DE3441308C2

DE3441308C2 - Wirkstofffreie oder wirkstoffhaltige matrixbildende Granalien, geeignet zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten mit geregelter beziehungsweise verzögerter Wirkstoffabgabe sowie Verfahren zur Herstellung derselben

Info

Publication number: DE3441308C2
Application number: DE3441308A
Authority: DE
Inventors: Denes Bezzegh; Pal Dr Fekete; Zoltan Dipl Chem Toth; Geb Baumgartner Bor; Geb Koehalmi Fellner
Original assignee: Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Current assignee: Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Priority date: 1983-11-11
Filing date: 1984-11-12
Publication date: 1994-03-31
Anticipated expiration: 2004-11-13
Also published as: FR2554717A1; AT391078B; FI78614B; SU1577684A3; FI844405A0; DE3441308A1; JPS60222413A; GB2149413B; CH665124A5; JPH0751497B2; BE901007A; GB2149413A; US4647599A; ATA355084A; SE8405615L; GB8428369D0; SE8405615D0; SE455571B; DD229030A5; HUT34892A

Description

Die Erfindung betrifft wirkstofffreie oder wirkstoffhal tige matrixbildende Granalien, geeignet zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten, insbesondere Tabletten, mit ge regelter beziehungsweise verzögerter Wirkstoffabgabe, sowie ein Verfahren zur Herstellung derselben.

Die Tabletten des hydrophilen Matrix-Typs mit geregel ter beziehungsweise verzögerter Wirkstoffabgabe beziehungs weise -herauslösung stellen eine wichtige Gruppe der phar mazeutischen Präparate mit geregelter Wirkstoffabgabe dar. Bei den einfachen und eine weniger einheitliche Wirkstoff abgabe gewährleistenden Vertretern solcher Präparate wer den als Matrixstoff wasserlösliche hochmolekulare polymere Substanzen beziehungsweise Gemische derselben verwendet. In der US-Patentschrift 3 362 881 wird unter anderen die Verwendung von Natriumcarboxymethylcellulose und Polyacryl säure beschrieben. In den US-Patentschriften 3 590 117 und 3 870 790 ist die Verwendung von Cellulosederivaten (Hydroxy propylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Äthylcellu lose, Carboxymethylcellulose und deren Mischungen beschrieben.

Eine einheitlichere Wirkstoffabgabe kann mit solchen Präparaten, welche als Matrix an sich wasserlösliche, je doch in wäßrigen Medien zusammen einen gummiartigen Kom plex bildende unlösliche Polymere enthalten, erreicht wer den. Derartige Präparate sind in den US-Patentschriften 3 458 622 und 3 634 584 beschrieben. Im matrixbildenden Komplex wird als "saurer" Bestandteil mit Polyallylsaccha rose vernetzte Polyacrylsäure, das heißt ein Carboxyvinyl polymer beziehungsweise Carboxypolymethylen, verwendet. Die Herstellung dieser Polymere ist in der US-Patentschrift 2 909 462 beschrieben. Als "basischer" Bestandteil, welcher mit dem obigen "sauren" Bestandteil einen in wäßri gen Medien unlöslichen Komplex bildet, werden nach der US- Patentschrift 3 458 622 die Polyvinylpyrrolidone Vinylpyrro lidonhomopolymere und nach der US-Patentschrift 3 634 584 Polyoxyethylenpolymere verwendet.

Die auf der obigen Komplexbildung beruhenden Matrixta bletten sind den "einfachen" hydrophilen Matrixtabletten in der Hinsicht überlegen, daß diese eine vom pH-Wert des wäßrigen Mediums beziehungsweise in vivo des Magen/Darm- Traktes unabhängige, einheitliche Wirkstoffabgabe gewähr leisten. Das bei der Wirkstoffabgabe der hydrophilen Ma trixtabletten beobachtete Problem, daß die das Herauslösen des Wirkstoffes verlangsamende Matrix beim Eindringen des herauslösenden Mediums in die Tablette gebildet wird und daher am Anfang die Geschwindigkeit des Herauslösens des Wirkstoffes verhältnismäßig groß (in der ersten Stunde über 40%) ist, liegt jedoch auch bei diesen vor.

Nach der ungarischen Patentschrift 175 540 wird dieses Problem in der Weise behoben, daß die Tabletten mit einem aus einem Gemisch von wasserlöslichen und wasserunlösli chen Polymeren bestehenden Überzug versehen werden. Die ser Überzug wird in wäßrigen Medien nur langsam gelöst, verhält sich bis zu seinem Lösen als semipermeable Mem bran und läßt nur das Wasser zum Matrixmaterial durch, ver hindert jedoch das Herauslösen des Wirkstoffes. Dadurch verlangsamt die Barrierenwirkung des Filmüberzuges das Herauslösen des Wirkstoffes, bis der Komplex gebildet wird.

Das schwerste Problem des auf einer Komplexbildung be ruhenden Herstellungsverfahrens der hydrophilen Matrixtablet ten besteht in der Herstellung von Granalien mit einer ge eigneten Teilchengröße und einer guten Tablettierbarkeit. Nach den bekannten Verfahren werden die wirkstoffhaltigen Matrixgranalien am vorteilhaftesten nach dem trockenen Gra nulierungsverfahren hergestellt. Nach diesem Verfahren wer den die komplexbildenden polymeren Substanzen, die Wirkstof fe und die gegebenenfalls eingesetzten weiteren Hilfsstoffe in Pulverform vermischt, durch Pressen und Brikettieren ver dichtet und schließlich durch Mahlen in Granalien überführt.

Zwar ist in der ungarischen Patentschrift 175 540 so wie in der US-Patentschrift 3 458 622 das Naßgranulieren er wähnt, in der ersteren ist jedoch ausdrücklich darauf hin gewiesen, daß das Naßgranulieren nicht vorteilhaft ist. Das in der pharmazeutischen Industrie am meisten verbreitet verwendete Naßgranulierverfahren ist also zur Herstellung von Matrixgranalien nicht gut geeignet. Nach diesem Verfah ren wird das Pulvergemisch, welches die Bestandteile des Matrixmateriales, den Wirkstoff und gegebenenfalls weitere Hilfsstoffe enthält, mit der Granulierflüssigkeit, zum Bei spiel Methylenchlorid, Chloroform, Dichloräthan, Trichlor äthylen, Äthanol oder Isopropanol oder einer Hilfsstoffe, wie Äthylcellulose oder Schellack, enthaltenden Lösung die ser Lösungsmittel, zusammengeknetet, auf einem geeigneten Sieb dispergiert, getrocknet und wieder gesiebt. Dieses Verfahren ist mit der Schwierigkeit verbunden, daß der auch beim Kneten mit Alkohol gebildete Komplex das Disper gieren des Aggregats (Pressen durch das Sieb) erheblich er schwert bzw. unmöglich macht. Bei der Verwendung von Chlor gebunden enthaltenden Lösungsmitteln wird zwar während des Knetens kein Komplex gebildet, dieses Verfahren ist jedoch im Hinblick auf Umweltschutz und Arbeitshygiene sehr nachteilig.

Ein weiterer Nachteil der als "basischen" Bestandteil ein Vinylpyrrolidonhomopolymer enthaltenden hydrophilen Ma trixtabletten besteht darin, daß wegen der stark hygrosko pischen Eigenschaften der Vinylpyrrolidonhomopolymere die Lagerfähigkeit der Tabletten bei einer höheren Feuchte (relative Feuchte über 75%) unbefriedigend ist, da unter solchen Bedingungen die Oberfläche der Tabletten klebrig und unästhetisch wird.

In der EP-PS 64 388 ist eine oral zu verabreichende Re tard-Zubereitung, deren Kerne 50 bis 70 Gew.-% eines Wirk stoffes, 4 bis 8 Gew.-% eines hydrophoben Materiales mit einer hohen Oberfläche, 7 bis 12 Gew.-% eines hydrophoben Gleitmittels, 8 bis 12 Gew.-% einer Polyoxyverbindung, 4 bis 9 Gew.-% eines Bindemittels und 0,5 bis 4 Gew.-% eines sau ren Stabilisators enthalten und im Falle von Tabletten einen maximalen Wassergehalt von 2,5% und im Falle von Dragees einen maximalen Wassergehalt von 2,0% sowie eine durchschnitt liche Lösungskonstante von etwa 0,01 min^-1 aufweisen, be schrieben. Sie enthalten keine mit Polyallylsaccharose ver netzten Acrylsäurepolymere als "sauren" Bestandteil.

Ferner ist aus der US-PS 3 923 974 eine zum direkten Ta blettenpressen geeignete Zubereitung mit einem Gehalt an einem festen feinkristallinen Paracetamol-Polymerkomplex bekannt, wobei als Polymere Homopolymere und Copolymere von Vinylacetat und Vinylpyrrolidon in Mengen von 1 bis 15 Gew.-%, welche durch jeden Komplex-Kristall verteilt sind, dienen. Auch hier liegt keine saure Polymerkomponente vor.

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, Granalien, de ren Eigenschaften sich bei der Herstellung von wirkstoffhal tigen pharmazeutischen Präparaten aus ihnen in der Weise aus wirken, daß das herabgesetzte Herauslösen der Wirkstoffe wäh rend der ersten Stunde im Falle von auf Komplexbildung beru henden hydrophilen Matrixtabletten behoben ist, eine gleich mäßige Abgabe des Wirkstoffes erreicht ist und die Lagerfä higkeit auch in Räumen mit relativer Feuchte verbessert ist, sowie ein Verfahren zu deren Herstellung zu schaffen.

Das Obige wurde überraschenderweise durch die Erfindung erreicht.

Es wurde nämlich nun überraschenderweise festgestellt, daß Matrixtabletten mit wesentlich besseren Eigenschaften auch im Betriebsmaßstab günstig hergestellt werden können, wenn eine Matrix, welche als "saure[n]" Bestandteil(e) 1 oder mehr mit Polyallylsaccharose vernetzte[s] Acrylsäu repolymer(e), wie ein mit 1 Gew.-% Polysaccharose vernetztes Acrylsäurepolymer mit durchschnittlich etwa 5,8 Allylgrup pen je Molekül Saccharose, und als "basische[n]" Bestand teil(e) 1 oder mehr Vinylpyrrolidon/Vinylacetat-Copolymer(e) im Gewichtsverhältnis von 1 : 5 bis 5 : 1 enthält, verwendet wird. Vorteilhaft wird dazu das Granulieren als Naßgranulie ren, vorzugsweise Wirbelschichtgranulieren, in einer solchen alkanolischen Lösung, welche 1 oder mehr mit dem beziehungs weise den Acrylsäurepolymer(en) in wäßrigen Lösungen unlös liche Komplexe bildende[s] Polymer(e) beziehungsweise "basi sche[n]" Bestandteil(e) und fettartige Substanz(en) enthält, durchgeführt. Dabei kann das Naßgranulieren der Pulvermischung der komplexbildenden Polymere auch mit Pulvermischungen, wel che neben den matrixbildenden Stoffen keinen Wirkstoff und/ oder keinen inerten Träger- beziehungsweise Füllstoff ent halten, durchgeführt werden.

Gegenstand der Erfindung sind daher wirkstofffreie oder wirkstoffhaltige matrixbildende, mindestens ein Vinylpyrro lidon/Vinylacetat-Copolymer und mindestens eine fettartige Substanz enthaltende Granalien, geeignet zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten, insbesondere Tabletten, mit ge regelter bzw. verzögerter Wirkstoffabgabe, welche dadurch gekennzeichet sind, daß sie auch mindestens ein mit Polyallylsaccharose vernetztes Acrylsäurepolymer enthalten, wobei das Gewichtsverhältnis des mit Polyallyl saccharose vernetzten Acrylsäurepolymeren zu dem Vinylpyrro lidon/Vinylacetat-Copolymeren 1 : 5 bis 5 : 1 beträgt.

Auf Grund der Tatsache, daß in den Retard-Zubereitungen der EP-PS 64 388 kein mit Polyallylsaccharose vernetztes Acrylsäurepolymer enthalten ist, ist es mit diesen nicht mög lich, die erfindungsgemäß gestellte Aufgabe zu lösen, welche, wie bereits gesagt, darin besteht, das herabgesetzte Heraus lösen der Wirkstoffe während der ersten Stunde im Falle von auf Komplexbildung beruhenden hydrophilen Matrixtabletten zu beheben und eine gleichmäßige Abgabe des Wirkstoffes zu erreichen und die Lagerfähigkeit auch in Räumen mit relati ver Feuchte zu verbesssern. Die Retard-Zubereitungen der ge nannten Druckschrift beruhen nämlich nicht auf einer Kom plexbildung. Die gemäß dieser Druckschrift zu lösende Aufga be besteht vielmehr darin, Retard-Zubereitungen, wie Tablet ten oder Dragees, zu schaffen, welche aufgrund ihrer Struk tur auf kleine Veränderungen des Kompressionsdruckes mit un veränderten Lösungseigenschaften reagieren. Demgemäß wurde gemäß der genannten Druckschrift für einen bestimmten Wirk stofftyp, und zwar für Wirkstoffe der dort angegebenen For mel I, eine Möglichkeit geschaffen, um den durch die Ände rung des bei der Tablettierung auftretenden Kompressions druckes auf die Löslichkeit ausgeübten Effekt zu beseitigen, wobei dieser Effekt offensichtlich auf die Verbindungsgruppe der dortigen Formel I beschränkt ist und nicht verallgemei nert werden kann.

Darüber hinaus entspricht die als Optimalwert bestimmte Herauslösegleichgewichtskonstante K_o=0,01 min^-1 bei den Retard-Zubereitungen der genannten Druckschrift einer Halb wertszeit von 69 Minuten, was im Vergleich zu der Herauslöse wirkung der einen Retard-Effekt aufweisenden Substanzen im allgemeinen eine sehr schnelle Herauslösung bedeutet.

Die durch die US-PS 3 923 974 zu lösende Aufgabe besteht darin, eine Zusammensetzung mit einem Gehalt an Paracetamol zu schaffen, welche sich zum direkten Tablettenverpressen eignet, und zu deren Herstellung keine andere Verfahrensstu fe als die normal zur Herstellung von kristallinem Paracet amol erforderliche notwendig ist, wobei insbesondere kein herkömmliches Granulierverfahren durchzuführen ist. Die vor stehend angegebene erfindungsgemäße Aufgabenstellung hat mit diesem speziell bei Paracetamol vorliegenden Problem nicht das Geringste zu tun, wobei im Gegensatz zu dem bekannten Verfahren ein Granulierverfahren angewendet wird. Darüber hinaus wird in der US-PS 3 923 974 nicht auf einen Retard- Effekt abgezielt, wobei das Polyvinylpyrrolidon und das Po lyvinylalkoholhomo- und/oder -copolymer als Bindemittel ver wendet werden. Wie auch im Falle der EP-PS 64 388 ist das Präparat der US-PS 3 923 974 auf einen einzigen Wirkstoff (Paracetamol) im Hinblick auf die im Zusammenhang mit seiner Tablettierung auftretenden Probleme eingeschränkt, wobei ebenfalls wie im Falle der EP-PS 64 388 in Ermangelung einer sauren Polymerkomponente keine gummiartige Matrix aus gebildet werden kann, die einen Retard-Effekt zu bewirken vermag.

Was die Komplexbildung betrifft, handelt es sich in der US-PS 3 923 974 um eine solche zwischen dem Wirkstoff Paraceta mol, einer neutralen Substanz, und dem Vinylacetat/Vinylpyrro lidon-Copolymer, während im Gegensatz dazu erfindungsgemäß die Komplexbildung zwischen dem Vinylpyrrolidon/Vinylacetat- Copolymer und dem mit Polyallylsaccharose vernetzten Acryl säurepolymer, das heißt 2 Zubereitungsbestandteilen der ma trixbildenden Granalien, erfolgt, um die erfindungsgemäß ge stellte Aufgabe zu lösen.

Nach einer zweckmäßigen Ausführungsform enthalten die er findungsgemäßen Granalien auch mindestens eine der folgenden Substanzen:

Polyoxyethylen (Polyethylenglykol),
Polyvinylpyrrolidon (Vinylpyrrolidonhomo polymer),
Hydroxyalkylcellulose, zum Beispiel Hydroxy propylcellulose oder Hydroxyethylcellulose,
Hydroxyalkylalkylcellulose, zum Beispiel Hydroxypropylmethylcellulose.

Auch diese sind in wäßrigen Medien zur Bildung von unlösli chen Komplexen befähigt.

Es ist bevorzugt, daß das Vinylpyrrolidon/Vinyl acetat-Copolymer ein solches aus 50 bis 70%, insbesondere 60%, Vinylpyrrolidoneinheiten und 30 bis 50%, insbesondere 40%, Vinylacetateinheiten ist. Der für den Polymerisations grad charakteristische K-Wert beträgt insbesondere etwa 30.

Es ist bevorzugt, daß das Gewichtsverhältnis des bzw. der Polyoxyethylene[s], Polyvinylpyrrolidone[s], Hydroxyalkyl cellulose(n) und/oder Hydroxyalkylalkylcellulose(n) zum Ge misch aus mindestens einem Vinylpyrrolidon/Vinylacetat-Co polymer und mindestens einem mit Polyallylsaccharose ver netzten Acrylsäurepolymer 0,5 : 100 bis 1 : 1, insbesondere 1 : 100 bis 15 : 100, ganz besonders 3 : 100 bis 8 : 100, beträgt.

Zweckmäßig ist bzw. sind die fettartige(n) Substanz(en) [ein] Lipid(e) und/oder Lipoid(e). So kann bzw. können sie [ein(e)] in Alkanolen mit 1 bis 5 Kohlenstoff atom(en) ausreichend lösliches, lösliche beziehungsweise löslicher Fett(e), Fettsäure(n), Fettalkohol(e) und/oder Ester von Fettsäuren mit Alkoholen mit 1 bis 3 Kohlenstoff atom(en), zum Beispiel hydriertes Ricinusöl, Stearinsäure, Cetylalkohol, Cetylstearylalkohol und/oder Isopropylpalmi tat, sein. Vorzugsweise ist bzw. sind die fett artige(n) Substanz(en) Stearinsäure und/oder Cetylstearyl alkohol.

Es ist auch bevorzugt, daß das Gewichtsverhältnis der fettartige(n) Substanz(en) zum Gemisch aus mindestens einem Vinylpyrrolidon/Vinylacetat-Copolymer und mit Polyallyl saccharose vernetzten Acrylsäurepolymer 0,5 : 100 bis 1 : 1, insbesondere 1 : 100 bis 15 : 100, ganz besonders 3 : 100 bis 8 : 100, beträgt.

Vorzugsweise beträgt das Gewichtsverhältnis des Vinyl pyrrolidon/Vinylacetat-Copolymers beziehungsweise der Vi nylpyrrolidon/Vinylacetat-Copolymere, das heißt des bzw. der "basischen" Bestandteile[s], zu dem bzw. den mit Polyallylsaccharose vernetzten Acrylsäu repolymer(en), das heißt zu dem beziehungsweise den "sauren" Bestandteil(en) 3 : 1 bis 1 : 3, insbesondere 2 : 1 bis 1 : 2, ganz besonders 1 : 1.

Gegebenenfalls enthalten die erfindungsgemäßen Granalien 1 oder mehr inerte[n] Träger und/oder Füllstoff(e) und/oder Hilfsstoff(e). Der bzw. die in den erfindungsgemäßen Grana lien neben dem beziehungsweise den Wirkstoff(en), dem bezie hungsweise den komplexbildenden Polymer(en) und den Granu liersubstanzen gegebenenfalls enthaltene[n] inerte[n] Träger und Füllstoff(e) kann beziehungsweise können [ein] solche[r], welche[r] zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten üblich ist bzw. sind, sein. Der bzw. die Träger bzw. Füll stoffe(e) kann bzw. können vorteilhaft Milchsäure, mikrokri stalline Cellulose und/oder 1 oder mehr Polyvinylbutyral(e) sein, wobei die letzten beiden bevorzugt sind. Polyvinyl butyral ist ein Polymer, das durch Kondensation von Poly vinylalkohol und Butyraldehyd erhalten wird (Römpp, Chemie Lexikon, 9. Auflage, 1992, Seite 3 579).

In den erfindungsgemäßen Granalien können die verschie densten peroral verabreichbaren Wirkstoffe enthalten sein. Die genaue Zusammensetzung derselben hängt von verschie denen Faktoren, wie Wirkstoffdosis und physikalischen Eigenschaften des Wirkstoffes, ab, deren Bestimmung berei tet jedoch keine Schwierigkeiten und bedarf nur einiger Routineversuche.

Einige Beispiele für Wirkstoffe, welche in den erfin dungsgemäßen Granalien bzw. aus diesen herstellbaren pharma zeutischen Präparaten enthalten sein können, sind wie folgt:
Nitroglycerin, N-[p-(Chlor)-benzyl]-N-[pyrid-2′-yl]-N′,N′- di-[methyl]-äthylendiamin {Chlorpyramin}, Pyridin-2-car bonsäure-[4′-(benzyl)-piperazid] {Trelibet}, N-α-(Benzyl- carbamoyl-äthyl)-isonicotinsäurehydrazid, (±)-1-[Isopro pylamino]-3-[p-<2′-(methoxy)-äthyl<-phenoxy]-propan-2-ol, 5-[3′-(Dimethylamino)-2′-(methyl)-propyl]-10,11-di hydro[5H]dibenz[b,f]azepin, 2-[Methylthio]-10-[2-<1′-(me thyl)-piperid-2′-yl<äthyl]-phenothiazin, 3-(10′,11′-Dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-5′-yl)-N,N-di- (methyl)-propylamin <5-[3′-Dimethylamino)-propyl]- 10,11-dihydro[5H]dibenz[b,f]azepin< {Imipramin}, 2,4-Di-[amino]-5-[3,4,5-tri-(methoxy)-benzyl]-pyrimidin, 2-[Äthylthio]-10-[3-<4′-(methyl)-piperazin-1′-yl<-propyl]- phenothiazin, 1-[3′,5′-Di-(hydroxy)-phenyl]-2-[tert.- butylamino]-äthanol, 1-[Methyl]-2-[2′-<α-(methyl)-p- (chlor)-benzhydryloxy<-äthyl]-pyrrolidin {1-Methyl-[2- (3-methyl-p-chlor-benzhydryloxy)-äthyl]-pyrrolidin}, N,N-Di-[methyl]-3-[(1′-<phenylmethyl<-cycloheptyl)-oxy]- propanamin {Bencyclan}, 1-[1′H-Indol-4′-yloxy]-3-[1′′- (methyl)-äthyl]-amino-propan-2-ol, N-[Cyclohexyl]-N-(me thyl)-[2′-(amino)-3′,5′-di-(brom)-benzyl]-amin <2′-[Amino]- 3′,5′-di-[brom]-N-[cyclohexyl]-N-[methyl]-benzol-methan amin< {Bromhexin}, 3-[Aminosulfonyl]-4-[chlor]-N-[2′,6′- di-(methyl)-piperidin-1′-yl]-benzamid, N,N-Di-[methyl]- 3-[dibenzo[c,d]-1′,4′-cycloheptadien-5′-yliden]-propyl amin, [2-(Methyl)-2-(n-propyl)-trimethylen]-dicarbamat, 1-[3′,4′-Di-(methoxy)-phenyl]-5-[äthyl]-7,8-di-[methoxy]- 4-[methyl]-5H-2,3-benzodiazepin, Acetylsalicylsäure, 4-[Hydroxy]-acetanilid, Chinidinsulfat, Eisensulfat, 1,3-Di-(methyl)-xanthin {Theophyllin} und (-)-3-[3′,4′- Di-(hydroxy)-phenyl]-2-[methyl]-alanin.

Bevorzugt ist in den erfindungsgemäßen Granalien bzw. aus diesen herstellbaren pharmazeutischen Präparaten der bzw. ein Wirkstoff N-[p-(Chlor)-benzyl]-N-(pyrid-2′′-yl)- N′,N′-di-[methyl]-äthylendiamin {Chlorpyramin}, Nitrogly cerin, N,N-Di-[methyl]-3-[(1′-p-<phenylmethyl<-cycloheptyl)- oxy]-propanamin {Bencyclan} und/oder Pyridin-2-carbonsäu re-[4′-(benzyl)-piperazid].

Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Her stellung der erfindungsgemäßen Granalien durch Naßgranulieren unter Verwendung von mindestens einem Vinylpyrrolidon/Vinyl acetat-Copolymer und ferner einer Granulierlösung mit einem Alkanol mit 1 bis 5 Kohlenstoffatom(en) oder einem Gemisch von solchen als Lösungsmittel und einem Gehalt an mindestens einer fettartigen Substanz, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß in Mischung mit dem bzw. den Vinylpyrrolidon/Vinyl acetat-Copolymer(en) mindestens ein mit Polyallylsaccharose vernetztes Acrylsäurepolymer in Gewichtsverhältnissen des beziehungsweise der ersteren zu dem beziehungsweise den letz teren von 5 : 1 bis 1 : 5 verwendet wird.

Im Falle der Herstellung von wirkstoffhaltigen Granalien kann bzw. können der bzw. die Wirkstoff(e), gegebenenfalls mit einer zuzusetzenden Substanz vermischt, zum Gemisch aus Vinylpyrrolidonpolymer(en) und mit Polyallylsaccharose ver netztem bzw. vernetzten Acrylsäurepolymer(en), zur Granulier lösung und/oder zu den Granalien zugegeben werden.

Nach einer zweckmäßigen Ausführungsform des erfindungs gemäßen Verfahrens wird als Granulierlösung eine Lösung mit einem Gehalt auch an mindestens einer der folgenden Substan zen:

Polyoxyethylen,
Polyvinylpyrrolidon (Vinylpyrrolidonhomopolymer),
Hydroxyalkylcellulose,
Hydroxyalkylalkylcellulose

in Gewichtsverhältnissen desselben beziehungsweise dersel ben zum Gemisch aus mindestens einem Vinylpyrrolidonpolymer und mindestens einem mit Polyallylsaccharose vernetzten Acrylsäurepolymer von 0,5 : 100 bis 1 : 1, insbesondere 1 : 100 bis 15 : 100, ganz besonders 3 : 100 bis 8 :100, und an mindestens einer fettartigen Substanz, in Gewichtsver hältnissen derselben zum Gemisch aus mindestens einem Vinyl pyrrolidon/Vinylacetat-Copolymer und mindestens einem mit Polyallylsaccharose vernetzten Acrylsäurepolymer von 0,5 : 100 bis 1 : 1, insbesondere 1 : 100 bis 15 : 100, ganz besonders 3 : 100 bis 8 : 100, in Isopropanol verwendet.

Gegebenenfalls wird zusammen mit dem bzw. den Vinylpyr rolidon/Vinylacetat-Copolymer(en) mindestens 1 inerter Träger und/oder Füllstoff und/oder Hilfsstoff verwendet.

Die oben in bezug auf die erfindungsgemäßen Granalien angegebenen bevorzugten Materialien und Mengen derselben gelten auch für das erfindungsgemäße Verfahren.

Als als Lösungsmittel der Granulierlösung dienendes Alkanol ist bzw. sind Isopropanol und/oder Äthanol bevor zugt, insbesondere das erstere.

Vorzugsweise wird das Naßgranulieren durch Wirbelschicht granulieren [Fluidisationsgranulieren], insbesondere Wirbel schichtsprühgranulieren, durchgeführt.

Es ist wichtig, daß die alkanolische Granulierlösung neben dem bzw. den mit dem beziehungsweise den Acrylsäure polymer(en) in wäßrigen Medien unlösliche Komplexe bilden den Vinylpyrrolidon/Vinylacetat-Copolymer ["basischen" kom plexbildenden Bestandteil(en) zwecks Verbesserung der Gra nulierbarkeit auch die fettartige(n) Substanz(en) enthält. Zur Förderung des Lösens der fettartigen Substanz(en) kann die Granulierlösung gelegentlich auf 40 bis 60°C erwärmt werden.

Die erfindungsgemäß erreichten Vorteile, nämlich gleich mäßigere Wirkstoffabgabe, sichere Anwendbarkeit des Naß granulierverfahrens auch im Betriebsmaßstab und bessere Lagerfähigkeit, lassen sich ohne Festlegung darauf wie folgt erklären.

Die gleichmäßigere Wirkstoffabgabe, das heißt die herab gesetzte Geschwindigkeit des Herauslösens des bzw. der Wirkstoffe[s] am Anfang, wird wahrscheinlich da durch erreicht, daß das Granulieren mit einer 1 oder mehr mit dem bzw. den mit Polyallylsaccharose vernetzten Acrylsäu repolymer(en) ["sauren" Polymer(en)] in wäßrigen Medien un lösliche Komplexe bildende[s] Vinylpyrrolidon/Vinylacetal-Co polymere ["basische(s)" Polymer(e)] enthaltenden Lösung durchgeführt wird und dadurch während des Granulierens ein aus dem beziehungsweise den letzteren Copolymer(en) bestehen der, auch die Teilchen des bzw. der "sauren" Polymerbestand teile[s] überziehender Film gebildet wird, welcher unter Ein wirkung des den bzw. die Wirkstoff(e) herauslösenden Mediums schneller in Lösung geht und mit der Oberflächenschicht der Teilchen des beziehungsweise der "sauren" Bestandteile[s] schneller und einheitlicher reagiert, als wenn die Polymer teilchen der beiden Matrixbildner nur als eine physikalische Mischung in der Matrix zugegen wären.

Die günstigere Lagerfähigkeit ist wahrscheinlich der Wirkung des Vinylpyrrolidon/Vinylacetat-Copolymers zuzu schreiben. Dieses Copolymer hat eine wesentlich geringere Hygroskopizität als das bisher in erster Linie verwendete Vinylpyrrolidonhomopolymer und daher können die aus den erfindungsgemäßen Granalien erhaltenen Tabletten auch in Räumen mit höherer relativer Feuchte gelagert werden. So be trägt nach den Mitteilungen der Herstellerfirma BASF, insbe sondere "Technisches Merkblatt", Luviskol VA-Marken, Badi sche Anilin und Sodafabrik AG, Juni 1972, die Wasseraufnah mekapazität der Vinylpyrrolidonhomopolymere bei einer rela tiven Feuchte von 75% etwa 28%, während der entsprechende Wert eines 60% Vinylpyrrolidoneinhheiten und 40% Vinylacetat einheiten enthaltenden Vinylpyrrolidon/Vinylacetat-Copoly mers nur 17% beträgt. Bei einer relativen Feuchte von 90% be tragen die entsprechenden Werte 60% beziehungsweise 38%.

Die günstigen hygroskopischen Eigenschaften der erfin dungsgemäßen matrixbildenden Granalien wurden durch die fol genden Vergleichsversuche nachgewiesen. In diesen wurde die Feuchtigkeitsaufnahme der ein Vinylpyrrolidonhomopolymer bzw. ein Vinylpyrrolidon/Vinylacetat-Copolymer mit 60% Vinylpyrrolidoneinheiten und 40% Vinylacetateinheiten enthaltenden Matrixmaterialien miteinander verglichen.

Zu diesen Vergleichsversuchen wurden die nach Beispiel 5 hergestellten Matrixgranalien als solche bzw. mit 10 Gew.-% Nitroglycerin enthaltendem Milchzucker homogenisiert verwendet. Aus diesen wurden nicht den Gegenstand dieses Patentes bildende Tabletten mit einem Durchmesser von 6 mm, einem Nitroglyceringehalt von 2,5 mg und einem Gewicht von 80 mg gepreßt. Nach der Bestimmung der Trocknungsverluste wurden die Tabletten in einem offenen Ge fäß in einen Raum mit einer relativen Feuchte von 75% bzw. 90% gelegt. Die Gewichtszunahme der Tabletten wurde so lange gemessen, bis sich das Gleichgewicht des Feuchtigkeitsgehal tes einstellte. Die erhaltenen Ergebnisse sind in den folgen den Tabellen 1 und 2 zusammengestellt.

Die günstige Anwendbarkeit des Naßgranulierens auch im Betriebsmaßstab ist wahrscheinlich ebenfalls der Verwendung des Vinylpyrrolidon/Vinylacetat-Copolymers und der Gegenwart des bzw. der in der Granulierlösung gelösten, mit dem bzw. den mit Polyallylsaccharose vernetzten Acrylsäurepolymer(en) in wäßrigen Medien unlösliche Komplexe bildenden Vinylpyrroli don/Vinylacetat-Copolymers bzw. -Copolymere ["basischen" komplexbildenden Polymers bzw. Polymere] und fettartigen Sub stanz(en) zuzuschreiben. Die unter Einwirkung der Granulier flüssigkeit stattfindende Komplexbildung wird nämlich im Ver gleich zum Fall, daß [ein] Vinylpyrrolidonhomopolymer(e) statt des Vinylpyrrolidon/Vinylacetat-Copolymers bzw. der Vinylpyrrolidon/Vinylacetat-Copolymere [ein] komplexbilden de[r] Bestandteil(e) in der Matrix ist bzw. sind, verlangsamt. Dadurch wird beim durch Kneten durchgeführten Granulieren das Sieben des feuchten Aggregates einfacher und im Falle des Wirbelschichtsprühgranulierens kann die Bildung der zu großen Teilchen (einige cm großen Teilchen) vermieden werden.

Aus den nach einer Ausführungsform der Erfindung vorge sehenen wirkstofffreien matrixbildenden Granalien können durch Zugabe von pulverförmigen Wirkstoffen für eine nie drige therapeutische Dosis (unter 100 mg) pharmazeutische Präparate, wie Tabletten, mit geregelter und verzögerter Wirkstoffabgabe einfach hergestellt werden.

Auch diese wirkstofffreien matrixbildenden Granalien können neben dem bzw. den Vinylpyrrolidon/Vi nylacetat-Copolymer(en) und dem bzw. den mit Po lyallylsaccharose vernetzten Acrylsäurepolymer(en), das heißt neben den "basischen" und "sauren" Bestandteilen, 1 oder mehr inerte[n] Träger beziehungsweise Füllstoff(e) und/oder pharmazeutische[n] Hilfsstoff(e), wie Tablettierungshilfs stoff(e), enthalten. Diese Stoffe können die Löslichkeit in wäßrigen Medien, den hydrophilen be ziehungsweise hydrophoben Charakter und die verzögernde Wirkung der Matrixgranalien beeinflussen.

Die Herstellung und Anwendung der wirkstofffreien Ma trixgranalien ist mit dem Vorteil verbunden, daß die wirk stofffreien Matrixgranalien als retardierender Hilfsstoff auch im Betriebsmaßstab kontinuierlich hergestellt und zur Verfügung gestellt werden können und dadurch bei den zur Erzeugung erforderlichen Wirbelschichtgranuliervorrichtun gen die Produktionsausfälle, welche sonst beim Übergang von einer Fabrikation zur anderen entstehen können, besei tigt werden können.

Die erfindungsgemäßen matrixbildenden Granalien mit ge regelter beziehungsweise verzögerter Wirkstoffabgabe haben im Vergleich zu den bekannten Granalien zusammengefaßt die folgenden Vorteile:

a) Einfachere Wirkstoffabgabe
b) Geringere Hygroskopizität
c) Keine Aggregation der verwendeten Polymere.

Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert. In diesen wird die günstige Wirkung des bzw. der in der Granulierlösung gelösten mit dem bzw. den mit Polysaccharose vernetzten Acrylsäurepoly mer(en) in wäßrigen Medien unlösliche Komplexe bildenden Vinylpyrrolidon/Vinylacetat-Copolymers bzw. -Copolymere ["basischen" komplexbildenden Polymers beziehungsweise Poly mere] auf die Geschwindigkeit des Herauslösens des bzw. der Wirkstoffe[s] durch Vergleichsversuche nachgewiesen. Die allgemeine Anwendbarkeit der Erfindung wird in ihnen an Hand von verschiedene Wirkstoffe, und zwar

N-[p-(Chlor)-benzyl]-N-[pyrid-2′′-yl]-N′,N′-di-[me thyl]-äthylendiamin {Chlorpyramin},
Nitroglycerin,
3-[(1′-<Benzyl<-cycloheptyl)-oxy]-N,N-di-[methyl]- propylamin beziehungsweise N,N-Di-[methyl]-3-[(1′- p-<phenylmethyl<-cycloheptyl)-oxy]-propanamin {Bencyclan},
Pyridin-2-carbonsäure-[4′-(benzyl)-piperazid] {Trelibet},
Eisensulfat,
3-(10′,11′-Dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-5′-yl)- N,N-di-(methyl)-propylamin {Imipramin} <Melipramin< oder
1,3-Di-(methyl)-xanthin {Theophyllin},

enthaltenden Präparaten und wirkstofffreien Präparaten veranschaulicht.

Beispiele 1 bis 3 und Vergleichsbeispiel I Herstellung von wirkstofffreien Granalien

Es wurden wirkstofffreie matrixbildende Granalien der in der der folgenden Tabelle 1 angegebenen Zusammensetzung durch Granulieren im Behälter einer Wirbelschichtsprühgranulierungs vorrichtung hergestellt.

Das Granulieren wurde unter den folgenden Bedingungen durchgeführt:

Temperatur der zum Aufwirbeln verwendeten Luft: 25°C
Einführungsgeschwindigkeit der Granulierflüssigkeit: 25 ml/min
Sprühdruck: 1,5 bar (absolut).

Die im Vergleichsbeispiel I verwendete Granulierflüssigkeit enthielt kein mit dem mit Polysaccharose vernetzten Acrylsäurepolymer in wäßrigen Medien einen Komplex bildendes Copolymer.

Zu den so hergestellten wirkstofffreien matrixbildenden Granalien wurden 10 Gew.-% Nitroglycerin enthaltender Milchzucker und ein Gleitmittel zugegeben, wodurch eine Pulvermischung, deren Zusammensetzung in der folgenden Tabelle 4 angegeben ist, erhalten wurde.

Tabelle 4

Die Wirkstoffabgabe der Tabletten wurde in einem Zerfallbestimmungsapparat nach USP XX gemäß der Halbaustauschverfahrensweise gemessen. In den Herauslösebehälter der Vorrichtung wurden 700 ml künstlicher Magensaft gefüllt und in den Herauslösekorb je 6 Tabletten gelegt. Die Hälfte der Herauslöseflüssigkeit wurde jede Stunde durch künstlichen Magensaft ersetzt. Die Menge des herausgelösten Nitroglycerines wurde durch spektrophotometrische Bestimmung der durch alkalische Hydrolyse gebildeten Zersetzungsprodukte gemessen.

Die erhaltenen Herauslöseergebnisse sind in der folgenden Tabelle 5 zusammengestellt.

Aus der obigen Tabelle 5 geht hervor, daß bei den aus den erfindungsgemäßen matrixbildenden Granalien hergestellten Tabletten (Beispiele 1 bis 3) das Herauslösen des Wirkstoffes viel gleichmäßiger und dabei langsamer war.

Beispiel 4 und Vergleichsbeispiel II Herstellung von als Wirkstoff N-[p-(Chlor)-benzyl]-N-[piryd-2′′-yl]-N′,N′-di-[methyl]-äthylendiami-nhydrochlorid {Chlorpyraminhydrochlorid} enthaltenden matrixbildenden Granalien

Es wurden in den Behälter einer Wirbelschichtsprühgranulierungsvorrichtung die folgenden Substanzen eingewogen:

A) Für Beispiel 4

700 g N-[p-(Chlor)-benzyl]-N-[pyrid-2′′-yl]- N′,N-di-[methyl]-äthylendiaminhydrochlorid {Chlorpyraminhydrochlorid}
350 g mit 1 Gew.-% Polysaccharose vernetztes Acrylsäurepolymer mit durchschnittlich etwa 5,8 Allylgruppen je Molekül Saccharose
350 g Vinylpyrrolidon/Vinylacetat-Copolymer aus 60% Vinylpyrrolidoneinheiten und 40% Vinylacetateinheiten mit einem K-Wert von etwa 30

B) Für Vergleichsbeispiel II

700 g N-[p-(Chlor)-benzyl]-N-[pyrid-2′′-yl]- N′,N′-di-[methyl]-äthylendiaminhydrochlorid {Chlorpyraminhydrochlorid}
700 g Vinylpyrrolidon/Vinylacetat-Copolymer aus 60% Vinylpyrrolidoneinheiten und 40% Vinylacetateinheiten mit einem K-Wert von etwa 30

Das Granulieren wurde in beiden Fällen unter Verwendung der in der folgenden Tabelle 6 zusammengestellten Granulierlösung durchgeführt.

Granulierlösung
Bestandteil
Menge
Isopropanol\|600 ml
Stearinsäure	50 g
Polyäthylenglykol	50 g
Hydroxypropylcellulose	50 g

Das Granulieren wurde unter den folgenden Bedingungen durchgeführt:

Temperatur der zum Aufwirbeln verwendeten Luft: 25°C
Einführungsgeschwindigkeit der Granulierflüssigkeit: 25 ml/min
Sprühdruck: 0,5 bar (absolut).

Zur Untersuchung wurden den nach dem Beispiel 4 und dem Vergleichsbeispiel II erhaltenen erfindungsgemäßen Granalien 1 Gew.-% Magnesiumstearat und 2 Gew.-% Talk zugemischt und aus dem erhaltenen Homogenisat wurden in einer Exzentertablettiermaschine (mit einem Rand versehenes flaches Preßwerkzeug, Durchmesser 8 mm) mit einer Preßkraft von 1500 N Tabletten (Gewicht: 0,17 g, Wirkstoffgehalt: 75 mg) gepreßt.

Das Herauslösen des Wirkstoffes wurde in einem Zerfallbestimmungsapparat gemäß USP XX unter Verwendung einer 0,1 n Salzsäurelösung bei 37°C bestimmt. In den Herauslösebehälter des Apparates wurden 700 ml der herauslösenden Flüssigkeit gefüllt. In den Herauslösekorb wurden 6 Tabletten gelegt. Der Herauslösekorb wurde in der Herauslöseflüssigkeit auf die übliche Weise bewegt. Der Flüssigkeit wurden stündlich Proben entnommen, deren Wirkstoffgehalt spektrophotometrisch bestimmt wurde.

Die erhaltenen Wirkstoffherauslöseergebnisse sind in der folgenden Tabelle 7 zusammengestellt.

Aus der obigen Tabelle 7 geht hervor, daß bei der aus erfindungsgemäßen matrixbildenden Granalien hergestellten Tablette (Beispiel 4) das Herauslösen des Wirkstoffes viel gleichmäßiger und dabei langsamer war als bei der Tablette des Vergleichsbeispieles II.

Beispiel 5 Herstellung von als Wirkstoff Nitroglycerin enthaltenden matrixbildenden Granalien

Es wurden in den Behälter eines Wirbelschichtsprühgranulierapparates 25,0 kg eines Vinylpyrrolidon/Vinylacetat- Copolymers aus 60% Vinylpyrrolidoneinheiten und 40% Vinylacetateinheiten mit einem K-Wert von etwa 30 und 25,0 kg eines mit 1 Gew.-% Polysaccharose vernetzten Acrylsäurepolymers mit durchschnittlich etwa 5,8 Allylgruppen je Molekül Saccharose eingewogen, worauf die Pulvermischung mit einer Lösung von 2,7 kg eines Polyäthylenglykoles 6000, 2,7 kg Stearinsäure und 32 kg Isopropanol bei 40°C granuliert wurde. Die Granulierflüssigkeit wurde mit einer Geschwindigkeit von 1000 ml/Minute zugegeben, der beim Besprühen angewandte Druck betrug 4 bar (absolut), die Strömungsgeschwindigkeit der Luft betrug 1000 bis 1200 m³/h und die Eintrittstemperatur der Luft war 40°C. Die erhaltenen Granalien wurden zu einem Feuchtigkeitsgehalt von 4 Gew.-% getrocknet. So wurden wirkstofffreie matrixbildende Granalien erhalten.

100 g dieser wirkstofffreien matrixbildenden Granalien wurden auf die in den Beispielen 1 bis 3 beschriebene Weise mit 10 Gew.-% Nitroglycerin enthaltenden Milchzucker homogenisiert.

Zur Untersuchung wurden aus dem erhaltenen Homogenisat Tabletten mit einem Durchmesser von 6 mm, einem Nitroglyceringehalt von 2,5 mg und einem Gesamtgewicht von 80 mg gepreßt. Das Herauslösen des Nitroglycerines aus den Tabletten wurde auf die im Beispiel 4 beschriebene Weise nach der Halbaustauschverfahrensweise bestimmt. Die Menge des herausgelösten Nitroglycerines wurde zwischen der 1sten und der 8ten Stunde stündlich gemessen. Die erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle 8 zusammengestellt.

Tabelle 8

Beispiel 6 Herstellung von 3-[(1′-[<Benzyl<-cycloheptyl)-oxy]-N,N-di-[methyl]-propylaminfumarat- {Bencyclanfumarat} als Wirkstoff enthaltenden matrixbildenden Granalien

Es wurden 200 Gew.-Teile 3-[(1′-<Benzyl<-cycloheptyl)- oxy]-N,N-di-[methyl]-propylaminfumarat {Bencyclanfumarat}, 57,5 Gew.-Teile eines Vinylpyrrolidon/Vinylacetat-Copolymers und 57,5 Gew.-Teile eines mit 1 Gew.-% Polysaccharose vernetzten Acrylsäurepolymers mit durchschnittlich etwa 5,8 Allylgruppen je Molekül Saccharose miteinander vermischt und mit einer Lösung von 9 Gew.-Teilen eines Polyäthylenglykoles 6000, 9 Gew.-Teilen Stearinsäure und 80 Gew.-Teilen Isopropanol einheitlich durchfeuchtet. Das erhaltene feuchte Aggregat wurde durch ein Sieb (Maschenweite: 0,9 mm) gesiebt, getrocknet und erneut gesiebt. Zur Untersuchung wurden diesen erfindungsgemäßen matrixbildenden Granalien 7 Gew.-Teile Magnesiumstearat und 10 Gew.-Teilen Talk zugesetzt und aus dem erhaltenen Homogenisat Tabletten mit einem Wirkstoffgehalt von 200 mg, einem Gesamtgewicht von 350 mg und einem Durchmesser von 10 mm gepreßt. Die Wirkstoffabgabe wurde in einem Zerfallbestimmungsapparat nach USP XX gemäß der Halbaustauschverfahrensweise geprüft. Die erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle 9 zusammengestellt.

Beispiel 7 Herstellung von als Wirkstoff Pyridin-2-carbonsäure-[4′-(benzyl)-piperazid] enthaltenden matrixbildenden Granalien

Es wurden 80 Gew.-Teile Pyridin-2-carbonsäure-[4′- (benzyl)-piperazid], 33,6 Gew.-Teile eines Vinylpyrrolidon/Vinylacetat-Copolymers und 33,6 Gew.-Teile eines mit 1 Gew.-% Polysaccharose vernetzten Acrylsäurepolymers mit durchschnittlich etwa 5,8 Allylgruppen je Molekül Saccharose miteinander vermischt und mit einer Lösung von 3,2 Gew.-Teilen eines Polyäthylenglykoles 6000, 1,6 Gew.-Teilen Stearinsäure und 50 Gew.-Teilen Äthanol gründlich durchfeuchtet. Das feuchte Aggregat wurde durch ein Sieb (Maschenweite 1,2 mm) gesiebt, getrocknet und erneut durch ein Sieb (Maschenweite: 0,9 mm) gesiebt.

Zur Untersuchung wurden diese erfindungsgemäßen Granalien mit 4,8 Gew.-Teilen Talk und 3,2 Gew.-Teilen Magnesiumstearat vermischt und zu Tabletten mit einem Gewicht von 160 mg, einem Wirkstoffgehalt von 80 mg und einem Durchmesser von 8 mm gepreßt.

Die Wirkstoffabgabe der Tabletten wurde nach der Halbaustauschverfahrensweise auf die im Beispiel 4 beschriebene Weise zwischen der 1sten und 8ten Stunde bestimmt. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle 10 zusammengestellt.

Beispiel 8 Herstellung von als Wirkstoff Eisen(II)-sulfat und Ascorbinsäure enthaltenden matrixbildenden Granalien

Es wurden zu 1,00 kg der nach Beispiel 5 hergestellten wirkstofffreien matrixbildenden Granalien 3,200 kg Eisensulfatsesquihydrat [FeSO₄ · 1,5 H₂O], 0,200 kg Polyvinylbutyral, 0,400 kg Ascorbinsäure, 0,15 kg Talk und 0,05 kg Magnesiumstearat zugegeben.

Zur Untersuchung wurden aus dem Homogenisat in einer Rundlauftablettiermaschine Tabletten mit einem Gesamtgewicht von 0,500 g, einem Fe⁺²-Gehalt von 100 mg, einem Ascorbinsäure- Gehalt von 40 mg und einem Durchmesser von 12 mm hergestellt. Das Herauslösen des Fe⁺²-Gehaltes der Tabletten wurde nach der Halbaustauschverfahrensweise mit einer Drehschaufelherauslösebestimmungsvorrichtung nach USP XX bei einer Umdrehungszahl von 100 Umdrehungen/Minute bestimmt. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle 11 zusammengestellt.

Tabelle 11

Beispiel 9 Herstellung von 3-(10′,11′-Dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-5′-yl)-N,N-di-(methyl)-propy-lamin {Imipramin} als Wirkstoff enthaltenden matrixbildenden Granalien

Es wurden 100,00 g 3-(10′,11′-Dihydro-5H-dibenz [b,f]azepin-5′-yl)-N,N-di-(methyl)-propylamin pulvis, 75,0 g eines Vinylpyrrolidon/Vinylacetat-Copolymers aus 60% Vinylpyrrolidoneinheiten und 40% Vinylacetateinheiten mit einem K-Wert von etwa 30 und 75,0 g mit 1 Gew.-% Polysaccharose vernetzten Acrylsäurepolymers mit durchschnittlich etwa 5,8 Allylgruppen je Molekül Saccharose miteinander homogenisiert und mit einer auf 40°C erwärmten Lösung von 5,0 g eines Polyäthylenglykoles 6000, 5,0 g Stearinsäure und 60,0 ml Isopropanol einheitlich durchfeuchtet. Die feuchte Substanz wurde auf einem säurefesten Sieb (Maschenweite: 18 mm) granuliert und die feuchten Granalien wurden bei 40°C zu einem Feuchtigkeitsgehalt unter 1 Gew.-% getrocknet.

Zur Untersuchung wurden die trockenen Granalien erneut granuliert und danach mit 6,0 g Talk und 4,0 g Magnesiumstearat homogenisiert. Aus dem Homogenisat wurden Tabletten mit einem Gesamtgewicht von 0,135 g und einem Durchmesser von 7 mm gepreßt. Die Herauslösegeschwindigkeit der so hergestellten Tabletten wurde nach der Halbaustauschverfahrensweise bestimmt. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle 12 zusammengestellt.

Beispiel 10 Herstellung von als Wirkstoff 1,3-Di-(methyl)-xanthin {Theophyllin} enthaltenden matrixbildenden Granalien

Es wurden nach der Verfahrensweise der Beispiele 1 bis 3 wirkstofffreie matrixbildende Granalien der folgenden Zusammensetzung hergestellt.

Teil A Zusammensetzung der zu granulierenden Pulvermischung

450 g Vinylpyrrolidon/Vinylacetat-Copolymer aus 60% Vinylpyrrolidoneinheiten und 40% Vinylacetateinheiten mit einem K-Wert von etwa 30
450 g mit 1 Gew.-% Polysaccharose vernetztes Acrylsäurepolymer mit durchschnittlich etwa 5,8 Allylgruppen je Molekül Saccharose
600 g Milchzucker

Teil B Zusammensetzung der Granulierlösung

800 ml Isopropanol
150 g Vinylpyrrolidon/Vinylacetat-Copolymer aus 60% Vinylpyrrolidoneinheiten und 40% Vinylacetateinheiten mit einem K-Wert von etwa 30
50 g Stearin

Unter Verwendung dieser Granalien wurde eine Pulvermischung der in der folgenden Tabelle 13 angegebenen Zusammensetzung bereitet.

Bestandteil
Menge
1,3-Di-(methyl)-xanthin {Theophyllin}\|200,0 g
Wirkstofffreie matrixbildende Granalien	117,5 g
Polyäthylenglykol 6000	15,0 g
Magnesiumstearat	7,0 g
Talk	10,5 g
Gesamtgewicht	350,0 g

Zur Untersuchung wurden aus dieser Pulvermischung Tabletten mit einem Gesamtgewicht von 0,350 g und einem Durchmesser von 10 mm gepreßt. Das Herauslösen des 1,3-Di-(methyl)- xanthines {Theophyllines} wurde nach der Halbaustauschverfahrensweise bestimmt und die erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle 14 zusammengestellt.

Tabelle 14

Claims

1. Wirkstofffreie oder wirkstoffhaltige matrixbildende, mindestens ein Vinylpyrrolidon/Vinylacetat-Copolymer und mindestens eine fettartige Substanz enthaltende Granalien, geeignet zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten, insbesondere Tabletten, mit geregelter bzw. verzögerter Wirkstoffabgabe, dadurch gekennzeichnet, daß sie auch
mindestens ein mit Polyallylsaccharose vernetztes Acrylsäurepolymer
enthalten, wobei das Gewichtsverhältnis des mit Polyallylsaccharose vernetzten Acrylsäurepolymeren zu dem Vinylpyrrolidon/Vinylacetat-Copolymeren 1 : 5 bis 5 : 1 beträgt.

2. Granalien nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie auch mindestens eine der folgenden Substanzen:
Polyoxyethylen,
Polyvinylpyrrolidon (Vinylpyrrolidonhomopolymer),
Hydroxyalkylcellulose,
Hydroxyalkylalkylcellulose,
enthalten.

3. Granalien nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Vinylpyrrolidon/Vinylacetat-Copolymer ein solches aus 60% Vinylpyrrolidoneinheiten und 40% Vinylacetateinheiten ist.

4. Granalien nach Anspruch 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß das Gewichtsverhältnis des bzw. der Polyoxyethylene[s], Polyvinylpyrrolidone[s], Hydroxyalkylcellulose(n) und/oder Hydroxyalkylalkylcellulose(n) zum Gemisch aus mindestens einem Vinylpyrrolidon/ Vinylacetat-Copolymer und mindestens einem mit Polyallylsaccharose vernetzten Acrylsäurepolymer 0,5 : 100 bis 1 : 1 beträgt.

5. Granalien nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß die fettartige(n) Substanz(en) Stearinsäure und/oder Cetylstearylalkohol ist beziehungsweise sind.

6. Granalien nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß das Gewichtsverhältnis der fettartige(n) Substanz(en) zum Gemisch aus mindestens einem Vinylpyrrolidon/Vinylacetat-Copolymer und mit Polyallylsaccharose vernetzten Acrylsäurepolymer 0,5 : 100 bis 1 : 1 beträgt.

7. Granalien nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß sie inerte Träger und/oder Füllstoffe und/oder Hilfsstoffe enthalten.

8. Granalien nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß der bzw. die inerte(n) Träger bzw. Füllstoff(e) mikrokristalline Cellulose und/oder mindestens ein Polyvinylbutyral ist bzw. sind.

9. Verfahren zur Herstellung der Granalien nach einem der Ansprüche 1 bis 8 durch Naßgranulieren unter Verwendung von mindestens einem Vinylpyrrolidon/Vinylacetat- Copolymer und ferner einer Granulierlösung mit einem Alkanol mit 1 bis 5 Kohlenstoffatom(en) oder einem Gemisch von solchen als Lösungsmittel und einem Gehalt an mindestens einer fettartigen Substanz, dadurch gekennzeichnet, daß man in Mischung mit dem bzw. den Vinylpyrrolidon/Vinylacetat-Copolymer(en) mindestens ein mit Polyallylsaccharose vernetztes Acrylsäurepolymer in Gewichtsverhältnissen des bzw. der ersteren zu dem bzw. den letzteren von 5 : 1 bis 1 : 5 verwendet.

10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß man als Granulierlösung eine Lösung mit einem Gehalt auch an mindestens einer der folgenden Substanzen:
Polyoxyethylen,
Polyvinylpyrrolidon (Vinylpyrrolidonhomopolymer),
Hydroxyalkylcellulose,
Hydroxyalkylalkylcellulose
in Gewichtsverhältnissen desselben bzw. derselben zum Gemisch aus mindestens einem Vinylpyrrolidonpolymeren und mindestens einem mit Polyallylsaccharose vernetzten Acrylsäurepolymer von 0,5 : 100 bis 1 : 1 und an mindestens einer fettartigen Substanz in Gewichtsverhältnissen derselben zum Gemisch aus mindestens einem Vinylpyrrolidon/Vinylacetat-Copolymer und mindestens einem mit Polyallylsaccharose vernetzten Acrylsäurepolymer von 0,5 : 100 bis 1 : 1 in Isopropanol verwendet.

11. Verfahren nach Anspruch 9 oder 10, dadurch gekennzeichnet, daß man das Naßgranulieren durch Wirbelschichtgranulieren durchführt.

12. Verfahren nach einem der Ansprüche 9 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß man zusammen mit dem bzw. den Vinylpyrrolidon/Vinylacetat-Copolymer(en) mindestens einen inerten Träger und/oder Füllstoff und/oder Hilfsstoff verwendet.