BR112012032579B1 - uso de linagliptina e composição farmacêutica compreendendo linagliptina e insulina basal de longa duração - Google Patents

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Abstract

TERAPIA DE DIABETES. A presente invenção refere-se a métodos para tratamento e/ou prevenção de doenças metabólicas compreendendo a administração combinada de um inibidor de DPP-4 e uma insulina de longa duração. A invenção refere-se ainda a um inibidor de DPP-4 para uso subcutâneo ou transdérmico.

Description

A presente invenção refere-se a métodos para tratamento e/ou prevenção de doenças metabólicas, especialmente diabetes mellitus tipo 2 e/ou condições relacionadas a esta (por exemplo, complicações diabéticas) compreendendo administração combinada de insulina de longa duração (tal como, por exemplo, insulina glargina ou insulina detemir) e um certo inibidor de DPP-4, a composições farmacêuticas e combinações que compreendem tais componentes ativos, e para certos usos terapêuticos dos mesmos.
Além disso, a presente invenção refere-se a um método para melhoria do controle glicêmico e/ou prevenção, reduzindo o risco, reduzindo a progressão, retardando o início ou tratamento das complicações do diabetes mellitus, tais como doenças micro- e macrovasculares (por exemplo, nefropatia diabética, retinopatia ou neuropatia, ou complicações cérebro- ou cardiovasculares, tais como, por exemplo, enfarte miocárdico, derrame ou morte vascular ou hospitalização), em um paciente em necessidade do mesmo (paciente de diabetes tipo 1, LADA ou, particularmente, diabetes tipo 2) compreendendo administração combinada (por exemplo, separada, simultânea ou sequencial) de uma insulina de longa duração (tal como, por exemplo, insulina glargina ou insulina detemir) e um certo inibidor de DPP-4.
Além disso, a presente invenção refere-se a um certo inibidor de DPP-4 para uso terapêutico subcutâneo ou transdérmico (sistêmico), particularmente em tratamento e/ou prevenção das doenças metabólicas descritas neste pedido.
Além disso, a presente invenção refere-se a um certo inibidor de DPP-4 para administração subcutânea (particularmente para injeção subcutânea), por exemplo, uma vez por dia, um a outro dia, três vezes por semana, duas vezes por semana ou uma vez por semana, preferencialmente menos do que uma vez por dia.
Além disso, a presente invenção refere-se a um certo inibidor de DPP-4 para administração transdérmica, por exemplo, uma vez por dia, dias alternados, três vezes por semana, duas vezes por semana ou uma vez por semana, preferencialmente menos do que uma vez por dia.
Além disso, a presente invenção refere-se a um dispositivo de entrega parenteral (preferencialmente subcutâneo), preferencialmente um dispositivo de injeção subcutânea, que pode ser corn ou sem agulha (por exemplo, um injetor caneta baseado em agulha ou um injetor a jato/sem agulha), contendo insulina de longa duração e um certo inibidor de DPP-4 e, opcionalmente, um ou mais veículos e/ou diluentes farmaceuticamente acei-táveis.
Além disso, a presente invenção refere-se a um dispositivo de entrega transdérmica (por exemplo, um adesivo ou gel transdérmico) con-tendo insulina de longa duração e um certo inibidor de DPP-4 e, opcional-mente, um ou mais veículos e/ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis.
Além disso, a presente invenção refere-se aos inibidores de DPP-4 e/ou insulina de longa duração, cada um como definido neste pedido, para uso nas terapias de combinação como descrito neste pedido.
Diabetes mellitus tipo 2 é uma doença crônica e progressiva co-mum que resulta de uma patofisiologia complexa envolvendo os efeitos en- dócrinos duais de resistência à insulina e secreção prejudicada de insulina com a consequência de que não satisfaz as demandas necessárias de ma-nutenção dos níveis de glicose plasmática na faixa normal. Isto leva à hiper- glicemia crônica e suas complicações micro- e macrovasculares ou danos crônicos associados, tais como por exemplo, nefropatia diabética, retinopatia ou neuropatia, ou complicações macrovasculares (por exemplo, cardio- ou cerebrovascular). O componente de doença vascular desempenha um papel significante, mas não é o único fator no espectro de distúrbios associados a diabetes. A alta frequência de complicações leva a uma redução significante da expectativa de vida. O diabetes é atualmente a causa mais frequente da perda de visão de início adulto, falência renal e amputação no Mundo Industrializado por causa das complicações induzidas por diabetes e associadas com um aumento de dois a cinco de vezes no risco de doença cardiovascular.
O tratamento de diabetes tipo 2 tipicamente começa com dieta e exercício, seguido por monoterapia antidiabética oral, e embora a monotera- pia convencional possa controlar inicialmente a glicose sanguínea em alguns pacientes, entretanto está associada com uma alta taxa de falência secundá-ria. As limitações da terapia de agente único para manter o controle glicêmi- co podem ser superadas, pelo menos em alguns pacientes, e por um período de tempo limitado combinando múltiplos fármacos para alcançar reduções de glicose sanguínea que não podem ser sustentadas durante a terapia de longo prazo com agentes únicos. Os dados disponíveis suportam a conclusão que na maioria dos pacientes com monoterapia corrente para diabetes tipo 2 falhará e o tratamento com múltiplos fármacos será necessário. Mas, já que diabetes tipo 2 é uma doença progressiva, até pacientes com boas respostas iniciais à terapia de combinação convencional requererão consequentemente um aumento da dosagem ou tratamento adicional com insulina porque o nível de glicose sanguínea é muito difícil de manter estável por um período longo de tempo. Embora a terapia de combinação existente tenha potencial para aumentar o controle glicêmico, não é sem limitações (especialmente quanto à eficácia de longo prazo). Além disso, terapias tradicionais podem mostrar um risco aumentado de efeitos colaterais, tais como hipoglicemia ou ganho de peso, que pode comprometer sua eficácia e aceitabilidade.
Dessa forma, para muitos pacientes, estas terapias de fármaco existentes resultam em deterioração progressiva no controle metabólico a- pesar do tratamento e não controlam suficientemente o status metabólico especialmente durante longo prazo e dessa forma não conseguem alcançar e manter o controle glicêmico em diabetes tipo 2 de estágio avançado ou último, incluindo diabetes com controle glicêmico inadequado apesar da me-dicação antidiabética oral ou não oral convencional.
Por isso, embora o tratamento intensivo da hiperglicemia possa reduzir a incidência de danos crônicos, muitos pacientes com diabetes tipo 2 permanecem inadequadamente tratados, em parte por causa de limitações em eficácia de longo prazo, tolerabilidade e desconforto de dosagem das terapias anti-hiperglicêmicas convencionais.
Esta alta incidência da falência terapêutica é um contribuidor principal à alta taxa de complicações associadas à hiperglicemia de longo prazo ou danos crônicos (incluindo complicações micro- e macrovasculares, tais como, por exemplo, nefropatia diabética, retinopatia ou neuropatia, ou complicações cérebro- ou cardiovasculares, tais como, por exemplo, enfarte miocárdico, derrame ou morte) em pacientes com diabetes tipo 2.
Fármacos antidiabéticos orais convencionalmente usados em te-rapia (tais como, por exemplo, terapia de combinação de primeira ou segunda linha, e/ou mono- ou (inicial ou complementar)) incluem, sem ser restringidos a estes, metformina, sulfonilureias, tiazolidinadionas, glinidas e inibidores de a-glicosidase.
Fármacos antidiabéticos não orais (tipicamente injetados) con-vencionalmente usados em terapia (tais como, por exemplo, terapia de com-binação de primeira ou segunda linha, e/ou mono- ou (inicial ou complemen-tar)) incluem, sem ser restringidos a estes, GLP-1 ou análogos de GLP-1, e insulina ou análogos de insulina.
Entretanto, o uso deste antidiabético ou agentes anti-hiperglicê- micos convencionais pode estar associado a vários efeitos adversos. Por exemplo, a metformina pode estar associada com acidose lática ou efeitos colaterais gastrointestinais; sulfonilureias, glinidas e insulina ou análogos de insulina podem estar associados com ganho de peso e hipoglicemia; tiazoli- dinodionas podem estar associadas com edema, fenda óssea, ganho de pe-so e falência cardíaca / efeitos cardíacos; e bloqueadores de alfa-glicosidase e GLP-1 ou análogos de GLP-1 podem estar associados a efeitos adversos gastrointestinais (por exemplo, dispepsia, flatulência ou diarreia, ou náusea ou vômito).
Por isso, permanece uma necessidade na técnica de fornecer te-rapias antidiabéticas eficazes, seguras e toleráveis.
Além disso, dentro da terapia de diabetes tipo 2, é uma necessi-dade para o tratamento da condição efetivamente, evitando as complicações inerentes à condição, e retardando a progressão da doença.
Além disso, dentro da terapia de diabetes tipo 2, está uma ne-cessidade de melhoras sustentadas no fenótipo diabético, controle glicêmico e/ou metabólico, e/oii perfil de glicose (sangue) (preferencialmente durante o longo prazo e/ou durante o tratamento crônico).
Além disso, permanece uma necessidade de que os tratamentos antidiabéticos não somente previnam as complicações de longo prazo muitas vezes encontradas em estágios avançados do diabetes, mas também são uma opção terapêutica naqueles pacientes de diabetes que se desen-volveram ou estão em risco de complicações de desenvolvimento, tal como insuficiência renal.
Além disso, permanece uma necessidade de fornecer prevenção ou redução do risco de efeitos adversos associados com terapias antidiabé- ticas convencionais.
A enzima DPP-4 (dipeptidil peptidase IV) também conhecida como CD26 é uma serina protease conhecida por levar à clivagem de um dipeptídeo da extremidade N-terminal de diversas proteínas tendo em sua extremidade N-terminal um resíduo prolina ou alanina. Devido a esta propriedade, os inibidores de DPP-4 interferem no nível plasmático de peptídeos bioativos incluindo o peptídeo GLP-1 e são considerados ser fármacos promissores para o tratamento de diabetes mellitus.
Por exemplo, os inibidores de DPP-4 e seus usos são descritos nos WO 2002/068420, WO 2004/018467, WO 2004/018468, WO 2004/018469, WO 2004/041820, WO 2004/046148, WO 2005/051950, WO 2005/082906, WO 2005/063750, WO 2005/085246, WO 2006/027204, WO 2006/029769, W02007/014886; WO 2004/050658, WO 2004/111051, WO 2005/058901, WO 2005/097798; WO 2006/068163, WO 2007/071738, WO 2008/017670; WO 2007/128721, WO 2007/128724, WO 2007/128761, ou WO 2009/121945.
A insulina de longa duração dentro do significado desta invenção refere-se a uma formulação de insulina ou análogo de insulina que normal-mente começa a funcionar dentro de aproximadamente 1 a 6 horas e é nor-malmente eficaz durante até 24 horas ou mais (por exemplo, até 36 horas). A insulina de longa duração normalmente fornece um nível contínuo da ativi-dade de insulina (durante até 24 a 36 horas) e normalmente opera em uma força máxima (com o perfil de ação plano) após aproximadamente 8 a 12 horas, às vezes mais. A insulina de longa duração é normalmente adminis-trada de manhã ou antes de dormir. Exemplos da insulina de longa duração podem incluir, mas não são limitados a, insulina glargina, insulina detemir ou insulina degludec, que são análogos de insulina, e insulina ultralenta, que é a insulina humana regular formulada para absorção lenta. A insulina de longa duração é ajustada para fornecer os requerimentos de insulina basais, ao contrário dos prandiais (por exemplo, para controlar a hiperglicemia). A insu-lina de longa duração pode ser tipicamente administrada variando de duas vezes ou uma vez por dia, três vezes por semana até uma vez por semana (insulina de longa duração extrema). A via de administração de insulina pode incluir, sem ser limitada, entrega invasiva (tal como, por exemplo, através da via parenteral, preferencialmente através da injeção subcutânea) ou entrega não invasiva (tal como, por exemplo, via oral, bocal/sublingual, pulmonar, intranasal ou transdérmica (por exemplo, via iontoforese, sonoforese ou veí-culos vesiculares)), com insulina de longa duração subcutaneamente injetá-vel sendo preferencial.
Em uma modalidade, a insulina de longa duração desta invenção refere-se a qualquer insulina basal conhecida na técnica, preferencialmente tendo um perfil de liberação basal. Um perfil de liberação basal refere- se à cinética, quantidade e taxa de liberação da insulina ou análogo de insulina da formulação na circulação sistêmica de um paciente. Em um gráfico dos níveis de insulina plasmáticos médios do paciente dentro de algum tempo, um perfil de liberação basal tipicamente tem um pico mínimo (muitas vezes referido como "um perfil sem pico" ou "perfil plano") e lentamente e continuamente libera insulina por um período de tempo prolongado.
Em uma modalidade adicional, a insulina de longa duração é um derivado acilado da insulina humana. Derivados de insulina acilados podem ser tais em que um grupo lipofílico é ligado ao resíduo lisina na posição B29. Um produto comercial é Levemir® compreendendo insulina humana l_ysB29 (Nε-tetradecanoil) des(B30) (cf. insulina detemir). Outro exemplo é insulina humana NεB29-(Nα-(w-carboxipentadecanoyl)-L-Y-glutamil) des (B30) (cf. in- sulina degludec).
Em uma modalidade adicional, a insulina de longa duração é tal que compreende aminoácidos carregados positivamente, tais como Arg liga-do à extremidade C-terminal da cadeia B. Um produto comercial é Lantus® compreendendo insulina humana Gly^21, ArgB31, ArgB32 (cf. insulina glargina).
A insulina glargina (vendido como LANTUS® por Sanofi-Aventis) é aprovada e vendida para administração subcutânea uma vez por dia. A insulina glargina fornece atividade de redução de glicose relativamente cons-tante durante um período de 24 horas e pode ser administrada a qualquer tempo durante o dia contanto que seja administrada ao mesmo tempo a cada dia.
A insulina detemir (vendido como LEVEMIR® por Novo Nordisk) é aprovada e vendida para administração subcutânea duas vezes por dia ou uma vez por dia, preferencialmente com a refeição noturna ou na hora de dormir.
A insulina degludec (NN1250) é uma insulina de ultralonga atua-ção neutra solúvel com uma duração de ação de mais de 24 horas. Degludec tem um perfil de ação muito plano, predizível e liso. É destinado à admi-nistração subcutânea uma vez por dia ou menos (por exemplo, três vezes por semana).
Além disso, exemplos adicionais da insulina de longa duração podem incluir, sem ser limitados a, - insulina lispro PEGilada com derivados de poli(etilenoglicol) de alto peso molecular sobretudo como descrito no WO 2009/152128 (a descri-ção do qual é incorporada neste pedido), tal como, por exemplo, composto lispro da insulina PEGuilada de fórmula P-[(A)-(B)], ou um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo, em que A é a cadeia A da insulina lispro, B é a cadeia B da insulina lispro, e P é um PEG tendo um peso molecular na faixa de aproximadamente 17,5 kDa a aproximadamente 40 kDa, e em que A e B são apropriadamente interligados e P é ligado através de uma ligação cova- lente de uretana ao grupo epsilon-amino da lisina na posição 28 de B; - insulina glargina amidada especialmente na forma de insulina humana Gly^1, ArgB31, ArgB32-NH2 (insulina glargina amida, isto é, o C-ter- minal da cadeia B da insulina glargina é amidado) como descrito no WO 2008/006496 ou WO 2008/006496 (as revelações dos quais são incorporadas neste pedido);. - insulina humana l_ysB29 (Nε-litocolil-Y-Glu)des(B30) ou insulina humana NεB29-α)-carboxipentadecanoil-y-amino-butanoil des (B30); ou - análogos de insulina amidada como descritos no WO 2009/087082 (a descrição do qual é incorporada neste pedido), especialmente um selecionado da reivindicação 14, ou no WO 2009/087081 (a descrição do qual é incorporada neste pedido), especialmente um selecionado da reivindicação 16.
Os análogos de insulina de longa duração são tipicamente dados como terapia antidiabética básica para pacientes com diabetes tipo 2, diabetes tipo 1 ou diabetes autoimune latente com início em adultos (LADA) para controlar o açúcar do sangue quando nenhuma ingestão de alimento ocorre. Como acima mencionado, este tipo da insulina fornece um nível con-tínuo de atividade de insulina durante até 36 horas. A insulina de longa dura-ção opera em força máxima após aproximadamente 8 a 12 horas. Por causa de suas vantagens, acredita-se que o tratamento com estes análogos de insulina pode levar a um efeito benéfico, por exemplo, menos hipoglicemia, menos ganho de peso ou um melhor controle metabólico que possivelmente resulta em menos últimas complicações diabéticas, tais como problemas com olhos, rins ou pés e enfarte miocárdico, derrame ou morte. Os inibidores de DPP-4 são um grupo diverso de antidiabéticos, que entretanto também trabalham via mecanismos de aumento de insulina e limitados em células β ainda em funcionamento para provocar a secreção de insulina endógena. Os inibidores de DPP-4 reduzem os níveis de glucagon e reduzem picos de gli-cose pós-prandiais durante a ingestão de alimento através do aumento de GLP-1 e mecanismos subsequentes. A combinação destes dois princípios é mesmo uma abordagem favorável no controle de níveis de glicose eficaz em jejum e pós-prandiais. Também, pelos modos complementares de ação me-lhorou a tolerância à glicose, melhorou o status metabólico (glicêmico) e/ou eficácia sustentável pode ser alcançada e/ou mantida durante um tempo mais longo. Linagliptina é o único inibidor de DPP-4 que demonstra um perfil farmacocinético superior (por exemplo, meia-vida até 72 h, ligação reversível estequiométrica à proteína DPP-4) para ser potencialmente administrado uma vez por dia, dias alternados ou ainda mais. Além disso, vários substratos de DPP-4 (por exemplo, SDF-1, BNP) foram mostrados ter aumentado as meias-vidas e ações após inibição de DPP-4 e dessa forma sendo potencialmente de benefício adicional para resultado cardiovascular. A combinação de linagliptina com insulina de acordo com esta invenção dessa forma é considerada reduzir mais as complicações macrovasculares de último estágio.
No monitoramento do tratamento do diabetes mellitus, o valor de HbA1c, produto de uma glicação não enzimática da cadeia B da hemoglobina, tem importância excepcional. Como sua formação depende essencialmente do nível de açúcar do sangue e a vida útil dos eritrócitos, HbA1c no tocante de uma "memória de açúcar sanguíneo" reflete o nível de açúcar sanguíneo médio das 4-12 semanas precedentes. Os pacientes diabéticos cujo nível de HbA1c foi bem controlado durante um longo tempo pelo tratamento de diabetes mais intensivo (isto é, <6,5% da hemoglobina total na amostra) são significativamente melhor protegidos da microangiopatia diabética. Os tratamentos disponíveis do diabetes podem fornecer ao diabético uma melhora média no seu nível de HbA1c da ordem de 1,0 - 1,5%. Esta redução do nível de HbA1C não é suficiente em todos os diabéticos para trazê-los na faixa alvo desejada de <7,0%, preferencialmente <6,5% e mais preferencialmente HbA1c < 6%.
Dentro do significado desta invenção, o controle glicêmico ina-dequado ou insuficiente significa em particular uma condição em que os pa-cientes mostram valores de HbA1c acima de 6,5%, em particular acima de 7,0%, ainda mais preferencialmente acima de 7,5%, especialmente acima de 8%. Uma modalidade de pacientes com controle glicêmico inadequado ou insuficiente inclui, sem ser limitada a, pacientes tendo um valor de HbA1c de 7,5 a 10% (ou, em outra modalidade, de 7,5 a 11%). Uma submodalidade especial de pacientes inadequadamente controlados refere-se a pacientes com controle glicêmico ruim incluindo, sem ser limitada, os pacientes que têm um HbA1c valorizam 9% >.
Dentro do controle glicêmico, além da melhora do nível de HbA1c, outras metas terapêuticas recomendadas para pacientes com diabetes mellitus tipo 2 estão melhora dos níveis da glicose plasmática em jejum (FPG) e da glicose plasmática pós-prandial (PPG) a normais ou próximo de normais enquanto possível. Faixas alvo desejadas recomendadas de glicose plasmática pré-prandial (jejum) são 70-130 mg/dL (ou 90-130 mg/dL) ou <110 mg/dL, e de glicose plasmática pós-prandial de duas horas são <180 mg/dL ou <140 mg/dL.
Em uma modalidade, os pacientes de diabetes dentro do signifi-cado desta invenção podem incluir pacientes que não foram anteriormente tratados com um fármaco antidiabético (pacientes fármaco-puro). Dessa forma, em uma modalidade, as terapias descritas neste pedido podem ser usadas em pacientes puros. Em outra modalidade, os pacientes de diabetes dentro do significado desta invenção podem incluir pacientes com diabetes mellitus de estágio avançado ou último tipo 2 (incluindo pacientes com insu-ficiência à terapia antidiabética convencional), tal como, por exemplo, paci-entes com o controle glicêmico inadequado em um, dois ou mais fármacos antidiabéticos orais e/ou não orais convencionais como definidos neste pedi-do, tal como, por exemplo, pacientes com controle glicêmico insuficiente a- pesar (da mono-)terapia com metformina, uma tiazolidinodiona (particular-mente pioglitazona), uma sulfonilureia, um glinida, GLP-1 ou análogo de GLP-1, insulina ou análogo de insulina, ou um inibidor de a-glicosidase, ou apesar de terapia de combinação dual com metformina/sulfonilureia, met- formina/tiazolidinodiona (particularmente pioglitazona), inibidor de sulfonilu- reia/a-glicosidase, pioglitazona/sulfonilureia, metformina/insulina, pioglitazo- na/insulina ou sulfonilureia/insulina. Dessa forma, em uma modalidade, as terapias descritas neste pedido podem ser usadas em pacientes experimen-tados com terapia, por exemplo, com medicação antidiabética convencional oral e/ou não oral mono ou de combinação dual ou tripla como mencionado neste pedido.
Uma modalidade adicional de pacientes diabéticos dentro do significado desta invenção refere-se a pacientes inelegíveis para a terapia de metformina incluindo - pacientes para quem a terapia de metformina é contrai nd içada, por exemplo, pacientes tendo uma ou mais contraindicações contra terapia de metformina de acordo com o marcador, tal como, por exemplo, pacientes com pelo menos uma contraindicação selecionada a partir de: doença renal, insuficiência renal ou disfunção renal (por exemplo, como especificado por informação do produto metformina localmente aprovada),desidratação, falência cardíaca congestiva instável ou aguda, acidose metabólica aguda ou crônica, e intolerância à galactose hereditária; e - pacientes sofrendo de um ou mais efeitos colaterais intoleráveis atribuídos à metformina, particularmente efeitos colaterais gastrointestinais associados à metformina, tais como, por exemplo, pacientes sofrendo de pelo menos um efeito colateral gastrointestinal selecionado a partir de: náusea, vômito, diarreia, gases intestinais, e desconforto abdominal severo.
Uma modalidade adicional dos pacientes de diabetes que podem ser passíveis às terapias desta invenção podem incluir, sem ser limitada, aqueles pacientes de diabetes para quem a terapia normal de metformina não é apropriada, tal como, por exemplo, aqueles pacientes de diabetes que precisam da terapia de metformina de dose reduzida devido à tolerabili- dade reduzida, intolerabilidade ou contraindicação à metformina ou devido à função renal (suavemente) prejudicada/reduzida (incluindo pacientes idosos, tal como, por exemplo, â 60-65 anos).
Uma modalidade adicional de pacientes diabéticos dentro do significado desta invenção refere-se a pacientes tendo doença renal, disfunção renal, ou insuficiência ou prejuízo da função renal (incluindo insuficiência renal branda, moderada e severa), por exemplo, como sugerido por níveis de creatinina sérica elevados (por exemplo, níveis de creatinina sérica acima do limite superior dos normais para sua idade, por exemplo, £ 130 - 150 μmol/l, ou £ 1,5 mg/dl (> 136 μmol/l) em homens e > 1,4 mg/dl (£ 124 μmol/l) em mulheres) ou depuração de creatinina anormal (por exemplo, taxa de filtração glomerular (GFR) <30-60 ml/min).
Neste contexto, para exemplo mais detalhado, a insuficiência renal branda pode ser por exemplo, sugerida por uma depuração de creatinina de 50-80 ml/min (aproximadamente correspondente a níveis de creatina sérica de 1,7 mg/dL em homens e £ 1,5 mg/dL em mulheres); insuficiência renal moderada pode ser, por exemplo, sugerida por uma depuração de creatinina de 30-50 ml/min (aproximadamente correspondente a níveis de creatinina sérica de > 1,7 a £ 3,0 mg/dL em homens e > 1,5 a < 2,5 mg/dL em mulheres); e insuficiência renal severa pode ser por exemplo, sugerida por uma depuração de creatinina de <30 ml/min (aproximadamente correspondente a níveis de creatinina sérica de> 3,0 mg/dL em homens e > 2,5 mg/dL em mulheres). Os pacientes com doença renal em estágio final requerem diálise (por exemplo, hemodiálise ou diálise peritoneal).
Para outro exemplo mais detalhado, pacientes com doença renal, disfunção renal ou insuficiência renal incluem pacientes com insuficiência ou prejuízo renal crônicos, que podem ser estratificados de acordo com a taxa de filtração glomerular (GFR, ml/min/1,73m2) em 5 estágios de doença: estágio 1 caracterizado pela GFR normal £ 90 mais albuminúria persistente ou mais doença renal estrutural ou hereditária conhecida; estágio 2 caracterizado por redução branda da GFR (GFR 60-89) descrição de insuficiência renal brando; o estágio 3 caracterizado por redução moderada dGFR (GFR 30-59) descrevendo insuficiência renal moderada; estágio 4 caracterizado por redução severa da GFR (GFR 15-29) descrevendo insuficiência renal severa; e estágio 5 terminal caracterizado por necessidade de diálise ou GFR <15 descrevendo falência renal estabelecida (doença renal em estágio final, ESRD).
Uma modalidade adicional de pacientes diabéticos dentro do significado desta invenção refere-se a pacientes com diabetes tipo 2 com ou em risco de desenvolver complicações renais, tais como nefropatia diabética (incluindo insuficiência renal crônica e progressiva, albuminúria, proteinúria, retenção de fluidos no corpo (edema) e/ou hipertensão).
Em uma modalidade adicional, os pacientes dentro da presente invenção podem incluir pacientes de diabetes tipo 1, LADA ou, particular-mente, diabetes tipo 2, com ou sem obesidade ou sobrepeso.
Dentro dos limites da presente invenção foi descoberto agora que certos inibidores de DPP-4 como definidos neste pedido bem como combinações farmacêuticas, composições ou usos combinados de acordo com esta invenção destes inibidores de DPP-4 e insulina de longa duração (tal como, por exemplo, insulina glargina, insulina detemir ou insulina deglu- dec) como definidos neste pedido têm propriedades, que os tornam adequa-dos para os fins desta invenção e/ou para cumprir uma ou mais das neces-sidades acima.
A presente invenção, dessa forma, refere-se a uma combinação compreendendo um certo inibidor de DPP-4 (particularmente B11356) e uma insulina de longa duração (tal como, por exemplo, insulina glargina, insulina detemir ou insulina degludec), cada um como definido neste pedido, particu-larmente para uso simultâneo, separado ou sequencial nas terapias descritas neste pedido.
A presente invenção refere-se ainda a um certo inibidor de DPP- 4 (particularmente BI 1356) em combinação com uma insulina de longa duração (tal como, por exemplo, insulina glargina, insulina detemir ou insulina degludec), cada um como definido neste pedido, para uso nas terapias des-critas neste pedido.
A presente invenção ainda refere-se a um método para tratamento e/ou prevenção de doenças metabólicas, especialmente diabetes mellitus tipo 2 e/ou condições relacionadas a esta (por exemplo, complicações diabéticas) compreendendo a administração combinada (por exemplo, simultânea, separada ou sequencial) de uma quantidade eficaz de uma insu-lina de longa duração (tal como, por exemplo, insulina glargina, insulina de- temir ou insulina degludec) como definido neste pedido e de uma quantidade eficaz de um inibidor de DPP-4 como definido neste pedido ao paciente (par-ticularmente paciente humano) em necessidade do mesmo, tal como, por exemplo, um paciente como descrito neste pedido.
A presente invenção refere-se ainda a pelo menos um dos se-guintes métodos: - prevenção, redução da progressão, retardo ou tratamento de um distúrbio ou doença metabólicos, tal como, por exemplo, diabetes mellitus tipo 1, diabetes mellitus tipo 2, tolerância prejudicada à glicose (IGT), glicose sanguínea prejudicada em jejum (IFG), hiperglicemia, hiperglicemia pós-prandial, hiperglicemia pós-absortiva, sobrepeso, obesidade, dislipide- mia, hiperlipidemia, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, hipertensão, aterosclerose, disfunção endotelial, osteoporose, inflamação sistêmica crôni-ca, doença hepática gordurosa não alcoólica (NAFLD), retinopatia, neuropa- tia, nefropatia, síndrome de ovário policístico e/ou síndrome metabólica; - melhoria e/ou manutenção de controle glicêmico e/ou para re-dução da glicose plasmática em jejum, da glicose plasmática pós-prandial, da glicose plasmática pós-absortiva e/ou da hemoglobina glicosilada HbA1c; - prevenção, redução de velocidade, retardo ou reversão de pro-gressão do pré-diabetes, tolerância prejudicada à glicose (IGT), glicose san-guínea prejudicada em jejum (IFG), resistência à insulina e/ou da síndrome metabólica para diabetes mellitus tipo 2; - prevenção, redução do risco, redução de velocidade da pro-gressão, retardo ou tratamento de complicações de diabetes mellitus tais como doenças micro- e macrovasculares, tais como nefropatia, micro- ou macroalbuminúria, proteinúria, retinopatia, cataratas, neuropatia, prejuízo de aprendizagem ou memória, distúrbios neurogenerativos ou cognitivos, doen-ças cardio- ou cerebrovasculares, isquemia de tecido, pé diabético ou ulcus, aterosclerose, hipertensão, disfunção endotelial, enfarte miocárdico, síndro-me coronária aguda, angina pectoris instável, angina pectoris estável, doen- ça oclusiva arterial periférica, cardiomiopatia, falência cardíaca, distúrbios de ritmo cardíaco, restenose vascular, e/ou derrame; - redução de peso corporal e/ou gordura corporal e/ou gordura hepática e/ou gordura intramiocelular ou prevenção de um aumento em peso 5 corporal e/ou gordura corporal e/ou gordura hepática e/ou gordura intramiocelular ou facilitação de uma redução de peso corporal e/ou gordura corporal e/ou gordura hepática e/ou gordura intramiocelular; - prevenção, redução de velocidade, retardo ou tratamento da degeneração de células beta pancreáticas e/ou o declínio da funcionalidade 10 de células beta pancreáticas e/ou para melhoria, conservação e/ou restauração da funcionalidade de células beta pancreáticas e/ou estímulo e/ou restauração ou proteção da funcionalidade de secreção de insulina pancreá- tica; - prevenção, redução de velocidade, retardo ou tratamento de 15 doença hepática gordurosa não alcoólica (NAFLD) incluindo esteatose hepática, esteato-hepatite não alcoólica (NASH) e/ou fibrose hepática (tal como, por exemplo, prevenção, redução de velocidade da progressão, retardo, atenuação, tratamento ou reversão de esteatose hepática, inflamação (hepática) e/ou um acúmulo anormal de gordura hepática); - prevenção, redução da velocidade da progressão, retardo ou tratamento de diabetes tipo 2 com falência para terapia antidiabética con-vencional mono ou em combinação; - realização de uma redução da dose da medicação antidiabética convencional necessária para o efeito terapêutico adequado; - redução do risco de efeitos adversos associados à medicação antidiabética convencional (por exemplo, hipoglicemia ou ganho de peso); e/ou - manutenção e/ou melhoria da sensibilidade à insulina e/ou para tratar ou prevenir hiperinsulinemia e/ou resistência à insulina; em um paciente em necessidade do mesmo (tal como, por e-xemplo, um paciente como descrito neste pedido), o dito método compreen-dendo administração combinada (por exemplo, simultânea, separada ou se- quencial) de um inibidor de DPP-4 como definido neste pedido e uma insulina de longa duração como definido neste pedido.
A presente invenção ainda refere-se a um certo inibidor de DPP- 4 (particularmente BI 1356) como definido neste pedido para o uso subcutâneo ou transdérmico nas terapias descritas neste pedido.
A presente invenção refere-se ainda a um método para tratamento e/ou prevenção de doenças metabólicas, especialmente diabetes mellitus tipo 2 e/ou condições relacionadas a esta (por exemplo, complicações diabéticas) compreendendo a administração de uma quantidade eficaz de um inibidor de DPP-4 como definido neste pedido, opcionalmente em combinação com um ou mais agentes terapêuticos como descrito neste pedido, ao paciente (paciente particularmente humano) em necessidade do mesmo (tal como, por exemplo, um paciente como descrito neste pedido), em que a administração do inibidor de DPP-4, e de opcionalmente um ou mais agentes terapêuticos, é por via parenteral, tal como, por exemplo, subcutânea ou transdérmica.
A presente invenção refere-se ainda ao uso de um inibidor de DPP-4 como definido neste pedido para a produção de uma composição farmacêutica para uso subcutâneo no tratamento e/ou prevenção de uma doença, distúrbio ou condição metabólica tal como, por exemplo, descrito neste pedido, especialmente diabetes mellitus tipo 2 e/ou condições relacio-nadas a esta (por exemplo, complicações diabéticas).
A presente invenção refere-se ainda a pelo menos um dos se-guintes métodos: - prevenção, redução da progressão, retardo ou tratamento de um distúrbio ou doença metabólicos, tais como, por exemplo, diabetes mellitus tipo 1, diabetes mellitus tipo 2, tolerância prejudicada à glicose (IGT), glicose sanguínea prejudicada em jejum (IFG), hiperglicemia, hiperglicemia pós-prandial, hiperglicemia pós-absortiva, sobrepeso, obesidade, dislipide- mia, hiperlipidemia, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, hipertensão, aterosclerose, disfunção endotelial, osteoporose, inflamação sistêmica crôni-ca, doença hepática gordurosa não alcoólica (NAFLD), retinopatia, neuropa- tia, nefropatia, síndrome de ovário policístico e/ou síndrome metabólica; - melhoria e/ou manutenção de controle glicêmico e/ou para re-dução da glicose plasmática em jejum, da glicose plasmática pós-prandial, da glicose plasmática pós-absortiva e/ou da hemoglobina glicosilada HbA1c; - prevenção, redução de velocidade, retardo ou reversão de pro-gressão de pré-diabetes, tolerância prejudicada à glicose (IGT), glicose san-guínea prejudicada em jejum (IFG), resistência à insulina e/ou da síndrome metabólica para diabetes mellitus tipo 2; - prevenção, redução do risco, redução de velocidade da pro-gressão, retardo ou tratamento das complicações de diabetes mellitus tais como doenças micro- e macrovasculares, tais como nefropatia, micro- ou macroalbuminúria, proteinúria, retinopatia, cataratas, neuropatia, prejuízo de aprendizagem ou memória, distúrbios neurogenerativos ou cognitivos, doen-ças cardio- ou cerebrovasculares, isquemia de tecido, pé diabético ou ulcus, aterosclerose, hipertensão, disfunção endotelial, enfarte miocárdico, síndro-me coronária aguda, angina pectoris instável, angina pectoris estável, doença oclusiva arterial periférica, cardiomiopatia, falência cardíaca, distúrbios de ritmo de coração, restenose vascular, e/ou derrame; - redução de peso corporal e/ou gordura corporal e/ou gordura hepática e/ou gordura intramiocelular ou prevenção de um aumento em peso corporal e/ou gordura corporal e/ou gordura hepática e/ou gordura intramio-celular ou facilitação de uma redução de peso corporal e/ou gordura corporal e/ou gordura hepática e/ou gordura intramiocelular; - prevenção, redução de velocidade, retardo ou tratamento da degeneração de células beta pancreáticas e/ou declínio da funcionalidade de células beta pancreáticas e/ou para melhoria, conservação e/ou restauração da funcionalidade de células beta pancreáticas e/ou estímulo e/ou res-tauração ou proteção da funcionalidade de secreção de insulina pancreática; - prevenção, redução de velocidade, retardo ou tratamento de doença hepática gordurosa não alcoólica (NAFLD) incluindo esteatose hepá-tica, esteato-hepatite não alcoólica (NASH) e/ou fibrose hepática (tal como, por exemplo, prevenção, redução de velocidade da progressão, retardo, ate nuação, tratamento ou reversão de esteatose hepática, inflamação (hepática) e/ou um acúmulo anormal de gordura hepática); - prevenção, redução de velocidade da progressão, retardo ou tratamento de diabetes tipo 2 com falência para terapia antidiabética con-vencional mono ou em combinação; - realização de uma redução da dose da medicação antidiabética convencional necessária para o efeito terapêutico adequado; - redução do risco de efeitos adversos associados à medicação antidiabética convencional (por exemplo, hipoglicemia ou ganho de peso); e/ou - manutenção e/ou melhoria da sensibilidade à insulina e/ou para tratar ou prevenir hiperinsulinemia e/ou resistência à insulina; em um paciente em necessidade do mesmo (tal como, por e- xemplo, um paciente como descrito neste pedido), o dito método compreen-dendo a administração parenteral, preferencialmente subcutânea ou trans- dérmica, de um inibidor de DPP-4 como definido neste pedido, opcionalmente em combinação com um ou mais agentes terapêuticos como descrito neste pedido.
Além disso, a presente invenção refere-se à combinação de a- cordo com esta invenção compreendendo um inibidor de DPP-4 como defi-nido neste pedido e uma insulina de longa duração como definido neste pe-dido para administração parenteral, particularmente subcutânea ou trans- dérmica, de um ou ambos dos componentes ativos ao paciente em necessi-dade do mesmo.
Além disso, a presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica de acordo com esta invenção compreendendo - m inibidor de DPP-4 como definido neste pedido, uma insulina de longa duração como definido neste pedido, e, opcionalmente, um ou mais veículos e/ou diluentes farmaceu-ticamente aceitáveis, a dita composição sendo para administração subcutânea ao pa-ciente em necessidade da mesma, por exemplo, por injeção.
Além disso, a presente invenção refere-se à combinação de a- cordo com esta invenção compreendendo um inibidor de DPP-4 como defi-nido neste pedido e uma insulina de longa duração como definida neste pe-dido para uso em tratamento e/ou prevenção (incluindo redução de veloci-dade da progressão ou retardo do início) de doenças metabólicas como de-finido neste pedido, particularmente diabetes (especialmente diabetes tipo 2 ou condições relacionadas a esta, incluindo complicações diabéticas), op-cionalmente em combinação com um ou mais agentes terapêuticos como descrito neste pedido.
Além disso, a presente invenção refere-se ao uso de uma com-binação de acordo com esta invenção que compreende um inibidor de DPP- 4 como definido neste pedido e uma insulina de longa duração como definido neste pedido para a produção de um medicamento para uso em um método terapêutico como descrito acima ou a seguir.
Além disso, a presente invenção refere-se a uma combinação de acordo com esta invenção que compreende um inibidor de DPP-4 como de-finido neste pedido e uma insulina de longa duração como definida neste pedido para uso em um método terapêutico como descrito acima ou a seguir.
Além disso, a presente invenção refere-se a um método de tra-tamento e/ou prevenção (incluindo redução de velocidade da progressão ou retardo do início) de uma doença metabólica, particularmente diabetes (es-pecialmente diabetes tipo 2) ou condições relacionadas a esta, incluindo complicações diabéticas, compreendendo administração ao paciente em necessidade do mesmo (tal como, por exemplo, um paciente como descrito neste pedido) de uma combinação de acordo com esta invenção compreen-dendo um inibidor de DPP-4 como definido neste pedido e uma insulina de longa duração como definido neste pedido.
Além disso, a presente invenção refere-se a um inibidor de DPP- 4 como definido neste pedido para uso em um método como descrito acima ou a seguir, o dito método compreendendo administração do inibidor de DPP-4, opcionalmente combinado com uma ou mais substâncias ativas (por exemplo, que podem selecionadas das mencionadas neste pedido, tal como, por exemplo, metformina ou pioglitazona), em combinação (por exemplo, separadamente, simultaneamente ou sequencialmente) com uma insulina de longa duração como definida neste pedido ao paciente.
Além disso, a presente invenção refere-se a uma insulina de longa duração como definida neste pedido para o uso em um método como descrito acima ou a seguir, o dito método compreendendo administração da insulina de longa duração, opcionalmente combinada com uma ou mais substâncias ativas (por exemplo, que podem ser selecionadas das mencio-nadas neste pedido, tais como, por exemplo, metformina ou pioglitazona), em combinação (por exemplo, separadamente, simultaneamente ou se-quencialmente) com um inibidor de DPP-4 como definido neste pedido ao paciente.
Além disso, a presente invenção refere-se ao uso de um inibidor de DPP-4 como definido neste pedido para a produção de um medicamento para uso em combinação com uma insulina de longa duração como definida neste pedido para tratamento e/ou prevenção (incluindo redução de veloci-dade da progressão ou retardo do início) de doenças metabólicas, particu-larmente diabetes (especialmente diabetes tipo 2) e condições relacionadas a esta, incluindo complicações diabéticas.
Além disso, a presente invenção refere-se ao uso de uma insulina de longa duração como definida neste pedido para a produção de um medicamento para uso em combinação com um inibidor de DPP-4 como de-finido neste pedido para tratamento e/ou prevenção (incluindo redução de velocidade da progressão ou retardo do início) de doenças metabólicas, par-ticularmente diabetes (especialmente diabetes tipo 2) ou condições relacio-nadas a esta, incluindo complicações diabéticas.
Além disso, a presente invenção refere-se ao uso de um inibidor de DPP-4 como definido neste pedido, opcionalmente em combinação com uma ou mais substâncias ativas (tais como, por exemplo, metformina ou pio-glitazona), para a produção de um medicamento para uso em combinação com uma insulina de longa duração como definida neste pedido para trata mento e/ou prevenção (incluindo redução de velocidade da progressão ou retardo do início) de doenças metabólicas, particularmente diabetes (especi-almente diabetes tipo 2) ou condições relacionadas a esta, incluindo compli-cações diabéticas.
Além disso, a presente invenção refere-se a um inibidor de DPP- 4 como definido neste pedido para o uso em um tratamento de combinação de acordo com a invenção em um paciente em necessidade do mesmo (tal como, por exemplo, um paciente como descrito neste pedido).
Além disso, a presente invenção refere-se a uma insulina de longa duração como definido neste pedido para o uso em um tratamento de combinação de acordo com a invenção em um paciente em necessidade do mesmo (tal como, por exemplo, um paciente como descrito neste pedido).
Além disso, a presente invenção refere-se a um inibidor de DPP- 4 como definido neste pedido, opcionalmente em combinação com uma ou mais substâncias ativas (tais como, por exemplo, metformina ou pioglitazo- na), para o uso em um tratamento de combinação de acordo com a invenção em um paciente em necessidade do mesmo.
Além disso, a invenção refere-se a um inibidor de DPP-4 como definido neste pedido para uso em um método como descrito acima ou a seguir, o dito método compreendendo administração do inibidor de DPP-4, opcionalmente em combinação com uma ou mais substâncias ativas (por exemplo, que podem ser selecionadas das mencionadas neste pedido, tais como, por exemplo, metformina ou pioglitazona), ao paciente.
Além disso, a invenção refere-se a um inibidor de DPP-4 como definido neste pedido para uso em um método da prevenção, redução do risco, redução de velocidade da progressão, retardo ou tratamento de ganho de peso associado à terapia com uma insulina de longa duração como defi-nida neste pedido, preferencialmente o dito método compreendendo admi-nistração do inibidor de DPP-4 e insulina de longa duração ao paciente (por exemplo, paciente com diabetes tipo 1, LADA ou, particularmente, diabetes tipo 2, com ou sem obesidade ou sobrepeso).
Além disso, a invenção refere-se a um inibidor de DPP-4 como definido neste pedido para uso em um método da prevenção, redução do risco, redução de velocidade da progressão, retardo ou tratamento de um aumento em peso corporal e/ou gordura corporal e/ou gordura hepática e/ou gordura intramiocelular que pode ser associado à terapia com uma insulina de longa duração como definido neste pedido, preferencialmente o dito método compreendendo administração do inibidor de DPP-4 e insulina de longa duração ao paciente (por exemplo, paciente com diabetes tipo 1, LADA ou, particularmente, diabetes tipo 2, com ou sem obesidade ou sobrepeso).
Além disso, a invenção refere-se a um inibidor de DPP-4 como definido neste pedido para uso em um método de composição de melhoria da gordura corporal e/ou parâmetros de obesidade que podem estar associados à terapia com uma insulina de longa duração como definido neste pedido, preferencialmente o dito método compreendendo administração do inibidor de DPP-4 e insulina de longa duração ao paciente (por exemplo, paciente com diabetes tipo 1, LADA ou, particularmente, diabetes tipo 2, com ou sem obesidade ou sobrepeso).
Além disso, a invenção refere-se a um inibidor de DPP-4 e uma insulina de longa duração cada um como definido neste pedido para uso em um método de melhoria do fenótipo diabético, melhoria do controle glicêmico e/ou metabólico, melhoria do perfil de glicose (sangue) (por exemplo, melhoria do controle dos níveis de glicose sanguínea em jejum e/ou pós-prandiais) e/ou melhoria da supressão de glucagon (por exemplo, em longo prazo e/ou durante o tratamento crônico), preferencialmente o dito método compreen-dendo administração do inibidor de DPP-4 e insulina de longa duração ao paciente (por exemplo, paciente com diabetes tipo 1, LADA ou, particular-mente, diabetes tipo 2, com ou sem obesidade ou sobrepeso).
Além disso, a invenção refere-se a um inibidor de DPP-4 como definido neste pedido para uso em um método de economia ou redução da quantidade da insulina de longa duração como definido neste pedido neces-sário para o tratamento terapêutico eficaz e/ou seguro, o dito método com-preendendo administração do inibidor de DPP-4 e insulina de longa duração ao paciente (por exemplo, paciente com diabetes tipo 1, LADA ou, particu- larmente, diabetes tipo 2, com ou sem obesidade ou sobrepeso).
Além disso, a invenção refere-se a um inibidor de DPP-4 como definido neste pedido para uso em um método terapêutico ou preventivo como descrito neste pedido, o dito uso compreendendo adição do inibidor de DPP-4 à insulina de longa duração como definido neste pedido sozinho ou em combinação com um ou mais fármacos antidiabéticos (por exemplo, se-lecionados a partir de metformina, pioglitazona e uma sulfonilureia), por e- xemplo, para melhorar o controle glicêmico em um paciente (por exemplo, paciente com diabetes tipo 1, LADA ou, particularmente, diabetes tipo 2, com ou sem obesidade ou sobrepeso) que pode ser inadequadamente controlado com insulina somente ou em combinação com um ou mais fármacos antidia-béticos (por exemplo, selecionados a partir de metformina, pioglitazona e uma sulfonilureia).
Além disso, a invenção refere-se a um inibidor de DPP-4 e uma insulina de longa duração cada um como definido neste pedido para uso em um método terapêutico ou preventivo como descrito neste pedido, o dito uso compreendendo adição do inibidor de DPP-4 e da insulina de longa duração a um ou mais fármacos antidiabéticos (por exemplo, selecionados a partir de metformina, pioglitazona e uma sulfonilureia), por exemplo, para melhorar o controle glicêmico em um paciente (por exemplo, paciente com diabetes tipo 1, LADA ou, particularmente, diabetes tipo 2, com ou sem obesidade ou so-brepeso) que pode ser inadequadamente controlado com um ou mais fárma-cos antidiabéticos (por exemplo, selecionados a partir de metformina, piogli-tazona e uma sulfonilureia).
Além disso, a invenção refere-se a uma insulina de longa duração como definida neste pedido para uso em um método terapêutico ou pre-ventivo como descrito neste pedido, o dito uso compreendendo adição de insulina de longa duração a um inibidor de DPP-4 como definido neste pedi-do sozinho ou em combinação com um ou mais fármacos antidiabéticos (por exemplo, selecionados a partir de metformina, pioglitazona e uma sulfonilu-reia), por exemplo, para melhorar o controle glicêmico em um paciente (por exemplo, paciente com diabetes tipo 1, LADA ou, particularmente, diabetes tipo 2, com ou sem obesidade ou sobrepeso) que pode ser inadequadamente controlado com um inibidor de DPP-4 sozinho ou em combinação com um ou mais fármacos antidiabéticos (por exemplo, selecionados a partir de met-formina, pioglitazona e uma sulfonilureia).
Além disso, a invenção refere-se a uma combinação ou compo-sição compreendendo um inibidor de DPP-4 e uma insulina de longa duração cada um como definido neste pedido para uso em tratamento e/ou prevenção como descrito neste pedido, opcionalmente em combinação com um ou mais agentes terapêuticos.
Além disso, a invenção refere-se a um inibidor de DPP-4 como definido neste pedido com ou sem metformina e/ou pioglitazona em combi-nação com uma insulina de longa duração como definido neste pedido para uso terapêutico ou preventivo como descrito neste pedido.
Além disso, a invenção refere-se a um inibidor de DPP-4 como definido neste pedido em combinação com uma insulina de longa duração como definido neste pedido, com ou sem metformina, para uso em um mé-todo de terapia ou profilaxia como descrito neste pedido.
Outros aspectos da presente invenção ficam evidentes para o versado a partir de observações precedentes e posteriores (incluindo os e- xemplos e reivindicações).
Os aspectos da presente invenção, em particular os compostos farmacêuticos, composições, combinações, métodos e usos, referem-se a inibidores de DPP-4 e/ou insulina de longa duração como definidos mais a- cima e a seguir.
Um inibidor de DPP-4 dentro do significado da presente invenção inclui, sem ser limitado a, qualquer um daqueles inibidores de DPP-4 mencionados acima e a seguir, preferencialmente inibidores de DPP-4 oral-mente e/ou subcutaneamente ativos.
Uma modalidade desta invenção refere-se a um inibidor de DPP- 4 para uso no tratamento e/ou prevenção de doenças metabólicas (particu-larmente diabetes mellitus tipo 2) em pacientes com diabetes tipo 2, em que os ditos pacientes que ainda sofrem de doença renal, disfunção renal ou in- suficiência renal, particularmente caracterizadas em que o dito inibidor de DPP-4 é administrado aos ditos pacientes nos mesmos níveis de dose quan-to a pacientes com função renal normal, dessa forma por exemplo, o dito inibidor de DPP-4 não requer ajuste de dosagem para baixo para função renal prejudicada.
Por exemplo, um inibidor de DPP-4 de acordo com esta invenção (especialmente aquele que pode ser ajustado para pacientes com função renal prejudicada) pode ser um inibidor de DPP-4 oral, que e cujos me-tabolites ativos têm preferencialmente uma relativamente ampla janela tera-pêutica (por exemplo, aproximadamente >100 vezes) e/ou, especialmente, isto é, principalmente eliminados via metabolismo hepático ou excreção biliar (preferencialmente sem adição de carga extra para o rim).
Em exemplo mais detalhado, um inibidor de DPP-4 de acordo com esta invenção (especialmente aquele que pode ser ajustado para pacientes com função renal prejudicada) pode ser um inibidor de DPP-4 oralmente administrado, que tem uma janela terapêutica relativamente ampla (por exemplo, >100 vezes) (preferencialmente um perfil de segurança comparável ao placebo) e/ou que cumpre uma ou mais das seguintes propriedades farmacocinéticas (preferencialmente nos seus níveis terapêuticos de dose oral): - O inibidor de DPP-4 é substancialmente ou principalmente ex-cretado através do fígado (por exemplo, >80% ou até >90% da dose oral administrada), e/ou para o qual a excreção renal não representa substancial ou somente uma via de eliminação menor (por exemplo, <10%, preferenci-almente <7%, da dose oral administrada medida, por exemplo, pela seguinte eliminação de uma substância dose oral com carbono radiomarcado (14C)); - O inibidor de DPP-4 é excretado principalmente inalterado como fármaco parental (por exemplo, com uma média de >70%, ou >80%, ou, preferencialmente, 90% da radioatividade excretada na urina e fezes após dosagem oral da substância com carbono radiomarcado (14C)), e/ou que é eliminado em uma extensão não substancial ou somente até uma menor através do metabolismo (por exemplo, <30%, ou <20%, ou, preferencialmen- te, 10%); - O metabólito(s) (principal) do inibidor de DPP-4 é farmacologi- camente inativo. Tal como, por exemplo, o metabólito principal não se liga à enzima-alvo de DPP-4 e, opcionalmente, é rapidamente eliminado em com-paração ao composto parental (por exemplo, com uma meia-vida terminal do metabólito de £ 20 h, ou, preferencialmente, < aproximadamente 16 h, tal como, por exemplo, 15,9 h).
Em uma modalidade, o metabólito (principal) no plasma (que pode ser farmacologicamente inativo) de um inibidor de DPP-4 tendo um substituinte 3-amino-piperidin-1-ila é um derivado onde o grupo amino da porção 3-amino-piperidin-1-ila é substituído por um grupo hidroxila para for-mar a porção 3-hidróxi-piperidin-1-ila (por exemplo, a porção 3-(S)-hidróxi- piperidin-1-ila, que é formada pela inversão da configuração do centro qui- ral).
As propriedades adicionais de um inibidor de DPP-4 de acordo com esta invenção podem ser uma ou mais das seguintes: obtenção rápida do estado permanente (por exemplo, alcançando níveis plasmáticos perma-nentes constantes (> 90% da concentração plasmática permanente constan-te) entre o segundo e o quinto dia de tratamento com níveis terapêuticos de dose oral), pouco acúmulo (por exemplo, com uma proporção de acúmulo médio RA,AUC - 1,4 com níveis terapêuticos de dose oral), e/ou conservação de um efeito de longa duração na inibição de DPP-4, preferencialmente quando usado uma vez por dia (por exemplo, com inibição de DPP-4 quase completa (> 90%) em níveis terapêuticos de dose oral, inibição de >80% ao longo de um intervalo de 24 h após ingestão uma vez por dia da dose oral terapêutica de fármaco), redução significante em 2 h de excursões de glicose sanguínea pós-prandiais em >80% (já no primeiro dia da terapia) a níveis terapêuticos de dose, e quantidade cumulativa do composto parental inalterado excretado na urina no primeiro dia sendo abaixo de 1% da dose administrada e aumentando a não mais de aproximadamente 3-6% no estado permanente.
Dessa forma, por exemplo, um inibidor de DPP-4 de acordo com esta invenção pode ser caracterizado em que o dito inibidor de DPP-4 tem uma via principalmente não renal de excreção, isto é, o dito inibidor de DPP- 4 é excretado a uma extensão não substancial ou somente até uma menor (por exemplo, <10%, preferencialmente <7%, por exemplo, aproximadamente 5%, da dose oral administrada, preferencialmente da dose terapêutica oral) através do rim (medido, por exemplo, pela seguinte eliminação de uma substância dose oral com carbono radiomarcado (14C).
Além disso, um inibidor de DPP-4 de acordo com esta invenção pode ser caracterizado em que o dito inibidor de DPP-4 é excretado subs-tancialmente ou principalmente via o fígado ou fezes (medido, por exemplo, pela seguinte eliminação de um carbono radiomarcado (14C) substância dose oral).
Além disso, um inibidor de DPP-4 de acordo com esta invenção pode ser caracterizado em que o dito inibidor de DPP-4 é excretado princi-palmente inalterado como fármaco parental (por exemplo, com uma média de >70%, ou >80%, ou, preferencialmente, 90% da radioatividade excretada em urina e fezes após dosagem oral da substância com carbono radiomarcado (14C)), o dito inibidor de DPP-4 é eliminado a uma extensão não subs-tancial ou somente até uma menor extensão através do metabolismo, e/ou o metabolite principal do dito inibidor de DPP-4 é farmacologi- camente inativo ou tem uma janela terapêutica relativamente ampla.
Além disso, um inibidor de DPP-4 de acordo com esta invenção pode ser caracterizado em que o dito inibidor de DPP-4 não prejudica signifi-cativamente a função glomerular e/ou tubular de paciente de diabetes tipo 2 com insuficiência renal crônica (por exemplo, insuficiência renal branda, mo-derada ou severa ou doença renal em estágio terminal), e/ou os ditos níveis mínimos do inibidor de DPP-4 no plasma sanguíneo de pacientes de diabetes tipo 2 com insuficiência renal branda ou moderada são comparáveis com os níveis em pacientes com função renal normal, e/ou o dito inibidor de DPP-4 não requer ser ajustado por dose em paciente de diabetes tipo 2 com função renal prejudicada (por exemplo, insuficiência renal branda, moderada ou severa ou doença renal em estágio terminal, preferencialmente apesar do estágio de insuficiência renal).
Além disso, um inibidor de DPP-4 de acordo com esta invenção pode ser caracterizado em que o dito inibidor de DPP-4 fornece sua dose minimamente eficaz naquela dose que resulta na inibição de >50% da atividade DPP-4 no vale (24 h após a última dose) em >80% dos pacientes, e/ou o dito inibidor de DPP-4 fornece sua dose totalmente terapêutica naquela dose que resulta na inibição de >80% da atividade de DPP-4 no vale (24 h após a última dose) em >80% dos pacientes.
Além disso, um inibidor de DPP-4 de acordo com esta invenção pode ser caracterizado em que é adequado para o uso em pacientes com diabetes tipo 2 que estão com insuficiência renal diagnosticada e/ou quem estão em risco de desenvolver complicações renais, por exemplo, pacientes com ou em risco de nefropatia diabética (incluindo insuficiência renal crônica e progressiva, albuminúria, proteinúria, retenção de fluidos no corpo (edema) e/ou hipertensão).
Em uma primeira modalidade (modalidade A), um inibidor de DPP-4 no contexto da presente invenção é qualquer inibidor de DPP-4 da fórmula (I)
Figure img0001
ou fórmula (II)
Figure img0002
ou fórmula (III)
Figure img0003
ou fórmula (IV)
Figure img0004
em que R1 denota ([1,5] naftiridin-2-il)metila, (quinazolin-2-il)metila, (quino- xalin-6-il)metila, (4-metil-quinazolin-2-il)metila, 2-ciano-benzila, (3-ciano- quinolin-2-il)metila, (3-ciano-piridin-2-il)metila, (4-metil-pirimidin-2-il)metila, ou (4,6-dimetil-pirimidin-2-il)metila e R2 denota 3-(R)-amino-piperidin-1-ila, (2- amino-2-metil-propil)-metilamino ou (2-(S)-amino-propil)-metilamino, ou seu sal farmaceuticamente aceitável.
Em uma segunda modalidade (modalidade B), um inibidor de DPP-4 no contexto da presente invenção é um inibidor de DPP-4 selecionado a partir do grupo consistindo de sitagliptina, vildagliptina, saxagliptina, alogliptina, gemigliptina, (2S)-1-{[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etilamino]-acetil}-pirrolidina-2- carbonitrila, (2S)-1-{[1,1 ,-Dimetil-3-(4-piridin-3-il-imidazol-1-il)-propilamino]-acetil}- pirrolidina-2-carbonitrila, (S)-1-((2S,3S,11bS)-2-Amino-9,10-dimetóxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H- pirido[2,1 -a]isoquinolin-3-il)-4-fluorometil-pirrolidin-2-ona, (3,3-Difluoropirrolidin-1-il)-((2S,4S)-4-(4-(pirimidin-2-il)piperazin-1-il)pirrolidin- 2-il) metanona, (1((3S,4S)-4-amino-1-(4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-1,3,5-triazin-2-il)pirrolidin- 3-il)-5,5-difluoropiperidin-2-ona, (2S,4S)-1-{2-[(3S,1 R)-3-(1 h-1,2,4-triazol-1-ilmetil)ciclopentilamino]-acetil}-4- fluoropirrolidina-2-carbonitrila, (R)-2-[6-(3-Amino-piperidin-1 -il)-3-metil-2,4-dioxo-3,4-di-hidro-2H-pirimidin-1- ilmetil]-4-fluoro-benzonitrila, bis-dimetilamida de ácido 5-{(S)-2-[2-((S)-2-Ciano-pirrolidin-1-il)-2-oxo- etilamino]-propil}-5-(1 H-tetrazol-5-il)-10,11 -di-hidro-5H-dibenzo[a,d]ciclo- hepteno-2,8-dicarboxilico, 3-{(2S,4S)-4-[4-(3-metil-1 -fenil-1 h-pirazol-5-il)piperazin-1 -i l]pi rrolid in-2- ilcarbonil} tiazolidina, ácido [(2R)-1-{[(3R)-pirrolidin-3-ilamino] acetil} pirrolidin-2-il]borônico, (2S,4S)-1-[2-[(4-etoxicarbonilbiciclo[2.2.2]oct-1-il)amino]acetil]-4- fluoropirrolidina-2-carbonitrila, 2-({6-[(3R)-3-amino-3-metilpiperidin-1 -il]-1,3-dimetil-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetra- hidro-5H-pirrol[3,2-d]pirimidin-5-il}metil)-4-fluorobenzonitrila, 6-[(3R)-3-amino-piperidin-1-il]-5-(2-cloro-5-fluoro-benzil)-1,3-dimetil-1,5-di- hidro-pirrol[3,2-d]pirimidina-2,4-diona, e {2-[(2-cianopirrolidin-1-il)-2-oxoetilamino]-2-metilpropil}amida de ácido (S)-2- metilpirazol[1,5-a]pirimidina-6-carboxilico, ou seu sal farmaceuticamente aceitável.
Quanto à primeira modalidade (modalidade A), os inibidores de
DPP-4 preferenciais são todos ou quaisquer dos seguintes compostos e seus sais farmaceuticamente aceitáveis: 1-[(4-metil-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(R)-amino- piperidin-1-il)-xantina (comparar com o WO 2004/018468, exemplo 2 (142)):
Figure img0005
1 -[([1,5]naftirid i n-2-il)meti l]-3-metil-7-(2-butin-1 -i l)-8-((/?)-3-am ino-piperid i n-1 - il)-xantina (comparar com o WO 2004/018468, exemplo 2 (252)):
Figure img0006
1 -[(Q u inazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1 -il)-8-((/?)-3-amino-piperidin-1 -il)- xantina (comparar com o WO 2004/018468, exemplo 2 (80)):
Figure img0007
2-((R)-3-Amino-piperidin-1-il)-3-(but-2-inil)-5-(4-metil-quinazolin-2-ilmetil)-3,5- di-hidro-imidazo[4,5-d]piridazin-4-ona (comparar com o WO 2004/050658, 5 exemplo 136):
Figure img0008
1-[(4-metil-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[(2-amino-2-metil- propil)-metilamino]-xantina (comparar com o WO 2006/029769, exemplo 2 (1)):
Figure img0009
1-[(3-Ciano-quinolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-((/?)-3-amino- 10 piperidin-1-il)-xantina (comparar com o WO 2005/085246, exemplo 1 (30)):
Figure img0010
1-(2-Ciano-benzil)-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-((/?)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina (comparar com o WO 2005/085246, exemplo 1 (39)):
Figure img0011
1-[(4-metil-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[(S)-(2-amino-propil)- metilaminoj-xantina (comparar com o WO 2006/029769, exemplo 2 (4)):
Figure img0012
5 1 -[(3-Ciano-piridin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1 -il)-8-((/?)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina (comparar com o WO 2005/085246, exemplo 1 (52)):
Figure img0013
1-[(4-metil-pirimidin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-((/?)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina (comparar com o WO 2005/085246, exemplo 1 (81)):
Figure img0014
1-[(4,6-Dimetil-pirimidin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-((/?)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina (comparar com o WO 2005/085246, exemplo 1 (82)):
Figure img0015
1 -[(Quinoxalin-6-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-14l)4^((/?)-3-amino-piperidin-1 -il)- xantina (comparar com o WO 2005/085246, exemplo 1 (83)):
Figure img0016
Estes inibidores de DPP-4 são distinguidos de inibidores de DPP-4 estruturalmente comparáveis, já que combinam potência excepcional e um efeito de longa duração com propriedades farmacológicas favoráveis, seletividade de receptor e um perfil de efeito colateral favorável ou ocasionam vantagens terapêuticas inesperadas ou melhoras quando combinados com outras substâncias ativas farmacêuticas. Sua preparação é descrita nas publicações mencionadas.
Um inibidor de DPP-4 mais preferencial entre os inibidores de DPP-4 supracitados da modalidade A desta invenção é 1-[(4-metil-quinazo- lin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(7?)-amino-piperidin-1-il)-xantina, par- 15 ticularmente a base livre da mesma (que também é conhecida como linagliptina ou B11356).
Tal como adicionalmente inibidores de DPP-4, os seguintes compostos podem ser mencionados: - Sitagliptina (MK-0431) tendo a fórmula A estrutural abaixo é (3/?)-3-amino-1 -[3-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetra-hidro-5H-[1 ,2,4] triazol[4,3-a] pirazin-7-il]-4-(2,4,5-trifluorofenil)butan-1-ona, também denominada (2/?)-4- oxo-4-[3-(trifluorometil)-5,6-di-hidro[1,2,4]triazol[4,3-a] pirazin-7(8Af)-il]-1 - (2,4,5-trifluorofenil) butan-2-amina,
Figure img0017
Em uma modalidade, sitagliptina está na forma de seu sal di- hidrogenofosfato, isto é, fosfato de sitagliptina. Em uma modalidade adicional, fosfato de sitagliptina está na forma de um anidrato cristalino ou mono- hidrato. Uma classe desta modalidade refere-se ao mono-hidrato de fosfato de sitagliptina. Base livre de sitagliptina e sais farmaceuticamente aceitáveis da mesma são descritos na Patente US No. 6.699.871 e no Exemplo 7 do WO 03/004498. Mono-hidrato de fosfato de sitagliptina cristalino é descrito no WO 2005/003135 e no WO 2007/050485.
Para detalhes, por exemplo, em um processo para produção, formulação ou uso deste composto ou um sal do mesmo, a referência é, dessa forma, feita a estes documentos.
Uma formulação de comprimido de sitagliptina está comercial-mente disponível sob o nome comercial Januvia®. Uma formulação de com-primido da combinação sitagliptina/metformina está comercialmente disponí-vel sob o nome comercial Janumet®. - Vildagliptina (LAF-237) tendo a fórmula estrutural B abaixo é (2S)-{[(3-hidroxiadamantan-1-il)amino]acetil}pirrolidina-2-carbonitrila, também denominada (S)-1 -[(3-h id róxi-1 -adamantil)amino]acetil-2-ciano-pirrolidina,
Figure img0018
Vildagliptina é especificamente descrita na Patente US No. 6.166.063 e no Exemplo 1 de WO 00/34241. Os sais específicos de vildagliptina são descritos no WO 2007/019255. Uma forma cristalina de vildagliptina bem como uma formulação de comprimido vildagliptina é descrita no WO 2006/078593. Vildagliptina pode ser formulada como descrito no WO 00/34241 ou no WO 2005/067976. Uma liberação modificada de formulação de vildagliptina é descrita no WO 2006/135723.
Para detalhes, por exemplo, em um processo para produção, formulação ou uso deste composto ou um sal do mesmo, a referência é, dessa forma, feita a estes documentos.
Espera-se que uma formulação de comprimido de vildagliptina esteja comercialmente disponível sob o nome comercial Galvus®. Uma for-mulação de comprimido para a combinação vildagliptina/metformina está comercialmente disponível sob o nome comercial Eucreas®. - Saxagliptina (BMS-477118) tendo a fórmula estrutural C abaixo é (1S,3S,5S)-2-{(2S)-2-amino-2-(3-hidroxyadamantan-1-il)acetil}-2-azabiciclo[3.1.0] hexano-3-carbonitrila, também denominada (S)-3- hidroxiadamantilglicina-L-c/s-4,5-metanoprolinenitrila,
Figure img0019
Saxagliptina é especificamente descrita na Patente US No. 6.395.767 e no Exemplo 60 do WO 01/68603.
Em uma modalidade, saxagliptina está na forma de seu sal de HCI ou seu sal de monobenzoato como descrito no WO 2004/052850. Em uma modalidade adicional, saxagliptina está na forma da base livre. Em uma modalidade adicional, saxagliptina está na forma de mono-hidrato da base livre como descrito no WO 2004/052850. As formas cristalinas do sal de HCI e da base livre de saxagliptina são descritas no WO 2008/131149. Um processo de preparação de saxagliptina também é descrito no WO 2005/106011 e WO 2005/115982. Saxagliptina pode ser formulada em urn comprimido como descrito no WO 2005/117841.
Para detalhes, por exemplo, em um processo para produção, formulação ou uso deste composto ou um sal do mesmo, a referência é, dessa forma, feita a estes documentos. - Alogliptina (SYR-322) tendo a fórmula estrutural E abaixo é 2- ({6-[(3R)-3-aminopiperidin-1-il]-3-metil-2,4-dioxo-3,4-di-hidro-2H-pirimidin-1- il}meti!) benzonitrila
Figure img0020
A alogliptina é especificamente descrita em US 2005/261271, EP 1586571 e no WO 2005/095381.
Em uma modalidade, a alogliptina está na forma de seu sal de benzoato, seu sal de cloridrato ou seu sal de tosilato cada um como descrito no WO 2007/035629. Uma classe desta modalidade refere-se ao benzoato de alogliptina. Os polimorfos de benzoato de alogliptina são descritos no WO 2007/035372. Um processo de preparação de alogliptina é descrito no WO 2007/112368 e, especificamente, no WO 2007/035629. Alogliptina (ou seja, seu sal de benzoato) pode ser formulada em um comprimido e administrada como descrito no WO 2007/033266. Uma preparação sólida da aloglipti- na/pioglitazona e sua preparação e uso são descritos no WO 2008/093882. Uma preparação sólida da alogliptina/metformina e sua preparação e uso são descritos no WO 2009/011451.
Para detalhes, por exemplo, em um processo para produção, formulação ou uso deste composto ou um sal do mesmo, a referência é, dessa forma, feita a estes documentos. (2S)-1 -{[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etilamino]-acetil}- pirrolidina-2-carbonitrila ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, preferencialmente mesilato, ou (2S)-1 -{[1,1 ,-Dimetil-3-(4-piridin-3-il-imidazol-1 -il)-propilamino]- acetil}-pirrolidina-2-carbonitrila ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma:
Estes compostos e os métodos para sua preparação são descri-tos no WO 03/037327.
O sal de mesilato dos compostos anteriores bem como polimorfos cristalinos dos mesmos é descrito no WO 2006/100181. O sal de fumara- to dos compostos citados depois bem como polimorfos cristalinos dos mesmos é descrito no WO 2007/071576. Estes compostos podem ser formulados em uma composição farmacêutica como descrito no WO 2007/017423.
Para detalhes, por exemplo, em um processo para produção, formulação ou uso destes compostos ou sais dos mesmos, a referência é, dessa forma, feita a estes documentos. (S)-1 -((2S.3S, 11 bS)-2-Amino-9,10-dimetóxi-1,3,4,6,7,11 b- hexahidro-2H-pirido[2,1 -a]isoquinolin-3-il)-4-fluorometil-pirrolidin-2-ona (tam-bém denominada carmegliptina) ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma:
Figure img0021
Este composto e métodos para sua preparação são descritos no WO 2005/000848. Um processo de preparação deste composto (especifica-mente seu sal de di-cloridrato) também é descrito no WO 2008/031749, WO 2008/031750 e WO 2008/055814. Este composto pode ser formulado em uma composição farmacêutica como descrito no WO 2007/017423.
Para detalhes, por exemplo, em um processo para produção, formulação ou uso deste composto ou um sal do mesmo, a referência é, dessa forma, feita a estes documentos. - (3,3-Difluoropirrolidin-1-il)-((2S,4S)-4-(4-(pirimidin-2-il)piperazin- 1-il) Dirrolidin-2-ihmetanona (também denominada gosogliptina) ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma:
Este composto e métodos para sua preparação são descritos no WO 2005/116014 e US 7291618.
Para detalhes, por exemplo, em um processo para produção, formulação ou uso deste composto ou um sal do mesmo, a referência é, dessa forma, feita a estes documentos. - (1((3S,4S)-4-amino-1-(4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-1,3,5-triazin- 2-il) pirrolidin-3-il)-5,5-difluoropiperidin-2-ona ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma:
Figure img0022
Este composto e métodos para sua preparação são descritos no WO 2007/148185 e US 20070299076. Para detalhes, por exemplo, em um processo para produção, formulação ou uso deste composto ou um sal do mesmo, a referência é, dessa forma, feita a estes documentos. - (2S,4S)-1 -{2-[(3S, 1 R)-3-(1 H-1,2,4-triazol-1 -ilmetil)ciclopentila- mino]-acetil}-4-fluoropirrolidina-2-carbonitrila (também denominada meloglip- tina) ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma:
Figure img0023
Este composto e métodos para sua preparação são descritos no WO 2006/040625 e WO 2008/001195. Os sais especificamente reivindicados incluem metanossulfonato e p-toluenossulfonato. Para detalhes, por e- xemplo, em um processo para produção, formulação ou uso deste composto ou um sal do mesmo, a referência é, dessa forma, feita a estes documentos. - (R)-2-[6-(3-Amino-piperidin-1-il)-3-metil-2,4-dioxo-3,4-di-hidro- 2H-pirimidin-1-ilmetil]-4-fluoro-benzonitrila ou um sal farmaceuticamente a- ceitável da mesma:
Figure img0024
Este composto e métodos parà sua preparação e uso são des-critos no WO 2005/095381, US 2007060530, WO 2007/033350, WO 2007/035629, WO 2007/074884, WO 2007/112368, WO 2008/033851, WO 2008/114800 e WO 2008/114807. Os sais especificamente reivindicados incluem succinato (WO 2008/067465), benzoato, benzenossulfonato, p- toluenosulfonato, (R)-mandelato e cloridrato. Para detalhes, por exemplo, em um processo para produção, formulação ou uso deste composto ou um sal do mesmo, a referência é, dessa forma, feita a estes documentos. - bis-dimetilamida de ácido 5-{(S)-2-[2-((S)-2-Ciano-pirrolidin-1- il)-2-oxo-etilamino]-propil}-5-(1 H-tetrazol-5-il)-10,11 -di-hidro-5H- dibenzo[a,d]ciclo-hepteno-2,8-dicarboxílico ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:
Figure img0025
Este composto e métodos para sua preparação são descritos no WO 2006/116157 e US 2006/270701. Para detalhes, por exemplo, em um processo para produção, formulação ou uso deste composto ou um sal do mesmo, a referência é, dessa forma, feita a estes documentos. 3-{(2S,4S)-4-[4-(3-metil-1 -fenil-1 h-pirazol-5-il)piperazin-1 - il]pirrolidin-2-ilcarbonil}tiazolidina (também denominou teneligliptina) ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma:
Este composto e métodos para sua preparação são descritos no WO 02/14271. Os sais específicos são descritos no WO 2006/088129 e WO 2006/118127 (incluindo cloridrato, bromidrato, inter alia). A terapia de combi-nação usando este composto é descrita no WO 2006/129785. Para detalhes, por exemplo, em um processo para produção, formulação ou uso deste composto ou um sal do mesmo, a referência é, dessa forma, feita a estes documentos. - ácido [(2R)-1-{[(3R)-pirrolidin-3-ilamino]acetil}pirrolidin-2-il]bo- rônico (também denominou dutogliptina) ou um sal farmaceuticamente acei-tável do mesmo:
Este composto e métodos para sua preparação são descritos no WO 2005/047297, WO 2008/109681 e WO 2009/009751. Os sais específicos são descritos no WO 2008/027273 (incluindo citrato, tartarato). Uma formulação deste composto é descrita no WO 2008/144730. Uma formulação de dutogliptina (como seu sal de tartarato) com metformina é descrita no WO 2009/091663. Para detalhes, por exemplo, em um processo para produção, formulação ou uso deste composto ou um sal do mesmo, a referência é, dessa forma, feita a estes documentos. - (2S,4S)-1 -[2-[(4-etoxicarbonilbiciclo[2.2.2]oct-1 -il)amino]acetil]- 4-fluoropirrolidina-2-carbonitrila (também denominada bisegliptina) ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma:
Este composto e métodos para sua preparação são descritos no WO 2005/075421, US 2008/146818 e WO 2008/114857. Para detalhes, por exemplo, em um processo para produção, formulação ou uso deste compos-to ou um sal do mesmo, a referência é, dessa forma, feita a estes documentos. - 2-({6-[(3R)-3-amino-3-metilpiperidin-1 -il]-1,3-dimetil-2,4-dioxo- 1,2,3,4-tetra-hidro-5H-pirrol[3,2-d]pirimidin-5-il}metil)-4-fluorobenzonitrila ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, ou 6-[(3R)-3-amino- piperidin-1 -il]-5-(2-cloro-5-fluoro-benzil)-1,3-d imeti I-1,5-d i-h id ro-pi rrol[3,2- d]pirimidina-2,4-diona ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma:
Estes compostos e métodos para sua preparação são descritos no WO 2009/084497 e WO 2006/068163, respectivamente. A terapia de combinação usando o último destes dois compostos é descrita no WO 2009/128360. Para detalhes, por exemplo, em um processo para produção, formulação ou uso destes compostos ou sais do mesmo, a referência é, dessa forma, feita a estes documentos. - {2-[(2-cianopirrolidin-1-il)-2-oxoetilamino]-2-metilpropil}amida de ácido (S)-2-metilpirazol[1,5-a]pirimidin-6-carboxílico (também denominado anagliptina) ou um sal farmaceuticamente aceitável:
Este composto e métodos para sua preparação são descritos no WO 2004/067509. A terapia de combinação usando este composto é descrita no WO 2009/139362. Para detalhes, por exemplo, em um processo para produção, formulação ou uso deste composto ou um sal do mesmo, a refe-rência é, dessa forma, feita a estes documentos.
Preferencialmente, o inibidor de DPP-4 desta invenção é sele-cionado a partir do grupo (grupo G1) consistindo de linagliptina, sitagliptina, vildagliptina, alogliptina, saxagliptina, teneligliptina, anagliptina, gemigliptina e dutogliptina, ou um sal farmaceuticamente aceitável de um dos inibidores de DPP-4 aqui mencionados, ou pró-fármaco dos mesmos.
Um inibidor de DPP-4 particularmente preferencial dentro da presente invenção é linagliptina. O termo "linagliptina" como empregado neste pedido refere-se à linagliptina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, incluindo hidratos e solvatos da mesma, e formas cristalinas da mesma, preferencialmente linagliptina refere-se à 1-[(4-metil-quinazolin-2-il)metil]-3- metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(7?)-amino-piperidin-1-il)-xantina. As formas cristalinas são descritas no WO 2007/128721. Os métodos para a produção de linagliptina são descritos nos pedidos de patentes WO 2004/018468 e WO 2006/048427, por exemplo. Linagliptina é distinguida de inibidores de DPP-4 estruturalmente comparáveis, já que combina potência excepcional e um efeito de longa duração com propriedades farmacológicas favoráveis, seletividade de receptor e um perfil de efeito colateral favorável ou ocasionando vantagens terapêuticas inesperadas ou melhorias em terapia mono ou de combinação dual ou tripla.
Para evitar qualquer dúvida, a descrição de cada um dos docu-mentos acima citados antes e após com relação aos inibidores de DPP-4 especificados é especificamente incorporada neste pedido por referência em sua totalidade.
Uma insulina de longa duração dentro do significado da presente invenção inclui, sem ser limitada a, qualquer uma daquelas insulinas de longa duração mencionadas mais acima e após, preferencialmente insulinas de longa duração ativa subcutaneamente.
Exemplos da insulina de longa duração podem incluir (grupo G2): insulina glargina; insulina detemir; insulina degludec; insulina lispro PEGilada com derivados de poli(etilenoglicól) de alto peso molecular como descritos no WO 2009/152128; insulina glargina amidada na forma de insulina humana Gly^1, ArgB31, ArgB32-NH2; insulina humana LysB29 (Nε-litocolil-Y- Glu)des(B30); insulina humana NεB29-w-carboxipentadecanoil-Y-amino-buta- noil des(B30); análogos de insulina amidada como descritos no WO 2009/087082 (especialmente um selecionado da reivindicação 14 neste), ou análogos de insulina amidada como descrito no WO 2009/087081 (especialmente um selecionado da reivindicação 16 neste).
Exemplos preferenciais da insulina de longa duração desta in- venção são insulina glargina, insulina detemir e insulina degludec.
A menos que de outra maneira observado, de acordo com esta invenção, deve ser entendido que as definições dos agentes ativos (incluindo os inibidores de DPP-4 e análogos de insulina de longa duração) mencio- 5 nados acima e a seguir também podem contemplar seus sais farmaceuticamente aceitáveis, e pró-fármacos, hidratos, solvatos e formas polimórficas dos mesmos. Particularmente os termos dos agentes terapêuticos fornecidos neste pedido referem-se aos respectivos fármacos ativos. Com respeito a sais, os hidratos e formas polimórficas dos mesmos, referência particular é 10 feita àqueles que são referidos neste pedido.
Em uma modalidade, as combinações, composições, métodos e usos de acordo com esta invenção referem-se a combinações em que o ini-bidor de DPP-4 e a insulina de longa duração são preferencialmente sele-cionados de acordo com as entradas na Tabela 1:
Figure img0026
Figure img0027
Em uma modalidade particular (modalidade E), as combinações,composições, métodos e usos de acordo com esta invenção referem-se a combinações em que o inibidor de DPP-4 é linagliptina. De acordo com esta modalidade particular (modalidade E), a insulina de longa duração é prefe- 5 rencialmente selecionada de acordo com as entradas E1 a E3 na Tabela 2:
Figure img0028
Dentro desta invenção, deve ser entendido que as combinações, composições ou usos combinados de acordo com esta invenção podem contemplar a administração simultânea, sequencial ou separada dos componentes ativos ou ingredientes.
Neste contexto, "combinação" ou "combinado" dentro do signifi-cado desta invenção pode incluir, sem ser limitados, formas fixas e não fixas (por exemplo, livres) (incluindo kits) e usos, tais como, por exemplo, uso si-multâneo, sequencial ou separado dos componentes ou ingredientes.
A presente invenção também fornece um kit das partes ou pro-duto terapêutico em combinação compreendendo a) uma composição farmacêutica compreendendo um inibidor de DPP-4 como definido neste pedido, opcionalmente em conjunto com um ou mais veículos e/ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis, e b) uma composição farmacêutica compreendendo uma insulina de longa duração como definido neste pedido.
A presente invenção também fornece um kit compreendendo a) um inibidor de DPP-4 como definido neste pedido, e b) uma insulina de longa duração como definida neste pedido, e, opcionalmente, instruções que orientam o uso do inibidor de DPP-4 e a insulina de longa duração em combinação (por exemplo, simultaneamente, separadamente, sequencialmente ou cronologicamente escalonada), por exemplo, para os fins desta invenção, tais como, por exemplo, para o tratamento de diabetes tipo 2 em um paciente (humano).
A presente invenção também fornece uma composição farma-cêutica ou combinação de dose fixa compreendendo a) um inibidor de DPP-4 como definido neste pedido, e b) uma insulina de longa duração como definida neste pedido, e, opcionalmente, um ou mais veículos e/ou diluentes farmaceu-ticamente aceitáveis.
A presente invenção também fornece uma composição farma-cêutica transdérmica ou subcutânea (injetável), sistema de entrega ou dis-positivo de uso sistêmica compreendendo a) um inibidor de DPP-4 como definido neste pedido, e, opcio-nalmente, b) uma insulina de longa duração como definida neste pedido, e, opcionalmente, um ou mais veículos e/ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis.
A administração combinada desta invenção pode ser realizada por administração dos componentes ativos ou ingredientes em conjunto, tais como, por exemplo, administrando-os simultaneamente em uma formulação simples ou em duas separadas ou formas de dosagem. Alternativamente, a administração pode ser realizada por administração dos componentes ativos ou ingredientes sequencialmente, tais como, por exemplo, sucessivamente em duas formulações separadas ou formas de dosagem.
Para a terapia de combinação desta invenção, os componentes ativos ou ingredientes podem ser administrados separadamente (o que im-plica que são formulados separadamente) ou formulados completamente (o que implica que são formulados na mesma preparação ou na mesma forma de dosagem). Por isso, a administração de um elemento da combinação da presente invenção pode ser antes, simultânea ou subsequente à administra-ção de outro elemento da combinação. Em uma modalidade, para a terapia de combinação de acordo com esta invenção, o inibidor de DPP-4 e a insulina de longa duração são administrados em formulações diferentes ou formas de dosagem diferentes. Em outra modalidade, para a terapia de combinação de acordo com esta invenção, o inibidor de DPP-4 e a insulina de longa duração são administrados na mesma formulação ou na mesma forma de dosagem.
A menos que de outra maneira observado, a terapia de combi-nação pode referir-se à terapia de primeira linha, segunda linha ou terceira linha, ou inicial ou complemento na terapia de combinação ou terapia de substituição.
Com respeito à modalidade A, os métodos de síntese dos inibi-dores de DPP-4 de acordo com a modalidade A desta invenção são conhe-cidos pelo versado. Vantajosamente, os inibidores de DPP-4 de acordo com a modalidade A desta invenção podem ser preparados usando métodos sin-téticos como descrito na literatura. Dessa forma, por exemplo, os derivados de purina da fórmula (I) podem ser obtidos como descrito no WO 2002/068420, WO 2004/018468, WO 2005/085246, WO 2006/029769 ou WO 2006/048427, as revelações dos quais são incorporadas neste pedido. Os derivados de purina da fórmula (II) podem ser obtidos como descritos, por exemplo, no WO 2004/050658 ou WO 2005/110999, as revelações dos quais são incorporadas neste pedido. Os derivados de purina da fórmula (III) e (IV) podem ser obtidos como descritos, por exemplo, no WO 2006/068163, WO 2007/071738 ou WO 2008/017670, as revelações dos quais são incorporadas neste pedido. A preparação daqueles inibidores de DPP-4, que são especificamente mencionados mais acima, é descrita nas publicações mencionadas em conexão com esta. Modificações de cristais polimorfos e formulações de inibidores de DPP-4 particulares são descritas no WO 2007/128721 e WO 2007/128724, respectivamente, as revelações do qual são incorporadas neste pedido nas suas totalidades. Formulações particulares de inibidores de DPP-4 com metformina ou outros parceiros de combinação são descritas no WO 2009/121945, a descrição do qual é incorporada neste pedido em sua totalidade.
A dosagem típica da combinação fixa dual (comprimido) de lina-gliptina / metformina IR (liberação imediata) é 2,5/500 mg, 2,5/850 mg e 2,5/1000 mg, que podem ser administrados 1-3 vezes por dia, particularmente duas vezes por dia.
A dosagem típica da combinação fixa dual (comprimido) de lina-gliptina / metformina XR (liberação estendida) é 5/500 mg, 5/1000 mg e 5/1500 mg (cada comprimido) ou 2,5/500 mg, 2,5/750 mg e 2,5/1000 mg (cada dois comprimidos), que podem ser administrados 1-2 vezes por dia, particularmente uma vez por dia, preferencialmente a ser tomado de tarde com a refeição.
A presente invenção ainda fornece um inibidor de DPP-4 como definido neste pedido para o uso (complemento ou inicial) na terapia de combinação com metformina (por exemplo, em uma quantidade total diária de cloridrato de metformina de 500 a 2000 mg, tal como, por exemplo, 500 mg, 850 mg ou 1000 mg uma ou duas vezes ao dia).
Com respeito à modalidade B, os métodos de síntese dos inibi-dores de DPP-4 da modalidade B são descritos na literatura científica e/ou em documentos de patentes publicados, particularmente nos citados neste pedido.
Os elementos da combinação desta invenção podem ser admi-nistrados por vários caminhos, por exemplo, por oral, bocal, sublingual, enté-rico, parenteral (por exemplo, transdérmico, intramuscular ou subcutâneo), inalatório (por exemplo, inalação de líquido ou pó, aerossol), pulmonar, in- tranasal (por exemplo, borrifador), vias intraperitoniais, vaginais, retais, ou tópicas para administração e podem ser formulados, sozinhos ou em conjun-to, em formulações de unidade de dosagem adequadas contendo veículos, adjuvantes e veículos farmaceuticamente aceitáveis convencionais apropria-dos não tóxicos para cada via de administração.
Em uma modalidade preferencial, o inibidor de DPP-4 componente da combinação de acordo com a invenção é preferencialmente administrado oralmente; Em outra modalidade preferencial, a insulina de longa duração componente da combinação é preferencialmente administrada por injeção (preferencialmente subcutaneamente). Em outra modalidade, a insulina de longa duração componente da combinação é administrada por um sistema transdérmico de entrega.
Doses adequadas e formas de dosagem dos inibidores de DPP- 4 podem ser determinadas por um versado na técnica e podem incluir os descritos neste pedido ou nas referências relevantes.
Para a aplicação farmacêutica em vertebrados de sangue quente, particularmente seres humanos, os compostos desta invenção são nor malmente usados em dosagens de 0,001 a 100 mg/kg de peso corporal, pre-ferencialmente em 0,01-15 mg/kg ou 0,1-15 mg/kg, em cada caso 1 a 4 vezes por dia. Com esta finalidade, os compostos, opcionalmente combinados com outras substâncias ativas, podem ser incorporados em conjunto com um ou mais veículos e/ou diluentes convencionais inertes, por exemplo, com amido de milho, lactose, glicose, celulose microcristalina, estearato de magnésio, polivinilpirrolidona, ácido cítrico, ácido tartárico, água, água/etanol, água/glicerol, água/sorbitol, água/polietilenoglicol, propilenoglicol, álcool ce- tilestearílico, carboximetilcelulose ou substâncias gordurosas, tais como gor-duras duras ou misturas adequadas das mesmas em preparações galênicas convencionais, tais como comprimidos lisos ou recobertos, cápsulas, pós, suspensões ou supositórios.
As composições farmacêuticas de acordo com esta invenção compreendendo os inibidores de DPP-4 como definidos neste pedido são preparadas dessa forma pelo versado usando excipientes de formulação farmaceuticamente aceitáveis como descritos na técnica e apropriados para a via desejada de administração. Exemplos de tais excipientes incluem, sem ser restringidos a diluentes, ligantes, veículos, enchimento, lubrificantes, promotores de fluxo, retardantes de cristalização, desintegrantes, solubili- zantes, corantes, reguladores de pH, tensoativos e emulsificantes.
Preparações orais ou formas de dosagem do inibidor de DPP-4 desta invenção podem ser preparadas de acordo com técnicas conhecidas.
Exemplos de diluentes adequados de compostos de acordo com a modalidade A incluem pó de celulose, hidrogeno fosfato de cálcio, eritritol, hidroxipropilcelulose pouco substituída, manitol, amido pré-gelatinizado ou xilitol.
Exemplos de lubrificantes adequados de compostos de acordo com a modalidade A incluem talco, polietilenoglicol, behenato de cálcio, es-tearato de cálcio, estearato de magnésio ou óleo de rícino hidrogenado.
Exemplos de ligantes adequados de compostos de acordo com a modalidade A incluem copovidona (copolimerizados de vinilpirrolidona com outros vinilderivados), hidroxipropilmetilcelulose (HPMC), hidroxipropilcelulo- se (HPC), polivinilpirrolidona (povidona), amido pré-gelatinizado, ou hidroxi- propilcelulose pouco substituída (L-HPC).
Exemplos de desintegrantes adequados de compostos de acordo com a modalidade A incluem amido de milho ou crospovidona.
Métodos adequados de preparação de formulações farmacêuticas dos inibidores de DPP-4 de acordo com a modalidade um da invenção são • produção de comprimidos direta da substância ativa em mis-turas de pó com excipientes de produção de comprimidos adequados; • granulação com excipientes adequados e mistura subsequente com excipientes adequados e produção de comprimidos subsequente bem como revestimento de filme; ou • embalagem de misturas de pó ou grânulos em cápsulas.
Métodos de granulação adequados são • granulação úmida no misturador intensivo seguida de secagem em leito fluidizado; • granulação de um vaso; • granulação em leito fluidizado; ou • granulação seca (por exemplo, por compactação de rolo) com excipientes adequados e produção de comprimidos subsequente ou empa-cotamento em cápsulas.
Uma composição exemplar (por exemplo, núcleo de comprimido) de um inibidor de DPP-4 de acordo com a modalidade A da invenção com-preende o primeiro diluente manitol, amido pré-gelatinizado como um se-gundo diluente com propriedades adicionais de ligante, o ligante copovidona, o desintegrante amido de milho, e estearato de magnésio como lubrificante; em que copovidona e/ou amido de milho podem ser opcionais.
Um comprimido de um inibidor de DPP-4 de acordo com a mo-dalidade A da invenção pode ser filme recoberto, preferencialmente o reves-timento de filme compreende hidroxipropilmetilcelulose (HPMC), polietileno- glicol (PEG), talco, dióxido de titânio e óxido de ferro (por exemplo, vermelho e/ou amarelo).
Em uma modalidade adicional, o inibidor de DPP-4 componente da combinação de acordo com a invenção é administrado por injeção (prefe-rencialmente subcutaneamente). Em outra modalidade, a insulina de longa duração componente da combinação é preferencialmente administrada por injeção (preferencialmente subcutaneamente) também. Em outra modalidade, a insulina de longa duração componente da combinação é administrada por um sistema transdérmico de entrega.
Formulações injetáveis da insulina de longa duração e/ou inibidor de DPP-4 desta invenção (particularmente para o uso subcutâneo) podem ser preparados de acordo com as técnicas de formulação conhecidas, por exemplo, usando veículos líquidos adequados, que normalmente com-preendem água estéril, e, opcionalmente, aditivos adicionais tal como, por exemplo, conservantes, agentes de ajuste de pH, agentes tamponantes, a- gentes isotonificantes, auxiliares de solubilidade e/ou tensoativos ou simila-res, para obter soluções ou suspensões injetáveis. Além disso, formulações injetáveis podem compreender aditivos adicionais, por exemplo, sais, agen-tes de modificação de solubilidade ou agentes de precipitação que retardam a liberação do fármaco(s). Além disso ainda, formulações de insulina injetá-veis podem compreender agentes de estabilização de insulina, tais como compostos de zinco.
Em uma modalidade adicional, o inibidor de DPP-4 componente da combinação de acordo com a invenção é administrado por um sistema transdérmico de entrega. Em outra modalidade, a insulina componente de longa duração da combinação é administrada por um sistema transdérmico de entrega também. Em outra modalidade, a insulina componente de longa duração da combinação é preferencialmente administrada por injeção (prefe-rencialmente subcutaneamente). Em outra modalidade, a insulina compo-nente de longa duração da combinação é administrada por precipitados de insulina (implantados subcutaneamente).
Formulações transdérmicas (por exemplo, para adesivos trans- dérmicos ou géis) de insulina de longa duração e/ou inibidor de DPP-4 desta invenção podem ser preparadas de acordo com as técnicas de formulação conhecidas, por exemplo, usando veículos adequados e, opcionalmente, aditivos adicionais. Para facilitar a passagem transdérmica, diferentes meto-dologias e sistemas podem ser usados, tais como, por exemplo, técnicas que envolvem a formação de microcanais ou microporos na pele, tais como, por exemplo, iontoforese (baseada na corrente elétrica de baixo nível), so- noforese (baseada no ultrassom de baixa frequência) ou microagulhas, ou uso de agentes de veículo do fármaco (por exemplo, vesículas elásticas ou lipídicas, tais como transfersomas) ou potencializadores de permeação.
Para detalhes adicionais de formas de dosagem, formulações e administração de inibidores de DPP-4 desta invenção e/ou insulina de longa duração desta invenção, referência é feita à literatura científica e/ou docu-mentos de patentes publicados, particularmente aos citados neste pedido.
As composições farmacêuticas (ou formulações) podem ser em-pacotadas de uma variedade de formas. Geralmente, um artigo para distribu-ição inclui um ou mais recipientes que contêm uma ou mais composições farmacêuticas de uma forma apropriada. Os comprimidos são tipicamente empacotados em um pacote primário apropriado de manejo fácil, distribuição e armazenamento e para garantia da estabilidade própria da composição em contato prolongado com o ambiente durante o armazenamento. Os recipien-tes primários de comprimidos podem ser garrafas ou blisters.
Uma garrafa adequada, por exemplo, para uma composição ou combinação farmacêutica (comprimido) compreendendo um inibidor de DPP- 4 de acordo com a modalidade A da invenção, pode ser feita de vidro ou polímero (preferencialmente polipropileno (PP) ou polietileno de alta densi-dade (HD-PE)) e selada com uma tampa aparafusada. A tampa aparafusada pode ser fornecida com um fechamento de segurança resistente à criança (por exemplo, fechamento de aperto e giro) para prevenir ou impedir o acesso aos conteúdos por crianças. Se necessário (por exemplo, em regiões com alta umidade), pelo uso adicional de um dessecativo (tal como, por exemplo, argila bentonita, peneiras moleculares, ou, preferencialmente, sílica-gel) a vida de prateleira da composição empacotada pode ser prolongada.
Um blister adequado, por exemplo, para uma composição ou combinação farmacêutica (comprimido) que compreende um inibidor de DPP-4 de acordo com a modalidade um da invenção, compreende ou é formado de uma folha superior (que é rompível pelos comprimidos) e uma parte inferior (que contém a área dos comprimidos). A folha superior pode conter uma folha metálica, particularmente folha de liga de alumínio ou de alumínio (por exemplo, tendo uma espessura de 20 μm a 45 μm, preferencialmente 20 μm a 25 μm) que é recoberta com uma camada de polímero selado por calor no seu lado interno (lado selante). A parte inferior pode conter uma folha de polímero multicamada (tal como, por exemplo, poli(cloreto de vinila) (PVC) recoberto de poli(cloreto de vinilideno) (PVDC); ou uma folha de PVC laminada com poli(clorotriflouroetileno) (PCTFE)) ou uma folha de polímero metálico do polímero multicamada (tal como, por exemplo, uma composição de PVC/alumínio/poliamida laminada moldada a frio).
Para assegurar um período de armazenamento longo especial-mente sob condições de clima quente e úmido uma cobertura adicional ou bolsa feita de uma folha de polímero metálico do polímero multicamada (por exemplo, uma composição de polietileno/alumínio/poliéster laminado) podem ser usados para os blisters. O dessecativo suplementar (tal como, por e- xemplo, argila bentonita, peneiras moleculares, ou, preferencialmente, sílica- gel) nesta bolsa pode prolongar mais a vida de prateleira até sob tais condi-ções adversas.
As soluções da injeção podem estar disponíveis em formas de apresentação adequadas típicas, tais como frascos, cartuchos ou canetas previamente enchidas (descartáveis), que podem ser ainda empacotadas.
O artigo pode compreender ainda uma etiqueta ou inserto de pacote, que se referem a instruções habitualmente incluídas em pacotes comerciais de produtos terapêuticos, que podem conter informação sobre as indicações, uso, dosagem, administração, contraindicações e/ou avisos a- cerca do uso de tais produtos terapêuticos. Em uma modalidade, os insertos de pacote ou marcador indicam que a composição pode ser usada para qualquer um dos objetivos descritos neste pedido.
Com respeito à primeira modalidade (modalidade A), a dosagem tipicamente necessária dos inibidores de DPP-4 mencionados neste pedido na modalidade quando administrados intravenosamente é 0,1 mg a 10 mg, preferencialmente 0,25 mg a 5 mg, e quando administrados oralmente é 0,5 mg a 100 mg, preferencialmente 2,5 mg a 50 mg ou 0,5 mg a 10 mg, mais preferencialmente 2,5 mg a 10 mg ou 1 mg a 5 mg, em cada caso 1 a 4 vezes por dia. Dessa forma, por exemplo, a dosagem de 1-[(4-metil-quinazolin- 2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(R)-amino-piperidin-1-il)-xantina quando administrada oralmente é 0,5 mg a 10 mg por paciente por dia, preferencialmente 2,5 mg a 10 mg ou 1 mg a 5 mg por paciente por dia.
Uma forma de dosagem preparada com uma composição farma-cêutica compreendendo um inibidor de DPP-4 mencionado neste pedido na modalidade A contém o ingrediente ativo em uma faixa de dosagem de 0,1- 100 mg. Dessa forma, por exemplo, dosagem orais particulares de 1-[(4- metil-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(R)-amino-piperidin-1- il)-xantina são 0,5 mg, 1 mg, 2,5 mg, 5 mg e 10 mg.
Com respeito à segunda modalidade (modalidade B), as doses dos inibidores de DPP-4 mencionados neste pedido na modalidade B a serem administradas a mamíferos, por exemplo, seres humanos, por exemplo, de peso corporal de aproximadamente 70 kg, podem ser geralmente de a- proximadamente 0,5 mg a aproximadamente 350 mg, por exemplo, de apro-ximadamente 10 mg a aproximadamente 250 mg, preferencialmente 20-200 mg, mais preferencialmente 20-100 mg, da porção ativa por pessoa por dia, ou de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 20 mg, preferencialmente 2,5-10 mg, por pessoa por dia, dividido preferencialmente em 1 a 4 doses únicas que, por exemplo, podem ser do mesmo tamanho. Dosagens orais únicas compreendem, por exemplo, 10, 25, 40, 50, 75, 100, 150 e 200 mg da porção ativa do inibidor de DPP-4.
Uma força de dosagem oral do inibidor de DPP-4 sitagliptina está normalmente entre 25 e 200 mg da porção ativa. Uma dose recomendada de sitagliptina é 100 mg calculados para a porção ativa (base livre anidrato) uma vez por dia. Dosagem de unidade da base livre anidrato de sitagliptina (porção ativa) são 25, 50, 75, 100, 150 e 200 mg. A dosagem de unidade particular de sitagliptina (por exemplo, por comprimido) é 25, 50 e 100 mg. Uma quantidade equivalente do mono-hidrato de fosfato de sitagliptina à base livre anidrato de sitagliptina é usada nas composições farmacêuticas, ou seja, 32,13, 64,25, 96,38, 128,5, 192,75, e 257 mg, respectivamente. As dosagens ajustadas de 25 e 50 mg de sitagliptina são usadas para pacientes com falência renal. A dosagem típica da combinação dual de sitagliptina / metformina é 50/500 mg e 50/1000 mg.
Uma faixa de dosagem oral do inibidor de DPP-4 vildagliptina está normalmente entre 10 e 150 mg diariamente, em particular entre 25 e 150 mg, 25 e 100 mg ou 25 e 50 mg ou 50 e 100 mg diariamente. Exemplos particulares da dosagem oral diária são 25, 30, 35, 45, 50, 55, 60, 80, 100 ou 150 mg. Em um aspecto mais particular, a administração diária de vildagliptina pode estar entre 25 e 150 mg ou entre 50 e 100 mg. Em outro aspecto mais particular, a administração diária de vildagliptina pode ser 50 ou 100 mg. A aplicação do ingrediente ativo pode ocorrer até três vezes por dia, preferencialmente uma ou duas vezes por dia. A dosagem particular é 50 mg ou 100 mg de vildagliptina. A dosagem típica da combinação dual de vildagliptina / metformina é 50/850 mg e 50/1000 mg.
Alogliptina pode ser administrada a um paciente em uma dose diária oral de entre 5 mg/dia e 250 mg/dia, opcionalmente entre 10 mg e 200 mg, opcionalmente entre 10 mg e 150 mg, e opcionalmente entre 10 mg e 100 mg de alogliptina (em cada exemplo baseado no peso molecular da forma de base livre de alogliptina). Dessa forma, as quantidades de dosagem orais específicas que podem ser usadas incluem, mas não são limitadas a 10 mg, 12.5 mg, 20 mg, 25 mg, 50 mg, 75 mg e 100 mg de alogliptina por dia. Alogliptina pode ser administrada em sua forma de base livre ou como um sal farmaceuticamente aceitável.
Saxagliptina pode ser administrada a um paciente em uma dose diária oral entre 2,5 mg/dia e 100 mg/dia, opcionalmente entre 2,5 mg e 50 mg. As quantidades de dosagem orais específicas que podem ser usadas incluem, mas não são limitadas a 2,5 mg, 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 30 mg, 40 mg, 50 mg e 100 mg de saxagliptina por dia. A dosagem típica da combinação dual de saxagliptina I metformina é 2,5/500 mg e 2,5/1000 mg.
Uma modalidade especial dos inibidores de DPP-4 desta invenção refere-se àqueles inibidores de DPP-4 administrados oralmente que são terapeuticamente eficazes em baixos níveis de dose, por exemplo, em níveis de dose oral <100 mg ou <70 mg por paciente por dia, preferencialmente <50 mg, mais preferencialmente <30 mg ou <20 mg, ainda mais preferencialmente de 1 mg a 10 mg, particularmente de 1 mg a 5 mg (mais particularmente 5 mg), por paciente por dia (se necessário, dividido em 1 a 4 doses únicas, particularmente 1 ou 2 doses únicas, que podem ser do mesmo tamanho, preferencialmente, administradas oralmente algumas vezes por dia (mais preferencialmente uma vez por dia), vantajosamente, administradas em qualquer momento do dia, com ou sem alimento. Dessa forma, por e- xemplo, a quantidade oral diária de 5 mg de BI 1356 pode ser entregue em um regime de dosagem de uma vez por dia (isto é, 5 mg de BI 1356 uma vez por dia) ou em um regime de dosagem de duas vezes por dia (isto é, 2,5 mg de BI 1356 duas vezes por dia), em qualquer momento do dia, com ou sem alimento.
A insulina de longa duração é tipicamente administrada por injeção subcutânea, por exemplo, variando de duas vezes por dia, uma vez por dia à injeção uma vez por semana. Doses adequadas e formas de dosagem da insulina de longa duração podem ser determinadas por um versado na técnica. Monitoramento da glicose sanguínea é essencial em todos os paci-entes que recebem terapia de insulina.
Por exemplo, insulina glargina (Lantus) é administrada subcuta- neamente uma vez por dia. Lantus pode ser administrado em qualquer mo-mento durante o dia, mas na mesma hora cada dia. A dose de Lantus é indi-vidualizada baseada na resposta clínica. A dose inicial recomendada de Lan-tus em pacientes com diabetes tipo 2 que não são atualmente tratados com insulina é 10 unidades (ou 0,2 Unidade/kg) uma vez por dia, que deve ser posteriormente ajustada às necessidades do paciente.
A insulina detemir (Levemir) é administrada subcutaneamente uma ou duas vezes por dia. Para pacientes tratados com Levemir uma vez por dia, a dose é preferencialmente administrada com a refeição da tarde ou na hora de dormir. Para pacientes que requerem duas vezes por dia a dosa-gem, a dose da noite pode ser administrada com a refeição da noite, na hora de dormir, ou 12 horas após dose de manhã. A dose de Levemir é individua-lizada baseada na resposta clínica. Para pacientes insulina-puro com diabetes tipo 2 quem são inadequadamente controlados com fármacos antidiabéticos orais, Levemir deve ser iniciado em uma dose de 0,1 a 0,2 Unidade/kg uma vez por dia de noite ou 10 unidades uma vez ou duas vezes por dia, e a dose ajustada para alcançar objetivos glicêmicos.
A dosagem dos ingredientes ativos nas combinações e compo-sições conforme a presente invenção pode ser variada, embora a quantidade dos ingredientes ativos deve ser tal que uma forma de dosagem adequada é obtida. Por isso, a dosagem selecionada e a forma de dosagem selecionada a partir devem depender do efeito terapêutico desejado, a via de administração e a duração do tratamento. Faixas de dosagem adequadas para combinação são da dose tolerada máxima do agente único para doses reduzidas, por exemplo, a um décimo da dose tolerada máxima.
Um inibidor de DPP-4 particularmente preferencial a ser enfatizado dentro do significado desta invenção é 1-[(4-metil-quinazolin-2-il)metil]- 3-metil-7-(2-butin-1 -il)-8-(3-(/?)-amino-piperidin-1 -il)-xantina (também conhecido como BI 1356 ou linagliptina). BI 1356 exibe alta potência, 24 h de duração de ação, e uma larga janela terapêutica. Em pacientes com diabetes tipo 2 que recebe múltiplas doses orais de 1, 2,5, 5 ou 10 mg de BI 1356 uma vez por dia durante 12 dias, BI 1356 mostra perfil farmacodinâmico e farmacocinético favorável (ver por exemplo, tabela 3 abaixo) com obtenção rápida de estado permanente (por exemplo, alcançando níveis plasmáticos permanentes constantes (> 90% da concentração plasmática de pré-dose no Dia 13) entre o segundo e o quinto dia de tratamento em todos os grupos de dose), pouco acúmulo (por exemplo, com uma proporção de acúmulo médio RA, AUC ^1,4 com doses acima de 1 mg) e conservando um efeito de longa duração na inibição de DPP-4 (por exemplo, com inibição quase completa (> 90%) de DPP-4 aos níveis de dose de 5 mg e de 10 mg, isto é, inibição de 92,3 e 97,3% no estado permanente, respectivamente, e inibição de >80% ao longo de um intervalo de 24 h após entrada de fármaco), bem como redução significante em excursões de glicose sanguínea pós-prandiais de 2 h por >80% (já no Dia 1) em doses 2,5 mg, e com quantidade cumulativa do composto parental inalterado excretado na urina no Dia 1 sendo abaixo de 1% da dose administrada e aumentando a não mais de aproximadamente 3- 6% no Dia 12 (depuração renal CLR,SS é de aproximadamente 14 a aproxi-madamente 70 mL/min das doses orais administradas, por exemplo, da dose de 5 mg a depuração renal é aproximadamente 70 ml/min). Em pessoas com diabetes tipo 2, BI 1356 mostra uma segurança e tolerabilidade similares a placebo. Com doses baixas de aproximadamente 5 mg, BI 1356 atua como um verdadeiro fármaco oral uma ao dia com uma duração de 24 h completa de inibição de DPP-4. A níveis terapêuticos de dose oral, BI 1356 é princi-palmente excretado através do fígado e somente até uma extensão menor (aproximadamente <7% da dose oral administrada) através do rim. BI 1356 é principalmente excretado inalterado através da bile. A fração de BI 1356 eli-minado através dos rins aumenta somente muito levemente ao longo do tempo e com dose crescente, para que não haja provavelmente necessidade de modificar a dose de BI 1356 baseado na função renal dos pacientes. A eliminação não renal de BI 1356 em combinação com seu baixo acúmulo potencial e margem de segurança ampla pode ser de benefício significante em uma população de pacientes que têm uma alta prevalência de insuficiên-cia renal e nefropatia diabética. Tabela 3: Coeficiente geométrico médio (gMean) e geométrico de variação (gCV) de parâmetros farmacocinéticos de BI 1356 em estado permanente (Dia 12)
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Como distúrbios funcionais metabólicos diferentes muitas vezes ocorrem simultaneamente, muitas vezes é bastante indicado combinar diver-sos princípios ativos diferentes entre si. Dessa forma, dependendo dos dis-túrbios funcionais, os resultados do tratamento diagnosticados melhorados podem ser obtidos se um inibidor de DPP-4 for combinado com substâncias ativas usuais para os respectivos distúrbios, tais como, por exemplo, uma ou mais substâncias ativas selecionadas entre outras substâncias antidiabé- ticas, especialmente substâncias ativas que reduzem o nível de açúcar no sangue ou nível de lipídio no sangue, aumentam o nível de HDL no sangue, reduzem pressão sanguínea ou são indicadas no tratamento de aterosclero- se ou obesidade.
Os inibidores de DPP-4 mencionados acima - além de seu uso em monoterapia - também podem ser usados em conjunto com outras subs-tâncias ativas, por meio das quais os resultados de tratamento melhorados podem ser obtidos. Tal tratamento combinado pode ser dado como uma combinação livre das substâncias ou na forma de uma combinação fixa, por exemplo, em um comprimido ou cápsula. Formulações farmacêuticas do parceiro de combinação necessário para isto podem ser obtidas comercial-mente como composições farmacêuticas ou podem ser formuladas pelo ver-sado usando métodos convencionais. Substâncias ativas que podem ser obtidas comercialmente como composições farmacêuticas são descritas em numerosos lugares na técnica anterior, por exemplo, na lista de fármacos que aparece anualmente, a "Rote Liste®" da associação federal da indústria farmacêutica, ou na compilação atualizada anualmente de informação dos fabricantes de fármacos de prescrição conhecidos como "The Physicians’ Desk Reference".
Exemplos de parceiros de combinação antidiabéticos são met-formina; sulfonilureias, tal como glibenclamida, tolbutamida, glimepirida, gli- pizida, gliquidona, glibornurida e gliclazida; nateglinida; repaglinida; mitiglini- da; tiazolidinodionas, tais como rosiglitazona e pioglitazona; moduladores de PPAR gama, tais como metaglidases; agonistas de PPAR-gama tais como, por exemplo, rivoglitazona, mitoglitazona, INT-131 e balaglitazona; antago-nistas de PPAR-gama; moduladores de PPAR-gama/alfa, tais como tesagli- tazar, muraglitazar, aleglitazar, indeglitazar e KRP297; moduladores de PPAR-gama/alfa/delta tais como, por exemplo, lobeglitazona; ativadores de AMPK, tais como AICAR; inibidores de acetil-CoA carboxilase (ACC1 e ACC2); inibidores de diacilglicerol-acetiltransferase (DGAT); agonistas de GCRP de célula beta pancreática, tais como agonistas de receptor de SMT3 e GPR119, tais como os agonistas de GPR119 5-etil-2-{4-[4-(4-tetrazol-1-il- fenoximetil)-tiazol-2-il]-piperidin-1 -il}-pirimidina ou 5-[1-(3-isopropil-[1,2,4] oxadiazol-5-il)-piperidin-4-ilmetoxi]-2-(4-metanosulfonil-fenil)-piridina; inibidores de 11β-HSD; agonistas ou análogos de FGF19; bloqueadores de alfa- glicosidase, tais como acarbose, voglibose e miglitol; antagonistas de alfa2; insulina e análogos de insulina, tais como insulina humana, insulina lispro, insulina glusilina, r-DNA-insulinaspart, insulina NPH, insulina detemir, insulina degludec, insulina tregopil, suspensão de insulina zinco e insulina glargina; Peptídeo Inibitório Gástrico (GIP); amilina e análogos de amilina (por e- xemplo, pramlintida ou davalintida); GLP-1 e análogos de GLP-1, tais como Exendina-4, por exemplo, exenatida, exenatida LAR, liraglutida, taspoglutida, lixisenatida (AVE-0010), LY-2428757 (uma versão PEGilada de GLP-1), du- laglutida (LY-2189265), semaglutida ou albiglutida; inibidores de SGLT2 tais como, por exemplo, dapagliflozina, sergliflozina (KGT-1251), atigliflozina, canagliflozina, ipragliflozina, luseogliflozina ou tofogliflozina; inibidores de proteína tirosina fosfatase (por exemplo, trodusquemina); inibidores de glico- se-6-fosfatase; moduladores de frutose-1,6-bisfosfatase; moduladores de glico- gênio fosforilase; antagonistas de receptor de glucagon; inibidores de fosfoe- nolpiruvatocarboxiquinase (PEPCK); inibidores de piruvato desidrogenasequi- nase (PDK); inibidores de tirosina quinases (50 mg a 600 mg), tais como PDGF-receptor-quinase (cf. EP-A-564409, WO 98/35958, US 5093330, WO 2004/005281, e WO 2006/041976) ou de serina/treonina quinases; glicoqui- nase/moduladores de proteína regulatórios incl. ativadores de glicoquinase; inibidores de glicogênio sintase quinase; inibidores do inositol 5 fosfatase tipo 2 contendo domínio SH2 (SHIP2); inibidores de IKK, tais como salicilato em alta dose; inibidores de JNK1; inibidores de proteína quinase C-teta; a- gonistas da beta 3, tais como ritobegron, YM 178, solabegron, talibegron, N- 5984, GRC-1087, rafabegron, FMP825; inibidores de aldoseredutase tais como AS-3201, zenarestat, fidarestat, epalrestat, ranirestat, NZ-314, GP- 744809, e CT-112; inibidores de SGLT-1 ou SGLT-2; KV 1.3 inibidores de canal; moduladores de GPR40 tais como, por exemplo, ácido [(3S)-6-({2’,6’- dimetil-4’-[3-(metilsulfonil)propóxi]bifenil-3-il}metóxi)-2,3-di-hidro-1- benzofuran-3-il] acético; inibidores de SCD-1; antagonistas de CCR-2; ago- nistas de receptor de dopamina (mesilato de bromocriptina [Cicloset]); ácido 4-(3-(2,6-dimetilbenzilóxi)fenil)-4-oxobutanoico; estimulantes de sirtuína; e outros inibidores de DPP IV.
Metformina é normalmente dada em doses que variam de apro- ximadamente 500 mg a 2000 mg até 2500 mg por dia usando vários regimes de dosagem de aproximadamente 100 mg a 500 mg ou 200 mg a 850 mg (1- 3 vezes por dia), ou aproximadamente 300 mg a 1000 mg uma ou duas vezes ao dia, ou metformina de liberação retardada em doses de aproximadamente 100 mg a 1000 mg ou preferencialmente 500 mg a 1000 mg uma ou duas vezes ao dia ou aproximadamente 500 mg a 2000 mg uma vez por dia. Dosagem particulares podem ser 250, 500, 625, 750, 850 e 1000 mg de clo- ridrato de metformina.
Para crianças 10 a 16 anos da idade, a dose inicial recomendada de metformina é 500 mg dados uma vez por dia. Se esta dose não conseguir produzir resultados adequados, a dose pode ser aumentada a 500 mg duas vezes por dia. Aumentos adicionais podem ser feitos em incrementos de 500 mg por semana a uma dose diária máxima de 2000 mg, dados em doses divididas (por exemplo, 2 ou 3 doses divididas). Metformina pode ser administrada com o alimento para reduzir a náusea.
Uma dosagem da pioglitazona é normalmente de aproximada-mente 1-10 mg, 15 mg, 30 mg, ou 45 mg uma vez por dia.
Rosiglitazona é normalmente dada em doses de 4 a 8 mg uma vez (ou dividida duas vezes) ao dia (dosagem típica é 2, 4 e 8 mg).
Glibenclamida (gliburida) é normalmente dada em doses de 2,5- 5 a 20 mg uma vez (ou dividida duas vezes) ao dia (dosagem típica é 1,25, 2,5 e 5 mg), ou glibenclamida micronizada em doses de 0,75-3 a 12 mg uma vez (ou dividida duas vezes) ao dia (dosagem típica são 1,5, 3,4,5 e 6 mg).
Glipizida é normalmente dada em doses de 2,5 a 10-20 mg uma vez (ou até 40 mg divididos em duas vezes) ao dia (dosagem típica é 5 e 10 mg), ou glibenclamida de liberação estendida em doses de 5 a 10 mg (até 20 mg) uma vez ao dia (dosagem típica é 2,5, 5 e 10 mg).
Glimepirida é normalmente dada em doses de 1-2 a 4 mg (até 8 mg) uma vez por dia (dosagem típica é 1, 2 e 4 mg).
Uma combinação dual de glibenclamida/metformina é normal-mente dada em doses de 1,25/250 uma vez por dia a 10/1000 mg duas vezes por dia. (dosagem típica é 1,25/250, 2,5/500 e 5/500 mg).
Uma combinação dual de glipizida/metformina é normalmente dada em doses de 2,5/250 ao mg 10/1000 duas vezes por dia (dosagem típica é 2,5/250, 2,5/500 e 5/500 mg).
Uma combinação dual de glimepirida/metformina é normalmente dada em doses de 1/250 a 4/1000 mg duas vezes por dia.
Uma combinação dual de rosiglitazona/glimepirida é normalmente dada em doses de 4/1 uma ou duas vezes ao dia a 4/2 mg duas vezes ao dia (dosagem típica são 4/1,4/2, 4/4, 8/2 e 8/4 mg).
Uma combinação dual de píoglitazona/glimepirida é normalmente dada em doses de 30/2 a 30/4 mg uma vez ao dia (dosagem típica é 30/4 e 45/4 mg).
Uma combinação dual de rosiglitazona/metformina é normalmente dada em doses de 1/500 a 4/1000 mg duas vezes por dia (dosagem típica é 1/500, 2/500, 4/500, 2/1000 e 4/1000 mg).
Uma combinação dual da pioglitazona/metformina é normalmente dada em doses de 15/500 uma ou duas vezes ao dia a 15/850 mg três vezes ao dia (dosagem típica é 15/500 e mg 15/850).
O secretagogo insulina não sulfonilureia nateglinida é normal-mente dado em doses de 60 a 120 mg com as refeições (até 360 mg/dia, dosagem típica é 60 e 120 mg); repaglinida é normalmente dada em doses de 0,5 a 4 mg com as refeições (até 16 mg/dia, dosagem típica é 0,5, 1 e 2 mg). Uma combinação dual de repaglinida/metformina está disponível em dosagem de 1/500 e 2/850 mg.
Acarbose é normalmente dada em doses de 25 a 100 mg com as refeições. Miglitol é normalmente dado em doses de 25 a 100 mg com as refeições.
Exemplos de parceiros de combinação que reduzem o nível de lipídios no sangue são inibidores de HMG-CoA-redutase, tais como simvas- tatina, atorvastatina, lovastatina, fluvastatina, pravastatina, pitavastatina e rosuvastatina; fibratos, tal como bezafibrato, fenofibrato, clofibrato, gemfibro-zil, etofibrato e etofilinclofibrato; ácido nicotínico e derivados do mesmo, tais como acipimox; agonistas de PPAR-alfa; agonistas de PPAR-delta tais como, por exemplo, ácido{4-[(R)-2-etóxi-3-(4-trifluorometil-fenóxi)-propilsulfanil]-2- metil-fenóxij-acético; inibidores de acil-coenzima A:colesterolaciltransferase (ACAT; EC 2.3.1.26), tal como avasimibe; inibidores de ressorção de coleste-rol, tais como ezetimibe; substâncias que se ligam ao ácido biliar, tais como colestiramina, colestipol e colesevelam; inibidores de transporte de ácido biliar; substâncias ativas de modulação de HDL, tais como D4F, D4F reverso, substâncias ativas de modulação de LXR e substâncias ativas de modulação de FXR; Inibidores de CETP, tais como torcetrapibe, JTT-705 (dalce- trapibe) ou o composto 12 de WO 2007/005572 (anacetrapibe); moduladores de receptor de LDL; inibidores de MTP (por exemplo, lomitapide); e RNA an- tissentido ApoB100.
Uma dosagem de atorvastatina é normalmente de 1 mg a 40 mg ou 10 mg a 80 mg uma vez por dia.
Exemplos de parceiros de combinação que reduzem a pressão sanguínea são beta bloqueadores, tais como atenolol, bisoprolol, celiprolol, metoprolol e carvedilol; diuréticos, tais como hidroclorotiazida, clortalidona, xipamida, furosemida, piretanida, torasemida, espironolactona, eplerenona, amilorida e triantereno; bloqueadores de canais de cálcio, tais como amlodi- pina, nifedipina, nitrendipina, nisoldipina, nicardipina, felodipina, lacidipina, lercanipidina, manidipina, isradipina, nilvadipina, verapamil, gallopamil e dilti- azem; inibidores de ACE, tais como ramipril, lisinopril, cilazapril, quinapril, captopril, enalapril, benazepril, perindopril, fosinopril e trandolapril; bem como bloqueadores de receptor de angiotensins II (ARBs), tais como telmisar- tana, candesartana, valsartana, losartana, irbesartana, olmesartana, azilsar- tana e eprosartana.
Uma dosagem de telmisartana é normalmente de 20 mg a 320 mg ou 40 mg a 160 mg por dia.
Exemplos de parceiros de combinação que aumentam o nível de HDL no sangue são inibidores de Proteína de Transferência de Colesteril Éster (CETP); inibidores de lipase endotelial; reguladores de ABC1; antago-nistas de LXRalfa; agonistas de LXRbeta; agonistas de PPAR-delta; regula-dores de LXRalfa/beta, e substâncias que aumentam a expressão e/ou con- centração plasmática de apolipoproteína "A-l".
Exemplos de parceiros de combinação para o tratamento da o- besidade são sibutramina; tetra-hidrolipstatina (orlistat); alizima (cetilistat); dexfenfluramina; axoquina; receptor de antagonistas de canabinoide 1, tais como o antagonista CB1 rimonobanto; antagonistas de receptor de MCH-1; agonistas de receptor de MC4; NPY5 bem como antagonistas NPY2 (por exemplo, velneperit); agonistas de beta3-AR, tais como SB-418790 e AD 9677; agonistas de receptor 5HT2c, tais como APD 356 (lorcaserina); inibidores de miostatina; Acrp30 e adiponectina; inibidores de esteroil CoA desa- turase (SCD1); inibidores de ácido graxo sintase (FA); agonistas de receptor de CCK; moduladores de receptor de Grelina; Pyy 3-36; antagonistas de receptor de orexina; e tesofensina; bem como combinações duais bupropio- na/naltrexona, bupropiona/zonisamida, topiramato/fentermina e pramlinti- da/metreleptina.
Exemplos de parceiros de combinação para o tratamento da ate-rosclerose são inibidores de fosfolipase A2; inibidores de tirosina quinases (50 mg a 600 mg), tais como PDGF-receptor-quinase (cf. EP-A-564409, WO 98/35958, US 5093330, WO 2004/005281, e WO 2006/041976); anticorpos oxLDL e vacinas oxLDL; apoA-1 Milano; ASA; e inibidores de VCAM-1.
A presente invenção não deve ser limitada no escopo pelas modalidades específicas descritas neste pedido. Várias modificações da inven-ção além das descritas neste pedido podem ficar evidentes para os versados na técnica da presente descrição. Tais modificações são destinadas a estar incluídas no escopo das reivindicações acrescentadas.
Todos os pedidos de patentes citados neste pedido são por meio deste incorporados por referência nas suas totalidades.
Modalidades adicionais, atributos e vantagens da presente in-venção podem ficar evidentes a partir dos seguintes exemplos. Os seguintes exemplos servem para ilustrar, por meio de exemplo, os princípios da inven- 30 ção sem restringi-lo.
Exemplos Dosagem de Linagliptina s.c. e sua inibição de DPP-4 no plasma
Dose de linagliptina subcutânea (s.c). e inibição de DPP-4 no plasma pode ser comparável em eficácia e duração da ação à dosagem oral, 5 que pode torná-la adequada para uso em combinação fixa com insulina s.c.:
Ratos ZDF machos (n=5) foram tratados com concentrações di-ferentes de BI 1356 em um regime de administração subcutâneo (s.c). (0,001 mg/kg, 0,01 mg/kg, 0,1 mg/kg e 1 mg/kg em solução de NaCI 0,5 ml/kg) em comparação com 3 mg/kg p.o. (em Natrosol 0,5%, volume de apli- 10 cação 5 ml/kg).
A atividade de DPP-4 no EDTA plasmático foi detectada 1,3,5, 7, 24, 31, 48, 72 h seguintes à administração de fármaco (o sangue foi tomado por punção venosa sob anestesia com isoflurano da veia sublingual).
Doses de B11356 de 0,01 mg/kg (administradas s.c.) em inibição 15 significante demonstrou atividade de DPP-4 em comparação ao controle. A dose de 0,1 mg/kg e 1 mg/kg (administração s.c.) de B11356 tinha uma inibição DPP-4 persistente de mais de 64% ao longo de 7 h. Dose 1 mg/kg s.c. foi comparável em eficácia e duração da ação à dose oral de 3 mg/kg.
A figura 1 demonstra a atividade de DPP-4 em plasma após do- 20 sagem de linagliptina s.c..
Efeito de linagliptina em peso corporal, gordura corporal total, gordura hepá-tica e gordura intramiocelular
Em um estudo adicional a eficácia do tratamento crônico com li-nagliptina em peso corporal, gordura corporal total, gordura intramiocelular e 25 gordura hepática em um modelo não diabético de obesidade induzida por dieta (DIO) em comparação ao supressor de apetite sibutramina é investigado:
Ratos são alimentados uma dieta de alta-gordura por 3 meses e receberam veículo, linagliptina (10 mg/kg), ou sibutramina (5 mg/kg) por 6 30 semanas adicionais, continuando a dieta de alta-gordura. A espectroscopia de ressonância magnética (RMN) de h após administração )rporal total, gordura muscular, e gordura hepática é realizada antes do tratamento e no fim do estudo.
Sibutramina causa uma redução significante do peso corporal (- 12%) contra o controle, ao passo que linagliptina não tem nenhum efeito sig-nificante (-3%). A gordura corporal total também é significativamente reduzi- 5 da por sibutramina (-12%), ao passo que os animais tratados com linagliptina não mostram nenhuma redução significante (-5%). Entretanto, linagliptina e sibutramina resultam tanto em uma redução potente de gordura intramioce- lular (-24% como em -34%, respectivamente). Além disso, o tratamento com linagliptina resulta em uma redução profunda de gordura hepática (-39%), ao 10 passo que o efeito da sibutramina (-30%) não alcança a significância (ver a Tabela 4). Dessa forma, a linagliptina é peso neutro, mas melhora o acúmulo de lipídio intramiocelular e hepático.
Figure img0031
Finalmente, linagliptina tratamento provoca uma redução potente de lipídios intramiocelulares e gordura hepática, que são ambos independentes da perda de peso. Os efeitos de sibutramina na gordura muscular e hepática são atribuídos prin- 5 cipalmente à redução de peso conhecida induzida por este composto.
Retardando o início do diabetes e conservando a função das células beta em diabetes tipo 1 não obeso:
Embora reduzida a migração de célula T pancreática e a produção de citocina alterada sejam considerados participantes importantes para o início da insulinite, o mecanismo exato e os efeitos sobre o agrupamento celular pancreático ainda não são complétamente entendidos. Em uma tentativa de avaliar o efeito de linagliptina em inflamação pancreática e massa de células beta, é examinada a progressão do diabetes em camundongos "diabéticos não obesos" (NOD) durante um período experimental de 60 dias acoplado com avaliação estereológica terminal de modificações pancreáticas celulares.
Sessenta camundongos NOD fêmeas (10 semanas de idade) são incluídos no estudo e alimentados com uma dieta de comida normal ou uma dieta contendo linagliptina (0,083 g linagliptina/kg de comida; correspondente a 3-10 mg/kg, p.o) ao longo do período de estudo. Amostras plas- máticas bissemanais são obtidas para determinar o início do diabetes (BG >11 mmol/l). No término, os pâncreas são removidos e uma amostra de sangue terminal é obtida para a avaliação de níveis de GLP-1 ativos.
No fim do período de estudo, a incidência do diabetes é significativamente reduzida em camundongos tratados com linagliptina (9 de 30 camundongos) comparada ao grupo controle (18 de 30 camundongos, p=0,021). A avaliação estereológica subsequente da massa de células beta (identificadas pela imunorreatividade de insulina) demonstra uma massa de células beta significativamente maior (veículo 0,18 ±0,03 mg; linagliptina 0,48 ± 0,09 mg, p <0,01) e massa de ilhota total (veículo 0,40 ±0,04 mg; linagliptina 0,70 ± 0,09 mg, p <0,01) em camundongos tratados com linagliptina. Há uma tendência de linagliptina para reduzir linfócitos de infiltração de peri-ilhota (1,06 ± 0,15; lina 0,79 ± 0,12 mg, p=0,17). Como GLP-1 plasmáti- co ativo esperado é mais alto no fim em camundongos tratados com linagliptina.
Em resumo, os dados demonstram que linagliptina é capaz de retardar o início do diabetes em modelo de diabetes tipo 1 (camundongo NOD). Os efeitos distribuídos de célula beta pronunciados que podem ser observados neste modelo animal indicam que tal inibição de DPP-4 não somente protege células beta aumentando os níveis GLP-1 ativos, mas pode também exercer ações anti-inflamatórias diretas ou indiretas.

Claims (6)

1. Uso de linagliptina, que é um inibidor de DPP-4, caracterizado pelo fato de ser para preparar um medicamento subcutâneo ou transdérmico para tratar uma doença metabólica.
2. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a doença metabólica é diabetes tipo 2.
3. Uso de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que o medicamento é para uma vez por dia, dias alternados, três vezes por semana, duas vezes por semana ou uma vez por semana.
4. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende: (a) linagliptina, que é um inibidor de DPP-4; e (b) veículo e/ou diluente farmaceuticamente aceitável, em que a composição farmacêutica é uma composição subcutânea ou transdérmica.
5. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato de que ainda compreende uma insulina basal de longa duração.
6. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 5, caracterizada pelo fato de que a insulina basal de longa duração é selecionada a partir de insulina detemir, insulina glargina e insulina degludec.
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Families Citing this family (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7407955B2 (en) 2002-08-21 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
US7501426B2 (en) 2004-02-18 2009-03-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
DE102004054054A1 (de) 2004-11-05 2006-05-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine
DE102005035891A1 (de) 2005-07-30 2007-02-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
PE20080251A1 (es) 2006-05-04 2008-04-25 Boehringer Ingelheim Int Usos de inhibidores de dpp iv
KR101541791B1 (ko) 2006-05-04 2015-08-04 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 다형태
EP1852108A1 (en) 2006-05-04 2007-11-07 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG DPP IV inhibitor formulations
CL2008002427A1 (es) 2007-08-16 2009-09-11 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende 1-cloro-4-(b-d-glucopiranos-1-il)-2-[4-((s)-tetrahidrofurano-3-iloxi)bencil]-benceno combinado con 1-[(4-metilquinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(r)-aminopiperidin-1-il)xantina; y su uso para tratar diabetes mellitus tipo 2.
AU2009230718B2 (en) 2008-03-26 2013-07-11 Oramed Ltd. Methods and compositions for oral administration of proteins
AR071175A1 (es) 2008-04-03 2010-06-02 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende un inhibidor de la dipeptidil-peptidasa-4 (dpp4) y un farmaco acompanante
UY32030A (es) 2008-08-06 2010-03-26 Boehringer Ingelheim Int "tratamiento para diabetes en pacientes inapropiados para terapia con metformina"
KR20200118243A (ko) 2008-08-06 2020-10-14 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 메트포르민 요법이 부적합한 환자에서의 당뇨병 치료
AU2009290911A1 (en) 2008-09-10 2010-03-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination therapy for the treatment of diabetes and related conditions
US20200155558A1 (en) 2018-11-20 2020-05-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug
NZ592924A (en) 2008-12-23 2014-05-30 Boehringer Ingelheim Int Salt forms of a xanthine derivative
TW201036975A (en) 2009-01-07 2010-10-16 Boehringer Ingelheim Int Treatment for diabetes in patients with inadequate glycemic control despite metformin therapy
PT2395983T (pt) 2009-02-13 2020-07-03 Boehringer Ingelheim Int Composição farmacêutica compreendendo um inibidor de sglt2, um inibidor de dp-iv e opcionalmente um agente antidiabético adicional e suas utilizações
KR20210033559A (ko) 2009-11-27 2021-03-26 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 리나글립틴과 같은 ｄｐｐ－ｉｖ 억제제를 사용한 유전자형 검사된 당뇨병 환자의 치료
US9186392B2 (en) 2010-05-05 2015-11-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination therapy
BR112012032579B1 (pt) 2010-06-24 2021-05-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh uso de linagliptina e composição farmacêutica compreendendo linagliptina e insulina basal de longa duração
AR083878A1 (es) 2010-11-15 2013-03-27 Boehringer Ingelheim Int Terapia antidiabetica vasoprotectora y cardioprotectora, linagliptina, metodo de tratamiento
AU2016202261B2 (en) * 2010-11-15 2017-11-30 Boehringer Ingelheim International Gmbh Vasoprotective and cardioprotective antidiabetic therapy
US11759441B2 (en) 2011-01-07 2023-09-19 Anji Pharmaceuticals Inc. Biguanide compositions and methods of treating metabolic disorders
UY33937A (es) 2011-03-07 2012-09-28 Boehringer Ingelheim Int Composiciones farmacéuticas que contienen inhibidores de dpp-4 y/o sglt-2 y metformina
UA113626C2 (xx) 2011-06-02 2017-02-27 Композиція для лікування діабету, що містить кон'югат інсуліну тривалої дії та кон'югат інсулінотропного пептиду тривалої дії
EP3517539B1 (en) 2011-07-15 2022-12-14 Boehringer Ingelheim International GmbH Substituted dimeric quinazoline derivative, its preparation and its use in pharmaceutical compositions for the treatment of type i and ii diabetes
CN103172633B (zh) * 2011-12-22 2016-08-03 成都地奥制药集团有限公司 一种化合物及其制备方法和用途
SG11201403873UA (en) * 2012-01-06 2014-08-28 Elcelyx Therapeutics Inc Compositions and methods for treating metabolic disorders
CN110693868A (zh) 2012-01-06 2020-01-17 埃尔舍利克斯治疗公司 双胍组合物和治疗代谢性病症的方法
US9555001B2 (en) 2012-03-07 2017-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition and uses thereof
CA2865823A1 (en) * 2012-03-28 2013-10-03 Sanofi Basal insulin therapy
US20130303462A1 (en) 2012-05-14 2013-11-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Use of a dpp-4 inhibitor in podocytes related disorders and/or nephrotic syndrome
WO2013174767A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference
EP2854812A1 (en) * 2012-05-24 2015-04-08 Boehringer Ingelheim International GmbH A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in the treatment of autoimmune diabetes, particularly lada
US8492426B1 (en) * 2012-07-12 2013-07-23 Anis Ahmad Use of carvedilol for treatment of diabetes mellitus
US20150335715A1 (en) * 2013-01-03 2015-11-26 Oramed Ltd. Methods and compositions for treating nafld, hepatic steatosis, and sequelae thereof
US20140288010A1 (en) * 2013-02-22 2014-09-25 Georgia Regents Research Institute, Inc. Compositions and Methods for Increasing Stem Cell Survival
US9526728B2 (en) 2014-02-28 2016-12-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medical use of a DPP-4 inhibitor
US9968659B2 (en) 2016-03-04 2018-05-15 Novo Nordisk A/S Liraglutide in cardiovascular conditions
JP2019517542A (ja) 2016-06-10 2019-06-24 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング リナグリプチンおよびメトホルミンの組合せ
CN107049240A (zh) * 2017-01-18 2017-08-18 英华达（上海）科技有限公司 身体年龄计算方法及体脂测量系统
MX2020007410A (es) 2018-01-23 2020-11-09 Gila Therapeutics Inc Formulaciones, composiciones y métodos farmacéuticos de péptido yy.
WO2020026471A1 (ja) * 2018-07-31 2020-02-06 株式会社親広産業 グルコース消費促進剤および解糖系促進剤
US10357476B1 (en) 2018-10-30 2019-07-23 Anis Ahmad Method for treating coronary artery disease
KR102372408B1 (ko) * 2018-10-31 2022-03-08 주식회사 엘지화학 제2형 당뇨병 치료용 약제학적 조성물
JP7417475B2 (ja) 2020-06-01 2024-01-18 小松マテーレ株式会社 防風性生地及び衣服
WO2022051319A1 (en) * 2020-09-03 2022-03-10 Coherus Biosciences, Inc. Fixed dose combinations of chs-131 and a dpp-4 inhibitor
KR102650597B1 (ko) 2023-11-07 2024-03-22 주식회사 순수스토리 농수산물 및 가공식품의 온라인 유통 판매를 위한 주문 처리 및 재고 관리 방법, 장치 및 시스템

Family Cites Families (404)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2056046A (en) 1933-05-19 1936-09-29 Rhone Poulenc Sa Manufacture of bases derived from benz-dioxane
US2375138A (en) 1942-05-01 1945-05-01 American Cyanamid Co Alkamine esters of aryloxymethyl benzoic acid
US2629736A (en) 1951-02-24 1953-02-24 Searle & Co Basically substituted n-alkyl derivatives of alpha, beta, beta-triarylpropionamides
US2730544A (en) 1952-07-23 1956-01-10 Sahyun Lab Alkylaminoalkyl esters of hydroxycyclohexylbenzoic acid
US2750387A (en) 1953-11-25 1956-06-12 Searle & Co Basically substituted derivatives of diarylaminobenzamides
DE1211359B (de) 1955-11-29 1966-02-24 Oreal Oxydationsmittelfreies Kaltfaerbemittel fuer menschliches Haar
US2928833A (en) 1959-03-03 1960-03-15 S E Massengill Company Theophylline derivatives
US3174901A (en) 1963-01-31 1965-03-23 Jan Marcel Didier Aron Samuel Process for the oral treatment of diabetes
US3454635A (en) 1965-07-27 1969-07-08 Hoechst Ag Benzenesulfonyl-ureas and process for their manufacture
US3673241A (en) 1968-04-04 1972-06-27 Ciba Geigy Corp Substituted benzaldehyde guanylhydrazones
ES385302A1 (es) 1970-10-22 1973-04-16 Miquel S A Lab Procedimiento para la obtencion de derivados trisubstitui- dos de etilendiamina.
DE2205815A1 (de) 1972-02-08 1973-08-16 Hoechst Ag Piperazinderivate und verfahren zu ihrer herstellung
JPS5512435B2 (pt) 1972-07-01 1980-04-02
US4005208A (en) 1975-05-16 1977-01-25 Smithkline Corporation N-Heterocyclic-9-xanthenylamines
US4061753A (en) 1976-02-06 1977-12-06 Interx Research Corporation Treating psoriasis with transient pro-drug forms of xanthine derivatives
DE2758025A1 (de) 1977-12-24 1979-07-12 Bayer Ag Neue derivate von 3,4,5-trihydroxypiperidin, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
NO154918C (no) 1977-08-27 1987-01-14 Bayer Ag Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive derivater av 3,4,5-trihydroksypiperidin.
DE2929596A1 (de) 1979-07-21 1981-02-05 Hoechst Ag Verfahren zur herstellung von oxoalkyl-xanthinen
GB2084580B (en) 1980-10-01 1984-07-04 Glaxo Group Ltd Aminoalkyl furan derivative
US4382091A (en) 1981-04-30 1983-05-03 Syntex (U.S.A.) Inc. Stabilization of 1-substituted imidazole derivatives in talc
FR2558162B1 (fr) 1984-01-17 1986-04-25 Adir Nouveaux derives de la xanthine, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant
FI79107C (fi) 1984-06-25 1989-11-10 Orion Yhtymae Oy Foerfarande foer framstaellning av stabil -form av prazosinhydroklorid.
AR240698A1 (es) 1985-01-19 1990-09-28 Takeda Chemical Industries Ltd Procedimiento para preparar compuestos de 5-(4-(2-(5-etil-2-piridil)-etoxi)benzil)-2,4-tiazolidindiona y sus sales
GB8515934D0 (en) 1985-06-24 1985-07-24 Janssen Pharmaceutica Nv (4-piperidinomethyl and-hetero)purines
US5258380A (en) 1985-06-24 1993-11-02 Janssen Pharmaceutica N.V. (4-piperidinylmethyl and -hetero)purines
EP0223403B1 (en) 1985-10-25 1993-08-04 Beecham Group Plc Piperidine derivative, its preparation, and its use as medicament
US5433959A (en) 1986-02-13 1995-07-18 Takeda Chemical Industries, Ltd. Stabilized pharmaceutical composition
EP0237608B1 (de) 1986-03-21 1992-01-29 HEUMANN PHARMA GMBH &amp; CO Kristalline, wasserfreie Sigma -Form von 2-[4-(2-Furoyl-(2-piperazin)-1-yl]-4-amino-6,7-dimethoxychinazolinhydrochlorid und Verfahren zu ihrer Herstellung
AU619444B2 (en) 1986-06-02 1992-01-30 Nippon Chemiphar Co. Ltd. 2-(2-aminobenzylsulfinyl)- benzimidazole derivatives
US4968672A (en) 1987-01-02 1990-11-06 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Adenosine receptor prodrugs
US4743450A (en) 1987-02-24 1988-05-10 Warner-Lambert Company Stabilized compositions
US5093330A (en) 1987-06-15 1992-03-03 Ciba-Geigy Corporation Staurosporine derivatives substituted at methylamino nitrogen
JPS6440433A (en) 1987-08-05 1989-02-10 Green Cross Corp Aqueous liquid composition of thrombin
DE68920773T2 (de) 1988-05-19 1995-05-18 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Chinoloncarbonsäure-Derivate.
US5329025A (en) 1988-09-21 1994-07-12 G. D. Searle & Co. 3-azido compound
US5234897A (en) 1989-03-15 1993-08-10 Bayer Aktiengesellschaft Herbicidal 3-amino-5-aminocarbonyl-1,2,4-triazoles
DE3926119A1 (de) 1989-08-08 1991-02-14 Bayer Ag 3-amino-5-aminocarbonyl-1,2,4-triazol-derivate
GB8906792D0 (en) 1989-03-23 1989-05-10 Beecham Wuelfing Gmbh & Co Kg Treatment and compounds
DE3916430A1 (de) 1989-05-20 1990-11-22 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von 3-amino-5-aminocarbonyl-1,2,4-triazol-derivaten
IL94390A (en) 1989-05-30 1996-03-31 Merck & Co Inc The 6-membered trans-nitrogen-containing heterocycles are compressed with imidazo and pharmaceutical preparations containing them
US5332744A (en) 1989-05-30 1994-07-26 Merck & Co., Inc. Substituted imidazo-fused 6-membered heterocycles as angiotensin II antagonists
US5223499A (en) 1989-05-30 1993-06-29 Merck & Co., Inc. 6-amino substituted imidazo[4,5-bipyridines as angiotensin II antagonists
FI94339C (fi) 1989-07-21 1995-08-25 Warner Lambert Co Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi
HU208115B (en) 1989-10-03 1993-08-30 Biochemie Gmbh New process for producting pleuromutilin derivatives
FR2654935B1 (fr) 1989-11-28 1994-07-01 Lvmh Rech Utilisation de xanthines, eventuellement incorporees dans des liposomes, pour favoriser la pigmentation de la peau ou des cheveux.
ATE134624T1 (de) 1990-02-19 1996-03-15 Ciba Geigy Ag Acylverbindungen
KR930000861B1 (ko) 1990-02-27 1993-02-08 한미약품공업 주식회사 오메프라졸 직장투여 조성물
ES2064887T3 (es) 1990-09-13 1995-02-01 Akzo Nobel Nv Composiciones quimicas solidas estabilizadas.
GB9020959D0 (en) 1990-09-26 1990-11-07 Beecham Group Plc Novel compounds
US5084460A (en) 1990-12-24 1992-01-28 A. H. Robins Company, Incorporated Methods of therapeutic treatment with N-(3-ouinuclidinyl)-2-hydroxybenzamides and thiobenzamides
US5591762A (en) 1991-02-06 1997-01-07 Dr. Karl Thomae Gmbh Benzimidazoles useful as angiotensin-11 antagonists
US5594003A (en) 1991-02-06 1997-01-14 Dr. Karl Thomae Gmbh Tetrahydroimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl-(benzimidazol-1-yl)-methyl-biphenyls useful as angiotensin-II antagonists
US5602127A (en) 1991-02-06 1997-02-11 Karl Thomae Gmbh (Alkanesultam-1-yl)-benzimidazol-1-yl)-1yl)-methyl-biphenyls useful as angiotensin-II antagonists
GB9109862D0 (en) 1991-05-08 1991-07-03 Beecham Lab Sa Pharmaceutical formulations
DE4124150A1 (de) 1991-07-20 1993-01-21 Bayer Ag Substituierte triazole
TW225528B (pt) 1992-04-03 1994-06-21 Ciba Geigy Ag
US5300298A (en) 1992-05-06 1994-04-05 The Pennsylvania Research Corporation Methods of treating obesity with purine related compounds
GB9215633D0 (en) 1992-07-23 1992-09-09 Smithkline Beecham Plc Novel treatment
EP0581552B1 (en) 1992-07-31 1998-04-22 Shionogi & Co., Ltd. Triazolylthiomethylthio cephalosporin hyrochloride, its crystalline hydrate and the production of the same
TW252044B (pt) 1992-08-10 1995-07-21 Boehringer Ingelheim Kg
DE4242459A1 (de) 1992-12-16 1994-06-23 Merck Patent Gmbh Imidazopyridine
FR2707641B1 (fr) 1993-07-16 1995-08-25 Fournier Ind & Sante Composés de l'imidazol-5-carboxamide, leur procédé de préparation leurs intermédiaires et leur utilisation en thérapeutique.
DE4339868A1 (de) 1993-11-23 1995-05-24 Merck Patent Gmbh Imidazopyridazine
DE4404183A1 (de) 1994-02-10 1995-08-17 Merck Patent Gmbh 4-Amino-1-piperidylbenzoylguanidine
US5545745A (en) 1994-05-23 1996-08-13 Sepracor, Inc. Enantioselective preparation of optically pure albuterol
CO4410191A1 (es) 1994-09-19 1997-01-09 Lilly Co Eli SINTESIS DE 3-[4-(2-AMINOETOXI)BENZOIL]-2-ARIL-6- HIDROXIBENZO [b] TIOFENOS
DE69531623T2 (de) 1994-10-12 2004-06-17 Euroceltique S.A. Neue benzoxazole
GB9501178D0 (en) 1995-01-20 1995-03-08 Wellcome Found Guanine derivative
EP0825993A1 (en) 1995-05-19 1998-03-04 Chiroscience Limited Xanthines and their therapeutic use
DE19543478A1 (de) 1995-11-22 1997-05-28 Bayer Ag Kristallines Hydrochlorid von {(R)-(-)-2- N-[4-(1,1-Dioxido-3-oxo-2,3-dihydrobenzisothiazol-2-yl)-buytl]-aminomethyl}-chroman
FR2742751B1 (fr) 1995-12-22 1998-01-30 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveaux taxoides, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
CN1209117A (zh) 1995-12-26 1999-02-24 奥尔顿有限公司 N－酰氨基烷基肼亚氨酰胺
DE122010000020I1 (de) 1996-04-25 2010-07-08 Prosidion Ltd Verfahren zur Senkung des Blutglukosespiegels in Säugern
US5965555A (en) 1996-06-07 1999-10-12 Hoechst Aktiengesellschaft Xanthine compounds having terminally animated alkynol side chains
WO1997046526A1 (en) 1996-06-07 1997-12-11 Eisai Co., Ltd. Stable polymorphs of donepezil (1-benzyl-4-[(5,6-dimethoxy-1-indanon)-2-yl]methylpiperidine) hydrochloride and process for production
US5958951A (en) 1996-06-14 1999-09-28 Novo Nordiskials Modified form of the R(-)-N-(4,4-di(3-methylthien-2-yl)but-3-enyl)-nipecotic acid hydrochloride
US5753635A (en) 1996-08-16 1998-05-19 Berlex Laboratories, Inc. Purine derivatives and their use as anti-coagulants
WO1998011893A1 (en) 1996-09-23 1998-03-26 Eli Lilly And Company Olanzapine dihydrate d
JP2001502703A (ja) 1996-10-28 2001-02-27 ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ （−）―３，４―トランス―ジアリールクロマンの調製方法
GB9623859D0 (en) 1996-11-15 1997-01-08 Chiroscience Ltd Novel compounds
ES2224290T5 (es) 1996-12-24 2012-03-12 Biogen Idec Ma Inc. Formulaciones l�?quidas estables de interferón.
CO4950519A1 (es) 1997-02-13 2000-09-01 Novartis Ag Ftalazinas, preparaciones farmaceuticas que las comprenden y proceso para su preparacion
US6011049A (en) 1997-02-19 2000-01-04 Warner-Lambert Company Combinations for diabetes
AU731186B2 (en) 1997-03-13 2001-03-29 Hexal Ag Stabilization of acid sensitive benzimidazols with amino acid/cyclodextrin combinations
US5972332A (en) 1997-04-16 1999-10-26 The Regents Of The University Of Michigan Wound treatment with keratinocytes on a solid support enclosed in a porous material
CO4750643A1 (es) 1997-06-13 1999-03-31 Lilly Co Eli Formulacion estable de la insulina que contiene l-arginina y protamina
ATE223413T1 (de) 1997-12-05 2002-09-15 Astrazeneca Uk Ltd Neuartige verbindungen
JPH11193270A (ja) 1997-12-26 1999-07-21 Koei Chem Co Ltd 光学活性１−メチル−３−ピペリジンメタノールの製造方法
AU1688599A (en) 1998-01-05 1999-07-26 Eisai Co. Ltd. Purine derivatives and adenosine a2 receptor antagonists serving as preventives/remedies for diabetes
DE04029691T1 (de) 1998-02-02 2007-11-08 Trustees Of Tufts College, Medford Verwendung von Dipetidylpeptidasehemmer zur Regulierung des Glukosemetabolismus
JP2002509919A (ja) 1998-03-31 2002-04-02 日産化学工業株式会社 ピリダジノン化合物塩酸塩及びその製造法
EP0950658A1 (en) 1998-04-13 1999-10-20 Takeda Chemical Industries, Ltd. 2-Pipirazinone-1-acetic acid dihydrochloride derivative used to inhibit platelet aggregation
US6207207B1 (en) 1998-05-01 2001-03-27 Mars, Incorporated Coated confectionery having a crispy starch based center and method of preparation
DE19823831A1 (de) 1998-05-28 1999-12-02 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Neue pharmazeutische Verwendung von Isoleucyl Thiazolidid und seinen Salzen
DE19828114A1 (de) 1998-06-24 2000-01-27 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Produgs instabiler Inhibitoren der Dipeptidyl Peptidase IV
CO5150173A1 (es) 1998-12-10 2002-04-29 Novartis Ag Compuestos n-(glicilo sustituido)-2-cianopirrolidinas inhibidores de peptidasa de dipeptidilo-iv (dpp-iv) los cuales son efectivos en el tratamiento de condiciones mediadas por la inhibicion de dpp-iv
IT1312018B1 (it) 1999-03-19 2002-04-04 Fassi Aldo Procedimento migliorato per la produzione di sali non igroscopicidella l(-)-carnitina.
US6545002B1 (en) 1999-06-01 2003-04-08 University Of Virginia Patent Foundation Substituted 8-phenylxanthines useful as antagonists of A2B adenosine receptors
MXPA01012899A (es) 1999-06-21 2002-07-30 Boehringer Ingelheim Pharma Heterociclos biciclicos, medicamentos que contienen estos compuestos, su empleo y procedimientos para su preparacion.
ES2166270B1 (es) 1999-07-27 2003-04-01 Almirall Prodesfarma Sa Derivados de 8-fenil-6,9-dihidro-(1,2,4,)triazolo(3,4-i)purin-5-ona.
US6515117B2 (en) 1999-10-12 2003-02-04 Bristol-Myers Squibb Company C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method
GB9928330D0 (en) 1999-11-30 2000-01-26 Ferring Bv Novel antidiabetic agents
CZ20022332A3 (cs) 2000-01-07 2003-01-15 Transform Pharmaceuticals, Inc. Sestava vzorků
US6362172B2 (en) 2000-01-20 2002-03-26 Bristol-Myers Squibb Company Water soluble prodrugs of azole compounds
BRPI0107715B8 (pt) 2000-01-21 2021-05-25 Novartis Ag produto farmacêutico compreendendo um inibidor de dipeptidilpeptidase-iv e metformina, bem como usos do dito produto farmacêutico e do inibidor de dipeptidilpeptidase-iv
JP4621326B2 (ja) 2000-02-01 2011-01-26 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 テプレノンの安定化組成物
IL145756A0 (en) 2000-02-05 2002-07-25 Vertex Pharma Pyrazole derivatives and pharmaceutical compositions containing the same
EP1132389A1 (en) 2000-03-06 2001-09-12 Vernalis Research Limited New aza-indolyl derivatives for the treatment of obesity
US6395767B2 (en) 2000-03-10 2002-05-28 Bristol-Myers Squibb Company Cyclopropyl-fused pyrrolidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and method
GB0006133D0 (en) 2000-03-14 2000-05-03 Smithkline Beecham Plc Novel pharmaceutical
EP2266665B1 (en) 2000-03-31 2016-05-11 Royalty Pharma Collection Trust Method for the improvement of islet signaling in diabetes mellitus and for its prevention
GB0008694D0 (en) 2000-04-07 2000-05-31 Novartis Ag Organic compounds
EP1295873A4 (en) 2000-06-14 2004-05-19 METHODS OF PRODUCING RACEMIC PIPERIDINE DERIVATIVE AND PRODUCING OPTICALLY ACTIVE PIPERIDINE DERIVATIVE
GB0014969D0 (en) 2000-06-19 2000-08-09 Smithkline Beecham Plc Novel method of treatment
US7078397B2 (en) 2000-06-19 2006-07-18 Smithkline Beecham Corporation Combinations of dipeptidyl peptidase IV inhibitors and other antidiabetic agents for the treatment of diabetes mellitus
EP1301187B1 (en) 2000-07-04 2005-07-06 Novo Nordisk A/S Purine-2,6-diones which are inhibitors of the enzyme dipeptidyl peptidase iv (dpp-iv)
NZ524618A (en) 2000-08-10 2004-08-27 Mitsubishi Pharma Corp Proline derivatives and use thereof as drugs
US6821978B2 (en) 2000-09-19 2004-11-23 Schering Corporation Xanthine phosphodiesterase V inhibitors
US20060034922A1 (en) 2000-11-03 2006-02-16 Andrx Labs, Llc Controlled release metformin compositions
JPWO2002051836A1 (ja) 2000-12-27 2004-04-22 協和醗酵工業株式会社 ジペプチジルペプチダーゼ−ｉｖ阻害剤
FR2819254B1 (fr) 2001-01-08 2003-04-18 Fournier Lab Sa Nouveaux composes de la n-(phenylsulfonyl) glycine, leur procede de preparation et leur utilisation pour obtenir des compostions pharmaceutiques
DE10109021A1 (de) 2001-02-24 2002-09-05 Boehringer Ingelheim Pharma Xanthinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE10117803A1 (de) 2001-04-10 2002-10-24 Boehringer Ingelheim Pharma Xanthinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
SI1757606T1 (sl) 2001-02-24 2009-10-31 Boehringer Ingelheim Pharma Ksantinski derivati za uporabo kot zdravila kot tudi postopek za njihovo pripravo
US6936590B2 (en) 2001-03-13 2005-08-30 Bristol Myers Squibb Company C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method
US6693094B2 (en) 2001-03-22 2004-02-17 Chrono Rx Llc Biguanide and sulfonylurea formulations for the prevention and treatment of insulin resistance and type 2 diabetes mellitus
JP2002348279A (ja) 2001-05-25 2002-12-04 Nippon Kayaku Co Ltd 光学活性ピリジルケトン誘導体の製造方法並びに光学活性ピリジルケトン誘導体
DE10130371A1 (de) 2001-06-23 2003-01-02 Boehringer Ingelheim Pharma Neue Arzneimittelkompositionen auf der Basis von Anticholinergika, Corticosteroiden und Betamimetika
US7132443B2 (en) 2001-06-27 2006-11-07 Smithklinebeecham Corporation Fluoropyrrolidines as dipeptidyl peptidase inhibitors
US6869947B2 (en) 2001-07-03 2005-03-22 Novo Nordisk A/S Heterocyclic compounds that are inhibitors of the enzyme DPP-IV
JP2005502624A (ja) 2001-07-03 2005-01-27 ノボ　ノルディスク　アクティーゼルスカブ 糖尿病を治療するための、ｄｐｐ−ｉｖを阻害するプリン誘導体
UA74912C2 (en) 2001-07-06 2006-02-15 Merck & Co Inc Beta-aminotetrahydroimidazo-(1,2-a)-pyrazines and tetratriazolo-(4,3-a)-pyrazines as inhibitors of dipeptylpeptidase for the treatment or prevention of diabetes
US7638522B2 (en) 2001-08-13 2009-12-29 Janssen Pharmaceutica N.V. Salt of 4-[[4-[[4-(2-cyanoethenyl)-2,6-dimethylphenyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino] benzonitrile
AU2002331311A1 (en) 2001-09-19 2003-04-01 Novo Nordisk A/S Heterocyclic compounds that are inhibitors of the enzyme dpp-iv
JP4549059B2 (ja) 2001-10-15 2010-09-22 ヘモテック アーゲー 再狭窄を防止するためのステントのコーテイング
DE10151296A1 (de) 2001-10-17 2003-04-30 Boehringer Ingelheim Pharma Keratinozyten verwendbar als biologisch aktive Substanz bei der Behandlung von Wunden
US6861440B2 (en) 2001-10-26 2005-03-01 Hoffmann-La Roche Inc. DPP IV inhibitors
US20030083354A1 (en) 2001-10-26 2003-05-01 Pediamed Pharmaceuticals, Inc. Phenylephrine tannate and pyrilamine tannate salts in pharmaceutical compositions
CA2363053C (en) 2001-11-09 2011-01-25 Bernard Charles Sherman Clopidogrel bisulfate tablet formulation
KR20040064687A (ko) 2001-12-21 2004-07-19 도오레 화인케미칼 가부시키가이샤 광학 활성 시스 피페리딘 유도체의 제조법
US6727261B2 (en) 2001-12-27 2004-04-27 Hoffman-La Roche Inc. Pyrido[2,1-A]Isoquinoline derivatives
WO2003057200A2 (en) 2002-01-11 2003-07-17 Novo Nordisk A/S Compositions comprising inhibitors of dpp-iv and nep enzymes for the treatment of diabetes
EP1333033A1 (en) 2002-01-30 2003-08-06 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG FAP-activated anti-tumor compounds
CN1688291A (zh) 2002-02-01 2005-10-26 辉瑞产品公司 含有固体药物分散体的即刻释放剂型
US7610153B2 (en) 2002-02-13 2009-10-27 Virginia Commonwealth University Multi-drug titration and evaluation
DE60304911D1 (de) 2002-02-25 2006-06-08 Eisai Co Ltd Xanthin-Derivate als DPP-IV-Inhibitoren
JP4298212B2 (ja) 2002-03-29 2009-07-15 大日本印刷株式会社 塩酸エピナスチン高融点型結晶の製造法
JP2003300977A (ja) 2002-04-10 2003-10-21 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd キサンチン誘導体
CA2480325A1 (en) 2002-04-16 2003-10-30 Merck & Co., Inc. Solid forms of salts with tyrosine kinase activity
CA2484306A1 (en) 2002-04-26 2003-11-06 Katsumi Maezono Prophylactic and therapeutic agent of diabetes mellitus
AU2003231252A1 (en) 2002-05-09 2003-11-11 Enos Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment and prevention of intermittent claudication or alzheimer's disease
GB0212412D0 (en) 2002-05-29 2002-07-10 Novartis Ag Combination of organic compounds
JP2005529934A (ja) 2002-05-31 2005-10-06 シェーリング　コーポレイション キサンチンホスホジエステラーゼｖインヒビターおよびその前駆物質を調製するプロセス
KR100985160B1 (ko) 2002-06-06 2010-10-05 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 신규한 축합된 이미다졸 유도체
FR2840897B1 (fr) 2002-06-14 2004-09-10 Fournier Lab Sa Nouveaux derives d'arylsulfonamides et leur utilisation en therapeutique
US20040002615A1 (en) 2002-06-28 2004-01-01 Allen David Robert Preparation of chiral amino-nitriles
GB0215676D0 (en) 2002-07-05 2002-08-14 Novartis Ag Organic compounds
US20040023981A1 (en) 2002-07-24 2004-02-05 Yu Ren Salt forms with tyrosine kinase activity
TW200409746A (en) 2002-07-26 2004-06-16 Theravance Inc Crystalline β2 adrenergic receptor agonist
TW200404796A (en) 2002-08-19 2004-04-01 Ono Pharmaceutical Co Nitrogen-containing compound
CA2496249C (en) 2002-08-21 2012-01-24 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the production thereof and the use of the same as medicaments
US7407955B2 (en) 2002-08-21 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
DE10238243A1 (de) 2002-08-21 2004-03-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-[3-Amino-piperidin-1-yl]-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
US7569574B2 (en) 2002-08-22 2009-08-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Purine derivatives, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
DE10238470A1 (de) 2002-08-22 2004-03-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Xanthinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
US7495005B2 (en) 2002-08-22 2009-02-24 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Xanthine derivatives, their preparation and their use in pharmaceutical compositions
DE10238477A1 (de) 2002-08-22 2004-03-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Purinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE10238724A1 (de) 2002-08-23 2004-03-04 Bayer Ag Alkyl-substituierte Pyrazolpyrimidine
DE10238723A1 (de) 2002-08-23 2004-03-11 Bayer Ag Phenyl-substituierte Pyrazolyprimidine
US20060039974A1 (en) 2002-09-11 2006-02-23 Takeda Pharmaceutical Company Limited Sustained release preparation
JP2006503045A (ja) 2002-09-16 2006-01-26 ワイエス ポリペプチド治療薬剤の経口投与のための遅延放出処方物と同薬剤の使用方法
BR0314655A (pt) 2002-09-26 2005-08-02 Eisai Co Ltd Droga de combinação
WO2004033455A2 (en) 2002-10-08 2004-04-22 Novo Nordisk A/S Hemisuccinate salts of heterocyclic dpp-iv inhibitors
US20040122048A1 (en) 2002-10-11 2004-06-24 Wyeth Holdings Corporation Stabilized pharmaceutical composition containing basic excipients
US6861526B2 (en) 2002-10-16 2005-03-01 Pfizer Inc. Process for the preparation of (S,S)-cis-2-benzhydryl-3-benzylaminoquinuclidine
JP2004161749A (ja) 2002-10-24 2004-06-10 Toray Fine Chemicals Co Ltd 光学活性含窒素化合物の製造方法
WO2004048379A1 (ja) 2002-11-01 2004-06-10 Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. キサンチン化合物
US7482337B2 (en) 2002-11-08 2009-01-27 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Xanthine derivatives, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
DE10251927A1 (de) 2002-11-08 2004-05-19 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Xanthinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE10254304A1 (de) 2002-11-21 2004-06-03 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Xanthinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
US7109192B2 (en) 2002-12-03 2006-09-19 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co Kg Substituted imidazo-pyridinones and imidazo-pyridazinones, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
UY28103A1 (es) 2002-12-03 2004-06-30 Boehringer Ingelheim Pharma Nuevas imidazo-piridinonas sustituidas, su preparación y su empleo como medicacmentos
CN101518533A (zh) * 2002-12-06 2009-09-02 法布罗根股份有限公司 脂肪调节
US7420079B2 (en) 2002-12-09 2008-09-02 Bristol-Myers Squibb Company Methods and compounds for producing dipeptidyl peptidase IV inhibitors and intermediates thereof
DE60322944D1 (de) 2002-12-10 2008-09-25 Novartis Ag Kombinationen von einem dpp-iv inhibitor und einem ppar- alpha agonist
DE10351663A1 (de) 2002-12-20 2004-07-01 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pulverförmige Arzneimittel enthaltend ein Tiotropiumsalz und Salmeterolxinafoat
EP1599222B1 (en) 2003-01-08 2009-03-04 Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. Stabilized aqueous compositions comprising tissue factor pathway inhibitor (tfpi) or tissue factor pathway inhibitor variant
DE10335027A1 (de) 2003-07-31 2005-02-17 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verwendung von Angiotensin II Rezeptor Antagonisten
KR100998796B1 (ko) 2003-01-31 2010-12-06 가부시키가이샤산와카가쿠켄큐쇼 디펩티딜 펩티다아제 ｉｖ를 저해하는 화합물
US7135575B2 (en) 2003-03-03 2006-11-14 Array Biopharma, Inc. P38 inhibitors and methods of use thereof
MXPA05009564A (es) 2003-03-12 2005-11-17 Univ Arizona Sales de bases debiles.
RU2356247C2 (ru) 2003-03-18 2009-05-27 Новартис Аг Комбинации и композиции, содержащие жирные кислоты и аминокислоты, их применение для предупреждения, замедления прогрессирования или лечения диабета и связанных с диабетом заболеваний и состояний, способ снижения веса тела млекопитающего, набор
JPWO2004096806A1 (ja) 2003-04-30 2006-07-13 大日本住友製薬株式会社 縮合イミダゾール誘導体
US20040220186A1 (en) 2003-04-30 2004-11-04 Pfizer Inc. PDE9 inhibitors for treating type 2 diabetes,metabolic syndrome, and cardiovascular disease
TW200510277A (en) 2003-05-27 2005-03-16 Theravance Inc Crystalline form of β2-adrenergic receptor agonist
AU2003902828A0 (en) 2003-06-05 2003-06-26 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Dpp-iv inhibitor
US7566707B2 (en) 2003-06-18 2009-07-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Imidazopyridazinone and imidazopyridone derivatives, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
DE10327439A1 (de) 2003-06-18 2005-01-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Imidazopyridazinon- und Imidazopyridonderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
CA2529443C (en) 2003-06-20 2012-06-05 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrido[2,1-a]-isoquinoline derivatives as dpp-iv inhibitors
ATE437876T1 (de) 2003-06-20 2009-08-15 Hoffmann La Roche Hexahydropyridoisochinoline als dpp-iv- inhibitoren
JO2625B1 (en) 2003-06-24 2011-11-01 ميرك شارب اند دوم كوربوريشن Phosphoric acid salts of dipeptidyl betidase inhibitor 4
AR045047A1 (es) 2003-07-11 2005-10-12 Arena Pharm Inc Derivados arilo y heteroarilo trisustituidos como moduladores del metabolismo y de la profilaxis y tratamiento de desordenes relacionados con los mismos
BRPI0412689A (pt) 2003-07-14 2006-10-03 Arena Pharm Inc derivados de heteroarila e arila fundida como moduladores de metabolismo e a profilaxia e tratamento de distúrbios relacionados a ele
US20060134206A1 (en) 2003-07-24 2006-06-22 Iyer Eswaran K Oral compositions for treatment of diseases
TW200517381A (en) 2003-08-01 2005-06-01 Genelabs Tech Inc Bicyclic heteroaryl derivatives
US6995183B2 (en) 2003-08-01 2006-02-07 Bristol Myers Squibb Company Adamantylglycine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods
EP2226072A1 (en) 2003-08-29 2010-09-08 Aton Pharma, Inc. Combinations of suberoylanilide hydroxamic acid and antimetbolic agents for treating cancer
JP2007505121A (ja) 2003-09-08 2007-03-08 武田薬品工業株式会社 ジペプチジルぺプチダーゼ阻害剤
ATE534404T1 (de) 2003-10-03 2011-12-15 Takeda Pharmaceutical Dipeptidylpeptidase-iv-inhibitoren zur behandlung von diabetes-patienten mit sekundärversagen durch sulfonylharnstoffe
KR20070054762A (ko) 2003-11-12 2007-05-29 페노믹스 코포레이션 헤테로시클릭 보론산 화합물
CN1905876B (zh) 2003-11-17 2010-06-09 诺瓦提斯公司 二肽基肽酶iv抑制剂的用途
DE10355304A1 (de) 2003-11-27 2005-06-23 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 8-(Piperazin-1-yl)-und 8-([1,4]Diazepan-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
JPWO2005053695A1 (ja) 2003-12-04 2007-12-06 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 多発性硬化症予防剤または治療剤
US7217711B2 (en) 2003-12-17 2007-05-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Piperazin-1-yl and 2-([1,4]diazepan-1-yl)-imidazo[4,5-d]-pyridazin-4-ones, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
DE10359098A1 (de) 2003-12-17 2005-07-28 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 2-(Piperazin-1-yl)- und 2-([1,4]Diazepan-1-yl)-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-one, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
AU2004298456B2 (en) 2003-12-18 2011-04-07 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. Piperidine-amino-benzimidazole derivatives as inhibitors of respiratory syncytial virus replication
DE10360835A1 (de) 2003-12-23 2005-07-21 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Bicyclische Imidazolverbindungen, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
NZ547965A (en) 2003-12-24 2009-12-24 Prosidion Ltd 1,2,4-Oxadiazole derivatives as GPCR receptor agonists
CA2552569C (en) 2004-01-20 2012-12-11 Novartis Ag Direct compression formulation and process
CN101684089A (zh) 2004-02-05 2010-03-31 杏林制药株式会社 双环酯类衍生物
DE502005007196D1 (de) 2004-02-18 2009-06-10 Boehringer Ingelheim Pharma 8-ä3-amino-piperidin-1-ylü-xanthine, deren herstellung und deren verwendung als dpp-iv hemmer
US7501426B2 (en) 2004-02-18 2009-03-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
DE102004019540A1 (de) 2004-04-22 2005-11-10 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Arzneimittelkombinationen zur Behandlung von Atemwegserkrankungen
DE102004009039A1 (de) 2004-02-23 2005-09-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-[3-Amino-piperidin-1-yl]-xanthine, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
EP1593671A1 (en) 2004-03-05 2005-11-09 Graffinity Pharmaceuticals AG DPP-IV inhibitors
US7393847B2 (en) 2004-03-13 2008-07-01 Boehringer Ingleheim International Gmbh Imidazopyridazinediones, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
CN102127053A (zh) 2004-03-15 2011-07-20 武田药品工业株式会社 二肽基肽酶抑制剂
EP2295422A3 (de) 2004-03-16 2012-01-04 Boehringer Ingelheim International GmbH Glucopyranosylsubstituierte Benzolderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
EP1577306A1 (de) 2004-03-17 2005-09-21 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG Neue Benzoxazinonderivate als langwirksame Betamimetika zur Behandlung von Atemwegserkrankungen
CA2561210A1 (en) 2004-04-10 2005-10-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh Novel 2-amino-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-ones and 2-amino-imidazo[4,5-c]pyridin-4-ones, production and use thereof as medicaments
US7179809B2 (en) 2004-04-10 2007-02-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh 2-Amino-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-ones, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
US7741082B2 (en) 2004-04-14 2010-06-22 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing dipeptidyl peptidase IV inhibitors and intermediates therefor
US20050239778A1 (en) 2004-04-22 2005-10-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Novel medicament combinations for the treatment of respiratory diseases
US20050244502A1 (en) 2004-04-28 2005-11-03 Mathias Neil R Composition for enhancing absorption of a drug and method
DE102004022970A1 (de) 2004-05-10 2005-12-01 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Imidazolderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Intermediate zur Herstellung von Arzneimitteln und Pestiziden
US7439370B2 (en) 2004-05-10 2008-10-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Imidazole derivatives, their preparation and their use as intermediates for the preparation of pharmaceutical compositions and pesticides
GEP20084421B (en) 2004-05-12 2008-07-10 Pfizer Prod Inc Proline derivatives and their use as dipeptidyl peptidase iv inhibitors
DE102004024454A1 (de) 2004-05-14 2005-12-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Enantiomerenreine Betaagonisten, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
PE20060315A1 (es) 2004-05-24 2006-05-15 Irm Llc Compuestos de tiazol como moduladores de ppar
US7214702B2 (en) 2004-05-25 2007-05-08 Bristol-Myers Squibb Company Process for producing a dipeptidyl peptidase IV inhibitor
TWI415635B (zh) 2004-05-28 2013-11-21 必治妥施貴寶公司 加衣錠片調製物及製備彼之方法
EA012281B1 (ru) 2004-06-01 2009-08-28 Арес Трейдинг С.А. Способ стабилизации белков
WO2005117861A1 (en) 2004-06-04 2005-12-15 Novartis Ag Use of organic compounds
WO2005120576A2 (en) 2004-06-09 2005-12-22 Yasoo Health Composition and method for improving pancreatic islet cell survival
DE102004030502A1 (de) 2004-06-24 2006-01-12 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Imidazole und Triazole, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
AU2005261778A1 (en) 2004-07-14 2006-01-19 Novartis Ag Combination of DPP-IV inhibitors and compounds modulating 5-HT3 and/or 5-HT4 receptors
JP2006045156A (ja) 2004-08-06 2006-02-16 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd 縮合ピラゾール誘導体
TW200613275A (en) 2004-08-24 2006-05-01 Recordati Ireland Ltd Lercanidipine salts
EP1782832A4 (en) 2004-08-26 2009-08-26 Takeda Pharmaceutical MEANS FOR THE TREATMENT OF DIABETES
DE102004043944A1 (de) 2004-09-11 2006-03-30 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-7-(but-2-inyl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE102004044221A1 (de) 2004-09-14 2006-03-16 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 3-Methyl-7-butinyl-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
CN1759834B (zh) 2004-09-17 2010-06-23 中国医学科学院医药生物技术研究所 黄连素或其与辛伐他汀联合在制备用于预防或治疗与血脂有关疾病或症状的产品中用途
CA2580461A1 (en) 2004-09-23 2006-04-06 Amgen Inc. Substituted sulfonamidopropionamides and methods of use
WO2006041976A1 (en) 2004-10-08 2006-04-20 Novartis Ag Combination of organic compounds
NZ554515A (en) 2004-10-12 2009-12-24 Glenmark Pharmaceuticals Sa Novel dipeptidyl peptidase IV inhibitors, pharmaceutical compositions containing them, and process for their preparation
JP2008517921A (ja) 2004-10-25 2008-05-29 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト Ｄｐｐ−ｉｖ阻害剤、ｐｐａｒ抗糖尿病薬およびメトホルミンの組合わせ剤
DE102004054054A1 (de) 2004-11-05 2006-05-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine
DE102005013967A1 (de) 2004-11-05 2006-10-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Bradykinin-B1-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
EP1829877A4 (en) 2004-12-24 2009-10-14 Dainippon Sumitomo Pharma Co BICYCLIC PYRROLE DERIVATIVES
KR100760430B1 (ko) 2004-12-31 2007-10-04 한미약품 주식회사 당뇨병 치료제의 경구 투여용 서방성 복합 제제 및 이의제조 방법
MY148521A (en) 2005-01-10 2013-04-30 Arena Pharm Inc Substituted pyridinyl and pyrimidinyl derivatives as modulators of metabolism and the treatment of disorders related thereto
DOP2006000008A (es) 2005-01-10 2006-08-31 Arena Pharm Inc Terapia combinada para el tratamiento de la diabetes y afecciones relacionadas y para el tratamiento de afecciones que mejoran mediante un incremento de la concentración sanguínea de glp-1
GT200600008A (es) 2005-01-18 2006-08-09 Formulacion de compresion directa y proceso
JP4208938B2 (ja) 2005-02-18 2009-01-14 田辺三菱製薬株式会社 プロリン誘導体の塩、またはその溶媒和物、及びその製造方法
EP1888571A2 (en) 2005-03-22 2008-02-20 F. Hoffmann-Roche AG New salt and polymorphs of a dpp-iv inhibitor
ZA200708179B (en) 2005-04-22 2009-12-30 Alantos Pharmaceuticals Holding Inc Dipeptidyl peptidase-IV inhibitors
EP1882474B1 (en) 2005-04-26 2010-11-03 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Prophylactic/therapeutic agent for abnormalities of lipid metabolism
RU2007143161A (ru) 2005-05-25 2009-07-10 Вайет (Us) Способы синтеза замещенных 3-цианохинов и их продуктов
KR101438234B1 (ko) 2005-06-03 2014-09-04 미쓰비시 타나베 파마 코퍼레이션 의약의 병용 및 그 용도
GT200600218A (es) 2005-06-10 2007-03-28 Formulación y proceso de compresión directa
MY152185A (en) 2005-06-10 2014-08-29 Novartis Ag Modified release 1-[(3-hydroxy-adamant-1-ylamino)-acetyl]-pyrrolidine-2(s)-carbonitrile formulation
BRPI0612301A2 (pt) 2005-06-20 2009-01-27 Decode Genetics Ehf mÉtodo para diagnosticar uma suscetibilidade para a diabete tipo ii em um indivÍduo, kit, e, mÉtodo para avaliar um indivÍduo quanto a probabilidade de resposta a um agente terapÊutico de tcf7l2
CN102757397A (zh) 2005-07-01 2012-10-31 默沙东公司 合成cetp抑制剂的方法
JP2009500390A (ja) 2005-07-08 2009-01-08 ファイザー・リミテッド 新規ＭＡｄＣＡＭ抗体
UY29694A1 (es) 2005-07-28 2007-02-28 Boehringer Ingelheim Int Metodos para prevenir y tratar trastornos metabolicos y nuevos derivados de pirazol-o-glucosido
DE102005035891A1 (de) 2005-07-30 2007-02-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
RU2008107873A (ru) 2005-08-04 2009-09-10 Новартис АГ (CH) Новые соединения
CN101232873A (zh) 2005-08-11 2008-07-30 霍夫曼-拉罗奇有限公司 含有dpp-iv抑制剂的药物组合物
EP1760076A1 (en) 2005-09-02 2007-03-07 Ferring B.V. FAP Inhibitors
PL1942898T5 (pl) 2005-09-14 2014-10-31 Takeda Pharmaceuticals Co Inhibitory peptydazy dipeptydylowej do leczenia cukrzycy
ES2445180T5 (es) 2005-09-14 2022-02-01 Takeda Pharmaceuticals Co Administración de inhibidores de dipeptidil peptidasa
CA2622642C (en) 2005-09-16 2013-12-31 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
WO2007035355A2 (en) 2005-09-16 2007-03-29 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of metabolism and the treatment of disorders related thereto
TW200745079A (en) 2005-09-16 2007-12-16 Takeda Pharmaceuticals Co Polymorphs of benzoate salt of 2-[[6-[(3R)-3-amino-1-piperidinyl]-3,4-dihydro-3-methyl-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-benzonitrile and methods of use therefor
PT1928499E (pt) * 2005-09-20 2011-09-09 Novartis Ag Utilização de um inibidor da dpp-iv para reduzir eventos hipoglicémicos
JOP20180109A1 (ar) 2005-09-29 2019-01-30 Novartis Ag تركيبة جديدة
EP1942921A4 (en) 2005-10-25 2011-03-09 Merck Sharp & Dohme COMBINATION OF A DIPEPTIDYL PEPTIDASE-4 INHIBITOR AND AN ANTI-HYPERTENING AGENT FOR THE TREATMENT OF DIABETES AND HYPERTENSION
KR100945632B1 (ko) 2005-11-04 2010-03-04 엘에스전선 주식회사 수산화마그네슘 폴리머 하이브리드 입자의 제조방법
EP1962827A4 (en) 2005-12-16 2011-02-16 Merck Sharp & Dohme PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS OF COMBINATIONS OF DIPEPTIDYL-PEPTIDASE-4-INHIBITORS WITH METFORMIN
ATE482947T1 (de) 2005-12-21 2010-10-15 Hoffmann La Roche Neues salz und polymorph des dpp-iv-hemmers
AU2006327069A1 (en) 2005-12-23 2007-06-28 Novartis Ag Condensed heterocyclic compounds useful as DPP-IV inhibitors
GB0526291D0 (en) 2005-12-23 2006-02-01 Prosidion Ltd Therapeutic method
CA2635777A1 (en) 2005-12-28 2007-07-05 Takeda Pharmaceutical Company Limited Combination therapy for diabetes
BRPI0706423A2 (pt) 2006-01-06 2011-03-29 Novartis Ag uso de compostos orgánicos
US7745414B2 (en) 2006-02-15 2010-06-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted benzonitrile derivatives, pharmaceutical compositions containing such compounds, their use and process for their manufacture
WO2007099345A1 (en) 2006-03-02 2007-09-07 Betagenon Ab Medical use of bmp-2 and/ or bmp-4
EP1999108A1 (en) 2006-03-28 2008-12-10 Takeda Pharmaceutical Company Limited Preparation of (r)-3-aminopiperidine dihydrochloride
PE20071221A1 (es) 2006-04-11 2007-12-14 Arena Pharm Inc Agonistas del receptor gpr119 en metodos para aumentar la masa osea y para tratar la osteoporosis y otras afecciones caracterizadas por masa osea baja, y la terapia combinada relacionada a estos agonistas
US8455435B2 (en) 2006-04-19 2013-06-04 Ludwig-Maximilians-Universitat Munchen Remedies for ischemia
PE20080251A1 (es) 2006-05-04 2008-04-25 Boehringer Ingelheim Int Usos de inhibidores de dpp iv
KR101541791B1 (ko) 2006-05-04 2015-08-04 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 다형태
EP1852108A1 (en) 2006-05-04 2007-11-07 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG DPP IV inhibitor formulations
SI2020996T1 (sl) 2006-05-16 2012-03-30 Gilead Sciences Inc Postopek in sestavki za zdravljenje hematološkihmalignosti
KR20070111099A (ko) 2006-05-16 2007-11-21 영진약품공업주식회사 시타글립틴 염산염의 신규 결정형, 이의 제조 방법과 이를포함하는 약학적 조성물
WO2007137107A2 (en) 2006-05-19 2007-11-29 Abbott Laboratories Inhibitors of diacylglycerol o-acyltransferase type 1 enzyme
WO2007149797A2 (en) 2006-06-19 2007-12-27 Novartis Ag Use of organic compounds
WO2007148185A2 (en) 2006-06-21 2007-12-27 Pfizer Products Inc. Substituted 3 -amino- pyrrolidino-4 -lactams as dpp inhibitors
AT503443B1 (de) 2006-06-23 2007-10-15 Leopold Franzens Uni Innsbruck Verfahren zur herstellung einer eisfläche für eissportbahnen
EP2035395A2 (en) 2006-06-27 2009-03-18 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Novel processes for the preparation of dpp iv inhibitors
TW200811140A (en) 2006-07-06 2008-03-01 Arena Pharm Inc Modulators of metabolism and the treatment of disorders related thereto
TW200811147A (en) 2006-07-06 2008-03-01 Arena Pharm Inc Modulators of metabolism and the treatment of disorders related thereto
DE102006031962A1 (de) 2006-07-11 2008-01-17 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Amidiertes Insulin Glargin
JP2010500326A (ja) 2006-08-08 2010-01-07 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 糖尿病の治療のためのｄｐｐ−ｉｖ阻害剤としてのピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン
WO2008020011A1 (en) 2006-08-15 2008-02-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted cyclopropylbenzene derivatives, pharmaceutical compositions containing such compounds, their use as sglt inhibitors and process for their manufacture
EP2056673A4 (en) 2006-08-17 2010-06-16 Wellstat Therapeutics Corp COMBINATION TREATMENT FOR METABOLISM DISEASES
CL2007002499A1 (es) 2006-08-30 2008-03-14 Phenomix Corp Sales citrato y tartrato de compuestos derivados de acido pirrolidinilaminoacetilpirrolidinboronico, inhibidores de dpp-iv; metodo de preparacion; forma solida; combinacion farmaceutica, util para el tratamiento de diabetes.
DE102006042586B4 (de) 2006-09-11 2014-01-16 Betanie B.V. International Trading Verfahren zum mikropartikulären Beladen von hochpolymeren Kohlenhydraten mit hydrophoben Wirkflüssigkeiten
KR20150032590A (ko) 2006-09-13 2015-03-26 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 2-［6-(3-아미노-피페리딘-1-일)-3-메틸-2,4-디옥소-3,4-디하이드로-2ｈ-피리미딘-1-일메틸］-4-플루오로-벤조니트릴의 용도
CA2662419A1 (en) 2006-09-15 2008-03-20 Stefan Abrecht Process for the preparation of pyrido[2,1-a]isoquinoline derivatives by catalytic asymmetric hydrogenation of an enamine
EP2066667B1 (en) 2006-09-15 2011-08-31 F. Hoffmann-La Roche AG Process for the preparation of pyrido[2,1-a]isoquinoline derivatives comprising optical resolution of an enamine
US7956201B2 (en) 2006-11-06 2011-06-07 Hoffman-La Roche Inc. Process for the preparation of (S)-4-fluoromethyl-dihydro-furan-2-one
JP2010508371A (ja) 2006-11-06 2010-03-18 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング グルコピラノシル置換フェニル誘導体、該化合物を含有する医薬品及びその使用と製造方法
BRPI0718596B8 (pt) 2006-11-09 2021-05-25 Boehringer Ingelheim Int composições farmacêuticas para terapia de combinação com inibidores de sglt-2 e metformina
TW200838536A (en) 2006-11-29 2008-10-01 Takeda Pharmaceutical Polymorphs of succinate salt of 2-[6-(3-amino-piperidin-1-yl)-3-methyl-2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-ylmethy]-4-fluor-benzonitrile and methods of use therefor
UA97817C2 (ru) 2006-12-06 2012-03-26 Глаксосмиткляйн Ллк Гетероциклические производные 4-(метилсульфонил)фенила и их применение
US7638541B2 (en) 2006-12-28 2009-12-29 Metabolex Inc. 5-ethyl-2-{4-[4-(4-tetrazol-1-yl-phenoxymethyl)-thiazol-2-yl]-piperidin-1-yl}-pyrimidine
CL2008000017A1 (es) 2007-01-04 2008-08-01 Prosidion Ltd Compuestos derivados de heterociclos de nitrogeno y oxigeno, agonistas de gpcr; composicion farmaceutica que comprende a dicho compuesto; y uso del compuesto para el tratamiento de la obesidad, diabetes, sindrome metabolico, hiperlipidemia, toleranci
CL2008000133A1 (es) 2007-01-19 2008-05-23 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende un compuesto derivado de pirazol-o-glucosido combinado con al menos un segundo agente terapeutico; y uso de la composicion para el tratamiento de diabetes mellitus, cataratas, neuropatia, infarto de miocardio, e
TW200836774A (en) 2007-02-01 2008-09-16 Takeda Pharmaceutical Solid preparation
DE602008003522D1 (de) 2007-02-01 2010-12-30 Takeda Pharmaceutical Feste zubereitung mit alogliptin und pioglitazon
EP2173709A2 (en) 2007-03-08 2010-04-14 Phenomix Corporation Methods and intermediates for synthesis of selective dpp-iv inhibitors
JP5432720B2 (ja) 2007-03-13 2014-03-05 武田薬品工業株式会社 ２−［［６−［（３ｒ）−３−アミノ−１−ピペリジニル］−３，４−ジヒドロ−３−メチル−２，４−ジオキソ−１（２ｈ）−ピリミジニル］メチル］−４−フルオロベンゾニトリルを含む固形製剤
US8093236B2 (en) 2007-03-13 2012-01-10 Takeda Pharmaceuticals Company Limited Weekly administration of dipeptidyl peptidase inhibitors
JP2010521492A (ja) 2007-03-15 2010-06-24 ネクティド，インク． 徐放性ビグアニド組成物、および即時性ジペプチジルペプチダーゼｉｖ阻害剤組成物を含む抗糖尿病合剤
WO2008114857A1 (ja) 2007-03-22 2008-09-25 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. アミノアセチルピロリジンカルボニトリル誘導体の製造方法
CN103330939A (zh) 2007-04-03 2013-10-02 田边三菱制药株式会社 二肽基肽酶iv抑制化合物和甜味剂的并用
EP2142113B1 (en) 2007-04-16 2023-01-11 Smith & Nephew, Inc. Powered surgical system
PE20090696A1 (es) 2007-04-20 2009-06-20 Bristol Myers Squibb Co Formas cristalinas de saxagliptina y procesos para preparar las mismas
ES2388967T3 (es) 2007-05-04 2012-10-22 Bristol-Myers Squibb Company Agonistas [6,6]- y [6,7]-bicíclicos del receptor GPR119 acoplado a la proteína G
CA2688721A1 (en) 2007-05-21 2008-11-27 Phenomix Corporation Stable pharmaceutical formulation for a dpp-iv inhibitor
BRPI0721862B1 (pt) 2007-07-09 2016-03-15 Symrise Ag preparação compreendendo sais solúveis estáveis de ácido fenilbenzimidazol sulfônico, e uso de aminoácidos básicos
WO2009009751A1 (en) 2007-07-12 2009-01-15 Phenomix Corporation A crystalline synthetic intermediate for preparation of a dpp-iv inhibitor and method of purification thereof
MY159203A (en) 2007-07-19 2016-12-30 Takeda Pharmaceuticals Co Solid preparation comprising alogliptin and metformin hydrochloride
UY31291A1 (es) 2007-08-16 2009-03-31 Composicion farmacéutica que comprende un derivado de pirazol-0-glucosido
CL2008002424A1 (es) 2007-08-16 2009-09-11 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende un compuesto derivado de pirazol-o-glucosido; y uso de la composicion farmaceutica para el tratamiento de la diabetes mellitus, tolerancia anormal a la glucosa e hiperglucemia, trastornos metabolicos, entre otras.
CL2008002427A1 (es) 2007-08-16 2009-09-11 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende 1-cloro-4-(b-d-glucopiranos-1-il)-2-[4-((s)-tetrahidrofurano-3-iloxi)bencil]-benceno combinado con 1-[(4-metilquinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(r)-aminopiperidin-1-il)xantina; y su uso para tratar diabetes mellitus tipo 2.
PE20090603A1 (es) 2007-08-16 2009-06-11 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende un inhibidor de sglt2 y un inhibidor de dpp iv
US20110112069A1 (en) 2007-08-17 2011-05-12 Boehringer Ingelheim International Gmbh Purin derivatives for use in the treatment of fab-related diseases
KR20100102108A (ko) 2007-11-13 2010-09-20 에베크 인코포레이티드 ｈＧＭ-ＣＳＦ에 결합하는 모노클로날 항체 및 이를 포함하는 의약 조성물
EP2209800B1 (en) * 2007-11-16 2013-07-24 Novo Nordisk A/S Stable pharmaceutical compositions comprising liraglutide and degludec
TW200938200A (en) 2007-12-28 2009-09-16 Dainippon Sumitomo Pharma Co Methyl-substituted piperidine derivative
CN101234105A (zh) 2008-01-09 2008-08-06 北京润德康医药技术有限公司 一种含有二甲双胍和维格列汀的药用组合物及其制备方法
PL2229407T3 (pl) 2008-01-09 2017-06-30 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Nowe pochodne insuliny o ekstremalnie spowolnionym profilu czasu działania
CA2711752A1 (en) 2008-01-09 2009-07-16 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Novel insulin derivatives having an extremely delayed time-action profile
WO2009091663A1 (en) 2008-01-14 2009-07-23 Phenomix Corporation Stable pharmaceutical formulation of a dpp-iv inhibitor with metformin
US20090186086A1 (en) 2008-01-17 2009-07-23 Par Pharmaceutical, Inc. Solid multilayer oral dosage forms
TW200936136A (en) 2008-01-28 2009-09-01 Sanofi Aventis Tetrahydroquinoxaline urea derivatives, their preparation and their therapeutic application
AU2009210641A1 (en) 2008-02-05 2009-08-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Pharmaceutical compositions of a combination of metformin and a dipeptidyl peptidase-IV inhibitor
JP2011513408A (ja) 2008-03-04 2011-04-28 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション メトホルミン及びジペプチジルペプチダーゼ−ｉｖ阻害剤の併用医薬組成物
KR101616140B1 (ko) 2008-03-05 2016-04-27 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 복소환 화합물
US8551524B2 (en) 2008-03-14 2013-10-08 Iycus, Llc Anti-diabetic combinations
KR20100134659A (ko) 2008-03-31 2010-12-23 메타볼렉스, 인코포레이티드 옥시메틸렌 아릴 화합물 및 그것의 사용
AR071175A1 (es) 2008-04-03 2010-06-02 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende un inhibidor de la dipeptidil-peptidasa-4 (dpp4) y un farmaco acompanante
WO2009128360A1 (ja) 2008-04-18 2009-10-22 大日本住友製薬株式会社 糖尿病治療剤
PL2275108T3 (pl) 2008-05-14 2015-01-30 Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Preparat farmaceutyczny zawierający inhibitor dpp-iv i inny terapeutyczny środek na cukrzycę w postaci stosowanej równocześnie lub w postaci połączonej
PE20100156A1 (es) 2008-06-03 2010-02-23 Boehringer Ingelheim Int Tratamiento de nafld
TWI451876B (zh) 2008-06-13 2014-09-11 Lilly Co Eli 聚乙二醇化之離脯胰島素化合物
UY32030A (es) * 2008-08-06 2010-03-26 Boehringer Ingelheim Int "tratamiento para diabetes en pacientes inapropiados para terapia con metformina"
MX2011001525A (es) 2008-08-15 2011-03-29 Boehringer Ingelheim Int Derivados de purina para su uso en el tratamiento de enfermedades relacionadas con fab.
JP2010053576A (ja) 2008-08-27 2010-03-11 Sumitomo Forestry Co Ltd 舗装用マット
AU2009290911A1 (en) 2008-09-10 2010-03-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination therapy for the treatment of diabetes and related conditions
UY32177A (es) 2008-10-16 2010-05-31 Boehringer Ingelheim Int Tratamiento de diabetes en pacientes con control glucémico insuficiente a pesar de la terapia con fármaco, oral o no, antidiabético
WO2010045656A2 (en) 2008-10-17 2010-04-22 Nectid, Inc. Novel sglt2 inhibitor dosage forms
NZ592924A (en) 2008-12-23 2014-05-30 Boehringer Ingelheim Int Salt forms of a xanthine derivative
TW201036975A (en) 2009-01-07 2010-10-16 Boehringer Ingelheim Int Treatment for diabetes in patients with inadequate glycemic control despite metformin therapy
AR075204A1 (es) 2009-01-29 2011-03-16 Boehringer Ingelheim Int Inhibidores de dpp-4 y composiciones farmaceuticas que los comprenden, utiles para tratar enfermedades metabolicas en pacientes pediatricos, particularmente diabetes mellitus tipo 2
UY32427A (es) 2009-02-13 2010-09-30 Boheringer Ingelheim Internat Gmbh Composicion farmaceutica, forma farmaceutica, procedimiento para su preparacion, metodos de tratamiento y usos de la misma
KR20160143897A (ko) 2009-02-13 2016-12-14 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 Ｄｐｐ－４ 억제제(리나글립틴)을 임의로 다른 당뇨병 치료제와 병용하여 포함하는 당뇨병 치료 약제
PT2395983T (pt) 2009-02-13 2020-07-03 Boehringer Ingelheim Int Composição farmacêutica compreendendo um inibidor de sglt2, um inibidor de dp-iv e opcionalmente um agente antidiabético adicional e suas utilizações
TW201031661A (en) 2009-02-17 2010-09-01 Targacept Inc Fused benzazepines as neuronal nicotinic acetylcholine receptor ligands
CA2754523A1 (en) 2009-03-20 2010-09-23 Pfizer Inc. 3-oxa-7-azabicyclo[3.3.1]nonanes
US8815292B2 (en) 2009-04-27 2014-08-26 Revalesio Corporation Compositions and methods for treating insulin resistance and diabetes mellitus
WO2010147768A1 (en) 2009-06-15 2010-12-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Pharmaceutical compositions of combinations of dipeptidyl peptidase-4 inhibitors with pioglitazone
CN109223724A (zh) 2009-07-21 2019-01-18 凯克斯生物制药公司 柠檬酸铁剂型
EP2482812B1 (en) 2009-10-02 2023-01-11 Boehringer Ingelheim International GmbH Pharmaceutical compositions comprising bi-1356 and metformin
UY32919A (es) 2009-10-02 2011-04-29 Boehringer Ingelheim Int Composición farmacéutica, forma de dosificación farmacéutica, procedimiento para su preparación, mé todos para su tratamiento y sus usos
KR20210033559A (ko) 2009-11-27 2021-03-26 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 리나글립틴과 같은 ｄｐｐ－ｉｖ 억제제를 사용한 유전자형 검사된 당뇨병 환자의 치료
JP2010070576A (ja) 2009-12-28 2010-04-02 Sato Pharmaceutical Co Ltd 速溶解性錠剤
US20130109703A1 (en) 2010-03-18 2013-05-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination of a GPR119 Agonist and the DPP-IV Inhibitor Linagliptin for Use in the Treatment of Diabetes and Related Conditions
US9186392B2 (en) 2010-05-05 2015-11-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination therapy
AR082091A1 (es) 2010-05-05 2012-11-14 Boehringer Ingelheim Int Composiciones farmaceuticas que comprenden pioglitazona y linagliptina y procedimiento de preparacion
MX2012015188A (es) 2010-06-22 2013-05-20 Twi Pharmaceuticals Inc Composiciones de liberacion controlada con efecto de alimentos reducido.
BR112012032579B1 (pt) 2010-06-24 2021-05-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh uso de linagliptina e composição farmacêutica compreendendo linagliptina e insulina basal de longa duração
AU2011295837B2 (en) 2010-09-03 2015-06-18 Astrazeneca Uk Limited Drug formulations using water soluble antioxidants
AR083878A1 (es) 2010-11-15 2013-03-27 Boehringer Ingelheim Int Terapia antidiabetica vasoprotectora y cardioprotectora, linagliptina, metodo de tratamiento
CA2826391C (en) 2011-02-01 2017-01-24 Bristol-Myers Squibb Company Pharmaceutical formulations including an amine compound
UY33937A (es) 2011-03-07 2012-09-28 Boehringer Ingelheim Int Composiciones farmacéuticas que contienen inhibidores de dpp-4 y/o sglt-2 y metformina
US8785455B2 (en) 2011-05-10 2014-07-22 Sandoz Ag Polymorph of linagliptin benzoate
EP3517539B1 (en) 2011-07-15 2022-12-14 Boehringer Ingelheim International GmbH Substituted dimeric quinazoline derivative, its preparation and its use in pharmaceutical compositions for the treatment of type i and ii diabetes
US20130172244A1 (en) 2011-12-29 2013-07-04 Thomas Klein Subcutaneous therapeutic use of dpp-4 inhibitor
FR2985273B1 (fr) 2012-01-04 2021-09-24 Procter & Gamble Structures fibreuses contenant des actifs et ayant des regions multiples
US9555001B2 (en) 2012-03-07 2017-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition and uses thereof
US20130303462A1 (en) 2012-05-14 2013-11-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Use of a dpp-4 inhibitor in podocytes related disorders and/or nephrotic syndrome
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