CN105073100A - 坦索罗辛或其盐的药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及坦索罗辛或其盐的药物组合物。具体来说，本发明涉及这样的药物组合物，其包含坦索罗辛或其盐、水合物的核芯和在该核芯上的至少一种特殊包衣层。坦索罗辛的这种组合物可呈现所需的释放动力学，具有优异的储存稳定性，特别是，可有效地控制储存时在制剂中的降解物的水平。本发明还包括制备这种组合物和额外地与其它药物成分组合的方法。

Description

坦索罗辛或其盐的药物组合物
发明领域
本发明涉及坦索罗辛(tamsulosin)或其盐的药物组合物。具体来说，本发明涉及药物组合物，其包含坦索罗辛或其盐、水合物的核芯和在该核芯上的至少一种特殊包衣层。坦索罗辛的这种组合物可呈现所需的释放动力学，具有优异的储存稳定性，具体来说，可有效地控制储存时在制剂中的降解物的水平。本发明还包括制备这种组合物和额外地与其它药物成分组合的方法。
发明背景
坦索罗辛是选择性α1受体拮抗剂，相对于血管中的α2B受体，其对前列腺中的α1A受体具有优先选择性。
当膀胱颈和前列腺中的α1A受体被阻断时，这导致平滑肌松弛，因此对尿流的阻力更小。因为这个，可降低与BPH相关的疼痛。
盐酸坦索罗辛是(-)-(R)-5-[2-[[2-(邻-乙氧基苯氧基)乙基]氨基]丙基]-2-甲氧基苯磺酰胺,单盐酸盐。盐酸坦索罗辛是白色晶体粉末，并在约230℃下熔化和分解。其少量地溶于水和甲醇，微溶于冰醋酸和乙醇，实际上不溶于醚中。盐酸坦索罗辛的经验通式是C20H28N2O5S·HCl。盐酸坦索罗辛的分子量是444.98。其结构式是：
市售坦索罗辛产品在美国和欧洲的商标分别是和在医学治疗中，优选地将坦索罗辛与另一种活性物质一起注射。所述另一种物质可与坦索罗辛属于相同或不同的治疗类型，且可与坦索罗辛协同地起作用。因为易于注射，以单一剂量形式注射两种药物是最优选的剂量形式。将坦索罗辛与度他雄胺组合，度他雄胺在美国销售的商标是JalynTM。JalynTM(度他雄胺和盐酸坦索罗辛)胶囊用于治疗前列腺增大的男性中症状性良性前列腺增生或良性前列腺增生(BPH)。
美国专利号4,772,475披露了坦索罗辛丸剂(pellet)的制备，并测试了其释放特征。测试结果表明，使用模拟胃液作为溶解介质时，1小时中释放16.2％-60.4％的活性化合物。此外，在人类志愿者上测试了由这样制备的、分别显示50.3和57.6％释放的丸剂制成的片剂，与常规片剂进行对比,并测量了血浆中活性物质的浓度。在摄入后3小时达到峰值血浆水平(常规片剂在2小时之后达到峰值血浆水平),血浆中坦索罗辛的总量为常规片剂的约75％。但是，这种释放对于延长释放的剂型而言是不够的。美国专利号7,018,658批露了包括坦索罗辛的药物丸剂。片剂具有片剂核芯和外部肠衣，该核芯包括盐酸坦索罗辛、微晶纤维素,聚合物和水。
PCT公开号WO2006/055659批露了度他雄胺和坦索罗辛的固定剂量的药物组合物。度他雄胺是目前批准的用于治疗具有中等到严重的BPH症状病人的双重、氮杂甾体、5-α-还原酶抑制剂。度他雄胺可从葛兰素史克公司(GlaxoSmithkline)购买，其在美国的商标是美国专利申请公开号2011/0244033批露了用于固定剂量的组合剂的坦索罗辛，其包括用于口服的物理分离的坦索罗辛剂量和睾丸酮5α-还原酶抑制剂。
虽然之前已制备了不同组合物来改善坦索罗辛的释放速率,但发明人还发现当将坦索罗辛与其它活性药物成分例如度他雄胺组合用于固定剂量的组合制剂时，所得制剂可降低储存期间的稳定性。因此，本领域仍然持续地需要替代和改善的坦索罗辛的药物组合物,或其与其它活性药物成分的固定剂量的组合制剂,其可呈现所需的释放分布并且具有优异的储存稳定性。
本发明的发明人令人惊讶地发现能制备一种坦索罗辛的药物组合物，其可实现上述目标。具体来说，发明人发现通过在坦索罗辛核芯上使用特殊的包衣层，所得制剂呈现所需的缓释分布和优异的储存稳定性,尤其是当它与其它活性药物成分组合时。
发明内容
在一个总的方面，提供一种药物组合物，其包括：
(a)包含坦索罗辛或其盐、水合物的至少一种核芯；
(b)包含一种或多种药学上可接受的耐酸的聚合物、涂覆在所述核芯上的至少一种肠包衣层,
其中，所述肠包衣层的质量，以未包衣核芯为基来计，大于15％。
在另一个总的方面，提供一种药物组合物，其包括：
(a)包含坦索罗辛或其盐、水合物的至少一种片剂；
(b)包含一种或多种药学上可接受的耐酸的聚合物、涂覆在所述片剂上的至少一种肠包衣层,
其中，所述肠包衣层的质量，以未包衣片剂为基准计，大于15％。
在另一个总的方面，提供一种胶囊组合物，其包括：
(a包含坦索罗辛或其盐、水合物的至少一种核芯；
(b)包含一种或多种药学上可接受的耐酸的聚合物、涂覆在所述核芯上的至少一种肠包衣层,
其中，所述肠包衣层的质量，以未包衣核芯为基来计，大于15％。
在另一个总的方面，提供一种药物组合物，其包括：
(a)包含坦索罗辛或其盐、水合物的至少一种核芯；
(b)包含一种或多种药学上可接受的耐酸的聚合物、涂覆在所述核芯上的至少一种肠包衣层；和
(c)包含一种或多种药物聚合物、设置在所述肠包衣层上的至少一种防潮包衣层，
其中，以未包衣核芯为基准计，所述肠包衣层的质量大于15％。
在另一个总的方面，提供一种药物组合物，其包括：
(a)包含坦索罗辛或其盐、水合物的至少一种核芯；
(b)包含一种或多种药学上可接受的耐酸的聚合物、涂覆在所述核芯上的至少一种肠包衣层；和
(c)包含一种或多种药物聚合物、设置在所述肠包衣层上的至少一种防潮包衣层，
其中以未包衣的所述核芯为基准计，所述肠包衣层的质量大于15％，且其特征在于，使用《欧洲药典》篮(Ph.Eur.Basket)方法，在100转/分钟(rpm)下，所述组合物在模拟的胃液(SGF)中呈现的溶出分布是在最初的2小时中释放不大于约10％的坦索罗辛。
在另一个总的方面，提供一种固定剂量的复方(combination)组合物，其包括：包含下述物质(a)-(c)的第一组合物
(a)包含坦索罗辛或其盐、水合物的至少一种核芯；
(b)包含一种或多种药学上可接受的耐酸的聚合物、涂覆在所述核芯上的至少一种肠包衣层；和
(c)包含一种或多种药物聚合物、设置在所述肠包衣层上的至少一种防潮包衣层，
以及第二组合物，该第二组合物包括度他雄胺(dutasteride)或其盐、水合物；其特征在于，以未包衣核芯为基准计，所述肠包衣层的质量大于15％，且该第二组合物与第一组合物物理地分离。
在另一个总的方面，提供一种胶囊，其包括：包括下述物质(a)-(c)的第一组合物
(a)包含坦索罗辛或其盐、水合物的至少一种核芯；
(b)包含一种或多种药学上可接受的耐酸的聚合物、涂覆在所述核芯上的至少一种肠包衣层；
(c)包含一种或多种药物聚合物、设置在所述肠包衣层上的至少一种防潮包衣层；
以及第二组合物，该第二组合物包括度他雄胺或其盐、水合物；其特征在于，以未包衣核芯为基准计，所述肠包衣层的质量大于15％，且该第二组合物与第一组合物物理地分离，以及使用《欧洲药典》篮方法，在100转/分钟下，所述胶囊在模拟的胃液(SGF)的溶出分布为在最初的2小时中释放不大于约10％的坦索罗辛。
在另一个总的方面，提供一种用于制备坦索罗辛或其盐、水合物的药物组合物的方法,所述方法包括下述步骤:
(a)提供包含盐酸坦索罗辛或其盐、水合物的至少一种核芯；
(b)在所述核芯上提供包含一种或多种药学上可接受的耐酸的聚合物的至少一种肠包衣层；和
(c)在所述肠包衣层上提供包含一种或多种药物聚合物的至少一种防潮包衣层,
其中，以未包衣核芯为基准计，所述肠包衣(entericcoat)的质量大于15％。
在另一个总的方面，提供一种用于制备坦索罗辛或其盐、水合物的药物组合物的方法,所述方法包括下述步骤:
(a)提供包含盐酸坦索罗辛或其水合盐的至少一种核芯；
(b)提供涂覆在所述核芯上的包括一种或多种药学上可接受的耐酸的聚合物的至少一种肠包衣层,其中以未包衣核芯为基准计，所述肠包衣层的质量大于15％；
(c)提供设置在所述肠包衣层上的至少一包衣层，来提供包含一种或多种药物聚合物的防潮层,从而形成第一组合物；
(d)提供包括度他雄胺或其盐、水合物的第二组合物；以及
(e)以单位剂型制备所述第一组合物和第二组合物。
在另一个总的方面，提供一种治疗良性前列腺增生的症状的方法，所述方法包括对需要的病人给予坦索罗辛或其盐、水合物的药物组合物，所述组合物包括:
(a)包含坦索罗辛或其盐、水合物的至少一种核芯；
(b)包含一种或多种药学上可接受的耐酸的聚合物、涂覆在所述核芯上的至少一种肠包衣层；
(c)任选地，设置在所述肠包衣层上、包含一种或多种药物聚合物的至少一种防潮包衣层，
其中，以未包衣核芯为基准计，所述肠包衣层的质量大于15％。
在另一个总的方面，提供一种治疗良性前列腺增生的症状的方法，所述方法包括对有需求的病人给予有效量的药物组合物，所述药物组合物包括
(a)包含坦索罗辛或其盐、水合物的至少一种核芯；
(b)包含一种或多种药学上可接受的耐酸的聚合物、涂覆在所述核芯上的至少一种肠包衣层；
(c)包含一种或多种药物聚合物、设置在所述肠包衣层上的至少一层防潮包衣层，
和第二组合物，该第二组合物包括度他雄胺或其盐、水合物；
其特征在于，以未包衣核芯为基准计，所述肠包衣层的质量大于15％，以及第二组合物与第一组合物物理地分离。
具体实施方式
在说明书全文中，术语"坦索罗辛"用来不仅指坦索罗辛，而且指坦索罗辛的各种药学上可接受的盐和药学上可接受的溶剂化物，或者可为它们的混合物。坦索罗辛优选地是盐酸坦索罗辛。
在说明书全文中，术语"核芯"用于指"核芯"、“丸剂”、"片剂核芯"、"片剂核芯组合物"或"核芯组合物"、“微球”或“多个微球”。将肠衣施加到单位剂型上，其中使用一种材料涂覆片剂或核芯，该材料阻止或最小化在胃中的缓释但允许在小肠中进行释放。这类制剂保护胃免受潜在的药物刺激，或者保护药物免于在胃的酸性环境中降解或者保护从小肠吸收的药剂。本发明的药物组合物包括坦索罗辛、其盐、水合物。所述组合物包括一种或多种核芯和在核芯上的至少一种肠包衣层,该第一肠包衣层包括药学上可接受的耐酸的聚合物。以未包衣核芯为基准计，所述肠衣的质量大于15％。
在一种实施方式中,使用《欧洲药典》篮(Ph.Eur.Basket)方法，在100rpm下所述组合物在模拟的胃液(SGF)中的溶出分布为最初的2小时中释放不大于约10％的坦索罗辛。
所述核芯可由一种或多种药物赋形剂形成，该药物赋形剂选自但不限于下述的一种或多种：膨胀剂或填料、粘合剂、崩解剂和润滑剂。
所述核芯中膨胀剂或填料的含量可为所述组合物的约1-约95％重量/重量和优选地为约10％-约85％重量/重量。适用于本发明的膨胀剂或填料的示例包括但不限于：纤维素衍生物如微晶纤维素或木纤维素，乳糖、蔗糖、淀粉、预凝胶淀粉、葡萄糖、甘露醇、果糖、木糖醇、山梨糖醇、玉米淀粉、改性玉米淀粉，无机盐如碳酸钙、磷酸钙、磷酸氢钙、硫酸钙、糊精/葡聚糖、麦芽糊精、可压缩糖以及其它已知的膨胀剂或填料,和/或它们的混合物,优选地是微晶纤维素。
所述核芯中粘合剂的含量可为所述组合物的约0-约20％重量/重量，优选地为约1-约10％重量/重量。适用于本文的粘合剂的示例包括但不限于：羟丙基纤维素、玉米淀粉、预凝胶淀粉、改性玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)(分子量范围是约5000-约1000000,优选地是约40000)、羟丙甲纤维素(HPMC)、乳糖、阿拉伯树胶(gumacacia)、乙基纤维素、醋酸纤维素,以及蜡粘合剂如巴西棕榈蜡、石蜡、鲸蜡、聚乙烯类或微晶蜡,以及其他常规粘合剂和/或它们的混合物,优选地是羟丙基纤维素。
所述核芯中崩解剂的含量可为所述组合物的约0-约20％重量/重量，优选地为约0.25-约10％重量/重量。适用于本文的崩解剂的示例包括但不限于：交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、淀粉、马铃薯淀粉、预凝胶淀粉、玉米淀粉、羧甲淀粉钠、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素或其他已知的崩解剂,优选地是交联羧甲基纤维素钠。
所述核芯中润滑剂的含量可为所述组合物的约0.1-约5％重量/重量，优选地为约0.2-约2％重量/重量。适用于本文的润滑剂的示例包括但不限于：硬脂酸镁、硬脂酸锌、硬脂酸钙、滑石、巴西棕榈蜡、硬脂酸、软脂酸、硬脂富马酸钠或氢化植物油和脂肪,或它们的混合物,优选地是硬脂酸镁。
在另一种实施方式中,膨胀剂是微晶纤维素,崩解剂是预凝胶淀粉,润滑剂/助滑剂是胶体氧化硅。
在一种实施方式中,所述核芯优选地包括至少一种膨胀剂或填料；任选地至少一种粘合剂；任选地至少一种崩解剂；和优选地但任选地至少一种润滑剂。所述膨胀剂或填料的含量可为所述组合物的约1-约95％重量/重量和优选地为约10-约85％重量/重量。所述粘合剂的含量可为所述组合物的约0-约20％重量/重量和优选地为约1-约10％重量/重量。所述崩解剂的含量可为所述组合物的约0-约20％重量/重量和优选地为约0.25-约10％重量/重量。所述润滑剂的含量可为所述组合物的约0-约5％重量/重量和优选地为约0.2-约2％重量/重量。
本发明的组合物中存在的核芯可通过各种工艺和赋形剂的添加顺序来制备。这些制剂的利用不限于具体的剂量形式或制造方法。可通过湿法造粒、干法造粒、直接混合或任何其它药学上可接受的方法来制造核芯。
在一种实施方式中,制备核芯的方法包括下述步骤：共混一种或多种赋形剂例如膨胀剂、任选的粘合剂和任选的崩解剂。优选地，将润滑剂添加到该共混物来促进核芯形成。
在另一种实施方式中,制备所述核芯的方法包括下述步骤：涂覆分散体，该分散体包括阿斯匹林(aspirin)和在糖或微晶纤维素的惰性微球上的一种或多种药物赋形剂。
适用于密封包衣层的聚合物的示例包括但不限于：丙烯酸酯共聚物、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、甲基丙烯酸类聚合物或羟丙基纤维素,优选地是羟丙基甲基纤维素。包衣层还可任选地包括增塑剂例如三醋精、邻苯二甲酸二乙酯、癸二酸三丁酯或聚乙二醇(PEG),优选地是PEG；和一种抗粘连剂或助流剂如滑石,气相法氧化硅或硬脂酸镁,乳浊剂例如二氧化钛。包衣层还可包括氧化铁基着色剂。
合适的包衣溶剂的示例包括但不限于：水、乙醇、甲醇和异丙醇，水是优选的。
肠包衣通过提供不溶于酸性水性介质但可溶于中性或碱性水性介质的表面来起作用。肠衣试剂是使得只在某些环境条件下或通过一定的释放速率从组合物释放活性物质的赋形剂。
将肠包衣作为在有机溶剂或水性溶剂中的溶液施加到单位剂型上。通常用作载体的溶剂是水、二氯甲烷、乙醇、甲醇、异丙醇、丙酮、乙酸乙酯及其组合。溶剂的选择主要基于聚合物的溶解度、蒸发的容易沉淀和溶液的粘度。
适用于肠包衣层的耐酸的聚合物可选自但不限于丙烯酸类聚合物,邻苯二甲酸酯聚合物,它们的共聚物或混合物。诸如聚丙烯酸酯或聚甲基丙烯酸酯的丙烯酸类聚合物是用于施加到核芯上的肠包衣层的优选的聚合物。
聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯以及丙烯酸和甲基丙烯酸的共聚物可从市场上购买，其商标是并且是特别优选的。产品的示例包括EudragitL30D,L30和D-55等。其它合适的肠衣聚合物包括例如纤维素衍生物，例如乙酸邻苯二甲酸纤维素酯,邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素酯,聚乙烯醋酸邻苯二甲酸酯等。
此外，可将肠包衣聚合物组合在一起，从而诱导同时时间依赖的和pH依赖地控制坦索罗辛的释放。以未包衣核芯为基准计，肠包衣的量大于15％,优选地大于18％,更优选地大于20％。
组合物的肠包衣层包括一种或多种药物赋形剂,药学上可接受的耐酸的丙烯酸类聚合物和任选地一种或多种聚合物。
相对于包衣层的总重量而言，包衣层中耐酸的肠聚合物的量是包衣层的大于50重量％,在一种实施方式中是包衣层的大于70重量％，且在其他实施方式中，是包衣层的大于80重量％。
以干燥的包衣层为基准计，耐酸的聚合物的量优选地是20-85质量％,更优选地30-75质量％,和通常是50-75质量％。
用于肠衣的包衣层制剂包括至少一种聚合物和一种包衣溶剂,其优选地是水,其用于加工且通过干燥来去除。适用于第一包衣层的聚合物可选自但不限于药学上可接受的耐酸的丙烯酸类聚合物,水溶性聚合物,不溶于水的聚合物,或其混合物。具体来说，水溶性聚合物是优选的。
肠包衣层是药学上可接受的耐酸的丙烯酸类聚合物，该肠包衣层由占肠包衣层的约15-约90％,优选地约20-约90％重量/重量,更优选地20-80％的聚合物层,任选地占肠包衣层约1-约30％,优选地约5-约20％重量/重量的增塑剂,和占肠包衣层的约5-约30％,优选地约10-约15％重量/重量的抗粘连剂或助滑剂形成。
所述肠包衣层的含量可为所述组合物的约15-约50％重量/重量，优选地为约15-约25％重量/重量。
除了肠包衣层以外，还存在设置在肠衣上的第二包衣层，其为核芯提供防潮。
发明人令人惊讶地发现，通过施加防潮层，所得组合物可呈现优异的储存稳定性,尤其当它与其它活性药物成分例如度他雄胺组合时。
组合物的稳定性研究可呈现化学和/或物理稳定性，从而当在40℃和75％相对湿度下储存至少3个月之后，组合物保留至少90％重量/重量的坦索罗辛。
所述防潮层包括来自各种类型的一种或多种药物聚合物，例如聚乙烯醇，羟丙基甲基纤维素例如AMB(水性防潮)；其是优选的阻挡材料并可从卡乐康(colorcon)购买；一种或多种药物赋形剂和任选地,一种或多种聚合物。使用合适的包衣溶剂来促进包衣，其优选的是水，其用于加工和可通过干燥来去除。
所述防潮层的含量可为所述组合物的约1-约25％重量/重量，优选地为约1-约15％重量/重量。
所述组合物的包衣层可包括一种或多种药物赋形剂，包括膨胀剂或稀释剂、粘合剂、增塑剂、润滑剂、着色剂、pH调节剂或其混合物。
本发明的组合物可制备成合适的剂量形式，包括但不限于片剂、囊片、小片剂、丸剂、颗粒剂、用小片剂或丸剂填充的胶囊，或其组合。
在一种实施方式中,药物组合物包括多个丸剂,以干燥的丸剂为基准计，该丸剂包括约0.05-约5.0％重量/重量盐酸坦索罗辛,约50-约85％重量/重量微晶纤维素,约10-约25％重量/重量丙烯酸类聚合物,约5-约20％重量/重量聚乙烯醇基聚合物,约2-约10％重量/重量水,和约0-约25％重量/重量其它药物赋形剂。
药物组合物任选地包括来自睾丸酮5α-还原酶抑制剂类型的至少第二活性成分，其与包衣核芯物理地分离；所述睾丸酮5α-还原酶抑制剂是度他雄胺。这种固定剂量的组合剂组合物可用于医学治疗，例如用于治疗良性前列腺增生。
在一种实施方式中,所述固定剂量的组合剂组合物包括第一组合物，该第一组合物包括下述的(a)-(c)：
(a)包含坦索罗辛或其盐、水合物的至少一种核芯；
(b)涂覆在所述核芯上、包含一种或多种药学上可接受的耐酸的聚合物的至少一种肠包衣层；和
(c)设置在所述肠包衣层上、包含一种或多种药物聚合物的至少一种防潮包衣层，
和第二组合物，该第二组合物包括度他雄胺或其盐、水合物。优选地，以软凝胶组合物的形式制备所述度他雄胺组合物，以及以包衣核芯或丸剂的形式来配制坦索罗辛，然后包括于胶囊中。
在胶囊组合物中，外部胶囊环绕内部胶囊，并在内部胶囊和外部胶囊之间形成间隔，并用包衣核芯填充内部胶囊和外部胶囊之间的间隔，该包衣核芯包括坦索罗辛、其盐或水合物，且第二活性成分以与该包衣核芯物理地分离地形式存在于内部胶囊中。
在一种实施方式中,以干燥的未包衣核芯为基准计，在未包衣核芯上的所有包衣层的质量是约15％-25％重量/重量。
本发明的组合物中的包衣层可通过本技术领域所公知的方法来实现，例如通过使用流化床设备、穿孔锅、常规的药物锅、压缩涂覆和持续的或短喷雾的方法。例如,可通过使用本技术领域所公知的的任何合适的喷涂设备进行喷涂，将包衣层聚合物的塑化分散体施加到包括治疗活性试剂的片剂核芯上。在一种实施方式中，通过连续的喷涂方法来涂覆固体单位剂型。
在一种实施方式中,制备在本发明的组合物中所使用的核芯的方法包括下述步骤：共混一种或多种赋形剂例如膨胀剂、任选地粘合剂和任选地崩解剂。优选地，将润滑剂添加到该共混物来促进核芯形成。
本发明还提供治疗良性前列腺增生的方法，所述方法包括将基本上如这里的说明书全文所述的有效量的药物组合物给予需要的病人。本发明还通过下面的实施例来说明，其中提供该实施例只是为了示例性说明本发明，但不限制本发明的范围。某些改变和等效方案对本领域技术人员而言是明显的，所以要包括在本发明的范围之内。
实施例1:坦索罗辛丸剂
表1
工艺：通过在快速混合机造粒机(RMG)中使用包括盐酸坦索罗辛的纯化水造粒微晶纤维素来制备核芯片剂。将该共混物在流化床干燥机(FBD)中干燥，并在RMG中使用L30D55进行造粒。然后，使湿质量通过1.0毫米孔径和球化机来形成球。在干燥机中干燥形成的球。
然后，将通过共混EudragitL30D55、柠檬酸三乙酯和纯化水制备的第一包衣悬浮液涂覆在核芯片剂上，并实现所需的重量增加。
然后，将OPADRY白AMB包衣溶液施涂到包衣丸剂上，然后干燥膜包衣。
实施例2:坦索罗辛丸剂
表2
工艺：根据如实施例1所述的工艺制备坦索罗辛丸剂。
实施例3:包括坦索罗辛丸剂和度他雄胺软胶囊的胶囊
表3
工艺：将度他雄胺、甘油单酯和甘油二酯、中链甘油三酯和丁羟甲苯混合在一起，并使用胶囊填充机在软胶囊中填充。根据实施例1或2制备坦索罗辛丸剂。最后，使用胶囊填充机，在羟丙基甲基纤维素胶囊中填充坦索罗辛丸剂和度他雄胺软胶囊。
溶解研究：
(1)坦索罗辛部分:将根据实施例1或2制备的包括坦索罗辛丸剂进行下述溶解：首先使用USPII型溶解设备，在50rpm的篮速度下于750毫升的0.1NHCl介质中进行初始的2小时的酸性阶段溶解，然后使用USPII型溶解设备，在50rpm的篮速度下于250毫升的pH为6.8的磷酸盐缓冲液中进行缓冲阶段的溶解。表2总结了溶解研究的结果。
表4
(1)度他雄胺部分:将根据实施例2制备的饱和度他雄胺软胶囊的胶囊进行下述溶解：使用USPII型溶解设备，在75rpm的篮速度下于900毫升的介质中进行溶解，该介质包括0.1NHCl,0.16％胃蛋白酶和1％重量/体积的十六烷基三甲基溴化铵。表2总结了溶解研究的结果。
表5
ND:未测定
稳定性研究：
通过将使用胶囊填充的HDPE瓶子在40℃和70％相对湿度下放置超过2个月的时间段，对根据实施例2制备的胶囊进行稳定性研究。下面的表5和表6总结了稳定性研究的结果。
表6
表7
稳定性研究表明，根据本发明的坦索罗辛组合物呈现优异的储存稳定性。

Claims (12)

1.一种药物组合物，其包含：
(a)包含坦索罗辛或其盐的至少一种核芯；
(b)包含一种或多种药学上可接受的耐酸的聚合物、涂覆在所述核芯上的至少一种肠包衣层，
其中，所述肠包衣层的质量，以未包衣核芯为基准计，大于15％。
2.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，将至少一种防潮包衣层设置在所述肠包衣层上。
3.一种固定剂量的复方组合物，其包括:
包括下述物质(a)-(c)的第一组合物
(a)包含坦索罗辛或其盐的至少一种核芯；
(b)包含一种或多种药学上可接受的耐酸的聚合物、涂覆在所述核芯上的至少一种肠包衣层；和
(c)包含一种或多种药物聚合物、设置在所述肠包衣层上的至少一种防潮包衣层,以及
第二组合物，该第二组合物包含度他雄胺或其盐、其水合物；
其特征在于，所述肠包衣层的质量，以未包衣核芯为基来计，大于15％，以及第二组合物与第一组合物物理地分离。
4.如权利要求1、2或3所述的药物组合物，其特征在于，所述耐酸的丙烯酸类聚合物是甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯共聚物。
5.如权利要求1、2或3所述的药物组合物，其特征在于，所述肠包衣层，以干燥的层为基来计，包括20质量％-85质量％的所述耐酸的丙烯酸类聚合物。
6.如权利要求2或3所述的药物组合物，其特征在于，所述防潮层的的质量是所述组合物的约1-约25％重量/重量。
7.如权利要求2或3所述的药物组合物，其特征在于，所有包衣层的总质量，以干燥的未包衣核芯为基来计，包衣层是所述组合物的约15-约25％重量/重量。
8.如权利要求1、2或3所述的药物组合物，其特征在于，所述组合物还包括约0.05-约5.0％重量/重量的度他雄胺或度他雄胺的盐。
9.如权利要求1、2、3或8所述的药物组合物，其特征在于，所述组合物是胶囊的形式。
10.一种制备如权利要求8所述的药物组合物的方法，所述方法包括下述步骤：
(a)提供包含坦索罗辛或其盐的至少一种核芯；
(b)提供涂覆在所述核芯上的至少一种肠包衣层；
(c)提供设置在所述肠包衣层上的至少一种包衣层作为防潮层；
(d)提供包含度他雄胺或其盐的第二组合物；以及
(e)将所述第一组合物和第二组合物配制成单位剂型。
11.一种包括多个丸剂的药物组合物，所述丸剂包含，以干燥的丸剂为基来计，约0.05-约5.0％重量/重量的盐酸坦索罗辛,约50-约85％重量/重量的微晶纤维素,约10-约25％重量/重量的丙烯酸类聚合物,约5-约20％重量/重量的聚乙烯醇聚合物,和约0％-约25％重量/重量的其它药物赋形剂。
12.如权利要求11所述的药物组合物，其特征在于，所述组合物还包括约0.05-约5.0％重量/重量的度他雄胺或其盐。
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PB01 Publication
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

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