KR101472595B1 - 신경병증성 통증의 치료를 위한 세로토닌 및 노르에피네프린 재흡수 억제제와 결합된 4-［2-（4-메틸페닐술파닐）-페닐］피페리딘의 결정형 - Google Patents

신경병증성 통증의 치료를 위한 세로토닌 및 노르에피네프린 재흡수 억제제와 결합된 4-［2-（4-메틸페닐술파닐）-페닐］피페리딘의 결정형 Download PDF

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Abstract

4-[2-(4-메틸페닐술파닐) 및 이의 염의 결정형을, 예를 들어 신경병증성 통증의 치료를 위해 제공하는 것이다.
Figure 112008085394810-pct00010
신경병증성 통증, 세로토닌, 노르에피네프린, 재흡수 억제제, 결정형

Description

신경병증성 통증의 치료를 위한 세로토닌 및 노르에피네프린 재흡수 억제제와 결합된 4-［2-（4-메틸페닐술파닐）-페닐］피페리딘의 결정형 {CRYSTALLINE FORMS OF 4-[2-(4-METHYLPHENYLSULFANYL)-PHENYL]-PIPERIDINE WITH COMBINED SEROTONIN AND NOREPINEPHRINE REUPTAKE INHIBITION FOR THE TREATMENT OF NEUROPATHIC PAIN}
통증의 지각은 신체의 손상된 부분에서 뇌의 특정 수용체로의 신호의 직접 전달보다 더욱 복잡하고, 이 때 지각된 통증은 손상에 비례한다. 오히려, 말초 조직 손상 및 신경 손상은 그에 따른 통증 민감도에 영향을 주는 통증 지각에 관련된 중추 신경 구조에서 변경을 야기할 수 있다. 이러한 신경가소성(neuroplasticity)은 더 오래 지속되는 유해 자극에 대한 반응에서 중추 감작(sensitization)을 초래 할 수 있고, 이는 예를 들어 만성 통증, 즉 통증의 지각이 유해 자극이 정지된 후에도 여전히 남아있는 것으로서, 또는 감각과민(hyperalgesia), 즉 일반적으로 통증이 있는 자극에 대한 증가된 반응으로서 규명될 수 있다. 이의 더욱 이해할 수 없고 극적인 예의 하나는 "환상지 증후군(phantom limb symptom)"으로, 즉 사지(limb)의 절단(amputation) 전 이에 존재하는 통증의 지속성이다. 중추 신경가소성 및 통증에 대한 최근 총설로는 [Melzack 등, Ann. N.Y. Acad. Sci., 933, 157-174, 2001]을 참조한다.
만성 통증, 예컨대 신경병증성 통증은 통증의 기타 유형, 예를 들어 체 성(somatic) 또는 내장(visceral) 통증과는 상이한 것으로 규명된다. 상기 통증은 종종 쑤시는 듯한(shooting), 타는 듯한(burning), 저리는 듯한(pins and needls), 마비된 듯한(numb) 또는 찌르는 듯한(stabbing) 것으로서 기술된다. 신경병증성 통증의 통상적 원인에는 알콜 중독, 절단, 등, 다리 및 둔부 문제, 화학요법, 당뇨, HIV, 다발성 경화증, 척추 수술, 및 대상 포진 바이러스 감염이 포함된다.
만성 통증에 대한 주요 구성 요소는 예를 들어 신경병증성 통증과 같은 만성 통증이 종종 전통적인 진통제, 예컨대 비-스테로이드 항 염증 약물 (NSAIDS) 및 아편 유사(opioid) 진통제에 불량하게 반응하는 이유를 설명할 수 있다. 아미트립틸린(amitriptyline)으로 대표되는, 삼환계 항우울제 (TCA)는 신경병증성 통증의 치료를 위한 표준이 되었고, 이러한 효과는 세로토닌 수송체 및 노르에피네프린 수송체에 대한 조합된 억제 효과에 의해 중재되는 것으로 여겨진다 [Clin Ther., 26, 951-979, 2004]. 더욱 최근에는, 세로토닌 및 노르에피네프린 재흡수에 둘 모두 대한 억제 효과를 갖는, 소위 이중 작용 항우울제가 신경병증성 통증의 치료를 위해 임상적으로 사용되고 있다 [Human Psychopharm.,19, S21-S25, 2004]. 이중 작용 항우울제의 예로는 벤라팍신(venlafaxine) 및 둘옥세틴(duloxetine)이 있고, 이러한 부류의 항우울제는 종종 SNRI 로서 언급된다.
신경병증성 통증을 위한 선택적 세로토닌 재흡수 억제제 (SSRI)의 용도에 대한 데이타는 드물지만, 일반적으로 제한된 효과가 제안된다 [Bas. Clin. Pharmacol., 96, 399-409, 2005]. 사실, SSRI는 그 자체로는 단지 약한 항자극 이지만 세로토닌 수송체의 억제는 노르에피네프린 재흡수 억제의 항자극 효과를 증가시킨다고 가설되어 있다. 이러한 개념은 SNRI가 노르에피네프린 재흡수 억제제와 비교하여 뛰어난 항자극성을 가진, 이는 다시말해 SSRI보다 뛰어난 효과가 있다는 것을 나타낸 22 개의 동물 및 5 개의 인간 연구의 총설에 의해 지지된다 [Pain Med. 4, 310-316, 2000].
5-HT3 길항제 오단세트론(ondansetron)에 대한 최근 데이타는 5-HT3 길항제가 진통제 효과를 갖고, 따라서 신경병증성 통증의 치료에 유용할 수 있다는 것을 암시한다 [Anesth.Analg., 97, 1474-1478, 2003].
그러나, 삼환계 항우울제의 사용은 예를 들어 졸음, 불안, 안절부절 못함, 및 인지 및 기억 곤란과 같은, 공지된 항콜린성 부작용과 관련되어 있다. 따라서, 당업계는 신경병증성 통증 치료의 대안적인 방법을 찾을 필요가 있다.
WO 2003/029232 로서 공개된 국제 특허 출원에는 예를 들어 유리 염기(free base)로서 4-[2-(4-메틸페닐술파닐)페닐]피페리딘 화합물 및 이에 상응하는 HCl 염이 개시되어 있다. 상기 화합물은 세로토닌 수송체 및 세로토닌 수용체 2C (5-HT2C)의 억제제로 보고되어 있고, 이는 정서 장애, 예를 들어 우울증 및 불안의 치료를 위해 유용한 것으로 제시된다.
발명의 요약
본 발명자들은 놀랍게도 이미 공지된 약리학적 프로필에 더하여, 4-[2-(4-메틸페닐술파닐)-페닐]피페리딘이 세로토닌 재흡수 및 노르에피네프린 재흡수의 강력 한 억제제, 세로토닌 수용체 3 (5-HT3)의 길항제, 세로토닌 수용체 2A (5-HT2A)의 길항제, 및 α1 아드레날린성 수용체의 억제제이고, 상기 화합물은 예를 들어 만성 통증의 치료에 유용할 수 있다는 것을 발견하였다. 따라서, 본 발명은 결정형의 화합물 I, 즉 4-[2-(4-메틸페닐-술파닐)페닐]피페리딘 및 이의 약학적으로 허용가능한 염으로, 단 상기 화합물이 4-[2-(4-메틸페닐-술파닐)페닐]-피페리딘 염산 부가 염이 아닌 것을 조건으로 한다.
한 구현예에서, 본 발명은 치료법에서 사용을 위한 화합물 I에 관한 것이다.
한 구현예에서, 본 발명은 이것을 필요로하는 환자에게로 화합물 I의 치료적 유효량의 투여를 포함하는 치료 방법에 관한 것이다.
한 구현예에서, 본 발명은 화합물 I을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
한 구현예에서, 본 발명은 약제의 제조를 위한 화합물 I의 용도에 관한 것이다.
도 1: 화합물 I의 HBr 부가 염의 X-선 회절 패턴
도 2: 화합물 I의 HBr 부가 염 용매화물의 X-선 회절 패턴
도 3: 화합물 I의 팔미트산 부가 염의 X-선 회절 패턴
도 4: 화합물 I의 DL-락트산 부가 염의 X-선 회절 패턴
도 5: 화합물 I 의 아디프산 부가 염 (1:1) (α+β 형)의 X-선 회절 패턴
도 6: 화합물 I의 아디프산 부가 염 (2:1)의 X-선 회절 패턴
도 7: 화합물 I의 푸마르산 부가 염 (1:1)의 X-선 회절 패턴
도 8: 화합물 I의 글루타르산 부가 염 (1:1)의 X-선 회절 패턴
도 9: 화합물 I의 말론산 부가 염 (1:1), α-형의 X-선 회절 패턴
도 10: 화합물 I의 말론산 부가 염, β-형의 X-선 회절 패턴
도 11: 화합물 I의 옥살산 부가 염 (1:1)의 X-선 회절 패턴
도 12: 화합물 I의 세바코인산 부가 염 (2:1)의 X-선 회절 패턴
도 13: 화합물 I의 숙신산 부가 염 (2:1)의 X-선 회절 패턴
도 14: 화합물 I의 L-말산 부가 염 (1:1), α-형의 X-선 회절 패턴
도 15: 화합물 I의 L-말산 부가 염 (1:1), β-형의 X-선 회절 패턴
도 16: 화합물 I의 D-타르타르산 부가 염 (1:1)의 X-선 회절 패턴
도 17: L-아스파르트산과 혼합된 화합물 I의 L-아스파르트산 부가 염 (1:1)의 X-선 회절 패턴
도 18: L-아스파르트산과 혼합된 화합물 I의 L-아스파르트산 부가 염 수화물 (1:1)의 X-선 회절 패턴
도 19: 글루탐산 모노수화물과 혼합된 화합물 I의 글루탐산 부가 염 (1:1)의 X-선 회절 패턴
도 20: 화합물 I의 시트르산 부가 염 (2:1)의 X-선 회절 패턴
도 21: 화합물 I의 HCl 산 부가 염의 X-선 회절 패턴
도 22: 화합물 I의 인산 부가 염 (1:1)의 X-선 회절 패턴
도 23: 본 발명의 화합물의 투여에 대한 전전두엽 피질에서의 도파민 수준
도 24: 본 발명의 화합물의 투여에 대한 전전두엽 피질에서의 아세틸콜린 수준
도 25a+b: 본 발명의 화합물의 투여에 대한 전전두엽 피질 및 복측 해마에서의 아세틸콜린 수준
본 발명은 결정형의 화합물 I, 즉 4-[2-(4-메틸페닐술파닐)-페닐]피페리딘 및 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것으로, 단 상기 화합물이 염산 부가 염이 아닌 것을 조건으로 한다. 4-[2-(4-메틸페닐술파닐)-페닐]피페리딘의 구조는 하기이다.
Figure 112008085394810-pct00001
본 발명의 화합물의 약리학적 프로필은 실시예에 설명되어 있으나, 하기와 같이 요약될 수 있다. 상기 화합물은 세로토닌 및 노르에피네프린 재흡수의 억제제로서; 이는 세로토닌 수용체 2A, 2C 및 3를 억제하고; α-1 아드레날린성 수용체를 억제한다.
한 구현예에서, 상기 약학적으로 허용가능한 염은 비독성인 산의 산 부가 염이다. 상기 염에는 유기산, 예컨대 말레산, 푸마르산, 벤조산, 아스코르브산, 숙신산, 옥살산, 비스-메틸렌살리실산, 메탄술폰산, 에탄디술폰산, 아세트산, 프로피온산, 타르타르산, 살리실산, 시트르산, 글루콘산, 락트산, 말산, 말론산, 만델산, 신남산, 시트라콘산, 아스파르트산, 스테아르산, 팔미트산, 이타콘산, 글리콜산, p-아미노벤조산, 글루탐산, 벤젠술폰산, 테오필린 아세트산, 및 8-할로테오필린, 예를 들어 8-브로모테오필린으로부터 형성된 염이 포함된다. 상기 염은 또한 무기산, 예컨대 브롬화수소산, 황산, 술팜산, 인산 및 질산으로 부터 형성될 수 있다. 부가적으로 유용한 염은 실시예 1d의 표에 열거되어 있다 (표 1).
한 구현예에서, 본 발명의 화합물, 즉 식 I의 화합물은 HBr 부가 염이다.
한 구현예에서, 본 발명의 화합물은 DL-락트산 부가 염이고, 특히는 1:1 염이다.
한 구현예에서, 본 발명의 화합물은 L-아스파르트산 부가 염이고, 특히는 1:1 염이다.
한 구현예에서, 본 발명의 화합물은 글루탐산 부가 염이고, 특히는 1:1 염이다.
한 구현예에서, 본 발명의 화합물은 글루타르산 부가 염이고, 특히는 1:1 염 이다.
한 구현예에서, 본 발명의 화합물은 말론산 부가 염이고, 특히는 1:1 염으로 이는 α 및 β의 두 가지 다형(polymorph)의 변형으로 존재한다고 밝혀져 있고, 이 중 β 형은 저 용해도를 기준으로 가장 안정한 것으로 여겨진다.
한 구현예에서, 본 발명의 화합물은 정제된 형태이다. 용어 "정제된 형태"는 경우에 따라, 상기 화합물이 기타 화합물 또는 기타 형태, 즉 상기 화합물의 다형에서 본질적으로 유리된 것이다.
경구 투여 형태, 및 특히 정제 및 캡슐은 투여의 용이성 및 결과적으로 더 나은 순응 때문에 종종 환자 및 의사에게 바람직하다. 정제 및 캡슐을 위해, 활성 성분이 결정성인 것이 바람직하다.
본 발명의 결정은 용매화물, 즉 용매 분자가 결정 구조의 부분을 형성하는 결정으로서 존재할 수 있다. 상기 용매화물은 물로부터 형성될 수 있고, 이 경우 용매화물은 종종 수화물로서 언급된다. 대안적으로, 상기 용매화물은 기타 용매, 예컨대 예를 들어 에탄올, 아세톤, 또는 에틸 아세테이트로부터 형성될 수 있다. 용매화물의 정확한 양은 종종 조건에 따라 달라진다. 예를 들면, 수화물은 통상적으로 온도가 증가되거나 상대 습도가 감소하면 물이 유리된다. 예를 들어 습도 변화와 같은 조건에서, 변하지 않거나 거의 변하지 않는 화합물이 일반적으로 약학적 제형에 더욱 적합한 것으로 간주된다. HBr 부가 염은 물로부터 침전되는 경우 수화물을 형성하지 않는 반면, 예컨대 숙시네이트, 말레이트 및 타르트레이트 산 부가 염과 같은 화합물은 수화물을 형성한다고 공지되어 있다.
일부 화합물은 흡습성으로, 즉 이들은 습기에 노출되는 경우 물을 흡수한다. 흡습성은 일반적으로 약학적 제형, 특히 건조 제형, 예컨대 정제 또는 캡슐로 존재하는 화합물에 대해 바람직하지 않은 특성으로 간주된다. 한 구현예에서, 본 발명은 저 흡습성을 가진 결정을 제공한다.
결정성 활성 성분을 사용하는 경구 투여량 제형을 위해 상기 결정이 잘 정의된 것이면 또한 유익하다. 본 맥락에서, 용어 "잘 정의된"은 특히 화학량론이 잘 정의된, 즉 염을 형성하는 이온들 간의 비가 작은 정수 사이의 비, 예컨대 1:1, 1:2, 2:1, 1:1:1 등인 것을 의미한다. 한 구현예에서, 본 발명의 화합물은 잘 정의된 결정이다.
상기 활성 성분의 용해도는 또한 생체 이용율에 직접적인 영향을 줄 수 있기 때문에 투여량 형태의 선택을 위해 중요하다. 경구 투여량 형태를 위해, 고 용해도의 활성 성분이 일반적으로 생체 이용율을 증가시키기 때문에 유익하다고 여겨진다. 일부 환자, 예를 들어 노인 환자는 정제를 삼키기가 곤란할 수 있고, 경구 점적액은 정제를 삼켜야 하는 요구의 적당한 대안적 회피가 될 수 있다. 경구 점적액의 부피를 제한하기 위해, 용액 중에서 고 농도의 활성 성분을 갖는 것이 필요하고, 이는 다시 말해 화합물의 고 용해도가 요구된다. 표 3에 나타낸 바와 같이, DL-락트산, L-아스파르트산, 글루탐산, 글루타르산 및 말론산 부가 염은 예외적으로 고 용해도를 가진다.
결정형은 화합물의 여과 및 가공 특성에 영향을 준다. 바늘(needle)형 결정은 여과하는데 더욱 곤란하고 시간이 걸리기 때문에 생산 환경에서 다루기가 더욱 곤란한 경향이 있다. 주어진 염의 정확한 결정형은 예를 들어 염이 침전되는 조건에 따라 달라질 수 있다. 본 발명의 HBr 산 부가 염은 에탄올, 아세트산 및 프로판올로부터 침전되는 경우, 바늘-모양의 용매화된 결정으로 성장하지만, 물로부터 침전되는 HBr 부가 염의 경우, 뛰어난 여과 특성을 제공하는 바늘-모양이 아닌 비-수화물 형태의 결정으로 성장한다.
표 3은 또한 수득한 pH, 즉 염의 포화 용액 중의 pH를 기술하였다. 이러한 특성은 보관 중에 수분을 완전히 피할 수 없고, 수분의 축적이 저 수득 pH 염을 포함하는 정제 내에서 또는 상에서 pH 감소를 일으킬 수 있고, 이는 저장 수명을 감소시킬 수 있기 때문에 중요하다. 또한, 저 수득 pH를 가진 염은 정제가 습윤 과립에 의해 제조되는 경우 공정 설비의 부식을 야기할 수 있다. 표 3의 데이타는 HBr, HCl 및 아디프산 부가 염이 이러한 관점에서 뛰어날 수 있다는 것을 제안한다.
한 구현예에서, 본 발명의 화합물은 결정형의, 특히는 정제된 형의 HBr 부가 염이다. 추가적인 구현예에서, 상기 HBr 염은 X-선 분말 회절패턴 (XRPD)에서 대략 6.08°, 14.81°, 19.26°및 25.38°2θ에서 피크를 갖고, 특히 상기 HBr 염은 도 1에 도시한 바와 같은 XRPD를 갖는다.
한 구현예에서, 본 발명의 화합물은 결정형의, 특히는 정제된 형의 DL-락트산 부가 염 (1:1)이다. 추가적인 구현예에서, 상기 DL-락트산 부가 염은 XRPD에서 대략 5.30°, 8.81°, 9.44° 및 17.24°2θ에서 피크를 갖고, 특히 상기 DL 락트산 부가 염은 도 4에 도시한 바와 같은 XRPD를 갖는다.
한 구현예에서, 본 발명의 화합물은 결정형의, 특히는 정제된 형의 L-아스파르트산 부가 염 (1:1)이다. 추가적인 구현예에서, 상기 L-아스파르트산 부가 염은 비용매화된 것으로 XRPD에서 대략 11.05°, 20.16°, 20.60°, 25.00°2θ에서 피크를 갖고, 특히 상기 L-아스파르트산 염은 L-아스파르트산과 혼합되는 경우, 도 17에 도시한 바와 같은 XRPD를 갖는다. 한 구현예에서, 상기 L-아스파르트산 부가 염은 특히 정제된 형의 수화물이다. 추가적인 구현예에서, 상기 L-아스파르트산 부가 염 수화물은 XRPD에서 대략 7.80°, 13.80°, 14.10°, 19.63°2θ에서 피크를 갖고, 특히 상기 L-아스파르트산 부가 염 수화물은 L-아스파르트산과 혼합되는 경우, 도 18에 도시한 바와 같은 XRPD를 갖는다.
한 구현예에서, 본 발명의 화합물은 결정형의, 특히는 정제된 형의 글루탐산 부가 염이다. 추가적인 구현예에서, 상기 글루탐산 부가 염은 XRPD에서 대략 7.71°, 14.01°, 19.26°, 22.57°2θ에서 피크를 갖고, 특히 상기 글루탐산 염은 글루탐산 모노수화물과 혼합되는 경우, 도 19에 도시한 바와 같은 XRPD를 갖는다.
한 구현예에서, 본 발명의 화합물은 결정형의, 특히는 정제된 형의 말론산 부가 염 (1:1)이다. 추가적인 구현예에서, 상기 말론산 부가 염이 α-형으로 XRPD에서 대략 10.77°, 16.70°, 19.93°, 24.01°2θ에서 피크를 갖거나, 상기 말론산 부가 염이 β-형으로 XRPD에서 대략 6.08°, 10.11°, 18.25°, 20.26°2θ에서 피크를 갖고, 특히 상기 말론산 부가 염은 도 9 또는 10에 도시한 바와 같은 XRPD를 갖는다.
한 구현예에서, 본 발명의 화합물은 결정형의, 특히는 정제된 형의 글루타르 산 부가 염 (1:1)이다. 추가적인 구현예에서, 상기 글루타르산 부가 염은 XRPD에서 대략 9.39°, 11.70°, 14.05° 및 14.58°2θ에서 피크를 갖고, 특히 상기 글루타르산 부가 염은 도 8에 도시한 바와 같은 XRPD를 갖는다.
상기 언급한 바와 같이, 본 발명의 화합물은 특히 만성 통증의 치료에 매우 적합하다. 만성 통증에는 예컨대 환상지 통증, 신경병증성 통증, 당뇨성 신경병증, 대상포진 후 신경통 (PHN), 수근관 증후근(carpal tunnel syndrome (CTS)), HIV 신경병증, 복합 부위 통증 증후군 (CPRS), 삼차(trigeminal) 신경통 / 삼차신경(trigeminus) 신경통 / 유통성 티크(tic douloureux), 외과적 개입 (예를 들어 수술 후 진통제), 당뇨성 혈관병증, 인슐린염과 관련된 모세관 저항성 또는 당뇨성 증상, 협심증과 관련된 통증, 월경과 관련된 통증, 암과 관련된 통증, 치통, 두통, 편두통, 긴장성 두통, 삼차 신경통, 악관절 증후군, 근막통 근육 손상, 섬유근육통 증후군, 뼈 및 관절 통증 (골관절염), 류마티스 관절염, 화상과 관련된 정신적 외상(trauma)으로부터 생성된 류마티스 관절염 및 부종, 골관절염, 골다공증, 골전이 또는 공지되지 않은 이유에 의한 염좌 또는 골절 통증, 통풍(gout), 섬유조직염, 근막통, 흉곽 출구 증후군, 등 상부 통증 또는 등 하부 통증 (전신적, 국소적, 또는 원발성 척추 질병 (신경근병증)으로부터 유래한 등 통증), 골반통, 협심증 흉통, 비-협심증 흉통, 척수 손상 (SCI)-관련 통증, 중추성 뇌졸증 후 통증, 암 신경병증, AIDS 통증, 겸상 적혈구 통증 또는 노인성 통증과 같은 징후가 포함된다.
특히, 본 발명의 화합물은 기분 장애, 예컨대 상기 열거한 만성 통증 징후와 관련된 우울증의 치료에 유용하다.
통증은 국제 통증 연구 학회(International Association for the Study of Pain (IASP))에 의해 "실제적 또는 잠재적 조직 손상과 관련된, 또는 이와같은 손상의 용어로 기술되는 불쾌한 감각 및 감정 경험" 으로 정의되어 있다 (IASP Classification of chronic pain, 2nd Edition, IASP Press (2002), 210). 통증은 항상 주관적이지만 그 원인 또는 증후군은 분류될 수 있다. "신경병증성 통증"은 아류형(subtype)으로서 IASP에 의해 "신경계에서 원발적 손상 또는 기능 장애에 의해 유발되거나 야기된 통증" 으로 정의되어 있다.
신경병증성 통증의 상이한 아류형들은 IASP에 의해 승인되었고, 이는 하기예와 같다:
- 이질통(allodynia), "정상적으로는 통증을 유발하지 않는 자극에 의한 통증"으로 정의됨.
- 작열통(causalgia), "종종 혈관운동신경 및 발한신경 기능 장애와 결합된 외상성 신경 손상 후 및 영양 변화 후, 지속되는 타는 듯한 통증, 이질통 및 통각과민의 증후군"으로 정의됨.
- 감각과민증, "감각을 제외한, 자극에 대한 증가된 민감도"로 정의됨.
- 신경통, "신경 또는 신경들에 분포된 통증"으로 정의됨.
- 신경염, "신경 또는 신경들의 염증"으로 정의됨.
- 신경병증, "신경에서의 기능의 혼란 또는 병리학적 변화: 하나의 신경에서 단일신경병증, 확산되는 경우, 몇몇의 신경들에서 다중성 단일신경병증, 및 이중, 다중신경병증"으로 정의됨. 신경병증은 예를 들어 당뇨와 관련될 수 있고, 이 경우에는 당뇨병성 신경병증으로 기술된다.
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- 감각과민, "정상적으로 통증이 있는 자극에 대한 증가된 반응"으로 정의됨.
- 통각과민, "자극, 특히 반복되는 자극 및 증가된 역치에 대한 비정상적인 통증 반응을 특징으로 하는 통증 증후군"으로 정의됨.
신경병증성 통증을 유발하는 자극은 기계적 또는 열적일 수 있다.
본 발명의 화합물의 고유한 약리학적 프로필은 이들을 만성 통증과 직접적으로 관련되지 않은 기타 질병의 치료에 적당하게 한다. 예를 들어 도파민성 뉴런 상에 위치하는 5-HT2C 수용체는 활성화시 도파민 방출에 대한 긴장성 억제 영향을 발휘하고, 5-HT2C 길항제는 도파민 수준을 증가시킬 것이다. 실시예 2E에 제시된 데이타는 본 발명의 화합물이 실제로 뇌에서 세포외 도파민 수준의 투약 의존성 증가를 일으킨다는 것을 나타낸다. 이를 근거로 하여, 5-HT2C 길항제가 특히 선택적 세로토닌 재흡수 억제제를 이용한 치료로는 난치성인 우울증의 치료에 적절하다고 가설할 수 있다 [Psychopharmacol. Bull., 39, 147-166, 2006]. 이러한 가설은 부적합한 임상 반응 (치료 저항 우울증, TRD, 또는 난치성 우울증)을 가진 우울증 환자의 치료를 위해 미르타자핀(mirtazapine) 및 SSRI의 조합이 SSRI 단독 보다 뛰어나다는 것을 나타낸 몇몇의 임상 연구에서 지지되어 발견된다 [Psychother. Psychosom., 75, 139-153, 2006]. 미르타자핀은 또한 5-HT2 및 5- HT3 길항제이고, 이는 5-HT2 및 5-HT3 길항작용과 조합으로 세로토닌 재흡수 억제를 일으키는 화합물, 예컨대 본 발명의 화합물이, TRD의 치료에 유용하며, 즉 치료 저항 우울증으로 고통받는 환자의 완화 속도를 증가시킬 수 있다는 것을 나타낸다.
실시예 2F 및 2G에 제시된 데이타는 본 발명의 화합물이 전전두엽 피질 및 복측 해마에서 세포외 아세틸콜린의 수준 증가를 야기한다는 것을 나타낸다. 뇌에서 아세틸콜린 수준을 증가시키는 것은 알츠하이머병 및 일반적인 인지 장애를 치료하는 방법이라는 다년간에 걸친 임상 증거가 있다 (알츠하이머병의 치료에서 아세틸콜린 에스테라아제 억제제의 사용과 비교). 이를 근거로 하여, 본 발명의 화합물은 알츠하이머병 및 인지 장애, 및 또한 기분 장애, 예컨대 알츠하이머병 및 인지 장애과 관련된 우울증의 치료에 유용하다고 여겨진다.
우울증 환자의 일부는 임상적으로 관련된 우울증 척도, 예컨대 MADRD 및 HAMD에 대해 개선될 수 있다는 점에서 예컨대 SSRI를 이용한 치료에 반응할 수 있지만, 기타 증상, 예컨대 수면 장애 및 인지 장애는 남아있다. 본 맥락에서, 이러한 환자들은 부분 반응자(partial responder)로서 언급된다. 상기 논의된 아세틸콜린 수준에 대한 효과 때문에, 본 발명의 화합물은 우울증에 더하여 인지 장애의 치료에 유용하다고 예상된다. 임상 연구는 α-1 아드레날린성 수용체 길항제인, 화합물 프라조신(prazosin)이 수면 장애를 감소시킨다는 것을 나타냈다 [Biol. Psychiatry, 61, 928-934, 2007]. 또한, 본 발명의 화합물의 5-HT2A 및 5-HT2C 길항작용은 또한 진정작용, 수면 개선 효과를 갖는다고 여겨지며 [Neuropharmacol, 33, 467-471, 1994], 따라서 본 발명의 화합물은 부분 반응자의 치료에 유용하거나, 다시 말하면 본 발명의 화합물을 사용한 우울증 환자의 치료는 부분 반응자의 일부를 감소시킬 수 있다.
주의력 결핍 과잉행동 장애 (ADHD)는 가장 통상적인 신경계통 장애 중 하나이다. ADHD는 제한된, 반복된 또는 상동적(stereotyped) 행동과 함께 사회적 및 의사소통 장애의 3 징후의 존재를 특징으로 한다. ADHD는 통상적으로 유년기 또는 사춘기에 시작하나, 증상은 성인기까지 지속될 수 있다. 아토목세틴 (atomoxetine)은 최근 ADHD의 치료를 위해 FDA에서 승인한 유일한 비자극제이다 [Drugs, 64, 205-222, 2004]. 아토목세틴 노르에피네프린 재흡수 억제제이며, 이는 본 발명의 화합물이 ADHD의 치료에 사용될 수 있다는 것을 제안한다. 또한, 본 발명의 화합물은 상기 논의한 α-1 아드레날린성 수용체 및 5-HT2 길항작용 때문에 ADHD의 치료에 유익한 진정작용의 효과를 가질 수 있다.
멜랑콜리아(melancholia)는 특히 종종 심각한 우울증과 연관된 우울증의 아류형으로; 이러한 유형의 우울증은 또한 멜랑콜릭 우울증으로 언급된다. 멜랑콜리아는 불안, 미래에 대한 공포, 불면증, 및 식욕 감퇴와 관련된다. 세로토닌 및 노르에피네프린 재흡수를 모두 억제하는, 예를 들어 벤라팍신과 같은 화합물은 특히 심각한 우울증 및 멜랑콜리아를 가진 환자의 치료에 효과적인 것으로 나타났다 [Depres. Anxiety, 12, 50-54, 2000]. 상기 논의한 바와 같이, 5-HT2C 길항작용을 일으키는 화합물은 도파민 수준을 증가시키므로, 따라서 이와같은 화합물 은 멜랑콜리아의 치료에 효과가 있는 것으로 예상될 수 있다 [Psychpharm. Bull., 39, 147-166, 2006]. 또한, 본 발명의 화합물의 α-1 아드레날린성 수용체 및 5-HT2 길항작용은 정규화 수면을 돕는 것으로 예상되므로, 따라서 상기 화합물은 멜랑콜리아의 치료에 유용하다.
FDA는 최근에 외상 후 스트레스 장애 (PTSD)의 치료를 위한 두 개의 SSRI, 세르트랄린 및 파록세틴을 승인하였다. 또한, 5-HT2A 길항적 활성을 갖는 화합물은, 이들이 PTSD 환자에서 흥분, 불면증 및 격정(explosiveness)을 억누를 수 있다고 예상되기 때문에 유용하다 [Curr opinion Invest. Drug, 4, 37-41, 2003]. 따라서, 본 발명의 화합물은 PTSD의 치료에 유용하다고 예상된다.
안면 홍조는 폐경기의 전환과 관련된 증상이다. 일부 여성들은 이것이 일반적으로 수면 또는 활동을 방해하고, 치료가 필요한 정도로 고통을 받을 수 있다. 에스트로겐을 이용한 호르몬 대체 치료법은 수십년간 실행되어 성립되어 왔으나, 최근 관심은 부작용, 예컨대 유방암 및 심장 사건으로 표명되고 있다. SSRI 및 SNRI를 이용한 임상 시험은 상기 화합물들이 비록 에스트로겐보다는 낮으나, 안면 홍조에 효과가 있다는 것을 나타냈다 [J.Am.Med.Ass., 295, 2057-2071, 2006]. 세로토닌 및/또는 노르에피네프린 재흡수를 억제하는 화합물, 예를 들어 본 발명의 화합물을 이용한 안면 홍조의 치료는 에스트로겐을 수용할 수 없거나 수용하지 않을 여성들을 위한 대안적인 치료가 될 수 있다.
수면 무호흡증 또는 폐색성 수면 무호흡증-저호흡 증후군 또는 폐색성 호흡 관련 수면 장애는 입증되어야 하는 효과적인 약물요법이 남아있는 장애이다. 그러나, 몇몇의 동물에서의 연구는 5-HT3 길항제, 예를 들어 본 발명의 화합물이 치료상 중재에 효과적일 수 있다고 제안한다 [Sleep, 21, 131-136, 1998; Sleep, 8, 871, 878, 2001].
5-HT3 길항제 온단세트론(odansetron)은 최근 갈망 및 알콜 및 약물 남용의 치료에 효과적인 것으로 나타났다 [Drug Alc.Depend., 84, 256-263, 2006; Pharmacol Therapeut., 111, 855-876, 2006]. 이는 5-HT3 길항제, 예를 들어 본 발명의 화합물이 갈망, 예컨대 알콜, 니코틴 또는 탄수화물 갈망; 및 알콜 및 약물 남용의 치료에 유용할 수 있다는 개념을 지지하는 것으로 보인다.
기타 제안되는 5-HT3 길항제의 사용에는 구토, 특히 구토 유발 화학요법, 식이 장애, 예컨대 폭식증, 및 과민성 대장 증후군 (IBS)이 포함된다 [Exp. Opin. Ther. Targets, 11, 527-540, 2007].
고유한 약리학적 프로필이 부여된 본 발명의 화합물은 또한 정서 장애, 우울증, 주요 우울증 장애, 산후 우울증, 양극성 장애, 알츠하이머병, 정신이상증 또는 파킨슨병과 관련된 우울증, 불안, 일반 불안 장애, 사회적 불안 장애, 강박장애, 공황 장애, 공황 발작, 공포증, 사회적 공포증, 광장공포증 및 복압성 요실금의 치료에 유용하다고 예상된다.
한 구현예에서, 본 발명은 만성 통증, 부분 반응자에서 우울증, 치료 저항 우울증, 알츠하이머병, 인지 장애, ADHD, 멜랑콜리아, PTSD, 안면 홍조, 수면 무호 흡증, 알콜, 니코틴 또는 탄수화물 갈망, 물질 남용, 알콜 또는 약물 남용, 구토, 식이 장애, IBS, 정서 장애, 우울증, 주요 우울증 장애, 출산후 우울증, 양극성 장애, 알츠하이머병, 정신이상증 또는 파킨슨병과 관련된 우울증, 불안, 일반 불안 장애, 사회적 불안 장애, 강박장애, 공황 장애, 공황 발작, 공포증, 사회적 공포증, 광장공포증 또는 복압성 요실금의 치료 방법으로써 이것을 필요로하는 환자에게로 화합물 I의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하는 방법에 관한 것이다. 한 구현예에서, 상기 열거된 것 중 임의의 질병의 치료를 받는 상기 환자는 초기에 상기 질병으로 진단되었다.
한 구현예에서, 본 발명은 이것을 필요로하는 환자에게로 화합물 I의 치료적 유효량를 투여하는 것을 포함하는, 만성 통증의 치료를 위한 방법에 관한 것이다. 한 구현예에서, 상기 만성 통증은 환상지 통증, 신경병증성 통증, 당뇨병성 신경병증, 대상포진 후 신경통 (PHN), 수근관 증후근 (CTS), HIV 신경병증, 복합 부위 통증 증후군 (CPRS), 삼차 신경통 / 삼차신경 신경통 / 유통성 티크, 외과적 개입 (예를 들어 수술 후 진통제), 당뇨성 혈관병증, 인슐린염과 관련된 모세관 저항성 또는 당뇨성 증상, 협심증과 관련된 통증, 월경과 관련된 통증, 암과 관련된 통증, 치통, 두통, 편두통, 긴장성 두통, 삼차 신경통, 악관절 증후군, 근막 통증 근육 손상, 섬유근육통 증후군, 뼈 및 관절 통증 (골관절염), 류마티스 관절염, 화상과 관련된 정신적 외상으로부터 생성된 류마티스 관절염 및 부종, 골관절염, 골다공증, 골 전이 또는 공지되지 않은 원인에 의한 염좌 또는 골절 통증, 통풍, 섬유조직염, 근막 통증, 흉곽 출구 증후군, 등 상부 통증 또는 등 하부 통증 (전신적, 국소적, 또는 원발성 척주 질병 (신경근병증)으로부터 유래한 등 통증), 골반통, 협심증 흉통, 비-협심증 흉통, 척수 손상 (SCI)-관련 통증, 중추 뇌졸증 후 통증, 암 신경병증, AIDS 통증, 겸상 적혈구 통증 또는 노인성 통증으로부터 선택된다.
한 구현예에서, 상기 만성 통증은 신경병증성 통증이다.
한 구현예에서, 상기 신경병증성 통증은 통각과민, 감각과민, 신경병증, 당뇨병성 신경병증, 신경염, 신경통, 감각과민증, 작열통, 및 이질통으로부터 선택된다.
한 구현예에서, 본 발명의 화합물은 하루에 체중 1kg 당 약 0.001 내지 약 100 mg의 양으로 투여된다
전형적인 경구 투여량은 하루에 한번 이상의 투여량, 예컨대 1 내지 3 번의 투여량으로 투여되며, 체중 1kg 당 약 0.001 내지 약 100 mg, 바람직하게는 하루에 체중 1 kg 당 약 0.01 내지 약 50 mg의 범위 내에 있다. 정확한 투여량은 투여의 빈도 및 방법, 치료되는 대상의 성별, 연령, 체중 및 일반 상태, 치료되는 상태의 성질 및 심각성 및 치료되어야 할 수반되는 임의의 질병 및 당업자에게 명백한 기타 인자들에 따라 달라질 것이다.
성인에 대한 전형적인 경구 투여량은 본 발명의 화합물의 1-100 mg/일, 예컨대 1-30 mg/일, 또는 5-25 mg/일의 범위 내에 있다. 이는 통상적으로 하루에 한 번 또는 두 번 본 발명의 화합물의 0.1-50 mg, 예컨대 1-25 mg, 예컨대 1, 5, 10, 15, 20 또는 25 mg의 투여로 달성될 수 있다.
본원에서 사용된 화합물의 "치료적 유효량"은 상기 화합물의 투여를 포함하 는 치료상 개입에서 주어진 질병 및 이의 합병증의 임상 징후를 치료, 경감 또는 부분적으로 정지시키기 위한 충분한 양을 의미한다. 이를 달성하기 위한 적당한 양이 "치료적 유효량"으로 정의된다. 상기 용어는 또한 상기 화합물의 투여를 포함하는 치료에서 주어진 질병 및 이의 합병증의 임상 징후를 치료, 경감 또는 부분적으로 정지시키는데 충분한 양을 포함한다. 각각의 목적을 위한 유효량은 질병 또는 손상의 심각성 및 대상의 체중 및 일반 상태에 따라 달라질 것이다. 적절한 투여량의 결정은 값들의 매트릭스를 구성하고 매트릭스 내의 상이한 점들을 시험하는, 관례적인 실험 (이는 모두 숙련된 의사의 통상 기술 내에 있음)을 사용하여 달성할 수 있다고 이해될 것이다.
본원에서 사용된 용어 "치료" 및 "치료함"은 상태, 예컨대 질병 또는 장애에 대한 투쟁을 목적으로 환자를 취급 및 돌보는 것을 의미한다. 상기 용어는 환자가 고통받는 주어진 상태의 치료의 모든 범위, 예컨대 증상 또는 합병증의 경감을 위해, 질병, 장애 또는 상태의 진행을 지연시키기 위해, 증상 및 합병증을 경감 또는 완화시키기 위해, 및/또는 질병, 장애 또는 상태를 치료 또는 제거하기 위해 및 상태를 예방하기 위해 (본원에서 예방은 질병, 상태, 또는 장애에 대한 투쟁을 목적으로 환자를 취급 및 돌보는 것으로 이해되고 이는 증상 또는 합병증의 발병을 예방하기 위해서 활성 화합물의 투여를 포함함) 활성 화합물을 투여하는 것을 포함하는 것으로 의도된다. 그럼에도 불구하고, 예방상 (예방적인) 및 치료상 (치료적인) 치료는 본 발명의 두 개의 분리된 관점이다. 치료되는 환자는 바람직하게는 포유동물, 특히는 인간이다.
한 구현예에서, 본 발명은 만성 통증, 부분 반응자에서 우울증, 치료 저항 우울증, 알츠하이머병, 인지 장애, ADHD, 멜랑콜리아, PTSD, 안면 홍조, 수면 무호흡증, 알콜, 니코틴 또는 탄수화물 갈망, 물질 남용, 알콜 또는 약물 남용, 구토, 식이 장애, IBS, 정서 장애, 우울증, 주요 우울증 장애, 출산후 우울증, 양극성 장애, 알츠하이머병, 정신이상증 또는 파킨슨병과 관련된 우울증, 불안, 일반 불안 장애, 사회적 불안 장애, 강박장애, 공황 장애, 공황 발작, 공포증, 사회적 공포증, 광장공포증 또는 복압성 요실금의 치료를 위한 약제의 제조에서 본 발명의 용도에 관한 것이다.
한 구현예에서, 본 발명은 만성 통증, 예컨대 신경병증성 통증의 치료를 위한 약제의 제조에서 본 발명의 용도에 관한 것이다.
한 구현예에서, 본 발명은 만성 통증, 부분 반응자에서 우울증, 치료 저항 우울증, 알츠하이머병, 인지 장애, ADHD, 멜랑콜리아, PTSD, 안면 홍조, 수면 무호흡증, 알콜, 니코틴 또는 탄수화물 갈망, 물질 남용, 알콜 또는 약물 남용, 구토, 식이 장애, IBS, 정서 장애, 우울증, 주요 우울증 장애, 출산후 우울증, 양극성 장애, 알츠하이머병, 정신이상증 또는 파킨슨병과 관련된 우울증, 불안, 일반 불안 장애, 사회적 불안 장애, 강박장애, 공황 장애, 공황 발작, 공포증, 사회적 공포증, 광장공포증 또는 복압성 요실금의 치료를 위한 약제로서 사용을 위한 본 발명의 화합물에 관한 것이다.
한 구현예에서, 본 발명은 만성 통증, 예컨대 신경병증성 통증의 치료를 위한 약제로서의 사용을 위한 본 발명의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 순수한 화합물로서 단독으로 또는 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제와의 조합으로, 단일 또는 복합 용량으로 투여될 수 있다. 본 발명에 따른 약학적 조성물은 예컨대 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19 Edition, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, 1995]에 개시된 통상적인 기술에 따라, 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제 및 임의의 기타 공지된 보조제 및 부형제와 함께 제형화할 수 있다.
상기 약학적 조성물은 임의의 적당한 경로, 예컨대 경구, 직장, 비강, 폐, 국소적 (구강 및 설하 포함), 경피내, 수조내(intracisternal), 복막내, 질 및 비경구 (피하, 근육내, 경막내, 정맥내 및 피부내 포함) 경로에 의한 투여를 위해 구체적으로 제형화될 수 있고, 경구 경로가 바람직하다. 상기 바람직한 경로는 치료되는 대상의 일반 상태 및 연령, 치료되는 상태의 성질 및 선택된 활성 성분에 따라 달라질 수 있다고 인식될 수 있다.
경구 투여를 위한 약학적 조성물에는 고체 투여량 형태, 예컨대 캡슐, 정제, 당의정, 환약, 로젠지, 분말 및 과립이 포함된다. 적절한 경우, 이들은 코팅으로 제조할 수 있다.
경구 투여를 위한 액체 투여량 형태에는 용액, 에멀젼, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르가 포함된다.
비경구 투여를 위한 약학적 조성물에는 멸균 수성 및 비수성 주사액, 분산액, 현탁액 또는 에멀젼 및 사용 전에 멸균 주사액 또는 분산액에서 재구성된 멸균 분말이 포함된다.
다른 적당한 투여 형태에는 좌제, 분무, 연고, 크림, 젤, 흡입제, 경피 패치, 임플란트 등이 포함된다.
용이하게는, 본 발명의 화합물은 본 발명의 화합물의 약 0.1 내지 50 mg, 예컨대 1 mg, 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg 또는 25 mg 양으로 상기 화합물을 함유하는 단위 투여량 형태로 투여된다.
비경구 경로, 예컨대 정맥내, 경막내, 근육내 및 유사 투여를 위해서, 통상적으로 용량은 경구 투여를 위해 사용한 용량의 약 절반이다.
비경구 투여를 위해서는, 멸균 수용액, 수성 프로필렌 글리콜, 수성 비타민 E 또는 참깨유 또는 땅콩유 중의 본 발명의 화합물의 용액이 사용될 수 있다. 상기 수용액은 필요한 경우, 적당하게 완충시켜야 하며 상기 액체 희석제를 우선 충분한 염수 또는 글루코오스로 등장화시킨다. 상기 수용액은 특히 정맥내, 근육내, 피하 및 복막내 투여를 위해 적당하다. 상기 사용된 멸균 수성 매질은 당업자에게 공지된 표준 기술에 의해 모두 쉽게 이용할 수 있다.
적당한 약학적 담체에는 불활성 고체 희석제 또는 충전제, 멸균 수용액 및 각종 유기 용매가 포함된다. 고체 담체의 예로는 락토오스, 백토, 수크로오스, 시클로덱스트린, 탈크, 젤라틴, 한천, 펙틴, 아카시아, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 및 셀룰로오스의 저급 알킬 에테르가 있다. 액체 담체의 예로는 시럽, 땅콩유, 올리브유, 인지질, 지방산, 지방산 아민, 폴리옥시에틸렌 및 물이 있다. 그 후, 본 발명의 화합물 및 약학적 허용가능한 담체를 조합하여 제형화된 약학적 조성물은 개시된 투여 경로에 적당한 각종 투여량 형태로 용이하게 투여된 다.
경구 투여를 위한 본 발명의 적당한 제형은 소정 양의 활성 성분을 함유하고, 적당한 부형제를 포함할 수 있는, 캡슐 또는 정제와 같은 개별 단위로서 존재할 수 있다. 또한, 경구적으로 이용가능한 제형은 분말 또는 과립, 수성 또는 비-수성 액체 중의 용액 또는 현탁액, 또는 수중유(oil-in-water) 또는 유중수(water-in-oil) 액체 에멀젼의 형태일 수 있다.
고체 담체가 경구 투여를 위해 사용되는 경우, 제제는 예를 들어 경질 젤라틴 캡슐 내에 있는 정제, 분말 또는 펠렛 형태 또는 트로키 또는 로젠지의 형태일 수 있다. 고체 담체의 양은 다양할 수 있으나, 통상적으로는 약 25 mg 내지 약 1 g일 수 있다.
액체 담체가 사용되는 경우, 제제는 시럽, 에멀젼, 연질 젤라틴 캡슐 또는 멸균 주사 액체, 예컨대 수성 또는 비-수성 액체 현탁액 또는 용액의 형태일 수 있다.
정제는 활성 성분을 통상적인 보조제 및/또는 희석제와 혼합한 후 통상적인 정제기에서 상기 혼합물을 압축하여 제조할 수 있다. 보조제 또는 희석제의 예로는 하기를 포함한다: 옥수수 녹말, 감자 녹말, 탈크, 마그네슘 스테아레이트, 젤라틴, 락토오스, 검, 등. 상기 목적을 위해 통상적으로 사용되는 임의의 기타 보조제 또는 첨가제, 예컨대 착색제, 향미제, 방부제 등은 활성 성분과 양립하는 것을 조건으로 하여 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물을 함유하는 캡슐은 상기 화합물을 포함하는 분말을 미세결 정 셀룰로오스 및 마그네슘 스테아레이트와 혼합하고 상기 분말을 경질 젤라틴 캡슐 내에 위치시켜 제조할 수 있다. 임의로, 상기 캡슐은 적당한 안료를 이용하여 착색될 수 있다. 통상적으로, 캡슐은 본 발명의 화합물의 0.25-20%, 예컨대 본 발명의 화합물의 0.5-1.0%, 3.0-4.0%, 14.0-16.0%를 포함할 수 있다. 이러한 강도는 단위 투여량 형태에서 본 발명의 화합물 1, 5, 10, 15, 20 및 25 mg을 용이하게 전달하는데 사용될 수 있다.
주사를 위한 용액은 주사를 위한 용매, 바람직하게는 멸균수의 일부에 활성 성분 및 가능한 첨가제를 용해시키고, 상기 용액을 목적하는 부피로 조정하고, 상기 용액을 멸균하고 적당한 앰플 또는 바이알(vial)에 충진하여 제조할 수 있다. 당업계에서 통상적으로 사용하는 임의의 적당한 첨가제, 예컨대 등장화제, 방부제, 산화방지제, 등이 첨가될 수 있다.
화합물 I은 WO 2003/029232에서 약술된 바와 같이 제조될 수 있다. 화합물 I의 염은 적절한 산의 첨가 후 침전될 수 있다. 침전은 예를 들어 냉각, 용매의 제거, 다른 용매 또는 이의 혼합물의 첨가에 의해 얻을 수 있다.
본원에 인용된 출판물, 특허 출원 및 특허를 포함하는 모든 인용문헌은 특정 문헌에 대한 임의의 참조병합이 본원에서 또 다른 경우에 개별적으로 제시된 것과 관계없이 이의 전체가 및 각각의 인용문헌이 개별적으로 및 특히 인용문헌에 의해 참조병합된 것을 나타내고, 이의 전체가 본원에서 설명된 것과 같은 동일한 범위(법으로 허용되는 최대 범위까지)로 본원에 참조병합된다.
본 발명을 기술하는 문맥에서 단수 형태의 용어 및 유사 지시대상의 사용은, 본원에서 다른 언급이 없는 한 또는 문맥에서 명백하게 부정하지 않는 한단수 및 복수를 모두 포괄하는 것으로 해석되어야 한다. 예를 들어, 구절 "화합물"은 다른 언급이 없는 한, 본 발명 또는 특히 기술된 측면의 각종 "화합물들" 을 언급하는 것으로 이해되어야 한다.
다른 언급이 없는 한, 본원에서 제공된 모든 정확한 값은 해당 근사값의 대표값이다 (예를 들어, 특정 인자 또는 측정과 관련되어 제공되는 모든 정확한 대표 값은 또한 해당 근사 측정치를 제공하는 것으로 간주될 수 있고, 적절한 경우 "약"으로 변형된다).
본 발명의 측면 또는 임의의 측면에서 요소 또는 요소들과 관련하여 사용된 용어 예컨대 "포함한", "가진", "포함하는", 또는 "함유하는"의 본원에서 기술은, 다른 언급이 없는 한 또는 문맥에서 명백하게 부정하지 않는 한, 특정 요소 또는 요소들로 "이루어진", "필수적으로 이루어진" 또는 "본질적으로 포함하는"의 본 발명의 유사 측면 또는 측면을 지지하기 위해 제공되는 것으로 의도된다 (예를 들어, 특히 요소를 포함하는 본원에서 기술된 조성물은, 다른 언급이 없는 한 또는 문맥에서 명백하게 부정하지 않는 한, 그 요소로 이루어진 조성물을 기술하는 것으로서 이해되어야 한다).
분석 방법
X-선 분말 회절패턴 (XRPD)은 CuKα1 방사를 사용하여 PANalytical X'pert PRO X-선 회절계 상에서 측정하였다. 상기 시료를 X'celerator 검출기를 사용하여 2θ-범위 5-40°에서 반사 모드로 측정하였다.
원소 조성 (CHN)은 Elementar로부터 Elementar Vario EL 기구 상에서 측정하였다. 각각의 측정을 위해 약 4 mg의 시료를 사용하였고, 상기 결과는 두 번 측정의 평균 값으로 나타냈다.
실시예 1a 화합물 I의 HBr 염
442 그램의 교반되고 약하게 가열된 (대략 45 ℃) 오일로서의 4-(2-p-톨릴술파닐-페닐)-피페리딘-1-카르복실산 에틸 에스테르에, 545 ml의 AcOH 중의 33 wt-% HBr (5.7 M, 2.5 당량)을 첨가하였다. 상기 혼합물은 10 ℃ 발열을 나타냈다. 최종 첨가 후, 상기 반응 혼합물을 80 ℃까지 가열하고 18 시간 동안 두었다. 시료를 회수하여 HPLC로 분석하였고, 종결되지 않은 경우에는 AcOH 중의 33 wt-% HBr을 더 첨가하였다. 다른 방법으로는, 상기 혼합물을 25 ℃까지 냉각시켜 생성물 4-(2-p-톨릴술파닐-페닐)-피페리딘 히드로브로마이드를 침천시켰다. 25 ℃에서 1 시간 후, 진한 현탁액에 800 ml 디에틸에테르를 첨가하였다. 생성물을 여과에 의해 단리하기 전, 교반을 또 한 시간 동안 지속하고, 400 ml 디에틸에테르로 정제하고, 진공 하의 40 ℃에서 밤새 건조시켰다. 화합물 I의 히드로브로마이드를 백색 고체로서 단리하였다.
실시예 1b 화합물 I의 HBr 염
2-(4-톨릴술파닐)-페닐 브로마이드
교반된 질소로 가득찬 반응기 내에서, N-메틸-피롤리돈, NMP (4.5L)을 20 분 동안 질소와 함께 가득 채웠다. 4-메틸벤젠티올 (900g, 7.25mol)을 첨가한 후, 1,2-디브로모벤젠 (1709g, 7.25mol)을 첨가하였다. 칼륨 tert-부톡사이드 (813g, 7.25mol)를 최종 반응물로서 최종적으로 첨가하였다. 상기 반응은 반응 혼합물의 온도를 70 ℃까지 상승시키는 발열을 나타냈다. 그 후, 상기 반응 혼합물을 120℃까지 2 - 3 시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 실온까지 냉각시켰다. 에틸 아세테이트 (4L)를 첨가하고 염화나트륨 수용액 (15%, 2.5L)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 20 분 동안 교반하였다. 수성상을 분리하고 또 다른 분할의 에틸 아세테이트 (2L)로 추출하였다. 상기 수성상을 분리하고 유기상을 통합하여 염화나트륨 용액 (15%, 2.5L)으로 세정하였다. 상기 유기상을 분리, 황산나트륨으로 건조 및 감압에서 증발시켜 20 - 30% NMP를 함유한 적색 오일을 얻었다. 상기 오일을 메탄올로 두 배의 부피로 희석하고, 상기 혼합물을 환류시켰다. 투명한 적색 용액을 수득할 때 까지 메탄올을 더 첨가하였다. 상기 용액을 씨딩(seed) 하면서 실온까지 천천히 냉각시켰다. 상기 생성물을 회백색 결정으로서 결정화시키고, 이를 여과에 의해 단리 및 메탄올로 세정 및 진공 오븐에서, 40 ℃에서 정중량(constant weight)까지 건조시켰다.
에틸 4-히드록시-4-(2-(4-톨릴술파닐)페닐)-피페리딘-1-카르복실레이트
질소로 가득찬 교반된 반응기 내에서, 2-(4-톨릴술파닐)-페닐 브로마이드 (600g, 2.15mol)을 헵탄 (4.5L) 중에 현탁시켰다. 실온에서, 헥산 중의 10M BuLi (235mL, 2.36mol)을 10 분에 걸쳐 첨가하였다. 단지 약간의 발열의 발열을 관찰하였다. 상기 현탁액을 1 시간 동안 주위 온도에서 교반한 후, -40℃까 지 냉각시켰다. THF (1.5L) 중에 용해시킨 1-카르베톡시-4-피페리돈 (368g, 2.15mol)을 반응 온도가 -40℃ 미만으로 유지되는 것보다 빠르지 않은 속도에서 첨가하였다. 상기 반응이 종결되면, 0℃까지 가온하고 온도를 10℃ 미만으로 유지하면서 1M HCl (1L)을 첨가하였다. 산 수성상을 분리하고 에틸 아세테이트 (1L)로 추출하였다. 유기상을 통합하고 염화나트륨 용액 (15%, 1L)으로 추출하였다. 상기 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고 증발시켜 반결정 덩어리로 얻었다. 이를 에틸 에테르 (250 mL)로 슬러리화하여 여과하였다. 진공 오븐에서, 40℃에서 정중량까지 건조시켰다.
에틸 4-(2-(4-톨릴술파닐)페닐)-피페리딘-1-카르복실레이트
트리플루오로아세트산 (2.8kg, 24.9mol) 및 트리에틸실란 (362g, 3.1mol)을 효율적인 교반기가 장착된 반응기 내에 충전시켰다. 에틸 4-히드록시-4-(2-(4-톨릴술파닐)페닐)-피페리딘-1-카르복실레이트 (462g, 1.24mol)를 분말 깔대기를 통해 분할로 첨가하였다. 상기 반응은 약하게 발열하였다. 온도가 50℃까지 상승하였다. 첨가를 종결한 후, 상기 반응 혼합물을 60℃까지 18 시간 동안 가온하였다. 상기 반응 혼합물을 실온까지 냉각시켰다. 톨루엔 (750mL) 및 물 (750mL)을 첨가하였다. 유기상을 단리하고 수성상을 또 다른 분할의 톨루엔 (750mL)으로 추출하였다. 상기 유기상을 통합하고 염화나트륨 용액 (15%, 500mL)으로 세정하고 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 상기 황산나트륨을 여과하고, 여과액을 감압에서 증발시켜 다음 단계에서 추가로 가공되는 적색 오일을 얻었다.
4-(2-(4-톨릴술파닐)페닐)-피페리딘 히드로브로마이드
실시예 3 으로부터, 적색 오일의 미정제 에틸 4-(2-(4-톨릴술파닐)페닐)-피페리딘-1-카르복실레이트를 교반된 반응기 내에서 아세트산 중의 브롬화수소산 (40%, 545mL, 3.11mol)과 함께 혼합하였다. 상기 혼합물을 80℃에서 18 시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 실온까지 냉각시켰다. 냉각시키는 동안, 생성물이 결정화 되었다. 1 시간 후, 실온에서 에틸 에테르 (800mL)를 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 상기 혼합물을 또 1 시간 동안 교반하였다. 상기 생성물을 여과, 에틸 에테르로 세정 및 진공 오븐에서, 50℃에서 정중량까지 건조시켰다.
실시예 1c 화합물 I의 HBr 염의 재결정화
예를 들어 상기와 같이 제조된, 10.0 그램의 화합물 I의 HBr 염의 혼합물을 100 ml H2O 중에서 가열하여 환류시켰다. 상기 혼합물은 투명해지고 80-90 ℃에서 완전히 용해되었다. 상기 투명한 용액에 1 그램의 챠콜을 첨가하고, 15 분 동안 환류시킨 후, 여과하고 자발적으로 실온까지 냉각되게 하였다. 냉각시키는 동안 백색 고체의 침전물이 형성되었고, 상기 현탁액을 1 시간 동안 실온에서 교반하였다. 여과하고 진공 하의 40℃에서 밤새 건조시켜 6.9 그램 (69 %)의 화합물 I의 HBr 산 부가 염을 수득하였다. XRPD은 도 1 참조. 원소 분석: 3.92%N, 59.36%C, 6.16%H (이론치: 3.85%N, 59.34%C, 6.09%H).
실시예 1d 유리 염기 저장용액의 제조
500 ml 에틸 아세테이트 및 200 ml H2O의 혼합물에 50 그램의 화합물 I의 HBr 염을 첨가하여 이중상 슬러리를 제조하였다. 상기 슬러리에 대략 25 ml 농축 NaOH을 첨가하였고 이는 투명한 이중상 용액 (pH는 13-14으로 측정됨)의 형성을 야기시켰다. 상기 용액을 15 분 동안 격렬하게 교반하고 유기상을 분리하였다. 상기 유기상을 200 ml H2O로 세정, Na2SO4 상에서 건조, 여과 및 진공 하의 60 ℃에서 건조시켜 유리 염기를 거의 무색 오일로서 38 그램 (99 %) 수득하였다.
에틸 아세테이트를 사용하여 10 그램의 오일을 용해시키고 부피를 150 ml로 조정하여 에틸 아세테이트 중의 0.235 M 저장용액을 제조하고, 이로부터 1.5 ml의 분취물 (100 mg의 유리 염기)을 사용하였다.
96-vol% EtOH를 사용하여 10 그램의 오일을 용해시키고 부피를 100 ml로 조정하여 EtOH 중의 0.353 M 저장용액을 제조하고, 이로부터 1.0 ml의 분취물을 (100 mg의 유리 염기) 사용하였다.
실시예 1e 유리 염기의 저장용액을 사용한 염의 형성
주어진 분취물을 시험 튜브 내에 위치시키고, 교반하면서 적절한 양의 산을 표 1에 나타낸 바와 같이 첨가하였다. 상기 산이 액체인 경우, 순수하게 첨가하고 그렇지 않은 경우 첨가 전 주어진 용매 중에 용해시켰다. 혼합 및 침전 후, 교반을 밤새 지속시키고 침전물을 여과에 의해 수집하였다. 진공 하의 30 ℃에서 건조시키기 전, 소량의 표준 시료를 회수하고 진공이 아닌 실온에서 건조시켰다. 상기 절차는 용매화물에 대한 시험을 위해 포함되었다. 일부 결과는 표 1에 나타나 있다. XRPD 회절패턴은 도 1-22에 나타냈고, 선택된 피크 위치는 표 2에 표로 만들었다. 표 3은 수득한 포화 용액 중의 pH와 함께 본 발명의 화합물의 물에서의 용해도를 나타낸다. "침전물" 컬럼은 용해도 결정 후 단리된 침전물이 용해된 화합물과 동일한지 여부를 나타내고, 이는 수화물의 형성을 나타낸다.
Figure 112008085394810-pct00002
Figure 112008085394810-pct00003
Figure 112008085394810-pct00004
Figure 112008085394810-pct00005
Figure 112008085394810-pct00006
실시예 2A 세로토닌 (5-HT) 및 노르에피네프린 (NE) 재흡수 억제제
시험 화합물의 분취물 및 래트 피질 시냅토솜(synaptosome) 제제를 37℃에서 10 분 동안 예비-배양한 후, [3H]NE 또는 [3H]5-HT (최종 농도 10 nM)를 첨가하였다. 비-특정 흡수는 10μM 탈수프람 또는 시탈로프람의 존재 하에서 결정하였고, 총 흡수는 완충액 존재 하에서 결정하였다. 분취물을 37 ℃에서 15 분 동안 배양하였다. 배양 후, 시냅토솜에 의해 흡수된 [3H]NE 또는 [3H]5-HT을 Tomtec Cell Harvester 프로그램을 사용하여, 30 분 동안 0.1 % PEI 중에 미리 담근 Unifilter GF/C를 통해 여과에 의해 분리하였다. 여과기를 세정하고 Wallac MicroBeta 계수기로 계산하였다.
NET에서 본 발명의 화합물은 23 nM의 IC50 값을 나타내었다. SERT에서 본 발명의 화합물은 8 nM의 IC50 값을 나타내었다.
실시예 2B 5-HT 2A 길항작용
본 발명의 화합물을 세로토닌 수용체에 대한 친화도를 시험하여, 5-HT2A 수용체 (Ki 54 nM)에서 친화도과 함께 길항성 프로필을 나타내는 것을 발견하였다. 상기 친화도는 Y = 100/(1+ 10(X-logIC 50 )) 로부터 계산하였고, 이 때 Y는 결합 %를 나타내고, X는 화합물의 농도를 나타낸다. 5 개 농도의 화합물 (1, 10, 30, 100, 1000 nM)을 사용하여 IC50 값을 계산하였다. Ki는 Cheng Prusoff 방정식 Ki = (IC50/(1+ ([L]/Kd))으로부터 계산하였다. 친화도는 MDL Pharmaservices (카달로그 번호 271650)에서 결정하였다.
인간 5-HT2A 수용체를 발현하는 포유동물의 세포에서, 본 발명의 화합물은 경쟁적인 길항 특성을 나타냈다. 상기 화합물은 < 100 nM의 Ki로 5-HT2A 수용체와 결합하였고, 기능적인 검정에서 상기 화합물은 세포내 저장으로부터 5-HT 유도 Ca2+ 방출을 67 nM의 Kb로 길항시켰다. 쉴드(schild) 분석은 100 nM의 Kb로 경쟁적인 길항작용을 나타냈다.
상기 실험을 하기와 같이 수행하였다. 실험 2 또는 3 일 전, 250 fmol/mg 인간 5-HT2A 수용체를 발현하는 CHO 세포를 충분한 밀도에 플레이팅하여 실험 당일에 단일-융합(mono-confluent) 층으로 수득하였다. 상기 세포를 5% CO2 배양기 내에서, 95% 습도에서, 37℃에서, 60 분 동안 염색하였다 (Ca2+-키트, Molecular Devices 제조). 기저 형광을 형광 이미지 판 판독기 또는 FLIPR384 (Molecular Devices (Sunnyvale, CA) 제조)에서 파장 488 nm에서의 여기 및 500 내지 560 nm 범위에서의 방출로 모니터하였다. 레이저 강도는 대략 8000-10000 형광 단위의 기저 값을 수득하기에 적당한 수준으로 설정하였다. 기저 형광에서의 변형은 10% 미만이어야 한다. EC50 값은 3 디케이드(decade) 이상을 포괄하는, 증가된 농도의 시험 화합물을 사용하여 평가하였다. pA2 값은 4 개의 상이한 농도의 화합물 (150, 400, 1500 및 4000 nM)과 함께 전체 용량 반응 곡선의 5-HT를 이용하여 평가하였다. Kb 값 또한 EC85의 5-HT와 함께 2 디케이드의 농도의 시험 물질을 이용하여 평가하였다. 시험 물질을 5-HT 보다 5 분 전에 상기 세포에 첨가하였다. Ki 값은 Cheng-Prusoff 방정식을 사용하여 계산하였다.
실시예 2C 5-HT 3A 수용체 길항작용
인간-동형 5-HT3A 수용체를 발현하는 난모세포에서, 5-HT는 2600 nM의 EC50로 전류를 활성화시켰다. 상기 전류는 전통적인 5-HT3 길항제, 예컨대 온단세트론으로 길항시킬 수 있다. 온단세트론은 상기 시스템에서 1 nM 미만의 Ki 값을 나타냈다. 본 발명의 화합물은 저 농도 (0.1 nM - 100 nM) (IC50 ~ 10 nM/ Kb ~ 2 nM)에서 강력한 길항작용을 나타냈고, 더 높은 농도 (100 - 100000 nM) (EC50 ~ 2600 nM)를 적용한 경우, 아고니스트 특성은 5-HT 그 자체에 의해 유도되는 최대 전류의 대략 70-80 %의 최대 전류에 이르렀다. 래트-동형 5-HT3A 수용체를 발현하는 난모세포에서, 5-HT는 3.3 μM의 EC50로 전류를 활성화시켰다. 상기 실험은 하기와 같이 수행하였다. 0.4 % MS-222 중에서 10 - 15 분 동안 마취시킨 성숙한 암컷 Xenepus laevis 으로부터 외과적으로 난모세포를 제거하였다. 그 후, 상기 난모세포를 실온에서 2-3 시간 동안 OR2 완충액 (82.5 mN NaCl, 2.0 mM KCl, 1.0 mM MgCl2 및 5.0 mM HEPES, pH 7.6) 중의 0.5 mg/ml 교원질 분해효소 (유형 IA Sigma-Aldrich)로 분해하였다. 여포 층이 없는 난모세포를 선택하고, 2 mM 나트륨 피루베이트, 0.1 U/l 페니실린 및 0.1 μg/l 스트렙토마이신이 추가된 변형된 바쓰(Barth) 염수 완충액 [88 mM NaCl, 1 mM KCl, 15 mM HEPES, 2.4 mM NaHCO3, 0.41 mM CaCl2, 0.82 mM MgSO4, 0.3 mM Ca(NO3)2] 중에서 24 시간 동안 배양하였다. 단계 IV-IV의 난모세포를 규명하고 인간 5-HT3A 수용체를 코딩하는 14 - 50 pg의 cRNA를 함유한 12-48 nl의 뉴클레아제 부재의 물을 주사하고, 전기생리학적 기록을 위해 사용할 때 까지(주사 후 1 - 7 일) 18℃에서 배양하였다. 인간 5-HT3 수용체를 발현하는 난모세포를 1 ml 용기에 위치시키고 링거 완충액 (115 mM NaCl, 2.5 mM KCl, 10 mM HEPES, 1.8 mM CaCl2, 0.1 mM MgCl2, pH 7.5)으로 관류하였다. 세포를 3 M KCl을 함유한 한천으로 막힌 0.5-1 MΩ의 전극으로 찌르고, 전압을 GeneClamp 500B 증폭기에 의해 -90 mV에서 클램핑하였다. 상기 난모세포를 계속적으로 링거 완충액으로 관류하고 상기 약물을 관류액 중에 적용하였다. 5-HT 아고니스트-용액을 10 - 30 초 동안 적용하였다. 5-HT3 수용체 길항제의 효과를 10 μM 5-HT 자극에 대한 농도-반응 측정에 의해 검사하였다.
실시예 2D α 1A 수용체 길항작용
본 발명의 화합물을 α1A 수용체에 대한 친화도를 시험하여 α1A 수용체 (Ki = 34 nM)에 대한 중간 정도 친화도를 갖는 길항성 프로필을 나타내는 것을 발견하였다.
실험 당일에 멤브레인 (하기의 멤브레인 제조 기술 참조)을 해동하고, 울트라 투락스(ultra turrax)를 사용하여 완충액 중에서 균질화시키고, 목적하는 농도 (5 μg/웰 ~ 5 μg/ 900μl, 사용 전까지 얼음 상에서 저장)로 희석하였다.
상기 실험을 50 μl 시험 화합물, 50 μl [3H]-프라조신 및 900 μl 멤브레인의 혼합으로 개시하고, 상기 혼합물을 25 ℃에서 20 분 동안 배양하였다. 비-특정 결합은 10μM WB-4101 존재 하에서 결정하고, 총 결합은 완충액 존재 하에서 결정하였다. 배양 후, 결합된 리간드를 결합되지 않은 것으로부터 Tomtec Cell Harvester 프로그램 (D4.2..4). 96 웰을 사용하여, 30 분 동안 0.1 % PEI 중에 미리 담근 Unifilter GF/B를 통해 여과에 의해 분리하였다. 여과기를 1 ml의 얼음-냉각 완충액으로 3 번 세정하고, 50 ℃에서 건조시키고, 35μl의 신틸레이션(scintillation) 액체/웰을 상기 여과기에 첨가하였다. 결합된 방사능을 Wallac OY 1450 MicroBeta로 계산하였다. 상기 친화도는 Y = 100/(1+ 10(X-logIC 50 )) 로부터 계산하였고, 이 때 Y는 결합 %를 나타내고, X는 화합물의 농도를 나타낸다. 2 디케이드를 포괄하는 농도의 화합물을 사용하여 IC50 값을 계산하였다. Ki는 Cheng Prusoff 방정식 Ki = (IC50/(1+ ([L]/Kd))으로부터 계산하였다.
기능적인 검정에서, 본 발명의 화합물은 세포내 저장소로부터 아드레날린 유도 Ca2+ 방출을 길항시켰고, 기능적인 검정은 상기 화합물이 길항제임을 나타냈다.
상기 실험은 본질적으로 하기 기술된 바와 같이 수행하였다.
모든 세포는 10% BCS, 4 mM L-글루타민 (또는 COS-7의 경우 2 mM), 및 100 단위/ml 페니실린에 더하여 100 μg/ml 스트렙토마이신이 보충된 DMEM 매질 중에서, 5% CO2 중의 37 ℃에서 배양하였다.
검정하기 24 시간 전, 인간 알파1A-7 수용체를 발현하는 CHO 세포를 폴리-D-리신으로 코팅된 384-웰 흑벽 마이크로티터 판에 씨딩하였다. 배양 매질을 흡인하고, 세포를 행크 평형 염 용액(Hank's Balanced Salt Solution) (138 mM NaCl, 5 mM KCl, 1.3 mM CaCl2, 0.5 mM MgCl2, 0.4 mM MgSO4, 0.3 mM KH2PO4, 0.3 mM Na2HPO4, 5.6 mM 글루코오스)에 더하여 20 mM HEPES, pH 7.4, 0.05% BSA 및 2.5 mM 프로베니시드 (50 μl/웰)으로 구성된 검정 완충액 중의 1.5 μM Fluo-4로 5% CO2 중의 37 ℃에서 1 시간 동안 염색하였다. 여분의 염료를 제거한 후, 세포를 검정 완충액 중에서 세정하고, 최종 부피가 45 μl/웰 (또는 길항제 검정을 위해 30 ul/웰) 되도록 층을 형성하였다. 길항제 평가의 경우, 길항제 또는 비히클을 4% DMSO-포함 완충액 중의 15 μl 분취물로 최종 농도(최종 DMSO = 1%)의 4 배인 지점에서 첨가하고, 이어 20 분 인큐베이션하였다. 기저 형광을 형광 이미지 판 판독기 또는 FLIPRTM (Molecular Devices (Sunnyvale, CA) 제조)에서 파장 488 nm에서의 여기 및 500 내지 560 nm 범위에서의 방출로 모니터하였다. 레이저 여기 에너지를 조정하여, 그 결과 기저 형광 기록은 대략 8,000 상대적 형광 단위 (RFU) 였다. 그 후, 세포를 실온에서 검정 완충액 (15 μl) 중에 희석된 아고니스트로 자극하고, RFU를 2.5 분의 기간에 걸쳐 1.5 초 간격으로 측정하였다. 형광의 최대 변화를 각각의 웰에 대하여 계산하였다. 형광의 최대 변화로부터 유도된 농도-반응 곡선을 비선형 회귀 (Hill 방정식)에 의해 분석하였다. 길항성 결정을 위해, 화합물 배양 (상기와 같은) 20 분 후, 고정된 농도의 표준 아고니스트 세로토닌을 첨가하였다.
실시예 2E 도파민의 증가
본 발명의 화합물의 단일 주사는 래트 전두엽에서 세포외 DA 수준을 용량-의존적으로 증가시켰다. 본 발명의 화합물은 8.9mg/kg 및 18mg/kg s.c.에서, 도 23에 도시된 바와 같은 기준선의 초과, 각각, 대략 100% 및 150%로 DA 수준을 향상시켰다. 양은 유리 염기로서 계산하였다.
방법
초기에 275-300 g 체중의, 수컷 스프래그-돌리 래트를 사용하였다. 상기 동물을 음식 및 수돗물이 임의로 이용가능한, 통상의 실내 온도 (21±2℃) 및 습도 (55±5%)의 통제된 조건 하에서, 12-시간 명/암 주기 하에서 사육하였다. 3 일 동안의 처리 실험을 위해, 삼투압 소형펌프 (Alzet, 2ML1)를 사용하였다. 상기 펌프를 무균 조건 하에서 충전하고, 세보플루란 마취 하에서 피하로 임플란트 하였다. 상기 실험은 보드 상에서 소형펌프를 사용하여 수행하였다. 시험 화합물의 혈장 수준을 측정하기 위한 혈액 시료는 처리 3 일 후 실험의 마지막에 수집하였다.
외과적 처치 및 미세투석 실험
동물을 하이프노름(hypnorm)/도르미쿰(dormicum) (2 ml/kg)으로 마취시키고, 투석 탐침 팁을 복측 해마 (배위: 정수리점 전방 5,6 mm, 측면 -5,0 mm, 복측에서 뇌막 7,0 mm) 또는 전두엽 (배위: 정수리점 전방 3,2 mm; 측면, 3.0 mm; 복측에서 뇌막 4,0 mm)에 위치시켜 뇌내 가이드 캐뉼라 (CMA/12)를 정위적으로 해마 내로 임플란트 하였다. 앵커 나사 및 아크릴 시멘트를 가이드 캐뉼라의 고정을 위해 사용하였다. 상기 동물의 신체 온도를 직장 탐침으로 모니터 하고, 37℃로 유지하였다. 상기 래트를 2 일 동안 외과적 처치로부터 회복되게 하고, 우리 내에서 단독으로 사육하였다. 실험 당일에 미세투석 탐침 (CMA/12, 직경 0,5 mm, 길이 3 mm)을 가이드 캐뉼라를 통해 삽입하였다. 상기 탐침을 이중 채널 스위블(swivel)을 통해 미량주사 펌프와 연결하였다. 여과된 링거 용액 (145 mm NaCl, 3 mM KCl, 1 mM MgCl2, 1,2 mM CaCl2)을 사용한 미세투석 탐침의 관류는 뇌 내로 탐침의 삽입 직전에 시작하였고, 1 (1,3) μL/분의 고정 유속으로 실험하는 동안 지속하였다. 180 분의 안정화 후, 상기 실험을 개시하였다. 투석액을 매 20 (30) 분 마다 수집하였다.
실험 후, 상기 래트를 단두하여 희생시키고, 이의 뇌를 제거, 동결시켜 탐침 위치 확인을 위해 슬라이스 하였다.
투석액의 분석
투석액 중의 도파민의 농도를 전기화학적 검출로 HPLC를 사용하여 분석하였다. 모노아민을 역상 액체 크로마토그래피 (ODS 150 x 3 mm, 3 μM)에 의해 분리하였다. 도파민: 90 mM NaH2PO4, 50 mM 나트륨 시트레이트, 367 mg/l 나트륨 1-옥탄술폰산, 50 μM EDTA 및 8% 아세토니트릴 (pH 4.0)로 이루어진, 유속 0.5 ml/분의 이동상. 전기화학적 검출은 전량분석 검출기를 사용하여 수행하였다; 전위는 250 mV로 설정함 (공변 세포는 350 mV에서) (Coulochem II, ESA).
실시예 2F 아세틸콜린의 증가
본 실험은 자유롭게 이동하는 래트의 전전두엽 피질에서의 세포외 아세틸콜린의 수준에 대한 본 발명의 화합물의 효과를 평가하기 위해 설계하였다.
수컷 위스타 래트 (280-350 g; Harlan, Zeist, 네덜란드)를 상기 실험에 사용하였다. 래트를 개별적으로 플라스틱 우리 (30 x 30 x 40 cm) 내에서 사육하였고, 음식과 물에 임의로 접근할 수 있게 하였다.
래트를 이소플루란 (2%, 400 mL/분 N2O, 400 ml/분 O2)을 사용하여 마취시켰다. 리도카인 (10 % m/v)은 국소 마취를 위해 사용하였다. 각각의 동물을 정위 프레임 (Kopf instruments, 미국) 내에 위치시키고, 홈메이드 I-모양 탐침 (Hospal AN 69 멤브레인, 노출 표면 4 mm)을 팍시노스(Paxinos)와 왓슨(Watson)의 래트 뇌 환추 (1982)를 사용하여 전전두엽 피질 (mPFC)의 중심으로 삽입하였다. 탐침의 팁에 대한 배위는 mPFC [AP = 3.4 mm, L = -0.8 mm, V = 5.0 mm]였다. 그 후, 상기 탐침을 치과용 시멘트 및 나사로 두개골에 고정시켰다. 플루닉신 (1 mg/kg s.c.)을 수술 후 진통제로서 투여하였다.
실험은 외과적 처치 24-48 시간 후 수행하였다. 실험 당일, 래트를 탄력성이 있는 PEEK 관으로 미세관류 펌프 (CMA 102)에 연결시키고, 투석 탐침을 147 mM NaCl, 3.0 mM KCl, 1.2 mM CaCl2, 및 1.2 mM MgCl2을 함유한 링거 완충액으로 1.5 μL/분의 유속으로 관류하였다. 미세투석 시료는 아세틸콜린 측정을 위해30 분 간격으로 55 μL 0.02 M 포름산을 함유한 소형-바이알 내로 수집하였다. 시료는 자동화 분획 수집기 (CMA 142)로 수집하고, 분석할 때 까지 -80 ℃에서 저장하였다. 실험 종결 후, 상기 래트를 희생시켰다. 뇌를 제거하고 파라포름알데히드 용액 (4% m/v) 중에서 처리하였다. 각각의 탐침의 위치를 팍시노스와 왓슨 (1982)에 따라, 뇌의 관상면을 제조하여 조직학적으로 검증하였다.
시험 화합물을 10 % 2-OH-프로필-베타-시클로덱스트린 중에 용해시키고 상이한 용량으로 5 mL/kg 부피의 피하 주사에 의해 투여하였다.
아세틸콜린의 농도는 탠덤 질량 분석기 (MS/MS) 검출과 함께 HPLC로 결정하였다.
분취물 (25 μL)을 자동화 시료 주사기 (PerkinElmer instruments, series 200)에 의해 HPLC 컬럼 상으로 주사하였다. 크로마토그래피적 분리는, 4 x 2.0 mm 가이드 컬럼 (Phenomenex Synergy MAX-RP AJO-6073, Bester)으로 보호된 역상 150 x 2.00 mm (4 μm) 분석 컬럼 (Phenomenex Synergy MAX-RP, Bester) (두 컬럼 모두 30 ℃의 온도로 유지됨) 상에서 수행하였다. 이동상 (이소크래틱)은 초순수 (UP), 아세토니트릴 (ACN), 및 트리플루오로아세트산 (TFA) (UP:ACN:TFA = 95.0:0.5:0.1 v/v/v%)으로 이루어졌다. 이동상은 HPLC 펌프 (PerkinElmer instruments, series 200 미세 펌프)에 의해 0.300 mL/분의 유속으로 상기 시스템을 통해 이동하였다.
LC/MS 분석은 API 4000 MS/MS 검출기 및 터보 이온 스프레이 계면(Turbo Ion Spray interface) (둘 모두 Applied Biosystems, 네덜란드 제조)으로 이루어진 API 4000 MS/MS 시스템을 사용하여 수행하였다. 획득은 이온 스프레이 전압은 5.5 kV로 설정하고, 분무기 기체 압력은 50 psig (SCIEX 척도 0-90)이고, 600 ℃의 탐침 온도에서 포지티브 이온화 모드로 수행하였다. 상기 기구는 아세틸콜린의 검출 (전구체 146.1 Da, 생성물 86.8 Da)을 위한 복합-반응-모니터링 (MRM) 모드로 수행되었다. 충돌 에너지는 21.0 eV였고, 충돌 기체 (질소) 압력은 7 (SCIEX 척도 0-12)에 고정시켰다. 데이타는 Analysttm 데이타 시스템 (Applied Biosystem, 버전 1.2)을 사용하여 조정하고 정량화하였다.
50 % 미만의 변형을 가진 두 개의 연속적인 미세투석 시료를 기준선 수준으로 택하고, 100 %로 설정하였다. 아세틸콜린 농도의 변화는 동일한 대상 내에서 기준선의 퍼센트로서 표현하였다.
상기 데이타는 도 24에 나타냈다.
실시예 2G 아세틸콜린의 증가
본 실험은 자유롭게 이동하는 래트의 전전두엽 피질 및 복측 해마에서의 세포외 아세틸콜린의 수준에 대한 본 발명의 화합물의 효과를 평가하기 위해 설계하였다.
초기에 275-300 g 체중의, 수컷 스프래그-돌리 래트를 사용하였다. 상기 동물을 음식 및 수돗물이 임의로 이용가능한, 통상의 실내 온도 (21±2℃) 및 습도 (55±5%)의 통제된 조건 하에서, 12-시간 명/암 주기 하에서 사육하였다.
외과적 처치 및 미세투석 실험
래트를 하이프노름/도르미쿰 (2 ml/kg)으로 마취시키고, 투석 탐침 팁을 복측 해마 (배위: 정수리점 전방 5,6 mm, 측면 -5,0 mm, 복측에서 뇌막 7,0 mm) 또는 전두엽 (배위: 정수리점 전방 3,2 mm; 측면, 3.0 mm; 복측에서 뇌막 4,0 mm)에 위치시키는 것을 목적으로, 뇌내 가이드 캐뉼라 (CMA/12)를 정위적으로 해마 내로 임플란트 하였다. 앵커 나사 및 아크릴 시멘트를 가이드 캐뉼라의 고정을 위해 사용하였다. 상기 동물의 체온을 직장 탐침으로 모니터 하고 37℃로 유지하였다. 상기 래트를 2 일 동안 외과적 처치로부터 회복되게 하고, 우리 내에서 단독으로 사육하였다. 실험 당일에 미세투석 탐침 (CMA/12, 직경 0,5 mm, 길이 3 mm)을 가이드 캐뉼라를 통해 삽입하였다.
상기 탐침을 이중 채널 스위블(swivel)을 통해 미량주사 펌프와 연결하였다. 여과된 링거 용액 (145 mm NaCl, 3 mM KCl, 1 mM MgCl2, 0.5μM 네오스티그민을 함유한 1,2 mM CaCl2)을 사용한 미세투석 탐침의 관류는 뇌 내로 탐침의 삽입 직전에 시작하였고, 1 μL/분의 고정 유속으로 실험하는 동안 지속하였다. 180 분의 안정화 후, 상기 실험을 개시하였다. 투석액을 매 20 분 마다 수집하였다. 실험 후, 상기 래트를 희생시키고, 이의 뇌를 제거하고, 동결시키고, 탐침 위치를 확인을 위해 슬라이스 하였다.
투석액 아세틸콜린의 분석
투석액 중의 아세틸콜린 (ACh)의 농도는 100 mM 디나트륨 히드로젠포스페이트, 2.0 mM 옥탄 술폰산, 0.5 mM 테트라메틸-암모늄 클로라이드 및 0.005% MB (ESA)으로 이루어진, pH 8.0의 이동상을 사용하여 전기화학적 검출로 HPLC를 사용하여 분석하였다. 고정화된 콜린 산화효소를 함유한 예비-컬럼 효소 반응기 (ESA)로 ACh 분리 전, 분석 컬럼 (ESA ACH-250); 유속 0.35 ml/분, 온도: 35℃ 상에서 주사된 시료 (10 μl)로 부터 콜린을 제거하였다. 분석 컬럼 후, 상기 시료는 고정화된 아세틸콜린에스테라아제 및 콜린 산화효소를 함유한 포스트-컬럼 고체 상 반응기 (ESA)를 통과하였다. 후자의 반응기는 ACh을 콜린으로 전환하고 그 다음에 콜린을 베타인 및 H2O2 로 전환하였다. 후자의 반응기는 플라티늄 전극 (분석 세포: ESA, 모델 5040)을 사용하여 전기화학적으로 검출하였다.
데이타 표시
단일 주사 실험에서, 바로 이전 화합물 투여의 3 개의 연속적인 ACh 시료의 평균 값을 각각의 실험을 위한 기저 수준으로 간주하고 데이타를 기저의 백분율 (평균 기저 예비-주사 값을 100%로 표준화 함)로 전환하였다. 상기 데이타를 도 25a 및 25b에 나타냈다.
도 24에 나타낸 데이타는 설명하기 곤란하고 실험적인 불확실성으로 간주되는 아세틸콜린 수준 (예를 들어 8 mg/kg 참조)에서의 예상치 못한 급강하를 나타낸다. 총체적으로, 실시예 2F 및 2G의 두 개의 데이타 세트 모두, 뇌에서 세포외 아세틸콜린 수준의 투약 의존적 증가를 동일하게 나타낸다. 이러한 전-임상 발견은, 예를 들어 인지 장애, 예컨대 알츠하이머 환자, 부분 반응자, 인지 장애 등을 특징으로 하는 질병의 치료에 유용한 임상 조건에서 인지 개선으로 환언될 수 있는 것으로 예상된다.
실시예 3 신경병증성 통증에의 효과
신경병증성 통증에 대한 효능을 증명하기 위해, 본 발명의 화합물을 신경병증성 통증의 포르말린 모델에서 시험하였다 [Neuropharm., 48, 252-263, 2005; Pain, 51, 5-17, 1992]. 상기 모델에서, 마우스에게 왼쪽 뒷발의 발바닥 표면으로 포르말린 (4.5 %, 20 μl)을 주사하고 관찰을 위해 개별 유리 비커 (2 l 용량)에 위치시켰다. 포르말린 주사에 의해 야기된 자극은 손상된 발을 핥는 소비 시간의 양으로 정량되는, 특징적인 2 상 행동적 반응을 유도하였다. 제 1 상 (~0-10 분)은 직접적인 화학 자극 및 통각을 나타내는 반면, 제 2 상 (~20-30 분)은 신경병성 유래의 통증을 나타내는 것으로 여겨졌다. 상기 두 개의 상은 행동이 정상으로 되돌아가는 휴면기에 의해 분리되었다. 두 개의 상에서 손상된 발을 핥는 소비 시간의 양을 측정하여 통증있는 자극을 감소시키는 시험 화합물의 효과성을 평가하였다.
그룹당 8 마리의 C57/B6 마우스 (약 25g)를 시험하였다. 하기 표 4 는 두 개의 상, 즉 포르말린 주사 후 0-5 분 및 20-30 분에서 손상된 발을 핥는 소비 시간의 양을 나타낸다. 투여한 화합물의 양은 유리 염기로서 계산하였다.
Figure 112008085394810-pct00007
표 4의 데이타는 본 발명의 화합물이 직접적인 화학 자극 및 통각을 나타내는 제 1 상에서 거의 효과가 없음을 나타낸다. 더욱 명백하게는, 상기 데이타는 또한 제 2 상에서 발을 핥는 소비 시간에서 명백하고 투약 의존적인 감소를 나타내고 이는 신경병증성 통증의 치료에서 본 발명의 화합물의 효과를 나타낸다.
실시예 4 캡슐
제 1 단계에서 4-[2-(4-메틸페닐술파닐)-페닐]피페리딘 히드로브로마이드를 미세결정 셀룰로오스와 혼합하였다. 제 2 단계에서는, 마그네슘 스테아레이트를 그 안에 혼합하였다. 4 개의 강도의 캡슐을 제조하였고 (상기 활성 성분은 유리 염기로 존재하였음), 10,000 캡슐을 각각의 배치로부터 제조하였다.
Figure 112008085394810-pct00008

Claims (32)

  1. 결정형의, 4-[2-(4-메틸페닐-술파닐)페닐]피페리딘인 화합물 I:
    Figure 112013115011210-pct00009
    의 약학적으로 허용가능한 염으로서, 6.08°, 14.81°, 19.26° 및 25.38°2θ(±0.1°)에서의 XRPD 피크를 특징으로 하는 HBr 부가 염; 5.30°, 8.18°, 9.44° 및 17.24°2θ(±0.1°)에서의 XRPD 피크를 특징으로 하는 DL 락트산 부가 염; 또는 9.39°, 11.70°, 14.05° 및 14.58°2θ(±0.1°)에서의 XRPD 피크를 특징으로 하는 글루타르산 부가 염 (1 염기 대 1 산)으로부터 선택된 염.
  2. 제 1 항에 있어서, 치료법에 사용되는 염.
  3. 제 1 항에 따른 염과 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는, 만성 통증, 정서 장애, 우울증, 주요 우울증 장애, 불안, 일반 불안 장애로부터 선택되는 질병의 치료용 약학 조성물.
  4. 제 1 항에 있어서, 만성 통증, 정서 장애, 우울증, 주요 우울증 장애, 불안, 일반 불안 장애로부터 선택되는 질병의 치료에 사용되는 염.
  5. 제 4 항에 있어서, 만성 통증의 치료에 사용되는 염.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
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Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
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