CN105030719B

CN105030719B - 一种含有阿格列汀和吡格列酮的组合物

Info

Publication number: CN105030719B
Application number: CN201510513845.5A
Authority: CN
Inventors: 戈震
Original assignee: Hangzhou Chengbang Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Hangzhou Chengbang Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2015-08-20
Filing date: 2015-08-20
Publication date: 2018-07-20
Anticipated expiration: 2035-08-20
Also published as: CN105030719A

Abstract

本发明提供了一种含有阿格列汀和吡格列酮的组合物，由片芯、隔离衣层及外层组成。各层的重量百分配比为：片芯占13％～33％，隔离衣层占0.4％～10％，外层占60％～85％。当片芯中含有阿格列汀时，外层中含有吡格列酮；当片芯中含有吡格列酮时，外层中含有阿格列汀。其中，阿格列汀占总片重的2.5％～10％，吡格列酮占总片重的3％～16％。本发明生产工艺简单可靠、损耗少、且产品的稳定性好、副产物少，因此有利于工业化大生产。

Description

一种含有阿格列汀和吡格列酮的组合物

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体是一种含有阿格列汀和吡格列酮的包芯片剂。

背景技术

阿格列汀为DPP-4(二肽基肽酶-4)抑制剂，可促进餐后胰岛素的分泌并抑制胰高血糖素的分泌，适用于治疗2型糖尿病。

吡格列酮为噻唑烷二酮类降糖药，是一种胰岛素激活剂，用于2型糖尿病患者。

2型糖尿病的主要特征为胰岛素抵抗和胰岛β细胞功能紊乱，因而，单独使用上述任何一种药物均无法达到理想的血糖控制。联用两药的效果更好，但存在着稳定性差的问题。

阿格列汀和吡格列酮的复方片剂(商品名：Oseni)由日本武田药品工业株式会社于2011年开发上市。其专利信息披露在CN200880010374.4，要求保护上述复方制剂的包衣片和多层片。分析其实施例可见含药包衣层所占比重非常大，这在生产过程中是很难实现的，而且包衣不均匀还会引起药物冲漏等问题；而多层片依旧存在着两种活性成分接触产生杂质的风险。

专利CN201220120673.7公开了上述复方制剂的片剂胶囊，然而工艺较繁琐，能耗大，增加了生产成本。

发明内容

本发明的目的在于含有阿格列汀和吡格列酮的包芯片剂。

本发明通过以下技术方案来实现：

本发明公开了一种含有阿格列汀和吡格列酮的包芯片剂，所述的片剂主要由片芯、隔离衣层及外层组成，其中，各层的重量百分配比为：片芯占13％～33％，隔离衣层占0.4％～10％，外层占60％～85％。

作为进一步地改进，本发明所述的片芯中含有阿格列汀，外层中含有吡格列酮，片芯及外层中的其余成分为常用的药用辅料。

作为进一步地改进，本发明所述的片芯中含有吡格列酮，外层中含有阿格列汀，片芯及外层中的其余成分为常用的药用辅料。

作为进一步地改进，本发明所述的阿格列汀为阿格列汀或其盐，吡格列酮为吡格列酮或其盐。

作为进一步地改进，本发明所述的阿格列汀优选阿格列汀的苯磺酸盐，所述的吡格列酮优选吡格列酮的盐酸盐。

作为进一步地改进，本发明所述的阿格列汀占总片重的2.5％～10％，吡格列酮占总片重的3％～16％，所述的常用的药用辅料包括赋形剂、崩解剂、粘合剂、助流剂和润滑剂。

作为进一步地改进，本发明对于含阿格列汀部分，赋形剂优选微晶纤维素，占该部分总重的50％～90％；崩解剂优选交联聚乙烯吡咯烷酮，占该部分总重的1％～20％；粘合剂优选羟丙甲基纤维素，占该部分总重的0.1％～2％；助流剂优选二氧化硅，占该部分总重的0.1％～3.0％；润滑剂优选硬脂酸镁，占该部分总重的0.1％～2.0％。

作为进一步地改进，本发明对于含吡格列酮部分，赋形剂优选淀粉，占该部分总重的50％～85％；崩解剂优选羧甲基淀粉钠，占该部分总重的1％～8％；粘合剂优选聚维酮，占该部分总重的0.5％～5％；助流剂优选二氧化硅，占该部分总重的0.1％～3.0％；润滑剂优选硬脂酸镁，占该部分总重的0.1％～2.0％。

作为进一步地改进，本发明所述的隔离衣层为水溶性包衣基材或肠溶性包衣基材和包衣添加剂，所述水溶性包衣基材包括羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、丙烯酸树脂Ⅳ号或聚乙烯吡咯烷酮，所述肠溶性包衣基材包括邻苯二甲酸醋酸纤维素、羟丙甲基纤维素酞酸酯、羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、羧甲基乙基纤维素或丙烯酸树脂Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型。

作为进一步地改进，本发明所述的水溶性包衣基材优选羟丙基甲基纤维素，所述的肠溶性包衣基材优选羟丙甲基纤维素酞酸酯。

本发明的主要优点在于：

本发明的含有阿格列汀和吡格列酮的包芯片剂可有效地避免两种活性成分的接触，在60℃条件下放置3个月，由阿格列汀衍生的有关物质的量始终维持在0.04％以下，与已上市剂型多层片相比稳定性更好，大大地降低了副产物生成的风险，使得产品的安全性得以保障。此外，本发明包芯片的外层崩解迅速，对芯片中活性成分的溶出不产生影响，10min内无论是外层还是芯片中的活性成分均溶出90％以上，确保了产品的速释效果，从而达到更理想的血糖控制。其次，在40℃，75％RH条件下放置3个月，活性成分的溶出性质也未受到任何影响，进一步确保了产品的安全性和稳定性。

最后，本发明包芯片剂的工艺简单可靠，与含药包衣片相比损耗少、所得产品的均匀性好；而且由于芯片是单独制片，使得药品的检验和质量控制更加容易,更有利于工业化大生产。

附图说明

图1为实施例1至8的包芯片中阿格列汀的释放曲线示意图；

图2为实施例1至8的包芯片中吡格列酮的释放曲线示意图。

具体实施方式

本发明公开了一种含有阿格列汀和吡格列酮的包芯片剂，由片芯、隔离衣层及外层组成，各层的重量百分配比为：片芯占13％～33％，隔离衣层占0.4％～10％，外层占60％～85％。

阿格列汀为阿格列汀或其盐，包括药理学上可接受的盐，优选阿格列汀的苯磺酸盐，吡格列酮为吡格列酮或其盐，包括药理学上可接受的盐，优选吡格列酮盐酸盐。阿格列汀和吡格列酮的包芯片剂，当片芯中含有阿格列汀时，外层中含有吡格列酮；当片芯中含有吡格列酮时，外层中含有阿格列汀；片芯及外层中的其余成分为常用的药用辅料。其中，阿格列汀占总片重的2.5％～10％，吡格列酮占总片重的3％～16％。

常用的药用辅料包括：赋形剂、崩解剂、粘合剂、助流剂、润滑剂等，赋形剂包括淀粉、糊精、糖粉、预胶化淀粉、微晶纤维素、磷酸氢钙、甘露醇中的一种或几种；崩解剂包括羧甲基纤维素、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮中的一种或几种；粘合剂包括羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素和聚维酮中的一种或几种；润滑剂包括硬脂酸镁、硬脂酸钠、硬脂酸钙、滑石粉、微粉硅胶中的一种或几种。

阿格列汀和吡格列酮的包芯片剂中，对于含阿格列汀部分，赋形剂优选微晶纤维素，占该部分总重的50％～90％；崩解剂优选交联聚乙烯吡咯烷酮，占该部分总重的1％～20％；粘合剂优选羟丙甲基纤维素，占该部分总重的0.1％～2％；助流剂优选二氧化硅，占该部分总重的0.1％～3.0％；润滑剂优选硬脂酸镁，占该部分总重的0.1％～2.0％。对于含吡格列酮部分，赋形剂优选淀粉，占该部分总重的50％～85％；崩解剂优选羧甲基淀粉钠，占该部分总重的1％～8％；粘合剂优选聚维酮，占该部分总重的0.5％～5％；助流剂优选二氧化硅，占该部分总重的0.1％～3.0％；润滑剂优选硬脂酸镁，占该部分总重的0.1％～2.0％。

阿格列汀和吡格列酮的包芯片剂中，隔离衣层为水溶性包衣基材或肠溶性包衣基材和包衣添加剂。水溶性包衣基材包括羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、丙烯酸树脂Ⅳ号和聚乙烯吡咯烷酮等，其中，优选羟丙基甲基纤维素；肠溶性包衣基材包括邻苯二甲酸醋酸纤维素、羟丙甲基纤维素酞酸酯、羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、羧甲基乙基纤维素和丙烯酸树脂Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型等，其中，优选羟丙甲基纤维素酞酸酯，包衣添加剂包括助流剂、增塑剂和有机酸中的一种或几种。

本发明的阿格列汀和吡格列酮的包芯片剂的制备方法，包括以下步骤：

1)芯片的制备：将阿格列汀(或吡格列酮)与辅料混合均匀，压制成片或通过常规的制粒手段制成颗粒后再压制成片；

2)芯片包衣：可通过常规的包衣技术将包衣组分施用至芯片上；如使用膜包衣装置等进行。

3)包芯片的制备：将吡格列酮(或阿格列汀)与辅料混合均匀或通过常规的制粒手段制备成颗粒后于包芯压片机中加压包裹于已制备好的阿格列汀(或吡格列酮)包衣芯片上。

本发明提供的阿格列汀和吡格列酮的包芯片剂，体外溶出迅速，各活性成分的溶出速率互不干扰；稳定性好。

下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。除非另外说明，否则所有的百分数、比率、比例、或份数按重量计。

表1实施例1-4制备阿格列汀和吡格列酮的包芯片

按照表1中的配方，将阿格列汀与微晶纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、1/2处方量的羟丙甲基纤维素和二氧化硅混合均匀，干法制粒，后加入1/2处方量的羟丙甲基纤维素和硬脂酸镁，混匀，压片。按处方配制包衣液包于已制备好的阿格列汀芯片上。按处方将吡格列酮与淀粉、1/2处方量的羧甲基淀粉钠、聚维酮和二氧化硅混合均匀，干法制粒后再加入1/2处方量的羧甲基淀粉钠和硬脂酸镁，混匀，采用包芯压片机，将其包载于阿格列汀的包衣芯片上即得阿格列汀和吡格列酮的包芯片。

表2实施例5-8制备吡格列酮和阿格列汀的包芯片

按照表2中的配方，将吡格列酮与淀粉、聚维酮、1/2处方量的羧甲基淀粉钠和二氧化硅混合均匀，干法制粒，后加入1/2处方量的羧甲基淀粉钠和硬脂酸镁，混匀，压片。按处方配制包衣液包于已制备好的吡格列酮芯片上。按处方将阿格列汀与微晶纤维素、1/2处方量的羟丙甲基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮和二氧化硅混合均匀，干法制粒后再加入1/2处方量的羟丙甲基纤维素和硬脂酸镁，混匀，采用包芯压片机，将其包载于吡格列酮的包衣芯片上即得吡格列酮和阿格列汀的包芯片。

对比实施例1

按实施例1的处方制备双层片。将阿格列汀与微晶纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、1/2处方量的羟丙甲基纤维素和二氧化硅混合均匀，干法制粒，后与1/2处方量的羟丙甲基纤维素和硬脂酸镁混合得颗粒(Ⅰ)；按处方将吡格列酮与淀粉、1/2处方量的羧甲基淀粉钠、聚维酮和二氧化硅混合均匀，干法制粒后再加入1/2处方量的羧甲基淀粉钠和硬脂酸镁，混匀，得颗粒(Ⅱ)；利用旋转压片机将颗粒(Ⅰ)和颗粒(Ⅱ)压制成阿格列汀和吡格列酮双层片。

对比实施例2

按实施例5的处方制备阿格列汀和吡格列酮的包芯片，区别在于不包裹隔离层。

对比实施例3

按表3所示处方制备含阿格列汀和吡格列酮的单层片。将阿格列汀、吡格列酮与微晶纤维素、淀粉、聚维酮、1/2处方量的羧甲基淀粉钠和二氧化硅混合均匀，干法制粒，后加入1/2处方量的羧甲基淀粉钠和硬脂酸镁，混匀，压片。

表3

组分	mg/片
		阿格列汀	25
吡格列酮	45
		微晶纤维素	126
淀粉	165.8
		羧甲基淀粉钠	33
聚维酮	16.8
		二氧化硅	4.2
硬脂酸镁	4.2

以上所述仅为本发明的较佳实施例，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均包含在本发明的保护范围之内。

试验例1

将实施例1和4的包芯片，以及比较例1的双层片，比较例2的包芯片和比较例3的单层片分别用高密度聚乙烯瓶在加速条件下60℃放置3个月，测定有阿格列汀衍生的有关物质的量。结果如表4所示。

表4

	实施例1	实施例4	比较例1	比较例2	比较例3
						0月	<0.04％	<0.04％	<0.04％	<0.04％	0.15％
1月	<0.04％	<0.04％	<0.04％	<0.04％	1.18％
						2月	<0.04％	<0.04％	0.06％	0.05％	1.83％

3月

<0.04％

0.06％

0.07％

2.10％

如表4所示，结果表明本发明的包芯片具有更好的稳定性。

试验例2

通过桨法(50rpm)用0.3M盐酸-氯化钾缓冲液(37℃，pH2.0,900mL)评价实施例1和5的包芯片，比较例1的双层片和比较例3的单层片中阿格列汀的溶出性质，以及加速条件下(40℃/75％RH)放置3个月后的溶出性质，结果如表5所示。表中所示为4片片剂的平均溶出速率。

表5

如表5所示，结果表明本发明的包芯片在保存前后阿格列汀的溶出性质均优异。

试验例3

通过桨法(50rpm)用0.3M盐酸-氯化钾缓冲液(37℃，pH2.0,900mL)评价实施例1和5的包芯片，比较例1的双层片和比较例3的单层片中吡格列酮的溶出性质，以及加速条件下(40℃/75％RH)放置3个月后的溶出性质，结果如表6所示。表中所示为4片片剂的平均溶出速率。

表6

如表6所示，结果表明本发明的包芯片在保存前后吡格列酮的溶出性质均优异。

以上例举的仅是本发明的优选实施方式，本发明并不限于以上实施例，本领域技术人员在不脱离本发明的精神和构思的前提下直接导出或联想到的其他改进和变化，均应认为包含在本发明的保护范围内。

Claims

1.一种含有阿格列汀和吡格列酮的包芯片剂，其特征在于，所述的片剂主要由片芯、隔离衣层及外层组成，其中，各层的重量百分配比为：片芯占13％～33％，隔离衣层占0.4％～10％，外层占60％～85％，所述的片芯中含有阿格列汀，外层中含有吡格列酮，片芯及外层中的其余成分为常用的药用辅料；或者是所述的片芯中含有吡格列酮，外层中含有阿格列汀，片芯及外层中的其余成分为常用的药用辅料，所述的阿格列汀占总片重的2.5％～10％，吡格列酮占总片重的3％～16％，所述的常用的药用辅料包括填充剂、崩解剂、粘合剂、助流剂和润滑剂。

2.如权利要求1所述的阿格列汀和吡格列酮的包芯片剂，其特征在于，所述阿格列汀为阿格列汀或其盐，所述的吡格列酮为吡格列酮或其盐。

3.如权利要求2所述的阿格列汀和吡格列酮的包芯片剂，其特征在于，所述的阿格列汀为阿格列汀的苯磺酸盐，所述的吡格列酮为吡格列酮的盐酸盐。

4.如权利要求1或2或3所述的阿格列汀和吡格列酮的包芯片剂，其特征在于，对于含阿格列汀部分，填充剂为微晶纤维素，占该部分总重的50％～90％；崩解剂为交联聚乙烯吡咯烷酮，占该部分总重的1％～20％；粘合剂为羟丙甲基纤维素，占该部分总重的0.1％～2％；助流剂为二氧化硅，占该部分总重的0.1％～3.0％；润滑剂为硬脂酸镁，占该部分总重的0.1％～2.0％。

5.如权利要求4所述的阿格列汀和吡格列酮的包芯片剂，其特征在于，对于含吡格列酮部分，填充剂为淀粉，占该部分总重的50％～85％；崩解剂为羧甲基淀粉钠，占该部分总重的1％～8％；粘合剂为聚维酮，占该部分总重的0.5％～5％；助流剂为二氧化硅，占该部分总重的0.1％～3.0％；润滑剂为硬脂酸镁，占该部分总重的0.1％～2.0％。

6.一种如权利要求1或2或3或5所述的阿格列汀和吡格列酮的包芯片剂，其特征在于，所述的隔离衣层为水溶性包衣基材或肠溶性包衣基材和包衣添加剂，所述水溶性包衣基材包括羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、丙烯酸树脂Ⅳ号或聚乙烯吡咯烷酮，所述肠溶性包衣基材包括邻苯二甲酸醋酸纤维素、羟丙甲基纤维素酞酸酯、羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、羧甲基乙基纤维素或丙烯酸树脂Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型。

7.如权利要求6所述的阿格列汀和吡格列酮的包芯片剂，其特征在于，所述的水溶性包衣基材为羟丙基甲基纤维素，所述的肠溶性包衣基材为羟丙甲基纤维素酞酸酯。