JP5284968B2 - アログリプチンおよびピオグリタゾンを含有する固形製剤 - Google Patents
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Description
本発明は、糖尿病治療薬などとして有用な、2−[[6−[(3R)−3−アミノ−1−ピペリジニル]−3,4−ジヒドロ−3−メチル−2,4−ジオキソ−1(2H)−ピリミジニル]メチル]−ベンゾニトリル(一般名:アログリプチン(Alogliptin);以下、化合物(I)と称することがある)またはその塩と、ピオグリタゾンまたはその塩とを含有する固形製剤に関する。
本発明に用いられる化合物(I)は、インスリン分泌を高めるホルモンであるグルカゴン様ペプチド−1(GLP−1)を分解する酵素であるジペプチジルペプチダーゼ(DPP−IV)の阻害薬として報告されている(特許文献1)。
しかし、化合物(I)またはその塩とピオグリタゾンまたはその塩とを含有する製剤は報告されていない。
DPP−IV阻害薬である化合物(I)、およびピオグリタゾンは、それぞれが糖尿病などの治療に有効であり、両者を活性成分として含む製剤(合剤)を提供することは臨床上の有用性が極めて高い。しかし、複数の活性成分を含む製剤の実用化は、単一の活性成分からなる製剤に比べると容易ではない。例えば、製剤からの活性成分の溶出速度は、投与後の経時的薬効プロファイルに影響しうることから、製剤の実用化においては、活性成分の溶出速度が最適となるよう製剤組成を調節する必要がある。しかし、合剤の場合には、各活性成分について溶出速度を最適化する必要があり、製剤学的な困難性が高い。また、合剤に含まれる複数の活性成分が互いに作用することによる悪影響(経時的な活性成分の分解や活性低下などの保存または化学安定性の低下、経時的な活性成分溶出パターンの変化などの溶出安定性の低下など)を抑制する必要もある。
[1] 以下の第1および第2の部分を含む固形製剤:
(1)化合物(I)またはその塩と、第1の賦形剤として糖または糖アルコールを含む、第1の部分;および
(2)ピオグリタゾンまたはその塩と、第2の賦形剤として糖または糖アルコールを含む、第2の部分、
[2] 糖または糖アルコールが、乳糖、ショ糖、エリスリトールまたはマンニトールである、上記[1]記載の固形製剤、
[3] 第1および第2の賦形剤が、マンニトールである、上記[2]記載の固形製剤、
[4] 第1の部分からなる内核、および第2の部分からなる外層を含む被覆錠剤である、上記[3]記載の固形製剤、
[5] 第1の賦形剤が、マンニトールであり、第2の賦形剤が、乳糖である、上記[2]記載の固形製剤、
[6] 第2の部分からなる内核、および第1の部分からなる外層を含む被覆錠剤である、上記[5]記載の固形製剤、
[7] 第1の部分からなる第1層、および第2の部分からなる第2層を含む積層錠剤である、上記[5]記載の固形製剤、
などに関する。
以下に、本発明の固形製剤を詳細に説明する。
本発明の固形製剤における第1および第2の部分(part)は、各々独立した組成物として存在し得る組成物または構成成分(component)を意味する。
本発明における第1の部分は、化合物(I)またはその塩と、第1の賦形剤として糖または糖アルコールを含有する部分(組成物)である。
本明細書中、第1の賦形剤として用いられる「糖または糖アルコール」を、単に「第1の賦形剤」と略記することがある。
無機酸との塩の好適な例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などとの塩が挙げられる。
有機酸との塩の好適な例としては、安息香酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸などとの塩が挙げられる。
塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、アルギニン、リジン、オルニチンなどとの塩が挙げられ、酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、アスパラギン酸、グルタミン酸などとの塩が挙げられる。
化合物(I)またはその塩は、好ましくは、化合物(I)の安息香酸塩、化合物(I)のトリフルオロ酢酸塩、または化合物(I)のp−トルエンスルホン酸塩であり、より好ましくは、化合物(I)の安息香酸塩(本明細書中、化合物(IA)と略記することがある)である。
これらの糖または糖アルコールは、単独で用いてもよいし、二種以上を組合わせて用いてもよい。
第1の賦形剤は、好ましくは、乳糖、ショ糖、エリスリトールまたはマンニトールであり、より好ましくは、マンニトールである。
上記第1の部分は、化合物(I)またはその塩と第1の賦形剤とを、必要により上記添加剤とともに、自体公知の方法に従って混合し、次いで、剤形に応じて、圧縮成形または第2の部分に被覆することによって製造することができる。
該糖または糖アルコール以外の賦形剤の使用量は、上記第1の部分100重量部に対して、好ましくは1〜40重量部、より好ましくは5〜30重量部、さらに好ましくは10〜20重量部である。
該崩壊剤の使用量は、上記第1の部分100重量部に対して、好ましくは0.1〜30重量部、より好ましくは1〜20重量部、さらに好ましくは2〜10重量部である。
該結合剤の使用量は、上記第1の部分100重量部に対して、好ましくは0.1〜40重量部、より好ましくは0.5〜30重量部、さらに好ましくは1〜20重量部である。
該滑沢剤の使用量は、上記第1の部分100重量部に対して、好ましくは0.01〜5重量部、より好ましくは0.05〜3重量部、さらに好ましくは0.1〜2重量部である。
界面活性剤の好適な例としては、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート80、ポリオキシエチレン(160)ポリオキシプロピレン(30)グリコールなどが挙げられる。
酸味料の好適な例としては、アスコルビン酸、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸などが挙げられる。
上記第1の部分は、好ましくは、化合物(I)またはその塩(好ましくは化合物(I)の安息香酸塩);第1の賦形剤(好ましくはマンニトール);糖または糖アルコール以外の賦形剤(好ましくは結晶セルロース);崩壊剤(好ましくはクロスカルメロースナトリウム);結合剤(好ましくはヒドロキシプロピルセルロース);および滑沢剤(好ましくはステアリン酸マグネシウム)を含有する。
本発明における第2の部分とは、ピオグリタゾンまたはその塩と、第2の賦形剤として糖または糖アルコールを含む部分(組成物)である。
本明細書中、第2の賦形剤として用いられる「糖または糖アルコール」を、単に「第2の賦形剤」と略記することがある。
ピオグリタゾンまたはその塩としては、塩酸ピオグリタゾンが好ましい。
第2の賦形剤は、好ましくは、乳糖、ショ糖、エリスリトール、マンニトールであり、より好ましくは、乳糖、マンニトールである。
さらに、化合物(I)は、同位元素(例、3H,14C,35S,125I)で標識されていてもよい。
さらに、1Hを2H(D)に変換した重水素変換体でもよい。
該添加剤は、好ましくは、糖または糖アルコール以外の賦形剤(好ましくは結晶セルロース);崩壊剤(好ましくはクロスカルメロースナトリウム);結合剤(好ましくはヒドロキシプロピルセルロース);および滑沢剤(好ましくはステアリン酸マグネシウム)などである。
1)化合物(I)またはその塩(好ましくは化合物(I)の安息香酸塩);第1の賦形剤(好ましくはマンニトール);および糖または糖アルコール以外の賦形剤(好ましくは結晶セルロース)を、結合剤(好ましくはヒドロキシプロピルセルロース)の溶媒(例、水、アセトン、エチルアルコール、プロピルアルコール、およびこれらの適宜の割合での混合液;好ましくは水)分散液を用いて造粒する。
ここで、分散液は、溶液あるいは懸濁液のいずれであってもよく、本明細書中の「分散液」は、溶液および懸濁液のいずれをも含む。
3)得られた混合物を圧縮成形(好ましくは打錠)する。
当該適用は、例えば、圧縮成形、コーティングなどによって行われる。また、該添加剤は、好ましくは結合剤(好ましくはヒドロキシプロピルセルロース)などである。
1)第1の部分からなる内核を、ピオグリタゾンまたはその塩(好ましくは塩酸ピオグリタゾン)、第2の賦形剤(好ましくはマンニトール)および結合剤(好ましくはヒドロキシプロピルセルロース)の溶媒(例、水、アセトン、エチルアルコール、プロピルアルコール、およびこれらの適宜の割合での混合液;好ましくは水)分散液を用いてコーティングする。
上記被覆錠剤(B)において、外層は、内核100重量部に対して、好ましくは1〜300重量部、より好ましくは5〜200重量部、さらに好ましくは10〜80重量部の割合で形成される。
化合物(I)またはその塩と第1の賦形剤とを、必要に応じて添加剤と混合し、得られた混合物を造粒することにより、第1層を製造する。造粒の後、必要により乾燥、整粒などの操作を行ってもよい。
次いで、ピオグリタゾンまたはその塩と第2の賦形剤とを、必要に応じて添加剤と共に混合し、得られた混合物を上記第1層に層を形成するように積み重ねて、圧縮成形(好ましくは打錠)する。
この際、各層の直接接触を回避するために、各層の間に不活性な中間層を設けてもよい。該中間層は、例えば、上記した結合剤を含有する。
1)化合物(I)またはその塩(好ましくは化合物(I)の安息香酸塩);第1の賦形剤(好ましくはマンニトール);および糖または糖アルコール以外の賦形剤(好ましくは結晶セルロース)を、結合剤(好ましくはヒドロキシプロピルセルロース)の溶媒(例、水、アセトン、エチルアルコール、プロピルアルコール、およびこれらの適宜の割合での混合液;好ましくは水)分散液を用いて造粒する。
2)得られた造粒物を乾燥し、整粒した後、得られた整粒末と、崩壊剤(好ましくはクロスカルメロースナトリウム)、滑沢剤(好ましくはステアリン酸マグネシウム)、および、必要に応じて、糖または糖アルコール以外の賦形剤(好ましくは結晶セルロース)、とを混合して、顆粒を得る。
3−1)ピオグリタゾンまたはその塩(好ましくは塩酸ピオグリタゾン);第2の賦形剤(好ましくは乳糖);および崩壊剤(好ましくはクロスカルメロースナトリウム)を、結合剤(好ましくはヒドロキシプロピルセルロース)の溶媒(例、水、アセトン、エチルアルコール、プロピルアルコール、およびこれらの適宜の割合での混合液;好ましくは水)分散液を用いて造粒する。
3−2)得られた造粒物を、さらに結合剤(好ましくはヒドロキシプロピルセルロース)および第2の賦形剤(好ましくは乳糖)の溶媒(例、水、アセトン、エチルアルコール、プロピルアルコール、およびこれらの適宜の割合での混合液;好ましくは水)分散液を用いて造粒する。
4)造粒物を乾燥し、整粒した後、得られた整粒末と、崩壊剤(好ましくはクロスカルメロースナトリウム)および滑沢剤(好ましくはステアリン酸マグネシウム)とを混合して、顆粒を得る。
5)上記4)で得た顆粒と上記2)の顆粒を、層状に積み重ねて圧縮成形(好ましくは打錠)する。
上記工程における分散液は、溶液あるいは懸濁液のいずれであってもよい。
各活性成分の溶出速度を調節し、かつ活性成分が互いに作用することによる悪影響を抑えるためには、上記3−2)の工程が特に重要である。
また、上記積層錠剤(A)において、中間層は、第1層100重量部に対して、好ましくは0.1〜1000重量部、より好ましくは0.5〜500重量部、さらに好ましくは1〜200重量部の割合で形成される。
本発明の固形製剤は、好ましくは、被覆錠剤(A)および積層錠剤(A)であり、より好ましくは積層錠剤(A)である。
前記製造工程において、混合、圧縮成形、コーティングなどの操作は、製剤技術分野において慣用の方法にしたがって行われる。
なお、単発錠剤機、ロータリー式打錠機などを用いる際には、通常1〜35kN/cm2(好ましくは5〜35kN/cm2)の打錠圧を採用することが好ましく、さらに、キャッピング防止を目的として、テーパー形状の臼を用いることが好ましい。
「1錠あたり塩酸ピオグリタゾン(外層)16.53mg(ピオグリタゾンとして15mg)および化合物(I)の安息香酸塩(内核)17mg(化合物(I)として12.5mg)を含有する被覆錠剤」;
「1錠あたり塩酸ピオグリタゾン(外層)33.06mg(ピオグリタゾンとして30mg)および化合物(I)の安息香酸塩(内核)17mg(化合物(I)として12.5mg)を含有する被覆錠剤」;
「1錠あたり塩酸ピオグリタゾン(外層)49.59mg(ピオグリタゾンとして45mg)および化合物(I)の安息香酸塩(内核)17mg(化合物(I)として12.5mg)を含有する被覆錠剤」;
「1錠あたり塩酸ピオグリタゾン(外層)16.53mg(ピオグリタゾンとして15mg)および化合物(I)の安息香酸塩(内核)34mg(化合物(I)として25mg)を含有する被覆錠剤」;
「1錠あたり塩酸ピオグリタゾン(外層)33.06mg(ピオグリタゾンとして30mg)および化合物(I)の安息香酸塩(内核)34mg(化合物(I)として25mg)を含有する被覆錠剤」;
「1錠あたり塩酸ピオグリタゾン(外層)49.59mg(ピオグリタゾンとして45mg)および化合物(I)の安息香酸塩(内核)34mg(化合物(I)として25mg)を含有する被覆錠剤」;
「1錠あたり塩酸ピオグリタゾン(内核)49.59mg(ピオグリタゾンとして45mg)および化合物(I)の安息香酸塩(外層)68mg(化合物(I)として50mg)を含有する被覆錠剤」;
「1錠あたり塩酸ピオグリタゾン16.53mg(ピオグリタゾンとして15mg)および化合物(I)の安息香酸塩17mg(化合物(I)として12.5mg)を含有する積層錠」;
「1錠あたり塩酸ピオグリタゾン33.6mg(ピオグリタゾンとして30mg)および化合物(I)の安息香酸塩17mg(化合物(I)として12.5mg)を含有する積層錠」;
「1錠あたり塩酸ピオグリタゾン49.59mg(ピオグリタゾンとして45mg)および化合物(I)の安息香酸塩17mg(化合物(I)として12.5mg)を含有する積層錠」;
「1錠あたり塩酸ピオグリタゾン16.53mg(ピオグリタゾンとして15mg)および化合物(I)の安息香酸塩34mg(化合物(I)として25mg)を含有する積層錠」;
「1錠あたり塩酸ピオグリタゾン33.06mg(ピオグリタゾンとして30mg)および化合物(I)の安息香酸塩34mg(化合物(I)として25mg)を含有する積層錠」;
「1錠あたり塩酸ピオグリタゾン49.59mg(ピオグリタゾンとして45mg)および化合物(I)の安息香酸塩34mg(化合物(I)として25mg)を含有する積層錠」;
が挙げられる。
高脂血症治療剤としては、例えば、HMG−CoA還元酵素阻害剤(例、プラバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、ピタバスタチン、ロスバスタチンまたはそれらの塩(例、ナトリウム塩、カルシウム塩))、スクアレン合成酵素阻害剤(例、ラパキスタットアセテート(lapaquistat acetate))、フィブラート系化合物(例、ベザフィブラート、クロフィブラート、シムフィブラート、クリノフィブラート)、ACAT阻害剤(例、アバシマイブ(Avasimibe)、エフルシマイブ(Eflucimibe))、陰イオン交換樹脂(例、コレスチラミン)、プロブコール、ニコチン酸系薬剤(例、ニコモール(nicomol)、ニセリトロール(niceritrol))、イコサペント酸エチル、植物ステロール(例、ソイステロール(soysterol)、ガンマオリザノール(γ−oryzanol))等が挙げられる。
抗肥満剤としては、例えば、中枢性抗肥満薬(例、デキスフェンフルラミン、フェンフルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、アンフェプラモン、デキサンフェタミン、マジンドール、フェニルプロパノールアミン、クロベンゾレックス;MCH受容体拮抗薬(例、SB-568849;SNAP-7941;WO01/82925およびWO01/87834に記載の化合物);ニューロペプチドY拮抗薬(例、CP-422935);カンナビノイド受容体拮抗薬(例、SR-141716、SR-147778);グレリン拮抗薬)、膵リパーゼ阻害薬(例、オルリスタット、セティリスタット)、β3アゴニスト(例、AJ-9677)、ペプチド性食欲抑制薬(例、レプチン、CNTF(毛様体神経栄養因子))、コレシストキニンアゴニスト(例、リンチトリプト、FPL-15849)、摂食抑制薬(例、P-57)等が挙げられる。
上記併用薬剤のなかでも、インスリン製剤、α−グルコシダーゼ阻害剤(好ましくは、ボグリボース、アカルボース)、ビグアナイド剤(好ましくは、塩酸メトホルミン)、およびスルホニルウレア剤(好ましくは、グリメピリド)が好ましい。
また、投与対象に対して、本発明の固形製剤と併用薬剤とを別々の製剤として投与してもよく、本発明の固形製剤と併用薬剤とを含む単一の製剤として投与してもよい。
なお、以下の実施例および比較例において、製剤添加物としては、日本薬局方第15改正、日本薬局方外医薬品規格または医薬品添加物規格2003の収載品を用いた。
表1に示す処方に従って、本発明の積層錠剤(A)を製造した。
(1) 精製水(34310g)にヒドロキシプロピルセルロース(グレードL、日本曹達(株);2190g)を溶解して結合液(I)を調製した。流動層造粒乾燥機(WSG−60、(株)パウレック)中で、化合物(IA)(化合物(I)の安息香酸塩;26520g)、マンニトール(32370g)及び微結晶セルロース(3900g)を均一に混合した後、結合液(I)(32500g)を噴霧しながら造粒し、ついで乾燥して、造粒末を得た。得られた造粒末の一部をパワーミル粉砕機(P−7S、昭和化学機械工作所)および1.5mmφパンチングスクリーンを用いて解砕して整粒末を得た。得られた整粒末の一部(60180g)に、微結晶セルロース(7250g)、クロスカルメロースナトリウム(4350g)及びステアリン酸マグネシウム(725g)を加え、タンブラー混合機(TM−400S、昭和化学機械工作所)で混合して、顆粒(I)を得た。
表2に示す処方に従って、本発明の被覆錠剤(A)を製造した。
(1) 精製水(38540g)にヒドロキシプロピルセルロース(グレードL、日本曹達(株);2460g)を溶解して結合液(I)を調製した。流動層造粒乾燥機(WSG−60、(株)パウレック)中で、化合物(IA)(7480g)、マンニトール(50600g)及び微結晶セルロース(11550g)を均一に混合した後、結合液(I)(33000g)を噴霧しながら造粒し、ついで乾燥して、造粒末を得た。得られた造粒末の一部をパワーミル粉砕機(P−7S、昭和化学機械工作所)および1.5mmφパンチングスクリーンを用いて解砕して整粒末を得た。得られた整粒末の一部(67380g)に、クロスカルメロースナトリウム(4347g)及びステアリン酸マグネシウム(724.5g)を加え、タンブラー混合機(TM−400S、昭和化学機械工作所)で混合して、顆粒とした。得られた顆粒をロータリー式打錠機(アクエリアス0836SS2JII、菊水製作所)で9.5mmφの杵を用いて重量350mgで打錠して、1錠当たり化合物(I)を25mg含有する裸錠を得た。
表3に示す処方に従って、本発明の被覆錠剤(B)を製造した。
(1) 精製水(7050g)にヒドロキシプロピルセルロース(グレードL、日本曹達(株);450g)を溶解して結合液(I)を調製した。流動層造粒乾燥機(FD−S2、(株)パウレック)中で、塩酸ピオグリタゾン(4959g)、乳糖(11451g)及びカルメロースカルシウム(540g)を均一に混合後、結合液(I)を噴霧しながら造粒し、ついで乾燥して、ピオグリタゾンを含む造粒末を得た。得られた造粒末(3バッチ)の一部をパワーミル粉砕機(P−3、昭和化学機械工作所)および1.5mmφパンチングスクリーンを用いて解砕して整粒末を得た。得られた整粒末の一部(46980g)に、カルメロースカルシウム(1458g)及びステアリン酸マグネシウム(162g)を加え、タンブラー混合機(TM20−0−0、末広化工機)で混合して、顆粒を得た。得られた顆粒を、ロータリー式打錠機(コレクト19K、菊水製作所)で7.5mmφの杵を用いて重量180mgで打錠し、1錠当たりピオグリタゾンを45mg含有する裸錠を得た。
表4に示す処方に従って、本発明の被覆錠剤(A)を製造した。
(1) 精製水(38540g)にヒドロキシプロピルセルロース(グレードL、日本曹達(株);2460g)を溶解して結合液(I)を調製した。流動層造粒乾燥機(WSG−60、(株)パウレック)中で、化合物(IA)(3740g)、マンニトール(54340g)及び微結晶セルロース(3850g)を均一に混合した後、結合液(I)(33000g)を噴霧しながら造粒し、ついで乾燥して、造粒末を得た。得られた造粒末の一部をパワーミル粉砕機(P−7S、昭和化学機械工作所)および1.5mmφパンチングスクリーンを用いて解砕して整粒末を得た。得られた整粒末の一部(60130g)に、微結晶セルロース(7245g)、クロスカルメロースナトリウム(4347g)及びステアリン酸マグネシウム(724.5g)を加え、タンブラー混合機(TM−400S、昭和化学機械工作所)で混合して、顆粒を得た。得られた顆粒をロータリー式打錠機(アクエリアス0836SS2JII、菊水製作所)で9.5mmφの杵を用いて重量350mgで打錠して、1錠当たり化合物(I)を12.5mg含有する裸錠を得た。
表5に示す処方に従って、本発明の被覆錠剤(A)を製造した。
(1) 精製水(38540g)にヒドロキシプロピルセルロース(グレードL、日本曹達(株);2460g)を溶解して結合液(I)を調製した。流動層造粒乾燥機(WSG−60、(株)パウレック)中で、化合物(IA)(3740g)、マンニトール(54340g)及び微結晶セルロース(3850g)を均一に混合した後、結合液(I)(33000g)を噴霧しながら造粒し、ついで乾燥して、造粒末を得た。得られた造粒末の一部をパワーミル粉砕機(P−7S、昭和化学機械工作所)および1.5mmφパンチングスクリーンを用いて解砕して整粒末を得た。得られた整粒末の一部(60130g)に、微結晶セルロース(7245g)、クロスカルメロースナトリウム(4347g)及びステアリン酸マグネシウム(724.5g)を加え、タンブラー混合機(TM−400S、昭和化学機械工作所)で混合して、顆粒を得た。得られた顆粒をロータリー式打錠機(アクエリアス0836SS2JII、菊水製作所)で9.5mmφの杵を用いて重量350mgで打錠して、1錠当たり化合物(I)を12.5mg含有する裸錠を得た。
表6に示す処方に従って、実施例4と同様の方法で、1錠当たり、化合物(I)12.5mgおよびピオグリタゾン45mgを含有する、被覆錠剤(A)を得た。
表7に示す処方に従って、実施例4と同様の方法で、1錠当たり、化合物(I)25mgおよびピオグリタゾン15mgを含有する、被覆錠剤(A)を得た。
表8に示す処方に従って、本発明の被覆錠剤(A)を製造した。
(1) 精製水(38540g)にヒドロキシプロピルセルロース(グレードL、日本曹達(株);2460g)を溶解して結合液(I)を調製した。流動層造粒乾燥機(WSG−60、(株)パウレック)中で、化合物(IA)(7480g)、マンニトール(50600g)及び微結晶セルロース(3850g)を均一に混合した後、結合液(I)(33000g)を噴霧しながら造粒し、ついで乾燥して、造粒末を得た。得られた造粒末の一部をパワーミル粉砕機(P−7S、昭和化学機械工作所)および1.5mmφパンチングスクリーンを用いて解砕して整粒末を得た。得られた整粒末の一部(60130g)に、微結晶セルロース(7245g)、クロスカルメロースナトリウム(4347g)及びステアリン酸マグネシウム(724.5g)を加え、タンブラー混合機(TM−400S、昭和化学機械工作所)で混合して、顆粒を得た。得られた顆粒をロータリー式打錠機(アクエリアス0836SS2JII、菊水製作所)で9.5mmφの杵を用いて重量350mgで打錠して、1錠当たり化合物(I)を25mg含有する裸錠を得た。
表9に示す処方に従って、実施例4と同様の方法で、1錠当たり、化合物(I)25mgおよびピオグリタゾン45mgを含有する、被覆錠剤(A)を得た。
表10に示す処方に従って、本発明の積層錠剤(A)を製造した。
(1) 精製水(35250g)にヒドロキシプロピルセルロース(グレードL、日本曹達(株);2250g)を溶解して結合液(I)を調製した。流動層造粒乾燥機(WSG−60、(株)パウレック)中で、化合物(IA)(化合物(I)の安息香酸塩;13260g)、マンニトール(45630g)及び微結晶セルロース(3900g)を均一に混合した後、結合液(I)(32500g)を噴霧しながら造粒し、ついで乾燥して、造粒末を得た。得られた造粒末の一部をパワーミル粉砕機(P−7S、昭和化学機械工作所)および1.5mmφパンチングスクリーンを用いて解砕して整粒末を得た。得られた整粒末の一部(60180g)に、微結晶セルロース(7250g)、クロスカルメロースナトリウム(4350g)及びステアリン酸マグネシウム(725g)を加え、タンブラー混合機(TM−400S、昭和化学機械工作所)で混合して、顆粒(I)を得た。
表11に示す処方に従って、本発明の積層錠剤(A)を製造した。
(1) 精製水(35250g)にヒドロキシプロピルセルロース(グレードL、日本曹達(株);2250g)を溶解して結合液(I)を調製した。流動層造粒乾燥機(WSG−60、(株)パウレック)中で、化合物(IA)(化合物(I)の安息香酸塩;13260g)、マンニトール(45630g)及び微結晶セルロース(3900g)を均一に混合した後、結合液(I)(32500g)を噴霧しながら造粒し、ついで乾燥して、造粒末を得た。得られた造粒末の一部をパワーミル粉砕機(P−7S、昭和化学機械工作所)および1.5mmφパンチングスクリーンを用いて解砕して整粒末を得た。得られた整粒末の一部(60180g)に、微結晶セルロース(7250g)、クロスカルメロースナトリウム(4350g)及びステアリン酸マグネシウム(725g)を加え、タンブラー混合機(TM−400S、昭和化学機械工作所)で混合して、顆粒(I)を得た。
表12に示す処方に従って、本発明の積層錠剤(A)を製造した。
(1) 精製水(35250g)にヒドロキシプロピルセルロース(グレードL、日本曹達(株);2250g)を溶解して結合液(I)を調製した。流動層造粒乾燥機(WSG−60、(株)パウレック)中で、化合物(IA)(化合物(I)の安息香酸塩;13260g)、マンニトール(45630g)及び微結晶セルロース(3900g)を均一に混合した後、結合液(I)(32500g)を噴霧しながら造粒し、ついで乾燥して、造粒末を得た。得られた造粒末の一部をパワーミル粉砕機(P−7S、昭和化学機械工作所)および1.5mmφパンチングスクリーンを用いて解砕して整粒末を得た。得られた整粒末の一部(60180g)に、微結晶セルロース(7250g)、クロスカルメロースナトリウム(4350g)及びステアリン酸マグネシウム(725g)を加え、タンブラー混合機(TM−400S、昭和化学機械工作所)で混合して、顆粒(I)を得た。
表13に示す処方に従って、本発明の積層錠剤(A)を製造した。
(1) 精製水(35250g)にヒドロキシプロピルセルロース(グレードL、日本曹達(株);2250g)を溶解して結合液(I)を調製した。流動層造粒乾燥機(WSG−60、(株)パウレック)中で、化合物(IA)(化合物(I)の安息香酸塩;26520g)、マンニトール(32370g)及び微結晶セルロース(3900g)を均一に混合した後、結合液(I)(32500g)を噴霧しながら造粒し、ついで乾燥して、造粒末を得た。得られた造粒末の一部をパワーミル粉砕機(P−7S、昭和化学機械工作所)および1.5mmφパンチングスクリーンを用いて解砕して整粒末を得た。得られた整粒末の一部(60180g)に、微結晶セルロース(7250g)、クロスカルメロースナトリウム(4350g)及びステアリン酸マグネシウム(725g)を加え、タンブラー混合機(TM−400S、昭和化学機械工作所)で混合して、顆粒(I)を得た。
表14に示す処方に従って、本発明の積層錠剤(A)を製造した。
(1) 精製水(35250g)にヒドロキシプロピルセルロース(グレードL、日本曹達(株);2250g)を溶解して結合液(I)を調製した。流動層造粒乾燥機(WSG−60、(株)パウレック)中で、化合物(IA)(化合物(I)の安息香酸塩;26520g)、マンニトール(32370g)及び微結晶セルロース(3900g)を均一に混合した後、結合液(I)(32500g)を噴霧しながら造粒し、ついで乾燥して、造粒末を得た。得られた造粒末の一部をパワーミル粉砕機(P−7S、昭和化学機械工作所)および1.5mmφパンチングスクリーンを用いて解砕して整粒末を得た。得られた整粒末の一部(60180g)に、微結晶セルロース(7250g)、クロスカルメロースナトリウム(4350g)及びステアリン酸マグネシウム(725g)を加え、タンブラー混合機(TM−400S、昭和化学機械工作所)で混合して、顆粒(I)を得た。
表15に示す処方に従って、本発明の積層錠剤(A)を製造した。
(1) 精製水(35250g)にヒドロキシプロピルセルロース(グレードL、日本曹達(株);2250g)を溶解して結合液(I)を調製した。流動層造粒乾燥機(WSG−60、(株)パウレック)中で、化合物(IA)(化合物(I)の安息香酸塩;26520g)、マンニトール(32370g)及び結晶セルロース(3900g)を均一に混合した後、結合液(I)(32500g)を噴霧しながら造粒し、ついで乾燥して、造粒末を得た。得られた造粒末の一部をパワーミル粉砕機(P−7S、昭和化学機械工作所)および1.5mmφパンチングスクリーンを用いて解砕して整粒末を得た。得られた整粒末の一部(60180g)に、結晶セルロース(7250g)、クロスカルメロースナトリウム(4350g)及びステアリン酸マグネシウム(725g)を加え、タンブラー混合機(TM−400S、昭和化学機械工作所)で混合して、顆粒(I)を得た。
表16に示す処方に従って、本発明の被覆錠剤(A)を製造した。
(1) 精製水(38540g)にヒドロキシプロピルセルロース(グレードL、日本曹達(株);2460g)を溶解して結合液(I)を調製した。流動層造粒乾燥機(WSG−60、(株)パウレック)中で、化合物(IA)(3740g)、マンニトール(54340g)及び微結晶セルロース(3850g)を均一に混合した後、結合液(I)(33000g)を噴霧しながら造粒し、ついで乾燥して、造粒末を得た。得られた造粒末の一部をパワーミル粉砕機(P−7S、昭和化学機械工作所)および1.5mmφパンチングスクリーンを用いて解砕して整粒末を得た。得られた整粒末の一部(60130g)に、微結晶セルロース(7245g)、クロスカルメロースナトリウム(4347g)及びステアリン酸マグネシウム(724.5g)を加え、タンブラー混合機(TM−400S、昭和化学機械工作所)で混合して、顆粒を得た。得られた顆粒をロータリー式打錠機(アクエリアス0836SS2JII、菊水製作所)で9.5mmφの杵を用いて重量350mgで打錠して、1錠当たり化合物(I)を12.5mg含有する裸錠を得た。
実施例16と同様の方法を用いて、表17の処方に従って1錠当たり、化合物(I)25mgおよびピオグリタゾン15mgを含有する、被覆錠剤(A)を得ることができる。
表18に示す処方に従って、本発明の被覆錠剤(A)を製造した。
(1) 精製水(38540g)にヒドロキシプロピルセルロース(グレードL、日本曹達(株);2460g)を溶解して結合液(I)を調製した。流動層造粒乾燥機(WSG−60、(株)パウレック)中で、化合物(IA)(7480g)、マンニトール(50600g)及び微結晶セルロース(3850g)を均一に混合した後、結合液(I)(33000g)を噴霧しながら造粒し、ついで乾燥して、造粒末を得た。得られた造粒末の一部をパワーミル粉砕機(P−7S、昭和化学機械工作所)および1.5mmφパンチングスクリーンを用いて解砕して整粒末を得た。得られた整粒末の一部(60130g)に、微結晶セルロース(7245g)、クロスカルメロースナトリウム(4347g)及びステアリン酸マグネシウム(724.5g)を加え、タンブラー混合機(TM−400S、昭和化学機械工作所)で混合して、顆粒を得た。得られた顆粒をロータリー式打錠機(アクエリアス0836SS2JII、菊水製作所)で9.5mmφの杵を用いて重量350mgで打錠して、1錠当たり化合物(I)を25mg含有する裸錠を得た。
実施例18と同様の方法を用いて表19の処方に従って1錠当たり、化合物(I)12.5mgおよびピオグリタゾン45mgを含有する、被覆錠剤(A)を得ることができる。
化合物(IA)を50mg秤量した。
化合物(IA)800mgと塩酸ピオグリタゾン 793.44mgを乳棒、乳鉢で均一に混合し、化合物(IA)/塩酸ピオグリタゾン(1:1)混合物を得た。
化合物(IA)1200mgと乳糖 6000mgを乳棒、乳鉢で均一に混合し、化合物(IA)/乳糖(1:5)混合物を得た。
表20に示す処方に従って、化合物(I)およびピオグリタゾンを含有する単層錠剤(A)を製造した。
表21に示す処方に従って、賦形剤としてマンニトールを用いる以外、比較例4と同様の方法により、1錠当たり、化合物(I)50mgおよびピオグリタゾン45mgを含有する、単層錠剤(B)を製造した。
比較例1の化合物(IA)(50mg)、比較例2の混合物(99.59mg)、ならびに実施例1および実施例2の錠剤を、40℃75%RHにてガラス瓶開栓または60℃にてガラス瓶密栓の条件下で保存し、化合物(IA)として残存する安息香酸量を測定することにより、化学安定性を評価した。結果を表22に示す。
比較例3の混合物(408mg)、ならびに比較例4、実施例1および実施例2の錠剤を、各々、60℃ガラス瓶密栓の条件下で保存した後、化合物(I)に由来する総類縁物質(化合物(I)のデスメチル体、ジベンジル体、ダイマー等の合計)量を測定した。結果を表23に示す。
比較例5、実施例1、実施例2および実施例3の錠剤について、0.3M 塩酸・塩化カリウム緩衝液(37℃、pH2.0、900mL)を用いたパドル法(50rpm)により、塩酸ピオグリタゾンの溶出性を評価した。結果を表24に示す。表中の値は、各々、錠剤3〜6個の溶出率の平均値を示す。
実施例1、実施例2および実施例3の錠剤について、0.3M 塩酸・塩化カリウム緩衝液(37℃、pH2.0、900mL)を用いたパドル法(50rpm)により、化合物(I)の溶出性を評価した。結果を表25に示す。表中の値は、各々、錠剤3個の溶出率の平均値を示す。
Claims (6)
- 以下の第1および第2の部分を含む固形製剤:
(1)2−[[6−[(3R)−3−アミノ−1−ピペリジニル]−3,4−ジヒドロ−3−メチル−2,4−ジオキソ−1(2H)−ピリミジニル]メチル]−ベンゾニトリルまたはその塩と、第1の賦形剤としてマンニトールを含む、第1の部分;および(2)ピオグリタゾンまたはその塩と、第2の賦形剤として乳糖またはマンニトールを含む、第2の部分。 - 第2の賦形剤が、マンニトールである、請求項1記載の固形製剤。
- 第1の部分からなる内核、および第2の部分からなる外層を含む被覆錠剤である、請求項1記載の固形製剤。
- 第2の賦形剤が乳糖である、請求項1記載の固形製剤。
- 第2の部分からなる内核、および第1の部分からなる外層を含む被覆錠剤である、請求項1記載の固形製剤。
- 第1の部分からなる第1層、および第2の部分からなる第2層を含む積層錠剤である、請求項1記載の固形製剤。
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