JPS60222413A - 持続性医薬製剤の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は持油性、すなわちサスティントリリース（速溶
性・徐放性）錠剤の調製、更に詳しくはポリアリルサッ
カロースで架橋されたポリアクリレート及ヒビニルピロ
リドン、−ビニルアセテート（ｖｐ−ＶＡ）コポリマー
から成るマトリックスを含んで成る錠剤並びにこの製造
方法に関する。

（従来技術及び発明が解決しようとする問題点）親水性
マトリックスタイプで、有効成分を徐々に放出させる錠
剤は、有効成分を持続的に放出する意義ある一群の組成
物を形成する。もしも水溶性高分子量のポリマー又は該
ポリマー混合物を、マｌ−ＩＪワックス成成分として適
用する場合、解放性のよシ少ない、よシ簡単な組成物が
得られる。

取シ分は米国特許３，３６２，８８１はカルがキシメチ
ルセルロースナトリウム（ＣＭＣ−Ｎａ　）及びポリア
クリル酸の使用を開示しておシ、一方米国特許３．５９
０，１１７及び３，８７０，７９０においては、数種の
セルロース誘導体（例えばヒドロキシプロピルセルロー
ス、ヒドロキシグロビルメチルセルロース、ＣＭＣ１及
びそれ等の混合物）の使用が同じ目的に対し提案されて
いる。

マトリックスがそれ自身水溶性のポリマーから作られる
が、水溶性媒質中互いに反応する場合コ９ム状の水不溶
性複合体を形成し得る組成物は、有効成分をよシ均一に
放出する。この様な組成物は米国特許３，４５８，６２
２及び３，６３４，５８４に開示されており、この等は
複合体を形成するマトリックスの「酸性」成分として、
ポリアリルサッカロースで架橋されたポリアクリル酸を
提案している。

これ等のポリマーは、米国特許２，９０９，４６２に記
載された方法に従って得られ商標Ｃａｒｂｏｐｏｌ　９
３４＋９４０及び９４１の名称のもとでＢ、Ｆ、グ、ド
リッチケミカルカンノやニイーから市販されている。前
述の「酸性」成分と共に水性媒質中水不溶性複合体を形
成する「酸性」成分として、ポリビニルピロリドン（ｐ
ｖｐ）を使用することが、米国特許３．４５８，６２２
において言及されておシ、一方米国特許３，６３４，５
８４においてはポリオキシエチレンタイプのポリマーが
言及されている。

マトリックスがこの様な複合体から構成されるその様な
錠剤は、それ等の有効成分放出能力が水性媒質の声又は
生体内において胃腸管の−にはそれぞれ無関係であシ更
にそれ等の有効成分放出が全く均一である点において「
簡単な」親水性マトリックス錠剤よシも優れている。し
かし乍ら凡ての吸湿性マトリックス錠剤に同様に適用す
るには未だ欠点が存在しておｐ、即ち有効成分の溶解を
遅延させ得るマトリックスが、溶媒媒質が錠剤に進入す
る時のみ形成される。従って有効成分の初期放出は全く
急速であり、最初の一時間以内に通常４０％以上である
。

前述の欠点はフィルムコーチングを錠剤表面に適用する
ことを含んで成る、ハンガリー特許１７５．５４０に開
示された方法を用いることによシ克服出来る。このフィ
ルムコーチングは水溶性及び水不溶性ポリマーから成る
。コーチングそれ自身水性媒質に徐々にのみ溶解し、一
方該コーチングはその溶解が続行する間半透膜として作
用する。

この半透膜の挙動は、水のみがマトリックス内に拡散せ
しめられ、一方有効成分の遊離が阻止されることを意味
する。かくして水不溶性複合体の形成が進行するまで、
有効成分の放出はフィルムコーチングのバリヤー効果に
よシ妨害されるであろう。

複合体形成に基づく親水性マトリックス錠剤の製造に伴
う主な問題は、適当な粒径を有する顆粒を提供し更に錠
剤に圧縮されることの該顆粒の適応性を確保することに
ある。一種又は複数の有効成分を含んで成る複合体顆粒
は、公知の方法によシいわゆる乾燥顆粒形成プロセスに
よシ製造出来る。このプロセスにおいて、複合体形成ポ
リマー、有効成分及び所望によシ他の助剤が配合され粉
末を形成し、次いで混合物を加圧又は練炭状にし、次い
で最終的に粉砕によシ顆粒を得る。

ハンガリー特許１７５，５４０において説明されている
様に、今日医薬産業において最も広範囲に用いられてい
る湿式顆粒形成プロセスは、マトリックス顆粒を調製す
る為好都合には適用することが出来ない。この手順にお
いては、マトリックス、一種又は複数の有効成分及び所
望により他の助剤の成分を含有する粉末状混合物を、顆
粒化液体、側光ばジクロロメタン、クロロホルム、ジク
ロロエタン、トリクロロエチレン、エタノール又ハイソ
ゾロノ９ノールを用い、又は上記溶剤のいずれかを含有
する溶液及び溶質としての・ぐインダー、例えばエチル
セルロース、セラックを用いることにより湿潤化される
。混合物成分を共に混練した後、得られた物体を、適当
なメツシャ径の筒内に擦シ落とし、次いで乾燥せしめる
。乾燥物体を繰り返し篩別する。この方法の欠点は上述
したアルコールと共に粉末混合物を混練する場合得られ
た複合体が又湿潤凝集体の分散を困難ならしめることで
ある（例えば湿潤物体を篩に擦シ落とす場合）。

一方、複合体形成に対して不活性であることが知られて
いる塩素化炭化水素溶剤の使用は、これ等の溶剤に接触
する人々の健康に対し有害な作用及び相当な環境的危険
を伴う。

「塩基性」成分としてｐｖｐを含有する錠剤の別の不利
な点は、ｐｖｐの強い吸湿性に寄与し、よシ湿潤環境下
で錠剤の貯蔵安定性を悪くする。（相対湿度７５　ｐ、
ｃ、以上の大気圧中、これ等の錠剤の安定性は不満足で
あることが判明した：これ等の表面は粘着状となシ外観
は不快なものとなる傾向にある） （発明の構成及び効果） 本発明の目的は、有効成分放出性の安定性を改善するこ
とＫより、摂取後一時間以内の放出性を減少させ、更に
又容易に再生可能な湿顆粒形成技術を開発してマトリッ
クス顆粒を得ることにより、更に付加的に湿潤環境下で
錠剤の貯蔵安定性を改良させることにより、上記欠点を
克服することにある。

予期せぬ方法において以下の内容が見い出された。即ち
明らかに有利な性質を有するマトリックス錠剤が、「酸
性」成分としてカル？ポール９３４タイプのアクリル酸
ポリマーを、マトリックスの「塩基性」成分としてビニ
ルピロリドン−ビニルアセテートコポリマーと共に用い
ることにより、更に「塩基性」成分及び繊状物質の存在
下で脂肪族アルコール、好ましくはイソグロｚ’？ノー
ルを用い顆粒形成法を行うことによシ、好ましくは流動
床顆粒形成法を適用することによシ、工業的スケールに
おいてさえ製造することが出来る。本発明に従って顆粒
形成添加剤として用いられる繊状物質は、長鎖の脂肪族
アルコール、脂肪酸又はそれ等のエステル及びこれ等の
混合物である。

本発明に係るマトリックスの「塩基性」成分は６０重量
％のビニルピロリドン及び４０重量−のビニルアセテー
トを含［ｔ’６゜ これ等の）ｆ−センティジは出発単量体混合物の組成に
言及している。重合課程を特徴づける数には、約３０で
おる。例えば、ビニルピロリドン、例、ｔ　バーＮ　＄
ラルアニリンアンドフィルムカン／？ニイの商標名「Ｐ
ｌａｓｄｏｎｅ　ＶＡ　６３０　Ｊの名称のもとのもの
及びビニルアセテート、例えば商標名ｒ　Ｋｏｌｌｉｄ
ｏｎ　ＶＡ　６４　Ｊ又はｒＬｕｖｉｓｋｏｌ　ｖＡ　
６４　Ｊ（両方とも）々デッシェ　アニリンラント　シ
ダファブリックＡＧから入手出来る）を有する化合物が
、良好な結果を伴って適用出来る。

顆粒形成の為にアルコール溶液中で用いられる結合材料
は、先に言及した、それ自身ＶＰ　−ＶＡコポリマー又
はポリオキシエチレン（ポリエチレングリコールとも称
される）で１、例えば商標名ｒ　Ｃａｒｂｏｗａｘ　Ｊ
を有するもの、更にｐｖｐ、ヒドロキシセルロース（例
えば、商標名「Ｋｌｕｃｅｌ　ＬＦ　Ｊノモトで市販さ
れているヒドロキシプロピルセルロース、又は名称ｒ　
Ｍｅｔｈｏｃｓｌ　Ｅ　５０　Ｊのもとで市ｉｌｌれて
いるヒドロキシゾロビルメチルセルロース又は商標名ｒ
　Ｔｙｌｏｓｅ　Ｊのもとで知られているヒドロキシエ
チルセルロース等）も又使用出来ル。

顆粒形成に対し適用されるアルコール溶液は、「塩基性
」複合体形成成分に加え、顆粒形成能を改良する為、出
発物質の量に基づいて計算された繊状物質０．５〜１０
重量％を含有する。この目的に対し、使用されるアルコ
ール中で適当な溶解性を有する、脂肪、脂肪酸、脂肪ア
ルコール、又は脂肪酸エステルを低級アルカノール、即
ち１〜３個の炭素原子を含有するアルカノールと共に適
用され、例えば水素化ヒマシ油、ステアリン酸、セチル
アルコール、セチルステアリルアルコール、イソゾロビ
ルパルミテート等である。添加される繊状物質の溶解性
を促進する為、溶液は必然的に約４０°〜６０℃まで加
温される。

マ）　ＩＪワックス構成する為に用いられる「塩基性」
成分に対する「酸性」成分の割合は、５：１〜ｌ：５の
範囲内で任意に変化出来、１：１の割合が好ましい。顆
粒形成に対し溶液に溶解される「塩基性」ポリマーの量
は、組成物の全重量に基づいて計算された場合０．５〜
１０重量％で良い。

２〜６チの量が好ましい。ポリマーを形成する複合体の
量は、錠剤の全重量に対し少なくとも１０重量％であら
ねばならない。一種又はそれ以上の有効成分、複合体形
成ポリマー及び一種又は複数の顆粒形成助剤を含んで成
るマトリックスは更に医薬錠剤の製造において通常適用
される一種又はそれ以上の充填物質を含有出来る。充填
物質の量は錠剤の０〜７９重量％の範囲内で良い。ラク
トース、微品質セルロース又はポリビニルブチラール（
商標名ｒ　Ｍｏｗｉｔａｌ　３０　Ｔ　Ｊにより市販さ
れている）が、これ等の充填物質の好ましい例である。

すぐ使用出来る錠剤の重量は最大１１Ｆに達し；しかし
乍ら０．７５　、Ｐ以下の重量の錠剤は錠剤服用の容易
さを考慮し、好都合に適用出来る。

以上説明した方法は、広範囲の有効成分を含有する経口
投与サスティントリリースタイプの錠剤の製造に対し適
している。錠剤の実際の組成は、勿論有効成分の異なっ
た用量の結果として更にそれ等の奏する物理的性質によ
り女化するが、有効成分の放出様相を確保する、錠剤の
好ましい成分は当業者にとっては先の指標に従い、少数
回の実験を行うことによシ容易に決定出来る。

本発明に係るゾロセスにおいて、好ましく使用出来る医
薬的に活性な物質の例は以下の如きである： クリセロールトリニトレー）、Ｎ−（ｐ−クロロ（ンジ
ル）−Ｎ−（２−ピリジル）　−Ｎ、Ｎ’−ツメチルエ
チレンジアミン（クロロピラミン）、ピリジン−２−カ
ルぜン酸−（４−ペンシル）−ピペラジン（ピペラジン
）、Ｎ−（α）−ベンジルカルバモイル−エチル−イソ
ニコチン酸ヒドラノドにアラミド）、（＋、−）（１−
イソゾロビルアミノー３−ｐ−（２−メトキシエチル）
−フェノキｙ）−２−ｆロノぐノール（メトプロロール
）、５−（３−ジメチルアミノ−２−メチルゾロビル）
−１０、１１−ジヒドロ（５Ｈ）−ジペンゾ（ｂ、ｂ）
アゼピン（トリミプラミン）、２−メチルチオ−１０−
（２−（１−メチル−２−ピペラシル）−エチル）−７
エノチアジン（チオリダノン）、５−（３−ツメチルア
ミノゾロビル）−１０，１１−ジヒドロ（５Ｈ）−ジペ
ンゾ（ｂ、ｂ）アゼピン（イミプラミン）、２．４−ジ
アミノ−５−（３’、　４’、　５’−）リメトキシペ
ンジル）−ピリミゾン（トリメトプリン）、２−エチル
チオ−１０−（３−（４−メチル−１−ピペラジニル）
−プロピル）−フェノチアジン（チェチルペラジン）、
１−（３，５−ジヒドロキシフェニル）−２−（第三ブ
チルアミノ）−エタノール（ターブタリン）、２−（２
−（１−（４−クロロフェニル）−１−フェニル−エト
キシ）エチル）−Ｌ−１−ｆ−ルーピロリジン（フレマ
スチン）、Ｎ、Ｎ−ジ）チル−３−（（１−フェニル−
メチル）−シクロへ！チルオキシ）−ゾロｉＪ？シアミ
ン（ベンジクラン）、１−（ＩＨ−インドール−４−イ
ルオキシ）−３−１１−メチルエチル）アミノ）−２−
プロパツール（ビンドルオール）、２−アミノ−３，５
−シクロモーＮ−シクロヘキシル−Ｎ−メチル−ベンジ
ルアミン（ゾロムヘキシン）、３−アミノスルホニル−
４−クロロ−Ｎ−（２，６−ノメチルー１−ピペリノニ
ル）−ベンズアミド（クロノ臂ミド）、Ｎ、Ｎ−ジメチ
ル−３−（ジペンゾ（ｅ、ｄ　）シクロヘキサジエン−
５−イリデン）−プロピルアミン（アミトリブチリン）
、２−メチル−２ｎ−プロビルートリメチレンーノカル
パメート（メプロノぐメート）、１−（３，４−ジメト
キシフェニル）−５−エチル−７，８−ジ）トキシー４
−メチル−（５Ｈ）−２，３−ベンゾジアゼピン（トフ
イゾパム）、アセチルサリチル酸、４−ヒドロキシアセ
トアニリド（／Ｊ？ラセタモール）、７ニジンサルヘー
ト、硫酸鉄、テオフィリン、（−）−３−（３，４−ジ
ヒドロキシフェニル）−２−メチル−アラニン（メチル
ドハ）、等。

（Ｗ）１０により認められた、個々のインターナショナ
ルノンーゾロプリエタリイネームが括弧内で示されてい
る） 顆粒形成方法を適用し引き続き本発明で記載した錠剤組
成に関する指示に従って得られた、従来技術を超えた有
利な特徴、即ち有効成分の改良された放出定常性、工業
的規模で実施出来る安全な湿式顆粒形成法及び錠剤のよ
フ良き貯蔵安定性は、その理論の保護範囲を制限するこ
となく次の仮設によシ説明される。

有効成分をよシ放出すること、よシ性格にはその放出の
初期速度の減少は恐らく以下の事実によシもたらされる
。即ち顆粒形成は、マトリックス形成ポリマー混合物の
「塩基性」成分を含有する溶液を用いることによシ行わ
れ、従ってフィルムコーチングが「酸性」成分粒子の周
シに形成される。溶剤媒質によって影響されるこのコー
チングは、二種のマトリックス形成ポリマー粒子がマト
リックス中単に物理的混合物として存在する他の顆粒形
成技術と比較し、よシ急速に溶解し更によシ早い速度で
且つ均一に「酸性」ポリマー粒子の表面層と反応する。

湿式顆粒形成ゾロセスを促進させることは、顆粒形成に
対し液体中に溶解された繊物質に加えて、ＶＰ　−ＶＡ
コポリマーを用いることにょシ可能となる。これ等の物
質を用いる結果、顆粒形成課程における複合体形成は、
限定された範囲においてのみ起こ、６（ｐｖｐそれ自身
の使用に比較し）；一方製造過程中の練合を適用する場
合、湿潤凝集体の篩別は促進され、更に一方では、流動
床顆粒形成技術を用い、過大の顆粒（例えば直径が数α
のもの）の形成を避けることが出来る。

本発明によれば、粉末混合物の顆粒は、例え該混合物が
有効成分又は不活性充填材料のいずれをも含有しなかっ
たとしても完成出来る。かくして、以下に説明する方法
に従い、複合体形成の課程で得られたマトリックスから
成るプラシーボ課粒は又、調製出来る。１ｏｏｑ以下の
有効成分含量を有する低用量形態を得る為、粉末形態の
有効成分をプラン−♂顆粒に添加することが行われる。

この様にして目的とするサスティントリリース（速溶性
、徐々性）型組成物を容易に得ることが出来る。

よシ良好な貯蔵安定性は又ＶＰ　−ＶＡコポリマーの作
用に貢献出来；後者はこれまで実際優先的に用いられて
いる、ＰｖＰよシも相当に低い吸湿性を示す。かくして
、錠剤は高湿度含量の雰囲気において変化なく貯蔵出来
る。（これ等のポリマーの製造業者でおるＢＡＳＦ社か
らのデータによれば、７５　ｐ、ｃ、相対湿度下におい
て、ビニルピロリドンホモポリマーの水分吸収能は約２
８俤であシ、一方ルビスコール（Ｌｕｖｉｓｋｏｌ　）
　ｖＡ　６４　、ＶＡ含量の４０ｐ、ｃ、を有するＶＰ
　−ＶＡコポリマーの水吸収能は僅か１７チに達する。

９０ｐ、ｃ、相対湿度のそれぞれの値は６０チ及び３８
％である。出典：テクニッシュスメルクゾラッテルビス
コールＶＡ−マルケン、パデッシェアニリンウントゾダ
ファプリックＡＧ、１９７２年６月） 吸湿性に関し、本発明に係る製剤の特徴は、第１表に示
すデータによシ実証される。例３に従って得られるマト
リックス顆粒をグリセロールトリニトレート含有ラクト
ースを混合しつつ又は混合することなく加圧せしめ直径
６ａ及び８０Ｔｎｆ重量の錠剤を形成する。錠剤の乾燥
損失を決定し、次いで錠剤をそれぞれ７５％又は９０％
の平衡湿度雰囲気により囲まれた開口容器に投入した。

平衡含水率に達するまで重量増加を連続的に測定したｄ
組成物の水吸収能を、それぞれの平衡含水率を測定する
ことにより評価した。得られた結果を第１表及び第２表
に示す。

乾燥損失りと１０５℃で２時間測定した。

以下余白 第　２　表 かくして本発明は、有効成分を最大５ｏｏＷ９まで含有
する制御された持続型錠剤を、湿式顆粒形成法、好まし
くは流動床顆粒形成技術を適用することによりｓ造する
方法も提供するものである。

本発明に係る方法は、ポリアリルサッカロースで架橋さ
れる、ポリアクリル酸及び狸−ＶＡコ／ウマ−の５：ｌ
〜１：５重量比混合物を使用し更に所望によシネ活性充
填材料を適用することを含んで成る。

更に本発明は水性媒質中ポリアクリル酸と共に水不溶性
複合体を形成するポリマー、繊状物質及び溶剤としての
０１〜５アルカノールを含有する、顆粒形成用液体の使
用を含む。この方法は本質的には二つの方法で行うこと
が出来るニ 一種又はそれ以上の有効成分を含有するマトリックス顆
粒を調製するか、又は別の工程で活性成分を含有しない
顆粒に添加することである。

本発明に従って得られた、制御された持効性錠剤は有効
成分をよシ均一に解放する性質を示し更に同様のタイプ
の錠剤と比較して水分吸収能が少なく、更に顆粒製造中
に用いられるポリマーはクラスターを形成せず、この点
は更に工業的利点である〇 更に本発明を比較実施例によシ証明する。該実施例はそ
の実施中で実際開示されている主題にその範囲を制限す
ることなく、本発明に係るプロセスの特徴を強調してい
る。本発明に係るプロセスに含まれる特徴事項は次の通
シであるニー「塩基性」コンプレックス形成成分が有効
成分の溶解速度に好ましく影響する 一該プロセスはそれ等の物理的パラメーターに関し互い
に相当に異っている、広範囲の有効成分に対し適用出来
る。

次の実施例は有効成分として下記に掲げた化合物を含ん
で成る製剤の製法に言及しておシ、プラン−が錠剤の製
造に対する適当な方法も同様に示している。

本発明方法に従い次の医薬を錠剤に製剤化した：Ｎ−（
ｐ−クロロペンシル）−Ｎ−（２−ピリジ＃）　−Ｎ’
、　ＩＮ’−ツメチルエチレンジアミン（クロロヒラミ
ン）；グリセロールトリニトレート；Ｎ、Ｎ−ジメチル
−３−（（１−フェニルメチル）−シクロヘプチルオキ
シ）−プロパンアミン（ペンサイクラン）；ピリジン−
２−カルデン酸−（４−ペンノル）−ビベラジド（ピペ
ラジノ）；硫酸鉄及びアスコロピン酸。

（実施例） 例１ 有効成分としてクロロピラミン塩酸塩を含有する錠剤の
調製 流動−噴霧グラニユレータ−装置、タイプｒ　Ｇｌａｔ
ｔ　ＷＳＧ　Ｉ　Ｊのパン内に、次の量の材料を導入し
た： クロロピラミン塩酸塩　７００　ｉ！″カルゴポール（
Ｃａｒｂｏｐｏｌ）　９３４　３５０　？ルぎスコール
（Ｌｕｖｉｓｋｏｌ）ＶＡ６４　３５０　ｆ溶液を用い
て顆粒形成を行った。その組成を第３表に示す・　以下
余白 第３表 １　２　３ イソグロノノール　６００ｄ　６００ｍ１　６００ｄス
テアリン酸　５０／−５０？　にしｃピルセルロース 顆粒形成条件：流動空気の温度＝２５℃；顆粒形成液体
の用量割合：２５７ｍ／分；噴霧圧：０．５パ（＝　５
０　ｋＰａ　）。

以下余白 実験３において本発明者等は更に加工する為に適した顆
粒を得ることが出来なかった。何故ならばこれはイソゾ
ロｔ４ノール導入の為、予期した如く約二三士鴎の大き
さ粒子を含有する顆粒は形成せず、二三儂の大きさの凝
集体が得られた。例１で得られた顆粒に、２．１％のス
テアリン酸マグネシウム及び２チのタルクを添加混合し
、次いでホモダネートを直径８ｍ＋の平面加圧具を備え
たタイプｒ’Ｆｅｔｔ、ｅ　ＥＸＩＪである回転型製剤
機を用い、加圧力１５０００ニユートンを加えることに
よシ処理した。この結果クロロビラミン塩酸塩７５７η
を有する全量０．１７グラムの錠剤を得た。有効成分放
出性をＵＳＰ　ＸＸに従って崩壊試験装置を用いること
により測定した。０．ＩＮの塩酸を試験媒質として適用
し更に３７度の低温を試験中保持した。

７００Ｔｎｌの抽出液を、装置の抽出室に充填し次いで
六個の錠剤を抽出バスケットに投入した。錠剤を標準の
予め定められた方法で媒質内のノ々スケットを変動させ
ることによシ抽出液体内で攪拌した◎試験媒質を１時間
毎にサンプリングし、サングルの有効成分含量を分光測
定法によシ測定した。

有効成分含量を、放出様相を特徴づける７時間に亘って
測定し、結果を第４表に示す。

抽出時間　実験１　実験２ （時）　（本発明に従って調製した錠剤）　（対照）１
　２３．８チ　３８．８％ ２　４１．０　チ　６０．９チ ３　５４．２％　８０．６％ ４　６６．６　％　８６．５チ ５　７９．７チ　９３．５％ ６　８７．７％　９８．０　％ ７　９２．５　％　− 例２ ブラシーメ顆粒の調製 例１で説明した流動顆粒形成法を適用し、次のノラシー
ボマトリックス粒質物を調製した：実験１において、顆
粒形成溶液は「塩基性」複合体形成ポリマーを含有しな
かった。この実験は、本発明に従って行われた、実験番
号２〜５を評価する場合比較として役立つ。

１０％のグリセロールトリニトレート含量を有するラク
トース及び滑剤に、先に説明した如くして調製したブラ
シーが顆粒混合物に添加した後、例２の粉末混合物１〜
５を更に処理し各々２．５９のグリセロールトリニトレ
ートを含有する８０■及び直径６ＩＩＩＩの錠剤を得た
。

錠剤からの有効成分の放出を、ＵＳＰ　ＸＸに係る崩壊
試験装置を用いる［ハーフーチェンＳ）（ｈａｌｆ−ｃ
ｈａｎｇｅ）Ｊ法により測定した。７００ゴの人工胃液
を装置の容器に導入し次いで各試験の６個の錠剤を抽出
バスケットに投入した。溶解媒質の半分を１時間毎に人
工腸液によって置き換えた。錠剤からのグリセロールト
リニトレートの放出を、塩基性媒質中加水分解によって
生じた代謝産物を分光光学的分析法によシ監視した。

溶解実験結果を次の表に掲げる： ′８Ｌ　寧　ｖＬ　寧　水　υ　寧　！寧　！　水　水
　水 一１＠　水　水　車　京　＊　水　車 側３ 有効成分グリセロールトリニトレートを含有するサステ
ィントリリース型錠剤の調製 流動床スズレイグラニユレータ−モデルＷＳＧ１２０　
（Ｆａ　、Ｗ、ブラット、ハルティンダン、ＦＲＧ）の
容器内に、２５．０ｋｇのルビスコールＶＡ６４及び同
量のカルボポール９３４を導入し、次いで粉末混合物を
、３２ゆのインゾロパノール、２．７ｆのステアリン酸
及び２．７ユの「カルデワックス６０００Ｊを含んで成
る溶液を用いて顆粒形成に委ねた。顆粒形成液体の注入
速度を、１０００ｄ／分に調節し尖 た。スゲレイ圧は３パーで１、流動室内の空気速度を１
０００〜１２００ｍ３７時に調節し１．導入空気の温度
は４０度であった。顆粒を４％含水率まで乾燥させ、引
き続き実験２に従って１０％添加したグリセロールトリ
ニトレートを含有するラクトースを用いて均質化した。

均質物を、各々グリセロールトリニトレート２．５１１
ｖを含有する重量８０１１１ｆ、直径６簡の錠剤に圧縮
成形した。有効成分の放出を、例１に従った「ハーフ−
チェンジ」法によシ連続的に測定した。８時間以内に錠
剤から溶解したグリセロールトリニトレートの量を、初
期有効成分含量のパーセントで示し、結果を次の表に示
す： １時間　２時間　３時間　４時間 ２１．１チ　２９．９チ　４６．６％　６０．７チ５時
間　６時間　７時間　８時間 ７３．４％　９１．０チ　１００チ　一例４ 有効成分としてベンジクランを含有する錠剤の調製 ２００１１ｉのペンシフランフマレ−）、５７．５ｉの
コリトン（Ｋｏｌ　１１ｄｏｎ　）　ＶＡ　６４及び５
７．５部のカルボポール９３４を秤量し次いで共に激し
くブレンドした。次いで粉末混合物を、８０部のイソプ
ロノやノール中９部のカルデワックス６０００及び９部
のステアリン酸を含有する溶液を用いて湿潤化せしめた
（全ての部は重量部と理解され度い）。

湿潤凝集体を２０メ、シェの筒内な擦って通過させ、乾
燥させ、次いで再び篩にかけた。７部のステアリン酸マ
グネシウムを１０倍のタルクと共に混合した。均質物を
、各々有効成分２００キな含有する、重量３００９、直
径１０＋ｍの錠剤に圧縮成形した。有効成分の放出をＵ
ＳＰ　ＸＸに係る崩壊試験装置を用いるｒｚ−−７−チ
ェンジ」法により測定した。次の結果を得た： １時間　２時間　３時間　４時間 ３０．０チ　４２．４チ　４４．７チ　５０．７チ５時
間　６時間　７時間　８時間 ５９．０％　６８．７チ　７７．４チ　８４．８％例５ 有効成分としてピペラジンを含有する錠剤の調製 ８０重量部のピペラジノ、３３．６部のグラストン（Ｐ
ｌａｓｄｏｎｅ　）　ＶＡ　６３０及び３３．６＠のカ
ルボポール９３４を共に混合し、引き続き３．２部のカ
ルデワックス６０００．１．６部のステアリン酸及び５
０部のエタノールを含んで成る浴液を用いて湿潤させた
。（語句「部」はここにおいて特に言及しない限シｉｊ
Ｌ蓋部を慧味する）最初に湿凝集体を１６メツシユの篩
に擦シ落とし、次いで乾燥終了後、第二の２０メ、シー
篩に擦シ落した。４．８部のタルク及び３．２部のステ
アリン酸マグネシウムを混合した。８０７ダの有効成分
を含む重量１６０キ、直径８ｒｎｍの錠剤を圧縮成形す
ることによシ得た。

有効成分の放出を、例１で記載した「ハーフ−チェンジ
」法によシ測定した。試験時間８時間以内に次゛の値を
測定した： １時間　２時間　３時間　４時間 ３１．８％　４４．３％　５３．８チ　６１．８チ５時
間　６時間　７時間　８時間 ７０．５％　７９．４チ　８４．５％　９２．０％例６ 有効成分として硫酸鉄及びアスコルビン酸を含有する錠
剤のＡ製 例３に従って調製したプラシーポマトリ、クス粒質物１
．００ｋｌｉｌに、３．２０　ＫｇのＦｅＳＯ４”　１
．５Ｈ２０，０、２０即のモグイタール（Ｍｏｗｉ　ｔ
ａｌ　）　Ｂ　３０　Ｔ　（ポリビニルブチラールのブ
ランド）０．４０Ｋｇのアスコルビン酸（ビタミンＣ）
、０．１５ｋｌ？のタルク及び０．０５ＸＦのステアリ
ン酸マグネシウムを混入した。均質物を、回転型タイプ
グラニエレーターモデルＭａｎｅｓｔｙ　８３　Ｂを用
いて、更に各々の錠剤がＦ−＋ｔｏｏｑ及びアスコルビ
ル酸４０ｗ９を含有する、重量５００ｑ直径１２箇の錠
剤を得た。錠剤　。

からの鉄２＋の溶解を、ＵＳＰ　ＸＸによる、１００　
ｒ、ｐ、ｍ。

の櫂を備えた崩壊試験装置において「ノ１−７−チェン
ジ」法により測定した。次の表には組成物からの鉄の放
出を特徴づけるデータが含まれている２１時間　２時間
　３時間　４時間 ４２．４チ　６２．２チ　７５．０　％　７９．５チ５
時間　６時間 ８２．５チ　８５．５％ 例７ 有効成分としてイミプラミン塩酸塩を含有するサスティ
ントリリース型錠剤の調製 １００．０ｉ！−のイミプラミン塩猷塩、７５．０ノの
ルビスコールＶＡ６４、及び７５．０１ＩＩ−のカルボ
ポール９３４を密にブレンドし、次いで得られた混合物
を均質化した。均質物を、５．０／−のカルがワックス
６０００　（ポリオキシエチレングリコール）及び５．
０ｔのステアリン酸並びに６０．０ｍのイソゾロΔノー
ルを含んで成る溶液を用いて４０℃の温度で完全に湿潤
化させた。

湿潤物体を、１８メツシユのステンレス鋼篩を擦って通
過させ、引き続きその含水率が１％以下になるまで４０
℃で湿潤粒質物を乾燥した。得られた乾燥粒質物を再び
粒状化し次いでタルク６、Ｏノ及びステアリン酸マグネ
シウム４．Ｃ１−と共にブレンドし、引き続き得られた
混合物を均質化した。

この様にして得られた最終粒質物を更に加圧処理し重ｆ
０．１３５ノ、直径７ｍ＋の錠剤を得た。

これ等の錠剤からの有効成分の放出を、例２で説明した
如きハーフ−チェンジ法を用いて監視した。結果を次の
表に示す： １時間　２時間　３時間　４時間 ３０−３５チ４５−５５チ　５５−６５チ　６５−７５
％５時間　６時間 ７５−８５チ　８５−９５％ 上記ノヤーセンティジは、種々の実験において、設定時
間が経過するまで放出された有効成分の相対量に言及し
ておシ、更に最終値を表す。

例８ 有効成分としてテオフィリンを含有するサスティントリ
リース型錠剤の調製 例２の実験４に従い、有効成分を含有しないマトリック
ス粒質物を、以下に述べる組成を用いて調製した： テオフィリン　２００．０７− マトリックス粒質物　１１７．５１Ｐ カル？ワ、クス １５．０７− ステアリン酸マグネシウム　７．０　ｉ！−タルク　１
０．５ｆ ３５０．０　／− 粉末混合物を加圧成形し各々重量０．３５０ｉＰ及び直
径１０ｍ＋を有する錠剤を得た。ノ１−フーチェンジ法
によシ測定された有効成分の溶解性に関する動力学は以
下に示されるデータにより特徴づけられている： １時間　２時間　３時間　４時間 ２０−２５１　２８−３３％　３４−４０１　５０−５
５％５時間　６時間 ６５−７０チ　８０−９０％ 特許出願人 ニジ、ト　ゾヨジセルペジェセティ　ジャール特許出願
代理人 弁理士青水　朗 弁理士　西　舘　和　之 弁理士　内　１）幸　男 弁理士　山　口　昭　之 弁理士　西　山　雅　也 第１頁の続き ０発　明　者　ゾルターン　トーン　ハンガリケツ、３ ＠発明者　イロナ　ボール　ハンガリ ー、スト ＠発明者　エルジェーベト　フェ　ハンカリツルネル　
−、ハイ ー国、　フタペスト　ロマイ　ティッ、ハルマトーー国
、ブタペスト　ロマイ　ティツエンケラトロムフェルト
　アラレール　ウッツア、３９−国、ブタペスト　ロマ
イ　ティツェンケットノーツイ　イエ・ウッツア、２

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、湿潤顆粒形成、好ましくは流動床顆粒形成法によｐ
   １有有効分８００キ以下を含有する持続性錠剤の製造方
   法であって、ポリアリールサッカロースで架橋される、
   ビニルピロリドン−ビニルアセテートコポリマーおよび
   アクリル酸コポリマーの５対１〜１対５重量比の混合物
   を、所望により不活性充填材料と共に少なくとも１０重
   量％の組成物中で用い、更に水性媒質中アクリル酸ポリ
   マーと水不溶性複合体を形成するポリマー、溶質として
   のろう状物質および溶剤としてのＣ１〜５アルカノール
   を含んでなる顆粒形成溶液を、有効成分を含有する顆粒
   を直接調製するため、適用するか、又は別の工程で有効
   成分を含有することなく予じめ調製した顆粒と有効成分
   を混合することのいずれかによシ調製するため、適用す
   る前記方法。 ２、前記コポリマーが６０％のビニルピロリドン及び４
   ０チのビニルアセテートから成る、特許請求の範囲第１
   項記載の方法。 ３、錠剤の全重量に対し、０．５重量％〜工０重量％の
   ＶＰ−ＶＡコポリマー及び／又はポリオキシエチレン、
   更に０．５重量％〜１０重量％のステアリン酸及び／又
   はセチルステアリルアルコールを含有する、顆粒形成の
   為イングロ・臂ノール溶液を特徴する特許請求の範囲第
   １項又は第２項記載の方法。 ４、微品質セルロース及び／又はポリビニルブチ２−ル
   を不活性助剤として適用する、特許請求の範囲第１項〜
   第３項のいずれかに記載の方法。 ５、有効成分としてＮ−（ｐ−クロロベンジル）−Ｎ　
   −（２−ピリジル）　−Ｎ　、、　Ｎ’−ジメチルエチ
   レンジアミンを用いる、特許請求の範囲第１項〜第４項
   のいずれかに記載の方法。 ６、有効成分としてグリセロールトリニトレートを用い
   る、特許請求の範囲第１項〜第４項のいずれかに記載の
   方法。 ７、有効成分としてＮ、Ｎ’−ジメチル−３−（（１−
   フェニルメチル）−シクロヘプチルオキシ）−ゾロ／Ｊ
   シアミンを用いる、特許請求の範囲第１項〜第４項のい
   ずれかに記載の方法。 ８、有効成分としてピリシン−２−カルボン酸−（４−
   ベンジル）−ピペラゾドを用いる、特許請求の範囲第１
   項〜第４項のいずれかに記載の方法０ ９、有効成分として硫酸第一銅を用いる、特許請求の範
   囲第１項〜第４項のいずれかに記載の方法０ １０、有効成分として５−（３−ｔメチルアミノプロピ
   ル）−１０，１１−ジヒドロ（５Ｈ）−ジペンゾ（ｂ、
   ｂ）アゼピンを特徴する特許請求の範囲第１項・〜第４
   項のいずれかに記載の方法。 １１、有効成分としてテオフィリンな適用する、特許請
   求の範囲第１項〜第４項のいずれかに記載の方法。 １２、有効成分を８００ｑ以下含有し更にポリアリルサ
   ッカロースで架橋される、ビニルピロリドンービニルア
   セテートコポリマーおよびアクリルコポリマーの５対１
   ないし１対５重量比混合物（この混合物の量は錠剤の少
   なくとも１０重量％である）を含有する、有効成分を持
   続的に放出する錠剤。 １３、ポリアリルサッカロースで架橋される、ビニルピ
   ロリドン−ビニルアセテートコポリマーおよびアクリル
   酸ポリマーの５対工ないし１対５重量比混合′物を、所
   望によシネ活性充填材料と共に含んでな勺、有効成分を
   含有しないマトリックス（ブラシー？）顆粒。