PL206083B1 - Farmaceutyczna postać dawkowania zawierająca chlorowodorek tamsulozyny, sposób wytwarzania farmaceutycznej postaci dawkowania oraz jej zastosowanie - Google Patents

Farmaceutyczna postać dawkowania zawierająca chlorowodorek tamsulozyny, sposób wytwarzania farmaceutycznej postaci dawkowania oraz jej zastosowanie

Info

Publication number
PL206083B1
PL206083B1 PL357856A PL35785602A PL206083B1 PL 206083 B1 PL206083 B1 PL 206083B1 PL 357856 A PL357856 A PL 357856A PL 35785602 A PL35785602 A PL 35785602A PL 206083 B1 PL206083 B1 PL 206083B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
weight
coating
granule
granules
dosage form
Prior art date
Application number
PL357856A
Other languages
English (en)
Other versions
PL357856A1 (pl
Inventor
Johannes Jan Platteeuw
Original Assignee
Synthon Bv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=23131212&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL206083(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Synthon Bv filed Critical Synthon Bv
Publication of PL357856A1 publication Critical patent/PL357856A1/pl
Publication of PL206083B1 publication Critical patent/PL206083B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5026—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/18—Sulfonamides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1611—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
    • A61K9/1647—Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5031—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poly(lactide-co-glycolide)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest farmaceutyczna postać dawkowania zawierająca chlorowodorek tamsulozyny, sposób wytwarzana farmaceutycznej postaci dawkowania oraz jej zastosowanie.
Tamsulozyna jest potoczną nazwą 5-[2-[[-(2-etoksyfenoksy)etylo]-amino]propylo]-2-metoksybenzenosulfonamidu o wzorze według rysunku. Ujawniono ją w opisie EP 34432 oraz w opisie US 4,731,478 jako farmaceutycznie czynną substancję wykazującą blokujące działanie alfa-adrenergiczne, która jest użyteczna w leczeniu niewydolności serca i łagodnego przerostu gruczołu krokowego.
Chlorowodorek (R)-tamsulozyny sprzedaje się pod różnymi nazwami handlowymi, obejmującymi FLOMAX® (Boehringer Ingelheim) w USA, HARNAL® (Yamanouchi) w Japonii i OMNIC® (Yamanouchi) w Europie, do leczenia objawów łagodnego przerostu gruczołu krokowego (znanego również jako BPH), takich jak problemy objętości i częstości oddawania moczu. Zatwierdzone produkty leków oznaczają postać dawkowania w kapsułkach do doustnego podawania, która zawiera 0,4 mg chlorowodorku tamsulozyny. Kapsułka zapewnia kontrolowane uwalnianie tamsulozyny i jest postacią dawkowania raz dziennie, ale w razie potrzeby można zażywać dwie kapsułki, tj. maksymalnie podając raz na dzień 0,8 mg. Dokument US 4,772,475 wymienia się w U.S. Food and Drug Administration's Approved Drug Products with Therapeutic Equivalence Evaluations (tzw. Orange Book) jako odpowiednik FLOMAX®.
Opis US 4,772,475 (EP 194838, EP 533297) ujawnia postacie dawkowania farmaceutycznego z kontrolowanym uwalnianiem, stanowiące jednostki licznego granulatu, które zawierają tamsulozynę, mikrokrystaliczną celulozę i środek regulujący uwalnianie. Granulat ten stopniowo uwalnia tamsulozynę z podłoża granulatu. Opis ten sugeruje, że powłoka odporna na sok żołądkowy jest niepotrzebna.
Ujawniony sposób wytwarzania tych jednostek granulatu polega na granulowaniu mieszaniny tamsulozyny, tworzącego jednostki materiału obojętnego, takiego jak mikrokrystaliczna celuloza, oraz środka regulującego uwalnianie, zawierającego wodę i/lub wodną emulsję, zawiesinę lub żel wielkocząsteczkowego związku nierozpuszczalnego w wodzie albo roztwór wymienionego związku wielkocząsteczkowego w wodno-organicznym rozpuszczalniku. Ten wielkocząsteczkowy związek wybiera się korzystnie spośród polimerów akrylowych, sprzedawanych w handlu pod znakiem firmowym Eudragit®. Środek regulujący służy zasadniczo również jako środek wiążący w procesie granulowania. Wytworzony granulat można używać do wytwarzania końcowych postaci dawkowania, kapsułek oraz tabletek.
Przykład 1 w opisie US 4,772,475 ilustruje ten proces. Po dostatecznym wymieszaniu 5 g chlorowodorku tamsulozyny i 470 g mikrokrystalicznej celulozy dodano do tego mieszaninę 83,3 g (25 g w postaci stał ego skł adnika) Eudragitu L 30 D-55 i 500 g wody i uzyskaną mieszaninę granulowano w mieszalniku o duż ej prę dkoś ci mieszania. Wytworzony granulat stanowił kulki o rozmiarach czą stek od 0,1 do 1,5 mm, głównie od 0,2 do 1,0 mm.
Opis US 4,772,475 ujawnia również, iż wytwarzano tabletki o różnych składach i badano ich charakterystykę uwalniania według znormalizowanej metody z farmakologii (mieszadło, 150 obrotów na minutę). Przytoczone wyniki wykazują, że w ciągu jednej godziny w symulowanym soku żołądkowym uwalnianie wynosi od 16,2 do 60,4% czynnego związku. Tabletki sporządzone z niektórych granulatów, wykazujące odpowiednio 50,3 oraz 57,6% uwalniania, testowano również na ludziach ochotnikach w porównaniu z konwencjonalnymi tabletkami i mierzono stężenie czynnej substancji w osoczu krwi. Poziom jej w osoczu krwi osiągał maksimum po 3 godzinach od zażycia (w porównaniu z 2 godzinami w przypadku konwencjonalnych tabletek), przy czym ogólna ilość tamsulozyny w osoczu krwi wynosiła około 75% zawartości z konwencjonalnych tabletek.
Taka prędkość uwalniania jest jednak zazwyczaj niedostatecznie odpowiednia dla postaci dawkowania o przedłużonym uwalnianiu. Byłoby pożądane wytworzenie alternatywnej, powlekanej granulki z tamsulozyną, wykazującą dobrą charakterystykę uwalniania.
Według wynalazku, farmaceutyczna postać dawkowania obejmująca wiele granulek, charakteryzuje się tym, że każda granulka zawiera:
a) rdzeń granulki, który ma średnicę w zakresie 0,3-0,9 mm, zawierający 0,05-5% wagowych chlorowodorku tamsulozyny, 50-95% wagowych mikrokrystalicznej celulozy, 2,5-25% wagowych polimeru Eudragit L, 2-10% wagowych wody i 0-25% wagowych innych farmaceutycznie tolerowanych zaróbek w przeliczeniu na suchą bazę rdzenia granulki; oraz
PL 206 083 B1
b) zewnętrzną warstwę powłokową, otaczającą rdzeń, która zawiera 25-75% wagowych polimeru Eudragit L, przy czym masa tej zewnętrznej warstwy powłokowej, w przeliczeniu na suchą bazę rdzenia granulki, zawiera się w zakresie 2,5-15%;
przy czym te liczne granulki wykazują profil uwalniania przez rozpuszczanie w symulowanym soku żołądkowym z zastosowaniem metody bębnowej według farmakopei europejskiej z prędkością 100 obrotów na minutę, który wykazuje uwalnianie mniej niż 10% tamsulozyny wciągu pierwszych dwóch godzin.
Korzystnie, rdzeń granulki zawiera 2,5-5% wagowych wody w przeliczeniu na suchą bazę rdzenia granulki.
Korzystnie, masa zewnętrznej warstwy powłokowej, w przeliczeniu na suchą bazę rdzenia granulek, zawiera się w zakresie 8-12%.
Korzystnie, powlekana farmaceutyczna granulka wykazuje profil uwalniania przez rozpuszczanie w fosforanowym roztworze buforowym o wartości pH 6,8, z zastosowaniem metody bębnowej według farmakopei europejskiej z prędkością 100 obrotów na minutę, który odpowiada uwalnianiu 15-45% tamsulozyny w ciągu 30 minut.
Korzystnie, profil rozpuszczania odpowiada uwalnianiu 30-65% tamsulozyny w ciągu jednej godziny, a zawłaszcza profil rozpuszczania odpowiada uwalnianiu ponad 80% tamsulozyny w ciągu pięciu godzin.
Korzystnie, postać dawkowania jest kapsułką lub torebką.
Korzystnie, zawarta w postaci dawkowania całkowita ilość chlorowodorku tamsulozyny zawiera się w zakresie od 0,1 do 1 mg, a zwłaszcza całkowita ilość chlorowodorku tamsulozyny wynosi 0,2, 0,4 lub 0,8 mg.
Według wynalazku, sposób wytwarzania farmaceutycznej postaci dawkowania obejmującej wiele granulek, charakteryzuje się tym, że obejmuje etapy, w których:
a) granuluje się mieszaninę 0,05-5% wagowych chlorowodorku tamsulozyny, 50-95% wagowych mikrokrystalicznej celulozy, 2,5-25% wagowych polimeru Eudragit L, 2-10% wagowych wody i 0-25% wagowych innych farmaceutycznie tolerowanych zaróbek w przeliczeniu na suchą bazę rdzenia granulki, i wytwarza się wilgotne rdzenie granulek;
b) suszy się wilgotne rdzenie granulek do resztkowej zawartości wody, wynoszącej 2-10%;
c) przesiewa się wysuszone rdzenie granulek i uzyskuje się frakcję o rozmiarach w zakresie
0,3-0,9 mm;
d) powleka się przesiane, wysuszone rdzenie granulek kompozycją powłokową, która zawiera 25-75% wagowych polimeru Eudragit L; oraz
e) suszy się powlekane granulki;
przy czym w etapie powlekania (d) wytwarza się powłokę, która po wysuszeniu powlekanych granulek zawiera 2,5 do 15% wagowych kompozycji powłokowej, w przeliczeniu na suchą bazę rdzeni granulek.
Korzystnie, etap powlekania (d) prowadzi się w mieszalniku o wysokim ścinaniu, będącym jednocześnie granulatorem.
Korzystnie, etap powlekania prowadzi się w urządzeniu do powlekania ze złożem fluidalnym.
Korzystnie, etap powlekania prowadzi się w panwi do powlekania.
Według wynalazku, sposób wytwarzania farmaceutycznej postaci dawkowania obejmującej wiele granulek, charakteryzuje się również tym, że obejmuje etapy, w których:
a) granuluje się mieszaninę 0,05-5% wagowych chlorowodorku tamsulozyny, 50-95% wagowych mikrokrystalicznej celulozy, 2,5-25% wagowych polimeru Eudragit L, 2-10% wagowych wody i 0-25% wagowych innych farmaceutycznie tolerowanych zaróbek w przeliczeniu na suchą bazę rdzenia granulki, i wytwarza się wilgotne rdzenie granulek;
b) suszy się wilgotne rdzenie granulek do resztkowej zawartości wody, wynoszącej 2-10%, po czym przesiewa się wysuszone rdzenie granulek i uzyskuje się frakcję o rozmiarach w zakresie 0,3-0,9 mm;
c) powleka się przesiane, wysuszone rdzenie granulek kompozycją powłokową, która zawiera 25-75% wagowych polimeru Eudragit L;
d) suszy się powlekane granulki;
e) testuje się próbki wysuszonych, powlekanych granulek na prędkość rozpuszczania w symulowanym soku żołądkowym; oraz
PL 206 083 B1
f) powtarza się proces powlekania z użyciem pozostałych wysuszonych, powlekanych granulek, aż do osiągnięcia żądanej wielkości uwalniania w etapie testowania (e).
Według wynalazku, farmaceutyczną postać dawkowania, określoną powyżej, stosuje się do wytwarzania leku do leczenia objawów łagodnego przerostu gruczołu krokowego.
Nieoczekiwanie stwierdzono, że można wytwarzać skutecznie działającą, o zmodyfikowanym uwalnianiu, powlekaną kompozycję granulek z tamsulozyną, która wykazuje taki profil uwalniania przez rozpuszczanie, mierzony dla wielu granulek, w którym mniej niż 10% tamsulozyny uwalnia się w czasie pierwszych dwóch godzin do symulowanego soku żołądkowego w aparacie bębnowym przy prędkości 100 obrotów na minutę, m.in. przez regulację wielkości powłoki na granulacie. Dzięki temu po zażyciu powlekanych granulek według wynalazku tamsulozyna uwalnia się po do ciała z prędkością, która charakteryzuje się zmniejszeniem do minimum uwalniania podczas przebywania granulek w środowisku żołądka. Bardziej korzystnie rozmiar i kompozycję rdzeni granulek, a także materiał i wielkość powłoki dobiera się tak, aby wytworzony zbiór powlekanych granulek wykazywał przynajmniej jedną spośród następujących prędkości uwalniania w symulowanym płynie jelitowym (niekiedy zwanym tu fosforanowym roztworem buforowym o pH 6,8) przy zastosowaniu metody bębnowej z farmakopei europejskiej z prędkością 100 obrotów na minutę: 15-45% tamsulozyny uwolnionej w ciągu 30 minut, 30-65% tamsulozyny uwolnionej w ciągu jednej godziny i ponad 80% tamsulozyny uwolnionej w ciągu pięciu godzin. Jeszcze korzystniej jest, gdy granulki spełniają warunki wszystkich trzech prędkości uwalniania.
Dla jasności niżej przedstawiono skład symulowanego soku żołądkowego (SGF) oraz symulowanego płynu jelitowego (SIF), chociaż są to wzorcowe roztwory znane w dziedzinie techniki, do której należy wynalazek:
Skład SGF (zgodnie z farmakopeą amerykańską symulowany sok żołądkowy bez pepsyny):
HCI ile trzeba do pH 1,2
NaCI 0,2%
Woda ile trzeba do 1000 cm3
Skład SIF (zgodnie z farmakopeą amerykańską symulowany płyn jelitowy bez pankreatyny)
KH2PO4 6,8 g
NaOH ile trzeba do pH 6,8
Woda ile trzeba do 1000 cm3
Granulki według niniejszego wynalazku mają rdzenie granulek o średnicy w zakresie 0,3-0,9 mm, które zawierają chlorowodorek tamsulozyny, mikrokrystaliczną celulozę, farmaceutycznie tolerowany polimer akrylowy przepuszczalny dla wody oraz wodę. W zakresie wynalazku polimer akrylowy oznacza farmaceutycznie tolerowany kopolimer kwasu metakrylowego oraz estru kwasu akrylowego lub metakrylowego, taki jak sprzedawany pod znakiem towarowym Eudragit. Takie związki opisano np. w Handbook of Pharmaceutical Excipients (Podręcznik farmaceutycznych zaróbek), ed. A. H. Kibbe, Pharmaceutical Press, Londyn, 3. wydanie (2000). Uwalnianie czynnego związku z mieszanin z takimi polimerami akrylowymi może zależeć od wartości pH środowiska lub może od niej nie zależeć.
W skł adzie rdzenia granulki mikrokrystaliczna celuloza sł u ż y jako odpowiedni oboję tny noś nik. Polimer akrylowy w tym rdzeniu służy jako środek wiążący i jako środek regulujący uwalnianie. Polimer ten korzystnie oznacza kwasoodporny polimer akrylowy, który uwalnia tamsulozynę w sposób zależny od pH. Takie polimery obejmują produkty Eudragit L, a zwłaszcza Eudragit L 30 D. Eudragit L 30 D jest dostępny w postaci 30% (wagowo/objętościowo) wodnej dyspersji polimeru akrylowanego, zawierającej także polisorbat 80 oraz laurylosiarczan sodu jako emulgatory.
Alternatywnie można mieszać razem dwa rodzaje środków regulujących uwalnianie w celu spowodowania regulacji uwalniania tamsulozyny zarówno w zależności od czasu, jak i od wartości pH. Stosowanie środków, które uwalniają czynny związek niezależnie od wartości pH środowiska, zapobiega zrzucaniu dawki po zetknięciu się powierzchni rdzeni granulek z płynem ustrojowym, natomiast środki uwalniające czynny związek w sposób zależny od wartości pH umożliwiają skupienie uwalniania głównej części czynnego składnika w żądanej części przewodu żołądkowojelitowego. Przykładem polimeru, który uwalnia związki niezależnie od wartości pH, jest hydroksypropylometyloceluloza.
PL 206 083 B1
Rdzeń granulek najczęściej zawiera 0,05-5% wagowych chlorowodorku tamsulozyny, 50-95% wagowych mikrokrystalicznej celulozy, 2-25% wagowych, korzystnie 2,5-10%, a jeszcze korzystniej 5% wagowych polimeru akrylowego, 2-10%, korzystnie 2,5-5% wagowych wody oraz 0-25%, korzystnie 0,5-25% wagowych innych farmaceutycznie tolerowanych zaróbek w odniesieniu do całkowitej masy wysuszonego rdzenia. Używane tu pojęcie wysuszony rdzeń oznacza rdzeń, który zasadniczo wysuszono i który wykazuje pozostałą w nim zawartość rozpuszczalnika po jego wytworzeniu, wynoszącą 15% lub mniej, a jeszcze korzystniej 10% lub mniej. Woda jest najodpowiedniejszym rozpuszczalnikiem w procesie wytwarzania granulek, ale potem usuwa się ją prawie całkowicie. Niemniej jednak jest ważne, aby woda występowała w wysuszonej kompozycji rdzenia, ponieważ wpływa ona, niekiedy znacznie, na prędkość dyfuzji po rozpuszczeniu powłoki w płynie ustrojowym. Rdzeń granulek wymaga więc, aby wyżej wymieniona ilość wody pozostała w wysuszonych rdzeniach.
Inne farmaceutycznie tolerowane zaróbki stosuje się, jeśli one występują, zazwyczaj w celu zapewnienia właściwej charakterystyki kompozycji w czasie granulowania i obejmują m.in. plastyfikatory (np. cytrynian trietylowy) lub środki przeciw przylepianiu się (np. talk).
Ponadto granulki według niniejszego wynalazku zawierają zewnętrzną warstwę powłoki, otaczającą rdzeń tych granulek, która stanowi farmaceutycznie tolerowany, kwasoodporny polimer akrylowy, przy czym masa wymienionej zewnętrznej warstwy powłoki w odniesieniu do suchej bazy rdzenia granulek zawiera się w zakresie 2,5-15%. Wielkość powłoki odpornej na sok żołądkowy, bazującej na kwasoodpornych polimerach akrylowych, zależy od rozmiaru rdzenia granulek, które mają być powlekane. Na przykład im mniejszy jest rozmiar granulek, tym więcej potrzeba powłoki. Ponadto im mniejszy jest rozmiar granulek, tym trudniej jest utrzymać jednorodność powłok w partii produkcyjnej. Zakres rozmiarów rdzeni granulek według niniejszego wynalazku, wynoszący od 0,3 do 0,9 mm, jest korzystny dla uzyskania pożądanego profilu uwalniania i jednorodności powłok oraz dla napełniania do końcowej jednostki dawkowania (kapsułki) z zapewnieniem pożądanej jednorodności jej zawartości. Oznaczono, że dla takich rozmiarów rdzeni granulek wielkość (ilość) zewnętrznej warstwy powłoki powinna zawierać się w wyżej przytoczonym zakresie. Ilość naniesionej kompozycji powłok, obliczona w odniesieniu do suchej bazy, korzystnie wynosi 8-12% wagowych masy wysuszonego rdzenia granulki.
Kwasoodporny polimer akrylowy oznacza specjalny rodzaj wyżej wymienionego polimeru, zawierający wolne grupy karboksylowe. Takie polimery są nierozpuszczalne w kwaśnym wodnym środowisku, natomiast są rozpuszczalne w obojętnym lub zasadowym wodnym środowisku. Korzystne kwasoodporne polimery akrylowe obejmują serię Eudragit L, jak np. Eudragit L 30 D-55. Ten polimer akrylowy jest dostępny w postaci wodnej zawiesiny, zawierającej ponadto małą ilość emulgatorów, i można ją bezpośrednio stosować do powlekania w odpowiednim urządzeniu do powlekania. W szczególnie korzystnym aspekcie wynalazku pojęcie polimer akrylowy stosowany do wytwarzania rdzenia granulek korzystnie jest identyczny jak kwasoodporny polimer akrylowy powłoki granulek. Zewnętrzna warstwa powierzchniowa może ponadto zawierać inne kwasoodporne polimery, takie jak octanoftalan celulozy, ftalan hydroksypropylometylocelulozy itd., a także inne farmaceutycznie tolerowane zaróbki. Do kompozycji powłokowej można np. dodawać środek przeciw przylepianiu się, taki jak talk, w celu uniknięcia kleistości powlekanych granulek podczas obróbki. Podobnie plastyfikatory, takie jak cytrynian trietylowy, mogą polepszyć charakterystykę końcowej warstewki powłoki.
Ilość kwasoodpornego polimeru akrylowego korzystnie zawiera się w zakresie 25-95% wagowych, jeszcze korzystniej od 30 do 75%, a najczęściej od 50 do 75%, w przeliczeniu na suchą bazę warstwy powłokowej. Zazwyczaj polimer akrylowy jest jedynym kwasoodpornym polimerem w zewnętrznej warstwie powłokowej. Resztę zewnętrznej warstwy powłokowej tworzą farmaceutycznie tolerowane zaróbki i/lub inny kwasoodporny polimer (polimery), jak to przedstawiono wyżej.
Rdzenie granulek według niniejszego wynalazku można wytwarzać różnymi znanymi technikami. Głównymi technikami są np.: granulowanie przy wysokim ścinaniu, granulowanie w złożu fluidalnym, oraz wytwarzanie kulek przez stapianie i wytłaczanie. Urządzenie odpowiednie dla wytwarzania rdzeni granulek do produktu według wynalazku stanowi mieszalnik o wysokim ścinaniu i jednocześnie granulator, jak np. urządzenie sprzedawane przez firmę Bohle pod znakiem firmowym Vagumator (VMA). VMA oznacza układ pojedynczego kotła, który łączy mieszanie, granulowanie na mokro i późniejsze suszenie stałych produktów w jednym elemencie urządzenia. Zestawienie mieszanki i mieszanie umożliwia obecność urządzenia mieszającego przy wysokim ścinaniu (wirnik napędzany i urzą6
PL 206 083 B1 dzenie siekające), natomiast proces suszenia umożliwia obecność suszenia mikrofalowego, suszenia azotem, suszenia w próżni oraz ścian naczynia z ogrzewanym płaszczem. Inne techniki granulowania, znane z dotychczasowej praktyki, nadają się jednak również.
Sposób granulowania w celu wytworzenia granulek obejmuje:
a) granulowanie mieszaniny chlorowodorku tamsulozyny, mikrokrystalicznej celulozy, polimeru akrylowego, wody i ewentualnie pomocniczych składników w celu wytworzenia wilgotnych rdzeni granulek;
b) suszenie wymienionych wilgotnych rdzeni granulek do resztkowej zawartości wody, wynoszącej 2-10%;
c) przesiewanie wymienionych wysuszonych rdzeni granulek w celu uzyskania frakcji o rozmiarach w zakresie 0,3-0,9 mm;
d) powlekanie wymienionych przesianych, wysuszonych rdzeni granulek kompozycją powłokową, która stanowi kwasoodporny, rozpuszczalny w wodzie polimer akrylowy; oraz
e) suszenie wymienionych powlekanych granulek;
przy czym wymieniony etap powlekania (d) wystarcza do zaopatrzenia wymienionych wysuszonych, powlekanych granulek w 2,5-15% wagowych wymienionej kompozycji powłokowej w przeliczeniu na suchą bazę rdzeni granulek. Pomocnicze składniki, które są farmaceutycznie tolerowanymi zaróbkami, oznaczają najczęściej środki smarne lub plastyfikatory, ale nie ograniczają się do nich.
Korzystny proces prowadzony w granulatorze obejmuje mieszanie chlorowodorku tamsulozyny z mikrokrystaliczną celulozą i środkiem przeciw przylepianiu się w celu wytworzenia sproszkowanej mieszaniny, dodawanie zawiesiny polimeru akrylowego i plastyfikatora w wodzie do tej sproszkowanej mieszaniny, granulowanie mieszaniny, suszenie uzyskanych granulek przy kontroli ilości pozostającej wody oraz przesiewanie tych granulek do frakcji o odpowiednich rozmiarach. Proces suszenia można prowadzić w granulatorze albo poza nim w odpowiedniej suszarce. Kontrolę zawartości wody pozostałej w wytworzonych granulkach można prowadzić np. przez pobieranie próbek granulatu i wygrzewanie ich następnie w piecu w temperaturze 105°C, mierząc ubytek masy.
Proces powlekania można prowadzić w dowolnym odpowiednim urządzeniu, takim jak wprost w mieszalniku o wysokim ś cinaniu, bę d ą cym jednocześ nie granulatorem, w urzą dzeniu do powlekania w zł o ż u fluidalnym, albo korzystnie w panwi do powlekania. Wyniki procedury powlekania moż na rutynowo sprawdzać przez pobieranie próbki granulek i oznaczanie uwalniania tamsulozyny w symulowanym soku żołądkowym, jak to przedstawiono wyżej. Jeśli jednak nie osiąga się żądanej wielkości uwalniania, to proces powlekania pozostałych powlekanych granulek można powtarzać aż do uzyskania pożądanych wyników. W istocie jest również możliwe mieszanie różnych części partii powlekanych granulek o różnych prędkościach uwalniania w celu uzyskania końcowej partii, wykazującej żądaną prędkość uwalniania. Jeśli jedna część partii nie daje żądanego rozkładu rozmiarów granulek, to ujemne skutki można skompensować inną częścią partii.
Po wytworzeniu powlekanych granulek można z nich sporządzać preparaty indywidualnych jednostek dawkowania do podawania tamsulozyny dla celów leczniczych i/lub profilaktycznych, takich jak kapsułki lub torebki. W związku z tym postacie jednostkowego dawkowania z granulkami mogą zawierać od 0,01 do 10 mg chlorowodorku tamsulozyny w jednostce, korzystnie od 0,1 do 1 mg chlorowodorku tamsulozyny w jednostce, a jeszcze korzystniej 0,2, 0,4 lub 0,8 mg chlorowodorku tamsulozyny w jednostce. Takie dawki jednostkowe zaż ywa się zwykle od 1 do 3 razy dziennie, korzystnie raz na dzień. W praktyce lekarz będzie określał takie aktualne dawkowanie oraz tryb podawania, które będą najodpowiedniejsze dla danego pacjenta.
Odpowiednia postać jednostkowego dawkowania może oznaczać farmaceutycznie tolerowane kapsułki o odpowiednim rozmiarze (np. rozmiar nr 2), np. wytworzone z twardej żelatyny lub hydroksypropylometylocelulozy. Powlekane granulki wykazują doskonałą zdolność płynięcia i jednorodność zawartości.
Kapsułki z powlekanymi granulkami według niniejszego wynalazku, zawierające ilość jednostkowego dawkowania tamsulozyny, można dostarczać do bezpośredniego użytku w odpowiednim opakowaniu, zawierającym korzystnie od 5 do 100 kapsułek, takie opakowanie może oznaczać opakowanie na podkładzie z plastyku przykryte przezroczystym celofanem, zawierające korzystnie 10, 14, 20, 28 lub 30 leżących kapsułek, albo plastykowy lub szklany pojemnik (butelkę), zawierający takie same ilości kapsułek. Do wytwarzania jednostek opakowań można stosować dowolny odpowiedni, farmaceutycznie tolerowany materiał opakowaniowy.
PL 206 083 B1
Powlekane granulki do doustnego podawania tamsulozyny według niniejszego wynalazku można stosować np. w prowadzeniu czynnościowego leczenia objawowego łagodnego przerostu lub rozrostu gruczołu krokowego (BPH) lub innych zaburzeń leczonych tamsulozyną. Powłoka odporna na sok żołądkowy i przedłużone uwalnianie tamsulozyny z rdzenia granulek zapewniają, że terapeutyczne stężenie tamsulozyny we krwi będzie utrzymywało się przez dostatecznie długi okres czasu bez początkowego szybkiego zrzucania do żołądka.
A zatem, powlekane granulki moż na stosować do leczenia jednego lub wię kszej liczby zaburzeń leczonych tamsulozyną albo zapobiegania tym zaburzeniom, które to leczenie polega na doustnym podawaniu, potrzebującej tego cierpiącej osobie, skutecznie działającej i/lub profilaktycznej ilości tamsulozyny lub jej farmaceutycznie tolerowanej addycyjnej soli z kwasem, zwłaszcza chlorowodorku tamsulozyny, z których sporządza się preparat w postaci powlekanych granulek, zawierających opisaną wyżej kompozycję. Granulki według wynalazku korzystnie podaje się raz na dzień, a jeszcze korzystniej po jedzeniu. Podawanie po przyjęciu pokarmu jest korzystne ze względu na najlepsze rozproszenie granulek w środowisku i zmniejszenie do minimum uszkodzeń tkanek w przewodzie żołądkowo-jelitowym.
Granulki z tamsulozyną, zawierające wyżej opisaną kompozycję, jak również granulki wytworzone wyżej przedstawionym sposobem wytwarzania, są stosowane do wytwarzania leku do leczenia jednego lub większej liczby zaburzeń leczonych tamsulozyną i do zapobiegania tym zaburzeniom. Te powlekane granulki można ponadto używać w zastosowaniach medycznych w połączeniu z innymi środkami. Połączenia te można realizować w postaci pojedynczego mieszanego preparatu, albo przez osobne podawanie leku zawierającego wyżej wymienione środki.
Wynalazek ilustrują szerzej następujące przykłady, ale nie należy ich interpretować jako ograniczające ten wynalazek.
P R Z Y K Ł A D 1. Odporne na kwas ż o łądkowy granulki z 0,4 mg chlorowodorku tamsulozyny
Stosowany preparat:
Składniki g na partię
Rdzeń granulek:
Chlorowodorek tamsulozyny 2,9
Eudragit L 30 D-55 401,1
Cytrynian trietylowy 12,2
Talk 120,2
Mikrokrystaliczna celuloza 2000,4
Woda (demineralizowana) 2000,0
Powłoka granulek (1000 g granulek)
Eudragit L 30 D-55 (30% zawiesiny) 166,48
Cytrynian trietylowy 5,0
Stearynian wapnia 10,0
Woda (demineralizowana) 106,0
Sposób wytwarzania:
Stosowano mieszalnik o wysokim ścinaniu i jednocześnie granulator VMA 10.
- Chlorowodorek tamsulozyny zmieszano z talkiem i mikrokrystaliczną celulozą do uzyskania jednorodnej sproszkowanej mieszanki.
- W osobnym naczyniu sporzą dzono zawiesinę Eudragitu, cytrynianu trietylowego i wody.
- Zawiesinę tę dodano do sproszkowanej mieszanki i mieszanin ę tę granulowano.
- Wytworzony granulat suszono w próżni, azocie i pod działaniem mikrofal aż do uzyskania zawartości wilgoci w granulkach, wynoszącej 2,7%.
- Wysuszony granulat przesiewano i zbierano frakcje od 0,3 do 0,85 mm.
PL 206 083 B1
Dystrybucja rozmiarów granulek:
Rozmiar cząstek (mm) g %
x > 1,0 307,0 14,3
0,85 > x < 1,0 44,0 2,0
0,6 < x < 0,85 767,1 35,7
0,5 < x < 0,6 857,4 39,9
0,425 < x < 0,5 84,4 3,9
0,3 < x < 0,425 67,6 3,1
x < 0,3 20,0 0,9
Cała partia 2147,5 100,0
Sposób powlekania granulek: 1000 g granulek o odpowiednich rozmiarach zawrócono do VMA
10. Powłokę nanoszono z prędkością ±8 cm3/min. Powłokę tę nanoszono w ciągu 60 minut. Po suszeniu przez 1,5 godziny partię wyładowano i pobrano próbki do badań.
Wyniki powlekania granulek:
Zawartość wody pozostałej w powlekanych granulkach, mierzono analizatorem wilgoci, wynosiła 2,8%. Powiększenie masy po powlekaniu: 6,5%. Profil rozpuszczania w symulowanym soku żołądkowym: poniżej 5% w ciągu 2 godzin. Profil rozpuszczania w roztworze buforowym o wartości pH 6,8 (SIF): 20% w ciągu 30 minut, 35% w ciągu 1 godziny, 90% w ciągu 5 godzin.
P R Z Y K Ł A D 2
Stosowany preparat:
Składniki Całkowita masa (g) Sucha masa(g)
Rdzeń granulek: Chlorowodorek tamsulozyny 20,23 20,23
Eudragit L 30 D-55 2780,75 834,33
Cytrynian trietylowy 83,44 83,44
Talk 834,23 834,23
Mikrokrystaliczna celuloza 14000,00 14000,00
Woda (demineralizowana) 14000,00
Powłoka granulek (13,8 kg granulek) Eudragit L 30 D-65 (30% zawiesina) 4600 1380
Talk 552 552
Cytrynian trietylowy 138 138
Woda 5066
Zawartość ciał stałych w tej zawiesinie powlekającej wynosi 20,2% (włącznie z cytrynianem trietylowym, czyli cieczą, ale ona nie będzie odparowywała podczas powlekania).
Sposób wytwarzania:
Jak w przykładzie 1. Stosowano mieszalnik o wysokim ścinaniu i jednocześnie granulator VMA 70.
Wyniki:
Wydajność granulek o odpowiednich rozmiarach: 13823 g = 84,7%. Zawartość wody pozostałej w granulatach wynosił a 3,4%.
PL 206 083 B1
Rozmiary granulek przed powlekaniem:
Rozmiar cząstek (mm) g %
x > 0,85 0,9 1,1
0,5 < x < 0,85 18,7 22,1
0,425 < x < 0,5 45,7 54,0
0,3 < x < 0,425 16,8 19,9
x < 0,3 2,5 3,0
Cała próbka 84,6 100,0
Powlekanie granulek: Powlekanie granulek prowadzono w masywnej panwi o pojemności 25 dm3. Podczas wytwarzania powłoki pobierano próbki na poziomach powlekania 8, 9, 10, 11 oraz 12% w celu oznaczania profilu rozpuszczania w SGF.
Wyniki:
Dystrybucja rozmiarów granulek po powlekaniu:
Rozmiar cząstki (mm) g %
x > 0,85 14,7 3,0
0,6 < x < 0,85 254,3 51,1
0,5 < x < 0,6 117,2 23,6
0,425 < x < 0,5 100,0 20,1
0,3 < x < 0,425 11,1 2,2
x < 0,3 0,1 0,0
Cała próbka 497,4 100,0
Wyniki rozpuszczania:
Profile rozpuszczania w SGF, w bębnie przy prędkości 100 obrotów na minutę dały następujące wyniki: przynajmniej 10% powłoki powinno się nanosić na te granulki, aby odpowiadało to wymaganemu profilowi rozpuszczania w SGF. Profil rozpuszczania wytworzonych powlekanych granulek w fosforanowym roztworze buforowym (metoda bębnowa, prędkość 100 obrotów na minutę, pH 6,8): 41% w ciągu 30 minut, 59% w ciągu 1 godziny, 99% w ciągu 300 minut.
Wszystkie patenty, artykuły i dokumenty, które wymieniono wyżej, włącza się tutaj przez powołanie się na ich w całości. Dzięki opisanemu wynalazkowi będzie oczywiste dla specjalistów z dziedziny techniki, do której ten wynalazek należy, że można łatwo przeprowadzić dalsze zmiany i modyfikacje szczegółowych rozwiązań ujawnionych w przykładach.

Claims (15)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Farmaceutyczna postać dawkowania obejmująca wiele granulek, znamienna tym, że każda granulka zawiera:
    a) rdzeń granulki, który ma średnicę w zakresie 0,3-0,9 mm, zawierający 0,05-5% wagowych chlorowodorku tamsulozyny, 50-95% wagowych mikrokrystalicznej celulozy, 2,5-25% wagowych polimeru Eudragit L, 2-10% wagowych wody i 0-25% wagowych innych farmaceutycznie tolerowanych zaróbek w przeliczeniu na suchą bazę rdzenia granulki; oraz
    b) zewnętrzną warstwę powłokową, otaczającą rdzeń, która zawiera 25-75% wagowych polimeru Eudragit L, przy czym masa tej zewnętrznej warstwy powłokowej, w przeliczeniu na suchą bazę rdzenia granulki, zawiera się w zakresie 2,5-15%;
    przy czym te liczne granulki wykazują profil uwalniania przez rozpuszczanie w symulowanym soku żołądkowym z zastosowaniem metody bębnowej według farmakopei europejskiej z prędkością
    PL 206 083 B1
    100 obrotów na minutę, który wykazuje uwalnianie mniej niż 10% tamsulozyny w ciągu pierwszych dwóch godzin.
  2. 2. Postać dawkowania według zastrz. 1, znamienna tym, że rdzeń granulki zawiera 2,5-5% wagowych wody w przeliczeniu na suchą bazę rdzenia granulki.
  3. 3. Postać dawkowania według zastrz. 1, znamienna tym, że masa zewnętrznej warstwy powłokowej, w przeliczeniu na suchą bazę rdzenia granulek, zawiera się w zakresie 8-12%.
  4. 4. Postać dawkowania według zastrz. 1, znamienna tym, ż e powlekana farmaceutyczna granulka wykazuje profil uwalniania przez rozpuszczanie w fosforanowym roztworze buforowym o wartości pH 6,8, z zastosowaniem metody bębnowej według farmakopei europejskiej z prędkością 100 obrotów na minutę, który odpowiada uwalnianiu 15-45% tamsulozyny w ciągu 30 minut.
  5. 5. Postać dawkowania według zastrz. 4, znamienna tym, że profil rozpuszczania odpowiada uwalnianiu 30-65% tamsulozyny w ciągu jednej godziny.
  6. 6. Postać dawkowania według zastrz. 5, znamienna tym, że profil rozpuszczania odpowiada uwalnianiu ponad 80% tamsulozyny w ciągu pięciu godzin.
  7. 7. Postać dawkowania według zastrz. 1, znamienna tym, że jest kapsułką lub torebką.
  8. 8. Postać dawkowania według zastrz. 1, znamienna tym, że zawarta w niej całkowita ilość chlorowodorku tamsulozyny zawiera się w zakresie od 0,1 do 1 mg.
  9. 9. Postać dawkowania według zastrz. 8, znamienna tym, że całkowita ilość chlorowodorku tamsulozyny wynosi 0,2, 0,4 lub 0,8 mg.
  10. 10. Sposób wytwarzania farmaceutycznej postaci dawkowania obejmującej wiele granulek, znamienny tym, że obejmuje etapy, w których:
    a) granuluje się mieszaninę 0,05-5% wagowych chlorowodorku tamsulozyny, 50-95% wagowych mikrokrystalicznej celulozy, 2,5-25% wagowych polimeru Eudragit L, 2-10% wagowych wody i 0-25% wagowych innych farmaceutycznie tolerowanych zaróbek w przeliczeniu na suchą bazę rdzenia granulki, i wytwarza się wilgotne rdzenie granulek;
    b) suszy się wilgotne rdzenie granulek do resztkowej zawartości wody, wynoszącej 2-10%;
    c) przesiewa się wysuszone rdzenie granulek i uzyskuje się frakcję o rozmiarach w zakresie
    0,3-0,9 mm;
    d) powleka się przesiane, wysuszone rdzenie granulek kompozycją powłokową, która zawiera 25-75% wagowych polimeru Eudragit L; oraz
    e) suszy się powlekane granulki;
    przy czym w etapie powlekania (d) wytwarza się powłokę, która po wysuszeniu powlekanych granulek zawiera 2,5 do 15% wagowych kompozycji powłokowej, w przeliczeniu na suchą bazę rdzeni granulek.
  11. 11. Sposób według zastrz. 10, znamienny tym, że etap powlekania (d) prowadzi się w mieszalniku o wysokim ścinaniu, będącym jednocześnie granulatorem.
  12. 12. Sposób według zastrz. 10, znamienny tym, że etap powlekania prowadzi się w urządzeniu do powlekania ze złożem fluidalnym.
  13. 13. Sposób według zastrz. 10, znamienny tym, że etap powlekania prowadzi się w panwi do powlekania.
  14. 14. Sposób wytwarzania farmaceutycznej postaci dawkowania obejmującej wiele granulek, znamienny tym, że obejmuje etapy, w których:
    a) granuluje się mieszaninę 0,05-5% wagowych chlorowodorku tamsulozyny, 50-95% wagowych mikrokrystalicznej celulozy, 2,5-25% wagowych polimeru Eudragit L, 2-10% wagowych wody i 0-25% wagowych innych farmaceutycznie tolerowanych zaróbek w przeliczeniu na suchą bazę rdzenia granulki, i wytwarza się wilgotne rdzenie granulek;
    b) suszy się wilgotne rdzenie granulek do resztkowej zawartości wody, wynoszącej 2-10%, po czym przesiewa się wysuszone rdzenie granulek i uzyskuje się frakcję o rozmiarach w zakresie 0,3-0,9 mm;
    c) powleka się przesiane, wysuszone rdzenie granulek kompozycją powłokową, która zawiera 25-75% wagowych polimeru Eudragit L;
    d) suszy się powlekane granulki;
    e) testuje się próbki wysuszonych, powlekanych granulek na prędkość rozpuszczania w symulowanym soku żołądkowym; oraz
    f) powtarza się proces powlekania z użyciem pozostałych wysuszonych, powlekanych granulek, aż do osiągnięcia żądanej wielkości uwalniania w etapie testowania (e).
    PL 206 083 B1
  15. 15. Zastosowanie farmaceutycznej postaci dawkowania, określonej w zastrz. 1-9, do wytwarzania leku do leczenia objawów łagodnego przerostu gruczołu krokowego.
PL357856A 2002-11-14 2002-12-18 Farmaceutyczna postać dawkowania zawierająca chlorowodorek tamsulozyny, sposób wytwarzania farmaceutycznej postaci dawkowania oraz jej zastosowanie PL206083B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US10/293,940 US7018658B2 (en) 2002-11-14 2002-11-14 Pharmaceutical pellets comprising tamsulosin

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL357856A1 PL357856A1 (pl) 2004-05-17
PL206083B1 true PL206083B1 (pl) 2010-06-30

Family

ID=23131212

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL357856A PL206083B1 (pl) 2002-11-14 2002-12-18 Farmaceutyczna postać dawkowania zawierająca chlorowodorek tamsulozyny, sposób wytwarzania farmaceutycznej postaci dawkowania oraz jej zastosowanie

Country Status (23)

Country Link
US (1) US7018658B2 (pl)
EP (1) EP1562573B1 (pl)
JP (1) JP5405710B2 (pl)
AT (2) ATE323478T1 (pl)
AU (3) AU2002351451A1 (pl)
BE (1) BE1015435A4 (pl)
CA (1) CA2415840C (pl)
CH (1) CH696419A5 (pl)
CZ (1) CZ13341U1 (pl)
DE (2) DE20219293U1 (pl)
DK (2) DK1562573T3 (pl)
ES (1) ES2257589T3 (pl)
FI (1) FI5842U1 (pl)
FR (1) FR2847166B1 (pl)
GB (1) GB2395125B (pl)
HU (1) HUP0500832A3 (pl)
NL (1) NL1022151C2 (pl)
NO (1) NO20052860L (pl)
PL (1) PL206083B1 (pl)
PT (1) PT1562573E (pl)
SI (1) SI21394A2 (pl)
WO (2) WO2004043449A1 (pl)
ZA (1) ZA200503696B (pl)

Families Citing this family (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2627842T3 (es) * 2002-02-21 2017-07-31 Valeant Pharmaceuticals Luxembourg S.À.R.L. Formas de dosificación de liberación controlada
US8323692B2 (en) 2002-02-21 2012-12-04 Valeant International Bermuda Controlled release dosage forms
US7776314B2 (en) 2002-06-17 2010-08-17 Grunenthal Gmbh Abuse-proofed dosage system
US7018658B2 (en) * 2002-11-14 2006-03-28 Synthon Bv Pharmaceutical pellets comprising tamsulosin
US20060147531A1 (en) * 2003-07-01 2006-07-06 Mojca Segula Tamsulosin core with a coating of polyvinylpyrrolidone and polyfinylacetate
DE102005005446A1 (de) 2005-02-04 2006-08-10 Grünenthal GmbH Bruchfeste Darreichungsformen mit retardierter Freisetzung
DE10361596A1 (de) 2003-12-24 2005-09-29 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform
US20050106253A1 (en) * 2003-11-13 2005-05-19 Platteeuw Johannes J. Pharmaceutical pellets comprising tamsulosin
WO2005053659A1 (en) * 2003-12-03 2005-06-16 Natco Pharma Limited An improved pharmaceutical formulation containing tamsulosin salt and a process for its preparation
SI21637A (sl) * 2003-12-23 2005-06-30 LEK farmacevtska dru�ba d.d. Farmacevtska oblika z nadzorovanim sproščanjem
KR100615952B1 (ko) * 2004-05-27 2006-08-28 한국화학연구원 서방형 약물 전달 시스템
DE102004032049A1 (de) 2004-07-01 2006-01-19 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte, orale Darreichungsform
EP1618873B1 (de) * 2004-07-14 2007-06-06 Siegfried Generics International AG Granulat zur kontrollierten Freisetzung von Tamsulosin, enthaltend Alginat
DE102005005449A1 (de) 2005-02-04 2006-08-10 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform
WO2007017253A1 (de) * 2005-08-10 2007-02-15 Add Advanced Drug Delivery Technologies Ltd. Orales präparat mit kontrollierter freisetzung eines benzolsulfonamids
KR20070021806A (ko) * 2005-08-19 2007-02-23 (주)아모레퍼시픽 α1-수용체 차단제의 서방형 펠렛제제 및 이의 제조 방법
KR100745515B1 (ko) * 2006-04-10 2007-08-02 주식회사 대웅제약 염산 탐술로신 함유 서방성 펠렛 및 그의 제조방법
EP2026766A1 (en) 2006-05-17 2009-02-25 Synthon B.V. Tablet composition with a prolonged release of tamsulosin
US20090004284A1 (en) * 2007-06-26 2009-01-01 Watson Pharmaceuticals, Inc. Controlled release tamsulosin hydrochloride formulation
EP2047847A1 (en) * 2007-10-12 2009-04-15 KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto Solid pharmaceutical composition comprising tamsulosin
ATE551998T1 (de) * 2007-10-12 2012-04-15 Krka Tovarna Zdravil D D Novo Mesto Feste pharmazeutische zusammensetzung mit tamsulosin
EP2373297A1 (en) * 2008-12-09 2011-10-12 Synthon B.V. Tamsulosin pellets for fixed dose combination
US8465770B2 (en) * 2008-12-24 2013-06-18 Synthon Bv Low dose controlled release tablet
AR077420A1 (es) 2009-07-22 2011-08-24 Gruenenthal Gmbh Forma de dosificacion resistente a la manipulacion para opiaceos sensibles a la oxidacion
ES2486791T3 (es) 2010-09-02 2014-08-19 Grünenthal GmbH Forma de dosificación resistente a la manipulación que comprende una sal inorgánica
WO2012110092A1 (en) 2011-02-17 2012-08-23 Synthon Bv Tamsulosin derivatives
RS56527B1 (sr) 2011-07-29 2018-02-28 Gruenenthal Gmbh Tableta za trenutno oslobađanje leka rezistentna na zloupotrebu
LT2736495T (lt) 2011-07-29 2017-11-10 Grünenthal GmbH Sugadinimui atspari tabletė, pasižyminti greitu vaisto atpalaidavimu
WO2013123965A1 (en) 2012-02-20 2013-08-29 Synthon Bv A fixed dose pharmaceutical formulation
EP2838512B1 (en) 2012-04-18 2018-08-22 Grünenthal GmbH Tamper resistant and dose-dumping resistant pharmaceutical dosage form
CN105073100A (zh) * 2013-06-21 2015-11-18 沃克哈特有限公司 坦索罗辛或其盐的药物组合物
MX368846B (es) 2013-07-12 2019-10-18 Gruenenthal Gmbh Forma de dosificación resistente a la alteración que contiene polímero de acetato de etilen-vinilo.
EP3073994A1 (en) 2013-11-26 2016-10-05 Grünenthal GmbH Preparation of a powdery pharmaceutical composition by means of cryo-milling
ES2555485T1 (es) 2014-05-26 2016-01-04 Galenicum Health S.L. Composiciones farmacéuticas que contienen un agente activo
CZ2015225A3 (cs) * 2015-03-30 2016-10-12 Zentiva, K.S. Nový krok ve způsobu potahování pelet obsahujících Tamsulosin.HCI
JP2018526414A (ja) 2015-09-10 2018-09-13 グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング 乱用抑止性の即放性製剤を用いた経口過剰摂取に対する保護
CN105287395A (zh) * 2015-11-19 2016-02-03 哈尔滨圣吉药业股份有限公司 一种盐酸坦索罗辛缓释微丸及其制备方法
US20190125685A1 (en) 2016-03-31 2019-05-02 Hanmi Pharm. Co., Ltd. Composite capsule preparation containing tadalafil and tamsulosin and having improved stability and elution rate
EP3473244A1 (en) 2017-10-20 2019-04-24 Veru Inc. Controlled release oral tamsulosin hydrochloride
EP3473245A1 (en) 2017-10-20 2019-04-24 Veru Inc. Controlled release oral tamsulosin hydrochloride
CA3235733A1 (en) 2021-10-25 2023-05-04 Farmalider, S.A. Tadalafil oral suspension

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS56110665A (en) 1980-02-08 1981-09-01 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd Sulfamoyl-substituted phenetylamine derivative and its preparation
JPS61100526A (ja) * 1984-10-22 1986-05-19 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd 持続性ドパミン経黒剤
US4772475A (en) 1985-03-08 1988-09-20 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Controlled-release multiple units pharmaceutical formulation
IE60311B1 (en) * 1987-09-24 1994-06-29 American Home Prod Sustained release etodolac
JPH07316077A (ja) * 1994-05-20 1995-12-05 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd 腸溶性コーティング用組成物
US6177430B1 (en) * 1997-03-27 2001-01-23 Pfizer Inc Use of α1-adrenoreceptor antagonists in the prevention and treatment of benign prostatic hyperplasia
DZ2937A1 (fr) * 1998-11-12 2004-03-15 Smithkline Beecham Plc Compositions nouvelles de sensibilidants à l'insuline.
EP1064938A1 (en) * 1999-06-28 2001-01-03 Sanofi-Synthelabo Pharmaceutical dosage forms for controlled release producing at least a timed pulse
MXPA01012794A (es) * 1999-08-09 2002-09-02 Yamanouchi Pharma Co Ltd Composicion farmaceutica para la terapia de sintomas del tracto urinario inferior.
JP3154710B1 (ja) * 1999-08-09 2001-04-09 山之内製薬株式会社 下部尿路症治療剤
CA2383220C (en) * 1999-09-02 2009-11-03 Nostrum Pharmaceuticals, Inc. Controlled release pellet formulation
US6368628B1 (en) * 2000-05-26 2002-04-09 Pharma Pass Llc Sustained release pharmaceutical composition free of food effect
US6287599B1 (en) * 2000-12-20 2001-09-11 Shire Laboratories, Inc. Sustained release pharmaceutical dosage forms with minimized pH dependent dissolution profiles
HUP0401978A3 (en) * 2001-11-07 2008-07-28 Synthon Bv Tamsulosin tablets
US7018658B2 (en) * 2002-11-14 2006-03-28 Synthon Bv Pharmaceutical pellets comprising tamsulosin

Also Published As

Publication number Publication date
GB0229021D0 (en) 2003-01-15
GB2395125A (en) 2004-05-19
DE60210828T2 (de) 2006-10-19
CA2415840A1 (en) 2004-05-14
EP1562573A1 (en) 2005-08-17
CZ13341U1 (cs) 2003-06-02
ZA200503696B (en) 2006-08-30
CA2415840C (en) 2008-11-18
NO20052860L (no) 2005-08-10
SI21394A2 (sl) 2004-06-30
AU2003288083A1 (en) 2004-06-03
JP2006508960A (ja) 2006-03-16
FR2847166A1 (fr) 2004-05-21
FIU20020500U0 (fi) 2002-12-16
DE20219293U1 (de) 2003-06-05
FR2847166B1 (fr) 2005-06-10
NL1022151C2 (nl) 2004-05-18
GB2395125B (en) 2007-06-06
PT1562573E (pt) 2006-07-31
DK200300005U3 (da) 2003-04-25
US20040096502A1 (en) 2004-05-20
AT6542U1 (de) 2003-12-29
AU2003200059A1 (en) 2004-06-03
EP1562573B1 (en) 2006-04-19
HUP0500832A3 (en) 2009-12-28
US7018658B2 (en) 2006-03-28
AU2002351451A1 (en) 2004-06-03
WO2004043449A1 (en) 2004-05-27
JP5405710B2 (ja) 2014-02-05
BE1015435A4 (nl) 2005-04-05
CH696419A5 (de) 2007-06-15
FI5842U1 (fi) 2003-07-03
DE60210828D1 (de) 2006-05-24
ES2257589T3 (es) 2006-08-01
DK1562573T3 (da) 2006-08-21
HUP0500832A2 (en) 2007-07-30
PL357856A1 (pl) 2004-05-17
AU2003200059B2 (en) 2008-07-03
WO2004043448A1 (en) 2004-05-27
ATE323478T1 (de) 2006-05-15
NO20052860D0 (no) 2005-06-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL206083B1 (pl) Farmaceutyczna postać dawkowania zawierająca chlorowodorek tamsulozyny, sposób wytwarzania farmaceutycznej postaci dawkowania oraz jej zastosowanie
US8968777B2 (en) Tranexamic acid formulations with reduced adverse effects
CA2321523C (en) Formulation of fast-dissolving efavirenz capsules or tablets using super-disintegrants
CA1323576C (en) Long acting diclofenac sodium preparation
IE57954B1 (en) Storage-stable,quick disintegrating tablets
JP2005512997A (ja) タムスロシン錠
JP2002520350A (ja) 腸溶性コーティング製薬錠剤及びその製法
CZ20021765A3 (cs) Způsob potahování jader tablet a tablety tímto způsobem získané
IL177402A (en) Composition for oral administration of tamsulosin hydrochloride
AU2008365126A1 (en) Tamsulosin pellets for fixed dose combination
US20050106253A1 (en) Pharmaceutical pellets comprising tamsulosin
CA2547586C (en) Controlled-release pharmaceutical formulation
KR100479637B1 (ko) 란소프라졸을 함유하는 경구제제 및 그의 제조방법
WO2003035043A2 (en) Pharmaceutical formulation comprising more than 15% tamoxifen
RU2286156C2 (ru) Способ приготовления фармацевтической композиции, включающей в себя 5-аминосалициловую кислоту, для применения в лечении неспецифического язвенного колита и болезни крона
CZ20001720A3 (cs) Nová orální dávková forma pro karvedilol