EA025500B1 - (1R,4R)-6'-ФТОР-(N-МЕТИЛ- ИЛИ N,N-ДИМЕТИЛ-)-4-ФЕНИЛ-4',9'-ДИГИДРО-3'Н-СПИРО[ЦИКЛОГЕКСАН-1,1'-ПИРАНО[3,4,b]ИНДОЛ]-4-АМИН ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ФИБРОМИАЛГИИ И СИНДРОМА ХРОНИЧЕСКОЙ УСТАЛОСТИ - Google Patents
(1R,4R)-6'-ФТОР-(N-МЕТИЛ- ИЛИ N,N-ДИМЕТИЛ-)-4-ФЕНИЛ-4',9'-ДИГИДРО-3'Н-СПИРО[ЦИКЛОГЕКСАН-1,1'-ПИРАНО[3,4,b]ИНДОЛ]-4-АМИН ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ФИБРОМИАЛГИИ И СИНДРОМА ХРОНИЧЕСКОЙ УСТАЛОСТИ Download PDFInfo
- Publication number
- EA025500B1 EA025500B1 EA201400857A EA201400857A EA025500B1 EA 025500 B1 EA025500 B1 EA 025500B1 EA 201400857 A EA201400857 A EA 201400857A EA 201400857 A EA201400857 A EA 201400857A EA 025500 B1 EA025500 B1 EA 025500B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- dosage form
- pharmaceutical dosage
- accordance
- fluoro
- cyclohexane
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/407—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. ketorolac, physostigmine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Neurology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к фармацевтической лекарственной форме, содержащей (1R,4R)-6'-фтор-(N-метил- или N,N-диметил-)-4-фенил-4',9'-дигидро-3'Н-спиро-[циклогексан-1,1'-пирано[3,4,b]индол]-4-амин или его физиологически приемлемую соль, для применения в лечении фибромиалгии или синдрома хронической усталости.
Description
Изобретение относится к лечению фибромиалгии и синдрома хронической усталости с помощью введения фармакологически активного соединения в соответствии с общей формулой (I)
где К представляет собой -Н или -СН3, или его физиологически приемлемой соли.
Лечение является эффективным для лечения связанной с фибромиалгией боли и утомляемости.
Синдром фибромиалгии (СФМ) представляет собой хроническую, распространённую мышечноскелетную боль и расстройство, связанное с утомляемостью, который по оценкам затрагивает 2-4% населения. СФМ характеризуется генерализованной повышенной чувствительностью сенсорного раздражения. Пациенты с СФМ демонстрируют расстройства болевой чувствительности в виде как аллодинии (боль с нейтральным раздражителем), так и гипералгезии (повышенная чувствительность к болевому раздражению). Синдром, как определено в соответствии с критерием Американской Коллегии Ревматологии, включает наличие боли продолжительностью более 3 месяцев как во всех четырёх квадрантах тела, так и вдоль позвоночника. Кроме того, боль выявляется на 11 из 18 болевых точек при пальпации. В дополнение к мышечной боли и утомляемости, у многих пациентов обычно развиваются расстройства сна и настроения (например, страх, депрессия). Пациенты также демонстрируют более высокое число случаев симптомов, связанных со стрессом.
Синдром хронической усталости (СХУ) представляет собой истощающее расстройство, которое характеризуется сильной усталостью или утомляемостью. Пациенты с СХУ могут становиться истощёнными лишь в результате лёгкой физической нагрузки, и часто должны работать на уровне активности, которая значительно ниже, чем их возможности, которые существовали до начала заболевания. В дополнение к основной определяющей характеристике утомляемости, пациенты СХУ, как правило, сообщают о разных неспецифических симптомах, включая слабость, ноющие мышечные боли и боли, чрезмерную сонливость, плохое самочувствие, лихорадочное состояние, боль в горле, болезненные лимфатические узлы, нарушения памяти и/или умственной концентрации, бессонницу и депрессию. Подобно пациентам с СФМ, пациенты с СХУ страдают от расстройства сна, локализованной болезненности, и жалуются на диффузную боль и утомляемость.
Вследствие их общей симптомологии, считают, что СФМ и СХУ связаны. Тем не менее, они проявляют разные основные симптомы. В то время как боль представляет собой основное симптом, о котором сообщают пациенты с СФМ, при этом основным симптомом, о котором сообщают пациенты с СХУ является утомляемость.
Задачей изобретения является предоставление фармакологически активных соединений, которые являются полезными в лечении фибромиалгии и синдрома хронической усталости, и которые имеют преимущества над соединениями предшествующего уровня техники.
Указанная задача была достигнута с помощью объекта, изложенного в формуле изобретения.
Изобретение относится к фармацевтической лекарственной форме, содержащей фармакологически активное соединение в соответствии с общей формулой (I)
где К представляет собой -Н или -СН3, или его физиологически приемлемую соль для применения в лечении фибромиалгии или синдрома хронической усталости.
Фиг. 1 демонстрирует действие внутривенного введения растворителя (1К,4К)-6'-фтор-Х,Ы-диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3'Н-спиро[циклогексан-1,1'-пирано[3,4,Ь]индол]-4-амин гемицитрата на спон- 1 025500 танную активность нейронов 1оеи8 еоеги1еи8.
Фиг. 2 демонстрирует действие внутривенного введения (1К,4К.)-6'-фтор-Н,Ы-диметил-4-фенил4',9'-дигидро-3'Н-спиро[циклогексан-1,1'-пирано[3,4,Ь]индол]-4-амин гемицитрата на спонтанную активность нейронов 1оеи8 еоеги1еи8.
Фиг. 3 демонстрирует кривую зависимости доза-эффект, иллюстрирующую подавляющее действие (1К,4К)-6'-фтор-Н,Ы-диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3'Н-спиро[циклогексан-1,1'-пирано[3,4,Ь]индол]-4амин гемицитрата на частоту пульсации нейрона 1оеи8 еоеги1еи8.
Фиг. 4 демонстрирует пороговые значения судорожного сокращения мышц до и после вызывания мышечной боли, и после лечения с применением (1К,4К)-6'-фтор-М,Ы-диметил-4-фенил-4',9'-дигидро3'Н-спиро[циклогексан-1,1'-пирано[3,4,Ь]индол]-4-амин гемицитрата или растворителя.
Фиг. 5 демонстрирует анализ зависимости между дозой и эффектом в случае действия (1К,4К)-6'фтор-М,Ы-диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3 'Н-спиро [циклогексан-1,1 '-пирано [3,4,Ь]индол] -4-амин гемицитрата на пороговые значения судорожного сокращения мышц, по сравнению с растворителем.
Фиг. 6 демонстрирует пороговые значения отдёргивания лапы до и после вызывания мышечной боли, и после лечения с применением (1К,4К)-6'-фтор-М,Ы-диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3'Н-спиро[циклогексан-1,1'-пирано[3,4,Ь]индол]-4-амин гемицитрата или растворителя.
Фиг. 7 демонстрирует анализ зависимости между дозой и эффектом в случае действия (1К,4К)-6'фтор-М,Ы-диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3 'Н-спиро [циклогексан-1,1 '-пирано [3,4,Ь]индол] -4-амин гемицитрата на пороговые значения отдёргивания лапы, по сравнению с растворителем.
Для целей описания, фибромиалгия или синдром хронической усталости включает состояния и симптомы, которые связаны с фибромиалгией или синдромом хронической усталости, в частности боль вследствие фибромиалгии и боль вследствие синдрома хронической усталости.
Когда фармацевтическая лекарственная форма предназначена для лечения фибромиалгии или состояния, связанного с фибромиалгией, то фибромиалгию предпочтительно выбирают из фибромиозита, фиброзита, миофиброзита, диффузного миофасцинального болевого синдрома, первичной фибромиалгии, вторичной фибромиалгии, синдрома фибромиалгии-фибромиозита, синдрома фибромиозитафибромиалгии и мышечного ревматизма.
Когда фармацевтическая лекарственная форма предназначена для лечения синдрома хронической усталости или состояния, связанного с синдромом хронической усталости, то синдром хронической усталости предпочтительно выбирают из хронической утомляемости и синдрома иммунной дисфункции, расстройства, связанного с хронической усталостью, синдрома хронической утомляемостифибромиалгии, миалгического энцефаломиелита, синдрома утомляемости после вирусной инфекции, синдрома, подобного хроническому инфекционному мононуклеозу, и синдрома хронической усталости.
Фармакологически активное соединение в соответствии с изобретением является известным из предшествующего уровня техники и может приниматься в качестве таблетки для рассасывания, перорально, паренетрально, внутривенно, внутрибришинно, внутрикожно, внутримышечно, интратекально, эпидурально, интраназально, буккально, ректально или местно, например, наноситься на кожу, на слизистую оболочку или закапываться в глаза. Соединения показывают аналгезирующие характеристики и в частности являются подходящими для лечения острой, висцеральной, нейропатической или хронической боли (см., например, ¥0 2004/043967 и ¥О 2008/040481).
¥О 2008/040481 раскрывает аллодинию. Тем не менее, аллодиния представляет собой клинический признак многих болезненных состояний, таких как нейропатии, комплексный региональный болевой синдром, постгерпетическая невралгия, и мигрень. Таким образом, появление аллодинии не указывает на фибромиалгию или синдром хронической усталости. Скорее всего, поскольку фибромиалгия представляет собой комплексный синдром, диагностика исключительно на основании наличия аллодинии не возможна. Основным симптомом фибромиалгии у пациентов является мышечноскелетная боль. Критерий диагностики, предложенный Американской Коллегией Ревматологии, включают распространённую боль в сочетании с болезненностью при пальпации 11 или более из 18 определённых болевых точек. Для полноты диагностики, должны приниматься во внимание дополнительные симптомы, такие как утомляемость, расстройства настроения, а также поведение повышенного стресса.
Состояния хронической мышечноскелетной боли остаются в некоторой степени не поддающимися лечению с применением доступных в настоящее время анальгезирующих средств. Лечение синдрома фибромиалгии и синдрома хронической усталости требует терапии, которая предназначена для разных симптомов, как терапия с применением фармакологически активного соединения этого изобретения.
До тех пор, пока не будет однозначно указано иначе, все дозы, касающиеся фармакологически активного соединения в соответствии с изобретением, предпочтительно выражены в виде доз массового эквивалента, основанного на свободном основании.
- 2 025500
Фармакологически активное соединение формулы (I) выбирают из
в виде свободного основания или его физиологически приемлемой соли.
Свободное основание в соответствии с общей формулой (1а) может систематично упоминаться как 1,1-(3-метиламино-3-фенилпентаметилен)-6-фтор-1,3,4,9-тетрагидропирано[3,4-Ъ]индол (транс) или как (1К,4К)-6'-фтор-Ы-метил-4-фенил-4',9'-дигидро-3'Н-спиро[циклогексан-1,1'-пирано[3,4,Ъ]индол]-4амин соответственно.
Свободное основание в соответствии с общей формулой (1Ъ) может систематично упоминаться как 1,1-(3-диметиламино-3-фенилпентаметилен)-6-фтор-1,3,4,9-тетрагидропирано[3,4-Ъ]индол (транс) или как (1К,4К)-6'-фтор-М,Ы-диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3'Н-спиро[циклогексан-1,1'-пирано[3,4,Ъ]индол]-4-амин соответственно.
Определение фармакологически активного соединения в соответствии с общей формулой (I), как его используют здесь, включает (1К,4К)-6'-фтор-(Ы-метил- или Ы,М-диметил-)-4-фенил-4',9'-дигидро-3'Нспиро[циклогексан-1,1'-пирано[3,4,Ъ]индол]-4-амин, его производные и его стереоизомеры в любой возможной форме, при этом в частности включая сольваты и полиморфы, соли, в частности соли присоединения кислоты и соответствующие сольваты и полиморфы.
Фармакологически активное соединение в соответствии с общей формулой (I) может быть представлено в виде свободного основания или в виде соли присоединения кислоты, в соответствии с чем может применяться любая подходящая кислота, способная образовывать такую соль присоединения.
Превращение фармакологически активного соединения в соответствии с общей формулой (I) в соответствующую соль присоединения, например, посредством реакции с подходящей кислотой, может быть осуществлено способом, хорошо известным специалистам в данной области. Подходящие кислоты включают, но не ограничиваются ими, соляную кислоту, бромисто-водородную кислоту, серную кислоту, метансульфоновую кислоту, муравьиную кислоту, уксусную кислоту, оксалиновую кислоту, янтарную кислоту, винную кислоту, миндальную кислоту, фумаровую кислоту, молочную кислоту, лимонную кислоту, глутаминовую кислоту и/или аспарагиновую кислоту. Образование соли предпочтительно осуществляют в растворителе, например, простом диэтиловом эфире, простом диизопропиловом эфире, алкилацетатах, ацетоне и/или 2-бутаноне. Кроме того, триметилхлоросилан в водном растворе также является подходящим для изготовления гидрохлоридов.
Фармакологически активное соединение в соответствии с общей формулой (I) содержится в фармацевтической лекарственной форме в терапевтически эффективном количестве, т.е. в количестве, которое является терапевтически эффективным применительно к ежедневному применению фармацевтической лекарственной формы при лечении фибромиалгии или синдрома хронической усталости. Количество, которое составляет терапевтически эффективное количество, варьируется в соответствии с соединением, состоянием, которое лечат, серьезностью указанного состояния, пациентом, которого лечат, и того, разработана ли фармацевтическая лекарственная форма для немедленного или ретардированного высвобождения.
В предпочтительном варианте осуществления фармакологически активное соединение в соответствии с общей формулой (I) содержится в фармацевтической лекарственной форме в таком количестве, что единственное применение фармацевтической лекарственной формы не приводит к какому-либо анальгезирующему эффекту, т.е. фармакологически активное соединение в соответствии с общей формулой (I) содержится в фармацевтической лекарственной форме в количестве, которое является субтерапевтическим с точки зрения единственного применения фармацевтической лекарственной формы. Предпочтительно, при этом применение фармацевтической лекарственной формы один или два раза в день приводит к анальгезирующему эффекту не позднее чем на пятый день, более предпочтительно не позднее чем на четвертый день и еще более предпочтительно не позднее чем на третий день при применении один раз в день.
В предпочтительном варианте осуществления содержание фармакологически активного соединения в соответствии с общей формулой (I) в фармацевтической лекарственной форме в соответствии с изобретением составляет не больше чем 95 мас.%, более предпочтительно не больше чем 50 мас.%, даже более предпочтительно не больше чем 25 мас.%, еще более предпочтительно не больше чем 10 мас.%, даже еще более предпочтительно не больше чем 5 мас.%, наиболее предпочтительно не больше чем 1,0 мас.%, и, в частности, не больше чем 0,5 мас.%.
- 3 025500
В другом предпочтительном варианте осуществления содержание фармакологически активного соединения в соответствии с общей формулой (I) в фармацевтической лекарственной форме в соответствии с изобретением составляет по меньшей мере 0,001 мас.%, более предпочтительно по меньшей мере 0,005 мас.%, даже более предпочтительно по меньшей мере 0,01 мас.%, еще более предпочтительно по меньшей мере 0,05 мас.%, даже еще более предпочтительно по меньшей мере 0,1 мас.%, наиболее предпочтительно по меньшей мере 0,5 мас.% и, в частности, по меньшей мере 1,0 мас.%.
До тех пор, пока не будет однозначно указано иначе, в значении настоящего изобретения обозначение мас.% будет означать количество массы соответствующего компонента из расчёта общей массы фармацевтической лекарственной формы. В случае, когда фармацевтическая лекарственная форма покрыта плёнкой или инкапсулирована с помощью инкапсулирующей среды, которые не содержат какоголибо количества фармакологически активного соединения в соответствии с общей формулой (I), и окружают сердцевину, которая, в свою очередь, содержит общее количество фармакологически активного соединения в соответствии с общей формулой (I), обозначение мас.% будет означать массу соответствующего компонента из расчёта общей массы композиции, образующей указанную сердцевину.
Когда фармацевтическая лекарственная форма инкапсулирована или покрыта плёнкой, то фармакологически активное соединение в соответствии с общей формулой (I) предпочтительно равномерным образом распределено в сердцевине фармацевтической лекарственной формы. Предпочтительно, инкапсулирующая среда или плёночное покрытие не содержат какого-либо фармакологически активного соединения в соответствии с общей формулой (I).
Предпочтительно фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением предназначена для применения один раз в день или два раза в день.
Фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением предпочтительно приспособлена для применения один раз в день и содержит фармакологически активное соединение в соответствии с общей формулой (I) в дозе, которая составляет предпочтительно от 10 до 190 мкг, или от 150 до 800 мкг или 1,000 мкг, или составляет более чем 190 мкг.
В предпочтительном варианте осуществления доза фармакологически активного соединения в соответствии с общей формулой (I) предпочтительно находится в диапазоне, который составляет от 10 мкг до 180 мкг, предпочтительно в диапазоне, который составляет от 12,5 до 150 мкг, более предпочтительно в диапазоне, который составляет от 15 до 120 мкг, еще более предпочтительно в диапазоне, который составляет от 17,5 до 100 мкг, даже более предпочтительно в диапазоне, который составляет от 20 до 90 мкг, наиболее предпочтительно в диапазоне, который составляет от 25 до 80 мкг, и в частности в диапазоне, который составляет от 30 до 75 мкг.
В другом предпочтительном варианте осуществления лекарственная форма в соответствии с изобретением содержит фармакологически активное соединение в соответствии с общей формулой (I) в дозе, которая составляет от 150 до 800 мкг, предпочтительно более чем 190 до 800 мкг, более предпочтительно более чем 190 мкг, до 1,000 или 1,100 мкг.
В предпочтительном варианте осуществления доза фармакологически активного соединения в соответствии с общей формулой (I) предпочтительно находится в диапазоне, который составляет от 200 до 800 мкг или 1,000 мкг, предпочтительно в диапазоне, который составляет от 210 до 750 мкг, более предпочтительно в диапазоне, который составляет от 220 до 700 мкг, еще более предпочтительно в диапазоне, который составляет от 230 до 650 мкг, даже более предпочтительно в диапазоне, который составляет от 240 до 600 мкг, и наиболее предпочтительно в диапазоне, который составляет от 250 до 550 мкг.
В предпочтительном варианте осуществления доза фармакологически активного соединения в соответствии с общей формулой (I) находится в диапазоне, который составляет от 200 до 600 мкг. В предпочтительном варианте осуществления, доза фармакологически активного соединения в соответствии с общей формулой (I) находится в диапазоне, который составляет от 300 до 500 мкг.
В предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением приспособлена для применения в качестве таблетки для рассасывания. Подходящими альтернативные способы применения фармацевтической лекарственной формы в соответствии с изобретением включают, но не ограничиваются ими, вагинальное и ректальное введение.
Предпочтительно фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением предназначена для применения один раз в день.
Для целей описания, применение один раз в день (διά, ΘΌ) предпочтительно означает, что фармацевтическая лекарственная форма приспособлена для применения в соответствии со схемой применения, которая включает применение первой фармацевтической лекарственной формы в соответствии с изобретением и последующее применение второй фармацевтической лекарственной формы в соответствии с изобретение, где как первую, так и вторую фармацевтическую лекарственную форму принимают во время интервала времени, который составляет приблизительно 48 ч, но при этом вторую фармацевтическую лекарственную форму принимают не ранее чем через 18 ч, предпочтительно не ранее чем через 20 ч, более предпочтительно не ранее чем через 22 ч и, в частности, приблизительно через 24 ч после того, как принимали первую фармацевтическую лекарственную форму.
Специалист в данной области имеет полное представление о том, что схемы применения один раз
- 4 025500 в день могут осуществляться посредством применения единственной фармацевтической лекарственной формы, содержащей полное количество фармакологически активного соединения в соответствии с общей формулой (I), на определенный момент времени или, в качестве альтернативы, применение нескольких единиц дозирования, т.е. двух, трёх или более единиц дозирования, где суммарное количество указанной совокупности единиц дозирования содержит полное количество фармакологически активного соединения в соответствии с общей формулой (I), которое подлежит применению на указанный определенный момент времени, где отдельные единицы дозирования приспособлены для одновременного применения или применения в пределах короткого периода времени, например, в пределах 5, 10 или 15 мин.
Предпочтительно фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением обеспечивает немедленное высвобождение фармакологически активного соединения в соответствии с общей формулой (I). Фармацевтическая лекарственная форма в частности разработана для обеспечения немедленного высвобождения фармакологически активного соединения в соответствии с общей формулой (I) ίη νίίτο в соответствии с Европейской Фармакопеей. Когда фармацевтическая лекарственная форма является покрытой, например, с использованием покрытия, которое является растворимым в желудочном соке, то кинетика высвобождения предпочтительно наблюдается после того, как указанное покрытие растворяется.
В предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением является цельной.
В другом предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением содержит сердцевину, которая окружена покрытием, или инкапсулирующим материалом. В предпочтительном варианте осуществления, сердцевина является жидкой и фармакологически активное соединение в соответствии с общей формулой (I) диспергировано, предпочтительно растворено в жидкости.
Подходящие дополнительные вещества и/или вспомогательные вещества для соединений в соответствии с изобретением в процессе изготовления фармацевтической лекарственной формы в соответствии с изобретением представляют собой все вещества, известные специалисту из предшествующего уровня техники для получения галеновых лекарственных форм. Выбор указанных вспомогательных веществ и их количеств, которые должны применяться, зависит от того, является ли фармацевтическая лекарственная форма подлежащей применению в качестве таблетки для перорального приёма, внутривенного, внутрибрюшинного, внутрикожного, внутримышечного, интраназального, буккального или местного применения. Фармацевтические лекарственные формы в виде таблеток, жевательных таблеток, покрытых таблеток, капсул, гранул, капель, жидкостей или сиропов, являются подходящими для перорального приёма, а растворы, суспензии, легко восстанавливаемые сухие лекарственные формы и спреи являются подходящими для парентерального, местного и ингаляторного применения. Суппозитории для ректального применения представляют собой дополнительную возможность.
Примеры вспомогательных веществ и дополнительных веществ для форм перорального приёма представляют собой вещества для улучшения распадаемости таблеток, скользящие вещества, связующие вещества, заполнители, вещества, облегчающие выемку таблеток из формы, необязательно растворители, ароматизирующие и вкусовые вещества, сахара, в частности наполнители, разбавители, красящие вещества, антиокислители и т.д. Для суппозиторий, среди прочего, могут применяться воски и сложные эфиры жирных кислот, для форм парентерального применения могут применяться наполнители, консерванты, вспомогательные вещества суспензий и т.д.
Вспомогательные вещества могут, например, представлять собой: воду, этанол, 2-пропанол, глицерол, этиленгликоль, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, полипропиленгликоль, глюкозу, фруктозу, лактозу, сахарозу, декстрозу, патоку, крахмал, модифицированный крахмал, желатину, сорбитол, инозитол, маннитол, микрокристаллическую целлюлозу, метилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу, ацетат целлюлозы, шеллак, цетиловый спирт, поливинилпирролидон, парафины, воски, встречающиеся в природе и синтетические смолы, гуммиарабик, альгинаты, декстран, насыщенные и ненасыщенные жирные кислоты, стеариновую кислоту, стеарат магния, стеарат цинка, глицерилстеарат, лаурилсульфат натрия, пищевые масла, сезамовое масло, кокосовое масло, арахисовое масло, соевое масло, лецитин, лактат натрия, сложные полиоксиэтиленовые и полиоксипропиленовые эфиры жирных кислот, сложные сорбитановые эфиры жирных кислот, сорбиновую кислоту, бензойную кислоту, лимонную кислоту, аскорбиновую кислоту, дигалловую кислоту, хлорид натрия, хлорид калия, хлорид магния, хлорид кальция, оксид магния, оксид цинка, диоксид кремния, оксид титана, диоксид титана, сульфат магния, сульфат цинка, сульфат кальция, поташ, фосфат кальция, дикальцийфосфат, бромид калия, йодид калия, тальк, каолин, пектин, кросповидон, агар и бентонит.
Фармацевтические лекарственные формы и фармацевтические композиции изготавливают с помощью средств, устройств, способов и процессов, которые хорошо известны в предшествующем уровне техники фармацевтических лекарственных форм, например, таких как описано, например, в РепипдЮА РЬагтасеийса1 8с1епсе8, изд. ЛЕ. Оеппаго, 17-е изд., Маек РиЪНкЫпд Сотрапу, ЕаЧоп. Ра. (1985), в частности в части 8, главы 76-93.
Таким образом, например, для твердой фармацевтической лекарственной формы, такой как таблет- 5 025500 ка, фармакологически активное соединение или одна из его физиологически приемлемых солей, может быть гранулирована с использованием фармацевтического наполнителя, например, традиционных составляющих таблетки, таких как кукурузный крахмал, лактоза, сахароза, сорбитол, тальк, стеарат магния, дикальцийфосфат или фармацевтически приемлемые смолы, а также с использованием фармацевтических разбавителей, таких как, например, вода, для того, чтобы составить твердую композицию, которая содержит соединение в соответствии с изобретением или его фармацевтически приемлемую соль, с гомогенным распределением. Гомогенное распределение понимается здесь как означающее то, что активное соединение распределено однородно по всей композиции, так что она может быть легко разделена на стандартные лекарственные формы, такие как таблетки, драже или капсулы, имеющие одинаковое действие. Твердую композицию затем разделяют на стандартные лекарственные формы. Таблетки или драже фармацевтической лекарственной формы в соответствии с изобретением или композициями в соответствии с изобретением также могут быть покрыты или составлены другим способом для того, чтобы обеспечить лекарственную форму с отсроченным высвобождением. Подходящие композиции покрытия, среди прочего, представляют собой полимерные кислоты и смеси полимерных кислот с такими материалами, как например, шеллак, цетиловый спирт и/или ацетат целлюлозы.
В предпочтительном варианте осуществления, фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением обеспечивает фармакологически активное соединение в соответствии с общей формулой (I) в виде само-(микро)эмульгирующихся систем доставки лекарственного средства, твердых растворов, наночастиц, циклодекстриновых комплексов, липосом, мицелл, микронизированных и/или аморфных состояний.
В общих чертах, варианты лекарственной формы слабо растворимых в воде лекарственных средств включают кристаллические твердые, аморфные лекарственные формы и лекарственные формы на липидной основе.
Скорость растворения фармакологически активного соединения из кристаллических лекарственных форм может быть увеличена с помощью уменьшения размера частиц, при этом увеличение площади поверхности растворения, например, с помощью традиционной микронизации фармакологически активного соединения до размеров частиц, приблизительно составляющих 2-5 мкм. В некоторых случаях, этого не достаточно и применяют технологию нанокристаллов. Нанокристаллы демонстрируют размер частиц, который составляет 100-250 нм, который можно получить с помощью размола в шаровой мельнице или с помощью технологии плотного газа.
Твердые растворы обеспечивают фармакологически активное соединение в аморфном состоянии, иммобилизованное в полимере. Аморфные растворы могут содержать поверхностно-активные вещества и полимеры, которые обеспечивают при этом поверхностную активность во время диспергирования после контактирования с водой. Твердые растворы могут быть образованы с использованием множества методов, таких как сушка распылением и экструзия расплава.
Лекарственные формы на липидной основе, демонстрирующие различные характеристики, могут применяться для диспергирования и образования мицеллярных растворов, включая простые растворы и само-эмульгирующиеся системы доставки лекарственного средства (δΕΌΌδ). В зависимости от эксципиентов, могут потребоваться некоторые вещества, необходимые для расщепления (например, простые маслянистые жидкости), другие вещества, или можно обойтись без расщепления.
Предпочтительно фармакологически активное соединение в соответствии с общей формулой (I) диспергировано в виде молекул в матрице.
В предпочтительном варианте осуществления фармакологически активное соединение в соответствии с общей формулой (I) диспергировано в виде молекул в некристаллической матрице.
В другом предпочтительном варианте осуществления фармакологически активное соединение в соответствии с общей формулой (I) диспергировано в виде молекул в неаморфной матрице.
В предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая лекарственная форма дополнительно содержит поверхностно-активное вещество. Предпочтительно, поверхностно-активное вещество содержится в матрице, в которой диспергировано фармакологически активное соединение в соответствии с общей формулой (I), предпочтительно в виде молекул.
В предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая лекарственная форма содержит поверхностно-активное вещество. В другом предпочтительном варианте осуществления, фармацевтическая лекарственная форма содержит смесь двух или более поверхностно-активных веществ.
В предпочтительном варианте осуществления поверхностно-активное вещество действует как эмульгирующее вещество типа масло-в-воде. В другом предпочтительном варианте осуществления, поверхностно-активное вещество действует как эмульгирующее вещество типа вода-в-масле.
Предпочтительно фармацевтическая лекарственная форма содержит поверхностно-активное вещество, имеющее гидрофильно-липофильный баланс (ГЛБ), составляющий по меньшей мере 10 или по меньшей мере 11. Более предпочтительно гидрофильно-липофильный баланс (ГЛБ) составляет по меньшей мере 12 или по меньшей мере 13, наиболее предпочтительно гидрофильно-липофильный баланс (ГЛБ) находится в диапазоне в пределах 14 и 16.
Предпочтительно гидрофильно-липофильный баланс (ГЛБ) поверхностно-активного вещества со- 6 025500 ставляет не больше чем 30, более предпочтительно не больше чем 28, еще более предпочтительно не больше чем 26, даже более предпочтительно не больше чем 24, даже еще более предпочтительно не больше чем 22, наиболее предпочтительно не больше чем 20 и, в частности, не больше чем 18.
В другом предпочтительном варианте осуществления гидрофильно-липофильный баланс (ГЛБ) поверхностно-активного вещества составляет по меньшей мере 27, более предпочтительно по меньшей мере 29, еще более предпочтительно по меньшей мере 31, даже более предпочтительно по меньшей мере 33, даже еще более предпочтительно по меньшей мере 35, наиболее предпочтительно по меньшей мере 37 и, в частности, по меньшей мере 39.
В предпочтительном варианте осуществления значение ГЛБ поверхностно-активного вещества находится в пределах диапазона, составляющего 10±3,5, более предпочтительно 10±3, еще более предпочтительно 10±2,5, даже более предпочтительно 10±2, даже еще более предпочтительно 10±1,5, наиболее предпочтительно 10±1, и в частности 10±0,5. В другом предпочтительном варианте осуществления, значение ГЛБ поверхностно-активного вещества находится в пределах диапазона, составляющего 12±3,5, более предпочтительно 12±3, еще более предпочтительно 12±2,5, даже более предпочтительно 12±2, даже еще более предпочтительно 12±1,5, наиболее предпочтительно 12±1, и в частности 12±0,5. В еще другом предпочтительном варианте осуществления, значение ГЛБ поверхностно-активного вещества находится в пределах диапазона, составляющего 14±3,5, более предпочтительно 14±3, еще более предпочтительно 14±2,5, даже более предпочтительно 14±2, даже еще более предпочтительно 14±1,5, наиболее предпочтительно 14±1, и в частности 14±0,5. В другом предпочтительном варианте осуществления, значение ГЛБ поверхностно-активного вещества находится в пределах диапазона, составляющего 15±3,5, более предпочтительно 15±3, еще более предпочтительно 15±2,5, даже более предпочтительно 15±2, даже еще более предпочтительно 15±1,5, наиболее предпочтительно 15±1, и в частности 15±0,5. В еще одном другом предпочтительном варианте осуществления, значение ГЛБ поверхностно-активного вещества находится в пределах диапазона, составляющего 16±3,5, более предпочтительно 16±3, еще более предпочтительно 16±2,5, даже более предпочтительно 16±2, даже еще более предпочтительно 16±1,5, наиболее предпочтительно 16±1 и, в частности, 16±0,5. В другом предпочтительном варианте осуществления, значение ГЛБ поверхностно-активного вещества находится в пределах диапазона, составляющего 18±3,5, более предпочтительно 18±3, еще более предпочтительно 18±2,5, даже более предпочтительно 18±2, даже еще более предпочтительно 18±1,5, наиболее предпочтительно 18±1, и в частности 18±0,5.
Поверхностно-активное вещество может быть ионным, амфотерным или неионным.
В предпочтительном варианте осуществления, фармацевтическая лекарственная форма содержит ионный поверхностно-активное вещество, в частности анионный поверхностно-активное вещество.
Подходящие анионные поверхностно-активные вещества включают, но не ограничиваются ими, сложные эфиры серной кислоты, такие как лаурилсульфат натрия (додецилсульфат натрия, например, Техароп® К12), цетилсульфат натрия (например, Ьаиейе Е®), цетилстеарилсульфат натрия, стеарилсульфат натрия, диоктилсульфосукцинат натрия (докузат натрия); и их соответствующие соли калия или кальция.
Предпочтительно анионный поверхностно-активное вещество имеет общую формулу (11-а)
Сй 1;.О-8О; М+ (11-а), где и представляет собой целое число от 8 до 30, предпочтительно 10-24, более предпочтительно 12-18; и М выбирают из Ы+, Ыа+, К+, ΝΗ4+ 1/2 Мд2+ и 1/2 Са2+.
Дополнительные подходящие анионные поверхностно-активные вещества включают соли холевой кислоты, которые включают гликохолат натрия (например, Коиакюи® ММ, Сегпеуй®). таурохолат натрия и соответствующие калиевые или аммониевые соли.
В другом предпочтительном варианте осуществления, фармацевтическая лекарственная форма содержит неионный поверхностно-активное вещество. Подходящие неионные поверхностно-активные вещества включают, но не ограничиваются ими, жирные спирты, которые могут быть прямыми или разветвлёнными, такие как цетиловый спирт, стеариловый спирт, цетилстеариловый спирт, 2-октилдодекан-1-ол и 2-гексилдекан-1-ол;
стеролы, такие как холестерол;
частичные сложные эфиры жирных кислот сорбитана, такие как сорбитан монолаурат, сорбитан монопалмитат, сорбитан моностеарат, сорбитан тристеарат, сорбитан моноолеат, сорбитан сесквиолеат и сорбитан триолеат;
частичные сложные эфиры полиоксиэтиленсорбитана и жирной кислоты (сложные эфиры полиоксиэтиленсорбитана и жирной кислоты), предпочтительно сложный моноэфир полиоксиэтиленсорбитана и жирной кислоты, сложный диэфир полиоксиэтиленсорбитана и жирной кислоты, или сложный триэфир полиоксиэтиленсорбитана и жирной кислоты; например, моно- и трилауриловые, пальмитиловые, стеариловые и олеиловые сложные эфиры, такие как тип, известный под наименованием полисорбат и коммерчески доступные под торговым наменованием Тгееи включая Тгееи® 20 [полиоксиэтилен(20)сорбитан монолаурат], Тгееи® 21 [полиоксиэтилен(4)сорбитан монолаурат], Тгееи® 40 [полиоксиэтилен(20)сорбитан монопалмитат],
- 7 025500
Туееи® 60 [полиоксиэтилен(20)сорбитан моностеарат], Туееи® 65 [полиоксиэтилен(20)сорбитан тристеарат], Туееи® 80 [полиоксиэтилен(20)сорбитан моноолеат], Туееи 81 [полиоксиэтилен(5)сорбитан моноолеат] и Туееи® 85 [полиоксиэтилен(20)сорбитан триолеат]; предпочтительно сложный моноэфир полиоксиэтиленсорбитана и жирной кислоты в соответствии с общей формулой (11-Ь)
где (у+х+у+ζ) находится в пределах диапазона, составляющего от 15 до 100, предпочтительно 1680, более предпочтительно 17-60, еще более предпочтительно 18-40 и наиболее предпочтительно 19-21;
и алкилен представляет собой необязательно ненасыщенную алкиленовую группу, содержащую 630 атомов углерода, более предпочтительно 8-24 атома углерода и наиболее предпочтительно 10-16 атомов углерода;
сложные эфиры полиоксиэтиленглицерола и жирной кислоты, такие как смеси моно-, ди- и трисложных эфиров глицерола и ди- и моносложных эфиров макроголов, имеющих молекулярные массы в пределах диапазона, составляющего от 200 до 4000 г/моль, например, макроголглицеролкаприлокапрат, макроголглицероллаурат, макроголглицеролококоат, макроголглицероллинолеат, макрогол-20-глицеролмоностеарат, макрогол-6-глицеролкаприлокапрат, макроголглицерололеат; макроголглицеролстеарат, макроголглицеролгидроксистеарат (например, Сгеторйог® КН 40) и макроголглицеролризинолеат (например, Сгеторйог® ЕЬ);
сложные полиоксиэтиленовые эфиры жирных кислот, при этом жирная кислота предпочтительно имеет от приблизительно 8 до приблизительно 18 атомов углерода, например, макрогололеат, макроголстеарат, макрогол-15-гидроксистеарат, сложные полиоксиэтиленовые эфиры 12-гидроксистеариновой кислоты, такие как тип известного и коммерчески доступного под торговым наименованием 8о1и1о1 Н8 15; предпочтительно в соответствии с общей формулой (11-с)
СНзСН2-(ОСН2СНз)и-О-СО-(СН2)тСНз (11-с), где п представляет собой целое число, составляющее от 6 до 500, предпочтительно 7-250, более предпочтительно 8-100, еще более предпочтительно 9-75, даже более предпочтительно 10-50, даже еще более предпочтительно 11-30, наиболее предпочтительно 12-25, и в частности 13-20; и где т представляет собой целое число, составляющее от 6 до 28; более предпочтительно 6-26, еще более предпочтительно 8-24, даже более предпочтительно 10-22, даже еще более предпочтительно 12-20, наиболее предпочтительно 14-18, и в частности 16;
простые полиоксиэтиленовые эфиры жирных спиртов, например, макроголцетилстеариловый эфир, макроголлауриловый эфир, макрогололеиловый эфир, макроголстеариловый эфир;
блок-сополимеры полиоксиэтилена и полиоксипропилена (полоксамеры);
сложные эфиры жирных кислот сахарозы; например, дистеарат сахарозы, диолеат сахарозы, дипалмитат сахарозы, моностеарат сахарозы, моноолеат сахарозы, монопалмитат сахарозы, мономиристат сахарозы и монолаурат сахарозы;
сложные эфиры жирных кислот полиглицерола, например, полиглицерололеат;
сложные полиоксиэтиленовые эфиры альфа-токоферил сукцината, например, Ό-альфа-токоферилПЭГ-1000-сукцинат (ТРС8);
полигликолизированные глицериды, такие как типы, известные и коммерчески доступные под торговыми наименованиями Се1ис1ге 44/14, Се1ис1ге 50/13 и ЬаЬгакоГ1;
продукты реакции натурального или гидрогенизированного касторового масла и этиленоксида, такие как разные жидкие поверхностно-активные вещества, известные и коммерчески доступные под торговыми наименованиями Сгеторйог; и частичные сложные эфиры жирных кислот полифункциональных спиртов, таких как сложные глицероловые эфиры жирных кислот, например, моно- и трилауриловые, пальмитиловые, стеариловые и олеиловые сложные эфиры, например, глицерол моностеарат, глицерол моноолеат, например, глицерил моноолеат 40, известные и коммерчески доступные под торговым наменованием Ресео1; глицерол дибегенат, глицерол дистеарат, глицерол монолинолеат; этиленгликоль моностеарат, этиленгликоль монопальмитостеарат, пентаэритритол моностеарат.
В предпочтительном варианте осуществления содержание поверхностно-активного вещества составляет по меньшей мере 0,001 мас.% или по меньшей мере 0,005 мас.%, более предпочтительно по меньшей мере 0,01 мас.% или по меньшей мере 0,05 мас.%, еще более предпочтительно по меньшей мере 0,1 мас.%, по меньшей мере 0,2 мас.% или по меньшей мере 0,3 мас.%, даже более предпочтительно по меньшей мере 0,4 мас.%, по меньшей мере 0,5 мас.% или по меньшей мере 0,6 мас.%, и в частности по меньшей мере 0,7 мас.%, по меньшей мере 0,8 мас.%, по меньшей мере 0,9 мас.%, или по меньшей мере
- 8 025500
1,0 мас.%, из расчёта общей массы фармацевтической лекарственной формы.
В другом предпочтительном варианте осуществления, в частности, когда фармацевтическая лекарственная форма содержит инкапсулированную сердцевину, содержание поверхностно-активного вещества составляет по меньшей мере 10 мас.%, более предпочтительно по меньшей мере 15 мас.%, еще более предпочтительно по меньшей мере 20 мас.%, даже более предпочтительно по меньшей мере 25 мас.% и в частности по меньшей мере 30 мас.%, из расчёта общей массы композиции, образующей сердцевину. В предпочтительном варианте осуществления, содержание поверхностно-активного вещества находится в диапазоне, составляющем предпочтительно от 0,1 до 95 мас.%, более предпочтительно от 1 до 95 мас.%, еще более предпочтительно от 5 до 90 мас.%, даже более предпочтительно от 10 до 80 мас.%, наиболее предпочтительно от 20 до 70 мас.%, и в частности от 30 до 75 мас.%, из расчёта общей массы композиции, образующей сердцевину.
В особенно предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая лекарственная форма предназначена для введения млекопитающим, предпочтительно человеку, более предпочтительно женщине; и/или фармацевтическая лекарственная форма предназначена для введения взрослому (т.е. человеку в возрасте 18 лет или старше), предпочтительно гериатрическому пациенту (т.е. человеку в возрасте, составляющем по меньшей мере 65, или по меньшей мере 70, или по меньшей мере 75, или по меньшей мере 80 лет); и/или фибромиалгию выбирают из фибромиозита, фиброзита, миофиброзита, диффузного миофасцинального болевого синдрома, первичной фибромиалгии, вторичной фибромиалгии, синдрома фибромиалгиифибромиозита, синдрома фибромиозита-фибромиалгии, и мышечного ревматизма.
В другом предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая лекарственная форма содержит фармакологически активное соединение в количестве, составляющем более чем 190 мкг, и/или фармацевтическая лекарственная форма предназначена для применения два раза в день.
Дополнительный аспект изобретения относится к способу лечения фибромиалгии или синдрома хронической усталости, содержащему введение фармакологически эффективного количества фармакологически активного соединения в соответствии с общей формулой (I) или его физиологически приемлемой соли; предпочтительно пероральное введение фармацевтической лекарственной формы в соответствии с изобретение; субъекту, нуждающемуся в этом.
Следующие примеры далее иллюстрируют изобретение, но не должны быть истолкованы как ограничивающие его объём.
Пример 1
Пациенты, страдающие от фибромиалгии, сообщают о повышенном количестве случаев стресса. Хорошо установлено, что воздействие острого стресса может повышать активность выделения и высвобождение норэпинефрина из норадренергических нейронов 1оси8 соеги1еи8 (ЬС). ЬС содержит наибольшее соединение норадренергических нейронов в мозге млекопитающего. Хроническое подвержение стрессу может изменять ответ нейронов ЬС на последующее воздействие стресса. Следует ожидать, что соединение, которое способно ингибировать активность выделения в ЬС, будет подходящим для лечения симптомов, связанных со стрессом.
(1К,4К.)-6'-Фтор-Н,Ы-диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3 'Н-спиро [циклогексан-1,1'-пирано [3,4,Ь]индол]-4-амин гемицитрат вызывает подавляющее действие на спонтанную активность нейронов ЬС у крысы после кратковременного лечения. Ингибирование было полным и значение ЭД50 (средняя эффективная доза), установленная на основании кривых зависимости доза-эффект, составляло 8,08 ± 0,87 мкг/кг в.в. (суммарная доза).
Метод
Все опыты проводили на самцах белых крыс Зртадие-ОаМеу, весящих 265-313 г. Животных содержали в стандартных лабораторных условиях (21°С, 12-часовой цикл света/темноты, включение света в 8:00 утра, пища и вода без ограничений). Любое усилие было направлено на то, чтобы минимизировать страдания животного и при этом использовали минимально возможное количество животных. Процедуры использования животных соответствовали Еигореап Е1Ыса1 81аибатб8 (Европейским этическим стандартам) (86/609-ЕЕС) и Закону Испании (ΚΌ1201/2005) по уходу и использованию лабораторных животных. Протоколы опыта были рассмотрены и утверждены Комитетом по экспериментам на животных в Кадисском университете и отвечали требованиям Этического руководства Международной ассоциации по изучению боли.
Крысы были анестезированы с использованием хлоралгидрата (400 мг/кг и.п.); после этого в трахею вставляли канюлю и правую яремную вену канюлировали для систематических в.в. инъекций обезболивающего средства и лекарственных средств. Дополнительные дозы обезболивающего средства давали для того, чтобы предотвратить какую-либо болезненную реакция при сдавливании задней лапы. Температуру тела поддерживали на уровне 37°С с нагреванием лапы. Крысу помещали в стереотаксическую решётку, где ее голова располагалась на углу 15° к горизонтальной поверхности (вниз). Для того чтобы
- 9 025500 достичь 1оси5 соеги1еи8, череп был раскрыт, и было просверлено отверстие (приблизительно 3 мм в диаметре) для того, чтобы вставить измерительный электрод на 1,1 мм сбоку от срединной линии и 3,7 мм сзади от лямбовидного родничка над мозжечком. Твёрдая мозговая оболочка над мозжечком была осторожно удалена.
Для того чтобы исследовать кратковременное действие (1К,4К)-6'-фтор-Н,Ы-диметил-4-фенил-4',9'дигидро-3'Н-спиро[циклогексан-1,1'-пирано[3,4,Ь]индол]-4-амин гемицитрат на нейроны 1осик соети1еи5 ίη у1уо, для (1К,4К)-6'-фтор-М,Ы-диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3'Н-спиро[циклогексан-1,1'-пирано[3,4,Ь]индол]-4-амин гемицитрата строили кривые зависимости доза-эффект. Вещество вводили через 2-минутные интервалы, с увеличением дозы до тех пор, пока не было достигнуто максимальное действие. Кроме того, исследовали возможное влияние растворителя, который применяли для растворения (1К,4К)-6'-фтор-Н,Ы-диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3'Н-спиро[циклогексан-1,1'-пирано[3,4,Ь]индол]-4амин гемицитрата на активность нейронов 1осик соети1еи5. Для этой цели, впоследствии применяли тот же протокол, который применяли для исследования действия (1К,4К)-6'-фтор-М,Ы-диметил-4-фенил-4',9'дигидро-3 'Н-спиро [циклогексан-1,1'-пирано [3,4,Ь]индол] -4-амин гемицитрата.
Электрофизиологическая фиксация нейронов 1осик соети1еи5 ίη у1уо
Измерительный электрод представлял собой одноцилиндровую стеклянную микропипетку Отеда6о1, наполненную 2%-ым раствором понтамина небесно-голубого в 0,5% ацетата натрия и перегруженного в наконечник диаметром 1-2,5 мкм. Внеклеточный сигнал от электрода усиливался, различался и мониторился на осциллографе, а также с использованием с аудиомонитора. Различительные выбросы на осциллограмме были загружены в ПК и обработаны с использованием компьютерной программного обеспечения (интерфейс СЕИ тюто 1401 и программное обеспечение 8р1ке2, компания СатЬйбде Е1ес1готс Эемдп. Великобритания). Нейроны Ьосик соети1еик были обнаружены в 5,5-6,0 мм ниже поверхности твёрдой мозговой оболочки, как раз снизу от зоны относительного отсутствия излучений (соответствующей 1У-у желудочку), и посредине от нейронов среднемозгового нервного центра У-го черепного нерва (который может быть активирован с помощью ослабления нижней челюсти). Нейроны Ьосик соеги1еик были идентифицированы с помощью стандартных критериев, которые включает: потенциал длительности действия (> 2 мс); спонтанная пульсация при нормальном ритме; медленная частота пульсации; а также характерные выбросы на осциллограмме с продолжительным положительным и отрицательным сигналом. Исходная частота пульсации была зафиксирована по меньшей мере за 2 минуты до какого-либо применения лекарственного средства. Только одна норадренергическая 1осик соети1еик клетка была фармакологически исследована в каждом животном.
Таблица 1. Схема применения (1К,4К.)-6'-фтор-Х^диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3'Н-спиро[циклогексан-1,1 '-пирано [3,4,Ь]индол] -4-амин гемицитрата
| Количество Раствор Суммарная применения дога (мл/кг) (мкг/кг)* | ||
| 0,25 | Раствор 1 (8,75 мкг/кг) | 2,1875 |
| 0,25 | 4,3750 | |
| 0,5 | 8,7500 | |
| 0,25 | Раствор 2 (35,00 мкг/кг) | 17,5000 |
| 0,25 | 26,2500 | |
| 0,25 | 35,0000 |
*дозы выражены с использованием одного десятичного числа на фиг. 2 и в табл.
2.
Указанная схема применения также применялась для того, чтобы исследовать действие растворителя (1К,4К)-6'-фтор-Н,Ы-диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3'Н-спиро[циклогексан-1,1'-пирано[3,4,Ь]индол]4-амин гемицитрата.
Данные и статистический анализ
Значение частоты выражали в герцах (Г ц) и изменения частоты пульсации как проценты от исходной частоты пульсации (определённые как 0%). Кривые зависимости доза-концентрация-эффект были проанализированы для наилучшего нелинейного описания экспоненциального трёхпараметрического уравнения: Э = Эмакс[А]п/(ЭД50 п + [А]п), где [А] представляет собой в.в. дозу (1К,4К)-6'-фтор-Н^диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3'Н-спиро[циклогексан-1,1'-пирано[3,4,Ь]индол]-4-амин гемицитрата и Э представляет собой эффект на частоту пульсации, вызванный с помощью А; Эмакс представляет собой максимальное процентное изменение инфинитной дозы (100%); ЭД50 представляет собой эффективную дозу для выявления 50% Эмакс; η представляет собой угловой коэффициент кривой доза-ответ. Опытные данные были проанализированы с помощью использования компьютерной программы ОтарМ Рпкт (в. 3.0; компания ОтарЬРаб 8ойтате, 1пс.). Статистическую значимость оценивали с помощью средств однофакторного дисперсионного анализа повторных измерений (ΑΝΟνΑ) для исследования действия соединения на спонтанную частоту пульсации. Для того чтобы проанализировать частоту пульсации до и после применения лекарственного средства, применяли непарные параметрические 1-критерии Стьюдента. Уровень значимости считался как р < 0,05. Данные представлены в виде среднего значения ± З.Е.М.
- 10 025500 (стандартная ошибка среднего).
Результаты:
а) Эффект кратковременного применения растворителя на действие нейронов 1оси8 соеги1еи8 (Шаг
1).
Применение растворителя не изменяет спонтанную активность нейронов 1оси8 соеги1еи8 (Р(429) = 1,24, р > 0,05, однофакторный дисперсионный анализ повторных измерений ΑΝΟνΑ; η = 5; фиг. 1).
Фиг. 1 демонстрирует действие внутривенного применения растворителя (1К,4К)-6'-фтор-М,Ы-диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3'Н-спиро[циклогексан-1,1'-пирано[3,4,Ь]индол]-4-амин гемицитрата на спонтанную активность нейронов 1оси8 соеги1еи8. Обозначения представляют средние значения ± 8.Е.М. Было замечено, что растворитель (1К,4К)-6'-фтор-Н,Ы-диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3'Н-спиро[циклогексан-1,1'-пирано[3,4,Ь]индол]-4-амин гемицитрата не изменяет спонтанную активность. Горизонтальная пунктирная линия представляет исходную импульсацию одного нейрона.
б) Эффект кратковременного применения (1К,4К)-6'-фтор-Н,Ы-диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3'Нспиро[циклогексан-1,1'-пирано[3,4,Ь]индол]-4-амин гемицитрата на импульсную активность нейронов 1оси5 соеги1еи8 (Шаг 2).
Применение (1К,4К)-6'-фтор-Н,Ы-диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3 'Н-спиро [циклогексан-1,1'-пирано[3,4,Ь]индол]-4-амин гемицитрата ослабляет спонтанную активность нейронов 1оси8 соеги1еи8 в зависимом от дозы (Р(4>29) = 3,75, р < 0,0001, однофакторный дисперсионный анализ повторных измерений ΑΝΟνΑ; η = 5; фиг. 2, 3, табл. 2). Полное ингибирование было достигнуто во всех протестированных клетках и при этом усреднённое значение ЭД^, установленное на основании кривой зависимости дозаэффект, составляло 8,08 ± 0,87 мкг/кг в.в. (суммарная доза; η = 5).
Фиг. 2 демонстрирует действие внутривенного применения (1К,4К)-6'-фтор-^^диметил-4-фенил4',9'-дигидро-3'Н-спиро[циклогексан-1,1'-пирано[3,4,Ь]индол]-4-амин гемицитрата на спонтанную активность нейронов 1оси5 соеги1еи8. Обозначения представляют средние значения ± 8.Е.М. Горизонтальная пунктирная линия представляет исходную импульсацию одного нейрона.
Таблица 2. Действие суммарных доз (1К,4К)-6'-фтор-^^диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3' Н-спиро[циклогексан-1,1'-пирано[3,4,Ь]индол]-4-амин гемицитрата (=лекарственное средство'') на спонтанную активность нейронов 1оси8 соеги1еи8. Данные выражены в виде средних значений ± 8.Е.М. частоты (Гц) и в виде процентного снижения от исходной частоты пульсации
| Доэа лекарственного средства (мкг/кг) | Частота (Гц) | % от исходной частоты пульсации |
| 0 | 1,76±0,17 | |
| 2,2 | 1,39±0,10 | -13,48±1,82 |
| 4,4 | 1,25±0,13 | -28,36±4,62 |
| 8,8 | 0,92±0,14 | -49,19±4,91 |
| 17,5 | 0,33±0,14 | -82,33±5,70 |
| 26,3 | 0,06±0,06 | -97,64±2,36 |
| 35,0 | 0,00±0,00 | -100,00±0,00 |
Фиг. 3 демонстрирует кривую зависимости доза-эффект, иллюстрирующую подавляющее действие (1К,4К)-6'-фтор-^^диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3'Н-спиро[циклогексан-1,1'-пирано[3,4,Ь]индол]-4амин гемицитрата на пульсацию нейрона 1оси5 соеги1еи8 частоту. Обозначения представляют средние значения ± 8.Е.М. процентного снижения от исходной частоты пульсации. Горизонтальная ось представляет суммарные дозы (1К,4К)-6'-фтор^^-диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3 'Н-спиро [циклогексан-1,1'пирано[3,4,Ь]индол]-4-амин гемицитрата, которые вводили в.в. через 2-минутные интервалы.
Вывод
Представленные выше результаты опыта указывают на то, что (1К,4К)-6'-фтор-^^диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3'Н-спиро[циклогексан-1,1'-пирано[3,4,Ь]индол]-4-амин гемицитрат вызывает подавляющее действие на спонтанную активность нейронов 1оси8 соеги1еи8 при кратковременном лечении. Ингибирование, достигнутое с помощью (1К,4К)-6'-фтор-^^диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3'Н-спиро[циклогексан-1,1'-пирано[3,4,Ь]индол]-4-амин гемицитрата, было полным и значение ЭД50, установленное на основании кривой зависимости доза-эффект, составляло 8,08 ± 0,87 мкг/кг в.в. (суммарная доза).
Пример 2
Мышечноскелетная боль представляет собой боль, характерную для фибромиалгии. Модель была разработана 81ика Κ.Α., которая имеет большую доверительную валидность по отношению к боли мышечноскелетного происхождения, которую испытывают люди.
Указанная модель характеризуется устойчивой мышечной (первичной) и кожной (вторичной) гипералгезией, вызванной с помощью повторных внутримышечных инъекций кислоты.
Метод
Ход опыта
Опыты проводили на взрослых крысах Зргадие-ОаМеу, весящих 250-350 г, помещённых в прозрачные пластиковые клетки со свободным доступом к пище и воде, при 12-часовом цикле света-темноты. Весь ход опыта был утвержден Комитетом по уходу и использованию животных при Университете Айо- 11 025500 вы.
Мышечная боль невоспалительного характера
Все крысы были анестезированы с использованием 2-3% изофлурана. В левую икроножную мышцу вводили 100 мкл солевого раствора со значением рН 4,0, через 5 дней. По истечении 24 ч после второй инъекции кислого солевого раствора устанавливали пороговые значения отдёргивания лапы и мышцы на механический раздражитель.
Тест на поведение: пороговое значение судорожного сокращения мышцы на механический раздражитель:
Крыс акклиматизировали к помещению на протяжении 20 мин. При этом крыс акклиматизировали на протяжении 2 дней, 2 раза на день на протяжении 5 мин к садовой перчатке, перед тестированием. Для тестирования пороговых значений судорожного сокращения мышц, крысу помещали в садовую перчатку, и икроножную мышцу сжимали с использованием приспособлением типа пинцета до тех пор, пока не происходило судорожное сокращение задней конечности. Указанное повторяли три раза и выводили среднее значение для получения порогового значения судорожного сокращения мышцы.
Тест на поведение: пороговое значение отдёргивания лапы на механический раздражитель:
Крыс акклиматизировали к помещению на протяжении 20 мин и к прозрачным пластиковым клеткам для тестирования на возвышенном настиле из проволочной сетки в течение 15 мин на протяжении 2 дней перед тестированием. Для тестирования пороговых значений отдёргивания лапы на механический раздражитель применяли калиброванные нити фон Фрея с применением изгибающих сил в диапазоне от 1 до 210 мН, как к ипсилатеральным, так и к контралатеральным лапам. Каждую нить применяли в течение приблизительно 1 с с тем, чтобы достаточно ее согнуть. Каждую нить применяли два раза, и положительным ответом было одно отдёргивание. Как только положительный ответ был получен, то нить выше и ниже нити, которая вызвала положительным ответ, также были протестированы. Подтверждение порогового значения отдёргивания лапы было установлено, если был положительный ответ отдёргивания лапы от нити выше и не было отдёргивания лапы от нити ниже. Наиболее низкая сила отдёргивания лапы, которая вызывает отдёргивание лапы, была зафиксирована как пороговое значение. Снижение порогового значения отдёргивания лапы на механический раздражитель интерпретируют в качестве кожной гипералгезии лапы.
Действия (1К,4К)-6'-фтор-Н,Ы-диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3 'Н-спиро [циклогексан-1,1'-пирано[3,4,Ъ]индол]-4-амин гемицитрата на болевые поведения на животной модели мышечной боли невоспалительного характера
Тестировали действия четырёх доз (1К,4К)-6'-фтор-М,Ы-диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3'Н-спиро[циклогексан-1,1'-пирано[3,4,Ъ]индол]-4-амин гемицитрата (1, 3, 10, 30 мкг/кг) и растворителя (10% ДМСО/5% СгеторЬог ЕЬ/85% раствора глюкозы 5%) на модели мышечной боли невоспалительного характера. Через 24 часа после стимулирования модели лапы и мышцы, устанавливали пороговые значения судорожного сокращения. Как только было установлено снижение порогового значения судорожного сокращения, крысам вводили внутрибришинно одну из доз соединения (1К,4К)-6'-фтор-М,Ы-диметил-4фенил-4',9'-дигидро-3'Н-спиро[циклогексан-1,1'-пирано[3,4,Ъ]индол]-4-амин гемицитрата или растворителя. Крыс затем тестировали в отношении пороговых значений судорожного сокращения, через 15 мин, 30 мин, 1 или 2 ч после введения лекарственного средства. Кровь отбирали с помощью непосредственного прокола сердца после опыта и собирали в литий-гепариновые пробирки. Кровь центрифугировали при 2375 г на протяжении 10 мин при температуре 4°С и плазму собирали и хранили при температуре -20°С.
Статистический анализ
Для каждой дозы использовали группы из 8 крыс, за исключением группы для дозы 3 мкг/кг (1К,4К)-6'-фтор-Н,Ы-диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3'Н-спиро[циклогексан-1,1'-пирано[3,4,Ъ]индол]-4амин гемицитрата, которая состояла из 7 крыс.
Повторные измерения ΑΝΟνΑ сравнивали различия между пороговыми значениями судорожного сокращения в целом по времени и между группами. Апостериорное тестирование сравнивало различия между группами с использованием критерия Тьюки. Общее изменение пороговых значений отдёргивания лапы или судорожного сокращения мышцы высчитывали как площадь под кривой (ипсилатерально), чтобы представить анализ доза-ответ. Однофакторный дисперсионный анализ ΑΝΟνΑ сопровождался апостериорным тестом Тьюки, который проверял различия между группами на отдельные периоды времени и площади. Р<0,05 считался статистически значимым. Данные представлены в виде средних значений с использованием 8ЕМ (стандартной ошибки среднего значения).
Результаты
Пороговые значения судорожного сокращения мышцы
Через 24 ч после второй инъекции кислого солевого раствора, пороговые значения судорожного сокращения мышц были значительно снижены во всех группах, билатерально (фиг. 4). Существовало значительное различие между группами после лечения с применением лекарственного средства или растворителя как ипсилатерально, так и контралатерально. Наиболее высокая доза (1К,4К)-6'-фтор-^^диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3'Н-спиро[циклогексан-1,1'-пирано[3,4,Ъ]индол]-4-амин гемицитрата была значительно больше, чем растворитель через 30 мин, 1 и 2 ч после доставки ипсилатерально, и через 30
- 12 025500 мин и 1 ч после доставки контралатерально.
Фиг. 4 демонстрирует пороговые значения судорожного сокращения мышцы до и после вызывания мышечной боли, и после лечение с применением (1К,4К)-6'-фтор-М,Ы-диметил-4-фенил-4',9'-дигидро3'Н-спиро[циклогексан-1,1'-пирано[3,4,Ь]индол]-4-амин гемицитрата или растворителя. Каждая точка кривой представляет среднее значение ± стандартную ошибку среднего значения (8ΕΜ); количество животных в группе = 7-8 (*р<0,05).
При анализе зависимостей доза-ответ установлено, что группа, принимающая 30 мкг/кг (1К,4К)-6'фтор-М,Ы-диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3'Н-спиро[циклогексан-1,1'-пирано[3,4,Ь]индол]-4-амин гемицитрата, имеет повышенные пороговые значения судорожного сокращения мышцы, по сравнению с приемом растворителя, 1 и 3 мкг/кг (1К,4К)-6'-фтор-М,Ы-диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3'Н-спиро[циклогексан-1,1'-пирано[3,4,Ь]индол]-4-амин гемицитрата (фиг. 5).
Фиг. 5 демонстрирует анализ зависимости между дозой и эффектом в отношении действия (1К,4К)6'-фтор-М,Ы-диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3 'Н-спиро [циклогексан-1,1 '-пирано [3,4,Ь]индол] -4-амин гемицитрата, по сравнению с растворителем. Для указанного анализа высчитывали площадь под кривой для периода тестирования, составляющего 2 ч.
Пороговые значения отдёргивания лапы
Через 24 ч после второй инъекции кислого солевого раствора, пороговые значения отдёргивания лапы были значительно снижены во всех группах, билатерально. Тем не менее, (1К,4К)-6'-фтор-М,Ыдиметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3'Н-спиро[циклогексан-1,1'-пирано[3,4,Ь]индол]-4-амин гемицитрат не повышал значительно пороговых значений отдёргивания лапы, по сравнению с растворителем (фиг. 6). Существовала тенденция к повышению пороговых значений отдёргивания лапы после введения наиболее высокой дозы (1К,4К)-6'-фтор-М,Ы-диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3'Н-спиро[циклогексан-1,1'-пирано[3,4,Ь]индол]-4-амин гемицитрата. Пороговые значения были повышены в 5/8 животных с применением наиболее высокой дозы (1К,4К)-6'-фтор-М,Ы-диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3'Н-спиро[циклогексан-1,1'-пирано[3,4,Ь]индол]-4-амин гемицитрата, демонстрируя повышения пороговых значений судорожного сокращения ипсилатерально, вплоть до нормальных значений непострадавших животных.
Фиг. 6 демонстрирует пороговые значения отдёргивания лапы до и после вызывания мышечной боли, и после лечения с применением (1К,4К)-6'-фтор-М,Ы-диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3'Н-спиро[циклогексан-1,1'-пирано[3,4,Ь]индол]-4-амин гемицитрата или растворителя. Каждая точка кривой представляет среднее значение ± стандартную ошибку среднего значения (8ΕΜ); количество животных в группе = 7-8 (*р<0,05).
Анализ зависимости доза-ответ также демонстрирует незначительные изменения пороговых значений отдёргивания лапы с применением (1К,4К)-6'-фтор-Н,Ы-диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3'Н-спиро[циклогексан-1,1'-пирано[3,4,Ь]индол]-4-амин гемицитрата, по сравнению с контрольными группами с применением растворителя (фиг. 7).
Фиг. 7 демонстрирует анализ зависимости между дозой и эффектом для действий (1К,4К)-6'-фторМ,Ы-диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3 'Н-спиро [циклогексан-1,1 '-пирано [3,4,Ь]индол] -4-амин гемицитрата, по сравнению с растворителем. Для указанного анализа высчитывали площадь под кривой для периода тестирования, составляющего 2 ч. Каждая точка кривой представляет среднее значение ± стандартную ошибку среднего значения (8ΕΜ); количество животных в группе = 7-8 (*р<0,05).
Вывод
Указанные результаты демонстрируют, что соединение (1К,4К)-6'-фтор-Н,Ы-диметил-4-фенил-4',9'дигидро-3'Н-спиро[циклогексан-1,1'-пирано[3,4,Ь]индол]-4-амин гемицитрат снижает мышечную гипералгезию в модели хронической мышечной боли в зависимости от дозы.
(1К,4К)-6'-фтор-М,Ы-диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3 'Н-спиро [циклогексан-1,1'-пирано [3,4,Ь]индол]-4-амин гемицитрат демонстрирует тенденцию действия на вторичную кожную гипералгезию, вызванную хронической мышечной болью.
Claims (9)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Фармацевтическая лекарственная форма, содержащая фармакологически активное соединение в соответствии с общей формулой (I) где К представляет собой -Н или -СН3, или его физиологически приемлемую соль,- 13 025500 для применения в лечении фибромиалгии или синдрома хронической усталости.
- 2. Фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с п.1, где фармакологически активное соединение представляет собой (1К,4К)-6'-фтор-М,Ы-диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3'Н-спиро[циклогексан-1,1'-пирано[3,4,Ь]индол]-4-амин или его физиологически приемлемую соль.
- 3. Фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с п.1 или 2, где фибромиалгию выбирают из фибромиозита, фиброзита, миофиброзита, диффузного миофасцинального болевого синдрома, первичной фибромиалгии, вторичной фибромиалгии, синдрома фибромиалгии-фибромиозита, синдрома фибромиозита-фибромиалгии и мышечного ревматизма.
- 4. Фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с любым из предшествующих пунктов, которая предназначена для применения один раз в день или два раза в день.
- 5. Фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с любым из предшествующих пунктов, которая предназначена для применения перорально.
- 6. Фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с п.5, которую выбирают из группы, состоящей из таблеток, жевательных таблеток, покрытых таблеток, капсул, гранул, капель, жидкостей или сиропов.
- 7. Фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с любым из предшествующих пунктов, которая предназначена для применения млекопитающим, предпочтительно человеком.
- 8. Фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с любым из предшествующих пунктов, которая предназначена для применения взрослым.
- 9. Фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с п.8, где взрослый представляет собой гериатрического пациента.растворитель (мл/кг)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP12000743 | 2012-02-03 | ||
| PCT/EP2013/051979 WO2013113857A1 (en) | 2012-02-03 | 2013-02-01 | (1r,4r)-6'-fluoro-(n-methyl- or n,n-dimethyl-)-4-phenyl-4',9'-dihydro-3'h-spiro-[cyclohexane-1,1'-pyrano[3,4,b]indol]-4-amine for treating fibromyalgia and chronic fatigue syndrome |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA201400857A1 EA201400857A1 (ru) | 2015-01-30 |
| EA025500B1 true EA025500B1 (ru) | 2016-12-30 |
Family
ID=47628188
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA201400857A EA025500B1 (ru) | 2012-02-03 | 2013-02-01 | (1R,4R)-6'-ФТОР-(N-МЕТИЛ- ИЛИ N,N-ДИМЕТИЛ-)-4-ФЕНИЛ-4',9'-ДИГИДРО-3'Н-СПИРО[ЦИКЛОГЕКСАН-1,1'-ПИРАНО[3,4,b]ИНДОЛ]-4-АМИН ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ФИБРОМИАЛГИИ И СИНДРОМА ХРОНИЧЕСКОЙ УСТАЛОСТИ |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20130202701A1 (ru) |
| EP (1) | EP2809320B1 (ru) |
| JP (1) | JP6126134B2 (ru) |
| KR (1) | KR102061482B1 (ru) |
| CN (1) | CN104168897B (ru) |
| AU (1) | AU2013214223B2 (ru) |
| BR (1) | BR112014019136A8 (ru) |
| CA (1) | CA2863572C (ru) |
| CY (1) | CY1118799T1 (ru) |
| DK (1) | DK2809320T3 (ru) |
| EA (1) | EA025500B1 (ru) |
| ES (1) | ES2629211T3 (ru) |
| HK (1) | HK1199218A1 (ru) |
| HR (1) | HRP20170581T1 (ru) |
| IL (1) | IL233871B (ru) |
| LT (1) | LT2809320T (ru) |
| MX (1) | MX353740B (ru) |
| NZ (1) | NZ629800A (ru) |
| PL (1) | PL2809320T3 (ru) |
| PT (1) | PT2809320T (ru) |
| RS (1) | RS56097B1 (ru) |
| SI (1) | SI2809320T1 (ru) |
| WO (1) | WO2013113857A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA201406447B (ru) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP6673924B2 (ja) | 2015-01-23 | 2020-03-25 | グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング | 肝機能障害および／または腎機能障害を有する対象における疼痛を治療するためのセブラノパドール |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2005066183A1 (de) * | 2003-12-23 | 2005-07-21 | Grünenthal GmbH | Spirocyclische cyclohexan-derivate mit affinität zum orl1-rezeptor |
| US20080125475A1 (en) * | 2006-09-29 | 2008-05-29 | Grunenthal Gmbh | Mixed ORL1/mu-agonists for the treatment of pain |
| US20110319440A1 (en) * | 2002-11-11 | 2011-12-29 | Gruenenthal Gmbh | Process for Preparing Spirocyclic Cyclohexane Compounds, Compositions Containing Such Compounds and Method of Using Such Compounds |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5900420A (en) * | 1997-06-19 | 1999-05-04 | Cole; William L. | Method for treating chronic fatigue syndrome and fibromyalgia with buprenorphine |
| BRPI0509307A (pt) * | 2004-03-29 | 2007-09-04 | Pfizer | compostos de alfa aril ou heteroaril metil beta piperidino propanamida como antagonistas do receptor orl1 |
| AU2007254751A1 (en) * | 2006-05-31 | 2007-12-13 | Sepracor Inc. | Treatment of pain disorders with trans 4-(3,4-dichlorophenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalenamine and its formamide |
-
2013
- 2013-02-01 US US13/757,223 patent/US20130202701A1/en not_active Abandoned
- 2013-02-01 NZ NZ629800A patent/NZ629800A/en not_active IP Right Cessation
- 2013-02-01 PL PL13701807T patent/PL2809320T3/pl unknown
- 2013-02-01 PT PT137018073T patent/PT2809320T/pt unknown
- 2013-02-01 JP JP2014555212A patent/JP6126134B2/ja active Active
- 2013-02-01 MX MX2014008865A patent/MX353740B/es active IP Right Grant
- 2013-02-01 ES ES13701807.3T patent/ES2629211T3/es active Active
- 2013-02-01 AU AU2013214223A patent/AU2013214223B2/en not_active Ceased
- 2013-02-01 SI SI201330672A patent/SI2809320T1/sl unknown
- 2013-02-01 EP EP13701807.3A patent/EP2809320B1/en active Active
- 2013-02-01 LT LTEP13701807.3T patent/LT2809320T/lt unknown
- 2013-02-01 WO PCT/EP2013/051979 patent/WO2013113857A1/en active Application Filing
- 2013-02-01 RS RS20170602A patent/RS56097B1/sr unknown
- 2013-02-01 BR BR112014019136A patent/BR112014019136A8/pt not_active Application Discontinuation
- 2013-02-01 EA EA201400857A patent/EA025500B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2013-02-01 CN CN201380007809.0A patent/CN104168897B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2013-02-01 DK DK13701807.3T patent/DK2809320T3/en active
- 2013-02-01 KR KR1020147024696A patent/KR102061482B1/ko active IP Right Grant
- 2013-02-01 CA CA2863572A patent/CA2863572C/en not_active Expired - Fee Related
-
2014
- 2014-07-30 IL IL233871A patent/IL233871B/en active IP Right Grant
- 2014-09-02 ZA ZA2014/06447A patent/ZA201406447B/en unknown
- 2014-12-23 HK HK14112866.0A patent/HK1199218A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2017
- 2017-04-03 CY CY20171100395T patent/CY1118799T1/el unknown
- 2017-04-11 HR HRP20170581TT patent/HRP20170581T1/hr unknown
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20110319440A1 (en) * | 2002-11-11 | 2011-12-29 | Gruenenthal Gmbh | Process for Preparing Spirocyclic Cyclohexane Compounds, Compositions Containing Such Compounds and Method of Using Such Compounds |
| WO2005066183A1 (de) * | 2003-12-23 | 2005-07-21 | Grünenthal GmbH | Spirocyclische cyclohexan-derivate mit affinität zum orl1-rezeptor |
| US20080125475A1 (en) * | 2006-09-29 | 2008-05-29 | Grunenthal Gmbh | Mixed ORL1/mu-agonists for the treatment of pain |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| MX353740B (es) | 2018-01-26 |
| CA2863572A1 (en) | 2013-08-08 |
| BR112014019136A2 (ru) | 2017-06-20 |
| JP2015505553A (ja) | 2015-02-23 |
| MX2014008865A (es) | 2014-08-27 |
| HRP20170581T1 (hr) | 2017-06-16 |
| IL233871B (en) | 2018-06-28 |
| CA2863572C (en) | 2019-08-27 |
| SI2809320T1 (sl) | 2017-07-31 |
| ZA201406447B (en) | 2016-02-24 |
| EP2809320A1 (en) | 2014-12-10 |
| HK1199218A1 (en) | 2015-06-26 |
| LT2809320T (lt) | 2017-05-25 |
| IL233871A0 (en) | 2014-09-30 |
| KR20140130695A (ko) | 2014-11-11 |
| ES2629211T3 (es) | 2017-08-07 |
| AU2013214223B2 (en) | 2017-03-23 |
| BR112014019136A8 (pt) | 2017-07-11 |
| WO2013113857A1 (en) | 2013-08-08 |
| DK2809320T3 (en) | 2017-05-15 |
| US20130202701A1 (en) | 2013-08-08 |
| CY1118799T1 (el) | 2018-01-10 |
| RS56097B1 (sr) | 2017-10-31 |
| PL2809320T3 (pl) | 2017-09-29 |
| AU2013214223A1 (en) | 2014-09-18 |
| CN104168897A (zh) | 2014-11-26 |
| EA201400857A1 (ru) | 2015-01-30 |
| PT2809320T (pt) | 2017-06-30 |
| EP2809320B1 (en) | 2017-03-22 |
| KR102061482B1 (ko) | 2020-01-03 |
| NZ629800A (en) | 2016-06-24 |
| CN104168897B (zh) | 2016-09-28 |
| JP6126134B2 (ja) | 2017-05-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE602004007225T2 (de) | Methode zur behandlung von erkrankungen der unteren harnwege | |
| US20030022926A1 (en) | Method for treating neuropathic pain and pharmaceutical preparation therefor | |
| Lang et al. | Cardiovascular responses to injections of cholinomimetic drugs into the cerebral ventricles of unanaesthetized dogs | |
| US20110021786A1 (en) | Pharmaceutical Solutions, Process of Preparation and Therapeutic Uses | |
| US8658683B2 (en) | Combination of alpha-2 receptor agonist (clonidin) and anti-muscarinic agent (oxybutynin) for the treatment of sialorrhoea | |
| JPH06508836A (ja) | 光学的に純粋なｒ（＋）オンダンセトロンを使用する嘔吐、吐き気および他の障害の治療のための方法および組成物 | |
| JP3688735B2 (ja) | （Ｓ）−（−）−α−エチル−２−オキソ−１−ピロリジ ンアセトアミドを用いる不安の治療法 | |
| US20170312265A1 (en) | Method for improving interstitial flow | |
| BG107185A (bg) | Метод за получаване на лекарствено средство за лечение на сексуална дисфункция с апоморфин при определени нива на плазмена концентрация | |
| EA036347B1 (ru) | Комбинация чистых антагонистов 5-ht6 рецепторов с ингибиторами ацетилхолинэстеразы | |
| EA025500B1 (ru) | (1R,4R)-6'-ФТОР-(N-МЕТИЛ- ИЛИ N,N-ДИМЕТИЛ-)-4-ФЕНИЛ-4',9'-ДИГИДРО-3'Н-СПИРО[ЦИКЛОГЕКСАН-1,1'-ПИРАНО[3,4,b]ИНДОЛ]-4-АМИН ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ФИБРОМИАЛГИИ И СИНДРОМА ХРОНИЧЕСКОЙ УСТАЛОСТИ | |
| AU2021383325A1 (en) | Use of pridopidine and analogs for treating rett syndrome | |
| KR20230015433A (ko) | 운동실조를 치료하기 위한 아세틸 류신과 4-아미노피리딘 또는 아세타졸아미드의 조합물 | |
| CN109908162B (zh) | 一种用于治疗抑郁症的药物组合物及其制剂和医药用途 | |
| MXPA06006685A (es) | Uso de gaboxadol para tratar el insomnio. | |
| DE60305018T2 (de) | Citalopram zur behandlung von bluthochdruck | |
| EP2759298B1 (en) | Therapeutic combinations of netupitant and palonosetron | |
| RU2761219C2 (ru) | Терапевтическое средство от расстройств, связанных с употреблением алкоголя | |
| TWI313607B (ru) | ||
| Steiner et al. | α-Ethyltryptamine (etryptamine): An electroencephalographic, behavioral and neurochemical analysis | |
| RU2520758C2 (ru) | Инъекционная лекарственная форма для лечения болезни паркинсона, способ ее приготовления и применение | |
| JP2004292316A (ja) | アルツハイマー型痴呆の日常生活動作能力改善剤 | |
| JPH09255579A (ja) | 痴呆治療剤 | |
| JP2001502696A (ja) | エイズによる痴呆を処置する方法 | |
| WO2015105064A1 (ja) | 網膜疾患の予防又は治療のための医薬組成物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG TJ TM |
|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): RU |