JP5826456B2 - コーティングされていない分離したユニットおよび延長放出マトリクスを含む制御放出配合物 - Google Patents

コーティングされていない分離したユニットおよび延長放出マトリクスを含む制御放出配合物 Download PDF

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Description

本発明は、放出調節医薬組成物、前記組成物を調製する方法、および前記組成物の使用に関する。より具体的には、本発明は、放出調節医薬組成物、前記組成物を調製する方法、および前記組成物の使用に関し、ここで活性医薬成分は、制酸薬、抗炎症物質（非ステロイド性抗炎症薬、ＮＳＡＩＤ、血管拡張薬、冠状血管拡張薬、脳血管拡張薬、および末梢血管拡張薬を含むが、これに限定されない）、抗感染薬、向精神薬、抗躁病薬、興奮薬、抗ヒスタミン剤、緩下剤、鬱血除去剤、ビタミン、胃腸鎮静剤、止痢製剤、抗狭心症薬、抗不整脈薬、抗高血圧薬、血管収縮薬および片頭痛治療薬、抗凝血薬および抗血栓薬、鎮痛薬、解熱薬、催眠薬、鎮静剤、制吐剤、抗嘔吐剤、抗痙攣薬、神経筋遮断薬、高血糖症剤および低血糖症剤、甲状腺製剤および抗甲状腺製剤、利尿薬、鎮痙薬、子宮弛緩薬、ミネラル添加剤および栄養添加剤、肥満抑制薬、同化剤、赤血球生成薬、抗喘息薬から選択され、具体的には、ゾピクロン、ゾルピデム、ガランタミン、ロシグリタゾン、エスゾピクロン、およびメトホルミン、それらの医薬的に受容可能な塩、より具体的には、ガランタミン、最も具体的には、ガランタミン臭化水素酸塩である。
多くの活性医薬成分（ＡＰＩ）は一般的に、タブレット、カプセル、またはペレットのような、即時放出の従来の投薬形態として配合されたとき、活性成分の血漿レベルのピーク値とトラフ値を毎日２回以上伴う投与を必要とする。しかしながら、多くの疾患状態に対して、ＡＰＩの血漿レベルを定常状態またはその付近に維持することは有利である。ある先行技術の組成物は、投薬形態の摂取後にＡＰＩの初回放出があり、次いで、血漿濃度を維持するための持続放出がある、二相放出プロフィールを利用することによって、これを達成する。従って、毎日の投与回数は、３回または４回の投与から２回へ、そして２回の投与から１回へとしばしば低減されることができる。このような形態は、活性成分の血漿レベルが即時放出形態の血漿レベルよりも一定であり、そのため投薬直後の過剰に高いピークレベルによる副作用より観察される副作用を少なくすることができ、そしてより良好な治療的保護が得られるという、追加の可能な利益を有する。特に催眠性のＡＰＩ、例えばゾルピデムは、この二相放出プロフィールから恩恵を受ける。個体を素早く眠らせるために、最小治療濃度を上回る初回投与量が必要とされる。しかしながら、即時放出配合物は、いったん投与量が放出されて、ピーク濃度レベルが得られると、血漿濃度は典型的な即時放出血漿プロフィールに従って低下するという不都合を有する。通常、別の投与量の医薬品が服用されるだろうが、もちろん促進される状態が睡眠である場合、別の投与量を服用することは、催眠薬が誘導しようとしている効果を無効にするだろう。従って、理想的な状況は、薬物の初回即時放出後に、睡眠状態を維持するための持続放出であろう。
二相放出プロフィールを提供することの問題に対して、多くの解決策が進められてきた。
ＷＯ０１／７８７２５は、ペレットから作られ、かつ調節された放出を示す催眠性医薬組成物に関する。ゾルピデムまたはその医薬的に受容可能な塩は、典型的な催眠剤である。ペレットは好ましくは、球状であり、かつ催眠剤の６０％が特定の生体外溶解試験の開始から５分以後にペレットから放出されることを含む溶解プロフィールを示す。調節された放出プロフィールは、催眠剤の５０％が溶解試験の開始から１５分以後に放出されることを含むことができるが、ペレットは好ましくは、放出速度制御賦形剤または放出速度制御コーティングを含有しない。その代わりに、微結晶性セルロースおよび活性成分がペレットの大部分（例えば、９０％以上）を構成する。さらに、実施例１〜８の全てが、ＡＰＩ（ゾルピデムまたはゾピクロンの種々の塩、微結晶性セルロースおよび水）を含有する組成物を開示する。球状のペレットはまた、いかなる医薬的に活性な薬剤にも適用可能な都合のよい方法によって作られる。さらに、その開示は、「……このような薬剤は、所望の調節された放出溶解プロフィールに干渉するかもしれないので、……このような薬剤は必要とされず、そして好ましくは除外される」と記載して、崩壊剤を含む組成物を避ける教示を行っている。
ＷＯ９５／２８１４７またはそれに対応する米国特許第６２９０９９０号（ＢＡＳＦ）は、球状またはレンズ状の形状および０．５〜４ｍｍの範囲の均一な最大直径を有するコーティングされていない低速放出マトリクスペレットに関し、それは、ａ）０．１〜８７重量％の少なくとも１種の生物学的に活性な化合物、ｂ）５〜５０重量％の少なくとも１種の水不溶性ポリマー、ｃ）ポリマーｂのための可塑剤としての、５〜４５重量％の少なくとも１種の親油性成分、ｄ）３〜４０重量％の天然または半合成のゲル形成剤、およびｅ）０〜５０重量％の１種以上の従来の配合助剤から構成される。
ＷＯ００／３３８３５（Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ）は、溶解の二相プロフィールに従って所定の期間にわたってゾルピデムを放出するのに適合した、ゾルピデムまたはその塩の制御放出投薬形態に関する。二相放出は、第１相および第２相によって達成される。第１相は即時放出相であり、第２相は長期放出相である。
欧州特許第０２８８１３８号は、多数の球状体（ｓｐｈｅｒｏｉｄ）を含有する制御放出医薬組成物に関し、球状体は、制御放出マトリクス中に分散された水不溶性の薬物を含有する。マトリクスは、７０％〜９９．５％（重量）の微結晶性セルロース、０．５％〜４％（重量）のセルロース誘導体、および任意選択的に、２６％以下の糖または糖アルコールを含有する。水不溶性の薬物は、２０℃の水（ｐＨ５）に１．０ｍｇ ｍｌ−１未満の濃度まで、好ましくは０．５ｍｇ ｍｌ−１未満の濃度まで溶解しなければならない。好ましい薬物は、非ステロイド性の抗炎症薬剤であり、特に、フェノプロフェンカルシウム、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、ジクロフェナクナトリウム、フェンブフェン、フルルビプロフェン、インドメタシン、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾンまたはピロキシカムである。
英国特許第２２６４６３９号は、水溶性の活性成分を含む組成物、特に、活性成分および球状化剤（ｓｐｈｅｒｏｎｉｓｉｎｇ ａｇｅｎｔ）からなる球状形態の塩酸ヒドロモルホンに関する。球状化剤は好ましくは微結晶性セルロースであり、ヒドロキシプロピルメチルセルロースが結合剤として含まれることができる。コーティングされていない球状体が、放出制御膜コーティングの必要無しで予想される通常の放出よりもむしろ、調節された放出を与えることが主張されている。しかしながら、二相放出プロフィールは示されていない。
ＷＯ２００５０５１３２２は、摂取の１〜４時間以内に第１の血漿濃度ピークレベルおよび第１のＴｍａｘパルスを示し、摂取後５〜８時間以内に第２の血漿濃度ピークレベルおよび第２のＴｍａｘパルスを示す、二相放出プロフィールを示す持続放出カルベジロール組成物を教示する。ある実施形態において、組成物は、カルベジロール遊離塩基；または可溶性増強カルベジロール塩、溶媒和物、または無水形態；異なるサイズの即時放出コーティングされたペレット群と制御放出コーティングされたペレット群のペレット混合物または微粒子混合物を含むカプセルである。
米国特許第６６６０２９９号は、即時放出相および低速放出相中にアモキシシリンを含む放出調節組成物を教示し、そこでは、即時放出相のアモキシシリンと低速放出相のアモキシシリンの比率は、３：１〜１：３であり、ＡＵＣ値は、同じ投薬期間にわたって即時放出のタブレットまたはカプセルとして服用されるアモキシシリンの対応する投与量のＡＵＣ値の少なくとも８０％である。
米国特許出願第２００６０２４０１０７号は、薬剤の放出が比較的遅い第一の制御放出マトリクス中に分散された薬剤を有するコアと、そのコア上に形成されかつ薬剤の放出が比較速い第二の制御放出マトリクス中に分散された薬剤を有するコートとを持つ固体投薬配合物を教示する。投薬形態は、ＡＰＩをコアマトリクス材料と混合し、そして圧縮することによって製造される。コアは次いで、ポリ酢酸ビニル（ＰＶＡ）およびポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）および任意選択的に他の賦形剤と混合されたＡＰＩを含むコートで別個の手順においてコーティングされる。
ＷＯ２００４０９８５７２は、グリピザイドの二相放出のために有用な単一区画の浸透圧制御送達システムを教示し、このシステムは、グリピザイドを含むコア、コアを囲む半透性膜、および少なくとも１つの通路を含む。与えられた実施例において、コアはまず、湿式造粒法および圧縮技術によって製造され、次いで、プレコーティングおよびコーティングされ、そして各タブレット中に開口が開けられる。
ＷＯ９４／０６４１６（Ｊａｇｏｔｅｃ ＡＧ）は、即時放出層と低速放出層の間に均等に分配された５００ｍｇのアモキシシリンを含む多層タブレットを記載する。さらに、ＷＯ９５／２０９４６（ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ Ｂｅｅｃｈａｍ）は、特に、即時放出層である第１層と低速放出層である第２層（二つの層間のアモキシシリンの比率は約１：２．６である）と中間バリア層を有する、約５００ｍｇのアモキシシリンを含む層状タブレットを記載する。さらに、クラブラン酸およびアモキシシリンを含む二層タブレットが、ＷＯ９８／０５３０５（Ｑｕａｄｒａｎｔ Ｈｏｌｄｉｎｇｓ Ｌｔｄ）に記載されている。このようなタブレットにおいて、第１の層はアモキシシリンを含み、第２の層はクラブラン酸成分を安定させるためにクラブラン酸および賦形剤のトレハロースを含む。
さらに、ＷＯ９５／２８１４８（ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ Ｂｅｅｃｈａｍ）は、特に、アモキシシリンおよび任意選択的にクラブラン酸を含むタブレット配合物を記載し、この配合物は、放出遅延剤によってコーティングされ、かつアモキシシリンおよびクラブラン酸カリウムの外側ケーシング層によって囲まれたアモキシシリンを含むコアを有する。放出遅延剤は腸溶性コーティングであり、従って外部コアの内容物の即時放出の後に、コアが腸に到達するまで遅延されたコアからの第２相の放出がある。さらに、ＷＯ９６／０４９０８（ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ Ｂｅｅｃｈａｍ）は、特に、即時放出のためにマトリクス中にアモキシシリンを含み、遅延された放出形態のアモキシシリンを含む顆粒を含む、タブレット配合物を記載する。このような顆粒は、腸溶性コーティングでコーティングされ、そのため放出は顆粒が腸に到達するまで遅延される。
ＷＯ２００６０１０６４０は、長期間にわたって一定の血漿濃度を維持する問題を解決するために、少なくとも２つの層、高いｐＨ依存性の溶解度を有する１種の活性成分、ｐＨ維持賦形剤、およびマトリクス形成賦形剤を含む制御放出多層タブレットを開示する。さらに、タブレットが以下の２つの工程において調製されることができることが開示される：異なる粉末がまず上記に記載されるように、第１の型または第２の型の層組成物に対応して製造され、そして多層タブレットを形成するように圧縮される。さらに、タブレットの製造は、比較的複雑な工程を含む。
さらなる例としては、ＷＯ２００６０８２８０９およびＷＯ２００５０１３９３５が挙げられ、これらは、薬物を異なる放出速度で放出するように配置された第１組成のペレットと第２組成のペレットを含む経口投薬形態に関する。好ましくは、放出プロフィールは、ｐＨに依存しない。従って、１つの投薬形態のために２つの別個の組成を製造する必要性によって、組成物は、それに関する全ての追加の費用を伴って複雑化される。
ガランタミンは、良く知られているアセチルコリンエステラーゼ阻害剤であり、それはニコチン受容体部位で活性であり、ヒトの血液脳関門を通過することができる。それは、治療有効投与量において重篤な副作用を示さない。ガランタミン臭化水素酸塩は、Ｊａｎｓｓｅｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓによって製品ラザダイン（レミニールとしても知られる）として市販されており、アルツハイマー型の軽度〜中程度の重篤度の痴呆の対症療法のために使用されている。ラザダインＸＬは、２００４年１２月２２日に米国において認可された１日１回の延長放出配合物である。その配合物は、カプセル中にいくつかの即時放出ペレットと組み合わせた延長放出ペレットを含む。
ガランタミンまたはその塩または類似体を含有する多数の異なる医薬組成物が提案されており、それは、噴霧乾燥されたラクトース一水和物および微結晶性セルロースを７５：２５の比率で含有する高速溶解タブレット配合物を含む（米国特許第６０９９８６３号）。
ＥＰ１１６９０２４ Ａ（Ｊａｎｓｓｅｎ）は、アルファ化デンプン（ｐｒｅｇｅｌａｔｉｎｉｚｅｄ ｓｔａｒｃｈ）が親水性の制御放出配合物からの投与ダンピング（ｄｏｓｅ−ｄｕｍｐｉｎｇ）を防止するために使用される配合物を開示する。親水性の制御放出配合物は、アルファ化デンプン、１種以上の活性成分、１種以上の粘性親水性ポリマー、および任意選択的に医薬的に受容可能な配合剤を含む。好ましい親水性ポリマーは、ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む。
ＷＯ００３８６８６（Ｊａｎｓｓｅｎ）は、活性成分としてガランタミンを含有する制御放出配合物に関し、この配合物は、ガランタミンまたはその医薬的に受容可能な酸付加塩を含む粒子、水溶性の医薬的に受容可能な賦形剤、および任意選択的に他の医薬的に受容可能な賦形剤を含み、前記粒子が放出速度制御膜コーティングによってコーティングされていることを特徴とする。治療有効量の前記制御放出配合物を含む投薬形態は、毎日１回患者に経口的に投与されることができる。好ましい投薬形態において、ガランタミンの一部は、即時放出形態で、例えば放出速度制御膜コーティングを欠く粒子として、または即時放出ペレットとして、または制御放出配合物上のトップコートとして存在する。
持続放出配合物は、米国特許第５２３１８１１号において開示され、そこでは、持続放出コーティングは、少なくとも３種のポリマーの混合物を含み、それらのそれぞれは、溶解するｐＨに応じて異なる役割を有する。
さらなる持続放出組成物は、アルツハイマー病の経口処置に関するカナダ国特許第１３２６６３２号において開示され、この組成物は、ポリビニルピロリドンの層でコーティングされたガランタミンの粒子を含む。
上記の開示およびさらなる先行技術の開示から、二相放出プロフィールを示す投薬形態の多くの例が存在することが理解することができる。しかしながら、開示された投薬形態のうちの多くは、多数のコーティングされたユニットを利用可能にするように胃において崩壊する（一般的にはコーティングされている）タブレットを形成するために圧縮されたコーティングされた粒子、または遅延放出プロフィールをもたらすために内容物（粉末、ペレットまたは球状体）の全てまたは一部がコーティングされているカプセル、多層タブレット、または浸透圧制御手段を含む。あるいは、上記に記載される先行技術の制御放出配合物は、摂取の際に活性成分の投与ダンピングを防止するために、アルファ化デンプンのようなポリマー材料を与えることによってそれらの放出プロフィールを達成する。コーティングされた先行技術の配合物の場合、典型的には、コーティングはｐＨ依存性である。このｐＨ依存性こそが、延長された放出プロフィールを与えるのである。コーティングされていないペレットを含む先行技術の配合物（ＷＯ０１／７８７２５）はさらに、崩壊剤が配合物中の催眠性のＡＰＩの調節された放出溶解プロフィールに有害に影響しうるので崩壊剤の存在が推奨されないことを明確に開示する。
先行技術の配合物は、製造するのが比較的複雑で、一般的には多数の工程を含んでいる。例えば、良く確立されている技術ではあるが、コーティングは、特定のＡＰＩを配合するときに、コート中に存在するコーティングポリマーまたは他の成分とタブレットコア中の活性成分または賦形剤との相互作用のような問題を引き起こしうる。さらに、コーティングがタブレットコア、顆粒、ペレットまたは小型タブレットのいずれのものであっても、コーティングは追加的な工程であり、それは費用および薬物製品を配合することの複雑さを増大させる。
従って、先行技術の二相配合物または先行技術のマルチユニットまたは多層タブレット組成物の放出プロフィールを模倣し、さらに、多数の製造工程、特殊な装置を必要とせず、そしてさらに、有利な放出プロフィールを達成するためにコーティングを必要としない方法で、ＡＰＩの制御された放出を提供する組成物に対する必要性が存在する。特に、アルツハイマー病のような特定の状態を処置するときに、ガランタミンの血漿レベルを定常状態またはその付近に維持することは有利である。速く溶解するタブレットを使用するとき、これは活性成分の血漿レベルのピーク値とトラフ値を１日に少なくとも２回伴う投与を必要とする。従って、ガランタミンを含有する長期放出医薬組成物に対する必要性が存在する。
上記の参考文献は、追加的または代替的な詳細、特徴および／または技術的背景の適切な教示のために適切な場合、参考として本明細書中に援用される。
本発明は、医薬的に有効な量のＡＰＩを含む制御放出配合物に関する。本発明の制御放出配合物は、先行技術の配合物に対して上記に開示された問題を克服するように設計されている。さらに、本発明による配合物は、先行技術の二相制御放出系に類似するかまたはそれに等しい薬物放出プロフィールを示すペレットまたは小型タブレットのようなユニット中に配合されるマトリクスに基づく延長放出系を提供する。
従って、本発明の第１の態様において、単回投与での処置を必要とする患者への投与を可能にするように物理的に並置される１つ以上の別個の分離したユニットを含む制御放出配合物であって、ユニットまたは各ユニットが、
（ｉ）単位投与量の活性医薬成分またはその医薬的に受容可能な塩；
（ｉｉ）１種以上の延長放出剤；および任意選択的に、
（ｉｉｉ）１種以上の医薬的に受容可能な賦形剤
を含み、単位投与量の合計が活性医薬成分の医薬的に有効な量を構成することを特徴とする、制御放出配合物が提供される。
好ましい実施形態は、１種以上の医薬的に受容可能な賦形剤を含む。ある実施形態において、延長放出剤は、１種以上のポリマーからなるマトリクスである。このような実施形態において、活性成分は好ましくは、延長放出剤のポリマーマトリクス内に均一に分散される。有利には、これは各強度で投与量の良好な均一性を有する投薬形態を与え、ユニットあたりの高い投与量は、少ない投与量のタブレットにおいて典型的な仕切りのような問題を避ける。特に好ましい実施形態において、ユニットまたは各ユニットはコーティングされていない。
本発明のさらなる実施形態によれば、ユニットまたは各ユニットが独立して約１ｍｍ〜１０ｍｍの直径を有し、好ましくはペレット直径が約３ｍｍ〜５ｍｍであり、より好ましくは３ｍｍあるいは５ｍｍである配合物が提供される。特に好ましい実施形態において、ユニットまたは各ユニットは独立して、約１ｍｇ〜５０ｍｇのガランタミン、より好ましくは約１ｍｇ〜８ｍｇ、特に好ましくは４ｍｇ、または代替的実施形態においては８ｍｇのガランタミンを含む。
本発明のさらなる実施形態は、ユニットまたは各ユニットが独立して約５ｍｍの直径を有する配合物を含む。本発明の好ましい実施形態は、ユニットまたは各ユニットが独立して約４ｍｇ〜１０ｍｇのガランタミン、好ましくは約７ｍｇ〜８ｍｇ、理想的には約８ｍｇのガランタミンを含む配合物を含む。
本発明のさらなる実施形態は、約１〜２０ユニットを含む配合物を提供する。好ましい実施形態は、１、２、３、４、５、６、１２またはそれ以上のユニットを含む。
ある実施形態において、ユニットまたは各ユニットが約０．５〜約３０重量％のＡＰＩを含む、本発明による組成物が提供される。好ましくは、ユニットまたは各ユニットは約１〜約１０％、または２〜５％のＡＰＩを含む。特に好ましいのは、ユニットまたは各ユニットが約２％のＡＰＩを含む組成物である。
さらに好ましい実施形態は、約０〜５重量％の流動促進剤、０〜５重量％の滑剤、０〜５重量％の結合剤／希釈剤、０〜１０重量％の崩壊剤および１０〜８０重量％の充填剤のうちの１つ以上をさらに含む本発明による組成物を対象とする。特に好ましいユニットは、２〜６重量％のＡＰＩ、１０〜５０重量％のＫｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＳＲ、０〜４重量％のＰｏｖｉｄｏｎｅ、０〜５重量％の無水コロイドシリカ、０〜１０重量％のクロスポビドン、２０〜７０重量％の微結晶性セルロース、および０〜５重量％のステアリン酸マグネシウムを含む。
１つより多いユニットを含む実施形態において、各ユニットが異なる量のＡＰＩどころか、異なるＡＰＩから構成されることができることも考えられる。さらに、ユニットが異なる賦形剤または異なる量の同じ賦形剤を含むことができることが考えられる。
１つの実施形態において、本発明は、１つ以上のユニットを含む延長放出配合物であって、ユニットまたは各ユニットが、医薬的に有効な量の約１〜１０％、および約１０〜９０％の延長放出剤、および任意選択的に１種以上のさらなる医薬成分を含むことを特徴とする配合物が提供される。好ましくは、延長放出剤は、ポリマーマトリクスである。特に好ましい実施形態は、ポリビニルピロリドンとポリ酢酸ビニルの混合物を含むポリマーマトリクスを含み、好ましくはその混合物は、ＢＡＳＦから入手可能なＫｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＳＲとして知られるタイプの混合物である。本発明によるカプセルの他の実施形態は、結合剤としてポリビニルピロリドン（例えば、Ｐｏｖｉｄｏｎｅ Ｋ９０）、およびポリマーマトリクスの延長放出剤を含む。本発明によるポリマーマトリクスの提供は、有利な結果を有することが見出された。特に、本発明者は、崩壊剤と組み合わせたこのようなマトリクスが、予想外にかつ有利に先行技術の配合物の二相放出プロフィールを模倣することを見出した。
従って、本発明による組成物の別の態様において、１つ以上のコーティングされていないユニットを含む制御放出組成物であって、ユニットまたは各ユニットが、
（ｉ）医薬的に有効な量の活性医薬成分；
（ｉｉ）１種以上の延長放出剤；および
（ｉｉｉ）崩壊剤
を含み、かつ任意選択的に１種以上の医薬的に受容可能な賦形剤を含むことを特徴とする制御放出組成物が提供される。
硬化植物油はまた、配合物の延長放出溶解プロフィールに加えるために本発明による配合物に含まれることができる。この賦形剤は、遅延剤と滑剤を組み合わせたもののように作用すると考えられている。この賦形剤の量は、溶解試験の間の配合物の放出プロフィールを、投薬形態からのＡＰＩの放出速度を速めるかまたは遅くするように調節するために調整されることができる。
本発明のさらなる態様によると、活性医薬成分、ビニルピロリドンと酢酸ビニルのコポリマーであるポリマーマトリクス、硬化植物油、および任意選択的にさらなる医薬的に受容可能な賦形剤を含む制御放出組成物が提供される。
マトリクス放出プロフィールは、先行技術において開示されるコーティングされた配合物とは異なり、ｐＨに依存しない。従って、本発明による配合物は、標準的な装置および手法を使用して製造されることができる。特殊な技術は必要ない。マトリクス型タブレットの硬度が放出速度に影響を及ぼすことが、調剤者によって注目されてきた。
本発明のさらなる態様によると、制御放出医薬配合物を調製するための方法であって、
（１）各ユニットが、
（ｉ）単位投与量の活性医薬成分またはその医薬的に受容可能な塩；
（ｉｉ）１種以上の延長放出剤；および任意選択的に
（ｉｉｉ）１種以上の医薬的に受容可能な賦形剤
を含む別個の分離したユニットを調製する工程；および
（２）単回投与における投与を可能にするように１つ以上の前記ユニットを物理的に並置する工程
を含む、方法が提供される。
さらなる実施形態は、滑剤、充填剤、崩壊剤、および／または結合剤の１つ以上から選択される賦形剤を含む配合物を提供する。さらなる実施形態は、滑剤としてステアリン酸マグネシウムを有する。
本発明による配合物の特に好ましい実施形態は、記載されるような延長放出カプセルを提供し、そこでは、ユニットまたは各ユニットはガランタミンＨＢｒ（１０．２５６ｍｇ）、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＳＲ（４６．７４４ｍｇ）、硬化植物油（２８ｍｇ）、Ｐｏｖｉｄｏｎｅ Ｋ９０（４ｍｇ）およびステアリン酸マグネシウム（１ｍｇ）を含む。
ユニットは、カプセルのシェル中に配置され、配合され、従来の湿式造粒法、乾式造粒法または直接圧縮手段によって圧縮されてタブレットにすることができる。従って、１つの実施形態において、本発明によるユニットを含むカプセルが提供される。好ましい実施形態は、約１〜２０ユニット、好ましくは１〜３ユニット、あるいは６、１２または１８ユニットを含むカプセルを含む。
代替的な実施形態は、タブレットに含有される各ユニットの制御放出機構の作用に影響を及ぼさないような方法で賦形剤の一体化マトリクスに圧縮された本発明のユニットを含むタブレットを提供する。
代表的なタイプのＡＰＩは、制酸薬、抗炎症物質（非ステロイド性抗炎症薬、ＮＳＡＩＤ、血管拡張薬、冠状血管拡張薬、脳血管拡張薬、および末梢血管拡張薬を含むが、これに限定されない）、抗感染薬、向精神薬、抗躁病薬、興奮薬、抗ヒスタミン剤、緩下剤、鬱血除去剤、ビタミン、胃腸鎮静剤、止痢製剤、抗狭心症薬、抗不整脈薬、抗高血圧薬、血管収縮薬および片頭痛治療薬、抗凝血薬および抗血栓薬、鎮痛薬、解熱薬、催眠薬、鎮静剤、制吐剤、抗嘔吐剤、抗痙攣薬、神経筋遮断薬、高血糖症剤および低血糖症剤、甲状腺製剤および抗甲状腺製剤、利尿薬、鎮痙薬、子宮弛緩薬、ミネラル添加剤および栄養添加剤、肥満抑制薬、同化剤、赤血球生成薬、抗喘息薬を含み、特に好ましいＡＰＩは、ゾピクロン、ゾルピデム、ガランタミン、ロシグリタゾン、エスゾピクロン、およびメトホルミン、それらの医薬的に受容可能な塩を含み、より具体的には、ガランタミン、最も具体的には、ガランタミン臭化水素酸塩を含む。
本明細書および添付の特許請求の範囲の全体にわたって使用される場合、用語「持続放出（ｓｕｓｔａｉｎｅｄ ｒｅｌｅａｓｅ）または延長放出（ｅｘｔｅｎｄｅｄ ｒｅｌｅａｓｅ）」、「長期放出（ｐｒｏｌｏｎｇｅｄ ｒｅｌｅａｓｅ）」および「制御放出（ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｒｅｌｅａｓｅ）」は、薬物組成物に対して適用される場合、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」第１８版、ｐ．１６７７、Ｍａｃｋ Ｐｕｂ．Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．（１９９０）においてそれらに与えられる意味を有する。持続放出または延長放出の薬物系は、延長された期間にわたって薬物の低速放出を達成するいかなる薬物送達系も含み、そして長期放出系および制御放出系の両方を含む。もしこのような持続放出系が血液または標的組織における実質的に一定の薬物レベルの維持に有効であるならば、それは制御放出薬物送達系であると考えられる。しかしながら、もし薬物送達系が実質的に一定の血中薬物レベルまたは組織薬物レベルを達成するのに成功していないが、それにもかかわらず従来の送達によって達成される持続時間にわたって薬物の作用の持続期間を延長するならば、それは長期放出系と考えられる。本発明の範囲内のすべての実施形態が二相放出溶解プロフィールを示す意図であることが理解されるだろう。
本発明のさらなる態様によれば、候補配合物について、好ましくは水、０．１Ｎ ＨＣｌ、ｐＨ４．５の酢酸緩衝液、およびｐＨ６．８のリン酸緩衝液を含む媒質において、生理学的なｐＨ範囲の全域で、溶解プロフィールを示し、それによって各媒質における候補配合物についての溶解された活性医薬成分の量としての溶解プロフィールが、３０分で＜２５％、６０分で２０〜３５％、１８０分で３５〜５５％、３６０分で５０〜７５％、７２０分で＞６５％である、制御放出配合物が提出される。
１つの実施形態において、各媒質における候補配合物についての溶解プロフィールは、３０分で＜２０％、６０分で２５〜３０％、１８０分で４０〜５０％、好ましくは４５〜５０％、３６０分で６０〜７０％、そして７２０分で＞７０％、好ましくは＞８０％である。
１つの実施形態において、前記媒質は、低溶解薬物の溶解度を高めるためのラウリル硫酸ナトリウムのような界面活性剤、胃液を模倣するための酵素、または胃腸管の一部を模倣するための他の添加剤をさらに含む。
本発明のさらなる態様によれば、水、０．１Ｎ ＨＣｌ、ｐＨ４．５の酢酸緩衝液、およびｐＨ６．８のリン酸緩衝液を含む媒質において、３０分で＜２５％溶解、６０分で２０〜３５％溶解、１８０分で３５〜５５％溶解、３６０分で５０〜７５％溶解、および７２０分で＞６５％溶解の溶解プロフィールを示す制御放出配合物が提供される。
本発明は、制御放出固体医薬配合物を提供し、この配合物は、医薬的に有効な量のＡＰＩおよび延長放出剤を含む１つ以上のコーティングされていないペレットまたは小型タブレットを含む。延長放出剤は、当該分野において知られている標準的な市販の延長放出ポリマー、例えば以下の薬剤、即ちＫｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＳＲのようなポリ酢酸ビニル（ＰＶＡ）とポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）のコポリマー、Ｐｏｖｉｄｏｎｅ Ｋ９０のようなポリビニルピロリドン、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳ、およびＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＥ４０のようなメタクリル／メタクリル酸ポリマーおよびコポリマー、エチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースのようなセルロース（例えば、Ｈｙｐｒｏｍｅｌｌｏｓｅ Ｋ１００ＭＣＲ）から好適に選択されることができる。Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＳＲは、本発明の配合物に対して特に好適な延長放出剤であることが本発明者によって見出された。特に好ましい実施形態において、コーティングされていないペレットの組成物は崩壊剤をさらに含む。
好ましくは、延長放出剤対ＡＰＩの比は、約１：１〜約１００：１であり、特に好ましい実施形態は、約１：１〜５０：１、より好ましくは約１：１〜７：１の比を含む。特に好ましいのは、約１：３、１：４．５または１：６の比である。
本発明によるカプセルのある実施形態は、カプセルの製造および安定性を補助する賦形剤をさらに含む。好ましい実施形態において、本発明によるカプセルは滑剤を含む。滑剤は、医薬配合物の分野において通常使用されるいかなるタイプのものであることもできる。本発明者は、ステアリン酸マグネシウムが特に良好に機能することを見出した。本発明者はまた、本発明による好ましい実施形態において、崩壊剤を含むことによって特に有利な性質を有する本発明による組成物を提供することを見出した。これは驚くべきことである。なぜならば、本発明者の見地において最も近い先行技術であるものにおいて開示される類似の組成物は、崩壊剤が必要でなく、それどころか、関連する催眠薬の放出プロフィールに対して有害であると明確に述べているからである。
崩壊剤の例は、クロスポビドン、デンプングリコール酸ナトリウムおよびクロスカルメロースナトリウムＡ型を含むが、崩壊剤のように作用することができる他の成分は、量に依存して、Ｌ−ＨＰＣ、ＨＰＭＣおよび他の膨潤ポリマーである。本発明の実施においていかなる崩壊剤も使用されることができることが当業者によって理解されるだろうが、特に好ましいのは、市販の崩壊剤であるクロスポビドンの使用である。また、創意工夫の能力がなくても、必要とされる崩壊剤の量を決めることはまた、当業者の能力内で十分可能である。しかしながら、本発明による制御放出組成物のある実施形態において、約１〜１５重量％が好ましく、特に２〜１０％、最も好ましくは３〜５％である。
利用可能なさらなる賦形剤の例は、希釈剤としてのラクトース一水和物、および流動促進剤としての無水コロイドシリカを含む。他の良く知られている賦形剤は、それらの一般的な用途について本発明の配合物において使用されることができる。
あるいは、開示される本発明の全ての態様におけるユニットは、コーティングされることができる。
本発明のさらなる態様は、第１および第２の態様に従って組成物を調製するための方法に関し、その方法は、ＡＰＩと延長放出ポリマーを一緒に混合すること、および混合物を所望の形態に圧縮することを含む。
以下の実施例は、単に本発明の例示であり、本発明の範囲を限定するものとしてみなされるべきではない。
以下の実施例は、本発明による組成物に関する。実施例におけるユニットは、小型タブレットであり、当該分野において知られているいかなる手段によっても調製されることができる。特に好ましい方法は、直接圧縮法である。本発明によるユニットは、いかなる大きさ、または円形、楕円形、または長方形のようないかなる形状であることもできる。典型的には、ユニットは約１ｍｍ〜１０ｍｍ、好ましくは約３ｍｍ〜５ｍｍの範囲の大きさであることができる。調製された小型タブレットは次いで、カプセルのシェル内に充填される。小型タブレットの数は、それぞれにおける活性成分の量、および必要とされる全体投与量に依存する。
実施例１
成分 ｍｇ／タブレット
ガランタミン ＨＢｒ １０．２５６
（８ｍｇのガランタミンに相当する）
Ｐｏｖｉｄｏｎｅ Ｋ９０ ４．０
ＰＶＡ ＆ ＰＶＰ ４６．７４４
硬化植物油 ２８．０
ステアリン酸マグネシウム １．０
上記の実施例は、本発明によるカプセルを示す。成分は混合され、３ｍｍの小型タブレットに圧縮された。必要な投与量を得るために、８ｍｇのガランタミンを含むカプセルは、各々が約１５ｍｇの総重量を有する６個の標準的な丸い凸状の小型タブレットを含んでいた。１６ｍｇのガランタミンを含むカプセルは１２個の小型タブレットを含み、２４ｍｇのガランタミンを含むカプセルは１８個の小型タブレットを含む。
以下の実施例は、本発明によるカプセルの典型的な配合を示し、そこでは、小型タブレットは直径５ｍｍである。
実施例２
成分 ｍｇ／タブレット
ガランタミン ＨＢｒ １０．２５６
（８ｍｇのガランタミンに相当する）
Ｐｏｖｉｄｏｎｅ Ｋ９０ ２．０
ＰＶＡ ＆ ＰＶＰ ２３．２４４
硬化植物油 １４．０
ステアリン酸マグネシウム ０．５
上記の実施例は、本発明によるカプセルの別の実施形態を示す。この場合もまた、成分は混合され、今回は５ｍｍの小型タブレットに圧縮された。８ｍｇのガランタミンのカプセルは、１個の５ｍｍ小型タブレットを含む。さらなる実施形態は、２個の５ｍｍ小型タブレットを含む１６ｍｇのガランタミンのカプセル、および３個の小型タブレットを含む２４ｍｇのガランタミンのカプセルを含む。
実施例３
成分 ｍｇ／タブレット
ガランタミン ＨＢｒ １０．２５６
（８ｍｇのガランタミンに相当する）
Ｐｏｖｉｄｏｎｅ Ｋ９０ ２．０
ＰＶＡ ＆ ＰＶＰ ２６．２４４
硬化植物油 １１．０
ステアリン酸マグネシウム ０．５
上記の実施例は、本発明によるカプセルの別の実施形態を示す。この場合もまた、成分は混合され、今回は５ｍｍの小型タブレットに圧縮された。８ｍｇのガランタミンのカプセルは、１個の５ｍｍ小型タブレットを含む。さらなる実施形態は、２個の５ｍｍ小型タブレットを含む１６ｍｇのガランタミンのカプセル、および３個の小型タブレットを含む２４ｍｇのガランタミンのカプセルを含む。
以下の実施例は、コーティングされたユニットを含むカプセルを示す。
実施例４
小型タブレット
成分 ｍｇ／タブレット
ガランタミン ＨＢｒ ５．１２８
（４ｍｇのガランタミンに相当する）
ラクトース（噴霧乾燥物） ２１．１２２
Ｈｙｐｒｏｍｅｌｌｏｓｅ Ｋ１００ＭＣＲ １８．０
無水コロイドシリカ ０．２５
ステアリン酸マグネシウム ０．５
コーティング
Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬ ０．１３５
タルク ０．６７５
クエン酸トリエチル ０．２２５
Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳ １．２１５
上記の実施例は、本発明によるカプセルの別の実施形態を示す。この場合もまた、成分は混合され、今回は５ｍｍの小型タブレットに圧縮された。８ｍｇのガランタミンのカプセルは、１個の５ｍｍ小型タブレットを含む。さらなる実施形態は、２個の５ｍｍ小型タブレットを含む１６ｍｇのガランタミンのカプセル、および３個の小型タブレットを含む２４ｍｇのガランタミンのカプセルを含む。
本発明者は、本発明による配合物が多くの利点を示すことを見出した。第１に、ユニットを調製するために湿式造粒法が使用されていないので、ガランタミンの窒素酸化物のような不純物の生成が回避される。第２に、上記に例示されるような本発明によるユニットは、各強度での投与量の優れた均一性を示し、第３に、ユニットあたりの比較的高い投与量のガランタミンは、少ない投与量のタブレットにおいて典型的な仕切りのような問題を回避する。
表１は、本発明による配合物の種々の実施例の溶解プロフィールを示す。ユニットが一定の放出プロフィールを提供することが理解できる。
Figure 0005826456
表２は、本発明による配合物を用いて、溶解が周囲の媒質のｐＨの変化によって有意な程度まで影響を受けないことを示す。従って、本発明による配合物は、標準的な装置および手法を使用して製造されることができる。特殊な技術は必要ない。
Figure 0005826456
実施例５
消化管の様々状態を「シミュレートする（ｓｉｍｕｌａｔｅ）」かまたは模倣するために使用されることができる多くの異なる媒質が存在する。一般的に使用される主要な４種の媒質は、水、０．１Ｎ ＨＣｌ、ｐＨ４．５の酢酸緩衝液、およびｐＨ６．８のリン酸緩衝液である。これらは、中性ｐＨについては水、酸性については絶食状態下の胃（通常、ｐＨ１〜２）、ｐＨ４．５については摂食状態下の胃（通常、ｐＨ３〜７）、ｐＨ６．８については摂食状態下の胃またはＧＩ管の下部（即ち、小腸または大腸）のいずれかと等価である。適切な生物学的利用能を確立するために、表３に設定される種々の時点で溶解についていくらかの制限を設定した。
Figure 0005826456
実施例６
表４は、本発明による一般化された配合物を列挙する。Ｂ群からの全ての賦形剤が本発明による組成物中に存在する必要はないことが理解されるだろう。これらの賦形剤の１種以上が所望の放出プロフィールに依存して存在することができる。
表４
成分 ％
Ａ）
活性医薬成分 ２−６
延長放出剤 〜１０−５０
Ｂ）
崩壊剤 １−１５
結合剤 ３−５
流動促進剤または流動剤 ＜２
充填剤 〜２０−７０
滑剤 〜１
合計 １００
本発明による活性医薬成分は、抗不整脈性の制酸薬、抗狭心症性の制酸薬、抗炎症物質（非ステロイド性抗炎症薬、ＮＳＡＩＤ、血管拡張薬、冠状血管拡張薬、脳血管拡張薬、および末梢血管拡張薬を含むが、これに限定されない）、抗感染薬、向精神薬、抗躁病薬、興奮薬、抗ヒスタミン剤、緩下剤、鬱血除去剤、ビタミン、胃腸鎮静剤、止痢製剤、抗狭心症薬、抗不整脈薬、抗高血圧薬、血管収縮薬および片頭痛治療薬、抗凝血薬および抗血栓薬、鎮痛薬、解熱薬、催眠薬、鎮静剤、制吐剤、抗嘔吐剤、抗痙攣薬、神経筋遮断薬、高血糖症剤および低血糖症剤、甲状腺製剤および抗甲状腺製剤、利尿薬、鎮痙薬、子宮弛緩薬、ミネラル添加剤および栄養添加剤、肥満抑制薬、同化剤、赤血球生成薬、抗喘息薬を含む群から選択されるいずれのものも含むことができ、特に好ましいＡＰＩは、ゾピクロン、ゾルピデム、ガランタミン、ロシグリタゾン、エスゾピクロン、およびメトホルミン、それらの医薬的に受容可能な塩、より具体的には、ガランタミン、最も具体的には、ガランタミン臭化水素酸塩を含む。
延長放出剤は、当該分野において知られている多くのポリマー剤のいずれも含むことができる。これらの薬剤は一般的に、可溶性または不溶性のポリマーマトリクス系の形態である。可溶性または親水性のコロイドマトリクス系は一般的に、ＡＰＩと１種以上の水膨潤性親水性ポリマーの圧縮された均質な混合物を含む。ポリマーは、メチルセルロース、エチルセルロース、またはヒドロキシプロピルメチルセルロースのようなセルロースエーテル、カルボキシメチルセルロースナトリウム、アルギン酸塩、キサンタンガム、およびカルボポール（ｃａｒｂｏｐｏｌ）を含む。前記ポリマーを含む組成物が経口的に投与されるとき、ポリマーは消化器系における水分の水和で膨潤し、それによって活性成分の水分への曝露を制限する。組成物コア内への水分のさらなる侵出を妨げるゲル層が形成される。ゲル層は徐々に溶解または腐食して、水分をゲルマトリクスに浸透させ、活性成分がゆっくりと溶解し、かつゲルを通って拡散し、活性成分を身体によって吸収できるようにする。鎮痛薬／抗炎症薬のこのような延長放出投薬形態の例であるエトドラク（ＬｏｄｉｎｅＴＭ）は、米国特許第４９６６７６８号に現れる。不溶性のポリマーマトリクス系は、消化管のような水を含んだ状態において可溶性でないポリマーを含む。このような系からの薬物放出速度は、緻密なポリマー粒子の間に形成される毛管の網を通って拡散する水溶液中の分子に依存する。
結合剤は、結合剤の機能を実現するために当該分野において利用されるいかなるものであっても良い。特に好ましいのはＰｏｖｉｄｏｎｅ（登録商標）Ｋ９０である。
流動促進剤は好ましくは、無水コロイドシリカおよび／またはタルクを含む。
好ましくは、充填剤は、ポリマーまたはポリマーの組合せである。本発明者は、微結晶性セルロースが特に好ましいことを見出した。
好ましい滑剤は、ステアリン酸マグネシウムである。
もちろん、上記に列挙される成分およびそれらの量が特許請求される発明の範囲内で変更されうることは当業者によって理解されるだろう。さらなる滑剤は、組成物の他の成分との適合性に依存して選択されることができる。
実施例７
この実施例は、カプセル中に１×５ｍｍ小型タブレットを含むカプセルの本発明による特に好ましい実施形態を示す。
表５
成分 ｍｇ
ゾルピデム １
Ｋｏｌｌｉｄｏｎ ＳＲ １１
Ｐｏｖｉｄｏｎｅ Ｋ３０ ２
コロイドシリカ、無水物 ０．５
微結晶性セルロース ３５
１０１
ステアリン酸マグネシウム ０．５
合計 ５０
実施例８
カプセル中に１×５ｍｍ小型タブレットを含むカプセルの本発明による、一般化された実施形態を示す。
表６
成分 ｍｇ
ロシグリタゾン ２−６
Ｅｕｄｒａｇｉｔ 〜１０−５０
Ｐｏｖｉｄｏｎｅ Ｋ３０ ３−５
コロイドシリカ、無水物 ＜２
微結晶性セルロース 〜２０−７０
１０１
ステアリン酸マグネシウム 〜１
合計 １００
本発明によるカプセルの上記実施例では、当該分野で良く知られている標準的な技術を使用して、成分は混合され、１×５ｍｍ小型タブレットに圧縮された。
本発明者は、本発明による配合物が多くの利点を示すことを見出した。上記に例示されるような本発明によるユニットは各強度での投与量の優れた均一性を示し、ユニットあたりの比較的高いＡＰＩの用量は、少ない投与量のタブレットにおいて典型的な仕切りのような問題を回避する。
もちろん、上記の実施例は本発明の範囲を制限することを意図していないことは理解されるだろう。添付の特許請求の範囲において規定される本発明の範囲および精神から逸脱することなく、種々の変更および変形が当業者によってなされることができる。
添付の特許請求の範囲およびこれまでの発明の記載において、文脈が表現言語または必要な含意のためにそうでないことを要求する場合を除いて、用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」または、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」もしくは「含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」のような変形は包括的な意味で使用される。即ち、記載される特徴の存在を明記するために使用され、本発明の種々の実施形態におけるさらなる特徴の存在または追加を排除するために使用されるのではない。
本明細書において多くの先行技術の刊行物が参照されるが、この参照が、これらの文献のいずれもオーストラリアまたは他のいかなる国においても一般的な知識の一部を形成するという承認を構成しないことは明確に理解されるだろう。

Claims (11)

  1. 単回投与での処置を必要とする患者への投与を可能にするように物理的に並置される１つ、２つまたは３つの別個の分離したユニットを含む制御放出配合物であって、ユニットまたは各ユニットが、未コーティングのペレットまたは小型タブレットであり、かつ
    （ｉ）８ｍｇのガランタミンの単位投与量；
    （ｉｉ）ポリビニルピロリドンとポリ酢酸ビニルの混合物であるポリマーマトリックス；
    （ｉｉｉ）硬化植物油；
    （ｉｖ）ポビドン；および
    （ｖ）ステアリン酸マグネシウム
    を含み、単位投与量の合計がガランタミンの医薬的に有効な量を構成することを特徴とする制御放出配合物。
  2. ユニットまたは各ユニットは、１ｍｍ〜１０ｍｍの直径を有する、請求項１に記載の配合物。
  3. ユニットまたは各ユニットは、３ｍｍの直径を有する、請求項２に記載の配合物。
  4. ユニットまたは各ユニットは、５ｍｍの直径を有する、請求項２に記載の配合物。
  5. 単一のユニットがカプセル内に与えられる、請求項１〜４のいずれかに記載の配合物。
  6. 複数のユニットがカプセル内に与えられる、請求項１〜４のいずれかに記載の配合物。
  7. ユニットまたは各ユニットは、１種以上の医薬的に受容可能な賦形剤のマトリクス内に圧縮される、請求項１〜４のいずれかに記載の配合物。
  8. ユニット数の選択は、ガランタミンの投与量を調節することを可能にする、請求項１に記載の配合物。
  9. （１）ユニットまたは各ユニットが、未コーティングのペレットまたは小型タブレットであり、かつ
    （ｉ）８ｍｇのガランタミンの単位投与量；
    （ｉｉ）ポリビニルピロリドンとポリ酢酸ビニルの混合物であるポリマーマトリックス；
    （ｉｉｉ）硬化植物油；
    （ｉｖ）ポビドン；および
    （ｖ）ステアリン酸マグネシウム
    を含む別個の分離したユニットを調製する工程；および
    （２）単回投与における投与を可能にするように１つ、２つまたは３つの前記ユニットを物理的に並置する工程
    を含むことを特徴とする、制御放出医薬組成物を調製する方法。
  10. ユニットは、カプセルへのユニットの導入によって物理的な並置にもたらされる、請求項９に記載の方法。
  11. ユニットは、タブレット内に圧縮することによって物理的な並置にもたらされる、請求項９に記載の方法。
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