PT2809320T

PT2809320T - (1r,4r)-6'-fluoro-(n-metil ou n,n-dimetil)-4-fenil-4',9'-di-hidro-3'h-espiro[ciclo-hexano-1,1'-pirano-[3,4,b]indol]-4-amina para o tratamento de fibromialgia e de síndrome de fadiga crónica

Info

Publication number: PT2809320T
Application number: PT137018073T
Authority: PT
Inventors: Bloms-Funke Petra; Frosch Stefanie; Linz Klaus
Original assignee: Gruenenthal Gmbh
Priority date: 2012-02-03
Filing date: 2013-02-01
Publication date: 2017-06-30
Also published as: PL2809320T3; CA2863572A1; AU2013214223B2; HRP20170581T1; CN104168897B; RS56097B1; CY1118799T1; CA2863572C; JP2015505553A; EP2809320A1; HK1199218A1; ZA201406447B; KR20140130695A; LT2809320T; KR102061482B1; IL233871B; ES2629211T3; BR112014019136A2; NZ629800A; MX2014008865A

Description

DESCRIÇÃO "(IR,4R)-6'-fluoro-(N-metil ou Ν,Ν-dimetil)-4-fenil-4',9'-di-hidro-3'H-espiro[ciclo-hexano-1,1'-pirano-[3,4,b]indol]-4-amina para o tratamento de flbromlalgla e de sindrome de fadiga crónica" A invenção refere-se ao tratamento de fibromialgia e da sindrome de fadiga crónica, por administração de um composto farmacologicamente ativo de acordo com a fórmula geral (I)

em que R é -H ou -CH3, ou de um seu sal f isiologicamente aceitável. 0 tratamento é eficaz para tratar a dor relacionada com fibromialgia e a fadiga. A sindrome de fibromialgia (SFM) é um distúrbio crónico de dor musculoesquelética generalizada e fadiga que se estima afetar 2-4% da população. A SFM é caraterizada por uma perceção aumentada generalizada de estímulos sensoriais. Os pacientes com SFM exibem anormalidades na perceção da dor na forma quer de alodinia (dor com estimulação inócua), quer de hiperalgesia (sensibilidade aumentada a estímulos dolorosos). A sindrome, tal como definida pelos critérios do Colégio Americano de Reumatologia, envolve a presença de dor durante um período de duração de mais de 3 meses em todos os quatro quadrantes do corpo, assim como ao longo da coluna vertebral. Adicionalmente, a dor é suscitada em 11 de 18 "pontos sensíveis" por palpação. Em adição à dor muscular e fadiga, muitos pacientes desenvolvem comummente distúrbios de sono e humor (e.g., ansiedade, depressão). Os pacientes revelam também uma maior incidência de sintomas relacionados com o stress. A síndrome de fadiga crónica (SFC) é um distúrbio debilitante caraterizado por cansaço ou fadiga profunda. Os pacientes com SFC podem ficar exaustos apenas com esforço físico ligeiro e muito frequentemente funcionam a um nível de atividade substancialmente inferior à sua capacidade antes do início da doença. Em adição às características principais que definem a fadiga, os pacientes com SFC relatam geralmente vários sintomas inespecíficos incluindo fraqueza, desconforto e dor muscular, excesso de sono, mal-estar, dor de garganta, nódulos linfáticos dolorosos, memória e/ou concentração mental deficiente, insónia e depressão. Tal como os pacientes com SFM, os pacientes com SFC sofrem de distúrbios de sono, desconforto localizado e queixas de dor difusa e fadiga.

Devido à sua sintomatologia comum, pensa-se que a SFM e a SFC estejam relacionadas. No entanto, manifestam sintomas principais diferentes. Enquanto a dor é o sintoma principal relatado pelos pacientes com SFM, a fadiga é o sintoma principal relatado pelos pacientes com SFC.

Constitui um objeto da invenção proporcionar compostos farmacologicamente ativos que são úteis no tratamento de fibromialgia e da síndrome de fadiga crónica e que têm vantagens em relação ao estado da técnica.

Este objeto foi alcançado pela matéria objeto das reivindicações de patente. A invenção refere-se a uma forma de dosagem farmacêutica que compreende um composto farmacologicamente ativo de acordo com a fórmula geral (I)

em que R é -H ou -CH3, ou um seu sal fisiologicamente aceitável, para utilização no tratamento de fibromialgia ou de síndrome de fadiga crónica. A Figura 1 mostra o efeito da administração intravenosa do veículo de hemicitrato de (lr,4r)-6'-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4',9'-di-hidro-3'H-espiro[ciclo-hexano-1,1'-pirano-[3,4,b]indol]-4-amina sobre a atividade espontânea de neurónios locus coeruleus. A Figura 2 mostra o efeito da administração intravenosa de hemicitrato de (lr,4r)- 6'-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4',9'-di-hidro-3'H-espiro[ciclo-hexano-1,1'-pirano-[3,4,b]indol]-4-amina sobre a atividade espontânea de neurónios locus coeruleus. A Figura 3 mostra uma curva dose-efeito que ilustra o efeito inibitório de hemicitrato de (lr,4r)-6'-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4',9'-di-hidro-3'H-espiro[ciclo-hexano-1,1'-pirano-[3,4,b]indol]-4-amina sobre a taxa de disparo de neurónios locus coeruleus. A Figura 4 mostra os limiares de retirada do músculo antes e após indução de dor muscular e após tratamento com hemicitrato de (lr,4r)-6'-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4',9'-di-hidro-3'H-espiro[ciclo-hexano-1,1'-pirano-[3,4,b]indol]-4-amina ou veículo. A Figura 5 mostra a análise de resposta a dose para os efeitos de hemicitrato de (1 r,4r)-6'-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4',9'-di-hidro-3'H-espiro[ciclo-hexano-1,1'-pirano-[3,4,b]indol]-4-amina nos limiares de retirada muscular quando comparados com veículo. A Figura 6 mostra limiares de retirada da pata antes e após indução de dor muscular e após tratamento com hemicitrato de (lr,4r)-6'-fluoro-N,N-dimetil-4-feni1-4',9'-di-hidro-3'H-espiro[ciclo-hexano-1,1'-pirano-[3,4,b]indol]-4-amina ou veículo. A Figura 7 mostra a análise da resposta a dose para os efeitos de hemicitrato de (lr,4r)-6'-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4',9'-di-hidro-3'H-espiro[ciclo-hexano-1,1'-pirano-[3,4,b]indol]-4-amina sobre os limiares de retirada da pata quando comparados com veiculo.

Para os fins do fascículo, fibromialgia ou sindrome de fadiga crónica incluem condições e sintomas que estão associados com fibromialgia ou síndrome de fadiga crónica, particularmente dor devido a fibromialgia e dor devido a síndrome de fadiga crónica.

Quando a forma de dosagem farmacêutica se destina ao tratamento de fibromialgia ou de uma condição associada com fibromialgia, a fibromialgia é selecionada de preferência de entre fibromiosite, fibrosite, miofibrosite, síndrome de dor miofascial difusa, fibromialgia primária, fibromialgia secundária, síndrome de fibromialgia-fibromiosite, síndrome de fibromiosite-fibromialgia, reumatismo muscular.

Quando a forma de dosagem farmacêutica se destina ao tratamento da síndrome de fadiga crónica ou de uma condição associada com a síndrome de fadiga crónica, a síndrome de fadiga crónica é selecionada de preferência de entre síndrome de fadiga crónica e disfunção imune, distúrbio de fadiga crónica, síndrome de fadiga crónica-fibromialgia, encefalomielite miálgica, síndrome de fadiga pós-viral, síndrome de mononucleose infeciosa crónica e doença de Royal Free . 0 composto farmacologicamente ativo de acordo com a invenção é conhecido do estado da técnica e pode ser administrado por via oral, perorai, parentérica, intravenosa, intraperitoneal, intradérmica, intramuscular, intratecal, epidural, intranasal, bucal, rectal ou localmente, por exemplo na pele, membranas mucosas ou nos olhos. Os compostos exibem propriedades analgésicas e são particularmente adequados para o tratamento de dor aguda, visceral, neuropática ou crónica (cf., e.g., WO 2004/043967 e WO 2008/040481). O documento WO 2008/040481 divulga alodinia. No entanto, a alodinia é uma característica clínica de muitas condições dolorosas tais como neuropatias, síndrome de dor regional complexa, neuralgia pós-herpética e enxaqueca. Assim, a ocorrência de alodinia não indica fibromialgia ou síndrome de fadiga crónica. Em vez disso, como a fibromialgia é uma síndrome complexa, o diagnóstico não é possível apenas com base na presença de alodinia. 0 sintoma chave dos pacientes de fibromialgia é a dor musculoesquelética. Os critérios de diagnóstico propostos pelo American College of Rheumatology (Colégio Americano de Reumatologia) incluem dor generalizada em conjunto com sensibilidade à palpação de 11, ou mais, de 18 pontos sensíveis especificados. Para um diagnóstico completo, têm que ser considerados outros sintomas tais como fadiga, perturbações de humor e comportamento stressado aumentado.

As condições de dor musculoesquelética crónica permanecem contudo resistentes ao tratamento com os analgésicos presentemente disponíveis. 0 tratamento da síndrome de fibromialgia e da síndrome de fadiga crónica necessita de uma terapia dirigida a diferentes sintomas, tal como o composto farmacologicamente ativo desta invenção.

Salvo expressamente afirmado de outro modo, todas as dosagens referentes ao composto farmacologicamente ativo de acordo com a invenção são expressas de preferência como dosagens equivalentes em peso com base na base livre 0 composto farmacologicamente ativo de fórmula (I) é selecionado de entre

na forma da base livre ou de um seu sal f isiologicamente aceitável. A base livre de acordo com a fórmula geral (Ia) pode ser referida sistematicamente como "1,1-(3-metilamino-3-fenilpentametileno)-6-fluoro-l,3,4,9-tetrahidropirano[3,4-b]indole (trans)" ou como " (lr,4r)-6'-fluoro-N-metil-4-fenil-4',9'-di-hidro-3'H-espiro[ciclo-hexano-1, 1'-pirano[3,4,b]indol]-4-amina", respetivamente. A base livre de acordo com a fórmula geral (Ib) pode ser referida sistematicamente como "1,1-(3-dimetilamino-3- fenilpentametileno)-6-fluoro-l,3,4,9-tetrahidropirano[3,4-b]indole (trans)" ou como " (lr,4r)-6'-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4',9'-di-hidro-3'H-espiro[ciclo-hexano-1,1'-pirano[3,4,b]indol]-4-amina", respetivamente. A definição do composto farmacologicamente ativo de acordo com a fórmula geral (I) tal como utilizada aqui inclui (lr,4r)-6'-fluoro-(N-metil ou N,N-dimetil)-4-fenil-4',9'-di-hidro- 3'H-espiro[ciclo-hexano-1,1'-pirano[3,4,b]indol]-4-amina, os seus derivados e os seus estereoisómeros em qualquer forma possível, incluindo assim particularmente solvatos e polimorfos, sais, em particular sais de adição de ácido e os solvatos e polimorfos correspondentes. 0 composto farmacologicamente ativo de acordo com a fórmula geral (I) pode estar presente na forma da base livre ou na forma de um sal de adição de ácido, para o que pode ser utilizado qualquer ácido adequado capaz de formar esse sal de adição. A conversão do composto farmacologicamente ativo de acordo com a fórmula geral (I) num sal de adição correspondente, por exemplo, via reação com um ácido adequado, pode ser efetuada de uma maneira bem conhecida dos peritos na técnica. Os ácidos adequados incluem, mas não estão limitados a, ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido metanossulfónico, ácido fórmico, ácido acético, ácido oxálico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido mandélico, ácido fumárico, ácido lático, ácido cítrico, ácido glutâmico, e/ou ácido aspártico. A formação de sal é efetuada de preferência num solvente, por exemplo, éter dietílico, éter diisopropílico, acetatos de alquilo, acetona e/ou 2-butanona. Além disso, o trimetilclorossilano em solução aquosa é também adequado para a preparação de cloridratos. 0 composto farmacologicamente ativo de acordo com a fórmula geral (I) está contido na forma de dosagem farmacêutica numa quantidade terapeuticamente eficaz, i.e., numa quantidade que é terapeuticamente eficaz no que se refere a uma administração diária da forma de dosagem farmacêutica no tratamento de fibromialgia ou da síndrome de fadiga crónica. A quantidade que constitui uma quantidade terapeuticamente eficaz varia de acordo com o composto, a condição a ser tratada, a severidade da dita condição, o paciente a ser tratado e com o facto da forma de dosagem farmacêutica ser concebida para uma libertação imediata ou retardada.

Numa concretização preferida, o composto farmacologicamente ativo de acordo com a fórmula geral (I) está contido na forma de dosagem farmacêutica numa quantidade tal que a administração singular da forma de dosagem farmacêutica não conduz a qualquer efeito analgésico, i.e., o composto farmacologicamente ativo de acordo com a fórmula geral (I) está contido na forma de dosagem farmacêutica numa quantidade que é subterapêutica no que se refere a uma administração singular da forma de dosagem farmacêutica. De preferência, no entanto, a administração uma ou duas vezes por dia da forma de dosagem farmacêutica conduz a um efeito analgésico, no máximo, ao quinto dia, com maior preferência no máximo ao quarto dia e ainda com maior preferência no máximo ao terceiro dia de administração uma vez por dia.

Numa concretização preferida, o teor do composto farmacologicamente ativo de acordo com a fórmula geral (I), na forma de dosagem farmacêutica de acordo com a invenção, é no máximo 95% em peso, com maior preferência no máximo 50% em peso, ainda com maior preferência no máximo 25% em peso, também com maior preferência no máximo 10% em peso, ainda com maior preferência no máximo 5% em peso, com muita preferência no máximo 1,0% em peso e, em particular, no máximo 0,5% em peso.

Noutra concretização preferida, o teor do composto farmacologicamente ativo de acordo com a fórmula geral (I), na forma de dosagem farmacêutica de acordo com a invenção, é de pelo menos 0,001% em peso, com maior preferência pelo menos 0,005% em peso, ainda com maior preferência pelo menos 0,01% em peso, também com maior preferência pelo menos 0,05% em peso, ainda com maior preferência pelo menos 0,1% em peso, com muita preferência pelo menos 0,5% em peso e, em particular, pelo menos 1,0% em peso.

Salvo explicitamente afirmado em contrário, na interpretação da presente invenção, a indicação "% em peso" significará peso do ingrediente respetivo por peso total da forma de dosagem farmacêutica. No caso da forma de dosagem farmacêutica ser revestida por película ou encapsulada por um meio de encapsulamento que não contém nenhuma quantidade do composto farmacologicamente ativo de acordo com a fórmula geral (I) e rodeia um núcleo que por sua vez contém a quantidade total do composto farmacologicamente ativo de acordo com a fórmula geral (I), a indicação "% em peso" significará peso do ingrediente respetivo por peso total da composição que forma o dito núcleo.

Quando a forma de dosagem farmacêutica está encapsulada ou revestida por película, o composto farmacologicamente ativo de acordo com a fórmula geral (I) está de preferência distribuído homogeneamente no núcleo da forma de dosagem farmacêutica. De preferência, o meio de encapsulamento ou película de revestimento não contém nenhum composto farmacologicamente ativo de acordo com a fórmula geral (I).

De preferência, a forma de dosagem farmacêutica de acordo com a invenção destina-se a administração uma vez por dia ou duas vezes por dia. A forma de dosagem farmacêutica de acordo com a invenção é de preferência adaptada para administração uma vez por dia e contém o composto farmacologicamente ativo de acordo com a fórmula geral (I) numa dose, de preferência, desde 10 pg a 190 pg, ou desde 150 pg a 800 pg ou 1000 pg, ou de mais do que 190 pg.

Numa concretização preferida, a dose do composto farmacologicamente ativo de acordo com a fórmula geral (I) situa-se de preferência no intervalo desde 10 pg a 180 pg, de preferência no intervalo desde 12,5 yg to 150 yg, com maior preferência no intervalo desde 15 yg a 120 yg, ainda com maior preferência no intervalo desde 17,5 yg a 100 yg, ainda com maior preferência no intervalo desde 20 yg a 90 yg, com muita preferência no intervalo desde 25 yg a 80 yg e, em particular, no intervalo desde 30 yg a 75 yg.

Ainda noutra concretização preferida, a forma de dosagem de acordo com a invenção contém o agente farmacologicamente ativo de acordo com a fórmula geral (I) numa dose desde 150 yg a 800 yg, de preferência mais do que 190 yg a 800 yg, com maior preferência mais do que 190 yg a 1000 yg ou 1100 yg.

Numa concretização preferida, a dose do agente farmacologicamente ativo de acordo com a fórmula geral (I) situa-se de preferência no intervalo desde 200 yg a 800 yg ou 1000 yg, de preferência no intervalo desde 210 yg a 750 yg, com maior preferência no intervalo desde 220 yg a 700 yg, ainda com maior preferência no intervalo desde 230 yg a 650 yg, ainda com maior preferência no intervalo desde 240 yg a 600 yg e, com muita preferência, no intervalo desde 250 yg a 550 yg.

Numa concretização preferida, a dose do agente farmacologicamente ativo de acordo com a fórmula geral (I) situa-se no intervalo desde 200 yg a 600 yg. Numa concretização preferida, a dose do agente farmacologicamente ativo de acordo com a fórmula geral (I) situa-se no intervalo desde 300 yg a 500 yg.

Numa concretização preferida, a forma de dosagem farmacêutica de acordo com a invenção é adaptada para administração oral. As vias alternativas adequadas de administração da forma de dosagem farmacêutica de acordo com a invenção incluem, mas não estão limitadas a, administração vaginal e retal.

De preferência, a forma de dosagem farmacêutica de acordo com a invenção é destinada a administração uma vez por dia.

Para os fins deste fascículo, "administração uma vez por dia" (sid, OD) significa, de preferência, que a forma de dosagem farmacêutica está adaptada para ser administrada de acordo com um regime que compreende a administração de uma primeira forma de dosagem farmacêutica de acordo com a invenção e a administração subsequente de uma segunda forma de dosagem farmacêutica de acordo com a invenção, em que ambas a primeira e segunda formas de dosagem farmacêutica são administradas durante um intervalo de tempo de cerca de 48 horas, mas em que a segunda forma de dosagem farmacêutica é administrada não antes de 18 horas, de preferência não antes de 20 horas, com maior preferência não antes de 22 horas e em particular cerca de 24 horas após a primeira forma de dosagem farmacêutica ter sido administrada.

Um perito na técnica está totalmente ciente de que os regimes de administração "uma vez por dia" podem ser realizados por administração de uma forma de dosagem farmacêutica singular que contém a quantidade total do composto farmacologicamente ativo de acordo com a fórmula geral (I) a ser administrado num momento temporal particular ou, em alternativa, por administração de uma multiplicidade de doses unitárias, i.e., duas, três ou mais doses unitárias, em que a soma dessa multiplicidade de doses unitárias contém a quantidade total do composto farmacologicamente ativo, de acordo com a fórmula geral (I), a ser administrada nesse momento temporal particular, em que as doses unitárias individuais são adaptadas para administração simultânea ou para administração num curto período de tempo, e.g., no período de 5, 10 ou 15 minutos.

De preferência, a forma de dosagem farmacêutica de acordo com a invenção proporciona a libertação imediata do composto farmacologicamente ativo de acordo com a fórmula geral (I) . A forma de dosagem farmacêutica é especificamente concebida para proporcionar a libertação imediata do composto farmacologicamente ativo de acordo com a fórmula geral (I) in vitro, de acordo com Ph. Eur. Quando a forma de dosagem farmacêutica é revestida, e.g., com um revestimento que é solúvel no suco gástrico, a cinética de libertação é monitorada de preferência após esse revestimento ter sido dissolvido.

Numa concretização preferida, a forma de dosagem farmacêutica de acordo com a invenção é monolítica.

Noutra concretização preferida, a forma de dosagem farmacêutica de acordo com a invenção compreende um núcleo que está rodeado por um revestimento ou por um material de encapsulamento. Numa concretização preferida, o núcleo é liquido e o composto farmacologicamente ativo de acordo com a fórmula (I) está disperso, de preferência dissolvido, no liquido.

Os aditivos e/ou substâncias auxiliares adequados para os compostos de acordo com a invenção, no processo para a preparação da forma de dosagem farmacêutica de acordo com a invenção, são todas as substâncias conhecidas dos peritos a partir do estado da técnica para a obtenção de formulações galénicas. A escolha destas substâncias auxiliares e as suas quantidades a serem empregues dependem da forma de dosagem farmacêutica se destinar a ser administrada por via oral, intravenosa, intraperitoneal, intradérmica, intramuscular, intranasal, bucal ou local. As formas de dosagem farmacêutica na forma de comprimidos, comprimidos mastigáveis, comprimidos revestidos, cápsulas, grânulos, gotas, sumos ou xaropes são adequadas para administração oral e as soluções, suspensões, formulações secas facilmente reconstituiveis e pulverizações são adequadas para administração parentérica, tópica e inalatória. Os supositórios para utilização no reto são uma outra possibilidade.

Exemplos de substâncias e aditivos auxiliares para as formas de administração oral são agentes desintegrantes, lubrificantes, ligantes, cargas, agentes de libertação do molde, opcionalmente solventes, aromatizantes, açúcares, em particular agentes transportadores, diluentes, corantes, antioxidantes, etc. Para supositórios, inter alia, podem ser utilizados ceras e ésteres de ácidos gordos e para as formas de administração parentérica podem ser utilizadas substâncias transportadoras, conservantes, auxiliares de suspensão, etc.

As substâncias auxiliares podem ser, por exemplo: água, etanol, 2-propanol, glicerol, etilenoglicol, propilenoglicol, polietilenoglicol, polipropilenoglicol, glucose, frutose, lactose, sacarose, dextrose, melaço, amido, amido modificado, gelatina, sorbitol, inositol, manitol, celulose microcristalina, metilcelulose, carboximetilcelulose, acetato de celulose, goma-laca, álcool cetílico, polivinilpirrolidona, parafinas, ceras, gomas de ocorrência natural e sintéticas, goma acácia, alginatos, dextrano, ácidos gordos saturados e insaturados, ácido esteárico, estearato de magnésio, estearato de zinco, estearato de glicerilo, sulfato de laurilo e sódio, óleos edíveis, óleo de sésamo, óleo de coco, óleo de amendoim, óleo de soja, lecitina, lactato de sódio, ésteres de polioxietileno e de propileno de ácidos gordos, ésteres de sorbitano de ácidos gordos, ácido sórbico, ácido benzoico, ácido cítrico, ácido ascórbico, ácido tânico, cloreto de sódio, cloreto de potássio, cloreto de magnésio, cloreto de cálcio, óxido de magnésio, óxido de zinco, dióxido de silício, óxido de titânio, dióxido de titânio, sulfato de magnésio, sulfato de zinco, sulfato de cálcio, potassa, fosfato de cálcio, fosfato dicálcico, brometo de potássio, iodeto de potássio, talco, caulino, pectina, crospovidona, ágar-ágar e bentonite.

As formulações farmacêuticas e as composições farmacêuticas são preparadas com o auxílio de meios, dispositivos, métodos e processos que são bem conhecidos no estado da técnica de formulação farmacêutica, tal como são descritos, por exemplo, em "Remington's Pharmaceutical Sciences", ed. A. R. Gennaro, 17a ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa. (1985), em particular na parte 8, capítulo 76 a 93.

Assim, e.g., para uma forma de dosagem farmacêutica sólida, tal como um comprimido, o composto farmacologicamente ativo ou um dos seus sais fisiologicamente aceitáveis, pode ser granulado com um veículo farmacêutico, e.g., constituintes convencionais de comprimidos, tais como amido de milho, lactose, sacarose, sorbitol, talco, estearato de magnésio, fosfato dicálcico ou gomas farmaceuticamente aceitáveis e diluentes farmacêuticos tais como, e.g., água, para formar uma composição sólida que compreende um composto de acordo com a invenção ou um seu sal farmaceuticamente aceitável em distribuição homogénea. Distribuição homogénea é entendida aqui como significando que o composto ativo está distribuído uniformemente na totalidade da composição, de modo que esta possa ser facilmente dividida em formas de dose unitária, tais como comprimidos, pílulas ou cápsulas que possuem a mesma atividade. A composição sólida é então dividida em formas de dose unitária. Os comprimidos ou pílulas da formulação farmacêutica de acordo com a invenção, ou das composições de acordo com a invenção, podem também ser revestidos ou formulados de outra maneira para proporcionar uma forma de dose com libertação retardada. As composições de revestimento adequadas são, inter alia, ácidos poliméricos e misturas de ácidos poliméricos com materiais tais como e.g., goma-laca, álcool cetílico e/ou acetato de celulose.

Numa concretização preferida, a forma de dosagem farmacêutica de acordo com a invenção proporciona o composto farmacologicamente ativo, de acordo com a fórmula geral (I), na forma de sistemas de libertação de fármaco auto-(micro) emulsificantes, soluções sólidas, nanopartícuias, complexos de ciclodextrina, lipossomas, micelas, estados micronizados e/ou amorfos.

Em termos gerais, as opções para formulação de fármacos fracamente solúveis incluem formulações sólidas cristalinas, amorfas e lipídicas. A velocidade de dissolução do composto farmacologicamente ativo a partir de formulações cristalinas pode ser aumentada pela redução do tamanho de partículas, aumentando deste modo a área superficial para dissolução, e.g., por micronização convencional do composto farmacologicamente ativo para tamanhos de partículas de cerca de 2-5 ym. Em alguns casos, isto não é suficiente e é utilizada tecnologia de nanocristais. Os nanocristais apresentam um tamanho de partículas de 100-250 nm, que pode ser obtido por moagem com bolas ou por tecnologia de gás denso.

As soluções sólidas proporcionam o composto farmacologicamente ativo num estado amorfo imobilizado num polímero. As soluções amorfas podem conter tensioativos e polímeros que proporcionam assim atividade na superfície durante a dispersão por contacto com água. As soluções sólidas podem ser formadas utilizando uma variedade de tecnologias tais como liofilização e extrusão por fusão.

Formulações lipídicas exibindo diferentes características podem ser utilizadas para dispersar e formar soluções micelares, incluindo soluções simples e sistemas de libertação de fármacos autoemulsificantes (SEDDS). Dependendo dos excipientes, algumas requerem digestão (e.g., líquidos oleosos simples), outras podem facilmente ser absorvidas sem digestão.

De preferência, o composto farmacologicamente ativo de acordo com a fórmula geral (I) é disperso molecularmente numa matriz.

Numa concretização preferida, o composto farmacologicamente ativo de acordo com a fórmula geral (I) é disperso molecularmente numa matriz não cristalina.

Noutra concretização preferida, o composto farmacologicamente ativo de acordo com a fórmula geral (I) é disperso molecularmente numa matriz não amorfa.

Numa concretização preferida, a forma de dosagem farmacêutica contém ainda um tensioativo. De preferência, o tensioativo está contido numa matriz em que o composto farmacologicamente ativo de acordo com a fórmula geral (I) está disperso, de preferência molecularmente.

Numa concretização preferida, a forma de dosagem farmacêutica contém um tensioativo. Noutra concretização preferida, a forma de dosagem farmacêutica contém uma mistura de dois ou mais tensioativos.

Numa concretização preferida, o tensioativo atua como um emulsificante 0/A. Noutra concretização preferida, o tensioativo atua como um emulsificante A/0.

De preferência, a forma de dosagem farmacêutica contém um tensioativo que tem um equilíbrio hidrófilo-lipófilo (EHL) de pelo menos 10 ou pelo menos 11. Com maior preferência, o equilíbrio hidrófilo-lipófilo (EHL) é de pelo menos 12 ou pelo menos 13. Com muita preferência, o equilíbrio hidrófilo-lipófilo (EHL) varia entre 14 e 16.

De preferência, o equilíbrio hidrófilo-lipófilo (EHL) do tensioativo é no máximo de 30, com maior preferência no máximo 28, ainda com maior preferência no máximo 26, ainda com maior preferência no máximo 24, ainda com maior preferência no máximo 22, com muita preferência no máximo 20 e em particular no máximo 18.

Noutra concretização preferida, o equilíbrio hidrófilo-lipófilo (EHL) do tensioativo é de pelo menos 27, com maior preferência pelo menos 29, ainda com maior preferência pelo menos 31, ainda com maior preferência pelo menos 33, ainda com maior preferência pelo menos 35, com muita preferência pelo menos 37 e em particular pelo menos 39.

Numa concretização preferida, o valor de EHL do tensioativo situa-se no intervalo de 10+3,5, com maior preferência 10±3, ainda com maior preferência 1012,5, ainda com maior preferência 1012, ainda com maior preferência 1011,5, com muita preferência 1011 e, em particular, 1010,5. Noutra concretização preferida, o valor de EHL do tensioativo situa-se no intervalo de 1213,5, com maior preferência 1213, ainda com maior preferência 1212,5, ainda com maior preferência 1212, ainda com maior preferência 1211,5, com muita preferência 1211 e, em particular, 1210,5. Ainda noutra concretização preferida, o valor de EHL do tensioativo situa-se no intervalo de 1413,5, com maior preferência 1413, ainda com maior preferência 1412,5, ainda com maior preferência 1412, ainda com maior preferência 1411,5, com muita preferência 1411 e, em particular 1410,5. Noutra concretização preferida, o valor de EHL do tensioativo situa-se no intervalo de 1513,5, com maior preferência 1513, ainda com maior preferência 1512,5, ainda com maior preferência 1512, ainda com maior preferência 1511,5, com muita preferência 1511 e, em particular, 1510,5. Ainda noutra concretização preferida, o valor de EHL do tensioativo situa-se no intervalo de 1613,5, com maior preferência 1613, ainda com maior preferência 1612,5, ainda com maior preferência 1612, ainda com maior preferência 1611,5, com muita preferência 1611 e, em particular, 1610.5. Noutra concretização preferida, o valor de EHL do tensioativo situa-se no intervalo de 1813,5, com maior preferência 1813, ainda com maior preferência 1812,5, ainda com maior preferência 1812, ainda com maior preferência 1811,5, com muita preferência 1811 e, em particular, 1810,5. O tensioativo pode ser iónico, anfotérico ou não iónico.

Numa concretização preferida, a forma de dosagem farmacêutica contém um tensioativo iónico, em particular um tensioativo aniónico.

Os tensioativos aniónicos adequados incluem, mas não estão limitados a ésteres de ácidos sulfónicos tais como laurilsulfato de sódio (dodecilsulfato de sódio, e.g. Texapon® K12), cetilsulfato de sódio (e.g., Lanette E®) , cetilestearilsulfato de sódio, estearilsulfato de sódio, dioctilsulfossuccinato de sódio (docusato de sódio); e os seus sais de potássio ou cálcio correspondentes.

De preferência, o tensioativo aniónico tem a fórmula geral (H-a)

(H-a) , em que n é um inteiro desde 8 a 30, de preferência 10 a 24, com maior preferência 12 a 18; e M é selecionado de entre Li+, Na+, K+, NH4+ 1/2 Mg2+ e 1/2 Ca2+.

Outros tensioativos aniónicos adequados incluem sais de ácido eólico incluindo glicolato de sódio (e.g. Konakion® MM, Cernevit®) , taurocolato de sódio e os sais de potássio ou amónio correspondentes.

Noutra concretização preferida, a forma de dosagem farmacêutica contém um tensioativo não iónico. Os tensioativos não iónicos adequados incluem, mas não estão limitados a - álcoois gordos que podem ser lineares ou ramificados, tais como álcool cetilico, álcool estearilico, álcool cetilestearilico, 2-octildodecano-l-ol e 2-hexildecano-l-ol; - esteróis, tais como colesterol; - ésteres parciais de ácidos gordos de sorbitano tais como monolaurato de sorbitano, monopalmitato de sorbitano, monoestearato de sorbitano, triestearato de sorbitano, monooleato de sorbitano, sesquioleato de sorbitano e trioleato de sorbitano; - ésteres parciais de ácidos gordos de polioxietileno sorbitano (ésteres de polioxietileno-sorbitano-ácido gordo), de preferência um monoéster de ácido gordo de polioxietileno sorbitano, um diéster de ácido gordo de polioxietileno sorbitano, ou um triéster de ácido gordo de polioxietileno sorbitano; e.g. ésteres mono e trilaurilico, palmitílico, estearilico e oleilico, tais como o tipo conhecido sob a designação de "polissorbato" e disponíveis comercialmente sob a designação comercial "Tween" incluindo Tween® 20 [monolaurato de polioxietileno(20)sorbitano], Tween® 21 [monolaurato de polioxietileno(4)sorbitano], Tween® 40 [monopalmitato de polioxietileno(20)sorbitano], Tween® 60 [monoestearato de polioxietileno(20)sorbitano], Tween® 65 [triestearato de polioxietileno(20)sorbitano], Tween® 80 [monooleato de polioxietileno(20)sorbitano], Tween 81 [monooleato de polioxietileno(5)sorbitano], e Tween® 85 [trioleato de polioxietileno(20)sorbitano]; de preferência um monoéster de ácido gordo de polioxietileno sorbitano de acordo com a fórmula geral (Il-b)

(N-b) em que (w+x+y+z) está no intervalo desde 15 a 100, de preferência 16 a 80, com maior preferência 17 a 60, ainda com maior preferência 18 a 40 e com muita preferência 19 a 21; e alquileno é um grupo alquileno opcionalmente insaturado que compreende 6 a 30 átomos de carbono, com maior preferência 8 a 24 átomos de carbono e com muita preferência 10 a 16 átomos de carbono; - ésteres de ácidos gordos de polioxietilenoglicerol tais como misturas de mono-, di- e triésteres de glicerol e di- e monoésteres de macrogois com pesos moleculares no intervalo desde 200 a 4000 g/mol, e.g., caprilocaprato de macrogolglicerol, laurato de macrogolglicerol, cocoato de macrogolglicerol, linoleato de macrogolglicerol, monoestearato de macrogol-20-glicerol, caprilocaprato de macrogol-6-glicerol, oleato de macrogolglicerol; estearato de macrogolglicerol, hidroxiestearato de macrogolglicerol (e.g. Cremophor® RH 40), e rizinoleato de macrogolglicerol (e.g. Cremophor® EL) ; - ésteres de ácido gordo de polioxietileno, o ácido gordo tendo de preferência desde cerca de 8 a cerca de 18 átomos de carbono, e.g. oleato de macrogol, estearato de macrogol, 15-hidroxiestearato de macrogol, ésteres de polioxietileno de ácido 12-hidroxiesteárico, tal como o tipo conhecido e disponível comercialmente sob a designação comercial "Solutol HS 15"; de preferência de acordo com a fórmula geral (II-c)

em que n é um inteiro desde 6 a 500, de preferência 7 a 250, com maior preferência 8 a 100, ainda com maior preferência 9 a 75, ainda com maior preferência 10 a 50, ainda com maior preferência 11 a 30, com muita preferência 12 a 25 , em particular, 13 a 20; e em que m é um inteiro desde 6 a 28; com maior preferência 6 a 26, ainda com maior preferência 8 a 24, ainda com maior preferência 10 a 22, ainda com maior preferência 12 a 20, com muita preferência 14 a 18 e, em particular, 16; éteres de álcool gordo de polioxietileno e.g. éter cetilestearílico de macrogol, éter arílico de macrogol, éter oleílico de macrogol, éter estearílico de macrogol; copolímeros em bloco de polioxipropileno-polioxietileno (poloxâmeros); - ésteres de ácidos gordos de sacarose; e.g. diestearato de sacarose, dioleato de sacarose, dipalmitato de sacarose, monoestearato de sacarose, monooleato de sacarose, monopalmitato de sacarose, monomiristato de sacarose e monolaurato de sacarose; - ésteres de ácidos gordos de poliglicerol, e.g. oleato de poliglicerol; - ésteres de alfa-tocoferil succinato, e.g. D-alfa-tocoferil-PEG-1000-succinato (TPGS); - glicéridos poliglicolizados, tais como os tipos conhecidos e disponíveis comercialmente sob as designações comerciais "Gelucire 44/14", "Gelucire 50/13 e "Labrasol"; produtos de reação de um óleo de rícino natural ou hidrogenado e óxido de etileno, tais como os vários tensioativos líquidos conhecidos e disponíveis comercialmente sob a designação comercial "Cremophor"; e - ésteres parciais de ácidos gordos de álcoois multifuncionais tais como ésteres de ácidos gordos de glicerol e.g. ésteres mono e trilaurílico, palmitílico, estearílico e oleílico, por exemplo monostearato de glicerol, monoolato de glicerol, e.g. monoolato de glicerilo 40, conhecido e disponível comercialmente sob a designação comercial "Peceol"; dibehenato de glicerol, diestearato de glicerol, monolinolato de glicerol; monoestearato de etilenoglicol, monopalmitoestearato de etilenoglicol, monoestearato de pentaeritritol.

Numa concretização preferida, o teor do tensioativo é de pelo menos 0,001% em peso ou de pelo menos 0,005% em peso, com maior preferência pelo menos 0,01% em peso ou pelo menos 0,05% em peso, ainda com maior preferência pelo menos 0,1% em peso, pelo menos 0,2% em peso, ou pelo menos 0,3% em peso, ainda com maior preferência pelo menos 0,4% em peso, pelo menos 0,5% em peso, ou pelo menos 0,6% em peso e, em particular, pelo menos 0,7% em peso, pelo menos 0,8% em peso, pelo menos 0,9% em peso, pu pelo menos 1,0% em peso, com base no peso total da forma de dosagem farmacêutica.

Noutra concretização preferida, particularmente quando a forma de dosagem farmacêutica contém um núcleo encapsulado, o teor do tensioativo é de pelo menos 10% em peso, com maior preferência pelo menos 15% em peso, ainda com maior preferência pelo menos 20% em peso, ainda com maior preferência pelo menos 25% em peso e em particular pelo menos 30% em peso, com base no peso total da composição que forma o núcleo. Numa concretização preferida, o teor do tensioativo varia de preferência desde 0,1% em peso a 95% em peso, com maior preferência desde 1% em peso a 95% em peso, ainda com maior preferência desde 5% em peso a 90% em peso, ainda com maior preferência desde 10% em peso a 80% em peso, com muita preferência desde 20% em peso a 70% em peso e, em particular, desde 30% em peso a 75% em peso, com base no peso total da composição que forma o núcleo.

Numa concretização preferida particular, - a forma de dosagem farmacêutica destina-se a administração a um mamífero, de preferência um humano, com maior preferência do sexo feminino; e/ou - a forma de dosagem farmacêutica destina-se a administração a um adulto (i.e. um humano com idade de 18 anos ou mais), de preferência um paciente geriátrico (i.e. um humano com pelo menos 65, ou pelo menos 70, ou pelo menos 75 ou pelo menos 80 anos de idade); e/ou a fibromialgia é selecionada de entre fibromiosite, fibrosite, miofibrosite, síndrome de dor miofascial difusa, fibromialgia primária, fibromialgia secundária, síndrome de fibromialgia-fibromiosite, síndrome de fibromiosite- fibromialgia e reumatismo muscular.

Noutra concretização preferida, a forma de dosagem farmacêutica contém o composto farmacologicamente ativo numa quantidade de mais de 190 yg e/ou - a forma de dosagem farmacêutica destina-se a administração duas vezes por dia.

Um outro aspeto da invenção refere-se a um método de tratamento de fibromialgia ou da síndrome de fadiga crónica que compreende a administração de uma quantidade farmacologicamente eficaz de um composto farmacologicamente ativo de acordo com a fórmula geral (I), ou de um seu sal fisiologicamente aceitável; de preferência administração oral de uma forma de dosagem farmacêutica de acordo com a invenção; a um sujeito necessitado.

Os exemplos que se seguem ilustram mais completamente a invenção mas não devem ser entendidos como limitando o seu âmbito. EXEMPLO 1:

Os pacientes que sofrem de fibromialgia relatam uma incidência aumentada de stress. Está bem estabelecido que a exposição a stress agudo pode aumentar a atividade de descarga e libertação de norepinefrina a partir de neurónios locus coeruleus (LC) noradrenérgicos. Os LC contêm o maior agregado de neurónios noradrenérgicos no cérebro de mamíferos. A exposição crónica a stress pode alterar a resposta dos neurónios LC a exposição subsequente a stress. Será de esperar que um composto que é capaz de inibir a atividade de descarga nos LC seja apropriado para tratar os sintomas relacionados com stress. 0 hemicitrato de (lr,4r)-6'-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4',9'-di-hidro-3'H-espiro[ciclo-hexano-1,1'-pirano-[ 3,4,b]indol]-4-amina originou um efeito inibitório na atividade espontânea de neurónios LC no rato após tratamento agudo. A inibição foi completa e o valor de EDso estimado a partir das curvas de dose-efeito foi de 8,08 ± 0,87 yg/kg i.v. (dose cumulativa). Método

As experiências foram todas realizadas em ratos Sprague-Dawley albinos macho, com um peso de 265-313 g. Os animais foram mantidos sob condições padrão de laboratório (21°C, ciclo de 12h luz/escuro, ligação da luz às 8:00 da manhã, alimentos e água ad libitum). Foram envidados todos os esforços para minimizar o sofrimento dos animais e para utilizar o menor número de animais possível. Os procedimentos de utilização de animais foram conformes com os Padrões de Ética Europeus (86/609-EEC) e com a lei Espanhola (RD1201/2005) para o cuidado e utilização de animais de laboratório. Os protocolos experimentais foram revistos e aprovados pela Comissão para Experimentação Animal da Universidade de Cádis e eram conformes com as Orientações Éticas da Associação Internacional para o Estudo da Dor.

Os ratos foram anestesiados com hidrato de cloral (400 mg/kg i.p.); subsequentemente, foi inserida uma cânula na traqueia e a veia jugular direita foi canalizada para injeções i.v. sistémicas de anestésico e de fármacos. Foram administradas doses suplementares de anestésico para prevenir qualquer reação nociceptiva ao aperto da pata traseira. A temperatura corporal foi mantida a 37 °C com uma almofada de aquecimento. O rato foi colocado numa estrutura estereotáxica que está inclinada com um ângulo de 15° em relação ao plano horizontal (nariz para baixo) . Para alcançar o locus coeruleus, o crânio foi exposto e realizou-se uma perfuração (aproximadamente 3 mm de diâmetro) para inserção do elétrodo de registo a uma distância de 1,1 mm lateral em relação à linha média e 3,7 mm posterior em relação à fontanela lambdoide sobre o cerebelo. A dura sobre o cerebelo foi cuidadosamente removida.

Para estudar o efeito agudo de hemicitrato de (lr,4r)-6'-fluoro-N, N-dimetil-4-fenil-4',9'-di-hidro-3'H-espiro[ciclo-hexano-1,1'-pirano-[3,4,b]indol]-4-amina sobre neurónios locus coeruleus in vivo, foram realizadas curvas dose-efeito para hemicitrato de (lr, 4r)-6'-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4',9'-di-hidro-3'H-espiro[ciclo-hexano-1,1'-pirano-[3,4,b]indol]-4-amina. Foi injetado a intervalos de 2 min, em doses crescentes, até ser atingido o efeito máximo. Além disso, foi estudado o possível papel do veículo utilizado para dissolver hemicitrato de (lr, 4r)-6'-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4',9'-di-hidro-3'H-espiro[ciclo-hexano-1,1'-pirano-[3,4,b]indol]-4-amina, sobre a atividade de neurónios locus coeruleus. Para este fim, foi seguido o mesmo protocolo utilizado para estudar o efeito de hemicitrato de (lr,4r)-6'- fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4' , 9 '-di-hidro-3'H-espiro[ciclo-hexano-1,1'-pirano-[3,4,b]indol]-4-amina.

Registo eletrofisiológico de neurónios locus coeruleus in vivo : 0 elétrodo de registo foi uma micropipeta de vidro monocanal cheia com uma solução a 2% de Pontamine Sky Blue em acetato de sódio a 0,5% e terminada numa ponta de diâmetro de 1-2,5 ym. O sinal extracelular do elétrodo foi amplificado, discriminado e monitorado num osciloscópio e também com um monitor áudio. Os picos discriminados foram alimentados a um PC e processados utilizando software de computador (CED micro 1401 interface e software Spike2, Cambridge Electronic Design, R.U.). Os neurónios Locus coeruleus foram encontrados 5,5 -6,0 mm abaixo da superfície dural, ventralmente a uma zona de relativo silêncio (correspondente ao IV ventrículo), e medialmente a neurónios do núcleo mesencefálico do V nervo craniano (que pode ser ativado por depressão da mandíbula). Os neurónios Locus coeruleus foram identificados por critérios padrão que incluem: potencial de ação de longa duração (> 2 ms) ; disparo espontâneo a um ritmo regular; taxa de disparo lenta; e picos característicos com uma forma de onda positiva-negativa de duração longa. A taxa de disparo basal foi registada pelo menos 2 min antes de qualquer administração de fármaco. Apenas uma célula locus coeruleus noradrenérgica foi estudada farmacologicamente em cada animal.

Tabela 1: Esquema de administração de hemicitrato de (lr,4r)-6'-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4',9'-di-hidro-3'H-espiro[ciclo-hexano-1,1'-pirano-[3,4,b]indol]-4-amina

* as doses foram expressas com um número decimal na Figura 2 e na Tabela 2.

Este esquema de administração foi também seguido para estudar o efeito do veículo para hemicitrato de (lr,4r)-6'-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4',9'-di-hidro-3'H-espiro[ciclo-hexano-1, 1'-pirano-[3,4,b]indol]-4-amina.

Resultados e análise estatística A taxa de frequência foi expressa em hertz (Hz) e as alterações na taxa de disparo como percentagens da taxa de disparo na linha de base (definida como 0%). As curvas de dose-concentração-efeito foram analisadas quanto ao melhor ajustamento não linear por uma equação logística de três parâmetros: E = Emax [A]n / (ED5on + [ A ]n) , em que [A] é a dose i.v. de hemicitrato de (lr,4r)-6'-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4',9'-di-hidro-3'H-espiro[ciclo-hexano-1,1'-pirano-[3,4,b]indol]-4-amina e E é o efeito sobre a taxa de disparo induzido por A; Emax é a variação percentual máxima na dose "infinita" (100%); ED50 é a dose eficaz para originar 50% de Emax; n é o fator de declive da curva de dose-resposta. Os resultados experimentais foram analisados utilizando o programa de computador Graphd Prism (v. 3.0; GraphPad Software, Inc.) . A significância estatística foi avaliada por meio da análise de medições repetidas de uma via da variância (ANOVA), para estudar o efeito dos compostos sobre a taxa de disparo espontânea. Para analisar a taxa de disparo antes e após a administração de fármaco, foi utilizado o teste t de Student desemparelhado. 0 nivel de significância foi considerado como p < 0,05. Os dados são apresentados como média ± E.P.M.

Resultados: a) Efeito da administração aguda do veículo sobre a atividade de neurónios locus coeruleus (Passo 1): A administração de veiculo não modificou a atividade espontânea dos neurónios locus coeruleus (F<4,29) = 1,24 , p > 0,05, medições repetidas de uma via ANOVA; n = 5; Figura 1). A Figura 1 mostra o efeito da administração intravenosa do veiculo de hemicitrato de (lr,4r)-6'-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4',9'-di-hidro-3'H-espiro[ciclo-hexano-1,1'-pirano-[3,4,b]indol]-4-amina, sobre a atividade espontânea de neurónios locus coeruleus. Os símbolos representam média ± E.P.M. Note-se que o veículo de hemicitrato de (lr,4r)-6'-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4',9'-di-hidro-3'H-espiro[ciclo-hexano-1 ,1'-pirano-[3,4,b]indol]-4-amina não modificou a atividade espontânea. A linha horizontal tracejada representa a atividade unitária da linha de base. b) Efeito da administração aguda de hemicitrato de (lr,4r)-6'~ fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4 ',9'-di-hidro-3Ή-espiro[ciclo-hexano-1 ,1-pirano-[3,4,b]indol]-4-amina sobre a atividade de disparo de neurónios locus coeruleus (Passo 2): A administração de hemicitrato de (lr,4r)-6'-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4',9'-di-hidro-3'H-espiro[ciclo-hexano-1,1'-pirano-[3,4,b]indol]-4-amina diminuiu a atividade espontânea de neurónios locus coeruleus de uma maneira dependente da dose (F(4,29) = 3,75, p < 0, 0001, medições repetidas de uma via ANOVA; n = 5; Figura 2, Figura 3, Tabela 2). A inibição completa foi conseguida em todas as células testadas e o valor médio de ED50, estimado a partir das curvas dose-efeito, foi de 8,08 ± 0,87 yg/kg i.v. (dose cumulativa; n = 5). A Figura 2 mostra o efeito da administração intravenosa de hemicitrato de (lr,4r)- 6'-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4',9'-di-hidro-3'H-espiro[ciclo-hexano-1,1'-pirano- [3,4,b]indol]-4-amina sobre a atividade espontânea de neurónios locus coeruleus. Os símbolos representam média ± E.P.M.. A linha horizontal tracejada representa a atividade unitária na linha de base.

Tabela 2: Efeito de doses cumulativas de hemicitrato de (lr,4r)-6'-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4' ,9'-di-hidro-3'H-espiro[ciclo-hexano-1,1'-pirano-[3,4,b]indol]-4-amina (="fármaco") sobre a atividade espontânea de neurónios locus coeruleus. Os resultados são expressos como média ± E.P.M., frequência (Hz) e como percentagem de redução da taxa de disparo basal:

A Figura 3 mostra uma curva de dose-efeito que ilustra o efeito inibitório de hemicitrato de (lr,4r)-6'-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4' ,9'-di-hidro-3'H-espiro[ciclo-hexano-1,1'-pirano-[3,4,b]indol]-4-amina sobre a taxa de disparo de neurónios locus coeruleus. Os símbolos representam média ± E.P.M. da percentagem de redução da taxa de disparo basal. 0 eixo horizontal representa as doses cumulativas de hemicitrato de (lr,4r)-6'-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4',9'-di-hidro-3'H-espiro[ciclo-hexano-1,1'-pirano-[3,4,b]indol]-4-amina, administrado por via i.v. a intervalos de 2 min.

Conclusão:

Os resultados experimentais acima indicam que o hemicitrato de (lr,4r)-6'-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4',9'-di-hidro-3'H-espiro[ciclo-hexano-1,1'-pirano-[3,4,b]indol]-4-amina originou um efeito inibitório sobre a atividade espontânea de neurónios locus coeruleus em tratamento agudo. A inibição alcançada por hemicitrato de (lr,4r)-6'-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4' ,9'-di-hidro-3'H-espiro-[ciclo-hexano-1,1'-pirano-[3,4,b]indol]-4-amina foi completa e o valor de ED50, estimado a partir das curvas de dose-efeito, foi 8,08 ± 0,87 yg/kg i.v. (dose cumulativa). EXEMPLO 2: A dor musculoesquelética é a marca distintiva de fibromialgia. Foi desenvolvido um modelo por K. A. Sluka que tem maior validade facial para dor de origem musculoesquelética em humanos.

Este modelo é caraterizado por hiperalgesia robusta muscular (primária) e cutânea (secundária), induzida por injeções intramusculares repetidas de ácido. Método:

Procedimentos Experimentais:

As experiências foram realizadas em ratos Sprague-Dawley adultos com um peso de 250-350 g, alojados em gaiolas de plástico transparente com acesso livre a alimentos e água num ciclo de 12 h de luz-escuro. Todos os procedimentos experimentais foram aprovados pela Comissão para Cuidados e Utilização de Animais da Universidade de Iowa.

Dor Muscular Não-Inflamatória

Todos os ratos foram anestesiados com isoflurano a 2%-3%. O músculo gastrocnémio esquerdo foi injetado com 100 yL de solução salina a pH 4,0, com 5 dias de diferença. 24 horas após a segunda injeção da solução salina ácida, mediram-se os limiares de retirada mecânica da pata e músculo.

Teste comportamental: Limiar de retirada mecânica do músculo:

Os ratos foram aclimatados à sala durante 20 minutos. Os ratos foram aclimatados durante 2 dias, 2 vezes por dia durante 5 minutos a uma luva de jardineiro antes do teste. Para testar os limiares de retirada do músculo, o rato foi colocado numa luva de jardineiro e o gastrocnémio foi apertado com um dispositivo de pinça até uma retirada do membro traseiro. Isto foi repetido três vezes e foi calculada a média para obter um limiar de retirada do músculo.

Teste comportamental: Limiar de retirada mecânica da pata:

Os ratos foram aclimatados à sala durante 20 minutos e às gaiolas de teste de plástico transparente sobre um chão de grelha de arame elevado durante 15 minutos, durante os 2 dias antes do teste. Para testar os limiares de retirada mecânica da pata, aplicaram-se filamentos de von Frey calibrados com forças de flexão que variam desde 1 a 210 mN, a ambas as patas ipsilateral e contralateral. Cada filamento foi aplicado durante aproximadamente ls com o suficiente para dobrar os filamentos. Cada filamento foi aplicado duas vezes e uma resposta positiva foi uma retirada. Uma vez encontrada uma resposta positiva, o filamento acima e abaixo do filamento que causou uma resposta positiva foi testado. A confirmação do limiar de retirada foi estabelecida no caso de haver uma retirada positiva do filamento acima e nenhuma retirada pelo filamento de baixo. A menor força de retirada que produziu uma retirada foi registada como limiar. Uma diminuição no limiar de retirada mecânica da pata é interpretada como hiperalgesia cutânea da pata.

Efeitos de hemicitrato de (lr,4r)-6'-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4 ',9'-di-hidro-3Ή-espiro[ciclo-hexano-1,1-pirano-[3,4rb]indol]-4-amina sobre comportamentos de dor em modelo animal de dor muscular não inflamatória:

Os efeitos de quatro doses de hemicitrato de (lr,4r)-6'-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4',9'-di-hidro-3'H-espiro[ciclo-hexano-1 ,1'-pirano-[3,4,b]indol]-4-amina (1, 3, 10, 30 yg/kg) e de veículo (10% de DMSO/5% de Cremophor EL/85% de solução de Glicose a 5%) sobre o modelo não inflamatório para dor muscular foram testados. 24 horas após indução do modelo, mediram-se os limiares de retirada da pata e músculo. Uma vez estabelecida uma diminuição nos limiares de retirada, os ratos foram injetados com uma das doses do composto hemicitrato de (lr,4r)-6'-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4',9'-di-hidro-3'H-espiro[ciclo-hexano-1,1'-pirano-[3,4,b]indol]-4-amina ou com o veículo, intraperitonealmente. Os ratos foram então testados quanto aos limiares de retirada, 15 minutos, 30 minutos, 1 hora, ou 2 horas após o fármaco. Removeu-se sangue por punção direta do coração após a experiência e recolheu-se em tubos de Litio-Heparina. O sangue foi centrifugado a 2375 g durante 10 minutos a 4°C e o plasma foi recolhido e armazenado a -20°C.

Análise estatística

Foram utilizados grupos de 8 ratos para cada dose, com exceção da dose de 3 yg/kg de hemicitrato de (lr,4r)-6'-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4',9'-di-hidro-3'H-espiro[ ciclo-hexano-1,1'-pirano-[3,4,b]indol]-4-amina que tinha 7 ratos.

Uma medição ANOVA repetida comparou as diferenças entre os limiares de retirada ao longo do tempo e entre grupos. O teste post-hoc comparou as diferenças entre grupos com um teste de Tukey. As alterações globais nos limiares de retirada da pata ou músculo foram calculadas como uma área sob a curva (ipsilateralmente) para criar uma análise dose-resposta. Uma ANOVA de uma via seguida por teste de Tukey post-hoc examinou as diferenças entre grupos a períodos de tempo individuais e a área. P<0,05 foi considerado estatisticamente significativo. Os resultados são apresentados como média com o EPM.

Resultados:

Limiares de retirada do músculo 24h após a segunda injeção de solução salina ácida, os limiares de retirada da pata tinham diminuído significativamente em todos os grupos, bilateralmente (Figura 4). Houve uma diferença significativa entre grupos após tratamento com fármaco ou veículo, tanto ipsilateralmente como contralateralmente. A dose maior de hemicitrato de (lr,4r)-6'-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4' , 9 '-di-hidro-3'H-espiro[ciclo-hexano-1,1'-pirano-[3,4,b]indol]-4-amina foi significativamente maior do que veiculo 30 min, 1 h e 2h após administração ipsilateralmente e 30 min e 1 h após administração contralateralmente. A Figura 4 mostra os limiares de retirada do músculo antes e após indução de dor muscular e após tratamento com hemicitrato de (lr,4r)-6'-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4',9'-di-hidro-3Ή-espiro[ciclo-hexano-1,1'-pirano-[3,4,b]indol]-4-amina ou veiculo. Cada ponto do gráfico representa a média ± erro padrão da média (EPM); número de animais por grupo = 7-8 (* p<0,05).

Na análise das relações dose-resposta, o grupo de 30 yg/kg de hemicitrato de (lr, 4r)-6'-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil- 4',9'-di-hidro-3'H-espiro[ciclo-hexano-1,1'-pirano-[ 3,4,b]indol]-4-amina aumentou os limiares de retirada do músculo quando comparado com veiculo, 1 yg/kg e 3 yg/kg de hemicitrato de (lr,4r)-6'-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4' , 9'-di-hidro-3'H-espiro[ciclo-hexano-1,1'-pirano-[3,4,b]indol]-4-amina (Figura 5). A Figura 5 mostra a análise de dose resposta para os efeitos de hemicitrato de (lr,4r)-6'-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4',9'-di-hidro-3'H-espiro[ciclo-hexano-1,1'-pirano-[3,4,b]indol]-4-amina em comparação com veiculo. A área sob a curva para o período de teste de 2 horas foi calculada para a análise.

Limiares de retirada da pata 24h após a segunda injeção de solução salina ácida, os limiares de retirada da pata estavam significativamente diminuídos em todos os grupos, bilateralmente. No entanto, o hemicitrato de (lr,4r)-6'-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4',9'-di-hidro-3'H-espiro[ciclo-hexano-1,1'-pirano-[3,4,b]indol]-4-amina não aumentou significativamente os limiares de retirada da pata quando comparado com veículo (Figura 6) . Houve uma tendência para um aumento nos limiares de retirada da pata após a dose mais elevada de hemicitrato de (lr,4r)-6'-fluoro- N,N-dimetil-4-fenil-4',9'-di-hidro-3'H-espiro[ ciclo-hexano-1,1'-pirano-[3,4,b]indol]-4-amina. Houve aumentos em 5/8 animais com a dose maior de hemicitrato de (lr,4r)-6'-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4',9'-di-hidro-3'H-espiro[ ciclo-hexano-1,1'-pirano-[3,4,b]indol]-4-amina que mostra aumentos nos limiares de retirada ipsilateralmente ao intervalo não lesionado normal. A Figura 6 mostra limiares de retirada da pata antes e após a indução de dor muscular e após tratamento com hemicitrato de (lr,4r)-6'-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4',9'-di-hidro-3'H-espiro[ciclo-hexano-1,1'-pirano-[3,4,b]indol]-4-amina ou veiculo. Cada ponto do gráfico representa a média ± erro padrão da média (EPM); número de animais por grupo = 7-8 (* p<0,05). A análise dose-resposta mostrou, similarmente, variações não significativas nos limiares de retirada com hemicitrato de (lr,4r)-6'-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4',9'-di-hidro-3'H-espiro[ciclo-hexano-1,1'-pirano-[3,4,b]indol]-4-amina em comparação com os controlos de veiculo (Figura 7). A Figura 7 mostra a análise dose resposta para os efeitos de hemicitrato de (lr, 4r)-6'-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4',9'-di-hidro-3'H-espiro[ciclo-hexano-1,1'-pirano-[3,4, b]indol]-4-amina quando comparado com veiculo. A área sob a curva para o período de teste de 2 horas foi calculada para a análise. Cada ponto do gráfico representa a média ± erro padrão da média (EPM); número de animais por grupo = 7-8 (* p<0,05).

Conclusão:

Estes resultados mostram que o composto hemicitrato de (lr,4r)-6'-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4',9'-di-hidro-3'H-espiro[ciclo-hexano-1,1'-pirano-[3,4,b]indol]-4-amina diminui, de modo dependente da dose, a hiperalgesia muscular num modelo de dor muscular crónica. O hemicitrato de (lr,4r)-6'-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4',9'-di-hidro-3'H-espiro[ciclo-hexano-1,1'-pirano-[3,4,b]indol]-4-amina mostra tendência para um efeito sobre a hiperalgesia cutânea secundária induzida por dor muscular crónica.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1 - Forma de dosagem farmacêutica que compreende um composto farmacologicamente ativo de acordo com a fórmula geral (I)

em que R é -H ou -CH3, ou um seu sal fisiologicamente aceitável, para utilização no tratamento de fibromialgia ou da sindrome de fadiga crónica.
2 - Forma de dosagem farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, para utilização no tratamento de fibromialgia ou da sindrome de fadiga crónica de acordo com a reivindicação 1, em que o composto farmacologicamente ativo é (lr,4r)-6'-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4',9'-di-hidro-3'H-espiro[ciclo-hexano-1,1'-pirano-[3,4,b]indol]-4-amina ou um seu sal fisiologicamente aceitável.
3 - Forma de dosagem farmacêutica de acordo com a reivindicação 1 ou 2 para utilização no tratamento de fibromialgia ou da sindrome de fadiga crónica de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que a fibromialgia é selecionada de entre fibromiosite, fibrosite, miofibrosite, sindrome de dor miofascial difusa, fibromialgia primária, fibromialgia secundária, sindrome de fibromialgia-fibromiosite, sindrome de fibromiosite-fibromialgia e reumatismo muscular.
4 - Forma de dosagem farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores para utilização no tratamento de fibromialgia ou da sindrome de fadiga crónica de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, que se destina a administração uma vez por dia ou duas vezes por dia.
5 - Forma de dosagem farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores para utilização no tratamento de fibromialgia ou da síndrome de fadiga crónica de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, que se destina a administração oral.
6 - Forma de dosagem farmacêutica de acordo com a reivindicação 5 para utilização no tratamento de fibromialgia ou da síndrome de fadiga crónica de acordo com a reivindicação 5, que é selecionada de entre o grupo constituído por comprimidos, comprimidos mastigáveis, comprimidos revestidos, cápsulas, grânulos, gotas, sumos ou xaropes.
7 - Forma de dosagem farmacêutica de acordo com qualquer das reivindicações anteriores para utilização no tratamento de fibromialgia ou da síndrome de fadiga crónica de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, que se destina a administração a um mamífero, de preferência a um ser humano.
8 - Forma de dosagem farmacêutica de acordo com qualquer das reivindicações anteriores para utilização no tratamento de fibromialgia ou da síndrome de fadiga crónica de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, que se destina a administração a um adulto.
9 - Forma de dosagem farmacêutica de acordo com a reivindicação 8 para utilização no tratamento de fibromialgia ou da síndrome de fadiga crónica de acordo com a reivindicação 8, em que o adulto é um paciente geriátrico.