TWI444365B - 具有結合血清素及正腎上腺素再吸收抑制之化合物的用途 - Google Patents

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Description

具有結合血清素及正腎上腺素再吸收抑制之化合物的用途
本發明係關於化合物I，包括化合物I之醫藥組成物，使用化合物I來治療之方法，以及化合物I在製造藥劑上的用途。
疼痛的感覺比將來自身體受傷部位之信號直接傳遞至腦中的特定受體更複雜，且其中感覺到的疼痛與傷害成比例。更確切地說，周圍組織受傷並傷害神經，可能引起涉及疼痛感覺之中樞神經結構的改變，影響後續的疼痛敏感性。該神經可塑性可致使中樞反映較長持續之有害刺激而敏化，可能以例如慢性疼痛來表現它自己，即疼痛的感覺持續甚至到有害刺激已經停止之後，或以痛覺過敏表現，即增加對刺激之反應，其正常是疼痛的。其中更神秘和戲劇化的實例為”幻肢徵候群”，即在先前已經截肢的肢體，出現持續的疼痛。中樞神經可塑性和疼痛的最新回顧，參見Melzack等人在Ann.N.Y.Acad.Sci.,933,157－174,2001中。
慢性疼痛，如神經病性疼痛，以與其他類型疼痛，例如身體或內臟痛不同的方式表現。經常描述該疼痛像射擊、燒灼、釘和針刺、麻木或刺痛。神經病性疼痛的常見原因包括酒精中毒、截肢、背、腿和髖關節問題、化療、糖尿病、HIV、多發性硬化症、脊椎手術和帶狀疱疹病毒感染。
慢性疼痛的中樞成分可解釋為何慢性疼痛，像是例如神經病性疼痛對典型止痛劑的反應經常很差，如非類固醇消炎藥(NSAIDS)和類鴉片止痛劑。三環抗抑鬱劑(TCA)，以阿米替林(amitryline)為代表，已經變成治療神經病性疼痛的標準，且相信藉著對血清素運載蛋白和正腎上腺素運載蛋白的結合抑制影響來調解該效果[Clin Ther.,26,951－979,2004]。最近，在臨床上已經使用所謂的雙重作用抗抑鬱劑來治療神經病性疼痛，其對血清素和正腎上腺素再吸收兩者有抑制影響[Human Psychopharm.,19,S21－S25,2004]。雙重作用抗抑鬱劑的實例為文拉法辛(venlafaxine)和度羅昔丁(duloxetine)，且經常將這類抗抑鬱劑稱為SNRI。
缺少有關對神經病性疼痛使用選擇性血清素再吸收抑制劑(SSRI)的資料，但通常暗示有限的效果[Bas.Clin.Pharmacol.,96,399－409,2005]。事實上，已經假設SSRI’s它本身只是輕微抗感受傷害的，但血清素運載蛋白的抑制作用增加了正腎上腺素再吸收抑制之抗感受傷害的影響。該想法得到回顧22隻動物和5位人類研究的支持，該研究顯示SNRI’s與正腎上腺素再吸收抑制劑相比較，有優異的抗感受傷害效果，其再度勝過SSRI[Pain Med.4,310－316,2000]。
最近關於5－HT3 拮抗劑昂丹司瓊(odansetron)的資料暗示5－HT3 拮抗劑可能有止痛效果，並因此可用來治療神經病性疼痛[Anesth.Analg.,97,1474－1478,2003]。
然而，三環抗抑鬱劑的使用，與已知的抗膽鹼能副作用有關，像是例如瞌睡、焦慮、失眠和認知與記憶困難。因此，此項技術需要找出另一種治療神經病性疼痛的方法。
公告為WO2003/029232的國際專利申請案揭示例如為自由鹼形式的化合物4－[2－(4－甲苯基硫烷基(sulfanyl))苯基]哌啶，以及相對應之HCl鹽。報告該化合物是血清素運載蛋白和血清素受體2C(5－HT2C )的抑制劑，並說它可用來治療情緒障礙，例如抑鬱和焦慮。
 發明概述
本發明人已經意外地發現，除了業已瞭解的藥理學輪廓之外，4－[2－(4－甲苯基硫烷基)－苯基]哌啶是有潛力的血清素再吸收和正腎上腺素再吸收的抑制劑、血清素受體3(5－HT3 )之拮抗劑、血清素受體2A(5－HT2A )之拮抗劑，以及α1 腎上腺素能受體之抑制劑，並因此可使用該化合物本身來治療例如慢性疼痛。因此，本發明係關於化合物I，其為結晶形式之4－[2－(4－甲基苯基－硫烷基)苯基]哌啶，及其在藥學上可接受的鹽類，只要該化合物不是4－[2－(4－甲基苯基－硫烷基)苯基]－哌啶鹽酸加成鹽即可。
在一具體事實中，本發明係關於用於治療之化合物I。
在一具體事實中，本發明係關於一種治療方法，包括對需要其之患者投與治療有效量之化合物I。
在一具體事實中，本發明係關於一種包括化合物I之醫藥組成物。
在一具體事實中，本發明係關於化合物I在製造藥劑上的用途。
 發明之詳細說明
本發明係關於化合物I，其為結晶形式之4－[2－(4－甲苯基硫烷基)苯基]哌啶，及其在藥學上可接受的鹽類，只要該化合物不是鹽酸加成鹽即可。4－[2－(4－甲基苯基硫烷基)－苯基]哌啶之結構為
在實例中描述本發明之化合物的藥理學輪廓，但可如下概述。該化合物為血清素和正腎上腺素再吸收的抑制劑；它們抑制血清素受體2A、2C和3；且它們抑制α－1腎上腺素能受體。
在一具體事實中，該在藥學上可接受之鹽類為無毒性之酸類的酸加成鹽類。該鹽類包括由有機酸製成的鹽類，如順丁烯二酸、反丁烯二酸、苯甲酸、抗壞血酸、琥珀酸、草酸、雙－亞甲水楊酸、甲烷磺酸、乙烷二磺酸、醋酸、丙酸、酒石酸、水楊酸、檸檬酸、葡萄糖酸、乳酸、蘋果酸、丙二酸、杏仁酸、肉桂酸、檸康酸、天冬胺酸、硬脂酸、棕櫚酸、衣康酸、乙醇酸、對－胺基苯甲酸、穀胺酸、苯磺酸、茶鹼乙酸，以及8－鹵茶鹼，例如8－溴茶鹼。該鹽類亦可由無機酸製成，如氫溴酸、硫酸、胺基磺酸、磷酸和硝酸。在實施例1d的表(表1)中，列舉其他有用的鹽類。
在一具體事實中，本發明之化合物，即式I化合物為HBr加成鹽。
在一具體事實中，本發明之化合物為DL－乳酸加成鹽，且特別是1：1鹽。
在一具體事實中，本發明之化合物為L－天冬胺酸加成鹽，且特別是1：1鹽。
在一具體事實中，本發明之化合物為穀胺酸加成鹽，且特別是1：1鹽。
在一具體事實中，本發明之化合物為戊二酸加成鹽，且特別是1：1鹽。
在一具體事實中，本發明之化合物為丙二酸加成鹽，且特別是1：1鹽，發現它是以兩種多形修飾α和β形式存在，以較低之溶解度為基礎，咸相信β形式是最穩定的。
在一具體事實中，本發明之化合物為經過純化之形式。”經過純化之形式”一詞，企圖表示視情況而定，該化合物基本上不含其他形式的其他化合物，即該化合物之多形變體。
口服劑型，且特別是錠劑和膠囊，通常對患者和醫師是較佳的，因為容易投藥而結果較易順從。對錠劑和膠囊而言，活性成分最好是結晶狀的。
本發明之晶體可以溶劑合物之形式存在，即晶體中有溶劑分子形成晶體結構的一部分。可由水形成溶劑合物，在這種情況下，經常將該溶劑合物稱為水合物。或者，可由其他的溶劑形成溶劑合物，像是例如乙醇、丙酮或乙酸乙酯。溶劑合物的精確量通常視情況而定。例如，水合物通常將隨著溫度增加或相對溼度降低，釋放出水份。通常認為當條件，像是例如溼度改變時，沒有改變或僅有些微改變的化合物，較適合醫藥調配物。注意到當從水中沉澱出時，HBr加成鹽沒有形成水合物，而諸如琥珀酸、蘋果酸和酒石酸加成鹽則會。
有些化合物是吸濕性的，即當它們暴露在溼氣下時吸收水分。通常認為吸濕性是不想要它出現在醫藥調配物，尤其是乾調配物，如錠劑和膠囊中的化合物特性。在一具體事實中，本發明提供具低吸濕性的晶體。
關於使用結晶狀活性成分的口服劑型，若該晶體是明確定義的也是有益的。在前後文中，”明確定義”一詞，特別意指化學計量學是明確定義的，即在形成鹽的離子之間的比例是在小範圍內的比例，如1：1、1：2、2：1、1：1：1等等。在一具體事實中，本發明之化合物是明確定義的晶體。
活性成分的溶解度，對於劑型的選擇也是很重要的，因其可能對生物利用性有直接的影響。關於口服劑型，通常相信較高溶解度的活性成分，獲益於其增加的生物利用性。有些患者，例如較年長的患者吞嚥錠劑可能有困難，而口服液滴溶液可能是適合的另類選擇，避免吞嚥錠劑的需求。為了限制口服液滴溶液的體積，在溶液中必須有高濃度的活性成分，這再度需要高溶解度的化合物。如同在表3中所示，DL－乳酸、L－天冬胺酸、穀胺酸、戊二酸和丙二酸加成鹽類具有極高的溶解度。
晶形影響化合物的過濾和加工特性。針狀的晶體，在產製環境，如過濾時有較不易操作的傾向，因為變得較困難且耗費時間。特定鹽的精確晶形，可視例如在其下沉澱出該鹽之條件而定。當從乙醇、醋酸和丙醇中沉澱出時，本發明之HBr酸加成鹽生長成針－狀、媒合的晶體，但當HBr加成鹽從水中沉澱出時，非－水合形式的晶體則不是針－狀的，其提供了較佳的過濾特性。
表3亦描述所得的pH值，即鹽之飽和溶液中的pH值。該特性極為重要，因為在儲存期間可能無法完全避免潮濕，且濕氣的累積將導致在包含低結果pH值鹽之錠劑中或上的pH值降低，其可能減少儲存壽命。此外，若是藉著濕式成粒來製造錠劑，具有低結果pH值之鹽便可能導致加工設備的腐蝕。在表3中的數據暗示HBr、HCl和己二酸加成鹽類在此方面可能是佔優勢的。
在一具體事實中，本發明之化合物是結晶形式的HBr加成鹽，特別是經過純化之形式。在更進一步的具體事實中，該HBr鹽在X－射線粉末繞射圖(XRPD)中，在大約6.08°、14.81°、19.26°和25.38°2θ處具有高峰，特別是該HBr鹽具有如在圖1中敘述的XRPD。
在一具體事實中，本發明之化合物是結晶形式之DL－乳酸加成鹽(1：1)，特別是經過純化之形式。在更進一步的具體事實中，該DL－乳酸加成鹽在XRPD中，在大約5.30°、8.81°、9.44°和17.24°2θ處具有高峰，特別是該DL乳酸加成鹽具有如在圖4中敘述的XRPD。
在一具體事實中，本發明之化合物為結晶形式之L－天冬胺酸加成鹽(1：1)，特別是經過純化之形式。在更進一步的具體事實中，該L－天冬胺酸加成鹽是非媒合的，且在XRPD中，在大約11.05°、20.16°、20.60°、25.00°2 θ處具有高峰，特別是該L－天冬胺酸加成鹽，當與L－天冬胺酸混合時，具有如在圖17中敘述的XRPD。在一具體事實中，該L－天冬胺酸加成鹽為水合物，特別是經過純化之形式。在更進一步的具體事實中，該L－天冬胺酸加成鹽水合物在XRPD中，在大約7.80°、13.80°、14.10°、19.63°2 θ處具有高峰，特別是該L－天冬胺酸加成鹽水合物，當與L－天冬胺酸混合時，具有如在圖18中敘述的XRPD。
在一具體事實中，本發明之化合物為結晶形式之穀胺酸加成鹽(1：1)，特別是經過純化之形式。在更進一步的具體事實中，該穀胺酸加成鹽在XRPD中，在大約7.71°、14.01°、19.26°、22.57°2 θ處具有高峰，特別是該穀胺酸加成鹽，當與穀胺酸單水合物混合時，具有如在圖19中敘述的XRPD。
在一具體事實中，本發明之化合物為結晶形式之丙二酸加成鹽(1：1)，特別是經過純化之形式。在更進一步的具體事實中，該丙二酸加成鹽為α-形式，且在XRPD中，在大約10.77°、16.70°、19.93°、24.01°2 θ處具有高峰，或該丙二酸加成鹽為β-形式，並在XRPD中，在大約6.08°、10.11°、18.25°、20.26°2 θ處具有高峰，特別是該丙二酸加成鹽具有如在圖9或10中敘述的XRPD。
在一具體事實中，本發明之化合物為結晶形式之戊二酸加成鹽(1：1)，特別是經過純化之形式。在更進一步的具體事實中，該戊二酸加成鹽在XRPD中，在大約9.39°、11.70°、14.05°和14.58°2 θ處具有高峰，特別是該戊二酸加成鹽具有如在圖8中敘述的XRPD。
如同上文提及的，本發明之化合物特別適合用來治療慢性疼痛。慢性疼痛包括諸如幻肢痛、神經病性疼痛、糖尿病性神經病變、帶狀疱疹後神經痛(PHN)、腕隧道徵候群(CTS)、HIV神經病變、複雜性區域疼痛徵候群(CRPS)、三叉神經痛/三叉神經痛/三叉神經痛、手術介入(例如手術後的止痛劑)、糖尿病性血管病變、毛細血管阻力或與胰島炎有關的糖尿病徵候、與心絞痛有關的疼痛、與月經有關的疼痛、與癌症有關的疼痛、牙痛、頭痛、偏頭痛、張力型頭痛、三叉神經痛、顳下頜關節徵候群、肌筋膜疼痛肌肉傷害、纖維肌痛徵候群、骨骼和關節痛(骨關節炎)、風濕性關節炎、起因於與燒傷有關之創傷的風濕性關節炎和水腫、骨關節炎、骨質疏鬆症、骨轉移或未知的原因引起的扭傷或骨折骨疼痛、痛風、纖維織炎、肌筋膜疼痛、胸廓出口徵候群、上背痛或下背痛(其中背痛起因於全身性、區域性或原發性脊椎疾病(脊神經根病))、骨盤疼痛、心臟性胸痛、非－心臟性胸痛、與脊髓傷害(SCI)－有關的疼痛、中樞性中風後疼痛、癌症神經病變、AIDS疼痛、鐮狀細胞疼痛或老人痛之類的適應症。
特定而言，本發明之化合物可用於治療情緒障礙，如與上文列舉之慢性疼痛適應症有關的抑鬱。
由國際疼痛研究協會(International Association for the Study of Pain)(IASP)定義疼痛為”與實際或可能的組織傷害有關，或從這類傷害之觀點來描述的不舒服感覺和情緒體驗”(IASP的慢性疼痛分類(IASP Classification of chronic pain)，第2版，IASP Press(2002),210)。即使疼痛總是主觀的，但可將它的原因或徵候群分類。”神經病性疼痛”被IASP定義為”由神經系統中原發性病灶或功能障礙發動或引起的疼痛”的亞型。
由IASP認可神經病性疼痛的不同亞型，且實例為．異常性疼痛，將其定義為”起因於正常不會引起疼痛之刺激的疼痛”。
．灼痛，將其定義為”在創傷性神經病灶之後，持續燒灼痛、異常性疼痛和痛覺過敏的徵候群，經常與血管運動和催汗運動功能障礙混合，而稍晚有營養上的改變”。
．感覺過敏，將其定義為”除了感覺之外，增加對刺激的敏感性”。
．神經痛，將其定義為”分布在神經或神經群中的疼痛”。
．神經炎，將其定義為”神經或神經群的炎症反應”。
．神經病變，將其定義為”在神經中的功能混亂或病理學改變：在一神經中之單神經病變、在數個神經中之單神經病變，若是瀰漫性和雙側性，則為多神經病變”。神經病變可能與例如糖尿病有關，在該情況下稱之為糖尿病性神經病變。
．痛覺過敏，將其定義為”增加對正常會痛之刺激的反應”。
．痛覺過敏，將其定義為”疼痛徵候群，其特徵在於對刺激，尤其是重複刺激的異常疼痛反應，以及增加的閾值”。
誘發神經病性疼痛的刺激可能是機械或熱的。
本發明之化合物的獨特藥理學輪廓，使其適合用來治療其他與慢性疼痛無直接關係的疾病。5－HT2C 受體，位在例如多巴胺能神經元上，在那裡激活作用對多巴胺的釋放發揮了增強的抑制影響，而5－HT2C 拮抗劑將導致多巴胺含量的增加。在實施例2E中提供的數據，顯示本發明化合物確實在腦中導致細胞外多巴胺含量的劑量依賴性增加。在此背景下，可能假設5－HT2C 拮抗劑特別適合用來治療以選擇性血清素再吸收抑制劑難以治療的抑鬱[Psychopharmacol.Bull.,39,147－166,2006]。該假設在數個臨床研究中得到支持，其顯示米氮平(mirtazipine)和SSRI的組合，對於治療有不充分之臨床反應的抑鬱患者(治療抵抗性抑鬱、TRD或難醫治之抑鬱)，比單獨使用SSRI更好[Psychother.Psychosom.,75,139－153,2006]。米氮平也是5－HT2 和5－HT3 拮抗劑，這表示結合5－HT2 和5－HT3 拮抗作用，發揮血清素再吸收抑制作用的化合物，如本發明之化合物，可用來治療TRD，即增加罹患治療抵抗性抑鬱之患者的減輕率。
在實施例2F和2G中提供的資料，顯示本發明之化合物可致使增加在前額葉皮質和腹側海馬中之乙醯膽鹼的細胞外含量。有長時間的臨床證據顯示，增加腦中之乙醯膽鹼含量，是一種治療阿茲海默氏症和認知損傷的方法，通常參照乙醯膽鹼酯酶抑制劑在治療阿茲海默氏症上之用途。在該背景下，咸相信本發明之化合物可用來治療阿茲海默氏症和認知損傷，還有情緒障礙，像是與阿茲海默氏症和認知損傷有關的抑鬱。
一部分抑鬱患者會對利用例如SSRI的治療有反應，就此種意義來說，他們在臨床相關之抑鬱等級上會有改善，如MADRD和HAMD，但仍保留其他的徵候，如睡眠失常和認知損傷。在本發明之前後文中，稱這些患者為部分反應者。歸因於上文討論對乙醯膽鹼含量的影響，預期本發明之化合物除了抑鬱之外，還可用來治療認知損傷。臨床研究已經顯示化合物哌唑嗪(prazosin)，它是α－1腎上腺素能受體拮抗劑，降低睡眠失調[Biol.Psychiatry,61,928－934,2007]。而且，亦相信本發明之化合物的5－HT2A 和5－HT2c 拮抗作用，有鎮靜、睡眠－改善的效果[Neuropharmacol,33,467－471,1994]，所以本發明之化合物可用來治療部分反應者，或以本發明之化合物治療抑鬱患者會減少一部分的部分反應者。
注意力缺失過動障礙(ADHD)是最常見的一種神經行為病症。ADHD之特徵為出現社會審判和溝通損傷，並有受限制、重複或固定的行為。ADHD通常始於兒童或青春期，但症狀可能持續至成年。阿托西汀(atomoxetine)是目前唯一由FDA核准治療ADHD的非興奮劑[Drugs,64,205－222,2004]。阿托西汀是正腎上腺素再吸收抑制劑，而這暗示本發明之化合物可用來治療ADHD。此外，本發明之化合物亦有鎮靜效果，因為上文討論的α－1腎上腺素能受體和5－HT2 拮抗作用，其有益於治療ADHD。
憂鬱症是抑鬱的特殊亞型，經常與嚴重抑鬱有關；這類型的抑鬱亦稱為憂鬱抑鬱症。憂鬱症與焦慮、對未來的不安、失眠和喪失食慾有關。抑制血清素和正腎上腺素兩者之再吸收的化合物，像是例如文拉法辛，已經顯示在治療患有嚴重抑鬱和憂鬱症患者方面是特別有效的[Depres.Anxiety,12,50－54,2000]。如同上文討論的，發揮5－HT2C 拮抗作用的化合物，增加多巴胺含量，所以將預期這類化合物在治療憂鬱症上是有效的[Psychpharm.Bull.,39,147－166,2006]。此外，亦預期本發明之化合物的α－1腎上腺素能受體和5－HT2 拮抗作用，能幫助睡眠正常化，因此該化合物可用來治療憂鬱症。
FDA最近已經核准舍曲林(sertraline)和帕羅西汀(paroxetine)，兩種SSRI’s，用來治療創傷後壓力障礙(PTSD)。而且，具有5－HT2A 拮抗活性的化合物是有用的，因為預期它們能夠在PTSD患者中控制煩亂、失眠和發脾氣[Curr opinion Invest.Drug,4,37－41,2003]。因此，預期本發明之化合物可用來治療PTSD。
熱潮紅是與停經過渡期有關的徵候。有些婦女受熱潮紅所苦，到影響睡眠或一般活動的程度，且需要治療。過去十年已經建立實行利用雌激素的激素替代療法，然而最近已經表達對副作用的關心，如乳癌和心臟事件。SSRI和SNRI的臨床試驗顯示，這些化合物具有對熱潮紅的效果，雖然比雌激素差[J.Am.Med.Ass.,295,2057－2071,2006]。然而，以抑制血清素及/或正腎上腺素再吸收的化合物，例如本發明之化合物來治療熱潮紅，可能是不能或不願接受雌激素之婦女的另一種治療。
睡眠呼吸暫停或阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣徵候群或阻塞性睡眠－呼吸障礙，是一種病症，對其有效的藥學治療仍尚待確認。然而，數個對動物的研究，暗示5－HT3 拮抗劑，例如本發明之化合物，在治療介入上可能是有效的[Sleep,21,131－136,1998，Sleep,8,871,2001]。
最近已經顯示5－HT3 拮抗劑昂丹司瓊在治療渴望和酒精與藥物濫用上是有效的[Drug Alc.Depend.,84,256－263,2006；Pharmacol Therapeut.,111,855－876,2006]。這似乎支持5－HT3 拮抗劑，例如本發明之化合物可用來治療渴望，如酒精、菸鹼或碳水化合物渴望；以及酒精和藥物濫用的想法。
其他5－HT3 拮抗劑的建議用途，包括嘔吐，特別是化療引起的嘔吐、進食障礙，如暴食症和大腸激躁症(IBS)[Exp.Opin.Ther.Targets,11,527－540,2007]。
另外預期具有獨特藥理學輪廓的本發明之化合物，可用來治療感情障礙、抑鬱、重度憂鬱、產後憂鬱症、與躁鬱症有關之抑鬱、阿茲海默氏症、精神病或帕金森氏症、焦慮、廣泛性焦慮症、社交焦慮症、強迫症、恐慌症、恐慌發作、恐懼症、社交恐懼症、曠野恐懼症和應力性尿失禁。
在一具體事實中，本發明係關於治療慢性疼痛、部分反應者、治療抵抗性抑鬱、阿茲海默氏症、認知損傷、ADHD、憂鬱症、PTSD、熱潮紅、睡眠呼吸暫停、酒精、菸鹼或碳水化合物渴望、物質濫用、酒精或藥物濫用、嘔吐、進食障礙、IBS、情感障礙、抑鬱、重度憂鬱、產後憂鬱症、與躁鬱症有關之抑鬱、阿茲海默氏症、精神病或帕金森氏症、焦慮、廣泛性焦慮症、社交焦慮症、強迫症、恐慌症、恐慌發作、恐懼症、社交恐懼症、曠野恐懼症或應力性尿失禁的方法，該方法包括對需要其之患者投與治療有效量的化合物I。在一具體事實中，該欲治療任何上文列舉之疾病的患者，一開始已經被診斷出患有該疾病。
在一具體事實中，本發明係關於治療慢性疼痛的方法，該方法包括對需要其之患者投與治療有效量之化合物I。在一具體事實中，該慢性疼痛係選自幻肢痛、神經病性疼痛、糖尿病性神經病變、帶狀疱疹後神經痛(PHN)、腕隧道徵候群(CTS)、HIV神經病變、複雜性區域疼痛徵候群(CRPS)、三叉神經痛/三叉神經痛/三叉神經痛、手術介入(例如手術後的止痛劑)、糖尿病性血管病變、毛細血管阻力或與胰島炎有關的糖尿病徵候、與心絞痛有關的疼痛、與月經有關的疼痛、與癌症有關的疼痛、牙痛、頭痛、偏頭痛、張力型頭痛、三叉神經痛、顳下頜關節徵候群、肌筋膜疼痛肌肉傷害、纖維肌痛徵候群、骨骼和關節痛(骨關節炎)、風濕性關節炎、起因於與燒傷有關之創傷的風濕性關節炎和水腫、骨關節炎、骨質疏鬆症、骨轉移或未知的原因引起的扭傷或骨折骨疼痛、痛風、纖維織炎、肌筋膜疼痛、胸廓出口徵候群、上背痛或下背痛(其中背痛起因於全身性、區域性或原發性脊椎疾病(脊神經根病))、骨盤疼痛、心臟性胸痛、非-心臟性胸痛、與脊髓傷害(SCI)-有關的疼痛、中樞性中風後疼痛、癌症神經病變、AIDS疼痛、鐮狀細胞疼痛或老人痛。
在一具體事實中，該慢性疼痛為神經病性疼痛。
在一具體事實中，該神經病性疼痛係選自痛覺過敏、痛覺過敏、神經病變、糖尿病性神經病變、神經炎、神經痛、感覺過敏、灼痛和異常性疼痛。
在一具體事實中，以每天大約0.001到大約100毫克/公斤體重的量投與本發明之化合物。
典型的口服劑量是在每天從大約0.001到大約100毫克/公斤體重的範圍內，較佳的是每天從大約0.01到大約50毫克/公斤體重，投與一或多個劑量，如1至3個劑量。精確的劑量將視投藥的頻率和模式、待治療個體之性別、年齡、體重和一般健康狀況、待治療之狀況的性質與嚴重性，和任何待治療之附隨疾病，以及任何對熟諳此藝者顯而易見的因素而定。
適合成人的典型口服劑量是範圍1－100毫克/天的本發明之化合物，如1－30毫克/天，或5－25毫克/天。這通常藉著每天一或兩次，投與0.1－50毫克，如1－25毫克，如1、5、10、15、20或25毫克的本發明之化合物而達成。
當在本文中使用時，化合物的”治療有效量”意指在包括投與該化合物之治療介入中，足以治癒、減輕或部分阻止特定疾病及其併發症之臨床徵候的量。將足以完成該目的的量定義為”治療有效量”。該名詞亦包括在包括投與該化合物之治療中，足以治癒、減輕或部分阻止特定疾病及其併發症之臨床徵候的量。每個目的的有效量，將視疾病或傷害的嚴重性，以及個體之體重和一般健康狀況而定。應瞭解可使用例行的實驗，藉著建構數值的矩陣，並測試矩陣中的不同點，其在熟練醫師的一般技術範圍內，完成適當劑量的判定。
當在本文中使用”治療(treatment)”或”治療(treating)”一詞時，意指為了對抗狀況，如疾病或病症，來管理和照顧患者。該名詞嘗試包括對特定狀況之治療的全部範圍，從患者正在受苦，如投與活性化合物以減輕徵候或併發症，到延遲疾病、病症或狀況的進行，到減輕或解除徵候或併發症，及/或治癒或排除疾病、病症或狀況，以及預防疾病，其中應瞭解預防是為了對抗疾病、狀況或病症而管理和照顧患者，並包括投與活性化合物，以防止徵候或併發症的發生。儘管如此，預防性(預防)和治療性(治療)之治療是本發明兩個不同的方面。待治療之患者最好是哺乳動物，特別是人類。
在一具體事實中，本發明係關於本發明在製造藥劑上的用途，該藥劑可用以治療慢性疼痛、部分反應者、治療抵抗性抑鬱、阿茲海默氏症、認知損傷、ADHD、憂鬱症、PTSD、熱潮紅、睡眠呼吸暫停、酒精、菸鹼或碳水化合物渴望、物質濫用、酒精或藥物濫用、嘔吐、進食障礙、IBS、情感障礙、抑鬱、重度憂鬱、產後憂鬱症、與躁鬱症有關之抑鬱、阿茲海默氏症、精神病或帕金森氏症、焦慮、廣泛性焦慮症、社交焦慮症、強迫症、恐慌症、恐慌發作、恐懼症、社交恐懼症、曠野恐懼症或應力性尿失禁。
在一具體事實中，本發明係關於本發明在製造用以治療慢性疼痛，如神經病性疼痛之藥劑上的用途。
在一具體事實中，本發明係關於本發明之化合物作為藥劑之用途，該藥劑可用以治療慢性疼痛、部分反應者、治療抵抗性抑鬱、阿茲海默氏症、認知損傷、ADHD、憂鬱症、PTSD、熱潮紅、睡眠呼吸暫停、酒精、菸鹼或碳水化合物渴望、物質濫用、酒精或藥物濫用、嘔吐、進食障礙、IBS、情感障礙、抑鬱、重度憂鬱、產後憂鬱症、與躁鬱症有關之抑鬱、阿茲海默氏症、精神病或帕金森氏症、焦慮、廣泛性焦慮症、社交焦慮症、強迫症、恐慌症、恐慌發作、恐懼症、社交恐懼症、曠野恐懼症或應力性尿失禁。
在一具體事實中，本發明係關於本發明之化合物作為用以治療慢性疼痛，如神經病性疼痛之藥劑的用途。
本發明之化合物，可以純化合物之形式單獨，或與在藥學上可接受之載劑或賦形劑混合，以單一或多個劑量投藥。可根據傳統的技術，像是在雷明頓：製藥科學與實行(Remington：The Science and Practice of Pharmacy),第19版,Gennaro編輯,Mack PubliShing Co.,Easton,PA,1995中描述的那些，利用在藥學上可接受之載劑或稀釋劑，以及任何其他已知的佐劑和賦形劑，來調配根據本發明之醫藥組成物。
可特別調配醫藥組成物，以便藉著任何適當的路徑投藥，如口服、經直腸、經鼻、經肺臟、局部(包括頰部和舌下)、經皮、腦池內、腹腔內、經陰道和非經腸(包括皮下、肌肉內、鞘內、靜脈內和皮內)路徑，口服路徑是較佳的。明瞭較佳的路徑將視待治療之患者的一般健康狀況和年齡、待治療之狀況的性質和所選擇的活性成分而定。
口服投藥的醫藥組成物，包括固體劑型，如膠囊、錠劑、糖衣錠、藥丸、含片、散劑和顆粒。在適當之處，可利用塗料製備它們。
口服投藥的液體劑型包括溶液、乳劑、懸浮液、糖漿和酏劑。
非經腸投藥的醫藥組成物包括無菌含水或非水注射用溶液、分散體、懸浮液或乳劑，以及無菌的散劑，在使用之前重組成無菌的注射用溶液或分散體。
其他適當的投藥形式包括栓劑、噴霧劑、軟膏、乳霜、凝膠、吸入劑、經皮貼片、植入物等等。
為了方便，以單位劑型投與本發明之化合物，其以大約0.1到50毫克的量含有該化合物，如1毫克、5毫克、10毫克、15毫克、20毫克或25毫克的本發明化合物。
至於非經腸路徑，如靜脈內、鞘內、肌肉內和類似的投藥，劑量通常是口服投藥所使用之劑量的大約一半。
關於非經腸投藥，可使用在無菌水溶液、含水丙二醇、含水維生素E或芝麻或花生油中的本發明化合物之溶液。若需要，應適當地緩衝這類水溶液，並先以足夠的生理鹽水或葡萄糖使液體稀釋劑成為等張的。水溶液特別適合靜脈內、肌肉內、皮下和腹腔內投藥。可藉著熟諳此藝者已知的標準技術，輕易地獲得所有使用的無菌含水介質。
適當的藥學載劑包括惰性的固體稀釋劑或填料、無菌的水溶液和各種有機溶劑。固體載劑之實例為乳糖、白土、蔗糖、環糊精、滑石、明膠、瓊脂、果膠、阿拉伯樹膠、硬脂酸鎂、硬脂酸和纖維素的低碳數烷基醚。液體載劑的實例為糖漿、花生油、橄欖油、磷脂類、脂肪酸、脂肪酸胺、聚環氧乙烷和水。藉著混合本發明之化合物與在藥學上可接受之載劑形成醫藥組成物，然後以各種適合上文揭示之投藥路徑的劑型，迅速地投藥。
適合口服投藥的本發明之調配物，可以分開的單位，如膠囊或錠劑提供，各含有預定量的活性成分，且其可含有適當的賦形劑。此外，可口服利用的調配物也可以是散劑或顆粒、在含水或非水液體中之溶液或懸浮液，或水包油或油包水液體乳劑之形式。
若口服投藥使用固體載劑，則該製劑可能是錠劑，例如放在硬明膠膠囊中的散劑或小球形式，或是以糖錠或含片之形式。可改變固體載劑的量，但通常是從大約25毫克到大約1克。
若使用液體載劑，該製劑可能是糖漿、乳劑、軟明膠膠囊或無菌的注射用液體之形式，如含水或非水液態懸浮液或溶液。
可藉著混合活性成分與普通的佐劑及/或稀釋劑，接著以傳統的製錠機壓緊該混合物，來製備錠劑。佐劑或稀釋劑的實例包括：玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、滑石、硬脂酸鎂、明膠、乳糖、樹膠以及類似物。可使用任何常用於這類目的的其他佐劑或添加物，如著色劑、香料、防腐劑等等，只要它們與活性成分相容即可。
可藉著將包括該化合物之散劑與微晶纖維素和硬脂酸鎂混合，並將該散劑放在硬明膠膠囊中，來製備包括本發明化合物的膠囊。該膠囊可視需要以適當的色素著色。通常，膠囊將包括0.25－20%的本發明化合物，如0.5－1.0%、3.0－4.0%、14.0－16.0%的本發明化合物。可便利地使用這些強度，以單位劑型遞送1、5、10、15、20和25毫克的本發明化合物。
可藉著將活性成分和可能的添加物溶解於一部分注射用溶劑中，最好是無菌的水，將溶液調整到想要的體積，將該溶液滅菌，並裝入適當的安瓿或小瓶中，製備注射用溶液。可加入在此項技術中慣用的任何適當添加物，如緊張劑、防腐劑、抗氧化劑等等。
可按照在WO2003/029232中概述的，製備化合物I。可藉著加入適當的酸，接著沉澱，製備化合物I的鹽類。可藉著例如冷卻、移除溶劑、加入其他溶劑或其混合物，而引起沉澱。
所有在本文中引用的參考文獻，包括公開案、專利申請案和專利，全部以引用的方式納入本文中，該引用的程度就如同已特定地及個別地將各個參考文獻以引用的方式納入一般，並在本文中全部陳述(至法律許可的最大程度)，不考慮任何分開提供之在本文中另行納入的特定文件。
在描述本發明之前後文中，使用名詞”一個”和”這個”及類似對象，將其解釋為涵蓋單數和複數兩者，除非在本文中另行指定，或由前後文明確地駁斥。例如，應瞭解片語”這個化合物”，除非另行指定，意指本發明或特別說明方面的各種”化合物”。
除非另行指定，所有在本文中提供的精確數值，均代表相對應之近似值(例如可將對於特殊因子或測量提供的所有精確數值視為亦提供相對應之近似測量值，在適當之處以”大約”修飾)。
在本文中任何方面的說明或本發明之觀點，使用諸如”包括”、”具有”、”包含”或”含有”之類的名詞，意指企圖替本發明之類似觀點或方面提供支持的元件或元件們，其”包由...組成”、”基本上由...組成”或”實質上包括”特定的元件或元件們，除非由前後文另行陳述或明確地駁斥(例如，應瞭解在本文中描述之包括特定元件的組合物，亦形容一組合物是由該元件組成，除非由前後文另行陳述或明確地駁斥)。
實施例
分析方法 在PANalytical X’Pert PRO X－射線衍射儀上，使用CuKα 1 輻射，測量X－射線粉末繞射圖(XRPD)。以在2 θ－範圍5－40°的反射模式，使用X’celerator探測器，測量試樣。在得自Elementar的Elementar Vario EL儀器上，測量元素組成(CHN)。每次測量使用大約4毫克的試樣，並以兩次測量之平均值提供結果。
實施例1a 化合物I的HBr鹽 在442克經過攪拌並稍微加熱(約45℃)的油狀4－(2－對－甲苯基硫烷基－苯基)－哌啶－1－羧酸乙酯中，加入545毫升在AcOH中之33重量%的HBr(5.7M，2.5當量)。該混合產生10℃的放熱。在最後加入之後，將該反應混合物加熱至80℃，並靜置18小時。取回試樣，並藉HPLC分析，若未完成就必須加入更多在AcOH中之33重量%的HBr。另一方面將該混合物冷卻至25℃，使產物4－(2－對－甲苯基硫烷基－苯基)－哌啶氫溴酸鹽沉澱。在25℃下1小時之後，在濃稠的懸浮液中加入800毫升二乙醚。持續攪拌另外1小時，然後藉著過濾分離產物，以400毫升二乙醚沖洗，並在40℃真空中脫水過夜。分離出的化合物I之氫溴酸鹽為白色固體。
實施例1b化合物I的HBr鹽 2－(4－甲苯基硫烷基)－苯基溴在經過攪拌氮覆蓋的反應器中，以氮氣沖刷N－甲基－吡咯烷酮，NMP(4.5公升)20分鐘。加入4－甲基苯硫酚(900克，7.25莫耳)，然後加入1,2－二溴苯(1709克，7.25莫耳)。最後加入第三－丁醇鉀(813克，7.25莫耳)，成為最後的反應劑。該反應是放熱的，使該反應混合物溫度升高至70℃。然後將該反應混合物加熱至120℃2－3小時。將該反應混合物冷卻至室溫。加入乙酸乙酯(4公升)和氯化鈉水溶液(15%，2.5公升)。攪拌該混合物20分鐘。分離液相，並以另一部分的乙酸乙酯(2公升)萃取。分離液相，並混合有機相，然後以氯化鈉溶液(15%，2.5公升)沖洗。分離有機相，利用硫酸鈉脫水，並在降低的壓力下蒸發，成為紅色的油，其含有20－30% NMP。以甲醇將該油稀釋成兩倍的體積，並迴流該混合物。加入更多的甲醇，直到獲得澄清的溶液為止。慢慢地將該溶液冷卻至室溫，同時密封。產物結晶成灰白色的結晶，藉著過濾分離它們，並以甲醇沖洗，然後在40℃的真空烘箱中脫水，直到恆重為止。
4－羥基－4－(2－(4－甲苯基硫烷基)苯基)－哌啶－1－羧酸乙酯在經過攪拌的反應器中，在氮氣覆蓋下，將2－(4－甲苯基硫烷基)－苯基溴(600克，2.15莫耳)懸浮於庚烷(4.5公升)中。在室溫下，在10分鐘內加入10M在己烷中之BuLi(235毫升，2.36莫耳)。只注意到少許的放熱。在周圍溫度下攪拌該懸浮液1小時，然後冷卻至－40℃。以不比將反應溫度保持在－40℃下更快的速度，加入溶解於THF(1.5公升)中之1－乙氧羰基(carbethoxy)－4－哌啶酮(368克，2.15莫耳)。當反應進行至完成時，將其加溫至0℃，並加入1M HCl(1公升)，保持溫度低於10℃。分離酸性液相，並以乙酸乙酯(1公升)萃取。混合有機相，並以氯化鈉溶液(15%，1公升)萃取。將有機相覆以硫酸鈉脫水，並蒸發至半結晶狀的團塊。以乙醚(250毫升)使其形成淤漿，並過濾。在40℃之真空烘箱中脫水，直到恆重為止。
4－(2－(4－甲苯基硫烷基)－苯基)－哌啶－1－羧酸乙酯將三氟乙酸(2.8公斤，24.9莫耳)和三乙基矽烷(362克，3.1莫耳)裝入裝有有效率之攪拌器的反應器中。經由粉末漏斗分批加入4－羥基－4－(2－(4－甲苯基硫烷基)苯基)－哌啶－1－羧酸乙酯(462克，1.24莫耳)。該反應為些許放熱的。使溫度升高至50℃。在加入停止之後，將該反應混合物加溫至60℃ 18小時。將該反應混合物冷卻至室溫。加入甲苯(750毫升)和水(750毫升)。分離有機相，並以另一部分的甲苯(750毫升)萃取液相。混合有機相，並以氯化鈉溶液(15%，500毫升)沖洗，然後覆以硫酸鈉脫水。濾掉硫酸鈉，在減低的壓力下蒸發濾液，成為紅色的油，在下一個步驟中進一步處理。
4－(2－(4－甲苯基硫烷基)苯基)－哌啶氫溴酸鹽在經過攪拌的反應器中，將得自實施例3，紅色油狀的粗製4－(2－(4－甲苯基硫烷基)苯基)－哌啶－1－羧酸乙酯與在醋酸中之氫溴酸(40%，545毫升，3.11莫耳)混合。將該混合物加熱至80℃ 18小時。將該反應混合物冷卻至室溫。在冷卻期間產物結晶出來。在室溫下1小時之後，在該反應混合物中加入乙醚(800毫升)，並攪拌該混合物另一小時。過濾產物，以乙醚沖洗，並在50℃的真空烘箱中脫水，直到恆重為止。
實施例1c 化合物I之HBr鹽的再結晶作用 在100毫升H2 O中，將10.0克化合物I之HBr鹽(例如如上製備)的混合物加熱至迴流。該混合物在80－90℃變成澄清且完全溶解。在該澄清的溶液中，加入1克活性碳，並繼續迴流15分鐘，然後過濾並留下自動冷卻至室溫。在冷卻期間，發生白色固體的沉澱，並在室溫下攪拌該懸浮液1小時。過濾並在40℃之真空中脫水過夜，產生6.9克(69%)的化合物I之HBr酸加成鹽。參見圖1之XRPD。元素分析：3.92%N,59.36%C,6.16%H(理論值：3.85%N,59.43%C,6.09%H)。
實施例1d 製備自由鹼的母液 將500毫升乙酸乙酯和200毫升H2 O的混合物，加至50克化合物I之HBr鹽中，產生兩－相的淤漿。在該淤漿中加入大約25毫升濃NaOH，其引起澄清兩－相溶液的形成(測量pH值到13－14)。劇烈地攪拌該溶液15分鐘，並分離有機相。以200毫升H2 O沖洗有機相，覆以Na2 SO4 脫水，過濾並在60℃之真空中蒸發，產生自由鹼，產量38克(99%)，為幾乎無色的油。
使用乙酸乙酯溶解10克的油，並調整體積至150毫升，產生在乙酸乙酯中0.235M的母液，使用來自其之1.5毫升等份(100毫克的自由鹼)。
使用96體積%的EtOH溶解10克的油，並調整體積至100毫升，產生在EtOH中0.353M的母液，使用來自其之1.0毫升等份(100毫克的自由鹼)。
實施例1e 使用自由鹼之母液形成鹽類 將指定的等份放在試管中，同時加以攪拌，按照在表1中的指示，加入適當量的酸。若酸為液體便直接加入，否則在加入前先將其溶解於指定的溶劑中。在混合和沉澱之後，繼續攪拌過夜，並藉著過濾收集沉澱物。在30℃真空中脫水之前，取出少量的參考試樣，並在室溫但不需真空下脫水。納入該程序以便測試溶劑合物。在表1中提交一些結果。在圖1－22中出示XRPD繞射圖，並在表2中將選出的高峰位置作成圖表。表3顯示本發明之化合物在水中的溶解度，連同在所得飽和溶液中的pH值。”沉澱物”欄顯示在判定溶解度之後分離的沉澱物，是否與溶解的化合物相同，這代表水合物的形成。
實施例2A血清素(5－HT)和正腎上腺素(NE)再吸收之抑制作用 將等份的受試化合物和大鼠皮質突觸體製備物預先培養10分鐘/37℃，然後加入[3 H]NE或[3 H]5－HT(終濃度10nM)。在10μM他舒普侖(talsupram)或西酞普蘭(citalopram)的存在下判定非－專一性吸收，並在緩衝溶液的存在下判定總吸收。在37℃下培養等份15分鐘。在培養之後，藉著通過預先浸泡0.1%PEI 30分鐘的Unifilter GF/C，使用Tomtec Cell Harverter程式，分離被突觸體吸收的[3 H]NE或[3 H]5-HT。沖洗濾器並在Wallac MicroBeta計數器中計數。
本發明之化合物對於NET展現出23nM之IC50 值。本發明之化合物對於SERT展現出8nM之IC50 值。
實施例2B 5-HT 2A 拮抗作用
測試本發明之化合物對血清素受體之親和力，並發現在5-HT2A 受體上展現出親和力的拮抗輪廓(Ki 54nM)。從Y=100/(1+10(X-對數IC50) )來計算親和力，其中Y代表結合%，且X代表化合物之濃度。使用5種濃度之化合物(1、10、30、100、1000nM)來計算IC50 值。從Cheng Prusoff等式Ki=(IC50 /(1+([L]/Kd))來計算Ki。在MDL Pharmaserices目錄第271650號處，判定親和力。
在表現人類-HT2A 受體之哺乳動物細胞中，本發明之化合物展現出競爭性拮抗特性。該化合物以<100nM之Ki與5-HT2A 受體結合，並在功能測定中，該化合物以67nM之Kb拮抗了5-HT誘發之從細胞內儲存處中釋放Ca2+ 。Schild分析顯示競爭性拮抗作用有100nM之Kb。
如下進行實驗。在實驗之前2或3天，以足以在實驗當天產生單-匯合層的密度，平舖表現250毫微微莫耳/毫克人類5-HT2A 受體的CHO細胞。在37℃下，在95%溼度的5%CO2 恆溫箱中，以染料裝載細胞60分鐘(得自Molecular Devices的Ca2+ -套組)。以螢光分析顯影板讀取器或得自Molecular Devices(Sunnyvale,CA)的FLIPR384 ，具有488奈米之激發波長和500至560奈米之發射範圍，監視基礎螢光。將激光強度設定在適當水準，以便獲得大約8000－10000螢光單位的基礎值。在基礎螢光上的變化應低於10%。使用涵蓋至少3個十進位之漸增濃度的受試化合物，評估EC50 值。以四種不同濃度的化合物(150、400、1500和4000nM)，挑戰5－HT的全劑量反應曲線，評估pA2值。亦以5－HT之EC85 挑戰2個十進位濃度的受試物質，評估Kb值。在5－HT之前5分鐘，將受試物質加至細胞中。使用Cheng－Prusoff等式計算Ki值。
實施例2C 5－HT 3A 受體拮抗作用 在表現人類－同聚肽(homomeric)5－HT3A 受體的卵細胞中，5－HT激活電流具有2600nM之EC50 。可利用典型的5－HT3 拮抗劑，如昂丹司瓊拮抗該電流。在該系統中，昂丹司瓊顯示低於1nM的Ki值。本發明之化合物在低濃度(0.1nM－100nM)時顯示出有效的拮抗作用(IC50 約10nM/Kb約2nM)，並在以較高濃度(100－100000nM)使用時顯示出激動劑特性(EC50 約2600nM)，達到的最大電流約為由5－HT本身誘發之最大電流的大約70－80%。在表現大鼠－同聚肽5－HT3A 受體的卵細胞中，5－HT激活電流具有3.3μM之EC50 。如下進行該實驗。從利用0.4%MS－222麻醉10－15分鐘的成熟雌性Xenepus laevis中以手術移出卵細胞。然後在室溫下以0.5毫克/毫升在OR2緩衝溶液(82.5mN NaCl,2.0mM KCl,1.0mM MgCl2 和5.0mM HEPES,pH7.6)中的膠原酶(IA型Sigma－Aldrich)消化卵細胞2－3小時。選出沒有卵泡層的卵細胞，並在補充有2mM丙酮酸鈉、0.1單位/公升青黴素和0.1微克/公升鏈黴素的經過修飾之Barth’s生理鹽水緩衝溶液[88mM NaCl,1mM KCl,15mM HEPES,2.4mM NaHCO3 ,0.41mM CaCl2 ,0.82mM MgSO4 ,0.3mM Ca(NO3 )2 ]中培養24小時。確認Ⅳ－Ⅳ期的卵細胞，並以12－48毫微升不含水，但含有14－50微微克編碼人類5－HT3A 受體之cRNA的核酸酶注射，並在18℃下培養，直到為了電生理記錄(在注射後1－7天)使用它們為止。將表現人類5－HT3受體之卵細胞放在1毫升浴中，並以林格氏緩衝溶液(115mM NaCl,2.5mM KCl,10mM HEPES,1.8mM CaCl2 ,0.1mM MgCl2 ,pH7.5)灌注。以塞有0.5－1百萬歐姆電極之瓊脂插入細胞，其含有3M KCl，並藉著GeneClamp 500B擴大機將電壓鎖在－90毫伏特。以林格氏緩衝溶液連續灌注卵細胞，並將藥物施用於灌注液。施用5－HT激動劑溶液10－30秒。藉著測量對10uM 5－HT刺激的濃度－反應，檢查5－HT3 受體拮抗劑的效力。
實施例2D α 1A 受體結抗作用 測試本發明之化合物對α1A 受體的親和力，並發現對α1A 受體展現出中等親和力(Ki＝34nM)的拮抗輪廓。
在實驗當天，在緩衝溶液中將膜(參見下文關於膜製備的說明)融解並均質化，使用分散機(ultra turrax)，並稀釋成想要的濃度(5微克/孔約5微克/900微升，儲存在冰上直到使用為止)。
藉著混合50微升受試化合物、50微升[3 H]－哌唑嗪和900微升膜開始實驗，並在25℃下培養該混合物20分鐘。在10μM WB－4101的存在下判定非－專一性結合，並在緩衝溶液的存在下判定總結合。在培養之後，藉著通過浸泡在0.1%PEI中30分鐘的Unifilter GF/B過濾，使用Tomtec Cell Harvester程式(D4.2..4)96孔，從未結合的中分離已結合的配體。以1毫升冰冷的緩衝溶液沖洗濾器3次，在50℃下脫水，並在濾液中加入35微升閃爍液/孔。在Wallac OY 1450 MicroBeta中計數已結合的放射性。從Y＝100/(1＋10(X－對數IC50 ))來計算親和力，其中Y代表結合%，且X代表化合物之濃度。使用涵蓋2個十進位的化合物濃度，計算IC50值。從Cheng Prusoff等式Ki＝(IC50 /(1－([L]/Kd))來計算Ki。
在功能測定中，本發明之化合物拮抗了腎上腺素誘發之從細胞內儲存處中釋放Ca2＋ ，且該功能測定顯示該化合物為拮抗劑。
基本上如下述進行這些實驗。
將所有細胞培養在37℃，5%CO2 下，在補充有10%BCS、4mM L－穀胺醯胺(或在COS－7的案例中為2mM)和100單位/毫升青黴素加100微克/毫升鏈黴素的DMEM培養基中。
在測定之前24小時，將表現人類α1A－7 受體的CHO細胞播種在塗覆聚－D－離胺酸的384－孔黑孔微量滴定盤中。吸出培養基，並在37℃，5%CO2 下，以在由漢克氏平衡鹽溶液(138mM NaCl,5mM KCl,1.3mM CaCl2 ,0.5mM MgCl2 ,0.4mM MgSO4 ,0.3mM KH2 PO4 ,0.3mM Na2 HPO4 ,5.6mM葡萄糖)加20mM HEPES pH7.4、0.05%BSA和2.5mM丙磺舒(probenicid)(50微升/孔)組成的測定緩衝溶液中之1.5μM Fluo－4，將細胞裝載染料1小時。在拋棄過量的染料之後，以測定緩衝溶液沖洗細胞，並以等於45微升/孔(或拮抗劑測定為30微升/孔)之終體積，使其成層。在拮抗劑評估的案例中，在此時以15微升一等份，在含有4%DMSO之緩衝溶液中為4x終濃度(終DMSO＝1%)加入拮抗劑或媒劑，接著培養20分鐘。以螢光分析顯影板讀取器或得自Molecular Devices(Sunnyvale,CA)的FLIPR384 ，具有488奈米之激發波長和500至560奈米之發射範圍，監視基礎螢光。調整激光激發能量，使得基礎螢光的範圍為大約8,000相對螢光單位(RFU)。然後在室溫下，以利用測定緩衝溶液(15微升)稀釋之激動劑刺激細胞，並在2.5分鐘的期間內以1.5秒之間隔測量RFU。計算每孔的最大螢光變化。藉著非線性回歸(Hill等式)分析衍生自最大螢光變化的濃度－反應曲線。至於拮抗劑的判定，在化合物培養(如上)20分鐘之後，加入固定濃度之標準激動劑血清素。
實施例2E 多巴胺的增加 本發明之化合物的單次注射，在大鼠額葉皮質中以劑量－依賴性之方式增加細胞外DA含量。本發明之化合物以8.9毫克/公斤和18毫克/公斤皮下注射，分別提高了DA含量大約100%和150%，在圖23中敘述以上之基準線含量。按自由鹼來計算含量。
方法 使用一開始重275－300克的雄性Sprague－Dawley大鼠。在12－小時亮/暗循環下，並在調節室內溫度(21±2℃)和溼度(55±5%)的控制條件下飼養動物，自由供應食物和自來水。關於3－天治療實驗，使用滲透迷你幫浦(Alzet,2ML1)。在無菌的條件下注滿幫浦，並在七氟醚(sevoflurance)麻醉之下皮下植入。利用裝載迷你幫浦來完成實驗。在治療之後3天，在實驗結束時收集血液試樣，測量受試化合物的血漿含量。
手術和微透析實驗
以芬太尼(hypnorm)/導眠靜(dormicum)(2毫升/公斤)麻醉動物，並將腦內導向套管(CMA/12)定向植入海馬內，使透析探針尖端位在腹側海馬中(座標：在前囟之前5.6毫米，側面－5.0毫米，7.0毫米腹面至硬膜)，或在額葉皮質中(座標：在前囟之前3.2毫米；側面3.0毫米；4.0毫米腹面至硬膜)。使用固定螺釘和丙烯酸骨水泥固定該導向套管。藉著直腸探針監視動物的體溫，並維持在37℃。容許大鼠從手術中恢復2天，單獨飼養在籠子裏。在實驗當天，經由該導向套管插入微透析探針(CMA/12，0.5毫米直徑，3毫米長)。探針經由雙道轉盤連接至微注射幫浦。在將探針插入腦中之前不久，開始以經過過濾之林格氏溶液(145mM NaCl,3mM KCl,1mM MgCl2 ,1.2mM CaCl2 )灌注該微透析探針，並在實驗期間持續以1(1,3)微升/分鐘的恆定流速灌注。在180分鐘的穩定作用之後，開始實驗。每20(30)分鐘收集透析液。
在實驗之後，藉著斷頭術犧牲大鼠，移出牠們的腦，冷凍並切片，以便確認探針的位置。
透析液的分析
藉著利用電化學檢測的HPLC，分析在透析液中之多巴胺的濃度。藉著逆相液態層析法(ODS 150x3毫米，3μM)，分離單胺。多巴胺：以0.5毫升/分鐘之流速，含有90mM NaH2 PO4 ,50mM檸檬酸鈉,367毫克/公升1－辛烷磺酸鈉,50uM EDTA和8%乙腈(pH4.0)的移動相。使用電量檢測器；將電位設定在250毫伏特(防護電池在350毫伏特)(Coulochem Ⅱ,ESA)，完成電化學檢測。
實施例2F 乙醯膽鹼的增加 設計本實驗，評估本發明之化合物在自由移動之大鼠的前額葉皮質中，對乙醯膽鹼之細胞外含量的影響。
本實驗使用雄性Wistar大鼠(280－350克；Harlan,Zeist,The Netherlands)。將大鼠個別飼養在塑料籠(30x30x40公分)中，並可自由接近食物和水。
使用異氟烷(isoflurane)(2%，400毫升/分鐘N2 O，400毫升/分鐘O2 )麻醉大鼠。使用利度卡因(10%重量/體積)進行局部麻醉。將每隻動物放在定向架(Kopf儀器，USA)上，並使用Paxinos和Watson(1982)的大鼠腦圖譜，將自製的I－形探針(Hospal AN 69膜，4毫米接觸表面)插入中央前額葉皮質(mPFC)內。探針尖端的座標為mPFC[AP＝3.4毫米，L＝－0.8毫米，V＝5.0毫米]。然後利用牙科骨水泥和螺釘將探針固定在頭骨上。投與氟辛尼(flunixin)(1毫克/公斤皮下)作為手術後的止痛劑。
在手術後24－48小時進行實驗。在實驗當天，以有彈性的PEEK管子連接大鼠與微灌注幫浦(CMA102)，並以1.5微升/分鐘之流速，以含有147mM NaCl,3.0mM KCl,1.2mM CaCl2 和1.2mM MgCl2 的林格氏緩衝溶液灌注透析探針。以30分鐘之間隔，將微透析試樣收集到含有55微升0.02M甲酸的迷你－小瓶中，判定乙醯膽鹼。藉著自動溶離份收集器(CMA 142)收集試樣，並儲存在－80℃下直到分析為止。在完成實驗之後，犧牲大鼠。移出腦，並保存在仲甲醛溶液(4%重量/體積)中。藉著製造腦部的冠狀切片，根據Paxinos和Watson(1982)，在組織學上確認每個探針的位置。
將受試化合物溶解於10% 2－OH－丙基－β－環糊精中，並藉著皮下注射5毫升/公斤體積，以不同的劑量投藥。
藉著具有串聯質譜分析(MS/MS)檢測的HPLC判定乙醯膽鹼的濃度。
藉著自動試樣注射器(PerkinElmer Instruments,200系列)將一等份(25微升)注射到HPLC管柱中。在藉著4x2.0毫米保護管柱(Phenomenex Synergy MAX－RP AJO－6073,Bester)保護的逆相150x2.00毫米(4微米)分析管柱(Phenomenex Synergy MAX－RP,Bester)上進行層析分離，兩個管柱均保持在30℃的溫度下。移動相(等梯度)由超純水(UP)、乙腈(ACN)和三氟乙酸(TFA)(UP：ACN：TFA＝95.0：0.5：0.1體積/體積/體積%)組成。在整個系統中，藉著HPLC幫浦(PerkinElmer Instruments,200系列微幫浦)以0.300毫升/分鐘之流速來跑移動相。
使用由API 4000 MS/MS檢測器和渦輪離子噴射(Turbo Ion Spray)介面(兩者均得自Applied Biosystems,the Netherlands)組成的API 4000MS/MS系統進行LC/MS分析。以正電離模式進行探測，電離噴射電壓設定在5.5千伏，霧化器氣體壓力為50磅/平方英吋(在SCIEK刻度0－90)，具有600℃的探針溫度。以多－反應－監視(MRM)模式操作儀器，檢測乙醯膽鹼(前驅物146.1Da，產物86.8Da)。碰撞能量為21.0eV，且碰撞氣體(氮)壓力保持在7(在SCIEX刻度0－12)。校正數據並使用AnalystTM 數據系統(Applied Biosystem,1.2版)定量。
取兩個變異不超過50%的連續微透析試樣，作為基準線含量，並設定為100%。以在相同個體中之基準線的百分比來表示在乙醯膽鹼濃度上的改變。在圖24中出示數據。
實施例2G 在乙醯膽鹼上的增加 設計本實驗，評估本發明之化合物在自由移動之大鼠的前額葉皮質和腹側海馬中，對乙醯膽鹼之細胞外含量的影響。
使用一開始重275－300克的雄性Sprague－Dawley大鼠。在12－小時亮/暗循環下，並在調節室內溫度(21±2℃)和溼度(55±5%)的控制條件下飼養動物，自由供應食物和自來水。
手術和微透析實驗 以芬太尼/導眠靜(2毫升/公斤)麻醉大鼠，並將腦內導向套管(CMA/12)定向植入海馬內，使透析探針尖端位置瞄準在腹側海馬中(座標：在前囟之前5.6毫米，側面－5.0毫米，7.0毫米腹面至硬膜)，或在額葉皮質中(座標：在前囟之前3.2毫米；側面0.8毫米；4.0毫米腹面至硬膜)。使用固定螺釘和丙烯酸骨水泥固定該導向套管。藉著直腸探針監視動物的體溫，並維持在37℃。容許大鼠從手術中恢復2天，單獨飼養在籠子裏。在實驗當天，經由該導向套管插入微透析探針(CMA/12，0.5毫米直徑，3毫米長)。
探針經由雙道轉盤連接至微注射幫浦。在將探針插入腦中之前不久，開始以經過過濾之林格氏溶液(145mM NaCl,3mM KCl,1mM MgCl2 ,1.2mM CaCl2 含有0.5μM新斯的明(neostigmine))灌注該微透析探針，並在實驗期間持續以1微升/分鐘的恆定流速灌注。在180分鐘的穩定作用之後，開始實驗。每20分鐘收集透析液。在實驗之後犧牲動物，移出牠們的腦，冷凍並切片，以便確認探針位置。
透析液乙醯膽鹼的分析 藉著具有電化學檢測之HPLC，使用由100mM磷酸氫二鈉、2.0mM辛烷磺酸、0.5mM氯化四甲基銨和0.005%MB(ESA)，pH8.0組成的移動相，分析在透析液中之乙醯膽鹼(ACh)的濃度。前－管柱酵素反應器(ESA)含有固定的膽鹼氧化酶，在分析管柱(ESA ACH－250)上分離ACh之前，先排除來自注射試樣(10微升)的膽鹼；流速0.35毫升/分鐘，溫度：35℃。在分析管柱之後，使試樣通過含有固定乙醯膽鹼酶和膽鹼氧化酶的後－管柱固相反應器(ESA)。後反應器將ACh轉變為膽鹼，隨後再將膽鹼轉變為甜菜鹼和H2 O2 。藉著使用鉑電極(Analytical cell：ESA,5040型)，以電化學檢測後者。
數據提交 在單一注射實驗中，以在化合物投藥之前才取得的3個連續ACh試樣之平均值作為每個實驗的基準值，並將數據轉變為基準值的百分比(將平均注射前基準值標準化為100%)。在圖25a和25b中提交數據。
在圖24中的數據顯示在乙醯膽鹼含量上的意外降低(參見，例如8毫克/公斤)，這很難解釋，並被認為是實驗不可靠。整體上，得自實施例2F和2G的兩組數據，顯示是相同的，即在腦中有劑量依賴性之細胞外乙醯膽鹼含量的增加。預期將該前－臨床發現解釋為在臨床環境中認知上的改善，可用來治療例如特徵為認知損傷的疾病，像是例如阿茲海默氏症、部分反應者、認知損傷等等。
實施例3對神經病性疼痛的效果 欲證實對抗神經病性疼痛的效力，在神經病性疼痛的福馬林模式[Neuropharm.,48,252－263,2005；Pain,51,5－17,1992]中，測試本發明之化合物。在該模式中，老鼠在左後腳掌之足底表面接受福馬林(4.5%，20微升)注射，之後放在個別的玻璃燒杯(2公升容量)中來觀察。藉著福馬林注射引起之刺激，誘發特有的二相行為應答，並藉著舔受傷腳掌所花費的時間量來量化。第一階段(約0－10分鐘)代表直接的化學刺激和感受傷害，並認為第二階段(約20－30分鐘)代表神經病性起源的疼痛。藉著行為回復正常的靜止期間，隔開兩個階段。測量在兩個階段中舔受傷腳掌所花費的時間量，評估受試化合物降低疼痛刺激的效力。
每組測試8隻C57/B6老鼠(約25克)。下文表4顯示在兩階段中舔受傷腳掌所花費的時間量，即在福馬林注射之後0－5分鐘和20－30分鐘。按自由鹼來計算所投與之化合物的量。
在表4中的數據顯示本發明之化合物在代表直接化學刺激和感受傷害的第一階段有一點點效力。更值得注意的是，數據亦顯示在第二階段舔腳掌所花費的時間上，有明顯且劑量依賴性的減少，代表本發明化合物在治療神經病性疼痛上的效力。
實施例4 膠囊 在第一個步驟中，將4－[2－(4－甲基苯基硫烷基)－苯基]哌啶氫溴酸鹽與微晶纖維素混合。在第二個步驟中，混入硬脂酸鎂。製備具有四種強度的膠囊－按自由鹼來陳述活性成分 每批製備10,000顆膠囊。
圖1：化合物I之HBr加成鹽的X－射線繞射圖
圖2：化合物I之HBr加成鹽溶劑合物的X－射線繞射圖
圖3：化合物I之棕櫚酸加成鹽的X－射線繞射圖
圖4：化合物I之DL－乳酸加成鹽的X－射線繞射圖
圖5：化合物I之己二酸加成鹽(1：1)的X－射線繞射圖(α＋β形式)
圖6：化合物I之己二酸加成鹽(2：1)的X－射線繞射圖
圖7：化合物I之反丁烯二酸加成鹽(1：1)的X－射線繞射圖
圖8：化合物I之戊二酸加成鹽(1：1)的X－射線繞射圖
圖9：化合物I之丙二酸加成鹽(1：1)的X－射線繞射圖，α－形式
圖10：化合物I之丙二酸加成鹽的X－射線繞射圖，β－形式
圖11：化合物I之草酸加成鹽(1：1)的X－射線繞射圖
圖12：化合物I之癸二酸加成鹽(2：1)的X－射線繞射圖
圖13：化合物I之琥珀酸加成鹽(2：1)的X－射線繞射圖
圖14：化合物I之L－蘋果酸加成鹽(1：1)的X－射線繞射圖，α－形式
圖15：化合物I之L－蘋果酸加成鹽(1：1)的X－射線繞射圖，β－形式
圖16：化合物I之D－酒石酸加成鹽(1：1)的X－射線繞射圖
圖17：化合物I之L－天冬胺酸加成鹽(1：1)，與L－天冬胺酸之混合物的X－射線繞射圖
圖18：化合物I之L－天冬胺酸加成鹽水合物(1：1)，與L－天冬胺酸之混合物的X－射線繞射圖
圖19：化合物I之穀胺酸加成鹽(1：1)，與穀胺酸單水合物之混合物的X－射線繞射圖
圖20：化合物I之檸檬酸加成鹽(2：1)的X－射線繞射圖
圖21：化合物I之HCl酸加成鹽的X－射線繞射圖
圖22：化合物I之磷酸加成鹽(1：1)的X－射線繞射圖
圖23：當投與本發明之化合物時，在前額葉皮質中的多巴胺含量。
圖24：當投與本發明之化合物時，在前額葉皮質中的乙醯膽鹼含量。
圖25a＋b：當投與本發明之化合物時，在前額葉皮質和腹側海馬中的乙醯膽鹼含量。

Claims (3)

  1. 一種呈晶形之化合物4-[2-(4-甲基苯基-硫烷基(sulfanyl))苯基]哌啶及其醫藥上可接受的鹽之用途， 其係用以製造用來治療選自以下者之疾病的藥劑：神經病性疼痛、阿茲海默氏症、認知損傷，條件是該化合物不是4-[2-(4-甲基苯基硫烷基)苯基]哌啶鹽酸加成鹽。
  2. 如申請專利範圍第1項之用途，其中該化合物係選自4-[2-(4-甲基苯基-硫烷基)苯基]哌啶 的HBr加成鹽；或DL-乳酸加成鹽；或戊二酸加成鹽(1：1)；或麩胺酸加成鹽(1：1)。
  3. 如申請專利範圍第1項之用途，其中該化合物係選自4-[2-(4-甲基苯基-硫烷基)苯基]哌啶 的HBr加成鹽，其特徵在於在XRPD中以下位置處的峰：6.08、14.81、19.26和25.38°2 θ(±0.1°)處；或DL-乳酸加成鹽，其特徵在於在XRPD中以下位置處的峰： 5.30、8.18、9.44和17.24(±0.1°)處；或戊二酸加成鹽(1：1)，其特徵在於在XRPD中以下位置處的峰：9.39、11.70、14.05和14.58(±0.1°)處；或麩胺酸加成鹽(1：1)，其特徵在於以下位置處的XRPD峰：7.71、14.01、19.26和22.57(±0.1°)處。
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