DE19725911A1

DE19725911A1 - Zusammensetzungen, die die Wirkstofffreisetzung verzögern

Info

Publication number: DE19725911A1
Application number: DE1997125911
Authority: DE
Inventors: Roland Prof Dr Bodmeier; James W Prof Dr Mcginity
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1997-06-13
Filing date: 1997-06-13
Publication date: 1998-12-17

Description

Diese Erfindung betrifft Zusammensetzungen, die die Wirkstofffreisetzung verzögern.

Zur Tablettenherstellung werden verschiedene Hilfsstoffe wie Füllstoffe, Zerfallsmittel, Bindemittel, Schmiermittel usw. eingesetzt. Aufgrund der wenigeren Herstellungsschritte und geringeren Wirkstoffbelastung ist die Direkttablettierung der Naß- oder Trockengranulierung vorzuziehen. Für die Direkttablettierung sind jedoch Hilfsstoffe mit besonderen Eigenschaften notwendig. Die verwendeten Hilfsstoffe sollen zahlreiche, z. T. gegenläufige Anforderungen, wie gute Fließfähigkeit, gute Komprimierbarkeit bei geringem Druck, hohe Härte und Abriebsfestigkeit und gute Zerfallsneigung nach der Einnahme erfüllen. Die Verwendung von Füllstoffen wie mikrokristalliner Cellulose (MCC), Cellulose, Dicalciumphosphat, Lactose u. a. ist für die Tablettenherstellung weithin üblich. Die gewünschten Anforderungen werden von den handelsüblichen Füllstoffen nur mehr oder weniger gut erfüllt. Weitere Hilfsstoffe wie Gleitmittel, Bindemittel, Sprengmittel u. a. werden deshalb bei der Tablettenherstellung hinzugefügt.

Es ist daher wünschenswert, "bessere" Hilfsstoffe, die möglichst viele wünschenswerte Tablettiereigenschaften in sich vereinigen, zu entwickeln. In der Patentliteratur und der wissenschaftlichen Literatur sind einige Direkttablettiermittel, bestehend aus Mischungen verschiedener Hilfsstoffe, beschrieben. Dabei wird meist ein Füllstoff mit einem weiteren Hilfsstoff kombiniert und durch entsprechende Verfahren, z. B. Sprühtrocknung oder Sprühgranulierung, in einem bestimmten Verhältnis in Granulat- oder Pulverkörnchen fixiert. Dazu zählen z. B. bereits vermarktete Gemische aus MCC mit Lactose oder MCC mit Siliciumdioxid oder MCC mit Natriumcarboxymethylcellulose, die den oben genannten idealen Eigenschaften nahekommen und Vorteile gegenüber den Einzelkomponenten oder Gemischen der Einzelkomponenten besitzen.

Diese Zusammensetzungen werden meist in rasch zerfallenden festen Arzneiformen eingesetzt und haben im Unterschied zu den erfindungsgemäßen Verbindungen selbst keinen retardierenden Effekt auf die Wirkstofffreisetzung.

Die Herstellung fester Arzneiformen mit verzögerter Wirkstofffreigabe kann durch verschiedene Maßnahmen erreicht werden. Dazu zählen vor allem das Überziehen der Arzneiform mit einer Diffusionsbarriere, meist einem Polymer und die Herstellung von Matrix-Systemen (z. B. Tabletten) auf der Basis wasserunlöslicher oder wasserlöslicher Trägermaterialien (Hilfsstoffe, die die Wirkstofffreisetzung retardieren). Bei den letztgenannten Systemen werden der Wirkstoff und die Hilfsstoffe mit dem Trägermaterial gemischt und in eine feste Arzneiform, meist Tabletten, verarbeitet. Das Trägermaterial ist für die Verzögerung der Wirkstofffreisetzung verantwortlich. Als wasserlösliche Trägermaterialen werden unter anderem Cellulosederivate wie Hydroxy propylmethylcellulose (HPMC), Hydroxypropylcellulose (HPC) oder Polyethylenoxide eingesetzt. Diese Polymere quellen in Kontakt mit wäßrigen Medien. Der Arzneistoff wird z. B. aus Tabletten entweder durch Erosion der Gelschicht und/oder durch Diffusion durch die Gelschicht verzögert freigesetzt.

Den Trägermaterialien fehlen meist die oben beschriebenen idealen Tablettiereigenschaften, wie z. B. gute Fließeigenschaften oder Komprimierbarkeit. Die Tabletten werden daher meist über Granulierverfahren und unter Zusatz von Hilfsstoffen hergestellt. Der erfindungsgemäße Gedanke ist daher, Kombinationen des Trägermaterials mit geeigneten Hilfsstoffen zu entwickeln, die die genannten Anforderungen weitgehend erfüllen und eine Direkttablettierung mit dem Wirkstoff erlauben. Während die oben beschriebenen Hilfsstoff-Kombinationen die Wirkstofffreisetzung nicht oder nur unerheblich retardieren, handelt es sich bei diesen neuen Hilfsstoff-Trägermaterial-Kombinationen um Zusammensetzungen, die die Wirkstofffreisetzung verzögern.

Die Herstellung der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen erfolgt nach bekannten Methoden, z. B. durch Sprühgranulierung, Feuchtgranulierung, Extrusion oder Sprühtrocknung. Bei den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen handelt es sich um eine innige Mischung der Hilfsstoffe und Trägermaterialien. Die Komponenten sind also in dieser Mischung in einem bestimmten Verhältnis fixiert und unterscheiden sich dadurch auch von einfachen physikalischen Mischungen der Einzelkomponenten. Es kann also nicht zur Entmischung während der weiteren Verarbeitung kommen, während physikalische Mischungen entmischbar sind.

Zu den Trägermaterialien zählen hydrophile Hilfsstoffe die in Kontakt mit wäßrigen Medien, z. B. Körperflüssigkeiten, die Wirkstofffreisetzung verzögern. Dazu gehören vor allem Polymere wie Cellulosederivate (z. B. Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC), Hydroxypropylcellullose) Polysaccharide, Acrylatderivate, Polyethylenoxide, Vinylderivate (z. B. Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylalkohol, Polyvinylacetate) und Derivate (z. B. vernetzte Polymere) oder Copolymere.

Die geeigneten Hilfsstoffe kommen in erster Linie aus der Gruppe der Füllstoffe. Füllstoffe wie mikrokristalline Cellulose, Cellulose, Dicalciumphosphat oder Lactose sind für die Tablettenherstellung weithin üblich. Als Füllstoffe können auch Zucker/Zuckeralkohole wie Saccharose, Mannit oder Sorbit verwendet werden. Es können auch Mischungen von Füllstoffen wie z. B. Lactose/mikrokristalline Cellulose verwendet werden.

Selbstverständlich können den Füllstoff-Trägermaterial-Mischungen auch noch andere Bestandteile zugesetzt werden, die während der Herstellung entsprechend mit eingearbeitet werden. Diese Bestandteile gehören zu den üblicherweise bei pharmazeutischen Zu sammensetzungen verwendeten Hilfsstoffen, z. B. Schmiermittel, Gleitmittel, Geschmacksstoffe, Farbstoffe u. a.
Die Herstellung der Mischungen aus den verschiedenen Komponenten erfolgt nach bekannten Methoden, z. B. durch Sprühgranulierung, Feuchtgranulierung, Sprühtrocknung oder Extrusion.

Im Falle der Sprühgranulierung wird die Pulvermischung im Wirbelbett bei leicht erhöhter Temperatur vorgelegt und mit einer Flüssigkeit, meist Wasser oder Alkohol oder einer wäßrigen (organischen) Lösung eines entsprechenden Hilfsmittels besprüht, agglomeriert und dann getrocknet.

Zur Feuchtgranulierung mischt man beispielsweise den Hilfsstoff mit dem Trägermaterial in einem geeigneten Mischer, granuliert mit Wasser oder einer geeigneten Flüssigkeit und trocknet das Feuchtgut, nachdem es durch ein Sieb passiert wurde.

Bei den Granulierverfahren könnten die Hilfsstoffe und/oder Trägermaterialien oder Teilmengen auch in die Granulierflüssigkeit gegeben werden.

Bei der Sprühtrocknung wird eine flüssige Mischung der Komponenten in einer geeigneten Sprühvorrichtung bei erhöhten Temperaturen versprüht. Der Füllstoff kann dabei dispergiert (z. B. Cellulose, MCC oder Calciumsalze) oder gelöst (z. B. Lactose, Sorbit, Mannit) vorliegen.

Zur Retardierung der Freisetzung werden häufig HPMC-Typen mit hoher Molmasse eingesetzt. Diese HPMC-Typen bilden im Kontakt mit Wasser schon bei niedrigen Konzentrationen eine hochviskose Masse, die sich nur schwer verarbeiten läßt. Bei der Feuchtgranulierung wird daher meist nicht mit einer wäßrigen sondern mit einer alkoholischen Granulierflüssigkeit gearbeitet. Bei der Herstellung einer erfindungsgemäßen Zusammensetzung aus Füllstoff und HPMC, z. B. durch Sprühtrocknung, können daher nur sehr niedrig konzentrierte wäßrige HPMC-Lösungen versprüht werden. Alternativ kann mit organischen Lösungsmitteln und damit mit Dispersionen gearbeitet werden.

Ein besonderer Aspekt der Erfindung ist daher die Herstellung einer erfindungsgemäßen Zuammensetzung aus höherkonzentrierten wäßrigen Systemen von Celulluloseethern wie HPMC. Die Löslichkeit von HPMC in Wasser nimmt mit steigender Temperatur ab. Bei erhöhten Temperaturen können höherkonzentrierte HPMC-Dispersionen hergestellt werden. HPMC ist also bei erhöhten Temperaturen überwiegend dispergiert und nicht mehr gelöst. Zusammen mit dem Füllstoff können nun höherkonzentrierte wäßrige Mischungen versprüht werden. Der Vorteil liegt in der Verarbeitung konzentrierterer flüssiger Systeme und damit kürzeren Prozeßzeiten und Kosteneinsparungen.

Bestimmte MCC- und Lactose-Typen werden industriell bereits durch Sprühtrocknung gewonnen. Das Trägermaterial könnte also den Hilfsstoffdispersionen oder -lösungen vor der Trocknung beigegeben werden.

Die Teilchengröße der Zusammensetzungen läßt sich durch entsprechende Auswahl der Prozeß- und Formulierungsparameter kontrollieren.

Die erfindungsgemäßen Mischungen haben bessere Tablettiereigenschaften als der reine Träger und zeichnen sich durch folgende Vorteile aus: gute Fließfähigkeit, gute Komprimierbarkeit, hohe Härte, geringer Abrieb. Durch die Vorabherstellung der innigen Mischung wird die nachfolgende Tablettierung durch Einsparung von Herstellungsschritten erleichtert.

Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können dann mit dem Wirkstoff und anderen Hilfsstoffen vermischt werden und z. B. in eine Tablette verpreßt werden. Zu den Wirkstoffen zählen nieder- und höhermolekulare Arzneistoffe (z. B. auch Peptide, Proteine) zur human- und veterinärmedizinischen Anwendung und Substanzen, die in der Landwirtschaft, im Haushalt, in der Nahrungsmittel-, kosmetischen und chemischen Industrie und anderen Industriezweigen genutzt werden. Selbstverständlich können auch Kombinationen von Wirkstoffen verwendet werden.

Die Arzneistofffreisetzung aus Matrixsystemen basierend auf hydrophilen Trägermaterialien wird neben den Eigenschaften des Trägermaterials auch von den Eigenschaften des Wirkstoffes beeinflußt. Dazu zählen in erster Linie die notwendige Dosis und die Löslichkeit des Wirkstoffes. Um die gewünschten Freisetzungsprofile zu erhalten, kann der Wirkstoff mit erfindungsgemäßen Zusammensetzungen mit unterschiedlichem Hilfsstoff-Trägermaterial-Verhältnis verarbeitet werden. Die Freisetzung kann dabei durch das Hilfsstoff-Trägermaterial-Verhältnis variiert werden. Das für den jeweiligen Wirkstoff ideale Hilfsstoff-Trägermaterial Verhältnis kann auch durch Zusammenmischen zweier Hilfsstoff-Gemische unterschiedlicher Zusammensetzung erreicht werden, z. B. durch Mischen zweier mit Trägermaterial hoch und niedrig konzentrierten Zusammensetzungen.

Die neuen Tablettierhilfsstoffe können selbstverständlich auch in anderen Herstellungsverfahren von Retardsystemen eingesetzt werden, z. B. zur Pelletherstellung oder zur Befüllung von Kapseln.

Durch die nachfolgenden Beispiele wird die Erfindung erläutert, soll dadurch jedoch nicht eingeschränkt werden.

Beispiel 1

Der Hilfsstoff (z. B. Lactose, Ca₃(PO)₄ oder mikrokristalline Cellulose) und das Trägermaterial (Hydroxypropylmethylcellulose - HPMC K4M oder Polyethylenoxid - Polyox) werden mit einem wäßrigen oder alkoholisch-wäßrigen Medium in unterschiedlichen Verhältnissen feucht granuliert, durch einen Sieb gedrückt und anschließend zu Granulaten getrocknet.

Beispiel 2

Der Hilfsstoff (Lactose, Ca₃(PO)₄ oder mikrokristalline Cellulose) und das Trägermaterial (Hydroxypropylmethylcellulose - HPMC K4M) werden in heißem Wasser in einer Konzentration von 30% in unterschiedlichen Verhältnissen gelöst oder dispergiert und in einem Sprühtrockner bei einer Einlaßtemperatur von ca. 130°C versprüht. Das getrocknete Agglomerat kann direkt verwendet werden.

Beispiel 3

Wie Beispiel 1, nur wurden die Granulate durch Sprühgranulierung in einem Sprühgranulator (Aeromatic) durch ein Top-Spray Verfahren hergestellt. Der Hilfsstoff (z. B. Lactose, Ca₃(PO)₄ oder mikrokristalline Cellulose) und das Trägermaterial (Hydroxypropylmethylcellulose - HPMC K4M oder Polyethylenoxid - Polyox) wurden vorgelegt und durch Einsprühen der Lösungsmittel bei leicht erhöhten Temperaturen granuliert. Alternativ kann auch etwas Trägermaterial in die Granulierflüssigkeit eingearbeitet werden.

Claims

1. Eine Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, daß es

a) aus einer innigen Mischung eines Hilfsstoffes und einem Trägermaterial besteht und
b) die Wirkstofffreisetzung aus Zubereitungen retardiert.

2. Eine Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Trägermaterial die retardierenden Eigenschaften besitzt.

3. Eine Zusammensetzung nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das Trägermaterial ein hydrophiles Polymer ist.

4. Eine Zusammensetzung nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das Trägermaterial ein Cellulosederivat ist.

5. Eine Zusammensetzung nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das Trägermaterial Hydroxypropylmethylcellulose ist.

6. Eine Zusammensetzung nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das Trägermaterial Hydroxypropylcellulose ist.

7. Eine Zusammensetzung nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das Trägermaterial Polyethylenoxid ist.

8. Eine Zusammensetzung nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das Trägermaterial ein Vinylderivat (z. B. Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylalkohol, Polyvinylacetate oder Copolymere) ist.

9. Eine Zusammensetzung nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß der Hilfsstoff ein Füllstoff ist.

10. Eine Zusammensetzung nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß der Hilfsstoff Cellulose oder mikrokristalline Cellulose ist.

11. Eine Zusammensetzung nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß der Hilfsstoff ein Zucker oder Zuckeralkohol, wie Sorbit oder Mannit ist.

12. Eine Zusammensetzung nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß der Hilfsstoff Lactose ist.

13. Eine Zusammensetzung nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß der Hilfsstoff ein Calciumsalz ist.

14. Eine Zusammensetzung nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß weitere Hilfsstoffe vor der Herstellung der Zusammensetzung zugegeben werden.

15. Verfahren zur Herstellung der Zusammensetzungen nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche.

16. Eine Zusammensetzung nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß sie durch Sprüh- oder Feuchtgranulierung hergestellt wird.

17. Eine Zusammensetzung nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß sie durch Extrusion hergestellt wird.

18. Eine Zusammensetzung nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß sie durch Sprühtrocknung hergestellt wird.

19. Verfahren zur Herstellung einer Zusammensetzung nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, daß eine Lösung oder Dispersion des Hilfsstoffes mit einem überwiegend dispergiertem Trägermaterial sprühgetrocknet wird.

20. Verfahren nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, wobei das Trägermaterial Hydroxypylmethylcellulose ist.

21. Verfahren nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, wobei als Flüssigkeit Wasser eingesetzt wird.

22. Verfahren nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, wobei eine Flüssigkeit eingesetzt wird, in der das Trägermaterial während der Herstellung der Zusammensetzung überwiegend nicht löslich ist.

23. Zubereitung nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, in die eine erfindungsgemäße Zusammensetzung eingearbeitet ist.

24. Zubereitung nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, in die eine erfindungsgemäße Zusammensetzung und ein Wirkstoff eingearbeitet sind.

25. Zubereitung nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß sie aus einer erfindungsgemäßen Zusammensetzung, einem Wirkstoff und eventuell weiteren Hilfsstoffen durch Verpressen hergestellt ist.

26. Zubereitungen nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Freisetzung eines Wirkstoffes durch das Verhältnis von Wirkstoff zu erfindungsgemäßer Zusammensetzung kontrolliert wird.

27. Zubereitungen nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Freisetzung eines Wirkstoffes durch das Verhältnis von Hilfsstoff zu Trägermaterial einer erfindungsgemäßen Zusammensetzung kontrolliert wird.

28. Zubereitungen nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Freisetzung eines Wirkstoffes durch Mischung zweier erfindungsgemäßer Zusammensetzungen mit unterschiedlichem Hilfsstoff : Trägermaterial- Verhältnis kontrolliert wird.

29. Verfahren zur Herstellung von Zubereitungen nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche.