JPWO2011136373A1 - 腸溶性錠剤 - Google Patents
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Abstract
Description
腸溶性コーティングは、主として酸に不安定な薬剤を胃酸から保護する一方、胃壁に対して刺激又は障害を与える薬剤から胃粘膜を保護する等の様々な目的で広く使用されてきた。有効成分とアルカリ成分を含有し、腸溶性被覆剤でコーティングした錠剤が多々知られている(特許文献1〜17)。また、腸溶性被覆剤としてメタクリル酸コポリマーを使用することは公知であり、該メタクリル酸コポリマーはオイドラギット(EUDRAGIT(登録商標);エボニックインダストリーズAG社製)ポリマーとして市販されており、腸溶性被覆基材としてアルカリ成分である重曹がポリマーの分散性向上の目的で予め配合されたAcryl−EZE(カラコン社製)も市販されている。そして、腸溶性被覆剤中の滑沢剤として通常、タルクが使用されること、またタルクの含量がポリマー成分に対して重量比50%が好ましいことが知られている(非特許文献1)。
すなわち、本発明は、
[1]1)4−[2−(4−メチルフェニルスルファニル)フェニル]ピペリジンまたはその塩を含有する核錠、
2)a)メタクリル酸コポリマー、ヒプロメロースフタレート、ヒプロメロースアセテートサクシネート、セルロースアセテートフタレートおよびポリビニルアセテートフタレートから選択される1種または2種以上のポリマー成分、および、b)前記ポリマー成分に対して重量比40%以下の重量のタルク、を含有し、かつ、c)アルカリ成分を実質的に含有しない、
ことを特徴とする腸溶性被覆層、
を有する腸溶性錠剤、
[2]腸溶性被覆層において、ポリマー成分が、
1)メタクリル酸、および、
2)メチルアクリレート、エチルアクリレート、および、メチルメタクリレートから選択される1種または2種以上のモノマーから構成されるメタクリル酸コポリマーである上記[1]記載の腸溶性錠剤、
[3]腸溶性被覆層において、メタクリル酸コポリマーが、
1)メタクリル酸、および、エチルアクリレートとのコポリマー、
2)メタクリル酸、および、メチルメタクリレートとのコポリマー、または、
3)メタクリル酸、メチルアクリレート、および、メチルメタクリレートとのコポリマー、
である上記[2]記載の腸溶性錠剤、
[4]腸溶性被覆層において、タルクの重量がポリマー成分に対して重量比10から25%である上記[1]記載の腸溶性錠剤、
[5]腸溶性被覆層において、タルクの平均粒子径(体積平均粒子径;メジアン径 D50)が、0.1μm〜15μmである上記[1]記載の腸溶性錠剤、
[6]腸溶性被覆層が、さらに可塑剤を含有するものである上記[1]記載の腸溶性錠剤、
[7]ポリマー成分の配合量が、核錠の表面積との換算で、4から6mg/cm2である上記[1]記載の腸溶性錠剤等に関する。
以下に本発明を詳細に説明する。
本明細書中、「腸溶性錠剤」とは、有効成分を含有する核を、腸溶性ポリマーを含む腸溶性被覆基材で被覆した錠剤を意味する。本発明では好ましくは、有効成分を含有する核を、腸溶性ポリマーを含む腸溶性被覆基材で被覆した腸溶性の錠剤(腸溶性錠剤)が提供される。以下、本発明の腸溶性錠剤を本発明錠剤とも称する場合がある。
本明細書中、腸溶性錠剤における、腸溶性被覆基材で構成される層を、腸溶性被覆層と称する。
腸溶性ポリマーのコーティング量は有効成分を含有する核の大きさや、形状等によっても異なるが、核を錠剤とする場合には、通常、耐酸性及び崩壊性の観点から、核の表面積との換算で4〜8、好ましくは、4〜6mg/cm2程度である。
40%を超えるとタルクが均一に分散せず、錠剤の製造性に問題が生じる。また、滑沢剤として機能するには10%程度はタルクを含むことが好ましい。分散性の観点から、該タルクは、上記ポリマー成分に対して、好ましくは重量比10〜25%の重量で含められる。このようなタルクの使用量は、通常当分野で用いられている、あるいは推奨されている量に比べて有意に少ない。
腸溶性被覆層中、タルクは不溶成分として分散しているため、量が少なく粒子径が小さいほど膜の水分透過性を低下させ、耐酸性の向上が期待できる。さらに腸溶性被覆基材の調製時にタルクは分散状態であるため、タルク量が少なく、粒子径が小さい程分散状態は向上し、コーティング工程中のタルクの沈降を防ぎ、均一な腸溶性被覆層の膜を形成することができる。
また、タルクに加え、他の滑沢剤を含めることができ、そのような滑沢剤として、例えばステアリン酸マグネシウム、ショ糖脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、ステアリン酸等が挙げられる。
ここで、「アルカリ成分を実質的に含有しない」とは、アルカリ成分を配合しないことを意味し、耐酸性や崩壊性、有効成分の溶出性等の錠剤特性に影響を及ぼさないような微量のアルカリ成分の有無は問わない。
本明細書における「有効成分」は、国際公開第2003/029232号パンフレットに記載の4−[2−(4−メチルフェニルスルファニル)フェニル]ピペリジンまたはその塩である。
(1)有効成分を含有する核錠
本発明において腸溶性被覆基材によるコーティングを施す核錠は、有効成分、賦形剤、ならびに結合剤を用いて造粒および整粒し、得られた整粒末に崩壊剤および滑沢剤を混合し、打錠することにより得ることができる。これらの賦形剤、結合剤、崩壊剤および滑沢剤としては、錠剤の製造に慣用されているものを用いればよい。また、造粒、整粒、混合、および打錠の各工程は慣用の方法により行うことができる。
コーティングに用いる腸溶性被覆基材は上記した通りである。腸溶性被覆基材は、腸溶性ポリマー及びタルクを有機溶剤に溶解して用いるか又は水性ラテックスあるいは水分散液としてコーティングに用いることができる。必要に応じて可塑剤を用いてもよい。更には、ポリマーとタルクの混合粉末を直接核錠に噴霧供給し同時に可塑剤をスプレーする乾式コーティングを行ってもよい。
中間被覆層用のコーティング物質としては、例えば、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(ヒプロメロース、例えば、TC−5等)、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、メチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース等の高分子基材に、ショ糖〔精製白糖(粉砕したもの(粉糖)や粉砕しないもの)等〕、コーンスターチ等の澱粉糖、乳糖、蜂蜜および糖アルコール(D−マンニトール、エリスリトール等)等の糖類を適宜配合したもの等が挙げられる。中間被覆層には、この他にも下記する錠剤化を行うため必要により添加される賦形剤(例、隠蔽剤(酸化チタン等)、静電気防止剤(酸化チタン、タルク等)、結合剤(ポリエチレングリコール等)等)を適宜加えてもよい。
中間被覆層の被覆量は、有効成分含有核錠1重量部に対して、通常、約0.02重量部〜約0.10重量部、好ましくは約0.02重量部〜約0.05重量部である。被覆は常法によって行える。例えば、これらの中間被覆層成分を精製水等で希釈し(中間層コーティング液)、液状として散布して被覆するのが好ましい。その際、ヒドロキシプロピルセルロース等の結合剤を噴霧しながら行うのが好ましい。続いて、この中間被覆層を該腸溶性被覆基材でコーティングすることができる。
実施例、比較例および試験例で用いた4−[2−(4−メチルフェニルスルファニル)フェニル]ピペリジン臭化水素酸塩は、それぞれ国際公開第2003/029232号パンフレットの実施例に記載の方法等に準じて適宜製造して得られたものを用いた。また、メタクリル酸共重合体(分散液)としては、オイドラギット(登録商標)L30D−55(エボニックインダストリーズAG社製)を用いた。オイドラギットL30D−55は、メタクリル酸とアクリル酸エチルの共重合体の分散液(固形分濃度30%)で、ポリソルベート80及びラウリル硫酸ナトリウムを含有する。固形分の組成比は、メタクリル酸共重合体(97重量%):ポリソルベート80(2.3重量%):ラウリル硫酸ナトリウム(0.7重量%)である。
組成を表1に示す。腸溶性被覆基材1 671.8g(固形分濃度:15重量%)を調製した。
なお、調製に当たっては、分散性の悪い酸化チタン、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄は強いシェアのかけられる分散機(10000rpm程度の回転速度)を、残りの成分は攪拌機(300-500rpm程度)を使用して別々に調製し、最終的にこれらを混合してコーティング液とした(以下の実施例において同様)。なおコーティング中は固形成分の凝集・沈降を避けるため、コーティング液を攪拌機(300−500rpm程度)で攪拌しながらスプレーした。
組成を表2に示す。腸溶性被覆基材2 3000.0g(固形分濃度:15%)を調製した。なお、調製に当たっては、分散性の悪い酸化チタン、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄は強いシェアのかけられる分散機(10000rpm程度の回転速度)を、残りの成分は攪拌機(300−500rpm程度)を使用して別々に調製し、最終的にこれらを混合してコーティング液とした(以下の実施例において同様)。なおコーティング中は固形成分の凝集・沈降を避けるため、コーティング液を攪拌機(300−500rpm程度)で攪拌しながらスプレーした。
組成を表3に示す。腸溶性被覆基材3 988.5g(固形分濃度:15重量%)を調製した。なお、調製に当たっては、分散性の悪い酸化チタン、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄は強いシェアのかけられる分散機(10000rpm程度の回転速度)を、残りの成分は攪拌機(500rpm程度)を使用して別々に調製し、最終的にこれらを混合してコーティング液とした(以下の実施例において同様)。なおコーティング中は固形成分の凝集・沈降を避けるため、コーティング液を攪拌機(300−500rpm程度)で攪拌しながらスプレーした。
組成を表4に示す。中間層コーティング液 562.5g(固形分濃度:10重量%)を調製した。
(5mg核錠の製造)
化合物Aを含有する核錠を表5に示す組成比で次のように製造した。
すなわち、化合物A 3148g(含量補正)、マンニトール54180g(重量補正)および結晶セルロース7350gを流動層造粒乾燥機(パウレック製FD−WSG−60型)に入れ、予熱混合し、ヒドロキシプロピルセルロース2505g(増し仕込み)を水39.25Lに溶解した水溶液36781gをスプレーして、造粒末を得た。得られた造粒末64440gをパワーミル(昭和化学機械工作所製P−7S型)を通し、整粒末とした。整粒末62800gに結晶セルロース3450g、デンプングリコール酸ナトリウム2070gおよびステアリン酸マグネシウム690.0gをタンブラー混合機(昭和化学機械工作所製TM−400S型)に入れ、混合し、混合末を得た。混合末をロータリー打錠機(菊水製作所製 AQUA0836SS2JII)を用いて、1錠150mg、7mmφの杵で打錠し、核錠を得た。
化合物Aを含有する核錠を表6に示す組成比で次のように製造した。
すなわち、化合物A 473.6g(含量補正)、マンニトール3855g(重量補正)および結晶セルロース555.0gを流動層造粒乾燥機(パウレック製FD−5S型)に入れ、予熱混合し、ヒドロキシプロピルセルロース166.5gを溶解した水溶液2776gをスプレーして、造粒末を得た。得られた造粒末4573gをパワーミル(昭和化学機械工作所製P−3型)を通し、整粒末とした。整粒末4095gに結晶セルロース225.0g、デンプングリコール酸ナトリウム135.0gおよびステアリン酸マグネシウム45.00gをタンブラー混合機(昭和化学機械工作所製TM−15S型)に入れ、混合し、混合末を得た。混合末をロータリー打錠機(菊水製作所製AQUA08242L2J1)を用いて、1錠150mg、7mmφの杵で打錠し、核錠を得た。
化合物Aを含有する核錠を表7に示す組成比で次のように製造した。
すなわち、化合物A 12590g(含量補正)、マンニトール44740g(重量補正)および結晶セルロース7350gを流動層造粒乾燥機(パウレック製FD−WSG−60型)に入れ、予熱混合し、ヒドロキシプロピルセルロース2505g(増し仕込み)を水39.25Lに溶解した水溶液36799gをスプレーして、造粒末を得た。得られた造粒末64440gをパワーミル(昭和化学機械工作所製P−7S型)を通し、整粒末とした。整粒末62800gに結晶セルロース3450g、デンプングリコール酸ナトリウム2070gおよびステアリン酸マグネシウム690.0gをタンブラー混合機(昭和化学機械工作所製TM−400S型)に入れ、混合し、混合末を得た。混合末をロータリー打錠機(菊水製作所製 AQUA0836SS2JII)を用いて、1錠150mg、7mmφの杵で打錠し、核錠を得た。
化合物Aを含有する5mg核錠58200gをフィルムコーティング機(パウレック製DRC−1200DS型)に入れ、腸溶性被覆基材2を29933gスプレーし1錠約159.5mg(約4.8mg/cm2コーティング)の腸溶性錠剤を得た。
化合物Aを含有する10mg核錠3300gをフィルムコーティング機(パウレック製DRC−500型)に入れ、腸溶性被覆基材2を1400.0gスプレーし1錠約158.4mg(約4.8mg/cm2コーティング)の腸溶性錠剤を得た。
化合物Aを含有する20mg核錠58200gをフィルムコーティング機(パウレック製DRC−1200DS型)に入れ、腸溶性被覆基材2を23493gスプレーし1錠約159.2mg(約4.8mg/cm2コーティング)の腸溶性錠剤を得た。
化合物Aを含有する5mg核錠58200gをフィルムコーティング機(パウレック製DRC−1200DS型)に入れ、腸溶性被覆基材2を14653gスプレーし1錠約155.0mg(約2.4mg/cm2コーティング)の腸溶性錠剤を得た。
化合物Aを含有する5mg核錠58200gをフィルムコーティング機(パウレック製DRC−1200DS型)に入れ、腸溶性被覆基材2を20044gスプレーし1錠約156.6mg(約3.2mg/cm2コーティング)の腸溶性錠剤を得た。
化合物Aを含有する5mg核錠58200gをフィルムコーティング機(パウレック製DRC−1200DS型)に入れ、腸溶性被覆基材2を24721gスプレーし1錠約157.9mg(約4.0mg/cm2コーティング)の腸溶性錠剤を得た。
化合物Aを含有する5mg核錠58200gをフィルムコーティング機(パウレック製DRC−1200DS型)に入れ、腸溶性被覆基材2を33101gスプレーし1錠約160.5mg(約5.6mg/cm2コーティング)の腸溶性錠剤を得た。
化合物Aを含有する5mg核錠58200gをフィルムコーティング機(パウレック製DRC−1200DS型)に入れ、腸溶性被覆基材2を39034gスプレーし1錠約162.4mg(約6.4mg/cm2コーティング)の腸溶性錠剤を得た。
化合物Aを含有する20mg核錠58200gをフィルムコーティング機(パウレック製DRC−1200DS型)に入れ、腸溶性被覆基材2を14540gスプレーし1錠約154.4mg(約2.4mg/cm2コーティング)の腸溶性錠剤を得た。
化合物Aを含有する20mg核錠58200gをフィルムコーティング機(パウレック製DRC−1200DS型)に入れ、腸溶性被覆基材2を18891gスプレーし1錠約155.9mg(約3.2mg/cm2コーティング)の腸溶性錠剤を得た。
化合物Aを含有する20mg核錠58200gをフィルムコーティング機(パウレック製DRC−1200DS型)に入れ、腸溶性被覆基材2を22126gスプレーし1錠約157.3mg(約4.0mg/cm2コーティング)の腸溶性錠剤を得た。
化合物Aを含有する20mg核錠58200gをフィルムコーティング機(パウレック製DRC−1200DS型)に入れ、腸溶性被覆基材2を28977gスプレーし1錠約160.3mg(約5.6mg/cm2コーティング)の腸溶性錠剤を得た。
化合物Aを含有する20mg核錠58200gをフィルムコーティング機(パウレック製DRC−1200DS型)に入れ、腸溶性被覆基材2を37010gスプレーし1錠約162.0mg(約6.4mg/cm2コーティング)の腸溶性錠剤を得た。
化合物Aを含有する5mg核錠80.0gをフィルムコーティング機(フロイント製HC−LABO30型)に入れ、中間層コーティング液を63.3gスプレーし1錠約154.1mgの中間層コート錠を得た。
次いで、得られた中間層コート錠42.0gをフィルムコーティング機(フロイント製HC−LABO30型)に入れ、腸溶性被覆基材2を91.5gスプレーし1錠約162.6mg(約4.8mg/cm2コーティング)の腸溶性錠剤を得た。
化合物Aを含有する20mg核錠86.0gをフィルムコーティング機(フロイント製HC−LABO30型)に入れ、中間層コーティング液を60.0gスプレーし1錠約153.5mgの中間層コート錠を得た。
次いで、得られた中間層コート錠43.0gをフィルムコーティング機(フロイント製HC−LABO30型)に入れ、腸溶性被覆基材2を82.6gスプレーし1錠約162.6mg(約4.8mg/cm2コーティング)の腸溶性錠剤を得た。
実施例1〜3で得られた腸溶性錠剤の耐酸性および崩壊性を第15改正日本薬局方の崩壊試験法により調査を行った。耐酸試験液(0.1N塩酸またはpH4.5酢酸緩衝液)を用いて120分間試験を実施し、試験前後での錠剤重量変化からAcid Uptakeを測定した。その後、崩壊試験液(pH6.8りん酸緩衝液)に錠剤を移し、本試験液中での崩壊時間を測定した。なお、Acid Uptakeとは腸溶性被膜の耐酸性の評価法であり、この値が10%以下であれば、錠剤内部への水分透過は起こっておらず、結果、腸溶性被膜が十分な耐酸性を有すると判断するための1つの指標である。Acid Uptakeは次式により算出した。
Acid Uptake(%)=(試験後の錠剤重量−試験前の錠剤重量)/試験前の錠剤重量 ×100
実施例1〜3で得られた腸溶性錠剤のAcid Uptakeおよび崩壊時間を表8および9に示した。
実施例1、4〜8で得られた各腸溶性錠剤の耐酸性および崩壊性を第15改正日本薬局方の崩壊試験法により調べた。耐酸試験液(0.1N塩酸またはpH4.5酢酸緩衝液)を用いて120分間試験を実施し、試験前後での錠剤重量変化からAcid Uptakeを測定した。その後、崩壊試験液(pH6.8りん酸緩衝液)に錠剤を移し、本試験液中での崩壊時間を測定した。実施例1、4〜8で得られた腸溶性錠剤のAcid Uptakeおよび崩壊時間を表10および11に示した。
実施例3、9〜13で得られた各腸溶性錠剤の耐酸性および崩壊性を日局の崩壊試験法により調べた。耐酸試験液(0.1N塩酸またはpH4.5酢酸緩衝液)を用いて120分間試験を実施し、試験前後での錠剤重量変化からAcid Uptakeを測定した。その後、崩壊試験液(pH6.8りん酸緩衝液)に錠剤を移し、本試験液中での崩壊時間を測定した。実施例3、9〜13で得られた腸溶性錠剤のAcid Uptakeおよび崩壊時間を表12および13に示した。
腸溶性被覆基材4(腸溶性フィルムコーティング液3:タルク50重量%)の調製
組成を表14に示す。腸溶性被覆基材4 641.0g(固形分濃度:25重量%)を調製した。
タルク量(ポリマー成分に対するタルクの量)が25重量%の腸溶性被覆基材1および2ではタルク沈降は確認されず、良好な分散が目視確認され、また、40重量%の腸溶性被覆基材3でも実用に耐える分散性が確認されたことより、タルク量を減量することにより、良好なタルクの分散性が得られ、製造性が向上することが確認された。
化合物Aを含有する核錠を表15に示す組成比で次のように製造した。
すなわち、化合物A 3148g(含量補正)、マンニトール54180g(重量補正)および結晶セルロース7350gを流動層造粒乾燥機(パウレック製FD−WSG−60型)に入れ、予熱混合し、ヒドロキシプロピルセルロース2505g(増し仕込み)を水39.25Lに溶解した水溶液36801gをスプレーして、造粒末を得た。得られた造粒末64440gをパワーミル(昭和化学機械工作所製P−7S型)を通し、整粒末とした。整粒末62800gに結晶セルロース3450g、デンプングリコール酸ナトリウム2070gおよびステアリン酸マグネシウム690.0gをタンブラー混合機(昭和化学機械工作所製TM−400S型)に入れ、混合し、混合末を得た。混合末をロータリー打錠機(菊水製作所製 AQUA0836SS2JII型)を用いて、1錠150mg、7mmφの杵で打錠し、核錠を得た。
化合物Aを含有する核錠を表17に示す組成比で次のように製造した。
すなわち、化合物A 6297g(含量補正)、マンニトール51030g(重量補正)および結晶セルロース7350gを流動層造粒乾燥機(パウレック製FD−WSG−60型)に入れ、予熱混合し、ヒドロキシプロピルセルロース2505g(増し仕込み)を水39.25Lに溶解した水溶液36797gをスプレーして、造粒末を得た。得られた造粒末64440gをパワーミル(昭和化学機械工作所製P−7S型)を通し、整粒末とした。整粒末62800gに結晶セルロース3450g、デンプングリコール酸ナトリウム2070gおよびステアリン酸マグネシウム690.0gをタンブラー混合機(昭和化学機械工作所製TM−400S型)に入れ、混合し、混合末を得た。混合末をロータリー打錠機(菊水製作所製 AQUA0836SS2JII型)を用いて、1錠150mg、7mmφの杵で打錠し、核錠を得た。
化合物Aを含有する核錠を表18に示す組成比で次のように製造した。
すなわち、化合物A 12590g(含量補正)、マンニトール44740g(重量補正)および結晶セルロース7350gを流動層造粒乾燥機(パウレック製FD−WSG−60型)に入れ、予熱混合し、ヒドロキシプロピルセルロース2505g(増し仕込み)を水39.25Lに溶解した水溶液36800gをスプレーして、造粒末を得た。得られた造粒末64440gをパワーミル(昭和化学機械工作所製P−7S型)を通し、整粒末とした。整粒末62800gに結晶セルロース3450g、デンプングリコール酸ナトリウム2070gおよびステアリン酸マグネシウム690.0gをタンブラー混合機(昭和化学機械工作所製TM−400S型)に入れ、混合し、混合末を得た。混合末をロータリー打錠機(菊水製作所製 AQUA0836SS2JII)を用いて、1錠150mg、7mmφの杵で打錠し、核錠を得た。
Claims (6)
- 1)4−[2−(4−メチルフェニルスルファニル)フェニル]ピペリジンまたはその塩を含有する核錠、
2)a)メタクリル酸コポリマー、ヒプロメロースフタレート、ヒプロメロースアセテートサクシネート、セルロースアセテートフタレートおよびポリビニルアセテートフタレートから選択される1種または2種以上のポリマー成分、および、b)前記ポリマー成分に対して重量比40%以下の重量のタルク、を含有し、かつ、c)アルカリ成分を実質的に含有しない、
ことを特徴とする腸溶性被覆層、
を有する腸溶性錠剤。 - 腸溶性被覆層において、ポリマー成分が、
1)メタクリル酸、および、
2)メチルアクリレート、エチルアクリレート、および、メチルメタクリレートから選択される1種または2種以上のモノマーから構成されるメタクリル酸コポリマー、
である請求項1に記載の腸溶性錠剤。 - 腸溶性被覆層において、メタクリル酸コポリマーが、
1)メタクリル酸、および、エチルアクリレートとのコポリマー、
2)メタクリル酸、および、メチルメタクリレートとのコポリマー、または、
3)メタクリル酸、メチルアクリレート、および、メチルメタクリレートとのコポリマー、
である請求項2に記載の腸溶性錠剤。 - 腸溶性被覆層において、タルクの重量がポリマー成分に対して重量比10から25%である請求項1に記載の腸溶性錠剤。
- 腸溶性被覆層が、さらに可塑剤を含有するものである請求項1に記載の腸溶性錠剤。
- ポリマー成分の配合量が、核錠の表面積との換算で、4から6mg/cm2である請求項1に記載の腸溶性錠剤。
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