TWI405588B - ４-〔２-（４-甲苯基硫基）-苯基〕哌啶之鹽類的液體調配物 - Google Patents

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Description

4－[2－(4－甲苯基硫基)－苯基]哌啶之鹽類的液體調配物
本發明關於液體醫藥組成物。
以WO 2003/029232公開之國際專利申請案揭示例如為自由態鹼之4-[2-(4-甲苯基硫基)-苯基]哌啶(化合物I)及相對應鹽酸加成鹽。據報導，此化合物為5-羥色胺轉運體及5-羥色胺受體2C(5-HT2C )之抑制劑，且據說可用於治療情感性疾病，例如憂鬱或焦慮。
頃發現，式I化合物也是一種5-羥色胺受體3(5-HT3 )和5-羥色胺受體2A(5-HT2A )之有潛力的拮抗劑，其中式I化合物可用於治療較廣範圍的病症，包括疼痛和認知損害。此藥理作用亦揭示於WO 2007/144006。
對許多醫藥化合物而言，口服投予錠劑、膠囊、藥丸或類似欲用於吞嚥者係較佳之投予形式。然而，一些病患，例如較年長者可能吞嚥有困難，而液體溶液可能是一種合適的替代方式，以避免需要吞DL-乳酸加成鹽、戊二酸加成鹽、L-天冬胺酸加成鹽或麩胺酸加成鹽之劑、膠囊、藥丸等。液體溶液進一步提供具彈性劑量計劃之可能性。為了限制液體溶液之體積，有需要在溶液中含高濃度之活性成份，其再度需要高溶解度之活性成份。
本發明係關於式I的液體調配物。
 發明概要
本發明發明人很意外地發現，4-[2-(4-甲苯基硫基)-苯基]哌啶之DL-乳酸加成鹽(=DL-乳酸鹽)、戊二酸加成鹽(=戊二酸鹽)、L-天冬胺酸加成鹽(=L-天冬胺酸鹽)和麩胺酸加成鹽(=麩胺酸鹽)的溶解度特別好。據上所述，本發明係關於包括4-[2-(4-甲苯基硫基)-苯基]哌啶之DL-乳酸加成鹽、戊二酸加成鹽、L-天冬胺酸加成鹽或麩胺酸加成鹽之液體調配物。
本發明之一較佳具體實例係關於一種治療方法，該方法包括投予本發明之液體調配物至有需要的病患。
本發明之一較佳具體實例係關於本發明之鹽在製備用於治療特定疾病的液體醫藥組成物之用途。
本發明之一較佳具體實例係關於本發明用於治療特定疾病的鹽，其中該鹽係於液體調配物中。
本發明之一較佳具體實例係關於一種容器，其包括本發明液體調配物，其中該容器配備液滴聚集體(drop aggregate)。
 發明詳述
本發明所關之調配物係所有的醫藥調配物。
實施例中之表2顯示4-[2-(4-甲苯基硫基)-苯基]哌啶之各種鹽類的溶解度。如同該數據所證實，DL-乳酸加成鹽、L-天冬胺酸加成鹽、戊二酸加成鹽及麩胺酸加成鹽具有特別高之溶解度。為方便起見，該等鹽皆歸類為本發明之鹽類。
DL乳酸亦為習知之DL-2-羥基丙酸，其與4-[2-(4-甲苯基硫基)-苯基]哌啶形成1：1之酸加成鹽，其供使用於本發明。
戊二酸亦為習知的1,5-戊二酸，其與4-[2-(4-甲苯基硫基)-苯基]哌啶形成1：1之酸加成鹽，其供使用於本發明。
L-天冬胺酸與4-[2-(4-甲苯基硫基)-苯基]哌啶形成1：1之酸加成鹽，其供使用於本發明。
麩胺酸與4-[2-(4-甲苯基硫基)-苯基]哌啶形成1：1之酸加成鹽，其供使用於本發明。
4-[2-(4-甲苯基硫基)-苯基]哌啶可如WO 2003/029232所揭示者製備。或者，4-[2-(4-甲苯基硫基)-苯基]哌啶如實施例中所揭示者加以製備。本發明之鹽類可藉添加合適的酸、接著藉沉澱(該沉澱可藉由例如冷卻、除去溶劑，添加另一溶劑或其混合物)而製備。此等實施例揭示獲得鹽類之特定途徑。
液體調配物可意欲用於口服或非經腸投予。用於非經腸投予之液體調配物，其包括注入溶液，其在許多方面類似於其它液體調配物，但是其額外的特徵為無菌及等滲壓。
本發明的液體口服調配物可以糖漿、酏劑、口服溶液、懸浮液、或為濃口服調配物方式提供。此等投予形式之一項優點為病患不需要吞嚥固體形式，其吞嚥困難，特別是對年紀較長者，或者對口或喉嚨有傷口之病患。
糖漿或酏劑一般為含有活性醫藥成份之甜化、加味液體。糖漿一般含有較高糖份，而酏劑通常也包含醇。口服 溶液為活性成份之溶液。懸浮液為兩相系統，其包括分散於液體中之固體顆粒。投予糖漿、酏劑、口服溶液及懸浮液一般涉及攝入相對大量的液體，亦即10-50ml。
相反的是，本發明之濃口服調配物經投予病患，其係藉由測量來自合適分配器之預定體積的該調配物，添加所得體積至一杯液體(飲料，例如水、果汁或類似物)，病患藉此飲用該液體。為方便起見，所量測體積小，亦即小於2ml，例如小於1ml，如小於0.5ml。在一特別的具體實例中，本發明之濃口服調配物經投予至病患，其係藉由量測來自合適分配器(例如，具有液滴)之預定數量該調配物之液滴聚集體，添加液滴加至一杯液體(飲料，例如水、果汁或類似物)，病患藉此飲用該液體。在本文中，液滴聚集體為一種配備至容器之聚集體，其會使得該容器內的液體可自該容器中以斷續液滴方式分配。
本發明鹽類在濃口服調配物之濃度係藉由所欲收集的液滴的數目(或其體積)以及所欲投予之鹽類數量而決定。一般認為，測量約10至20滴為介於一方面治療安全/功效及另一方面便利性之最適折衷方式。如果本發明鹽類之濃度太高，亦即只量測到低數目的液滴，可能會破壞治療的安全性或功效。液滴數目低，比所欲者多或少一或二滴將會顯著提高所提供劑量的不確定性。另一方面，如果本發明鹽的濃度太低，即將量測之液滴數目太高，對病患或看護者皆不方便。
對每天的本發明鹽類劑量為5mg者，具5mg/ml活性成 份濃度的濃口服調配物可能係合適的。5mg/ml之濃度及20滴/ml之液滴數目即可能投予20滴而達到5mg劑量。
對每天的本發明鹽類劑量為5mg者，具10mg/ml活性成份濃度的濃口服調配物可能係合適的。10mg/ml之濃度及20滴/ml之液滴數目即可能投予10滴而達到5mg劑量。
對每天的本發明鹽類劑量為10mg者，具20mg/ml活性成份濃度的濃口服調配物可能係合適的。20mg/ml之濃度及20滴/ml之液滴數目即可能投予10滴而達到10mg劑量。
對每天的本發明鹽類劑量為20mg者，具40mg/ml活性成份濃度的濃口服調配物可能係合適的。40mg/ml之濃度及20滴/ml之液滴數目即可能投予10滴而達到20mg劑量。
對每天的本發明鹽類劑量為30mg者，具60mg/ml活性成份濃度的濃口服調配物可能係合適的。40mg/ml之濃度及20滴/ml之液滴數目即可能投予10滴而達到30mg劑量。
對每天的本發明鹽類劑量為40mg者，具80mg/ml活性成份濃度的濃口服調配物可能係合適的。40mg/ml之濃度及20滴/ml之液滴數目即可能投予10滴而達到40mg劑量。
對每天的本發明鹽類劑量為50mg者，具100mg/ml活性成份濃度的濃口服調配物可能係合適的。40mg/ml之濃度及20滴/ml之液滴數目即可能投予10滴而達到50mg劑量。
一具體實例中，濃口服液滴調配物係經由配備似筆或注射筒的劑量設施的裝置而投予。此類投予裝置揭示於，例如WO 03/061508、US 2004/0186431、US 2003-089743。此等裝置包含在密閉室(例如筒狀物)內的本發明之濃口服 調配物，其具有提供經計量之濃口服溶液之裝設。為了限制該設備之尺寸，濃口服溶液之體積小(0.01至1ml)，如此再度需要鹽類必須為高溶解性。此等似筆或注射筒的劑量設施對病患而言係便利的，因為其可置於例如袋胸中，而且合適的設施設計有助於隱藏其為藥物分配器。
對每天的本發明鹽類劑量為5至10mg者，具100mg/ml活性成份濃度的濃口服調配物可能係合適的。此將意味著0.05ml可用於輸送5mg劑量且0.1ml可用於輸送10mg劑量。
每天的本發明化合物劑量為20至50mg者，具200mg/ml活性成份濃度的濃口服調配物可能係合適的。此將意味著0.1ml可用於輸送20mg劑量且0.25ml可用於輸送50mg劑量。
據上所述，本發明之濃口服調配物包括約5至250mg/ml本發明之鹽類。特別的實例包括約10至100mg/ml、約20至200mg/ml、約150至200mg/ml、約20至80mg/ml、約30至70mg/ml、及約10、20、30、40、50、60、70、80、90或100mg/ml。在一具體實例中，本發明之口服液滴調配物包括至少5mg/ml本發明鹽類。在一具體實例中，本發明之口服液滴調配物包括至少10mg/ml本發明鹽類。在一具體實例中，本發明之口服液滴調配物包括至少20mg/ml本發明鹽類。在一具體實例中，本發明之口服液滴調配物包括至少30mg/ml本發明鹽類。在一具體實例中，本發明之口服液滴調配物包括至少50mg/ml本發明鹽類。在一具體實例中，本發明之口服液滴調配物包括至少80mg/ml本發 明鹽類。
除了本發明鹽類以外，本發明口服溶液，特別是濃口服調配物可包括溶劑、緩衝液、界面活性劑、表面張力改質劑、黏度改質劑、防腐劑、抗氧化劑、著色劑、掩味劑、增味劑等。
溶劑之實例包括水和其它溶劑，其可與水或助溶劑相混容，且適合口服目的。合適溶劑之實例為乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇、泊洛沙姆(poloxamer)、山梨糖醇、苯甲醇。活性成份之水溶解度可進一步藉由添加醫藥上可接受助溶劑、環糊精或其衍生物之溶液而增強。
緩衝液系統可用於維持調配物之pH於最適的pH範圍。緩衝液系統為合適數量的弱酸如乙酸、磷酸、琥珀酸、酒石酸、乳酸或檸檬酸及其共軛鹼之混合物。理想情況下，此緩衝液系統在經中性、微酸性或微鹼性飲料時具有足夠能力以維持於所欲pH範圍。
界面活性劑為溶解活性化合物之物質，其不足以溶於水性介質中，通常會形成微胞。較佳者，所用界面活性劑應為非離子性，此係因為毒性較小之故。高濃度界面活性劑可在投予期間用於稀釋而不會產生沉澱。界面活性劑之實例包括乳化劑(tween)、史班(span)和單-及二甘油酯。表面張力改質劑可被加入以調節用於口服液滴調配物之液滴數目。表面張力改質劑之實例為乙醇、其減少表面張力及增加液滴數目。
黏度改質劑可被加入以調節濃口服調配物之液滴黏 度。對調配物以斷續液滴方式自配備液滴聚集體之容器量測而言，液滴速度不應超過每秒2液滴。黏度改質劑之實例包括乙醇、羥基乙基纖維素、羧基甲基纖維素鈉、甲基纖維素、聚乙烯醇、聚乙烯吡啶酮、聚乙二醇和甘油。
防腐劑可經添加以防止在液體調配物中之微生物例如細菌、酵母和真菌生長，其可被重覆使用。合適的防腐劑應該為醫藥上可接受、物化性安定和有效地位於所欲pH範圍者。防腐劑之實例包括乙醇、苯甲酸、山梨酸、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯和苯甲醇。
因為藥物物質於溶解形式化學降解比於固態形式中更敏感，有需要將抗氧化劑包括於液體調配物中。抗氧化劑之實例包括五倍子酸丙酯、棕櫚酸抗壞血酸酯、抗壞血酸、亞硫酸鈉、檸檬酸和EDTA。
著色劑可用於一些調配物中以導入產物外觀之均勻性。一些活性成份可進一步對光敏感，也因此證明有需要添加著色劑至液滴調配物以保護活性成份不受光照射及達到安定目的。合適的著色劑包括例如酒石黃(tartrazine)和日落黃。
甜化劑可掩蓋與某些調配物有關聯之令人不悅的氣味或者達到所欲的氣味。甜化劑之實例為糖精、糖精鈉鹽、葡萄糖、山梨糖醇、甘油、乙醯磺胺鉀和新橙皮苷二氫查耳酮。此等氣味可進一步藉由添加一或多種增味物質而最適化。合適增味劑為水果增味劑，例如櫻桃、覆盆子、黑穗醋栗、檸檬或草苺增味劑或其它增味劑例如LIQUORISH， ANIS，薄荷、焦糖等。
可以液滴聚集體投予之濃口服調配物之特別實例為(4-[2-(4-甲苯基硫基)-苯基]哌啶=化合物I)0.73%化合物I之戊二酸鹽，相對於0.5%化合物I之自由態鹼水，加至100%。
1.58%化合物I之麩胺酸鹽，相對於1%化合物I之自由態鹼，0.08%對羥基苯甲酸甲酯，0.02%對羥基苯甲酸丙酯，水，加至100%。
2.94%化合物I之L-天冬胺酸鹽，相對於2%化合物I之自由態鹼，0.08%對羥基苯甲酸甲酯，0.02%對羥基苯甲酸丙酯，7%乙醇，水，加至100%。
10.54%化合物I之DL-乳酸鹽，相對於8%化合物I之自由態鹼，0.08%對羥基苯甲酸甲酯，0.02%對羥基苯甲酸丙酯， 水，加至100%。
可以似筆或注射筒之設施投予之濃口服調配物之特別實例為26.36%化合物I之DL-乳酸酯，相對於20%化合物I之自由態鹼0.08%對羥基苯甲酸甲酯，0.02%對羥基苯甲酸丙酯，水，加至100%。
本發明鹽類之醫藥範圍被揭示於實施例。總括言之，本發明鹽類為5-羥色胺轉運體及5-羥色胺受體2C(5-HT2C )之抑制劑以及5-羥色胺受體3(5-HT3 )、5-羥色胺受體2A(5-HT2A )及α 1 腎上腺素受體之拮抗劑，且其似乎會導致前額葉皮質區和腹海馬區之乙醯膽鹼細胞外含量之增加。此外，本發明鹽類可有效地治療如實施例所示疼痛。藥理作用結合臨床前數據被預期將反應於本發明鹽類之臨床利用上。因此，本發明鹽類據信可用於治療包括情感疾患、嚴重憂鬱疾患、廣泛性焦慮疾患、非典型憂鬱、雙極憂鬱、社會焦慮疾患、強迫症、恐慌症、創傷後壓力疾患、濫用、進食疾患、睡眠疾患、阿茲海默症、癡呆、慢性疼痛、與認知損傷有關聯之憂鬱、與精神病有關聯之憂鬱、精神分裂症之認知損傷、與疼痛有關聯之憂鬱或焦慮、老人之行為性干擾、ADHD、憂鬱、抗治療之憂鬱或具殘留症狀之憂鬱疾病。
5-HT2C 受體係位於例如多巴胺能神經元上，在此其活化作用對多巴胺之釋出有張力抑制之影響，且5-HT2C 拮抗劑將會增加多巴胺之含量。實施例中所呈數據顯示式I化合物的確會導致大腦內細胞外多巴胺含量增加。就此背景而言，可以假設5-HT2C 拮抗劑特別適合用於治療憂鬱，其係對以選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑之治療有抗性。此項假設在多項臨床研究獲得支持，該研究顯示，以不足之臨床反應(對治療具抗性之憂鬱，TRD，或抗性憂鬱)來治療憂鬱病患，米氮平(mirtazipine)與SSRI併用優於單獨使用SSRI[Psychother,Psychosom.,75,139-153,2006]。米氮平亦為5-HT2 和5-HT3 拮抗劑，其顯示化合物與5-HT2 和5-HT3 拮抗劑(例如化合物I)併用展現5-羥色胺再攝取抑制作用，可用於治療TRD，亦即將會增加對治療具抗性之憂鬱之苦之病患之減緩率。
如實施例中所呈數據，其顯示化合物I導致大腦內細胞外含乙醯膽鹼量增加。有長久的臨床證據顯示，大腦內乙醯膽鹼量增加為治療阿茲海默症和認知障礙的方式，例如使用內乙醯膽鹼酯酶抑制劑於治療阿茲海默症。就此背景而言，化合物I據信可用於治療阿茲海默症和認知障礙，以及情感疾患、例如阿茲海默症和認知障礙有關聯之憂鬱。
一部分患憂鬱之病患將會對以例如SSRI之治療有反應，就某種意義而言，其將會改善臨床相關憂鬱，例如MADRD及HAMD，但是其它症狀如睡眠障礙和認知障礙依然存在。在本文中，該等病人係指部分反應者及罹患帶殘留症狀之 憂鬱。由於以上討論對乙醯膽鹼含量之效應，化合物I被預期除了憂鬱以外，可用於治療認知障礙。臨床研究已顯示化合物普拉索辛(prazosin)(其係α -1腎上腺素受體拮抗劑)減少睡眠障礙[Raskind,Biol,Psychiary,2006]。再者，本發明化合物之5-HT2A 和5-HT2C 拮抗性亦據信具有鎮靜、改善睡眠效應[Neuropharmacol,33,467-471,1994]，因而本發明化合物可用於治療部分反應者(帶有殘留症狀之憂鬱)，或者改述為以化合物I治療憂鬱病患會減少部分反應者之比例。
一種具體實例中，本發明係關於一種治療疾病之方法，該疾病係選自情感疾患、嚴重憂鬱疾患、廣泛性焦慮疾患、非典型憂鬱、雙極憂鬱、社會焦慮疾患、強迫症、恐慌症、創傷後壓力疾患、濫用、進食疾患、睡眠疾患、阿茲海默症、癡呆、慢性疼痛、與認知損傷有關聯之憂鬱、與精神病有關聯之憂鬱、精神分裂症之認知損傷、與疼痛有關聯之憂鬱或焦慮、老人之行為性干擾、ADHD、憂鬱、抗治療之憂鬱或具殘留症狀之憂鬱，該方法包括投予治療有效數量的本發明液體調配物至需要的病患。在一具體實例中，該液體調配物為濃口服調配物。
在一具體實例中，即將被治療之病患已經被診斷出患有該病患被治療的疾病。
在一具體實例中，本發明化合物被投予之數量為每天約0.001至約100mg/kg體重。
一典型的口服劑量範圍為每天約0.001至約100mg/kg 體重、較佳為每天約0.01至約50mg/kg體重，投予一或多劑量，例如1至3次劑量。正確劑量將視投予頻率和模式、性別、年紀、體重和接受治療對象之一般狀、病狀的特性和嚴重性、任何將被治療而伴隨疾病和其它為發明領域中技藝人士所熟知的素而定。
對成人而言，典型口服劑量範圍為每天1至100mg本發明化合物，例如每天1至30mg，或每天5至25mg。此可典型地每天經投予本發明化合物0.1至50mg，例如1至25mg，例如1、5、10、15、20、25、30、40、50或60mg一或二次。
本文所用“治療有效數量”化合物意指足以治療、減輕或部分停止疾病臨床操作和其在包括投予該化合物之治療干擾的併發症的數量。足以完成上述者被定義為”治療有效數量”。此用語亦包括足以治療、減輕或部分停止疾病臨床操作和其在包括投予該化合物之治療干擾的併發症的數量。對每一目的的有效數量將視疾病或傷害的嚴重性以及對象體重及一般狀態而定。應理解的是，決定適合劑量之完成可藉由使用例行試驗、建構數值矩陣及測試該矩陣內不同點，其皆屬受訓醫生所熟習的技藝。
本文中所用“治療(treatment及treating)”用語意指管理和照顧病患為了對抗病症如疾病或不適症。該用語欲意用於包括所有範圍對深受疾病之苦的病患的治療，例如投予活性化合物以減輕症狀或併發症，延緩疾病、不適或病症的散播、減輕或緩釋病症和併發症，及/或治療或消 除該疾病、不適或病症以及預防病症，其中應理解的是，預防係管理和照顧病患為了對抗疾病、病症或不適症且包括投予活性化合物以預防病症或併發症的起始。雖然如此，預防及治療處理為本發明二種不同的內容。即將被治療的病患較佳為哺乳動物，特別是人類。
在一具體實例中，本發明係關於一種本發明鹽類在用於製備用於治療疾病之液體調配物之用途，該疾病係選自情感疾患、嚴重憂鬱疾患、廣泛性焦慮疾患、非典型憂鬱、雙極憂鬱、社會焦慮疾患、強迫症、恐慌症、創傷後壓力疾患、濫用、進食疾患、睡眠疾患、阿茲海默症、癡呆、慢性疼痛、與認知損傷有關聯之憂鬱、與精神病有關聯之憂鬱、精神分裂症之認知損傷、與疼痛有關聯之憂鬱或焦慮、老人之行為性干擾、ADHD、憂鬱、抗治療之憂鬱或具殘留症狀之憂鬱。在一具體實例中，該液體調配物係濃口服調配物。
在一具體實例中，本發明係關於一種本發明鹽類，其係用於治療疾病，該疾病係選自情感疾患、嚴重憂鬱疾患、廣泛性焦慮疾患、非典型憂鬱、雙極憂鬱、社會焦慮疾患、強迫症、恐慌症、創傷後壓力疾患、濫用、進食疾患、睡眠疾患、阿茲海默症、癡呆、慢性疼痛、與認知損傷有關聯之憂鬱、與精神病有關聯之憂鬱、精神分裂症之認知損傷、與疼痛有關聯之憂鬱或焦慮、老人之行為性干擾、ADHD、憂鬱、抗治療之憂鬱或具殘留症狀之憂鬱，其中該鹽類為液體調配物。在一具體實例中，該液體調配物係濃 口服調配物。
本發明鹽類可單獨投予或與另外治療活性化合物併用，其中該二化合物可同持投予或接續投予。可有利地與化合物I併用之治療活性化合物之實例包括鎮靜劑或安眠藥，例如苯并二氮呯；抗痙攣藥，例如拉莫三嗪(lamotrigine)、丙戊酸(valprotic acid)、吒吡酯(topiramate)、加巴噴丁(gabapentin)、痛痙寧(carbamazepine)；情緒穩定劑，例如鋰；多巴胺性藥物，例如多巴胺激動劑和左旋多巴(Dopa)；治療ADHD之藥物，例如托莫西汀(atomoxetine)；精神興奮劑，例如莫達芬尼(modafinil)，氯胺酮(ketamine)，哌甲酯(methylphenidate)和安非他明(amphetamine)；其它抗憂鬱劑，例如米氮平(mirtazapine)、米安色林(mianserin)和丁胺苯丙酮(buproprion)；激素，例如T3，雌激素，DHEA和睪固酮；非典型精神抑制藥，例如奧氮平和(olanzapine)和阿立哌唑(aripiprazole)；典型精神抑制藥，例如氟哌啶醇(haloperidol)；治療阿茲海默症的藥物，例如膽鹼酯酶抑制劑和美金剛胺(memantine)，葉酸鹽；S-腺苷-甲硫胺酸(S-Adenosyl-Methionine)；免疫調節劑，例如干擾素；鴉片劑，例如丁丙諾啡(buprenorphins)；血管收縮素II受體1拮抗劑(AT1拮抗劑)；ACE抑制劑；斯達汀(statin)；和α 1腎上腺素拮抗劑，例如哌唑嗪(prazosin)。
所有參考資料，包括刊物、專利申請案及專利，其引證案，全部內容以引用方式併入本文，以及若每一參考資 料被個別特定指出的相同範圍亦以引用方式將全部內容併入本文(法律所能允許的最大範圍)，不管本文他處所示任何個別提供併入特別文獻。
本文中所用"a"，"an"和"the"及類似指示對象等用語係被解讀為涵蓋單數和複數，除非本文另有指示或者清楚地另有說明。例如，”化合物”係指本發明各種化合物或特別敘述內容，除非另有指示。
除非另有指示，本文所提供所有正確數值係相對應約略數值的代表(例如提供關於特別因素或測量的所有正確例示數值可被視為亦提供相對應約略測量，而由”約”修飾，若合宜者)。
本文中關於本發明的任何內容中使用關於元件或複數元件之敘述，諸如"包括"，"具有"或"包含"意欲提供對本發明類似內容關於特別元或複數元件如"由組成"，"基本上由組成"或"實質上包括"的支持，除非本文另有陳述或有不同說明(例如本文所述組成物為包括特別元件者，應理解亦敘述由該元件所組成之組成物，除本文另有陳述或有不同說明)。
實施例 實施例1藥理作用 實施例1A 5-羥色胺(5-HT)和正腎上腺素(NE)再攝取之抑制
試驗化合物等份試樣及大鼠大腦皮質突觸體製備物在37℃預培養10分鐘，然後加入[3 H]NE或[3 H]5-HT(最終濃度 10nM)。在他舒普倫(talsupram)或西酞普蘭(citalopram)存在下決定非特異攝取，在緩衝液存在下決定總攝取。在37℃培養等份試樣15分鐘。在培養之後，被突觸體攝取之[3 H]NE或[3 H]5-HT經由Unifilter GF/C(預浸0.1%PEI達30分鐘，使用Tomtec Cell Harvester程式)藉過濾而分離。洗滌過濾器並於Wallac MicroBeta計數器中計數。
淨化合物I顯示IC50 數值為23nM。在SERT，化合物I顯示IC50 數值為8nM。
實施例1B 5-HT 2A 拮抗作用
化合物I經試驗對5-羥色胺受體的親和力，經發現顯示在5-HT2A 受體具親和力(Ki =54nM)之拮抗作用。親和力係計算自Y=100/(1+)，其中Y代表%結合且X代表化合物濃度。5種化合物濃度(1,10,30,100,1000nM)被用於計算IC50 數值。Ki 係計算自Cheng Prusoff方程式Ki =(IC50 /(1+([L]/Kd))。親和力係於MDL Pharmaservices目錄號271650。
在哺乳動物細胞表現人類5-HT2A 受體，化合物I顯示競爭性拮抗性質。此化合物結合至5-HT2A 受體，Ki<100nM，在功能性評鑑中，化合物拮抗5-HT引發Ca2+ 自細胞內儲存處釋出，Kb為67nM。Schild分析透露競爭拮抗作用，Kb為100nM。
以下列方式進行試驗。進行試驗2或3天之前，表現250fmol/mg之人類5-HT2A 受體之CHO細胞在密度足以在試驗當天產生單匯合層之下電鍍。此細胞在37℃於5%二氧化 碳培養器(濕度為95%)中經染色負載60分鐘(來自分子裝置之Ca2+ 組套)。於來自分子裝置(Sunnyvale,CA)的螢光影像板讀取器或FLIPR384 監控基礎螢光，激發波長為488nm及發射範圍為500至560nm。雷射強度經設定於合適水平以獲致約8000至10000螢光單位之基礎數值。於基礎螢光的變化應該小於10%。使用涵蓋至少30個增加濃度之試驗化合物評鑑EC50 數值。使用四種不同濃度之化合物(150、400、1500及4000nM)評鑑pA2數值以挑戰5-HT之全劑量反應曲線。也評鑑Kb數值以5-HT的CE85 挑戰20個試驗物質濃度。在5-HT之前將試驗物質加至細胞。使用Cheng-Prusoff方程式計算Ki 數值。
實例1C 5-HT 3A 受體拮抗作用
在表現人類-同價同作用之5-HT3A 受體之卵母細胞中，5-HT刺激電流，EC50 為2600nM。此電流可被典型的5-HT3 拮抗劑如恩丹西酮(ondansetron)拮抗化。恩丹西酮在此系統中顯示低於1nM的Ki數值。化合物I在低濃度(0.1nM至100nM)(IC50 ~10nM/Kb~2nM)表現有效的拮抗作用而在施用較高濃度(100nM至10000nM)(EC50 ~2600nM)表現激動性質，在此達到最大電流，此約為由5-HT本身引出的最大電流的70至80%。在表現大鼠-荷爾蒙5-HT3A 受體之卵母細胞中，5-HT刺激電流，EC50 為3.3μ M。以下列方式進行試驗。對經0.4%MS-222麻醉10至15分鐘之成熟雌Xenepus laevis 以手術取出卵母細胞，然後將此卵母細胞在室溫下經0.5mg/ml膠原酶(IA型Sigma-Aldrich)於OR2緩衝液 (82.5mN NaCl,2.0mM KCl,1.0mM MgCl2 和5.0mM HEPES,pH7.6)中消化2至3小時。選取沒有卵泡層的卵母細胞並於經改良且經補充2mM之丙酮酸鈉、0.1U/I盤尼西寧和0.1μg/l鏈黴素之Barth鹽水緩衝液[88mM NaCl,1mM KCl,15mM HEPES,2.4 mM NaHCO3 ,0.41 mM CaCl2 ,0.82 mM MgSO4 ,0.3 Mm Ca(NO3 )2 ]培養2小時。IV-IV階段的卵母細胞經兮鑑識並經注射12至48nl無核酸酶的水(含14至50pg之人類5-HT3A 之cRNA編碼)及於18℃培養直到被用於電生理學記錄為止(培養後1至7天)。在表現人類5-HT3 受體之卵母細胞被置於1ml浴並以Ringer緩衝液[115mM NaCl,2.5mM KCl,10mM HEPES,1.8mM CaCl2 ,0.1mM MgCl2 ,pH7.5]灌注。細胞被塞有瓊脂之0.5至1MΩ電極刺穿，該電含3MKCl且電壓經GeneClamp 500B鉗位於-90mV。卵母細胞持續被Ringer緩衝液灌注，將藥物施用於灌注液中。施用5-HT激動劑溶液10至30秒。5-HT3 受體拮抗劑藉由測量經10μM 5-HT刺激之濃度-反應而受檢視。
實施例1D α 1A 受體拮抗作用
化合物I經測試對α1A 受體的親和力，經發現顯示對α1A 受體具中等親和力(Ki =34nM)之拮抗作用。
在試驗當天，細胞膜(參考以下關於細胞膜之製備)被解凍且使用高速分散機(ultra turrax)於緩衝液中均質化及稀釋至所欲濃度(5μ g/井至5μ g/900μ l，儲存在冰上直到使用為止)。
實驗開始，混合50μ l試驗化合物、50μ l[3 H]-哌唑嗪 和900μ l細胞膜，該混合物於25℃之下培養20分鐘。在10μ M WB-4101存在下測定非特異結合，而在緩衝液存在下測定總結合。培養之後，結合配體藉過濾Unifilter GF/B(預浸於0.1%PEI30分鐘)與未結合者分離，其係使用Tomtec Cell Harvester程式(D4.2..4)96井。以1ml冰冷緩衝液洗滌過濾3次，於50℃乾燥，將35μ l閃爍液/井加入過濾器。於Wallac OY 1450 MicroBeta為結合放射性。親和力係計算自Y=100/(1+)，其中Y代表%結合且X代表化合物濃度。涵蓋20種化合物濃度被用於計算IC50 數值。Ki 係計算自Cheng Prusoff方程式Ki =(IC50 /(1+([L]/Kd))。
在功能性評鑑中，本發明化合物拮抗化腎上腺素引發Ca2+ 自細胞內儲存處釋出，功能性評鑑透露化合物為拮抗劑。
此等試驗基本上依以下所述進行。
所有細胞在37℃及5%二氧化碳中於補充有10%BCS、4mM麩醯胺(或者若為COS-7時為2Mm)及100單位/ml盤尼西寧加上100μ g/ml鏈黴素之DMEM媒介中培養。
在進行評鑑前24小時，表現人類α1A-7 受體的CHO細胞被種入384井塗覆聚-D-離胺酸之黑壁微量滴定板。培養液媒介被抽取，細胞在5%二氧化碳中、37℃下被染色負載於評鑑緩衝液中的1.5μ M Fluo-4，該緩衝液由Hank’s平衡鹽溶液(138 mM NaCl,5mM KCl,1.3mM CaCl2 ,0.5mM MgCl2 ,0.4mM MgSO4 ,0.3mM KH2 PO4 ,0.3mM Na2 HPO4 ,5.6Mm 葡萄糖)加上20mM HEPES pH7.4,0.05%BSA和2.5mM丙磺舒(50μ l/井)。除去過量的染料之後，細胞在評鑑緩衝液中被洗滌並被覆蓋一層最終體積等於45μ l/井(或對拮抗劑評鑑而言係30μ l/井)。若為拮抗劑評鑑，拮抗劑或載媒在此點以15μ l等份試樣於含4%DMSO之緩衝液在4x最終濃度(最終DMSO=1%)加入，接著進行20分鐘培養。於來自分子裝置(Sunnyvale,CA)的螢光影像板讀取器或FLIPRTM 監控基礎螢光，激發波長為488nm及發射範圍為500至560nm。雷射激發能量經調整以致於基礎螢光讀數約為8000相對螢光單位(RFU)。然後，細胞在室溫下經評鑑緩衝液(15μ l)稀釋之激動劑刺激，在2.5分鐘期間的每1.5秒間隔測量RFU。計算每一并的最大螢光變化。由螢光最大變化所衍生的濃度-反應曲線經非線性迴歸(Hill方程式)加以分析。對拮抗性測量而言，在培養化合物20分鐘之後，添加固定濃度之標準激動劑5-羥色胺。
實施例2A 4-[2-(4-甲苯基硫基)-苯基]哌啶，溴化氫鹽 2-(4-甲苯基硫基)-苯基溴化物
在攪拌中經氮覆蓋的反應器中，以氮氣沖洗N-甲基-吡咯烷酮(NMP,4.5L)20分鐘。先後加入4-甲基硫酚(900g,7.25mol)和1,2-二溴苯(1709g,7.25mol)。最後加入三級丁氧化鉀(813g,7.25mol)作為最後反應物。反應為放熱反應，使反應混合物溫度上升至70℃。然後加熱反應混合物至120℃ 2至3小時。將反應混合物冷卻至室溫。加入乙酸乙酯(4L)，及氯化鈉水溶液(15%,2.5L)。攪拌混合物 20分鐘。分離水相，以另一部分乙酸乙酯(2L)予以萃取。分離水相，合併有機相，以氯化鈉溶液(15%,2.5L)洗滌。分離有機相，以硫酸鈉乾燥，在減壓下蒸發至紅油，含20至30%NMP。用甲醇將油稀釋二倍體積，使混合物回流。加入更多甲醇直到得到澄清紅色溶液為止。在加入種子時，將溶液緩慢冷卻至室溫。產物結晶為灰白色結晶，經過濾分離，以甲醇洗滌，在40℃之真空烘箱乾燥直到恆重為止。
4-羥基-4-(2-(4-甲苯基硫基)-苯基)-哌啶-1-羧酸乙酯
在攪拌反應器及覆蓋氮氣下，使2-(4-甲苯基硫基)-苯基溴化物(600g,2.15mol)懸浮於庚烷(4.5L)中。在室溫下，在10分鐘內加入在己烷中之10M BuLi(235ml,2.36mol)。只發現少量放熱。在室溫下攪拌懸浮液一小時，然後冷卻至-40℃。溶於THF(1.5L)之1-羧乙氧基-4-哌啶酮(368g,2.15mol)以不快於反應溫度被保持低於-40℃之速率添加。當反應完成，使回溫至0℃，加入1M HCl(1L)使溫度低於10℃。分離酸性水相，以乙酸乙酯(1L)萃取。合併有機相，以氯化鈉溶液(15%,1L)萃取。有機相經硫酸鈉乾燥，蒸發至半結晶物質。經乙醇(250ml)漿液化，予以濾除。在40℃之真空烘箱中乾燥，直到恆重為止。
4-(2-(4-甲苯基硫基)-苯基)-哌啶-1-羧酸乙酯
三氟乙酸(2.8kg,24.9mol)和三乙基矽烷(362.g,3.1mol)被加入配備有效率攪拌器之反應器中。經由藥粉漏斗分批加入4-羥基-4-(2-(4-甲苯基硫基)-苯基)-哌啶-1-羧酸乙酯(462g,1.24mol)。反應些微放熱。溫度上升至50℃。在添加完了，將反應混合物回溫至60℃ 18小時。反應混合物經冷卻至室溫。加入甲苯(750ml)和水(750ml)。分離有機相，以另一部分甲苯(750ml)萃取水相。合併有機相，以氯化鈉溶液(15%,500ml)洗滌，以硫酸鈉乾燥。濾除硫酸鈉，濾液在減壓下蒸發成為紅色油，其在下一道步驟進一步被處理。
4-(2-(4-甲苯基硫基)-苯基)-哌啶溴化氫
來自實例3為紅色油之粗製4-(2-(4-甲苯基硫基)-苯基)-哌啶-1-羧酸乙酯與氫溴酸(在乙酸中)(40%,545ml,3.11mol)在攪拌反應器中混合。混合物在80℃加熱18小時。反應混合物經冷卻至室溫，在冷卻期間，產物結晶。在室溫1小時之後，將乙醚(800ml)加入反應混合物，另外攪拌混合物1小時。過濾產物，以乙醚洗滌，在50℃真空烘箱中乾燥，直到恆重為止。
實施例2B 4-[2-(4-甲苯基硫基)-苯基]哌啶，溴化氫鹽
對442g經攪拌及微受熱(約45℃)的為油之4-(2-對-甲苯基硫基-苯基]哌啶-1-羧酸乙酯加入545ml之33重量%HBr於AcOH(5.7M,2.5當量)。此混合得到10℃之放熱。在最後添加之後，加熱反應混合物至80℃，置放18小時。抽取樣本，由HPLC分析，若未完成，則必須加入33重量 %HBr(AcOH中)。否則，使混合物冷卻至25℃，使產物4-(2-對-甲苯基硫基-苯基]哌啶溴化氫沉澱。在25℃ 1小時之後，厚懸浮液被加入800ml二乙醚。在產物經過濾分離之前，持續攪拌1小時，以400ml二乙醚洗滌，在40℃真空中乾燥隔夜。化合物I之溴化氫鹽被分離為白色固體。
實施例2C 4-[2-(4-甲苯基硫基)-苯基]哌啶，溴化氫鹽之再結晶
10.0g溴化氫鹽(如以上所製備者)混合物在100ml水中被加熱至回流。此混合物變成澄清且在80至90℃完全溶解。對澄清溶液加入1g炭並在過濾之前持續回流15分鐘，及靜置自發冷卻至室溫。在冷卻期間發生白色固體之沉澱，在室溫下攪拌懸浮液1小時。過濾並在40℃之真空中乾燥隔夜，製得6.9g(69%)的4-[2-(4-甲苯基硫基)-苯基]哌啶的溴化氫加成鹽。
實施例3 4-[2-(4-甲苯基硫基)-苯基]哌啶，另外鹽類 製備自由態鹼之原液
500ml乙酸乙酯和200ml水的混合物被加入50g溴化氫鹽而製備二相漿液。對此漿液加入約25ml濃氫氧化鈉，而形成澄清的二相溶液(pH經調整至13至14)。對此溶液激烈攪拌15分鐘，分離有機相。有機相經200ml水洗滌，以硫酸鈉乾燥，過濾，在60℃之真空中蒸發，製得幾乎呈無色油之38g自由態鹼(產率為99%)。
溶解10g該油並使用乙酸乙酯調整體積至150ml，產生0.235M原液(於乙酸乙酯中)，從此使用1.5ml等份試樣 (100mg自由態鹼)。
溶解10g該油並使用96體積%乙醇調整體積至100ml，產生0.353M原液(於乙醇中)，從此使用1.0ml等份試樣(100mg自由態鹼)。
使用自由態鹼之原液形成鹽類
將給予的等份試樣置於試管中，同時加入攪拌合適數量的酸(如表1所示)。若該酸為液體，則淨加入，否則在加入之前溶於指示之溶劑中。在混合及沉澱之後，持續攪拌隔夜，過濾收集沉澱。表2顯示4-[2-(4-甲苯基硫基)-苯基]哌啶之鹽類的溶解度。
實施例4 對乙醯膽鹼含量之效應
設計此實驗以評估化合物I對自由行動之大鼠之前額葉皮質區和腹海馬區之細胞外乙醯膽鹼含量的效應。
使用起始體重為275至300g的雄性Sprague-Dawley大鼠。將該動物安置於12小時日/夜周期之下及在規則室內溫度(21±2℃)及濕度(55±5%)及可任意進食和飲用水之控制條件。
手術及微透析實驗
以芬太尼(hypnorm)/導眠靜(dormicum)(2ml/kg)麻醉大鼠並將大腦內導管套管(CMA/12)立體定向地植入海馬區，目標為將透析探針尖端置於腹海馬區(座標：前囱之後5.6mm，外側-5.0mm，腹面至硬膜7.0mm或在前額葉皮質區)(座標：前囱之前3.2mm；外側0.8mm；腹面至硬膜4.0mm)。用錨螺釘和丙烯膠固定導管套管。動物體溫被直腸探針監控並維持在37℃。讓大鼠在手術後恢復2天，單獨安置於籠內。在試驗當天，微透析探針(CMA/12，直徑0.5mm，長度3mm)被插入導管套管。
探針經由雙導管轉環被連接至微注射泵。在將探針插入大腦前開始以過濾Ringer溶液(145mm NaCl,3mM KCl,1mM MgCl2 ，含0.5μ M新斯迪格明(neostigmine)的1.2mM CaCl2 )灌注微透析探針及持續在試驗期間保持1μ l/min固定流速。在180分鐘穩定之後，開始進行試驗。每20分鐘收集一次透析物。試驗之後，犠牲動物，除去大腦，冷凍及切片供探針置換驗證。
透析物乙醯膽鹼之分析
透析物中之乙醯膽鹼(ACh)濃度藉由具備電化學偵測及使用移動相(由100mM磷氫二鈉、2.0mM辛烷磺酸、0.5mM四甲基銨氯化物和0.005%MB(ESA),pH8.0組成)之HPLC來分析。在ACh於分析管柱(ESA ACH-250)上分離之前，包含固定化膽鹼氧化酶之柱前酶反應器(ESA)除去來自注射樣品(10μ l)之膽鹼；流度0.35nl/min，溫度35℃。在分析管注之後，樣品通過含固定化乙醯膽鹼酯酶和膽鹼氧化酶之後管柱固相反應器(ESA)。後反應器將ACh轉化成為膽鹼且接著將膽鹼轉化成為甜菜鹼和雙氧水。藉使用鉑電極(分析電池：ESA,5040模式)以電化學檢測後者。
數據呈現
在單一注射試驗中，以緊臨先前化合物投予之3次連續ACh樣品作為每一試驗之基礎含量，且數據被轉換成為基礎百分率(平均基礎注射前數值規範至100%)。據數呈現於圖1a及1b。圖1a及1b所呈現數據顯示大腦內細胞外乙醯膽鹼含量之劑量相關增加。此臨床前發現被預期解讀為 臨床應用中之認知改良，例如可用於治療認知障礙和特徵為認知障礙之疾病。
實施例5 對多巴胺之效應
單一注射化合物I以劑量相關地方式增加大鼠前額葉皮質區之細胞外多巴胺(DA)含量。本發明化合物以8.9mg/kg和18mg/kgS.C.分別比基礎線含量增加多巴胺含量約100%及150%，如圖2所示。數量係以自由態鹼計算。
方法
使用起始體重為275至300g的雄性Sprague-Dawley大鼠。將該動物安置於12小時日/夜周期之下及在規則室內溫度(21±2℃)及濕度(55±5%)及可任意進食和飲用水之控制條件。對三天治療實驗而言，使用滲透迷你泵(Alzet,2ML1)。在無菌狀態下填入泵及在七烷氟(sevoflurance)下麻醉植入皮下。以迷你泵進行實驗。用於測量治療3天後之試驗化合物的血漿含量的血液樣本在實驗終了予以收集。
手術及微透析實驗
以芬太尼(hypnorm)/導眠靜(dormicum)(2ml/kg)麻醉大鼠並將大腦內導管套管(CMA/12)立體定向地植入海馬區，目標為將透析探針尖端置於腹海馬區(座標：前囱之後5.6mm，外側-5.0mm，腹面至硬膜7.0mm或在前額葉皮質區)(座標：前囱之前3.2mm；外側3mm；腹面至硬膜4.0mm)。用錨螺釘和丙烯膠固定導管套管。動物體溫被直腸探針監控並維持在37℃。讓大鼠在手術後恢復2天，單獨安置於 籠內。在試驗當天，微透析探針(CMA/12，直徑0.5mm，長度3mm)被插入導管套管。探針經由雙導管轉環被連接至微注射泵。在將探針插入大腦前開始以過濾Ringer溶液(145mm NaCl,3mM KCl,1mM MgCl2 ,1.2mM CaCl2 )灌注微透析探針及持續在試驗期間保持1(1.3)μ l/min固定流速。在180分鐘穩定之後，開始進行試驗。每20(30)分鐘收集一次透析物。
試驗之後，犠牲動物，除去大腦，冷凍及切片供探針置換驗證。
透析物之分析
藉由具備電化學偵測之HPLC來分析透析物中之多巴胺濃度。藉由逆相液態層析術(ODS 150x3mm,3μ M)分離單胺。多巴胺：可動相係由90mMNaH2PO4、50Mm檸檬酸鈉、367mg/l1-辛烷磺酸、50μ MEDTA和8%乙腈(pH4.0)所組成，流速為0.5ml/min。使用庫侖檢測器完成電化學檢測、電位設於250mV(保護細胞於350mV)(Coulochem II,ESA)。
實施例6 對神經痛的效應
為證實對神經痛的效應，化合物I於神經痛之甲醛模型試驗[Neuropharm ,48,252-263,2005；Pain,51,5-17,1992]。在此模型中，小鼠左後掌的腳底面接受甲醛注射(4.5%,20μ l)，之後被置於個別玻璃燒杯(21容量)供觀察。由注射甲醛所造成的刺激引發具特徵性的雙相行為反應，由其花在舔受傷掌的時間數量作量化。第一相(~0-10分鐘)代表直接化學刺激和刺激傳送(nociception)。第二 相被靜止期間分離，其間行為恢復正常。測定該二相中花在舔受傷掌的時間數量評估試驗化合物減輕疼痛的效率。
每一組試驗8隻C57/B6小鼠(25g)。以下表3顯示二相中花在舔受傷掌的時間數量，亦即在注射甲醛後0-5分鐘和20-30分鐘。投予化合物的數量係以自由態鹼計算。
表3中數據顯示化合物I對代表直接化學刺激和刺激傳送之第一相影響小。更應注意的是，該數據亦顯示在第二相中花在舔受傷掌的時間方面清楚及劑量相關聯減少，指示化合物I在治療神經疼痛的效應。
圖1：投予化合物I時，前額葉皮質區和腹海馬區之乙醯膽鹼含量。
圖2：投予化合物I時，前額葉皮質區之多巴胺含量。

Claims (23)

  1. 一種液體醫藥調配物，其包括4-[2-(4-甲苯基硫基)-苯基]哌啶之鹽，其係選自DL-乳酸加成鹽、戊二酸加成鹽、L-天冬胺酸加成鹽及麩胺酸加成鹽。
  2. 根據申請專利範圍第1項之液體調配物，其中該鹽係DL-乳酸加成鹽。
  3. 根據申請專利範圍第1項之液體調配物，其中該鹽係戊二酸加成鹽。
  4. 根據申請專利範圍第1項之液體調配物，其中該鹽係L-天冬胺酸加成鹽。
  5. 根據申請專利範圍第1項之液體調配物，其中該鹽係麩胺酸加成鹽。
  6. 根據申請專利範圍第1至5中任一項之液體調配物，其中該鹽之濃度高於5mg/ml。
  7. 根據申請專利範圍第1至5中任一項之液體調配物，其係用於治療疾病，該疾病係選自情感疾患、嚴重憂鬱疾患、廣泛性焦慮疾患、非典型憂鬱、雙極憂鬱、社會焦慮疾患、強迫症、恐慌症、創傷後壓力疾患、濫用、進食疾患、睡眠疾患、阿茲海默症、癡呆、慢性疼痛、與認知損傷有關聯之憂鬱、與精神病有關聯之憂鬱、精神分裂症之認知損傷、與疼痛有關聯之憂鬱或焦慮、老人之行為性干擾、ADHD、憂鬱、抗治療之憂鬱或具殘留症狀之憂鬱。
  8. 根據申請專利範圍第6項之液體調配物，其係用於治療疾病，該疾病係選自情感疾患、嚴重憂鬱疾患、廣泛性 焦慮疾患、非典型憂鬱、雙極憂鬱、社會焦慮疾患、強迫症、恐慌症、創傷後壓力疾患、濫用、進食疾患、睡眠疾患、阿茲海默症、癡呆、慢性疼痛、與認知損傷有關聯之憂鬱、與精神病有關聯之憂鬱、精神分裂症之認知損傷、與疼痛有關聯之憂鬱或焦慮、老人之行為性干擾、ADHD、憂鬱、抗治療之憂鬱或具殘留症狀之憂鬱。
  9. 根據申請專利範圍第7項之液體調配物，其中該液體調配物之預定體積經測定且所得體積被加入液體，該液體被投予至病患。
  10. 根據申請專利範圍第8項之液體調配物，其中該液體調配物之預定體積經測定且所得體積被加入液體，該液體被投予至病患。
  11. 一種4-[2-(4-甲苯基硫基)-苯基]哌啶之鹽之用途，該鹽係選自DL-乳酸加成鹽、戊二酸加成鹽、L-天冬胺酸加成鹽及麩胺酸加成鹽，其係用於製備用於治療疾病之液體藥物，該疾病係選自情感疾患、嚴重憂鬱疾患、廣泛性焦慮疾患、非典型憂鬱、雙極憂鬱、社會焦慮疾患、強迫症、恐慌症、創傷後壓力疾患、濫用、進食疾患、睡眠疾患、阿茲海默症、癡呆、慢性疼痛、與認知損傷有關聯之憂鬱、與精神病有關聯之憂鬱、精神分裂症之認知損傷、與疼痛有關聯之憂鬱或焦慮、老人之行為性干擾、ADHD、憂鬱、抗治療之憂鬱或具殘留症狀之憂鬱。
  12. 根據申請專利範圍第11項之用途，其中該鹽係DL-乳酸加成鹽。
  13. 根據申請專利範圍第11項之用途，其中該鹽係戊二酸加成鹽。
  14. 根據申請專利範圍第11項之用途，其中該鹽係L-天冬胺酸加成鹽。
  15. 根據申請專利範圍第11項之用途，其中該鹽係麩胺酸加成鹽。
  16. 根據申請專利範圍第11至15中任一項之用途，其中該藥物包括之高於5mg/ml的該鹽。
  17. 一種用於治療疾病的4-[2-(4-甲苯基硫基)-苯基]哌啶之鹽，該鹽係選自DL-乳酸加成鹽、戊二酸加成鹽、L-天冬胺酸加成鹽及麩胺酸加成鹽，該疾病係選自以下者：情感疾患、嚴重憂鬱疾患、廣泛性焦慮疾患、非典型憂鬱、雙極憂鬱、社會焦慮疾患、強迫症、恐慌症、創傷後壓力疾患、濫用、進食疾患、睡眠疾患、阿茲海默症、癡呆、慢性疼痛、與認知損傷有關聯之憂鬱、與精神病有關聯之憂鬱、精神分裂症之認知損傷、與疼痛有關聯之憂鬱或焦慮、老人之行為性干擾、ADHD、憂鬱、抗治療之憂鬱或具殘留症狀之憂鬱，其中該鹽在液體醫藥調配物中。
  18. 根據申請專利範圍第17項之鹽，其中該鹽係4-[2-(4-甲苯基硫基)-苯基]哌啶之DL-乳酸加成鹽。
  19. 根據申請專利範圍第17項之鹽，其中該鹽係4-[2-(4-甲苯基硫基)-苯基]哌啶之戊二酸加成鹽。
  20. 根據申請專利範圍第17項之鹽，其中該鹽係4-[2-(4-甲苯基硫基)-苯基]哌啶之L-天冬胺酸加成鹽。
  21. 根據申請專利範圍第17項之鹽，其中該鹽係4-[2-(4-甲苯基硫基)-苯基]哌啶之麩胺酸加成鹽。
  22. 根據申請專利範圍第17至21中任一項之鹽，其中該液體調配物包括高於5mg/ml的該鹽。
  23. 一種配備液滴聚集體之容器，該容器包括根據申請專利範圍第1至6中任一項之液體調配物。
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