DE2146336C2

DE2146336C2 - Nichtdeckelnde Tabletten mit einem hohen Gehalt an Pralidoximjodid, -chlorid oder -methosulfat

Info

Publication number: DE2146336C2
Application number: DE2146336A
Authority: DE
Inventors: Wouter Cornelis Geenen; Ronald Weesp Gout
Original assignee: Duphar International Research BV
Current assignee: Duphar International Research BV
Priority date: 1970-09-18
Filing date: 1971-09-16
Publication date: 1985-11-21
Also published as: DE2146336A1; AU456309B2; FR2106622B1; DK126834B; FR2106622A1; NL7013887A; JPS5414168B1; GB1305155A; IL37728A0; CA967883A; IL37728A; BE772700A; AU3347071A; SE369376B

Description

Pralidoximjodid (N-Methyl-2-aldoximopyridiniumjodid), Pralidoximchlorid und Pralidoximmethosulfat sind orale Mittel zur Verhütung der schädlichen Folgen von Nervengiften. Sie werden in Form von Tabletten angewandt.

Die effektive Dosis dieser Mittel ist etwa 2000 mg.

Um die Anzahl einzunehmender Tabletten möglichst zu beschränken, ist es erforderlich, daß diese Tabletten einen sehr hohen Wirkstoffgehalt aufweisen. Die Anwendung von Füll- und Trägerstoffen soll dabei möglichst vermieden werden. Da die Anwendung von Klebmitteln und einer Anzahl anderer Hilfsstoffe unbedingt notwendig ist, werden die Tabletten maximal etwa 70—90 Gew.-°/o an Wirkstoff enthalten.

Die Herstellung von Tabletten mit einem Gehalt von 70—90 Gew.-% an Wirkstoff führte, wie gefunden wurde, zu einem hohen Ausschußprozentsatz, was darauf zurückzuführen ist, daß die Tabletten sofort nach der Herstellung oder einige Minuten danach zerfallen (Dekkehi). Die Tabletten wurden auf übliche Weise hergestellt: Benetzen des zu tablettierenden Wirkstoffes mit einer Lösung eines Klebmittels, Granulieren der feuchten Masse, Trocknen, Zerkrümeln der getrockneten und zusammengeklumpten Masse, Zusetzen von Gleit- und anderen Hilfsmitteln zum Tablettieren, Tablettieren und gegebenenfalls anschließend Lackieren. Anfänglich nahm man an, daß das Deckeln durch die Wahl anderer Hilfsstoffe verhindert werden könnte; es stellte sich aber heraus, daß dies nicht der Fall war.

Beim Gebrauch der Tabletten ergibt sich ein Problem ganz anderer Art. Der Gehalt der erwähnten Verbindungen im Blut ist erst etwa drei Stunden nach Verabreichung maximal. Es kann dann bereits zu spät sein, die schädlichen Folgen der Einatmung von Nervengiften zu verhüten.

Es wurde nun gefunden, daß es möglich ist, durch Anwendung einer an sich einfachen, jedoch nicht auf der Hand liegenden, Maßnahme nichtdeckelnde Tabletten mit einem Wirkstoffgehalt von mehr als 70 Gew.-% herzustellen. Überraschenderweise wurde ferner gefunden, daß mit den durch daö Verfahren nach der Erfindung hergestellten Tabletten die maximale Konzentration im Blut viel schneller als mit den bereits bekannten Tabletten erreicht wird.

Im Gegensatz zu den üblichen Auffassungen haben die Versuche, die zu der Erfindung geführt haben, ergeben, daß es für die Herstellung nichtdeckelnder Tabletten wichtig ist, daß die Teilchengröße des zu verarbeitenden Wirkstoffes möglichst klein ist Es hat sich als unmöglich erwiesen, mit den bekannten Hilfsmitteln nichtdeckelnde Tabletten herzustellen, wenn der Wirkstoff aus dem üblichen kristallinen Pulver besteht Es wurde z. B. gefunden, daß es nahezu unmöglich ist, mit Pulver mit einer mittleren Teilchengröße von mehr als 420 μπι nichtdeckelnde Tabletten herzustellen. Eine Verbesserung in dieser Hinsicht wird auch nicht erhalten, wenn dem zu tablettierenden Gemisch käuflich erhältliche Tablettierungshilfsmittel zugesetzt werden, wie Methylcellulose, das bekanntlich dem Deckeln entgegenwirkt.

Es stelle sich jedoch heraus, daß, ohne daß sich dies erklären ließ, Pulver des Wirkstoffes mit einer mittleren Teilchengröße von weniger als 200 μηι sich besonders gut zu einer nichtdeckelnden Tablette verarbeiten läßt. Nach einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird Pulver verwendet, dessen mittlere Teilchengröße zwischen 20 und 50 μπι liegt

Teilchen mit einer nach der Erfindung gewünschten Feinheit lassen sich leicht mit bestehenden Mahlvorrichtungen, z. B. Hammer- oder Stiftmühlen, erhalten. In der Regel ist eine Stiftmühle zu bevorzugen.
Das Pulver kann durch an sich bekannte Verfahren zu Tabletten verarbeitet werden. Ein besonders günstiges Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß das Pulver mit einer mittleren Teilchengröße zwischen 10 und 150 μιη mit einer Lösung eines Klebmittels benetzt wird. Diese Lösung besteht vorzugsweise aus einer nichtwäßrigen Lösung von Polyvinylpyrrolidon (PVP). Als Lösungsmittel für das PVP wird z. B. 96%iger oder absoluter Alkohol verwendet. Dann wird die feuchte Masse dadurch granuliert, daß sie durch ein Sieb hindurchgerieben wird, wonach die feuchten, weichen Körner bei 50° C 3 Stunden lang getrocknet werden.

Die erhaltenen K uchen werden anschließend gebrochen und durch ein etwas feineres Sieb hindurchgerieben. Dem auf diese Weise erhaltenen Granulat werden anschließend z. B. Gleitmittel, wie Calcium- oder Magnesiumstearat oder Talk, und/oder die Porosität der Tablette steigernde Stoffe, z. B. S1O2, und/oder die innere Festigkeit der Tablette steigernde Stoffe, z. B. Methylcellulose oder Carboxymethylcellulose, zugesetzt.
Beim Zusammensetzen einer Tablette nach der Erfindung soll davon ausgegangen werden, daß die Tablette im Magen zerfallen muß. Das Klebmittel soll daher nicht säurebeständig sein. Da der Wirkstoff sich in einem wäßrigen Milieu schnell verfärbt, ist es ferner wichtig, daß das Klebmittel auch in einem nichtwäßrigen Milieu, z. B. Alkohol!, gut löslich ist. Polyvinylpyrrolidon entspricht diesen beiden Bedingungen und wird aus diesen Gründen vorzugsweise verwendet.

Die Klebmittelmemge braucht keine besonderen Anforderungen zu erfüllen. Im allgemeinen ist, je nach den Eigenschaften des Klebmittels, eine Menge von 3—15% genügend. Ferner ist in der Regel i—5% eines Gemisches von Gleitmitteln und anderen Hilfsstoffen genügend. Zur Verbesserung des Zusammenhalts der Tablet-

te empfiehlt es sich, den Bestandteilen 10—25% eines Bindemittels zuzusetzen. Für diesen Zweck eignet sich insbesondere Methylcellu!ose oder Carboxymethylcellulose.

5 Ausführungsbeispiel

Bei der Herstellung von 1000 Tabletten mit einem Gewicht von je etwa 500 mg wurde wie folgt verfahren.

400 g Pralidoximmethosulfat wurden in einer Stiftmühle 1 Minute gemahlen, bis Teilchen mit einer mittleren Teilchengröße von 40 und 50 μπι entstanden waren. Das feine Pulver wurde mit 250 ml einer 10 gew.-°/oigen Lösung von Polyvinylpyrrolidon in 96°/oigem Äthanol gemischt, wobei der Lösung 2 g Zitronensäure züge- is setzt waren, um das Auftreten von Farbänderungen in dem Pralidoxim zu verhindern.

Die ganz feuchte Masse wurde durch ein 8 mesh-Sieb (Maschenweite 2,38 mm) hindurchgetrieben, wonach die weichen Körner 3 Stunden lang auf Platten in einem auf 50⁰C erhitzten Ofen getrocknet wurden. Dann wurden die zu einem Kuchen zusammengeklumpten Körner zerkrümelt und durch ein 12-mesh-Sieb (Maschenweite 1,68 mm) hindurchgerieben. Dem trockenen Granulat wurden anschließend 75,5 g Methylcellulose sowie 6 g Talk, 0,5 g Magnesiumstearat und 1 g Siliciumdioxyd zugesetzt, wonach das erhaltene Gemisch gerührt wurde. Nachdem dieses Gemisch homogen geworden war, wurde es tablettiert Der Ausschuß durch Deckeln betrug weniger als 1%. Die Zerfallzeit der Tabletten in Wasser mit einem pH-Wert von 2 betrug 7 Minuten.

Versuche mit Gruppen von je 10 Versuchspersonen haben ergeben, daß nach Verabreichung von 5 Tabletten die maximale Pralidoximmethosulfatkonzentration im Blut innerhalb von 2 Stunden erreicht war, während dies bei anderen untersuchten Präparaten 3 Stunden erforderte.

Vergleichbare Ergebnisse wurden mit Tabletten von Pralidoximjodid und -chlorid erhalteil.

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Claims

Patentansprüche:

1. Nichtdeckelnde Tablette mit mehr als 70 Gew.-% Pralidoximjodid, -chlorid oder methosulfat als Wirkstoff erh;iten durch übliche Granulierung und nach Zusatz von Gleit- und/oder anderen Hilfsmitteln üblicher Tablettierung, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff bei der Granulierstufe eine Teilchengröße von weniger als 200 μπι aufweist

2. Verfahren zur Herstellung nichtdeckelnder Tabletten mit einem Gehalt von mindestens 70 Gew.-% an Pralidoximjodid, -chlorid oder -methosulfat als Wirkstoff, bei dem der Wirkstoff granuliert und nach Zusatz von Gleit- und/oder anderen Hilfsmitteln tablettiert wird, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff beim Granulieren eine Teilchengröße von weniger als 200 μπι aufweist

3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die mittlere Teilchengröße des Wirkstoffes zwischen 10 und 50 μπι liegt

4. Verfahren nach Anspruch 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff beim Granulieren mit einer nichtwäßrigen Lösung von Polyvinylpyrrolidon benetzt wird.