JPWO2002051836A1 - ジペプチジルペプチダーゼ−ｉｖ阻害剤 - Google Patents

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上野　公久
岩田　康弘
松本　雄一
中西　聡
高崎　浩太郎
日下　英昭
野本　裕二
小川　暁
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協和醗酵工業株式会社
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Abstract

一般式（Ｉ）：Ａ−Ｂ−Ｄ＜式中、Ａは置換若しくは非置換の１−ピロリジニル基、置換若しくは非置換の３−チアゾリジニル基、置換若しくは非置換の１−オキソ−３−チアゾリジニル基等を表し、Ｂはａ）−（Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２））ｋＣＯ−（式中、ｋは１から６の整数を表し、Ｒ１及びＲ２は、同一又は異なって、水素原子、ヒドロキシル基、ハロゲン原子等を表す）で表される基等を表し、Ｄは、−Ｕ−Ｖ［式中、Ｕは置換若しくは非置換のピペラジンジイル基等を表し、Ｖは−Ｅ−Ｒ７（式中、Ｅは単結合、−ＣＯ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、又は−ＳＯ２−を表し、Ｒ７は水素原子、置換若しくは非置換のアルキル基等を表す）を表す］で表される基等を表す＞で表される化合物又は薬理学的に許容されるその塩。

Description

技術分野
本発明は、ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）の阻害作用を有し、２型糖尿病の予防及び／又は治療、これに付随する合併症の予防及び／又は治療あるいはその他ＤＰＰ−ＩＶが関与する病態の治療に有用な化合物又は薬理学的に許容されるその塩に関する。
背景技術
ＤＰＰ−ＩＶは、グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）の不活性化に関与する酵素として知られている。ＧＬＰ−１は、膵臓からのインスリンの放出をグルコース濃度依存的に促進することから、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は２型糖尿病に対する薬剤となりうることが期待される。文献［ディアベトロージア（Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ）、４２巻、１３２４−１３３１頁（１９９９年）、ダイアベーティーズ（Ｄｉａｂｅｔｅｓ）、４７巻、１６６３−１６７０頁（１９９８年）、ドイツ連邦共和国特許１９６１６４８６及び国際特許９７／４０８３２（ＷＯ９７／４０８３２）等］において、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤の２型糖尿病治療薬としての可能性についての言及がされている。
ＤＰＰ−ＩＶは、人間の生理学上及び病態生理学上において重要な役割を有することが知られている［以下の（ａ）〜（ｆ）等］。
（ａ）免疫応答においてＤＰＰ−ＩＶが関与することが知られている。
ＤＰＰ−ＩＶの発現は、マイトジェン又は抗原刺激により、Ｔ−細胞で増加する［スカンジナビアン・ジャーナル・オブ・イムノロジー（Ｓｃａｎｄ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．）、３３巻、７３７頁（１９９１年）］。ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤及びＤＰＰ−ＩＶに対する抗体は、マイトジェン及び抗原刺激によるＴ−細胞の増殖を抑制する［バイオロジカル・ケミストリー・ホッペ−セイラー（Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．Ｈｏｐｐｅ−Ｓｅｙｌｅｒ）、３０５頁（１９９１年）及びその中の参考例］。サイトカインの産生、ＩＬ−２媒介細胞増殖及びＢ−細胞ヘルパー活性の様なＴ−リンパ球の様々な機能は、ＤＰＰ−ＩＶ活性に依存することが示されている［スカンジナビアン・ジャーナル・オブ・イムノロジー（Ｓｃａｎｄ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．）、２９巻、１２７頁（１９８９年）］。文献［プロシーディングズ・オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンシーズ・オブ・ザ・ユナイテイッド・ステイツ・オブ・アメリカ（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ）、８８巻、１５５６頁（１９９１年）］記載のボロプロリン（ｂｏｒｏｐｒｏｌｉｎｅ）誘導体であるＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、不安定にも拘わらず、マウスのＣＤ４＋　Ｔ−ヘルパー細胞で、抗原誘発リンパ球増殖及びＩＬ−２産生を抑制し、マウスにおいてｉｎ　ｖｉｖｏで免疫チャレンジで誘発される抗体産生の抑制に有効であることが示されている［クリニカル・アンド・エクスペリメンタル・イムノロジー（Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．）、８９巻、１９２頁（１９９２年）］。
（ｂ）ＨＩＶ感染において、ＤＰＰ−ＩＶに対する阻害剤又は抗体は、ウイルスの細胞内への侵入を防止したことが報告されている。ＨＩＶ−１に感染した個人由来のＴ−細胞ではＣＤ２６発現の選択的な減少が観察されること［ジャーナル・オブ・イムノロジー（Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．）、１４９巻、３０７３頁（１９９２年）］及びＨＩＶ−１　Ｔａｔタンパク質は、ＤＰＰ−ＩＶに結合すること［ジャーナル・オブ・イムノロジー（Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．）、１５０巻、２５４４頁（１９９３年）］が知られている。
（ｃ）肺内皮のＤＰＰ−ＩＶが、肺転移性ラットの乳及び前立腺癌細胞に対する接着分子であることが示されている［ジャーナル・オブ・セルラー・バイオケミストリー（Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．）、１２１巻、１４２３頁（１９９３年）］。
（ｄ）高水準のＤＰＰ−ＩＶの発現が、乾癬、慢性関節リウマチ（ＲＡ）及び偏平苔蘚患者の人門の皮膚の線維芽細胞において見出されている［ジャーナル・オブ・セルラー・フィジオロジー（Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．）、１５１巻、３７８頁（１９９２年）］。
（ｅ）高いＤＰＰ−ＩＶ活性が、良性の前立腺肥大の患者及び前立腺（ｐｒｏｓｔａｔｏｓｏｍｅ）の組織ホモジェネートにおいて見出されている［ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・クリニカル・ケミストリー・アンド・クリニカル・バイオケミストリー（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｃｈｅｍ．Ｃｌｉｎ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．）、３０巻、３３３頁（１９９２年）］。
（ｆ）ＤＰＰ−ＩＶは、Ｔ−細胞の表面で酵素のアデノシンデアミナーゼ（ＡＤＡ）と結合することが示されている［サイエンス（Ｓｃｉｅｎｃｅ）、２６１巻、４６６頁（１９９３年）］。ＡＤＡ不足は、ヒトにおいては重症複合型免疫不全（ｓｅｖｅｒｅ　ｃｏｍｂｉｎｅｄ　ｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ　ｄｉｓｅａｓｅ）（ＳＣＩＤ）の原因となる。
上記の知見から、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、２型糖尿病以外にも人間のＤＰＰ−ＩＶが関与する病気の治療用薬剤として有用であることが示唆される。例えば、（ａ）組織移植における免疫抑制剤；例えば、炎症腸病、多発性硬化症、慢性関節リウマチ（ＲＡ）の様な様々な自己免疫症でのサイトカイン放出抑制剤、（ｂ）Ｔ−細胞へのＨＩＶの侵入防止及びそれに基づくＡＩＤＳ（後天性免疫不全症候群）の予防及び治療に有用な薬剤、（ｃ）転移防止、特に乳及び前立腺腫瘍の肺への転移を防止する為の薬剤、（ｄ）皮膚病、例えば乾癬、偏平苔蘇治療剤、（ｅ）良性の前立腺肥大に有益な薬剤等として有用であると考えられる。実際に、特開平１０−１８２６１３で開示されるＤＰＰ−ＩＶ阻害剤であるテトラヒドロイソキノリン誘導体はアジュバント誘発関節炎の発症・進展を抑制したことが報告されている。
ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤としては、国際特許９５／３４５３８（ＷＯ９５／３４５３８）、国際特許９８／１９９９８（ＷＯ９８／１９９９８）、国際特許００／３４２４１（ＷＯ００／３４２４１）、米国特許６０１１１５５、米国特許６１２４３０５及び米国特許５４６２９２８にＮ−置換ピロリジン誘導体が、米国特許６１０７３１７及び米国特許６１１０９４９にＮ−置換チアゾール誘導体が、国際特許９５／１５３０９（ＷＯ９５／１５３０９）に複素環化合物が、国際特許９９／６７２７９（ＷＯ９９／６７２７９）、国際特許９９／６１４３１（ＷＯ９９／６１４３１）、国際特許９９／６７２７８（ＷＯ９９／６７２７８）及び米国特許６０９０７８６にアミノ酸誘導体が、ヨーロッパ特許１０５０５４０及び米国特許５５４３３９６にホスホネート誘導体等が報告されている。
発明の開示
本発明の課題は、ＤＰＰ−ＩＶの阻害作用を有する新規な化合物を提供することにある。また、本発明の別な課題は、上記の作用を有する化合物又は薬理学的に許容されるその塩を有効成分として含み、２型糖尿病の予防及び／又は治療、これに付随する合併症の予防及び／又は治療あるいはその他ＤＰＰ−ＩＶが関与する病態の治療に有用な医薬を提供することにある。
本発明者らは上記の課題を解決すべく鋭意研究を行った結果、下記の一般式（Ｉ）で表される化合物を提供することにより上記の課題を解決することに成功した。
すなわち、本発明は以下の（Ｉ）〜（ＸＸＶ）に関する。
（Ｉ）一般式（Ｉ）：
Ａ−Ｂ−Ｄ
＜式中、
Ａは置換若しくは非置換の１−ピロリジニル基、置換若しくは非置換の３−チアゾリジニル基、置換若しくは非置換の１−オキソ−３−チアゾリジニル基、置換若しくは非置換の１，１−ジオキソ−３−チアゾリジニル基、置換若しくは非置換の３−オキサゾリジニル基、置換若しくは非置換の２，５−ジヒドロ−１−ピロリル基、置換若しくは非置換の１−ピロリル基、置換若しくは非置換のピペリジノ基、置換若しくは非置換の１−インドリニル基、置換若しくは非置換の１−インドリル基、置換若しくは非置換の１−オクタヒドロインドリル基、置換若しくは非置換の１−テトラヒドロキノリル基、又は置換若しくは非置換の１−デカヒドロキノリル基を表し、
Ｂは
ａ）−（Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２））ｋＣＯ−（式中、ｋは１から６の整数を表し、Ｒ１及びＲ２は、同一又は異なって、水素原子、ヒドロキシル基、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、置換若しくは非置換のアルキル基、置換若しくは非置換の脂環式アルキル基、置換若しくは非置換の脂環式複素環基、置換若しくは非置換のアルケニル基、置換若しくは非置換のアルキニル基、置換若しくは非置換のアリール基、置換若しくは非置換のアラルキル基、置換若しくは非置換のヘテロアリール基、又は置換若しくは非置換のヘテロアリールアルキル基を表すか、あるいは同じ炭素原子に結合したＲ１とＲ２とが該炭素原子と一緒になって、又はｋが２以上の場合、隣り合った炭素原子に各々結合した２つのＲ１が該隣り合った２つの炭素原子と一緒になって置換若しくは非置換の脂環式アルキル基、又は置換若しくは非置換の脂環式複素環基を表す）で表される基、
ｂ）−ＣＯ（Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４））ｍ−（式中、Ｒ３及びＲ４は、同一又は異なって、それぞれ前記Ｒ１及びＲ２と同義であり、ｍは１から６の整数を表す）で表される基、
ｃ）−（Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６））ｎ−（式中、Ｒ５及びＲ６は、同一又は異なって、それぞれ前記Ｒ１及びＲ２と同義であり、ｎは２から７の整数を表す）で表される基、
ｄ）−ＣＯ−、又は
ｅ）−ＳＯ２−を表し、
Ｄは
−Ｕ−Ｖ［式中、Ｕは置換若しくは非置換のピペラジンジイル基、又はホモピペラジンジイル基を表し、Ｖは−Ｅ−Ｒ７（式中、Ｅは単結合、−ＣＯ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、又は−ＳＯ２−を表し、Ｒ７は水素原子、置換若しくは非置換のアルキル基、置換若しくは非置換の脂環式アルキル基、置換若しくは非置換の脂環式複素環基、置換若しくは非置換のアルケニル基、置換若しくは非置換のアルキニル基、置換若しくは非置換のアリール基、置換若しくは非置換のアラルキル基、置換若しくは非置換のヘテロアリール基、又は置換若しくは非置換のヘテロアリールアルキル基を表す）を表す］で表される基
又は
−ＷＡ−ＸＡ−ＹＡ−ＺＡ｛式中、
１）ＷＡ及びＹＡは、同一又は異なって、酸素原子、硫黄原子、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、又は−Ｎ（Ｒ８Ａ）−（式中、Ｒ８Ａは前記Ｒ７と同義である）を表し、ＸＡは置換若しくは非置換の脂環式アルキレン基、置換若しくは非置換の脂環式複素環基から水素原子を１つ除いた基、置換若しくは非置換のアリレン基、置換若しくは非置換のアラルキレン基、置換若しくは非置換のヘテロアリレン基、置換若しくは非置換のヘテロアリールアルキレン基、又は−（Ｃ（Ｒ９）（Ｒ１０））ｑ−［式中、ｑは１から６の整数を表し、Ｒ９及びＲ１０は、同一又は異なって、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル基、置換若しくは非置換の脂環式アルキル基、置換若しくは非置換の脂環式複素環基、置換若しくは非置換のアルケニル基、置換若しくは非置換のアルキニル基、置換若しくは非置換のアリール基、置換若しくは非置換のアラルキル基、置換若しくは非置換のヘテロアリール基、置換若しくは非置換のヘテロアリールアルキル基、又は同じ炭素原子に結合したＲ９とＲ１０とが該炭素原子と一緒になって置換若しくは非置換の脂環式アルキル基を表す（ただし、−（Ｃ（Ｒ９）（Ｒ１０））ｑ−からなる鎖の置換基Ｒ９及びＲ１０がすべて水素原子であることはない）］を表すか、あるいはＸＡがＷＡ又はＹＡが表す−Ｎ（Ｒ８Ａ）−の片方の−Ｎ（Ｒ８Ａ）−と一緒になって、置換若しくは非置換のピロリジンジイル基、置換若しくは非置換のピペリジンジイル基、又は置換若しくは非置換のホモピペリジンジイル基を表し、ＺＡは前記Ｖ（ＸＡがＷＡ又はＹＡが表す−Ｎ（Ｒ８Ａ）−の片方の−Ｎ（Ｒ８Ａ）−と一緒になって、置換若しくは非置換のピロリジンジイル基又は置換若しくは非置換のピペリジンジイル基を表す場合には、Ｖは水素又はアラルキル基ではない）と同義であるか、
２）ＷＡ及びＹＡは、同一又は異なって、酸素原子、硫黄原子、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、又は−Ｎ（Ｒ８Ｂ）−（式中、Ｒ８Ｂは前記Ｒ７と同義を表す）を表し、ＸＡは−（ＣＨ２）ｒ−（式中、ｒは１から６の整数を表す）を表し、ＺＡは、置換若しくは非置換の脂環式アルキル基、置換若しくは非置換の脂環式複素環基、置換若しくは非置換のアルケニル基、置換若しくは非置換のアルキニル基、置換若しくは非置換のアラルキル基、置換若しくは非置換のヘテロアリールアルキル基、−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）［式中、Ｒ１５およびＲ１６は同一又は異なって、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル基、置換若しくは非置換のアリール基、置換若しくは非置換のアラルキル基、置換若しくは非置換のヘテロアリール基、又は置換若しくは非置換のヘテロアリールアルキル基を表すか、あるいはＲ１５およびＲ１６が隣接する窒素原子と一緒になって置換若しくは非置換の脂環式複素環基（該脂環式複素環基はピロリジニル基、オキサゾリジニル基、チアゾリジニル基、ピペリジノ基、ホモピペリジノ基、ピペラジニル基、モルホリノ基、チオモルホリノ基から選ばれる）を表す］で置換されたピリジル基、又は置換若しくは非置換の以下の基：トリフルオロメチルフェニル基、メタンスルホニルフェニル基、ニトロフェニル基、シアノフェニル基、ナフチル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、トリアジニル基、チエニル基、フリル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、イソオキサゾリル基、イソチアゾリル基、オキサジアゾリル基、チアジアゾリル基、又は縮合環ヘテロアリール基を表すか、又はＧＡ−Ｒ１７（式中、ＧＡは、−ＣＯ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、又は−ＳＯ２−を表し、Ｒ１７は前記Ｒ７と同義である）｝で表される基（但し、ＷＡが酸素原子を表す場合にはＺＡはシアノ基で置換されたピリジル基であってもよく、Ｂが−ＣＯ−または−ＣＨ２ＣＯ−を表す場合にはＺＡはニトロ基又はシアノ基で置換されたピリジル基であってもよい）を表す＞
で表される化合物又は薬理学的に許容されるその塩。
（ＩＩ）Ｄが−ＷＡ−ＸＡ−ＹＡ−ＺＡである第（Ｉ）項に記載の化合物又は薬理学的に許容されるその塩。
（ＩＩＩ）Ｂが−ＣＯ（Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４））ｍ−（式中、Ｒ３、Ｒ４及びｍはそれぞれ前記と同義である）である第（Ｉ）項又は第（ＩＩ）項のいずれかに記載の化合物又は薬理学的に許容されるその塩。
（ＩＶ）Ａが置換若しくは非置換の１−ピロリジニル基、又は置換若しくは非置換の３−チアゾリジニル基を表わし、
Ｂが−ＣＯ（Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４））ｍ−（式中、Ｒ３、Ｒ４及びｍはそれぞれ前記と同義である）を表し、
Ｄが−ＷＣ−ＸＣ−ＹＣ−ＺＣ｛式中、ＷＣ及びＹＣは−Ｎ（Ｒ８Ｃ）−（式中、Ｒ８Ｃは前記Ｒ７と同義である）を表し、ＸＣは置換若しくは非置換の脂環式アルキレン基、置換若しくは非置換の脂環式複素環基から水素原子を１つ除いた基、置換若しくは非置換のアリレン基、置換若しくは非置換のアラルキレン基、置換若しくは非置換のヘテロアリレン基、置換若しくは非置換のヘテロアリールアルキレン基、又は−（Ｃ（Ｒ９）（Ｒ１０））ｑ−［式中、ｑは１から６の整数を表し、Ｒ９及びＲ１０は、同一又は異なって、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル基、置換若しくは非置換の脂環式アルキル基、置換若しくは非置換の脂環式複素環基、置換若しくは非置換のアルケニル基、置換若しくは非置換のアルキニル基、置換若しくは非置換のアリール基、置換若しくは非置換のアラルキル基、置換若しくは非置換のヘテロアリール基、置換若しくは非置換のヘテロアリールアルキル基、又は同じ炭素原子に結合したＲ９とＲ１０とが該炭素原子と一緒になって置換若しくは非置換の脂環式アルキル基を表す（ただし、−（Ｃ（Ｒ９）（Ｒ１０））ｑ−からなる鎖の置換基Ｒ９及びＲ１０がすべて水素原子であることはない）］を表すか、あるいはＸＣがＷＣ又はＹＣが表す−Ｎ（Ｒ８Ｃ）−の片方の−Ｎ（Ｒ８Ｃ）−と一緒になって、置換若しくは非置換のピロリジンジイル基、置換若しくは非置換のピペリジンジイル基、又は置換若しくは非置換のホモピペリジンジイル基を表わし、ＺＣは前記Ｖと同義である｝を表わす第（ＩＩ）項に記載の化合物又は薬理学的に許容されるその塩。
（Ｖ）Ａが置換若しくは非置換の１−ピロリジニル基、又は置換若しくは非置換の３−チアゾリジニル基を表わし、
Ｂが−ＣＯ（Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４））ｍ−（式中、Ｒ３、Ｒ４及びｍはそれぞれ前記と同義である）を表し、
Ｄが−ＷＤ−ＸＤ−ＹＤ−ＺＤ｛式中、ＸＤは−（ＣＨ２）ｒ−（式中、ｒは１から６の整数を表す）を表わし、ＷＤ及びＹＤは−Ｎ（Ｒ８Ｄ）−（式中、Ｒ８Ｄは前記Ｒ７と同義を表す）を表し、ＺＤは、置換若しくは非置換の脂環式アルキル基、置換若しくは非置換の脂環式複素環基、置換若しくは非置換のアルケニル基、置換若しくは非置換のアルキニル基、置換若しくは非置換のアラルキル基、置換若しくは非置換のヘテロアリールアルキル基、−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）［式中、Ｒ１５およびＲ１６は同一又は異なって、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル基、置換若しくは非置換のアリール基、置換若しくは非置換のアラルキル基、置換若しくは非置換のヘテロアリール基、又は置換若しくは非置換のヘテロアリールアルキル基を表すか、あるいはＲ１５およびＲ１６が隣接する窒素原子と一緒になって置換若しくは非置換の脂環式複素環基（該脂環式複素環基はピロリジニル基、オキサゾリジニル基、チアゾリジニル基、ピペリジノ基、ホモピペリジノ基、ピペラジニル基、モルホリノ基、チオモルホリノ基から選ばれる）を表す］で置換されたピリジル基、又は置換若しくは非置換の以下の基：トリフルオロメチルフェニル基、メタンスルホニルフェニル基、ニトロフェニル基、シアノフェニル基、ナフチル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、トリアジニル基、チエニル基、フリル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、イソオキサゾリル基、イソチアゾリル基、オキサジアゾリル基、チアジアゾリル基、又は縮合環ヘテロアリール基を表すか、又はＧＡ−Ｒ１７（式中、ＧＡは、−ＣＯ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、又は−ＳＯ２−を表し、Ｒ１７は前記Ｒ７と同義である）｝を表す第（ＩＩ）項に記載の化合物又は薬理学的に許容されるその塩。
（ＶＩ）ＺＣまたはＺＤが置換若しくは非置換のヘテロアリール基である第（ＩＶ）項又は第（Ｖ）項に記載の化合物又は薬理学的に許容されるその塩。
（ＶＩＩ）ヘテロアリール基が６員のヘテロアリール環、又は１個のベンゼン環と縮合した１０員の縮合ヘテロアリール環である第（ＶＩ）項に記載の化合物又は薬理学的に許容されるその塩。
（ＶＩＩＩ）置換ヘテロアリール基の置換基がシアノ基、ハロゲン原子、アルコキシ基、ヘテロアリール基又は−ＳＯ２−Ｒ１８（式中、Ｒ１８はアルキル基；トリフルオロメチル基；脂環式アルキル基；脂環式複素環基；アルケニル基；アルキニル基；アリール基；アラルキル基；ヘテロアリール基；ヘテロアリールアルキル基；アルコキシ基；脂環式アルコキシ基；Ｏ−脂環式複素環置換ヒドロキシル基；アルケニルオキシ基；アルキニルオキシ基；アリールオキシ基；アラルキルオキシ基；ヘテロアリールオキシ基；ヘテロアリールアルコキシ基；アミノ基；アルキルアミノ基；ジアルキルアミノ基；脂環式アルキルアミノ基；Ｎ−脂環式複素環置換アミノ基；アルケニルアミノ基；アルキニルアミノ基；アリールアミノ基；アラルキルアミノ基；ヘテロアリールアミノ基又はヘテロアリールアルキルアミノ基を表す）である第（ＶＩ）項又は第（ＶＩＩ）項に記載の化合物又は薬理学的に許容されるその塩。
（ＩＸ）−ＷＡ−ＸＡ−ＹＡ−、−ＷＣ−ＸＣ−ＹＣ−又は−ＷＤ−ＸＤ−ＹＤ−が２個の窒素原子を含み、該２個の窒素原子が２ないし６個の連結した炭素原子により隔てられている第（ＩＩ）項〜第（ＶＩＩＩ）項のいずれかに記載の化合物又は薬理学的に許容されるその塩。
（Ｘ）２ないし６個の連結した炭素原子上に１〜３のアルキル基が置換している第（ＩＸ）項に記載の化合物又は薬理学的に許容されるその塩。
（ＸＩ）２ないし６個の連結した炭素原子上に該炭素原子の一つといっしょになって脂環式アルキル基が置換している第（ＩＸ）項に記載の化合物又は薬理学的に許容されるその塩。
（ＸＩＩ）置換ヘテロアリール基の置換基が−ＳＯ２−Ｒ１８（式中、Ｒ１８は前記と同義である）である第（ＶＩＩＩ）項に記載の化合物又は薬理学的に許容されるその塩。
（ＸＩＩＩ）ＸＡがＷＡ又はＹＡが表す−Ｎ（Ｒ８Ａ）−の片方の−Ｎ（Ｒ８Ａ）−と一緒になって、置換若しくは非置換のピペリジンジイル基である第（ＶＩ）項または第（ＶＩＩ）項に記載の化合物又は薬理学的に許容されるその塩。
（ＸＩＶ）Ａが２−シアノ−１−ピロリジニル基である第（Ｉ）項〜第（ＸＩＩＩ）項のいずれかに記載の化合物又は薬理学的に許容されるその塩。
（ＸＶ）第（Ｉ）項〜第（ＸＩＶ）項のいずれかに記載の化合物又は薬理学的に許容されるその塩を有効成分として含む医薬。
（ＸＶＩ）ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶが関与する病態の治療に用いるための第（ＸＶ）項に記載の医薬。
（ＸＶＩＩ）２型糖尿病の予防及び／又は治療に用いるための第（ＸＶ）項に記載の医薬。
（ＸＶＩＩＩ）２型糖尿病に付随する合併症の予防及び／又は治療に用いるための第（ＸＶ）項に記載の医薬。
（ＸＩＸ）第（Ｉ）項〜第（ＸＩＶ）項のいずれかに記載の化合物又は薬理学的に許容されるその塩を有効成分として含む２型糖尿病治療剤。
（ＸＸ）第（Ｉ）項〜第（ＸＩＶ）項のいずれかに記載の化合物又は薬理学的に許容されるその塩を有効成分として含む２型糖尿病に付随する合併症の治療剤。
（ＸＸＩ）第（Ｉ）項〜第（ＸＩＶ）項のいずれかに記載の化合物又は薬理学的に許容されるその塩を有効成分として含むジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ阻害剤。
（ＸＸＩＩ）２型糖尿病の予防及び／又は治療のための第（Ｉ）項〜第（ＸＩＶ）項のいずれかに記載のジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ阻害剤とジペチジルペプチダーゼ−ＩＶ阻害剤以外の糖尿病治療薬の併用。
（ＸＸＩＩＩ）２型糖尿病の予防及び／又は治療のための第（Ｉ）項〜第（ＸＩＶ）項のいずれかに記載のジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ阻害剤とビグアナイド剤、スルフォニルウレア剤、α−グルコシダーゼ阻害剤、ＰＰＡＲγアゴニスト、ＰＰＡＲα／γデュアルアゴニスト、ＳＧＬＴ２阻害剤、ａＰ２阻害剤、グリコーゲンフォスフォリラーゼ阻害剤、インスリン感受性増強剤、グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）若しくはその類縁体、インスリン及びメグリチニドから選ばれる１〜３種類の糖尿病治療薬との併用。
（ＸＸＩＶ）２型糖尿病の予防及び／又は治療のための第（Ｉ）項〜第（ＸＩＶ）項のいずれかに記載のジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ阻害剤とメトフォルミン、トルブタミド、グリベンクラミド、グリブリド、グリメピリド、グリピリド、グリピジド、クロロプロオパミド、グリクラジド、アカルボース、ボグリボース、ミグリトール、ピオグリタゾン、トログリタゾン、ロシグリタゾン、インスリン、Ｇｌ−２６２５７０、イサグリタゾン、ＪＴＴ−５０１、ＮＮ−２３４４、Ｌ８９５６４５、ＹＭ−４４０、Ｒ−１１９７０２、ＡＪ９６７７、レパグリニド、ナテグリニド、ＫＡＤ１２２９、ＡＲ−ＨＯ３９２４２、ＧＷ−４０９５４４、ＫＲＰ２９７、ＡＣ２９９３、Ｔ−１０９５、Ｅｘｅｎｄｉｎ−４、ＬＹ３０７１６１、ＮＮ２２１１、及びＬＹ３１５９０２から選ばれる１〜３個の糖尿病治療薬との併用。
（ＸＸＶ）治療に効果的な量の第（Ｉ）項〜第（ＸＩＶ）項に記載される化合物をヒトへ投与することによる２型糖尿病、高脂血症、シンドロームＸ、糖尿病合併症、高グリセリン血症、高インスリン血症、動脈硬化症、耐糖能異常、不妊症、多嚢胞性卵巣症候群、成長障害、関節炎、移植時の同種移植拒絶、自己免疫疾患、エイズ（ＡＩＤＳ）、腸炎、食欲不振、及び骨粗鬆症から選ばれる疾患の治療方法。
さらに、本発明により、上記の医薬の製造のための上記の化合物又は薬理学的に許容されるその塩の使用；２型糖尿病の予防及び／又は治療方法であって、上記の化合物又は薬理学的に許容されるその塩の予防及び／又は治療有効量をヒトを含む哺乳類動物に投与する工程を含む方法；２型糖尿病に付随する合併症の予防及び／又は治療方法；ＤＰＰ−ＩＶが関与する病態の予防及び／又は治療方法であって、上記の化合物又は薬理学的に許容されるその塩の予防及び／又は治療有効量をヒトを含む哺乳類動物に投与する工程を含む方法が提供される。
一般式（Ｉ）の各基の定義において、アルキル基は直鎖状又は分枝鎖状のいずれでもよく、特に言及のない場合においては炭素数１〜１２のアルキル基を示す。アルキル部分を含む他の置換基のアルキル部分についても同様である。より具体的には、アルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、ウンデシル基、ドデシル等が挙げられる。
脂環式アルキル基としては、特に言及のない場合においては炭素数３〜１２の脂環式アルキル基を示す。脂環式アルキル基としては、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、シクロドデシル基等の単環式のアルキル基、ピナニル基、アダマンチル基、ビシクロ［３．３．１］オクチル基、ビシクロ［３．１．１］ヘプチル基、ビシクロ［２．１．１］ヘキシル基等の多環式の基が挙げられる。脂環式アルキル基は環状アルキル基と上記アルキル基の組み合わせからなる基であってもよい。このような例として、例えば、シクロプロピルメチル基、シクロブチルメチル基等が挙げられる。
脂環式複素環基に含まれるヘテロ原子の種類及び個数は特に限定されない。脂環式複素環基は、例えば、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群から選ばれる１又は２以上のヘテロ原子を環構成原子として含んでいてもよい。脂環式複素環基としては、例えば、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリジニル基、オキサゾリジニル基、チアゾリジニル基、ピペリジニル基、ホモピペリジニル基、ピペラジニル基（該ピペラジニル基はアルキル基等で置換されていてもよい）、モルホリニル基、チオモルホリニル基、３−ピロリニル基、テトラヒドロキノリル基、テトラヒドロイソキノリル基等が挙げられる。
アルケニル基は直鎖状又は分枝鎖状のいずれでもよく、特に言及のない場合においては炭素数２〜１２のアルケニル基を示す。例えば、ビニル基、アリル基、１−プロペニル基、イソプロペニル基、メタクリル基、ブテニル基、クロチル基、ペンテニル基、ヘキセニル基、ヘプテニル基、デセニル基、ドデセニル等が挙げられる。
アルキニル基は直鎖状又は分枝鎖状のいずれでもよく、特に言及のない場合においては炭素数２〜１２のアルキニル基を示す。例えば、エチニル基、プロパルギル基、ブチニル基、ペンチニル基、ヘキシニル基、ヘプチニル基、デシニル基、ドデシニル基等が挙げられる。
アリール基としては、単環性アリール基又は縮合アリール基のいずれでもよく、６員ないし１４員のアリール基を用いることができる。より具体的には、例えば、フェニル基、ナフチル基、アントリル基、ピレニル基等が挙げられる。アリール部分を含む他の置換基のアリール部分についても同様である。アラルキル基としては上記のアルキル基及び上記のアリール基の組み合わせからなる基を挙げることができ、例えば、炭素数７〜１５のアラルキル基を用いることができる。例えばベンジル基、フェネチル基、フェニルプロピル基、フェニルブチル基、ベンズヒドリル基、トリチル基、ナフチルメチル基、ナフチルエチル基、フェニルシクロプロピル基等が挙げられる。
ヘテロアリール基に含まれるヘテロ原子の種類及び個数は特に限定されない。ヘテロアリール基は、例えば、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群から選ばれる１又は２以上のヘテロ原子を環構成原子として含んでいてもよく、単環性ヘテロアリール基又は縮合環ヘテロアリール基のいずれでもよい。より具体的には、例えば、単環性ヘテロアリール基としてはピリジル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、トリアジニル基、チエニル基、フリル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、チアジアゾリル基等が挙げられ、例えば縮合環ヘテロアリール基としてはキノリル基、イソキノリル基、キナゾリニル基、フタラジニル基、キノキサリニル基、ナフチリジニル基、シンノリニル基、ピリドピリミジニル基、ピリミドピリミジニル基、ピリドピラジニル基、ピリドピリダジニル基、ピラジノピリミジニル基、ピリダジノピリミジニル基、ピラジノピラジニル基、ピラジノピリダジノ基、ピリダジノピリダジニル基、ベンゾチエニル基、ベンゾフリル基、インドリル基、インダゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾトリアゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、プリニル基、イミダゾピリジル基等が挙げられる。ヘテロアリールアルキル基としては、上記アルキル基及び上記のヘテロアリール基の組み合わせからなる基を挙げることができる。
本明細書において、ハロゲン原子はフッ素、塩素、臭素、又はヨウ素を意味する。
縮合ヘテロアリール基としては、キノリル基、イソキノリル基、キナゾリニル基、フタラジニル基、キノキサリニル基、ナフチリジニル基、シンノリニル基、ピリドピリミジニル基、ピリミドピリミジニル基、ピリドピラジニル基、ピリドピリダジニル基、ピラジノピリミジニル基、ピリダジノピリミジニル基、ピラジノピラジニル基、ピラジノピリダジノ基、ピリダジノピリダジニル基、ベンゾチエニル基、ベンゾフリル基、インドリル基、インダゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾトリアゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、プリニル基、イミダゾピリジル基等が挙げられる。
アルキレン基としては、直鎖状又は分枝鎖状のアルキレン基のいずれであってもよいが、好ましくは直鎖状のアルキレン基であり、より具体的にはメチレン基、エチレン基、プロピレン基、ブチレン基等が挙げられる。
脂環式アルキレン基は、アルキル基及び環状アルキル基の組み合わせからなるアルキレン基であってもよい。脂環式アルキレン基としては、例えば、シクロペンチレン基、シクロヘキシレン基、シクロヘキシルメチル基等が挙げられる。
アリレン基としては、上記のアリール基を構成するアリール環からなるアリールジイル基を用いることができ、より具体的には、フェニレン基、ナフタレンジイル基、ビフェニルジイル基、スチルベンジイル基等が挙げられる。
アラルキレン基としては、上記のアリール基を構成するアリール環と上記のアルキル基とから構成されるアルキル置換アリールからなるアラルキレン基を用いることができる。より具体的には、α−トルエンジイル基、α，α’−キシレンジイル基等が挙げられる。
ヘテロアリレン基としては、上記のヘテロアリール基を構成するヘテロアリール環からなるヘテロアリールジイル基を用いることができ、より具体的には、ピリジンジイル基、ピリミジンジイル基、ピラジンジイル基、ピリダジンジイル基、トリアジンジイル基、キノリンジイル基、イソキノリンジイル基、キナゾリンジイル基、フタラジンジイル基、キノキサリンジイル基、ナフチリジンジイル基、シンノリンジイル基等が挙げられ、ヘテロアリールアルキレン基としては、上記のヘテロアリール基を構成するヘテロアリール環と上記のアルキル基とから構成されるアルキル置換ヘテロアリールからなるヘテロアリールジイル基を用いることができ、例えば、α，α’−ルチジンジイル基等が挙げられる。また、ピリドピリミジニル基、ピリミドピリミジニル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、オキサジアゾリル基、チアジアゾリル基、ベンゾチエニル基、ベンゾフリル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾトリアゾリル基、ピリドピラジニル基、ピリドピリダジニル基、ピラジノピリミジニル基、ピリダジノピリミジニル基、ピラジノピラジニル基、ピラジノピリダジノ基、ピリダジノピリダジニル基は、すべての可能な位置異性体のいずれであってもよい。
置換アルキル基、置換脂環式アルキル基、置換脂環式複素環基、置換アルケニル基、置換アルキニル基、置換アリール基、置換アラルキル基、置換ヘテロアリール基、置換ヘテロアリールアルキル基、置換１−ピロリジニル基、置換ピロリジンジイル基、置換３−チアゾリジニル基、置換１−オキソ−３−チアゾリジニル基、置換１，１−ジオキソ−３−チアゾリジニル基、置換３−オキサゾリジニル基、置換２，５−ジヒドロ−１−ピロリル基、置換１−ピロリル基、置換ピペリジノ基、置換ピペリジンジイル基、置換１−インドリニル基、置換１−インドリル基、置換１−オクタヒドロインドリル基、置換１−テトラヒドロキノリル基、置換１−デカヒドロキノリル基、置換ピペラジニル基、置換ピペラジンジイル基、置換ホモピペラジニル基、置換アルキレン基、置換脂環式アルキレン基、置換アリレン基、置換アラルキレン基、置換ヘテロアリレン基、置換ヘテロアリールアルキレン基、置換ピロリジニル基、置換ピペリジル基、置換ホモピペリジル基、置換ホモピペリジンジイル基、置換フェニル基、置換ナフチル基、置換トリフルオロメチルフェニル基、置換メタンスルホニルフェニル基、置換ニトロフェニル基、置換シアノフェニル基、置換ピリジル基、置換ピリミジニル基、置換ピラジニル基、置換ピリダジニル基、置換トリアジニル基、置換キノリル基、置換イソキノリル基、置換キナゾリニル基、置換フタラジニル基、置換キノキサリニル基、置換ナフチリジニル基、置換シンノリニル基、置換ピリドピリミジニル基、置換ピリミドピリミジニル基、置換プテリジニル基、置換チエニル基、置換フリル基、置換ピロリル基、置換イミダゾリル基、置換ピラゾリル基、置換トリアゾリル基、置換テトラゾリル基、置換オキサゾリル基、置換チアゾリル基、置換イソオキサゾリル基、置換イソチアゾリル基、置換オキサジアゾリル基、置換チアジアゾリル基、置換ベンゾチエニル基、置換ベンゾフリル基、置換インドリル基、置換インダゾリル基、置換ベンゾイミダゾリル基、置換ベンゾトリアゾリル基、置換ベンゾオキサゾリル基、置換ベンゾチアゾリル基、置換プリニル基、置換縮合環ヘテロアリール基、及び本明細書において定義される官能基が置換基を有する場合の置換基の種類、個数、及び置換位置は特に限定されない。１つの官能基上に２個以上の置換基が存在する場合には、それらは同一でも異なっていてもよい。
このような置換基として、例えば、ニトロ基；シアノ基；ヒドロキシ基；オキソ基；ハロゲン原子；脂環式アルキル基；アリール基；脂環式複素環基；カルボキシル基；ホルミル基；Ｒ１９−ＣＯ−Ｊ−（式中、Ｊは単結合又は酸素原子を表し、Ｒ１９はアルキル基；脂環式アルキル基；脂環式複素環基；アルケニル基；アルキニル基；アリール基；アラルキル基；ヘテロアリール基；ヘテロアリールアルキル基；アルコキシ基；トリフルオロメチル基；トリフルオロメトキシ基；脂環式アルコキシ基；Ｏ−脂環式複素環置換ヒドロキシル基；アルケニルオキシ基；アルキニルオキシ基；アリールオキシ基；アラルキルオキシ基；ヘテロアリールオキシ基；ヘテロアリールアルコキシ基；アミノ基；アルキルアミノ基；ジアルキルアミノ基；脂環式アルキルアミノ基；Ｎ−脂環式複素環置換アミノ基；アルケニルアミノ基；アルキニルアミノ基；アリールアミノ基；アラルキルアミノ基；ヘテロアリールアミノ基、又はヘテロアリールアルキルアミノ基を表す）で表される基；−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２１）（式中、Ｒ２０及びＲ２１は同一又は異なって水素原子；アルキル基；脂環式アルキル基；脂環式複素環基；アルケニル基；アルキニル基；アリール基；アラルキル基；ヘテロアリール基；ヘテロアリールアルキル基；アルカノイル基；脂環式アルカノイル基；脂環式複素環カルボニル基；アルケノイル基；アルキノイル基；アロイル基；アラルキルカルボニル基；ヘテロアリールカルボニル基；ヘテロアリールアルキルカルボニル基；アルコキシカルボニル基；脂環式アルコキシカルボニル基；Ｏ−脂環式複素環置換ヒドロキシカルボニル基；アルケニルオキシカルボニル基；アルキニルオキシカルボニル基；アリールオキシカルボニル基；アラルキルオキシカルボニル基；ヘテロアリールオキシカルボニル基；ヘテロアリールアルコキシカルボニル基；アルキルスルホニル基；脂環式アルキルスルホニル基；脂環式複素環スルホニル基；アルケニルスルホニル基；アルキニルスルホニル基；アリールスルホニル基；アラルキルスルホニル基；ヘテロアリールスルホニル基、又はヘテロアリールアルキルスルホニル基を表す）で表される基；ウレイド基；チオウレイド基；アルコキシカルボニルアミノ基；脂環式アルコキシカルボニルアミノ基；Ｏ−脂環式複素環置換ヒドロキシカルボニルアミノ基；アルケニルオキシカルボニルアミノ基；アルキニルオキシカルボニルアミノ基；アリールオキシカルボニルアミノ基；アラルキルオキシカルボニルアミノ基；ヘテロアリールオキシカルボニルアミノ基；ヘテロアリールアルコキシカルボニルアミノ基；アルコキシ基；脂環式アルコキシ基；Ｏ−脂環式複素環置換ヒドロキシル基；アルケニルオキシ基；アルキニルオキシ基；アリールオキシ基；アラルキルオキシ基；ヘテロアリールオキシ基；ヘテロアリールアルコキシ基；スルホ基；トリフルオロメチルスルフィニル基；アルキルスルフィニル基；脂環式アルキルスルフィニル基；脂環式複素環スルフィニル基；アルケニルスルフィニル基；アルキニルスルフィニル基；アリールスルフィニル基；アラルキルスルフィニル基；ヘテロアリールスルフィニル基；ヘテロアリールアルキルスルフィニル基；−ＳＯ２−Ｒ２２（式中、Ｒ２２はアルキル基；トリフルオロメチル基；脂環式アルキル基；脂環式複素環基；アルケニル基；アルキニル基；アリール基；アラルキル基；ヘテロアリール基；ヘテロアリールアルキル基；アルコキシ基；脂環式アルコキシ基；Ｏ−脂環式複素環置換ヒドロキシル基；アルケニルオキシ基；アルキニルオキシ基；アリールオキシ基；アラルキルオキシ基；ヘテロアリールオキシ基；ヘテロアリールアルコキシ基；アミノ基；アルキルアミノ基；ジアルキルアミノ基；脂環式アルキルアミノ基；Ｎ−アルキル−Ｎ−脂環式アルキルアミノ基；Ｎ−脂環式複素環置換アミノ基；アルケニルアミノ基；Ｎ−アルキル−Ｎ−アルケニルアミノ基；アルキニルアミノ基；アリールアミノ基；Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノ基；アラルキルアミノ基；Ｎ−アルキル−Ｎ−アラルキルアミノ基；Ｎ−アルキル−Ｎ−アルコキシアミノ基；ヘテロアリールアミノ基；ヘテロアリールアルキルアミノ基；テトラヒドロイソキノリル基；テトラヒドロキノリル基；１−インドリニル基又は１−イソインドリニル基を表す）で表される基；アルキルスルホニルオキシ基；脂環式アルキルスルホニルオキシ基；脂環式複素環スルホニルオキシ基；アルケニルスルホニルオキシ基；アルキニルスルホニルオキシ基；アリールスルホニルオキシ基；アラルキルスルホニルオキシ基；ヘテロアリールスルホニルオキシ基；ヘテロアリールアルキルスルホニルオキシ基；メルカプト基；又はＳＲ２３（式中、Ｒ２３はトリフルオロメチル基；アルキル基；脂環式アルキル基；脂環式複素環基；アルケニル基；アルキニル基；アリール基；アラルキル基；ヘテロアリール基又はヘテロアリールアルキル基を表す）等が挙げられる。置換アリール基及び置換ヘテロアリール基の置換基としては上記の置換基以外に、アルキル基、トリフルオロメチル基、アリール基、ヘテロアリール基等がさらに挙げられる。置換ピペリジンジイル基の置換基としては上記の置換基以外に、アルキル基等がさらに挙げられる。また、上記に例示した置換基には、さらに１又は２以上の置換基が存在していてもよい。このような場合の例としては、例えば、ヒドロキシアルキル基、ハロゲン化アルキル基、シアノアルキル基、アルコキシアルキル基、ハロゲン化アリール基、アルコキシアリール基等を挙げることができるがこれらに限定されることはない。より詳細に例示すれば、上記の置換基の例示において、例えばアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基等におけるアルキル基がヒドロキシアルキル基、シアノアルキル基、アルコキシアルキル基になった場合等が挙げられるが、これらに限定されることはない。
これらの置換基の定義において、アルキル基及びアルキル部分を含む基（例えばアルコキシ基；アルキルアミノ基；アルカノイル基；アルキルスルホニル基；アルコキシカルボニル基；アルコキシカルボニルアミノ基；アルキルスルフィニル基；アルキルスルホニルオキシ基等）のアルキル部分は、前記アルキル基と同義である。脂環式アルキル基及び脂環式アルキル部分を含む基（例えば脂環式アルコキシ基；脂環式アルキルアミノ基；脂環式アルカノイル基；脂環式アルキルスルホニル基；脂環式アルコキシカルボニル基；脂環式アルコキシカルボニルアミノ基；脂環式アルキルスルフィニル基；脂環式アルキルスルホニルオキシ基等）の脂環式アルキル部分は、前記脂環式アルキル基と同義である。脂環式複素環基及び脂環式複素環部分を含む基（例えばＯ−脂環式複素環置換ヒドロキシル基；Ｎ−脂環式複素環置換アミノ基；脂環式複素環カルボニル基；脂環式複素環スルホニル基；Ｏ−脂環式複素環置換ヒドロキシカルボニル基；Ｏ−脂環式複素環置換ヒドロキシカルボニルアミノ基；脂環式複素環スルフィニル基；脂環式複素環スルホニルオキシ基等）の脂環式複素環部分は、前記脂環式複素環基と同義である。アルケニル基及びアルケニル部分を含む基（例えばアルケニルオキシ基；アルケニルアミノ基；アルケノイル基；アルケニルスルホニル基；アルケニルオキシカルボニル基；アルケニルオキシカルボニルアミノ基；アルケニルスルフィニル基；アルケニルスルホニルオキシ基等）のアルケニル部分は、前記アルケニル基と同義である。アルキニル基及びアルキニル部分を含む基（例えばアルキニルオキシ基；アルキニルアミノ基；アルキノイル基；アルキニルスルホニル基；アルキニルオキシカルボニル基；アルキニルオキシカルボニルアミノ基；アルキニルスルフィニル基；アルキニルスルホニルオキシ基等）のアルキニル部分は、前記アルキニル基と同義である。アリール基及びアリール部分を含む基（例えばアリールオキシ基；アリールアミノ基；アロイル基；アリールスルホニル基；アリールオキシカルボニル基；アリールオキシカルボニルアミノ基；アリールスルフィニル基；アリールスルホニルオキシ基；アリールアゾ基等）のアリール部分は、前記アリール基と同義である。アラルキル基及びアラルキル部分を含む基（例えばアラルキルオキシ基；アラルキルアミノ基；アラルキルカルボニル基；アラルキルスルホニル基；アラルキルオキシカルボニル基；アラルキルオキシカルボニルアミノ基；アラルキルスルフィニル基；アラルキルスルホニルオキシ基等）のアラルキル部分は、前記アラルキル基と同義である。ヘテロアリール基及びヘテロアリール部分を含む基（例えばヘテロアリールオキシ基；ヘテロアリールアミノ基；ヘテロアリールカルボニル基；ヘテロアリールスルホニル基；ヘテロアリールオキシカルボニル基；ヘテロアリールオキシカルボニルアミノ基；ヘテロアリールスルフィニル基；ヘテロアリールスルホニルオキシ基；ヘテロアリールアゾ基等）のヘテロアリール部分は、前記ヘテロアリール基と同義である。ヘテロアリールアルキル基及びヘテロアリールアルキル部分を含む基（例えばヘテロアリールアルコキシ基；ヘテロアリールアルキルアミノ基；ヘテロアリールアルキルカルボニル基；ヘテロアリールアルキルスルホニル基；ヘテロアリールアルコキシカルボニル基；ヘテロアリールアルコキシカルボニルアミノ基；ヘテロアリールアルキルスルフィニル基；ヘテロアリールアルキルスルホニルオキシ基等）のヘテロアリールアルキル部分は、前記ヘテロアリールアルキル基と同義である。ハロゲン原子は、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素を意味する。
一般式（Ｉ）で表される化合物は塩として存在する場合があり、本発明の範囲にはこのような塩も含まれる。塩としては、薬理学的に許容される塩が好ましい。薬理学的に許容される塩としては、酸付加塩、金属塩、アンモニウム塩、有機アミン付加塩、アミノ酸付加塩等が挙げられる。
より具体的には、薬理学的に許容される酸付加塩としては、例えば塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩等の有機酸塩が挙げられる。薬理学的に許容される金属塩としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、マグネシウム塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、亜鉛塩等が挙げられる。薬理学的に許容されるアンモニウム塩としては、例えばアンモニウム、テトラメチルアンモニウム等の塩が挙げられる。薬理学的に許容される有機アミン付加塩としては、モルホリン、ピペリジン等の付加塩が挙げられる。薬理学的に許容されるアミノ酸付加塩としては、リジン、グリシン、フェニルアラニン等の付加塩が挙げられる。
上記一般式（Ｉ）で表される化合物又は薬理学的に許容されるその塩は、水和物又は溶媒和物として存在する場合もある。溶媒和物を形成する溶媒の種類は特に限定されないが、例えば、エタノール、アセトン等を挙げることができる。一般式（Ｉ）で表される化合物は１個又は２個以上の不斉炭素を有する場合があるが、純粋な形態の光学異性体若しくはジアステレオ異性体、これらの異性体の任意の比率の混合物、又はラセミ体等はいずれも本発明の範囲に包含される。
上記一般式（Ｉ）で表される化合物がオレフィン性の二重結合を含む場合には、その配置はＺ又はＥのいずれであってもよく、Ｚ又はＥの任意の比率の混合物も本発明の範囲に含まれる。また、一般式（Ｉ）で表される化合物の中には互変異性体が存在し得るものがあるが、当業者にはその存在が自明である。２以上の互変異性体のうちのいずれか又はそれらの任意の比率の混合物も本発明の範囲に包含される。
本発明の化合物の好ましい例を以下に示すが、本発明の範囲は下記の化合物に限定されるものではない。
Figure 2002051836
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上記表中の一般式（Ｉ−１）において、Ｚが置換若しくは非置換のヘテロアリール基であることが好ましく、置換若しくは非置換の含窒素ヘテロアリール基であることがさらに好ましい。該ヘテロアリール基を構成するヘテロアリール環は１又は２個の窒素原子を環構成原子として含むことが好ましく、６員のヘテロアリール環又は１個のベンゼン環と縮合した１０員の縮合ヘテロアリール環であることが好ましい。ヘテロアリール環が置換基を有する場合には、その置換基はシアノ基、ハロゲン原子、アルコキシ基、又はヘテロアリール基が好ましい。最も好ましいＺは、６員のヘテロアリール環又は１個のベンゼン環と縮合した１０員の縮合ヘテロアリール環（該縮合ヘテロアリール環は窒素原子を含む環において結合し、該ヘテロアリール環又は該縮合ヘテロアリール環はシアノ基、ハロゲン原子、アルコキシ基、又はヘテロアリール基からなる群から選ばれる１又は２以上の置換基として有していてもよい）である。
上記表中の一般式（Ｉ−２）において、Ｚが置換若しくは非置換のヘテロアリール基であることが好ましく、置換若しくは非置換の含窒素ヘテロアリール基であることがさらに好ましい。該ヘテロアリール基を構成するヘテロアリール環は１又は２個の窒素原子を環構成原子として含むことが好ましく、６員のヘテロアリール環又は１個のベンゼン環と縮合した１０員の縮合ヘテロアリール環であることが好ましい。ヘテロアリール環が置換基を有する場合には、その置換基はシアノ基、ハロゲン原子、アルコキシ基、又はヘテロアリール基が好ましい。最も好ましいＺは、６員のヘテロアリール環又は１個のベンゼン環と縮合した１０員の縮合ヘテロアリール環（該縮合ヘテロアリール環は窒素原子を含む環において結合し、該ヘテロアリール環又は該縮合ヘテロアリール環はシアノ基、ハロゲン原子、アルコキシ基、又はヘテロアリール基からなる群から選ばれる１又は２以上の置換基として有していてもよい）である。一般式（Ｉ−２）において、−Ｗ−Ｘ−Ｙ−は２個の窒素原子を含み、該窒素原子で結合する連結基として作用し、２個の窒素原子は２ないし６個の連結した炭素原子により隔てられていることが望ましい（環構造が存在する場合には片方の窒素原子から他方の窒素原子に至る２以上の炭素鎖部分構造のうちの最短の炭素鎖の炭素原子数が２ないし６個であることが望ましい）。−Ｗ−Ｘ−Ｙ−が２個の窒素原子を含む場合に該２個の窒素原子を隔てる２ないし６個の連結した炭素原子上には１〜３のアルキル基が置換していることが望ましく、２つのアルキル基が同一炭素原子に結合している化合物がより好ましい。環構造が存在する場合にはその環上に１〜３のアルキル基が置換していることが望ましい。炭素原子上の置換基が該炭素原子といっしょになって脂環式アルキル基を形成する場合も望ましい。
上記表中の一般式（Ｉ−５）において、Ｚが置換若しくは非置換のヘテロアリール基であることが好ましく、置換若しくは非置換の含窒素ヘテロアリール基であることがさらに好ましい。該ヘテロアリール基を構成するヘテロアリール環は１又は２個の窒素原子を環構成原子として含むことが好ましく、６員のヘテロアリール環又は１個のベンゼン環と縮合した１０員の縮合ヘテロアリール環であることが好ましく、６員のヘテロアリール環がさらに好ましい。ヘテロアリール環が置換基を有する場合には、その置換基は−ＳＯ２−Ｒ２２が好ましく、Ｒ２２がジアルキルアミノ基、Ｎ−脂環式複素環置換アミノ基、テトラヒドロイソキノリル基、ベンジル基が好ましい。最も好ましいＺは、置換基−ＳＯ２−Ｒ２２（Ｒ２２がジアルキルアミノ基、Ｎ−脂環式複素環置換アミノ基である）を有する６員のヘテロアリール環である。一般式（Ｉ−５）において、−Ｗ−Ｘ−Ｙ−は２個の窒素原子を含み、該窒素原子で結合する連結基として作用し、２個の窒素原子は２ないし６個の連結した炭素原子により隔てられていることが望ましい（環構造が存在する場合には片方の窒素原子から他方の窒素原子に至る２以上の炭素鎖部分構造のうちの最短の炭素鎖の炭素原子数が２ないし６個であることが望ましい）。−Ｗ−Ｘ−Ｙ−が２個の窒素原子を含む場合に該２個の窒素原子を隔てる２ないし６個の連結した炭素原子上には１〜３のアルキル基が置換していることが望ましく、２つのアルキル基が同一炭素原子に結合している化合物がより好ましい。環構造が存在する場合にはその環上に１〜３のアルキル基が置換していることが望ましい。炭素原子上の置換基が該炭素原子とといっしょになって脂環式アルキル基を形成する場合も望ましい。
一般式（Ｉ）で表される化合物の製造方法は特に限定されないが、一般的には、下記の製造方法で製造することができる（以下、製造方法の説明において一般式（Ｉ）の化合物を「化合物（Ｉ）」と呼ぶ。他の式番号の化合物についても同様である）。
＜製造法１＞
化合物（Ｉ）は、次の反応工程に従い製造することができる。
Figure 2002051836
（式中、Ｌは脱離基を表し、Ａ、Ｂ及びＤはそれぞれ前記と同義である）
Ｌで表される脱離基としては、例えば、ハロゲン原子、置換若しくは非置換のアルコキシ基、置換若しくは非置換のアリールオキシ基、置換若しくは非置換のアルキルチオ基、置換若しくは非置換のアルキルスルフィニル基、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル基、置換若しくは非置換のアルキルスルホニルオキシ基、置換若しくは非置換のアリールスルホニルオキシ基等が挙げられる（ハロゲン原子、アルコキシ基、アリールオキシ基、アルキルチオ基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基、アルキルスルホニルオキシ基、アリールスルホニルオキシ基は前記と同義であり、置換基としては、ハロゲン原子、アルキル基、ニトロ基等が挙げられる）。
化合物（Ｉ）は、化合物（ＩＩ）と化合物（ＩＩＩ）を、必要により塩基存在下、適当な不活性溶媒、例えばクロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、２−プロパノール等の低級アルコール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒若しくはこれらの混合溶媒中、−７８℃〜用いた溶媒の沸点の間の温度で、５分〜４８時間反応させることにより得ることができる。
塩基としては、例えばトリエチルアミン、ピリジン等の有機塩基、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム、水酸化セシウム等の無機塩基、ナトリウムメトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の金属アルコキシド、フッ化カリウム等が挙げられる。
化合物（ＩＩ）は、文献［国際特許９８／１９９９８（ＷＯ９８／１９９９８）等］に記載されている方法又はそれらに準じて得ることができる。
化合物（ＩＩＩ）は、文献［国際特許９８／１９９９８（ＷＯ９８／１９９９８）、国際特許９８／１４４３１（ＷＯ９８／１４４３１）、国際特許９９／５１５８２（ＷＯ９９／５１５８２）等］に記載されている方法若しくは参考例記載の方法又はそれらに準じて得ることができる。
＜製造法２＞
Ｄが−ＷＡ−ＸＡ−ＹＡ−ＺＡである化合物（Ｉ−ａ）は、次の反応工程に従い製造することができる。
Figure 2002051836
（式中、ＬＡは前記Ｌと同義であり、Ａ、Ｂ、ＷＡ、ＸＡ、ＹＡ及びＺＡはそれぞれ前記と同義である）
化合物（Ｉ−ａ）は、化合物（ＩＶ）と化合物（Ｖ）とを、必要により塩基存在下、適当な不活性溶媒、例えばクロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、２−プロパノール等の低級アルコール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒若しくはこれらの混合溶媒中、−７８℃〜用いた溶媒の沸点の間の温度で、５分〜４８時間反応させることにより得ることができる。
塩基としては、例えばトリエチルアミン、ピリジン等の有機塩基、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム等の無機塩基、ナトリウムメトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の金属アルコキシド等があげられる。
化合物（ＩＶ）は、文献［国際特許９８／１９９９８（ＷＯ９８／１９９８８）等］に記載されている方法又はそれらに準じて得ることができる。
化合物（Ｖ）は、市販の化合物として得ることもできるが、文献［ジャーナル・オブ・ザ・ケミカル・ソサエティー（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．）、８９０−８９９頁（１９４７年）、ジャーナル・オブ・ザ・ケミカル・ソサエティー（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．）、５６１−５７２頁（１９６２年）、ジャーナル・オブ・ザ・ケミカル・ソサエティー（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．）、Ｂ、４４９−４５４頁（１９６７年）、ジャーナル・オブ・インディアン・ケミカル・ソサエティー（Ｊ．Ｉｎｄｉａｎ　Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．）、３６巻、７８７−７９１頁（１９５９年）、ザ・ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．）、１７巻、１５７１−１５７５頁（１９５２年）、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）、１４巻、１０６０−１０６６頁（１９７１年）、フランス特許１３８８７５６（１９６５年）、ジャーナル・オブ・ジ・アメリカン・ケミカル・ソサエティー（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．）、６８巻、１２０４−１２０８頁（１９４６年）、特開昭６０−１２０８７２号公報、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）、３９巻、９１８−９２８頁（１９９６年）、南アフリカ特許６７／０６５１２（１９６８年）等］に記載されている方法又はそれらに準じて得ることができる。
＜製造法３＞
Ｄが−Ｕ−Ｖである化合物（Ｉ−ｂ）は、次の反応工程に従い製造することができる。
Figure 2002051836
（式中、ＬＢは前記Ｌと同義を表し、Ａ、Ｂ、Ｕ及びＶはそれぞれ前記と同義である）
化合物（Ｉ−ｂ）は、化合物（ＶＩ）と化合物（ＶＩＩ）とを、必要により塩基存在下、適当な不活性溶媒、例えばクロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、２−プロパノール等の低級アルコール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒若しくはこれらの混合溶媒中、−７８℃〜用いた溶媒の沸点の間の温度で、５分〜４８時間反応させることにより得ることができる。
塩基としては、例えばトリエチルアミン、ピリジン等の有機塩基、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム等の無機塩基、ナトリウムメトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の金属アルコキシド等が挙げられる。
化合物（ＶＩ）は、文献［国際特許９８／１９９９８（ＷＯ９８／１９９８８）等］に記載されている方法又はそれらに準じて得ることができる。
原料化合物（ＶＩＩ）は、市販の化合物として得ることもできるが、文献［ジャーナル・オブ・ザ・ケミカル・ソサエティー（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．）、８９０−８９９頁（１９４７年）、ジャーナル・オブ・ザ・ケミカル・ソサエティー（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．）、５６１−５７２頁（１９６２年）、ジャーナル・オブ・ザ・ケミカル・ソサエティー（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．）、Ｂ、４４９−４５４頁（１９６７年）、ジャーナル・オブ・インディアン・ケミカル・ソサエティー（Ｊ．Ｉｎｄｉａｎ　Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．）、３６巻、７８７−７９１頁（１９５９年）、ザ・ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．）、１７巻、１５７１−１５７５頁（１９５２年）、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）、１４巻、１０６０−１０６６頁（１９７１年）、フランス特許１３８８７５６（１９６５年）、ジャーナル・オブ・ジ・アメリカン・ケミカル・ソサエティー（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．）、６８巻、１２０４−１２０８頁（１９４６年）、特開昭６０−１２０８７２号公報、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）、３９巻、９１８−９２８頁（１９９６年）、南アフリカ特許６７／０６５１２（１９６８年）等］に記載されている方法又はそれらに準じて得ることができる。
＜製造法４＞
Ｂが−ＣＯ（Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４））ｍ−１ＣＨ（Ｒ３Ａ）−であり、Ｄが−Ｎ（Ｒ８Ａ）−ＸＡ−ＹＡ−ＺＡである化合物（Ｉ−ｃ）は、次の反応工程に従い製造することができる。
Figure 2002051836
（式中、Ｒ’及びＲ’’は、同一又は異なって置換若しくは非置換のアルコキシ基または置換若しくは非置換のアルキルチオ基を表すか、Ｒ’及びＲ’’が一緒になってオキソ基を表し、Ｒ３Ａは前記Ｒ３と同義であり、Ａ、Ｂ、ＸＡ、ＹＡ、ＺＡ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ８Ａ、及びｍはそれぞれ前記と同義である）
化合物（Ｉ−ｃ）は、化合物（ＶＩＩＩ）と化合物（ＩＸ）とを、必要により酸性条件下、適当な不活性溶媒、例えばクロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、２−プロパノール等の低級アルコール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒、又はこれらの混合溶媒中、−７８℃〜用いた溶媒の沸点の間の温度で５分〜４８時間反応させ、次いで適当な条件で還元することにより得ることができる。
還元方法としては、例えば水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ４）、水素化シアノホウ素ナトリウム（Ｎａ（ＣＮ）ＢＨ３）、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（ＮａＨ（ＯＣＯＣＨ３）３）、水素化リチウムアルミニウム（ＬｉＡｌＨ４）等の還元剤を用いる方法、パラジウム炭素や白金等の触媒存在下における水素添加反応による方法等が挙げられる。適当な還元条件下で、化合物（ＶＩＩＩ）と化合物（ＩＸ）を反応させ、化合物（Ｉ−ｃ）を得ることもできる。
原料化合物（ＶＩＩＩ）は、文献［米国特許４７９４１８５、ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ）、１巻、３２９−３３３頁（１９９９年）等］に記載されている方法又はそれらに準じて得ることができる。
原料化合物（ＩＸ）は、文献［国際特許９８／１９９９８（ＷＯ９８／１９９８８）等］に記載されている方法若しくは参考例記載の方法又はそれらに準じて得ることができる。
＜製造法５＞
Ｄが−ＮＨ−ＸＡ−ＹＡ−ＺＡである化合物（Ｉ−ｄ）は、次の反応工程に従い製造することができる。
Figure 2002051836
（式中、Ｒ’’’は前記Ｒ５と同義であり、Ｇ’は前記ＧＡと同義であり、Ａ、Ｂ、ＸＡ、ＹＡ、及びＺＡはそれぞれ前記と同義である）
化合物（Ｉ−ｄ）は、化合物（Ｘ）と化合物（ＸＩ）とを、適当な不活性溶媒、例えばクロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、２−プロパノール等の低級アルコール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒、又はこれらの混合溶媒中、光延反応の条件下、−７８℃〜用いた溶媒の沸点の間の温度で、５分〜４８時間反応させることにより化合物（ＸＩＩ）を得、さらにこの化合物を脱保護することにより得られる。
保護基の脱離は、有機合成化学で常用される方法［例えば、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、グリーン（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ）著、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ・インコーポレイテッド（Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　＆　Ｓｏｎｓ　Ｉｎｃ．）（１９８１年）参照］等に記載の条件あるいはそれらに準じて実施することができる。
化合物（Ｘ）は、文献［テトラヘドロン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ）、４５巻、５７８７−５７９０頁（１９８９年）等］に記載されている方法又はそれらに準じて得ることができる。
化合物（ＸＩＩ）は、参考例記載の方法又はそれらに準じて得ることができる。
＜製造法６＞
Ｂが−ＣＯ−であり、Ｄが−ＮＨ−ＸＡ−ＹＡ−ＺＡである化合物（Ｉ−ｅ）は、次の反応工程に従い製造することができる。
Figure 2002051836
（式中、Ａ、ＸＡ、ＹＡ及びＺＡはそれぞれ前記と同義である）
化合物（Ｉ−ｅ）は、化合物（ＸＩＩＩ）と化合物（ＸＩＶ）とを、必要により塩基存在下、適当な不活性溶媒、例えばクロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、２−プロパノール等の低級アルコール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒若しくはこれらの混合溶媒中、−７８℃〜用いた溶媒の沸点の間の温度で、５分〜４８時間反応させることにより得ることができる。
塩基としては、例えばトリエチルアミン、ピリジン等の有機塩基、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム等の無機塩基、ナトリウムメトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の金属アルコキシド等が挙げられる。
化合物（ＸＩＩＩ）は、文献［バイオオーガニック・アンド・メディシナル・ケミストリー・レターズ（Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ　＆　Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　Ｌｅｔｔｅｒｓ）、６巻、１１６３−１１６６頁（１９９６年）等］に記載されている方法又はそれらに準じて得ることができる。
化合物（ＸＩＶ）は、実施例記載の方法又はそれらに準じて得ることができる。
＜製造法７＞
化合物（Ｉ）は、次の反応工程に従い製造することもできる。
Figure 2002051836
（式中、Ｌ’は水酸基又は前記Ｌと同義であり、Ａ、Ｂ及びＤはそれぞれ前記と同義である）
化合物（Ｉ）は、化合物（ＸＩＩＩ）と化合物（ＸＶ）とを、必要により塩基や縮合剤の存在下、適当な不活性溶媒、例えばクロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、２−プロパノール等の低級アルコール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒、又はこれらの混合溶媒中、−７８℃〜用いた溶媒の沸点の間の温度で、５分〜４８時間反応させることにより得ることができる。
塩基としては、例えばトリエチルアミン、ピリジン等の有機塩基、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム等の無機塩基、ナトリウムメトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の金属アルコキシド等が挙げられ、縮合剤としては、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド等が挙げられる。
原料化合物（ＸＶ）は、米国特許６１１０９４９等の明細書に記載されている方法又はそれらに準じて得ることができる。
上記製造法において、定義した基が実施方法の条件下で変化するか又は方法を実施するのに不適切な場合、有機合成化学で常用される保護基の導入及び脱離方法［例えば、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、グリーン（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ）著、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ・インコーポレイテッド（Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　＆　Ｓｏｎｓ　Ｉｎｃ．）（１９８１年）参照］等を用いることにより目的化合物を得ることができる。また、各置換基に含まれる官能基の変換は、上記製造法以外にも公知の方法［例えば、コンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーションズ（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ）、Ｒ．Ｃ．ラロック（Ｌａｒｏｃｋ）著（１９８９年）等］によっても行うことができ、化合物（Ｉ）の中には、これを合成中間体としてさらに新規な誘導体である化合物（Ｉ）へ導くことができるものもある。
上記の製造法で得られる化合物の動態の改善（吸収、持続等）、安定性の向上等を目的として、化合物のプロドラッグ化を行うことが可能である。化合物のプロドラッグ化は、メディシナルケミストリーの分野で常用される方法を用いて達成することができる。化合物中のプロドラッグ化のために修飾可能な官能基（例えばアミノ基、ヒドロキシ基等）に関して、例えばアシル化（該アシル化に用いるアシル基は天然アミノ酸から誘導されるアシル基を含んでいてもよい）、アロイル化、アシルオキシメチレンオキシカルボニル化、メトキシカルボニル化、エトキシカルボニル化、ベンジルオキシカルボニル化等の処理を行うことにより、プロドラッグ化された化合物を得ることができる。
上記各製造法における中間体及び目的化合物は、有機合成化学で常用される精製法、例えば中和、濾過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィー等に付して単離精製することができる。また、中間体においては、特に精製することなく次の反応に供することも可能である。
化合物（Ｉ）の塩を取得したいときには、化合物（Ｉ）が塩の形で得られる場合にはそのまま精製すればよく、また、遊離の形で得られる場合には、適当な有機溶媒に溶解若しくは懸濁させ、酸又は塩基を加えて通常の方法により塩を形成させればよい。
一般式（Ｉ）で表される本発明の化合物はジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）の阻害作用を有しており、２型糖尿病の予防及び／又は治療、あるいは２型糖尿病に付随する合併症の予防及び／又は治療に有用な医薬の有効成分として用いることができる。糖尿病の合併症としては、典型的なものとして網膜症、腎症、又は神経症等を挙げることができるが、これらに限定されることはない。また、その他のＤＰＰ−ＩＶが関与する病態の治療に有用な医薬の有効成分として用いることができる。
本発明の医薬としては、一般式（Ｉ）で表される化合物又は薬理学的に許容されるその塩を、そのまま投与することも可能であるが、通常は１又は２以上の製剤用添加物とともに医薬用組成物を調製して投与することが好ましい。本発明の医薬はヒト及びヒト以外の哺乳類動物に適用可能である。本発明の医薬の有効成分としては、一般式（Ｉ）で表される化合物又は薬理学的に許容されるその塩を２種以上組み合わせて用いてもよい。また、本発明の医薬の有効成分としては、一般式（Ｉ）で表される化合物又は薬理学的に許容されるその塩のほか、それらの水和物又は溶媒和物を用いてもよい。
本発明の医薬の投与経路は特に限定されず、経口的又は非経口的に投与することができるが、治療に際して最も効果的な投与経路を選択することが望ましい。
経口投与に適する製剤形態としては、例えば、錠剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤等を挙げることができ、非経口投与に適する製剤形態としては、注射剤（静脈内投与用等）等を挙げることができるが、製剤形態はこれらに限定されることはない。
経口投与に適当な液体製剤（例えばシロップ剤等）は、水、ショ糖、ソルビット、果糖等の糖類、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール等のグリコール類、ゴマ油、オリーブ油、大豆油等の油類、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エステル類等の防腐剤、ストロベリーフレーバー、ペパーミント等のフレーバー類等を使用して製造できる。錠剤、散剤、顆粒剤等は、乳糖、ブドウ糖、ショ糖、マンニット等の賦形剤、澱粉、アルギン酸ソーダ等の崩壊剤、ステアリン酸マグネシウム、タルク等の滑沢剤、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ゼラチン等の結合剤、脂肪酸エステル等の界面活性剤、グリセリン等の可塑剤等を用いて製造できる。
非経口投与に適当な製剤は、好ましくは受容者の血液と等張である活性化合物を含む滅菌水性製剤からなる。例えば、注射剤の場合、塩溶液、ブドウ糖溶液又は塩水とブドウ糖溶液の混合物からなる担体等を用いて注射用の溶液を調製することができる。これら非経口剤においても、経口剤で例示したグリコール類、油類、フレーバー類、防腐剤（抗酸化剤を含む）、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、結合剤、界面活性剤、可塑剤等から選択される１種又は２種以上の補助成分を添加することもできる。
本発明の医薬の投与量及び投与回数は投与形態、患者の年令、体重、治療すべき症状の性質、又は疾患の重篤度等により異なり、適宜増減することが望ましい。通常は、成人１日あたり０．０１〜１０００ｍｇ、好ましくは５〜５００ｍｇであり、上記の投与量を１日１回又は２回以上に分割して投与するのが好ましい。
発明を実施するための最良の形態
以下、本発明を実施例によりさらに具体的に説明するが、本発明の範囲は下記の実施例に限定されることはない。
実施例１：（Ｓ）−１−［２−（２−ピラジニルアミノ）エチルアミノ］アセチル−２−ピロリジンカルボニトリル２メタンスルホン酸塩（化合物１０１）
（１）参考例２で得られる２−（２−ピラジニルアミノ）エチルアミン（４１５ｍｇ，３．００ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に、氷冷下で米国特許６０１１１５５に記載の（Ｓ）−１−ブロモアセチル−２−ピロリジンカルボニトリル（２１７ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）溶液を加え、同温度で１時間攪拌した。反応液を濃縮後、得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝６／１）で精製し、標記化合物のフリー体（１１４ｍｇ，０．４２０ｍｍｏｌ）を得た。
（２）（１）で得られたフリー体（２２５ｍｇ，０．８２０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．５ｍＬ）溶液に、メタンスルホン酸（１６０μＬ，２．４６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１０分間攪拌した。減圧下でＴＨＦとメタンスルホン酸を留去して得られた残渣を２−プロパノール−エタノールから結晶化し、標記化合物（２３９ｍｇ，０．８７０ｍｍｏｌ）を無色結晶として得た。
収率：２６％
１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：８．９９（１Ｈ，ｂｒ　ｓ），８．００−７．９７（２Ｈ，ｍ），７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），４．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．９，５．４Ｈｚ），４．１１−４．００（２Ｈ，ｍ），３．６５−３．３７（４Ｈ，ｍ），３．２２−３．０４（２Ｈ，ｍ），２．３５（６Ｈ，ｓ），２．２４−１．９６（４Ｈ，ｍ）．
ＡＰＣＩＭＳ（ｍ／ｚ）：２７５（Ｍ＋Ｈ）＋
元素分析　計算値　Ｃ１３Ｈ１８Ｎ６Ｏ　２ＣＨ４Ｏ３Ｓ　１．５Ｈ２Ｏ：Ｃ，３６．４９；Ｈ，５．９３；Ｎ，１７．０２．実測値　Ｃ，３６．６４；Ｈ，５．６６；Ｎ，１６．７５．
実施例２：（Ｓ）−１−［２−（６−クロロ−３−ピリダジニルアミノ）エチルアミノ］アセチル−２−ピロリジンカルボニトリル２メタンスルホン酸塩（化合物１０２）
２−（２−ピラジニルアミノ）エチルアミンの代わりに参考例３で得られる２−［（６−クロロ−３−ピリダジニル）アミノ］エチルアミンを用い、（Ｓ）−１−ブロモアセチル−２−ピロリジンカルボニトリルとの縮合工程において炭酸カリウムを塩基として用い、実施例１と同様にして標記化合物を得た。
収率：３％
ＡＰＣＩＭＳ（ｍ／ｚ）：３０９（３５ＣｌＭ＋Ｈ）＋，３１１（３７ＣｌＭ＋Ｈ）＋
実施例３：（Ｓ）−１−［２−（２−キノキサリニルアミノ）エチルアミノ］アセチル−２−ピロリジンカルボニトリル２塩酸塩（化合物１０３）
２−（２−ピラジニルアミノ）エチルアミンの代わりに参考例４で得られる２−（２−キノキサリニルアミノ）エチルアミンを用い、（Ｓ）−１−ブロモアセチル−２−ピロリジンカルボニトリルとの縮合工程において炭酸カリウムを塩基として用い、塩の調製においてメタンスルホン酸の代わりに塩化水素−酢酸エチル溶液を用い、実施例１と同様にして標記化合物を得た。
収率：１６％
１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：８．４０（１Ｈ，ｓ），７．８３−７．５３（３Ｈ，ｍ），７．４３−７．３６（１Ｈ，ｍ），４．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．９，５．４Ｈｚ），４．２１−３．４２（６Ｈ，ｍ），３．３２−３．１１（２Ｈ，ｍ），２．２５−２．０２（４Ｈ，ｍ）．
ＡＰＣＩＭＳ（ｍ／ｚ）：３２４（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例４：（Ｓ）−１−［２−（４−クロロ−１−フタラジニルアミノ）エチルアミノ］アセチル−２−ピロリジンカルボニトリル２メタンスルホン酸塩（化合物１０４）
２−（２−ピラジニルアミノ）エチルアミンの代わりに参考例５で得られる２−（４−クロロ−１−フタラジニルアミノ）エチルアミンを用い、（Ｓ）−１−ブロモアセチル−２−ピロリジンカルボニトリルとの縮合工程において炭酸カリウムを塩基として用い、実施例１と同様にして標記化合物を得た。
収率：１８％
１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：８．１６−８．０５（４Ｈ，ｍ），４．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．２，５．１Ｈｚ），４．１５−４．１１（２Ｈ，ｍ），３．９１−３．８７（２Ｈ，ｍ），３．６５−３．５５（２Ｈ，ｍ），３．４４−３．２０（２Ｈ，ｍ），２．３１（６Ｈ，ｓ），２．２５−１．９９（４Ｈ，ｍ）．
ＡＰＣＩＭＳ（ｍ／ｚ）：３５７（３５ＣｌＭ−Ｈ）−，３５９（３７ＣｌＭ−Ｈ）−
実施例５：（Ｓ）−１−［２−（６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニルアミノ）エチルアミノ］アセチル−２−ピロリジンカルボニトリル２メタンスルホン酸塩（化合物１０５）
２−（２−ピラジニル）アミノエチルアミンの代わりに参考例６で得られる２−（６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニルアミノ）エチルアミンを用い、（Ｓ）−１−ブロモアセチル−２−ピロリジンカルボニトリルとの縮合工程において炭酸カリウムを塩基として用い、実施例１と同様にして標記化合物を得た。
収率：１２％
１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：８．８８（１Ｈ，ｓ），７．８４（１Ｈ，ｓ），７．２９（１Ｈ，ｓ），４．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．２，４．９Ｈｚ），４．２０−３．９３（４Ｈ，ｍ），３．９９（３Ｈ，ｓ），３．９７（３Ｈ，ｓ），３．６６−３．５６（１Ｈ，ｍ），３．５３−３．２０（３Ｈ，ｍ），２．５５−２．０４（４Ｈ，ｍ），２．３４（６Ｈ，ｓ）．
ＡＰＣＩＭＳ（ｍ／ｚ）：３８３（Ｍ−Ｈ）−
実施例６：（Ｓ）−１−｛２−［２−（４−ピリジル）−４−キナゾリニルアミノ］エチルアミノ｝アセチル−２−ピロリジンカルボニトリル２メタンスルホン酸塩（化合物１０６）
２−（２−ピラジニルアミノエチル）アミンの代わりに参考例７で得られる２−［２−（４−ピリジル）−４−キナゾリニルアミノ］エチルアミンを用い、（Ｓ）−１−ブロモアセチル−２−ピロリジンカルボニトリルとの縮合工程において炭酸カリウムを塩基として用い、実施例１と同様にして標記化合物を得た。
収率：１７％
１Ｈ　ＮＭＲ（フリー体、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：８．７４−８．７２（２Ｈ，ｍ），８．５０−８．３０（３Ｈ，ｍ），７．９３−７．８７（１Ｈ，ｍ），７．７７−７．７２（１Ｈ，ｍ），７．５８−７．５１（１Ｈ，ｍ），５．００　ａｎｄ　４．７７（１Ｈ，ｍ），３．８６−３．５８（４Ｈ，ｍ），３．５０−３．０９（４Ｈ，ｍ），２．３８−２．００（４Ｈ，ｍ）．
ＡＰＣＩＭＳ（ｍ／ｚ）：４０２（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例７：（Ｓ）−１−［２−（２−キノリルアミノ）エチルアミノ］アセチル−２−ピロリジンカルボニトリル２塩酸塩（化合物１０７）
２−（２−ピラジニルアミノ）エチルアミンの代わりに参考例１に記載の方法で得られる２−（２−キノリルアミノ）エチルアミンを用い、（Ｓ）−１−ブロモアセチル−２−ピロリジンカルボニトリルとの縮合工程において炭酸カリウムを塩基として用い、実施例１と同様にして標記化合物を得た。
収率：２０％
１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１０．２（１Ｈ，ｂｒ　ｓ），９．４３（１Ｈ，ｂｒ　ｓ），８．４５−８．１６（２Ｈ，ｍ），７．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，７．６Ｈｚ），７．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，７．６Ｈｚ），７．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．９，４．２Ｈｚ），４．２９−３．９３（４Ｈ，ｍ），３．６２−３．４７（４Ｈ，ｍ），２．２３−１．８６（４Ｈ，ｍ）．
ＡＰＣＩＭＳ（ｍ／ｚ）：３２４（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例８：（Ｓ）−１−［２−（４−メチル−２−キノリルアミノ）エチルアミノ］アセチル−２−ピロリジンカルボニトリル２塩酸塩（化合物１０８）
２−（２−ピラジニルアミノ）エチルアミンの代わりに参考例８で得られる２−（４−メチル−２−キノリルアミノ）エチルアミンを用い、（Ｓ）−１−ブロモアセチル−２−ピロリジンカルボニトリルとの縮合工程において炭酸カリウムを塩基として用い、実施例１と同様にして標記化合物を得た。
収率：２６％
１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：９．２６−９．１９（１Ｈ，ｍ），８．２１−７．９４（２Ｈ，ｍ），７．８６−７．７４（１Ｈ，ｍ），７．６１−７．４０（１Ｈ，ｍ），７．０６−６．９２（１Ｈ，ｍ），４．７８−４．６７（１Ｈ，ｍ），４．５４−４．１６（１Ｈ，ｍ），４．１０−３．８２（６Ｈ，ｍ），３．４２−３．３４（２Ｈ，ｍ），２．５８（３Ｈ，ｓ），２．０１−１．８１（４Ｈ，ｍ）．
ＡＰＣＩＭＳ（ｍ／ｚ）：３３８（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例９：（Ｓ）−１−［２−（４−キノリルアミノ）エチルアミノ］アセチル−２−ピロリジンカルボニトリル２塩酸塩（化合物１０９）
２−（２−ピラジニルアミノ）エチルアミンの代わりに参考例９で得られる２−（４−キノリルアミノ）エチルアミンを用い、（Ｓ）−１−ブロモアセチル−２−ピロリジンカルボニトリルとの縮合工程において炭酸カリウムを塩基として用い、実施例１と同様にして標記化合物を得た。
収率：２８％
１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：９．６９（１Ｈ，ｂｒ　ｓ），９．６２−９．３０（１Ｈ，ｍ），８．７２−８．６４（２Ｈ，ｍ），７．９９−７．９４（２Ｈ，ｍ），７．７６−７．７１（１Ｈ，ｍ），７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．５，５．５Ｈｚ），４．３０−４．１０（２Ｈ，ｍ），４．０２−３．８９（２Ｈ，ｍ），３．６４−３．０６（４Ｈ，ｍ），２．２０−１．９１（４Ｈ，ｍ）．
ＡＰＣＩＭＳ（ｍ／ｚ）：３２４（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１０：（Ｓ）−１−［２−（１−イソキノリルアミノ）エチルアミノ］アセチル−２−ピロリジンカルボニトリル２塩酸塩（化合物１１０）
２−（２−ピラジニルアミノ）エチルアミンの代わりに参考例１０で得られる２−（１−イソキノリルアミノ）エチルアミンを用い、（Ｓ）−１−ブロモアセチル−２−ピロリジンカルボニトリルとの縮合工程において炭酸カリウムを塩基として用い、実施例１と同様にして標記化合物を得た。
収率：３％
１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１０．３０（１Ｈ，ｂｒ　ｓ），９．３８（１Ｈ，ｂｒ　ｓ），８．８６−８．８３（１Ｈ，ｍ），７．９６−７．９５（２Ｈ，ｍ），７．８１−７．６５（２Ｈ，ｍ），７．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．４，５．４Ｈｚ），４．３５−４．０４（４Ｈ，ｍ），３．７０−３．５２（２Ｈ，ｍ），３．４６−３．３６（２Ｈ，ｍ），２．２２−１．９３（４Ｈ，ｍ）．
ＡＰＣＩＭＳ（ｍ／ｚ）：３２４（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１１：（Ｓ）−１−［２−（２−ベンゾチアゾリルアミノ）エチルアミノ］アセチル−２−ピロリジンカルボニトリル２塩酸塩（化合物１１１）
２−（２−ピラジニルアミノ）エチルアミンの代わりに参考例１１で得られる２−（２−ベンゾチアゾリルアミノ）エチルアミンを用い、（Ｓ）−１−ブロモアセチル−２−ピロリジンカルボニトリルとの縮合工程において炭酸カリウムを塩基として用い、実施例１と同様にして標記化合物を得た。
収率：１８％
１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：９．４５−９．２３（１Ｈ，ｍ），８．５９−８．４９（１Ｈ，ｍ），７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．８，６．８Ｈｚ），７．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．８，６．８Ｈｚ），４．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．５，４．６Ｈｚ），４．２０−４．０８（２Ｈ，ｍ），３．７７−３．２０（６Ｈ，ｍ），２．２６−１．９４（４Ｈ，ｍ）．
ＡＰＣＩＭＳ（ｍ／ｚ）：３３０（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１２：（Ｓ）−１−［２−（５−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニル−２−ピリジルアミノ）エチルアミノ］アセチル−２−ピロリジンカルボニトリル２塩酸塩（化合物１１２）
２−（２−ピラジニルアミノ）エチルアミンの代わりに参考例１２に記載の方法で得られる２−［５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニル）−２−ピリジルアミノ］エチルアミンを用い、塩の調製においてメタンスルホン酸の代わりに４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素−１，４−ジオキサン溶液を用い、実施例１と同様にして標記化合物を得た。
収率：２７％
１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：８．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．４Ｈｚ），６．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），４．８４（１Ｈ，ｍ），３．６８−３．４１（６Ｈ，ｍ），３．１６（２Ｈ，ｂｒ　ｓ），２．５８（６Ｈ，ｓ），２．１７−１．７６（４Ｈ，ｍ）．
ＡＰＣＩＭＳ（ｍ／ｚ）：３８１（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１３：（Ｓ）−１−｛４−［（３−シアノ−２−ピリジル）アミノメチル］ベンジルアミノ｝アセチル−２−ピロリジンカルボニトリル　シュウ酸塩（化合物２０１）
２−（２−ピラジニルアミノ）エチルアミンの代わりに参考例１５に記載の方法で得られる４−［（３−シアノ−２−ピリジル）アミノメチル］ベンジルアミンを用い、（Ｓ）−１−ブロモアセチル−２−ピロリジンカルボニトリルとの縮合工程において炭酸カリウムを塩基として用い、塩の調製においてメタンスルホン酸の代わりにシュウ酸を用い、実施例１と同様にして標記化合物を得た。
収率：５６％
１Ｈ　ＮＭＲ（フリー体、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：８．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．９Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．９Ｈｚ），７．３１（４Ｈ，ｓ），６．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，４．９Ｈｚ），５．５９（１Ｈ，ｂｒ），４．７５（１Ｈ，ｍ），４．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），３．８２（２Ｈ，ｓ），３．５５−３．３０（２Ｈ，ｍ），３．３７（２Ｈ，ｓ），２．５６（１Ｈ，ｂｒ），２．３２−２．０４（４Ｈ，ｍ）．
ＡＰＣＩＭＳ（ｍ／ｚ）：３７３（Ｍ−Ｈ）−
実施例１４：（Ｓ）−１−［４−（３−シアノ−２−ピリジル）−１−ピペラジニル］アセチル−２−ピロリジンカルボニトリル（化合物２０２）
２−（２−ピラジニルアミノ）エチルアミンの代わりに参考例１６に記載の方法で得られる１−（３−シアノ−２−ピリジル）ピペラジン２塩酸塩を用い、（Ｓ）−１−ブロモアセチル−２−ピロリジンカルボニトリルとの縮合工程において炭酸カリウムを塩基として用い、実施例１（１）と同様にして標記化合物を得た。
収率：６０％
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：８．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．９Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．９Ｈｚ），６．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，４．８Ｈｚ），５．１７および４．７６（１Ｈ，ｍ），３．８２−３．７２（４Ｈ，ｍ），３．７１−３．５０（２Ｈ，ｍ），２．９６および２．８８（２Ｈ，ｓ），２．７５−２．６８（４Ｈ，ｍ），２．３１−２．０４（４Ｈ，ｍ）．
ＡＰＣＩＭＳ（ｍ／ｚ）：３２５（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１５：（Ｓ）−１−｛２−［（３−シアノ−２−ピリジル）−Ｎ−メチルアミノ］エチル−Ｎ−メチルアミノ｝アセチル−２−ピロリジンカルボニトリル（化合物２０３）
２−（２−ピラジニルアミノ）エチルアミンの代わりに参考例１７に記載の方法で得られる２−［（３−シアノ−２−ピリジル）−Ｎ−メチルアミノ］エチル−Ｎ−メチルアミンを用い、（Ｓ）−１−ブロモアセチル−２−ピロリジンカルボニトリルとの縮合工程において炭酸水素カリウムを塩基として用い、実施例１（１）と同様にして標記化合物を得た。
収率：７９％
１Ｈ　ＮＭＲ（フリー体、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：８．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８，２．０Ｈｚ），７．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，２．０Ｈｚ），６．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，４．８Ｈｚ），５．２６および４．７１（１Ｈ，ｍ），３．８２（２Ｈ，ｍ），３．６６（１Ｈ，ｍ），３．５０（１Ｈ，ｍ），３．３０（３Ｈ，ｓ），３．２８（２Ｈ，ｓ），２．８０（２Ｈ，ｍ），２．４１および２．３７（３Ｈ，ｓ），２．２９−２．０１（４Ｈ，ｍ）．
ＡＰＣＩＭＳ（ｍ／ｚ）：３２７（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１６：（Ｒ）−３−［１−（３−シアノ−２−ピリジル）−４−ピペリジル］アミノアセチル−４−チアゾリジンカルボニトリル２塩酸塩（化合物２０４）
参考例１９に記載の方法で得られる（Ｒ）−３−［Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−（３−シアノ−２−ピリジル）−４−ピペリジルアミノ］アセチル−４−チアゾリジンカルボニトリル（２１ｍｇ，０．０４６ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（０．５ｍＬ）に溶解し、氷冷下、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を加え、１５分攪拌後、氷浴を除去し、１時間攪拌した。反応液を濃縮し、得られた残渣にエタノール（３ｍＬ）を加え、ｐＨが８になるまで、ＢｉｏＲａｄ　ＡＧ（登録商標）１Ｘ−８イオン交換レジンを加えた。レジンを濾別し、濾液を減圧濃縮した。
得られた残渣をＨＰＬＣ（ＹＭＣ　Ｐａｃｋ　ＳＩＬ　ＳＨ−０４３−５　２Ｘ２５ｃｍ　ＹＭＣ　Ｃｏ．，Ｌｔｄ，クロロホルム／メタノール＝９６／４，流速１０ｍＬ／分）で分取精製し、標記化合物のフリー体（８ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）を得た。
フリー体をＴＨＦ（０．５ｍＬ）に懸濁し、４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素−１，４−ジオキサン溶液（１７μＬ，０．０６８ｍｍｏｌ）を加え、３０分攪拌後、溶媒を減圧留去し、標記化合物（１０ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）を得た。
収率：５０％
１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：９．２０（２Ｈ，ｂｒ　ｓ），８．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８，２．０Ｈｚ），８．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．７，２．０Ｈｚ），６．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．７，４．８Ｈｚ），５．３７−５．３６（１Ｈ，ｍ），４．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），４．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），４．３１−４．１５（４Ｈ，ｍ），３．３−３．５（３Ｈ，ｍ），３．１８−２．９９（２Ｈ，ｍ），２．２０−２．１６（２Ｈ，ｍ），１．７６−１．６８（２Ｈ，ｍ）．
ＡＰＣＩＭＳ（ｍ／ｚ）：３５７（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１７：（Ｓ）−１−［１−（５−シアノ−２−ピリジル）−４−ピペリジルアミノ］アセチル−２−ピロリジンカルボニトリル２塩酸塩（化合物２０５）
参考例２６で得られた４−アミノ−１−（５−シアノ−２−ピリジル）ピペリジン（０．６０６ｇ，３．００ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（９ｍＬ）溶液を氷冷し、１時間攪拌した。そのままの温度で米国特許６０１１１５５に記載の（Ｓ）−１−ブロモアセチル−２−ピロリジンカルボニトリル（２１７ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）を加え、３時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣に酢酸エチルと水を加え、分液し、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１００／０〜９５／５）にて精製し、標記化合物のフリー体を得た。
得られた油状物をＴＨＦ（１２ｍＬ）に溶解し、４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素−１，４−ジオキサン溶液（０．９ｍＬ）を滴下し、減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣にＴＨＦを加え、濾取し、減圧乾燥し、標記化合物（３１７ｍｇ，７７％）を得た。
収率：７７％
１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：９．２２（２Ｈ，ｂｒ　ｓ），８．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．３Ｈｚ），７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），４．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．８，４．５Ｈｚ），４．５８−４．５３（２Ｈ，ｂｒ　ｄ），３．７１−３．３８（４Ｈ，ｍ），３．００−２．９１（２Ｈ，ｍ），２．２６−１．９９（６Ｈ，ｍ），１．５９−１．５３（２Ｈ，ｍ）．
ＦＡＢＭＳ（ｍ／ｚ）：３３９（Ｍ＋Ｈ）＋
元素分析　計算値　Ｃ１８Ｈ２３Ｎ６Ｏ・２ＨＣｌ・Ｈ２Ｏ（４３０．３６）：Ｃ，５０．２４；Ｈ，６．３２；Ｎ，１９．５３．実測値：Ｃ，５０．５１；Ｈ，６．４２；Ｎ，１９．２４．
実施例１８：（Ｓ）−１−［３−（５−シアノ−２−ピリジル）アミノ−２−メチル−２−プロピルアミノ］アセチル−２−ピロリジンカルボニトリル２塩酸塩（化合物２０６）
（１）参考例１３に記載の方法で得られる２−アミノ−Ｎ−（５−シアノ−２−ピリジル）−２−メチルプロピルアミン（８５６ｍｇ，４．５０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、氷冷下で米国特許６０１１１５５に記載の（Ｓ）−１−ブロモアセチル−２−ピロリジンカルボニトリル（３２６ｍｇ，１．５０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を加え、同温度で１０分、室温で７０分攪拌した。反応液にクロロホルムを加えた後、有機層を水、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝８／１）で精製し、標記化合物のフリー体（４８１ｍｇ，１．４７ｍｍｏｌ）を得た。
（２）（１）で得られたフリー体（４８１ｍｇ，１．４７ｍｍｏｌ）のメタノール（３ｍＬ）溶液に、４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素−１，４−ジオキサン溶液（１．１ｍＬ，４．４１ｍｍｏｌ）を加えた。減圧下で溶媒を留去して得られた残渣を２−プロパノール−エタノールから結晶化し、標記化合物（１１０ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）を無色結晶として得た。
収率：２２％
１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：８．９８（１Ｈ，ｂｒ　ｓ），８．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），８．０５−７．９５（１Ｈ，ｍ），７．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．２Ｈｚ），６．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），４．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．９，４．５Ｈｚ），３．７４−３．４８（４Ｈ，ｍ），３．６４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），２．２５−２．００（４Ｈ，ｍ），１．３０（６Ｈ，ｓ）．
ＡＰＣＩＭＳ（ｍ／ｚ）：３２７（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１９：（Ｓ）−１−［１−（５−シアノ−２−ピリジル）−４−メチル−４−ピペリジルアミノ］アセチル−２−ピロリジンカルボニトリル２塩酸塩（化合物２０７）
（１）ヨーロッパ特許６４７６３９に記載の４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−メチルピペリジン（１．０７ｇ，５．００ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）に懸濁させ、炭酸カリウム（１．０４ｇ，７．５０ｍｍｏｌ）と２−クロロ−５−シアノピリジン（１．０４ｇ，７．５０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１晩加熱還流して室温まで空冷後、水を加えてクロロホルムで３回抽出した。あわせた有機層を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−（５−シアノ−２−ピリジル）−４−メチルピペリジン（０．７８ｇ，２．５ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：８．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．４Ｈｚ），６．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），４．４３（１Ｈ，ｂｒ　ｓ），３．９６（２Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１３．５，８．９，４．６Ｈｚ），３．３９（２Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１３．５，１０．５，３．０Ｈｚ），２．１５−２．０５（２Ｈ，ｍ），１．７０−１．５０（２Ｈ，ｍ），１．４４（９Ｈ，ｓ），１．３９（３Ｈ，ｓ）．
ＡＰＣＩＭＳ（ｍ／ｚ）：３１７（Ｍ＋Ｈ）＋
（２）４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−（５−シアノ−２−ピリジル）−４−メチルピペリジン（０．７８ｇ，２．５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン溶液（５ｍＬ）に、氷冷下、４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素−１，４−ジオキサン溶液（５０ｍＬ）を添加した。反応液を室温で１時間攪拌後、溶媒を減圧留去し、トルエンでさらに共沸した。残渣をエタノール（１００ｍＬ）に溶解し、ＢｉｏＲａｄＡＧ（登録商標）１−Ｘ８イオン交換レジン（４０ｇ）を加えて、５分間攪拌した。反応液を濾過後、濾液を濃縮して４−アミノ−１−（５−シアノ−２−ピリジル）−４−メチルピペリジン（０．５３ｇ，２．５ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：８．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．４Ｈｚ），６．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），３．９５−３．７０（２Ｈ，ｍ），３．７０−３．５５（２Ｈ，ｍ），１．６５−１．５０（４Ｈ，ｍ），１．３３（２Ｈ，ｂｒ　ｓ），１．１９（３Ｈ，ｓ）．
ＡＰＣＩＭＳ（ｍ／ｚ）：２１７（Ｍ＋Ｈ）＋
（３）（２）で得られた４−アミノ−１−（５−シアノ−２−ピリジル）−４−メチルピペリジン（０．５３ｇ，２．５ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（１０ｍＬ）に、氷冷下で米国特許６０１１１５５に記載の（Ｓ）−１−ブロモアセチル−２−ピロリジンカルボニトリル（１７４ｍｇ，０．８０ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間攪拌した。反応液を濃縮後、水を加えてクロロホルムで３回抽出した。あわせた有機層を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物のフリー体（２７２ｍｇ，０．７７０ｍｍｏｌ）を得た。
（４）（３）で得られたフリー体（２７２ｍｇ，０．７７０ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン溶液（１０ｍＬ）に、４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素−１，４−ジオキサン溶液（０．５ｍＬ）を氷冷下で加え、室温で１０分間攪拌した。析出した沈殿を濾過して、標記化合物（１８５ｍｇ，０．４４０ｍｍｏｌ）を無色結晶として得た。
収率：５７％
１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：９．０５（２Ｈ，ｂｒ　ｓ），８．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），７．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２，１．９Ｈｚ），６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），４．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．８，４．１Ｈｚ），４．３８（２Ｈ，ｍ），４．１５−３．８８（２Ｈ，ｍ），３．８０−３．７０（１Ｈ，ｍ），３．７０−３．５０（２Ｈ，ｍ），３．２０−３．０５（２Ｈ，ｍ），２．２５−２．１０（２Ｈ，ｍ），２．１０−１．９５（２Ｈ，ｍ），１．９５−１．８０（４Ｈ，ｍ），１．４５（３Ｈ，ｓ）．
ＡＰＣＩＭＳ（ｍ／ｚ）：３５３（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例２０：（Ｓ）−１−［１−（２−ピラジニル）−４−ピペリジルアミノ］アセチル−２−ピロリジンカルボニトリル２塩酸塩（化合物２０８）
（１）参考例２２に記載の方法で得られる４−アミノ−１−（２−ピラジニル）ピペリジン（１．０７ｇ，６．００ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）溶液に、室温で米国特許６０１１１５５に記載の（Ｓ）−１−ブロモアセチル−２−ピロリジンカルボニトリル（４３４ｍｇ，２．００ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液を加え、同温度で３時間攪拌した。溶媒を減圧留去後、残渣にクロロホルムを加えた後、有機層を水、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝８／１）で精製し、標記化合物のフリー体（１２７ｍｇ，０．４００ｍｍｏｌ）を得た。
（２）（１）で得られたフリー体（１２７ｍｇ，０．４００ｍｍｏｌ）のメタノール（１．５ｍＬ）溶液に、４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素−１，４−ジオキサン溶液（０．３０ｍＬ，１．２ｍｍｏｌ）を加えた。減圧下で溶媒を留去して得られた残渣を２−プロパノール／エタノールから結晶化し、標記化合物（３５ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）を無色結晶として得た。
収率：５％
１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：８．４０（１Ｈ，ｓ），８．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），４．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．９，３．９Ｈｚ），４．５１−４．２９（３Ｈ，ｍ），４．１９−４．００（２Ｈ，ｍ），３．６９−３．２６（３Ｈ，ｍ），２．９４−２．８４（２Ｈ，ｍ），２．３３−１．８２（６Ｈ，ｍ），１．７１−１．５０（２Ｈ，ｍ）．
ＡＰＣＩＭＳ（ｍ／ｚ）：３１５（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例２１：（Ｓ）−１−［１−（２−キノリル）−４−ピペリジルアミノ］アセチル−２−ピロリジンカルボニトリル２塩酸塩（化合物２０９）
４−アミノ−１−（２−ピラジニル）ピペリジンの代わりに参考例２３で得られる４−アミノ−１−（２−キノリル）ピペリジンを用い、実施例２０と同様にして標記化合物を得た。
収率：３％
１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：９．３８−９．１８（１Ｈ，ｍ），８．４５−８．２７（２Ｈ，ｍ）），７．９２−７．８（１Ｈ，ｍ），７．７９−７．７０（１Ｈ，ｍ），７．６２−７．３６（２Ｈ，ｍ），４．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．２，５．１Ｈｚ），４．７６−４．６５（２Ｈ，ｍ），４．２２−４．０１（２Ｈ，ｍ），３．７２−３．３６（５Ｈ，ｍ），２．２３−１．９８（６Ｈ，ｍ），１．８３−１．６５（２Ｈ，ｍ）．
ＡＰＣＩＭＳ（ｍ／ｚ）：３６４（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例２２：（Ｓ）−１−［１−（２−キノキサリニル）−４−ピペリジルアミノ］アセチル−２−ピロリジンカルボニトリル２塩酸塩（化合物２１０）
４−アミノ−１−（２−ピラジニル）ピペリジンの代わりに参考例２４で得られる４−アミノ−１−（２−キノキサリニル）ピペリジンを用い、実施例２０と同様にして標記化合物を得た。
収率：２８％
１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：９．３０−９．０１（１Ｈ，ｍ），８．８８（１Ｈ，ｓ），７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．６５−７．５７（２Ｈ，ｍ），７．４４−７．３８（１Ｈ，ｍ），４．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．０，４．３Ｈｚ），４．７３−４．６８（２Ｈ，ｍ），４．１９−３．９９（２Ｈ，ｍ），３．６３−３．３４（３Ｈ，ｍ），３．０７−２．９８（２Ｈ，ｍ），２．２８−１．８９（６Ｈ，ｍ），１．７６−１．５５（２Ｈ，ｍ）．
ＡＰＣＩＭＳ（ｍ／ｚ）：３６５（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例２３：（Ｓ）−１−［１−（１−イソキノリル）−４−ピペリジルアミノ］アセチル−２−ピロリジンカルボニトリル２塩酸塩（化合物２１１）
４−アミノ−１−（２−ピラジニル）ピペリジンの代わりに参考例２５で得られる４−アミノ−１−（１−イソキノリル）ピペリジンを用い、（Ｓ）−１−ブロモアセチル−２−ピロリジンカルボニトリルとの縮合工程において水酸化セシウム・一水和物を塩基として用いて実施例２０と同様に標記化合物を得た。
収率：９％
１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：９．４５（１Ｈ，ｂｒ　ｓ），８．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），８．０６−７．９３（３Ｈ，ｍ），７．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，７．０Ｈｚ），７．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），４．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．５，４．５Ｈｚ），４．３１−３．９８（２Ｈ，ｍ），３．６６−３．２３（７Ｈ，ｍ），２．３２−１．８７（８Ｈ，ｍ）．
ＡＰＣＩＭＳ（ｍ／ｚ）：３６４（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例２４：（Ｓ）−１−［２−メチル−１−（２−キノキサリニルアミノ）−２−プロピルアミノ］アセチル−２−ピロリジンカルボニトリル２塩酸塩（化合物２１２）
（１）参考例２７に記載の方法で得られる２−アミノ−２−メチル−Ｎ−（２−キノキサリニル）プロピルアミン（８６５ｍｇ，４．００ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）溶液に室温で水酸化セシウム・一水和物（５０４ｍｇ，３．００ｍｍｏｌ）を加え、同温度で５分間攪拌した。この混合液に米国特許６０１１１５５に記載の（Ｓ）−１−ブロモアセチル−２−ピロリジンカルボニトリル（４３４ｍｇ，２．００ｍｍｏｌ）を加え、同温度で７時間攪拌した。反応液にクロロホルムを加えた後、有機層を水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１００／０〜９０／１０）で精製し、標記化合物のフリー体を得た。
（２）（１）で得られたフリー体のメタノール溶液に４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素−１，４−ジオキサン溶液を加えた。減圧下で溶媒を留去して得られた残渣を２−プロパノール−エタノールから結晶化し、標記化合物（９３．０ｍｇ，０．２１９ｍｍｏｌ）を無色結晶として得た。
収率：１１％
１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：９．００（１Ｈ，ｂｒ　ｓ），８．４１（１Ｈ，ｓ），８．１０−８．０１（１Ｈ，ｍ），７．８１−７．７８（１Ｈ，ｍ），７．５９−７．５４（１Ｈ，ｍ），７．４１−７．３２（１Ｈ，ｍ），４．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．７，４．３Ｈｚ），４．２８−４．１３（３Ｈ，ｍ），３．８４−３．４７（４Ｈ，ｍ），２．２６−１．９８（４Ｈ，ｍ），１．３８（６Ｈ，ｓ）．
ＡＰＣＩＭＳ（ｍ／ｚ）：３５３（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例２５：（Ｓ）−１−［２−メチル−１−（２−キノリルアミノ）−２−プロピルアミノ］アセチル−２−ピロリジンカルボニトリル　フマル酸塩（化合物２１３）
２−アミノ−２−メチル−Ｎ−（２−キノキサリニル）プロピルアミンの代わりに参考例２８に記載の方法で得られる２−アミノ−２−メチル−Ｎ−（２−キノリル）プロピルアミン（８６０ｍｇ，４．００ｍｍｏｌ）を用い、４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素−１，４−ジオキサン溶液の代わりにフマル酸を用い、実施例２４と同様にして標記化合物（８５．０ｍｇ，０．１８２ｍｍｏｌ）を得た。
収率：９％
１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：８．０３−７．６５（４Ｈ，ｍ），７．３６−７．１２（３Ｈ，ｍ），６．５７（２Ｈ，ｓ），４．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．８，４．３Ｈｚ），４．２７−３．１６（７Ｈ，ｍ），２．２９−１．９６（４Ｈ，ｍ），１．４３（６Ｈ，ｓ）．
ＡＰＣＩＭＳ（ｍ／ｚ）：３５２（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例２６：（Ｓ）−１−［１−（１−イソキノリルアミノ）−２−メチル−２−プロピルアミノ］アセチル−２−ピロリジンカルボニトリル２塩酸塩（化合物２１４）
２−アミノ−２−メチル−Ｎ−（２−キノキサリニル）プロピルアミンの代わりに参考例２９に記載の方法で得られる２−アミノ−Ｎ−（１−イソキノリル）−２−メチルプロピルアミン（８６０ｍｇ，４．００ｍｍｏｌ）を用い、実施例２４と同様にして標記化合物（１３６ｍｇ，０．３２０ｍｍｏｌ）を得た。
収率：１６％
１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：８．０１−７．６８（４Ｈ，ｍ），７．３３−７．０７（３Ｈ，ｍ），４．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．２，４．６Ｈｚ），４．３４−３．１６（７Ｈ，ｍ），２．２９−１．９５（４Ｈ，ｍ），１．４１（６Ｈ，ｓ）．
ＡＰＣＩＭＳ（ｍ／ｚ）：３５２（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例２７：（Ｓ）−１−［２−メチル−１−（４−キノリルアミノ）−２−プロピルアミノ］アセチル−２−ピロリジンカルボニトリル　フマル酸塩（化合物２１５）
２−アミノ−２−メチル−Ｎ−（２−キノキサリル）プロピルアミンの代わりに参考例３０に記載の方法で得られる２−アミノ−２−メチル−Ｎ−（４−キノリル）プロピルアミン（８６０ｍｇ，４．００ｍｍｏｌ）を用い、４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素−１，４−ジオキサン溶液の代わりにフマル酸を用い、実施例２４と同様にして標記化合物（２７０ｍｇ，０．５７８ｍｍｏｌ）を得た。
収率：２９％
１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：８．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），８．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．３，６．８Ｈｚ），７．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，７．３Ｈｚ），６．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），６．５５（２Ｈ，ｓ），４．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．５，４．３Ｈｚ），３．８３−３．０２（８Ｈ，ｍ），２．２７−１．９０（４Ｈ，ｍ），１．１２（６Ｈ，ｓ）．
ＡＰＣＩＭＳ（ｍ／ｚ）：３５２（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例２８：（Ｓ）−１−［２−メチル−１−（２−ピラジニルアミノ）−２−プロピルアミノ］アセチル−２−ピロリジンカルボニトリル　フマル酸塩（化合物２１６）
２−アミノ−２−メチル−Ｎ−（２−キノキサリル）プロピルアミンの代わりに参考例３１に記載の方法で得られる２−アミノ−２−メチル−Ｎ−（２−ピラジニル）プロピルアミン（６６４ｍｇ，４．００ｍｍｏｌ）を用い、４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素−１，４−ジオキサン溶液の代わりにフマル酸を用い、実施例２４と同様にして標記化合物（２１７ｍｇ，０．５１９ｍｍｏｌ）を得た。
収率：２６％
１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：８．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ），７．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．８，１．４Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），６．９４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），６．５８（２Ｈ，ｓ），４．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．９，４．２Ｈｚ），３．８３−３．２９（７Ｈ，ｍ），２．２６−１．９０（４Ｈ，ｍ），１．０７（６Ｈ，ｓ）．
ＡＰＣＩＭＳ（ｍ／ｚ）：３０３（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例２９：（Ｓ）−１−［２−メチル−１−（５−ニトロ−２−ピリジルアミノ）−２−プロピルアミノ］アセチル−２−ピロリジンカルボニトリル　Ｌ−酒石酸塩（化合物２１７）
（１）参考例３２に記載の方法で得られる２−アミノ−２−メチル−Ｎ−（５−ニトロ−２−ピリジル）プロピルアミン（１．２６ｇ，６．００ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１４ｍＬ）溶液に、室温で米国特許６０１１１５５に記載の（Ｓ）−１−ブロモアセチル−２−ピロリジンカルボニトリル（４３４ｍｇ，２．００ｍｍｏｌ）を加え、同温度で４時間攪拌した。反応液にクロロホルムを加えた後、有機層を水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１００／０〜９０／１０）で精製し、標記化合物のフリー体（４８９ｍｇ，１．４１ｍｍｏｌ）を得た。
（２）（１）で得られたフリー体（４８９ｍｇ，１．４１ｍｍｏｌ）のメタノール（３ｍＬ）溶液にＬ−酒石酸（２１２ｍｇ，１．４１ｍｍｏｌ）を加えた。減圧下でメタノールを留去して得られた残渣を２−プロパノールで洗浄し、標記化合物（６０６ｍｇ，１．２２ｍｍｏｌ）を緑色結晶として得た。
収率：６１％
１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：８．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），８．１８−８．０３（２Ｈ，ｍ），６．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），４．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．８，４．３Ｈｚ），４．１６（２Ｈ，ｓ），３．６６−３．４０（７Ｈ，ｍ），２．２５−１．９１（４Ｈ，ｍ），１．１６（６Ｈ，ｓ）．
ＡＰＣＩＭＳ（ｍ／ｚ）：３４７（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例３０：（Ｓ）−１−［２−メチル−１−（２−ピリジルアミノ）−２−プロピルアミノ］アセチル−２−ピロリジンカルボニトリル　フマル酸塩（化合物２１８）
２−アミノ−２−メチル−Ｎ−（５−ニトロ−２−ピリジル）プロピルアミンの代わりに参考例３３に記載の方法で得られる２−アミノ−２−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）プロピルアミン（７４４ｍｇ，４．５０ｍｍｏｌ）を用い、Ｌ−酒石酸の代わりにフマル酸を用い、実施例２９と同様にして標記化合物（２６８ｍｇ，０．６４２ｍｍｏｌ）を得た。
収率：４３％
１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：７．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），７．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．０，６．５Ｈｚ），６．５６−６．４３（３Ｈ，ｍ），６．５６（２Ｈ，ｓ），４．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．７，４．４Ｈｚ），３．５５−３．２８（５Ｈ，ｍ），３．２８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），２．２４−１．８７（４Ｈ，ｍ），１．１０（６Ｈ，ｓ）．
ＡＰＣＩＭＳ（ｍ／ｚ）：３０２（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例３１：（Ｓ）−１−［２−メチル−１−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルアミノ）−２−プロピルアミノ］アセチル−２−ピロリジンカルボニトリル　フマル酸塩（化合物２１９）
２−アミノ−２−メチル−Ｎ−（５−ニトロ−２−ピリジル）プロピルアミンの代わりに参考例３４に記載の方法で得られる２−アミノ−２−メチル−Ｎ−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジル）プロピルアミン（１．０５ｇ，４．５０ｍｍｏｌ）を用い、Ｌ−酒石酸の代わりにフマル酸を用い、実施例２９と同様にして標記化合物（５４８ｍｇ，１．３３ｍｍｏｌ）を得た。
収率：８９％
１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：８．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），７．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．７Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），６．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），６．５８（２Ｈ，ｓ），４．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．２，４．９Ｈｚ），３．６１−３．２５（５Ｈ，ｍ），３．３７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），２．１７−１．９５（４Ｈ，ｍ），１．０９（６Ｈ，ｓ）．
ＡＰＣＩＭＳ（ｍ／ｚ）：３７０（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例３２：（Ｓ）−１−［１−（３，５−ジクロロ−２−ピリジルアミノ）−２−メチル−２−プロピルアミノ］アセチル−２−ピロリジンカルボニトリル　フマル酸塩（化合物２２０）
２−アミノ−２−メチル−Ｎ−（５−ニトロ−２−ピリジル）プロピルアミンの代わりに参考例３５に記載の方法で得られる２−アミノ−Ｎ−（３，５−ジクロロ−２−ピリジル）−２−メチルプロピルアミン（１．０５ｇ，４．５０ｍｍｏｌ）を用い、Ｌ−酒石酸の代わりにフマル酸を用い、実施例２９と同様にして標記化合物（４７５ｍｇ，０．９７７ｍｍｏｌ）を得た。
収率：６５％
１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．５８（２Ｈ，ｓ），６．４８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），４．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．５，４．５Ｈｚ），３．６８−３．２１（５Ｈ，ｍ），３．４０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），２．２５−２．０１（４Ｈ，ｍ），１．１０（６Ｈ，ｓ）．
ＡＰＣＩＭＳ（ｍ／ｚ）：３７０（３５Ｃｌ３６ＣｌＭ＋Ｈ）＋，３７２（３５Ｃｌ３７ＣｌＭ＋Ｈ）＋，３７４（３７Ｃｌ３７ＣｌＭ＋Ｈ）＋
実施例３３：（Ｓ）−１−［１−（５−カルバモイル−２−ピリジルアミノ）−２−メチル−２−プロピルアミノ］アセチル−２−ピロリジンカルボニトリル（化合物２２１）
２−アミノ−２−メチル−Ｎ−（５−ニトロ−２−ピリジル）プロピルアミンの代わりに参考例３６に記載の方法で得られる２−アミノ−Ｎ−（５−カルバモイル−２−ピリジル）−２−メチルプロピルアミンを用い、実施例２９（１）と同様にして標記化合物を得た。
収率：４３％
１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：８．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．３Ｈｚ），７．０８（１Ｈ，ｂｒ　ｓ），７．０１（１Ｈ，ｂｒ　ｓ），６．５３（２Ｈ，ｓ），４．７３（１Ｈ，ｍ），３．８２−３．２７（６Ｈ，ｍ），２．１９−１．８１（４Ｈ，ｍ），１．１２（６Ｈ，ｓ）．
ＡＰＣＩＭＳ（ｍ／ｚ）：３４５（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例３４：（Ｓ）−１−［１−（３−シアノ−２−ピラジニルアミノ）−２−メチル−２−プロピルアミノ］アセチル−２−ピロリジンカルボニトリル　フマル酸塩（化合物２２２）
２−アミノ−２−メチル−Ｎ−（５−ニトロ−２−ピリジル）プロピルアミンの代わりに参考例３７に記載の方法で得られる２−アミノ−Ｎ−（３−シアノ−２−ピラジニル）−２−メチルプロピルアミン（８６０ｍｇ，４．５０ｍｍｏｌ）を用い、Ｌ−酒石酸の代わりにフマル酸を用い、実施例２９と同様にして標記化合物（１４５ｍｇ，０．３２７ｍｍｏｌ）を得た。
収率：２２％
１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：８．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．２１（１Ｈ，ｂｒ　ｓ），６．６０（２Ｈ，ｓ），４．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．８，４．３Ｈｚ），３．６６−３．１７（７Ｈ，ｍ），２．２４−２．０４（４Ｈ，ｍ），１．０９（６Ｈ，ｓ）．
ＡＰＣＩＭＳ（ｍ／ｚ）：３２８（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例３５：（Ｓ）−１−｛１−［５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）−２−ピリジルアミノ］−２−メチル−２−プロピルアミノ｝アセチル−２−ピロリジンカルボニトリル　フマル酸塩（化合物２２３）
参考例３８に記載の方法で得られる２−アミノ−Ｎ−［５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）−２−ピリジル］−２−メチルプロピルアミン（５３２ｍｇ，２．２５ｍｍｏｌ）、塩基性アルミナ（Ｍｅｒｃｋ，Ａｌｕｍｉｎｉｕｍ　ｏｘｉｄｅ　９０　ａｃｔｉｖｅ　ｂａｓｉｃ　０．０６３−０．２００ｍｍ，３２６ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液に、０℃で米国特許６０１１１５５に記載の（Ｓ）−１−ブロモアセチル−２−ピロリジンカルボニトリル（３２６ｍｇ，１．５０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１．５時間攪拌した。セライトを濾過助剤として反応液をろ過した後、酢酸エチルを加え、有機層を水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１００／０〜９０／１０）で精製し、標記化合物のフリー体（３７．０ｍｇ，０．０９９３ｍｍｏｌ）を得た。
（２）（１）で得られたフリー体（３７．０ｍｇ，０．０９９３ｍｍｏｌ）のメタノール（１ｍＬ）溶液にフマル酸（１１．５ｍｇ，０．０９９３ｍｍｏｌ）を加えた。減圧下でメタノールを留去し、標記化合物（２３．０ｍｇ，０．０４７１ｍｍｏｌ）を無色結晶として得た。
収率：３％
１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．２Ｈｚ），７．０９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），６．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．５７（２Ｈ，ｓ），４．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．０，４．３Ｈｚ），３．８０−３．２０（５Ｈ，ｍ），３．４３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），２．９７（６Ｈ，ｓ），２．２５−１．８６（４Ｈ，ｍ），１．１８（６Ｈ，ｓ）．
ＡＰＣＩＭＳ（ｍ／ｚ）：３７３（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例３６：（Ｓ）−１−［１−（５−クロロ−２−ピリジルアミノ）−２−メチル−２−プロピルアミノ］アセチル−２−ピロリジンカルボニトリル　フマル酸塩（化合物２２４）
２−アミノ−Ｎ−［５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）−２−ピリジル］−２−メチルプロピルアミンの代わりに参考例３９に記載の方法で得られる２−アミノ−Ｎ−（５−クロロ−２−ピリジル）−２−メチルプロピルアミン（１６３ｍｇ，０．８１６ｍｍｏｌ）を用い、実施例３５と同様にして標記化合物（６０．０ｍｇ，０．１３３ｍｍｏｌ）を得た。
収率：２４％
１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：７．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），７．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２．７Ｈｚ），６．９９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），６．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），６．５６（２Ｈ，ｓ），４．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．２，４．６Ｈｚ），３．８２−３．２５（５Ｈ，ｍ），３．４０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），２．２５−１．９０（４Ｈ，ｍ），１．１８（６Ｈ，ｓ）．
ＡＰＣＩＭＳ（ｍ／ｚ）：３３６（３５ＣｌＭ＋Ｈ）＋，３３８（３７ＣｌＭ＋Ｈ）＋
実施例３７：（Ｓ）−１−［２−メチル−１−（２−ピリミジニルアミノ）−２−プロピルアミノ］アセチル−２−ピロリジンカルボニトリル　フマル酸塩（化合物２２５）
（１）参考例４０に記載の方法で得られる２−アミノ−２−メチル−Ｎ−（２−ピリミジニル）プロピルアミン（３７４ｍｇ，２．２５ｍｍｏｌ）、フッ化カリウム（５０重量％ｏｎセライト，８７２ｍｇ，７．５０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）溶液に、０℃で米国特許６０１１１５５に記載の（Ｓ）−１−ブロモアセチル−２−ピロリジンカルボニトリル（３２６ｍｇ，１．５０ｍｍｏｌ）を加え、同温度で３時間攪拌した。セライトを濾過助剤として反応液をろ過した後、酢酸エチルを加え、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１００／０〜９０／１０）で精製し、標記化合物のフリー体（３４７ｍｇ，１．９６ｍｍｏｌ）を得た。
（２）（１）で得られたフリー体（３４７ｍｇ，１．９６ｍｍｏｌ）のメタノール（３ｍＬ）溶液にフマル酸（２２７ｍｇ，１．９６ｍｍｏｌ）を加えた。減圧下でメタノールを留去し、標記化合物（３５９ｍｇ，０．８５８ｍｍｏｌ）を無色結晶として得た。
収率：５７％
１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：７．３５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），６．５６（２Ｈ，ｓ），６．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），４．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．８，４．４Ｈｚ），３．６５−３．１６（８Ｈ，ｍ），２．２４−１．８７（４Ｈ，ｍ），１．１０（６Ｈ，ｓ）．
ＡＰＣＩＭＳ（ｍ／ｚ）：３０３（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例４１：（Ｓ）−１−［２−メチル−１−（２−チアゾリルアミノ）−２−プロピルアミノ］アセチル−２−ピロリジンカルボニトリル　フマル酸塩（化合物２２６）
実施例３７と同様な方法で、参考例４１で得られた２−アミノ−２−メチル−Ｎ−（２−チアゾリル）プロピルアミン（４１０ｍｇ，２．４０ｍｍｏｌ）より標記化合物（１５７ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。
収率：１５％
１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：６．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ），６．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ），６．５６（２Ｈ，ｓ），４．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．５，１．９Ｈｚ），３．７９−３．３３（６Ｈ，ｍ），２．２４−１．９９（４Ｈ，ｍ），１．１８（６Ｈ，ｓ）．
ＡＰＣＩＭＳ（ｍ／ｚ）：３０８（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例４２：（Ｓ）−１−［２−メチル−１−（１，３，４−チアジアゾール−２−イルアミノ）−２−プロピルアミノ］アセチル−２−ピロリジンカルボニトリル　フマル酸塩（化合物２２７）
実施例３７と同様な方法で、参考例４２で得られた２−アミノ−２−メチル−Ｎ−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロピルアミン（６３２ｍｇ，３．６７ｍｍｏｌ）より標記化合物（７３０ｍｇ，１．７２ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。
収率：４７％
１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：８．６０（１Ｈ，ｓ），６．５７（２Ｈ，ｓ），４．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．８，４．３Ｈｚ），３．７６−３．４２（６Ｈ，ｍ），２．２２−２．０２（４Ｈ，ｍ），１．２４（６Ｈ，ｓ）．
ＡＰＣＩＭＳ（ｍ／ｚ）：３０９（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例４３：（Ｓ）−１−［１−（５−シアノ−２−チアゾリルアミノ）−２−メチル−２−プロピルアミノ］アセチル−２−ピロリジンカルボニトリル　フマル酸塩（化合物２２８）
実施例３７と同様な方法で、参考例４３で得られた２−アミノ−Ｎ−（５−シアノ−２−チアゾリル）−２−メチルプロピルアミン（５８１ｍｇ，２．９６ｍｍｏｌ）より標記化合物（８７２ｍｇ，１．９５ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。
収率：６６％
１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），６．５９（２Ｈ，ｓ），４．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．８，４．６Ｈｚ），３．６１−３．３７（６Ｈ，ｍ），２．２０−２．０１（４Ｈ，ｍ），１．０９（６Ｈ，ｓ）．
ＡＰＣＩＭＳ（ｍ／ｚ）：３３３（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例４４：（Ｓ）−１−［２−メチル−１−（４−フェニル−２−チアゾリルアミノ）−２−プロピルアミノ］アセチル−２−ピロリジンカルボニトリル　フマル酸塩（化合物２２９）
実施例３７と同様な方法で、参考例４４で得られた２−アミノ−２−メチル−Ｎ−（４−フェニル−２−チアゾリル）プロピルアミン（７４１ｍｇ，３．００ｍｍｏｌ）より標記化合物（１．２８ｇ，０．２５７ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。
収率：８６％
１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：７．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．５６（１Ｈ，ｍ），７．３６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．２５（１Ｈ，ｍ），７．０１（１Ｈ，ｓ），６．５８（２Ｈ，ｓ），４．６６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），３．６２−３．２７（６Ｈ，ｍ），２．０９−１．９４（４Ｈ，ｍ），１．１２（６Ｈ，ｓ）．
ＡＰＣＩＭＳ（ｍ／ｚ）：３８４（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例４５：（Ｓ）−１−｛１−［５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニル）−４−メチル−２−チアゾリルアミノ］−２−メチル−２−プロピルアミノ｝アセチル−２−ピロリジンカルボニトリル　フマル酸塩（化合物２３０）
実施例３７と同様な方法で、参考例４５で得られた２−アミノ−Ｎ−［５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニル）−４−メチル−２−チアゾリル］−２−メチルプロピルアミン（６４５ｍｇ，２．２１ｍｍｏｌ）より標記化合物（７４５ｍｇ，１．３７ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。
収率：６２％
１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：８．４３（１Ｈ，ｂｒ　ｓ），６．５８（２Ｈ，ｓ），４．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．７，４．３Ｈｚ），３．６７−３．３０（６Ｈ，ｍ），２．６７（６Ｈ，ｓ），２．３３（３Ｈ，ｓ），２．０７−１．９８（４Ｈ，ｍ），１．１４（６Ｈ，ｓ）．
ＡＰＣＩＭＳ（ｍ／ｚ）：４２９（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例４６：（Ｓ）−１−［２−メチル−１−（５−メチル−２−チアゾリルアミノ）−２−プロピルアミノ］アセチル−２−ピロリジンカルボニトリル　フマル酸塩（化合物２３１）
実施例３７と同様な方法で、参考例４６で得られた２−アミノ−２−メチル−Ｎ−（５−メチル−２−チアゾリル）プロピルアミン（５００ｍｇ，２．７０ｍｍｏｌ）より標記化合物（３７８ｍｇ，０．８６５ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。
収率：３２％
１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：６．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），６．５６（２Ｈ，ｓ），４．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．５，４．６Ｈｚ），３．７２−３．２５（６Ｈ，ｍ），２．１９−２．０１（４Ｈ，ｍ），２．１９（３Ｈ，ｓ），１．１４（６Ｈ，ｓ）．
ＡＰＣＩＭＳ（ｍ／ｚ）：３２２（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例４７：（Ｓ）−１−［４−メチル−１−（２−ピラジニル）−４−ピペリジルアミノ］アセチル−２−ピロリジンカルボニトリル２塩酸塩（化合物２３２）
４−アミノ−１−（５−シアノ−２−ピリジル）−４−エチルピペリジンの代わりに参考例４７で得られる４−アミノ−４−メチル−１−（２−ピラジニル）ピペリジンを用い、後述する実施例５４と同様にして標記化合物を得た。
収率：２５％
１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：９．１３（１Ｈ，ｂｒ　ｓ），９．０５（１Ｈ，ｂｒ　ｓ），８．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ），８．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．７，１．４Ｈｚ），７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ），４．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．０，４．３Ｈｚ），４．３０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ），４．１０−３．９０（２Ｈ，ｍ），３．７０−３．６０（１Ｈ，ｍ），３．５３（２Ｈ，ｍ），３．１５−３．００（２Ｈ，ｍ），２．２５−２．１０（２Ｈ，ｍ），２．１０−１．９５（２Ｈ，ｍ），１．９５−１．７５（４Ｈ，ｍ），１．４４（３Ｈ，ｓ）．
ＡＰＣＩＭＳ（ｍ／ｚ）：３２９（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例４８：（Ｓ）−１−［４−メチル−１−（２−ピリミジニル）−４−ピペリジルアミノ］アセチル−２−ピロリジンカルボニトリル（化合物２３３）
４−アミノ−４−メチル−１−（５−フェニル−２−ピリジル）ピペリジンの代わりに参考例４８で得られる４−アミノ−４−メチル−１−（２−ピリミジニル）ピペリジンを用い、後述する実施例５２と同様にして標記化合物を得た。
収率：２９％
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：８．２８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），６．４４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），４．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．９５−３．７５（４Ｈ，ｍ），３．７５−３．６０（１Ｈ，ｍ），３．６０−３．４０（１Ｈ，ｍ），３．４０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ），２．４０−２．０５（４Ｈ，ｍ），１．７０−１．５０（５Ｈ，ｍ），１．１５（３Ｈ，ｓ）．
ＡＰＣＩＭＳ（ｍ／ｚ）：３２９（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例４９：（Ｓ）−１−［４−メチル−１−（４−ピリミジニル）−４−ピペリジルアミノ］アセチル−２−ピロリジンカルボニトリル（化合物２３４）
４−アミノ−４−メチル−１−（５−フェニル−２−ピリジル）ピペリジンの代わりに参考例４９で得られる４−アミノ−４−メチル−１−（４−ピリミジニル）ピペリジンを用い、後述する実施例５２と同様にして標記化合物を得た。
収率：８％
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：８．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ），８．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），６．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．５，１．１Ｈｚ），４．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．８５−３．４０（６Ｈ，ｍ），３．３７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），２．３０−２．１０（４Ｈ，ｍ），１．６０−１．４０（５Ｈ，ｍ），１．１４（３Ｈ，ｓ）．
ＡＰＣＩＭＳ（ｍ／ｚ）：３２９（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例５０：（Ｓ）−１−［４−メチル−１−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジル）−４−ピペリジルアミノ］アセチル−２−ピロリジンカルボニトリル２塩酸塩（化合物２３５）
４−アミノ−１−（５−シアノ−２−ピリジル）−４−メチルピペリジンの代わりに、参考例５０で得られる４−アミノ−４−メチル−１−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジル）ピペリジンを用い、（Ｓ）−１−ブロモアセチル−２−ピロリジンカルボニトリルとの縮合工程においてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを溶媒として用い、実施例１９（３）及び（４）と同様にして標記化合物を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：９．０９（２Ｈ，ｂｒ　ｓ），８．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），７．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．７Ｈｚ），７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），４．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．６，４．２Ｈｚ），４．３７（２Ｈ，ｍ），４．１５−３．９０（２Ｈ，ｍ），３．７０−３．６０（１Ｈ，ｍ），３．６０−３．４０（２Ｈ，ｍ），３．１５−２．９５（２Ｈ，ｍ），２．２５−２．１０（２Ｈ，ｍ），２．０５−１．９５（２Ｈ，ｍ），１．９０−１．７５（４Ｈ，ｍ），１．４５（３Ｈ，ｓ）．
ＡＰＣＩＭＳ（ｍ／ｚ）：３９５（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例５１：（Ｓ）−１−［１−（５−クロロ−２−ピリジル）−４−メチル−４−ピペリジルアミノ］アセチル−２−ピロリジンカルボニトリル２塩酸塩（化合物２３６）
（１）参考例５１で得られる４−アミノ−１−（５−クロロ−２−ピリジル）−４−メチルピペリジン（３１０ｍｇ，１．３７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（１０ｍＬ）に、フッ化カリウム（５０重量％ｏｎセライト，５８０ｍｇ，５．００ｍｍｏｌ）と氷冷下で米国特許６０１１１５５に記載の（Ｓ）−１−ブロモアセチル−２−ピロリジンカルボニトリル（２１７ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１晩攪拌した。反応液を濾過して、濾液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物のフリー体（３６２ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）を得た。
（２）（１）で得られたフリー体（３６２ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン溶液（１０ｍＬ）に、４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素−１，４−ジオキサン溶液（５ｍＬ）を氷冷下で加え、室温で１０分間攪拌した。溶媒を減圧留去して、エタノール−ジエチルエーテルから結晶化し、標記化合物（３３０ｍｇ，０．７５９ｍｍｏｌ）を無色結晶として得た。
収率：５５％
１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：９．０６（２Ｈ，ｂｒ　ｓ），８．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），７．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．７Ｈｚ），６．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），４．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．０，４．６Ｈｚ），４．２１（２Ｈ，ｍ），４．１０−３．９０（２Ｈ，ｍ），３．７５−３．６５（１Ｈ，ｍ），３．６５−３．５０（２Ｈ，ｍ），３．０５−２．９５（２Ｈ，ｍ），２．２４−２．１０（２Ｈ，ｍ），２．０５−１．９５（２Ｈ，ｍ），１．９０−１．７５（４Ｈ，ｍ），１．４２（３Ｈ，ｓ）．
ＡＰＣＩＭＳ（ｍ／ｚ）：３６２（３５ＣｌＭ＋Ｈ）＋，３６４（３７ＣｌＭ＋Ｈ）＋
実施例５２：（Ｓ）−１−［４−メチル−１−（５−フェニル−２−ピリジル）−４−ピペリジルアミノ］アセチル−２−ピロリジンカルボニトリル（化合物２３７）
参考例５３で得られる４−アミノ−４−メチル−１−（５−フェニル−２−ピリジル）ピペリジン（１．２５ｇ，４．６８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（１５ｍＬ）に、米国特許６０１１１５５に記載の（Ｓ）−１−ブロモアセチル−２−ピロリジンカルボニトリル（３２６ｍｇ，１．５０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１晩攪拌した。反応液を濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ヘキサン−酢酸エチルから結晶化し、標記化合物（５５６ｍｇ，１．３８ｍｍｏｌ）を得た。
収率：２９％
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：８．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），７．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．７Ｈｚ），７．５３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．４１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，７．６Ｈｚ），７．３０−７．２７（１Ｈ，ｍ），６．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），４．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），３．８０−３．５０（６Ｈ，ｍ），３．５０−３．３０（２Ｈ，ｍ），２．４０−２．１０（４Ｈ，ｍ），１．８０−１．５０（５Ｈ，ｍ），１．１６（３Ｈ，ｓ）．
ＡＰＣＩＭＳ（ｍ／ｚ）：４０４（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例５３：（Ｓ）−１−「４−メチル−１−（２−ピリジル）−４−ピペリジルアミノ］アセチル−２−ピロリジンカルボニトリル２塩酸塩（化合物２３８）
４−アミノ−１−（５−クロロ−２−ピリジル）−４−メチルピペリジンの代わりに、参考例５２で得られる４−アミノ−４−メチル−１−（２−ピリジル）ピペリジンを用い、（Ｓ）−１−ブロモアセチル−２−ピロリジンカルボニトリルとの縮合工程においてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを溶媒として用い、実施例５１と同様にして標記化合物を得た。
収率：４８％
１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：９．２６（１Ｈ，ｂｒ　ｓ），９．１５（１Ｈ，ｂｒ　ｓ），８．１０−７．９０（２Ｈ，ｍ），７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），６．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．８，６．８Ｈｚ），４．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．０，４．３Ｈｚ），４．３８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ），４．１５−３．８８（２Ｈ，ｍ），３．８０−３．７０（１Ｈ，ｍ），３．７０−３．５０（２Ｈ，ｍ），３．２０−３．０５（２Ｈ，ｍ），２．２５−２．１０（２Ｈ，ｍ），２．１０−１．９５（２Ｈ，ｍ），１．９５−１．８０（４Ｈ，ｍ），１．４５（３Ｈ，ｓ）．
ＡＰＣＩＭＳ（ｍ／ｚ）：３２８（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例５４：（Ｓ）−１−［１−（５−シアノ−２−ピリジル）−４−エチル−４−ピペリジルアミノ］アセチル−２−ピロリジンカルボニトリル２塩酸塩（化合物２３９）
（１）参考例５４で得られる４−アミノ−１−（５−シアノ−２−ピリジル）−４−エチルピペリジン（４８５ｍｇ，２．１１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（１０ｍＬ）に、水酸化セシウム・一水和物（１７７ｍｇ，１．０５ｍｍｏｌ）及び米国特許６０１１１５５に記載の（Ｓ）−１−ブロモアセチル−２−ピロリジンカルボニトリル（１５２ｍｇ，０．７００ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間攪拌した。反応液を濃縮後、水を加えてクロロホルムで３回抽出した。あわせた有機層を、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物のフリー体（２５６ｍｇ，０．７００ｍｍｏｌ）を得た。
（２）（１）で得られたフリー体（２５６ｍｇ，０．７００ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（３０ｍＬ）に、４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素−１，４−ジオキサン溶液（２ｍＬ）を氷冷下で加え、室温で１０分間攪拌した。反応液にジエチルエーテルを加え、析出した沈殿を濾取して、標記化合物（３００ｍｇ，０．６８３ｍｍｏｌ）を無色結晶として得た。
収率：３２％
１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：８．８５（２Ｈ，ｂｒ　ｓ），８．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，２，２Ｈｚ），６．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），４．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．０，４．９Ｈｚ），４．２７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ），４，０５−３．８５（２Ｈ，ｍ），３．８０−３．７０（１Ｈ，ｍ），３．７０−３．５０（２Ｈ，ｍ），３．２５−３．０５（２Ｈ，ｍ），２．１８（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．５，６．５Ｈｚ），２．１０−２．００（２Ｈ，ｍ），１．９５−１．７５（６Ｈ，ｍ），０．９１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）．
ＡＰＣＩＭＳ（ｍ／ｚ）：３６７（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例５５：（Ｓ）−１−［１−（５−シアノ−２−ピリジル）−４−フェニル−４−ピペリジルアミノ］アセチル−２−ピロリジンカルボニトリル２塩酸塩（化合物２４０）
４−アミノ−１−（５−シアノ−２−ピリジル）−４−エチルピペリジンの代わりに参考例５５で得られる４−アミノ−１−（５−シアノ−２−ピリジル）−４−フェニルピペリジンを用い、実施例５４と同様にして標記化合物を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：９．５１（２Ｈ，ｂｒ　ｓ），８．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．２Ｈｚ），７．７５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．５５−７．４０（３Ｈ，ｍ），６．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），４．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．２，４．１Ｈｚ），４．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ），３．７５−３．６５（２Ｈ，ｍ），３．６０−３．４０（２Ｈ，ｍ），３．２７（１Ｈ，ｍ），２．９５−２．６５（４Ｈ，ｍ），２．３０−２．１５（２Ｈ，ｍ），２．１０−２．０５（２Ｈ，ｍ），２．００−１．８０（２Ｈ，ｍ）．
ＦＡＢＭＳ（ｍ／ｚ）：４１６（Ｍ＋２Ｈ）＋
実施例５６：（Ｓ）−１−［１−（５−メトキシカルボニル−２−ピリジルアミノ）−２−メチル−２−プロピルアミノ］アセチル−２−ピロリジンカルボニトリル　フマル酸塩（化合物２４１）
（１）参考例５６に記載の方法で得られる２−アミノ−Ｎ−（５−メトキシカルボニル−２−ピリジル）−２−メチルプロピルアミン（３３５ｍｇ，１．５０ｍｍｏｌ）、フッ化カリウム（ｓｐｒａｙ　ｄｒｉｅｄ）（１７４ｍｇ，３．００ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）溶液に、０℃で米国特許６０１１１５５に記載の（Ｓ）−１−ブロモアセチル−２−ピロリジンカルボニトリル（２１７ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）を加え、同温度で４時間攪拌した。セライトを濾過助剤として反応液をろ過した後、酢酸エチルを加え、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１００／０〜９０／１０）で精製し、標記化合物のフリー体（３０１ｍｇ，０．８３７ｍｍｏｌ）を得た。
（２）（１）で得られたフリー体（３０１ｍｇ，０．８３７ｍｍｏｌ）のメタノール（３ｍＬ）溶液にフマル酸（９７．０ｍｇ，０．８３７ｍｍｏｌ）を加えた。減圧下でメタノールを留去し、標記化合物（３３２ｍｇ，０．６９８ｍｍｏｌ）を無色結晶として得た。
収率：７０％
１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：８．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｂｒ　ｓ），６．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．５８（２Ｈ，ｓ），４．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，４．６Ｈｚ），３．７６（３Ｈ，ｓ），３．６８−３．３３（７Ｈ，ｍ），２．２７−１．９３（４Ｈ，ｍ），１．０９（６Ｈ，ｓ）．
ＡＰＣＩＭＳ（ｍ／ｚ）：３６０（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例５７：（Ｓ）−１−［２−メチル−１−（５−メチル−２−ピリジルアミノ）−２−プロピルアミノ］アセチル−２−ピロリジンカルボニトリル　フマル酸塩（化合物２４２）
２−アミノ−Ｎ−（５−メトキシカルボニル−２−ピリジル）−２−メチルプロピルアミンの代わりに参考例５７に記載の方法で得られる２−アミノ−２−メチル−Ｎ−（５−メチル−２−ピリジル）プロピルアミン（２６９ｍｇ，１．５０ｍｍｏｌ）を用い、実施例５６と同様にして標記化合物（２６５ｍｇ，０．６１４ｍｍｏｌ）を得た。
収率：６１％
１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．２Ｈｚ），６．５５（２Ｈ，ｓ），６．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．３０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），４．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．５，４．６Ｈｚ），３．６６−３．３６（５Ｈ，ｍ），３．２７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），２．１８−１．９８（４Ｈ，ｍ），２．０８（３Ｈ，ｓ），１．１０（６Ｈ，ｓ）．
ＡＰＣＩＭＳ（ｍ／ｚ）：３１６（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例５８：（Ｓ）−１−［１−（５−イソプロピル−２−ピリジルアミノ）−２−メチル−２−プロピルアミノ］アセチル−２−ピロリジンカルボニトリル　フマル酸塩（化合物２４３）
２−アミノ−Ｎ−（５−メトキシカルボニル−２−ピリジル）−２−メチルプロピルアミンの代わりに参考例５８に記載の方法で得られる２−アミノ−Ｎ−（５−イソプロピル−２−ピリジル）−２−メチルプロピルアミン（７４．０ｍｇ，０．３５７ｍｍｏｌ）を用い、実施例５６と同様にして標記化合物（６６．０ｍｇ，０．１４２ｍｍｏｌ）を得た。
収率：６０％
１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．３Ｈｚ），６．５５（２Ｈ，ｓ），６．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．４３（１Ｈ，ｂｒ　ｓ），４．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．８，４．６Ｈｚ），３．７４−３．３７（５Ｈ，ｍ），３．３０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），２．７８−２．６８（１Ｈ，ｍ），２．２０−１．９４（４Ｈ，ｍ），１．１５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．１４（６Ｈ，ｓ）．
ＡＰＣＩＭＳ（ｍ／ｚ）：３４４（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例５９：（Ｓ）−２−（２−シアノ−１−ピロリジニル）−Ｎ−［２−（５−ニトロ−２−ピリジルアミノ）エチル］アセタミド（化合物３０１）
文献公知［ブレタン・ケミカル・ソサイエティー・ジャパン（Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．）、５０巻、１９５６−１９６０頁（１９７７年）］の（Ｓ）−２−ピロリジンカルボニトリル　塩酸塩（０．１０ｇ，０．７５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（０．２２ｇ，１．６６ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（０．２５ｇ，１．５１ｍｍｏｌ）及び参考例１８で得られる２−クロロ−Ｎ−［２−（５−ニトロ−２−ピリジルアミノ）エチル］アセタミド（０．２３ｇ，０．８９ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で４時間加熱攪拌した。反応液を放冷後、飽和食塩水を加え、クロロホルムで抽出、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。
溶媒留去後、残渣を分取用薄層クロマトグラフィーで精製し、標記化合物（３４．９ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）を得た。
収率：１５％
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：９．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），８．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．６Ｈｚ），６．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），６．３６（１Ｈ，ｂｒ），４．８９（１Ｈ，ｍ），３．７９−３．６８（２Ｈ，ｍ），３．６６−３．５５（３Ｈ，ｍ），３．４９−３．３７（１Ｈ，ｍ），３．３１−３．１９（２Ｈ，ｍ），２．５９（１Ｈ，ｍ），２．１９−２．０６（２Ｈ，ｍ），１．９４−１．７５（２Ｈ，ｍ）．
ＡＰＣＩＭＳ（ｍ／ｚ）：３１７（Ｍ−Ｈ）＋
実施例６０：（Ｓ）−１−［２−（３−シアノ−２−ピリジルアミノ）エトキシ］アセチル−２−ピロリジンカルボニトリル（化合物３０２）
参考例１４に記載の方法で得られる２−（３−シアノ−２−ピリジルアミノ）エタノール（０．２０ｇ，１．２３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、氷冷下で水素化ナトリウム（６０％鉱物油分散体，９８．２ｍｇ，２．４６ｍｍｏｌ）を加え、同温度で１時間攪拌した。反応液に（Ｓ）−ブロモアセチル−２−ピロリジンカルボニトリル（２６５ｍｇ，１．２３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を滴下し、同温度で３時間攪拌した。反応液に少量の水を加え、塩化メチレンで抽出、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒留去後の残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（１７２ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）を得た。
収率：４７％
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：８．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．８Ｈｚ），７．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．８Ｈｚ），６．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，４．９Ｈｚ），５．９４　ａｎｄ　５．８７（１Ｈ，ｂｒ），４．８９　ａｎｄ　４．７９（１Ｈ，ｍ），４．２９　ａｎｄ　４．１９（２Ｈ，ｓ），３．８３−３．７１（４Ｈ，ｍ），３．６３　ａｎｄ　３．４８（２Ｈ，ｍ），２．３９−２．０２（４Ｈ，ｍ）．
ＡＰＣＩＭＳ（ｍ／ｚ）：３００（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例６１：（Ｓ）−２−シアノ−Ｎ−［２−（５−ニトロ−２−ピリジルアミノ）エチル］−１−ピロリジンカルボキサミド（化合物３０３）
トリホスゲン（８１ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液に、前出の（Ｓ）−２−ピロリジンカルボニトリル　塩酸塩（７３ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液を加えた後、さらにトリエチルアミン（０．１５ｍＬ，１．０８ｍｍｏｌ）を加え、同温度で２．５時間攪拌した。反応液に市販の２−（２−アミノエチルアミノ）−５−ニトロピリジン（１００ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．１５ｍＬ，１．０８ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間攪拌した。反応液にメタノールを加え、溶媒留去した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（１４８ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ）を得た。
収率：８９％
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＋メタノール−ｄ４）δ（ｐｐｍ）：８．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），８．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．６Ｈｚ），６．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），４．６８（１Ｈ，ｍ），３．５５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），３．４６−３．３５（３Ｈ，ｍ），３．２６（１Ｈ，ｍ），２．２８−２．１４（４Ｈ，ｍ）．
ＡＰＣＩＭＳ（ｍ／ｚ）：３０５（Ｍ＋Ｈ）＋
元素分析　計算値　Ｃ１３Ｈ１６Ｎ６Ｏ３（３０４．３０８）：Ｃ，５１．３１；Ｈ，５．３０；Ｎ，２７．６２．実測値：Ｃ，５１．０７；Ｈ，５．３３；Ｎ，２７．４７．
実施例６２：（Ｓ）−２−シアノ−Ｎ−［２−（３−シアノ−２−ピリジルアミノ）エチル］−１−ピロリジンカルボキサミド（化合物３０４）
参考例２０（１）で得られる３−シアノ−２−（２−ブトキシカルボニルアミノエチル）アミノピリジン（１１２ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）を原料として用い、参考例２０（２）記載の処理を行い２−（３−シアノ−２−ピリジル）アミノエチルアミン２塩酸塩に導いた。得られた２−（３−シナノ−２−ピリジル）アミノエチルアミン２塩酸塩の塩化メチレン（１０ｍＬ）懸濁液に、氷冷下でトリエチルアミン（０．２９ｍＬ，２．０８ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール（５５．２ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）を加え、同温度で１．５時間攪拌した後、前出の（Ｓ）−２−ピロリジンカルボニトリル塩酸塩（３７．６ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍＬ）及びトリエチルアミン（０．１２ｍＬ，０．８６ｍｍｏｌ）の混合溶液に氷冷下で滴下し、室温で終夜攪拌した。反応液を濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（２３．３ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）を得た。
収率：２９％
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：８．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．９，２．０Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，２．０Ｈｚ），６．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，４．９Ｈｚ），５．８５（１Ｈ，ｂｒ），５．５１（１Ｈ，ｂｒ），４．７５（１Ｈ，ｍ），３．７０（２Ｈ，ｍ），３．５５−３．５１（２Ｈ，ｍ），３．３９（１Ｈ，ｍ），３．２４（１Ｈ，ｍ），２．２７−２．１１（４Ｈ，ｍ）．
ＡＰＣＩＭＳ（ｍ／ｚ）：２８５（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例６３：Ｎ−［２−（３−シアノ−２−ピリジルアミノ）エチル］−１−ピロリジンカルボキサミド（化合物３０５）
（Ｓ）−２−ピロリジンカルボニトリル　塩酸塩の代わりにピロリジンを用い、実施例６２と同様にして標記化合物を得た。
収率：１１％
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：８．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．０，２．０Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，２．０Ｈｚ），６．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，５．０Ｈｚ），３．６７（２Ｈ，ｍ），３．５４−３．２９（６Ｈ，ｍ），１．９５−１．８７（４Ｈ，ｍ）．
ＡＰＣＩＭＳ（ｍ／ｚ）：２６０（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例６４：（Ｓ）−２−シアノ−Ｎ−［３−（３−シアノ−２−ピリジルアミノ）プロピル］−１−ピロリジンカルボキサミド（化合物３０６）
２−（３−シアノ−２−ピリジル）アミノエチルアミン２塩酸塩の代わりに、参考例２１に記載の方法で得られる３−（３−シアノ−２−ピリジルアミノ）プロピルアミン２塩酸塩を用い、実施例６２と同様にして標記化合物を得た。
収率：８２％
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：８．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．８Ｈｚ），７．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．８Ｈｚ），６．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，４．９Ｈｚ），５．７７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），５．６３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），４．７８（１Ｈ，ｍ），３．６４（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝６．１，５．９Ｈｚ），３．５２（１Ｈ，ｍ），３．４０−３．２４（３Ｈ，ｍ），２．３２−２．１５（４Ｈ，ｍ），１．８０（２Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝６．１，６．１Ｈｚ）．
実施例６５：（Ｓ）−１−［２−（２−キノキサリンカルボキサミド）エチルアミノ］アセチル−２−ピロリジンカルボニトリル２塩酸塩（化合物４０１）
（１）参考例５９に記載の方法で得られるＮ−（２−アミノエチル）−２−キノキサリンカルボキサミド（８６０ｍｇ，３．９８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液に、室温で米国特許６０１１１５５に記載の（Ｓ）−１−ブロモアセチル−２−ピロリジンカルボニトリル（３４５ｍｇ，１．５９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液を加え、同温度で３時間攪拌した。溶媒を減圧留去後、残渣にクロロホルムを加えた後、有機層を水、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝８／１）で精製し、標記化合物のフリー体（３２２ｍｇ，０．９１０ｍｍｏｌ）を得た。
（２）（１）で得られたフリー体（３２２ｍｇ，０．９１ｍｍｏｌ）のメタノール（３ｍＬ）溶液に、４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素−１，４−ジオキサン溶液（０．６８ｍＬ，２．７３ｍｍｏｌ）を加えた。減圧下で溶媒を留去して得られた残渣を２−プロパノール／エタノールから結晶化し、標記化合物（１４５ｍｇ，０．３４０ｍｍｏｌ）を無色結晶として得た。
収率：２１％
１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：９．５１（１Ｈ，ｓ），９．３８−９．３０（１Ｈ，ｍ），８．２４−８．２０（２Ｈ，ｍ），８．０５−７．９８（２Ｈ，ｍ），４．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．７，５．７Ｈｚ），４．１７−４．０７（２Ｈ，ｍ），３．７８−３．１８（６Ｈ，ｍ），２．２６−１．９６（４Ｈ，ｍ）．
ＡＰＣＩＭＳ（ｍ／ｚ）：３５３（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例６６：（Ｓ）−１−［２−（２−フランカルボキサミド）エチルアミノ］アセチル−２−ピロリジンカルボニトリル　塩酸塩（化合物４０２）
Ｎ−（２−アミノエチル）−２−キノキサリンカルボキサミドの代わりに参考例６０で得られるＮ−（２−アミノエチル）−２−フランカルボキサミドを用い、実施例６５と同様にして標記化合物を得た。
収率：３％
１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：９．１６（１Ｈ，ｂｒ　ｓ），８．６８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ），７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），６．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．２，１．４Ｈｚ），４．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．２，４．９Ｈｚ），４．１６−４．０２（２Ｈ，ｍ），３．６５−３．４１（２Ｈ，ｍ），３．３９−３．２４（２Ｈ，ｍ），３．２１−３．０４（２Ｈ，ｍ），２．２３−１．８８（４Ｈ，ｍ）．
ＡＰＣＩＭＳ（ｍ／ｚ）：２９１（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例６７：（Ｓ）−１−（２−ベンズアミドエチルアミノ）アセチル−２−ピロリジンカルボニトリル　塩酸塩（化合物４０３）
Ｎ−（２−アミノエチル）−２−キノキサリンカルボキサミドの代わりに参考例６１で得られるＮ−（２−アミノエチル）ベンズアミドを用い、実施例６５と同様にして標記化合物を得た。
収率：２１％
１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：９．０９（１Ｈ，ｂｒ　ｓ），８．７５−８．６７（１Ｈ，ｍ），７．８９−７．８６（２Ｈ，ｍ），７．５５−７．４５（３Ｈ，ｍ），４．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．５，５．５Ｈｚ），４．１７−４．０１（２Ｈ，ｍ），３．６５−３．０６（６Ｈ，ｍ），２．２５−１．９４（４Ｈ，ｍ）．
ＡＰＣＩＭＳ（ｍ／ｚ）：３０１（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例６８：（Ｓ）−１−（１−ベンゾイル−４−ピペリジルアミノ）アセチル−２−ピロリジンカルボニトリル　塩酸塩（化合物４０４）
（１）参考例６３に記載の方法で得られる４−アミノ−１−ベンゾイルピペリジン（１．２０ｇ，６．００ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）溶液に、室温で水酸化セシウム・一水和物（５０４ｍｇ，３．００ｍｍｏｌ）を加え、同温度で５分間攪拌した。その後、米国特許６０１１１５５に記載の（Ｓ）−１−ブロモアセチル−２−ピロリジンカルボニトリル（４３４ｍｇ，２．００ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液を加え、同温度で３時間攪拌した。溶媒を減圧留去後、残渣にクロロホルムを加えた後、有機層を水、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝８／１）で精製し、標記化合物のフリー体（６８０ｍｇ，２．００ｍｍｏｌ）を得た。
（２）（１）で得られたフリー体（６８０ｍｇ，２．００ｍｍｏｌ）のメタノール（６ｍＬ）溶液に、４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素−１，４−ジオキサン溶液（１．５０ｍＬ，６．００ｍｍｏｌ）を加えた。減圧下で溶媒を留去して得られた残渣を２−プロパノール／エタノールから結晶化し、標記化合物（１８０ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）を無色結晶として得た。
収率：２４％
１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：９．２２（１Ｈ，ｂｒ　ｓ），７．４７−７．４３（３Ｈ，ｍ），７．３８−７．３３（２Ｈ，ｍ），４．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．８，４．６Ｈｚ），４．０１−３．９９（２Ｈ，ｍ），３．６３−３．２４（７Ｈ，ｍ），２．２４−１．９５（６Ｈ，ｍ），１．５８−１．３４（２Ｈ，ｍ）．
ＡＰＣＩＭＳ（ｍ／ｚ）：３４１（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例６９：（Ｓ）−１−（１−ニコチノイル−４−ピペリジルアミノ）アセチル−２−ピロリジンカルボニトリル　塩酸塩（化合物４０５）
４−アミノ−１−ベンゾイルピペリジンの代わりに参考例６４で得られる４−アミノ−１−ニコチノイルピペリジンを用い、実施例６８と同様にして標記化合物を得た。
収率：６９％
１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：９．３４（１Ｈ，ｂｒ　ｓ），８．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．１，１．６Ｈｚ），８．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），８．０７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝７．８，１．６，１．６Ｈｚ），７．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，５．１Ｈｚ），４．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，５．１Ｈｚ），４．１７−３．９８（２Ｈ，ｍ），３．６５−３．３６（６Ｈ，ｍ），３．２４−３．０６（１Ｈ，ｍ），２．２７−１．９４（６Ｈ，ｍ），１．７４−１．５１（２Ｈ，ｍ）．
ＡＰＣＩＭＳ（ｍ／ｚ）：３４２（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例７０：（Ｓ）−Ｎ−［２−（２−シアノ−１−ピロリジニルカルボニルメチルアミノ）エチル］ベンゼンスルホンアミド　メタンスルホン酸塩（化合物４０６）
（１）参考例６２に記載の方法で得られるＮ−（２−アミノエチル）ベンゼンスルホンアミド（１．２０ｇ，６．００ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）溶液に、室温で米国特許６０１１１５５に記載の（Ｓ）−１−ブロモアセチル−２−ピロリジンカルボニトリル（４３４ｍｇ，２．００ｍｍｏｌ）を加え、同温度で２４時間攪拌した。反応溶媒を減圧留去後、残渣にクロロホルムを加えた、有機層を水、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝８／１）で精製し、標記化合物のフリー体（４８０ｍｇ，１．４３ｍｍｏｌ）を得た。
（２）（１）で得られたフリー体（４８０ｍｇ，１．４３ｍｍｏｌ）のメタノール（３ｍＬ）溶液に、メタンスルホン酸（１３８ｍＬ，２．１５ｍｍｏｌ）を加えた。メタノールを留去して得られた残渣をＴＨＦ、水から結晶化し、標記化合物（４６０ｍｇ，１．０６ｍｍｏｌ）を無色結晶として得た。
収率：５３％
１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：７．８３−７．８０（２Ｈ，ｍ），７．６９−７．６０（３Ｈ，ｍ），４．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．９，５．９Ｈｚ），４．０１−３．８５（２Ｈ，ｍ），３．６３−３．２９（５Ｈ，ｍ），３．０９−２．８９（２Ｈ，ｍ），２．５９−２．４９（１Ｈ，ｍ），２．２９（３Ｈ，ｓ），２．２５−１．９３（４Ｈ，ｍ）．
ＡＰＣＩＭＳ（ｍ／ｚ）：３３７（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例７１：（Ｓ）−１−（１−ベンゼンスルホニル−４−ピペリジルアミノ）アセチル−２−ピロリジンカルボニトリル　メタンスルホン酸塩（化合物４０７）
（１）参考例６５で得られる４−アミノ−１−ベンゼンスルホニルピペリジン（１．４４ｇ，６．００ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）溶液に、室温で米国特許６０１１１５５に記載の（Ｓ）−１−ブロモアセチル−２−ピロリジンカルボニトリル（４３４ｍｇ，２．００ｍｍｏｌ）を加え、同温度で２４時間攪拌した。反応溶媒を減圧留去後、残渣にクロロホルムを加えた、有機層を水、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝８／１）で精製し、標記化合物のフリー体（６７０ｍｇ，１．７８ｍｍｏｌ）を得た。
（２）（１）で得られたフリー体（４８０ｍｇ，１．７８ｍｍｏｌ）のメタノール（３ｍＬ）溶液に、メタンスルホン酸（１７３ｍＬ，２．６７ｍｍｏｌ）を加えた。メタノールを留去して得られた残渣を２−プロパノール、エタノールから結晶化し、標記化合物（４４４ｍｇ，０．９３０ｍｍｏｌ）を無色結晶として得た。
収率：４７％
１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：９．０１（１Ｈ，ｂｒ　ｓ），７．７７−７．６３（５Ｈ，ｍ），４．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．９，４．９Ｈｚ），３．９９−３．９４（２Ｈ，ｍ），３．７５−３．６１（４Ｈ，ｍ），３．４５−３．３２（２Ｈ，ｍ），３．１４−２．９７（１Ｈ，ｍ），２．３４−２．０２（６Ｈ，ｍ），２．２９（３Ｈ，ｓ），１．７０−１．５６（２Ｈ，ｍ）．
ＡＰＣＩＭＳ（ｍ／ｚ）：３７７（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例７２：（Ｓ）−１−｛１−［５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニル）−２−ピリジルアミノ］−２−メチル−２−プロピルアミノ｝アセチル−２−ピロリジンカルボニトリル（化合物５０１）
２−（２−ピラジニルアミノ）エチルアミンの代わりに参考例６６に記載の方法で得られる２−アミノ−Ｎ−［５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニル）−２−ピリジル］−２−メチルプロピルアミンを用い、実施例１と同様にして標記化合物を得た。
収率：７１％
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：８．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．４Ｈｚ），６．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），６．０１（１Ｈ，ｂｒ　ｓ），４．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），３．６２−３．５６（１Ｈ，ｍ），４．７２−４．４４（１Ｈ，ｍ），３．３９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），２．７６（２Ｈ，ｓ），２．７０（６Ｈ，ｓ），２．３１−２．２０（４Ｈ，ｍ），１．９６（１Ｈ，ｂｒ　ｓ），１．１７（６Ｈ，ｓ）．
ＡＰＣＩＭＳ（ｍ／ｚ）：４０９（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例７３：（Ｓ）−１−［２−メチル−１−（５−ピペリジノスルホニル−２−ピリジルアミノ）−２−プロピルアミノ］アセチル−２−ピロリジンカルボニトリル（化合物５０２）
２−（２−ピラジニルアミノ）エチルアミンの代わりに参考例６７に記載の方法で得られる２−アミノ−２−メチル−Ｎ−［５−（ピペリジノスルホニル）−２−ピリジル］プロピルアミンを用い、実施例１と同様にして標記化合物を得た。
収率：７９％、
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：８．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．４Ｈｚ），６．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），５．９０（１Ｈ，ｂｒ　ｓ），４．７６−４．６０（１Ｈ，ｍ），３．６２−３．５６（１Ｈ，ｍ），３．４５−３．４３（１Ｈ，ｍ），３．３８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ），３．３１（２Ｈ，ｂｒ　ｓ），３．００−２．９６（４Ｈ，ｍ），２．３２−２．１５（４Ｈ，ｍ），１．８２（１Ｈ，ｂｒ　ｓ），１．６９−１．６１（４Ｈ，ｍ），１．４７−１．４３（２Ｈ，ｍ），１．１７（６Ｈ，ｓ）．
ＡＰＣＩＭＳ（ｍ／ｚ）：４４９（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例７４：（Ｓ）−１−｛２−メチル−１−［５−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イルスルホニル）−２−ピリジルアミノ］−２−プロピルアミノ｝アセチル−２−ピロリジンカルボニトリル　フマル酸塩（化合物５０３）
２−（２−ピラジニルアミノ）エチルアミンの代わりに参考例６８に記載の方法で得られる２−アミノ−２−メチル−Ｎ−［５−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イルスルホニル）−２−ピリジル］プロピルアミンを用い、実施例１と同様にして標記化合物を得た。
収率：５０％
１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：８．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．３Ｈｚ），７．６７−７．１３（４Ｈ，ｍ），６．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），６．６１（２Ｈ，ｓ），４．７２（１Ｈ，ｍ），４．１２（２Ｈ，ｓ），３．６８−３．２１（６Ｈ，ｍ），２．８４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），２．２１−１．９６（４Ｈ，ｍ），１．１５（６Ｈ，ｓ）．
ＡＰＣＩＭＳ（ｍ／ｚ）：４９７（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例７５−１〜１６：
化合物５０４、５０５、５０６、５１１、５１２、５１３、５１９、５２０、５２１、５２２、５２３、５３３〜５３７については以下の方法により得た。
（１）反応容器にＴＨＦ（３ｍＬ）中、国際特許９８／４０３３２（ＷＯ９８／４０３３２）記載の２−クロロピリジン−５−スルホニルクロリド（２５２ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１６７μＬ，１．２ｍｍｏｌ）、対応するアミン（１．８ｍｍｏｌ）を入れ、室温で２日間攪拌した。反応混合液にＢｉｏＲａｄ（登録商標）ＡＧ　１−Ｘ８レジン（５２２ｍｇ）を添加し、５分間攪拌した。レジンをろ過後、レジンをクロロホルムで濯ぎ、溶媒を留去した。得られた残渣にクロロホルム（４．８ｍＬ）を加え、ポリスチレンカルボニルクロリド（２〜３ｍｍｏｌ／ｇ，２７６ｍｇ）とポリ（４−ビニルピリジン）（２６４ｍｇ）を添加し、一晩攪拌した。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）で原料の消失を確認した後、レジンをろ過して、レジン［ポリ（４−ビニルピリジン）］をメタノール（２．４ｍＬ）とクロロホルム（２．４ｍＬ）で濯ぎ、溶媒を留去し、対応する２−クロロ−５−置換アミノスルホニルピリジン誘導体を得た。
（２）上記で得られたピリジン誘導体に１，４−ジオキサン（５．０４ｍＬ）、１，２−ジアミノ−２−メチルプロパン（２．４ｍＬ，１．４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（７８３ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）を添加し、１００℃で２日間攪拌した。ＴＬＣで原料の消失を確認した後、不溶物をろ過し、不溶物をメタノール（３．６ｍＬ）とクロロホルム（３．６ｍＬ）で濯ぎ、溶媒を留去した。クロロホルム（４．８ｍＬ）を加え、ホルミルポリスチレン（１〜２ｍｍｏｌ／ｇ，４６５ｍｇ）を添加し、二晩攪拌し、レジンを濾過後、溶液を濃縮し、アミンを黄色固体またはオイルとして得た。
（３）上記で得られたアミンを秤量し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．２５ｍｏｌ／Ｌ）に溶解し、氷冷下で米国特許６０１１１５５に記載の（Ｓ）−１−ブロモアセチル−２−ピロリジンカルボニトリル（０．５当量）を加え、同温度で１時間攪拌した。反応液を濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝９５／５）で精製し、化合物５０４、５０５、５０６、５１１、５１３、５１９、５３３〜５３７を得、化合物５１２、５２０、５２１、５２２、５２３のフリー体を得た。
化合物５１２、５２０、５２１、５２２、５２３
（４）（３）で得られた各化合物のフリー体のＴＨＦ（２−３ｍＬ）溶液に、フマル酸（１当量）を加え、室温で１０分間攪拌した。減圧下で溶媒を留去して得られた残渣をエタノール−酢酸エチルから結晶化し、化合物５１２、５２０、５２１、５２２、５２３を得た。
Figure 2002051836
Figure 2002051836
Figure 2002051836
Figure 2002051836
実施例７６：（Ｓ）−１−［２−メチル−１−（５−モルホリノスルホニル−２−ピリジルアミノ）−２−プロピルアミノ］アセチル−２−ピロリジンカルボニトリル（化合物５０７）
２−アミノ−２−メチル−Ｎ−（２−ピリミジル）プロピルアミンの代わりに参考例６９−１で得られる２−アミノ−２−メチル−Ｎ−（５−モルホリノスルホニル−２−ピリジル）プロピルアミン（２８５ｍｇ，０．９０８ｍｍｏｌ）を用い、実施例３７と同様にして標記化合物（２９６ｍｇ）を得た。
収率：７２％
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：８．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），７．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．６Ｈｚ），６．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），６．２１（１Ｈ，ｂｒ　ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），４．７５−４．７３（１Ｈ，ｍ），３．７６−３．７２（４Ｈ，ｍ），３．６９−３．３２（６Ｈ，ｍ），３．００−２．９７（４Ｈ，ｍ），２．３１−２．１７（４Ｈ，ｍ），１．１７（６Ｈ，ｓ）．
ＡＰＣＩＭＳ（ｍ／ｚ）：４５１（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例７７：（Ｓ）−１−｛２−メチル−１−［５−（Ｎ−メチル−Ｏ−メチルヒドロキシアミノスルホニル）−２−ピリジルアミノ］−２−プロピルアミノ｝アセチル−２−ピロリジンカルボニトリル（化合物５０８）
２−アミノ−２−メチル−Ｎ−（２−ピリミジル）プロピルアミンの代わりに参考例７０で得られる２−アミノ−２−メチル−Ｎ−［５−（Ｎ−メチル−Ｏ−メチルヒドロキシアミノスルホニル）−２−ピリジル］プロピルアミン（１６０ｍｇ，０．５５６ｍｍｏｌ）を用い、実施例３７と同様にして標記化合物（１８０ｍｇ）を得た。
収率：７７％
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：８．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．３Ｈｚ），６．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），６．３６（１Ｈ，ｂｒ　ｓ），４．７５−４．７２（１Ｈ，ｍ），３．７８（３Ｈ，ｓ），３．５９−３．３２（６Ｈ，ｍ），２．７８（３Ｈ，ｓ），２．３０−２．１９（４Ｈ，ｍ），１．１７（６Ｈ，ｓ）．
ＡＰＣＩＭＳ（ｍ／ｚ）：４２５（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例７８：（Ｓ）−１−｛１−［５−（Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−メチルアミノスルホニル）−２−ピリジルアミノ］−２−メチル−２−プロピルアミノ｝アセチル−２−ピロリジンカルボニトリル（化合物５０９）
２−アミノ−２−メチル−Ｎ−（２−ピリミジル）プロピルアミンの代わりに参考例７１で得られる２−アミノ−Ｎ−［５−（Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−メチルアミノスルホニル）−２−ピリジル］−２−メチルプロピルアミン（２７０ｍｇ，０．９０６ｍｍｏｌ）を用い、実施例３７と同様にして標記化合物（２９０ｍｇ）を得た。
収率：７４％
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：８．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．３Ｈｚ），６．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），６．２２（１Ｈ，ｂｒ　ｓ），４．７５−４．７２（１Ｈ，ｍ），３．５９−３．３４（６Ｈ，ｍ），２．７４（３Ｈ，ｓ），２．２７−２．１８（４Ｈ，ｍ），１．８７−１．８２（１Ｈ，ｍ），１．１７（６Ｈ，ｓ），０．８８−０．８２（２Ｈ，ｍ），０．７３−０．６６（２Ｈ，ｍ）．
ＡＰＣＩＭＳ（ｍ／ｚ）：４３５（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例７９：（Ｓ）−１−｛２−メチル−１−［５−（１，３−チアゾリジン−３−イルスルホニル）−２−ピリジルアミノ］−２−プロピルアミノ｝アセチル−２−ピロリジンカルボニトリル（化合物５１０）
２−アミノ−２−メチル−Ｎ−（２−ピリミジル）プロピルアミンの代わりに参考例６９−２で得られる２−アミノ−２−メチル−Ｎ−［５−（１，３−チアゾリジン−３−イルスルホニル）−２−ピリジル］プロピルアミン（１６５ｍｇ，０．５２２ｍｍｏｌ）を用い、実施例３７と同様にして標記化合物（８８ｍｇ）を得た。
収率：３７％
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：８．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．５Ｈｚ），６．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），６．１４（１Ｈ，ｂｒ　ｓ），４．７５−４．７３（１Ｈ，ｍ），４．４２（２Ｈ，ｓ），３．６１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．４８−３．３２（６Ｈ，ｍ），２．８０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），２．３２−２．０１（４Ｈ，ｍ），１．１８（６Ｈ，ｓ）．
ＡＰＣＩＭＳ（ｍ／ｚ）：４５３（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例８０：（Ｓ）−１−｛１−｛５−［Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルアミノスルホニル］−２−ピリジルアミノ｝−２−メチル−２−プロピルアミノ｝アセチル−２−ピロリジンカルボニトリル（化合物５１４）
２−アミノ−２−メチル−Ｎ−（２−ピリミジル）プロピルアミンの代わりに参考例７２で得られる２−アミノ−Ｎ−｛５−［Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルアミノスルホニル］−２−ピリジル｝−２−メチルプロピルアミン（３００ｍｇ，０．９９３ｍｍｏｌ）を用い、実施例３７と同様にして標記化合物（１８０ｍｇ）を得た。
収率：４２％
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：８．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．０Ｈｚ），６．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），６．１５（１Ｈ，ｂｒ　ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），４．７５−４．７３（１Ｈ，ｍ），３．７４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），３．６４−３．３３（６Ｈ，ｍ），３．１４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），２．８０（３Ｈ，ｓ），２．３６−２．１０（４Ｈ，ｍ），１．１８（６Ｈ，ｓ）．
ＡＰＣＩＭＳ（ｍ／ｚ）：４３９（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例８１：（Ｓ）−１−｛１−［５−（Ｎ−シアノメチル−Ｎ−メチルアミノスルホニル）−２−ピリジルアミノ］−２−メチル−２−プロピルアミノ｝アセチル−２−ピロリジンカルボニトリル（化合物５１５）
２−アミノ−２−メチル−Ｎ−（２−ピリミジル）プロピルアミンの代わりに参考例７３で得られる２−アミノ−Ｎ−［５−（Ｎ−シアノメチル−Ｎ−メチルアミノスルホニル）−２−ピリジル］−２−メチルプロピルアミン（３００ｍｇ，０．９９３ｍｍｏｌ）を用い、実施例３７と同様にして標記化合物（１８０ｍｇ）を得た。
収率：５５％
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：８．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．６Ｈｚ），６．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），６．２５（１Ｈ，ｂｒ　ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），４．７５−４．７３（１Ｈ，ｍ），４．１７（２Ｈ，ｓ），３．６２−３．５６（１Ｈ，ｍ），３．４８−３．３５（５Ｈ，ｍ），２．８８（３Ｈ，ｓ），２．３３−２．１２（４Ｈ，ｍ），１．１８（６Ｈ，ｓ）．
ＦＡＢＭＳ（ｍ／ｚ）：４３４（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例８２：（Ｓ）−１−｛１−［５−（Ｎ−ベンジルアミノスルホニル）−２−ピリジルアミノ］−２−メチル−２−プロピルアミノ｝アセチル−２−ピロリジンカルボニトリル　フマル酸塩（化合物５１６）
２−（２−ピラジニルアミノ）エチルアミンの代わりに参考例７４に記載の方法で得られる２−アミノ−Ｎ−［５−（Ｎ−ベンジルアミノスルホニル）−２−ピリジル］−２−メチルプロピルアミンを用い、塩の調製においてはメタンスルホン酸の代わりにフマル酸を用い、実施例１と同様にして標記化合物を得た。
収率：７７％
１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：８．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．９０（１Ｈ，ｂｒ　ｓ），７．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．３Ｈｚ），７．４６（１Ｈ，ｂｒ　ｓ），７．２６（５Ｈ，ｍ），６．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），６．５６（２Ｈ，ｓ），４．７４−（１Ｈ，ｍ），３．９４（２Ｈ，ｓ），３．７２−３．５２（６Ｈ，ｍ），２．１６−２．００（４Ｈ，ｍ），１．１７（６Ｈ，ｓ）．
ＡＰＣＩＭＳ（ｍ／ｚ）：４７１（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例８３：（Ｓ）−１−｛２−メチル−１−［５−（Ｎ−メチルアミノスルホニル）−２−ピリジルアミノ］−２−プロピルアミノ｝アセチル−２−ピロリジンカルボニトリル　フマル酸塩（化合物５１７）
２−（２−ピラジニルアミノ）エチルアミンの代わりに参考例７５に記載の方法で得られる２−アミノ−２−メチル−Ｎ−［５−（Ｎ−メチルアミノスルホニル）−２−ピリジル］プロピルアミンを用い、塩の調製においてはメタンスルホン酸の代わりにフマル酸を用い、実施例１と同様にして標記化合物を得た。
収率：９３％
１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：８．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．３Ｈｚ），７．２９（１Ｈ，ｂｒ　ｓ），７．１２（１Ｈ，ｍ），６．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），６．６２（２Ｈ，ｓ），４．７０（１Ｈ，ｍ），３．６４−３．２６（６Ｈ，ｍ），２．３６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），２．２０−１．９９（４Ｈ，ｍ），１．０７（６Ｈ，ｓ）．
ＡＰＣＩＭＳ（ｍ／ｚ）：３９５（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例８４：（Ｓ）−１−｛２−メチル−１−［５−（Ｎ−フェニルアミノスルホニル）−２−ピリジルアミノ］−２−プロピルアミノ｝アセチル−２−ピロリジンカルボニトリル　フマル酸塩（化合物５１８）
２−（２−ピラジニルアミノ）エチルアミンの代わりに参考例７６に記載の方法で得られる２−アミノ−２−メチル−Ｎ−［５−（Ｎ−フェニルアミノスルホニル）−２−ピリジル］プロピルアミンを用い、塩の調製においてはメタンスルホン酸の代わりにフマル酸を用い、実施例１と同様にして標記化合物を得た。
収率：７０％
１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：８．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．３Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｂｒ　ｓ），７．２５−６．９７（６Ｈ，ｍ），６．５９（２Ｈ，ｓ），４．７０（１Ｈ，ｍ），３．６２−３．２５（６Ｈ，ｍ），２．２０−１．９６（４Ｈ，ｍ），１．７６（１Ｈ，ｍ），１．０６（６Ｈ，ｓ）．
ＡＰＣＩＭＳ（ｍ／ｚ）：４５７（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例８５：（Ｓ）−１−｛１−｛５−［Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノスルホニル］−２−ピリジルアミノ｝−２−メチル−２−プロピルアミノ｝アセチル−２−ピロリジンカルボニトリル（化合物５２４）
２−（２−ピラジニルアミノ）エチルアミンの代わりに参考例７７に記載の方法で得られる２−アミノ−Ｎ−｛５−［Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノスルホニル］−２−ピリジル｝−２−メチルプロピルアミンを用い、実施例１（１）と同様にして標記化合物を得た。
収率：９２％
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：８．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．３Ｈｚ），６．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），５．８７（１Ｈ，ｂｒ　ｓ），４．７５（１Ｈ，ｍ），４．４８（１Ｈ，ｂｒ　ｓ），３．６４−３．３０（６Ｈ，ｍ），２．３２−２．１５（４Ｈ，ｍ），１．５０−１．２５（４Ｈ，ｍ），１．１６（６Ｈ，ｓ）．ＦＡＢＭＳ（ｍ／ｚ）：４２５（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例８６：（Ｓ）−１−［２−メチル−１−（５−スルファモイル−２−ピリジルアミノ）−２−プロピルアミノ］アセチル−２−ピロリジンカルボニトリル　フマル酸塩（化合物５２５）
２−（２−ピラジニルアミノ）エチルアミンの代わりに参考例７８に記載の方法で得られる２−アミノ−２−メチル−Ｎ−（５−スルファモイル−２−ピリジル）プロピルアミンを用い、塩の調製においてメタンスルホン酸の代わりにフマル酸を用い、実施例１と同様にして標記化合物を得た。
収率：２４％
１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：８．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．３Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｂｒ　ｓ），６．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），６．６４（２Ｈ，ｓ），４．７４（１Ｈ，ｍ），３．７７−３．３７（６Ｈ，ｍ），２．２６−１．９８（４Ｈ，ｍ），１．１５（３Ｈ，ｓ），１．１４（３Ｈ，ｓ）．
ＦＡＢＭＳ（ｍ／ｚ）：３８１（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例８７：（Ｓ）−１−｛１−［５−（Ｎ−エチルアミノスルホニル）−２−ピリジルアミノ］−２−メチル−２−プロピルアミノ｝アセチル−２−ピロリジンカルボニトリル（化合物５２６）
２−アミノ−２−メチル−Ｎ−（２−ピリミジル）プロピルアミンの代わりに参考例７９で得られる２−アミノ−Ｎ−［５−（Ｎ−エチルアミノスルホニル）−２−ピリジル］−２−メチルプロピルアミン（３１０ｍｇ，１．１４ｍｍｏｌ）を用い、実施例３７と同様にして標記化合物（２７２ｍｇ）を得た。
収率：６４％
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：８．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），７．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．５Ｈｚ），６．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），６．０１（１Ｈ，ｂｒ　ｓ），４．８６（１Ｈ，ｂｒ　ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），４．７５−４．７３（１Ｈ，ｍ），３．５９−３．５６（１Ｈ，ｍ），３．４８−３．４０（５Ｈ，ｍ），３．０３−２．９３（２Ｈ，ｍ），２．３１−２．１８（４Ｈ，ｍ），１．１７（６Ｈ，ｓ），１．０９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）．
ＡＰＣＩＭＳ（ｍ／ｚ）：４０９（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例８８：
化合物５２７〜５３２は以下のように合成した。
参考例６６（１）と同様の方法を用いて、合成したクロロピリジン誘導体（１．２０ｍｍｏｌ）に１，４−ジオキサン（５００μＬ）、４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−メチルピペリジン（３０８ｍｇ，１．４４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１６６ｍｇ，１．４４ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で終夜攪拌した。反応混合物を濾過後、濾液を減圧濃縮し、得られた残渣にクロロホルム（９．６ｍＬ）、ポリスチレンカルボニルクロリド（２〜３ｍｍｏｌ／ｇ，２７６ｍｇ）、ポリ（４−ビニルピリジン）（２６４ｍｇ）を加え、室温で一晩攪拌した。レジンを濾過後、溶媒を留去し、アミンを得た。
得られたアミンを秤量し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶解し、米国特許６０１１１５５に記載の（Ｓ）−１−ブロモアセチル−２−ピロリジンカルボニトリル（０．４当量）を加え、室温で１時間攪拌した。溶媒を留去し、得られた残渣に酢酸エチルと飽和食塩水を加え、分液し、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム〜クロロホルム／メタノール＝９５／５）にて精製し、下表に記載した化合物を得た。
Figure 2002051836
Figure 2002051836
実施例８９：１−［（５−シアノピリジン−２−イルアミノ）メチル］−１−［（Ｓ）−２−シアノピロリジニルアセチルアミノ］シクロプロパン　フマル酸塩（化合物６０１）
（１）参考例８０で得られた１−［（５−シアノピリジン−２−イルアミノ）メチル］シクロプロピルアミン（２６４ｍｇ，１．４０ｍｍｏｌ）、水酸化セシウム水和物（２６１ｍｇ，１．５５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、氷冷下で（Ｓ）−１−ブロモアセチル−２−ピロリジンカルボニトリル（３０４ｍｇ，１．４０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）溶液を加え、室温で２日間攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで２回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１００／１）で精製し、標記化合物のフリー体（１３３ｍｇ，０．４１０ｍｍｏｌ）を得た。
（２）（１）で得られたフリー体の一部（１２７ｍｇ，０．３９２ｍｍｏｌ）にフマル酸（４５．０ｍｇ，０．３９０ｍｍｏｌ）を加えメタノールに溶解した。メタノールを留去して標記化合物（１３７ｍｇ，０．３１１ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。
収率：２２％
１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：８．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．６５−７．６２（２Ｈ，ｍ），６．６１（２Ｈ，ｓ），６．５５（１Ｈ，ｍ），４．６９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），３．６０−３．３６（６Ｈ，ｍ），２．１７−１．９９（４Ｈ，ｍ），０．５９−０．５２（４Ｈ，ｍ）．
ＡＰＣＩＭＳ（ｍ／ｚ）：３２５（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例９０：１−［（５−シアノピリジン−２−イルアミノ）メチル］−１−［（Ｓ）−２−シアノピロリジニルアセチルアミノ］シクロペンタン　フマル酸塩（化合物６０２）
実施例９４と同様な方法で、参考例８１で得られた１−［（５−シアノピリジン−２−イルアミノ）メチル］シクロペンチルアミン（４３２ｍｇ，２．００ｍｍｏｌ）より標記化合物（３６２ｍｇ，０．７７４ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。
収率：３９％
１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：８．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．２Ｈｚ），７．５０（１Ｈ，ｍ），６．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．５９（２Ｈ，ｓ），４．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．２，４．６Ｈｚ），３．６４−３．３７（６Ｈ，ｍ），２．１９−２．００（４Ｈ，ｍ），１．６６−１．５７（８Ｈ，ｍ）．
ＡＰＣＩＭＳ（ｍ／ｚ）：３５３（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例９１：
２−［（５−シアノピリジン−２−イルアミノ）メチル］−２−［（Ｓ）−２−シアノピロリジニルアセチルアミノ］アダマンタン　フマル酸塩（化合物６０３）
実施例９４と同様な方法で、参考例８２で得られた２−［（５−シアノピリジン−２−イルアミノ）メチル］アダマンタン−２−イルアミン（４２５ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）より標記化合物（５５５ｍｇ，１．０４ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。
収率：６９％
１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：８．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．４Ｈｚ），７．１７（１Ｈ，ｍ），６．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），６．６３（２Ｈ，ｓ），４．７０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），３．６８−３．３６（６Ｈ，ｍ），２．１７−１．４６（１８Ｈ，ｍ）．
ＡＰＣＩＭＳ（ｍ／ｚ）：４１７（Ｍ−Ｈ）−
実施例９２：１−［（５−シアノピリジン−２−イルアミノ）メチル］−１−［（Ｓ）−２−シアノピロリジニルアセチルアミノ］シクロオクタン　フマル酸塩（化合物６０４）
実施例９４と同様な方法で、参考例８３で得られた１−［（５−シアノピリジン−２−イルアミノ）メチル］シクロオクチルアミン（５１６ｍｇ，２．００ｍｍｏｌ）より標記化合物（６１７ｍｇ，１．２１ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。
収率：６０％
１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：８．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．２Ｈｚ），７．３０（１Ｈ，ｍ），６．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），６．６１（２Ｈ，ｓ），４．７０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．６０−３．２６（６Ｈ，ｍ），２．２３−２．００（４Ｈ，ｍ），１．５３−１．５０（１４Ｈ，ｍ）．
ＡＰＣＩＭＳ（ｍ／ｚ）：３９５（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例９３：１−［（５−シアノピリジン−２−イルアミノ）メチル］−１−［（Ｓ）−２−シアノピロリジニルアセチルアミノ］シクロブタン　フマル酸塩（化合物６０５）
実施例９４と同様な方法で、参考例８４で得られた１−［（５−シアノピリジン−２−イルアミノ）メチル］シクロブチルアミン（４６０ｍｇ，２．２８ｍｍｏｌ）より標記化合物（４９４ｍｇ，１．０９ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。
収率：４７％
１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：８．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．２Ｈｚ），７．４７（１Ｈ，ｍ），６．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），６．６０（２Ｈ，ｓ），４．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．５，４．６Ｈｚ），３．６５−３．１７（６Ｈ，ｍ），２．２５−１．７１（１０Ｈ，ｍ）．
ＡＰＣＩＭＳ（ｍ／ｚ）：３３９（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例９４：１−［（５−シアノピリジン−２−イルアミノ）メチル］−１−［（Ｓ）−２−シアノピロリジニルアセチルアミノ］シクロヘキサン　フマル酸塩（化合物６０６）
（１）参考例８５で得られた１−［（５−シアノピリジン−２−イルアミノ）メチル］シクロヘキシルアミン（５６８ｍｇ，２．４７ｍｍｏｌ）、フッ化カリウム（５０重量％ｏｎセライト，１．４３ｇ，１２．３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２５ｍＬ）に溶解し、氷冷下で米国特許６０１１１５５に記載の（Ｓ）−１−ブロモアセチル−２−ピロリジンカルボニトリル（５３６ｍｇ，２．４７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４ｍＬ）溶液を加え、同温度で一晩攪拌した。反応液をろ過し、ろ液を濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１００／１）で精製し、標記化合物のフリー体（６３８ｍｇ，１．７４ｍｍｏｌ）を得た。
（２）（１）で得られたフリー体（６３８ｍｇ，１．７４ｍｍｏｌ）にフマル酸（２０２ｍｇ，１．７４ｍｍｏｌ）を加えメタノールに溶解した。メタノールを留去して標記化合物（７０９ｍｇ，１．４７ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。収率：６０％
１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：８．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．２Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｍ），６．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），６．６０（２Ｈ，ｓ），４．７１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），３．６３−３．３９（６Ｈ，ｍ），２．１９−２．００（４Ｈ，ｍ），１．５０−１．３９（１０Ｈ，ｍ）．
ＡＰＣＩＭＳ（ｍ／ｚ）：３６７（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例９５：（Ｓ）−１−［２−メチル−１−（４−ニトロアニリノ）−２−プロピルアミノ］アセチル−２−ピロリジンカルボニトリル　フマル酸塩（化合物７０１）
参考例８６に記載の方法で得られる２−メチル−１−（４−ニトロアニリノ）−２−プロピルアミン（９４２ｍｇ，４．５０ｍｍｏｌ）のＴＨＦとＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの混合（ＴＨＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド＝５：１）溶液（６ｍＬ）に、米国特許６０１１１５５に記載の（Ｓ）−１−ブロモアセチル−２−ピロリジンカルボニトリル（３２６ｍｇ，１．５０ｍｍｏｌ）を室温で加え、同温度で２時間攪拌した。
反応液にクロロホルムを加えた後、有機層を水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１００／０〜９０／１０）で精製し、標記化合物のフリー体（４５０ｍｇ，１．３１ｍｍｏｌ）を得た。
（２）（１）で得られたフリー体（４５０ｍｇ，１．３１ｍｍｏｌ）のメタノール（３ｍＬ）溶液にフマル酸（１５１ｍｇ，１．３１ｍｍｏｌ）を加えた。減圧下でメタノールを留去して、標記化合物（４６６ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）を黄色結晶として得た。
収率：６７％
１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：７．９６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），７．０５（１Ｈ，ｂｒ　ｓ），６．６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），６．５９（２Ｈ，ｓ），４．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，４．２Ｈｚ），３．６５−３．０５（７Ｈ，ｍ），２．２４−１．８７（４Ｈ，ｍ），１．１０（６Ｈ，ｓ）．
ＡＰＣＩＭＳ（ｍ／ｚ）：３４６（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例９６：（Ｓ）−１−（１−アニリノ−２−メチル−２−プロピルアミノ）アセチル−２−ピロリジンカルボニトリル　フマル酸塩（化合物７０２）
２−メチル−１−（４−ニトロアニリノ）−２−プロピルアミンの代わりに参考例８７に記載の方法で得られる１−アニリノ−２−メチル−２−プロピルアミン（７３９ｍｇ，４．５０ｍｍｏｌ）を用い、実施例９５と同様にして標記化合物（２９２ｍｇ，０．７０１ｍｍｏｌ）を得た。
収率：４７％
１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：７．０４（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，６．２Ｈｚ），６．６３−６．４７（４Ｈ，ｍ），６．５７（２Ｈ，ｓ），４．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．６，４．４Ｈｚ），３．６４−３．１６（７Ｈ，ｍ），２．２４−１．９６（４Ｈ，ｍ），１．１１（６Ｈ，ｓ）．
ＡＰＣＩＭＳ（ｍ／ｚ）：３０１（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例９７：（Ｓ）−１−［１−（４−シアノアニリノ）−２−メチル−２−プロピルアミノ］アセチル−２−ピロリジンカルボニトリル　フマル酸塩（化合物７０３）
２−メチル−１−（４−ニトロアニリノ）−２−プロピルアミンの代わりに参考例８８に記載の方法で得られる１−（４−シアノアニリノ）−２−メチル−２−プロピルアミン（４４０ｍｇ，２．３２ｍｍｏｌ）を用い、実施例９５と同様にして標記化合物（２３６ｍｇ，０．５６７ｍｍｏｌ）を得た。
収率：６９％
１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：７．４３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．５９（２Ｈ，ｓ），６．４９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），４．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．８，４．９Ｈｚ），３．５８−３．３０（５Ｈ，ｍ），３．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），２．１６−１．９９（４Ｈ，ｍ），１．１０（６Ｈ，ｓ）．
ＡＰＣＩＭＳ（ｍ／ｚ）：３２６（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例９８：（Ｓ）−１−［１−（ｐ−アニシジノ）−２−メチル−２−プロピルアミノ］アセチル−２−ピロリジンカルボニトリル　フマル酸塩（化合物７０４）
（１）参考例８９に記載の方法で得られる１−（ｐ−アニシジノ）−２−メチル−２−プロピルアミン（４３７ｍｇ，２．２５ｍｍｏｌ）、塩基性アルミナ（３２６ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）溶液に、０℃で米国特許６０１１１５５に記載の（Ｓ）−１−ブロモアセチル−２−ピロリジニンカルボニトリル（３２６ｍｇ，１．５０ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間攪拌した。セライトを濾過助剤として反応液をろ過した後、酢酸エチルを加え、有機層を水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１００／０〜９０／１０）で精製し、標記化合物のフリー体（３３．０ｍｇ，０．０９９９ｍｍｏｌ）を得た。
（２）（１）で得られたフリー体（３３ｍｇ，０．０９９９ｍｍｏｌ）のメタノール（１ｍＬ）溶液にフマル酸（１１．６ｍｇ，０．０９９９ｍｍｏｌ）を加えた。減圧下でメタノールを留去し、標記化合物（３０．０ｍｇ，０．０７２０ｍｍｏｌ）を無色結晶として得た。
収率：５％
１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：６．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），６．６１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），６．５７（２Ｈ，ｓ），６．５０（１Ｈ，ｂｒ　ｓ），４．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．５，４．６Ｈｚ），３．８１−３．３５（５Ｈ，ｍ），３．６３（３Ｈ，ｓ），３．０１（２Ｈ，ｓ），２．１８−１．９３（４Ｈ，ｍ），１．１６（６Ｈ，ｓ）．
ＡＰＣＩＭＳ（ｍ／ｚ）：３３１（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例９９：（Ｓ）−１−｛２−メチル−１−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニル）アニリノ］−２−プロピルアミノ｝アセチル−２−ピロリジンカルボニトリル　フマル酸塩（化合物７０５）
１−（ｐ−アニシジノ）−２−メチル−２−プロピルアミンの代わりに参考例９０に記載の方法で得られる１−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニル）アニリノ］−２−メチル−２−プロピルアミン（６１１ｍｇ，２．２５ｍｍｏｌ）を用い、実施例９８と同様にして標記化合物（２２０ｍｇ，０．４２０ｍｍｏｌ）を得た。
収率：２８％
１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：７．４０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），６．７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），６．５９（２Ｈ，ｓ），６．４３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），４．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．５，４．６Ｈｚ），３．６７−３．３７（５Ｈ，ｍ），３．１７（６Ｈ，ｓ），３．０８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），２．１７−１．９３（４Ｈ，ｍ），１．１２（６Ｈ，ｓ）．
ＡＰＣＩＭＳ（ｍ／ｚ）：４０８（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１００：（Ｓ）−１−［２−メチル−１−（４−メチルチオアニリノ）−２−プロピルアミノ］アセチル−２−ピロリジンカルボニトリル　フマル酸塩（化合物７０６）
１−（ｐ−アニシジノ）−２−メチル−２−プロピルアミンの代わりに参考例９１に記載の方法で得られる２−メチル−１−（４−メチルチオアニリノ）−２−プロピルアミン（４７３ｍｇ，２．２５ｍｍｏｌ）を用い、実施例９８と同様にして標記化合物（２３２ｍｇ，０．５０２ｍｍｏｌ）を得た。
収率：３４％
１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：７．１０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．６４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．５７（２Ｈ，ｓ），５．６０（１Ｈ，ｂｒ　ｓ），４．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．８，４．６Ｈｚ），３．６６−３．４２（５Ｈ，ｍ），３．００（２Ｈ，ｓ），２．３３（３Ｈ，ｓ），２．２２−１．８８（４Ｈ，ｍ），１．１６（６Ｈ，ｓ）．
ＡＰＣＩＭＳ（ｍ／ｚ）：３４７（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１０１：（Ｓ）−１−［２−メチル−１−（ｐ−トルイジル）−２−プロピルアミノ］アセチル−２−ピロリジンカルボニトリル　フマル酸塩（化合物７０７）
１−（ｐ−アニシジノ）−２−メチル−２−プロピルアミンの代わりに参考例９２に記載の方法で得られる２−メチル−１−（ｐ−トルイジノ）−２−プロピルアミン（４０１ｍｇ，２．２５ｍｍｏｌ）を用い、実施例９８と同様にして標記化合物（３０５ｍｇ，０．７０８ｍｍｏｌ）を得た。
収率：４７％
１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：６．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．５７（２Ｈ，ｓ），６．５５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），５．０５（１Ｈ，ｂｒ　ｓ），４．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．５，４．６Ｈｚ），３．６２−３．８８（５Ｈ，ｍ），３．１７（２Ｈ，ｓ），２．５８（３Ｈ，ｓ），２．１７−１．９４（４Ｈ，ｍ），１．１６（６Ｈ，ｓ）．
ＡＰＣＩＭＳ（ｍ／ｚ）：３１５（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１０２：（Ｓ）−１−［１−（４−メタンスルホニルアニリノ）−２−メチル−２−プロピルアミノ］アセチル−２−ピロリジンカルボニトリル　フマル酸塩（化合物７０８）
参考例９３に記載の方法で得られる１−（４−メタンスルホニルアニリノ）−２−メチル−２−プロピルアミン（１６１ｍｇ，０．６６４ｍｍｏｌ）、フッ化カリウム（５０重量％ｏｎセライト，３２０ｍｇ，２．７５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）溶液に、０℃で米国特許６０１１１５５に記載の（Ｓ）−１−ブロモアセチル−２−ピロリジンカルボニトリル（１２０ｍｇ，０．５５３ｍｍｏｌ）を加え、同温度で１１時間攪拌した。セライトを濾過助剤として反応液をろ過した後、酢酸エチルを加え、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣を液体クロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１００／０〜９０／１０）で精製し、標記化合物のフリー体（１９５ｍｇ，０．５１５ｍｍｏｌ）を得た。
（２）（１）で得られたフリー体（１９５ｍｇ，０．５１５ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍＬ）溶液にフマル酸（５９．８ｍｇ，０．５１５ｍｍｏｌ）を加えた。減圧下でメタノールを留去し、標記化合物（１４０ｍｇ，０．２８３ｍｍｏｌ）を無色結晶として得た。
収率：５２％
１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：７．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．６６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），６．５７（２Ｈ，ｓ），４．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．２，４．６Ｈｚ），３．７３−３．３０（５Ｈ，ｍ），３．２３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），３．０４（３Ｈ，ｓ），２．２６−１．８５（４Ｈ，ｍ），１．２３（６Ｈ，ｓ）．
ＡＰＣＩＭＳ（ｍ／ｚ）：３７９（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１０３：（Ｓ）−１−［２−メチル−１−（４−ピロリジニルスルホニルアニリノ）−２−プロピルアミノ］アセチル−２−ピロリジンカルボニトリル　フマル酸塩（化合物７０９）
１−（４−メタンスルホニルアニリノ）−２−メチル−２−プロピルアミンの代わりに参考例９４に記載の方法で得られる２−メチル−１−（４−ピロリジニルスルホニルアニリノ）−２−プロピルアミン（４１６ｍｇ，１．４０ｍｍｏｌ）を用い、実施例１０２と同様にして標記化合物（３６５ｍｇ，０．６６４ｍｍｏｌ）を得た。
収率：７１％
１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：７．４６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．７５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．６０（２Ｈ，ｓ），６．３８（１Ｈ，ｂｒ　ｓ），４．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．０，４．３Ｈｚ），３．７０−３．１７（７Ｈ，ｍ），３．１０−２．９８（４Ｈ，ｍ），２．２９−１．９０（４Ｈ，ｍ），１．６５−１．６０（４Ｈ，ｍ），１．１２（６Ｈ，ｓ）．
ＦＡＢＭＳ（ｍ／ｚ）：４３４（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１０４：（Ｓ）−１−｛１−［４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノスルホニル）アニリノ］−２−メチル−２−プロピルアミノ｝アセチル−２−ピロリジンカルボニトリル　フマル酸塩（化合物７１０）
１−（４−メタンスルホニルアニリノ）−２−メチル−２−プロピルアミンの代わりに参考例９５に記載の方法で得られる１−［４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノスルホニル）アニリノ］−２−メチル−２−プロピルアミン（６７４ｍｇ，２．２５ｍｍｏｌ）を用い、実施例１０２と同様にして標記化合物（３７８ｍｇ，０．６８５ｍｍｏｌ）を得た。
収率：４６％
１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：７．４３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．７４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．５９（２Ｈ，ｓ），６．３５（１Ｈ，ｂｒ　ｓ），４．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．５，４．３Ｈｚ），３．７３−３．３５（５Ｈ，ｍ），３．０７−３．０２（６Ｈ，ｍ），２．２４−１．９１（４Ｈ，ｍ），１．１０（６Ｈ，ｓ），１．０１（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）．
ＦＡＢＭＳ（ｍ／ｚ）：４３６（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１０５：（Ｓ）−１−［１−（４−フルオロアニリノ）−２−メチル−２−プロピルアミノ］アセチル−２−ピロリジンカルボニトリル　フマル酸塩（化合物７１１）
参考例９６に記載の方法で得られる１−（４−フルオロアニリノ）−２−メチル−２−プロピルアミン（２７３ｍｇ，１．５０ｍｍｏｌ）、フッ化カリウム（ｓｐｒａｙ　ｄｒｉｅｄ）（１７４ｍｇ，３．００ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）溶液に、０℃で米国特許６０１１１５５に記載の（Ｓ）−１−ブロモアセチル−２−ピロリジンカルボニトリル（２１７ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）を加え、同温度で２時間攪拌した。セライトを濾過助剤として反応液をろ過した後、酢酸エチルを加え、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１００／０〜９０／１０）で精製し、標記化合物のフリー体（３１９ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）を得た。
（２）（１）で得られたフリー体（３１９ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）のメタノール（３ｍＬ）溶液にフマル酸（１１６ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）を加えた。減圧下でメタノールを留去し、標記化合物（４０４ｍｇ，０．９３１ｍｍｏｌ）を無色結晶として得た。
収率：９３％
１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：６．９２−６．８６（２Ｈ，ｍ），６．６５−６．６０（２Ｈ，ｍ），６．５５（２Ｈ，ｓ），５．１７（１Ｈ，ｂｒ　ｓ），４．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．３，６．５Ｈｚ），３．６７−３．３８（５Ｈ，ｍ），３．０１（２Ｈ，ｂｒ　ｓ），２．２４−１．９０（４Ｈ，ｍ），１．１４（６Ｈ，ｓ）．
ＡＰＣＩＭＳ（ｍ／ｚ）：３１９（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１０６：（Ｓ）−１−［１−（４−クロロ−１−フタラジニルアミノ）−２−メチル−２−プロピルアミノ］アセチル−２−ピロリジンカルボニトリル　フマル酸塩（化合物２４４）
２−アミノ−Ｎ−（５−メトキシカルボニル−２−ピリジル）−２−メチルプロピルアミンの代わりに参考例９７に記載の方法で得られる２−アミノ−Ｎ−（４−クロロ−１−フタラジニル）−２−メチルプロピルアミン（３７６ｍｇ，１．５０ｍｍｏｌ）を用い、実施例５６と同様にして標記化合物（２７５ｍｇ，０．５４７ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：８．４８−８．３９（１Ｈ，ｍ），８．０９−７．９５（３Ｈ，ｍ），６．９６（１Ｈ，ｂｒ　ｓ），６．５４（２Ｈ，ｓ），４．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．９，３．９Ｈｚ），３．８５−３．４３（７Ｈ，ｍ），２．２７−１．９２（４Ｈ，ｍ），１．２３（３Ｈ，ｓ），１．２２（３Ｈ，ｓ）．
ＡＰＣＩＭＳ（ｍ／ｚ）：３８７（３５ＣｌＭ＋Ｈ）＋
実施例１０７：（Ｓ）−１−［２−メチル−１−（１−フタラジニルアミノ）−２−プロピルアミノ］アセチル−２−ピロリジンカルボニトリル　フマル酸塩（化合物２４５）
２−アミノ−Ｎ−（５−メトキシカルボニル−２−ピリジル）−２−メチルプロピルアミンの代わりに参考例９８に記載の方法で得られる２−アミノ−２−メチル−Ｎ−（１−フタラジニル）プロピルアミン（３２４ｍｇ，１．５０ｍｍｏｌ）を用い、実施例５６と同様にして標記化合物（４８．２ｍｇ，０．１０３ｍｍｏｌ）を得た。
収率：１０％
１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：８．８８（１Ｈ，ｓ），８．３４−８．３１（１Ｈ，ｍ），７．９４−７．８４（３Ｈ，ｍ），６．５４（２Ｈ，ｓ），４．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．８，４．３Ｈｚ），３．７６−３．４３（７Ｈ，ｍ），２．１９−１．９２（４Ｈ，ｍ），１．２０（３Ｈ，ｓ），１．１９（３Ｈ，ｓ）．
ＡＰＣＩＭＳ（ｍ／ｚ）：３５３（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１０８：（Ｓ）−１−［２−メチル−１−（３−ピリダジニルアミノ）−２−プロピルアミノ］アセチル−２−ピロリジンカルボニトリル　フマル酸塩（化合物２４６）
（１）実施例３７（１）と同様の方法により参考例９９に記載の方法で得られる２−アミノ−２−メチル−Ｎ−（３−ピリダジニル）プロピルアミン（９４８ｍｇ，５．７１ｍｍｏｌ）から標記化合物のフリー体（７１９ｍｇ，２．３８ｍｍｏｌ）を得た。
（２）（１）で得られたフリー体（７１９ｍｇ，２．３８ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液にフマル酸（４４２ｍｇ，３．８１ｍｍｏｌ）を加え、室温で１０分間攪拌した。減圧下でメタノールを留去して得られた残渣を酢酸エチルから結晶化し、標記化合物（６５０ｍｇ，１．５６ｍｍｏｌ）を黄色結晶として得た。
収率：２８％
１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：８．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．３，１．１Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｍ），７．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，４．３Ｈｚ），６．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，１．１Ｈｚ），６．５４（２Ｈ，ｓ），４．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．０，４．１Ｈｚ），３．６４−３．３８（７Ｈ，ｍ），２．１２−１．９８（４Ｈ，ｍ），１．０９（６Ｈ，ｓ）．
ＦＡＢＭＳ（ｍ／ｚ）：３０３（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１０９：（Ｓ）−１−［２−メチル−１−（４−ピリミジニルアミノ）−２−プロピルアミノ］アセチル−２−ピロリジンカルボニトリル　フマル酸塩（化合物２４７）
（１）参考例１００に記載の方法で得られる２−アミノ−２−メチル−Ｎ−（４−ピリミジニル）プロピルアミン（２．０３ｇ，１２．３ｍｍｏｌ）と米国特許６０１１１５５に記載の（Ｓ）−１−ブロモアセチル−２−ピロリジンカルボニトリル（４３４ｍｇ，２．００ｍｍｏｌ）から実施例２０と同様の方法により標記化合物のフリー体（５２２ｍｇ，１．７３ｍｍｏｌ）を得た。
（２）（１）で得られたフリー体（５２２ｍｇ，１．７３ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液にフマル酸（４４２ｍｇ，３．８１ｍｍｏｌ）を加え、室温で１０分間攪拌した。減圧下でメタノールを留去して得られた残渣をジエチルエーテルから結晶化し、標記化合物（４５９ｍｇ，１．１０ｍｍｏｌ）を無色結晶として得た。
収率：９％
１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：８．３６（１Ｈ，ｓ），８．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｍ），６．５８（２Ｈ，ｓ），６．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．９，１．６Ｈｚ），４．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．５，４．６Ｈｚ），３．６２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），３．６９−３．５１（３Ｈ，ｍ），３．５９−３．１６（２Ｈ，ｍ），２．２２−１．９７（４Ｈ，ｍ），１．１２（６Ｈ，ｓ）．
ＡＰＣＩＭＳ（ｍ／ｚ）：３０３（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１１０：（Ｓ）−１−［１−（５−メタンスルホニル−２−ピリジルアミノ）−２−メチル−２−プロピルアミノ］アセチル−２−ピロリジンカルボニトリル　フマル酸塩（化合物２４８）
（１）参考例１０１に記載の方法で得られる２−アミノ−Ｎ−（５−メタンスルホニル−２−ピリジル）−２−メチルプロピルアミン（１．４６ｇ，６．００ｍｍｏｌ）から実施例２０と同様の方法により標記化合物のフリー体（６０９ｍｇ，１．６０ｍｍｏｌ）を得た。
（２）（１）で得られたフリー体（６０９ｍｇ，１．６０ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液にフマル酸（１８６ｍｇ，１．６０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１０分間攪拌した。減圧下でメタノールを留去して得られた残渣をジエチルエーテルから結晶化し、標記化合物（６９７ｍｇ，１．４１ｍｍｏｌ）を無色結晶として得た。
収率：２４％
１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：８．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．４Ｈｚ），７．５４（１Ｈ，ｍ），６．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），６．５７（２Ｈ，ｓ），４．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．５，４．５Ｈｚ），３．６５−３．５５（１Ｈ，ｍ），３．４３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），３．４８−３．２５（４Ｈ，ｍ），３．１１（３Ｈ，ｓ），２．２０−２．１０（２Ｈ，ｍ），２．０５−１．９０（２Ｈ，ｍ），１．１１（６Ｈ，ｓ）．
ＡＰＣＩＭＳ（ｍ／ｚ）：３８０（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１１１：（Ｓ）−１−［１−（５−メタンスルホニル−２−ピリジル）−４−メチル−４−ピペリジルアミノ］アセチル−２−ピロリジンカルボニトリル２塩酸塩（化合物２４９）
（１）参考例１０２で得られる４−アミノ−１−（５−メタンスルホニル−２−ピリジル）−４−メチルピペリジン（１．２８ｇ，４．７７ｍｍｏｌ）から実施例５２と同様の方法により、標記化合物のフリー体（６０８ｍｇ，１．５０ｍｍｏｌ）を得た。
（２）（１）で得られたフリー体（６０８ｍｇ，１．５０ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン溶液（１０ｍＬ）に、４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素−１，４−ジオキサン溶液（８．０ｍＬ）を氷冷下で加え、室温で１０分間攪拌した。溶媒を減圧留去して、得られた残渣をジエチルエーテルから結晶化し、標記化合物（５７２ｍｇ，１．２０ｍｍｏｌ）を無色結晶として得た。
収率：２３％
１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：９．０６（２Ｈ，ｂｒ　ｓ），８．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），７．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．７Ｈｚ），７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），４．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．８，４．３Ｈｚ），４．５０−４．３５（２Ｈ，ｍ），４．１５−３．９０（２Ｈ，ｍ），３．７５−３．６５（１Ｈ，ｍ），３．６０−３．４９（２Ｈ，ｍ），３．２０−３．００（２Ｈ，ｍ），３．１５（３Ｈ，ｓ），２．２５−２．１０（２Ｈ，ｍ），２．１０−１．９０（２Ｈ，ｍ），１．９５−１．７５（４Ｈ，ｍ），１．４６（３Ｈ，ｓ）．
ＡＰＣＩＭＳ（ｍ／ｚ）：４０６（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１１２：（Ｓ）−１−［４−メチル−１−（５−メチル−２−ピリジル）−４−ピペリジルアミノ］アセチル−２−ピロリジンカルボニトリル２塩酸塩（化合物２５０）
４−アミノ−１−（５−クロロ−２−ピリジル）−４−メチルピペリジンの代わりに、参考例１０３で得られる４−アミノ−４−メチル−１−（５−メチル−２−ピリジル）ピペリジンを用い、実施例５１と同様にして標記化合物を得た。収率：５４％
１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：９．３２（１Ｈ，ｂｒ　ｓ），９．１５（１Ｈ，ｂｒ　ｓ），７．９３−７．８９（２Ｈ，ｍ），７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），４．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．３，４．２Ｈｚ），４．４０−４．２５（２Ｈ，ｍ），４．１０−３．４０（５Ｈ，ｍ），３．４０−３．２０（２Ｈ，ｍ），２．３０−２．１０（２Ｈ，ｍ），２．２２（３Ｈ，ｓ），２．１０−１．８０（６Ｈ，ｍ），１．４５（３Ｈ，ｓ）．
ＡＰＣＩＭＳ（ｍ／ｚ）：３４２（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１１３：（Ｓ）−１−［４−メチル−１−（３−ピリダジニル）−４−ピペリジルアミノ］アセチル−２−ピロリジンカルボニトリル２塩酸塩（化合物２５１）
４−アミノ−１−（５−メタンスルホニル−２−ピリジル）−４−メチルピペリジンの代わりに参考例１０４で得られる４−アミノ−４−メチル−１−（３−ピリダジニル）ピペリジンを用い、実施例１１１と同様にして標記化合物を得た。
収率：１０％
１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：９．２１（１Ｈ，ｂｒ　ｓ），９．１２（１Ｈ，ｂｒ　ｓ），８．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ），７．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），７．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．５，４．１Ｈｚ），４．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．０，４．３Ｈｚ），４．３５−４．２９（２Ｈ，ｍ），４．１５−３．９０（１Ｈ，ｍ），３．６９−３．６０（２Ｈ，ｍ），３．６０−３．５９（２Ｈ，ｍ），３．２９−３．２１（２Ｈ，ｍ），２．２５−２．１０（２Ｈ，ｍ），２．１０−１．８０（６Ｈ，ｍ），１．４６（３Ｈ，ｓ）．
ＡＰＣＩＭＳ（ｍ／ｚ）：３２９（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１１４：（Ｓ）−１−［１−（５−ブロモ−２−ピリミジニル）−４−メチル−４−ピペリジルアミノ］アセチル−２−ピロリジンカルボニトリル（化合物２５２）
４−アミノ−４−メチル−１−（５−フェニル−２−ピリジル）ピペリジンの代わりに参考例１０５で得られる４−アミノ−１−（５−ブロモ−２−ピリミジニル）−４−メチルピペリジンを用い、実施例５２と同様にして標記化合物を得た。
収率：６％
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：８．２６（２Ｈ，ｓ），４．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．９５−３．４０（６Ｈ，ｍ），３．３８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ），２．４０−２．１０（２Ｈ，ｍ），１．６５−１．５１（７Ｈ，ｍ），１．１４（３Ｈ，ｓ）．
ＡＰＣＩＭＳ（ｍ／ｚ）：４０９（８１ＢｒＭ＋Ｈ）＋，４０７（７９ＢｒＭ＋Ｈ）＋
実施例１１５：（Ｓ）−１−［２−メチル−１−（Ｎ−メチルアニリノ）−２−プロピルアミノ］アセチル−２−ピロリジンカルボニトリル　フマル酸塩（化合物７１２）
１−（４−フルオロアニリノ）−２−メチル−２−プロピルアミンの代わりに参考例１０６に記載の方法で得られる２−メチル−１−（Ｎ−メチルアニリノ）−２−プロピルアミン（２６７ｍｇ，１．５０ｍｍｏｌ）を用い、実施例１０５と同様にして標記化合物（３６０ｍｇ，０．８３６ｍｍｏｌ）を得た。
収率：８４％
１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：７．１３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，７．３Ｈｚ），６．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．５９（１Ｈ，ｔ＝７．３Ｈｚ），６．５６（２Ｈ，ｓ），４．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．８，４．３Ｈｚ），３．６６−３．３２（７Ｈ，ｍ），２．９４（３Ｈ，ｓ），２．２２−１．９３（４Ｈ，ｍ），１．１２（６Ｈ，ｓ）．
ＡＰＣＩＭＳ（ｍ／ｚ）：３１５（Ｍ＋Ｈ）＋
参考例１：２−（２−キノリルアミノ）エチルアミン
市販の２−クロロキノリン（１．０３ｇ，６．３０ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン溶液（１０ｍＬ）に、炭酸カリウム（１．３１ｇ，９．４８ｍｍｏｌ）及びエチレンジアミン（１．２６ｍＬ，１８．８ｍｍｏｌ）を加え、７時間加熱還流し、さらにエチレンジアミン（２．５２ｍＬ，３７．７ｍｍｏｌ）を加え、８時間加熱還流した。
反応液を濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（１．７９ｇ，９．５７ｍｍｏｌ）を褐色結晶として得た。
収率：定量的
ＡＰＣＩＭＳ（ｍ／ｚ）：１８８（Ｍ＋Ｈ）＋
以下の参考例２から参考例１２においては、２−クロロキノリンの代わりに、対応するハライドを用い、参考例１と同様にして標記化合物を得た。
参考例２：２−（２−ピラジニルアミノ）エチルアミン
収率：８１％
１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：７．９５−７．８４（２Ｈ，ｍ），７．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．１９（１Ｈ，ｂｒ　ｓ），３．２８（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝５．９，５．９Ｈｚ），２．７８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）．
参考例３：２−（６−クロロ−３−ピリダジニルアミノ）エチルアミン
参考例４：２−（２−キノキサリニルアミノ）エチルアミン
収率：８９％
１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：８．３０（１Ｈ，ｓ），７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），７．６５−７．４８（３Ｈ，ｍ），７．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，３．２Ｈｚ），３．３９（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝６．１，６．１Ｈｚ），２．７８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）．
参考例５：２−（４−クロロ−１−フタラジニルアミノ）エチルアミン
参考例６：２−（６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニルアミノ）エチルアミン収率：６５％
１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：８．３１（１Ｈ，ｓ），７．８５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），７．５９（１Ｈ，ｓ），７．０１（１Ｈ，ｓ），３．８８（３Ｈ，ｓ），３．８８（３Ｈ，ｓ），３．５１（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝６．２，６．２Ｈｚ），２．７９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）．
参考例７：２−［２−（４−ピリジル）−４−キナゾリニルアミノ］エチルアミン
参考例８：２−（４−メチル−２−キノリルアミノ）エチルアミン
収率：８９％
ＡＰＣＩＭＳ（ｍ／ｚ）：２０２（Ｍ＋Ｈ）＋
参考例９：２−（４−キノリルアミノ）エチルアミン
収率：定量的
ＡＰＣＩＭＳ（ｍ／ｚ）：１８８（Ｍ＋Ｈ）＋
参考例１０：２−（１−イソキノリルアミノ）エチルアミン
収率：６８％
ＡＰＣＩＭＳ（ｍ／ｚ）：１８８（Ｍ＋Ｈ）＋
参考例１１：２−（２−ベンゾチアゾリルアミノ）エチルアミン
収率：５９％
ＡＰＣＩＭＳ（ｍ／ｚ）：１９４（Ｍ＋Ｈ）＋
参考例１２：２−［５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニル）−２−ピリジルアミノ］エチルアミン
参考例１に記載と同様の方法により１，４−ジオキサンの代わりにピリジンを用い、２−クロロ−５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニル）ピリジンとエチレンジアミン（２２当量）を用い、標記化合物を得た。
収率：６９％
１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：８．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．６Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｍ），６．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），３．２９（３Ｈ，ｍ），２．７０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），２．５６（６Ｈ，ｓ），１．４５（２Ｈ，ｂｒ　ｓ）．
ＡＰＣＩＭＳ（ｍ／ｚ）：２４５（Ｍ＋Ｈ）＋
参考例１３：２−アミノ−Ｎ−（５−シアノ−２−ピリジル）−２−メチルプロピルアミン
６−クロロニコチノニトリル（３．５０ｇ，２５．３ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン溶液（１０ｍＬ）に、炭酸カリウム（５．２４ｇ，３７．９ｍｍｏｌ）及び１，２−ジアミノ−２−メチルプロパン（３．９７ｍＬ，３７．９ｍｍｏｌ）を加え、４時間加熱還流した。反応液を濃縮して結晶を析出させた後、生じた粗結晶をトルエンで洗浄し、標記化合物（４．０３ｇ，２１．２ｍｍｏｌ）を白色結晶として得た。
収率：８４％
ＡＰＣＩＭＳ（ｍ／ｚ）：１９１（Ｍ＋Ｈ）＋
参考例１４：２−（３−シアノ−２−ピリジルアミノ）エタノール
市販の２−クロロ−３−シアノピリジン（１．０７ｇ，７．７３ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン溶液（２０ｍＬ）に、炭酸カリウム（１．６０ｇ，１１．６ｍｍｏｌ）及びモノエタノールアミン（０．９３ｍＬ，１５．４ｍｍｏｌ）を加え、７時間加熱還流した。反応液を濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（１．２０ｇ，７．３６ｍｍｏｌ）を無色結晶として得た。
収率：９５％
ＡＰＣＩＭＳ（ｍ／ｚ）：１６４（Ｍ＋Ｈ）＋
参考例１５：４−［（３−シアノ−２−ピリジル）アミノメチル］ベンジルアミン
モノエタノールアミンの代わりにｐ−キシレンジアミンを用い、参考例１４と同様にして標記化合物を得た。
収率：８１％
ＡＰＣＩＭＳ（ｍ／ｚ）：２３９（Ｍ＋Ｈ）＋
参考例１６：１−（３−シアノ−２−ピリジル）ピペラジン２塩酸塩
（１）モノエタノールアミンの代わりにＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジンを用い、参考例１４と同様にして４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−（３−シアノ−２−ピリジル）ピペラジンを得た。
収率：８８％
ＦＡＢＭＳ（ｍ／ｚ）：２８９（Ｍ＋Ｈ）＋
（２）（１）で得られた化合物（８００ｍｇ，２．７８ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）溶液に、４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素−酢酸エチル溶液（６．９４ｍＬ，２７．８ｍｍｏｌ）を加え、室温で４．５時間攪拌した後、反応液を濃縮し、１−（３−シアノ−２−ピリジル）ピペラジン２塩酸塩（８２２ｍｇ，３．１５ｍｍｏｌ）を得た。
収率：定量的
ＡＰＣＩＭＳ（ｍ／ｚ）：１８９（Ｍ＋Ｈ）＋
参考例１７：２−［（３−シアノ−２−ピリジル）−Ｎ−メチルアミノ］エチル−Ｎ−メチルアミン
モノエタノールアミンの代わりにＮ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミンを用い、参考例１４と同様にして標記化合物を得た。
収率：定量的
ＡＰＣＩＭＳ（ｍ／ｚ）：１９１（Ｍ＋Ｈ）＋
参考例１８：２−クロロ−Ｎ−［２−（５−ニトロ−２−ピリジルアミノ）エチル］アセタミド
市販の２−（２−アミノエチルアミノ）−５−ニトロピリジン（１．０５ｇ，５．７６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２０ｍＬ）及びトリエチルアミン（１．６１ｍＬ，１１．６ｍｍｏｌ）の混合溶液に、氷冷下でクロロアセチルクロリド（０．５１ｍＬ，６．４０ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜攪拌した。反応液にメタノールを少量加え、溶媒留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物を得た。
収率：５７％
ＡＰＣＩＭＳ（ｍ／ｚ）：２５７（３５ＣｌＭ−Ｈ）−，２５９（３７ＣｌＭ−Ｈ）−
参考例１９：（Ｒ）−３−［Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−（３−シアノ−２−ピリジル）−４−ピペリジルアミノ］アセチル−４−チアゾリジンカルボニトリル
（１）市販の２−クロロ−３−シアノピリジン（２．００ｇ，１４．４ｍｍｏｌ）と１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４，５］デカン（３．１０ｇ，２１．６ｍｍｏｌ）をピリジン（２０ｍＬ）中で混合し、１００℃で３．５時間加熱攪拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣に水とクロロホルムを加え、分液した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝８／１〜１／４）にて精製し、８−（３−シアノ−２−ピリジル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４，５］デカン（１．３０ｇ，５．３１ｍｍｏｌ）を得た。得られたピペリジン誘導体（１．３０ｇ，５．３１ｍｍｏｌ）をアセトン（２０ｍＬ）に溶解し、濃塩酸（１０ｍＬ）を加え、室温で２時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、クロロホルムで抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、１−（３−シアノ−２−ピリジル）−４−オキソピペリジン（１．１６ｇ，５．７７ｍｍｏｌ）を得た。
収率：４０％
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：８．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８，２．０Ｈｚ），７．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．７，２．０Ｈｚ），６．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．７，４．８Ｈｚ），４．０２（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），２．６３（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）．
（２）（１）で得られた化合物（９８４ｍｇ，４．８９ｍｍｏｌ）と酢酸アンモニウム（３．７７ｇ，４８．９ｍｍｏｌ）をメタノール（１８ｍＬ）中で混合し、ナトリウムシアノボロヒドリド（３０７ｍｇ，４．８９ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣を水とクロロホルムで分液した。得られた水層を２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液でｐＨを１０に調整し、塩化メチレンで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／溶媒Ａ＝１００／０〜６０／４０；溶媒Ａはクロロホルム：濃アンモニア水＝１０：１，ｖ／ｖを混合後分液し、得られた有機層に使用したアンモニア水と同量のメタノールを加え、調製したもの）にて精製し、４−アミノ−１−（３−シアノ−２−ピリジル）ピペリジン（５０４ｍｇ，２．５０ｍｍｏｌ）を得た。
収率：５１％
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：８．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．０，２．０Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，２．０Ｈｚ），６．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，５．０Ｈｚ），４．４２−４．２４（２Ｈ，ｍ），３．２１−３．０６（２Ｈ，ｍ），３．０４−２．９３（１Ｈ，ｍ），２．１３−２．００（２Ｈ，ｍ），１．６６−１．４３（２Ｈ，ｍ）．
ＡＰＣＩＭＳ（ｍ／ｚ）：２０３（Ｍ＋Ｈ）＋
（３）（２）で得られた化合物（３００ｍｇ，１．４８ｍｍｏｌ）をテトヒドロフラン（６ｍＬ）に溶解し、氷冷下、ブロモ酢酸ベンジル（７８μＬ，０．４９ｍｍｏｌ）を加え、そのまま５時間攪拌した。トリエチルアミン（６８μＬ，０．４９ｍｍｏｌ）を加えた後、溶媒を減圧留去し、酢酸エチルと水を加え、分液し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝６０／４０〜０／１００）にて精製し、４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルメチル）アミノ−１−（３−シアノ−２−ピリジル）ピペリジン（１５０ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）を得た。
収率：２９％
（４）（３）で得られた化合物（１５０ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）をテトヒドロフラン（３ｍＬ）に溶解し、室温で二炭酸ジｔｅｒｔ−ブチル（１０３ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間攪拌した。さらに４−ジメチルアミノピリジン（５．０ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）を加え、４時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０〜７０／３０）にて精製し、４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルメチル−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−１−（３−シアノ−２−ピリジル）ピペリジン（１３９ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）を得た。
収率：７２％
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：８．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８，２．０Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，２．０Ｈｚ），７．３５（５Ｈ，ｓ），６．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，４．８Ｈｚ），５．１５（２Ｈ，ｓ），４．４４−４．３８（３Ｈ，ｍ），３．８３（２Ｈ，ｓ），３．０９−３．００（２Ｈ，ｍ），１．９２−１．５５（４Ｈ，ｍ），１．３６（９Ｈ，ｓ）．
ＡＰＣＩＭＳ（ｍ／ｚ）：４５１（Ｍ＋Ｈ）＋
（５）（４）で得られた化合物（１２７ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）をエタノール（１ｍＬ）とテトヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解し、１０％パラジウム−炭素（１２ｍｇ，５０％含水）を加え、水素ガス雰囲気下、室温で２０時間攪拌した。反応液にセライトを加えて攪拌後、混合物をセライトを濾過助剤として濾過した。溶媒を減圧留去し、油状物（１００ｍｇ）を得た。得られた油状物（１００ｍｇ）をテトヒドロフラン（３ｍＬ）に溶解し、（Ｒ）−４−カルバモイルチアゾリジン（４４ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（９１ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（５６ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）と塩化メチレン（２ｍＬ）を加え、室温で２時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣に水を加え、塩化メチレンで抽出した。得られた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝９９／１〜９５／５）で精製し、（Ｒ）−３−｛Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−［１−（３−シアノ−２−ピリジル）−４−ピペリジル］アミノ｝アセチル−４−カルバモイルチアゾリジン（８９ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）を得た。
収率：６８％
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：８．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．０，２．０Ｈｚ），７．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，２．０Ｈｚ），６．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，５．０Ｈｚ），５．８−４．９（１Ｈ，ｍ），４．８−４．３（５Ｈ，ｍ），４．２−３．２（４Ｈ，ｍ），３．０８−２．９９（２Ｈ，ｍ），２．１−１．６（４Ｈ，ｍ），１．４８　ａｎｄ　１．４５（９Ｈ，ｓ）．
ＡＰＣＩＭＳ（ｍ／ｚ）：４７３（Ｍ−Ｈ）−
（６）トリフルオロ酢酸無水物（４１μＬ，０．２９ｍｍｏｌ）を氷冷し、（５）で得られた化合物（６８ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）とピリジン（２３μＬ，０．２９ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（１ｍＬ）を加え、同温度で４時間攪拌した。さらにトリフルオロ酢酸無水物（４１μＬ）とピリジン（２３μＬ）を加え、２時間攪拌した。反応液に水を加え、塩化メチレンで抽出した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０〜６０／４０）で精製し、（Ｒ）−３−｛Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−［１−（３−シアノ−２−ピリジル）−４−ピペリジル］アミノ｝アセチル−４−チアゾリジンカルボニトリル（２１ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）を得た。
収率：３２％
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：８．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．０，２．０Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，２．０Ｈｚ），６．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，４．８Ｈｚ），５．３３（１Ｈ，ｂｒ　ｓ），４．８−４．３（５Ｈ，ｍ），４．２−３．６（２Ｈ，ｍ），３．２８（２Ｈ，ｂｒ　ｓ），３．０８−２．９９（２Ｈ，ｍ），１．９０−１．６０（４Ｈ，ｍ），１．４６（９Ｈ，ｓ）．
ＡＰＣＩＭＳ（ｍ／ｚ）：３５７（Ｍ−ＣＯ（ＣＨ３）３＋Ｈ）＋
参考例２０：２−（３−シアノ−２−ピリジル）アミノエチルアミン２塩酸塩
（１）市販の２−クロロ−３−シアノピリジン（１．１２ｇ，８．０９ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン溶液（１０ｍＬ）に、炭酸カリウム（１．１２ｇ，８．０９ｍｍｏｌ）及びＮ−（２−アミノエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．５３ｍＬ，９．７０ｍｍｏｌ）を加え、６時間加熱還流し、さらにＮ−（２−アミノエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．３８ｍＬ，２．４１ｍｍｏｌ）を加え、３．５時間加熱還流した。反応液を濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、３−シアノ−２−（２−ブトキシカルボニルアミノエチル）アミノピリジン（１．５１ｇ，５．７６ｍｍｏｌ）を無色結晶として得た。
収率：７１％
ＡＰＣＩＭＳ（ｍ／ｚ）：２６３（Ｍ＋Ｈ）＋
（２）（１）で得られた化合物（０．９２ｇ，３．５１ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（２０ｍＬ）溶液に、４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素−酢酸エチル溶液（１７．６ｍＬ，７０．４ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間攪拌した。反応液を濃縮し、標記化合物（０．８３ｇ，３．５２ｍｍｏｌ）を得た。
収率：定量的
ＡＰＣＩＭＳ（ｍ／ｚ）：１６３（Ｍ＋Ｈ）＋
参考例２１：３−（３−シアノ−２−ピリジルアミノ）プロピルアミン２塩酸塩（１）Ｎ−（２−アミノエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの代わりにＮ−（３−アミノプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用い、参考例２０（１）と同様にして３−シアノ−２−（３−ブトキシカルボニルアミノプロピル）アミノピリジンを得た。
収率：９６％
ＡＰＣＩＭＳ（ｍ／ｚ）：２７７（Ｍ＋Ｈ）＋
（２）３−シアノ−２−（２−ブトキシカルボニルアミノエチル）アミノピリジンの代わりに３−シアノ−２−（３−ブトキシカルボニルアミノプロピル）アミノピリジンを用い、参考例２０（２）と同様にして標記化合物を得た。
参考例２２：４−アミノ−１−（２−ピラジニル）ピペリジン
市販の２−クロロピラジン（８２４μＬ，９．２３ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン溶液（８ｍＬ）に、炭酸カリウム（１．３９ｇ，１０．１ｍｍｏｌ）及び既知化合物４−ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルアミノピペリジン（１．６８ｇ，８．３９ｍｍｏｌ）を加え、６時間加熱還流した。反応液クロロホルムを加え、水洗した後に溶媒を減圧留去した。得られた残渣を１，４−ジオキサン溶液（１０ｍＬ）に溶解し、室温で４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素−１，４−ジオキサン溶液（２０ｍＬ）を加えて同温度で１５時間攪拌した。析出した結晶をろ過後、得られた結晶をメタノールに溶解した。ＢｉｏＲａｄ　ＡＧ（登録商標）１Ｘ−８イオン交換レジンで中和、溶媒を減圧留去して、標記化合物（１．４０ｇ，７．８５ｍｍｏｌ）を得た。
収率：９３％
ＡＰＣＩＭＳ（ｍ／ｚ）：１７９（Ｍ＋Ｈ）＋
２−クロロピラジンの代わりに、対応するハロヘテロアリールを用い、参考例２２と同様にして参考例２３から参考例２６の化合物を得た。
参考例２３：４−アミノ−１−（２−キノリル）ピペリジン
収率：５２％
ＡＰＣＩＭＳ（ｍ／ｚ）：２２８（Ｍ＋Ｈ）＋
参考例２４：４−アミノ−１−（２−キノキサリニル）ピペリジン
収率：７２％
ＡＰＣＩＭＳ（ｍ／ｚ）：２２９（Ｍ＋Ｈ）＋
参考例２５：４−アミノ−１−（１−イソキノリル）ピペリジン
収率：５０％
ＡＰＣＩＭＳ（ｍ／ｚ）：２２８（Ｍ＋Ｈ）＋
参考例２６：４−アミノ−１−（５−シアノ−２−ピリジル）ピペリジン
収率：５４％
ＡＰＣＩＭＳ（ｍ／ｚ）：２０３（Ｍ＋Ｈ）＋
参考例２７：２−アミノ−２−メチル−Ｎ−（２−キノキサリニル）プロピルアミン
２−クロロキノキサリン（３．２７ｇ，２０．０ｍｍｏｌ）に、炭酸カリウム（４．１５ｇ，３０．０ｍｍｏｌ）及び１，２−ジアミノ−２−メチルプロパン（３．１４ｍＬ，３０．０ｍｍｏｌ）を加え、１２０℃で６３時間加熱還流した。セライトを濾過助剤として反応液をろ過した後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ（登録商標）ＮＨ、フジシリシア、ヘキサン／クロロホルム＝３／１）にて精製し、標記化合物（２．７７ｇ，１２．８ｍｍｏｌ）を得た。
収率：６４％
１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：８．４１（１Ｈ，ｓ），７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５１−７．４８（２Ｈ，ｍ），７．４３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），７．３０−７．２４（１Ｈ，ｍ），３．３１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），２．９０（２Ｈ，ｂｒ　ｓ），１．０７（６Ｈ，ｓ）．
ＡＰＣＩＭＳ（ｍ／ｚ）：２１７（Ｍ＋Ｈ）＋
以下の参考例２８、２９、３０、３３、３４、３５については２−クロロキノキサリンの代わりに、対応するハライドを用い、参考例２７と同様にして標記化合物を得た。
参考例３１、３２、３６、３７については６−クロロニコチノニトリルの代わりに、対応するハライドを用い、参考例１３と同様にして標記化合物を得た。
参考例２８：２−アミノ−２−メチル−Ｎ−（２−キノリル）プロピルアミン
収率：２０％
１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．４４−７．４１（２Ｈ，ｍ），７．１３−７．０７（１Ｈ，ｍ），６．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），６．７９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），３．３１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），１．５０（２Ｈ，ｂｒ　ｓ），１．０６（６Ｈ，ｓ）．
ＡＰＣＩＭＳ（ｍ／ｚ）：２１６（Ｍ＋Ｈ）＋
参考例２９：２−アミノ−Ｎ−（１−イソキノリル）−２−メチルプロピルアミン
収率：５６％
１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：８．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），７．６８−７．４４（３Ｈ，ｍ），７．０３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），６．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．４５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），３．１４（２Ｈ，ｂｒ　ｓ），１．０６（６Ｈ，ｓ）．
ＡＰＣＩＭＳ（ｍ／ｚ）：２１６（Ｍ＋Ｈ）＋
参考例３０：２−アミノ−２−メチル−Ｎ−（４−キノリル）プロピルアミン
収率：３５％
１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：８．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），８．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．６Ｈｚ），７．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．３Ｈｚ），７．５９（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，７．０，１．６Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．５，７．０，１．３Ｈｚ），６．７５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝３．９Ｈｚ），６．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），３．２０（２Ｈ，ｂｒ　ｓ），３．１３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ），１．１０（６Ｈ，ｓ）．
ＡＰＣＩＭＳ（ｍ／ｚ）：２１６（Ｍ＋Ｈ）＋
参考例３１：２−アミノ−２−メチル−Ｎ−（２−ピラジニル）プロピルアミン収率：１０％
１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：７．８０（１Ｈ，ｓ），７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），６．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），６．７９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），３．３１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），１．５０（２Ｈ，ｂｒ　ｓ），１．０６（６Ｈ，ｓ）．
ＡＰＣＩＭＳ（ｍ／ｚ）：１６７（Ｍ＋Ｈ）＋
参考例３２：２−アミノ−２−メチル−Ｎ−（５−ニトロ−２−ピリジル）プロピルアミン
収率：定量的
１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：８．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，２．４Ｈｚ），６．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），３．３４（２Ｈ，ｓ），３．２４（３Ｈ，ｂｒ　ｓ），１．０１（６Ｈ，ｓ）．
ＡＰＣＩＭＳ（ｍ／ｚ）：２１１（Ｍ＋Ｈ）＋
参考例３３：２−アミノ−２−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）プロピルアミン
収率：４９％
１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：７．８９（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．１，１．５Ｈｚ），７．３０（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，６．３，１．５Ｈｚ），６．５１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．１Ｈｚ），６．４０（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝６．３，５．１，１．１Ｈｚ），６．２８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），３．１２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），１．００（６Ｈ，ｓ）．
ＡＰＣＩＭＳ（ｍ／ｚ）：１６６（Ｍ＋Ｈ）＋
参考例３４：２−アミノ−２−メチル−Ｎ−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジル）プロピルアミン
収率：４４％
１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：８．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），７．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．６Ｈｚ），７．１６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），６．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），３．２３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），１．４５（２Ｈ，ｂｒ　ｓ），１．０２（６Ｈ，ｓ）．
ＡＰＣＩＭＳ（ｍ／ｚ）：２３４（Ｍ＋Ｈ）＋
参考例３５：２−アミノ−Ｎ−（３，５−ジクロロ−２−ピリジル）−２−メチルプロピルアミン
収率：５２％
ＡＰＣＩＭＳ（ｍ／ｚ）：２３４（３５Ｃｌ３５ＣｌＭ＋Ｈ）＋，２３６（３５Ｃｌ３７ＣｌＭ＋Ｈ）＋，２３８（３７Ｃｌ３７ＣｌＭ＋Ｈ）＋
参考例３６：２−アミノ−Ｎ−（５−カルバモイル−２−ピリジル）−２−メチルプロピルアミン
収率：５４％
１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：８．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．３Ｈｚ），６．８８（１Ｈ，ｍ），６．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），３．３２（２Ｈ，ｂｒ　ｓ），３．２０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０），１．０１（６Ｈ，ｓ）．
ＡＰＣＩＭＳ（ｍ／ｚ）：２０９（Ｍ＋Ｈ）＋
参考例３７：２−アミノ−Ｎ−（３−シアノ−２−ピラジニル）−２−メチルプロピルアミン
収率：８３％
１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：８．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），３．３７（５Ｈ，ｍ），１．０６（６Ｈ，ｓ）．
ＡＰＣＩＭＳ（ｍ／ｚ）：１９２（Ｍ＋Ｈ）＋
参考例３８：２−アミノ−Ｎ−［５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）−２−ピリジル］−２−メチルプロピルアミン
（１）６−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルニコチンアミド
市販の６−クロロニコチン酸（１．５８ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（２．０９ｍＬ，１５．０ｍｍｏｌ）、５０％ジメチルアミン（１．２６ｍＬ，１４．０ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピル］カルボジイミド塩酸塩（２．２６ｇ，１１．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１５時間攪拌した。反応液にクロロホルムを加え、有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム）にて精製し、６−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルニコチンアミド（１．３３ｇ，７．２０ｍｍｏｌ）を得た。
収率：７２％
（２）２−クロロキノキサリンの代わりに（１）で得られた６−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルニコチンアミド（１．３３ｇ，７．２０ｍｍｏｌ）を用い、参考例２７と同様にして、標記化合物（９３４ｍｇ，３．９５ｍｍｏｌ）を得た。
収率：５５％
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：８．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．４Ｈｚ），６．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），５．４１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），３．２５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），３．０８（６Ｈ，ｓ），１．８４（２Ｈ，ｂｒ　ｓ），１．１７（６Ｈ，ｓ）．
ＡＰＣＩＭＳ（ｍ／ｚ）：２３７（Ｍ＋Ｈ）＋
参考例３９：２−アミノ−Ｎ−（５−クロロ−２−ピリジル）−２−メチルプロピルアミン
２，５−ジクロロピリジン（１．４８ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）にジイソプロピルエチルアミン（１．９２ｍＬ，１１．０ｍｍｏｌ）、１，２−ジアミノ−２−メチルプロパン（３．１４ｍＬ，３０．０ｍｍｏｌ）を加え、１７０℃で５．５時間加熱攪拌した。反応液を減圧濃縮して過剰の１，２−ジアミノ−２−メチルプロパンを留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ（登録商標）ＮＨ、フジシリシア、ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）にて精製し、標記化合物（１６３ｍｇ，０．８１９ｍｍｏｌ）を得た。
収率：８％
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．２Ｈｚ），６．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），５．０１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），３．１９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），１．６５（２Ｈ，ｂｒ　ｓ），１．１７（６Ｈ，ｓ）．
ＦＡＢＭＳ（ｍ／ｚ）：２００（３５ＣｌＭ＋Ｈ）＋，２０２（３７ＣｌＭ＋Ｈ）＋
参考例４０：２−アミノ−２−メチル−Ｎ−（２−ピリミジニル）プロピルアミン
２，５−ジクロロピリジンの代わりに２−ピリミジン（２．００ｇ，１０．２ｍｍｏｌ）を用い、参考例３９と同様にして標記化合物（１．０９ｇ，３．３４ｍｍｏｌ）を得た。
収率：３３％
１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：６．６１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），６．４９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），５．３３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），２．８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），２．５０（２Ｈ，ｂｒ　ｓ），１．０６（６Ｈ，ｓ）．
参考例４１：２−アミノ−２−メチル−Ｎ−（２−チアゾリル）プロピルアミン（１）２−メチル−２−ニトロ−Ｎ−（２−チアゾリル）プロピルアミンの合成　２−アミノチアゾール（５．００ｇ，５０．０ｍｍｏｌ）、２−ニトロプロパン（４．４５ｇ，５０．０ｍｍｏｌ）、トリトンＢ（０．５００ｍＬ）をメタノール（１５ｍＬ）に溶解した後、加熱還流下で３７％ホルマリン（３．７５ｍＬ，５０．０ｍｍｏｌ）を滴下した。そのまま加熱還流下、一晩攪拌した。冷却後、反応液を濃縮し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２／１〜１／１）で精製し、標記化合物（７．３１ｇ，３６．２ｍｍｏｌ）を得た。
収率：７２％
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ），６．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ），５．６７（１Ｈ，ｂｒ　ｓ），３．９１（２Ｈ，ｓ），１．６５（６Ｈ，ｓ）．
（２）（１）で得られた２−メチル−２−ニトロ−Ｎ−（２−チアゾリル）プロピルアミン（２．００ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）を濃塩酸（２０ｍＬ）、メタノール（２０ｍＬ）に溶解し、室温で亜鉛（４．００ｇ，６１．５ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。同温度で一晩攪拌した後、反応液がアルカリ性になるまで２８％アンモニア水を加え、クロロホルムで４回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮し、標記化合物（１．６９ｇ，９．８３ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。
収率：９８％
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．４１（１Ｈ，ｍ），６．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ），６．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ），３．１０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），１．０１（６Ｈ，ｓ）．
ＡＰＣＩＭＳ（ｍ／ｚ）：１７２（Ｍ＋Ｈ）＋
参考例４２：２−アミノ−２−メチル−Ｎ−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロピルアミン
２−アミノ−１，３，４−チアジアゾール（２５．０ｇ，２４８ｍｍｏｌ）、２−ニトロプロパン（２３．０ｍＬ，２５８ｍｍｏｌ）、トリトンＢ（２．００ｍＬ）をメタノール（２０ｍＬ）に溶解した後、加熱還流下で３７％ホルマリン（２０．０ｍＬ，２６７ｍｍｏｌ）を滴下した。そのまま加熱還流下、一晩攪拌した。冷却後、反応液に水を加え生じた固体をろ取した。得られた固体を飽和塩化アンモニウム水溶液（２００ｍＬ）、メタノール（１００ｍＬ）に溶解し、６０℃で攪拌しつつオーガニック・シンセシーズ（Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．）、第５巻、８５５頁に記載の調製法に従って得られる亜鉛−銅合金（４０．０ｇ）を少しずつ加えた。同温で４時間攪拌した後、セライトを濾過助剤として反応液をろ過し、ろ液を濃縮した。残渣に２８％アンモニア水を加え、クロロホルムで４回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮し標記化合物（１６．８ｇ，９７．７ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。
収率：３９％
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：８．３６（１Ｈ，ｓ），３．２６（２Ｈ，ｓ），１．２０（６Ｈ，ｓ）．
ＡＰＣＩＭＳ（ｍ／ｚ）：１７３（Ｍ＋Ｈ）＋
参考例４３：２−アミノ−Ｎ−（５−シアノ−２−チアゾリル）−２−メチルプロピルアミン
（１）２−ブロモチアゾール−５−カルボニトリルの合成
特開平９−１６９７４８に記載の方法で得られる２−アミノチアゾール−５−カルボニトリル（８７５ｍｇ，７．００ｍｍｏｌ）を４７％臭化水素酸（１４ｍＬ）、水（１４ｍＬ）に溶解し、氷冷下で亜硝酸ナトリウム（５８０ｍｇ，８．４０ｍｍｏｌ）を水（７ｍＬ）に溶解したものを滴下した。同温度で５分間、さらに５０℃で６時間攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去し、標記化合物（１．０５ｇ，５．５６ｍｍｏｌ）をオレンジ色固体として得た。
収率：７９％
１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：８．５７（１Ｈ，ｓ）．
（２）（１）で得られた２−ブロモチアゾール−５−カルボニトリル（９５５ｍｇ，５．０５ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１．８０ｍＬ，１０．１ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）に溶解し、氷冷下で１，２−アミノ−２−メチルプロパン（１．１０ｍＬ，１０．１ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩反応させた。反応液を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１０／１）で精製し、標記化合物（８９５ｍｇ，４．５７ｍｍｏｌ）を得た。
収率：９０％
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．６４（１Ｈ，ｓ），３．１５（２Ｈ，ｓ），１．２１（６Ｈ，ｓ）．
ＡＰＣＩＭＳ（ｍ／ｚ）：１９７（Ｍ＋Ｈ）＋
参考例４４：２−アミノ−２−メチル−Ｎ−（４−フェニル−２−チアゾリル）プロピルアミン
（１）参考例３８（１）と同様な方法で２−アミノ−４−フェニルチアゾール（１３．８ｇ，５０．０ｍｍｏｌ）より２−メチル−２−ニトロ−Ｎ−（４−フェニル−２−チアゾリル）−２−プロピルアミン（６．２１ｇ，２２．４ｍｍｏｌ）を得た。
収率：４５％
１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：７．８８−７．８１（３Ｈ，ｍ），７．４０−７．３４（２Ｈ，ｍ），７．２６（１Ｈ，ｍ），７．０７（１Ｈ，ｓ），３．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），１．６１（ｓ，６Ｈ）．
（２）参考例３８（２）と同様な方法で２−メチル−２−ニトロ−Ｎ−（４−フェニル−２−チアゾリル）−２−プロピルアミン（２．００ｇ，７．２２ｍｍｏｌ）より標記化合物（８２７ｍｇ，３．３５ｍｍｏｌ）を得た。
収率：４６％
１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：７．８３（２Ｈ，ｍ），７．５５（１Ｈ，ｍ），７．３６（２Ｈ，ｍ），７．２７（１Ｈ，ｓ），７．０１（１Ｈ，ｓ），３．１８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），１．０２（６Ｈ，ｓ）．
ＡＰＣＩＭＳ（ｍ／ｚ）：２４８（Ｍ＋Ｈ）＋
参考例４５：２−アミノ−Ｎ−［５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニル）−４−メチル−２−チアゾリル］−２−メチルプロピルアミン
（１）２−ブロモ−５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニル）−４−メチルチアゾールの合成：
２−アセトアミド−４−メチルチアゾール−５−スルホニルクロリド（２．５６ｇ，１０．１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶解し、氷冷下で２ｍｏｌ／Ｌジメチルアミン−ＴＨＦ溶液（２０ｍＬ，４０ｍｍｏｌ）を滴下した。同温度で３０分間攪拌した後、反応液に飽和食塩水を加え、クロロホルムで３回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。残渣に濃塩酸（３０ｍＬ）、メタノール（１０ｍＬ）を加え３０分間、加熱還流下で攪拌した。反応液を濃縮後、残渣に水酸化ナトリウム水溶液を加えアルカリ性にした後、クロロホルムで３回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。残渣に４７％臭化水素酸（２０ｍＬ）、２−プロパノール（２０ｍＬ）を加え、氷冷下で亜硝酸ナトリウム（７２３ｍｇ，１０．５ｍｍｏｌ）を水（１０ｍＬ）に溶解したものを滴下した。同温度で５分間、さらに６０℃で６時間攪拌した。反応液にジエチルエーテルを加え、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）で精製し、標記化合物（７９３ｍｇ，２．７８ｍｍｏｌ）を得た。
収率：２８％
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．８４（６Ｈ，ｓ），２．６７（３Ｈ，ｓ）．
（２）参考例４３（２）と同様な方法で２−ブロモ−５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニル）−４−メチルチアゾール（７１９ｍｇ，２．５２ｍｍｏｌ）より標記化合物（７０６ｍｇ，２．４２ｍｍｏｌ）を得た。
収率：９６％
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．１２（２Ｈ，ｓ），２．７９（６Ｈ，ｓ），２．４７（３Ｈ，ｓ），１．２１（６Ｈ，ｓ）．
ＡＰＣＩＭＳ（ｍ／ｚ）：２９３（Ｍ＋Ｈ）＋
参考例４６：２−アミノ−２−メチル−Ｎ−（５−メチル−２−チアゾリル）プロピルアミン
（１）参考例３８（１）と同様な方法で２−アミノ−５−メチルチアゾール（５．７０ｇ，５０．０ｍｍｏｌ）より２−メチル−Ｎ−（５−メチル−２−チアゾリル）−２−ニトロプロピルアミン（７．５４ｇ，３５．１ｍｍｏｌ）を得た。収率：７０％
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：６．７１（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝１．１Ｈｚ），３．８６（２Ｈ，ｓ），２．２７（３Ｈ，ｓ），１．６２（６Ｈ，ｓ）．（２）参考例３８（２）と同様な方法で２−メチル−Ｎ−（５−メチル−２−チアゾリル）−２−ニトロプロピルアミン（２．００ｇ，９．３０ｍｍｏｌ）より標記化合物（１．７４ｇ，９．４１ｍｍｏｌ）を得た。
収率：１００％
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：６．７０（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝１．４Ｈｚ），３．１６（２Ｈ，ｓ），２．２６（３Ｈ，ｓ），１．１８（６Ｈ，ｓ）．ＡＰＣＩＭＳ（ｍ／ｚ）：１８６（Ｍ＋Ｈ）＋
参考例４７：４−アミノ−４−メチル−１−（２−ピラジニル）ピペリジン
（１）ヨーロッパ特許６４７６３９に記載の４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−メチルピペリジン（８５６ｍｇ，４．００ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン溶液（１６ｍＬ）に、炭酸カリウム（２．２１ｇ，１６．０ｍｍｏｌ）と２−クロロピラジン（０．７６４ｍＬ，８．００ｍｍｏｌ）を加え、４日間加熱還流した。反応液を室温まで空冷後、水を加えてクロロホルムで３回抽出して、あわせた有機層を、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製し、４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−メチル−１−（２−ピラジニル）ピペリジン（１．０４ｇ，３．５５ｍｍｏｌ）を得た。
収率：８９％
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：８．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ），８．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．７，１．４Ｈｚ），７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），４．４３（１Ｈ，ｂｒ　ｓ），３．８７（２Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１３．５，４．７，４．７Ｈｚ），３．３３（２Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１３．５，１０．５，３．０Ｈｚ），２．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ），１．６６（２Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１３．８，９．６，４．２Ｈｚ），１．４４（９Ｈ，ｓ），１．４０（３Ｈ，ｓ）．
ＡＰＣＩＭＳ（ｍ／ｚ）：２９３（Ｍ＋Ｈ）＋
（２）４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−メチル−１−（２−ピラジニル）ピペリジン（１．０４ｇ，３．５５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（５０ｍＬ）に、氷冷下、トリフルオロ酢酸（５０ｍＬ）を添加した。反応液を同温度で２時間攪拌した。反応液を濃縮して得られた残渣をエタノールに溶解し、ＢｉｏＲａｄ　ＡＧ（登録商標）１−Ｘ８イオン交換レジンを加えて溶液をアルカリ性にした。反応液を濾過後、濾液を濃縮して４−アミノ−４−メチル−１−（２−ピラジニル）ピペリジン（６２３ｍｇ，３．２４ｍｍｏｌ）を得た。
収率：９１％
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：８．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），８．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．７，１．６Ｈｚ），７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），３．６６−３．６３（４Ｈ，ｍ），３．０９（２Ｈ，ｂｒ　ｓ），１．７１−１．５１（４Ｈ，ｍ），１．２２（３Ｈ，ｓ）．
ＡＰＣＩＭＳ（ｍ／ｚ）：１９３（Ｍ＋Ｈ）＋
参考例４８：４−アミノ−４−メチル−１−（２−ピリミジニル）ピペリジン
（１）ヨーロッパ特許６４７６３９に記載の４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−メチルピペリジン（１．２８ｇ，６．０ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン溶液（２５ｍＬ）に、炭酸カリウム（４．１５ｇ，３０．０ｍｍｏｌ）と２−クロロピリミジン（２．０６ｇ，１８．０ｍｍｏｌ）を加え、２日間加熱還流した。反応液を室温まで空冷して濾過後、濾液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で粗精製し、４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−メチル−１−（２−ピリミジニル）ピペリジンと未反応の２−クロロピリミジンとの混合物（１．９７ｇ）を得た。
ＡＰＣＩＭＳ（ｍ／ｚ）：２９３（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：８．２９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），６．４５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），４．９８（１Ｈ，ｂｒ　ｓ），４．１８（２Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１３．５，４．６，４．６Ｈｚ），３．４４（２Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１３．５，１０．３，３．２Ｈｚ），２．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ），１．６０（２Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１４．０，１０．０，４．１Ｈｚ），１．４４（９Ｈ，ｓ），１．４０（３Ｈ，ｓ）．
（２）４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−メチル−１−（２−ピリミジニル）ピペリジンと２−クロロピリミジンの混合物（１．９７ｇ）のジクロロメタン溶液（１０ｍＬ）に、氷冷下、トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）を添加した。反応液を同温度で２時間攪拌した。反応液を濃縮して得られた残渣をエタノールに溶解し、ＢｉｏＲａｄ　ＡＧ（登録商標）１−Ｘ８イオン交換レジンを加えて溶液をアルカリ性にした。混合物を濾過後、濾液を濃縮して４−アミノ−４−メチル−１−（２−ピリミジニル）ピペリジン（１．０９ｇ，５．６８ｍｍｏｌ）を得た。
収率：９５％
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：８．２９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），６．４４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），３．９６−３．８７（２Ｈ，ｍ），３．８３−３．７２（２Ｈ，ｍ），１．６５−１．５５（２Ｈ，ｍ），１．５２−１．４３（２Ｈ，ｍ），１．３６（２Ｈ，ｂｒ　ｓ），１．２０（３Ｈ，ｓ）．
ＡＰＣＩＭＳ（ｍ／ｚ）：１９３（Ｍ＋Ｈ）＋
参考例４９：４−アミノ−４−メチル−１−（４−ピリミジニル）ピペリジン
（１）ヨーロッパ特許６４７６３９に記載の４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−メチルピペリジン（１．２８ｇ，６．０ｍｍｏｌ）のテトヒドロフラン溶液（２５ｍＬ）に、氷冷下でトリエチルアミン（２．７８ｍＬ，２０．０ｍｍｏｌ）と４，６−ジクロロピリミジン（１．７９ｇ，１２．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１晩攪拌した。反応液を濾過後、濾液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）で精製し、４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−（６−クロロ−４−ピリミジニル）−４−メチルピペリジン（１．９６ｇ，６．００ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：８．３５（１Ｈ，ｓ），６．５１（１Ｈ，ｓ），４．４７（１Ｈ，ｂｒ　ｓ），３．９２（２Ｈ，ｍ），３．３６（２Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１３．８，１０．５，３．２Ｈｚ），２．１２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ），１．５９（２Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１４．０，１０．５，３．５Ｈｚ），１．４４（９Ｈ，ｓ），１．３９（３Ｈ，ｓ）．
ＡＰＣＩＭＳ（ｍ／ｚ）：３２７（３５ＣｌＭ＋Ｈ）＋，３２９（３７ＣｌＭ＋Ｈ）＋
（２）４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−（６−クロロ−４−ピリミジニル）−４−メチルピペリジン（１．９６ｇ，６ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（５０ｍＬ）に、１０％パラジウム−炭素（１．００ｇ，５０％含水）とギ酸アンモニウム（２．７８ｇ，６０．０ｍｍｏｌ）を加えて、２時間加熱還流した。反応液を室温まで空冷して濾過後、濾液を濃縮して４−アミノ−４−メチル−１−（４−ピリミジニル）ピペリジン（１．７５ｇ，６．００ｍｍｏｌ）を得た。
収率：１００％
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：８．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ），８．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），６．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．５，１．１Ｈｚ），４．４８（１Ｈ，ｂｒ　ｓ），３．９７（２Ｈ，ｍ），３．３８（２Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１３．８，１０．３，３．５Ｈｚ），２．１３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ），１．６０（２Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１４．０，１０．３，４．３Ｈｚ），１．４４（９Ｈ，ｓ），１．３９（３Ｈ，ｓ）．
ＡＰＣＩＭＳ（ｍ／ｚ）：２９３（Ｍ＋Ｈ）＋
（３）４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−メチル−１−（４−ピリミジニル）ピペリジン（１．７５ｇ，６．００ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１０ｍＬ）に、氷冷下、トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）を添加した。反応液を同温度で３時間攪拌した。反応液を濃縮して得られた残渣をエタノールに溶解し、ＢｉｏＲａｄ　ＡＧ（登録商標）１−Ｘ８イオン交換レジンを加えて溶液をアルカリ性にした。反応液を濾過後、濾液を濃縮して４−アミノ−４−メチル−１−（４−ピリミジニル）ピペリジン（１．１５ｇ，６．００ｍｍｏｌ）を得た。
収率：１００％
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：８．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ），８．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），６．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．２，１．４Ｈｚ），３．８３−３．７０（２Ｈ，ｍ），３．６８−３．５５（２Ｈ，ｍ），１．６５−１．５５（２Ｈ，ｍ），１．５５−１．４５（２Ｈ，ｍ），１．２０（３Ｈ，ｓ）．
ＡＰＣＩＭＳ（ｍ／ｚ）：１９３（Ｍ＋Ｈ）＋
参考例５０：４−アミノ−４−メチル−１−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジル）ピペリジン
（１）ヨーロッパ特許６４７６３９に記載の４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−メチルピペリジン（１．２８ｇ，６．０ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン溶液（２５ｍＬ）に、炭酸カリウム（４．１５ｇ，３０．０ｍｍｏｌ）と２−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジン（１．７９ｇ，１８．０ｍｍｏｌ）を加え、１晩加熱還流した。反応液を室温まで空冷して濾過後、濾液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製し、４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−メチル−１−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジル）ピペリジン（１．６４ｇ，４．５７ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：８．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），７．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．７Ｈｚ），６．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），４．４１（１Ｈ，ｂｒ　ｓ），３．９２（２Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１３．５，４．５，４．５Ｈｚ），３．３６（２Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１３．５，１０．５，３．０Ｈｚ），２．０８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ），１．６３（２Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１３．５，１０．０，３．５Ｈｚ），１．４４（９Ｈ，ｓ），１．３９（３Ｈ，ｓ）．
ＡＰＣＩＭＳ（ｍ／ｚ）：３６０（Ｍ＋Ｈ）＋
（２）４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−メチル−１−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジル）ピペリジン（１．６４ｇ，４．５７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１０ｍＬ）に、氷冷下、トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）を添加した。反応液を同温度で３時間攪拌した。反応液を濃縮して得られた残渣をエタノールに溶解し、ＢｉｏＲａｄ　ＡＧ（登録商標）１−Ｘ８イオン交換レジンを加えて溶液をアルカリ性にした。反応液を濾過後、濾液を濃縮して４−アミノ−４−メチル−１−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジル）ピペリジン（１．１５ｇ，４．４４ｍｍｏｌ）を得た。
収率：７４％
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：８．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．４Ｈｚ），６．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），３．８０−３．５８（４Ｈ，ｍ），１．６７−１．５５（２Ｈ，ｍ），１．５５−１．４５（２Ｈ，ｍ），１．３４（２Ｈ，ｂｒ　ｓ），１．２０（３Ｈ，ｓ）．
ＡＰＣＩＭＳ（ｍ／ｚ）：２６０（Ｍ＋Ｈ）＋
以下の参考例５１、５２においては、２−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジンの代わりに、対応するハライドを用い、参考例５０と同様にして標記化合物を得た。
参考例５１：４−アミノ−１−（５−クロロ−２−ピリジル）−４−メチルピペリジン
収率：２３％
１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：８．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．７Ｈｚ），６．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），３．６５−３．４５（４Ｈ，ｍ），１．８０−１．５０（４Ｈ，ｍ），１．１９（３Ｈ，ｓ）．
ＡＰＣＩＭＳ（ｍ／ｚ）：２２６（３５ＣｌＭ＋Ｈ）＋，２２８（３７ＣｌＭ＋Ｈ）＋
参考例５２：４−アミノ−４−メチル−１−（２−ピリジル）ピペリジン
収率：５３％
１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：８．１７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝４．９，１．９，０．８Ｈｚ），７．４５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．６，７．３，１．９Ｈｚ），６．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．５６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝７．３，４．９，０．８Ｈｚ），３．６４−３．５１（４Ｈ，ｍ），１．７０−１．５０（４Ｈ，ｍ），１．４９（２Ｈ，ｂｒ　ｓ），１．１９（３Ｈ，ｓ）．
ＡＰＣＩＭＳ（ｍ／ｚ）：１９２（Ｍ＋Ｈ）＋
参考例５３：４−アミノ−４−メチル−１−（５−フェニル−２−ピリジル）ピペリジン
（１）ヨーロッパ特許６４７６３９に記載の４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−メチルピペリジン（１．７１ｇ，８．００ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン溶液（３０ｍＬ）に、炭酸カリウム（１１．１ｇ，８０．０ｍｍｏｌ）と２，５−ジブロモピリジン（９．４８ｇ，４０．０ｍｍｏｌ）を加え、５日間加熱還流した。反応液を室温まで空冷して濾過後、濾液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製し、１−（５−ブロモ−２−ピリジル）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−メチルピペリジン（２．７９ｇ，７．５９ｍｍｏｌ）を得た。
収率：９４％
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．７Ｈｚ），６．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），４．４０（１Ｈ，ｂｒ　ｓ），３．７７（２Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１３．８，４．５，４．５Ｈｚ），３．２５（２Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１３．８，１０．８，３．０Ｈｚ），２．０６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ），１．６３（２Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１３．５，９．７，３．８Ｈｚ），１．４４（９Ｈ，ｓ），１．３８（３Ｈ，ｓ）．
ＡＰＣＩＭＳ（ｍ／ｚ）：３７０（７９ＢｒＭ＋Ｈ）＋，３７２（８１ＢｒＭ＋Ｈ）＋
（２）アルゴン雰囲気下、酢酸パラジウム（１３．４ｍｇ，０．０６０ｍｍｏｌ）、ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサエティー（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．）、１２１巻、９５５０頁（１９９９年）に記載のジ−ｔｅｒｔ−ブチルオルトビフェニルホスフィン（３６．０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（１．１０ｇ，９．０ｍｍｏｌ）、フッ化カリウム（１．０４ｇ，１８．０ｍｍｏｌ）と１−（５−ブロモ−２−ピリジル）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−メチルピペリジン（１．９２ｇ，５．１９ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＨＦ（６ｍＬ）を加えて、室温で１晩攪拌した。反応液を濾過後、濾液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［Ｃｈｒｏｍａｔｒｅｘ（登録商標）ＮＨ、フジシリシア、酢酸エチル〜酢酸エチル／メタノール＝９／１］で精製し、４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−メチル−１−（５−フェニル−２−ピリジル）ピペリジン（１．８６ｇ，５．０７ｍｍｏｌ）を得た。
収率：９８％
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：８．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．４Ｈｚ），７．５２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．４２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．３，７．３Ｈｚ），７．３１（１Ｈ，ｍ），６．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），４．４４（１Ｈ，ｂｒ　ｓ），３．８７（２Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１３．５，４．６，４．６Ｈｚ），３．３１（２Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１３．５，１０．８，３．０Ｈｚ），２．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ），１．６８（２Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１４．０，９．７，４．３Ｈｚ），１．４４（９Ｈ，ｓ），１．４１（３Ｈ，ｓ）．
ＡＰＣＩＭＳ（ｍ／ｚ）：３６８（Ｍ＋Ｈ）＋
（３）４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−メチル−１−（５−フェニル−２−ピリジル）ピペリジン（１．８６ｇ，５．０７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１０ｍＬ）に、氷冷下、トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）を添加した。反応液を同温度で３時間攪拌した。反応液を濃縮して得られた残渣をエタノールに溶解し、ＢｉｏＲａｄ　ＡＧ（登録商標）１−Ｘ８イオン交換レジンを加えて溶液をアルカリ性にした。反応液を濾過後、濾液を濃縮して４−アミノ−４−メチル−１−（５−フェニル−２−ピリジル）ピペリジン（１．２５ｇ，４．６９ｍｍｏｌ）を得た。
収率：９３％
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：８．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），７．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．７Ｈｚ），７．５１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．４１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．３，７．３Ｈｚ），７．３１（１Ｈ，ｍ），６．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），３．７２−３．４８（４Ｈ，ｍ），１．７２−１．５１（４Ｈ，ｍ），１．４８（２Ｈ，ｂｒ　ｓ），１．２０（３Ｈ，ｓ）．
ＡＰＣＩＭＳ（ｍ／ｚ）：２６８（Ｍ＋Ｈ）＋
参考例５４：４−アミノ−１−（５−シアノ−２−ピリジル）−４−エチルピペリジン
（１）アルゴン雰囲気下、テトヒドロフラン（２００ｍＬ）に臭化エチルマグネシウム（１．０ｍｏｌ／Ｌ　ＴＨＦ溶液，１００ｍＬ，１００ｍｍｏｌ）を加え、氷冷下で１−ベンジル−４−ピペリドン（１１．１ｍＬ，６０．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１００ｍＬ）を３０分で滴下して、室温で１．５時間攪拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。あわせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、１−ベンジル−４−エチル−４−ヒドロキシピペリジン（１２．８ｇ，５８．４ｍｍｏｌ）を得た。
収率：９４％
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．３２−７．２２（５Ｈ，ｍ），３．５２（２Ｈ，ｓ），２．６２（２Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１１．９，４．１，４．１Ｈｚ），２．３３（２Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１１．３，３．２，３．２Ｈｚ），１．６４（２Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１２．４，４．３３，４．３３Ｈｚ），１．６０−１．４０（２Ｈ，ｍ），１．４９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），０．９１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）．
ＡＰＣＩＭＳ（ｍ／ｚ）：２２０（Ｍ＋Ｈ）＋
（２）１−ベンジル−４−エチル−４−ヒドロキシピペリジン（１２．８ｇ，５８．４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（７０ｍＬ）に、氷冷下で内温を３０℃以下に保って、濃硫酸（６０．０ｍＬ）を１時間かけて滴下して、室温で１晩攪拌した。反応液を氷水に注ぎ、冷却しながら５０％水酸化カリウム水溶液でｐＨ１０に調節してクロロホルムで３回抽出した。あわせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して４−アセチルアミノ−１−ベンジル−４−エチルピペリジン（１４．３ｇ，５４．９ｍｍｏｌ）を得た。
収率：９４％
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．４０−７．２０（５Ｈ，ｍ），５．００（１Ｈ，ｂｒ　ｓ），３．４９（２Ｈ，ｓ），２．６３（２Ｈ，ｍ），２．２０−１．９０（４Ｈ，ｍ），１．９７（３Ｈ，ｓ），１．８１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．５８（２Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１４．６，１０．４，４．２Ｈｚ），０．７９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）．
ＡＰＣＩＭＳ（ｍ／ｚ）：２６１（Ｍ＋Ｈ）＋
（３）４−アセチルアミノ−１−ベンジル−４−エチルピペリジン（１４．３ｇ，５４．９ｍｍｏｌ）を６ｍｏｌ／Ｌ塩酸（２００ｍＬ）に溶解して、混合物を３日間加熱還流して室温まで冷却後、５０％水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ１２に調節してクロロホルムで３回抽出した。あわせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して４−アミノ−１−ベンジル−４−エチルピペリジン（１０．３ｇ，４７．２ｍｍｏｌ）を得た。
収率：９４％
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．４０−７．２０（５Ｈ，ｍ），３．５１（２Ｈ，ｓ），２．５６（２Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１４．０，４．３，４．３Ｈｚ），２．３２（２Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１１．３，１１．３，２．７Ｈｚ），１．６０（２Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１４．０，９．７，４．３Ｈｚ），１．４４−１．３６（４Ｈ，ｍ），１．１７（２Ｈ，ｂｒ　ｓ），０．８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）．
ＡＰＣＩＭＳ（ｍ／ｚ）：２１９（Ｍ＋Ｈ）＋
（４）４−アミノ−１−ベンジル−４−エチルピペリジン（１０．３ｇ，４７．２ｍｍｏｌ）のクロロホルム溶液（２００ｍＬ）に、氷冷下、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１３．０ｍＬ，５６．６ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１晩攪拌した。溶媒を濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、１−ベンジル−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−エチルピペリジン（１３．８ｇ，４３．３ｍｍｏｌ）を得た。
収率：９４％
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．４０−７．２０（５Ｈ，ｍ），４．２０（１Ｈ，ｂｒ　ｓ），３．４９（２Ｈ，ｓ），２．６５−２．５５（２Ｈ，ｍ），２．２５−２．１５（２Ｈ，ｍ），２．００−１．９０（２Ｈ，ｍ），１．７１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．５５−１．４５（２Ｈ，ｍ），１．４３（９Ｈ，ｓ），０．８１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）．
ＡＰＣＩＭＳ（ｍ／ｚ）：３１９（Ｍ＋Ｈ）＋
（５）１−ベンジル−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−エチルピペリジン（１３．８ｇ，４３．３ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（９０ｍＬ）に、１０％パラジウム−炭素（２．０ｇ，５０％含水）を加えて、混合物を大気圧下で水素添加した。２日間攪拌後、触媒を濾過し、濾液を減圧留去して４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−エチルピペリジン（５．７５ｇ，２５．２ｍｍｏｌ）を得た。
収率：９４％
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：４．３０（１Ｈ，ｂｒ　ｓ），２．９５−２．７５（４Ｈ，ｍ），１．９４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ），１．７２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．６０−１．４０（２Ｈ，ｍ），１．４３（９Ｈ，ｓ），０．８２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）．
ＡＰＣＩＭＳ（ｍ／ｚ）：２２９（Ｍ＋Ｈ）＋
（６）４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−エチルピペリジン（９１２ｍｇ，４．００ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン溶液（２０ｍＬ）に、炭酸カリウム（２．２１ｇ，１６．０ｍｍｏｌ）と２−クロロ−５−シアノピリジン（１．１１ｇ，８．００ｍｍｏｌ）を加え、１晩加熱還流した。反応液を室温まで空冷後、水を加えてクロロホルムで３回抽出した。あわせた有機層を、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−（５−シアノ−２−ピリジル）−４−エチルピペリジン（９７０ｍｇ，２．９３ｍｍｏｌ）を得た。
収率：５０％
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：８．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．４Ｈｚ），６．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），４．３４（１Ｈ，ｂｒ　ｓ），４．０９（２Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１３．８，３．５，３．５Ｈｚ），３．２７（２Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１３．８，１１．１，２．７Ｈｚ），２．１３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ），１．７６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．５４（２Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１３．５，９．５，２．２Ｈｚ），１．４４（９Ｈ，ｓ），０．８６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）．
ＡＰＣＩＭＳ（ｍ／ｚ）：３３１（Ｍ＋Ｈ）＋
（７）４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−（５−シアノ−２−ピリジル）−４−エチルピペリジン（９７０ｍｇ，２．９３ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン溶液（５ｍＬ）に、氷冷下、４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素−１，４−ジオキサン溶液（２０ｍＬ）を添加して、室温で１時間攪拌した。反応液を濃縮して得られた残渣をエタノールに溶解し、ＢｉｏＲａｄ　ＡＧ（登録商標）１−Ｘ８イオン交換レジンを加えて、溶液をアルカリ性にした。反応液を濾過後、濾液を濃縮して４−アミノ−１−（５−シアノ−２−ピリジル）−４−エチルピペリジン（４８７ｍｇ，２．１２ｍｍｏｌ）を得た。
収率：７２％
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：８．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．２Ｈｚ），６．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），３．９８（２Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１３．５，３．８，３，８Ｈｚ），３．５０（２Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１３．５，１０．０，３．５Ｈｚ），１．６５−１．５０（４Ｈ，ｍ），１．４４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．２６（２Ｈ，ｂｒ　ｓ），０．９１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）．
ＡＰＣＩＭＳ（ｍ／ｚ）：２３１（Ｍ＋Ｈ）＋
参考例５５：４−アミノ−１−（５−シアノ−２−ピリジル）−４−フェニルピペリジン
（１）国際特許０１／０７０５０（ＷＯ０１／０７０５０）に記載の４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−フェニルピペリジン（１．１１ｇ，４．０ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン溶液（１６ｍＬ）に、炭酸カリウム（２．２１ｇ，１６．０ｍｍｏｌ）と２−クロロ−５−シアノピリジン（１．１１ｇ，８．００ｍｍｏｌ）を加え、３日間加熱還流した。反応液を室温まで空冷後、水を加えてクロロホルムで３回抽出して、あわせた有機層を、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで粗精製し、４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−（５−シアノ−２−ピリジル）−４−フェニルピペリジンと未反応の２−クロロ−５−シアノピリジンの混合物（１．９０ｇ）を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：８．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．２Ｈｚ），７．３０−７．１０（５Ｈ，ｍ），６．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），４．９５（１Ｈ，ｂｒ　ｓ），４．２８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ），３．３６（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．６，１１．６Ｈｚ），２．３９（２Ｈ，ｍ），２．０７（２Ｈ，ｍ），１．３７（９Ｈ，ｓ）．
ＡＰＣＩＭＳ（ｍ／ｚ）：３７９（Ｍ＋Ｈ）＋
（２）４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−（５−シアノ−２−ピリジル）−４−フェニルピペリジンと２−クロロ−５−シアノピリジンの混合物（１．９０ｇ）の１，４−ジオキサン溶液（５ｍＬ）に、氷冷下、４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素−１，４−ジオキサン溶液（２０ｍＬ）を添加して、室温で１時間攪拌した。反応液を濃縮して得られた残渣をエタノールに溶解し、ＢｉｏＲａｄ　ＡＧ（登録商標）１−Ｘ８イオン交換レジンを加えて溶液をアルカリ性にした。反応液を濾過後、濾液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、４−アミノ−１−（５−シアノ−２−ピリジル）−４−フェニルピペリジン（６４７ｍｇ，２．３３ｍｍｏｌ）を得た。
収率：５８％
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：８．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．５，２．２Ｈｚ），７．４５（２Ｈ，ｍ），７．３６（２Ｈ，ｍ），７．２５（１Ｈ，ｍ），６．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），４．１３（２Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１３．５，３．８，３．８Ｈｚ），３．６４（２Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１３．５，１０．８，２．７Ｈｚ），２．１４（２Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１３．５，９．５，４．１Ｈｚ），１．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ），１．５３（２Ｈ，ｂｒ　ｓ）．
ＡＰＣＩＭＳ（ｍ／ｚ）：２７９（Ｍ＋Ｈ）＋
参考例５６：２−アミノ−Ｎ−（５−メトキシカルボニル−２−ピリジル）−２−メチルプロピルアミン
６−クロロニコチン酸メチル（３．４２ｇ，２０．０ｍｍｏｌ）の２−プロパノール（２０ｍＬ）溶液にジイソプロピルエチルアミン（４．１８ｍＬ，２４．０ｍｍｏｌ）、１，２−ジアミノ−２−メチルプロパン（３．１４ｍＬ，３０．０ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で４８時間加熱攪拌した。反応液を減圧濃縮後、クロロホルム、炭酸カリウム水溶液を加え、水層をクロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ（登録商標）ＮＨ、フジシリシア、ヘキサン／酢酸エチル＝５／１）にて精製し、標記化合物（２．３１ｇ，１０．３ｍｍｏｌ）を得た。
収率：５２％
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：８．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．３Ｈｚ），６．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），５．５３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），３．８６（３Ｈ，ｓ），３．２７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），１．３０（２Ｈ，ｂｒ　ｓ），１．１８（６Ｈ，ｓ）．
ＡＰＣＩＭＳ（ｍ／ｚ）：２２４（Ｍ＋Ｈ）＋
参考例５７：２−アミノ−２−メチル−Ｎ−（５−メチル−２−ピリジル）プロピルアミン
２，５−ジクロロピリジンの代わりに２−ブロモ−５−メチルピリジン（１．７２ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）を用い、参考例１３と同様にして標記化合物（６７８ｍｇ，３．７８ｍｍｏｌ）を得た。
収率：３８％
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．３Ｈｚ），６．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），４．７２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），３．１８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），２．１６（３Ｈ，ｓ），１．４０（２Ｈ，ｂｒ　ｓ），１．１７（６Ｈ，ｓ）．
ＡＰＣＩＭＳ（ｍ／ｚ）：１８０（Ｍ＋Ｈ）＋
参考例５８：２−アミノ−Ｎ−（５−イソプロピル−２−ピリジル）−２−メチルプロピルアミン
（１）２−（６−クロロ−３−ピリジル）−２−プロパノール
６−クロロニコチン酸メチル（１．７２ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に−３０℃で３ｍｏｌ／Ｌ臭化メチルマグネシウム−ＴＨＦ溶液（７．３３ｍＬ，２２．０ｍｍｏｌ）を加え、０℃で３時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝４０／１）にて精製し、２−（６−クロロ−３−ピリジル）−２−プロパノール（１．７１ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）を得た。
収率：定量的
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：８．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），７．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．６Ｈｚ），７．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），１．６０（６Ｈ，ｓ）．
ＡＰＣＩＭＳ（ｍ／ｚ）：１７２（Ｍ＋Ｈ）＋
（２）２−アミノ−Ｎ−（５−イソプロペニル−２−ピリジル）−２−メチルプロピルアミン
（１）で得られた２−（６−クロロ−３−ピリジル）−２−プロパノール（１．７１ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）に１，２−ジアミノ−２−メチルプロパン（５．１４ｍＬ，５０．０ｍｍｏｌ）を加え、１４０℃で７２時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮後、ジクロロメタン、２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液を加え、水層をジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ（登録商標）ＮＨ、フジシリシア、酢酸エチル）にて精製し、２−アミノ−Ｎ−（５−イソプロペニル−２−ピリジル）−２−メチルプロピルアミン（１０２ｍｇ，０．４５６ｍｍｏｌ）を得た。
収率：５％
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：８．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．３Ｈｚ），６．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），５．２２（１Ｈ，ｓ），５．００−４．９０（２Ｈ，ｍ），３．２３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），３．０７（３Ｈ，ｓ），１．４８（２Ｈ，ｂｒ　ｓ），１．１８（６Ｈ，ｓ）．
ＡＰＣＩＭＳ（ｍ／ｚ）：２０６（Ｍ＋Ｈ）＋
（３）（２）で得られた２−アミノ−Ｎ−（５−イソプロペニル−２−ピリジル）−２−メチルプロピルアミン（１０２ｍｇ，０．４５６ｍｍｏｌ）のメタノール（４ｍＬ）溶液にギ酸アンモニウム（６３１ｍｇ，１０．０ｍｍｏｌ）、１０％パラジウム−炭素（３６ｍｇ，５０％含水）を加え、７０℃で３時間攪拌した。セライトを濾過助剤として反応液をろ過した後、メタノールを減圧留去した。得られた残渣にジクロロメタン、２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液を加え、水層をジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して標記化合物（７４ｍｇ，０．３５７ｍｍｏｌ）を得た。
収率：７１％
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．４Ｈｚ），６．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），４．８３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），３．２０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），２．８３−２．７３（１Ｈ，ｍ），１．９４（２Ｈ，ｂｒ　ｓ），１．２０（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．１８（６Ｈ，ｓ）．ＡＰＣＩＭＳ（ｍ／ｚ）：２０８（Ｍ＋Ｈ）＋
参考例５９：Ｎ−（２−アミノエチル）−２−キノキサリンカルボキサミド
Ｎ−（２−アミノエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７７０ｍＬ，４．８５ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（８１１ｍＬ，５．８２ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１５ｍＬ）溶液に室温で２−キノキサリンカルボニルクロリド（１．０３ｇ，５．３４ｍｍｏｌ）のクロロホルム（５ｍＬ）溶液を加えた。同温度で２時間加熱攪拌後、有機層を水洗、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、無水硫酸マグネシウムをろ過、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をクロロホルム（１８ｍＬ）に溶解後、トリフルオロ酢酸（１８ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣を溶解したメタノール溶液を塩基性イオン交換レジンで中和した。レジンをろ過し、ろ液を減圧下濃縮して標記化合物（８６７ｍｇ，４．０１ｍｍｏｌ）を油状物質として得た。
収率：８３％
ＡＰＣＩＭＳ（ｍ／ｚ）：２１７（Ｍ＋Ｈ）＋
２−キノキサリンカルボニルクロリドの代わりに、対応する酸クロリド、スルホニルクロリドを用い、参考例５９と同様にして参考例６０から参考例６２の化合物を得た。
参考例６０：Ｎ−（２−アミノエチル）−２−フランカルボキサミド
収率：定量的
ＡＰＣＩＭＳ（ｍ／ｚ）：１５５（Ｍ＋Ｈ）＋
参考例６１：Ｎ−（２−アミノエチル）ベンズアミド
収率：定量的
ＡＰＣＩＭＳ（ｍ／ｚ）：１６５（Ｍ＋Ｈ）＋
参考例６２：Ｎ−（２−アミノエチル）ベンゼンスルホンアミド
収率：定量的
ＡＰＣＩＭＳ（ｍ／ｚ）：２０１（Ｍ＋Ｈ）＋
アミノエチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの代わりにピペリジン−４−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用い、対応する酸クロリド、スルホニルクロリドから、参考例５９と同様にして参考例６３から参考例６５の化合物を得た。
参考例６３：４−アミノ−１−ベンゾイルピペリジン
収率：定量的
ＡＰＣＩＭＳ（ｍ／ｚ）：２０５（Ｍ＋Ｈ）＋
参考例６４：４−アミノ−１−ニコチノイルピペリジン
収率：定量的
ＡＰＣＩＭＳ（ｍ／ｚ）：２０６（Ｍ＋Ｈ）＋
参考例６５：４−アミノ−１−ベンゼンスルホニルピペリジン
収率：定量的
ＡＰＣＩＭＳ（ｍ／ｚ）：２４１（Ｍ＋Ｈ）＋
参考例６６：２−アミノ−Ｎ−［５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニル）−２−ピリジル］−２−メチルプロピルアミン
（１）国際特許９８／４０３３２（ＷＯ９８／４０３３２）記載の２−クロロピリジン−５−スルホニルクロリド（１．００ｇ，４．７２ｍｍｏｌ）をテトヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（６５７μＬ）およびジメチルアミン（４６８μＬ，５．１９ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、水とクロロホルムを加え、分液した。得られた有機層を無水無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、２−クロロ−５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニル）ピリジン（１．０４ｇ，定量的）を得た。
（２）（１）で得られた化合物（９００ｍｇ，４．０９ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン溶液（４ｍＬ）に、炭酸カリウム（５６５ｍｇ，４．０９ｍｍｏｌ）、１，２−ジアミノ−２−メチルプロパン（６４３ｍＬ，６．１３ｍｍｏｌ）を加え、加熱還流下、４．５時間攪拌した。反応液を減圧濾過し、濾過物を１，４−ジオキサン（８０ｍＬ）、メタノール（３０ｍＬ）で洗浄し、得られた濾液を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ（登録商標）ＮＨ、フジシリシア、酢酸エチル／メタノール＝２４／１）で精製し、標記化合物（６２５ｍｇ，２．３９ｍｍｏｌ）を黄色固体として得た。
収率：５６％
１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：８．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．３Ｈｚ），７．３５（１Ｈ，ｂｒ　ｓ），６．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），３．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），２．５５（６Ｈ，ｓ），１．０２（６Ｈ，ｓ）．
ＡＰＣＩＭＳ（ｍ／ｚ）：２７３（Ｍ＋Ｈ）＋
参考例６７：２−アミノ−２−メチル−Ｎ−［５−（ピペリジノスルホニル）−２−ピリジル］プロピルアミン
参考例６６に記載と同様の方法によりジメチルアミンの代わりにピペリジンを用い、標記化合物を得た。
収率：６５％
ＡＰＣＩＭＳ（ｍ／ｚ）：３１３（Ｍ＋Ｈ）＋
参考例６８：２−アミノ−２−メチル−Ｎ−［５−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イルスルホニル）−２−ピリジル］プロピルアミン
参考例６６に記載と同様の方法によりジメチルアミンの代わりに１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンを用い、標記化合物を得た。
収率：定量的
１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：８．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９，２．３Ｈｚ），７．５２（１Ｈ，ｂｒ　ｓ），７．１１−７．１４（４Ｈ，ｍ），６．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），６．４２（１Ｈ，ｂｒ　ｓ），４．１３（２Ｈ，ｓ），３．２６−３．２２（２Ｈ，ｍ），２．８５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），１．０１（６Ｈ，ｓ），０．９３（２Ｈ，ｓ）．
ＡＰＣＩＭＳ（ｍ／ｚ）：３６１（Ｍ＋Ｈ）＋
参考例６９−１：２−アミノ−２−メチル−Ｎ−（５−モルホリノスルホニル−２−ピリジル）プロピルアミン
参考例６９−２：２−アミノ−２−メチル−Ｎ−［５−（１，３−チアゾリジン−３−イルスルホニル）−２−ピリジル］プロピルアミン
（１）国際特許９８／４０３３２記載の２−クロロピリジン−５−スルホニルクロリド（２５４ｍｇ，１．２０ｍｍｏｌ）のテトヒドロフラン（５ｍＬ）懸濁液にモルホリン（１．４４ｍｍｏｌ）または１，３−チアゾリジン（１．４４ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１６７μＬ，１．２０ｍｍｏｌ）を加え、２．５時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、得られた残渣にクロロホルム（９．６ｍＬ）とポリスチレンカルボニルクロリド（２−３ｍｍｏｌ／ｇ，２７６ｍｇ）、ポリビニルピリジン（２６４ｍｇ）を加え、室温で一晩撹拌した。レジンを濾過後、溶媒を留去した。
（２）得られた残渣に１，４−ジオキサン（４．８ｍＬ）と１，２−ジアミノ−２−メチルプロパン（１０１μＬ，１．０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１６４ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で２日間加熱攪拌した。反応混合物にクロロホルム（２．４ｍＬ）とメタノール（２．４ｍＬ）を加え、濾過した。溶媒を留去し、得られた残渣にクロロホルム（３．６ｍＬ）とメタノール（３．６ｍＬ）を加え、溶解後、ホルミルポリスチレン（１−２ｍｍｏｌ／ｇ，４６５ｍｇ）を加え、２晩攪拌し、レジンを濾過して、クロロホルム（２．４ｍＬ）で洗浄した。溶媒を減圧留去し、標記のアミンを得た。
２−アミノ−２−メチル−Ｎ−（５−モルホリノスルホニル−２−ピリジル）プロピルアミン
収率：７６％
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：８．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．３Ｈｚ），６．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），５．９４（１Ｈ，ｂｒ　ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），３．７５（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），３．３１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），２．９９（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），１．８９（２Ｈ，ｂｒ　ｓ），１．１９（６Ｈ，ｓ）．
２−アミノ−２−メチル−Ｎ−［５−（１，３−チアゾリジン−３−イルスルホニル）−２−ピリジル］プロピルアミン
収率：４４％
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：８．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．３Ｈｚ），６．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），５．９３（１Ｈ，ｂｒ　ｓ），４．４２（２Ｈ，ｓ），３．６１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．３０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），２．８０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．９２（２Ｈ，ｂｒ　ｓ），１．１９（６Ｈ，ｓ）．
参考例７０：２−アミノ−２−メチル−Ｎ−［５−（Ｎ−メチル−Ｏ−メチルヒドロキシアミノスルホニル）−２−ピリジル］プロピルアミン
国際特許９８／４０３３２（ＷＯ９８／４０３３２）記載の２−クロロピリジン−５−スルホニルクロリド（２５４ｍｇ，１．２０ｍｍｏｌ）のテトヒドロフラン（５ｍＬ）懸濁液にＮ−メチル−Ｏ−メチルヒドロキシルアミン・塩酸塩（１４０ｍｇ，１．４４ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（３３４μＬ，２．４０ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜攪拌した。反応混合物を濃縮し、得られた残渣に水とクロロホルムを加え、分液した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝５／１）にて精製し、２−クロロ−５−（Ｎ−メチル−Ｏ−メチルヒドロキシアミノ）スルホニルピリジン（１７７ｍｇ）を得た。
１，４−ジオキサン（４ｍＬ）中、上記で得られたピリジン誘導体（１７５ｍｇ，０．７４０ｍｍｏｌ）に１，２−ジアミノ−２−メチルプロパン（１３３μＬ，１．２６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１５２ｍｇ，１．１０ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で１６時間攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトフィー（クロロホルム〜クロロホルム／メタノール＝９３／７）で精製し、標記化合物（１６６ｍｇ）を得た。
収率：７８％
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：８．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．３Ｈｚ），６．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），６．１０（１Ｈ，ｂｒ　ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），３．７９（３Ｈ，ｓ），３．３３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），２．７９（３Ｈ，ｓ），２．２０（２Ｈ，ｂｒ　ｓ），１．１９（６Ｈ，ｓ）．
ＡＰＣＩＭＳ（ｍ／ｚ）：２８９（Ｍ＋Ｈ）＋
参考例７１：２−アミノ−Ｎ−［５−（Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−メチルアミノスルホニル）−２−ピリジル］−２−メチルプロピルアミン
参考例７０と同様の方法により、２−クロロ−５−（Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−メチルアミノスルホニル）ピリジン（２３０ｍｇ，０．９３３ｍｍｏｌ）から標記化合物（２７５ｍｇ）を得た。
収率：９８％
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：８．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．３Ｈｚ），６．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），５．９５（１Ｈ，ｂｒ　ｓ），３．３２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），２．７４（３Ｈ，ｓ），２．１６（２Ｈ，ｂｒ　ｓ），１．８７−１．８１（１Ｈ，ｍ），１．１９（６Ｈ，ｓ），０．８８−０．８３（２Ｈ，ｍ），０．７３−０．６６（２Ｈ，ｍ）．
ＡＰＣＩＭＳ（ｍ／ｚ）：２９８（Ｍ＋Ｈ）＋
参考例７２：２−アミノ−Ｎ−｛５−［Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルアミノスルホニル］−２−ピリジル｝−２−メチルプロピルアミン
参考例７０と同様の方法により、２−クロロ−５−［Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルアミノスルホニル］ピリジン（２５０ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）から標記化合物（３００ｍｇ）を得た。
収率：９９％
１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：８．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．３Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｂｒ　ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），６．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），４．８１（１Ｈ，ｂｒ　ｓ），３．５６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），３．３０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），３．２２（３Ｈ，ｓ），３．００（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），２．７２（３Ｈ，ｓ），１．０９（６Ｈ，ｓ）．
ＡＰＣＩＭＳ（ｍ／ｚ）：３０３（Ｍ＋Ｈ）＋
参考例７３：２−アミノ−Ｎ−５−（Ｎ−シアノメチル−Ｎ−メチルアミノスルホニル）−２−ピリジル−２−メチルプロピルアミン
参考例７０と同様の方法により、２−クロロ−５−（Ｎ−シアノメチル−Ｎ−メチルアミノスルホニル）ピリジン（１６９ｍｇ，０．６８８ｍｍｏｌ）から標記化合物（７０ｍｇ）を得た。
収率：３４％
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：８．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．５Ｈｚ），６．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），５．８８（１Ｈ，ｂｒ　ｓ），４．１８（２Ｈ，ｓ），３．３１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），２．８７（３Ｈ，ｓ），１．７９（２Ｈ，ｂｒ　ｓ），１．１９（６Ｈ，ｓ）．
ＡＰＣＩＭＳ（ｍ／ｚ）：２９８（Ｍ＋Ｈ）＋
参考例７４：２−アミノ−Ｎ−［５−（Ｎ−ベンジルアミノスルホニル）−２−ピリジル］−２−メチルプロピルアミン
参考例６６に記載と同様の方法によりジメチルアミンの代わりにベンジルアミンを用い、標記化合物を得た。
収率：８０％
１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：８．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），７．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．６Ｈｚ），７．３０−７．２１（５Ｈ，ｍ），６．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），３．９４（２Ｈ，ｓ），３．２３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），１．０２（６Ｈ，ｓ）．
ＡＰＣＩＭＳ（ｍ／ｚ）：３３５（Ｍ＋Ｈ）＋
参考例７５：２−アミノ−２−メチル−Ｎ−［５−（Ｎ−メチルアミノスルホニル）−２−ピリジル］プロピルアミン
参考例６６に記載と同様の方法によりジメチルアミンの代わりにメチルアミン塩酸塩を用い、標記化合物を得た。
収率：５９％
１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：８．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．３Ｈｚ），７．２４（１Ｈ，ｂｒ　ｓ），６．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），３．２３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），２．３７（３Ｈ，ｓ），１．０１（６Ｈ，ｓ）．
ＦＡＢＭＳ（ｍ／ｚ）：２５９（Ｍ＋Ｈ）＋
参考例７６：２−アミノ−２−メチル−Ｎ−［５−（Ｎ−フェニルアミノスルホニル）−２−ピリジル］プロピルアミン
参考例６６に記載と同様の方法によりジメチルアミンの代わりにアニリンを用い、標記化合物を得た。
収率：６２％
１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：８．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．６Ｈｚ），７．２５−６．９４（５Ｈ，ｍ），６．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），３．１８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），０．９９（６Ｈ，ｓ）．
ＦＡＢＭＳ（ｍ／ｚ）：３２１（Ｍ＋Ｈ）＋
参考例７７：２−アミノ−Ｎ−｛５−［Ｎ−（２−ヒドロキシエチルアミノ）スルホニル］−２−ピリジル｝−２−メチルプロピルアミン
参考例６６に記載と同様の方法によりジメチルアミンの代わりにエタノールアミンを用い、標記化合物を得た。
収率：３０％
１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：８．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．３Ｈｚ），７．２３（１Ｈ，ｍ），６．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），４．６７（１Ｈ，ｂｒ　ｓ），３．２０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），２．８９（２Ｈ，ｓ），２．７６（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．０２（６Ｈ，ｓ）．
ＡＰＣＩＭＳ（ｍ／ｚ）：２８７（Ｍ−Ｈ）−
参考例７８：２−アミノ−Ｎ−（５−スルファモイル−２−ピリジル）−２−メチルプロピルアミン
参考例６６に記載と同様の方法によりジメチルアミンの代わりに３０％アンモニア水を用い、標記化合物を得た。
収率：７７％
１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：８．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．７Ｈｚ），７．１６（１Ｈ，ｍ），６．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），３．２３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），１．０１（６Ｈ，ｓ）．
ＡＰＣＩＭＳ（ｍ／ｚ）：２４５（Ｍ＋Ｈ）＋
参考例７９：２−アミノ−Ｎ−［５−（Ｎ−エチルアミノスルホニル）−２−ピリジル］−２−メチルプロピルアミン
参考例６６と同様の方法により、２−クロロ−５−（Ｎ−エチルアミノスルホニル）ピリジン（６６０ｍｇ，２．９９ｍｍｏｌ）から標記の化合物（３１３ｍｇ）を得た。
収率：３８％
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：８．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），７．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．５Ｈｚ），６．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），５．９７（１Ｈ，ｂｒ　ｔ），３．３２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），２．９７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．１８（６Ｈ，ｓ），１．１１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）．
ＡＰＣＩＭＳ（ｍ／ｚ）：２７３（Ｍ＋Ｈ）＋
参考例８０：１−［（５−シアノピリジン−２−イルアミノ）メチル］シクロプロピルアミン
文献［ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．）、５７巻、６０７１頁（１９９２年）］に記載の方法に従って合成した１−（アミノメチル）シクロプロピルアミン２塩酸塩（２５０ｍｇ，２．００ｍｍｏｌ）をメタノールに溶解し、ＢｉｏＲａｄ　ＡＧ（登録商標）１−Ｘ８イオン交換レジン（６．０ｇ）を加えフリー化した後、ろ過した。ろ液を濃縮後、２−クロロ−５−シアノピリジン（１３９ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２７６ｍｇ，２．００ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（２ｍＬ）を加え加熱還流下、一晩反応させた。反応液を濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１００／１〜２０／１）で精製し、標記化合物（７０．０ｍｇ，０．３７２ｍｍｏｌ）を得た。
収率：３７％
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：８．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），７．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．９Ｈｚ），６．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），５．３９（１Ｈ，ｍ），３．３７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），０．７０−０．５９（４Ｈ，ｍ）．
ＡＰＣＩＭＳ（ｍ／ｚ）：１８９（Ｍ＋Ｈ）＋
参考例８１：１−［（５−シアノピリジン−２−イルアミノ）メチル］シクロペンチルアミン
（１）１−（アミノメチル）シクロペンチルアミン２塩酸塩
Ｎ−（ジフェニルメチレン）アミノアセトニトリル（５．００ｇ，２２．７ｍｍｏｌ）と１，４−ジブロモブタン（５．８８ｇ，２７．３ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）溶液をベンジルトリエチルアンモニウムクロリド（５００ｍｇ，２．２０ｍｍｏｌ）と５０％水酸化ナトリウム水溶液（１８．２ｇ，２２．７ｍｍｏｌ）の混合物に氷冷下で滴下して加えた。室温で一晩攪拌した後、水を加え、クロロホルムで３回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、反応液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製し、１−シアノ−１−［Ｎ−（ジフェニルメチレン）アミノ］シクロペンタンをＴＨＦ（２００ｍＬ）に溶解し、２ｍｏｌ／Ｌ塩酸（４ｍＬ）を加え室温で一晩攪拌した。反応液をクロロホルムで２回洗浄した後、水層を濃縮し固体（１．５８ｇ）を得た。
これをエタノール（２００ｍＬ）に溶解し、二酸化白金（２７０ｍｇ）、濃塩酸（５．３５ｍＬ）を加え水素下（５０ｐｓｉ）、３６℃で一晩反応させた。セライトを濾過助剤として反応液をろ過した後、ろ液を濃縮し得られた生成物を２−プロパノールから再結晶し標記化合物（１．２１ｇ，６．４４ｍｍｏｌ）を得た。
収率：２８％
１Ｈ　ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ（ｐｐｍ）：３．２８（２Ｈ，ｓ），１．８５−１．７２（８Ｈ，ｍ）．
ＡＰＣＩＭＳ（ｍ／ｚ）：１１５（Ｍ＋Ｈ）＋
（２）参考例８０と同様な方法により参考例８１（１）で合成した１−（アミノメチル）シクロペンチルアミン２塩酸塩（２．０７ｇ，１０．７ｍｍｏｌ）より標記化合物（１．２１ｇ，５．５８ｍｍｏｌ）を合成した。
収率：５２％
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：８．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．２Ｈｚ），６．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），５．７１（１Ｈ，ｍ），３．３３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），１．８３−１．４１（８Ｈ，ｍ）．
ＡＰＣＩＭＳ（ｍ／ｚ）：２１７（Ｍ＋Ｈ）＋
参考例８２：２−［５−シアノピリジン−２−イルアミノ］メチル］アダマンタン−２−イルアミン
（１）２−（アミノメチル）−２−アダマンタナミン２塩酸塩
後述する参考例８５と同様な方法で２−アダマンタノン（３．００ｇ，２０．０ｍｍｏｌ）より標記化合物（３．２３ｇ，１１．２ｍｍｏｌ）を合成した。
収率：５６％
１Ｈ　ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ（ｐｐｍ）：３．５１（２Ｈ，ｓ），１．９６−１．６５（１４Ｈ，ｍ）．
ＦＡＢＭＳ（ｍ／ｚ）：１８１（Ｍ＋Ｈ）＋
（２）参考例８０と同様な方法により上記で合成した２−（アミノメチル）−２−アダマンタナアミン２塩酸塩（１．２７ｇ，５．００ｍｍｏｌ）より標記化合物（９２８ｍｇ，３．２９ｍｍｏｌ）を合成した。
収率：６６％
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：８．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），７．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，１．９Ｈｚ），６．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，０．５４Ｈｚ），５．８７（１Ｈ，ｍ），３．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），２．０３−１．６６（１４Ｈ，ｍ）．
ＡＰＣＩＭＳ（ｍ／ｚ）：２８３（Ｍ＋Ｈ）＋
参考例８３：１−［５−シアノピリジン−２−イルアミノ］メチル］シクロオクチルアミン
（１）１−（アミノメチル）シクロオクチルアミン２塩酸塩
後述する参考例８５と同様な方法でシクロオクタノン（１０．１ｇ，８０．０ｍｍｏｌ）より標記化合物（３．０１ｇ，１３．１ｍｍｏｌ）を合成した。
収率：１６％
１Ｈ　ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ（ｐｐｍ）：３．２１（２Ｈ，ｓ），１．７９−１．４６（１４Ｈ，ｍ）．
ＡＰＣＩＭＳ（ｍ／ｚ）：１５７（Ｍ＋Ｈ）＋
（２）参考例８０と同様な方法により上記で合成した１−（アミノメチル）シクロオクチルアミン２塩酸塩（１．１５ｇ，５．００ｍｍｏｌ）より標記化合物（１．０１ｇ，０．３９０ｍｍｏｌ）を合成した。
収率：７８％
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：８．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．８Ｈｚ），６．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．３１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．６４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），１．８０−１．２６（１４Ｈ，ｍ）．
ＡＰＣＩＭＳ（ｍ／ｚ）：２５９（Ｍ＋Ｈ）＋
参考例８４：１−［（５−シアノピリジン−２−イルアミノ）メチル］シクロブチルアミン
（１）１−（アミノメチル）シクロブチルアミン２塩酸塩
後述する参考例８５と同様な方法でシクロブタノン（５．００ｇ，７１．４ｍｍｏｌ）より標記化合物（５．１４ｇ，２９．５ｍｍｏｌ）を合成した。
収率：４１％
１Ｈ　ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ（ｐｐｍ）：３．３８（２Ｈ，ｓ），２．３６−２．１６（４Ｈ，ｍ），２．０３−１．８３（２Ｈ，ｍ）．
ＡＰＣＩＭＳ（ｍ／ｚ）：１０１（Ｍ＋Ｈ）＋
（２）参考例８５（２）と同様な方法により上記で合成した１−（アミノメチル）シクロブチルアミン２塩酸塩（８６５ｍｇ，５．００ｍｍｏｌ）より標記化合物（４９７ｍｇ，２．４５ｍｍｏｌ）を合成した。
収率：４９％
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：８．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．４Ｈｚ），６．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），５．６７（１Ｈ，ｂｒ　ｓ），３．４９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），２．１３−１．６９（６Ｈ，ｍ）．
ＡＰＣＩＭＳ（ｍ／ｚ）：２０３（Ｍ＋Ｈ）＋
参考例８５：１−［（５−シアノピリジン−２−イルアミノ）メチル］シクロヘキシルアミン
（１）１−（アミノメチル）シクロヘキシルアミン２塩酸塩
シクロヘキサノン（９．８０ｇ，１００ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（１０．６ｇ，２００ｍｍｏｌ）、シアン化ナトリウム（４．９０ｇ，１００ｍｍｏｌ）、２８％アンモニア水（２０ｍＬ）をエタノール（１８０ｍＬ）、水（１００ｍＬ）に溶解し、５０℃で３時間反応させた。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でアルカリ性にした後、クロロホルムで２回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、反応液を濃縮した。残渣にアセトニトリル、４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素−１，４−ジオキサン溶液（５０ｍＬ）を加え、生じた固体をろ取した。このものをエタノール（４００ｍＬ）に溶解し二酸化白金（１．００ｇ，４．４１ｍｍｏｌ）、濃塩酸（２０ｍＬ）を加え水素下（５０ｐｓｉ）、３６℃で一晩反応させた。セライトを濾過助剤として反応液をろ過した後、ろ液を濃縮し得られた生成物を２−プロパノールから再結晶し、標記化合物（７．２８ｇ，３６．０ｍｍｏｌ）を得た。
収率：３６％
１Ｈ　ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ（ｐｐｍ）：３．２７（２Ｈ，ｓ），１．７７−１．３９（１０Ｈ，ｍ）．
ＡＰＣＩＭＳ（ｍ／ｚ）：１２９（Ｍ＋Ｈ）＋
（２）上記で合成した１−（アミノメチル）シクロヘキシルアミン２塩酸塩（１．００ｇ，５．００ｍｍｏｌ）をメタノールに溶解しＢｉｏＲａｄ　ＡＧ（登録商標）１−Ｘ８イオン交換レジン（１４ｇ）を加えフリー化した後ろ過した。ろ液を濃縮後、２−クロロ−５−シアノピリジン（６９５ｍｇ，５．００ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１ｍＬ）、１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）を加え加熱還流下、一晩反応させた。反応液を濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１００／１〜６／１）で精製し、標記化合物（９１６ｍｇ，３．９７ｍｍｏｌ）を得た。
収率：７９％
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：８．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．４Ｈｚ），６．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．５４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），３．８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），１．７９−１．４６（１０Ｈ，ｍ）．
ＡＰＣＩＭＳ（ｍ／ｚ）：２３１（Ｍ＋Ｈ）＋
参考例８６：２−メチル−１−（４−ニトロアニリノ）−２−プロピルアミン
４−フルオロニトロベンゼン（２．１２ｍＬ，２０．０ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（３．０４ｇ，２２．０ｍｍｏｌ）及び１，２−ジアミノ−２−メチルプロパン（４．１９ｍＬ，４０．０ｍｍｏｌ）を加え、３時間加熱還流した。反応液を濃縮して結晶を析出させた後、生じた粗結晶をトルエンで洗浄し、標記化合物（４．４２ｇ，２０．０ｍｍｏｌ）を白色結晶として得た。
収率：定量的
１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：７．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ），７．１２（１Ｈ，ｂｒ　ｓ），６．７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ），３．０２（２Ｈ，ｂｒ　ｓ），１．５０（２Ｈ，ｂｒ　ｓ），１．０４（６Ｈ，ｓ）．
ＡＰＣＩＭＳ（ｍ／ｚ）：２０８（Ｍ−Ｈ）＋
参考例８７：１−アニリノ−２−メチル−２−プロピルアミン
（１）１−アニリノ−２−メチル−２−ニトロプロパン
アニリン（９．１１ｍＬ，１００ｍｍｏｌ）のメタノール（３０ｍＬ）溶液に２−ニトロプロパン（８．９８ｍＬ，１００ｍｍｏｌ）、トリトンＢ（０．５００ｍＬ）を加えた。混合液を加熱還流しながら３７％ホルマリン（７．４９ｍＬ，１００ｍｍｏｌ）を滴下し、さらに７時間攪拌しながら加熱還流を続けた。反応液を室温で放冷し、析出した結晶をろ過した。０℃に冷却したメタノールで結晶を洗浄、乾燥して１−アニリノ−２−メチル−２−ニトロプロパン（１３．０ｇ，６７．０ｍｍｏｌ）を得た。
収率：６７％
（２）（１）で得た１−アニリノ−２−メチル−２−ニトロプロパン（２．００ｇ，１０．３ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）、濃塩酸（２０ｍＬ）混合溶液に、０℃で亜鉛末（４．００ｇ，６１．５ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。セライトを濾過助剤として反応液をろ過して過剰の亜鉛を除去後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣にアンモニア水を加え、水層をクロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去して標記化合物（１．５９ｇ，９．６８ｍｍｏｌ）を得た。
収率：９４％
１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：７．０７−７．００（２Ｈ，ｍ），６．６３−６．５８（２Ｈ，ｍ），６．５０−６．４４（２Ｈ，ｍ），５．３５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），２．８４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），１．０５（６Ｈ，ｓ）．
参考例８８：１−（４−シアノアニリノ）−２−メチル−２−プロピルアミン
４−フルオロニトロベンゼンの代わりに４−フルオロベンゾニトリル（２．４２ｇ，２０．０ｍｍｏｌ）を用い、最後にシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ（登録商標）ＮＨ、フジシリシア、ヘキサン／クロロホルム＝２／１）で精製した以外は、参考例８６と同様の操作にて標記化合物（４５６ｍｇ，２．４０ｍｍｏｌ）を得た。
収率：１２％
１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：７．４１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），６．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），６．５０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），２．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），１．４７（２Ｈ，ｂｒ　ｓ），１．０４（６Ｈ，ｓ）．
ＡＰＣＩＭＳ（ｍ／ｚ）：１９０（Ｍ＋Ｈ）＋
参考例８９：１−（ｐ−アニシジノ）−２−メチル−２−プロピルアミン
アニリンの代わりにｐ−アニシジン（６．１５ｇ，５０．０ｍｍｏｌ）を用い、参考例８７と同様にして標記化合物（３．８０ｇ，２８．４ｍｍｏｌ）を得た。
収率：２段階２８％
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：６．７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），６．６３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），４．７５（３Ｈ，ｂｒ　ｓ），３．７０（３Ｈ，ｓ），３．０８（２Ｈ，ｓ），１．２８（６Ｈ，ｓ）．
ＡＰＣＩＭＳ（ｍ／ｚ）：１９５（Ｍ＋Ｈ）＋
参考例９０：１−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニル）アニリノ］−２−メチル−２−プロピルアミン
（１）４−フルオロ−１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニル）ベンゼン
４−フルオロベンゼンスルホニルクロライド（１．９５ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（２．０９ｍＬ，１５．０ｍｍｏｌ）、５０％ジメチルアミン水溶液（１．２６ｍＬ，１４．０ｍｍｏｌ）を室温で加え、同温度で２０分間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈した後に水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して４−フルオロ−１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニル）ベンゼン（２．０３ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）を得た。
収率：定量的
（２）（１）で得た４−フルオロ−１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニル）ベンゼン（２．０３ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）にジイソプロピルエチルアミン（２．２６ｍＬ，１３．０ｍｍｏｌ）、１，２−ジアミノ−２−メチルプロパン（３．１４ｍＬ，３０．０ｍｍｏｌ）を加え、１７０℃で１０時間加熱攪拌した。２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液を加え、水層をクロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ（登録商標）ＮＨ、フジシリシア、ヘキサン／クロロホルム＝１／１）にて精製し、標記化合物（９５６ｍｇ，３．５２ｍｍｏｌ）を得た。
収率：３５％
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．５５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），６．６４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），４．８３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），３．００（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），２．６６（６Ｈ，ｓ），１．２１（６Ｈ，ｓ）．
ＡＰＣＩＭＳ（ｍ／ｚ）：２７２（Ｍ＋Ｈ）＋
参考例９１：２−メチル−１−（４−メチルチオアニリノ）−２−プロピルアミン
（１）２−メチル−１−（４−メチルチオアニリノ）−２−ニトロプロパン
アニリンの代わりに４−メチルチオアニリン（１．５５ｍＬ，１２．５ｍｍｏｌ）を用い、最後にシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム）で精製した以外は参考例８７（１）と同様にして２−メチル−１−（４−メチルチオアニリノ）−２−ニトロプロパン（１．４４ｇ，１２．０ｍｍｏｌ）を得た。
収率：４８％
（２）１−アニリノ−２−メチル−２−ニトロプロパンの代わりに２−メチル−１−（４−メチルチオアニリノ）−２−ニトロプロパン（７００ｍｇ，２．９１ｍｍｏｌ）を用い、最後にシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ（登録商標）ＮＨ、フジシリシア、ヘキサン／クロロホルム＝２／１）にて精製した以外は、参考例８７（２）と同様にして標記化合物（５１０ｍｇ，２．４２ｍｍｏｌ）を得た。
収率：８３％
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．２０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．５９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），４．１８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），２．９４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），２．３４（３Ｈ，ｓ），１．１８（６Ｈ，ｓ）．
ＡＰＣＩＭＳ（ｍ／ｚ）：２１１（Ｍ＋Ｈ）＋
参考例９２：２−メチル−１−（ｐ−トルイジノ）−２−プロピルアミン
アニリンの代わりにｐ−トルイジン（１．０７ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）を用い、最後にシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ（登録商標）ＮＨ、フジシリシア、ヘキサン／酢酸エチル＝５／１）にて精製した以外は、参考例８７と同様にして標記化合物（５００ｍｇ，２．８０ｍｍｏｌ）を得た。
収率：２段階２８％
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：６．９６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），３．９３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），２．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），２．２２（３Ｈ，ｓ），１．２７（２Ｈ，ｂｒ　ｓ），１．１６（６Ｈ，ｓ）．
ＡＰＣＩＭＳ（ｍ／ｚ）：１７９（Ｍ＋Ｈ）＋
参考例９３：１−（４−メタンスルホニルアニリノ）−２−メチル−２−プロピルアミン
（１）１−（４−メタンスルホニルアニリノ）−２−メチル−２−ニトロプロパン
参考例９１（１）で得られる２−メチル−１−（４−メチルチオアニリノ）−２−ニトロプロパン（６５０ｍｇ，２．７０ｍｍｏｌ）のクロロホルム（２５ｍＬ）溶液に０℃で７０％メタ−クロロ過安息香酸（１．５３ｇ，６．２２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液を炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。
（２）１−アニリノ−２−メチル−２−ニトロプロパンの代わりに（１）で得た残渣を用い、参考例８７（２）と同様にして標記化合物（１６１ｍｇ，０．６６４ｍｍｏｌ）を得た。
収率：２段階２５％
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．６５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），４．９６（１Ｈ，ｂｒ　ｓ），３．０２（２Ｈ，ｓ），３．００（３Ｈ，ｓ），１．５０（２Ｈ，ｂｒ　ｓ），１．２１（６Ｈ，ｓ）．
ＡＰＣＩＭＳ（ｍ／ｚ）：２４３（Ｍ＋Ｈ）＋
参考例９４：２−メチル−１−（４−ピロリジニルスルホニルアニリノ）−２−プロピルアミン
ジメチルアミンの代わりにピロリジン（１．０９ｍＬ，１３．０ｍｍｏｌ）を用い、参考例９０と同様にして標記化合物（４１６ｍｇ，１．４０ｍｍｏｌ）を得た。
収率：２段階１４％
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．６０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），６．６３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），４．８２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），３．２２−３．１７（４Ｈ，ｍ），２．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），１．７９−１．７２（４Ｈ，ｍ），１．４６（２Ｈ，ｂｒ　ｓ），１．２１（６Ｈ，ｓ）．
ＦＡＢＭＳ（ｍ／ｚ）：２９８（Ｍ＋Ｈ）＋
参考例９５：１−［４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノスルホニル）アニリノ］−２−メチル−２−プロピルアミン
ジメチルアミンの代わりにジエチルアミン（１．３４ｍＬ，１３．０ｍｍｏｌ）を用い、参考例９０と同様にして標記化合物（１．１９ｍｇ，３．９７ｍｍｏｌ）を得た。
収率：２段階４０％
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．６１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），４．７７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），３．１８（４Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），１．３５（２Ｈ，ｂｒ　ｓ），１．２０（６Ｈ，ｓ），１．１２（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）．
ＦＡＢＭＳ（ｍ／ｚ）：３００（Ｍ＋Ｈ）＋
参考例９６：１−（４−フルオロアニリノ）−２−メチル−２−プロピルアミン（１）１−（４−フルオロアニリノ）−２−メチル−２−ニトロプロパン
アニリンの代わりに４−フルオロアニリン（２．８４ｍＬ，３０．０ｍｍｏｌ）を用い、参考例８７（１）と同様にして１−（４−フルオロアニリノ）−２−メチル−２−ニトロプロパン（４．０４ｇ，１９．０ｍｍｏｌ）を得た。
収率：６４％
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：６．９３−６．８４（２Ｈ，ｍ），６．６０−６．５３（２Ｈ，ｍ），３．７９（１Ｈ，ｂｒ　ｓ），３．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．６５（６Ｈ，ｓ）．
ＡＰＣＩＭＳ（ｍ／ｚ）：２１１（Ｍ−Ｈ）−
（２）（１）で得た１−（４−フルオロアニリノ）−２−メチル−２−ニトロプロパン（２．１２ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）のメタノール（１５ｍＬ）、水（１５ｍＬ）混合溶液に濃塩酸（１．００ｍＬ，１２．０ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（１．３４ｇ，２５．０ｍｍｏｌ）、オーガニック・シンセシーズ（Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．）、第５巻、８５５頁に記載の調製法に従って得られる亜鉛−銅合金（３．２８ｇ，５０．０ｍｍｏｌ）を加え、加熱還流した。反応開始から１時間後、２時間後にさらに濃塩酸（１．００ｍＬ，１２．０ｍｍｏｌ）を加え、計３時間加熱還流を続けた。セライトを濾過助剤として反応液をろ過して過剰の亜鉛を除去後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣にアンモニア水を加え、水層をクロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去して標記化合物（１．２０ｇ，６．５８ｍｍｏｌ）を得た。
収率：６６％
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：６．９２−６．８２（２Ｈ，ｍ），６．６１−６．５３（２Ｈ，ｍ），４．０１（１Ｈ，ｂｒ　ｓ），２．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），１．２３（２Ｈ，ｂｒ　ｓ），１．１９（６Ｈ，ｓ）．
ＡＰＣＩＭＳ（ｍ／ｚ）：１８３（Ｍ＋Ｈ）＋
参考例９７：２−アミノ−Ｎ−（４−クロロ−１−フタラジニル）−２−メチルプロピルアミン
１，４−ジクロロフタラジン（１．９９ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）のピリジン（１０ｍＬ）溶液に、１，２−ジアミノ−２−メチルプロパン（３．１４ｍＬ，３０．０ｍｍｏｌ）を加え、７時間加熱還流した。反応液を濃縮した後に２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液を加え、水層をジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒Ａ／メタノール＝１５／１；溶媒Ａはクロロホルム：濃アンモニア水＝１０：１，ｖ／ｖを混合後分液し、得られた有機層）にて精製し、標記化合物（２．２２ｇ，８．８５ｍｍｏｌ）を得た。
収率：８９％
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：８．１８−８．１３（１Ｈ，ｍ），７．９１−７．８１（３Ｈ，ｍ），６．１４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），３．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），１．４９（２Ｈ，ｂｒ　ｓ），１．２６（６Ｈ，ｓ）．
ＡＰＣＩＭＳ（ｍ／ｚ）：２５１（３５ＣｌＭ＋Ｈ）＋，２５３（３７ＣｌＭ＋Ｈ）＋
参考例９８：２−アミノ−２−メチル−Ｎ−（１−フタラジニル）プロピルアミン
参考例９７で得られた２−アミノ−Ｎ−（４−クロロ−１−フタラジニル）−２−メチルプロピルアミン（１．００ｇ，３．９９ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）溶液にギ酸アンモニウム（５．０３ｇ，７９．８ｍｍｏｌ）、１０％パラジウム−炭素（５０％含水，３００ｍｇ）を加え、攪拌しながら４時間加熱還流した。
反応液をセライト（濾過助剤）を用いてろ過した後、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣にジクロロメタン、２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液を加え、水層をジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して標記化合物（８３０ｍｇ，３．８４ｍｍｏｌ）を得た。
収率：９６％
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：８．９０（１Ｈ，ｓ），７．９２−７．８８（１Ｈ，ｍ），７．７９−７．７５（３Ｈ，ｍ），６．０９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．３Ｈｚ），３．６２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ），１．５８（２Ｈ，ｂｒ　ｓ），１．２６（６Ｈ，ｓ）．
ＡＰＣＩＭＳ（ｍ／ｚ）：２１７（Ｍ＋Ｈ）＋
参考例９９：２−アミノ−２−メチル−Ｎ−（３−ピリダジニル）プロピルアミン
国際特許９７／２４１２４（ＷＯ９７／２４１２４）に記載の３−クロロピリダジン（７７０ｍｇ，６．７０ｍｍｏｌ）に、１，２−ジアミノ−２−メチルプロパン（１．３９ｍＬ，１３．５ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．４８ｍＬ，２０．０ｍｍｏｌ）を加え、１７０℃で１晩攪拌した。反応液を濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［Ｃｈｒｏｍａｔｒｅｘ（登録商標）ＮＨ、フジシリシア、酢酸エチル〜酢酸エチル／メタノール＝９／１］で精製し、標記化合物（９４８ｍｇ，５．７１ｍｍｏｌ）を得た。
収率：８５％
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：８．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．３，１．４Ｈｚ），７．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，４．３Ｈｚ），６．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，１．４Ｈｚ），５．４３（１Ｈ，ｍ），３．３６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），１．２０（６Ｈ，ｓ）．
ＡＰＣＩＭＳ（ｍ／ｚ）：１６７（Ｍ＋Ｈ）＋
参考例１００：２−アミノ−２−メチル−Ｎ−（４−ピリミジニル）プロピルアミン
（１）１，２−ジアミノ−２−メチルプロパン（２．５９ｍＬ，２５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（４．１４ｇ，３０．０ｍｍｏｌ）及び４，６−ジクロロピリミジン（２．５５ｇ，１７．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１晩攪拌した。反応液を濾過後、濾液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［Ｃｈｒｏｍａｔｒｅｘ（登録商標）ＮＨ、フジシリシア、酢酸エチル〜酢酸エチル／メタノール＝９／１］で精製し、２−アミノ−Ｎ−（６−クロロ−４−ピリミジニル）−２−メチルプロピルアミン（２．５８ｇ，１２．８ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：８．３３（１Ｈ，ｓ），６．３８（１Ｈ，ｓ），５．８０（１Ｈ，ｍ），３．２０（２Ｈ，ｍ），１．２３（２Ｈ，ｂｒ　ｓ），１．１８（６Ｈ，ｓ）．
ＡＰＣＩＭＳ（ｍ／ｚ）：２０１（３５ＣｌＭ＋Ｈ）＋，２０３（３７ＣｌＭ＋Ｈ）＋
（２）２−アミノ−Ｎ−（６−クロロ−４−ピリミジニルアミノ）−２−メチルプロピルアミン（２．５８ｇ，１２．８ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（５０ｍＬ）に、１０％パラジウム−炭素（５０％含水，１．００ｇ）とギ酸アンモニウム（８．２０ｇ，１３０ｍｍｏｌ）を加えて、４時間加熱還流した。反応液を室温まで空冷して濾過後、濾液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［Ｃｈｒｏｍａｔｒｅｘ（登録商標）ＮＨ、フジシリシア、酢酸エチル〜酢酸エチル／メタノール＝９／１］で精製し、標記化合物（２．０３ｇ，１２．３ｍｍｏｌ）を得た。
収率：４９％
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：８．５４（１Ｈ，ｓ），８．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），６．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．９，１．１Ｈｚ），５．５３（１Ｈ，ｍ），３．２３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），１．４１（２Ｈ，ｂｒ　ｓ），１．１８（６Ｈ，ｓ）．
ＡＰＣＩＭＳ（ｍ／ｚ）：１６７（Ｍ＋Ｈ）＋
参考例１０１：２−アミノ−Ｎ−（５−メタンスルホニル−２−ピリジル）−２−メチルプロピルアミン
１，２−ジアミノ−２−メチルプロパン（１．６６ｍＬ，１６．０ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン溶液（２０ｍＬ）に、炭酸カリウム（２．７６ｇ，２０．０ｍｍｏｌ）及び別途調製した２−クロロ−５−メタンスルホニルピリジン（８．００ｍｍｏｌ）を加え、８時間加熱還流した。反応液を室温まで空冷して濾過後、濾液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［Ｃｈｒｏｍａｔｒｅｘ（登録商標）ＮＨ、フジシリシア、酢酸エチル〜酢酸エチル／メタノール＝９／１］で精製し、標記化合物（１．９４ｇ，８．００ｍｍｏｌ）を得た。
収率：５０％
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：８．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．４Ｈｚ），６．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），５．７５（１Ｈ，ｍ），３．２９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），３．０３（３Ｈ，ｓ），１．２９（２Ｈ，ｂｒ　ｓ），１．１９（６Ｈ，ｓ）．
ＡＰＣＩＭＳ（ｍ／ｚ）：２４４（Ｍ＋Ｈ）＋
参考例１０２：４−アミノ−１−（５−メタンスルホニル−２−ピリジル）−４−メチルピペリジン
（１）文献［ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）、１６巻、３１９頁（１９７３年）］記載の２−クロロ−５−メチルチオピリジン（５．８９ｇ，３６．９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２００ｍＬ）と水（２００ｍＬ）の混合溶液に、オキソン（登録商標）（９１．０ｇ，１４８ｍｍｏｌ）を添加して、４５℃で１０時間攪拌した。反応液を室温まで空冷して濾過後、濾液を酢酸エチルで３回抽出した。あわせた有機層を、５％チオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。得られた残渣をヘキサンより結晶化し、２−クロロ−５−メタンスルホニルピリジン（５．６６ｇ，２９．５ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：８．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ），７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），３．１３（３Ｈ，ｓ）．
ＦＡＢＭＳ（ｍ／ｚ）：１９２（３５ＣｌＭ＋Ｈ）＋，１９４（３７ＣｌＭ＋Ｈ）＋
（２）ヨーロッパ特許６４７６３９に記載の４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−メチルピペリジン（１．９３ｇ，９．０ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン溶液（２０ｍＬ）に、炭酸カリウム（２．７９ｇ，２０．０ｍｍｏｌ）と２−クロロ−５−メタンスルホニルピリジン（１．１５ｇ，６．００ｍｍｏｌ）を加え、１晩加熱還流した。反応液を室温まで空冷して濾過後、濾液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製し、４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−（５−メタンスルホニル−２−ピリジル）−４−メチルピペリジン（２．１２ｇ，５．７９ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：８．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），７．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．７Ｈｚ），６．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），４．４３（１Ｈ，ｂｒ　ｓ），４．００（２Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１３．５，４．６，４．６Ｈｚ），３．４３（２Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１３．８，１０．５，３．２Ｈｚ），３．０３（３Ｈ，ｓ），２．１２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ），１．６８−１．５５（２Ｈ，ｍ），１．４４（９Ｈ，ｓ），１．４０（３Ｈ，ｓ）．
ＡＰＣＩＭＳ（ｍ／ｚ）：３７０（Ｍ＋Ｈ）＋
（３）４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−（５−メタンスルホニル−２−ピリジル）−４−メチルピペリジン（２．１２ｇ，５．７５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１０ｍＬ）に、氷冷下、トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）を添加した。反応液を同温度で３時間攪拌した。反応液を濃縮して得られた残渣をエタノールに溶解し、ＢｉｏＲａｄ　ＡＧ（登録商標）１Ｘ−８イオン交換レジンを加えて溶液をアルカリ性にした。反応液を濾過後、濾液を濃縮して標記化合物（１．２８ｇ，４．７７ｍｍｏｌ）を得た。
収率：６４％
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：８．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），７．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．７Ｈｚ），６．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），３．８９−３．８０（２Ｈ，ｍ），３．７３−３．６３（２Ｈ，ｍ），３．０３（３Ｈ，ｓ），１．６９−１．４５（４Ｈ，ｍ），１．３２（２Ｈ，ｂｒ　ｓ），１．２１（３Ｈ，ｓ）．
ＡＰＣＩＭＳ（ｍ／ｚ）：２７０（Ｍ＋Ｈ）＋
参考例１０３：４−アミノ−４−メチル−１−（５−メチル−２−ピリジル）ピペリジン
２−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジンの代わりに、２−ブロモ−５−メチルピリジンを用い、参考例５０と同様にして標記化合物を得た。
収率：３３％
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：８．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），７．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．７Ｈｚ），６．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），３．６０−３．４３（４Ｈ，ｍ），２．１８（３Ｈ，ｓ），１．６９−１．４６（４Ｈ，ｍ），１．３４（２Ｈ，ｂｒ　ｓ），１．１７（３Ｈ，ｓ）．
ＡＰＣＩＭＳ（ｍ／ｚ）：２０６（Ｍ＋Ｈ）＋
参考例１０４：４−アミノ−４−メチル−１−（３−ピリダジニル）ピペリジン　２−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジンの代わりに、国際特許９７２４１２４に記載の３−クロロピリダジンを用い、参考例５０と同様にして標記化合物を得た。
収率：３６％
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：８．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．３，１．４Ｈｚ），７．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．３，４．３Ｈｚ），６．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．３，１．４Ｈｚ），３．８０−３．６１（４Ｈ，ｍ），１．７１−１．６１（２Ｈ，ｍ），１．５８−１．４９（２Ｈ，ｍ），１．３４（２Ｈ，ｂｒ　ｓ），１．２１（３Ｈ，ｓ）．
ＡＰＣＩＭＳ（ｍ／ｚ）：１９３（Ｍ＋Ｈ）＋
参考例１０５：４−アミノ−１−（５−ブロモ−２−ピリミジニル）−４−メチルピペリジン
２−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジンの代わりに、５−ブロモ−２−クロロピリミジンを用い、参考例５０と同様にして標記化合物を得た。
収率：５８％
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：８．２６（２Ｈ，ｓ），３．９２−３．６９（４Ｈ，ｍ），１．７４（２Ｈ，ｂｒ　ｓ），１．６３−１．４２（４Ｈ，ｍ），１．１９（３Ｈ，ｓ）．
ＡＰＣＩＭＳ（ｍ／ｚ）：２７１（７９ＢｒＭ＋Ｈ）＋，２７３（８１ＢｒＭ＋Ｈ）＋
参考例１０６：２−メチル−１−（Ｎ−メチルアニリノ）−２−プロピルアミン
４−フルオロアニリンの代わりにＮ−メチルアニリン（３．２５ｍＬ，３０．０ｍｍｏｌ）を用い、参考例９６と同様にして標記化合物（２．０４ｇ，１１．４ｍｍｏｌ）を得た。
収率：３８％
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．２２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，７．４Ｈｚ），６．８４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．６９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），３．２４（２Ｈ，ｓ），３．０３（３Ｈ，ｓ），２．１７（２Ｈ，ｂｒ　ｓ），１．１８（６Ｈ，ｓ）．
ＡＰＣＩＭＳ（ｍ／ｚ）：１７９（Ｍ＋Ｈ）＋
製剤例１：錠剤
常法により次の組成からなる錠剤を作成する。
化合物１　　　　　　　　　　　　　　１００ｍｇ
乳　　糖　　　　　　　　　　　　　　　６０ｍｇ
馬鈴薯でんぷん　　　　　　　　　　　　３０ｍｇ
ポリビニルアルコール　　　　　　　　　　２ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　１ｍｇ
タール色素　　　　　　　　　　　　　　　　微量
製剤例２：散剤
常法により次の組成からなる散剤を作成する。
化合物１　　　　　　　　　　　　　　１５０ｍｇ
乳　　糖　　　　　　　　　　　　　　２８０ｍｇ
製剤例３：シロップ剤
常法により次の組成からなるシロップ剤を作成する。
化合物１　　　　　　　　　　　　　　１００ｍｇ
精製白糖　　　　　　　　　　　　　　　４０　ｇ
ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル　　　　　４０ｍｇ
ｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピル　　　　１０ｍｇ
ストロベリーフレーバー　　　　　　　０．１ｃｃ
これに水を加えて全量１００ｃｃとする。
試験例１：ＤＰＰ−ＩＶ阻害試験
本試験は、文献［フィルホイアーら（Ｖｉｌｌｈａｕｅｒ　ｅｔ　ａｌ．），米国特許６０１１１５５］記載の方法に準じた下記の方法により実施した。
ラットをジエチルエーテルにより軽度に麻酔した後、左下肢部を切開し、下腿大動脈を切断して血液を採取した。採取した血液は直ちに氷冷した。凝固した血液を３０００ｒｐｍにて２０分間遠心することにより血清を分離し、使用した。反応バッファーは、ＨＥＰＥＳ（最終濃度２５ｍｍｏｌ／Ｌ）、及び、塩化ナトリウム（最終濃度１４０ｍｍｏｌ／Ｌ）を含む水溶液を、最終ｐＨが７．８となるように調製し、ＢＳＡ（最終濃度１％）を添加して用いた。アッセイは黒色平底９６ウェルプレートを用いて行なった。各ウェル毎に試験サンプルを２μＬ添加し、ラット血清２５μＬ、及び、塩化マグネシウム（８０ｍｍｏｌ／Ｌ）を含む反応バッファー２５μＬを加えて、室温にて５分間静置した。静置後、各ウェル毎にＧｌｙ−Ｐｒｏ−ＡＭＣ（ＡＭＣ：７−アミノ−４−メチルクマリン）（最終濃度５０μｍｏｌ／Ｌ）溶液を５０μＬ添加することにより反応を開始し、室温にて２０分間、暗所にて静置した。次いでＤＰＰ−ＩＶ活性により遊離したＭＣＡを、３９０ｎｍで励起される４６０ｎｍの蛍光を測定することにより定量した。ＤＰＰ−ＩＶ活性は次式に従って算出した。
ＤＰＰ−ＩＶ阻害活性＝１００×｛１−（Ｆｓ−Ｆ０）／（Ｆ１００−Ｆ０）｝
Ｆ１００：血清を添加した場合のＡＭＣの蛍光度
Ｆ０　　：血清を添加しなかった場合のＡＭＣの蛍光度
Ｆｓ　　：サンプルを添加して、血清を添加した場合のＡＭＣの蛍光度
試験結果は、ＤＰＰ−ＩＶの活性を５０％阻害する濃度（ＩＣ５０）で表した。結果を第２表に示す。
Figure 2002051836
試験例２：血糖上昇抑制作用
２４時間絶食したＷｉｓｔａｒ系雄性ラット（９週令、チャールスリバー）の血糖値を測定した後、試験化合物を３０ｍｇ／ｋｇの用量で経口投与し、直ちにグルコース（２ｇ／ｋｇ）を経口投与した。グルコース負荷３０分後に再び血糖値を測定し、試験化合物の血糖上昇抑制作用を検討した。血糖値は簡易血糖測定装置［血糖測定器デキスターＺ（バイエル・三共　東京）］を用いて測定し、試験化合物は０．５％メチルセルロース４００に溶解し投与した。結果を第３表に示す（＊＊はＳｔｕｄｅｎｔ’ｓ　ｔ−ｔｅｓｔにおいてｐ＜０．０１であることを示す）。
Figure 2002051836
以上より、本発明化合物は、グルコース負荷後の血糖上昇を有意に抑制することが示された。
試験例３：血糖上昇抑制作用
２４時間絶食したＷｉｓｔａｒ系雄性ラット（１０週令、チャールスリバー）の血糖値を測定した後、試験化合物を１ｍｇ／ｋｇの用量で経口投与し、直ちにグルコース（２ｇ／ｋｇ）を経口投与した。グルコース負荷３０分後に再び血糖値を測定し、試験化合物の血糖上昇抑制作用を検討した。血糖値はグルコースオキシダーゼ法［クリニカル・ケミストリー（Ｃｌｉｎ．Ｃｈｅｍ．）、６巻、４６６頁（１９６０年）、ジャーナル・オブ・クリニカル・パソロジー（Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐａｔｈ．）、２２巻、２４６頁（１９６９年）、クリニカ・キミカ・アクタ（Ｃｌｉｎ．Ｃｈｅｍ．Ａｃｔａ）、４０巻、１１５頁（１９７２年）、クリニカル・ケミストリー（Ｃｌｉｎ．Ｃｈｅｍ．）、２０巻、６０６頁（１９７４年）等］により測定し、試験化合物は０．５％メチルセルロース４００に溶解し投与した。結果を第４、５及び６表に示す。
Figure 2002051836
Figure 2002051836
Figure 2002051836
以上より、本発明化合物は、グルコース負荷後の血糖上昇を抑制することが示された。
産業上の利用可能性
本発明の化合物はＤＰＰ−ＩＶの阻害作用を有しており、２型糖尿病の予防及び／又は治療、並びにこれに付随する合併症の予防及び／又は治療のための医薬の有効成分として有用である。

Claims (25)

  1. 一般式（Ｉ）：
    Ａ−Ｂ−Ｄ
    ＜式中、
    Ａは置換若しくは非置換の１−ピロリジニル基、置換若しくは非置換の３−チアゾリジニル基、置換若しくは非置換の１−オキソ−３−チアゾリジニル基、置換若しくは非置換の１，１−ジオキソ−３−チアゾリジニル基、置換若しくは非置換の３−オキサゾリジニル基、置換若しくは非置換の２，５−ジヒドロ−１−ピロリル基、置換若しくは非置換の１−ピロリル基、置換若しくは非置換のピペリジノ基、置換若しくは非置換の１−インドリニル基、置換若しくは非置換の１−インドリル基、置換若しくは非置換の１−オクタヒドロインドリル基、置換若しくは非置換の１−テトラヒドロキノリル基、又は置換若しくは非置換の１−デカヒドロキノリル基を表し、
    Ｂは
    ａ）−（Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２））ｋＣＯ−（式中、ｋは１から６の整数を表し、Ｒ１及びＲ２は、同一又は異なって、水素原子、ヒドロキシル基、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、置換若しくは非置換のアルキル基、置換若しくは非置換の脂環式アルキル基、置換若しくは非置換の脂環式複素環基、置換若しくは非置換のアルケニル基、置換若しくは非置換のアルキニル基、置換若しくは非置換のアリール基、置換若しくは非置換のアラルキル基、置換若しくは非置換のヘテロアリール基、又は置換若しくは非置換のヘテロアリールアルキル基を表すか、あるいは同じ炭素原子に結合したＲ１とＲ２とが該炭素原子と一緒になって、又はｋが２以上の場合、隣り合った炭素原子に各々結合した２つのＲ１が該隣り合った２つの炭素原子と一緒になって置換若しくは非置換の脂環式アルキル基、又は置換若しくは非置換の脂環式複素環基を表す）で表される基、
    ｂ）−ＣＯ（Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４））ｍ−（式中、Ｒ３及びＲ４は、同一又は異なって、それぞれ前記Ｒ１及びＲ２と同義であり、ｍは１から６の整数を表す）で表される基、
    ｃ）−（Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６））ｎ−（式中、Ｒ５及びＲ６は、同一又は異なって、それぞれ前記Ｒ１及びＲ２と同義であり、ｎは２から７の整数を表す）で表される基、
    ｄ）−ＣＯ−、又は
    ｅ）−ＳＯ２−を表し、
    Ｄは
    −Ｕ−Ｖ［式中、Ｕは置換若しくは非置換のピペラジンジイル基、又はホモピペラジンジイル基を表し、Ｖは−Ｅ−Ｒ７（式中、Ｅは単結合、−ＣＯ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、又は−ＳＯ２−を表し、Ｒ７は水素原子、置換若しくは非置換のアルキル基、置換若しくは非置換の脂環式アルキル基、置換若しくは非置換の脂環式複素環基、置換若しくは非置換のアルケニル基、置換若しくは非置換のアルキニル基、置換若しくは非置換のアリール基、置換若しくは非置換のアラルキル基、置換若しくは非置換のヘテロアリール基、又は置換若しくは非置換のヘテロアリールアルキル基を表す）を表す］で表される基
    又は
    −ＷＡ−ＸＡ−ＹＡ−ＺＡ｛式中、
    １）ＷＡ及びＹＡは、同一又は異なって、酸素原子、硫黄原子、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、又は−Ｎ（Ｒ８Ａ）−（式中、Ｒ８Ａは前記Ｒ７と同義である）を表し、ＸＡは置換若しくは非置換の脂環式アルキレン基、置換若しくは非置換の脂環式複素環基から水素原子を１つ除いた基、置換若しくは非置換のアリレン基、置換若しくは非置換のアラルキレン基、置換若しくは非置換のヘテロアリレン基、置換若しくは非置換のヘテロアリールアルキレン基、又は−（Ｃ（Ｒ９）（Ｒ１０））ｑ−［式中、ｑは１から６の整数を表し、Ｒ９及びＲ１０は、同一又は異なって、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル基、置換若しくは非置換の脂環式アルキル基、置換若しくは非置換の脂環式複素環基、置換若しくは非置換のアルケニル基、置換若しくは非置換のアルキニル基、置換若しくは非置換のアリール基、置換若しくは非置換のアラルキル基、置換若しくは非置換のヘテロアリール基、置換若しくは非置換のヘテロアリールアルキル基、又は同じ炭素原子に結合したＲ９とＲ１０とが該炭素原子と一緒になって置換若しくは非置換の脂環式アルキル基を表す（ただし、−（Ｃ（Ｒ９）（Ｒ１０））ｑ−からなる鎖の置換基Ｒ９及びＲ１０がすべて水素原子であることはない）］を表すか、あるいはＸＡがＷＡ又はＹＡが表す−Ｎ（Ｒ８Ａ）−の片方の−Ｎ（Ｒ８Ａ）−と一緒になって、置換若しくは非置換のピロリジンジイル基、置換若しくは非置換のピペリジンジイル基、又は置換若しくは非置換のホモピペリジンジイル基を表し、ＺＡは前記Ｖ（ＸＡがＷＡ又はＹＡが表す−Ｎ（Ｒ８Ａ）−の片方の−Ｎ（Ｒ８Ａ）−と一緒になって、置換若しくは非置換のピロリジンジイル基又ほ置換若しくは非置換のピペリジンジイル基を表す場合には、Ｖは水素又はアラルキル基ではない）と同義であるか、
    ２）ＷＡ及びＹＡは、同一又は異なって、酸素原子、硫黄原子、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、又は−Ｎ（Ｒ８Ｂ）−（式中、Ｒ８Ｂは前記Ｒ７と同義を表す）を表し、ＸＡは−（ＣＨ２）ｒ−（式中、ｒは１から６の整数を表す）を表し、ＺＡは、置換若しくは非置換の脂環式アルキル基、置換若しくは非置換の脂環式複素環基、置換若しくは非置換のアルケニル基、置換若しくは非置換のアルキニル基、置換若しくは非置換のアラルキル基、置換若しくは非置換のヘテロアリールアルキル基、−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）［式中、Ｒ１５およびＲ１６は同一又は異なって、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル基、置換若しくは非置換のアリール基、置換若しくは非置換のアラルキル基、置換若しくは非置換のヘテロアリール基、又は置換若しくは非置換のヘテロアリールアルキル基を表すか、あるいはＲ１５およびＲ１６が隣接する窒素原子と一緒になって置換若しくは非置換の脂環式複素環基（該脂環式複素環基はピロリジニル基、オキサゾリジニル基、チアゾリジニル基、ピペリジノ基、ホモピペリジノ基、ピペラジニル基、モルホリノ基、チオモルホリノ基から選ばれる）を表す］で置換されたピリジル基、又は置換若しくは非置換の以下の基：トリフルオロメチルフェニル基、メタンスルホニルフェニル基、ニトロフェニル基、シアノフェニル基、ナフチル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、トリアジニル基、チエニル基、フリル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、イソオキサゾリル基、イソチアゾリル基、オキサジアゾリル基、チアジアゾリル基、又は縮合環ヘテロアリール基を表すか、又はＧＡ−Ｒ１７（式中、ＧＡは、−ＣＯ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、又は−ＳＯ２−を表し、Ｒ１７は前記Ｒ７と同義である）｝で表される基（但し、ＷＡが酸素原子を表す場合にはＺＡはシアノ基で置換されたピリジル基であってもよく、Ｂが−ＣＯ−または−ＣＨ２ＣＯ−を表す場合にはＺＡはニトロ基又はシアノ基で置換されたピリジル基であってもよい）を表す＞
    で表される化合物又は薬理学的に許容されるその塩。
  2. Ｄが−ＷＡ−ＸＡ−ＹＡ−ＺＡである第１項に記載の化合物又は薬理学的に許容されるその塩。
  3. Ｂが−ＣＯ（Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４））ｍ−（式中、Ｒ３、Ｒ４及びｍはそれぞれ前記と同義である）である第１項又は第２項のいずれかに記載の化合物又は薬理学的に許容されるその塩。
  4. Ａが置換若しくは非置換の１−ピロリジニル基、又は置換若しくは非置換の３−チアゾリジニル基を表わし、
    Ｂが−ＣＯ（Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４））ｍ−（式中、Ｒ３、Ｒ４及びｍはそれぞれ前記と同義である）を表し、
    Ｄが−ＷＣ−ＸＣ−ＹＣ−ＺＣ｛式中、ＷＣ及びＹＣは−Ｎ（Ｒ８Ｃ）−（式中、Ｒ８Ｃは前記Ｒ７と同義である）を表し、ＸＣは置換若しくは非置換の脂環式アルキレン基、置換若しくは非置換の脂環式複素環基から水素原子を１つ除いた基、置換若しくは非置換のアリレン基、置換若しくは非置換のアラルキレン基、置換若しくは非置換のヘテロアリレン基、置換若しくは非置換のヘテロアリールアルキレン基、又は−（Ｃ（Ｒ９）（Ｒ１０））ｑ−［式中、ｑは１から６の整数を表し、Ｒ９及びＲ１０は、同一又は異なって、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル基、置換若しくは非置換の脂環式アルキル基、置換若しくは非置換の脂環式複素環基、置換若しくは非置換のアルケニル基、置換若しくは非置換のアルキニル基、置換若しくは非置換のアリール基、置換若しくは非置換のアラルキル基、置換若しくは非置換のヘテロアリール基、置換若しくは非置換のヘテロアリールアルキル基、又は同じ炭素原子に結合したＲ９とＲ１０とが該炭素原子と一緒になって置換若しくは非置換の脂環式アルキル基を表す（ただし、−（Ｃ（Ｒ９）（Ｒ１０））ｑ−からなる鎖の置換基Ｒ９及びＲ１０がすべて水素原子であることはない）］を表すか、あるいはＸＣがＷＣ又はＹＣが表す−Ｎ（Ｒ８Ｃ）−の片方の−Ｎ（Ｒ８Ｃ）−と一緒になって、置換若しくは非置換のピロリジンジイル基、置換若しくは非置換のピペリジンジイル基、又は置換若しくは非置換のホモピペリジンジイル基を表わし、ＺＣは前記Ｖと同義である｝を表わす第２項に記載の化合物又は薬理学的に許容されるその塩。
  5. Ａが置換若しくは非置換の１−ピロリジニル基、又は置換若しくは非置換の３−チアゾリジニル基を表わし、
    Ｂが−ＣＯ（Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４））ｍ−（式中、Ｒ３、Ｒ４及びｍはそれぞれ前記と同義である）を表し、
    Ｄが−ＷＤ−ＸＤ−ＹＤ−ＺＤ｛式中、ＸＤは−（ＣＨ２）ｒ−（式中、ｒは１から６の整数を表す）を表わし、ＷＤ及びＹＤは−Ｎ（Ｒ８Ｄ）−（式中、Ｒ８Ｄは前記Ｒ７と同義を表す）を表し、ＺＤは、置換若しくは非置換の脂環式アルキル基、置換若しくは非置換の脂環式複素環基、置換若しくは非置換のアルケニル基、置換若しくは非置換のアルキニル基、置換若しくは非置換のアラルキル基、置換若しくは非置換のヘテロアリールアルキル基、−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）［式中、Ｒ１５およびＲ１６は同一又は異なって、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル基、置換若しくは非置換のアリール基、置換若しくは非置換のアラルキル基、置換若しくは非置換のヘテロアリール基、又は置換若しくは非置換のヘテロアリールアルキル基を表すか、あるいはＲ１５およびＲ１６が隣接する窒素原子と一緒になって置換若しくは非置換の脂環式複素環基（該脂環式複素環基はピロリジニル基、オキサゾリジニル基、チアゾリジニル基、ピペリジノ基、ホモピペリジノ基、ピペラジニル基、モルホリノ基、チオモルホリノ基から選ばれる）を表す］で置換されたピリジル基、又は置換若しくは非置換の以下の基：トリフルオロメチルフェニル基、メタンスルホニルフェニル基、ニトロフェニル基、シアノフェニル基、ナフチル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、トリアジニル基、チエニル基、フリル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、イソオキサゾリル基、イソチアゾリル基、オキサジアゾリル基、チアジアゾリル基、又は縮合環ヘテロアリール基を表すか、又はＧＡ−Ｒ１７（式中、ＧＡは、−ＣＯ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、又は−ＳＯ２−を表し、Ｒ１７は前記Ｒ７と同義である）｝を表す第２項に記載の化合物又は薬理学的に許容されるその塩。
  6. ＺＣまたはＺＤが置換若しくは非置換のヘテロアリール基である第４項又は第５項に記載の化合物又は薬理学的に許容されるその塩。
  7. ヘテロアリール基が６員のヘテロアリール環、又は１個のベンゼン環と縮合した１０員の縮合ヘテロアリール環である第６項に記載の化合物又は薬理学的に許容されるその塩。
  8. 置換ヘテロアリール基の置換基がシアノ基、ハロゲン原子、アルコキシ基、ヘテロアリール基又は−ＳＯ２−Ｒ１８（式中、Ｒ１８はアルキル基；トリフルオロメチル基；脂環式アルキル基；脂環式複素環基；アルケニル基；アルキニル基；アリール基；アラルキル基；ヘテロアリール基；ヘテロアリールアルキル基；アルコキシ基；脂環式アルコキシ基；Ｏ−脂環式複素環置換ヒドロキシル基；アルケニルオキシ基；アルキニルオキシ基；アリールオキシ基；アラルキルオキシ基；ヘテロアリールオキシ基；ヘテロアリールアルコキシ基；アミノ基；アルキルアミノ基；ジアルキルアミノ基；脂環式アルキルアミノ基；Ｎ−脂環式複素環置換アミノ基；アルケニルアミノ基；アルキニルアミノ基；アリールアミノ基；アラルキルアミノ基；ヘテロアリールアミノ基又はヘテロアリールアルキルアミノ基を表す）である第６項または第７項に記載の化合物又は薬理学的に許容されるその塩。
  9. −ＷＡ−ＸＡ−ＹＡ−、−ＷＣ−ＸＣ−ＹＣ−又は−ＷＤ−ＸＤ−ＹＤ−が２個の窒素原子を含み、該２個の窒素原子が２ないし６個の連結した炭素原子により隔てられている第２項〜第８項のいずれかに記載の化合物又は薬理学的に許容されるその塩。
  10. ２ないし６個の連結した炭素原子上に１〜３のアルキル基が置換している第９項に記載の化合物又は薬理学的に許容されるその塩。
  11. ２ないし６個の連結した炭素原子上に該炭素原子の一つといっしょになって脂環式アルキル基が置換している第９項に記載の化合物又は薬理学的に許容されるその塩。
  12. 置換ヘテロアリール基の置換基が−ＳＯ２−Ｒ１８（式中、Ｒ１８は前記と同義である）である第８項に記載の化合物又は薬理学的に許容されるその塩。
  13. ＸＡがＷＡ又はＹＡが表す−Ｎ（Ｒ８Ａ）−の片方の−Ｎ（Ｒ８Ａ）−と一緒になって、置換若しくは非置換のピペリジンジイル基である第６項または第７項に記載の化合物又は薬理学的に許容されるその塩。
  14. Ａが２−シアノ−１−ピロリジニル基である第１項〜第１３項のいずれかに記載の化合物又は薬理学的に許容されるその塩。
  15. 第１項〜第１４項のいずれかに記載の化合物又は薬理学的に許容されるその塩を有効成分として含む医薬。
  16. ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶが関与する病態の治療に用いるための第１５項に記載の医薬。
  17. ２型糖尿病の予防及び／又は治療に用いるための第１５項に記載の医薬。
  18. ２型糖尿病に付随する合併症の予防及び／又は治療に用いるための第１５項に記載の医薬。
  19. 第１項〜第１４項のいずれかに記載の化合物又は薬理学的に許容されるその塩を有効成分として含む２型糖尿病治療剤。
  20. 第１項〜第１４項のいずれかに記載の化合物又は薬理学的に許容されるその塩を有効成分として含む２型糖尿病に付随する合併症の治療剤。
  21. 第１項〜第１４項のいずれかに記載の化合物又は薬理学的に許容されるその塩を有効成分として含むジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ阻害剤。
  22. ２型糖尿病の予防及び／又は治療のための第１項〜第１４項のいずれかに記載のジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ阻害剤とジペチジルペプチダーゼ−ＩＶ阻害剤以外の糖尿病治療薬の併用。
  23. ２型糖尿病の予防及び／又は治療のための第１項〜第１４項のいずれかに記載のジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ阻害剤とビグアナイド剤、スルフォニルウレア剤、α−グルコシダーゼ阻害剤、ＰＰＡＲγアゴニスト、ＰＰＡＲα／γデュアルアゴニスト、ＳＧＬＴ２阻害剤、ａＰ２阻害剤、グリコーゲンフォスフォリラーゼ阻害剤、インスリン感受性増強剤、グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）若しくはその類縁体、インスリン及びメグリチニドから選ばれる１〜３種類の糖尿病治療薬との併用。
  24. ２型糖尿病の予防及び／又は治療のための第１項〜第１４項のいずれかに記載のジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ阻害剤とメトフォルミン、トルブタミド、グリベンクラミド、グリブリド、グリメピリド、グリピリド、グリピジド、クロロプロオパミド、グリクラジド、アカルボース、ボグリボース、ミグリトール、ピオグリタゾン、トログリタゾン、ロシグリタゾン、インスリン、Ｇｌ−２６２５７０、イサグリタゾン、ＪＴＴ−５０１、ＮＮ−２３４４、Ｌ８９５６４５、ＹＭ−４４０、Ｒ−１１９７０２、ＡＪ９６７７、レパグリニド、ナテグリニド、ＫＡＤ１２２９、ＡＲ−ＨＯ３９２４２、ＧＷ−４０９５４４、ＫＲＰ２９７、ＡＣ２９９３、Ｔ−１０９５、Ｅｘｅｎｄｉｎ−４、ＬＹ３０７１６１、ＮＮ２２１１、及びＬＹ３１５９０２から選ばれる１〜３個の糖尿病治療薬との併用。
  25. 治療に効果的な量の第１項〜第１４項に記載される化合物をヒトへ投与することによる２型糖尿病、高脂血症、シンドロームＸ、糖尿病合併症、高グリセリン血症、高インスリン血症、動脈硬化症、耐糖能異常、不妊症、多嚢胞性卵巣症候群、成長障害、関節炎、移植時の同種移植拒絶、自己免疫疾患、エイズ（ＡＩＤＳ）、腸炎、食欲不振、及び骨粗鬆症から選ばれる疾患の治療方法。
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