AT391078B

AT391078B - Verfahren zur herstellung von granulaten bzw. von presstabletten mit regulierter wirkstoffabgabe

Info

Publication number: AT391078B
Application number: AT3550/84A
Authority: AT
Inventors: Denes Bezzegh; Pal Chem Ing Dr Fekete; Zoltan Toth; Ilona Baumgartner; Erzsebet Koehalmi
Original assignee: Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Priority date: 1983-11-11
Filing date: 1984-11-09
Publication date: 1990-08-10
Also published as: FR2554717A1; FI78614B; SU1577684A3; FI844405A0; DE3441308A1; JPS60222413A; GB2149413B; CH665124A5; JPH0751497B2; BE901007A; GB2149413A; US4647599A; ATA355084A; SE8405615L; GB8428369D0; SE8405615D0; SE455571B; DD229030A5; HUT34892A; DE3441308C2

Description

Nr. 391 078

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Granulaten nach dem nassen Granulierungsverfahren, vorzugsweise nach dem Fluidisationsgranulierungsverfahren, bzw. daraus verpreßten Tabletten als pharmazeutisch»-Wirkstoffträger zur verzögerten Wirkstoffabgabe.

Gemäß der DE-AS 2 126 810 wird eine retardierende Wirkung von Matrixtabletten durch die Verwendung von sich in den Verdauungssäften nicht lösenden polymeren Stoffen und - gegebenenfalls von wachsartigen Stoffen -»zielt.

Eine wichtige Gruppe der pharmazeutischen Präparate mit regulierter Wirkstoffabgabe bilden Tabletten des hydrophilen Matrix-Typs. Bei den einfachen und eine weniger einheitliche Wirkstoffabgabe gewährleistenden Vertretern solcher Präparate werden als Matrixstoff wasserlösliche hochmolekulare polymere Substanzen bzw. Gemische davon verwendet. In der US-PS 3 362 881 wird u. a. die Anwendung von Caiboxymethylcellulosenatrium und Polyacrylsäure beschrieben. In den US-PS 3 590 117 und 3 870 790 wird die Anwendung von Cellulosederivaten (Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Äthylcellulose, Carboxymethylcellulose und deren Mischungen) vorgeschlagen.

Eine einheitlichere Wirkstoffabgabe kann mit solchen Präparaten erreicht werden, welche als Matrix an sich wasserlösliche, jedoch in wässerigem Medium miteinander unlösbare, einen gummiartigen Komplex bildende Polymere enthalten. Derartige Präparate werden in den US-PS 3 458 622 und 3 634 584 beschrieben. Im matrixbildenden Komplex wird als "saure" Komponente mit Polyallylsaccharose vernetzte Polyacrylsäure (d. h. ein Carboxyvinylpolymer bzw. Carboxypolymethylen) vorgeschlagen. Die Herstellung dies» Polymere wird in der US-PS 2 909 462 beschrieben, und die Polymere werden unter den Handelsnamen Carbopol 934, Carbopol 940 und Carbopol 941 durch die Firma B. F. Goodrich Chemical Co. in den Verkehr gebracht. Als "basische" Komponente - welche mit der obigen "sauren" Komponente einen in wässerigem Medium unlöslichen Komplex bildet - wird nach der US-PS 3 458 622 Polyvinylpyrrolidon verwendet.

Eine Weiterentwicklung der in der US-PS 3 458 622 beschriebenen Tabletten ist in der US-PS 4 252 786 beschrieben. Durch die Verwendung eines chlorierten Lösungsmittels, das eine Überzugsflüssigkeit enthält, werden die Tabletten mit einem Filmüberzug versehen.

Gemäß der US-PS 3 634 584 wird zur Retardierung der Wirkstoffabgabe ein Polyoxyäthylen-Carboxyvinyl-Polymerengemisch verwendet. Der Nachteil der Anwendung von Polyoxyäthylen besteht darin, daß das Polyoxyäthylen ein wachsartiger Stoff ist, der in blätteriger oder pelletierter Form erhältlich ist und so zur Tablettenherstellung nur in der Trockengranuliertechnologie nach vorhergehendem Brikettieren, Mahlen und Sieben verwendet werden kann. Diese Methode ist wegen der mechanischen Härte der so hergestellten Tabletten unzeitgemäß und in der pharmazeutischen Industrie nicht mehr gebräuchlich.

Die auf der obigen Komplexbildung beruhenden Matrixtabletten sind den "einfachen" hydrophilen Matrixtabletten überlegen, weil sie eine vom pH-Wert des wässerigen Mediums bzw. in vivo des Magen-Darm-Traktes unabhängige, einheitliche Wirkstoffabgäbe gewährleisten. Das bei der Wirkstoffabgabe der hydrophil»i Matrixtabletten beobachtete Problem ist jedoch auch hi» anwesend; die die Wirkstoffauslösung verlangsamende Matrix wird nämlich beim Eindringen des auslösenden Mediums in die Tablette gebildet und deshalb ist am Anfang die Auslösungsgeschwindigkeit des Wirkstoffes v»hältnismäßig groß (in der »sten Stunde über 40 %).

Nach der HU-PS 175£40 wird dieses Problem so behoben, daß die Tabletten mit einem, aus einem Gemisch von wasserlöslichen und wass»unlöslichen Polymeren bestehenden Überzug versehen werden. Dieser Überzug wird in wässerigem Medium nur langsam gelöst, v»hält sich bis zur Auflösung als eine semipermeable Membrane, läßt nur das Wasser zum Matrixmaterial durch, verhindert jedoch die Herauslösung des Wirkstoffes. Dadurch verlangsamt die Barrierewirkung des Filmüberzuges die Herauslösung des Wirkstoffes, bis der Komplex gebildet wird.

Das größte Problem des auf einer Komplexbildung beruhenden Herstellungsverfahrens der hydrophilen Matrixtabletten besteht in der Herstellung von Granulaten mit einer geeigneten Teilchengröße und einer guten TablettierbarkeiL Nach den bisher bekannten Verfahren werden die wirkstoffenthaltenden Matrixgranalien am vorteilhaftesten nach dem Trockengranulierungsverfahren hergestellt. Nach diesem Verfahren werden die komplexbildenden polymeren Substanzen, die Wirkstoffe und die gegebenenfalls eingesetzten weiteren Hilfsstoffe in Pulverform vermischt, durch Pressen und Brikettierung komprimiert und schließlich durch Mahlen in Granalien überführt.

Wie aus der HU-PS 175 540 hervorgeht, ist das in der pharmazeutischen Industrie am meisten verbreitet verwendete Naßgranulierungsverfahren zur Herstellung von Matrixgranalien nicht gut geeignet. Nach diesem Verfahren wird das Pulvergemisch, welches die Komponenten des Matrixmaterials, den Wirkstoff und gegebenenfalls weitere Hilfsstoffe enthält, mit der granulierenden Flüssigkeit (z. B. Methylenchlorid, Chloroform, Dichloräthan, Trichloräthylen, Äthanol oder Isopropanol oder Hilfsstoffe - wie Äthylcellulose, Schellack usw. - enthaltende Lösungen dieser Lösungsmittel) zusammengeknetet, über ein geeignetes Sieb dispergiert, getrocknet und wieder gesiebt. Dieses Verfahren ist mit der Schwierigkeit verbunden, daß der beim Kneten mit Alkohol gebildete Komplex die Dispergierung des Aggregates (Pressen durch das Sieb) erheblich erschwert bzw. unmöglich macht; bei der Anwendung von chlorierten Lösungsmitteln wird während des Knetens kein Komplex gebildet. Dieses Verfahren ist jedoch im Hinblick auf Umweltschutz und Arbeitshygiene sehr nachteilig.

Ein weiterer Nachteil der als "basische" Komponente Polyvinylpyrrolidon enthaltenden hydrophilen -2-

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Matrixtabletten besteht darin, daß wegen der stark hygroskopischen Eigenschaften des Polyvinylpyrrolidons die Lagerfähigkeit der Tabletten bei einem höheren Feuchtigkeitsgehalt (relativer Feuchtigkeitsgehalt über 75 %) unbefriedigend ist, unter solchen Bedingungen wird die Oberfläche der Tabletten klebrig und unästhetisch.

Die Erfindung setzt sich zum Ziel, die obigen Nachteile der auf einer Komplexbildung beruhenden 5 Herstellungsverfahren der hydrophilen Matrixtabletten zu beseitigen und ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von Granulaten nach dem nassen Granulierungsverfahren, vorzugsweise nach dem Fluidisationsgranulierungsverfahren, bzw. daraus verpreßten Tabletten als pharmazeutischer Wirkstoffträger zur verzögerten Wirkstoffabgabe zu schaffen. Dabei soll die anfängliche Wirkstoffabgabe herabgesetzt, insgesamt eine möglichst gleichmäßige Abgabe erreicht und die Lagerfähigkeit der Matrixtabletten verbessert werden. 10 Dieses Ziel wird bei einem Verfahren der eingangs bezeichneten Art dadurch »reicht, daß man ein Gemisch bestehend aus einem Vinylpyrrolidon-Vinylacetat-Copolymeren und einem mit Polyallylsaccharose vernetzten Acrylsäurepolymeren in einem Mengenverhältnis von 5:1 bis 1:5 in ein»- Menge von mindestens 10 % - auf das Gesamtgewicht der Tablette berechnet - und gegebenenfalls inerten Hilfsstoffen mit einer Cj.^-Alkanollösung granuliert, welche Lösung 0,5 bis 10 Gew.%, bezogen auf die zu granulierende Substanz, 15 einer fettartigen Substanz und zusätzlich ein polymeres Bindemittel in einer Konzentration von 0,5 bis 10 Gew.%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Tablette, enthält, das mit dem Acrylsäurepolymeren einen in wässerigem Medium unlöslichen Komplex bildet, wobei man gegebenenfalls den Arzneiwirkstoff entweder dem zu granulierenden Gemisch oder den fertigen Granulaten zugibt. Die Konzentration des polymeren Bindemittels beträgt vorzugsweise zwischen 2 und 6 %, bezogen auf das Gesamtgewicht der Tablette. 20 Eine bevorzugte Ausführungsform des erfmdungsgemäßen Verfahrens ist dadurch gekennzeichnet, daß ein Vinylpyrrolidon-Vinylacetat-Copolymeres aus 60 % Vinylpyrrolidon und 40 % Vinylacetat eingesetzt wird, wobei als granulierende Lösung am besten eine 0,5 bis 10 Gew.% eines Vinylpyrrolidon-Vinylacetat-Copolymeren und/oder Polyoxyäthylen und 0,5 bis 10 Gew.%, bezogen auf die zu granulierende Substanz, Stearinsäure und/oder Cetylstearylalkohol enthaltende Isopropanollösung eingesetzt wird. 25 Der für das Maß der Polymerisation charakteristische K-Wert beträgt etwa 30. Zu diesem Zweck haben sich Plasdon VA 630 der Firma GAF sowie Kollidon VA 64 und Luviskol VA 64 der Firma BASF als besonders vorteilhaft erwiesen.

Das obige Vinylpyrrolidon-Vinylacetat-Copolymer kann auch als zusätzliches polymeres Bindemittel der alkoholischen granulierenden Lösung zugesetzt werden. Zu diesem Zweck können jedoch auch die folgenden 30 Produkte eingesetzt werden: Polyoxyäthylen (Polyäthylenglykol; z. B. Carbowax); Polyvinylpyrrolidon bzw. Hydroxyalkylcellulose (z. B. Klucel LF; Hydroxypropylcellulose); Methocel E50 (Hydroxypropylmethylcellulose), Tylose (Hydroxyäthylcellulose) usw.

Die Matrix kann neben dem Arzneiwiikstoff, den komplexbildenden Polymeren und den Granuliersubstanzen übliche Füllstoffe der Tablettenproduktion in einer Menge bis zu 79 % - auf das Gesamtgewicht der Tablette 35 berechnet - enthalten. Als Füllstoff kann vorteilhaft Milchsäure oder mikrokristalline Cellulose und/oder Poly vinylbutyral (Mowital B 30T, Hersteller: Hoechst AG) verwendet werden. Die Gesamtmasse der fertigen Tabletten beträgt höchstens 1 g, vorzugsweise aber weniger als 0,75 g.

Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren können pharmazeutische Präparate mit regulierter Wirkstoffabgabe unter Anwendung der verschiedensten, oral verabreichbaren Wirkstoffe hergestellt werden. Die genaue 40 Zusammensetzung der Tablette hängt von verschiedenen Faktoren ab (Wirkstoffdosis, physikalische Eigenschaften des Wirkstoffes usw.), deren Bestimmung jedoch dem Fachmann keine Schwierigkeiten bereitet.

Einige Beispiele der nach dem erfindungsgemäßen Verfahren vorteilhaft eingesetzten Wirkstoffe werden wie folgt aufgezählt: Nitroglycerin: N-(p-Chlor-benzyl)-N-(2-pyridyl)-N’,N’-dimethyl-äthylendiamin; Pyridin-2-carbonsäure-(4-benzyl)-piperazin,N-a-(benzyl-carbamoyl-äthyl)-isonicotinhydrazid, (±)-l-Isopropylamino-3-[p-45 (2-methoxyäthyl)-phenoxy]-2-propanol, 5-(3-Dimethylamino-2-methyl-propyl)-10,ll-dihydro-[5H]-dibenz[b,b]azepin,2-Methylthio-10-[2-(l-methyl-2-piperidyl)-äthyl]-phenothiazin, 5-(3-Dimethylaminopropyl)-10, ll-dihydro-[5H]-dibenz[b,b]azepin, 2,4-Diamino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin, 2-Äthylthio-l0-(3-(4-methyl-l-piperazinyl)-propyl]-phenothiazin, l-(3,5-Dihydroxy-phenyl)-2-(tert. butyl-amino)-äthanol, 1-Methyl-[2(-3-methyl-p-chlor-benzhydryl-oxy)-äthyl]-pyrrolidin, N,N-Dimethyl-3-[(l-(phenyl-methyl)-cycloheptyl)-oxy]-50 propanamin, l-(lH-Indol4-yl-oxy)-3-(l-methyläthyl)-amino-2-propanol,2-Amino-3,5-dibrom-N-cyclohexyl-N-methyl-benzol-methanamin (Bromhexin), 3-(Aminosulfonyl)4-chlor-N-(2,6-dimethyl-l-piperidinyl)-benzamid, N,N-Dimethyl-3-[dibenzo[c,d]-l,4-cycloheptadien-5-yliden]-propylamin, 2-Methyl-2-n-propyl-trimethylen-dicarbamat, l-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-5-äthyl-7,8-dimethoxy-4-methyl-5H-2,3-benzodiazepin, Acetylsalicylsäure, 4-Hydroxy-acetanilid, Chinidinsulfat, Eisensulfat, Theophyllin (-)-3-(3,4-Dihydroxy-phenyl)-55 2-methyl-alanin usw.

Die durch das erfindungsgemäße Verfahren erreichten Vorteile - einheitlichere Wirkstoffabgabe, sichere Anwendbarkeit des nassen Granulierungsverfahrens auch im Betrieb, bessere Lagerfähigkeit · können nach unseren Voraussetzungen den folgenden Verhältnissen zugeschrieben werden, ohne den Schutzumfang auf diese theoretischen Prinzipien einzuschränken: 60 Die einheitlichere Wiikstoffabgabe - d. h. die anfängliche Herabsetzung der Herauslösungsgeschwindigkeit des Wirkstoffes - wird wahrscheinlich dadurch erreicht, daß die Granulierung mit der Lösung des zusätzlichen polymeren Bindemittels des matrixbildenden polymeren Gemisches durchgeführt wird und dadurch während der -3-

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Granulierung ein, aus der "basischen" Polymerkomponente bestehender, auch die Teilchen der "sauren” Polymerkomponente überziehender Film gebildet wird, welcher unter Einwirkung des auslösenden Mediums schnell» in (Ue Lösung geht und mit der oberflächlichen Schicht der Teilchen der "sauren" Komponente schneller und mehr einheitlich reagiert, als wenn die Polymerteilchen der beiden Matrixbildner als eine physikalische Mischung in Matrix anwesend wären.

Die günstige Anwendbarkeit auch im Betrieb der nassen Granulierung ist der Verwendung des Polivinylpyrrolidon-Polyvinylacetat-Copolymers und der Anwesenheit der in der granulierenden Lösung gelösten fettartigen Substanzen zuzuschreiben. Die unter Einwirkung der granulierenden Flüssigkeit stattfindende Komplexbildung wird nämlich gegenüber dem Polyvinylpyrrolidon verlangsamt; bei der mit Kneten durchgeführten Granulierung wird das Sieben des feuchten Aggregats einfacher und im Falle der Fluidisationssprühgranulierung kann die Bildung der zu großen Teilchen (einige cm große Partikel) vermieden werden. Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren kann die Granulierung der Pulvermischung der komplexbildenden Polymere auch dann verwirklicht werden, wenn der Pulvermischung neben den matrixbildenden Stoffen kein Wirkstoff oder inerte Füllstoffe zugegeben werden.

Nach dieser Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens werden keinen Wirkstoff enthaltende, sog. "matrixbildende Placebogranalien" hergestellt, aus welchen durch Zugabe von pulverförmigen Wirkstoffen in einer niedrigen therapeutischen Dosis (unter 100 mg) pharmazeutische Präparate mit einer regulierten und verzögerten Wirkstoffabgabe einfach hergestellt werden können.

Die obigen, keinen Wirkstoff enthaltenden Granalien können neben den "basischen" und "sauren" Komponenten auch inerte Tablettierungshilfsstoffe (Füllstoffe) enthalten. Diese Hilfsstoffe können die Löslichkeit in wäßrigem Medium, den hydrophilen bzw. hydrophoben Charakter und die retardierende Wirkung der Matrixgranalien beeinflussen.

Die Herstellung und Anwendung der keinen Wirkstoff enthaltenden Matrixgranalien ist mit dem Vorteil verbunden, daß die keinen Wirkstoff enthaltenden Matrixgranalien als retardierender Hilfsstoff auch im Betrieb kontinuierlich hergestellt und zur Verfügung gestellt werden können und dadurch bei den zur Produktion erforderlichen Fluidisationsgranulierungseinrichtungen die Produktionsausfälle, welche beim Übertritt von einer Fabrikation zu der anderen verursacht werden, eliminiert werden können.

Die günstigere Lagerfähigkeit kann ebenfalls der Wirkung des Vinylpyrrolidon-Vinylacetat-Kopolymers zugeschrieben werden. Dieses Kopolymer besitzt eine wesentlich geringere Hygroskopiziät als das bisher in erster Linie verwendete Vinylpyrrolidon-Homopolymer und deshalb kann das Präparat auch in einem Raum mit einem größeren relativen Feuchtigkeitsgehalt gelagert werden. (Nach den Mitteilungen der Herstellerfirma BASF beträgt die Wasseraufnahmekapazität der Vinylpyrrolidonhomopolymere bei einem relativen Feuchtigkeitsgehalt von 75 % etwa 28 %; dagegen ist der entsprechende Wert eines 40 % Vinylacetat enthaltenden Vinylpyrrolidon-Vinylacetat-Kopolymers (Luviskol VA 64) nur 17 %. Bei einem relativen Feuchtigkeitsgehalt von 90 % betragen die entsprechenden Werte 60 % bzw. 38 % /Technisches Merkblatt, Luviskol VA-Marken, Badische Anilin und Sodafabrik AG, Juni 1972/).

Die günstigen hygroskopischen Eigenschaften der erfindungsgemäßen Präparate werden durch die folgenden Vergleichsversuche nachgewiesen. Die Feuchtigkeitsaufnahme der Polivinylpyrrolidon bzw. Luviskol enthaltenden Matrixmaterialien bzw. Präparate wird miteinander verglichen.

Die nach Beispiel 3 hergestellten Matrixgranalien werden an sich bzw. auf die im Beispiel angegebene Weise mit Nitroglycerin enthaltendem Milchzucker zu Tabletten mit einem Durchmesser von 6 mm und einem Gewicht von 80 mg gepreßt. Nach Bestimmung der Trocknungsverluste werden die Tabletten in offenem Gefäß in einen Raum mit einem relativen Feuchtigkeitsgehalt von 75 % bzw. 90 % gesetzt. Die Gewichtszunahme der Tabletten wird so lange gemessen bis sich das Gleichgewicht des Feuchtigkeitsgehaltes einstellt. Die erhaltenen Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle zusammengefaßt.

Aus Matrixgranalien gepreßte Tabletten Messung des Trocknungsverlustes·. 105 °C, 2 Stunden.

Ausgangswert Äquilibriumswert _ 75%_90 % r, F*)

Polyvinylpyrrolidon enthaltende Matrix 7,4% 17,3 % 22,7 % Luviskol enthaltende Matrix 3,8% 13,4 % 19,8 % x) r. F. = relative Feuchte -4-

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Nitrogiyggrinabiette

Messung des Trocknungsverlustes: 80 °C, 3 Stunden

Ausgangswert Äquilibriumswert _75% 90 % r. F.

Polyvinylpyirolidon enthaltende Matrix 3,8% 9,1% 14,2 % Luviskol enthaltende Matrix 2,1 % 7,8% 11,5%

Im Falle der erfindungsgemäßen Herstellung von Tabletten enthalten diese nicht mehr als 800 mg Wirkstoff.

Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Tabletten mit einer regulierten verzögerten Wirkstoffabgabe besitzen im Vergleich mit den nach den bekannten Methoden hergestellten Tabletten die folgenden Vorteile: • einfachere Wiikstoffabgabe; - geringere Hygroskopizität; - keine Aggregation der verwendeten Polymere.

Weitere Einzelheiten des erfindungsgemäßen Verfahrens sind den nachstehenden Befielen zu entnehmen. Die günstige Wirkung des in der granulierenden Lösung gelösten "basischen” komplexbildenden Polymers auf die Herauslösungsgeschwindigkeit wird durch Vergleichsversuche nachgewiesen. Die allgemeine Anwendbarkeit des Verfahrens wird an Hand von verschiedenen Wirkstoffen veranschaulicht. In den Beispielen wird die Herstellung von Präparaten, welche

Chlorpyramin IN-(p-Chlor-benzyl)-N-(2-pyridyl)-N,J4'-dimethylathylendiamin];

Nitroglycerin;

Bencyclan [N J4-Dimethyl-3-[[ l-p(phenylmethyl)-cycloheptyl]oxy]-propanamin];

Trelibet (Pyridin-2-carbonsäure-4'-benzyl-piperazid);

Eisensulfat;

Melipraminpulvis [5-(3-Dimethylaminopropyl)-10,ll-dihydro-5H-dibenz(b,t)azepin-hydrochlorid] und

Theophyllin enthalten, und von Granulaten, die keinen Wirkstoff enthalten, illustriert.

Beispiel 1

Herstellung von Tabletten, welche als Wirkstoff Chlorpvramin-hvdrochlorid enthalten

In den Behäter einer Fluidisationssprühgranulierungseinrichtung (Typ Glatt WSG 1) werden die folgenden Substanzen eingewogen: 700 g Chlorpyramin-hydrochlorid 350 g Carbopol 934 350 g Luviskol VA 64

Die Granulierung wird unter Anwendung der folgenden granulierenden Lösungen durchgeführt:

Versuch 1 Versuch 2 Versuch 3

Komponente_(erfindungsgemäß)_(Vergleichsversuche)

Isopropanol 600 ml 600 ml 600 ml Stearinsäure 50 g 50 g - Polyäthylenglykolx 50 g - - Hydrosypropylcelluslose501 50 g - -

x = Carbowax 6000 xx = Klucel LF -5-

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Die Granulierung wird unter den folgenden Bedingungen durchgeführt* Temperatur der zur Fluidisierung verwendeten Luft 25 °C; Einführungsgeschwindigkeit der granulierenden Flüssigkeit: 25 ml/min; Sprühdruck: 0,5 bar.

Bei dem Versuch 3 ist es uns nicht gelungen, zu einer Weiterverarbeitung geeignete Granalien herzustellen, 5 weil bei dem Einsprühen des Isopropanols keine Granalien mit einer Teilchengröße von einigen Zehntel mm, sondern Aggregate mit einer Partikelgröße von einigen cm entstanden. Den nach den Versuchen 1 und 2 erhaltenen Granalien wird 1 % Magnesiumstearat und 2 % Talk zugemischt und aus dem erhaltenen Homogenisat werden auf einer Exzentertablettierungsmaschine (Fette EXI: mit einem Rand versehenes flaches Preßwerkzeug, Durchmesser 8 mm) mit einer Preßkraft von 1500 °N Tabletten gepreßt (Masse: 0,17 g, Wirkstoffgehalt 10 75 mg). Die Auslösung des Wirkstoffes wird in einem Zersetzungsbestimmungsapparat USP XX unter

Anwendung einer 0,1 N Salzsäurelösung bei 37 °C bestimmt In den Auslösungsbehälter des Apparats werden 700 ml der auslösenden Flüssigkeit gefüllt In den Auslösungskorb werden 6 Tabletten gesetzt Der Korb wird in der auslösenden Flüssigkeit auf die übliche Weise bewegt. Aus der Flüssigkeit werden stündlich Muster genommen, dessen Wirkstoffgehalt spektrophotometrisch bestimmt wird. 15 Die erhaltenen Wirkstoffauslösungsergebnisse werden in der nachstehenden Tabelle angegeben.

Auslösungszeit Versuch 1 Versuch 2 (Stunden) (erfindungsgemäß) (Vergleichsversuch) 20 1 23,8 % 38,8 % 2 41,0 % 60,9 % 3 54,2 % 80,6 % 4 66,6% 86,5 % 5 79,7 % 93,5 % 25 6 87,7 % 98,0 % 7 92,5 % - 30 Beispiele

Herstellung von keinen Wirkstoff enthaltenden Granalien

Nach dem im Beispiel 1 beschriebenen Fluidisationssprühgranulierungsverfahren werden keinen Wirkstoff enthaltende, matrixbildende Granalien folgender Zusammensetzung hergestellt'

Zusammensetzung der zu granulierenden Pulvermischungen 40 45 Komponente 1 Nummer des Versuches 2 34 5 Luviskol VA 64 750 g 750 g 450 g 450 g 450 g Carbopol 934 750 g 750 g 450 g 450 g 450 g Avicel PH 101 - - 600 g - - Milchzucker - - - 600g - Mowital B30T - • 600g 35

Zusammensetzung der zur Granulierung eingesetzten Lösungen 50 55 *

Komponente 1 2 Nummer des Versuches 3 4 5 Isopropanol 800 ml 800 ml 800 ml 800 ml 800 ml Luviskol VA 64 - 150 g 150 g 150 g 150 g Stearin 50 g 50 g - 50 g - Cetylstearyl- alkohol - - 50 g - 50 g -6* 60

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Die bei dem Versuch 1 verwendete granulierende Flüssigkeit enthält kein zusätzliches komplexbildendes Polymer; Versuch 1 ist ein Vergleichsversuch, welcher zur Auswertung der erfindungsgemäßen Versuche 2 - 5 dient.

Den nach den so hergestellten Placebomatrix-bildenden Granalien werden 10 % Nitroglycerin enthaltender 5 Milchzucker und eine in der Tablettenherstellung übliche, die Reibung herabsetzende Substanz (Lubrikante) zugegeben. Aus der so erhaltenen Pulvermischung werden Tabletten (Durchmesser 6 mm; Masse: 80 mg; Nitroglyceringehalt: 2,5 mg) gepreßt.

Komponente____Versuch 1 - 5_ 10 50 g - 50 g 100 g - 100 g 2 g - 2 g 3,2 g - 3,2 g 4,8 g - 4,8 g 10 % Nitroglycerin enthaltender Milchzucker

Matrixgranalien/Versuche 1 - 5/

Aerosil 200 15 Magnesiumstearat

Talk

Die Wirkstoffabgabe der Tabletten wird in einem Zersetzungsbestimmungsapparat (USP XX) nach der "half 20 change" Methode gemessen. In den Auslösungsbehälter der Einrichtung werden 700 ml künstlicher Magensaft gefüllt und in den Auslösungskorb je 6 Tabletten gesetzt. Die Hälfte der auslösenden Flüssigkeit wird jede Stunde durch künstlichen Magensaft ersetzt. Die Menge des ausgelösten Nitroglycerins wird durch spektrophotometrische Bestimmung der durch alkalische Hydrolyse gebildeten Zersetzungsprodukte gemessen.

Die erhaltenen Auslösungsergebnisse werden in der nachstehenden Tabelle zusammengefaßt: 25

Zeit (Stunden) pH-Wert der Lösung 1 Nummer der Versuche 2 3 4 5 30 1 1,1 37,3 % 26,9 % 32,1 % 31,1 % 20,5 % 2 2,1 40,0 % 32,1 % 44,6% 40,4 % 30,8 % 3 5,5 62,8 % 39,4 % 55,0 % 61,1 % 40,1 % 4 6,3 83,2 % 48,2 % 61,2 % 78,7 % 56,7 % 5 6,7 100 % 58,7 % 67,4 % 96,8 % 67,0 % 35 6 7,0 70,6 % 73,6 % 743% 7 7,2 75,0 % 79,8 % 83,6 % 8 7,2 83,6% 86,1 % 89,0 % 40 Beispiel 3

Herstellung von Tabletten, welche als WirkstoffNitrogIvcerin enthalten

In den Behälter eines Fluidisationssprühgranulierungsapparates (Glatt WSG 120) werden 25,0 kg Luviskol VA 64 und 25,0 kg Carbopol 934 eingewogen, worauf die Pulvermischung mit einer Lösung von 2,7 kg Carbowax 6000 Polyäthylenglykol, Hersteller: Fa. Union Carbide), 2,7 kg Stearinsäure und32kg Isopropanol 45 (40 °C) granuliert wird. Die granulierende Flüssigkeit wird mit einer Geschwindigkeit von 1000 ml/Min. zugegeben, der bei der Bespriihung verwendete Druck beträgt 3 bar, die Strömungsgeschwindigkeit der Luft beträgt 1000-1200 m^/h und die Eintrittstemperatur der Luft ist 40 °C. Die gebildeten Granalien werden zu einem Feuchtigkeitsgehalt von 4 % getrocknet und auf die im Beispiel 2 beschriebene Weise mit 10 % Nitroglycerin enthaltendem Milchzucker homogenisiert 50 Aus dem erhaltenen Homogenisat werden Tabletten mit einem Durchmesser von 6 mm, einem Nitroglyceringehalt von 2,5 mg und einer Gesamtmasse von 80 mg gepreßt. Die Auslösung des Nitroglycerins aus den Tabletten wird auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise nach der "half change" Methode bestimmt. Die Menge des ausgelösten Nitroglycerins wird zwischen der ersten und der achten Stunde stündlich gemessen. Die erhaltenen Ergebnisse werden in der nachstehenden Tabelle zusammengefaßt -55

Stunde 1 2 3 4 5 6 7 8

Ausgelöstes

Nitroglycerin, % 21,1 29,9 46,6 60,7 73,4 91,0 100 60 _ -7-

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PeispisL*

Herstellung von Tabletten, welche als Wirkstoff Benzcvclan enthalten 200 Gew.-Teile Benzcyclan-fumarat, 57,5 Gew.-Teile Kollidon VA-64 und 57,5 Gew.-Teile Carbopol 934 werden vermischt und mit einer Lösung von 9 Gew.-Teilen Carbowax 6000,9 Gew.-Teilen Stearinsäure und 80 Gew.-Teilen Isopropanol einheitlich gefeuchtet. Das erhaltene feuchte Aggregat wird durch ein Sieb (Maschweite 0,9 mm) geführt, getrocknet, und wieder gesiebt. Nach Zugabe von 7 Gew.-Teilen Magnesiumstearat und 10 Gew.-Teilen Talk werden aus dem erhaltenen Homogenisat Tabletten mit einem Wirkstoffgehalt von 200 mg, einer Gesamtmasse von 350 mg und einem Durchmesser von 10 mm gepreßt. Die Wirkstoffabgabe wird in einem Zersetzungsbestimmungsapparat (USP XX) nach der "half change" Methode geprüft. Die erhaltenen Ergebnisse werden in der nachstehenden Tabelle zusammengefaßt:

Stunde_1 2 3 4 5 6 7_ 8

Ausgelöster

Wirkstoff, % 30,0 42,4 44,7 50,7 59,0 68,7 77,4 84,8

Beispiel 5

Herstellung von Tabletten, welche als Wirkstoff Trelibet enthalten 80 Gew.-Teile Trelibet, 33,6 Gew.-Teile Plasdon VA 630, (Hersteller: Fa. GAF Co.) und 33,6 Gew.-Teile Carbopol 934 werden vermischt und mit einer Lösung von 3,2 Gew.-Teilen Carbowax 6000,1,6 Gew.-Teilen Stearinsäure und 50 Gew.-Teilen Äthanol gründlich gefeuchtet. Das feuchte Aggregat wird durch ein Sieb (Maschweite 1,2 mm) geführt, getrocknet und wieder gesiebt (Maschweite 0,9 mm). Die Granalien werden mit 4,8 Gew.-Teilen Talk und 3,2 Gew.-Teilen Magnesiumstearat vermischt und zu Tabletten mit einer Masse von 160 mg, einem Wirkstoffgehalt von 80 mg und einem Durchmesser von 8 mm gepreßt

Die Wirkstoffabgabe der Tagletten wird nach der "half change" Methode auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise, zwischen der ersten und achten Stunde bestimmt. Die Ergebnisse sind der nachstehenden Tabelle zu entnehmen:

Stunde _1 2 3 4 5 6 7 8

Ausgelöster

Wirkstoff, % 30,8 44,3 53,8 61,8 70,5 79,4 84,5 92,0

Beispiel 6

Herstellung von Tabletten, welche als Wirkstoff Eisensulfat und Vitamin C enthalten Zu 1,00 kg der nach Beispiel 3 hergestellten Placebomatrixgranalien werden 3,200 kg FeSO^ ‘ 1,5H20, 0,200 kg PolyvinylbutyraJ (Mowital B 30T, Hersteller Fa. Hoechst AG), 0,400 kg Ascorbinsäure (Vitamin C), 0,15 kg Talk und 0,05 kg Magnesiumstearat gegeben. Aus dem Homogenisat werden auf einer

Rundlauftablettierungsmaschine (B3B Manesty) Tabletten mit einer Gesamtmasse von 0,500 g, einem Fe^+ Gehalt von 100 mg, einem Vitamin C Gehalt von 40 mg und einem Durchmesser von 12 mm hergestellt. Die

Fe^+ Auslösung der Tabletten wird nach der "half change" Methode mit einer Drehschaufelauslösungsbestimmungseinrichtung (USP XX) bei einer Umdrehungszahl von 100 U/Min. bestimmt. Die Ergebnisse sind der nachstehenden Tabelle zu entnehmen:

Stunde__1 2 3 4 5 6

Ausgelöster

Wirkstoff, % 42,4 62,2 7$,0 79,0 82,5 85,5

Beispiel·?

Melipramin als Wirkstoff enthaltende Tabletten 100,00 g Melipramin pulvis, 75,0 g Luviskol VA 64 und 75,0 g Carbopol 934 werden homogenisiert und mit einer auf 40 °C erwärmten Lösung von 5,0 g Carbowax 6000 (Poyäthylenglykol), 5,0 g Stearinsäure und -8-

Claims

Nr. 391 078 60,0 ml Isopropanol einheitlich gefeuchtet. Die feuchte Substanz wird auf einem säurefesten Sieb (Maschweite 18) granuliert und die feuchten Granalien werden bei 40 °C zu einem Feuchtigkeitsgehalt unter 1 % getrocknet. Die trockenen Granalien werden wieder granuliert und danach mit 6,0 g Talk und 4,0 g Magnesiumstearat homogenisiert. Aus dem Homogenisat werden Tabletten mit einer Gesamtmasse von 0,135 g und einem Durchmesser von 7 mm gepreßt. Die Auslösungsgeschwindigkeit der so hergestellten Tabletten wird nach der "half change" Methode bestimmL Die Ergebnisse werden in der nachstehenden Tabelle zusammengefaßt: Stunde_1_2_3 4 5 6 Ausgelöster Wirkstoff, % 30-35 45-55 55-65 65-75 75-85 85-95 Beispiel 8 Herstellung von Tabletten, welche als Wirkstoff Theophyllin enthalten Unter Anwendung der nach Beispiel 2 Versuch 4 hergestellten Placebomatrixgranalien wird eine Pulvermischung folgender Zusammensetzung bereitet: Komponente Masse, g Theophyllin 200,0 Placebo Matrix 117,5 Carbowax 6000 15,0 Magnesiumstearat 7,0 Talk 10,5 Gesamtmasse: 350,0 Aus der Pulvermischung werden Tabletten mit einer Gesamtmasse von 0,350 g und einem Durchmesser von 10 mm gepreßt. Die Wirkstoffauslösung wird nach der "half change" Methode bestimmt und die erhaltenen Ergebnisse werden in der folgenden Tabelle zusammengefaßt. _Stunde_1 2 3 4 5 6_ Ausgelöster Wirkstoff, % 20-25 28-33 34-40 50-55 65-70 80-90 PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von Granulaten nach dem nassen Granulierungsverfahren, vorzugsweise nach dem Fluidisationsgranulierungsverfahien, bzw. daraus verpreßten Tabletten als pharmazeutischer Wirkstoffträger zur verzögerten Wirkstoffabgabe, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Gemisch bestehend aus einem Vinylpyrrolidon-Vinylacetat-Copolymeren und einem mit Polyallylsaccharose vernetzten Acrylsäurepolymeren in einem Mengenverhältnis von 5 :1 bis 1: 5 in einer Menge von mindestens 10 % - auf das Gesamtgewicht der Tablette berechnet - und gegebenenfalls inerten Hilfsstoffen mit einer C^-Alkanollösung granuliert, welche Lösung 0,5 bis 10 Gew.%, bezogen auf die zu granulierende Substanz, einer fettartigen Substanz und zusätzlich ein polymeres Bindemittel in einer Konzentration von 0,5 bis 10 Gew.%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Tablette, enthält, das mit dem Acrylsäurepolymeren einen in wässerigem Medium unlöslichen Komplex bildet, wobei man gegebenenfalls den Arzneiwirkstoff entweder dem zu granulierenden Gemisch oder den fertigen Granulaten zugibt. -9- Nr. 391 078
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß ein Vinylpyrrolidon-Vinylacetat-Copolymeres aus 60 % Vmylpymjlidon und 40 % Vinylacetat eingesetzt wird.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß als granulierende Lösung eine 0,5 bis 10 Gew.% eines Vinylpyrrolidon-Vinylacetat-Copolymeren und/oder Polyoxyäthylen und 0,5 bis 10 Gew.%, bezogen auf die zu granulierende Substanz, Stearinsäure und/oder Cetylstearylalkohol enthaltende Isopropanollösung eingesetzt wird.
4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß als inerter Hilfsstoff mikrokristalline Cellulose und/oder Polyvinylbutyral eingesetzt wird.
5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß als Wirkstoff N-(p-Chlotbenzyl)-N-(2-pyridyl)-N N’-dimethyläthylendiamin eingesetzt wird.
6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß als Wirkstoff Nitroglycerin eingesetzt wird.
7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß als Wirkstoff N,N-Dimethyl-3-[[l-(phenylmethyl)-cycloheptyl]-oxy]-propanamin eingesetzt wird.
8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß als Wirkstoff Pyridin-2-carbonsäure-4’-benzyl-piperazid eingesetzt wird.
9. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man wirkstofffreie Tabletten herstellt.
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