ES2354397T3 - Preparación sólida que comprende alogliptina y pioglitazona. - Google Patents

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ES2354397T3 ES08704473T ES08704473T ES2354397T3 ES 2354397 T3 ES2354397 T3 ES 2354397T3 ES 08704473 T ES08704473 T ES 08704473T ES 08704473 T ES08704473 T ES 08704473T ES 2354397 T3 ES2354397 T3 ES 2354397T3
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Kenichiro Kiyoshima
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Abstract

Una preparación sólida que comprende la primera y la segunda parte (1) la primera parte que comprende 2-[[6-(3R)-3-amino-1-piperidinil]-3,4-dihidro-3- metil-2,4-dioxo-1(2H)-pirimidinil]metil]-benzonitrilo o una de sus sales y, como el primer excipiente, azúcar o alcohol de azúcar; y (2) la segunda parte que comprende pioglitazona o una de sus sales y, como el segundo excipiente, azúcar o alcohol de azúcar.

Description

CAMPO TÉCNICO DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere a una preparación sólida que comprende 2–[[6–(3R)–3–amino–1–piperidinil]–3,4–dihidro–3–metil–2,4–dioxo–1(2H)–pirimidinil]metil]–benzonitrilo (nombre general: Alogliptina; de ahora en adelante, en la 5 presente, a veces mencionada como compuesto (I)) o una de sus sales, y pioglitazona o una de sus sales, que es de utilidad como un fármaco terapéutico para diabetes, y similares.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
El compuesto (I) para usar en la presente invención se presenta como un 10 inhibidor de la dipeptidilpeptidasa (DPP–IV), que es una enzima que descompone el péptido 1 similar al glucagón (GLP–1), que es una hormona que mejora la secreción de insulina (referencia de patente 1).
La solicitud de patente WO 2005/095381 A propone comprimidos de alogliptina.
Sin embargo, no se informó acerca de una preparación que comprende el 15 compuesto (I) o una de sus sales y pioglitazona o una de sus sales.
[Referencia de patente 1] US–B–2005/0261271
DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
El compuesto (I), que es un inhibidor de la DPP–IV, y la pioglitazona son ambos efectivos para el tratamiento de diabetes, y similares, y el suministro de una 20 preparación (agente de combinación) que los contiene como ingredientes activos proporciona una utilidad extremadamente alta desde un aspecto clínico. Sin embargo, la puesta en práctica de una preparación que contiene muchos ingredientes activos no es sencilla en comparación con una preparación que contiene un único ingrediente activo. Por ejemplo, como la velocidad de disolución de un ingrediente activo de una 25 preparación puede influir sobre el perfil de eficacia del fármaco en función del tiempo después de la administración, la puesta en práctica de una preparación requiere el control de la formulación de preparación para optimizar la velocidad de disolución del ingrediente activo. En el caso de un agente de combinación, sin embargo, está asociado con una gran dificultad desde el aspecto de la tecnología farmacéutica, ya 30 que la velocidad de disolución de cada ingrediente activo debe ser optimizada. Además, también es necesario suprimir una influencia adversa (conservación o estabilidad química degradada tal como descomposición de los ingredientes activos con el transcurso del tiempo, disminución de la actividad, y similares, estabilidad de disolución degradada, tales como cambios en el patrón de disolución del ingrediente 35
activo con el transcurso del tiempo, y otros, y similares) causados por la interacción de múltiples ingredientes activos en un agente de combinación.
Los presentes inventores han realizado estudios intensivos en un intento por resolver los problemas mencionados anteriormente y han hallado que, con la preparación en forma individual de la primera parte que contiene compuesto (I) o una 5 de sus sales y, como primer excipiente, azúcar o alcohol de azúcar, y la segunda parte que contiene pioglitazona o una de sus sales y, como el segundo excipiente, azúcar o alcohol de azúcar, y la formación de una preparación sólida que contiene estas dos partes, se puede controlar la velocidad de disolución de cada ingrediente activo, y se puede suprimir una influencia adversa causada por la interacción de los respectivos 10 ingrediente activos, y, además, el estudio ha dado como resultado la culminación de la presente invención.
Por consiguiente, la presente invención se refiere a
[1] una preparación sólida que comprende las siguientes primera y segunda partes:
(1) la primera parte que comprende el compuesto (I) o una de sus sales, y, como el 15 primer excipiente, azúcar o alcohol de azúcar; y
(2) la segunda parte que comprende pioglitazona o una de sus sales y, como el segundo excipiente, azúcar o alcohol de azúcar,
[2] la preparación sólida del ítem [1] antes mencionado, donde el azúcar o alcohol de azúcar es lactosa, sacarosa, eritritol o manitol, 20
[3] la preparación sólida del ítem [2] antes mencionado, donde el primer y el segundo excipientes son manitol,
[4] la preparación sólida del ítem [3] antes mencionado, que es un comprimido recubierto que comprende un núcleo interno hecho de la primera parte, y una capa externa hecha de la segunda parte, 25
[5] la preparación sólida del ítem [2] antes mencionado, donde el primer excipiente es manitol y el segundo excipiente es lactosa,
[6] la preparación sólida del ítem [5] antes mencionado, que es un comprimido recubierto que comprende un núcleo interno hecho de la segunda parte y una capa externa hecha de la primera parte, 30
[7] la preparación sólida del ítem [5] antes mencionado, que es un comprimido multicapa que comprende la primera capa hecha de la primera parte, y la segunda capa hecha de la segunda parte, y similares.
La preparación sólida de la presente invención es útil como un fármaco terapéutico para diabetes, y similares, puede optimizar la velocidad de disolución del 35
ingrediente activo contenido en la preparación y puede suprimir una influencia adversa (estabilidad de conservación o química degradada tal como descomposición de los ingredientes activos con el transcurso del tiempo, disminución de la actividad, y similares, estabilidad de disolución degradada tales como cambios en el patrón de disolución del ingrediente activo con el transcurso del tiempo, y otros, y similares) 5 causados por la interacción de los ingredientes activos contenidos en la preparación.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
La preparación sólida de la presente invención se explica con detalle a continuación.
La primera y la segunda partes en la preparación sólida de la presente 10 invención significan composiciones o componentes constituyentes capaces de existir como una composición independiente.
(1) Primera parte
La primera parte en la presente invención es una parte (composición) que contiene el compuesto (I) o una de sus sales y, como el primer excipiente, azúcar o 15 alcohol de azúcar.
En la presente memoria descriptiva, el “azúcar o alcohol de azúcar” para usar como el primer excipiente algunas veces de abrevia simplemente como “el primer excipiente”.
Los ejemplos de la sal del compuesto (I) incluyen una sal farmacológicamente 20 aceptable, tal como una sal con ácido inorgánico, una sal con ácido orgánico, una sal con aminoácido básico o ácido, y similares.
Los ejemplos preferibles de la sal con ácido inorgánico incluyen sales con ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, y similares.
Los ejemplos preferibles de la sal con ácido orgánico incluyen sales con ácido 25 benzoico, ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido fumárico, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido málico, ácido metansulfónico, ácido bencensulfónico, ácido p–toluensulfónico, y similares.
Los ejemplos preferibles de la sal con aminoácido básico incluyen sales con arginina, lisina, ornitina, y similares, y los ejemplos preferibles de la sal con aminoácido 30 ácido incluyen sales con ácido aspártico, ácido glutámico, y similares.
Los ejemplos preferibles de la sal del compuesto (I) incluyen sales con ácido benzoico, ácido trifluoroacético, ácido p–toluensulfónico, y similares, con mayor preferencia, una sal con ácido benzoico.
El compuesto (I) o una de sus sales con preferencia es benzoato del 35
compuesto (I), trifluoroacetato del compuesto (I), o p–toluensulfonato del compuesto (I), con mayor preferencia, un benzoato del compuesto (I) (algunas veces abreviado como compuesto (IA) en la presente memoria descriptiva).
El contenido del compuesto (I) o una de sus sales es, con preferencia, 0,1 – 90 partes en peso, con mayor preferencia, 0,5 – 80 partes en peso, con mayor 5 preferencia aún, 1 – 70 partes en peso, respecto de 100 partes en peso de la primera parte de la presente invención.
Los ejemplos del azúcar del primer excipiente incluyen lactosa, sacarosa, fructosa, glucosa, y similares, con preferencia, lactosa o sacarosa.
Los ejemplos del alcohol de azúcar en el primer excipiente incluyen eritritol, 10 manitol, sorbitol, xilitol, maltitol, y similares, con preferencia, eritritol o manitol, con mayor preferencia, manitol.
Este azúcar y este alcohol de azúcar se pueden usar solos, o dos o más clases de estos se pueden usar en combinación.
El primer excipiente es, con preferencia, lactosa, sacarosa, eritritol o manitol, 15 con mayor preferencia, manitol.
La cantidad del primer excipiente para usar en la presente invención es, con preferencia, de 5 – 99 partes en peso, con mayor preferencia, de 10 – 95 partes en peso, con mayor preferencia aún, de 20 – 90 partes en peso, respecto de 100 partes en peso de la primera parte mencionada anteriormente. 20
La relación de peso del compuesto (I) o una de sus sales con respecto al primer excipiente (compuesto (I) o una de sus sales : primer excipiente) es, con preferencia, de 0,001 – 15 : 1, con mayor preferencia, de 0,005 – 10 : 1, con mayor preferencia aún, de 0,01 – 5 : 1.
La primera parte mencionada anteriormente puede tener cualquier forma o 25 tamaño siempre que pueda formar una preparación sólida junto con la segunda parte mencionada más adelante, y se puede administrar (con preferencia administrar por vía oral) a organismos vivos. Además, la primera parte puede tener cualquier estructura interna, y el interior puede ser uniforme o no uniforme.
La primera parte mencionada anteriormente también puede contener un aditivo 30 usado convencionalmente en el campo de la preparación farmacéutica. Los ejemplos del aditivo incluyen excipientes distintos de azúcar o alcohol de azúcar, disgregante, aglutinante, lubricante, colorante, agente de ajuste de pH, tensioactivo, estabilizante, acidulante, saborizante, deslizante, base de recubrimiento, aditivo de recubrimiento, y similares. A menos que se indique en particular, estos aditivos se usan en una 35
cantidad empleada en forma convencional en el campo de la preparación farmacéutica.
La primera parte mencionada anteriormente se puede producir por mezcla del compuesto (I) o una de sus sales y el primer excipiente y, cuando sea necesario, el aditivo mencionado anteriormente de acuerdo con un método conocido per se y luego, de acuerdo con una forma de dosis, moldeo por compresión o recubrimiento de la 5 segunda parte.
Los ejemplos preferibles del excipiente distinto de azúcar o alcohol de azúcar incluyen almidones tales como almidón de maíz, almidón de patata, almidón de trigo, almidón de arroz, almidón parcialmente pregelatinizado, almidón pregelatinizado, almidón poroso, y similares; fosfato de calcio anhidro, celulosa cristalina (por ejemplo, 10 celulosa microcristalina), carbonato de calcio precipitado, silicato de calcio, y similares. De estos, se prefiere la celulosa cristalina.
La cantidad del excipiente distinto de azúcar o alcohol de azúcar es, con preferencia, de 1 – 40 partes en peso, con mayor preferencia, de 5 – 30 partes en peso, con mayor preferencia aún, de 10 – 20 partes en peso, respecto de 100 partes 15 en peso de la primera parte antes mencionada.
Los ejemplos preferibles del disgregante incluyen carboximetilcelulosa, carboximetilcelulosa cálcica, carboximetilalmidón sódico, croscarmelosa sódica, croscarmelosa cálcica, crospovidona, hidroxipropilcelulosa de baja sustitución, hidroxipropilalmidón, y similares. De estos, se prefiere la croscarmelosa sódica. 20
La cantidad que se usa del disgregante es, con preferencia, de 0,1 – 30 partes en peso, con mayor preferencia, de 1 – 20 partes en peso, con mayor preferencia aún, de 2 – 10 partes en peso, respecto de 100 partes en peso de la primera antes mencionada.
Los ejemplos preferibles del aglutinante incluyen celulosa cristalina (por 25 ejemplo, celulosa microcristalina), hidroxipropilcelulosa [por ejemplo, calidades: L, SL, SL–T, SSL (marca registrada); Nippon Soda Co., Ltd.], hidroxipropilmetilcelulosa [por ejemplo, TC–5 (calidades: MW, E, EW, R, RW) (marca registrada); Shin–Etsu Chemical Co., Ltd.], polivinilpirrolidona, goma arábiga, y similares. De estos, se prefiere la hidroxipropilcelulosa. 30
La cantidad que se usa del aglutinante es, con preferencia, de 0,1 – 40 partes en peso, con mayor preferencia, de 0,5 – 30 partes en peso, con mayor preferencia aún, de 1 – 20 partes en peso, respecto de 100 partes en peso de la primera parte antes mencionada.
Los ejemplos preferibles del lubricante incluyen estearato de magnesio, 35
estearato de calcio, talco, ésteres de sacarosa de ácidos grasos, estearilfumarato de sodio, y similares. De estos, se prefiere el estearato de magnesio.
La cantidad que se usa del lubricante es, con preferencia, de 0,01 – 5 partes en peso, con mayor preferencia, de 0,05 – 3 partes en peso, con mayor preferencia aún, de 0,1 – 2 partes en peso, respecto de 100 partes en peso de la primera parte antes 5 mencionada.
Los ejemplos preferibles del colorante incluyen colores alimentarios tales como Colorante alimentario Amarillo N.º 5, Colorante alimentario rojo N.º 2, Colorante alimentario azul N.º 2, y similares, colorantes de laca alimentarios, óxido férrico rojo (trióxido de hierro), óxido férrico amarillo, y similares. 10
Los ejemplos preferibles del agente de ajuste de pH incluyen ácido cítrico o una de sus sales, ácido fosfórico o una de sus sales, ácido carbónico o una de sus sales, ácido tartárico o una de sus sales, ácido fumárico o una de sus sales, ácido acético o una de sus sales, aminoácido o una de sus sales, y similares.
Los ejemplos preferibles del tensioactivo incluyen laurilsulfato de sodio, 15 polisorbato 80, polioxietilen(160)polioxipropilen(30)glicol, y similares.
Los ejemplos preferibles del estabilizante incluyen tocoferol, edetato tetrasódico, amida del ácido nicotínico, ciclodextrinas, y similares.
Los ejemplos preferibles del acidulante incluyen ácido ascórbico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido málico, y similares. 20
Los ejemplos preferibles de saborizantes incluyen mentol,
aceite de menta, aceite de limón, vainilla, y similares.
Los ejemplos preferibles de deslizante incluyen ácido silícico anhidro liviano, dióxido de silicio hidratado, talco, y similares.
Los ejemplos preferibles de la base de recubrimiento incluyen base de 25 recubrimiento de azúcar, base de recubrimiento de película acuosa, base de recubrimiento de película entérica, base de recubrimiento de película de liberación sostenida, y similares.
Como base de recubrimiento de azúcar, se usa sacarosa. Además, se puede usar una o más clases seleccionadas de talco, carbonato de calcio precipitado, 30 gelatina, goma arábiga, pululano, cera de carnauba, y similares, en combinación.
Los ejemplos de base de recubrimiento de película acuosa incluyen polímeros de celulosa tales como hidroxipropilcelulosa [por ejemplo, calidades: L, SL, SL–T, SSL (marca registrada); Nippon Soda Co., Ltd.], hidroxipropilmetilcelulosa [por ejemplo, TC–5 (calidades: MW, E, EW, R, RW) (marca registrada); Shin–Etsu Chemical Co., 35
Ltd.]], hidroxietilcelulosa, metilhidroxietilcelulosa, y similares; polímeros sintéticos tales como dietilaminoacetato de polivinilacetal, copolímero de aminoalquilmetacrilato E [Eudragit E (marca registrada)], polivinilpirrolidona, y similares; polisacáridos tales como pululano, y similares, y otros.
Los ejemplos de base de recubrimiento de película entérica incluyen polímeros 5 de celulosa tales como ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, acetato–succinato de hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetiletilcelulosa, acetato–ftalato de celulosa, y similares; polímeros de ácido acrílico tales como copolímero de ácido metacrílico L [Eudragit L (marca registrada)], copolímero de ácido metacrílico LD [Eudragit L–30D55 (marca registrada)], copolímero de ácido metacrílico S [Eudragit S (marca registrada)], 10 y similares; sustancias naturales tales como goma laca, y similares; y otros.
Los ejemplos de base de recubrimiento de película de liberación sostenida incluyen polímeros de celulosa tales como etilcelulosa, y similares; polímeros de ácido acrílico tales como copolímero metacrilato de aminoalquilo RS [Eudragit RS (marca registrada)], suspensión de copolímero de acrilato de etilo–ácido metacrílico–metilo 15 [Eudragit NE (marca registrada)], y similares; y otros.
Los ejemplos preferibles del aditivo de recubrimiento incluyen agentes protectores livianos tales como dióxido de titanio, y similares, fluidificantes tales como talco, y similares, y/o colorantes tales como óxido férrico rojo (trióxido de dihierro), óxido férrico amarillo, y similares; plastificantes tales como polietilenglicol [por ejemplo, 20 macrogol 6000 (marca registrada)], citrato de trietilo, aceite de ricino, polisorbatos, y similares; ácidos orgánicos tales como ácido cítrico, ácido tartárico, ácido málico, ácido ascórbico, y similares; y similares.
El aditivo antes mencionado puede ser una mezcla de dos o más clases en una relación apropiada. 25
La primera parte antes mencionada contiene preferentemente el compuesto (I) o una de sus sales (con preferencia benzoato del compuesto (I)); el primer excipiente (con preferencia manitol); un excipiente distinto de azúcar y alcohol de azúcar (con preferencia celulosa cristalina); un disgregante (con preferencia croscarmelosa sódica); un aglutinante (con preferencia hidroxipropilcelulosa); y un lubricante (con 30 preferencia, estearato de magnesio).
(2) Segunda parte
La segunda parte en la presente invención es una parte (composición) que contiene pioglitazona o una de sus sales y, como el segundo excipiente, azúcar o alcohol de azúcar. 35
En la presente memoria descriptiva, el “azúcar o alcohol de azúcar” por usar como el segundo excipiente se abrevia algunas veces simplemente como “el segundo excipiente”.
Los ejemplos de la sal de pioglitazona incluyen sales farmacológicamente aceptables tales como sales con ácidos inorgánicos, sales con ácidos orgánicos, sales 5 con aminoácidos básicos o ácidos, y similares. Como tal sal, se pueden usar las mencionadas como los ejemplos de la sal de compuesto (I) antes mencionado.
Los ejemplos preferibles de la sal de pioglitazona incluyen sales con ácido clorhídrico.
Como pioglitazona o una de sus sales, se prefiere el hidrocloruro de 10 pioglitazona.
El contenido de la pioglitazona o una de sus sales es, con preferencia, de 0,1 – 60 partes en peso, con mayor preferencia, de 1 – 50 partes en peso, con mayor preferencia, de 2 – 40 partes en peso, respecto de 100 partes en peso de la segunda parte antes mencionada. 15
Como el azúcar y alcohol de azúcar del segundo excipiente, se pueden usar, respectivamente, los mencionados en los ejemplos del azúcar y alcohol de azúcar del primer excipiente antes mencionado.
El segundo excipiente es, con preferencia, lactosa, sacarosa, eritritol o manitol, con mayor preferencia, lactosa o manitol. 20
La cantidad del segundo excipiente usado en la presente invención es, con preferencia, de 5 – 99 partes en peso, con mayor preferencia, de 10 – 95 partes en peso, con mayor preferencia aún, de 20 – 90 partes en peso, respecto de 100 partes en peso de la segunda parte antes mencionada.
La relación de peso de la pioglitazona o una de sus sales con respecto al 25 segundo excipiente (pioglitazona o una de sus sales: segundo excipiente) es, con preferencia, de 0,001 – 30 : 1, con mayor preferencia, de 0,005 – 10 : 1, con mayor preferencia aún, de 0,01 – 1 : 1.
La segunda parte mencionada anteriormente puede tener cualquier forma o tamaño siempre que pueda formar una preparación sólida junto con la primera parte 30 antes mencionada, y se puede administrar (con preferencia administrar por vía oral) a organismos vivos. Además, la segunda parte puede tener cualquier estructura interna, y el interior puede ser uniforme o no uniforme
La segunda parte mencionada anteriormente también puede contener un aditivo usado convencionalmente en el campo de la preparación farmacéutica y se 35
puede producir de acuerdo con un método conocido. Los ejemplos del aditivos incluyen los citados en la primera parte mencionada anteriormente (por ejemplo, excipientes distintos de azúcar o alcohol de azúcar, disgregante, aglutinante, lubricante, colorante, agente de ajuste de pH, tensioactivo, estabilizante, acidulante, saborizante, fluidificante, base de recubrimiento, aditivo de recubrimiento, y similares. 5 A menos que se indique en particular, estos aditivos se usan en una cantidad empleada en forma convencional en el campo de la preparación farmacéutica.
La segunda parte mencionada anteriormente se puede producir por mezcla de pioglitazona o una de sus sales y el segundo excipiente y, cuando sea necesario, el aditivo mencionado anteriormente de acuerdo con un método conocido per se y luego, 10 de acuerdo con una forma de dosis, moldeo por compresión o recubrimiento de la segunda parte.
La cantidad del excipiente distinto de azúcar y alcohol de azúcar por usa en la segunda parte es, con preferencia, de 0,1 – 40 partes en peso, con mayor preferencia, de 0,1 – 30 partes en peso, con mayor preferencia aún, de 0,1 – 20 partes en peso, 15 respecto de 100 partes en peso de la segunda parte antes mencionada.
La cantidad que se usa del disgregante en la segunda parte es, con preferencia, de 0,1 – 30 partes en peso, con mayor preferencia, de 1 – 20 partes en peso, con mayor preferencia aún, de 2 – 10 partes en peso, respecto de 100 partes en peso de la segunda parte antes mencionada. 20
La cantidad que se usa del aglutinante en la segunda parte es, con preferencia, de 0,1 – 30 partes en peso, con mayor preferencia, de 0,5 – 20 partes en peso, con mayor preferencia aún, de 1 – 10 partes en peso, respecto de 100 partes en peso de la segunda parte antes mencionada.
La cantidad que se usa del lubricante en la segunda parte es, con preferencia, 25 de 0,01 – 5 partes en peso, con mayor preferencia, 0,05 – 1 partes en peso, con mayor preferencia aún, de 0,1 – 0,5 partes en peso, respecto de 100 partes en peso de la segunda parte antes mencionada.
La cantidad que se usa de otros aditivos en la segunda parte es la cantidad usada convencionalmente en el campo de la preparación farmacéutica. 30
La segunda parte antes mencionada con preferencia contiene pioglitazona o una de sus sales (con preferencia hidrocloruro de pioglitazona); el segundo excipiente (con preferencia lactosa o manitol); y un aglutinante (con preferencia hidroxipropilcelulosa).
La relación de peso de la segunda parte con respecto a la primera parte de la 35
preparación sólida de la presente invención (segunda parte : primera parte) es con preferencia 0,01 – 100 : 1, con mayor preferencia, 0,05 – 10 : 1, con mayor preferencia aún, 0,1 – 5 : 1.
El compuesto (I) y pioglitazona pueden ser solvatos (por ejemplo, hidratos) o no solvatos. 5
Además, el compuesto (I) se puede marcar con un isótopo (por ejemplo, 3H, 14C, 35S, 125I).
Además, puede ser un convertidor de deuterio donde 1H se convierte en 2H(D).
La preparación sólida de la presente invención no está particularmente limitada siempre que sea una preparación en la que la primera parte y la segunda parte se 10 formen integralmente, y se puede producir por la mezcla de estas partes entre sí, cuando sea necesario, los aditivos mencionados anteriormente de acuerdo con un método conocido per se, seguido por moldeo por compresión, o cubrimiento de una parte con la otra parte.
Además, la preparación sólida de la presente invención puede tener una capa 15 intermedia inactiva entre la primera parte y la segunda parte.
Cuando la preparación sólida de la presente invención tiene una capa intermedia, la capa intermedia se forma en la relación de preferentemente 0,1 – 1000 partes en peso, con mayor preferencia, 0,5 – 500 partes en peso, con mayor preferencia aún, 1 – 200 partes en peso, respecto de 100 partes en peso de la primera 20 parte.
Cuando la preparación sólida de la presente invención tiene tal capa intermedia, una influencia adversa (estabilidad de conservación o química degradada tal como descomposición de los ingredientes activos con el transcurso del tiempo, disminución de la actividad, y similares, estabilidad de disolución degradada tal como cambios en 25 el patrón de disolución del ingrediente activo con el transcurso del tiempo, y otros, y similares) causada por la interacción de los ingredientes activos se puede suprimir más efectivamente.
Los ejemplos específicos de la preparación sólida de la presente invención incluyen [1] un comprimido recubierto que contiene un núcleo interno hecho de la 30 primera parte y la capa externa hecha de la segunda parte (algunas veces abreviado como “comprimido recubierto (A)” en la presente memoria descriptiva; [2] un comprimido recubierto que contiene el núcleo interno hecho de la segunda parte y la capa externa hecha de la primera parte (algunas veces abreviado como “comprimido recubierto (B)” en la presente memoria descriptiva”; y [3] un comprimido multicapa que 35
contiene la primera capa hecha de la primera parte y la segunda capa hecha de la segunda parte (algunas veces abreviado como “comprimido multicapa (A)” en la presente memoria descriptiva).
En el comprimido recubierto (A) mencionado anteriormente, el primer y el segundo excipientes son con preferencia manitol. 5
El comprimido recubierto (A) de la presente invención se puede producir, por ejemplo, por medio de las siguientes etapas de producción.
El núcleo interno hecho de la primera parte se puede producir, por ejemplo, por granulación del compuesto (I) o una de sus sales y el primer excipiente junto con un aditivo, cuando sea necesario. Después de la granulación, se puede realizar una 10 operación como secado, clasificación por tamaño, y similares, cuando sea necesario.
El aditivo incluye con preferencia excipientes distintos del azúcar y alcohol de azúcar (con preferencia celulosa cristalina); disgregantes (con preferencia croscarmelosa sódica); aglutinantes (con preferencia hidroxipropilcelulosa); y lubricantes (con preferencia estearato de magnesio), y similares. 15
El núcleo interno hecho de la primera parte mencionada anteriormente se puede producir con preferencia por las siguientes etapas de producción.
1) compuesto (I) o una de sus sales (con preferencia benzoato del compuesto (I)); el primer excipiente (con preferencia manitol); y excipientes distintos de azúcar y alcohol de azúcar (con preferencia celulosa cristalina) se granulan usando un líquido de 20 dispersión de un aglutinante (con preferencia hidroxipropilcelulosa) en un disolvente (por ejemplo, agua, acetona, alcohol etílico, alcohol propílico, y una mezcla de estos en una relación apropiada; con preferencia agua).
En la presente, el líquido de dispersión puede ser cualquier solución y suspensión, y el “líquido de dispersión” en la presente memoria descriptiva incluye 25 tanto solución como suspensión.
2) Los gránulos obtenidos se secan, clasifican por tamaño y el gránulo relleno obtenido, un disgregante (con preferencia croscarmelosa sódica), un lubricante (con preferencia estearato de magnesio) y, cuando sea necesario, un excipiente distinto de azúcar y alcohol de azúcar (con preferencia celulosa cristalina) se mezclan. 30
3) La mezcla obtenida se moldea por compresión (con preferencia, se comprime).
Por otro lado, la capa externa hecha de la segunda parte se puede producir, por ejemplo, por aplicación de pioglitazona o una de sus sales y el segundo excipiente junto con, de ser necesario, un aditivo a la primera parte mencionada anteriormente.
La aplicación se puede realizar, por ejemplo, por moldeo por compresión, 35
recubrimiento, y similares. El aditivo es, con preferencia, un aglutinante (con preferencia hidroxipropilcelulosa), y similares.
La capa externa mencionada anteriormente hecha de la segunda parte se puede producir con preferencia de acuerdo con las siguientes etapas de producción.
1) El núcleo interno hecho de la primera parte está recubierto con un líquido de 5 dispersión de pioglitazona o una de sus sales (con preferencia, hidrocloruro de pioglitazona), el segundo excipiente (con preferencia, manitol) y un aglutinante (con preferencia hidroxipropilcelulosa) en un disolvente (por ejemplo, agua, acetona, alcohol etílico, alcohol propílico, y una mezcla de estos en una relación apropiada, con preferencia agua). 10
Durante la producción del comprimido recubierto (A), es preferible formar una capa intermedia inactiva entre un núcleo interno y una capa externa para evitar un contacto directo de ellos. La capa intermedia contiene, por ejemplo, la base de recubrimiento mencionada anteriormente y un aditivo de recubrimiento. La capa intermedia contiene con preferencia una base de recubrimiento de película acuosa 15 (con preferencia hidroxipropilmetilcelulosa) y un deslizante (con preferencia, talco).
En el comprimido recubierto (A) mencionado anteriormente, la capa externa se forma en una proporción de preferentemente 0,1 – 1.000 partes en peso, con mayor preferencia, 1 – 300 partes en peso, con mayor preferencia aún, 10 – 100 partes en peso, con respecto a 100 partes en peso del núcleo interno. 20
En el comprimido recubierto (A) mencionado anteriormente, además, la capa intermedia se forma en una proporción de preferentemente 0,1 – 30 partes en peso, con mayor preferencia, 0,5 – 20 partes en peso, con mayor preferencia aún, 1 – 10 partes en peso, respecto de 100 partes en peso del núcleo interno.
En el comprimido recubierto (B) mencionado anteriormente, el primer 25 excipiente es, con preferencia, manitol y el segundo excipiente es, con preferencia, lactosa.
El comprimido recubierto (B) mencionado anteriormente se puede producir de la misma manera que el comprimido recubierto (A), excepto que la segunda parte se usa como el núcleo interno y la primera parte se usa como la capa externa. 30
En el comprimido recubierto (B) mencionado anteriormente, la capa externa se forma en una proporción de preferentemente 1 – 300 partes en peso, con mayor preferencia, 5 – 200 partes en peso, con mayor preferencia aún, 10 – 80 partes en peso, respecto de 100 partes en peso del núcleo interno.
En el comprimido multicapa (A) mencionado anteriormente, el primer excipiente 35
es, con preferencia, manitol y el segundo excipiente es, con preferencia, lactosa.
El comprimido multicapa (A) se puede producir, por ejemplo, de acuerdo con las siguientes etapas de producción.
La primera capa se produce por mezcla del compuesto (I) o una de sus sales y el primer excipiente y, cuando sea necesario, un aditivo, y granulación de la mezcla 5 obtenida. Después de la granulación, se puede realizar una operación tal como secado, clasificación por tamaño, y similares, según sea necesario.
Luego, la pioglitazona o una de sus sales y el segundo excipiente se mezclan con un aditivo según sea necesario, y la mezcla obtenida se superpone para formar una capa sobre la primera capa mencionada anteriormente, que es seguida por 10 moldeo por compresión (con preferencia, formación de comprimidos).
En este caso, una capa intermedia inactiva se puede formar entre las capas respectivas para evitar un contacto directo de ellos. La capa intermedia contiene, por ejemplo, el aglutinante mencionado anteriormente.
El comprimido multicapa (A) se puede producir, por ejemplo, de acuerdo con 15 las siguientes etapas de producción.
1) Compuesto (I) o una de sus sales (con preferencia benzoato del compuesto (I)); el primer excipiente (con preferencia manitol); y un excipiente distinto de azúcar y alcohol de azúcar (con preferencia celulosa cristalina) se granulan con un líquido de dispersión de un aglutinante (con preferencia hidroxipropilcelulosa) en un disolvente 20 (por ejemplo, agua, acetona, alcohol etílico, alcohol propílico, y una mezcla de estos en una relación apropiada; con preferencia agua).
2) Los gránulos obtenidos se secan, se clasifican por tamaño, y el gránulo molido obtenido y un disgregante (con preferencia croscarmelosa sódica), un lubricante (con preferencia estearato de magnesio) y, según sea necesario, un 25 excipiente distinto de azúcar y alcohol de azúcar (con preferencia celulosa cristalina) se mezclan para dar gránulos.
3–1) La pioglitazona o una de sus sales (con preferencia hidrocloruro de pioglitazona); el segundo excipiente (con preferencia lactosa): y un disgregante (con preferencia croscarmelosa sódica) se granulan con un líquido de dispersión de un 30 aglutinante (con preferencia hidroxipropilcelulosa) en un disolvente (por ejemplo, agua, acetona, alcohol etílico, alcohol propílico, y una mezcla de estos a una relación apropiada; con preferencia agua).
3–2) Los gránulos obtenidos se granulan adicionalmente con un líquido de dispersión de un aglutinante (con preferencia hidroxipropilcelulosa) y el segundo 35
excipiente (con preferencia lactosa) en un disolvente (por ejemplo, agua, acetona, alcohol etílico, alcohol propílico, y una mezcla de estos en una relación apropiada; con preferencia agua).
4) Los gránulos obtenidos se secan, se clasifican por tamaño y el gránulo molido obtenido y un disgregante (con preferencia, croscarmelosa sódica) y un 5 lubricante (con preferencia, estearato de magnesio) se mezclan para dar gránulos.
5) Los gránulos obtenidos en el punto 4) mencionados anteriormente y los gránulos en el punto 2) mencionados anteriormente se superponen unos sobre otros formando capas, seguido por moldeo por compresión (con preferencia, formación de comprimidos). 10
La dispersión en las etapas mencionadas anteriormente puede ser cualquiera de solución y suspensión.
La etapa de 3–2) antes mencionada es particularmente importante para controlar la velocidad de disolución de cada ingrediente activo y suprimir una influencia adversa causada por una interacción de los ingredientes activos. 15
En el comprimido multicapa (A) antes mencionado, la segunda capa se forma en una proporción de preferentemente 1 – 1000 partes en peso, con mayor preferencia, 5 – 500 partes en peso, con mayor preferencia aún, 1,0 – 300 partes en peso, respecto de 100 partes en peso de la primera capa.
En el comprimido multicapa (A) antes mencionado, además, la capa intermedia 20 se forma en una proporción de preferentemente 0,1 – 1000 partes en peso, con mayor preferencia, 0,5 – 500 partes en peso, con mayor preferencia aún, 1 – 200 partes en peso, con respecto a 100 partes en peso de la primera capa.
Una cápsula producida por envasado del comprimido recubierto (A) o (B) o comprimido multicapa (A) antes mencionados en una cápsula (por ejemplo, cápsula de 25 gelatina) también está comprendida en la preparación sólida de la presente invención.
La preparación sólida de la presente invención con preferencia es un comprimido recubierto (A) o comprimido multicapa (A), con mayor preferencia, comprimido multicapa (A).
Además, una preparación de recubrimiento de película producida por el 30 recubrimiento de película del comprimido recubierto (A), (B) o comprimido multicapa (A) mencionados anteriormente con el agente de recubrimiento mencionado anteriormente y el aditivo de recubrimiento también está comprendida en la preparación sólida de la presente invención.
Además, la preparación sólida de la presente invención se puede estampar o 35
imprimir con letras para su discriminación, o presentar una línea de separación para dividir el comprimido.
Desde el punto de vista de facilidad de administración, concentración de la preparación, y similares, la preparación sólida de la presente invención con preferencia está recubierta con película. 5
Las operaciones tales como mezclado, moldeado por compresión, recubrimiento, y similares en la etapa de producción mencionada anteriormente se realizan de acuerdo con un método usado convencionalmente en el campo técnico de las preparaciones farmacéuticas.
La mezcladura se realiza, por ejemplo, usando un mezclador tal como un 10 mezclador tipo V, un mezclador de tambor, y similares; y una máquina de granulación tal como un granulador–mezclador de alta velocidad, un granulador de lecho fluido, un granulador por extrusión, un compactador de rodillo, y similares.
El moldeo por compresión se realiza, por ejemplo, usando una máquina de formación de comprimidos de punzón único, una máquina tableteadora rotativa, y 15 similares.
Cuando se usan una máquina de formación de comprimidos de punzón único, con preferencia una máquina tableteadora rotativa, y similares, se emplea una presión de formación de comprimidos generalmente de 1 – 35 kN/cm2 (con preferencia 5 – 35 kN/cm2). Además para impedir el sellado, se usa preferentemente una matriz en forma 20 de cuña.
El recubrimiento se realiza, por ejemplo, usando un aparato de recubrimiento con película, y similares.
La preparación sólida de la presente invención se puede administrar de modo seguro por vía oral o parenteral a un mamífero (por ejemplo, ratón, rata, conejo, gato, 25 perro, vacuno, caballo, mono, ser humano).
La preparación sólida de la presente invención y cada ingrediente activo contenido en la preparación sólida son útiles para la profilaxis o el tratamiento de, por ejemplo, diabetes [por ejemplo, diabetes tipo 1, diabetes tipo 2, diabetes tipo 1,5 (LADA (diabetes autoinmune latente en adultos)), diabetes gestacional, diabetes con 30 secreción de insulina alterada, diabetes del obeso, tolerancia a la glucosa alterada (IGT), IFG (glucosa en ayunas alterada), IFG (glucemia en ayunas alterada), complicaciones diabéticas [por ejemplo, neuropatía, nefropatía, retinopatía, catarata, macroangiopatía, arteriosclerosis, osteopenia, coma diabético hiperosmolar, infecciones (por ejemplo, infección respiratoria, infección del aparato urinario, infección 35
gastrointestinal, infecciones del tejido blando dérmico, infección del miembro inferior), gangrena diabética, xerostomía, hipoacusia, trastorno cerebrovascular, trastorno circulatorio de la sangre periférica], obesidad, hiperlipidemia (por ejemplo, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, hipoHDL–emia, hiperlipemia posprandial), arteriosclerosis (por ejemplo, aterosclerosis), hipertensión, infarto de miocardio, angina 5 de pecho, trastorno cerebrovascular (por ejemplo, infarto cerebral, apoplejía cerebral), síndrome de resistencia a la insulina, síndrome X, síndrome dismetabólico, y similares. Además, la preparación sólida de la presente invención también es útil para la prevención secundaria de varias enfermedades mencionadas anteriormente (por ejemplo, prevención secundaria de evento cardiovascular tal como infarto de miocardio, 10 y similares) o supresión de progresión [por ejemplo, supresión de la progresión de tolerancia a la glucosa alterada a diabetes; supresión de la progresión de diabetes a complicaciones diabéticas (con preferencia, neuropatía diabética, nefropatía diabética, retinopatía diabética, arteriosclerosis)].
La dosis de la preparación sólida de la presente invención solo necesita ser 15 una cantidad efectiva del compuesto (I) o pioglitazona contenida en la preparación sólida.
En la presente, la cantidad efectiva del compuesto (I) o una de sus sales es, por ejemplo, generalmente 1 – 1000 mg/día, con preferencia 1 – 100 mg/día, con mayor preferencia, 10 – 30 mg/día, aun con mayor preferencia, 12,5 – 25 mg/día, 20 como el compuesto (I) (forma libre) para un adulto (peso corporal 60 kg).
En el caso de la pioglitazona o una de sus sales, la cantidad efectiva de este es generalmente 5 – 100 mg/día, con preferencia 7,5 – 60 mg/día, con mayor preferencia, 15 – 60 mg/día, como pioglitazona (forma libre) para un adulto (peso corporal 60 kg).
La preparación sólida de la presente invención con preferencia se administra al 25 mamífero mencionado anteriormente 1 a 3 veces, con mayor preferencia, una vez, con respecto al día. En particular, la preparación sólida de la presente invención con preferencia se administra una vez antes del desayuno a un mamífero.
Los ejemplos específicos particularmente preferibles de la preparación sólida de la presente invención incluyen: 30
“comprimido recubierto que contiene hidrocloruro de pioglitazona (capa externa) 16,53 mg (15 mg como pioglitazona) y benzoato del compuesto (I) (núcleo interno) 17 mg (12,5 mg como compuesto (I)) por un comprimido”;
“comprimido recubierto que contiene hidrocloruro de pioglitazona (capa externa) 33,06 mg (30 mg como pioglitazona) y benzoato del compuesto (I) (núcleo interno) 17 mg 35
(12,5 mg como compuesto (I)) por un comprimido”;
“comprimido recubierto que contiene hidrocloruro de pioglitazona (capa externa) 49,59 mg (45 mg como pioglitazona) y benzoato del compuesto (I) (núcleo interno) 17 mg (12,5 mg como compuesto (I)) por un comprimido”;
“comprimido recubierto que contiene hidrocloruro de pioglitazona (capa externa) 16,53 5 mg (15 mg como pioglitazona) y benzoato del compuesto (I) (núcleo interno) 34 mg (25 mg como compuesto (I)) por un comprimido”;
“comprimido recubierto que contiene hidrocloruro de pioglitazona (capa externa) 33,06 mg (30 mg como pioglitazona) y benzoato del compuesto (I) (núcleo interno) 34 mg (25 mg como compuesto (I)) por un comprimido”; 10
“comprimido recubierto que contiene hidrocloruro de pioglitazona (capa externa) 49,59 mg (45 mg como pioglitazona) y benzoato del compuesto (I) (núcleo interno) 34 mg (25 mg como compuesto (I)) por un comprimido”;
“comprimido recubierto que contiene hidrocloruro de pioglitazona (núcleo interno) 49,59 mg (45 mg como pioglitazona) y benzoato del compuesto (I) (capa externa) 68 15 mg (50 mg como compuesto (I)) por un comprimido”;
“comprimido multicapa que contiene hidrocloruro de pioglitazona 16,53 mg (15 mg como pioglitazona) y benzoato del compuesto (I) 17 mg (12,5 mg como compuesto (I)) por un comprimido”;
“comprimido multicapa que contiene hidrocloruro de pioglitazona 33,6 mg (30 mg como 20 pioglitazona) y benzoato del compuesto (I) 17 mg (12,5 mg como compuesto (I)) por un comprimido”;
“comprimido multicapa que contiene hidrocloruro de pioglitazona 49,59 mg (45 mg como pioglitazona) y benzoato del compuesto (I) 17 mg (12,5 mg como compuesto (I)) por un comprimido”; 25
“comprimido multicapa que contiene hidrocloruro de pioglitazona 16,53 mg (15 mg como pioglitazona) y benzoato del compuesto (I) 34 mg (25 mg como compuesto (I)) por un comprimido”;
“comprimido multicapa que contiene hidrocloruro de pioglitazona 33,06 mg (30 mg como pioglitazona) y benzoato del compuesto (I) 34 mg (25 mg como compuesto (I)) 30 por un comprimido”; y
“comprimido multicapa que contiene hidrocloruro de pioglitazona 49,59 mg (45 mg como pioglitazona) y benzoato del compuesto (I) 34 mg (25 mg como compuesto (I)) por un comprimido”.
La preparación sólida de la presente invención es ventajosa en el diseño de la 35
preparación ya que la velocidad de disolución de la pioglitazona o una de sus sales de una preparación sólida se puede controlar por el cambio de la clase, cantidad, y similares del segundo excipiente (azúcar o alcohol de azúcar), y/o cambio del contenido de pioglitazona o una de sus sales.
Cada preparación sólida de la presente invención y los ingredientes activos 5 contenidos en la preparación sólida se pueden usar en combinación con uno o más agentes farmacéuticos seleccionados de un agente terapéutico para diabetes, un agente terapéutico para complicaciones diabéticas, un agente terapéutico para hiperlipidemias, un agente antihipertensivo, un agente antiobesidad, un diurético, un agente antitrombótico, y similares (de aquí en adelante algunas veces abreviado como 10 fármaco concomitante).
Los ejemplos del agente terapéutico para diabetes incluyen preparaciones de insulina (por ejemplo, preparación de insulina animal extraída del páncreas de vacuno u ovino; preparación de insulina humana sintetizada por ingeniería genética usando Escherichia coli o levadura, insulina zinc; insulina zinc protamina; fragmento o derivado 15 de insulina (por ejemplo, INS–1), preparación de insulina oral), sensibilizadores de insulina excepto para pioglitazona (por ejemplo, rosiglitazona o una de sus sales (con preferencia maleato), tesaglitazar, ragaglitazar, muraglitazar, edaglitazona, metaglidasen, naveglitazar, AMG–131, THR–0921), inhibidores de α–glucosidasa (por ejemplo, voglibosa, acarbosa, miglitol, emiglitato), biguanidas (por ejemplo, metformina, 20 buformina o sus sales (por ejemplo, hidrocloruro, fumarato, succinato), secretagogos de insulina [sulfonilurea (por ejemplo, tolbutamida, glibenclamida, gliclazida, clorpropamida, tolazamida, acetohexamida, gliclopiramida, glimepirida, glipizida, glibuzol), repaglinida, nateglinida, mitiglinida o hidrato de la sal cálcica de estos, inhibidores de dipeptidilpeptidasa IV distintos del compuesto (I) (por ejemplo, 25 vildagliptina, sitagliptina, saxagliptina, T–6666, TS–021), agonistas ß3 (por ejemplo, AJ–9677), agonistas GPR40, agonistas del receptor GLP–1 [por ejemplo, GLP–1, agente GLP–1MR, NN–2211, AC–2993 (exendina–4), BIM–51077, Aib (8,35) hGLP–1(7,37)NH2, CJC–1131, agonistas de amilina (por ejemplo, pramlintida), inhibidores de fosfatasa fosfotirosina (por ejemplo, vanadato de sodio), inhibidores de 30 gluconeogénesis (por ejemplo, inhibidor de glicógeno fosforilasa, inhibidor de glucosa–6–fosfatasa, antagonista de glucagón), SGLUT (cotransportador de sodio–glucosa) inhibidores (por ejemplo, T–1095), inhibidores 11––hidroxiesteroide deshidrogenasa (por ejemplo, BVT–3498), adiponectina o agonista de este, inhibidores de IKK (por
ejemplo, AS–2868), fármacos para aumentar la resistencia a la leptina, agonistas del receptor de somatostatina, activadores de la glucoquinasa (por ejemplo, Ro–28–1675), GIP (péptido de insulinotrópico dependiente de glucosa), y similares.
Los ejemplos de los agentes terapéuticos para complicaciones diabéticas incluyen inhibidores de aldosa reductasa (por ejemplo, tolrestato, epalrestato, 5 zenarestato, zopolrestato, minairestato, fidarestato, CT–112), factores neutróficos y fármacos para aumentar estos (por ejemplo, NGF, NT–3, BDNF, agente promotor de producción/secreción de neurotrofina descrita en el documento WO 01/14372 (por ejemplo, 4–(4–clorofenil)–2–(2–metil–1–imiazolil)–5–[3–(2–metilfenoxi)propil]oxazol)), promotores de la regeneración nerviosa (por ejemplo, Y–128), inhibidores de PKC (por 10 ejemplo, mesilato de ruboxistaurina), inhibidores de AGE (por ejemplo ALT946, pimagedina, bromuro de N–fenaciltiazolio (ALT766), ALT–711, EXO–226, piridorina, piridoxamina), depuradores de oxígeno activo (por ejemplo, ácido tióctico), vasodilatadores cerebrales (por ejemplo, tiapurida, mexiletina), agonistas del receptor de somatostatina (por ejemplo, BIM23190), e inhibidores de la quinasa reguladora de 15 la señal de apoptosis (ASK–1).
Los ejemplos del agente terapéutico para hiperlipidemias incluyen inhibidores de HMG–CoA reductasa (por ejemplo, pravastatina, simvastatina, lovastatina, atorvastatina, fluvastatina, pitavastatina, rosuvastatina o una de sus sales (por ejemplo, sal de sodio, sal de calcio), inhibidores escualeno sintasa (por ejemplo, acetato de 20 lapaquistat), compuestos de fibrato (por ejemplo, bezafibrato, clofibrato, simfibrato, clinofibrato), inhibidores de ACAT (por ejemplo, avasimibe, eflucimibe), resinas de intercambio aniónico (por ejemplo, colestiramina), probucol, fármacos de ácido nicotínico (por ejemplo, nicomol, niceritrol), icosapentato de etilo, fitosterol (por ejemplo, soysterol, γ–orizanol), y similares. 25
Los ejemplos del agente antihipertensivo incluyen inhibidores de enzima convertidora de angiotensina (por ejemplo, captopril, enalapril, delapril), antagonistas del receptor de angiotensina II (por ejemplo, candesartan, cilexetil, losartan, eprosartan, valsartan, telmisartan, irbesartan, tasosartan, ácido 1–[[2'–(2,5–dihidro–5–oxo–4H–1,2,4–oxadiazol–3–il)bifenil–4–il]etil–2–etoxi–1H–bencimidazol–7–carboxílico), 30 antagonistas de calcio (por ejemplo, manidipino, nifedipino, amlodipino, efonidipino, nicardipino), agentes de apertura del canal de potasio (por ejemplo, levcromakalim, L–27152, AL 0671, NIP–121), clonidina, y similares.
Los ejemplos del agente antiobesidad incluyen agentes antiobesidad que actúan en el sistema nervioso central (por ejemplo, dexfenfluramina, fenfluramina, 35
fentermina, sibutramina, amfepramona, dexanfetamina, mazindol, fenilpropanolamina, clobenzorex; antagonistas del receptor de MCH (por ejemplo, SB–568849; SNAP–7941; compuestos descritos en los documentos WO 01/82925 y WO 01/87834); antagonistas del neuropéptido Y (por ejemplo, CP–422935); antagonistas del receptor cannabinoide (por ejemplo, SR–141716, SR–147778); antagonistas de grelina), 5 inhibidores de la lipasa pancreática (por ejemplo, orlistat, cetilistat), agonistas 3 (por ejemplo, AJ–9677), péptidos anorexígenos (por ejemplo, leptina, CNTF (factor neutrófico ciliar), agonistas de colecistoquinina (por ejemplo, lintitript, FPL–25849), detergentes alimentarios (por ejemplo, P–57), y similares.
Los ejemplos del diurético incluyen derivados de xantina (por ejemplo, salicilato 10 de teobromina sódico, salicilato de teobromina cálcico), preparaciones de tiazida (por ejemplo, etiazida, ciclopentiazida, triclorometiazida, hidroclorotiazida, hidroflumetiazida, bencilhidroclorotiazida, penflutizida, politiazida, meticlotiazida), preparaciones de antialdosterona (por ejemplo, espironolactona, triamtereno), inhibidores de anhidrasa carbónica (por ejemplo, acetazolamida), agentes de clorobencensulfonamida (por 15 ejemplo, clortalidona, mefrusida, indapamida), azosemida, isosorbida, ácido etacrínico, piretanida, bumetanida, furosemida, y similares.
Los ejemplos del agente antitrombótico incluyen heparinas (por ejemplo, heparina sódica, heparina cálcica, dalteparina sódica), warfarinas (por ejemplo, warfarina potásica), fármacos antitrombina (por ejemplo, aragatrobano), agentes 20 trombolíticos (por ejemplo, uroquinasa, tisoquinasa, alteplasa, nateplasa, monteplasa, pamiteplasa), inhibidores de la agregación plaquetaria (por ejemplo, hidrocloruro de ticlopidina, cilostazol, icosapentato de etilo, beraprost sódico, hidrocloruro de sarpogrelato), y similares.
De la combinación de fármacos mencionados anteriormente, se prefieren la 25 preparación de insulina, inhibidores de –glucosidasa (con preferencia voglibosa, acarbosa), biguanidas (con preferencia clorhidrato de metformina), sulfonilureas (con preferencia glimepirida).
Cuando la preparación sólida de la presente invención y un fármaco concomitante se usan en combinación, el tiempo de administración de estos no está 30 limitado, y la preparación sólida de la presente invención y el fármaco de combinación se pueden administrar en forma simultánea a un sujeto de administración, o se pueden administrar de forma escalonada.
Además, la preparación sólida de la presente invención y el fármaco
concomitante se pueden administrar en preparaciones separadas a un sujeto de administración, o la preparación sólida de la presente invención y el fármaco concomitante se pueden administrar a un sujeto de administración como una preparación única que contiene la preparación sólida de la presente invención y el fármaco concomitante. 5
La dosis del fármaco concomitante se puede determinar apropiadamente sobre la base de la dosis empleada clínicamente de cada fármaco. Además, la relación de mezcla de la preparación sólida de la presente invención y el fármaco concomitante se pueden determinar apropiadamente de acuerdo con el sujeto de administración, vía de administración, enfermedad blanco, condición, combinación, y similares. Por ejemplo, 10 cuando el sujeto de administración es un ser humano, el fármaco concomitante se puede usar en una cantidad de 0,01 a 100 partes en peso por 1 parte en peso de la preparación sólida de la presente invención.
El uso del fármaco concomitante de esta manera proporciona efectos superiores tales como 1) mejor acción de la preparación sólida de la presente 15 invención o el fármaco concomitante (efecto sinérgico de las acciones de los agentes farmacéuticos), 2) dosis reducida de la preparación sólida de la presente invención o el fármaco de combinación (efecto de reducción de la dosis de los agentes farmacéuticos en comparación con la administración del fármaco individual), 3) reducción de la acción secundaria de la preparación sólida de la presente invención o los fármacos 20 concomitantes, y similares.
La presente invención se explica con más detalle a continuación con referencia a los Ejemplos, Ejemplos comparativos y Ejemplos experimentales, que no se interpretan como limitantes.
Como aditivos para las preparaciones farmacéuticas en los siguientes Ejemplos 25 y Ejemplos comparativos, se usaron los productos compatibles de la Farmacopea Japonesa, 15.ª edición, el Código Farmacéutico Japonés de la Farmacopea Japonesa o Excipientes Farmacéuticos Japoneses 2003.
EJEMPLOS 30
Ejemplo 1
De acuerdo con la formulación mostrada en la Tabla 1, se produjo un comprimido multicapa (A) de la presente invención.
(1) Se disolvió hidroxipropilcelulosa (calidad L, Nippon Soda Co., Ltd.; 2190 g) en agua purificada (34310 g) para dar una solución ligante (I). El compuesto (IA) 35
(benzoato del compuesto (I); 26520 g), manitol (32370 g) y celulosa microcristalina (3900 g) se mezclaron de manera uniforme en un granulador de lecho fluido (WSG–60, POWREX CORPORATION), y la mezcla se granuló mientras se pulverizaba una solución ligante (I) (32500 g) y se secó para dar un gránulo. Una parte del gránulo obtenido se pulverizó con un molino cribador (P–7S, Showa Chemical Machinery) y un 5 tamiz de perforación de 1,5 mmØ para dar un gránulo triturado. A una parte (60180 g) del gránulo triturado obtenido se añadieron celulosa microcristalina (7250 g), croscarmelosa sódica (4350 g) y estearato de magnesio (725 g), y la mezcla se mezcló en una mezcladora de tambor (TM–400S, Showa Chemical Machinery) para dar el gránulo (I). 10
(2) Se disolvió hidroxipropilcelulosa (calidad L, Nippon Soda Co., Ltd.; 1802 g) en agua purificada (34290 g) para dar una solución ligante (II). Se disolvió hidroxipropilcelulosa (calidad L, Nippon Soda Co., Ltd.; 1976 g) en agua purificada (73320 g), y la lactosa (18720 g) se dispersó dentro para dar la suspensión (I). Clorhidrato de pioglitazona (20330 g), lactosa (30520 g) y croscarmelosa sódica (2706 15 g) se mezclaron de manera uniforme en un granulador de lecho fluido (WSG–60, POWREX CORPORATION), y la mezcla se granuló mientras se pulverizaba una solución ligante (II) (27920 g), se pulverizó con la suspensión (I) (74130 g) y luego se secó para dar un gránulo. Una parte del gránulo obtenido se pulverizó con un molino cribador (P–7S, Showa Chemical Machinery) y un tamiz de perforación de 1,5 mmØ 20 para dar un gránulo triturado. A una parte (66050 g) del gránulo triturado obtenido se añadieron croscarmelosa sódica (2075 g) y estearato de magnesio (273,6 g), y se mezclaron en una mezcladora de tambor (TM–400S, Showa Chemical Machinery) para dar el gránulo (II)
(3) Se formaron el gránulo (I) (100 mg) y el gránulo (II) (180 mg) en una 25 multicapa por medio de una máquina tableteadora rotativa (AQUA 08242L2JI, Kikusui Seisakusho) usando un punzón de 8,5 mmØ para dar un comprimido simple.
(4) Se dispersaron hidroxipropilmetilcelulosa (TC–5 RW, Shin–Etsu Chemical Co., Ltd.; 390 g) y talco (60 g) en agua purificada (3500 g) para dar una dispersión (I). Se dispersaron dióxido de titanio (35 g) y óxido férrico rojo (15 g) en agua purificada 30 (750 g) para dar una dispersión (II). La dispersión (II) y agua purificada (250 g) se añadieron a la dispersión (I), y se mezclaron por agitación en un agitador (LR400D, Yamato Scientific Co., Ltd.) para dar una solución de recubrimiento (I). La solución de recubrimiento (I) se pulverizó en una máquina de revestimiento (DRC–650, POWREX CORPORATION) sobre el comprimido simple obtenido en el punto (3) hasta que el 35
peso del comprimido simple aumentara 10 mg por cada comprimido para dar un comprimido multicapa (A) que contiene el compuesto (I) (25 mg) y pioglitazona(45 mg) por cada comprimido.
Tabla 1.
componente cantidad de formulación
capa que contiene el compuesto (I)
compuesto (IA) 34 mg
manitol
41,5 mg
celulosa microcristalina
15 mg
hidroxipropilcelulosa
2,5 mg
croscarmelosa sódica
6 mg
estearato de magnesio
1 mg
capa que contiene pioglitazona
hidrocloruro de pioglitazona 49,59 mg
lactosa
110,43 mg
hidroxipropilcelulosa
7,2 mg
croscarmelosa sódica
12,06 mg
estearato de magnesio
0,72 mg
revestimiento de película
hidroxipropilmetilcelulosa 7,8 mg
talco
1,2 mg
dióxido de titanio
0,7 mg
óxido férrico rojo
0,3 mg
5
Ejemplo 2
De acuerdo con la formulación mostrada en la Tabla 2, se produjo el comprimido recubierto (A) de la presente invención.
(1) Se disolvió la hidroxipropilcelulosa (calidad L, Nippon Soda Co., Ltd.; 2460 g) en agua purificada (38540 g) para dar una solución ligante (I). El compuesto (IA) 10 (7480 g), manitol (50600 g) y celulosa microcristalina (1,1550 g) se mezclaron de manera uniforme en un granulador de lecho fluido (WSG–60, POWREX CORPORATION), y la mezcla se granuló mientras se pulverizaba una solución ligante (I) (33000 g) y se secó para dar un gránulo. Una parte del gránulo obtenido se pulverizó con un molino cribador (P–7S, Showa Chemical Machinery) y un tamiz de 15 perforación de 1,5 mmØ para dar un gránulo triturado. A una parte (67380 g) del gránulo triturado obtenido se añadieron croscarmelosa sódica (4347 g) y estearato de
magnesio (724,5 g), y se mezclaron en una mezcladora de tambor (TM–400S, Showa Chemical Machinery) para dar gránulos. Los gránulos obtenidos se comprimieron con una máquina tableteadora rotativa (AQUARIUS 0836SS2JII, Kikusui Seisakusho) usando un punzón de 9,5 mmØ con un peso de 350 mg para dar un comprimido simple que contiene el compuesto (I) (25 mg) por cada comprimido. 5
(2) Se disolvieron o suspendieron hidroxipropilmetilcelulosa (TC–5 EW, Shin–Etsu Chemical Co., Ltd.; 5771 g) y talco (641,3 g) en agua purificada (36340 g) para dar una solución de recubrimiento (I). La solución de recubrimiento (I) se pulverizó en una máquina de revestimiento (DRC–1200DS, POWREX CORPORATION) sobre el comprimido simple obtenido en el punto (1) hasta que el peso del comprimido simple 10 aumentara en 1,5 mg por cada comprimido para dar un comprimido recubierto (I).
(3) Se disolvieron o suspendieron hidrocloruro de pioglitazona (6360 g), hidroxipropilcelulosa (grado SL–T, Nippon Soda Co., Ltd.; 384,8 g) y manitol (12490 g) en agua purificada (128200 g) para dar una solución de recubrimiento (II). La solución de recubrimiento (II) se pulverizó en una máquina de recubrimiento (DRC–1200, 15 POXREX CORPORATION) sobre el comprimido recubierto (I) obtenido en el punto (2) hasta que el peso del comprimido recubierto aumentara en 150 mg por cada comprimido para dar un comprimido recubierto (II).
(4) Se disolvieron hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) (TC–5 EW, Shin–Etsu Chemical Co., Ltd.; 5131 g) y macrogol 6000 (1026 g) en agua purificada (30550 g) 20 para dar solución de HPMC (I). Dióxido de titanio (478,8 g) y óxido férrico rojo (205,2 g) se dispersaron en agua purificada (8208 g) para dar una dispersión (I). Se añadió la dispersión (I) a la solución de HPMC (I), y se mezclaron por agitación en un agitador (MXD–2302, Satake Chemical Equipment Mfg Ltd.) para dar una solución de recubrimiento (III). La solución de recubrimiento (III) se pulverizó en una máquina de 25 revestimiento (DRC–1200, POWREX CORPORATION) sobre el comprimido recubierto (II) obtenido en el punto (3) hasta que el peso del comprimido recubierto aumentara en 15 mg por cada comprimido para dar un comprimido recubierto (A) que contiene el compuesto (I) (25 mg) y pioglitazona (45 mg) por cada comprimido.
Tabla 2 30
componente cantidad de formulación
capa que contiene
compuesto (IA) 34 mg
manitol
230 mg
el compuesto (I)
celulosa microcristalina 52,5 mg
hidroxipropilcelulosa
9 mg
croscarmelosa sódica
21 mg
estearato de magnesio
3,5 mg
capa intermedia
hidroxipropilmetilcelulosa 13,5 mg
talco
1,5 mg
capa que contiene pioglitazona
hidrocloruro de pioglitazona 49,59 mg
manitol
97,41 mg
hidroxipropilcelulosa
3 mg
revestimiento de película
hidroxipropilmetilcelulosa 11,25 mg
macrogol 6000
2,25 mg
dióxido de titanio
1,05 mg
óxido férrico rojo
0,45 mg
Ejemplo 3
De acuerdo con la formulación mostrada en la Tabla 3, se produjo el comprimido recubierto (B) de la presente invención.
(1) Se disolvió hidroxipropilcelulosa (calidad L, Nippon Soda Co., Ltd.; 450 g) 5 en agua purificada (7050 g) para dar una solución ligante (I). Se mezclaron el hidrocloruro de pioglitazona (4359 g), lactosa (11451 g) y carmelosa cálcica (540 g) de manera uniforme en un granulador de lecho fluido (FD–S2, POWREX CORPORATION), y la mezcla se granuló mientras se pulverizaba una solución ligante (I), y se secó para dar un gránulo que contenía pioglitazona. Una parte del gránulo 10 obtenido (3 lotes) se pulverizó con un molino cribador (P–3, Showa Chemical Machinery) y un tamiz de perforación de 1,5 mmØ para dar un gránulo triturado. A una parte (46980 g) del gránulo triturado obtenido se añadieron carmelosa cálcica (1458 g) y estearato de magnesio (162 g), y se mezclaron en una mezcladora de tambor (TM20–0–0, Suehiro Kakouki) para dar gránulos. Los gránulos obtenidos se 15 comprimieron por medio de una máquina tableteadora rotativa (Correct 19K, Kikusui Seisakusho) usando un punzón de 7,5 mmØ con un peso de 180 mg para dar un comprimido simple que contiene pioglitazona (45 mg) por cada comprimido.
(2) Se disolvieron hidroxipropilmetilcelulosa (TC–5 EW, Shin–Etsu Chemical Co., Ltd.; 45 g) y macrogol 6000 (5 g) en agua purificada (950 g) para dar una solución 20 de recubrimiento (I). La solución de recubrimiento (X) se pulverizó en una máquina de
revestimiento (HC–LABO, Freund Corporation) sobre el comprimido simple obtenido en el punto (1) hasta que el peso del comprimido simple aumentara en 10 mg por cada comprimido para dar un comprimido recubierto (I).
(3) El compuesto (IA) (272 g), hidroxipropilcelulosa (grado SL–T, Nippon Soda Co., Ltd.; 24 g) y manitol (104 g) se disolvieron o suspendieron en agua purificada 5 (2000 g) para dar una solución de recubrimiento (II). La solución de recubrimiento (II) se pulverizó en una máquina de revestimiento (HC–LABO, Freund Corporation) sobre el comprimido recubierto (I) obtenido en el punto (2) hasta que el peso del comprimido recubierto aumentara en 100 mg por cada comprimido para dar un comprimido recubierto (B) que contiene el compuesto (I) (50 mg) y pioglitazona (45 mg) por cada 10 comprimido.
Tabla 3
componente cantidad de formulación
comprimido simple que contiene pioglitazona
hidrocloruro de pioglitazona 49,59 mg
lactosa
114,51 mg
hidroxipropilcelulosa
4,5 mg
carmelosa cálcica
10,8 mg
estearato de magnesio
0,6 mg
capa intermedia
hidroxipropilmetilcelulosa 9 mg
macrogol 6000
1 mg
capa que contiene el compuesto (I)
compuesto (IA) 68 mg
manitol
26 mg
hidroxipropilcelulosa
6 mg
Ejemplo 4
De acuerdo con la formulación mostrada en la Tabla 4, se produjo el 15 comprimido recubierto (A) de la presente invención.
(1) Se disolvió hidroxipropilcelulosa (calidad L, Nippon Soda Co., Ltd.; 2460 g) en agua purificada (38540 g) para dar una solución ligante (I). El compuesto (IA) (3740 g), manitol (54340 g) y celulosa microcristalina (3850 g) se mezclaron de manera uniforme en un granulador de lecho fluido (WSG–60, POWREX CORPOPATION), y la 20 mezcla se granuló mientras se pulverizaba una solución ligante (I) (33000 g) y se secó para dar un gránulo. Una parte del gránulo obtenido se pulverizó con un molino
cribador (P–7S, Showa Chemical Machinery) y un tamiz de perforación de 1,5 mmØ para dar un gránulo triturado. A una parte (60130 g) del gránulo triturado obtenido se añadieron celulosa microcristalina (7245 g), croscarmelosa sódica (4347 g) y estearato de magnesio (724,5 g), y se mezclaron en una mezcladora de tambor (TM–400S, Showa Chemical Machinery) para dar gránulos. Los gránulos obtenidos se 5 comprimieron por medio de una máquina tableteadora rotativa (AQUARIUS 0836SS2JII, Kikusui Seisakusho) usando un punzón de 9,5 mmØ a un peso de 350 mg para dar un comprimido simple que contenía el compuesto (I) (12,5 mg) por cada comprimido.
(2) Se disolvieron o suspendieron hidroxipropilmetilcelulosa (TC–5 EW, Shin–10 Etsu Chemical Co., Ltd.; 5771 g) y talco (641,3 g) en agua purificada (36340 g) para dar una solución de recubrimiento (I). La solución de recubrimiento (I) se pulverizó en una máquina de recubrimiento (DRC–1200DS, POWREX CORPORATION) sobre el comprimido simple obtenido en el punto (1) hasta que el peso del comprimido simple aumentara en 15 mg por cada comprimido para dar un comprimido recubierto (I). 15
(3) Se disolvieron o suspendieron hidrocloruro de pioglitazona (2069 g), hidroxipropilcelulosa (grado SL–T, Nippon Soda Co., Ltd.; 375,5 g) y mannitol (15580 g) en agua purificada (106400 g) para dar una solución de recubrimiento (II). La solución de recubrimiento (II) se pulverizó en una máquina de revestimiento (DRC–1200DS, POWREX CORPORATION) sobre el comprimido recubierto (I) obtenido en el 20 punto (2) hasta que el peso del comprimido recubierto aumentara en 150 mg por cada comprimido para dar el comprimido recubierto (II).
(4) Se disolvieron hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) (TC–5 EW Shin–Etsu Chemical Co., Ltd.; 5131 g) y macrogol 6000 (1026 g) en agua purificada (296401 g) para dar una solución de HPMC (I). Se dispersaron dióxido de titanio (663,5 g) y óxido 25 férrico amarillo (20,52 g) en agua purificada (91,20 g) para dar una dispersión (I). La dispersión (I) se añadió a una solución de HPMC (I), y se mezclaron por agitación en un agitador (MXD–2302, Satake Chemical Equipment Mfg Ltd.) para dar una solución de recubrimiento (III). La solución de recubrimiento (III) se pulverizó en una máquina de recubrimiento (DRC–1200DS, POWREX CORPORATION) sobre el comprimido 30 recubierto (II) obtenido en el punto (3) hasta que el peso del comprimido recubierto aumentara en 15 mg por cada comprimido para dar un comprimido recubierto (III).
(5) Se disolvió macrogol 6000 (1848 g) en agua purificada (16630 g) para dar una solución de recubrimiento (IV). La solución de recubrimiento (IV) se pulverizó en una máquina de revestimiento (DRC–1200DS, POWREX CORPORATION) sobre el 35
comprimido recubierto (III) obtenido en el punto (4) hasta que el peso del comprimido recubierto aumentara en 0,25 mg por cada comprimido para dar un comprimido recubierto (A) que contiene el compuesto (I) (12,5 mg) y pioglitazona (15 mg) por cada comprimido.
Tabla 4 5
componente cantidad de formulación
comprimido simple que contiene el compuesto (I)
compuesto (IA) 17 mg
manitol
247 mg
celulosa microcristalina
52,5 mg
hidroxipropilcelulosa
9 mg
croscarmelosa sódica
21 mg
estearato de magnesio
3,5 mg
capa intermedia
hidroxipropilmetilcelulosa 13,5 mg
talco
1,5 mg
capa que contiene pioglitazona
hidrocloruro de pioglitazona 16,53 mg
manitol
130,47 mg
hidroxipropilcelulosa
3 mg
revestimiento de película
hidroxipropilmetilcelulosa 11,25 mg
macrogol 6000
2,25 mg
dióxido de titanio
1,455 mg
óxido férrico amarillo
0,045 mg
macrogol 6000
0,25 mg
Ejemplo 5
De acuerdo con la formulación mostrada en la Tabla 5, se produjo el comprimido recubierto (A) de la presente invención.
(1) Se disolvió hidroxipropilcelulosa (calidad L, Nippon Soda Co., Ltd.; 2460 g) 10 en agua purificada (36540 g) para dar una solución ligante (I). El compuesto (IA) (3740 g), manitol (54340 g) y celulosa microcristalina (3850 g) se mezclaron de manera uniforme en un granulador de lecho fluido (WSG–60, POWREX CORPORATION), y la mezcla se granuló mientras se pulverizaba una solución ligante (I) (33000 g) y se secó para dar un gránulo. Una parte del gránulo obtenido se pulverizó con un molino 15 cribador (P7–S, Showa Chemical Machinery) y un tamiz de perforación de 1,5 mmØ
para dar un gránulo triturado. A una parte (60130 g) del gránulo triturado obtenido se añadieron celulosa microcristalina (7245 g), croscarmelosa sódica (4347 g) y estearato de magnesio (724,5 g), y se mezclaron en una mezcladora de tambor (TM–400S, Showa Chemical Machinery) para dar gránulos. Los gránulos obtenidos se comprimieron por medio de una máquina tableteadora rotativa (AQUARIUS 5 0836SS2JII, Kikusui Seisakusho) usando un punzón de 9,5 mmØ a un peso de 350 mg para dar un comprimido simple que contenía el compuesto (I) (12,5 mg) por cada comprimido.
(2) Se disolvieron o suspendieron hidroxipropilmetilcelulosa (TC–5 EW, Shin–Etsu Chemical Co., Ltd.; 5171 g) y talco (641,3 g) en agua purificada (36340 g) para 10 dar una solución de recubrimiento (I). La solución de recubrimiento (I) se pulverizó en una máquina de revestimiento (DRC–1200DS, POWREX CORPORATION) sobre el comprimido simple obtenido en el punto (1) hasta que el peso del comprimido simple aumentara en 15 mg por cada comprimido para dar un comprimido recubierto (I).
(3) Se disolvieron o suspendieron hidrocloruro de pioglitazona (4139 g), 15 hidroxipropilcelulosa (grado SL–T, Nippon Soda Co., Ltd.; 375,5 g) y manitol (13510 g) en agua purificada (106400 g) para dar una solución de recubrimiento (II). La solución de recubrimiento (II) se pulverizó en una máquina de revestimiento (DRC–1200DS, POWREX CORPORATION) sobre el comprimido recubierto (I) obtenido en el punto (2) hasta que el peso del comprimido recubierto aumentara en 150 mg por cada 20 comprimido para dar un comprimido recubierto (II).
(4) Se disolvieron hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) (TC–5 EW, Shin–Etsu Chemical Co., Ltd.; 5131 g) y macrogol 6000 (1026 g) en agua purificada (29640 g) para dar solución de HPMC (I). Se dispersaron dióxido de titanio (663,5 g), óxido férrico amarillo (14,36 g) y óxido férrico rojo (6,156 g) en agua purificada (91,20 g) para 25 dar una dispersión (I). La dispersión (I) se añadió a la solución de solución de HPMC (I), y se mezclaron por agitación en un agitador (MXD–2302, Satake Chemical Equipment Mfg Ltd.) para dar una solución de recubrimiento (III). La solución de recubrimiento (III) se pulverizó en una máquina de revestimiento (DRC–1200DS, POWREX CORPORATION) o el comprimido recubierto (II) obtenido en el punto (3) 30 hasta que el peso del comprimido recubierto aumentara en 15 mg por cada comprimido para dar un comprimido recubierto (III).
(5) Se disolvió macrogol 6000 (1848 g) en agua purificada (16630 g) para dar una solución de recubrimiento (IV). La solución de recubrimiento (IV) se pulverizó en una máquina de revestimiento (DRC–1200DS, POWREX CORPORATION) sobre el 35
comprimido recubierto (III) obtenido en el punto (4) hasta que el peso del comprimido recubierto aumentara en 0,25 mg por cada comprimido para dar un comprimido recubierto (A) que contiene el compuesto (7) (12,5 mg) y pioglitazona (30 mg) por cada comprimido.
Tabla 5 5
componente cantidad de formulación
comprimido simple que contiene el compuesto (I)
compuesto (IA) 17 mg
manitol
247 mg
celulosa microcristalina
52,5 mg
hidroxipropilcelulosa
9 mg
croscarmelosa sódica
21 g
estearato de magnesio
3,5 mg
capa intermedia
hidroxipropilmetilcelulosa 13,5 mg
talco
1,5 mg
capa que contiene pioglitazona
hidrocloruro de pioglitazona 33,06 mg
manitol
113,94 mg
hidroxipropilcelulosa
3 mg
revestimiento de película
hidroxipropilmetilcelulosa 11,25 mg
macrogol 6000
2,25 mg
dióxido de titanio
1,455 mg
óxido férrico amarillo
0,0315 mg
óxido férrico rojo
0,0135 mg
macrogol 6000
0,25 mg
Ejemplo 6
De acuerdo con la formulación mostrada en la Tabla 6, y por medio de un método similar al del Ejemplo 4, se obtuvo el comprimido recubierto (A) que contiene el compuesto (I) (12,5 mg) y pioglitazona (45 mg) por cada comprimido. 10
Tabla 6
componente cantidad de formulación
comprimido simple que contiene el
compuesto (IA) 17 mg
manitol
247 mg
compuesto (I)
celulosa microcristalina 52,5 mg
hidroxipropilcelulosa
9 mg
croscarmelosa sódica
21 mg
estearato de magnesio
3,5 mg
capa intermedia
hidroxipropilmetilcelulosa 13,5 mg
talco
1,5 mg
capa que contiene pioglitazona
hidrocloruro de pioglitazona 49,59 mg
manitol
97,41 mg
hidroxipropilcelulosa
3 mg
revestimiento de película
hidroxipropilmetilcelulosa 11,25 mg
macrogol 6000
2,25 mg
dióxido de titanio
1,35 mg
óxido férrico rojo
0,15 mg
macrogol 6000
0,25 g
Ejemplo 7
De acuerdo con la formulación mostrada en la Tabla 7, y por medio de un método similar al del Ejemplo 4, se obtuvo el comprimido recubierto (A) que contiene el compuesto (I) (25 mg) y pioglitazona (15 mg) por cada comprimido. 5
Tabla 7
component cantidad de formulación
comprimido simple que contiene el compuesto (I)
compuesto (IA) 34 g
manitol
230 mg
celulosa microcristalina
52,5 mg
hidroxipropilcelulosa
9 mg
croscarmelosa sódica
21 mg
estearato de magnesio
3,5 mg
capa intermedia
hidroxipropilmetilcelulosa 13,5 mg
talco
1,5 mg
capa que contiene pioglitazona
hidrocloruro de pioglitazona 16,53 mg
manitol
130,47 mg
hidroxipropilcelulosa
3 mg
revestimiento de película
hidroxipropilmetilcelulosa 11,25 mm
macrogol 6000
2,25 mg
dióxido de titanio
1,35 mg
óxido férrico amarillo
0,15 mg
macrogol 6000
0,25 mg
Ejemplo 8
De acuerdo con la formulación mostrada en la Tabla 8, se produjo el comprimido recubierto (A) de la presente invención.
(1) Se disolvió hidroxipropilcelulosa (calidad L, Nippon Soda Co., Ltd.; 2460 g) 5 en agua purificada (38540 g) para dar una solución ligante (I). El compuesto (IA) (7480 g), manitol (50600 g) y celulosa microcristalina (3850 g) se mezclaron de manera uniforme en un granulador de lecho fluido (WSG–60, POWREX CORPORATION), y la mezcla se granuló mientras se pulverizaba una solución ligante (I) (33000 g) y se secó para dar un gránulo. Una parte del gránulo obtenido se pulverizó con un molino 10 cribador (P–7S, Showa Chemical Machinery) y un tamiz de perforación de 1,5 mmØ para dar un gránulo triturado. A una parte (60130 g) del gránulo triturado obtenido se añadieron celulosa microcristalina (7245 g), croscarmelosa sódica (4347 g) y estearato de magnesio (724,5 g), y se mezclaron en un mezclador de tambor (TM–400S, Showa Chemical Machinery) para dar gránulos. Los gránulos obtenidos se comprimieron por 15 medio de una máquina tableteadora rotativa (AQUARIUS 0836SS2JII, Kikusui Seisakusho) usando un punzón de 9,5 mmØ en un peso de 350 mg para dar un comprimido simple que contenía el compuesto (I) (25 mg) por cada comprimido.
(2) Se disolvieron o suspendieron hidroxipropilmetilcelulosa (PC–5 EW, Shin–Etsu Chemical Co., Ltd.; 5771 g) y talco (641,3 g) en agua purificada (36340 g) para 20 dar una solución de recubrimiento (I). La solución de recubrimiento (I) se pulverizó en una máquina de revestimiento (DRC–1200DS, POWREX CORPORATION) sobre el comprimido simple obtenido en el punto (1) hasta que el peso del comprimido simple aumentara en 15 mg por cada comprimido para dar un comprimido recubierto (I).
(3) Se disolvieron o suspendieron hidrocloruro de pioglitazona (4139 g), 25 hidroxipropilcelulosa (grado SL–T, Nippon Soda Co., Ltd.; 375,5 g) y manitol (13510 g) en agua purificada (106400 g) para dar una solución de recubrimiento (II). La solución de recubrimiento (II) se pulverizó en una máquina de revestimiento (DRC–1200DS, POWREX CORPORATION) sobre el comprimido recubierto (I) obtenido en el punto (2)
hasta que el peso del comprimido recubierto aumentara en 150 mg por cada comprimido para dar un comprimido recubierto (II).
(4) Se disolvieron hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) (TC–5 EW, Shin–Etsu Chemical Co., Ltd.; 5131 g) y macrogol 6000 (1026 g) en agua purificada (29640 g) para dar solución de HPMC (I). Se dispersaron dióxido de titanio (615,6 g), óxido 5 férrico amarillo (47,88 g) y óxido férrico rojo (20,52 g) en agua purificada (91,20 g) para dar una dispersión (I). La dispersión (I) se añadió a la solución de solución de HPMC (I), y se mezcló por agitación en un agitador (MXD–2302, Satake Chemical Equipment Mfg Ltd.) para dar una solución de recubrimiento (III). La solución de recubrimiento (III) se pulverizó en una máquina de revestimiento (DRC–1200DS, POWREX 10 CORPORATION) sobre el comprimido recubierto (II) obtenido en el punto (3) hasta que el peso del comprimido recubierto aumentara en 15 mg por cada comprimido para dar un comprimido recubierto (III).
(5) Se disolvió macrogol 6000 (1848 g) en agua purificada (16630 g) para dar una solución de recubrimiento (IV). La solución de recubrimiento (IV) se pulverizó en 15 una máquina de revestimiento (DRC–1200DS, POWREX CORPORATION) sobre el comprimido recubierto (III) obtenido en el punto (4) hasta que el peso del comprimido recubierto aumentara en 0,25 mg por cada comprimido para dar un comprimido recubierto (A) que contenía el compuesto (I) (25 mg) y pioglitazona (30 mg) por cada comprimido. 20
Tabla 8
componente cantidad de formulación
comprimido simple que contiene el compuesto (I)
compuesto (IA) 34 mg
manitol
230 mg
celulosa microcristalina
52,5 mg
hidroxipropilcelulosa
9 mg
croscarmelosa sódica
21 mg
estearato de magnesio
3,5 mg
capa intermedia
hidroxipropilmetilcelulosa 13,5 mg
talco
1,5 mg
capa que contiene pioglitazona
hidrocloruro de pioglitazona 33,06 mg
manitol
113,94 mg
hidroxipropilcelulosa
3 mg
revestimiento de película
hidroxipropilmetilcelulosa 11,25 mg
macrogol 6000
2,25 mg
dióxido de titanio
1,35 mg
óxido férrico amarillo
0,105 mg
óxido férrico rojo
0,045 mg
macrogol 6000
0,25 mg
Ejemplo 9
De acuerdo con la formulación mostrada en la Tabla 9, y por medio de un método similar al del Ejemplo 4, se obtuvo el comprimido recubierto (A) que contenía el compuesto (I) (25 mg) y pioglitazona (45 mg) por cada comprimido. 5
Tabla 9
componente cantidad de formulación
comprimido simple que contiene el compuesto (I)
compuesto (IA) 34 mg
manitol
230 mg
celulosa microcristalina
52,5 mg
hidroxipropilcelulosa
9 mg
croscarmelosa sódica
21 mg
estearato de magnesio
3,5 mg
capa intermedia
hidroxipropilmetilcelulosa 13,5 mg
talco
1,5 mg
capa que contiene pioglitazona
hidrocloruro de pioglitazona 49,59 mg
manitol
97,41 mg
hidroxipropilcelulosa
3 mg
revestimiento de película
hidroxipropilmetilcelulosa 11,25 mg
macrogol 6000
2,25 mg
dióxido de titanio
1,05 mg
óxido férrico rojo
0,45 mg
macrogol 6000
0,25 mg
Ejemplo 10
De acuerdo con la formulación mostrada en la Tabla 10, se produjo un comprimido multicapa (A) de la presente invención. 10
(1) Se disolvió hidroxipropilcelulosa (calidad L, Nippon Soda Co.. Ltd.; 2250 g) en agua purificada (35250 g) para dar una solución ligante (I). El compuesto (IA) (benzoato del compuesto (I); 13260 g), manitol (45630 g) y celulosa microcristalina (3900 g) se mezclaron de manera uniforme en un granulador de lecho fluido (WSG–60, POWREX CORPORATION), y la mezcla se granuló mientras se pulverizaba una 5 solución ligante (I) (32500 g) y se secó para dar un gránulo. Una parte del gránulo obtenido se pulverizó con un molino cribador (P–7S, Showa Chemical Machinery) y un tamiz de perforación de 1,5 mmØ para dar un gránulo triturado. A una parte (60180 g) del gránulo triturado obtenido se añadieron celulosa microcristalina (7250 g), croscarmelosa sódica (4350 g) y estearato de magnesio (725 g), y la mezcla se 10 mezcló en una mezcladora de tambor (TM–400S, Showa Chemical Machinery) para dar el gránulo (I).
(2) Se disolvió hidroxipropilcelulosa (calidad L, Nippon Soda Co., Ltd., 1802 g) en agua purificada (34290 g) para dar una solución ligante (II). Se disolvió hidroxipropilcelulosa (calidad L, Nippon Soda Co., Ltd.; 1976 g) en agua purificada 15 (73320 g), y la lactosa (18720 g) se dispersó dentro para dar la suspensión (I). El hidrocloruro de pioglitazona (6777 g), lactosa (44070 g) y croscarmelosa sódica (2706 g) se mezclaron de manera uniforme en un granulador de lecho fluido (WSG–60, POWREX CORPORATION), y la mezcla se granuló mientras se pulverizaba una solución ligante (II) (27920 g), se pulverizó con la suspensión (I) (74130 g), y luego se 20 secó para dar un gránulo. Una parte del gránulo obtenido se pulverizó con un molino cribador (P–7S, Showa Chemical Machinery) y un tamiz de perforación de 1,5 mmØ para dar un gránulo triturado. A una parte (66050 g) del gránulo triturado obtenido se añadieron croscarmelosa sódica (2075 g) y estearato de magnesio (273,6 g), y se mezclaron en un mezclador de tambor (TM–400S, Showa Chemical Machinery) para 25 dar el gránulo (II).
(3) El gránulo (I) (100 mg) y el gránulo (II) (180 mg) se formaron en una multicapa por medio de una máquina tableteadora rotativa (AQUA 08242L2JI, Kikusui Seisakusho) usando un punzón de 8,5 mmØ para dar un comprimido simple.
(4) Se dispersaron hidroxipropilmetilcelulosa (TC–5 RW, Shin–Etsu Chemical 30 Co., Ltd.; 1365 g) y talco (210 g) en agua purificada (12250 g) para dar una dispersión (I). Se dispersaron dióxido de titanio (169,8 g) y óxido férrico amarillo (5,25 g) en agua purificada (2625 g) para dar una dispersión (II). La dispersión (II) y agua purificada (875 g) se añadieron a la dispersión (I), y se mezclaron por agitación en un agitador (LR400D, Yamato Scientific Co., Ltd.) para dar una solución de recubrimiento (I). La 35
solución de recubrimiento (I) se pulverizó en una máquina de revestimiento (HCF(S)–100N, Freund Corporation) sobre el comprimido simple obtenido en el punto (3) hasta que el peso del comprimido simple aumentara en 10 mg por cada comprimido para dar un comprimido multicapa (I).
(5) Se disolvió macrogol 6000 (90 g) en agua purificada (1710 g) para dar una 5 solución de recubrimiento (II). La solución de recubrimiento (II) se pulverizó en una máquina de revestimiento (HCF(S)–100N, Freund Corporation) sobre el comprimido multicapa (i) obtenido en el punto (4) hasta que el peso del comprimido multicapa aumentara en 0,15 mg por cada comprimido para dar un comprimido multicapa (A) que contenía el compuesto (I) (12,5 mg) y pioglitazona (15 mg) por cada comprimido. 10
Tabla 10
componente cantidad de formulación
capa que contiene el compuesto (I)
compuesto (IA) 17 mg
manitol
58,5 mg
celulosa microcristalina
15 mg
hidroxipropilcelulosa
2,5 mg
croscarmelosa sódica
6 mg
estearato de magnesio
1 mg
capa que contiene pioglitazona
hidrocloruro de pioglitazona 16,53 mg
lactosa
143,49 mg
hidroxipropilcelulosa
7,2 mg
croscarmelosa sódica
12,06 mg
estearato de magnesio
0,72 mg
revestimiento de película
hidroxipropilmetilcelulosa 11,25 mg
talco
1,2 mg
dióxido de titanio
0,97 mg
óxido férrico amarillo
0,03 mg
macrogol 6000
0,15 mg
Ejemplo 11
De acuerdo con la formulación mostrada en la Tabla 11, se produjo el comprimido multicapa (A) de la presente invención. 15
(1) Se disolvió hidroxipropilcelulosa (calidad L, Nippon Soda Co., Ltd.; 2250 g)
en agua purificada (35250 g) para dar una solución ligante (I). El compuesto (IA) (benzoato del compuesto (I); 13260 g), manitol (45630 g) y celulosa microcristalina (3900 g) se mezclaron de manera uniforme en un granulador de lecho fluido (WSG–60, POWREX CORPORATION), y la mezcla se granuló mientras se pulverizaba una solución ligante (I) (32500 g) y se secó para dar un gránulo. Una parte del gránulo 5 obtenido se pulverizó con un molino cribador (P–7S, Showa Chemical Machinery) y un tamiz de perforación de 1,5 mmØ para dar un gránulo triturado. A una parte (60180 g) del gránulo triturado obtenido se añadieron celulosa microcristalina (7250 g), croscarmelosa sódica (4350 g) y estearato de magnesio (725 g), y la mezcla se mezcló en un mezclador de tambor (TM–400S, Showa Chemical Machinery) para dar 10 el gránulo (1).
(2) Se disolvió hidroxipropilcelulosa (calidad L, Nippon Soda Co., Ltd.; 1802 g) en agua purificada (34290 g) para dar una solución ligante (II). Se disolvió hidroxipropilcelulosa (calidad L, Nippon Soda Co., Ltd.; 1976 g) en agua purificada (73320 g), y la lactosa (18720 g) se dispersó dentro para dar la suspensión (I). El 15 hidrocloruro de pioglitazona (13550 g), lactosa (37290 g) y croscarmelosa sódica (2706 g) se mezclaron de manera uniforme en un granulador de lecho fluido (WSG–60, POWREX CORPORATION), y la mezcla se granuló mientras se pulverizaba una solución ligante (II) (27920 g), se pulverizó con la suspensión (I) (74130 g), y luego se secó para dar un gránulo. Una parte del gránulo obtenido se pulverizó con un molino 20 cribador (P–7S, Showa Chemical Machinery) y un tamiz de perforación de 1,5 mmØ para dar un gránulo triturado. A una parte (66050 g) del gránulo triturado obtenido se añadieron croscarmelosa sódica (2075 g) y estearato de magnesio (273,6 g), y se mezclaron en una mezcladora de tambor (TM–400S, Showa Chemical Machinery) para dar el gránulo (II). 25
(3) El gránulo (I) (100 mg) y el gránulo (II) (180 mg) se formaron en una multicapa por medio de una máquina tableteadora rotativa (AQUA 08242L2JI, Kikusui Seisakusho) usando un punzón de 8,5 mmØ para dar un comprimido simple.
(4) Se dispersaron hidroxipropilmetilcelulosa (TC–5 RW, Shin–Etsu Chemical Co., Ltd.; 1365 g) y talco (210 g) en agua purificada (12250 g) para dar una dispersión 30 (I). Se dispersaron dióxido de titanio (169,8 g), óxido férrico amarillo (3,675 g) y óxido férrico rojo (1,575 g) en agua purificada (2625 g) para dar una dispersión (II). La dispersión (II) y agua purificada (875 g) se añadieron a la dispersión (I), y se mezclaron por agitación en un agitador (LR400D, Yamato Scientific Co., Ltd.) para dar una solución de recubrimiento (I). La solución de recubrimiento (I) se pulverizó en una 35
máquina de revestimiento (HCF(S)–100N, Freund Corporation) sobre el comprimido simple obtenido en el punto (3) hasta que el peso del comprimido simple aumentara en 10 mg por cada comprimido para dar un comprimido multicapa (I).
(5) Se disolvió macrogol 6000 (90 g) en agua purificada (1710 g) para dar una solución de recubrimiento (II). La solución de recubrimiento (II) se pulverizó en una 5 máquina de revestimiento (HCF(S)–100N, Freund Corporation) sobre el comprimido multicapa (T) obtenido en el punto (4) hasta que el peso del comprimido multicapa aumentara en 0,15 mg por cada comprimido para dar el comprimido multicapa (A) que contenía el compuesto (I) (12,5 mg) y pioglitazona (30 mg) por cada comprimido.
Tabla 11 10
componente cantidad de formulación
capa que contiene el compuesto (I)
compuesto (IA) 17 mg
manitol
58,5 mg
celulosa microcristalina
15 mg
hidroxipropilcelulosa
2,5 mg
croscarmelosa sódica
6 mg
estearato de magnesio
1 mg
capa que contiene pioglitazona
hidrocloruro de pioglitazona 33,06 mg
lactosa
126,96 mg
hidroxipropilcelulosa
7,2 mg
croscarmelosa sódica
12,06 mg
estearato de magnesio
0,72 mg
revestimiento de película
hidroxipropilmetilcelulosa 7,8 mg
talco
1,2 mg
dióxido de titanio
0,97 mg
óxido férrico amarillo
0,021 mg
óxido férrico rojo
0,009 mg
macrogol 6000
0,15 mg
Ejemplo 12
De acuerdo con la formulación mostrada en la Tabla 12, se produjo un comprimido multicapa (A) de la presente invención.
(1) Se disolvió hidroxipropilcelulosa (calidad L, Nippon Soda Co., Ltd.; 2250 g) 15
en agua purificada (35250 g) para dar una solución ligante (I). El compuesto (IA) (benzoato del compuesto (I); 1,3260 g), manitol (45630 g) y celulosa microcristalina (3900 g) se mezclaron de manera uniforme en un granulador de lecho fluido (WSG–60, POWREX CORPORATION), y la mezcla se granuló mientras se pulverizaba una solución ligante (I) (32500 g) y se secó para dar un gránulo. Una parte del gránulo 5 obtenido se pulverizó con un molino cribador (P–7S, Showa Chemical Machinery) y un tamiz de perforación de 1,5 mmØ para dar un gránulo triturado. A una parte (60180 g) del gránulo triturado obtenido se añadieron celulosa microcristalina (7250 g), croscarmelosa sódica (4350 g) y estearato de magnesio (725 g), y la mezcla se mezcló en una mezcladora de tambor (TM–400S, Showa Chemical Machinery) para 10 dar el gránulo (I).
(2) Se disolvió hidroxipropilcelulosa (calidad L, Nippon Soda Co., Ltd.; 1802 g) en agua purificada (34290 g) para dar una solución ligante (II). Se disolvió hidroxipropilcelulosa (calidad L, Nippon Soda Co., Ltd.; 1976 g) en agua purificada (73320 g), y la lactosa (18720 g) se dispersó dentro para dar una suspensión (I). Se 15 mezclaron hidrocloruro de pioglitazona (20330 g), lactosa (30520 g) y croscarmelosa sódica (2706 g) de manera uniforme en un granulador de lecho fluido (WSG–60, POWREX CORPORATION), y la mezcla se granuló mientras se pulverizaba una solución ligante (II) (27920 g), se pulverizó con la suspensión (I) (74130 g), y luego se secó para dar un gránulo. Una parte del gránulo obtenido se pulverizó con un molino 20 cribador (P–7S, Showa Chemical Machinery) y un tamiz de perforación de 1,5 mmØ para dar un gránulo triturado. A una parte (66050 g) del gránulo triturado obtenido se añadieron croscarmelosa sódica (2075 g) y estearato de magnesio (273,6 g), y se mezclaron en una mezcladora de tambor (TM–400S, Showa Chemical Machinery) para dar el gránulo (II). 25
(3) El gránulo (I) (1,00 mg) y el gránulo (II) (180 mg) se formaron en una multicapa por medio de una máquina tableteadora rotativa (AQUA 08242L2JI, Kikusui Seisakusho) usando un punzón de 8,5 mmØ para dar un comprimido simple. Se dispersaron hidroxipropilmetilcelulosa (TC–5 RW, Shin–Etsu Chemical Co., Ltd.; 1365 g) y talco (210 g) en agua purificada (1,2250 g) para dar una dispersión (I). Se 30 dispersaron dióxido de titanio (157,5 g) y óxido férrico rojo (17,50 g) en agua purificada (2625 g) para dar una dispersión (II). La dispersión (Ii) y agua purificada (875 g) se añadieron a la dispersión (I), y se mezclaron por agitación en un agitador (LR400D, Yamato Scientific Co., Ltd.) para dar una solución de recubrimiento (I). La solución de recubrimiento (I) se pulverizó en una máquina de revestimiento (HCF(S)–100N, Freund 35
Corporation) sobre el comprimido simple obtenido en el punto (3) hasta que el peso del comprimido simple aumentara 10 mg por cada comprimido para dar el comprimido multicapa (I).
(5) Se disolvió macrogol 6000 (90 g) en agua purificada (1710 g) para dar una solución de recubrimiento (II). La solución de recubrimiento (II) se pulverizó en una 5 máquina de revestimiento (HCF(S)–100N, Freund Corporation) sobre el comprimido multicapa (I) obtenido en el punto (4) hasta que el peso del comprimido multicapa aumentara en 0,15 mg por cada comprimido para dar un comprimido multicapa (A) que contenía el compuesto (I) (12,5 mg) y pioglitazona (45 mg) por cada comprimido.
Tabla 12 10
componente cantidad de formulación
capa que contiene el compuesto (I)
compuesto (IA) 17 mg
manitol
58,5 mg
celulosa microcristalina
15 mg
hidroxipropilcelulosa
2,5 mg
croscarmelosa sódica
6 mg
estearato de magnesio
1 mg
capa que contiene pioglitazona
hidrocloruro de pioglitazona 49,59 mg
lactosa
110,43 mg
hidroxipropilcelulosa
7,2 mg
croscarmelosa sódica
12,06 mg
estearato de magnesio
0,72 mg
revestimiento de película
hidroxipropilmetilcelulosa 7,8 mg
talco
1,2 mg
dióxido de titanio
0,9 mg
óxido férrico rojo
0,1 mg
macrogol 6000
0,15 mg
Ejemplo 13
De acuerdo con la formulación mostrada en la Tabla 13, se produjo un comprimido multicapa (A) de la presente invención.
(1) Se disolvió hidroxipropilcelulosa (calidad L, Nippon Soda Co., Ltd.; 2250 g) 15 en agua purificada (35250 g) para dar una solución ligante (I). El compuesto (IA)
(benzoato del compuesto (I); 26520 g), manitol (32370 g) y celulosa microcristalina (3900 g) se mezclaron de manera uniforme en un granulador de lecho fluido (WSG–60, POWREX CORPORATION), y la mezcla se granuló mientras se pulverizaba una solución ligante (I) (32500 g) y se secó para dar un gránulo. Una parte del gránulo obtenido se pulverizó con un molino cribador (P–7S, Showa Chemical Machinery) y un 5 tamiz de perforación de 1,5 mmØ para dar un gránulo triturado. A una parte (60180 g) del gránulo triturado obtenido se añadieron celulosa microcristalina (7250 g), croscarmelosa sódica (4350 g) y estearato de magnesio (725 g), y la mezcla se mezcló en una mezcladora de tambor (TM–400S, Showa Chemical Machinery) para dar el gránulo (I). 10
(2) Se disolvió hidroxipropilcelulosa (calidad L, Nippon Soda Co., Ltd.; 1802 g) en agua purificada (34290 g) para dar una solución ligante (II). Se disolvió hidroxipropilcelulosa (calidad L, Nippon Soda Co., Ltd.; 1976 g) en agua purificada (73320 g), y la lactosa (1,8720 g) se dispersó dentro para dar la suspensión (I). Se mezclaron hidrocloruro de pioglitazona (6777 g), lactosa (44070 g) y croscarmelosa 15 sódica (2706 g) de modo uniforme en un granulador de lecho fluido (WSG–60, POWREX CORPORATION), y la mezcla se granuló mientras se pulverizaba una solución ligante (II) (27920 g), se pulverizó con la suspensión (I) (74130 g), y luego se secó para dar un gránulo. Una parte del gránulo obtenido se pulverizó con un molino cribador (P–7S, Showa Chemical Machinery) y un tamiz de perforación de 1,5 mmØ 20 para dar un gránulo triturado. A una parte (66050 g) del gránulo triturado obtenido se añadieron croscarmelosa sódica (2075 g) y estearato de magnesio (273,6 g), y se mezclaron en una mezcladora de tambor (TM–400S, Showa Chemical Machinery) para dar el gránulo (II).
(3) El gránulo (I) (100 mg) y el gránulo (II) (180 mg) se formaron en una 25 multicapa por medio de una máquina tableteadora rotativa (AQUA 08242L2JI, Kikusui Seisakusho) usando un punzón de 8,5 mmØ para dar un comprimido simple.
(4) Se dispersaron hidroxipropilmetilcelulosa (TC–5 RW, Shin–Etsu Chemical Co., Ltd.; 1,365 g) y talco (210 g) en agua purificada (12250 g) para dar una dispersión (I). Se dispersaron dióxido de titanio (157,5 g) y óxido férrico amarillo (17,5 g) en agua 30 purificada (2625 g) para dar una dispersión (II). La dispersión (II) y agua purificada (875 g) se añadieron a la dispersión (I), y se mezclaron por agitación en un agitador (LR400D, Yamato Scientific Co., Ltd.) para dar una solución de recubrimiento (I). La solución de recubrimiento (I) se pulverizó en una máquina de revestimiento (HCF(S)–-100N, Freund Corporation) sobre el comprimido simple obtenido en el punto (3) hasta 35
que el peso del comprimido simple aumentara en 10 mg por cada comprimido para dar un comprimido multicapa (I).
(5) Se disolvió macrogol 6000 (50 g) en agua purificada (1710 g) para dar una solución de recubrimiento (II). La solución de recubrimiento (II) se pulverizó en una máquina de revestimiento (HCF(S)–100N, Freund Corporation) sobre el comprimido 5 multicapa (I) obtenido en el punto (4) hasta que el peso del comprimido multicapa aumentara en 0,5 mg por cada comprimido para dar un comprimido multicapa (A) que contenía el compuesto (I) (25 mg) y pioglitazona (15 mg) por cada comprimido.
Tabla 13
componente cantidad de formulación
capa que contiene el compuesto (I)
compuesto (IA) 34 mg
manitol
41,5 mg
celulosa microcristalina
15 mg
hidroxipropilcelulosa
2,5 mg
croscarmelosa sódica
6 mg
estearato de magnesio
1 mg
capa que contiene pioglitazona
hidrocloruro de pioglitazona 16,53 mg
lactosa
143,49 mg
hidroxipropilcelulosa
7,2 mg
croscarmelosa sódica
12,06 mg
estearato de magnesio
0,72 mg
revestimiento de película
hidroxipropilmetilcelulosa 7,8 mg
talco
1,2 mg
dióxido de titanio
0,9 mg
óxido férrico amarillo
0,1 mg
macrogol 6000
0,15 mg
10
Ejemplo 14
De acuerdo con la formulación mostrada en la Tabla 14, se produjo el comprimido multicapa (A) de la presente invención.
(1) Se disolvió hidroxipropilcelulosa (calidad L, Nippon Soda Co., Ltd.; 2250 g) en agua purificada (35250 g) para dar una solución ligante (I). El compuesto (IA) 15 (benzoato del compuesto (I) 26520 g), manitol (32370 g) y celulosa microcristalina
(3900 g) se mezclaron de manera uniforme en un granulador de lecho fluido (WSG–60, POWREX CORPORATION), y la mezcla se granuló mientras se pulverizaba una solución ligante (I) (32500 g) y se secó para dar un gránulo. Una parte del gránulo obtenido se pulverizó con un molino cribador (P–7S, Showa Chemical Machinery) y un tamiz de perforación de 1,5 mmØ para dar un gránulo triturado. A una parte (60180 g) 5 del gránulo triturado obtenido se añadieron celulosa microcristalina (7250 g), croscarmelosa sódica (4350 g) y estearato de magnesio (725 g), y la mezcla se mezcló en una mezcladora de tambor (TM–400S, Showa Chemical Machinery) para dar el gránulo (I).
(2) Se disolvió hidroxipropilcelulosa (calidad L, Nippon Soda Co., Ltd.; 1802 g) 10 en agua purificada (34290 g) para dar una solución ligante (II). Se disolvió hidroxipropilcelulosa (calidad L, Nippon Soda Co., Ltd., 1976 g) en agua purificada (73320 g), y la lactosa (18720 g) se dispersó dentro para dar la suspensión (I). Se mezclaron hidrocloruro de pioglitazona (13550 g), lactosa (37290 g) y croscarmelosa sódica (2706 g) de manera uniforme en un granulador de lecho fluido (WSG–60, 15 POWREX CORPORATION), y la mezcla se granuló mientras se pulverizaba una solución ligante (II) (27920 g), se pulverizó con la suspensión (I) (74130 g), y luego se secó para dar un gránulo. Una parte del gránulo se pulverizó con un molino cribador (P–7S, Showa Chemical Machinery) y un tamiz de perforación de 1,5 mmØ para dar un gránulo triturado. A una parte (66050 g) del gránulo triturado obtenido se añadieron 20 croscarmelosa sódica (2075 g) y estearato de magnesio (273,6 g), y se mezclaron en un mezclador de tambor (TM–400S, Showa Chemical Machinery) para dar el gránulo (II).
(3) El gránulo (I) (100 mg) y el gránulo (II) (180 mg) se formaron en una multicapa por medio de una máquina tableteadora rotativa (AQUA 08242L2JI, Kikusui 25 Seisakusho) usando un punzón de 8,5 mmØ para dar un comprimido simple.
(4) Se dispersaron hidroxipropilmetilcelulosa (TC–5 RW, Shin–Etsu Chemical Co., Ltd.; 1365 g) y talco (210 g) en agua purificada (1–2250 g) para dar una dispersión (I). Se dispersaron dióxido de titanio (157,5 g), óxido férrico amarillo (12,25 g) y óxido férrico rojo (5,25 g) en agua purificada (2625 g) para dar una dispersión (II). 30 La dispersión (II) y agua purificada (875 g) se añadieron a la dispersión (I), y se mezclaron por agitación en un agitador (LR400D, Yamato Scientific Co., Ltd.) para dar una solución de recubrimiento (I). La solución de recubrimiento (I) se pulverizó en una máquina de revestimiento (HCF(S)–100N, Freund Corporation) sobre el comprimido simple obtenido en el punto (3) hasta que el peso del comprimido simple aumentara en 35
10 mg por cada comprimido para dar un comprimido multicapa (I).
(5) De disolvió macrogol 6000 (90 g) en agua purificada (3,714 g) para dar una solución de recubrimiento (II). La solución de recubrimiento (II) se pulverizó en una máquina de revestimiento (HCF(S)–100N, Freund Corporation) sobre el comprimido multicapa (I) obtenido en el punto (4) hasta que el peso del comprimido multicapa 5 aumentara en 0,15 mg por cada comprimido para dar el comprimido multicapa (A) que contiene el compuesto (I) (25 mg) y pioglitazona (30 mg) por cada comprimido.
Tabla 14
componente cantidad de formulación
capa que contiene el compuesto (I)
compuesto (IA) 34 mg
manitol
41,5 mg
celulosa microcristalina
15 mg
hidroxipropilcelulosa
2,5 mg
croscarmelosa sódica
6 mg
estearato de magnesio
1 mg
capa que contiene pioglitazona
hidrocloruro de pioglitazona 33,06 mg
lactosa
126,96 mg
hidroxipropilcelulosa
7,2 mg
croscarmelosa sódica
12,06 mg
estearato de magnesio
0,72 mg
revestimiento de película
hidroxipropilmetilcelulosa 7,8 mg
talco
1,2 mg
dióxido de titanio
0,9 mg
óxido férrico amarillo
0,07 mg
óxido férrico rojo
0,03 mg
macrogol 6000
0,15 mg
Ejemplo 15 10
De acuerdo con la formulación mostrada en la Tabla 15, se produjo el comprimido multicapa (A) de la presente invención.
(1) Se disolvió hidroxipropilcelulosa (calidad L, Nippon Soda Co., Ltd.; 2250 g) en agua purificada (35250 g) para dar una solución ligante (I). El compuesto (IA) (benzoato del compuesto (I); 26520 g), manitol (32370 g) y celulosa cristalina (3900 g) 15
se mezclaron de manera uniforme en un granulador de lecho fluido (WSG–60, POWREX CORPORATION), y la mezcla se granuló mientras se pulverizada una solución ligante (I) (32500 g) y se secó para dar un gránulo. Una parte del gránulo obtenido se pulverizó con un molino cribador (P–7S, Showa Chemical Machinery) y un tamiz de perforación de 1,5 mmØ para dar un gránulo triturado. A una parte (60180 g) 5 del gránulo triturado obtenido se añadieron celulosa cristalina (7250 g), croscarmelosa sódica (4350 g) y estearato de magnesio (725 g), y la mezcla se mezcló en una mezcladora de tambor (TM–400S, Showa Chemical Machinery) para dar el gránulo (I).
(2) Se disolvió hidroxipropilcelulosa (calidad L, Nippon Soda Co., Ltd.; 1802 g) en agua purificada (34290 g) para dar una solución ligante (II). Se disolvió 10 hidroxipropilcelulosa (calidad L, Nippon Soda Co., Ltd.; 1976 g) en agua purificada (73320 g), y la lactosa (18720 g) se dispersó dentro para dar la suspensión (I). Se mezclaron hidrocloruro de pioglitazona (20330 g), lactosa (30520 g) y croscarmelosa sódica (2706 g) de manera uniforme en un granulador de lecho fluido (WSG–60, POWREX CORPORATION), y la mezcla se granuló mientras se pulverizaba una 15 solución ligante (II) (27920 g), se pulverizó con la suspensión (I) (74130 g), y luego se secó para dar un gránulo. Una parte del gránulo obtenido se pulverizó con un molino cribador (P–7S, Showa Chemical Machinery) y un tamiz de perforación de 1,5 mmØ para dar un gránulo triturado. A una parte (66050 g) del gránulo triturado obtenido se añadieron croscarmelosa sódica (2075 g) y estearato de magnesio (273,6 g), y se 20 mezclaron en un mezclador de tambor (TM–400S, Showa Chemical Machinery) para dar el gránulo (II).
(3) El gránulo (I) (100 mg) y el gránulo (II) (180 mg) se formaron en una multicapa por medio de una máquina tableteadora rotativa (AQUA 08242L2JI, Kikusui Seisakusho) usando un punzón de 8,5 mmØ para dar un comprimido simple. 25
(4) Se dispersaron hidroxipropilmetilcelulosa (TC–5 RW, Shin–Etsu Chemical Co., Ltd., 1365 g) y talco (210 g) en agua purificada (12250 g) para dar una dispersión (I). Se dispersaron dióxido de titanio (122,5 g) y óxido férrico rojo (52,5 g) en agua purificada (2625 g) para dar una dispersión (II). La dispersión (II) y agua purificada (875 g) se añadieron a la dispersión (I), y se mezclaron por agitación en un agitador 30 (LR400D, Yamato Scientific Co., Ltd.) para dar una solución de recubrimiento (I). La solución de recubrimiento (I) se pulverizó en una máquina de revestimiento (HCF(S)–-100N, Freund Corporation) sobre el comprimido simple obtenido en el punto (3) hasta que el peso del comprimido simple aumentara 10 mg por cada comprimido para dar el comprimido multicapa (I). 35
(5) Se disolvió macrogol 6000 (90 g) en agua purificada (1710 g) para dar una solución de recubrimiento (II). La solución de recubrimiento (II) se pulverizó en una máquina de revestimiento (HCF(S)–100N, Freund Corporation) sobre el comprimido multicapa (I) obtenido en el punto (4) hasta que el peso del comprimido multicapa aumentara en 0,15 mg por cada comprimido para dar el comprimido multicapa (A) que 5 contenía el compuesto (I) (25 mg) y pioglitazona (45 mg) por cada comprimido.
Tabla 15
componente cantidad de formulación
capa que contiene el compuesto (I)
compuesto (IA) 34 mg
manitol
41,5 mg
celulosa microcristalina
15 mg
hidroxipropilcelulosa
2,5 mg
croscarmelosa sódica
6 mg
estearato de magnesio
1 mg
capa que contiene pioglitazona
hidrocloruro de pioglitazona 49,59 mg
lactosa
110,43 mg
hidroxipropilcelulosa
7,2 mg
croscarmelosa sódica
12,06 mg
estearato de magnesio
0,72 mg
revestimiento de película
hidroxipropilmetilcelulosa 7,8 mg
talco
1,2 mg
dióxido de titanio
0,7 mg
óxido férrico rojo
0,3 mg
macrogol 6000
0,15 mg
Ejemplo 16
De acuerdo con la formulación mostrada en la Tabla 16, se produjo el 10 comprimido recubierto (A) de la presente invención.
(1) Se disolvió hidroxipropilcelulosa (calidad L, Nippon Soda Co., Ltd.; 2460 g) en agua purificada (38540 g) para dar una solución ligante (I). El compuesto (IA) {3740 g), manitol (54340 g) y celulosa microcristalina (3850 g) se mezclaron de manera uniforme en un granulador de lecho fluido (WSG–60, (POWREX CORPORATION), y la 15 mezcla se granuló mientras se pulverizaba una solución ligante (I) (33000 g) y se secó
para dar un gránulo. Una parte del gránulo obtenido se pulverizó con un molino cribador (P–7S, Showa Chemical Machinery) y un tamiz de perforación de 1,5 mmØ para dar un gránulo triturado. A una parte (60130 g) del gránulo triturado obtenido se añadieron celulosa microcristalina (7245 g), croscarmelosa sódica (4347 g) y estearato de magnesio (724,5 g), y se mezclaron en una mezcladora de tambor (TM–400S, 5 Showa Chemical Machinery) para dar gránulos. Los gránulos obtenidos se comprimieron por medio de una máquina tableteadora rotativa (AQUARIUS 0836SS2JII, Kikusui Seisakusho) usando un punzón de 9,5 mmØ a un peso de 350 mg para dar un comprimido simple que contenía el compuesto (I) (12,5 mg) por cada comprimido. 10
(2) Se disolvieron o suspendieron hidroxipropilmetilcelulosa (TC–5 EW, Shin–Etsu Chemical Co., Ltd.; 5805 g) y talco (645,0 g) en agua purificada (36550 g) para dar una solución de recubrimiento (I). La solución de recubrimiento (I) se pulverizó en una máquina de revestimiento (DRC–1200DS, POWREX CORPORATION) sobre el comprimido simple obtenido en el punto (1) hasta que el peso del comprimido simple 15 aumentara en 15 mg por cada comprimido para dar un comprimido recubierto (I).
(3) Se disolvieron o suspendieron hidrocloruro de pioglitazona (5290 g), hidroxipropilcelulosa (grado SL–T, Nippon Soda Co. Ltd.; 480,0 g) y manitol (17270 g) en agua purificada (136000 g) para dar una solución de recubrimiento (II). La solución de recubrimiento (II) se pulverizó en una máquina de revestimiento (DRC–1200DS, 20 POWREX CORPORATION) sobre el comprimido recubierto (I) obtenido en el punto (2) hasta que el peso del comprimido recubierto aumentara en 75 mg por cada comprimido para dar un comprimido recubierto (II).
(4) Se disolvieron hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) (TC–5 EW, Shin–Etsu Chemical Co., Ltd.; 5760 g) y macrogol 6000 (1152 g) en agua purificada (35200 g) 25 para dar una solución de HPMC (I). El dióxido de titanio (745,0 g) y óxido férrico amarillo (23,04 g) se dispersaron en agua purificada (8320 g) para dar una dispersión (I). La dispersión (I) se añadió a la solución de HPMC (I), y se mezcló por agitación en un agitador (MXD–2302, Satake Chemical Equipment Mfg Ltd.) para dar una solución de recubrimiento (III). La solución de recubrimiento (III) se pulverizó en una máquina 30 de revestimiento (DRC–1200DS, POWREX CORPORATION) sobre el comprimido recubierto (II) obtenido en el punto (3) hasta que el peso del comprimido recubierto aumentara en 12 mg por cada comprimido para dar un comprimido recubierto (A) que contenía el compuesto (I) (12,5 mg) y pioglitazona (15 mg) por cada comprimido.
Tabla 16 35
componente cantidad de formulación
comprimido simple que contiene el compuesto (I)
compuesto (IA) 17 mg
manitol
247 mg
celulosa microcristalina
52,5 mg
hidroxipropilcelulosa
9 mg
croscarmelosa sódica
21 mg
estearato de magnesio
3,5 mg
capa intermedia
hidroxipropilmetilcelulosa 13,5 mg
talco
1,5 mg
capa que contiene pioglitazona
hidrocloruro de pioglitazona 16,53 mg
manitol
56,97 mg
hidroxipropilcelulosa
1,5 mg
revestimiento de película
hidroxipropilmetilcelulosa 9 mg
macrogol 6000
1,8 mg
dióxido de titanio
1,164 mg
óxido férrico amarillo
0,036 mg
Ejemplo 17
Usando un método similar al del Ejemplo 16, y de acuerdo con la formulación de la Tabla 17, se puede obtener el comprimido recubierto (A) que contiene el compuesto (I) (25 mg) y pioglitazona (15 mg) por cada comprimido. 5
Tabla 17
componente cantidad de formulación
comprimido simple que contiene el compuesto (I)
compuesto (IA) 34 mg
manitol
230 mg
celulosa microcristalina
52,5 mg
hidroxipropilcelulosa
9 mg
croscarmelosa sódica
21 mg
estearato de magnesio
3,5 mg
capa intermedia
hidroxipropilmetilcelulosa 13,5 mg
talco
1,5 mg
capa que contiene pioglitazona
hidrocloruro de pioglitazona 16,53 mg
manitol
56,97 mg
hidroxipropilcelulosa
1,5 mg
revestimiento de película
hidroxipropilmetilcelulosa 9 mg
macrogol 6000
1,8 mg
dióxido de titanio
1,08 mg
óxido férrico amarillo
0,12 mg
Ejemplo 18
De acuerdo con la formulación mostrada en la Tabla 18, se produjo el comprimido recubierto (A) de la presente invención.
(1) Se disolvió hidroxipropilcelulosa (calidad L, Nippon Soda Co., Ltd.; 2460 g) 5 en agua purificada (38546 g) para dar una solución ligante (I). El compuesto (IA) (7480 g), manitol (50600 g) y celulosa microcristalina (3850 g) se mezclaron de modo uniforme en un granulador de lecho fluido (WSG–60, POWREX CORPORATION), y la mezcla se granuló mientras se pulverizaba una solución ligante (I) (33000 g) y se secó para dar un gránulo. Una parte del gránulo obtenido se pulverizó con un molino 10 cribador (P–7S, Showa Chemical Machinery) y un tamiz de perforación de 1,5 mmØ para dar un gránulo triturado. A una parte (60130 g) del gránulo triturado obtenido se añadieron celulosa microcristalina (7245 g), croscarmelosa sódica (4347 g) y estearato de magnesio (724,5 g), y se mezclaron en una mezcladora de tambor (TM–400S, Showa Chemical Machinery) para dar gránulos. Los gránulos obtenidos se 15 comprimieron por medio de una máquina tableteadora rotativa (AQUARIUS 0836SS2JII, Kikusui Seisakusho) usando un punzón de 9,5 mmØ con un peso de 350 mg para dar un comprimido simple que contenía el compuesto (I) (25 mg) por cada comprimido.
(2) Se disolvieron o suspendieron hidroxipropilmetilcelulosa (TC–5 EW, Shin–20 Etsu Chemical Co., Ltd. 5805 g) y talco (645,0 g) en agua purificada (36550 g) para dar una solución de recubrimiento (I). La solución de recubrimiento, (I) se pulverizó en una máquina de revestimiento (DRC–1200DS, POWREX CORPORATION) sobre el comprimido simple obtenido en el punto (1) hasta que el peso del comprimido simple aumentara en 15 mg por cada comprimido para dar un comprimido recubierto (I). 25
(3) Se disolvieron o suspendieron hidrocloruro de pioglitazona (12950 g), hidroxipropilcelulosa (grado SL–T, Nippon Soda Co., Ltd.; 1175 g) y manitol (42790 g)
en agua purificada (235000 g) para dar una solución de recubrimiento (II). La solución de recubrimiento (II) se pulverizó en una máquina de revestimiento (DRC–1200DS, POWREX CORPORATION) sobre el comprimido recubierto (I) obtenido en el punto (2) hasta que el peso del comprimido recubierto aumentara en 225 mg por cada comprimido para dar un comprimido recubierto (II). 5
(4) Se disolvieron hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) (TC–5 EW, Shin–Etsu Chemical Co., Ltd.; 5940 g) y macrogol 6000 (1188 g) en agua purificada (36080 g) para dar solución de HPMC (I). El dióxido de titanio (554,4 g) y óxido férrico rojo (237,6 g) se dispersaron en agua purificada (8800 g) para dar una dispersión (I). La dispersión (I) se añadió a la solución de HPMC (I), y se mezclaron por agitación en un 10 agitador (MXD–2302, Satake Chemical Equipment Mfg Ltd.) para dar una solución de recubrimiento (III). La solución de recubrimiento (III) se pulverizó en una máquina de revestimiento (DRC–1200DS, POWREX CORPORATION) sobre el comprimido recubierto (II) obtenido en el punto (3) hasta que el peso del comprimido recubierto aumentara en 18 mg por cada comprimido para dar un comprimido recubierto (A) que 15 contenía el compuesto (I) (25 mg) y pioglitazona (45 mg) por cada comprimido.
Tabla 18
componente cantidad de formulación
comprimido simple que contiene el compuesto (I)
compuesto (IA) 34 mg
manitol
230 mg
celulosa microcristalina
52,5 mg
hidroxipropilcelulosa
9 mg
croscarmelosa sódica
21 mg
estearato de magnesio
3,5 mg
capa intermedia
hidroxipropilmetilcelulosa 13,5 mg
talco
1,5 mg
capa que contiene pioglitazona
hidrocloruro de pioglitazona 49,59 mg
manitol
170,91 mg
hidroxipropilcelulosa
4,5 mg
revestimiento de película
hidroxipropilmetilcelulosa 13,5 mg
macrogol 6000
2,7 mg
dióxido de titanio
1,26 mg
óxido férrico rojo
0,54 mg
Ejemplo 19
Usando un método similar al del Ejemplo 18 y de acuerdo con la formulación de la Tabla 19, se puede obtener el comprimido recubierto (A) que contiene el compuesto (I) (12,5 mg) y pioglitazona (45 mg) por cada comprimido. 5
Tabla 19
componente cantidad de formulación
comprimido simple que contiene el compuesto (I)
compuesto (IA) 17 mg
manitol
247 mg
celulosa microcristalina
52,5 mg
hidroxipropilcelulosa
9 mg
croscarmelosa sódica
21 mg
estearato de magnesio
3,5 mg
capa intermedia
hidroxipropilmetilcelulosa 13,5 mg
talco
1,5 mg
capa que contiene pioglitazona
hidrocloruro de pioglitazona 49,59 mg
manitol
170,91 mg
hidroxipropilcelulosa
4,5 mg
revestimiento de película
hidroxipropilmetilcelulosa 13,5 mg
macrogol 6000
2,7 mg
dióxido de titanio
1,62 mg
óxido férrico rojo
0,18 mg
Ejemplo comparativo 1
El compuesto (IA) (50 mg) se pesó.
Ejemplos comparativo 2 10
El compuesto (IA) (800 mg) e hidrocloruro de pioglitazona (793,44 mg) se mezclaron de manera uniforme con una maja en un mortero para dar una mezcla de compuesto (IA)/hidrocloruro de pioglitazona (1:1).
Ejemplo comparativo 3
El compuesto (IA) (1200 mg) y lactosa (6000 mg) se mezclaron de modo 15 uniforme con un majadero en un mortero para dar una mezcla de compuesto (IA)/lactosa (1:5).
Ejemplo comparativo 4
De acuerdo con la formulación mostrada en la Tabla 20, se produjo un comprimido monocapa (A) con compuesto (I) y pioglitazona.
Se disolvió hidroxipropilcelulosa (calidad L, Nippon Soda Co., Ltd.; 13,2 g) en agua purificada (246,8 g) para dar una solución ligante (I). El compuesto (IA) (109,1 g), 5 hidrocloruro de pioglitazona (149,6 g), lactosa (l69,4 g) y celulosa microcristalina (52,8 g) se mezclaron de manera uniforme en un granulador de lecho fluido (LAB–1, POWREX CORPORATION), y la mezcla se granuló mientras se pulverizaba una solución ligante (I) y se secó para dar un gránulo. Una parte del gránulo obtenido se pulverizó con un molino cribador (P–3, Showa Chemical Machinery) y un tamiz de 10 perforación de 1,5 mmØ para dar un gránulo triturado. A una parte (449,2 g) del gránulo triturado obtenido se añadieron croscarmelosa sódica (28,8 g) y estearato de magnesio (2 g), y se mezclaron en una mezcladora de tambor (TM–15, Showa Chemical Machinery) para dar gránulos. Los gránulos obtenidos se comprimieron por medio de una máquina tableteadora rotativa (Correct 19K, Kikusui Seisakusho) usando 15 un punzón de 8,5 mmØ con un peso de 240 mg para dar un comprimido monocapa (A) con compuesto (I) (50 mg) y pioglitazona (45 mg) por cada comprimido.
Tabla 20
componente
cantidad de formulación
compuesto (IA)
68 mg
hidrocloruro de pioglitazona
49,59 mg
lactosa
77,01 mg
celulosa microcristalina
24 mg
hidroxipropilcelulosa
6 mg
croscarmelosa sódica
14,4 mg
estearato de magnesio
1 mg
Ejemplo comparativo 5 20
De acuerdo con la formulación mostrada en la Tabla 21 y por medio de un método similar al del en Ejemplo comparativo 4 excepto en que se usó manitol como un excipiente, se produjo un comprimido monocapa (B) con compuesto (I) (50 mg) y pioglitazona (45 mg) por cada comprimido.
Tabla 21 25
componente
cantidad de formulación
compuesto (IA)
68 mg
hidrocloruro de pioglitazona
49,59 mg
manitol
75,61 mg
celulosa microcristalina
24 mg
hidroxipropilcelulosa
6 mg
croscarmelosa sódica
14,4 mg
estearato de magnesio
2,4 mg
Ejemplo experimental 1
El compuesto (IA) (50 mg) de Ejemplo comparativo 1, la mezcla (99,59 mg) del Ejemplo comparativo 2, y comprimidos del Ejemplo 1 y del Ejemplo 2 se conservaron en botellas de vidrio a 40 ºC, 75% de RH con tapa abierta o a 60 ºC con tapa cerrada y 5 se midió la cantidad de ácido benzoico que quedó como compuesto (IA) para evaluar la estabilidad química. Los resultados se muestran en la Tabla 22.
Tabla 22
condiciones ácido benzoico residual
Ejemplo comparativo 1
Inicial 40 ºC, 75% RH, botella abierta, 2 semanas de almacenamiento del producto 60 ºC, botella cerrada, 2 semanas de almacenamiento del producto 99,8% 99,2% 99,0%
Ejemplo comparativo 2
Inicial 40 ºC, 75% RH, botella abierta, 2 semanas de almacenamiento del producto 60 ºC, botella cerrada, 2 semanas de almacenamiento del producto 101,0% 89,4% 80,0%
Ejemplo 1
Inicial 40 ºC, 75% RH, botella abierta, 1 mes de almacenamiento del producto 60 ºC, botella cerrada, 1 mes de almacenamiento del producto 99,3% 99,0% 99,3%
Ejemplo 2
Inicial 40 ºC, 75% RH, botella abierta, 1 mes de almacenamiento del producto 60 ºC, botella cerrada, 1 mes de almacenamiento del producto 99,2% 100,9% 100,9%
Tal como se muestra en la Tabla 22, se demostró que el comprimido de la presente invención es superior en la estabilidad química.
Ejemplo experimental 2
La mezcla (408 mg) del Ejemplo comparativo 3, y los comprimidos del Ejemplo 5 comparativo 4, Ejemplo 1 y Ejemplo 2 se conservaron cada uno en una botella de vidrio a 60 ºC con tapa cerrada, y se midió la cantidad de todas las sustancias relacionadas derivadas del compuesto (I) (forma de desmetilo, forma de dibencilo, dímero, y similares del compuesto (I)). Los resultados se muestran en la Tabla 23.
Tabla 23 10
condiciones todas las sustancias relacionadas derivadas del compuesto (I)
Ejemplo comparativo 3
inicial 60 ºC, botella cerrada, 2 semanas de almacenamiento del producto 0,15% 0,58%
Ejemplo comparativo 4
inicial 60 ºC, botella cerrada, 2 0,16% 1,15%
semanas de almacenamiento del producto
Ejemplo 1
inicial 60 ºC, botella cerrada, 1 mes de almacenamiento del producto <0,04% <0,04%
Ejemplo 2
inicial 60 ºC, botella cerrada, 1 mes de almacenamiento del producto <0,04% 0,20%
Tal como se muestra en la Tabla 23, se demostró que el comprimido de la presente invención es superior en la estabilidad química.
Ejemplo experimental 3
La propiedad de disolución del hidrocloruro de pioglitazona en los comprimidos 5 del Ejemplo comparativo 5, Ejemplo 1, Ejemplo 2 y Ejemplo 3 se evaluó por medio del método de Paddle (50 rpm) usando tampón de ácido clorhídrico 0,3 M–cloruro de potasio (37 ºC, pH 2,0, 900 mL). Los resultados se muestran en la Tabla 24. En la Tabla, cada valor muestra un valor promedio de la velocidad de disolución de 3 – 6 comprimidos. 10
Tabla 24
10 min 15 min 20 min 30 min
Ejemplo comparativo 5
Inicial 87,6 95,4 96,7 99,0
40 ºC botella cerrada 1 mes
60,2 70,3 77,8 87,2
Ejemplo 1
Inicial 98,4 101,5 102,7 103,8
40 ºC botella cerrada 1 mes
95,8 100,5 102,3 103,8
Ejemplo 2
Inicial 83,6 101,0 103,8 104,0
40 ºC botella cerrada 1 mes
84,0 98,4 103,3 104,5
Ejemplo 3
Inicial 51,9 92,1 96,4 99,1
40 ºC botella cerrada 1 mes
58,3 94,3 96,8 98,8
Tal como se muestra en la Tabla 24, se demostró que el comprimido de la presente invención es superior en la propiedad de disolución de pioglitazona tanto antes como después del almacenamiento.
Ejemplo experimental 4 5
La propiedad de disolución del compuesto (1) en los comprimidos del Ejemplo 1, Ejemplo 2 y Ejemplo 3 se evaluó por medio del método de Paddle (50 rpm) usando tampón de ácido clorhídrico 0,3 M–cloruro de potasio buffer (37 ºC, pH 2,0, 900 mL). Los resultados se muestran en la Tabla 25. En la Tabla, cada valor muestra un valor promedio de la velocidad de disolución de 3 comprimidos. 10
Tabla 25
10 min 15 min 20 min 30 min
Ejemplo 1
Inicial 98,4 98,7 98,8 98,9
40 ºC botella cerrada 1 mes
102,3 102,4 102,5 102,6
Ejemplo 2
Inicial 85,5 100,8 101,3 101,4
40 ºC botella cerrada 1 mes
79,3 99,1 99,8 100,6
Ejemplo 3
Inicial 81,8 92,2 97,3 99,5
40 ºC botella cerrada 1 mes
87,3 94,4 97,7 99,6
Tal como se muestra en la Tabla 25, se demostró que el comprimido de la presente invención es superior en la propiedad de disolución del compuesto (I) tanto antes como después del almacenamiento. 15
APLICABILIDAD INDUSTRIAL
La preparación sólida de la presente invención es de utilidad como fármaco terapéutico para diabetes, y similares y, al mismo tiempo, tiene una propiedad de disolución, una estabilidad química y una estabilidad de disolución superior.
Esta solicitud se basa en la solicitud N.º 2007–023594 presentada en Japón. 20

Claims (8)

  1. REIVINDICACIONES
  2. 1. Una preparación sólida que comprende la primera y la segunda parte siguientes:
    (1) la primera parte que comprende 2–[[6–(3R)–3–amino–1–piperidinil]–3,4–dihidro–3–metil–2,4–dioxo–1(2H)–pirimidinil]metil]–benzonitrilo o una de sus sales y, como el 5 primer excipiente, azúcar o alcohol de azúcar; y
    (2) la segunda parte que comprende pioglitazona o una de sus sales y, como el segundo excipiente, azúcar o alcohol de azúcar.
  3. 2. La preparación sólida de acuerdo con la reivindicación 1, en la que el azúcar o alcohol de azúcar es lactosa, sacarosa, eritritol o manitol. 10
  4. 3. La preparación sólida de acuerdo con la reivindicación 2, en la que el primer y el segundo excipiente son manitol.
  5. 4. La preparación sólida de acuerdo con la reivindicación 3, que es un comprimido recubierto que comprende un núcleo interno hecho de la primera parte, y una capa externa hecha de la segunda parte. 15
  6. 5. La preparación sólida de acuerdo con la reivindicación 2, en la que el primer excipiente es manitol y el segundo excipiente es lactosa.
  7. 6. La preparación sólida de acuerdo con la reivindicación 5, que es un comprimido recubierto que comprende un núcleo interno hecho de la segunda parte y una capa externa hecha de la primera parte. 20
  8. 7. La preparación sólida de acuerdo con la reivindicación 5, que es un comprimido multicapa que comprende la primera capa hecha de la primera parte, y la segunda capa hecha de la segunda parte.
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