CH629386A5 - Fuer die orale verabreichung bestimmtes granulat eines arzneimittels. - Google Patents

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CH629386A5
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Hiroshi Ninomiya
Fumihiro Sato
Yasuo Ishii
Yuichi Fujii
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Nippon Kayaku Kk
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Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein für die orale Verabreichung bestimmtes Granulat eines Arzneimittels von stark klebriger Beschaffenheit, das dadurch gekennzeichnet ist, dass das Arzneimittel mit einem in Wasser unlöslichen, aber für Wasser permeablen Überzugsmittel überzogen ist; es handelt sich vorzugsweise um ein Granulat von Polyacrylsäure-Alkalimetallsalz, das mit einem in Wasser unlöslichen, aber für Wasser permeablen Überzugsmittel überzogen ist.
Es ist bekannt, dass Polyacrylsäure-Alkalimetallsalze eine hervorragende Heilwirkung gegen Ulcus pepticum haben (siehe z.B. die britische Patentschrift Nr. 1 435 630). Wenn man solche Salze einzeln bei Menschen verwenden will, ist es wegen ihrer stark klebrigen Beschaffenheit kaum möglich, sie oral in Form von Pulvern zu verabreichen.
Selbst wenn sie verabreicht werden könnten, würden sie wahrscheinlich einen ungelösten Klumpen im Magen bilden und könnten sich kaum ausbreiten und genügend an den Schleimhäuten des Magens und Zwölffingerdarms haften, so dass derartige Salze in einer hohen Dosis verabreicht werden müssen, um eine signifikante Wirkung herbeizuführen. Da-, her wird es besonders bevorzugt, die genannten Salze in Wasser gelöst zu verabreichen, aber diese Verabreichungsart ist tatsächlich unpraktisch, weil es mehr als 20 Stunden dauert, bis diese Substanz gleichmässig in Wasser gelöst wird.
Es ist auch ein leicht in Wasser lösliches, körniges Poly-acrylsäure-Alkalimetallsalz-Präparat bekannt, das dadurch erhalten wird, dass man ein Pulver von Polyacrylsäure-Alkalimetallsalz in einem hydrophilen organischen Lösungsmittel mit Wasser in Berührung bringt, die erhaltene Masse zu aggregierten Körnern der gewünschten Grösse (Aggregaten von primären Partikeln von Polyacrylsäure-Alkalimetall-salz) zerkleinert und die Körner dann mit einem in Wasser löslichen Polyäthylenglycol oder mit einem bei normaler Temperatur festen Polyoxyäthylenderivat oder mit einem Gemisch davon mit einer bei normaler Temperatur festen höheren Fettsäure oder mit einer solchen höheren Fettsäure allein überzieht (japanische Offenlegungsschrift Nr. 133 251/75). Dieses körnige Präparat hat jedoch bei der Verwendung als Heilmittel für Geschwüre der Verdauungsorgane den Nachteil, dass das Überzugsmittel in einer Menge von mehr als 20%, bezogen auf die Menge des zugrunde liegenden Polyacrylsäure-Alkalimetallsalzes, verwendet werden muss, weil die Körner andernfalls bei der Verabreichung aneinanderkleben würden, wobei ungelöste Klumpen gebildet würden, was zu einer verringerten Löslichkeit der Substanz im Magen oder Zwölffingerdarm führen würde.
Im Hinblick auf die obige Situation wurden Untersuchungen ausgeführt, um ein für die orale Verabreichung bestimmtes Granulat eines Arzneimittels von stark klebriger Beschaffenheit, wie Polyacrylsäure-Alkalimetallsalze, zu entwickeln, das sich leicht verabreichen lässt und das auch in technischem Massstab hergestellt werden kann; dabei wurde ganz unerwarteterweise gefunden, dass, wenn ein solches Arzneimittel, z.B. ein Polyacrylsäure-Alkalimetallsalz,
zuerst gemäss einem geeigneten Verfahren granuliert wird und die erhaltenen Körner dann mit einem in Wasser unlöslichen, aber für Wasser permeablen Überzugsmittel überzogen werden, die Körner, wenn sie mit Wasser in Berührung gebracht werden, schnell gequollen und in Wasser gelöst werden, wobei sich eine gleichmässige viskose Lösung bildet, so dass die gewünschten überzogenen Körner leicht erhalten werden können. Diese Feststellung steht im Gegensatz zu der herkömmlichen Auffassung, dass die Verwendung eines leicht in Wasser löslichen Überzugsmittels erforderlich ist, iim ein wasserlösliches Granulat zu erhalten.
Die Erfindung beruht auf den obigen Feststellungen und bezieht sich auf ein oben definiertes Granulat, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass das Arzneimittel, z.B. ein Polyacrylsäure-Alkalimetallsalz, mit einem in Wasser unlöslichen, aber für Wasser permeablen Überzugsmittel überzogen ist.
Zu den verwendbaren Polyacrylsäure-Alkalimetallsalzen gehören z. B. die Natrium- und Kaliumsalze von Polyacrylsäure mit einem Molekulargewicht von ca. 3 000 000 bis 8 000 000 und einer Partikelgrösse von 0,147 bis 0,991 mm.
Die Arzneimittel-Granulate können folgendermassen erhalten werden: (a) durch Inberührungbringen eines Pulvers des Arzneimittels, z.B. eines Polyacrylsäure-Alkalimetall-salzes, mit einem hydrophilen organischen Lösungsmittel, damit das Pulver quillt und sich aggregiert, Trocknen des Aggregates nach Entfernen des Lösungsmittels und Zerkleinern der erhaltenen trockenen Masse zu einem Granulat, wie in der japanischen Offenlegungsschrift Nr. 133 251/75 beschrieben; (b) durch Polymerisieren eines Acrylsäure-Alkalimetallsalzes unter Bildung einer gelartigen Masse, Behandeln der Masse in einem Extrusionsgranulator und Trocknen des erhaltenen Granulates; (c) durch Trocknen eines Gels des Arzneimittels, z.B. eines Polyacrylsäure-Alkali-metallsalzes, in Form einer Masse und Zerkleinern dieser Masse zu einem groben Granulat; (d) durch Kneten eines Pulvers des Arzneimittels, z.B. eines Polyacrylsäure-Alkali-metallsalzes, mit einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol oder Chloroform, mit oder ohne Zusatz eines geeigneten voluminösen Füllstoffes, wie Lactose, Mannit oder Stärke, und/oder eines Bindemittels, wie Polyvinylpyrrolidon oder Methylcellulose, und Granulieren der gemischten Massen mit Hilfe eines Granulators; und (e) durch Granulieren einer vorbereiteten Masse aus dem Arzneimittel, z.B. einem Polyacrylsäure-Alkalimetallsalz, mit einem Wirbelschicht-Granulator-Trockner unter Verwendung einer in Wasser löslichen oder in Wasser unlöslichen, hochmolekularen Substanz als Bindemittel.
Zu den für das Überziehen der Granulate des oben erwähnten Typs verwendbaren, in Wasser unlöslichen, aber
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für Wasser permeablen Überzugsmitteln gehören die folgenden: Copolymerisate aus Acrylsäure, Methacrylsäure und Vinylpyridin, Äthylcellulose, Polyvinylacetaldiäthylamino-acetat mit Grundeinheiten der Formel:
-ch2-ch-ch2-ch-ch2-ch-ch2-ch-
0
\ ^
nch
Jh.
0 oh
°4 r h
ï /2 5
ìh2-n c2h5
Copolymerisate von Dimethylaminoäthylmethacrylat und Methyl- oder Äthylmethacrylat, Celluloseacetophthalat, Hydroxypropylcellulosephthalat, Polyvinylacetat, Celluloseacetat, Schellack und Zein. Erforderlichenfalls können ein Glycerinfettsäureester, wieTriacetin, Myvacet® (Markenbezeichnung für ein diacetyliertes aliphatisches Monoglycerid, hergestellt von Eastman Kodak) und andere Fette und Öle als Weichmacher zu dem Überzugsmittel zugesetzt werden. Es ist auch möglich, färbende Materialien, Süssungsmittel oder den Geruch überdeckende Mittel zuzusetzen, ohne irgendwelche schädliche Wirkungen hervorzurufen.
Zur Herstellung der erfindungsgemässen Granulate mit einem in Wasser unlöslichen, aber für Wasser permeablen Überzug löst man z.B. eines oder mehrere der oben genannten Überzugsmittel in einem Lösungsmittel oder einem Gemisch aus zwei oder mehr geeigneten Lösungsmitteln, wie Äthanol, Isopropanol, Methylenchlorid, 1,1,1-Trichlor-äthan, Aceton usw., wobei man erforderlichenfalls einen Weichmacher des oben erwähnten Typs zusetzt und erforderlichenfalls ausserdem ein färbendes Material und/oder andere der ebenfalls oben erwähnten Additive zusetzt und diese Überzugslösung auf das Granulat aufbringt, wofür man beispielsweise eine Wirbelschicht-Überzugsmaschine oder einen Walzenbeschichter verwendet.
Das so erhaltene überzogene Granulat kann ausserdem mit einem weiteren Überzugsmittel mit verhältnismässig hoher Viskosität, wie Hydroxypropylcellulose, überzogen werden, um die Einnahme des körnigen Arzneimittels angenehm zu machen.
Der Überzug auf jedem Korn sollte vorzugsweise weniger als 15 Gew.-%, insbesondere 2 bis 10 Gew.-%, bezogen auf das Korn, betragen. Wie aus den Ergebnissen von Versuchen mit Ausführungsformen der Erfindung ersichtlich ist, zeigen solche überzogenen Granulate von Polyacrylsäure-Alkalimetallsalzen eine hervorragende Wirkung gegen Ulcus pepticum und eine gute Löslichkeit in Wasser.
Für die Anwendung der erfindungsgemässen überzogenen Granulate bei Menschen können sie entweder als solche oder im Gemisch mit voluminösen Granulaten, die unter Verwendung eines voluminösen Füllstoffes, wie Lactose, Mannit oder Stärke, und eines Bindemittels, wie Polyvinyl-pyrrolidon, hergestellt sind, verabreicht werden. Im letzteren Falle sollte die optimale Dosis in Abhängigkeit von der Füllstoffmenge bestimmt werden.
Die hervorragende medizinische Wirkung des erfindungsgemässen Granulates mit einem in Wasser unlöslichen, aber für Wasser permeablen Überzug wird weiter unten an Hand der Ergebnisse eines Versuches beschrieben.
Versuch
Wirkung auf experimentelle Geschwüre, die bei Ratten durch subkutane Injektion von Cysteaminhydrochlorid gebildet werden, und für die Auflösung erforderliche Zeit
5
A. Proben
(I) Natriumpolyacrylatpulver mit einer Partikelgrösse von 0,061 bis 0,279 mm und einem durchschnittlichen Molekulargewicht von ca. 3 400 000 (Probe A).
io (2) In Beispiel 1 verwendetes aggregiertes Granulat (Probe B).
(3) In Beispiel 1 erhaltenes, mit 6% Äthylcellulose überzogenes Granulat (Probe C).
(4) Durch eine ähnliche Behandlung wie in Beispiel 1 er-i5 haltenes, mit 4% Äthylcellulose überzogenes Granulat (Probe D).
(5) In gleicher Weise wie in Beispiel 1 erhaltenes, mit 2% Äthylcellulose überzogenes Granulat (Probe E).
(6) Mit 3% Polyäthylenglycol überzogenes Granulat mit 20 einer Partikelgrösse von 0,208 bis 0,833 mm, erhalten durch
Zugabe von 97 Teilen von Probe B zu 3 Teilen geschmolzenem Polyäthylenglycol, Mischen der Bestandteile in einem kleinen Universalmischer, Abkühlen und Erstarrenlassen des Gemisches und erzwungenes Sieben des Agglomerates 25 des erhaltenen Granulates, um ein Granulat mit einer Partikelgrösse im angegebenen Bereich zu erhalten, gemäss dem in der japanischen Offenlegungsschrift Nr. 133 251/75 beschriebenen Verfahren (Probe F).
(7) Durch die gleiche Behandlung wie Probe F erhal-
30 tenes, mit 6% Polyäthylenglycol überzogenes Granulat (Probe G).
(8) In gleicher Weise wie Probe F erhaltenes, mit 9% Polyäthylenglycol überzogenes Granulat (Probe H).
(9) In der gleichen Weise wie Probe F erhaltenes, mit 35 20% Polyäthylenglycol überzogenes Granulat (Probe I).
(10) In Beispiel 3 verwendetes, durch Extrusionsgranula-tion erhaltenes Granulat (Probe J).
(II) Durch Behandlung von Probe J in der in Beispiel 1 beschriebenen Weise erhaltenes, mit 4% Äthylcellulose über-
40 zogenes Granulat (Probe K).
(12) Durch Behandlung von Probe J in der in Beispiel 1 beschriebenen Weise erhaltenes, mit 6% Äthylcellulose überzogenes Granulat (Probe L).
(13) In Beispiel 4 verwendetes grobes Granulat (Probe
45 M).
(14) Durch Behandlung von Probe M in der in Beispiel 1 beschriebenen Weise erhaltenes, mit 4% Äthylcellulose überzogenes Granulat (Probe N).
(15) Durch Behandlung von Probe M in ähnlicher Weise so wie in Beispiel 1 erhaltenes, mit 6% Äthylcellulose überzogenes Granulat (Probe O).
(16) 25%ige wässrige Lösung von Natriumcarboxy-methylcellulose (CMC Na, 300 cP, Probe P).
(17) 25%ige wässrige Lösung von Natriumamylopectin-55 sulfat (APS, Probe Q).
B. Versuchsmethode a) Antigeschwürtest
Männliche Wistar-Ratten, die durchschnittlich 220 g wo-60 gen, Hess man 24 Stunden lang fasten und verabreichte ihnen dann subkutan 400 mg pro kg Cysteaminhydrochlorid. 18 Stunden nach der Verabreichung von Cysteamin wurden sie getötet, worauf die Geschwürfläche in mm2 bei jeder Ratte mit Hilfe eines zehnfach vergrössernden Stereomikroskops 65 gemessen wurde; diese Geschwürfiäche wurde als Geschwür-Index angegeben.
Jede Probe wurde in destilliertem Wasser suspendiert, so dass die Probenkonzentration, berechnet als Natriumpoly-
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acrylat, 1,25% betrug, und 250 mg pro kg (d.h. 20 ml pro kg) der frisch hergestellten, so behandelten Proben wurden unmittelbar vor der Verabreichung von Cysteamin oral an jede Ratte verabreicht. CMC Na und APS wurden ebenfalls in ähnlicher Weise in einer Dosis von 500 mg pro kg verabreicht. Die Resultate sind in der folgenden Tabelle wiedergegeben.
b) Auflösungsgeschwindigkeit
Test: 2 Teile jeder Probe und 30 Teile Wasser wurden schnell und gleichzeitig in einen Zylinder gegeben, worauf die Viskositätsänderung des Gemisches im Verlauf der Zeit bei 37 °C unter Verwendung eines Tokyo Keiki Modell R Viscometer (Spindle Nr. 4) gemessen wurde. In diesem Test wurde die Zeit, die erforderlich war, um eine Viskosität von 5 8000 cP zu erreichen, als Mass für die Auflösungs- und Diffusionsgeschwindigkeit bestimmt und in der folgenden Tabelle als Auflösungszeit in Sekunden angegeben.
C. Versuchsergebnisse io Die Ergebnisse der Versuche sind in der folgenden Tabelle zusammengefasst.
Probe
Überzug (%)
Anzahl der getesteten
Ratten
Geschwür-Index (mm2) und Hemmwirkung (%)
Auflösungszeit
(Sekunden)
Erfindungsgemässes
E
2
20
15,3+3,4(43,3)
117
überzogenes Granulat
D
4
20
10,1+3,1(62,6)
98
C
6
20
7,5+2,6 (72,2)
72
K
4
20
15,5+3,1 (42,6)
122
L
6
20
12,5±2,8 (53,7)
96
N
4
20
13,0+2,6(51,9)
112
O
6
20
8,6+2,9(68,1)
77
Nach bekanntem Verfahren
F
3
20
17,4+2,5 (35,6)
138
überzogenes Granulat*
G
6
20
18,1 + 3,1(33,0)
142
H
9
20
16,1+2,4(40,4)
130
I
20
20
13,5+2,3(50,0)
110
Nicht überzogene
A
—
20
20,2 + 2,4(25,2)
750
Granulate und Pulver
B
-
20
17,0+3,8(37,0)
143
J
-
20
18,5+3,9(31,5)
205
M
-
20
20,6+2,1 (23,7)
184
Andere
P
—
20
27,3 + 6,0 (-1,1)
_
q
-
20
25,2+4,4 (6,7)
-
Blindversuch
-
40
27,0+2,8 (-)
-
* Japanische Offenlegungsschrift Nr. 133.251/75
Es ist aus der obigen Tabelle ersichtlich, dass die erfindungsgemässen überzogenen körnigen Präparate hinsichtlich des Geschwür-Index in mm2, der Hemmwirkung in % und der Auflösungszeit in Sekunden besser sind als diejenigen, die nach einem bekannten Verfahren erhalten wurden, dass sie weit besser sind als die nicht überzogenen Präparate oder Pulver und dass sich ein besonders hervorragender Effekt ergibt bei dem mit 6% Äthylcellulose überzogenen aggregierten Granulat (Probe C), dem ähnlichen mit 4% Äthylcellulose überzogenen Granulat (Probe D), dem ex-trusionsgranulierten, mit 6% Äthylcellulose überzogenen Granulat (Probe L) und dem groben, mit 6% Äthylcellulose überzogenen Granulat (Probe O).
Man stellt auch fest, dass eine geeignete Erhöhung der Überzugsdicke zu einer erhöhten Auflösungsgeschwindigkeit führt und sich auch als nützlich erweist, um die Bildung von ungelösten Klumpen, die bei Pulvern von Polyacryl-säure-Alkalimetallsalzen oder nicht überzogenen Granulaten auftritt, vollständig zu hemmen. Es wird angenommen, dass dies zu der guten Wirkung der Polyacrylsäure-Alkali-metallsalze gegen Geschwüre führt.
CMC Na (ein viskoses Material) und APS (ein Antipep-sinmittel), die zum Vergleich ebenfalls getestet wurden, erzeugten keine signifikante Wirkung.
Es wird empfohlen, die erfindungsgemässen, mit einem in Wasser unlöslichen, aber für Wasser permeablen Überzug überzogenen Polyacrylsäure-Alkalimetallsalz-Granulate bei der Verwendung als Heilmittel gegen Ulcus pepticum viermal täglich in einer Dosis von 500 bis 1000 mg, bezogen auf das Polyacrylsäure-Alkalimetallsalz, an Erwachsene zu ver-45 abreichen.
Die Herstellung des erfindungsgemässen Granulates mit einem in Wasser unlöslichen und für Wasser permeablen Überzug wird nun anhand einiger Ausführungsformen beschrieben.
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Beispiel 1
15 kg aggregiertes Granulat wurden in eine Wirbelschichtüberzugsmaschine (hergestellt von Gratt Co., Westdeutschland) zugeführt und mit einer Überzugslösung über-55 zogen, die aus 5 Teilen Äthylcellulose (10 cP), 1 Teil Glyce-rinfettsäureester (ein Produkt von Nisshin Seiyu Co., Ltd.), 47 Teilen Methanol und 47 Teilen Methylenchlorid bestand, bis eine Gewichtszunahme von 900 g, bezogen auf den Feststoffgehalt, erzielt worden war, worauf das überzogene Gra-60 nulat mit einem Sieb mit 0,833 mm Maschenweite behandelt wurde, wobei man 15,9 kg eines überzogenen Granulates mit gleichmässiger Grösse erhielt.
Die Auflösungszeit des so erhaltenen Granulates betrug 72 Sekunden, und der Geschwür-Index, bestimmt durch ei-65 nen Test zur Heilung eines experimentellen Geschwürs mit Ratten (unter Verwendung von 20 Ratten bei oraler Verabreichung des Granulates in einer Dosis von 250 mg/kg) betrug 7,5+2,6 mm2.
5
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Das in diesem Beispiel als Grundmaterial verwendete aggregierte Granulat wurde folgendermassen hergestellt: 7 kg eines Natriumpolyacrylatpulvers (0,147 bis 0,279 mm) mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von ca.
3 400 000 werden allmählich unter Rühren in ein 50 Liter- 5 Fass gegeben, das 35 kg 25 vol.%iges wässriges Äthanol enthält; nach 5minutigem Rühren des Gemisches lässt man es 1 Stunde lang stehen. Danach wird das Lösungsmittel so weit wie möglich entfernt und der Rückstand mit 14 kg wasserfreiem Äthanol versetzt und 30 Minuten lang stehengelassen, 10 wobei man von Zeit zu Zeit rührt. Dann wird das Lösungsmittel abfiltriert; das erhaltene Aggregat von primären Partikeln wird in einem Trockner 16 Stunden lang bei 80 bis 90 °C getrocknet. Das getrocknete Aggregat wird durch einen Granulator zu einem Granulat zerkleinert, und dieses 15 wird mit einem Sieb mit einer Maschenweite von 0,175 bis 0,833 mm behandelt, wobei man 6,2 kg eines Granulats mit einer Partikelgrösse im erforderlichen Bereich erhält.
Beispiel 2 20
Das in Beispiel 1 erhaltene Granulat wurde in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 weiter mit einer Überzugslösung überzogen, die aus 5 Teilen Hydroxypropylmethylcellulose (einem Produkt von Shinetsu Kagaku Co., Ltd.), 1 Teil Propylenglycol, 47 Teilen Methanol und 47 Teilen 25
Methylenchlorid bestand. Die Überzugsoperation wurde abgebrochen, als eine Gewichtszunahme von 300 g auf insgesamt 7,95 kg überzogenes Granulat von Beispiel 1 erzielt war, und das so erhaltene überzogene Granulat wurde mit einem Sieb mit 0,833 mm Maschenweite behandelt, um ein 30 überzogenes Granulat mit gleichmässiger Partikelgrösse zu erhalten.
Die Auflösungszeit dieses Granulates betrug 85 Sekunden, und der Geschwür-Index betrug 7,8 ±2,6 mm2.
35
Beispiel 3
15 kg extrusionsgranuliertes Granulat wurden in der in Beispiel 1 beschriebenen Weise mit einer Überzugslösung überzogen, die aus 5 Teilen eines Copolymerisats aus Acryl-
säure, Methacrylsäure und Vinylpyridin (ein Produkt von Tanabe Seiyaku Co., Ltd.), 1 Teil Triacetin, 47 Teilen Methanol und 47 Teilen Methylenchlorid bestand, wobei die Überzugsoperation beendet wurde, als eine Gewichtszunahme von 1,5 kg, bezogen auf den Feststoffgehalt, erzielt worden war. Das so überzogene Granulat wurde mit einem Sieb mit 0,833 mm Maschenweite behandelt, wobei man 16,5 kg eines überzogenen Granulates mit gleichmässiger Partikelgrösse erhielt.
Die Auflösungszeit des so erhaltenen Granulates betrug 78 Sekunden, und der Geschwür-Index betrug 9,3+2,7 mm2.
Das in diesem Beispiel als Grundmaterial verwendete Granulat wurde folgendermassen hergestellt: 50 Teile Natriumpolyacrylat (kleiner als 0,074 mm) mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von ca. 3 400 000,4 Teile Polyvinylpyrrolidon und 46 Teile Mannit werden in Pulverform gut gemischt. Dann wird das Gemisch weiter mit 30 Teilen Methanol versetzt. Nach gutem Kneten des gesamten Gemisches wird es mit einem Extrusionsgranulator unter Verwendung eines Siebes mit 7 mm Durchmesser granuliert, dann getrocknet und durch ein Sieb geleitet, wobei man 97 Teile eines Granulates mit einer Partikelgrösse von 0,175 bis 0,833 mm erhält.
Beispiel 4
15 kg eines groben Granulates (0,295 bis 0,833 mm) von Natriumpolyacrylat mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von ca. 3 800 000 wurden in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 mit einer Überzugslösung überzogen, die aus 5 Teilen Hydroxypropylcellulosephthalat (ein Produkt von Shinetsu Kagaku Co., Ltd.), 1 Teil raffiniertem Sesamöl, 47 Teilen Aceton und 47 Teilen Methylenchlorid bestand, wobei die Überzugsoperation beendet wurde, nachdem eine Gewichtszunahme von 1200 g erzielt worden war. Das so überzogene Granulat wurde durch ein Sieb mit 0,833 mm Maschenweite geleitet, wobei man 16,2 kg eines überzogenen Granulats mit gleichmässiger Partikelgrösse erhielt.
Die Auflösungszeit des so erhaltenen Granulates betrug 78 Sekunden und der Geschwür-Index 7,8 + 2,4 mm2.
s

Claims (5)

629386 PATENTANSPRÜCHE
1. Für die orale Verabreichung bestimmtes Granulat eines Arzneimittels von stark klebriger Beschaffenheit, dadurch gekennzeichnet, dass das Arzneimittel mit einem in Wasser unlöslichen, aber für Wasser permeablen Überzugsmittel überzogen ist.
2. Granulat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Grösse der überzogenen Körner 0,147 bis 0,991 mm beträgt.
3. Granulat nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet,dass das in Wasser unlösliche, aber für Wasser permeable Überzugsmittel ein Copolymerisat aus Acrylsäure, Methacrylsäure und Vinylpyridin, Äthylcellulose, Polyvinyl-acetaldiäthylaminoacetat, ein Copolymerisat aus Dimethyl-aminoäthylmethacrylat und Methyl- oder Äthylmethacrylat, Celluloseacetophthalat, Hydroxypropylcellulosephthalat, Polyvinylacetat, Celluloseacetat, Schellack oder Zein ist.
4. Granulat nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass das in Wasser unlösliche, aber für Wasser permeable Überzugsmittel Äthylcellulose, ein Copolymerisat aus Acrylsäure, Methacrylsäure und Vinylpyridin oder Hydroxypropylcellulosephthalat ist.
5. Granulat nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der Überzug 2 bis 15 Gew.-%, bezogen auf das Granulat, ausmacht.
CH589477A 1976-05-14 1977-05-11 Fuer die orale verabreichung bestimmtes granulat eines arzneimittels. CH629386A5 (de)

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