DE60210828T2 - Pharmazeutische pellets enthaltend tamsulosin sowie deren herstellungsverfahren - Google Patents

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Description

  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung betrifft beschichtete Tamsulosin Pellets sowie daraus hergestellte Einzeldarreichungsformen.
  • Tamsulosin ist die allgemeine Bezeichnung für 5-[2-[[2-(2-Ethoxyphenoxy)ethyl]amino]propyl]-2-Methoxy-Benzolsulfonamid der Formel (1).
  • Figure 00010001
  • Es ist in der EP 34432 und der US 4731478 als pharmazeutischer Wirkstoff mit Alpharezeptorenblockierender Wirksamkeit, die bei der Behandlung von Herzinsuffizienz und benigner Prostatahyperplasie nützlich ist, offenbart.
  • (R)-Tamsulosin-Hydrochlorid wird unter verschiedenen Handelsnamen, einschließlich FLOMAX® (Boehringer Ingelheim) in den USA, HARNAL® (Yamanouchi) in Japan und OMNIC® (Yamanouchi) in Europa, für die Behandlung von Symptomen benigner Prostatahyperplasie (auch als BPH bekannt) wie Problemen mit dem Harnvolumen und der Häufigkeit des Wasserlassens vermarktet. Das zugelassene Arzneimittel ist eine Darreichungsform in Form einer Kapsel zur oralen Verabreichung, umfassend 0,4 mg Tamsulosin-Hydrochlorid. Die Kapsel sorgt als täglich einmalige Darreichungsform für eine kontrollierte Freisetzung des Tamsulosins, wobei bei Bedarf auch zwei Kapseln eingenommen werden können, d.h. eine maximale einzelne Verabreichung von 0,8 mg pro Tag. U.S. 4,772,475 ist im Approved Drug Products with Therapeutic Eguivalence Evaluations (Zugelassene Arzneimittel mit therapeutischer Äquivalenzevaluierung), dem sogenannten "Orange Book" der US-amerikanischen Behörde zur Überwachung von Nahrungs- und Arzneimitteln als zu FLOMAX® korrespondierend gelistet.
  • Die US 4,772,475 ( EP 194838 , EP 533297 ) offenbart pharmazeutische Darreichungsformen mit kontrollierter Freisetzung, umfassend mehrere tamsulosinhaltige Granulateinheiten, mikrokristalline Cellulose und ein die Freisetzung kontrollierendes Mittel. Das Granulat setzt Tamsulosin schrittweise aus der Granulatmatrix frei. In dem Patent wird nahegelegt, dass eine darmlösliche Beschichtung nicht notwendig ist.
  • Das offenbarte Verfahren zur Herstellung der Granulateinheiten umfasst Granulieren einer Tamsulosinmischung, eines einheitbildenden inerten Materials wie mikrokristalline Cellulose und eines Mittels zur Kontrolle der Freisetzung, welches Wasser und/oder eine wässrige Emulsion, Suspension oder Gel einer wasserunlöslischen, makromolekularen Substanz oder eine Lösung aus dieser makromolekularen Substanz in einem wässrigen organischen Lösungsmittel umfasst. Die makromolekulare Substanz ist vorzugsweise ausgewählt aus einer Reihe von Acrylpolymeren, die unter dem Markennamen Eudragit® verkauft werden. Das die Freisetzung kontrollierende Mittel dient im wesentlichen auch als Bindemittel bei der Granulation. Das entstehende Granulat kann eingesetzt werden zur Herstellung der endgültigen Darreichungsformen, Kapseln als auch Tabletten.
  • Beispiel 1 der US 4,772,475 erläutert das Verfahren. Nach ausreichendem Mischen von 5 g Tamsulosin HCl und 470 g mikrokristalliner Cellulose wurde eine Mischung aus 83,3 g (25 g als feste Komponente) Eudragit L 30 D-55 und 500 g Wasser zugegeben und das entstandene Gemisch mittels Hochleistungsmischer granuliert. Die erhaltenen Körnchen wiesen die Form von Kugeln mit einer Teilchengröße von 0,1 bis 1,5 mm, hauptsächlich 0,2 bis 1,0 mm, auf.
  • In US 4,772,475 wird ebenfalls offenbart, dass Pellets verschiedener Zusammensetzungen hergestellt und auf ihre Freisetzungscharakteristika gemäß standardisierten Arzneibuchverfahren (Paddle, 150 UpM) geprüft wurden. Die mitgeteilten Ergebnisse zeigen, dass bei einer Stunde in simulierter Magenflüssigkeit die Wirkstofffreisetzung zwischen 16,2 und 60,4% lag. Mit einigen aus den hergestellten Pellets gefertigten Tabletten mit einer Freisetzung von 50,3 bzw. 57,6% wurden an freiwilligen Personen Tests im Vergleich zu konventionellen Tabletten durchgeführt und die Konzentration des Wirkstoffs im Blutplasma gemessen. Die höchsten Plasmapegel wurden 3 Stunden nach der Einnahme erreicht (im Vergleich zu 2 Stunden bei konventionellen Tabletten), wobei der Gesamtgehalt an Tamsulosin im Plasma bei etwa 75% dessen der konventionellen Tablette betrug.
  • Jedoch ist diese Freisetzungsrate für eine Darreichungsform mit verlängerter Freisetzung im allgemeinen nicht ausreichend. Es wäre wünschenswert, ein alternatives beschichtetes Tamsulosin-Pellet mit guten Freisetzungseigenschaften zur Verfügung zu stellen.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung betrifft eine pharmazeutische Pellet-Zusammensetzung, die Tamsulosin als Wirkstoff umfasst und eine im Hinblick auf die Erzielung eines verlänger ten Freisetzungsprofils vorteilhafte Beschichtung aufweist. Daher betrifft eine erste Ausführungsform der vorliegenden Erfindung eine pharmazeutische Darreichungsform, die eine Vielzahl von Pellets enthält. Jedes Pellet umfasst einen Pelletkern mit einem Durchmesser im Bereich von 0,3-0,9 mm und Tamsulosin-Hydrochlorid, mikrokristalline Cellulose, ein pharmazeutisch unbedenkliches, wasserdurchlässiges Acrylpolymer und Wasser. Jeder Pelletkern wird von einer äußeren Beschichtung umgeben, welche ein pharmazeutisch unbedenkliches, säureresistentes Acrylpolymer in einer Menge, berechnet auf Basis eines trockenen Pelletkerns, in einem Bereich von 2,5-15% umfasst. Die Vielzahl der Pellets weist ein Auflösungs-Freisetzungsprofil in künstlicher Magenflüssigkeit unter Einsatz des Ph.Eur.-Basket-Verfahrens bei 100 UpM auf, welches die Freisetzung von weniger als 10% des Tamsulosins innerhalb der ersten zwei Stunden beinhaltet. Vorzugsweise enthält der Pelletkern 2-10% Wasser, weiter bevorzugt 2,5-5%, berechnet auf Basis eines trockenen Pelletkerns, wobei die Masse der äußeren Beschichtung vorzugsweise im Bereich von 8-12%, berechnet auf Basis eines trockenen Pelletkerns, liegt.
  • Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung betrifft ein Verfahren, umfassend Granulieren einer Mischung aus Tamsulosin-Hydrochlorid, mikrokristalliner Cellulose, Acrylpolymer, Wasser und gegebenenfalls zusätzlichen Bestandteilen zur Herstellung von nassen Pelletkernen, Trocknen der nassen Pelletkerne auf einen Restwassergehalt von 2-10%, Sieben der trockenen Pelletkerne, um eine Fraktion im Größenbereich von 0,3-0,9 mm zu erhalten, Beschichten der gesiebten, getrockneten Pelletkerne mit einer Beschichtungszusammensetzung, die ein säureresistentes, wasserlösliches Acrylpolymer umfasst und Trocknen der beschichteten Kerne, wobei der Beschichtungsschritt ausreicht, trockene beschichtete Pellets mit 2,5-15 Masse-% der Beschichtungszusammensetzung, berechnet auf Basis des trockenen Pelletkerns, zur Verfügung zu stellen.
  • Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung betrifft ein Verfahren, umfassend Granulieren einer Mischung aus Tamsulosin-Hydrochlorid, mikrokristalliner Cellulose, Acrylpolymer, Wasser und gegebenenfalls zusätzlichen Bestandteilen zur Herstellung von nassen Pelletkernen, Trocknen der nassen Pelletkerne auf einen Restwassergehalt von 2-10%, Sieben der trockenen Pelletkerne, um eine Fraktion im Größenbereich von 0,3-0,9 mm zu erhalten, Beschichten der gesiebten, getrockneten Pelletkerne mit einer Beschichtungszusammensetzung, die umfasst ein säureresistentes, wasserlösliches Acrylpolymer und Trocknen der beschichteten Kerne, Prüfen einer Probe der getrockneten, beschichteten Pellets in Bezug auf die Auflösungsrate in einer künstlichen Magenflüssigkeit und Wiederholen des Beschichtungsverfahrens bei den verbliebenen, getrockneten, beschichteten Pellets, bis eine gewünschte Freisetzungsmenge im Testschritt erreicht ist.
  • Dadurch kann auf einfache Weise eine geeignete Menge an äußerer Beschichtung für eine gegebene Zusammensetzung des Pelletkerns, Größe des Pelletkerns sowie Zusammensetzung der äußeren Beschichtung bestimmt werden.
  • EINGEHENDE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Es wurde gefunden, dass eine wirkungsvolle beschichtete Zusammensetzung der Tamsulosin Pellets mit modifizierter Freisetzung hergestellt werden kann, welche ein Auflösungs-Freisetzungsprofll, wenn sie als eine Vielzahl an Pellets gemessen wird, aufweist, bei dem weniger als 10% des Tamsulosins während der ersten zwei Stunden in simulierter Magenflüssigkeit in einer Basket-Apparatur bei 100 UpM, freigesetzt wird, unter anderem, indem die Menge der Beschichtung auf dem Pellet kontrolliert wird. Dementsprechend wird nach Einnahme die erfindungsgemäßen beschichteten Pellets Tamsulosin im Körper in einer Geschwindigkeit freigesetzt, die dadurch gekennzeichnet ist, dass die Freisetzung während der Verweilzeit der Pellets in der Magenumgebung minimiert wird. Noch vorteilhafter ist es, wenn die Kerngröße und Zusammensetzung des Pellets sowie das Material und die Menge der Beschichtung so gewählt werden, dass die entstehende beschichtete Auswahl an Pellets wenigstens eine der folgenden Freisetzungsraten in simulierter Darmflüssigkeit (hierin auch als Phosphatpuffer von pH 6,8 bezeichnet), unter Verwendung des Ph.Eur. Basket-Verfahrens bei 100 UpM aufweist: 15-45% des Tamsulosins wird in 30 Minuten freigesetzt, 30-65% des Tamsulosins wird in einer Stunde freigesetzt und mehr als 80% des Tamsulosins wird in fünf Stunden freigesetzt. Weiter bevorzugt erfüllen die Pellets alle drei Freisetzungsraten.
  • Zur Klarstellung werden die Zusammensetzungen der simulierten Magenflüssigkeit (simulated gastric fluid SGF) und simulierten Darmflüssigkeit (simulated intestinal fluid SIF) im folgenden dargelegt, obwohl diese als Standardlösungen im Stand der Technik gut bekannt sind:
  • SGF (USP simulierte Magenflüssigkeit ohne Pepsin) Zusammensetzung:
    Figure 00040001
  • SIF (USP simulierte Darmflüssigkeit ohne Pankreatin) Zusammensetzung:
    Figure 00050001
  • Die erfindungsgemäßen Pellets weisen einen Pelletkern mit einem Durchmesser im Bereich von 0,3-0,9 mm auf, welcher Tamsulosin-Hydrochlorid, mikrokristalline Cellulose, pharmazeutisch unbedenkliches wasserdurchlässiges Acrylpolymer und Wasser umfasst.
  • Der Begriff "Acrylpolymer", wie er in der vorliegenden Erfindung benutzt wird, bezeichnet ein pharmazeutisch unbedenkliches Copolymer der Methacrylsäure und einem Acryl- oder Methacrylsäureester, wie sie unter dem Handelsnamen Eudragit verkauft werden. Solche Verbindungen sind z.B. im "Handbook of Pharmaceutical excipients" (Handbuch der pharmazeutischen Hilfsstoffe), Herausgeber A.H.Kibbe, Pharmaceutical Press London, 3. Auflage (2000) definiert. Die Freisetzung von Wirkstoff aus einem Gemisch mit solchen Acrylpolymeren kann abhängig und unabhängig vom umgebenden pH sein.
  • Die mikrokristalline Cellulose dient als geeignetes inertes Trägermaterial in der Zusammensetzung des Pelletkerns. Das Acrylpolymer im Kern dient als Bindemittel und die Freisetzung regulierendes Mittel. Vorzugsweise ist das Polymer eine säurebeständiges Acrylpolymer, das Tamsulosin pH-abhängig freisetzt. Solche Polymere schließen Eudragit L-Produkte, insbesondere Eudragit L 30 D, ein. Eudragit L 30 D-55 ist als eine 30%ige (m/V) wässrige Dispersion des Acrylatpolymeren, ebenfalls enthaltend Polysorbat 80 und Natriumlaurylsulphat als Emulgiermittel, erhältlich.
  • Alternativ können auch zwei Arten von Mitteln zur Kontrolle der Freisetzung miteinander kombiniert werden, um sowohl eine zeitabhängige als auch eine pH-abhängige Freisetzungskontrolle des Tamsulosins zu erzeugen. Der Einsatz von Mitteln, die den Wirkstoff unabhängig vom umgebenden pH-Wert freisetzen, verhindert eine Dosisfreisetzung, nachdem die Oberfläche des Pelletkerns mit der Körperflüssigkeit in Kontakt kommt, wohingegen Mittel, die den Wirkstoff pH-Wert-abhängig freisetzen, die Freisetzung eines großen Teils des Wirkstoffs gezielt im gewünschten Bereich des Gastrointestinaltraktes ermöglichen. Ein Beispiel eines Polymeren, das Substanzen unabhängig vom pH-Wert freisetzt, ist Hydroxypropylmethylcellulose.
  • Typischerweise enthält der Pelletkern 0,05-5,0% Masse an Tamsulosin-Hydrochlorid, 50-95% Masse an mikrokristalliner Cellulose, 2,5-25%, vorzugsweise 2,5-10%, weiter bevorzugt 5% Masse an Acrylpolymer, 2-10%, vorzugsweise 2,5-5% Masse an Wasser und 0- 25%, vorzugsweise 0,5-25% Masse an anderen pharmazeutisch unbedenklichen Hilfsstoffen, berechnet auf die Gesamtmasse des getrockneten Kerns. Der Begriff "getrockneter bzw. trockener Kern", wie er in der vorliegenden Erfindung benutzt wird, bezeichnet einen Kern, der im wesentlichen getrocknet wurde und einen Restlösungsmittelgehalt aus dessen Herstellung von 15% oder weniger, weiter bevorzugt von 10% oder weniger, aufweist. Wasser ist das am meisten geeignete Lösungsmittel bei dem Verfahren zur Pelletbildung, es wird danach jedoch nahezu vollständig entfernt. Die Anwesenheit von Wasser in der getrockneten Zusammensetzung des Kernes ist jedoch wichtig, da es – manchmal sogar erheblich – die Diffusionsgeschwindigkeit beeinflusst, sobald die Beschichtung in der Darmflüssigkeit aufgelöst wurde. Daher muss für die Pelletkerne die oben angeführte Menge an Wasser in den getrockneten Kernen verbleiben.
  • Die "anderen" pharmazeutisch unbedenklichen Hilfsstoffe, sofern sie überhaupt anwesend sind, werden im Allgemeinen eingesetzt, um passende Eigenschaften der Zusammensetzung beim Pelletiervorgang bereitzustellen, und schließen u.a. Weichmacher (z.B. Triethylcitrat) oder Antihaftmittel (z.B. Talk) ein.
  • Die erfindungsgemäßen Pellets umfassen ferner eine den Pelletkern umgebende äußere Beschichtung, umfassend ein pharmazeutisch unbedenkliches säureresistentes Acrylpolymer, wobei die Masse der äußeren Beschichtung, berechnet auf Basis eines trockenen Pelletkerns, in einem Bereich von 2,5-15% liegt. Die Menge der magensaft-resistenten Beschichtung, bezogen auf säureresistente Acrylpolymere, hängt von der Größe des zu beschichtenden Pelletkerns ab. Je geringer die Größe der Pellets, desto mehr Beschichtung ist nötig. Darüber hinaus ist es jedoch bei geringerer Pelletgröße schwieriger, eine gleichmäßige Beschichtung in der Produktionscharge aufrechtzuerhalten. Die erfindungsgemäße Größe des Pelletkerns von 0,3 bis 0,9 mm ist vorteilhaft im Hinblick auf die Erzielung des gewünschten Freisetzungsprofils, die Homogenität der Beschichtung und das Befüllen einer finalen Darreichungsform (Kapsel) mit gewünschter Homogenität des Inhaltes. Für eine solche Pelletkerngröße wurde festgelegt, dass die Menge an äußerer Beschichtung sich im weiter oben angegebenen Bereich bewegen sollte. Vorzugsweise liegt die Menage an aufgebrachter Beschichtungszusammensetzung, berechnet auf Trockenbasis, zwischen 8-12% (g/g) des Gewichts des getrockneten Pelletkerns.
  • Das "säureresistente Acrylpolymer" ist eine besondere Art des obigen Acrylpolymeren mit freien Carboxylgruppen. Solche Polymere sind in einem sauren, wässrigen Medium nicht löslich, wohingegen sie in neutralem oder basischem wässrigen Medium löslich sind. Bevorzugte säureresistente Acrylpolymere schließen die Eudragit-Serie wie Eudragit L 30 D- 55 ein. Dieses Acrylpolymer ist erhältlich in einer wässrigen Suspension, welche auch eine geringe Menge an Emulgiermitteln umfasst, und kann direkt für die Beschichtung in einer geeigneten Beschichtungsanlage eingesetzt werden. Gemäß einer besonderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist das für die Herstellung der Pelletkerne eingesetzte "Acrylpolymer" vorteilhafterweise identisch mit dem "säureresistenten Acrylpolymer" beim Beschichten der Pellets. Die äußere Schicht kann zusätzlich andere säureresistente Polymere wie Celluloseacetatphthalat, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat usw. sowie andere pharmazeutisch unbedenkliche Hilfsstoffe enthalten. Der Beschichtungszusammensetzung können z.B. Antihaftmittel wie Talk zugesetzt werden, um eine Klebrigkeit der beschichteten Körnchen während des Verfahrens zu vermeiden. In ähnlicher Weise können Weichmacher wie Triethylcitrat die Eigenschaften der letzten Filmschicht verbessern.
  • Die Menge an säureresistentem Acrylpolymer liegt vorzugsweise im Bereich von 25-95 Masse-%, weiter bevorzugt 30 bis 75% und typischerweise 50 bis 75%, berechnet auf der Trockenbasis der Beschichtung. Im Allgemeinen ist das Acrylpolymer das einzige säureresistente Polymer in der äußeren Schicht. Der Rest der äußeren Schicht besteht aus pharmazeutisch unbedenklichen Hilfsstoffen und/oder anderen säureresistenten Polymer(en) wie weiter oben beschrieben.
  • Die erfindungsgemäßen Pelletkerne können mittels verschiedener bekannter Technologien hergestellt werden. Dabei sind die hauptsächlichen Technologien z.B. Pelletisierung unter hoher Scherkraft, Fließbettpelletisierung, Spheronisation (spheronization) mittels Heißschmelz- und Extrusionsverfahren. Geeignete Ausrüstungen für die Herstellung von Pelletkernen für das erfindungsgemäße Produkt umfassen Mischer/Granulatoren mit hoher Scherkraft wie Vorrichtungen, die von der Firma Bohle unter dem Markenamen "Vagumator" (VMA) vertrieben werden. Der VMA ist ein Eingefäß-System, welches Mischen, Naßgranulieren/Pelletieren und anschließendes Trocknen der festen Produkte in einer Vorrichtung kombiniert. Vermengen und Mischen wird durch die Anwesenheit von Mischvorrichtungen mit hoher Scherkraft (Schnellrührer und Hacker) und das Trocknen durch die Anwesenheit von Mikrowellen, Stickstofftrocknen, Vakuumtrocknen und beheizbaren Wänden des Verfahrens-Gefäßes vereinfacht. Alternative Pelletisierungsverfahren, wie sie aus dem Stand der Technik bekannt sind, sind jedoch ebenfalls geeignet:
    Ein Granulierverfahren zur Herstellung der Pellets umfasst:
    • a. Granulieren einer Mischung aus Tamsulosin-Hydrochlorid, mikrokristalliner Cellulose, Acrylpolymer, Wasser und gegebenenfalls zusätzlichen Bestandteilen zur Herstellung von nassen Pelletkernen;
    • b. Trocknen der nassen Pelletkerne auf einen Restwassergehalt von 2-10%; c. Sieben der trockenen Pelletkerne, um eine Fraktion in einem Größenbereich von 0,3-0,9 mm zu erhalten;
    • d. Beschichten der gesiebten, getrockneten Pelletkerne mit einer Beschichtungszusammensetzung, die ein säureresistentes, wasserlösliches Acrylpolymer umfasst;
    • e. Trocknen des beschichteten Kerns;
    wobei der Beschichtungsschritt (d) ausreicht, trockene beschichtete Pellets mit 2,5-15 Masse-% der Beschichtungszusammensetzung, berechnet auf Basis des trockenen Pelletkerns, zur Verfügung zu stellen. Die zusätzlichen Bestandteile, welche pharmazeutisch unbedenkliche Hilfsstoffe darstellen, sind typischerweise ein Gleitmittel oder Weichmacher, sie sind jedoch nicht auf diese beschränkt.
  • Ein bevorzugtes Granulierungsverfahren schließt Mischen des Tamsulosin-Hydrochlorids mit mikrokristalliner Cellulose und einem Antihaftmittel zur Herstellung einer Pulvermischung, Hinzufügen einer Suspension aus Acrylpolymer und Weichmacher in Wasser zu der Pulvermischung, Granulieren der Mischung, Trocknen der erhaltenen Körnchen, wobei die Restwassermenge kontrolliert wird, und Sieben der Körnchen in adäquate Größenfraktionen ein. Die Trocknung kann in dem Granulator oder außerhalb in einem geeigneten Trockner erfolgen. Die Kontrolle des Restwassergehaltes in den hergestellten Pellets kann z.B. durch Entnahme von Pelletproben und deren Tempern in einem Ofen bei 105°C und Messung des Gewichtsverlustes erfolgen.
  • Das Beschichtungsverfahren kann in jeder geeigneten Vorrichtung erfolgen, z.B. direkt in dem Mischer/Granulator mit hoher Scherkraft, einem Fließbettbeschichter oder vorzugsweise in einem Dragierkessel. Die Ergebnisse der Beschichtung können routinemäßig durch Entnahme von Pelletproben und Bestimmung der Freisetzungsrate von Tamsulosin in simulierter Magenflüssigkeit, wie weiter oben beschrieben, geprüft werden. Wenn jedoch die gewünschte Freisetzungsmenge nicht erreicht wurde, kann die Beschichtung der verbleibenden beschichteten Pellets solange wiederholt werden, bis das gewünschte Ergebnis erzielt wird. Es ist auch möglich, verschiedene Fertigungslose an beschichteten Pellets mit unterschiedlichen Freisetzungsraten zu mischen, um eine finale Charge mit der gewünschten Rate zu erhalten. Zeigt ein Fertigungslos nicht die gewünschte Größenverteilung der Pellets, können die negativen Auswirkungen durch andere Fertigungslose wettgemacht werden.
  • Sobald die beschichteten Pellets hergestellt wurden, können sie zu individuellen Darreichungsformen zur Verabreichung von Tamsulosin für therapeutische und/oder prophylaktische Zwecke formuliert werden z.B. zu Kapseln oder Portionen. Dementsprechend können die die Pellets enthaltenden Einzeldarreichungsformen zwischen 0,01 bis 10 mg an Tamsulosin-Hydrochlorid pro Einheit, vorzugsweise von 0,1 bis 1 mg Tamsulosin-Hydrochlorid pro Einheit, weiter bevorzugt 0,2, 0,4 oder 0,8 Tamsulosin-Hydrochlorid pro Einheit enthalten. Solch eine Einzeldosis wird normalerweise zwischen einem und dreimal pro Tag eingekommen, vorzugsweise einmal am Tag. In der Praxis bestimmt der Arzt die für den einzelnen Patienten angemessenste tatsächliche Dosis und Verabreichungsform.
  • Die geeignete Einzel-Darreichungsform kann pharmazeutisch unbedenkliche Kapseln einer geeigneten Größe (z.B. Größe Nr. 2), z.B. hergestellt aus Hartgelatine oder Hydroxypropylmethylcellulose, umfassen. Die beschichteten Pellets zeigen eine ausgezeichnete Fließfähigkeit und Gleichmäßigkeit des Inhaltes.
  • Kapseln mit erfindungsgemäßen beschichteten Pellets, die eine Einzeldosismenge an Tamsulosin umfassen, können zur sofortigen Anwendung in einer geeigneten Packung, vorteilhafterweise umfassend zwischen 5 bis 100 Tabletten, geliefert werden. Eine solche Verpackung kann eine Blisterverpackung, die vorteilhafterweise 10, 14, 20, 28 oder 30 Tabletten umfasst, oder ein Kunststoff- oder Glasgefäß/-flasche, die die gleiche Kapselmenge enthalten, umfassen. Für die Herstellung der Verpackungseinheit kann jedes pharmazeutisch unbedenkliche Verpackungsmaterial eingesetzt werden Erfindungsgemäße beschichtete Pellets zur oralen Verabreichung von Tamsulosin können bspw. bei der funktionellen Behandlung symptomatischer benigner Prostatahypertrophie bzw. -hyperplasie (BPH) oder anderen mit Tamsulosin behandelbarer Funktionsstörungen (zusammen Funktionsstörungen genannt) eingesetzt werden.
  • Die magensaftresistente Beschichtung sowie die verlängerte Freisetzung von Tamsulosin aus dem Pelletkern stellt sicher, dass die therapeutische Konzentration des Tamsulosins im Blut für eine ausreichend lange Zeit aufrechterhalten wird, ohne dass es zu einer anfänglichen Ausschüttung im Magen kommt.
  • Entsprechend stellt die vorliegende Erfindung weiter ein Verfahren zur Behandlung und/oder Vorbeugung einer oder mehrerer der Funktionsstörungen zur Verfügung, umfassend die orale Verabreichung einer wirksamen und/oder prophylaktischen Menge an eine Person, welche diese benötigt, an Tamsulosin oder seiner pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalze, insbesondere Tamsulosin-Hydrochlorid, welches zu einem beschichteten Pellet, umfassend die zuvor beschriebene Zusammensetzung, formuliert wird. Vorzugsweise werden die erfindungsgemäßen Pellets einmal am Tag verabreicht, weiter bevorzugt nach der Mahlzeit. Die Verabreichung nach der Nahrungsmittelaufnahme ist wegen der besseren Dispersion der Pellets in der Umgebung und der geringeren Gewebeschäden des Gastrointestinaltraktes vorteilhaft.
  • Die vorliegende Erfindung stellt ferner die Anwendung des Tamsulosin-Pellets, umfassend die weiter oben beschriebene Zusammensetzung, sowie die Verwendung des oben beschriebenen Verfahrens zur Herstellung der Tamsulosin-Pellet-Zusammensetzung selbst, für die Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Vorbeugung einer oder mehrerer der Funktionsstörungen zur Verfügung. Die beschichteten Pellets können bei medizinischen Anwendungen auch in Kombination mit anderen Mitteln eingesetzt werden. Die Kombination kann dabei in Form eines einzelnen Kombinationspräparates oder durch separate Verabreichung von Arzneimitteln, enthaltend die oben genannten Mittel, umgesetzt werden.
  • Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert.
  • Beispiel 1 Darmflüssigkeitsresistente Pellets Tamsulosin-Hydrochlorid 0,4 mg Verwendete Formel:
    Figure 00100001
  • Figure 00110001
  • Herstellungsverfahren:
  • Es wurde der Mischer/Granulator mit hoher Scherkraft VMA 10 verwendet.
    • – Tamsulosin-Hydrochlorid wurde mit Talk und mikrokristalliner Cellulose zu einer homogenen Pulvermischung gemischt
    • – Es wurde eine Suspension aus Eudragit, Triethylcitrat und Wasser in einem separaten Gefäß vorbereitet
    • – Die Suspension wurde der Pulvermischung zugefügt und die Mischung granuliert.
    • – Das hergestellte Granulat wurde unter Vakuum, Stickstoff und Mikrowelle getrocknet bis der Feuchtegehalt der Pellets 2,7% betrug.
    • – Das getrocknete Granulat wurde gesiebt und Fraktionen zwischen 0,3 und 0,85 mm wurden gesammelt.
  • Größenverteilung der Pellets:
    Figure 00110002
  • Pellet-Beschichtungsverfahren:
  • 1000 g Pellets der geeigneten Größe wurden in den VMA 10 zurückgeführt. Die Beschichtung wurde bei einer Geschwindigkeit von ± 8 ml/min auf gebracht. Die Beschichtung wurde in 60 Minuten aufgebracht. Nach dem Trocknen über 1,5 Stunden wurde die Charge ausgetragen und Proben für die Prüfung entnommen.
  • Ergebnisse der Pellet-Beschichtung:
  • Der Restwassergehalt der beschichteten Pellets, gemessen mittels Feuchte-Analysengerät, betrug 2,8%. Gewichtszunahme nach der Beschichtung: 6,5%. Auflösungsprofil in simulierter Magenflüssigkeit: weniger als 5% in 2 Stunden. Auflösungsprofil in pH-Puffer 6,8 (SIF): 20% in 30 Minuten, 35% in 1 Stunde, 90% in 5 Stunden.
  • Beispiel 2 Verwendete Formel:
    Figure 00120001
  • Der Feststoffgehalt dieser Beschichtungssuspension beträgt 20,2% (einschließlich Triethylcitrat, obwohl dies eine Flüssigkeit ist, verdampft sie nicht während des Beschichtens)
  • Herstellungsverfahren:
  • Wie in Beispiel 1 wurde der Mischer/Granulator mit hoher Scherkraft VMA 70 verwendet.
    • Ergebnisse: Ausbeute an Pellets geeigneter Größe: 13823 g = 84,7% Der Restwassergehalt der Pellets betrug 3,4%
  • Pelletgröße vor der Beschichtung:
    Figure 00130001
  • Pellet-Beschichtung:
  • Die Beschichtung der Pellets erfolgte mit einer 25-I Dragierkessel. Während der Herstellung wurden Proben bei 8, 9, 10, 11 & 12 %-Beschichtung entnommen, um das Auflösungsprofil in SGF zu bestimmen.
  • Ergebnisse: Größenverteilung der Pellets nach der Beschichtung:
    Figure 00130002
  • Ergebnisse der Auflösung:
  • Die Auflösungsprofile in SGF, Basket, 100 UpM, ergaben die folgenden Ergebnisse: wenigstens 10% der Beschichtung sollte auf den Pellets aufgebracht sein, um dem erforderlichen Auflösungsprofil in SGF zu entsprechen.
  • Das Auflösungsprofil der hergestellten beschichteten Pellets in Phosphatpuffer (Basket-Verfahren, 100 UpM, pH=6,8): 41 % in 30 Minuten, 59% in 1 Stunde, 99% in 300 Minuten.

Claims (20)

  1. Pharmazeutische Darreichungsform umfassend eine Vielzahl von Pellets, wobei jedes Pellet umfasst: a. einen Pelletkern mit einem Durchmesser im Bereich von 0,3-0,9 mm und umfassend ein Tamsulosin-Hydrochlorid, mikrokristalline Cellulose, ein pharmazeutisch unbedenkliches, wasserdurchlässiges Acrylpolymer und Wasser; und b. eine den Kern umgebende äußere Beschichtung, welche umfasst ein pharmazeutisch unbedenkliches, säureresistentes Acrylpolymer, wobei die Masse der äußeren Beschichtung, berechnet auf Basis eines trockenen Pelletkerns, in einem Bereich von 2,5-15% liegt, und worin die Vielzahl der Pellets ein Auflösungs-Freisetzungsprofil in künstlicher Magenflüssigkeit unter Verwendung der Ph.Eur.-Basket-Methode bei 100 Upm aufweist, welches beinhaltet, dass weniger als 10% des Tamsulosins innerhalb der ersten beiden Stunden freigesetzt wird.
  2. Darreichungsform gemäß Anspruch 1, worin der Pelletkern 0,05-5,0% Masse an Tamsulosin-Hydrochlorid, 50-95% Masse an mikrokristalliner Cellulose, 2,5-25% Masse an Acrylpolymer, 2-10% Masse an Wasser und 0-25% Masse an anderen pharmazeutisch unbedenklichen Hilfsstoffen, berechnet auf Basis eines trockenen Pelletkerns, enthält.
  3. Darreichungsform gemäß Anspruch 1 oder 2, worin der Pelletkern 2,5-5% Masse an Wasser, berechnet auf Basis eines trockenen Pelletkerns, enthält.
  4. Darreichungsform gemäß einem der Ansprüche 1-3, worin das wasserdurchlässige Acrylpolymer ein Eudragit-L-Polymer ist.
  5. Darreichungsform gemäß einem der Ansprüche 1-4, worin die Zusammensetzung der äußeren Beschichtung 25-75 Masse-% des säureresistenten Acrylpolymers, berechnet auf Trockenbasis, umfasst.
  6. Darreichungsform gemäß Anspruch 5, worin das säureresistente Acrylpolymer ein Eudragit-L-Polymer ist.
  7. Darreichungsform gemäß Anspruch 6, worin das im Pelletkern enthaltene Acrylpolymer identisch ist mit dem säureresistenten Acrylpolymer in der äußeren Beschichtung.
  8. Darreichungsform gemäß einem der Ansprüche 1-7, worin die Masse der äußeren Beschichtung, berechnet auf Basis eines trockenen Pelletkerns, im Bereich von 8-12% liegt.
  9. Darreichungsform gemäß einem der Ansprüche 1-8, worin das beschichtete pharmazeutische Pellet ein Auflösungs-Freisetzungsprofil in einem Phosphatpuffer von pH 6,8 unter Verwendung der Ph.Eur.-Basket-Methode bei 100 Upm aufweist, welches beinhaltet, dass 15-45% des Tamsulosins innerhalb von 30 Minuten freigesetzt wird.
  10. Darreichungsform gemäß Anspruch 9, worin das Auflösungsprofil einschließt, 30-65% des Tamsulosins in fünf Stunden freizusetzen.
  11. Darreichungsform gemäß Anspruch 10, worin das Auflösungsprofil einschließt, mehr als 80% des Tamsulosins in fünf Stunden freizusetzen.
  12. Darreichungsform gemäß einem der Ansprüche 1-11, wobei die Darreichungsform eine Kapsel oder Portion ist.
  13. Darreichungsform gemäß einem der Ansprüche 1-12, wobei eine darin enthaltene Gesamtmenge an Tamsulosin-Hydrochlorid im Bereich von 0,1 bis 1 mg liegt.
  14. Darreichungsform gemäß Anspruch 13, wobei die Gesamtmenge an Tamsulosin-Hydrochlorid 0,2, 0,4 oder 0,8 mg beträgt.
  15. Ein Verfahren, umfassend: a. Granulieren einer Mischung aus Tamsulosin-Hydrochlorid, mikrokristalliner Cellulose, Acrylpolymer, Wasser und gegebenenfalls zusätzlichen Bestandteilen zur Herstellung von nassen Pelletkernen; b. Trocknen der nassen Pelletkerne auf einen Restwassergehalt von 2-10%; c. Sieben der trockenen Pelletkerne, um eine Fraktion in einem Größenbereich von 0,3-0,9 mm zu erhalten; d. Beschichten der gesiebten, getrockneten Pelletkerne mit einer Beschichtungszusammensetzung, die umfasst ein säureresistentes, wasserlösliches Acrylpolymer; und e. Trocknen des beschichteten Kerns; worin der Beschichtungsschritt (d) ausreicht, trockene beschichtete Pellets mit 2,5-15 Masse-% der Beschichtungszusammensetzung, berechnet auf Basis des trockenen Pelletkerns, zur Verfügung zu stellen.
  16. Verfahren nach Anspruch 15, worin der Beschichtungsschritt (d) in einem Mischer/Granulator mit hoher Scherkraft durchgeführt wird.
  17. Verfahren nach Anspruch 15, worin die Beschichtung in einem Fließbett-Beschichter durchgeführt wird.
  18. Verfahren nach Anspruch 15, worin die Beschichtung in einem Dragierkessel durchgeführt wird.
  19. Verfahren umfassend: (a) Granulieren einer Mischung aus Tamsulosin-Hydrochlorid, mikrokristalliner Cellulose, Acrylpolymer, Wasser und gegebenenfalls zusätzlichen Bestandteilen zur Herstellung von nassen Pelletkernen; (b) Trocknen der nassen Pelletkerne auf einen Restwassergehalt von 2-10%, Sieben der trockenen Pelletkerne, um eine Fraktion in einem Größenbereich von 0,3-0,9 mm zu erhalten; (c) Beschichten der gesiebten, getrockneten Pelletkerne mit einer Beschichtungszusammensetzung, die ein säureresistentes, wasserlösliches Acrylpolymer umfasst; (d) Trocknen der beschichteten Pellets; (e) Testen einer Probe der getrockneten, beschichteten Pellets in Bezug auf die Auflösungsrate in einer künstlichen Magenflüssigkeit; und (f) Wiederholen des Beschichtungsverfahrens mit den verbliebenen, getrockneten, beschichteten Pellets, bis eine gewünschte Freisetzungsmenge im Testschritt (e) erreicht ist.
  20. Verwendung der pharmazeutischen Darreichungsform nach einem der Ansprüche 1-14 für die Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung der Symptome von benigner Prostatahyperplasie.
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