DE4139118A1

DE4139118A1 - Retardierte mikrotablette, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung

Info

Publication number: DE4139118A1
Application number: DE19914139118
Authority: DE
Inventors: Klaus-Peter Dr Schwabe
Original assignee: Dr Willmar Schwabe GmbH and Co KG
Current assignee: Dr Willmar Schwabe GmbH and Co KG
Priority date: 1991-11-28
Filing date: 1991-11-28
Publication date: 1993-06-03

Description

Die Erfindung betrifft eine retardierte Mikrotablette aus einer kompaktierten Mischung aus Wirk- und Hilfsstoffen und mit einem Durchmesser von höchstens 3 mm sowie ihre Verwen dung. Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Her stellung dieser Tablette, bei dem Wirk- und Hilfsstoffe mit einander vermischt, kompaktiert und verpreßt werden.

Retardierte Mikrotabletten der eingangs genannten Gattung und ein Verfahren zu ihrer Herstellung sind aus EP-B1-01 66 315 bekannt. Diese bekannten Mikrotabletten enthalten als einzi gen Wirkstoff Pankreatin (Pankreas-Enzymkomplex, der unter anderem Trypsin, Lipase und Amylase enthält) in hoher Konzen tration, während als üblicher Tablettierhilfsstoff lediglich Magnesiumstearat als Schmier- und Gleitmittel enthalten ist. Die zylindrischen Mikrotabletten besitzen konvexe Ober- und Unterseiten. Durchmesser und Höhe der zylindrischen Mikro tabletten liegen unabhängig voneinander im Bereich von 1,0 bis 2,5 mm, wobei sich Durchmesser und Höhe zueinander wie 1 : (0,5 bis 1,5) verhalten und wobei sich der Wölbungsradius der konvexen Ober- und Unterseiten zum Zylinderdurchmesser wie (0,6 bis 1,5):1 verhält. Das Einzelgewicht dieser Mikro tabletten liegt im Bereich von 1 bis 20 mg, und die relative Standardabweichung des mittleren Gewichts ist kleiner als 4% bei n=50.

Zur Herstellung dieser bekannten Pankreatin-Mikrotabletten wird der zunächst in größerer Partikelgröße vorliegende Wirk stoff mit einer Walzenmühle soweit zerkleinert, daß der Hauptanteil der Teilchen einen Partikeldurchmesser von höch stens 30%, vorzugsweise höchstens 20%, des späteren Tablet tendurchmessers besitzt, daß der Anteil an Teilchen mit einem maximalen Partikeldurchmesser von über 0,5 mm bei 0,8% liegt und der Feinstanteil mit einer Teilchengröße unter 50 µm so weit entfernt wird, daß er weniger als 10 Gew.-%, vorzugswei se weniger als 5 Gew.-%, beträgt. Der auf diese Weise erhal tene klassierte Wirkstoff wird mit Magnesiumstearat vermischt und das Gemisch in einer Exzenterpresse mit präziser Stempel führung zu Mikrotabletten des genannten Formats verpreßt. Anschließend werden die Mikrotabletten in üblicher Weise mit einem magensaftresistenten Überzug aus Hydroxypropylmethyl cellulosephthalat überzogen, getrocknet und in Hartgelatine- Kapseln abgefüllt.

Pflanzliche Retardpräparate sind bisher in Form von lackier ten Pellets oder in Form gewöhnlicher Tabletten mit einem Durchmesser von bis zu etwa 10 mm bekanntgeworden. Bei der Herstellung dieser beiden galenischen Formen mußte jedoch in der Regel die Stufe der Feuchtgranulierung durchlaufen wer den, die bei den meisten Extrakten nur bis zu einem Wirk stoffgehalt von maximal 30 Gew.-% befriedigend verläuft. Bei höherem Wirkstoffgehalt backen die pflanzenextrakthaltigen Gemische im Mischer an, verschmieren und verkleben die Siebe und Preßwerkzeuge.

Es besteht jedoch nach wie vor ein Bedürfnis an der Bereit stellung von pflanzlichen Retardpräparaten in Form von Mi krotabletten mit höherem Pflanzenextraktgehalt, um die grund sätzlichen Vorteile hinsichtlich der gleichmäßigen Wirkstoff abgabe, die Mikrotabletten bekanntermaßen gegenüber Pellets haben, auch der Phytotherapie zunutze zu machen.

Der Erfindung liegt deshalb die Aufgabe zugrunde, dieses Be dürfnis zu befriedigen und retardierte Mikrotabletten mit hohem Gehalt an pflanzlichen Wirkstoffen bereitzustellen so wie ein auch in technischem Maßstab wirtschaftlich durchführ bares Verfahren zur Herstellung solcher Mikrotabletten anzu geben.

Diese Aufgabe wird bei einer retardierten Mikrotablette der eingangs genannten Gattung dadurch gelöst, daß die kompak tierte Mischung pflanzliche Wirkstoffe in Form mindestens eines Pflanzentrockenextrakts sowie mindestens einen lipophi len Hilfsstoff aus der Gruppe der Glyceride, Fettalkohole und Wachse enthält und daß der Anteil des mindestens einen Pflan zentrockenextrakts mehr als 30 Gew.-%, bezogen auf das Ge samtgewicht der Tablette, beträgt.

Der Erfindung liegt somit die überraschende Erkenntnis zu grunde, daß auf die bei Pflanzenextrakten übliche Feuchtgra nulierung verzichtet werden kann, wenn dem trockenen Wirk stoff-Hilfsstoff-Gemisch mindestens ein lipophiler Hilfsstoff aus der Gruppe der Glyceride, Fettalkohole und Wachse zugege ben und mit den übrigen Bestandteilen vermischt wird. Der Anteil des mindestens einen Pflanzentrockenextrakts kann auf diese Weise mehr als 30 Gew.-% und bis zu etwa 80 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Tablette, betragen. Damit gelingt es, die retardierte Mikrotablette mit hohen Gehalten an pflanzlichen Wirkstoffen der Phytotherapie zur Verfügung zu stellen.

Die erfindungsgemäße Mikrotablette enthält als lipophilen Hilfsstoff vorzugsweise hydriertes Ricinusöl. Der Anteil des mindestens einen Pflanzentrockenextrakts beträgt vorzugsweise mindestens 50 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Ta blette.

Die erfindungsgemäße Mikrotablette enthält als Wirkstoff vor zugsweise Ginkgo biloba-Trockenextrakt oder Aesculus-Troc kenextrakt, jeweils allein oder auch in Kombination mit an deren pflanzlichen oder synthetisch hergestellten Wirkstof fen, beispielsweise Vitaminen, Mineralpräparaten, Enzymen, Hormonen usw.

Die erfindungsgemäße Mikrotablette ist auf an sich bekannte Weise retardiert, d. h. sie ist entweder mit einem Retard- Überzug versehen oder enthält bereits im Wirk- und Hilfs stoff-Gemisch die retardierende Komponente, was dem Fachmann an sich geläufig ist.

Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der retardier ten Mikrotablette, bei dem Wirk- und Hilfsstoffe miteinander vermischt, kompaktiert und verpreßt werden, ist dadurch ge kennzeichnet, daß mindestens ein Pflanzentrockenextrakt als Wirkstoff verwendet wird, daß den Wirk- und Hilfsstoffen min destens ein lipophiler Hilfsstoff aus der Gruppe der Glyceri de, Fettalkohole und Wachse zugemischt wird, das so erhaltene Gemisch mittels eines Walzenkompaktors unter Bildung eines Granulats trocken kompaktiert und das Granulat verpreßt wird.

Überraschenderweise lassen sich mit dem erfindungsgemäßen Verfahren auch höher dosierte Pflanzenextrakte, deren Bear beitung bisher stets zu technologischen Problemen beim Mi schen, Sieben und Verpressen geführt hat, sehr präzise zu gleichmäßig ausgeformten Mikrotabletten verarbeiten, da die Zugabe des mindestens einen lipophilen Hilfsstoffs, wobei man besonders bevorzugt hydriertes Ricinusöl verwendet, und die trockene Kompaktierung über Walzenkompaktoren zu einem gut rieselfähigen Granulat führt, das durch eine geringe Preß kraft im Bereich von 2 bis 5 kN zu Tabletten mit ausreichen der Kohäsion und Härte zu Mikrotabletten mit Durchmessern von 3 mm oder darunter verpreßt werden kann.

Das Einzelgewicht der erfindungsgemäß hergestellten Mikro tabletten liegt bei 3 bis 10 mg, vorzugsweise bei 4 bis 7 mg, der Durchmesser bei 1,5 bis 3 mm, vorzugsweise bei 2 mm, und die Höhe bei 1,5 bis 3 mm, vorzugsweise bei 1,5 bis 2 mm.

Das erfindungsgemäße Verfahren ist im Vergleich zur bisher bei Pflanzenextrakten angewandten Feuchtgranulierung ein energiesparendes Verfahren, da die Kompaktierung trocken er folgt und somit keine besondere Trocknung erforderlich ist.

Besonders gute Ergebnisse werden dann erzielt, wenn das Gra nulat vor dem Verpressen gesiebt wird und der Feinstanteil mit einer Teilchengröße von <100 µm bis auf einen Restgehalt von höchstens 10 Gew.-% entfernt wird.

Zum Zwecke der Retardierung können die erfindungsgemäß herge stellten Mikrotabletten entweder anschließend lackiert werden oder die retardierende Komponente kann in an sich bekannter Weise bereits dem Gemisch aus Wirk- und Hilfsstoffen zuge mischt werden, bevor das Gemisch trocken kompaktiert wird.

Zur Tablettierung werden die zur Herstellung von Mikrotablet ten üblicherweise verwendeten Tablettierwerkzeuge verwendet, die besonders kleine, aber mechanisch besonders stabile Stem pel und Matrizen aufweisen. Die Herstellung von Mikrotablet ten verlangt stets eine präzise Führung der Werkzeuge, eine ständige Preßkraftüberwachung und eine sensible Steuerung der Dosierung, da eine Überfüllung der Matrizen zu einer Überla stung und damit zu vorzeitigem Verschleiß der Werkzeuge füh ren würde. Schließlich muß für eine entsprechend angepaßte Abstreifvorrichtung gesorgt werden, die die Mikropreßlinge ohne Beschädigung und ohne Rückstand von der Matrize in die Auslaufvorrichtung zu führen vermag.

Die erfindungsgemäß hergestellten Mikrotabletten werden als Phytopharmaka in Multi-Unit-Dose Systemen verwendet. Sie kön nen wie Pellets mit üblichen Kapselfüllmaschinen in Hartgela tine-Steckkapseln eingefüllt werden.

Die Erfindung wird nachfolgend anhand von Beispielen weiter erläutert:

Beispiel 1 Ginkgo biloba-Retard-Mikrotabletten

120 kg Ginkgo biloba-Trockenextrakt,
40 kg hydriertes Ricinusöl,
5 kg Lactose,
5 kg Maisstärke,
29 kg Cellulosepulver und
1 kg Magnesiumstearat
werden innig miteinander vermischt. Das Gemisch wird trocken über einen Walzenkompaktor kompaktiert und das entstandene Granulat auf ein Sieb mit 0,8 mm Maschenweite gegeben. Der Siebrückstand wird ebenso abgetrennt wie der Feinstanteil mit Partikelgrößen von weniger als 100 µm. Das Granulat wird zu Mikrotabletten von 2 mm Durchmesser und 5,5 mg Gewicht ver preßt. Die Mikrotabletten werden in einem Wirbelschichtcoater mit einem Poly(meth)acrylat-Retardlack überzogen. Die Retard- Mikrotabletten werden hinsichtlich der Wirkstofffreisetzung untersucht: Die Wirkstoffabgabe von Ginkgolid B liegt nach einer Stunde bei 32%, nach 3 Stunden bei 58% und nach 5 Stunden bei 75%.

Beispiel 2 Direkt retardierte Ginkgo biloba-Mikrotabletten

120 kg Ginkgo biloba-Trockenextrakt,
40 kg hydriertes Ricinusöl,
20 kg Eudragit® RSPM (handelsübliches Retardierungsmittel auf Acrylharzbasis)
19 kg Dicalciumphosphat und
1 kg Magnesiumstearat,
werden innig miteinander vermischt, das Gemisch wird über einen Walzenkompaktor trocken kompaktiert und das Granulat, wie in Beispiel 1 angegeben, klassiert und zu Mikrotabletten verpreßt.

Bei den so erhaltenen direkt retardierten Mikrotabletten liegt die Wirkstoffabgabe von Ginkgolid B nach einer Stunde bei 38%, nach 3 Stunden bei 62% und nach 5 Stunden bei 85%.

Beispiel 3 Aesculus-Retard-Mikrotabletten

140 kg Extr. Aesculi (konzentrierter Spezial-Trockenextrakt mit 50% Aescin),
40 kg hydiertes Ricinusöl,
5 kg Lactose;
5 kg Maisstärke,
9 kg Cellulosepulver und
1 kg Magnesiumstearat,
werden innig miteinander vermischt und das Gemisch wird, wie in Beispiel 1 beschrieben, trocken kompaktiert und zu Mikro tabletten verpreßt und anschließend im Wirbelschichtcoater lackiert. Die Wirkstoffabgabe von Aescin liegt bei den so erhaltenen Retard-Mikrotabletten nach 1 Stunde bei 40%, nach 3 Stunden bei 60% und nach 5 Stunden bei 92%.

Claims

1. Retardierte Mikrotablette aus einer kompaktierten Mischung aus Wirk- und Hilfsstoffen und mit einem Durchmesser von höchstens 3 mm, dadurch gekennzeichnet, daß die kompaktierte Mischung pflanzliche Wirkstoffe in Form mindestens eines Pflanzentrockenextrakts sowie mindestens einen lipophilen Hilfsstoff aus der Gruppe der Glyceride, Fettalkohole und Wachse enthält und daß der Anteil des mindestens einen Pflan zentrockenextrakts mehr als 30 Gew.-%, bezogen auf das Ge samtgewicht der Tablette, beträgt.

2. Mikrotablette nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch hy driertes Ricinusöl als lipophiler Hilfsstoff.

3. Mikrotablette nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeich net, daß der Anteil des mindestens einen Pflanzentrockenex trakts mindestens 50 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Tablette, beträgt.

4. Mikrotablette nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff Ginkgo biloba-Troc kenextrakt enthält.

5. Mikrotablette nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff Aesculus-Trockenextrakt enthält.

6. Verfahren zur Herstellung der retardierten Mikrotablette gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, bei dem Wirk- und Hilfs stoffe miteinander vermischt, kompaktiert und verpreßt wer den, dadurch gekennzeichnet, daß mindestens ein Pflanzentroc kenextrakt als Wirkstoff verwendet wird, daß den Wirk- und Hilfsstoffen mindestens ein lipophiler Hilfsstoff aus der Gruppe der Glyceride, Fettalkohole und Wachse zugemischt wird, das so erhaltene Gemisch mittels eines Walzenkompaktors unter Bildung eines Granulats trocken kompaktiert und das Granulat verpreßt wird.

7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß als lipophiler Hilfsstoff hydriertes Ricinusöl verwendet wird.

8. Verfahren nach Anspruch 6 oder 7, dadurch gekennzeichnet, daß das Granulat vor dem Verpressen gesiebt wird und der Feinstanteil mit einer Teilchengröße von <100 µm bis auf einen Restgehalt von höchstens 10 Gew.-% abgetrennt wird.

9. Verfahren nach einem der Ansprüche 6 bis 8, dadurch ge kennzeichnet, daß die Retardierung durch Überziehen der Mi krotablette mit einem Retardlack erfolgt.

10. Verfahren nach einem der Ansprüche 6 bis 8, dadurch ge kennzeichnet, daß die Retardierung durch Zumischen von Retar dierungsmitteln zu dem Gemisch aus Wirk- und Hilfsstoffen vor dem Kompaktieren erfolgt.

11. Verwendung von Mikrotabletten gemäß einem der vorstehen den Ansprüche als Phytopharmaka in Multi-Unit-Dose Systemen.