[(4-氨基苯基)羰基](甲基)氨基}丙酸乙酯(1.1g)加入到溶液中，并在80℃搅拌混合物12小时。冷却之后，将水加入到反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取混合物。减压浓缩萃取物，用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯∶己烷＝1∶1，体积比)，得到标题目标化合物(1.8g，72％)，为黄色油状物。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.86-2.00(m，15H)，2.21(s，3H)，2.61(t，J＝7.1Hz，2H)，3.01(s，3H)，3.70(t，J＝7.1Hz，2H)，4.12(q，J＝7.2Hz，2H)，4.27-4.43(m，2H)，5.08(s，2H)，6.56(d，J＝8.7Hz，2H)，6.79-7.01(m，2H)，7.13-7.24(m，3H)，7.30-7.59(m，5H)。 
(3)3-[{[4-({[5-(苄氧基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基](环己基)甲基}氨基)苯基]羰基}(甲基)氨基]丙酸 
将上述(2)合成的3-[{[4-({[5-(苄氧基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基](环己基)甲基}氨基)苯基]羰基}(甲基)氨基]丙酸乙酯(0.2g)溶于乙醇(5mL)中，在室 温下，将1N氢氧化钠水溶液(1.5mL)加入到溶液中，并在室温下搅拌混合物0.5小时。减压蒸发乙醇，将1N盐酸(1.5mL)加入到残余物中，用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，并减压浓缩。用乙醇-水洗涤残余物，得到标题目标化合物(0.18g，94％)，为无色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.79-2.14(m，12H)，2.21(s，3H)，2.63(t，J＝6.2Hz，2H)，3.01(s，3H)，3.68(t，J＝6.2Hz，2H)，4.36(d，J＝7.9Hz，1H)，5.08(s，2H)，6.55(d，J＝8.7Hz，2H)，6.80-7.03(m，2H)，7.13-7.52(m，8H)。 
实施例A155 
3-[{[4-({环己基[3-甲基-5-(吡啶-2-基甲氧基)-1-苯并呋喃-2-基]甲基}氨基)苯基]羰基}(甲基)氨基]丙酸 
Figure BPA00001253138504471
(1)3-{[(4-{[环己基(5-羟基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲基]氨基}苯基)羰基](甲基)氨基}丙酸乙酯 
将实施例A154(2)合成的3-[{[4-({[5-(苄氧基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基](环己基)甲基}氨基)苯基]羰基}(甲基)氨基]丙酸乙酯(2.46g)溶于乙醇(50mL)中，并将氧化铂(0.33g)加入到溶液中。在氢气氛围下(1atm)、在室温下搅拌反应混合物过夜。过滤反应混合物，用乙醇洗涤残余物。减压浓缩滤液，用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯∶己烷＝1∶1，体积比)，得到标题目标化合物(1.64g，79％)，为黄色油状物。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.91-1.91(m，15H)，2.18(s，3H)，2.61(t，J＝7.1Hz，2H)，3.01(s，3H)，3.71(t，J＝7.1Hz，2H)，4.02-4.18(m，2H)，4.28-4.41(m，1H)，4.86(s，1H)，6.55(d，J＝8.7Hz，2H)，6.66-6.87(m，2H)，7.14-7.25(m，3H)。 
(2)3-[{[4-({环己基[3-甲基-5-(吡啶-2-基甲氧基)-1-苯并呋喃-2-基]甲基}氨基)苯基]羰基}(甲基)氨基]丙酸乙酯 
将上述(1)合成的3-{[(4-{[环己基(5-羟基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲基]氨基}苯基)羰基](甲基)氨基}丙酸乙酯(0.23g)溶于四氢呋喃(5mL)中，并在冰冷却下将2-吡啶甲醇(62mg)、三丁基膦(0.21mL)和1，1′-(偶氮二羰基)联哌啶(0.21g)加入到溶液中。除去冰浴，在室温下搅拌反应混合物12小时，然后将己烷(15mL)加入到混合物中，并通过硅藻土滤出沉淀。将水加入到滤液中，并用乙酸乙酯萃取混合物。减压浓缩萃取物，用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯∶己烷＝1∶1，体积比)，得到标题目标化合物(0.19g，70％)，为浅黄色油状物。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.88-1.95(m，15H)，2.21(s，3H)，2.54-2.72(m，2H)，3.01(s，3H)，3.70(t，J＝7.2Hz，2H)，4.01-4.21(m，2H)，4.22-4.54(m，1H)，5.10(s，2H)，6.56(d，J＝8.7Hz，2H)，6.80-7.05(m，2H)，7.21(d，J＝8.7Hz，2H)，7.28-7.40(m，2H)，7.79(d，J＝8.0Hz，1H)，8.58(d，J＝4.5Hz，1H)，8.70(s，1H)。 
(3)3-[{[4-({环己基[3-甲基-5-(吡啶-2-基甲氧基)-1-苯并呋喃-2-基]甲基}氨基)苯基]羰基}(甲基)氨基]丙酸 
将上述(2)合成的3-[{[4-({环己基[3-甲基-5-(吡啶-2-基甲氧基)-1-苯并呋喃-2-基]甲基}氨基)苯基]羰基}(甲基)氨基]丙酸乙酯(0.19g)溶于乙醇(5mL)中，在室温下，将1N氢氧化钠水溶液(1.0mL)加入到溶液中，并在室温下搅拌混合物0.5小时。减压蒸发乙醇，将1N盐酸(1.0mL)加入到残余物中，用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，并减压浓缩。用乙醇-水洗涤残余物，得到标题目标化合物(0.11g，41％)，为黄色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.92-2.16(m，12H)，2.20(s，3H)，2.62(br.s.，2H)，3.02(s，3H)，3.65(br.s.，2H)，4.34(d，J＝7.9Hz，1H)，5.15(s，2H)，6.54(d，J＝8.3Hz，2H)，6.75-6.98(m，2H)，7.11-7.30(m，4H)，7.35-7.52(m，1H)，7.93(d，J＝7.9Hz，1H)，8.50-8.70(m，2H)。 
实施例A156 
3-[{[4-({环己基[3-甲基-5-(吡啶-3-基甲氧基)-1-苯并呋喃-2-基]甲基}氨基)苯基]羰基}(甲基)氨基]丙酸 
Figure BPA00001253138504491
(1)3-[{[4-({环己基[3-甲基-5-(吡啶-3-基甲氧基)-1-苯并呋喃-2-基]甲基}氨基)苯基]羰基}(甲基)氨基]丙酸乙酯 
将实施例A155(1)合成的3-{[4-{[环己基(5-羟基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲基]氨基}苯基)羰基](甲基)氨基}丙酸乙酯(0.23g)溶于四氢呋喃(5mL)中，并在冰冷却下，将3-吡啶甲醇(62mg)、三丁基膦(0.21mL)和1，1′-(偶氮二羰基)联哌啶(0.21g)加入到溶液中。除去冰浴，在室温下搅拌反应混合物12小时，然后将己烷(5mL)加入到混合物中，并通过硅藻土滤出沉淀。将水加入到滤液中，并用乙酸乙酯萃取混合物。减压浓缩萃取物，用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯∶己烷＝1∶1，体积比)，得到标题目标化合物(0.13g，49％)，为浅黄色油状物。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.85-1.95(m，15H)，2.19(s，3H)，2.61(br.s.，2H)，3.01(s，3H)，3.70(t，J＝7.2Hz，2H)，4.12(q，J＝7.2，2.8Hz，2H)，4.25-4.45(m，2H)，5.24(s，2H)，6.55(d，J＝8.7Hz，2H)，6.84-7.02(m，2H)，7.13-7.30(m，4H)，7.55(d，J＝7.9Hz，1H)，7.67-7.82(m，1H)，8.48-8.71(m，1H)。 
(2)3-[{[4-({环己基[3-甲基-5-(吡啶-3-基甲氧基)-1-苯并呋喃-2-基]甲基}氨基)苯基]羰基}(甲基)氨基]丙酸 
将上述(1)合成的3-[{[4-({环己基[3-甲基-5-(吡啶-3-基甲氧基)-1-苯并呋喃-2-基]甲基}氨基)苯基]羰基}(甲基)氨基]丙酸乙酯(0.13g)溶于乙醇(5mL)中，在室温下，将1N氢氧化钠水溶液(3.0mL)加入到溶液中，并在室温下搅拌混合物0.5小时。减压蒸发乙醇，将1N盐酸(3.0mL)加入到残余物中，用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，并减压浓缩。用乙醇-水洗涤残余物，得到标题目标化合物(0.08g，95％)，为浅黄色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.83-2.13(m，12H)，2.18(s，3H)， 2.50-2.75(br.s.，2H)，3.01(s，3H)，3.64(br.s.，2H)，4.35(d，J＝7.9Hz，1H)，5.44(s，2H)，6.55(d，J＝8.7Hz，2H)，6.79-7.09(m，2H)，7.12-7.25(m，3H)，7.45-8.01(m，3H)，8.66(br.s.，1H)。 
实施例A157 
3-[{[4-({环己基[3-甲基-5-(吡啶-4-基甲氧基)-1-苯并呋喃-2-基]甲基}氨基)苯基]羰基}(甲基)氨基]丙酸 
Figure BPA00001253138504501
(1)3-[{[4-({环己基[3-甲基-5-(吡啶-4-基甲氧基)-1-苯并呋喃-2-基]甲基}氨基)苯基]羰基}(甲基)氨基]丙酸乙酯 
将实施例A155(1)合成的3-{[(4-{[环己基(5-羟基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲基]氨基}苯基)羰基](甲基)氨基}丙酸乙酯(0.23g)溶于四氢呋喃(5mL)中，并在冰冷却下将4-吡啶甲醇(62mg)、三丁基膦(0.21mL)和1，1′-(偶氮二羰基)联哌啶(0.21g)加入到溶液中。除去冰浴，在室温下搅拌反应混合物12小时，然后将己烷(5mL)加入到混合物中，并通过硅藻土滤出沉淀。将水加入到滤液中，并用乙酸乙酯萃取混合物。减压浓缩萃取物，用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯∶己烷＝1∶1，体积比)，得到标题目标化合物(0.18g，64％)，为浅黄色油状物。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.89-1.97(m，15H)，2.20(s，3H)，2.61(t，J＝7.2Hz，2H)，3.01(s，3H)，3.70(t，J＝7.2Hz，2H)，4.06-4.18(q，J＝7.2Hz，2H)，4.74(d，J＝4.0Hz，1H)，5.11(s，2H)，6.56(d，J＝8.7Hz，2H)，6.82-6.99(m，2H)，7.14-7.31(m，3H)，7.38(d，J＝6.0Hz，2H)，8.60-8.69(m，2H)。 
(2)3-[{[4-({环己基[3-甲基-5-(吡啶-4-基甲氧基)-1-苯并呋喃-2-基]甲基}氨基)苯基]羰基}(甲基)氨基]丙酸 
将上述(1)合成的3-[{[4-({环己基[3-甲基-5-(吡啶-4-基甲氧基)-1-苯并呋喃-2-基]甲基}氨基)苯基]羰基}(甲基)氨基]丙酸乙酯(0.17g)溶于乙醇(5mL) 中，在室温下，将1N氢氧化钠水溶液(3.0mL)加入到溶液中，并在室温下搅拌混合物0.5小时。减压蒸发乙醇，将1N盐酸(3.0mL)加入到残余物中，用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，并减压浓缩。用乙醇-水洗涤残余物，得到标题目标化合物(0.13g，77％)，为浅黄色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.81-2.13(m，12H)，2.19(s，3H)，2.50-2.75(br.s.，2H)，3.03(s，3H)，3.60-3.75(m，2H)，4.34(d，J＝7.9Hz，1H)，5.16(s，2H)，6.53(d，J＝8.5Hz，2H)，6.78-6.97(m，2H)，7.12-7.31(m，3H)，7.44(d，J＝5.8Hz，2H)，8.60(d，J＝5.8Hz，2H)。 
实施例A158 
3-({[4-({[5-(苄氧基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基](环己基)甲基}氨基)苯基]羰基}氨基)丙酸 
(1)3-({[4-({[5-(苄氧基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基](环己基)甲基}氨基)苯基]羰基}氨基)丙酸乙酯 
将实施例A154合成的[5-(苄氧基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基](环己基)甲醇(1.0g)溶于四氢呋喃(15mL)中，并在室温下将亚硫酰氯(0.38mL)加入到溶液中。在室温下搅拌反应混合物30分钟，然后用冰冷却，并小心地将饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)加入到混合物中。搅拌反应混合物10分钟，并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，并减压浓缩。将残余物溶于N，N-二甲基乙酰胺(20mL)中，将碘化钠(0.65g)、碳酸钠(0.43g)和实施例1(2)合成的3-{[(4-氨基苯基)羰基]氨基}丙酸乙酯(0.68g)加入到溶液中，并在80℃搅拌混合物12小时。冷却之后，将水加入到反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取混合物。减压浓缩萃取物，用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯∶己烷＝1∶1，体积比)，得到标题目标化合物(0.78g，48％)，为黄色油状物。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.92-1.98(m，15H)，2.21(s，3H)，2.58(t，J＝5.7Hz，2H)，3.48(q，J＝7.0Hz，1H)，3.66(q，J＝5.7Hz，2H)，4.11(q，J＝7.2Hz，2H)，4.30-4.54(m，2H)，5.08(s，2H)，6.57-6.62(m，3H)，6.82-7.02(m，2H)，7.18-7.60(m，8H)。 
(2)3-[{[4-({[5-(苄氧基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基](环己基)甲基}氨基)苯基]羰基}(甲基)氨基]丙酸 
将上述(1)合成的3-({[4-({[5-(苄氧基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基](环己基)甲基}氨基)苯基]羰基}氨基)丙酸乙酯(0.78g)溶于乙醇(5mL)中，在室温下将1N氢氧化钠水溶液(3.0mL)加入到溶液中，并在室温下搅拌混合物0.5小时。减压蒸发乙醇，将1N盐酸(3.0mL)加入到残余物中，用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，并减压浓缩。用乙醇-水洗涤残余物，得到标题目标化合物(0.70g，94％)，为无色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.81-2.10(m，12H)，2.17(s，3H)，2.50(br.s.，2H)，3.55(br.s.，2H)，4.32(br.s.，1H)，5.04(s，2H)，6.51(d，J＝8.7Hz，2H)，6.68(br.s.，1H)，6.81-6.99(m，2H)，7.23-7.59(m，8H)。 
实施例A159 
3-[{[4-({1-[5-(苄氧基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基]-3-甲基丁基}氨基)苯基]羰基}(甲基)氨基]丙酸 
Figure BPA00001253138504521
(1)5-(苄氧基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-羧酸乙酯 
在室温下，向实施例A82(1)合成的1-[5-(苄氧基)-2-羟基苯基]乙酮(15.3g)的N，N-二甲基甲酰胺溶液(200mL)中加入碳酸钾(13.1g)和溴乙酸乙酯(7.7mL)，并在室温下搅拌混合物1小时。将水加入到反应混合物中，并用乙醚萃取混合物。减压浓缩萃取物，将获得的残余物再次溶于N，N-二甲基甲酰胺(100mL)中，并将1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(12.2mL)加入到溶 液中。在80℃搅拌反应混合物过夜。冷却至室温后，将水加入到反应混合物中，并用乙醚萃取混合物。减压浓缩萃取物，用乙醇-异丙醚洗涤所获得的固体，得到标题目标化合物(3.3g，17％)，为无色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.44(t，J＝7.2Hz，3H)，2.55(s，3H)，4.45(q，J＝7.2Hz，2H)，5.12(s，2H)，7.01-7.21(m，2H)，7.30-7.60(m，6H)。 
(2)[5-(苄氧基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基]甲醇 
在冰冷却下，向上述(1)合成的5-(苄氧基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-羧酸乙酯(3.3g)的四氢呋喃溶液(50mL)中加入氢化锂铝(0.42g)。除去冰浴，在室温下搅拌反应混合物1小时，然后再次用冰冷却。依次逐滴加入水(1.1mL)、1N氢氧化钠水溶液(5.5mL)和水(1.1mL)，以便淬灭反应。通过硅藻土过滤残余物，在减压浓缩滤液，得到标题目标化合物(2.8g，定量)，为浅黄色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.70-1.90(br.s.，1H)，2.22(s，3H)，4.73(d，J＝6.0Hz，2H)，5.10(s，2H)，6.88-7.06(m，2H)，7.28-7.56(m，6H)。 
(3)5-(苄氧基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-甲醛 
向上述(2)合成的[5-(苄氧基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基]甲醇(2.8g)的甲苯溶液(30mL)中加入二氧化锰(5g)，并在用Dean-Stark分水器回流的条件下加热混合物1小时。将反应混合物冷却至室温，并通过硅藻土过滤催化剂。减压浓缩滤液，得到标题目标化合物(2.68g，94％)，为无色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 2.58(s，3H)，5.12(s，2H)，7.06-7.25(m，2H)，7.32-7.57(m，6H)，10.00(s，1H)。 
(4)3-[{[4-({1-[5-(苄氧基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基]-3-甲基丁基}氨基)苯基]羰基}(甲基)氨基]丙酸乙酯 
在冰冷却下，向上述(3)合成的5-(苄氧基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-甲醛(1.2g)的四氢呋喃溶液(15mL)中逐滴加入异丁基溴化镁(1M，四氢呋喃溶液)。除去冰浴，在室温下搅拌反应混合物15分钟，加入氯化铵水溶液，淬灭反应。用乙酸乙酯萃取反应混合物，用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯∶己烷＝1∶4，体积比)，得到1-[5-(苄氧基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基]-3-甲基丁-1- 醇(0.82g，56％)，为浅黄色油状物。将其溶于四氢呋喃(15mL)中，并在室温下将亚硫酰氯(0.35mL)加入到溶液中。在室温下搅拌反应混合物30分钟，然后用冰冷却，并小心地将饱和碳酸氢钠水溶液(15mL)加入到混合物中。搅拌反应混合物10分钟，并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，并减压浓缩。将残余物溶于N，N-二甲基乙酰胺(15mL)中，并将碘化钠(0.56g)、碳酸钠(0.38g)和实施例2(2)合成的3-{[(4-氨基苯基)羰基](甲基)氨基}丙酸乙酯(0.63g)加入到溶液中，并在80℃搅拌混合物12小时。冷却之后，将水加入到反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取混合物。减压浓缩萃取物，用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯∶己烷＝1∶1，体积比)，得到标题目标化合物(0.46g，33％)，为黄色油状物。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.76-1.05(m，6H)，1.11-1.90(m，6H)，2.24(s，3H)，2.47-2.69(m，2H)，3.01(s，3H)，3.56-3.80(m，2H)，3.95-4.32(m，3H)，4.56-4.78(m，1H)，5.09(s，2H)，6.57(d，J＝8.7Hz，2H)，6.80-7.02(m，2H)，7.12-7.53(m，8H)。 
(5)3-[{[4-({1-[5-(苄氧基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基]-3-甲基丁基}氨基)苯基]羰基}(甲基)氨基]丙酸 
将上述(4)合成的3-[{[4-({1-[5-(苄氧基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基]-3-甲基丁基}氨基)苯基]羰基}(甲基)氨基]丙酸乙酯(0.46g)溶于乙醇(5mL)中，在室温下将1N氢氧化钠水溶液(1.5mL)加入到溶液中，并在室温下搅拌混合物0.5小时。减压蒸发乙醇，将1N盐酸(1.5mL)加入到残余物中，用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，并减压浓缩。用乙醇-水洗涤残余物，得到标题目标化合物(0.45g，定量)，为无色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.90(d，3H，J＝6.0Hz)，0.99(d，3H，J＝6.0Hz)，1.25-2.00(m，4H)，2.24(s，3H)，2.67(br.s.，2H)，3.03(s，3H)，3.71(br.s.，2H)，4.20-4.40(m，2H)，5.08(s，2H)，6.59-7.05(m，4H)，7.31-7.57(m，8H)。 
实施例A160 
3-[{[4-({环己基[3-甲基-5-(四氢-2H-噻喃-4-基氧基)-1-苯并呋喃-2-基]甲基}氨基)苯基]羰基}(甲基)氨基]丙酸 
Figure BPA00001253138504551
(1)3-[{[4-({环己基[3-甲基-5-(四氢-2H-噻喃-4-基氧基)-1-苯并呋喃-2-基]甲基}氨基)苯基]羰基}(甲基)氨基]丙酸乙酯 
将实施例A155(1)合成的3-{[(4-{[环己基(5-羟基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲基]氨基}苯基)羰基](甲基)氨基}丙酸乙酯(0.50g)溶于四氢呋喃(10mL)中，并在冰冷却下将四氢噻喃-4-醇(142mg)、三丁基膦(0.45mL)和1，1′-(偶氮二羰基)联哌啶(0.45g)加入到溶液中。除去冰浴，在室温下搅拌反应混合物12小时，然后将己烷(10mL)加入到混合物中，并通过硅藻土滤出沉淀。将水加入到滤液中，并用乙酸乙酯萃取混合物。减压浓缩萃取物，用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯∶己烷＝1∶2，体积比)，得到标题目标化合物(0.14g，23％)，为黄色油状物。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.91-2.14(m，18H)，2.20(s，3H)，2.46-2.99(m，6H)，3.01(s，3H)，3.33-3.49(m，1H)，3.70(t，J＝7.1Hz，2H)，4.12(q，J＝7.2Hz，2H)，4.25-4.40(m，1H)，6.56(d，J＝8.7Hz，2H)，6.78-6.94(m，2H)，7.16-7.30(m，3H)。 
(2)3-[{[4-({环己基[3-甲基-5-(四氢-2H-噻喃-4-基氧基)-1-苯并呋喃-2-基]甲基}氨基)苯基]羰基}(甲基)氨基]丙酸 
将上述(1)合成的3-[{[4-({环己基[3-甲基-5-(四氢-2H-噻喃-4-基氧基)-1-苯并呋喃-2-基]甲基}氨基)苯基]羰基}(甲基)氨基]丙酸乙酯(0.14g)溶于乙醇(3mL)中，在室温下将1N氢氧化钠水溶液(1.0mL)加入到溶液中，并在室温下搅拌混合物0.5小时。减压蒸发乙醇，将1N盐酸(1.0mL)加入到残余物中，用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯∶己烷＝3∶1，体积比)，得到标题目标化合物(0.06g，46％)，为无色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.86-2.15(m，16H)，2.21(s，3H)，2.41-2.95(m，6H)，3.06(s，3H)，3.72(t，J＝6.4Hz，2H)，4.21-4.46(m，2H)，6.56(d， J＝8.7Hz，2H)，6.76-6.95(m，2H)，7.22-7.26(m，3H)。 
实施例A161 
3-{[(4-{[环己基(4-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲基]氨基}苯基)羰基]氨基}丙酸 
Figure BPA00001253138504561
(1)环己基(4-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲酮 
在室温下，向1-(2-氟-6-羟基苯基)乙酮(2.5g)的N，N-二甲基甲酰胺溶液(50mL)中加入碳酸钾(6.7g)和实施例A51(1)合成的2-溴-1-环己基乙酮(4.0g)，并在室温下搅拌混合物16小时。将反应混合物冷却至室温，并通过硅藻土过滤。将水加入到滤液中，并用乙醚萃取混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，并减压浓缩。将获得的残余物再次溶于N，N-二甲基甲酰胺(50mL)中，并将1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(2.6mL)加入到溶液中，在加热条件下、在110℃搅拌混合物1小时。冷却至室温后，用1N盐酸淬灭反应混合物，用乙醚萃取反应混合物。减压浓缩萃取物，用二异丙醚-己烷将沉淀的化合物重结晶，得到标题目标化合物(2.6g，62％)，为无色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.20-2.07(m，10H)，2.73(s，3H)，3.20-3.36(m，1H)，6.92(ddd，J＝10.0，7.8，0.8Hz，1H)，7.27-7.44(m，2H)。 
(2)环己基(4-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲醇 
将上述(1)合成的环己基(4-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲酮(2.6g)溶于四氢呋喃(40mL)和甲醇(4mL)中，并在冰冷却下将硼氢化钠(90％，0.83g)加入到溶液中。除去冰浴，在室温下搅拌反应混合物1小时，然后再次用冰冷却，小心地将水(5mL)和1N盐酸(10mL)加入到混合物中，并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯∶己烷＝1∶4，体积比)，得到标题目标化合 物(2.5g，定量)，为浅黄色油状物。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.72-2.22(m，12H)，2.35(s，3H)，4.50(dd，J＝8.6，6.1Hz，1H)，6.86(ddd，J＝10.1，7.6，1.3Hz，1H)，7.11-7.24(m，2H)。 
(3)3-{[(4-{[环己基(4-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲基]氨基}苯基)羰基]氨基}丙酸 
将上述(2)合成的环己基(4-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲醇(0.52g)溶于四氢呋喃(10mL)中，并在室温下将亚硫酰氯(0.27mL)加入到溶液中。在室温下搅拌反应混合物30分钟，然后用冰冷却，并小心地将饱和碳酸氢钠水溶液(5mL)加入到混合物中。搅拌反应混合物10分钟，并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，并减压浓缩。将残余物溶于N，N-二甲基乙酰胺(10mL)中，将碘化钠(0.45g)、碳酸钠(0.30g)和实施例1(2)合成的3-{[(4-氨基苯基)羰基]氨基}丙酸乙酯(0.45g)加入到溶液中，并在80℃搅拌混合物12小时。冷却之后，将水加入到反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取混合物。减压浓缩萃取物，用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯∶己烷＝1∶1，体积比)，得到3-{[(4-{[环己基(4-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲基]氨基}苯基)羰基]氨基}丙酸乙酯(0.12g，13％)，为黄色油状物。将获得的油状物溶于乙醇(3mL)中，在室温下将1N氢氧化钠水溶液(1.0mL)加入到溶液中，并在室温下搅拌混合物0.5小时。减压蒸发乙醇，并将1N盐酸(1.0mL)加入到残余物中。用水洗涤沉淀，得到标题目标化合物(0.11g，95％)，为无色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.85-2.18(m，12H)，2.37(s，3H)，2.54(t，J＝5.6Hz，2H)，3.41-3.75(m，2H)，4.35(d，J＝8.1Hz，1H)，6.44-6.64(m，3H)，6.72-6.89(m，1H)，7.02-7.19(m，2H)，7.52(d，J＝8.5Hz，2H)。 
实施例A162 
3-{[(4-{[环己基(4-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲基]氨基}苯基)羰基](甲基)氨基}丙酸 
将实施例A161(2)合成的环己基(4-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲醇(520mg)溶于四氢呋喃(10mL)中，并在室温下将亚硫酰氯(0.27mL)加入到溶液中。在室温下搅拌反应混合物30分钟，然后用冰冷却，并小心地将饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)加入到混合物中。搅拌混合物10分钟，并用乙酸乙酯萃取。用饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，并减压浓缩。将残余物溶于二甲基乙酰胺(10mL)中，并将碘化钠(0.45g)、碳酸钠(0.30g)和实施例2(2)合成的3-{[(4-氨基苯基)羰基](甲基)氨基}丙酸乙酯(0.50g)加入到溶液中，并在80℃搅拌混合物12小时。冷却之后，将水加入到反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取混合物。减压浓缩萃取物，用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯∶己烷＝1∶1，体积比)，得到3-{[(4-{[环己基(4-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲基]氨基}苯基)羰基](甲基)氨基}丙酸乙酯(0.15g，15％)，为黄色油状物。将获得的油状物溶于乙醇(3mL)中，在室温下将1N氢氧化钠水溶液(1.0mL)加入到溶液中，并在室温下搅拌混合物0.5小时。减压蒸发乙醇，并将1N盐酸(1.0mL)加入到残余物中。用水洗涤沉淀，得到标题目标化合物(0.14g，95％)，为无色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.88-2.16(m，12H)，2.38(s，3H)，2.65(t，J＝6.4Hz，2H)，3.03(s，3H)，3.69(t，J＝6.4Hz，2H)，4.35(d，J＝8.3Hz，1H)，6.56(d，J＝8.7Hz，2H)，6.75-6.91(m，1H)，7.03-7.18(m，2H)，7.23(d，J＝8.7Hz，2H)。 
实施例A163 
3-{[(4-{[环己基(5，7-二氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲基]氨基}苯基)羰基]氨基}丙酸 
Figure BPA00001253138504591
(1)环己基(5，7-二氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲酮 
在室温下，向1-(3，5-二氟-2-羟基苯基)乙酮(2.8g)的N，N-二甲基甲酰胺溶液(50mL)中加入碳酸钾(6.7g)和实施例A51(1)合成的2-溴-1-环己基乙酮(4.0g)，并在室温下搅拌混合物16小时。将反应混合物冷却至室温，并通过硅藻土过滤。将水加入到滤液中，并用乙醚萃取混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，并减压浓缩。将获得的残余物再次溶于N，N-二甲基甲酰胺(50mL)中，并将1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(2.6mL)加入到溶液中，在加热条件下、在110℃搅拌混合物1小时。冷却至室温后，用1N盐酸淬灭反应混合物，用乙醚萃取反应混合物。减压浓缩萃取物，用二异丙醚-己烷将沉淀的化合物重结晶，得到标题目标化合物(3.1g，70％)，为无色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.09-2.09(m，10H)，2.56(s，3H)，3.17-3.47(m，1H)，6.93-7.16(m，2H)。 
(2)环己基(5，7-二氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲醇 
将上述(1)合成的环己基(5，7-二氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲酮(3.1g)溶于四氢呋喃(50mL)和甲醇(5mL)中，并在冰冷却下将硼氢化钠(90％，0.93g)加入到溶液中。除去冰浴，在室温下搅拌反应混合物1小时，然后再次用冰冷却，小心地将水(5mL)和1N盐酸(10mL)加入到混合物中，并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯∶己烷＝1∶4，体积比)，得到标题目标化合物(3.1g，定量)，为浅黄色油状物。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.83-2.00(m，12H)，2.20(s，3H)，4.52(dd，J＝8.5，6.8Hz，1H)，6.79-6.93(m，2H)。 
(3)3-{[(4-{[环己基(5，7-二氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲基]氨基}苯基)羰基]氨基}丙酸 
将上述(2)合成的环己基(5，7-二氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲醇(0.56g)溶于四氢呋喃(10mL)中，并在室温下将亚硫酰氯(0.26mL)加入到溶液中。在室温下搅拌反应混合物30分钟，然后用冰冷却，并小心地将饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)加入到混合物中。搅拌反应混合物10分钟，并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，并减压浓缩。将残余物溶于N，N-二甲基乙酰胺(10mL)中，将碘化钠(0.45g)、碳酸钠(0.30g)和实施例1(2)合成的3-{[(4-氨基苯基)羰基]氨基}丙酸乙酯(0.45g)加入到溶液中，并在80℃搅拌混合物12小时。冷却之后，将水加入到反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取混合物。减压浓缩萃取物，用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯∶己烷＝1∶1，体积比)，得到3-{[(4-{[环己基(4-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲基]氨基}苯基)羰基]氨基}丙酸乙酯(0.17g，17％)，为黄色油状物。将获得的油状物溶于乙醇(3mL)中，在室温下将1N氢氧化钠水溶液(1.0mL)加入到溶液中，并在室温下搅拌混合物0.5小时。减压蒸发乙醇，并将1N盐酸(1.0mL)加入到残余物中。用水洗涤沉淀，得到标题目标化合物(0.16g，95％)，为无色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.87-2.14(m，12H)，2.21(s，3H)，2.61(t，J＝5.7Hz，2H)，3.63(q，J＝5.7Hz，2H)，4.39(d，J＝8.3Hz，1H)，6.45-6.64(m，3H)，6.67-6.81(m，1H)，6.87(dd，J＝8.3，2.3Hz，1H)，7.53(d，J＝8.7Hz，2H)。 
实施例A164 
3-{[(4-{[环己基(5，7-二氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲基]氨基}苯基)羰基](甲基)氨基}丙酸 
Figure BPA00001253138504601
将实施例A163(2)合成的环己基(5，7-二氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲醇(0.56g)溶于四氢呋喃(10mL)中，并在室温下将亚硫酰氯(0.26mL)加入到溶液中。在室温下搅拌反应混合物30分钟，然后用冰冷却，并小心地将饱和 碳酸氢钠水溶液(10mL)加入到混合物中。搅拌反应混合物10分钟，并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，并减压浓缩。将残余物溶于N，N-二甲基乙酰胺(10mL)中，并将碘化钠(0.45g)、碳酸钠(0.30g)和实施例2(2)合成的3-{[(4-氨基苯基)羰基](甲基)氨基}丙酸乙酯(0.50g)加入到溶液中，并在80℃搅拌混合物12小时。冷却之后，将水加入到反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取混合物。减压浓缩萃取物，用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯∶己烷＝1∶1，体积比)，得到3-{[(4-{[环己基(4-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲基]氨基}苯基)羰基](甲基)氨基}丙酸乙酯(0.17g，17％)，为黄色油状物。将获得的油状物溶于乙醇(3mL)中，在室温下将1N氢氧化钠水溶液(1.0mL)加入到溶液中，并在室温下搅拌混合物0.5小时。减压蒸发乙醇，并将1N盐酸(1.0mL)加入到残余物中。用水洗涤沉淀，得到标题目标化合物(0.15g，93％)，为无色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.88-2.16(m，12H)，2.21(s，3H)，2.67(t，J＝6.4Hz，2H)，3.04(s，3H)，3.70(t，J＝6.4Hz，2H)，4.38(d，J＝8.1Hz，1H)，6.56(d，J＝8.7Hz，2H)，6.75-6.88(m，2H)，7.23(d，J＝8.7Hz，2H)。 
实施例A165 
3-({[4-({1-[5-(苄氧基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基]乙基}氨基)苯基]羰基}氨基)丙酸 
Figure BPA00001253138504611
(1)1-[5-(苄氧基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基]乙酮 
在室温下，向实施例A82(1)合成的1-[5-(苄氧基)-2-羟基苯基]乙酮(6.4g)的N，N-二甲基甲酰胺溶液(120mL)中加入碳酸钾(10.8g)和溴丙酮(4.8g)，并在80℃搅拌混合物1小时。将水加入到反应混合物中，并用乙醚萃取混合物。减压浓缩萃取物，将获得的残余物再次溶于N，N-二甲基甲酰胺(120mL)中，并将1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(5.1mL)加入到溶液中。在80℃将反应混合物搅拌2小时。冷却至室温后，将水加入到反应混合物中，并用 乙醚萃取混合物。减压浓缩萃取物，并将获得的固体用乙醇-异丙醚洗涤，得到标题目标化合物(2.5g，34％)，为无色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 2.56(s，3H)，2.60(s，3H)，5.12(s，2H)，7.11(d，J＝2.3Hz，1H)，7.17(dd，J＝8.9，2.3Hz，1H)，7.30-7.55(m，6H)。 
(2)1-[5-(苄氧基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基]乙醇 
将上述(1)合成的1-[5-(苄氧基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基]乙酮(0.53g)溶于四氢呋喃(10mL)和甲醇(1mL)中，并在冰冷却下将硼氢化钠(90％，0.16g)加入到溶液中。除去冰浴，在室温下搅拌反应混合物1小时，然后再次用冰冷却，小心地将水(1mL)和1N盐酸(5mL)加入到混合物中，并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，减压浓缩，得到粗品(0.53g，定量)标题目标化合物浅黄色油状物。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.62(d，J＝6.6Hz，3H)，1.91(br.s.，1H)，2.21(s，3H)，4.95-5.21(m，3H)，6.87-7.07(m，2H)，7.28-7.58(m，6H)。 
(3)3-({[4-({1-[5-(苄氧基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基]乙基}氨基)苯基]羰基}氨基)丙酸 
将上述(2)合成的1-[5-(苄氧基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基]乙醇(0.27g)溶于四氢呋喃(5mL)中，并在室温下将亚硫酰氯(0.13mL)加入到溶液中。在室温下搅拌反应混合物30分钟，然后用冰冷却，并小心地将饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)加入到混合物中。搅拌反应混合物10分钟，并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，并减压浓缩。将残余物溶于N，N-二甲基乙酰胺(10mL)中，将碘化钠(0.21g)、碳酸钠(0.14g)和实施例1(2)合成的3-{[(4-氨基苯基)羰基]氨基}丙酸乙酯(0.23g)加入到溶液中，并在80℃搅拌混合物12小时。冷却之后，将水加入到反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取混合物。减压浓缩萃取物，用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯∶己烷＝1∶1，体积比)，得到3-({[4-({1-[5-(苄氧基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基]乙基}氨基)苯基]羰基}氨基)丙酸乙酯(0.15g，31％)，为黄色油状物。将获得的油状物溶于乙醇(3mL)中，在室温下将1N氢氧化钠水溶液(1.0mL)加入到溶液中，并在室温下搅拌混合物0.5小时。减压蒸发乙醇，并将1N盐酸(1.0mL)加入到残余物中。用水洗涤沉淀，得到标题目标化合物(0.13g， 88％)，为无色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.62(d，J＝7.0Hz，3H)，2.22(s，3H)，2.69(d，J＝5.7Hz，2H)，3.57-3.76(m，2H)，4.65-4.88(m，1H)，5.08(s，2H)，6.59-6.75(m，3H)，6.82-7.04(m，2H)，7.29-7.62(m，8H)。 
实施例A166 
3-[{[4-({1-[5-(苄氧基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基]乙基}氨基)苯基]羰基}(甲基)氨基]丙酸 
将实施例A165(2)合成的1-[5-(苄氧基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基]乙醇(0.27g)溶于四氢呋喃(5mL)中，并在室温下将亚硫酰氯(0.13mL)加入到溶液中。在室温下搅拌反应混合物30分钟，然后用冰冷却，并小心地将饱和碳酸氢钠水溶液(5mL)加入到混合物中。搅拌反应混合物10分钟，并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，并减压浓缩。将残余物溶于N，N-二甲基乙酰胺(10mL)中，并将碘化钠(0.21g)、碳酸钠(0.14g)和实施例2(2)合成的3-{[(4-氨基苯基)羰基](甲基)氨基}丙酸乙酯(0.24g)加入到溶液中，并在80℃搅拌混合物12小时。冷却之后，将水加入到反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取混合物。减压浓缩萃取物，用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯∶己烷＝1∶1，体积比)，得到3-{[(4-{[环己基(4-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲基]氨基}苯基)羰基](甲基)氨基}丙酸乙酯(0.10g，20％)，为黄色油状物。将获得的油状物溶于乙醇(3mL)中，在室温下将1N氢氧化钠水溶液(1.0mL)加入到溶液中，并在室温下搅拌混合物0.5小时。减压蒸发乙醇，并将1N盐酸(1.0mL)加入到残余物中。用水洗涤沉淀，得到标题目标化合物(0.09g，90％)，为无色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.63(d，J＝6.8Hz，3H)，2.21(s，3H)，2.69(t，J＝6.5Hz，2H)，3.05(s，3H)，3.71(t，J＝6.5Hz，2H)，4.79(q，J＝6.9Hz，1H)，5.09(s，2H)，6.60(d，J＝8.3Hz，2H)，6.84-7.02(m，2H)，7.27-7.51(m，8H)。 
实施例A167 
3-[({4-[(环己基{5-[(2-氟吡啶-4-基)甲氧基]-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基}甲基)氨基]苯基}羰基)氨基]丙酸 
Figure BPA00001253138504641
(1)3-{[(4-{[环己基(5-羟基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲基]氨基}苯基)羰基]氨基}丙酸乙酯 
将实施例A158(1)合成的3-[{[4-({[5-(苄氧基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基](环己基)甲基}氨基)苯基]羰基}氨基]丙酸乙酯(5.6g)溶于乙醇(100mL)中，并将氧化铂(0.50g)加入到溶液中。在氢气氛围下(1atm)、在室温下搅拌反应混合物过夜。过滤反应混合物，用乙醇洗涤残余物。减压浓缩滤液，用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯∶己烷＝1∶1，体积比)，得到标题目标化合物(3.2g，68％)，为黄色油状物。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.94-1.94(m，14H)，2.16(s，3H)，2.59(t，J＝5.8Hz，2H)，3.66(q，J＝5.8Hz，2H)，4.03-4.14(m，2H)，4.26-4.56(m，2H)，5.57(br.s.，1H)，6.56(d，J＝8.7Hz，2H)，6.61-6.68-6.71(m，1H)，6.73(dd，J＝8.7，2.3Hz，1H)，6.83(d，J＝2.3Hz，1H)，7.19(d，J＝8.7Hz，1H)，7.55(d，J＝8.7Hz，2H)。 
(2)3-[({4-[(环己基{5-[(2-氟吡啶-4-基)甲氧基]-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基}甲基)氨基]苯基}羰基)氨基]丙酸乙酯 
将上述(1)合成的3-{[(4-{[环己基(5-羟基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲基]氨基}苯基)羰基]氨基}丙酸乙酯(0.36g)溶于四氢呋喃(5mL)中，并在冰冷却下将2-氟-4-吡啶甲醇(114mg)、三丁基膦(0.35mL)和1，1′-(偶氮二羰基)联哌啶(0.34g)加入到溶液中。除去冰浴，在室温下搅拌反应混合物12小时，然后将己烷(5mL)加入到混合物中，并通过硅藻土滤出沉淀。将水加入到滤液中，并用乙酸乙酯萃取混合物。减压浓缩萃取物，用硅胶柱色谱纯化残余 物(乙酸乙酯∶己烷＝1∶2，体积比)，得到标题目标化合物(0.23g，54％)，为黄色油状物。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.90-2.00(m，14H)，2.22(s，3H)，2.58(t，J＝5.8Hz，2H)，3.66(q，J＝5.8Hz，2H)，4.15(q，J＝7.0Hz，2H)，4.30-4.54(m，2H)，5.13(s，2H)，6.57-6.75(m，3H)，6.83-6.96(m，2H)，7.05(s，1H)，7.18-7.32(m，2H)，7.55(d，J＝8.9Hz，2H)，8.22(d，J＝5.1Hz，1H)。 
(3)3-[({4-[(环己基{5-[(2-氟吡啶-4-基)甲氧基]-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基}甲基)氨基]苯基}羰基)氨基]丙酸 
将上述(2)合成的3-[({4-[(环己基{5-[(2-氟吡啶-4-基)甲氧基]-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基}甲基)氨基]苯基}羰基)氨基]丙酸乙酯(0.24g)溶于乙醇(3mL)中，在室温下将1N氢氧化钠水溶液(1.0mL)加入到溶液中，并在室温下搅拌混合物0.5小时。减压蒸发乙醇，并将1N盐酸(1.0mL)加入到残余物中。用水洗涤沉淀，得到标题目标化合物(0.17g，75％)，为无色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.83-2.13(m，12H)，2.20(s，3H)，2.52-2.77(m，2H)，3.52-3.77(m，2H)，4.38(d，J＝8.0Hz，1H)，5.14(s，2H)，6.38-6.93(m，5H)，7.04(s，1H)，7.17-7.25(m，2H)，7.53(d，J＝8.7Hz，2H)，8.21(d，J＝5.3Hz，1H)。 
实施例A168 
3-[({4-[(环己基{5-[(2-氟吡啶-4-基)甲氧基]-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基}甲基)氨基]苯基}羰基)(甲基)氨基]丙酸 
Figure BPA00001253138504651
(1)3-[({4-[(环己基{5-[(2-氟吡啶-4-基)甲氧基]-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基}甲基)氨基]苯基}羰基)(甲基)氨基]丙酸乙酯 
将实施例A155(1)合成的3-{[(4-{[环己基(5-羟基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲基]氨基}苯基)羰基](甲基)氨基}丙酸乙酯(0.35g)溶于四氢呋喃(5mL) 中，并在冰冷却下将2-氟-4-吡啶甲醇(108mg)、三丁基膦(0.32mL)和1，1′-(偶氮二羰基)联哌啶(0.32g)加入到溶液中。除去冰浴，在室温下搅拌反应混合物12小时，然后将己烷(5mL)加入到混合物中，并通过硅藻土滤出沉淀。将水加入到滤液中，并用乙酸乙酯萃取混合物。减压浓缩萃取物，用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯∶己烷＝1∶2，体积比)，得到标题目标化合物(0.27g，62％)，为黄色油状物。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.94-1.99(m，14H)，2.21(s，3H)，2.61(br.s.，2H)，3.01(s，3H)，3.70(t，J＝7.1Hz，2H)，4.12(q，J＝7.0H z，2H)，4.24-4.49(m，2H)，5.14(s，2H)，6.56(d，J＝8.5Hz，2H)，6.83-6.95(m，2H)，7.06(s，1H)，7.21-7.28(m，4H)，8.22(d，J＝5.1Hz，1H)。 
(2)3-[({4-[(环己基{5-[(2-氟吡啶-4-基)甲氧基]-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基}甲基)氨基]苯基}羰基)(甲基)氨基]丙酸 
将上述(1)合成的3-[({4-[(环己基{5-[(2-氟吡啶-4-基)甲氧基]-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基}甲基)氨基]苯基}羰基)(甲基)氨基]丙酸乙酯(0.27g)溶于乙醇(3mL)中，在室温下将1N氢氧化钠水溶液(1.0mL)加入到溶液中，并在室温下搅拌混合物0.5小时。减压蒸发乙醇，并将1N盐酸(1.0mL)加入到残余物中。用水洗涤沉淀，得到标题目标化合物(0.21g，82％)，为无色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.86-2.14(m，12H)，2.21(s，3H)，2.67(t，J＝6.4Hz，2H)，3.04(s，3H)，3.70(t，J＝6.4Hz，2H)，4.36(d，J＝8.0Hz，1H)，5.14(s，2H)，6.55(d，J＝8.7Hz，2H)，6.79-6.96(m，2H)，7.05(s，1H)，7.20-7.35(m，4H)，8.21(d，J＝5.3Hz，1H)。 
实施例A169 
3-{[(4-{[{5-[(6-氯代吡啶-3-基)甲氧基]-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基}(环己基)甲基]氨基}苯基)羰基]氨基}丙酸 
Figure BPA00001253138504661
(1)3-{[(4-{[{5-[(6-氯代吡啶-3-基)甲氧基]-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基}(环己基)甲基]氨基}苯基)羰基]氨基}丙酸乙酯 
将实施例A167(1)合成的3-{[(4-{[环己基(5-羟基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲基]氨基}苯基)羰基]氨基}丙酸乙酯(0.35g)溶于四氢呋喃(5mL)中，并在冰冷却下将6-氯-3-吡啶甲醇(0.13g)、三丁基膦(0.33mL)和1，1′-(偶氮二羰基)联哌啶(0.33g)加入到溶液中。除去冰浴，在室温下搅拌反应混合物12小时，然后将己烷(5mL)加入到混合物中，并通过硅藻土滤出沉淀。将水加入到滤液中，并用乙酸乙酯萃取混合物。减压浓缩萃取物，用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯∶己烷＝1∶2，体积比)，得到标题目标化合物(0.31g，65％)，为黄色油状物。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.95-2.13(m，14H)，2.22(s，2H)，2.58(t，J＝5.9Hz，2H)，3.65(q，J＝5.9Hz，2H)，4.25(q，J＝7.0Hz，2H)，4.29-4.54(m，1H)，4.71(d，J＝5.3Hz，1H)，5.07(s，2H)，6.48-6.68(m，3H)，6.77-7.03(m，2H)，7.25(s，1H)，7.24-7.40(m，2H)，7.54(d，J＝8.7Hz，2H)，7.68-7.76(m，1H)，8.34-8.47(m，1H)。 
(2)3-{[(4-{[{5-[(6-氯代吡啶-3-基)甲氧基]-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基}(环己基)甲基]氨基}苯基)羰基]氨基}丙酸 
将上述(1)合成的3-{[(4-{[{5-[(6-氯代吡啶-3-基)甲氧基]-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基}(环己基)甲基]氨基}苯基)羰基]氨基}丙酸乙酯(0.31g)溶于乙醇(3mL)中，在室温下将1N氢氧化钠水溶液(1.0mL)加入到溶液中，并在室温下搅拌混合物0.5小时。减压蒸发乙醇，并将1N盐酸(1.0mL)加入到残余物中。用水洗涤沉淀，得到标题目标化合物(0.22g，74％)，为无色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.88-2.13(m，12H)，2.21(s，3H)，2.62(t，J＝5.7Hz，2H)，3.45-3.77(m，2H)，4.37(d，J＝8.0Hz，1H)，5.07(s，2H)，6.43-6.64(m，3H)，6.75-6.99(m，2H)，7.23-7.26(m，1H)，7.35(d，J＝8.0Hz，1H)，7.52(d，J＝8.7Hz，2H)，7.76(dd，J＝8.0，1.9Hz，1H)，8.43(d，J＝1.9Hz，1H)。 
实施例A170 
3-{[(4-{[{5-[(6-氯代吡啶-3-基)甲氧基]-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基}(环己基)甲基]氨基}苯基)羰基](甲基)氨基}丙酸 
Figure BPA00001253138504681
(1)3-{[(4-{[{5-[(6-氯代吡啶-3-基)甲氧基]-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基}(环己基)甲基]氨基}苯基)羰基](甲基)氨基}丙酸乙酯 
将实施例A155(1)合成的3-{[4-{[环己基(5-羟基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲基]氨基}苯基)羰基](甲基)氨基}丙酸乙酯(0.39g)溶于四氢呋喃(5mL)中，并在冰冷却下将6-氯-3-吡啶甲醇(140mg)、三丁基膦(0.35mL)和1，1′-(偶氮二羰基)联哌啶(0.36g)加入到溶液中。除去冰浴，在室温下搅拌反应混合物12小时，然后将己烷(5mL)加入到混合物中，并通过硅藻土滤出沉淀。将水加入到滤液中，并用乙酸乙酯萃取混合物。减压浓缩萃取物，用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯∶己烷＝1∶2，体积比)，得到标题目标化合物(0.32g，66％)，为黄色油状物。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.95-2.13(m，14H)，2.22(s，3H)，2.61(t，J＝5.9Hz，2H)，3.01(s，3H)，3.70(t，J＝5.9Hz，2H)，4.25(q，J＝7.0Hz，2H)，4.29-4.71(m，2H)，5.07(s，2H)，6.55(d，J＝8.7Hz，2H)，6.77-7.03(m，2H)，7.10-7.40(m，4H)，7.68-7.76(m，1H)，8.34-8.47(m，1H)。 
(2)3-{[(4-{[{5-[(6-氯代吡啶-3-基)甲氧基]-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基}(环己基)甲基]氨基}苯基)羰基](甲基)氨基}丙酸 
将上述(1)合成的3-{[(4-{[{5-[(6-氯代吡啶-3-基)甲氧基]-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基}(环己基)甲基]氨基}苯基)羰基](甲基)氨基}丙酸乙酯(0.32g)溶于乙醇(3mL)中，在室温下将1N氢氧化钠水溶液(1.0mL)加入到溶液中，并在室温下搅拌混合物0.5小时。减压蒸发乙醇，并将1N盐酸(1.0mL)加入到残余物中。用水洗涤沉淀，得到标题目标化合物(0.26g，85％)，为无色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.86-2.15(m，12H)，2.21(s，3H)，2.52-2.77(m，2H)，3.04(s，3H)，3.69(t，J＝6.4Hz，2H)，4.36(d，J＝8.0Hz，1H)，5.08(s，2H)，6.56(d，J＝8.7Hz，2H)，6.71-7.00(m，2H)，7.14-7.26(m，3H)， 7.36(d，J＝8.0Hz，1H)，7.77(dd，J＝8.0，1.9Hz，1H)，8.44(d，J＝1.9Hz，1H)。 
实施例A171 
3-({[4-({1-[5-(苄氧基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基]-2-甲基丙基}氨基)苯基]羰基}氨基)丙酸 
Figure BPA00001253138504691
(1)3-({[4-({1-[5-(苄氧基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基]-2-甲基丙基}氨基)苯基1羰基}氨基)丙酸乙酯 
将实施例A85(2)合成的1-[5-(苄氧基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基]-2-甲基丙-1-醇(1.0g)溶于四氢呋喃(15mL)中，并在室温下将亚硫酰氯(0.43mL)加入到溶液中。在室温下搅拌反应混合物30分钟，然后用冰冷却，并小心地将饱和碳酸氢钠水溶液(15mL)加入到混合物中。搅拌反应混合物10分钟，并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，并减压浓缩。将残余物溶于N，N-二甲基乙酰胺(15mL)中，将碘化钠(0.74g)、碳酸钠(0.50g)和实施例1(2)合成的3-{[(4-氨基苯基)羰基]氨基}丙酸乙酯(0.76g)加入到溶液中，并在80℃搅拌混合物12小时。冷却之后，将水加入到反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取混合物。减压浓缩萃取物，用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯∶己烷＝1∶1，体积比)，得到标题目标化合物(0.43g，25％)，为黄色油状物。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.91(d，J＝6.4Hz，3H)，1.12(d，J＝7.0Hz，3H)，1.25(t，J＝7.0Hz，3H)，2.16-2.34(m，4H)，2.58(t，J＝6.0Hz，2H)，3.66(q，J＝6.0Hz，2H)，4.15(q，J＝7.0Hz，2H)，4.25-4.54(m，2H)，5.08(s，2H)，6.48-6.66(m，3H)，6.80-7.04(m，2H)，7.20-7.48(m，6H)，7.55(d，J＝9.0Hz，2H)。 
(2)3-({[4-({1-[5-(苄氧基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基]-2-甲基丙基}氨基)苯基]羰基}氨基)丙酸 
将上述(1)合成的3-({[4-({1-[5-(苄氧基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基]-2-甲基丙基}氨基)苯基]羰基}氨基)丙酸乙酯(0.43g)溶于乙醇(10mL)中，在室温下将1N氢氧化钠水溶液(2.0mL)加入到溶液中，并在室温下搅拌混合物0.5小时。减压蒸发乙醇，并将1N盐酸(2.0mL)加入到残余物中。用水洗涤沉淀，得到标题目标化合物(0.36g，89％)，为无色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.93(d，J＝6.4Hz，3H)，1.13(d，J＝6.4Hz，3H)，2.10-2.40(m，4H)，2.67(br.s.，2H)，3.66(br.s.，2H)，4.35(br.s.，1H)，5.08(s.，2H)，6.44-6.69(m，3H)，6.79-7.68(m，10H)。 
实施例A172 
3-[{[5-({1-[5-(苄氧基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基]-2-甲基丙基}氨基)吡啶-2-基]羰基}(甲基)氨基]丙酸 
Figure BPA00001253138504701
(1)5-({1-[5-(苄氧基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基]-2-甲基丙基}氨基)吡啶-2-羧酸甲酯 
将实施例A58(2)合成的1-[5-(苄氧基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基]-2-甲基丙-1-醇(1.0g)溶于四氢呋喃(15mL)中，并在室温下将亚硫酰氯(0.43mL)加入到溶液中。在室温下搅拌反应混合物30分钟，然后用冰冷却，并小心地将饱和碳酸氢钠水溶液(15mL)加入到混合物中。搅拌反应混合物10分钟，并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，并减压浓缩。将残余物溶于N，N-二甲基乙酰胺(15mL)中，将碘化钠(0.74g)、碳酸钠(0.50g)和5-氨基吡啶-2-羧酸甲酯(0.50g)加入到溶液中，并在80℃搅拌混合物12小时。冷却之后，将水加入到反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取混合物。减压浓缩萃取物，用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯∶己烷＝1∶1，体积比)，得到标题目标化合物(0.22g，15％)，为黄色油状物。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.93(d，J＝6.8Hz，3H)，1.15(d，J＝6.8Hz，3H)，2.16-2.40(m，4H)，3.91(s，3H)，4.35(t，J＝8.1Hz，1H)，4.65(d，J＝8.7Hz，1 H)，5.08(s，2H)，6.72-7.03(m，3H)，7.18-7.53(m，6H)，7.89(d，J＝8.3Hz，1H)，8.10(d，J＝2.6Hz，1H)。 
(2)3-[{[5-({1-[5-(苄氧基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基]-2-甲基丙基}氨基)吡啶-2-基]羰基}(甲基)氨基]丙酸乙酯 
将上述(1)合成的5-({1-[5-(苄氧基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基]-2-甲基丙基}氨基)吡啶-2-羧酸甲酯(0.22g)溶于乙醇(5mL)中，并在室温下将1N氢氧化钠水溶液(1mL)加入到溶液中。将反应混合物在70℃搅拌30分钟，冷却至室温，并减压浓缩。将残余物溶于N，N-二甲基甲酰胺(1mL)中，在室温下将1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(0.17g)、1-羟基苯并三唑·一水合物(0.14g)和3-(甲基氨基)丙酸乙酯(0.10g)加入到溶液中，并搅拌混合物过夜。将水加入到反应混合物中，并用乙醚萃取混合物。减压浓缩萃取物，用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯∶己烷＝1∶1，体积比)，得到标题目标化合物(0.15g，56％)，为黄色油状物。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.93(d，J＝6.4Hz，3H)，1.14(d，J＝6.4Hz，3H)，1.26(t，J＝7.2Hz，3H)，2.16-2.36(m，4H)，2.60-2.80(m，2H)，3.80(br.s.，2H)，4.12(q，J＝7.2Hz，2H)，4.22-4.48(m，2H)，5.09(s，2H)，6.79-7.05(m，3H)，7.24-7.51(m，7H)，7.93(br.s.，1H)。 
(3)3-[{[5-({1-[5-(苄氧基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基]-2-甲基丙基}氨基)吡啶-2-基]羰基}(甲基)氨基]丙酸 
将上述(2)合成的3-[{[5-({1-[5-(苄氧基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基]-2-甲基丙基}氨基)吡啶-2-基]羰基}(甲基)氨基]丙酸乙酯(0.15g)溶于乙醇(3mL)中，在室温下将1N氢氧化钠水溶液(1.0mL)加入到溶液中，并在室温下搅拌混合物0.5小时。减压蒸发乙醇，并将1N盐酸(1.0mL)加入到残余物中。用水洗涤沉淀，得到标题目标化合物(0.14g，定量)，为无色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.93(d，J＝6.8Hz，3H)，1.15(d，J＝6.8Hz，3H)，2.24(s，3H)，2.27-2.39(m，1H)，2.82(br.s.，2H)，3.10(s，3H)，3.77(t，J＝6.4Hz，2H)，4.31(d，J＝7.9Hz，1H)，5.09(s，2H)，6.85-7.03(m，3H)，7.29-7.61(m，7H)，8.04(br.s.，1H)。 
实施例A173 
3-[{[4-({1-[5-(2-甲氧基乙氧基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基]-2-甲基丙基}氨基)苯基]羰基}(甲基)氨基]丙酸 
Figure BPA00001253138504721
(1)1-[5-(2-甲氧基乙氧基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基]-2-甲基丙-1-酮 
在室温下，向实施例A79(1)合成的1-[2-羟基-5-(2-甲氧基乙氧基)苯基]乙酮(0.55g)的N，N-二甲基甲酰胺溶液(10mL)中加入碳酸钾(1.1g)和实施例A75(1)合成的1-溴-3-甲基丁-2-酮(0.56g)，并搅拌混合物15小时。通过硅藻土过滤反应混合物，加入水(200mL)，用乙醚(10mL×2)萃取混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，并减压浓缩。将残余物溶于N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中，并在室温下将1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(0.41mL)加入到溶液中。在100℃搅拌反应混合物1小时。将反应混合物冷却至室温，加入1N盐酸(10mL)，用乙醚(10mL×2)萃取混合物。用水、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯∶己烷＝1∶1，体积比)，得到标题目标化合物(0.71g，98％)，为浅黄色油状物。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.23(d，J＝6.8Hz，6H)，2.57(s，3H)，3.48(s，3H)，3.56(quin，J＝6.8Hz，1H)，3.74-3.85(m，2H)，4.10-4.24(m，2H)，7.05(d，J＝2.6Hz，1H)，7.14(dd，J＝9.0，2.6Hz，1H)，7.39(d，J＝9.0Hz，1H)。 
(2)1-[5-(2-甲氧基乙氧基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基]-2-甲基丙-1-醇 
将上述(1)合成的1-[5-(2-甲氧基乙氧基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基]-2-甲基丙-1-酮(0.71g)溶于四氢呋喃(5mL)和甲醇(0.5mL)中，并在冰冷却下将硼氢化钠(90％，0.21g)加入到溶液中。除去冰浴，在室温下搅拌反应混合物1小时，然后再次用冰冷却，小心地将水(1mL)和1N盐酸(5mL)加入到混合物中，并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，减压浓缩，得到粗品(0.70g，定量)标题目标化合物浅黄色油状物。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.82(d，J＝6.8Hz，3H)，1.12(d，J＝6.8Hz，3H)，1.96(br.s.，1H)，2.12-2.33(m，4H)，3.47(s，3H)，3.70-3.85(m，2H)，4.10-4.23(m，2H)，4.46(d，J＝8.3Hz，1H)，6.79-7.01(m，2H)，7.30(d，J＝8.7Hz，1H)。 
(3)3-[{[4-({1-[5-(2-甲氧基乙氧基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基]-2-甲基丙基}氨基)苯基]羰基}(甲基)氨基]丙酸 
将上述(2)合成的1-[5-(2-甲氧基乙氧基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基]-2-甲基丙-1-醇(0.70g)溶于四氢呋喃(10mL)中，并在室温下将亚硫酰氯(0.34mL)加入到溶液中。在室温下搅拌反应混合物30分钟，然后用冰冷却，并小心地将饱和碳酸氢钠水溶液(5mL)加入到混合物中。搅拌反应混合物10分钟，并用乙酸乙酯萃取。用饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，并减压浓缩。将残余物溶于N，N-二甲基乙酰胺(10mL)中，并将碘化钠(0.56g)、碳酸钠(0.38g)和实施例2(2)合成的3-{[(4-氨基苯基)羰基](甲基)氨基}丙酸乙酯(0.63g)加入到溶液中，并在80℃搅拌混合物12小时。冷却之后，将水加入到反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取混合物。减压浓缩萃取物，用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯∶己烷＝1∶1，体积比)，得到3-[{[4-({1-[5-(2-甲氧基乙氧基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基]-2-甲基丙基}氨基)苯基]羰基}(甲基)氨基]丙酸乙酯(0.10g，8％)，为黄色油状物。将获得的油状物溶于乙醇(3mL)中，在室温下将1N氢氧化钠水溶液(1.0mL)加入到溶液中，并在室温下搅拌混合物0.5小时。减压蒸发乙醇，并将1N盐酸(1.0mL)加入到残余物中。用水洗涤沉淀，得到标题目标化合物(0.05g，52％)，为无色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.91(d，J＝6.4Hz，3H)，1.12(d，J＝6.4Hz，3H)，2.21(s，3H)，2.23-2.36(m，1H)，2.67(t，J＝6.4Hz，2H)，3.04(s，3H)，3.46(s，3H)，3.69(t，J＝6.4Hz，2H)，3.73-3.84(m，2H)，4.15(dd，J＝5.7，3.8Hz，2H)，4.32(d，J＝7.5Hz，1H)，6.57(d，J＝8.7Hz，2H)，6.76-6.98(m，2H)，7.15-7.25(m，3H)。 
实施例A174 
3-[{[4-({环己基[5-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基]甲基}氨基)苯基]羰基}(甲基)氨基]丙酸 
Figure BPA00001253138504741
(1)(5-溴-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)(环己基)甲酮 
将1-[5-溴-2-羟基苯基]乙酮(13.4g)溶于N，N-二甲基甲酰胺(300mL)中。在室温下，向反应混合物中加入碳酸钾(25.8g)和实施例A51(1)合成的2-溴-1-环己基乙酮(19.0g)，并搅拌混合物3小时。通过硅藻土过滤反应混合物，加入水(200mL)，用乙醚(100mL×2)萃取混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，并减压浓缩。将残余物溶于N，N-二甲基甲酰胺(150mL)中，在室温下将1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(9.3mL)加入到溶液中，并在100℃搅拌混合物1小时。将反应混合物冷却至室温，加入1N盐酸(70mL)，用乙醚(100mL×2)萃取混合物。用水、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，减压浓缩。用二异丙醚洗涤沉淀，得到标题目标化合物(15.4g，77％)，为浅黄色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.16-2.05(m，10H)，2.56(s，3H)，3.20-3.36(m，1H)，7.40(d，J＝8.9Hz，1H)，7.55(dd，J＝8.9，1.5Hz，1H)，7.77(d，J＝1.5Hz，1H)。 
(2)(5-溴-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)(环己基)甲醇 
将上述(1)合成的(5-溴-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)(环己基)甲酮(7.5g)溶于四氢呋喃(100mL)和甲醇(15mL)中，并在冰冷却下将硼氢化钠(90％，1.9g)加入到溶液中。除去冰浴，在室温下搅拌反应混合物1小时，然后再次用冰冷却，小心地将水(10mL)和1N盐酸(50mL)加入到混合物中，并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，减压浓缩，得到粗品(7.4g，定量)标题目标化合物浅黄色油状物。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.83-2.11(m，11H)，2.19(s，3H)，3.62-3.85(m，1H)，4.51(br.s.，1H)，7.27-7.59(m，3H)。 
(3)3-{[(4-{[(5-溴-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)(环己基)甲基]氨基}苯基)羰基](甲基)氨基}丙酸乙酯 
将上述(2)合成的(5-溴-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)(环己基)甲醇(7.5g)溶于四氢呋喃(150mL)中，并在室温下将亚硫酰氯(3.1mL)加入到溶液中。在室温下搅拌反应混合物30分钟，然后用冰冷却，并小心地将饱和碳酸氢钠水溶液(75mL)加入到混合物中。搅拌反应混合物10分钟，并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，并减压浓缩。将残余物溶于N，N-二甲基乙酰胺(100mL)中，并将碘化钠(5.2g)、碳酸钠(3.5g)和实施例2(2)合成的3-{[(4-氨基苯基)羰基](甲基)氨基}丙酸乙酯(5.8g)加入到溶液中，并在80℃搅拌混合物12小时。冷却之后，将水加入到反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取混合物。减压浓缩萃取物，用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯∶己烷＝1∶1，体积比)，得到标题目标化合物(6.0g，47％)，为浅黄色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.88-1.97(m，14H)，2.22(s，3H)，2.61(t，J＝7.1Hz，2H)，3.01(s，3H)，3.70(t，J＝7.1Hz，2H)，3.99-4.17(m，2H)，4.23-4.47(m，2H)，6.55(d，J＝8.7Hz，2H)，7.11-7.37(m，4H)，7.54(d，J＝1.7Hz，1H)。 
(4)3-[{[4-({环己基[5-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基]甲基}氨基)苯基]羰基}(甲基)氨基]丙酸 
向上述(3)合成的3-{[(4-{[(5-溴-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)(环己基)甲基]氨基}苯基)羰基](甲基)氨基}丙酸乙酯(0.25g)的N，N-二甲基乙酰胺溶液(5mL)中加入(6-甲氧基吡啶-3-基)硼酸(0.14g)、碳酸钾(0.13g)和四三苯基膦钯(0.05g)，并在氮气氛中、在90℃搅拌混合物12小时。将反应混合物冷却至室温，并通过硅藻土过滤，用乙醚洗涤残余物。将水加入到滤液中，减压浓缩有机层。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯∶己烷＝1∶1，体积比)，得到3-[{[4-({环己基[5-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基]甲基}氨基)苯基]羰基}(甲基)氨基]丙酸乙酯(0.15g，58％)，为浅黄色油状物。将获得的油状物溶于乙醇(1mL)中，在室温下加入1N氢氧化钠水溶液(1.0mL)，并在室温下搅拌混合物0.5小时。减压蒸发乙醇，并将1N盐酸(1.0mL)加 入到残余物中。用水洗涤沉淀，得到标题目标化合物(0.12g，85％)，为浅黄色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.27-2.19(m，12H)，2.29(s，3H)，2.69(t，J＝6.4Hz，2H)，3.05(s，3H)，3.70(t，J＝6.4Hz，2H)，3.99(s，3H)，4.41(d，J＝7.9Hz，1H)，6.58(d，J＝8.7Hz，2H)，6.83(d，J＝9.0Hz，1H)，7.19-7.26(m，2H)，7.32-7.53(m，3H)，7.81(dd，J＝8.5，2.4Hz，1H)，8.38(d，J＝2.3Hz，1H)。 
实施例A175 
3-{[(4-{[1-(4-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基]氨基}苯基)羰基](甲基)氨基}丙酸 
Figure BPA00001253138504761
(1)1-(4-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙-1-酮 
在室温下，向1-(2-氟-6-羟基苯基)乙酮(1.3g)的N，N-二甲基甲酰胺溶液(25mL)中加入碳酸钾(3.5g)和实施例A75(1)合成的1-溴-3-甲基丁-2-酮(1.7g)，并在室温下搅拌混合物3小时。将反应混合物冷却至室温，并通过硅藻土过滤。将水加入到滤液中，并用乙醚萃取混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，并减压浓缩。将获得的残余物再次溶于N，N-二甲基甲酰胺(15mL)中，并将1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(1.3m)加入到溶液中，在加热条件下、在110℃搅拌混合物1小时。冷却至室温后，用1N盐酸淬灭反应混合物，用乙醚萃取混合物。减压浓缩萃取物，用二异丙醚-己烷将沉淀的化合物重结晶，得到标题目标化合物(1.4g，77％)，为无色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.24(d，J＝6.8Hz，6H)，2.74(s，3H)，3.50-3.66(m，1H)，6.93(dd，J＝10.2，7.9Hz，1H)，7.28-7.50(m，2H)。 
(2)1-(4-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙-1-醇 
将上述(1)合成的1-(4-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙-1-酮(1.4g)溶于四氢呋喃(20mL)和甲醇(2mL)中，并在冰冷却下将硼氢化钠(90％，0.53 g)加入到溶液中。除去冰浴，在室温下搅拌反应混合物1小时，然后再次用冰冷却，小心地将水(2mL)和1N盐酸(5mL)加入到混合物中，并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，减压浓缩，得到粗品(1.4g，定量)标题目标化合物浅黄色油状物。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.82(d，J＝6.8Hz，3H)，1.13(d，J＝6.8Hz，3H)，1.99(d，J＝5.7Hz，1H)，2.22(dt，J＝8.3，6.8Hz，1H)，2.36(s，3H)，4.46(dd，J＝8.3，5.7Hz，1H)，6.77-7.23(m，3H)。 
(3)3-{[(4-{[1-(4-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基]氨基}苯基)羰基](甲基)氨基}丙酸 
将上述(2)合成的1-(4-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙-1-醇(1.4g)溶于四氢呋喃(20mL)中，并在室温下将亚硫酰氯(0.84mL)加入到溶液中。在室温下搅拌反应混合物30分钟，然后用冰冷却，并小心地将饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)加入到混合物中。搅拌反应混合物10分钟，并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，并减压浓缩。将残余物溶于二甲基乙酰胺(30mL)中，将碘化钠(1.4g)、碳酸钠(0.96g)和实施例2(2)合成的3-{[(4-氨基苯基)羰基](甲基)氨基}丙酸乙酯(1.6g)加入到溶液中，并在80℃搅拌混合物12小时。冷却之后，将水加入到反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取混合物。减压浓缩萃取物，用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯∶己烷＝1∶1，体积比)，得到3-{[(4-{[1-(4-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基]氨基}苯基)羰基](甲基)氨基}丙酸乙酯(0.20g，7％)，为黄色油状物。将获得的油状物溶于乙醇(2mL)中，在室温下将1N氢氧化钠水溶液(2.0mL)加入到溶液中，并在室温下搅拌混合物0.5小时。减压蒸发乙醇，并将1N盐酸(2.0mL)加入到残余物中。用水洗涤沉淀，得到标题目标化合物(0.06g，32％)，为浅黄色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.92(d，J＝6.4Hz，3H)，1.14(d，J＝6.4Hz，3H)，2.09-2.32(m，1H)，2.39(s，3H)，2.69(t，J＝6.2Hz，2H)，3.05(s，3H)，3.71(t，J＝6.2Hz，2H)，4.31(d，J＝7.9Hz，1H)，6.58(d，J＝8.7Hz，2H)，6.76-7.19(m，3H)，7.25(d，J＝8.7Hz，2H)。 
实施例A176 
3-{[(4-{[环己基(3-甲基-5-苯基-1-苯并呋喃-2-基)甲基]氨基}苯基)羰基](甲基)氨基}丙酸 
Figure BPA00001253138504781
向实施例A174(3)合成的3-{[(4-{[(5-溴-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)(环己基)甲基]氨基}苯基)羰基](甲基)氨基}丙酸乙酯(0.28g)的N，N-二甲基乙酰胺溶液(5mL)中加入苯基硼酸(0.12g)、碳酸钾(0.14g)和四三苯基膦钯(0.10g)，并在氮气氛中、在70℃搅拌混合物12小时。将反应混合物冷却至室温，并通过硅藻土过滤，用乙醚洗涤残余物。将水加入到滤液中，减压浓缩有机层。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯∶己烷＝1∶1，体积比)，得到3-{[(4-{[环己基(3-甲基-5-苯基-1-苯并呋喃-2-基)甲基]氨基}苯基)羰基](甲基)氨基}丙酸乙酯(0.15g，54％)，为浅黄色油状物。将获得的油状物溶于乙醇(1mL)中，在室温下将1N氢氧化钠水溶液(1.0mL)加入到溶液中，并在室温下搅拌混合物0.5小时。减压蒸发乙醇，并将1N盐酸(1.0mL)加入到残余物中。用水洗涤沉淀，得到标题目标化合物(0.09g，67％)，为无色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.97-2.16(m，11H)，2.29(s，3H)，2.69(t，J＝6.2Hz，2H)，3.05(s，3H)，3.72(t，J＝6.2Hz，2H)，4.41(d，J＝7.9Hz，1H)，6.58(d，J＝8.7Hz，2H)，7.23-7.66(m，10H)。 
实施例A177 
3-[{[4-({环己基[5-(2-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基]甲基}氨基)苯基]羰基}(甲基)氨基]丙酸 
Figure BPA00001253138504782
向实施例A174(3)合成的3-{[(4-{[(5-溴-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)(环己基)甲基]氨基}苯基)羰基](甲基)氨基}丙酸乙酯(0.53g)的N，N-二甲基乙酰胺溶液(15mL)中加入(2-甲氧基吡啶-3-基)硼酸(0.29g)、碳酸钾(0.27g)和四三苯基膦钯(0.05g)，并在氮气氛中、在90℃搅拌混合物12小时。将反应混合物冷却至室温，并通过硅藻土过滤，用乙醚洗涤残余物。将水加入到滤液中，减压浓缩有机层。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯∶己烷＝1∶1，体积比)，得到3-[{[4-({环己基[5-(2-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基]甲基}氨基)苯基]羰基}(甲基)氨基]丙酸乙酯(0.50g，89％)，为浅黄色油状物。将获得的油状物溶于乙醇(1mL)中，在室温下将1N氢氧化钠水溶液(1.0mL)加入到溶液中，并在室温下搅拌混合物0.5小时。减压蒸发乙醇，并将1N盐酸(1.0mL)加入到残余物中。用水洗涤沉淀，得到标题目标化合物(0.47g，定量)，为无色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.97-2.15(m，11H)，2.27(s，3H)，2.49-2.65(m，2H)，2.99(s，3H)，3.65(br.s.，2H)，3.95(s，3H)，4.39(d，J＝7.9Hz，1H)，6.56(d，J＝8.7Hz，2H)，6.97(dd，J＝7.2，4.9Hz，1H)，7.23(d，J＝8.7Hz，2H)，7.38-7.66(m，4H)，8.15(dd，J＝5.1，2.1Hz，1H)。 
实施例A178 
3-[{[4-({环己基[5-(3，5-二甲基异 
Figure BPA00001253138504791
唑-4-基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基]甲基}氨基)苯基]羰基}(甲基)氨基]丙酸 
Figure BPA00001253138504792
向实施例A174(3)合成的3-{[(4-{[(5-溴-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)(环己基)甲基]氨基}苯基)羰基](甲基)氨基}丙酸乙酯(0.54g)的甲苯溶液(15mL)中加入(3，5-二甲基异 
Figure BPA00001253138504793
唑-4-基)硼酸(0.41g)和2N碳酸钠水溶液(1.46mL)，并在氩气氛中、在室温下搅拌混合物10分钟。向反应混合物中加入2-二环己 基膦基-2′，6′-二甲氧基联苯(0.05g)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.03g)，并在氩气氛中将混合物回流加热过夜。将反应混合物冷却至室温，并通过硅藻土过滤，用乙醚洗涤残余物。将水加入到滤液中，减压浓缩有机层。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯∶己烷＝1∶1，体积比)，得到3-[{[4-({环己基[5-(3，5-二甲基异 
Figure BPA00001253138504801
唑-4-基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基]甲基}氨基)苯基]羰基}(甲基)氨基]丙酸乙酯(0.13g，23％)，为浅黄色油状物。将获得的油状物溶于乙醇(1mL)中，在室温下将1N氢氧化钠水溶液(1.0mL)加入到溶液中，并在室温下搅拌混合物0.5小时。减压蒸发乙醇，并将1N盐酸(1.0mL)加入到残余物中。用水洗涤沉淀，得到标题目标化合物(0.12g，96％)，为无色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.93-2.19(m，11H)，2.26(s，3H)，2.27(s，3H)，2.39(s，3H)，2.71(t，J＝6.2Hz，2H)，3.07(s，3H)，3.73(t，J＝6.2Hz，2H)，4.41(d，J＝7.9Hz，1H)，6.58(d，J＝8.7Hz，2H)，7.08(dd，J＝8.3，1.5Hz，1H)，7.20-7.26(m，3H)，7.42(d，J＝8.3Hz，1H)。 
实施例A179 
3-[{[4-({1-[5-(苄氧基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基]丙基}氨基)苯基]羰基}(甲基)氨基]丙酸 
(1)1-[5-(苄氧基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基]丙-1-酮 
在室温下，向实施例82(1)合成的1-[5-(苄氧基)-2-羟基苯基]乙酮(7.8g)的N，N-二甲基甲酰胺溶液(150mL)中加入碳酸钾(13.2g)和1-溴丁-2-酮(5.0mL)，并在室温下搅拌混合物3小时。将反应混合物冷却至室温，并通过硅藻土过滤。将水加入到滤液中，并用乙醚萃取混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，并减压浓缩。将获得的残余物再次溶于N，N-二甲基甲酰胺(100mL)中，并将1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(4.9mL)加入到溶液 中，在加热条件下、在110℃搅拌混合物1小时。冷却至室温后，用1N盐酸淬灭反应混合物，用乙醚萃取混合物。减压浓缩萃取物，用二异丙醚-己烷将沉淀的化合物重结晶，得到标题目标化合物(6.2g，66％)，为无色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.22(t，J＝7.2Hz，3H)，2.57(s，3H)，3.01(q，J＝7.2Hz，2H)，5.12(s，2H)，7.04-7.52(m，8H)。 
(2)1-[5-(苄氧基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基]丙-1-醇 
将上述(1)合成的1-[5-(苄氧基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基]丙-1-酮(0.88g)溶于四氢呋喃(15mL)和甲醇(1mL)中，并在冰冷却下将硼氢化钠(90％，0.25g)加入到溶液中。除去冰浴，在室温下搅拌反应混合物1小时，然后再次用冰冷却，小心地将水(2mL)和1N盐酸(5mL)加入到混合物中，并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，减压浓缩，得到粗品(0.85g，定量)标题目标化合物浅黄色油状物。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.93(t，J＝7.4Hz，3H)，1.92-2.03(m，3H)，2.21(s，3H)，4.69-4.87(m，1H)，5.11(s，2H)，6.89-7.51(m，8H)。 
(3)3-[{[4-({1-[5-(苄氧基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基]丙基}氨基)苯基]羰基}(甲基)氨基]丙酸 
将上述(2)合成的1-[5-(苄氧基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基]丙-1-醇(0.85g)溶于四氢呋喃(15mL)中，并在室温下将亚硫酰氯(0.40mL)加入到溶液中。在室温下搅拌反应混合物30分钟，然后用冰冷却，并小心地将饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)加入到混合物中。搅拌反应混合物10分钟，并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，并减压浓缩。将残余物溶于二甲基乙酰胺(15mL)中，并将碘化钠(0.67g)、碳酸钠(0.45g)和实施例2(2)合成的3-{[(4-氨基苯基)羰基](甲基)氨基}丙酸乙酯(0.75g)加入到溶液中，并在80℃搅拌混合物4小时。冷却之后，将水加入到反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取混合物。减压浓缩萃取物，用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯∶己烷＝1∶1，体积比)，得到3-[{[4-({1-[5-(苄氧基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基]丙基}氨基)苯基]羰基}(甲基)氨基]丙酸乙酯(0.15g，9％)，为黄色油状物。将获得的油状物溶于乙醇(2mL)中，在室温下将1N氢氧化钠水溶液(1.0mL)加入到溶液中，并在室温下搅拌混合物0.5小时。减压蒸发乙 醇，并将1N盐酸(1.0mL)加入到残余物中。用水洗涤沉淀，得到标题目标化合物(0.10g，71％)，为无色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.94(t，J＝7.3Hz，3H)，1.87-2.08(m，2H)，2.23(s，3H)，2.66(t，J＝6.2Hz，2H)，3.03(s，3H)，3.70(t，J＝6.2Hz，2H)，4.52(dd，J＝8.3，6.2Hz，1H)，5.09(s，2H)，6.57(d，J＝8.7Hz，2H)，6.82-7.02(m，2H)，7.18-7.51(m，8H)。 
实施例A180 
3-(甲基{[4-({2-甲基-1-[3-甲基-5-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)-1-苯并呋喃-2-基]丙基}氨基)苯基]羰基}氨基)丙酸 
Figure BPA00001253138504821
(1)1-(5-羟基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙-1-酮 
在室温下，向实施例A85(1)合成的1-[5-(苄氧基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基]-2-甲基丙-1-酮(11.4g)的乙醇(200mL)溶液中加入钯碳-乙二胺复合物(1.1g)。在氢气氛围下(1atm)、在室温下搅拌反应混合物16小时，并滤出催化剂。减压浓缩滤液，得到粗品(8.0g，定量)标题目标化合物无色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.24(d，J＝6.8Hz，6H)，2.55(s，3H)，3.48-3.63(m，1H)，6.95-7.40(m，3H)。 
(2)3-(甲基{[4-({2-甲基-1-[3-甲基-5-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)-1-苯并呋喃-2-基]丙基}氨基)苯基]羰基}氨基)丙酸 
将上述(1)合成的1-(5-羟基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙-1-酮(1.1g)溶于四氢呋喃(15mL)和甲醇(1mL)中，并在冰冷却下将硼氢化钠(90％，0.30g)加入到溶液中。除去冰浴，在室温下搅拌反应混合物1小时，然后再次用冰冷却，小心地将水(5mL)和1N盐酸(15mL)加入到混合物中，并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，并减压浓缩，得到1-(5-羟基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙-1-醇(0.71g，65％)，为浅 黄色油状物。将获得的油状物溶于四氢呋喃(15mL)中，并在室温下将亚硫酰氯(0.30mL)加入到溶液中。在室温下搅拌反应混合物30分钟，然后用冰冷却，并小心地将饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)加入到混合物中。搅拌反应混合物10分钟，并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，并减压浓缩。将残余物溶于二甲基乙酰胺(15mL)中，并将碘化钠(0.52g)、碳酸钠(0.35g)和实施例2(2)合成的3-{[(4-氨基苯基)羰基](甲基)氨基}丙酸乙酯(0.58g)加入到混合物中，在70℃搅拌混合物4小时。冷却之后，将水加入到反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取混合物。减压浓缩萃取物，用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯∶己烷＝1∶1，体积比)，得到3-(甲基{[4-({2-甲基-1-[3-甲基-5-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)-1-苯并呋喃-2-基]丙基}氨基)苯基]羰基}氨基)丙酸乙酯(0.54g，46％)，为黄色油状物。将获得的油状物溶于乙醇(3mL)中，在室温下将1N氢氧化钠水溶液(3.0mL)加入到溶液中，并在室温下搅拌混合物0.5小时。减压蒸发乙醇，并将1N盐酸(3.0mL)加入到残余物中。用水洗涤沉淀，得到标题目标化合物(0.53g，98％)，为无色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.92(d，J＝6.8Hz，3H)，1.13(d，J＝6.8Hz，3H)，1.70-2.09(m，4H)，2.21(s，3H)，2.22-2.27(m，1H)，2.67(t，J＝6.2Hz，2H)，3.04(s，3H)，3.56(ddd，J＝11.5，8.5，3.4Hz，2H)，3.70(t，J＝6.2Hz，2H)，3.91-4.08(m，2H)，4.32(d，J＝7.6Hz，1H)，4.43(tt，J＝7.9，3.8Hz，1H)，6.57(d，J＝8.7Hz，2H)，6.85(dd，J＝8.7，2.7Hz，1H)，6.93(d，J＝2.3Hz，1H)，7.19-7.26(m，3H)。 
实施例A181 
3-[{[4-({环己基[3-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-苯并呋喃-2-基]甲基}氨基)苯基]羰基}(甲基)氨基]丙酸 
Figure BPA00001253138504831
向实施例A174(3)合成的3-{[(4-{[(5-溴-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)(环己基)甲基]氨基}苯基)羰基](甲基)氨基}丙酸乙酯(0.59g)的N，N-二甲基乙酰胺溶液(15mL)中加入1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(0.44g)、碳酸钾(0.29g)和四三苯基膦钯(0.06g)，并在氩气氛中、在70℃搅拌混合物24小时。将反应混合物冷却至室温，并通过硅藻土过滤，用乙醚洗涤残余物。将水加入到滤液中，减压浓缩有机层。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯∶己烷＝1∶1，体积比)，得到3-[{[4-({环己基[3-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-苯并呋喃-2-基]甲基}氨基)苯基]羰基}(甲基)氨基]丙酸乙酯(0.23g，39％)，为浅黄色油状物。将获得的油状物溶于乙醇(1mL)中，在室温下将1N氢氧化钠水溶液(1.0mL)加入到溶液中，并在室温下搅拌混合物0.5小时。减压蒸发乙醇，并将1N盐酸(1.0mL)加入到残余物中。用水洗涤沉淀，得到标题目标化合物(0.04g，16％)，为无色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.93-2.11(m，11H)，2.27(s，3H)，2.67(br.s.，2H)，3.03(s，3H)，3.70(t，J＝6.2Hz，2H)，3.94(s，3H)，4.38(d，J＝7.8Hz，1H)，6.57(d，J＝8.6Hz，2H)，7.23(d，J＝8.6Hz，2H)，7.29-7.39(m，2H)，7.49(s，1H)，7.59(s，1H)，7.75(s，1H)。 
实施例A182 
3-[{[4-({1-[5-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基]-2-甲基丙基}氨基)苯基]羰基}(甲基)氨基]丙酸 
Figure BPA00001253138504841
(1)1-(5-溴-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙-1-酮 
将1-[5-溴-2-羟基苯基]乙酮(8.4g)溶于N，N-二甲基甲酰胺(50mL)中。在室温下，向反应混合物中加入碳酸钾(16.2g)和实施例A75(1)合成的1-溴-3- 甲基丁-2-酮(8.4g)，并在60℃搅拌混合物1小时。通过硅藻土过滤反应混合物，加入水(100mL)，用乙醚(50mL×2)萃取混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，并减压浓缩。用二异丙醚洗涤沉淀，得到标题目标化合物(10.2g，77％)，为浅黄色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.25(d，J＝6.8Hz，6H)，2.57(s，3H)，3.48-3.70(m..1H)，7.39(d，J＝8.7Hz，1H)，7.55(dd，J＝8.7，1.9Hz，1H)，7.78(d，J＝1.9Hz，1H)。 
(2)3-{[(4-{[1-(5-溴-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基]氨基}苯基)羰基](甲基)氨基}丙酸乙酯 
将上述(1)合成的1-(5-溴-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙-1-酮(6.2g)溶于四氢呋喃(100mL)和甲醇(10mL)中，并在冰冷却下将硼氢化钠(90％，1.8g)加入到溶液中。除去冰浴，在室温下搅拌反应混合物1小时，然后再次用冰冷却，小心地将水(10mL)和1N盐酸(50mL)加入到混合物中，并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，并减压浓缩，得到1-(5-溴-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙-1-醇(6.1g，定量)，为浅黄色油状物。将获得的油状物溶于四氢呋喃(50mL)中，并在室温下将亚硫酰氯(2.3mL)加入到溶液中。在室温下搅拌反应混合物30分钟，然后用冰冷却，并小心地将饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)加入到混合物中。搅拌反应混合物10分钟，并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，并减压浓缩。将残余物溶于二甲基乙酰胺(100mL)中，并将碘化钠(3.9g)、碳酸钠(2.7g)和实施例2(2)合成的3-{[(4-氨基苯基)羰基](甲基)氨基}丙酸乙酯(4.4g)加入到溶液中，在70℃搅拌混合物4小时。冷却之后，将水加入到反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取混合物。减压浓缩萃取物，用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯∶己烷＝1∶1，体积比)，得到标题目标化合物(1.12g，12％)，为黄色油状物。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.91(d，J＝6.4Hz，3H)，1.13(d，J＝6.4Hz，3H)，1.18-1.26(t，J＝7.2Hz，3H)，2.20-2.35(m，4H)，2.61(t，J＝7.0Hz，2H)，3.01(s，4H)，3.70(t，J＝7.0Hz，2H)，4.09-4.17(m，2H)，4.24-4.41(m，2H)，6.56(d，J＝8.7Hz，2H)，7.15-7.36(m，4H)，7.55(d，J＝1.9Hz，1H)。 
(3)3-[{[4-({1-[5-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基]-2-甲基丙基}氨基)苯基]羰基}(甲基)氨基]丙酸 
向3-{[(4-{[1-(5-溴-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基]氨基}苯基)羰基](甲基)氨基}丙酸乙酯(0.55g)的N，N-二甲基乙酰胺溶液(10mL)中加入(6-甲氧基吡啶-3-基)硼酸(0.33g)、碳酸钾(0.29g)和四三苯基膦钯(0.12g)，并在氩气氛中、在70℃搅拌混合物24小时。将反应混合物冷却至室温，并通过硅藻土过滤，用乙醚洗涤残余物。将水加入到滤液中，减压浓缩有机层。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯∶己烷＝1∶1，体积比)，得到3-[{[4-({1-[5-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基]-2-甲基丙基}氨基)苯基]羰基}(甲基)氨基]丙酸乙酯(0.10g)，为浅黄色油状物。将获得的油状物溶于乙醇(1mL)中，在室温下将1N氢氧化钠水溶液(1.0mL)加入到溶液中，并在室温下搅拌混合物0.5小时。减压蒸发乙醇，并将1N盐酸(1.0mL)加入到残余物中。用水洗涤沉淀，得到标题目标化合物(0.06g，10％)，为无色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.94(d，J＝6.8Hz，3H)，1.15(d，J＝6.8Hz，3H)，2.15-2.37(m，1H)，2.29(s，3H)，2.66(t，J＝6.2Hz，2H)，3.03(s，3H)，3.70(t，J＝6.2Hz，2H)，3.98(s，3H)，4.36(d，J＝7.5Hz，1H)，6.58(d，J＝8.7Hz，2H)，6.82(d，J＝8.7Hz，1H)，7.23(d，J＝8.7Hz，2H)，7.30-7.46(m，2H)，7.53(d，J＝1.9Hz，1H)，7.79(dd，J＝8.5，2.4Hz，1H)，8.38(d，J＝2.4Hz，1H)。 
实施例A183 
3-[{[4-({1-[5-(2-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基]-2-甲基丙基}氨基)苯基]羰基}(甲基)氨基]丙酸 
Figure BPA00001253138504861
向实施例A182(2)合成的3-{[(4-{[1-(5-溴-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基]氨基}苯基)羰基](甲基)氨基}丙酸乙酯(0.55g)的N，N-二甲基乙酰胺 溶液(10mL)中加入(2-甲氧基吡啶-3-基)硼酸(0.33g)、碳酸钾(0.29g)和四三苯基膦钯(0.12g)，并在氩气氛下、在70℃搅拌混合物24小时。将反应混合物冷却至室温，并通过硅藻土过滤，用乙醚洗涤残余物。将水加入到滤液中，减压浓缩有机层。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯∶己烷＝1∶1，体积比)，得到3-[{[4-({1-[5-(2-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基]-2-甲基丙基}氨基)苯基]羰基}(甲基)氨基]丙酸乙酯(0.10g)，为浅黄色油状物。将获得的油状物溶于乙醇(1mL)中，在室温下将1N氢氧化钠水溶液(1.0mL)加入到溶液中，并在室温下搅拌混合物0.5小时。减压蒸发乙醇，并将1N盐酸(1.0mL)加入到残余物中。用水洗涤沉淀，得到标题目标化合物(0.18g，33％)，为无色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.94(d，J＝6.4Hz，3H)，1.15(d，J＝6.4Hz，3H)，2.12-2.40(m，1H)，2.27(s，3H)，2.67(t，J＝6.2Hz，2H)，3.04(s，3H)，3.70(t，J＝6.2Hz，2H)，3.96(s，3H)，4.36(d，J＝7.9Hz，1H)，6.58(d，J＝8.7Hz，2H)，6.97(dd，J＝7.2，4.9Hz，1H)，7.23(d，J＝8.7Hz，2H)，7.33-7.77(m，4H)，8.16(dd，J＝4.9，1.9Hz，1H)。 
实施例A184 
3-{[(4-{[1-(5-环丙基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基]氨基}苯基)羰基](甲基)氨基}丙酸 
Figure BPA00001253138504871
(1)1-(5-环丙基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙-1-酮 
向实施例A182(1)合成的1-(5-溴-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙-1-酮(1.0g)的甲苯溶液(20mL)中加入环丙烷硼酸(0.92g)、2N碳酸钠水溶液(5.3mL)，并在氩气氛中、在室温下搅拌混合物10分钟。向反应混合物中加入2-二环己基膦基-2′，6′-二甲氧基联苯(0.18g)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.10g)，并在氩气氛中将混合物回流加热过夜。将反应混合物冷却至室 温，并通过硅藻土过滤，用乙醚洗涤残余物。将水加入到滤液中，减压浓缩有机层。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯∶己烷＝1∶10，体积比)，得到标题目标化合物(0.80g，93％)，为黄色油状物。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.59-1.08(m，4H)，1.23(d，J＝6.8Hz，6H)，1.91-2.11(m，1H)，2.35(s，1H)，2.58(s，3H)，7.07-7.51(m，3H)。 
(2)1-(5-环丙基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙-1-醇 
将上述(1)合成的1-(5-环丙基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙-1-酮(0.80g)溶于四氢呋喃(10mL)和甲醇(1mL)中，并在冰冷却下将硼氢化钠(90％，0.34g)加入到溶液中。除去冰浴，在室温下搅拌反应混合物1小时，然后再次用冰冷却，小心地将水(1mL)和1N盐酸(5mL)加入到混合物中，并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，减压浓缩，得到标题目标化合物(0.4g，50％)，为黄色油状物。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.63-0.75(m，2H)，0.80(d，J＝6.8Hz，3H)，0.88-1.01(m，2H)，1.11(d，J＝6.8Hz，3H)，1.20-1.30(m，1H)，1.93-2.03(m，1H)，2.12-2.30(m，4H)，4.46(d，J＝8.3Hz，1H)，7.01(dd，J＝8.3，1.9Hz，1H)，7.17(d，J＝1.9Hz，1H)，7.29(d，J＝8.3Hz，1H)。 
(3)3-{[(4-{[1-(5-环丙基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基]氨基}苯基)羰基](甲基)氨基}丙酸 
在室温下，向上述(2)合成的1-(5-环丙基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙-1-醇(0.40g)的四氢呋喃溶液(5mL)中加入亚硫酰氯(0.22mL)。在室温下搅拌反应混合物30分钟，然后用冰冷却，并小心地将饱和碳酸氢钠水溶液(5mL)加入到混合物中。搅拌反应混合物10分钟，并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，并减压浓缩。将残余物溶于二甲基乙酰胺(5mL)中，加入碘化钠(0.373g)、碳酸钠(0.25g)和实施例2(2)合成的3-{[(4-氨基苯基)羰基](甲基)氨基}丙酸乙酯(0.41g)，并在70℃搅拌混合物12小时。冷却之后，将水加入到反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取混合物。减压浓缩萃取物，用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯∶己烷＝1∶1，体积比)，得到3-{[(4-{[1-(5-环丙基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基]氨基}苯基)羰基](甲基)氨基}丙酸乙酯(0.25g)，为浅黄色油状物。将获得的油 状物溶于乙醇(2mL)中，在室温下将1N氢氧化钠水溶液(1.0mL)加入到溶液中，并在室温下搅拌混合物0.5小时。减压蒸发乙醇，并将1N盐酸(1.0mL)加入到残余物中。用水洗涤沉淀，得到标题目标化合物(0.24g，32％)，为无色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.62-0.73(m，2H)，0.82-1.00(m，5H)，1.12(d，J＝6.8Hz，3H)，1.90-2.07(m，1H)，2.14-2.32(m，4H)，2.67(t，J＝6.2Hz，2H)，3.03(s，3H)，3.70(t，J＝6.2Hz，2H)，4.32(d，J＝7.9Hz，1H)，6.56(d，J＝8.7Hz，2H)，6.98(dd，J＝8.7，1.9Hz，1H)，7.13(d，J＝1.9Hz，1H)，7.19-7.25(m，3H)。 
实施例A185 
3-{[(6-{[环己基(5，7-二氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲基]氨基}吡啶-3-基)羰基](甲基)氨基}丙酸 
Figure BPA00001253138504891
将实施例A163(2)合成的环己基(5，7-二氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲醇(0.52g)溶于四氢呋喃(5mL)中，并在室温下将亚硫酰氯(0.24mL)加入到溶液中。在室温下搅拌反应混合物30分钟，然后用冰冷却，并小心地将饱和碳酸氢钠水溶液(3mL)加入到混合物中。搅拌反应混合物10分钟，并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，并减压浓缩。将残余物溶于二甲基乙酰胺(5mL)中，将碘化钠(0.45g)、碳酸钠(0.30g)、6-氨基吡啶-3-羧酸乙酯(0.45g)加入到溶液中，并在60℃搅拌混合物过夜。冷却之后，将水加入到反应混合物中，并用乙醚萃取混合物。减压浓缩萃取物，用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯∶己烷＝1∶1，体积比)，得到6-{[环己基(5，7-二氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲基]氨基}吡啶-3-羧酸乙酯(0.10g)，为黄色油状物。将获得的油状物溶于四氢呋喃(2mL)和乙醇(2mL)中，在1N氢氧化钠水溶液(2mL)的存在下、在100℃搅拌混合物12小时。将反应混合物冷却至室温，并减压浓缩。将残余物溶于N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中，将3-(甲基氨基)丙酸乙酯(0.24g)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐 酸盐(0.48g)和羟基苯并三唑一水合物(0.38g)加入到溶液中，并在70℃搅拌混合物4小时。将反应混合物冷却至室温，加入水，用乙醚萃取混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，将乙醇(5mL)和1N氢氧化钠水溶液(1.0mL)加入到残余物中，并在室温下搅拌混合物1小时。减压浓缩反应混合物，用1N盐酸(1.0mL)中和，用乙酸乙酯萃取。减压蒸发萃取物，用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯∶己烷＝1∶4，体积比)，得到标题目标化合物(0.05g，6％)，为黄色油状物。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.00-1.93(m，11H)，2.22(s，3H)，2.68-2.75(m，2H)，3.09(s，3H)，3.70-3.80(m，2H)，4.10-4.20(m，1H)，6.36(d，J＝8.7Hz，1H)，6.69-6.94(m，2H)，7.50-7.58(m，1H)，8.15(d，J＝1.9Hz，1H)。 
实施例A186 
3-[{[4-({环己基[3-甲基-5-(吗啉-4-基)-1-苯并呋喃-2-基]甲基}氨基)苯基]羰基}(甲基)氨基]丙酸 
Figure BPA00001253138504901
(1)5-溴-3-甲基-1-苯并呋喃-2-羧酸甲酯 
在室温下，向1-(5-溴-2-羟基苯基)乙酮(25.0g)的N，N-二甲基甲酰胺溶液(200mL)中加入碳酸钾(24.0g)和溴乙酸甲酯(11.5mL)，并在室温下搅拌混合物15小时。过滤反应混合物，将1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(23.2mL)加入到滤液中，并在100℃搅拌混合物3小时。将反应混合物冷却至室温，并加入冰水。用乙醇-水洗涤沉淀，得到标题目标化合物(16.8g，52％)，为淡红色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 2.56(s，3H)，3.99(s，3H)，7.36-7.46(m，1H)，7.49-7.60(m，1H)，7.77(d，J＝2.3Hz，1H)。 
(2)3-甲基-5-(吗啉-4-基)-1-苯并呋喃-2-羧酸甲酯 
向上述(1)合成的5-溴-3-甲基-1-苯并呋喃-2-羧酸甲酯(5.4g)的甲苯溶液(100mL)中加入吗啉(5.2mL)、碳酸铯(13.0g)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.92g)和9，9-二甲基-4，5-二(二苯基膦基)呫吨(1.1g)，并在氩气氛中将混合物回流加热20小时。将反应混合物冷却至室温，并通过硅藻土过滤。将水加入到残余物中，并用乙酸乙酯萃取混合物。浓缩萃取物，用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯∶己烷＝1∶2，体积比)，得到标题目标化合物(0.69g，13％)，为黄色油状物。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 2.57(s，3H)，3.06-3.22(m，4H)，3.83-3.94(m，4H)，3.97(s，3H)，7.02(d，J＝2.3Hz，1H)，7.15(dd，J＝9.0，2.3Hz，1H)，7.45(d，J＝9.0Hz，1H)。 
(3)3-甲基-5-(吗啉-4-基)-1-苯并呋喃-2-甲醛 
将上述(2)合成的3-甲基-5-(吗啉-4-基)-1-苯并呋喃-2-羧酸甲酯(0.69g)的四氢呋喃溶液(2mL)加入到冰冷却的氢化锂铝(0.25g)的四氢呋喃溶液(5mL)中。除去冰浴，在室温下搅拌反应混合物1小时，然后再次用冰冷却，依次逐滴加入水(0.65mL)、1N氢氧化钠水溶液(3.2mL)和水(0.65mL)，以便淬灭反应。通过硅藻土过滤残余物，减压浓缩滤液，得到粗品(0.48g)[3-甲基-5-(吗啉-4-基)-1-苯并呋喃-2-基]甲醇浅黄色油状物。将获得的油状物溶于乙腈(5mL)中，在室温下，将过钌酸四丙铵(0.07g)和N-甲基吗啉N-氧化物(0.46g)加入到溶液中，并搅拌混合物30分钟。减压蒸发溶剂，用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯∶己烷＝1∶2，体积比)，得到标题目标化合物(0.24g，40％)，为黄色油状物。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 2.59(s，3H)，3.09-3.22(m，4H)，3.79-3.98(m，4H)，7.05(d，J＝2.3Hz，1H)，7.23(dd，J＝9.2，2.3Hz，1H)，7.46(d，J＝9.2Hz，1H)，10.00(s，1H)。 
(4)环己基[3-甲基-5-(吗啉-4-基)-1-苯并呋喃-2-基]甲醇 
在冰冷却下，向上述(3)合成的3-甲基-5-(吗啉-4-基)-1-苯并呋喃-2-甲醛(0.24g)的四氢呋喃溶液(5mL)中逐滴加入环己基溴化镁(2mL，1M四氢呋喃溶液)。逐滴加入完毕后，除去冰浴，在室温下搅拌混合物15分钟。向反应混合物中加入氯化铵水溶液，并用乙酸乙酯萃取混合物。减压浓缩萃取 物，用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯∶己烷＝1∶2，体积比)，得到环己基[3-甲基-5-(吗啉-4-基)-1-苯并呋喃-2-基]甲醇(0.39g，定量)，为浅黄色油状物。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.07-2.01(m，12H)，2.19(s，3H)，3.11-3.21(m，4H)，3.83-3.95(m，4H)，4.50(d，J＝8.7Hz，1H)，6.90-7.01(m，2H)，7.33(d，J＝9.8Hz，1H)。 
(5)3-[{[4-({环己基[3-甲基-5-(吗啉-4-基)-1-苯并呋喃-2-基]甲基}氨基)苯基]羰基}(甲基)氨基]丙酸 
在室温下，向上述(4)合成的环己基[3-甲基-5-(吗啉-4-基)-1-苯并呋喃-2-基]甲醇(0.39g)的四氢呋喃溶液(5mL)中加入亚硫酰氯(0.13mL)。在室温下搅拌反应混合物30分钟，然后用冰冷却，并小心地加入饱和碳酸氢钠水溶液(5mL)。搅拌反应混合物10分钟，并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，并减压浓缩。将残余物溶于N，N-二甲基乙酰胺(5mL)中，将碘化钠(0.23g)、碳酸钠(0.15g)和实施例2(2)合成的3-{[(4-氨基苯基)羰基](甲基)氨基}丙酸乙酯(0.25g)加入到溶液中，并在70℃搅拌混合物15小时。冷却之后，将水加入到反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取混合物。减压浓缩萃取物，用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯∶己烷＝1∶1，体积比)，得到3-[{[4-({环己基[3-甲基-5-(吗啉-4-基)-1-苯并呋喃-2-基]甲基}氨基)苯基]羰基}(甲基)氨基]丙酸乙酯(0.25g)，为浅黄色油状物。将获得的油状物溶于乙醇(2mL)中，在室温下将1N氢氧化钠水溶液(1.0mL)加入到溶液中，并在室温下搅拌混合物0.5小时。减压蒸发乙醇，并将1N盐酸(1.0mL)加入到残余物中。用水洗涤沉淀，得到标题目标化合物(0.19g，33％)，为无色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.90-2.16(m，11H)，2.22(s，3H)，2.68(br.s.，2H)，3.04(s，3H)，3.14(br.s.，4H)，3.58-3.77(m，2H)，3.89(br.s.，4H)，4.36(d，J＝8.3Hz，1H)，6.56(d，J＝9.0Hz，2H)，6.84-7.02(m，2H)，7.17-7.27(m，3H)。 
实施例A187 
3-[{[4-({环己基[3-甲基-5-(硫吗啉-4-基)-1-苯并呋喃-2-基]甲基}氨基)苯 基]羰基}(甲基)氨基]丙酸 
(1)环己基[3-甲基-5-(硫吗啉-4-基)-1-苯并呋喃-2-基]甲酮 
向实施例A174(1)合成的(5-溴-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)(环己基)甲酮(0.75g)的甲苯溶液(15mL)中加入硫吗啉(0.72g)、碳酸铯(2.3g)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.16g)和9，9-二甲基-4，5-二(二苯基膦基)呫吨(0.2g)，并在氩气氛中将混合物回流加热18小时。将反应混合物冷却至室温，通过硅藻土过滤，将水加入到残余物中，用乙酸乙酯萃取混合物。浓缩萃取物，得到粗品(0.83g，定量)标题目标化合物黄色油状物。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.37-2.01(m，10H)，2.56(s，3H)，2.70-2.88(m，4H)，3.25-3.40(m，1H)，3.42-3.70(m，4H)，7.00-7.78(m，3H)。 
(2)环己基[3-甲基-5-(硫吗啉-4-基)-1-苯并呋喃-2-基]甲醇 
将上述(1)合成的环己基[3-甲基-5-(硫吗啉-4-基)-1-苯并呋喃-2-基]甲酮(0.83g)溶于四氢呋喃(10mL)和甲醇(1mL)中，并在冰冷却下将硼氢化钠(90％，0.2g)加入到溶液中。除去冰浴，在室温下搅拌反应混合物1小时，然后再次用冰冷却，小心地加入水(1mL)和1N盐酸(5mL)，并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯∶己烷＝1∶4，体积比)，得到标题目标化合物(0.18g，22％)，为黄色油状物。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.81-1.93(m，11H)，2.20(s，3H)，2.70-2.91(m，4H)，3.34-3.53(m，4H)，4.50(d，J＝8.3Hz，1H)，4.99(t，J＝6.4Hz，1H)，6.90-7.40(m，3H)。 
(3)3-[{[4-({环己基[3-甲基-5-(硫吗啉-4-基)-1-苯并呋喃-2-基]甲基}氨基)苯基]羰基}(甲基)氨基]丙酸 
在室温下，向上述(2)合成的环己基[3-甲基-5-(硫吗啉-4-基)-1-苯并呋喃-2-基]甲醇(0.18g)的四氢呋喃溶液(5mL)中加入亚硫酰氯(0.07mL)。在室温下搅拌反应混合物30分钟，然后用冰冷却，并小心地将饱和碳酸氢钠水溶液(5mL)加入到混合物中。搅拌反应混合物10分钟，并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，并减压浓缩。将残余物溶于二甲基乙酰胺(5mL)中，加入碘化钠(0.15g)、碳酸钠(0.10g)和实施例2(2)合成的3-{[(4-氨基苯基)羰基](甲基)氨基}丙酸乙酯(0.13g)，并在70℃搅拌混合物15小时。冷却之后，将水加入到反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取混合物。减压浓缩萃取物，用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯∶己烷＝1∶1，体积比)，得到3-[{[4-({环己基[3-甲基-5-(硫吗啉-4-基)-1-苯并呋喃-2-基]甲基}氨基)苯基]羰基}(甲基)氨基]丙酸乙酯(0.08g)，为浅黄色油状物。将获得的油状物溶于乙醇(2mL)中，在室温下将1N氢氧化钠水溶液(1.0mL)加入到溶液中，并在室温下搅拌混合物0.5小时。减压蒸发乙醇，并将1N盐酸(1.0mL)加入到残余物中。用水洗涤沉淀，得到标题目标化合物(0.05g，18％)，为无色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.88-2.17(m，11H)，2.20(s，3H)，2.59(br.s.，2H)，2.80-3.20(m，7H)，3.50-3.70(m，6H)，4.38(d，J＝7.9Hz，1H)，6.55(d，J＝8.7Hz，2H)，7.08-7.47(m，5H)。 
实施例A188 
3-[({4-[(环己基{5-[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基]-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基}甲基)氨基]苯基}羰基)(甲基)氨基]丙酸 
Figure BPA00001253138504941
(1)5-[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基]-3-甲基-1-苯并呋喃-2-羧酸甲酯 
向实施例A186(1)合成的5-溴-3-甲基-1-苯并呋喃-2-羧酸甲酯(2.7g)的甲苯溶液(50mL)中加入2-甲氧基-N-甲基乙胺(2.7g)、碳酸铯(9.8g)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.69g)和9，9-二甲基-4，5-二(二苯基膦基)呫吨(0.87g)， 并在氩气氛中将混合物回流加热6小时。将反应混合物冷却至室温，通过硅藻土过滤，将水加入到滤液中，用乙酸乙酯萃取混合物。浓缩萃取物，用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯∶己烷＝1∶4，体积比)，得到标题目标化合物(2.7g，定量)，为黄色油状物。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 2.55(s，3H)，3.01(s，3H)，3.37(s，3H)，3.40-3.70(m，4H)，3.97(s，3H)，6.77-7.15(m，3H)。 
(2)5-[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基]-3-甲基-1-苯并呋喃-2-甲醛 
将上述(1)合成的5-[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基]-3-甲基-1-苯并呋喃-2-羧酸甲酯(2.7g)的四氢呋喃溶液(10mL)加入到冰冷却的氢化锂铝(0.38g)的四氢呋喃溶液(40mL)。除去冰浴，在室温下搅拌反应混合物1小时，然后再次用冰冷却，依次逐滴加入水(1.0mL)、1N氢氧化钠水溶液(5.0mL)和水(1.0mL)，以便淬灭反应。通过硅藻土过滤残余物，减压浓缩滤液，得到粗品(0.41g){5-[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基]-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基}甲醇浅黄色油状物。将获得的油状物溶于乙腈(20mL)中，在室温下，将过钌酸四丙铵(0.07g)和N-甲基吗啉N-氧化物(0.46g)加入到溶液中，并搅拌混合物30分钟。减压蒸发溶剂，用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯∶己烷＝1∶2，体积比)，得到标题目标化合物(0.09g，3％)，为黄色油状物。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 2.58(s，3H)，3.02(s，3H)，3.38(s，3H)，3.47-3.66(m，4H)，6.81(d，J＝2.6Hz，1H)，7.10(dd，J＝9.0，2.6Hz，1H)，7.40(d，J＝9.0Hz，1H)，9.97(s，1H)。 
(3)环己基{5-[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基]-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基}甲醇 
在冰冷却下，向上述(2)合成的5-[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基]-3-甲基-1-苯并呋喃-2-甲醛(0.09g)的四氢呋喃溶液(5mL)中逐滴加入环己基溴化镁(2mL，1M四氢呋喃溶液)。逐滴加入完毕后，除去冰浴，在室温下搅拌混合物15分钟。向反应混合物中加入氯化铵水溶液，并用乙酸乙酯萃取混合物。减压浓缩萃取物，用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯∶己烷＝1∶2，体积比)，得到标题目标化合物(0.11g，定量)，为黄色油状物。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.99-1.96(m，12H)，2.18(s，3H)，2.99(s，3H)，3.37(s，3H)，3.45-3.72(m，4H)，4.49(d，J＝8.7Hz，1H)，6.77-7.30(m，3H)。 
(4)3-[({4-[(环己基{5-[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基]-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基}甲基)氨基]苯基}羰基)(甲基)氨基]丙酸 
在室温下，向上述(3)合成的环己基{5-[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基]-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基}甲醇(0.11g)的四氢呋喃溶液(10mL)中加入亚硫酰氯(0.10mL)。在室温下搅拌反应混合物30分钟，然后用冰冷却，并小心地将饱和碳酸氢钠水溶液(5mL)加入到混合物中。搅拌反应混合物10分钟，并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，并减压浓缩。将残余物溶于二甲基乙酰胺(10mL)中，并将碘化钠(0.14g)、碳酸钠(0.09g)和实施例2(2)合成的3-{[(4-氨基苯基)羰基](甲基)氨基}丙酸乙酯(0.15g)加入到溶液中，在70℃搅拌混合物4小时。冷却之后，将水加入到反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取混合物。减压浓缩萃取物，用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯∶己烷＝1∶1，体积比)，得到3-[({4-[(环己基{5-[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基]-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基}甲基)氨基]苯基}羰基)(甲基)氨基]丙酸乙酯(0.03g)，为浅黄色油状物。将获得的油状物溶于乙醇(2mL)中，在室温下将1N氢氧化钠水溶液(1.0mL)加入到溶液中，并在室温下搅拌混合物0.5小时。减压蒸发乙醇，并将1N盐酸(1.0mL)加入到残余物中。用水洗涤沉淀，得到标题目标化合物(0.02g，11％)，为无色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.90-2.13(m，11H)，2.21(s，3H)，2.68(br.s.，2H)，2.98(s，3H)，3.05(s，3H)，3.36(s，3H)，3.41-3.62(m，4H)，3.68(br.s.，2H)，4.35(d，J＝8.0Hz，1H)，6.56(d，J＝8.7Hz，2H)，6.67-6.88(m，2H)，7.13-7.25(m，3H)。 
实施例A189 
3-{[(4-{[环戊基(5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲基]氨基}苯基)羰基]氨基}丙酸乙酯 
Figure BPA00001253138504961
(1)4-{[环戊基(5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲基]氨基}苯甲酸甲酯 
在0℃，向实施例A67(3)合成的环戊基(5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲酮(1.3g)、4-氨基苯甲酸甲酯(798mg)、三乙胺(5.88mL)和二氯甲烷(13mL)的混合物中加入氯化钛(IV)(1.0M二氯甲烷溶液，6.3mL)，并在氮气氛中、在室温下搅拌混合物2小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液，以便淬灭反应。减压浓缩溶剂，用乙酸乙酯萃取残余物。用饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，减压浓缩，得到暗棕色固体。向获得的固体的四氢呋喃(20mL)溶液中加入氰基硼氢化钠(657mg)和乙酸(1.50mL)，并在室温下搅拌混合物16小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液，淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，并减压浓缩。对残余物进行硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯90∶10)，得到标题化合物(1.27g，63％)，为黄色非晶体化合物。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.49-1.69(m，8H)，2.26(s，3H)，2.43-2.56(m，1H)，3.82(s，3H)，4.34-4.45(m，1H)，4.55(d，J＝8.3Hz，1H)，6.56(d，J＝9.0Hz，2H)，6.86-6.98(m，1H)，7.02-7.14(m，1H)，7.23-7.35(m，1H)，7.79(d，J＝9.0Hz，2H)。 
(2)4-{[环戊基(5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲基]氨基}苯甲酸 
向上面合成的4-{[环戊基(5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲基]氨基}苯甲酸甲酯(1.19g)、四氢呋喃(6mL)和乙醇(6mL)的混合物中加入1N氢氧化钠水溶液(6mL)，并在回流加热条件下搅拌混合物3.5小时。另外将1N氢氧化钠水溶液(6mL)加入到混合物中，并在回流加热条件下搅拌混合物14小时。减压浓缩反应混合物，将1N盐酸(11mL)加入到残余物中，并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，减压浓缩，得到标题目标化合物(1.08g，94％)，为无色非晶体形式。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.39-1.76(m，8H)，1.89-1.99(m，1H)，2.24(s，3H)，2.40-2.55(m，1H)，4.40(d，J＝9.1Hz，1H)，6.52(d，J＝8.7Hz，2H)，6.82-6.98(m，1H)，7.02-7.13(m，1H)，7.03-7.11(m，1H)，7.22-7.29(m，1H)，7.81(d，J＝8.7Hz，2H)。 
(3)3-{[(4-{[环戊基(5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲基]氨基}苯基)羰基]氨基}丙酸乙酯 
将上面合成的4-{[环戊基(5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲基]氨基}苯甲酸(483mg)、β-丙氨酸乙酯盐酸盐(241mg)、1-羟基苯并三唑一水合物(240mg)、三乙胺(438μL)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(301mg)的N，N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液在室温下搅拌3小时。加入饱和氯化铵水溶液，淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取反应混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，并减压浓缩。对残余物进行硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯100∶0-60∶40，v/v)，得到标题化合物(397mg，65％)，为无色非晶体形式。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.21-1.31(m，3H)，1.50-1.70(m，8H)，1.92-2.01(m，1H)，2.25(s，3H)，2.42-2.55(m，1H)，2.58(t，J＝5.9Hz，2H)，3.65(q，J＝6.1Hz，2H)，4.31-4.49(m，2H)，6.57(d，J＝8.7Hz，3H)，6.84-6.98(m，1H)，7.06(dd，J＝8.3，2.7Hz，1H)，7.21-7.32(m，1H)，7.54(d，J＝8.7Hz，2H)。 
实施例A190 
3-{[(4-{[环戊基(5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲基]氨基}苯基)羰基]氨基}丙酸 
Figure BPA00001253138504981
将实施例A189合成的3-{[(4-{[环戊基(5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲基]氨基}苯基)羰基]氨基}丙酸乙酯(363mg)溶于乙醇(1.5mL)和四氢呋喃(1.5mL)中，将1N氢氧化钠水溶液(1.5mL)加入到溶液中，并在室温下搅拌混合物30分钟。减压蒸发溶剂，将水(4mL)加入到混合物中，在冰冷却下用1N盐酸中和混合物，并搅拌混合物30分钟。过滤收集得到的沉淀，干燥，得到标题化合物(283mg，83％)，为无色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.21-1.72(m，7H)，1.91-2.04(m，1H)，2.24(s，3H)，2.47(q，J＝8.1Hz，1H)，2.62(t，J＝5.9Hz，2H)，3.63(q，J＝6.1Hz，2H)，4.38(d，J＝9.1Hz，1H)，6.51-6.64(m，3H)，6.86-6.97(m，1H)，7.06(dd，J＝8.5，2.5Hz，1H)，7.19-7.32(m，2H)，7.52(d，J＝8.7Hz，2H)。 
实施例A191 
3-{[(4-{[2-乙基-1-(5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)丁基]氨基}苯基)羰基]氨基}丙酸 
Figure BPA00001253138504991
将实施例A71(4)合成的4-{[2-乙基-1-(5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)丁基]氨基}苯甲酸(180mg)、β-丙氨酸乙酯盐酸盐(89mg)、1-羟基苯并三唑一水合物(89mg)、三乙胺(163μL)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(111mg)的N，N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液在室温下搅拌6小时。加入饱和氯化铵水溶液，淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取反应混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，并减压浓缩。对残余物进行硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯100∶0-60∶40，v/v)，得到无色油状物(159mg)。将所获得的无色油状物(159mg)溶于乙醇(1.0mL)和四氢呋喃(1.0mL)中，将1N氢氧化钠水溶液(0.66mL)加入到溶液中，并在室温下搅拌混合物1小时。减压蒸发溶剂，加入水(4mL)，在冰冷却下用1N盐酸中和，并搅拌混合物30分钟。过滤收集得到的沉淀，干燥，得到标题化合物(87mg，41％)，为无色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.85(t，J＝7.4Hz，3H)，0.94(t，J＝7.6Hz，3H)，1.14-1.68(m，4H)，1.80-1.92(m，1H)，2.21(s，3H)，2.63(t，J＝5.7Hz，2H)，3.64(q，J＝6.1Hz，2H)，4.58(d，J＝7.6Hz，1H)，6.49-6.64(m，3H)，6.92(td，J＝9.1，2.7Hz，1H)，7.05(dd，J＝8.5，2.5Hz，1H)，7.22-7.29(m，1H)，7.53(d，J＝8.7Hz，2H)。 
实施例A192 
3-{[(4-{[1-(5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基]氨基}苯基)羰基](甲基)氨基}丙酸 
Figure BPA00001253138505001
(1)1-(5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙-1-酮 
在0℃，向实施例A67(2)合成的5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃(2.0g)和异丁酰氯(1.56g)的硝基甲烷(40mL)溶液中加入氯化铝(无水)(2.66g)，在0℃搅拌混合物1小时，在室温下搅拌12小时。将水加入到反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥。过滤后，浓缩滤液。对残余物进行硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯100∶0-90∶10，v/v)，得到标题化合物(1.933g，66％)，为无色油状物。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.24(d，J＝7.2Hz，6H)，2.57(s，3H)，3.44-3.65(m，1H)，7.11-7.33(m，2H)，7.41-7.50(m，1H) 
(2)1-(5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙-1-醇 
将上面合成的1-(5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙-1-酮(11.66g)溶于甲醇(4mL)-四氢呋喃(20mL)中，并在0℃将硼氢化钠(90％)(446mg)加入到溶液中。在0℃搅拌反应混合物1小时。将水加入到反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥。过滤后，浓缩滤液，得到标题化合物(1.193g，100％)，为无色油状物。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.82(d，J＝6.8Hz，3H)，1.12(d，J＝6.8Hz，3H)，1.99-2.06(m，1H)，2.15-2.27(m，4H)，4.43-4.52(m，1H)，6.91-7.01(m，1H)，7.11(dd，J＝8.7，2.6Hz，1H)，7.33(dd，1H)。 
(3)3-{[(4-{[1-(5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基]氨基}苯基)羰基](甲基)氨基}丙酸 
在室温下，向上面获得的1-(5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙-1-醇(1.128g)的四氢呋喃(10mL)溶液中加入亚硫酰氯(0.45mL)。在室温下搅拌反应混合物2小时。向反应混合物中加入碳酸氢钠水溶液，并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥。过滤后，浓缩滤液，得到粗品2-(1-氯-2-甲基丙基)-5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃(1.10g)。向所获得的2-(1-氯-2-甲基丙基)-5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃(500mg)中加入实施例2(2)所获得的3-{[(4-氨基苯基)羰基](甲基)氨基}丙酸乙酯(546mg)、碘化钠(623mg)、碳酸钠(441mg)和N，N-二甲基甲酰胺(5mL)，并在80℃搅拌混合物13小时。将水加入到反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥。过滤后，浓缩滤液。对残余物进行硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯100∶0-50∶50，v/v)，得到黄色非晶体化合物(287mg)。将获得的非晶体化合物(280mg)溶于乙醇(2.4mL)和四氢呋喃(2.4mL)中，并将1N氢氧化钠水溶液(1.2mL)加入到溶液中，在室温下搅拌混合物1.5小时。减压蒸发溶剂，加入水(4mL)，在冰冷却下用1N盐酸(1.2mL)中和混合物，搅拌混合物1.5小时。过滤收集得到的沉淀，干燥，得到标题化合物(231mg，23％)，为黄色非晶体化合物。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.91(d，3H)，1.13(d，J＝6.4Hz，3H)，2.18-2.30(m，4H)，2.66(t，J＝6.4Hz，2H)，3.03(s，3H)，3.70(t，J＝6.6Hz，2H)，4.33(d，J＝7.5Hz，1H)，6.56(d，J＝8.7Hz，2H)，6.93(td，J＝9.0，2.6Hz，1H)，7.07(dd，J＝8.7，2.6Hz，1H)，7.22-7.32(m，3H)。 
实施例A193 
3-{[(4-{[1-(5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基]氨基}苯基)羰基]氨基}丙酸 
Figure BPA00001253138505011
在室温下，向实施例A192(2)获得的1-(5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙-1-醇(1.128g)的四氢呋喃(10mL)溶液中加入亚硫酰氯(0.45mL)。在 室温下搅拌反应混合物2小时。向反应混合物中加入碳酸氢钠水溶液，并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥。过滤后，浓缩滤液，得到粗品2-(1-氯-2-甲基丙基)-5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃(1.10g)。向所获得的2-(1-氯-2-甲基丙基)-5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃(485mg)中加入实施例1(2)获得的3-{[(4-氨基苯基)羰基]氨基}丙酸乙酯(500mg)、碘化钠(599mg)、碳酸钠(424mg)和N，N-二甲基甲酰胺(5mL)，并在80℃搅拌混合物13小时。将水加入到反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥。过滤后，浓缩滤液。对残余物进行硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯100∶0-50∶50，v/v)，得到无色非晶体化合物(123mg)。将获得的非晶体化合物(123mg)溶于乙醇(2.0mL)和四氢呋喃(2.0mL)中，并将1N氢氧化钠水溶液(1.0mL)加入到溶液中，在室温下搅拌混合物1小时。减压蒸发溶剂，将水(4mL)加入到残余物中，在冰冷却下用1N盐酸中和混合物，并搅拌混合物20分钟。过滤收集得到的沉淀，干燥，得到标题化合物(97mg，11％)，为黄色非晶体化合物。 
1H NMR(300MHz，CHLOROFORM-d)δppm 0.91(d，3H)，1.13(d，J＝6.8Hz，3H)，2.18-2.29(m，4H)，2.64(t，J＝5.7Hz，2H)，3.65(q，J＝6.0Hz，2H)，4.35(d，J＝7.9Hz，1H)，6.57(d，J＝8.7Hz，3H)，6.92(td，J＝9.0，2.6Hz，1H)，7.06(dd，J＝8.5，2.4Hz，1H)，7.23-7.30(m，1H)，7.54(d，J＝8.7Hz，2H)。 
实施例A194 
3-[({4-[(环己基{3-甲基-5-[(5-甲基异 
Figure BPA00001253138505021
唑-3-基)甲氧基]-1-苯并呋喃-2-基}甲基)氨基]苯基}羰基)(甲基)氨基]丙酸 
Figure BPA00001253138505022
(1)[5-(苄氧基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基](环己基)甲醇 
将实施例A82(2)合成的[5-(苄氧基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基](环己基)甲酮(23.4g)溶于甲醇(40mL)-四氢呋喃(400mL)中，并在0℃将硼氢化钠 (90％)(5.64g)加入到溶液中。在0℃搅拌反应混合物1小时。将水加入到反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥。过滤后，浓缩滤液，得到标题化合物(25.17g，100％)，为无色油状物。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.88-1.40(m，7H)，1.61-1.70(m，2H)，1.75-1.92(m，2H)，1.95-1.99(m，1H)，2.18(s，3H)，4.45-4.54(m，1H)，5.10(s，2H)，6.94(dd，J＝9.0，2.6Hz，1H)，7.00(d，J＝2.3Hz，1H)，7.28-7.49(m，6H)。 
(2)5-(苄氧基)-2-[氯(环己基)甲基]-3-甲基-1-苯并呋喃 
在室温下，向上面合成的[5-(苄氧基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基](环己基)甲醇(25.17g)的四氢呋喃(250mL)溶液中加入亚硫酰氯(9.44mL)。在室温下搅拌反应混合物1小时。向反应混合物中加入碳酸氢钠水溶液(冷却至0℃)，并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥。过滤后，浓缩滤液，得到标题化合物(25.39g，96％)，为黄色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.87-1.52(m，6H)，1.58-1.71(m，4H)，2.19(s，3H)，2.29-2.38(m，1H)，4.80(d，1H)，5.10(s，2H)，6.94-7.02(m，2H)，7.32-7.56(m，6H)。 
(3)3-[{[4-({[5-(苄氧基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基](环己基)甲基}氨基)苯基]羰基}(甲基)氨基]丙酸乙酯 
向上面获得的5-(苄氧基)-2-[氯(环己基)甲基]-3-甲基-1-苯并呋喃(8.48g)中加入实施例2(2)获得的3-{[(4-氨基苯基)羰基](甲基)氨基}丙酸乙酯(12.5g)、碘化钠(7.62g)、碳酸钠(5.39mg)和N，N-二甲基乙酰胺(125mL)，并在60℃搅拌混合物14小时。将水加入到反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥。过滤后，浓缩滤液。对残余物进行硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯100∶0-50∶50，v/v)，得到标题化合物(14.20g，72％)，为黄色非晶体化合物。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.88-1.26(m，5H)，1.50-2.09(m，7H)，2.21(s，3H)，2.56-2.73(m，2H)，3.01(s，3H)，3.70(t，J＝7.0Hz，2H)，4.06-4.18(m，2H)，4.32-4.42(m，2H)，4.32-4.39(m，2H)，5.08(s，2H)，6.56(d，J＝8.7Hz，2H)，6.86-6.92(m，1H)，6.97(d，J＝2.3Hz，1H)，7.17-7.53(m，8H)。 
(4)3-{[(4-{[环己基(5-羟基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲基]氨基}苯基)羰基](甲基)氨基}丙酸乙酯 
将上面获得的3-[{[4-({[5-(苄氧基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基](环己基)甲基}氨基)苯基]羰基}(甲基)氨基]丙酸乙酯(10.11g)溶于乙醇(200mL)中，并在室温下将10％钯碳(含水)(1.0g)加入到溶液中。在氢气氛围下(1atm)、在室温下搅拌反应混合物24小时，并滤出催化剂。减压浓缩滤液，得到标题化合物(8.98g，100％)，为棕色非晶体化合物。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.93-1.16(m，3H)，1.22-1.27(m，5H)，1.52(d，J＝12.5Hz，1H)，1.65-1.95(m，4H)，2.08-2.13(m，1H)，2.15(s，3H)，2.62(t，J＝6.8Hz，2H)，3.02(s，3H)，3.72(t，J＝7.0Hz，2H)，4.05-4.17(m，2H)，4.30-4.38(m，2H)，5.58(s，1H)，6.55(d，J＝8.7Hz，2H)，6.70(dd，J＝8.5，2.5Hz，1H)，6.80(d，J＝2.7Hz，1H)，7.17(d，J＝8.7Hz，1H)，7.22(d，J＝8.3Hz，2H)。 
(5)3-[({4-[(环己基{3-甲基-5-[(5-甲基异 唑-3-基)甲氧基]-1-苯并呋喃-2-基}甲基)氨基]苯基}羰基)(甲基)氨基]丙酸 
在冰浴中，将上面获得的3-{[(4-{[环己基(5-羟基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲基]氨基}苯基)羰基](甲基)氨基}丙酸乙酯(300mg)、(5-甲基异 
Figure BPA00001253138505042
唑-3-基)甲醇(83mg)和三丁基膦(308mg)的四氢呋喃(30mL)溶液冷却至0℃，并将1，1′-(偶氮二羰基)联哌啶(308mg)加入到溶液中。在室温下将反应混合物搅拌3.5小时。将(5-甲基异 唑-3-基)甲醇(83mg)、三丁基膦(154mg)和1，1′-(偶氮二羰基)联哌啶(154mg)进一步加入到混合物中，并在室温下搅拌混合物14小时。至反应混合物中加入己烷(60mL)。滤出不溶性物质，并减压浓缩滤液。对残余物进行硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯100∶0-50∶50，v/v)，得到无色非晶体化合物(105mg)。将获得的无色非晶体化合物(105mg)溶于乙醇(0.5mL)和四氢呋喃(0.5mL)中，并将1N氢氧化钠水溶液(0.36mL)加入到溶液中，在室温下搅拌混合物30分钟。减压蒸发溶剂，将水(2mL)加入到残余物中，在冰冷却下用1N盐酸(0.36mL)中和混合物。过滤收集得到的沉淀，干燥，得到标题化合物(72mg，21％)，为无色非晶体形式。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.01-1.25(m，5H)，1.42-1.83(m，6H)，2.07(br.s.，1H)，2.21(s，3H)，2.41(s，3H)，2.61-2.69(m，2H)，3.02(s，3H)， 3.68(t，J＝6.4Hz，2H)，4.35(d，J＝7.9Hz，1H)，5.13(s，2H)，6.11(s，1H)，6.55(d，J＝8.3Hz，2H)，6.87(dd，J＝8.9，2.4Hz，1H)，6.97(d，J＝2.6Hz，1H)，7.19-7.26(m，3H)。 
实施例A195 
3-[{[4-({环己基[5-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基]甲基}氨基)苯基]羰基}(甲基)氨基]丙酸 
Figure BPA00001253138505051
将实施例A194(4)获得的3-{[(4-{[环己基(5-羟基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲基]氨基}苯基)羰基](甲基)氨基}丙酸乙酯(300mg)、1，1-二甲基环氧乙烷(isobutylene oxide)(439mg)、碳酸钾(422mg)和碘化钠(457mg)的N，N-二甲基甲酰胺(6mL)溶液在80℃搅拌9小时。进一步将1，1-二甲基环氧乙烷(2.0g)加入到混合物中，并在120℃搅拌混合物14小时。进一步将1，1-二甲基环氧乙烷(2.0g)加入到混合物中，并在120℃搅拌混合物5小时。将水加入到反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥。过滤后，浓缩滤液。对残余物进行硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯100∶0-50∶50，v/v)，得到无色油状物(103mg)。将获得的无色油状物(103mg)溶于乙醇(0.5mL)和四氢呋喃(0.5mL)中，并将1N氢氧化钠水溶液(0.36mL)加入到溶液中，在室温下搅拌混合物30分钟。减压蒸发溶剂，将水(4mL)加入到残余物中，在冰冷却下用1N盐酸(0.36mL)中和混合物。过滤收集得到的沉淀，干燥，得到标题化合物(88mg，26％)，为无色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.85-1.27(m，6H)，1.35(s，6H)，1.47-1.91(m，5H)，2.04-2.13(m，1H)，2.21(s，3H)，2.62(t，J＝6.2Hz，2H)，3.01(s，3H)，3.67(t，J＝6.6Hz，2H)，3.82(s，2H)，4.35(d，J＝7.9Hz，1H)，6.55(d，J＝9.0Hz，2H)，6.84(dd，J＝8.7，2.6Hz，1H)，6.90(d，J＝2.3Hz，1H)，7.22(d，J＝9.8Hz，2H)，7.26-7.28(m，1H)。 
实施例A196 
3-[({4-[(环己基{3-甲基-5-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲氧基]-1-苯并呋喃-2-基}甲基)氨基]苯基}羰基)(甲基)氨基]丙酸 
Figure BPA00001253138505061
在冰浴中，将实施例A194(4)获得的3-{[(4-{[环己基(5-羟基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲基]氨基}苯基)羰基](甲基)氨基}丙酸乙酯(300mg)、(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲醇(75mg)和三丁基膦(308mg)的四氢呋喃(30mL)溶液冷却至0℃，并将1，1′-(偶氮二羰基)联哌啶(308mg)加入到溶液中。在室温下将反应混合物搅拌18小时。向反应混合物中加入己烷(60mL)。滤出不溶性物质，并减压浓缩滤液。对残余物进行硅胶柱色谱(NH二氧化硅，己烷-乙酸乙酯100∶0-50∶50，v/v)，而后进行制备HPLC“仪器：Gilson Inc.，制备HPLC系统；柱：Develosil ODS-UG-10，S-5μm，50x100mm；溶剂：溶液A：含有0.1％三氟乙酸的水；溶液B：含有0.1％三氟乙酸的乙腈，(溶液A∶溶液B＝95∶5-0∶100)；流速：150mL/min；检测方法：UV 220nm”。浓缩分级处理的级分，蒸发乙腈。将饱和碳酸氢钠水溶液(0℃)加入到水层中，并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥。过滤后，浓缩滤液，得到无色油状物(100mg)。将获得的无色油状物(100mg)溶于乙醇(0.5mL)和四氢呋喃(0.5mL)中，并将1N氢氧化钠水溶液(0.34mL)加入到溶液中，在室温下搅拌混合物30分钟。减压蒸发溶剂，将水(4mL)加入到残余物中，在冰冷却下用1N盐酸(0.34mL)中和混合物，并在0℃搅拌30分钟。过滤收集得到的沉淀，干燥，得到标题化合物(73mg，22％)，为无色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.91-1.33(m，5H)，1.45(s，3H)，1.52-1.95(m，5H)，2.09(d，J＝8.7Hz，1H)，2.22(s，3H)，2.55-2.74(m，2H)，3.03(s，3H)，3.65-3.76(m，3H)，4.05(s，2H)，4.36(d，J＝7.9Hz，1H)，4.47(d， J＝6.0Hz，2H)，4.64(d，J＝5.7Hz，2H)，6.56(d，J＝8.7Hz，2H)，6.80-6.89(m，1H)，6.92(d，J＝2.6Hz，1H)，7.14-7.32(m，3H)。 
实施例A197 
3-{[(4-{[{5-[(3-氰基吡啶-2-基)氧基]-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基}(环己基)甲基]氨基}苯基)羰基](甲基)氨基}丙酸乙酯 
Figure BPA00001253138505071
将实施例A194(4)获得的3-{[(4-{[环己基(5-羟基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲基]氨基}苯基)羰基](甲基)氨基}丙酸乙酯(300mg)、2-氯-3-氰基吡啶(126mg)和碳酸钾(125mg)的N，N-二甲基甲酰胺(3mL)溶液在80℃搅拌2.5小时。将水加入到反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥。过滤后，浓缩滤液。对残余物进行硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯100∶0-50∶50，v/v)，得到标题化合物(250mg，69％)，为无色非晶体形式。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.99-1.31(m，6H)，1.48-1.96(m，6H)，2.06-2.14(m，2H)，2.23(s，3H)，2.62(t，J＝7.0Hz，2H)，3.02(s，3H)，3.71(t，J＝7.0Hz，2H)，4.12(q，J＝7.2Hz，2H)，4.31-4.44(m，2H)，6.56(d，J＝8.3Hz，2H)，6.98-7.11(m，2H)，7.19-7.25(m，3H)，7.40(d，J＝8.7Hz，1H)，8.00(dd，J＝7.6，1.9Hz，1H)，8.29(dd，J＝4.9，1.9Hz，1H)。 
实施例A198 
3-{[(4-{[{5-[(3-氰基吡啶-2-基)氧基]-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基}(环己基)甲基]氨基}苯基)羰基](甲基)氨基}丙酸 
Figure BPA00001253138505081
将实施例A197获得的3-{[(4-{[{5-[(3-氰基吡啶-2-基)氧基]-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基}(环己基)甲基]氨基}苯基)羰基](甲基)氨基}丙酸乙酯(234mg)溶于乙醇(1.5mL)和四氢呋喃(1.5mL)中，将1N氢氧化钠水溶液(0.78mL)加入到溶液中，并在室温下搅拌混合物30分钟。减压蒸发溶剂，加入水(4mL)，在冰冷却下用1N盐酸(0.78mL)中和混合物。过滤收集得到的沉淀，干燥。将获得的残余物用制备HPLC纯化：“仪器：Gilson Inc.，制备HPLC系统；柱：Develosil ODS-UG-10，S-5μm，50x100mm；溶剂：溶液A：含有0.1％三氟乙酸的水；溶液B：含有0.1％三氟乙酸的乙腈，(溶液A∶溶液B＝95∶5-0∶100)；流速：150mL/min；检测方法：UV 220nm”。向分级处理的级分中加入碳酸氢钠水溶液，并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥。过滤后，浓缩滤液，得到标题化合物(73mg，33％)，为无色非晶体形式。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.12(br.s.，4H)，1.42-1.91(m，6H)，2.04(s，3H)，2.20(s，3H)，2.39-2.63(m，1H)，2.89-3.03(m，3H)，3.58(m，2H)，4.37(d，J＝8.0Hz，1H)，6.54(d，J＝8.3Hz，2H)，6.94-7.10(m，2H)，7.17-7.24(m，3H)，7.37(d，J＝8.7Hz，1H)，7.99(dd，J＝7.6，1.9Hz，1H)，8.28(d，J＝3.4Hz，1H)。 
实施例A199 
3-[({4-[(环己基{5-[(1，1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)氧基]-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基}甲基)氨基]苯基}羰基)(甲基)氨基]丙酸 
(1)1，1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基4-甲基苯磺酸酯 
向四氢-2H-噻喃-4-基4-甲基苯磺酸酯(3.0g)的乙酸(9mL)溶液中加入30％过氧化氢(3mL)，并在50℃搅拌混合物3.5小时。将反应混合物冷却至室温，将水(30mL)加入到混合物中，在0℃搅拌混合物5分钟。过滤收集获得的固体，用水洗涤，得到标题化合物(2.84g，85％)，为无色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 2.26-2.36(m，4H)，2.47(s，3H)，2.84-3.00(m，2H)，3.10-3.43(m，2H)，4.74-4.86(m，1H)，7.38(d，J＝8.0Hz，2H)，7.81(d，J＝8.3Hz，2H)。 
(2)3-[({4-[(环己基{5-[(1，1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)氧基]-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基}甲基)氨基]苯基}羰基)(甲基)氨基]丙酸 
将实施例A194(4)获得的3-{[(4-{[环己基(5-羟基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲基]氨基}苯基)羰基](甲基)氨基}丙酸乙酯(400mg)、上面合成的1，1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基4-甲基苯磺酸酯(593mg)和磷酸三钾(223mg)的N，N-二甲基甲酰胺(4mL)溶液在100℃搅拌14小时。将1，1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基4-甲基苯磺酸酯(593mg)和磷酸三钾(112mg)进一步加入到混合物中，并在100℃搅拌混合物2小时，然后在120℃搅拌3小时。将水加入到反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥。过滤后，浓缩滤液。对残余物进行硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯100∶0-34∶66，v/v)，得到无色非晶体形式(200mg)。将无色非晶体形式(200mg)溶于乙醇(1.5mL)和四氢呋喃(1.5mL)中，并将1N氢氧化钠水溶液(0.64mL)加入到溶液中，在室温下搅拌混合物30分钟。减压蒸发溶剂，将水(4mL)加入到残余物中，在冰冷却下用1N盐酸(0.64mL)中和混合物，并在0℃搅拌30分钟。过滤收集得到的沉淀，干燥，得到标题化合物(136mg，29％)，为无色非晶体形式。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.99-2.00(m，8H)，2.21(s，3H)，2.31-2.73(m，10H)，2.86-2.99(m，1H)，3.03(s，3H)，3.36-3.53(m，2H)，3.65-3.76(m，2H)，4.36(d，J＝8.3Hz，1H)，4.54-4.82(m，3H)，6.55(d，J＝8.3Hz，2H)，6.78-6.87(m，1H)，6.93(d，J＝2.6Hz，1H)，7.17-7.30(m，3H)。 
实施例A200 
3-[{[4-({环己基[3-甲基-5-(吡啶-2-基氧基)-1-苯并呋喃-2-基]甲基}氨基)苯基]羰基}(甲基)氨基]丙酸 
Figure BPA00001253138505101
将实施例A194(4)获得的3-{[(4-{[环己基(5-羟基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲基]氨基}苯基)羰基](甲基)氨基}丙酸乙酯(300mg)、2-氟吡啶(88mg)和碳酸钾(126mg)的N，N-二甲基甲酰胺(3mL)溶液在80℃搅拌8小时，然后在室温下搅拌48小时。将2-氟吡啶(88mg)加入到混合物中，并在120℃搅拌混合物4小时。将2-氟吡啶(352mg)加入到混合物中，并在120℃搅拌混合物10小时。将水加入到反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥。过滤后，浓缩滤液。对残余物进行硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯100∶0-50∶50，v/v)，得到无色油状物(35mg)。将获得的油状物(35mg)溶于四氢呋喃(0.5mL)中，并将1N氢氧化钠水溶液(0.12mL)加入到溶液中，在50℃搅拌混合物1小时。减压蒸发溶剂，将水(4mL)加入到残余物中，在冰冷却下用1N盐酸(0.12mL)中和混合物，并在0℃搅拌20分钟。过滤收集得到的沉淀，干燥，得到标题化合物(22mg，7％)，为无色非晶体形式。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.86-1.42(m，6H)，1.51-1.96(m，5H)，2.13(br.s.，1H)，2.19(s，3H)，2.36-2.69(m，2H)，3.01(s，3H)，3.54(br.s.，2H)，4.39(d，J＝7.9Hz，1H)，6.58(d，J＝8.7Hz，2H)，6.88-7.05(m，3H)，7.12-7.24(m，3H)，7.33(d，J＝8.7Hz，1H)，7.65-7.74(m，1H)，8.09-8.20(m，1H)。 
实施例A201 
3-{[(4-{[{5-[(5-氰基吡啶-2-基)氧基]-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基}(环己基)甲基]氨基}苯基)羰基](甲基)氨基}丙酸乙酯 
Figure BPA00001253138505111
将实施例A194(4)获得的3-{[(4-{[环己基(5-羟基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲基]氨基}苯基)羰基](甲基)氨基}丙酸乙酯(400mg)、2-氯-5-氰基吡啶(167mg)和碳酸钾(168mg)的N，N-二甲基甲酰胺(4mL)溶液在80℃搅拌14小时。将水加入到反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥。过滤后，浓缩滤液。对残余物进行硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯100∶0-50∶50，v/v)，得到标题化合物(340mg，70％)，为无色非晶体形式。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.01-1.30(m，8H)，1.55-1.96(m，5H)，2.09-2.15(m，1H)，2.22(s，3H)，2.62(t，J＝6.8Hz，2H)，3.03(s，3H)，3.71(t，J＝7.0Hz，2H)，4.04-4.18(m，2H)，4.27-4.48(m，2H)，6.56(d，J＝8.7Hz，2H)，6.90-7.07(m，2H)，7.17(d，J＝2.3Hz，1H)，7.22(d，J＝8.7Hz，2H)，7.40(d，J＝8.7Hz，1H)，7.90(dd，J＝8.7，2.3Hz，1H)，8.46(d，J＝2.3Hz，1H)。 
实施例A202 
3-{[(4-{[{5-[(5-氰基吡啶-2-基)氧基]-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基}(环己基)甲基]氨基}苯基)羰基](甲基)氨基}丙酸 
Figure BPA00001253138505112
将实施例A201获得的3-{[(4-{[{5-[(5-氰基吡啶-2-基)氧基]-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基}(环己基)甲基]氨基}苯基)羰基](甲基)氨基}丙酸乙酯(300mg)溶于四氢呋喃(4.0mL)中，将1N氢氧化钠水溶液(1.1mL)加入到溶液中，并在50℃搅拌混合物1小时。减压蒸发溶剂，将水(4mL)加入到残余物中， 在冰冷却下用1N盐酸(1.1mL)中和混合物，并在0℃搅拌30分钟。过滤收集得到的沉淀，干燥，得到标题化合物(271mg，87％)，为无色非晶体形式。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.93-1.36(m，5H)，1.52-2.11(m，7H)，2.22(s，3H)，2.61(br.s.，2H)，3.03(s，3H)，3.66(br.s.，2H)，4.39(d，J＝7.9Hz，1H)，6.56(d，J＝8.7Hz，2H)，6.91-7.08(m，2H)，7.12-7.25(m，3H)，7.39(d，J＝8.7Hz，1H)，7.90(dd，J＝8.7，2.3Hz，1H)，8.45(d，J＝2.3Hz，1H)。 
实施例A203 
3-(甲基{[4-({2-甲基-1-[3-甲基-5-(四氢-2H-噻喃-4-基氧基)-1-苯并呋喃-2-基]丙基}氨基)苯基]羰基}氨基)丙酸乙酯 
Figure BPA00001253138505121
(1)1-(5-羟基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙-1-酮 
将实施例A85(1)合成的1-[5-(苄氧基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基]-2-甲基丙-1-酮(4.0g)溶于乙醇(80mL)中，并在室温下将钯碳-乙二胺复合物(400mg)加入到溶液中。在氢气氛围下(1atm)、在室温下搅拌反应混合物9.5小时。滤出催化剂，减压浓缩滤液，得到标题化合物(2.82g，100％)，为无色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.24(d，J＝6.8Hz，6H)，2.55(s，3H)，3.48-3.63(m，1H)，6.95-7.08(m，2H)，7.32-7.40(m，1H)。 
(2)2-甲基-1-[3-甲基-5-(四氢-2H-噻喃-4-基氧基)-1-苯并呋喃-2-基]丙-1-酮 
将上面合成的1-(5-羟基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙-1-酮(1.0g)、四氢-2H-噻喃-4-基4-甲基苯磺酸酯(2.99g)和磷酸三钾(1.26g)的N，N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液在80℃搅拌3小时，然后在100℃搅拌14小时。将四氢-2H-噻喃-4-基4-甲基苯磺酸酯(2.99g)加入到混合物中，并在100℃搅拌混合物20分钟。将磷酸三钾(600mg)加入到混合物中，并在100℃搅拌混合物 2小时，然后在120℃搅拌3小时。将水加入到反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥。过滤后，浓缩滤液。对残余物进行硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯100∶0-90∶10，v/v)，得到标题化合物(886mg，61％)橙色油状物。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.23(d，J＝6.8Hz，5H)，1.82-2.29(m，4H)，2.49-2.68(m，6H)，2.88-3.00(m，2H)，3.38-3.71(m，1H)，4.25-4.50(m，1H)，6.99-7.16(m，2H)，7.40(d，J＝9.5Hz，1H)。 
(3)2-甲基-1-[3-甲基-5-(四氢-2H-噻喃-4-基氧基)-1-苯并呋喃-2-基]丙-1-醇 
将上面合成的2-甲基-1-[3-甲基-5-(四氢-2H-噻喃-4-基氧基)-1-苯并呋喃-2-基]丙-1-酮(849mg)溶于甲醇(3mL)-四氢呋喃(15mL)中，并在0℃将硼氢化钠(90％)(202mg)加入到溶液中。在0℃搅拌反应混合物30分钟。将水加入到反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥。过滤后，浓缩滤液。对残余物进行硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯100∶0-85∶15，v/v)，得到标题化合物(621mg，73％)，为无色油状物。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.82(d，J＝6.8Hz，3H)，1.12(d，J＝6.4Hz，3H)，1.92-2.13(m，2H)，2.16-2.27(m，6H)，2.48-2.70(m，2H)，2.89-3.01(m，2H)，4.28-4.37(m，1H)，4.46(dd，J＝8.3，6.0Hz，1H)，6.87(dd，1H)，6.96(d，J＝2.6Hz，1H)，7.30(d，J＝8.7Hz，1H)。 
(4)3-(甲基{[4-({2-甲基-1-[3-甲基-5-(四氢-2H-噻喃-4-基氧基)-1-苯并呋喃-2-基]丙基}氨基)苯基]羰基}氨基)丙酸乙酯 
在室温下，向上面获得的2-甲基-1-[3-甲基-5-(四氢-2H-噻喃-4-基氧基)-1-苯并呋喃-2-基]丙-1-醇(621mg)的四氢呋喃(5mL)溶液中加入亚硫酰氯(0.17mL)。在室温下搅拌反应混合物2小时。向反应混合物中加入碳酸氢钠水溶液，并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥。过滤后，浓缩滤液，得到无色油状物(648mg)。向所获得的无色油状物(648mg)中加入实施例2(2)获得的3-{[(4-氨基苯基)羰基](甲基)氨基}丙酸乙酯(509mg)、碘化钠(581mg)、碳酸钠(411mg)和N，N-二甲基乙酰 胺(5mL)，并在80℃搅拌混合物19小时。将水加入到反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥。过滤后，浓缩滤液。对残余物进行硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯100∶0-50∶50，v/v)，得到标题化合物(495mg，46％)，为无色油状物。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.92(d，J＝6.8Hz，3H)，1.13(d，J＝6.8Hz，3H)，1.21-1.30(m，3H)，1.95-2.09(m，2H)，2.13-2.27(m，6H)，2.49-2.67(m，4H)，2.87-2.96(m，2H)，3.01(s，3H)，3.70(t，J＝7.2Hz，2H)，4.07-4.16(m，2H)，4.26-4.36(m，3H)，6.57(d，J＝8.7Hz，2H)，6.83(dd，J＝8.7，2.6Hz，1H)，6.91(d，J＝2.6Hz，1H)，7.16-7.25(m，3H)。 
实施例A204 
3-(甲基{[4-({2-甲基-1-[3-甲基-5-(四氢-2H-噻喃-4-基氧基)-1-苯并呋喃-2-基]丙基}氨基)苯基]羰基}氨基)丙酸 
Figure BPA00001253138505141
将实施例A203合成的3-(甲基{[4-({2-甲基-1-[3-甲基-5-(四氢-2H-噻喃4-基氧基)-1-苯并呋喃-2-基]丙基}氨基)苯基]羰基}氨基)丙酸乙酯(485mg)溶于乙醇(2.0mL)和四氢呋喃(2.0mL)中，将1N氢氧化钠水溶液(1.96mL)加入到溶液中，并在室温下搅拌混合物0.5小时。减压蒸发溶剂，将水(4mL)加入到残余物中，在冰冷却下用1N盐酸(1.96mL)中和混合物，并搅拌30分钟。过滤收集得到的沉淀，干燥，得到标题化合物(421mg，91％)，为无色非晶体形式。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.91(d，J＝6.8Hz，3H)，1.12(d，J＝6.8Hz，3H)，1.96-2.07(m，2H)，2.15-2.28(m，6H)，2.48-2.71(m，5H)，3.02(s，3H)，3.62-3.75(m，2H)，4.21-4.35(m，2H)，4.55-4.73(m，2H)，6.56(d，J＝8.7Hz，2H)，6.83(dd，J＝8.7，2.7Hz，1H)，6.91(d，J＝2.7Hz，1H)，7.20-7.26(m，3H)。 
实施例A205 
3-{甲基[(4-{[2-甲基-1-(3-甲基-5-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}-1-苯并呋喃-2-基)丙基]氨基}苯基)羰基]氨基}丙酸乙酯 
Figure BPA00001253138505151
(1)2-甲基-1-(3-甲基-5-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}-1-苯并呋喃-2-基)丙-1-酮 
将实施例A203(1)合成的1-(5-羟基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙-1-酮(900mg)、2-氯-5-(三氟甲基)吡啶(898mg)和碳酸钾(854mg)的N，N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液在120℃搅拌1小时。将水加入到反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥。过滤后，浓缩滤液。对残余物进行硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯100∶0-90∶10，v/v)，得到标题化合物(1.23g，82％)，为无色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.25(d，J＝6.8Hz，6H)，2.58(s，3H)，3.47-3.71(m，1H)，7.06(d，J＝8.7Hz，1H)，7.21-7.29(m，1H)，7.42(d，J＝2.6Hz，1H)，7.55(d，J＝8.7Hz，1H)，7.92(dd，J＝8.7，1.9Hz，1H)，8.43(s，1H)。 
(2)2-甲基-1-(3-甲基-5-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}-1-苯并呋喃-2-基)丙-1-醇 
将上面合成的2-甲基-1-(3-甲基-5-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}-1-苯并呋喃-2-基)丙-1-酮(1.22g)溶于甲醇(40mL)-四氢呋喃(4mL)中，并在0℃将硼氢化钠(90％)(253mg)加入到溶液中。在0℃搅拌反应混合物2小时。将水加入到反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥。过滤后，浓缩滤液，得到标题化合物(1.22g，100％)，为无色油状物。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.85(d，3H)，1.13(d，J＝6.4Hz，3H)，1.98-2.04(m，1H)，2.15-2.30(m，4H)，4.50(dd，J＝7.9，3.8Hz，1H)，6.94-7.09(m，2H)，7.24(d，J＝2.3Hz，1H)，7.45(d，J＝9.0Hz，1H)，7.89(dd，J＝8.7，2.3Hz，1H)， 8.45(s，1H)。 
(3)3-{甲基[(4-{[2-甲基-1-(3-甲基-5-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}-1-苯并呋喃-2-基)丙基]氨基}苯基)羰基]氨基}丙酸乙酯 
在室温下，向上面获得的2-甲基-1-(3-甲基-5-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}-1-苯并呋喃-2-基)丙-1-醇(776mg)的四氢呋喃(5mL)溶液中加入亚硫酰氯(0.19mL)。在室温下搅拌反应混合物3小时。向反应混合物中加入碳酸氢钠水溶液，并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥。过滤后，浓缩滤液。向所获得的残余物中加入实施例2(2)获得的3-{[(4-氨基苯基)羰基](甲基)氨基}丙酸乙酯(557mg)、碘化钠(636mg)、碳酸钠(449mg)和N，N-二甲基乙酰胺(5mL)，并在80℃搅拌混合物14小时。将水加入到反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥。过滤后，浓缩滤液。对残余物进行硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯100∶0-50∶50，v/v)，得到标题化合物(436mg，34％)，为黄色非晶体化合物。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.94(d，J＝6.4Hz，3H)，1.15(d，J＝6.8Hz，3H)，1.21-1.29(m，3H)，1.60(s，3H)，2.20-2.31(m，4H)，2.62(t，J＝6.8Hz，2H)，3.72(t，J＝7.2Hz，2H)，4.12(q，J＝7.2Hz，2H)，4.34(d，2H)，6.58(d，2H)，6.99(td，J＝5.8，3.0Hz，2H)，7.15-7.25(m，3H)，7.39(d，J＝9.0Hz，1H)，7.88(dd，J＝8.7，2.3Hz，1H)，8.43(d，J＝2.6Hz，1H)。 
实施例A206 
3-{甲基[(4-{[2-甲基-1-(3-甲基-5-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}-1-苯并呋喃-2-基)丙基]氨基}苯基)羰基]氨基}丙酸 
Figure BPA00001253138505161
将实施例A205合成的3-{甲基[(4-{[2-甲基-1-(3-甲基-5-{[5-(三氟甲基) 吡啶-2-基]氧基}-1-苯并呋喃-2-基)丙基]氨基}苯基)羰基]氨基}丙酸乙酯(425mg)溶于四氢呋喃(4.0mL)中，将1N氢氧化钠水溶液(1.4mL)加入到溶液中，并在50℃搅拌混合物1.5小时。减压蒸发溶剂，将水(4mL)加入到残余物中，在冰冷却下用1N盐酸(1.4mL)中和混合物，并搅拌20分钟。过滤收集得到的沉淀，干燥，得到标题化合物(378mg，94％)，为无色非晶体形式。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.93(d，J＝6.8Hz，3H)，1.14(d，J＝6.4Hz，3H)，2.16-2.30(m，4H)，2.52(br.s.，2H)，2.99(s，3H)，3.62(br.s.，2H)，4.34(d，J＝7.5Hz，1H)，6.57(d，J＝8.7Hz，2H)，6.89-7.05(m，2H)，7.14-7.25(m，3H)，7.37(d，J＝9.0Hz，1H)，7.89(dd，J＝8.9，2.4Hz，1H)，8.42(s，1H)。 
实施例A207 
3-{[(4-{[环戊基(5，7-二氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲基]氨基}苯基)羰基](甲基)氨基}丙酸乙酯 
Figure BPA00001253138505171
(1)(2-乙酰基-4，6-二氟苯氧基)乙酸 
将3′，5′-二氟-2’-羟苯乙酮(5.0g)、溴乙酸甲酯(4.89g)和碳酸钾(6.01g)的N，N-二甲基甲酰胺(50mL)溶液在室温下搅拌4小时。滤出不溶性物质，将1N盐酸加入到滤液中，用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，减压浓缩，得到棕色油状物。向所获得的油状物中加入四氢呋喃(60mL)、乙醇(60mL)和1N氢氧化钠水溶液(60mL)，并在室温下搅拌混合物30分钟。减压浓缩溶剂，加入1N盐酸(60mL)，用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，减压浓缩，得到标题化合物(6.67g，100％)，为浅黄色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 2.67(s，3H)，4.81(s，2H)，7.01-7.12(m，1H)，7.20-7.26(m，1H)，9.19(br.s.，1H)。 
(2)5，7-二氟-3-甲基-1-苯并呋喃 
将上面获得的(2-乙酰基-4，6-二氟苯氧基)乙酸(6.60g)、乙酸钠(11.76g)和乙酸酐(40mL)的混合物在110℃搅拌8小时。将反应混合物冷却至室温，将水加入到混合物中，用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥。过滤后，浓缩滤液。对残余物进行硅胶柱色谱(NH二氧化硅，己烷)，得到标题化合物(2.42g，50％)，为无色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 2.21(s，3H)，6.70-6.90(m，1H)，6.97(dd，J＝8.0，2.3Hz，1H)，7.46(s，1H)。 
(3)环戊基(5，7-二氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲酮 
在0℃，向上面合成的5，7-二氟-3-甲基-1-苯并呋喃(1.0g)和环戊烷碳酰氯(867mg)的硝基甲烷(20mL)溶液中加入氯化铝(无水)(1.19g)，并搅拌混合物2小时。将水加入到反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥。过滤后，浓缩滤液。对残余物进行硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯100∶0-95∶5，v/v)，得到标题化合物(1.25g，80％)，为无色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.62-2.16(m，8H)，2.57(s，3H)，3.66-3.85(m，1H)，6.90-7.05(m，1H)，7.10(dd，J＝7.3，2.8Hz，1H)。 
(4)环戊基(5，7-二氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲醇 
将上面合成的环戊基(5，7-二氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲酮(1.24g)溶于甲醇(4mL)-四氢呋喃(20mL)中，并在0℃将硼氢化钠(90％)(355mg)加入到溶液中。在0℃搅拌反应混合物2小时。将水加入到反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥。过滤后，浓缩滤液，得到标题化合物(1.18g，100％)，为黄色油状物。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.04-1.22(m，1H)，1.43-1.75(m，6H)，1.93-2.03(m，2H)，2.22(s，3H)，2.40-2.63(m，1H)，4.56(dd，J＝9.0，6.4Hz，1H)，6.72-6.85(m，1H)，6.87-6.95(m，1H)。 
(5)3-{[(4-{[环戊基(5，7-二氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲基]氨基}苯基) 羰基](甲基)氨基}丙酸乙酯 
在室温下，向上面获得的环戊基(5，7-二氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲醇(1.1g)的四氢呋喃(10mL)溶液中加入亚硫酰氯(0.46mL)。在室温下搅拌反应混合物2小时。进一步将亚硫酰氯(0.46mL)加入到混合物中，并在室温下搅拌混合物30分钟。向反应混合物中加入碳酸氢钠水溶液，并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥。过滤后，浓缩滤液。向所获得的残余物中加入实施例2(2)获得的3-{[(4-氨基苯基)羰基](甲基)氨基}丙酸乙酯(1.09g)、碘化钠(1.24g)、碳酸钠(875mg)和N，N-二甲基乙酰胺(10mL)，并在80℃搅拌混合物2小时。将水加入到反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥。过滤后，浓缩滤液。对残余物进行硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯100∶0-50∶50，v/v)，得到标题化合物(252mg，12％)，为黄色非晶体化合物。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.24(dt，J＝9.4，7.1Hz，3H)，1.46-1.79(m，7H)，1.91-2.02(m，1H)，2.25(s，3H)，2.42-2.67(m，3H)，3.01(s，3H)，3.70(t，J＝7.2Hz，2H)，4.04-4.16(m，2H)，4.31-4.41(m，2H)，6.56(d，J＝8.7Hz，2H)，6.68-6.79(m，1H)，6.88(dd，J＝8.0，2.3Hz，1H)，7.22(d，J＝8.3Hz，2H)。 
实施例A208 
3-{[(4-{[环戊基(5，7-二氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲基]氨基}苯基)羰基](甲基)氨基}丙酸 
将实施例A207合成的3-{[(4-{[环戊基(5，7-二氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲基]氨基}苯基)羰基](甲基)氨基}丙酸乙酯(240mg)溶于乙醇(1.0mL)-四氢呋喃(1.0mL)中，将1N氢氧化钠水溶液(0.96mL)加入到溶液中，并在室温下搅拌混合物30分钟。减压蒸发溶剂，将水(4mL)加入到残余物中，在冰冷却下用1N盐酸(0.96mL)中和混合物，并搅拌15分钟。过滤收集得到 的沉淀，干燥，得到标题化合物(185mg，82％)，为无色非晶体形式。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.16-1.39(m，1H)，1.43-1.75(m，7H)，1.86-2.06(m，1H)，2.24(s，3H)，2.38-2.56(m，1H)，2.66(t，J＝6.4Hz，2H)，3.03(s，3H)，3.70(t，J＝6.8Hz，2H)，4.37(d，J＝9.4Hz，1H)，6.55(d，J＝8.7Hz，2H)，6.68-6.80(m，1H)，6.88(dd，J＝7.9，2.3Hz，1H)，7.24(d，J＝8.7Hz，2H)。 
实施例A209 
3-[{[4-({环己基[3-甲基-5-(四氢呋喃-2-基甲氧基)-1-苯并呋喃-2-基]甲基}氨基)苯基]羰基}(甲基)氨基]丙酸 
(1)环己基[3-甲基-5-(四氢呋喃-2-基甲氧基)-1-苯并呋喃-2-基]甲酮 
将实施例A203(1)合成的1-(5-羟基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙-1-酮(300mg)、2-溴甲基四氢呋喃(tetrahydrofurfuryl bromide)(230mg)、碳酸钾(240mg)的N，N-二甲基甲酰胺(3mL)溶液在80℃搅拌2小时，然后在120℃搅拌4小时。将2-溴甲基四氢呋喃(230mg)加入到混合物中，并在120℃搅拌混合物60小时。将水加入到反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥。过滤后，浓缩滤液。对残余物进行硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯100∶0-90∶10，v/v)，得到标题化合物(275mg，69％)，为无色油状物。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.20-1.51(m，5H)，1.68-2.17(m，9H)，2.56(s，3H)，3.20-3.39(m，1H)，3.76-3.98(m，2H)，4.02(d，J＝5.3Hz，2H)，4.24-4.37(m，1H)，7.03(d，J＝2.6Hz，1H)，7.13(dd，J＝9.0，2.6Hz，1H)，7.39(d，J＝8.7Hz，1H)。 
(2)环己基[3-甲基-5-(四氢呋喃-2-基甲氧基)-1-苯并呋喃-2-基]甲醇 
将上面合成的环己基[3-甲基-5-(四氢呋喃-2-基甲氧基)-1-苯并呋喃-2- 基]甲酮(260mg)溶于甲醇(0.5mL)-四氢呋喃(2.5mL)中，并在0℃将硼氢化钠(90％)(64mg)加入到溶液中。在0℃将反应混合物搅拌2.5小时。将水加入到反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥。过滤后，浓缩滤液，得到标题化合物(235mg，90％)，为无色油状物。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.77-1.46(m，8H)，1.61-1.69(m，2H)，1.72-2.01(m，6H)，2.18(s，3H)，3.78-3.89(m，1H)，3.92-4.05(m，3H)，4.22-4.39(m，1H)，4.50(d，J＝8.7Hz，1H)，6.87-6.92(m，1H)，6.94(d，J＝2.6Hz，1H)，7.29(d，J＝9.1Hz，1H)。 
(3)3-[{[4-({环己基[3-甲基-5-(四氢呋喃-2-基甲氧基)-1-苯并呋喃-2-基]甲基}氨基)苯基]羰基}(甲基)氨基]丙酸 
在室温下，向上面获得的环己基[3-甲基-5-(四氢呋喃-2-基甲氧基)-1-苯并呋喃-2-基]甲醇(220mg)的四氢呋喃(2mL)溶液中加入亚硫酰氯(70μL)。在室温下搅拌反应混合物2小时。向反应混合物中加入碳酸氢钠水溶液，并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥。过滤后，浓缩滤液。向所获得的残余物中加入实施例2(2)获得的3-{[(4-氨基苯基)羰基](甲基)氨基}丙酸乙酯(168mg)、碘化钠(192mg)、碳酸钠(136mg)和N，N-二甲基乙酰胺(3.0mL)，并在80℃搅拌混合物14小时。将水加入到反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥。过滤后，浓缩滤液。对残余物进行硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯100∶0-0∶100，v/v)，得到无色非晶体形式(120mg)。将获得的无色非晶体形式(120mg)溶于乙醇(1.0mL)-四氢呋喃(1.0mL)中，并将1N氢氧化钠水溶液(0.44mL)加入到溶液中，在室温下搅拌混合物1小时。减压蒸发溶剂，将水(1mL)加入到残余物中，并在冰冷却下用1N盐酸(0.44mL)中和混合物，搅拌10分钟。过滤收集得到的沉淀，干燥，得到标题化合物(97mg，80％)，为无色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.93-1.29(m，5H)，1.47-2.14(m，11H)，2.20(s，3H)，2.54-2.72(m，2H)，3.02(s，3H)，3.67(t，J＝6.4Hz，2H)，3.77-3.90(m，1H)，3.91-4.03(m，3H)，4.19-4.32(m，1H)，4.35(d，J＝7.9Hz，1H)，6.55(d，J＝8.7Hz，2H)，6.79-6.95(m，2H)，7.16-7.25(m，3H)。 
实施例A210 
3-[{[6-({1-[5-(环丙基甲氧基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基]-2-甲基丙基}氨基)吡啶-3-基]羰基}(甲基)氨基]丙酸乙酯 
Figure BPA00001253138505221
(1)6-({1-[5-(环丙基甲氧基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基]-2-甲基丙基}氨基)吡啶-3-羧酸甲酯 
在室温下，向实施例A75(3)获得的1-[5-(环丙基甲氧基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基]-2-甲基丙-1-醇(1.41g)的四氢呋喃(10mL)溶液中加入亚硫酰氯(0.45mL)。在室温下搅拌反应混合物2小时。向反应混合物中加入碳酸氢钠水溶液(冰冷却至0℃)，并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥。过滤后，浓缩滤液，得到无色固体(1.42g)。向所获得的无色固体(710mg)中加入6-氨基吡啶-3-羧酸甲酯(411mg)、碘化钠(770mg)、碳酸钠(545mg)和N，N-二甲基乙酰胺(6mL)，并在80℃搅拌混合物22小时。将水加入到反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥。过滤后，浓缩滤液。对残余物进行硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯100∶0-50∶50，v/v)，得到标题化合物(265mg，25％)，为棕色油状物。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.33-0.39(m，2H)，0.60-0.69(m，2H)，0.88-0.95(m，3H)，1.10(d，J＝6.8Hz，3H)，2.94(s，3H)，3.01(s，3H)，3.82-3.88(m，4H)，5.01(t，1H)，5.40(d，J＝8.7Hz，1H)，6.34(d，J＝8.3Hz，1H)，6.85-6.95(m，2H)，7.21-7.27(m，1H)，7.91(dd，J＝9.0，2.3Hz，1H)，8.74(d，J＝1.9Hz，1H)。 
(2)6-({1-[5-(环丙基甲氧基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基]-2-甲基丙基}氨基)吡啶-3-羧酸 
向上面获得的6-({1-[5-(环丙基甲氧基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基]-2-甲基丙基}氨基)吡啶-3-羧酸甲酯(260mg)、四氢呋喃(1.2mL)和乙醇(1.2mL)的混合物中加入1N氢氧化钠水溶液(1.2mL)，并在回流加热条件下搅拌混合物5小时。将1N氢氧化钠水溶液(1.2mL)加入到混合物中，并在回流加热条件下搅拌混合物16小时。将8N氢氧化钠水溶液(1.2mL)加入到混合物中，并在回流加热条件下进一步搅拌混合物1小时。减压浓缩反应混合物，将水(4mL)加入到残余物中，在冰冷却下将1N盐酸(10.8mL)加入到混合物中，并搅拌混合物10分钟。过滤收集得到的沉淀，干燥，得到标题化合物(145mg，58％)，为无色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.31-0.37(m，2H)，0.61-0.66(m，2H)，0.94(d，J＝6.8Hz，3H)，1.15(d，J＝6.8Hz，3H)，1.21-1.37(m，1H)，2.22(s，3H)，2.31-2.48(m，1H)，3.82(d，J＝6.8Hz，2H)，4.66(br.s.，1H)，6.36(d，J＝8.7Hz，1H)，6.79-6.92(m，2H)，7.22-7.29(m，1H)，8.05(dd，J＝9.1，1.9Hz，1H)，8.75(d，J＝1.9Hz，1H)。 
(3)3-[{[6-({1-[5-(环丙基甲氧基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基]-2-甲基丙基}氨基)吡啶-3-基]羰基}(甲基)氨基]丙酸乙酯 
将上面合成的6-({1-[5-(环丙基甲氧基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基]-2-甲基丙基}氨基)吡啶-3-羧酸(145mg)、3-(甲基氨基)丙酸乙酯(58mg)、1-羟基苯并三唑·一水合物(67mg)、三乙胺(122μL)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(84mg)和N，N-二甲基甲酰胺(2mL)的混合物在室温下搅拌18小时。加入饱和氯化铵水溶液，淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取反应混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(己烷-乙酸乙酯100∶0-0∶100，v/v)，得到标题化合物(104mg，56％)，为无色非晶体形式。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.26-0.49(m，2H)，0.58-0.70(m，2H)，0.86-1.00(m，3H)，1.04-1.15(m，3H)，1.18-1.31(m，4H)，2.18-2.30(m，4H)，2.63(t，J＝6.8Hz，2H)，3.06(s，3H)，3.73(t，J＝7.0Hz，2H)，3.82(d，J＝6.8Hz，2H)，4.13(q，J＝7.2Hz，2H)，4.94(t，J＝8.5Hz，1H)，5.18(d，J＝8.7Hz，1H)，6.34(d，J＝8.3Hz，1H)，6.79-6.91(m，2H)，7.22-7.26(m，1H)，7.47(dd，J＝8.3，2.3Hz，1H)。 
实施例A211 
3-[{[6-({1-[5-(环丙基甲氧基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基]-2-甲基丙基}氨基)吡啶-3-基]羰基}(甲基)氨基]丙酸 
将实施例A210合成的3-[{[6-({1-[5-(环丙基甲氧基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基]-2-甲基丙基}氨基)吡啶-3-基]羰基}(甲基)氨基]丙酸乙酯(100mg)溶于乙醇(0.5mL)-四氢呋喃(0.5mL)中，将1N氢氧化钠水溶液(0.4mL)加入到溶液中，并在室温下搅拌混合物2小时。减压蒸发溶剂，将水(0.5mL)加入到残余物中，在冰冷却下用1N盐酸(0.4mL)中和混合物，并搅拌混合物20分钟。过滤收集得到的沉淀，干燥，得到标题化合物(77mg，80％)，为无色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.30-0.43(m，2H)，0.57-0.69(m，2H)，0.92(d，J＝6.4Hz，3H)，1.15(d，J＝6.4Hz，3H)，1.23-1.35(m，1H)，2.21(s，3H)，2.30-2.43(m，1H)，2.66(t，J＝6.2Hz，2H)，3.06(s，3H)，3.70-3.77(m，2H)，3.82(d，J＝7.2Hz，2H)，4.43(br.s.，1H)，6.38(d，J＝9.1Hz，1H)，6.80-6.91(m，2H)，7.26-7.30(m，1H)，7.57(dd，J＝8.7，1.9Hz，1H)，8.10(br.s.，1H)。 
实施例A212 
3-[{[5-({1-[5-(环丙基甲氧基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基]-2-甲基丙基}氨基)吡啶-2-基]羰基}(甲基)氨基]丙酸乙酯 
Figure BPA00001253138505242
(1)5-({1-[5-(环丙基甲氧基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基]-2-甲基丙基}氨基)吡啶-2-羧酸甲酯 
在室温下，向实施例A75(3)获得的1-[5-(环丙基甲氧基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基]-2-甲基丙-1-醇(1.41g)的四氢呋喃(10mL)中加入亚硫酰氯(0.45mL)。在室温下搅拌反应混合物2小时。向反应混合物中加入碳酸氢钠水溶液(冰冷却至0℃)，并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥。过滤后，浓缩滤液，得到无色固体(1.42g)。向所获得的无色固体(710mg)中加入5-氨基吡啶-2-羧酸甲酯(411mg)、碘化钠(770mg)、碳酸钠(545mg)和N，N-二甲基乙酰胺(6mL)，并在80℃搅拌混合物2小时。将水加入到反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥。过滤后，浓缩滤液。对残余物进行硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯100∶0-50∶50，v/v)，得到标题化合物(424mg，40％)，为棕色油状物。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.29-0.40(m，2H)，0.60-0.69(m，2H)，0.93(d，J＝6.8Hz，3H)，1.14(d，J＝6.8Hz，3H)，2.20-2.31(m，4H)，3.82(d，J＝6.8Hz，2H)，3.91(s，3H)，4.34(t，J＝8.0Hz，1H)，4.65(d，J＝8.3Hz，1H)，6.81-6.91(m，3H)，7.23(d，J＝9.5Hz，1H)，7.89(d，J＝8.3Hz，1H)，8.10(d，J＝2.7Hz，1H)。 
(2)5-({1-[5-(环丙基甲氧基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基]-2-甲基丙基}氨基)吡啶-2-羧酸 
向上面合成的5-({1-[5-(环丙基甲氧基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基]-2-甲基丙基}氨基)吡啶-2-羧酸甲酯(410mg)、四氢呋喃(2.0mL)和乙醇(2.0mL)的混合物中加入1N氢氧化钠水溶液(2.0mL)，并在回流加热条件下搅拌混合物14小时。减压浓缩反应混合物，将水(4mL)加入到残余物中，在冰冷却下加入1N盐酸(2mL)，并搅拌混合物20分钟。过滤收集得到的沉淀，干燥，得到标题化合物(323mg，80％)，为无色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.35(q，2H)，0.60-0.68(m，2H)，0.94(d，J＝6.8Hz，3H)，1.15(d，J＝6.8Hz，3H)，1.24-1.35(m，1H)，2.18-2.38(m，4H)，3.82(d，J＝7.2Hz，2H)，4.35(br.s.，1H)，4.98(br.s.，1H)，6.82-6.90(m，2H)， 6.96(dd，J＝8.7，2.6Hz，1H)，7.20-7.28(m，1H)，7.95(d，J＝8.7Hz，1H)，8.08(br.s.，1H)。 
(3)3-[{[5-({1-[5-(环丙基甲氧基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基]-2-甲基丙基}氨基)吡啶-2-基]羰基}(甲基)氨基]丙酸乙酯 
将上面合成的5-({1-[5-(环丙基甲氧基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基]-2-甲基丙基}氨基)吡啶-2-羧酸(311mg)、3-(甲基氨基)丙酸乙酯(131mg)、1-羟基苯并三唑·一水合物(145mg)、三乙胺(265μL)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(182mg)和N，N-二甲基甲酰胺(2mL)的混合物在室温下搅拌16小时。加入饱和氯化铵水溶液，淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取反应混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(己烷-乙酸乙酯100∶0-0∶100，v/v)，得到标题化合物(291mg，73％)，为无色非晶体形式。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.31-0.39(m，2H)，0.64(q，J＝6.1Hz，2H)，0.92(d，J＝6.8Hz，3H)，1.14(d，3H)，1.22-1.31(m，3H)，1.63(s，3H)，2.17-2.30(m，4H)，2.62-2.75(m，2H)，3.71-3.93(m，4H)，4.01-4.18(m，3H)，4.24-4.36(m，1H)，4.40-4.47(m，1H)，6.75-6.92(m，3H)，7.20-7.25(m，1H)，7.53(br.s.，1H)，7.93(br.s.，1H)。 
实施例A213 
3-[{[5-({1-[5-(环丙基甲氧基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基]-2-甲基丙基}氨基)吡啶-2-基]羰基}(甲基)氨基]丙酸 
Figure BPA00001253138505261
将实施例A212合成的3-[{[5-({1-[5-(环丙基甲氧基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基]-2-甲基丙基}氨基)吡啶-2-基]羰基}(甲基)氨基]丙酸乙酯(280mg)溶于乙醇(1.0mL)-四氢呋喃(1.0mL)中，将1N氢氧化钠水溶液(1.1mL)加入到溶液中，并在室温下搅拌混合物1小时。减压蒸发溶剂，将水(2.0mL)加入到 残余物中，在冰冷却下用1N盐酸(1.1mL)中和混合物，并搅拌30分钟。过滤收集得到的沉淀，干燥，得到标题化合物(238mg，90％)，为无色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.28-0.41(m，2H)，0.57-0.68(m，2H)，0.91(d，J＝6.4Hz，3H)，1.12(d，J＝6.4Hz，3H)，2.18-2.31(m，4H)，2.77(br.s.，2H)，3.06(br.s.，3H)，3.68-3.77(m，2H)，3.80-3.85(m，2H)，4.29(d，J＝7.6Hz，2H)，4.66(br.s.，1H)，6.80-7.00(m，3H)，7.24(d，J＝8.7Hz，1H)，7.61(br.s.，1H)，7.93(br.s.，1H)。 
实施例A214 
3-{[(4-{[环己基(5-氟-3-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)甲基]氨基}苯基)羰基](甲基)氨基}丙酸 
(1)环己基(5-氟-3-羟基-1-苯并呋喃-2-基)甲酮 
将1-(5-氟-2-羟基苯基)乙酮(4.0g)溶于乙腈(80mL)中。在室温下，向反应混合物中加入碳酸钾(4.8g)和实施例A51(1)合成的2-溴-1-环己基乙酮(7.3g)，并在室温下搅拌混合物8小时。通过硅藻土过滤反应混合物，用乙酸乙酯冲洗，减压浓缩滤液。将残余物溶于N，N-二甲基甲酰胺(50mL)中，将1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(5.3mL)加入到溶液中，并在加热条件下、在110℃搅拌混合物1小时。冷却至室温后，用1N盐酸淬灭反应混合物，用乙醚萃取混合物。减压浓缩萃取物，用二异丙醚-乙醇将沉淀的化合物重结晶，得到标题目标化合物(4.7g，76％)，为无色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.03-2.12(m，10H)，3.00-3.26(m，1H)，5.24(s，1H)，7.14-7.50(m，3H)。 
(2)环己基(5-氟-3-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)甲酮 
将上述(1)合成的环己基(5-氟-3-羟基-1-苯并呋喃-2-基)甲酮(3.0g)溶于 四氢呋喃(15mL)和N，N-二甲基甲酰胺(15mL)中。用冰冷却反应混合物，将氢化钠(0.69mg)加入到溶液中，并搅拌混合物15分钟。将硫酸二甲酯(1.6mL)加入到混合物中，并在室温下搅拌混合物过夜。减压蒸发溶剂，将水加入到残余物中，并用乙酸乙酯萃取混合物。减压浓缩萃取物，用二异丙醚-己烷将沉淀重结晶，得到标题目标化合物(2.0g，63％)，为无色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.16-2.03(m，10H)，3.23(tt，J＝11.2，3.1Hz，1H)，4.26(s，3H)，7.20-7.54(m，3H)。 
(3)环己基(5-氟-3-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)甲醇 
将上述(2)合成的环己基(5-氟-3-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)甲酮(2.0g)溶于四氢呋喃(15mL)和甲醇(3mL)中，并在冰冷却下将硼氢化钠(90％，0.59g)加入到溶液中。除去冰浴，在室温下搅拌反应混合物1小时，然后再次用冰冷却，小心地将水(2mL)和1N盐酸(10mL)加入到混合物中，并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，减压浓缩，得到粗品(1.9g，定量)标题目标化合物，为黄色油状物。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.86-2.19(m，12H)，3.97(s，3H)，4.61(d，J＝8.3Hz，1H)，6.98-7.33(m，3H)。 
(4)3-{[(4-{[环己基(5-氟-3-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)甲基]氨基}苯基)羰基](甲基)氨基}丙酸乙酯 
在室温下，向上述(3)合成的环己基(5-氟-3-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)甲醇(1.9g)的四氢呋喃溶液(15mL)中加入亚硫酰氯(0.48mL)。在室温下搅拌反应混合物30分钟，然后用冰冷却，并小心地将饱和碳酸氢钠水溶液(15mL)加入到混合物中。搅拌反应混合物10分钟，并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，并减压浓缩。将残余物溶于二甲基乙酰胺(15mL)中，并将碘化钠(0.98g)、碳酸钠(0.65g)和实施例2(2)合成的3-{[(4-氨基苯基)羰基](甲基)氨基}丙酸乙酯(0.90g)加入到溶液中，在70℃搅拌混合物4小时。冷却之后，将水加入到反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取混合物。减压浓缩萃取物，用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯∶己烷＝1∶1，体积比)，得到标题目标化合物(0.30g，16％)，为浅黄色油状物。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.91-2.19(m，14H)，2.61(t，J＝7.2Hz，2 H)，3.01(s，3H)，3.70(t，J＝7.2Hz，2H)，3.94(s，3H)，4.11(q，J＝7.2Hz，2H)，4.30-4.46(m，2H)，6.63(d，J＝8.7Hz，2H)，6.93-7.25(m，5H)。 
(5)3-{[(4-{[环己基(5-氟-3-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)甲基]氨基}苯基)羰基](甲基)氨基}丙酸 
将上述(4)合成的3-{[(4-{[环己基(5-氟-3-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)甲基]氨基}苯基)羰基](甲基)氨基}丙酸乙酯(0.30g)溶于乙醇(5mL)中，在室温下将1N氢氧化钠水溶液(1.0mL)加入到溶液中，并在室温下搅拌混合物0.5小时。减压蒸发乙醇，并将1N盐酸(1.0mL)加入到残余物中。用水洗涤沉淀，得到标题目标化合物(0.15g，52％)，为无色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.94-2.20(m，11H)，2.70(t，J＝6.4Hz，2H)，3.05(s，3H)，3.71(t，J＝6.4Hz，2H)，3.94(s，3H)，4.46(d，J＝8.3Hz，1H)，6.64(d，J＝9.0Hz，2H)，6.94(td，J＝9.0，2.6Hz，1H)，7.14-7.31(m，4H)。 
实施例A215 
3-{[(4-{[环己基(6-甲氧基-2-甲基-1-苯并呋喃-3-基)甲基]氨基}苯基)羰基](甲基)氨基}丙酸 
Figure BPA00001253138505291
(1)环己基(6-甲氧基-2-甲基-1-苯并呋喃-3-基)甲酮 
在0℃，向6-甲氧基-2-甲基-1-苯并呋喃(1.50g)、环己羰基氯(1.36mL)和硝基甲烷(15mL)的混合物中加入氯化铝(1.85g)，并搅拌混合物1小时。加入水，以便淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取反应混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(0-10％乙酸乙酯/己烷)，得到标题目标化合物(1.18g，47％)，为黄色油状物。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.20-1.62(m，5H)，1.69-1.81(m，1H)，1.82-2.02(m，4H)，2.73(s，3H)，2.95-3.09(m，1H)，3.85(s，3H)，6.93(dd，J＝8.7， 2.2Hz，1H)，6.97(d，J＝2.2Hz，1H)，7.68(d，J＝8.7Hz，1H)。 
(2)环己基(6-甲氧基-2-甲基-1-苯并呋喃-3-基)甲醇 
在0℃，向上面合成的环己基(6-甲氧基-2-甲基-1-苯并呋喃-3-基)甲酮(1.18g)、甲醇(1mL)和四氢呋喃(10mL)的混合物中加入硼氢化钠(246mg)，并搅拌混合物30分钟。加入1N盐酸，淬灭反应，在蒸发器中蒸发有机溶剂，用乙酸乙酯萃取残余物。用饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，减压浓缩，得到标题目标化合物(906mg，76％)，为浅黄色油状物。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.76-0.97(m，1H)，0.99-1.38(m，4H)，1.37-1.50(m，1H)，1.51-1.72(m，2H)，1.74-2.00(m，2H)，2.11-2.24(m，1H)，2.38(s，3H)，3.83(s，3H)，4.50(d，J＝8.0Hz，1H)，6.81(dd，J＝8.5，2.2Hz，1H)，6.93(d，J＝2.2Hz，1H)，7.51(d，J＝8.5Hz，1H)。 
(3)3-[氯(环己基)甲基]-6-甲氧基-2-甲基-1-苯并呋喃 
向上面合成的环己基(6-甲氧基-2-甲基-1-苯并呋喃-3-基)甲醇(499mg)的甲苯溶液(10mL)中加入亚硫酰氯(159μL)，并在室温下搅拌混合物1小时。向反应混合物中倒入冰冷却的饱和碳酸氢钠水溶液，并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，减压浓缩，得到标题目标化合物(530mg，99％)，为浅黄色油状物。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.72-0.92(m，1H)，0.97-1.40(m，4H)，1.44-1.72(m，3H)，1.76-1.89(m，1H)，2.05-2.22(m，1H)，2.29-2.46(m，4H)，3.83(s，3H)，4.74(d，J＝9.3Hz，1H)，6.84(dd，J＝8.5，2.4Hz，1H)，6.93(d，J＝2.4Hz，1H)，7.55(d，J＝8.5Hz，1H)。 
(4)3-{[(4-{[环己基(6-甲氧基-2-甲基-1-苯并呋喃-3-基)甲基]氨基}苯基)羰基](甲基)氨基}丙酸乙酯 
向上面合成的3-[氯(环己基)甲基]-6-甲氧基-2-甲基-1-苯并呋喃(530mg)、实施例2(2)合成的3-{[(4-氨基苯基)羰基](甲基)氨基}丙酸乙酯(498mg)和N，N-二甲基甲酰胺(10mL)的混合物中加入碘化钠(408mg)和碳酸钠(288mg)，并在80℃搅拌混合物过夜。加入饱和氯化铵水溶液，淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，并减压浓 缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(30-70％乙酸乙酯/己烷)，得到标题目标化合物(781mg，85％)，为白色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.91-1.37(m，8H)，1.54-1.96(m，5H)，1.99-2.12(m，1H)，2.42(s，3H)，2.60(t，J＝6.9Hz，2H)，3.00(s，3H)，3.69(t，J＝6.9Hz，2H)，3.82(s，3H)，4.11(q，J＝7.1Hz，2H)，4.19-4.32(m，2H)，6.47(d，J＝8.5Hz，2H)，6.79(dd，J＝8.5，2.2Hz，1H)，6.91(d，J＝2.2Hz，1H)，7.17(d，J＝8.5Hz，2H)，7.40(d，J＝8.5Hz，1H)。 
(5)3-{[(4-{[环己基(6-甲氧基-2-甲基-1-苯并呋喃-3-基)甲基]氨基}苯基)羰基](甲基)氨基}丙酸 
向上面合成的3-{[(4-{[环己基(6-甲氧基-2-甲基-1-苯并呋喃-3-基)甲基]氨基}苯基)羰基](甲基)氨基}丙酸乙酯(781mg)、四氢呋喃(5mL)和乙醇(5mL)的混合物中加入1N氢氧化钠水溶液(2.00mL)，在室温下搅拌混合物1小时，并减压浓缩。将残余物溶于水(10mL)中，在0℃加入1N盐酸(2.00mL)。过滤收集得到的沉淀，得到标题目标化合物(702mg，95％)，为白色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.91-1.36(m，5H)，1.57-1.97(m，5H)，1.99-2.11(m，1H)，2.41(s，3H)，2.64(t，J＝6.6Hz，2H)，3.01(s，3H)，3.68(t，J＝6.6Hz，2H)，3.81(s，3H)，4.24(d，J＝7.5Hz，1H)，6.47(d，J＝8.7Hz，2H)，6.79(dd，J＝8.7，2.3Hz，1H)，6.91(d，J＝2.3Hz，1H)，7.18(d，J＝8.7Hz，2H)，7.40(d，J＝8.7Hz，1H)。 
实验实施例1 
用下列方法评价本发明化合物的高血糖素结合抑制作用。 
(1)人高血糖素受体基因的克隆 
使用人胰腺Marathon-ready cDNA(Clontech)作为模板和下列引物组，用PCR反应克隆人高血糖素受体基因。 
GGR-U： 
5’-AATAGAATTCATGCCCCCCTGCCAGCCACAG-3’(SEQ ID NO：1) 
GGR-L： 
5’-CTAAGCGGCCGCTCAGAAGGGGCTCTCAGCCAATCT-3’(SEQ ID NO：2) 
使用Advantage 2聚合酶(Clontech)，并且按照所附的实验方案，进行PCR反应。使获得的PCR产物在琼脂糖凝胶(1％)上进行电泳。从凝胶中回收大约1.4kb的DNA片段(含有高血糖素受体基因)，并用限制性内切酶EcoRI和NotI消化。使限制性内切酶处理的DNA在琼脂糖凝胶(1％)上进行电泳。回收大约1.4kb的DNA片段，并与限制性内切酶EcoRI和NotI消化的质粒pMSRαneo连接，构成人类型高血糖素受体表达质粒DNA“pMSRαneo/hGCGR”。确定嵌入片段的碱基序列，并且证明该碱基序列与目标序列是一致的。 
(2)制备高血糖素受体膜蛋白 
使用FreeStyle CHO表达系统(Invitrogen)，表达人类型高血糖素受体。使用人类型高血糖素受体表达质粒DNA“pMSRαneo/hGCGR”，并按照FreeStyle CHO表达系统中所附的手册，在FreeStyle CHO细胞中进行暂时性表达。将上述DNA转染，并振荡培养2天(37℃，8％CO2，125rpm)。在2000rpm下，将2400ml培养液离心10分钟，并收集细胞。用PBS洗涤收集的细胞，悬浮在匀浆缓冲液[10mM NaHCO3(pH7.4)，1mM EDTA，Complete EDTA-free(Roche公司，1片/50ml)]中，并用polytron细胞破裂仪(Kinematica AG)进行破裂。在2,000rpm下，将破裂溶液离心10分钟，并收集上清液。在35,000rpm下，将上清液离心60分钟，并将沉淀悬浮在缓冲液[20mM Tris-HCl(pH7.4)，5mM EDTA，Complete EDTA-free(Roche公司，1片/50ml)]中，得到高血糖素受体膜蛋白(452mg)。 
(3)高血糖素结合抑制活性的测定 
向96孔板(Corning Incorporated)的每个孔中加入25μL试验化合物(含有0.4％DMSO)、50μL高血糖素受体膜蛋白(用反应缓冲液[50mM Tris-HCl(pH7.4)，5mM EGTA，5mM氯化镁，0.1％BSA，0.005％Tween20]稀释至100μg/ml)和25μL放射性标记的高血糖素([125I]-受体等级高血糖素；Perkin Elmer Inc.)(用反应缓冲液稀释至200pM)，由此开始反应。在室温下将板静置90分钟。使用细胞收集器(Perkin Elmer Inc.)，从反应板中将反应溶液转移至96孔unifilter GF/C板(Perkin Elmer Inc.)中，并用抽滤方法将膜级分收集在过滤器上。该过滤器预先在2mg/ml的聚乙烯亚胺中浸泡过，以 便防止标记配体的非特异性吸附。用反应缓冲液将过滤器洗涤4次，并在42℃干燥2小时。向每个孔中加入25μL闪烁剂(MicroScint0；Perkin Elmer Inc.)，使用微板闪烁计数器(TopCount NXTTM；Perkin Elmer Inc.)测定荧光数量。以只加入0.4％DMSO的孔的反应率作为0％抑制率，加入非标记的高血糖素(最终浓度1μM)的孔的反应率作为100％抑制率，计算加入试验化合物(含有0.4％DMSO)的孔的高血糖素结合抑制活性(IC50值)。结果示于表1中。 
表1 
试验化合物       IC50值(nM) 
实施例8          410 
实施例41         2300 
实施例61         320 
实施例A3         1700 
实施例A7         1800 
实施例A12        210 
实施例A17        230 
实施例A49        640 
实施例A53        570 
实施例A73        900 
实施例A78        280 
实施例A83        84 
另外，以只加入0.4％DMSO的孔的反应率作为0％抑制率，以加入非标记的高血糖素(最终浓度1μM)的孔的反应率作为100％抑制率，计算加入试验化合物(10μM；含有0.4％DMSO)的孔的抑制率(％)。结果示于表2中。 
表2 
[表2-1] 
试验化合物       10μM时的抑制率(％) 
实施例1          73 
实施例2          72 
实施例3          74 
实施例4          77 
实施例5          73 
实施例6          75 
实施例7          72 
实施例8          75 
实施例9          74 
实施例10         76 
实施例11         73 
实施例12         74 
实施例13         71 
实施例14         71 
实施例15         72 
实施例16         63 
实施例17         80 
实施例18         72 
实施例19         80 
实施例20         79 
实施例21         77 
实施例22         61 
实施例23         71 
实施例24         73 
实施例25         78 
实施例26         72 
实施例27         70 
实施例28         71 
实施例29         77 
实施例30         75 
实施例31         67 
实施例32         59 
实施例33         75 
实施例34         79 
实施例35         75 
实施例36         69 
[表2-2] 
表2(继续) 
试验化合物       10μM时的抑制率(％) 
实施例37         70 
实施例38         53 
实施例41         60 
实施例43         54 
实施例44         69 
实施例45         60 
实施例46         71 
实施例47         66 
实施例48         63 
实施例50         68 
实施例51         60 
实施例52         63 
实施例54         62 
实施例56         76 
实施例58         69 
实施例59         61 
实施例60         71 
实施例61         75 
实施例62         68 
实施例63         72 
实施例64         70 
实施例65         64 
实施例66         74 
实施例67         72 
实施例68         66 
实施例70         75 
实施例71         71 
实施例72         51 
实施例73         59 
实施例75         61 
实施例76         68 
实施例77         55 
实施例78         69 
实施例79         67 
实施例81         82 
实施例82         78 
实施例83         78 
[表2-3] 
表2(继续) 
试验化合物       10μM时的抑制率(％) 
实施例84         76 
实施例85         68 
实施例86         76 
实施例87         64 
实施例88         71 
实施例89         62 
实施例90         66 
实施例91         71 
实施例92         56 
实施例A1         76 
实施例A2         64 
实施例A3         55 
实施例A4         66 
实施例A5         77 
实施例A6         87 
实施例A7         60 
实施例A8         78 
实施例A9         67 
实施例A10        80 
实施例A11        74 
实施例A12        72 
实施例A13        85 
实施例A14        73 
实施例A15        72 
实施例A16        74 
实施例A17        72 
实施例A19        71 
实施例A20        72 
实施例A21        62 
实施例A22        66 
实施例A23        77 
实施例A24        70 
实施例A25        60 
实施例A26        64 
实施例A27        80 
实施例A28        62 
实施例A29        77 
[表2-4] 
表2(继续) 
试验化合物       10μM时的抑制率(％) 
实施例A30        76 
实施例A31        62 
实施例A32        72 
实施例A33        76 
实施例A34        75 
实施例A35        71 
实施例A36        73 
实施例A37        78 
实施例A38        56 
实施例A39        78 
实施例A41        86 
实施例A43        80 
实施例A44        82 
实施例A46        78 
实施例A47        67 
实施例A48        66 
实施例A49        86 
实施例A51        71 
实施例A52        64 
实施例A53        83 
实施例A54        52 
实施例A55        90 
实施例A56        76 
实施例A57        85 
实施例A59        77 
实施例A60        85 
实施例A62        81 
实施例A63        90 
实施例A64        84 
实施例A65        79 
实施例A68        82 
实施例A69        89 
实施例A72        79 
实施例A73        87 
实施例A76        83 
实施例A78        90 
实施例A79        73 
[表2-5] 
表2(继续) 
试验化合物       10μM时的抑制率(％) 
实施例A80        92 
实施例A82        89 
实施例A83        93 
实施例A85        82 
实施例A86        89 
实施例A88        75 
实施例A89        80 
实施例A90        77 
实施例A91        79 
实施例A92        76 
实施例A93        70 
实施例A94        57 
实施例A96        76 
实施例A97        76 
实施例A98        78 
实施例A99        80 
实施例A100       78 
实施例A101       76 
实施例A102       68 
实施例A103       66 
实施例A104       68 
实施例A105       67 
实施例A106       69 
实施例A107       74 
实施例A108       58 
实施例A109       58 
实施例A111       70 
实施例A112       85 
实施例A113       68 
实施例A114       70 
实施例A115       53 
实施例A116       58 
实施例A118       70 
实施例A119       70 
实施例A120       73 
实施例A121       59 
实施例A123       71 
[表2-6] 
表2(继续) 
试验化合物       10μM时的抑制率(％) 
实施例A124       51 
实施例A125       69 
实施例A126       68 
实施例A127       71 
实施例A128       83 
实施例A129       82 
实施例A130       76 
实施例A131       87 
实施例A132       83 
实施例A133       80 
实施例A134       82 
实施例A135       76 
实施例A136       62 
实施例A137       75 
实施例A138       85 
实施例A139       76 
实施例A140       83 
实施例A141       86 
实施例A142       87 
实施例A143       75 
实施例A144       82 
实施例A145       76 
实施例A146       77 
实施例A147       99 
实施例A148       94 
实施例A149       69 
实施例A150       81 
实施例A151       78 
实施例A152       76 
实施例A153       74 
实施例A154       82 
实施例A155       81 
实施例A156       80 
实施例A157       80 
实施例A158       79 
实施例A159       74 
实施例A160       92 
[表2-7] 
表2(继续) 
试验化合物       10μM时的抑制率(％) 
实施例A161       84 
实施例A162       79 
实施例A163       87 
实施例A164       85 
实施例A165       85 
实施例A166       75 
实施例A167       86 
实施例A168       90 
实施例A169       86 
实施例A170       89 
实施例A171       86 
实施例A172       82 
实施例A173       74 
实施例A174       98 
实施例A175       68 
实施例A176       96 
实施例A177       90 
实施例A178       86 
实施例A179       84 
实施例A180       83 
实施例A181       88 
实施例A182       95 
实施例A183       88 
实施例A184       74 
实施例A185       71 
实施例A186       85 
实施例A187       90 
实施例A188       77 
实施例A190       86 
实施例A191       82 
实施例A192       72 
实施例A193       80 
实施例A194       88 
实施例A195       84 
实施例A196       87 
实施例A198       87 
实施例A199       88 
[表2-8] 
表2(继续) 
化合物           10μM时的抑制率(％) 
实施例A200       89 
实施例A202       86 
实施例A204       86 
实施例A206       70 
实施例A208       83 
实施例A209       90 
实施例A211       70 
实施例A213       70 
实施例A214       75 
实施例A215       72 
如上所述，已经表明，本发明的化合物具有优异的高血糖素结合抑制作用。 
实验实施例2 
高血糖素诱导的血糖升高的抑制作用试验(大鼠) 
将饱食的SD大鼠(雄性，7至9周龄)禁食，口服给予含有试验化合物(10mg/kg体重)的0.5％甲基纤维素悬浮液(化合物给予组，每组5只大鼠)，或0.5％甲基纤维素悬浮液(非化合物给予组，每组12只大鼠)，60分钟以后，皮下给予高血糖素(15μg/kg体重，Novo Nordisk Pharma Ltd.)。在给予高血糖素20分钟后，从大鼠尾静脉处收集血样，并使用自测试葡萄糖试剂盒ACCU-CHEK(Roche Diagnostics K.K.)来测定血糖。另外，用和上面一样的方法，测定未对非化合物给予组的大鼠给予高血糖素时的大鼠的血糖，作为无处理组(每组5只大鼠)。 
计算非化合物给予组或化合物给予组的血糖与无处理组的血糖之间的差别。以“非化合物给予组的血糖和无处理组的血糖之间的差别”作为100％，求得“化合物给予组的血糖与无处理组的血糖之间的差别”占上述差别的百分比，作为“血糖升高率(占对照的％)”。结果示于表3中。 
表3 
Figure BPA00001253138505491
如上所述，已经表明本发明的化合物具有优异的抑制血糖升高的作用。 
制剂实施例1(胶囊剂的制备) 
1)实施例1的化合物：30mg 
2)细粉状的纤维素： 10mg 
3)乳糖：           19mg 
4)硬脂酸镁：       1mg 
合计：             60mg 
将1)、2)、3)和4)混合，并填充到明胶胶囊中。 
制剂实施例2(片剂的制备) 
1)实施例1的化合物：30g 
2)乳糖：           50g 
3)玉米淀粉：       15g 
4)羧甲纤维素钙：   44g 
5)硬脂酸镁：       1g 
1000片：           合计140g 
将全部数量的1)、2)和3)和30g的4)与水一起捏合，真空干燥，整粒。向整粒后的粉末中加入14g 4)和1g 5)，并用压片机将混合物压片。用这种方法，获得每片含有30mg实施例1化合物的1000个片剂。 
工业实用性 
本发明的化合物具有高血糖素拮抗作用，并且可有效用于预防或治疗糖尿病等等。 
本申请基于在日本申请的专利申请2008-055250和2009-025511，将其内容全部结合到本文中作为参考。 
Figure ISB00000357843000011

Claims (15)

1.下式代表的化合物或其盐：
Figure FSB00001095511100011
其中
环AA是苯环，或6元单环芳香杂环，其除碳原子以外，还含有1个氮原子作为环构成原子；
环AB是5元单环芳香杂环，其除碳原子以外，还含有1至4个选自氧原子、任选氧化的硫原子和氮原子的杂原子作为环构成原子，该5元单环芳香杂环任选被1至3个选自下列的取代基取代：
(a)任选被1至3个选自C1-6烷氧基的取代基取代的C1-6烷基，其中C1-6烷氧基任选被1至3个C1-6烷氧基取代，
(b)C3-10环烷基，
(c)任选具有1至3个C1-6烷基的C6-14芳基基团，其中C1-6烷基任选被1至3个卤素原子取代，
(d)氰基，
(e)C1-6烷氧基，和
(f)卤素原子；
环AC是
(l)任选被1至3个选自下列的取代基取代的苯环：
(a)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷基，
(b)C3-10环烷基，
(c)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷氧基：
(i)C1-6烷氧基，
(ii)C3-6环烷基，
(iii)4至12元芳香杂环基团，其除碳原子以外，还含有1至4个选自氧原子、任选氧化的硫原子和氮原子的杂原子作为环构成原子，
该4至12元芳香杂环基团任选被1至3个选自下列的取代基取代：
(i’)卤素原子，和
(ii’)C1-6烷基，
(iv)4至12元非芳香性的杂环基团，其除碳原子以外，还含有1至4个选自氧原子、任选氧化的硫原子和氮原子的杂原子作为环构成原子，
该4至12元非芳香性的杂环基团任选被1至3个C1-6烷基取代，
(v)C1-6烷基磺酰基，
(vi)C1-6烷硫基，和
(vii)羟基，
(d)卤素原子，
(e)C7-13芳烷氧基，
(f)四氢吡喃基氧基，四氢噻喃基氧基，或1，1-二氧代四氢噻喃基氧基，
(g)任选被1至3个选自下列的取代基取代的吡啶基氧基：
(i)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷基，和
(ii)氰基，
(h)C6-14芳基，
(i)4至12元芳香杂环基团，其除碳原子以外，还含有1至4个选自氧原子、任选氧化的硫原子和氮原子的杂原子作为环构成原子，
该4至12元芳香杂环基团任选被1至3个选自下列的取代基取代：
(i)C1-6烷基，和
(ii)C1-6烷氧基，
(j)4至12元非芳香性的杂环基团，其除碳原子以外，还含有1至4个选自氧原子、任选氧化的硫原子和氮原子的杂原子作为环构成原子，
(k)C7-13芳烷基，
(l)氰基，和
(m)任选被选自下列的取代基单或二取代的氨基：
(i)任选被1至3个C1-6烷氧基取代的C1-6烷基，
(ii)C1-6烷基-羰基，
(iii)C1-6烷基磺酰基，
(iv)任选被C1-6烷基单或二取代的氨基甲酰基，
(v)C6-14芳基-羰基，
(vi)C6-14芳基磺酰基，和
(vii)C7-13芳烷基，或
(2)6元单环芳香杂环，其除碳原子以外，还含有1个氮原子作为环构成原子，
该6元单环芳香杂环任选被1至3个选自下列的取代基取代：
(a)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷基，
(b)C3-10环烷基，
(c)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷氧基：
(i)C1-6烷氧基，和
(ii)C3-6环烷基，
(d)卤素原子，
(e)C7-13芳烷氧基，和
(f)四氢吡喃基氧基；
RA3是
(1)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基：
(a)任选被1至3个C1-6烷氧基取代的C1-6烷氧基，
(b)C6-14芳氧基，
(c)C7-13芳烷氧基，
(d)任选被C1-6烷基单或二取代的氨基，
(e)4至12元非芳香性的杂环基团，其除碳原子以外，还含有1至4个选自氧原子、任选氧化的硫原子和氮原子的杂原子作为环构成原子，
(f)C1-6烷基磺酰基，
(g)C6-14芳基磺酰基，和
(h)C1-6烷硫基，
(2)C3-10环烷基，或
(3)C6-14芳基；
RA4是氢原子；
RA5是-(CH2)3-COORA11或-NRA6-(CH2)2-COORA11，
其中RA6是氢原子或甲基，RA11是氢原子，甲基或乙基。
2.权利要求1的化合物或其盐，其中
式(IA)是下式
Figure FSB00001095511100041
3.3-{[(4-{[环己基(3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲基]氨基}苯基)羰基](甲基)氨基}丙酸或其盐。
4.3-{[(6-{[环己基(5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲基]氨基}吡啶-3-基)羰基](甲基)氨基}丙酸或其盐。
5.3-{[(4-{[2-乙基-1-(5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)丁基]氨基}苯基)羰基](甲基)氨基}丙酸或其盐。
6.3-[{[4-({1-[5-(环丙基甲氧基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基]-2-甲基丙基}氨基)苯基]羰基}(甲基)氨基]丙酸或其盐。
7.3-[{[4-({环己基[3-甲基-5-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)-1-苯并呋喃-2-基]甲基}氨基)苯基]羰基}(甲基)氨基]丙酸或其盐。
8.药物，其包含权利要求1的化合物或其盐。
9.权利要求8的药物，其是高血糖素拮抗剂。
10.权利要求8的药物，其是抑制糖产生的药物。
11.权利要求8的药物，其是预防或治疗糖尿病的药物。
12.权利要求1的化合物或其盐在制备抑制糖产生的药物中的用途。
13.权利要求1的化合物或其盐在制备预防或治疗糖尿病的药物中的用途。
14.3-{[(5-{[环己基(5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲基]氨基}吡啶-2-基)羰基](甲基)氨基}丙酸或其盐。
15.3-{[(4-{[环戊基(5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲基]氨基}苯基)羰基](甲基)氨基}丙酸或其盐。
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