KR101486091B1 - 알로그립틴 및 피오글리타존을 포함하는 고형 제제 - Google Patents

알로그립틴 및 피오글리타존을 포함하는 고형 제제 Download PDF

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다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤
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Abstract

본 발명은 당뇨병 치료약 등으로서 유용하며, 용출성, 화학적 안정성 및 용출 안정성이 우수한, 화합물 (I) (화합물 (I) 의 정의는 본 명세서에서 정의되는 바와 같다) 과 피오글리타존을 함유하는 고형 제제를 제공한다. 상기 고형 제제는 하기의 제 1 및 제 2 부분을 포함한다:
(1) 화합물 (I) 또는 이의 염과, 제 1 부형제로서 당 또는 당 알코올을 함유하는 제 1 부분; 및
(2) 피오글리타존 또는 이의 염과, 제 2 부형제로서 당 또는 당 알코올을 함유하는 제 2 부분.

Description

알로그립틴 및 피오글리타존을 포함하는 고형 제제 {SOLID PREPARATION COMPRISING ALOGLIPTIN AND PIOGLITAZONE}
본 발명은 당뇨병 치료약 등으로서 유용한, 2-[[6-[(3R)-3-아미노-1-피페리디닐]-3,4-디히드로-3-메틸-2,4-디옥소-1(2H)-피리미디닐]메틸]-벤조니트릴 (일반명: 알로그립틴; 이하, 때때로 화합물 (I) 이라함) 또는 이의 염과, 피오글리타존 또는 이의 염을 포함하는 고형 제제에 관한 것이다.
본 발명에 사용되는 화합물 (I) 은 인슐린 분비를 증대시키는 호르몬인 글루카곤형 펩티드-1 (GLP-1) 을 분해하는 효소인 디펩티딜 펩티다아제 (DPP-IV) 의 저해제로서 보고되어 있다 (특허 문헌 1).
그러나, 화합물 (I) 또는 이의 염과 피오글리타존 또는 이의 염을 포함하는 제제는 보고되지 않았다.
[특허 문헌 1] US-B-2005/0261271
발명의 개시
DPP-IV 저해제인 화합물 (I), 및 피오글리타존은 당뇨병 등의 치료에 유효하며, 또한 이들을 활성 성분으로서 함유하는 제제 (배합제) 를 제공하는 것은 임상상의 유용성이 매우 높다. 그러나, 복수의 활성 성분을 함유하는 제제의 실용화는, 단일 활성 성분을 함유하는 제제에 비하면 용이하지는 않다. 예를 들면, 제제로부터의 활성 성분의 용출율은 투여후의 경시적 약효 프로파일에 영향을 줄 수 있기 때문에, 제제의 실용화에 있어서는, 활성 성분의 용출율을 최적화하기 위해 제제 조성을 조절할 필요가 있다. 그러나, 배합제의 경우에는, 각 활성 성분의 용출율을 최적화할 필요가 있기 때문에, 약학 기술의 관점에서 곤란성이 높다. 또한, 배합제에 함유되는 복수의 활성 성분의 상호 작용에 의한 악영향 (경시적인 활성 성분의 분해, 활성 저하 등과 같은 보존 또는 화학적 안정성의 저하, 경시적인 활성 성분 용출 패턴의 변화 등과 같은 용출 안정성의 저하 등) 을 억제할 필요도 있다.
본 발명자들은 상기 과제를 해결하기 위해 예의 연구를 수행하였으며, 화합물 (I) 또는 이의 염과 제 1 부형제로서 당 또는 당 알코올을 함유하는 제 1 부분, 및 피오글리타존 또는 이의 염과 제 2 부형제로서 당 또는 당 알코올을 함유하는 제 2 부분을 각각 제조하고, 이들 2 개의 부분을 함유하는 고형 제제를 형성함으로써, 각 활성 성분의 용출율을 조절할 수 있으며, 개개의 활성 성분의 상호 작용에 의한 악영향을 억제할 수 있음을 발견하고, 추가로 연구한 결과, 본 발명을 완성하였다.
따라서, 본 발명은
[1] 하기의 제 1 및 제 2 부분을 포함하는 고형 제제:
(1) 화합물 (I) 또는 이의 염과, 제 1 부형제로서 당 또는 당 알코올을 포함하는 제 1 부분; 및
(2) 피오글리타존 또는 이의 염과, 제 2 부형제로서 당 또는 당 알코올을 포함하는 제 2 부분,
[2] 상기 [1] 에 있어서, 당 또는 당 알코올이 락토오스, 수크로오스, 에리트리톨 또는 만니톨인 고형 제제,
[3] 상기 [2] 에 있어서, 제 1 및 제 2 부형제가 만니톨인 고형 제제,
[4] 상기 [3] 에 있어서, 제 1 부분으로 이루어진 내핵, 및 제 2 부분으로 이루어진 외층을 포함하는 피복 정제인 고형 제제,
[5] 상기 [2] 에 있어서, 제 1 부형제가 만니톨이고, 제 2 부형제가 락토오스인 고형 제제,
[6] 상기 [5] 에 있어서, 제 2 부분으로 이루어진 내핵, 및 제 1 부분으로 이루어진 외층을 포함하는 피복 정제인 고형 제제,
[7] 상기 [5] 에 있어서, 제 1 부분으로 이루어진 제 1 층, 및 제 2 부분으로 이루어진 제 2 층을 포함하는 적층 정제인 고형 제제
등에 관한 것이다.
본 발명의 고형 제제는 당뇨병 치료약 등으로서 유용하고, 상기 제제에 함유되는 활성 성분의 용출율을 최적화할 수 있으며, 상기 제제에 함유되는 활성 성분의 상호 작용에 의한 악영향 (경시적인 활성 성분의 분해, 활성 저하 등과 같은 보존 또는 화학적 안정성의 저하, 경시적인 활성 성분 용출 패턴의 변화 등과 같은 용출 안정성의 저하 등) 을 억제할 수 있다.
발명의 상세한 설명
이하에서, 본 발명의 고형 제제를 상세히 설명한다.
본 발명의 고형 제제에서의 제 1 및 제 2 부분은 각각 독립한 조성물로서 존재할 수 있는 조성물 또는 구성 성분을 의미한다.
(1) 제 1 부분
본 발명에서의 제 1 부분은 화합물 (I) 또는 이의 염과, 제 1 부형제로서 당 또는 당 알코올을 함유하는 부분 (조성물) 이다.
본 명세서에서, 제 1 부형제로서 사용되는 "당 또는 당 알코올" 은 때때로 간단히 "제 1 부형제" 로 약기한다.
화합물 (I) 의 염의 예는 무기산과의 염, 유기산과의 염, 염기성 또는 산성 아미노산과의 염 등과 같은 약리학적 허용염을 포함한다.
무기산과의 염의 바람직한 예는 염산, 브롬화수소산, 질산, 황산, 인산 등과의 염을 포함한다.
유기산과의 염의 바람직한 예는 벤조산, 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 푸마르산, 옥살산, 타르타르산, 말레산, 시트르산, 숙신산, 말산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산 등과의 염을 포함한다.
염기성 아미노산과의 염의 바람직한 예는 아르기닌, 리신, 오르니틴 등과의 염을 포함하고, 산성 아미노산과의 염의 바람직한 예는 아스파르트산, 글루탐산 등과의 염을 포함한다.
화합물 (I) 의 염의 바람직한 예는 벤조산, 트리플루오로아세트산, p-톨루엔술폰산 등과의 염, 더욱 바람직하게는 벤조산과의 염을 포함한다.
화합물 (I) 또는 이의 염은 바람직하게는 화합물 (I) 의 벤조에이트, 화합물 (I) 의 트리플루오로아세테이트 또는 화합물 (I) 의 p-톨루엔술포네이트이고, 더욱 바람직하게는 화합물 (I) 의 벤조에이트 (본 명세서에서, 때때로 화합물 (IA) 로 약기함) 이다.
화합물 (I) 또는 이의 염의 함량은 본 발명에서의 제 1 부분 100 중량부에 대해서, 바람직하게는 0.1∼90 중량부, 더욱 바람직하게는 0.5∼80 중량부, 더욱더 바람직하게는 1∼70 중량부이다.
제 1 부형제에서의 당의 예는 락토오스, 수크로오스, 프룩토오스, 글루코오스 등, 바람직하게는 락토오스 또는 수크로오스를 포함한다.
제 1 부형제에서의 당 알코올의 예는 에리트리톨, 만니톨, 소르비톨, 자일리톨, 말티톨 등, 바람직하게는 에리트리톨 또는 만니톨, 더욱 바람직하게는 만니톨을 포함한다.
이들 당 및 당 알코올은 단독으로 사용할 수 있거나, 또는 2 종 이상을 조합하여 사용할 수 있다.
제 1 부형제는 바람직하게는 락토오스, 수크로오스, 에리트리톨 또는 만니톨이고, 더욱 바람직하게는 만니톨이다.
본 발명에서의 제 1 부형제의 사용량은 상기 제 1 부분 100 중량부에 대해서, 바람직하게는 5∼99 중량부, 더욱 바람직하게는 10∼95 중량부, 더욱더 바람직하게는 20∼90 중량부이다.
제 1 부형제에 대한 화합물 (I) 또는 이의 염의 중량비 (화합물 (I) 또는 이의 염 : 제 1 부형제) 는 바람직하게는 0.001∼15:1, 더욱 바람직하게는 0.005∼10:1, 더욱더 바람직하게는 0.01∼5:1 이다.
상기 제 1 부분은 후술하는 제 2 부분과 함께 고형 제제를 형성할 수 있으며, 생체에 투여 (바람직하게는 경구 투여) 될 수 있으면, 임의의 형상 또는 크기를 가질 수 있다. 또한, 제 1 부분은 임의의 내부 구조를 가질 수 있으며, 내부는 균일 또는 불균일할 수 있다.
상기 제 1 부분은 약학 제제 분야에서 통상적으로 사용되는 첨가제를 추가로 함유할 수 있다. 상기 첨가제의 예는 당 또는 당 알코올 이외의 부형제, 붕괴제, 결합제, 윤활제, 착색제, pH 조정제, 계면활성제, 안정화제, 산미료, 향료, 유동화제, 코팅 기제, 코팅 첨가제 등을 포함한다. 특별히 지시하지 않는 한, 이들 첨가제는 약학 제제 분야에서 통상적으로 사용되는 양으로 사용된다.
상기 제 1 부분은 화합물 (I) 또는 이의 염과 제 1 부형제를, 필요에 따라 상기 첨가제와 자체 공지의 방법에 따라서 혼합한 후, 투여 형태에 따라서 제 2 부분을 압축 성형 또는 피복함으로써 제조할 수 있다.
당 또는 당 알코올 이외의 부형제의 바람직한 예는 옥수수 전분, 감자 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 부분 알파화 전분, 알파화 전분, 다공성 전분 등과 같은 전분; 무수 인산칼슘, 결정 셀룰로오스 (예, 미결정 셀룰로오스), 침강 탄산칼슘, 규산칼슘 등을 포함한다. 이들 중, 결정 셀룰로오스가 바람직하다.
당 또는 당 알코올 이외의 부형제의 양은 상기 제 1 부분 100 중량부에 대해서, 바람직하게는 1∼40 중량부, 더욱 바람직하게는 5∼30 중량부, 더욱더 바람직하게는 10∼20 중량부이다.
붕괴제의 바람직한 예는 카르복시메틸셀룰로오스, 칼슘 카르복시메틸셀룰로오스, 나트륨 카르복시메틸 전분, 크로스카르멜로오스 나트륨, 크로스카르멜로오스 칼슘, 크로스포비돈, 저치환 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필 전분 등을 포함한다. 이들 중, 크로스카르멜로오스 나트륨이 바람직하다.
붕괴제의 사용량은 상기 제 1 부분 100 중량부에 대해서, 바람직하게는 0.1∼30 중량부, 더욱 바람직하게는 1∼20 중량부, 더욱더 바람직하게는 2∼10 중량부이다.
결합제의 바람직한 예는 결정 셀룰로오스 (예, 미결정 셀룰로오스), 히드록시프로필셀룰로오스 [예, 등급: L, SL, SL-T, SSL (상품명); Nippon Soda Co., Ltd.], 히드록시프로필메틸셀룰로오스 [예, TC-5 (등급: MW, E, EW, R, RW) (상품명); Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.], 폴리비닐피롤리돈, 아라비아 고무 등을 포함한다. 이들 중, 히드록시프로필셀룰로오스가 바람직하다.
결합제의 사용량은 상기 제 1 부분 100 중량부에 대해서, 바람직하게는 0.1∼40 중량부, 더욱 바람직하게는 0.5∼30 중량부, 더욱더 바람직하게는 1∼20 중량부이다.
윤활제의 바람직한 예는 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 탈크, 지방산의 수크로오스 에스테르, 나트륨 스테아릴 푸마레이트 등을 포함한다. 이들 중, 마그네슘 스테아레이트가 바람직하다.
윤활제의 사용량은 상기 제 1 부분 100 중량부에 대해서, 바람직하게는 0.01∼5 중량부, 더욱 바람직하게는 0.05∼3 중량부, 더욱더 바람직하게는 0.1∼2 중량부이다.
착색제의 바람직한 예는 식용 황색 5 호, 식용 적색 2 호, 식용 청색 2 호 등과 같은 식용 색소, 식용 레이크 색소, 적색 삼이산화철 (삼산화이철), 황색 삼이산화철 등을 포함한다.
pH 조정제의 바람직한 예는 시트르산 또는 이의 염, 인산 또는 이의 염, 탄산 또는 이의 염, 타르타르산 또는 이의 염, 푸마르산 또는 이의 염, 아세트산 또는 이의 염, 아미노산 또는 이의 염 등을 포함한다.
계면활성제의 바람직한 예는 나트륨 라우릴 설페이트, 폴리소르베이트 80, 폴리옥시에틸렌 (160) 폴리옥시프로필렌 (30) 글리콜 등을 포함한다.
안정화제의 바람직한 예는 토코페롤, 에데트산 4나트륨, 니코틴산 아미드, 시클로덱스트린 등을 포함한다.
산미료의 바람직한 예는 아스코르브산, 시트르산, 타르타르산, 말산 등을 포함한다.
향료의 바람직한 예는 멘톨, 페퍼민트 오일, 레몬 오일, 바닐린 등을 포함한다.
유동화제의 바람직한 예는 경질 무수 규산, 수화 이산화규소, 탈크 등을 포함한다.
코팅 기제의 바람직한 예는 당의 기제, 수성 필름 코팅 기제, 장용성 필름 코팅 기제, 서방성 필름 코팅 기제 등을 포함한다.
당의 기제로서는, 수크로오스가 사용된다. 또한, 탈크, 침강 탄산칼슘, 젤라틴, 아라비아 고무, 풀룰란, 카나우바 왁스 등에서 선택되는 1 종 이상을 병용할 수 있다.
수성 필름 코팅 기제의 예는 히드록시프로필셀룰로오스 [예, 등급: L, SL, SL-T, SSL (상품명); Nippon Soda Co., Ltd.], 히드록시프로필메틸셀룰로오스 [예, TC-5 (등급: MW, E, EW, R, RW) (상품명); Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.], 히드록시에틸셀룰로오스, 메틸히드록시에틸셀룰로오스 등과 같은 셀룰로오스 중합체; 폴리비닐 아세탈 디에틸아미노아세테이트, 아미노알킬메타크릴레이트 공중합체 E [Eudragit E (상품명)], 폴리비닐피롤리돈 등과 같은 합성 중합체; 풀룰란 등과 같은 다당류 등을 포함한다.
장용성 필름 코팅 기제의 예는 히드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 아세테이트숙시네이트, 카르복시메틸에틸셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트 등과 같은 셀룰로오스 중합체; 메타크릴산 공중합체 L [Eudragit L (상품명)], 메타크릴산 공중합체 LD [Eudragit L-30D55 (상품명)], 메타크릴산 공중합체 S [Eudragit S (상품명)] 등과 같은 아크릴산 중합체; 셸락 등과 같은 천연 발생 물질 등을 포함한다.
서방성 필름 코팅 기제의 예는 에틸셀룰로오스 등과 같은 셀룰로오스 중합체; 아미노알킬 메타크릴레이트 공중합체 RS [Eudragit RS (상품명)], 에틸 아크릴레이트·메타크릴산 메틸 공중합체 현탁액 [Eudragit NE (상품명)] 등과 같은 아크릴산 중합체 등을 포함한다.
코팅 첨가제의 바람직한 예는 이산화티탄 등과 같은 차광제, 탈크 등과 같은 유동화제, 및/또는 적색 삼이산화철 (삼산화이철), 황색 삼이산화철 등과 같은 착색제; 폴리에틸렌 글리콜 [예, macrogol 6000 (상품명)], 트리에틸 시트레이트, 피마자유, 폴리소르베이트 등과 같은 가소제; 시트르산, 타르타르산, 말산, 아스코르브산 등과 같은 유기산 등을 포함한다.
상기 첨가제는 2 종 이상의 적절한 비율의 혼합물일 수 있다.
상기 제 1 부분은 바람직하게는 화합물 (I) 또는 이의 염 (바람직하게는 화합물 (I) 의 벤조에이트); 제 1 부형제 (바람직하게는 만니톨); 당 및 당 알코올 이외의 부형제 (바람직하게는 결정 셀룰로오스); 붕괴제 (바람직하게는 크로스카르멜로오스 나트륨); 결합제 (바람직하게는 히드록시프로필셀룰로오스); 및 윤활제 (바람직하게는 마그네슘 스테아레이트) 를 함유한다.
(2) 제 2 부분
본 발명에서의 제 2 부분은 피오글리타존 또는 이의 염과, 제 2 부형제로서 당 또는 당 알코올을 함유하는 부분 (조성물) 이다.
본 명세서에서, 제 2 부형제로서 사용되는 "당 또는 당 알코올" 은 때때로 간단히 "제 2 부형제" 로 약기한다.
피오글리타존의 염의 예는 무기산과의 염, 유기산과의 염, 염기성 또는 산성 아미노산과의 염 등과 같은 약리학적 허용염을 포함한다. 이러한 염으로서는, 상기 화합물 (I) 의 염의 예로서 열거한 것들을 사용할 수 있다.
피오글리타존의 염의 바람직한 예는 염산과의 염을 포함한다.
피오글리타존 또는 이의 염으로서는, 피오글리타존 염산염이 바람직하다.
피오글리타존 또는 이의 염의 함량은 상기 제 2 부분 100 중량부에 대해서, 바람직하게는 0.1∼60 중량부, 더욱 바람직하게는 1∼50 중량부, 더욱더 바람직하게는 2∼40 중량부이다.
제 2 부형제에서의 당 및 당 알코올로서는, 각각 상기 제 1 부형제의 당 및 당 알코올의 예로서 열거한 것들을 사용할 수 있다.
제 2 부형제는 바람직하게는 락토오스, 수크로오스, 에리트리톨 또는 만니톨이고, 더욱 바람직하게는 락토오스 또는 만니톨이다.
본 발명에서의 제 2 부형제의 사용량은 상기 제 2 부분 100 중량부에 대해서, 바람직하게는 5∼99 중량부, 더욱 바람직하게는 10∼95 중량부, 더욱더 바람직하게는 20∼90 중량부이다.
제 2 부형제에 대한 피오글리타존 또는 이의 염의 중량비 (피오글리타존 또는 이의 염 : 제 2 부형제) 는 바람직하게는 0.001∼30:1, 더욱 바람직하게는 0.005∼10:1, 더욱더 바람직하게는 0.01∼1:1 이다.
상기 제 2 부분은 전술한 제 1 부분과 함께 고형 제제를 형성할 수 있으며, 생체에 투여 (바람직하게는 경구 투여) 될 수 있으면, 임의의 형상 또는 크기를 가질 수 있다. 또한, 제 2 부분은 임의의 내부 구조를 가질 수 있으며, 내부는 균일 또는 불균일할 수 있다.
상기 제 2 부분은 약학 제제 분야에서 통상적으로 사용되는 첨가제를 추가로 함유할 수 있으며, 공지의 방법에 따라서 제조할 수 있다. 상기 첨가제의 예는 상기 제 1 부분에서 열거한 것들 (예, 당 및 당 알코올 이외의 부형제, 붕괴제, 결합제, 윤활제, 착색제, pH 조정제, 계면활성제, 안정화제, 산미료, 향료, 유동화제, 코팅 기제, 코팅 첨가제 등) 을 포함한다. 특별히 지시하지 않는 한, 이들 첨가제는 약학 제제 분야에서 통상적으로 사용되는 양으로 사용된다.
상기 제 2 부분은 피오글리타존 또는 이의 염과 제 2 부형제를, 필요에 따라 상기 첨가제와 자체 공지의 방법에 따라서 혼합한 후, 투여 형태에 따라서 제 1 부분을 압축 성형 또는 피복함으로써 제조할 수 있다.
제 2 부분에서의 당 및 당 알코올 이외의 부형제의 사용량은 상기 제 2 부분 100 중량부에 대해서, 바람직하게는 0.1∼40 중량부, 더욱 바람직하게는 0.1∼30 중량부, 더욱더 바람직하게는 0.1∼20 중량부이다.
제 2 부분에서의 붕괴제의 사용량은 상기 제 2 부분 100 중량부에 대해서, 바람직하게는 0.1∼30 중량부, 더욱 바람직하게는 1∼20 중량부, 더욱더 바람직하게는 2∼10 중량부이다.
제 2 부분에서의 결합제의 사용량은 상기 제 2 부분 100 중량부에 대해서, 바람직하게는 0.1∼30 중량부, 더욱 바람직하게는 0.5∼20 중량부, 더욱더 바람직하게는 1∼10 중량부이다.
제 2 부분에서의 윤활제의 사용량은 상기 제 2 부분 100 중량부에 대해서, 바람직하게는 0.01∼5 중량부, 더욱 바람직하게는 0.05∼1 중량부, 더욱더 바람직하게는 0.1∼0.5 중량부이다.
제 2 부분에서의 기타 첨가제의 사용량은 약학 제제 분야에서 통상적으로 사용되는 양이다.
상기 제 2 부분은 바람직하게는 피오글리타존 또는 이의 염 (바람직하게는 피오글리타존 염산염); 제 2 부형제 (바람직하게는 락토오스 또는 만니톨); 및 결합제 (바람직하게는 히드록시프로필셀룰로오스) 를 함유한다.
본 발명의 고형 제제의 제 1 부분에 대한 제 2 부분의 중량비 (제 2 부분 : 제 1 부분) 는 바람직하게는 0.01∼100:1, 더욱 바람직하게는 0.05∼10:1, 더욱더 바람직하게는 0.1∼5:1 이다.
화합물 (I) 및 피오글리타존은 용매화물 (예, 수화물) 또는 비-용매화물일 수 있다.
또한, 화합물 (I) 은 동위 원소 (예, 3H, 14C, 35S, 125I) 를 이용하여 구별할 수 있다.
또한, 이것은 1H 를 2H(D) 로 변환한 중수소 변환체일 수 있다.
본 발명의 고형 제제는 제 1 부분과 제 2 부분이 일체적으로 성형된 제제이면 특별히 제한은 없으며, 이들 부분을 필요에 따라 상기 첨가제와 함께 자체 공지의 방법에 따라서 혼합한 후, 압축 성형함으로써 제조할 수 있거나, 또는 한 부분을 다른 부분으로 피복함으로써 제조할 수 있다.
또한, 본 발명의 고형 제제는 제 1 부분과 제 2 부분 사이에 불활성 중간층을 가질 수 있다.
본 발명의 고형 제제가 중간층을 가지는 경우, 중간층은 제 1 부분 100 중량부에 대해서, 바람직하게는 0.1∼1000 중량부, 더욱 바람직하게는 0.5∼500 중량부, 더욱더 바람직하게는 1∼200 중량부의 비율로 형성된다.
본 발명의 고형 제제가 이러한 중간층을 가지는 경우, 활성 성분의 상호작용에 의한 악영향 (경시적인 활성 성분의 분해, 활성 저하 등과 같은 보존 또는 화학적 안정성의 저하, 경시적인 활성 성분 용출 패턴의 변화 등과 같은 용출 안정성의 저하 등) 을 더욱 효과적으로 억제할 수 있다.
본 발명의 고형 제제의 구체예는 [1] 제 1 부분으로 이루어진 내핵 및 제 2 부분으로 이루어진 외층을 함유하는 피복 정제 (본 명세서에서, 때때로 "피복 정제 (A)" 로 약기함); [2] 제 2 부분으로 이루어진 내핵 및 제 1 부분으로 이루어진 외층을 함유하는 피복 정제 (본 명세서에서, 때때로 "피복 정제 (B)" 로 약기함); 및 [3] 제 1 부분으로 이루어진 제 1 층 및 제 2 부분으로 이루어진 제 2 층을 함유하는 적층 정제 (본 명세서에서, 때때로 "적층 정제 (A)" 로 약기함) 를 포함한다.
상기 피복 정제 (A) 에 있어서, 제 1 및 제 2 부형제는 모두 만니톨인 것이 바람직하다.
본 발명의 피복 정제 (A) 는, 예를 들면 하기의 제조 공정으로 제조할 수 있다.
제 1 부분으로 이루어진 내핵은, 예를 들면 화합물 (I) 또는 이의 염과 제 1 부형제를 필요에 따라 첨가제와 함께 과립화시킴으로써 제조할 수 있다. 과립화 후, 필요에 따라 건조, 정립 등과 같은 작업을 수행할 수 있다.
상기 첨가제는 바람직하게는 당 및 당 알코올 이외의 부형제 (바람직하게는 결정 셀룰로오스); 붕괴제 (바람직하게는 크로스카르멜로오스 나트륨); 결합제 (바람직하게는 히드록시프로필셀룰로오스); 및 윤활제 (바람직하게는 마그네슘 스테아레이트) 등을 포함한다.
상기 제 1 부분으로 이루어진 내핵은 바람직하게는 하기의 제조 공정으로 제조할 수 있다.
1) 화합물 (I) 또는 이의 염 (바람직하게는 화합물 (I) 의 벤조에이트); 제 1 부형제 (바람직하게는 만니톨); 및 당 및 당 알코올 이외의 부형제 (바람직하게는 결정 셀룰로오스) 를 결합제 (바람직하게는 히드록시프로필셀룰로오스) 의 용매 (예, 물, 아세톤, 에틸 알코올, 프로필 알코올, 및 이들의 적절한 비율의 혼합물; 바람직하게는 물) 분산액을 사용하여 과립화시킨다.
여기서, 분산액은 용액 및 현탁액중 임의의 것일 수 있으며, 본 명세서에서 "분산액" 은 용액 및 현탁액을 모두 포함한다.
2) 수득된 과립을 건조시키고, 정립시킨 후, 수득된 분쇄 과립을 붕괴제 (바람직하게는 크로스카르멜로오스 나트륨), 윤활제 (바람직하게는 마그네슘 스테아레이트) 및 필요에 따라 당 및 당 알코올 이외의 부형제 (바람직하게는 결정 셀룰로오스) 와 혼합한다.
3) 수득된 혼합물을 압축 성형 (바람직하게는 타정) 한다.
한편, 제 2 부분으로 이루어진 외층은, 예를 들면 피오글리타존 또는 이의 염과 제 2 부형제를 필요에 따라 첨가제와 함께 상기 제 1 부분에 피복함으로써 제조할 수 있다.
피복은 예를 들면 압축 성형, 코팅 등으로 수행할 수 있다. 첨가제는 바람직하게는 결합제 (바람직하게는 히드록시프로필셀룰로오스) 등이다.
상기 제 2 부분으로 이루어진 외층은 바람직하게는 하기의 제조 공정에 따라서 제조할 수 있다.
1) 제 1 부분으로 이루어진 내핵을 피오글리타존 또는 이의 염 (바람직하게는 피오글리타존 염산염), 제 2 부형제 (바람직하게는 만니톨) 및 결합제 (바람직하게는 히드록시프로필셀룰로오스) 의 용매 (예, 물, 아세톤, 에틸 알코올, 프로필 알코올, 및 이들의 적절한 비율의 혼합물; 바람직하게는 물) 분산액으로 코팅한다.
피복 정제 (A) 의 제조 동안에, 내핵과 외층의 직접 접촉을 회피하기 위해 이들 사이에 불활성 중간층을 형성하는 것이 바람직하다. 중간층은 예를 들면 상기 코팅 기제 및 코팅 첨가제를 함유한다. 중간층은 바람직하게는 수성 필름 코팅 기제 (바람직하게는 히드록시프로필메틸셀룰로오스) 및 유동화제 (바람직하게는 탈크) 를 함유한다.
상기 피복 정제 (A) 에 있어서, 외층은 내핵 100 중량부에 대해서, 바람직하게는 0.1∼1000 중량부, 더욱 바람직하게는 1∼300 중량부, 더욱더 바람직하게는 10∼100 중량부의 비율로 형성된다.
또한, 상기 피복 정제 (A) 에 있어서, 중간층은 내핵 100 중량부에 대해서, 바람직하게는 0.1∼30 중량부, 더욱 바람직하게는 0.5∼20 중량부, 더욱더 바람직하게는 1∼10 중량부의 비율로 형성된다.
상기 피복 정제 (B) 에 있어서, 제 1 부형제는 만니톨인 것이 바람직하고, 제 2 부형제는 락토오스인 것이 바람직하다.
상기 피복 정제 (B) 는 내핵으로서 제 2 부분을 사용하고 외층으로서 제 1 부분을 사용하는 것 이외에는 피복 정제 (A) 와 동일한 방식으로 제조할 수 있다.
상기 피복 정제 (B) 에 있어서, 외층은 내핵 100 중량부에 대해서, 바람직하게는 1∼300 중량부, 더욱 바람직하게는 5∼200 중량부, 더욱더 바람직하게는 10∼80 중량부의 비율로 형성된다.
상기 적층 정제 (A) 에 있어서, 제 1 부형제는 만니톨인 것이 바람직하고, 제 2 부형제는 락토오스인 것이 바람직하다.
적층 정제 (A) 는 예를 들면 하기의 제조 공정에 따라서 제조할 수 있다.
제 1 층은 화합물 (I) 또는 이의 염과 제 1 부형제를 필요에 따라 첨가제와 혼합하고, 수득된 혼합물을 과립화시켜 제조한다. 과립화 후, 필요에 따라 건조, 정립 등과 같은 작업을 수행할 수 있다.
이어서, 피오글리타존 또는 이의 염과 제 2 부형제를 필요에 따라 첨가제와 혼합하고, 수득된 혼합물을 상기 제 1 층에 피복하여 층상으로 형성시킨 후, 압축 성형 (바람직하게는 타정) 한다.
이 경우, 각 층의 직접 접촉을 회피하기 위해서 각 층 사이에 불활성 중간층을 형성시킬 수 있다. 중간층은 예를 들면 상기 결합제를 함유한다.
적층 정제 (A) 는 예를 들면 하기의 제조 공정에 따라서 제조할 수 있다.
1) 화합물 (I) 또는 이의 염 (바람직하게는 화합물 (I) 의 벤조에이트); 제 1 부형제 (바람직하게는 만니톨); 및 당 및 당 알코올 이외의 부형제 (바람직하게는 결정 셀룰로오스) 를 결합제 (바람직하게는 히드록시프로필셀룰로오스) 의 용매 (예, 물, 아세톤, 에틸 알코올, 프로필 알코올, 및 이들의 적절한 비율의 혼합물; 바람직하게는 물) 분산액으로 과립화시킨다.
2) 수득된 과립을 건조시키고, 정립시킨 후, 수득된 분쇄 과립을 붕괴제 (바람직하게는 크로스카르멜로오스 나트륨), 윤활제 (바람직하게는 마그네슘 스테아레이트) 및 필요에 따라 당 및 당 알코올 이외의 부형제 (바람직하게는 결정 셀룰로오스) 와 혼합하여 과립을 산출한다.
3-1) 피오글리타존 또는 이의 염 (바람직하게는 피오글리타존 염산염); 제 2 부형제 (바람직하게는 락토오스); 및 붕괴제 (바람직하게는 크로스카르멜로오스 나트륨) 를 결합제 (바람직하게는 히드록시프로필셀룰로오스) 의 용매 (예, 물, 아세톤, 에틸 알코올, 프로필 알코올, 및 이들의 적절한 비율의 혼합물; 바람직하게는 물) 분산액으로 과립화시킨다.
3-2) 수득된 과립을 결합제 (바람직하게는 히드록시프로필셀룰로오스) 및 제 2 부형제 (바람직하게는 락토오스) 의 용매 (예, 물, 아세톤, 에틸 알코올, 프로필 알코올, 및 이들의 적절한 비율의 혼합물; 바람직하게는 물) 분산액으로 추가로 과립화시킨다.
4) 수득된 과립을 건조시키고, 정립시킨 후, 수득된 분쇄 과립을 붕괴제 (바람직하게는 크로스카르멜로오스 나트륨) 및 윤활제 (바람직하게는 마그네슘 스테아레이트) 와 혼합하여 과립을 산출한다.
5) 상기 4) 에서 수득된 과립과 상기 2) 에서 수득된 과립을 서로 층상으로 피복한 후, 압축 성형 (바람직하게는 타정) 한다.
상기 공정에서의 분산액은 용액 및 현탁액중 임의의 것일 수 있다.
상기 3-2) 의 공정은 각 활성 성분의 용출율을 조절하고, 활성 성분의 상호작용에 의한 악영향을 억제하는데 특히 중요하다.
상기 적층 정제 (A) 에 있어서, 제 2 층은 제 1 층 100 중량부에 대해서, 바람직하게는 1∼1000 중량부, 더욱 바람직하게는 5∼500 중량부, 더욱더 바람직하게는 10∼300 중량부의 비율로 형성된다.
또한, 상기 적층 정제 (A) 에 있어서, 중간층은 제 1 층 100 중량부에 대해서, 바람직하게는 0.1∼1000 중량부, 더욱 바람직하게는 0.5∼500 중량부, 더욱더 바람직하게는 1∼200 중량부의 비율로 형성된다.
상기 피복 정제 (A) 또는 (B) 또는 적층 정제 (A) 를 캡슐 (예, 젤라틴 캡슐) 에 충전함으로써 제조되는 캡슐도 본 발명의 고형 제제에 포함된다.
본 발명의 고형 제제는 바람직하게는 피복 정제 (A) 또는 적층 정제 (A) 이고, 더욱 바람직하게는 적층 정제 (A) 이다.
또한, 상기 피복 정제 (A), (B) 또는 적층 정제 (A) 를 상기 코팅제 및 코팅 첨가제로 필름 코팅함으로써 제조되는 필름 코팅 제제도 본 발명의 고형 제제에 포함된다.
또한, 본 발명의 고형 제제는 식별성을 위해 각인하거나 문자를 인쇄할 수 있으며, 또는 정제를 분할하기 위한 분할선을 가질 수 있다.
본 발명의 고형 제제는 용이한 투여, 제제 강도 등의 관점에서, 필름 코팅되는 것이 바람직하다.
상기 제조 공정에서의 혼합, 압축 성형, 코팅 등과 같은 작업은 약학 제제 기술 분야에서 통상적으로 사용되는 방법에 따라서 수행된다.
혼합은 예를 들면 V-형 혼합기, 텀블러 혼합기 등과 같은 혼합기; 및 고속 교반 조립기, 유동층 조립기, 압출 조립기, 롤러 콤펙터 등과 같은 조립기를 사용하여 수행된다.
압축 성형은 예를 들면 단발 타정기, 회전식 타정기 등을 사용하여 수행된다.
단발 타정기, 회전식 타정기 등을 사용하는 경우에는, 통상적으로 1∼35 kN/㎠ (바람직하게는 5∼35 kN/㎠) 의 타정압을 사용하는 것이 바람직하다. 또한, 캐핑 (capping) 을 방지하기 위해서는, 테이퍼 형상의 다이 (tapered die) 를 사용하는 것이 바람직하다.
코팅은 예를 들면 필름 코팅 장치 등을 사용하여 수행된다.
본 발명의 고형 제제는 포유동물 (예, 생쥐, 쥐, 토끼, 고양이, 개, 소, 말, 원숭이, 사람) 에게 경구적 또는 비경구적으로 안전하게 투여할 수 있다.
본 발명의 고형 제제 및 상기 고형 제제에 함유되는 각 활성 성분은, 예를 들면 당뇨병 [예, 1형 당뇨병, 2형 당뇨병, 1.5형 당뇨병 (LADA (Latent Autoimmune Diabetes in Adults, 잠복성 자가면역 성인 당뇨병)), 임신 당뇨병, 인슐린 분비 부전형 당뇨병, 비만형 당뇨병, 내당능 부전 (Impaired Glucose Tolerance, IGT), IFG (Impaired Fasting Glucose), IFG (Impaired Fasting Glycaemia)], 당뇨병성 합병증 [예, 신경장해, 신증, 망막증, 백내장, 대혈관장해, 동맥경화증, 골감소증, 당뇨병성 고삼투압 혼수, 감염증 (예, 호흡기 감염증, 요로 감염증, 소화기 감염증, 피부 연부 조직 감염증, 하지 감염증), 당뇨병성 회저, 구강 건조증, 뇌혈관 장해, 말초혈행 장해], 비만증, 고지혈증 (예, 고트리글리세리드혈증, 고콜레스테롤혈증, 저HDL혈증, 식후고지혈증), 동맥경화증 (예, 아테롬성동맥경화증), 고혈압, 심근경색, 협심증, 뇌혈관 장해 (예, 뇌경색, 뇌졸증), 인슐린 저항성 증후군, 증후군 X, 대사부전 증후군 등의 예방 또는 치료에 유용하다. 또한, 본 발명의 고형 제제는 상기 각종 질환의 2 차 예방 (예, 심근경색 등과 같은 심혈관 이벤트의 2 차 예방) 또는 진전 억제 [예, 내당능 부전으로부터 당뇨병으로의 진전 억제; 당뇨병으로부터 당뇨병성 합병증 (바람직하게는 당뇨병성 신경장해, 당뇨병성 신증, 당뇨병성 망막증, 동맥경화증) 으로의 진전 억제] 에도 유용하다.
본 발명의 고형 제제의 투여량은 바로 상기 고형 제제에 함유되는 화합물 (I) 또는 피오글리타존의 유효량일 필요가 있다.
여기서, 화합물 (I) 또는 이의 염의 유효량은, 예를 들면 성인 (체중 60 kg) 1 인당, 화합물 (I) (유리 형태) 로서 통상 1∼1000 ㎎/일, 바람직하게는 1∼100 ㎎/일, 더욱 바람직하게는 10∼30 ㎎/일, 더욱더 바람직하게는 12.5∼25 ㎎/일이다.
피오글리타존 또는 이의 염의 경우, 이의 유효량은 성인 (체중 60 kg) 1 인당, 피오글리타존 (유리 형태) 으로서 통상 5∼100 ㎎/일, 바람직하게는 7.5∼60 ㎎/일, 더욱 바람직하게는 15∼60 ㎎/일이다.
본 발명의 고형 제제는 상기 포유동물에 바람직하게는 1 일 1 내지 3 회, 더욱 바람직하게는 1 회 투여한다. 특히, 본 발명의 고형 제제는 포유동물에 조식전에 1 회 투여하는 것이 바람직하다.
본 발명의 고형 제제의 특히 바람직한 구체예는 하기의 것들을 포함한다:
"1 정당 피오글리타존 염산염 (외층) 16.53 ㎎ (피오글리타존으로서 15 ㎎) 및 화합물 (I) 의 벤조에이트 (내핵) 17 ㎎ (화합물 (I) 로서 12.5 ㎎) 을 함유하는 피복 정제";
"1 정당 피오글리타존 염산염 (외층) 33.06 ㎎ (피오글리타존으로서 30 ㎎) 및 화합물 (I) 의 벤조에이트 (내핵) 17 ㎎ (화합물 (I) 로서 12.5 ㎎) 을 함유하는 피복 정제";
"1 정당 피오글리타존 염산염 (외층) 49.59 ㎎ (피오글리타존으로서 45 ㎎) 및 화합물 (I) 의 벤조에이트 (내핵) 17 ㎎ (화합물 (I) 로서 12.5 ㎎) 을 함유하는 피복 정제";
"1 정당 피오글리타존 염산염 (외층) 16.53 ㎎ (피오글리타존으로서 15 ㎎) 및 화합물 (I) 의 벤조에이트 (내핵) 34 ㎎ (화합물 (I) 로서 25 ㎎) 을 함유하는 피복 정제";
"1 정당 피오글리타존 염산염 (외층) 33.06 ㎎ (피오글리타존으로서 30 ㎎) 및 화합물 (I) 의 벤조에이트 (내핵) 34 ㎎ (화합물 (I) 로서 25 ㎎) 을 함유하는 피복 정제";
"1 정당 피오글리타존 염산염 (외층) 49.59 ㎎ (피오글리타존으로서 45 ㎎) 및 화합물 (I) 의 벤조에이트 (내핵) 34 ㎎ (화합물 (I) 로서 25 ㎎) 을 함유하는 피복 정제";
"1 정당 피오글리타존 염산염 (내핵) 49.59 ㎎ (피오글리타존으로서 45 ㎎) 및 화합물 (I) 의 벤조에이트 (외층) 68 ㎎ (화합물 (I) 로서 50 ㎎) 을 함유하는 피복 정제";
"1 정당 피오글리타존 염산염 16.53 ㎎ (피오글리타존으로서 15 ㎎) 및 화합물 (I) 의 벤조에이트 17 ㎎ (화합물 (I) 로서 12.5 ㎎) 을 함유하는 적층 정제";
"1 정당 피오글리타존 염산염 33.6 ㎎ (피오글리타존으로서 30 ㎎) 및 화합물 (I) 의 벤조에이트 17 ㎎ (화합물 (I) 로서 12.5 ㎎) 을 함유하는 적층 정제";
"1 정당 피오글리타존 염산염 49.59 ㎎ (피오글리타존으로서 45 ㎎) 및 화합물 (I) 의 벤조에이트 17 ㎎ (화합물 (I) 로서 12.5 ㎎) 을 함유하는 적층 정제";
"1 정당 피오글리타존 염산염 16.53 ㎎ (피오글리타존으로서 15 ㎎) 및 화합물 (I) 의 벤조에이트 34 ㎎ (화합물 (I) 로서 25 ㎎) 을 함유하는 적층 정제";
"1 정당 피오글리타존 염산염 33.06 ㎎ (피오글리타존으로서 30 ㎎) 및 화합물 (I) 의 벤조에이트 34 ㎎ (화합물 (I) 로서 25 ㎎) 을 함유하는 적층 정제"; 및
"1 정당 피오글리타존 염산염 49.59 ㎎ (피오글리타존으로서 45 ㎎) 및 화합물 (I) 의 벤조에이트 34 ㎎ (화합물 (I) 로서 25 ㎎) 을 함유하는 적층 정제".
본 발명의 고형 제제는, 제 2 부형제 (당 또는 당 알코올) 의 종류, 양 등을 변화시킴으로써, 및/또는 피오글리타존 또는 이의 염의 함량을 변화시킴으로써 고형 제제로부터의 피오글리타존 또는 이의 염의 용출율을 제어할 수 있기 때문에, 제제 설계상의 이점을 가진다.
본 발명의 고형 제제 및 상기 고형 제제에 함유되는 각 활성 성분은 당뇨병 치료제, 당뇨병성 합병증 치료제, 고지혈증 치료제, 혈압강하제, 항비만제, 이뇨제, 항혈전제 등에서 선택되는 하나 이상의 약제 (이하, 때때로 병용 약제로 약기함) 와 조합하여 사용할 수 있다.
당뇨병 치료제의 예는 인슐린 제제 (예, 소 또는 돼지의 췌장에서 추출된 동물 인슐린 제제; 대장균 또는 이스트를 이용하여 유전자 공학적으로 합성한 인간 인슐린 제제; 아연 인슐린; 프로타민 아연 인슐린; 인슐린의 단편 또는 유도체 (예, INS-I), 경구 인슐린 제제), 피오글리타존 이외의 인슐린 저항성 개선제 (예, 로시글리타존 또는 이의 염 (바람직하게는 말레인산염), 테사글리타잘, 라가글리타잘, 무라글리타잘, 에다글리타존, 메타글리다센, 나베글리타잘, AMG-131, THR-0921), α-글루코시다아제 저해제 (예, 보글리보스, 아카보스, 미글리톨, 에미글리테이트), 비구아나이드 (예, 메트포르민, 부포르민 또는 이의 염 (예, 염산염, 푸마레이트, 숙시네이트)), 인슐린 분비촉진제 [술포닐우레아 (예, 톨부타미드, 글리벤클라미드, 글리클라지드, 클로르프로파미드, 톨라자미드, 아세토헥사미드, 글리클로피라미드, 글리메피리드, 글리피자이드, 글리부졸), 레파글리니드, 나테글리니드, 미티글리니드 또는 이의 칼슘염 수화물], 화합물 (I) 이외의 디펩티딜 펩티다아제 IV 저해제 (예, 빌다글립틴, 시타글립틴, 삭사글립틴, T-6666, TS-021), β3 작동약 (예, AJ-9677), GPR40 작동약, GLP-I 수용체 작동약 [예, GLP-1, GLP-1MR 제, NN-2211, AC-2993 (exendin-4), BIM-51077, Aib(8,35)hGLP-1(7,37)NH2, CJC-1131], 아밀린 작동약 (예, 프람린티드), 포스포티로신 포스파타아제 저해제 (예, 나트륨 바나데이트), 글루코오스신생 저해제 (예, 글리코겐 포스포릴라아제 저해제, 글루코오스-6-포스파타아제 저해제, 글루카곤 길항제), SGLUT (sodium-glucose cotransporter, 나트륨-글루코오스 협동운반체) 저해제 (예, T-1095), llβ-히드록시스테로이드 탈수소효소 저해제 (예, BVT-3498), 아디포넥틴 또는 이의 작동약, IKK 저해약 (예, AS-2868), 렙틴 저항성 개선약, 소마토스타틴 수용체 작동약, 글루코키나아제 활성화제 (예, Ro-28-1675), GIP (Glucose-dependent insulinotropic peptide, 글루코오스 의존성 인슐린자극 펩티드) 등을 포함한다.
당뇨병성 합병증 치료제의 예는 알도오스 환원효소 저해제 (예, 톨레스타트, 에팔레스타트, 제나레스타트, 조폴레스타트, 미날레스타트, 피다레스타트, CT-112), 신경영양 인자 및 이의 증가약 (예, NGF, NT-3, BDNF, WO01/14372 에 기재된 뉴로트로핀 생산/분비 촉진제 (예, 4-(4-클로로페닐)-2-(2-메틸-1-이미다졸릴)-5-[3-(2-메틸페녹시)프로필]옥사졸)), 신경 재생 촉진제 (예, Y-128), PKC 저해제 (예, 루복시스타우린 메실레이트), AGE 저해제 (예, ALT946, 피마게딘, N-페나실티아졸륨 브로마이드 (ALT766), ALT-711, EXO-226, 피리도린, 피리독사민), 활성 산소 소거제 (예, 티옥트산), 뇌혈관확장제 (예, 티아푸리드, 멕실레틴), 소마토스타틴 수용체 작동약 (예, BIM23190), 및 아포프토시스 신호 조절 키나아제-1 (ASK-1) 저해제를 포함한다.
고지혈증 치료제의 예는 HMG-CoA 환원효소 저해제 (예, 프라바스타틴, 심바스타틴, 로바스타틴, 아토르바스타틴, 플루바스타틴, 피타바스타틴, 로수바스타틴 또는 이의 염 (예, 나트륨염, 칼슘염)), 스쿠알렌 합성효소 저해제 (예, 라파퀴스타트 아세테이트), 피브레이트 화합물 (예, 베자피브레이트, 클로피브레이트, 심피브레이트, 클리노피브레이트), ACAT 저해제 (예, 아바시마이브, 에플루시마이브), 음이온 교환 수지 (예, 콜레스티라민), 프로부콜, 니코틴산 약 (예, 니코몰, 니세리트롤), 에틸 이코사펜테이트, 식물스테롤 (예, 소이스테롤, γ-오리자놀) 등을 포함한다.
혈압강하제의 예는 안지오텐신 변환 효소 저해제 (예, 카프토프릴, 에나라프릴, 데라프릴), 안지오텐신 II 수용체 길항제 (예, 칸데사르탄 시렉세틸, 로사르탄, 에프로사르탄, 발사르탄, 텔미사르탄, 이르베사르탄, 타소사르탄, 1-[[2'-(2,5-디히드로-5-옥소-4H-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸]-2-에톡시-1H-벤즈이미다졸-7-카르복실산), 칼슘 길항제 (예, 마니디핀, 니페디핀, 암로디핀, 에포니디핀, 니카르디핀), 칼륨 채널 개구제 (예, 레브크로마카림, L-27152, AL 0671, NIP-121), 클로니딘 등을 포함한다.
항비만제의 예는 중추 신경계에 작용하는 항비만제 (예, 덱스펜플루라민, 펜플루라민, 펜테르민, 시부트라민, 암페프라몬, 덱삼페타민, 마진돌, 페닐프로판올아민, 클로벤조렉스; MCH 수용체 길항제 (예, SB-568849; SNAP-7941; WO01/82925 및 WO01/87834 에 기재된 화합물); 신경펩티드 Y 길항제 (예, CP-422935); 칸나비노이드 수용체 길항제 (예, SR-141716, SR-147778); 그렐린 길항제), 췌장 리파아제 저해제 (예, 오를리스타트, 세틸리스타트), β3 작동약 (예, AJ-9677), 식욕억제성 펩티드 (예, 렙틴, CNTF (ciliary neurotrophic factor, 모양체 신경영양 인자)), 콜레시스토키닌 작동약 (예, 린티트리프트, FPL-15849), 섭식 억제약 (예, P-57) 등을 포함한다.
이뇨제의 예는 크산틴 유도체 (예, 테오브로민 나트륨 살리실레이트, 테오브로민 칼슘 살리실레이트), 티아지드 제제 (예, 에티아지드, 시클로펜티아지드, 트리클로로메티아지드, 히드로클로로티아지드, 히드로플루메티아지드, 벤질히드로클로로티아지드, 펜플루티지드, 폴리티아지드, 메티클로티아지드), 항알도스테론 제제 (예, 스피로노락톤, 트리암테렌), 탄산탈수효소 저해제 (예, 아세타조라미드), 클로로벤젠술폰아미드계 제제 (예, 클로르탈리돈, 메푸르시드, 인다파미드), 아조세미드, 이소소르비드, 에타크린산, 피레타니드, 부메타니드, 푸로세미드 등을 포함한다.
항혈전제의 예는 헤파린 (예, 헤파린 나트륨, 헤파린 칼슘, 달테파린 나트륨), 와르파린 (예, 와르파린 칼륨), 항트롬빈약 (예, 아르가트로반), 혈전용해제 (예, 우로키나아제, 티소키나아제, 알테프라제, 나테프라제, 몬테프라제, 파미테프라제), 혈소판 응집 억제제 (예, 티클로피딘 염산염, 시로스타졸, 에틸 이코사펜테이트, 베라프로스트 나트륨, 사르포그레레이트 염산염) 등을 포함한다.
상기 병용 약제중에서, 인슐린 제제, α-글루코시다아제 저해제 (바람직하게는 보글리보스, 아카보스), 비구아나이드 (바람직하게는 메트포르민 염산염), 술포닐우레아 (바람직하게는 글리메피리드) 가 바람직하다.
본 발명의 고형 제제와 병용 약제를 조합하여 사용하는 경우, 이들의 투여 시간은 한정되지 않으며, 본 발명의 고형 제제와 병용 약제는 투여 대상에 동시에 투여할 수 있거나, 또는 시간차를 두고 투여할 수 있다.
또한, 본 발명의 고형 제제와 병용 약제는 별도의 제제로서 투여 대상에 투여할 수 있거나, 또는 본 발명의 고형 제제와 병용 약제는 본 발명의 고형 제제와 병용 약제를 함유하는 단일 제제로서 투여 대상에 투여할 수 있다.
병용 약제의 투여량은 각 약제의 임상적 사용량을 기준으로 하여 적절히 결정할 수 있다. 또한, 본 발명의 고형 제제와 병용 약제의 배합비는 투여 대상, 투여 경로, 대상 질환, 증상, 조합 등에 따라서 적절히 결정할 수 있다. 예를 들면, 투여 대상이 사람인 경우, 병용 약제는 본 발명의 고형 제제 1 중량부에 대해서 0.01 내지 100 중량부의 양으로 사용할 수 있다.
이와 같이, 병용 약제를 사용함으로써, 1) 본 발명의 고형 제제 또는 병용 약제의 작용의 증강 효과 (약제 작용의 상승 효과), 2) 본 발명의 고형 제제 또는 병용 약제의 투여량의 저감 효과 (단일 약제 투여시와 비교한 경우의 약제 투여량의 저감 효과), 3) 본 발명의 고형 제제 또는 병용 약제의 2 차적인 작용의 저감 효과 등과 같은 우수한 효과가 수득된다.
다음에, 실시예, 비교예 및 실험예를 들어 본 발명을 더욱 상세히 설명하나, 본 발명은 이들에 의해 한정되는 것은 아니다.
하기의 실시예 및 비교예에서 약학 제제의 첨가제로는, 문헌 [the Japanese Pharmacopoeia 15th edition, the Japanese Pharmacopoeia Japanese Pharmaceutical Codex or Japanese Pharmaceutical Excipients 2003] 의 수재품을 사용하였다.
실시예 1
표 1 에 나타낸 처방에 따라서, 본 발명의 적층 정제 (A) 를 제조하였다.
(1) 히드록시프로필셀룰로오스 (등급 L, Nippon Soda Co., Ltd.; 2190 g) 을 정제수 (34310 g) 에 용해시켜 결합액 (I) 을 산출하였다. 화합물 (IA) (화합물 (I) 의 벤조에이트; 26520 g), 만니톨 (32370 g) 및 미결정 셀룰로오스 (3900 g) 을 유동층 조립기 (WSG-60, POWREX CORPORATION) 에서 균일하게 혼합한 후, 혼합물을 결합액 (I) (32500 g) 을 분무하면서 과립화시키고, 건조시켜 과립을 산출하였다. 수득된 과립 일부를 스크리닝 분쇄기 (screening mill) (P-7S, Showa Chemical Machinery) 및 1.5 ㎜φ 펀칭 스크린 (punching screen) 으로 분쇄하여 분쇄 과립을 산출하였다. 수득된 분쇄 과립 일부 (60180 g) 에 미결정 셀룰로오스 (7250 g), 크로스카르멜로오스 나트륨 (4350 g) 및 마그네슘 스테아레이트 (725 g) 을 첨가하고, 혼합물을 텀블러 혼합기 (TM-400S, Showa Chemical Machinery) 에서 혼합하여 과립 (I) 을 산출하였다.
(2) 히드록시프로필셀룰로오스 (등급 L, Nippon Soda Co., Ltd.; 1802 g) 을 정제수 (34290 g) 에 용해시켜 결합액 (II) 를 산출하였다. 히드록시프로필셀룰로오스 (등급 L, Nippon Soda Co., Ltd.; 1976 g) 을 정제수 (73320 g) 에 용해 시키고, 이것에 락토오스 (18720 g) 을 분산시켜 현탁액 (I) 을 산출하였다. 피오글리타존 염산염 (20330 g), 락토오스 (30520 g) 및 크로스카르멜로오스 나트륨 (2706 g) 을 유동층 조립기 (WSG-60, POWREX CORPORATION) 에서 균일하게 혼합하고, 혼합물을 결합액 (II) (27920 g) 을 분무하면서 과립화시킨 후, 현탁액 (I) (74130 g) 을 분무하고, 이어서 건조시켜 과립을 산출하였다. 수득된 과립 일부를 스크리닝 분쇄기 (P-7S, Showa Chemical Machinery) 및 1.5 ㎜φ 펀칭 스크린으로 분쇄하여 분쇄 과립을 산출하였다. 수득된 분쇄 과립 일부 (66050 g) 에 크로스카르멜로오스 나트륨 (2075 g) 및 마그네슘 스테아레이트 (273.6 g) 를 첨가하고, 이들을 텀블러 혼합기 (TM-400S, Showa Chemical Machinery) 에서 혼합하여 과립 (II) 를 산출하였다.
(3) 과립 (I) (100 ㎎) 및 과립 (II) (180 ㎎) 을, 회전식 타정기 (AQUA 08242L2JI, Kikusui Seisakusho) 로 8.5 ㎜φ 펀치를 사용해서 적층상으로 성형하여 나정 (plain tablet) 을 산출하였다.
(4) 히드록시프로필메틸셀룰로오스 (TC-5 RW, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.; 390 g) 및 탈크 (60 g) 을 정제수 (3500 g) 에 분산시켜 분산액 (I) 을 산출하였다. 이산화티탄 (35 g) 및 적색 삼이산화철 (15 g) 을 정제수 (750 g) 에 분산시켜 분산액 (II) 를 산출하였다. 분산액 (II) 및 정제수 (250 g) 을 분산액 (I) 에 첨가하고, 이들을 교반기 (LR400D, Yamato Scientific Co., Ltd.) 에서 교반하여 혼합함으로써 코팅액 (I) 을 산출하였다. 코팅기 (DRC-650, POWREX CORPORATION) 에서, 상기 (3) 에서 수득한 나정에, 상기 나정의 중량이 1 정당 10 ㎎ 증가할 때까지 코팅액 (I) 을 분무하여, 1 정당 화합물 (I) (25 ㎎) 및 피오글리타존 (45 ㎎) 을 함유하는 적층 정제 (A) 를 산출하였다.
성분 처방량
화합물 (I) 함유 층 화합물 (IA) 34 ㎎
만니톨 41.5 ㎎
미결정 셀룰로오스 15 ㎎
히드록시프로필셀룰로오스 2.5 ㎎
크로스카르멜로오스 나트륨 6 ㎎
마그네슘 스테아레이트 1 ㎎
피오글리타존 함유 층 피오글리타존 염산염 49.59 ㎎
락토오스 110.43 ㎎
히드록시프로필셀룰로오스 7.2 ㎎
크로스카르멜로오스 나트륨 12.06 ㎎
마그네슘 스테아레이트 0.72 ㎎
필름 코팅 히드록시프로필메틸셀룰로오스 7.8 ㎎
탈크 1.2 ㎎
이산화티탄 0.7 ㎎
적색 삼이산화철 0.3 ㎎
실시예 2
표 2 에 나타낸 처방에 따라서, 본 발명의 피복 정제 (A) 를 제조하였다.
(1) 히드록시프로필셀룰로오스 (등급 L, Nippon Soda Co., Ltd.; 2460 g) 을 정제수 (38540 g) 에 용해시켜 결합액 (I) 을 산출하였다. 화합물 (IA) (7480 g), 만니톨 (50600 g) 및 미결정 셀룰로오스 (11550 g) 을 유동층 조립기 (WSG-60, POWREX CORPORATION) 에서 균일하게 혼합한 후, 혼합물을 결합액 (I) (33000 g) 을 분무하면서 과립화시키고, 건조시켜 과립을 산출하였다. 수득된 과립 일부를 스크리닝 분쇄기 (P-7S, Showa Chemical Machinery) 및 1.5 ㎜φ 펀칭 스크린으로 분쇄하여 분쇄 과립을 산출하였다. 수득된 분쇄 과립 일부 (67380 g) 에 크로스카르멜로오스 나트륨 (4347 g) 및 마그네슘 스테아레이트 (724.5 g) 을 첨가하고, 이들을 텀블러 혼합기 (TM-400S, Showa Chemical Machinery) 에서 혼합하여 과립을 산출하였다. 수득된 과립을 회전식 타정기 (AQUARIUS 0836SS2JII, Kikusui Seisakusho) 로 9.5 ㎜φ 펀치를 사용해서 중량 350 ㎎ 으로 타정하여, 1 정당 화합물 (I) (25 ㎎) 을 함유하는 나정을 산출하였다.
(2) 히드록시프로필메틸셀룰로오스 (TC-5 EW, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.; 5771 g) 및 탈크 (641.3 g) 을 정제수 (36340 g) 에 용해 또는 현탁시켜 코팅액 (I) 을 산출하였다. 코팅기 (DRC-1200DS, POWREX CORPORATION) 에서, 상기 (1) 에서 수득한 나정에, 상기 나정의 중량이 1 정당 15 ㎎ 증가할 때까지 코팅액 (I) 을 분무하여 피복 정제 (I) 을 산출하였다.
(3) 피오글리타존 염산염 (6360 g), 히드록시프로필셀룰로오스 (등급 SL-T, Nippon Soda Co., Ltd.; 384.8 g) 및 만니톨 (12490 g) 을 정제수 (128200 g) 에 용해 또는 현탁시켜 코팅액 (II) 를 산출하였다. 코팅기 (DRC-1200, POWREX CORPORATION) 에서, 상기 (2) 에서 수득한 피복 정제 (I) 에, 상기 피복 정제의 중량이 1 정당 150 ㎎ 증가할 때까지 코팅액 (II) 를 분무하여 피복 정제 (II) 를 산출하였다.
(4) 히드록시프로필메틸셀룰로오스 (HPMC) (TC-5 EW, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.; 5131 g) 및 macrogol 6000 (1026 g) 을 정제수 (30550 g) 에 용해시켜 HPMC 용액 (I) 을 산출하였다. 이산화티탄 (478.8 g) 및 적색 삼이산화철 (205.2 g) 을 정제수 (8208 g) 에 분산시켜 분산액 (I) 을 산출하였다. 분산액 (I) 을 HPMC 용액 (I) 에 첨가하고, 이들을 교반기 (MXD-2302, Satake Chemical Equipment Mfg Ltd.) 에서 교반하여 혼합함으로써 코팅액 (III) 을 산출하였다. 코팅기 (DRC-1200, POWREX CORPORATION) 에서, 상기 (3) 에서 수득한 피복 정제 (II) 에, 상기 피복 정제의 중량이 1 정당 15 ㎎ 증가할 때까지 코팅액 (III) 을 분무하여, 1 정당 화합물 (I) (25 ㎎) 및 피오글리타존 (45 ㎎) 을 함유하는 피복 정제 (A) 를 산출하였다.
성분 처방량
화합물 (I) 함유 나정 화합물 (IA) 34 ㎎
만니톨 230 ㎎
미결정 셀룰로오스 52.5 ㎎
히드록시프로필셀룰로오스 9 ㎎
크로스카르멜로오스 나트륨 21 ㎎
마그네슘 스테아레이트 3.5 ㎎
중간층 히드록시프로필메틸셀룰로오스 13.5 ㎎
탈크 1.5 ㎎
피오글리타존 함유 층 피오글리타존 염산염 49.59 ㎎
만니톨 97.41 ㎎
히드록시프로필셀룰로오스 3 ㎎
필름 코팅 히드록시프로필메틸셀룰로오스 11.25 ㎎
macrogol 6000 2.25 ㎎
이산화티탄 1.05 ㎎
적색 삼이산화철 0.45 ㎎
실시예 3
표 3 에 나타낸 처방에 따라서, 본 발명의 피복 정제 (B) 를 제조하였다.
(1) 히드록시프로필셀룰로오스 (등급 L, Nippon Soda Co., Ltd.; 450 g) 을 정제수 (7050 g) 에 용해시켜 결합액 (I) 을 산출하였다. 피오글리타존 염산염 (4959 g), 락토오스 (11451 g) 및 카르멜로오스 칼슘 (540 g) 을 유동층 조립기 (FD-S2, POWREX CORPORATION) 에서 균일하게 혼합한 후, 혼합물을 결합액 (I) 을 분무하면서 과립화시키고, 건조시켜 피오글리타존을 함유하는 과립을 산출하였다. 수득된 과립 일부 (3 배치) 를 스크리닝 분쇄기 (P-3, Showa Chemical Machinery) 및 1.5 ㎜φ 펀칭 스크린으로 분쇄하여 분쇄 과립을 산출하였다. 수득된 분쇄 과립 일부 (46980 g) 에 카르멜로오스 칼슘 (1458 g) 및 마그네슘 스테아레이트 (162 g) 을 첨가하고, 이들을 텀블러 혼합기 (TM20-0-0, Suehiro Kakouki) 에서 혼합하여 과립을 산출하였다. 수득된 과립을 회전식 타정기 (Correct 19K, Kikusui Seisakusho) 로 7.5 ㎜φ 펀치를 사용해서 중량 180 ㎎ 으로 타정하여, 1 정당 피오글리타존 (45 ㎎) 을 함유하는 나정을 산출하였다.
(2) 히드록시프로필메틸셀룰로오스 (TC-5 EW, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.; 45 g) 및 macrogol 6000 (5 g) 을 정제수 (450 g) 에 용해시켜 코팅액 (I) 을 산출하였다. 코팅기 (HC-LABO, Freund Corporation) 에서, 상기 (1) 에서 수득한 나정에, 상기 나정의 중량이 1 정당 10 ㎎ 증가할 때까지 코팅액 (I) 을 분무하여 피복 정제 (I) 을 산출하였다.
(3) 화합물 (IA) (272 g), 히드록시프로필셀룰로오스 (등급 SL-T, Nippon Soda Co., Ltd.; 24 g) 및 만니톨 (104 g) 을 정제수 (2000 g) 에 용해 또는 현탁시켜 코팅액 (II) 를 산출하였다. 코팅기 (HC-LABO, Freund Corporation) 에서, 상기 (2) 에서 수득한 피복 정제 (I) 에, 상기 피복 정제의 중량이 1 정당 100 ㎎ 증가할 때까지 코팅액 (II) 를 분무하여, 1 정당 화합물 (I) (50 ㎎) 및 피오글리타존 (45 ㎎) 을 함유하는 피복 정제 (B) 를 산출하였다.
성분 처방량
피오글리타존 함유 나정 피오글리타존 염산염 49.59 ㎎
락토오스 114.51 ㎎
히드록시프로필셀룰로오스 4.5 ㎎
카르멜로오스 칼슘 10.8 ㎎
마그네슘 스테아레이트 0.6 ㎎
중간층 히드록시프로필메틸셀룰로오스 9 ㎎
macrogol 6000 1 ㎎
화합물 (I) 함유 층 화합물 (IA) 68 ㎎
만니톨 26 ㎎
히드록시프로필셀룰로오스 6 ㎎
실시예 4
표 4 에 나타낸 처방에 따라서, 본 발명의 피복 정제 (A) 를 제조하였다.
(1) 히드록시프로필셀룰로오스 (등급 L, Nippon Soda Co., Ltd.; 2460 g) 을 정제수 (38540 g) 에 용해시켜 결합액 (I) 을 산출하였다. 화합물 (IA) (3740 g), 만니톨 (54340 g) 및 미결정 셀룰로오스 (3850 g) 을 유동층 조립기 (WSG-60, POWREX CORPORATION) 에서 균일하게 혼합한 후, 혼합물을 결합액 (I) (33000 g) 을 분무하면서 과립화시키고, 건조시켜 과립을 산출하였다. 수득된 과립 일부를 스크리닝 분쇄기 (P-7S, Showa Chemical Machinery) 및 1.5 ㎜φ 펀칭 스크린으로 분쇄하여 분쇄 과립을 산출하였다. 수득된 분쇄 과립 일부 (60130 g) 에 미결정 셀룰로오스 (7245 g), 크로스카르멜로오스 나트륨 (4347 g) 및 마그네슘 스테아레이트 (724.5 g) 을 첨가하고, 이들을 텀블러 혼합기 (TM-400S, Showa Chemical Machinery) 에서 혼합하여 과립을 산출하였다. 수득된 과립을 회전식 타정기 (AQUARIUS 0836SS2JII, Kikusui Seisakusho) 로 9.5 ㎜φ 펀치를 사용해서 중량 350 ㎎ 으로 타정하여, 1 정당 화합물 (I) (12.5 ㎎) 을 함유하는 나정을 산출하였다.
(2) 히드록시프로필메틸셀룰로오스 (TC-5 EW, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.; 5771 g) 및 탈크 (641.3 g) 을 정제수 (36340 g) 에 용해 또는 현탁시켜 코팅액 (I) 을 산출하였다. 코팅기 (DRC-1200DS, POWREX CORPORATION) 에서, 상기 (1) 에서 수득한 나정에, 상기 나정의 중량이 1 정당 15 ㎎ 증가할 때까지 코팅액 (I) 을 분무하여 피복 정제 (I) 을 산출하였다.
(3) 피오글리타존 염산염 (2069 g), 히드록시프로필셀룰로오스 (등급 SL-T, Nippon Soda Co., Ltd.; 375.5 g) 및 만니톨 (15580 g) 을 정제수 (106400 g) 에 용해 또는 현탁시켜 코팅액 (II) 를 산출하였다. 코팅기 (DRC-1200DS, POWREX CORPORATION) 에서, 상기 (2) 에서 수득한 피복 정제 (I) 에, 상기 피복 정제의 중량이 1 정당 150 ㎎ 증가할 때까지 코팅액 (II) 를 분무하여 피복 정제 (II) 를 산출하였다.
(4) 히드록시프로필메틸셀룰로오스 (HPMC) (TC-5 EW, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.; 5131 g) 및 macrogol 6000 (1026 g) 을 정제수 (29640 g) 에 용해시켜 HPMC 용액 (I) 을 산출하였다. 이산화티탄 (663.5 g) 및 황색 삼이산화철 (20.52 g) 을 정제수 (9120 g) 에 분산시켜 분산액 (I) 을 산출하였다. 분산액 (I) 을 HPMC 용액 (I) 에 첨가하고, 이들을 교반기 (MXD-2302, Satake Chemical Equipment Mfg Ltd.) 에서 교반하여 혼합함으로써 코팅액 (III) 을 산출하였다. 코팅기 (DRC-1200DS, POWREX CORPORATION) 에서, 상기 (3) 에서 수득한 피복 정제 (II) 에, 상기 피복 정제의 중량이 1 정당 15 ㎎ 증가할 때까지 코팅액 (III) 을 분무하여 피복 정제 (III) 을 산출하였다.
(5) Macrogol 6000 (1848 g) 을 정제수 (16630 g) 에 용해시켜 코팅액 (IV) 를 산출하였다. 코팅기 (DRC-1200DS, POWREX CORPORATION) 에서, 상기 (4) 에서 수득한 피복 정제 (III) 에, 상기 피복 정제의 중량이 1 정당 0.25 ㎎ 증가할 때까지 코팅액 (IV) 를 분무하여, 1 정당 화합물 (I) (12.5 ㎎) 및 피오글리타존 (15 ㎎) 을 함유하는 피복 정제 (A) 를 산출하였다.
성분 처방량
화합물 (I) 함유 나정 화합물 (IA) 17 ㎎
만니톨 247 ㎎
미결정 셀룰로오스 52.5 ㎎
히드록시프로필셀룰로오스 9 ㎎
크로스카르멜로오스 나트륨 21 ㎎
마그네슘 스테아레이트 3.5 ㎎
중간층 히드록시프로필메틸셀룰로오스 13.5 ㎎
탈크 1.5 ㎎
피오글리타존 함유 층 피오글리타존 염산염 16.53 ㎎
만니톨 130.47 ㎎
히드록시프로필셀룰로오스 3 ㎎
필름 코팅 히드록시프로필메틸셀룰로오스 11.25 ㎎
macrogol 6000 2.25 ㎎
이산화티탄 1.455 ㎎
황색 삼이산화철 0.045 ㎎
macrogol 6000 0.25 ㎎
실시예 5
표 5 에 나타낸 처방에 따라서, 본 발명의 피복 정제 (A) 를 제조하였다.
(1) 히드록시프로필셀룰로오스 (등급 L, Nippon Soda Co., Ltd.; 2460 g) 을 정제수 (38540 g) 에 용해시켜 결합액 (I) 을 산출하였다. 화합물 (IA) (3740 g), 만니톨 (54340 g) 및 미결정 셀룰로오스 (3850 g) 을 유동층 조립기 (WSG-60, POWREX CORPORATION) 에서 균일하게 혼합한 후, 혼합물을 결합액 (I) (33000 g) 을 분무하면서 과립화시키고, 건조시켜 과립을 산출하였다. 수득된 과립 일부를 스크리닝 분쇄기 (P-7S, Showa Chemical Machinery) 및 1.5 ㎜φ 펀칭 스크린으로 분쇄하여 분쇄 과립을 산출하였다. 수득된 분쇄 과립 일부 (60130 g) 에 미결정 셀룰로오스 (7245 g), 크로스카르멜로오스 나트륨 (4347 g) 및 마그네슘 스테아레이트 (724.5 g) 을 첨가하고, 이들을 텀블러 혼합기 (TM-400S, Showa Chemical Machinery) 에서 혼합하여 과립을 산출하였다. 수득된 과립을 회전식 타정기 (AQUARIUS 0836SS2JII, Kikusui Seisakusho) 로 9.5 ㎜φ 펀치를 사용해서 중량 350 ㎎ 으로 타정하여, 1 정당 화합물 (I) (12.5 ㎎) 을 함유하는 나정을 산출하였다.
(2) 히드록시프로필메틸셀룰로오스 (TC-5 EW, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.; 5771 g) 및 탈크 (641.3 g) 을 정제수 (36340 g) 에 용해 또는 현탁시켜 코팅액 (I) 을 산출하였다. 코팅기 (DRC-1200DS, POWREX CORPORATION) 에서, 상기 (1) 에서 수득한 나정에, 상기 나정의 중량이 1 정당 15 ㎎ 증가할 때까지 코팅액 (I) 을 분무하여 피복 정제 (I) 을 산출하였다.
(3) 피오글리타존 염산염 (4139 g), 히드록시프로필셀룰로오스 (등급 SL-T, Nippon Soda Co., Ltd.; 375.5 g) 및 만니톨 (13510 g) 을 정제수 (106400 g) 에 용해 또는 현탁시켜 코팅액 (II) 를 산출하였다. 코팅기 (DRC-1200DS, POWREX CORPORATION) 에서, 상기 (2) 에서 수득한 피복 정제 (I) 에, 상기 피복 정제의 중량이 1 정당 150 ㎎ 증가할 때까지 코팅액 (II) 를 분무하여 피복 정제 (II) 를 산출하였다.
(4) 히드록시프로필메틸셀룰로오스 (HPMC) (TC-5 EW, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.; 5131 g) 및 macrogol 6000 (1026 g) 을 정제수 (29640 g) 에 용해시켜 HPMC 용액 (I) 을 산출하였다. 이산화티탄 (663.5 g), 황색 삼이산화철 (14.36 g) 및 적색 삼이산화철 (6.156 g) 을 정제수 (9120 g) 에 분산시켜 분산액 (I) 을 산출하였다. 분산액 (I) 을 HPMC 용액 (I) 에 첨가하고, 이들을 교반기 (MXD-2302, Satake Chemical Equipment Mfg Ltd.) 에서 교반하여 혼합함으로써 코팅액 (III) 을 산출하였다. 코팅기 (DRC-1200DS, POWREX CORPORATION) 에서, 상기 (3) 에서 수득한 피복 정제 (II) 에, 상기 피복 정제의 중량이 1 정당 15 ㎎ 증가할 때까지 코팅액 (III) 을 분무하여 피복 정제 (III) 을 산출하였다.
(5) Macrogol 6000 (1848 g) 을 정제수 (16630 g) 에 용해시켜 코팅액 (IV) 를 산출하였다. 코팅기 (DRC-1200DS, POWREX CORPORATION) 에서, 상기 (4) 에서 수득한 피복 정제 (III) 에, 상기 피복 정제의 중량이 1 정당 0.25 ㎎ 증가할 때까지 코팅액 (IV) 를 분무하여, 1 정당 화합물 (I) (12.5 ㎎) 및 피오글리타존 (30 ㎎) 을 함유하는 피복 정제 (A) 를 산출하였다.
성분 처방량
화합물 (I) 함유 나정 화합물 (IA) 17 ㎎
만니톨 247 ㎎
미결정 셀룰로오스 52.5 ㎎
히드록시프로필셀룰로오스 9 ㎎
크로스카르멜로오스 나트륨 21 ㎎
마그네슘 스테아레이트 3.5 ㎎
중간층 히드록시프로필메틸셀룰로오스 13.5 ㎎
탈크 1.5 ㎎
피오글리타존 함유 층 피오글리타존 염산염 33.06 ㎎
만니톨 113.94 ㎎
히드록시프로필셀룰로오스 3 ㎎
필름 코팅 히드록시프로필메틸셀룰로오스 11.25 ㎎
macrogol 6000 2.25 ㎎
이산화티탄 1.455 ㎎
황색 삼이산화철 0.0315 ㎎
적색 삼이산화철 0.0135 ㎎
macrogol 6000 0.25 ㎎
실시예 6
표 6 에 나타낸 처방에 따라서, 실시예 4 와 유사한 방법으로, 1 정당 화합물 (I) (12.5 ㎎) 및 피오글리타존 (45 ㎎) 을 함유하는 피복 정제 (A) 를 수득하였다.
성분 처방량
화합물 (I) 함유 나정 화합물 (IA) 17 ㎎
만니톨 247 ㎎
미결정 셀룰로오스 52.5 ㎎
히드록시프로필셀룰로오스 9 ㎎
크로스카르멜로오스 나트륨 21 ㎎
마그네슘 스테아레이트 3.5 ㎎
중간층 히드록시프로필메틸셀룰로오스 13.5 ㎎
탈크 1.5 ㎎
피오글리타존 함유 층 피오글리타존 염산염 49.59 ㎎
만니톨 97.41 ㎎
히드록시프로필셀룰로오스 3 ㎎
필름 코팅 히드록시프로필메틸셀룰로오스 11.25 ㎎
macrogol 6000 2.25 ㎎
이산화티탄 1.35 ㎎
적색 삼이산화철 0.15 ㎎
macrogol 6000 0.25 ㎎
실시예 7
표 7 에 나타낸 처방에 따라서, 실시예 4 와 유사한 방법으로, 1 정당 화합물 (I) (25 ㎎) 및 피오글리타존 (15 ㎎) 을 함유하는 피복 정제 (A) 를 수득하였다.
성분 처방량
화합물 (I) 함유 나정 화합물 (IA) 34 ㎎
만니톨 230 ㎎
미결정 셀룰로오스 52.5 ㎎
히드록시프로필셀룰로오스 9 ㎎
크로스카르멜로오스 나트륨 21 ㎎
마그네슘 스테아레이트 3.5 ㎎
중간층 히드록시프로필메틸셀룰로오스 13.5 ㎎
탈크 1.5 ㎎
피오글리타존 함유 층 피오글리타존 염산염 16.53 ㎎
만니톨 130.47 ㎎
히드록시프로필셀룰로오스 3 ㎎
필름 코팅 히드록시프로필메틸셀룰로오스 11.25 ㎎
macrogol 6000 2.25 ㎎
이산화티탄 1.35 ㎎
황색 삼이산화철 0.15 ㎎
macrogol 6000 0.25 ㎎
실시예 8
표 8 에 나타낸 처방에 따라서, 본 발명의 피복 정제 (A) 를 제조하였다.
(1) 히드록시프로필셀룰로오스 (등급 L, Nippon Soda Co., Ltd.; 2460 g) 을 정제수 (38540 g) 에 용해시켜 결합액 (I) 을 산출하였다. 화합물 (IA) (7480 g), 만니톨 (50600 g) 및 미결정 셀룰로오스 (3850 g) 을 유동층 조립기 (WSG-60, POWREX CORPORATION) 에서 균일하게 혼합한 후, 혼합물을 결합액 (I) (33000 g) 을 분무하면서 과립화시키고, 건조시켜 과립을 산출하였다. 수득된 과립 일부를 스크리닝 분쇄기 (P-7S, Showa Chemical Machinery) 및 1.5 ㎜φ 펀칭 스크린으로 분쇄하여 분쇄 과립을 산출하였다. 수득된 분쇄 과립 일부 (60130 g) 에 미결정 셀룰로오스 (7245 g), 크로스카르멜로오스 나트륨 (4347 g) 및 마그네슘 스테아레이트 (724.5 g) 을 첨가하고, 이들을 텀블러 혼합기 (TM-400S, Showa Chemical Machinery) 에서 혼합하여 과립을 산출하였다. 수득된 과립을 회전식 타정기 (AQUARIUS 0836SS2JII, Kikusui Seisakusho) 로 9.5 ㎜φ 펀치를 사용해서 중량 350 ㎎ 으로 타정하여, 1 정당 화합물 (I) (25 ㎎) 을 함유하는 나정을 산출하였다.
(2) 히드록시프로필메틸셀룰로오스 (TC-5 EW, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.; 5771 g) 및 탈크 (641.3 g) 을 정제수 (36340 g) 에 용해 또는 현탁시켜 코팅액 (I) 을 산출하였다. 코팅기 (DRC-1200DS, POWREX CORPORATION) 에서, 상기 (1) 에서 수득한 나정에, 상기 나정의 중량이 1 정당 15 ㎎ 증가할 때까지 코팅액 (I) 을 분무하여 피복 정제 (I) 을 산출하였다.
(3) 피오글리타존 염산염 (4139 g), 히드록시프로필셀룰로오스 (등급 SL-T, Nippon Soda Co., Ltd.; 375.5 g) 및 만니톨 (13510 g) 을 정제수 (106400 g) 에 용해 또는 현탁시켜 코팅액 (II) 를 산출하였다. 코팅기 (DRC-1200DS, POWREX CORPORATION) 에서, 상기 (2) 에서 수득한 피복 정제 (I) 에, 상기 피복 정제의 중량이 1 정당 150 ㎎ 증가할 때까지 코팅액 (II) 를 분무하여 피복 정제 (II) 를 산출하였다.
(4) 히드록시프로필메틸셀룰로오스 (HPMC) (TC-5 EW, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.; 5131 g) 및 macrogol 6000 (1026 g) 을 정제수 (29640 g) 에 용해시켜 HPMC 용액 (I) 을 산출하였다. 이산화티탄 (615.6 g), 황색 삼이산화철 (47.88 g) 및 적색 삼이산화철 (20.52 g) 을 정제수 (9120 g) 에 분산시켜 분산액 (I) 을 산출하였다. 분산액 (I) 을 HPMC 용액 (I) 에 첨가하고, 이들을 교반기 (MXD-2302, Satake Chemical Equipment Mfg Ltd.) 에서 교반하여 혼합함으로써 코팅액 (III) 을 산출하였다. 코팅기 (DRC-1200DS, POWREX CORPORATION) 에서, 상기 (3) 에서 수득한 피복 정제 (II) 에, 상기 피복 정제의 중량이 1 정당 15 ㎎ 증가할 때까지 코팅액 (III) 을 분무하여 피복 정제 (III) 을 산출하였다.
(5) Macrogol 6000 (1848 g) 을 정제수 (16630 g) 에 용해시켜 코팅액 (IV) 를 산출하였다. 코팅기 (DRC-1200DS, POWREX CORPORATION) 에서, 상기 (4) 에서 수득한 피복 정제 (III) 에, 상기 피복 정제의 중량이 1 정당 0.25 ㎎ 증가할 때까지 코팅액 (IV) 를 분무하여, 1 정당 화합물 (I) (25 ㎎) 및 피오글리타존 (30 ㎎) 을 함유하는 피복 정제 (A) 를 산출하였다.
성분 처방량
화합물 (I) 함유 나정 화합물 (IA) 34 ㎎
만니톨 230 ㎎
미결정 셀룰로오스 52.5 ㎎
히드록시프로필셀룰로오스 9 ㎎
크로스카르멜로오스 나트륨 21 ㎎
마그네슘 스테아레이트 3.5 ㎎
중간층 히드록시프로필메틸셀룰로오스 13.5 ㎎
탈크 1.5 ㎎
피오글리타존 함유 층 피오글리타존 염산염 33.06 ㎎
만니톨 113.94 ㎎
히드록시프로필셀룰로오스 3 ㎎
필름 코팅 히드록시프로필메틸셀룰로오스 11.25 ㎎
macrogol 6000 2.25 ㎎
이산화티탄 1.35 ㎎
황색 삼이산화철 0.105 ㎎
적색 삼이산화철 0.045 ㎎
macrogol 6000 0.25 ㎎
실시예 9
표 9 에 나타낸 처방에 따라서, 실시예 4 와 유사한 방법으로, 1 정당 화합물 (I) (25 ㎎) 및 피오글리타존 (45 ㎎) 을 함유하는 피복 정제 (A) 를 수득하였다.
성분 처방량
화합물 (I) 함유 나정 화합물 (IA) 34 ㎎
만니톨 230 ㎎
미결정 셀룰로오스 52.5 ㎎
히드록시프로필셀룰로오스 9 ㎎
크로스카르멜로오스 나트륨 21 ㎎
마그네슘 스테아레이트 3.5 ㎎
중간층 히드록시프로필메틸셀룰로오스 13.5 ㎎
탈크 1.5 ㎎
피오글리타존 함유 층 피오글리타존 염산염 49.59 ㎎
만니톨 97.41 ㎎
히드록시프로필셀룰로오스 3 ㎎
필름 코팅 히드록시프로필메틸셀룰로오스 11.25 ㎎
macrogol 6000 2.25 ㎎
이산화티탄 1.05 ㎎
적색 삼이산화철 0.45 ㎎
macrogol 6000 0.25 ㎎
실시예 10
표 10 에 나타낸 처방에 따라서, 본 발명의 적층 정제 (A) 를 제조하였다.
(1) 히드록시프로필셀룰로오스 (등급 L, Nippon Soda Co., Ltd.; 2250 g) 을 정제수 (35250 g) 에 용해시켜 결합액 (I) 을 산출하였다. 화합물 (IA) (화합물 (I) 의 벤조에이트; 13260 g), 만니톨 (45630 g) 및 미결정 셀룰로오스 (3900 g) 을 유동층 조립기 (WSG-60, POWREX CORPORATION) 에서 균일하게 혼합한 후, 혼합물을 결합액 (I) (32500 g) 을 분무하면서 과립화시키고, 건조시켜 과립을 산출하였다. 수득된 과립 일부를 스크리닝 분쇄기 (P-7S, Showa Chemical Machinery) 및 1.5 ㎜φ 펀칭 스크린으로 분쇄하여 분쇄 과립을 산출하였다. 수득된 분쇄 과립 일부 (60180 g) 에 미결정 셀룰로오스 (7250 g), 크로스카르멜로오스 나트륨 (4350 g) 및 마그네슘 스테아레이트 (725 g) 을 첨가하고, 혼합물을 텀블러 혼합기 (TM-400S, Showa Chemical Machinery) 에서 혼합하여 과립 (I) 을 산출하였다.
(2) 히드록시프로필셀룰로오스 (등급 L, Nippon Soda Co., Ltd.; 1802 g) 을 정제수 (34290 g) 에 용해시켜 결합액 (II) 를 산출하였다. 히드록시프로필셀룰로오스 (등급 L, Nippon Soda Co., Ltd.; 1976 g) 을 정제수 (73320 g) 에 용해시키고, 이것에 락토오스 (18720 g) 을 분산시켜 현탁액 (I) 을 산출하였다. 피오글리타존 염산염 (6777 g), 락토오스 (44070 g) 및 크로스카르멜로오스 나트륨 (2706 g) 을 유동층 조립기 (WSG-60, POWREX CORPORATION) 에서 균일하게 혼합하고, 혼합물을 결합액 (II) (27920 g) 을 분무하면서 과립화시킨 후, 현탁액 (I) (74130 g) 을 분무하고, 이어서 건조시켜 과립을 산출하였다. 수득된 과립 일부를 스크리닝 분쇄기 (P-7S, Showa Chemical Machinery) 및 1.5 ㎜φ 펀칭 스크린으로 분쇄하여 분쇄 과립을 산출하였다. 수득된 분쇄 과립 일부 (66050 g) 에 크로스카르멜로오스 나트륨 (2075 g) 및 마그네슘 스테아레이트 (273.6 g) 을 첨가하고, 이들을 텀블러 혼합기 (TM-400S, Showa Chemical Machinery) 에서 혼합하여 과립 (II) 를 산출하였다.
(3) 과립 (I) (100 ㎎) 및 과립 (II) (180 ㎎) 을, 회전식 타정기 (AQUA 08242L2JI, Kikusui Seisakusho) 로 8.5 ㎜φ 펀치를 사용해서 적층상으로 성형하여 나정을 산출하였다.
(4) 히드록시프로필메틸셀룰로오스 (TC-5 RW, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.; 1365 g) 및 탈크 (210 g) 을 정제수 (12250 g) 에 분산시켜 분산액 (I) 을 산출하였다. 이산화티탄 (169.8 g) 및 황색 삼이산화철 (5.25 g) 을 정제수 (2625 g) 에 분산시켜 분산액 (II) 를 산출하였다. 분산액 (II) 및 정제수 (875 g) 을 분산액 (I) 에 첨가하고, 이들을 교반기 (LR400D, Yamato Scientific Co., Ltd.) 에서 교반하여 혼합함으로써 코팅액 (I) 을 산출하였다. 코팅기 (HCF(S)-100N, Freund Corporation) 에서, 상기 (3) 에서 수득한 나정에, 상기 나정의 중량이 1 정당 10 ㎎ 증가할 때까지 코팅액 (I) 을 분무하여 적층 정제 (I) 을 산출하였다.
(5) Macrogol 6000 (90 g) 을 정제수 (1710 g) 에 용해시켜 코팅액 (II) 를 산출하였다. 코팅기 (HCF(S)-100N, Freund Corporation) 에서, 상기 (4) 에서 수득한 적층 정제 (I) 에, 상기 적층 정제의 중량이 1 정당 0.15 ㎎ 증가할 때까지 코팅액 (II) 를 분무하여, 1 정당 화합물 (I) (12.5 ㎎) 및 피오글리타존 (15 ㎎) 을 함유하는 적층 정제 (A) 를 산출하였다.
성분 처방량
화합물 (I) 함유 층 화합물 (IA) 17 ㎎
만니톨 58.5 ㎎
미결정 셀룰로오스 15 ㎎
히드록시프로필셀룰로오스 2.5 ㎎
크로스카르멜로오스 나트륨 6 ㎎
마그네슘 스테아레이트 1 ㎎
피오글리타존 함유 층 피오글리타존 염산염 16.53 ㎎
락토오스 143.49 ㎎
히드록시프로필셀룰로오스 7.2 ㎎
크로스카르멜로오스 나트륨 12.06 ㎎
마그네슘 스테아레이트 0.72 ㎎
필름 코팅 히드록시프로필메틸셀룰로오스 7.8 ㎎
탈크 1.2 ㎎
이산화티탄 0.97 ㎎
황색 삼이산화철 0.03 ㎎
macrogol 6000 0.15 ㎎
실시예 11
표 11 에 나타낸 처방에 따라서, 본 발명의 적층 정제 (A) 를 제조하였다.
(1) 히드록시프로필셀룰로오스 (등급 L, Nippon Soda Co., Ltd.; 2250 g) 을 정제수 (35250 g) 에 용해시켜 결합액 (I) 을 산출하였다. 화합물 (IA) (화합물 (I) 의 벤조에이트; 13260 g), 만니톨 (45630 g) 및 미결정 셀룰로오스 (3900 g) 을 유동층 조립기 (WSG-60, POWREX CORPORATION) 에서 균일하게 혼합한 후, 혼합물을 결합액 (I) (32500 g) 을 분무하면서 과립화시키고, 건조시켜 과립을 산출하였다. 수득된 과립 일부를 스크리닝 분쇄기 (P-7S, Showa Chemical Machinery) 및 1.5 ㎜φ 펀칭 스크린으로 분쇄하여 분쇄 과립을 산출하였다. 수득된 분쇄 과립 일부 (60180 g) 에 미결정 셀룰로오스 (7250 g), 크로스카르멜로오스 나트륨 (4350 g) 및 마그네슘 스테아레이트 (725 g) 을 첨가하고, 혼합물을 텀블러 혼합기 (TM-400S, Showa Chemical Machinery) 에서 혼합하여 과립 (I) 을 산출하였다.
(2) 히드록시프로필셀룰로오스 (등급 L, Nippon Soda Co., Ltd.; 1802 g) 을 정제수 (34290 g) 에 용해시켜 결합액 (II) 를 산출하였다. 히드록시프로필셀룰로오스 (등급 L, Nippon Soda Co., Ltd.; 1976 g) 을 정제수 (73320 g) 에 용해시키고, 이것에 락토오스 (18720 g) 을 분산시켜 현탁액 (I) 을 산출하였다. 피오글리타존 염산염 (13550 g), 락토오스 (37290 g) 및 크로스카르멜로오스 나트륨 (2706 g) 을 유동층 조립기 (WSG-60, POWREX CORPORATION) 에서 균일하게 혼합하고, 혼합물을 결합액 (II) (27920 g) 을 분무하면서 과립화시킨 후, 현탁액 (I) (74130 g) 을 분무하고, 이어서 건조시켜 과립을 산출하였다. 수득된 과립 일부를 스크리닝 분쇄기 (P-7S, Showa Chemical Machinery) 및 1.5 ㎜φ 펀칭 스크린으로 분쇄하여 분쇄 과립을 산출하였다. 수득된 분쇄 과립 일부 (66050 g) 에 크로스카르멜로오스 나트륨 (2075 g) 및 마그네슘 스테아레이트 (273.6 g) 을 첨가하고, 이들을 텀블러 혼합기 (TM-400S, Showa Chemical Machinery) 에서 혼합하여 과립 (II) 를 산출하였다.
(3) 과립 (I) (100 ㎎) 및 과립 (II) (180 ㎎) 을, 회전식 타정기 (AQUA 08242L2JI, Kikusui Seisakusho) 로 8.5 ㎜φ 펀치를 사용해서 적층상으로 성형하여 나정을 산출하였다.
(4) 히드록시프로필메틸셀룰로오스 (TC-5 RW, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.; 1365 g) 및 탈크 (210 g) 을 정제수 (12250 g) 에 분산시켜 분산액 (I) 을 산출하였다. 이산화티탄 (169.8 g), 황색 삼이산화철 (3.675 g) 및 적색 삼이산화철 (1.575 g) 을 정제수 (2625 g) 에 분산시켜 분산액 (II) 를 산출하였다. 분산액 (II) 및 정제수 (875 g) 을 분산액 (I) 에 첨가하고, 이들을 교반기 (LR400D, Yamato Scientific Co., Ltd.) 에서 교반하여 혼합함으로써 코팅액 (I) 을 산출하였다. 코팅기 (HCF(S)-100N, Freund Corporation) 에서, 상기 (3) 에서 수득한 나정에, 상기 나정의 중량이 1 정당 10 ㎎ 증가할 때까지 코팅액 (I) 을 분무하여 적층 정제 (I) 을 산출하였다.
(5) Macrogol 6000 (90 g) 을 정제수 (1710 g) 에 용해시켜 코팅액 (II) 를 산출하였다. 코팅기 (HCF(S)-100N, Freund Corporation) 에서, 상기 (4) 에서 수득한 적층 정제 (I) 에, 상기 적층 정제의 중량이 1 정당 0.15 ㎎ 증가할 때까지 코팅액 (II) 를 분무하여, 1 정당 화합물 (I) (12.5 ㎎) 및 피오글리타존 (30 ㎎) 을 함유하는 적층 정제 (A) 를 산출하였다.
성분 처방량
화합물 (I) 함유 층 화합물 (IA) 17 ㎎
만니톨 58.5 ㎎
미결정 셀룰로오스 15 ㎎
히드록시프로필셀룰로오스 2.5 ㎎
크로스카르멜로오스 나트륨 6 ㎎
마그네슘 스테아레이트 1 ㎎
피오글리타존 함유 층 피오글리타존 염산염 33.06 ㎎
락토오스 126.96 ㎎
히드록시프로필셀룰로오스 7.2 ㎎
크로스카르멜로오스 나트륨 12.06 ㎎
마그네슘 스테아레이트 0.72 ㎎
필름 코팅 히드록시프로필메틸셀룰로오스 7.8 ㎎
탈크 1.2 ㎎
이산화티탄 0.97 ㎎
황색 삼이산화철 0.021 ㎎
적색 삼이산화철 0.009 ㎎
macrogol 6000 0.15 ㎎
실시예 12
표 12 에 나타낸 처방에 따라서, 본 발명의 적층 정제 (A) 를 제조하였다.
(1) 히드록시프로필셀룰로오스 (등급 L, Nippon Soda Co., Ltd.; 2250 g) 을 정제수 (35250 g) 에 용해시켜 결합액 (I) 을 산출하였다. 화합물 (IA) (화합물 (I) 의 벤조에이트; 13260 g), 만니톨 (45630 g) 및 미결정 셀룰로오스 (3900 g) 을 유동층 조립기 (WSG-60, POWREX CORPORATION) 에서 균일하게 혼합한 후, 혼합물을 결합액 (I) (32500 g) 을 분무하면서 과립화시키고, 건조시켜 과립을 산출하였다. 수득된 과립 일부를 스크리닝 분쇄기 (P-7S, Showa Chemical Machinery) 및 1.5 ㎜φ 펀칭 스크린으로 분쇄하여 분쇄 과립을 산출하였다. 수득된 분쇄 과립 일부 (60180 g) 에 미결정 셀룰로오스 (7250 g), 크로스카르멜로오스 나트륨 (4350 g) 및 마그네슘 스테아레이트 (725 g) 을 첨가하고, 혼합물을 텀블러 혼합기 (TM-400S, Showa Chemical Machinery) 에서 혼합하여 과립 (I) 을 산출하였다.
(2) 히드록시프로필셀룰로오스 (등급 L, Nippon Soda Co., Ltd.; 1802 g) 을 정제수 (34290 g) 에 용해시켜 결합액 (II) 를 산출하였다. 히드록시프로필셀룰로오스 (등급 L, Nippon Soda Co., Ltd.; 1976 g) 을 정제수 (73320 g) 에 용해시키고, 이것에 락토오스 (18720 g) 을 분산시켜 현탁액 (I) 을 산출하였다. 피오글리타존 염산염 (20330 g), 락토오스 (30520 g) 및 크로스카르멜로오스 나트륨 (2706 g) 을 유동층 조립기 (WSG-60, POWREX CORPORATION) 에서 균일하게 혼합하고, 혼합물을 결합액 (II) (27920 g) 을 분무하면서 과립화시킨 후, 현탁액 (I) (74130 g) 을 분무하고, 이어서 건조시켜 과립을 산출하였다. 수득된 과립 일부를 스크리닝 분쇄기 (P-7S, Showa Chemical Machinery) 및 1.5 ㎜φ 펀칭 스크린으로 분쇄하여 분쇄 과립을 산출하였다. 수득된 분쇄 과립 일부 (66050 g) 에 크로스카르멜로오스 나트륨 (2075 g) 및 마그네슘 스테아레이트 (273.6 g) 을 첨가하고, 이들을 텀블러 혼합기 (TM-400S, Showa Chemical Machinery) 에서 혼합하여 과립 (II) 를 산출하였다.
(3) 과립 (I) (100 ㎎) 및 과립 (II) (180 ㎎) 을, 회전식 타정기 (AQUA 08242L2JI, Kikusui Seisakusho) 로 8.5 ㎜φ 펀치를 사용해서 적층상으로 성형하여 나정을 산출하였다.
(4) 히드록시프로필메틸셀룰로오스 (TC-5 RW, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.; 1365 g) 및 탈크 (210 g) 을 정제수 (12250 g) 에 분산시켜 분산액 (I) 을 산출하였다. 이산화티탄 (157.5 g) 및 적색 삼이산화철 (17.50 g) 을 정제수 (2625 g) 에 분산시켜 분산액 (II) 를 산출하였다. 분산액 (II) 및 정제수 (875 g) 을 분산액 (I) 에 첨가하고, 이들을 교반기 (LR400D, Yamato Scientific Co., Ltd.) 에서 교반하여 혼합함으로써 코팅액 (I) 을 산출하였다. 코팅기 (HCF(S)-100N, Freund Corporation) 에서, 상기 (3) 에서 수득한 나정에, 상기 나정의 중량이 1 정당 10 ㎎ 증가할 때까지 코팅액 (I) 을 분무하여 적층 정제 (I) 을 산출하였다.
(5) Macrogol 6000 (90 g) 을 정제수 (1710 g) 에 용해시켜 코팅액 (II) 를 산출하였다. 코팅기 (HCF(S)-100N, Freund Corporation) 에서, 상기 (4) 에서 수득한 적층 정제 (I) 에, 상기 적층 정제의 중량이 1 정당 0.15 ㎎ 증가할 때까지 코팅액 (II) 를 분무하여, 1 정당 화합물 (I) (12.5 ㎎) 및 피오글리타존 (45 ㎎) 을 함유하는 적층 정제 (A) 를 산출하였다.
성분 처방량
화합물 (I) 함유 층 화합물 (IA) 17 ㎎
만니톨 58.5 ㎎
미결정 셀룰로오스 15 ㎎
히드록시프로필셀룰로오스 2.5 ㎎
크로스카르멜로오스 나트륨 6 ㎎
마그네슘 스테아레이트 1 ㎎
피오글리타존 함유 층 피오글리타존 염산염 49.59 ㎎
락토오스 110.43 ㎎
히드록시프로필셀룰로오스 7.2 ㎎
크로스카르멜로오스 나트륨 12.06 ㎎
마그네슘 스테아레이트 0.72 ㎎
필름 코팅 히드록시프로필메틸셀룰로오스 7.8 ㎎
탈크 1.2 ㎎
이산화티탄 0.9 ㎎
적색 삼이산화철 0.1 ㎎
macrogol 6000 0.15 ㎎
실시예 13
표 13 에 나타낸 처방에 따라서, 본 발명의 적층 정제 (A) 를 제조하였다.
(1) 히드록시프로필셀룰로오스 (등급 L, Nippon Soda Co., Ltd.; 2250 g) 을 정제수 (35250 g) 에 용해시켜 결합액 (I) 을 산출하였다. 화합물 (IA) (화합물 (I) 의 벤조에이트; 26520 g), 만니톨 (32370 g) 및 미결정 셀룰로오스 (3900 g) 을 유동층 조립기 (WSG-60, POWREX CORPORATION) 에서 균일하게 혼합한 후, 혼합물을 결합액 (I) (32500 g) 을 분무하면서 과립화시키고, 건조시켜 과립을 산출하였다. 수득된 과립 일부를 스크리닝 분쇄기 (P-7S, Showa Chemical Machinery) 및 1.5 ㎜φ 펀칭 스크린으로 분쇄하여 분쇄 과립을 산출하였다. 수득된 분쇄 과립 일부 (60180 g) 에 미결정 셀룰로오스 (7250 g), 크로스카르멜로오스 나트륨 (4350 g) 및 마그네슘 스테아레이트 (725 g) 을 첨가하고, 혼합물을 텀블러 혼합기 (TM-400S, Showa Chemical Machinery) 에서 혼합하여 과립 (I) 을 산출하였다.
(2) 히드록시프로필셀룰로오스 (등급 L, Nippon Soda Co., Ltd.; 1802 g) 을 정제수 (34290 g) 에 용해시켜 결합액 (II) 를 산출하였다. 히드록시프로필셀룰로오스 (등급 L, Nippon Soda Co., Ltd.; 1976 g) 을 정제수 (73320 g) 에 용해시키고, 이것에 락토오스 (18720 g) 을 분산시켜 현탁액 (I) 을 산출하였다. 피오글리타존 염산염 (6777 g), 락토오스 (44070 g) 및 크로스카르멜로오스 나트륨 (2706 g) 을 유동층 조립기 (WSG-60, POWREX CORPORATION) 에서 균일하게 혼합하고, 혼합물을 결합액 (II) (27920 g) 을 분무하면서 과립화시킨 후, 현탁액 (I) (74130 g) 을 분무하고, 이어서 건조시켜 과립을 산출하였다. 수득된 과립 일부를 스크리닝 분쇄기 (P-7S, Showa Chemical Machinery) 및 1.5 ㎜φ 펀칭 스크린으로 분쇄하여 분쇄 과립을 산출하였다. 수득된 분쇄 과립 일부 (66050 g) 에 크로스카르멜로오스 나트륨 (2075 g) 및 마그네슘 스테아레이트 (273.6 g) 을 첨가하고, 이들을 텀블러 혼합기 (TM-400S, Showa Chemical Machinery) 에서 혼합하여 과립 (II) 를 산출하였다.
(3) 과립 (I) (100 ㎎) 및 과립 (II) (180 ㎎) 을, 회전식 타정기 (AQUA 08242L2JI, Kikusui Seisakusho) 로 8.5 ㎜φ 펀치를 사용해서 적층상으로 성형하여 나정을 산출하였다.
(4) 히드록시프로필메틸셀룰로오스 (TC-5 RW, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.; 1365 g) 및 탈크 (210 g) 을 정제수 (12250 g) 에 분산시켜 분산액 (I) 을 산출하였다. 이산화티탄 (157.5 g) 및 황색 삼이산화철 (17.5 g) 을 정제수 (2625 g) 에 분산시켜 분산액 (II) 를 산출하였다. 분산액 (II) 및 정제수 (875 g) 을 분산액 (I) 에 첨가하고, 이들을 교반기 (LR400D, Yamato Scientific Co., Ltd.) 에서 교반하여 혼합함으로써 코팅액 (I) 을 산출하였다. 코팅기 (HCF(S)-100N, Freund Corporation) 에서, 상기 (3) 에서 수득한 나정에, 상기 나정의 중량이 1 정당 10 ㎎ 증가할 때까지 코팅액 (I) 을 분무하여 적층 정제 (I) 을 산출하였다.
(5) Macrogol 6000 (90 g) 을 정제수 (1710 g) 에 용해시켜 코팅액 (II) 를 산출하였다. 코팅기 (HCF(S)-100N, Freund Corporation) 에서, 상기 (4) 에서 수득한 적층 정제 (I) 에, 상기 적층 정제의 중량이 1 정당 0.15 ㎎ 증가할 때까지 코팅액 (II) 를 분무하여, 1 정당 화합물 (I) (25 ㎎) 및 피오글리타존 (15 ㎎) 을 함유하는 적층 정제 (A) 를 산출하였다.
성분 처방량
화합물 (I) 함유 층 화합물 (IA) 34 ㎎
만니톨 41.5 ㎎
미결정 셀룰로오스 15 ㎎
히드록시프로필셀룰로오스 2.5 ㎎
크로스카르멜로오스 나트륨 6 ㎎
마그네슘 스테아레이트 1 ㎎
피오글리타존 함유 층 피오글리타존 염산염 16.53 ㎎
락토오스 143.49 ㎎
히드록시프로필셀룰로오스 7.2 ㎎
크로스카르멜로오스 나트륨 12.06 ㎎
마그네슘 스테아레이트 0.72 ㎎
필름 코팅 히드록시프로필메틸셀룰로오스 7.8 ㎎
탈크 1.2 ㎎
이산화티탄 0.9 ㎎
황색 삼이산화철 0.1 ㎎
macrogol 6000 0.15 ㎎
실시예 14
표 14 에 나타낸 처방에 따라서, 본 발명의 적층 정제 (A) 를 제조하였다.
(1) 히드록시프로필셀룰로오스 (등급 L, Nippon Soda Co., Ltd.; 2250 g) 을 정제수 (35250 g) 에 용해시켜 결합액 (I) 을 산출하였다. 화합물 (IA) (화합물 (I) 의 벤조에이트; 26520 g), 만니톨 (32370 g) 및 미결정 셀룰로오스 (3900 g) 을 유동층 조립기 (WSG-60, POWREX CORPORATION) 에서 균일하게 혼합한 후, 혼합물을 결합액 (I) (32500 g) 을 분무하면서 과립화시키고, 건조시켜 과립을 산출하였다. 수득된 과립 일부를 스크리닝 분쇄기 (P-7S, Showa Chemical Machinery) 및 1.5 ㎜φ 펀칭 스크린으로 분쇄하여 분쇄 과립을 산출하였다. 수득된 분쇄 과립 일부 (60180 g) 에 미결정 셀룰로오스 (7250 g), 크로스카르멜로오스 나트륨 (4350 g) 및 마그네슘 스테아레이트 (725 g) 을 첨가하고, 혼합물을 텀블러 혼합기 (TM-400S, Showa Chemical Machinery) 에서 혼합하여 과립 (I) 을 산출하였다.
(2) 히드록시프로필셀룰로오스 (등급 L, Nippon Soda Co., Ltd.; 1802 g) 을 정제수 (34290 g) 에 용해시켜 결합액 (II) 를 산출하였다. 히드록시프로필셀룰로오스 (등급 L, Nippon Soda Co., Ltd.; 1976 g) 을 정제수 (73320 g) 에 용해시키고, 이것에 락토오스 (18720 g) 을 분산시켜 현탁액 (I) 을 산출하였다. 피오글리타존 염산염 (13550 g), 락토오스 (37290 g) 및 크로스카르멜로오스 나트륨 (2706 g) 을 유동층 조립기 (WSG-60, POWREX CORPORATION) 에서 균일하게 혼합하고, 혼합물을 결합액 (II) (27920 g) 을 분무하면서 과립화시킨 후, 현탁액 (I) (74130 g) 을 분무하고, 이어서 건조시켜 과립을 산출하였다. 수득된 과립 일부를 스크리닝 분쇄기 (P-7S, Showa Chemical Machinery) 및 1.5 ㎜φ 펀칭 스크린으로 분쇄하여 분쇄 과립을 산출하였다. 수득된 분쇄 과립 일부 (66050 g) 에 크로스카르멜로오스 나트륨 (2075 g) 및 마그네슘 스테아레이트 (273.6 g) 을 첨가하고, 이들을 텀블러 혼합기 (TM-400S, Showa Chemical Machinery) 에서 혼합하여 과립 (II) 를 산출하였다.
(3) 과립 (I) (100 ㎎) 및 과립 (II) (180 ㎎) 을, 회전식 타정기 (AQUA 08242L2JI, Kikusui Seisakusho) 로 8.5 ㎜φ 펀치를 사용해서 적층상으로 성형하여 나정을 산출하였다.
(4) 히드록시프로필메틸셀룰로오스 (TC-5 RW, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.; 1365 g) 및 탈크 (210 g) 을 정제수 (12250 g) 에 분산시켜 분산액 (I) 을 산출하였다. 이산화티탄 (157.5 g), 황색 삼이산화철 (12.25 g) 및 적색 삼이산화철 (5.25 g) 을 정제수 (2625 g) 에 분산시켜 분산액 (II) 를 산출하였다. 분산액 (II) 및 정제수 (875 g) 을 분산액 (I) 에 첨가하고, 이들을 교반기 (LR400D, Yamato Scientific Co., Ltd.) 에서 교반하여 혼합함으로써 코팅액 (I) 을 산출하였다. 코팅기 (HCF(S)-100N, Freund Corporation) 에서, 상기 (3) 에서 수득한 나정에, 상기 나정의 중량이 1 정당 10 ㎎ 증가할 때까지 코팅액 (I) 을 분무하여 적층 정제 (I) 을 산출하였다.
(5) Macrogol 6000 (90 g) 을 정제수 (1710 g) 에 용해시켜 코팅액 (II) 를 산출하였다. 코팅기 (HCF(S)-100N, Freund Corporation) 에서, 상기 (4) 에서 수득한 적층 정제 (I) 에, 상기 적층 정제의 중량이 1 정당 0.15 ㎎ 증가할 때까지 코팅액 (II) 를 분무하여, 1 정당 화합물 (I) (25 ㎎) 및 피오글리타존 (30 ㎎) 을 함유하는 적층 정제 (A) 를 산출하였다.
성분 처방량
화합물 (I) 함유 층 화합물 (IA) 34 ㎎
만니톨 41.5 ㎎
미결정 셀룰로오스 15 ㎎
히드록시프로필셀룰로오스 2.5 ㎎
크로스카르멜로오스 나트륨 6 ㎎
마그네슘 스테아레이트 1 ㎎
피오글리타존 함유 층 피오글리타존 염산염 33.06 ㎎
락토오스 126.96 ㎎
히드록시프로필셀룰로오스 7.2 ㎎
크로스카르멜로오스 나트륨 12.06 ㎎
마그네슘 스테아레이트 0.72 ㎎
필름 코팅 히드록시프로필메틸셀룰로오스 7.8 ㎎
탈크 1.2 ㎎
이산화티탄 0.9 ㎎
황색 삼이산화철 0.07 ㎎
적색 삼이산화철 0.03 ㎎
macrogol 6000 0.15 ㎎
실시예 15
표 15 에 나타낸 처방에 따라서, 본 발명의 적층 정제 (A) 를 제조하였다.
(1) 히드록시프로필셀룰로오스 (등급 L, Nippon Soda Co., Ltd.; 2250 g) 을 정제수 (35250 g) 에 용해시켜 결합액 (I) 을 산출하였다. 화합물 (IA) (화합물 (I) 의 벤조에이트; 26520 g), 만니톨 (32370 g) 및 결정 셀룰로오스 (3900 g) 을 유동층 조립기 (WSG-60, POWREX CORPORATION) 에서 균일하게 혼합한 후, 혼합물을 결합액 (I) (32500 g) 을 분무하면서 과립화시키고, 건조시켜 과립을 산출하였다. 수득된 과립 일부를 스크리닝 분쇄기 (P-7S, Showa Chemical Machinery) 및 1.5 ㎜φ 펀칭 스크린으로 분쇄하여 분쇄 과립을 산출하였다. 수득된 분쇄 과립 일부 (60180 g) 에 결정 셀룰로오스 (7250 g), 크로스카르멜로오스 나트륨 (4350 g) 및 마그네슘 스테아레이트 (725 g) 을 첨가하고, 혼합물을 텀블러 혼합기 (TM-400S, Showa Chemical Machinery) 에서 혼합하여 과립 (I) 을 산출하였다.
(2) 히드록시프로필셀룰로오스 (등급 L, Nippon Soda Co., Ltd.; 1802 g) 을 정제수 (34290 g) 에 용해시켜 결합액 (II) 를 산출하였다. 히드록시프로필셀룰로오스 (등급 L, Nippon Soda Co., Ltd.; 1976 g) 을 정제수 (73320 g) 에 용해시키고, 이것에 락토오스 (18720 g) 을 분산시켜 현탁액 (I) 을 산출하였다. 피오글리타존 염산염 (20330 g), 락토오스 (30520 g) 및 크로스카르멜로오스 나트륨 (2706 g) 을 유동층 조립기 (WSG-60, POWREX CORPORATION) 에서 균일하게 혼합하고, 혼합물을 결합액 (II) (27920 g) 을 분무하면서 과립화시킨 후, 현탁액 (I) (74130 g) 을 분무하고, 이어서 건조시켜 과립을 산출하였다. 수득된 과립 일부를 스크리닝 분쇄기 (P-7S, Showa Chemical Machinery) 및 1.5 ㎜φ 펀칭 스크린으로 분쇄하여 분쇄 과립을 산출하였다. 수득된 분쇄 과립 일부 (66050 g) 에 크로스카르멜로오스 나트륨 (2075 g) 및 마그네슘 스테아레이트 (273.6 g) 을 첨가하고, 이들을 텀블러 혼합기 (TM-400S, Showa Chemical Machinery) 에서 혼합하여 과립 (II) 를 산출하였다.
(3) 과립 (I) (100 ㎎) 및 과립 (II) (180 ㎎) 을, 회전식 타정기 (AQUA 08242L2JI, Kikusui Seisakusho) 로 8.5 ㎜φ 펀치를 사용해서 적층상으로 성형하여 나정을 산출하였다.
(4) 히드록시프로필메틸셀룰로오스 (TC-5 RW, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.; 1365 g) 및 탈크 (210 g) 을 정제수 (12250 g) 에 분산시켜 분산액 (I) 을 산출하였다. 이산화티탄 (122.5 g) 및 적색 삼이산화철 (52.5 g) 을 정제수 (2625 g) 에 분산시켜 분산액 (II) 를 산출하였다. 분산액 (II) 및 정제수 (875 g) 을 분산액 (I) 에 첨가하고, 이들을 교반기 (LR400D, Yamato Scientific Co., Ltd.) 에서 교반하여 혼합함으로써 코팅액 (I) 을 산출하였다. 코팅기 (HCF(S)-100N, Freund Corporation) 에서, 상기 (3) 에서 수득한 나정에, 상기 나정의 중량이 1 정당 10 ㎎ 증가할 때까지 코팅액 (I) 을 분무하여 적층 정제 (I) 을 산출하였다.
(5) Macrogol 6000 (90 g) 을 정제수 (1710 g) 에 용해시켜 코팅액 (II) 를 산출하였다. 코팅기 (HCF(S)-100N, Freund Corporation) 에서, 상기 (4) 에서 수득한 적층 정제 (I) 에, 상기 적층 정제의 중량이 1 정당 0.15 ㎎ 증가할 때까지 코팅액 (II) 를 분무하여, 1 정당 화합물 (I) (25 ㎎) 및 피오글리타존 (45 ㎎) 을 함유하는 적층 정제 (A) 를 산출하였다.
성분 처방량
화합물 (I) 함유 층 화합물 (IA) 34 ㎎
만니톨 41.5 ㎎
미결정 셀룰로오스 15 ㎎
히드록시프로필셀룰로오스 2.5 ㎎
크로스카르멜로오스 나트륨 6 ㎎
마그네슘 스테아레이트 1 ㎎
피오글리타존 함유 층 피오글리타존 염산염 49.59 ㎎
락토오스 110.43 ㎎
히드록시프로필셀룰로오스 7.2 ㎎
크로스카르멜로오스 나트륨 12.06 ㎎
마그네슘 스테아레이트 0.72 ㎎
필름 코팅 히드록시프로필메틸셀룰로오스 7.8 ㎎
탈크 1.2 ㎎
이산화티탄 0.7 ㎎
적색 삼이산화철 0.3 ㎎
macrogol 6000 0.15 ㎎
실시예 16
표 16 에 나타낸 처방에 따라서, 본 발명의 피복 정제 (A) 를 제조하였다.
(1) 히드록시프로필셀룰로오스 (등급 L, Nippon Soda Co., Ltd.; 2460 g) 을 정제수 (38540 g) 에 용해시켜 결합액 (I) 을 산출하였다. 화합물 (IA) (3740 g), 만니톨 (54340 g) 및 미결정 셀룰로오스 (3850 g) 을 유동층 조립기 (WSG-60, POWREX CORPORATION) 에서 균일하게 혼합한 후, 혼합물을 결합액 (I) (33000 g) 을 분무하면서 과립화시키고, 건조시켜 과립을 산출하였다. 수득된 과립 일부를 스크리닝 분쇄기 (P-7S, Showa Chemical Machinery) 및 1.5 ㎜φ 펀칭 스크린으로 분쇄하여 분쇄 과립을 산출하였다. 수득된 분쇄 과립 일부 (60130 g) 에 미결정 셀룰로오스 (7245 g), 크로스카르멜로오스 나트륨 (4347 g) 및 마그네슘 스테아레이트 (724.5 g) 을 첨가하고, 이들을 텀블러 혼합기 (TM-400S, Showa Chemical Machinery) 에서 혼합하여 과립을 산출하였다. 수득된 과립을 회전식 타정기 (AQUARIUS 0836SS2JII, Kikusui Seisakusho) 로 9.5 ㎜φ 펀치를 사용해서 중량 350 ㎎ 으로 타정하여, 1 정당 화합물 (I) (12.5 ㎎) 을 함유하는 나정을 산출하였다.
(2) 히드록시프로필메틸셀룰로오스 (TC-5 EW, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.; 5805 g) 및 탈크 (645.0 g) 을 정제수 (36550 g) 에 용해 또는 현탁시켜 코팅액 (I) 을 산출하였다. 코팅기 (DRC-1200DS, POWREX CORPORATION) 에서, 상기 (1) 에서 수득한 나정에, 상기 나정의 중량이 1 정당 15 ㎎ 증가할 때까지 코팅액 (I) 을 분무하여 피복 정제 (I) 을 산출하였다.
(3) 피오글리타존 염산염 (5290 g), 히드록시프로필셀룰로오스 (등급 SL-T, Nippon Soda Co., Ltd.; 480.0 g) 및 만니톨 (17270 g) 을 정제수 (136000 g) 에 용해 또는 현탁시켜 코팅액 (II) 를 산출하였다. 코팅기 (DRC-1200DS, POWREX CORPORATION) 에서, 상기 (2) 에서 수득한 피복 정제 (I) 에, 상기 피복 정제의 중량이 1 정당 75 ㎎ 증가할 때까지 코팅액 (II) 를 분무하여 피복 정제 (II) 를 산출하였다.
(4) 히드록시프로필메틸셀룰로오스 (HPMC) (TC-5 EW, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.; 5760 g) 및 macrogol 6000 (1152 g) 을 정제수 (35200 g) 에 용해시켜 HPMC 용액 (I) 을 산출하였다. 이산화티탄 (745.0 g) 및 황색 삼이산화철 (23.04 g) 을 정제수 (8320 g) 에 분산시켜 분산액 (I) 을 산출하였다. 분산액 (I) 을 HPMC 용액 (I) 에 첨가하고, 이들을 교반기 (MXD-2302, Satake Chemical Equipment Mfg Ltd.) 에서 교반하여 혼합함으로써 코팅액 (III) 을 산출하였다. 코팅기 (DRC-1200DS, POWREX CORPORATION) 에서, 상기 (3) 에서 수득한 피복 정제 (II) 에, 상기 피복 정제의 중량이 1 정당 12 ㎎ 증가할 때까지 코팅액 (III) 을 분무하여, 1 정당 화합물 (I) (12.5 ㎎) 및 피오글리타존 (15 ㎎) 을 함유하는 피복 정제 (A) 를 산출하였다.
성분 처방량
화합물 (I) 함유 나정 화합물 (IA) 17 ㎎
만니톨 247 ㎎
미결정 셀룰로오스 52.5 ㎎
히드록시프로필셀룰로오스 9 ㎎
크로스카르멜로오스 나트륨 21 ㎎
마그네슘 스테아레이트 3.5 ㎎
중간층 히드록시프로필메틸셀룰로오스 13.5 ㎎
탈크 1.5 ㎎
피오글리타존 함유 층 피오글리타존 염산염 16.53 ㎎
만니톨 56.97 ㎎
히드록시프로필셀룰로오스 1.5 ㎎
필름 코팅 히드록시프로필메틸셀룰로오스 9 ㎎
macrogol 6000 1.8 ㎎
이산화티탄 1.164 ㎎
황색 삼이산화철 0.036 ㎎
실시예 17
실시예 16 과 유사한 방법을 사용하여, 표 17 의 처방에 따라서, 1 정당 화합물 (I) (25 ㎎) 및 피오글리타존 (15 ㎎) 을 함유하는 피복 정제 (A) 를 수득할 수 있다.
성분 처방량
화합물 (I) 함유 나정 화합물 (IA) 34 ㎎
만니톨 230 ㎎
미결정 셀룰로오스 52.5 ㎎
히드록시프로필셀룰로오스 9 ㎎
크로스카르멜로오스 나트륨 21 ㎎
마그네슘 스테아레이트 3.5 ㎎
중간층 히드록시프로필메틸셀룰로오스 13.5 ㎎
탈크 1.5 ㎎
피오글리타존 함유 층 피오글리타존 염산염 16.53 ㎎
만니톨 56.97 ㎎
히드록시프로필셀룰로오스 1.5 ㎎
필름 코팅 히드록시프로필메틸셀룰로오스 9 ㎎
macrogol 6000 1.8 ㎎
이산화티탄 1.08 ㎎
황색 삼이산화철 0.12 ㎎
실시예 18
표 18 에 나타낸 처방에 따라서, 본 발명의 피복 정제 (A) 를 제조하였다.
(1) 히드록시프로필셀룰로오스 (등급 L, Nippon Soda Co., Ltd.; 2460 g) 을 정제수 (38540 g) 에 용해시켜 결합액 (I) 을 산출하였다. 화합물 (IA) (7480 g), 만니톨 (50600 g) 및 미결정 셀룰로오스 (3850 g) 을 유동층 조립기 (WSG-60, POWREX CORPORATION) 에서 균일하게 혼합한 후, 혼합물을 결합액 (I) (33000 g) 을 분무하면서 과립화시키고, 건조시켜 과립을 산출하였다. 수득된 과립 일부를 스크리닝 분쇄기 (P-7S, Showa Chemical Machinery) 및 1.5 ㎜φ 펀칭 스크린으로 분쇄하여 분쇄 과립을 산출하였다. 수득된 분쇄 과립 일부 (60130 g) 에 미결정 셀룰로오스 (7245 g), 크로스카르멜로오스 나트륨 (4347 g) 및 마그네슘 스테아레이트 (724.5 g) 을 첨가하고, 이들을 텀블러 혼합기 (TM-400S, Showa Chemical Machinery) 에서 혼합하여 과립을 산출하였다. 수득된 과립을 회전식 타정기 (AQUARIUS 0836SS2JII, Kikusui Seisakusho) 로 9.5 ㎜φ 펀치를 사용해서 중량 350 ㎎ 으로 타정하여, 1 정당 화합물 (I) (25 ㎎) 을 함유하는 나정을 산출하였다.
(2) 히드록시프로필메틸셀룰로오스 (TC-5 EW, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.; 5805 g) 및 탈크 (645.0 g) 을 정제수 (36550 g) 에 용해 또는 현탁시켜 코팅액 (I) 을 산출하였다. 코팅기 (DRC-1200DS, POWREX CORPORATION) 에서, 상기 (1) 에서 수득한 나정에, 상기 나정의 중량이 1 정당 15 ㎎ 증가할 때까지 코팅액 (I) 을 분무하여 피복 정제 (I) 을 산출하였다.
(3) 피오글리타존 염산염 (12950 g), 히드록시프로필셀룰로오스 (등급 SL-T, Nippon Soda Co., Ltd.; 1175 g) 및 만니톨 (42790 g) 을 정제수 (235000 g) 에 용해 또는 현탁시켜 코팅액 (II) 를 산출하였다. 코팅기 (DRC-1200DS, POWREX CORPORATION) 에서, 상기 (2) 에서 수득한 피복 정제 (I) 에, 상기 피복 정제의 중량이 1 정당 225 ㎎ 증가할 때까지 코팅액 (II) 를 분무하여 피복 정제 (II) 를 산출하였다.
(4) 히드록시프로필메틸셀룰로오스 (HPMC) (TC-5 EW, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.; 5940 g) 및 macrogol 6000 (1188 g) 을 정제수 (36080 g) 에 용해시켜 HPMC 용액 (I) 을 산출하였다. 이산화티탄 (554.4 g) 및 적색 삼이산화철 (237.6 g) 을 정제수 (8800 g) 에 분산시켜 분산액 (I) 을 산출하였다. 분산액 (I) 을 HPMC 용액 (I) 에 첨가하고, 이들을 교반기 (MXD-2302, Satake Chemical Equipment Mfg Ltd.) 에서 교반하여 혼합함으로써 코팅액 (III) 을 산출하였다. 코팅기 (DRC-1200DS, POWREX CORPORATION) 에서, 상기 (3) 에서 수득한 피복 정제 (II) 에, 상기 피복 정제의 중량이 1 정당 18 ㎎ 증가할 때까지 코팅액 (III) 을 분무하여, 1 정당 화합물 (I) (25 ㎎) 및 피오글리타존 (45 ㎎) 을 함유하는 피복 정제 (A) 를 산출하였다.
성분 처방량
화합물 (I) 함유 나정 화합물 (IA) 34 ㎎
만니톨 230 ㎎
미결정 셀룰로오스 52.5 ㎎
히드록시프로필셀룰로오스 9 ㎎
크로스카르멜로오스 나트륨 21 ㎎
마그네슘 스테아레이트 3.5 ㎎
중간층 히드록시프로필메틸셀룰로오스 13.5 ㎎
탈크 1.5 ㎎
피오글리타존 함유 층 피오글리타존 염산염 49.59 ㎎
만니톨 170.91 ㎎
히드록시프로필셀룰로오스 4.5 ㎎
필름 코팅 히드록시프로필메틸셀룰로오스 13.5 ㎎
macrogol 6000 2.7 ㎎
이산화티탄 1.26 ㎎
적색 삼이산화철 0.54 ㎎
실시예 19
실시예 18 과 유사한 방법을 사용하여, 표 19 의 처방에 따라서, 1 정당 화합물 (I) (12.5 ㎎) 및 피오글리타존 (45 ㎎) 을 함유하는 피복 정제 (A) 를 수득할 수 있다.
성분 처방량
화합물 (I) 함유 나정 화합물 (IA) 17 ㎎
만니톨 247 ㎎
미결정 셀룰로오스 52.5 ㎎
히드록시프로필셀룰로오스 9 ㎎
크로스카르멜로오스 나트륨 21 ㎎
마그네슘 스테아레이트 3.5 ㎎
중간층 히드록시프로필메틸셀룰로오스 13.5 ㎎
탈크 1.5 ㎎
피오글리타존 함유 층 피오글리타존 염산염 49.59 ㎎
만니톨 170.91 ㎎
히드록시프로필셀룰로오스 4.5 ㎎
필름 코팅 히드록시프로필메틸셀룰로오스 13.5 ㎎
macrogol 6000 2.7 ㎎
이산화티탄 1.62 ㎎
적색 삼이산화철 0.18 ㎎
비교예 1
화합물 (IA) (50 ㎎) 을 칭량하였다.
비교예 2
화합물 (IA) (800 ㎎) 및 피오글리타존 염산염 (793.44 ㎎) 을 막자사발에서 막자로 균일하게 혼합하여 화합물 (IA)/피오글리타존 염산염 (1:1) 혼합물을 산출하였다.
비교예 3
화합물 (IA) (1200 ㎎) 및 락토오스 (6000 ㎎) 을 막자사발에서 막자로 균일하게 혼합하여 화합물 (IA)/락토오스 (1:5) 혼합물을 산출하였다.
비교예 4
표 20 에 나타낸 처방에 따라서, 화합물 (I) 및 피오글리타존을 함유하는 단층 정제 (A) 를 제조하였다.
히드록시프로필셀룰로오스 (등급 L, Nippon Soda Co., Ltd.; 13.2 g) 을 정제수 (206.8 g) 에 용해시켜 결합액 (I) 을 산출하였다. 화합물 (IA) (109.1 g), 피오글리타존 염산염 (149.6 g), 락토오스 (169.4 g) 및 미결정 셀룰로오스 (52.8 g) 을 유동층 조립기 (LAB-1, POWREX CORPORATION) 에서 균일하게 혼합한 후, 혼합물을 결합액 (I) 을 분무하면서 과립화시키고, 건조시켜 과립을 산출하였다. 수득된 과립 일부를 스크리닝 분쇄기 (P-3, Showa Chemical Machinery) 및 1.5 ㎜φ 펀칭 스크린으로 분쇄하여 분쇄 과립을 산출하였다. 수득된 분쇄 과립 일부 (449.2 g) 에 크로스카르멜로오스 나트륨 (28.8 g) 및 마그네슘 스테아레이트 (2 g) 을 첨가하고, 이들을 텀블러 혼합기 (TM-15, Showa Chemical Machinery) 에서 혼합하여 과립을 산출하였다. 수득된 과립을 회전식 타정기 (Correct 19K, Kikusui Seisakusho) 로 8.5 ㎜φ 펀치를 사용해서 중량 240 ㎎ 으로 타정하여, 1 정당 화합물 (I) (50 ㎎) 및 피오글리타존 (45 ㎎) 을 함유하는 단층 정제 (A) 를 산출하였다.
성분 처방량
화합물 (IA) 68 ㎎
피오글리타존 염산염 49.59 ㎎
락토오스 77.01 ㎎
미결정 셀룰로오스 24 ㎎
히드록시프로필셀룰로오스 6 ㎎
크로스카르멜로오스 나트륨 14.4 ㎎
마그네슘 스테아레이트 1 ㎎
비교예 5
표 21 에 나타낸 처방에 따라서, 부형제로서 만니톨을 사용한 것 외에는 비교예 4 와 유사한 방법으로, 1 정당 화합물 (I) (50 ㎎) 및 피오글리타존 (45 ㎎) 을 함유하는 단층 정제 (B) 를 제조하였다.
성분 처방량
화합물 (IA) 68 ㎎
피오글리타존 염산염 49.59 ㎎
만니톨 75.61 ㎎
미결정 셀룰로오스 24 ㎎
히드록시프로필셀룰로오스 6 ㎎
크로스카르멜로오스 나트륨 14.4 ㎎
마그네슘 스테아레이트 2.4 ㎎
실험예 1
비교예 1 의 화합물 (IA) (50 ㎎), 비교예 2 의 혼합물 (99.59 ㎎), 및 실시예 1 및 실시예 2 의 정제를, 40 ℃, 75 % RH 에서 마개를 개방한 유리병 또는 6O ℃ 에서 마개를 닫은 유리병내에서 보존하고, 화합물 (IA) 로서 잔존하는 벤조산의 양을 측정하여 화학적 안정성을 평가하였다. 결과를 표 22 에 나타냈다.
조건 잔존하는 벤조산
비교예 1 초기
40 ℃, 75 % RH, 마개 개방 유리병, 2 주 보존품
60 ℃, 마개 닫은 유리병, 2 주 보존품		 99.8 %
99.2 %
99.0 %
비교예 2 초기
40 ℃, 75 % RH, 마개 개방 유리병, 2 주 보존품
60 ℃, 마개 닫은 유리병, 2 주 보존품		 101.0 %
89.4 %
80.0 %
실시예 1 초기
40 ℃, 75 % RH, 1 개월 보존품
60 ℃, 마개 닫은 유리병, 1 개월 보존품		 99.3 %
99.0 %
99.3 %
실시예 2 초기
40 ℃, 75 % RH, 1 개월 보존품
60 ℃, 마개 닫은 유리병, 1 개월 보존품		 99.2 %
100.9 %
100.9 %
표 22 에서 볼 수 있는 바와 같이, 본 발명의 정제는 화학적 안정성이 우수한 것으로 나타났다.
실험예 2
비교예 3 의 혼합물 (408 ㎎), 및 비교예 4, 실시예 1 및 실시예 2 의 정제를 각각 60 ℃ 에서 마개를 닫은 유리병내에서 보존하고, 화합물 (I) 에서 유래하는 모든 관련 물질 (화합물 (I) 의 데스메틸체, 디벤질체, 이량체 등) 의 양을 측정하였다. 결과를 표 23 에 나타냈다.
조건 화합물 (I) 유래의 모든 관련 물질
비교예 3 초기
60 ℃, 마개 닫은 유리병, 2 주 보존품		 0.15 %
0.58 %
비교예 4 초기
60 ℃, 마개 닫은 유리병, 2 주 보존품		 0.16 %
1.15 %
실시예 1 초기
60 ℃, 마개 닫은 유리병, 1 개월 보존품		 < 0.04 %
< 0.04 %
실시예 2 초기
60 ℃, 마개 닫은 유리병, 1 개월 보존품		 < 0.04 %
0.20 %
표 23 에서 볼 수 있는 바와 같이, 본 발명의 정제는 화학적 안정성이 우수한 것으로 나타났다.
실험예 3
비교예 5, 실시예 1, 실시예 2 및 실시예 3 의 정제에 대해서, 0.3 M 염산-염화칼륨 완충액 (37 ℃, pH 2.0, 900 mL) 를 이용한 패들법 (50 rpm) 에 의해, 피오글리타존 염산염의 용출성을 평가하였다. 결과를 표 24 에 나타냈다. 표에서, 각 값은 정제 3∼6 개의 용출율의 평균값을 나타낸다.
10 분 15 분 20 분 30 분
비교예 5 초기 87.6 95.4 96.7 99.0
40 ℃, 마개 닫은 유리병, 1 개월 60.2 70.3 77.8 87.2
실시예 1 초기 98.4 101.5 102.7 103.8
40 ℃, 마개 닫은 유리병, 1 개월 95.8 100.5 102.3 103.8
실시예 2 초기 83.6 101.0 103.8 104.0
40 ℃, 마개 닫은 유리병, 1 개월 84.0 98.4 103.3 104.5
실시예 3 초기 51.9 92.1 96.4 99.1
40 ℃, 마개 닫은 유리병, 1 개월 58.3 94.3 96.8 98.8
표 24 에서 볼 수 있는 바와 같이, 본 발명의 정제는 보존 전후 모두에서 피오글리타존의 용출성이 우수한 것으로 나타났다.
실험예 4
실시예 1, 실시예 2 및 실시예 3 의 정제에 대해서, 0.3 M 염산-염화칼륨 완충액 (37 ℃, pH 2.0, 900 mL) 를 이용한 패들법 (50 rpm) 에 의해 화합물 (I) 의 용출성을 평가하였다. 결과를 표 25 에 나타냈다. 표에서, 각 값은 정제 3 개의 용출율의 평균값을 나타낸다.
10 분 15 분 20 분 30 분
실시예 1 초기 98.4 98.7 98.8 98.9
40 ℃, 마개 닫은 유리병, 1 개월 102.3 102.4 102.5 102.6
실시예 2 초기 85.5 100.8 101.3 101.4
40 ℃, 마개 닫은 유리병, 1 개월 79.3 99.1 99.8 100.6
실시예 3 초기 81.8 92.2 97.3 99.5
40 ℃, 마개 닫은 유리병, 1 개월 87.3 94.4 97.7 99.6
표 25 에서 볼 수 있는 바와 같이, 본 발명의 정제는 보존 전후 모두에서 화합물 (I) 의 용출성이 우수한 것으로 나타났다.
본 발명의 고형 제제는 당뇨병 치료약 등으로서 유용하며, 동시에 우수한 용출성, 화학적 안정성 및 용출 안정성을 가진다.
본 출원은 그 내용이 본원에서 참조로 인용되는, 일본에서 출원된 출원 번호 제 2007-023594 호에 기초한다.

Claims (7)

  1. 하기의 제 1 및 제 2 부분을 포함하는 고형 제제:
    (1) 2-[[6-[(3R)-3-아미노-1-피페리디닐]-3,4-디히드로-3-메틸-2,4-디옥소-1(2H)-피리미디닐]메틸]-벤조니트릴 또는 이의 염과, 제 1 부형제로서 당 또는 당 알코올을 포함하는 제 1 부분; 및
    (2) 피오글리타존 또는 이의 염과, 제 2 부형제로서 당 또는 당 알코올을 포함하는 제 2 부분.
  2. 제 1 항에 있어서, 당 또는 당 알코올이 락토오스, 수크로오스, 에리트리톨 또는 만니톨인 고형 제제.
  3. 제 2 항에 있어서, 제 1 및 제 2 부형제가 만니톨인 고형 제제.
  4. 제 3 항에 있어서, 제 1 부분으로 이루어진 내핵, 및 제 2 부분으로 이루어진 외층을 포함하는 피복 정제인 고형 제제.
  5. 제 2 항에 있어서, 제 1 부형제가 만니톨이고, 제 2 부형제가 락토오스인 고형 제제.
  6. 제 5 항에 있어서, 제 2 부분으로 이루어진 내핵, 및 제 1 부분으로 이루어진 외층을 포함하는 피복 정제인 고형 제제.
  7. 제 5 항에 있어서, 제 1 부분으로 이루어진 제 1 층, 및 제 2 부분으로 이루어진 제 2 층을 포함하는 적층 정제인 고형 제제.
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