CN102149407A - 治疗糖尿病和相关病症的组合疗法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及DPP-4抑制剂与GPR119激动剂的组合，以及这些组合用于治疗和/或预防代谢疾病、尤其是糖尿病(尤其是II型糖尿病)及其相关病症的用途。

Description

治疗糖尿病和相关病症的组合疗法
本发明涉及具体DPP-4抑制剂与GPR119激动剂的组合，以及涉及这些组合用于治疗和/或预防代谢疾病、尤其是糖尿病(尤其是II型糖尿病)及其相关病症的用途。本发明还包括药物组合物，其包含各自如本文所定义的DPP-4抑制剂和GPR119激动剂。
糖尿病是一种严重的代谢疾病，全世界罹患此病者超过1亿人。在美国，糖尿病患者超过1200万，其中每年诊断600,000例新病例。糖尿病日益盛行的原因在于高频率的并发症，导致生活质量及预期寿命显著降低。由于糖尿病相关的微血管并发症，II型糖尿病目前在世界工业化国家中成为成年型视力丧失、肾衰竭及截肢的最常见病因。此外，II型糖尿病的存在使得心血管疾病风险增加2至5倍。
UKPDS(United Kingdom Prospective Diabetes Study)证明，使用当前治疗药物例如二甲双胍、磺脲类或胰岛素的强化治疗仅使血糖控制得到有限改善(HbA1c相差约0.9％)。此外，即使在强化治疗组的患者中，血糖控制随时间显著恶化，这归因于β细胞功能的恶化。糖尿病还是眼后部视网膜造成损伤的主要原因，增加白内障及青光眼的风险。最后，糖尿病与神经损伤，尤其腿部及足部的神经损伤相关，其干扰感觉疼痛的能力，并造成严重感染。总之，糖尿病并发症为世界范围内的一个主要死亡原因。
因此，对于在血糖控制方面、疾病缓解特性方面以及降低心血管发病率及死亡率方面具有良好功效、同时显示改良的安全特性的药物存在未满足的医学需求。
肥胖症为热量摄入与能量消耗之间不平衡的结果。其与胰岛素抵抗及糖尿病高度相关。然而，肥胖症-糖尿病综合征中涉及的分子机制尚不明确。在肥胖症早期发展期间，胰岛素分泌的增强平衡胰岛素抵抗，且保护患者不患高血糖症，但在几十年之后，[β]细胞功能恶化，肥胖群体中约20％发生非胰岛素依赖性糖尿病。因此，肥胖症已成为糖尿病的主要风险因素，然而，造成一部分患者改变胰岛素分泌以响应脂肪聚积的因素目前仍然是未知的。肥胖症也显著地增加发展为心血管疾病的风险。糖尿病还牵涉肾病、眼病及神经系统问题的发展。当肾的“过滤机制”损伤且蛋白质过量渗入尿中并最终导致肾衰竭时，肾病(还称肾病变)发生。
GPR119为主要表达于胰腺β细胞及肠L-细胞中的G蛋白偶联受体。该受体的活化刺激cAMP信号传导路径，就像GLP-1R激动剂那样。因此，预期GPR119激动剂可改良β细胞功能及β细胞量。实际上，在体外及体内(啮齿动物)，GPR119的活化可刺激胰岛素以葡萄糖依赖性方式分泌。最近已经表明GPR119激动剂有效降低糖尿病啮齿动物的血糖，而无低血糖的风险。在胃肠道中及在啮齿动物脑中观测到其它GPR119表达，而人脑中则没有。这能够表明在肠的神经内分泌细胞中的GPR119活化刺激GLP-1释放，因此GPR119的活化可通过肠内GLP-1释放的增加产生对β细胞的直接作用以及间接的葡萄糖调节作用。因此，可预期GPR119激动剂对代谢障碍具有治疗益处。
酶DPP-4(二肽基肽酶IV，还称为CD26)为丝氨酸蛋白酶，已知其可导致二肽在N末端脯氨酸或丙氨酸残基的许多蛋白的N-末端解离。由于此特性，DPP-4抑制剂干扰生物活性肽(包括肽GLP-1)的血浆浓度，且将其视为治疗糖尿病的颇具前景的药物。
例如，DPP-4抑制剂及其用途、特别是其在代谢疾病(尤其是糖尿病)中的用途公开于WO 2002/068420、WO 2004/018467、WO 2004/018468、WO2004/018469、WO 2004/041820、WO 2004/046148、WO 2005/051950、WO2005/082906、WO 2005/063750、WO 2005/085246、WO 2006/027204、WO2006/029769或WO 2007/014886中；或公开在WO 2004/050658、WO2004/111051、WO 2005/058901或WO 2005/097798中；或公开在WO2006/068163、WO 2007/071738或WO 2008/017670中；或公开在WO2007/128721或WO 2007/128761中。
作为其它DPP-4抑制剂，可提及以下化合物：
-西他列汀(Sitagliptin，MK-0431)，其具有以下结构式A，其为(3R)-3-氨基-1-[3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基]-4-(2，4，5-三氟苯基)丁-1-酮，还称为(2R)-4-氧代-4-[3-(三氟甲基)-5，6-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基]-1-(2，4，5-三氟苯基)丁-2-胺，
在一个实施方案中，西他列汀呈其磷酸二氢盐的形式，即磷酸西他列汀。在另一个实施方案中，磷酸西他列汀呈结晶无水合物或单水合物的形式。此类实施方案指磷酸西他列汀单水合物。西他列汀游离碱及其可药用盐公开在美国专利6,699,871中及公开在WO 03/004498的实施例7中。结晶磷酸西他列汀单水合物公开在WO 2005/003135及WO 2007/050485中。
因此，例如关于有关该化合物或其盐的制备、配制或使用方法的细节，可参考这些文件。
西他列汀的片剂制剂可以商品名
Figure BDA0000049554120000032
购得。西他列汀/二甲双胍组合的片剂制剂可以商品名
Figure BDA0000049554120000033
购得。
-维格列汀(Vildagliptin，LAF-237)，其具有以下结构式B，其为(2S)-{[(3-羟基金刚烷-1-基)氨基]乙酰基}吡咯烷-2-甲腈，还称为(S)-1-[(3-羟基-1-金刚烷基)氨基]乙酰基-2-氰基-吡咯烷，
维格列汀具体公开在美国专利6,166,063中及公开在WO 00/34241的实施例1中。维格列汀的具体盐公开在WO 2007/019255中。维格列汀的结晶形式以及维格列汀片剂制剂公开在WO 2006/078593中。维格列汀可如WO00/34241或WO 2005/067976中所阐述配制。改良释放的维格列汀制剂阐述于WO 2006/135723中。
因此，例如关于有关该化合物或其盐的制备、配制或使用方法的细节，可参考这些文件。
维格列汀的片剂制剂可以商品名
Figure BDA0000049554120000035
购得。维格列汀/二甲双胍组合的片剂制剂可以商品名
Figure BDA0000049554120000041
购得。
-沙格列汀(Saxagliptin，BMS-477118)，其具有以下结构式C，其为(1S，3S，5S)-2-{(2S)-2-氨基-2-(3-羟基金刚烷-1-基)乙酰基}-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲腈，还称为(S)-3-羟基金刚烷基甘氨酸-L-顺式-4，5-亚甲基吡咯烷-2-甲腈(methanoprolinenitrile)，
沙格列汀具体公开在美国专利6,395,767及WO 01/68603的实施例60中。
在一个实施方案中，沙格列汀呈其HCl盐或其单苯甲酸盐形式，如WO2004/052850中所公开。在另一个实施方案中，沙格列汀呈游离碱形式。在另一个实施方案中，沙格列汀呈游离碱的单水合物形式，如WO 2004/052850中所公开。沙格列汀的HCl盐及游离碱的结晶形式公开在WO 2008/131149中。制备沙格列汀的方法还公开在WO 2005/106011及WO 2005/115982中。沙格列汀可以片剂形式配制，如WO 2005/117841中所述。
因此，例如关于有关该化合物或其盐的制备、配制或使用方法的细节，可参考这些文件。
-阿格列汀(Alogliptin，SYR-322)，其具有以下结构式E，其为2-({6-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]-3-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基}甲基)苄腈
Figure BDA0000049554120000043
阿格列汀具体公开在US 2005/261271、EP 1586571及WO 2005/095381中。
在一个实施方案中，阿格列汀呈其苯甲酸盐、其盐酸盐或其甲苯磺酸盐的形式，各如WO 2007/035629中所公开。此类实施方案指苯甲酸阿格列汀。苯甲酸阿格列汀的多晶型公开在WO 2007/035372中。制备阿格列汀的方法公开在WO 2007/112368中且特别公开在WO 2007/035629中。阿格列汀(即其苯甲酸盐)可以片剂形式配制并给药，如WO 2007/033266中所述。阿格列汀与二甲双胍或吡格列酮的制剂分别阐述于WO 2008/093882或WO2009/011451中。
因此，例如关于有关该化合物或其盐的制备、配制或使用方法的细节，可参考这些文件。
-(2S)-1-{[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙基氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-甲腈或其可药用盐，优选为甲磺酸盐，或
(2S)-1-{[1，1-二甲基-3-(4-吡啶-3-基-咪唑-1-基)-丙基氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-甲腈或其可药用盐：
这些化合物及其制备方法公开在WO 03/037327中。
前一化合物的甲磺酸盐以及其结晶多晶型公开在WO 2006/100181中。后一化合物的富马酸盐以及其结晶多晶型公开在WO 2007/071576中。这些化合物可以药物组合物形式配制，如WO 2007/017423中所述。
因此，例如关于有关这些化合物或其盐的制备、配制或使用方法的细节，可参考这些文件。
-(S)-1-((2S，3S，11bS)-2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-基)-4-氟甲基-吡咯烷-2-酮或其可药用盐：
Figure BDA0000049554120000052
该化合物及其制备方法公开在WO 2005/000848中。制备此化合物(尤其是其二盐酸盐)的方法还公开在WO 2008/031749、WO 2008/031750及WO2008/055814中。此化合物可以药物组合物形式配制，如WO 2007/017423中所述。
因此，例如关于有关该化合物或其盐的制备、配制或使用方法的细节，可参考这些文件。
-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-((2S，4S)-4-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)吡咯烷-2-基)甲酮(还称为戈塞列汀(gosogliptin))或其可药用盐：
该化合物及其制备方法公开在WO 2005/116014及US 7291618中。
因此，例如关于有关该化合物或其盐的制备、配制或使用方法的细节，可参考这些文件。
-(1((3S，4S)-4-氨基-1-(4-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基)吡咯烷-3-基)-5，5-二氟哌啶-2-酮或其可药用盐：
Figure BDA0000049554120000061
该化合物及其制备方法公开在WO 2007/148185及US 20070299076中。因此，例如关于有关该化合物或其盐的制备、配制或使用方法的细节，可参考这些文件。
-(2S，4S)-1-{2-[(3S，1R)-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)环戊基氨基]-乙酰基}-4-氟吡咯烷-2-甲腈或其可药用盐：
Figure BDA0000049554120000062
该化合物及其制备方法公开在WO 2006/040625及WO 2008/001195中。具体要求保护的盐包括甲磺酸盐及对甲苯磺酸盐。因此，例如关于有关该化合物或其盐的制备、配制或使用方法的细节，可参考这些文件。
-(R)-2-[6-(3-氨基-哌啶-1-基)-3-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基]-4-氟-苄腈或其可药用盐：
该化合物及其制备方法及用途公开在WO 2005/095381、US2007060530、WO 2007/033350、WO 2007/035629、WO 2007/074884、WO2007/112368及WO 2008/033851中。具体要求保护的盐包括琥珀酸盐(WO2008/067465)、苯甲酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、(R)-扁桃酸盐及盐酸盐。因此，例如关于有关该化合物或其盐的制备、配制或使用方法的细节，可参考这些文件。
-5-{(S)-2-[2-((S)-2-氰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙基氨基]-丙基}-5-(1H-四唑-5-基)-10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚三烯-2，8-二甲酸双-二甲基酰胺或其可药用盐：
该化合物及其制备方法公开在WO 2006/116157及US 2006/270701中。因此，例如关于有关该化合物或其盐的制备、配制或使用方法的细节，可参考这些文件。
-3-{(2S，4S)-4-[4-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)哌嗪-1-基]吡咯烷-2-基羰基}噻唑烷(还称为特力列汀(teneligliptin))或其可药用盐：
该化合物及其制备方法公开在WO 02/14271中。具体盐公开在WO2006/088129及WO 2006/118127中(尤其包括盐酸盐、氢溴酸盐)。使用此化合物的组合疗法阐述于WO 2006/129785中。因此，例如关于有关该化合物或其盐的制备、配制或使用方法的细节，可参考这些文件。
-[(2R)-1-{[(3R)-吡咯烷-3-基氨基]乙酰基}吡咯烷-2-基]硼酸(还称为度特列汀(dutogliptin))或其可药用盐：
该化合物及其制备方法公开在WO 2005/047297、WO 2008/109681及WO 2009/009751中。具体盐公开在WO 2008/027273中(包括柠檬酸盐、酒石酸盐)。此化合物的制剂阐述于WO 2008/144730中。因此，例如关于有关该化合物或其盐的制备、配制或使用方法的细节，可参考这些文件。
-(2S，4S)-1-[2-[(4-乙氧基羰基二环[2.2.2]辛-1-基)氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-甲腈或其可药用盐：
该化合物及其制备方法公开在WO 2005/075421、US 2008/146818及WO 2008/114857中。因此，例如关于有关该化合物或其盐的制备、配制或使用方法的细节，可参考这些文件。
-2-({6-[(3R)-3-氨基-3-甲基哌啶-1-基]-1，3-二甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基}甲基)-4-氟苄腈或其可药用盐，或6-[(3R)-3-氨基-哌啶-1-基]-5-(2-氯-5-氟-苄基)-1，3-二甲基-1，5-二氢-吡咯并[3，2-d]嘧啶-2，4-二酮或其可药用盐：
这些化合物及其制备方法分别公开在WO 2009/084497及WO2006/068163中。因此，例如关于有关这些化合物或其盐的制备、配制或使用方法的细节，可参考这些文件。
GPR119激动剂在本领域中已知。给出以下文献以示例性代表GPR119激动剂。
GPR119激动剂一般且特定公开在例如以下文献中，在各种情况下一般且特定参考这些GPR119激动剂：
WO 2005/061489，例如根据权利要求1至17中任一项所定义的化合物，尤其如实施例1、3至8、10至13、16至50及52至149所公开的任一化合物(包括表1-12的那些化合物)，尤其根据权利要求16的式Id的那些化合物及根据权利要求17的式Ie的那些化合物。
WO 2006/067531，例如根据权利要求1至15中任一项所定义的化合物，尤其如实施例1至136所公开的任一化合物(包括表1-14的那些化合物)，尤其根据权利要求14的式Ia的那些化合物。
WO 2006/067532，例如根据权利要求1至18中任一项所定义的化合物，尤其如实施例1至149所公开的任一化合物(包括表1-10的那些化合物)，尤其根据权利要求17的式Ia的那些化合物。
WO 2006/070208，例如根据权利要求1至15中任一项所定义的化合物，尤其如实施例1至3所公开的任一化合物。
WO 2007/003960，例如根据权利要求1至20中任一项所定义的化合物，尤其如实施例1至238所公开的任一二唑(包括表3-8的那些化合物)，尤其根据权利要求20的式Ib的那些化合物。
WO 2007/003961，例如根据权利要求1至16中任一项所定义的化合物，尤其如实施例1至44所公开的任一化合物。
WO 2007/003962，例如根据权利要求1至18中任一项所定义的化合物，尤其如实施例1至265所公开的任一化合物(包括表3-23的那些化合物)，尤其根据权利要求18的式Ic的那些化合物。
WO 2007/003964，例如根据权利要求1至8中任一项所定义的化合物，尤其如实施例1至89所公开的任一化合物(包括表1-8的那些化合物)，尤其根据权利要求8的式Ib的那些化合物。
WO 2007/116229，例如根据权利要求1至19中任一项所定义的化合物，尤其如实施例1至46所公开的任何
Figure BDA0000049554120000092
二唑(包括表3及表4的那些化合物)。
WO 2007/116230，例如根据权利要求1至33中任一项所定义的化合物，尤其如实施例1至62所公开的任一化合物。
WO 2009/034388，例如根据权利要求1至12及17中任一项所定义的化合物，尤其权利要求12中所列举的任一那些物质。
WO 2009/050522，例如根据权利要求1至13中任一项所定义的化合物，尤其如实施例1至42中所公开的任一化合物(包括表1-4的那些化合物)。
WO 2009/050523，例如根据权利要求1至37中任一项所定义的化合物，尤其如实施例1至54中所公开的任一化合物(包括表1-7的那些化合物)。
WO 2008/083238，例如根据权利要求1至48中任一项所定义的化合物，尤其如实施例1至210中所公开的任一化合物(包括表1-5的那些化合物)，尤其实施例52所公开的化合物，即5-乙基-2-{4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶或其药学盐。
WO 2009/014910，例如根据权利要求1至23中任一项所定义的化合物，尤其如实施例1至113中所公开的任一化合物(包括表1及表2的那些化合物)，例如化合物1。
WO 2008/076243，例如根据权利要求1至14中任一项所定义的化合物(包括权利要求14中所列举的任一那些物质)，尤其如表1的实施例1.1至1.38、表2的实施例2.1至2.20、表3的实施例3.1至3.9、表4的实施例4.1至4.10、表5的实施例5.1至5.7、表6的实施例6.1至6.4、表7的实施例7.1及7.2、表8的实施例8.1至8.3、表10的实施例10.1及10.2、表11的实施例11.1至11.15、表12的实施例12.1至12.31、表13的实施例13.1至13.27所公开的联哌啶，尤其根据权利要求14的任一化合物。
WO 2008/085316，例如根据权利要求1至14中任一项所定义的化合物(包括权利要求14中所列举的任一那些物质)，尤其如表1的实施例1.1至1.38、表2的实施例2.1至2.20、表3的实施例3.1至3.9、表4的实施例4.1至4.10、表5的实施例5.1至5.7、表6的实施例6.1至6.4、表7的实施例7.1及7.2、表8的实施例8.1至8.3、表10的实施例10.1及10.2、表11的实施例11.1至11.15、表12的实施例12.1至12.31、实施例13.28至13.36、实施例14.1至14.35、表15的实施例15.1至15.8、表16的实施例16.1至16.11、表17的实施例17.1至17.5、表18的实施例18.1至18.48、表19的实施例19.1至19.39所公开的联哌啶，尤其根据权利要求14的任一化合物(包括表中所列举的化合物)。
WO 2008/008887，例如根据权利要求1至24中任一项所定义的化合物(包括权利要求24所列举的任一那些物质)，尤其如实施例1至151(包括实施例1)所公开的吡咯并嘧啶，尤其根据权利要求24的任一化合物。
WO 2008/008895，例如如实施例1-151(包括实施例1)所公开的吡咯并嘧啶。
WO 2008/070692，例如根据权利要求1至22中任一项所定义的化合物(包括权利要求21及22中所列举的任一那些物质)，尤其如实施例1至192(包括实施例77及83)所公开的化合物，尤其根据权利要求21的任一化合物及根据权利要求22的任一化合物。
WO 2008/097428，例如根据权利要求1至21中任一项所定义的化合物(包括权利要求6、11、16及21中所列举的任一那些物质)，尤其如实施例1至272所公开的化合物(包括表1的那些化合物)。
WO 2008/109702，例如根据权利要求1至7中任一项所定义的化合物(包括权利要求7所列举的任一那些物质)，尤其如实施例1至17所公开的化合物(包括表1、2及3的那些化合物)。
WO 2009/038974，例如根据权利要求1至6中任一项所定义的化合物(包括权利要求6中所列举的任一那些物质)，尤其实施例所公开的化合物(包括化合物A3、C2、D2、E3、E9、G1、G4、H3、T1、J7、J22、K3、O9、O41、P13、T1、U5及V5)。
WO 2009/105715，例如根据权利要求1-6中任一项所定义的化合物(包括权利要求6所列举的任一那些化合物，尤其实施例所公开的化合物(包括选自实施例1至20的任一化合物)。
WO 2009/105717，例如根据权利要求1-6中任一项所定义的化合物(包括权利要求6所列举的任一那些化合物，尤其实施例所公开的化合物(包括表1、2、3和4的化合物，尤其选自实施例A1至A9、B1至B4、C1、D1至D9、E1、G1至G18、H1、I1以及J1至J3的任一化合物，尤其D1至D9的任一化合物)。
WO 2009/105722，例如根据权利要求1-6中任一项所定义的化合物(包括权利要求6所列举的任一那些化合物，尤其实施例所公开的化合物(包括表1、2和3的化合物，尤其选自实施例A1至A32、B1至B12以及C1至C3的任一化合物)。
WO 2009/106561，例如根据权利要求1-13中任一项所定义的化合物(包括权利要求13所列举的任一那些化合物，尤其实施例所公开的化合物(包括选自实施例1至109的任一化合物)。
WO 2009/106565，例如根据权利要求1-12中任一项所定义的化合物(包括权利要求12所列举的任一那些化合物，尤其实施例所公开的化合物(包括选自实施例1至20的任一化合物)。
WO 2008/033431，例如根据权利要求1至22中任一项定义的螺环氮杂环丁酮化合物，尤其权利要求22中所列举的任一那些物质。
WO 2008/033460，例如表1、2、3a、3b、3c、3d及4a所定义的螺(氮杂环丁烷-哌啶)化合物，优选选自表5、6、7及8中的任一化合物。
WO 2008/130581，例如根据权利要求1至35中任一项定义的嘧啶酮化合物，尤其权利要求35中所列举的任一那些物质。
WO 2008/130584，例如根据权利要求1至38中任一项定义的嘧啶酮化合物，尤其权利要求38中所列举的任一那些物质。
WO 2008/130615，例如如由表A至表D中的“X”所定义的式I的四氢吡啶并嘧啶酮化合物。
WO 2009/055331，例如根据权利要求1至97中任一项所定义的化合物，尤其编号1-611的任一那些化合物，尤其权利要求77至97中任一项定义的任何物质。
WO 2008/025798，例如根据权利要求1至25中任一项所定义的化合物(包括权利要求25中所列举的任一那些物质)，尤其如实施例A1至A48、实施例B1至B108及实施例C1至C4(包括实施例A2、A39及B2)所公开的化合物，尤其根据权利要求25的任一化合物。
WO 2008/025799，例如根据权利要求1至11中任一项所定义的化合物(包括权利要求11所列举的任一那些物质)，尤其如实施例A1至A4所公开的化合物，尤其根据权利要求11的任一化合物(包括实施例A1及A4)。
WO 2008/025800，例如根据权利要求1至20中任一项所定义的化合物(包括权利要求20中所列举的任一那些物质)，尤其如实施例A1至A22、B1及B2(包括实施例A2、A22及B1)所公开的化合物，尤其根据权利要求20的任一化合物。
WO 2004/065380，例如根据权利要求1至77中任一项所定义的化合物(包括权利要求73、74、75、76及77中所列举的任一那些物质)，尤其通过举例所公开的化合物，例如化合物A1-A165、化合物B1-B139、化合物C1-C27、化合物D1-D6及化合物E1(包括化合物A124、B70及B84)，尤其根据权利要求73至77的任一化合物。
WO 2004/076413，例如根据权利要求1至47的化合物(包括权利要求43、44、45、46及47中所列举的任一那些物质)，尤其通过举例所公开的化合物，例如化合物A1-A60及化合物B1-B9(包括化合物A30、A51及A52)，尤其根据权利要求43至47的任一化合物。
WO 2005/007647，例如根据权利要求1至64中任一项所定义的化合物(包括权利要求55、56、57、58、59、60、61、62、63及64所列举的任一那些物质)，尤其通过举例所公开的化合物，例如化合物A1-A120、化合物B1-B5、化合物C1-C240及化合物D1、D2及E1(包括化合物A1、A34、A35、A78、A88、A118、A11、A14、A24、A27、A32、A39、A90及B4)，尤其根据权利要求55至64的任一化合物。
WO 2005/007658，例如根据权利要求1至55中任一项所定义的化合物(包括权利要求42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54及55所列举的任一那些物质)，尤其通过举例所公开的化合物，例如表A至表K的化合物(包括化合物A5、B5、C1、A194、A214及D4)，尤其根据权利要求42至55的任一化合物。
WO 2005/121121，例如根据权利要求1至34中任一项所定义的化合物(包括权利要求22、23、24及33所列举的任一那些物质)，尤其通过举例所公开的化合物，例如化合物A1-A122及化合物B1-B157(包括化合物B3、B124、B16、B21及B143)，尤其根据权利要求22-24及33的任一化合物。
WO 2006/076243，例如根据权利要求1的式I化合物，尤其通过举例所公开的化合物，例如化合物5。
US 2007/0078150，例如如其中所定义的式Ia及IIa-Iii的化合物，尤其通过举例所公开的化合物，例如化合物1-103，及尤其根据权利要求1的化合物，即4-[6-(6-甲磺酰基-2-甲基-吡啶-3-基氨基)-5-甲氧基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯。
WO 2006/083491，例如根据权利要求1至42中任一项所定义的化合物(包括权利要求40、41及42所列举的任一那些物质)，尤其通过举例所公开的化合物，例如化合物1-103(包括化合物75、10、24及76)，尤其根据权利要求40至42的任一化合物。
WO 2008/137435，例如根据权利要求1至13中任一项所定义的化合物，尤其权利要求13所列举的任一那些物质。
WO 2008/137436，例如根据权利要求1至12中任一项所定义的化合物，尤其权利要求12所列举的任一那些物质。
WO 2009/012275，例如根据权利要求1至15中任一项定义的吡啶酮化合物，尤其权利要求15所列举的任一那些物质。
WO 2009/012277，例如根据权利要求1至15、18及19中任一项所定义的化合物，尤其权利要求19所列举的任一那些物质，尤其如实施例1-4所公开的吡啶酮化合物。
此外，还参考WO 2007/120689、WO 2007/120702、WO 2007/138362、JP2004269468、JP2004269469、WO 2002/044362及WO 2003/0026661中所提及的那些GPR119激动剂。
此外，参考WO2006/076231中所提及的那些GPR119激动剂(组合WO2006/076231涉及DPP-4抑制剂与GPR119激动剂的组合)：
因此，参考如WO 2006/076231中所定义的式(I)的GPR119激动剂(参见WO 2004/065380中所公开的GPR119激动剂)。
参考如WO 2006/076231中所定义的式(II)的GPR119激动剂(参见WO2004/076413中所公开的GPR119激动剂)。
参考如WO 2006/076231中所定义的式(III)的GPR119激动剂(参见WO2005/007647中所公开的GPR119激动剂)。
参考如WO 2006/076231中所定义的式(IV)的GPR119激动剂(参见WO2005/007658中所公开的GPR119激动剂)。
参考如WO 2006/076231中所定义的式(V)的GPR119激动剂(参见US60/577,354、WO 2005/121121中所公开的GPR119激动剂)。
参考如WO 2006/076231中所定义的式(VI)的GPR119激动剂(参见WO2005/061489中所公开的GPR119激动剂)。
还参考选自以下各自如WO 2006/076231中所定义的GPR119激动剂：A1组、B1组、B2组、B3组、B4组、B5组、C1组、C2组、C3组、C4组、C5组、C6组、C7组、C8组、C9组、C10组、D1组、D2组、D3组、D4组、D5组、D6组、D7组、D8组、D9组、D10组、D11组、D12组、D13组、D14组、E1组、E2组或F1组。
还参考选自如WO 2006/076231中所公开的表B左栏的GPR119激动剂。
进一步参考WO 2008/005569中所提及的那些GPR119激动剂，如：化合物A，即4-[1-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯(其描述于WO 2005/007658中所见的种类中)；化合物B，即(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-{6-[1-(3-异丙基-[1，2，4]
Figure BDA0000049554120000141
二唑-5-基)-哌啶-4-基氧基]-5-甲基-嘧啶-4-基}-胺(其描述于WO 2005/007647中所见的种类中)；化合物C，即4-[6-(6-甲磺酰基-2-甲基-吡啶-3-基氨基)-5-甲氧基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯(其描述于WO 2006/083491中所见的种类中)；化合物D，即4-[6-(6-甲磺酰基-4-甲基-吡啶-3-基氨基)-5-甲氧基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯(其描述于WO 2006/083491中所见的种类中)；化合物E，即4-[6-(6-甲磺酰基-2-甲基-吡啶-3-基氨基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯(其描述于WO2005/007647或WO 2008/005576的实施例3.5中所见的种类中)；化合物F，其描述于WO 2004/065380中所见的种类中；和/或化合物G，即{6-[1-(3-异丙基-[1，2，4]
Figure BDA0000049554120000142
二唑-5-基)-哌啶-4-基氧基]-5-甲氧基-嘧啶-4-基}-(6-甲磺酰基-2-甲基-吡啶-3-基)-胺(其描述于WO 2006/083491中所见的种类中)。
特别参考那些如WO 2008/081204中所定义的式(I)的GPR119激动剂，例如根据权利要求1至13中任一项所定义的化合物，尤其如实施例1-33中所公开的任一化合物(包括表1-5的那些化合物)。
特别参考那些如WO 2008/081205中所定义的式(I)的GPR119激动剂，例如根据权利要求1至20中任一项所定义的化合物，尤其如实施例1-46中所公开的任一化合物(包括表1-3的那些化合物)。
特别参考那些如WO 2008/081206中所定义的式(I)的GPR119激动剂，例如根据权利要求1至14中任一项所定义的化合物，尤其如实施例1至4中所公开的任一化合物，即4-[3-(3-氟-4-甲磺酰基甲基苯氧基)丙基]-1-(5-异丙基-[1，2，4]
Figure BDA0000049554120000151
二唑-3-基)哌啶、4-[3-(3-氟-4-甲磺酰基甲基苯氧基)丙基]-1-(3-异丙基-[1，2，4]
Figure BDA0000049554120000152
二唑-5-基)哌啶、4-[(R)-3-(3-氟-4-甲磺酰基甲基苯氧基)-1-甲基丙基]-1-(5-异丙基-[1，2，4]
Figure BDA0000049554120000153
二唑-3-基)哌啶或1-(3-叔丁基-[1，2，4]
Figure BDA0000049554120000154
二唑-5-基)-4-[3-(3-氟-4-甲磺酰基甲基苯氧基)丙基]哌啶。
特别参考那些如WO 2008/081207中所定义的式(I)的GPR119激动剂，例如根据权利要求1至15中任一项所定义的化合物，尤其如实施例1-22中所公开的任一化合物(包括表1及表2的那些化合物)。
特别参考那些如WO 2008/081208中所定义的式(I)的GPR119激动剂，例如根据权利要求1至16中任一项所定义的化合物，尤其如实施例1至4中所公开的任一化合物。
特别参考WO 2008/083238中所公开的式(I)的GPR119激动剂，如实施例52，即5-乙基-2-{4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶或其药学盐。
特别参考如WO 2007/035355所示的式(I)的GPR119激动剂，即4-[5-甲基-6-(2-甲基-吡啶-3-基氧基)-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯(参考WO2007/035355的实施例4.1或4.2)，以及其药学上可接受的盐、溶剂合物及水合物。
特别参考如WO 2008/005569所示的式(I)的GPR119激动剂，即4-[5-甲氧基-6-(2-甲基-6-[1，2，4]三唑-1-基-吡啶-3-基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯(参见WO2008/005569的实施例3.6或3.9)，以及其药学上可接受的盐、溶剂合物及水合物。
特别参考如WO 2008/005576所示的式(I)的GPR119激动剂，即4-[6-(6-甲磺酰基-2-甲基-吡啶-3-基氨基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯(参见WO 2008/005576的实施例3.5)，以及其药学上可接受的盐、溶剂合物及水合物。
本发明含义内的DPP-4抑制剂及GPR119激动剂包括(但不限于)上文及下文中一般或具体所述的那些抑制剂和激动剂(包括本文所引用的文献所述的那些抑制剂和激动剂)。
为避免任何疑问，以上所引用的各上述文献的公开内容在此全部引入作为参考。
在本发明的范畴内，现已惊人地发现，DPP-4抑制剂与GPR119激动剂(各如本文所定义)的组合具有惊人且特别有利的特性，这使得该组合特别适于治疗和/或预防代谢疾病(包括预防代谢障碍的进展)，尤其是糖尿病(尤其是II型糖尿病)及其相关病症(例如糖尿病并发症)。
因此，本发明的组合可适用于以下一种或多种方法：
-预防代谢障碍、减缓代谢障碍的进展、延迟代谢障碍或治疗代谢障碍；
-改善血糖控制和/或降低空腹血糖、餐后血糖和/或糖化血红蛋白HbA1c；
-预防(preventing)、减缓(slowing)、延迟(delaying)或逆转(reversing)由葡萄糖耐受不良(impaired glucose tolerance)、胰岛素抵抗和/或由代谢综合征向II型糖尿病的进展；
-预防选自糖尿病并发症的病症或障碍、减缓选自糖尿病并发症的病症或障碍的进展、延迟选自糖尿病并发症的病症或障碍或治疗选自糖尿病并发症的病症或障碍；
-降低体重或预防体重增加或促进体重降低；
-预防或治疗胰腺β细胞变性和/或改善和/或恢复胰腺β细胞功能和/或恢复胰腺胰岛素分泌的功能；和/或
-维持和/或改善胰岛素敏感性和/或治疗或预防高胰岛素血症和/或胰岛素抵抗。
此外，本发明的组合可用于增加血浆GLP-1水平的方法。
因此，顺应本发明的疗法的这些代谢疾病或障碍的实例包括(但不限于)I型糖尿病、II型糖尿病、糖耐量减低(inadequate glucose tolerance)、胰岛素抵抗、高血糖症、高脂血症、高胆固醇血症、血脂异常、X综合征、代谢综合征、肥胖症、高血压、慢性系统性炎症(chronic systemic inflammation)、视网膜病变、神经病变、肾病变、动脉粥样硬化、内皮功能障碍及骨质疏松症。
在具体实施方案中，本发明的组合可适于抗糖尿病性治疗或预防患有严重或高度胰岛素抵抗的糖尿病(尤其肥胖)患者。
因此，本发明提供组合治疗产品或药物组合物，其包含如本文所定义的DPP-4抑制剂及如本文所定义的GPR119激动剂。
本发明进一步提供药物组合制剂，其包含如本文所定义的DPP-4抑制剂及如本文所定义的GPR119激动剂。
在本发明的范围内，应当理解，本发明的组合或组合使用预期可同时(simultaneous)、依次(sequential)或单独(separate)给药这些组份。应当理解，DPP-4抑制剂及GPR119激动剂可以单一剂型或各以独立剂型给药。当DPP-4抑制剂及GPR119激动剂为独立剂型时，其可通过不同途径给药。当依次或单独给药活性组份时，延迟给药第二组份优选不应使得组合疗法的有利作用损失。在本上下文中，依序给药还可包括(但不限于)例如交替给药活性组分。
因此，为避免任何疑问，本发明提供组合治疗产品或药物组合物，其包含同时、依次或单独用于治疗或预防代谢疾病、尤其是II型糖尿病及其相关病症的如本文所定义的DPP-4抑制剂及如本文所定义的GPR119激动剂。
本发明进一步提供药物组合物，其包含如本文所定义的DPP-4抑制剂以及如本文所定义的GPR119激动剂，以及任选的一种或多种药学上可接受的载体和/或稀释剂。
本发明进一步提供药物组合物，其包含与一种或多种惰性稀释剂和/或载体一起配方或与一种或多种惰性稀释剂和/或载体联用(in conjunction with)或作为混合物的如本文所定义的DPP-4抑制剂及如本文所定义的GPR119激动剂。该组合物宜提供本发明的组合治疗产品供同时或并行治疗使用。
本发明进一步提供一种药物组合物，其包含：
包含如本文所定义的DPP-4抑制剂和任选的一种或多种惰性载体和/或稀释剂的第一组合物，及
包含如本文所定义的GPR119激动剂和任选的一种或多种惰性载体和/或稀释剂的第二组合物。
该组合宜提供本发明的组合治疗性产品供(按时间顺序)交错、依次或单独治疗使用。
本发明的该药物组合物宜包括试剂盒，该试剂盒包含具有适宜组合物的第一容器，该适宜组合物包含如本文所定义的DPP-4抑制剂；及具有适宜组合物的第二容器，该适宜组合物包含如本文所定义的GPR119激动剂；任选带有同时、依次或单独用于治疗的说明书。
本发明的组合物可以适于口服使用的形式(例如片剂、胶囊、水性或油性悬浮液、乳液或可分散性散剂或颗粒)、肠道外给药形式(例如用于静脉内、皮下、肌肉内或血管内给药的无菌水性或油性溶液或悬浮液)、局部使用形式(例如乳膏、凝胶或软膏)或呈直肠给药的栓剂形式。本发明的组合物优选以适于口服给药的形式，例如片剂或胶囊。
DPP-4抑制剂及GPR119激动剂个别或组合的组合物可使用适合的已知药学上可接受的稀释剂和/或载体、通过常规方法获得。这些组合物及其制备的其它细节或特征可见于本申请的公开内容中(包括本文所提及的参考文献的公开内容)。
本发明进一步提供本发明的组合治疗产品在制备用于治疗和/或预防代谢疾病、尤其是II型糖尿病及其相关病症的药物中的用途。
本发明进一步提供如本文所定义的DPP-4抑制剂及如本文所定义的GPR119激动剂在制备用于治疗和/或预防代谢疾病、尤其是II型糖尿病的组合治疗产品(例如同时、依次或单独给药的药物组合物)中的用途。
本发明进一步提供一种治疗和/或预防代谢疾病、尤其是II型糖尿病的方法，该方法包括向有需要的个体同时、依次或单独给药有效量的如本文所定义的DPP-4抑制剂及有效量的如本文所定义的GPR119激动剂。
本发明进一步提供一种如本文所定义的DPP-4抑制剂，用于与如本文所定义的GPR119激动剂组合使用。本发明进一步提供一种如本文所定义的GPR119激动剂，用于与如本文所定义的DPP-4抑制剂组合使用。
本发明进一步提供DPP-4抑制剂组合GPR119激动剂用于本文所述的疗法。
本领域技术人员由以上及以下说明显而易见本发明的其它方面。
本发明含义内的DPP-4抑制剂包括(但不限于)上文及下文所提及的任何那些DPP-4抑制剂，优选口服活性DPP-4抑制剂。
本发明含义内的GPR119激动剂包括(但不限于)上文及下文所提及的任何那些GPR119激动剂，优选口服活性GPR119激动剂。
本发明含义内的具体DPP-4抑制剂可为活性代谢物优选具有相对宽(例如约＞100倍)的治疗窗和/或尤其主要经由肝代谢或胆汁排泄消除的口服DPP-4抑制剂。
在第一个实施方案(实施方案A)中，在本发明上下文中的DPP-4抑制剂为以下DPP-4抑制剂中的任一种：
式(I)
Figure BDA0000049554120000191
或式(II)
Figure BDA0000049554120000192
或式(III)
Figure BDA0000049554120000193
或式(IV)
Figure BDA0000049554120000194
其中R1表示([1，5]二氮杂萘-2-基)甲基、(喹唑啉-2-基)甲基、(喹喔啉-6-基)甲基、(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基、2-氰基-苄基、(3-氰基-喹啉-2-基)甲基、(3-氰基-吡啶-2-基)甲基、(4-甲基-嘧啶-2-基)甲基或(4，6-二甲基-嘧啶-2-基)甲基，且R2表示3-(R)-氨基-哌啶-1-基、(2-氨基-2-甲基-丙基)-甲基氨基或(2-(S)-氨基-丙基)-甲基氨基，或其可药用盐。
在第二实施方案(实施方案B)中，在本发明上下文中的DPP-4抑制剂选自以下的DPP-4抑制剂：
西他列汀、维格列汀、沙格列汀、阿格列汀，
(2S)-1-{[2-(5-甲基-2-苯基-
Figure BDA0000049554120000201
唑-4-基)-乙基氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-甲腈，
(2S)-1-{[1，1-二甲基-3-(4-吡啶-3-基-咪唑-1-基)-丙基氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-甲腈，
(S)-1-((2S，3S，11bS)-2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-基)-4-氟甲基-吡咯烷-2-酮，
(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-((2S，4S)-4-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)吡咯烷-2-基)甲酮，
(1((3S，4S)-4-氨基-1-(4-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基)吡咯烷-3-基)-5，5-二氟哌啶-2-酮，
(2S，4S)-1-{2-[(3S，1R)-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)环戊基氨基]-乙酰基}-4-氟吡咯烷-2-甲腈，
(R)-2-[6-(3-氨基-哌啶-1-基)-3-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基]-4-氟-苄腈，
5-{(S)-2-[2-((S)-2-氰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙基氨基]-丙基}-5-(1H-四唑-5-基)-10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚三烯-2，8-二甲酸双-二甲基酰胺，
3-{(2S，4S)-4-[4-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)哌嗪-1-基]吡咯烷-2-基羰基}噻唑烷，
[(2R)-1-{[(3R)-吡咯烷-3-基氨基]乙酰基}吡咯烷-2-基]硼酸，
(2S，4S)-1-[2-[(4-乙氧基羰基二环[2.2.2]辛-1-基)氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-甲腈，
2-({6-[(3R)-3-氨基-3-甲基哌啶-1-基]-1，3-二甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基}甲基)-4-氟苄腈，和
6-[(3R)-3-氨基-哌啶-1-基]-5-(2-氯-5-氟-苄基)-1，3-二甲基-1，5-二氢-吡咯并[3，2-d]嘧啶-2，4-二酮，
或其可药用盐。
关于第一个实施方案(实施方案A)，优选的DPP-4抑制剂为以下化合物中的任一种或全部及其可药用盐：
●1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤(参照WO 2004/018468，实施例2(142))：
Figure BDA0000049554120000211
●1-[([1，5]二氮杂萘-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤(参照WO 2004/018468，实施例2(252))：
Figure BDA0000049554120000212
●1-[(喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤(参照WO 2004/018468，实施例2(80))：
Figure BDA0000049554120000213
●2-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-3-(丁-2-炔基)-5-(4-甲基-喹唑啉-2-基甲基)-3，5-二氢-咪唑并[4，5-d]哒嗪-4-酮(参照WO 2004/050658，实施例136)：
●1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(2-氨基-2-甲基-丙基)-甲基氨基]-黄嘌呤(参照WO 2006/029769，实施例2(1))：
Figure BDA0000049554120000222
●1-[(3-氰基-喹啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤(参照WO 2005/085246，实施例1(30))：
Figure BDA0000049554120000223
●1-(2-氰基-苄基)-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤(参照WO 2005/085246，实施例1(39))：
●1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(S)-(2-氨基-丙基)-甲基氨基]-黄嘌呤(参照WO 2006/029769，实施例2(4))：
Figure BDA0000049554120000232
●1-[(3-氰基-吡啶-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤(参照WO 2005/085246，实施例1(52))：
Figure BDA0000049554120000233
●1-[(4-甲基-嘧啶-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤(参照WO 2005/085246，实施例1(81))：
Figure BDA0000049554120000234
●1-[(4，6-二甲基-嘧啶-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤(参照WO 2005/085246，实施例1(82))：
Figure BDA0000049554120000241
●1-[(喹喔啉-6-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤(参照WO 2005/085246，实施例1(83))：
Figure BDA0000049554120000242
这些DPP-4抑制剂不同于结构上相当的DPP-4抑制剂，因为它们组合了优越效力和长效与有利的药理学特性、受体选择性及有利的副作用性质或带来意想不到的治疗优点或改善，当与其它药物活性物质组合时。它们的制备公开在所提及的文献中。
在本发明实施方案A的上述DPP-4抑制剂中，更优选的DPP-4抑制剂为1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤，特别是其游离碱(其还称为BI 1356)，本文参考为“化合物A”。
本发明含义内的GPR119激动剂可选自以上引用的GPR119激动剂参考文献中所具体描述的那些化合物(尤其选自其中公开为优选或具有具体活性数据或具有有益或有效作用的那些通式或具体化合物)，尤其选自本文具体参考的那些GPR119激动剂参考文献中所公开的那些物质，诸如选自本申请随后所给定的表1的左栏的任一GPR119激动剂。
除非另有说明，否则根据本发明，应当理解上文及下文所提及的活性化合物(包括DPP-4抑制剂和GPR119激动剂)的定义还包含其可药用盐以及其水合物、溶合物及多晶型形式。关于其盐、水合物及多晶型形式，特别提及的为那些在本文中所提及的物质。
关于实施方案A，用于合成本发明实施方案A的DPP-4抑制剂的方法对于本领域的技术人员是公知的。有利地，本发明实施方案A的DPP-4抑制剂可使用如文献中所述的合成方法来制备。因此，例如，式(I)的嘌呤衍生物可如WO 2002/068420、WO 2004/018468、WO 2005/085246、WO2006/029769或WO 2006/048427中所述来获得，其公开内容在此引入作为参考。式(II)的嘌呤衍生物可如(例如)WO 2004/050658或WO 2005/110999中所阐述来获得，其公开内容在此引入作为参考。式(III)及(IV)的嘌呤衍生物可如(例如)WO 2006/068163、WO 2007/071738或WO 2008/017670中所阐述获得，其公开内容在此引入作为参考。上文特别提及的那些DPP-4抑制剂的制备公开在与本发明相关的所提及文献中。具体DPP-4抑制剂的多晶形晶体改良及制剂分别公开在WO 2007/128721及WO 2007/128724中，其公开内容在此引入作为参考。具体DPP-4抑制剂与二甲双胍或其它组合药物的制剂阐述于PCT/EP2009053978中，其公开内容在此引入作为参考。BI 1356/二甲双胍双重组合的典型规格(dosage strength)为2.5/500mg、2.5/850mg及2.5/1000mg，每日分别可口服给药一次或两次，特别是每日两次。
关于实施方案B，用于合成实施方案B的DPP-4抑制剂的方法阐述于科学文献中和/或公开专利文件，特别是那些本文所引用的文献。
对于在温血脊椎动物(特别是人类)中的医药应用而言，本发明化合物通常以0.001-100mg/千克体重、优选地以0.1-15mg/千克的剂量使用，在每一情形下每天使用1-4次。出于此目的，任选与其它活性物质组合的化合物可与一种或多种惰性常规的载体和/或稀释剂一起掺入，例如与玉米淀粉、乳糖、葡萄糖、微晶纤维素、硬脂酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、柠檬酸、酒石酸、水、水/乙醇、水/甘油、水/山梨糖醇、水/聚乙二醇、丙二醇、十六烷基硬脂醇、羧甲基纤维素或脂肪物质(例如，硬脂肪)或其适宜混合物一起掺入到常规的盖仑制剂(例如，素片或包衣片、胶囊、粉剂、悬浮液或栓剂)中。
因此，包含如本文所定义DPP-4抑制剂的本发明药物组合物由本领域技术人员使用如本领域所述可药用制剂的赋形剂来制备。这些赋形剂的实施例包含但不限于稀释剂、粘合剂、载体、填充剂、润滑剂、流动促进剂、结晶延缓剂、崩解剂、增溶剂、着色剂、pH调节剂、表面活性剂和乳化剂。
用于实施方案A化合物的适宜稀释剂的实例包括纤维素粉末、磷酸氢钙、赤藻糖醇、低取代的羟丙基纤维素、甘露糖醇、预胶化淀粉或木糖醇。
用于实施方案A化合物的适宜润滑剂的实例包括滑石粉、聚乙二醇、山嵛酸钙、硬脂酸钙、氢化蓖麻油或硬脂酸镁。在那些润滑剂中，优选硬脂酸镁。
用于实施方案A化合物的适宜粘合剂的实例包括共聚维酮(乙烯基吡咯烷酮与其它乙烯基衍生物的共聚物)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、聚乙烯基吡咯烷酮(聚维酮)、预胶化淀粉或低取代的羟丙基纤维素(L-HPC)。
用于实施方案A化合物的适宜崩解剂的实例包括玉米淀粉或交聚维酮。
制备本发明实施方案A的DPP-4抑制剂的药物制剂的适宜方法为
●将与适宜压片赋形剂呈粉末混合物形式的活性物质直接压片；
●用适宜赋形剂制粒，随后与适宜赋形剂混合且随后压片以及薄膜包衣；或
●将粉末混合物或颗粒包装成胶囊。
适宜的制粒方法为
●在强力混合器中湿法制粒，随后通过流化床干燥；
●一罐式制粒(one-pot ganulation)；
●流化床制粒；或
●用适宜赋形剂干法制粒(例如，通过滚筒压缩)，随后压片或包装成胶囊。
对于本发明的GPR119激动剂和DDP-4抑制剂的剂型、制剂和给药，请参考科学文献和/或公开的专利文献，特别是本文引用的那些。
例如，GPR119激动剂的剂量包括(但不限于)约0.001mg至约25、50、100、250、500、1000、2500或5000mg，通常以单一剂量或分份剂量(divided doses)以合适的间隔给药，例如每日每患者2、3、4或更多次亚剂量。
关于第一个实施方案(实施方案A)，当实施方案A中本文所提及的DPP-4抑制剂经静脉内给药时，其通常所需的剂量为0.1mg至10mg、优选0.25mg至5mg，当口服给药时，为0.5mg至100mg、优选2.5mg至50mg或0.5mg至10mg、更优选2.5mg至10mg或1mg至5mg，在每一情形下每天给药1-4次。因此，当口服给药时，1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤的剂量为例如0.5mg至10mg/患者/天、优选2.5mg至10mg或1mg至5mg/患者/天。
使用包含实施方案A中本文所提及的DPP-4抑制剂的药物组合物所制备的剂型以0.1-100mg的剂量范围含有活性成份。因此，例如，1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤的具体规格为0.5mg、1mg、2.5mg、5mg和10mg。
关于第二实施方案(实施方案B)，在实施方案B中欲给药至哺乳动物(例如人类，例如约70千克体重)的本文所提及DPP-4抑制剂的剂量通常可为约0.5mg至约350mg、例如约10mg至约250mg、优选20-200mg、更优选20-100mg活性部分/人/天，或约0.5mg至约20mg、优选2.5-10mg/人/天，优选地分成1-4个单个剂量，这些剂量的(例如)大小可相同。单独规格包含(例如)10、25、40、50、75、100、150和200mg的DPP-4抑制剂活性部分。
DPP-4抑制剂西他列汀的规格通常介于25mg与200mg活性部分之间。西他列汀的推荐剂量针对活性部分(游离碱无水物)计算为100mg，每天一次。西他列汀游离碱无水物(活性部分)的单位规格为25、50、75、100、150和200mg。西他列汀的具体单位规格(例如每片)为25、50及100mg。药物组合物中使用等量的磷酸西他列汀单水合物与西他列汀游离碱无水物，即分别为32.13、64.25、96.38、128.5、192.75和257mg。将剂量经调节的25mg及50mg西他列汀用于肾衰竭患者。西他列汀/二甲双胍双重组合的典型规格为50/500mg及50/1000mg，每日分别可口服给药一次或两次，特别是每日两次。
DPP-4抑制剂维格列汀的剂量范围通常介于每日10mg与150mg之间、具体而言介于每日25mg与150mg、25mg与100mg或25mg与50mg或50mg与100mg之间。每日口服剂量的特定实施例为25、30、35、45、50、55、60、80、100或150mg。在更具体方面中，维格列汀的日给药量可介于25mg与150mg之间或介于50mg与100mg之间。在另一更具体方面中，维格列汀的日给药量可为50mg或100mg。活性成份的施用每天可至多发生三次、优选地每天一次或两次。具体规格为50mg或100mg维格列汀。维格列汀/二甲双胍双重组合的典型规格为50/850mg和50/1000mg，每日分别可口服给药一次或两次，特别是每日两次。
阿格列汀可以如下日剂量给药患者：介于5mg/天与250mg/天之间，任选介于10mg与200mg之间，任选介于10mg与150mg之间，且任选介于10mg与100mg阿格列汀之间(在每一情形下皆基于阿格列汀的游离碱形式的分子量)。因此，可使用的具体剂量包括但不限于每天10mg、12.5mg、20mg、25mg、50mg、75mg和100mg阿格列汀。阿格列汀可以其游离碱形式或可药用盐形式给药。
沙格列汀可以如下日剂量给药患者：介于2.5mg/天与100mg/天之间，任选介于2.5mg与50mg之间。可使用的具体剂量包括但不限于每天2.5mg、5mg、10mg、15mg、20mg、30mg、40mg、50mg和100mg沙格列汀。沙格列汀/二甲双胍双重组合的典型规格为2.5/500mg及2.5/1000mg，每日分别可口服给药一次或两次，特别是每日两次。
本发明DPP-4抑制剂的具体实施方案指那些以低剂量治疗有效的口服给药的DPP-4抑制剂，例如以＜100mg或＜70mg/患者/天、优选＜50mg、更优选＜30mg或＜20mg、甚至更优选1mg至10mg/患者/天(若需要，分成1-4个单个剂量，特别是1或2个单个剂量，其大小可相同)、特别是1mg至5mg(更具体而言为5mg)，优选地每天一次口服给药、更优选地在一天中任何时间在伴随或不伴随食物情况下给药。因此，例如可以每日一次的给药方案(即5mg BI 1356，每日一次)或每日两次的给药方案(即2.5mg BI 1356，每日两次)，在每天任何时候，伴随或不伴随食物给药5mg日口服剂量的BI1356。
在本发明范围内欲强调的特别优选的DPP-4抑制剂为1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤(还称为BI 1356)。BI 1356显示高效力、24小时持续作用以及宽的治疗窗。使用约≥5mg的低剂量，BI 1356可作为每日一次的可靠口服药物，DPP-4抑制可持续整个24小时。在治疗口服剂量水平，BI 1356主要经肝排泄，仅有一小部分(约＜7％的口服给药剂量)经肾排泄。
对于说明性实施例而言，本发明的药物组合物、方法及用途涉及下表1中所示的组合1-15中的任一者：
表1
Figure BDA0000049554120000291
Figure BDA0000049554120000301
Figure BDA0000049554120000311
Figure BDA0000049554120000321
由于不同代谢功能病症通常同时发生，因此经常需要使多种不同活性成份相互组合。因此，视所诊断的功能病症而定，若单独使用本发明的组合疗法，或与常规用于各个病症的活性物质组合，可获得改良的治疗结果，这些活性物质为(例如)一种或多种选自其它抗糖尿病物质中的活性物质，尤其降低血液中血糖浓度或脂浓度、升高血液中HDL浓度、降低血压或治疗动脉粥样硬化或肥胖症所需的活性物质。
本发明的组合治疗产品还可与其它活性物质结合使用，借此可获得改良的治疗结果。此组合治疗可作为这些物质的自由组合或以固定组合(例如以片剂或胶囊)的形式给药。为此所需组合药物的药物制剂可以药物组合物购得或者可通过本领域技术人员使用常规的方法来配制。可以药物组合物购得的活性物质在现有技术的许多地方皆有阐述，例如federal association of the pharmaceutical industry的“Rote”每年出版的药物目录中，或每年更新的关于处方药的制造商信息汇编(compilation ofmanufacturers’information on prescription drugs)(称为“Physician’s Desk Reference)中。
抗糖尿病组合药物的实施例为二甲双胍；磺脲类，例如格列本脲、甲苯磺丁脲、格列美脲、格列吡嗪、格列喹酮、格列波脲和格列齐特；那格列奈；瑞格列奈；噻唑烷二酮类，例如罗格列酮及吡格列酮；PPARγ调节剂，例如美塔格列生(metaglidase)；PPAR-γ激动剂，例如GI 262570；PPAR-γ拮抗剂；PPAR-γ/α调节剂，例如替格列扎(tesaglitazar)、莫格他唑(muraglitazar)、阿格列扎(aleglitazar)、及indeglitazar、AVE0897和KRP297；PPAR-γ/α/δ调节剂；AMPK-激活剂，例如AICAR；乙酰基-CoA羧化酶(ACC1及ACC2)抑制剂；二酰甘油-乙酰基转移酶(DGAT)抑制剂；胰腺β细胞GCRP激动剂(非GPR119激动剂)；11β-HSD-抑制剂；FGF19激动剂或类似物；α-葡糖苷酶阻断剂，例如阿卡波糖、伏格列波糖及米格列醇；α2-拮抗剂；胰岛素及胰岛素类似物，例如人胰岛素、赖脯胰岛素、谷赖胰岛素(insulin glusilin)、r-DNA-门冬胰岛素(insulinaspart)、NPH胰岛素、地特胰岛素、锌胰岛素悬浮液及甘精胰岛素(insulin glargin)；肠抑胃肽(GIP)；普兰林肽、达瓦林肽(davalintide)；白糊精及白糊精类似物或GLP-1及GLP-1类似物，例如Exendin-4，例如艾塞那肽(exenatide)、艾塞那肽LAR、利拉鲁肽(liraglutide)、他司鲁肽(taspoglutide)、AVE-0010、LY-2428757、LY-2189265、塞马鲁肽(semaglutide)或阿必鲁肽(albiglutide)；SGLT2-抑制剂，例如KGT-1251；蛋白酪氨酸磷酸酶的抑制剂(例如，trodusquemine)；葡萄糖-6-磷酸酶的抑制剂；果糖-1，6-双磷酸酶调节剂；糖原磷酸化酶调节剂；胰高血糖素受体拮抗剂；磷酸烯醇丙酮酸羧激酶(PEPCK)抑制剂；丙酮酸脱氢酶激酶(PDK)抑制剂；酪氨酸激酶抑制剂(50mg至600mg)，例如PDGF-受体-激酶(参见，EP-A-564409、WO98/35958、US 5093330、WO 2004/005281，和WO 2006/041976)；葡糖激酶/调节蛋白调节剂，包括葡糖激酶激活剂；糖原合酶激酶抑制剂；含有SH2结构域肌醇5-磷酸酶II型(SHIP2)的抑制剂；IKK抑制剂，例如高剂量水杨酸酯；JNK1抑制剂；蛋白激酶C-θ抑制剂；β3激动剂，例如利托贝隆(ritobegron)、YM 178、索拉贝隆(solabegron)、他利贝隆(talibegron)、N-5984、GRC-1087、雷法贝隆(rafabegron)、FMP825；醛糖还原酶抑制剂，例如AS3201、折那司他、非达司他、依帕司他、然尼司他(ranirestat)、NZ-314、CP-744809及CT-112；SGLT-1或SGLT-2抑制剂，例如达格列净(dapagliflozin)、舍格列净(sergliflozin)、atigliflozin、larnagliflozin或canagliflozin(或来自WO 2009/035969的式(I-S)或(I-K)化合物)；KV 1.3通道抑制剂；GPR40调节剂；SCD-1抑制剂；多巴胺受体激动剂(甲磺酸溴隐亭(bromocriptine mesylate)/Cycloset)；及CCR-2拮抗剂。
二甲双胍通常以每日约250mg至3000mg的剂量范围，特别地约500mg至2000mg高达2500mg的剂量范围给药，使用多种剂量方案，例如约100mg至500mg或200mg至850mg(每日分为1-3次)，或约300mg至1000mg每日分为1或2次，或给药缓释二甲双胍，其剂量约为100mg至1000mg或优选500mg至1000mg，每日分为1或2次，或约500mg至2000mg，每日1次。盐酸二甲双胍的具体规格可为250、500、625、750、850与1000mg。
吡格列酮的剂量通常为约1-10mg、15mg、30mg或45mg，每天一次。
降低血液中脂质度的组合药物实施例为HMG-CoA-还原酶抑制剂，例如辛伐他汀、阿托伐他汀、洛伐他汀、氟伐他汀、普伐他汀、匹伐他汀及罗苏伐他汀；贝特类，例如苯扎贝特、非诺贝特、氯贝丁酯、吉非贝齐、依托贝特及益多酯(etofyllinclofibrate)；烟酸及其衍生物，例如阿昔莫司；PPAR-α激动剂；PPAR-δ激动剂；乙酰-辅酶A：胆固醇酰基转移酶(ACAT；EC 2.3.1.26)的抑制剂，例如阿伐麦布；胆固醇吸收抑制剂，例如依折麦布(ezetimib)；结合至胆汁酸的物质，例如考来烯胺、考来替泊及考来维仑；胆汁酸转运抑制剂；HDL调节活性物质，例如D4F、反向D4F(reverse D4F)、LXR调节活性物质及FXR调节活性物质；CETP抑制剂，例如托彻普(torcetrapib)、JTT-705/达彻普(dalcetrapib)或来自WO 2007/005572的化合物12(anacetrapib)；LDL受体调节剂；和ApoB100反义RNA。
托伐他汀的剂量通常为1mg至40mg或10mg至80mg，每天一次。
降低血压的组合药物的实例为β-阻断剂，例如阿替洛尔、比索洛尔、塞利洛尔、美托洛尔及卡维地洛；利尿剂，例如氢氯噻嗪、氯噻酮、希帕胺、呋塞米、吡咯他尼、托拉塞米、螺内酯、依普利酮、阿米洛利及氨苯蝶啶；钙通道阻断剂，例如氨氯地平、硝苯地平、尼群地平、尼索地平、尼卡地平、非洛地平、拉西地平、乐卡地平(lercanipidine)、马尼地平、伊拉地平、尼伐地平、维拉帕米、戈洛帕米及地尔硫卓；ACE抑制剂，例如雷米普利、赖诺普利、西拉普利、喹那普利、卡托普利、依那普利、贝那普利、培哚普利、福辛普利及群多普利；以及血管紧张素II受体阻断剂(ARB)，例如替米沙坦、坎地沙坦、缬沙坦、氯沙坦、厄贝沙坦、奥美沙坦及依普罗沙坦。
组合药物替米沙坦的剂量通常为每天20mg至320mg、或40mg至160mg。
升高血液中HDL浓度的组合药物实例为胆固醇酯转运蛋白(CETP)抑制剂；内皮脂酶抑制剂；ABC1调节剂；LXRα拮抗剂；LXRβ激动剂；PPAR-δ激动剂；LXRα/β调节剂及增加载脂蛋白A-I的表达和/或血浆浓度的物质。
用于治疗肥胖症的组合药物实例为西布曲明；四氢尼泊司他汀(tetrahydrolipstatin)(奥利司他)；西替利司他(cetilistat)、阿利茨默(alizyme)；右芬氟拉明；阿索开(axokine)；大麻素受体1拮抗剂，例如CB1拮抗剂利莫纳班(rimonobant)；MCH-1受体拮抗剂；MC4受体激动剂；NPY5以及NPY2拮抗剂；β3-AR激动剂，例如SB-418790及AD-9677；5HT2c受体激动剂，例如APD 356/氯卡色林(lorcaserin)；筒箭毒碱抑制剂；Acrp30及脂连素；硬脂酰基CoA去饱和酶(SCD1)抑制剂；脂肪酸合酶(FAS)抑制剂；CCK受体激动剂；多肽格那啉(Ghrelin)受体调节剂；Pyy 3-36；阿立新受体拮抗剂；及特索芬辛(tesofensine)；以及布普品(bupropion)/纳曲酮，布普品/唑尼沙胺，托吡酯/芬特明和普兰林肽/美曲普汀的双重组合。
治疗动脉粥样硬化的组合药物实施例为磷脂酶A2抑制剂；酪氨酸激酶抑制剂(50mg至600mg)，例如PDGF-受体-激酶(参见EP-A-564409、WO98/35958、US 5093330、WO 2004/005281和WO 2006/041976)；oxLDL抗体及oxLDL疫苗；apoA-1Milano；ASA；和VCAM-1抑制剂。
鉴别化合物为GPR119激动剂或DPP-4抑制剂的测定对本领域技术人员已知或自本文所引用参考文献显而易见。
本发明不限于本文所述特定实施例的范畴。本领域技术人员自本公开案显而易见除本文所述内容之外的本发明的多种修饰。这些修饰既定属于随附权利要求的范畴内。
本文所引用的所有专利申请案在此引入全文作为参考。
本发明的其它实施方式、特征及优势自以下实施例显而易见。以下实施例用于以示例方式说明本发明的原理而不是对其构成限制。
实施例
药理学实施例
以下实施例显示与各自单一疗法相比，本发明的DPP-4抑制剂与各种GPR119激动剂的组合对血糖控制或血浆GLP-1水平的有益作用。有关使用实验室动物的所有实验方案均由联邦伦理委员会(fderal Ethics Committee)审定且经政府机构批准。
第一实施例：
根据第一实施例，对空腹过夜的9周龄雄性Zucker糖尿病肥胖(ZDF)大鼠(ZDF/Crl-Leprfa)进行口服葡萄糖耐量试验。通过尾部抽血获得给药前血样。用血糖仪测量血糖，随机选取动物用于血糖测量(每组n＝5)。随后，各组接受单次口服给药单独媒剂(含有3mM HCl的0.5％羟乙基纤维素水溶液)，或含有GPR119激动剂或DPP-4抑制剂或GPR119激动剂与DPP-4抑制剂的组合的媒剂。给药化合物之后30分钟，各动物接受口服葡萄糖负荷(2g/kg)。葡萄糖激发之后15分钟、30分钟、60分钟及90分钟，测量尾部血液中的血糖。通过计算反应性葡萄糖AUC来定量血糖波动(glucose excursion)。数据描述为平均值±SEM。使用两侧不配对学生t检验法(Student t-test)对对照组与活性组以及在各活性组之间作出统计比较。
结果显示于图1中：“化合物A”如本文所定义(DPP-4抑制剂)且剂量为3mg/kg。“化合物B”为4-(3-吡啶-4-基-[1，2，4]
Figure BDA0000049554120000361
二唑-5-基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(GPR119激动剂，WO 2005/061489的实施例1)，剂量为100mg/kg。“组合A+B”为剂量与单个单一疗法相同的DPP-4抑制剂与GPR119激动剂的组合。P值(相对于对照组)通过符号指示于条形图上方(*，p＜0.05；**，p＜0.01；***，p＜0.001)。组合的P值(相对于单一疗法)指示于图下方(*，p＜0.05)。DPP-4抑制剂使血糖波动降低49％，GPR119激动剂使血糖波动降低55％。在口服葡萄糖耐量试验中，此组合使血糖波动降低77％，且相对于DPP-4抑制剂单一疗法，葡萄糖AUC的此降幅具有统计学显著性。
第二实施例：
根据第二实施例，对空腹过夜的15周龄雄性Zucker糖尿病肥胖(ZDF)大鼠(ZDF/Crl-Leprfa)进行口服葡萄糖耐量试验。此年龄ZDF大鼠充当高胰岛素抗性动物模型。通过尾部抽血获得给药前血样。用血糖仪测量血糖，随机选取动物用于血糖测量(每组n＝5)。随后，各组接受单次口服给药单独媒剂(含有3mM HCl的0.5％羟乙基纤维素水溶液)，或含有GPR119激动剂或DPP-4抑制剂或GPR119激动剂与DPP-4抑制剂的组合的媒剂。给药化合物之后30分钟，各动物接受口服葡萄糖负荷(2g/kg)。葡萄糖激发之后30分钟、60分钟、90分钟、120分钟及180分钟，测量尾部血液中的血糖。通过计算反应性葡萄糖AUC来定量血糖波动。数据描述为平均值±SEM。使用两侧不配对学生t检验法对对照组与活性组以及在各活性组之间作出统计比较。
结果显示于图2中：“化合物A”如本文所定义且剂量为3mg/kg。“化合物B”为(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-{6-[4-(3-异丙基-[1，2，4]
Figure BDA0000049554120000371
二唑-5-基)-哌啶-1-基]-5-硝基-嘧啶-4-基}-胺(GPR119激动剂，WO 2004/065380)，剂量为30mg/kg。“组合A+B”为剂量与单个单一疗法相同的DPP-4抑制剂与GPR119激动剂的组合。DPP-4抑制剂使血糖波动降低1％，GPR119激动剂使血糖波动降低6％。在口服葡萄糖耐量试验中，该组合协同性地使血糖波动降低47％，且相对于DPP-4抑制剂单一治疗，此葡萄糖AUC的此降幅几乎达到统计学显著性(p＝0.0530)。
第三实施例：
在第三实施例中使用的实验设定与上文所述的第二实施例相同。
结果显示于图3中：“化合物A”如本文所定义(DPP-4抑制剂)且剂量为3mg/kg。“化合物B”为4-[5-甲基-6-(2-甲基-吡啶-3-基氧基)-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯(GPR119激动剂，WO 2007/035355)，剂量为10mg/kg。“组合A+B”为剂量与单个单一疗法相同的DPP-4抑制剂与GPR119激动剂的组合。P值(相对于对照组)通过符号指示于条形图上方(**，p＜0.01)。该组合的P值(相对于单一疗法)指示于图下方(*，p＜0.05)。DPP-4抑制剂使血糖波动降低1％，该GPR119激动剂使血糖波动降低22％。在口服葡萄糖耐量试验中，此组合协同性地使血糖波动降低63％，且相对于DPP-4抑制剂单一疗法及GPR119激动剂单一疗法，葡萄糖AUC的此降幅具有统计学显著性。
第四实施例：
在第四实施例中，以膳食耐受性测试测量血浆GLP-1概况。
因此，使用具有约220g体重的空腹过夜的雄性Sprague Dawley大鼠(Crl：CD(SD))(每组n＝5)。通过眼眶后穿刺获得血样，并置于含有DPP-4抑制剂及蛋白酶抑制剂的小瓶中。用市售的测试试剂盒(Linco research)测量GLP-1。给药前获取血样，1小时后，再喂食。随后，各组接受单次口服给药单独媒剂(含有3mM HCl的0.5％羟乙基纤维素水溶液)，或含有GPR119激动剂或DPP-4抑制剂或GPR119激动剂与DPP-4抑制剂的组合的媒剂。在化合物给药之后30分钟再给动物喂食。再喂食之后0.5小时、1小时、3小时及5小时测量血浆GLP-1。数据描述为平均值±S.EM。通过学生t检验法进行统计比较。
结果显示于图4中：“化合物A”如本文所定义(DPP-4抑制剂)且剂量为3mg/kg。“化合物B”为(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-{6-[4-(3-异丙基-[1，2，4]二唑-5-基)-哌啶-1-基]-5-硝基-嘧啶-4-基}-胺(GPR119激动剂，WO2004/065380)，剂量为30mg/kg。“组合A+B”为剂量与单个单一疗法相同的DPP-4抑制剂与GPR119激动剂的组合。在膳食耐受性测试中，与单个单一疗法相比，该组合显著增加血浆GLP-1。P值(相对于对照组)通过符号指示于条形图上方(*，p＜0.05；**，p＜0.01)。
第五实施例：
在第五实施例中使用的实验设定与上文所述的第四实施例相同。
结果显示于图5中：“化合物A”如本文所定义(DPP-4抑制剂)且剂量为3mg/kg。“化合物B”为4-[5-甲基-6-(2-甲基-吡啶-3-基氧基)-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯(GPR119激动剂，WO 2007/035355)，剂量为10mg/kg。“组合A+B”为剂量与单个单一疗法相同的DPP-4抑制剂与GPR119激动剂的组合。在膳食耐受性测试中，与单个单一疗法相比，该组合显著增加血浆GLP-1。P值(相对于对照组)通过符号指示于条形图上方(*，p＜0.05；**，p＜0.01)。
制剂实施例
可以类似于本领域中已知的方法获得的以下制剂实施例，其用于更全面地示例性说明本发明，而非将本发明限制于这些实施例的内容。术语“活性物质”表示一种或多种化合物，例如其表示本发明的DPP-4抑制剂或GPR119激动剂或这些活性成份的组合，例如选自如表1所列举的组合。尤其适用于DPP-4抑制剂来格列汀(linagliptin)的其它制剂可为WO 2007/128724中所公开的那些制剂，其公开内容在此引入作为参考。适用于其它化合物的其它制剂可为市面上出售的那些制剂或本文所引用专利申请案中所述的制剂，或文献中所述，例如如“Rote
Figure BDA0000049554120000391
”(Germany)或“Physician’s Desk Reference”的当期刊物中所公开的那些制剂。
实施例1：每10毫升含有75mg活性物质的干燥安瓿
组成：
活性物质            75.0mg
甘露糖醇            50.0mg
注射用水            加至10.0ml
制备：
将活性物质及甘露糖醇溶解于水中。封装之后将溶液冷冻干燥。为了制备即用型溶液，将产物溶解于注射用水中。
实施例2：每2毫升含有35mg活性物质的干燥安瓿
组成：
活性物质            35.0mg
甘露糖醇            100.0mg
注射用水            加至2.0ml
制备：
将活性物质及甘露糖醇溶解于水中。封装之后将溶液冷冻干燥。为了制备即用型溶液，将产物溶解于注射用水中。
实施例3：含有50mg活性物质的片剂
组成：
(1)活性物质            50.0mg
(2)甘露糖醇            98.0mg
(3)玉米淀粉            50.0mg
(4)聚乙烯吡咯烷酮      15.0mg
(5)硬脂酸镁            2.0mg
215.0mg
制备：
将(1)、(2)及(3)混合，并用(4)的水溶液制粒。将(5)添加至干燥粒状材料中。将此混合物压缩成双面磨平且其中一面上刻有一条凹槽的双平面片剂。
片剂直径：9mm。
实施例4：含350mg活性物质的片剂
制备：
(1)活性物质            350.0mg
(2)甘露糖醇            136.0mg
(3)玉米淀粉            80.0mg
(4)聚乙烯吡咯烷酮      30.0mg
(5)硬脂酸镁            4.0mg
600.0mg
将(1)、(2)及(3)混合，并使用(4)的水溶液制粒。将(5)添加至干燥粒状材料中。将此混合物压缩成两面磨平且其中一面上刻有一条凹槽的双平面片剂。
片剂直径：12mm。
实施例5：含50mg活性物质的胶囊
组成：
(1)活性物质            50.0mg
(2)干燥玉米淀粉        58.0mg
(3)甘露糖醇            50.0mg
(4)硬脂酸镁            2.0mg
160.0mg
制备：
用(3)研磨(1)。在强力混合下，将此研磨物添加至(2)与(4)的混合物中。在胶囊充填机中，将此粉末混合物填入3号硬明胶胶囊中。
实施例6：含350mg活性物质的胶囊
组成：
(1)活性物质            350.0mg
(2)干燥玉米淀粉        46.0mg
(3)甘露糖醇            30.0mg
(4)硬脂酸镁            4.0mg
430.0mg
制备：
用(3)研磨(1)。在强力混合下，将此研磨物添加至(2)与(4)的混合物中。在胶囊充填机中，将此粉末混合物填入0号硬明胶胶囊中。

Claims (19)

1.药物组合物，其包含：
GPR119激动剂以及下式的DPP-4抑制剂：
式(I)
Figure FDA0000049554110000011
或式(II)
或式(III)
Figure FDA0000049554110000013
或式(IV)
Figure FDA0000049554110000014
其中R1表示([1，5]二氮杂萘-2-基)甲基、(喹唑啉-2-基)甲基、(喹喔啉-6-基)甲基、(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基、2-氰基-苄基、(3-氰基-喹啉-2-基)甲基、(3-氰基-吡啶-2-基)甲基、(4-甲基-嘧啶-2-基)甲基或(4，6-二甲基-嘧啶-2-基)甲基，且R2表示3-(R)-氨基-哌啶-1-基、(2-氨基-2-甲基-丙基)-甲基氨基或(2-(S)-氨基-丙基)-甲基氨基，
或其药学上可接受的盐。
2.权利要求1的药物组合物，其中该DPP-4抑制剂选自：
1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤，
1-[([1，5]二氮杂萘-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤，
1-[(喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤，
2-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-3-(丁-2-炔基)-5-(4-甲基-喹唑啉-2-基甲基)-3，5-二氢-咪唑并[4，5-d]哒嗪-4-酮，
1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(2-氨基-2-甲基-丙基)-甲基氨基]-黄嘌呤，
1-[(3-氰基-喹啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤，
1-(2-氰基-苄基)-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤，
1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(S)-(2-氨基-丙基)-甲基氨基]-黄嘌呤，
1-[(3-氰基-吡啶-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤，
1-[(4-甲基-嘧啶-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤，
1-[(4，6-二甲基-嘧啶-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤，和
1-[(喹喔啉-6-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤，
或其药学上可接受的盐。
3.权利要求1的药物组合物，其中该DPP-4抑制剂为1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤。
4.上述权利要求中任一项的药物组合物，其中该GPR119激动剂选自下表中的化合物：
Figure FDA0000049554110000031
Figure FDA0000049554110000041
Figure FDA0000049554110000051
Figure FDA0000049554110000061
或其药学上可接受的盐。
5.上述权利要求中任一项的药物组合物，其用于
-预防代谢障碍、减缓代谢障碍的进展、延迟代谢障碍或治疗代谢障碍；
-改善血糖控制和/或降低空腹血糖、餐后血糖和/或糖化血红蛋白HbA1c；
-预防、减缓、延迟或逆转由葡萄糖耐受不良、胰岛素抵抗和/或由代谢综合征向II型糖尿病的进展；
-预防选自糖尿病并发症的病症或障碍、减缓选自糖尿病并发症的病症或障碍的进展、延迟选自糖尿病并发症的病症或障碍或治疗选自糖尿病并发症的病症或障碍；
-降低体重或预防体重增加或促进体重降低；
-预防或治疗胰腺β细胞变性和/或改善和/或恢复胰腺β细胞功能和/或恢复胰腺胰岛素分泌功能；和/或
-维持和/或改善胰岛素敏感性和/或治疗或预防高胰岛素血症和/或胰岛素抵抗。
6.权利要求1至5中任一项的药物组合物，其用于降低糖尿病患者的血糖水平。
7.权利要求1至6中任一项的药物组合物，其用于改善糖尿病患者的血糖控制。
8.权利要求1至7中任一项的药物组合物，其用于改善糖尿病患者在空腹和/或餐后状态时的血糖控制。
9.权利要求1至8中任一项的药物组合物，其用于增加糖尿病患者的血浆GLP-1水平。
10.权利要求1至9中任一项的药物组合物，其用于治疗和/或预防对血浆GLP-1水平增响应的疾病、障碍或病症。
11.权利要求1至10中任一项的药物组合物，其用于治疗用途，例如用于改善高胰岛素抗性糖尿病患者的血糖控制。
12.权利要求1至11中任一项的药物组合物，其用于治疗和/或预防I型糖尿病、II型糖尿病、糖耐量减低、胰岛素抵抗、高血糖症、高脂血症、高胆固醇血症、血脂异常、X综合征、代谢综合征、肥胖症、高血压、慢性系统性炎症、视网膜病变、神经病变、肾病变、动脉粥样硬化、内皮功能障碍和/或骨质疏松症。
13.权利要求1至12中任一项的药物组合物，其用于降低体重或治疗肥胖症。
14.权利要求1至13中任一项的药物组合物，其用于治疗血脂异常、高脂血症、高胆固醇血症。
15.权利要求1至14中任一项的药物组合物，其用于治疗代谢综合征(X综合征)。
16.上述权利要求中任一项的药物组合物，其特征在于该组合物适于同时、依次或单独使用该GPR119激动剂和DPP-4抑制剂。
17.上述权利要求中任一项的药物组合物，其特征在于该GPR119激动剂和DPP-4抑制剂以单一剂型存在。
18.上述权利要求中任一项的药物组合物，其特征在于该GPR119激动剂和DPP-4抑制剂各自以独立剂型存在。
19.权利要求1至3中任一项所定义的DPP-4抑制剂，其与权利要求1或4中所定义的GPR119激动剂组合使用。
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