RU2593771C2 - Энтеросолюбильная таблетка - Google Patents

Энтеросолюбильная таблетка Download PDF

Info

Publication number
RU2593771C2
RU2593771C2 RU2012151315/15A RU2012151315A RU2593771C2 RU 2593771 C2 RU2593771 C2 RU 2593771C2 RU 2012151315/15 A RU2012151315/15 A RU 2012151315/15A RU 2012151315 A RU2012151315 A RU 2012151315A RU 2593771 C2 RU2593771 C2 RU 2593771C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
tablet
enteric
coating
acid
core
Prior art date
Application number
RU2012151315/15A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2012151315A (ru
Inventor
Масафуми Мисаки
Юки Цусима
Масахиро Нива
Original Assignee
Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед filed Critical Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед
Publication of RU2012151315A publication Critical patent/RU2012151315A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2593771C2 publication Critical patent/RU2593771C2/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4465—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine only substituted in position 4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2813—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/284—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone
    • A61K9/2846—Poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2886—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating having two or more different drug-free coatings; Tablets of the type inert core-drug layer-inactive layer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к области фармацевтики. Описана энтеросолюбильная таблетка, содержащая ядро таблетки и слой энтеросолюбильного покрытия. Ядро таблетки содержит 4-[2-(4-метилфенилсульфанил)фенил]пиперидин или его фармакологически приемлемую соль. Слой энтеросолюбильного покрытия содержит а) полимерный ингредиент, представляющий собой сополимер метакриловой кислоты, b) тальк в количестве от 10% до 40% масс. от веса указанного полимерного ингредиента, с) не содержит щелочного ингредиента и d) пластификатор. Причем вес указанного полимерного ингредиента по отношению к площади поверхности ядра таблетки составляет от 4 до 8 мг/см2. Изобретение обеспечивает улучшение устойчивости к кислоте препарата и повышение биодоступности активного ингредиента пероральной таблетки. 3 з.п. ф-лы, 18 табл., 15 пр.

Description

Область изобретения
Настоящее изобретение относится к энтеросолюбильной таблетке, обладающей высокой устойчивостью к кислоте, и эта устойчивость препятствует растворению лекарства во время нахождения в желудке и сразу после выхода из желудка и позволяет начинать растворение лекарства только после достижения кишечника.
Уровень техники
Энтеросолюбильное покрытие широко используется в различных целях, главным образом, - защиты для лекарственных препаратов, неустойчивых к воздействию кислоты желудочного сока, для защиты слизистой оболочки желудка от лекарственных препаратов, раздражающих или повреждающих желудочную стенку, и т.п. Существует множество таблеток, содержащих активный ингредиент и щелочной ингредиент, которые имеют покрытие энтеросолюбильным материалом (патентные документы 1-17). Дополнительно, известно использование сополимера метакриловой кислоты в качестве материала энтеросолюбильного покрытия. Сополимер метакриловой кислоты коммерчески доступен под названием полимер EUDRAGIT (зарегистрированная торговая марка); производится компанией Evonik Industries AG). Дополнительно, также существует коммерчески доступный субстрат энтеросолюбильного покрытия Acryl-EZE (производимый Colorcon Ltd) с добавлением бикарбоната натрия (щелочной ингредиент), предварительно смешанный с целью повышения диспергируемости полимера. Кроме того, известно общепринятое использование талька в качестве скользящего агента для субстрата энтеросолюбильного покрытия, и содержание талька относительно полимерного ингредиента (весовое соотношение) предпочтительно составляет 50% (непатентный документ 1).
В качестве соединения, проявляющего действие ингибирования обратного захвата серотонина и полезного для лечения аффективных расстройств, таких как депрессия, и тревожных расстройств, включающих в себя генерализованное тревожное расстройство, паническое расстройство и обсессивное расстройство, известны производные 4-[2-(фенилсульфанил)фенил]пиперидина (патентные документы 18, 19).
Уровень техники
Патентные документы
[патентный документ 1] Патент США № 4539198
[патентный документ 2] Патент США № 5711967
[патентный документ 3] WO 98/27967
[патентный документ 4] WO 2001/058424
[патентный документ 5] US-A-2005/025824
[патентный документ 6] US-A-2004/028737
[патентный документ 7] WO 2004/108067
[патентный документ 8] WO 2004/096208
[патентный документ 9] WO 2005/041934
[патентный документ 10] US-A-2005/118256
[патентный документ 11] WO 2005/055955
[патентный документ 12] WO 2005/072709
[патентный документ 13] WO 2005/077420
[патентный документ 14] WO 2005/099666
[патентный документ 15] WO 2005/105036
[патентный документ 16] WO 2005/105045
[патентный документ 17] WO 2006/014973
[патентный документ 18] WO 2003/029232
[патентный документ 19] WO 2008/113358
Непатентный документ
[Непатентный документ 1] Руководство по разработке рецептур и технологических способов для энтеросолюбильных покрытий Guideline for Formulation Development and Process Technology for Enteric Coatings, EVONIK INDUSTRIES, Pharma Polymers 03/2009, 3.1e
Раскрытие изобретения
Задачи, решаемые изобретением
Целью настоящего изобретения является улучшение устойчивости к кислоте препарата и повышение биодоступности активного ингредиента пероральной таблетки, содержащей в качестве активного ингредиента 4-[2-(4-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперидин или его соль.
Способы решения задач
Для решения вышеупомянутых задач авторы настоящего изобретения провели интенсивные исследования и обнаружили, что можно подавлять растворение активного ингредиента во время нахождения в желудке и сразу после выхода из желудка путем создания слоя энтеросолюбильного покрытия, содержащего тальк в количестве 40% масс. или меньше от веса полимерного ингредиента и по существу не содержащего щелочного ингредиента, и в результате этого можно улучшать биодоступность и устойчивость к кислоте активного ингредиента, и таким образом осуществили настоящее изобретение.
Таким образом, в настоящем изобретении рассмотрено следующее:
[1] энтеросолюбильная таблетка, содержащая 1) ядро таблетки, которое содержит 4-[2-(4-метилфенилсульфанил)фенил]пиперидин или его соль,
2) слой энтеросолюбильного покрытия, содержащий a) один или более типов полимерных ингредиентов, выбранных из сополимера метакриловой кислоты, гипромеллозы фталата, гипромеллозы ацетатсукцината, целлюлозы ацетатфталата и поливинилацетатфталата, и b) тальк в количестве 40% масс. или меньше от количества указанного полимерного ингредиента (ингредиентов), и c) по существу не содержащий щелочной ингредиент;
[2] энтеросолюбильная таблетка из вышеупомянутых компонентов [1], в которой полимерный ингредиент представляет собой сополимер метакриловой кислоты, состоящий из:
1) метакриловой кислоты, и
2) одного или более видов мономеров, выбранных из метилакрилата, этилакрилата и метилметакрилата;
[3] энтеросолюбильная таблетка из вышеупомянутых компонентов [2], в которой сополимер метакриловой кислоты представляет собой:
1) сополимер метакриловой кислоты и этилакрилата,
2) сополимер метакриловой кислоты и метилметакрилата, или
3) сополимер метакриловой кислоты, метилакрилата и метилметакрилата;
[4] энтеросолюбильная таблетка из вышеупомянутых компонентов [1], в которой содержание талька составляет от 10 до 25% масс. полимерного ингредиента;
[5] энтеросолюбильная таблетка из вышеупомянутых компонентов [1], в которой средний размер частицы талька составляет от 0,1 мкм до 15 мкм (объем частицы среднего размера; средний диаметр D50);
[6] энтеросолюбильная таблетка из вышеупомянутых компонентов [1], в которой слой энтеросолюбильного покрытия дополнительно содержит пластификатор,
[7] энтеросолюбильная таблетка из вышеупомянутых компонентов [1], в которой вес полимерного ингредиента по отношению к площади поверхности ядра таблетки составляет 4-6 мг/см2.
Эффект изобретения
При использовании энтеросолюбильной таблетки по настоящему изобретению можно предотвращать пропитывание таблетки желудочным соком путем повышения устойчивости таблетки к кислоте, и эта устойчивость, в свою очередь, подавляет гелеобразование таблетки и создает возможность для быстрого распада таблетки и растворения активного ингредиента после достижения кишечника. В результате, улучшается биодоступность активного ингредиента. Энтеросолюбильная таблетка по настоящему изобретению является безопасной и нетоксичной и может оказывать положительный эффект при введении человеку.
Подробное описание изобретения
Далее приведено подробное объяснение настоящего изобретения.
В настоящем описании “энтеросолюбильная таблетка” представляет собой таблетку, имеющую содержащее активный ингредиент ядро, которое покрыто энтеросолюбильной оболочкой, в основе которой содержится энтеросолюбильный полимер. Настоящее изобретение относится предпочтительно к энтеросолюбильной таблетке, в которой ядро, содержащее активный ингредиент, имеет энтеросолюбильную оболочку, в основе которой содержится энтеросолюбильный полимер. Далее в настоящем изобретении энтеросолюбильная таблетка также иногда упоминается как таблетка по настоящему изобретению.
Слой, состоящий из субстрата энтеросолюбильного покрытия в энтеросолюбильной таблетке, называется в настоящем описании слоем энтеросолюбильного покрытия.
Форма ядра, содержащего активный ингредиент, не имеет конкретных ограничений при условии возможности последующего нанесения на это ядро субстрата энтеросолюбильного покрытия, и можно упомянуть таблетки, мелкодисперсные гранулы, гранулы, таблетки, полученные компрессионным формованием мелкодисперсных гранул, или гранулы и тому подобное. Для производства энтеросолюбильной таблетки предпочтительной является форма таблетки. Содержащее активный ингредиент ядро, которое имеет форму таблетки, далее в изобретении также упоминается как сердцевина таблетки.
В настоящем описании “субстрат энтеросолюбильного покрытия” означает субстанцию, содержащую энтеросолюбильной полимер, скользящий агент, пластификатор, пигмент и т.п. и означает основу для покрытия вышеупомянутого ядра, содержащего активный ингредиент.
В настоящем описании “энтеросолюбильный полимер” не имеет конкретных ограничений, и, например, можно упомянуть один или более видов полимерных ингредиентов, выбранных из следующего: сополимер метакриловой кислоты, гидроксипропилметилцеллюлозы фталат (далее также упоминаемый как гипромеллозы фталат), гидроксипропилметилцеллюлозы ацетатсукцинат (далее также упоминаемый как гипромеллозы ацетатсукцинат), целлюлозы ацетатфталат, поливинилацетатфталат, карбоксиметилэтилцеллюлоза, шеллак и тому подобное. Среди них предпочтительным является один или более видов полимерных ингредиентов, выбранных из сополимера метакриловой кислоты, гипромеллозы фталата, гипромеллозы ацетатсукцината, целлюлозы ацетатфталата и поливинилацетатфталата. В частности, предпочтительным является сополимер метакриловой кислоты, более предпочтительным является сополимер метакриловой кислоты, состоящий из 1) метакриловой кислоты и 2) одного или более видов мономеров, выбранных из метилакрилата, этилакрилата и метилметакрилата, и особенно предпочтительными являются 1) сополимер метакриловой кислоты и этилакрилата, 2) сополимер метакриловой кислоты и метилметакрилата, или 3) сополимер метакриловой кислоты, метилакрилата и метилметакрилата.
Количество используемого энтеросолюбильного полимера варьирует в зависимости от размера, формы и других свойств ядра, содержащего активный ингредиент, поэтому, если ядро представляет собой таблетку, в плане устойчивости к кислоте и свойств распадаемости, количество энтеросолюбильного полимера обычно составляет приблизительно от 4 до 8 мг/см2, предпочтительно приблизительно 4-6 мг/см2 в пересчете на площадь поверхности ядра.
Слой энтеросолюбильного покрытия в таблетке по настоящему изобретению в качестве скользящего агента обычно содержит по меньшей мере тальк. Тальк содержится в количестве 40% масс. или меньше относительно вышеупомянутых полимерных ингредиентов. В настоящем описании, если не указано иное, весовое соотношение с полимерными ингредиентами означает соотношение веса талька и веса твердых полимерных ингредиентов. Используемый тальк предпочтительно является тальком тонкодисперсного сорта, более конкретно, средний размер частиц талька (объем частицы среднего размера; средний размер D50) составляет от 0,1 мкм до 15 мкм, предпочтительно от 1 мкм до 10 мкм.
Если вес превышает 40%, тальк равномерно не диспергируется, тем самым создаются проблемы при производстве таблеток. Дополнительно, чтобы тальк мог действовать в качестве скользящего агента, его предпочтительное содержание приблизительно составляет 10%. С точки зрения диспергируемости предпочтительное содержание талька в весовом соотношении составляет от 10 до 25% относительно вышеупомянутых полимерных ингредиентов. Такое предназначенное для использования количество талька значительно меньше, чем количество, обычно используемое или рекомендованное в данной области техники.
Поскольку тальк диспергирован в слое энтеросолюбильного покрытия как нерастворимый ингредиент, уменьшение количества частиц и уменьшение размера частиц приводит к снижению водной проницаемости мембраны, и с помощью этих явлений можно ожидать повышения устойчивости к кислоте. Кроме того, поскольку при изготовлении субстрата энтеросолюбильного покрытия тальк находится в диспергированном состоянии, степень дисперсности повышается при небольшом количестве частиц талька и малом размере частиц, и это предотвращает седиментацию талька во время этапа нанесения покрытия и позволяет создать равномерную пленку слоя энтеросолюбильного покрытия.
Кроме того, в дополнение к тальку может содержаться другой скользящий агент. Примеры таких скользящих агентов включают в себя стеарат магния, эфир сахарозы и жирной кислоты, полиэтиленгликоль, стеариновую кислоту и тому подобное.
В таблетке по настоящему изобретению слой энтеросолюбильного покрытия при необходимости может содержать пластификатор. В настоящем описании нет конкретных ограничений для выбора "пластификаторов", среди которых можно упомянуть триэтилцитрат, ацетилтрибутилцитрат, эфир глицерина и уксусной кислоты и жирной кислоты, триацетин, дибутилфталат, полисорбат 80, полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, их смесь и т.п., и предпочтительным пластификатором является триэтилцитрат. В плане способности к образованию пленки слоя энтеросолюбильного покрытия пластификатор обычно содержится в весовом соотношении от 5 до 70% относительно вышеупомянутых полимерных ингредиентов, и специалисты в данной области техники могут определить его содержание в зависимости от вида полимера. При использовании сополимера метакриловой кислоты (в виде дисперсии) его предпочтительное содержание в весовом отношении составляет приблизительно от 10 до 20%.
В таблетке по настоящему изобретению слой энтеросолюбильного покрытия при необходимости может содержать пигмент. Используемый в настоящем описании термин "пигмент" означает краситель, красящий агент, краску и т.п., например, можно упомянуть диоксид титана, окись железа (красную, желтую), пищевой краситель желтый № 5, пищевой краситель синий № 2 и тому подобное.
В таблетке по настоящему изобретению слой энтеросолюбильного покрытия обычно по существу не содержит щелочного ингредиента. Щелочные ингредиенты в изобретении означают, например, такие ингредиенты, как бикарбонат натрия, гидроокись натрия, карбонат натрия, карбонат магния и т.п., которые с целью улучшения диспергируемости полимера добавляют к Acryl-EZE производства фирмы Colorcon Ltd.
Выражение по настоящему изобретению “по существу не содержит щелочной ингредиент” означает, что щелочной ингредиент не добавляют, если в изобретении не рассматривается отсутствие или присутствие следовых количеств щелочного ингредиента, который не влияет на такие свойства таблетки, как устойчивость к кислоте, свойства дезинтеграции, свойства растворения активного ингредиента и тому подобное.
Поскольку таблетка по настоящему изобретению содержит тальк в заданном соотношении и предпочтительно содержит подходящее количество пластификатора, можно достичь хорошей диспергируемости полимера без использования щелочного ингредиента, что подробно описано ниже в разделе примеров. Кроме того, таблетка обладает повышенной устойчивостью к кислоте, поэтому она имеет преимущества в качестве энтеросолюбильной таблетки. В таблетке по настоящему изобретению, не содержащей щелочного ингредиента, подавляется растворение активного ингредиента из таблетки в среде примерно с нейтральным диапазоном рН (уровень pH приблизительно 4,5), в результате чего можно получить превосходный энтеросолюбильный эффект таблетки, который заключается в том, что активный ингредиент начинает распадаться после достижения кишечника.
Термин “активный ингредиент” в настоящем описании означает соединение, обладающее фармакологическим действием.
“Активным ингредиентом” в настоящем описании является 4-[2-(4-метилфенилсульфанил)фенил]пиперидин или его соль, которые описаны в патенте WO 2003/029232.
4-[2-(4-метилфенилсульфанил)фенил]пиперидин и его соль можно получать способом, описанным в разделе примеров патента WO 2003/029232.
Предпочтительной является фармакологически приемлемая кислотно-аддитивная соль в виде соли 4-[2-(4-метилфенилсульфанил)фенил]пиперидина. В качестве такой соли можно использовать соль неорганической кислоты (например, соль соляной кислоты, бромистоводородной кислоты, азотной кислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты и т.д.), или соль органической кислоты (например, соль муравьиной кислоты, уксусной кислоты, трифторуксусной кислоты, фумаровой кислоты, щавелевой кислоты, виннокаменной кислоты, малеиновой кислоты, лимонной кислоты, янтарной кислоты, яблочной кислоты, метансульфоновой кислоты, бензолсульфоновой кислоты, п-толуолсульфоновой кислоты и т.д.) и тому подобное. Среди вышеперечисленного предпочтительной является соль неорганической кислоты, и особенно предпочтительным является гидробромид.
Выделение и очистку 4-[2-(2-метилфенилсульфанил)фенил]пиперидина можно осуществлять способом сепарации, известным per se, например, путем рекристаллизации, дистилляции, хроматографии и т.п.
Если 4-[2-(4-метилфенилсульфанил)фенил]пиперидин получают в свободной форме, его можно превращать в соль, представляющую собой цель изобретения, согласно способу, известному per se, или с помощью аналогичного способа. Напротив, если это соединение получено в виде соли, ее можно превращать в свободную форму или в другую целевую соль согласно способу, известному per se или аналогичному способу.
4-[2-(4-метилфенилсульфанил)фенил]пиперидин может представлять собой гидрат или негидрат. Примеры гидратов включают моногидрат, 1,5-гидрат, 2-гидрат и т.п. Кроме того, 4-[2-(4-метилфенилсульфанил)фенил]пиперидин также может присутствовать в виде сольвата с этанолом и т.п.
Ниже приведено описание способа изготовления энтеросолюбильной таблетки по настоящему изобретению.
(1) Ядро таблетки, содержащее активный ингредиент
Изготовление ядра таблетки, на которое будет нанесен субстрат энтеросолюбильного покрытия, согласно настоящему изобретению, можно осуществлять путем гранулирования и просеивания используемого активного ингредиента, наполнителя и связующего вещества, смешивания полученного просеянного порошка с дезинтегрирующим агентом и скользящим агентом и таблетирования смеси. В качестве наполнителя можно использовать общепринятые связующее вещество, дезинтегрирующий агент и скользящий агент, применяемые для производства таблеток. Дополнительно, каждый этап гранулирования, просеивания, смешивания и таблетирования можно выполнять общепринятыми способами.
Конкретных ограничений для наполнителя не существует, при этом можно упомянуть, например, один или более ингредиентов, выбранных из сахаридов, таких как лактоза, сахароза, маннит и т.п., крахмал, частично предварительно желатинизированный крахмал, кукурузный крахмал, микрокристаллическая целлюлоза, фосфат кальция, сульфат кальция, преципитированный карбонат кальция, гидратированный диоксид кремния и тому подобное.
Конкретных ограничений для связующего вещества не существует, при этом можно упомянуть, например, один или более видов компонентов, выбранных из олигосахаридов или сахарных спиртов, таких как сахароза, глюкоза, лактоза, мальтоза, сорбит, маннит и т.п., из полисахаридов, таких как декстрин, крахмал, альгинат натрия, каррагинан, гуаровая смола, гуммиарабик, агар и т.п., из полимеров природного происхождения, таких как трагакант, желатин, клейковина и т.п., из производных целлюлозы, таких как метилцеллюлоза, этилцеллюлоза, натрий карбоксиметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза и т.п., из синтетических полимеров, таких как поливинилпирролидон, поливиниловый спирт, поливинилацетат, полиэтиленгликоль, полиакриловая кислота, полиметакриловая кислота и т.д. и тому подобное.
Конкретных ограничений для дезинтегрирующего вещества не существует, при этом можно упомянуть один или более видов ингредиентов, выбранных из кальция карбоксиметилцеллюлозы, натрия крахмала гликолята, кукурузного крахмала, гидроксипропилкрахмала, частично прежелатинизированного крахмала, гидроксипропилцеллюлозы с низкой степенью замещения, кальция кроскармеллозы, натрия кроскармеллозы, кросповидона и тому подобного.
Конкретных ограничений для скользящего вещества не существует, при этом можно упомянуть вещества, подобные веществам, используемым для вышеупомянутого слоя энтеросолюбильного покрытия. Примеры таких веществ включают в себя один или более видов ингредиентов, выбранных из талька, стеарата магния, стеарата кальция, коллоидного кварца, стеариновой кислоты, гидратированного диоксида кремния, восков, гидрогенизированного масла, полиэтиленгликоля, бензоата натрия, стеарилфумарата натрия и тому подобного.
Предпочтительно установлен такой размер ядра таблетки, что диаметр обычно составляет от 3 до 15 мм, предпочтительно от 5 до 8 мм.
(2) Таблетка с ядром, содержащим активный ингредиент, и оболочкой из субстрата энтеросолюбильного покрытия
Субстрат энтеросолюбильной оболочки, используемый для покрытия, соответствует описанию выше. Можно применять субстрат энтеросолюбильного покрытия посредством растворения энтеросолюбильного полимера и талька в органическом растворителе или в виде водной дисперсии или латекса на водной основе. При необходимости также можно использовать пластификатор. Кроме того, можно наносить твердое покрытие, и этот способ содержит непосредственное распыление порошковой смеси полимера и талька и одновременное распыление пластификатора.
Субстрат энтеросолюбильного покрытия наносят в количестве, установленном на уровне приблизительно от 4 до 8 мг/см2, предпочтительно приблизительно от 4 до 6 мг/см2, при этом количество применяемого энтеросолюбильного полимера зависит от площади поверхности ядра таблетки.
Аппарат для нанесения покрытия может быть общеизвестным устройством. Например, для нанесения покрытия распылением можно использовать машину для нанесения покрытия, барабан для нанесения покрытия, аппарат для нанесения покрытия в псевдоожиженном слое или аппарат для нанесения покрытия в перемешанном псевдоожиженном слое. В качестве устройства для распыления, присоединенного к таким аппаратам, можно использовать любой воздушный распылитель, безвоздушный распылитель, трехжидкостной распылитель и тому подобное. В качестве устройств твердого типа можно упомянуть, например, центробежный аппарат для нанесения покрытия в псевдоожиженном слое, машину для нанесения покрытия, аппарат для нанесения покрытия в псевдоожиженном слое, центробежно-роторный аппарат для нанесения покрытия в псевдоожиженном слое и тому подобное.
Для нанесения энтеросолюбильного покрытия на ядро таблетки, содержащее активный ингредиент, задействуют вышеупомянутый субстрат энтеросолюбильного покрытия в сочетании с аппаратом для покрытия. После завершения процедуры покрытия общепринятым способом можно осуществлять сушку, термообработку, процедуру полирования, нанесения сахарного покрытия, нанесения покрытия, в котором использована другая основа покрытия, и тому подобное.
При необходимости можно делать слой промежуточного покрытия, чтобы блокировать прямой контакт между активным ингредиентом и энтеросолюбильным полимером. Такой слой промежуточного покрытия может состоять из множества слоев.
Примеры веществ для покрытия, используемых для слоя промежуточного покрытия, включают в себя полимерные субстраты, такие как гидроксипропилцеллюлоза с низкой степенью замещения, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза (гипромеллоза, например, TC-5 и т.д.), поливинилпирролидон, поливиниловый спирт, метилцеллюлоза, гидроксиэтилметилцеллюлоза и т.п., смешанные с сахарозой [очищенная сахароза (пульверизованная или непульверизованная (сахарная пудра)) и т.д.], крахмальные сахара, такие как кукурузный крахмал и т.п., сахариды, такой как лактоза, мед и сахарный спирт (D-маннит, эритрит и т.д.), и подходящие подобные вещества, и тому подобное. По мере уместности слой промежуточного покрытия может дополнительно содержать наполнитель (например, легкий блокирующий агент (диоксид титана и т.д.), антистатическое вещество (диоксид титана, тальк и т.д.) и связующее вещество (полиэтиленгликоль и т.д.) и тому подобное), которые при необходимости добавляют для упомянутого ниже таблетирования.
Применяемое количество слоя промежуточного покрытия обычно составляет от 0,02% масс. приблизительно до 0,10% масс., предпочтительно приблизительно от 0,02% масс. приблизительно до 0,05% масс. на 1 весовую часть активного ингредиента, который содержится в ядре таблетки. Покрытие можно наносить общепринятым способом. Например, упомянутые компоненты слоя промежуточного покрытия (промежуточный раствор для покрытия слоя) предпочтительно разводить очищенной водой и т.п. и распылять раствор в виде жидкости. В этом случае вместе с ними предпочтительно распыляется связующее вещество, такое как гидроксипропилцеллюлоза и т.п. Затем на слой промежуточного покрытия можно наносить субстрат энтеросолюбильного покрытия.
Энтеросолюбильные свойства изготовленных таким образом энтеросолюбильных таблеток можно оценивать, например, по наличию или отсутствию растворения активного ингредиента в первой жидкости в тесте распадаемости, сформулированном в Японской Фармакопее, или в буфере с уровнем pH около 4,5, оценивать по количеству упомянутого тестового раствора кислоты, который проникает в таблетку, и путем измерения времени распада таблетки в нейтральном буфере, представляющем собой вторую жидкость в тесте распадаемости согласно Японской Фармакопее.
Содержание активного ингредиента в энтеросолюбильной таблетке согласно настоящему изобретению приблизительно составляет от 1 до 30 мг, предпочтительно от 5 до 20 мг на таблетку.
Далее более подробное объяснение настоящего изобретения приведено в виде примеров, сравнительного примера и экспериментального примера, которые не должны рассматриваться как ограничивающие объем изобретения. Различные добавки, используемые в справочных примерах, примерах, сравнительном примере и экспериментальном примере, представляют собой совместимые продукты из Японской Фармакопеи, 15-е издание или из японского перечня фармацевтических наполнителей - Japanese Pharmaceutical Excipients, 2003.
4-[2-(4-метилфенилсульфанил)фенил]пиперидин гидробромид, используемый в примерах, сравнительных примерах и экспериментальных примерах, получали подходящим способом, описанным в примерах патента WO 2003/029232, и подобным способам. Дополнительно использовали эудрагит Eudragit (зарегистрированная торговая марка, L30D-55, производимый фирмой Evonic Industries AG) в качестве сополимера метакриловой кислоты (дисперсия). Eudragit L30D-55 представляет собой дисперсионную форму сополимера метакриловой кислоты и этилакрилата (концентрация твердых веществ 30%) и содержит полисорбат 80 и лаурилсульфат натрия. Соотношение твердых веществ в композиции следующее: сополимер метакриловой кислоты (97% масс.): полисорбат 80 (2,3% масс.): лаурилсульфат натрия (0,7% масс.).
Примеры
Изготовление субстрата 1 энтеросолюбильного покрытия (энтеросолюбильный раствор 1 для пленочного покрытия: тальк 25% масс.)
Состав композиции показан в таблице 1. Был подготовлен субстрат 1 для энтеросолюбильного покрытия (671,8 г, концентрация твердых веществ: 15% масс.).
Для изготовления брали диоксид титана, окись железа III красную и окись железа желтую, которые плохо поддаются диспергированию, и помещали в диспергатор, способный создавать сильный сдвиг (скорость вращения приблизительно 10000 об/мин); остальные компоненты помещали в мешалку (приблизительно от 300 до 500 об/мин (оборотов в минуту) для отдельного приготовления. В конце их смешивали для получения раствора для покрытия (аналогично последующим примерам). В ходе нанесения покрытия раствор для покрытия распыляли с перемешиванием в мешалке (приблизительно 300-500 об/мин), чтобы избежать коагуляции и седиментации твердых компонентов.
Таблица 1
Композиция субстрата 1 энтеросолюбильного покрытия
сополимер метакриловой кислоты (дисперсия)		 18,67 мг
(твердый компонент) 5,601 мг
Тальк 1,4 мг
Триэтилцитрат 0,56 мг
Диоксид титана 0,7 мг
Окись железа красная 0,07 мг
Окись железа желтая 0,07 мг
Очищенная вода 34,5 мг
Всего (твердое содержимое) 55,97 (8,401)мг
В полученном субстрате 1 энтеросолюбильного покрытия не выявлено осадка талька, и визуально подтверждается хорошая дисперсия.
Изготовление субстрата 2 энтеросолюбильного покрытия (энтеросолюбильный раствор 2 для пленочного покрытия: тальк 25% масс.)
Состав композиции показан в таблице 2. Был подготовлен субстрат 2 для энтеросолюбильного покрытия (3000,0 г, концентрация твердых веществ: 15% масс.).
Для изготовления брали диоксид титана, окись железа красную и окись железа желтую, которые плохо поддаются диспергированию, и помещали в диспергатор, способный создавать сильный сдвиг (скорость вращения приблизительно 10000 об/мин); остальные компоненты помещали в мешалку (приблизительно от 300 до 500 об/мин) для отдельного приготовления. В конце их смешивали для получения раствора для покрытия (аналогично последующим примерам). В ходе нанесения покрытия раствор для покрытия распыляли с перемешиванием в мешалке (приблизительно 300-500 об/мин), чтобы избежать коагуляции и седиментации твердых компонентов.
Таблица 2
Композиция субстрата 2 энтеросолюбильного покрытия
сополимер метакриловой кислоты (дисперсия)		 20,0 мг
(твердый компонент) 6,0 мг
Тальк 1,5 мг
Триэтилцитрат 0,6 мг
Диоксид титана 0,75 мг
Окись железа красная 0,075 мг
Окись железа желтая 0,075 мг
Очищенная вода 37,0 мг
Всего (твердое содержимое) 60,0 (9,0) мг
В полученном субстрате 2 энтеросолюбильного покрытия не выявлено осадка талька, и визуально подтверждается хорошая степень дисперсии.
Изготовление субстрата 3 энтеросолюбильного покрытия (энтеросолюбильный раствор 3 для пленочного покрытия: тальк 40% масс.)
Состав композиции показан в таблице 3. Был подготовлен субстрат 3 для энтеросолюбильного покрытия (988,5 г, концентрация твердых веществ: 15% масс.).
Для изготовления брали диоксид титана, окись железа красную и окись железа желтую, которые плохо поддаются диспергированию, и помещали в диспергатор, способный создавать сильный сдвиг (скорость вращения приблизительно 10000 об/мин); остальные компоненты помещали в мешалку (приблизительно 300-500 об/мин) для отдельного приготовления. В конце их смешивали для получения раствора для покрытия (аналогично последующим примерам). В ходе нанесения покрытия раствор для покрытия распыляли с перемешиванием в мешалке (приблизительно 300-500 об/мин), чтобы избежать коагуляции и седиментации твердых компонентов.
Таблица 3
Композиция 3 субстрата энтеросолюбильного покрытия
сополимер метакриловой кислоты (дисперсия)		 20,0 мг
(твердый компонент) 6,0 мг
Тальк 2,4 мг
Триэтилцитрат 0,6 мг
Диоксид титана 0,75 мг
Окись железа красная 0,075 мг
Окись железа желтая 0,075 мг
Очищенная вода 42 мг
Всего (твердое содержимое) 65,9 (9,9) мг
В полученном субстрате 3 энтеросолюбильного покрытия не выявлено осадка талька, и визуально подтверждается хорошая степень дисперсии.
Приготовление раствора для слоя промежуточного покрытия
Состав композиции показан в таблице 4. Был подготовлен раствор для слоя промежуточного покрытия (562,5 г, концентрация сухого вещества: 10% масс.).
Таблица 4
Гипромеллоза 2,8125 мг
Макрогол 6000 0,5625 мг
Тальк 0,375 мг
Очищенная вода 33,750 мг
Всего (твердое содержимое) 37,50 (3,75)
Изготовление ядра таблетки из 4-[2-(4-метилфенилсульфанил)фенил]пиперидина гидробромида (далее сокращенно называемого “соединением А”)
(Изготовление ядра таблетки 5 мг)
Ниже описано изготовление ядра таблетки, содержащего соединение A, с пропорцией композиции, показанной в таблице 5.
Конкретно, соединение А (3148 г, измененное содержимое), маннит (54180 г, вес изменен) и микрокристаллическую целлюлозу (7350 г) помещали в грануляционную сушильную установку с псевдоожиженным слоем (FD-WSG-60, производство POWREX), предварительно нагревали и смешивали. Распыляли водный раствор (36781 г) гидроксипропилцеллюлозы (2505 г, поступающий в увеличенном количестве) в воде (39,25 л) для получения гранулированного порошка. Полученный гранулированный порошок (64440 г) просеивали через мельницу Power Mill (P-7S, производства SHOWA KAGAKU KIKAI Co., LTD) для получения просеянного порошка. Просеянный порошок (62800 г), микрокристаллическую целлюлозу (3450 г), натрия крахмал гликолят (2070 г) и стеарат магния (690,0 г) помещали в барабанный миксер (ТМ-400S, производство компании SHOWA KAGAKU KIKAI CO, LTD) и смешивали для получения порошковой смеси. Порошковую смесь формовали в таблетки на роторной таблетирующей машине (AQUA0836SS2JII, производство KIKUSUI SEISAKUSHO LTD) с пуансоном (150 мг на таблетку, диаметр 7 мм) для получения ядра таблетки.
Таблица 5
Композиция ядра таблетки 5 мг, содержащего соединение А
Соединение А 6,425 мг
Маннит 110,575
Микрокристаллическая целлюлоза 22,5 мг
Гидроксипропилцеллюлоза 4,5 мг
Натрия крахмал гликолят 4,5 мг
Стеарат магния 1,5 мг
Всего 150 мг
(Изготовление ядра таблетки) 10 мг
Ниже описано изготовление ядра таблетки, содержащего соединение A, с пропорцией композиции, показанной в таблице 6.
Конкретно, соединение А (473,6 г, измененное содержимое), маннит (3855 г, вес изменен) и микрокристаллическую целлюлозу (7350 г) помещали в грануляционную сушильную установку с псевдоожиженным слоем (FD-5S, производство POWREX), предварительно нагревали и смешивали. Распыляли водный раствор (2776 г) гидроксипропилцеллюлозы (166,5 г) для получения гранулированного порошка. Полученный гранулированный порошок (4573 г) просеивали через мельницу Power Mill (P-3, производства SHOWA KAGAKU KIKAI Co., LTD) для получения просеянного порошка. Просеянный порошок (4095 г), микрокристаллическую целлюлозу (225,0 г), натрия крахмал гликолят (135,0 г) и стеарат магния (45,00 г) помещали в барабанный миксер (ТМ-15S, производство компании SHOWA KAGAKU KIKAI CO, LTD) и смешивали для получения порошковой смеси. Порошковую смесь формовали в таблетки на роторной таблетирующей машине (AQUA08242L2J1, производство KIKUSUI SEISAKUSHO LTD) с пуансоном (150 мг на таблетку, диаметр 7 мм) для получения ядра таблетки.
Таблица 6
Композиция ядра таблетки 10 мг, содержащего соединение А
Соединение А 12,85 мг
Маннит 104,15 мг
Микрокристаллическая целлюлоза 22,5 мг
Гидроксипропилцеллюлоза 4,5 мг
Натрия крахмал гликолят 4,5 мг
Стеарат магния 1,5 мг
Всего 150 мг
(Изготовление ядра таблетки) 20 мг
Ниже описано изготовление ядра таблетки, содержащего соединение A, с пропорцией композиции, показанной в таблице 7.
Конкретно, соединение А (12590 г, измененное содержимое), маннит (44740 г, вес изменен) и микрокристаллическую целлюлозу (7350 г) помещали в грануляционную сушильную установку с псевдоожиженным слоем (FD-WSG60, производство POWREX), предварительно нагревали и смешивали. Распыляли водный раствор (36799 г) гидроксипропилцеллюлозы (2505 г, поступающий в увеличенном количестве) в воде (39,25 л) для получения гранулированного порошка. Полученный гранулированный порошок (64440 г) просеивали через мельницу Power Mill (P-7S, производства SHOWA KAGAKU KIKAI Co., LTD) для получения просеянного порошка. Просеянный порошок (62800 г), микрокристаллическую целлюлозу (3450 г), натрия крахмал гликолят (2070 г) и стеарат магния (690,0 г) помещали в барабанный миксер (ТМ-400S, производство компании SHOWA KAGAKU KIKAI CO, LTD) и смешивали для получения порошковой смеси. Порошковую смесь формовали в таблетки на роторной таблетирующей машине (AQUA0836SS2JII, производство KIKUSUI SEISAKUSHO LTD) с пуансоном (150 мг на таблетку, диаметр 7 мм) для получения ядра таблетки.
Таблица 7
Композиция ядра таблетки 20 мг, содержащего соединение А
Соединение А 25,7 мг
Маннит 91,3 мг
Микрокристаллическая целлюлоза 22,5 мг
Гидроксипропилцеллюлоза 4,5 мг
Натрия крахмал гликолят 4,5 мг
Стеарат магния 1,5 мг
Всего 150 мг
Пример 1
Производство энтеросолюбильной таблетки (таблетка 5 мг) с соединением A
Ядро таблетки 5 мг (58200 г), содержащее соединение A, помещали в машину для нанесения пленочного покрытия (DRC-1200DS, производство POWREX) и распыляли субстрат 2 энтеросолюбильного покрытия (29933 г) для получения энтеросолюбильной таблетки (приблизительно 159,5 мг на таблетку, приблизительно 4,8 мг/см2 покрытия).
Пример 2
Производство энтеросолюбильной таблетки (таблетка 10 мг) с соединением A
Ядро таблетки 10 мг (3300 г), содержащее соединение A, помещали в машину для нанесения пленочного покрытия (DRC-500, производство POWREX) и распыляли субстрат 2 энтеросолюбильного покрытия (1400 г) для получения энтеросолюбильной таблетки (приблизительно 158,4 мг на таблетку, приблизительно 4,8 мг/см2 покрытия).
Пример 3
Производство энтеросолюбильной таблетки (таблетка 20 мг) с соединением A
Ядро таблетки 20 мг (58200 г), содержащее соединение A, помещали в машину для нанесения пленочного покрытия (DRC-1200DS, производство POWREX) и распыляли субстрат 2 энтеросолюбильного покрытия (29493 г) для получения энтеросолюбильной таблетки (приблизительно 159,2 мг на таблетку, приблизительно 4,8 мг/см2 покрытия).
Пример 4
Производство энтеросолюбильной таблетки (таблетка 5 мг) с соединением A
Ядро таблетки 5 мг (58200 г), содержащее соединение A, помещали в машину для нанесения пленочного покрытия (DRC-1200DS, производство POWREX) и распыляли субстрат 2 энтеросолюбильного покрытия (14653 г) для получения энтеросолюбильной таблетки (приблизительно 155,0 мг на таблетку, приблизительно 2,4 мг/см2 покрытия).
Пример 5
Производство энтеросолюбильной таблетки (таблетка 5 мг) с соединением A
Ядро таблетки 5 мг (58200 г), содержащее соединение A, помещали в машину для нанесения пленочного покрытия (DRC-1200DS, производство POWREX) и распыляли субстрат 2 энтеросолюбильного покрытия (20044 г) для получения энтеросолюбильной таблетки (приблизительно 156,6 мг на таблетку, приблизительно 3,2 мг/см2 покрытия).
Пример 6
Производство энтеросолюбильной таблетки (таблетка 5 мг) с соединением A
Ядро таблетки 5 мг (58200 г), содержащее соединение A, помещали в машину для нанесения пленочного покрытия (DRC-1200DS, производство POWREX) и распыляли субстрат 2 энтеросолюбильного покрытия (24721 г) для получения энтеросолюбильной таблетки (приблизительно 157,9 мг на таблетку, приблизительно 4,0 мг/см2 покрытия).
Пример 7
Производство энтеросолюбильной таблетки (таблетка 5 мг) с соединением A
Ядро таблетки 5 мг (58200 г), содержащее соединение A, помещали в машину для нанесения пленочного покрытия (DRC-1200DS, производство POWREX) и распыляли субстрат 2 энтеросолюбильного покрытия (33101 г) для получения энтеросолюбильной таблетки (приблизительно 160,5 мг на таблетку, приблизительно 5,6 мг/см2 покрытия).
Пример 8
Производство энтеросолюбильной таблетки (таблетка 5 мг) с соединением A
Ядро таблетки 5 мг (58200 г), содержащее соединение A, помещали в машину для нанесения пленочного покрытия (DRC-1200DS, производство POWREX) и распыляли субстрат 2 энтеросолюбильного покрытия (39034 г) для получения энтеросолюбильной таблетки (приблизительно 162,4 мг на таблетку, приблизительно 6,4 мг/см2 покрытия).
Пример 9
Производство энтеросолюбильной таблетки (таблетка 20 мг) с соединением A
Ядро таблетки 20 мг (58200 г), содержащее соединение A, помещали в машину для нанесения пленочного покрытия (DRC-1200DS, производство POWREX) и распыляли субстрат 2 энтеросолюбильного покрытия (14540 г) для получения энтеросолюбильной таблетки (приблизительно 154,4 мг на таблетку, приблизительно 2,4 мг/см2 покрытия).
Пример 10
Производство энтеросолюбильной таблетки (таблетка 20 мг) с соединением A
Ядро таблетки 20 мг (58200 г), содержащее соединение A, помещали в машину для нанесения пленочного покрытия (DRC-1200DS, производство POWREX) и распыляли субстрат 2 энтеросолюбильного покрытия (18891 г) для получения энтеросолюбильной таблетки (приблизительно 155,9 мг на таблетку, приблизительно 3,2 мг/см2 покрытия).
Пример 11
Производство энтеросолюбильной таблетки (таблетка 20 мг) с соединением A
Ядро таблетки 20 мг (58200 г), содержащее соединение A, помещали в машину для нанесения пленочного покрытия (DRC-1200DS, производство POWREX) и распыляли субстрат 2 энтеросолюбильного покрытия (22126 г) для получения энтеросолюбильной таблетки (приблизительно 157,3 мг на таблетку, приблизительно 4,0 мг/см2 покрытия).
Пример 12
Производство энтеросолюбильной таблетки (таблетка 20 мг) с соединением A
Ядро таблетки 20 мг (58200 г), содержащее соединение A, помещали в машину для нанесения пленочного покрытия (DRC-1200DS, производство POWREX) и распыляли субстрат 2 энтеросолюбильного покрытия (28977 г) для получения энтеросолюбильной таблетки (приблизительно 160,3 мг на таблетку, приблизительно 5,6 мг/см2 покрытия).
Пример 13
Производство энтеросолюбильной таблетки (таблетка 20 мг) с соединением A
Ядро таблетки 20 мг (58200 г), содержащее соединение A, помещали в машину для нанесения пленочного покрытия (DRC-1200DS, производство POWREX) и распыляли субстрат 2 энтеросолюбильного покрытия (37010 г) для получения энтеросолюбильной таблетки (приблизительно 162,0 мг на таблетку, приблизительно 6,4 мг/см2 покрытия).
Пример 14
Производство энтеросолюбильной таблетки (таблетка 5 мг) с соединением A
Ядро таблетки 5 мг (80,0 г), содержащее соединение A, помещали в машину для нанесения пленочного покрытия (HC-LABO30, производство Freund Corporation) и распыляли раствор для нанесения слоя промежуточного покрытия (63,3 г) для получения таблетки, покрытой промежуточным слоем (приблизительно 154,1 мг на таблетку).
Затем полученную таблетку, покрытую промежуточным слоем (42,0 г), помещали в машину для нанесения пленочного покрытия (HC-LABO30, производство Freund Corporation) и распыляли субстрат 2 энтеросолюбильного покрытия 2 (91,5 г) для получения энтеросолюбильной таблетки (приблизительно 162,6 мг на таблетку, приблизительно 4,8 мг/см2 покрытия).
Пример 15
Производство энтеросолюбильной таблетки (таблетка 20 мг) с соединением A
Ядро таблетки 20 мг (86,0 г), содержащее соединение A, помещали в машину для нанесения пленочного покрытия (HC-LABO30, производство Freund Corporation) и распыляли раствор для нанесения слоя промежуточного покрытия (60,0 г) для получения таблетки, покрытой промежуточным слоем (приблизительно 153,5 мг на таблетку).
Затем полученную таблетку, покрытую промежуточным слоем (43,0 г), помещали в машину для нанесения пленочного покрытия (HC-LABO30, производство Freund Corporation) и распыляли субстрат 2 энтеросолюбильного покрытия 2 (82,6 г) для получения энтеросолюбильной таблетки (приблизительно 162,6 мг на таблетку, приблизительно 4,8 мг/см2 покрытия).
Экспериментальный пример 1
Тест устойчивости энтеросолюбильной таблетки к кислоте (1) (влияние содержания действующего агента)
Устойчивость к кислоте и свойства распадаемости энтеросолюбильных таблеток, полученных в примерах 1-3, были исследованы с помощью теста распадаемости согласно Японской фармакопее, 15-е издание. Тест проводили в течение 120 минут, используя раствор для теста на устойчивость к кислоте (0,1 н. соляную кислоту или буферный раствор уксусной кислоты с pH 4,5), при этом поглощение кислоты измеряли по изменению веса таблетки перед и после теста. Затем таблетку переносили в раствор для теста распадаемости (буферный раствор фосфорной кислоты, pH 6,8) и измеряли время распада в тестовом растворе. Поглощение кислоты представляет собой способ оценки устойчивости к кислоте энтеросолюбильной пленки. Если это значение составляет не более 10%, это означает, что вода не проникает во внутреннюю часть таблетки. Таким образом, это является одним из показателей для заключения о наличии достаточной устойчивости энтеросолюбильной пленки к кислоте. Устойчивость к кислоте вычисляют по следующей формуле.
Поглощение кислоты (%) = (вес таблетки после теста - вес таблетки перед тестом)/вес таблетки перед тестом × 100.
Поглощение кислоты и время распада энтеросолюбильных таблеток, изготовленных в примерах 1-3, показано в таблицах 8 и 9.
Таблица 8
Результаты теста устойчивости к кислоте с раствором (0,1 н. соляная кислота) и теста распадаемости с раствором (буфер фосфорной кислоты, pH 6,8) (n=6)
Показатель Пример 1 Пример 2 Пример 3
Поглощение кислоты (%) 4,5 4,6 4,5
Время распада (минута) 6,6 7,7 7,8
Таблица 9
Результаты теста устойчивости к кислоте с раствором (буфер уксусной кислоты, рН 4,5) и теста распадаемости с раствором (буфер фосфорной кислоты, pH 6,8) (n=6)
Показатель Пример 1 Пример 2 Пример 3
Поглощение кислоты (%) 6,2 5,7 6,0
Время распада (минута) 7,2 8,9 11,6
Экспериментальный пример 2
Тест устойчивости к кислоте энтеросолюбильной таблетки (2) (таблетка 5 мг, влияние количества покрытия)
Устойчивость к кислоте и свойства распадаемости энтеросолюбильных таблеток, полученных в примерах 1, 4-8, были исследованы с помощью теста распадаемости согласно Японской фармакопее, 15-е издание. Тест проводили в течение 120 минут, используя раствор для теста на устойчивость к кислоте (0,1 н. соляную кислоту или буферный раствор уксусной кислоты с pH 4,5), при этом поглощение кислоты измеряли по изменению веса таблетки перед и после теста. Затем таблетку переносили в раствор для теста распадаемости (буферный раствор фосфорной кислоты, pH 6,8) и измеряли время распада в тестовом растворе. Поглощение кислоты и время распада энтеросолюбильных таблеток, изготовленных в примерах 1, 4-8, показано в таблицах 10 и 11.
Таблица 10
Результаты теста устойчивости к кислоте с раствором (0,1 н. соляная кислота) и теста распадаемости с раствором (буфер фосфорной кислоты, pH 6,8) (n=6)
  Пример 4 Пример 5 Пример 6 Пример 1 Пример 7 Пример 8
Поглощение кислоты (%) 21,5 17,5 8,8 4,5 4,8 4,3
Время распада (минута) 6,5 6,6 7,0 6,6 8,8 8,6
Таблица 11
Результаты теста устойчивости к кислоте с раствором (буфер уксусной кислоты, рН 4,5) и теста распадаемости с раствором (буфер фосфорной кислоты, pH 6,8) (n=6)
  Пример 4 Пример 5 Пример 6 Пример 1 Пример 7 Пример 8
Поглощение кислоты (%) 51,5 37,2 8,5 6,2 6,0 5,1
Время распада (минута) 13,6 10,9 7,1 7,2 9,0 9,5
Экспериментальный пример 3
Тест устойчивости к кислоте энтеросолюбильной таблетки (3) (таблетка 20 мг, влияние количества покрытия)
Устойчивость к кислоте и свойства распадаемости энтеросолюбильных таблеток, полученных в примерах 3, 9-13, были исследованы с помощью теста распадаемости согласно Японской фармакопее. Тест проводили в течение 120 минут, используя раствор для теста на устойчивость к кислоте (0,1 н. соляную кислоту или буферный раствор уксусной кислоты с pH 4,5), при этом поглощение кислоты измеряли по изменению веса таблетки перед и после теста. Затем таблетку переносили в раствор для теста распадаемости (буферный раствор фосфорной кислоты, pH 6,8) и измеряли время распада в тестовом растворе. Поглощение кислоты и время распада энтеросолюбильных таблеток, изготовленных в примерах 3, 9-13, показано в таблицах 12 и 13.
Таблица 12
Результаты теста устойчивости к кислоте с раствором (0,1 н. соляная кислота) и теста распадаемости с раствором (буфер фосфорной кислоты, pH 6,8) (n=6)
  Пример 9 Пример 10 Пример 11 Пример 3 Пример 12 Пример 13
Поглощение кислоты (%) 21,8 6,6 5,9 4,5 4,5 4,2
Время распада (минута) 9,4 11,4 7,6 7,8 8,5 10,0
Таблица 13
Результаты теста устойчивости к кислоте с раствором (буфер уксусной кислоты, рН 4,5) и теста распадаемости с раствором (буфер фосфорной кислоты, pH 6,8) (n=6)
  Пример 9 Пример 10 Пример 11 Пример 3 Пример 12 Пример 13
Поглощение кислоты (%) 43,3 29,0 7,9 6,0 5,5 5,2
Время распада (минута) 23,7 22,9 9,9 11,6 11,9 12,0
Эти результаты показывают, что энтеросолюбильная таблетка по настоящему изобретению, которая не содержит щелочного ингредиента в слое энтеросолюбильного покрытия, обладает высокой устойчивостью к кислоте или превосходными свойствами распадаемости.
Сравнительный пример
Изготовление субстрата 4 энтеросолюбильного покрытия (субстрат 4 энтеросолюбильного покрытия: тальк 50% масс.)
Состав композиции показан в таблице 14. Был подготовлен субстрат 4 энтеросолюбильного покрытия (641,0 г, концентрация твердых веществ: 25% веса).
Таблица 14
Композиция субстрата 4 энтеросолюбильного покрытия
Сополимер метакриловой кислоты (дисперсия) 18,67 мг
(твердый компонент) 5,601 мг
Тальк 2,8 мг
Триэтилцитрат 0,56 мг
Диоксид титана 0,9 мг
Окись железа красная 0,07 мг
Окись железа желтая 0,07 мг
Очищенная вода 17 мг
Всего (твердое содержимое) 40,07 (10,001) мг
Визуально подтверждается, что в полученном субстрате 4 энтеросолюбильного покрытия выявлена недостаточная дисперсия талька и обнаружен выраженный осадок.
В субстратах 1 и 2 энтеросолюбильного покрытия с тальком в количестве 25% масс. (количество талька относительно полимерных ингредиентов) не выявлено осадка талька, и визуально подтверждена хорошая дисперсия. Дополнительно, в субстрате 3 энтеросолюбильного покрытия с 40% масс. была подтверждена фактическая диспергируемость. Таким образом, подтверждено, что уменьшение количества талька приводит к хорошей диспергируемости талька и повышению технологической пригодности.
Сама по себе сердцевинная часть таблетки энтеросолюбильных таблеток, представленных в вышеупомянутых примерах, является полезной как “быстро распадающаяся таблетка”. “Быстро распадающаяся таблетка” может иметь пленочное покрытие. Далее описаны конкретные рецептуры посредством справочных примеров.
Справочный пример 1
Производство быстро распадающейся таблетки (таблетка 5 мг) соединения A
Ниже описано изготовление ядра таблетки, содержащего соединение A, с пропорцией композиции, показанной в таблице 15.
Конкретно, соединение А (3148 г, измененное содержимое), маннит (54180 г, вес изменен) и микрокристаллическую целлюлозу (7350 г) помещали в грануляционную сушильную установку с псевдоожиженным слоем (FD-WSG60, производство POWREX), предварительно нагревали и смешивали. Распыляли водный раствор (36801 г) гидроксипропилцеллюлозы (2505 г, поступающий в увеличенном количестве) в воде (39,25 л) для получения гранулированного порошка. Полученный гранулированный порошок (64440 г) просеивали через мельницу Power Mill (P-7S, производства SHOWA KAGAKU KIKAI Co., LTD) для получения просеянного порошка. Просеянный порошок (62800 г), микрокристаллическую целлюлозу (3450 г), натрия крахмал гликолят (2070 г) и стеарат магния (690 г) помещали в барабанный миксер (ТМ-400S, производство компании SHOWA KAGAKU KIKAI CO, LTD) и смешивали для получения порошковой смеси. Порошковую смесь формовали в таблетки на роторной таблетирующей машине (AQUA0836SS2JII, производство KIKUSUI SEISAKUSHO LTD) с пуансоном (150 мг на таблетку, диаметр 7 мм) для получения ядра таблетки.
Таблица 15
Композиция ядра таблетки, содержащего соединение А
Соединение А 6,425 мг
Маннит 110,575 мг
Микрокристаллическая целлюлоза 22,5 мг
Гидроксипропилцеллюлоза 4,5 мг
Натрия крахмал гликолят 4,5 мг
Стеарат магния 1,5 мг
Всего 150 мг
Изготовленные ядра таблеток (58200 г) помещали в машину для нанесения пленочного покрытия (DRC-1200DS, производство POWREX) и распыляли раствор покрытия (27674 г) с пропорцией композиции, показанной в таблице 16, с получением быстро распадающейся таблетки (приблизительно 156,1 мг на таблетку).
Таблица 16
Композиция раствора для покрытия
Гипромеллоза 4,5 мг
Макрогол 6000 1 мг
Диоксид титана 0,5 мг
Окись железа красная 0,033 мг
Окись железа желтая 0,067 мг
Очищенная вода 54,9 мг
Всего (твердое содержимое) 61 (6,1) мг
Справочный пример 2
Производство быстро распадающейся таблетки (таблетка 10 мг) соединения A
Ниже описано изготовление ядра таблетки, содержащего соединение A, с пропорцией композиции, показанной в таблице 17.
Конкретно, соединение А (6297 г, измененное содержимое), маннит (54180 г, вес изменен) и микрокристаллическую целлюлозу (7350 г) помещали в грануляционную сушильную установку с псевдоожиженным слоем (FD-WSG-60, производство POWREX), предварительно нагревали и смешивали. Распыляли водный раствор (36797 г) гидроксипропилцеллюлозы (2505 г, поступающий в увеличенном количестве) в воде (39,25 л) для получения гранулированного порошка. Полученный гранулированный порошок (64440 г) просеивали через мельницу Power Mill (P-7S, производства SHOWA KAGAKU KIKAI Co., LTD) для получения просеянного порошка. Просеянный порошок (62800 г), микрокристаллическую целлюлозу (3450 г), натрия крахмал гликолят (2070 г) и стеарат магния (690,0 г) помещали в барабанный миксер (ТМ-400S, производство компании SHOWA KAGAKU KIKAI CO, LTD) и смешивали для получения порошковой смеси. Порошковую смесь формовали в таблетки на роторной таблетирующей машине (AQUA0836SS2JII, производство KIKUSUI SEISAKUSHO LTD) с пуансоном (150 мг на таблетку, диаметр 7 мм) для получения ядра таблетки.
Таблица 17
Композиция ядра таблетки, содержащего соединение А
Соединение А 12,85 мг
Маннит 104,15 мг
Микрокристаллическая целлюлоза 22,5 мг
Гидроксипропилцеллюлоза 4,5 мг
Натрия крахмал гликолят 4,5 мг
Стеарат магния 1,5 мг
Всего 150 мг
Изготовленные ядра таблеток (58200 г) помещали в машину для нанесения пленочного покрытия (DRC-1200DS, производство POWREX) и распыляли раствор покрытия (27674 г) с пропорцией композиции, показанной в таблице 16, с получением быстро распадающейся таблетки (приблизительно 156,1 мг на таблетку).
Справочный пример 3
Производство быстро распадающейся таблетки (таблетка 20 мг) соединения A
Ниже описано изготовление ядра таблетки, содержащего соединение A, с пропорцией композиции, показанной в таблице 18.
Конкретно, соединение А (12590 г, измененное содержимое), маннит (44740 г, вес изменен) и микрокристаллическую целлюлозу (7350 г) помещали в грануляционную сушильную установку с псевдоожиженным слоем (FD-WSG-60, производство POWREX), предварительно нагревали и смешивали. Распыляли водный раствор (36800 г) гидроксипропилцеллюлозы (2505 г, поступающий в увеличенном количестве) в воде (39,25 л) для получения гранулированного порошка. Полученный гранулированный порошок (64440 г) просеивали через мельницу Power Mill (P-7S, производства SHOWA KAGAKU KIKAI Co., LTD) для получения просеянного порошка. Просеянный порошок (62800 г), микрокристаллическую целлюлозу (3450 г), натрия крахмал гликолят (2070 г) и стеарат магния (690,0 г) помещали в барабанный миксер (ТМ-400S, производство компании SHOWA KAGAKU KIKAI CO, LTD) и смешивали для получения порошковой смеси. Порошковую смесь формовали в таблетки на роторной таблетирующей машине (AQUA0836SS2JII, производство KIKUSUI SEISAKUSHO LTD) с пуансоном (150 мг на таблетку, диаметр 7 мм) для получения ядра таблетки.
Таблица 18
Композиция ядра таблетки, содержащего соединение А
Соединение А 25,7 мг
Маннит 91,3 мг
Микрокристаллическая целлюлоза 22,5 мг
Гидроксипропилцеллюлоза 4,5 мг
Натрия крахмал гликолят 4,5 мг
Стеарат магния 1,5 мг
Всего 150 мг
Изготовленные ядра таблеток (58200 г) помещали в машину для нанесения пленочного покрытия (DRC-1200DS, производство POWREX) и распыляли раствор покрытия (27336 г) с пропорцией композиции, показанной в таблице 16, с получением быстро распадающейся таблетки (приблизительно 156,1 мг на таблетку).
Промышленная применимость
При использовании энтеросолюбильной таблетки по настоящему изобретению проникновение желудочного сока в таблетку можно предотвращать путем повышения устойчивости таблетки к кислоте, и это, в свою очередь, подавляет гелеобразование таблетки и создает возможность для быстрого распада таблетки и растворения активного ингредиента после достижения кишечника. В результате, улучшается биодоступность активного ингредиента.
Подробное описание некоторых из вариантов осуществления настоящего изобретения приведено выше, но, вместе с тем, специалисты в данной области могут делать различные модификации и изменения конкретных показанных вариантов осуществления, по существу не отступая от сущности и преимуществ настоящего изобретения. Такие модификации и изменения входят в сущность и объем настоящего изобретения, как сформулировано в прилагаемой формуле изобретения.
Основой настоящей заявки является патентная заявка № 2010-105668, зарегистрированная в Японии, содержание которой включено полностью в настоящее изобретение.

Claims (4)

1. Энтеросолюбильная таблетка, содержащая:
1) ядро таблетки, которое содержит 4-[2-(4-метилфенилсульфанил)фенил]пиперидин или его фармакологически приемлемую соль, и
2) слой энтеросолюбильного покрытия, который содержит: а) полимерный ингредиент, представляющий собой сополимер метакриловой кислоты, b) тальк в количестве от 10% до 40% масс. от веса указанного полимерного ингредиента, с) не содержит щелочного ингредиента и d) пластификатор, выбранный из триэтилцитрата, ацетилтрибутилцитрата, сложного эфира глицерина с уксусной кислотой и жирной кислотой, триацетина, дибутилфталата, полисорбата 80, полиэтиленгликоля, пропиленгликоля и их смеси,
где вес указанного полимерного ингредиента по отношению к площади поверхности ядра таблетки составляет от 4 до 8 мг/см2.
2. Энтеросолюбильная таблетка по п.1, в которой полимерный ингредиент представляет собой сополимер метакриловой кислоты, состоящий из:
1) метакриловой кислоты, и
2) одного или более видов мономеров, выбранных из метилакрилата, этилакрилата и метилметакрилата.
3. Энтеросолюбильная таблетка по п.2, в которой сополимер метакриловой кислоты представляет собой:
1) сополимер метакриловой кислоты и этилакрилата,
2) сополимер метакриловой кислоты и метилметакрилата, или
3) сополимер метакриловой кислоты, метилакрилата и метилметакрилата.
4. Энтеросолюбильная таблетка по п.1, в которой содержание талька составляет от 10 до 25% масс. полимерного ингредиента.
RU2012151315/15A 2010-04-30 2011-04-28 Энтеросолюбильная таблетка RU2593771C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2010-105668 2010-04-30
JP2010105668 2010-04-30
PCT/JP2011/060478 WO2011136373A1 (ja) 2010-04-30 2011-04-28 腸溶性錠剤

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2012151315A RU2012151315A (ru) 2014-06-10
RU2593771C2 true RU2593771C2 (ru) 2016-08-10

Family

ID=44861665

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2012151315/15A RU2593771C2 (ru) 2010-04-30 2011-04-28 Энтеросолюбильная таблетка

Country Status (14)

Country Link
US (1) US8920840B2 (ru)
EP (1) EP2564837B1 (ru)
JP (1) JP5787881B2 (ru)
KR (1) KR20130060220A (ru)
CN (1) CN103096879B (ru)
BR (1) BR112012027782A2 (ru)
CA (1) CA2797809A1 (ru)
CL (1) CL2012003010A1 (ru)
CO (1) CO6650343A2 (ru)
ES (1) ES2723029T3 (ru)
GE (1) GEP20166487B (ru)
IL (1) IL222753A (ru)
RU (1) RU2593771C2 (ru)
WO (1) WO2011136373A1 (ru)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102970982B (zh) * 2010-04-30 2015-01-14 武田药品工业株式会社 肠溶片剂
TWI710379B (zh) 2015-07-30 2020-11-21 日商武田藥品工業股份有限公司 錠劑
EP3184102A1 (en) * 2015-12-23 2017-06-28 Hexal AG Pharmaceutical composition of vortioxetine hydrobromide comprising an inert core formed of an acidic reacting compound
CN109893511B (zh) * 2017-12-11 2022-07-12 湖北舒邦药业有限公司 一种地红霉素肠溶片肠溶包衣、其制备方法以及一种地红霉素肠溶片
KR102104507B1 (ko) * 2019-08-23 2020-04-24 브릿지바이오테라퓨틱스(주) 팔미토일-l-프롤릴-l-프롤릴-글리실-l-타이로신 나트륨을 포함하는 약제학적 제제 및 이의 제조방법

Family Cites Families (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4539198A (en) 1983-07-07 1985-09-03 Rowell Laboratories, Inc. Solid pharmaceutical formulations for slow, zero order release via controlled surface erosion: expanded range
EP0520119A1 (de) 1991-06-17 1992-12-30 Spirig Ag Pharmazeutische Präparate Neue orale Diclofenaczubereitung
WO1998027967A1 (en) 1996-12-20 1998-07-02 Dumex-Alpharma A/S Release-controlled coated tablets
US20030180352A1 (en) * 1999-11-23 2003-09-25 Patel Mahesh V. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
WO2001058424A1 (en) 2000-02-09 2001-08-16 West Pharmaceutical Services Drug Delivery & Clinical Research Centre Limited Floating drug delivery composition
UA81749C2 (ru) * 2001-10-04 2008-02-11 Х. Луннбек А/С производные фенилпиперазина как ингибиторы обратного захвата серотонинА
DK1443917T3 (da) 2001-11-07 2006-07-17 Synthon Bv Tamsulosintabletter
US20050025824A1 (en) 2001-12-14 2005-02-03 Eurand Pharmaceuticals Ltd. Pulsatile release histamine H2 antagonist dosage form
US20040028737A1 (en) 2002-08-12 2004-02-12 Kopran Research Laboratories Limited Enteric coated stable oral pharmaceutical composition of acid unstable drug and process for preparing the same
US20060210633A1 (en) 2003-04-03 2006-09-21 Sun Pharmaceutical Industries Limited Programmed drug delivery system
JP4667366B2 (ja) * 2003-04-04 2011-04-13 ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット セロトニン再取り込み阻害剤としての４−（２−フェニルスルファニル−フェニル）−ピペリジン誘導体
CN100563648C (zh) 2003-04-25 2009-12-02 田边三菱制药株式会社 包含亚烷基二氧苯衍生物的口服组合物
JP2007504266A (ja) * 2003-09-02 2007-03-01 ファイザー・プロダクツ・インク ジプラシドンの持続放出剤形
MXPA06004700A (es) 2003-10-31 2006-07-05 Hexal Ag Formulacion conteniendo agente farmaceutico comprendiendo un recubrimiento.
WO2005046648A1 (en) 2003-11-12 2005-05-26 Glenmark Pharmaceuticals Ltd. Extended release pharmaceutical dosage forms comprising alpha-2 agonist tizanidine
US20050244490A1 (en) 2003-12-09 2005-11-03 Michael Otto Dosing methods for beta-D-2',3'-dideoxy-2',3'-didehydro-5-fluorocytidine antiviral therapy
IL160095A0 (en) 2004-01-28 2004-06-20 Yissum Res Dev Co Formulations for poorly soluble drugs
KR100582350B1 (ko) 2004-02-17 2006-05-22 한미약품 주식회사 탐수로신 염산염의 경구투여용 조성물 및 이의 서방성과립 제제
US20060008520A1 (en) 2004-04-01 2006-01-12 Lerner E I Delayed release formulations of 6-mercaptopurine
WO2005105036A1 (en) 2004-04-28 2005-11-10 Natco Pharma Limited Controlled release mucoadhesive matrix formulation containing tolterodine and a process for its preparation
RU2382637C2 (ru) 2004-04-30 2010-02-27 Астеллас Фарма Инк. Фармацевтическая композиция для перорального введения в форме частиц с рассчитанным временем высвобождения и быстро распадающиеся таблетки, содержащие указанную композицию
US20060018957A1 (en) 2004-07-26 2006-01-26 Lerner E I Pharmaceutical dosage forms including rasagiline
TW200626185A (en) * 2004-12-17 2006-08-01 Bpsi Holdings Inc Enteric film coating composition containing entericpolymer micronized with detackifier
EP1888257A1 (en) * 2005-05-05 2008-02-20 Pulmatrix, Inc. Ultrasonic aerosol generator
EA016054B1 (ru) * 2006-06-16 2012-01-30 Х. Лундбекк А/С Кристаллические формы 4-[2-(4-метилфенилсульфанил)фенил] пиперидина с объединенным ингибированием повторного поглощения серотонина и норадреналина для лечения невропатической боли
TW200836774A (en) * 2007-02-01 2008-09-16 Takeda Pharmaceutical Solid preparation
TWI405588B (zh) 2007-03-20 2013-08-21 Lundbeck & Co As H ４-〔２-（４-甲苯基硫基）-苯基〕哌啶之鹽類的液體調配物
TWI432194B (zh) 2007-03-20 2014-04-01 Lundbeck & Co As H ４-〔２-（４-甲基苯硫基）苯基〕哌啶之新穎治療用途
KR101122447B1 (ko) 2007-11-09 2012-03-20 미쓰비시 타나베 파마 코퍼레이션 신규 제제
TW200938194A (en) 2007-12-14 2009-09-16 Lundbeck & Co As H Therapeutic uses of compounds having affinity to the serotonin transporter, serotonin receptors and noradrenalin transporter
JP5195284B2 (ja) 2008-10-28 2013-05-08 富士レビオ株式会社 試薬容器のキャップ構造および試薬の分取方法
DK2470166T3 (da) 2009-08-24 2013-09-08 Lundbeck & Co As H Nye sammensætninger af 1-[2-(2,4-dimethyl-phenylsulfanyl)-phenyl]piperazin

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
WO 2009/076962 А1. ЕА 002502 В1. WO 2003/029232 A1. WO 2009/076962 A1. ЕА 007537 В1. *

Also Published As

Publication number Publication date
CL2012003010A1 (es) 2013-04-01
ES2723029T3 (es) 2019-08-21
CN103096879B (zh) 2014-12-10
EP2564837B1 (en) 2019-01-30
GEP20166487B (en) 2016-06-10
US20130115291A1 (en) 2013-05-09
US8920840B2 (en) 2014-12-30
IL222753A (en) 2017-09-28
JPWO2011136373A1 (ja) 2013-07-22
BR112012027782A2 (pt) 2016-08-02
JP5787881B2 (ja) 2015-09-30
RU2012151315A (ru) 2014-06-10
CO6650343A2 (es) 2013-04-15
KR20130060220A (ko) 2013-06-07
EP2564837A4 (en) 2014-06-18
CA2797809A1 (en) 2011-11-03
IL222753A0 (en) 2012-12-31
EP2564837A1 (en) 2013-03-06
WO2011136373A1 (ja) 2011-11-03
CN103096879A (zh) 2013-05-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US9463164B2 (en) Tablet having improved elution properties
CA2797812C (en) Enteric tablet
CN102525990B (zh) 一种艾普拉唑肠溶片剂及其制备方法
RU2593771C2 (ru) Энтеросолюбильная таблетка
US9114085B2 (en) Modified release pharmaceutical compositions of dexlansoprazole
CA2835761A1 (en) Composition for modified release comprising ranolazine
US20110045068A1 (en) Pharmaceutical formulations for the oral administration of ppi
WO2016012898A1 (en) Oral pharmaceutical composition of lurasidone
JP6856326B2 (ja) 腸放出粒子組成物
EP3342401A1 (en) Bilayer tablet formulations of dabigatran etexilate
JP6739289B2 (ja) ゲフィチニブを有効成分とする医薬錠剤の製造方法
JP7058104B2 (ja) アプレピタントを有効成分とする医薬錠剤
WO2020048449A1 (zh) 包含1,3,5-三嗪衍生物或其盐的固体药物组合物
WO2016122421A1 (en) Stable pharmaceutical compositions containing prasugrel base
CN112641749A (zh) 一种雷贝拉唑钠肠溶片及其制备方法
JP2020094024A (ja) レベチラセタム含有フィルムコート錠及びその製造方法、並びにレベチラセタム含有フィルムコート錠の変色抑制方法
EP2363120A1 (en) Combinations of dimebolin and memantine

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20180429